CN103998412B - 2‑氟苯基丙酸衍生物 - Google Patents

2‑氟苯基丙酸衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN103998412B
CN103998412B CN201280064463.3A CN201280064463A CN103998412B CN 103998412 B CN103998412 B CN 103998412B CN 201280064463 A CN201280064463 A CN 201280064463A CN 103998412 B CN103998412 B CN 103998412B
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
fluorobenzene
manufacture
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201280064463.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103998412A (zh
Inventor
水岛彻
大塚雅巳
冈本良成
山川直树
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ltt Of Amada Co Ltd Biological Medicine
Original Assignee
Ltt Of Amada Co Ltd Biological Medicine
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ltt Of Amada Co Ltd Biological Medicine filed Critical Ltt Of Amada Co Ltd Biological Medicine
Publication of CN103998412A publication Critical patent/CN103998412A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103998412B publication Critical patent/CN103998412B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/125—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/135—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing ether groups, groups, groups, or groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/185—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups
    • C07C59/21—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/185—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups
    • C07C59/215—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups containing singly bound oxygen containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/65—Halogen-containing esters of unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

提供新型2‑氟苯基丙酸衍生物，其避免胃肠损害等副作用且具有优异的抗炎‑镇痛作用，2‑氟苯基丙酸衍生物或其药理学上可接受的盐，其由下式（I）表示：［式中，R1表示氢原子、卤素原子或取代或非取代的苯基，X表示‑CH2‑、‑NH‑、‑O‑、或‑S‑，Y特别地表示基团（II）：（基团中，Z1表示‑CO‑、‑CH(OH)‑、或‑CH2‑，n表示1或2的整数）］。

Description

2-氟苯基丙酸衍生物
技术领域
本发明涉及一种具有优异的消炎作用，并且安全性高的新型2-氟苯基丙酸衍生物。更详细而言，特别涉及一种不显示出胃肠损害等副作用，作为药品有效的2-氟苯基丙酸衍生物。
背景技术
非甾体类抗炎剂（Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs：NSAIDs）作为具有优异的镇痛、抗炎、解热作用的药品在临床上被广泛使用，是在日本约占全部处方制剂的5%的药剂。
NSAIDs通过环加氧酶（COX）的活性抑制作用而抑制前列腺素（PGs），例如PGE2的生成，其结果发挥优异的消炎作用。另一方面，对消化道的副作用强。
因为PGE2对消化道粘膜具有强的保护作用，所以NSAIDs的对消化道的副作用是基于COX的活性抑制作用而产生的。
在COX的亚型中，特别是COX-1和COX-2，由于是COX的消化道粘膜或者组织上炎症发生的主要活性本体，所以选择性COX-2活性抑制物质与胃、十二指肠部位上的副作用的降低相关。（非专利文献1）。
但是，最近，报道称在该选择性COX-2活性抑制作用物质中，有发生心肌梗塞等在心血管系统中的血栓发生的潜在风险。（非专利文献2、3）。
由这样的观点可知，具有强的血小板凝集抑制作用以及血管扩张作用的前列环素为由选择性的COX-2活性抑制作用物质生成的主要物质，现状是期待开发出无选择性的COX-2活性抑制作用物质且对消化道无副作用的NSAIDs。
本发明人发现不依赖于COX的NSAIDs引起的细胞死亡是由NSAIDs诱发胃组织中产生，NSAIDs的直接的细胞毒性是由胃粘膜透过活性而导致的（非专利文献4、5），其结果提出胃粘膜透过活性低的NSAIDs没有选择性的COX-2抑制活性、对胃组织是安全的。
另外，如下所示的洛索洛芬（Loxoprofen）（1）作为无选择性COX-2活性抑制作用的NSAIDs在临床上广泛使用，相较于作为一般的NSAIDs而使用的吲哚美辛更安全，在日本是标准的抗炎剂。
该洛索洛芬（1）被消化道部位吸收后，在生物体内转变为它的活性本体即反-乙醇（trans-alcohol）体，成为所谓的前体药物，与其他的NSAIDs相比，具有低的粘膜透过活性，经过对在消化道粘膜上具有低的溃疡形成作用的化合物的检索后，也可称之为前导化合物（leading compound）。
伴随这样的想法，本发明人等提供在洛索洛芬（1）的2-位导入有氟原子的、下述所示的2-氟洛索洛芬（2），经确认该化合物具有低的溃疡形成作用，其消炎活性与洛索洛芬相同，包括这些化合物在内已经进行专利申请。（专利文献1）。
[化1]
本发明人等进行进一步研究，对2-氟洛索洛芬衍生物进行研究，结果发现成功合成了避免由发生溃疡导致的胃肠损害等副作用，具有更加优异的抗炎、镇痛效果的化合物，从而完成本发明。
现有技术文献
[专利文献]
[专利文献1]日本特开2010-195727号公报
[非专利文献]
[非专利文献1]N. Engl. J. Med., 345, pp433-442 (2001)
