TW201511755A - 苯並吡喃化合物之組合，其組成物及用途 - Google Patents

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Abstract

本發明關於治療對象之由雌激素受體調節、介導或影響之病症的方法，其包含將如US 2013/0178445和WO 2013/090921中所述之特定的苯並吡喃(以S-C2與R-C2非鏡像異構物之混合物或其純S-非鏡像異構物的形式)與選自由mTOR抑制劑、CDK 4/6抑制劑、PI3激酶抑制劑、紫杉烷、抗代謝物和抗腫瘤抗生素所組成之群組的試劑之組合投予該對象。

Description

苯並吡喃化合物之組合，其組成物及用途
本發明係屬於藥學領域，且本發明特別關於治療由雌激素受體介導之癌症，其係藉由投予如US 2013/0178445和WO 2013/090921中所述之特定的苯並吡喃(以S-C2與R-C2非鏡像異構物之混合物或其純S-非鏡像異構物的形式)與特別的試劑、活性劑、抗癌劑或化療劑之組合。
雌激素受體調節劑為在雌激素受體上作用的化合物類別。該等化合物可為純的促效劑(仿效雌激素)、純的拮抗劑或混合的促效劑-拮抗劑(有時稱為選擇性雌激素受體調節劑(SERM))。例如，雌二醇(A)為純的促效劑，氟維司群(fulvestrant)(B)為完全拮抗劑，及塔莫昔芬(tamoxifen)(C)及雷洛昔芬(Raloxifene )(D)為SERM。
大部分的乳癌表現雌激素受體(ER)且彼之生長係由雌激素在其受體上(主要在ER α上)的作用而 驅動。此類型的癌症係以雌激素拮抗劑治療，其與雌激素競爭與受體的結合，但是不激活雌激素，以防止經雌激素驅動之生長。部分抗雌激素(如雷洛昔芬和塔莫昔芬)保留一些似雌激素效應，包括似雌激素的子宮生長刺激，且亦在一些情況中，似雌激素作用在乳癌進展期間實際上刺激腫瘤生長。相反地，氟維司群(完全抗雌激素)在子宮上沒有似雌激素作用且有效於抗塔莫昔芬的腫瘤。最新的研究亦建議氟維司群在治療轉移性乳癌實質上超越芳香酶抑制劑阿那曲唑(anastrozole)(Robertson等人之J Clin Oncol(2009)27(27)：4530-5)。
雌二醇為天然生成雌性雌激素。雷洛昔芬係由Eli Lilly於1981年揭示(美國專利案號4,418,068、5,478,847、5,393,763和5,457,117)，用於預防乳癌及治療骨質疏鬆症。氟維司群係由Imperial Chemical Industries(ICI)於1983年揭示(美國專利案號4,659,516，在2007年終止，經專利期限延長；美國專利案號6,774,122和7,456,160)。塔莫昔芬亦由ICI揭示於‘516專利中。塔莫昔芬經發展用於治療以乳腺組織中強的雌激素作用拮抗性為基礎的乳癌(Jordan,J.Cell.Biochem.51(1995))。
抗動情性程度常藉由將雌性未成年(較佳為切除卵巢)之囓齒動物在雌激素不存在(促效劑模式)及存在(拮抗劑模式)二者下暴露於化合物之試驗劑量來進行評定。塔莫昔芬及其他部分抗雌激素在促效劑模式中刺激子宮重量增加，且僅部分在拮抗劑模式中阻斷經雌激素驅動之子宮重量增加。氟維司群及其他完全抗雌激素在促效劑模式中不刺激子宮重量增加且在拮抗劑模式中完全阻斷經雌激素驅動之子宮重量增加。在培養物中誘發人類子宮癌細胞生長的經雌激素調節之鹼性磷酸酶表現可用於區分部分及完全抗動情性且與囓齒動物重量增家檢定法有很好 的相關性。
塔莫昔芬及氟維司群二者抑制由雌激素激起的經培養之人類乳癌細胞增生。然而，氟維司群更完全抑制當以生長因子(尤其為胰島素/似胰島素生長因子家族)激起時之增生。因此，經生長因子驅動之乳癌細胞增生的抑制及對子宮重量的效應提供兩種可區分完全與部分抗雌激素之檢定法。
塔莫昔芬結合穩定雌激素受體，而氟維司群及化學相關之抗雌激素(諸如ICI-164384及RU-58668)引起雌激素受體降解。Dodge等人之J.Bone Miner.Res.,8(Suppl 1,S278(1993)；Wakeling,Breast Cancer Res.Treat.25,1(1993)；Baer等人之Calcified Tissue Int.,55,338(1994)。然而，下文所述的一些化合物(如GW-5638(Wu等人之Mol Cell.,18,413(2005)和OP1075)降解受體，但是為部分雌激素-亦即不為完全抗雌激素。因此，降解雌激素受體之能力不確保完全的抗動情性。誘發受體降解之能力仍然是區別塔莫昔芬及氟維司群性能的因子且可為治療乳癌之藥物所希望的。
將降解雌激素受體的氟維司群併入17-β雌二醇之核心。其具有長的撓性脂族側鏈而阻斷經口吸收。雌二醇核心阻斷經口吸收且長的撓性脂族側鏈使藥物非常不具可溶性，使得問題惡化。氟維司群必須經注射，因為差的口服生物利用率。必須由保健專業人員於每月投予兩個5毫升肌肉內長效注射液，各注射至一個臀部。此外，不 清楚該兩個注射液是否提供足夠為最優化作用的藥物暴露。該藥物似乎未於絕經前的婦女中起作用。
在1990年，由Kapil及同事們發現的高親和性苯並吡喃抗雌激素家族使口服抗雌激素的發展來到重要的階段。(Sharma等人之(1990)J Med Chem,33(12)：3222-9；Sharma等人之(1990)J Med Chem,33(12)：3216-22)。苯並吡喃之編號方式通常為：
Sharma等人顯示賦予苯並吡喃核心對雌激素受體的高親和性結合之7-羥基與4’-羥基的組合(化合物G；參見Sharma等人之(1990)J Med Chem,33(12)：3222-9的化合物25，其中R1及R2為OH)。
再者，Sharma等人報導在苯並吡喃核心的4位置上之甲基的存在增強受體結合親和性，在4’-位置上沒有羥基。
在1991年，Labrie及同事們提出經頒予為美 國專利案號5,395,842之專利申請案(參見申請專利範圍第29項)，其傳授EM-343(H)，顯示對雌激素受體卓越的結合而不損失抗雌激素作用。EM-343係以包括羥基在4-甲基,7-羥基苯並吡喃的4’-位置上而與Saeed化合物不同。
在1995年，Labrie等人提出部分接續之專利申請案，其在2000年頒予為美國專利案號6,060,503，揭示EM-343之前藥及光學活性種類。Labrie等人特別揭示EM-343之純異構物，稱為阿可必芬(acolbifene)(I)之EM-652，其為(S)-3-(4-羥苯基)-4-甲基-2-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-2H-烯-7-醇。
Labrie等人在WO 01/54699中(參見圖4a和 4b)亦呈示許多廣泛通稱馬庫西(Markush)式的含苯並吡喃之化合物，包括阿可必芬類似物，其中側鏈係在各種經取代之環系統中終止，包括吡咯啶基、哌啶基及甲基-1-吡咯啶基和二甲基-1-吡咯啶基。
頒予Labrie之主張對1998年6月的申請案優先權之美國專利案號7,005,428和6,465,445說明用作為抗雌激素化合物的以下通用式：
其中D為-OCH2CH2N(R3)R4(R3及R4係獨立地選自由C1-C4烷基所組成之群駔組，或R3、R4與彼等結合的氮原子一起為選自由下列所組成之群組的環結構：N-吡咯啶基(pyrrolidino)、二甲基-1-N-吡咯啶基、甲基-1-吡咯啶基、N-哌啶基(piperidino)、六亞甲基亞胺基和N-嗎啉基(morpholino))；及其中R1及R2係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、羥基和在活體內轉化成羥基之部分，及
其中R1及R2係獨立地選自由下列所組成之群組：羥 基和在活體內轉化成羥基之部分；其中R3為選自由下列所組成之群組的種類：飽和、不飽和或未經取代之吡咯啶基，飽和、不飽和或未經取代之N-哌啶基，飽和、不飽和或未經取代之哌啶基，飽和、不飽和或未經取代之N-嗎啉基，含氮的環部分、含氮的多環部分和NRaRb(Ra及Rb係獨立為氫、直鏈或支鏈C1-C6烷基、直鏈或支鏈C2-C6烯基和直鏈或支鏈C2-C6炔基)。
阿可必芬結合具有三倍17-β雌二醇(天然配體)之親和性的雌激素受體α(Katzenellenbogen(2011)J Med Chem 54(15)：5271-82)。因為抗雌激素必須與雌二醇競爭與雌激素受體的結合，所以高親合性結合為重要的藥物效力。Labrie‘842及Labrie‘503專利二者揭示可在〝尾部〞或R3位置上含有未經取代之吡咯啶的苯並吡喃化合物，如以化合物F所描述。EM-800(EM-652之特戊酸鹽前藥)及EM-652之HCl鹽亦說明於‘503專利中。
阿可必芬最初被視為完全抗雌激素。然而，以囓齒動物子宮檢定法及人類子宮細胞鹼性磷酸酶檢定法的仔細研究揭露其保留一些似雌激素作用，約12%之雌二醇作用(Labrie等人之“The combination of a novel selective estrogen receptor modulator with an estrogen protects the mammary gland and uterus in a rodent model：the future of postmenopausal women's health？”Endocrinology.2003144(11)：4700-6)。使此與殘餘的似雌激素作用幾乎不可 測得的氟維司群成對比。此外，氟維司群結合誘發顯著的雌激素受體降解，而阿可必芬不或不太多地誘發受體降解。雷洛昔芬和巴多昔芬(bazedoxifene)不降解受體，但是穩定受體的程度遠不及塔莫昔芬。
阿可必芬具有口服生物利用率且目前由Canadian company Endoceutics(由Dr.Labrie創建)定位於治療乳癌之第III期臨床試驗。40毫克阿可必芬或EM800之口服日劑量分別在婦女中產生8.3及15毫微克/毫升之環流阿可必芬的平均藥物曝露。在臨床前研究中，兩種形式的藥物有效對抗在免疫功能缺損之小鼠中生長的抗塔莫昔芬之人類乳癌異種移植物。在臨床研究中，40毫克劑量之EM800在數字上與阿那曲唑一樣有效預防轉移性雌激素受體陽性乳癌之進展。
Blizzard及同事們於2005年開始在Merck發表一系列關於雌激素受體配體之論文。他們首先聚焦於使用具有經烷基取代之吡咯啶側鏈及作為SERAM之連結子的二氫苯並噻蒽(dihydrobenzoxathiin)核心(J)(選擇性雌激素受體α調節劑)(Blizzard等人之(2005)Bioorg Med Chem Lett.15(1)：107-13)。
該團隊嘗試使雌激素受體α/β選擇性達到最大及使子宮反應性減至最低(例如，使子宮反應性的拮抗性作用達到最大)。他們報導具有3-甲基吡咯啶基和3,4-甲基吡咯啶基的非支鏈連結子，以及具有未經取代之吡咯啶基側鏈的α-甲基(亦即在伸乙基之α-位置上的甲基)連結子值得注意。Blizzard等人的結論為些微的側鏈或連結子修改得到顯著的生物活性效應，尤其在子宮組織中。
Blizzard等人亦研究烷核心(Blizzard等人之(2005)Bioorg Med Chem Lett.15(6)：1675-81)(化合物K)。
Merck烷核心係以沒有雙鍵存在於氧雜環己烷(oxane)環中而與阿可必芬核心不同。該等結構亦在稠合苯環的位置6(非位置7)上具有羥基。具有以甲基在連結子上的2-甲基吡咯啶(但不是3-甲基)之烷核心產生幾乎完全抗雌激素(參見Blizzard等人之論文的化合物12)。Blizzard等人解釋在各種經取代之核心的抗雌激素活性之間的差別，且提到取代基的大小及立體布置對受體效力及選擇性至關重要。
在此系列的第三次發表中(Blizzard等人之 (2005)Bioorg Med Chem Lett.15(17)：3912-6)，Blizzard等人再研究二氫苯並噻蒽核心且報導他們的研究得到以下的發現：以甲基添加至適當位置上的側鏈及以吡咯啶環上或連結子上適當的立體化學實質地增加在子宮組織中的雌激素拮抗劑活性。Blizzard等人亦報導在此二氫苯並噻蒽系列中最好的雌激素拮抗劑活性經測定在吡咯啶上具有甲基及在連結子上具有甲基，以羥基在稠合苯環的6-位置上。Blizzard等人亦提到就他們所知，具有兩個甲基的最優化側鏈係呈示於第一個實施例，其中以現有的SERM之相對小的結構修改導致SERM轉化成SERAM/SERD(選擇性雌激素受體α調節劑及向下調控劑)。
Merck團隊接著研究所報導對二氫苯並噻蒽核心進行的最優化側鏈修改是否為〝便攜式(portable)〞且在附加於不同的核心時是否可能賦予強的抗動情性(Blizzard等人之(2005)Bioorg Med Chem Lett.15(23)：5214-8)。Merck證明所測試的三種核心(雷洛昔芬、巴多昔芬或拉索昔芬(lasofoxifene))中沒有一個以3-甲基吡咯啶或手性側鏈修改而變得更抗雌激素性。Blizzard等人的結論為〝在未併入側鏈A和B時對子宮輪廓缺乏顯著的效果明確地指出二氫苯並噻蒽SERAM之側鏈結構活性關係不可轉移至其他平臺〞。
在又另外於2005年的研究發表中，Gauthier、Labrie及同事們報導阿可必芬的類似物之合成及結構活性關係(Gauthier等人之(2005)J Enzyme Inhib Med Chem, 20(2)：165-77)。他們嘗試藉由產生其中末端哌啶係經吡咯啶置換或經各種方式取代的類似物來改進阿可必芬之抗動情性。所有該等類似物證實比阿可必芬更具有雌激素性，如以囓齒動物子宮檢定法所揭露。此實驗示意改進阿可必芬之抗動情性將是一項挑戰且修改提供不可預知的結果。
Blizzard評論Merck在2008年對抗雌激素進行的研究(Curr Top Med Chem.8(9)：792-812)。他提到：
〝選擇性雌激素受體調節劑(SERM)已為許多製藥公司大規模的醫藥化學努力的目標，包括Merck...。Merck SERM計畫納入大量有天份且奉獻的化學家及生物學家，他們為了發現具有一系列選擇性的新穎類別之SERM而研究了許多年...。尚無任何藥物由於此努力而進入市場。〞
事實上，Merck的努力始於1990年代初期且一直持續至2000年代，反映出令人敬畏的科學，但是沒有商業性產品。他們最有希望的化合物(其包括側鏈，其中哌啶環係經附加至苯並噻蒽環核心的經單-或二-取代之吡咯啶環置換，尤其具有3-R甲基吡咯啶末端)顯示抗動情性，雖然在囓齒動物子宮檢定法中與氟維司群不一樣完全。在撓性連結子之原子2上的手性甲基亦賦予改進之抗動情性。在雙重取代之側鏈上的兩個特色一起賦予類似於氟維司群之抗動情性。不幸地，Merck核心在靈長類動物中研究時遇到有問題的反應代謝物，其終止了臨床發 展。
Aragon Pharmaceuticals申請PCT/US2011/039669(在2011年12月15日公告為WO2011/156518)，其主張在2010年6月以“Estrogen Receptor Modulators and Uses Thereof”為標題申請之美國臨時申請案61/353,531的優先權。Aragon揭示大型種類的苯並吡喃衍生物且至少71種阿可必芬類似物意圖治療抗塔莫昔芬的乳癌。Aragon似乎採用Merck關於如何使二氫苯並噻蒽核心最優化的先前技術傳授且以此傳授應用至阿可必芬苯並吡喃核心。Aragon正考慮將藥物推進至後期進行式轉移性疾病之臨診。
Kushner等人(US 2013/0178445和WO 2013/090921，二者皆於2012年12月17日申請且二者指定予Olema Pharmaceuticals)說明OP-1038(3-(4-羥苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯啶-1-基]乙氧基}苯基)-2H-烯-7-醇)和OP-1074((2S)-3-(4-羥苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯啶-1-基]乙氧基}苯基)-2H-烯-7-醇)，以及醫藥組成物及使用方法。
巴多昔芬為預防及治療停經後骨質疏鬆症而發展之SERM(Biskobing,D.M.(2007)Clinical interventions in aging 2(3)：299-303)。拉索昔芬為治療停經後骨質疏鬆症和陰道萎縮而發展之另一SERM(Gennari等人之(2006),Expert Opin Investig Drugs 15(9)： 1091-103)。
美國專利5,254,568揭示作為抗雌激素劑之苯並吡喃。
WO2010/145010揭示用於治療熱潮紅和其他徵候的SERM與性類固醇前驅物之組合。
WO2004/091488揭示作為雌激素受體調節劑之苯並吡喃。
美國專利5,840,735揭示作為性類固醇活性抑制劑之苯並吡喃。
美國專利6,262,270揭示用於阿可必芬衍生物之鏡像異構物合成方法。
