KR20020012204A

KR20020012204A - 시탈로프람의 제조방법

Info

Publication number: KR20020012204A
Application number: KR1020017014053A
Authority: KR
Inventors: 피터젠한스; 록마이클해롤드; 스반헨릭
Original assignee: 피터슨 존 메이달; 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
Priority date: 1999-06-25
Filing date: 1999-11-22
Publication date: 2002-02-15
Also published as: CH691305A5; GB2357761A; FI108641B; IL145959A; PT1159274E; CZ292198B6; GB2357761B; SE516690C2; IS2343B; CN1140521C; SK18402001A3; AU2001100440B4; ES2194545T3; EP1159274A2; CA2290127C; TR200103702T2; HUP0103235A2; DK200100060A; EP1159274B1; SE0100193L

Abstract

팔라듐 촉매 및 촉매량의 Cu⁺또는 Zn²⁺의 존재하에 시안화물 원료와, 또는 팔라듐 촉매하에 Zn(CN)₂와 화학식 4(여기서, R은 할로겐, 또는 n이 0-8 범위의 정수인 CF₃-(CF₂)_n-SO₂-이다)의 화합물의 반응을 포함하는 시탈로프람의 제조방법.

(화학식 4)

Description

시탈로프람의 제조방법{METHOD FOR THE PREPARATION OF CITALOPRAM}

시탈로프람(citalopram)은 현재 수년 동안 시중에 있어 왔고, 이하의 구조를 가지는 잘 알려진 항우울제이다.

이것은 선택적인 중추 작용 세로토닌(5-히드록시트립타민; 5-HT) 재흡수 억제제이고, 따라서 항우울 활성을 가지고 있다. 이 화합물의 항우울 활성은 몇몇 문헌, 예컨대 J. Hyttel,Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 및 A. Gravem,Acta Psychiatr. Scand.,1987, 75, 478-486에 보고되어 있다. 이 화합물은 더 나아가 치매 및 뇌혈관 장애의 치료에 있어서의 효과를 나타내는 것으로 개시되었다(EP-A 474580 참조).

시탈로프람은 US 4,136,193에 대응하는 DE 2,657,271에 최초로 개시되었다. 이 특허 공보는 하나의 방법에 의한 시탈로프람의 제조를 설명하고, 시탈로프람 제조에 사용될 수 있는 다른 방법을 개설한다.

설명된 방법에 따르면, 대응하는 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카보니트릴을 축합제로서 메틸술피닐메티드의 존재하에서 3-(N,N-디메틸아미노)프로필-클로라이드와 반응시킨다. 출발물질은 대응하는 5-브로모 유도체로부터 시안화 제1구리와의 반응에 의해 제조된다.

일반 용어로만 개설된 방법에 의하면, 시탈로프람은 탈수제의 존재하에서 화학식 2의 화합물

의 폐환 및 이어서 시안화 제1구리와 5-브로모기의 교환에 의해 얻을 수 있다. 화학식 2의 출발물질은 5-브로모프탈리드로부터 2회의 연속하는 그리나드 반응, 즉 각각 4-플루오로페닐 마그네슘 클로라이드 및 N,N-디메틸아미노프로필 마그네슘 클로라이드와의 그리나드 반응에 의해 얻는다.

신규하고 놀라운 시탈로프람의 제조방법 및 중간체는 미국 특허 번호4,650,884에 개시되어 있는데, 이에 따르면 화학식 3

의 중간체를 강한 황산으로 탈수에 의한 폐환을 반응시켜 시탈로프람을 얻는다. 화학식 3의 중간체는 5-시아노프탈리드로부터 2회의 연속하는 그리나드 반응, 즉 각각 4-플루오로페닐 마그네슘 할로게나이드 및 N,N-디메틸아미노프로필 마그네슘 할로게나이드와의 그리나드 반응에 의해 제조되었다.

다른 방법들이 국제특허 출원 번호 WO 98019511, WO 98019512 및 WO 98019513에 개시되어 있다. WO 98019512 및 WO 98019513은 5-아미노-, 5-카르복시- 또는 5-(sec. 아미노카르보닐)프탈리드가 2회의 연속하는 그리나드 반응, 폐환 및 결과의 1,3-디히드로이소벤조푸란 유도체를 대응하는 5-시아노 화합물 즉 시탈로프람으로 전환시키는 방법에 관한 것이다. 국제 특허 출원 번호 WO 98019511은 4-치환된-2-히드록시메틸페닐-(4-플루오로페닐)메탄올 화합물을 폐환시키고 결과의 5-치환된 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란을 대응하는 5-시아노 유도체로 전환하여 이것을 (3-디메틸아미노)프로필할로게나이드로 알킬화하여 시탈로프람을 얻는 시탈로프람의 제조 방법을 개시한다.

