JP7277424B2 - テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール抗エストロゲン薬物 - Google Patents
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Description
本発明は医薬の分野にあり、特に新規のテトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール化合物、ならびにその塩(薬学的に許容される塩を含む)、プロドラッグおよび誘導体、ならびにエストロゲン受容体モジュレーターとしての使用および抗エストロゲン薬物から恩恵を受けることになる医学的状態に対する使用を含めたこれらの医学的使用、ならびにその組成物である。
エストロゲン受容体モジュレーターは、エストロゲン受容体に作用する特定のクラスの化合物である。これらの化合物は、純粋なアゴニスト(模倣エストロゲン)、純粋なアンタゴニスト、または混合したアゴニスト-アンタゴニスト(時には選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)と呼ばれる)であることができる。例えば、エストラジオールは純粋なアゴニストであり、フルベストラントは完全なアンタゴニストであり、そしてタモキシフェンおよびラロキシフェンはSERMである。
Receptor Degraders))と呼ばれる。タモキシフェン結合はエストロゲン受容体を安定化する一方で、フルベストラントおよび化学的に関連する抗エストロゲン、例えば、ICI-164384およびRU-58668などは、エストロゲン受容体の分解を引き起こす。受容体の分解を誘導する能力は、タモキシフェンとフルベストラントの挙動を区別する因子であり、乳がんを処置する薬物において望ましいこともある。
より出願されたUS2015/0005286およびWO2014/205136、ならびにKahramanらにより出願されたWO2014/205138を含む。Seragonは2014年にGenentechにより買収された。
ticalsに譲渡されたWO2013/090921およびUS2013/0178445において、OP-1038(3-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-2-(4-{2-[(3R)-3-メチルピロリジン-1-イル]エトキシ}フェニル)-2H-クロメン-7-オール)およびOP-1074((2S)-3-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-2-(4-{2-[(3R)-3-メチルピロリジン-1-イル]エトキシ}フェニル)-2H-クロメン-7-オール)、ならびに医薬組成物および使用の方法について記載している。Olemaによる抗エストロゲン性化合物の分野内の追加の特
許出願はWO2014/203129およびWO2014/203132を含む。
Astra Zenecaは、エストロゲン受容体陽性(ER+)乳がんを有する患者において、新規の、経口の選択的エストロゲン受容体下方制御因子(SERD)であるAZD9496を現在開発中である。WO2014/191726を参照されたい。AZD9496の構造が以下に例示されている:
本発明は、通常ヒトである宿主において、エストロゲン受容体によりモジュレートされるまたは影響を受ける医学的障害の処置に対して有利な特性を有する式Iの特定のテトラ
ヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール化合物を提供する。それらのテトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール化合物は、ナノモル濃度でエストロゲン受容体に対して有意な阻害作用を有し、最小量の残留エストロゲン作用を有する。
Xは-CH2-または-O-であり、
Yは、
R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立に、水素またはハロから選択され、
R5は、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C2~C6アルケニル、
C0~C4(C3~C6シクロアルキル)またはC1~C6ヘテロアルキルであり、
R6は、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキルまたはC0~C4(C3~C6シクロアルキル)であり、
R7およびR8は、それぞれ独立に、水素またはC1~C6アルキルから選択される)
またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物に包含される。
化合物BおよびCは、本明細書で記録されているように、式Iの範囲内の構造を有する他の化合物に関しても、特に顕著な構造的態様を有し、予期せぬおよび望ましい機能的特質によりさらに特徴付けられる。
を含めて、エストロゲン受容体によりモジュレートされるまたは影響を受ける障害を処置するために、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、回転異性体、N-オキシド、またはX、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7および/もしくはR8が置換されている誘導体として、必要に応じて薬学的に許容される組成物で調製することができる。
17-ジオン、または4-アンドロステン-3,6,17-トリオンなどを用いた治療の存在下で以前に進行したものである。一部の実施形態では、アロマターゼ阻害剤はアナストロゾール、レトロゾール、またはエキセメスタンである。
(a)本明細書に記載の式Iの化合物、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、回転異性体またはN-オキシド(これらのそれぞれおよびそのすべての亜属および種は個々に企図され、具体的に記載されている);
(b)エストロゲン受容体によりモジュレートされるまたは影響を受ける障害の処置または予防を必要とするヒトまたは他の宿主における、エストロゲン受容体によりモジュレー
トされるまたは影響を受ける障害、および本明細書でさらに記載されている他の障害の処置または予防における使用のための、本明細書に記載の式Iの化合物、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、回転異性体またはN-オキシド;
(c)エストロゲン受容体によりモジュレートされるまたは影響を受ける障害の処置または予防を必要とするヒトまたは他の宿主におけるエストロゲン受容体によりモジュレートされるまたは影響を受ける障害、および本明細書でさらに記載されている他の障害の処置または予防における使用のための医薬の製造における、式Iの化合物、および薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、回転異性体またはN-オキシドの使用;
