PT96291B - Processo para a preparacao de 1-(4-fluorofenil)-2-{4-{(4-metano-sulfonamido-fenil)-carbonil}-1-piperidinil}-etanona e 1-(4-fluorofenil)-2-{4-{(4-acetamidofenil)-carbonil}-1-piperidinil}-etanona uteis como agentes antitromboticos - Google Patents

Description

MERRELL-DOÍÍ.PHâRMAÇEUIIÇALS^.INÇx

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE l-(4-FLU0R0FENrL}^2<4<(4-metanq-sulfonamido-fenil)-carbonil]-!-piperidinilI-etanona

Ε 1-(4-FLU0R0FENIL)-2-/'4-/‘(4-ACETAMID0FENIL) ~CAR30NILj-1 -PIPERrDINILJ-ETANONA ÚTEIS COMO AGENTES ANTITROMBOTICQS

Resumo da Presente Invenção

A presente invenção refere-se aos compostos 1 -(4-fluorofe ni 1) -2-/4-2“(4-metano-sul fonamidofenil} -carboni lj-l -pi peridini lj-etanona e 1 -f4-f 1 uorofenil )-2-£4-Zr(4-acetamidofenil )-carbonil7-1-piperidinilj-etanona, ao seu uso como agentes anti-trombÕticos, ã sua utilização como antagonistas da serotonina nos receptores 5HT₂, ã sua utilização como antagonistas e a sua utilização como agentes anti-arritmtcos,

Descrição da Técnica Anterior

No pedido de patente de invenção europeia 0 235 752 descreve-se uma classe de derivados sulfonamTdicos que podem ser re presentados pela seguinte formula geral r^j-so₂nr₃

(CH₂)h'

Y na qual R' representa um grupo alquilo inferior ou um grupo tolilo, Rg representa um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, um grupo alcenilo inferior, ciclo alquilo ou cicloalquilalquilo; X representa um grupo car bonilo, hidroximetileno ou metileno; os símbolos hei representam ambos numeros inteiros de 1 a 3; e o símbolo Y representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior, ciano, éster acetílico ou um grupo de formula geral A-B, na qual o símbolo A repre senta um grupo ligado por uma ponte alquileno de cadeia linear que contém 1 a 5 ãtomos de carbono que pode ser eventual mente substituído ou insaturado e o símbolo B r<? presenta um dos 28 radicais arilo ou heterocíclicos,

São exemplos desses radicais arilo e heterocícl icos os grupos fenilo, naftilo, tiofenilo, pirirnidinil o, pirrolidinilo, quinolini1 o, furanilo, pi rroli ni1 o, ti azolinilo , piridini1 o, indolinilo, etc, 0 pedido de patente de invenção europeia descreve estes compostos como agentes anti-arrítmicos,

Nesta referência não se descrevem os compostos l-(4-fluo rofenil l-2-/'4-/'(4*metano^sul fonamtdofeni 11-carbonilJ-1 -piperidi nilj-etanona e 1-(4-f1uorofenil ] -2-/4-2*(4-acetamidof eni 1)’-carbonil J-l-pipertdinilj-etanona, pedido de patente de invenção europeia n9 Q 320. 9.83 descreve alguns derivados sulfonamídicos e acetamídicos de formula geral

na qual o símbolo Y representa ura ãtomo de hidrogénio ou um grupo de formula geral CQ(CH₂) CHg, na qual o símbolo n representa um numero inteiro de 0 a 3, ou um grupo de formula geral no qual o símbolo n representa um numero inteiro de 0 a 3; o símbolo X representa um grupo CO, CHOH, ou um grupo de formula geral C=N-O-A, na qual o símbolo A representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cj-C; o símbolo R representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior ou R representa um substituinte bivalente escolhido entre um grupo 3,4-metilenodioxi ou 3,4-etilenodioxi; o símbolo m representa um numero inteiro de 1 a 5,

Este pedido de patente refere que estes compostos são agentes anti-arrTtmicos, antagonistas da serotonina nos recepto res 5HT₂ e que os compostos são uteis no tratamento de doenças relacionadas com problemas tromboticos ou embÓlicos,

A descoberta referida neste pedido de patente limita-se aos compostos nos quais existe uma ponte alquileno insubstituida entre a posição 1 do anel do núcleo de piperidinilo e o núcleo fenilico. Esta referência não revela quaisquer compostos nos quais o grupo carbonilo ocupe esta posição, Este pedido de pateji te de invenção não faz qualquer referencia ã l-(4-fluorofenil)-2-/*4-//4-metano-sul f onamidofeni 1)-carboni 1^-1 -piperidiniij-etanona nem a l-(4-fluorofenil)-2-£4-Z‘(4-acetamidofenil)-carbonil7-1-piperidinil-etanona.

Âmbito da Presente Invenção

Todos os anos aproximadamente 1 milhão de americanos são acometidos de enfarte agudo do miocãrdio morrendo, aproximadamen te, 20 por cento desses indiyiduos, Recentemente, tornou-se claro que a trombose aguda desempenha um papel importante na maioria dos enfartes do miocârdto, De facto, calcula-se que a trombose aguda seja um mecanismo patofisiolÕgico primário em 80 a 9.0% dos enfartes transmurais agudos, Não e, portanto, de surpreender o reconhecimento do papel importante desempenhado pelos trombos e por consequência, pela agregação plaquetãrta no enfarte do miocârdio tenha levado a intensificação dos esforços para desenvolver agentes anti-trombÕticos seguros e eficazes,