因此，對用於治療由雌激素受體介導或影響之醫學病症的新組合及醫藥組成物有需求。
在下文所述之每一個實施態樣可與本文所述之任何其他的實施態樣組合，與其組合之實施態樣並不前後矛盾。片語〝或其醫藥上可接受之鹽〞隱含在本文所述之所有化合物的說明中；然而，在本文的實施態樣中之任一者的一個態樣中，化合物係呈游離鹼的形式。
本文所述之實施態樣關於一種治療對象之由雌激素受體調節、介導或影響之病症的方法，其包含將化合物與選自由mTOR抑制劑、CDK 4/6抑制劑、PI3激酶抑制劑、紫杉烷、抗代謝物和抗腫瘤抗生素所組成之群組的 試劑之組合投予對象，該化合物為 其中R1及R2係獨立為：(i)OH或OR9，(ii)其中R9係獨立地選自H、鹵素(Cl、Br、I或F)、天然或非天然生成胺基酸(經由OC(O)-或C(O)O-(酯)或胺基(經由-C(O)-N-或-N-C(O)-(醯胺鍵聯)) 結合)、R10、-OR10或-SR10，其中R10為-C(=O)RC1、-C(=O)ORC1、-C(=O)SRC1、-C(=O)N(RC1)2；或聚乙二醇、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；-S(=O)2RC1、-S(=O)2ORC1、-S(=O)RC1、-S(=O)ORC1、-P(=O)2RC1、-P(=O)2ORC1、-P(=O)(ORC1)2、-P(=O)(RC1)2或-P(RC1)(ORC1)；或連接至氧保護基之氧(在投予時產生OH)、連接至硫保護基之硫(在投予時產生SH或二硫化物)或連接至氮保護基之氮(在投予時產生-NH-)；及RC1可獨立地選自氫、聚乙二醇、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基，或兩個RC1基團連結而形成經取代或未經取代之雜環；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、前藥、立體異構物、互變異構物或N-氧化物。
在本發明之方法的實施態樣中，化合物係呈醫 藥上可接受之鹽的形式。
在本發明之方法的實施態樣中，R1或R2中之任一者或二者為酯、醯胺、碳酸酯或磷酸酯。
在本發明之方法的實施態樣中，化合物係呈前藥的形式，再者其中前藥為
在本發明之方法的實施態樣中，該化合物為(2S)-3-(4-羥苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯啶-1-基]乙氧基}苯基)-2H-烯-7-醇，其具有化學結構： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或N-氧化 物。
本文所述之實施態樣關於治療對象之由雌激素受體調節、介導或影響之病症的方法，其包含將化合物與選自由mTOR抑制劑、CDK 4/6抑制劑、PI3激酶抑制劑、紫杉烷、抗代謝物和抗腫瘤抗生素所組成之群組的試劑之組合投予對象，該化合物為(2S)-3-(4-羥苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯啶-1-基]乙氧基}苯基)-2H-烯-7-醇，其具有化學結構： 或其醫藥上可接受之鹽。
在本發明之方法的實施態樣中，將化合物與選自由mTOR抑制劑、CDK 4/6抑制劑、PI3激酶抑制劑、紫杉烷、抗代謝物和抗腫瘤抗生素所組成之群組的試劑交替投予。
本文所述之實施態樣關於化合物與選自由mTOR抑制劑、CDK 4/6抑制劑、PI3激酶抑制劑、紫杉烷、抗代謝物和抗腫瘤抗生素所組成之群組的試劑之組合，該化合物為 其中R1及R2係獨立為：(i)OH或OR9，(ii)其中R9係獨立地選自H、鹵素(Cl、Br、I或F)、天然或非天然生成胺基酸(經由OC(O)-或C(O)O-(酯)或胺基(經由-C(O)-N-或-N-C(O)-(醯胺鍵聯))結合)、R10、-OR10或-SR10， 其中R10為-C(=O)RC1、-C(=O)ORC1、-C(=O)SRC1、-C(=O)N(RC1)2；或聚乙二醇、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；-S(=O)2RC1、-S(=O)2ORC1、-S(=O)RC1、-S(=O)ORC1、-P(=O)2RC1、-P(=O)2ORC1、-P(=O)(ORC1)2、-P(=O)(RC1)2或-P(RC1)(ORC1)；或連接至氧保護基之氧(在投予時產生OH)、連接至硫保護基之硫(在投予時產生SH或二硫化物)或連接至氮保護基之氮(在投予時產生-NH-)；及RC1可獨立地選自氫、聚乙二醇、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基，或兩個RC1基團連結而形成經取代或未經取代之雜環；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、前藥、立體異構物、互變異構物或N-氧化物，該組合係用於治療由雌激素受體調節、介導或影響之病症。
在本發明之組合的實施態樣中，化合物係呈醫藥上可接受之鹽的形式。
在本發明之組合的實施態樣中，該化合物為(2S)-3-(4-羥苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯啶-1-基]乙氧基}苯基)-2H-烯-7-醇，其具有化學結構： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或N-氧化物。
本文所述之實施態樣關於(2S)-3-(4-羥苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯啶-1-基]乙氧基}苯基)-2H-烯-7-醇與選自由mTOR抑制劑、CDK 4/6抑制劑、PI3激酶抑制劑、紫杉烷、抗代謝物和抗腫瘤抗生素所組成之群組的試劑之組合，該化合物具有化學結構： 或其醫藥上可接受之鹽， 該組合係用於治療由雌激素受體調節、介導或影響之病症。
在本發明之方法及組合的實施態樣中，該病症係由雌激素受體介導。
在本發明之方法及組合的實施態樣中，該病症為乳癌。
在本發明之方法及組合的實施態樣中，該乳癌為局部、末期或轉移性雌激素或黃體激素受體陽性末期乳癌。
在本發明之方法及組合的實施態樣中，該乳癌為雌激素或黃體激素受體陽性末期乳癌。
在本發明之方法及組合的實施態樣中，該乳癌為雌激素或黃體激素受體陰性乳癌。
在本發明之方法及組合的實施態樣中，該病症係選自由下列所組成之群組：卵巢癌、子宮內膜癌、陰道癌、子宮內膜異位症、肺癌和支氣管癌。
在本發明之方法及組合的實施態樣中，該病症係選自由下列所組成之群組：卵巢癌、子宮內膜癌和陰道癌、及子宮內膜異位症。
在本發明之方法及組合的實施態樣中，該病症為視網膜母細胞瘤陽性乳癌。
在本發明之方法及組合的實施態樣中，該病症係選自由下列所組成之群組：視網膜母細胞瘤陽性子宮內膜癌、陰道癌和卵巢癌、及肺癌和支氣管癌。
在本發明之方法及組合的實施態樣中，該病症為肺癌或支氣管癌。
在本發明之方法及組合的實施態樣中，該對象為病患。
在本發明之方法及組合的實施態樣中，該試劑為CDK 4/6抑制劑。
在本發明之方法及組合的實施態樣中，該CDK 4/6抑制劑為PD-0332991、LY2835219或LEE011。
在本發明之方法及組合的實施態樣中，該CDK 4/6抑制劑為PD-0332991或其醫藥上可接受之鹽。
在本發明之方法及組合的實施態樣中，該CDK 4/6抑制劑為PD-0332991。
在本發明之方法及組合的實施態樣中，該試劑為mTOR抑制劑。
在本發明之方法及組合的實施態樣中，該mTOR抑制劑為雷帕黴素、依維莫司(everolimus)、坦羅莫司(temsirolimus)、AP23573、AZD8055、WYE-354、WYE-600、WYE-687或Pp121。
在本發明之方法及組合的實施態樣中，該mTOR抑制劑為依維莫司。
在本發明之方法及組合的實施態樣中，該試劑為PI3激酶抑制劑。
在本發明之方法及組合的實施態樣中，該PI3激酶抑制劑為BKM-120、XL-147、RG-7321、CH- 5132799和BAY-80-6946。
在本發明之方法及組合的實施態樣中，該PI3激酶抑制劑為BKM-120。
在本發明之方法及組合的實施態樣中，該試劑為紫杉烷。
在本發明之方法及組合的實施態樣中，該紫杉烷為太平洋紫杉醇(paclitaxel)或多烯紫杉醇(docetaxel)。
在本發明之方法及組合的實施態樣中，該試劑為抗代謝物。
在本發明之方法的實施態樣中，該抗代謝物為5-氟脲嘧啶。
在本發明之方法及組合的實施態樣中，該試劑為抗腫瘤抗生素。
在本發明之方法及組合的實施態樣中，該抗腫瘤抗生素為阿黴素(doxorubicin)。
本文所述之實施態樣關於一種醫藥組成物，其包含醫藥有效量的化合物與選自由mTOR抑制劑、CDK 4/6抑制劑、PI3激酶抑制劑、紫杉烷、抗代謝物和抗腫瘤抗生素所組成之群組的試劑之組合及醫藥上可接受之載劑，該化合物為 其中R1及R2係獨立為：(i)OH或OR9，(ii)其中R9係獨立地選自H、鹵素(Cl、Br、I或F)、天然或非天然生成胺基酸(經由OC(O)-或C(O)O-(酯)或胺基(經由-C(O)-N-或-N-C(O)-(醯胺鍵聯))結合)、R10、-OR10或-SR10， 其中R10為-C(=O)RC1、-C(=O)ORC1、-C(=O)SRC1、-C(=O)N(RC1)2；或聚乙二醇、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；-S(=O)2RC1、-S(=O)2ORC1、-S(=O)RC1、-S(=O)ORC1、-P(=O)2RC1、-P(=O)2ORC1、-P(=O)(ORC1)2、-P(=O)(RC1)2或-P(RC1)(ORC1)；或連接至氧保護基之氧(在投予時產生OH)、連接至硫保護基之硫(在投予時產生SH或二硫化物)或連接至氮保護基之氮(在投予時產生-NH-)；及RC1可獨立地選自氫、聚乙二醇、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基，或兩個RC1基團連結而形成經取代或未經取代之雜環；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、前藥、立體異構物、互變異構物或N-氧化物。
在本發明之醫藥組成物的實施態樣中，該化合物係呈醫藥上可接受之鹽的形式。
在本發明之醫藥組成物的實施態樣中，R1或R2為酯、醯胺、碳酸酯或磷酸酯。
在本發明之醫藥組成物的實施態樣中，該化合物係呈前藥的形式，再者其中該前藥為
在本發明之醫藥組成物的實施態樣中，該化合物為(2S)-3-(4-羥苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯啶-1-基]乙氧基}苯基)-2H-烯-7-醇，其具有化學結構： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或N-氧化物。
本文所述之實施態樣關於化合物與選自由mTOR抑制劑、CDK 4/6抑制劑、PI3激酶抑制劑、紫杉烷、抗代謝物和抗腫瘤抗生素所組成之群組的試劑之組合及醫藥上可接受之載劑的醫藥組成物，該化合物為(2S)-3-(4-羥苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯啶-1-基]乙氧基}苯基)-2H-烯-7-醇，其具有化學結構： 或其醫藥上可接受之鹽。
在本發明之醫藥組成物的實施態樣中，該試劑為CDK 4/6抑制劑。
在本發明之醫藥組成物的實施態樣中，該CDK 4/6抑制劑為PD-0332991、LY2835219或LEE011。
在本發明之醫藥組成物的實施態樣中，該CDK 4/6抑制劑為PD-0332991或其醫藥上可接受之鹽。
在本發明之醫藥組成物的實施態樣中，該CDK 4/6抑制劑為PD-0332991。
在本發明之醫藥組成物的實施態樣中，該試劑為mTOR抑制劑。
在本發明之醫藥組成物的實施態樣中，該 mTOR抑制劑為雷帕黴素、依維莫司、坦羅莫司、AP23573、AZD8055、WYE-354、WYE-600、WYE-687或Pp121。
在本發明之醫藥組成物的實施態樣中，該mTOR抑制劑為依維莫司。
在本發明之醫藥組成物的實施態樣中，該試劑為PI3激酶抑制劑。
在本發明之醫藥組成物的實施態樣中，該PI3激酶抑制劑為BKM-120、XL-147、RG-7321、CH-5132799和BAY-80-6946。
在本發明之醫藥組成物的實施態樣中，該PI3激酶抑制劑為BKM-120。
在本發明之醫藥組成物的實施態樣中，該試劑為紫杉烷。
在本發明之醫藥組成物的實施態樣中，該紫杉烷為太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇。
在本發明之醫藥組成物的實施態樣中，該試劑為抗代謝物。
在本發明之醫藥組成物的實施態樣中，該抗代謝物為5-氟脲嘧啶。
在本發明之醫藥組成物的實施態樣中，該試劑為抗腫瘤抗生素。
在本發明之醫藥組成物的實施態樣中，該抗腫瘤抗生素為阿黴素。
本發明關於治療由雌激素受體介導之腫瘤(包括癌症)，其係以如US 2013/0178445和WO 2013/090921中所述之特定的苯並吡喃(以S-C2與R-C2非鏡像異構物之混合物形式，及亦以其純S-非鏡像異構物)與特定的試劑、活性劑、抗癌劑或化療劑之組合或交替治療，及在一些實施態樣中以特定的改進劑量或調配物治療。在使用指定的組合時，可得到的好處包括增加的效能及/或較低的劑量。從該等組合或交替受惠的腫瘤(包括癌症)為那些由雌激素受體介導且對第二試劑亦有反應的腫瘤。可與US 2013/0178445和WO 2013/090921中所述之化合物組合的試劑、活性劑、抗癌劑或化療劑之特定實例包括mTOR抑制劑(諸如依維莫司)、或CDK 4/6抑制劑(諸如PD-0332991)、或PI3激酶抑制劑(諸如BKM-120)、或紫杉烷、或抗代謝物(諸如5-氟脲嘧啶)、或抗腫瘤抗生素(諸如阿黴素)。在一個實施態樣中，組合療法包括與用於治療視網膜母細胞瘤陽性乳癌，以及視網膜母細胞瘤陽性子宮內膜癌、陰道癌和卵巢癌、及肺癌和支氣管癌之PD-0332991組合的所述之抗雌激素化合物。
如本文所使用之術語〝本發明之組合〞或類似者(諸如〝與...組合(combined with)〞)係指在US 2013/0178445和WO 2013/090921中所述的化合物中之一或多者與試劑、活性劑、抗癌劑或化療劑的協調使用，其中該協調使用可為(i)包括兩種活性劑的醫藥上 可接受之調配物；或(ii)獨立地提供各自的活性物且以相同的時間或不同的時間，但是以使組合療法(亦即交替療法)的好處達到最優化之方式的協調同步方式投予之個別的醫藥調配物。例如，特定的活性物通常係經口服投予，諸如以錠劑、藥丸或液體，及其他通常可能經由靜脈內注射或其他的全身性、局部、非經腸、經皮或其他途徑投予。
可與試劑、活性劑、抗癌劑或化療劑組合或交替之化合物說明於US 2013/0178445和WO 2013/090921中，且在下文以OP-1038和OP-1074描述。OP-1038之化學名稱為3-(4-羥苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯啶-1-基]乙氧基}苯基)-2H-烯-7-醇。OP-1074之化學名稱為(2S)-3-(4-羥苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯啶-1-基]乙氧基}苯基)-2H-烯-7-醇。
若有要求時，與試劑、活性劑、抗癌劑或化療劑組合或交替之活性化合物可以醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、前藥、立體異構物、互變異構物、N-氧化物或經R1及/或R2-取代之衍生物提供，隨意地於醫藥可接受之組成物中治療由雌激素受體調節或影響之腫瘤，包括那些以最優為實際上不具有雌激素效應的抗雌激素化合物可治療之腫瘤。
OP-1038和OP-1074具有兩個手性碳及因此有四種可能的非鏡像異構物。在C2位置上的手性碳在OP-1074中呈S-組態(在EM-652(阿可必芬)中相同的組態)及在OP-1038中呈R與S之混合物。
當與特定的試劑、活性劑、抗癌劑或化療劑組合時，OP-1038、OP-1074和彼之前藥(包括酯、碳酸酯 和磷酸酯)、衍生物及彼之鹽尤其可用於治療局部末期或轉移性乳癌，其對雌激素受體、黃體激素受體或二者的表現為陽性(受體陽性末期乳癌)，且對特定的試劑、活性劑、抗癌劑或化療劑亦有反應。在可替代的實施態樣中，組合被用於治療雌激素或黃體激素受體陰性乳癌。組合可被用作為先前從未接受用於末期乳癌的激素療法之病患中的末期乳癌之最初治療。可與US 2013/0178445和WO 2013/090921中所述之化合物組合的活性劑之特定實例包括mTOR抑制劑(諸如依維莫司)、或CDK 4/6抑制劑(諸如PD-0332991)、或PI3激酶抑制劑(諸如BKM-120)、或紫杉烷、或抗代謝物(諸如5-氟脲嘧啶)、或抗腫瘤抗生素(諸如阿黴素)。在一個實施態樣中，組合療法包括與用於治療視網膜母細胞瘤陽性乳癌，以及視網膜母細胞瘤陽性子宮內膜癌、陰道癌和卵巢癌、及肺癌和支氣管癌之PD-0332991組合的US 2013/0178445和WO 2013/090921中所述之化合物。
