CN108366996A - 四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚类抗雌激素药物 - Google Patents

四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚类抗雌激素药物 Download PDF

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Abstract

本公开提供了用于调节由雌激素介导的疾病或在本文中更充分描述的其他疾病的四氢‑1H‑吡啶并[3,4‑b]吲哚化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、前药、立体异构体、互变异构体、旋转异构体、N‑氧化物和/或经取代的衍生物，或者，任选地，在药物组合物中的四氢‑1H‑吡啶并[3,4‑b]吲哚化合物。

Description

四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚类抗雌激素药物
发明领域
本发明属于药物领域，特别涉及新型的四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚化合物及其医学用途(包括用作雌激素受体调节剂和用于会受益于抗雌激素药物的医学疾病)，以及其盐(包括药学上可接受的盐)、前药和衍生物和其组合物。
背景技术
雌激素受体调节剂是一类作用于雌激素受体的化合物。这些化合物可以是纯的激动剂(模拟雌激素)、纯的拮抗剂，或者混合的激动剂-拮抗剂(有时称为选择性雌激素受体调节剂(SERM))。例如，雌二醇是纯的激动剂，氟维司群是完全拮抗剂，他莫昔芬和雷洛昔芬是SERM。
大多数乳腺癌会表达雌激素受体(ER)，并且其生长受雌激素对其受体作用(主要作用于ERα)的驱动。此类癌症可用雌激素受体拮抗剂进行治疗，所述雌激素受体拮抗剂与雌激素竞争结合受体，但不激活该受体，从而阻止雌激素驱动的生长。部分抗雌激素药物(如雷洛昔芬和他莫昔芬)保留了一些雌激素样效应，包括对子宫生长产生雌激素样的刺激，并且在某些情况下，在乳腺癌进展过程中产生雌激素样作用(这会刺激肿瘤生长)。相反，氟维司群是一种完全抗雌激素药物，对子宫不产生雌激素样作用，并且对具有他莫昔芬耐药性的肿瘤有效。最近的一项研究还表明，氟维司群在治疗转移性乳腺癌方面显著优于芳香化酶抑制剂阿纳托唑(Robertson等人，J Clin Oncol(2009)27(27):4530-5)。
雌二醇是天然存在的雌性的雌激素。1981年，Eli Lilly公开了雷洛昔芬用于预防乳腺癌和治疗骨质疏松症(美国专利号4,418,068；5,478,847；5,393,763和5,457,117)。1983年，帝国化学工业公司(ICI)公开了氟维司特(美国专利号4,659,516，专利期限延长后于2007年到期；美国专利号6,774,122和7,456,160)。ICI在‘516专利中也公开了他莫昔芬。基于他莫昔芬对乳腺组织中的雌激素作用具有强的拮抗性，他莫昔芬被开发用于治疗乳腺癌(Jordan,J.Cell.Biochem.51(1995))。
通常，通过在不存在(激动剂模式)和存在(拮抗剂模式)雌激素的条件下将雌性的、未发育成熟(优选卵巢切除)的啮齿动物暴露于测试剂量的化合物来测定抗雌激素程度。他莫昔芬和其他部分抗雌激素药物在激动剂模式下能刺激子宫增重，并且在拮抗剂模式下仅部分地阻断雌激素驱动的子宫增重。氟维司群和其他完全抗雌激素药物在激动剂模式下不会刺激子宫增重，并且在拮抗剂模式下完全阻断雌激素驱动的增重。可以根据在培养物中的人子宫癌细胞生长过程中是否诱导雌激素调节的碱性磷酸酶的表达来区分部分抗雌激素作用和完全抗雌激素作用，并且其与啮齿动物的增重测定具有很好的相关性。请参见美国专利号9,018,244。
他莫昔芬和氟维司群都能抑制由雌激素激发的培养的人乳腺癌细胞增殖。然而，在生长因子，特别是胰岛素/胰岛素样生长因子家族的生长因子的激发下，氟维司群更完全地抑制增殖。因此，抑制生长因子驱动的乳腺癌细胞增殖以及对子宫重量的效应提供了能够区分完全抗雌激素药物和部分抗雌激素药物的两种测定法。
通过降解雌激素受体而发挥作用的化合物有时被称为“SERD”(SelectiveEstrogen Receptor Degraders，选择性雌激素受体降解剂)。虽然他莫昔芬的结合会稳定雌激素受体，但氟维司群和化学相关的抗雌激素药物(如ICI-164384和RU-58668)会引起雌激素受体的降解。诱导受体降解的能力是区别他莫昔芬和氟维司群作用的因素，并且可能是治疗乳腺癌的药物所需的。
氟维司群引入了17-β雌二醇的母核。雌二醇母核会阻断口服吸收，并且长的柔性脂族侧链会导致药物的差的溶解度。总之，这些方面使得氟维司群具有差的口服生物利用度，并且该药物必须通过注射进行施用。必须由卫生专业人员每月施用两次5ml的肌内注射，每次一侧臀部。此外，还不清楚这两次注射是否能提供足以产生最佳作用的药物暴露。该药似乎在绝经前妇女中不起作用。
一些化合物(如GW-5638(Wu等人,Mol Cell.,18,413(2005)))会降解受体，但是却是部分抗雌激素药物，而非完全抗雌激素药物。因此，降解雌激素受体的能力并不能确保具有完全抗雌激素性。
在1990年，Kapil及其同事发现了具有高亲和力的苯并吡喃抗雌激素药物家族。(Sharma等人，(1990)J Med Chem,33(12):3222-9；Sharma等人，(1990)J Med Chem,33(12):3216-22)。这项研究导致发现了候选药物acolbifene。
在2011年6月，Aragon制药公司提交了PCT/US2011/039669(2011年12月15日公开为WO2011/156518)，其要求题为“雌激素受体调节剂及其用途”的美国临时申请61/353,531的优先权。Aragon公开了用于治疗抗他莫昔芬的乳腺癌的其他苯并吡喃衍生物和至少71种阿昔比芬类似物。转让给Aragon的专利申请还包括美国专利号8,455,534和8,299,112。2013年强生收购了Aragon的前列腺抗雄激素药物系列，Aragon以Seragon制药公司的名义继续其抗雌激素药物的开发。Seragon正在推进SERD ARN-810的临床试验，该临床试验主要针对患有局部晚期的或转移性的雌激素受体阳性的乳腺癌的绝经后妇女。Seragon在该领域的专利申请包括美国专利号9,078,871；8,853,423和8,703,810；以及由Govek等人提交的US 2015/0005286和WO 2014/205136，以及由Kahraman等人提交的WO 2014/205138。在2014年，Seragon被Genentech收购。
Kushner等人在2012年12月17日提交的并且已经转让给Olema制药公司的WO2013/090921和US2013/0178445中描述了OP-1038(3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)-2H-色烯-7-醇)和OP-1074((2S)-3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)-2H-色烯-7-醇)，以及药物组合物和使用方法。Olema提交的在抗雌激素化合物领域的其他专利申请包括WO 2014/203129和WO 2014/203132。
Astra Zeneca目前正在开发AZD9496，其在雌激素受体阳性(ER+)的乳腺癌患者中是一种新型的口服的选择性雌激素受体下调剂(SERD)。请参见WO 2014/191726。AZD9496的结构如下所示：
在WO 2012/084711；WO 2002/013802；WO 2002/004418；WO 2002/003992；WO2002/003991；WO 2002/003990；WO 2002/003989；WO 2002/003988；WO 2002/003986；WO2002/003977；WO 2002/003976；WO 2002/003975；WO 2006/078834；US 6821989；US 2002/0128276；US 6777424；US 2002/0016340；US 6326392；US 6756401；US 2002/0013327；US6512002；US 6632834；US 2001/0056099；US 6583170；US 6479535；WO 1999/024027；US6005102；EP 0802184；US 5998402；US 5780497和US 5880137中公开了其他的吲哚、苯并吡喃和2H-色烯化合物。
本发明的目的是提供新的抗雌激素化合物及其药物组合物和用途，所述新的抗雌激素化合物具有治疗由雌激素受体介导的或受其影响的医学疾病的有利性质。
发明概述
本发明提供了式I的特定的四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚化合物，所述四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚化合物具有治疗宿主(通常是人)中由雌激素受体调节的或受其影响的医学疾病的有利性质。这些四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚化合物在纳摩尔浓度下对雌激素受体具有显著抑制作用，并且具有最小残留雌激素效应。
本发明特别提供了两种具体化合物，化合物B((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1-(4–((1-丙基氮杂环丁-3-基)氧基)苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚)和化合物C((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚)，所述化合物B和化合物C的结构与本领域描述为可用作雌激素受体拮抗剂的现有化合物惊人地不同，并且实际上含有本领域的教导坚定认为是不合需要的特定结构特征。具体地，如下所示，不同于上述AZD9496，化合物B和C不含二氟苯基桥：
本公开描述了这些化合物B和C以及与其相关的各种方法和组合物。此外，本公开记载了这些化合物的某些令人称奇的出乎意料的属性，即使与结构相似的试剂相比也是如此。本发明提供的式I包括化合物B和C或其药学上可接受的盐或组合物：
其中：
X为–CH2-或-O-；
Y为
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或卤素；
R5是氢，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C2-C6烯基，C0-C4(C3-C6环烷基)或C1-C6杂烷基；
R6是氢，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基或C0-C4(C3-C6环烷基)；
R7和R8各自独立地选自氢或C1-C6烷基。
本文所述的化合物B和C具有特别显著的结构特征，并且还特征在于具有意想不到的且所需的功能属性，即使与具有式I范围内结构的其他化合物相比也是如此。
由化合物B和C的结构显而易见的是，R1、R2、R3和R4各自为H。除了描述化合物B和C的特殊重要性之外，本公开还具体地并且更通常地提供了式I的化合物，其中R1、R2、R3和R4各自为H。
本文中举例说明的式I内的特定化合物包括化合物A(其为(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(3-氟-4-((1-丙基氮杂环丁-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚)、化合物B(其为(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1-(4-((1-丙基氮杂环丁-3-基)氧基)苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚)、化合物C(其为(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚)和化合物D(其为(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁-1-基)乙氧基)苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚)。
化合物A、化合物B、化合物C和化合物D的结构如下所示。
在这些化合物的每一个中，部分都通过苯基或者氟取代的苯基桥结合至四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚核。值得注意的是，这些化合物中只有一个(即化合物D)包括AstraZeneca公开教导极为重要的二氟取代类型。化合物D由Goodacre等人在PCT申请公开号WO2016/097072中报道，并在本文中还被称为“Goodacre化合物102”。因此，至少化合物A-C中的每一个都具有这样的结构：所述结构明显缺少本领域教导为对雌激素受体拮抗剂必需的部分。
本公开描述了化合物A-D中的每一个都具有某些有利的抗雌激素活性。例如，AZD9496是乳腺细胞中E2诱导的转录(IC50＝1.3nM)以及乳腺细胞中E2刺激的增殖(IC50＝0.2nM)的有效抑制剂，但作为碱性磷酸酶(AP)的激动剂和拮抗剂，AZD9496具有比化合物A-D强约10倍的雌激素样活性。表1中示出了化合物A、化合物B、化合物C和化合物D的有利活性。
表1
化合物B和C显示出与氟维司群相当的活性，所述氟维司群是一种肌内注射的抗雌激素药物，其显示为优于用于治疗一线转移性人乳腺癌的其他激素疗法。在阻断由雌激素驱动的基因表达以及人乳腺癌细胞增殖方面，化合物B和C具有与氟维司群类似的效力。因此，化合物B和C的效力优于AZD9496。请参见图2A。
本公开示例了化合物B的多种其他有趣且所需的活性。例如，化合物B在乳腺细胞中抑制E2诱导的转录(IC50＝4.35nM)。化合物B还显示在乳腺细胞中抑制E2刺激的增殖(IC50＝4.53nM)。当将ECC-1细胞与化合物B一起孵育时，所述细胞仅具有如下AP活性的2.18％：所述AP活性为将AP活性归一化至500pM 17β-雌二醇对ECC-1细胞的效应时该细胞所具有的AP活性。当用化合物B和500pM的17β-雌二醇共同处理ECC-1细胞时，所述ECC-1细胞表现出的活性仅为17β-雌二醇会产生的活性的1.96％。
如果需要，任选地在药学上可接受的组合物中，本发明提供的化合物可以被制备为药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、前药、立体异构体、互变异构体、旋转异构体、N-氧化物，或者X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和/或R8被取代的衍生物，以治疗由雌激素受体调节的或受其影响的疾病，包括可用抗雌激素试剂治疗的那些疾病。
在某些实施方案中，公开了具有式I(a)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8定义如上。
在某些实施方案中，公开了具有式I(b)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8定义如上。
在某些实施方案中，公开了具有式I(c)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8定义如上。
在某些实施方案中，公开了具有式I(d)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8定义如上。
任选地在药学上可接受的组合物中，本发明提供的化合物可以制备为其本身，或者制备为药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、前药、立体异构体、互变异构体、旋转异构体或N-氧化物，以在需要其的人或其他宿主中治疗由雌激素受体调节的或受其影响的疾病。在一些实施方案中，以前药的形式提供式I的化合物。
在一些实施方案中，式I的化合物具有至少一个同位素取代，特别地，例如，至少一个氘取代氢。在一个实施方案中，可以在代谢期间键断裂的位置处(α氘动力学同位素效应)或者在紧邻或接近所述键断裂的位点处(β-氘动力学同位素效应)结合氘。
可用本文所述化合物或其药学上可接受的盐、前药等或其组合物治疗的疾病的实例包括，但不限于，对雌激素受体、黄体酮受体、或者这两种受体的表达呈阳性的局部乳腺癌、晚期乳腺癌或转移性乳腺癌。可以在手术前或手术后施用化合物以降低复发风险或治疗剩余的肿瘤。本文所述的化合物可用作化疗、放疗或手术之后的辅助疗法，或者用来代替化疗、放疗或手术。本文所述的化合物也可用于在具有雌激素调节肿瘤高风险的妇女中预防乳腺癌，或用于治疗其他癌症以及雌激素接受组织的过度生长疾病，例如女性生殖道癌症(包括卵巢癌、子宫内膜癌和阴道癌)和子宫内膜异位症。
在一些实施方案中，所述癌症(例如乳腺癌)发生在绝经后妇女中，所述绝经后妇女在治疗后发生复发或者病情进展。在其他实施方案中，在存在内分泌治疗的情况下，所述癌症(例如绝经后妇女中的乳腺癌)已经发生进展。在其他实施方案中，在存在使用芳香酶抑制剂(例如，氨鲁米特、睾内酯、阿纳托唑、来曲唑、依西美坦、伏氯唑、福美司坦、法倔唑、4-羟基雄甾烯二酮、1,4,6-雄甾烯-3,17-二酮或4-雄甾烯-3,6,17-三酮)的治疗的情况下，所述癌症(包括绝经后妇女中的癌症)在先前已经发生进展。在一些实施方案中，所述芳香酶抑制剂是阿纳托唑、来曲唑或依西美坦。
在一些实施方案中，本发明的化合物用于治疗对雌激素或孕激素受体呈阴性的乳腺癌。
本文提供的化合物可以以其本身或者与一种或多种其他抗癌剂组合，在例如先前从未接受过针对晚期乳腺癌的激素疗法的患者中，对雌激素调节的肿瘤进行初始治疗，所述其他抗癌剂包括靶向疗法，如mTOR抑制剂(例如依维莫司或雷帕霉素)，CDK4/6抑制剂(例如palbociclib(PD-0332991)(Pfizer)，Abemaciclib(LY2835219)(Lilly)或LEE001(Novartis))，赫赛汀，PD-1、PD-L1或CTLA-4的抗体或抑制剂，或者EGFR、PGFR或IGFR的抑制剂或抗体。可以通过对于本领域技术人员显而易见的任何技术来进行组合施用，包括例如单独施用、依次施用、同时施用或交替施用。
本发明提供的化合物也可用作术后的辅助疗法来预防复发。此类辅助用途通常施用数年，例如在手术和/或相关化疗和放疗已经结束后施用长达5年或者10年。
本发明提供的化合物可用于在高风险妇女中预防乳腺癌，并且可以服用任意所需的时间(包括无限期服用)。例如，具有乳腺癌家族史的患者(通常是女性)，或者已经确定携带BRCA1突变或BRCA2突变或可使患者患乳腺癌的其他基因突变的患者可以选择使用此类预防性治疗而不使用乳房切除术或其他干预措施。本文所述化合物也可用作新辅助剂，用来在手术切除之前使较大的肿瘤缩小，从而能够进行乳房保守手术且降低复发风险。
选择性雌激素受体调节剂(SERM)也可用于针对绝经后妇女的激素疗法，特别是用以治疗或预防骨质疏松症。在一些实施方案中，本发明的化合物任选地与雌激素、SERM或部分抗雌激素组合以用于治疗骨质减少、骨质疏松症或相关的骨疾病，使得所述抗雌激素预防总雌激素或部分雌激素对子宫和其他组织的不利作用。
考虑到随后的详细描述，其他目的和优点对于本领域技术人员将是显而易见的。本发明的所有变化和修改被视为在本发明的范围内。
本发明包括至少以下特征：
(a)本文所述的式I化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、前药、立体异构体、互变异构体、旋转异构体或N-氧化物(其每个以及其所有亚类和下位均被视为被单独具体地描述)；
(b)本文所述的式I化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、前药、立体异构体、互变异构体、旋转异构体或N-氧化物，其用于在人类或需要其的其他宿主中治疗或预防由雌激素受体调节或受其影响的疾病，以及用于治疗或预防本文进一步描述的其他病症；
(c)式I化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药、立体异构体、互变异构体、旋转异构体或N-氧化物在制备药物中的用途，所述药物用于在人类或需要其的其他宿主中治疗或预防由雌激素受体调节或受其影响的疾病，以及用于治疗或预防本文进一步描述的其他病症；
(d)用于制备旨在用于治疗用途的药物的方法，其特征在于在制备中使用本文所述的式I化合物，所述药物用于在人类或需要其的其他宿主中治疗或预防由雌激素受体调节或受其影响的疾病，以及用于治疗或预防本文进一步描述的其他病症；
