ES2881398T3

ES2881398T3 - Fármacos antiestrogénicos de tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indoles

Info

Publication number: ES2881398T3
Application number: ES16852640T
Authority: ES
Inventors: David C Myles; Peter J Kushner; Cyrus L Harmon
Original assignee: Olema Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Olema Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2015-10-01
Filing date: 2016-09-29
Publication date: 2021-11-29
Anticipated expiration: 2036-09-29
Also published as: AU2021206861B2; UA122346C2; US10624878B2; WO2017059139A1; AU2021206861A1; EP3355884B1; DK3355884T3; US20210059991A1; IL310489A; BR122023020677A2; AU2023202620A1; EP3355884A4; CY1124669T1; CN113248494A; US11229630B2; JP2018530549A; PT3355884T; US20180289679A1; JP6776348B2; IL258363A

Abstract

Un compuesto de Fórmula I, siendo dicho compuesto de Fórmula I un compuesto de Fórmula I(a), I(b), I(c) o I(d): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno; R5 es hidrógeno, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, (cicloalquilo de C3-C6) de C0-C4, o heteroalquilo de C1-C6; R6 es hidrógeno, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, o (cicloalquilo de C3-C6) de C0-C4; y R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo de C1-C6.

Description

DESCRIPCIÓN

Fármacos antiestrogénicos de tetrahidro-1 H-pirido[3,4-b]indoles

CAMPO DE LA DESCRIPCIÓN

Esta invención pertenece al campo de los productos farmacéuticos, y se refiere en particular a nuevos compuestos de tetrahidro-1 H-pirido[3,4-b]indol y sus usos médicos, incluyendo como moduladores de los receptores de estrógeno y para afecciones médicas que se beneficiarían de un fármaco antiestrogénico, y sales (incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables), y composiciones de los mismos. También se describen aquí profármacos y derivados de los compuestos.

ANTECEDENTES

Los moduladores de los receptores de estrógenos son una clase de compuestos que actúan sobre el receptor de estrógeno. Estos compuestos pueden ser agonistas puros (que imitan al estrógeno), antagonistas puros, o agonistasantagonistas mixtos (a veces denominados moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (SERM)). Por ejemplo, el estradiol es un agonista puro, el fulvestrant es un antagonista total, y el tamoxifeno y el raloxifeno son SERM.

La mayoría de los cánceres de mama expresan receptores de estrógeno (ER), y su crecimiento es impulsado por la acción del estrógeno en sus receptores, principalmente en el ER alfa. Este tipo de cáncer se trata con un antagonista del receptor de estrógeno, que compite con el estrógeno por unirse al receptor, pero no lo activa, evitando el crecimiento impulsado por el estrógeno. Los antiestrógenos parciales tales como el raloxifeno y el tamoxifeno conservan algunos efectos similares al estrógeno, incluyendo una estimulación del crecimiento uterino similar al estrógeno, y también, en algunos casos, una acción similar al estrógeno durante la progresión del cáncer de mama que estimula el crecimiento del tumor. Por el contrario, el fulvestrant, un antiestrógeno total, no tiene una acción similar al estrógeno en el útero, y es eficaz en los tumores resistentes al tamoxifeno. Un estudio reciente también sugiere que el fulvestrant es sustancialmente superior al inhibidor de la aromatasa anastrozol en el tratamiento del cáncer de mama metastásico (Robertson et al. J Clin Oncol (2009) 27(27):4530-5).

El estradiol es una hormona estrogénica femenina de origen natural. El raloxifeno fue descrito por Eli Lilly en 1981 (Patentes U.S. Nos. 4.418.068; 5.478.847; 5.393.763; y 5.457.117) para la prevención del cáncer de mama y el tratamiento de la osteoporosis.

El Fulvestrant se dio a conocer por Imperial Chemical Industries (ICI) en 1983 (Patente U.S. No. 4.659.516, expirada en 2007 con una extensión de plazo de patente; Patentes U.S. Nos. 6.774.122 y 7.456.160).

El tamoxifeno también fue descrito por ICI en la patente '516. El tamoxifeno se desarrolló para el tratamiento del cáncer de mama sobre la base de un fuerte antagonismo de la acción de los estrógenos en el tejido mamario (Jordan, J. Cell. Biochem. 51 (1995)).

El grado de antiestrogenicidad se evalúa a menudo exponiendo roedores hembras inmaduras (preferiblemente ovariectomizadas) a dosis de ensayo del compuesto tanto en ausencia (modo agonista) como en presencia (modo antagonista) de estrógeno. El tamoxifeno y otros antiestrógenos parciales estimulan el aumento de peso uterino en el modo agonista, y solo bloquean parcialmente el aumento de peso uterino impulsado por los estrógenos en el modo antagonista. El Fulvestrant y otros antiestrógenos totales no estimulan el aumento de peso uterino en el modo agonista, y bloquean por completo el aumento de peso impulsado por los estrógenos en el modo antagonista. La inducción de la expresión de fosfatasa alcalina regulada por estrógenos en el crecimiento de células de cáncer de útero humano en cultivo puede usarse para distinguir la antiestrogenicidad parcial y total, y se correlaciona bien con el ensayo de aumento de peso en roedores. Véase la Patente U.S. No. 9.018.244.

Tanto el tamoxifeno como el fulvestrant inhiben la proliferación de células cultivadas de cáncer de mama humano provocada por el estrógeno. Sin embargo, el fulvestrant inhibe más completamente la proliferación cuando se provoca con factores de crecimiento, especialmente de la familia de factores de crecimiento insulina/similar a la insulina. De este modo, la inhibición de la proliferación de células de cáncer de mama impulsada por factores de crecimiento, y el efecto sobre el peso uterino, proporcionan dos ensayos que pueden distinguir entre antiestrógenos totales y parciales.

Los compuestos que actúan degradando el receptor de estrógeno a veces se denominan "SERD" (degradadores selectivos del receptor de estrógeno). Mientras que la unión del tamoxifeno estabiliza el receptor de estrógeno, el fulvestrant y los antiestrógenos químicamente relacionados, tales como ICI-164384 y RU-58668, provocan la degradación del receptor de estrógeno. La capacidad para inducir la degradación del receptor es un factor que diferencia el comportamiento del tamoxifeno y el fulvestrant, y puede ser deseable en un fármaco para tratar el cáncer de mama.

El fulvestrant incorpora un núcleo de 17-beta estradiol. El núcleo de estradiol bloquea la absorción oral, y la cadena lateral alifática larga y flexible conduce a una escasa solubilidad del fármaco. Juntos, estos aspectos proporcionan una mala biodisponibilidad oral de fulvestrant, y el fármaco debe administrarse mediante inyección. Un profesional de la salud debe administrar dos inyecciones intramusculares de depósito de 5 ml, una en cada nalga, mensualmente. Además, no está claro si estas dos inyecciones proporcionan suficiente exposición al fármaco para una acción óptima. El fármaco no parece funcionar en mujeres premenopáusicas.

Algunos compuestos, tal como GW-5638 (Wu et al., Mol Cell., 18, 413 (2005)), degradan el receptor pero son estrógenos parciales, en lugar de antiestrógenos totales. De este modo, la capacidad de degradar el receptor de estrógeno no garantiza una antiestrogenicidad total.

En 1990, Kapil y sus colaboradores descubrieron una familia de antiestrógenos benzopiránicos de alta afinidad. (Sharma et al. (1990) J Med Chem, 33(12):3222-9; Sharma et al. (1990) J Med Chem, 33(12):3216-22). Esta investigación dio como resultado el descubrimiento del candidato a fármaco acolbifeno.

En junio de 2011, Aragon Pharmaceuticals presentó el documento PCT/US2011/039669 (publicado el 15 de diciembre de 2011 como el documento WO2011/156518) que reivindicaba la prioridad de la Solicitud Provisional U.S. 61/353,531, titulada " Estrogen Receptor Modulators and Uses Thereof ". Aragon describió derivados benzopiránicos adicionales y al menos 71 análogos de acolbifeno para el tratamiento del cáncer de mama resistente al tamoxifeno. Las solicitudes de patente asignadas a Aragon también incluyen las patentes US Nos. 8.455.534 y 8.299.112. Aragon fue adquirida por Johnson & Johnson en 2013 para su línea de fármacos antiandrogénicos para la próstata, y Aragon continuó con sus fármacos de desarrollo antiestrogénicos con el nombre Seragon Pharmaceuticals, Inc. Seragon ahora está avanzando con SERD ARN-810 en ensayos clínicos para mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo localmente avanzado o metastásico. Las solicitudes de patente de Seragon en esta área incluyen las Patentes U.S. Nos. 9.078.871; 8.853.423; y 8.703.810; así como los documentos US 2015/0005286 y WO 2014/205136 presentado por Govek, et al., y el documento WO 2014/205138 presentado por Kahraman et al. Seragon fue adquirida por Genentech en 2014.

Kushner et al., en los documentos WO 2013/090921 y US2013/0178445, presentados el 17 de diciembre de 2012 y cedido a Olema Pharmaceuticals, describen OP-1038 (3-(4-hidroxifenil)-4-metil-2-(4-{2-[(3R)-3-metilpirrolidin-1-il]etoxi}fenil)-2H-cromen-7-ol) y OP-1074 ((2S)-3-(4-hidroxifenil)-4-metil-2-(4-{2-[(3R)-3-metilpirrolidin-1 -iljetoxijfenil)-2H-cromen-7-ol), así como composiciones farmacéuticas y métodos de uso. Otras solicitudes de patente presentadas por Olema en el área de compuestos antiestrogénicos incluyen los documentos WO 2014/203129 y WO 2014/203132.

Astra Zeneca está desarrollando actualmente AZD9496, un nuevo atenuador del receptor de estrógeno selectivo oral (SERD) en pacientes con cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo (ER+). Véanse, los documentos WO 2014/191726 y US 2014/0357661. La estructura de AZD9496 se ilustra a continuación:

Otros compuestos de indol, benzopirano y 2H-cromeno se describen en los documentos WO 2012/084711; WO 2002/013802; WO 2002/004418; WO 2002/003992; WO 2002/003991; WO 2002/003990; WO 2002/003989; WO 2002/003988; WO 2002/003986; WO 2002/003977; WO 2002/003976; WO 2002/003975; WO 2006/078834; US 6821989; US 2002/0128276; US 6777424; US 2002/0016340; US 6326392; US 6756401; US 2002/0013327; US 6512002; US 6632834; US 2001/0056099; US 6583170; US 6479535; WO 1999/024027; US 6005102; EP 0802184; US 5998402; US 5780497 y US 5880137. El documento US 2005/0272759 se refiere a compuestos que inhiben la expresión de VEGF postranscripcionalmente, y a métodos para su uso.

El objeto de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos antiestrogénicos con propiedades ventajosas para el tratamiento de trastornos médicos mediados o afectados por un receptor de estrógeno, y composiciones farmacéuticas y usos de los mismos.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona compuestos de tetrahidro-1 H-pirido[3,4-b]indol específicos de Fórmula I que tienen propiedades ventajosas para el tratamiento de trastornos médicos en un hospedante, típicamente un ser humano, que están modulados o afectados por un receptor de estrógeno. Estos compuestos de tetrahidro-1 H-pirido[3,4-b]indol tienen un efecto inhibidor significativo sobre los receptores de estrógenos a concentraciones nanomolares, y tienen efectos estrogénicos residuales mínimos.

Por consiguiente, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula I, siendo dicho compuesto de Fórmula I un compuesto de Fórmula I(a), I(b), I(c) o I(d):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que:

R¹, R², R³y R⁴son hidrógeno;

R⁵es hidrógeno, alquilo de C¹-C⁶, haloalquilo de C¹-C⁶, alquenilo de C²-C⁶, (cicloalquilo de C³-C⁶) de C⁰-C⁴, o heteroalquilo de C¹-C⁶;

R⁶es hidrógeno, alquilo de C¹-C⁶, haloalquilo de C¹-C⁶, o (cicloalquilo de C³-C⁶) de C⁰-C⁴; y

R⁷y R⁸se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo de C^1-C⁶.

En algunas realizaciones

(a) en la Fórmula I(a) o I(b), R⁵es alquilo de C¹-C⁶; preferiblemente, en la Fórmula I(a) o I(b), R⁵se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo y butilo; más preferiblemente, en la Fórmula I(a) o I(b), R⁵es propilo;

(b) en la Fórmula I(c) o en la Fórmula I(d), R⁵es haloalquilo de C¹-C⁶; preferiblemente, en la Fórmula I(c) o en la Fórmula I(d), R⁵se selecciona del grupo que consiste en -CH²F, CHF²o CF³; más preferiblemente, en la Fórmula I(c) o en la Fórmula I(d), R⁵es CH²F; o

(c) R⁷es metilo y R⁸es hidrógeno.

En algunas realizaciones, dicho compuesto es un compuesto de Fórmula I(a):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definen anteriormente.

En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I(a)

(a) R5 es alquilo de C¹-C⁶; preferiblemente, R5 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo y butilo; más preferiblemente, R5 es propilo;

(b) R6 es haloalquilo de C¹-C⁶; más preferiblemente, R6 es -CH2CF(CH3)2; o

(c) R7 es metilo y R8 es hidrógeno.

En algunas realizaciones, dicho compuesto es un compuesto de Fórmula I(c):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷y R⁸son como se definen anteriormente.

En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I(c)

(a) R⁵es haloalquilo de C¹-C⁶; preferiblemente, R⁵se selecciona del grupo que consiste en -CH²F, CHF²o CF³;

más preferiblemente, R⁵es CH²F;

(b) R⁶es haloalquilo de C¹-C⁶; preferiblemente, R⁶es -CH²CF(CH³)²; o

(c) R⁷es metilo y R⁸es hidrógeno.

La presente invención también se refiere a un compuesto que tiene una estructura química seleccionada del grupo que consiste en:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, el compuesto es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, el compuesto es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, el compuesto es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención también se refiere a una composición que comprende un compuesto según la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, el vehículo es adecuado para administración oral.

La presente invención también se refiere a un compuesto de la invención para uso, o una composición de la invención para uso, para el tratamiento de un trastorno en un paciente, en el que dicho uso comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable, o de la composición de la invención.

En algunas realizaciones

(a) el trastorno es cáncer de mama;

(b) el trastorno se selecciona del grupo que consiste en cáncer de ovario, cáncer de endometrio, cáncer de vagina, cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer de útero, y endometriosis;

(c) dicho uso comprende además administrar el compuesto en combinación o alternancia con otro agente anticanceroso para el tratamiento del cáncer;

(d) dicho uso comprende además administrar el compuesto en combinación o alternancia con un estrógeno o un antagonista parcial del receptor de estrógeno, para el tratamiento de un trastorno posmenopáusico; o (e) el paciente es un ser humano.

La invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Las realizaciones de la invención son objeto de las reivindicaciones dependientes, y se describen a lo largo de la presente descripción y figuras.

La presente invención proporciona particularmente dos compuestos específicos, el Compuesto B ((1 R,3R)-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-1 -(4-((1 -propilazetidin-3-il)oxi)fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-pirido[3,4-b]indol) y el Compuesto C ((1 R,3R)-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-1 -(4-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1 -il)etoxi)fenil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-pirido[3,4-b]indol), cuyas estructuras son sorprendentemente diferentes de los compuestos anteriores descritos en la técnica como antagonistas de los receptores de estrógenos útiles, y de hecho contienen características estructurales específicas que las enseñanzas en la técnica indicaron afirmativamente que eran indeseables. Específicamente, los Compuestos B y C, a diferencia del AZD9496, descrito anteriormente, carece del puente de difluorofenilo, como se ilustra a continuación.

La presente descripción describe estos Compuestos B y C, y diversos métodos y composiciones relacionados con los mismos. Además, la presente descripción documenta ciertos atributos sorprendentes e inesperados de estos compuestos, incluso cuando se comparan con agentes estructuralmente similares. Los Compuestos B y C están ambos incluidos en la presente invención, y en la Fórmula I:

R¹, R², R³y R⁴se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o halo;

R⁶es hidrógeno, alquilo de C¹-C⁶, haloalquilo de C¹-C⁶, o (cicloalquilo de C³-C⁶) de C⁰-C⁴;

R⁷y R⁸se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo de C¹-C⁶;

o una sal farmacéuticamente aceptable o una composición de los mismos.

Los Compuestos B y C, como se documentan aquí, tienen aspectos estructurales particularmente notables, y además se caracterizan por atributos funcionales inesperados y deseables, incluso con respecto a otros compuestos que tienen estructuras dentro del alcance de la Fórmula I.

Como se desprende fácilmente de las estructuras de los Compuestos B y C, cada uno de R1, R2, R3 y R4 es H. Además de describir el significado particular de los Compuestos B y C, la presente descripción proporciona de forma específica, y más generalmente, compuestos de Fórmula I en la que cada uno de R1, R2, R3 y R4 es H.

Los compuestos particulares dentro de la Fórmula I que se ejemplifican aquí incluyen el Compuesto A, que es (1 R,3R)-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-1-(3-fluoro-4-((1-propilazetidin-3-il)oxi)fenil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-pirido[3,4-b]indol, el Compuesto B, que es (1R,3R)-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-1-(4-((1-propilazetidin-3-il)oxi)fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-pirido[3,4-b]indol, el compuesto C, que es (1R,3R)-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-1-(4-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1-il)etoxi)fenil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol, y el Compuesto D, que es (1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1-il)etoxi)fenil)-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-pirido[3,4-b]indol.

Las estructuras del Compuesto A, Compuesto B, Compuesto C, y Compuesto D (compuesto de referencia) se ilustran a continuación.

En cada uno de estos compuestos, los restos

están enlazados a un núcleo de tetrahidro-1 H-pirido[3,4-b]indol mediante un puente fenílico o de fenilo sustituido con flúor. Es de destacar que solo uno de estos compuestos, el Compuesto D, incluye una sustitución de difluoro del tipo que la descripción de AstraZeneca enseña que es crítica. El Compuesto D se dio a conocer por Goodacre, et al. en la Solicitud de Patente PCT No. WO 2016/097072 (publicada sólo después de la fecha de prioridad de la presente invención), y de otro modo se denomina aquí "Compuesto 102 de Goodacre". Por lo tanto, cada uno de al menos los Compuestos A-C tiene una estructura que carece explícitamente de un resto enseñado por la técnica como esencial para los antagonistas del receptor de estrógeno.

La presente descripción documenta que cada uno de los Compuestos A-D tiene ciertas actividades anti-estrogénicas ventajosas. Por ejemplo, aunque AZD9496 es un potente inhibidor de la transcripción inducida por E2 en células de mama con una IC⁵⁰= 1,3 nM, y de la proliferación estimulada por E2 en células de mama con una IC⁵⁰= 0,2 nM, AZD9496 tiene aproximadamente 10 veces mayor actividad similar al estrógeno como agonista y antagonista de la fosfatasa alcalina (AP) en comparación con los compuestos A-D. En la Tabla 1, se ilustran actividades ventajosas del Compuesto A, Compuesto B, Compuesto C, y compuesto D.

Tabla 1

Los Compuestos B y C muestran una actividad comparable a fulvestrant, un antiestrógeno inyectado por vía intramuscular que ha demostrado ser superior a otras terapias hormonales para tratar el cáncer de mama humano metastásico de primera línea. Los Compuestos B y C tienen una potencia similar a fulvestrant para bloquear la expresión génica impulsada por los estrógenos y la proliferación de células de cáncer de mama humano. La potencia de los Compuestos B y C, por lo tanto, es superior a AZD9496. Véase la FIG. 2A.

La presente descripción ejemplifica una variedad de actividades adicionales interesantes y deseables para el Compuesto B. Por ejemplo, el Compuesto B inhibió la transcripción inducida por E2 en células de mama con una IC⁵⁰= 4,35 nM. El Compuesto B También demostró inhibición de la proliferación estimulada por E2 en células de mama con una IC⁵⁰= 4,53 nM. Cuando las células ECC-1 se incubaron con el Compuesto B, las células tenían sólo el 2,18% de la actividad de AP que tendrían las células si la actividad de AP se normalizara al efecto que tiene el 17p-estradiol 500 pM sobre las células ECC-1. Cuando las células ECC-1 se trataron conjuntamente con el Compuesto B y 17pestradiol 500 pM, las células ECC-1 exhibieron sólo el 1,96% de la actividad que produciría el 17p-estradiol.

Los compuestos proporcionados por la presente invención se pueden preparar, si se desea, como una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero, tautómero, o rotámero, opcionalmente en una composición farmacéuticamente aceptable, para tratar un trastorno que está modulado o afectado por un receptor de estrógeno, incluyendo aquellos tratables con un agente antiestrogénico. También se describe aquí que los compuestos proporcionados por la presente descripción se pueden preparar, si se desea, como profármaco, N-óxido, o derivado sustituido con X, Y, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷y/o R⁸, opcionalmente en una composición farmacéuticamente aceptable, para tratar un trastorno que está modulado o afectado por un receptor de estrógeno, incluyendo aquellos tratables con un agente antiestrogénico.

En ciertas realizaciones, se describe un compuesto que tiene la Fórmula I(a):

en la que:

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definieron anteriormente;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En ciertas realizaciones, se describe un compuesto que tiene la Fórmula I(b):

en la que:

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definieron anteriormente;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En ciertas realizaciones, se describe un compuesto que tiene la Fórmula I(c):

en la que:

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definieron anteriormente;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En ciertas realizaciones, se describe un compuesto que tiene la Fórmula I(d):

en la que:

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definieron anteriormente;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos proporcionados por la presente invención se pueden preparar tal cual o como una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero, tautómero, o rotámero, opcionalmente en una composición farmacéuticamente aceptable, para tratar un trastorno que está modulado o afectado por un receptor de estrógeno en un ser humano u otro hospedante que lo necesite. También se describe aquí que los compuestos proporcionados por la presente descripción se pueden preparar tal cual o como un profármaco o N-óxido, opcionalmente en una composición farmacéuticamente aceptable, para tratar un trastorno que está modulado o afectado por un receptor de estrógeno en un ser humano u otro hospedante que lo necesite. Por ejemplo, también se describe aquí que se puede proporcionar un compuesto de Fórmula I como un profármaco.

