JPH06345752A - クマリン誘導体及びそれらの用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 １２−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する化
合物、及び１２−リポキシゲナーゼを選択的に阻害する
医薬を提供する。 【構成】 新規なクマリン誘導体とこれらの化合物、及
びクマリン誘導体とこれらの化合物を有効成分として含
有する医薬。 【効果】 １２−リポキシゲナーゼを強力、かつ高い選
択性をもって阻害することが可能であり、動脈硬化、血
管攣縮等の循環器系各種疾患の予防、治療、及びある種
の癌の転移の予防等を目的とした薬剤として有用であ
り、低毒性であり、かつ副作用が少ない。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、１２−リポキシゲナー
ゼを選択的に阻害するクマリン誘導体、及びこれらの化
合物を有効成分として含有する医薬に関するものであ
り、更に詳しくは、本発明は、１２−リポキシゲナーゼ
経路における１２−リポキシゲナーゼの活性を選択的に
阻害する作用を有するクマリン誘導体、及び当該化合物
を有効成分として含有する動脈硬化、血管攣縮等の循環
器系各種疾患の予防、治療、ある種の癌（ルイス肺癌
等）の転移の予防等を目的とした薬剤として有用な１２
−リポキシゲナーゼを選択的に阻害する医薬に関するも
のである。本明細書において、百分率の表示は、特に断
りのない限り、重量による値を意味するものである。

【０００２】

【従来の技術】アラキドン酸カスケードには、５−リポ
キシゲナーゼ経路と呼ばれる代謝経路が存在し、アラキ
ドン酸は、５−リポキシゲナーゼの作用により５−ヒド
ロペルオキシエイコサテトラエン酸（以下５−ＨＰＥＴ
Ｅと記載することがある）に変換されること等が知られ
ている（室田誠逸編，「プロスタグランディンと病
態」，東京化学同人，１９８４年）。

【０００３】この化合物を中間体として、各種ロイコト
リエン類が生合成されることが知られており（室田誠逸
編，「プロスタグランディンと病態」，東京化学同人，
１９８４年）、それらのロイコトリエン類のうち、例え
ば、ロイコトリエンＢ４は、強力な白血球遊走作用を有
し、炎症のメディエーターであること、また、ロイコト
リエンＣ４及びＤ４は、喘息のメディエーターであるこ
と等が知られている（室田誠逸編，「プロスタグランデ
ィンと病態」，東京化学同人，１９８４年）。

【０００４】従って、これらのロイコトリエン類の生合
成系の初発酵素である５−リポキシゲナーゼを有効に阻
害し得る薬剤があれば、ロイコトリエン類の過剰産生に
起因する種々の疾患（例えば、アレルギー性疾患、気管
支喘息、浮腫、各種炎症性疾患等）の予防、治療効果を
期待し得るとの観点から、５−リポキシゲナーゼに対し
て阻害作用を有する薬物の探索が広範に行われている。

【０００５】一方、アラキドン酸カスケードには、１２
−リポキシゲナーゼ経路と呼ばれる代謝経路が存在す
る。１２−リポキシゲナーゼは、血小板等に多く存在す
る酵素であり、アラキドン酸に作用して１２−ヒドロペ
ルオキシエイコサテトラエン酸（以下１２−ＨＰＥＴＥ
と記載することがある）を生成させ、この化合物は、還
元されて１２−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（以下
１２−ＨＥＴＥと記載することがある）となる。

【０００６】この１２−リポキシゲナーゼ経路における
代謝産物の生理的意義については、５−リポキシゲナー
ゼ経路におけるそれと比較して、従来、明確にされてい
なかったが、最近、その主要代謝産物である１２−ＨＰ
ＥＴＥ、及び１２−ＨＥＴＥを中心として、当該代謝産
物の種々の生理活性が明らかにされている。

【０００７】それらの生理活性を例示すれば、次のとお
りである。すなわち、１２−リポキシゲナーゼの代謝産
物は、血小板の凝集、粘着等の機能調節、及び血管平滑
筋細胞の遊走を促進して動脈硬化に関与している可能性
が指摘されており（現代医療，第２１巻，第１１号，第
３１０９〜３１１３頁，１９８９年）、また、くも膜下
出血後の血管攣縮の発生に１２−ＨＰＥＴＥが何らかの
イニシエーターとなっている可能性が示唆されており
（現代医療，第２１巻，第１１号，第３１２７〜３１３
０頁，１９８９年）、更に、１２−ＨＥＴＥがある種の
癌細胞の血管内皮細胞への粘着、転移を促進することが
示されている（現代医療，第２２巻，増刊，第５６〜５
７頁，１９９０年）。以上のような事実から、１２−リ
ポキシゲナーゼを阻害する物質が、動脈硬化、血管攣縮
等の循環器系各種疾患の予防、治療、又はある種の癌の
転移の予防を目的とした薬物として有効に使用し得るも
のと期待されている。

【０００８】１２−リポキシゲナーゼに対して阻害作用
を有する物質としては、天然フラボノイドの１種である
バイカレンが知られている［バイオケミカル・アンド・
バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ(B
iochemical and BiophysicalResearch Communication
s)，第１０５巻，第３号，第１０９０〜１０９５頁，１
９８２年］。その他、ヒドロキサム酸誘導体（特開平１
−２１６９６１号公報、特開平２−７５２号公報、特開
平２−１９６７６７号公報等）、コーヒー酸誘導体（特
開平１−２７５５５２号公報、特開平２−２３５８５２
号公報等）等が知られている。

【０００９】一方、クマリン誘導体に関しては、一般
に、当該化合物は、化学的に合成又は天然界から分離、
精製されているが、リポキシゲナーゼ阻害作用に言及し
た従来技術としては、例えば、次の１）の事項が知られ
ている。

【００１０】１）エスクレチン（６，７−ジヒドロキシ
クマリン）［ビオキミカ・エト・ビオフィジカ・アクタ
（Biochimica et Biophysica Acta)，第７５３巻，第１
号，第１３０〜１３２頁，１９８３年］に関する知見が
知られており、当該化合物は、肥満細胞腫細胞の５−リ
ポキシゲナーゼ、及び１２−リポキシゲナーゼに対し、
各々４×１０^-6Ｍ及び２．５×１０^-6ＭのＩＣ₅₀値を示
したことが報告されている。

【００１１】しかしながら、後述するように、当該化合
物の示すこのＩＣ₅₀値は、本発明化合物のそれに比べて
かなり大きい値であり、１２−リポキシゲナーゼに対す
る選択性もあるとは言い難い。実際、本発明者らが行っ
た比較実験においても、エスクレチンの１２−リポキシ
ゲナーゼ阻害作用は、本発明化合物に比べてかなり弱
く、また５−リポキシゲナーゼ阻害作用との選択性もみ
られないことが判明した。

【００１２】また本発明の化合物に近似したクマリン誘
導体として、例えば、次の２）〜１０）の化合物が知ら
れている。

【００１３】２）６，７−ジヒドロキシ−３−フェニル
クマリン［ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソシエ
ティ・Ｃ・オーガニック・ケミストリー（Journal of t
he Chemical Society. C. Organic Chemistry），第１
６巻，第２０６９〜２０７０頁，１９６９年、及びツ
ァーナル・プリクラドノイ・スペクトロスコピイ（Zhur
nal Prikladnoi Spektroskopii），第８巻，第６号，第
１０６３〜１０６６頁，１９６８年］

【００１４】３）７，８−ジヒドロキシ−３−フェニル
クマリン［カレント・サイエンス（Current Scienc
e），第３５巻，第２２号，第５５７〜５５９頁，１９
６６年、ツァーナル・プリクラドノイ・スペクトロス
コピイ（Zhurnal Prikladnoi Spektroskopii），第８
巻，第６号，第１０６３〜１０６６頁，１９６８年、
プロシーディングス・オブ・ザ・インディアン・アカデ
ミー・オブ・サイエンシズ・セクションＡ（Proceeding
s of the Indian Academy of Sciences. Section A），
第５６巻、第７１〜８５頁，１９６２年、プロシーデ
ィングス・オブ・ザ・インディアン・アカデミー・オブ
・サイエンシズ・セクションＡ（Proceedingsof the In
dian Academy of Sciences. Section A），第５９巻，
第３号，第１８５〜１８９頁，１９６４年、及びジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Journal
of Organic Chemistry），第１９巻，第１５４８〜１５
５２頁，１９５４年］

【００１５】４）６，７−ジヒドロキシ−３−（フラン
−２−イル）クマリン、及び７，８−ジヒドロキシ−３
−（フラン−２−イル）クマリン［ツァーナル・プリク
ラドノイ・スペクトロスコピイ（Zhurnal Prikladnoi S
pektroskopii），第８巻，第６号，第１０６３〜１０６
６頁，１９６８年］

【００１６】５）６，７−ジヒドロキシ−３−（３−ニ
トロフェニル）クマリン［ジャーナル・オブ・ザ・ケミ
カル・ソシエティ・Ｃ．・オーガニック・ケミストリー
（Journal of the Chemical Society. C. Organic Chem
istry），第１６巻，第２０６９〜２０７０頁，１９６
９年］

【００１７】６）７，８−ジヒドロキシ−４−メチル−
３−（４−ニトロフェニル）クマリン［アナレス・デ・
ラ・ソシエテ・サイエンティフィケ・デ・ブルクセレス
・シリーズ１（Annales de la Societe Scientifique d
e Bruxelles. Series 1 ），第８４巻，第３号，第３８
３〜３８８頁，１９７１年］

【００１８】７）６，７−ジヒドロキシ−４−メチル−
３−フェニルクマリン［ファーマコ・イル・パヴィア
・エディツィオーネ・サイエンティフィカ（Farmaco,Il
(Pavia),Edizione Scientifica），第１２巻，第６９１
〜６９４頁，１９５７年、及びアッティ・デラ・アカ
デミア・ナツィオナレ・デイ・リンセイ・レンディコン
ティ・クラッセ・ディ・サイエンツェ・フィッシェ・マ
テマティケ・エ・ナツラリ（Atti della accademia naz
ionale dei Lincei. Rendiconti, Classe di scienze f
isiche, matematiche e naturali ），第１０巻，第２
３０〜２３５頁，１９５１年］

【００１９】８）６，７−ジヒドロキシ−３，４−ジフ
ェニルクマリン［パブリカツィオーニ・デル・セント
ロ・ディ・スツディオ・パー・ラ・シトゲネティカ・ベ
ゲタレ・デル・コンシグリオ・ナツィオナーレ・デレ・
リサーチ（Pubblicazioni delcentro di studio per la
citogenetica vegetale del consiglio nazionale del
le ricerche ），第１８２号，第３５０〜３８７頁，１
９５５年、及びアッティ・デラ・アカデミア・ナツィ
オナレ・デイ・リンセイ・レンディコンティ・クラッセ
・ディ・サイエンツェ・フィッシェ・マテマティケ・エ
・ナツラリ（Atti della accademia nazionale dei Lin
cei. Rendiconti, Classe di scienze fisiche, matema
tiche e naturali ），第１６巻，第６４５〜６４９
頁、１９５４年］

