FI96946B - Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-(4-fluorifenyyli)-2-(1-piperidyyli)etanonijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

96946

Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten l-(4-fluorifenyyli)-2-(1-piperidyyli)etanonijohdannaisten val-mistamiseki 5 Keksintö koskee menetelmää uusien yhdisteiden val mistamiseksi, jotka ovat l-(4-fluorifenyyli)-2-[4-[(4-raetaanisulfonamidofenyyli )karbonyyli]-1-piperidyyli]eta-noni ja l-(4-fluorifenyyli)-2-[4-[(4-asetamidofenyyli)-karbonyyli]-1-piperidyyli]etanoni ja jotka ovat käyttökel-10 poisia serotoniinin 5HT2-antagonisteina, D2-antagonisteina ja antiarytmisinä aineina.

EP-patenttihakemus 0 235 752 esittää luokan sulfon-amidojohdannaisia, joita voidaan kuvata seuraavalla kaavalla:

15 /C=T\ /(CH2)i N

R'-S02-NR3-<Qy X \ X N—Y

(CH2)h / jossa R' on alempi alkyyli tai tolyyli, R3 tarkoittaa alem-20 paa alkyyliä, alempaa alkenyyliä, vetyä, sykloalkyyliä tai sylkoalkyylialkyyliä, X on karbonyyli, hydroksimetyleeni tai metyleeni, h ja i kumpikin on kokonaisluku 1 - 3 ja Y voi olla vety, alempi alkyyli, alempi alkenyyli, syano, asetyyliesteri tai A-B, jossa A on suoraketjuinen alkylee-25 nisiltaryhmä, joka sisältää 1-5 hiiliatomia ja joka voi olla mahdollisesti substituoitu tai tyydyttymätön, ja B:ksi on valittu yksi 28:sta aryyli- tai heterosykliryh-mästä. Esimerkkejä näistä aryyli- tai heterosykliryhmistä ovat fenyyli, naftyyli, tiofenyyli, pyrimidinyyli, pyrro-30 lidinyyli, kinolinyyli, furanyyli, pyrrolinyyli, tiatsoli-nyyli, pyridyyli, indolinyyli jne. EP-patenttihakemus esittää, että nämä yhdisteet ovat antiarytmisiä aineita.

Tämä viitejulkaisu ei esitä yhdisteitä l-(4-fluori-fenyyli )-2-[4- [ (4-metaanisulfonamidofenyyli )karbonyyli] -35 1-piperidyyli]etanoni ja l-(4-fluorifenyyli)-2-[4-[(4-asetamidofenyyli)karbonyyli]-1-piperidyyli]etanoni.

2 96946 EP-patenttihakemus O 320 983 esittää joitakin sul-fonamido- ja asetamidojohdannaisia, joiden kaava on:

NHY

Q

x

0 Kaava I

L.-0’ 15 jossa Y on H, CO(CH2)nCH3, jossa n on kokonaisluku 0-3, tai S02( CH2 )nCH3, jossa n on kokonaisluku 0 - 3, X on CO, CHOH tai C=N-0-A, jossa A on vety tai C1.4-alkyyli, R on joko valittu ryhmästä, joka käsittää halogeenit, alemmat alkyyliryhmät, alemmat alkoksiryhmät ja vedyn, tai R on 20 kaksiarvoinen substituentti ja se voi olla 3,4-metyleeni-dioksi- tai 3,4-etyleenidioksiryhmä, m on kokonaisluku 1 - 5. Tämä hakemus esittää, että nämä yhdisteet ovat anti-arytmisiä aineita, serotoniinin 5HT2-antagonisteja ja että yhdisteet ovat hyödyllisiä tromboosiin ja emboliaan liit-25 tyvien sairauksien hoidossa.

Tämän hakemuksen keksintö rajoittuu yhdisteisiin, joissa piperidyylirenkaan 1-aseman ja fenyylirenkaan välillä on substituoimaton alkyleenisiltaryhmä. Tämä viite-julkaisu ei esitä lainkaan yhdisteitä, joissa on karbonyy-30 liryhmä tässä asemassa. Tämä hakemus ei esitä l-(4-fluori-fenyyli )-2-[4-[(4-metaanisulfonamidofenyyli )karbonyyli] -1-piperidyyli]etanonia eikä l-(4-fluorifenyyli)-2-[4-[(4-asetamidofenyyli)karbonyyli]-l-piperidyyli]etanonia.

Joka vuosi lähes 1 miljoona amerikkalaista kärsii 35 akuutista sydäninfarktista, noin 20 prosenttia näistä yk- 3 96946 eliöistä kuolee. Uudet todisteet ovat paljastaneet, että akuutilla tromboosilla on tärkeä merkitys useimmissa sydäninfarkteissa. Itse asiassa arvioidaan, että akuutti tromboosi on pääasiallinen patofysiologinen mekanismi 80 -5 90 prosentissa akuuteista transmuraalisista infarkteista.

Ei ole yllättävää, että trombin ja siten verihiutaleiden aggregoitumisen tärkeän osuuden toteaminen sydäninfarktissa on tehostanut yrityksiä kehittää turvallisia ja tehokkaita antitromboottisia aineita.

10 Trombi on veritekijöiden, pääasiassa verihiutalei den ja fibriinin aggregaatio, johon on jäänyt loukkuun muunlaisia veren elementtejä. Trombi voi koostua myös pääasiassa verihiutaleaggregaateista. Trombit muodostuvat tyypillisesti liiallisen verenvuodon estämiseksi vaurioi-15 tuneista verisuonista. Trombit muodostuvat tyypillisesti seuraavalla tavalla.

Verisuonen endoteeli toimii esteenä veressä syntyneiden, jatkuvasti kauttaaltaan kehossa kiertävien verihiutaleiden ja endoteelin alla olevien aggregaatiota akti-20 voivien komponenttien, jotka ovat pääasiassa kollageenia, välillä. Fyysisenä esteenä toimimisen lisäksi endoteeli-päällyksen solukalvot sisältävät negatiivisesti varautuneita komponentteja, jotka toimivat siten, että verihiutaleiden ja verisuonten päällyskerroksen välille muodostuu 25 sähköstaattinen repulsio. Vaurio verisuonessa rikkoo tämän endoteelikerroksen ja tekee mahdolliseksi verihiutaleiden pääsyn kosketuksiin alla olevan kollageenin ja fibronek-tiinin kanssa. Tämä saa aikaan verihiutaleiden adheesion endoteelin alapuoliselle pinnalle. Tämä alussa tapahtuva 30 adheesio saa aikaan sen, että verihiutaleista vapautuu lukuisia kemikaaleja kuten adenosiinidifosfaattia, seroto-niinia ja tromboksaani-A2:ta, joilla kaikilla on edistävä vaikutus aggregoitumiselle alkuperäisen aggregaatin tai tulpan päälle ja jotka stimuloivat muita verenkierron ve-35 rihiutaleita tarttumaan tähän vasta muodostuneeseen tulp- 4 96946 paan. Näiden verihiutaleiden tarttuminen edelleen stimuloi näiden aggregaatiota edistävien kemikaalien vapautumista, mikä aiheuttaa verihiutaletulpan lisäkasvua. Näin on aloitettu itsestään jatkuva sykli, joka edistää tulpan kasvua.