(e)药物制剂，其包含宿主治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、前药、立体异构体、互变异构体、旋转异构体或N-氧化物以及药学上可接受的运载体或稀释剂；
(f)基本上纯的形式的本文所述的式I化合物，所述基本上纯的形式包括基本上分离自其他化学实体(例如，至少90％或95％)；
(g)用于制备式I化合物及其盐、组合物、剂型的方法；以及
(h)用于制备治疗产品的方法，所述治疗产品含有有效量的本文所述的式I化合物。
附图简述
图1A为在5mg/kg的剂量的化合物B和Goodacre化合物107下，BALB/c小鼠中的游离药物浓度的图。x轴描述时间(小时)，而y轴描述浓度(pg/ml)。
图1B为在5mg/kg的剂量的化合物C和Goodacre化合物102下，BALB/c小鼠中的游离药物浓度的图。x轴描述时间(小时)，而y轴描述浓度(pg/ml)。
图2为雌激素受体α(ER-α)的表达量(％)相对于以对数度量的所提供的化合物的浓度的图。
图3为萤光素酶活性(％)相对于以对数度量的所提供的化合物的浓度的图。
图4为细胞增殖量(％)相对于以对数度量的所提供的化合物的浓度的图。
图5A为测量49天后异种移植小鼠中肿瘤大小变化(％)的图。
图5B为测量49天后异种移植小鼠中肿瘤大小变化(％)的瀑布图。
图6A为在不存在雌激素的条件下，本文描述为激动剂的化合物的雌激素应答(％)相对于以对数度量的所述化合物的浓度的图。
图6B为在存在雌激素的条件下，本文描述为拮抗剂的化合物的雌激素应答(％)相对于以对数度量的所述化合物的浓度的图。
图6C描述了在图6A-6B中检测的化合物。
图7为雌激素降解测定法的产物，所述雌激素降解测定法测量特定化合物在MCF-7细胞中降解雌激素受体的能力。
发明详述
治疗诸如乳腺癌的疾病的开发努力主要集中于通过竞争性结合或者通过受体的降解而与雌激素受体的相互作用，以最终使受体失活。与雌激素竞争结合受体并抑制受体活性的化合物被称为“抗雌激素药物”。
AstraZeneca最近的对抗雌激素药物的开发主要围绕AZD9496展开，其最近进入了临床试验。请参见PCT申请公开号WO 2014/191726。
AZD9496包含二氟苯基桥，这不同于当时正在开发的其他抗雌激素药物。然而，AstraZeneca证实该二氟苯基桥对于提升整体效力是必需的(例如，通过如下的一种或多种所确定：增加与分离受体的结合，增强雌激素受体的降解，更有效地抑制雌激素诱导的孕酮受体基因的表达，和/或增加对人乳腺癌细胞增殖的抑制)。发现含有二氟苯基桥的化合物的效力比缺少二氟苯基桥的类似化合物的效力高5到10倍。请参见PCT申请公开号2014/191726，表A(第29页)。具体地，AstraZeneca记载了相比于以下缺少二氟苯基桥的实施例2，化合物AZD9496(实施例1)具有更好的ER结合的IC50和ER下调的IC50。
WO 2014/191726的实施例 ER结合的IC50值 ER下调的IC50值
1 <0.64 0.14
2 1 0.85
此外，De Savi等人的发表研究证实了二氟苯基桥在AstraZeneca化合物中的重要性。请参见De Savi等人，“Optimization of a Novel Binding Motif to(E)-3-(3,5-Difluoro-4-((1R,3R)-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)phenyl)acrylic Acid(AZD9496),a Potent and OrallyBioavailable Selective Estrogen Receptor Downregulator and Antagonist,”J.ofMed.Chem.,58(20):8128-8140(2015)(以下称为“De Savi”)。在该文献中，作者将化合物30b(对应于AZD9496)与多种化合物(包括化合物29b(对应于WO 2014/191726的实施例2))进行比较，以评估ER结合、ER下调、PR激动作用、PR拮抗作用和MCF7抗增殖作用。请参见DeSavi，同上，第8130页，表1。在该文献中，De Savi报道了如下数据，所述数据表明苯基桥上的氟取代的存在对于这些测定法中的效力是必需的，如以下提供的表1的摘录所示：
因此，由于这两种化合物(AZD9496和来自WO 2014/191726的实施例2的化合物)除了二氟取代以外在结构上彼此相同，因此AstraZeneca提供的教导清楚地表明二氟取代对于整体效力和/或活性是必需的。
鉴于这些发现，之后抗雌激素药的开发倾向于将相同或相似的二氟苯基接头引入到化合物中。例如，在2016年6月23日公开了由Genentech提交的涉及结构类似化合物的专利申请。请参见PCT申请公开号WO 2016/097072。虽然其中描述的属较广，但几乎所有的报道化合物都包含相同的二氟苯基部分，例如化合物102和107(在下文中分别称为“Goodacre化合物102”和“Goodacre化合物107”)。请参见PCT申请公开号WO 2016/097072，第33页的表1和表2等。Goodacre化合物102也称为上述的“化合物D”。
本公开还公开了化合物B和C的某些有利的抗雌激素活性。表2和表3中示出了与氟维司群、AZD9496以及Goodacre化合物102和107相比，化合物B和化合物C的有利活性。
从表2可以看出，相对于AZD9496和Goodacre化合物102，化合物B和C显示出改善的AP拮抗剂活性(即，是更完全的抗雌激素药)。值得注意的是，结构包含AstraZeneca教导为活性所必需的二氟取代的Goodacre化合物102显示出最差的AP激动剂和拮抗剂活性。
更重要的是，相比于含有二氟苯基桥的结构类似化合物Goodacre化合物102和107，缺少二氟苯基桥的化合物B和C在小鼠和人的血浆中表现出更高的游离分数。当这些化合物各自通过口服灌胃递送给小鼠，并且考虑游离分数时，相比于同等剂量的化合物107和102，化合物B和化合物C具有显著更高的口服药物暴露(图1A-1B)。相比于Goodacre化合物102和107，化合物B和化合物C在结合至分离的雌激素受体α(表3)、降解雌激素受体α(图2)、以及阻断雌激素驱动的乳腺癌细胞基因表达(图3)和增殖(图4)方面具有相似的效力。总的来说，有关化合物B和化合物C具有等效的或更优的效力以及在每个同等剂量下都具有更优的游离药物暴露的发现表明，化合物B和C很有可能在单位口服剂量下比Goodacre化合物102和107更有效地阻断雌激素受体驱动的病理性疾病，例如雌激素驱动的乳腺癌。
因此，本发明基于以下发现：式I的特定的四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚化合物(以立体异构体混合物的形式和纯的对映异构体的形式)具有治疗由雌激素受体调节的或受其影响的医学疾病的有利性质。
本发明特别提供了两种具体的化合物，化合物B((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1-(4-((1-丙基氮杂环丁-3-基)氧基)苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚)和化合物C((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚)，所述化合物B和化合物C的结构与本领域描述为可用的雌激素受体拮抗剂的现有化合物出乎意料地不同，并且实际上含有本领域的教导坚定认为是不合需要的特定结构特征。具体地，不同于上述AZD9496以及Goodacre化合物102和107，化合物B和C缺少二氟苯基桥，如下所示。
表3
本公开描述了这些化合物B和C以及与其相关的各种方法和组合物。此外，本公开记载了这些化合物的某些令人称奇的出乎意料的属性，即使与结构相似的试剂相比也是如此。
具体地，如以上表1以及图5A-5B所示，已经发现缺少存在于由AstraZeneca(PCT申请公开号WO 2014/191726)和Genentech(PCT申请公开号WO 2016/097072)提交的专利申请中的二氟取代苯基桥的化合物能有效阻断雌激素驱动的基因诱导和雌激素驱动的人乳腺癌增殖。
其他人已经注意到，特别是在雌激素受体拮抗剂领域，已发现能增强单独的SERM的拮抗剂活性的部分并不一定能在结构各异的化合物核之间互换。例如，如Blizzard等人注意到，已发现在他们的平台上使用发现能增加效力的特定侧链对其他雌激素受体拮抗剂的效力无影响。请参见Blizzard等人，“Estrogen receptor ligands.第14部分:Application of novel antagonist side chains to existing platforms,”Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,15:5124-5128(2005)。
本公开进一步证实，本发明的化合物会充当完全抗雌激素药物(例如，因为其能在所有细胞类型(包括子宫细胞)中完全阻断雌激素调节靶基因的表达和细胞应答的能力)。本领域技术人员了解本领域赖以证实或评估抗雌激素活性程度的测定法。例如，公认的啮齿动物子宫增重测定法(请参见例如Wakeling等人,1991,A Potent Specific PureAntiestrogen with Clinical Potential,Cancer Research 51,3867-3873)常用于评估抗雌激素活性程度。此外，在培养基中生长的人子宫细胞中对碱性磷酸酶基因活性的诱导与啮齿动物子宫增重测定法具有很好的相关性，并且可以用作体外测定法来区分部分抗雌激素药物和完全抗雌激素药物。请参见美国专利号9,018,244。本领域技术人员还了解，对于用作药物产品中的活性药物成分的化合物，通常认为完全抗雌激素活性是所需的。例如，通常认为目前以商品名进行销售的氟维司群(其用于在具有抗雌激素治疗后病情进展的绝经后妇女中治疗激素受体阳性的转移性乳腺癌)是一种纯粹的抗雌激素药，并且不具有内在的雌激素样性质，这至少部分地基于其在啮齿动物子宫增重测定法中的表现而得出。(请参见，例如，Wakeling等人，1991,A Potent Specific Pure Antiestrogenwith Clinical Potential,Cancer Research 51,3867-3873)。
然而，相比之下，报道具有抗雌激素特性或活性的许多其他化合物(包括如上所讨论的AstraZeneca所述的那些化合物)以及恩多昔芬(endoxifen)(其是公认的乳腺癌药物他莫昔芬的活性代谢物)在标准测定法中仅显示不完全抗雌激素活性。
此外，化合物B和C显示在治疗人雌激素受体驱动的病理(如乳腺癌)方面具有很大的潜在用途，因为其在活性和功能方面与氟维司群相当，而所述氟维司群已显示为优于用于治疗一线转移性人乳腺癌的其他激素疗法。请参见PCT申请公开号WO2016/097072，第19页，第6-9行(请注意氟维司群用于治疗在进行了他莫昔芬疗法后病情仍旧进展的女性中的乳腺癌)。氟维司群是一种选择性雌激素受体降解剂(SERD)和纯粹的抗雌激素药，没有内在的雌激素样性质。类似地，化合物B和C也是SERD(图1A-1B)和纯粹的拮抗剂(图6A-6B)。此外，化合物B和C在阻断雌激素驱动的基因表达和人乳腺癌细胞增殖方面具有与氟维司群类似的效力(图3和图4)。在10mg/kg的低剂量下，化合物B和C能非常有效地缩小人乳腺癌异种移植物(图5A和5B)。因此，化合物B和C显示出作为治疗或预防乳腺癌复发或发生的抗雌激素药物的可用性。
如本文所述，所提供的化合物在相关测定法中显示出完全抗雌激素活性，这强调了其治疗乳腺癌，特别是转移性乳腺癌的可用性。图6A-6B通过将本发明的示例化合物(化合物B)与氟维司群、他莫昔芬、AZD9496和ARN-810(所有化合物都示于图6C中)进行比较，而提供了对这种区别的展示。
如果需要的话，任选地在药学上可接受的组合物中，化合物可提供为药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，前药，立体异构体，互变异构体，旋转异构体，N-氧化物和/或经取代的衍生物，以治疗由雌激素受体调节的或受其影响的疾病，包括可用抗雌激素药物治疗的疾病。
本发明特别提供了两种具体的化合物，化合物B((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1-(4-((1-丙基氮杂环丁-3-基)氧基)苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚)和化合物C((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚)，所述化合物B和化合物C的结构与本领域中描述为有用的雌激素受体拮抗剂的现有化合物惊人地不同，并且实际上含有本领域的教导坚定认为是不合需要的特定结构特征。
具体地，化合物B和C缺少AstraZeneca和Genentech描述的最具活性的化合物中存在的二氟苯基桥。此外，如上所述，化合物B和C引入了特定的未经取代的苯基桥，而AstraZeneca认为所述未经取代的苯基桥是不合需要的，因为其与包含二氟苯基桥的化合物相比具有较差的活性。
然而，据发现化合物B和C显示出与氟维司群(其是一种肌内注射的抗雌激素药，已经显示优于治疗一线转移性人乳腺癌的其他激素疗法)相当的活性。不同于AZD9496，化合物B和C在阻断雌激素驱动的基因表达和人乳腺癌细胞的增殖方面具有与氟维司群相似的效力。请参见图2和图4。
本公开示例了化合物B的多种其他有趣且所需的活性。例如，化合物B在乳腺细胞中抑制E2诱导的转录(IC50＝4.35nM)。化合物B还显示在乳腺细胞中抑制E2刺激的增殖(IC50＝4.53nM)。当将ECC-1细胞与化合物B一起孵育时，所述细胞仅具有如下AP活性的2.18％：所述AP活性为将AP活性归一化至500pM 17β-雌二醇对ECC-1细胞的效应时该细胞所具有的AP活性。当用化合物B和500pM的17β-雌二醇共同处理ECC-1细胞时，所述ECC-1细胞表现出的活性仅为17β-雌二醇会产生的活性的1.96％。
如上所述，化合物B和C在式I的范围内：
其中：
X为–CH2-或-O-；
Y为
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或卤素；
R5是氢，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C2-C6烯基，C0-C4(C3-C6环烷基)或C1-C6杂烷基；
R6是氢，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基或C0-C4(C3-C6环烷基)；
R7和R8各自独立地选自氢或C1-C6烷基；
或其药学上可接受的盐。
本公开定义了式I范围内的各种有用的亚属。例如，在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或卤素。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氟。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自为氢。如上所述，对于化合物B和C，R1、R2、R3和R4各自为氢。
在一些实施方案中，R1是氢。在一些实施方案中，R2是氢。在一些实施方案中，R3是氢。在一些实施方案中，R4是氢。
在一些实施方案中，R1是卤素。在一些实施方案中，R2是卤素。在一些实施方案中，R3是卤素。在一些实施方案中，R4是卤素。在一些实施方案中，R1是氟。在一些实施方案中，R2是氟。在一些实施方案中，R3是氟。在一些实施方案中，R4是氟。
在式I的一些实施方案中，R6是C1-C6卤代烷基。在式I的一些实施方案中，R6是C1-C4卤代烷基。在式I的一些实施方案中，R6为
在式I的一些实施方案中，R7是C1-C6烷基。在式I的一些实施方案中，R7是甲基。
在一些实施方案中，公开了具有式I(a)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的定义如上。
在式I(a)的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或卤素。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氟。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢。
在其他实施方案中，R1是氢。在其他实施方案中，R2是氢。在其他实施方案中，R3是氢。在其他实施方案中，R4是氢。
在其他实施方案中，R1是卤素。在其他实施方案中，R2是卤素。在其他实施方案中，R3是卤素。在其他实施方案中，R4是卤素。在其他实施方案中，R1是氟。在其他实施方案中，R2是氟。在其他实施方案中，R3是氟。在其他实施方案中，R4是氟。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4中只有一个是卤素(例如，氟)。
在式I(a)的一些实施方案中，R6是C1-C6卤代烷基。在式I(a)的一些实施方案中，R6是C1-C4卤代烷基。在式I(a)的一些实施方案中，R6为
在式I(a)的一些实施方案中，R7是C1-C6烷基。在式I(a)的一些实施方案中，R7是甲基。
在某些实施方案中，公开了具有式I(b)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的定义如上。
在式I(b)的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或卤素。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氟。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢。
在一些实施方案中，R1是氢。在一些实施方案中，R2是氢。在一些实施方案中，R3是氢。在一些实施方案中，R4是氢。
在一些实施方案中，R1是卤素。在一些实施方案中，R2是卤素。在一些实施方案中，R3是卤素。在一些实施方案中，R4是卤素。在一些实施方案中，R1是氟。在一些实施方案中，R2是氟。在一些实施方案中，R3是氟。在一些实施方案中，R4是氟。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4中只有一个是卤素(例如，氟)。
在式I(b)的一些实施方案中，R6是C1-C6卤代烷基。在式I(b)的一些实施方案中，R6是C1-C4卤代烷基。在式I(b)的一些实施方案中，R6为
在式I(b)的一些实施方案中，R7是C1-C6烷基。在式I(b)的一些实施方案中，R7是甲基。
在某些实施方案中，公开了具有式I(c)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的定义如上。
在式I(c)的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或卤素。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氟。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢。
在一些实施方案中，R1是氢。在一些实施方案中，R2是氢。在一些实施方案中，R3是氢。在一些实施方案中，R4是氢。
在一些实施方案中，R1是卤素。在一些实施方案中，R2是卤素。在一些实施方案中，R3是卤素。在一些实施方案中，R4是卤素。在一些实施方案中，R1是氟。在一些实施方案中，R2是氟。在一些实施方案中，R3是氟。在一些实施方案中，R4是氟。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4中只有一个是卤素(例如，氟)。
在式I(c)的一些实施方案中，R6是C1-C6卤代烷基。在式I(c)的一些实施方案中，R6是C1-C4卤代烷基。在式I(c)的一些实施方案中，R6为
在式I(c)的一些实施方案中，R7是C1-C6烷基。在式I(c)的一些实施方案中，R7是甲基。
在某些实施方案中，公开了具有式I(d)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的定义如上。
在式I(d)的一些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或卤素。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氟。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢。