[非专利文献2]JAMA, 286, pp954-959 (2001)
[非专利文献3]Biochem. Pharmacol., 63, pp817-821 (2001)
[非专利文献4]Biochem. Pharmacol., 67, pp575-585 (2004)
[非专利文献5]Biochem. Biophys. Res. Commun., 323, pp1032-1039 (2004)。
发明内容
发明要解决的问题
因此，本发明的课题在于提供避免胃肠损害等副作用且具有优异的抗炎・镇痛作用的新型2-氟洛索洛芬衍生物，即2-氟苯基丙酸衍生物。
解决问题的方法
解决这样的课题的本发明是2-氟苯基丙酸衍生物或其药理学上可接受的盐， 其由下式（I）表示：
[化2]
［式中，
R1表示氢原子、卤素原子或取代或非取代的苯基，
X表示-CH2-、-NH-、-O-、或-S-，
Y表示
（1）基团：
[化3]
（基团中，Z1表示-CO-、-CH(OH)-、或-CH2-，n表示1或2的整数），
（2）基团：
[化4]
（基团中，Z2表示氧原子或硫原子），或
（3）基团：
[化5]
（基团中，R2和R3表示相同或不同的低级烷基）]。
其中，排除同时地R1为氢原子，X为-CH2-，Z1为-CO-或-CH(OH)-，n为1的情况。
因此，作为本发明之一的具体的方式，为2-氟苯基丙酸衍生物或其药理学上可接受的盐，式（I）由下式（I-a）表示：
[化6]
（式中，R1、X、Z1和n与前述定义相同）。
另外，作为本发明另一具体的方式，为式（I）2-氟苯基丙酸衍生物或其药理学上可接受的盐，式（I）由下式（I-b）表示：
[化7]
（式中，R1、X和Z2与前述定义相同）。
另外，作为本发明另一具体的方式，为式（I）2-氟苯基丙酸衍生物或其药理学上可接受的盐，式（I）由下式（I-c）表示：
[化8]
（式中，R1、X和Z2与前述定义相同）。
另外，作为本发明另一具体的方式，为式（I）2-氟苯基丙酸衍生物或其药理学上可接受的盐，式（I）由下式（I-d）表示：
[化9]
（式中，R1、R2、R3和X与前述定义相同）。
更具体的本发明为2-氟苯基丙酸衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，上述式中，R1的卤素原子选自氯原子、溴原子、氟原子、碘原子，另外，式中，R1的取代苯基中的取代基为卤素原子或羟基。
发明效果
本发明所提供的2-氟苯基丙酸衍生物是目前未知的新型化合物，而且没有以往的酸性NSAIDs所见的胃肠损害等副作用，而且与临床上使用的洛索洛芬相比，抗炎、镇痛作用强。另外，由于选择性的COX-2活性抑制作用弱，因此能避免对心筋梗塞等心血管类疾病的风险。
因此，其安全范围大，因此从能安全地用于人体的观点考虑，十分有效。
附图说明
[图1]图1是显示试验例2的“A：胃溃疡的形成”的结果的图。
[图2]图2是显示试验例2的“B：对卡拉胶引起性浮肿的效果”的结果的图，（A）表示给药3小时后的抑制率，（B）表示给药6小时后的抑制率。
具体实施方式
如上所述，本发明基本是2-氟丙酸衍生物或其药理学上可接受的盐，其由下述式（I）表示，具体地为式（I-a）、（I-b）、（I-c）或（I-d）：
[化10]
（式中，R1、R2、R3、X、Y、Z1、Z2、和n与前述定义相同）。
本说明书中，取代基“R1”中的卤素原子指选自氯原子、溴原子、氟原子或碘原子的卤素原子。
另外，取代基“R1”所示的取代苯基中的取代基即低级烷基可以为碳原子数1～6左右的取代或非取代的烷基，具体地，指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。
作为这些低级烷基的取代基，是指羟基、氨基、硝基等。
取代苯基中的取代基的位置、和其数量没有特别限定，优选单取代苯基，其取代位置优选为邻位或间位。
另外，作为“R2”和“R3”所示的低级烷基，为碳原子数1～6左右的低级烷基，具体地，具体指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。
另外，作为本发明所提供的新型洛索洛芬衍生物，具体可列举以下类型的化合物（类型-A、类型-B、和类型-C），其具体的化合物为后述实施例中记载的化合物。
[化11]
此外，在上述式（I）、（I-a）、（I-b）、（I-c）和（I-d）中，苯基丙酸部分的甲基的立体构型可以为α-配位、或β-配位，在本发明中，甲基的配位也可以为其二者、以及其混合物。
另外，在式（I-a）的环的2位具有取代基时，其1位和2位的配位可以为顺-和反-配位，在本发明中，可以为1，2-顺式体，或者也可以为1，2-反式体，或者也可以为其非对映体的混合物。
本发明所提供的新型2-氟苯基丙酸衍生物具体可如下所述进行制造。
此外，以下说明的制造方法是具体的一个制造方法，不限定于此，也可以参照一般的化学教科书根据各种方法来制造。
本发明所提供的2-氟苯基丙酸衍生物的制造时，以下制造方案所记载的化合物（7）～（9）为基本的制造中间体，这些反应化合物（7）～（9）例如可按照下述化学反应式所示的制造方案1来合成。
［制造方案1］
[化12]
式中，阿拉伯数字表示具体的化合物编号（以下的制造方案中相同）。
另外，反应式中，（a）～（f）为用于制备上述制造方案中的目标化合物的反应试剂/反应条件，显示的是其优选的具体一实例，不限定于此。
另外，其反应操作条件（时间、温度等）、反应处理等也可以根据一般的化学教科书中记载的方法来实施。
此外，其具体的条件参照后述实施例。
具体地，首先，使市售的1，2-二氟-4-硝基甲苯（3）在适当的溶剂例如二甲基甲酰胺（以下记为“DMF”）中、在碱的存在下、与甲基丙二酸二乙基酯反应，转换为式（4）所示的2-（2-氟-4-硝基苯基）-2-甲基丙二酸二乙基酯。
接着，使所得的式（4）的二酯体进行酸水解和脱碳酸的反应，转换为式（5）所示的硝基苯基丙酸。
这样的转换可通过例如在作为酸的浓硫酸的存在下在乙酸溶液中回流来实施。
接着使所得的式（5）的硝基苯基丙酸通过常规方法进行酯化反应，诱导为式（6）所示的硝基苯基丙酸酯体。这样的酯化反应可在例如低级醇中通过酸催化剂进行回流反应，使用甲醇作为低级醇时可得到甲酯体，使用乙醇时可得到乙酯体。
还原由以上所得的硝基苯基丙酸的硝基，转换为4-氨基苯基丙酸（7）。
这样的还原反应可通过如下方法实施：使用适当的催化剂、例如钯-碳，利用在醇系溶剂的存在下的催化还原，吸收计算量的氢。
在本发明的式（I）的2-氟苯基丙酸衍生物中，所得的式（7）的4-氨基苯基丙酸成为在制备“X”为氮原子的化合物时的中间体。
另一方面，在本发明的式（I）的2-氟苯基丙酸衍生物中，制备“X”为氧原子的化合物时，使式（7）的化合物的氨基通过硫酸/亚硝酸钠/水而重氮化后，通过利用酸催化剂的醇分解而诱导为式（8）所示的4-羟基苯基丙酸，由此可以得到。
另外，在本发明的式（I）的2-氟苯基丙酸衍生物中，制备“X”为硫原子的化合物时，使式（7）的化合物的氨基通过硫酸/亚硝酸钠/水而重氮化后，通过乙基黄原酸钾（EtOCSSK）进行处理，诱导为式（9）所示的4-巯基苯基丙酸，由此可以得到。
通过以上的制造方案可以制备本发明所提供的2-氟丙酸衍生物的制造中间体（7）～（9），以这些化合物作为起始化合物的本发明的式（I）即式（I-a）的2-氟苯基丙酸衍生物具体地可按照以下制造方案来实施。
［制造方案2］
[化13]
