DE69024933T2

DE69024933T2 - Antithrombotische Verbindungen

Info

Publication number: DE69024933T2
Application number: DE69024933T
Authority: DE
Inventors: Albert A. Cincinnati Ohio 45237 Carr; Richard C. Cincinnati Ohio 45242 Dage; Mark W. Somerville Ohio 45064 Dudley; John E. Cincinnati Ohio 45236 Koerner; Tung Cincinnati Ohio 45237 Li; Francis P. Loveland Ohio 45140 Miller; Thaddeus R. Cincinnati Ohio 45237 Nieduzak
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1989-12-21
Filing date: 1990-12-20
Publication date: 1996-05-30
Anticipated expiration: 2010-12-21
Also published as: HU908370D0; NO176565B; CA2032797A1; DE69024933D1; PT96291A; FI906246A0; FI96946B; KR0184641B1; NO176565C; PT96291B; FI96946C; TW199145B; EP0437790A3; CN1052664A; IE904632A1; NZ236501A; HU210590B; CN1025853C; AR247200A1; JPH04145068A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 1-(4-Fluorphenyl)-2-[4-[(4-methansulfonamidophenyl)carbonyl]-1-piperidinyl]-ethanon und 1-(4-Fluorphenyl)-2-[4-[(4-acetamidophenyl)carbonyl]-1-piperidinyl]-ethanon, ihre Verwendung als antithrombotische Mittel, ihre Verwendung als Serotonin-5HT&sub2;-Antagonisten, ihre Verwendung als D&sub2;-Antagonisten und ihre Verwendung als antiarrythmische Wirkstoffe.
1,4-Disubstituierte Piperidinylverbindungen wurden auch in EP-A-0325268 und EP-A- 0202164 offenbart.
Die Europäische Patentveröffentlichung 0235752 offenbart eine Klasse von Sulfonamido-Derivaten, die durch die folgende Formel beschrieben werden können:
in der R' einen Niederalkylrest oder eine Tolylgruppe darstellt; R&sub3; einen Niederalkyl-, Niederalkenylrest, ein Wasserstoffatom, einen Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest darstellt; X eine Carbonyl-, Hydroxymethylen- oder Methylengruppe darstellt; h und i jeweils ganze Zahlen mit dem Wert 1 bis 3 darstellen und Y ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Cyano-, Acetylesterrest oder einen Rest A-B darstellen kann, wobei A eine alkylenbrückenbildende, geradkettige Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls substituiert oder ungesättigt sein kann und B aus 28 Aryleinheiten oder heterocyclischen Einheiten ausgewählt ist. Zu Beispielen dieser Aryleinheiten oder heterocyclischen Einheiten gehören Phenyl-, Naphthyl-, Thiophenyl-, Pyrimidinyl-, Pyrrolidinyl-, Chinolinyl-, Furanyl-, Pyrrolinyl-, Thiazolinyl-, Pyridinyl-, Indolinylgruppen usw. Die Europäische Anmeldung offenbart, daß es sich bei diesen Verbindungen um antiarrylthmische Wirkstoffe handelt.
Diese Druckschrift offenbart die Verbindungen 1-(4-Fluorphenyl)-2-[4-[(4-methansulfonamidophenyl)carbonyl]-1-piperidinyl]-ethanon und 1-(4-Fluorphenyl)-2-[4-[(4-acetamidophenyl)carbonyl]-1-piperidinyl]-ethanon nicht.
Die Europäische Patentveröffentlichung 0 320 983 offenbart einige Sulfonamido- und Acetamido-Derivate der Formel:
in der Y einen Rest H, CO(CH&sub2;)nCH&sub3;, wobei n eine ganze Zahl mit dem Wert 0-3 bedeutet, oder SO&sub2;(CH&sub2;)nCH&sub3;, wobei n eine ganze Zahl mit dem Wert 0-3 bedeutet, darstellt; X einen Rest CO, CHOH oder C=N-O-A darstellt, wobei A ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylrest bedeutet; R entweder Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Wasserstoff bedeutet oder R einen zweiwertigen Substituenten darstellt und durch eine 3,4-Methylendioxygruppe oder eine 3,4-Ethylendioxygruppe wiedergegeben wird; und m eine ganze Zahl mit den Wert 1-5 bedeutet. Diese Anmeldung offenbart, daß es sich bei diesen Verbindungen um antiarrhythmische Wirkstoffe und Serotonin 5HT&sub2;-Antagonisten handelt und daß diese Verbindungen für die Behandlung von thrombotischen und embolischen Krankheiten geeignet sind.
Die Offenbarung dieser Anmeldung ist auf Verbindungen begrenzt, in denen eine unsubstituierte, alkylenbrückenbildende Gruppe zwischen der Position 1 des Piperidinylrings und dem Phenylring vorhanden ist. Diese Druckschrift offenbart keine Verbindung, in der eine Carbonylgruppe diese Position einnimmt. Diese Anmeldung offenbart weder 1-(4-Fluorphenyl)- 2-(4-[(4-methansulfonamidophenyl)carbonyl]-1-piperidinyl]-ethanon noch 1-(4-Fluorphenyl)-2- [4-[(4-acetamidophenyl)carbonyl]-1-piperidinyl]-ethanon.