在一些实施方案中，R1是氢。在一些实施方案中，R2是氢。在一些实施方案中，R3是氢。在一些实施方案中，R4是氢。
在一些实施方案中，R1是卤素。在一些实施方案中，R2是卤素。在一些实施方案中，R3是卤素。在一些实施方案中，R4是卤素。在一些实施方案中，R1是氟。在一些实施方案中，R2是氟。在一些实施方案中，R3是氟。在一些实施方案中，R4是氟。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4中只有一个是卤素(例如，氟)。
在式I(d)的一些实施方案中，R6是C1-C6卤代烷基。在式I(d)的一些实施方案中，R6是C1-C4卤代烷基。在式I(d)的一些实施方案中，R6为
在式I(d)的一些实施方案中，R7是C1-C6烷基。在式I(d)的一些实施方案中，R7是甲基。
在一些实施方案中，本发明提供了式I(e)-I(l)的化合物：
表2
其中X，Y，R6，R7和R8中的每个的定义如上并且如本文所述。
在式I(e)，I(f)，I(g)，I(h)，I(i)，I(j)，I(k)和I(l)的一些实施方案中，卤素是氟。
在一些实施方案中，本发明提供了式I(j)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R4是卤素并且R5、R6、R7和R8的定义如上。
在式I(j)的一些实施方案中，R4是氟。
在式I(j)的一些实施方案中，R6是C1-C6卤代烷基。在式I(j)的一些实施方案中，R6是C1-C4卤代烷基。在式I(j)的一些实施方案中，R6为
在式I(j)的一些实施方案中，R7是C1-C6烷基。在式I(j)的一些实施方案中，R7是甲基。
在一些实施方案中，本发明提供了式I(j)-1的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R4是卤素并且R5、R6、R7和R8的定义如上。
在式I(j)-1的一些实施方案中，R4是氟。
在式I(j)-1的一些实施方案中，R6是C1-C6卤代烷基。在式I(j)-1的一些实施方案中，R6是C1-C4卤代烷基。在式I(j)-1的一些实施方案中，R6为
在式I(j)-1的一些实施方案中，R7是C1-C6烷基。在式I(j)-1的一些实施方案中，R7是甲基。
在一些实施方案中，本发明提供了式I(j)-2的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R4是卤素并且R5、R6、R7和R8的定义如上。
在式I(j)-2的一些实施方案中，R4是氟。
在式I(j)-2的一些实施方案中，R6是C1-C6卤代烷基。在式I(j)-2的一些实施方案中，R6是C1-C4卤代烷基。在式I(j)-2的一些实施方案中，R6为
在式I(j)-2的一些实施方案中，R7是C1-C6烷基。在式I(j)-2的一些实施方案中，R7是甲基。
在一些实施方案中，本发明提供了式I(j)-3的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R4是卤素并且R5、R6、R7和R8的定义如上。
在式I(j)-3的一些实施方案中，R4是氟。
在式I(j)-3的一些实施方案中，R6是C1-C6卤代烷基。在式I(j)-3的一些实施方案中，R6是C1-C4卤代烷基。在式I(j)-3的一些实施方案中，R6为
在式I(j)-3的一些实施方案中，R7是C1-C6烷基。在式I(j)-3的一些实施方案中，R7是甲基。
在一些实施方案中，公开了具有式I(j)-4的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R4是卤素并且R5、R6、R7和R8的定义如上。
在式I(j)-4的一些实施方案中，R4是氟。
在式I(j)-4的一些实施方案中，R6是C1-C6卤代烷基。在式I(j)-4的一些实施方案中，R6是C1-C4卤代烷基。在式I(j)-4的一些实施方案中，R6为
在式I(j)-4的一些实施方案中，R7是C1-C6烷基。在式I(j)-4的一些实施方案中，R7是甲基。
在一些实施方案中，公开了具有式I(l)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R5、R6、R7和R8的定义如上。
在式I(l)的一些实施方案中，R6是C1-C6卤代烷基。在式I(l)的一些实施方案中，R6是C1-C4卤代烷基。在式I(l)的一些实施方案中，R6为
在式I(l)的一些实施方案中，R7是C1-C6烷基。在式I(l)的一些实施方案中，R7是甲基。
在一些实施方案中，公开了具有式I(l)-1的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R5、R6、R7和R8的定义如上。
在式I(l)-1的一些实施方案中，R6是C1-C6卤代烷基。在式I(l)-1的一些实施方案中，R6是C1-C4卤代烷基。在式I(l)-1的一些实施方案中，R6为
在式I(l)-1的一些实施方案中，R7是C1-C6烷基。在式I(l)-1的一些实施方案中，R7是甲基。
在一些实施方案中，公开了具有式I(l)-2的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R5、R6、R7和R8的定义如上。
在式I(l)-2的一些实施方案中，R6是C1-C6卤代烷基。在式I(l)-2的一些实施方案中，R6是C1-C4卤代烷基。在式I(l)-2的一些实施方案中，R6为
在式I(l)-2的一些实施方案中，R7是C1-C6烷基。在式I(l)-2的一些实施方案中，R7是甲基。
在一些实施方案中，公开了具有式I(l)-3的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R5、R6、R7和R8的定义如上。
在式I(l)-3的一些实施方案中，R6是C1-C6卤代烷基。在式I(l)-3的一些实施方案中，R6是C1-C4卤代烷基。在式I(l)-3的一些实施方案中，R6为
在式I(l)-3的一些实施方案中，R7是C1-C6烷基。在式I(l)-3的一些实施方案中，R7是甲基。
在一些实施方案中，公开了具有式I(l)-4的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R5、R6、R7和R8的定义如上。
在式I(l)-4的一些实施方案中，R6是C1-C6卤代烷基。在式I(l)-4的一些实施方案中，R6是C1-C4卤代烷基。在式I(l)-4的一些实施方案中，R6为
在式I(l)-4的一些实施方案中，R7是C1-C6烷基。在式I(l)-4的一些实施方案中，R7是甲基。
在一些实施方案中，本发明提供了I(m)的化合物：
其中：
R6、R7和Y的定义如上。
在式I(m)的一些实施方案中，R6是C1-C6卤代烷基。在式I(m)的一些实施方案中，R6是C1-C4卤代烷基。在式I(m)的一些实施方案中，R6为
在式I(m)的一些实施方案中，R7是C1-C6烷基。在式I(m)的一些实施方案中，R7是甲基。
在一些实施方案中，本发明提供了I(n)的化合物：
其中：
R6、R7和Y的定义如上。
在式I(n)的一些实施方案中，R6是C1-C6卤代烷基。在式I(n)的一些实施方案中，R6是C1-C4卤代烷基。在式I(n)的一些实施方案中，R6为
在式I(n)的一些实施方案中，R7是C1-C6烷基。在式I(n)的一些实施方案中，R7是甲基。
在本文所述的任何式(例如，式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)、I(h)、I(i)、I(j)、I(j)-1、I(j)-2、I(j)-3、I(j)-4、I(k)、I(l)、I(l)-1、I(l)-2、I(l)-3、I(l)-4、I(m)和I(n))的一些实施方案中，R5是C1-C6烷基。在本文所述的任何式的一些实施方案中，R5是C1-C5烷基。在本文所述的任何式的一些实施方案中，R5是C1-C4烷基。在本文所述的任何式的一些实施方案中，R5是C1-C3烷基。在本文所述的任何式的一些实施方案中，R5是C1-C2烷基。在本文所述的任何式的一些实施方案中，R5选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基。在本文所述的任何式的一些实施方案中，R5是甲基。在本文所述的任何式的一些实施方案中，R5是乙基。在本文所述的任何式的一些实施方案中，R5是丙基。
在本文所述的任何式的一些实施方案中，R5是C1-C6卤代烷基。在本文所述的任何式的一些实施方案中，R5是–CH2F。在本文所述的任何式的一些实施方案中，R5是–CHF2。在本文所述的任何式的一些实施方案中，R5是–CF3。
在本文所述的任何式的一些实施方案中，R6选自氢，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基或C0-C4(C3-C6环烷基)。在本文所述的任何式的一些实施方案中，R6是C1-C6卤代烷基。在本文所述的任何式的一些实施方案中，R6是–CH2CF(CH3)2。在本文所述的任何式的一些实施方案中，R6是C1-C5烷基或卤代烷基。在本文所述的任何式的一些实施方案中，R6是C1-C4烷基或卤代烷基。在本文所述的任何式的一些实施方案中，R6是C1-C3烷基或卤代烷基。在本文所述的任何式的一些实施方案中，R6是C1-C2烷基。在本文所述的任何式的一些实施方案中，R6选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基。在本文所述的任何式的一些实施方案中，R6是甲基或卤代甲基。在本文所述的任何式的一些实施方案中，R6是乙基或卤代乙基。
在本文所述的任何式的一些实施方案中，R7和R8各自独立地选自氢或C1-C6烷基(其可以在上文针对R5或R6所述的任何子实施方案中)。在本文所述任何式的一些实施方案中，R7是甲基并且R8是氢。
此外，本公开报道了化合物B((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1-(4-((1-丙基氮杂环丁-3-基)氧基)苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚)：
另外，本公开报道了化合物C((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚)：
术语
前面的一般描述和下面的详细描述仅用于示例和解释，并且不限制本发明。根据下面的详细描述以及根据权利要求，实施方案中的任意一个或多个的其他特征和益处将变得显而易见。
除非有另外的定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。如有冲突，以本说明书(包括定义)为准。虽然在本发明的实施方案的实践或测试过程中可以使用与本文所述的方法和材料类似的或等同的方法和材料，下面还是描述了合适的方法和材料。另外，这些材料、方法和实例仅仅是说明性的而不旨在是限制性的。
当将量、浓度或其他值或参数以范围、优选的范围或一系列上限优选值和/或下限优选值的形式给出时，应当理解，其具体公开了由任意范围上限或优选值和任意范围下限或优选值的任意一对所形成的所有范围，无论是否单独地公开了范围。当在本文中记载数值范围时，除非另有说明，否则所述范围旨在包括其端点值以及该范围内的所有整数和分数。
本文使用的术语“包含”，“包括”，“具有”，或其任何其他变化形式都旨在涵盖非排他性的包含。例如，包含一系列要素的过程、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包含未明确列出的或者此类过程、方法、制品或装置固有的其他要素。此外，除非有明确的相反性说明，否则“或”是指包含性的或而不是排他性的或。例如，如下任一者满足条件A或B：A为真(或存在)且B为假(或不存在)，A为假(或不存在)且B为真(或存在)，以及A和B都为真(或存在)。
本文所述的化合物可以包含一个或多个不对称中心，并且因此可以以各种异构体形式存在，例如对映异构体和/或非对映异构体。例如，本文所述的化合物可以是单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或者可以是立体异构体混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。可以通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离出异构体，包括手性高压液相色谱(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或者可以通过不对称合成来制备优选的异构体。请参见，例如，Jacques等人，Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen等人，Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw–Hill,NY,1962)；和Wilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutionsp.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)。除非另有说明，否则本发明涵盖作为基本上不含其他异构体的单独异构体的本文所述的化合物，或者作为各种异构体的混合物的本文所述的化合物。
当列出数值范围时，其旨在涵盖所述范围内的每个值和子范围。例如“C1–6烷基”旨在涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1–6、C1–5、C1–4、C1–3、C1–2、C2–6、C2–5、C2–4、C2–3、C3–6、C3–5、C3–4、C4–6、C4–5和C5–6烷基。
冠词“一”和“一个”在本文中可用来指一个或超过一个的(即至少一个)冠词所示语法对象。例如，“一种类似物”是指一个类似物或一个以上的类似物。
“烷基”是指直链或支链饱和烃基基团，其在一个实施方案中具有1到6个碳原子(“C1–6烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1到5个碳原子(“C1–5烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1到4个碳原子(“C1–4烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1到3个碳原子(“C1–3烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1到2个碳原子(“C1–2烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有2到6个碳原子(“C2–6烷基”)。C1–6烷基基团的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。除非另外指明，否则烷基基团的每个实例均独立地任选被取代，即，未被取代(“未经取代的烷基”)或者被一个或多个取代基(例如，1个到5个取代基，1个到3个取代基，或者1个取代基)取代(“经取代的烷基”)。在某些实施方案中，烷基基团是未经取代的C1–6烷基(例如，–CH3)。在某些实施方案中，烷基基团是经取代的C1–6烷基。
“烯基”是指直链或支链烃基基团，其在一个实施方案中具有2到6个碳原子，一个或多个碳-碳双键，并且不具有三键(“C2–6烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2到5个碳原子(“C2–5烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2到4个碳原子(“C2–4烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2到3个碳原子(“C2–3烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2个碳原子(“C2烯基”)。所述一个或多个碳-碳双键可以在内部(例如在2-丁烯基中)或者在末端(例如在1-丁烯基中)。C2-4烯基的实例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2-6烯基基团的实例包括上述C2-4烯基基团以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。除非另外指明，否则烯基基团的每个实例均独立地任选被取代，即，未被取代(“未经取代的烯基”)或者被一个或多个取代基(例如，1个到5个取代基，1个到3个取代基，或者1个取代基)取代(“经取代的烯基”)。在某些实施方案中，烯基基团是未经取代的C2–6烯基。在某些实施方案中，烯基基团是经取代的C2–6烯基。
“碳环基”、“环烷基”或“碳环”是指非芳族环状烃基基团，其在非芳族环系统中具有3到8个环碳原子(“C3–8碳环基”)和零个杂原子。示例性的C3–6碳环基基团包括，但不限于，环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性的C3–8碳环基包括，但不限于，上述C3–6碳环基以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、双环[2.2.1]庚基(C7)、双环[2.2.2]辛基(C8)等。如前述实例所示，在某些实施方案中，碳环基基团可以为单环(“单环碳环基”)，或者含有稠合、桥连或螺环系统，如双环系统(“双环碳环基”)，并且可以是饱和的或者可以是部分不饱和的。除非另外指明，否则碳环基基团的每个实例均独立地任选被取代，即，未被取代(“未经取代的碳环基”)或者被一个或多个取代基取代(“经取代的碳环基”)。在某些实施方案中，碳环基基团是未经取代的C3-8碳环基。在某些实施方案中，碳环基基团是经取代的C3-8碳环基。
“卤代”或“卤素”是指氟(氟代，-F)、氯(氯代，-Cl)、溴(溴代，-Br)或碘(碘代，-I)。
“卤代烷基”是经取代的如本文所定义的C1-C6烷基，其中C1-C6烷基基团的氢原子中的一个或多个独立地被卤素(例如氟、溴、氯或碘)替代。在一些实施方案中，烷基部分具有1到6个碳原子(“C1-C6烷基”)。在一些实施方案中，烷基部分具有1到4个碳原子(“C1-C4卤代烷基”)。在一些实施方案中，烷基部分具有1到3个碳原子(“C1-C3卤代烷基”)。在一些实施方案中，烷基部分具有1到2个碳原子(“C1-C2卤代烷基”)。在一些实施方案中，烷基部分具有1个碳原子(“C1卤代烷基”)。在一些实施方案中，所有的氢原子都被氟替代。卤代烷基基团的实例包括CH2F、CHF2、-CF3、-CH2CH2F、CH2CHF2、-CH2CF3等。
当用于描述化合物或存在于化合物上的基团时，“杂”表示化合物或基团中的一个或多个碳原子已经被氮、氧或硫杂原子替代。杂可以用于上述任何烃基基团，例如烷基(例如具有1到3个，通常一个杂原子的杂烷基等)。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”是指3元到6元的非芳族环系的基团，所述3元到6元的非芳族环系具有环碳原子以及1到2个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“3-6元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基中，只要化合价允许，连接点可以是碳原子或氮原子。杂环基基团可以是单环系统(“单环杂环基”)或者稠合、桥连或螺环系统，并且可以是饱和的或者可以是部分不饱和的。杂环基双环系统可以在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂环基”还包括如下环系统：其中如上所定义的杂环基环与一个或多个碳环基基团稠合，其中连接点在碳环基或杂环基环上。除非另外指明，否则杂环基的每个实例都独立地未经取代(“未经取代的杂环基”)或者经一个或多个取代基取代(“经取代的杂环基”)。在某些实施方案中，杂环基基团是未经取代的3-6元杂环基。在某些实施方案中，杂环基基团是经取代的3-6元杂环基。在一个实施方案中，杂环基基团是经取代的4元杂环基。在一个实施方案中，杂环基基团是经取代的氮杂环丁烷。