5 Sen lisäksi, että aktivoidut verihiutaleet tarttu vat vahingoittuneeseen verisuonen seinämään ja muodostavat aggregaatteja, ne kiihdyttävät trombiinin muodostumista, joka toimii plasman proteiinin fibrinogeenin muuttamiseksi fibriiniksi stabiloiden siten trombia ja edistäen sen kas-10 vua. Ennen fibrinogeenin konversiota fibriiniksi verihiutaleen pinnalla tapahtuu seuraava entsymaattisten konver-sioden sarja, joka lopulta johtaa fibriinin muodostumiseen. Sekä negatiivisesti varautuneet fosfolipidit verihiutaleen pinnalla että kalsium ovat oleellisia maksimaa-15 liseen tekijä X:n aktivoimiseen. Kun tekijä X on aktivoitu, protrombiini muuttuu trombiiniksi, joka hajottaa fibrinogeenin fibriiniksi ja aktivoi tekijä XIII:n. Tämä tekijä katalysoi fibriinin verkkoutumisreaktiota, joka stabiloi verihiutalemassaa. Lisäksi trombiini on tehokas ve-20 rihiutaleaktivaattori ja toimii prosessin jatkamiseksi.

Siten, kun verihiutaleet joutuvat kosketuksiin en-doteelinalaisen pinnan kanssa, käynnistyy reaktio, jossa useat positiiviset takaisin kytketyt säätelyjärjestelmät toimivat, jotta muodostuisi trombi, joka tukkii vahingoit-25 tuneen verisuoniston. Koko prosessia (eli verihiutaleiden aggregaatio, fibriinin muodostuminen ja polymeroituminen) kutsutaan hemostaasiksi, ja se on tärkeä liiallisen verenvuodon estämiseksi haavasta.

Vaikka trombin muodostuminen on toivottavaa vuota-30 vassa verisuonessa, se on patologinen vahingoittumattomassa suonessa. Trombi voi esiintyä vahingoittumattomissa suonissa johtuen vähäisistä muutoksista endoteelisolun pinnalla tai vaurioista, jotka johtavat endoteelipäällys-teiden rikkoutumiseen. Jopa suhteellisen pienet muutokset 35 voivat tehdä mahdolliseksi verihiutaleiden pääsyn koske- *

Il lU · lii li I i · iUI - 5 96946 tuksiin kollageenin kanssa ja aloittaa yllä selitetyn prosessin. Nämä pienet muutokset johtuvat monista syistä. Näitä syitä ovat staasi (eli veren vähentynyt liikkuminen sydänkammioissa tai verisuonissa), mikä aiheuttaa hapen 5 puutteesta johtuvan vaurion ja heikentää leikkausvoimia, jotka tavallisesti estävät verihiutaleiden vuorovaikutusta. Toinen syy on vaurio, jonka ateroskleroosiprosessi aiheuttaa endoteelipäällyksiin. Endoteelipäällyksien tiedetään rikkoutuvan ateroskleroottisen viottuman kohdalla. 10 Siten merkittävä määrä tutkimuksesta on kohdistettu sellaisten lääkkeiden löytämiseen, jotka estävät näistä pienistä, endoteelipäällyksissä usein esiintyvistä muutoksista johtuva verihiutaleiden aggregoituminen. Osa tutkimuksesta on suunnattu sen tutkimiseen, mikä vaikutus saa-15 vutettaisiin antamalla antagonistia serotoniinille, joka on yksi aggregaatiota edistävistä aineista, joka vapautuu, kun verihiutaleet aluksi alkavat aggergoitua. Vaikka sero-toniini on suhteellisen heikko aggregaatiota edistävä tekijä, on havaittu, että serotoniinilla on synergistinen 20 vaikutus ensisijaisen aggregaatiota edistävän hyytymistekijän, ADP:n kanssa. Siten serotoniini vahvistaa ADP:n aggregaatiota edistävää vaikutusta.

Ketanseriini on serotoniiniantagonisti. Se reagoi 5HT2-reseptorilla. Bush et ai. raportoivat tämän yhdisteen 25 olevan erittäin tehokas trombin muodostumisen estämisessä * koiramalleissa, jotka on suunniteltu tämän vaikutuksen seulomiseksi. Drug Development Research, voi 7, sivut 319 - 340 (1986).

Tämän keksinnön mukaan on havaittu, että serotonii-30 nin5HT2-antagonistitl-(4-fluorifenyyli)-2-[4-[(4-metaani-sulfonamidofenyyli)karbonyyli]-l-piperidyyli]etanoni ja 1-*' (4-fluorifenyyli) —2— [4— [ (4-asetamidofenyyli )karbonyyli]-1- piperidyyli]etanoni samoin kuin niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoaddtiosuolat ovat tehokkaita akuutin 35 tromboosin, erityisesti sepelvaltimoiden tromboosien estä- 6 96946 misessä. Nämä yhdisteet heikentävät verihiutaleiden aggre-goitumisnopeutta silloin, kun se johtuu pienistä muutoksista verisuoniston endoteelipäällyksessä, ja siitä syystä ne estävät akuutin patologisen trombin muodostumista. 5 Koska yhdisteet ovat serotoniinin 5HT2-antagonisteja, ne ovat hyödyllisiä monien tautitilojen hoidossa.

1-(4-fluorifenyyli)-2-[4-[(4-metaanisulfonamidofe-nyyli)karbonyyli]-l-piperidyyli]etanoni ja 1-(4-fluorifenyyli )-2- [4- [(4-asetamidofenyyli Jkarbonyyli]-1-piperidyy-10 li]etanoni voidaan esittää seuraavalla kaavalla: NHXCH3 15 ^

CO

20 \ ^ Kaava I

N

Γ co

25 I

φ

F

30 jossa X on CO tai S02.

