ITMI20060984A1 - Procedimento per la preparazione di arilossipropilammine - Google Patents
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI ARILOSSIPROPILAMMINE”
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di un composto di formula (I), o un suo sale, sia come singolo isomero, che come miscela di isomeri
dove ciascuno di A e B, indipendentemente, è arile o eteroarile, opzionalmente sostituito, come qui definito; R e R1, uguali o diversi, sono idrogeno, alchile C1-C6oppure un gruppo ammino-protettivo. I composti di formula (I) sono utili come farmaci, in particolare quelli in cui R è idrogeno e 1i è metile sono utili come antidepressivi.
STATO DELLA TECNICA
I composti di formula (I) appartengono alla famiglia delle “oxetine”, farmaci antidepressivi, inibitori del riassorbimento sinaptico di mediatori neuronali, quali serotonina e noradrenalina. Esempi di tali “oxetine” sono duloxetina, atomoxetina, fluoxetina e nisoxetina. Sono noti vari metodi di sintesi per la preparazione di questi composti. Molti di essi fanno però uso di prodotti di partenza costosi e di difficile reperibilità; inoltre la loro sintesi richiede numerosi passaggi, che ne rendono onerosa la preparazione. Esempi di tali metodi di sintesi sono descritti in US 5,023,269; US 5,362,886 ed EP 457559 per duloxetina e US 4,018,895 per fluoxetina o atomoxetina.
Esiste quindi la necessità di un metodo alternativo per la preparazione di tali composti, che utilizzi prodotti di partenza di facile reperibilità e preparazione ed inoltre richieda condizioni operative che ben si adattino alla produzione industriale, così da ridurne i costi.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
Si è sorprendentemente trovato un metodo per la preparazione di un composto di formula (I), o un suo sale, sia come singolo isomero, che come miscela di isomeri
dove ciascuno di A e B, indipendentemente, è arile o eteroarile, opzionalmente sostituito, come qui definito; R e Ri, uguali o diversi, sono idrogeno, alchile C1- C6oppure un gruppo ammino-protettivo;
comprendente la reazione di un composto di formula (II) con un composto di formula (III)
dove A, B, sono come qui definiti, R[ed R2indipendentemente sono alchile C1- C6oppure un gruppo ammino-protettivo; ed X è un gruppo uscente;
in presenza di un agente basico. Il processo dell’invenzione supera i problemi sopra esposti.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Oggetto dell’invenzione è un procedimento per la preparazione di un composto di formula (I), od un suo sale, sia come singolo isomero che come miscela di isomeri
dove ciascuno di A e B, indipendentemente, è arile o eteroarile, opzionalmente sostituito da 1 a 4 sostituenti, uguali o diversi, scelti tra alogeno, nitro, ciano, alchile C1-C6opzionalmente sostituito da alogeno, alchiltio C1C6, alcossi C1C6, e -N(RaRb) dove Raed Rb, uguali o diversi, sono alchile C1-C6, oppure Raed Rb, presi con l’atomo di azoto a cui sono uniti, formano un anello pentatomico o esatomico, saturo o insaturo, opzionalmente contenente ulteriori 1 , 2 o 3 eteroatomi scelti tra azoto ed ossigeno; e
R e R1, uguali o diversi, sono idrogeno, alchile C1-C6oppure un gruppo ammino-protettivo;
comprendente la reazione di un composto (II)
dove A e B sono come sopra definiti,
con un composto (III)
dove ciascuno di R ed R1indipendentemente, è alchile C1C6oppure un gruppo ammino-protettivo; e
X è un gruppo uscente; in presenza di un agente basico; e, se desiderato la conversione di un composto (I) in un altro composto (I); e/o, se desiderato, la separazione di una miscela di isomeri di un composto (I) nei singoli isomeri; e/o, se desiderato, la conversione di un composto (I) in suo sale.
Un isomero di un composto (I) può essere ad esempio un isomero geometrico oppure ottico, preferibilmente un enantiomero (R) oppure (S).