在本發明所述之組合亦可用作為手術之後預防復發之輔助療法。此等輔助使用常在手術及相關的化療法和放射療法結束之後投予數年，例如5年，甚至多達10年。在一個實施態樣中，輔助組合療法包括與用於治療視網膜母細胞瘤陽性乳癌，以及視網膜母細胞瘤陽性子宮內膜癌、陰道癌和卵巢癌、及肺癌和支氣管癌之PD-0332991組合的US 2013/0178445和WO 2013/090921中所述之化合物。
在本發明所述之組合亦可於乳癌高風險之婦女中用於預防乳癌且可於任何所欲時期進行，包括無限期。例如，具有乳癌家族病史或經測定帶有BRCA1或BRCA2基因突變或易使病患得到乳癌的其他基因突變的病患(通常為婦女)可選擇使用此等預防治療代替乳房切除術或其他干預。本文所述之組合亦可用作為以手術移除之前縮小大腫瘤的新佐劑(neoadjuvant)，兩者皆能做到乳房保留手術及降低復發風險。除了乳癌以外，該等組合亦可用於治療其他癌症及女性生殖道的其他增生性疾病，包括卵巢癌、子宮內膜癌和陰道癌、及子宮內膜異位症。除了該等生殖性組織以外，組合可用於治療對雌激素或黃體激素受體為陽性之肺癌。當此等癌症為視網膜母細胞瘤陽性時，則US 2013/0178445和WO 2013/090921中所述之化合物與PD-0332991之組合是有利的。
其他的目標及優點係從探討隨後的詳細說明而為那些熟習本技術領域者明白。本發明的所有變型及修改被視為在本發明的範圍內。
圖1. OP-1074增加CDK 4/6抑制劑PD-0332991抑制經E2-刺激之MCF-7乳房細胞增生的效力及效能。抗雌激素OP-1074增強PD-0332991在試管內抑制經E2-刺激之乳房細胞增生的效力及效能。MCF-7細胞係在100pM 17β-雌二醇(E2)的存在下以指示量之抗雌激素及PD-0332991在激素耗乏之培養基中處理6-7天。圖1A繪製與增量之PD-0332991組合的媒劑，1、10或 100nM OP-1074對MCF-7細胞增生之效應。圖1B繪製與增量之OP-1074組合的媒劑或100nM PD-0332991對MCF-7細胞增生之效應。圖1C繪製與增量之PD-0332991組合的媒劑或3nM OP-1074、塔莫昔芬或氟維司群對MCF-7細胞增生之效應。增生係使用Cyquant螢光DNA-結合染料(Invitrogen,Grand Island,NY)測量。結果係來自單一代表性實驗且以相對於E2之重複三次處理的平均誘發百分比記述，以誤差棒代表SEM。
圖2. OP-1074增加mTOR抑制劑依維莫司抑制經E2-刺激之MCF-7乳房細胞增生的效力。抗雌激素OP-1074增強mTOR抑制劑依維莫司在試管內抑制經E2-刺激之乳房細胞增生的效能及效力。MCF-7細胞係在100pM 17β-雌二醇(E2)的存在下以指示量之OP-1074及依維莫司在激素耗乏之培養基中處理6天。圖2A繪製與增量之依維莫司組合的媒劑，1、10或100nM OP-1074對MCF-7細胞增生之效應。圖2B繪製與增量之OP-1074組合的媒劑，1nM或10nM依維莫司對MCF-7細胞增生之效應。圖2C繪製與增量之依維莫司組合的媒劑或3nM OP-1074、塔莫昔芬或氟維司群對MCF-7細胞增生之效應。增生係如圖1中所測量，及結果係來自單一代表性實驗且以相對於E2之重複三次處理的平均誘發百分比記述，以誤差棒代表SEM。
圖3. OP-1074增加pan PI3K抑制劑BKM-120抑制經E2-刺激之MCF-7乳房細胞增生的效力。抗雌激素 OP-1074增強PI3K抑制劑BKM-120在試管內抑制經E2-刺激之乳房細胞增生的效能及效力。MCF-7細胞係在100pM 17β-雌二醇(E2)的存在下以指示量之OP-1074及BKM-120在激素耗乏之培養基中處理7天。圖3A繪製與增量之BKM-120組合的媒劑，1、10或100nM OP-1074對MCF-7細胞增生之效應。圖3B繪製與增量之OP-1074組合的媒劑，32nM或100nM BKM-120對MCF-7細胞增生之效應。增生係如圖1中所測量及結果係來自單一代表性實驗且以相對於E2之重複三次處理的平均誘發百分比記述，以誤差棒代表SEM。
圖4. OP-1074增加5-氟脲嘧啶抑制經E2-刺激之MCF-7乳房細胞增生的效力。抗雌激素OP-1074增強胸苷酸合成酶(thymidylate synthase)抑制劑5-氟脲嘧啶在試管內抑制經E2-刺激之乳房細胞增生的效能及效力。MCF-7細胞係在100pM 17β-雌二醇(E2)的存在下以指示量之OP-1074及5-氟脲嘧啶在激素耗乏之培養基中處理6天。繪製與增量之5-氟脲嘧啶組合的媒劑，1、10或100nM OP-1074對MCF-7細胞增生之效應。增生係如圖1中所測量及結果係來自單一代表性實驗且以相對於E2之重複三次處理的平均誘發百分比記述，以誤差棒代表SEM。
圖5. OP-1074增加紫杉烷抑制經E2-刺激之MCF-7乳房細胞增生的效力。抗雌激素OP-1074增強太平洋紫杉醇及多烯紫杉醇在試管內抑制經E2-刺激之乳房細 胞增生的效能及效力。MCF-7細胞係在100pM 17β-雌二醇(E2)的存在下以指示量之OP-1074及紫杉烷在激素耗乏之培養基中處理6天。圖5A繪製與增量之太平洋紫杉醇組合的媒劑，1、10或100nM OP-1074對MCF-7細胞增生之效應。圖5B繪製與增量之多烯紫杉醇組合的媒劑，1、10或100nM OP-1074對MCF-7細胞增生之效應。增生係如圖1中所測量及結果係來自單一代表性實驗且以相對於E2之重複三次處理的平均誘發百分比記述，以誤差棒代表SEM。
圖6. OP-1074增加蒽環類抗生素阿黴素抑制經E2-刺激之MCF-7乳房細胞增生的效力。抗雌激素OP-1074增強蒽環類抗生素阿黴素在試管內抑制經E2-刺激之乳房細胞增生的效能及效力。MCF-7細胞係在100pM 17β-雌二醇(E2)的存在下以指示量之OP-1074及阿黴素在激素耗乏之培養基中處理7天。繪製與增量之阿黴素組合的媒劑，1、10或100nM OP-1074對MCF-7細胞增生之效應。增生係如圖1中所測量及結果係來自單一代表性實驗且以相對於E2之重複三次處理的平均誘發百分比記述，以誤差棒代表SEM。
本發明的詳細說明
本發明關於治療由雌激素受體介導之腫瘤(包括癌症)，其係以如US 2013/0178445和WO 2013/090921中所述之特定的苯並吡喃(以S-C2與R- C2非鏡像異構物之混合物形式，及亦以其純S-非鏡像異構物)與特定的試劑、活性劑、抗癌劑或化療劑之組合或交替治療，及在一些實施態樣中以特定的改進劑量或調配物治療。在使用指定的組合時，可得到的好處包括增加的效能及/或較低的劑量。從該等組合或交替受惠的癌症為那些由雌激素受體介導且對第二試劑亦有反應的癌症。可與US 2013/0178445和WO 2013/090921中所述之化合物組合的試劑、活性劑、抗癌劑或化療劑之特定實例包括mTOR抑制劑(諸如依維莫司)、或CDK 4/6抑制劑(諸如PD-0332991)、或PI3激酶抑制劑(諸如BKM-120)、或紫杉烷、或抗代謝物(諸如5-氟脲嘧啶)、或抗腫瘤抗生素(諸如阿黴素)。在一個實施態樣中，組合療法包括與用於治療視網膜母細胞瘤陽性乳癌，以及視網膜母細胞瘤陽性子宮內膜癌、陰道癌和卵巢癌、及肺癌和支氣管癌之PD-0332991組合的所述之抗雌激素化合物。
若有要求時，欲提供與特別的試劑、活性劑、抗癌劑或化療劑組合或交替之化合物可以醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、前藥、立體異構物、互變異構物、N-氧化物或經R1及/或R2-取代之衍生物或其醫藥上可接受之組成物提供，以治療由雌激素受體介導、調節或影響之病症，包括那些以實際上不具有雌激素效應的抗雌激素化合物可治療之病症。
其中R1及R2係獨立為：(i)OH或OR9，(ii)其中R9係獨立地選自H、鹵素(Cl、Br、I或F)、天然或非天然生成胺基酸(經由OC(O)-或C(O)O-(酯)或胺基(經由-C(O)-N-或-N-C(O)-(醯胺鍵聯)) 結合)、R10、-OR10或-SR10，其中R10為-C(=O)RC1、-C(=O)ORC1、-C(=O)SRC1、-C(=O)N(RC1)2；或聚乙二醇、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；-S(=O)2RC1、-S(=O)2ORC1、-S(=O)RC1、-S(=O)ORC1、-P(=O)2RC1、-P(=O)2ORC1、-P(=O)(ORC1)2、-P(=O)(RC1)2或-P(RC1)(ORC1)；或連接至氧保護基之氧(在投予時產生OH)、連接至硫保護基之硫(在投予時產生SH或二硫化物)或連接至氮保護基之氮(在投予時產生-NH-)；及RC1可獨立地選自氫、聚乙二醇、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基，或兩個RC1基團連結而形成經取代或未經取代之雜環。
在特定的實施態樣中，R1或R2中之任一或二者為酯、醯胺、碳酸酯或磷酸酯。
可與特別的試劑、活性劑、抗癌劑或化療劑組合或交替的所述之化合物的前藥之特定實例為：
有用的可代謝分解之前藥基團的實例包括乙醯基、甲氧基羰基、苯甲醯基、甲氧基甲基和三甲基矽基。
當與特別的試劑、活性劑、抗癌劑或化療劑組合時，則如US 2013/0178445和WO 2013/090921中所述之OP-1038、OP-1074和彼之前藥(包括酯、碳酸酯和磷酸酯)、衍生物及彼之鹽的組合尤其可用於治療局部末期或轉移性乳癌，其對雌激素受體、黃體激素受體或二者的表現為陽性(受體陽性末期乳癌)。在可替代的實施態樣中，組合被用於治療雌激素或黃體激素受體陰性乳癌。可與本發明化合物組合的活性劑之特定實例包括mTOR抑制 劑(諸如依維莫司)、或CDK 4/6抑制劑(諸如PD-0332991)、或PI3激酶抑制劑(諸如BKM-120)、或紫杉烷、或抗代謝物(諸如5-氟脲嘧啶)、或抗腫瘤抗生素(諸如阿黴素)。
在一個實施態樣中，如US 2013/0178445和WO 2013/090921中所述之化合物可與CDK 4/6抑制劑組合，例如PD-0332991。另一實施態樣中，OP-1074係與PD-0332991組合。
在一個實施態樣中，如US 2013/0178445和WO 2013/090921中所述之化合物可與TOR抑制劑組合，例如依維莫司。在另一實施態樣中，OP-1074係與依維莫司組合。
在一個實施態樣中，如US 2013/0178445和WO 2013/090921中所述之化合物可與PI3激酶抑制劑組合，例如BKM-120。在另一實施態樣中，OP-1074係與BKM-120組合。
在一個實施態樣中，如US 2013/0178445和WO 2013/090921中所述之化合物可與紫杉烷組合，例如太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇。在另一實施態樣中，OP-1074係與太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇組合。
在一個實施態樣中，如US 2013/0178445和WO 2013/090921中所述之化合物可與抗代謝物組合，例如5-氟脲嘧啶。在另一實施態樣中，OP-1074係與5-氟脲嘧啶組合。
在一個實施態樣中，如US 2013/0178445和WO 2013/090921中所述之化合物可與抗腫瘤抗生素組合，例如阿黴素。在另一實施態樣中，OP-1074係與阿黴素組合。
組成物說明與特別的試劑、活性劑、抗癌劑或化療劑組合或交替的如US 2013/0178445和WO 2013/090921中所述之化合物的組成物。組成物可以適合於口服遞輸至病患(典型為人類)的醫藥組成物投予。化合物或者可在適合於局部、經皮(包括以貼片)、靜脈內、非經腸、主動脈內、皮下或其他所欲遞輸途徑之載劑中遞輸，包括以任何控制遞輸之方法，例如使用可降解的聚合物，或以奈米或微米粒子、脂質體、層狀錠劑或容許遞輸之其他結構架構。
組成物可呈活性物之鹽形式。該等可以醫藥上可接受之鹽投予，例如醫藥上可接受之酸加成鹽，包括鹽酸鹽、氫碘酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、苯甲酸鹽、對-甲苯磺酸鹽及類似者。
組成物被用於治療或預防動物(典型為哺乳類，且最典型為人類)之由雌激素受體調節之病症。
組合亦可用作為輔助療法。例如，治療有效量之化合物可與尤其用於雌激素受體陽性乳癌，但在一些實施態樣中用於雌激素受體陰性乳癌之抗癌劑組合使用。
在本發明的實施態樣之另一態樣中，提供一種每天一次經口服投予之治療制度的組合治療病患之方法，包括選擇複數種治療制度中之一者及滴定在每週、每月或每季時期之後供給病患之劑量。本發明的一些實施態樣有助於選擇組合治療制度及/或隨時間改變劑量或滴定治療制度之劑量。本發明化合物與其他活性劑，特別為其他試劑、活性劑、抗癌劑或化療活性劑之組合可製成單一固定的劑量組合藥丸，諸如多重藥丸、結合藥丸或複方藥丸。複方藥丸為呈藥丸形式之藥物產品(亦即錠劑或膠囊)的醫藥品，其組合多重活性醫藥成分。在一個實施態樣中，將其製造成以治療或預防疾病為標的之固定劑量組合(fixed-dose combination)(FDC)的藥物產品。複方藥丸可減少必須服用之錠劑或膠囊的數量(通常經口服投予)，其依次可助於藥品的處置及投予，以及減輕病患的藥丸負擔。在給定之複方藥丸中的多重藥物有時可能全部瞄準單一基本病況(或相關病況群)，給定之藥物/劑量組合可能對病患是適當的(特別在大量生產複方藥丸的情況中，亦即FDC)。除了所提到的固定劑量類型之複方藥丸以外，複方藥丸亦可經由所謂的配藥複合(pharmacy compounding)的程序對特定病患客製化。
在可替代的實施態樣中，除了將客製化組合之醫藥品組合成單一治療制度以外，本發明亦關於能由醫師或其他保健護理提供者以組合或交替劑量包裝遞輸複數種治療制度中的醫藥品之方案(每天一次、每天一次以上、 隔天、每三天、每週兩次、每週一次、每隔週一次、每月一次等等)，以增加醫學療法的順應性。
本發明提供複數種藥丸成為組合劑量包裝或複方藥丸之方案，其對應於上述經每週、每月、每季或更長時期用於治療病患的癌症及特別為乳癌，以及可受惠於本發明化合物的其他雌激素介導之疾病，及相關之健康問題的組合治療。
本發明可藉由提供組合劑量一段時期(例如，週、月、季或更久)及使醫師以病患的病況為基準滴定劑量一段時期(調整各有效治療成分的劑量)而進一步大幅改進病患順應性。若必要時，組合治療套組可能每天提供一次以上用於治療的交替劑量。
在本文所提供之範圍內的額外實施態樣不以限制的方式列舉在本文的其他處及實施例中。應瞭解該等實施例僅以例證為目的且不以任何方式解釋為限制。
醫藥組成物
如本文所使用之術語〝本發明的組合〞或類似者係指在US 2013/0178445和WO 2013/090921中所述之化合物中之一或多者與試劑、活性劑、抗癌劑或化療劑的協調使用，其中該協調使用可為(i)包括兩種活性劑的醫藥上可接受之調配物；或(ii)獨立地提供各自的活性物且以相同的時間或不同的時間，但是以使組合療法(亦即交替療法)的好處達到最優化之方式的協調同步方式投 予之個別的醫藥調配物。例如，特定的活性物通常係經口服投予，諸如以錠劑、藥丸或液體，及其他通常可能經由靜脈內注射或其他的全身性、局部、非經腸、經皮或其他途徑投予。〝醫藥組成物〞因此可含有活性劑中之一者或試劑之組合，其係建基於活性劑如何根據與載劑的相容性、劑量、劑量時程、藥物假期(drug holiday)的可能性和其他一般的物理性質差異、方便性、效能、毒性和劑量制度而最好地投予。
在一個態樣中，本發明提供包含醫藥有效量的如2013/0178445和WO 2013/090921中所述之化合物與特別的試劑、活性劑、抗癌劑或化療劑之組合及醫藥上可接受之載劑的醫藥組成物。所投予之組成物的量通常係由醫師按照相關的條件來決定，包括欲治療之病況、所選擇之投予途徑、個體病患的年齡、體重和反應、病患徵候的嚴重性及類似者。
本文所提供之醫藥組成物可以各種途徑與適合於此等投予之醫藥載劑一起投予，包括經口服、局部、非經腸、直腸、經皮、皮下、靜脈內、肌肉內和鼻內。在一個實施態樣中，化合物係以控制型釋放調配物投予。