-5Um trombo consiste numa agregação de factores sanguíneos, principalmente plaquetas e fibrina com aortsionamento de outros elementos formados do sangue. Os trombos também podem ser constituídos por agregados principalmente plaquetãrios, Os trombos formam-se, habitualmente com o objectivo de se evitarem hemorragias excessivas dos vasos sanguíneos feridos. Os trombos formam-se, tipicamente, do modo que se descreve a seguir, endotélio vascular funciona como uma Barreira entre as plaquetas do sangue que circulam continuamente através do organismo e os componentes subendoteliais pro-agregantes que são principalmente o colagéneo. Para além de funcionarem como uma barreira física, as membranas celulares da parede endotelial interna contem componentes carregados negativamente que servem para criar uma repulsão electrostatica entre as plaquetas e a parede interna dos vasos, 0 traumatismo dos vasos sanguíneos prov£ cara a ruptura desta parede endotelial. interior e permitira que as plaquetas entrem em contacto com o colageneo e a fibronectina subjacentes, Isto fara com que as plaquetas adiram a superfície subendotelial, Esta aderência inicial origina a libertação, a partir destas plaquetas, de um certo numero de compostos químicos, tais como difosfato de adenosina, serotonina e tromboxano tendo todos eles um efeito pro-agregante sobre o agregado ou rolhão plaquetario inicial e estimulam as outras plaquetas circulantes a aderirem a este novo rolhão formado, A aderência adicional destas plaquetas estimula a libertação de mais produtos químicos pro-agregantes, o que ort-gina um crescimento adicional do rolhão plaquetario, Deste modo, dã-se início a um ciclo que se auto-perpetua e promove o crescimento do rolhão,

Para alem de aderirem as paredes vasculares feridas e de formarem agregados, as plaquetas activadas aceleram a geração de trombina que actua no sentido de converter a proteína plasmatica, fibrinogenio, em fibrina, estabilizando, deste modo, os trombos e promovendo o seu crescimento, Antes de se efectuar a conversão do fibrinogenio em fibrina tem lugar uma sequência de conversões enzimãticas sobre a superfície das plaquetas que conduz, finalmente, a formação de fibrina. Os fosfolipidos carregados negativamente na superfície das plaquetas e o cálcio são essenciais pa ra activação maxima do Factor X, Uma vez activado o Factor X, a protrombina Ó convertida em trombina que cliva o fibrinogênio em fibrina e activa o Factor XIII. Este Factor catalisa a reacção de reticulação da fibrina que estabiliza a massa plaquetãria, Pa^ ra alem disso, a trombina e um activador plaquetario poderoso e poderã actuar de modo a perpetuar o processo.

Deste modo, uma vez que as plaquetas entram em contacto com a superfície subendotelial , inicia-se uma reacção na qual di, versos sistemas de controlo de retorno positivo actuam de modo a produzir um trombo que bloqueia os vasos afectados, Refere-se o processo completo (isto e a agregação plaquetãria, a geração de fibrina e a polimerização] como hemostase e é importante na prevenção de hemorragia excessiva de ferimentos.

Embora a formação de trombos seja desejável num vaso que sangre e patológica num vaso intacto, Os trombos ocorrem em vasos intactos devido a pequenas alterações na superfície celular

-7endotelial ou a lesões que levam a ruptura da parede interna do endotélio. Mesmo alterações relativamente pequenas podem permitir que as plaquetas entrem em contacto com o colageneo e se de início ao processo anteriormente descrito, Estas .pequenas alterações ocorrem devido a diversas causas, Estas causas incluem es tase (isto Õ, o decréscimo de movimento sanguíneo nos compartimentos cardíacos ou nos vasos sanguíneos) que produz lesões devidas a falta de oxigénio e reduz as forças de corte que Fiabitu^ almente desencorajam a interacção plaquetária, Uma outra causa consiste na danificação que o processo de ateroesclerose infli_ ge ãs paredes endoteliats internas, Sabe-se que as paredes endoteliais internas rompem no sítio da lesão ateroesclerõtica,

Assim, uma parte significativa das pesquisas tem sido centralizada na descoberta de fãrmacos que evitem que as plaquetas entrem em agregação devido a estas pequenas alterações que se encontram habitual mente nas paredes endoteliais internas, Uma parte da pesquisa tem sido dirigida para a exploração do efeito que se poderia obter por administração de um antagonista de ser£ tonina, uma das substancias pro-agregantes que e liberta.da quando as plaquetas começam a agregar-se, Embora a serotonina seja um factor de pro-agregaçao relativamente fraco, descobriu-se que a serotonina possui um efeito sinergético sobre o factor primário de coagulação prÕ-agregante, ADP, Deste modo, a serotonina amplifica o efeito pro-agregante de ADP,

A Cetanserina é um antagonista da serotonina, Reage com o receptor 5HT₂. Bush et al, referiram que este composto era ex-8// <e tremamente eficaz na prevenção da formação de trombos em modelos caninos que tinham sido concebidos para se efectuar o rastreio desta actividade. Drug Development Research, Vol, 7 (1986) 319-340.

Descrição Pormenorizada da Presente Invenção

De acordo com a presente invenção, descobriu-se que os antagonistas da seroto nina nos receptores 5HT₂, 1-(4-f1uorofe-^: ni 1 )-2-/4-/'(4-metanosulfonamidofenil -carboni lj-l -piperidini ij -etanona e 1 -(4-f 1 uorofenil )-2-Z'4-/'(4-acetamidofeni 1)-carboniij¹-1 -piperidini ij-etanona, assim como os seus sais de adição de acido, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são eficazes na prevenção de trombose aguda especial mente a das artérias cor£ nãrias. Estes compostos diminuem a velocidade a qual as plaquetas se agregam como resultado de pequenas alterações na parede endotelial interna dos vasos sanguíneos evitando, deste modo, a formação de trombos patológicos agudos. Uma vez que os compostos são antagonistas da serotonina nos receptores 5HT₂ são úteis no tratamento de um certo número de situações de doença. A 1-(4-f 1 uorofenil) -2-/4-^(4-metano-sul fonamido-feni 1) -carboniij -1 -pi peri di ni ij-etanona e a 1-(4-f 1 uorofenil)-2-2”4-/'(4-acetamidO’ feni1)-carbonilJ-1-piperidiniij -etanona, podem ser representadas pela formula geral