Hintergrund der Erfindung

Jedes Jahr erleiden nahezu 1 Million Amerikaner einen akuten Myocardinfarkt und etwa 20% dieser Personen sterben. Neuere Befunde lassen erkennen, daß bei den meisten Myocardinfarkten eine akute Thrombose eine wichtige Rolle spielt. Tatsächlich schätzt man, daß die akute Thrombusbildung in 80-90% der akuten transmuralen Infarkte der primäre pathophysiologische Mechanismus ist. So ist es nicht überraschend, daß das Erkennen der wichtigen Rolle der Thromben und der Aggregation von Blutplättchen bei Myocardinfarkt die Anstrengungen verstärkt hat, sichere und wirksame antithrombotische Wirkstoffe zu entwickeln.
Ein Thrombus ist eine Aggregation von Blutfaktoren, hauptsächlich von Blutplättchen und Fibrin, mit Einschluß von anderen entstandenen Blutbausteinen. Thromben können auch aus primären Aggregaten von Blutplättchen bestehen. Sie werden typischerweise gebildet, um übermäßiges Bluten aus verletzten Blutgefäßen zu hemmen. Typischerweise werden Thromben auf die folgende Art und Weise gebildet.
Das vaskuläre Endothel dient als Schranke zwischen den aus dem Blut stammenden Blutplättchen, die kontinuierlich durch den Körper zirkulieren, und den subendothelialen, Aggregation fördernden Komponenten, bei denen es sich in erster Linie um Collagen handelt. Zusätzlich zu ihrer Funktion als physikalische Schranke enthalten die Zellmembranen der Endothelauskleidung negativ geladene Komponenten, die dazu dienen, eine elektrostatische Abstoßung zwischen den Blutplättchen und der Gefäßauskleidung aufzubauen. Verletzungen der Blutgefäße unterbrechen diese Endothelauskleidung und ermöglichen es den Blutplättchen mit dem darunterliegenden Collagen und Fibronectin in Kontakt zu kommen. Dies verursacht das Anhaften der Blutplättchen an die subendotheliale Oberfläche. Dieses anfängliche Anhaften verursacht die Ausschüttung einer Reihe chemischer Stoffe aus den Blutplättchen, wie Adenosindiphosphat, Serotonin und Thromboxan A&sub2;, die alle eine Aggregation fördernde Wirkung auf das anfängliche Blutplättchenaggregat oder den Pfropf haben und andere zirkulierende Blutplättchen dazu anregen, an diesem neu gebildeten Propf anzuhaften. Das zusätzliche Anhaften dieser Blutplättchen regt die weitere Ausschüttung dieser Aggregation fördernden chemischen Stoffe an, die weiteres Wachstum des Blutplättchenpfropfs verursachen. So wird ein sich selbst fortsetzender Zyklus eingeleitet, der das Anwachsen des Pfropfs unterstützt.
Zusätzlich zum Anhaften an der verletzten vaskulären Wand und zur Aggregatsbildung beschleunigen aktivierte Blutplättchen die Erzeugung von Thrombin, das die Überführung des Plasmaproteins Fibrinogen in Fibrin bewirkt, wodurch der Thrombus stabilisiert und sein Wachstum unterstützt wird. Vor der Überführung von Fibrinogen in Fibrin findet an der Oberfläche der Blutplättchen eine Reihe von enzymatischen Überführungen statt, die letztlich zur Fibrinbildung führen. Für die maximale Aktivierung des Faktors X sind sowohl negativ geladene Phospholipide an der Oberfläche der Blutplättchen als auch Calcium wesentlich. Wenn der Faktor X einmal aktiviert ist, wird Prothrombin in Thrombin überführt, das Fibrinogen zu Fibrin spaltet und den Faktor XIII aktiviert. Dieser Faktor katalysiert die Vernetzungsreaktion von Fibrin, was die Blutplättchenmasse stabilisiert. Zusätzlich ist Thrombin ein starker Blutplättchen-Aktivator und bewirkt die Fortsetzung des Prozesses.
Wenn die Blutplättchen einmal mit der subendothelialen Oberfläche in Kontakt gekommen sind, wird eine Reaktion eingeleitet, in der eine Reihe von positiven Feedback- Kontrollsystemen bewirkt, daß ein Thrombus erzeugt wird, der das angegriffene Gefäßsystem absperrt. Der gesamte Prozeß (d.h. Aggregation der Blutplättchen, Erzeugung von Fibrin und Polymerisation) wird als Hämostase (Stillstand der Blutzirkulation) bezeichnet und ist bei der Verhütung von übermäßigem Bluten einer Wunde wichtig.
Wenn auch die Thrombenbildung bei einem blutenden Gefäß wünschenswert ist, ist sie in einem unversehrten Gefäß pathologisch. In einem unversehrten Gefäß treten Thromben aufgrund kleinerer Veränderungen an der endothelialen Zelloberfläche oder aufgrund von Verletzungen, die Unterbrechungen der Endothelauskleidung zur Folge haben, auf. Sogar relativ kleine Veränderungen können es den Blutplättchen ermöglichen, mit Collagen in Kontakt zu kommen, und können den vorstehend beschriebenen Prozeß einleiten. Diese kleineren Veränderungen treten durch eine Reihe von Ursachen auf. Zu diesen Ursachen gehört die Stockung (d.h. verringerte Bewegung des Bluts in den Herzkammern oder Blutgefäßen), die zu einer Schädigung aufgrund von Sauerstoffmangel führt und die Scherkräfte vermindert, die normalerweise die Wechselwirkungen von Blutplättchen hemmen. Eine andere Ursache ist die Zerstörung, die der Atheroskleroseprozeß den Endothelauskleidungen zufügt. Es ist bekannt, daß die Endothelauskleidungen an der Seite der atherosklerotischen Schädigung unterbrochen sind.
Folglich konzentrierte sich ein bedeutender Teil der Forschung auf das Auffinden von Arzneimitteln, die die Blutplättchen daran hindern, aufgrund dieser kleineren Veränderungen, die gewöhnlich an den Endothelauskleidungen zu finden sind, zu aggregieren. Ein Teil der Forschung betraf die Untersuchung, welche Wirkung durch die Verabreichung eines Serotonin- Antagonisten erzielt werden könnte, da es sich bei Serotonin um eine der Aggregation fördernden Substanzen handelt, die anfänglich bei Beginn der Blutplättchenaggregation ausgeschüttet wird. Obwohl es sich bei Serotonin um einen relativ schwachen Aggregation fördernden Faktor handelt, wurde festgestellt, daß Serotonin eine synergistische Wirkung auf den Aggregation fördernden Hauptgerinnungsfaktor ADP hat. So verstärkt Serotonin die Aggregation fördernde Wirkung von ADP.
Ketanserin ist ein Serotonin-Antagonist. Es wirkt am 5HT&sub2;-Rezeptor. Bush et al. berichten, daß diese Verbindung bei der Hemmung der Thrombusbildung in Kaninchenmodellen, die für die Überprüfung dieser Wirkung angelegt sind, äußerst wirksam ist. Drug Development Research Vol. 7, S.319-340 (1986).