【００２０】９）６，７−ジヒドロキシ−３−（ピリジ
ン−３−イル）クマリン［ジャーナル・オブ・ザ・ケミ
カル・ソシエティ・Ｃ．・オーガニック・ケミストリー
（Journal of the Chemical Society. C. Organic Chem
istry），第１６巻，第２０６９〜２０７０頁、１９６
９年］

【００２１】１０）７，８−ジヒドロキシ−４−フェニ
ルクマリン（米国特許第２，８０９，２０１号明細書）

【００２２】しかしながら、これらの化合物が１２−リ
ポキシゲナーゼ阻害活性を有することのみならず、５−
リポキシゲナーゼ阻害活性を有することは、従来全く知
られていない。

【００２３】また、クマリン誘導体ではないが、本発明
の化合物に比較的近似しており、かつ１２−リポキシゲ
ナーゼ又は５−リポキシゲナーゼ阻害活性に言及されて
いるものとして、前述のバイカレンを含めて次の１１）
〜１３）のような化合物が知られている。

【００２４】１１）バイカレン（５，６，７−トリヒド
ロキシフラボン）［バイオケミカル・アンド・バイオフ
ィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ(Biochemic
al andBiophysical Research Communications) ，第１
０５巻，第３号，第１０９０〜０９５頁，１９８２年］

【００２５】１２）４′，６，７−トリヒドロキシイソ
フラバン［プロスタグランジンズ（Prostaglandins），
第２８巻，第６号，第７８３〜８０４頁，１９８４年］

【００２６】１３）４′，７，８−トリヒドロキシイソ
フラバン、及び６，７−ジヒドロキシ−３′，４′−ジ
メトキシイソフラバン［インターナショナル・ジャーナ
ル・オブ・ティッシュー・リアクションズ（Internatio
nal Journal of Tissue Reactions），第１１巻，第３
号，第１０７〜１１２頁，１９８９年］

【００２７】このうち、前記１２）に記載の化合物につ
いては、当該化合物がヒト末梢血白血球において５−リ
ポキシゲナーゼ代謝産物の生成を１０μＭの濃度で完全
に抑制したが、一方血小板においては、１２−リポキシ
ゲナーゼ代謝産物の生成を、同一濃度でわずかに２５％
しか抑制しなかったことから、当該化合物は５−リポキ
シゲナーゼ選択的であることが知られている［プロスタ
グランジンズ（Prostaglandins）第２８巻，第６号，第
７８３〜８０４頁，１９８４年］。又、前記１３）記載
の化合物については、当該化合物のヒト腹膜マクロファ
ージにおける５−リポキシゲナーゼ阻害作用がＩＣ₅₀値
で１〜２μＭであったのに対し、当該化合物の１２−リ
ポキシゲナーゼ阻害作用はＩＣ₅₀値で１６〜２０μＭで
あったことが報告されている［インターナショナル・ジ
ャーナル・オブ・ティッシュー・リアクションズ（Inte
rnational Journal of Tissue Reactions），第１１
巻，第３号，第１０７〜１１２頁，１９８９年］。

【００２８】本発明の化合物は、後述するようにＩＣ₅₀
値で１０^-9乃至１０^-8Ｍオーダーと、極めて強力な１２
−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する。一方、５−リポ
キシゲナーゼに対するＩＣ₅₀値は１２−リポキシゲナー
ゼに対するそれに比べて１０〜６０倍以上大きく、１２
−リポキシゲナーゼ選択的な阻害作用を有している。本
発明の化合物がこのような作用を有していることは、従
来の知見からは到底想到し得ないことである。

【００２９】

【発明が解決しようとする課題】ところで、１２−リポ
キシゲナーゼは、５−リポキシゲナーゼの近縁酵素であ
り、いずれかの酵素を阻害する物質は、他方も阻害する
可能性がある。事実、５−リポキシゲナーゼ阻害活性を
有することが報告されている物質であって、１２−リポ
キシゲナーゼに対しても阻害活性を示すものが知られて
おり、大部分のヒドロキサム酸誘導体がその例である。

【００３０】このような阻害活性の選択性に関しては、
その利用目的にもよるが、前記循環器系疾患、癌の転移
等のように主として１２−リポキシゲナーゼ代謝産物に
起因すると考えられている疾病の予防、治療には、１２
−リポキシゲナーゼを強力、かつ選択的に阻害する物質
が望ましい。

【００３１】このような状況を踏まえ、本発明者らは、
天然フラボノイドの１種であるバイカレンが比較的強い
１２−リポキシゲナーゼ阻害活性、及び比較的高い選択
性を有していることに着目し、この化合物を先導化合物
として使用し、その部分構造の改変、又は修飾を行うこ
とにより、強力、かつ高い選択性を有する１２−リポキ
シゲナーゼ阻害化合物を創出することに成功し、本発明
を完成した。

【００３２】本発明の目的は、１２−リポキシゲナーゼ
を強力、かつ高い選択性をもって阻害し得る化合物を提
供することである。

【００３３】本発明の他の目的は、１２−リポキシゲナ
ーゼの代謝産物によってもたらされる動脈硬化、血管攣
縮等の循環器系各種疾患の予防、治療、及びある種の癌
の転移の予防等を目的とした薬剤として有用であり、ま
た、低毒性であり、かつ副作用の少ない１２−リポキシ
ゲナーゼを選択的に阻害する医薬を提供することであ
る。

【００３４】

【課題を解決するための手段】前記課題を解決する本発
明の第１の発明は、次の化９の一般式

【００３５】

【化９】

【００３６】［ただし、式中Ｒ¹ は、水素原子又は低級
アルキル基を示し、Ｒ² 及びＲ³ は、水素原子又は水酸
基を示し（ただし、Ｒ² とＲ³ が同時に水素原子である
ことはない）、Ａｒは、次の化１０、化１１又は化１２
の一般式

【００３７】

【化１０】

【００３８】

【化１１】

【００３９】

【化１２】

【００４０】で示される基であり、式中Ｒ⁴ は、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフル
オロメチル基又はシアノ基を示す。］で示されるクマリ
ン誘導体、である。

【００４１】前記課題を解決する本発明の第２の発明
は、次の化１３の一般式

【００４２】

【化１３】

【００４３】［ただし、式中Ｒ¹ は、水素原子又は低級
アルキル基を示し、Ｒ² 及びＲ³ は、水素原子又は水酸
基を示し（ただし、Ｒ² とＲ³ が同時に水素原子である
ことはない）、Ａｒは、次の化１４、化１５又は化１６
の一般式

【００４４】

【化１４】

【００４５】

【化１５】

【００４６】

【化１６】

【００４７】で示される基であり、式中Ｒ⁴ は、水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、シアノ基又はニトロ基を示
す。］で示されるクマリン誘導体からなる群より選択さ
れる化合物、又はそれらの混合物を有効成分として含有
する医薬、である。

【００４８】次に本発明について詳述する。本発明の化
合物は、次の化１７の一般式

【００４９】

【化１７】

【００５０】で示されるクマリン誘導体であり、クマリ
ン環の６、７、及び８位に少なくとも２つのカテコール
型水酸基を有し、クマリン環の３位に芳香族置換基を有
することを特徴とするクマリン誘導体であり、その製造
方法を例示すれば次のとおりである。

【００５１】次の化１８の一般式

【００５２】

【化１８】

【００５３】（前記化学式において、Ｒ ³ 及びＲ ⁴ は、
水素原子又は水酸基を示し、Ａｒは次の化１９、化２０
又は化２１の一般式

【００５４】

【化１９】

【００５５】

【化２０】

【００５６】

【化２１】

【００５７】で示される基であり、式中Ｒ⁴ は、水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、シアノ基又はニトロ基を示
す。以下Ａｒについては、単にＡｒと記載することがあ
る）で示される本発明の化合物は、次の化２２、及び化
２３の化学式に示される工程により合成することができ
る。

【００５８】

【化２２】

【００５９】

【化２３】

【００６０】（前記化学式において、Ｒ ¹ 及びＲ ² は、
水素原子又はアセトキシ基を示し、Ｒ ³ 及びＲ ⁴ は、水
素原子又は水酸基を示す）。

【００６１】アセチルサリチルアルデヒド誘導体（Ｉ
Ｉ）と所望のアリール酢酸（ＩＩＩ）とを、パーキン反
応として知られている反応条件下にて縮合させる。すな
わち、無水酢酸中、トリエチルアミン等の塩基の存在下
に通常１２０℃前後で、１時間乃至数時間穏やかに加熱
還流させることにより、化合物（ＩＶ）を得ることがで
きる（工程Ｉ）。

【００６２】アセチルサリチルアルデヒド誘導体（Ｉ
Ｉ）は、対応するサリチルアルデヒド誘導体（Ｉ）を、
無水酢酸、又は塩化アセチルなどのアセチル化剤を用い
てアセチル化することによって得ることができるが、サ
リチルアルデヒド誘導体（Ｉ）を氷冷、又は室温下に、
無水酢酸中にてトリエチルアミンなどの塩基存在下にア
セチル化し、生成したアセチルサリチルアルデヒド誘導
体（ＩＩ）を単離することなく、そのまま上述のパーキ
ン反応条件へ移行させることにより、直接化合物（Ｉ）
から化合物（ＩＶ）へ導くこともできる。この場合、も
う一方の原料であるアリール酢酸（ＩＩＩ）は、パーキ
ン反応条件への移行時に添加してもよいが、化合物
（Ｉ）のアセチル化の段階、すなわち最初から共存させ
ておいてもよい。また、前記の反応は、トリエチルアミ
ン等の塩基の代わりに、アリール酢酸のアルカリ金属塩
等を用いることもできる。

【００６３】このようにして得た化合物（ＩＶ）は、酸
性条件下、又は塩基性条件下に加水分解（あるいはエス
テル交換）して、本発明化合物（Ｖ）へ導くことができ
る。まず、酸性条件下に脱アセチル化を行う場合は、例
えば、エタノールと塩酸との混合液中にて、３０分間乃
至２時間加熱還流することにより目的が達成される（工
程ＩＩ）。

【００６４】一方、塩基性条件下に脱アセチル化を行う
場合は、エタノールと水との混合液などを溶媒として、
水酸化ナトリウム、又は水酸化リチウムなどの塩基とと
もに室温にて１時間乃至３時間反応させる。この際、ク
マリン環は開環しているものと考えられるが、塩酸など
を添加して酸性処理することにより再閉環させて目的物
（Ｖ）を得ることができる（工程ＩＩＩ）。