En algunas realizaciones, un compuesto de Fórmula I tiene al menos una sustitución isotópica, y en particular, por ejemplo, al menos una sustitución de deuterio por hidrógeno. En una realización, el deuterio se puede unir en una ubicación de rotura de enlace durante el metabolismo (un efecto isotópico cinético de a-deuterio) o próximo o cerca del sitio de rotura de enlace (un efecto isotópico cinético de p-deuterio).

Los ejemplos de trastornos que pueden tratarse con compuestos descritos aquí o sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, etc., o sus composiciones, incluyen, pero no se limitan a, cáncer de mama local, avanzado o metastásico que es positivo para la expresión de receptores de estrógeno, receptores de progesterona, o ambos. Los compuestos se pueden administrar antes de la cirugía o después de la cirugía para disminuir el riesgo de recurrencia, o para tratar el tumor restante. Los compuestos descritos aquí son útiles como terapia complementaria después o en lugar de quimioterapia, radiación, o cirugía. También son útiles para la prevención del cáncer de mama en mujeres con alto riesgo de un tumor modulado por estrógenos, o para el tratamiento de otros cánceres y enfermedades de crecimiento excesivo del tejido receptor de estrógeno, tal como el aparato reproductor femenino, incluyendo cáncer de ovario, endometrio, y vagina, y endometriosis.

En algunas realizaciones, el cáncer, tal como el cáncer de mama, está en una mujer posmenopáusica que ha recaído o progresado después de la terapia. En otras realizaciones, el cáncer, tal como el cáncer de mama en una mujer posmenopáusica, ha progresado en presencia de terapia endocrina. En aún otras realizaciones, el cáncer, incluso en una mujer posmenopáusica, ha progresado previamente en presencia de terapia con un inhibidor de la aromatasa, tales como aminoglutetimida, testolactona, anastrozol, letrozol, exemestano, vorozol, formestano, fadrozol, 4-hidroxiandrostenodiona, 1,4,6-androstatrien-3,17-diona, o 4-androsteno-3,6,17-triona. En algunas realizaciones, el inhibidor de la aromatasa es anastrozol, letrozol, o exemestano.

Se puede usar un compuesto de la presente invención para tratar el cáncer de mama negativo al receptor de estrógeno o de progesterona.

Los compuestos proporcionados aquí se pueden usar como tratamiento inicial de un tumor modulado por estrógenos, por ejemplo, en pacientes que nunca han recibido terapia hormonal previa para el cáncer de mama avanzado, ya sea por sí mismos o en combinación con uno o más de otros agentes anticancerosos, incluyendo los terapias dirigidas, por ejemplo, una terapia dirigida tal como un inhibidor de mTOR tal como everolimus o rapamicina, un inhibidor de CDK4/6 tal como palbociclib (PD-0332991) (Pfizer), Abemaciclib (LY2835219) (Lilly) o LEE001 (Novartis), herceptina, un anticuerpo contra o inhibidor de PD-1, PD-L1, o CTLA-4, o un inhibidor de o anticuerpo contra EGFR, PGFR, o IGFR. La administración en combinación puede realizarse mediante cualquier técnica evidente para los expertos en la técnica, incluyendo, por ejemplo, la administración separada, secuencial, concurrente, o alterna.

Los compuestos proporcionados por la presente invención también son útiles como terapia adyuvante después de la cirugía, para prevenir la recaída. Tal uso adyuvante a menudo se administra durante varios años, por ejemplo hasta 5 años, o 10 años después de que se haya concluido la cirugía y/o la quimioterapia y radioterapia asociadas.

Los compuestos proporcionados por la presente invención son útiles para la prevención del cáncer de mama en mujeres con alto riesgo, y pueden tomarse durante cualquier período de tiempo deseado, incluso de forma indefinida. Por ejemplo, un paciente, típicamente una mujer, con antecedentes familiares de cáncer de mama, o que se ha determinado que porta una mutación en el BRCA1 o BRCA2 u otro gen que predispone a un paciente al cáncer de mama, puede optar por utilizar dicho tratamiento preventivo en lugar de una mastectomía u otra intervención. Los compuestos descritos aquí también son útiles como neoadyuvantes para encoger tumores grandes antes de la extirpación quirúrgica, tanto para permitir la cirugía conservadora de mama como para reducir el riesgo de recaída.

Los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM) también son útiles para la terapia hormonal para mujeres posmenopáusicas, en particular para tratar o prevenir la osteoporosis. Se puede usar un compuesto de la presente invención para tratar la osteopenia, la osteoporosis, o un trastorno óseo relacionado, opcionalmente en combinación con un estrógeno, SERM, o antiestrógeno parcial, de manera que el antiestrógeno previene la acción adversa del estrógeno total o parcial sobre el útero y otros tejidos.

Otros objetos y ventajas resultarán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la consideración de la descripción detallada que sigue. Todas las variaciones y modificaciones de la invención descrita como se define en las reivindicaciones adjuntas se consideran dentro del alcance de esta invención.

La presente descripción incluye al menos las siguientes características:

(a) un compuesto de Fórmula I como se describe aquí, y una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, profármaco, estereoisómero, tautómero, rotámero, o N-óxido del mismo (cada uno de los cuales y todos los subgéneros y especies del mismo considerados individual y específicamente descritos);

(b) un compuesto de Fórmula I como se describe aquí, y una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, profármaco, estereoisómero, tautómero, rotámero, o N-óxido del mismo, para su uso en el tratamiento o prevención de trastornos modulados o afectados por un receptor de estrógeno en un ser humano u otro hospedante que lo necesite, y otros trastornos descritos más adelante aquí;

(c) uso de un compuesto de Fórmula I, y una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, profármaco, estereoisómero, tautómero, rotámero, o N-óxido del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o prevención de un trastorno que está modulado o afectado por un receptor de estrógeno en un ser humano u otro hospedante que lo necesite, y otros trastornos descritos más adelante aquí;

(d) un procedimiento para fabricar un medicamento destinado al uso terapéutico para tratar o prevenir trastornos modulados o afectados por un receptor de estrógeno en un ser humano u otro hospedante que lo necesite, y otros trastornos descritos adicionalmente aquí, caracterizado por que un compuesto de Fórmula I como se describe aquí se utiliza en la fabricación;

(e) una formulación o formulaciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz para el tratamiento del hospedante de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, profármaco, estereoisómero, tautómero, rotámero, o N-óxido del mismo, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable;

(f) un compuesto de Fórmula I como se describe aquí en forma sustancialmente pura, que incluye sustancialmente aislado de otras entidades químicas (por ejemplo, al menos 90 o 95%);

(g) procedimientos para la fabricación de compuestos de Fórmula I y sales, composiciones, formas de dosificación de los mismos; y

(h) procedimientos para la preparación de productos terapéuticos que contienen una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se describe aquí.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La FIG. 1A es un gráfico de la concentración de fármaco libre en ratones BALB/c, a una dosis de 5 mg/kg para el Compuesto B y el Compuesto 107 de Goodacre (compuesto de referencia). El eje x representa el tiempo en horas, y el eje y representa la concentración en pg/ml.

La FIG. 1B es un gráfico de la concentración de fármaco libre en ratones BALB/c, a una dosis de 5 mg/kg para el Compuesto C y el Compuesto 102 de Goodacre (compuesto de referencia). El eje x representa el tiempo en horas, y el eje y representa la concentración en pg/ml.

La FIG. 2 es un gráfico de la cantidad de % de expresión del receptor □ de estrógeno (ER-a) en comparación con la concentración del compuesto proporcionado, medida logarítmicamente.

La FIG. 3 es un gráfico de la cantidad de % de actividad de luciferasa en comparación con la concentración de compuesto proporcionado, medida logarítmicamente.

La FIG. 4 es un gráfico de la cantidad de % de proliferación celular en comparación con la concentración de compuesto proporcionado, medida logarítmicamente.

La FIG. 5A es un gráfico que mide el % de cambio en el tamaño del tumor en ratones xenoinjertados después de 49 días.

La FIG. 5B es un gráfico en cascada que mide el % de cambio en el tamaño del tumor en ratones xenoinjertados después de 49 días.

La FIG. 6A es un gráfico del % de respuesta estrogénica para los compuestos representados dentro como agonistas sin la presencia de estrógeno, en comparación con la concentración del compuesto representado, medida logarítmicamente.

La FIG. 6B es un gráfico del % de respuesta estrogénica para los compuestos representados como antagonistas en presencia de estrógeno, en comparación con la concentración del compuesto representado, medida logarítmicamente.

La FIG. 6C proporciona descripciones de los compuestos examinados en las FIGs. 6A-6B.

La FIG. 7 es el producto de un ensayo de degradación de estrógenos, que mide la capacidad de compuestos específicos para degradar el receptor de estrógeno en las células MCF-7.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Los esfuerzos para desarrollar tratamientos para trastornos tales como el cáncer de mama se centran en las interacciones con los receptores de estrógeno para finalmente inactivar el receptor, ya sea a través de la unión competitiva, o mediante la degradación del receptor. Los compuestos que compiten con el estrógeno por la unión al receptor, e inhiben la actividad del receptor, se conocen como "antiestrógenos".

El desarrollo reciente de antiestrógenos por AstraZeneca se ha centrado en el compuesto AZD9496, que recientemente entró en ensayos clínicos. Véase La Publicación de Solicitud PCT No. WO 2014/191726.

AZD9496 comprende un puente de difluorofenilo, que era diferente a otros antiestrógenos en desarrollo en ese momento. Sin embargo, AstraZeneca demostró que este puente de difluorofenilo era necesario para aumentar la potencia en general (por ejemplo, según se evalúa por una o más de una mayor unión al receptor aislado, una mayor degradación del receptor de estrógeno, una inhibición más eficaz de la expresión inducida por estrógeno del gen del receptor de progesterona, y/o una mayor inhibición de la proliferación de células de cáncer de mama humano). Se encontró que la potencia de los compuestos con el puente de difluorofenilo era 5 a 10 veces mayor que la de compuestos análogos que carecían del puente de difluorofenilo. Véase La Publicación de Solicitud PCT No. WO 2014/191726, Tabla A (página 29). Específicamente, AstraZeneca documentó que el compuesto AZD9496 (Ejemplo 1) tiene mejores valores de IC⁵⁰de la unión a ER e IC⁵⁰de atenuación de ER que el Ejemplo 2, que se expone a continuación, que carece del puente de difluorofenilo.

WO 2014/191726 Ejemplo 1 (AZD9496) WO 2014/191726 Ejemplo 2

Además, un estudio publicado por De Savi, et al., confirma la importancia del puente de difulorofenilo en los compuestos de AstraZeneca. Véase De Savi, et al. "Optimization of a Novel Binding Motif to (E)-3-(3,5-Difluoro-4-((1 R,3R)-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-2,3,4,9- tetrahydro-1 H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)phenyl)acrylic Acid (AZD9496), a Potent and Orally Bioavailable Selective Estrogen Receptor Downregulator and Antagonist," J. of Med. Chem., 58 (20):8128-8140 (2015) (en adelante "De Savi"). Allí, los autores compararon el compuesto 30b (correspondiente a AZD9496) con varios compuestos, incluido el compuesto 29b (correspondiente al Ejemplo 2 del documento WO 2014/191726), para evaluar la unión de ER, la atenuación de ER, el agonismo de PR, el antagonismo de PR, y la antiproliferación de MCF7. Véase De Savi, más arriba, página 8130, Tabla 1. Allí, De Savi dio conocer datos que ilustran que la presencia de la sustitución de fluoro en el puente de fenilo era necesaria para la potencia en estos ensayos, como se muestra en un extracto de la Tabla 1, que se proporciona a continuación:

Por lo tanto, puesto que estos dos compuestos (AZD9496 y el Ejemplo 2 del documento WO 2014/191726) son estructuralmente idénticos entre sí excepto por la sustitución de difluoro, las enseñanzas proporcionadas por AstraZeneca indican claramente que la sustitución de difluoro es necesaria para la potencia y/o actividad globales.

A la luz de estos hallazgos, el desarrollo posterior de antiestrógenos tendió a incorporar en los compuestos enlazadores de difluorofenilo iguales o similares. Por ejemplo, el 23 de junio de 2016 se publicó una solicitud de patente presentada por Genentech y dirigida a compuestos estructuralmente similares. Véase La Publicación de Solicitud PCT No. WO 2016/097072. Aunque los géneros allí descritos son amplios, casi todos los compuestos descritos comprenden el mismo resto de difluorofenilo, tales como los Compuestos 102 y 107 (también denominados "Compuesto 102 de Goodacre" y "Compuesto 107 de Goodacre", respectivamente, a continuación). Véase la Publicación de Solicitud PCT No. W o 2016/097072, Tablas 1 y 2 en la página 33, y siguientes. El Compuesto 102 de Goodacre también se denomina "Compuesto D" anteriormente.

La presente descripción describe además ciertas actividades anti-estrogénicas ventajosas de los Compuestos B y C. En la Tabla 2 y la Tabla 3 se ilustran actividades ventajosas del Compuesto B y del Compuesto C en comparación con Fulvestrant, AZD9496, y los Compuestos 102 y 107 de Goodacre.

Tabla 2

Como puede verse a partir de la Tabla 2, los Compuestos B y C muestran una actividad antagonista de AP mejorada (es decir, son antiestrógenos más completos) con respecto a AZD9496 y al Compuesto 102 de Goodacre. Es de destacar que el Compuesto 102 de Goodacre, cuya estructura incluye la sustitución de difluoro enseñada por AstraZeneca como esencial para la actividad, muestra la peor actividad agonista y antagonista de AP.

Aún de forma más importante, los Compuestos B y C, que carecen del puente de difluorofenilo, exhiben una fracción libre más alta en el plasma de ratón y humano que los Compuestos 102 y 107 de Goodacre, compuestos estructuralmente similares que contienen el puente de difluorofenilo. Cuando cada uno de estos compuestos se administra a ratones por sonda oral, y cuando se tiene en cuenta la fracción libre, el Compuesto B y el Compuesto C tienen una exposición al fármaco oral sustancialmente mayor que una dosis igual de los Compuestos 107 y 102 (FIGs.

1A-1B). El Compuesto B y el Compuesto C tienen una potencia similar en la unión al receptor alfa de estrógeno aislado (Tabla 3), en la degradación del receptor alfa de estrógeno (FIG. 2), y en el bloqueo de la expresión génica de células de cáncer de mama impulsada por estrógenos (FIG. 3), y la proliferación (FIG. 4) en comparación con los Compuestos 102 y 107 de Goodacre. En total, las observaciones de potencia equivalente o superior de los Compuestos B y C combinadas con las observaciones de una exposición superior al fármaco libre por dosis idéntica indican que los Compuestos B y C probablemente sean más eficaces que los Compuestos 102 y 107 de Goodacre por unidad de dosis oral en el bloqueo de afecciones patológicas impulsadas por los receptores de estrógenos, tal como el cáncer de mama impulsado por los estrógenos.

En consecuencia, la presente invención se basa en el descubrimiento de que compuestos específicos de tetrahidro-1 H-pirido[3,4-b]indol de Fórmula I (en forma de una mezcla de estereoisómeros, y también los enantiómeros puros) tienen propiedades ventajosas para el tratamiento de trastornos médicos modulados o afectados por un receptor de estrógeno.

La presente invención proporciona particularmente dos compuestos específicos, el Compuesto B ((1 R,3R)-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-1-(4-((1 -propilazetidin-3-il)oxi)fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-pirido[3,4-b]indol) y el Compuesto C ((1 R,3R)-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-1 -(4-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1 -il)etoxi)fenil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-pirido[3,4-b]indol), cuyas estructuras son sorprendentemente diferentes de los compuestos anteriores descritos en la técnica como antagonistas útiles de los receptores de estrógenos, y de hecho contienen características estructurales específicas que las enseñanzas en la técnica indicaron afirmativamente que eran indeseables. Específicamente, los Compuestos B y C, a diferencia de AZD9496, y los compuestos 102 y 107 de Goodacre descritos anteriormente, carecen del puente de difluorofenilo, como se ilustra a continuación.

AZD9496 Compuesto 102 de Goodacre Compuesto 107 de Goodacre

(compuesto de referencia) (compuesto de referencia) (compuesto de referencia)

La presente descripción describe estos Compuestos B y C, y diversos métodos y composiciones relacionados con los mismos. Además, la presente descripción documenta ciertos atributos sorprendentes e inesperados de estos compuestos, incluso cuando se comparan con agentes estructuralmente similares.

Específicamente, se ha encontrado que los compuestos que carecen de puente de fenilo sustituido con difluoro presentes en las solicitudes de patente presentadas por AstraZeneca (Publicación de Solicitud PCT No. WO 2014/191726) y Genentech (Publicación de Solicitud PCT No. WO 2016/097072) son potentes para bloquear la inducción de genes impulsada por estrógenos, y la proliferación de cáncer de mama humano impulsada por estrógenos, como se ilustra anteriormente en la Tabla 1, así como en las FIGs. 5A-5B.

Como han señalado otros, particularmente en el campo de los antagonistas de los receptores de estrógenos, los restos que se ha encontrado que potencian la actividad antagonista en los SERM individuales no son necesariamente intercambiables entre núcleos de compuestos estructuralmente distintos. Por ejemplo, como señaló Blizzard, et al., se descubrió que el uso de una cadena lateral específica que aumenta la potencia en su plataforma no tiene ningún efecto sobre la potencia de otros antagonistas de los receptores de estrógenos. Véase Blizzard, et al., "Estrogen receptor ligands.. Part 14: Application of novel antagonist side chains to existing platforms," Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 15:5124-5128 (2005).

La presente descripción demuestra además que los compuestos de la presente invención actúan como antiestrógenos totales (por ejemplo, por cuanto bloquean totalmente la capacidad del estrógeno para regular la expresión de genes diana y respuestas celulares en todos los tipos de células, incluidas las células uterinas). Los expertos en la técnica conocen los ensayos en los que se confía en el campo para demostrar o evaluar el grado de actividad antiestrogénica. Por ejemplo, el ensayo bien establecido de aumento de peso uterino en roedores (véase, por ejemplo, Wakeling et al., 1991, A Potent Specific Pure Antiestrogen with Clinical Potential, Cancer Research 51, 3867-3873), se utiliza habitualmente para evaluar el grado de actividad antiestrogénica. Además, la inducción de la actividad del gen de la fosfatasa alcalina en células uterinas humanas cultivadas en cultivo se correlaciona bien con el ensayo de aumento de peso uterino en roedores, y puede usarse como un ensayo in vitro para distinguir entre antiestrógenos parciales y totales. Véase la Patente U.S. No. 9.018.244. Los expertos en la técnica también son conscientes de que la actividad antiestrogénica total se considera típicamente deseable en compuestos que se utilizarán como ingredientes farmacéuticos activos en productos farmacéuticos. Por ejemplo, fulvestrant, que actualmente se vende con el nombre comercial FASLODEX® para el tratamiento del cáncer de mama metastásico positivo para receptores de hormonas en mujeres posmenopáusicas con progresión de la enfermedad después de la terapia antiestrogénica, se anuncia como un antiestrógeno puro sin propiedades intrínsecas similares al estrógeno en base al menos en parte a su comportamiento en el ensayo de aumento de peso uterino en roedores. (véase, por ejemplo, Wakeling et al., 1991, A Potent Specific Pure Antiestrogen with Clinical Potential, Cancer Research 51,3867-3873).

Sin embargo, por el contrario, muchos otros compuestos de los que se ha dado a conocer el carácter o actividad antiestrogénica, incluyendo aquellos descritos por AstraZeneca como se discutió anteriormente, y el endoxifeno, un metabolito activo del fármaco contra el cáncer de mama bien establecido tamoxifeno, muestran solo una actividad antiestrogénica incompleta en ensayos estándar.

Además, los Compuestos B y C muestran una gran utilidad potencial en el tratamiento de patologías humanas impulsadas por receptores de estrógenos humanos tal como el cáncer de mama, ya que son comparables en actividad y función a fulvestrant, que ha demostrado ser superior a otras terapias hormonales para el tratamiento del cáncer de mama humano metastásico de primera línea. Véase La Publicación de Solicitud PCT No. WO2016/097072, página 19, líneas 6-9 (teniendo en cuenta que el fulvestrant se usa para tratar el cáncer de mama en mujeres que han progresado a pesar de la terapia con tamoxifeno). El Fulvestrant es un degradador selectivo del receptor de estrógeno (SERD) y un antiestrógeno puro sin propiedades intrínsecas similares al estrógeno. Los Compuestos B y C, de manera similar, son SERD (Figs. 1A-1B) y antagonistas puros (Figs. 6A-6B). Los Compuestos B y C, Además, tienen una potencia similar a la de fulvestrant para bloquear la expresión génica impulsada por los estrógenos y la proliferación de células de cáncer de mama humano (Figs. 3 y 4). Los Compuestos B y C son extraordinariamente potentes en la reducción de xenoinjertos de cáncer de mama humano a la dosis baja de 10 mg/kg (Figs. 5A y 5B). Así, los Compuestos B y C demuestran su utilidad como antiestrógenos para tratar o prevenir la recurrencia o aparición del cáncer de mama.

Como se documenta aquí, los compuestos proporcionados muestran una actividad antiestrogénica total en ensayos relevantes, lo que subraya su utilidad en el tratamiento del cáncer de mama, y en particular del cáncer de mama metastásico. Las FIGs. 6A-6B proporcionan una ilustración de esta distinción, comparando un compuesto de ejemplo de la presente invención, el Compuesto B, con fulvestrant, endoxifeno, AZD9496, y ARN-810 (todos los compuestos ilustrados en la FIG. 6C).

Los compuestos se pueden proporcionar, si se desea, como una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, profármaco, estereoisómero, tautómero, rotámero, N-óxido, y/o derivado sustituido, opcionalmente en una composición farmacéuticamente aceptable, para tratar un trastorno que está modulado o afectado por un receptor de estrógeno, incluyendo los tratables con un antiestrogénico.