(d)本明細書に記載の式Iの化合物が製造において使用されることを特徴とする、エストロゲン受容体によりモジュレートされるまたは影響を受ける障害の処置または予防を必要とするヒトまたは他の宿主における、エストロゲン受容体によりモジュレートされるまたは影響を受ける障害、および本明細書でさらに記載されている他の障害を処置するまたは予防するための治療的使用を目的とする、医薬の製造のためのプロセス;
(e)宿主を処置する有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、回転異性体もしくはN-オキシドを、薬学的に許容される担体または希釈剤とともに含む医薬製剤(複数可);
(f)他の化学的実体から実質的に単離したものを含む、実質的に純粋な形態の本明細書に記載の式Iの化合物(例えば、少なくとも90または95%);
(g)式Iの化合物およびその塩、組成物、剤形の製造のためのプロセス;ならびに
(h)本明細書に記載の有効量の式Iの化合物を含有する治療用生成物の調製のためのプロセス。
乳がんなどの障害に対する処置を開発するための努力は、競合的結合を介して、または受容体の分解を介して受容体を最終的に不活化するエストロゲン受容体との相互作用に焦点が絞られている。受容体結合に対してエストロゲンと競合し、受容体活性を阻害する化合物は「抗エストロゲン」として公知である。
例2の値よりも良いER結合のIC50およびER下方制御IC50値を有することを記録した。
されている属は広範であるが、報告された化合物のほとんどすべてが同じジフルオロフェニル部分、例えば、化合物102および107(それぞれ以下「Goodacre化合物102」および「Goodacre化合物107」とも称す)を含む。PCT出願公開WO2016/097072、33頁の以下の表1および2を参照されたい。Goodacre化合物102は上記「化合物D」とも称す。
enecaにより教示されたジフルオロ置換を含むGoodacre化合物102は、最悪のAPアゴニストおよびアンタゴニスト活性を示していることである。
に図5A~5Bで上記に例示されているように、エストロゲン駆動性遺伝子誘導およびエストロゲン駆動性ヒト乳がん増殖の遮断において強力であることが判明した。
4)。化合物BおよびCは、低用量である10mg/kg(図5Aおよび5B)で、ヒト乳がん異種移植片を縮小させるのに目立って強力である。したがって化合物BおよびCは、乳がんの再発または発現を処置するまたは予防するための抗エストロゲンとしての有用性を実証している。
びARN-810(すべての化合物は図6Cに図で描かれている)とを比較して、この区別の1つの例示を提供している。
Xは-CH2-または-O-であり、
Yは、
R1、R2、R3、およびR4は、それぞれ独立に、水素またはハロから選択され、
R5は、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C2~C6アルケニル、C0~C4(C3~C6シクロアルキル)またはC1~C6ヘテロアルキルであり、
R6は、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキルまたはC0~C4(C3~C6シクロアルキル)であり、
R7およびR8は、それぞれ独立に、水素またはC1~C6アルキルから選択される)
またはその薬学的に許容される塩または組成物の範囲内にある。
部の実施形態では、R3はフルオロである。一部の実施形態では、R4はフルオロである。
ヘキシルから選択される。本明細書に記載の式のいずれかの一部の実施形態では、R5はメチルである。本明細書に記載の式のいずれかの一部の実施形態では、R5はエチルである。本明細書に記載の式のいずれかの一部の実施形態では、R5はプロピルである。
nantiomers, Racemates and Resolutions(Wiley Interscience、New York、1981年);Wilenら、Tetrahedron、33巻:2725頁(1977年);Eliel、Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill、NY、1962年);およびWilen、Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions、268頁(E. L. Eliel編、Univ. of Notre Dame Press、Notre Dame、1972年)を参照されたい。特に述べられていない限り、本発明は、本明細書に記載の化合物を、実質的に他の異性体を含まない個々の異性体として、あるいは、様々な異性体の混合物として包含する。
、アルケニル基の各事例は、独立に必要に応じて置換されている、すなわち、非置換であるか(「非置換アルケニル」)または1つもしくは複数の置換基、例えば、1~5つの置換基、1~3つの置換基、または1つの置換基で置換されている(「置換アルケニル」)。ある特定の実施形態では、アルケニル基は非置換C2~6アルケニルである。ある特定の実施形態では、アルケニル基は置換C2~6アルケニルである。
は複数の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、結合点は、原子価が許す場合、炭素または窒素原子であることができる。ヘテロシクリル基は、単環式(「単環式ヘテロシクリル」)または縮合した、架橋したもしくはスピロの環系のいずれかであることができ、飽和であっても、または部分的に不飽和であってもよい。ヘテロシクリル二環系は、1つの環または両方の環に1個もしくは複数のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロシクリル」はまた、上で定義されたようなヘテロシクリル環が、1つまたは複数のカルボシクリル基と縮合している環系(ここで、結合点はカルボシクリルまたはヘテロシクリル環のいずれかの上にある)も含む。特に明記しない限り、ヘテロシクリルの各事例は、独立に、非置換であるか(「非置換のヘテロシクリル」)または1つもしくは複数の置換基で置換されている(「置換ヘテロシクリル」)。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は非置換の3~6員のヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は置換されている3~6員のヘテロシクリルである。一実施形態では、ヘテロシクリル基は置換されている4員のヘテロシクリルである。一実施形態では、ヘテロシクリル基は置換されているアゼチジンである。
、ならびに乳がんに対するホルモン療法剤、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、ステロイド系アロマターゼ阻害剤、ならびに非ステロイド系アロマターゼ阻害剤などである。
化合物の純度および立体配置
なくとも99.2重量%、少なくとも99.5重量%、少なくとも99.6重量%、少なくとも99.7重量%、少なくとも99.8重量%または少なくとも99.9重量%のエナンチオマーを指すことができる。重量は、化合物のすべてのエナンチオマーまたは立体異性体の総重量に基づく。
ドールの1および3位において炭素原子はフェニル基に結合し、R7およびR8基はそれぞれ(1S,3R)立体配置を有する。
(Wiley-Interscience、New York、1981年);S.H. Wilen、A. Collet、およびJ.