用於口服投予之組成物可呈散裝的液體溶液或懸浮液形式，或散裝的粉末形式。組成物通常係以單位劑型呈示，以促成精確的給藥。術語〝單位劑型〞係指適合於人類對象及其他哺乳類的單一劑量之物理分離單位，每個單位含有經計算與適合的醫藥賦形劑結合而產生所欲治 療效果的活性材料預定量。典型的單位劑型包括液體組成物的再填充、預測量之安瓶或注射器，或在固體組成物之例子中的藥丸、錠劑、膠囊或類似物。在此等組成物中，化合物經常為少量組份(從約0.1至約50重量%或較佳為從約1至約40重量%作為非限制性實例)，其餘為各種媒劑或載劑及有助於形成所欲給藥形式的加工助劑。
組成物可以每天一次經口服投予之治療制度的組合用於治療病患，包括選擇複數種治療制度中之一者及滴定在每週、每月或每季時期之後供給病患之劑量。本發明的一些實施態樣有助於選擇組合治療制度及/或隨時間改變劑量或滴定治療制度之劑量。本發明化合物與其他活性劑，特別為其他的化療活性劑之組合可製成單一固定的劑量組合藥丸，諸如多重藥丸、結合藥丸或複方藥丸。複方藥丸為呈藥丸形式之藥物產品(亦即錠劑或膠囊)的醫藥品，其組合多重活性醫藥成分。在一個實施態樣中，將其製造成以治療或預防疾病為標的之固定劑量組合(FDC)的藥物產品。複方藥丸可減少必須服用之錠劑或膠囊的數量(通常經口服投予)，其依次可助於藥品的處置及投予，以及減輕病患的藥丸負擔。在給定之複方藥丸中的多重藥物有時可能全部瞄準單一基本病況(或相關病況群)，給定之藥物/劑量組合可能對病患是適當的(特別在大量生產複方藥丸的情況中，亦即FDC)。除了所提到的固定劑量類型之複方藥丸以外，複方藥丸亦可經由所謂的配藥複合的程序對特定病患客製化。
此外，除了將客製化組合之醫藥品組合成單一治療制度以外，本發明亦關於能由醫師或其他保健護理提供者以組合方案遞輸複數種治療制度中的醫藥品之方案(每天一次、每天一次以上、隔天、每三天、每週兩次、每週一次、每隔週一次、每月一次等等)，以增加醫學療法的順應性。
本發明提供複數種藥丸成為組合方案或複方藥丸之方案，其對應於上述經每週、每月、每季或更長時期用於治療病患的癌症及特別為乳癌，以及可受惠於本發明化合物的其他雌激素介導之疾病的組合治療。
本發明可藉由提供組合劑量一段時期(例如，週、月、季或更久)及使醫師以病患的病況為基準滴定劑量一段時期(調整各有效治療成分的劑量)而進一步大幅改進病患順應性。若必要時，組合治療可能每天提供一次以上用於治療的交替劑量。
適合於口服投予的液體形式可包括具有緩衝劑、懸浮和分散劑、著色劑、調味劑及類似者之適合的水性或非水性媒劑。固體形式可包括例如下列成分或類似性質的化合物中之任一者：結合劑，諸如微結晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；崩散劑，諸如藻酸、普莫膠(primogel)或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；助滑劑，諸如膠態二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如薄荷、柳酸甲酯或橘子香料。
可注射組成物通常係以可注射無菌食鹽水或以 磷酸緩衝之食鹽水或以本技術領域中已知的其他可注射載劑為基底。
經皮組成物通常調配成局部用軟膏或乳霜，其含有活性成分，例如在從約0.01至約20重量%，較佳為從約0.1至約20重量%，較佳為從約0.1至約10重量%，且更佳為從約0.5至約15重量%之範圍內的量。當調配成軟膏時，活性成分通常與適合的遞輸聚合性組成物或與石蠟或水-混溶性軟膏基底組合。活性成分或者可與例如水包油型乳霜基底調配成乳霜。此等經皮調配物為本技術領域中所熟知，且通常包括額外的成分以增強活性成分或調配物的皮膚穿透穩定性。所有此等已知的經皮調配物及成分包括在本文所提供之範圍內。
本文所提供之組成物可以經皮裝置投予。經皮投予可使用儲庫或多孔薄膜型式或固體基質種類的貼片而達成。
經口服可投予、可注射或可局部投予的組成物之上述組份僅為例證而已。其他的材料，以及加工技術及類似者於賓州伊斯頓(Easton)之Mack Publishing Company於1985年第17版之Remington’s Pharmaceutical Sciences的第8部分中提出，將其併入本文以供參考。
本發明的組成物亦可以持續型釋放形式或從持續型釋放藥物遞輸系統投予。代表性持續型釋放材料的說明可於Remington’s Pharmaceutical Sciences中發現。
在特定的實施態樣中，調配物包含水。在另一 實施態樣中，調配物包含環糊精衍生物。在特定的實施態樣中，調配物包含六丙基-β-環糊精。在更特別的實施態樣中，調配物包含六丙基-β-環糊精(10-50%於水中)。
本發明亦包括本發明的組成物之化合物的醫藥上可接受之酸加成鹽。用於製備醫藥上可接受之鹽的酸為那些形成無毒性酸加成鹽之酸，亦即含有藥理上可接受之陰離子的鹽，諸如鹽酸鹽、氫碘酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、苯甲酸鹽、對-甲苯磺酸鹽及類似者。
化合物在醫學療法中的用途
與特別的試劑、活性劑、抗癌劑或化療劑組合的如US 2013/0178445和WO 2013/090921中所述之OP-1038、OP-1074和彼之前藥(包括酯、碳酸酯和磷酸酯)、衍生物及彼之鹽可用於治療由雌激素受體調節、介導或影響之病症。
在一個實施態樣中，本發明的組合可被用於治療局部、末期或轉移性乳癌，其對雌激素受體、黃體激素受體或二者的表現為陽性(受體陽性末期乳癌)。在可替代的實施態樣中，組合被用於治療雌激素或黃體激素受體陰性乳癌。組合可被用作為先前從未接受與一或多種下文所述或那些熟習本技術領域者以其他方式已知的其他抗癌劑組合之用於末期乳癌的激素療法之病患中的末期乳癌之 最初治療。該等組合亦可在以先前的激素療法本身或與另一抗癌劑(例如，標靶療法，諸如mTOR抑制劑(諸如依維莫司)或CDK 4/6抑制劑(諸如PD-0332991))的組合失敗之後用於治療的第二線療法。
本發明的組合亦可用作為化療法、輻射或手術之後或代替該等之輔助療法。此等輔助使用常在化療法或其他療法結束之後使用數年，或許5年，但是最優地可能再持續幾年。
本發明的組合亦可於高風險之婦女中用於預防乳癌且可於任何所欲時期進行，包括無限期。例如，具有乳癌家族病史或經測定帶有BRCA1或BRCA2基因突變或易使病患得到乳癌的其他基因突變的病患(通常為婦女)可選擇使用此等預防治療代替乳房切除術或其他干預。本文所述之組合亦可用作為以手術移除之前縮小大腫瘤的新佐劑，兩者皆能做到乳房保留手術及降低復發風險。除了乳癌以外，該等組合亦可用於治療其他癌症及女性生殖道的其他增生性疾病，包括卵巢癌、子宮內膜癌和陰道癌、及子宮內膜異位症。除了該等生殖性組織以外，組合可用於治療對雌激素或黃體激素受體為陽性之肺癌。
本發明的組合被用作為治療哺乳類(特別為人類)之病況的治療或預防劑，其病況係由雌激素受體調節。
本文所述之組合可用於治療局部末期或轉移性乳癌、預防手術後復發或早期乳癌、及預防高風險之婦女 中的乳癌。此等組合可用於治療生殖道的所有雌激素依賴性癌症，包括子宮內膜癌和卵巢癌。此等組合具有治療表現雌激素受體之肺癌和支氣管癌的潛在用途。
可與如US 2013/0178445和WO 2013/090921所述之化合物組合的活性劑之特定實例包括mTOR抑制劑(諸如依維莫司)、或CDK 4/6抑制劑(諸如帕博昔布(palbociclib)(PD-0332991))、或PI3激酶抑制劑(諸如BKM-120)、或紫杉烷、或抗代謝物(諸如5-氟脲嘧啶)、或抗腫瘤抗生素(諸如阿黴素)。在下文更詳細說明此等組合。
CDK 4/6組合療法
CDK 4/6抑制劑目前於臨床中用於治療癌症。實例包括PD-0332991(帕博昔布，Pfizer)、LY2835219(Lilly)和(Novartis)。CDK 4/6在細胞週期調節中的正常功能係經由絲胺酸780和795上的視網膜母細胞瘤蛋白質之磷酸化作用。視網膜母細胞瘤陽性之癌症為CDK 4/6抑制劑之標的。
PD-0332991(帕博昔布，Pfizer)、6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-(5-哌-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮或6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-{[5-(1-哌基)-2-吡啶基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮最先由Barvian等人說明及合成(WO 2003/062236)。其用途、特定的鹽及合成方法的更多揭示內容可於例如 WO 2005/005426、WO 2008/032157、US 6,936,612、US 7,208,489、US 7,456,168、US 7,863,278、US 7,345,171和US 7,781,583中發現。
PD-0332991目前正於許多腫瘤類型中進行評估，包括後期(late-line)轉移性乳癌、脂肉瘤、非小細胞肺癌、肝癌、卵巢癌、神經膠母細胞瘤、難治性實體腫瘤、多發性骨髓瘤和套細胞淋巴瘤。此等癌症通常被分類成視網膜母細胞瘤陽性，因為CDK 4/6在細胞週期調節中的正常功能係經由絲胺酸780和795上的視網膜母細胞瘤蛋白質之磷酸化作用。PD-0332991目前係在每28天週期的第1天至第21天每天一次經口服給藥125毫克，接著停止治療7天。
在與來曲唑(letrozole)加上安慰劑的比較試驗中，對第一期(1st line)轉移性乳癌進行PD-0332991與芳香酶抑制劑來曲唑之組合評估。在2012年12月報導的初步結果示意組合在無進展的生存期中實質上優於單獨的來曲唑。
可受惠於本發明化合物的組合(包括OP-1038和OP-1074)之癌症包括末期或轉移性乳癌、預防手術後復發或早期乳癌、及預防高風險之婦女中的乳癌。其他的癌症包括生殖道的視網膜母細胞瘤陽性雌激素依賴性癌症，包括子宮內膜癌和卵巢癌，以及表現雌激素受體之視網膜母細胞瘤陽性肺癌和支氣管癌。
成為根據本發明的組合之一部分投予的PD- 0332991之量適合為選自約1.25毫克至約250毫克之量；該量適合選自約2毫克至約150毫克；該量適合選自約2.5毫克至約125毫克。據此，成為根據本發明的組合之一部分投予的PD-0332991之量為選自約1.25毫克至約250毫克之量。例如，成為根據本發明的組合之一部分投予的PD-0332991之量比目前單獨投予之劑量更低，諸如1.25毫克，2.5毫克，5毫克，7.5毫克，10毫克，15毫克，20毫克，25毫克，30毫克，35毫克，40毫克，45毫克，50毫克，55毫克，60毫克，65毫克，70毫克，75毫克，80毫克，85毫克，90毫克，95毫克，100毫克，105毫克，110毫克，115毫克，120毫克或125毫克。適合以每天投予一次經選擇的PD-0332991之量。適合以每天投予兩次經選擇的PD-0332991之量。
成為根據本發明的組合之一部分投予的PD-0332991係在每28天週期的第1天至第21天每天一次經口服投予，接著停止治療7天。PD-0332991或者可以較少的停止治療天數而成為每28天週期的一部分投予，例如在每28天週期的第1天至第22天每天投予，接著停止治療6天，在每28天週期的第1天至第23天每天投予，接著停止治療5天，在每28天週期的第1天至第24天每天投予，接著停止治療4天，在每28天週期的第1天至第25天每天投予，接著停止治療3天，在每28天週期的第1天至第26天每天投予，接著停止治療2天，在每28天週期的第1天至第27天每天投予，接著停止治療1 天，或在整個28天週期每天投予，沒有任何一天停止治療。
M-Tor抑制劑組合療法
本文所使用之術語mTOR抑制劑、mTOR和其衍生物包括但不限於雷帕黴素和其類似物、RAD001或依維莫司(Afinitor)、CCI-779或坦羅莫司、AP23573、AZD8055、WYE-354、WYE-600、WYE-687和Pp121，除非另有其他限定。mTOR抑制劑適合選自雷帕黴素、依維莫司(Afinitor)和坦羅莫司。mTOR抑制劑適合選自雷帕黴素和依維莫司(Afinitor)。mTOR抑制劑適合為依維莫司。
成為根據本發明的組合之一部分投予的依維莫司之量適合為選自約1.25毫克至約20毫克之量；該量適合選自約2毫克至約15毫克；該量適合選自約2.5毫克至約10毫克。據此，成為根據本發明的組合之一部分投予的依維莫司之量為選自約1.25毫克至約20毫克之量。例如，成為根據本發明的組合之一部分投予的依維莫司之量可為1.25毫克，1.5毫克，2毫克，2.5毫克，3毫克，3.5毫克，4毫克，4.5毫克，5毫克，5.5毫克，6毫克，6.5毫克，7毫克，7.5毫克，8毫克，8.5毫克，9毫克，9.5毫克，10毫克，11毫克，12毫克，13毫克，14毫克，15毫克，16毫克，17毫克，18毫克，19毫克，20毫克。經選擇的依維莫司之量適合每天投予兩次。經選擇 的依維莫司之量適合每天投予一次。依維莫司的投予適合以負載劑量(loading dose)開始。負載劑量適合為維持劑量(maintenance dose)的從2至100倍之量；適合從2至10倍；適合從2至5倍；適合為2倍；適合為3倍；適合為4倍；適合為5倍。適合以負載劑量投予從1至7天；適合從1至5天；適合從1至3天；適合為1天；適合為2天；適合為3天，接著以維持給藥方案投予。
成為根據本發明的組合之一部分投予的坦羅莫司之量適合為經30至60分鐘期間灌注之量，其中該量係選自約5毫克至約50毫克；該量適合選自約10毫克至約40毫克；該量適合選自約15毫克至約35毫克。據此，成為根據本發明的組合之一部分投予的坦羅莫司之量為選自約5毫克至約50毫克之量。例如，成為根據本發明的組合之一部分投予的坦羅莫司之量可為5毫克，10毫克，15毫克，20毫克，25毫克，30毫克，35毫克，40毫克，45毫克，50毫克。經選擇的坦羅莫司之量適合每天投予兩次。經選擇的坦羅莫司之量適合每天投予一次。坦羅莫司的投予適合以負載劑量開始。負載劑量適合為維持劑量的從2至100倍之量；適合從2至10倍；適合從2至5倍；適合為2倍；適合為3倍；適合為4倍；適合為5倍。適合以負載劑量投予從1至7天；適合從1至5天；適合從1至3天；適合為1天；適合為2天；適合為3天，接著以維持給藥方案投予。
PI3激酶抑制劑組合療法
PI3K抑制劑可包括但不限於BKM-120、XL-147、RG-7321(GDC-0941)、CH-5132799和BAY-80-6946。
肌醇磷脂(PI)為磷脂醯肌醇之磷酸化產物，為真核細胞不可缺的，調整細胞核進程、細胞骨架動態、傳訊和膜運輸。在涉入PI代謝的酵素之中，PI3-激酶(PI3K)特別引入注意，因為彼等作為藥物標的之致癌性質和潛在性。PI3-激酶使肌醇環的3-位置上之磷脂醯肌醇或PI磷酸化。(Lindmo等人之Journal of Cell Science 119,605-614,2006)。由PI3K活性所產生之3-磷酸化磷脂結合蛋白質激酶B(PKB或AKT)之普列克受質蛋白同源(pleckstrin homology)(PH)域，造成PKB移位至細胞膜及接著PKB之磷酸化作用。磷酸化之PKB抑制細胞凋亡誘發蛋白質，諸如FKHR、Bad和半胱胺酸天冬胺酸酶，且被認為在癌症進展中扮演重要的角色。將PI3K分成類別I-III，及類別I進一步小分類成類別Ia和Ib。在該等異型體之中，類別Ia酵素被認為在反應生長因子-酪胺酸激酶路徑激活之細胞增生中扮演最重要的角色(Hayakawa等人之Bioorganic & Medicinal Chemistry 14 6847-6858,2006)。三種在癌症中最常見的突變在構成上激活PI3K.α，且在細胞中表現時，該等突變係藉由癌症細胞中常見的分子(諸如PKB、S6K和4E bp1)驅動下游傳訊之致癌性轉變及慢性激活(Stephens等人之 Current Opinion in Pharmacology,5(4)357-365,2005)。確切而言，PI3-激酶為治療增生性疾病之吸引標的。
有許多已知的PI3-激酶抑制劑，包括沃曼尼(wortmannin)和LY294002。雖然沃曼尼為具有低的奈米莫耳IC50值之有效的PI3K抑制劑，但是其具有低的活體內抗腫瘤活性。(Hayakawa等人之Bioorg Med Chem 14(20),6847-6858(2006))。最近曾報導經嗎啉取代之喹唑啉、吡啶並嘧啶和噻吩並嘧啶化合物群組有效抑制PI3激酶p110.α(Hayakawa,6847-6858)。經嗎啉取代之噻吩並嘧啶化合物(GDC-0941)的口服劑量於活體內顯示在神經膠母細胞瘤異種移植物中的腫瘤抑制。(Folkes等人之Journal of Medicinal Chemistry,51,5522-5532,2008)。以下的發表揭示一系列以噻吩並嘧啶、吡啶並嘧啶和喹唑啉為基礎之PI3-激酶抑制劑：WO 2008/073785、WO 2008/070740、WO 2007/127183、美國專利發表案20080242665。