La presente invención proporciona particularmente dos compuestos específicos, el Compuesto B ((1 R,3R)-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-1-(4-((1-propilazetidin-3-il)oxi)fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol) y el Compuesto C ((1 R,3R)-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-1 -(4-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1 -il)etoxi)fenil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-pirido[3,4-b]indol), cuyas estructuras son sorprendentemente diferentes de los compuestos anteriores descritos en la técnica como antagonistas de los receptores de estrógenos útiles, y de hecho contienen características estructurales específicas que las enseñanzas en la técnica indicaron afirmativamente que eran indeseables.

Específicamente, los Compuestos B y C carecen del puente de difluorofenilo que está presente en los compuestos más activos presentados tanto por AstraZeneca como por Genentech. Además, como se señaló anteriormente, los Compuestos B y C incorporan el puente de fenilo no sustituido específico que AstraZeneca indicó que era indeseable debido a la escasa actividad en comparación con los compuestos que comprenden un puente de difluorofenilo.

Sin embargo, se encontró que los Compuestos B y C muestran una actividad comparable a fulvestrant, un antiestrógeno inyectado por vía intramuscular que ha demostrado ser superior a otras terapias hormonales para el tratamiento del cáncer de mama humano metastásico de primera línea. Los Compuestos B y C tienen una potencia similar a fulvestrant en el bloqueo de la expresión génica impulsada por los estrógenos y la proliferación de células de cáncer de mama humano, a diferencia de AZD9496. Véanse las Figs. 2 y 4.

AZD9496 Compuesto Compuesto C

(compuesto de referencia)

La presente descripción ejemplifica una variedad de actividades adicionales interesantes y deseables para el Compuesto B. Por ejemplo, el Compuesto B inhibió la transcripción inducida por E2 en células de mama con una IC⁵⁰= 4,35 nM. El compuesto B también demostró inhibición de la proliferación estimulada por E2 en células de mama con una IC⁵⁰= 4,53 nM. Cuando las células ECC-1 se incubaron con el Compuesto B, las células tenían sólo el 2,18% de la actividad de AP que tendrían las células si la actividad de AP se normalizara al efecto que tiene el 17p-estradiol 500 pM sobre las células ECC-1. Cuando las células ECC-1 se trataron conjuntamente con el Compuesto B y 17p-estradiol 500 pM, las células ECC-1 exhibieron sólo el 1,96% de la actividad que produciría el 17p-estradiol.

Como se señaló anteriormente, los Compuestos B y C están dentro del alcance de la Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable o una composición de los mismos.

La presente descripción define diversos subgéneros útiles dentro de la Fórmula I. Por ejemplo, en algunas realizaciones, R¹, R², R³, y R⁴se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o halo. En algunas realizaciones, R¹, R², R³, y R⁴se escogen cada uno independientemente de hidrógeno o fluoro. En algunas realizaciones, R¹, R², R³, y R⁴son cada uno hidrógeno. Como se indica antes, para los Compuestos B y C, R¹, R², R³, y R⁴son cada uno hidrógeno.

En algunas realizaciones, R¹es hidrógeno. En algunas realizaciones, R²es hidrógeno. En algunas realizaciones, R³es hidrógeno. En algunas realizaciones, R⁴es hidrógeno.

En algunas realizaciones, R1 es halo. En algunas realizaciones, R2 es halo. En algunas realizaciones, R3 es halo. En algunas realizaciones, R4 es halo. En algunas realizaciones, R1 es fluoro. En algunas realizaciones, R2 es fluoro. En algunas realizaciones, R3 es fluoro. En algunas realizaciones, R4 es fluoro.

En algunas realizaciones de la Fórmula I, R⁶es haloalquilo de C¹-C⁶. En algunas realizaciones de la Fórmula I, R⁶es haloalquilo de C¹-C⁴. En algunas realizaciones de la Fórmula I, R⁶es

En algunas realizaciones de la Fórmula I, R7 es alquilo de C¹-C⁶. En algunas realizaciones de la Fórmula I, R7 es metilo.

En ciertas realizaciones, se describe un compuesto que tiene la Fórmula I(a):

en la que:

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definieron anteriormente;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones de la Fórmula I(a), R1, R2, R3, yR4 se escogen cada uno independientemente de hidrógeno o halo. En algunas realizaciones, R1, R2, R3, y R4 se escogen cada uno independientemente de hidrógeno o fluoro. En algunas realizaciones, R1, R2, R3, y R4 se escogen cada uno independientemente de hidrógeno.

En otras realizaciones, R1 es hidrógeno. En otras realizaciones, R2 es hidrógeno. En otras realizaciones, R3 es hidrógeno. En otras realizaciones, R4 es hidrógeno.

En otras realizaciones, R1 es halo. En otras realizaciones, R2 es halo. En otras realizaciones, R3 es halo. En otras realizaciones, R4 es halo. En otras realizaciones, R1 es fluoro. En otras realizaciones, R2 es fluoro. En otras realizaciones, R3 es fluoro. En otras realizaciones, R4 es fluoro. En algunas realizaciones, sólo uno de R1, R2, R3, yR4 es halo (por ejemplo, fluoro).

En algunas realizaciones de la Fórmula I(a), R⁶es haloalquilo de C¹-C⁶. En algunas realizaciones de la Fórmula I(a), R⁶es haloalquilo de C¹-C⁴. En algunas realizaciones de la Fórmula I(a), R⁶es

En algunas realizaciones de la Fórmula I(a), R7 es alquilo de C¹-C⁶. En algunas realizaciones de la Fórmula I(a), R7 es metilo.

En ciertas realizaciones, se describe un compuesto que tiene la Fórmula I(b):

en la que:

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definieron anteriormente;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones de la Fórmula I(b), R1, R2, R3, y R4 se escogen cada uno independientemente de hidrógeno o halo. En algunas realizaciones, R1, R2, R3, y R4 se escogen cada uno independientemente de hidrógeno o fluoro. En algunas realizaciones, R1, R2, R3, y R4 se escogen cada uno independientemente de hidrógeno.

En algunas realizaciones, R1 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R2 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R3 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R4 es hidrógeno.

En algunas realizaciones, R1 es halo. En algunas realizaciones, R2 es halo. En algunas realizaciones, R3 es halo. En algunas realizaciones, R4 es halo. En algunas realizaciones, R1 es fluoro. En algunas realizaciones, R2 es fluoro. En algunas realizaciones, R3 es fluoro. En algunas realizaciones, R4 es fluoro. En algunas realizaciones, sólo uno de R1, R2, R3, yR4 es halo (por ejemplo, fluoro).

En algunas realizaciones de la Fórmula I(b), R⁶es haloalquilo de C¹-C⁶. En algunas realizaciones de la Fórmula I(b), R⁶es haloalquilo de C¹-C⁴. En algunas realizaciones de la Fórmula I(b), R⁶es

En algunas realizaciones de la Fórmula I(b), R7 es alquilo de C¹-C⁶. En algunas realizaciones de la Fórmula I(b), R7 es metilo.

En ciertas realizaciones, se describe un compuesto que tiene la Fórmula I(c):

en la que:

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definieron anteriormente;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones de la Fórmula I(c), R1, R2, R3, y R4 se escogen cada uno independientemente de hidrógeno o halo. En algunas realizaciones, R1, R2, R3, y R4 se escogen cada uno independientemente de hidrógeno o fluoro. En algunas realizaciones, R1, R2, R3, y R4 se escogen cada uno independientemente de hidrógeno.

En algunas realizaciones, R1 es halo. En algunas realizaciones, R2 es halo. En otras realizaciones, R3 es halo. En algunas realizaciones, R4 es halo. En algunas realizaciones, R1 es fluoro. En algunas realizaciones, R2 es fluoro. En algunas realizaciones, R3 es fluoro. En algunas realizaciones, R4 es fluoro. En algunas realizaciones, sólo uno de R1, R2, R3, yR4 es halo (por ejemplo, fluoro).

En algunas realizaciones de la Fórmula I(c), R⁶es haloalquilo de C¹-C⁶. En algunas realizaciones de la Fórmula I(c), R⁶es haloalquilo de C¹-C⁴. En algunas realizaciones de la Fórmula I(c), R⁶es

En algunas realizaciones de la Fórmula I(c), R7 es alquilo de C¹-C⁶. En algunas realizaciones de la Fórmula I(c), R7 es metilo.

En ciertas realizaciones, se describe un compuesto que tiene la Fórmula I(d):

en la que:

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definieron anteriormente;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones de la Fórmula I(d), R1, R2, R3, y R4 se escogen cada uno independientemente de hidrógeno o halo. En algunas realizaciones, R1, R2, R3, y R4 se escogen cada uno independientemente de hidrógeno o fluoro. En algunas realizaciones, R1, R2, R3, y R4 se escogen cada uno independientemente de hidrógeno.

En algunas realizaciones de la Fórmula I(d), R⁶es haloalquilo de C¹-C⁶. En algunas realizaciones de la Fórmula I(d), R⁶es haloalquilo de C¹-C⁴. En algunas realizaciones de la Fórmula I(d), R⁶es

En algunas realizaciones de la Fórmula I(d), R7 es alquilo de C¹-C⁶. En algunas realizaciones de la Fórmula I(d), R7 es metilo.

En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona un compuesto de fórmulas I(e)-I(1):

Tabla 2

en la que cada uno de X, Y, R6, R7 y R8 es como se define antes y descrito aquí.

En algunas realizaciones de las fórmulas I(e), I(f), I(g), I(h), I(i), I(j), I(k) y I(l), halo es fluoro. En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona un compuesto de fórmula I(j):

en la que

R⁴es halo y R⁵, R⁶, R⁷y R⁸son como se definen antes;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones de la Fórmula I(j), R⁴es fluoro.

En algunas realizaciones de la Fórmula I(j), R⁶es haloalquilo de C¹-C⁶. En algunas realizaciones de la Fórmula I(j), R⁶es haloalquilo de C¹-C⁴. En algunas realizaciones de la Fórmula I(j), R⁶es

En algunas realizaciones de la Fórmula I(j), R7 es alquilo de C¹-C⁶. En algunas realizaciones de la Fórmula I(j), R7 es metilo.

En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona un compuesto de fórmulas I(j)-1:

en la que

R4 es halo y R5, R6, R7 y R8 son como se definen antes;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones de la Fórmula I(j)-1, R⁴es fluoro.

En algunas realizaciones de la Fórmula I(j)-1, R⁶es haloalquilo de C¹-C⁶. En algunas realizaciones de la Fórmula I(j)-1, R⁶es haloalquilo de C¹-C⁴. En algunas realizaciones de la Fórmula I(j)-1, R⁶es

En algunas realizaciones de la Fórmula I(j)-1, R7 es alquilo de C¹-C⁶. En algunas realizaciones de la Fórmula I(j)-1, R7 es metilo.

En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona un compuesto de fórmulas I(j)-2:

en la que

R⁴es halo y R⁵, R⁶, R⁷y R⁸son como se definen antes;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones de la Fórmula I(j)-2, R⁴es fluoro.

En algunas realizaciones de la Fórmula I(j)-2, R⁶es haloalquilo de C¹-C⁶. En algunas realizaciones de la Fórmula I(j)-2, R⁶es haloalquilo de C¹-C⁴. En algunas realizaciones de la Fórmula I(j)-2, R⁶es

En algunas realizaciones de la Fórmula I(j)-2, R7 es alquilo de C¹-C⁶. En algunas realizaciones de la Fórmula I(j)-2, R7 es metilo.

En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona un compuesto de fórmula I(j)-3:

en la que

R4 es halo y R5, R6, R7 y R8 son como se definen antes;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones de la Fórmula I(j)-3, R⁴es fluoro.

En algunas realizaciones de la Fórmula I(j)-3, R⁶es haloalquilo de C¹-C⁶. En algunas realizaciones de la Fórmula I(j)-3, R⁶es haloalquilo de C¹-C⁴. En algunas realizaciones de la Fórmula I(j)-3, R⁶es

En algunas realizaciones de la Fórmula I(j)-3, R7 es alquilo de C¹-C⁶. En algunas realizaciones de la Fórmula I(j)-3, R7 es metilo.

En ciertas realizaciones, se describe un compuesto que tiene la Fórmula I(j)-4:

en la que

R⁴es halo y R⁵, R⁶, R⁷y R⁸son como se definen antes;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones de la Fórmula I(j)-4, R⁴es fluoro.

En algunas realizaciones de la Fórmula I(j)-4, R⁶es haloalquilo de C¹-C⁶. En algunas realizaciones de la Fórmula I(j)-4, R⁶es haloalquilo de C¹-C⁴. En algunas realizaciones de la Fórmula I(j)-4, R⁶es

En algunas realizaciones de la Fórmula I(j)-4, R7 es alquilo de C¹-C⁶. En algunas realizaciones de la Fórmula I(j)-4, R7 es metilo.

En ciertas realizaciones, se describe un compuesto que tiene la Fórmula I(l):

en la que

R⁵, R⁶, R⁷y R⁸son como se definen antes;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones de la Fórmula I(l), R⁶es haloalquilo de C¹-C⁶. En algunas realizaciones de la Fórmula I(l), R⁶es haloalquilo de C¹-C⁴. En algunas realizaciones de la Fórmula I(l), R⁶es

En algunas realizaciones de la Fórmula I(l), R7 es alquilo de C¹-C⁶. En algunas realizaciones de la Fórmula I(l), R7 es metilo.

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula I(l)-1:

en la que

R⁵, R⁶, R⁷y R⁸son como se definen antes;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones de la Fórmula I(l)-1, R⁶es haloalquilo de C¹-C⁶. En algunas realizaciones de la Fórmula I(l)-1, R⁶es haloalquilo de C¹-C⁴. En algunas realizaciones de la Fórmula I(l)-1, R⁶es

En algunas realizaciones de la Fórmula I(l)-1, R7 es alquilo de C¹-C⁶. En algunas realizaciones de la Fórmula I(l)-1, R7 es metilo.

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula I(l)-2:

en la que

R⁵, R⁶, R⁷y R⁸son como se definen antes;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones de la Fórmula I(l)-2, R⁶es haloalquilo de C¹-C⁶. En algunas realizaciones de la Fórmula I(l)-2, R⁶es haloalquilo de C¹-C⁴. En algunas realizaciones de la Fórmula I(l)-2, R⁶es

En algunas realizaciones de la Fórmula I(l)-2, R7 es alquilo de C¹-C⁶. En algunas realizaciones de la Fórmula I(l)-2, R7 es metilo.

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula I(l)-3:

en la que

R⁵, R⁶, R⁷y R⁸son como se definen antes;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones de la Fórmula I(l)-3, R⁶es haloalquilo de C¹-C⁶. En algunas realizaciones de la Fórmula I(l)-3, R⁶es haloalquilo de C¹-C⁴. En algunas realizaciones de la Fórmula I(l)-3, R⁶es

En algunas realizaciones de la Fórmula I(l)-3, R7 es alquilo de C¹-C⁶. En algunas realizaciones de la Fórmula I(l)-3, R7 es metilo.

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula I(l)-4:

en la que

R⁵, R⁶, R⁷y R⁸son como se definen antes;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones de la Fórmula I(l)-4, R⁶es haloalquilo de C¹-C⁶. En algunas realizaciones de la Fórmula I(l)-4, R⁶es haloalquilo de C¹-C⁴. En algunas realizaciones de la Fórmula I(l)-4, R⁶es

En algunas realizaciones de la Fórmula I(l)-4, R⁷es alquilo de C¹-C⁶. En algunas realizaciones de la Fórmula I(l)-4, R⁷es metilo.

En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona un compuesto de Fórmula I(m):

en la que

R⁶, R⁷, e Y son como se definen antes.

En algunas realizaciones de la Fórmula I(m), R⁶es haloalquilo de C¹-C⁶. En algunas realizaciones de la Fórmula I(m), R⁶es haloalquilo de C¹-C⁴. En algunas realizaciones de la Fórmula I(m), R⁶es

En algunas realizaciones de la Fórmula I(m), R7 es alquilo de C¹-C⁶. En algunas realizaciones de la Fórmula I(m), R7 es metilo.

En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona un compuesto de Fórmula I(n):

en la que

R6, R7, e Y son como se definen antes.

En algunas realizaciones de la Fórmula I(n), R⁶es haloalquilo de C¹-C⁶. En algunas realizaciones de la Fórmula I(n), R⁶es haloalquilo de C¹-C⁴. En algunas realizaciones de la Fórmula I(n), R⁶es

En algunas realizaciones de la Fórmula I(n), R⁷es alquilo de C¹-C⁶. En algunas realizaciones de la Fórmula I(n), R⁷es metilo.

En algunas realizaciones de cada una de las Fórmulas descritas aquí (por ejemplo, las Fórmulas I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g), I(h), I(i), I(j), I(j)-1, I(j)-2, I(j)-3, I(j)-4, I(k), I(l), I(l)-1, I(l)-2, I(l)-3, I(l)-4, I(m), y I(n)), R⁵es alquilo de C¹-C⁶. En algunas realizaciones de cada una de las Fórmulas descritas aquí, R⁵es alquilo de C¹-C⁵. En algunas realizaciones de cada una de las Fórmulas descritas aquí, R⁵es alquilo de C¹-C⁴. En algunas realizaciones de cada una de las Fórmulas descritas aquí, R⁵es alquilo de C¹-C³. En algunas realizaciones de cada una de las Fórmulas descritas aquí, R⁵es alquilo de C¹-C². En algunas realizaciones de cualquiera de las fórmulas descritas aquí, R⁵se escoge de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, o hexilo. En algunas realizaciones de cada una de las Fórmulas descritas aquí, R⁵es metilo. En algunas realizaciones de cada una de las Fórmulas descritas aquí, R⁵es etilo. En algunas realizaciones de cada una de las Fórmulas descritas aquí, R⁵es propilo.

En algunas realizaciones de cada una de las Fórmulas descritas aquí, R⁵es alquilo de C¹-C⁶. En algunas realizaciones de cada una de las Fórmulas descritas aquí, R⁵es -CH²F. En algunas realizaciones de cada una de las Fórmulas descritas aquí, R⁵es -CHF². En algunas realizaciones de cada una de las Fórmulas descritas aquí, R⁵es -CF³.

En algunas realizaciones de cada una de las Fórmulas descritas aquí, R⁶se escoge de hidrógeno, alquilo de C¹-C⁶, haloalquilo de C¹-C⁶o (cicloalquilo de C³-C⁶) de C⁰-C⁴. En algunas realizaciones de cada una de las Fórmulas descritas aquí, R⁶es haloalquilo de C¹-C⁶. En algunas realizaciones de cada una de las Fórmulas descritas aquí, R⁶es -CH²CF(CH³)². En algunas realizaciones de cada una de las Fórmulas descritas aquí, R⁶es alquilo o haloalquilo de C¹-C⁵. En algunas realizaciones de cada una de las Fórmulas descritas aquí, R⁶es alquilo o haloalquilo de C¹-C⁴. En algunas realizaciones de cada una de las Fórmulas descritas aquí, R⁶es alquilo o haloalquilo de C¹-C³. En algunas realizaciones de cada una de las Fórmulas descritas aquí, R⁶es alquilo de C¹-C². En algunas realizaciones de cualquiera de las fórmulas descritas aquí, R⁶se escoge de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, o hexilo. En algunas realizaciones de cada una de las Fórmulas descritas aquí, R⁶es metilo o halometilo. En algunas realizaciones de cada una de las Fórmulas descritas aquí, R⁶es etilo o haloetilo.

En algunas realizaciones de cualquiera de las fórmulas descritas aquí, R⁷y R⁸se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo de C¹-C⁶(que puede estar en cualquier subrealización como se describe anteriormente para R⁵o R⁶). En algunas realizaciones de cualquiera de las fórmulas descritas aquí, R⁷es metilo y R⁸es hidrógeno.

Además, la presente descripción da a conocer el Compuesto B ((1R,3R)-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-1-(4-((1-propilazetidin-3-il)oxi)fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-pirido[3,4-b]indol):

Además, la presente descripción da a conocer el Compuesto C ((1R,3R)-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-1-(4-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1-il)etoxi)fenil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-pirido[3,4-b]indol):

Terminología

La descripción general anterior y la siguiente descripción detallada son únicamente ilustrativas y explicativas, y no son restrictivas de la invención. La invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Otras características y beneficios de una cualquiera o más de las realizaciones serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada, y de las reivindicaciones.

A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados aquí tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. En caso de conflicto, prevalecerá la presente memoria descriptiva, incluyendo las definiciones. Aunque se pueden usar métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos aquí en la práctica o ensayo de realizaciones de la presente invención, a continuación se describen métodos y materiales adecuados. Además, los materiales, métodos y ejemplos son solo ilustrativos y no pretenden ser limitantes.

Cuando una cantidad, concentración, u otro valor o parámetro se da como un intervalo, intervalo preferido o una lista de valores preferibles superiores y/o valores preferibles inferiores, esto debe entenderse como una descripción específica de todos los intervalos formados a partir de cualquier par de cualquier límite o valor preferido del intervalo superior y cualquier límite o valor preferido del intervalo inferior, independientemente de si los intervalos se describen por separado. Cuando se indica aquí un intervalo de valores numéricos, a menos que se indique lo contrario, se pretende que el intervalo incluya sus puntos finales, y todos los números enteros y fracciones dentro del intervalo.

Como se usa aquí, los términos "comprende", "que comprende", "incluye", "que incluye", "tiene", "que tiene", o cualquier otra variación de los mismos, están destinados a cubrir una inclusión no exclusiva. Por ejemplo, un procedimiento, método, artículo, o aparato que comprende una lista de elementos no está necesariamente limitado solo a esos elementos, sino que puede incluir otros elementos no enumerados expresamente o inherentes a dicho procedimiento, método, artículo, o aparato. Además, a menos que se indique expresamente lo contrario, "o" se refiere a un o inclusivo, y no a un o exclusivo. Por ejemplo, una condición A o B es satisfecha por una cualquiera de las siguientes: A es verdadera (o está presente) y B es falsa (o no está presente), A es falsa (o no está presente) y B es verdadera (o está presente), y tanto A como B son verdaderas (o están presentes).