【００６５】また、前記の化１８の一般式で示される本
発明化合物は、次の化２４、及び化２５の化学式に示さ
れる工程により合成することもできる。

【００６６】

【化２４】

【００６７】（前記式中Ｒ ⁵ 及びＲ ⁶ は水素原子又はメ
トキシ基を示す。）

【００６８】

【化２５】

【００６９】（前記式中Ｒ ⁵ 及びＲ ⁶ は水素原子又はメ
トキシ基を、Ｒ ³ 及びＲ ⁴ は水素原子又は水酸基を示
す。）

【００７０】サリチルアルデヒド誘導体のメチルエーテ
ル（ＶＩ）と、所望のアリールアセトニトリル（ＶＩ
Ｉ）とをクネーベナーゲル反応として知られる反応条件
下にて縮合させる。すなわち、例えばエタノール等を溶
媒として両者を加熱溶解し、触媒量の水酸化ナトリウ
ム、又はピペリジンのような塩基を添加して撹拌するこ
とにより、化合物（ＶＩＩＩ）を得ることができる（工
程ＩＶ）。次に化合物（ＶＩＩＩ）を例えば塩化ピリジ
ニウム等の脱メチル化剤と反応させ、中間に生じている
と考えられるイミン（ＩＸ）を塩酸等の酸で処理し、加
水分解することにより、本発明化合物（Ｖ）を得ること
ができる（工程Ｖ）。

【００７１】また、前記の化１８の一般式で示される本
発明化合物は、縮合反応に使用するアリールアセトニト
リル（ＶＩＩ）が比較的反応性に富む場合には、次の化
２６の化学式

【００７２】

【化２６】

【００７３】（前記式中、Ｒ ³ 及びＲ ⁴ は、水素原子又
は水酸基を示す。）に示される工程により、サリチルア
ルデヒド誘導体（Ｉ）とクネーベナーゲル反応により縮
合させて、直接中間体（ＩＸ）を経て、本発明化合物
（Ｖ）を得ることができる（工程ＶＩ）。

【００７４】更に、次の化２７の一般式

【００７５】

【化２７】

【００７６】（前記化学式においてＲ ¹ は水素原子又は
低級アルキル基を示し、Ｒ ² 及びＲ ³は水素原子又は水
酸基を示す。）で示される化合物は、次の化２８の化学
式に示される工程により合成することができる。

【００７７】

【化２８】

【００７８】（前記化学式においてＲ ¹ は水素原子又は
低級アルキル基を示し、Ｒ ² 及びＲ ³は水素原子又は水
酸基を示す。）

【００７９】メアヴァインのアリール化反応により、ク
マリン誘導体（Ｘ）の３位にアリール基を導入する。す
なわち、塩酸酸性条件下に所望の芳香族アミンと亜硝酸
ナトリウムとから調製したジアゾニウム塩（ＸＩ）とク
マリン誘導体（Ｘ）とを、塩化第二銅共存下に反応させ
ることにより、本発明化合物（ＸＩＩ）を得ることがで
きる。

【００８０】以上のようにして得られた本発明の化合物
を、再結晶、クロマトグラフィー等の公知の精製方法に
より精製することができる。

【００８１】本発明の化合物は、１２−リポキシゲナー
ゼ活性の選択的な阻害作用を有しているので、生体内に
おける１２−ＨＰＥＴＥ、１２−ＨＥＴＥ等の１２−リ
ポキシゲナーゼ代謝産物の生成を抑制する作用を有し、
当該化合物を有効成分として含有する本発明の１２−リ
ポキシゲナーゼを選択的に阻害する医薬は、これらの代
謝産物に起因する動脈硬化、血管攣縮等の循環器系各種
疾患の治療薬、又は予防薬として、更に、ある種の癌
（ルイス肺癌等）の転移の予防等を目的とした薬剤とし
て有効に利用することができる。

【００８２】本発明の化合物は、そのまま、又は薬学的
に許容される公知の担体、賦形剤等と混合し、錠剤、カ
プセル剤、注射剤、顆粒剤、坐剤等の適宜の形態の医薬
として用いることができる。

【００８３】本発明の化合物を有効成分とする医薬は、
経口的に、又は注射、吸入、塗布等により非経口的に投
与することができる。

【００８４】本発明の化合物を有効成分とする前記１２
−リポキシゲナーゼを選択的に阻害する医薬の投与量
は、治療対象、症状、年齢、治療期間等により異なる
が、好適には、通常１回につき約０．１ｍｇから５０ｍ
ｇを１日１〜３回程度投与する。

【００８５】次に試験例を示して本発明を更に詳述す
る。 試験例１ この試験は、種々の化合物の１２−リポキシゲナーゼ阻
害作用を調べるために行った。

【００８６】１）酵素液の調製 エーテル麻酔下で、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ雄性
ラットの腹大動脈から、約１０分の１容の３．８％クエ
ン酸ソーダ溶液の入った注射筒にて採血し、室温、１８
０ｇで１５分間遠心し、多血小板血漿を分離し、４℃、
１８００ｇで１０分間遠心し、得られた沈渣を洗浄用緩
衡液（１５４ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭＥＤＴＡを含
む５０ｍＭトリス塩酸バッファー：ｐＨ７．４）で洗浄
し、血小板を得た。得られた血小板を、採血量の２０分
の１容の再浮遊緩衡液（１５４ｍＭ塩化ナトリウム、
５．５ｍＭグルコースを含む５０ｍＭトリス塩酸バッフ
ァー：ｐＨ７．４）に懸濁し、超音波破砕し、１００，
０００ｇで３０分間遠心し、上清を分離し、酵素液を調
製した。

【００８７】２）酵素活性の測定方法 前記再浮遊緩衡液で酵素活性を約２ｍＵ／ｍｌに調製し
た酵素液３００μｌに、３ｍＭインドメタシンエタノー
ル溶液１μｌ、３００ｍＭ還元型グルタチオン溶液１μ
ｌ及び各種濃度の被検物質のエタノール溶液３μｌを添
加し、３７℃で５分間保持し、次いで２．５ｍＭアラキ
ドン酸エタノール溶液３μｌを添加し、３７℃で５分間
保持して反応させた後、６００μｌのメタノールを添加
して反応を停止させた。反応液を１０，０００ｇで５分
間遠心し、上清の１２−ヒドロキシエイコサテトラエン
酸をＣ−１８カラムを用いた逆相高速液体クロマトグラ
フィーで分離し、ジエンを２３４ｎｍの吸収で定量し、
酵素活性を測定した。

【００８８】被検物質として、実施例４、実施例５及び
実施例８と同一の方法で製造した本発明の化合物、比較
例１〜５と同一の方法で製造した化合物、及び対照とし
て次の化２９の化学式

【００８９】

【化２９】

【００９０】で示される公知のエスクレチン（東京化成
社製）を用い、各種濃度で試験し、各被検物質の測定値
から、５０％の１２−リポキシゲナーゼ阻害率を示す濃
度（以下ＩＣ₅₀値と記載することがある）を求めた。

【００９１】３）試験結果 この試験の結果は表１に示すとおりである。表１は、本
発明の実施例４、５、及び８の化合物と、比較例３〜５
の化合物、比較のための公知化合物であるエスクレチン
（東京化成社製）の１２−リポキシゲナーゼのＩＣ
₅₀値、及びＩＣ₅₀値が求められなかった比較例１及び２
の化合物についての１２−リポキシゲナーゼ阻害率を示
した。

【００９２】

【表１】

【００９３】本発明の実施例４及び実施例８と同一の方
法により製造した化合物の１２−リポキシゲナーゼ阻害
作用は、ＩＣ₅₀値で各々７．６×１０^-9Ｍ及び７．０×
１０^-9Ｍであったのに対して、比較例１及び比較例２と
同一の方法により製造した化合物は、化学的構造が本発
明の化合物に類似しているにもかかわらず、その１２−
リポキシゲナーゼ阻害作用は非常に弱いか、又は無く、
１０^-5Ｍの濃度においてさえもわずかに１０％以下の阻
害率を示したにすぎなかった。

【００９４】この結果は、本発明の化合物が強力な１２
−リポキシゲナーゼ阻害作用を発現するために、クマリ
ン環の６〜８位に、少なくとも２つのカテコール型水酸
基を有することが必須であることを示唆している。ま
た、比較のために用いた公知の化合物であり、１２−リ
ポキシゲナーゼ阻害作用に関して既に報告のあるエスク
レチンの１２−リポキシゲナーゼ阻害作用は、ＩＣ₅₀値
で４．４×１０^-6Ｍであった。これに対し、本発明の実
施例４及び実施例８と同一の方法により製造した化合物
の１２−リポキシゲナーゼ阻害作用は、いずれも１０^-9
ＭオーダーのＩＣ₅₀値を示し、極めて強力である。

【００９５】本発明の化合物は、クマリン環の３位にア
リール基を有することを特徴としている。これに対し、
４位にアリール基を有する比較例３と同一の方法により
製造した化合物の１２−リポキシゲナーゼ阻害作用は、
ＩＣ₅₀値で２．６×１０^-7Ｍと比較的強いものではある
が、本発明の化合物の１２−リポキシゲナーゼ阻害作用
の比ではない。

【００９６】また、表１には示していないが、エスクレ
チン及び比較例３と同一の方法により製造した化合物の
５−リポキシゲナーゼ阻害作用は、ＩＣ₅₀値で各々４．
３×１０^-7Ｍ及び６．４×１０^-7Ｍであり、１２−リポ
キシゲナーゼと５−リポキシゲナーゼに対する阻害作用
に選択性が見られなかった。これに対し、本発明の化合
物は、後述するように１２−リポキシゲナーゼを選択的
に阻害する。従って、本発明化合物が強力な１２−リポ
キシゲナーゼ選択的阻害作用を発現するためには、クマ
リン環の３位にアリール基を有することが必須である。

【００９７】次に、クマリン環の３位と４位のいずれの
位置にもアリール基を有する化合物の例として、比較例
４と同一の方法により製造した化合物の１２−リポキシ
ゲナーゼ阻害作用は、ＩＣ₅₀値で１．２×１０^-7Ｍであ
った。一方、実施例４及び実施例８と同一の方法により
製造した化合物に加えて、クマリン環の４位にメチル基
を有する実施例５の化合物の１２−リポキシゲナーゼ阻
害作用も、ＩＣ₅₀値で９．２×１０^-9Ｍと極めて強力な
値を示した。この結果は、本発明の化合物が強力な１２
−リポキシゲナーゼ阻害作用を発現するためには、クマ
リン環の４位は無置換であるか、低級アルキル基の様な
立体的に小さな置換基が好ましいことを示唆している。