磷脂醯肌醇-3-激酶(PI3-激酶)抑制劑的實例包括但不限於例如塞內昔布(celecoxib)和其類似物，諸如OSU-03012和OSU-03013(例如，Zhu等人之Cancer Res.,64(12)：4309-18,2004)；3-去氧-D-肌醇類似物(例如，美國申請案號20040192770；Meuillet等人之Oncol.Res.,14：513-27,2004)，諸如PX-316；經2’-取代之3’-去氧-磷脂醯基-肌醇類似物(例如，Tabellini等人之Br.J.Haematol.,126(4)：574-82,2004)；稠合雜芳基衍生物 (美國專利案號6,608,056)；3-(咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)衍生物(例如，美國專利案號6,403,588和6,653,320)；Ly294002(例如，Vlahos等人之J.Biol.,Chem.,269(7)5241-5248,1994)；喹唑啉-4-酮衍生物，諸如IC486068(例如，美國申請案號20020161014；Geng等人之Cancer Res.,64：4893-99,2004)；經3-(雜)芳氧基取代之苯並(b)噻吩衍生物(例如，WO 04 108715；亦於WO 04 108713)；綠毛黴素，包括半合成綠毛黴素，諸如PX-866(乙酸(1S,4E,10R,11R,13S,14R)-[4-二烯丙基胺基亞甲基-6-羥基-1-甲氧基甲基-1-10,13-二甲基-3,7,17-三側氧基-1,3,4,7,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-2-氧雜-環五[a]菲-11-酯)(例如，Ihle等人之Mol Cancer Ther.,3(7)：763-72,2004、美國申請案號20020037276、美國專利案號5,726,167)；及沃曼尼和其衍生物(例如，美國專利案號5,504,103、5,480,906、5,468,773、5,441,947、5,378,725、3,668,222)。在特定的實施態樣中，PI3K抑制劑為5-[2,6-二(4-嗎啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺(BKM-120)。
BKM-120目前正在第III期臨床試驗中以100毫克日劑量經由口服膠囊進行測試。成為根據本發明的組合之一部分投予的BKM-120之量適合為選自約1.25毫克至約250毫克之量；該量適合選自約2毫克至約150毫克；該量適合選自約2.5毫克至約100毫克。據此，成為根據本發明的組合之一部分投予的BKM-120之量為選自 約1.25毫克至約250毫克之量。例如，成為根據本發明的組合之一部分投予的BKM-120之量可比目前單獨投予之劑量更低，諸如1.25毫克，2.5毫克，5毫克，7.5毫克，10毫克，15毫克，20毫克，25毫克，30毫克，35毫克，40毫克，45毫克，50毫克，55毫克，60毫克，65毫克，70毫克，75毫克，80毫克，85毫克，90毫克或95毫克。經選擇的BKM-120之量適合每天投予一次。經選擇的BKM-120之量適合每天投予兩次。
5-氟脲嘧啶組合療法
氟脲嘧啶或5-FU(5-氟-1H,3H-嘧啶-2,4-二酮，以Efudex為商標)為用於治療癌症之嘧啶類似物的藥物。其為自殺性抑制劑且經由胸苷酸合成酶的不可逆式抑制起作用。5-FU為經靜脈內(IV)投予之氟化嘧啶胞毒劑，其抑制胸苷酸合成酶(用於製造供DNA合成所需之胸腺嘧啶核苷酸所必要的酵素)的功能。5-FU在許多腫瘤類型的療法中具有活性，但是最常給予治療大腸癌、上胃腸道惡性腫瘤和乳癌。
5-FU目前係以各種方案投予，諸如在第1-5天以500毫克/平方公尺IV，或每週以450-600毫克/平方公尺IV，或每天以200-400毫克/平方公尺IV連續灌注；通常不超過800毫克/天。
曾用於克服5-FU之差的口服生物利用率之方法包含投予具有好的生物利用率及最終轉化成5-FU之前 藥。卡培他濱(Capecitabine)([1-(3,4-二羥基-5-甲基四氫呋喃-2-基)-5-氟-2-側氧基-1H-嘧啶-4-基]胺甲酸戊酯，Xeloda)為此一新穎的口服氟嘧啶胺甲酸酯。其可輕易地自胃腸道吸收且優先在腫瘤組織中轉化成5-FU。在口服投予之後，卡培他濱無損地從胃腸道通往肝，在此以羧基酯酶轉化成5’-去氧-5-氟胞苷(5’-DFCR)，接著在肝和腫瘤組織中以胞苷去胺酶轉化成5’-去氧-5-氟尿苷(5’-DFUR)，及最後在腫瘤組織中以胸腺嘧啶磷酸化酶(dThdPase)轉化成5-FU。一般的起始劑量為2,500毫克/平方公尺/天，以兩個間隔12小時的分隔劑量。一個週期包括治療兩週，接著一週不治療。週期可以每三週重複。
更特定言之，當本發明化合物與5-FU組合時，則5-FU的劑量可為例如10-1000毫克/平方公尺/天，較佳為50-1000毫克/平方公尺/天，且更佳為100-600毫克/平方公尺/天。
更特定言之，當本發明化合物與卡培他濱組合時，則卡培他濱的劑量可為例如100-10000毫克/平方公尺/天，較佳為500-5000毫克/平方公尺/天，且更佳為1000-5000毫克/平方公尺/天。
阿黴素組合療法
阿黴素(亦稱為阿德力黴素(Adriamycin))為用於治療乳癌之更常見的胞毒劑之一。術語阿黴素包括阿黴素，以及阿黴素的醫藥上可接受之鹽。阿黴素或羥基 柔紅黴素(daunorubicin)為廣泛地用於化療法中的抗腫瘤藥物(Hortobagyi,drugs,54(Supplement 4)：1-7(1997))。其為蒽環類抗生素且在結構上與道諾黴素(daunomycin)有緊密的關係(Minotti等人之Pharmacologiy.Rev.,56；185-229(2004)。阿黴素(DOX)常被用於治療廣泛的癌症，包括血液、淋巴系統、膀胱、乳房、胃、肺、卵巢、甲狀腺、神經、腎、骨、軟組織(包括肌肉和肌腱)之癌症、多發性骨髓瘤和其他者。阿黴素的鹽酸鹽為最常見的形式之一。其以各種名稱述及，諸如阿黴素鹽酸鹽；14-羥基柔紅黴素鹽酸鹽；3-羥基乙醯基柔紅黴素鹽酸鹽；及5,12-萘二酮、10-[(3-胺基-2,3,6-三去氧基-α-L-lyxo-己吡喃糖基)氧基]-7,8,9,10-四氫-6,8,11-三羥基-8-(羥基乙醯基)-1-甲氧基-鹽酸鹽，(8S-順)-(9Cl)。阿黴素鹽酸鹽具有分子式C27H29NO11.HCl、580.0之分子量(MW)及25316-40-9之CAS編號。
阿黴素之劑量較佳地在從30至100毫克/平方公尺/天，更佳為40至80毫克/平方公尺/天之範圍內，更佳為約50毫克/平方公尺/天或約60毫克/平方公尺/天之劑量。阿黴素之灌注時間通常為至多6小時，更佳為1-3小時，以1小時最佳。
更特定言之，當本發明化合物與阿黴素組合時，則劑量可為例如10-100毫克/平方公尺/天，較佳為30-100毫克/平方公尺/天，且更佳為30-60毫克/平方公尺 /天。
紫杉烷組合療法
紫杉烷的實例包括太平洋紫杉醇(商品名稱：Taxol)和多烯紫杉醇(商品名稱：Taxotere)。聚麩胺酸(Poliglumex)太平洋紫杉醇(商品名稱：Opaxio)亦包括在紫杉烷中。此等紫杉烷經證實且發展至乳癌、非小細胞肺癌、胃癌、頭與頸癌、卵巢癌、食道癌、胃癌、子宮體癌或類似者之應用。此外，藉由組合紫杉烷與各種藥物亦經證實或發展用於各種癌症之組合療法，例如與貝伐單抗(bevacizumab)用於乳癌及與碳鉑(carboplatin)用於卵巢癌和非小細胞肺癌。
紫杉烷可根據已知的臨床實踐而投予。劑量及給藥時程可根據病患疾病的特定徵候或所有徵候而改變。劑量可根據年齡、徵候或副作用發生率而適當地減少。在使用本發明的醫藥組成物及/或套組時，紫杉烷通常可以但非限制以0.01-10000毫克/平方公尺/天，較佳為0.1-1000毫克/平方公尺/天，且更佳為1-500毫克/平方公尺/天投予成人，其通常以每天投予一至三次。若在病患中出現不當的毒性，則必須減少劑量。除了本發明的組合療法以外，當使用一或多種額外的試劑、活性劑、抗癌劑或化療劑時，則可能改變劑量及給藥時程。給藥時程可由負責治療特定病患的醫師決定。
更特定言之，當本發明化合物與太平洋紫杉醇 組合時，則太平洋紫杉醇的劑量可為0.01-10000毫克/平方公尺/天，較佳為0.1-1000毫克/平方公尺/天，且更佳為1-500毫克/平方公尺/天。
此外，當本發明化合物與多烯紫杉醇組合時，則多烯紫杉醇的劑量可為0.01-10000毫克/平方公尺/天，較佳為0.1-1000毫克/平方公尺/天，且更佳為1-500毫克/平方公尺/天。
此外，當本發明化合物與聚麩胺酸太平洋紫杉醇組合時，則聚麩胺酸太平洋紫杉醇的劑量可為0.01-10000毫克/平方公尺/天，較佳為0.1-1000毫克/平方公尺/天，且更佳為1-500毫克/平方公尺/天。
在另一實施態樣中，提供本發明的組合於醫學療法中使用，包括用於本文所述的病況中之任一者。亦提供本發明的組成物在製造用於治療或預防前述病況及疾病中之一者的醫藥品之用途。
提供任何所欲劑量的活性劑之注射劑量值範圍，例如從約0.1毫克/公斤/小時至至少10毫克/公斤/小時，全部皆經從約1至約120小時，且尤其為24至96小時。在一個實施態樣中，亦可投予從約0.1毫克/公斤至約10毫克/公斤或更多的預載大量輸液(preloading bolus)，以達成足夠的穩態值。對40至80公斤人類病患的最大總劑量不預期超過約2公克/天/天。
當組合時，用於口服給藥之任何劑量的活性劑為適合於達成所欲目標之劑量。在一個實例中，本發明的 活性劑之適合的日劑量係介於約0.1-4000毫克之間，更典型為介於5毫克與1克之間，更典型為介於10毫克與500毫克之間，且經口服投予每天一次、每天兩次或每天三次，連續(每天)或間歇(例如，一週3-5天)投予。例如，當用於治療本文所述之任何病症時，本發明化合物的劑量通常係在每天介於約0.1毫克與更常為10、50、100、200、250、1000或至多約2000毫克之間的範圍內。
通用的合成程序
本文所提供之化合物可從輕易取得的起始材料使用以下的通用方法和程序製得。參見例如以下的合成流程。應理解在給出典型或較佳的製程條件時(亦即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等等)，亦可使用其他的製程條件，除非另有其他陳述。最優的反應條件可隨著所使用之特別的反應物或溶劑而改變，但是此等條件可由熟習本技術領域者以慣例的最優程序測定。
此外，如那些熟習本技術領域者所明白，可能需要習知的保護基以防止特定的官能基進行非所欲反應。適合於特別的官能基之保護基以及適合於保護和去保護之條件的選擇為本技術領域中所熟知。例如，許多保護基及彼之引入和移除說明於T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,Second Edition,Wiley,New York,1991及其中所引述之參考文獻中。
本文所提供之化合物可以已知的標準程序分離且純化。此等程序包括(但不限於)再結晶、管柱層析術或HPLC。以下的流程詳細呈示如本文所列示之代表性經取代之苯並吡喃的製法。本文所提供之化合物可從已知或市場上取得的起始材料和試劑由熟習有機合成技術領域者製得。
本文所提供之非鏡像異構性或鏡像異構性純化合物可根據那些熟習本技術領域者已知的任何技術製得。例如，該等化合物可藉由手性或不對稱合成法而從適合的光學純前驅物製得，或藉由任何習知的技術而從消旋物或非鏡像異構物之混合物獲得，例如藉由使用手性管柱、TLC之層析解離，或藉由製備非鏡像異構物、其分離及再產生所欲鏡像異構物或非鏡像異構物。參見例如"Enantiomers,Racemates and Resolutions," by J.Jacques,A.Collet和S.H.Wilen,(Wiley-Interscience,New York,1981)；S.H.Wilen,A.Collet和J.Jacques之Tetrahedron,2725(1977)；E.L.Eliel之Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；及S.H.Wilen之Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 268(E.L.Eliel編輯之Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972,Stereochemistry of Organic Compounds,Ernest L.Eliel,Samuel H.Wilen和Lewis N.Manda(1994 John Wiley & Sons,Inc.)，及Stereoselective Synthesis A Practical Approach,Mihály Nógrádi(1995 VCH Publishers,Inc.,NY,NY)。
在特定的實施態樣中，非鏡像異構性純化合物可藉由消旋物或非鏡像異構物之混合物與適合的光學活性酸或鹼的反應而獲得。適合的酸或鹼包括那些在下列中所述者：Bighley等人於1995年之Salt Forms of Drugs and Adsorption,in Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,vol.13,Swarbrick & Boylan,eds.,Marcel Dekker,New York；ten Hoeve & H.Wynberg於1995年之Journal of Organic Chemistry 50：4508-4514；Dale & Mosher於1995年之J.Am.Chem.Soc.95：512；及CRC Handbook of Optical Resolution via Diastereomeric Salt Formation，將其內容以其全文特此併入以供參考。
鏡像異構性或非鏡像異構性純化合物亦可從結晶之非鏡像異構物或從母液回收，其係取決於所使用之特別的酸分解劑及所使用之特別的酸鏡像異構物或非鏡像異構物之溶解性質而定。因此回收之特別的化合物之識別及光學純度可由本技術領域中已知的旋光法或其他分析方法來測定。接著非鏡像異構物可藉由例如層析術或分級結晶而分離，且藉由適當的鹼或酸處理而再產生所欲鏡像異構物或非鏡像異構物。其他的鏡像異構物或非鏡像異構物可以類似的方式從消旋物或非鏡像異構物之混合物獲得，或從第一次分離之液體分離純化(worked up)。
在特定的實施態樣中，鏡像異構性或非鏡像異構性純化合物可藉由手性層析術而從消旋性化合物或非鏡 像異構物之混合物分離。用於分離鏡像異構物或非鏡像異構物的各種手性管柱和沖提劑是可取得的且適合於分離的條件可由熟習本技術領域者中之一者已知的方法憑經驗決定。可取得用於分離本文所提供之鏡像異構物的示例性手性管柱包括但不限於CHIRALPACK® IC、CHIRALCEL® OB、CHIRALCEL® OB-H、CHIRALCEL® OD、CHIRALCEL® OD-H、CHIRALCEL® OF、CHIRALCEL® OG、CHIRALCEL® OJ和CHIRALCEL® OK。
用於製備本發明化合物的通用方法經提供為本發明進一步的實施態樣且在以下的流程中例證。
圖1A繪製與增量之PD-0332991組合的媒劑，1、10或100nM OP-1074對MCF-7細胞增生之效應。
圖1B繪製與增量之OP-1074組合的媒劑或100nM PD-0332991對MCF-7細胞增生之效應。
圖1C繪製與增量之PD-0332991組合的媒劑或3nM OP-1074、塔莫昔芬或氟維司群對MCF-7細胞增生之效應。
圖2A繪製與增量之依維莫司組合的媒劑，1、10或100nM OP-1074對MCF-7細胞增生之效應。
圖2B繪製與增量之OP-1074組合的媒劑，1nM或10nM依維莫司對MCF-7細胞增生之效應。
圖2C繪製與增量之依維莫司組合的媒劑或3nM OP-1074、塔莫昔芬或氟維司群對MCF-7細胞增生之效應。
圖3A繪製與增量之BKM-120組合的媒劑，1、10或100nM OP-1074對MCF-7細胞增生之效應。
圖3B繪製與增量之OP-1074組合的媒劑，32nM或100nM BKM-120對MCF-7細胞增生之效應。
圖4繪製與增量之5-氟脲嘧啶組合的媒劑，1、10或100nM OP-1074對MCF-7細胞增生之效應。
圖5A繪製與增量之太平洋紫杉醇組合的媒劑，1、10或100nM OP-1074對MCF-7細胞增生之效應。
圖5B繪製與增量之多烯紫杉醇組合的媒劑，1、10或100nM OP-1074對MCF-7細胞增生之效應。