本文所定义的烷基、烯基、碳环基、杂烷基和杂环基基团任选地被取代(例如，“经取代的”或“未经取代的”烷基，“经取代的”或“未经取代的”烯基，“经取代的”或“未经取代的”碳环基，“经取代的”或“未经取代的”杂烷基)。通常，不管术语“经取代的”前面是否有术语“任选地”，其都是指存在于基团(例如，碳或氮原子)上的至少一个氢被可行的取代基替代，所述可行的取代基例如，在取代后产生稳定化合物(例如，不会例如通过重排，环化，消除或其他反应自发发生转化的化合物)的取代基。除非另有说明，否则“经取代的”基团在该基团的一个或多个可取代位置处具有取代基，并且当任何给定结构中有超过一个位置被取代时，每个位置处的取代基可以相同或不同。术语“经取代的”应当包括被有机化合物的所有可行的取代基(本文所述的能导致形成稳定化合物的任何取代基)取代。本发明考虑任何的以及所有的这些组合以获得稳定的化合物。为了本发明的目的，杂原子(如氮)可以具有氢取代基和/或本文所述的满足杂原子的化合价并导致形成稳定的部分的任何合适的取代基。示例性的碳和氮原子取代基包括，但不限于，卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6酰基、C1-C6烷基酯、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C2烷基-、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基。
本文使用的“试剂”或“抗癌剂”是指化学治疗剂、靶向疗法和激素疗法。抗癌剂的合适的实例为，例如，化疗剂吉西他滨，靶向疗法帕博西尼和依维莫司，以及针对乳腺癌的激素疗法，如他莫昔芬，氟维司群，甾体芳香酶抑制剂和非甾体芳香酶抑制剂。
化合物的纯度和立体化学
本文使用的术语“对映体纯的”或“纯对映体”表示化合物包含至少95重量％的单一对映体。在替代的实施方案中，当有所指定时，所述术语可以指至少96重量％、至少97重量％、至少98重量％、至少98.5重量％、至少99重量％、至少99.2重量％、至少99.5重量％、至少99.6重量％、至少99.7重量％、至少99.8重量％或者至少99.9重量％的对映体。所述重量基于化合物的所有对映异构体或立体异构体的总重量。
如本文所用，除非另外指出，否则术语“对映体纯的(1R,3R)化合物”是指至少95重量％的(1R,3R)化合物并且至多约5重量％的(1S,3R)、(1R,3S)和(1S,3S)化合物。在替代的实施方案中，当有所指定时，所述术语可以指至少约99重量％的(1R,3R)化合物并且至多约1重量％的(1S,3R)、(1R,3S)和(1S,3S)化合物，或者至少约99.9重量％的(1R,3R)化合物或者至多约0.1重量％的(1S,3R)、(1R,3S)和(1S,3S)化合物。在某些实施方案中，所述重量基于化合物的总重量。
本文使用的术语“非对映异构体纯的”或“纯非对映异构体”表示在特定非对映异构体中化合物占约95重量％或更多。在替代实施方案中，所述术语可以指超过96重量％、超过97重量％、超过98重量％、超过98.5重量％、超过99重量％、超过99.2重量％、超过99.5重量％、超过99.6重量％、超过99.7重量％、超过99.8重量％或者超过99.9重量％的非对映异构体。所述重量基于化合物的所有立体异构体的总重量。
在一个实施方案中，化合物通常以任何纯度状态提供。在另一实施方案中，式所示的化合物是基本上纯的。术语“基本上纯的”用来指式I化合物至少约80重量％纯。在另一实施方案中，式I的化合物至少约85重量％纯，而在另一实施方案中，其至少约90重量％纯。在又一个实施方案中，术语“基本上纯的”是指式I化合物至少约95重量％纯。在另一实施方案中，其至少约97重量％纯，并且在另一实施方案中，其为至少约98重量％，并且在又一个实施方案中，其至少约99重量％纯。除非另外指明，否则术语基本上纯的是指至少约90重量％。除非化学结构描述了某种立体构型，否则式I化合物包括其立体异构体，包括，但不限于，其对映异构体、非对映异构体和外消旋混合物。在该情况下，可以在替代实施方案中使用相应的对映异构体、非对映异构体或外消旋混合物。
特别地，应注意在式I化合物的四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚核的1位和3位处的分别与苯基基团以及R7和R8基团键合的碳原子为手性碳；因此，所述化合物可以在这些位置处以R或S构型存在。本公开包括在四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚的1位和3位处的所有可能的立体异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物。在一个实施方案中，在四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚的1位和3位上分别与苯基以及R7和R8基团键合的碳原子具有(1R,3R)构型。在另一实施方案中，在四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚的1位和3位上分别与苯基以及R7和R8基团键合的碳原子具有(1S,3S)构型。在另一个实施方案中，在四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚的1位和3位上分别与苯基以及R7和R8基团键合的碳原子具有(1R,3S)构型。在另一个实施方案中，在四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚的1位和3位上分别与苯基以及R7和R8基团键合的碳原子具有(1S,3R)构型。
本公开的化合物包括非对映异构体纯的或对映异构体纯的式I化合物。可以根据本领域技术人员已知的技术制备本文提供的这些非对映异构体纯的或对映异构体纯的式I化合物。例如，可以通过手性或不对称合成由合适的光学纯前体制备这些非对映异构体纯的或对映异构体纯的式I化合物，或者可以通过任何常规技术(例如，通过利用手性柱的色谱拆分，TLC，或者通过制备非对映异构体、将其分离并再生所需的对映异构体或非对映异构体)自对映体或非对映体的外消旋体或混合物获得这些非对映异构体纯的或对映异构体纯的式I化合物。请参见，例如，"Enantiomers,Racemates and Resolutions,"，J.Jacques,A.Collet和S.H.Wilen,(Wiley-Interscience,New York,1981)；S.H.Wilen,A.Collet和J.Jacques,Tetrahedron,2725(1977)；E.L.Eliel Stereochemistry of CarbonCompounds(McGraw-Hill,NY,1962)；和S.H.Wilen Tables of Resolving Agents andOptical Resolutions 268(E.L.Eliel ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972,Stereochemistry of Organic Compounds,Ernest L.Eliel,Samuel H.Wilen和Lewis N.Manda(1994John Wiley&Sons,Inc.)，以及Stereoselective Synthesis APractical Approach,Mihály Nógrádi(1995VCH Publishers,Inc.,NY,NY)。
在某些实施方案中，非对映异构体纯的式I化合物可通过使非对映体的外消旋体或混合物与合适的光学活性的酸或碱反应而获得。合适的酸或碱包括在以下文献中描述的那些酸或碱：Bighley等人，1995,Salt Forms of Drugs and Adsorption,inEncyclopedia of Pharmaceutical Technology,第13卷,Swarbrick&Boylan,eds.,MarcelDekker,New York；ten Hoeve&H.Wynberg,1985,Journal of Organic Chemistry 50:4508-4514；Dale&Mosher,1973,J.Am.Chem.Soc.95:512；和CRC Handbook of OpticalResolution via Diastereomeric Salt Formation，其内容通过引用整体并入本文。
也可以取决于所用的特定酸拆分剂以及所用的特定胺对映异构体或非对映异构体的溶解性质，从结晶的非对映异构体或者从母液中回收对映异构体纯的或非对映异构体纯的化合物。如此回收的特定化合物的身份和光学纯度可以通过旋光仪或本领域已知的其他分析方法来确定。然后可以例如通过色谱法或分级结晶法分离非对映异构体，并通过用适当的碱或酸处理来再生所需的对映异构体或非对映异构体。另一对映异构体或非对映异构体可以以类似的方式自非对映异构体的外消旋体或混合物获得，或者通过后处理首次分离的液体而获得。
在某些实施方案中，对映异构体纯的或非对映异构体纯的化合物可以通过手性色谱法从非对映异构体的外消旋化合物或混合物中分离。用于分离对映异构体或非对映异构体的各种手性柱和洗脱液是可得的，并且可以通过本领域技术人员已知的方法凭经验确定用于分离的合适条件。可用于分离本文提供的对映异构体的可得的示例性手性柱包括，但不限于，IA-3、IC、OB、OB-H、OD、OD-H、OF、OG、OJ和OK。
同位素取代
本发明包括式I化合物以及具有所需的对原子进行同位素取代的化合物的用途，所述同位素取代的量高于该同位素的天然丰度(即，该同位素为富集的)。同位素是具有相同原子数但不同质量数的原子，即具有相同数量的质子但具有不同数量的中子。举个一般的并且不带限制性的实例，氢的同位素，例如氘(2H)和氚(3H)，可用于所述结构中的任何地方。或者或除此之外，可以使用碳的同位素，例如13C和14C。优选的同位素取代是在分子的一个或多个位置处用氘取代氢，以改善药物的性能。氘可以在代谢期间在键断裂位置处进行结合(α氘动力学同位素效应)或在邻近或接近键断裂位点处进行结合(β氘动力学同位素效应)。
用同位素(例如氘)进行取代可以提供源自更高的代谢稳定性的某些治疗益处，例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求。在代谢分解位点处用氘取代氢可以降低在该键处的代谢速率或者消除该键处的代谢。在化合物的能够存在氢原子的任何位置处，氢原子可以是氢的任何同位素，包括氕(1H)，氘(2H)和氚(3H)。因此，除非上下文另外明确地指出，否则本文提及的化合物涵盖所有可能的同位素形式。
术语“同位素标记的”类似物是指这样的类似物：其是“氘代类似物”、“13C-标记的类似物”或“氘代的/13C-标记的类似物”。术语“氘代类似物”是指本文所述的化合物，其中H-同位素(即，氢/氕(1H))被H-同位素(即，氘(2H))替代。氘取代可以是部分的或完全的。部分氘取代表示至少一个氢被至少一个氘取代。在某些实施方案中，所述同位素在任何感兴趣的位置处具有90％、95％或99％或更多的同位素富集。在一些实施方式中，氘在所需位置处90％、95％或99％富集。在某些实施方案中，在式I的一个或多个位置处的氢被氘代替。
式I化合物
在一个实施方案中，化合物选自下组：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式I化合物以前药的形式提供，例如，磷酸二氢甲酯，请参见US2012/0238755。
在一些实施方案中，本发明提供了如下化合物或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，本发明提供了如下化合物或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，本发明提供了如下化合物或其药学上可接受的盐：
如上所述并且在下面的实施例中进一步说明的那样，本发明的化合物提供了与AstraZeneca(PCT申请公开号WO 2014/191726)和Genentech(PCT申请公布号WO 2016/097072)报道的化合物相比惊人的益处在于，其缺少在AstraZeneca和Genetech报道的几乎所有化合物中都存在的二氟苯基桥，但仍然提供了与AstraZeneca或Genentech报道的化合物相比改善的作为雌激素受体的抑制剂的生物学活性。
药物组合物
“剂型”是指活性剂的施用单位。剂型的非限制性实例包括片剂，胶囊剂，注射剂，混悬剂，液体剂，静脉内液剂，乳剂，乳膏剂，软膏剂，栓剂，可吸入剂型，透皮剂型等。
“药物组合物”是这样的组合物：其包含至少一种活性剂(例如本文公开的活性化合物中的一种的化合物或盐)和至少一种其他物质(例如运载体)。药物组合物任选地含有超过一种的活性剂。“药物组合”或“组合疗法”是指施用至少两种活性剂，并且在一个实施方案中，施用三种或四种或更多种活性剂，其可以以单一剂型进行组合或者以分开的剂型一起提供(所述分开的剂型任选地与使用说明在一起，所述使用说明指示活性剂在一起使用以治疗本文所述的疾病)。
对于本文所述的任何疾病，可以以适合口服递送给患者(通常是人)的药物组合物和剂型以有效量施用本发明的化合物。或者，可以在适合于局部递送途径，经皮递送途径(包括贴剂)、静脉内递送途径、动脉内递送途径、阴道递送途径、直肠递送途径、口腔递送途径、舌下递送途径、肠胃外递送途径、肠内递送途径、皮下递送途径或其他期望的递送途径(包括受控递送的任何方法，例如，使用可降解聚合物，或者用纳米颗粒或微粒，脂质体，分层片剂或其他进行缓慢递送的结构框架)的运载体中递送所述化合物。
一方面，本发明的活性化合物可用于预防通过雌激素受体调节的疾病，其包括向需要此类预防的患者施用预防有效量的化合物或药物组合物。
“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的盐，其是药学上可接受的并且具有所需的母体化合物的药理学活性。特别地，此类盐具有低毒性，并且可以是无机或有机酸加成盐和碱加成盐。具体地，此类盐包括：(1)与无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)形成的酸加成盐；或者与有机酸(如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等)形成的酸加成盐；或者(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子(例如，碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)取代或与有机碱(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等)配位时所形成的盐。仅仅举个例子，盐还包括钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；并且当化合物含有碱性官能团时，盐还包括无毒有机酸或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。可在季胺中使用抗衡离子或阴离子抗衡离子以保持电子中性。示例性的抗衡离子包括卤离子(例如F–、Cl–、Br–、I–)，NO3 –、ClO4 –、OH–、H2PO4 –、HSO4 –、磺酸根离子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根等)和羧酸根离子(例如，醋酸根(acetate)、乙酸根(ethanoate)、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、乙醇酸根等)。
“药学上可接受的运载体”是指稀释剂、佐剂、赋形剂或其他运载体，其中本发明的化合物在其中进行施用。
“药学上可接受的赋形剂”是指可用于制备药物组合物/组合的赋形剂，其通常是安全的，足够无毒，并且不是生物学不合需要的或在其他方面不合需要。本申请中使用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和超过一种此类赋形剂。
本文使用的“前药”是指在体内施用给宿主时会转化成母体药物的化合物。本文使用的术语“母体药物”是指可用于治疗本文所述的任何疾病，或者在宿主(通常是人)中控制或改善与本文所述的任何生理学或病理学疾病相关的潜在原因或症状的本文描述的任何化学化合物。前药可用于实现任何所需的效应，包括增强母体药物的性质或改善所述母体的药物学或药代动力学性质。存在前药策略，其为调节母体药物的体内生成条件提供了选择，所有被视为包括在本文中。前药策略的非限制性例子包括可除去基团或基团的可除去部分的共价连接。
“溶剂合物”是指通常通过溶剂分解反应与溶剂或水(也称为“水合物”)缔合的化合物形式。这种物理缔合可以包括氢键键合。常规溶剂包括水，乙醇，乙酸等。本发明的化合物可以例如以结晶或液体的形式制得，并且可以是溶剂合物或水合物。合适的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物，如水合物，并且还包括化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物。在某些情况下，例如当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时，能够分离所述溶剂合物。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物。代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇盐和甲醇盐。
预期进行施用的“宿主”或“受试者”包括对抗雌激素疗法或调节雌激素受体活性的疗法有应答的任何宿主，并且通常是人(即，任何年龄组的女性或男性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年))或成人受试者(例如，年轻的成人、中年的成人或老年的成人))。在一个替代的实施方案中，所述宿主是非人动物，例如，哺乳动物，如灵长类动物(例如食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿类动物、猫和/或狗。
在一些实施方案中，药物组合物是片剂，丸剂，胶囊剂，液体剂，混悬剂，凝胶，分散液，混悬剂，溶液，乳液，软膏剂或洗剂。
组合物中式I化合物或其药学上可接受的盐等的有效量通常由医师根据相关情况确定，包括待治疗的疾病，所选的施用途径，所施用的化合物或盐，个体患者的年龄、体重和应答，患者症状的严重程度等。
对于口服给药，任何能实现期望目标的剂量都是合适的。在一个实例中，合适的日剂量在约0.1-4,000mg之间，更通常地在5mg和1g之间，更通常地在10mg和500mg之间，并且每天一次、每天两次或每天三次口服给药，可连续(每天)或间断性(例如，每周3-5天)给药。例如，当用于治疗本文所述的任何疾病时，以至少约0.1、0.5、1、5、25、50、75、100、150、200、300、400、500、600、700、800、1000、1200、1500或2000mg/天的剂量提供式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、前药、立体异构体、旋转异构体或互变异构体的剂量。在一个实施方案中，以至少约10、50、100、200、250、1,000或高达约2000mg/天的剂量提供式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、前药、立体异构体、旋转异构体或互变异构体。或者，非限制性的剂量可以为约0.01到约20mg/kg的本文提供的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、前药、立体异构体或互变异构体，典型的剂量提供为约0.1到约10mg/kg，特别是约1到约5mg/kg。
下文中描述了药学上可接受的组合物的各种非限制性实例，其包括在药学上可接受的运载体中的式I化合物或其药学上可接受的盐等。所述制剂以重量比或重量的量的形式包含活性成分。应当理解，除非有相反的说明，否则重量的量和重量比是基于式I化合物的分子量，即使所述制剂含有其盐的形式也是如此。
用于口服施用的组合物可以采取散装液体溶液或混悬剂，或者散装粉末的形式。通常，所述组合物以单位剂型存在，以促进准确剂量。术语“单位剂型”是指适合用作用于人受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理上分立的单位，每个单位含有预定量的式I化合物或其药学上可接受的盐的活性物质以及合适的药物赋形剂，所述预定量被计算为产生所需的治疗效果。典型的单位剂型包括预填充的、预先测量的液体组合物的安瓿瓶或注射器或者(在固体组合物的情况下)丸剂、片剂、胶囊剂等。在此类组合物中，式I化合物或其药学上可接受的盐可作为次要组分(举个非限制性的例子，约0.1到约50重量％，或优选地约1到约40重量％)存在，其余部分是各种载体或运载体以及有助于形成所需剂型的加工助剂。