【００９８】後述するように、本発明化合物のクマリン
環の３位のアリール基についての特徴として、当該アリ
ール基のパラ位又はメタ位に、ある程度のかさ高さを持
つ置換基を有しているものの方が、無置換のものに比較
して、より強力な１２−リポキシゲナーゼ阻害作用を示
す傾向がみられた。中でも好ましい置換基については後
述するが、比較例５と同一の方法により製造した化合物
の例に示すように、当該アリール基のパラ位又はメタ位
の置換基が水酸基である場合には、その１２−リポキシ
ゲナーゼ阻害作用は大幅に低下する。

【００９９】試験例２ この試験は、本発明の化合物の１２−リポキシゲナーゼ
阻害作用の選択性を調べるために行った。

【０１００】１）酵素液の調製 ５−リポキシゲナーゼ酵素液の調製 ラット好塩基性白血病細胞（Ｒａｔ Ｂａｓｏｐｈｉｌ
ｉｃ Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｃｅｌｌ：ＲＢＬ−１．ＡＴ
ＣＣ ＣＲＬ１３７８）を、１０％牛新生仔血清を含む
ダルベッコ改変イーグル培地で常法により培養し、１５
４ｍＭ塩化ナトリウムを含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液
（ｐＨ７．４、以下ＴＢＳと記載する）で２回洗浄し、
細胞を１ｍｌ当たり４×１０⁷ 個の割合で同一の緩衝液
に浮遊させ、超音波で細胞を破砕し、１０，０００ｇで
１０分間遠心して上清を分離し、酵素液を調製した。 １２−リポキシゲナーゼ酵素液の調製 試験例１と同一の方法により調製した。

【０１０１】２）酵素活性の測定方法 ５−リポキシゲナーゼ酵素活性の測定方法 前記酵素液（４０ｍＵ／ｍｌ相当）１５μｌに、ＴＢＳ
１８５μｌ、２ｍＭアデノシン三リン酸ＴＢＳ５０μ
ｌ、１２ｍＭ塩化カルシウムＴＢＳ５０μｌ、３ｍＭイ
ンドメタン１μｌ、３００ｍＭ還元型グルタチオン水溶
液１μｌ及び各種濃度の被検物質のエタノール溶液３μ
ｌを添加し、３７℃で５分間保持し、次いで２．５ｍＭ
アラキドン酸エタノール溶液３μｌを添加し、３７℃で
２分間保持して反応させた後、６００μｌのメタノール
を添加して反応を停止させた。反応液を１０，０００ｇ
で５分間遠心し、上清の５−ヒドロキシエイコサテトラ
エン酸をＣ−１８カラムを用いた逆相高速液体クロマト
グラフィーで分離し、２３４ｎｍの吸収で定量し、酵素
活性を測定した。

【０１０２】被検物質として、実施例１〜実施例３０、
実施例３３〜実施例３６と同一の方法で製造した本発明
の化合物、並びに対照として、次の化３０の化学式

【０１０３】

【化３０】

【０１０４】で示される公知のバイカレン（和光純薬工
業社製）を用い、各種濃度で試験し、ＩＣ₅₀値を求め
た。

【０１０５】１２−リポキシゲナーゼ酵素活性の測定
方法 前記５−リポキシゲナーゼ酵素活性の測定方法に使用し
たものと同一の被検物質を用いた以外は、試験例１と同
一の方法により測定し、５−リポキシゲナーゼ酵素活性
の測定方法と同様にＩＣ₅₀値を求めた。

【０１０６】３）試験結果 この試験の結果は、表２に示すとおりである。表２から
明らかなように、本発明の化合物は、１２−リポキシゲ
ナーゼに対して極めて強力な阻害作用が認められ、ＩＣ
₅₀値は、ほぼ１０^-9Ｍのオーダーであり、公知のバイカ
レンのそれに比して同等以上であった。一方、本発明の
化合物は、５−リポキシゲナーゼに対しても阻害作用を
有するが、そのＩＣ₅₀値は、１２−リポキシゲナーゼに
対するそれよりも１０〜６０倍以上の値であった。従っ
て、本発明の化合物は、１２−リポキシゲナーゼに対し
て選択的に阻害作用を有するものであることが判明し
た。

【０１０７】また本発明の化合物の中でも、クマリン環
の３位のアリール基上にある程度の大きさの置換基を有
する化合物の方が、より強力な１２−リポキシゲナーゼ
阻害作用を示す傾向があり、置換基の位置としてはパラ
位又はメタ位が望ましく、置換基の種類としてはハロゲ
ン原子の場合はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、及び
ヨウ素原子のいずれもが、アルキル基の場合はメチル基
及びエチル基が、特に顕著な１２−リポキシゲナーゼ阻
害作用を示した。

【０１０８】

【表２】

【０１０９】以下に示す参考例（本発明の化合物を製造
するための中間体の製造例）、比較例（本発明の化合物
と比較するための公知化合物の製造例）及び実施例にお
いて、比較例及び実施例で合成した化合物の核磁気共鳴
スペクトル、及び赤外線吸収スペクトルは、表３〜１０
に一括して示した。尚、核磁気共鳴スペクトル［ ¹Ｈ−
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）］は、重ＤＭＳＯ溶媒中で、赤
外線吸収スペクトルは、ＫＢｒ錠剤法で、それぞれ測定
した。

【０１１０】

【表３】

【０１１１】

【表４】

【０１１２】

【表５】

【０１１３】

【表６】

【０１１４】

【表７】

【０１１５】

【表８】

【０１１６】

【表９】

【０１１７】

【表１０】

【０１１８】（参考例１）１．９６ｇ（１０．０ｍｍｏ
ｌ）の２，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（ラ
ンカスター社製）と１．９６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の
４−ブロモフェニルアセトニトリル（東京化成社製）と
を、５ｍｌのエタノール（国産化学社製）に加熱溶解さ
せ、撹拌下に２０％水酸化ナトリウム水溶液を２滴加え
て、そのまま放冷下に一晩撹拌した。固化した反応物に
エタノールを添加してよく粉砕し、結晶を瀘別し、この
結晶をエタノールで２回、次いでヘキサンで２回洗浄後
乾燥して、３．５８ｇ（収率９５．６％）のα−シアノ
−４−ブロモ−２′，４′，５′−トリメトキシスチル
ベン（黄色結晶）を得た。

【０１１９】（参考例２）７７１ｍｇ（５．０ｍｍｏ
ｌ）の２，３，４−トリヒドロキシベンズアルデヒド
（アルドリッチ社製）と、８５３ｍｇ（５．０ｍｍｏ
ｌ）の４−クロロフェニル酢酸（東京化成社製）との１
０ｍｌ無水酢酸（和光純薬社製）混合物に、氷冷下、５
ｍｌのトリエチルアミン（国産化学社製）を添加して、
塩化カルシウム管保護下に１時間撹拌した後、予め１２
０℃に加熱した油浴中で４時間加熱還流した。空冷後、
反応物を１００ｍｌの氷冷した１０％塩酸中に添加して
激しく撹拌し、析出した結晶を瀘別し、水洗した。得ら
れた茶褐色結晶をエタノール中にてよく粉砕し、結晶を
瀘別してエタノールで洗浄した。得られた薄褐色の結晶
をクロロホルムとエタノールの混合溶液を用いて再結晶
し、１．１７ｇ（収率６２．９％）の７，８−ジアセト
キシ−３−（４−クロロフェニル）クマリン（淡褐色結
晶）を得た。

【０１２０】（参考例３） ［４−ヨードフェニルアセトニトリルの合成］４．３６
ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）のｐ−ヨードトルエン（東京化
成社製）、３．９２ｇ（２２．０ｍｍｏｌ）のＮ−ブロ
モコハク酸イミド（東京化成社製）及び６０ｍｌの四塩
化炭素（和光純薬工業社製）の混合物を白熱灯照射下で
４時間加熱還流し、２．６７ｇ（収率４５．０％）の４
−ヨードベンジルブロミド（白色結晶）を得た。次いで
予め５０℃に加温した０．４９ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）
のシアン化ナトリウム（国産化学社製）の１０ｍｌジメ
チルスルホキシド（アルドリッチ社製）溶液に、前記４
−ヨードベンジルブロミド１．４８ｇ（５．０ｍｍｏ
ｌ）を添加し、放冷下で３時間攪拌し、固化した反応生
成物を水に溶解し、ヘキサンで抽出し、ヘキサンを留去
し、４−ヨードフェニルアセトニトリルの白色結晶０．
８４ｇ（収率６８．９％）を得た。

【０１２１】（参考例４） ［４−エチルフェニルアセトニトリルの合成］２．７２
ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）の４−エチルベンジルアルコー
ル（アルドリッチ社製）に、５０ｍｌの４７％臭化水素
酸（和光純薬工業社製）を添加し、室温下で３０分間激
しく攪拌した後、ヘキサンで抽出し、無色油状の４−エ
チルベンジルブロミド３．９８ｇを得た。次いで予め５
０℃に加温した１．９６ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）のシア
ン化ナトリウム（国産化学社製）の２０ｍｌジメチルス
ルホキシド（アルドリッチ社製）溶液に、前記の４−エ
チルベンジルブロミド３．９８ｇを加え、放冷下で３時
間攪拌し、固化した反応生成物を水に溶解し、ヘキサン
で抽出し、ヘキサンを留去し、４−エチルフェニルアセ
トニトリルの淡黄色油状物２．７０ｇ（収率９３．１
％）を得た。

【０１２２】（参考例５） ［４−ブロモチオフェン−２−酢酸の合成］１．２０ｇ
（３０ｍｍｏｌ相当）の水素化ナトリウム（６０％油
性、和光純薬工業社製）の１２ｍｌ無水ジオキサン（ア
ルドリッチ社製）懸濁液に、９．９４ｇ（３０．０ｍｍ
ｏｌ）のテトラエチルジメチルアミノメチレンジホスホ
ネート（ランカスター社製）の９ｍｌ無水ジオキサン溶
液を添加して室温にて１０分間撹拌した。次いで５．７
３ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−２−チオフェ
ンカルボキサアルデヒド（アルドリッチ社製）の９ｍｌ
無水ジオキサン溶液を添加して６０℃にて１時間撹拌し
た。空冷後、反応混合物を１００ｍｌの水に添加し、エ
ーテルで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶媒留去して黒色油状物１４．８５ｇを得た。

【０１２３】この油状物に１５ｍｌの濃塩酸を添加して
１５分間加熱還流した後、反応混合物を１００ｍｌの冷
水に添加し、エーテルで３回抽出した。この抽出液より
２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で２回逆抽出し、６Ｎ塩酸に
てｐＨ１に調製した後、再びエーテルで３回抽出した。
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去して茶褐色油状物を得た。この油状物を、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液は酢酸エチ
ル：ヘキサンの比が１：１を用いた）により精製して４
−ブロモチオフェン−２−酢酸の黄白色結晶１．２９ｇ
（収率１９．５％）を得た。