Los compuestos descritos aquí pueden comprender uno o más centros asimétricos, y de este modo pueden existir en diversas formas isoméricas, por ejemplo enantiómeros y/o diastereómeros. Por ejemplo, los compuestos descritos aquí pueden estar en forma de un enantiómero, diastereoisómero o isómero geométrico individual, o pueden estar en forma de una mezcla de estereoisómeros, incluyendo mezclas racémicas y mezclas enriquecidas en uno o más estereoisómeros. Los isómeros se pueden aislar a partir de mezclas mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo cromatografía de líquidos de alta presión (HPLC) quiral y la formación y cristalización de sales quirales; o los isómeros preferidos se pueden preparar mediante síntesis asimétricas. Véanse, por ejemplo, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). A menos que se indique lo contrario, la invención abarca compuestos descritos aquí como isómeros individuales sustancialmente libres de otros isómeros, y alternativamente, como mezclas de diversos isómeros.

Cuando se enumera un intervalo de valores, se pretende que abarque cada valor y subintervalo dentro del intervalo. Por ejemplo, "alquilo de C¹-⁶" pretende abarcar alquilo de C¹, C², C³, C⁴, C⁵, C⁶, C^1-6, C^1-5, C^1-4, C^1-3, C^1-2, C^2-6, C^2-5, C^2-4, C^2-3, C^3-6, C^3-5, C^3-4, C^4-6, C^4-5, y C^5-6.

Los artículos "un" y "una" pueden usarse aquí para referirse a uno o más de uno (es decir, al menos uno) de los objetos gramaticales del artículo. A modo de ejemplo, "un análogo" significa un análogo o más de un análogo.

"Alquilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarbonado saturado de cadena lineal o ramificado que, en una realización, tiene de 1 a 6 átomos de carbono ("alquilo de C^1-6"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 a 5 átomos de carbono ("alquilo de C^1-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 a 4 átomos de carbono ("alquilo de C^1-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono ("alquilo de C^1-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 a 2 átomos de carbono ("alquilo de C^1-2"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 átomo de carbono ("alquilo de C¹"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 2 a 6 átomos de carbono ("alquilo de C^2-6"). Ejemplos de grupos alquilo de C^1-6incluyen metilo (C¹), etilo (C²), n-propilo (C³), isopropilo (C³), n-butilo (C⁴), terc-butilo (C⁴), sec-butilo (C⁴), isobutilo (C⁴), n-pentilo (C⁵), amilo (C⁵), neopentilo (C⁵), 3-metil-2-butanilo (C⁵), amilo terciario (C⁵), y n-hexilo (C⁶). Se describe aquí que cada caso de un grupo alquilo está opcionalmente sustituido de forma independiente, es decir, no sustituido (un "alquilo no sustituido") o sustituido (un "alquilo sustituido") con uno o más sustituyentes; por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, 1 a 3 sustituyentes, o 1 sustituyente. En ciertas realizaciones, el grupo alquilo es alquilo de C^1-6no sustituido (por ejemplo, -CH³). También se describe aquí que el grupo alquilo es alquilo de C^1-6sustituido.

"Alquenilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificado que, en una realización, tiene de 2 a 6 átomos de carbono, uno o más dobles enlaces carbono-carbono, y ningún triple enlace ("alquenilo de C^2-6"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 a 5 átomos de carbono ("alquenilo de C^2-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 a 4 átomos de carbono ("alquenilo de C^2-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 a 3 átomos de carbono ("alquenilo de C^2-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 átomos de carbono ("alquenilo de C²"). El uno o más dobles enlaces carbono-carbono pueden ser internos (tal como en 2-butenilo) o terminales (tal como en 1-butenilo). Ejemplos de grupos alquenilo de C^2-4incluyen etenilo (C²), 1-propenilo (C³), 2-propenilo (C³), 1-butenilo (C⁴), 2-butenilo (C⁴), butadienilo (C⁴), y similares. Ejemplos de grupos alquenilo de C^2-6incluyen los grupos alquenilo de C^2-4antes mencionados, así como también pentenilo (C⁵), pentadienilo (C⁵), hexenilo (C⁶), y similares. Se describe aquí que cada caso de un grupo alquenilo está opcionalmente sustituido de forma independiente, es decir, no sustituido (un "alquenilo no sustituido") o sustituido (un "alquenilo sustituido") con uno o más sustituyentes, por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, 1 a 3 sustituyentes, o 1 sustituyente. En ciertas realizaciones, el grupo alquenilo es alquenilo de C^2-6no sustituido. También se describe aquí que el grupo alquenilo es alquenilo C^2-6sustituido.

"Carbociclilo", "cicloalquilo" o "carbocíclico" se refiere a un radical de un grupo hidrocarbonado cíclico no aromático que tiene de 3 a 8 átomos de carbono anulares ("carbociclilo de C^3-8"), y ningún heteroátomo en el sistema anular no aromático. Los grupos carbociclilo de C^3-6ejemplares incluyen, sin limitación, ciclopropilo (C³), ciclopropenilo (C³), ciclobutilo (C⁴), ciclobutenilo (C⁴), ciclopentilo (C⁵), ciclopentenilo (C⁵), ciclohexilo (C⁶), ciclohexenilo (C⁶), ciclohexadienilo (C⁶), y similares. Los grupos carbociclilo de C^3-8ejemplares incluyen, sin limitación, los grupos carbociclilo de C^3-6antes mencionados, así como cicloheptilo (C⁷), cicloheptenilo (C⁷), cicloheptadienilo (C⁷), cicloheptatrienilo (C⁷), ciclooctilo (C⁸), ciclooctenilo (C⁸), biciclo[2.2.1]heptanilo (C⁷), biciclo[2.2.2]octanilo (C⁸), y similares. Como ilustran los ejemplos anteriores, en ciertas realizaciones, el grupo carbociclilo es monocíclico ("carbociclilo monocíclico"), o contiene un sistema anular condensado, puenteado, o espiro, tal como un sistema bicíclico ("carbociclilo bicíclico"), y puede estar saturado o puede estar parcialmente insaturado. Se describe aquí que cada caso de un grupo carbociclilo está opcionalmente sustituido de forma independiente, es decir, no sustituido (un "carbociclilo no sustituido") o sustituido (un "carbociclilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo carbociclilo es carbociclilo de C^3-8no sustituido. También se describe aquí que el grupo carbociclilo es un carbociclilo de C^3-8sustituido. En algunas realizaciones, R⁵es (cicloalquilo de C³-C⁶) de C⁰-C⁴. En algunas realizaciones, R⁶es (cicloalquilo de C³-C⁶) de C⁰-C⁴.

"Halo" o "halógeno" se refiere a flúor (fluoro, -F), cloro (cloro, -Cl), bromo (bromo, -Br), o yodo (yodo, -I).

"Haloalquilo" es un grupo alquilo de C¹-C⁶sustituido, como se define aquí, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo de C¹-C⁶se reemplazan independientemente por un halógeno, por ejemplo, fluoro, bromo, cloro, o yodo. En algunas realizaciones, el resto alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono ("haloalquilo de C¹-C⁶"). En algunas realizaciones, el resto alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono ("haloalquilo de C ¹-C⁴"). En algunas realizaciones, el resto alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono ("haloalquilo de C¹-C³"). En algunas realizaciones, el resto alquilo tiene de 1 a 2 átomos de carbono ("haloalquilo de C ¹-C²"). En algunas realizaciones, el resto alquilo tiene 1 átomo de carbono ("haloalquilo C¹"). En algunas realizaciones, todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por fluoro. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen CH²F, CHF², -CF³, -CH²CH²F, CH²CHF², -CH²CF³, y similares.

"Hetero", cuando se usa para describir un compuesto o un grupo presente en un compuesto, significa que uno o más átomos de carbono en el compuesto o grupo se han reemplazado por un heteroátomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. Hetero se puede aplicar a cualquiera de los grupos hidrocarbilo descritos anteriormente, tales como alquilo, por ejemplo heteroalquilo, y similares, que tienen de 1 a 3, y típicamente un heteroátomo.

"Heterociclilo", "heterociclo" o "heterocíclico" se refiere a un radical de un sistema anular no aromático de 3 a 6 miembros que tiene átomos de carbono anulares y de 1 a 2 heteroátomos anulares, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno, y azufre ("heterociclilo de 3-6 miembros"). En los grupos heterociclilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o nitrógeno, según lo permita la valencia. Un grupo heterociclilo puede ser monocíclico ("heterociclilo monocíclico"), o un sistema anular condensado, puenteado, o espiro, y puede estar saturado o puede estar parcialmente insaturado. Los sistemas anulares bicíclicos de heterociclilo pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. "Heterociclilo" también incluye sistemas anulares en los que el anillo heterociclilo, como se define anteriormente, está condensado con uno o más grupos carbociclilo, en los que el punto de unión está en el anillo carbociclilo o heterociclilo. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de heterociclilo está independientemente no sustituido (un "heterociclilo no sustituido") o sustituido (un "heterociclilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heterociclilo es heterociclilo de 3-6 miembros no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo heterociclilo es heterociclilo de 3-6 miembros sustituido. En una realización, el grupo heterociclilo es heterociclilo de 4 miembros sustituido. En una realización, el grupo heterociclilo es azetidina sustituida.

Se describe aquí que los grupos alquilo, alquenilo, carbociclilo, heteroalquilo, y heterociclilo, como se definen aquí, están opcionalmente sustituidos (por ejemplo, alquilo "sustituido" o "no sustituido", alquenilo "sustituido" o "no sustituido", carbociclilo "sustituido" o "no sustituido", heteroalquilo "sustituido" o "no sustituido"). En general, el término "sustituido", ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, significa que al menos un hidrógeno presente en un grupo (por ejemplo, un átomo de carbono o nitrógeno) se reemplaza por un sustituyente permisible, por ejemplo un sustituyente que tras la sustitución da como resultado un compuesto estable, por ejemplo un compuesto que no experimenta transformación espontánea tal como por transposición, ciclación, eliminación, u otra reacción. A menos que se indique lo contrario, un grupo "sustituido" tiene un sustituyente en una o más posiciones sustituibles del grupo, y cuando se sustituye más de una posición en cualquier estructura dada, el sustituyente es el mismo o diferente en cada posición. Se contempla que el término "sustituido" incluye la sustitución con todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos, cualquiera de los sustituyentes descritos aquí que dé como resultado la formación de un compuesto estable. La presente descripción contempla todas y cada una de estas combinaciones con el fin de llegar a un compuesto estable. Para los fines de esta descripción, los heteroátomos tales como nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente adecuado como se describe aquí que satisfaga las valencias de los heteroátomos y dé como resultado la formación de un resto estable. Ejemplos de sustituyentes de átomos de carbono y nitrógeno incluyen, pero no se limitan a, halógeno, hidroxilo, amino, ciano, -COOH, -CONH², alquilo de C¹-C⁶, alquenilo de C¹-C⁶, alcoxi de C¹-C⁶, acilo de C²-C⁶, éster alquílico de C¹-C⁶, (mono- y di-alquil C¹-C⁶amino)alquilo de C⁰-C²-, haloalquilo de C¹-C⁴, y haloalcoxi de C¹-C⁴.

"Agente" o "agente anticanceroso", como se usa aquí, se refiere a agentes quimioterapéuticos, terapias dirigidas, y terapias hormonales. Ejemplos adecuados de agentes anticancerosos son, por ejemplo, el agente de quimioterapia gemcitibina, las terapias dirigidas palbocilib y everolimus, y las terapias hormonales para el cáncer de mama tales como tamoxifeno, fulvestrant, inhibidores de aromatasa esteroideos, e inhibidores de aromatasa no esteroideos.

Pureza y estereoquímica de compuestos

Como se usa aquí, la expresión "enantioméricamente puro" o "enantiómero puro" denota que el compuesto comprende al menos 95% en peso de un solo enantiómero. En realizaciones alternativas, cuando se especifique, la expresión puede referirse a al menos 96% en peso, al menos 97% en peso, al menos 98% en peso, al menos 98,5% en peso, al menos 99% en peso, al menos 99,2% en peso, al menos 99,5% en peso, al menos 99,6% en peso, al menos 99,7% en peso, al menos 99,8% en peso, o al menos 99,9% en peso, del enantiómero. Los pesos se basan en el peso total de todos los enantiómeros o estereoisómeros del compuesto.

Como se usa aquí, y a menos que se indique lo contrario, la expresión "compuesto (1R, 3R) enantioméricamente puro" se refiere a al menos 95% en peso de compuesto (1R, 3R), y como máximo alrededor de 5% en peso de los compuestos (1S, 3R), (1R, 3S) y (1S, 3S). En realizaciones alternativas, cuando se especifica, la expresión puede referirse a al menos alrededor de 99% en peso de compuesto (1R, 3R), y como máximo alrededor de 1% en peso de los compuestos (1S, 3R), (1R, 3S) y (1S, 3S), o al menos alrededor de 99,9% en peso de compuesto (1R, 3R), o como máximo alrededor de 0,1% en peso de los compuestos (1S, 3R), (1R, 3S) y (1S, 3S). En ciertas realizaciones, los pesos se basan en el peso total del compuesto.

Como se usa aquí, la expresión "diastereoméricamente puro" o "diastereoisómero puro" denota que el compuesto en el diastereómero específico comprende aproximadamente 95% o más en peso. En realizaciones alternativas, la expresión puede referirse a más de 96% en peso, más de 97% en peso, más de 98% en peso, más de 98,5% en peso, más de 99% en peso, más de 99,2% en peso, más de 99,5% en peso, más de 99,6% en peso, más de 99,7% en peso, más de 99,8% en peso, o más de 99,9% en peso del diastereómero. Los pesos se basan en el peso total de todos los estereoisómeros del compuesto.

En una realización, los compuestos se proporcionan generalmente en cualquier estado de pureza. En otra realización, los compuestos de las Fórmulas son sustancialmente puros. Mediante el uso de la expresión "sustancialmente puro", se quiere decir que los compuestos de Fórmula I son al menos alrededor de 80% en peso puros. En otra realización, los compuestos de Fórmula I son al menos alrededor de 85% en peso puros, mientras que, en otra realización, son al menos alrededor de 90% en peso puros. En aún otra realización, la expresión "sustancialmente puro" significa que los compuestos de Fórmula I son al menos alrededor de 95% puros en peso. En otra realización, son al menos alrededor de 97% puros en peso, y en otra realización, son al menos alrededor de 98%, y en aún otra realización, son al menos alrededor de 99% puros en peso. A menos que se indique lo contrario, la expresión sustancialmente puro significa al menos alrededor de 90% en peso. Los compuestos de Fórmula I incluyen estereoisómeros de los mismos, incluyendo, sin limitación, enantiómeros, diastereómeros, y mezclas racémicas de los mismos, a menos que la estructura química represente una cierta estereoconfiguración. En ese caso, el enantiómero, diastereómero, o mezcla racémica correspondiente puede usarse en una realización alternativa.

En particular, se observa que los átomos de carbono en las posiciones 1 y 3 del núcleo de tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol de los compuestos de Fórmula I que están enlazados a un grupo fenilo, y a los grupos R⁷y R⁸respectivamente, son carbonos quirales; de este modo, los compuestos pueden existir en la configuración R o S en estas posiciones. La presente descripción incluye todos los estereoisómeros posibles en las posiciones 1 y 3 del tetrahidro-1 H-pirido[3,4-b]indol, o una mezcla de los mismos en cualquier relación, incluyendo una mezcla racémica. En una realización, los átomos de carbono en las posiciones 1 y 3 del tetrahidro-1 H-pirido[3,4-b]indol enlazados a un grupo fenilo, y a los grupos R⁷y R⁸respectivamente, tienen la configuración (1R, 3R). En otra realización, los átomos de carbono en las posiciones 1 y 3 del tetrahidro-1 H-pirido[3,4-b]indol enlazados a un grupo fenilo, y a los grupos R⁷y R⁸respectivamente, tiene la configuración (1S, 3S). En otra realización, los átomos de carbono en las posiciones 1 y 3 del tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol enlazados a un grupo fenilo, y a los grupos R⁷y R⁸respectivamente, tiene la configuración (1R, 3S). En otra realización, los átomos de carbono en las posiciones 1 y 3 del tetrahidro-1 H-pirido[3,4-b]indol enlazados a un grupo fenilo, y a los grupos R⁷y R⁸respectivamente, tiene la configuración (1S, 3R).

Los compuestos de la presente descripción incluyen compuestos diastereomérica o enantioméricamente puros de Fórmula I. Estos compuestos diastereomérica o enantioméricamente puros de Fórmula I proporcionados aquí pueden prepararse según técnicas conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, se pueden preparar mediante síntesis quiral o asimétrica a partir de un precursor ópticamente puro adecuado, o se pueden obtener a partir de un racemato o mezcla de enantiómeros o diastereómeros mediante cualquier técnica convencional, por ejemplo mediante resolución cromatográfica usando una columna quiral, TLC o mediante la preparación de diastereoisómeros, separación de los mismos y regeneración del enantiómero o diastereómero deseado. Véase, por ejemplo,"Enantiomers, Racemates and Resolutions," por J. Jacques, A. Collet, y S.H. Wilen, (Wiley-Interscience, New York, 1981); S.H. Wilen, A. Collet, y J. Jacques, Tetrahedron, 2725 (1977); E.L. Eliel Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y S.H. Wilen Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions ²⁶⁸(E.L. Eliel ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972, Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen y Lewis N. Manda (1994 John Wiley & Sons, Inc.), y Stereoselective Synthesis A Practical Approach, Mihály Nógrádi (1995 VCH Publishers, Inc., NY, NY).

En ciertas realizaciones, un compuesto diastereoméricamente puro de la Fórmula I se puede obtener por reacción del racemato o mezcla de diastereómeros con un ácido o base ópticamente activo adecuado. Los ácidos o bases adecuados incluyen los descritos en Bighley et al., 1995, Salt Forms of Drugs and Adsorption, en Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 13, Swarbrick & Boylan, eds., Marcel Dekker, New York; ten Hoeve y H. Wynberg, 1985, Journal of Organic Chemistry 50:4508-4514; Dale y Mosher, 1973, J. Am. Chem. Soc. 95:512; y CRC Handbook of Optical Resolution via Diastereomeric Salt Formation.

Los compuestos enantiomérica o diastereoméricamente puros también pueden recuperarse del diastereómero cristalizado o de las aguas madres, dependiendo de las propiedades de solubilidad del agente de resolución de ácido particular empleado y del enantiómero o diastereómero de amina particular usado. La identidad y pureza óptica del compuesto particular así recuperado pueden determinarse mediante polarimetría u otros métodos analíticos conocidos en la técnica. A continuación, los diastereoisómeros pueden separarse, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccionada, y el enantiómero o diastereómero deseado puede regenerarse mediante tratamiento con una base o ácido apropiado. El otro enantiómero o diastereómero puede obtenerse del racemato o mezcla de diastereómeros de una manera similar, o puede procesarse a partir de los licores de la primera separación.

En ciertas realizaciones, un compuesto enantiomérica o diastereoméricamente puro puede separarse del compuesto racémico o una mezcla de diastereómeros mediante cromatografía quiral. Están disponibles diversas columnas quirales y eluyentes para uso en la separación de los enantiómeros o diastereómeros, y las condiciones adecuadas para la separación pueden determinarse empíricamente mediante métodos conocidos por un experto en la técnica. Las columnas quirales ejemplares disponibles para uso en la separación de los enantiómeros proporcionados aquí incluyen, pero no se limitan a, CHIRALPAK® IA-3, CHIRALPACK® IC, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OB-H, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ y CHIRALCEL® OK.

Sustitución isotópica

La presente invención incluye los compuestos de Fórmula I y el uso de compuestos con sustituciones isotópicas deseadas de átomos, en una cantidad superior a la abundancia natural del isótopo, es decir, enriquecida. Los isótopos son átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa, es decir, el mismo número de protones pero diferente número de neutrones. A modo de ejemplo general y sin limitación, isótopos de hidrógeno, por ejemplo deuterio (2H) y tritio (3H), se pueden utilizar en cualquier lugar en las estructuras descritas. Alternativamente o además, se pueden usar isótopos de carbono, por ejemplo 13C y 14C. Una sustitución isotópica preferida es el deuterio por hidrógeno en una o más ubicaciones de la molécula, para mejorar el rendimiento del fármaco. El deuterio se puede unir en un lugar de rotura de enlaces durante el metabolismo (un efecto isotópico cinético de a-deuterio), o al lado o cerca del sitio de rotura de enlaces (un efecto isotópico cinético de p-deuterio).

La sustitución con isótopos como el deuterio puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, tal como, por ejemplo, un aumento de la semivida in vivo o requisitos de dosis reducidos. La sustitución de hidrógeno por deuterio en un sitio de degradación metabólica puede reducir o eliminar el metabolismo en ese enlace. En cualquier posición del compuesto en la que pueda estar presente un átomo de hidrógeno, el átomo de hidrógeno puede ser cualquier isótopo de hidrógeno, incluyendo el protio (1H), deuterio (2H), y tritio (3H). De este modo, la referencia aquí a un compuesto abarca todas las formas isotópicas potenciales a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

La expresión análogo "marcado isotópicamente" se refiere a un análogo que es un "análogo deuterado", un "análogo marcado con 13C" o un "análogo deuterado/marcado con 13C”. La expresión análogo deuterado significa un compuesto descrito aquí, en el que un isótopo H, es decir, hidrógeno/protio (1H), se reemplaza por un isótopo H, es decir, deuterio (2H). La sustitución por deuterio puede ser parcial o total. La sustitución parcial de deuterio significa que al menos un hidrógeno está sustituido por al menos un deuterio. En ciertas realizaciones, el isótopo está enriquecido en un 90, 95 o 99% o más en un isótopo en cualquier lugar de interés. En algunas realizaciones, el deuterio está enriquecido en un 90, 95 o 99% en una ubicación deseada. En ciertas realizaciones, se proporciona deuterio en lugar de un hidrógeno en una o más de las posiciones de Fórmula I.