Ilmaisu "farmaseuttisesti hyväksyttävät happoaddi-tiosuolat" on tarkoitettu koskemaan mitä tahansa myrkytöntä kaavalla I esitettyjen emäsyhdisteiden tai minkä tahan-35 sa niiden välituotteiden orgaanista tai epäorgaanista hap- 7 96946 poadditiosuolaa. Kuvaavia epäorgaanisia happoja, jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat vetykloridi-, vetybromi-di-, rikki- ja fosforihappo ja happamat metallisuolat kuten natriummonovetyortofosfaatti ja kaliumvetysulfaatti.

5 Kuvaavia orgaanisia happoja, jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat mono-, di- ja trikarboksyylihapot. Esimerkkejä tällaisista hapoista ovat esimerkiksi etikka-, glykoli-, maito-, palorypäle-, maloni-, meripihka-, glutaari-, fumaari-, omena-, viini-, sitruuna-, askorbiini-, maleii-10 ni-, hydroksimaleiini-, bentsoe-, hydroksibentsoe-, fenyy-lietikka-, kaneli-, salisyyli-, 2-fenoksibentsoe- ja p-tolueenisulfonihappo ja sulfonihapot kuten metaanisulfoni-happo ja 2-hydroksietaanisulfonihappo. Voidaan muodostaa mono- tai dihapposuoloja, ja tällaiset suolat voivat olla 15 joko hydratoidussa tai oleellisesti vedettömässä muodossa. Yleensä näiden yhdisteiden happoadditiosuolat liukenevat veteen ja erilaisiin hydrofiilisiin orgaanisiin liuottimiin, ja niillä on yleensä korkeammat sulamispisteet vapaisiin emäsmuotoihinsa verrattuna.

20 Kaavan 1 mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa käyt tämällä alalla sinänsä tunnettuja tekniikoita. Yksi näiden yhdisteiden valmistusmenetelmä on suorittaa N-alkylointi 2-halogeeni-4’-fluoriasetofenonin, joka on esitetty kaavalla II, jossa Y on halogeeniatomi kuten kloori tai bro-25 mi, ja sellaisen asetamido- tai metaanisulfonamidojohdan-naisen välillä, joka on esitetty kaavalla III, jossa X on CO tai S02: β 96946 1H-X-CH3 ' φ § r Λ

Γ LJ

γ I

Η

Kaava II Kaava III

15

Kuten alan asiantuntijoille on ilmeistä, X:n tulisi olla CO kaavan III mukaisessa yhdisteessä silloin, kun halutaan asetamidojohdannainen, ja X:n tulisi olla S02 silloin, kun halutaan metaanisulfonamidojohdannainen. N-alky-20 lointi voidaan suorittaa seuraavalla tavalla. Suunnilleen ekvivalentit määrät kaavojen II ja III mukaisia yhdisteitä saatetaan kosketuksiin sopivassa liuottimessa siten, että läsnä on moolinen ylimäärä emästä kuten natriumvetykarbo-naattia. Reaktio voidaan suorittaa mahdollisesti kataly-25 saattorin kuten tetrabutyyliammoniumjodidin läsnä ollessa.

* Reaktiota suoritetaan tyypillisesti liuottimessa kuten tetrahydrofuraani-vesiseoksessa, lämpötilassa 25 - 70 eC aika, joka on välillä noin 0,5 - 24 tuntia.

Sen jälkeen reaktio sammutetaan lisäämällä suola-30 liuosta, ja haluttu kaavan I mukainen yhdiste otetaan talteen uuttamalla orgaanisella liuottimena kuten kloroformilla. Haluttu yhdiste on orgaanisessa faasissa. Sen jälkeen orgaaninen faasi tyypillisesti kuivataan ja sille suoritetaan suodatus ja väkevöinti raa'an kaavan I mukai-35 sen yhdisteen saamiseksi. Kaavan I mukainen yhdiste voi- 9 96946 daan sen jälkeen puhdistaa uudelleenkiteyttämällä, kuten alalla on tunnettua. 2-butanoni/sykloheksaani tai metano-li/2-butanoni ovat esimerkkejä sopivista liuotinsystee-meistä uudelleenkiteytystä varten.

5 Kaavan II mukaiset asetofenonit ovat alalla tunnet tuja samoin kuin niiden valmistusmenetelmät. Myös Kaavan III mukaiset piperidyylijohdannaiset ovat alalla tunnettuja. EP-patenttihakemus 0 320 983 esittää menetelmiä niiden valmistamiseksi.

10 Kuten yllä selitettiin, kaavan I mukaiset piperi dyyli johdannaiset ovat antitromboottisia yhdisteitä. Tässä hakemuksessa käytettäessä termin "antitromboottinen" tulisi käsittää tarkoittavan kykyä joko estää tai vähentää akuutin patologisen trombin tai embolian muodostumista. 15 Sen ei tulisi käsittää viittaavan kykyyn liuottaa trombia, joka on jo muodostunut. Tämän hakemuksen tarkoituksia varten trombin ja emboluksen välinen ero on se, että embolus voi olla koko trombi tai osa trombia, joka saa aikaan tukoksen siirtymällä tukoskohtaan muista osista verenkier-20 toa. Se ei ole muodostunut tukoskohdassa kuten trombi.

Yksi menetelmä näiden yhdisteiden antitromboottisen hyödyn osoittamiseksi on koiramallin koronaariverenkierron vähentämisen avulla. Tämä menetelmä on alalla sinänsä tunnettu, ja sen ovat esittäneet John D. Folts, Edward B. 25 Crowell Jr ja George G. Rowe, Circulation, voi. 54, sivut 365 - 370 (1976).

Foltsin mallissa koiran vasen anteriorinen laskeva sepelvaltimo eristetään kirurgisesti, ja tämän valtimon endoteelipäällys vahingoitetaan tahallisesti puristamalla 30 suonta, jotta varmistettaisiin se, että verihiutaleilla on tilaisuus joutua kosketuksiin endoteelipäällyksen alla * olevan kollageenin kanssa. Tämä aloittaa trombin muodostu misprosessin, joka yllä selitettiin. Sitten valtimoon asetetaan elektroninen virtausanturi niin, että voidaan mita-35 ta tämän suonen läpi kulkeva verivirta. Sen jälkeen tämän 10 96946 valtimon ympärille laitetaan kuristin kriittisen ahtauman aikaan saamiseksi. Ahtauman sanotaan olevan kriittinen, koska ahtauma-aste säädetään poistamaan verentungosvaste 15 sekunnin valtimon tukkimisen jälkeen. Pian kriittisen 5 ahtauman aiheuttamisen jälkeen verivirta tämän sepelvalti-molohkon kautta laskee hitaasti kohti lähes nollaa, minkä jälkeen seuraa nopea paluu vertailutasoihin. Nopean laskun verenvirtauksessa saa aikaan verihiutaletrombin muodostuminen, joka tukkii valtimon. Verenvirtauksen nopea paluu 10 johtuu trombin poistumisesta ja/tai sen sitä seuraavasta muuttumisesta emboliaksi.