【０１２４】（参考例６） ［５−メチルフラン−２−イルアセトニトリルの合成］
５−メチルフラン−２−カルボキサアルデヒド（和光純
薬工業社製）５．５１ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）、ロダニ
ン（東京化成社製）６．６６ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）、
無水酢酸ナトリウム（国産化学社製）１２．３ｇ（１５
０ｍｍｏｌ）及び酢酸（和光純薬工業社製）３５ｍｌの
混合物を３０分間加熱還流し、空冷し、５００ｍｌの水
に添加し、析出した結晶を瀘取し、水、エタノール、エ
ーテルで順次洗浄した後、乾燥し、（５−メチルフルフ
リリデン）ロダニンの橙褐色結晶１０．０４ｇ（収率８
９．１％）を得た。この全量を１５％水酸化ナトリウム
水溶液６５ｍｌに懸濁し、１００℃で３０分間加熱し、
空冷した後、５００ｍｌの１０％塩酸に添加し、析出し
た結晶を瀘取し、水洗し、乾燥し、３−（５−メチルフ
リル）−２−チオケトプロピオン酸の黄色結晶８．２２
ｇを得た。

【０１２５】この全量にエタノール４５ｍｌ及び塩酸ヒ
ドロキシルアミン（和光純薬工業社製）１０．１ｇ（１
４６ｍｍｏｌ）を添加し、更にナトリウムエトキシド
（アルドリッチ社製、２１％変性エタノール溶液）５５
ｍｌ（１４７ｍｍｏｌ相当）を徐々に添加し、１００℃
で１時間加熱し、空冷し、減圧下で濃縮した。残渣に５
％水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌを添加して懸濁し、
氷冷下で注意しながら１０％塩酸２０ｍｌを添加し、エ
ーテルで３回抽出し、エーテル層を飽和食塩水洗浄し、
無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥した後、エーテルを
留去した。残渣を少量のエーテルに溶解し、白濁が生じ
るまでトルエンを徐々に添加し、静置し、析出した結晶
を回収し、トルエンで十分洗浄し、乾燥し、３−（５−
メチル−２−フリル）−２−ヒドロキシイミノプロピオ
ン酸の黄色結晶４．５５ｇ（収率５３．３％）を得た。

【０１２６】この全量をベンゼン６０ｍｌに溶解し、
１，１′−カルボニルジイミダゾール（アルドリッチ社
製）３．９７ｇ（２４．８ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、
７０℃で１時間加熱し、空冷し、５０ｍｌの氷水に添加
し、ベンゼンで３回抽出し、ベンゼン層を重曹水、飽和
食塩水、１％塩酸、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、油状物２．４０ｇ
を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液は酢酸エチル：ヘキサンの比が１：４を用
いた）で精製し、５−メチルフラン−２−イルアセトニ
トリルの無色油状物２．００ｇ（収率６６．６％）を得
た。

【０１２７】（比較例１）実施例１７と同一の方法によ
って得た化５２の化学式に示す化合物１５０ｍｇ（０．
５９ｍｍｏｌ）と３ｍｌのアセトン（関東化学社製）の
混合物に、予めよく粉砕した２０７ｍｇ（１．５ｍｍｏ
ｌ）の無水炭酸カリウム（和光純薬社製）を添加し、更
に０．１４ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ相当）のジメチル硫酸
（東京化成社製）を添加して、窒素ガス雰囲気下にて２
時間加熱環流した。空冷後、反応物を２０ｍｌの予め氷
冷した希塩酸中に添加して、析出した結晶を瀘別した。
得られた瀘別物をよく水洗し、少量のエタノールで洗浄
し、乾燥して、次の化学式

【０１２８】

【化３１】

【０１２９】で示される白色結晶の化合物１３０ｍｇ
（収率７８．１％）を得た。得られた化合物の融点は、
１４７〜１４８℃であった。

【０１３０】（比較例２）２，３，４−トリヒドロキシ
ベンズアルデヒドの代わりに６９１ｍｇ（５．０ｍｍｏ
ｌ）の２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（東京化
成社製）を用いたことを除き、参考例２と同一の方法に
より、７−アセトキシ−３−（４−クロロフェニル）ク
マリンの白色結晶９８８ｍｇ（収率６２．８％）を得
た。７，８−ジアセトキシ−３−（４−フルオロフェニ
ル）クマリンの代りに３１４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の
前記７−アセトキシ−３−（４−クロロフェニル）クマ
リンを用いたことを除き、実施例２と同一の方法によ
り、次の化学式

【０１３１】

【化３２】

【０１３２】で示される淡黄色結晶の化合物２３６ｍｇ
（収率８６．５％）を得た。得られた化合物の融点は、
２９６〜２９７℃であった。

【０１３３】（比較例３）１．２６ｇ（１０．０ｍｍｏ
ｌ）のピロガロール（東京化成社製）と１．９２ｇ（１
０．０ｍｍｏｌ）のベンゾイル酢酸エチル（東京化成社
製），及び１０ｍｌの７５％硫酸の混合物を、予め５５
℃に加熱した油浴中で一晩加熱攪拌した。空冷後、反応
物に１５ｍｌの氷水を添加して攪拌し、固化した反応物
をよく粉砕して瀘別し、水洗した。得られた黄褐色粉末
状物を酢酸エチルに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。瀘液に活性炭を添加して加熱した後、減圧下にて
濃縮した。残渣を酢酸エチルに加熱溶解し、ヘキサンを
添加して放冷下にて攪拌した。析出した結晶を集めて乾
燥し、次の化学式

【０１３４】

【化３３】

【０１３５】で示される褐色結晶の化合物９１６ｍｇ
（収率３６％）を得た。得られた化合物の融点は、１９
１．５〜１９２．５℃であった。

【０１３６】（比較例４）８２１ｍｇ（５．０ｍｍｏ
ｌ）のフェニル酢酸エチル（東京化成社製）の２ｍｌエ
タノール（国産化学社製）溶液に、２ｍｌの水に溶解し
た０．８ｇの水酸化ナトリウムの溶液を添加して、室温
にて２時間攪拌した。これに３０ｍｌの約１０％塩酸を
添加してエーテルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒留
去した。残渣に１．１５ｇ（５．０ｍｍｏｌ）の２，
３，４−トリヒドロキシベンゾフェノン（東京化成社
製）と１０ｍｌの無水酢酸（和光純薬社製）とを添加
し、氷冷下にて攪拌しながら５ｍｌのトリエチルアミン
（国産化学社製）を添加して、そのまま１時間攪拌し
た。次いで、この反応物を予め１２０℃に加熱した油浴
中にて２時間加熱環流した。空冷後、反応物を１００ｍ
ｌの予め氷冷した１０％塩酸中に添加し、暫く攪拌した
後、塩化メチレンで３回抽出した。有機層を重曹水、次
いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下にて溶媒留去した。残渣の油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液は酢酸エチル：ヘ
キサンの比が１：２を用いた）により精製し、７，８−
ジアセトキシ−３，４−ジフェニルクマリンの白色結晶
８２３ｍｇ（収率３９．８％）を得た。２５０ｍｇ
（０．６ｍｍｏｌ）の前記７，８−ジアセトキシ−３，
４−ジフェニルクマリンに、８ｍｌのエタノールと１ｍ
ｌの水、及び１ｍｌの濃塩酸を添加して、４時間加熱環
流した。空冷後、反応物を６０ｍｌの水中に添加し、析
出する結晶を瀘別し水洗した後、乾燥し、次の化学式

【０１３７】

【化３４】

【０１３８】で示される白色結晶の化合物１６５ｍｇ
（収率８２．８％）を得た。得られた化合物の融点は、
２８１〜２８２℃であった。

【０１３９】（比較例５）４−クロロフェニル酢酸の代
りに、７６１ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ
フェニル酢酸（東京化成社製）を用いたことを除き、参
考例２と同一の方法により、７，８−ジアセトキシ−３
−（４−アセトキシフェニル）クマリンの乳白色結晶
１．４５ｇ（収率７３．０％）を得た。７，８−ジアセ
トキシ−３−（４−フルオロフェニル）クマリンの代り
に３９６ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の前記７，８−ジアセ
トキシ−３−（４−アセトキシフェニル）クマリンを用
いたことを除き、実施例２と同一の方法により、次の化
学式

【０１４０】

【化３５】

【０１４１】で示される黄土色結晶の化合物１８９ｍｇ
（収率７０．０％）を得た。得られた化合物の融点は、
２９５℃（分解）であった。

【０１４２】

【実施例】次に実施例を示して本発明を更に詳述する
が、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。 実施例１ 参考例１と同一の方法によって得たα−シアノ−４−ブ
ロモ−２′，４′，５′−トリメトキシスチルベン７４
８ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）と、３．４７ｇ（３０．０ｍ
ｍｏｌ）の塩化ピリジニウム（アルドリッチ社製）の混
合物を、アルゴンガス雰囲気下で、予め２１０℃に加熱
した油浴上で溶融混合し、同温度で１時間撹拌した。次
いで空冷し、固化した反応物に２０ｍｌの２規定塩酸を
添加してよく粉砕し、３０分間攪拌した後、析出物を瀘
別し、３回水洗して乾燥した。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液は酢酸エチルを用いた）に
より精製し、次の化学式

【０１４３】

【化３６】

【０１４４】で示される黄色結晶化合物５５１ｍｇ（収
率８２．７％）を得た。得られた化合物の融点は、２８
７〜２８８℃であった。

【０１４５】実施例２ ４−クロロフェニル酢酸の代りに７７１ｍｇ（５．０ｍ
ｍｏｌ）の４−フルオロフェニル酢酸（ランカスター社
製）を用いたことを除き、参考例２と同一の方法により
得た７，８−ジアセトキシ−３−（４−フルオロフェニ
ル）クマリン３５６ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）と、８ｍｌ
のエタノール（国産化学社製）の混合物に２ｍｌの６規
定塩酸を添加して１時間加熱還流した。空冷後、反応物
を６０ｍｌの水に添加して攪拌し、析出する結晶を瀘別
し、水洗した。乾燥後、酢酸エチルとヘキサンの混合溶
液を用いて再結晶し、次の化学式

【０１４６】

【化３７】

【０１４７】で示される淡黄色結晶の化合物１９３ｍｇ
（収率７０．９％）を得た。得られた化合物の融点は、
２４８〜２４９℃であった。

【０１４８】実施例３ ４−クロロフェニル酢酸の代りに、７５１ｍｇ（５．０
ｍｍｏｌ）の３−メチルフェニル酢酸（東京化成社製）
を用いたことを除き、参考例２と同一の方法により得た
７，８−ジアセトキシ−３−（３−メチルフェニル）ク
マリン３５２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を、８ｍｌのエタ
ノール（国産化学社製）に懸濁し、これに４ｍｌの水に
溶解した１６８ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ）の水酸化リチウ
ム・一水和物（国産化学社製）の溶液を添加し、室温で
１時間撹拌した。次いでこの混合物に４ｍｌの約１０％
塩酸を添加して酸性とした後、減圧下に濃縮乾固した。
反応物に酢酸エチルと水を添加して有機層を分取し、こ
の有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。硫酸ナトリウムを瀘別した液をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液は酢酸エチルを用
いた）により精製し、次の化学式