反应式中，（a）～（h）为用于制备上述制造方案中的目标化合物的反应试剂/反应条件，显示的是其优选的具体一实例，不限定于此。
此外，反应方案中的例如“a，b”、“c，b”这样的记载的情况，“a，b”的情况是指接着（a）反应、处理，进行（b）反应、处理，“c，b”的情况是指接着（c）反应、处理，进行（b）反应、处理。
此时，其反应操作条件（时间、温度等）、反应处理等也可以根据一般的化学教科书中记载的方法来实施。
详细地，使用上述反应试剂、反应条件，以式（7）的4-氨基苯基丙酸为起始原料，可制备式（I-a）中“X”为氮原子的式（10a）、（10b）、（11a）和（11b）的各化合物。
另外，以式（8）的4-羟基苯基丙酸为起始原料，可制备式（I-a）中“X”为氧原子的式（12）、（13）和（14）的各化合物。
进而，以式（9）的4-巯基苯基丙酸为起始原料，可制备式（I-a）中“X”为硫原子的式（15）、（16）和（17）的各化合物。
此外，反应的实际操作、其处理等可根据一般的化学教科书中记载的方法来进行，其详细可参照后述实施例。
另外，作为本发明的式（I）的其它化合物，式（I-b）或（I-c）以及式（I-d）所示的化合物可以以式（8）所示的4-羟基苯基丙酸为起始原料，使用下述制造方案所示的化学反应式来制备。
［制造方案3］
[化14]
反应式中，（a）～（g）为用于制备上述制造方案中的目标化合物的反应试剂/反应条件，显示的是其优选的具体一实例，不限定于此。
此外，反应方案中的例如“d，e”、“f，g”这样的记载的情况，“d，e”的情况是指接着（d）反应、处理，进行（e）反应、处理，“f，g”的情况是指接着（f）反应、处理，进行（g）反应、处理。
另外，此时，其反应操作条件（时间、温度等）、反应处理等也可以根据一般的化学教科书中记载的方法来实施。
即，使根据上述制造方案1制造而得的式（8）所示的4-羟基苯基丙酸衍生物在例如二氯甲烷溶剂中、在作为碱的三乙基胺的存在下，与三氟甲烷磺酸酐（(CF3SO2)2O）进行处理，由此诱导为式（18）的化合物，接着，在1，4-二噁烷中，以Pd(dppe)Cl2（［1，2-双（二苯基膦）乙烷］二氯钯）作为催化剂，与二甲基锌（Zn(CH3)2）进行反应，转换为式（19）所示的4-甲基苯基丙酸衍生物。
接着，使式（19）的化合物在AIBN（偶氮二异丁腈）的存在下与NBS（N-溴代琥珀酸酰亚胺）进行处理，得到式（20）所示的中间体4-溴甲基苯基丙酸，与分别对应的硼酸衍生物通过Suzuki-Miyamura的交叉偶联反应，得到对应的本发明的目标化合物即式（21-a，b）和（22-a，b）所示的化合物。
另外，式（20）的中间体4-溴甲基苯基丙酸与对应的乙酰乙酸衍生物反应，可以得到其它目标化合物即式（23）和（24）所示的化合物。
另外，属于上述类型C的组的本发明的2-氟苯基丙酸衍生物可以根据例如以下制造方案4所示的化学反应式来制备。
［反应方案4］
[化15]
上述反应式中，（a）～（i）为用于制备上述制造方案中的目标化合物的反应试剂/反应条件，显示的是其优选的具体一实例，不限定于此。
此外，其反应操作条件（时间、温度等）、反应处理等也可以根据一般的化学教科书中记载的方法来实施。
即，具体地，以市售的式（25-a，b）的化合物为起始原料，利用分别对应的试剂、反应条件进行一般化学教科书中记载的反应处理等，可以得到作为目标的本发明的式（33-a，b）所示的2-氟苯基丙酸衍生物。
另外，同样的属于类型C的组的本发明的其它2-氟苯基丙酸衍生物可以根据例如以下制造方案5所示的化学反应式来制备。
［制造方案5］
[化16]
上述反应式中，（a）～（n）为用于制备上述制造方案中的目标化合物的反应试剂/反应条件，显示的是其优选的具体一实例，不限定于此。
另外，其反应操作条件（时间、温度等）、反应处理等也可以根据一般的化学教科书中记载的方法来实施。
即，使用市售的式（34）所示的化合物，在其氨基重氮化后，转化为甲酰基，得到式（35）所示的化合物，接着，利用Wittig反应进行增碳反应、利用吡啶鎓氟化铬酸（PFC）进行酸化反应，诱导为式（36）所示的苯基乙酸衍生物。
使所得的式（36）的苯基乙酸的α位进行溴化，转换为甲基，诱导为式（37）所示的化合物后，进行由制造方案3所示的式（19）转换为式（22）的同样的处理，诱导为式（38）所示的化合物，进行脱碳酸，作为目标的本发明之一的2-氟苯基丙酸衍生物即式（39）的化合物被诱导。
该式（39）的化合物还可通过Suzuki-Miyamura的交叉偶联反应，转换为对应的本发明的目标化合物即式（40）所示的化合物。
根据以上制造方法所提供的本发明的2-氟苯基丙酸衍生物可以直接作为游离羧酸使用、或作为其药理学可接受的盐使用。
作为药理学可接受的盐，可列举钠盐、钾盐等碱金属盐或铵盐。
另外，将本发明所提供的2-氟苯基丙酸衍生物或其药理学上可接受的盐作为医药组合物给药时，例如可以将该衍生物或其药学上可接受的盐即有效成分单独、或与惯用的赋形剂一起作为胶囊剂、片剂、注射剂等适合的剂型、经口或非经口地给药。具体地，例如，胶囊剂可以将2-氟苯基丙酸衍生物或其盐与乳糖、淀粉或其衍生物、纤维素衍生物等赋形剂混合并填充于明胶胶囊来制备。
另外，除上述赋形剂之外，片剂可以与羧甲基纤维素钠、海藻酸、阿拉伯胶等粘合剂加水捏合，根据需要制成颗粒后，进一步添加滑石、硬脂酸等润滑剂，使用通常的压缩打片机来制备为片剂。
另外，通过注射来非经口给药时，将2-氟苯基丙酸衍生物或其盐与溶解助剂一起溶解于灭菌蒸馏水或灭菌生理食盐水，封入安瓿制成注射用制剂。根据需要也可以含有稳定剂、缓冲物质等。这些非经口给药制剂可以静脉内给药、或通过点滴静注给药。
本发明所提供的2-氟苯基丙酸衍生物的给药量不仅受例如待治疗的患者的症状、严重程度、年龄、并发症的有无等各种因素限定。
另外，根据给药途径、剂型、给药次数等而不同，一般地，经口给药时，作为有效成分，通常为0.1～1000mg/天/人、优选1～500mg/天/人的范围内，另外，非经口给药时，可以在经口给药时的给药量的约1/100～1/2量左右的范围内适当选择来给药。此外，它们的给药量能根据患者的年龄、症状等适当增减。
实施例
以下，根据制造例、实施例、以及试验例，更具体地说明本发明，本发明的范围不受这些例子的限定。
制造例1：起始化合物（7）、（8）和（9）的制造/中间体化合物［反应方案1的中间体］ 的制造
（a）2-（2-氟-4-硝基苯基）-2-甲基丙二酸二乙基酯（4）的制造
将3.0mL（27mmol）市售化合物（3）溶解于DMF（3mL），向其中加入甲基丙二酸二乙基酯（3.9mL、22mmol）和氢氧化钠（0.98g、24，5mmol），在室温下搅拌6小时。反应结束后，干燥反应混合物，用二氯甲烷提取，干燥（硫酸钠）后，馏去溶剂，将残渣装入硅胶柱色谱，用正己烷/乙酸乙酯混液洗脱，得到单褐色油状物形式的目标化合物（4）7.12g（84%）。
（b）2-（2-氟-4-硝基苯基）丙酸（5）的制造
向上述所得的化合物（4）（7.09g、22.6mmol）的乙酸（26mL）和水（18mL）中加入浓硫酸（7.5mL），加热回流12小时。反应结束后，冷却，减压下浓缩，将残渣用二氯甲烷提取。将提取液用饱和食盐水和水进行洗涤，干燥（硫酸钠）后，减压馏去，得到透明的红褐色油状物形式的目标化合物（5）3.72g（77%）。
（c）2-（2-氟-4-硝基苯基）丙酸甲酯（6）的制造
在甲醇中加入催化剂量的浓盐酸，使上述所得的化合物（5）酯化，以93%的收率得到透明的黄色油状物形式的目标化合物（6）。