F na qual o símbolo X representa um grupo CO ou S0₂·

A expressão saís de adição de ãcido aceitáveis sob o ponto de vista aplica-se a qualquer sal de adição de ãcido orgânico ou inorgânico não toxico dos compostos básicos representados pela formula geral I ou por qualquer um dos seus compostos intermédios. Exemplos de ácidos inorgânicos que formam sais ade_ quados incluem o ãcido clorídrico, o acido bromidico, o ãcido sulfurico e o ãcido fosfórico e sais metãlicos de ácidos, tais como o mono-hidrogeno-ortofosfato de sodio e o hidrogeno-sulfato de potássio. Exemplos de ácidos orgânicos que formam sais adequa

-10dos incluem os ácidos mono-, di- e tri-carboxí 1 icos-, Sao exemplos desses ácidos, os ácidos acético, glicõlico, láctico, píru™ vico, malõnico, succinico, glutãrico, fumãrico, malico, tartãrico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico benzõico, hidr£ xibenzoico, fenilacetico, cinamico, salici1ico, 2-fenoxibenzÓico, p-tolueno-sulfónico e ácidos sulfônicos, tais como o acido metano-sulfonico e o ãcido 2-hidroxietano-sulfonico. Podem formar-se sais mono- ou diãcidos e estes sais podem existir sob uma forma hidratada ou substancialmente anidra, Geralmente os sais de adição de acido destes compostos são solúveis em agua e em diversos dissolventes orgânicos hidrófilos e que em comparação com as suas formas de base livre apresentam geralmente pontos de fusão mais elevados.

Podem preparar-se os compostos de formula geral I utilizando técnicas bem conhecidas na especialidade. Um dos métodos para a preparação destes compostos consiste em efectuar uma N-al_ quilação entre um composto 2-halogeno-4‘-fluoro-acetofenona de formula geral II, na qual o símbolo Y representa um átomo de h_a logeneo, tal como cloro ou bromo, e um derivado acetamido ou me tano-sulfonamido de fórmula geral III na qual o símbolo X repre senta um grupo CO ou SC^:

(ΙΠ)

Como e evidente, para o especialista o símbolo X devera representar um grupo CO na formula geral III quando se deseja um derivado acetamido e o símbolo X devera representar um grupo S0₂ quando se deseja um derivado metano-sulfonamido. Pode efectuar-se a N-alquilação do modo descrito a seguir, Fazem-se contactar quantidades aproximadamente equivalentes dos compostos de formulas gerais II e III, no seio de um dissolvente adequado, na presença de um excesso molar de uma base, tal como hidrogenocarbona. to de sodio, Pode efectuar-se eventualmente a reacção na presença de um catalisador, tal como o iodeto de tetrabutilamonio, Efectua-se habitualmente a reacção num dissolvente, tal como uma mistura de tetra-hidrofurano/ãgua, a uma temperatura compreendida entre 25° e 70°C durante um período compreendido entre cerca de 30 minutos e 24 horas.

Ί2-

Depois, extingue-se bruscamente a reacção por adição de solução concentrada de cloreto de sódio e recupera-se o composto desejado de formula geral I por extracção com um dissolvente orgânico, tal como o clorofórmio, 0 composto desejado estarã na fa se orgânica. Depois seca-se a fase orgânica de modo convencional e submete-se a filtração e concentração para se obter o composto de formula geral I impuro. Pode purificar-se o composto de fórmu. la geral I por recristalização tal como e conhecido na especiali_ dade. As misturas de 2-butanona/ciclo-hexano ou de metanol/2-butanona são exemplos de sistemas dissolventes adequados para recristalização.

As acetofenonas de formula geral II são conhecidas na es. pecialidade, assim como os seus métodos de preparação, Os deriva, dos piperidini1icos de fórmula geral III também são conhecidos na especialidade, 0 pedido de patente de invenção europeia n?

32Q 983 descreve métodos para a sua preparação,

Tal como se referiu anteriormente, os derivados piperidi_ nilicos de fórmula geral I são compostos anti-tromboticos, Na presente invenção o termo anti-trombotico utilizar-se-a para referir a capacidade de se evitar ou diminuir a formação de trom bos ou êmbolos patológicos agudos, Este termo não devera ser con. siderado como referido a capacidade para dissolver o trombo ante riorraente formado. Para os objectivos da presente invenção, a diferença entre um trombo e um êmbolo consiste no facto de um embolo poder ser um trombo completo ou uma porção de um trombo que produz oclusão movendo-se do local da oclusão para outras partes do aparelho circulatório, Não se produz no local da oclusão con-13trariamente ao que acontece com um trombo.

Um dos métodos para se demonstrar a utilidade anti-trombotica destes compostos consiste na redução clínica do fluxo sain guíneo coronário no modelo canino. Este procedimento e bem conhts eido na especialidade e já foi descrito por John D Folts, Edward B. Crowell Jr. e George G, Rowe, Circulation Vol, 54 (1976) 365-370.

No modelo de Folts, isola-se cirurgicamente, a artéria coronária de um canino e a parede interna endotelial desta artéria é propositadamente danificada por compressão do vaso para as, segurar que as plaquetas terão oportunidade de entrar em contacto com o colagénio subjacente a parede endotelial, Este procedimento inicia o processo da formação do trombo que foi anteriormente descrito. Coloca-se então na artéria uma sonda de fluxo electronica, de tal modo que se possa medir o fluxo sanguíneo através deste vaso. Depois coloca-se um constrictor em redor da artéria para produzir estenose crítica, Diz-se que a estenose é crítica uma vez que o grau de estenose é ajustado de modo a abolir a resposta hiperémica após 15 segundos de oclusão da artéria. Pouco depois de se produzir a estenose crítica, o fluxo san. guíneo através deste segmento da artéria coronária diminuirá leji tamente ate se aproximar de zero, seguido de um repentino regres so aos níveis de controlo, A diminuição lenta do fluxo sanguíneo e originado pela formação de um trombo plaquetario que provoca a oclusão da artéria, 0 sõbito retorno do fluxo sanguíneo ê devido ao desalojamento do trombo e/ou a sua resultante conversão num embolo.