【０１４９】

【化３８】

【０１５０】で示される黄色結晶化合物２０３ｍｇ（収
率７５．７％）を得た。得られた化合物の融点は、１８
５．５〜１８６．５℃であった。

【０１５１】実施例４ ７７１ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）の２，３，４−トリヒド
ロキシベンズアルデヒド（アルドリッチ社製）と、７５
８ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）の４−クロロフェニルアセト
ニトリル（東京化成社製）の１０ｍｌエタノール（国産
化学社製）混合物に、０．５４ｍｌのピペリジン（和光
純薬社製）を添加して６時間加熱還流した。空冷後、反
応物を１００ｍｌの１規定塩酸に添加して撹拌し、析出
物を瀘別し、水洗した。得られた瀘別物を酢酸エチルに
溶解し、２０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液で２回、次
いで飽和食塩水で１回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下に溶媒留去して、黒褐色固形物約３００ｍ
ｇを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液は酢酸エチル：ヘキサンの比が１：５〜３：５
を用いた）により精製し、次の化学式

【０１５２】

【化３９】

【０１５３】で示される淡黄色結晶化合物２２７ｍｇ
（収率１５．７％）を得た。得られた化合物の融点は、
２３９〜２４１℃であった。

【０１５４】実施例５ ２５ｍｌの濃塩酸と、１５ｇの氷の混合液に、３．８３
ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）のｐ−クロロアニリン（東京化
成社製）を添加し、これに７ｍｌの３０％亜硝酸ナトリ
ウム（和光純薬社製）水溶液を添加して、室温にて１時
間撹拌した。この混合物に酢酸ナトリウム（和光純薬社
製）の飽和水溶液を添加してｐＨ４に調整し、不溶成分
を瀘別した。この瀘液を別途調製した５．７７ｇ（３０
ｍｍｏｌ）の４−メチルエスクレチン（東京化成社製）
の９０ｍｌアセトン懸濁液に添加し、更に、０．８ｇの
塩化第二銅・二水和物（関東化学社製）を添加して１時
間撹拌した。反応物を減圧下に濃縮して大半の溶媒を除
去した後、残渣に３００ｍｌの酢酸エチルを添加してよ
く混合した。不溶成分（未反応の４−メチルエスクレチ
ン）を瀘別した後、瀘液から有機層を分取し、水層を更
に酢酸エチルで２回抽出し、あわせた有機層を飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを
減圧下に溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出液は酢酸エチル：ヘキサンの比が
１：１を用いた）により精製し、目的物を含む流出液分
画を放置して析出する結晶を集めて乾燥し、次の化学式

【０１５５】

【化４０】

【０１５６】で示される淡黄色結晶の化合物５３３ｍｇ
（収率５．９％）を得た。得られた化合物の融点は、１
７４〜１７５℃であった。

【０１５７】実施例６ ４−ブロモフェニルアセトニトリルの代りに５８６ｍｇ
（５．０ｍｍｏｌ）のフェニルアセトニトリル（東京化
成社製）を用いたことを除き、参考例１と同一の方法に
より、α−シアノ−２′，４′，５′−トリメトキシス
チルベンを得た。α−シアノ−４−ブロモ−２′，
４′，５′−トリメトキシスチルベンの代りに５９１ｍ
ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の前記α−シアノ−２′，４′，
５′−トリメトキシスチルベンを用いたことを除き、実
施例１と同一の方法により、次の化学式

【０１５８】

【化４１】

【０１５９】で示される黄褐色結晶の化合物４４４ｍｇ
（収率８７．３％）を得た。得られた化合物の融点は、
２５１〜２５３℃であった。

【０１６０】実施例７ ４−ブロモフェニルアセトニトリルの代りに１．３５ｇ
（１０．０ｍｍｏｌ）の４−フルオロフェニルアセトニ
トリル（東京化成社製）を用いたことを除き、参考例１
と同一の方法により、α−シアノ−４−フルオロ−
２′，４′，５′−トリメトキシスチルベンを得た。α
−シアノ−４−ブロモ−２′，４′，５′−トリメトキ
シスチルベンの代りに５９９ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の
前記α−シアノ−４−フルオロ−２′，４′，５′−ト
リメトキシスチルベンを用いたことを除き、実施例１と
同一の方法により、次の化学式

【０１６１】

【化４２】

【０１６２】で示される黄褐色結晶の化合物３６４ｍｇ
（収率６６．９％）を得た。得られた化合物の融点は、
２８７〜２８８℃であった。

【０１６３】実施例８ ４−ブロモフェニルアセトニトリルの代りに１．５２ｇ
（１０．０ｍｍｏｌ）の４−クロロフェニルアセトニト
リル（東京化成社製）を用いたことを除き、参考例１と
同一の方法により、α−シアノ−４−クロロ−２′，
４′，５′−トリメトキシスチルベンを得た。α−シア
ノ−４−ブロモ−２′，４′，５′−トリメトキシスチ
ルベンの代りに６６０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の前記α
−シアノ−４−クロロ−２′，４′，５′−トリメトキ
シスチルベンを用いたことを除き、実施例１と同一の方
法により、次の化学式

【０１６４】

【化４３】

【０１６５】で示される黄色結晶の化合物４３５ｍｇ
（収率７５．３％）を得た。得られた化合物の融点は、
２８９〜２９１℃であった。

【０１６６】実施例９ ４−ブロモフェニルアセトニトリルの代りに１．５２ｇ
（１０．０ｍｍｏｌ）の３−クロロフェニルアセトニト
リル（東京化成社製）を用いたことを除き、参考例１と
同一の方法により、α−シアノ−３−クロロ−２′，
４′，５′−トリメトキシスチルベンを得た。α−シア
ノ−４−ブロモ−２′，４′，５′−トリメトキシスチ
ルベンの代りに６６０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の前記α
−シアノ−３−クロロ−２′，４′，５′−トリメトキ
シスチルベンを用いたことを除き、実施例１と同一の方
法により、次の化学式

【０１６７】

【化４４】

【０１６８】で示される淡黄色結晶の化合物２９０ｍｇ
（収率５０．２％）を得た。得られた化合物の融点は、
２７９〜２８１℃であった。

【０１６９】実施例１０ ３９２ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の２，４，５−トリメト
キシベンズアルデヒド（ランカスター社製）を用い、４
−ブロモフェニルアセトニトリルの代りに、４８６ｍｇ
（２．０ｍｍｏｌ）の参考例３の方法で得られた４−ヨ
ードフェニルアセトニトリルを用いたことを除き、参考
例１と同一の方法により、α−シアノ−４−ヨード−
２′，４′，５′−トリメトキシスチルベンを得た。α
−シアノ−４−ブロモ−２′，４′，５′−トリメトキ
シスチルベンの代りに４２１ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の
前記α−シアノ−４−ヨード−２′，４′，５′−トリ
メトキシスチルベンを用いたことを除き、実施例１と同
一の方法により、次の化学式

【０１７０】

【化４５】

【０１７１】で示される黄色結晶の化合物５６６ｍｇ
（収率７４．４％）を得た。得られた化合物の融点は、
２７３〜２７６℃であった。

【０１７２】実施例１１ ４−ブロモフェニルアセトニトリルの代りに１．３１ｇ
（１０．０ｍｍｏｌ）の４−メチルフェニルアセトニト
リル（東京化成社製）を用いたことを除き、参考例１と
同一の方法により、α−シアノ−４−メチル−２′，
４′，５′−トリメトキシスチルベンを得た。α−シア
ノ−４−ブロモ−２′，４′，５′−トリメトキシスチ
ルベンの代りに６１９ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の前記α
−シアノ−４−メチル−２′，４′，５′−トリメトキ
シスチルベンを用いたことを除き、実施例１と同一の方
法により、次の化学式

【０１７３】

【化４６】

【０１７４】で示される黄色結晶の化合物４３５ｍｇ
（収率８１．０％）を得た。得られた化合物の融点は、
２５２．５〜２５３℃であった。

【０１７５】実施例１２ ４−ブロモフェニルアセトニトリルの代りに１．３１ｇ
（１０．０ｍｍｏｌ）の３−メチルフェニルアセトニト
リル（アルドリッチ社製）を用いたことを除き、参考例
１と同一の方法により、α−シアノ−３−メチル−
２′，４′，５′−トリメトキシスチルベンを得た。α
−シアノ−４−ブロモ−２′，４′，５′−トリメトキ
シスチルベンの代りに６１９ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の
前記α−シアノ−３−メチル−２′，４′，５′−トリ
メトキシスチルベンを用いたことを除き、実施例１と同
一の方法により、次の化学式

【０１７６】

【化４７】

【０１７７】で示される黄色結晶の化合物４９３ｍｇ
（収率９１．８％）を得た。得られた化合物の融点は、
２１６〜２１８℃であった。

【０１７８】実施例１３ ６２８ｍｇ（３．２０ｍｍｏｌ）の２，４，５−トリメ
トキシベンズアルデヒド（ランカスター社製）を用い、
４−ブロモフェニルアセトニトリルの代りに４６５ｍｇ
（３．２０ｍｍｏｌ）の参考例４の方法で得られた４−
エチルフェニルアセトニトリルを用いたことを除き、参
考例１と同一の方法により、α−シアノ−４−エチル−
２′，４′，５′−トリメトキシスチルベンを得た。α
−シアノ−４−ブロモ−２′，４′，５′−トリメトキ
シスチルベンの代りに４８５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の
前記α−シアノ−４−エチル−２′，４′，５′−トリ
メトキシスチルベンを用いたことを除き、実施例１と同
一の方法により、次の化学式

【０１７９】

【化４８】

【０１８０】で示される黄色結晶の化合物４９３ｍｇ
（収率８７．５％）を得た。得られた化合物の融点は、
２３２〜２３４℃であった。

【０１８１】実施例１４ ４−ブロモフェニルアセトニトリルの代りに１．８５ｇ
（１０．０ｍｍｏｌ）の４−トリフルオロメチルフェニ
ルアセトニトリル（アルドリッチ社製）を用いたことを
除き、参考例１と同一の方法により、α−シアノ−４−
トリフルオロメチル−２′，４′，５′−トリメトキシ
スチルベンを得た。α−シアノ−４−ブロモ−２′，
４′，５′−トリメトキシスチルベンの代りに７２７ｍ
ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の前記α−シアノ−４−トリフル
オロメチル−２′，４′，５′−トリメトキシスチルベ
ンを用いたことを除き、実施例１と同一の方法により、
次の化学式