圖6繪製與增量之阿黴素組合的媒劑，1、10或100nM OP-1074對MCF-7細胞增生之效應。
3-(4-羥苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯啶-1-基]乙氧基}苯基)-2H-烯-7-醇(OP-1038)之合成及立體異構物(OP-1074和OP-1075)之分離和純化
步驟1：
製造1-(2,4-二羥苯基)-2-(4-羥苯基)乙酮之反應
將間苯二酚(1,3-二羥苯)(62.000克，563.1毫莫耳，1.0當量)及4-羥苯基乙酸(94.237克，619.4毫莫耳，1.1當量)添加至配備有攪拌器、均壓加料漏斗及溫度計和加熱套的2公升三頸圓底燒瓶中。將甲苯(350毫升)添加至燒瓶中，得到懸浮液。將反應以氮氣沖洗且將三氟化硼乙醚(198.201毫升，1578.0毫莫耳，2.8當量)經由導管填充至加料漏斗。將反應在150rpm下攪拌，分批添加3-4毫升三氟化硼乙醚且將反應加熱。在添加期間，內溫上升至100℃。反應歷經從黃色至深紅色的各種顏色變化。在三氟化硼乙醚的添加完成之後，移除加料漏斗且以冷凝器代替。將反應在108℃之內溫下攪 拌1.5小時。取得樣品且HPLC分析顯示反應完成。將反應冷卻且停止攪拌，得到兩相溶液。將12%之乙酸鈉水溶液(41克，336毫升)以攪拌緩慢地添加至反應中。將反應攪拌16小時。經隔夜形成沉澱物且在燒結之玻璃漏斗中收集。將固體在真空烘箱上經16小時乾燥，得到成為白色粉末的產物(119.67克，87.0%)。
步驟2：
製造1-(2-羥基-4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2-(4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)乙酮之反應
將1-(2,4-二羥苯基)-2-(4-羥苯基)乙酮(119.000克，487.2毫莫耳，1.0當量)及乙酸乙酯(400毫升)添加至配備有攪拌棒、溫度計、冷凝器及氮氣入口的2公升三頸圓底燒瓶中。將燒瓶以氮氣經2分鐘洗淨且從量筒添加3,4-二氫-2H-吡喃(222.252毫升，2436.1毫莫耳，5.0當量)。將懸浮液以氮氣經2分鐘洗淨且將對-甲苯磺酸(0.378克，2.2毫莫耳，0.0當量)添加至反應中。發生放熱反應且溫度經5分鐘從20℃上升至33℃。黃色懸浮液在PTSA添加1分鐘之內變成紅色溶液。將反應在室溫下攪拌66小時。在4、5和6小時以HPLC監控反應。層析圖表明反應在標示的時間分別完成74%、90%和100%。將TEA(5毫升)添加至奶油色漿液中，以停止反應。將漿液轉移至以乙酸乙酯沖洗之圓底燒瓶(2公 升)及三頸燒瓶中。將漿液在旋轉蒸發器上濃縮，得到奶油色粉狀固體。將固體轉移至2公升三角燒瓶中。使用異丙醇(IPA)沖洗燒瓶。自IPA(1.4公升)再結晶出固體。將懸浮液在冰浴中經30分鐘冷卻且以真空過濾收集固體。將固體以冰冷的IPA沖洗，直到濾液為無色為止，且在真空烘箱中乾燥，得到白色粉末(162.24克)。將母液與洗液合併且濃縮成橘色油(38.09克)。
步驟3：
製造2-(4-碘苯基)-7-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)烷-4-酮之反應
將1-(2-羥基-4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2-(4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)乙酮(16.228克，39.34毫莫耳)添加至1公升三頸RB燒瓶中。將2-丁醇(380毫升，0.197M)及4-碘苯甲醛(51.700克，222.8毫莫耳，1.0當量)添加至燒瓶中，得到懸浮液。將哌啶(7.300毫升，73.9毫莫耳，0.3當量)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(11.300毫升，75.6毫莫耳，0.3當量)添加至懸浮液中。燒瓶配備有Dean-Stark裝置和冷凝器、溫度計、攪拌器軸且在130℃之油浴中加熱，得到橘色溶液(當內溫為80℃時變成溶液)。經1.5小時收集一半的的溶劑(190毫升)。移除Dean-Stark阱且將冷凝器放在燒瓶上，反應再加熱1小 時。溶液逐漸變深至橘色。將油浴冷卻至90℃且添加一份380毫升異丙醇。反應混合物變成混濁的白色懸浮液且在90℃下再溶解，以1分鐘之內得到溶液。加熱浴設定至50℃且容許燒瓶逐漸冷卻至50℃。在60℃開始形成沉澱物且在50℃得到懸浮液。濃稠的油狀物質在~55-53℃自溶液析出。必須以頂端攪拌器劇烈攪動(300rpm)以防止油狀物質固化成固體，如以配備有攪拌棒的小規模反應所見。使反應處於繼續攪拌，直到混合物冷卻至室溫為止。油狀物質固化成餅塊，即使以劇烈攪拌。傾析出母液且將新鮮異丙醇(100毫升)添加至燒瓶中，以沖洗固體。傾析出液體且與母液合併。將母液濃縮成深紅色油(27.13克)且將DCM(150毫升)添加至燒瓶中，得到紅色溶液。將矽膠(55克)添加至溶液中且濃縮至乾燥。將矽膠混合物倒入以矽膠(50克)填充的600毫升燒結之玻璃漏斗中。將固體以乙酸乙酯(1.2公升)清洗且將濾液濃縮成橘色油(137.61克粗製物)。將油溶解在沸騰的80%之IPA/水(1.2公升)中，容許溶液冷卻至室溫且放置隔夜，得到餅塊。將餅塊過濾且以冷的IPA(100毫升)清洗。將母液在旋轉蒸發器上部分濃縮，得到黃褐色粉末。重複此過程，直到不可能自粉末洗出油為止。將產物匯集且在真空烘箱中乾燥，得到不純的褐色粉末(118.25克，85.6%)。
步驟4a：
製造2-(4-碘苯基)-4-甲基-7-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)烷-4-醇之反應
將THF中的氯化甲基鎂3.0M溶液(160.000毫升，480.0毫莫耳，3.2當量)以加料漏斗經30分鐘添加至5℃下在THF(1.2公升)中的90.0%之2-(4-碘苯基)-7-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)烷-4-酮(104.891克，150.7毫莫耳，1.0當量)之溶液中。使添加期間的溫度不上升約8℃。自冰浴移除反應且在室溫下攪拌及再攪拌1小時。TLC(在己烷中的20%之乙酸乙酯)顯示反應沒有起始材料。將溶液在冰浴中冷卻且以飽和氯化銨(35毫升)小心地中止。將乙酸乙酯(1.2公升)及水(1.2公升)添加至反應混合物中且將層分離。將水層以EA(1公升)萃取。將合併的有機層以食鹽水(1公升)清洗，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到淡黃色泡沫(111.26克粗製物)。使用未進一步純化的該材料。
步驟4b：
製造3-(4-羥苯基)-2-(4-碘苯基)-4-甲基-2H-烯-7-醇之反應
將2-(4-碘苯基)-4-甲基-7-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)烷-4-醇(96.820克，150.7毫莫耳，1.0當量) 及在H2O中的80%乙酸(686毫升)添加至2公升RB燒瓶中。將懸浮液脫氣，以氮氣洗淨且在90℃下加熱1.5小時。反應的TLC分析(1：2之EA/Hex)顯示沒有起始材料存在。移除溶劑，得到紅色油。將紅色油溶解在乙酸乙酯(500毫升)中且以碳酸氫鈉飽和溶液(3×1公升)清洗。將有機層以食鹽水(1公升)清洗，過濾且濃縮，得到紅色油(109.32克，粗製物)。將油裝載在100克矽膠上且在矽膠上以40克份量層析分離(100克匣，5-30%之EA/Hex)。將含有Rf 0.55之點的流份(33%之EA/Hex)匯集且濃縮成淺紅色玻璃物(53.37克)。將玻璃物與DCM(200毫升)混合且經音波處理，得到粉紅色懸浮液。將固體經由以己烷中的20%之DCM溶液(250毫升)清洗的燒結之玻璃漏斗過濾且在真空烘箱中經隔夜乾燥(32.41克)。將母液濃縮成玻璃物且重複此步驟兩次，得到粉紅色固體(4.2784克)。將不純的混合流份匯集且濃縮成玻璃物(16.71克)。將玻璃物溶解在DCM(75毫升)中且在放置時形成粉紅色晶體(7.0862克)。重複此過程，得到第二次收穫的粉紅色晶體(2.3643克)。將來自純與不純流份二者的母液合併且以相同的方法層析分離(2×100克匣)。將Rf 0.55之流份匯集且濃縮，得到紅色油(17.388克)，其未固化。不將油與先前的批組合併，但是以單獨的反應再保護。
梯度方法：(5-30%之EA/Hex)，以5%之EA保持2分鐘，經3分鐘至15%的梯度且以15%之EA/Hex 保持7分鐘，經7分鐘至30%的梯度且以30%之EA/Hex保持17分鐘。將Rf 0.55(33%之EA/Hex)之流份匯集且濃縮成淺粉紅色，將其以DCM濕磨。
步驟5：
製造2-(4-碘苯基)-4-甲基-7-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2H-烯之反應
將3,4-二氫-2H-吡喃(49.226毫升，539.6毫莫耳，5.9當量)添加至DCM(200毫升)中的3-(4-羥苯基)-2-(4-碘苯基)-4-甲基-2H-烯-7-醇(41.860克，91.7毫莫耳，1.0當量)及對-甲苯磺酸吡錠(4.822克，19.3毫莫耳，0.2當量)之溶液中。將反應在室溫下攪拌隔夜(17小時)。TLC顯示主要的所欲產物。將反應以DCM(200毫升)稀釋，以飽和NaHCO3(200毫升)、水(200毫升)、食鹽水(200毫升)清洗，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到紅色黏性殘餘物。將吸附在矽膠(75克)上的殘餘物在矽膠管柱上純化(4×100克，0-20%之EA/Hex)，得到白色固體，將其以甲醇濕磨且在40℃之真空烘箱中經16小時乾燥，以供給成為白色粉末的標題化合物(51.67公克，90.2%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.53(d,J=5.4Hz,2H)),7.18(d,J=8.7Hz,1H),7.06(parent t,J=7.8Hz,4H),6.71(s,1H),6.59(d,J=2.4Hz,1H),6.45(d,J= 2.4Hz,1H),5.15(s,2H),4.59(s,2H),4.63(d,J=5.7Hz,2H),3.98(s,3H),3.84(s,3H)。
步驟6：
製造(3R)-3-甲基-1-(2-(4-(4-甲基-7-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2H-烯-2-基)苯氧基)乙基)吡咯啶之反應
將丁腈(84毫升)中的2-(4-碘苯基)-4-甲基-7-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2H-烯(16.800克，26.9毫莫耳，1.0當量)、(R)-2-(3-甲基吡咯啶-1-基)乙醇(10.416克，80.6毫莫耳，3.0當量)、1,10-啡啉(0.970克，5.4毫莫耳，0.2當量)與碳酸銫(17.530克，53.8毫莫耳，2.0當量)之混合物裝入排空且以氬氣回充(3 x)的250毫升圓底燒瓶中，將碘化銅(I)(5.123克，26.9毫莫耳，1.0當量)添加至懸浮液中，並排空且以氬氣回充(3 x)。將反應混合物在120℃之油浴中加熱。在加熱91小時之後，將反應冷卻至室溫且將混合物經由以DCM(200毫升)、EA(200毫升)和MeOH(200毫升)連續清洗的矽藻土墊(3公分)過濾。收集濾液且濃縮。將殘餘物吸附在矽膠(25克)上，以矽膠純化(100克匣，0-30%之MeOH/DCM)[TLC：5%之MeOH/DCM，4個主要的點，Rf(SM：0.95)、0.9、0.83、(產物0.43)]。將含有產物的流份匯集且濃縮， 得到棕色泡沫(13.64克，81.0%)。
梯度方法：0%之MeOH4分鐘，經3分鐘至1%之MeOH/DCM的梯度，在1%之MeOH/DCM保持10分鐘，經3分鐘至5%之MeOH/DCM的梯度，在5%之MeOH/DCM保持12分鐘，經0分鐘至25%之MeOH/DCM的梯度，在25%之MeOH/DCM保持15分鐘。許多流份含有起始材料與產物的混合物，將所有流份匯集、濃縮且在矽膠上再層析分離(裝載在15公克及100公克匣上)，且以此梯度方法梯度沖提(0%之MeOH 4分鐘，經3分鐘至1%之MeOH/DCM的梯度，在1%之MeOH/DCM保持20分鐘，經5分鐘至5%之MeOH/DCM的梯度，在5%之MeOH/DCM保持20分鐘)。將流份74至126匯集且濃縮成棕色油，將其固化成泡沫(13.64克，81%)。來自第一管柱之後續沖提的流份含有對應於胺基醇之點。將該等流份匯集且濃縮，得到紅黑色液體(6.38克)。
步驟7：
製造3-(4-羥苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯啶-1-基]乙氧基}苯基)-2H-烯-7-醇(OP-1038)之反應
將(3R)-3-甲基-1-(2-(4-(4-甲基-7-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2H-烯-2-基)苯氧基)乙基)吡咯啶(15.130克，24.2毫莫耳，1.0當量)溶解在80%之 乙酸/水(150毫升)中。將溶液在90℃之油浴中加熱1小時。反應混合物的HPLC分析顯示反應完成。將深紅色溶液濃縮成深紅色油。將油懸浮在乙酸乙酯(600毫升)中且以飽和NaHCO3(3×300毫升)清洗。將合併的水層以乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。將合併的有機層以食鹽水(2×200毫升)清洗，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到紅色油(14.03克，粗製物)。將油吸附在矽膠(30克)上且在矽膠上以DCM中的0-10%之MeOH層析分離(2×100克匣)。將含有產物的流份匯集且濃縮，得到紅色泡沫(6.68克)。將不純的流份濃縮且以相同的條件再純化，得到額外的0.9496克紅色泡沫，將其與先前的泡沫合併。總產量為7.6296克，69.0%。
梯度方法：0%之MeOH/DCM經5分鐘，經20分鐘至10%之MeOH/DCM的梯度，在10%之MeOH/DCM保持10分鐘。TLC條件(UV和I2)：10%之MeOH/DCM 5點0.64、0.48、(產物)0.31、0.21、0.07。HPLC：100%之純度(0-90%之乙腈/水)。LC_MS：[M+1]+=458.3。
步驟8：
將OP-1038分離成其非鏡像異構物(2S)-3-(4-羥苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯啶-1-基]乙氧基}苯基)-2H-烯-7-醇(OP-1074)及(2R)-3-(4-羥苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯啶-1- 基]乙氧基}苯基)-2H-烯-7-醇(OP-1075)，該分離係使用Diacel,Chiralpak IC管柱在室溫下以具有0.1%之二甲基乙胺或0.1%之二乙胺作為改質劑的80%之己烷，20%之2-丙醇的等位模式(isocratic mode)。以分析及製備規模使用此方法。
步驟9：
製造(R)-2-(苯甲氧基)-1-(3-甲基吡咯啶-1-基)乙酮之反應
將(R)-3-甲基吡咯啶鹽酸鹽(20.000克，164.5毫莫耳，1.0當量)添加至圓底燒瓶中且溶解在無水DCM(45毫升)中。將新鮮蒸餾之二異丙基乙胺(60.157毫升，345.4毫莫耳，2.1當量)及新鮮活化之4Å分子篩(~21克)添加至溶液中且攪拌10分鐘。將溶解在DCM(50毫升)中的2-(苯甲氧基)乙醯氯(31.881克，172.7毫莫耳，1.1當量)經由注射器經20分鐘逐滴添加至室溫下的反應中，以室溫水浴冷卻。在添加完成之後，將反應攪拌17小時。TLC分析(1：1，EA/Hex，Rf：0.83、0.33、0.05)顯示沒有醯基氯的存在。將反應倒入分液漏斗中且將有機層以1M HCl(2×200毫升)、飽和碳酸氫鈉(200毫升)和食鹽水(200毫升)連續清洗。將有機層經無水MgSO4乾燥，過濾且濃縮成橘色油(42.40克)。將油裝載在矽膠(30克)上，將混合物分成~18克份量且在矽膠上以10-80%之EA/Hex的梯度方法 層析分離(4×100克匣)。將Rf 0.33之點的流份匯集且濃縮，得到黃色油(34.02克，88.7%)。