Compuestos de Fórmula I

En una realización, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula I como profármaco, por ejemplo un dihidrogenofosfato de metilo; véase el documento US 2012/0238755.

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos de la presente invención proporcionan ventajas sorprendentes sobre los compuestos dados a conocer por AstraZeneca (La Publicación de Solicitud PCT No. WO 2014/191726) y Genentech (La Publicación de Solicitud PCT No. WO 2016/097072) por cuanto carecen del puente de difluorofenilo que se encuentra en casi todos los compuestos dados a conocer por AstraZeneca y Genentech, pero proporcionan una actividad biológica mejorada como inhibidores del receptor de estrógeno con respecto a los compuestos dados a conocer por AstraZeneca o Genentech, como se explica anteriormente y se ilustra además en los Ejemplos a continuación.

Composiciones farmacéuticas

Una "forma de dosificación" significa una unidad de administración de un agente activo. Los ejemplos no limitantes de formas de dosificación incluyen comprimidos, cápsulas, inyecciones, suspensiones, líquidos, fluidos intravenosos, emulsiones, cremas, ungüentos, supositorios, formas inhalables, formas transdérmicas, y similares.

"Composiciones farmacéuticas" son composiciones que comprenden al menos un agente activo, tal como un compuesto o sal de uno de los compuestos activos descritos aquí, y al menos otra sustancia, tal como un vehículo. Las composiciones farmacéuticas contienen opcionalmente más de un agente activo. "Combinaciones farmacéuticas" o "terapia de combinación" se refiere a la administración de al menos dos agentes activos, y en una realización, tres o cuatro o más agentes activos que pueden combinarse en una única forma de dosificación o proporcionarse juntos en formas de dosificación separadas, opcionalmente con instrucciones de que los agentes activos deben usarse juntos para tratar un trastorno como se describe aquí.

Los compuestos de la invención se pueden administrar en una cantidad eficaz en una composición farmacéutica y forma de dosificación adecuada para la administración oral al paciente, típicamente un ser humano, para cualquiera de las afecciones descritas aquí. Alternativamente, los compuestos pueden administrarse en un vehículo adecuado para administración tópica, transdérmica (incluyendo mediante parche), intravenosa, intraarterial, vaginal, rectal, bucal, sublingual, parenteral, intraaórtica, subcutánea, u otra vía de administración deseada, incluyendo cualquier método de administración controlada, por ejemplo usando polímeros degradables, o con nano o micropartículas, liposomas, comprimidos en capas u otros armazones estructurales que ralentizan el suministro.

En un aspecto, el compuesto activo de la invención se puede usar para prevenir un trastorno modulado a través del receptor de estrógeno, que comprende administrar, a un paciente que necesite de tal prevención, una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto o composición farmacéutica.

"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto de la invención que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. En particular, tales sales tienen baja toxicidad, y pueden ser sales de adición de ácidos orgánicos o inorgánicos y sales de adición de bases. Específicamente, tales sales incluyen: (1) sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canfosulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original es reemplazado por un ión metálico, por ejemplo un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo, o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina, y similares. Las sales incluyen además, sólo a modo de ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio, y similares; y cuando el compuesto contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos, tales como hidrocloruro, hidrobromuro, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato, y similares. Se puede usar un contraión o un contraión aniónico en una amina cuaternaria para mantener la neutralidad electrónica. Los contraiones ejemplares incluyen iones haluro (por ejemplo, F^-, Cl^-, Br^-, I-), NO^3-, ClO^4-, OH-, H²PO^{4 -}, HSO^4-, iones sulfonato (por ejemplo, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, p-toluensulfonato, bencenosulfonato, 10-canfosulfonato, naftaleno-2-sulfonato, ácido naftaleno-1-sulfónico-5-sulfonato, y similares) e iones carboxilato (por ejemplo, acetato, etanoato, propanoato, benzoato, glicerato, lactato, tartrato, glicolato, y similares).

"Vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente u otro vehículo en el que se administra un compuesto de la invención.

Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil para preparar una composición/combinación farmacéutica que es generalmente segura, no es suficientemente tóxica, y no es biológica ni de otra manera indeseable. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente solicitud, incluye tanto uno como más de uno de tales excipientes.

Un "profármaco", como se usa aquí, significa un compuesto que, cuando se administra a un hospedante in vivo se convierte en un fármaco original. Como se usa aquí, la expresión "fármaco original" significa cualquiera de los compuestos químicos descritos actualmente que son útiles para tratar cualquiera de los trastornos descritos aquí, o para controlar o mejorar la causa subyacente o los síntomas asociados con cualquier trastorno fisiológico o patológico descrito aquí en un hospedante, típicamente un ser humano. Los profármacos se pueden usar para lograr cualquier efecto deseado, incluso para mejorar las propiedades del fármaco original o para mejorar las propiedades farmacéuticas o farmacocinéticas del fármaco original. Existen estrategias de profármacos que brindan opciones para modular las condiciones de generación in vivo del fármaco original, todos las cuales se consideran incluidas aquí. Los ejemplos no limitantes de estrategias de profármacos incluyen la unión covalente de grupos eliminables, o porciones eliminables de grupos.

"Solvato" se refiere a formas del compuesto que están asociadas con un disolvente o agua (también denominada "hidrato"), normalmente mediante una reacción de solvolisis. Esta asociación física puede incluir enlaces de hidrógeno. Los disolventes convencionales incluyen agua, etanol, ácido acético, y similares. Los compuestos de la invención se pueden preparar, por ejemplo, en forma cristalina o líquida, y pueden estar solvatados o hidratados. Los solvatos adecuados incluyen solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como hidratos, y además incluyen tanto solvatos estequiométricos como solvatos no estequiométricos. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo cuando se incorporen una o más moléculas de disolvente en la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto solvatos en fase de disolución como solvatos aislables. Los solvatos representativos incluyen hidratos, etanolatos, y metanolatos.

Un "hospedante" o "sujeto" al que se contempla la administración incluye cualquier hospedante que responda a la terapia antiestrogénica o terapia que modula la actividad del receptor de estrógeno, y es típicamente un ser humano (es decir, una mujer o un hombre de cualquier grupo de edad, por ejemplo un sujeto pediátrico (por ejemplo, lactante, niño, adolescente)) o sujeto adulto (por ejemplo, adulto joven, adulto de mediana edad, o adulto mayor)). En una realización alternativa, el hospedante es un animal no humano, por ejemplo un mamífero tales como primates (por ejemplo, macacos, monos rhesus), vacas, cerdos, caballos, ovejas, cabras, roedores, gatos y/o perros.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es un comprimido, una píldora, una cápsula, un líquido, una suspensión, un gel, una dispersión, una suspensión, una disolución, una emulsión, un ungüento, o una loción.

Las cantidades eficaces de un compuesto de Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable, etc., en la composición se determinarán típicamente por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la afección a tratar, la vía de administración esocogida, el compuesto o sal administrada, la edad, el peso, y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente, y similares.

Para la dosificación oral, es apropiada cualquier dosis que logre los objetivos deseados. En un ejemplo, las dosis diarias adecuadas están entre alrededor de 0,1-4.000 mg, más típicamente entre 5 mg y 1 gramo, más típicamente entre 10 mg y 500 mg, y se administran por vía oral una vez al día, dos veces al día o tres veces al día, de forma continua (todos los días) o de forma intermitente (por ejemplo, 3-5 días a la semana). Por ejemplo, cuando se usa para tratar cualquier trastorno descrito aquí, la dosis de los compuestos de Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, profármaco, estereoisómero, rotámero, o tautómero se proporciona en una dosis de al menos alrededor de 0,1, 0,5, 1, 5, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 1000, 1200, 1500 o 2000 mg por día. En una realización, la dosis de los compuestos de Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, profármaco, estereoisómero, rotámero, o tautómero se proporciona en una dosis de al menos alrededor de 10, 50, 100, 200, 250, 1.000 o hasta alrededor de 2.000 mg por día. Alternativamente, las dosis no limitantes pueden oscilar de alrededor de 0,01 a alrededor de 20 mg/kg del compuesto de Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, profármaco, estereoisómero, o tautómero proporcionados aquí, proporcionando las dosis típicas entre alrededor de 0,1 y alrededor de 10 mg/kg, y especialmente de alrededor de 1 a alrededor de 5 mg/kg.

A continuación se describen aquí diversos ejemplos no limitativos de composiciones farmacéuticamente aceptables que incluyen un compuesto de Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable, etc., en un vehículo farmacéuticamente aceptable. La formulación incluye el ingrediente activo, ya sea como una relación en peso o como una cantidad en peso. Debe entenderse, a menos que se indique lo contrario, que la cantidad en peso y las relaciones en peso se basan en el peso molecular del compuesto de Fórmula I, incluso si la formulación contiene la forma de sal del mismo.

Las composiciones para administración oral pueden tomar la forma de disoluciones o suspensiones líquidas a granel, o polvos a granel. Normalmente, las composiciones se presentan en formas de dosificación unitaria para facilitar una dosificación precisa. La expresión "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo del compuesto de Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas de dosificación unitaria típicas incluyen ampollas o jeringas precargadas y premedidas de las composiciones líquidas, o píldoras, comprimidos, cápsulas, o similares en el caso de composiciones sólidas. En tales composiciones, el compuesto de Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable puede estar presente como un componente minoritario (como ejemplo no limitativo, de alrededor de 0,1 a alrededor de 50% en peso, o preferiblemente de alrededor de 1 a alrededor de 40% en peso), siendo el resto diversos vehículos o portadores y auxiliares de procesamiento útiles para formar la forma de dosificación deseada.

Las formas líquidas adecuadas para la administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con amortiguadores, agentes de suspensión y dispensación, colorantes, aromatizantes, y similares. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente disgregante tal como ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante tal como menta piperita, salicilato de metilo, o aroma de naranja.

Las composiciones inyectables que comprenden un compuesto de Fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables se contemplan en la presente descripción. Estas disoluciones inyectables usan vehículos inyectables conocidos en la técnica, tales como vehículos inyectables de disolución salina estéril o de disolución salina amortiguada con fosfato, y similares.

Los niveles de dosis de inyección de disoluciones inyectables comprendidas por compuestos de Fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables se proporcionan en cualquier dosis deseada, por ejemplo desde alrededor de 0,1 mg/kg/hora hasta al menos 10 mg/kg/hora, todo ello desde alrededor de 1 a alrededor de 120 horas, y especialmente de 24 a 96 horas. En una realización, también se puede administrar un bolo de precarga de alrededor de 0,1 mg/kg a alrededor de 10 mg/kg o más comprendido por los compuestos de Fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables para lograr niveles adecuados en estado de estacionario. No se espera que la dosis total máxima exceda alrededor de 2-5 g/día para un paciente humano de 40 a 80 kg.

Las dosis transdérmicas se seleccionan generalmente para proporcionar niveles en sangre similares o más bajos que los que se logran usando dosis inyectables. Las composiciones transdérmicas se formulan típicamente como un ungüento o crema tópica que contiene el compuesto de Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo en una cantidad que oscila de alrededor de 0,01 a alrededor de 20% en peso, en otra realización, de alrededor de 0,1 a alrededor de 20% en peso, en aún otra realización, de alrededor de 0,1 a alrededor de 10% en peso, y en todavía una realización diferente, de alrededor de 0,5 a alrededor de 15% en peso. Cuando se formula como un ungüento, el compuesto de Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable se combinará típicamente con una composición polimérica de administración adecuada, o una base de ungüento parafínica o miscible en agua. Alternativamente, el compuesto de Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable se puede formular en una crema con, por ejemplo, una base de crema de aceite en agua. Tales formulaciones transdérmicas son bien conocidas en la técnica, y generalmente incluyen ingredientes adicionales para mejorar la penetración dérmica de la estabilidad de los ingredientes activos o la formulación. Todas estas formulaciones e ingredientes transdérmicos conocidos se incluyen dentro del alcance proporcionado aquí.

El compuesto de Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable se puede administrar mediante un dispositivo transdérmico. La administración transdérmica se puede lograr usando un parche del tipo de depósito o de membrana porosa, o de una variedad de matriz sólida.

Los componentes descritos anteriormente para composiciones administrables por vía oral, inyectables, o administrables por vía tópica son simplemente representativos. Otros materiales, así como técnicas de procesamiento y similares, se exponen en la Parte 8 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edición, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.

El compuesto de Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable también se puede administrar en formas de liberación sostenida o de sistemas de administración de fármacos de liberación sostenida. En Remington's Pharmaceutical Sciences se puede encontrar una descripción de los materiales representativos de liberación sostenida.

En ciertas formas de realización, la formulación comprende agua. En otra realización, la formulación comprende un derivado de ciclodextrina. En ciertas realizaciones, la formulación comprende hexapropil-p-ciclodextrina. En una realización más particular, la formulación comprende hexapropil-p-ciclodextrina (10-50% en agua). En una realización más particular, la formulación comprende Captisol®.

Los siguientes ejemplos de formulación ilustran composiciones farmacéuticas representativas no limitantes que pueden prepararse según esta descripción con fines ilustrativos únicamente. La presente invención no se limita específicamente a las siguientes composiciones farmacéuticas. Aunque los ejemplos en las formulaciones aquí se refieren a compuestos de Fórmula I, se entiende que se pueden utilizar en su lugar la sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, profármaco, estereoisómero, tautómero, rotámero, N-óxido, y/o la sal, solvato, hidrato, profármaco, estereoisómero, tautómero, rotámero, N-óxido del derivado sustituido, y/o el derivado sustituido de los mismos. Así, por ejemplo, si el compuesto de Fórmula I está presente en la formulación como su sal, la relación en peso se basará en el peso del compuesto de Fórmula I presente en la formulación sin tener en cuenta el peso atribuible a la sal del mismo.

Formulación 1 - Comprimidos

Un compuesto de Fórmula I se puede mezclar como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una relación en peso aproximada de 1:2. Como lubricante, se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio. La mezcla se forma en comprimidos de 240-270 mg (80-90 mg de un compuesto de Fórmula I por comprimido) en una prensa de comprimidos.

Formulación 2 - Cápsulas

Un compuesto de Fórmula I se puede mezclar como un polvo seco con un diluyente de almidón en una relación en peso aproximada de 1:1. La mezcla se envasa en cápsulas de 250 mg (125 mg de un compuesto de Fórmula I por cápsula).

Formulación 3 - Líquido

Un compuesto de Fórmula I (125 mg) se puede mezclar con sacarosa (1,75 g) y goma de xantano (4 mg), y la mezcla resultante se puede mezclar, se puede hacer pasar a través de un tamiz U.S. de malla no 10, y después se puede mezclar con una disolución previamente obtenida de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica (11:89, 50 mg) en agua. El benzoato de sodio (10 mg), el aroma y el color se diluyen con agua y se añaden con agitación. Después, se puede añadir suficiente agua para producir un volumen total de 5 ml.

Formulación 4 - Comprimidos

Un compuesto de Fórmula I se puede mezclar como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una relación en peso aproximada de 1:2. Como lubricante, se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio. La mezcla se forma en comprimidos de 450-900 mg (150-300 mg de un compuesto de Fórmula I) en una prensa de comprimidos. En otras realizaciones, hay entre 10 y 500 mg de un compuesto de Fórmula I en el comprimido oral.

Formulación 5 - Inyección

Un compuesto de Fórmula I puede disolverse o suspenderse en un medio acuoso inyectable de disolución salina estéril amortiguada hasta una concentración de aproximadamente 5, 10, 15, 20, 30 o 50 mg/ml.

Formulación 6 - Comprimidos

Un compuesto de Fórmula I se puede mezclar como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una relación en peso aproximada de 1:2. Como lubricante, se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio. La mezcla se forma en comprimidos de 90-150 mg (30-50 mg de un compuesto de Fórmula I por comprimido) en una prensa de comprimidos.

Formulación 7 - Comprimidos

Un compuesto de Fórmula I se puede mezclar como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una relación en peso aproximada de 1:2. Como lubricante, se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio. La mezcla se forma en comprimidos de 30-90 mg (10-30 mg de un compuesto de Fórmula I por comprimido) en una prensa de comprimidos.

Formulación 8 - Comprimidos

Un compuesto de Fórmula I se puede mezclar como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una relación en peso aproximada de 1:2. Como lubricante, se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio. La mezcla se forma en comprimidos de 0,3-30 mg (0,1-10 mg de un compuesto de Fórmula I por comprimido) en una prensa de comprimidos.

Formulación 9 - Comprimidos

Un compuesto de Fórmula I se puede mezclar como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una relación en peso aproximada de 1:2. Como lubricante, se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio. La mezcla se forma en comprimidos de 150-240 mg (50-80 mg de un compuesto de Fórmula I por comprimido) en una prensa de comprimidos.

Formulación 10 - Comprimidos

Un compuesto de Fórmula I se puede mezclar como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una relación en peso aproximada de 1:2. Como lubricante, se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio. La mezcla se forma en comprimidos (5-1000 mg de un compuesto de Fórmula I por comprimido) en una prensa de comprimidos.

Métodos de uso en terapia médica

Un compuesto de Fórmula I descrito aquí o su sal o derivado como se describe aquí, o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene actividad antiestrogénica útil para tratar cualquier trastorno modulado, mediado o afectado por el receptor de estrógeno o como se describe de otro modo aquí. Ejemplos no limitantes de trastornos son cáncer de mama positivo o negativo a estrógeno y/o progesterona, cáncer de ovario, endometrio, vaginal, endometriosis, cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer de endometrio colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de útero, y una disfunción del receptor a de estrógeno asociada con cáncer. Se pueden usar en el tratamiento de cánceres de pulmón y bronquios que expresan receptores de estrógeno.

Los compuestos descritos aquí también se pueden usar como terapia complementaria o terapia de combinación con otro agente activo. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto se puede usar en combinación con otro agente anticanceroso, especialmente para el cáncer de mama positivo para el receptor de estrógeno, pero en algunas realizaciones, para el cáncer de mama negativo para el receptor de estrógeno.

En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se utilizan en combinación o alternancia con otro agente anticanceroso para el tratamiento del cáncer, como se describe con más detalle aquí. En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables se usan en combinación o alternancia con estrógeno o un antagonista parcial del receptor de estrógeno para el tratamiento de un trastorno posmenopáusico.

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable se usa para tratar cáncer de mama local, avanzado o metastásico que es positivo para la expresión de receptores de estrógeno, receptores de progesterona, o ambos (cáncer de mama avanzado positivo para receptores). En una realización alternativa, el compuesto de Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable se usa para tratar el cáncer de mama negativo para el receptor de estrógeno o de progesterona. Un compuesto de Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable se puede utilizar como tratamiento inicial del cáncer de mama avanzado en pacientes que nunca han recibido terapia hormonal previa para el cáncer de mama avanzado, ya sea solo o en combinación con uno o más de otros agentes anticancerosos o conocido de otro modo por los expertos en la técnica. También es útil como terapia de segunda línea para el tratamiento después del fracaso de una terapia anti-hormonal previa, ya sea por sí solo o en combinación con otro agente contra el cáncer, por ejemplo una terapia dirigida tal como un inhibidor de mTOR tal como everolimus, o un inhibidor de CDK4/6 tal como palbociclib, abemaciclib, o ribociclib.

Los compuestos de Fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables también son útiles como terapia complementaria después o en lugar de quimioterapia, radiación, o cirugía. Este uso complementario se usa a menudo durante varios años, quizás hasta 5 años o más, después de que se haya concluido la quimioterapia u otras terapias, pero de manera óptima puede continuarse durante años adicionales.

Los compuestos de Fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables también son útiles para la prevención del cáncer de mama en mujeres con alto riesgo, y pueden tomarse durante cualquier período de tiempo deseado, incluso indefinidamente. Por ejemplo, un paciente, generalmente una mujer, con antecedentes familiares de cáncer de mama, o que se ha determinado que porta una mutación en el gen BRACA1 o BRACA2, u otros genes que predisponen a un paciente al cáncer de mama, puede optar por utilizar dicho tratamiento preventivo en lugar de una mastectomía u otra intervención. Los compuestos de Fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables descritos aquí también son útiles como neoadyuvantes para encoger tumores grandes antes de la extirpación quirúrgica, tanto para permitir la cirugía conservadora de mama como para reducir el riesgo de recurrencia.

Los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM), tal como tamoxifeno, raloxifeno, lasofoxifeno, y bazedoxifeno, también tienen aplicación como terapia hormonal sustitutiva para prevenir la osteoporosis y otros trastornos tales como sofocos, etc., en mujeres posmenopáusicas, uso que depende de su acción similar a estrógeno parcial, por ejemplo sobre los huesos. El compuesto de Fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables descritos aquí se pueden emplear en combinación con un estrógeno o un modulador selectivo de los receptores de estrógenos para bloquear la actividad estrogénica no deseada de la terapia. El antiestrógeno total se dosifica en la cantidad para prevenir la acción adversa del estrógeno o del modulador de los receptores de estrógenos sobre el útero y la glándula mamaria, permitiendo al mismo tiempo la acción beneficiosa del estrógeno sobre los huesos y los síntomas vasomotores.

Los compuestos de Fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden administrar para el tratamiento del cáncer, y en particular el cáncer de mama, en combinación o asociación con Herceptin, Tykerb, un inhibidor de CDK4/6 tal como palbociclib (originalmente conocido como PD-0332991), abemaciclib, ribociclib, un inhibidor de mTOR tal como el everolimus de Novartis y otros análogos de rapamicina tal como rapamicina y temsirolimus, inhibidor de TORC1/2 MLN0128 de Millennium, un inhibidor de la familia de EFGR tal como trastuzumab, pertuzumab, adotrastuzumab emtansina, erlotinib, gefitinib, neratinib, y compuestos similares, un inhibidor de PI3 cinasa tal como perifosina, CAL101, BEZ235, XL147, XL765, GDC-0941, y IPI-145, un inhibidor de histona desacetilasa tal como vorinostat, romidepsina, panobinostat, ácido valproico, etinostat, y belinostat.