Un sale di un composto (I) è ad esempio un sale con un acido od una base, preferibilmente un sale farmaceuticamente accettabile, in particolare cloridrato, bromidrato, solfato, mandelato, tartrato, dibenzoil-tartrato, ditoluil-tartrato, ossalato, mesilato, maleato, preferibilmente mandelato, cloridrato ed ossalato.
Quando A e/o B sono arile sono ad esempio fenile o naftile. Preferibilmente A è fenile o naftile, opzionalmente sostituito da alchile C1-C4a sua volta opzionalmente sostituito da alogeno; oppure da alcossi C1C4. B come arile è preferibilmente fenile.
Un sostituente A o B, come eteroarile, è ad esempio un anello eterociclico, tipicamente monociclico o biciclico, insaturo, opzionalmente contenente 1, 2 o 3 eteroatomi scelti tra azoto, ossigeno e zolfo. Esempi di tale eterociclo sono tiofene, furano, pirrolo, piridina, pirazina, chinolina, indolo, tionaftene, benzofurano, chinossalina e ftalazina. In particolare B come eteroarile è preferibilmente tienile.
Un atomo di alogeno è ad esempio fluoro, cloro, bromo o iodio; in particolare fluoro o cloro.
Un gruppo alchile C1-C6è tipicamente un gruppo alchile C1C4, ad esempio metile, etile, propile, isopropile, n-butile, sec-butile o ter-butile, in particolare metile, etile, propile o isopropile. Quando esso è sostituito da alogeno, può essere sostituito da 1 a 3 atomi di alogeno, come prima definito; preferibilmente è trifluorometile.
Un gruppo alchiltio C1-C6è tipicamente un gruppo alchile C1C4alchiltio, in particolare metiltio o etiltio.
Un gruppo alcossi C1-C6è tipicamente un gruppo alcossi C1-C4, in particolare metossi, etossi e propossi.
Un gruppo -N(RaRb) è ad esempio un gruppo dimetilammino, metil-etilammino, dietilammino oppure diisopropilammino.
Quando un gruppo -N(RaRb) forma un anello pentatomico o esatomico, come sopra definito, esso è ad esempio un radicale pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, pirrolile, imidazolile oppure pirazolile.
Un gruppo ammino-protetto può essere un gruppo ammino protetto da uno dei gruppi protettivi comunemente impiegati nella chimica dei peptici. Tipicamente un gruppo ammino viene protetto come carbammato, ammide, immide o enammina, in particolare, etil carbammato, fenil carbammato, acetammide e ftalimmide.
Un gruppo uscente X può essere ad esempio un atomo di alogeno, preferibilmente cloro o bromo, in particolare bromo; oppure un gruppo idrossilico attivato per esterificazione, ad esempio attraverso un gruppo alcansolfonilossi, tipicamente mesilossi, oppure un gruppo arilsolfonilossi, tipicamente tosilossi, o un gruppo perfluoroalcansolfonilossi, ad esempio trifluorometansolfonilossi e nonafluorobutansolfonilossì; preferibilmente cloro, bromo, iodio, metansolfonilossi, p-toluensolfonilossi; più preferibilmente cloro.
Un agente basico è ad esempio un composto di formula E-M, dove M è un metallo alcalino o alcalino terroso, ad esempio sodio, litio, potassio o magnesio ed E è una base forte organica o inorganica, come noto, ad esempio un idruro, un alcossido, un carbanione alchilico, un sililanione oppure un anione amidico; oppure un composto di formula Rc-MgY oppure di formula (Rc)2Mg dove Re è alchile C1-C6, cicloalchile C5-C7, arile o aril-alchile C1-C6ed Y è un alogeno, oppure un gruppo -N(RaRb) come prima definito.
Un gruppo alchile C1-C6oppure arile è come prima definito.
Y come alogeno può essere cloro, bromo o iodio, preferibilmente cloro o bromo.
Un gruppo aril-alchile C1C6è preferibilmente un gruppo aril-alchile C1-C4, in particolare benzile o feniletile.
Un gruppo cicloalchile C5-C7è tipicamente un gruppo cicloalchile C5-C6, preferibilmente cicloesile.