（d）2-（4-氨基-2-氟苯基）丙酸甲酯（7）的制造
使乙醇中存在10%钯-碳作为催化剂，上述所得的化合物（6）通过催化还原吸收计算量的氢气。反应结束后，除去催化剂，浓缩滤液，干燥，以93%的收率得到透明的橙色油状物形式的目标化合物（7）。
（e）2-（2-氟-4-羟基苯基）丙酸甲酯（8）的制造
使上述所得的化合物（7）进行重氮化，接着利用盐酸催化剂进行水解，以54%的收率得到透明的橙色油状物形式的目标化合物（8）。
（f）2-（2-氟-4-巯基苯基）丙酸甲酯（9）的制造
使上述所得的化合物（7）进行重氮化，接着用乙基黄原酸钾进行处理，以92%的收率得到无色油状物目标化合物（9）。
实施例1：2-［2-氟-4-（（1S，2S）-2-羟基环戊基氨基）苯基］丙酸（10a）的制造
向上述所得的化合物（7）（0.7g、3.6mmol）的二氯甲烷（3mL）溶液中加入氧化环戊烯（1.1mL、12.4mmol）和溴化锂（0.47g、5.4mmol），在室温下搅拌12小时。反应结束后，加入二氯甲烷，使有机溶剂干燥（硫酸钠）后，减压馏去。将残渣装入硅胶柱色谱，用正己烷/乙酸乙酯（3：1）溶液洗脱，接着用常规方法进行水解，得到淡黄色油状物形式的目标化合物（10a）0.64g（64%）。
实施例2：2-［2-氟-4-（（1S，2S）-2-羟基环己基氨基）苯基］丙酸（10b）的制造
将上述所得的化合物（7）（0.8g、4.0mmol）、氧化环己烯（1.3mL、13.1mmol）和溴化锂（0.37g、4.3mmol）的二氯甲烷（3mL）溶液与实施例1同样地进行反应、处理，将所得的粗产物装入硅胶柱色谱，用正己烷/乙酸乙酯（3：1）溶液洗脱，接着用常规方法进行水解，得到褐色固形物形式的目标化合物（10b）0.97g（81%）。
实施例3：2-〔4-（环戊基氨基）-2-氟苯基〕丙酸（11a）的制造
向甲醇10mL和乙酸0.2mL的混合溶剂中溶解有化合物（7）1.50g（7.6mmol)的溶液中，加入环戊酮1.4mL（15.2mmol）和氰基硼氢化钠（NaBH3CN）0.96g(15.2mmol），将其溶液在室温搅拌12小时。接着，将反应液在真空下干燥，用二氯甲烷提取，用无水硫酸钠干燥后过滤。将滤液在真空下干燥，将残渣用硅胶色谱（正己烷：乙酸乙酯＝3：2）纯化而得到化合物（11a）甲酯体。将该化合物用氢氧化钠水解，得到褐色粉末形式的目标化合物（11a）1.09g（收率54%）。
实施例4：2-［4-（环己基氨基）-2-氟苯基］丙酸（11b）的制造
使化合物（7）（1.50g、7.6mmol）、环己酮（1.57mL、15.2mmol）和NaBH3CN（0.96g、15.2mmol）的甲醇（10mL）和乙酸（0.2mL）溶液用常规方法进行反应，与实施例3同样地进行反应、处理，将所得的粗产物装入硅胶柱色谱，用正己烷/乙酸乙酯（4：1）溶液洗脱，接着用常规方法进行水解，得到褐色粉末状物形式的目标化合物（11b）1.37g（65%）。
实施例5：2-［2-氟-4-（2-氧代环戊基氧基）苯基］丙酸（12）的制造
向上述所得的化合物（8）（0.87g、4.4mmol）的干燥DMF（8.7mL）溶液中加入碳酸钾和氯环戊酮（0.53mL、5.3mmol），加热回流3小时。反应后，将过滤所得的滤液减压馏去，将残渣装入硅胶柱色谱，用正己烷/乙酸乙酯（7：1）溶液洗脱，接着用常规方法进行水解，得到黄色油状物形式的目标化合物（12）0.28g（32%）。
实施例6：2-［2-氟-4-（（1S，2S）-2-羟基环戊基氧基）苯基］丙酸（13）的制造
向化合物（8）（3.50g、17.7mmol）的干燥DMF（35mL）溶液中加入氧化环戊烯（2.3mL、26.6mmol）和氢氧化钠（0.64g、26.6mmol），在70℃下搅拌14小时。反应结束后，冷却至室温，在减压下浓缩，将残渣用乙酸乙酯（300mL）提取，水洗，干燥（硫酸钠）。馏去溶剂，将残渣装入硅胶柱色谱，用正己烷/乙酸乙酯（8：1）溶液洗脱，接着用常规方法进行水解，得到黄色油状物形式的目标化合物（13）2.60g（52%）。
实施例7：2-［4-（环戊基氧基）-2-氟苯基］丙酸（14）的制造
向化合物（8）（0.50g、2.5mmol）的干燥DMF（5mL）溶液中加入碳酸钾（1.2g、8.8mmol）和溴环戊烷（0.32g、3.0mmol），在60℃下搅拌5小时。过滤反应混合物，将滤液在减压下浓缩，将残渣用乙酸乙酯（300mL）提取，水洗、干燥（硫酸钠）。馏去溶剂，将残渣溶解于二氯甲烷，用1M-氢氧化钠水溶液（30mL）洗涤。干燥有机层（硫酸钠），减压馏去，将所得的残渣装入硅胶柱色谱，用正己烷/乙酸乙酯（4：1）溶液洗脱，接着用常规方法进行水解，得到白色固形物形式的目标化合物（14）0.56g（84%）。
实施例8：2-［2-氟-4-（2-氧代环戊基硫基）苯基］丙酸（15）的制造
在0℃下向上述所得的化合物（9）（0.54g、2.5mmol）的二氯甲烷（25mL）溶液中加入环戊酮（0.19mL、2.1mmol）和N-溴代琥珀酸酰亚胺（0.31g、2.3mmol），接着在室温下搅拌4小时。加入二氯甲烷，将有机层用食盐水洗涤，干燥（硫酸钠）后，减压馏去，将残渣装入硅胶柱色谱，用正己烷/乙酸乙酯（8：1）溶液洗脱，接着用常规方法进行水解，得到黄色油状物形式的目标化合物（15）0.27g（36%）。
实施例9：2-［2-氟-4-（（1S，2S）-2-羟基环戊基硫基）苯基］丙酸（16）的制造
将1，2-环氧环戊烯（0.8mL、9.3mmol）和化合物（9）（1.60g、7.5mmol）依次加入硼砂（0.1g、0.26mmol）的水（19mL）溶液。将混合物在室温下搅拌39小时，加入二氯甲烷（50mL），水洗有机层，干燥（硫酸钠）。馏去溶剂，将残渣装入硅胶柱色谱，用正己烷/乙酸乙酯（8：1）溶液洗脱，接着用常规方法进行水解，得到黄色油状物形式的目标化合物（16）1.79g（84%）。
实施例10：2-［4-（环戊基硫基）-2-氟苯基］丙酸（17）的制造
将化合物（9）（0.53g，2.5mmol）、溴代环戊烷（0.32mL、3.0mmol）和碳酸钾（1.2g.8.8mmol）的干燥DMF（5mL）溶液与实施例7同样地进行处理，将所得的残渣装入硅胶柱色谱，用正己烷/乙酸乙酯（4：1）溶液洗脱，接着用常规方法进行水解，得到白色固形物形式的目标化合物（17）0.64g（90%）。
制造例2：中间体（18）～（20）的制造
（a）2-［氟-4-（三氟甲基磺酰基氧基）苯基］丙酸甲酯（18）的制造
在0℃下向化合物（8）（3.69g，14.9mmol）和三乙基胺（4.13mL、29.7mmol）的干燥二氯甲烷溶液中滴加（CF3SO2）2O（2.93mL、17.8mmol），结束后将混合物在室温搅拌12小时。将有机层依次用1M盐酸水溶液（90mL）、1M氢氧化钠水溶液（90mL）和食盐水（90mL）洗涤，干燥（硫酸钠），馏去溶剂。将所得的残渣装入硅胶柱色谱，用正己烷/乙酸乙酯（10：1）溶液洗脱，得到透明黄色液状物形式的目标化合物（18）5.44g（96%）。
（b）（2-氟-4-甲基苯基）丙酸甲酯（19）的制造
向［1，2-双（二苯基膦基）乙烷］二氯钯（II）［Pd（dppe）Cl2］（14.1mg、1.3mol%）的干燥1，4-二噁烷（3mL）悬浮溶液中在氩气气流下滴加化合物（18）（0.62g、1.9mmol）的干燥1，4-二噁烷（3mL）溶液。向该悬浮溶液中缓慢滴加二甲基锌（2M-甲苯溶液、9.0mL、2.0mmol），结束后加热回流4小时。冷却后，加入甲醇（0.4mL），用乙醚处理。将有机层用1M盐酸水溶液（18mL）洗涤，干燥（硫酸钠），馏去溶剂。将所得的残渣装入硅胶柱色谱，用正己烷/乙酸乙酯（10：1）溶液洗脱，得到无色液状物形式的目标化合物（19）0.26g（70%）。