En algunas realizaciones, los compuestos de cualquiera de las Fórmulas descritas aquí se pueden administrar en combinación con terapias inmunes contra el cáncer dirigidas que incluyen inhibidores de PD-1 tales como nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, o BMS 936559, y/o inhibidores de PD-L1 tales como atezolizumab, avelumab, o durvalumab.

En otro aspecto de método de tratamiento, se proporciona aquí un método para tratar a un mamífero susceptible o afligido por una afección influida por el receptor de estrógeno administrando a un sujeto que lo necesita un compuesto de Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Dado el papel central de ER-a en el desarrollo y la progresión del cáncer de mama, los compuestos descritos aquí son útiles en el tratamiento del cáncer de mama, ya sea solos o en combinación con otros agentes que pueden modular otras rutas críticas en el cáncer de mama, que incluyen, pero no se limitan a, los que dirigen IGF1R, EGFR, erB-B2 y 3, el eje PI3K/AKT/mTOR, HSP90, PARP, o histonas desacetilasas.

Dado el papel central de ER-a en el desarrollo y la progresión del cáncer de mama, los compuestos descritos aquí son útiles en el tratamiento del cáncer de mama, ya sea solos o en combinación con otros agentes utilizados para tratar el cáncer de mama, incluyendo, pero sin limitarse a, inhibidores de la aromatasa, antraciclinas, platinos, agentes alquilantes de tipo mostaza de nitrógeno, y taxanos. Los agentes ilustrativos utilizados para tratar el cáncer de mama incluyen, pero no se limitan a, paclitaxel, anastrozol, exemestano, ciclofosfamida, epirrubicina, fulvestrant, letrozol, gemcitabina, trastuzumab, pegfilgrastim, filgrastim, tamoxifeno, docetaxel, toremifeno, binorelbina, capecitabina, ixabepilona, así como otros descritos aquí.

Generalmente, las enfermedades o afecciones relacionadas con ER incluyen disfunción de ER-a asociada con cáncer (cáncer de hueso, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de endometrio, cáncer de próstata, cáncer de ovario y útero), defectos del sistema nervioso central (SNC) (alcoholismo, migraña), defectos del sistema cardiovascular (aneurisma aórtico, susceptibilidad al infarto de miocardio, esclerosis de la válvula aórtica, enfermedad cardiovascular, enfermedad de las arterias coronarias, hipertensión), defectos del sistema hematológico (trombosis de venas profundas), enfermedades inmunitarias e inflamatorias (enfermedad de Graves, artritis, esclerosis múltiple, cirrosis), susceptibilidad a infecciones (hepatitis B, enfermedad hepática crónica), defectos metabólicos (densidad ósea, colestasis, hipospadias, obesidad, osteoartritis, osteopenia, osteoporosis), defectos neurológicos (enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, migraña, vértigo), defectos psiquiátricos (anorexia nerviosa, trastorno de déficit de atención e hiperactividad (ADHD), demencia, trastorno depresivo mayor, psicosis), y defectos reproductivos (edad de la menarquia, endometriosis, infertilidad.

En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí se usan en el tratamiento de una enfermedad o afección dependiente del receptor de estrógeno o mediada por el receptor de estrógeno en un mamífero.

En algunas realizaciones, la enfermedad o afección dependiente del receptor de estrógeno o mediada por el receptor de estrógeno se selecciona de cáncer, defectos del sistema nervioso central (SNC), defectos del sistema cardiovascular, defectos del sistema hematológico, enfermedades inmunitarias e inflamatorias, susceptibilidad a infecciones, defectos metabólicos, defectos neurológicos, defectos psiquiátricos, y defectos reproductivos.

En algunas realizaciones, la enfermedad o afección dependiente del receptor de estrógeno o mediada por el receptor de estrógeno se selecciona de cáncer de hueso, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de endometrio, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer de útero, alcoholismo, migraña, aneurisma aórtico, susceptibilidad a infarto de miocardio, esclerosis de la válvula aórtica, enfermedad cardiovascular, enfermedad de las arterias coronarias, hipertensión, trombosis de las venas profundas, enfermedad de Graves, artritis, esclerosis múltiple, cirrosis, hepatitis B, enfermedad hepática crónica, densidad ósea, colestasis, hipospadias, obesidad, osteoartritis, osteopenia, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, migraña, vértigo, anorexia nerviosa, trastorno de déficit de atención e hiperactividad (ADHT), demencia, trastorno depresivo mayor, psicosis, edad de la menarquia, endometriosis, e infertilidad.

En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer sensible a los estrógenos o un cáncer dependiente del receptor de estrógeno que es resistente al tratamiento antihormonal. En algunas realizaciones, el tratamiento antihormonal incluye el tratamiento con al menos un agente seleccionado de tamoxifeno, fulvestrant, inhibidores de aromatasa esteroideos, e inhibidores de aromatasa no esteroideos resistentes.

En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí se utilizan para tratar el cáncer de mama metastásico positivo para el receptor de hormonas en una mujer posmenopáusica con progresión de la enfermedad después de la terapia antiestrogénica.

En algunas realizaciones, los métodos de tratamiento con compuestos descritos aquí incluyen un régimen de tratamiento que incluye administrar radioterapia al mamífero.

En algunas realizaciones, los métodos de tratamiento con compuestos descritos aquí incluyen administrar el compuesto antes o después de la cirugía.

En algunas realizaciones, los métodos de tratamiento con compuestos descritos aquí incluyen administrar al mamífero al menos un agente anticanceroso adicional.

En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí se utilizan para tratar el cáncer en un mamífero, en el que el mamífero no ha recibido quimioterapia previa.

En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí se utilizan para tratar el cáncer en un mamífero, en el que el mamífero está siendo tratado para el cáncer con al menos un agente anticanceroso.

En una realización, el cáncer es un cáncer refractario a hormonas.

Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente descripción proporciona un compuesto de Fórmula I:

R⁵es hidrógeno, alquilo de C ¹-C⁶, haloalquilo de C ¹-C⁶, alquenilo de C²-C⁶, (cicloalquilo de C³-C⁶) de C⁰-C⁴, o heteroalquilo de C¹-C⁶;

R⁶es hidrógeno, alquilo de C ¹-C⁶, haloalquilo de C ¹-C⁶, o (cicloalquilo de C³-C⁶) de C⁶-C⁴;

R⁷y R⁸se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo de C ¹-C⁶;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, X es -O-. En algunas realizaciones, X es -CH²-.

En algunas realizaciones, Y es

En algunas realizaciones, Y es

En algunas realizaciones, X es -O- e Y es

En algunas realizaciones, X es -O- e Y es

En algunas realizaciones, R⁵es alquilo de C¹-C⁶. En algunas realizaciones, R⁵se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, y butilo. En algunas realizaciones, R⁵es propilo. En algunas realizaciones, R⁵es alquilo de C¹-C⁶o haloalquilo de C¹-C⁶. En algunas realizaciones, R⁵es haloalquilo de C ¹-C⁶. En algunas realizaciones, R⁵se selecciona del grupo que consiste en -CH²F, CHF²o CF³. En algunas realizaciones, R⁵es CH²F.

En algunas realizaciones, R⁶es hidrógeno, alquilo de C¹-C⁶o haloalquilo de C¹-C⁶. En algunas realizaciones, R⁶es haloalquilo de C¹-C⁶. En algunas realizaciones, R⁶es -CH²CF(CH³)².

En algunas realizaciones R⁷y R⁸se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo de C¹-C⁶; En algunas realizaciones, R⁷es metilo y R⁸es hidrógeno.

En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona un compuesto de Fórmula I(a):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, R¹, R², R³, y R⁴se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o halo. Según la invención como se reivindica, R¹, R², R³y R⁴son hidrógeno. En algunas realizaciones, R¹, R², R³y R⁴son hidrógeno o fluoro.

En algunas realizaciones, R⁵es alquilo de C¹-C⁶. En algunas realizaciones, R⁵se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, y butilo. En algunas realizaciones, R⁵es propilo.

En algunas realizaciones, R⁷y R⁸se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo de C ¹-C⁶; En algunas realizaciones, R⁷es metilo y R⁸es hidrógeno.

En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona un compuesto de Fórmula I(b):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo de C¹-C⁶; En algunas realizaciones, R7 es metilo y R8 es hidrógeno.

En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona un compuesto de Fórmula I(c):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, R¹, R², R³, y R⁴se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o halo. Según se reivindica en la invención, R¹, R², R³y R⁴son hidrógeno. En algunas realizaciones, R¹, R², R³y R⁴son hidrógeno o fluoro.

En algunas realizaciones, R⁵es alquilo de C¹-C⁶o haloalquilo de C¹-C⁶. En algunas realizaciones, R⁵es haloalquilo de C ¹-C⁶. En algunas realizaciones, R⁵se selecciona del grupo que consiste en -CH²F, CHF²o CF³. En algunas realizaciones, R⁵es CH²F.

En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona un compuesto de Fórmula I(d):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo de C¹-C⁶; En algunas realizaciones, R7 es metilo y R8 es hidrógeno.

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la estructura química:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

También se describe aquí un compuesto que tiene la estructura química:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el vehículo es adecuado para administración oral.

También se describe aquí un método para tratar un trastorno mediado por el receptor de estrógeno en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de las Fórmulas descritas aquí, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el trastorno es cáncer de mama.

En algunas realizaciones, el trastorno se selecciona del grupo que consiste en cáncer de ovario, cáncer de endometrio, cáncer de vagina, cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer de útero, y endometriosis.

También se describe aquí que el método puede comprender además administrar un compuesto de la presente invención en combinación o alternancia con otro agente anticanceroso para el tratamiento del cáncer.

También se describe aquí que el método puede comprender además administrar el compuesto en combinación o alternancia con un estrógeno o un antagonista parcial del receptor de estrógeno para el tratamiento de un trastorno posmenopáusico. En algunas realizaciones, el paciente es un ser humano.

Como se usa aquí, el término "combinación" significa la administración simultánea o secuencial de dos o más agentes terapéuticos. Un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas aquí se puede administrar antes, durante, o después de la administración de un agente terapéutico adicional, por ejemplo un estrógeno o un antagonista parcial del receptor de estrógeno.

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para uso en tratamiento médico.

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en cáncer de ovario, cáncer de endometrio, cáncer de vagina, cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer de útero, y endometriosis. En algunas de estas realizaciones, el trastorno es cáncer de mama.

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para uso en combinación con un estrógeno o un antagonista parcial del receptor de estrógeno para el tratamiento de un trastorno posmenopáusico.

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para uso en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno seleccionado del grupo que consiste en cáncer de ovario, cáncer de endometrio, cáncer de vagina, cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer de útero, y endometriosis. En algunas de estas realizaciones, el trastorno es cáncer de mama.

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para uso en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno seleccionado del grupo que consiste en cáncer de ovario, cáncer de endometrio, cáncer de vagina, cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer de útero, y endometriosis, en el que el medicamento está formulado para uso en combinación con un estrógeno o un antagonista parcial del receptor de estrógeno para el tratamiento de un trastorno posmenopáusico.

Preparación de compuestos

Los compuestos proporcionados aquí se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente disponibles utilizando los siguientes métodos y procedimientos generales. Véase, por ejemplo, Esquemas Sintéticos a continuación. Se apreciará que cuando se dan las condiciones de procedimiento típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de agentes reaccionantes, disolventes, presiones, etc.), también pueden usarse otras condiciones de procedimiento a menos que se indique lo contrario. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los agentes reaccionantes o disolventes particulares usados, pero tales condiciones pueden determinarse por un experto en la técnica mediante procedimientos de optimización rutinarios.

Además, como será evidente para los expertos en la técnica, pueden ser necesarios grupos protectores convencionales para evitar que ciertos grupos funcionales experimenten reacciones no deseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular, así como las condiciones adecuadas para la protección y desprotección, son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, numerosos grupos protectores, y su introducción y eliminación, se describen en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Segunda Edición , Wiley, Nueva York, 1991, y referencias citadas en el mismo.

Los compuestos proporcionados aquí pueden aislarse y purificarse mediante procedimientos estándar conocidos. Dichos procedimientos incluyen (pero no se limitan a) recristalización, cromatografía en columna o HPLC. Los siguientes esquemas se presentan con detalles en cuanto a la preparación de compuestos representativos de Fórmula I que se han enumerado aquí. Los compuestos proporcionados aquí pueden ser preparados a partir de materiales de partida y reactivos conocidos o disponibles comercialmente por un experto en la técnica de la síntesis orgánica.

Los siguientes Esquemas y Ejemplos no limitantes para la preparación de compuestos representativos son ejemplos de los métodos utilizados para preparar los compuestos de Fórmula I. Los procedimientos generales para preparar compuestos de la presente invención se proporcionan como realizaciones adicionales de la invención, y se ilustran en los siguientes Esquemas. En los Esquemas, a menos que se indique lo contrario, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definen aquí anteriormente.

Las siguientes abreviaturas se pueden utilizar en los ejemplos siguientes: ac. (acuoso); ACN (acetonitrilo); CSA (ácido canfosulfónico); d (día o días); DCM (diclorometano); DEA (dietilamina); DHP (dihidropirano); DMF (N,N-dimetilformamida); DIPEA ('W,W-di¡soprop¡let¡lam¡na); DMAP (4-dimetilaminopiridina); DMSO (dimetilsulfóxido); EA (acetato de etilo); ee (exceso enantiomérico); equiv. (equivalente); etanol (EtOH); h (hora u horas); Hex (hexanos); HPLC (cromatografía de líquidos de altas prestaciones); IPA (alcohol isopropílico); KHMDS (bis(trimetilsilil)amiduro de potasio); LAH (hidruro de litio y aluminio); LCMS (cromatografía de líquidos-espectrometría de masas); LDA (diisopropilamiduro de litio); LiHMDS (bis(trimetilsilil)amiduro de litio); MeOH (metanol); min (minuto o minutos); RMN (resonancia magnética nuclear); Pd/C (paladio sobre carbono); PPh3O (óxido de trifenilfosfina); Pt/C (platino sobre carbono); rb (de fondo redondo); Rf (factor de retención); rt o RT (temperatura ambiente); SM (material de partida); TEA (trietilamina); THF (tetrahidrofurano); THP (tetrahidropirano); TLC (cromatografía en capa fina); TsOH (ácido ptoluenosulfónico o ácido tosílico); y UV (ultravioleta).

Realizaciones adicionales dentro del alcance proporcionado aquí se exponen de manera no limitativa en otros lugares del presente documento, y en los ejemplos de este documento a continuación. Debe entenderse que estos ejemplos son solo para fines ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes de ninguna manera.

Los siguientes Esquemas y Ejemplos no limitantes son ilustrativos de la presente descripción:

Como se ejemplifica en el Esquema A, los intermedios clave para la síntesis de compuestos de Fórmula I se pueden sintetizar a partir de azetidinas funcionalizadas fácilmente disponibles A-1 y A-4.

El Compuesto A-2 se puede preparar mediante alquilación directa de A-1 o su análogo O-protegido usando un agente alquilante adecuadamente funcionalizado que contiene un resto, tal como LCH²R⁵en condiciones de alquilación de amina, en el que L es un grupo saliente, tal como haluro (por ejemplo, Br, Cl, I) u otro grupo saliente, tal como OTs, OBs, ONs, OMs, triflato, nonaflato, tresilato, y similares. El Compuesto A-2 también se puede preparar mediante aminación reductora de A-1 con HC(O)R5 en presencia de hidrógeno y un catalizador de hidrogenación, tal como Pt, Pd, y similares, o en presencia de un ácido débil tal como AcOH, y un agente reductor tal como NaHB(OAc)3, y similares. Alternativamente, A-2 se prepara haciendo reaccionar XC(O)R5, en el que X es un grupo saliente con A-4 en condiciones de formación de amida para formar la amidocetona, A-5, seguido de la reducción de la amidocetona resultante A-5 usando agentes reductores conocidos en la técnica, tales como LAH y similares. La sustitución aromática nucleofílica por A-2 de un haluro sobre un benzaldehído funcionalizado A-3 por sustitución nucleófila de arilo (para A-3 sustituido con fluoro) o mediante condiciones de acoplamiento de Ullman (para A-3 sustituido con yodo), en condiciones conocidas en la técnica, da lugar a un intermedio clave A-7, en el que X es O. Del mismo modo, el intermedio correspondiente A-7 en el que X es S se puede preparar preparando los haluros a partir de una azetidina A-1 en condiciones de reacción de sustitución nucleófila, usando, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido bromhídrico o ácido yodhídrico para formar el correspondiente cloruro, bromuro o yoduro, respectivamente, o haciendo reaccionar azetidina A-1 con un haluro de ácido inorgánico, tal como SOCl², PCl5, PCl3, POCl3, y similares, para formar el correspondiente cloruro. El producto del mismo se hace reaccionar con un sulfuro, tal como hidrogenosulfuro de sodio o tioacetato de sodio, y similar, para formar el tiol o tioéster correspondiente. El tiol o tioéster se hace reaccionar con un agente alquilante adecuadamente funcionalizado que contiene un resto, tal como LCH²R⁵en condiciones de alquilación de amina, en el que L es un grupo saliente, tal como haluro (por ejemplo, Br, Cl, I), u otro grupo saliente, tal como OTs, OBs, ONs, Oms, triflato, nonaflato, tresilato, y similares, y el producto resultante se hace reaccionar con A-3 para formar el compuesto de A-7, en el que X es S.

Para formar compuestos en los que X es CH², la amidocetona A-5 se puede acoplar a un éster A-6 a través de la sal de fosfonio de A-6 en una reacción de Wittig en condiciones de formación de Wittig para formar el alqueno A-6.1.

La reducción del alqueno resultante, seguida de la reducción de las funciones amida y éster en condiciones reductoras conocidas en la técnica, proporciona el alcohol bencílico A-6.2.

La oxidación del alcohol bencílico usando agentes oxidantes conocidos en la técnica, tales como cromito de cobre; DMSO; reactivo de Collins; reactivo de Corey; dicromato de piridinio; dicromato de sodio en agua; y similares, o DMSO, diciclohexilcarbodiimida y ácido fosfórico anhidro en condiciones de oxidación de Moffatt, o ácido fosfórico anhidro y cloruro de oxalilo en condiciones de oxidación de Swern, y similares, proporcionan el aldehído A-7, en el que X es CH².

Como se ejemplifica en el Esquema B, los intermedios clave para la síntesis de compuestos de Fórmula I se pueden sintetizar a partir de un fenol funcionalizado fácilmente disponible B-1. En la Etapa 1, el compuesto B-2 se puede preparar mediante alquilación directa de B-1 mediante el uso de un agente alquilante adecuadamente funcionalizado que contiene un resto, tal como LG1CH2CH2OH en condiciones de alquilación de fenol, en el que LG1 es un grupo saliente, tal como un haluro (por ejemplo, Br, Cl, I) u otro grupo saliente, tal como OTs, OBs, ONs, OMs, triflato, nonaflato, tresilato, y similares. En una realización, las condiciones de alquilación de fenol incluyen el uso de una base y un disolvente orgánico, opcionalmente a una temperatura elevada. En una realización, la base es carbonato de cesio. En una realización, el disolvente orgánico es N,N-dimetilformamida. En la Etapa 2, el grupo alcohólico de B-2 se puede convertir en un grupo saliente LG2 mediante el uso de condiciones conocidas por un experto en la técnica. El grupo saliente, LG², puede ser un haluro (por ejemplo, Br, Cl, I) u otro grupo saliente, tal como OTs, OBs, ONs, OMs, triflato, nonaflato, tresilato, y similares. En una realización, B-2 se trata con cloruro de metanosulfonilo; una base, tal como trietilamina; un disolvente orgánico, tal como diclorometano, a una temperatura reducida de alrededor de 0°C. En la Etapa 3, una amina, B-4, se trata con B-3, una base, y un disolvente orgánico, a una temperatura elevada, para generar la amina, B-5, según las condiciones conocidas por los expertos en la técnica. En una realización, la base es carbonato de potasio. En una realización, el disolvente orgánico es acetonitrilo. En una realización, la amina, B-4, está en forma de sal. En una realización, B-4 es una sal de hidrocloruro. En la Etapa 4, el compuesto B-5 se formila según las condiciones conocidas por los expertos en la técnica. En una realización, B-5 se trata con una base y tetrametiletilendiamina a temperatura reducida, seguido de N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente para generar B-6. En una realización, la base es n-butillitio. En una realización, la temperatura reducida es alrededor de -78°C. Véase el documento WO 2005/080380.

Como se ejemplifica en el Esquema C, los intermedios clave para la síntesis de compuestos de Fórmula I se pueden sintetizar a partir de una cetona fácilmente disponible C-1. En la Etapa 1, C-1 se trata con una amina, tal como (R)-(+)-1 -feniletilamina; un disolvente orgánico tal como diclorometano, y un reactivo reductor, tal como triacetoxiborohidruro de sodio, opcionalmente a una temperatura reducida para generar amina, C-2. En la Etapa 2, la amina C-2 se desprotege según métodos conocidos por los expertos en la técnica. En la Etapa 2, C-2 se trata con un catalizador tal como Pd(OH)2 al 20% sobre carbono mojado con agua; un disolvente orgánico, tal como metanol, e hidrógeno gaseoso a alrededor de 50 psi para generar el indol C-3.

Como también se ejemplifica en el Esquema C, los intermedios clave para la síntesis de compuestos de Fórmula I se pueden sintetizar a partir de un alcohol fácilmente disponible C-4. En la Etapa 3, el grupo alcohólico de C-4 se puede convertir en un grupo saliente LG³mediante el uso de condiciones conocidas por un experto en la técnica. El grupo saliente, LG³, puede ser un haluro (por ejemplo, Br, Cl, I) u otro grupo saliente, tal como OTs, OBs, ONs, OMs, triflato, nonaflato, tresilato, y similares. En una realización, C-4 se trata con anhídrido trifluorometanosulfónico; una base, tal como 2,6-lutidina; un disolvente orgánico, tal como diclorometano, a una temperatura reducida de alrededor de 0°C. En la Etapa 4, la amina C-3 se trata con C5, una base, y un disolvente orgánico, según métodos conocidos por un experto en la técnica. En una realización, C-3 se trata con C-5, una base tal como diisopropiletilamina, y disolventes orgánicos tales como diclorometano y 1,4-dioxanos, a una temperatura elevada de alrededor de 90°C para generar C-6.