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde festgestellt, daß die Serotonin-5HT&sub2;-Antagonisten 1-(4-Fluorphenyl)-2-[4-[(4-methansulfonamidophenyl)carbonyl]-1-piperidinyl]- ethanon und 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-[(4-acetamidophenyl)carbonyl]-1-piperidinyl]-ethanon sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon bei der Hemmung von akuter Thrombose, insbesondere bei Thrombosen der Koronararterien, wirksam sind. Diese Verbindungen vermindern die Geschwindigkeit, mit der die Blutplättchen als Folge von kleineren Veränderungen an der Endothelauskleidung des Gefäßsystems aggregieren und daher verhindern sie die Bildung von akuten pathologischen Thromben. Da die Verbindungen Serotonin-5HT&sub2;-Antagonisten sind, sind sie für die Behandlung einer Reihe von Krankheitszuständen geeignet.
1-(4-Fluorphenyl)-2-[4-[(4-methansulfonamidophenyl)carbonyl]-1-piperidinyl]- ethanon und 1-(4-Fluorphenyl)-2-[4-[(4-acetamidophenyl)carbonyl]-1-piperidinyl]-ethanon können durch die folgende Formel wiedergegeben werden: FORMEL I
in der X einen Rest CO oder SO&sub2; darstellt.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz" soll für jedes nicht toxische organische oder anorganische Säureadditionssalz der basischen, durch die Formel I wiedergegebenen Verbindungen oder jeder ihrer Zwischenverbindungen verwendet werden. Zu beispielhaften anorganischen Säuren, die geeignete Salze bilden, gehören Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure sowie saure Metallsalze, wie Natriummonohydrogen-orthophosphat und Kaliumhydrogensulfat. Zu beispielhaften organischen Säuren, die geeignete Salze bilden, gehören die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren. Beispielhaft für diese Säuren sind Essig-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Malon-, Bernstein-, Glutar-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Benzoe-, Hydroxybenzoe-, Phenylessig-, Zimt-, Salicyl-, 2-Phenoxybenzoe-, p-Toluolsulfonsäure und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und 2-Hydroxyethansulfonsäure. Es können sowohl Mono- als auch Disalze gebildet werden und diese Salze können sowohl in einer hydratisierten als auch in einer im wesentlichen wasserfreien Form vorliegen. Im allgemeinen sind die Säureadditionssalze dieser Verbindungen in Wasser und verschiedenen hydrophilen organischen Lösungsmitteln löslich und sie besitzen im Vergleich zu den freien Basen im allgemeinen höhere Schmelzpunkte.
Die Verbindungen der Formel I können unter Verwendung von im Fachgebiet weithin bekannten Verfahren hergestellt werden. Ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen umfaßt die Durchführung einer N-Alkylierung zwischen einem 2-Halogen-4'-fluoracetophenon, wie in Formel II beschrieben, wobei Y ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, darstellt, und einem Acetamido- oder Methansulfonamidoderivat, wie in Formel III beschrieben, wobei X einen Rest CO oder SO&sub2;, darstellt: FORMEL II FORMEL III
Für einen Fachmann ist es erkennbar, daß X in der Formel III einen Rest CO darstellt, wenn ein Acetamidoderivat gewünscht wird, und X einen Rest SO&sub2; darstellt, wenn ein Methansulfonamidoderivat gewünscht wird. Die N-Alkylierung kann auf die folgende Art und Weise durchgeführt werden. Etwa äquivalente Mengen der Verbindungen der Formeln II und III werden in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines molaren Überschusses einer Base, wie Natriumhydrogencarbonat, in Kontakt gebracht. Die Umsetzung kann gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie Tetrabutylammoniumiodid, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird typischerweise in einem Lösungsmittel, wie einem Tetrahydrofuran/Wasser- Gemisch, in einem Temperaturbereich von 25-70ºC für einen Zeitraum von etwa 0,5 bis 24 Stunden durchgeführt.
Die Umsetzung wird dann durch die Zugabe von Kochsalzlösung abgebrochen und die gewünschte Verbindung der Formel I wird durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, aufgearbeitet. Die gewünschte Verbindung befindet sich in der organischen Phase. Die organische Phase wird dann typischerweise getrocknet und, um die rohe Verbindung der Formel I zu erhalten, flitriert und konzentriert. Die Verbindung der Formel I kann, wie im Fachgebiet bekannt, durch Umkristallisieren gereinigt werden. Beispiele geeigneter Lösungsmittelsysteme zum Umkristallisieren sind 2-Butanon/Cyclohexan oder Methanol/2-Butanon.
Die Acetophenone der Formel II sind ebenso in Fachgebiet bekannt wie ihre Herstellungsverfahren. Die Piperidinylderivate der Formel III sind ebenfalls im Fachgebiet bekannt. Die Europäische Patentanmeldung 0 320 983 offenbart Verfahren zu ihrer Herstellung.
Wie vorstehend vermerkt, handelt es sich bei den Piperidinylderivaten der Formel I um antithrombotische Verbindungen. Wie in dieser Anmeldung verwendet, sollte die Bezeichnung "antithromobotisch" so aufgefaßt werden, daß sie sich auf die Fähigkeit bezieht, die Bildung von akuten pathologischen Thromben oder Emboli zu hemmen und zu verringern. Sie sollte nicht so aufgefaßt werden, daß sie sich auf die Fähigkeit bezieht, einen bereits gebildeten Thrombus aufzulösen. Für den Zweck dieser Anmeldung liegt der Unterschied zwischen einem Thrombus und einem Embolus darin, daß ein Embolus ein ganzer Thrombus oder ein Teil eines Thrombus sein kann, der Okklusionen erzeugen kann, indem er sich von anderen Teilen der Blutbahn zum dem Okklusionsort bewegt. Er wird nicht wie ein Thrombus am Okklusionsort gebildet.
Ein Verfahren, die antithrombotische Wirkung dieser Verbindungen zu zeigen, ist das Modell der Verminderung des cyclischen Koronardurchflusses im Kaninchenmodell. Dieses Verfahren ist im Fachgebiet weithin bekannt und wurde von John D. Folts, Edward B. Crowell Jr. und George G. Rowe, Circulation, Vol. 54, 5. 36-370 (1976) beschrieben.
In Folts's Modell wird die links vorne liegende descendierende Koronararterie eines Kaninchens operativ isoliert und die Endothelauskleidung dieser Arterie wird zweckmäßigerweise beschädigt, indem das Gefäß zusammengedrückt wird, um sicherzustellen, daß die Blutplättchen eine Möglichkeit haben, mit dem unter der Endothelauskleidung liegenden Collagen in Kontakt zu kommen. Dies setzt den vorstehend beschriebenen Prozeß der Thrombusbildung in Gang. Dann wird eine elektronische Durchflußsonde an der Arterie plaziert, so daß der Blutdurchfluß durch dieses Gefäß gemessen werden kann. Dann wird um die Arterie herum ein Konstriktor plaziert, wobei eine kritische Stenose (Verengung) erzeugt wird. Die Stenose wird als kritisch bezeichnet, da das Ausmaß der Stenose so eingestellt wird, daß die hyperämische Reaktion, die auf eine 15-sekündige Okklusion der Arterie folgt, aufgehoben wird. Kurz nach dem Erzeugen der kritischen Stenose vermindert sich der Blutdurchfluß durch dieses Segment der Koronararterie langsam auf beinahe null, gefolgt von einer plötzlichen Rückkehr auf das Kontrollnivean. Diese langsame Verminderung der Durchblutung wird durch die Bildung eines Thrombus aus Blutplättchen verursacht, der die Arterie verschließt. Die plötzliche Rückkehr der Durchblutung ist auf das Loslösen des Thrombus und/oder seine sich daraus ergebende Überführung in einen Embolus zurückzuführen.