本化合物的机器分析数据鉴定为标准品。
（c）2-［4-（溴甲基）-2-氟苯基］丙酸甲酯（20）的制造
根据J. Med. Chem., 53, 7879 (2010)的方法制造。所得的目标物（20）用标准品的机器分析数据鉴定。
实施例11：2-［2-氟-4-（呋喃-2-基甲基）苯基］丙酸（21a）的制造
将化合物20（0.88g，3.2mmol）和2-呋喃硼酸（0.54g、4.8mmol）溶解于四氢呋喃（12mL）和2M-碳酸钠-水溶液（4.0mL）中，向该溶液中加入反式-溴代（N-琥珀酸酰亚胺基）双（三苯基膦）钯（II）［trans-PdBr(N-Succ)(PPh3)2］（25.9mg、1.0mol%），加热回流3小时。冷却至室温，加入乙醚（50mL），将有机层水洗（30mL），干燥（硫酸镁），馏去溶剂。将所得的残渣装入硅胶柱色谱，正己烷/乙酸乙酯（20：1）溶液洗脱，接着按常规方法利用氢氧化钾进行水解，得到白色固形物形式的目标化合物（21a）0.36g（43%）。
实施例12：2-［2-氟-4-（噻吩-2-基甲基）苯基］丙酸（21b）的制造
将化合物20（0.98g，3.8mmol）和2-噻吩硼酸（0.73g、5.7mmol）溶解于四氢呋喃（12mL）和2M-碳酸钠-水溶液（4.8mL）中，向该溶液中加入反式-溴代（N-琥珀酸酰亚胺基）双（三苯基膦）钯（II）［trans-PdBr(N-Succ)(PPh3)2］（30.8mg、1.0mol%），与实施例11同样地进行处理，将所得的残渣装入硅胶柱色谱，用正己烷/乙酸乙酯（20：1）溶液洗脱，接着按常规方法利用氢氧化钾进行水解，得到白色固形物形式的目标化合物（21b）0.75g（76%）。
实施例13：2-［2-氟-4-（呋喃-3-基甲基）苯基］丙酸（22a）的制造
将化合物20（0.88g，3.2mmol）和3-呋喃硼酸（0.54g、4.8mmol）溶解于四氢呋喃（12mL）和2M-碳酸钠-水溶液（4.0mL）中，向该溶液中加入反式-溴代（N-琥珀酸酰亚胺基）双（三苯基膦）钯（II）［trans-PdBr(N-Succ)(PPh3)2］（25.9mg、1.0mol%），与实施例11同样地进行处理，将所得的残渣装入硅胶柱色谱，用正己烷/乙酸乙酯（20：1）溶液洗脱，接着按常规方法利用氢氧化钾进行水解，得到白色固形物形式的目标化合物（22a）0.46g（55%）。
实施例14：2-［2-氟-4-（噻吩-3-基甲基）苯基］丙酸（22b）的制造
将化合物20（0.88g，3.2mmol）和3-噻吩硼酸（0.87g、3.4mmol）溶解于四氢呋喃（12mL）和2M-碳酸钠-水溶液（4.2mL）中，向该溶液中加入反式-溴代（N-琥珀酸酰亚胺基）双（三苯基膦）钯（II）［trans-PdBr(N-Succ)(PPh3)2］（27.5mg、1.0mol%），与实施例11同样地进行处理，将所得的残渣装入硅胶柱色谱，用正己烷/乙酸乙酯（20：1）溶液洗脱，接着按常规方法利用氢氧化钾进行水解，得到白色固形物形式的目标化合物（22b）0.75g（85%）。
实施例15：2-［4-（乙基-3-氧代丁基）-2-氟苯基］丙酸（23）的制造
在搅拌下向无水碳酸钾（0.86g、6.2mmol）的丙酮（40mL）悬浮液中加入2-乙酰乙酸乙酯（0.56mL、3.45mmol））。在室温下搅拌15分钟后，加入化合物（20）（0.95g、3.45mmol），使反应混合物回流12小时。冷却后，使反应混合物减压浓缩，将残渣用二氯甲烷（50mL）处理，将有机层用碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，馏去溶剂。将所得的残渣装入硅胶柱色谱，用正己烷/乙酸乙酯（7：2）溶液洗脱，接着按常规方法进行脱碳酸和水解，得到透明无色油状物形式的目标化合物（23）0.55g（45%）。
实施例16：2-［2-氟-4-（2-甲基-3-氧代戊基）苯基］丙酸（24）的制造
在化合物（20）（0.78g、2.82mmol）、2-甲基-3-氧代戊酸乙酯（0.46mL、2.82mmol）和无水碳酸钾（0.70g、5.1mmol）的丙酮（40mL）悬浮液中与实施例15同样地进行反应，将所得的残渣装入硅胶柱色谱，用正己烷/乙酸乙酯（7：2）溶液洗脱，接着按常规方法进行脱碳酸和水解，得到透明无色油状物形式的目标化合物（24）0.53g（53%）。
制造例3：中间体化合物［反应方案4的中间体］的制造
（a）2-（2，5-二氟-4-硝基苯基）-2-甲基丙二酸二乙基酯（26a）的制造
将市售的2，4，5-三氟硝基苯（25a）（5.0mL、43.5mmol）、甲基丙二酸二乙基酯（6.2mL、36.1mmol）和氢氧化钠（1.57g、39.1mmol）的DMF（55mL）溶液与制造例1的（a）同样地进行反应，将粗产物装入硅胶柱色谱，用正己烷/乙酸乙酯（10：1）溶液洗脱，得到透明褐色油状物形式的目标化合物（26a）11.0g（76%）。
（b）2-（2，6-二氟-4-硝基苯基）-2-甲基丙二酸二乙基酯（26b）的制造
将市售的3，4，5-三氟硝基苯（25b）（5.0mL、42.8mmol）、甲基丙二酸二乙基酯（6.1mL、35.7mmol）和氢氧化钠（1.54g、38.5mmol）的DMF（55mL）溶液与制造例1的（a）同样地进行反应，将粗产物装入硅胶柱色谱，用正己烷/乙酸乙酯（10：1）溶液洗脱，得到透明褐色油状物形式的目标化合物（26b）9.1g（63%）。
（c）2-（2，5-二氟-4-硝基苯基）丙酸（27a）的制造
将化合物（26a）（10.8g、32.6mmol）的乙酸（36mL）溶液、与浓硫酸（10mL）和水（26mL）与制造例1的（b）同样地进行处理，得到黄色固形物6.2g（82%）。
本品不进行纯化，进行下述反应。
（d）2-（2，6-二氟-4-硝基苯基）丙酸（27b）的制造
将化合物（26b）（7.8g、24.9mmol）的乙酸（28mL）溶液、与浓硫酸（8.0mL）和水（20mL）与制造例1的（b）同样地进行处理，得到黄色固形物4.9g（85%）。
本品不进行纯化，进行下述反应。
（e）2-（2，5-二氟-4-硝基苯基）丙酸甲酯（28a）的制造
将化合物（27a）（6.2g、26.8mmol）溶解于含有催化剂量的浓盐酸（0.24mL）的甲醇（123mL）溶液，与制造例1的（c）同样地进行处理，得到淡黄色油状物5.9g（90%）。
本品不进行纯化，进行下述反应。
（f）2-（2，6-二氟-4-硝基苯基）丙酸甲酯（28b）的制造
将化合物（27b）（3.6g、15.6mmol）溶解于含有催化剂量的浓盐酸（0.14mL）的甲醇（72mL）溶液，与制造例1的（c）同样地进行处理，得到淡黄色油状物3.4g（89%）。
本品不进行纯化，进行下述反应。
（g）2-（4-氨基-2，5-二氟苯基）丙酸甲酯（29a）的制造
向化合物（28a）（5.2g、21.2mmol）的乙醇（96mL）溶液中加入10%钯-碳（0.52g、10%w/w），在氢气气流下，与制造例1的（d）同样地进行处理，得到红色油状物3.5g（83%）。
本品不进行纯化，进行下述反应。
（h）2-（4-氨基-2，6-二氟苯基）丙酸甲酯（29b）的制造