Como se ejemplifica en el Esquema D, los compuestos de Fórmula I se pueden sintetizar a partir de amina C-6 y un aldehído tal como D-1 usando las condiciones de reacción de Pictet-Spengler conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la amina C-6 se trata con aldehído D-1 en un disolvente anhidro tal como tolueno; un ácido tal como el ácido acético glacial; tamices moleculares, una atmósfera de nitrógeno en la oscuridad a una temperatura elevada de alrededor de 80°C para generar compuestos de Fórmula I.

Sección 1: Preparación de aldehidos

Ejemplo 1. Preparación de 2,6-difluoro-4-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1-il)etoxi)benzaldehído

Etapa 1. Preparación de 2-(3,5-difluorofenoxi)etanol

Una suspensión de 3,5-difluorofenol (5,07 g, 39,0 mmoles, 1,0 equiv.), 2-bromoetanol (4,14 ml, 58,5 mmoles, 1,5 equiv.), y carbonato de cesio (19,05 g, 58,5 mmoles, 1,5 equiv.) en DMF (100 ml) se calentó a 90°C durante 12 h. La TLC (10% EA/Hex) indicó que la reacción estaba casi terminada. La reacción se diluyó con EA (200 ml) y se lavó con agua (3 x 100 ml), con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para producir el producto (4,86 g, 71,6%).

1H RMN (300 MHz, CDCh), ó 6,46 - 6,40 (m, 3H), 4,05 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 3,99 - 3,94 (m, 2H), 1,94 (t, J = 6,0 Hz, 1H).

Etapa 2. Preparación de metanosulfonato de 2-(3,5-difluorofenoxi)etilo

Se añadió cloruro de mesilo (0,77 ml, 9,9 mmoles, 1,0 equiv.) durante 10 minutos a una disolución de 2-(3,5-difluorofenoxi)etanol (1,66 g, 9,5 mmoles, 1,0 equiv.) y trietilamina (1,80 ml, 12,9 mmoles, 1,4 equiv.) en DCM (120 ml) a 0°C. La reacción se agitó a 0°C durante 1 h. La TLC (5% de MeOH/DCM) indicó que la reacción se había terminado. Se añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio a la reacción, y se agitó a 0°C durante 30 minutos. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se utilizó directamente sin purificación.

1H RMN (300 MHz, CDCh), 56,50 - 6,43 (m, 3H), 4,56 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H). Etapa 3. Preparación de 1-(2-(3,5-difluorofenoxi)etil)-3 (fluorometil)azetidina

Una suspensión de metanosulfonato de 2-(3,5-difluorofenoxi)etilo (2,20 g, 8,7 mmoles, 1,0 equiv.), carbonato de potasio (2,65 g, 19,2 mmoles, 2,2 equiv.), hidrocloruro de 3-(fluorometil)azetidina (1,11 g, 8,8 mmoles, 1,0 equiv.) en CH³CN se calentó a 82°C con agitación vigorosa durante la noche. La TLC (5% de MeOH/DCM) indicó una nueva mancha, y una mancha que tiene el mismo Rf que el mesilato. LCMS indicó que estaba presente la masa deseada. El sólido se separó por filtración, y el filtrado se concentró para producir un semisólido, que se disolvió en DCM y se cargó en una columna de gel de sílice (cartucho de 25 g, 50-100% de EA/Hex) para producir el compuesto del título como un aceite de color amarillo pálido (1,65 g, 77,1%).

1H RMN (300 MHz, CDCh), 56,45 - 6,37 (m, 3H), 4,50 (dd, J = 47,7, 5,4 Hz, 2H), 3,92 (t, J= 5,7 Hz, 2H), 3,48 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 3,14 (t, J= 4,2 Hz, 2H), 2,93 - 2,80 (m, 3H).

Etapa 4. Preparación de 2,6-difluoro-4-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1-il)etoxi)benzaldehído

Una disolución de 1 -(2-(3,5-difluorofenoxi)etil)-3-(fluorometil)azetidina (0,60 g, 2,4 mmoles, 1,0 equiv.) en THF seco (5 ml) se enfrió a -78°C en una atmósfera de nitrógeno, se añadieron a la mezcla tetrametiletilendiamina (3,0 ml, 20,0 mmoles, 8,2 equiv.) y n-butillitio (1,70 ml, 2,5 mmoles, 1,0 equiv.), y se agitó a -78°C durante 30 minutos. Se añadió N,N-dimetilformamida (6,0 ml, 3,0 mmoles, 1,2 equiv.), y la reacción se agitó a RT durante 60 min. LCMS indicó la presencia de la masa deseada, y TLC (5% de MeOH/DCM) indicó que había una mancha tenue que tiene el mismo Rf que el material de partida. La reacción se paralizó con agua a 0°C, y se extrajo con EA (80 ml). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 50 ml), con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró hasta un residuo de color amarillo claro. El residuo se disolvió en DCM, y se cargó en una columna de gel de sílice (cartucho de 25 g, 0 -5% de MeOH/DCM), para producir el compuesto del título como un aceite espeso de color amarillo pálido. La referencia general para este procedimiento es el documento WO 2005/080380 p. 44; (PCT/US2005/000024 pp44).

1H RMN (300 MHz, CDCh), 510,19 (s, 1H), 6,48 (d, J= 10,5 Hz, 2H), 4,50 (dd, J = 47,7, 5,4 Hz, 2H), 3,98 (t, J= 5,4 Hz, 2H), 3,48 (t, J= 6,9 Hz, 2H), 3,15 (t, J= 6,9 Hz, 2H), 2,91 - 2,80 (m, 3H).

Ejemplo 2. Preparación de 4-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1-il)etoxi)benzaldehído

Etapa 1. Preparación de metanosulfonato de 2-(4-formilfenoxi)etilo

Se añadió cloruro de mesilo (0,50 ml, 6,5 mmoles, 1,1 equiv.) a la disolución de 4-(2-hidroxietoxi)benzaldehído (1,01 g, 6,1 mmoles, 1,0 equiv.) y trietilamina (1,1 ml, 7,9 mmoles, 1,3 equiv.) en DCM (20 ml) a 0°C. Después de agitar durante 30 minutos, la TLC (5% de MeOH/DCM), indicó que la reacción había terminado. Se añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio a la reacción, y se agitó a 0°C durante 30 minutos. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se utilizó directamente sin purificación.

1H RMN (300 MHz, CDCh), 59,91 (s, 1 H), 7,86 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,03 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 4,60 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 4,34 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,10 (s, 3H).

Etapa 2. Preparación de 4-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1-il)etoxi)benzaldehído

Una suspensión de metanosulfonato de 2-(4-formilfenoxi)etilo (1,46 g, 6,0 mmoles, 1,0 equiv.), carbonato de potasio (1,90 g, 13,7 mmoles, 2,4 equiv.), hidrocloruro de 3-(fluorometil)azetidina (0,73 g, 5,8 mmoles, 1,0 equiv.) en CH³CN se calentó a 82°C con agitación vigorosa durante la noche. La TLC (5% de MeOH/DCM) indicó una nueva mancha importante, y una mancha nueva y tenue menos polar que el producto. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró a vacío. El residuo se diluyó con EA (100 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para producir un residuo amarillo que se disolvió en DCM y se cargó en una columna de gel de sílice (cartucho de 25 g, 0-5% de MeOH/DCM) para producir el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (0,45 g, 32,4%). Las primeras fracciones dieron mesilato de partida recuperado (0,35 g).

¹H RMN (300 MHz, CDCh), 59,88 (s, 1H), 7,82 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 6,98 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 4,51 (dd, J= 47,4, 5,7 Hz, 2H), 4,05 (t, J= 5,4 Hz, 2H), 3,50 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 3,17 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,89 - 2,85 (m, 3H).

Ejemplo 3. Preparación de 4-((1-propilazetidin-3-il)oxi)benzaldehído

Etapa 1: preparación de 1-propionilazetidin-3-ona

El compuesto hidrocloruro de 3-azetidinona (10,000 g, 93,0 mmoles, 1,0 equiv.), 1,2-dicloroetano anhidro (200 ml) y diisopropiletilamina (38,9 ml, 223 mmoles, 2,4 equiv.) se añadieron a un matraz de fondo redondo (500 ml) para proporcionar una suspensión de color amarillo claro. La suspensión se sonicó durante 1 h, y después se enfrió a -10°C (hielo seco/MeOH) durante 10 min. Se añadió gota a gota cloruro de propionilo (9,8 ml, 112 mmoles, 1,2 equiv.) a la suspensión enfriada para proporcionar una disolución naranja. La reacción se retiró del baño y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se eliminó para proporcionar un semisólido. El semisólido se suspendió en EA (300 ml), y la suspensión se filtró. El sólido se enjuagó con EA (2 x 100 ml). El análisis de TLC (10% de MeOH/DCM, tinción con KMnO⁷/calor) indicó que había tres manchas: Rf: 0,2, 0,5, 0,7. La TLC (50% de EA/Hex, tinción con KMnO7/calor) indicó que había dos manchas: Rf: 1,0,3. El filtrado se concentró, se adsorbió sobre gel de sílice (25 g), y se cromatografió a través de gel de sílice (cartucho de 100 g) con DCM (5 min), y después 0-10% de MeOH durante 15 min. El producto apareció pronto de la columna en DCM, y continuó eluyendo de la columna con hasta un 10% de MeOH. La TLC se llevó a cabo en ambos sistemas de disolventes para determinar si estaba presente algún cloruro de propionilo en las primeras fracciones. Las fracciones que contenían el producto se agruparon y concentraron para producir el compuesto del título como un líquido amarillo (11,610 g, 98,2%).

¹H RMN (300 MHz, CDCh) 5: 4,80 (d, J= 5,6 Hz, 4H), 2,29 (c, J= 7,5 Hz, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,18 (t, J= 7,5 Hz, 3H).

Etapa 2. Preparación de 1-propilazetidin-3-ol

Se suspendió hidruro de litio y aluminio (10,397 g, 273,9 mmoles, 3,0 equiv.) en THF (200 ml), y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota una disolución de 1-propionilazetidin-3-ona (11,610 g, 91,3 mmoles, 1,0 equiv.) en THF (100 ml) a la mezcla de reacción mediante un embudo de adición de compensación de presión durante 30 min. Se retiró el embudo de adición. Después, el matraz se equipó con un condensador, y la reacción se calentó a reflujo en un baño de aceite a 75°C durante 16 h. La reacción se enfrió en un baño de hielo durante 20 min, y se añadió sulfato de sodio decahidratado (sal de Glauber, 25 g) en pequeñas porciones durante 20 min. Una vez terminada la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite® (2 cm), y los sólidos se aclararon con EA (2 x 250 ml). La disolución transparente se concentró hasta un líquido amarillo pálido (9,580 g, 91,1%). La RMN indicó la presencia de THF y EA. Este material se utilizó sin purificación adicional en la preparación de los compuestos de los ejemplos siguientes.

1H RMN (300 MHz, CDCh) 5: 4,39 (quin, J= 6 Hz, 1 H), 3,62 - 3,56 (m, 2H), 2,90 - 2,85 (m, 2H), 2,41 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 1,34 (hextete, J= 7,2 Hz, 2H), 0,87 (t, J = 7,8 Hz, 3H).

Etapa 3. Preparación de 4-((1-propilazetidin-3-il)oxi)benzaldehído

4-Fluorobenzaldehído (15,00 g, 120,9 mmoles, 0,9 equiv.), 1 -propilazetidin-3-ol (15,00 g, 130,2 mmoles, 1,0 equiv.), carbonato de cesio (88,40 g, 271,3 mmoles, 2,1 equiv.), y N,N-dimetilformamida (284 ml) se mezclaron juntos con una barra de agitación Teflon™ en un matraz de fondo redondo de 500 ml. El matraz se selló y se calentó en un bloque de calor a 95°C durante 6 h. La reacción se analizó mediante LCMS para indicar que se consumió el aldehído. La suspensión se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado, y el sólido se lavó con acetato de etilo (100 ml). El filtrado se concentró hasta una suspensión naranja. La suspensión se mezcló con agua (200 ml) y acetato de etilo (200 ml), y la capa orgánica se lavó con agua (3 x 200 ml), con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró hasta un líquido naranja (21,74 g, 76,1%). El material se utilizó sin purificación adicional.

1HRMN (300 MHz, CDCh), ó 9,87 (s, 1H), 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,86 (quintuplete, J= 5,7 Hz, 1 H), 3,85 - 3,80 (m, 2H), 3,13 - 3,08 (m, 2H), 2,48 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,46 - 1,34 (m, 2H), 0,91 (t, J= 7,2 Hz, 3H).

Ejemplo 4: Ejemplo 4: Preparación de 3-fluoro-4-((1-propilazetidin-3-il)oxi)benzaldehído

Una disolución de 3-fluoro-4-yodobenzaldehído (0,800 g, 3,2 mmoles, 1,0 equiv.), 1 -propilazetidin-3-ol (1,261 g, 10,4 mmoles, 3,3 equiv.) al 95,0% en butironitrilo (1 ml), 1,10-fenantrolina (0,058 g, 0,3 mmoles, 0,1 equiv.), y carbonato de cesio (2,294 g, 7,0 mmoles, 2,2 equiv.) se añadieron a una botella de presión de vidrio de 48 ml. La mezcla se desgasificó y se cubrió con argón (3 veces), después se añadió yoduro de Cu(I) (0,616 g, 3,2 mmoles, 1,0 equiv.). La mezcla se desgasificó y se cubrió con argón 3 veces más. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 40 h. La TLC (20% de EA/Hex) indicó que todavía estaba presente material de partida. La TLC (5% de MeOH/DCM) indicó que había una nueva mancha menos polar que el aldehido de partida. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con EA, y la mezcla se sonicó. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El residuo marrón oscuro resultante se purificó en una columna de gel de sílice (12 g, 0-10% de MeOH/DCM), para proporcionar un aceite oscuro que contenía un producto impuro. El material se disolvió en acetonitrilo, y se purificó adicionalmente en HPLC preparativa (10-90% de acetonitrilo/H²O, 20 min) para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color pardo claro (0,073 g, 9,6%).

¹H RMN (CDCl³, 300 MHz) 5: 9,85 (s, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 2H), 6,83 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,90 -3,85 (m, 2H), 3,18 - 3,13 (m, 2H), 2,50 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,45 - 1,37 (m, 2H), 0,92 (t, J= 7,6 Hz, 3H). LCMS: [M+1 ]⁺, 238,5.

Sección 2: Preparación de compuestos de fórmula I

Ejemplo 5. Preparación de (R)-1-(1H-indol-3-il)-N-((R)-1-feniletil)propan-2-amina:

Se añadió indol-3-acetona (25,0 g, 144 mmoles, 1,0 equiv.) a una disolución de (fi)-(+)-1-feniletilamina (23,0 ml, 181 mmoles, 1,3 equiv.) en diclorometano (600 ml) bajo N²a 25°C, y la mezcla se dejó agitar durante 1 h. La reacción se enfrió a 0-5°C, y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (100 g, 472 mmoles, 3,3 equiv.) durante 30 minutos mediante un embudo de adición de polvo a la disolución enfriada con hielo. La disolución naranja se agitó durante 1 h a 0°C, y después se dejó calentar hasta RT. La reacción se agitó a RT durante 19 h. En este momento, ESI+ indicó que no estaba presente material de partida indólico. Se añadió una disolución de NaHCO³saturada (100 ml) en porciones de 5 ml durante 15 min a 10°C con agitación vigorosa. La disolución se agitó durante 15 min, y se añadió disolución de Na²CO³sat. (200 ml) durante 15 minutos. Se añadió K²CO³sólido (9 g) en porciones de 3 g, momento en el que la capa acuosa tenía un pH de 12 y habían dejado de formarse burbujas. Las capas se filtraron y se separaron. La capa orgánica roja se lavó con NaHCO³ac. sat. (2 x 100 ml). Las capas acuosas se combinaron y extrajeron con DCM (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron para dar el producto bruto (49 g). La TLC (DCM:MeOH 90:10) mostró cuatro manchas (Rf = 0,63, 0,50, 0,16, 0,26), dos de las cuales eran los productos principales diastereoméricos separados (Rf = 0,16 y 0,26). El bruto se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (cartucho de 330 g, 0-100% de EA:Hex). Las fracciones que contenían el diastereómero R,R se combinaron y purificaron una segunda vez con las mismas condiciones de cromatografía ultrarrápida para proporcionar 24 g de producto (~82% ee).. La separación exitosa anterior se logró mediante una relación de gel de sílice:bruto de 40:1, por lo que la mezcla se dividió en 3 porciones y se separó en 3 cartuchos de gel de sílice de 330 g (0-40% de EA/Hex durante 20 min, isocrático 40% de EA/Hex 40 min). Todas las fracciones que contenían el producto deseado eran > 99% diastereoméricamente puras. Las fracciones puras se concentraron y combinaron para producir (R)-1-(1H-indol-3-il)-N-((H)-1-feniletil)-propan-2-amina como un semisólido naranja (11,91 g, 29,6%).

1H RMN (CDCÍ3, 300 MHz) R,R diastereómero: 50,96 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 1,30 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 2,68 (c, J= 7,2 Hz, 1H), 2,97 (m, 2H) 4,00 (c, J= 6,3 Hz, 1H), 7,43-6,97 (m, 10H), 7,96 (s a, 1H). R,S diastereómero: 51,11 (d, J= 5,7 Hz, 3H), 1,30 (d, J = 5,4 Hz, 3H) 2,80 (m, 3H), 3,92 (c, J= 6,9 Hz, 1H), 6,93-7,40 (m, 10H), 8,13 (s a, 1H); la región aromática fue difícil de distinguir del diastereómero R,R debido a la falta de pureza.

LCMS: ES+ [M+H]+ 279,0.

Ejemplo 6. Preparación de (2R)-1-(1H-indol-3-il)propan-2-amina

El compuesto (R)-1-(1H-indol-3-il)-N((R)-1-feniletil)propan-2-amina (11,91 g, 42,8 mmoles, 1,0 equiv.) se disolvió en metanol (250 ml) y se añadió a una botella Parr de 2 l, y la disolución se roció con N²durante 10 min. Se añadió Pd (OH⁾²al 20% sobre carbono humedecido con agua (10,71 g, 76,3 mmoles, 1,8 equiv.), y la botella se presurizó con 50 psi de hidrógeno, y se agitó en un aparato Parr durante 22 h. El análisis de LCMS indicó que la reacción se había terminado. La suspensión se filtró a través de Celite®, y se concentró para eliminar el MeOH. El bruto se disolvió en DCM y se lavó con disolución de Na2CO3 saturado (50 ml), y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron, y se concentraron para producir (2R)-1-(1H-indol-3-il)propan-2-amina como un sólido de color marrón claro que no requirió purificación adicional (6,68 g, 89,6%).

1H RMN (CDCl3, 300 MHz) 5 1,17 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 2,66 (dd, J= 8,4, 14,7 Hz, 1H), 2,88 (dd, J= 5,4, 14,1 Hz, 1H), 3,27 (sextetetet, J= 1,5 Hz, 1H), 7,05-7,22 (m, 3H), 7,37 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,00 (s a, 1H). LCMS: ES+ [M+H]+ 174,9.

Ejemplo 7. Preparación de 2-fluoro-2-metilpropanol

Se añadió gota a gota 2-fluoro-2-metilpropionato de metilo (5,01 g, 40,5 mmoles, 1,0 equiv.) durante 15 min a una suspensión agitada de hidruro de litio y aluminio (2,50 g, 65,9 mmoles, 1,6 equiv.) en éter dietílico anhidro (100 ml) enfriado en un baño de hielo. Después de 2 horas, se añadieron secuencialmente gota a gota 2,0 ml de agua, 2,0 ml de NaOH al 15% p/v, y 5,0 ml de agua. Después de 15 min, la suspensión blanca se diluyó con DCM, se filtró por gravedad a través de Celite®, y los sólidos se lavaron con DCM. El filtrado se concentró (200 mbares, 25°C) para producir 2-fluoro-2-metilpropanol como un aceite incoloro (2,09 g, 56,1%).

1H RMN (300 MHz, CDCh) 51,34 (d, J = 21,3 Hz, 6H), 1,95 (a t, 1 H), 3,56 (dd, J = 6,6, 20,7 Hz, 2H).

Ejemplo 8. Preparación de trifluorometanosulfonato de 2-fluoro-2-metilpropilo

Se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (5,0 ml, 29,7 mmoles, 1,3 equiv.) a una disolución a 0°C de 2-fluoro-2-metilpropanol (2,090 g, 22,7 mmoles, 1,0 equiv.) y 2,6 lutidina (3,40 ml, 29,4 mmoles, 1,3 equiv.) en DCM (25 ml) durante 30 minutos. Después de 2 horas, la disolución roja se había vuelto marrón claro. La TLC (20:80 EA:Hex, tinción con KMnO4) indicó que el material de partida no estaba presente. La mezcla de reacción se lavó con una disolución de HCl 1M (2 x 20 ml) y disolución de NaHCO3 sat. (2 x 20 ml). Cada una de las capas acuosas se volvió a extraer con DCM (20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida (150 mbares, 25°C) para producir trifluorometanosulfonato de 2-fluoro-2-metilpropilo como un aceite rojo (4,39 g, 86,3%).

1H RMN (300 MHz, CDCh) 51,46 (d, J = 20,4 Hz, 6H), 4,41 (d, J = 18,6 Hz, 2H). 19F RMN (282 MHz, CDCh) 5 -147,1, -74,5.