-14c // c

Pode utilizar-se este modelo para se testar os compostos quanto a sua capacidade para inibir a agregação plaquetâria e, deste modo, impedir a formação de trombos. Os caninos que se tra taram previamente com um composto que possuia um tal efeito anti_ -trombotico ou não experimentaram esta diminuição do fluxo sanguíneo o» redução cíclica do fluxo CFR] ou experimentaram significativamente menos destes episódios ou experimentaram estes episódios com uma menor amplitude durante o período de en saio.

Ensaiou-se a 1-(4-fluorofenil l-2-/4-f(4-metanQ-sulfonami_ do-fenil )-carbonil7-l-piperidiniU-etanona Ccomposto ηθ 1} e a 1 - (4-f1uorofenil)-2-/4-^(4^906tamidofeni1)-carbonilJ-l-piperi dinilj-etanona (composto ηθ 2) neste modelo, Para fins comparativos também se ensaiou neste modelo o composto l-(3-piridil]-2-Z’4-Z’(4-metano-sul fonamidofenil 1-earboni lj-l -piperi d ini l7 -e ta nona (composto n? 3), Este composto foi preparado e descrito no Exemplo 35 do pedido de patente de invenção europeia n? 0 235

752, supra. Obtiveram-se os seguintes resultados.

-QUADRO I

COMPOSTO ' DOSAGEM PARA IMPEDIR CfR

Composto	n?	1	0,001	mg/Kg (iv)
Composto	ηθ	2	0,001	mg/Kg (ivl
Composto	ηθ	3	>0,1	mg/Kg'(ivl1
			1 Não	foi eficaz nesta do-

sagem,

-15Uma vez que estes compostos sao eficazes como agentes ajn ti-tromboticos, podem utilizar-se numa diversidade de quadros clínicos nos quais um paciente se encontre em risco de desenvoj_ ver trombos patológicos agudos, Tal como anteriormente se referiu, podem ser administrados de um modo profilático para evitar a ocorrência de episódios trombÓticos agudos e não para efectuar a lise de trombos que se tenham anteriormente formado,

Por exemplo pacientes que tenham tido trombôlise com agentes tais como o activador do plasminogénio encontram-se em alto risco de sofrerem, subsequentes tromboses agudas da artéria coronária. Os compostos de formula geral I, podem ser administra^ dos a estes pacientes para evitar que sofram de episódios trombó ticos agudos adicionais da artéria coronária e de quaisquer enfartes seguintes do miocãrdio,

Também podem ser utilizados para diminuir o tempo de res. tabelecimento do fluxo sanguíneo na trombôlise, uma vez que evitam episódios trombÓticos agudos, Os episódios trombÓticos agudos surgem de um modo rotineiro em pacientes que sofrem de trombolise e prolongam o tempo necessário para o restabelecimento do fluxo sanguíneo visível, Os pacientes que se submeteram a uma de rivaçao (bypass) coronária ou a uma angioplastia também se encontram habitualmente num elevado nível de risco de sofrerem uma trombose e, deste modo, podem beneficiar igualmente deste tratamento, Nos outros pacientes que poderão beneficiar da terapia incluem-se os pacientes com enxertos de derivação (bypass) da veia safena, terapia preventiva para a oclusão aguda apos angio plastia da coronária, prevenção secundária da recorrência do ata

que, tromboses do canal arteriovenoso em pacientes submetidos e hemodiálise e para prevenir a ocorrência de ataques e de tromboses coronárias em pacientes com fibrilação atrial,

Também se podem administrar os compostos a pacientes no sentido de se evitar a ocorrência de ataques isquemicos transitjS rios (TIA). Estes ataques resultam da formação de êmbolos plaque tários em artérias gravemente ateroescleroticas, habitualmente uma das artérias carotidas e estes ataques são os precursores da trombose cerebral isto é do ataque.

Deste modo, podem utilizar-se estes compostos para se evitar a ocorrência de episodios embolicos ou tromboticos patolÕ gicos agudos, No sentido de se atingir este resultado ê necessário que os compostos sejam administrados ao paciente numa quanti_ dade anti-tromhÕtica. 0 intervalo de dosagem para a qual estes compostos apresentam este efeito anti-trombotico pode variar dependendo do composto em particular que se pretende administrar, da gravidade do episódio trombotico, do paciente, de outros esta dos de doença subjacentes dos quais o paciente seja portador e de outras medicações que possam ser simultaneamente administradas ao paciente, De um modo geral, estes compostos apresentam o seu efeito anti-trombétlco numa dosagem compreendida entre cerca de Q,OQ1 mg/Kg do peso corporal do paciente/dia e cerca de A rog/Kg do peso corporal do paciente/dia, A administração prevista também variara amplamente mas encontrar-se-ã habitualmente compreendida entre 1 e 4 vezes por dia, Podem administrar-se os com postos segundo diversas vias, São eficazes administrados oral ou parentalmente,

-17Se se desejar podem administrar-se os compostos emasso ciação com outras substâncias anti-agregantes, tais como, por exemplo, a aspirina (300-1200 mg/dia), dipiridamol (300-400 mg/ /dia), ticlopidina (50-500 mg/dia), warfarin (25-300 mg/dia), hi redin (0,10-100 mg/.kg/dia),. ou MDL. 28 050. Também se podem adnd nistrar os compostos em associação com o inibidor de tromboxano-sintetase, tal como, por exemplo, ozagrel, dazmegrel, SO 29 548, ou SQ 30 741. Administram-se habitualmente estes inibidores de tromboxano-sintetase numa dosagem compreendida entre 0,5 e 50 mg/, /kg/dia. Estes compostos de fórmula geral I e os inibidores de tromboxano-sintetase podem encontrar-se formulados numa forma de dosagem única e podem administrar-se como um produto combinado.