Esempi preferiti di agente basico sono butil-litio, esil-litio, t-butil-litio, fenil litio, etil-magnesiobromuro, cicloesil-magnesiocloruro, benzil-magnesiobromuro, etil-magnesio-diisoprilammide, dibutil-magnesio, magnesio diisopropilammide, litio diisopropilammide, litio bis-trimetilsililammide, litio tetrametilpiperidide, potassio terbutilato, idruro di sodio o di potassio, più preferibilmente butil litio, esil litio e litio diisopropilammide.
La reazione tra un composto (II) ed un composto (III) può essere condotta in presenza di un solvente, preferibilmente un solvente organico anidro, tipicamente un idrocarburo alifatico o aromatico, ad esempio esano, toluene; etere di petrolio; un etere, ad esempio tetraidrofurano, diossano, dietiletere, metil-terbutil etere; oppure una miscela di due o più, preferibilmente due o tre, di detti solventi. Preferibilmente la reazione viene condotta in un solvente etereo, in particolare tetraidrofurano o metil-terbutil etere.
Il rapporto stechiometrico tra un composto (II) e l’agente basico è compreso tra circa 0,5 e 10, preferibilmente tra circa 1 e 3. La reazione può essere condotta ad una temperatura compresa tra approssimativamente -80°C e 10°C e, preferibilmente tra circa -15°C e 0°C.
La conversione di un composto (I) in un altro composto (I), la separazione di una miscela di isomeri nei singoli isomeri, così come la conversione di un composto (I) in suo sale possono essere attuati con metodi noti.
Ad esempio un composto (I) in cui R è un gruppo ammino-protettivo può essere convertito in un composto (I) in cui R è idrogeno mediante rimozione del gruppo protettivo in accordo a metodi noti, ad esempio idrolisi.
Un composto in cui R è gruppo un metile può essere convertito in un composto di formula (I) in cui R è un gruppo ammino-protettivo mediante reazione di demetilazione in accordo a metodi noti, ad esempio con cloroformiati come descritto in EP 457559 per la preparazione di duloxetina.
Se desiderato, infine, il prodotto può essere risolto nei suoi enantiomeri in accordo a metodi noti, come ad esempio descritto per l’atomoxetina in EP 52492.
Composti preferiti di formula (I) sono quelli dove:
A è fenile o naftile opzionalmente sostituito da alchile C1C4a sua volta opzionalmente sostituito da alogeno; oppure da alcossi Ci-C4;
B è fenile oppure tienile;
uno di R e R1è alchile C1C4e l’altro è idrogeno, alchile C1C4, oppure un gruppo ammino-protettivo; ed i loro sali.
Esempi specifici di composti di formula (I) sono:
(+)-N-metil-3-(l-naftalenilossi)-3-(2-tienil)propanammina (duloxetina); N,N-dimetil-3-(l-naftalenilossi)-3-(2-tienil)propanammina;
(-)-N-metil-3-(2-metil-fenilossi)-3-fenil-propanammina (atomoxetina); N,N-dimetil-3-(2-metil-fenilossi)-3-fenil-propanammina;
N-metil-3-(4-trifluorometil-fenilossi)-3-fenil-propanammina (fluoxetina); N,N-dimetil-3-(4-trifluorometil-fenilossi)-3-fenil-propanammina;
N-metil-3-(4-metossi-fenilossi)-3-fenil-propanammina (nisoxetina); N,N-dimetil-3-(4-metossi-fenilossi)-3-fenil-propanammina;
N-metil-3-(2-metil-fenilossi)-3-fenil-propilcarbammato di fenile;
N-metil-3-(4-trifluorometil-fenilossi)-3-fenil-propilcarbammato di fenile; N-metil-3-(l-naftalenilossi)-3-(2-tienil)- propilcarbammato di fenile; N-metil-3-(4-metossi-fenilossi)-3-fenil- propilcarbammato di fenile; ed i loro sali.
Un composto (II), che può essere isolato o meno, può essere ottenuto per reazione tra un composto (IV), o un suo sale, con un composto (V), dove A, B ed X sono come definiti prima. In particolare X è Br o Cl.