Jacques、Tetrahedron、2725頁(1977年);E.L. Eliel、Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill、NY、1962年);ならびにS.H. Wilen Tables
of Resolving Agents and Optical Resolutions 268頁(E.L. Eliel編、Univ. of Notre Dame Press、Notre Dame、IN、1972年、Stereochemistry of Organic Compounds、Ernest L. Eliel、Samuel H. Wilen、およびLewis N. Manda(
1994年、John Wiley & Sons, Inc.)ならびにStereoselective Synthesis A Practical Approach、Mihaly Nogradi(1995年、VCH Publishers, Inc.、NY、NY)を参照されたい。
のなどが挙げられる。
らに限定されないが、CHIRALPAK(登録商標)IA-3、CHIRALPACK(登録商標)IC、CHIRALCEL(登録商標)OB、CHIRALCEL(登録商標)OB-H、CHIRALCEL(登録商標)OD、CHIRALCEL(登録商標)OD-H、CHIRALCEL(登録商標)OF、CHIRALCEL(登録商標)OG、CHIRALCEL(登録商標)OJおよびCHIRALCEL(登録商標)OKが挙げられる。
同位体置換
式Iの化合物
提供される。US2012/0238755を参照されたい。
医薬組成物
では、3種または4種またはそれよりも多い活性剤の投与を指し、この活性剤は、必要に応じて本明細書に記載の障害を処置するために活性剤を一緒に使用するという指示と共に、単一剤形中で組み合わせられていてもよいし、または別個の剤形で一緒に提供されてもよい。
性体または互変異性体の用量は、1日当たり少なくとも約0.1、0.5、1、5、25、50、75、100、150、200、300、400、500、600、700、800、1000、1200、1500または2000mgの投与量で提供される。一実施形態では、式Iの化合物またはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、回転異性体または互変異性体の用量は、1日当たり少なくとも約10、50、100、200、250、1,000または約2,000mgまでの投与量で提供される。代わりに、非限定投与量は、約0.01~約20mg/kgの範囲の本明細書に提供されている式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、立体異性体または互変異性体であり、典型的な用量として約0.1~約10mg/kg、特に約1~約5mg/kgが提供される。
年、Mack Publishing Company、Easton、Pennsylvaniaの第8部に記載されている。
Pharmaceutical Sciencesに見出すことができる。
製剤1-錠剤
製剤2-カプセル剤
製剤3-液剤
製剤4-錠剤
製剤5-注射剤
製剤6-錠剤
製剤7-錠剤
製剤8-錠剤
製剤9-錠剤
製剤10-錠剤
機内で錠剤(1錠当たり5~1000mgの式Iの化合物)へと形成される。
薬物治療における使用の方法
伴って投与することができる。
ノレルビン、カペシタビン、イクサベピロン、ならびに本明細書に記載のその他の薬剤が挙げられる。
Xは-CH2-または-O-であり、
Yは、
R1、R2、R3、およびR4は、それぞれ独立に、水素またはハロから選択され、
R5は、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C2~C6アルケニル、C0~C4(C3~C6シクロアルキル)またはC1~C6ヘテロアルキルであり、
R6は、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキルまたはC0~C4(C3~C6シクロアルキル)であり、
R7およびR8は、それぞれ独立に、水素またはC1~C6アルキルから選択される)
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
、メチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択される。一部の実施形態では、R5はプロピルである。
。一部の実施形態では、R5はC1~C6ハロアルキルである。一部の実施形態では、R5は、-CH2F、CHF2またはCF3からなる群から選択される。一部の実施形態では、R5はCH2Fである。
おける使用のための、本明細書に記載の任意の式の化合物を提供する。一部のこのような実施形態では、障害は乳がんである。
化合物の調製
温);SM(出発材料);TEA(トリエチルアミン);THF(テトラヒドロフラン);THP(テトラヒドロピラン);TLC(薄層クロマトグラフィー);TsOH(p-トルエンスルホン酸またはトシル酸);およびUV(紫外線)。
ンA-1を、SOCl2、PCl5、PCl3、POCl3などの無機酸ハロゲン化物と反応させて対応するクロリドを形成することによって、アゼチジンA-1からハロゲン化物を調製することによって調製することができる。その生成物を、硫化水素ナトリウムまたはチオ酢酸ナトリウムなどの硫化物と反応させて、対応するチオールまたはチオエステルを形成する。このチオールまたはチオエステルを、アミンアルキル化条件下、LCH2R5(式中、Lはハロゲン化物(例えば、Br、Cl、I)などの脱離基であるか、またはOTs、OBs、ONs、OMs、トリフレート、ノナフレート、トレシレートなどの別の脱離基である)などの部分を含有する適切に官能化されたアルキル化剤と反応させ、生成した生成物をA-3と反応させて、A-7の化合物(式中、XはSである)を形成する。