梯度方法：10%之EA/Hex保持5分鐘，經15分鐘至80%之EA/Hex的梯度，在80%之EA/Hex保持10分鐘。將Rf 0.33之流份匯集且濃縮。
步驟10：
製造(R)-1-(2-(苯甲氧基)乙基)-3-甲基吡咯啶之反應
將三氯化鋁(54.513克，408.8毫莫耳，3.0當量)溶解在無水THF(750毫升)中且在冰浴中冷卻。將氫化鋰鋁(35.688克，940.3毫莫耳，6.9當量)經由粉末加料漏斗以小份量經35分鐘添加至上述懸浮液中且再攪拌10分鐘。將懸浮液經15分鐘冷卻至-78℃，且將無水THF(150毫升)中的(R)-2-(苯甲氧基)-1-(3-甲基吡咯啶-1-基)乙酮(33.980克，136.3毫莫耳，1.0當量)之溶液經由均壓加料漏斗經20分鐘逐滴添加至冷懸浮液中。將反應在-78℃下保持1小時且在室溫下攪拌1小時。將反應以6N HCl溶液(100毫升)小心地中止且攪拌17小時，得到灰色懸浮液。將6N NaOH溶液(216毫升)添加至混合物中，在攪拌30分鐘之後得到白色懸浮液。將混合物經由矽藻土墊(4公分)過濾。將固體以DCM(5×500毫升)清洗。將濾液倒入分液漏斗中且將層分離(回收~200毫升水層)。將水層以DCM(3×100毫 升)萃取。將有機層合併且以食鹽水(500毫升)清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮成黃色液體(33.43克)。將此液體裝載在矽膠(25克)上且經由矽膠以己烷中的50-100%之乙酸乙酯及接著以二氯甲烷中的10-40%之甲醇層析分離(2×100克匣)，得到黃色油(29.17克，定量)。
梯度方法：50%之EA/Hex 4分鐘，經6分鐘至100%之EA的梯度，在100%之EA保持5分鐘，以改變成DCM中的10%之MeOH的溶劑保持0分鐘，經1分鐘至DCM中的40%之MeOH的梯度，在DCM中的40%之MeOH保持8分鐘。將流份匯集且濃縮成黃色油(29.17克，定量)。
步驟11：
將(R)-1-(2-(苯甲氧基)乙基)-3-甲基吡咯啶(10.000克，45.6毫莫耳，1.0當量)(0.4822克；0.7137克)添加至400毫升帕爾(Parr)燒瓶中，添加甲醇(60毫升)且將溶液在冰浴中冷卻10分鐘。將20%之Pd(OH)2/碳，50%之H2O(6.403克，45.6毫莫耳，1.0當量)添加至冷卻溶液中且以氮氣洗淨。將氫氯酸(6M，7.6毫升)添加至混合物中。將燒瓶以氫氣加壓至30psi，搖動1分鐘且釋放氫氣。將此多重複兩次且以氫氣加壓至100psi。將此懸浮液搖動16小時。取得樣品且TLC(在DCM中的10%之MeOH)表明反應未完成，並 將額外的觸媒(2.0克)添加至混合物中。將反應以類似於上述方式處理且在氫化器上再搖動30小時。將矽藻土(5克)添加至帕爾燒瓶中且將混合物經由矽藻土墊(2公分)過濾。將固體以甲醇(2×250毫升)清洗。將濾液在旋轉蒸發器上濃縮至乾燥，得到紅色油(7.81克)。將油溶解在甲醇(50毫升)中且將甲醇中的25%之甲醇鈉(9.9毫升，45.5毫莫耳，1當量)添加至甲醇溶液中，得到白色懸浮液。將混合物濃縮至乾燥且溶解在無水DCM(35毫升)中。將懸浮液在3K rpm下離心5分鐘。收集澄清溶液且將固體再懸浮至DCM(35毫升)中。重複此過程共4次。將合併的溶液濃縮成黃色液體(5.6341克，95.6%)。
依照上述的通用方法及使用適當的試劑和起始材料合成OP-1046和OP-1047。
合成OP-1038和OP-1074之HCl鹽
將3-(4-羥苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯啶-1-基]乙氧基}苯基)-2H-烯-7-醇(OP-1038；0.020克，0.0毫莫耳，1.0當量)或(2S)-3-(4-羥苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯啶-1-基]乙氧基}苯基)-2H-烯-7-醇(OP-1074；0.020克，0.0毫莫耳，1.0當量)(化合物33)放入1打蘭小瓶(dram vial)中且溶解至甲醇(0.2毫升)中。將甲醇中的4M HCl(200微升)添加至溶液中且攪拌15分鐘。將黃色溶 液濃縮成黃橘色固體(分別為0.022克和0.0206克)。
合成OP-1083
OP-1083係藉由OP-1074之空氣氧化，接著以層析分離OP-1083和OP-1074而製得。將OP-1074與OP-1083之混合物(560毫克)溶解在甲醇(15毫升)中且與矽膠(3克)混合。將混合物乾燥，得到深紅色粉末。將此粉末裝載至匣中且在矽膠上以二氯甲烷中的0-25%之甲醇層析分離(4克匣)，得到成為橘色固體的OP-1074(0.261克，46.6%)和成為橘色固體的OP-1083(41.1毫克，15%)。
方法：0%之MeOH經4分鐘，經5分鐘至5%之MeOH/DCM的梯度，在5%保持6分鐘，經2分鐘至10%之MeOH/DCM的梯度，在10%之MeOH/DCM保持8分鐘，經0分鐘至25%之MeOH/DCM的梯度，在25%保持5分鐘。
合成OP-1084
將(2S)-3-(4-羥苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯啶-1-基]乙氧基}苯基)-2H-烯-7-醇(0.020克，0.0毫莫耳，1.0當量)添加至30毫升小瓶中且懸浮至無水乙酸乙酯(20毫升)中。將二異丙基乙胺(19微升，0.1毫莫耳，2.5當量)添加至懸浮液中且將溶液在冰浴中冷卻5分鐘。將氯甲酸乙酯(10微升，0.1 毫莫耳，2.3當量)經由氣密式注射器添加至反應中。反應立即變成混濁的白色懸浮液。自冰浴移出反應且在室溫下攪拌16小時。將反應濃縮至乾燥且溶解至最少量的DCM中，以裝載至4克矽膠匣上。將粗製材料以0-15%之MeOH/DCM沖提，得到成為淡黃色膜的所欲產物(0.006.8克，27%)。
TLC(5%之MeOH/DCM)：4點，0.84、0.42、0.26(產物)、0.16(單碳酸酯)。梯度方法：0%之MeOH/DCM保持2分鐘，經5分鐘至5%之MeOH/DCM的梯度，在5%之MeOH/DCM保持3分鐘，經3分鐘至15%之MeOH/DCM的梯度，在15%之MeOH/DCM保持2分鐘。將流份16-19匯集：6.8毫克。LCMS(m/z)：602；HPLC(254奈米)：95.65%。
合成OP-1085
將(2S)-3-(4-羥苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯啶-1-基]乙氧基}苯基)-2H-烯-7-醇(0.035克，0.1毫莫耳，1.0當量)在N2氣流下添加至配備有攪拌棒的無水1打蘭小瓶中。將小瓶以隔片密封且將新鮮蒸餾之吡啶(400微升，5.0毫莫耳，113.6當量)經由注射器添加至小瓶中，得到粉紅色溶液。將小瓶在0℃之冰/水浴中冷卻10分鐘且將三甲基乙醯氯(100微升，0.8毫莫耳，10.6當量)經由GC注射器以一份添加至溶液中。溶液立即變成淺黃色且在0℃下攪拌30分 鐘。容許反應經30分鐘到達室溫且在室溫下攪拌1小時。以LCMS分析樣品，顯示單酯與二酯之混合物的存在。將反應混合物濃縮至乾燥，溶解至最少量的DCM中且在矽膠上以0-25%之MeOH/DCM層析分離(4克匣)。將含有產物的流份匯集且濃縮，得到淡黃色膜(9.2毫克，33%)。
梯度：0%之MeOH/DCM經2分鐘，經4分鐘至2.5%之MeOH/DCM的梯度，在2.5% MeOH/DCM保持5分鐘，經1分鐘至10%之MeOH/DCM的梯度，在10% MeOH/DCM保持4分鐘，經2分鐘至25%之MeOH/DCM的梯度，在25%保持7分鐘。將流份11-17及19-28匯集。LCMS(m/z)：M+1,626；HPLC(254奈米)：98.0%。
合成OP-1086和OP-1088
將吡啶(2000微升，24.8毫莫耳，113.6當量)添加至具有攪拌棒的無水1打蘭小瓶中。將小瓶在-15℃之乾冰甲醇/水浴中冷卻。將磷醯氯(71微升，0.8毫莫耳，3.5當量)經由GC注射器以一份添加至溶液中。將溶液攪拌5分鐘，接著在N2氣流下添加一份固體3-(4-羥苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯啶-1-基]乙氧基}苯基)-2H-烯-7-醇(OP-1038；0.100克，0.2毫莫耳，1.0當量)或(2S)-3-(4-羥苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯啶-1-基]乙氧基}苯基)-2H- 烯-7-醇(OP-1074；0.100克，0.2毫莫耳，1.0當量)。將反應在此溫度下攪拌1.5小時。溶液在~45分鐘之後變成漿液。容許反應經45分鐘到達室溫且在室溫下攪拌2小時。將樣品以水中止且分析顯示大量所欲產物。將反應混合物濃縮至乾燥。將粗製混合物懸浮至2N HCl(5毫升)中。將懸浮液經音波處理且在5000rpm下離心6分鐘。將上清液傾析，將固體再懸浮至5毫升2N HCl中且重複此過程。將固體在真空下乾燥，得到129毫克粗製產物。將固體懸浮至水(2毫升)中且添加6N氫氧化鈉溶液(174微升，1毫莫耳，5當量)，得到橘色溶液。將其以乙腈及水的製備性LC純化，得到成為黃褐色固體的產物。
合成OP-1087
將(2S)-3-(4-羥苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯啶-1-基]乙氧基}苯基)-2H-烯-7-醇(0.020克，0.0毫莫耳，1.0當量)添加至30毫升小瓶中且懸浮至無水乙酸乙酯(20毫升)中。將二異丙基乙胺(19微升，0.1毫莫耳，2.5當量)添加至懸浮液中且將溶液在冰浴中冷卻5分鐘。將氯甲酸甲酯(7微升，0.1毫莫耳，2.2當量)經由氣密式注射器添加至反應中。反應立即變成混濁的白色懸浮液。自冰浴移出反應且在室溫下攪拌16小時。將反應濃縮至乾燥且溶解至最少量的DCM中，以裝載至4克矽膠匣上。將粗製材料以0-15% 之MeOH/DCM沖提，得到成為淡黃色膜的所欲產物(0.0096克，40%)。
TLC(5%之MeOH/DCM)：4點，0.95、0.55、0.38(產物)、0.25(單碳酸酯)。
梯度方法：0%之MeOH/DCM保持2分鐘，經5分鐘至5%之MeOH/DCM的梯度，在5%之MeOH/DCM保持3分鐘，經3分鐘至15%之MeOH/DCM的梯度，在15%之MeOH/DCM保持2分鐘。將流份11-15匯集：9.6毫克。LCMS(m/z)：574；HPLC(254奈米)：95.08%。
檢定
本文所提供之化合物可使用各種試管內及活體內檢定法評估；其實施例說明於下。
以下的生物實施例經供給以例證本文所提供之化合物、醫藥組成物及方法，且不以任何方式解釋為限制其範圍。
使用敏感性試管內增生檢定法證明與化療劑組合的OP-1074之優越性
在MCF-7中的增生係在100pM E2的存在下以抗雌激素重複處理三次之後6-8天使用螢光DNA結合染料測量。特定言之，將MCF-7細胞在100pM E2的存在下以單獨或與其他化療劑組合的抗雌激素在激素耗乏之 培養基中處理6-8天。增生係使用Cyquant螢光DNA結合染料(Invitrogen,Grand Island,NY)測量。結果係來自單一代表性實驗且以相對於E2之重複三次處理的平均誘發百分比記述，以誤差棒代表SEM。
如圖1中所示，OP-1074增加CDK 4/6抑制劑PD-0332991抑制經E2-刺激之MCF-7乳房細胞增生的效力及效能。抗雌激素OP-1074增強PD-0332991在試管內抑制經E2-刺激之乳房細胞增生的效能及效力。MCF-7細胞係在100pM 17β-雌二醇(E2)的存在下以指示量之抗雌激素及PD-0332991在激素耗乏之培養基中處理6-7天。圖1A繪製與增量之PD-0332991組合的媒劑，1、10或100nM OP-1074對MCF-7細胞增生之效應。圖1B繪製與增量之OP-1074組合的媒劑或100nM PD-0332991對MCF-7細胞增生之效應。圖1C繪製與增量之PD-0332991組合的媒劑或3nM OP-1074、塔莫昔芬或氟維司群對MCF-7細胞增生之效應。如從該等實驗可發現OP-1074與PD-0332991以許多濃度之組合導致MCF-7乳房細胞的增生百分比低於由該等任一試劑本身的增生百分比。
如圖2中所示，OP-1074增加mTOR抑制劑依維莫司抑制經E2-刺激之MCF-7乳房細胞增生的效力。抗雌激素OP-1074增強mTOR抑制劑依維莫司在試管內抑制經E2-刺激之乳房細胞增生的效能及效力。MCF-7細胞係在100pM 17β-雌二醇(E2)的存在下以指示量之OP-1074及依維莫司在激素耗乏之培養基中處理6天。圖2A 繪製與增量之依維莫司組合的媒劑，1、10或100nM OP-1074對MCF-7細胞增生之效應。圖2B繪製與增量之OP-1074組合的媒劑，1nM或10nM依維莫司對MCF-7細胞增生之效應。圖2C繪製與增量之依維莫司組合的媒劑或3nM OP-1074、塔莫昔芬或氟維司群對MCF-7細胞增生之效應。如從該等實驗可發現OP-1074與依維莫司以許多濃度之組合導致MCF-7乳房細胞的增生百分比低於由該等任一試劑本身的增生百分比。
如圖3中所示，OP-1074增加pan PI3K抑制劑BKM-120抑制經E2-刺激之MCF-7乳房細胞增生的效力。抗雌激素OP-1074增強PI3K抑制劑BKM-120在試管內抑制經E2-刺激之乳房細胞增生的效能及效力。MCF-7細胞係在100pM 17β-雌二醇(E2)的存在下以指示量之OP-1074及BKM-120在激素耗乏之培養基中處理7天。圖3A繪製與增量之BKM-120組合的媒劑，1、10或100nM OP-1074對MCF-7細胞增生之效應。圖3B繪製與增量之OP-1074組合的媒劑，32nM或100nM BKM-120對MCF-7細胞增生之效應。如從該等實驗可發現OP-1074與BKM-120以許多濃度之組合導致MCF-7乳房細胞的增生百分比低於由該等任一試劑本身的增生百分比。
如圖4中所示，OP-1074增加5-氟脲嘧啶抑制經E2-刺激之MCF-7乳房細胞增生的效力。抗雌激素OP-1074增強胸苷酸合成酶抑制劑5-氟脲嘧啶在試管內抑制經E2-刺激之乳房細胞增生的效能及效力。MCF-7細胞係 在100pM 17β-雌二醇(E2)的存在下以指示量之OP-1074及5-氟脲嘧啶在激素耗乏之培養基中處理6天。繪製與增量之5-氟脲嘧啶組合的媒劑，1、10或100nM OP-1074對MCF-7細胞增生之效應。如從該等實驗可發現OP-1074與5-氟脲嘧啶以許多濃度之組合導致MCF-7乳房細胞的增生百分比低於由該等任一試劑本身的增生百分比。
如圖5中所示，OP-1074增加紫杉烷抑制經E2-刺激之MCF-7乳房細胞增生的效力。抗雌激素OP-1074增強太平洋紫杉醇及多烯紫杉醇在試管內抑制經E2-刺激之乳房細胞增生的效能及效力。MCF-7細胞係在100pM 17β-雌二醇(E2)的存在下以指示量之OP-1074及紫杉烷在激素耗乏之培養基中處理6天。圖5A繪製與增量之太平洋紫杉醇組合的媒劑，1、10或100nM OP-1074對MCF-7細胞增生之效應。圖5B繪製與增量之多烯紫杉醇組合的媒劑，1、10或100nM OP-1074對MCF-7細胞增生之效應。如從該等實驗可發現OP-1074與太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇以許多濃度之組合導致MCF-7乳房細胞的增生百分比低於由該等任一試劑本身的增生百分比。
如圖6中所示，OP-1074增加蒽環類抗生素阿黴素抑制經E2-刺激之MCF-7乳房細胞增生的效力。抗雌激素OP-1074增強蒽環類抗生素阿黴素在試管內抑制經E2-刺激之乳房細胞增生的效能及效力。MCF-7細胞係在100pM 17β-雌二醇(E2)的存在下以指示量之OP-1074 及阿黴素在激素耗乏之培養基中處理7天。繪製與增量之阿黴素組合的媒劑，1、10或100nM OP-1074對MCF-7細胞增生之效應。如從該等實驗可發現OP-1074與阿黴素以許多濃度之組合導致MCF-7乳房細胞的增生百分比低於由該等任一試劑本身的增生百分比。
定義
本文所述之化合物可包含一或多個不對稱中心，且因此可以各種異構物形式存在，例如鏡像異構物及/或非鏡像異構物。例如，本文所述之化合物可呈個別的鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物的形式，或可呈立體異構物之混合物的形式，包括消旋性混合物或富含一或多種立體異構物之混合物。異構物可藉由那些熟習本技術領域者已知的方法而從混合物單離，包括手性高壓液相層析術(HPLC)及手性鹽之形成和結晶；或較佳的異構物可以不對稱合成法製得。參見例如Jacques等人之Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen等人之Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel之Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；及Wilen之Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel編輯之Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)。本發明包含成為實質上不含其他異構物的個別異構物及或者成各種異構物的混合物之本文所述 化合物，除非另有其他陳述。