La reazione, che può essere così schematizzata
è preferibilmente condotta in presenza di un agente basico. Esempi di tale agente sono idrossido di sodio, potassio, litio o calcio; carbonato di sodio o potassio; una ammina organica terziaria come trietilammina, diisopropil-tilammina oppure un alcossido alcalino quale ad esempio sodio metilato o sodio etilato. Preferibilmente l’agente basico è idrossido di sodio o potassio, oppure carbonato di sodio o potassio.
Il rapporto stechiometrico tra il composto (V) e il composto (IV), od un suo sale, è compreso tra circa 0,5 e 10, preferibilmente tra circa 1 e 1,5.
La reazione può essere condotta in assenza od in presenza di un solvente. Tipicamente tale solvente è un solvente organico quale un chetone, ad esempio acetone, dietilchetone, metil-isobutilchetone; oppure un etere, ad esempio tetraidrofurano, diossano, dietiletere; un solvente clorurato, ad esempio diclorometano, dicloroetano, tetracloroetilene, clorobenzene oppure diclorobenzene; un alcanolo quale ad esempio metanolo, etanolo o isopropanolo, oppure una miscela di due o più, in particolare di due o tre, di detti solventi tra loro o con l’acqua. Preferibilmente la reazione è condotta in un solvente chetonico, in particolare in acetone o una sua miscela con acqua.
La reazione può essere condotta ad una temperatura compresa tra circa 0°C e la temperatura di riflusso della miscela di reazione, preferibilmente tra circa 25°C e 50°C.
I seguenti esempi illustrano l’invenzione.
Esempio 1
N,N-dimetil-3-(l-naftalenilossi)-3-(2-tieniI)-propanammina
Ad una soluzione di 2-(naftalen-l-ilossimetil)-tiofene (0.89 g, 3.71 mmoli) in tetraidrofurano (2 mi), mantenuta sotto agitazione magnetica in atmosfera inerte alla temperatura di circa -70°C, si addiziona una soluzione di litio diisopropilammide (3.71 mmoli, 1.4 M in tetraidrofurano), precedentemente preparata.
Si lascia reagire per circa 30’, quindi alla miscela si gocciola una soluzione di dimetilammino-etil cloruro (0,44 g, 4.10 mmoli) mantenendosi in un intervallo di temperatura compreso fra i -50°C ed i -20°C. Ultimata l’aggiunta, si mantiene la massa di reazione a circa 20°C per 14 ore.
Al termine si aggiungono 10 mi di H2O. La fase acquosa viene estratta due volte con metil-terbutiletere. La fase organica viene separata, anidrificata con sodio solfato anidro, filtrata su celite e portata a residuo mediante distillazione a pressione ridotta. Il prodotto viene isolato attraverso cromatografia flash su gel di silice.
1H-NMR: (CDCl3) δ: 2.18-2.38 m, 2H; 2.22 s, 6H; 2.38-2.58 m, 2H; 5.78 dd, IH; 6.89 d, IH; 6.93 dd, IH; 7.05 d, IH; 7.19 d, IH; 7.25 dd, IH; 7.37 d, IH; 7.42-7.50 m, 2H; 7.62-7.80 m, IH; 8.21-8.38 m, IH.
Esempio 2
N,N-dimetil-3-(2-metilfenilossi)-3-fenil-propanammina
In un reattore a tre colli munito di agitatore meccanico, termometro, sotto flusso di azoto si caricano: o-tolil-benzil etere circa al 95% (30.0 g; 0,144 mol), tetrametiletilendiammina (20.0 g, 0.173 mol), metil-tert-butil etere (120 mi) e si raffredda alla temperatura compresa tra circa -15°C e -20°C. Si aggiunge lentamente esil-litio soluzione 2.3 M in esano mantenendo la temperatura inferiore a -10°C e, a fine aggiunta, si lascia reagire per circa 15-20 minuti a circa -10°C.