Ejemplo 9. Preparación de (R)-N-(1-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-2-fluoro-2-metilpropan-1-amina:

El compuesto trifluorometanosulfonato de 2-fluoro-2-metilpropilo (9,587 g, 42,8 mmoles, 1,1 equiv.) (disolución en DCM, 16% de DCM en % en peso, 11,4384 g) se añadió a una disolución de (2R)-1-(1H-indol-3-il)propan-2-amina (6,680 g, 38,3 mmoles, 1,0 equiv.), 1,4-dioxanos anhidros (60,000 ml, 701,4 mmoles, 18,3 equiv.), y diisopropiletilamina recién destilada (8,500 ml, 48,8 mmoles, 1,3 equiv.). La disolución de color marrón oscuro se calentó a 90°C durante 3 horas. Después de 3 h, LCMS indicó que todavía estaba presente una pequeña cantidad de material de partida de indolamina. La TLC (10% de MeOH/DCM) indicó que se había agotado el triflato (Rf = 0,54). La RMN del MP de triflato sin usar (286-30) indicó que el triflato no se había descompuesto durante la noche, por lo que se añadieron otros 0,1 equiv. (0,9883 g, 13% de DCM % en peso, 0,8563 g de MP de triflato), y la reacción se calentó durante 2 h a 90°C. LCMS indicó que la reacción se había terminado, y TLC (10% de MeOH/DCM) mostró una mancha (Rf = 0,24) (TLC con 50% de EA/Hex, 1 mancha rayada Rf <= 0,12, otra mancha a Rf = 0). Se añadió EtOAc (50 ml), y la disolución se lavó con NaHCO³(2 x 50 ml), y la capa acuosa combinada se lavó con EtOAc (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron a presión reducida. El bruto (aceite marrón, 14,8 g) se purificó mediante cromatografía de sílice ultrarrápida (cartucho de 240 g, 0-100% de EA/Hex). El producto deseado eluyó como un pico de cola larga. Las fracciones puras se concentraron para producir (R)-N-(1-(1 H-indol-3-il)propan-2-il)-2-fluoro-2-metilpropan-1-amina (4,211 g, 17,0 mmoles) como un aceite de color amarillo oscuro.

¹H RMN (300 MHz, CDC^h) 51,10 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,34 (dd, J = 3,0, 21,9 Hz, 6H), 2,68-2,95 (m, 4H), 3,02 (sextetetet, J = 6,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,26-7,11 (m, 2H), 7,36 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 8,18 (s a, 1H). ¹⁹F RMN (282 MHz, CDC^h) 5 -144,2. m/z: ES+ [M+H]+ 249,0.

Ejemplo 10. Procedimiento general para la preparación de la serie tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol

Se añadió 4-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1-il)etoxi)benzaldehído (0,087 g, 0,4 mmoles, 1,3 equiv.) a una disolución de (R)-N-(1-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-2-fluoro-2-metilpropan-1-amina (0,070 g, 0,3 mmoles, 1,0 equiv.) en tolueno anhidro (1,50 ml) y ácido acético glacial (0,100 ml, 1,7 mmoles, 6,2 equiv.). Se añadieron tamices moleculares, y la disolución se agitó bajo N²en la oscuridad a 80°C durante 8 horas. La disolución de reacción se diluyó en DCM, se filtró, y se lavó con disolución de Na²CO³saturada. La capa acuosa se extrajo con DCM, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴. La disolución se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en acetonitrilo (2 ml), y se filtró a través de un filtro de jeringa antes de la purificación mediante LC prep (40 a 90% de ACN:H²O durante 18 min, seguido isocrático 90% de ACN durante 7 min). Las fracciones puras se concentraron y secaron para producir (1 H,3H)-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-1 -(4-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1 -il)etoxi)fenil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-pirido[3,4-b]indol como un polvo blanco (32 mg, 24,3%).

Rendimientos:

Datos analíticos:

(1 R,3R)-2-(2-fluoro-2-metilpropol)-1 -(3-fluoro-4-((1 -propilazetidin-3-il)oxi)fenil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol

1H RMN (300 MHz, CDCh) 50,90 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,27-1,52 (m, 8H), 2,45-2,73 (m, 6H), 3,08 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 3,29 (m, 1 H), 3,78 (c, J= 7,5 Hz, 2H), 4,66 (quin, J= 6,0 Hz, 1 H), 5,03 (s, 1H), 6,58 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,11 -7,30 (m, 4H), 7,53 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 8,08 (s a, 1 H). m/z: ES+ [M+H]+ 468,3.

(1R,3R)-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-1-(4-((1-propilazetidin-3-il)oxi)fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol

1H RMN (300 MHz, CDCI³) 50,90 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,26-1,50 (m, 8H), 2,45-2,77 (m, 6H), 3,01 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 3,34 (m, 1 H), 3,77 (m, 2H), 4,60 (quin, J= 5,7 Hz, 1 H), 5,03 (s, 1H), 6,64 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,10-7,21 (m, 5H), 7,54 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 8,19 (s a, 1H). m/z: ES+ [M+H]+ 450,2.

(1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1-il)etoxi)fenil)-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol (compuesto de referencia)

1H RMN (300 MHz, CDCh) 51,10 (d, J= 6,3 Hz, 3H), 1,17 (d, J= 10,5 Hz, 3H), 1,24 (d, J= 10,5 Hz, 3H), 2,38 (dd, J = 14,7, 25,8 Hz, 1 H), 2,60 (dd, J= 3,9, 15,3 Hz, 1 H), 2,80-2,917 (m, 4H), 3,07-3,16 (m, 3H), 3,48 (t, J= 8,1 Hz, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,90 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 4,50 (dd, J= 5,7, 41,7 Hz, 2H), 5,19 (s, 1H), 6,39 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 7,09 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,50 (m, 2H). m/z: ES+ [M+H]+ 503,8.

(1R, 3R)-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-1-(4-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1-il)etoxi)fenil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol

1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,29 (d, J = 21,0 Hz, 3H), 1,43 (d, J= 21,6 Hz, 3H), 2,51-2,89 (m, 7H), 3,14 (t, J= 6,9 Hz, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,48 (t, J= 6,9 Hz, 2H), 3,92 (t, J= 5,7 Hz, 2H), 4,50 (dd, J = 5,7, 47,4 Hz, 2H), 4,99 (s, 1 H), 6,79 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,08-7,28 (m, 5H), 7,54 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 7,72 (s a, 1H). m/z: ES+ [M+H]+ 467,9.

Ejemplo 11: Preparación de 3-(4-bromo-3,5-difluorofenoxi)-1-propilazetidina

A una disolución tetrahidrofuránica (10 ml) de 1 -propilazetidin-3-ol (1,479 g, 12,8 mmoles, 1,0 equiv.), 4-bromo-3,5-difluorofenol (3,220 g, 15,4 mmoles, 1,2 equiv.) se añadieron trifenilfosfina (4,042 g, 15,4 mmoles, 1,2 equiv.) y azodicarboxilato de diisopropilo (3,034 ml, 15,4 mmoles, 1,2 equiv.) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El análisis de TLC (5% de MeOH/DCM) indicó que el fenol de partida todavía estaba presente con una fuerte absorbancia de UV. La mezcla se agitó a temp. ambiente durante 12 h adicionales. La mezcla se concentró y se disolvió en DCM, y se cargó en una columna de gel de sílice (40 g, 0-5% de MeOH/DCM). Las fracciones 7-13 se recogieron y concentraron a presión reducida para dar un sólido blanco. La RMN 1H indicó producto junto con óxido de trifenilfosfina. El residuo se disolvió en EA (100 ml), y se añadió HCl 4 N en dioxano (10 ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró hasta obtener un aceite. Este aceite se enfrió en un baño de agua con hielo, y se añadió éter dietílico (100 ml), momento en el que se formó un sólido blanco. La mezcla se sonicó y se agitó. El sólido blanco se filtró y se aclaró con éter dietílico. Al sólido resultante se añadió disolución saturada de bicarbonato de sodio y EA, y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título como un aceite de color amarillo pálido.

1HRMN (300 MHz, CDCh), 56,40 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,74 - 4,67 (m, 1H), 3,78 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,07 (dt, J = 7,4, 3,0 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,45 - 1,33 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Ejemplo 12: Preparación de 2,6-difluoro-4-((1-propilazetidin-3-il)oxi)benzaldehído

Una disolución de 3-(3,5-difluorofenoxi)-1-propilazetidina (0,689 g, 3,0 mmoles, 1,0 equiv.) en THF seco (5 ml) se enfrió hasta -78 C en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron secuencialmente con una jeringa tetrametiletilendiamina (3,451 ml, 23,1 mmoles, 7,6 equiv.) y n-butillitio (2,000 ml, 3,0 mmoles, 1,0 equiv.). Se dejó agitar la mezcla a -78 C durante 30 min. Encones se añadió N,N-dimetilformamida anhidra (7,000 ml, 3,5 mmoles, 1,2 equiv.), y la mezcla se agitó mientras se calentaba a temperatura ambiente durante 60 min. LCMS indicó la masa deseada, y TLC (5% de MeOH/DCM) indicó que la reacción se había terminado. La mezcla de reacción se enfrió en un baño con hielo, y la reacción se paralizo con agua. La mezcla resultante se extrajo con EA (80 ml). Las fases se separaron, y la capa orgánica se lavó con agua (3x50 ml), con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo amarillo claro (mitad) se disolvió en DCM y se cargó en una placa de gel de sílice (20x20x2 mm, 5% de MeOH/DCM) para producir el compuesto del título como un aceite amarillo claro (0,22 g, 28,4%). La otra mitad se disolvió en metanol y se purificó en prep-HPLC para producir el compuesto del título como un aceite amarillo claro (161 mg).

1HRMN (300 MHz, CDCI³), 510,19 (s, 1H), 6,36 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 4,82 - 4,76 (m, 1 H), 3,79 (dt, J = 7,4, 2,4 Hz, 2H), 3,11 (dt, J = 7,4, 2,4 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,46 - 1,34 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Ejemplo 13: Preparación de (1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-propilazetidin-3-il)oxi)fenil)-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol (compuesto de referencia)

Véase el Ejemplo 10 anterior, para el procedimiento de acoplamiento general de 2,6-difluoro-4-((1 -propilazetidin-3-il)oxi)benzaldehído para preparar el tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol representado anteriormente. El (1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-propilazetidin-3-il)oxi)fenil)-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-pirido[3,4-b]indol (0,030 g, 0,1 mmoles) fue un sólido blanco.

1H RMN (300 MHz, CDCh) 50,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 11,7 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 11,7 Hz, 3H), 1,39 (sextete, J = 7,5 Hz, 2H), 2,39 (dd, J = 15,3 Hz, 25,2 Hz, 1 H), 2,46 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,61 (dd, J = 3,9 Hz, 15 Hz, 1 H), 2,86 (dd, J = 14,7 Hz, 19,5 Hz, 1H), 3,06 (m, 3H), 3,67 (sextete, J = 6,3 Hz, 1H), 3,77 (dt, J = 6,0 Hz, 6,3 Hz, 2H), 4,70 (quin, J = 5,7 Hz, 1H), 5,20 (s, 1H), 6,27 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 7,06-7,14 (m, 2H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,517 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H).

Demostración de la actividad de los compuestos de la presente invención usando ensayos sensibles in vitro de estrogenicidad

Ejemplo 12

Se ensayaron compuestos representativos para determinar su actividad inhibidora del estrógeno según los métodos de ensayo descritos en Hodges-Gallagher, L., Valentine, C.V., El Bader, S. y Kushner, P.J. (2007) "Histone Deacetylase Inhibitors Enhance the Efficacy of Hormonal Therapy Agents on Breast Cancer Cells and Blocks Antiestrogen-Driven Uterine Cell Proliferation" Breast Cancer Res Treat, Nov; 105(3):297-309. Específicamente, células MCF-7 se transfectaron transitoriamente con un gen informador sensible al estrógeno, ERE-tk109-Luc. Las células transfectadas se trataron con antiestrógenos en medio empobrecido en hormonas en presencia de 17p-estradiol (E2) 100 pM durante 22 horas. La actividad de luciferasa se normalizó con respecto a la actividad de E2 solo, y se calcularon las IC⁵⁰utilizando el método de ajuste por mínimos cuadrados.

Un resultado representativo para la inhibición de la transcripción inducida por E2 en células de mama (nM) se muestra a continuación en forma de tabla:

Ejemplo 13

La proliferación de células de cáncer de mama MCF-7 se midió usando Cyquant, un colorante fluorescente de unión al ADN (Thermo Fisher Scientific). Las células MCF-7 se trataron con antiestrógenos por triplicado en medio empobrecido en hormonas durante 5-7 días en presencia de E2 100 pM. La actividad fluorescente se normalizó a la actividad de E2 solo, y se calcularon las IC⁵⁰utilizando el método de ajuste por mínimos cuadrados.

Un resultado representativo para la inhibición de la proliferación estimulada por E2 en células de mama (nM) se muestra a continuación en forma de tabla:

Ejemplo 14

Método para llevar a cabo el ensayo de fosfatasa alcalina (AP). Las células ECC-1 se tripsinizaron y se resuspendieron en medios empobrecidos en hormonas, y se sembraron en placas a una densidad de 15 k células por pocillo en una placa de 96 pocillos durante al menos 4 horas. Las células se trataron con antiestrógenos durante 3 días, y las placas se congelaron posteriormente a -80°C. Las placas descongeladas se incubaron con un sustrato cromogénico de AP, fosfato de p-nitrofenilo (Thermo Fisher Scientific), durante 40 minutos a 40°C, y las absorbancias se leyeron a 405 nm. La actividad de AP se normalizó a la actividad de E2 solo. Se demostró que este ensayo se correlaciona con los estudios in vivo que comparan el peso húmedo uterino en ratas ovariectomizadas después del tratamiento con varios antiestrógenos. Un resultado representativo para la inducción de la actividad de AP en las células uterinas (% de E2) se muestra a continuación en forma de tabla:

Ejemplo 15

La actividad de AP se evaluó como en el Ejemplo 13, pero las células se trataron conjuntamente con E2500 pM. Un resultado representativo para la inhibición de la actividad de AP en células uterinas (% de E2) observado con antiestrógeno 100 nM se muestra a continuación en forma de tabla:

Ejemplo 16 - detección de la degradación del ER

Se trataron células MCF-7 con anti-estrógeno 100 nM durante 24 horas en medio sin suero, y se inmunotransfirieron extractos de proteínas con anticuerpo D12 contra ER a y p-actina (Santa Cruz Biotechnology). Los números debajo de las transferencias representan la densidad óptica de las bandas de ER a de cada tratamiento con respecto al porcentaje de vehículo después de la normalización frente p-actina.

El Compuesto B degrada el receptor de estrógeno en células MCF-7. Véase la FIG. 7.

Las transferencias westerns en la célula se llevaron a cabo tratando las células como anteriormente en placas de 96 pocillos durante 24 horas, y se inmunotinieron con anticuerpo MA5-14501 contra ERa usando el Colorimetric In-Cell ELISA kit (Thermo Fisher Scientific) según las instrucciones del fabricante. Las IC⁵⁰se calcularon usando el método de ajuste por mínimos cuadrados. Las barras de error representan S.E.M de pocillos triplicados.

El Compuesto B degrada el receptor de estrógeno en células MCF-7. Véase la FIG. 2.

Ejemplo 17 - estudio de xenoinjerto

Los estudios de xenoinjerto se realizaron por el Preclínico Terapéutica Core en la Universidad de California, San Francisco, según las pautas del Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales (IACUC). Las células del clon 18 (MCF7/Her2/neu) se hicieron crecer en cultivo, y se implantaron en ratones nu/nu ovariectomizados atímicos. Para estimular el crecimiento tumoral, se implantaron peletes de libración de 90 días de estradiol de 0,36 mg (Innovative Research, Saratoga, FL) junto con las células. Cuando los tumores alcanzaron 150-250 milímetros cúbicos, los peletes se intercambiaron por peletes de liberación de 90 días de estradiol de 0,18 mg, y se dividieron en grupos de seis ratones por grupo de tratamiento. Uno de esos grupos recibió vehículo solo (0,5% de CMC 8% de DMSO), y el Compuesto B y el Compuesto C tenían cada uno 2 grupos tratados con 10 o 100 mg/kg de compuesto. Los compuestos se administraron por sonda oral dos veces al día, excepto una vez al día los fines de semana/festivos durante los primeros 21 días, y una vez al día después del día 21. Los tumores y el peso corporal se midieron dos veces por semana.

El Compuesto B encoge los tumores MCF-7 (HER2/neu) a dosis tan bajas como 10 mg/kg. Véanse las FIGs. 5A-B.

Ejemplo 18 - Farmacocinética

Se estudió la farmacocinética en ratones hembra BALB/c. Para cada brazo, se administraron por sonda oral a tres ratones hembra BALB/c 5 mg/kg de compuesto en una formulación de CMC al 0,5%. La concentración de compuestos en plasma de ratón y sus metabolitos se analizaron en cada punto de tiempo usando LC-MS/MS. Las concentraciones se ajustaron para la fracción libre de fármaco en plasma de ratón (método a continuación). El área bajo la curva se calculó usando la regla trapezoidal durante 0-24 horas.

Método para detectar la fracción libre de fármaco en plasma: Los compuestos se cribaron para la unión a plasma humano y de ratón (Bioreclamation, IVT) usando un dispositivo de diálisis de equilibrio rápido (Thermo Fisher Scientific), y los compuestos se detectaron posteriormente mediante LC-MS/MS. El porcentaje de fármaco libre es igual a la concentración de compuesto en la cámara de amortiguador dividida entre aquella en la cámara de fracción de tejido x 100.

El Compuesto B tiene una alta biodisponibilidad oral y vida media en ratones atímicos BALB/c. El Compuesto B también exhibe una mejor exposición al fármaco durante 24 horas en comparación con otros compuestos. Véanse las FIGs. 1A-B.

Ejemplo 19 - Unión a ER-a

Los compuestos de cribaron para su capacidad para desplazar un ligando de ERa trazador marcado fluorescente mediante transferencia de energía fluorescente resuelta en el tiempo utilizando LanthaScreen Competitive Binding Assay screening service (Thermo Fisher Scientific).

Específicamente, los Compuestos B y C muestran una actividad comparable a fulvestrant, Compuesto 102 de Goodacre y Compuesto 107 de Goodacre. Los Compuestos B y C tienen una potencia similar a la de fulvestrant para bloquear la expresión génica impulsada por los estrógenos y la proliferación del cáncer de mama humano. Véase la FIG. 2.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula I, siendo dicho compuesto de Fórmula I un compuesto de Fórmula I(a), I(b), I(c) o I(d):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

R¹, R², R³y R⁴son hidrógeno;

R⁵es hidrógeno, alquilo de C¹-C⁶, haloalquilo de C¹-C⁶, alquenilo de C²-C⁶, (cicloalquilo de C³-C⁶) de C⁰-C⁴, o heteroalquilo de C ¹-C⁶;

R⁷y R⁸se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo de C¹-C⁶.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que

(a) en la Fórmula I(a) o I(b), R⁵es alquilo de C ¹-C⁶, preferiblemente en el que en la Fórmula I(a) o I(b), R⁵se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo y butilo, más preferiblemente en el que en la Fórmula I(a) o I(b), R⁵es propilo;

(b) en la Fórmula I(c) o en la Fórmula I(d), R⁵es haloalquilo de C ¹-C⁶, preferiblemente en el que en la Fórmula I(c) o en la Fórmula I(d), R⁵se selecciona del grupo que consiste en -CH²F, CRF²o CF³, más preferiblemente en el que en la Fórmula I(c) o en la Fórmula I(d), R⁵es CH²F; o

(c) R⁷es metilo y R⁸es hidrógeno.

3. El compuesto de la reivindicación 1, siendo dicho compuesto un compuesto de Fórmula I(a):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que

(a) R5 es alquilo de C¹-C⁶, preferiblemente en el que R5 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo y butilo, más preferiblemente en el que R5 es propilo;

(b) R6 es haloalquilo de C¹-C⁶, más preferiblemente R6 es -CH2CF(CH3)2; o

(c) R7 es metilo y R8 es hidrógeno.

5. El compuesto de la reivindicación 1, siendo dicho compuesto un compuesto de Fórmula I(c):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que

(a) R⁵es haloalquilo de C¹-C⁶, preferiblemente en el que R⁵se selecciona del grupo que consiste en -CH²F, CRF²o CF³, más preferiblemente en el que R⁵es CH²F;

(b) R⁶es haloalquilo de C ¹-C⁶, preferiblemente en el que R⁶es -CH²CF(CH³)²; o

(c) R⁷es metilo y R⁸es hidrógeno.

7. Un compuesto que tiene una estructura química seleccionada del grupo que consist en:

y

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que el compuesto es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. El compuesto de la reivindicación 7, en el que el compuesto es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. El compuesto de la reivindicación 7, en el que el compuesto es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Una composición que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un vehículo farmacéuticamente aceptable, preferiblemente en la que el vehículo es adecuado para administración oral.

12. Un compuesto de la reivindicación 1-10 para uso o una composición de la reivindicación 11 para uso en el tratamiento de un trastorno en un paciente, en el que dicho uso comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la reivindicación 1-10, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable, o de la composición de la reivindicación 11.

13. El compuesto para uso o la composición para uso de la reivindicación 12.

(a) en el que el trastorno es cáncer de mama;

(b) en el que el trastorno se selecciona del grupo que consiste en cáncer de ovario, cáncer de endometrio, cáncer de vagina, cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer de útero, y endometriosis;

(c) en el que dicho uso comprende además administrar el compuesto en combinación o alternancia con otro agente anticanceroso para el tratamiento del cáncer;

(d) en el que dicho uso comprende además administrar el compuesto en combinación o alternancia con un estrógeno o un antagonista parcial del receptor de estrógeno para el tratamiento de un trastorno posmenopáusico; o

(e) en el que el paciente es un ser humano.