마지막으로, 시탈로프람의 개개의 거울상 이성질체 제조방법은 미국 특허 번호 4,943,590에서 개시되어 있는데, 여기에는 또한 화학식 3의 중간체의 폐환은 염기와의 불안정한 에스테르를 통하여 실행될 수 있는 것으로 나타나 있다.

시탈로프람의 상기 제조방법에 관해서, 시아노와 5-브로모기의 교환을 포함하는 상기 방법은 상업적 규모에서 매우 편리하지 않은 것으로 판명되었는데, 이는 수율이 더욱 낮고, 생성물이 불순하며, 특히 대응하는 5-브로모 화합물로부터 생성된 시탈로프람을 분리하는 것이 어려웠기 때문이었다.

5-시아노가 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란의 5-할로겐 또는 5-트리플레이트기로 교환되고 이로써 종래 시안화물 교환 공정의 광범위한 워크업을 피하는 새로운 촉매 공정에 의하여 시탈로프람이 매우 순수한 생성물로서 높은 수율로 얻어질 수 있다는 것을 바야흐로 밝혀냈다.

본 발명은 공지의 항우울제인 시탈로프람, 즉 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카르보니트릴의 제조방법에 관한 것이다.

발명의 개요

따라서, 본 발명은 팔라듐 촉매 및 촉매량의 Cu⁺또는 Zn²⁺의 존재하에 시안화물 원료, 예컨대 KCN, NaCN 또는 (R'₄N)CN(여기서, R'₄는 동일하거나 상이할 수 있고 수소 및 직쇄 또는 분지형의 C_1-6알킬로부터 선택되는 4개의 기를 나타낸다)와, 또는 팔라듐 촉매의 존재하에 Zn(CN)₂와 화학식 4

(상기식에서, R은 요오도, 브로모, 클로로, 또는 CF₃-(CF₂)_n-SO₂-(n은 0-8 범위의 정수임)이다)

의 화합물을 반응시키고, 대응하는 5-시아노 화합물, 즉 시탈로프람

(화학식 1)

을 염기 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로서 단리하는 것으로 이루어지는 시탈로프람의 신규한 제조방법에 관한 것이다.

다른 측면에서, 본 발명은 화학식 4(여기서, R은 CF₃-(CF₂)_n-SO₂-(n은 0-8 범위의 정수임)이다)의 신규한 중간체를 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 화학식 4의 화합물이 S-거울상이성질체인 상기 방법에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 의하여 제조된 시탈로프람을포함하는 항우울제의 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 방법에 의하여, 시탈로프람은 고수율로 순수한 생성물로서 얻어지고 그리하여 고가의 정제공정을 줄인다. 더우기, 반응을 공지의 시안화물 교환 공정에 비하여 더욱 편리한 용매에서, 저온에서 그리고 적은 과량의 CN^-에서 실행할 수 있다. 이 방법은 소량의 무게를 사용하는 점에서 환경적 장점을 가지고 있다. 마침내, 이 방법은 원하는 염으로의 전환을 용이하게 할 수 있는 개선된 결정성 생성물을 제공한다. 화학식 4(여기서, R은 CF₃-(CF₂)_n-SO₂-(n은 0-8 범위의 정수임)이거나, 아니면 R은 요오도이다)의 중간체는 약리 활성, 즉 5-HT 재흡수 억제 효능을 나타내는 것으로 밝혀졌고, 따라서 항우울제로서 유용하다.

사용되는 시안화물 원료는 어떤 유용한 원료일 수 있다. 바람직한 원료는 KCN, NaCN 또는 (R'₄N)CN(여기서, R'₄는 상기 정의된 바와 같다)이다. 시안화물 원료는 화학양론적 양 또는 과량으로 사용되고, 바람직하게는 화학식 4의 당량 출발물질당 1-2 당량이 사용된다. R'₄N⁺는 편리하게는 (Bu)₄N⁺일 수 있다. 시안화물 화합물은 바람직하게는 NaCN 또는 KCN 또는 Zn(CN)₂이다.