Os métodos para a produção de tais formas de dosagem são bem conhecidos na especialidade.

Na presente invenção:

a) o termo anti-trombÓtico refere-se a capacidade quer de impedir a ocorrência quer de reduzir o grau de ocorrências de episódios tromboticos ou embólicos agudos patológicos;

b) a expressão episódios tromboticos agudos patológicos refere-se a formação de um trombo num vaso sanguíneo íntacto ou â obstrjj ção do fluxo sanguíneo por um embolismo por uma causa potencial do enfarte cerebral ou do miocárdio, de um ataque, de um TIA, ou de outros sintomas associados a uma diminuição do fluxo sanguíneo; e

c) a expressão tratamento de doença trombÓtica refere-se ã ca_ pacidade quer de evitar a ocorrência quer de diminuir o grau de

-18,r ,^S ocorrências de situações tromboticas ou emboltcas agudas patológicas.

Tal como se referiu anteriormente, os compostos da presente invenção também são antagonistas de serotina nos receptores 5ΗΤ₂· A capacidade dos comoostos para antagonizar os efeitos da serotina no receptor 5HT₂ pode ser demonstrada pelo ensaio de ligação de espiroperidol tal como o descrito por Peroutka - et al., em Moí. Pharmacol,, Vol,16 0979) 687-699, Neste ensaio, expõem-se os receptores 5HT₂ a £ Hj espiroperidol (uma substancia que se sabe possuir uma afinidade especifica para o receptor) e ao composto de ensaio, A extensão em que se dã uma diminuição na ligação de l Hjespiroperidol com o receptor e indicativa da afinidade do composto de ensaio para o receptor 5HT_2>

Ensaiaram-se de acordo com este procedimento a 1-(.4-flujo rofeni1)-2-/4-^( 4-metano-sulfonamidofeni1}-carbonilj-1 -piperidinilj-etanona (composto n<? 1 e a l-(4-fluorofenil)-2-/'4-Z'(4-acetamidofenil )-carbonilJ-l-piperidinrlJ-etanona (composto n9 2), Também se ensaiou com fins comparativos a 1 -(3-piridi 1 í-2-/4-jF(4· -metano-sul f onamidof eni 1) -carboni lj-l -piperidinilJ-etanona (composto n? 3), Obtiveram-se os seguintes resultados,

QUADRO II

COMPOSTOS

Composto n? 1

Composto ηθ 2

Composto ηθ 3

nM nM >5000 nM

Pode demonstrar-se a capacidade dos compostos para antagonizar o receptor 5HT₂ in vivo através do ensaio de contracção da cabeça 5-DMT, descrito por Friedman e outros em Commun,Psychopharmacol ., Vol . 3 (1979) 89-92, A administração de 5-metoxi-N ,N_ -dimeti1triptamina (.DMT) a ratos origina habitualmente uma contracção caracterTstica da cabeça nos ratos, Neste teste administram-se aos ratos 5-DMT e um composto de ensaio, Uma ausência de contracções da cabeça nos ratos é considerada como uma indicação da capacidade do composto de ensaio para antagonizar o receptor 5HT₂ in vivo. No Quadro III indicam-se os resultados obtidos:

QUADRO III

COMPOSTO	DEg0 para tração da	suoressão da con-
cabeça (mg/kg	,ip)
Composto ηθ 1	0,034
Composto nQ 2	0,051
Composto ηθ 3	>200

intervalo de dosagem no qual estes compostos exibem a

-20j^r sua capacidade para bloquear os efeitos da serotonina no receptor 5HT₂ podem variar dependendo do composto em particular a ser adnU nistrado, da doença em particular ou da situação a ser tratada e da sua gravidade, do paciente, de outras situações de doença sub jacentes de que o paciente possa sofrer e de outras medicações que possam ser simultaneamente administradas ao paciente, De um modo geral, estes compostos exibirão as suas propriedades como antagonistas da serotonina nos receptores 5HT₂ num intervalo de dosagem compreendido entre 0,001 mg/Kg do peso corporal do paciente/dia e cerca de 4,0 mg/Kg do peso corporal do paciente/dia. Podem administrar-se os compostos por via oral ou parenteral para se obterem estes efeitos, foi recentemente referido que existem dois subtipos de receptores 5HT₂ de serotonina, Estes dois subtipos foram referidos como os subtipos 5HT₂^ e 5ΗΤ₂θ, McKenna e outros, Neuropharmacology, Vol, 29 (N9 3) (1990) 193-198 e Pierce e outros, Journal of Neurochemistry, Vol, 52 (N9 2) (1989) 656, Os compostos de formula geral I possuem uma maior afinidade para o receptor 5ΗΤ₂β do que para o receptor 5ΗΤ_2β, Pode demonstrar-se esta afinidade de acordo com os métodos de McKenna e Pierce,

Uma vez que os compostos são antagonistas de serotonina 5HT₂, são utilizáveis no tratamento de vários estados e situações patológicas. Os compostos de formula geral I são utilizáveis no tratamento da ansiedade, da angina variante, da anorexia nervosa, do fenômeno de Raynaud, da claudicação intermitente e de vasoespasmos periféricos ou coronários, Estas situações ou doenças podem ser aliviadas .por administração ao paciente que dele necessi

te de um composto de formula geral I numa quantidade suficiente para tratar a situação ou doença (isto e, uma quantidade ansiolí tica, uma quantidade anti-anginosa, uma quantidade anti-anorêxica, etc,]. Esta quantidade encontrar-se-ã no intervalo de dosagem no qual os compostos exibem as suas propriedades como antago nistas da serotonina nos receptores 5HT₂,