グラー反応条件を使用して、アミンC-6およびD-1などのアルデヒドから合成することができる。例えば、アミンC-6を、窒素雰囲気下、暗所で約80℃の高温にて、トルエンなどの無水溶媒中、アルデヒドD-1、氷酢酸などの酸、モレキュラーシーブで、処理することによって、式Iの化合物を生成する。
セクション1:アルデヒドの調製
実施例1
2,6-ジフルオロ-4-(2-(3-(フルオロメチル)アゼチジン-1-イル)エトキシ)-ベンズアルデヒドの調製
Hz, 2H), 3.99 - 3.94 (m, 2H), 1.94 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
ステップ2.2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチルメタンスルホネートの調製
Hz, 2H), 4.22 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H).
ステップ3.1-(2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)-3-(フルオロメチル)アゼチジンの調製
2H), 3.14 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 2.93 - 2.80 (m, 3H).
ステップ4.2,6-ジフルオロ-4-(2-(3-(フルオロメチル)アゼチジン-1-イル)エトキシ)ベンズアルデヒドの調製
(m, 3H).
実施例2
4-(2-(3-(フルオロメチル)アゼチジン-1-イル)エトキシ)ベンズアルデヒドの調製
J = 4.5 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H).
ステップ2.4-(2-(3-(フルオロメチル)アゼチジン-1-イル)エトキシ)ベンズアルデヒドの調製
7.4 Hz, 2H), 2.89 - 2.85 (m, 3H).
実施例3
4-((1-プロピルアゼチジン-3-イル)オキシ)ベンズアルデヒドの調製
= 7.5 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
ステップ2.1-プロピルアゼチジン-3-オールの調製
らに精製せずに、以下の実施例の化合物の調製に使用した。
(六重線, J = 7.2 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.8 Hz, 3H).
ステップ3.4-((1-プロピルアゼチジン-3-イル)オキシ)ベンズアルデヒドの調製
- 3.80 (m, 2H), 3.13 - 3.08 (m, 2H), 2.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H),
1.46 - 1.34 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例4
3-フルオロ-4-((1-プロピルアゼチジン-3-イル)オキシ)ベンズアルデヒドの調製
40時間加熱した。TLC(20%EA/Hex)は、出発材料が依然として存在することを示した。TLC(5%MeOH/DCM)は、出発アルデヒドよりも極性の低い新規スポットが存在することを示した。反応物を室温に冷却し、EAで希釈し、混合物を超音波処理した。Celite(登録商標)パッドを通して混合物を濾過した。生成した暗褐色の残留物をシリカゲルカラム(12g、0~10%MeOH/DCM)上で精製することによって、不純な生成物を含有する暗色の油状物を得た。この物質をアセトニトリルに溶解させ、分取HPLC(10~90%アセトニトリル/H2O、20分間)上でさらに精製することによって、明褐色油状物として表題化合物を得た(0.073g、9.6%)。
LCMS:[M+1]+、238.5。
セクション2:式Iの化合物の調製
実施例5
(R)-1-(1H-インドール-3-イル)-N-((R)-1-フェニルエチル)プロパン-2-アミンの調製
(R)-1-フェニルエチル)-プロパン-2-アミンを得た(11.91g、29.6%)。
(m, 2H) 4.00 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 7.43-6.97 (m, 10H), 7.96 (br s, 1H). R,S ジアステレオマー: δ 1.11 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 5.4 Hz, 3H) 2.80 (m, 3H), 3.92 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.93-7.40 (m, 10H), 8.13 (br s, 1H);芳香族領域は、純度の欠如によりR,Rジアス
テレオマーと区別するのが困難であった。
= 8.4, 14.7 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 5.4, 14.1 Hz, 1H), 3.27 (六重線, J = 1.5 Hz, 1H), 7.05-7.22 (m, 3H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H),
7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.00 (br s, 1H).