팔라듐 촉매는 Pd(PPh₃)₄, Pd₂(dba)₃, Pd(PPh)₂Cl₂등과 같은 어떤 적합한 Pd(O) 또는 Pd(Ⅱ) 함유 촉매일 수 있다. Pd 촉매는 편리하게는 1-10, 바람직하게는 2-6, 가장 바람직하게는 약 4-5mol%의 양으로 사용된다.

촉매량의 Cu⁺및 Zn²⁺는 각각 0.1-5, 바람직하게는 1-3당량%와 같은 아화학양론적 양(substoichiometric amounts)을 의미한다. 편리하게는, 약 1/2 당량이 당량 Pd당 사용된다. Cu⁺및 Zn²⁺의 어떤 편리한 원료가 사용될 수 있다. Cu⁺는 바람직하게는 CuI의 형태로 사용되고, Zn²⁺는 편리하게는 Zn(CN)₂염으로서 사용된다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, R은 CF₃-(CF₂)_n-SO₂-(n은 0-8 범위의 정수임)이거나, 아니면 R은 브로모 또는 요오도이고, 가장 바람직하게는 CF₃-(CF₂)₈-SO₂-, CF₃-SO₂-, 브로모 또는 요오도, 특히 브로모이다.

특히 바람직한 다른 구체예에서, 화학식 4의 화합물을 팔라듐 촉매, 바람직하게는 Pd(PPh₃)₄(테트라키스(트리페틸포스핀)팔라듐)의 존재하에 ZnCl₂와 반응시킨다.

DE 2,657,271 및 대응하는 US 4,136,193에 기술된 바와 같이 화학식 4(R은 브로모 또는 클로로임)의 중간체는 각각 브로모- 및 클로로프탈리드로부터 제조될 수 있다. 유사하게 요오도는 대응하는 프탈리드 유도체로부터 제조될 수 있고, R이 CF₃-(CF₂)_n-SO₂-인 화합물은 종래의 트리플레이션 반응에 의하여 대응하는 히드록시 화합물로부터 제조될 수 있다.

반응은 어떤 편리한 용매, 바람직하게는 아세토니트릴, 프로피오니트릴, THF 및 에틸아세테이트중에서 실행될 수 있다.

다른 반응 조건, 용매 등은 이러한 반응에 대한 종래의 조건들이고, 당업자에 의하여 용이하게 결정될 수 있다.

화학식 1의 화합물은 유리 염기 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염으로서 사용될 수 있다. 산 부가 염으로서, 유기 또는 무기 산과 형성된 그러한 염이 사용될 수 있다. 그러한 유기 염의 예는 8-할로테오필린, 예컨대 8-브로모테오필린뿐만 아니라 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 옥살산, 비스메틸렌살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 젓산, 말산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산 및 테오필린 아세트산과의 염들이다. 그러한 무기 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과의 염들이다.

본 화합물들의 산 부가염은 당업계에 공지된 방법으로 제조된다. 염기를 아세톤이나 에탄올과 같은 수혼화성 용매중의 계산양의 산과 반응시켜 뒤이어 농축 및 냉각에 의해 염을 단리하거나, 아니면 염을 자발적으로 분리하는 에틸에테르, 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄과 같은 수 비혼화성 용매중의 과량의 산과 반응시킨다.

본 발명의 약제학적 조성물은 어떤 적당한 방식 및 어떤 적당한 형태로 예컨대 정제, 캅셀, 분말 또는 시럽등의 형태로 경구로 또는 주사를 위한 보통의 멸균액의 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다.

본 발명의 약제학적 제형은 당업계의 종래의 방법으로 제조될 수 있다. 예컨대, 정제는 보통의 애주번트 및/또는 희석제와 유효 성분을 혼합하고 이어서, 종래의 정제화 기계에서 혼합물을 압착함으로써 제조될 수 있다. 애주번트 또는 희석제의 예는 옥수수 전분, 감자 전분, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 락토오스, 고무 등을 포함한다. 그 외의 어떤 애주번트 또는 첨가 색소, 향, 보존제 등은 그들이 유효 성분과 적합성이라면 사용될 수 있다.

주사용 용액은 주사용 용매, 바람직하게는 멸균수의 일부에 유효 성분 및 가능한 첨가제를 용해시키고, 용액을 원하는 부피로 조절하고, 용액을 살균소독하고, 그리고 적당한 앰플이나 바이알에 채우므로써 제조될 수 있다. 강장제, 보존제, 항산화제 등과 같은 당업계에서 종래에 사용된 어떤 적당한 첨가제도 첨가될 수 있다.