Os compostos de formula geral I também são úteis no tratamento da fi bromial gia. Na presente invenção, o termo fibromiaj* gia refere-se a um estado de doença crónico em que o paciente so. fre de numerosos sintomas, tais como, por exemplo, dores musculo, -esqueléticas que se difundem de um modo generalizado, sofrimento, fadiga, rigidez matinal e um distúrbio do sono que pode ser caracterizado como um inadequamento do estado 4- do sono, A administração dos compostos de fórmula geral I numa quantidade anti-fibromialgia elimina ou alivia os sintomas que o paciente experimenta. Uma quantidade anti-fibromiãlgia encontra-se no interva lo de dosagem anteriormente descrito em que estes compostos exibem os seus efeitos como antagonistas da serotonina nos receptores 5HT₂,

Também se podem utilizar os compostos de formula geral I para se tratarem os sintomas extrapiramidais que muitas vezes acompanham a administração de agentes neurolepticos, tais como haloperidol, clorpromazina, etc. Estes efeitos extrapiramidais secundários (EPS] podem manifestar-se segundo diversos modos, AJ, guns pacientes manifestam um sindroma semelhante ao parkinsoniano em que padecem de rigidez muscular e tremores, Outros pacientes sofrem de acatisia, que pode ser caracterízada como uma ne-22y ti cessidade compulsiva do paciente se encontrar em constante movimento. Alguns pacientes manifestam reacções distonicas agudas , tais como tiques e torcicolos,·

A administração de um composto de formula geral I a um paciente que dele necessite numa quantidade anti-EPS eliminara ou aliviara os sintomas apresentados pelo paciente, A quantidade de composto que produz este efeito anti-EPS e uma quantidade com preendida no intervalo de dosagem no qual os compostos exibem os seus efeitos como antagonistas da serotonina nos receptores δΐ^.

No presente pedido de patente de invenção:

a) - os termos ansiedade, angina variante, anorexia nervosa, fenômeno de Raynaud e vasoespasmos coronã rios utilizam-se de acordo com o definido na 27-, Edição de Dorland‘s Illustrade Medicai- Dtcionary;

b) - o termo paciente refere-se a um animal de sangue quente, tal como, por exemplo, ratazanas, ratos , cães, g.atos, porcos-da-índia e primatas, tais como os seres humanos, e ;

c) - o termo tratar refere-se a eliminação ou ao alívio da situação ou doença de que sofre o paciente,

Os compostos de formula geral Γ aumentam a duração da acção potencial do tecido do miocârdio produzindo um acréscimo no período refractario deste tecido, Deste modo, de acordo com o

sistema de classificação de Vaughan Williams, estes compostos exibem uma actividade antiarritmica Classe III,

Os compostos da presente invenção que possuem propriedades antiarritmicas de Classe III são utilizáveis no tratamento de diversas situações arrítmicas do coração, São exemplos representativos de situações arrítmicas susceptíveis de serem corrigidas por tratamento com os compostos da presente invenção as arritmias supra-ventriculares, tais como a taquicardia atriaT , as palpitações atriaisa fibrilação atrial , e as arritmias ventriculares que ameaçam a vida, tais como a taquicardia ventricular ou a fibrilação ventricular, Estes compostos também impedirão episodios recorrentes das arritmias anteriormente referidas,

A quantidade de compostos necessária para por termo a um episodio arrítmico ou para evitar a ocorrência de um episódio ar_ rítmico (isto ê, uma quantidade antiarritmica), variara dependen^ do da via de administração, do paciente, da gravidade da situação em que o paciente se encontra, da presença de outros estados de doença subjacentes e do composto utilizado, No entanto, como re gra geral, se se administrar o composto geralmente e preferível administrã-1o no intervalo de dosagem compreendido entre cerca de 1,0 e cerca de 400 mg/kg do peso corporal do paciente/dia, De um modo semelhante, se se administrar o composto por via parente ral, então este devera ser preferencialmente administrado no intervalo de dosagem compreendido entre cerca de 0,1 e cerca de 40 mg/kg do peso corporal do paciente/dia, Pode observar-$e a resposta do paciente ao composto através de um ECG ou de acordo com qualquer outra técnica convencionalmente utilizada na especia^ 1i dade, •24- / .μ*

No presente pedido de patente de invenção:

a) - o termo arritmia refere-se a qualquer variação do ritmo normal do batimento cardíaco; e

b) - o termo antiarritmico refere-se a um composto su^s ceptivel de evitar ou aliviar uma arritmia,

Os compostos de fórmula geral I oferecerão vantagens clã nicas significativas em relação aos antiarritmicos de Classe UI correntemente disponíveis, Estes compostos exibem uma actividade ansiolitica, antitrombÓtica, assim como antiarritmica, A isquemia do miocârdio e a ansiedade podem desempenhar papeis principais na etiologia das arritmias cardíacas, Deste modo, os com postos de fórmula geral I auxiliarão a evitar a ocorrência de a£ ritmias originadas quer por isquemia quer por ansiedade, assim como controlarão qualquer arritmia que possa ocorrer independentemente da sua etiologia.

Os compostos de fórmula geral I também são antagonistas da dopamina. Antagonizam os efeitos da dopamina no receptor D^, Pode demonstrar-se este antagonismo pelo método de Creese et al, , European Journal of Pharmacology, Vol , 46 (Ί 977), p, 377, Uma vez que os compostos são antagonistas da dopamina, serão eficazes no tratamento de doenças psicóticas, tais como a esquizofrenia, mania, etc. Preve-se que sejam uti 1 izãve/fs no tratamento de qualquer situação clinica para a qual se utilizem antagonistas da dopamina conhecidos, tais como o haloperidol ou a tioridazina. Uma vez que estes compostos são antagonistas da serotonina nós >25 receptores 5HT₂, preve-se que possuam uma incidência inferior de efeitos secundários extrapiramidais do que outros antagonistas da dopamina conhecidos que se encontram disponíveis para os médicos, tais como a tioridazina, o haloperidol, etc,