Dieses Modell kann zur Untersuchung der Fähigkeit der Testverbindungen, die Aggregation von Blutplättchen zu hemmen und daher der Bildung von Thromben vorzubeugen, verwendet werden. Kaninchen, die vorher mit einer Verbindung, die eine solche antithrombotische Wirkung besitzt, behandelt werden, werden innerhalb des Untersuchungszeitraums diese Verminderungen des Blutdurchflusses (d.h. der cyclischen Durchflussesreduktion, CFR) entweder nicht erleben, deutlich weniger dieser Epidsoden durchmachen oder Episoden geringerer Schwere durchmachen.
1-(4-Fluorphenyl)-2-[4-[(4-methansulfonamidophenyl)carbonyl]-1-piperidinyl]- ethanon (Verbindung # 1) und 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-[(4-acetamidophenyl)carbonyl]-1- piperidinyl]-ethanon (Verbindung #2) wurden mit diesem Modell untersucht. Ebenso wurde zu Vergleichszwecken 1-(3-Pyridyl)-2-[4-[(4-methansulfonamidophenyl)carbonyl]-1-piperidinyl]- ethanon (Verbindung #3) mit diesem Modell untersucht. Diese Verbindung wurde im Beispiel 35 der vorstehenden Europäischen Patentanmeldung 0 235 752 hergestellt und beschrieben. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten. TABELLE 1 VERBINDUNG DOSIERUNG ZUR HEMMUNG VON CFR Verbindung ¹ bei dieser Dosis unwirksam
Da diese Verbindungen als antithrombotische Wirkstoffe wirksam sind, können sie bei einer Reihe von klinischen Situationen verwendet werden, in denen bei einem Patienten ein Risiko zur Entwicklung akuter pathologischer Thromben besteht. Wie vorstehend darauf hingewiesen, sollten sie vorbeugend verabreicht werden, um das Auftreten einer akuten thrombischen Episode zu verhindern und nicht um schon aufgetretene Thromben aufzulösen.
Zum Beispiel besteht bei Patienten, die sich einer Thrombolyse mit Wirkstoffen wie Gewebeplasminogenaktivator unterziehen, ein hohes Risiko, nachträglich eine akute Koronararterienthrombose zu erleiden. Die Verbindungen der Formel I können diesen Patienten verabreicht werden, um vorzubeugen, daß sie zusätzliche akute thrombotische Episoden der Koronararterie und etwaige darauffolgende Myocardinfarkte erleiden.
Sie können auch verwendet werden, um bei einer Thrombolyse den Zeitraum zur Wiederherstellung einer durchgängigen Durchblutung zu verkürzen, da sie akuten thrombotischen Episoden vorbeugen. Akute thrombotische Episoden treten bei Patienten, die sich einer Thrombolyse unterziehen, regelmäßig auf und verlängern den Zeitraum, der zur Wiederherstellung einer durchgängigen Blutdurchflusses erforderlich ist. Bei Patienten, die sich einer koronaren Bypassbehandlung oder einer Angioplastie unterzogen haben, besteht typischerweise auch ein größeres Risiko einer Thrombose und diese Behandlung kann bei ihnen ebenso von Vorteil sein. Andere Patienten, bei denen die Therapie vorteilhaft ist, sind Patienten mit Bypass- Transplantaten der Vena saphena. Die Verbindungen können auch verwendet werden bei einer vorbeugenden Therapie gegen akute Okklusionen nach einer Koronarangioplastie, bei einer sekundären Vorbeugung gegen wiederauftretenden Schlaganfall, Dialysepatienten mit Thrombose der arteriovenösen Kanüle und zur Vorbeugung vor dem Auftreten von Schlaganfall oder Koronarthrombose bei Patienten mit Vorhofflimmern.
Die Verbindungen können auch Patienten verabreicht werden, um vorübergehenden ischämischen Anfällen (TIA) vorzubeugen. Diese Anfälle sind eine Folge der Bildung von Emboli aus Blutplättchen in stark atherosklerotischen Arterien, normalerweise in einer der Karotisarterien, und diese Anfälle sind Vorläufer eines cerebralen Thrombus, d.h. eines Schlaganfalls.
Folglich können diese Verbindungen verwendet werden, um dem Auftreten von pathologischen akuten thrombotischen oder embolischen Episoden vorzubeugen. Um dieses zu erreichen, müssen die Verbindungen dem Patienten in einer antithromobotischen Menge verabreicht werden. Der Dosierungsbereich, bei dem diese Verbindungen ihre antithrombotische Wirkung zeigen, kann in Abhängigkeit von der betreffenden, zu verabreichenden Verbindung, von der Schwere der thromobotischen Episode, von dem Patienten, von dem Vorhandensein anderer zugrundeliegender Krankheitszustände, an denen der Patient leidet, und von anderen Medikationen, die dem Patienten gleichzeitig verabreicht werden, variieren. Im allgemeinen jedoch zeigen diese Verbindungen eine antithrombotische Wirkung in einem Dosierungsbereich von etwa 0,001 mg/kg Körpergewicht des Patienten/Tag bis etwa 4 mg/kg Körpergewicht des Patienten/Tag. Das Verabreichungsschema kann ebenfalls stark variieren, liegt aber typischerweise bei 1 bis 4 mal täglich. Die Verbindungen können auf verschiedenen Applikationswegen verabreicht werden. Sie sind wirksam, wenn sie oral oder parenteral verabreicht werden.
Falls erwünscht, können die Verbindung in Kombination mit anderen antiaggretorischen Substanzen verabreicht werden, wie zum Beispiel Aspirin (300-1200 mg/Tag), Dipyridamol (300-400 mg/Tag), Tidopidin (50-500 mg/Tag), Warfarin (25-300 mg/Tag), Hirudin (0,1-100 mg/kg/Tag) oder MDL 28,050. Die Verbindungen können auch in Kombination mit einem Thromboxan-Synthetase-Inhibitor verabreicht werden, wie zum Beispiel Ozagrel, Dazmegrel, SQ 29,548 (E.R. Squibb) oder SQ 30741 (E.R. Squibb). Diese Thromboxan- Synthetase-Inhibitoren werden typischerweise in einem Dosisbereich von 0,%50 mg/kg/Tag verabreicht. Die Verbindungen der Formel I und die Thromboxan-Synthetase-Inhibitoren können in einer einzelnen Dosierungsform kombiniert werden und als Kombinationsprodukt verabreicht werden. Verfahren zur Herstellung einer solchen Dosierungsform sind im Fachgebiet weithin bekannt.
Wie in dieser Anmeldung verwendet,
a) soll die Bezeichnung "antithrombotisch" so aufgefaßt werden, daß sie sich auf die Fähigkeit bezieht, entweder dem Auftreten von pathologischen akuten thrombotischen oder embolischen Episoden vorzubeugen oder deren Häufigkeit zu vermindern,
b) bezieht sich der Ausdruck "pathologisch akute thrombotische Episoden" auf die Bildung eines Thrombus in einem unversehrten Blutgefaß oder auf eine Stauung des Blutflusses durch eine Embolie, was potentiell einen Myocard- oder Gehirninfarkt, einen Schlaganfall, eine TIA oder andere Symptome, die mit einer Beeinträchtigung des Blutdurchflusses verbunden sind, verursachen kann, und
c) soll der Ausdruck "Behandlung einer thrombotischen Krankheit" so aufgefaßt werden, daß er sich auf die Fähigkeit bezieht, entweder dem Auftreten von pathologischen akuten Thromben oder Emboli vorzubeugen oder deren Häufigkeit zu vermindern.