向化合物（28a）（3.4g、13.9mmol）的乙醇（80mL）溶液中加入10%钯-碳（0.34g、10%w/w），在氢气气流下，与制造例1的（d）同样地进行处理，得到红色油状物2.3g（84%）。
本品不进行纯化，进行下述反应。
（i）2-（4-溴-2，5-二氟苯基）丙酸甲酯（30a）的制造
向化合物（29a）（3.0g，13.9mmol）的40%溴化氢酸（8.0mL、54.4mmol）溶液中，在0-5℃在搅拌下滴加亚硝酸钠（1.1g、15.7mmol）的水（17mL）溶液。恢复到室温，加入CuBr（1.1g、11.2mmol）和96%硫酸（0.1mL），将混合物搅拌回流1小时。冷却后，用乙酸乙酯提取，将所得的残留物溶解于甲醇（50mL），加入催化剂量的浓盐酸（0.1mL），回流3小时。冷却后，馏去溶剂，用乙醚（50mL）进行处理，干燥（硫酸钠）有机层，馏去溶剂。将所得的残渣装入硅胶柱色谱，用正己烷/乙酸乙酯（4：1）溶液洗脱，得到淡黄色液状物3.01g（73%）。
（j）2-（4-溴-2，6-二氟苯基）丙酸甲酯（30b）的制造
向化合物（29b）（6.7g，31.3mmol）的40%溴化氢酸（18.4mL、125mmol）溶液中，与亚硝酸钠（2.4g、33.8mmol）的水（38mL）溶液、CuBr（2.5g、17.5mmol）和96%硫酸（0.1mL）进行与上述（i）相同的处理，进而，溶解于甲醇（100mL），加入催化剂量的浓盐酸（0.2mL），同样处理，将所得的残渣装入硅胶柱色谱，用正己烷/乙酸乙酯（4：1）溶液洗脱，得到淡黄色液状物6.1g（70%）。
（k）2-（2，5-二氟-4-甲基苯基）丙酸甲酯（31a）的制造
向反式-二溴双（三苯基膦）钯（II）［trans-Pd(PPh3)2Br2］（0.048g、5.6mol%）的1，4-二噁烷（30mL）溶液中在氩气流下加入化合物（30a）（3.0g、10.7mmol）的干燥1，4-二噁烷（4mL）溶液。向该混合物中缓慢滴加二甲基锌（2M-甲苯溶液、11.0mL，22.0mmol），将反应混合物加热回流4小时。将反应混合物冷却至室温后，将反应混合物加入甲醇（4.0mL），用二乙基醚稀释，将有机层用1M盐酸水溶液（34mL）洗涤，干燥（硫酸镁）。馏去溶剂，将所得的残渣装入硅胶柱色谱，用正己烷/乙酸乙酯（4：1）溶液洗脱，得到无色液状物3.3g（83%）。
（l）2-（2，6-二氟-4-甲基苯基）丙酸甲酯（31b）的制造
将化合物（30b）（5.4g、19.3mmol）、二甲基锌（2M-甲苯溶液、38.7mL，77.4mmol）和反式-二溴双（三苯基膦）钯（II）［trans-Pd(PPh3)2Br2］（0.085g、5.6mol%）的1，4-二噁烷（40mL）溶液与上述（k）进行同样的处理，将所得的粗产物装入硅胶柱色谱，用正己烷/乙酸乙酯（4：1）溶液洗脱，得到无色油状物3.2g（77%）。
（m）2-［4-（溴甲基）-2，5-二氟苯基］丙酸甲酯（32a）的制造
将化合物（31a）（3.3g，15.4mmol）的四氯化碳（100mL）溶液在催化剂量的偶氮（双）异丁腈（AIBN）（0.05g、0.02mmol）的存在下与N-溴代琥珀酸酰亚胺（NBS）（3.3g、18.5mmol）进行处理。将所得的粗产物装入硅胶柱色谱，用正己烷/乙酸乙酯（4：1）溶液洗脱，得到透明红色油状物4.8g（90%）。
（n）2-［4-（溴甲基）-2，6-二氟苯基］丙酸甲酯（32b）的制造
将化合物（31b）（2.3g，10.7mmol）的四氯化碳（70mL）溶液在催化剂量的AIBN（0.04g、0.02mmol）的存在下与NBS（2.3g、12.9mmol）进行处理。将所得的粗产物装入硅胶柱色谱，用正己烷/乙酸乙酯（4：1）溶液洗脱，得到透明红色油状物2.7g（86%）。
实施例17：2-［2，5-二氟-4-（2-氧代环戊基甲基）苯基］丙酸（33a）的制造
将化合物（32a）（4.8g、16.4mmol）、2-氧代环戊烷甲酸甲酯（2.5mL、21.9mmol）和无水碳酸钾（4.0g、28.9mmol）在丙酮（200mL）中、与实施例15同样地进行反应。将所得的粗产物装入硅胶柱色谱，用正己烷/乙酸乙酯（4：1）溶液洗脱，接着按常规方法进行脱碳酸和水解，得到透明黄色油状物形式的目标化合物（33a）3.5g（60%）。
实施例18：2-［2，6-二氟-4-（2-氧代环戊基甲基）苯基］丙酸（33b）的制造
将化合物（32b）（2.2g、7.5mmol）、2-氧代环戊烷甲酸甲酯（1.3mL、11.3mmol）和无水碳酸钾（1.9g、13.6mmol）在丙酮（100mL）中、与实施例15同样地进行反应。将所得的粗产物装入硅胶柱色谱，用正己烷/乙酸乙酯（4：1）溶液洗脱，接着按常规方法进行脱碳酸和水解，得到透明黄色油状物形式的目标化合物（33b）1.7g（64%）。
制造例4：中间体化合物［反应方案5的中间体］的制造
（a）2-溴-6-氟-4-甲基苯甲醛（35）的制造
利用化合物（34），根据J. Med. Chem., 53, 7879 (2010)所记载的方法进行甲酰化，得到褐色油状物（38%）。
（b）2-溴-6-氟-4-甲基苯基乙酸（36）的制造
使上述所得的化合物（35）进行基于J. Med. Chem., 53, 7879 (2010)所记载的方法的Wittig反应、利用吡啶鎓氟化铬酸（PFC）的酸化反应，得到白色固形物（2阶段为60%）。
（c）2-（2-溴-6-氟-4-甲基苯基）丙酸甲酯（37）的制造
使上述所得的化合物（36）进行基于J. Med. Chem., 53, 7879 (2010)所记载的方法的酯化反应、α-甲基化反应，得到透明黄色液状物（2阶段为66%）。
（d）1-［3-溴-5-氟-4-（1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基）苄基］-2-氧代环戊烷甲酸甲 酯（38）的制造
将上述所得的化合物（37）与制造例2的（c）同样地进行α-溴化反应、和乙酰乙酸酯化反应，得到透明无色液状物（2阶段为54%）。
实施例19：2-［2-溴-6-氟-4-｛（2-氧代环戊基）甲基｝苯基］丙烷酸（39）的制造
使用上述所得的化合物（38）进行基于J. Med. Chem., 53, 7879 (2010)所记载的方法的脱碳酸、和水解反应，得到透明黄色液状物（86%）。
实施例20：2-｛3-氟-4’-羟基-5-［（2-氧代环戊基）甲基］二苯基-2-基｝溴-6-氟- 4-｛（2-氧代环戊基）甲基｝苯基］丙酸（40）的制造
使用上述所得的化合物（39），基于Bioorg. Med. Chem., 19, 3299 (2011)所记载的方法，与4-羟基苯基硼酸进行Suzuki-miyaura交叉偶联反应，得到白色固形物（3阶段为47%）。
上述各制造例1～4所得的各中间体化合物的化学结构式及其物理数据总结示于下述表1～表5。
另外，对于由上述各实施例而得的作为目标的本发明的2-氟苯基丙酸衍生物，其化学结构式、性状、物理数据总结示于下述表6～表11中。
试验例1：人全血测定（体外）
试验按照Inflamm. Res., 45: 68-74 (1996) 中记载的方法进行。
A：体外进行的COX-1测定
采血对象选择为至少一周以上没有服用NSAIDs且采取当天健康的人。