Para apresentarem estas propriedades anti-psicioticas , é necessário administrar os compostos numa quantidade suficiente para antagonizarem o efeito que a dopamina possui sobre os recejo tores da dopamina, 0 intervalo de dosagem no qual estes compostos manifestam os seus efeitos antagonistas podem variar largamente dependendo da doença em especial a ser tratada, da gravidade da doença do paciente, do paciente, do composto em particular a ser administrado, da via de administração e da presença de outros estados de doença subjacentes de que pode sofrer o pacieji te, etc. Habitualmente, os compostos manifestamos seus efeitos antipsicoticos num intervalo de dosagem compreendido entre cerca de 0,01 mg/kg/dia e cerca de 25 mg/kg/dia, A administração diária repetitiva pode ser desejável e variará de acordo com as situações anteriormente indicadas, Tipicamente os compostos serão administrados de 1 a 4 vezes por dia,

No presente pedido.de patente de invenção:

a) - o termo psicose refere-se a uma situação em que o paciente, por exemplo, um ser humano, manifesta um grande distúrbio mental de origem orgânica e/ou emocional caracterizado pelo distúrbio da personalidade e perda de contacto com a realidade muitas vezes com desilusões, alucinações ou ilusões, Cons

tituem exemplos representativos de doenças psicóticas que podem ser tratadas com os compostos da presente invenção a esquizofrenia e a mania,

Para administração oral, podem formular-se os compostos em preparações sólidas ou liquidas, tais como capsulas, pílulas, comprimidos, pastilhas, produtos fundidos, põs, suspensões ou emulsões. As formas de dosagem unitárias sólidas podem ser capsulas de gelatina vulgar contendo, por exemplo, agentes tensioactivos, lubrificantes e cargas inertes, tais como a lactose, a sacarose e o amido de milho, ou podem ser composições de liberta^ ção controlada. Num outro aspecto, podem comprimir-se os compos^ tos de formula geral I com bases para comprimidos convencionais, tais como a lactose, a sacarose e o amido de milho, em associação com ligantes, tais como a acácia, o amido de milho ou a gela tina, agentes de desintegração, tais como o amido de batata ou o ãcido algenico, e um lubrificante, tal como o ãcido esteárico ou o estearato de magnésio, As composições líquidas preparam-se dissolvendo o ingrediente activo num dissolvente aquoso ou não-aquoso aceitável sob o ponto de vista farmacêutico que também pode conter agentes de suspensão, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes e agentes de conservação bem conhecidos na esoecia. 1 idade.

Para a administração parenteral podem dissolver-se os com postos num veículo farmacêutico fisiologicamente aceitável e âdministrarem-se quer sob a forma de uma solução quer sob a forma de uma suspensão, São exemplos de veículos farmacêuticos adequia dos a agua, a solução salina, as soluções de dextrose, as solu-Π-

ções de frutose, o etanol e os Óleos de origem animal, vegetal ou sintética. Os veículos farmacêuticos também podem conter cori servantes, tampões, etc, tal como se conhece na especialidade,

Podem misturar-se os compostos de formula geral I com qual quer veiculo inerte e utilizar-se em ensaios de laboratório para se determinar a concentração dos compostos na urina, soro, etc, do paciente, tal como se conhece na especialidade.

Os exemplos que se seguem são aoresentados como objectivo de ilustrar melhor a presente invenção, No entanto, não dev£ rão ser considerados como limitativos do âmbito da presente invenção ,

EXEMPLO 1

A finalidade deste exemplo ê demonstrar o modo de se pre. parar um derivado piperidinílico de fórmula geral III, na qual o símbolo X representa um grupo CO,

Misturou-se 33,9 g de N-feni1-acetamida (.251 mmoles) com 45 g de AlCl^ (.338 mmoles), Colocou-se esta mistura num balão de fundo redondo de 5 litros, agitado mecanicamente e aquecido por vapor até se obter uma solução viscosa escura,

A esta solução adi.cionou-se consecutivamente 46,0 g de cloridrato de 4-cloro-carbonil-piperidina (250 mmoles) e 90 g de AlCl₃ (675 mmoles), Produziu-se uma pasta vermelha escura,

Aqueceu-se esta pasta com vapor durante 15 minutos e depois adicionou-se 100 ml de 1,1,2,2-tetracloroetano, o que produ. ziu uma solução vermelha translúcida, Depois aqueceu-se esta so lução durante mais 10 minutos,

Removeu-se depois o banho de vapor e extinguiu-se a rea£ ção mediante a adição lenta de 2 kg de gelo picado, Alcalinizou-se a solução com uma solução de NaOH a 50%, Lavou-se depois es ta solução aquosa fria duas vezes com tolueno e extraíu-se duas vezes com cloroformio, Reuniram-se os extractos de clorofórmio, secou-se sobre MgSO^ e evaporou-se para se obter um sólido amare lo. Lavou-se o solido com acetato de etilo sob refluxo a temperatura de 76°C, e filtrou-se para se obter a N-Z” 4-(4-piperidinilcarboni1)-fenil J-acetamida sob a forma de um sólido amarelo claro.

Depois cohverteu-se uma porção deste produto num sal de adição de ãcido clorídrico do seguinte modo:

A 30 ml de metanol, em agitação sob atmosfera de ârgon a temperatura de 0°C, adicfonou-se cloreto de acetilo CO»⁹⁵ ml»

0,86 g, 13,4 mmoles), gota a gota, com uma seringa, Depois, adi_ cionou-se esta solução, gota a gota, a 3,Q g do composto N-Z4-(4-pi_ péridiniT-carboni 1 ).feni 1 i-acetamida (12,2 mmoles, anteriormente preparada) que se dissolveu em 50 ml de metanol,

Depois, aqueceu-se esta solução sob refluxo e diluiu-se com 100 ml de etanol sob refluxo, Concentrou-se depois esta so ção até um volume de 75 ml,

Arrefeceu-se a solução até a temperatura ambiente o que originou a precipitação do composto intermediário N-7 4-(4-pipe ri di ni 1-carboni 1 )-fenil J-acetamida sob a forma do monocl oridra. to; p. f. 285°C,

EXEMPLO II

A finalidade deste exemplo é demonstrar a preparação da l-(4-fTuorofeniT)-2-t4 -/'(4-acetamidof enil} -carboni 1 7-1 -piperidi nilj-etanona (isto e, um composto de formula geral I na qual X representa um grupo CO).