适用于口服施用的液体形式可以包括具有缓冲剂、悬浮剂和分散剂、着色剂、调味剂等的合适的水性或非水性载体。固体形式可以包括，例如，以下成分中的任意种，或具有类似性质的化合物：粘合剂(如微晶纤维素，黄蓍胶或明胶)；赋形剂(如淀粉或乳糖)，崩解剂(如海藻酸，Primogel或玉米淀粉)；润滑剂(如硬脂酸镁)；助流剂(如胶体二氧化硅)；甜味剂(如蔗糖或糖精)；或调味剂(如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂)。
包含式I化合物或其药学上可接受的盐的可注射组合物在本公开范围内。这些可注射溶液使用本领域已知的可注射运载体，例如可注射的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水运载体等。
注射剂量水平的包含式I化合物或其药学上可接受的盐的可注射溶液以任何所需的剂量提供，例如，约0.1mg/kg/小时到至少10mg/kg/小时，全部都进行约1小时到约120小时，特别是24小时到96小时。在一个实施方案中，也可以施用约0.1mg/kg到约10mg/kg或更多的包含式I化合物或其药学上可接受的盐的预装剂量，以达到足够的稳态水平。对于40到80公斤的人类患者，预期最大总剂量不超过约2-5g/天。
通常选择透皮剂型来提供与使用注射剂型所能达到的血液水平相似的或比其更低的血液水平。通常将透皮组合物配制成含有例如约0.01到约20重量％，在另一个实施方案中约0.1到约20重量％，在又一个实施方案中约0.1到约10重量％，并且在另一个不同的实施方案中约0.5到约15重量％的量的式I化合物或其药学上可接受的盐的局部软膏剂或乳膏剂。当配制成软膏剂时，式I化合物或其药学上可接受的盐通常与合适的递送聚合物组合物或者与石蜡混溶性或水混溶性软膏基质组合。或者，式I化合物或其药学上可接受的盐可以与例如水包油的乳膏基质一起配制成乳膏剂。此类透皮制剂是本领域公知的，并且通常包括额外的成分来增强活性成分或制剂的皮肤渗透稳定性。所有这些已知的透皮制剂和成分均包括在本文提供的范围内。
可以通过透皮装置施用式I化合物或其药学上可接受的盐。可以使用储库类型或多孔膜类型的贴片，或者固体基质种类的贴片来完成透皮施用。
可口服施用、可注射施用或可局部施用的组合物的上述组分仅仅是代表性的。其他材料以及加工技术等示于Remington’s Pharmaceutical Sciences,第17版,1985,MackPublishing Company,Easton,Pennsylvania的第8部分中，其通过引用并入本文。
还可以以缓释形式或者从缓释药物递送系统施用式I化合物或其药学上可接受的盐。关于代表性的缓释材料的描述可见于Remington’s Pharmaceutical Sciences。
在某些实施方案中，制剂包含水。在另一实施方案中，制剂包含环糊精衍生物。在某些实施方案中，制剂包含六丙基-β-环糊精。在更特定的实施方案中，制剂包含六丙基-β-环糊精(10-50％的水溶液)。在更特定的实施方案中，制剂包含
以下制剂实例仅以说明为目的，举例说明了可以根据本公开制得的非限制性的代表性药物组合物。具体地，本发明不限于以下药物组合物。虽然本文制剂中的实例是指式I化合物，但是应当理解，其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、前药、立体异构体、互变异构体、旋转异构体、N-氧化物和/或经取代的衍生的盐、溶剂合物、水合物、前药、立体异构体、互变异构体、旋转异构体、N-氧化物和/或经取代的衍生物都可代替其使用。因此，例如，如果式I化合物以其盐的形式存在于制剂中，那么重量比应当是基于存在于所述制剂中的式I化合物的重量，而不考虑可归因于其盐的重量。
制剂1-片剂
可以以约1:2的重量比，将干粉形式的式I化合物与干燥的明胶粘合剂混合。添加少量硬脂酸镁作为润滑剂。混合物在压片机中形成240-270mg的片剂(每片含有80-90mg的式I化合物)。
制剂2-胶囊剂
可以以约1:1的重量比，将干粉形式的式I化合物与淀粉稀释剂混合。将所述混合物填充到250mg的胶囊中(每个胶囊含有125mg的式I化合物)。
制剂3-液体剂
可以将式I化合物(125mg)与蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)混合，并且将所得的混合物混合，通过No.10目美国筛，然后与先前制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11:89，50mg)的水溶液混合。将苯甲酸钠(10mg)，香料和着色剂用水稀释并在搅拌下加入。然后可以加入足量的水以得到5mL的总体积。
制剂4-片剂
可以以约1:2的重量比，将干粉形式的式I化合物与干燥的明胶粘合剂混合。添加少量硬脂酸镁作为润滑剂。混合物在压片机中形成450-900mg的片剂(150-300mg的式I化合物)。在其他实施方案中，在所述口服片剂中有10到500mg之间的式I化合物。
制剂5-注射剂
可以将式I化合物溶解或悬浮在缓冲的无菌盐水可注射水性介质中，达到约5mg/mL，或10mg/mL，或15mg/mL，或20mg/mL，或30mg/mL或50mg/mL的浓度。
制剂6-片剂
可以以约1:2的重量比，将干粉形式的式I化合物与干燥的明胶粘合剂混合。添加少量硬脂酸镁作为润滑剂。混合物在压片机中形成90-150mg的片剂(每片含有30-50mg的式I化合物)。
制剂7-片剂
可以以约1:2的重量比，将干粉形式的式I化合物与干燥的明胶粘合剂混合。添加少量硬脂酸镁作为润滑剂。混合物在压片机中形成30-90mg的片剂(每片含有10-30mg的式I化合物)。
制剂8-片剂
可以以约1:2的重量比，将干粉形式的式I化合物与干燥的明胶粘合剂混合。添加少量硬脂酸镁作为润滑剂。混合物在压片机中形成0.3-30mg的片剂(每片含有0.1-10mg的式I化合物)。
制剂9-片剂
可以以约1:2的重量比，将干粉形式的式I化合物与干燥的明胶粘合剂混合。添加少量硬脂酸镁作为润滑剂。混合物在压片机中形成150-240mg的片剂(每片含有50-80mg的式I化合物)。
制剂10-片剂
可以以约1:2的重量比，将干粉形式的式I化合物与干燥的明胶粘合剂混合。添加少量硬脂酸镁作为润滑剂。混合物在压片机中形成片剂(每片含有5-1000mg的式I化合物)。
医学疗法中的使用方法
本文所述的式I化合物或本文所述的其盐或衍生物或其药学上可接受的组合物具有可用于治疗由雌激素受体调节、介导的或受其影响的任何疾病或本文另外描述的疾病的抗雌激素活性。疾病的非限制性实例为雌激素和/或孕激素阴性或阳性的乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，阴道癌，子宫内膜异位，肺癌，骨癌，结直肠子宫内膜癌，前列腺癌，子宫癌以及与癌症相关的雌激素受体-α功能障碍。其可用于治疗表达雌激素受体的肺癌和支气管癌。
本文所述的化合物还可以用作辅助疗法或者与另一种活性剂一起用作组合疗法。例如，治疗有效量的所述化合物可以与特别用于雌激素受体阳性的乳腺癌，但在一些实施方案中用于雌激素受体阴性的乳腺癌的另一种抗癌剂组合使用。
在一些实施方案中，如本文更全面的描述，式I化合物或其药学上可接受的盐与另一种抗癌剂组合使用或交替使用，以用于治疗癌症。在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐与雌激素或部分雌激素受体拮抗剂组合使用或交替使用，以用于治疗绝经后疾病。
在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐用于治疗局部的、晚期的或转移性的乳腺癌，所述乳腺癌对雌激素受体、孕酮受体或两者的表达呈阳性(受体阳性的晚期乳腺癌)。在可选的实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐用于治疗雌激素受体或孕激素受体阴性的乳腺癌。式I化合物或其药学上可接受的盐本身或其与一种或多种其他抗癌剂或本领域技术人员已知的抗癌剂的组合可以在患者中用作初始疗法来治疗晚期乳腺癌，所述患者先前从未接受过针对晚期乳腺癌的激素疗法。在先前的抗激素疗法失败后，式I化合物或其药学上可接受的盐本身或其与另一抗癌剂(例如，靶向性疗法，如mTOR抑制剂(例如依维莫司)或CDK4/6抑制剂(如帕布昔利布，abemaciclib或瑞布昔利布))的组合也可用作二线疗法进行治疗。
式I化合物或其药学上可接受的盐也可用作化疗、放疗或手术之后的辅助疗法或代替化疗、放疗或手术的辅助疗法。在化疗或其他疗法结束后，此类辅助用药通常使用数年，可能长达5年或更长，但可能更优地另外持续数年。
式I化合物或其药学上可接受的盐还可用于在具有高风险的妇女中预防乳腺癌，并且可以服用任何期望的时间段，包括无限期地服用。例如，具有乳腺癌家族史的患者(通常是女性)，或者已经被确定携带有BRACA1或BRACA2基因突变或者使患者易患乳腺癌的其他基因突变的患者可以选择使用此类预防性治疗而不是乳房切除术或其他干预措施。本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐还可用作新辅助剂来在手术切除之前使大的肿瘤缩小，从而能够进行乳房保守手术并降低复发风险。
选择性雌激素受体调节剂(SERM)(例如他莫昔芬，雷洛昔芬，拉索昔芬和巴西多昔芬)还可用作激素替代疗法来预防绝经后妇女的骨质疏松症和其他病症(例如潮热等)，所述用途取决于其例如在骨上的部分雌激素样作用。本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐可以与雌激素或选择性的雌激素受体调节剂组合使用以阻断治疗中不需要的雌激素活性。完全抗雌激素药物以如下的量给药：所述量防止雌激素或雌激素受体调节剂对子宫和乳腺产生不良作用，同时仍允许雌激素对骨和血管舒缩症状产生有益作用。
式I化合物或其药学上可接受的盐可以与以下化合物组合或联合施用以治疗癌症，特别乳腺癌：赫赛汀，Tykerb，CDK4/6抑制剂(如帕布昔利布(最开始称为PD-0332991)，abemaciclib、瑞布昔利布)，mTOR抑制剂(如诺华的依维莫司)以及其他雷帕霉素类似物(如雷帕霉素和西罗莫司)，Millennium的MLN0128TORC1/2抑制剂，EFGR家族抑制剂(如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗-美坦新偶联物(ado-trastuzumab emtansine)，厄洛替尼、吉非替尼、奈拉替尼和类似化合物)，PI3激酶抑制剂(如哌立福辛、CAL101、BEZ235、XL147、XL765、GDC-0941和IPI-145)，组蛋白脱乙酰酶抑制剂(如伏立诺他、罗米地辛、帕比司他(panobinostat)、丙戊酸、etinostat和belinostat)。
在一些实施方案中，本文所述的任何式的化合物可以与靶向性的抗癌免疫疗法组合施用，所述靶向性的抗癌免疫疗法包括PD-1抑制剂(如纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、pidilizumab或BMS 936559)，和/或PD-L1抑制剂(如阿特朱单抗(atezolizumab)、avelumab或durvalumab)。
在另一治疗方法方面，本文提供了一种治疗易患或患有受雌激素受体影响的病症的哺乳动物的方法，所述方法通过向有需要的受试者施用式I化合物或其药学上可接受的盐进行治疗。
鉴于ER-α在乳腺癌发展和进展中的核心作用，本文公开的化合物可用于单独地或者与其他试剂组合地治疗乳腺癌，所述其他试剂能够调节乳腺癌中的其他关键通路，包括但不限于靶向IGF1R、EGFR、erB-B2和erB-B 3以及PI3K/AKT/mTOR轴、HSP90、PARP或组蛋白脱乙酰酶的试剂。
鉴于ER-α在乳腺癌发展和进展中的核心作用，本文公开的化合物可用于单独地或者与用于治疗乳腺癌的其他试剂组合地治疗乳腺癌，所述其他试剂包括但不限于芳香酶抑制剂，蒽环类，platin，氮芥烷基化剂和紫杉烷。用于治疗乳腺癌的示例性试剂包括，但不限于，紫杉醇、阿纳托唑、依西美坦、环磷酰胺、表柔比星、氟维司群、来曲唑、吉西他滨、曲妥珠单抗、培非斯普仑、非格司亭、他莫昔芬、多西他赛、托瑞米芬、长春瑞滨、卡培他滨、伊沙匹隆、以及本文所述的其他试剂。
通常，ER相关的疾病或病症(包括ER-α功能障碍)与如下相关：癌症(骨癌、乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌、卵巢癌和子宫癌)，中枢神经系统(CNS)缺陷(酗酒、偏头痛)，心血管系统缺陷(主动脉瘤、心肌梗塞易感性、主动脉瓣膜硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血压)，血液系统缺陷(深静脉血栓形成)，免疫和炎症疾病(格雷夫斯病、关节炎、多发性硬化、肝硬化)，易感染性(乙型肝炎、慢性肝病)，代谢缺陷(骨密度缺陷(bone density)、胆汁淤积、尿道下裂、肥胖症、骨关节炎、骨质减少、骨质疏松症)，神经系统缺陷(阿尔茨海默病、帕金森病、偏头痛、眩晕)，精神疾病(神经性厌食症、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、痴呆、重度抑郁症和精神病)以及生殖缺陷(初潮年龄升高(age ofmenarche)、子宫内膜异位症，不育症)。
在一些实施方案中，本文公开的化合物用于在哺乳动物中治疗雌激素受体依赖的或雌激素受体介导的疾病或病症。
在一些实施方案中，所述雌激素受体依赖的或雌激素受体介导的疾病或病症选自下组：癌症、中枢神经系统(CNS)缺陷、心血管系统缺陷、血液系统缺陷、免疫和炎症疾病、易感染性、代谢缺陷、神经系统缺陷、精神疾病和生殖缺陷。
在一些实施方案中，所述雌激素受体依赖的或雌激素受体介导的疾病或病症选自下组：骨癌、乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、酗酒、偏头痛、主动脉动脉瘤、心肌梗塞易感性、主动脉瓣硬化症、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血压、深静脉血栓形成、格雷夫斯病、关节炎、多发性硬化症、肝硬化、乙型肝炎、慢性肝病、骨密度缺陷、胆汁淤积、尿道下裂、肥胖、骨关节炎、骨质减少、骨质疏松症、阿尔茨海默病、帕金森病、偏头痛、眩晕、神经性厌食症、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、痴呆、重性抑郁症、精神病、初潮年龄升高、子宫内膜异位症和不育症。
在一些实施方案中，所述癌症是对抗激素治疗具有抗性的雌激素敏感性癌症或雌激素受体依赖性癌症。在一些实施方案中，抗激素治疗包括用至少一种选自下组的试剂进行治疗：他莫昔芬、氟维司群、甾体芳香酶抑制剂和非甾体芳香酶抑制剂。
在一些实施方案中，本文公开的化合物用于在抗雌激素治疗后发生病情进展的绝经后妇女中治疗激素受体阳性的转移性乳腺癌。
在一些实施方案中，使用本文所述的化合物进行治疗的方法包括这样的治疗方案：所述治疗方案包括向哺乳动物施用放疗。
在一些实施方案中，使用本文所述的化合物进行治疗的方法包括在手术之前或之后施用所述化合物。
在一些实施方案中，使用本文所述的化合物进行治疗的方法包括向哺乳动物施用至少一种另外的抗癌剂。
在一些实施方案中，本文公开的化合物用于在哺乳动物中治疗癌症，其中所述哺乳动物未接受过化疗。
在一些实施方案中，本文公开的化合物用于在哺乳动物中治疗癌症，其中所述哺乳动物正在接受至少一种抗癌剂的癌症治疗。
在一个实施方案中，所述癌症是激素难治性癌症。
因此，在一些实施方案中，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X为–CH2-或-O-；
Y为
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或卤素；
R5是氢，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C2-C6烯基，C0-C4(C3-C6环烷基)或C1-C6杂烷基；
R6是氢，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基或C0-C4(C3-C6环烷基)；
R7和R8各自独立地选自氢或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，X是–O-。在一些实施方案中，其中X是–CH2-。
在一些实施方案中，Y是在一些实施方案中，Y是
在一些实施方案中，X是–O-并且Y是在一些实施方案中，X是–O-并且Y是
在一些实施方案中，R5是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R5选自甲基、乙基、丙基和丁基。在一些实施方案中，R5是丙基。在一些实施方案中，R5是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R5是C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R5选自–CH2F、CHF2或CF3。在一些实施方案中，R5是CH2F。
在一些实施方案中，R6是氢，C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R6是C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R6是–CH2CF(CH3)2。
在一些实施方案中，R7和R8各自独立地选自氢或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R7是甲基并且R8是氢。
在一些实施方案中，本发明提供了式I(a)的化合物或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或卤素。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4是氢。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4是氢或氟。
在一些实施方案中，R5是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R5选自甲基、乙基、丙基和丁基。一些实施方案中，R5是丙基。
在一些实施方案中，R6是氢，C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R6是C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R6是–CH2CF(CH3)2。
在一些实施方案中，R7和R8各自独立地选自氢或C1-C6烷基。一些实施方案中，R7是甲基并且R8是氢。
在一些实施方案中，本发明提供了式I(b)的化合物或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或卤素。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4是氢。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4是氢或氟。
在一些实施方案中，R5是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R5选自甲基、乙基、丙基和丁基。在一些实施方案中，R5是丙基。
在一些实施方案中，R6是氢，C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R6是C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R6是–CH2CF(CH3)2。
在一些实施方案中，R7和R8各自独立地选自氢或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R7是甲基并且R8是氢。
在一些实施方案中，本发明提供了式I(c)的化合物或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或卤素。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4是氢。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4是氢或氟。
在一些实施方案中，R5是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R5是C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R5选自–CH2F、CHF2或CF3。在一些实施方案中，R5是CH2F。