で希釈し、Celite(登録商標)を通す重力濾過をし、固体をDCMで洗浄した。濾液を濃縮(200mbar、25℃)して、無色の油状物として、2-フルオロ-2-メチルプロパノールを得た(2.09g、56.1%)。
1H), 3.56 (dd, J = 6.6, 20.7 Hz, 2H).
実施例8
2-フルオロ-2-メチルプロピルトリフルオロメタンスルホネートの調製
= 18.6 Hz, 2H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -147.1, -74.5.
実施例9
(R)-N-(1-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-イル)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミンの調製
した。EtOAc(50mL)を加え、溶液をNaHCO3(2×50mL)で洗浄し、合わせた水性層をEtOAc(50mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュシリカクロマトグラフィー(240gカートリッジ、0~100%EA/Hex)によって、粗製物(褐色の油状物、14.8g)を精製した。所望の生成物は長くテーリングしたピークとして溶離した。純粋な画分を濃縮して、暗黄色の油状物として、(R)-N-(1-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-イル)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミンを得た(4.211g、17.0mmol)。
6.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.18 (br s, 1H). 19F NMR
(282 MHz, CDCl3) δ -144.2.m/z:ES+[M+H]+249.0。
実施例10
テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドールシリーズの調製のための一般的手順
収率:
(1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-1-(3-フルオロ-4-((1-プロピルアゼチジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.90 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.10 (d, J
= 7.2 Hz, 3H), 1.27-1.52 (m, 8H), 2.45-2.73 (m, 6H), 3.08 (t, J =
6.6 Hz, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.78 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.66 (五重
線, J = 6.0 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 6.58 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11-7.30 (m, 4H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.08 (br s, 1H). m/z:ES+[M+H]+ 468.3。
(1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1-(4-((1-プロピルアゼチジン-3-イル)オキシ)フェニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.09 (d, J
= 7.2 Hz, 3H), 1.26-1.50 (m, 8H), 2.45-2.77 (m, 6H), 3.01 (t, J =
7.2 Hz, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 4.60 (五重線, J = 5.7 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.10-7.21 (m, 5H),
7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.19 (br s, 1H). m/z:ES+[M+H]+ 450.2。
(1R,3R)-1-(2,6-ジフルオロ-4-(2-(3-(フルオロメチル)アゼチジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.10 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.17 (d, J
= 10.5 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 10.5 Hz, 3H), 2.38 (dd, J = 14.7,
25.8 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 3.9, 15.3 Hz, 1H), 2.80-2.917 (m, 4H), 3.07-3.16 (m, 3H), 3.48 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.90
(t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.50 (dd, J = 5.7, 41.7 Hz, 2H), 5.19 (s,
1H), 6.39 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.50
(m, 2H). m/z:ES+[M+H]+ 503.8。
(1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-1-(4-(2-(3-(フルオロメチル)アゼチジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.29 (d, J
= 21.0 Hz, 3H), 1.43 (d, J = 21.6 Hz, 3H), 2.51-2.89 (m, 7H), 3.14 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.48 (t, J = 6.9 Hz, 2H),
3.92 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.50 (dd, J = 5.7, 47.4 Hz, 2H), 4.99
(s, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.08-7.28 (m, 5H), 7.54 (d, J
= 6.9 Hz, 1H), 7.72 (br s, 1H). m/z:ES+[M+H]+ 467.9。
実施例11
3-(4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-プロピルアゼチジンの調製
.034ml、15.4mmol、1.2当量)を0℃で加えた。生成した混合物を室温で3時間撹拌した。TLC分析(5%MeOH/DCM)は、出発フェノールは強いUV吸光度と共に依然として存在することを示した。混合物を室温でさらに12時間撹拌した。混合物を濃縮し、DCMに溶解させ、シリカゲルカラム(40g、0~5%MeOH/DCM)にロードした。画分7~13を収集し、減圧下で濃縮して、白色の固体を得た。1HNMRは、トリフェニルホスフィンオキシドと共に生成物を示した。残留物をEA(100mL)に溶解させ、ジオキサン(10mL)中4N HClを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を油状物に濃縮した。この油状物を氷水槽内で冷却し、ジエチルエーテル(100mL)を加え、加え終えた時点で白色の固体が形成された。混合物を超音波処理し、撹拌した。白色の固体を濾過し、ジエチルエーテルですすいだ。生成した固体を重炭酸ナトリウム飽和溶液およびEAに加え、室温で30分間撹拌し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、淡黄色の油状物として、表題化合物を得た。