A uma solução de 3,0 g (12,2 mmoles) de N~7 4-(4-piperidini 1 -carboni 1)-feniij-acetamida em 10 ml de ãaua e 100 ml de tetra-hi drof urano, adicionou-se 2,3 g (13,4 mmoles) de 2-cloro-4'-fl uoro-acetofenoria segui da de 2,0 g (24,4 mmoles) de hidrogenocarbonato de sodio, Aqueceu-se esta mistura sob refluxo durante

1,5 horas, Verteu-se a mistura reaccional em 500 ml de solução concentrada de cloreto de sodio e extraíu-se com clorofórmio, Se cou-se a camada orgânica com sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se para se obter um sólido que se recristalizou em uma mistura de 2-butanona/ciclo-hexano, Obteve-se a l-(4-fluoro fenil)-2-7 4-7 (4-acetamidofenil )-carboni 17-1 -piperidinil 7-etanona sob a forma de um sólido branco sujo que possuía um p, f.

de 168°-17Q°C.

-30/ / .«8

EXEMPLO III objectivo deste exemplo e demonstrar um modo de preparação de um composto de formula geral III na qual X representa um grupo S0₂,

Misturaram-se 42,8 g de N-fenil-metano-sulfonamida (250 mmoles) com 45 g de AlClg (338 mmoles) num balão de fundo redon do com uma capacidade de 5 litros aquecido com um banho de vapor, enquanto se agitava mecanicamente, Obteve-se uma solução viscosa escura,

Misturou-se esta solução com 46,0 g de·cloridrato de 4-cloro-carboni1-piperidina (250 mmoles) e 90,0 g de A1C1₃ (675 mmoles), o que produziu uma amalgama castanho-escuro, Adicionou-se 1,1,2,2-tetra-cloroetano (100 ml) e aqueceu-se a mistura durante mais 15 minutos,

Interrompeu-se o aquecimento e extinguiu-se a reacção por adição de 4 Kg de gelo picado, Obteve-se um precipitado cinzento ,

Recuperou-se o precipitado por filtração, Lavou-se o sê lido resultante consecutivamente com ãgua e com êter etílico e depois secou-se ao ar,

Dissolveu-se o solido resultante em ãgua quente, mtsturou-se com carvão activado e filtrou-se, Depois arrefeceu-se a solução ate aproximadamente 22°C, altura em que o produto dese

-31jado precipitou na solução,

Filtrou-se o produto solido e secou-se para se obter monoclorídrato dé N-/ 4-(4-piperidini 1-carboni 1 )-feni'IJ-metano-sulfonamida que tinha um ponto de fusão 3Q3°-305°C,

EXEMPLO IV

A finalidade deste exemplo e demonstrar a preparação da l-(4-flurofenil 4-2Γ (4-me ta no-sul fonamidofenil )-carbonil 7-1-piperidinil J-etanona (isto Ó, um composto de formula geral I na qual X representa um grupo SO^),

A uma solução de 2,0 g (6,3 mmoles) de monocloridrato de N-7 4-(4-piperidini1-carbonil}-feni1 J-metano-sulfonamida em 10 ml de agua e 100 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se 1,3 g (7,5 mmoles). de 2-cloro-4¹-fluoro-acetofenona, seguido de 1,3 g (15,7 mmoles) de hidrogenocarbonato de sodio e de uma quantidade catalítica de iodeto de tetrabutilamónio. Aqueceu-se esta mistura sob refluxo durante cerca de 1 hora, Verteu-se a mistura reaccional em 50Q ml. de solução concentrada de cloreto de sódio e extraTu-se com clorofórmio, Secou-se a camada organica com sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se para se obter um Óleo espesso. 0 tratamento do Óleo com ãcido clorídrico metanolico proporcionou um sólido que se recristal izou em metanol/2-bij tanona, Obteve-se o cloridrato de 1-(4-f1uorofeni1)-2-/ 4-/ (4-metanosulfonamidofeni1)-carbonil J-l-piperidini1 J-etanona sob a forma de um sólido branco que tinha um ponto de fusão de 233°-237°C,

Claims (7)

1. REIVINDICAÇÕES

   1,- Processo para a preparação de compostos de fórmula

   NHXCH3

   I co

   FORMULAI / * na qual X representa um grupo CO ou SC^, caracterizado pelo facto de se N-alquilar uma 2-halo-4'-fluoro-acetofenona de fórmula geral II

   F ch₂

   I

   Y /

   FORMULA II na qual Y representa um átomo de halogéneo, com um derivado acetamido- ou metano-sulfonamido- de fórmula ge ral III

   NH-X-CH3

   H

   FORMULA UI na qual X representa um grupo CO ou SO2·
2. 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X represen-34ta um grupo CO, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo SC^r caracterizado pelo facto de se utilizarem com postos iniciais correspondentemente substituídos.
4. 4. - Método para o tratamento de doenças trombóticas, angina variante, anorexia nervosa, fenómeno de Raynaud, vasospasmos coronários, fibromialgia, efeitos colaterais associados a terapia neuroléptica, arritmias, doenças psicóticas e para aliviar a ansiedade, caracterizado pelo facto de se administrar .a um paciente 0,001 mg/Kg/dia a 4 mg/Kg/dia de um composto de fórmula geral I quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1.
5. 5. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incorporar como ingrediente ac tivo um composto de fórmula geral I quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veí culo inerte.
6. 6. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracte rizado pelo facto de o veículo inerte ser farmaceuticamente

   -35..

   aceitável.
7. 7.- Processo de acordo com a reivindicação 6, caracte rizado pelo facto de se incorporar adicionalmente um inibidor de tromboxano sintetase.