【０１８２】

【化４９】

【０１８３】で示される淡黄色結晶の化合物５９４ｍｇ
（収率９２．２％）を得た。得られた化合物の融点は、
２５７〜２５８℃であった。

【０１８４】実施例１５ ４−ブロモフェニルアセトニトリルの代りに１．２３ｇ
（１０．０ｍｍｏｌ）のチオフェン−２−イルアセトニ
トリル（東京化成社製）を用いたことを除き、参考例１
と同一の方法により、α−（２，４，５−トリメトキシ
ベンジリデン）チオフェン−２−アセトニトリルを得
た。α−シアノ−４−ブロモ−２′，４′，５′−トリ
メトキシスチルベンの代りに６０３ｍｇ（２．０ｍｍｏ
ｌ）の前記α−（２，４，５−トリメトキシベンジリデ
ン）チオフェン−２−アセトニトリルを用いたことを除
き、実施例１と同一の方法により、次の化学式

【０１８５】

【化５０】

【０１８６】で示される黄色結晶の化合物２７４ｍｇ
（収率５２．６％）を得た。得られた化合物の融点は、
２７３℃（分解）であった。

【０１８７】実施例１６ ４−ブロモフェニルアセトニトリルの代りに１．２３ｇ
（１０．０ｍｍｏｌ）のチオフェン−３−イルアセトニ
トリル（東京化成社製）を用いたことを除き、参考例１
と同一の方法により、α−（２，４，５−トリメトキシ
ベンジリデン）チオフェン−３−アセトニトリルを得
た。α−シアノ−４−ブロモ−２′，４′，５′−トリ
メトキシスチルベンの代りに６０３ｍｇ（２．０ｍｍｏ
ｌ）の前記α−（２，４，５−トリメトキシベンジリデ
ン）チオフェン−３−アセトニトリルを用いたことを除
き、実施例１と同一の方法により、次の化学式

【０１８８】

【化５１】

【０１８９】で示される黄色結晶の化合物３１５ｍｇ
（収率６０．５％）を得た。得られた化合物の融点は、
２４９〜２５０℃であった。

【０１９０】実施例１７ ２，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドの代りに
１．９６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の２，３，４−トリメ
トキシベンズアルデヒド（東京化成社製）を用い、４−
ブロモフェニルアセトニトリルの代りに１．１７ｇ（１
０．０ｍｍｏｌ）のフェニルアセトニトリル（東京化成
社製）を用いたことを除き、参考例１と同一の方法によ
り、α−シアノ−２′，３′，４′−トリメトキシスチ
ルベンを得た。α−シアノ−４−ブロモ−２′，４′，
５′−トリメトキシスチルベンの代りに５９１ｍｇ
（２．０ｍｍｏｌ）の前記α−シアノ−２′，３′，
４′−トリメトキシスチルベンを用いたことを除き、実
施例１と同一の方法により、次の化学式

【０１９１】

【化５２】

【０１９２】で示される黄色結晶の化合物４７４ｍｇ
（収率９３．２％）を得た。得られた化合物の融点は、
２０９〜２１０℃であった。

【０１９３】実施例１８ ２，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドの代りに
１．９６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の２，３，４−トリメ
トキシベンズアルデヒド（東京化成社製）を用い、４−
ブロモフェニルアセトニトリルの代りに１．３１ｇ（１
０．０ｍｍｏｌ）の４−メチルフェニルアセトニトリル
（東京化成社製）を用いたことを除き、参考例１と同一
の方法により、α−シアノ−４−メチル−２′，３′，
４′−トリメトキシスチルベンを得た。α−シアノ−４
−ブロモ−２′，４′，５′−トリメトキシスチルベン
の代りに６１９ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の前記α−シア
ノ−４−メチル−２′，３′，４′−トリメトキシスチ
ルベンを用いたことを除き、実施例１と同一の方法によ
り、次の化学式

【０１９４】

【化５３】

【０１９５】で示される黄色結晶の化合物４８１ｍｇ
（収率８９．７％）を得た。得られた化合物の融点は、
２２６〜２２７℃であった。

【０１９６】実施例１９ ２，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドの代りに
１．９６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の２，３，４−トリメ
トキシベンズアルデヒド（東京化成社製）を用い、４−
ブロモフェニルアセトニトリルの代りに、１．４５ｇ
（１０．０ｍｍｏｌ）の参考例４の方法で得られた４−
エチルフェニルアセトニトリルを用いたことを除き、参
考例１と同一の方法により、α−シアノ−４−エチル−
２′，３′，４′−トリメトキシスチルベンを得た。α
−シアノ−４−ブロモ−２′，４′，５′−トリメトキ
シスチルベンの代りに６４７ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の
前記α−シアノ−４−エチル−２′，３′，４′−トリ
メトキシスチルベンを用いたことを除き、実施例１と同
一の方法により、次の化学式

【０１９７】

【化５４】

【０１９８】で示される黄色結晶の化合物４３６ｍｇ
（収率７７．２％）を得た。得られた化合物の融点は、
１８８．５〜１９０℃であった。

【０１９９】実施例２０ ２，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドの代りに
１．９６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の２，３，４−トリメ
トキシベンズアルデヒド（東京化成社製）を用い、４−
ブロモフェニルアセトニトリルの代りに１．８５ｇ（１
０．０ｍｍｏｌ）の４−トリフルオロメチルフェニルア
セトニトリル（アルドリッチ社製）を用いたことを除
き、参考例１と同一の方法により、α−シアノ−４−ト
リフルオロメチル−２′，３′，４′−トリメトキシス
チルベンを得た。α−シアノ−４−ブロモ−２′，
４′，５′−トリメトキシスチルベンの代りに７２７ｍ
ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の前記α−シアノ−４−トリフル
オロメチル−２′，３′，４′−トリメトキシスチルベ
ンを用いたことを除き、実施例１と同一の方法により、
次の化学式

【０２００】

【化５５】

【０２０１】で示される黄色結晶の化合物２０５ｍｇ
（収率３１．８％）を得た。得られた化合物の融点は、
２３４〜２３４．５℃であった。

【０２０２】実施例２１ ２，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドの代りに
１．９６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の２，３，４−トリメ
トキシベンズアルデヒド（東京化成社製）を用い、４−
ブロモフェニルアセトニトリルの代りに１．２３ｇ（１
０．０ｍｍｏｌ）のチオフェン−３−イルアセトニトリ
ル（東京化成社製）を用いたことを除き、参考例１と同
一の方法により、α−（２，３，４−トリメトキシベン
ジリデン）チオフェン−３−アセトニトリルを得た。α
−シアノ−４−ブロモ−２′，４′，５′−トリメトキ
シスチルベンの代りに６０３ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の
前記α−（２，３，４−トリメトキシベンジリデン）チ
オフェン−３−アセトニトリルを用いたことを除き、実
施例１と同一の方法により、次の化学式

【０２０３】

【化５６】

【０２０４】で示される黄色結晶の化合物３７６ｍｇ
（収率７２．３％）を得た。得られた化合物の融点は、
２４３〜２４５．５℃であった。

【０２０５】実施例２２ ４−クロロフェニル酢酸の代りに、８５３ｍｇ（５．０
ｍｍｏｌ）の３−クロロフェニル酢酸（東京化成社製）
を用いたことを除き、参考例２と同一の方法により、
７，８−ジアセトキシ−３−（３−クロロフェニル）ク
マリンを得た。７，８−ジアセトキシ−３−（４−フル
オロフェニル）クマリンの代りに３７３ｍｇ（１．０ｍ
ｍｏｌ）の前記７，８−ジアセトキシ−３−（３−クロ
ロフェニル）クマリンを用いたことを除き、実施例２と
同一の方法により、次の化学式

【０２０６】

【化５７】

【０２０７】で示される淡黄色結晶の化合物２６８ｍｇ
（収率９２．８％）を得た。得られた化合物の融点は、
２８１〜２８２℃であった。

【０２０８】実施例２３ ４−クロロフェニル酢酸の代りに、９０６ｍｇ（５．０
ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニル酢酸（東京化成社製）
を用いたことを除き、参考例２と同一の方法により、
７、８−ジアセトキシ−３−（４−ニトロフェニル）ク
マリンを得た。７，８−ジアセトキシ−３−（４−フル
オロフェニル）クマリンの代りに３８３ｍｇ（１．０ｍ
ｍｏｌ）の前記７、８−ジアセトキシ−３−（４−ニト
ロフェニル）クマリンを用いたことを除き、実施例２と
同一の方法により、次の化学式

【０２０９】

【化５８】

【０２１０】で示される橙色結晶の化合物２２８ｍｇ
（収率７６．２％）を得た。得られた化合物の融点は、
３０３〜３０４℃（分解）であった。

【０２１１】実施例２４ 参考例２と同一の方法により、７、８−ジアセトキシ−
３−（４−クロロフェニル）クマリンを得た。７，８−
ジアセトキシ−３−（４−フルオロフェニル）クマリン
の代りに３７３ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の前記７，８−
ジアセトキシ−３−（４−クロロフェニル）クマリンを
用いたことを除き、実施例２と同一の方法により、次の
化学式

【０２１２】

【化５９】

【０２１３】で示される黄色結晶の化合物２４２ｍｇ
（収率８３．９％）を得た。得られた化合物の融点は、
２４０〜２４１℃であった。ＮＭＲ及びＩＲスペクトル
は、実施例４で得た化合物のそれらと同一であった。

【０２１４】実施例２５ ４−クロロフェニル酢酸の代りに、１０７５ｍｇ（５．
０ｍｍｏｌ）の４−ブロモフェニル酢酸（東京化成社
製）を用いたことを除き、参考例２と同一の方法によ
り、７、８−ジアセトキシ−３−（４−ブロモフェニ
ル）クマリンを得た。７，８−ジアセトキシ−３−（４
−フルオロフェニル）クマリンの代りに４１７ｍｇ
（１．０ｍｍｏｌ）の前記７、８−ジアセトキシ−３−
（４−ブロモフェニル）クマリンを用いたことを除き、
実施例２と同一の方法により、次の化学式

【０２１５】

【化６０】

【０２１６】で示される黄色結晶の化合物３００ｍｇ
（収率９０．２％）を得た。得られた化合物の融点は、
２６２〜２６４℃であった。

【０２１７】実施例２６ ４−クロロフェニル酢酸の代りに、７５１ｍｇ（５．０
ｍｍｏｌ）の４−メチルフェニル酢酸（東京化成社製）
を用いたことを除き、参考例２と同一の方法により、
７，８−ジアセトキシ−３−（４−メチルフェニル）ク
マリンを得た。７，８−ジアセトキシ−３−（４−フル
オロフェニル）クマリンの代りに３５２ｍｇ（１．０ｍ
ｍｏｌ）の前記７，８−ジアセトキシ−３−（４−メチ
ルフェニル）クマリンを用いたことを除き、実施例２と
同一の方法により、次の化学式