可在本文使用的冠詞〝a〞及〝an〞係指一種或超過一種(亦即至少一種)該冠詞的語法受詞。以實例說明的〝一類似物(an analogue)意指一種類似物或超過一種類似物。
〝醫藥上可接受之鹽〞係指醫藥上可接受且具有母體化合物之所欲藥理活性的本發明化合物之鹽。此等鹽特別為無毒性且可為無機或有機酸加成鹽及鹼加成鹽。此等鹽尤其包括：(1)酸加成鹽，其係與下列的無機酸所形成之鹽：諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似者；或與下列的有機酸所形成之鹽：諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、柳酸、硬脂酸、黏康酸及類似者；或(2)當存在於母體化合物中的酸性質子經金屬離子(例如，鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換或與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡萄胺及類似者)配位時所形成之鹽。鹽進一步包括僅以實例方式說明的鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基 銨及類似者；且當化合物含有鹼性官能度時，則鹽進一步包括無毒性有機或無機酸之鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、草酸鹽及類似者。術語〝醫藥上可接受之陽離子〞係指酸性官能基的可接受之陽離子性相對離子。此等陽離子係以鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨陽離子及類似者為範例(參見例如Berge，等人之J.Pharm.Sci.66(1)：1-79(Jan.’77))。
〝醫藥上可接受之媒劑〞係指與本發明化合物投予之稀釋劑、佐劑、賦形劑或載劑。
〝醫藥上可接受之可代謝分解基團〞係指在活體內分解而得到本文所指出之母體分子的基團。
〝前藥〞係指具有可分解基團及以溶劑分解或在身體條件下變成本發明化合物的化合物，包括本發明化合物的衍生物，其在活體內具有醫藥活性。
〝溶劑合物〞係指通常藉由溶劑分解反應而與溶劑或水締結之化合物形式(與水締結之形式亦稱為〝水合物〞)。此物理締結包括氫鍵結。習知的溶劑包括水、乙醇、乙酸及類似者。可將本發明化合物製備成例如結晶或液體形式，且可為溶劑化或水合。適合的溶劑合物包括醫藥上可接受之溶劑合物，諸如水合物，且進一步包括化學計量溶劑合物及非化學計量溶劑合物二者。在特定的事例中，溶劑合物能夠單離，例如當一或多個溶劑分子併入結晶固體的晶格中時。〝溶劑合物〞包含溶液相及可單離之溶劑合物二者。代表性溶劑合物包括水合物、乙醇合物 (ethanolate)和甲醇合物(methanolate)。
以投予涵蓋之〝對象〞包括但不限於人類(亦即任何年齡族群的雄性或雌性，例如兒科對象(例如，嬰幼兒，兒童，青少年)或成人對象(例如，壯年成人，中年成人或年長成人))及/或非人類之動物，例如哺乳類，諸如靈長類動物(例如，食蟹猴、獼猴)、牛、豬、馬、綿羊、山羊、囓齒動物、貓及/或狗。在特定的實施態樣中，對象為人類。在特定的實施態樣中，對象為非人類之動物。術語〝人類〞、〝病患〞及〝對象〞在本文可交換使用。
如本文所使用之術語〝鏡像異構性純的〞或〝純的鏡像異構物〞表示化合物包含超過95重量%之鏡像異構物。在可替代的實施態樣中，當具體指定時，該術語可指超過96重量%，超過97重量%，超過98重量%，超過98.5重量%，超過99重量%，超過99.2重量%，超過99.5重量%，超過99.6重量%，超過99.7重量%，超過99.8重量%或超過99.9重量%之鏡像異構物。重量係以化合物的所有鏡像異構物或立體異構物之總重量為基準。
如本文所使用且除非有其他另外的指示，術語〝鏡像異構性純的R-化合物〞係指至少95重量%之R-化合物及至多約5重量%之S-化合物。在可替代的實施態樣中，當具體指定時，該術語可指至少約99重量%之R-化合物及至多約1重量%之S-化合物，或至少約99.9重量%之R-化合物或及至多約0.1重量%之S-化合物。在特定的 實施態樣中，重量係以化合物總重量為基準。
如本文所使用且除非有其他另外的指示，術語〝鏡像異構性純的S-化合物〞或〝S-化合物〞係指至少約95重量%之S-化合物及至多約5重量%之R-化合物。在可替代的實施態樣中，當具體指定時，該術語可指至少約99重量%之S-化合物及至多約1重量%之R-化合物，或至少約99.9重量%之S-化合物及至多約0.1重量%之R-化合物。在特定的實施態樣中，重量係以化合物總重量為基準。
該等及其他範例的取代基在詳細說明、實施例及申請專利範圍中更詳細說明。本發明不意欲以任何方式受到上述以範例列示之取代基的限制。

Claims (37)

  1. 一種化合物與選自由mTOR抑制劑、CDK 4/6抑制劑、PI3激酶抑制劑、紫杉烷、抗代謝物和抗腫瘤抗生素所組成之群組的試劑之組合的用途，其係用於製造供治療由雌激素受體調節、介導或影響之病症的醫藥品，其中該化合物為 其中R1及R2係獨立為：(i)OH或OR9，(ii)其中R9係獨立地選自H、鹵素(Cl、Br、I或F)、天然或非天然生成胺基酸(經由OC(O)-或C(O)O-(酯)或胺基(經由-C(O)-N-或-N-C(O)-(醯胺鍵聯))結合)、R10、-OR10或-SR10，其中R10為-C(=O)RC1、-C(=O)ORC1、-C(=O)SRC1、-C(=O)N(RC1)2；或聚乙二醇、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；-S(=O)2RC1、-S(=O)2ORC1、-S(=O)RC1、-S(=O)ORC1、-P(=O)2RC1、-P(=O)2ORC1、-P(=O)(ORC1)2、-P(=O)(RC1)2或-P(RC1)(ORC1)；或連接至氧保護基之氧(在投予時產生OH)、連接至硫保護基之硫(在投予時產生SH或二硫化物)或連接至氮保護基之氮(在投予時產生-NH-)；及RC1可獨立地選自氫、聚乙二醇、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜 芳基，或兩個RC1基團連結而形成經取代或未經取代之雜環；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、前藥、立體異構物、互變異構物或N-氧化物。
  2. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物係呈醫藥上可接受之鹽的形式。
  3. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物為具有以下化學結構之(2S)-3-(4-羥苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯啶-1-基]乙氧基}苯基)-2H-烯-7-醇： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或N-氧化物。
  4. 一種化合物與選自由mTOR抑制劑、CDK 4/6抑制劑、PI3激酶抑制劑、紫杉烷、抗代謝物和抗腫瘤抗生素所組成之群組的試劑之組合的用途，其係用於製造供治療由雌激素受體調節、介導或影響之病症的醫藥品，其中該化合物為具有以下化學結構之(2S)-3-(4-羥苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯啶-1-基]乙氧基}苯基)-2H-烯-7-醇： 或其醫藥上可接受之鹽。
  5. 根據申請專利範圍第1或4項之用途，其中該病症係由雌激素受體介導。
  6. 根據申請專利範圍第1或4項之用途，其中該病症為乳癌。
  7. 根據申請專利範圍第6項之用途，其中該乳癌為局部、末期或轉移性雌激素或黃體激素受體陽性末期乳癌。
  8. 根據申請專利範圍第6項之用途，其中該乳癌為雌激素或黃體激素受體陽性末期乳癌。
  9. 根據申請專利範圍第6項之用途，其中該乳癌為雌激素或黃體激素受體陰性乳癌。
  10. 根據申請專利範圍第1或4項之用途，其中該病症係選自由下列所組成之群組：卵巢癌、子宮內膜癌和陰道癌、及子宮內膜異位症。
  11. 根據申請專利範圍第1或4項之用途，其中該病症為視網膜母細胞瘤陽性乳癌。
  12. 根據申請專利範圍第1或4項之用途，其中該病症係選自由下列所組成之群組：視網膜母細胞瘤陽性子宮內膜癌、陰道癌和卵巢癌、及肺癌和支氣管癌。
  13. 根據申請專利範圍第1或4項之用途，其中該病症為肺癌或支氣管癌。
  14. 根據申請專利範圍第1或4項之用途，其中該試劑為CDK 4/6抑制劑。
  15. 根據申請專利範圍第14項之用途，其中該CDK 4/6抑制劑為PD-0332991、LY2835219或LEE011。
  16. 根據申請專利範圍第14項之用途，其中該CDK 4/6抑制劑為PD-0332991或其醫藥上可接受之鹽。
  17. 根據申請專利範圍第14項之用途，其中該CDK 4/6抑制劑為PD-0332991。
  18. 根據申請專利範圍第1或4項之用途，其中該試劑為mTOR抑制劑。
  19. 根據申請專利範圍第18項之用途，其中該mTOR抑制劑為依維莫司(everolimus)。
  20. 根據申請專利範圍第18項之用途，其中該mTOR抑制劑為雷帕黴素(rapamycin)、依維莫司、坦羅莫司(temsirolimus)、AP23573、AZD8055、WYE-354、WYE-600、WYE-687或Pp121。
  21. 根據申請專利範圍第1或4項之用途，其中該試劑為PI3激酶抑制劑。
  22. 根據申請專利範圍第21項之用途，其中該PI3激酶抑制劑為BKM-120、XL-147、RG-7321、CH-5132799和BAY-80-6946。
  23. 根據申請專利範圍第21項之用途，其中該PI3 激酶抑制劑為BKM-120。
  24. 根據申請專利範圍第1或4項之用途，其中該試劑為紫杉烷。
  25. 根據申請專利範圍第24項之用途，其中該紫杉烷為太平洋紫杉醇(paclitaxel)或多烯紫杉醇(docetaxel)。
  26. 根據申請專利範圍第1或4項之用途，其中該試劑為抗代謝物。
  27. 根據申請專利範圍第26項之用途，其中該抗代謝物為5-氟脲嘧啶。
  28. 根據申請專利範圍第1或4項之用途，其中該試劑為抗腫瘤抗生素。
  29. 根據申請專利範圍第28項之用途，其中該抗腫瘤抗生素為阿黴素(doxorubicin)。
  30. 一種醫藥組成物，其包含醫藥有效量的化合物與選自由mTOR抑制劑、CDK 4/6抑制劑、PI3激酶抑制劑、紫杉烷、抗代謝物和抗腫瘤抗生素所組成之群組的試劑之組合及醫藥上可接受之載劑，該化合物為 其中R1及R2係獨立為：(i)OH或OR9，(ii)其中R9係獨立地選自H、鹵素(Cl、Br、I或F)、天然或非天然生成胺基酸(經由OC(O)-或C(O)O-(酯)或胺基(經由-C(O)-N-或-N-C(O)-(醯胺鍵聯))結合)、R10、-OR10或-SR10，其中R10為-C(=O)RC1、-C(=O)ORC1、-C(=O)SRC1、-C(=O)N(RC1)2；或聚乙二醇、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取 代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；-S(=O)2RC1、-S(=O)2ORC1、-S(=O)RC1、-S(=O)ORC1、-P(=O)2RC1、-P(=O)2ORC1、-P(=O)(ORC1)2、-P(=O)(RC1)2或-P(RC1)(ORC1)；或連接至氧保護基之氧(在投予時產生OH)、連接至硫保護基之硫(在投予時產生SH或二硫化物)或連接至氮保護基之氮(在投予時產生-NH-)；及RC1可獨立選自氫、聚乙二醇、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基，或兩個RC1基團連結而形成經取代或未經取代之雜環；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、前藥、立體異構物、互變異構物或N-氧化物。
  31. 根據申請專利範圍第30項之醫藥組成物，其中該化合物係呈醫藥上可接受之鹽的形式。
  32. 根據申請專利範圍第31項之醫藥組成物，其中該化合物為具有以下化學結構之(2S)-3-(4-羥苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯啶-1-基]乙氧基}苯基)-2H-烯-7-醇： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或N-氧化物。
  33. 一種醫藥組成物，其包含醫藥有效量的化合物與選自由mTOR抑制劑、CDK 4/6抑制劑、PI3激酶抑制劑、紫杉烷、抗代謝物和抗腫瘤抗生素所組成之群組的試劑之組合及醫藥上可接受之載劑，該化合物為具有以下化學結構之(2S)-3-(4-羥苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯啶-1-基]乙氧基}苯基)-2H-烯-7-醇： 或其醫藥上可接受之鹽。
  34. 一種化合物與選自由mTOR抑制劑、CDK 4/6抑制劑、PI3激酶抑制劑、紫杉烷、抗代謝物和抗腫瘤抗生素所組成之群組的試劑之組合，該化合物為 其中R1及R2係獨立為：(i)OH或OR9，(ii)其中R9係獨立地選自H、鹵素(Cl、Br、I或F)、天然或非天然生成胺基酸(經由OC(O)-或C(O)O-(酯)或胺基(經由-C(O)-N-或-N-C(O)-(醯胺鍵聯))結合)、R10、-OR10或-SR10，其中R10為-C(=O)RC1、-C(=O)ORC1、 -C(=O)SRC1、-C(=O)N(RC1)2；或聚乙二醇、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；-S(=O)2RC1、-S(=O)2ORC1、-S(=O)RC1、-S(=O)ORC1、-P(=O)2RC1、-P(=O)2ORC1、-P(=O)(ORC1)2、-P(=O)(RC1)2或-P(RC1)(ORC1)；或連接至氧保護基之氧(在投予時產生OH)、連接至硫保護基之硫(在投予時產生SH或二硫化物)或連接至氮保護基之氮(在投予時產生-NH-)；及RC1可獨立選自氫、聚乙二醇、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基，或兩個RC1基團連結而形成經取代或未經取代之雜環；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、前藥、立體異構物、互變異構物或N-氧化物，該組合係用於治療由雌激素受體調節、介導或影響之病症。
  35. 根據申請專利範圍第34項之組合，其中該化合 物係呈醫藥上可接受之鹽的形式。
  36. 根據申請專利範圍第34項之組合，其中該化合物為具有以下化學結構之(2S)-3-(4-羥苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯啶-1-基]乙氧基}苯基)-2H-烯-7-醇： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或N-氧化物。
  37. 一種具有以下化學結構之(2S)-3-(4-羥苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯啶-1-基]乙氧基}苯基)-2H-烯-7-醇或醫藥上可接受之鹽與選自由mTOR抑制劑、CDK 4/6抑制劑、PI3激酶抑制劑、紫杉烷、抗代謝物和抗腫瘤抗生素所組成之群組的試劑之組合， 該組合係用於治療由雌激素受體調節、介導或影響之病症。
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