본 발명은 이하의 실시예에 의해서 더 잘 설명된다.

실시예 1

시탈로프람 옥살산염.

방법 1

DMF(40ml)중의 Zn(CN)₂(1.2g, 0.01mol) 및 1-(4'-플루오로페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-브로모프탈란(6.0g, 0.016mol)의 혼합물을 실온에서 아르곤의 분위기하에 30분 동안 교반하였다. 용해된 산소를 10분 동안 반응혼합물을 통하여 아르곤을 기포생성시킴으로써 제거하고 그다음 테트라키스(트리페틸포스핀)팔라듐(0)(0.8g, 0.0007mol, 4.3mol%)을 가하였다. 그다음 반응혼합물을 75℃에서 3시간 동안 가열하고, 물(200mL)에 붓고, 디에틸에테르(2×100mL)로 추출하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 아세톤(10mL)에 용해시키고, 아세톤(10mL)중의 옥살산(0.145g, 0.016mol)의 용액을 교반하면서 가하였다. 시탈로프람 옥살산염을 여과에 의하여 단리하고, 찬 디에틸에테르로 세척하고, 진공중에서 건조하여 순수한 시탈로프람 옥살산염(6.1g, 92%)을 얻었다.

방법 2

THF(40ml)중의 1-(4'-플루오로페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-브로모프탈란(2.5g, 0.007mol), NaCN(0.68g, 0.014mol), 및 Zn(CN)₂(0.014g, 0.00012mol)의 혼합물을 실온에서 아르곤의 분위기하에 30분 동안 교반하였다. 그다음 용해된 산소를 반응혼합물을 통하여 아르곤을 기포생성시킴으로써 제거한 후, 테트라키스(트리페틸포스핀)팔라듐(0)(0.3g, 0.0003mol, 3.7mol%)을 가하였다. 그다음 반응혼합물을 밤새 환류에서 가열하고, 냉각하고, 디에틸에테르로 희석하고, 그다음 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여액을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO₄), 감압하에 농축하였다. 잔사를 아세톤(50mL)에 용해시키고, 아세톤(10mL)중의 옥살산(0.63g, 0.007 mol)의 용액을 교반하면서 가하였다. 시탈로프람 옥살산염을 여과에 의하여 단리하고, 찬 디에틸에테르로 세척하고, 진공중에서 건조하여 순수한 시탈로프람 옥살산염(2.4g, 82%)을 얻었다.

실시예 2

1-(4'-플루오로페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-요오도프탈란, 옥살산염.

건조 THF(100ml)중의 4-플루오로브로모벤젠(19.3g, 0.11mole)으로부터 제조된 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드의 용액 및 마그네슘 부스러기(2.92g, 0.12mol)를 건조 THF(100mL)중의 5-요오도프탈리드(26.0g, 0.1mole)의 현탁액에 적가하였다. 온도를 0℃ 이하로 유지시켰다. 첨가를 완결한 후, 반응혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다.

건조 THF(100mL)중의 3-디메틸아미노프로필 클로라이드(14.6g, 0.12mole)로부터 제조된 제 2의 그리나드 용액 및 마그네슘 부스러기(3.2g, 0.13mole)를 반응혼합물에 가하였다. 첨가하는 동안 온도를 0℃ 이하로 유지시켰다. 첨가를 완결한 후, 냉각을 제거하고 반응혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 더 교반하였다.

그다음 반응혼합물을 빙수(200mL) 및 NH₄Cl의 포화용액(100mL)에 부었다. THF를 진공중에서 증발시켰다. 톨루엔(200mL)을 가하고, 유기상을 분리하고, 1M HCl(1×100mL)으로 추출하였다. 그다음 25% NH₄OH(15mL)의 첨가에 의하여 수상의 pH를 9로 조절하고, 톨루엔(100mL)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 방치하였다.

유기상을 분리하고, 70% 황산(10mL)을 실온에서 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하여 폐환을 완결시켰다. 25% NH₄OH(20mL)을 가하고, 유기상을 분리하고, 여과하고, 진공중에서 증발시켜 유리염기로서 조 표제화합물을 얻었다.