在一些实施方案中，R6是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R6为C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R6是–CH2CF(CH3)2。
在一些实施方案中，R7和R8各自独立地选自氢或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R7是甲基并且R8是氢。
在一些实施方案中，本发明提供了式I(d)的化合物或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或卤素。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4是氢。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4是氢或氟。
在一些实施方案中，R5是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R5是C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R5选自–CH2F、CHF2或CF3。在一些实施方案中，R5是CH2F。
在一些实施方案中，R6是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R6为C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R6是–CH2CF(CH3)2。
在一些实施方案中，R7和R8各自独立地选自氢或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R7是甲基并且R8是氢。
在一些实施方案中，本发明提供了具有以下化学结构的化合物或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，本发明提供了具有以下化学结构的化合物或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，本发明提供了具有以下化学结构的化合物或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，本发明提供了具有以下化学结构的化合物或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，本发明提供了一种组合物，其包含本文所述的任何式的化合物以及药学上可接受的运载体。在一些实施方案中，所述运载体适于口服递送。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗患者中由雌激素受体介导的病症的方法，所述方法包括向所述患者施用任选地在药学上可接受的运载体中的治疗有效量的本文所述的任何式。在一些实施方案中，所述病症是乳腺癌。
在一些实施方案中，所述病症选自下组：卵巢癌、子宫内膜癌、阴道癌、肺癌、骨癌、子宫癌和子宫内膜异位症。
在一些实施方案中，所述方法还包括将本发明的化合物与另一种抗癌剂组合施用或交替施用以治疗癌症。
在一些实施方案中，所述方法还包括将所述化合物与雌激素或部分雌激素受体拮抗剂组合施用或交替施用以治疗绝经后疾病。在一些实施方案中，所述患者是人。
本文使用的术语“组合”意指同时或依次施用两种或更多种治疗剂。在一些实施方案中，可以在施用另外的治疗剂(例如雌激素或部分雌激素受体拮抗剂)之前、期间或之后施用本文所述的任何式的化合物。
在一些实施方案中，本发明提供了用于医学治疗的本文所述的任何式的化合物。
在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗病症的本文所述的任何式的化合物，所述病症选自下组：卵巢癌、子宫内膜癌、阴道癌、肺癌、骨癌、子宫癌和子宫内膜异位症。在一些此类的实施方案中，所述病症是乳腺癌。
在一些实施方案中，本发明提供了本文所述的任何式的化合物，其与雌激素或部分雌激素受体拮抗剂组合使用以用于治疗绝经后疾病。
在一些实施方案中，本发明提供了在制造用于治疗病症的药物中使用的本文所述的任何式的化合物，所述病症选自下组：卵巢癌、子宫内膜癌、阴道癌、肺癌、骨癌、子宫癌和子宫内膜异位症。在一些此类的实施方案中，所述病症是乳腺癌。
在一些实施方案中，本发明提供了在制造用于治疗病症的药物中使用的本文所述的任何式的化合物，所述病症选自下组：卵巢癌、子宫内膜癌、阴道癌、肺癌、骨癌、子宫癌和子宫内膜异位症，其中将所述药物配制成与雌激素或部分雌激素受体拮抗剂组合使用，以治疗绝经后疾病。
化合物的制备
可以使用以下通用方法和步骤，从现成的起始材料制备出本文提供的化合物。请参见，例如，下面的合成方案。应当理解，当给出典型的或优选的工艺条件(即反应温度，时间，反应物的摩尔比，溶剂，压力等)时，除非另有说明，否则也可以使用其它工艺条件。最佳反应条件可以随所用的特定反应物或溶剂而变化，但是这些条件可以由本领域技术人员通过常规的优化工序来确定。
另外，本领域技术人员将显而易见，常规保护基团对于防止某些官能团发生不想要的反应是必需的。选择针对特定官能团的合适的保护基团以及选择保护和脱保护的合适条件是本领域公知的。例如，在T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protecting Groups in OrganicSynthesis,Second Edition,Wiley,New York,1991以及其中所引用的参考文献中描述了许多保护基团以及它们的引入和去除。
可以通过已知的标准工序分离和纯化本文提供的化合物。这些工序包括(但不限于)重结晶，柱色谱或HPLC。以下方案提供了关于制备本文列出的代表性的式I化合物的细节。本文提供的化合物可由有机合成领域的技术人员从已知的或可商购的起始材料和试剂制备得到。
以下用于制备代表性化合物的非限制性方案和实施例举例了用于制备式I化合物的方法。用于制备本发明的化合物的一般方法作为本发明的另外的实施方案提供，并且在以下方案中进行了说明。在方案中，除非有相反指示，否则X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的定义如前。
以下缩写可用于下面的实例中：aq.(水性)、ACN(乙腈)、CSA(樟脑磺酸)、d(天或数天)、DCM(二氯甲烷)、DEA(二乙胺)、DHP(二氢吡喃)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)、DMAP(4-二甲氨基吡啶)、DMSO(二甲基亚砜)、EA(乙酸乙酯)、ee(对映体过量)、equiv.(当量)、乙醇(EtOH)、h(小时或数小时)、Hex(己烷)、HPLC(高效液相色谱)、IPA(异丙醇)、KHMDS(双(三甲基甲硅烷基)氨基钾)、LAH(氢化铝锂)、LCMS(液相色谱-质谱)、LDA(二异丙基氨基锂)、LiHMDS(双(三甲基甲硅烷基)氨基锂)、MeOH(甲醇)、min(分钟或数分钟)、NMR(核磁共振)、Pd/C(钯碳)、PPh3O(三苯基膦氧化物)、Pt/C(铂碳)、rb(圆底的)、Rf(保留因子)、rt或RT(室温)、SM(起始材料)、TEA(三乙胺)、THF(四氢呋喃)、THP(四氢吡喃)、TLC(薄层色谱法)、TsOH(对甲苯磺酸或甲苯磺酸)、以及UV(紫外)。
在本文提供的范围内的另外的实施方案以非限制性的方式示于本文其他地方和下文的实施例中。应当理解，这些实施例仅用于说明的目的，不应被解释为以任何方式进行限制。
以下非限制性方案和实施例是对本公开的说明：
如方案A中的举例说明，用于合成式I化合物的关键中间体可以从现成的官能化氮杂环丁烷A-1和A-4合成。
化合物A-2可以通过如下方式制得：在胺烷基化条件下使用含有诸如LCH2R5的部分的适当官能化的烷基化剂直接烷基化A-1或其O-保护的类似物，其中L为离去基团，例如卤化物(如Br，Cl，I)或其他离去基团(如OT、OB、ON、OM、三氟甲磺酸酯、壬磺酸酯、三氟乙磺酸酯等)。化合物A-2还可以通过如下方式制得：在存在氢和氢化催化剂(如Pt，Pd等)或者存在弱酸(例如AcOH)和还原剂(例如NaHB(OAc)3等)的条件下，用HC(O)R5还原胺化A-1。或者，A-2通过如下方式制得：使XC(O)R5(其中X为离去基团)与A-4在酰胺形成条件下反应以形成酰胺酮A-5，然后使用本领域已知的还原剂(例如LAH等)来还原所得的酰胺酮A-5。在本领域已知的条件下，通过芳基亲核取代(针对氟取代的A-3)或经由Ullman偶合条件(针对碘取代的A-3)在官能化苯甲醛A-3上用A-2对卤化物进行亲核芳香取代产生了关键中间体A-7，其中X是O。类似地，相应的中间体A-7(其中X是S)可以通过如下方式制得：使用例如盐酸或氢溴酸或氢碘酸来分别形成相应的氯化物、溴化物或碘化物，从而在亲核取代反应条件下从氮杂环丁烷A-1制备卤化物，或者通过使氮杂环丁烷A-1与无机酸卤化物(例如SOCl2、PCl5、PCl3、POCl3等)发生反应形成相应的氯化物。使其产物与硫化物(例如硫化氢钠或硫代乙酸钠等)反应以形成相应的硫醇或硫酯。在胺烷基化条件下，使硫醇或硫酯与含有诸如LCH2R5的部分的适当官能化的烷基化剂反应，其中L为离去基团，如卤化物(例如，Br，Cl，I)或另一离去基团(如OT，OB，ON，OM，三氟甲磺酸酯，壬磺酸酯，三氟乙磺酸酯等)，并且使所得产物与A-3反应以形成A-7化合物，其中X是S。
为了形成X为CH2的化合物，可以在Wittig形成条件下在Wittig反应中经由A-6的鏻盐将酰胺酮A-5偶联至酯A-6，以形成烯烃A-6.1。
还原所得的烯烃，随后在本领域已知的还原条件下还原酰胺和酯官能团，得到苄醇A-6.2。
使用本领域已知的氧化剂(例如亚铬酸铜；DMSO；柯林斯试剂；科里试剂；重铬酸吡啶鎓；重铬酸钠水溶液等)，或者DMSO，二环己基碳化二亚胺和无水磷酸(在Moffatt氧化条件下)，或者无水磷酸和草酰氯(在Swern氧化条件下)等氧化苯甲醇，提供醛A-7，其中X是CH2。
如方案B所示例，可以从现成的官能化苯酚B-1合成用于合成式I化合物的关键中间体。在步骤1中，化合物B-2可以通过如下方式制得：在苯酚烷基化条件下通过使用含有诸如LG1CH2CH2OH的部分的适当官能化的烷基化剂直接烷基化B-1，其中LG1是离去基团，例如卤化物(例如Br，Cl，I)或其他离去基团(如OT，OB，ON，OM，三氟甲磺酸酯，壬磺酸酯，三氟乙磺酸酯等)。在一个实施方案中，所述苯酚烷基化条件包括任选地在高温下使用碱和有机溶剂。在一个实施方案中，所述碱是碳酸铯。在一个实施方案中，所述有机溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。在步骤2中，可以通过使用本领域技术人员已知的条件将B-2醇基团转化为离去基团LG2。所述离去基团LG2可以是卤化物(例如Br，Cl，I)或其它离去基团(如OT，OB，ON，OM，三氟甲磺酸酯，壬磺酸酯，三氟乙磺酸酯等)。在一个实施方案中，在约为0℃的低温下，用甲磺酰氯、碱(例如三乙胺)、有机溶剂(例如二氯甲烷)处理B-2。在步骤3中，根据本领域技术人员已知的条件，在高温下用B-3、碱和有机溶剂处理胺B-4以生成胺B-5。在一个实施方案中，所述碱是碳酸钾。在一个实施方案中，所述有机溶剂是乙腈。在一个实施方案中，所述胺B-4为盐的形式。在一个实施方案中，B-4是盐酸盐。在步骤4中，根据本领域技术人员已知的条件将化合物B-5甲酰化。在一个实施方案中，在低温下用碱和四甲基乙二胺处理B-5，随后在室温下用N,N-二甲基甲酰胺进行处理，以生成B-6。在一个实施方案中，所述碱为正丁基锂。在一个实施方案中，所述低温为约-78℃。请参见WO 2005/080380。
如方案C所示例，用于合成式I化合物的关键中间体可以从现成的酮C-1合成。在步骤1中，任选地在低温下用胺(例如(R)-(+)-1-苯乙胺)、有机溶剂(例如二氯甲烷)和还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)处理C-1，以生成胺C-2。在步骤2中，根据本领域技术人员已知的方法将胺C-2脱保护。在步骤2中，用催化剂(例如用水润湿的碳上的20％Pd(OH)2)、有机溶剂(例如甲醇)和氢气(约50psi)处理C-2，以生成吲哚C-3。
又如方案C所示例，用于合成式I化合物的关键中间体可以从现成的醇C-4合成。在步骤3中，可以通过使用本领域技术人员已知的条件将C-4醇基团转化成离去基团LG3。离去基团LG3可以是卤化物(例如Br，Cl，I)或其它离去基团(例如OT，OB，ON，OM，三氟甲磺酸酯，壬磺酸酯，三氟乙磺酸酯等)。在一个实施方案中，在约为0℃的低温下，用三氟甲磺酸酐、碱(例如2,6-二甲基吡啶)、有机溶剂(例如二氯甲烷)处理C-4。在步骤4中，根据本领域技术人员已知的方法用C5、碱和有机溶剂处理胺C-3。在一个实施方案中，在约90℃的高温下，用C-5、碱(例如二异丙基乙胺)和有机溶剂(例如二氯甲烷和1,4-二恶烷)处理C-3以生成C-6。
如方案D所示例，可以使用本领域技术人员已知的Pictet-Spengler反应条件由胺C-6和醛(例如D-1)合成式I化合物。例如，在约80℃的高温下在黑暗中用醛D-1的无水溶剂(例如甲苯)溶液、酸(例如冰醋酸)溶液、分子筛、氮气氛处理胺C-6，以生成式I化合物。
第1部分：醛的制备
实施例1.制备2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁-1-基)乙氧基)-苯甲醛
步骤1.制备2-(3,5-二氟苯氧基)乙醇
将3,5-二氟苯酚(5.07g，39.0mmol，1.0当量)、2-溴乙醇(4.14mL，58.5mmol，1.5当量)和碳酸铯(19.05g，58.5mmol，1.5当量)的DMF(100mL)悬浮液加热至90℃达12小时。TLC(10％EA/Hex)表明反应几乎完成。反应用EA(200mL)稀释并用水(3x 100mL)洗涤，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到产物(4.86g，71.6％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3),δ6.46-6.40(m,3H)，4.05(t,J＝4.2Hz,2H)，3.99-3.94(m,2H)，1.94(t,J＝6.0Hz,1H)。
步骤2.制备甲磺酸2-(3,5-二氟苯氧基)乙酯
在0℃下，在10分钟内将甲磺酰氯(0.77mL，9.9mmol，1.0当量)加入到2-(3,5-二氟苯氧基)乙醇(1.66g，9.5mmol，1.0当量)和三乙胺(1.80mL，12.9mmol，1.4当量)的DCM(120mL)溶液中。反应在0℃下搅拌1小时。TLC(5％MeOH/DCM)表明反应完成。向该反应中加入饱和的碳酸氢钠溶液并在0℃下搅拌30分钟。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物不经纯化直接使用。
1H NMR(300MHz,CDCl3),δ6.50-6.43(m,3H)，4.56(t,J＝4.8Hz,2H)，4.22(t,J＝4.8Hz,2H)，3.08(s,3H)。
步骤3.制备1-(2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)-3-(氟甲基)氮杂环丁烷
将甲磺酸2-(3,5-二氟苯氧基)乙酯(2.20g，8.7mmol，1.0当量)、碳酸钾(2.65g，19.2mmol，2.2当量)、3-(氟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(1.11g，8.8mmol，1.0当量)的CH3CN悬浮液在82℃下加热并剧烈搅拌过夜。TLC(5％MeOH/DCM)显示新点以及与甲磺酸盐具有相同Rf的点。LCMS表明存在所需的质量。滤出固体，浓缩滤液得到半固体，将其溶于DCM中并装载到硅胶柱(25g筒，50-100％EA/Hex)上，得到了淡黄色油状的标题化合物(1.65g，77.1％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)，δ6.45-6.37(m,3H)，4.50(dd,J＝47.7,5.4Hz,2H)，3.92(t,J＝5.7Hz,2H)，3.48(t,J＝7.2Hz,2H)，3.14(t,J＝4.2Hz,2H)，2.93-2.80(m,3H)。
步骤4.制备2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁-1-基)乙氧基)苯甲醛
在氮气氛下将1-(2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)-3-(氟甲基)氮杂环丁烷(0.60g，2.4mmol，1.0当量)的干燥THF(5mL)溶液冷却至-78℃，向该混合物中加入四甲基乙二胺(3.0mL，20.0mmol，8.2当量)和正丁基锂(1.70mL，2.5mmol，1.0当量)并在-78℃下搅拌30分钟。加入N,N-二甲基甲酰胺(6.0mL，3.0mmol，1.2当量)，并在RT下将该反应搅拌60min。LCMS表明存在所需的质量，并且TLC(5％MeOH/DCM)表明存在具有与起始材料相同Rf的微弱点。在0℃下用水淬灭该反应并用EA(80mL)进行萃取。将有机层用水(3×50mL)洗涤，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至浅黄色残余物。将所述残余物溶于DCM中并装载到硅胶柱(25g筒，0-5％MeOH/DCM)上，得到浅黄色稠油状的标题化合物。该工序的一般参考为WO2005/080380第44页；(PCT/US2005/000024第44页)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)，δ10.19(s,1H)，6.48(d,J＝10.5Hz,2H)，4.50(dd,J＝47.7,5.4Hz,2H)，3.98(t,J＝5.4Hz,2H)，3.48(t,J＝6.9Hz,2H)，3.15(t,J＝6.9Hz,2H)，2.91-2.80(m,3H)。
实施例2.制备4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁-1-基)乙氧基)苯甲醛
步骤1.制备甲磺酸2-(4-甲酰基苯氧基)乙酯
在0℃下将甲磺酰氯(0.50mL，6.5mmol，1.1当量)加入到4-(2-羟基乙氧基)苯甲醛(1.01g，6.1mmol，1.0当量)和三乙胺(1.1mL，7.9mmol，1.3当量)的DCM(20mL)液中。搅拌30分钟后，TLC(5％MeOH/DCM)表明反应完成。向该反应中加入饱和的碳酸氢钠溶液并在0℃下搅拌30分钟。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物不经纯化直接使用。
1H NMR(300MHz,CDCl3)，δ9.91(s,1H)，7.86(d,J＝8.7Hz,2H)，7.03(d,J＝8.1Hz,2H)，4.60(t,J＝4.5Hz,2H)，4.34(t,J＝4.5Hz,2H)，3.10(s,3H)。
步骤2.制备4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁-1-基)乙氧基)苯甲醛
将甲磺酸2-(4-甲酰基苯氧基)乙酯(1.46g，6.0mmol，1.0当量)、碳酸钾(1.90g，13.7mmol，2.4当量)、3-(氟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(0.73g，5.8mmol，1.0当量)的CH3CN悬浮液在82℃下剧烈搅拌过夜。TLC(5％MeOH/DCM)显示一个主要的新点和一个极性比产物更弱的微弱的新点。将反应物冷却至环境温度并真空浓缩。将残余物用EA(100mL)和水(50mL)稀释。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色残余物，将其溶于DCM中并装载到硅胶柱(25g筒，0-5％MeOH/DCM)上，得到浅黄色油状的标题化合物(0.45g，32.4％)。从早期馏分得到回收的起始甲磺酸酯(0.35g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)，δ9.88(s,1H)，7.82(d,J＝8.1Hz,2H)，6.98(d,J＝8.7Hz,2H)，4.51(dd,J＝47.4,5.7Hz,2H)，4.05(t,J＝5.4Hz,2H)，3.50(t,J＝7.4Hz,2H)，3.17(t,J＝7.4Hz,2H)，2.89-2.85(m,3H)。
实施例3.制备4-((1-丙基氮杂环丁-3-基)氧基)苯甲醛
步骤1：制备1-丙酰基氮杂环丁-3-酮