Si prepara una soluzione di 2-dimetilamminoetil cloruro (24.8 g, 0.173 mol) in metil-tert-butil etere e la si gocciola alla soluzione precedente mantenendo la temperatura inferiore a circa 0-5°C. Si lascia reagire alla temperatura di circa 10°C per circa 1-2 ore quindi si aggiunge acqua (100 ml) per spegnere la reazione. Si separano le fasi e si ripete il lavaggio con acqua (100 mi). Alla fase organica si gocciola lentamente alla temperatura di circa 40-45°C una soluzione di acido ossalico (16.3 g, 0.173 mol) in alcool isopropilico (60 mi). Si mantiene in temperatura per circa 30 minuti e si lascia raffreddare spontaneamente a temperatura ambiente. Si filtra il solido ottenuto lavando con una miscela di metil-tert-butil etere e isopropanolo 1:1, quindi si essicca il prodotto in stufa a circa 45°C sotto vuoto per una notte. Si ottengono 40.4 g di prodotto, resa 78%
‘HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.40-7.22 (m, 5H); 7.10 (d, IH); 6.95 (t, IH); 6.76-6.66 (m, 2H); 5.80 (m, IH); 3.20-3.00 (m, 2H); 2.70 (s, 3H); 2.60 (s, 3H); 2.25 (s, 3H); 2.40-2.10 (m, 2H)
Procedendo in modo analogo si ottengono:
N,N-dimetil-3-(4-trifluorometil-fenilossi)-3-fenil-propanammina; e N,N-dimetil-3-(4-metossi-fenilossi)-3-fenil-propanammina.
Esempio 3
O-tolil-benzil etere
In un pallone a tre colli munito di ricadere, agitatore magnetico, termometro, si caricano: o-cresolo (100 g; 0,925 mol), potassio ioduro (7,7 g; 0,046 mol) e acetone (mi 650) sotto flusso di azoto. Si aggiungono sodio carbonato (166 g; 1,20 mol) mantenendo la sospensione sotto agitazione. La miscela risultante viene quindi riscaldata a riflusso e contemporaneamente si gocciola benzil cloruro (127 g; 1,00 mol) in 30 minuti. Dopo 18 ore si concentra a pressione ridotta a residuo, quindi si aggiunge acqua (400 mi) e toluene (200 mi). Si scalda sino a dissoluzione dei sali, si separano le fasi e si lava la fase organica con acqua.. La fase organica viene anidrificata su sodio solfato ed evaporata a residuo. Si ottengono 156,1 g di o-tolil-benzil etere, come olio.
Esempio 4
N-metil-3-(2-metil-fenilossi)-3-fenil-propilcarbammato di fenile In un reattore a tre colli munito di agitatore meccanico, termometro, sotto flusso di azoto si caricano N,N-dimetil-(3-fenil-3-o-tolilossi-propil)-ammina (11.9 g, 0.0441 mol) e toluene (50 ml) e si scalda alla temperatura di riflusso. Si gocciola lentamente in circa 30 minuti del fenil cloroformiato (7.6 g, 0.0486 mol) e si mantiene alla temperatura di riflusso per circa 1-2 ore. Si lascia raffreddare la massa di reazione a temperatura ambiente e si mantiene sotto agitazione per 16 ore. Si diluisce con diclorometano (100 ml) e si lava la fase organica con una soluzione di sodio idrossido 10% (50 ml), si separano le fasi e si controestrae la fase acquosa con diclorometano (100 ml). Le fasi organiche riunite vengono lavate con una soluzione di acido cloridrico IN (50 ml), poi con una soluzione satura di sodio cloruro (50 ml). Si concentra la fase organica a pressione ridotta ottenendo 15.8 g di olio.
1HNMR (300 MHz, CDC13) d (ppm) segnali sdoppiati da isomeria ammidica: 7.40-7.05 (m, 10H); 7.00-6.90 (m, 2H); 6.80 (t, IH); 6.60 (t, IH); 5.25 (m, IH); 3.90-3.50 (m, 2H); 3.05 (m, 3H); 2.40-2.20 (m, 5H).