7.5 Hz, 3H).
実施例12
2,6-ジフルオロ-4-((1-プロピルアゼチジン-3-イル)オキシ)ベンズアルデヒドの調製
J = 7.4, 2.4 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.46 - 1.34 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例13
(1R,3R)-1-(2,6-ジフルオロ-4-((1-プロピルアゼチジン-3-イル)オキシ)フェニル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-2
,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドールの調製
3H), 1.39 (六重線, J = 7.5 Hz, 2H), 2.39 (dd, J = 15.3 Hz, 25.2
Hz, 1H), 2.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.61 (dd, J = 3.9 Hz, 15 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 14.7 Hz, 19.5 Hz, 1H), 3.06 (m, 3H), 3.67 (
六重線, J = 6.3 Hz, 1H), 3.77 (dt, J = 6.0 Hz, 6.3 Hz, 2H), 4.70
(五重線, J = 5.7 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 6.27 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 7.06-7.14 (m, 2H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.517 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H).
実施例12
びKushner, P.J.(2007年)「Histone Deacetylase Inhibitors Enhance the Efficacy of Hormonal Therapy Agents on Breast Cancer Cells and Blocks
Anti-estrogen-Driven Uterine Cell Proliferation」Breast Cancer Res Treat, Nov;105巻(3号):297~309頁に記載されているアッセイ方法に従い、それらのエストロゲンの阻害活性について試験した。具体的には、MCF-7細胞は、エストロゲン応答性レポーター遺伝子、ERE-tk109-Lucで一時的にトランスフェクトされた。トランスフェクトされた細胞を、ホルモン除去培地中で100pM 17β-エストラジオール(E2)の存在下、抗エストロゲンで22時間処理した。ルシフェラーゼ活性は、E2の活性のみに対して正規化し、最小二乗フィット方法を使用してIC50を計算した。
ER分解の検出
実施例17
異種移植片調査
Core(臨床前治療コア)により異種移植片調査を行った。クローン18細胞(MCF7/Her2/neu)の細胞を培養物中で成長させ、無胸腺の卵巣切除nu/nuマウスに移植した。腫瘍成長を刺激するために、0.36mgのエストラジオール90日間放出ペレット(Innovative Research、Saratoga、FL)を細胞と共に移植した。腫瘍が150~250立方ミリメートルに到達したときに、上記ペレットを0.18mgのエストラジオール90日間放出ペレットに交換し、1つの処置群当たりマウス6匹の群に分けた。それらの群の1つには、ビヒクルだけを与え(0.5%CMC+8%DMSO)、化合物Bおよび化合物Cについてはそれぞれ、2つの群を10または100mg/kgの化合物で処置した。化合物は、最初の21日間の週末/祝日の1日1回を除いて、強制経口投与で1日2回投与し、第21日後は1日1回投与した。腫瘍および体重を1週当たり2回測定した。
実施例18
薬物動態
Fisher Scientific)を使用して、ヒトおよびマウス血漿(Bioreclamation、IVT)への結合について化合物をスクリーニングし、続いて化合物をLC-MS/MSで検出した。遊離薬物パーセントは、バッファーチャンバー内の化合物の濃度を、組織画分チャンバー内の化合物濃度で割ったもの×100に等しい。
実施例19
ER-α結合
(項目1)
式Iの化合物:
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Xは-CH 2 -または-O-であり、
Yは、
であり、
R 1 、R 2 、R 3 、およびR 4 は、それぞれ独立に、水素またはハロから選択され、
R 5 は、水素、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 0 ~C 4 (C 3 ~C 6 シクロアルキル)またはC 1 ~C 6 ヘテロアルキルであり、
R 6 は、水素、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキルまたはC 0 ~C 4 (C 3 ~C 6 シクロアルキル)であり、
R 7 およびR 8 は、それぞれ独立に、水素またはC 1 ~C 6 アルキルから選択される、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目2)
Xが-O-である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Xが-CH 2 -である、項目1に記載の化合物。
(項目4)
Yが、
である、項目1に記載の化合物。
(項目5)
Yが、
である、項目1に記載の化合物。