向圆底烧瓶(500mL)中加入化合物3-氮杂环丁酮盐酸盐(10.000g，93.0mmol，1.0当量)，无水1,2-二氯乙烷(200mL)和二异丙基乙胺(38.9mL，223mmol，2.4当量)，得到淡黄色悬浮液。将该悬浮液超声1h，然后冷却至-10℃(干冰/MeOH)10min。将丙酰氯(9.8mL，112mmol，1.2当量)逐滴加入到冷却的悬浮液中以得到橙色溶液。将该反应从浴中移出并在室温下搅拌16h。除去溶剂，得到半固体。将该半固体悬浮在EA(300mL)中并过滤该悬浮液。用EA(2x 100mL)冲洗该固体。TLC分析(10％MeOH/DCM,KMnO7染色/加热)表明存在三个点：Rf：0.2、0.5、0.7。TLC(50％EA/Hex,KMnO7染色/加热)表明存在两个点：Rf：1、0.3。将滤液浓缩，吸附到硅胶(25g)上并通过硅胶(100g筒)用DCM(5min)再用0-10％MeOH在15min内进行色谱分离。产物在DCM中早早地离开柱子，并继续用高达10％的MeOH将其从柱子中洗脱出来。在两种溶剂体系中进行了TLC以确定在早期馏分中是否存在任何丙酰氯。合并含有产物的级分并浓缩，得到黄色液体状的标题化合物(11.610g,98.2％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ：4.80(d,J＝5.6Hz,4H)，2.29(q,J＝7.5Hz,2H)，2.01(s,3H)，1.18(t,J＝7.5Hz,3H)。
步骤2.制备1-丙基氮杂环丁-3-醇
将氢化铝锂(10.397g，273.9mmol，3.0当量)悬浮在THF(200mL)中并在冰浴中冷却。用均压加料漏斗在30min内将1-丙酰氮杂环丁-3-酮(11.610g，91.3mmol，1.0当量)的THF(100mL)溶液逐滴加到反应混合物中。移除该加料漏斗。然后将烧瓶装上冷凝器，并且在75℃的油浴中将该反应加热回流16h。将该反应在冰浴中冷却20min，在20min内分小份加入十水硫酸钠(格芳伯氏盐，25g)。加完后，将混合物在室温下搅拌2h。通过(2cm)床过滤混合物，并用EA(2x 250mL)冲洗固体。将澄清溶液浓缩成浅黄色液体(9.580g，91.1％)。NMR表明存在THF和EA。该材料不经进一步纯化即用于制备下面实施例的化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ：4.39(五重峰,J＝6Hz,1H)，3.62–3.56(m,2H)，2.90–2.85(m,2H)，2.41(t,J＝7.5Hz,2H)，1.34(六重峰,J＝7.2Hz,2H)，0.87(t,J＝7.8Hz,3H)。
步骤3.制备4-((1-丙基氮杂环丁-3-基)氧基)苯甲醛
500mL圆底烧瓶中用TeflonTM搅拌棒将4-氟苯甲醛(15.00g，120.9mmol，0.9当量)，1-丙基氮杂环丁-3-醇(15.00g，130.2mmol，1.0当量)，碳酸铯(88.40g，271.3mmol，2.1当量)和N,N-二甲基甲酰胺(284mL)混合在一起。将烧瓶密封并在95℃的加热块中加热6h。通过LCMS分析反应物，显示醛被消耗。将悬浮液过滤通过烧结玻璃漏斗，并用乙酸乙酯(100mL)洗涤固体。将滤液浓缩成橙色悬浮液。将悬浮液与水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)混合，并将有机层用水(3x 200mL)洗涤，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩成橙色液体(21.74g,76.1％)。该材料不经进一步纯化即使用。
1HNMR(300MHz,CDCl3)，δ9.87(s,1H)，7.82(d,J＝9.0Hz,2H)，6.86(d,J＝8.7Hz,2H)，4.86(五重峰,J＝5.7Hz,1H)，3.85-3.80(m,2H)，3.13-3.08(m,2H)，2.48(t,J＝7.2Hz,2H)，1.46-1.34(m,2H)，0.91(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例4：制备3-氟-4-((1-丙基氮杂环丁-3-基)氧基)苯甲醛
将3-氟-4-碘苯甲醛(0.800g，3.2mmol，1.0当量)，95.0％的1-丙基氮杂环丁-3-醇(1.261g，10.4mmol，3.3当量)的丁腈(1mL)溶液，1,10-菲咯啉(0.058g，0.3mmol，0.1当量)和碳酸铯(2.294g，7.0mmol，2.2当量)加入到48mL玻璃压力瓶中。将混合物脱气并用氩气覆盖(3次)，然后加入碘化Cu(I)(0.616g，3.2mmol，1.0当量)。将混合物脱气并再次用氩气覆盖3次。将反应混合物在120℃加热40h。TLC(20％EA/Hex)表明仍存在起始材料。TLC(5％MeOH/DCM)表明存在具有比起始醛更低极性的新的点。将反应冷却至室温并用EA稀释，并将混合物进行超声处理。将混合物过滤通过垫。在硅胶柱上纯化(12g,0-10％MeOH/DCM)得到的深棕色残余物，得到含有不纯产物的深色油。将该材料溶于乙腈中，并在制备型HPLC(10-90％乙腈/H2O,20min)上进一步纯化，得到浅棕色油状的标题化合物(0.073g，9.6％)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ：9.85(s,1H)，7.64–7.58(m,2H)，6.83(t,J＝7.9Hz,1H)，4.90(t,J＝5.8Hz,1H)，3.90–3.85(m,2H)，3.18–3.13(m,2H)，2.50(t,J＝7.5Hz,2H)，1.45–1.37(m,2H)，0.92(t,J＝7.6Hz,3H)。
LCMS:[M+1]+,238.5。
第2部分：制备式I化合物
实施例5.制备(R)-1-(1H-吲哚-3-基)-N-((R)-1-苯乙基)丙-2-胺：
在25℃下，在N2下向(R)-(+)-1-苯基乙胺(23.0mL，181mmol，1.3当量)的二氯甲烷溶液(600mL)中加入吲哚-3-丙酮(25.0g，144mmol，1.0当量)，并将混合物搅拌1hr。将反应物冷却到0-5℃并在30分钟内通过粉末加料漏斗将三乙酰氧基硼氢化钠(100g，472mmol，3.3当量)加入到冰冷的溶液中。将橙色溶液在0℃下搅拌1h，然后升温至RT。反应在RT下搅拌19h。此时，ESI+表明不存在吲哚起始材料。在剧烈搅拌下于10℃在15min内以每份5mL的量添加饱和NaHCO3溶液(100mL)。将溶液搅拌15min，在15分钟内加入饱和Na2CO3溶液(200mL)。以每份3g份的量添加固体K2CO3(9g)，此时水层的pH为12并且气泡停止形成。将这些层过滤并分离。红色有机层用sat.aq.NaHCO3洗涤(2x 100mL)。将水层合并并用DCM(2x100mL)进行萃取。将合并的有机层用Na2SO4进行干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(49g)。TLC(90:10DCM:MeOH)显示四个点(Rf＝0.63，0.50，0.16，0.26)，其中两个是分离的非对映异构主产物(Rf＝0.16和0.26)。将粗品吸附到硅胶上并通过快速色谱法(330g筒，0-100％EA:Hex)纯化。合并含有R,R非对映异构体的级分，并用相同的快速色谱条件进行第二次纯化，得到24g产物(～82％ee)。之前通过40:1的硅胶:粗品比实现了成功分离，因此将混合物分成3部分并在3x 330g的硅胶柱上进行分离(0-40％EA/Hex进行20min，等梯度40％EA/Hex进行40min)。含有所需产物的所有级分为>99％非对映异构体纯。将纯的级分浓缩并合并，得到橙色半固体状的(R)-1-(1H-吲哚-3-基)-N-((R)-1-苯乙基)-丙-2-胺(11.91g，29.6％)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)R,R非对映异构体：δ0.96(d,J＝6.6Hz,3H)，1.30(d,J＝6.6Hz,3H)，2.68(q,J＝7.2Hz,1H)，2.97(m,2H)，4.00(q,J＝6.3Hz,1H)，7.43-6.97(m,10H)，7.96(br s,1H)。R,S非对映异构体：δ1.11(d,J＝5.7Hz,3H)，1.30(d,J＝5.4Hz,3H)，2.80(m,3H)，3.92(q,J＝6.9Hz,1H)，6.93-7.40(m,10H)，8.13(brs,1H)；由于缺乏纯度，因此很难从R,R非对映异构体区分出芳香区。
LCMS：ES+[M+H]+279.0。
实施例6.制备(2R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺
将化合物(R)-1-(1H-吲哚-3-基)-N-((R)-1-苯乙基)丙-2-胺(11.91g，42.8mmol，1.0当量)溶解在甲醇(250mL)中并加入到2L的Parr瓶中，并将溶液用N2鼓泡10min。加入水湿碳上20％Pd(OH)2(10.71g，76.3mmol，1.8当量)，用50psi的氢气加压该瓶并在Parr装置中振荡22h，LCMS分析表明反应完成。将悬浮液过滤通过并浓缩以除去MeOH。将粗品溶于DCM中，用饱和Na2CO3溶液(50mL)洗涤，水层用DCM(2x 50mL)进行萃取。将有机层合并，干燥并浓缩，得到浅棕色固体状的(2R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺，其无需进一步的纯化(6.68g,89.6％)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.17(d,J＝6.6Hz,3H)，2.66(dd,J＝8.4,14.7Hz,1H)，2.88(dd,J＝5.4,14.1Hz,1H)，3.27(六重峰,J＝1.5Hz,1H)，7.05-7.22(m,3H)，7.37(d,J＝7.5Hz,1H)，7.62(d,J＝8.7Hz,1H)，8.00(br s,1H)。
LCMS：ES+[M+H]+174.9。
实施例7.制备2-氟-2-甲基丙醇
在15min内将2-氟-2-甲基丙酸甲酯(5.01g，40.5mmol，1.0当量)逐滴加入在冰浴中冷却的搅拌着的氢化铝锂(2.50g，65.9mmol，1.6当量)的无水乙醚溶液(100mL)中。2小时后，依次逐滴加入2.0mL水，2.0mL 15％w/v的NaOH和5.0mL水。15min后，将白色悬浮液用DCM稀释，重力过滤通过并用DCM洗涤固体。浓缩滤液(200mbar,25℃)，得到无色油状的2-氟-2-甲基丙醇(2.09g,56.1％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.34(d,J＝21.3Hz,6H)，1.95(br t,1H)，3.56(dd,J＝6.6,20.7Hz,2H)。
实施例8.制备2-氟-2-甲基丙基三氟甲磺酸酯
在30分钟内将三氟甲磺酸酐(5.0mL，29.7mmol，1.3当量)逐滴加入到0℃的2-氟-2-甲基丙醇(2.090g，22.7mmol，1.0当量)和2,6-二甲基吡啶(3.40mL，29.4mmol，1.3当量)的DCM(25mL)溶液中。2小时后，红色溶液变成浅棕色。TLC(20:80EA:Hex，KMnO4染色)表明不存在起始材料。将反应混合物用1M HCl溶液(2x 20mL)和sat.NaHCO3溶液(2x 20mL)洗涤。将水层各自用DCM(20mL)进行反萃取。将合并的有机层用Na2SO4进行干燥，过滤并减压浓缩(150mbar,25℃)，得到红色油状的2-氟-2-甲基丙基三氟甲磺酸酯(4.39g，86.3％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.46(d,J＝20.4Hz,6H)，4.41(d,J＝18.6Hz,2H)。19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-147.1，-74.5。
实施例9.制备(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)-2-氟-2-甲基丙-1-胺：
将化合物2-氟-2-甲基丙基三氟甲磺酸酯(9.587g，42.8mmol，1.1当量)(DCM溶液，以wt％计16％DCM，11.4384g)加入到(2R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(6.680g，38.3mmol，1.0当量)，无水1,4-二恶烷(60.000ml，701.4mmol，18.3当量)和新蒸的二异丙基乙胺(8.500ml，48.8mmol，1.3当量)中。将深棕色溶液在90℃加热3小时。3h后，LCMS表明仍然存在少量的吲哚胺起始材料。TLC(10％MeOH/DCM)表明三氟甲磺酸酯(Rf＝0.54)已经用完。未使用的三氟甲磺酸酯SM(286-30)的NMR表明三氟甲磺酸酯过夜没有分解，因此加入了另外0.1当量(0.9883g，13％DCM wt％，0.8563g三氟甲磺酸酯SM)，反应在90℃加热2h。LCMS显示反应已经完成，并且TLC(10％MeOH/DCM)显示一个点(Rf＝0.24)(使用50％EA/Hex的TLC，1个条纹点Rf<＝0.12，另一个点Rf＝0)。加入EtOAc(50mL)，溶液用NaHCO3(2x 50mL)洗涤，合并的水层用EtOAc(50mL)洗涤。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速硅胶色谱法(240g筒，0-100％EA/Hex)纯化粗品(棕色油，14.8g)。所需产物洗脱成长的拖尾峰。浓缩纯的级分，得到深黄色油状的(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)-2-氟-2-甲基丙-1-胺(4.211g，17.0mmol)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.10(d,J＝6.3Hz,3H)，1.34(dd,J＝3.0,21.9Hz,6H)，2.68-2.95(m,4H)，3.02(六重峰,J＝6.6Hz,1H)，7.05(d,J＝2.4Hz,1H)，7.26-7.11(m,2H)，7.36(d,J＝6.9Hz,1H)，7.62(d,J＝7.5Hz,1H)，8.18(br s,1H)。19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-144.2。m/z：ES+[M+H]+249.0。
实施例10.制备四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚系列物的一般工序
向(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)-2-氟-2-甲基丙-1-胺(0.070g，0.3mmol，1.0当量)的无水甲苯(1.50mL)和冰醋酸(0.100mL，1.7mmol，6.2当量)溶液中加入4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁-1-基)乙氧基)苯甲醛(0.087g，0.4mmol，1.3当量)。加入分子筛，溶液在N2下于80℃的黑暗中搅拌8小时。将反应溶液用DCM稀释，过滤，并用饱和Na2CO3溶液洗涤。将水层用DCM进行萃取，合并的有机层用Na2SO4干燥。将溶液过滤并浓缩。将残余物溶于乙腈(2mL)中并通过注射器式过滤器过滤，然后通过制备LC进行纯化(40％到90％的ACN:H2O进行18min，然后等梯度的90％ACN进行7min)。将纯的级分浓缩并干燥，得到白色粉末状的(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(32mg，24.3％)。
产率：
分析数据：
(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(3-氟-4-((1-丙基氮杂环丁-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90(t,J＝7.8Hz,3H)，1.10(d,J＝7.2Hz,3H)，1.27-1.52(m,8H)，2.45-2.73(m,6H)，3.08(t,J＝6.6Hz,2H),3.29(m,1H)，3.78(q,J＝7.5Hz,2H)，4.66(四重峰,J＝6.0Hz,1H)，5.03(s,1H),6.58(t,J＝8.1Hz,1H)，6.90(d,J＝8.1Hz,1H)，7.11-7.30(m,4H)，7.53(d,J＝7.5Hz,1H)，8.08(br s,1H)。m/z：ES+[M+H]+468.3。
(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1-(4-((1-丙基氮杂环丁-3-基)氧基)苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90(t,J＝7.5Hz,3H)，1.09(d,J＝7.2Hz,3H)，1.26-1.50(m,8H)，2.45-2.77(m,6H)，3.01(t,J＝7.2Hz,2H)，3.34(m,1H)，3.77(m,2H)，4.60(quin,J＝5.7Hz,1H)，5.03(s,1H)，6.64(d,J＝8.1Hz,2H)，7.10-7.21(m,5H)，7.54(d,J＝7.5Hz,1H)，8.19(br s,1H)。m/z：ES+[M+H]+450.2。
(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁-1-基)乙氧基)苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.10(d,J＝6.3Hz,3H)，1.17(d,J＝10.5Hz,3H)，1.24(d,J＝10.5Hz,3H)，2.38(dd,J＝14.7,25.8Hz,1H)，2.60(dd,J＝3.9,15.3Hz,1H)，2.80-2.917(m,4H)，3.07-3.16(m,3H)，3.48(t,J＝8.1Hz,2H)，3.67(m,1H)，3.90(t,J＝6.0Hz,2H)，4.50(dd,J＝5.7,41.7Hz,2H)，5.19(s,1H)，6.39(d,J＝10.5Hz,2H)，7.09(m,2H)，7.22(m,1H)，7.50(m,2H)。m/z：ES+[M+H]+503.8。
(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.08(d,J＝6.6Hz,3H)，1.29(d,J＝21.0Hz,3H)，1.43(d,J＝21.6Hz,3H)，2.51-2.89(m,7H)，3.14(t,J＝6.9Hz,2H)，3.38(m,1H)，3.48(t,J＝6.9Hz,2H)，3.92(t,J＝5.7Hz,2H)，4.50(dd,J＝5.7,47.4Hz,2H)，4.99(s,1H)，6.79(d,J＝8.1Hz,2H)，7.08-7.28(m,5H)，7.54(d,J＝6.9Hz,1H)，7.72(br s,1H)。m/z：ES+[M+H]+467.9。
实施例11：制备3-(4-溴-3,5-二氟苯氧基)-1-丙基氮杂环丁烷
在0C下，向1-丙基氮杂环丁-3-醇(1.479g，12.8mmol，1.0当量)，4-溴-3,5-二氟苯酚(3.220g，15.4g)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入三苯基膦(4.042g，15.4mmol，1.2当量)和偶氮二甲酸二异丙酯(3.034ml，15.4mmol，1.2当量)。将所得的混合物在室温下搅拌3h。TLC分析(5％MeOH/DCM)表明仍然存在具有强紫外吸收的起始苯酚。在室温下将该混合物再搅拌12h。将混合物浓缩并溶于DCM中，并且装载到硅胶柱(40g，0-5％MeOH/DCM)上。收集级分7-13并且减压浓缩，得到白色固体。1HNMR表明产物与三苯基膦氧化物共存。将残余物溶于EA(100mL)中并加入4N HCl的二恶烷(10mL)溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩成油。将该油在冰水浴中冷却并加入乙醚(100mL)，此时形成白色固体。将该混合物超声并搅拌。将白色固体过滤并用乙醚冲洗。向所得固体加入饱和碳酸氢钠溶液和EA，并在室温下搅拌30min，分离层。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到浅黄色油状的标题化合物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)，δ6.40(d,J＝7.5Hz,2H)，4.74-4.67(m,1H)，3.78(t,J＝7.2Hz,2H)，3.07(dt,J＝7.4,3.0Hz,2H)，2.46(t,J＝7.5Hz,2H)，1.45-1.33(m,2H)，0.90(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例12：制备2,6-二氟-4-((1-丙基氮杂环丁-3-基)氧基)苯甲醛