Procedendo in modo analogo si ottengono:
N-metil-3-(4-trifluorometil-fenilossi)-3-fenil-propilcarbammato di fenile; N-metil-3-(l-naftalenilossi)-3-(2-tienil)- propilcarbammato di fenile; e N-metil-3-(4-metossi-fenilossi)-3-fenil- propilcarbammato di fenile. Esempio 5
N-metill-3-(2-metilfenilossi)-3-fenil-propanammina
In un reattore a tre colli munito di agitatore meccanico, termometro, sotto flusso di azoto si caricano metil-(3-fenil-3-o-tolilossi-propil)-carbammato di fenile (15.8 g, 0.0441 mol), 1-butanolo (50 ml) e si scalda alla temperatura di 50-60°C. Si aggiunge potassio idrossido (8.20 g, 0.132 mol) e si scalda alla temperatura di riflusso per 16h. Si raffredda la miscela a temperatura ambiente e si diluisce con acqua (50 ml), si separano le fasi e si diluisce la fase organica con toluene (50 ml). La fase organica viene lavata 3 volte con acqua (25 ml), poi concentrata a pressione ridotta. Si ottiene un olio 9.30 g, resa 82%.
1HNMR (300 MHz, CDC13) d (ppm): 7.35-7.25 (m, 5H); 7.15 (d, IH); 6.95 (t, IH); 6.80 (t, IH); 6.65 (d, IH); 5.30 (dd, IH); 2.80 (t, 2H); 2.45 (s, 3H); 2.35 (s, 3H); 2.20 (m, IH); 2.05 (m, IH).
Procedendo in modo analogo si ottengono:
N-metil-3-(4-trifluorometil-fenilossi)-3-fenil-propanammina;
N-metil-3-(l-naftalenilossi)-3-(2-tienil)-propanammina; e
N-metil-3-(4-metossi-fenilossi)-3-fenil-propanammina.
Esempio 6
N,N-dimetil-3-(2-metilfenilossi)-3-fenil-propanammina
In un reattore a tre colli munito di agitatore meccanico, termometro, sotto flusso di azoto si caricano: o-tolil-benzil etere circa al 95% (30.0 g; 0,144 mol), tetrametiletilendiammina (20.0 g, 0.173 mol), metil-tert-butil etere (120 ml) e si raffredda alla temperatura compresa tra circa -15°C e -20°C. Si aggiunge lentamente butil-litio soluzione 2.5 M in esano mantenendo la temperatura inferiore a -10°C e, a fine aggiunta, si lascia reagire per circa 15-20 minuti a circa -10°C.
Si prepara una soluzione di 2-dimetilamminoetil cloruro (24.8 g, 0.173 mol) in metil-tert-butil etere e la si gocciola alla soluzione precedente mantenendo la temperatura inferiore a circa 0-5°C. Si lascia reagire alla temperatura di circa 10°C per circa 1-2 ore quindi si aggiunge acqua (100 ml) per spegnere la reazione. Si separano le fasi e si ripete il lavaggio con acqua (100 ml). Alla fase organica si gocciola lentamente alla temperatura di circa 40-45°C una soluzione di acido ossalico (16.3 g, 0.173 mol) in alcool isopropilico (60 ml). Si mantiene in temperatura per circa 30 minuti e si lascia raffreddare spontaneamente a temperatura ambiente. Si filtra il solido ottenuto lavando con una miscela di metil-tert-butil etere e isopropanolo 1 : 1, quindi si essicca il prodotto in stufa a circa 45°C sotto vuoto per una notte. Si ottengono 40.4 g di prodotto, resa 78%.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di un composto di formula (I), od un suo sale, sia come singolo isomero, che loro miscele,dove ciascuno di A e B, indipendentemente, è arile o eteroarile, opzionalmente sostituito da 1 a 4 sostituenti, uguali o diversi, scelti tra alogeno, nitro, ciano, alchile C1-C6opzionalmente sostituito da alogeno, alchiltio C1C6, alcossi C1-C5, e -N(RaRb) dove Raed Rb, uguali o diversi, sono alchile C1C6, oppure Raed Rb, presi con l’atomo di azoto a cui sono uniti, formano un anello pentatomico o esatomico, saturo o insaturo, opzionalmente contenente ulteriori 1, 2 o 3 eteroatomi scelti tra azoto ed ossigeno; e R e R1, uguali o diversi, sono idrogeno, alchile C1C6oppure un gruppo ammino-protettivo; comprendente la reazione di un composto (II)dove A e B sono come sopra definiti, con un composto (III)dove ciascuno di R ed Ri, indipendentemente, è alchile C1-C6oppure un gruppo ammino-protettivo; e X è un gruppo uscente; in presenza di un agente basico; e, se desiderato la conversione di un composto di formula (I) in un altro composto di formula (I); e/o, se desiderato la separazione di una miscela di isomeri di un composto di formula (I) nei singoli isomeri; e/o, se desiderato, la conversione di un composto di formula (I) in suo sale.