Tätä mallia voidaan käyttää, kun testataan yhdisteiden kykyä estää verihiutaleiden aggregoituminen ja siten estää trombin muodostuminen. Koirilla, joita on etukä-15 teen hoidettu tällaisen antitromboottisen vaikutuksen omaavalla yhdisteellä, joko ei tapahdu tällaisia verenvirtauksen vähenemisiä (eli kiertovirtauksen väheneminen, CFR) tai niillä tapahtuu huomattavasti vähemmän näitä kohtauksia tai niillä on heikommat kohtaukset testausajan 20 kuluessa.

1-(4-fluorifenyyli)-2-[4-[(4-metaanisulfonamidofe-nyyli)karbonyyli]-l-piperidyyli]etanonia (yhdiste #1) ja 1- (4-f luorif enyyli) -2- [ 4- [ (4-asetamidof enyyli ) karbonyyli ] -l-piperidyyli]etanonia (yhdiste #2) testattiin tässä mal-25 lissa. Vertailun vuoksi tässä mallissa testattiin myös l-(3-pyridyyli)-2-[4-[(4-metaanisulfonamidofenyyli)karbo-nyyli]-l-piperidyyli]etanoni (yhdiste #3). Tämä yhdiste on valmistettu ja selitetty yllä viitatun EP-patenttihakemuk-sen 0 235 752 esimerkissä 35. Saatiin seuraavat tulokset. 30

Taulukko I

Yhdiste Annos CFR:n estämiseksi

Yhdiste #1 0,001 mg/kg (i.v.)

Yhdiste #2 0,001 mg/kg (i.v.) 35 Yhdiste #3 >0,1 mg/kg (i.v.)1 1 Tehoton tällä annoksella u 96946

Koska yhdisteet ovat tehokkaita antitromboottisina aineina, niitä voidaan käyttää monissa hoitotilanteissa, joissa potilaalla on riski kehittää patologinen akuutti trombi. Kuten yllä mainittiin, ne tulisi antaa ennalta 5 ehkäisevästi akuutin tromboottisen kohtauksen esiintymisen estämiseksi, ei jo muodostuneen trombin liuottamiseksi.

Esimerkiksi potilailla, jotka ovat läpikäyneet trombolyysin sellaisilla aineilla kuten kudostyyppisellä plasminogeeniaktivaattorilla, on suuri riski sairastua sen 10 jälkeen akuuttiin sepelvaltimotromboosiin. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa näille potilaille, jotta estettäisiin heidän sairastumisensa vielä akuutteihin sepelvaltimon tromboottisiin kohtauksiin ja mahdolliseen seu-raavaan sydäninfarktiin.

15 Niitä voidaan käyttää myös sen ajan lyhentämiseksi, joka vaaditaan avoimen verenvirtauksen palauttamiseksi trombolyysillä, koska ne estävät akuutteja tromboottisia kohtauksia. Akuutteja tromboottisia kohtauksia esiintyy tavallisesti potilailla, joilla suoritetaan trombolyysiä 20 ja pitkitetään aikaa, joka vaaditaan avoimen verenvirtauksen palauttamiseksi. Potilailla, joille on suoritettu joko sepelvaltimon ohitusleikkaus tai angioplastia, on tyypillisesti suurempi riski sairastua tromboosiin, ja siten myös he voivat hyötyä tästä hoidosta. Muita potilaita, 25 joille on hyötyä hoidosta, ovat potilaat, joilla on safee-naohitussiirrännäisiä, joita hoidetaan akuutin tukkeuman ennalta ehkäisemiseksi sepelvaltimoangioplastian jälkeen, joille suoritetaan halvauksen toistumisen toissijaista estämistä, hemodialyysipotilaat valtimolaskimokanyylin 30 tukoksen estämiseksi ja potilaat, joilla on eteisvärinä, halvauksen ja koronaaritromboosin estämiseksi.

Yhdisteitä voidaan antaa potilaille myös ohimenevien iskeemisten kohtausten (TIA) esiintymisen estämiseksi. Nämä kohtaukset johtuvat verihiutale-embolian muodos-35 tumisesta pahasti ateroskleroottisissa valtimoissa, taval- i2 96946 lisesti yhdessä päänvaltimoista, ja nämä kohtaukset ovat aivotrombln eli -halvauksen edelläkävijöitä.

Siten näitä yhdisteitä voidaan käyttää patologisten tromboottisten tai embolisten kohtausten esiintymisen es-5 tämiseksi. Tämän tuloksen saavuttamiseksi on välttämätöntä, että yhdisteitä annetaan potilaalle antitromboottinen määrä. Annosalue, jolla näillä yhdisteillä on tämä antitromboottinen vaikutus, voi vaihdella riippuen kyseessä olevasta annosteltavasta yhdisteestä, tromboottisen koh-10 tauksen vakavuudesta, potilaasta, muista potilaan sairas tamista tautitiloista ja lääkityksistä, joita mahdollisesti annetaan potilaalle samanaikaisesti. Yleensä kuitenkin näillä yhdisteillä on antitromboottinen vaikutus annosvälillä noin 0,001 mgrsta potilaan kehon painokiloa kohti 15 päivässä noin 4 mg:aan potilaan kehon painokiloa kohti päivässä. Myös annosteluaikataulu vaihtelee suuresti, mutta tyypillisesti se on 1 - 4 kertaa päivässä. Yhdisteet voidaan antaa monia antoteitä käyttämällä. Ne ovat tehokkaita, jos ne annostellaan suun kautta tai parenteraali-20 sesti.

Jos halutaan, yhdisteitä voidaan antaa yhdistelmänä muiden aggregoitumista estävien aineiden kuten aspirinin (300 - 1 200 mg/päivä), dipyridamolin (300 - 400 mg/päi-vä), tiklopidiinin (50 - 500 mg/päivä), varfariinin (25 -25 300 mg/päivä), hirudiinin (0,1 - 100 mg/kg/päivä) tai MDL

28,050:n kanssa. Yhdisteitä voidaan antaa myös yhdistelmänä tromboksaanisyntetaasin estäjän kuten esimerkiksi osag-relin, dasmegrelin, SQ 29,548:n tai SQ 30741:n kanssa. Näitä tromboksaanisyntetaasin estäjiä annetaan tyypilli-30 sesti annos, joka on alueella 0,5 - 50 mg/kg/päivä. Kaavan . I mukaiset yhdisteet ja tromboksaanisyntetaasin estäjät voidaan yhdistää yhdeksi annosyksikkömuodoksi ja antaa yhdistelmätuotteena. Menetelmät tällaisten annosmuotojen valmistamiseksi ovat alalla sinänsä tunnettuja.

13 96946 Tässä hakemuksessa käytettäessä a) termin "antitromboottinen" tulisi käsittää tarkoittavan kykyä joko estää patologisten akuuttien trom-boottisten tai embolisten kohtausten esiintyminen tai vä- 5 hentää niiden esiintymistä, b) sanonta "patologiset akuutit tromboottiset kohtaukset" viittaa trombin muodostumiseen vahingoittumattomassa verisuonessa tai veren virtauksen estymiseen embo-lisaation vaikutuksesta, joilla on mahdollisuus aiheuttaa 10 sydän- tai aivoinfarkti, halvaus, TIA tai muu verenvirtauksen heikentyminen, ja c) sanonnan "tromboottisen sairauden hoito" tulisi käsittää tarkoittavan kykyä joko estää patologisen akuutin trombin tai emolian esiintyminen tai vähentää sen esiinty- 15 mistä.

Kuten yllä mainittiin, yhdisteet ovat myös seroto-niinin 5HT2-estäjiä. Yhdisteiden kyky antagonisoida seroto-niinin vaikutuksia 5HT2-reseptorissa voidaan osoittaa spi-roperidolin sitoutumiskokeessa, kuten Peroutka et ai. ovat 20 selittäneet julkaisussa Mol. Pharmacol., voi. 16, sivut 687 - 699 (1979). Tässä testissä 5HT2-reseptorit altistetaan sekä [3H]-spiroperidolille (aine, jolla tiedetään olevan spesifinen affiniteetti reseptoriin) että testattavalle yhdisteelle. Se, missä määrin tapahtuu vähenemistä [3H]-.. 25 spiroperidolin sitoutumisessa reseptoriin, ilmaisee tes tattavan yhdisteen affiniteetin 5HT2-reseptoriin.

l-(4-fluorifenyyli)-2-[4-[(4-metaanisulfonamidofe-nyyli)karbonyyli]-l-piperidyyli]etanonia (yhdiste #1) ja 1- (4-fluorifenyyli) -2- [ 4- [ (4-asetamidof enyyli )karbonyyli ] -30 l-piperidyyli]etanonia (yhdiste #2) testattiin tällä menetelmällä. Vertailun vuoksi testattiin myös l-(3-pyridyy-li)-2-[4-[( 4-metaanisulf onamidof enyyli) karbonyyli ] - 1-pipe-ridyylijetanoni (yhdiste #3) ja N-[4-[[l-[2-(4-fluorife-nyyli)etyyli]-4-piperidinyyli]karbonyyli]fenyyli]metaani-35 sulfonamidi (yhdiste #4), joka on valmistettu FI-patentti-hakemuksen 885 827 esimerkissä 8. Saatiin seuraavat tulok-. set: 14 96946

Taulukko II Yhdiste ICso

Yhdiste #1 78 nM

Yhdiste #2 20 nM

5 Yhdiste #3 > 5 000 nM

Yhdiste #4 100 nM

Näiden yhdisteiden kyky antagonisoida 5HT2-resepto-ria in vivo voidaan osoittaa 5-DMT:llä suoritetussa pään 10 nykimistestissä, kuten Friedman et ai. ovat selittäneet julkaisussa Commun. Psychopharmacol., voi 3, sivut 89 - 92 (1979). 5-metoksi-N,N-dimetyylitryptamiinin (DMT) antaminen hiirille tyypillisesti aiheuttaa hiirillä tunnusomaisen pään nykimisen. Tässä testissä hiirille annetaan 15 5-DMT:tä ja testattavaa yhdistettä. Pään nykimisten puuttumisen hiirillä ajatellaan ennakoivan testattavan yhdisteen kykyä antagonisoida 5HT2-reseptoria in vivo. Taulukko III ilmoittaa saadut tulokset:

20 Taulukko III

Yhdiste EDjq pään nykimisen poistamiseksi (mg/kg, i.p.)

Yhdiste #1 0,034

Yhdiste #2 0,051 25 Yhdiste #3 > 200

Yhdiste #4 0,49

Annosalue, jolla näillä yhdisteillä on kykynsä estää serotoniinin vaikutuksia 5HT2-reseptorissa, voi vaih-30 della riippuen kyseessä olevasta annosteltavasta yhdis-, teestä, kyseisestä hoidettavasta tautitilasta ja sen vaka vuudesta, potilaasta, muista potilaan sairastamista tautitiloista ja muista lääkityksistä, joita mahdollisesti annetaan potilaalle samanaikaisesti. Yleensä kuitenkin näil-35 lä yhdisteillä on serotoniinin 5HT2-antagonistiominaisuu-tensa annosvälillä noin 0,001 mg:sta potilaan kehon painokiloa kohti päivässä noin 4 mg:aan potilaan kehon painoki- il Ht-r II»n i 11 #t · 15 96946 loa kohti päivässä. Yhdisteet voidaan antaa suun kautta tai parenteraallsestl näiden vaikutusten saavuttamiseksi.

Äskettäin on raportoitu, että serotoniinin 5HT2-re-septorelta on kahta alatyyppiä. Nämä kaksi alatyyppiä on 5 merkitty 5HT2A- ja 5HT2B-alatyypeiksi. McKenna et ai., Neu-ropharmacology, voi. 29, nro 3, sivut 193 - 198 (1990) ja Perce et ai., Journal of Neurochemistry, voi 52, nro 2, sivu 656 (1989). Kaavan 1 mukaisilla yhdisteillä on suurempi affiniteetti SH^-reseptoriin kuin 5H2B-reseptoriin. 10 Tämä affiniteetti voidaan osoittaa McKennan ja Piercen menetelmillä.

Koska yhdisteet ovat serotoniinin 5HT2-antagonisteja, ne ovat hyödyllisiä monien tautitilojen hoidossa. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä tuskaisuuden, 15 varianttianginan, anoreksia nervosan, Raynaudin ilmiön, katkokävelyn ja koronaarisuonispasmien ja perifeeristen suonispasmien hoidossa. Näitä tiloja ja sairauksia voidaan lievittää antamalla lievitystä tarvitsevalle potilaalle kaavan I mukaista yhdistettä määrä, joka on riittävä sai-20 rauden tai tilan hoitamiseksi (eli anksiolyyttinen määrä, anginanvastainen määrä, anoreksianvastainen määrä jne. ) Tämä määrä on sillä annosalueella, jolla yhdisteillä on serotoniinin 5HT2-antagonistiominaisuutensa.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä myös 25 fibromyalgian hoidossa. Tässä hakemuksessa käytettäessä ' fibromyalgia tarkoittaa kroonista tautitilaa, jossa poti las kärsii monista oireista, kuten esimerkiksi laajalle levinneistä yleisistä lihas-luukivuista, särystä, väsymyksestä, aamujäykkyydestä ja unihäiriöistä, jolle voi olla 30 tunnusomaista riittämätön vaiheen 4 uni. Antifibromyalgi-sen määrän antaminen kaavan I mukaista yhdistettä lievittää tai helpottaa potilaan kokemia oireita. Antifibromyal-ginen määrä on yllä selitetyllä annosalueella, jossa näillä yhdisteillä on serotoniinn 5HT2-antagonistivaikutuksen-35 sa.

16 96946

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös niiden ekstrapyramidaalisten oireiden hoitamiseksi, jotka usein liittyvät neuroleptisten aineiden kuten haloperido-lin, klooripromatsiinin jne. antoon. Nämä ekstrapyramidaa-5 liset sivuvaikutukset (EPS) voivat ilmetä monilla eri tavoilla. Jotkut potilaat kokevat parkinsonismin kaltaisia oireita, jolloin he kokevat lihasjäykkyyttä ja vapinaa. Toiset kokevat istumispelkoa, jolle voi olla tunnusomaista potilaan pakottava tarve olla jatkuvassa liikkeessä. Muu-10 tamat potilaat kokevat akuutteja dystonisia reaktioita kuten kasvojen vääristyminen ja kierokaula.

EPS:n vastaisen määrän anto kaavan I mukaista yhdistettä sitä tarvitsevalle potilaalle lievittää tai helpottaa potilaan kokemia oireita. Se yhdisteen määrä, joka 15 saa aikaan EPS:n vastaisen vaikutuksen, on annosalueella, jossa yhdisteillä on serotoniinin 5HT2-antagonistiset vaikutuksensa.

Tässä hakemuksessa käytettäessä a) termejä "tuskaisuus, varianttiangina, anoreksia 20 nervosa, Raynaudin ilmiö ja koronaasisuonispasmit" käytetään samalla tavalla, kuin Dorland's Illustrated Medical Dictionaryn 27. painoksessa on määritelty, b) termi "potilas" tarkoittaa tasalämpöistä eläintä kuten esimerkiksi rottia, hiiriä, koiria, marsuja ja kä- 25 dellisiä kuten ihmisiä ja c) termi "hoitaa" tarkoittaa potilaan sairauden tai tilan lievittämistä tai helpottamista.

Kaavan I mukaiset yhdisteet pidentävät sydänkudoksen aktiopotentiaalin kestoa ja pidentävät siten tuon ku-30 doksen refraktaariaikaa. Siten Vaughan-Williamsin luokit telujärjestelmän mukaan näillä yhdisteillä on luokan III antiarytminen vaikutus.

Koska tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on luokan III antiarytmisia ominaisuuksia, ne ovat hyödylli-35 siä erilaisten sydämen rytmihäiriötilojen hoidossa. Esi- 17 96946 merkkejä rytmihäiriötiloista, jotka ovat parannettavissa hoitamalla tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä, ovat supraventrikulaariset rytmihäiriöt kuten eteistakykardia, eteislepatus, eteisvärinä ja hengenvaaralliset ventriku-5 laariset rytmihäiriöt kuten kammiotakykardia tai kammiovärinä. Nämä yhdisteet estävät myös yllä mainittuja uusiutuvia rytmihäirikohtauksia.

Yhdisteen määrä, joka tarvitaan joko lopettamaan rytmihäiriökohtaus tai estämään rytmihäiriöekohtauksen 10 esiintyminen (eli antiarytminen määrä) vaihtelee riippuen antotiestä, potilaasta, potilaan tilan vakavuudesta, muista taustalla olevista tautitiloista, kyseisestä käytetystä yhdisteestä. Kuitenkin yleisenä ohjeena, jos yhdiste annetaan suun kautta, sitä annetaan edullisesti annosalueella 15 noin 1,0 - noin 400 mg potilaan kehon painokiloa kohti päivässä. Samoin, jos yhdiste annetaan parenteraalisesti, sitä annetaan edullisesti annosalueella noin 0,1 - noin 40 mg potilaan kehon painokiloa kohti päivässä. Potilaan vastetta yhdisteelle voidaan seurata EKG:n tai minkä ta-20 hansa muun alalla tavanomaisesti käytetyn tekniikan avulla.

Tässä hakemuksessa käytettäessä a) termi rytmihäiriö tarkoittaa mitä tahansa poikkeamaa normaalista sydämen lyöntirytmistä ja 25 b) termi antiarytminen tarkoittaa yhdistettä, joka kykenee joko estämään tai lievittämään rytmihäiriötä.

Kaavan I mukaiset yhdisteet tarjoavat merkittäviä kliinisiä etuja nykyisin saatavissa oleviin luokan III antiarytmisiin aineisiin verrattuna. Näillä yhdisteillä on 30 anksiolyyttinen, antitromboottinen samoin kuin antiarytminen vaikutus. Sydälihaksen iskemialla ja tuskaisuudella voi olla suurin merkitys sydämen rytmihäiriöiden etiologiassa. Siten kaavan I mukaiset yhdisteet auttavat estämään joko iskemian tai tuskaisuuden aiheuttamien rytmihäi-35 riöiden esiintymistä, samoin kuin ne auttavat kontrolloi- 18 96946 maan mitä tahansa esiintyvää rytmihäiriötä riippumatta sen etiologiasta.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat myös dopamiinian-tagonisteja. Ne antagonisoivat dopamiinin vaikutusta D2-5 reseptoriin. Tämä antagonismi voidaan osoittaa Greesen et ai.:n menetelmällä, European Journal of Pharmacology, voi. 46, sivu 377 (1977). Koska yhdisteet ovat dopamiiniantago-nisteja, ne ovat tehokkaita mielisairauksien kuten skitsofrenian, manian jne. hoidossa. Niiden uskotaan olevan hyö-10 dyllisiä minkä tahansa sellaisen lääketieteellisen tilan hoitamiseksi, johon käytetään tunnettuja dopamiiniantago-nisteja kuten haloperidolia ja tioridatsiinia. Koska yhdisteet ovat myös serotoniinin 5HT2-antagonisteja, uskotaan, että ne aiheuttavat vähemmän ekstrapyramidaalisia 15 sivuvaikutuksia kuin muut tunnetut, kliinikon saatavissa olevat dopamiiniantagonistit kuten tioridatsiini ja halo-peridoli jne.