Wie vorstehend vermerkt, sind die Verbindungen auch Serotonin-5HT&sub2;-Antagonisten. Die Fähigkeit der Verbindungen den Serotoninwirkungen auf den 5HT&sub2;-Rezeptor entgegenzuwirken, kann, wie von Peroutka et al. in Mol. Pharmacol., Vol. 16, S.687-699 (1979) beschrieben, durch den Spiroperidolbindungstest gezeigt werden. In diesem Test werden 5HT&sub2;- Rezeptoren sowohl [³H]-Spiroperidol (eine Substanz, von der bekannt ist, daß sie eine spezifische Affinität für den Rezeptor besitzt) als auch der Testverbindung ausgesetzt. Das Ausmaß, mit dem eine Abnahme der Bindung des [³H]-Spiroperidols an den Rezeptor auftritt, läßt auf die Affinität der Testverbindung für den 5HT&sub2;-Rezeptor schließen.
1-(4-Fluorphenyl)-2-[4-[(4-methansulfonamidophenyl)carbonyl]-1-piperidinyl]- ethanon (Verbindung # 1) und 1-(4-Fluorphenyl)-2-[4-[(4-acetamidophenyl)carbonyl]-1- piperidinyl]-ethanon (Verbindung #2) wurden mit diesem Verfahren untersucht. Ebenso wurde zu Vergleichszwecken 1-(3-Pyridyl)-2-[4-[(4-methansulfonamidophenyl)carbonyl]-1- piperidinyl]-ethanon (Verbindung #3) mit diesem Modell untersucht. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten. TABELLE II VERBINDUNG
Die Fähigkeit der Verbindungen in vivo dem 5HT&sub2;-Rezeptor entgegenzuwirken, kann, wie von Friedman et al. Commun. Psychopharmacol. Vol.3, S. 89-92 (1979) beschrieben, durch den 5-DMT-Kopfzuckungstest gezeigt werden. Die Verabreichung von 5-Methoxy-N,N- dimethyltryptamin (DMT) an Mäuse führt zu charakteristischen Zuckungen des Kopfs. In diesem Test wird den Mäusen 5-DMT und eine Testverbindung verabreicht. Es wird angenommen, daß das Fehlen von Zuckungen des Kopfes auf die Fähigkeit der Verbindung schließen läßt, in vivo dem 5HT²-Rezeptor entgegenzuwirken. In Tabelle III sind die erhaltenen Ergebnisse aufgeführt. TABELLE III VERBINDUNG ED&sub5;&sub0; für das Aufheben von Zuckungen des Kopfs (mg/kg, ip)
Der Dosierungsbereich, bei dem diese Verbindungen ihre Fähigkeit zeigen, die Serotoninwirkungen auf den 5HT&sub2;-Rezeptor zu hemmen, kann in Abhängigkeit von der betreffenden, zu verabreichenden Verbindung, von der betreffenden, zu behandelnden Erkrankung oder dem Zustand sowie seiner Schwere, von dem Patienten oder von dem Vorhandensein anderer zugrundeliegender Krankheitszustände, an denen der Patient leidet, und von anderen Medikationen, die dem Patienten gleichzeitig verabreicht werden, variieren. Im allgemeinen jedoch zeigen diese Verbindungen ihre Eigenschaften als Serotonin-5HT&sub2;-Antagonisten in einem Dosierungsbereich von etwa 0,001 mg/kg Körpergewicht des Patienten/Tag bis etwa 4,0 mg/kg Körpergewicht des Patienten/Tag. Die Verbindungen können zum Erreichen dieser Wirkung oral oder parenteral verabreicht werden.
Kürzlich wurde berichtet, daß es zwei Subtypen der 5HT&sub2;-Rezeptoren gibt. Diese zwei Subtypen werden als 5HT2A- und 5HT2B-Subtyp bezeichnet. Mc Kenna et al., Neuropharmacology Vol. 29, Nr.3, S.193-198 (1990) und Pierce et al., Journal of Neurochemistry, Vol. 52, Nr.2, S. 656 (1989). Die Verbindungen der Formel I haben eine größere Affinität für den 5HT2A-Rezeptor als für den 5HT2B-Rezeptor. Diese Affinität kann durch die Verfahren von McKenna und Pierce gezeigt werden.
Da die Verbindungen Serotonin-5HT&sub2;-Antagonisten sind, sind sie zur Behandlung einer Reihe von Krankheitzuständen und Leiden geeignet. Die Verbindungen der Formel I sind für die Behandlung von Angstzuständen, varianter Angina, Anorexia nervosa, Raynaud- Syndrom, Claudicatio intermittens und koronarer oder peripherer Gefäßkrämpfe geeignet. Diese Leiden und Erkrankungen werden gelindert, indem einem Patienten, der es benötigt, eine Verbindung der Formel I in einer Menge verabreicht wird, die ausreicht, um diese Erkrankung oder dieses Leiden zu behandeln (d.h. eine anxiolytische Menge, eine antianginöse Menge, eine antianorexöse Menge, usw.). Diese Menge liegt innerhalb des Dosierungsbereichs, bei dem die Verbindungen ihre Eigenschaften als Serotonin-5HT&sub2;-Antagonisten zeigen.
Die Verbindungen der Formel I sind auch für die Behandlung von Fibromyalgie geeignet. Wie in dieser Anmeldung verwendet, bezeichnet Fibromyalgie einen chronischen Krankheitszustand, bei dem der Patient unter zahlreichen Symptomem leidet, wie zum Beispiel ausgedehnten, verallgemeinerten Skelettmuskelschmerzen, Schmerz, Müdigkeit, morgendliche Steifheit und eine Schlafstörung, die als eine Unzulänglichkeit des Stufe 4-Schlafs gekennzeichnet werden kann. Die Verabreichung von Verbindungen der Formel I in einer antifibromyalgetischen Menge erleichert oder lindert die Symptome, die der Patient erleidet. Eine antifibromyalgetische Menge liegt innerhalb des vorstehend beschriebenen Dosierungsbereichs, bei dem diese Verbindungen ihre Wirkungen als Serotonin-5HT&sub2;-Antagonisten zeigen.
Die Verbindungen der Formel I können auch zur Behandlung von extrapyramidalen Symptomen verwendet werden, die häufig bei der Verabreichung von neuroleptischen Mitteln, wie Haloperidol, Chlorpromazin usw., als Begleiterscheinung auftreten. Diese extrapyramidalen Nebenwirkungen (EPS) können auf verschiedene Art und Weise in Erscheinung treten. Einige Patienten machen ein parkinson-ähnliches Syndrom durch, wobei sie an Muskelsteifheit und Zittern leiden. Andere leiden an Akathisia, die dadurch gekennzeichnet ist, daß der Patient das zwingende Bedürfnis hat, in ständiger Bewegung zu sein. Einige Patienten machen akute dystonische Reaktionen durch, wie Gesichtsgrimassen und Torticollis.
Die Verabreichung von Verbindungen der Formel I in einer dem EPS entgegenwirkenden Menge erleichert oder lindert die Symptome, die der Patient erleidet. Die dem EPS entgegenwirkende Menge liegt innerhalb des vorstehend beschriebenen Dosierungsbereichs, bei dem diese Verbindungen ihre Wirkungen als Serotonin-5HT&sub2;-Antagonisten zeigen.
Wie in dieser Anmeldung verwendet,
a) werden die Bezeichnungen "Angstzustand, Variante Angina, Anorexia nervosa, Raynaud-Syndrom und koronare Gefäßkrämpfe" in der in der 27. Ausgabe des Dorland's Illustrated Medical Dictonary beschriebenen Art und Weise verwendet,
b) bezieht sich die Bezeichnung "Patient" auf einen Warmblüter, wie zum Beispiel Ratten, Mäuse, Hunde, Katzen, Meerschweinchen und Primaten, wie Menschen, und
c) bezieht sich die Bezeichnung "Behandlung" entweder auf das Erleichtern oder Lindern der Erkrankung oder des Zustands des Patienten.