조물질(5.0g, 11.3mmol)의 샘플을 에틸아세테이트에 용해시키고, 실리카(용리액 1: 폐기된 에틸아세테이트)를 통하여 여과하였다. 모아진 용리액 2: 에틸아세테이트:트리에틸아민, 95:5를 진공중에서 증발시켜 유리염기로서 표제화합물(3.5g, 8.2 mmol)을 얻었다.

옥살산염을 아세톤으로부터 침전시켰다.

DSC 개시: 82℃ 및 195℃.¹H NMR (DMSO d-6, 250 MHz): 1.3-1.65 (2H, m), 2.15 (2H, t, J=10Hz), 2.63 (6H, s), 2.87 (2H, t, J=10Hz), 5.0-5.2 (2H, 2d, J=12.5Hz), 6.5-7.05 (2H, s(broad)), 7.16 (2H, t, J=7.5Hz), 7.35 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (2H, dt, J=1.2Hz, J=7.5 Hz), 7.64 (1H, d, J=8.5Hz), 7.69 (1H, s).

실시예 3

1-(3-디메틸아미노-1-프로필)-1-(4-플루오로페닐)-5-히드록시-1,3-디히드로이소벤조푸란, 옥살산염.

건조 THF(80ml)중의 4-플루오로브로모벤젠(24.0g, 0.14mole)으로부터 제조된 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드의 용액 및 마그네슘 부스러기(4.38g, 0.17mol)를 건조 THF(100mL)중의 5-히드록시프탈리드(10.0g, 0.07mole)의 현탁액에 8℃ 이하의 온도에서 적가하였다. 첨가를 완결한 후, 반응혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.

온도를 10℃ 이하로 유지시키는 동안, 건조 THF(40mL)중의 3-디메틸아미노프로필 클로라이드(8.50g, 0.07mole)로부터 제조된 제 2의 그리나드 용액 및 마그네슘 부스러기(1.93g, 0.07mole)를 반응혼합물에 가하였다. 반응물을 밤새 교반하면서 방치하였다.

반응혼합물을 빙수(200mL)에 붓고, 암모늄 클로라이드수(300mL)로 pH를 7로 조절하여 두 상의 분리를 가져왔다. 수상을 에틸아세테이트(300mL)로 추출하고, 그다음 25%(w/v) 암모늄 히드록시드로 pH 8-9로 염기성으로 만들었다. 수상을 톨루엔/에틸아세테이트(3:2, 3×100mL)로 추출하였다. 톨루엔 추출물을 무수 황산나트륨위에서 건조시키고, 숯과 함께 교반하였다. 여과 후, 용매를 진공중에서 증발시키고, 표제화합물을 오일로서 얻었다(10.2g, 48%).

얻어진 오일 5.1g(16mmol)을 아세톤(25mL)에 용해시키고, 무수 옥살산(1.46g, 0.016mole)로 처리하였다. 반응혼합물을 냉동기내에서 밤새 방치하고, 침전된 옥살산염을 여과해냈다. 수율:4.77g

DSC 개시 168℃.¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz): 1.36-1.58 (2H, m), 2.05-2.18 (2H, m), 2.63 (6H, s), 2.96 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.95 (1H, d, J=12.5Hz), 5.08 (1H, d, J=12.5Hz), 6.65 (1H, s), 6.70 (1H, d, J=8.5Hz), 7.14 (2H, t, J=7.5Hz), 7.24 (1H, d, J=8.5Hz) 7.52 (2H, dt, J=7.5 J=1.2Hz), 9-10 (2H, broad s).

C₂₁H₂₄N₁F₁O₆에 대한 분석 계산치 C, 62.20; H, 5.98 : N, 3.46.

실측치 C, 62.02; H, 5.97 : N, 3.42.

실시예 4

1-(3-디메틸아미노-1-프로필)-1-(4-플루오로페닐)-5-[(트리플루오로메틸)술포닐-옥시]-1,3-디히드로이소벤조푸란 , 옥살산염.

1-(3-디메틸아미노-1-프로필)-1-(4-플루오로페닐)-5-히드록시-1,3-디히드로이소벤조푸란(1.79g, 5.7mmol)을 디클로로메탄(35mL)에 용해시키고, 얼음/물 욕에서 냉각시켰다. 질소하에서 트리플루오로메탄 황산 클로라이드(0.73ml, 6.8mmol)을 5℃ 이하의 온도로 유지시키면서 적가하였다. 반응혼합물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 물(40mL) 및 트리에틸아민(1mL)을 가하고, 상을 분리하였다. 수상을 디클로로메탄(25mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘위에서 건조하고, 용매를 진공중에서 증발시켰다. 잔사(유기염기로서 표제화합물 2.09g)를 아세톤(10mL)에 용해시키고, 무수 옥살산(0.51g, 5.7mmol)으로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 침전물을 여과해냈다. 수율: 0.84g, 33%.