(項目6)
Xが-O-であり、Yが、
である、項目1に記載の化合物。
(項目7)
Xが-O-であり、Yが、
である、項目1に記載の化合物。
(項目8)
R 5 がC 1 ~C 6 アルキルである、項目6に記載の化合物。
(項目9)
R 5 が、メチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択される、項目8に記載の化合物。
(項目10)
R 5 がプロピルである、項目9に記載の化合物。
(項目11)
R 5 がC 1 ~C 6 アルキルまたはC 1 ~C 6 ハロアルキルである、項目7に記載の化合物。
(項目12)
R 5 がC 1 ~C 6 ハロアルキルである、項目11に記載の化合物。
(項目13)
R 5 が、-CH 2 F、CHF 2 またはCF 3 からなる群から選択される、項目12に記載の化合物。
(項目14)
R 5 がCH 2 Fである、項目13に記載の化合物。
(項目15)
R 6 が水素、C 1 ~C 6 アルキルまたはC 1 ~C 6 ハロアルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目16)
R 6 がC 1 ~C 6 ハロアルキルである、項目15に記載の化合物。
(項目17)
R 6 が-CH 2 CF(CH 3 ) 2 である、項目16に記載の化合物。
(項目18)
R 7 およびR 8 が、それぞれ独立に、水素またはC 1 ~C 6 アルキルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目19)
R 7 がメチルであり、R 8 が水素である、項目18に記載の化合物。
(項目20)
式I(a)の化合物:
または薬学的に許容されるその塩。
(項目21)
R 1 、R 2 、R 3 、およびR 4 が、それぞれ独立に、水素またはハロから選択される、項目20に記載の化合物。
(項目22)
R 1 、R 2 、R 3 およびR 4 が水素である、項目21に記載の化合物。
(項目23)
R 1 、R 2 、R 3 およびR 4 が水素またはフルオロである、項目21に記載の化合物。(項目24)
R 5 がC 1 ~C 6 アルキルである、項目20に記載の化合物。
(項目25)
R 5 が、メチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択される、項目24に記載の化合物。
(項目26)
R 5 がプロピルである、項目25に記載の化合物。
(項目27)
R 6 が水素、C 1 ~C 6 アルキルまたはC 1 ~C 6 ハロアルキルである、項目20に記載の化合物。
(項目28)
R 6 がC 1 ~C 6 ハロアルキルである、項目27に記載の化合物。
(項目29)
R 6 が-CH 2 CF(CH 3 ) 2 である、項目28に記載の化合物。
(項目30)
R 7 およびR 8 が、それぞれ独立に、水素またはC 1 ~C 6 アルキルから選択される、項目20に記載の化合物。
(項目31)
R 7 がメチルであり、R 8 が水素である、項目30に記載の化合物。
(項目32)
式I(b)の化合物:
または薬学的に許容されるその塩。
(項目33)
R 1 、R 2 、R 3 、およびR 4 が、それぞれ独立に、水素またはハロから選択される、項目32に記載の化合物。
(項目34)
R 1 、R 2 、R 3 およびR 4 が水素である、項目33に記載の化合物。
(項目35)
R 1 、R 2 、R 3 およびR 4 が水素またはフルオロである、項目33に記載の化合物。(項目36)
R 5 がC 1 ~C 6 アルキルである、項目32に記載の化合物。
(項目37)
R 5 が、メチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択される、項目36に記載の化合物。
(項目38)
R 5 がプロピルである、項目37に記載の化合物。
(項目39)
R 6 が水素、C 1 ~C 6 アルキルまたはC 1 ~C 6 ハロアルキルである、項目32に記載の化合物。
(項目40)
R 6 がC 1 ~C 6 ハロアルキルである、項目39に記載の化合物。
(項目41)
R 6 が-CH 2 CF(CH 3 ) 2 である、項目40に記載の化合物。
(項目42)
R 7 およびR 8 が、それぞれ独立に、水素またはC 1 ~C 6 アルキルから選択される、項目32に記載の化合物。
(項目43)
R 7 がメチルであり、R 8 が水素である、項目42に記載の化合物。
(項目44)
式I(c)の化合物:
または薬学的に許容されるその塩。
(項目45)
R 1 、R 2 、R 3 、およびR 4 が、それぞれ独立に、水素またはハロから選択される、項目44に記載の化合物。
(項目46)
R 1 、R 2 、R 3 およびR 4 が水素である、項目45に記載の化合物。
(項目47)
R 1 、R 2 、R 3 およびR 4 が水素またはフルオロである、項目45に記載の化合物。(項目48)
R 5 がC 1 ~C 6 アルキルまたはC 1 ~C 6 ハロアルキルである、項目44に記載の化合物。
(項目49)
R 5 がC 1 ~C 6 ハロアルキルである、項目48に記載の化合物。
(項目50)
R 5 が、-CH 2 F、CHF 2 またはCF 3 からなる群から選択される、項目49に記載の化合物。
(項目51)
R 5 がCH 2 Fである、項目50に記載の化合物。
(項目52)
R 6 が水素、C 1 ~C 6 アルキルまたはC 1 ~C 6 ハロアルキルである、項目44に記載の化合物。
(項目53)
R 6 がC 1 ~C 6 ハロアルキルである、項目52に記載の化合物。
(項目54)
R 6 が-CH 2 CF(CH 3 ) 2 である、項目53に記載の化合物。
(項目55)
R 7 およびR 8 が、それぞれ独立に、水素またはC 1 ~C 6 アルキルから選択される、項目44に記載の化合物。