血液在未添加血液凝固抑制剂的情况下采取，然后立即进行测定。采取的血液每500μL分注在试管（Protein Lobingdin tube, Eppendorf Co. LTD., Tokyo, Janan）中，添加溶解于适当的溶剂（DMSO或MilliQ 水）中而得的试验化合物2μL（终浓度：0.1μM-1000μM），在37℃/24小时下培养直到确认血液凝固。
培养后，样品进行12，000×g/5分钟的离心分离，分离出血清。为除去血中蛋白，向得到的血清100μL中加入乙醇400μL，再次进行12，000×g/5分钟的离心分离。上清中的TXB2采用酶免疫测定法（EIA）试剂［Cayman （Ann, Arbor, MI,USA）＃519031］进行定量。方案（protocol）依照附属方案进行。
B：体外进行的COX-2测定
采血对象选择为至少一周以上没有服用NSAIDs且采取当天健康的人。
血液采取于实施了肝素处理的试管中（Venojectll blood collection tubes，テルモ公司制），加入炎症性刺激物质即脂多糖（LPS）［Sigma-Aldrich Japan Inc,＃L2880from E. coli055:B5，用磷酸盐缓冲生理盐水（PBS）稀释，使终浓度为100μg/mL］。每500μL分注在试管中，添加溶解于适当的溶剂（DMSO或MilliQ 水）而得的试验化合物2μL（终浓度：0.1μM-1000μM），为诱导COX-2，在37℃/24小时下培养。
培养后，样品进行12，000×g/5分钟的离心分离，分离出血清。为除去血中蛋白，向得到的血清100μL中加入乙醇400μL，再次进行12，000×g/5分钟的离心分离。上清中的PGE2采用酶免疫测定法（EIA）试剂［Cayman （Ann, Arbor, MI,USA）＃514040］进行定量。方案依照附属方案进行。
统计解析法
测定值用平均值±S.E.M.表示。
接下来采用图基检验（Tukey test），根据一维或二维的分散分析（ANOVA），在2组以上之间进行评价。
2组间的评价根据Student's t-test，显著差异为p＜0.05。
结果示于表12。
[表12]
试验例2：胃溃疡的形成及对卡拉胶引起性浮肿的效果
A：胃溃疡的形成
试验依照Biochem. Pharmacol., 67; 575-85 (2004)中所记载的方法进行。
使Wister雄性大鼠（体重：180-200g）禁食18小时，经口给予试验化合物。8小时后，摘出胃，测定胃内部生成的溃疡的面积。合计全部的溃疡面积，作为溃疡系数。结果如图1所示。
B：对卡拉胶引起性浮肿的效果
试验依照Br. J. Pharmacol., 151; 285-91 (2007) 中所记载的方法进行。
使Wister雄性大鼠（体重：180-200g）禁食18小时，经口给予试验化合物。1小时后，于左足跖皮下注射1%卡拉胶（溶于生理盐水）100μL，引起浮肿。
用体积描计仪（Plethysmometer）测定卡拉胶给药前、给药后3小时及6小时后的足体积。
另外，浮肿抑制率通过以下方式计算。
抑制率（%）＝100-(化合物给药时的浮肿体积/Vehicle给药时的浮肿体积)×100
结果示于图2。另外，图2中A表示给药后3小时后的抑制率，B表示6小时后的抑制率。
由表12、图1及图2表明以下内容。
本发明化合物（11a）、（14）不仅比洛索洛芬（1）的选择性COX-2活性抑制作用弱，而且抗炎症作用优异，能显著地减轻胃溃疡的形成。这显示了在避免心肌梗塞等心血管系疾病的风险的同时，减轻胃损伤，抗炎症作用优异。而且，本发明化合物（21a）、（22a）在显著减轻胃损伤的同时，抗炎症作用与洛索洛芬（1）为同等程度。
如这些结果所表明，本发明所提供的2-氟苯基丙酸衍生物为显示良好的消炎作用、同时没有产生副作用即形成溃疡、药理作用和副作用可以良好分开的化合物。
制剂例1：片剂
化合物11a 50mg
乳糖 100mg
羟基丙基纤维素 150mg
硬质酸镁 50mg
以上述处方为基础，制备颗粒后，打片，按照常规方法制备重量350mg的片剂。
制剂例2：颗粒剂
化合物11a 50mg
乳糖 100mg
玉米淀粉纤维素 150mg
以上述处方为基础，按照常规方法制备200mg颗粒中含有效成分50mg的颗粒。
工业实用性
综上所述，本发明所提供的2-氟苯基丙酸衍生物是目前为止未知的新型化合物，同时也不具有以往NSAIDs所表现的胃肠损害等副作用，而且，比临床上正在使用的洛索洛芬的抗炎、镇痛作用更强。而且，由于选择性COX-2活性抑制作用被降低，所以可以避免心肌梗塞等心血管系疾病的风险。
因此，从其安全范围广，能安全地用于人体的方面考虑，是非常有效的、对产业有很大贡献的化合物。

Claims (5)

1.2-氟苯基丙酸衍生物或其药理学上可接受的盐， 其由下式（I）表示：
[化1]
式中，
R1表示氢原子、卤素原子，
X表示-CH2-、-NH-、-O-、或-S-，
Y表示
（1）基团：
基团中，Z1表示-CH2-，n表示1或2的整数，或
（2）基团：
基团中，Z2表示氧原子或硫原子。
2.根据权利要求1所述的2-氟苯基丙酸衍生物或其药理学上可接受的盐，式（I）由下式（I-a）表示：
[化2]
式中，R1、X、Z1和n与权利要求1的定义相同。
3.根据权利要求1所述的2-氟苯基丙酸衍生物或其药理学上可接受的盐，式（I）由下式（I-b）表示：
[化3]
式中，R1、X和Z2与权利要求1的定义相同。
4.根据权利要求1所述的2-氟苯基丙酸衍生物或其药理学上可接受的盐，式（I）由下式（I-c）表示：
[化4]
式中，R1、X和Z2与权利要求1的定义相同。
5.医药，其含有权利要求1～4中任一项所述的2-氟苯基丙酸衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
CN201280064463.3A 2011-12-27 2012-12-06 2‑氟苯基丙酸衍生物 Active CN103998412B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011285854A JP5770621B2 (ja) 2011-12-27 2011-12-27 ２−フルオロフェニルプロピオン酸誘導体
JP2011-285854 2011-12-27
PCT/JP2012/081646 WO2013099553A1 (ja) 2011-12-27 2012-12-06 ２－フルオロフェニルプロピオン酸誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103998412A CN103998412A (zh) 2014-08-20
CN103998412B true CN103998412B (zh) 2017-05-31

Family

ID=48697049

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280064463.3A Active CN103998412B (zh) 2011-12-27 2012-12-06 2‑氟苯基丙酸衍生物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US9221786B2 (zh)
EP (1) EP2799424B1 (zh)
JP (1) JP5770621B2 (zh)
KR (1) KR102071085B1 (zh)
CN (1) CN103998412B (zh)