Näiden antipsykoottisten ominaisuuksien saavuttamiseksi yhdisteitä on annettava määrä, joka on riittävä an-20 tagonisoimaan sitä vaikutusta, joka dopamiinilla on dopa-miinireseptoreihin. Annosalue, jolla näillä yhdisteillä on tämä antagonistinen vaikutus, voi vaihdella erittäin laajasti riippuen kyseisestä hoidettavasta sairaudesta, potilaan sairauden vakavuudesta, potilaasta, kyseisestä annos-25 teltavasta yhdisteestä, antotiestä ja potilaalla olevista ’ muista sairauksista jne. Tyypillisesti yhdisteillä on an- tipsykoottinen vaikutuksensa annosalueella noin 0,01 mg/kg/päivä - noin 25 mg/kg/päivä. Useita kertoja päivässä toistuva annostelu saattaa olla toivottava, ja se 30 vaihtelee yllä luonnehdittujen olosuhteiden mukaan. Tyypillisesti yhdisteitä annetaan 1-4 kertaa päivässä.

Tässä hakemuksessa käytettäessä a) termi "mielisairaus" tarkoittaa tilaa, jossa potilas, esim. ihminen, kokee merkittävän elimellistä ja/-35 tai emotionaalista alkuperää olevan henkisen häiriön, joi- 19 96946 le on tunnusomaista persoonallisuuden häiriö ja kosketuksen menettäminen todellisuuteen, usein aistiharhojen, hallusinaatioiden tai illuusioiden kera. Kuvaavia esimerkkejä mielisairauksista, joita voidaan hoitaa tämän keksinnön 5 mukaisilla yhdisteillä ovat skitsofrenia ja mania.

Oraalista annostelua varten yhdisteet voidaan formuloida kiinteiksi tai nestemäisiksi valmisteiksi kuten kapseleiksi, pillereiksi, tableteiksi, pastilleiksi, imes-kelytableteiksi, jauheiksi, suspensioiksi tai emulsioiksi. 10 Kiinteät annosyksikkömuodot voivat olla tavallisia gelatiini tyyppisiä kapseleita, jotka sisältävät esimerkiksi pinta-aktiivisia aineita, liukastinaineita ja inerttejä täyteaineita kuten laktoosi, sakkaroosi ja maissitärkke-lys, tai ne voivat olla jatkuvasti vapauttavia valmistei-15 ta. Toisessa suoritusmuodossa kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan tabletoida tavanomaisten tablettipohjien kuten laktoosin, sakkaroosin ja maissitärkkelyksen kanssa yhdistettynä sideaineiden kuten arabikumin, maissitärkkelyksen tai gelatiinin kanssa, hajotusaineiden kuten perunatärkke-20 lyksen tai algiinihapon kanssa ja liukastinaineen kuten steariinihapon tai magnesiumstearaatin kanssa. Nestemäiset valmisteet valmistetaan liuottamalla vaikuttava aineosa vesipitoiseen tai vedettömään farmaseuttisesti hyväksyttävään liuottimeen, joka voi sisältää myös alalla tunnettuja 25 suspendoimisaineita, makeutusaineita, makuaineita ja säi- *' lytysaineita.

Parenteraalista annostelua varten yhdisteet voidaan liuottaa fysiologisesti hyväksyttävään farmaseuttiseen kantajaan, ja ne voidaan antaa joko liuoksena tai suspen-30 siona. Esimerkkejä sopivista farmaseuttisista kantajista ovat vesi, suolaliuos, dekstroosiliuokset, fruktoosiliuok-set, etanoli tai eläin-, kasvi- tai synteettistä alkuperää olevat öljyt. Farmaseuttinen kantaja voi sisältää myös alalla tunnettuja säilytysaineita, puskureita jne.

20 96946

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan sekoittaa minkä tahansa inertin kantajan kanssa ja käyttää laboratoriokokeissa yhdisteiden konsentraation määrittämiseksi potilaan virtsasta, seerumista jne., kuten alalla on tunnettua.

5 Seuraavat esimerkit on esitetty keksinnön kuvaami seksi tarkemmin. Kuitenkaan niitä ei tulisi pitää millään tavalla keksinnön suoja-alaa rajoittavina.

Esimerkki 1 Tämän esimerkin tarkoitus on selittää sellaisen 10 kaavan III mukaisen piperidyylijohdannaisen valmistusmenetelmä, jossa X on CO.

33,9 g N-fenyyliasetamidia (251 mmol) sekoitettiin 45 g:n kanssa AlCl3:a (338 mmol). Tämä seos laitettiin 5 litran pyöröpohjakolviin, sitä sekoitettiin mekaanisesti 15 ja kuumennettiin höyryllä, kunnes saatiin tumma, viskoosi liuos.

Tähän liuokseen lisättiin seuraavaksi 46,0 g 4-kloorikarbonyylipiperidiinihydrokloridia (250 mmol) ja 90 g AlCl3:a (675 mmol). Näin saatiin tumman punainen tah-20 na.

Tahnaa kuumennettiin 15 minuuttia höyryllä, ja sen jälkeen lisättiin 100 ml 1,1,2,2-tetrakloorietaania, joka muodosti läpikuultavan punaisen liuoksen. Sen jälkeen tätä liuosta kuumennettiin vielä 10 minuuttia. Sitten höyry-25 haude poistettiin, ja reaktioseosta jäähdytettiin lisää-" mällä hitaasti 2 kg murskattua jäätä. Liuos tehtiin emäk siseksi 50-prosenttisella NaOH-liuoksella. Sen jälkeen tätä kylmää vesiliuosta pestiin kahdesti tolueenilla ja uutettiin kahdesti kloroformilla. Yhdistetyt kloroformi-30 uutteet kuivattiin MgS04:llä ja haihdutettiin, jolloin saa tiin keltainen kiinteä aine. Tätä kiinteää ainetta pestiin refluksoituvassa etyyliasetaatissa 76 °C:ssa, ja se suodatettiin, jolloin saatiin N-[4-(4-piperidyylikarbonyyli)fe-nyylijasetamidia vaalean keltaisena kiinteänä aineena.

» a u r nm im» - 21 96946

Sen jälkeen annos tästä tuotteesta muutettiin hyd-rokloridihappoadditiosuolaksi seuraavaila tavalla.