Die Verbindungen der Formel I verlängern die Dauer des Aktionspotentials von Myocardialgewebe, wobei eine Verlängerung des Zeitraums der Widerstandsfähigkeit dieses Gewebes erzielt wird. Diese Verbindungen zeigen somit nach dem Klassifikationssystem von Vaughan Williams eine antiarrhythmische Wirkung der Klasse III.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die antiarrhythmische Eigenschaften der Klasse III besitzen, sind zur Behandlung einer Reihe antiarrhythmischer Zustände des Herzens geeignet. Zu typischen Beispielen antiarrhythmischer Zustände, die durch Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verbesserungsfähig sind, gehören supraventrikuläre Arrhythmien, wie Artriotachycardie, Vorhofflattern, Vorhofflimmern, und lebensbedrohende ventrikuläre Arrhythmien, wie ventrikuläre Tachycardie oder Kammerflimmern. Ebenso beugen diese Verbindungen sich wiederholenden Episoden der vorstehend erwähnten Arrhythmien vor.
Die benötigte Menge der Verbindung, um entweder eine arrhythmische Episode zu beenden oder dem Auftreten einer Episode vorzubeugen (d.h. eine antiarrhythmische Menge), variiert in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung, von dem Patienten, von der Schwere des Leidens des Patienten, von dem Vorhandensein anderer zugrundeliegender Krankheitszustände und der einzelnen verwendeten Verbindung. Jedoch gilt als allgemeine Richtlinie, falls die Verbindung oral verabreicht wird, wird sie vorzugsweise innerhalb eines Dosierungsbereichs von etwa 1,0 bis etwa 400 mg/kg Körpergewicht des Patienten/Tag verabreicht. Außerdem wird sie, falls sie parenteral verabreicht wird, vorzugsweise innerhalb eines Dosierungsbereichs von 0,1 bis etwa 40 mg/kg Körpergewicht des Patienten/Tag verabreicht.
Das Ansprechen des Patienten auf die Verbindung kann mittels eines EKG's oder jedes anderen Verfahrens, das herkömmlicherweise im Fachgebiet verwendet wird, überwacht werden.
Wie in dieser Anmeldung verwendet,
a) bezieht sich die Bezeichnung "Arrhythmie" auf jede Veränderung des normalen Rhythmus des Herzschlags, und
b) bezieht sich die Bezeichnung "antiarrhythmisch" auf eine Verbindung, die eine Arrhythmie entweder verhindern oder lindern kann.
Die Verbindungen der Formel I bieten deutliche klinische Vorteile im Vergleich zu den gegenwärtig erhältlichen antiarrhythmischen Wirkstoffen der Klasse III. Diese Verbindungen zeigen sowohl eine anxiolytische, antithrombotische als auch antiarrhythmische Wirksamkeit. Myocardialischämie und Angstzustände spielen bei der Ätiologie von Herzarrhythmien eine große Rolle. So helfen die Verbindungen der Formel I, sowohl dem Auftreten von Arrhythmien, die entweder durch Ischämie oder Angstzustände verursacht werden, vorzubeugen als auch jede auftretende Arrhythmie zu beherrschen, ungeachtet deren Ätiologie.
Die Verbindungen der Formel I sind auch Dopaminantagonisten. Sie wirken den Dopaminwirkungen an dem D&sub2;-Rezeptor entgegen. Dieser Antagonismus kann durch das von Creese et al., European Journal of Pharmacology, Vol. 46, S.377 (1977) beschriebene Verfahren gezeigt werden. Da die Verbindungen Dopaminantagonisten sind, sind sie für die Behandlung von psychotischen Krankheiten, wie Schizophrenie, Manie usw., geeignet. Man kann sich vorstellen, daß sie für die Behandlung von jedem medizinischen Zustand geeignet sind, für die bekannte Dopaminantagonisten, wie Haloperidol und Thioridazin, verwendet werden. Da diese Verbindungen auch Serotonin-5HT&sub2;-Antagonisten sind, kann man sich vorstellen, daß weniger häufig extrapyramidale Nebenwirkung vorkommen, als bei anderen bekannten Dopaminantagonisten, die Klinikern zur Verfügung stehen, wie Thioridazin, Haloperidol usw.
Damit die Verbindungen diese antipsychotischen Eigenschaften zeigen, müssen sie in einer Menge verabreicht werden, die ausreicht, um der Wirkung von Dopamin auf die Dopaminrezeptoren entgegenzuwirken. Der Dosierungsbereich, bei dem diese Verbindungen diese antagonistische Wirkung zeigen, kann in Abhängigkeit von der betreffenden, zu behandelnden Erkrankung, der Schwere der Erkrankung des Patienten, dem Patienten, der betreffenden, zu verabreichenden Verbindung, der Art der Verabreichung, von dem Vorhandensein anderer zugrundeliegender Krankheitszustände des Patienten usw., stark variieren. Typischerweise zeigen diese Verbindungen ihre antipsychotischen Wirkungen in einem Dosierungsbereich von etwa 0,01 mg/kg/Tag bis etwa 25 mg/kg/Tag. Ein wiederholte tägliche Verabreichung kann erwünscht sein und gemäß den vorstehend aufgeführten Bedingungen variieren. Typischerweise werden die Verbindungen 1 bis 4 mal täglich verabreicht.
Wie in dieser Anmeldung verwendet,
a) bezieht sich die Bezeichnung "Psychose" auf einen Zustand, in dem der Patient, d.h. ein Mensch, eine größere Geisteskrankheit organischen und/oder emotionalen Ursprungs erlebt, die durch Persönlichkeitstörung und Realitätsverlust gekennzeichnet ist, oft mit Wahnvorstellungen, Halluzinationen oder Sinnestäuschungen. Zu typischen Beispielen für psychotische Krankheiten, die mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, gehören Schizophrenie und Manie.
Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen zu festen oder flüssigen Zubereitungen, wie Kapseln, Pillen, Tabletten, Pastillen, Schmelzen, Pulvern, Suspensionen oder Emulsionen, formuliert werden. Bei festen Formen der Dosierungseinheit kann es sich um Kapseln des herkömmlichen Gelatinetyps, die zum Beispiel oberflächenaktive Mittel, Schmiermittel und inerte Füllstoffe, wie Lactose, Saccharose und Maisstärke enthalten, oder um langzeitwirkende Zubereitungen handeln. In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der Formel I mit herkömmlichen Tablettengrundlagen, wie Lactose, Saccharose und Maisstärke, in Kombination mit Bindemitteln, wie Gummi arabicum, Maisstärke oder Gelatine, Zerfallsmitteln, wie Kartoffelstärke oder Algensäure, und einem Schmiermittel, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat, tablettiert werden. Flüssige Zusammensetzungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in einem wäßrigen oder nicht wäßrigen pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittel gelöst wird, das auch Suspendierungsmittel, Süßungsmittel, Geschmacksstoffe und Konservierungsmittel, wie sie im Fachgebiet bekannt sind, enthalten kann.
Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen in einem physiologisch verträglichen, pharmazeutischen Träger gelöst werden und entweder als eine Lösung oder eine Suspension verabreicht werden. Beispielhaft für geeignete pharmazeutische Träger sind Wasser, Kochsalzlösung, Dextroselösungen, Fructoselösungen, Ethanol oder Öle tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs. Der pharmazeutische Träger kann auch Konservierungsstoffe, Puffer usw., wie sie im Fachgebiet bekannt sind, enthalten.
Die Verbindungen der Formel I können mit einem inerten Träger gemischt werden und in Laborassays verwendet werden, um, wie im Fachgebiet bekannt, die Konzentration der Verbindungen im Urin, Serum usw. des Patienten zu bestimmen.
Die folgenden Beispiele sind aufgeführt, um die vorliegende Erfindung weiter zu erläutern.