- 2. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove in un composto di formula (I), o in un suo sale, A è fenile o naftile opzionalmente sostituito da alchile C1-C4a sua volta opzionalmente sostituito da alogeno; oppure da alcossi C1C4; B è fenile oppure tienile; uno di R e R1è alchile C1-C4e l’altro è idrogeno, alchile C1-C4, oppure un gruppo ammino-protettivo.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1, dove il composto di formula (I) è scelto tra: (+)-N-metil-3-(l-naftalenilossi)-3-(2-tienil)propanammina; N,N-dimetil-3-( 1 -naftalenilossi)-3-(2-tienil)propanammina; (-)-N-metil-3-(2-metil-fenilossi)-3-fenil-propanammina; N,N-dimetil-3-(2-metil-fenilossi)-3-fenil-propanammina; N-metil-3-(4-trifluorometil-fenilossi)-3-fenil-propanammina; N,N-dimetil-3-(4-trifluorometil-fenilossi)-3-fenil-propanammina; N-metil-3-(4-metossi-fenilossi)-3-fenil-propanammina; N,N-dimetil-3-(4-metossi-fenilossi)-3-fenil-propanammina; N-metil-3-(2-metil-fenilossi)-3-fenil-propilcarbammato di fenile; N-metil-3-(4-trifluorometil-fenilossi)-3-fenil-propilcarbammato di fenile; N-metil-3-(l-naftalenilossi)-3-(2-tienil)- propilcarbammato di fenile; N-metil-3-(4-metossi-fenilossi)-3-fenil- propilcarbammato di fenile; oppure un loro sale.
- 4. Procedimento secondo la rivendicazione 1, dove l’agente basico è un composto di formula E-M, dove M è un metallo alcalino o alcalino terroso ed E è una base forte organica o inorganica; oppure un composto di formula Rc-MgY oppure di formula (Rc)2Mg dove Re è alchile C1-C6, cicloalchile C5-C7, arile o aril-alchile C1- C6ed Y è un alogeno oppure un gruppo -N(RaRb) come definito nella rivendicazione 1.
- 5. Procedimento secondo la rivendicazione 4, dove l’agente basico è scelto tra butil-litio, esil-litio, t-butil-litio, fenil litio, etil-magnesiobromuro, cicloesil-magnesiocloruro, benzil-magnesiobromuro, etil-magnesiodiisoprilammide, dibutil-magnesio, magnesio diisopropilammide, litio diisopropilammide, litio bis-trimetilsililammide, litio tetrametilpiperidide, potassio terbutilato ed idruro di sodio o di potassio.
- 6. Procedimento secondo la rivendicazione 5, dove l’agente basico è scelta tra butil litio, esil litio e litio diisopropilammide.
- 7. Procedimento secondo la rivendicazione 1, dove il gruppo uscente è un atomo di alogeno oppure un gruppo idrossilico attivato per esterificazione.
- 8. Procedimento secondo la rivendicazione 1, dove la reazione è condotta in un solvente organico anidro.
- 9. Procedimento secondo la rivendicazione 8, dove il solvente è scelto tra un idrocarburo alifatico o aromatico, etere di petrolio; un etere; oppure una miscela di due o più di detti solventi.
- 10. Procedimento secondo la rivendicazione 9, dove il solvente è un solvente etereo. 1 1. Procedimento secondo la rivendicazione 1 , dove il rapporto stechiometrico tra un composto di formula (II) e l’agente basico è compreso tra circa 0,5 e 10.
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