(項目56)
R 7 がメチルであり、R 8 が水素である、項目55に記載の化合物。
(項目57)
式I(d)の化合物:
または薬学的に許容されるその塩。
(項目58)
R 1 、R 2 、R 3 、およびR 4 が、それぞれ独立に、水素またはハロから選択される、項目57に記載の化合物。
(項目59)
R 1 、R 2 、R 3 およびR 4 が水素である、項目58に記載の化合物。
(項目60)
R 1 、R 2 、R 3 およびR 4 が水素またはフルオロである、項目58に記載の化合物。(項目61)
R 5 がC 1 ~C 6 アルキルまたはC 1 ~C 6 ハロアルキルである、項目57に記載の化合物。
(項目62)
R 5 がC 1 ~C 6 ハロアルキルである、項目61に記載の化合物。
(項目63)
R 5 が、-CH 2 F、CHF 2 またはCF 3 からなる群から選択される、項目62に記載の化合物。
(項目64)
R 5 がCH 2 Fである、項目63に記載の化合物。
(項目65)
R 6 が水素、C 1 ~C 6 アルキルまたはC 1 ~C 6 ハロアルキルである、項目57に記載の化合物。
(項目66)
R 6 がC 1 ~C 6 ハロアルキルである、項目65に記載の化合物。
(項目67)
R 6 が-CH 2 CF(CH 3 ) 2 である、項目66に記載の化合物。
(項目68)
R 7 およびR 8 が、それぞれ独立に、水素またはC 1 ~C 6 アルキルから選択される、項目57に記載の化合物。
(項目69)
R 7 がメチルであり、R 8 が水素である、項目68に記載の化合物。
(項目70)
化学構造:
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目71)
化学構造:
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目72)
化学構造:
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目73)
化学構造:
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目74)
項目1に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
(項目75)
前記担体が経口送達に適切である、項目74に記載の組成物。
(項目76)
患者において、エストロゲン受容体により媒介される障害を処置するための方法であって、必要に応じて薬学的に許容される担体中の、治療有効量の項目1から75に記載の化合物を前記患者に投与することを含む、方法。
(項目77)
前記障害が乳がんである、項目76に記載の方法。
(項目78)
前記障害が、卵巣がん、子宮内膜がん、膣がん、肺がん、骨がん、子宮がんおよび子宮内膜症からなる群から選択される、項目76に記載の方法。
(項目79)
前記化合物を、がんの処置のための別の抗がん剤と組み合わせてまたは交互に投与することをさらに含む、項目76に記載の方法。
(項目80)
前記化合物を、閉経後の障害の処置のためのエストロゲンまたは部分的エストロゲン受容体アンタゴニストと組み合わせてまたは交互に投与することをさらに含む、項目76に記載の方法。
(項目81)
前記患者がヒトである、項目76に記載の方法。
Claims (21)
- 式I:
Xは、-CH2-または-O-であり;
Yは、
R1およびR2は、それぞれ水素であり;
R3およびR4は、それぞれ独立に、水素およびハロから選択され、そしてR3またはR4の1方がハロである場合、R3またはR4の他方は、水素であり;
R5は、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C2~C6アルケニル、C0~C4(C3~C6シクロアルキル)、またはC1~C6ヘテロアルキルであり;
R6は、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、またはC0~C4(C3~C6シクロアルキル)であり;
R7は、水素およびC1~C6アルキルから選択され;そして
R8は、水素であり、
ここで、前記プロセスは、第1のアミン化合物:
プロセス。 - 前記触媒が、Pd(OH)2である、請求項3に記載のプロセス。
- 請求項9に記載のプロセスであって、2-フルオロ-2-メチルプロパノールを、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と接触させて、(CH3)2CFCH2-OTfを提供するステップをさらに含む、プロセス。
- 請求項10に記載のプロセスであって、メチル2-フルオロ-2-メチルプロピオネートを、水素化リチウムアルミニウムと接触させて、2-フルオロ-2-メチルプロパノールを提供するステップをさらに含む、プロセス。
- 請求項13または15に記載のプロセスであって、1-プロピオニルアゼチジン-3-オンを、水素化リチウムアルミニウムと接触させて、1-プロピルアゼチジン-3-オールを提供するステップをさらに含む、プロセス。
- 請求項16に記載のプロセスであって、3-アゼチジノン塩酸塩を、塩化プロピオニルと、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で接触させて、1-プロピオニルアゼチジン-3-オンを提供するステップをさらに含む、プロセス。
- 請求項19に記載のプロセスであって、4-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアルデヒドを、塩化メシルと、トリエチルアミンの存在下で接触させて、2-(4-ホルミルフェノキシ)エチルメタンスルホネートを提供するステップをさらに含む、プロセス。
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