【０２１８】

【化６１】

【０２１９】で示される黄色結晶の化合物２３３ｍｇ
（収率８６．９％）を得た。得られた化合物の融点は、
２２６〜２２７℃であった。ＮＭＲ及びＩＲスペクトル
は、実施例１８で得たものと同一のスペクトルを与え
た。

【０２２０】実施例２７ ４−クロロフェニル酢酸の代りに、８３１ｍｇ（５．０
ｍｍｏｌ）の４−メトキシフェニル酢酸（東京化成社
製）を用いたことを除き、参考例２と同一の方法によ
り、７，８−ジアセトキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）クマリンを得た。７，８−ジアセトキシ−３−（４
−フルオロフェニル）クマリンの代りに３６８ｍｇ
（１．０ｍｍｏｌ）の前記７，８−ジアセトキシ−３−
（４−メトキシフェニル）クマリンを用いたことを除
き、実施例２と同一の方法により、次の化学式

【０２２１】

【化６２】

【０２２２】で示される黄土色結晶の化合物１８６ｍｇ
（収率６５．５％）を得た。得られた化合物の融点は、
２４５〜２４６℃であった。

【０２２３】実施例２８ ２，３，４−トリヒドロキシベンズアルデヒドの代り
に、７７１ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）の２，４，５−トリ
ヒドロキシベンズアルデヒド（ランカスター社製）を用
いたことを除き、参考例２と同一の方法により、６，７
−ジアセトキシ−３−（４−クロロフェニル）クマリン
を得た。７，８−ジアセトキシ−３−（３−メチルフェ
ニル）クマリンの代りに３７３ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）
の前記６，７−ジアセトキシ−３−（４−クロロフェニ
ル）クマリンを用いたことを除き、実施例３と同一の方
法により、次の化学式

【０２２４】

【化６３】

【０２２５】で示される黄色結晶の化合物１７６ｍｇ
（収率６０．９％）を得た。得られた化合物の融点は、
２９０〜２９１℃であった。ＮＭＲ及びＩＲスペクトル
は、実施例８で得たものと同一のスペクトルを与えた。

【０２２６】実施例２９ ４−クロロフェニルアセトニトリルの代りに６１６ｍｇ
（５．０ｍｍｏｌ）のチオフェン−２−イルアセトニト
リル（東京化成社製）を用いたことを除き、実施例４と
同一の方法により、次の化学式

【０２２７】

【化６４】

【０２２８】で示される黄色結晶の化合物２６４ｍｇ
（収率２０．３％）を得た。得られた化合物の融点は、
２４６〜２４７℃であった。

【０２２９】実施例３０ ｐ−クロロアニリンの代りに３．８９ｇ（３０．０ｍｍ
ｏｌ）の塩酸アニリン（和光純薬社製）を用いた他は、
実施例５と同様の方法により、次の化学式

【０２３０】

【化６５】

【０２３１】で示される黄色結晶の化合物１５３ｍｇ
（収率１．９％）を得た。得られた化合物の融点は、１
６１〜１６２℃であった。

【０２３２】実施例３１ １錠当たり次の割合の組成からなる混合物を調製し、常
法により錠剤機により打錠し、本発明の１２−リポキシ
ゲナーゼを選択的に阻害する医薬を製造した。 実施例１で得た化合物 ３０．０（ｍｇ） 乳糖（岩城製薬社製） ４０．０ トウモロコシ澱粉（吉田製薬社製） １５．０ ステアリン酸マグネシウム（太平化学社製） ０．４ カルボキシメチルセルロースカルシウム （ニチリン化学工業社製） ２０．０

【０２３３】実施例３２ １カプセル当たり次の割合の組成からなる混合物を調製
し、常法によりゼラチン・カプセルに充填し、本発明の
１２−リポキシゲナーゼを選択的に阻害する医薬を製造
した。 実施例５で得た化合物 ３０．０（ｍｇ） 乳糖（岩城製薬社製） ４０．０ 微粉末セルロース（日本ソーダ社製） ３０．０ ステアリン酸マグネシウム（太平化学社製） ３．０

【０２３４】実施例３３ ３８５ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の２，３，４−トリヒド
ロキシベンズアルデヒド（アルドリッチ社製）を用い、
４−クロロフェニル酢酸の代りに５５３ｍｇ（２．５ｍ
ｍｏｌ）の４−ブロモチオフェン−２−酢酸を用いたこ
とを除き、参考例２と同一の方法により、淡褐色結晶の
７，８−ジアセトキシ−３−（４−ブロモチオフェン−
２−イル）クマリン７５６ｍｇ（収率７１．４％）を得
た。

【０２３５】７，８−ジアセトキシ−３−（４−フルオ
ロフェニル）クマリンの代りに４２３ｍｇ（１．０ｍｍ
ｏｌ）の前記７，８−ジアセトキシ−３−（４−ブロモ
チオフェン−２−イル）クマリンを用いたことを除き、
実施例２と同一の方法により、次の化学式

【０２３６】

【化６６】

【０２３７】で示される黄色結晶化合物３１０ｍｇ（収
率９１．４％）を得た。得られた化合物の融点は２９１
℃（分解）であった。

【０２３８】実施例３４ ３８５ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の２，４，５−トリヒド
ロキシベンズアルデヒド（ランカスター社製）を用い、
４−クロロフェニル酢酸の代りに５５３ｍｇ（２．５ｍ
ｍｏｌ）の４−ブロモチオフェン−２−酢酸を用いたこ
とを除き、参考例２と同一の方法により淡褐色結晶の
６，７−ジアセトキシ−３−（４−ブロモチオフェン−
２−イル）クマリン７５５ｍｇ（収率７１．４％）を得
た。

【０２３９】７，８−ジアセトキシ−３−（４−フルオ
ロフェニル）クマリンの代りに４２３ｍｇ（１．０ｍｍ
ｏｌ）の前記６，７−ジアセトキシ−３−（４−ブロモ
チオフェン−２−イル）クマリンを用いたことを除き、
実施例２と同一の方法により、次の化学式

【０２４０】

【化６７】

【０２４１】で示される黄色結晶化合物２８７ｍｇ（収
率８４．６％）を得た。得られた化合物の融点は３００
℃以上であった。

【０２４２】実施例３５ ２，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドの代りに
０．９８ｇ（５．０ｍｍｏｌ）の２，３，４−トリメト
キシベンズアルデヒド（東京化成社製）を用い、４−ブ
ロモフェニルアセトニトリルの代りに１．２１ｇ（５．
０ｍｍｏｌ）の５−メチルフラン−２−イルアセトニト
リルを用いたことを除き、参考例１と同一の方法により
緑色結晶の５−メチル−α−（２，３，４−トリメトキ
シベンジリデン）フラン−２−アセトニトリル７０３ｍ
ｇ（収率４７．１％）を得た。

【０２４３】α−シアノ−４−ブロモ−２′，４′，
５′−トリメトキシスチルベンの代りに５９７ｍｇ
（２．０ｍｍｏｌ）の前記５−メチル−α−（２，３，
４−トリメトキシベンジリデン）フラン−２−アセトニ
トリルを用いたことを除き、実施例１と同一の方法によ
り、次の化学式

【０２４４】

【化６８】

【０２４５】で示される黄色結晶化合物２４１ｍｇ（収
率４６．７％）を得た。得られた化合物の融点は２４
６．５〜２４７．０℃であった。

【０２４６】実施例３６ ０．９８ｇ（５．０ｍｍｏｌ）の２，４，５−トリメト
キシベンズアルデヒドを用い、４−ブロモフェニルアセ
トニトリルの代りに１．２１ｇ（５．０ｍｍｏｌ）の５
−メチルフラン−２−イルアセトニトリルを用いたこと
を除き、参考例１と同一の方法により、黄色結晶の５−
メチル−α−（２，４，５−トリメトキシベンジリデ
ン）フラン−２−アセトニトリル６８７ｍｇ（収率４
６．１％）を得た。

【０２４７】α−シアノ−４−ブロモ−２′，４′，
５′−トリメトキシスチルベンの代りに５９７ｍｇ
（２．０ｍｍｏｌ）の前記５−メチル−α−（２，４，
５−トリメトキシベンジリデン）フラン−２−アセトニ
トリルを用いたことを除き、実施例１と同一の方法によ
り、次の化学式

【０２４８】

【化６９】

【０２４９】で示される黄褐色結晶化合物１４０ｍｇ
（収率２７．０％）を得た。得られた化合物の融点は２
７８℃（分解）であった。

【０２５０】

【発明の効果】以上詳述したとおり、本発明は、１２−
リポキシゲナーゼを選択的に阻害するクマリン誘導体、
及びこれらの化合物を有効成分として含有する１２−リ
ポキシゲナーゼを選択的に阻害する医薬に係るものであ
り、本発明によって奏せられる効果は、次のとおりであ
る。 １）本発明の化合物は、１２−リポキシゲナーゼを強
力、かつ高い選択性をもって阻害する作用を有する。 ２）本発明の化合物を有効成分とする医薬は、動脈硬
化、血管攣縮等の循環器系各種疾患の予防、治療、及び
ある種の癌の転移の予防に有用である。 ３）本発明の化合物は、低毒性であり、副作用が少な
く、１２−リポキシゲナーゼを選択的に阻害する医薬の
有効成分として有効である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/04 ３０７ (72)発明者 森 繁広 神奈川県座間市東原５丁目１番15号407 さがみ野さくら (72)発明者 森内 尚子 神奈川県横浜市港南区日野南１丁目20番７ 号

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の化１の一般式 【化１】 ［ただし、式中Ｒ¹ は、水素原子又は低級アルキル基を
   示し、Ｒ² 及びＲ³ は、水素原子又は水酸基を示し（た
   だし、Ｒ² とＲ³ が同時に水素原子であることはな
   い）、Ａｒは、次の化２、化３又は化４の一般式 【化２】 【化３】 【化４】 で示される基であり、式中Ｒ⁴ は、低級アルキル基、低
   級アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基
   又はシアノ基を示す。］で示されるクマリン誘導体。
2. 【請求項２】 次の化５の一般式 【化５】 ［ただし、式中Ｒ¹ は、水素原子又は低級アルキル基を
   示し、Ｒ² 及びＲ³ は、水素原子又は水酸基を示し（た
   だし、Ｒ² とＲ³ が同時に水素原子であることはな
   い）、Ａｒは、次の化６、化７又は化８の一般式 【化６】 【化７】 【化８】 で示される基であり、式中Ｒ⁴ は、水素原子、低級アル
   キル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオ
   ロメチル基、シアノ基又はニトロ基を示す。］で示され
   るクマリン誘導体からなる群より選択される化合物、又
   はそれらの混合物を有効成分として含有する医薬。