BEISPIEL 1

Zweck dieses Beispiels ist es, ein Herstellungsverfahren eines Piperidinylderivats der Formel III aufzuzeigen, in der X einen Rest CO darstellt.
Zu 33,9 g N-Phenylacetamid (251 mmol) wurden 45 g AlCl&sub3; (338 mmol) gemischt. Dieses Gemisch wurde in einen 5 Liter-Rundkolben eingetragen, mechanisch gerührt und mit Dampf erwärmt bis eine dunkle, viskose Lösung erhalten wurde.
Zu dieser Lösung wurden nacheinander 46,0 g 4-Chlorcarbonylpiperidin-Hydrochlorid (250 mmol) und 90 g AlCl&sub3; (675 mmol) gegeben. Dieses lieferte eine dunkelrote Paste.
Die Paste wurde 15 Minuten mit Dampf erwärmt und dann wurden 100 ml 1,1,2,2- Tetrachlorethan dazugegeben, was eine transparente rote Lösung ergab. Diese Lösung wurde dann weitere 10 Minuten erwärmt.
Das Dampfbad wurde dann entfernt und die Umsetzung wurde durch die langsame Zugabe von 2 kg zerstoßenem Eis abgebrochen. Die Lösung wurde mit einer 50%igen NaOH- Lösung basisch gemacht. Diese kalte wäßrige Lösung wurde dann zweimal mit Toluol gewaschen und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde in unter Rückfluß gehaltenem Ethylacetat bei 76ºC gewaschen und abfiltriert, wobei N- [4-(4-Piperidinylcarbonyl)phenyl]-acetamid als ein leicht gelber Feststoff erhalten wurde.
Ein Teil dieses Produkts wurde auf die folgende Art und Weise in ein Additionssalz mit Chlorwasserstoffsäure überführt.
Zu 30 ml Methanol, das unter Argon bei 0ºC gerührt wurde, wurde mittels einer Syringebürette tropfenweise Acetylchlorid (0,95 ml, 0,86 g, 13,4 mmol) gegeben. Diese Lösung wurde dann tropfenweise zu 3,0 g des N-[4-(4-Piperidinylcarbonyl)phenyl]-acetamids (12,2 mmol, vorstehend hergestellt), das in 50 ml Methanol gelöst war, gegeben.
Diese Lösung wurde dann auf Rückflußtemperatur erwärmt und mit 100 ml Ethanol, das unter Rückfluß gehalten wurde, verdünnt. Dieses Gemisch wurde dann auf ein Volumen von 75 ml konzentriert.
Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, was das Ausfallen der Zwischenverbindung N-[4-(4-Piperidinylcarbonyl)phenyl]-acetamid in Form des Monohydrochloridsalzes bewirkte, Schmp. 285ºC.