DSC 개시 144℃.¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz): 1.37-1.57 (2H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 2.61 (6H, s), 2.95 (2H, t, J=9.4 Hz), 5.12 (1H, d, J=12.5Hz), 5.22 (1H, d, J=12.5Hz), 7.17 (2H, t, J=6.3 Hz) 7.42 (1H, d, J=7.8Hz), 7.48(1H, s), 7.59 (2H, dt, J=6.3Hz J=1.2Hz), 7.70 (1H, d, J=7.8Hz)

C₂₂H₂₃N₁F₄O₈S₁에 대한 분석 계산치 C, 49.16; H, 4.32: N, 2.61.

실측치 C, 49.43; H, 4.36: N, 2.57.

실시예 5

시타롤프람, 옥살산염, 방법 3

1-(3-디메틸아미노-1-프로필)-1-(4-플루오로페닐)-5-[(트리플루오로메틸)술포닐-옥시]-1,3-디히드로이소벤조푸란(1.02g, 2.3mmol), 사안화나트륨(0.22g, 4.6mmol), 요오드화구리(0.05g, 0.3mmol) 및 테트라키스(트리페틸포스핀)팔라듐(0) (0.125g, 0.1mmol)을 아세토니트릴(10mL)에 현탁시켰다. 현탁액을 5시간 동안 환류에서 가열하고, 그다음 집중적으로 교반하면서 밤새 실온으로 냉각시켰다. 에틸아세테이트(30mL)를 가하고, 혼합물을 셀라이트상에서 여과하였다. 여액을 염수(60mL)로 세척하고, 황산마그네슘위에서 건조한 후, 용매를 진공중에서 제거하였다. 조생성물을 실리카(용리액: 에틸아세테이트, 에탄올, 트리에틸아민 75:25:4)상에서 용리시켰다. 수율: 0.22g, 30%.

옥살산염을 아세톤으로부터 침전시켰다.

Claims

팔라듐 촉매 및 촉매량의 Cu⁺또는 Zn²⁺의 존재하에 시안화물 원료와, 또는 팔라듐 촉매의 존재하에 Zn(CN)₂와 화학식 4

(화학식 4)

(상기식에서, R은 할로겐, 또는 CF₃-(CF₂)_n-SO₂-(n은 0-8 범위의 정수임)이다)

의 화합물을 반응시키고, 대응하는 5-시아노 화합물, 즉 시탈로프람

(화학식 1)

을 염기 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염으로서 단리하는 것으로 이루어지는 시탈로프람의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 시안화물 원료는 KCN, NaCN 또는 (R'₄N)CN(여기서, R'₄는동일하거나 상이할 수 있고 수소 및 직쇄 또는 분지형의 C_1-6알킬로부터 선택되는 4개의 기를 나타낸다)인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R은 CF₃-(CF₂)_n-SO₂-(n은 정수 0 내지 8임)이고, 바람직하게는 CF₃-SO₂-인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R은 브로모 또는 요오도인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 4의 화합물을 팔라듐 촉매, 바람직하게는 Pd(PPh₃)₄의 존재하에 ZnCl₂와 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 사용되는 시안화물 화합물은 NaCN, KCN 또는 Zn(CN)₂인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 4 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 팔라듐 촉매는 Pd(PPh₃)₄, Pd₂(dba)₃또는 Pd(PPh)₂Cl₂인 것을 특징으로 하는 방법.
제 7 항에 있어서, 팔라듐 촉매는 Pd(PPh₃)₄인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 바람직하게는 CuI의 형태의 촉매량의 Cu⁺의 존재하에 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 바람직하게는 Zn(CN)₂로서 촉매량의 Zn²⁺의 존재하에 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
화학식 4의 화합물.

(화학식 4)

(상기식에서, R은 CF₃-(CF₂)_n-SO₂-(n은 0-8 범위의 정수임)이거나, 아니면 R은 요오도이다)
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 4의 화합물은 S-거울상이성질체인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 방법에 의하여 제조되는 시탈로프람을 포함하는 항우울제의 약제학적 조성물.