30 ml:aan sekoitettua metanolla, joka oli argonke-hässä, 0 °C:ssa, lisättiin asetyylikloridia (0,95 ml, 5 0,86 g, 13,4 mmol) pisaroittain ruiskulla. Sen jälkeen tähän liuokseen lisättiin pisaroittain 3,0 g N-[4-(4-pipe-ridyylikarbonyyli)fenyyli]asetamidia (12,2 mmol, valmistettu yllä), joka oli liuotettu 50 ml:aan metanolla.

Tämä liuos kuumennettiin sitten refluksoituvaksi, 10 ja sitä laimennettiin 100 ml:11a kiehuvaa etanolia. Sen jälkeen tämä liuos väkevöitiin 75 ml:n tilavuuteen.

Liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, mikä sai aikaan välituotteen N-[4-(4-piperidyylikarbonyyli)fenyy-li]asetamidimonohydrokloridisuolan, sp. 285 °C, saostumi-15 sen.

Esimerkki 2 Tämän esimerkin tarkoitus on selittää l-(4-fluori-fenyyli )-2- [4- [ ( 4-asetamidofenyyli )karbonyyli]-1-piperi-dyyli]etanonin (eli kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa X 20 on CO) valmistaminen.

Liuokseen, jossa oli 3,0 g (12,2 mmol) N-[4-(4-pi-peridyylikarbonyyli)fenyyli]asetamidia 10 ml:ssa vettä ja 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 2,3 g (13,4 mmol) 2-kloori-4'-fluoriasetofenonia ja sen jälkeen 2,0 g 25 (24,4 mmol) natriumvetykarbonaattia. Tätä seosta kuumen- nettiin palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia. Reaktioseos kaa dettiin 500 ml:aan suolaliuosta, ja sitä uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin kiinteä 30 aine, joka uudelleenkiteytettiin 2-butanonin ja syklohek- saanin seoksesta. 1-(4-fluorifenyyli)-2-[4-[(4-asetamidofenyyli )karbonyyli]-l-piperidyyli]etanoni saatiin likaisen valkoisena kiinteänä aineena, jonka sp. oli 168 - 170 °C.

22 96946

Esimerkki 3 Tämän esimerkin tarkoitus on selittää sellaisen kaavan m mukaisen yhdisteen valmistustapa, jossa X on S02.

5 42,8 g N-fenyylimetaanisulfonamidia (250 mmol) se koitettiin 45 g:n kanssa ÄlCl3:a (338 mmol) 5 litran pyörö-pohjakolvissa, ja sitä kuumennettiin höyryllä samalla mekaanisesti sekoittaen. Saatiin tumma, viskoosi liuos.

Tähän liuokseen sekoitettiin 46,0 g 4-kloorikarbo-10 nyylipiperidiinihydrokloridia (250 mmol) ja 90,0 g AlCl3:a (675 mmol), mikä sai aikaan tumman ruskean lietteen muodostumisen.

Lisättiin 1,1,2,2-tetrakloorietaania (100 ml), ja seosta kuumennettiin vielä 15 minuuttia.

15 Kuumennus lopetettiin, ja reaktioseosta jäähdytet tiin lisäämällä 4 kg murskattua jäätä. Saatiin harmaa saostuma .

Saostuma otettiin talteen suodattamalla. Saatua kiinteää ainetta pestiin peräkkäin vedellä ja etyylieette-20 rillä, ja sitten se ilmakuivattiin.

Saatu kiinteä aine liuotettiin kuumaan veteen, sekoitettiin aktiivihiilen kanssa ja suodatettiin. Sen jälkeen liuos jäähdytettiin noin 22 eC:seen, jossa lämpötilassa haluttu tuote saostui liuoksesta.

25 Kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin N-[4—(4-piperidyylikarbonyyli)fenyyli]metaanisul-fonamidimonohydrokloridia, jonka sulamispiste oli 303 -305 eC.

Esimerkki 4 30 Tämän esimerkin tarkoitus on selittää l-(4-fluori- fenyyli )-2- [4- [ (4-metaanisulfonamidofenyyli )karbonyyli] -1-piperidyyli]etanonin (eli kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa X on S02) valmistaminen.

Liuokseen, jossa oli 2,0 g (6,3 mmol) N-[4-(4-pi-35 peridyylikarbonyyli )fenyyli]metaanisulfonamidimonohydro- 23 96946 kloridia 10 ml:ssa vettä ja 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 1,3 g (7,5 nunol) 2-kloori-4'-fluoriasetofenonia ja sen jälkeen 1,3 g (15,7 nunol) natriumvetykarbonaattia ja katalyyttinen määrä tetrabutyyliammoniumjodidia. Tätä 5 seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen noin 1 tunti. Reaktioseos kaadettiin 500 ml:aan suolaliuosta, ja sitä uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin sakea öljy. öljyn käsittely vetykloridin metanoli-10 liuoksella antoi kiinteää ainetta, joka uudelleenkiteytet- tiin metanolin ja 2-butanonin seoksesta. Tuotteena syntyvä 1- (4-f luorifenyyli) -2- [ 4- [ (4-metaanisulfonamidofenyyli ) -karbonyyli]-1-piperidyyli]etanonin hydrokloridisuola saatiin valkoisena kiinteänä aineena, jonka sp. oli 233 -15 237 °C.

* «

Claims (6)

1. 96946 Patenttivaatimus Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-(4-fluorifenyyli)-2-(1-piperidyyli)etanonijohdannaisten 5 valmistamiseksi, joilla on kaava I nhxch3 Φ
2. 10 T CO ό - (I) cn2
3. 15 I CO O F 20 jossa X on CO tai S02, tunnettu siitä, että suoritetaan N-alkylointi 2-halogeeni-4'-fluoriasetofenonin, jolla on kaava II, jossa Y on halogeeniatomi, ja sellaisen asetamido- tai metaanisulfonamidojohdannaisen välillä, 25 jolla on kaava III, jossa X on CO tai S02 NH-X-CH3
4. 30. CO f° I r ö y Ϊ H 35 (II) (III) 25 96946 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara 1-(4-fluorfenyl)-2-(1-piperidyl)etanonderivat 5 med formeln I nhxch3
5. 10 T co ό ' (I) Γ2
6. 15 CO F 20 väri X är CO eller S02, kännetecknat därav, att man utför N-alkylering mellan ett 2-halogen-4'-fluor-acetofenon med formeln II, väri Y är en halogenatom, och ett sädant acetamido- eller metansulfonamidoderivat med 25 formeln III, väri X är CO eller S02 NH-X-CH3 30. co r ö H 35 (II) (III)