BEISPIEL II

Zweck dieses Beispiels ist es, die Herstellung von 1-(4-Fluorphenyl)-2-[4-[(4-acetamidophenyl)carbonyl]-1-piperidinyl]-ethanon (d.h. einer Verbindung der Formel I, in der X einen Rest CO darstellt) zu zeigen.
Zu einer Lösung aus 3,0 g (12,2 mmol) N-[4-(4-Piperidinylcarbonyl)phenyl]-acetamid in 10 ml Wasser und 100 ml Tetrahydrofuran wurden 2,3 g (13,4 mmol) 2-Chlor4'-fluoracetophenon gegeben, gefolgt von 2,0 g (24,4 mmol) Natriumhydrogencarbonat. Dieses Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde in 500 ml Kochsalzlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der aus 2-Butanon/Cyclohexan umkristallisiert wurde. 1-(4-Fluorphenyl)-2-[4-[(4-acetamidophenyl)carbonyl]-1-piperidinyl]-ethanon wurde als gebrochen weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 168-170ºC erhalten.

BEISPIEL III

Zweck dieses Beispiels ist es, ein Herstellungsverfahren einer Verbindung der Formel III aufzuzeigen, in der X einen Rest SO&sub2; darstellt.
42,8 g N-Phenylmethansulfonamid (250 mmol) wurden in einem 5 Liter-Rundkolben mit 45 g AlCl&sub3; (338 mmol) gemischt und unter mechanischem Rühren mit Dampf erwärmt. Es wurde eine dunkle viskose Lösung erhalten.
Diese Lösung wurde mit 46,0 g 4-Chlorcarbonylpiperidin-Hydrochlorid (250 mmol) und 90 g AlCl&sub3; (675 mmol) gemischt, was einen dunkelbraunen Schlamm lieferte.
Dazu wurde 1,1,2,2-Tetrachlorethan (100 ml) gegeben und das Gemisch wurde weitere 15 Minuten erwärmt.
Das Erwärmen wurde abgebrochen und die Umsetzung wurde durch die Zugabe von 4 kg zerstoßenem Eis abgebrochen. Es wurde ein grauer Niederschlag erhalten.
Der Niederschlag wurde mittels Filtration aufgearbeitet. Der erhaltene Feststoff wurde nacheinander mit Wasser und Ethylether gewaschen und dann an der Luft getrocknet.
Der erhaltene Feststoff wurde in heißem Wasser gelöst, mit Aktivkohle vermischt und filtriert. Die Lösung wurde dann auf etwa 22ºC gekühlt, an diesem Punkt fiel das gewünschte Produkt aus der Lösung aus.
Das feste Material wurde abfiltriert und getrocknet, wobei N-[4-(4-Piperidinylcarbonyl)phenyl]-methansulfonamid-Monohydrochlorid, das einen Schmelzpunkt von 303- 305ºC aufwies, erhalten wurden.

BEISPIEL IV

Zweck dieses Beispiels ist es, die Herstellung von 1-(4-Fluorphenyl)-2-[4-[(4-methansulfonamidophenyl)carbonyl]-1-piperidinyl]-ethanon (d.h. einer Verbindung der Formel I, in der X einen Rest SO&sub2;, darstellt) zu zeigen.
Zu einer Lösung aus 2,0 g (6,3 mmol) N-[4-(4-Piperidinylcarbonyl)phenyl]-methansulfonamid-Monohydrochlorid in 10 ml Wasser und 100 ml Tetrahydrofuran wurden 1,3 g (7,5 mmol) 2-Chlor-4'-fluoracetophenon gegeben, gefolgt von 1,3 g (15,7 mmol) Natriumhydrogencarbonat und einer katalytischen Menge Tetrabutylammoniumiodid. Dieses Gemisch wurde etwa 1 Stunde unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde in 500 ml Kochsalzlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei ein dickes Öl erhalten wurde. Die Behandlung des Öls mit methanolischem Chlorwasserstoff ergab einen Feststoff, der aus Methanol/2-Butanon umkristallisiert wurde. Das erhaltene Hydrochlorid von 1-(4-Fluorphenyl)- 2-[4-[(4-methansulfonamidophenyl)carbonyl]-1-piperidinyl]-ethanon wurde als weißer Feststoff mit einem Schmp. von 233-7ºC erhalten.

Claims

für die Vertragsstaaten AT BE CH DE DK FR GB IT LI LU NL SE

1. Verbindung der Formel:

in der X einen Rest CO oder SO&sub2; darstellt, sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X einen Rest CO darstellt.

3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X einen Rest SO&sub2; darstellt.

4. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von thrombotischer Krankheit.

5. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von varianter Angina.

6. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Anorexia nervosa.

7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Raynaud-Syndroms.

8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von koronaren Gefäßkrämpfen.

9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Fibromyalgie.

10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der extrapyramidalen Nebenwirkungen, die mit einer neuroleptischen Therapie einhergehen.

11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Erleichterung oder Linderung von Angstzuständen.

12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Arrhythmien.

13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von psychotischer Krankheit.

14. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Beimischung mit einem inerten Träger.

15. Zusammensetzung nach Anspruch 14, die antithrombotische Wirkung zeigt.

16. Zusammensetzung nach Anspruch 15, die auch einen Thromboxan-Synthetase-Inhibitor enthält.

17. Zusammensetzung nach Anspruch 14, die antipsychotische Wirkung zeigt.