将3-(3,5-二氟苯氧基)-1-丙基氮杂环丁烷(0.689g，3.0mmol，1.0当量)的干燥THF(5mL)溶液在氮气氛下冷却至-78C。用注射器依次加入四甲基乙二胺(3.451ml，23.1mmol，7.6当量)和正丁基锂(2.000ml，3.0mmol，1.0当量)。将混合物在-78C下搅拌30min。然后加入无水N,N-二甲基甲酰胺(7.000ml，3.5mmol，1.2当量)，搅拌该混合物，同时在60min内将其加热至室温。LCMS表明所需的质量，TLC(5％MeOH/DCM)表明反应完成。将反应混合物在冰浴中冷却，用水淬灭反应。所得的混合物用EA(80mL)萃取。分离相，有机层用水(3x50mL)洗涤，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将浅黄色残余物(一半)溶于DCM中并装载到硅胶板(20x20x2mm,5％MeOH/DCM)上，得到浅黄色油状的标题化合物(0.22g,28.4％)。将另一半溶于甲醇中并在制备HPLC上纯化，得到淡黄色油状的标题化合物(161mg)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)，δ10.19(s,1H)，6.36(d,J＝9.9Hz,2H)，4.82-4.76(m,1H)，3.79(dt,J＝7.4,2.4Hz,2H)，3.11(dt,J＝7.4,2.4Hz,2H)，2.48(t,J＝7.5Hz,2H)，1.46-1.34(m,2H)，0.91(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例13：制备(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-丙基氮杂环丁-3-基)氧基)苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚
关于用于制备上述四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚的2,6-二氟-4-((1-丙基氮杂环丁-3-基)氧基)苯甲醛的一般偶联过程，请参见上述实施例10。(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-丙基氮杂环丁-3-基)氧基)苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(0.030g，0.1mmol)为白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91(t,J＝7.5Hz,3H)，1.10(d,J＝6.9Hz,3H)，1.17(d,J＝11.7Hz,3H)，1.25(d,J＝11.7Hz,3H)，1.39(sex,J＝7.5Hz,2H)，2.39(dd,J＝15.3Hz,25.2Hz,1H)，2.46(t,J＝7.5Hz,2H)，2.61(dd,J＝3.9Hz,15Hz,1H)，2.86(dd,J＝14.7Hz,19.5Hz,1H)，3.06(m,3H)，3.67(sex,J＝6.3Hz,1H)，3.77(dt,J＝6.0Hz,6.3Hz,2H)，4.70(四重峰,J＝5.7Hz,1H)，5.20(s,1H)，6.27(d,J＝9.9Hz,2H)，7.06-7.14(m,2H)，7.19-7.24(m,1H)，7.517(d,J＝9Hz,1H)，7.51(s,1H)。
使用敏感的体外雌激素测定法证明本发明的化合物的活性
实施例12
根据Hodges-Gallagher,L.,Valentine,C.V.,El Bader,S.和Kushner,P.J.(2007)“Histone Deacetylase Inhibitors Enhance the Efficacy of HormonalTherapy Agents on Breast Cancer Cells and Blocks Anti-estrogen-Driven UterineCell Proliferation”Breast Cancer Res Treat,Nov；105(3):297-309中所述的测定方法，测试了代表性化合物对雌激素的抑制活性。具体地，用雌激素应答性报道基因ERE-tk109-Luc瞬时转染MCF-7细胞。在存在100pM 17β-雌二醇(E2)的条件下，在激素耗尽的培养基中用抗雌激素药物处理经转染的细胞达22小时。将萤光素酶活性归一化至单独的E2的活性，并且使用最小二乘拟合法计算IC50。
以下表格形式显示了抑制乳腺细胞中E2诱导的转录的代表性结果(nM)：
化合物 IC50
A 2.96
B 4.35
C 10.7
D 10.0
AZD9496 0.2
拉索昔芬 4.6
氟维司群 1.4
实施例13
使用荧光DNA结合染料Cyquant(Thermo Fisher Scientific)测量MCF-7乳腺癌细胞的增殖。在存在100pM E2的条件下，在激素耗尽的培养基中用抗雌激素药物一式三份处理MCF-7细胞达5-7天。将荧光活性归一化至单独的E2的活性，并且使用最小二乘拟合法计算IC50。
以下表格形式显示了抑制乳腺细胞中E2诱导的增殖的代表性结果(nM)：
实施例14
进行碱性磷酸酶(AP)测定的方法。用胰蛋白酶消化ECC-1细胞并使其重新悬浮于激素耗尽的培养基中，并以每孔15k个细胞的密度在96孔板中铺板至少4小时。用抗雌激素药物处理细胞3天，然后在-80℃冷冻板。将解冻的板与AP的发色底物磷酸对硝基苯酯(Thermo Fisher Scientific)在40℃下孵育40分钟，并在405nm处读取吸光度。将AP活性归一化至单独的E2的活性。该测定法显示与如下体内研究相关：所述体内研究比较了用多种抗雌激素药物处理后的卵巢切除大鼠中的子宫湿重。以下表格形式显示了诱导子宫细胞中AP活性的代表性结果(％E2)：
化合物 ％E2
A 3.96
B 2.18
C 3.1
D 3.37
AZD9496 35
拉索昔芬 86
氟维司群 -0.13
实施例15
如实施例13中所述测定AP活性，但是不同之处在于用500pM E2共处理了细胞。以下表格形式显示了用100nM抗雌激素药物所观察到的抑制子宫细胞中AP活性的代表性结果(％E2)：
实施例16-检测ER的降解
在无血清培养基中用100nM抗雌激素药物处理MCF-7细胞24小时，并用针对ERα和β-肌动蛋白的D12抗体(Santa Cruz Biotechnology)对蛋白质提取物进行免疫印迹分析。印迹下面的数字表示在归一化至β-肌动蛋白之后相对于载体百分比的每种处理的ERα条带的光密度。
化合物B降解MCF-7细胞中的雌激素受体。请参见图7。
细胞内免疫印迹通过如下方式进行：如上所述在96孔板中处理细胞24小时，并使用比色法In-Cell ELISA试剂盒(Thermo Fisher Scientific)按照制造商的说明书用针对ERα的MA5-14501抗体对细胞进行免疫染色。使用最小二乘拟合法计算IC50。误差条表示来自三个复孔的S.E.M。
化合物B降解MCF-7细胞中的雌激素受体。请参见图2。
实施例17–异种移植研究
根据机构的动物护理和使用委员会(IACUC)指南，由加州大学旧金山分校的预临床治疗中心(Preclinical Therapeutics Core)进行异种移植研究。使第18号克隆细胞(MCF7/Her2/neu)在培养物中生长并将其植入无胸腺的卵巢切除的nu/nu小鼠。为了刺激肿瘤生长，将0.36mg的雌二醇90天释放丸剂(Innovative Research，Saratoga，FL)与细胞一起植入。当肿瘤达到150-250立方毫米时，将所述丸剂换成0.18mg的雌二醇90天释放丸剂，并将其分组，每个处理组有6只小鼠。这些治疗组中的一组仅接受载体(0.5％CMC+8％DMSO)，并且化合物B和化合物C各自有2组(用10或100mg/kg化合物处理)。通过口服灌胃每天两次施用化合物，但是在前21天中逢周末/节假日则为每天一次，并且在第21天后每天一次。每周测量两次肿瘤和体重。
在低至10mg/kg的剂量下，化合物B使MCF-7(HER2/neu)肿瘤缩小。请参见图5A-B。
实施例18–药代动力学
在BALB/c雌性小鼠中研究了药代动力学。对三只BALB/c雌性小鼠每只小鼠都通过口服灌胃给予了5mg/kg化合物的0.5％CMC制剂。使用LC-MS/MS在每个时间点分析了小鼠血浆中化合物及其代谢物的浓度。调整浓度以得到小鼠血浆中药物的游离分数(见以下方法)。使用梯形法则计算了0-24小时的曲线下面积。
用于检测血浆中药物的游离分数的方法：使用快速平衡透析装置(Thermo FisherScientific)筛选与人和小鼠血浆(Bioreclamation，IVT)结合的化合物，随后通过LC-MS/MS检测化合物。游离药物百分数等于缓冲室中的化合物浓度/组织部分室中的化合物浓度x100。
化合物B在BALB/c裸鼠中具有高的口服生物利用度和半衰期。相比于其他化合物，化合物B也表现出更好的24小时药物暴露。请参见图1A-B。
实施例19–ER-α结合
使用LanthaScreen竞争性结合测定筛选服务(Thermo Fisher Scientific)筛选能够经由时间分辨荧光能量转移(time resolved fluorescent energy transfer)置换荧光标记的示踪剂ERα配体的化合物。
具体地，化合物B和C显示出与氟维司群、Goodacre化合物102和Goodacre化合物107相当的活性。化合物B和C在阻断雌激素驱动的基因表达和人乳腺癌增殖方面具有与氟维司群类似的效力。请参见图2。

Claims (81)

1.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X为–CH2-或-O-；
Y为
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或卤素；
R5是氢，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C2-C6烯基，C0-C4(C3-C6环烷基)或C1-C6杂烷基；
R6是氢，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基或C0-C4(C3-C6环烷基)；
R7和R8各自独立地选自氢或C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X是–O-。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中X是–CH2-。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是
5.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是
6.根据权利要求1所述的化合物，其中X是–O-或
7.根据权利要求1所述的化合物，其中X是–O-并且Y是
8.根据权利要求6所述的化合物，其中R5是C1-C6烷基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R5选自下组：甲基、乙基、丙基和丁基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R5是丙基。
11.根据权利要求7所述的化合物，其中R5是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R5是C1-C6卤代烷基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R5选自下组：–CH2F、CHF2或CF3。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R5是CH2F。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中R6是氢，C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R6是C1-C6卤代烷基。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R6是–CH2CF(CH3)2。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中R7和R8各自独立地选自氢或C1-C6烷基。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R7是甲基并且R8是氢。
20.一种式I(a)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或卤素。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4是氢。
23.根据权利要求21所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4是氢或氟。
24.根据权利要求20所述的化合物，其中R5是C1-C6烷基。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中R5选自下组：甲基、乙基、丙基和丁基。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中R5是丙基。
27.根据权利要求20所述的化合物，其中R6是氢，C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中R6是C1-C6卤代烷基。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中R6是–CH2CF(CH3)2。
30.根据权利要求20所述的化合物，其中R7和R8各自独立地选自氢或C1-C6烷基。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中R7是甲基并且R8是氢。
32.一种式I(b)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或卤素。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4是氢。
35.根据权利要求33所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4是氢或氟。
36.根据权利要求32所述的化合物，其中R5是C1-C6烷基。
37.根据权利要求36所述的化合物，其中R5选自下组：甲基、乙基、丙基和丁基。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中R5是丙基。
39.根据权利要求32所述的化合物，其中R6是氢，C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
40.根据权利要求39所述的化合物，其中R6是C1-C6卤代烷基。
41.根据权利要求40所述的化合物，其中R6是–CH2CF(CH3)2。
42.根据权利要求32所述的化合物，其中R7和R8各自独立地选自氢或C1-C6烷基。
43.根据权利要求42所述的化合物，其中R7是甲基并且R8是氢。
44.一种式I(c)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
45.根据权利要求44所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或卤素。
46.根据权利要求45所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4是氢。
47.根据权利要求45所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4是氢或氟。
48.根据权利要求44所述的化合物，其中R5是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
49.根据权利要求48所述的化合物，其中R5是C1-C6卤代烷基。
50.根据权利要求49所述的化合物，其中R5选自下组：–CH2F、CHF2或CF3。
51.根据权利要求50所述的化合物，其中R5是CH2F。
52.根据权利要求44所述的化合物，其中R6是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
53.根据权利要求52所述的化合物，其中R6为C1-C6卤代烷基。
54.根据权利要求53所述的化合物，其中R6是–CH2CF(CH3)2。
55.根据权利要求44所述的化合物，其中R7和R8各自独立地选自氢或C1-C6烷基。
56.根据权利要求55所述的化合物，其中R7是甲基并且R8是氢。
57.一种式I(d)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
58.根据权利要求57所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或卤素。
59.根据权利要求58所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4是氢。
60.根据权利要求58所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4是氢或氟。
61.根据权利要求57所述的化合物，其中R5是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
62.根据权利要求61所述的化合物，其中R5是C1-C6卤代烷基。
63.根据权利要求62所述的化合物，其中R5选自下组：–CH2F、CHF2或CF3。
64.根据权利要求63所述的化合物，其中R5是CH2F。
65.根据权利要求57所述的化合物，其中R6是氢、C1-C6烷基或C1-C66卤代烷基。
66.根据权利要求65所述的化合物，其中R6为C1-C6卤代烷基。
67.根据权利要求66所述的化合物，其中R6是–CH2CF(CH3)2。
68.根据权利要求57所述的化合物，其中R7和R8各自独立地选自氢或C1-C6烷基。
69.根据权利要求68所述的化合物，其中R7是甲基并且R8是氢。
70.一种具有以下化学结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
71.一种具有以下化学结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
72.一种具有以下化学结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
73.一种具有以下化学结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
74.一种组合物，其包含权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的运载体。
75.根据权利要求74所述的组合物，其中所述运载体适于口服递送。
76.一种治疗患者中由雌激素受体介导的病症的方法，所述方法包括向所述患者施用任选地在药学上可接受的运载体中的治疗有效量的权利要求1-75所述的化合物。
77.根据权利要求76所述的方法，其中所述病症是乳腺癌。
78.根据权利要求76所述的方法，其中所述病症选自下组：卵巢癌、子宫内膜癌、阴道癌、肺癌、骨癌、子宫癌和子宫内膜异位症。
79.根据权利要求76所述的方法，其还包括将所述化合物与另一种抗癌剂组合施用或交替施用以治疗癌症。
80.根据权利要求76所述的方法，其还包括将所述化合物与雌激素或部分雌激素受体拮抗剂组合施用或交替施用以治疗绝经后疾病。
81.根据权利要求76所述的方法，其中所述患者是人。
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