WO (1) WO2013099553A1 (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4092350A (en) * 1975-04-23 1978-05-30 Toyama Chemical Company Limited Alkanoic acid, process for its production and method of use thereof
CN1069484A (zh) * 1991-08-10 1993-03-03 久光制药株式会社 苯基烷酸衍生物，其制备方法及其光学异构体分离方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5390883B2 (ja) 2009-02-26 2014-01-15 国立大学法人 熊本大学 ロキソプロフェン誘導体及びそれを含有する医薬
WO2011016376A1 (ja) * 2009-08-03 2011-02-10 独立行政法人理化学研究所 アイソトープ標識２－アリールプロピオン酸類及びその製造方法、並びに陽電子放射断層画像撮像用分子プローブ及びそれを用いたシクロオキシゲナーゼ等のイメージング方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4092350A (en) * 1975-04-23 1978-05-30 Toyama Chemical Company Limited Alkanoic acid, process for its production and method of use thereof
CN1069484A (zh) * 1991-08-10 1993-03-03 久光制药株式会社 苯基烷酸衍生物，其制备方法及其光学异构体分离方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Properties and Synthesis of 2-{2-Fluoro (or Bromo)-4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl}propanoic Acid: Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs with Low Membrane Permeabilizing and Gastric Lesion-Producing Activities;Naoki Yamakawa et al.;《J. Med. Chem.》;20101018;第53卷;7879-7882 *
Synthesis and Biological Evaluation of Derivatives of 2-{2-Fluoro-4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl}propanoic Acid: Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs with Low Gastric Ulcerogenic Activity;Naoki Yamakawa et al.;《J. Med. Chem.》;20120312;第55卷;5143-5150 *
Synthesis and biological evaluation of loxoprofen derivatives;Naoki Yamakawa et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20110501;第19卷;3299-3311 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20140330026A1 (en) 2014-11-06
WO2013099553A1 (ja) 2013-07-04
CN103998412A (zh) 2014-08-20
EP2799424A4 (en) 2015-09-23
EP2799424A1 (en) 2014-11-05
JP5770621B2 (ja) 2015-08-26
JP2013133323A (ja) 2013-07-08
KR20140107440A (ko) 2014-09-04
KR102071085B1 (ko) 2020-01-29
EP2799424B1 (en) 2016-08-17
US9221786B2 (en) 2015-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6377589B2 (ja) グルカゴン受容体の新規アンタゴニスト
JP4425921B2 (ja) シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターとして作用するジアリール２−（５ｈ）−フラノンの酸化窒素放出プロドラッグ
JPH0678268B2 (ja) キノン誘導体
JPS6191157A (ja) テトラヒドロナフタレン誘導体
WO2005121112A1 (ja) ６－ヒドロキシベンズブロマロン又はその塩からなる医薬組成物
WO2008044729A1 (en) Carboxylic acid derivative
CN103998412B (zh) 2‑氟苯基丙酸衍生物
CN102781924A (zh) 用作过氧化物酶体增殖剂激活受体的配体的硒唑衍生物、其制备方法及其化合物的用途
JP4026076B2 (ja) 選択性の優れたシクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤としての４’−メタンスルホニル−ビフェニル誘導体
CN112047931B (zh) FXIa凝血因子抑制剂、其药物组合物和用途
JPWO2008032665A1 (ja) 新規フェニル酢酸誘導体
CN104926797B (zh) 呋喃酮衍生物、制备方法及用途
WO2014061764A1 (ja) キサンテン誘導体
JP3144662B2 (ja) スチルベン誘導体とスチルベン同族体誘導体及びそれらの用途
JPH0816056B2 (ja) トロンボキサンａ▲下２▼受容体拮抗剤
JPH07242622A (ja) プロスタグランジン誘導体およびその使用
JPS62209070A (ja) ネオリグナン誘導体
CN108440278B (zh) 一种二羧基查尔酮类化合物及其在制备抗炎药物中的应用
JP3166094B2 (ja) クマリン誘導体及びそれらの用途
JPH01135762A (ja) ロイコトリエン拮抗剤
JPH01121282A (ja) キサモテロールのフエノールエステル、その製造法及びこれを含有しうつ血性心まひ、アンギナ、肥満症及び関連容態を治療する製薬組成物
JP5196736B2 (ja) アポトーシス誘導剤およびこれを含む抗腫瘍剤
CN113402414A (zh) 一种苯甲酸衍生物及其制法和药物用途
JPH06345752A (ja) クマリン誘導体及びそれらの用途
CN114920663A (zh) 一种联苯类奥司他韦衍生物及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant