KR20140103335A - 신규한 벤조피란 화합물, 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

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레슬리 캐롤 하지스 갈라거
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올레마 파마슈티컬스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 강한 항-에스트로겐 활성을 갖고 본질적으로 에스트로겐 활성이 없는 벤조피란 화합물인 OP-1038(3-(4-하이드록시페닐)-4-메틸-2-(4-{2-[(3R)-3-메틸피롤리딘-1-일]에톡시}페닐)-2H-크로멘-7-올) 및 OP-1074((2S)-3-(4-하이드록시페닐)-4-메틸-2-(4-{2-[(3R)-3-메틸피롤리딘-1-일]에톡시}페닐)-2H-크로멘-7-올)에 관한 것이다. OP-1074는 작용제 방식으로 시험되는 경우 순수한 항-에스트로겐이고 길항제 방식으로 시험되는 경우 완전한 항-에스트로겐이다. 이러한 화합물은 인간을 비롯한 포유동물 내의 에스트로겐 수용체를 통해 조절되는 다양한 병태의 치료 또는 예방에 유용하다.

Description

신규한 벤조피란 화합물, 조성물 및 이의 용도{NOVEL BENZOPYRAN COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND USES THEREOF}
본 발명은 약학 분야에 관한 것이고, 구체적으로 신규한 벤조피란 화합물, 이의 염, 전구약물 및 유도체, 및 이들의 의학적 용도, 예컨대 항-에스트로겐 약물로부터 이익을 얻는 의학적 병태를 위한 용도, 및 이들의 약학 조성물에 관한 것이다.
관련 출원에 대한 상호 참고
본원은 2011년 12월 16일자 출원된 미국 가출원 제61/576,890호를 우선권 주장하고, 이의 내용은 본원에 참고로서 혼입되어 있다.
에스트로겐 수용체 조절제는 에스트로겐 수용체에 작용하는 화합물의 부류이다. 이러한 화합물은 순수한 작용제(에스트로겐을 모방함), 순수한 길항제 또는 혼합된 작용제-길항제(종종 선택적인 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)로 지칭됨)일 수 있다. 예를 들어, 에스트라다이올(A)은 순수한 작용제이고, 풀베스트란트(B)는 완전한 길항제이고, 타목시펜(C) 및 랄록시펜(D)은 SERM이다.
대부분의 유방암은 에스트로겐 수용체(ER)를 발현하고, 이의 성장은 이의 수용체, 주로 ER 알파에서의 에스트로겐의 작용에 의해 구동된다. 이러한 유형의 암은, 수용체로의 결합에 대해 에스트로겐과 경쟁하지만 이를 활성화시키지 않고 에스트로겐 구동 성장을 방해하는 에스트로겐 길항제에 의해 치료된다. 부분적인 항-에스트로겐, 예컨대 랄록시펜 및 타목시펜은 몇몇 에스트로겐-유사 효과, 예컨대 자궁 성장의 에스트로겐-유사 자극, 및 또한, 일부 경우에, 종양 성장을 실제로 자극하는 유방암 진행 중의 에스트로겐-유사 작용을 보유한다. 대조적으로, 풀베스트란트(완전한 항-에스트로겐)은 자궁에 대한 에스트로겐-유사 작용이 부재하고, 타목시펜-내성 종양에 효과적이다. 최근 연구는 또한 풀베스트란트이 전이성 유방암의 치료에 있어서 아로마타제 억제제 아나스트로졸보다 실질적으로 우월함을 시사한다(문헌[Robertson et al. J Clin Oncol (2009) 27(27):4530-5]).
에스트라다이올은 천연-발생 여성 에스트로겐 호르몬이다. 랄록시펜은 유방암의 예방 및 골다공증의 치료에 관해 1981년에 엘리 릴리(Eli Lilly)에 의해 개시되었다(미국 특허 제4,418,068호; 제5,478,847호; 제5,393,763호; 및 제5,457,117호). 풀베스트란트는 1983년에 임페리얼 케미칼 인더스트리즈(Imperial Chemical Industries: ICI)에 의해 개시되었다(특허 존속기간 연장되어 2007년에 만료된 미국 특허 제4,659,516호; 미국 특허 제6,774,122호 및 제7,456,160호). 타목시펜은 또한 상기 '516 특허에서 ICI에 의해 개시되었다. 타목시펜은 포유동물 조직에서 에스트로겐 작용의 강한 길항작용에 기초하여 유방암의 치료를 위해 개발되었다(문헌[Jordan, J. Cell. Biochem. 51 (1995)]):
Figure pct00001
항-에스트로겐성의 정도는 종종 여성 미숙(바람직하게는 난소 절제된) 설치류를 에스트로겐의 부재(작용제 방식) 하에 및 존재(길항제 방식) 하에 둘다 화합물의 시험 투여에 노출시킴으로써 분석한다. 타목시펜 및 다른 부분적인 항-에스트로겐은 작용제 방식에서 자궁 증량을 자극하고, 길항제 방식에서 에스트로겐-구동된 자궁 증량을 단지 부분적으로 차단한다. 풀베스트란트 및 다른 완전한 항-에스트로겐은 작용제 방식에서 자궁 증량을 자극하지 않고, 길항제 방식에서 에스트로겐-구동된 증량을 완전히 차단한다. 배양균 내의 인간 자궁암 세포 성장에서 에스트로겐-조절된 알칼리성 포스파타제 발현의 유도가 부분적인 및 완전한 항-에스트로겐성을 구별하고, 설치류 증량 분석과 잘 관련짓도록 사용될 수 있다.
타목시펜 및 풀베스트란트는 둘다 에스트로겐에 의해 유발된, 배양된 인간 유방암 세포 증식을 억제한다. 그러나, 풀베스트란트는 성장 인자, 특히 인슐린/인슐린-유사 성장 인자 계열의 성장 인자에 의해 유발되는 경우 증식을 더욱 완전히 억제한다. 따라서, 성장 인자-구동된 유방암 세포 증식의 억제 및 자궁 중량에 대한 효과는 완전한 및 부분적인 항-에스트로겐을 구별할 수 있는 2개의 분석을 제공한다.
타목시펜 결합은 에스트로겐 수용체를 안정화시키는 반면, 풀베스트란트 및 화학적으로 관련된 항-에스트로겐, 예컨대 ICI-164384 및 RU-58668은 에스트로겐 수용체의 열화를 야기한다(문헌[Dodge et al, J. Bone Miner. Res., 8 (Suppl 1, S278 (1993); Wakeling, Breast Cancer Res. Treat. 25, 1 (1993); Baer et al, Calcified Tissue Int., 55, 338 (1994)]). 그러나, 하기 기술된 일부 화합물, 예컨대 GW-5638(문헌[Wu et al, Mol Cell.,18,413 (2005)]) 및 OP1075는 수용체를 열화시키지만, 부분 에스트로겐이다(즉, 완전한 항-에스트로겐이 아니다). 따라서, 에스트로겐 수용체를 열화시키는 능력은 완전한 항-에스트로겐성을 보장하지 않는다. 그럼에도 불구하고, 수용체의 열화를 유도하는 능력은 타목시펜 및 풀베스트란트의 거동을 구별하는 인자이고, 유방암을 치료하는 약물에서 바람직할 수 있다.
에스트로겐 수용체를 열화하는 풀베스트란트는 17-베타 에스트라다이올의 코어를 포함한다. 이는 경구 흡수를 차단하는 긴 가요성 지방족 측쇄를 갖는다. 에스트라다이올 코어는 경구 흡수를 차단하고, 긴 가요성 지방족 측쇄는 약물을 매우 가요성으로 만들어 문제를 악화시킨다. 풀베스트란트는 불량한 경구 생체이용가능성에 기인하여 주사되어야 한다. 2개의 5 mL 근육내 데포 주사(각각의 엉덩이에 1회)는 의료 종사자에 의해 매월 투여되어야 한다. 또한, 이러한 2회의 주사가 최적 작용을 위해 충분한 약물 노출을 제공하는지 여부는 불명확하다. 약물은 폐경전 여성에 작용하는 것으로 보이지는 않는다.
1990년에, 경구 항-에스트로겐 개발에서의 중요한 단계가 카필(Kapil) 및 동료에 의한 소정 계열의 고-친화성 벤조피란 항-에스트로겐의 개발에 의해 도래하였다(문헌[Sharma et al. (1990) J Med Chem, 33(12):3222-9; Sharma et al. (1990) J Med Chem, 33(12):3216-22]). 벤조피란의 넘버링 방식은 전형적으로 다음과 같다:
Figure pct00002
사르마(Sharma) 등은 7-하이드록실과 4'-하이드록실 기의 조합이 벤조피란 코어의 고-친화성 결합을 에스트로겐 수용체에 부여함을 나타냈다(화합물 G; R1 및 R2가 OH인 문헌[Sharma et al. (1990) J Med Chem, 33(12):3222-9]의 화합물 25 참고):
Figure pct00003
추가로, 사르마 등은, 4'-위치에 하이드록실 기가 없이, 벤조피란 코어의 4-위치에 메틸 기의 존재가 수용체 결합 친화성을 강화하였음을 보고하였다.
1991년에, 라브리에(Labrie) 및 동료는 EM-343(H)이 항-에스트로겐 작용의 손실 없는 에스트로겐 수용체에 대한 우수한 결합을 나타냈음을 교시하는, 미국 특허 제5,395,842호(청구범위 제29항 참고)로 허여된 특허 출원서를 제출하였다. EM-343은 4-메틸-7-하이드록실 벤조피란의 4'-위치에 하이드록실을 포함하는 점에서 사이드(Saeed) 화합물과는 상이하였다:
Figure pct00004
1995년에, 라브리에 등은 EM-343의 전구약물 및 광학적인 활성 종을 개시하는, 미국 특허 제6,060,503호로서 2000년에 허여된, 일부계속 특허 출원서를 제출하였다. 구체적으로, 라브리에 등은 EM-343의 순수한 이성질체인 EM-652(아콜비펜(I)으로 지칭됨, (S)-3-(4-하이드록시페닐)-4-메틸-2-(4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐)-2H-크로멘-7-올임)를 개시하였다:
Figure pct00005
라브리에 등은, 국제공개 제01/54699호(도 4a 및 4b 참고)에서, 측쇄가 다양한 치환된 고리 시스템, 예컨대 피롤리딘일, 피페리딘일, 및 메틸-1-피롤리딘일 및 다이메틸-1-피롤리딘일에서 종결되는, 다수의 광범위하고 일반적인 마쿠쉬(Markush) 형식의 벤조피란-함유 화합물, 예컨대 아콜리비펜 유사체를 또한 제공하였다.
1998년 6월 출원을 우선권 주장하는 라브리에의 미국 특허 제7,005,428호 및 제6,465,445호는 항-에스트로겐 화합물로서 사용하기 위한 하기 화학식의 화합물을 기술한다:
Figure pct00006
[상기 식에서,
D는 -OCH2CH2N(R3)R4이고(R3 및 R4는 서로 독립적으로 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R3, R4 및 이들의 결합된 질소 원자는 함께 피롤리디노, 다이메틸-1-피롤리디노, 메틸-1-푸롤리딘일, 피페리디노, 헥사메틸렌이미노 및 모폴리노로 이루어진 군으로부터 선택된 고리 구조임);
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 하이드록실, 및 생체 내에서 하이드록실로 전환되는 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된다]; 및
Figure pct00007
[상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 하이드록실, 생체 내에서 하이드록실로 전환되는 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 포화된, 불포화된 또는 치환된 피롤리딘일, 포화된, 불포화된 또는 치환된 피페리디노, 포화된, 불포화된 또는 치환된 피페리딘일, 포화된, 불포화된 또는 치환된 모폴리노, 질소-함유 사이클릭 잔기, 질소-함유 폴리사이클릭 잔기 및 NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택된 종이다(Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지된 C1 -6 알킬, 직쇄 또는 분지된 C2 -6 알켄일, 및 직쇄 또는 분지된 C2 -6 알킨일임)].
아콜리비펜은 에스트로겐 수용체 알파에 17-베타 에스트라다이올(천연 리간드)의 3배의 친화도로 결합한다(문헌[Katzenellenbogen (2011) J Med Chem 54(15):5271-82]). 항-에스트로겐이 에스트로겐 수용체로의 결합에 대해 에스트라다이올과 경쟁하므로, 높은 친화도 결합이 중요한 약물 장점이다. 라브리에의 '842 및 '503 특허는 둘다 "꼬리(tail)" 또는 화합물 F에 도시된 R3 위치에 비치환된 피롤리딘을 함유할 수 있는 벤조피란 화합물을 개시하였다. EM-800(EM-652의 피발레이트 전구약물), 및 EM-652의 HCl 염이 또한 '503 특허에 기술되었다.
아콜리비펜은 처음에는 완전한 항-에스트로겐인 것으로 교시되었다. 그러나, 설치류 자궁 분석 및 인간 자궁 세포 알칼리성 포스파타제 분석에 의한 주의깊은 연구는 에스트라다이올의 작용의 약 12%의 일부 에스트로겐-유사 작용을 보유하였음을 나타냈다(문헌[Labrie et al. "The combination of a novel selective estrogen receptor modulator with an estrogen protects the mammary gland and uterus in a rodent model: the future of postmenopausal women's health?" Endocrinology. 2003 144(11):4700-6]). 이는 잔류하는 에스트로겐-유사 작용을 거의 측정할 수 없는 풀베스트란트와 대비된다. 또한, 풀베스트란트 결합은 에스트로겐 수용체의 극적인 열화를 유발하는 반면에, 아콜리비펜은 거의 없거나 보통 정도의 수용체 열화를 유발한다. 랄록시펜 및 바제독시펜은 수용체를 열화시키지 않지만, 타목시펜보다 훨씬 적은 정도로 수용체를 안정화시킨다.
아콜리비펜은 경구적으로 생체이용가능하고, 현재 캐나다 회사인 엔도슈틱스(Endoceutics)(라브리에 박사에 의해 설립됨)에 의해 유방암의 치료에 관한 III 상 임상 시험 중이다. 여성에서 40 mg의 아콜리비펜 또는 EM800의 일일 경구 투여량은 각각 8.3 및 15 ng/mL의 순환하는 아콜리비펜의 약물 노출을 의미한다. 전임상 연구에서, 상기 약물의 형태 둘다는 면역력이 약화된 마우스에서 성장하는 타목시펜-내성 인간 유방암 이종이식에 대해 효과적이다. 임상 연구에서, 40 mg 투여량의 EM800은 전이성 에스트로겐 수용체 양성 유방암의 진행을 예방함에 있어서 수치 상으로 아나스트로졸만큼 효과적이다.
2005년에 출발하여, 메르크(Merck)의 블리자드(Blizzard) 및 동료는 에스트로겐 수용체 리간드에 대한 일련의 논문을 공개하였다. 이들은 먼저 알킬 치환된 피롤리딘 측쇄, 및 SERAM(선택적인 에스트로겐 수용체 알파 조절제)로 연결된 연결기를 갖는 다이하이드로벤족사틴 코어(J)의 사용에 초점을 맞췄다(문헌[Blizzard et al. (2005) Bioorg Med Chem Lett. 15(1):107-13]):
Figure pct00008
상기 그룹은 에스트로겐 수용체 α/β 선택성 비를 최대화시키고 자궁 활성을 최소화시키도록(예컨대, 자궁 활성의 길항작용을 최대화시키도록) 노력하였다. 이들은 비치환된 피롤리딘일 측쇄를 갖는 α-메틸(즉, 에틸렌의 α-위치 상의 메틸) 연결기뿐만 아니라 3-메틸피롤리딘일 및 3,4-메틸피롤리딘일을 갖는 비분지된 연결기가 주목할 만한 것으로 보고하였다. 블리자드 등은 측쇄 또는 연결기의 작은 변형이, 특히 자궁 조직에서 생물학적 활성에 중요한 효과를 야기하는 것으로 결론지었다.
블리자드 등은 또한 크로만 코어를 연구하였다(문헌[Blizzard et al. (2005) Bioorg Med Chem Lett. 15(6):1675-81])(화합물 K):
Figure pct00009
메르크 크로만 코어는 옥사 고리에서 이중 결합이 부재하는 점에서 아콜리비펜 코어와 상이하다. 이러한 구조는 또한 융합된 벤젠 고리의 위치 6(7이 아님)에 하이드록실을 갖는다. 연결기 상에 메틸을 갖는 2-메틸피롤리딘(3-메틸이 아님)을 갖는 크로만 코어는 거의 완전한 항-에스트로겐을 생성한다(블리자드 등의 논문의 화합물 12 참고). 블리자드 등은 다양하게 치환된 코어의 항-에스트로겐 활성 중에서의 차이에 대해 언급하였고, 치환기의 크기 및 입체적인 위치가 수용체 효능 및 선택성에 대해 중요한 것으로 언급하였다.
이러한 시리즈의 3번째 공개(문헌[Blizzard et al. (2005) Bioorg Med Chem Lett. 15(17):3912-6])에서, 블리자드 등은 다시 다이하이드로벤족사틴 코어를 연구하였고, 이들의 연구가, 피롤리딘 고리 또는 연결기 상에서의 적절한 위치 및 바른 입체화학에서 측쇄로의 메틸 기의 추가가 자궁 조직 내의 에스트로겐 길항제 활성을 실질적으로 증가시키는 발견을 유발하였음을 보고하였다. 블리자드 등은 또한 이러한 다이하이드로벤족사틴 시리즈의 최선의 에스트로겐 길항제 활성이 융합된 벤젠 고리의 6-위치에서의 하이드록실과 함께, 피롤리딘 상의 메틸 기 및 연결기 상의 메틸 기를 갖는 것으로 측정되었음을 보고하였다. 블리자드 등은 또한 그들의 지식에서 2개의 메틸 기를 갖는 최적화된 측쇄가 현존하는 SERM의 상대적으로 작은 구조적인 변형이 SERAM/SERD(선택적인 에스트로겐 수용체 알파 조절제 및 다운-조절제)로의 SERM의 전환을 야기하는 제1 예를 나타내는 것으로 언급하였다.
이어서, 메르크 팀은 다이하이드로벤족사틴 코어에 대해 보고된 최적화된 측쇄 변형이 "운반가능(portable)"하고, 상이한 코어에 부착되는 경우 강한 항-에스트로겐성을 부여할 수 있는지 여부를 조사하였다(문헌[Blizzard et al. (2005) Bioorg Med Chem Lett. 15(23):5214-8]). 메르크는 시험된 3개의 코어(랄록시펜, 바제독시펜 또는 라소폭시펜) 중 어느 것도 3-메틸피롤리딘 또는 키랄 측쇄 변형을 가지면서 더욱 항-에스트로겐성이지는 못함을 증명하였다. 블리자드 등은 "측쇄 A 및 B의 혼입 시 자궁 프로파일 상의 극적인 효과의 결핍은 다이하이드로벤족사틴 SERAM의 측쇄 구조 활성 관계가 다른 플랫폼에 전달될 수 없음을 명백히 나타낸다"고 결론지었다.
또 다른 2005년 연구 공개에서, 가우티에르, 라브리에 및 동료는 아콜리비펜의 유사체의 합성 및 구조-활성 관계를 보고하였다(문헌[Gauthier et al. (2005) J Enzyme Inhib Med Chem, 20(2):165-77]). 말단 피페리딘이 피롤리딘으로 대체되거나 다양한 방식으로 치환된 유사체를 창조함으로써 아콜리비펜의 항-에스트로겐성을 개선하려고 시도하였다. 이러한 유사체 모두가 설치류 자궁 분석에 의해 나타난 바와 같이 아콜리비펜보다 더 에스트로겐성임이 판명되었다. 이러한 경험은 아콜리비펜의 항-에스트로겐성의 개선이 도전일 것이고 변형이 예측치 못한 결과를 제공함을 시사한다.
블리자드는 2008년에 항-에스트로겐에 대한 메르크 연구를 검토하였다(문헌[Curr Top Med Chem. 8(9):792-812]). 그는 다음과 같이 언급하였다:
"선택적인 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)는 메르크를 비롯한 여러 약학 회사에서 광범위한 의학적 화학적 노력의 대상이었다. …. 메르크 SERM 프로젝트는 광범위한 선택성을 갖는 신규한 부류의 SERM을 개발하기 위하여 여러 해 동안 작업한 다수의 재능있고 헌신적인 화학자 및 생물학자를 포함하였다. … 어떠한 약물도 아직 이러한 노력의 결과로서 시장에 도달하지는 못 하였다."
실제로, 메르크 노력은 1990년대 초에 시작하여 2000년대까지 양호하게 계속되었고, 상업적인 제품은 없었지만 인상적인 과학을 잘 반영하였다. 피페리딘 고리가 벤족사틴 코어에 부착된 일- 또는 이-치환된 피롤리딘 고리, 특히 3-R 메틸피롤리딘 말단으로 대체된 측쇄를 포함하는 가장 유망한 화합물은 항-에스트로겐성을 나타냈지만, 설치류 자궁 분석에서 풀베스트란트처럼 완전하지는 않았다. 가요성 연결기의 원자 2 상의 키랄 메틸은 또한 개선된 항-에스트로겐성을 부여하였다. 이중 치환된 측쇄 내의 2개의 특징부는 함께 풀베스트란트와 유사한 항-에스트로겐성을 부여하였다. 불행하게도, 메르크 코어는 영장류에서 조사될 때 문제가 있는 반응성 대사물을 가졌고, 임상 개발이 중단되었다.
아라곤 파마슈티컬스(Aragon Pharmaceuticals)는 "에스트로겐 수용체 조절제 및 이의 용도"라는 명칭으로 출원된 미국 가출원 제61/353,531호를 우선권 주장하는 국제특허 제PCT/US2011/039669호(국제공개 제2011/156518호로서 2011년 12월 15일 공개됨)를 2010년 6월에 출원하였다. 아라곤은 타목시펜-내성 유방암의 치료를 목적으로 하는 큰 부류의 벤조피란 유도체 및 71개 이상의 아콜리비펜 유사체를 개시하였다. 아라곤은 다이하이드로벤족사틴 코어를 최적화시키는 방법에 관한 메르크의 종래 기술 교시를 취하고, 이러한 교시를 아콜리비펜 벤조피란 코어에 적용한 것으로 나타났다. 아라곤은 후기 진행성 전이성 질병을 위한 임상에 약물을 진행시키는 것을 고려하고 있다.
바제독시펜은 폐경후 골다공증의 예방 및 치료를 위한 개발 하에 있는 SERM이다(문헌[Biskobing, D. M. (2007) Clinical interventions in aging 2 (3): 299-303]). 라소폭시펜은 폐경후 골다공증 및 질 위축의 치료를 위해 개발 중인 다른 SERM이다(문헌[Gennari et al. (2006), Expert Opin Investig Drugs 15 (9): 1091-103]).
미국 특허 제5,254,568호는 항-에스트로겐제로서 벤조피란을 개시한다.
국제공개 제2010/145010호는 안면 홍조 및 다른 증상의 치료를 위한 SERM 및 성 스테로이드 전구체의 조합을 개시한다.
국제공개 제2004/091488호는 에스트로겐 수용체 조절제로서 벤조피란을 개시한다.
미국 특허 제5,840,735호는 성 스테로이드 활성 억제제로서 벤조피란을 개시한다.
미국 특허 제6,262,270호는 아콜리비펜 유도체 거울상 이성질체 합성을 위한 방법을 개시한다.
본 발명의 목적은 에스트로겐 수용체에 의해 매개되거나 영향을 받는 질병의 치료를 위한 신규하고 개선된 항-에스트로겐 화합물 및 이의 약학 조성물 및 용도를 제공하는 것이다.
본 발명은 특정 벤조피란(S-C2 및 R-C2 부분입체 이성질체 및 또한 이의 순수한 S-부분입체 이성질체의 혼합물의 형태임)이 에스트로겐 수용체에 의해 조절되거나 영향을 받는 질병의 치료를 위한 개선된 특성의 예기치 못한 조합을 갖는 발견을 기초로 한다. 놀랍게도, i) 측쇄 내의 일-치환된 3-메틸피롤리딜을 가짐, ii) 3-메틸피롤딘일이 R-입체배열임, iii) 하이드록실 기가 7- 및 4'-위치 상에 위치함, 및 iv) 연결기 잔기 내의 어떠한 메틸 치환도 갖지 않음의 조합을 갖는 벤조피란 코어가 거의 에스트로겐 활성을 갖지 않는 최적 항-에스트로겐 효과를 제공함을 발견하였다. 놀랍게도, 메르크의 다년간의 연구의 공개 중 어느 것 또는 아라곤 PCT 출원 국제공개 제2011/156518호도 최적의 종을 개시하거나 교시하지 않았다.
상기 화합물은 OP-1038 및 OP-1074로서 하기 도시된다. OP-1038에 대한 화학 명칭은 3-(4-하이드록시페닐)-4-메틸-2-(4-{2-[(3R)-3-메틸피롤리딘-1-일]에톡시}페닐)-2H-크로멘-7-올이다. OP-1074에 대한 화학 명칭은 (2S)-3-(4-하이드록시페닐)-4-메틸-2-(4-{2-[(3R)-3-메틸피롤리딘-1-일]에톡시}페닐)-2H-크로멘-7-올이다. OP-1074는 ECC-1 세포 내의 알칼리성 포스파타제 분석에서 본질적으로 어떠한 에스트로겐 활성도 나타내지 않는다. 또한, OP-1074는 작용제 방식에서 시험되는 경우 순수한 항-에스트로겐이고, 길항제 방식에서 시험되는 경우 완전한 항-에스트로겐이다.
화학식 메틸-1-피롤리딘일은 2-메틸 또는 3-메틸 피롤리딘일(이때, 메틸 기는 피롤리딘 고리의 제2 또는 제3 탄소에 부착된다)을 지칭할 수 있고, 메틸에 부착된 탄소가 키랄이므로, 각각의 경우에 대해 가능한 R 및 S 입체배열이 가능하다. 특정 벤조피란인 OP-1038 및 순수한 S-형태 OP-1074는 3-R-메틸-피롤리딘일을 갖는다. 피롤리딘일 고리의 3-위치에서의 메틸의 매우 특정적인 위치에서 비치환된 연결기와 조합되는 R 입체화학을 갖는, 벤조피란의 측쇄에서의 단일 치환이 최소한의 에스트로겐 효과와 함께 우수한 항-에스트로겐 특성을 가짐이 발견되었다. 임의의 정도의 에스트로겐 활성이 에스트로겐-수용체 양성 암을 갖는 환자에게 위험을 초래할 수 있으므로, 에스트로겐 효과에서 질병은 치료적으로 중요할 수 있고 당해 기술의 진보를 나타낸다.
활성 화합물이, 필요에 따라, 선택적으로, 에스트로겐 수용체에 의해 조절되거나 영향을 받는 질환, 예컨대 최적으로는 사실상 에스트로겐 효과가 전혀 없는 항-에스트로겐 화합물에 의해 치료가능한 질환을 치료하기 위한 약학적으로 허용되는 조성물 내의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, N-산화물 또는 R1 및/또는 R2-치환된 유도체로서 제공될 수 있다.
Figure pct00010
Figure pct00011
OP-1038 및 OP-1074는 2개의 키랄 탄소를 갖고, 이에 따라 4개의 가능한 부분입체 이성질체가 존재한다. C2 위치에서의 키랄 카본은 OP-1074에서 S-배열(EM-652(아콜리비펜)에서 동일한 배열)이고, OP-1038에서 R 및 S의 혼합물이다.
메르크가 종래 보고한 바와 같이, 항-에스트로겐제의 측쇄 또는 연결기에서의 작은 변형이, 특히 자궁 조직에서, 생물학적 활성에 대해 중요하고 예측할 수 없는 효과를 야기하는 것으로 밝혀졌다. 본 발명자들은 에스트로겐 효과를 최소한으로 갖거나 본질적으로 전혀 갖지 않는 최적 항-에스트로겐 활성을 제공하는 경구 이용가능한 단일 화합물을 예기치 않게 발견하였다.
종래 기술, 특히 메르크의 결과는 완전한 항-에스트로겐 특성을 달성하는 것이 분자에서 2개의 특징을 요구함을 시사한다. 첫 번째로, 코어는, 메르크 팀이 성공한 2개의 코어를 닮도록 하이드록실을 위치 7로부터 위치 6으로 이동시킴으로써(비록 에스트로겐 수용체에 대한 결합 친화도의 감소를 야기할 수 있더라도), 원래의 아콜리비펜 코어로부터 변형되어야 한다. 두 번째로, 종래 기술은 최적 항-에스트로겐성이 측쇄에 2- 또는 3-메틸피롤리딘 말단 및 연결기 상의 키랄 메틸을 부착함으로써 달성될 것임을 교시한다. 단일 치환이 불충분할 것이라는 점(본원에 제시된 바와 같은 유의한 개선과는 반대임)은, 벤족사틴 코어 및 특히 크로만 코어 둘다를 사용하는 메르크 팀의 경험에 의해 강하게 시사되었다. 3-메틸피롤리딘이 크로만 코어에 부착되는 경우, 후속 화합물(블리자드 10의 6)은 래트 자궁 증량 분석에서 실질적인 에스트로겐-유사 활성, 즉 에스트라다이올의 31%를 갖는 부분적인 항-에스트로겐이다.
또한, 아라곤의 PCT 국제공개 제2011/156518호는 71개의 개시된 벤조피란 종 중 68개가 하이드록실을 6 및 4'-위치에 갖는 메르크의 교시를 따른다. 무엇보다고, 단지 하나의 아라곤 종이 7 및 4'-위치에 위치된 하이드록실을 갖고, 이러한 화합물은 피롤리딘 고리(또한, 메르크 교시에 따름)뿐만 아니라 연결기에 메틸을 갖는다(아라곤의 화합물 28). 도 3은 본 발명의 화합물이 아라곤 화합물 28보다 적은 에스트로겐 활성을 가짐을 설명한다.
OP-1038 및 OP-1074는 또한 풀베스트란트 및 아라곤 화합물 28의 경우에 비해, 에스트로겐 수용체의 실질적인 열화를 유발한다.
3-메틸피롤리딘을 갖는 화합물의 연결기로의 메틸 변형의 첨가는, 메르크 경험에 의해 생성된 기대와는 달리, 실제로 이중 변형된 분자(국제공개 제2011/156518호의 화합물 28)를 더욱 에스트로겐성으로 만든다.
OP-1038, OP-1074 및 이들의 전구약물(예컨대, 에스터, 카본에이트 및 포스페이트), 유도체 및 이들의 염은 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체 또는 둘다의 발현에 대해 양성인 국소 진행성 또는 전이성 유방암(수용체 양성 진행성 유방암)을 치료하는데 유용한 완전한 항-에스트로겐이다. 다른 양태에서, 화합물은 에스트로겐 또는 프로게스테론 수용체 음성 유방암을 치료하는데 사용된다. 화합물은, 그 자체로 또는 하나 이상의 다른 항암제, 예컨대 표적 치료제와의 병용에 의한, 진행성 유방암에 대한 호르몬 요법을 종전에 받아본 적이 없는 환자에서 진행성 유방암의 초기 치료로서 사용될 수 있다. 이들은 또한 그 자체로 또는 다른 항암제, 예를 들어 표적 치료제, 예컨대 mTOR 억제제, 예컨대 이브롤리머스와의 병용으로, 종전의 호르몬 요법이 실패한 후 치료를 위한 2차 요법에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 재발을 예방하기 위한 수술 후 보조요법으로서 유용하다. 이러한 보조 용도는 종종 수술 및 관련된 화학요법 및 방사선요법이 종결된 후 여러 해, 예를 들어 5년, 또는 심지어 10년 이하 동안 투여된다.
본 발명의 화합물은 또한 높은 위험이 있는 여성의 유방암의 예방에 유용하고, 무기한을 비롯한 임의의 바람직한 기간 동안 취해질 수 있다. 예를 들어, 유방암의 가족력을 갖거나, 환자를 유방암에 취약하게 하는 BRACA1 또는 BRACA2 유전자 또는 다른 유전자에서 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 환자, 전형적으로 여성은 유방절제술 또는 다른 개입 대신에 상기 예방적인 처치의 사용을 선택할 수 있다. 본원에 기술된 화합물은 또한 큰 종양을 외과적인 제거 전에 줄어들게 하여 유방 보존 수술을 가능하게 하고 재발의 위험을 감소시키는 수술전 보조요법으로서 유용하다. 유방암 외에, 이러한 화합물은 또한 자성 생식관의 다른 암 및 다른 과성장 질병, 예컨대 난소암, 자궁내막암, 질암 및 자궁내막증의 치료에 유용하다. 이러한 생식 조직 외에, 화합물은 에스트로겐 또는 프로게스테론 수용체에 대해 양성인 폐암을 치료하는데 유용하다.
선택적인 에스트로겐 수용체 조절제(SERMS)는 특히 골다공증을 치료하거나 예방하기 위한 폐경후 여성에 대한 호르몬 요법에 유용하다. 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은, 완전한 항-에스트로겐이 자궁 및 다른 조직에 대한 완전 또는 부분 에스트로겐의 역 작용을 예방하도록, 에스트로겐, SERM 또는 부분 항-에스트로겐과 병용으로 사용된다.
다른 목적 및 이점은 하기 상세한 설명을 고려하면 당업자에게 명백하게 될 것이다. 개시된 발명의 모든 변형 및 개질이 본 발명에 속하는 것으로 간주된다.
도 1은 본 발명의 대표적인 화합물(도 1a), 및 OP-1038 및 OP-1074의 전구약물 및 염(도 1b)을 도시한다. 화합물의 IUPAC 명칭은 다음과 같다:
Figure pct00012

도 2는 ECC-1 세포의 알칼리성 포스파타제(AP) 활성이 스카포나스(Scafonas) 등(*; 문헌[Scafonas et al. "Agonist-like SERM effects on ER alpha-mediated repression of MMP1 promoter activity predict in vivo effects on bone and uterus. J Steroid Biochem Mol Biol. 2008 110(3-5):197-206]) 및 라브리에 등(†; 문헌[Labrie et al. "The combination of a novel selective estrogen receptor modulator with an estrogen protects the mammary gland and uterus in a rodent model: the future of postmenopausal women's health?" Endocrinology. 2003 144(11):4700-6])이 종래 보고한 바와 같이 난소절제된 래트의 자궁 습윤 중량과 관련이 있음을 도시한다. ECC-1 세포는 호르몬-격감된 배지에서 3일 동안 500 pM 17β-에스트라다이올(E2) 또는 1 내지 5 nM 항-에스트로겐으로 처리되었다. 아콜리비펜(EM-343)의 라세미 혼합물이 시험관내 AP 분석에 사용되었음을 주목한다. AP 활성은 발색성 AP 기질인 p-니트로페닐 포스페이트를 40℃에서 40분 동안 항온처리하고, 이어서 405 nm에서 흡광도를 측정함으로써 측정되었다. 대표적인 단일 실험으로부터의 결과는 삼중 처리로부터의 E2와 비교되는 평균 유도(%)로서, SEM을 나타내는 오차 막대와 함께 보고되었다.
도 3은 OP-1038 및 OP-1074가 ECC-1 세포에서의 알칼리성 포스파타제(AP) 분석에서 에스트로겐 활성이 결핍되었음을 도시한다. 벤조피란 화합물(우측)의 에스트로겐-유사 AP 활성은 공개된 기준 화합물(좌측)과 비교되었다. ECC-1 세포는 100 nM 항-에스트로겐에 의해 처리되었고, AP 활성은 도 2에 기술된 바와 같이 측정되었다. 대표적인 단일 실험으로부터의 결과는 삼중 처리로부터의 E2와 비교되는 평균 유도(%)로서, SEM을 나타내는 오차 막대와 함께 보고되었다. OP-1038이 아라곤 화합물 28(국제공개 제2011/156518호), EM-343 및 가우티에르 화합물 1a와 통계학적으로 상이함을 주목한다(p ≤ 0.01(그래프에 언급된 정확한 p 값), 스튜던트 t-검정(Student's t-test)을 사용하여 계산됨).
도 4는 OP-1038이 ECC-1 세포에서의 AP 분석에서 3개의 상이한 투여량에서 아라곤 화합물 28보다 덜 에스트로겐성임을 도시한다. AP 활성은 도 2에 도시된 바와 같이 측정되었다. 대표적인 단일 실험으로부터의 결과는 삼중 처리로부터의 E2와 비교되는 평균 유도(%)로서, SEM을 나타내는 오차 막대와 함께 보고되었다. OP-1038이 시험된 3개의 모든 투여량에서 아라곤 화합물 28과 통계학적으로 상이함을 주목한다((p < 0.001(그래프에 언급된 정확한 p 값), 스튜던트 t-검정을 사용하여 계산됨).
도 5는 OP-1038이 다른 모노-메틸 치환된 피롤리딘에 비해 ECC-1 세포에서의 AP 분석에서 에스트로겐 활성을 결핍함을 도시한다. AP 활성은 도 2에 기술된 바와 같이 측정되었다. 대표적인 단일 실험으로부터의 결과는 삼중 처리로부터의 E2와 비교되는 평균 유도(%)로서, SEM을 나타내는 오차 막대와 함께 보고되었다.
도 6은 OP-1038 및 OP-1074가 ECC-1 세포에서의 E2-자극된 AP 활성을 억제함을 도시한다. a) 다양한 벤조피란 화합물(우측)의 E2-자극된 AP 활성의 억제는 공개된 기준 화합물(좌측)과 비교되었다. ECC-1 세포는 500 pM E2의 존재 하에 100 nM 항-에스트로겐으로 처리되었고, AP 활성은 도 2에 기술된 바와 같이 측정되었다. OP-1038이 EM-343 및 가우티에르 화합물 1a와 통계학적으로 상이함을 주목한다(p < 0.0001(그래프에 언급된 정확한 p 값), 스튜던트 t-검정을 사용하여 계산됨). 대표적인 단일 실험으로부터의 결과는 삼중 처리로부터의 E2와 비교되는 평균 유도(%)로서, SEM을 나타내는 오차 막대와 함께 보고되었다. b) ECC-1 세포에서의 E2-자극된 AP 활성을 억제하는데 있어서 OP-1038의 효력과 효능은 아라곤 화합물 28과 비교되었다. 대표적인 단일 실험으로부터의 결과는 삼중 처리로부터의 E2와 비교되는 평균 유도(%)로서, SEM을 나타내는 오차 막대와 함께 보고되었다. IC50은 최소자승 일치법(least square fit method)을 사용하여 계산되었다. *아라곤 화합물 28은 동등한 투여량의 OP-1038과 통계학적으로 상이하였다(p ≤ 0.01, 스튜던트 t-검정을 사용하여 계산됨). c) b)에서 100 nM 투여량의 상세한 사항은 포화 투여량에서 아라곤 화합물 28 사이의 통계학적 차이를 나타낸다.
도 7은 ECC-1 세포에서의 AP 분석에서 EM-652에 대한 OP-1074의 효력 및 효능을 비교한다. a) EM-343 및 이의 활성 이성질체 EM-652는 AP 분석에서 OP-1038 및 OP-1074보다 더 에스트로겐성이다. AP 활성은 도 2에 기술된 바와 같이 측정되었다. 대표적인 단일 실험으로부터의 결과는 삼중 처리로부터의 E2와 비교되는 평균 유도(%)로서, SEM을 나타내는 오차 막대와 함께 보고되었다. b) OP-1038 및 OP-1074는 500 pM E2의 존재 하에 EM-343 및 EM-652보다 더 항-에스트로겐성이다. 대표적인 단일 실험으로부터의 결과는 삼중 처리로부터의 E2와 비교되는 평균 유도(%)로서, SEM을 나타내는 오차 막대와 함께 보고되었다. IC50은 최소자승 일치법을 사용하여 계산되었다.
도 8은 OP-1074가 ECC-1 AP 분석에서의 작용제 방식(E2 없음)에서 순수한 항-에스트로겐이고 길항제 방식에서 완전한 항-에스트로겐임을 도시한다. a) 및 b) 풀베스트란트와 유사한 OP-1074는 AP 활성을 자극하지 않았고, E2-자극된 AP 활성을 투여 의존적 방식으로 억제하였다. AP 활성은 도 2에 기술된 바와 같이 측정되었다. 대표적인 단일 실험으로부터의 결과는 삼중 처리로부터의 E2와 비교되는 평균 유도(%)로서, SEM을 나타내는 오차 막대와 함께 보고되었다. c) 및 d) OP-1074는 2개의 부분입체 이성질체 OP-1038의 동등한 혼합물의 활성 부분입체 이성질체인 것으로 확인된 반면, 다른 부분입체 이성질체인 OP-1075는 활성이 감소되었다. 대표적인 단일 실험으로부터의 결과는 삼중 처리로부터의 E2와 비교되는 평균 유도(%)로서, SEM을 나타내는 오차 막대와 함께 보고되었다.
도 9는 OP-1074가 마우스 자궁 상에서 작용제 방식으로 시험되는 경우 본질적으로 순수한 항-에스트로겐이고 길항제 방식으로 시험되는 경우 완전한 항-에스트로겐임을 도시한다. 자궁 습윤 중량은 난소절제된 BALB/c 마우스를 하기 처치 중 하나 또는 비히클로 q.d. 처리한 후 3일 종료 시 측정되었다(군 당 10마리 마우스): 0.5% 카복시메틸셀룰로스(CMC) 중 50 mg/kg 타목시펜 p.o.; 5% 에탄올 중 50 mg/kg 풀베스트란트 s.c.; 0.5% CMC 중 100 mg/mL OP-1038 p.o. 각각의 군 중 동물의 절반은 면실유-에탄올(95:5) 중 0.1 ㎍/mL E2 s.c. 또는 단독 비히클로 병용 치료되었다. 동물 실험은 동물실험윤리위원회(institutional animal care and use committee) 프로토콜에 따라서 수행되었다. OP-1038은 작용제 방식에서 대조군 또는 풀베스트란트(p > 0.05에서 한 방향 ANOVA에 의해 측정됨)와 유의하게 상이하지 않았다. OP-1038 + E2는 길항제 방식에서의 풀베스트란트 또는 E2 없는 대조군과 상이하지 않았다.
도 10은 OP-1038 및 OP-1074가 E2-자극된 에스트로겐 반응 요소(ERE)-조절된 리포터 유전자 활성의 강력한 길항제임을 도시한다. a) OP-1074는 ERE 리포터 유전자 분석에서의 모델 항-에스트로겐과 유사한 효력을 가졌다. MCF-7 세포는 ERE-tk109-Luc로 일시적으로 형질감염되었고, 100 pM E2의 존재 하에 22시간 동안 호르몬-격감된 배지에서 항-에스트로겐으로 처리되었다. 대표적인 단일 실험으로부터의 결과는 삼중 처리로부터의 E2와 비교되는 평균 유도(%)로서, SEM을 나타내는 오차 막대와 함께 보고되었다. b) OP-1074는 2개의 부분입체 이성질체 OP-1038의 동등한 혼합물의 활성 부분입체 이성질체인 것으로 확인된 반면, 다른 부분입체 이성질체인 OP-1075는 ERE 리포터 유전자 분석에서 활성이 감소되었다. 대표적인 단일 실험으로부터의 결과는 삼중 처리로부터의 E2와 비교되는 평균 유도(%)로서, SEM을 나타내는 오차 막대와 함께 보고되었다. IC50은 최소자승 일치법을 사용하여 계산되었다.
도 11은 OP-1038 및 OP-1074가 인간 MCF-7 유방암 세포에서의 E2-자극된 증식의 강력한 길항제임을 도시한다. a) OP-1074는 시험관내 유방 세포의 E2-자극된 증식을 억제하는데 있어서 모델 항-에스트로겐과 유사한 효력을 가졌다. MCF-7 세포는 호르몬-격감된 배지에서 6 내지 8일 동안 100 pM E2의 존재 하에 항-에스트로겐으로 처리하였다. 사이퀀트(Cyquant) 형광 DNA-결합 염료(인비트로겐(Invitrogen), 미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재)를 사용하여 증식을 측정하였다. 대표적인 단일 실험으로부터의 결과는 삼중 처리로부터의 E2와 비교되는 평균 유도(%)로서, SEM을 나타내는 오차 막대와 함께 보고되었다. b) OP-1074는 부분입체 이성질체 OP-1038의 활성 거울상 이성질체인 것으로 확인된 반면, 다른 부분입체 이성질체 OP-1075는 시험관내 유방 세포의 E2-자극된 증식을 억제하는데 있어서 활성이 감소되었다. 도시된 바와 같이, OP-1075는 OP-1074보다 더 에스트로겐성이다. 대표적인 단일 실험으로부터의 결과는 삼중 처리로부터의 E2와 비교되는 평균 유도(%)로서, SEM을 나타내는 오차 막대와 함께 보고되었다. IC50은 최소자승 일치법을 사용하여 계산되었다.
도 12는 OP-1074 및 OP-1038이 인간 유방 및 자궁내막 세포에서 에스트로겐 수용체 알파(ERα)의 열화를 유도함을 도시한다. a) OP-1074에 의한 처리 후 유방 세포 내의 ERα 수준이 모델 항-에스트로겐에 의한 처리와 비교된다. MCF-7 세포는 100 nM 항-에스트로겐으로 24시간 동안 무혈청 배지 및 ERα에 대한 항체로 면역블롯팅된 단백질 추출물에서 처리된다(D12, 산타 크루즈 바이오테크놀로지(Santa Cruz Biotechnology), 미국 캘리포니아주 산타 크루즈 소재). 이미지는 대표적인 단일 실험으로부터 수득되고, 상부의 숫자는 사중 처리로부터의 비히클과 비교되는 평균 % ERα 발현을 나타낸다. b) OP-1038은 MCF-7 유방 세포 및 ECC-1 자궁내막 세포 둘다에서 ERα의 열화를 유도한다.
도 13은 OP-1074가 에스트로겐에 의해 자극된 MCF-7 클론 18 HER2/neu 이종이식의 신속하고 완전한 퇴행을 유도함을 도시한다. a) 에스트로겐 펠렛이 이식되고 타목시펜(경구 위관영양에 의함), s.c. 주사에 의한 풀베스트란트(팔스로덱스(Faslodex)) 또는 OP-1074(경구 위관영양에 의함)에 의해 처리된, 난소절제된 무흉선 누드 마우스의 인간 MCF-7 HER2/neu 클론 18 이종이식의 종양 부피의 % 변화를 도시한다. b) 상기한 바와 같이 처리된 동물이 중량을 도시한다. c) 최종 종양 부피의 워터폴 플롯(waterfall plot)은 치료 개시 시의 부피와 비교된다.
본 발명은 특정 벤조피란(부분입체 이성질체 OP-1038 및 이의 순수한 S-부분입체 이성질체 OP-1074의 C2 동등한 혼합물의 형태)이 에스트로겐 수용체에 의해 매개되거나 조절되거나 영향을 받은 질병, 예컨대 유방암의 치료를 위한 예측치 못하게 개선된 특성을 갖는다는 발견을 기초로 한다.
화합물은, 필요에 따라, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, N-산화물 또는 R1 및/또는 R2-치환된 유도체, 또는 에스트로겐 수용체에 의해 매개되거나, 조절되거나 영향을 받는 질환, 예컨대 사실상 에스트로겐 효과가 전혀 없는 항-에스트로겐 화합물에 의해 치료가능한 질환을 치료하기 위한 약학적으로 허용되는 조성물로서 제공될 수 있다.
Figure pct00013
Figure pct00014
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로, H, 할로겐(Cl, Br, I 또는 F), 천연 또는 비-천연 발생 아미노산(OC(O)- 또는 C(O)O-(에스터) 또는 아미노(-C(O)-N- 또는 -N-C(O)-(아미드 연결기)를 통해 결합됨), R10, -OR10 및 -SR10으로부터 독립적으로 선택된 R9이고;
R10은 -C(=O)RC1, -C(=O)ORC1, -C(=O)SRC1, -C(=O)N(RC1)2; 폴리에틸렌 글리콜, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴; -S(=O)2RC1, -S(=O)2ORC1, -S(=O)RC1, -S(=O)ORC1, -P(=O)2RC1, -P(=O)2ORC1, -P(=O)(ORC1)2, -P(=O)(RC1)2 또는 -P(RC1)(ORC1); 또는 산소 보호기에 부착된 산소(투여 시 OH를 생산하기 위함), 황 보호기에 부착된 황(투여 시 SH 또는 다이설파이드를 생산하기 위함) 또는 질소 보호기에 부착된 질소(투여 시 -NH-를 생산하기 위함)이고;
RC1은 수소, 폴리에틸렌 글리콜, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택될 수 있거나, 2개의 RC1 기는 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
특정 양태에서, R1 및 R2 중 하나 또는 둘다는 에스터, 아미드, 카본에이트 또는 포스페이트이다.
상기 화합물의 전구약물의 구체적인 예는 다음과 같다:
Figure pct00015
Figure pct00016
대사작용으로 분해가능한 유용한 전구약물 기의 예는 아세틸, 메톡시카본일, 벤조일, 메톡시메틸 및 트라이메틸실릴 기를 포함한다.
본 발명의 화합물은 환자, 전형적으로 인간으로의 경구 전달에 적합한 약학 조성물로 투여될 수 있다. 다르게는, 화합물은 국소, 경피(예컨대, 패치에 의함), 정맥내, 비경구, 경구내, 피하 또는 다른 목적 전달 경로, 예컨대 분해성 중합체, 또는 나노 또는 마이크로입자, 리포좀, 층상화된 정제 또는 전달을 느리게 하는 다른 구조적 골격을 사용하는 임의의 전달 방법으로 전달될 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명의 화합물은 예방적 효과량의 화합물 또는 약학 조성물을 에스트로겐 수용체를 통해 조절되는 질환의 예방이 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 질환을 예방하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 염의 형태일 수 있다. 이들은 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로요오다이드, 하이드로브로마이드, 니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 석신에이트, 말리에이트, 푸마레이트, 벤조에이트, 파라-톨루엔설폰에이트 등으로서 투여될 수 있다.
화합물은 동물, 전형적으로 포유동물, 가장 전형적으로 인간에서 에스트로겐 수용체에 의해 조절되는 질환을 치료 또는 예방하기 위해 사용된다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 다른 약리학적 활성제의 조합을 제공한다.
화합물은 또한 부가 요법 또는 다른 활성제와의 병용 요법으로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 치료 효과량의 화합물은 특히 에스트로겐 수용체 양성 유방암을 위해, 그러나, 일부 양태에서, 에스트로겐 수용체 음성 유방암을 위해 다른 항암제와 병용될 수 있다.
본원에 제공된 범위 내의 추가 양태는 비제한적인 방식으로 본원의 다른 부분 및 실시예에 기술된다. 이러한 예는 단지 예시적인 목적이고 어떠한 방식으로든지 제한하는 것으로서 간주되어서는 안된다.
약학 조성물
하나의 양상에서, 본 발명은 약학적 효과량의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본원에 제공된 화합물은 의료를 위해 치료 효과량으로 투여된다. 투여된 화합물의 양은 관련 상황, 예컨대 치료될 병태, 선택된 투여 경로, 투여될 화합물, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 등에 비추어 의사에 의해 전형적으로 결정될 것이다.
본원에 제공된 약학 조성물은 다양한 경로, 예컨대 경구, 국소, 비경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 및 비강내로 이러한 투여에 적합한 약학 담체와 함께 투여될 수 있다. 하나의 양태에서, 화합물은 제어된 방출 제형으로 투여된다.
경구 투여를 위한 조성물은 벌크 액체 용액 또는 현탁액 또는 벌크 분말의 형태를 취할 수 있다. 전형적으로, 조성물은 정확한 투여를 용이하게 하는 단위 투여 형태로 제공된다. 용어 "단위 투여 형태"는, 각각의 단위가 적합한 약학적 부형제와 함께, 목적 치료 효과를 생산하도록 계산된 소정량의 활성 물질을 함유하는, 인간 대상 및 다른 포유동물을 위한 단일 복용량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭한다. 전형적인 단위 투여 형태는 액체 조성물의 미리 충전되고 미리 측정된 앰풀 또는 주사기, 또는 고체 조성물의 경우 필, 정제, 캡슐 등을 포함한다. 이러한 조성물에서, 화합물은 통상적으로 소량(비제한적인 예로서, 약 0.1 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 40 중량%)이고, 나머지는 목적 투여 형태를 형성하는데 도움을 주는 다양한 가공 보조제 및 비히클 또는 담체이다.
경구 투여에 적합한 액체 형태는 완충제, 현탁 및 분산 약품, 착색제, 향미제 등과 함께 적합한 수성 또는 비수성 비히클을 포함할 수 있다. 고체 형태는, 예를 들어, 임의의 하기 성분 또는 유사한 성질의 화합물을 포함할 수 있다: 결합제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 트라가간트 검 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분 또는 락토스, 붕해제, 예컨대 알긴산, 프리모겔(Primogel) 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트; 활주제, 예컨대 콜로이드성 이산화 규소; 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료.
주사용 조성물은 전형적으로 주사용 멸균 염수 또는 포스페이트-완충된 염수, 또는 당해 분야에 공지된 다른 주사용 담체를 기초로 한다.
경피 조성물은 전형적으로 활성 성분을, 예를 들어 약 0.01 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 15 중량%의 양으로 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 제형화된다. 연고로서 제형화되는 경우, 활성 성분은 전형적으로 적합한 전달 중합체 조성물, 또는 파라핀계 또는 수-혼화성 연고 베이스와 조합될 것이다. 다르게는, 활성 성분은, 예를 들어 수-중-유 크림 베이스를 사용하여 크림으로 제형화될 수 있다. 이러한 경피 제형은 당해 분야에 널리 공지되어 있고, 일반적으로 활성 성분 또는 제형의 안정한 피부 침투를 강화시키는 성분을 포함한다. 이러한 모든 공지된 경피 제형 및 성분이 본원에 제공된 범위에 포함된다.
본원에 제공된 화합물은 경피 장치에 의해 투여될 수 있다. 경피 투여는 저장기 또는 다공성 막 유형 또는 고체 매트릭스 종류의 패치를 사용하여 달성될 수 있다.
경구 투여가능하거나, 주사가능하거나, 국소 투여가능한 조성물을 위한 상기 성분은 단순히 대표적인 사례이다. 다른 물질 및 가공 기술 등은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania]의 파트 8에 기술되어 있고, 이는 참고로서 본원에 혼입되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 지속 방출 형태로 또는 지속 방출 약물 전달 시스템으로부터 투여될 수 있다. 대표적인 지속 방출 물질에 대한 기술은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]에서 발견될 수 있다.
특정 양태에서, 제형은 물을 포함한다. 다른 양태에서, 제형은 사이클로덱스트린 유도체를 포함한다. 특정 양태에서, 제형은 헥사프로필-β-사이클로덱스트린을 포함한다. 보다 구체적인 양태에서, 제형은 헥사프로필-β-사이클로덱스트린(물 중 10 내지 50%)을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가 염을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 비-독성 산 부가 염, 즉, 약리학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 염, 하이드로클로라이드, 하이드로요오다이드, 하이드로브로마이드, 니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 석신에이트, 말리에이트, 푸마레이트, 벤조에이트, 파라-톨루엔설폰에이트 등을 형성하는 산이다.
하기 제형 예는 단지 설명을 위해 본 발명에 따라 제조될 수 있는 비제한적이고 대표적인 약학 조성물을 예시한다. 본 발명은 구체적으로 하기 약학 조성물로 제한되지는 않는다.
제형 1 - 정제
본 발명의 화합물은 무수 분말로서 무수 젤라틴 결합제와 약 1:2 중량 비로 혼합될 수 있다. 소량의 마그네슘 스테아레이트를 윤활제로서 첨가한다. 혼합물을 정제 프레스에서 240 내지 270 mg 정제(정제 당 80 내지 90 mg의 활성 화합물)로 형성시킨다.
제형 2 - 캡슐
본 발명의 화합물을 무수 분말로서 전분 희석제와 약 1:1 중량 비로 혼합시킬 수 있다. 혼합물을 250 mg 캡슐(캡슐 당 125 mg의 활성 화합물)에 충전시킨다.
제형 3 - 액체
본 발명의 화합물(125 mg)을 수크로스(1.75 g) 및 잔탄 검(4 mg)과 혼합시킬 수 있고, 생성된 혼합물을 배합하고 10번 메쉬 U.S. 체를 통과시키고, 이어서 물 중 미세결정질 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스(11:89, 50 mg)의 사전 제조된 용액과 혼합할 수 있다. 나트륨 벤조에이트(10 mg), 향미제 및 착색제를 물로 희석하고, 교반하에 첨가한다. 이어서, 충분한 물을 첨가하여 5 mL의 총 부피를 생산할 수 있다.
제형 4 - 정제
본 발명의 화합물은 무수 분말로서 무수 젤라틴 결합제와 약 1:2 중량 비로 혼합될 수 있다. 소량의 마그네슘 스테아레이트를 윤활제로서 첨가한다. 혼합물을 정제 프레스에서 450 내지 900 mg 정제(150 내지 300 mg의 활성 화합물)로 형성시킨다. 다른 양태에서, 10 내지 500 mg의 활성 화합물이 경구 정제에 존재한다.
제형 5 - 주사
본 발명의 화합물은 완충된 멸균 염수 주사용 수성 매질에서 약 5, 10, 15, 20, 30 또는 50 mg/mL의 농도까지 용해되거나 현탁될 수 있다.
제형 6 - 정제
본 발명의 화합물은 무수 분말로서 무수 젤라틴 결합제와 약 1:2 중량 비로 혼합될 수 있다. 소량의 마그네슘 스테아레이트를 윤활제로서 첨가한다. 혼합물을 정제 프레스에서 90 내지 150 mg 정제(정제 당 30 내지 50 mg의 활성 화합물)로 형성시킨다.
제형 7 - 정제
본 발명의 화합물은 무수 분말로서 무수 젤라틴 결합제와 약 1:2 중량 비로 혼합될 수 있다. 소량의 마그네슘 스테아레이트를 윤활제로서 첨가한다. 혼합물을 정제 프레스에서 30 내지 90 mg 정제(정제 당 10 내지 30 mg의 활성 화합물)로 형성시킨다.
제형 8 - 정제
본 발명의 화합물은 무수 분말로서 무수 젤라틴 결합제와 약 1:2 중량 비로 혼합될 수 있다. 소량의 마그네슘 스테아레이트를 윤활제로서 첨가한다. 혼합물을 정제 프레스에서 0.3 내지 30 mg 정제(정제 당 0.1 내지 10 mg의 활성 화합물)로 형성시킨다.
제형 9 - 정제
본 발명의 화합물을 무수 분말로서 무수 젤라틴 결합제와 약 1:2 중량 비로 혼합할 수 있다. 소량의 마그네슘 스테아레이트를 윤활제로서 첨가한다. 혼합물을 정제 프레스에서 150 내지 240 mg 정제(정제 당 50 내지 80 mg의 활성 화합물)로 형성시킨다.
제형 10 - 정제
본 발명의 화합물을 무수 분말로서 무수 젤라틴 결합제와 약 1:2 중량 비로 혼합시킨다. 소량의 마그네슘 스테아레이트를 윤활제로서 첨가한다. 혼합물을 정제 프레스에서 정제(정제 당 5 내지 1,000 mg의 활성 화합물)로 형성시킨다.
의료에서 화합물의 용도
본원에 기술된 OP-1038, OP-1074 및 이들의 전구약물(예컨대, 에스터, 카본에이트 및 포스페이트), 유도체 및 이들의 염은 에스트로겐 수용체에 의해 조절되거나, 매개되거나, 영향을 받는 임의의 질환의 치료에 유용한 완전한 항-에스트로겐이다.
하나의 양태에서, 화합물은, 하기에 더욱 자세히 기술되는 바와 같이, 암의 치료를 위한 다른 항암제와 조합으로 또는 교대로 사용된다. 다른 양태에서, 화합물은 또한 하기 기술되는 폐경후 질환의 치료를 위한 에스트로겐 또는 부분 에스트로겐 수용체 길항제와 조합으로 또는 교대로 사용된다.
하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체 또는 둘다의 발현에 대해 양성인 국소 진행성 또는 전이성 유방암(수용체 양성 진행성 유방암)을 치료하는데 사용된다. 다른 양태에서, 화합물은 에스트로겐 또는 프로게스테론 수용체 음성 유방암을 치료하는데 사용된다. 화합물은 에스트로겐 또는 프로게스테론 수용체 음성 유방암을 치료하는데 사용된다. 화합물은, 그 자체로, 또는 하기 기술되거나 당업자에게 달리 공지된 하나 이상의 다른 항암제와의 병용에 의한, 진행성 유방암에 대한 호르몬 요법을 종전에 받아본 적이 없는 환자에서 진행성 유방암의 초기 치료로서 사용될 수 있다. 이들은 또한 그 자체로 또는 다른 항암제, 예를 들어 표적 치료제, 예컨대 mTOR 억제제, 예컨대 이브롤리머스와의 병용으로, 종전의 호르몬 요법이 실패한 후 치료를 위한 2차 요법에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 화학요법, 방사선 또는 수술 후 또는 대신의 보조요법으로서 유용하다. 이러한 보조 용도는 종종 화학요법 또는 다른 치료법이 종결된 후 여러 해, 아마도 5년 동안 사용되지만, 최적으로는 추가의 해 동안 계속될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 높은 위험이 있는 여성의 유방암의 예방에 유용하고, 무기한을 비롯한 임의의 바람직한 기간 동안 취해질 수 있다. 예를 들어, 유방암의 가족력을 갖거나, 환자를 유방암에 취약하게 하는 BRACA1 또는 BRACA2 유전자 또는 다른 유전자에서 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 환자, 전형적으로 여성은 유방절제술 또는 다른 개입 대신에 상기 예방적인 처치의 사용을 선택할 수 있다. 본원에 기술된 화합물은 또한 큰 종양을 외과적인 제거 전에 줄어들게 하여 유방 보존 수술을 가능하게 하고 재발의 위험을 감소시키는 수술전 보조요법으로서 유용하다. 유방암 외에, 이러한 화합물은 또한 자성 생식관의 다른 암 및 다른 과성장 질병, 예컨대 난소암, 자궁내막암, 질암 및 자궁내막증의 치료에 유용하다. 이러한 생식 조직 외에, 화합물은 에스트로겐 또는 프로게스테론 수용체에 대해 양성인 폐암을 치료하는데 유용하다.
선택적인 에스트로겐 수용체 조절제(SERMS)는 특히 골다공증을 치료하거나 예방하기 위한 폐경후 여성에 대한 호르몬 요법에 유용하다. 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은, 완전한 항-에스트로겐이 자궁 및 다른 조직에 대한 완전 또는 부분 에스트로겐의 역 작용을 예방하도록, 에스트로겐, SERM 또는 부분 항-에스트로겐과 병용으로 사용된다.
본 발명의 화합물은 에스트로겐 수용체에 의해 조절되는 포유동물, 구체적으로 인간의 병태를 치료하기 위한 치료제 또는 예방제로서 사용된다.
경구의 완전한 항-에스트로겐은 국소 진행성 또는 전이성 유방암의 치료, 수술 후 재발 또는 초기 유방암의 예방, 및 높은 위험을 갖는 여성에서의 유방암의 예방에 유용하다. 이는 생식관의 모든 에스트로겐-의존성 암, 예컨대 자궁내막암 및 난소암을 치료하는데 유용하다. 이는 에스트로겐 수용체를 발현하는 폐암 및 기관지암의 치료에 잠재적인 용도를 갖는다. 선택적인 에스트로겐 수용체 조절제(SERMS), 예컨대 타목시펜, 랄록시펜, 라소폭시펜 및 바제독시펜은 추가적으로 폐경후 여성에서 골다공증 및 다른 질환, 예컨대 안면 홍조 등을 예방하기 위한 호르몬 대체 요법으로서의 적용, 예를 들어, 뼈에 대한 이들의 부분 에스트로겐-유사 작용에 의존하는 용도를 갖는다. 본원에 기술된 화합물은 에스트로겐 또는 선택적인 에스트로겐 수용체 조절제와 병용으로 사용되어 치료법의 원치않는 에스트로겐 활성을 차단할 수 있다. 완전한 항-에스트로겐은 자궁 및 유선에 대한 에스트로겐 또는 에스트로겐 수용체 조절제의 부작용을 방지하기 위한 양으로 투여되어 뼈 및 혈관운동 증상에 대한 에스트로겐의 이로운 작용을 또한 가능하게 한다.
본 발명의 화합물은 허셉틴(Herceptin), Tykerb, CDK4/6 억제제, 예컨대 PD-0332991, mTOR 억제제, 예컨대 노바티스(Novartis)의 이브롤리머스 및 다른 라파마이신 유사체, 예컨대 라파마이신 및 템시롤리무스, 밀레니움(Millennium)의 MLN0128 TORC1/2 억제제, EFGR-계열 억제제, 트라스투주맙, 퍼투주맙, 트라스투주맙, 엠탄신, 에를로티닙, 게피티닙, 네라티닙 및 유사한 화합물, PI3 키나제 억제제, 예컨대 페리포센, CAL101, BEZ235, XL147, XL765, GDC-0941 및 IPI-145, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 예컨대 보리노스타트, 로미데프신, 파노비노스타트, 발프로산, 에티노스타트 및 벨리노스타트와 병용으로 또는 결합하여 암, 구체적으로 유방암의 치료를 위해 투여될 수 있다.
치료 방법의 다른 양상에서, 에스트로겐 수용체와 관련된 병태에 걸리기 쉽거나 고통받는 포유동물의 치료 방법이 본원에 제공된다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 본원에 기술된 병태 중 어느 하나를 비롯한 의료에 사용하기 위해 제공된다. 상기 병태 및 질병 중 하나의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도가 또한 제공된다.
주사 투여 수준 범위는 임의의 바람직한 투여량, 예를 들어, 약 0.1 mg/kg/시 내지 10 mg/kg/시 이상으로 모두 약 1 내지 약 120시간 동안, 특히 24 내지 96시간 동안 제공된다. 하나의 양태에서, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 이상의 프리로딩 볼루스(preloading bolus)가 또한 투여되어 적절한 정상 상태 수준을 달성할 수 있다. 최대 총 투여량은 40 내지 80 kg의 인간 환자에 대해 약 2 g/일을 초과할 것으로 기대되지는 않는다.
경구 투여의 경우, 바람직한 목표를 달성하는 임의의 투여량이 적절하다. 하나의 예에서, 적절한 일일 투여량은 약 0.1 내지 4,000 mg, 더욱 전형적으로 5 mg 내지 1 g, 더욱 전형적으로 10 mg 내지 500 mg이고, 하루에 1회, 하루에 2회 또는 하루에 3회 연속적으로(매일) 또는 간헐적으로(예컨대, 1주에 3 내지 5일) 경구 투여된다. 예를 들어, 본원에 기술된 임의의 질환을 치료하는데 사용되는 경우, 본 발명의 화합물의 투여량은 통상적으로 1일 당 약 0.1 mg, 보다 통상적으로 10, 50, 100, 200, 250, 1,000, 또는 약 2000 mg 이하이다.
장기 병태, 예컨대 신경퇴행성 및 자가면역 병태의 예방 및/또는 치료의 경우, 치료를 위한 섭생법은 통상적으로 수개월 또는 수년에 걸쳐 이어진다. 경구 투여가 환자 편의 및 저항력을 위해 바람직할 수 있다. 경구 투여의 경우, 1일 당 1 내지 5회, 특히 2 내지 4회, 전형적으로 3회 경구 투여가 대표적인 섭생법이다. 이러한 투여 패턴을 사용하여, 비제한적인 투여량은 약 0.01 내지 약 20 mg/kg의 본원에 제공된 화합물일 수 있고, 바람직한 투여량은 각각 약 0.1 내지 약 10 mg/kg, 특히 약 1 내지 약 5 mg/kg을 제공하는 것이다.
경피 투여는 주사 투여에 의해 달성되는 것보다 동일하거나 낮은 혈액 수준을 제공하기 위해 일반적으로 선택된다.
암, 신경퇴행성, 자가면역 또는 염증성 병태의 발병을 예방하기 위해 사용되는 경우, 본원에 제공된 화합물은, 전형적으로 의사의 충고 및 감독 하에, 병태가 발병할 위험이 있는 환자에서 상기 투여량 수준으로 투여될 것이다. 특정 병태가 발병할 위험이 있는 환자는 일반적으로 병태의 가족력을 갖는 환자 또는 병태가 발병하기 특히 쉬운 것으로 유전적 시험 또는 선별에 의해 동정된 환자를 포함한다.
본원에 제공된 화합물은 단독의 활성 약품으로서 투여될 수 있거나, 이들은 다른 약품과 병용으로 투여될 수 있다. 병용 투여는 당업자에게 명백한 임의의 기술, 예를 들어, 별개 투여, 순차 투여, 동시 투여 및 교대 투여에 의해 진행될 수 있다.
일반적인 합성 절차
본원에 제공된 화합물은 하기 일반적인 방법 및 절차를 사용하여 용이하게 이용가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다(예를 들어, 하기 반응식 참고). 전형적이거나 바람직한 공정(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰 비, 용매, 압력 등)이 제공되는 경우, 다른 공정 조건이 또한 달리 언급되지 않는 한 사용될 수 있음이 인정될 것이다. 최적 반응 조건은 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 변할 수 있지만, 이러한 조건은 통상적인 최적화 절차에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.
또한, 당업자에게 자명한 바와 같이, 통상적인 보호기가 특정 작용기를 원치않는 반응의 진행으로부터 방지하기 위해 필요할 수 있다. 특정 작용기에 적합한 보호기 및 보호 및 탈보호에 적합한 조건의 선택은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 다수의 보호기, 및 이의 도입 및 제거는 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991] 및 본원에 인용된 참고문헌에 기술되어 있다.
본원에 제공된 화합물은 공지된 표준 절차에 의해 단리되고 정제될 수 있다. 이러한 절차는 (비제한적으로) 재결정화, 컬럼 크로마토그래피 또는 HPLC를 포함한다. 하기 반응식은 본원에 열거된 치환된 벤조피란의 제조에 관한 상세한 사항들을 제공한다. 본원에 제공된 화합물은 유기 합성 분야의 당업자에 의해 공지되거나 시판중인 출발 물질 및 시약으로부터 제조될 수 있다.
부분입체 이성질체적으로 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 본원에 제공된 화합물은 당업자에게 공지된 임의의 기술에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 이들은 광학적으로 순수한 적합한 전구체로부터 키랄 또는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있거나, 임의의 통상적인 기술, 예를 들어 키랄 컬럼, TLC를 사용하는 크로마토그래피성 분할에 의해, 또는 부분입체 이성질체의 제조, 이들의 분리 및 목적 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 재생에 의해 부분입체 이성질체의 라세미체 또는 혼합물로부터 수득될 수 있다(예를 들어, 문헌["Enantiomers, Racemates and Resolutions," by J. Jacques, A. Collet, and S.H. Wilen, (Wiley-Interscience, New York, 1981); S.H. Wilen, A. Collet, and J. Jacques, Tetrahedron, 2725 (1977); E.L. Eliel Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); and S.H. Wilen Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 268 (E.L. Eliel ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972, Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen and Lewis N. Manda (1994 John Wiley & Sons, Inc.), and Stereoselective Synthesis A Practical Approach, Mihaly Nogradi (1995 VCH Publishers, Inc., NY, NY)] 참고).
특정 양태에서, 화학식 I의 부분입체 이성질체적으로 순수한 화합물은 부분입체 이성질체의 라세미체 또는 혼합물과 적합한 광학적 활성 산 또는 염기의 반응에 의해 수득될 수 있다. 적합한 산 또는 염기는 이의 전체내용이 본원에 참고로서 혼입된 문헌[Bighley et al.., 1995, Salt Forms of Drugs and Adsorption, in Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 13, Swarbrick & Boylan, eds., Marcel Dekker, New York; ten Hoeve & H. Wynberg, 1985, Journal of Organic Chemistry 50:4508-4514; Dale & Mosher, 1973, J. Am. Chem. Soc. 95:512; and CRC Handbook of Optical Resolution via Diastereomeric Salt Formation]에 기술된 것들을 포함한다.
거울상 이성질체적으로 또는 부분입체 이성질체적으로 순수한 화합물은 또한 사용된 특정 산 분할제 및 사용된 특정 산 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 용해 특성에 따라서, 결정화된 부분입체 이성질체 또는 모액으로부터 회수될 수 있다. 이렇게 회수된 특정 화합물의 정체성 및 광학 순도는 당해 분야에 공지된 편광계 또는 다른 분석 방법에 의해 측정될 수 있다. 이어서, 부분입체 이성질체가, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고, 목적하는 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체가 적절한 염기 또는 산으로 처리함으로써 재생될 수 있다. 다른 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체는 유사한 방식으로 부분입체 이성질체의 라세미체 또는 혼합물로부터 수득될 수 있고, 제1 분리의 액체로부터 후처리될 수 있다.
특정 양태에서, 거울상 이성질체적으로 또는 부분입체 이성질체적으로 순수한 화합물은 키랄 크로마토그래피에 의해 부분입체 이성질체의 라세미 화합물 또는 혼합물로부터 분리될 수 있다. 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 분리에 사용하기 위한 다양한 키랄 컬럼 및 용리제가 이용가능하고, 분리에 적합한 조건은 당업자에게 공지된 방법에 의해 경험적으로 결정될 수 있다. 본원에 제공된 거울상 이성질체의 분리에 사용하는데 이용가능한 예시적인 키랄 컬럼은 비제한적으로 키랄팩(CHIRALPACK: 등록상표) IC, 키랄셀(CHIRALCEL: 등록상표) OB, 키랄셀(등록상표) OB-H, 키랄셀(등록상표) OD, 키랄셀(등록상표) OD-H, 키랄셀(등록상표) OF, 키랄셀(등록상표) OG, 키랄셀(등록상표) OJ 및 키랄셀(등록상표) OK를 포함한다.
본 발명의 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법이 본 발명의 추가 양태로서 제공되고 하기 반응식에 설명된다.
중간체의 합성
본 발명의 화합물의 제조에 유용한 다양한 중간체가 당해 분야에 개시된 방법에 따라 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
대표적인 중간체 합성 1
4-(2-(메틸피롤리딘-1-일)에틸)벤즈알데하이드 유사체의 대표적인 합성
Figure pct00017
중간체 메틸피롤리딘 유도체를 하기 대표적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00018
(R)-1,4-다이브로모-2-메틸부탄(2')
0℃의 피리딘(5 mL) 중 R-2-메틸부탄-1,4-다이올(1')(5 g, 48 mmol)의 용액에 PBr3(9 g, 33 mmol)을 첨가하고, 생성된 황색 페이스트를 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물(50 mL)로 처리하고, 헥산(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 5% 나트륨 하이드록사이드, 농축 황산 및 물로 세척하고, 농축하여 황색 유성 잔사를 수득하였다. 이러한 잔사를 75 내지 85℃(3 mm Hg)에서 증류시켜 2'를 투명한 무색 오일로서 수득하였다(4.5 g, 42% 수율).
(R)-2-(3-메틸피롤리딘-1-일)에탄올(4')
아세토니트릴(200 mL) 및 칼륨 카본에이트(5.5 g, 30.5 mmol) 중 2'(4.5 g, 19 mmol)의 용액에 에탄올아민(1.2 mL, 19 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 48시간 동안 환류 하에 가열하였다. 냉각된 용액을 여과하고, 농축하였다. 이러한 잔사를 DCM(100 mL)에 용해시키고, 5% 수성 나트륨 하이드록사이드(2 x 50 mL), 염수, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 연황색 오일을 수득하였다. 이러한 오일을 증류시켜(100 내지 110℃, 3 mm Hg) 4를 투명한 무색 오일로서 수득하였다(1.4 g, 30% 수율).
(R)-4-(2-(3-메틸피롤리딘-1-일)에톡시)벤즈알데하이드(6'a)
다이클로로메탄(20 mL) 중 4'(1.4 g, 10.9 mmol), p-하이드록시벤즈알데하이드, 5'(2.0 g, 16.3 mmol) 및 트라이페닐포스핀(4.3 g, 16.3 mmol)의 용액에 다이이소프로필아조다이카복실레이트(2.3 mL, 16.3 mmol)를 0℃에서 30분에 걸쳐 적가한 후, 실온까지 가온하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 용액을 물, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 연황색 오일을 수득하였다. 이러한 오일을 다이클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올의 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6'a를 투명한 무색 오일로서 수득하였다(1.0 g, 39% 수율).
MS 계산치 C14H19NO2 + H+ = 235; 관측치 234.
하기 중간체가 6'a에 대해 기술된 방법에 따라 적절한 시약 및 출발 물질을 사용하여 제조되거나 제조될 수 있다.
Figure pct00019
대표적인 중간체 합성 2
1-((2-클로로-1-메틸)에틸)-3-알킬 피롤리딘 유사체의 대표적인 합성
Figure pct00020
Ak - 알킬
중간체 클로로에틸알킬피롤리딘 유도체를 문헌[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2005) 15 3912-3916]에 기술된 대표적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
대표적인 피롤리딘 유도체인 (R)-1-((S)-2-클로로-1-메틸-에틸)-3-메틸-피롤리딘의 합성법이 하기 제공된다.
중간체 A
[반응식 2]
Figure pct00021
단계-1A:
40 mL의 톨루엔 중 (R)-2-메틸 석신산(1g, 7.57 mmol)의 용액을 100℃에서 가열하고, (S)-2-아미노-프로판-1-올(0.59 mL, 7.57 mmol)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 추가로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 진공 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 키랄 제조용 HPLC로 정제하여 순수한 1A를 수득하였다. 수율: 0.6 g, 46%.
단계-2A:
무수 에터(10 mL) 중 중간체 1A(0.5 g, 2.92 mmol)의 용액을 0℃의 무수 다이에틸 에터 중 LAH(0.433 g, 11.7 mmol)의 냉각된 현탁액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 서서히 실온에 도달하도록 하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC(DCM 중 20% MeOH)로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 물(0.5 mL), 10% NaOH(1 mL) 및 물(1.5 mL)로 연속적으로 급랭시켰다. 침전된 고체를 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 하에 농축하여 후속 단계에 그대로 사용하는 생성물을 수득하였다. 수율: 290 mg, 70%.
단계-3A:
1,2-다이클로로에탄(10 mL) 중 중간체 2A(0.3 g, 2.1 mmol)의 용액에 티온일 클로라이드(0.18 mL, 2.5 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃까지 서서히 가열하였다. 과량의 용매 및 티온일 클로라이드를 감압 하에 농축하여 조질 중간체 A를 수득하고, 후속 단계에 그대로 사용하였다(생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다). 수율: 300 mg, 88%.
중간체 B
대표적인 피롤리딘 유도체인 (R)-1-((R)-2-클로로-1-메틸-에틸)-3-메틸-피롤리딘(중간체 B)의 합성법이 하기 제공된다(문헌[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 15 (2005) 3912-3916]).
[반응식 3]
Figure pct00022
단계-1B:
40 mL의 톨루엔 중 (R)-2-메틸 석신산(1g, 7.5 mmol)의 용액을 100℃에서 가열하고, (R)-2-아미노-프로판-1-올(0.59 mL, 7.5 mmol)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 130℃에서 추가로 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 진공 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 키랄 제조용 HPLC로 정제하여 순수한 1B(600 mg, 60%)를 수득하였다.
단계-2B:
무수 에터(10 mL) 중 중간체 1B(0.5 g, 2.9 mmol)의 용액을 0℃의 무수 다이에틸 에터 중 LAH(0.433 g, 11.6 mmol)의 냉각된 현탁액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 서서히 실온에 도달하도록 하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC(DCM 중 20% MeOH)로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 물(0.5 mL), 10% NaOH(1 mL) 및 물(1.5 mL)로 연속적으로 급랭시켰다. 침전된 고체를 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 하에 농축하여 후속 단계에 그대로 사용하는 생성물(2B)을 수득하였다(생성물 형성을 1H NMR에 의해 확인함). 수율: 300 mg, 70%.
단계-3B:
1,2-다이클로로에탄(10 mL) 중 중간체 2B(0.3 g, 2 mmol)의 용액에 티온일 클로라이드(0.18 mL, 2.5 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃까지 2시간 동안 서서히 가열하였다. 반응이 완료된 후, 과량의 용매 및 티온일 클로라이드를 감압 하에 제거하여 조질 중간체 B를 수득하고, 후속 단계에 그대로 사용하였다(생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다). 수율: 300 mg, 88%.
하기 중간체를 중간체 A 및 중간체 B에 기술된 방법에 따라 적절한 시약 및 출발 물질을 사용하여 제조하거나 제조할 수 있다.
Figure pct00023
대표적인 중간체 합성 3
1-((2- 클로로 -1- 메틸 )에틸) 피롤리딘 유사체의 대표적인 합성
Figure pct00024
중간체 클로로에틸피롤리딘 유도체를 문헌[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2005) 15 3912-3916]에 기술된 대표적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
중간체 C
대표적인 피롤리딘 유도체인 1-((S)-2-클로로-1-메틸-에틸)-피롤리딘(중간체 C)의 합성이 하기 제공된다.
[반응식 4]
Figure pct00025
단계-1C:
아세토니트릴(8 mL) 중 1,4-다이브로모 부탄(500 mg, 2.31 mmol)의 용액에 K2CO3(0.64 g, 4.62 mmol) 및 이어서 아세토니트릴(2 mL) 중 (S)-2-아미노 프로판올-1(0.18 g, 2.31 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 환류하였다. 반응이 완료된 후(TLC에 의함, DCM 중 20% MeO), 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 이어서 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축하여 어떠한 추가 정제 없이 후속 단계에 사용되는 조질 1C(300 mg)를 수득하였다(생성물 형성을 1H NMR에 의해 확인함).
단계-2C:
1,2-다이클로로에탄(10 mL) 중 중간체 1C(300 mg, 2.3 mmol)의 용액에 SOCl2(0.2 mL, 2.7 mmol)를 적가한 후, 80℃까지 2시간 동안 천천히 가열하였다. 반응이 완료된 후(TLC에 의함), 과량의 용매 및 티온일 클로라이드를 진공 하에 제거하여 중간체 C(300 mg, 87%)를 수득하고, 후속 단계에 그대로 사용하였다(생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다). 수율: 300 mg, 87%.
하기 중간체를 중간체 C에 대해 기술된 방법에 따라 적절한 시약 및 출발 물질을 사용하여 제조하거나 제조할 수 있다.
Figure pct00026
대표적인 중간체 합성 4
1-((2- 클로로 -1- 메틸 )에틸) 피롤리딘 유사체의 대표적인 합성
Figure pct00027
중간체 클로로에틸피롤리딘 유도체를 하기 대표적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
중간체 D
대표적인 피롤리딘 유도체인 1-((S)-2-클로로-1-메틸-에틸)-피페리딘(중간체 D)의 합성이 하기 제공된다.
[반응식 5]
Figure pct00028
단계-1D:
아세토니트릴(8 mL) 중 1,5-다이브로모 펜탄(500 mg, 2.18 mmol)의 용액에 K2CO3(0.9 g, 6.55 mol) 및 이어서 아세토니트릴(2 mL) 중 (S)-2-아미노 프로판올-1 (163 mg, 2.18 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 가열 환류하였다. 반응이 완료된 후(TLC에 의함), 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 여과하고, 여액을 농축하여 후속 단계에 그대로 사용되는 조질 생성물(1D)을 수득하였다. 수율: 300 mg.
단계-2D:
1,2-다이클로로에탄(10 mL) 중 중간체 1D(300 mg, 2.1 mmol)의 용액에 SOCl2(0.2 mL, 2.5 mmol)를 적가하고, 이어서 80℃까지 2시간 동안 천천히 가열하였다. 반응이 완료된 후(TLC에 의함), 과량의 용매 및 티온일 클로라이드를 진공 하에 제거하여 중간체 D(300 mg, 88%)를 수득하고, 후속 단계에 그대로 사용하였다(생성물 형성을 LCMS에 의해 확인함).
하기 중간체를 중간체 C에 기술된 방법에 따라 적절한 시약 및 출발 물질을 사용하여 제조하거나 제조할 수 있다.
Figure pct00029
대표적인 중간체 합성 5
중간체 벤조피란 유도체를 하기 대표적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
중간체 E
2-(4-하이드록시페닐)-벤조피란온 유사체의 대표적인 합성
Figure pct00030
중간체 E
THP = 테트라하이드로피란일
[반응식 6]
Figure pct00031
단계-1:
BF3 ·에터레이트(1.09 mol, 138 mL) 중 레소르시놀(6-1)(40 g, 0.363 mol) 및 4-하이드록시페닐아세트산(49 g, 0.326 mol)의 현탁액을 아르곤 대기 하에 15분 동안 환류하였다(반응 혼합물은 투명한 용액이 되었다). 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다(에틸 아세테이트 중 30% 석유 에터를 용리 용매로서 사용하였다). 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 얼음 욕에서 냉각하고, 과량의 얼음-물에 부었다. 수득된 황색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 20% 석유 에터/에틸 아세테이트 및 이어서 25% 에탄올-물로 세척하여 중간체 6-2를 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 45 g, 51%.
단계-2:
3,4-다이하이드로-2H-피란(52 g, 0.61 mol) 중 중간체 6-2(15 g, 0.061 mol)의 현탁액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(584 mg, 3 mmol)을 -10℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응을 TLC(용리 용매로서 에틸 아세테이트 중 30% 석유 에터)로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 나트륨 바이카본에이트 및 다이에틸 에터로 처리하였다. 유기 상을 분리하고, 포화 나트륨 바이카본에이트, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에 농축하여 조질 화합물을 수득하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용매로서 석유 에터/에틸 아세테이트)로 정제하여 순수한 중간체 6-3을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 17 g, 67%.
단계-3:
벤젠(100 mL) 중 중간체 6-3(6 g, 0.015 mol), 4-하이드록시벤즈알데하이드(1.59 g, 0.013 mol) 및 피페리딘(370 mg, 4.0 mmol)의 용액을 딘-스타크(Dean-Stark) 장치를 사용하여 16시간 동안 환류하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다(용리 용매로서 석유 에터 중 25% 에틸 아세테이트를 사용함). 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 냉각하고, 용매를 감압 하에 제거하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용매 시스템으로서 석유 에터/에틸 아세테이트)로 정제하여 중간체 6-4(중간체 E)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.6 g, 21%.
대표적인 화합물의 합성
OP-1038의 합성(알킬화 방법)
단계-4:
Figure pct00032
무수 아세톤(10 mL) 중 중간체-4(0.25 g 0.48 mmol)의 교반 용액에 0℃의 세슘 카본에이트(0.47 g, 1.4 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 2 mL 아세톤 중 (R)-1-(2-클로로-에틸)-3-메틸-피롤리딘 하이드로클로라이드(중간체-B)(90 mg, 0.58 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 서서히 가열 환류하고, 18시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 농축하여 중간체-5B를 황색 오일로서 수득하였다. 조질 생성물을 그대로 후속 단계를 위해 취하였다(생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다). 수율: 0.210 g(조질) 68%.
단계-5:
Figure pct00033
무수 THF(5 mL) 중 중간체-5B(200 mg, 0.31 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에, CH3MgI(1.2 mL, THF중 1.5 M 용액, 1.55 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 서서히 실온에 도달하게 하고, 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 암모늄 클로라이드 용액(10 mL)으로 급랭시키고, EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 조질 중간체 6B를 황색 오일로서 수득하였다. 이를 아세트산(9 mL) 및 물(1 mL)에 용해시키고, 90℃까지 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각하고, 진공 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 0℃의 포화 NaHCO3 용액으로 급랭시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/석유 에터), 및 이어서 제조용 HPLC로 정제하여 순수한 OP-1038을 상아색 고체로서 수득하였다. 수율: 25 mg, 18%.
상기 방법에 따라서, 적절한 시약 및 출발 물질을 사용하여 OP-1039, OP-1042, OP-1049, OP-1050 및 OP-1053을 합성하였다.
OP-1060 및 OP-1061의 합성
Figure pct00034
단계-1:
Figure pct00035
무수 다이클로로메탄(40 mL) 중 다이메톡시 플루오로벤젠(1)(10 g, 64 mmol)의 용액을 -30℃까지 냉각하였다. 냉각된 용액에 60 mL의 DCM 중 BBr3(35.93 mL, 384 mmol)의 용액을 서서히(점적으로) 30분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 25℃에 도달하도록 하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후(용리 용매로서 30% 에틸 아세테이트 및 석유 에터를 사용하는 TLC), 반응 혼합물을 0℃까지 냉각한 후, 물로 서서히 급랭시키고, 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 나트륨 바이카본에이트로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 생성물(2)을 연갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 8 g (97%).
단계-2:
Figure pct00036
BF3-Et2O(26.7mL, 210 mmol) 중 플루오로 레소르시놀(2)(9 g, 70 mmol) 및 4-하이드록시페닐아세트산(9.62 g, 63 mmol)의 혼합물을 환류 하에 15분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후(용리 용매로서 30% 에틸 아세테이트 및 석유 에터를 사용하는 TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 얼음 욕에서 냉각하고, 과량의 얼음-물에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여 조질 생성물을 구조 이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 제조용 HPLC 정제를 통해 목적 이성질체(3)를 상아색 고체로서 수득하였다. 수율: 4.5 g(25%).
단계-3:
Figure pct00037
3,4-다이하이드로-2H-피란(23.28 mL, 270 mmol) 중 중간체 3(6 g, 23 mmol)의 현탁액을 촉매량(2 점적)의 농축 HCl로 -10℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후(용리 용매로서 30% 석유 에터 및 에틸 아세테이트를 사용하는 TLC에 의함), 반응 혼합물을 포화 나트륨 바이카본에이트 및 다이에틸 에터(100 mL)로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 증발시켜 조질 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 이를 헥산 및 다이에틸 에터로 재결정화시켜 화합물 4를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 3.4 g(34%).
단계-4:
Figure pct00038
벤젠(50 mL) 중 비스-THP 에터 중간체 4(5 g, 11.6 mmol), 4-하이드록시벤즈알데하이드(1.27 g, 10.4 mmol) 및 피페리딘(0.114 mL, 11.6m)의 용액을 교반하고, 딘-스타크 장치를 사용하여 16시간 동안 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 용매를 감압 하에 제거하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터/에틸 아세테이트)로 정제하여 중간체 5를 연황색 고체로서 수득하였다. 수율: 2 g(32%).
OP-1060의 합성
단계-5A:
Figure pct00039
무수 아세톤(15 mL) 중 중간체 5(500 mg, 0.93 mmol)의 용액에 세슘 카본에이트(911 mg, 2.8 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, (R)-1-((S)-2-클로로-1-메틸-에틸)-3-메틸-피롤리딘 하이드로클로라이드(3A)(185 mg, 0.93 mmol)를 첨가하고, 19시간 동안 60℃까지 가열하였다. 반응이 완료된 후(에틸 아세테이트 및 10% 메탄올을 사용하는 TLC에 의함), 반응 혼합물을 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터/에틸 아세테이트)로 정제하여 순수한 중간체 6A를 황색 고체로서 수득하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 수율: 200 mg(30%).
단계-6A 및 단계-7A:
Figure pct00040
무수 THF(5 mL) 중 중간체 6A(300 mg, 0.45 mmol, 1 당량)의 냉각된 용액(-5℃)에 MeMgBr(THF 중 1.4 M, 3.20 mL, 4.50 mmol)을 천천히 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물이 25℃에 도달하도록 하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후(LCMS에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 급랭시키고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여 조질 중간체 7을 황색 오일로서 수득하였다(생성물을 LCMS로 확인하였다). 조질 중간체 7A를 아세트산(9 mL) 및 물(1 mL)에 용해시키고, 90℃까지 3시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후(용리 용매로서 20% MeOH 및 에틸 아세테이트를 사용하는 TLC에 의함), 반응 혼합물을 25℃까지 냉각하고, 진공 하에 농축하였다. 수득된 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 0℃에서 급랭시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/석유 에터) 및 이어서 제조용 HPLC로 정제하여 순수한 OP-1060을 상아색 고체로서 수득하였다. 수율: 60 mg(27%).
상기 과정을 따라 적절한 시약 및 출발 물질을 사용하여, OP-1061을 또한 합성하였다.
OP-1056의 합성
3-(4- 하이드록시페닐 )-2-(4-(2-((R)-3- 메틸피롤리딘 -1-일) 에톡시 ) 페닐 )-4-(트 라이플루오로메틸 )-2H- 크로멘 -7-올
Figure pct00041
2-(4-(2-((R)-3- 메틸피롤리딘 -1-일) 에톡시 ) 페닐 )-7-(( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 옥시 )-3-(4-(( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 옥시 ) 페닐 ) 크로만 -4-온(8')
톨루엔(150 mL) 중 6'(1.0 g, 4.3 mmol), 레소르시놀 유도체 7'(2.1 g, 5.1 mmol) 및 피페리딘(0.17 mL, 1.7 mmol)의 용액을, 물을 24시간 동안 공비 제거하면서 환류 하에 가열하였다. 용액을 농축하고, 잔사를 다이클로로메탄 중 0 내지 8% 메탄올의 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8'를 갈색 점성 오일로서 수득하였다(1.4 g, 52% 수율).
MS 계산치 C38H45NO7 + H+ = 628; 관측치 628.
3-(4-하이드록시페닐)-2-(4-(2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-4-(트라이플루오로메틸)크로만-4,7-다이올(9')
8'(1.0 g, 1.6 mmol), 트라이메틸(트라이플루오로메틸)실란(1.1 mL, 7.5 mmol)의 용액에 세슘 플루오라이드(0.045 g, 0.29 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트(100 mL)에 용해시키고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 갈색 잔사를 수득하고, 이를 다이클로로메탄 중 0 내지 8% 메탄올의 구배에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 9'를 황색 고체로서 수득하였다(0.5 g, 59% 수율).
MS 계산치 C29H30F3NO5 + H+ = 530. 관측치 530.
3-(4-하이드록시페닐)-2-(4-(2-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-4-(트라이플루오로메틸)-2H-크로멘-7-올(10')(OP-1056)
테트라하이드로푸란(2 mL) 중 9'(0.5 g, 0.94 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(6.6 mmol, 0.91 mL) 및 트라이플루오로아세트산 무수물(2.8 mmol, 0.39 mL)을 0℃에서 동시에 첨가하고, 16시간 동안 교반하면서 용액을 실온까지 가온하였다. 용액을 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트(100 mL)에 용해시키고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 갈색 잔사를 수득하고, 이를 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올의 구배에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체를 수득하였다. 고체를 제조용 HPLC로 더욱 정제하여 동결건조 후 표제 화합물을 수득하였다(0.024 g, 4.9% 수율).
MS 계산치 C29H28F3NO4 + H+ = 512. 관측치 512.
본 발명의 대표적인 화합물의 합성을 하기 제시된 대표적인 방법에 따라 당해 분야에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 사용하여 수행할 수 있다.
3-(4-하이드록시페닐)-4-메틸-2-(4-{2-[(3R)-3-메틸피롤리딘-1-일]에톡시}페닐)-2H-크로멘-7-올(OP-1038)의 합성 및 입체 이성질체(OP-1074 및 OP-1075)의 분리 및 정제
Figure pct00042
단계 1:
1-(2,4- 다이하이드록시페닐 )-2-(4- 하이드록시페닐 ) 에탄온을 제조하기 위한 반응
레소르시놀(1,3-다이하이드록시벤젠)(62.000 g, 563.1 mmol, 1.0 당량) 및 4-하이드록시페닐아세트산(94.237 g, 619.4 mmol, 1.1 당량)을 패들, 균압 첨가 깔때기, 온도계 및 가열 맨틀이 장착된 3-목 2 L 환저 플라스크에 첨가하였다. 톨루엔(350 mL)을 플라스크에 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 반응을 질소로 퍼징하고, 첨가 깔때기를 보론 트라이플루오라이드 에터레이트(198.201 mL, 1578.0 mmol, 2.8 당량)를 캐뉼라를 통해 충전하였다. 반응물을 150 rpm에서 교반하고, 보론 트라이플루오라이드 에터레이트를 3 내지 4 mL의 분획으로 첨가하고, 반응물을 가열하였다. 첨가하는 동안, 내부 온도는 100℃까지 상승하였다. 반응물은 황색으로부터 진한 적색까지 다양한 색 변화를 겪었다. 보론 트라이플루오라이드 에터레이트의 완전한 첨가 후, 첨가 깔때기를 제거하고, 응축기로 교체하였다. 반응을 108℃의 내부 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 샘플을 취하였고, HPLC 분석은 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 냉각하고, 교반을 중단시켜 2 상 용액을 수득하였다. 나트륨 아세테이트(41 g, 336 mL)의 12% 수용액을 교반 하에 반응물에 서서히 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 침전물이 밤새 형성되었고, 소결된 유리 깔때기에서 수집되었다. 고체를 진공 오븐 상에서 16시간 동안 건조하여 생성물을 백색 분말로서 수득하였다(119.67 g, 87.0%).
단계 2:
1-(2-하이드록시-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)-2-(4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)에탄온을 제조하기 위한 반응
1-(2,4-다이하이드록시페닐)-2-(4-하이드록시페닐)에탄온(119.000 g, 487.2 mmol, 1.0 당량) 및 에틸 아세테이트(400 mL)를 교반 막대, 온도계, 응축기 및 질소 유입구가 장착된 2 L 3-목 환저 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 질소로 2분 동안 플러슁하고, 3,4-다이하이드로-2H-피란(222.252 mL, 2,436.1 mmol, 5.0 당량)을 메스 실린더로부터 첨가하였다. 현탁액을 질소로 2분 동안 플러슁하고, p-톨루엔설폰산(0.378 g, 2.2 mmol, 0.0 당량)을 반응물에 첨가하였다. 발열 반응이 일어났고, 온도는 5분에 걸쳐 20℃로부터 33℃까지 상승하였다. 황색 현탁액은 PTSA 첨가 후 1분 내에 적색 용액이 되었다. 반응물을 실온에서 66시간 동안 교반하였다. 반응을 4, 5 및 6시간에서 HPLC로 모니터링하였다. 크로마토그램은 반응이 표시된 각각의 시간에서 74%, 90% 및 100% 완료되었음을 나타냈다. TEA(5 mL)를 크림색 슬러리에 첨가하여 반응을 중단시켰다. 슬러리를 환저 플라스크(2 L)로 옮기고, 3-목 플라스크를 에틸 아세테이트로 세정하였다. 슬러리를 로토뱁(rotovap) 상에서 농축하여 크림색 분말 고체를 수득하였다. 고체를 2 L 삼각 플라스크로 옮겼다. 이소프로필 알콜(IPA)을 사용하여 플라스크를 세정하였다. 고체를 IPA(1.4 L)로부터 재결정화시켰다. 현탁액을 얼음 욕에서 30분 동안 냉각하고, 고체를 진공 여과에 의해 수집하였다. 여액이 무색이 될 때까지 고체를 세정하고, 진공 오븐에서 건조하여 백색 분말(162.24 g)을 수득하였다. 모액 및 세척액을 합하고, 농축하여 주황색 오일을 수득하였다(38.09 g).
단계 3:
2-(4-요오도페닐)-7-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)크로만-4-온을 제조하기 위한 반응
1-(2-하이드록시-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)-2-(4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)에탄온(16.228 g, 39.34 mmol)을 3-목 1 L RB 플라스크에 첨가하였다. 2-부탄올(380 mL, 0.197 M) 및 4-요오도벤즈알데하이드(51.700 g, 222.8 mmol, 1.0 당량)를 플라스크에 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 피페리딘(7.300 mL, 73.9 mmol, 0.3 당량) 및 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(11.300 mL, 75.6 mmol, 0.3 당량)을 현탁액에 첨가하였다. 플라스크에 딘-스타크 장치 및 응축기, 온도계, 교반 샤프트를 장착하고, 오일 욕에서 130℃로 가열시켜 주황색 용액을 수득하였다(내부 온도가 80℃일 때 용액이 되었음). 용매의 절반(190 mL)을 1.5시간에 걸쳐 수집하였다. 딘-스타크 트랩을 제거하고, 응축기를 플라스크 상에 위치시키고, 반응물을 추가로 1시간 동안 가열하였다. 용액이 서서히 주황색으로 짙어졌다. 오일 욕을 90℃까지 냉각하고, 380 mL의 이소프로필 알콜을 하나의 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물은 흐린 백색 현탁액이 되었고, 다시 용해되어 90℃에서 1분 미만에 용액을 수득하였다. 욕의 가열을 50℃로 설정하고, 플라스크가 50℃까지 서서히 냉각되도록 하였다. 60℃에서 침전물이 형성되기 시작하였고, 50℃에서 현탁액을 수득하였다. 굵은 오일 매스가 약 55 내지 53℃에서 떨어졌다. 오버헤드 교반기(overhead stirrer)(300 rpm)로 격렬히 교반하여, 교반 막대가 장착된 소규모 반응에서 보이는 바와 같은 유성 매스의 고체로의 고체화를 방지하였다. 혼합물이 실온으로 냉각될 때까지, 반응물을 교반하였다. 유성 매스가 격렬한 교반에도 불구하고 케이크로 고체화되었다. 모액을 경사분리하고, 새로운 이소프로판올(100 mL)을 플라스크에 첨가하여 고체를 세정하였다. 액체를 경사분리하고, 모액과 합하였다. 모액을 농축하여 암적색 오일(27.13 g)을 수득하고, DCM(150 mL)을 플라스크에 첨가하여 적색 용액을 수득하였다. 실리카 겔(55 g)을 용액에 첨가하고, 농축 건조하였다. 실리카 겔 혼합물을 실리카 겔(50 g)로 충전된 600 mL 소결된 유리 깔때기에 부었다. 고체를 에틸 아세테이트(1.2 L)로 세척하고, 여액을 농축하여 주황색 오일을 수득하였다(137.61 g 조질). 오일을 비등하는 80% IPA/물(1.2 L)에 용해시키고, 용액을 실온까지 냉각하고, 밤새 방치하여 케이크를 수득하였다. 케이크를 여과하고, 차가운 IPA(100 mL)로 세척하였다. 모액을 로토뱁 상에서 부분적으로 농축하여 황갈색 분말을 수득하였다. 이러한 방법을 오일이 분말로부터 세척될 수 없을 때까지 반복하였다. 생성물을 모으고, 진공 오븐에서 건조하여 불순물이 섞인 황갈색 분말(118.25 g, 85.6%)을 수득하였다.
단계 4a:
2-(4-요오도페닐)-4-메틸-7-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)크로만-4-올을 제조하기 위한 반응
5℃의 THF(1.2 L) 중 90.0% 2-(4-요오도페닐)-7-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)크로만-4-온(104.891 g, 150.7 mmol, 1.0 당량)의 용액에 THF 중 메틸마그네슘 클로라이드 3.0 M 용액(160.000 mL, 480.0 mmol, 3.2 당량)을 첨가 깔때기에 의해 30분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 동안 온도는 약 8℃가 오르지 않았다. 반응물을 얼음 욕으로부터 제거하고, 실온에서 교반하고, 추가 시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중 20% 에틸 아세테이트)는 반응물에 출발 물질이 존재하지 않음을 나타냈다. 용액을 얼음 욕에서 냉각하고, 포화 암모늄 클로라이드(35 mL)로 조심스럽게 급랭시켰다. 에틸 아세테이트(1.2 L) 및 물(1.2 L)을 반응 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EA(1 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(1 L)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하여 연황색 포말(111.26 g 조질)을 수득하였다. 이러한 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4b:
3-(4-하이드록시페닐)-2-(4-요오도페닐)-4-메틸-2H-크로멘-7-올을 제조하는 반응
2-(4-요오도페닐)-4-메틸-7-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)크로만-4-올(96.820 g, 150.7 mmol, 1.0 당량) 및 H2O 중 80% 아세트산(686 mL)을 2 L RB 플라스크에 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고, 질소로 플러슁하고, 90℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응의 TLC 분석(1:2 EA/Hex)은 존재하는 출발 물질이 없음을 나타냈다. 용매를 제거하여 적색 오일을 수득하였다. 적색 오일을 에틸 아세테이트(500 mL)에 용해시키고, 포화 나트륨 바이카본에이트 용액(3 x 1 L)으로 세척하였다. 유기 층을 염수(1 L)로 세척하고, 여과하고, 농축하여 적색 오일(109.32 g, 조질)을 수득하였다. 오일을 100 g의 실리카 겔 상에 로딩하고, 실리카 겔(100 g 카트리지, 5-30% EA/Hex) 상에서 40 g 분획으로 크로마토그래피하였다. Rf 0.55(33% EA/Hex)의 스팟(spot)을 갖는 분획을 모으고, 밝은 적색 글래스(glass)(53.37 g)로 농축하였다. 글래스를 DCM(200 mL)으로 혼합하고, 초음파처리하여 분홍색 현탁액을 수득하였다. 고체를 소결된 유리 깔때기를 통해 여과하고, 헥산 중 20% DCM 용액(250 mL)으로 세척하고, 진공 오븐에서 밤새 건조하였다(32.41 g). 모액을 글래스로 농축하였고, 방법을 2회 반복하여 분홍색 고체(4.2784 g)를 수득하였다. 불순물이 섞인 혼합된 분획을 모으고, 글래스(16.71 g)로 농축하였다. 글래스를 DCM(75 mL)에 용해시키고, 분홍색 결정이 스탠딩(standing) 상에 형성되었다(7.0862 g). 이러한 방법을 반복하여 분홍색 결정의 두 번째 수확물(2.3643 g)을 수득하였다. 순수한 및 불순한 분획 둘다로부터의 모액을 합하고, 동일한 방법으로 크로마토그래피하였다(2 x 100 g 카트리지). Rf 0.55를 갖는 분획을 모으고, 농축하여 고체화되지 않는 적색 오일(17.388 g)을 수득하였다. 오일을 종전 회분과 합하지 않고 별개 반응에서 다시 보호하였다.
구배 방법: (5-30% EA/Hex) 5% EA로 2분 동안 유지, 3분에 걸쳐 15%까지 구배, 15% EA/Hex로 7분 동안 유지, 7분에 걸쳐 30%까지 구배 및 17분 동안 30% EA/Hex로 유지. Rf 0.55(33% EA/Hex)를 갖는 구배를 모으고, 농축하여 연분홍색 오일을 수득하고, DCM으로 마쇄하였다.
단계 5:
2-(4-요오도페닐)-4-메틸-7-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)-2H-크로멘을 제조하는 반응
DCM(200 mL) 중 3-(4-하이드록시페닐)-2-(4-요오도페닐)-4-메틸-2H-크로멘-7-올(41.860 g, 91.7 mmol, 1.0 당량) 및 피리디늄 파라-톨루엔 설폰에이트(4.822 g, 19.3 mmol, 0.2 당량)의 용액에 3,4-다이하이드로-2H-피란(49.226 mL, 539.6 mmol, 5.9 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새(17시간) 교반하였다. TLC는 주된 목적 생성물을 나타냈다. 반응을 DCM(200 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3(200 mL), 물(200 mL), 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 적색 점성 잔사를 수득하였다. 실리카 겔(75 g) 상에 흡착된 잔사를 실리카 겔 컬럼(4 x 100 g, 0-20% EA/Hex) 상에서 정제하여 백색 고체를 수득하고, 메탄올과 함께 마쇄하고, 40℃의 진공 오븐에서 16시간 동안 건조하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다(51.67 g, 90.2%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.53 (d, J = 5.4 Hz, 2H)), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.06 (분명한 t, J = 7.8 Hz, 4H), 6.71 (s, 1H), 6.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.63 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
단계 6:
(3R)-3-메틸-1-(2-(4-(4-메틸-7-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)-2H-크로멘-2-일)페녹시)에틸)피롤리딘을 제조하는 반응
부티로니트릴(84 mL) 중 2-(4-요오도페닐)-4-메틸-7-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)-2H-크로멘(16.800 g, 26.9 mmol, 1.0 당량), (R)-2-(3-메틸피롤리딘-1-일)에탄올(10.416 g, 80.6 mmol, 3.0 당량), 1,10-페난트롤린(0.970 g, 5.4 mmol, 0.2 당량) 및 세슘 카본에이트(17.530 g, 53.8 mmol, 2.0 당량)의 혼합물을 배기되고 아르곤(3 x)으로 다시 채워진 250 mL 환저 플라스크에 충전하고, 구리(I) 요오다이드(5.123 g, 26.9 mmol, 1.0 당량)를 현탁액에 첨가하고, 배기하고 아르곤(3 x)으로 다시 채웠다. 반응 혼합물을 오일 욕에서 120℃로 가열하였다. 91시간 가열한 후, 반응물을 실온에서 냉각하고, 혼합물을 셀라이트(3 cm)의 패드를 통해 여과하고, DCM(200 mL), EA(200 mL) 및 MeOH(200 mL)로 연속적으로 세척하였다. 여액을 수집하고, 농축하였다. 실리카 겔(25 g) 상에 흡착된 잔사를 실리카 겔(100 g 카트리지, 0-30% MeOH/DCM)로 정제하였다[TLC: 5% MeOH/DCM, 4개의 주요 스팟, Rf (SM:0.95), 0.9, 0.83, (생성물 0.43)]. 생성물을 함유하는 분획을 모으고, 농축하여 갈색 포말(13.64 g, 81.0%)을 수득하였다.
구배 방법: 0% MeOH 4분, 3분에 걸쳐 1% MeOH/DCM까지의 구배, 10분 동안 1% MeOH/DCM에서 유지, 3분에 걸쳐 5% MeOH/DCM까지의 구배, 12분 동안 5% MeOH/DCM에서 유지, 0분에 걸쳐 25% MeOH/DCM까지의 구배, 15분 동안 25% MeOH/DCM에서 유지. 많은 분획은 출발 물질의 생성물의 혼합물을 함유하였고, 모든 분획을 모으고, 농축하고, 실리카 겔(15 g 및 100 g 카트리지 상에 로딩됨) 상에서 다시 크로마토그래피하고, 구배 방법(0% MeOH 4분, 3분에 걸쳐 1% MeOH/DCM까지의 구배, 20분 동안 1% MeOH/DCM으로 유지, 5분에 걸쳐 5% MeOH/DCM까지의 구배, 20분 동안 5% MeOH/DCM에서 유지)으로 구배 용리하였다. 분획 74-126을 모으고, 농축하여 갈색 오일을 수득하고, 고체화시켜 포말을 수득하였다(13.64 g, 81%)(제1 컬럼으로부터 나중에 용리되는 분획은 아미노알콜에 상응하는 스팟을 함유하였다). 이러한 분획을 모으고, 농축하여 적색을 띤 흑색 액체를 수득하였다(6.38 g).
단계 7:
3-(4-하이드록시페닐)-4-메틸-2-(4-{2-[(3R)-3-메틸피롤리딘-1-일]에톡시}페닐)-2H-크로멘-7-올(OP-1038)을 제조하는 반응
(3R)-3-메틸-1-(2-(4-(4-메틸-7-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-3-(4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)-2H-크로멘-2-일)페녹시)에틸)피롤리딘(15.130 g, 24.2 mmol, 1.0 당량)을 80% 아세트산/물(150 mL)에 용해시켰다. 용액을 90℃의 오일 욕에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물의 HPLC 분석은 반응이 완료되었음을 나타냈다. 암적색 용액을 농축하여 암적색 오일을 수득하였다. 오일을 에틸 아세테이트(600 mL)에 현탁하고, 포화 NaHCO3(3 x 300 mL)으로 세척하였다. 합한 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(2 x 200 mL)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 적색 오일(14.03 g, 조질)을 수득하였다. 실리카 겔(30 g) 상에 흡착된 오일을 DCM 중 0-10% MeOH를 사용하여 실리카 겔(2 x 100 g 카트리지) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 모으고, 농축하여 적색 포말(6.68 g)을 수득하였다. 불순한 분획을 농축하고, 동일한 조건으로 재결정화시켜 추가로 0.9496 g의 적색 포말을 수득하고, 종전 포말과 합하였다. 총 수율: 7.6296 g, 69.0%.
구배 방법: 5분 동안 0% MeOH/DCM, 20분에 걸쳐 10% MeOH/DCM까지의 구배, 10분 동안 10% MeOH/DCM에서 유지. TLC 조건(UV 및 I2): 10% MeOH/DCM 5 스팟 0.64, 0.48, (생성물) 0.31, 0.21, 0.07. HPLC: 100% 순도(0-90% 아세토니트릴/물). LC_MS: [M+1]+ = 458.3.
단계 8:
OP-1038을 이의 부분입체 이성질체 (2S)-3-(4-하이드록시페닐)-4-메틸-2-(4-{2-[(3R)-3-메틸피롤리딘-1-일]에톡시}페닐)-2H-크로멘-7-올(OP-1074) 및 (2R)-3-(4-하이드록시페닐)-4-메틸-2-(4-{2-[(3R)-3-메틸피롤리딘-1-일]에톡시}페닐)-2H-크로멘-7-올(OP-1075)로 80% 헥산, 20% 2-프로판올과 함께 0.1% 다이메틸에틸아민 또는 0.1% 다이에틸 아민을 개질제로서 사용하는 등용매 방식으로 실온에서 다이아셀(Diacel), 키랄팩(Chiralpak) IC 컬럼을 사용하여 분리하였다. 이러한 방법을 분석용 및 제조용 규모로 사용하였다.
단계 9:
(R)-2-( 벤질옥시 )-1-(3- 메틸피롤리딘 -1-일) 에탄온을 제조하는 반응
(R)-3-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드(20.000 g, 164.5 mmol, 1.0 당량)를 환저 플라스크에 첨가하고, 무수 DCM(45 mL)에 용해시켰다. 새로이 증류된 다이이소프로필에틸아민(60.157 mL, 345.4 mmol, 2.1 당량) 및 새로이 활성화된 4 Å 분자체(약 21 g)를 상기 용액에 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. DCM(50 mL)에 용해된 2-(벤질옥시)아세틸 클로라이드(31.881 g, 172.7 mmol, 1.1 당량)를, 냉각을 위한 실온 물 욕을 사용하여, 주사기를 통해 20분에 걸쳐 실온에서 반응물에 적가하였다. 반응이 완료된 후, 17시간 동안 교반하였다. TLC 분석(1:1, EA/Hex, Rf: 0.83, 0.33, 0.05)은 산 클로라이드의 존재가 전혀 없음을 나타냈다. 반응물을 분별 깔때기에 붓고, 유기 층을 1 M HCl(2 x 200 mL), 포화 나트륨 바이카본에이트(200 mL) 및 염수(200 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 주황색 오일을 수득하였다(42.40 g). 오일을 실리카 겔(30 g) 상에 로딩하고, 혼합물을 약 18 g 분획으로 분할하고, 구배 방법 10-80% EA/Hex를 사용하여 실리카 겔(4 x 100 g 카트리지) 상에서 크로마토그래피하였다. Rf 0.33 스팟을 갖는 분획을 모으고, 농축하여 황색 오일을 수득하였다(34.02 g, 88.7%).
구배 방법: 10% EA/Hex 5분 유지, 15분에 걸쳐 80% EA/Hex까지의 구배, 10분 동안 80% EA/Hex에서 유지. Rf 0.33을 갖는 분획을 모으고, 농축하였다.
단계 10:
(R)-1-(2-(벤질옥시)에틸)-3-메틸피롤리딘을 제조하는 반응
알루미늄 트라이클로라이드(54.513 g, 408.8 mmol, 3.0 당량)를 무수 THF(750 mL)에 용해시키고, 얼음 욕에서 냉각하였다. 리튬 알루미늄 하이드라이드(35.688 g, 940.3 mmol, 6.9 당량)를 분말 첨가 깔때기를 통해 소량씩 나누어 첨가하고 상기 현탁액에 35분에 걸쳐 첨가하고, 추가로 10분 동안 교반하였다. 현탁액을 15분 동안 -78℃까지 냉각하고, 무수 THF(150 mL) 중 (R)-2-(벤질옥시)-1-(3-메틸피롤리딘-1-일)에탄온(33.980 g, 136.3 mmol, 1.0 당량)의 용액을 균압 첨가 깔때기를 통해 차가운 현탁액에 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응을 -78℃에서 1시간 동안 유지하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 6 N HCl 용액(100 mL)으로 조심스럽게 급랭시키고, 17시간 동안 교반하여 회색 현탁액을 수득하였다. 용액 6 N NaOH(216 mL)를 혼합물에 첨가하여 30분 동안 교반한 후 백색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 셀라이트(4 cm)의 패드를 통해 여과하였다. 고체를 DCM(5 x 500 mL)으로 세척하였다. 여액을 분별 깔때기에 붓고, 층을 분리하였다(회수된 약 200 mL 수성 층). 수성 층을 DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(500 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 황색 액체(33.43 g)를 수득하였다. 이러한 액체를 실리카 겔(25 g) 상에 로딩하고, 헥산 중 50-100% 에틸 아세테이트 및 이어서 다이클로로메탄 중 10-40% 메탄올에 의해서 실리카 겔(2 x 100 g 카트리지)을 통해 크로마토그래피하여 황색 오일을 수득하였다(29.17 g, 정량적임).
구배 방법: 50% EA/Hex 4분, 6분에 걸쳐 100% EA까지의 구배, 5분 동안 100% EA에서 유지, 0분 동안 유지된 DCM 중 10% MeOH까지의 용매 변화, 1분에 걸쳐 DCM 중 40% MeOH까지의 구배, 8분 동안 DCM 중 40% MeOH에서 유지. 분획을 모으고, 농축하여 황색 오일을 수득하였다(29.17 g, 정량적임).
단계 11:
(R)-1-(2-(벤질옥시)에틸)-3-메틸피롤리딘(10.000 g, 45.6 mmol, 1.0 당량)(0.4822 g; 0.7137 g)을 400 mL 파르(Parr) 플라스크에 첨가하고, 메탄올(60 mL)을 첨가하고, 용액을 얼음 욕에서 10분 동안 냉각하였다. 탄소 상 20% Pd(OH)2, 50% H2O(6.403 g, 45.6 mmol, 1.0 당량)를 냉각된 용액에 첨가하고, 질소로 플러슁하였다. 염산(6 M, 7.6 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 플라스크를 수소로 30 psi까지 가압하고, 1분 동안 진탕하고, 수소를 방출시켰다. 이를 2회 더 반복하고, 수소로 100 psi까지 가압하였다. 이러한 현탁액을 16시간 동안 진탕하였다. 샘플을 취하였고, TLC(DCM 중 10% MeOH)는 반응을 완료되지 않았음을 나타냈고, 추가의 촉매(2.0 g)를 혼합물에 첨가하였다. 반응을 상기한 바와 유사한 방식으로 처리하고, 추가로 30시간 동안 수소화기 상에서 진탕하였다. 셀라이트(5 g)를 파르 플라스크에서 첨가하고, 혼합물을 셀라이트(2 cm)의 패드를 통해 여과하였다. 고체를 메탄올(2 x 250 mL)로 세척하였다. 여액을 로토뱁 상에서 농축 건조하여 적색 오일을 수득하였다(7.81 g). 오일을 메탄올(50 mL)에 용해시키고, 메탄올 중 25% 나트륨 메톡사이드(9.9 mL, 45.5 mmol, 1 당량)를 메탄올계 용액에 첨가하여 백색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 농축 건조하고, 무수 DCM(35 mL)에 용해시켰다. 현탁액을 5분 동안 3K rpm으로 원심분리하였다. 투명한 용액을 수집하고, 고체를 DCM(35 mL)에 재현탁하였다. 이러한 공정을 총 4회 반복하였다. 합한 용액을 농축하여 황색 액체를 수득하였다(5.6341 g, 95.6%).
상기 일반적인 방법에 따라서 적절한 시약 및 출발 물질을 사용하여 OP-1046 및 OP-1047을 합성하였다.
OP-1038 및 OP-1074의 HCl 염의 합성
3-(4-하이드록시페닐)-4-메틸-2-(4-{2-[(3R)-3-메틸피롤리딘-1-일]에톡시}페닐)-2H-크로멘-7-올(OP-1038; 0.020 g, 0.0 mmol, 1.0 당량) 또는 (2S)-3-(4-하이드록시페닐)-4-메틸-2-(4-{2-[(3R)-3-메틸피롤리딘-1-일]에톡시}페닐)-2H-크로멘-7-올(OP-1074; 0.020 g, 0.0 mmol, 1.0 당량)(화합물 33)을 1 dram 바이알에 위치시키고, 메탄올(0.2 mL)에 용해시켰다. 메탄올 중 4 M HCl(200 μL)을 상기 용액에 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 황색 용액을 농축하여 황색 주황색 고체를 수득하였다(각각 0.022 g 및 0.0206 g).
OP-1083의 합성
OP-1083을 OP-1074 상의 공기 산화, 및 이어서 OP-1083 및 OP-1074의 크로마토그래피 분리에 의해 제조하였다. OP-1074 및 OP-1083의 혼합물(560 mg)을 메탄올(15 mL)에 용해시키고, 실리카 겔(3 g)과 혼합하였다. 혼합물을 건조하여 암적색 분말을 수득하였다. 이러한 분말을 카트리지에 로딩하고, 다이클로로메탄 중 0-25% 메탄올에 의해 실리카 겔(4 g 카트리지) 상에서 크로파토그래피하여 주황색 고체인 OP-1074(0.261 g, 46.6%) 및 주황색 고체인 OP-1083(41.1 mg, 15%)을 수득하였다.
방법: 4분 동안 0% MeOH, 5분에 걸쳐 5% MeOH/DCM까지의 구배, 6분 동안 5%에서 유지, 2분에 걸쳐 10% MeOH/DCM까지의 구배, 10% MeOH/DCM에서 8분 동안 유지, 0분에 걸쳐 25% MeOH/DCM까지의 구배, 5분 동안 25%에서 유지.
OP-1084의 합성
(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-4-메틸-2-(4-{2-[(3R)-3-메틸피롤리딘-1-일]에톡시}페닐)-2H-크로멘-7-올(0.020 g, 0.0 mmol, 1.0 당량)을 30 mL 바이알에 첨가하고, 무수 에틸 아세테이트(20 mL)에 현탁하였다. 다이이소프로필에틸아민(19 μL, 0.1 mmol, 2.5 당량)을 현탁액에 첨가하고, 용액을 얼음 욕에서 5분 동안 냉각하였다. 에틸 클로로폼에이트(10 μL, 0.1 mmol, 2.3 당량)를 기체 분석용 주사기를 통해 반응물에 첨가하였다. 반응물은 즉시 흐린 백색 현탁액이 되었다. 반응물을 얼음 욕으로부터 제거하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조하고, 최소량의 DCM에 용해시켜 4 g 실리카 겔 카트리지 상에 로딩하였다. 조질 물질을 0-15% MeOH/DCM으로 용리하여 목적 생성물을 연황색 필름으로서 수득하였다(0.006.8 g, 27%).
TLC(5% MeOH/DCM): 4개의 스팟, 0.84, 0.42, 0.26(생성물), 0.16(모노 카본에이트). 구배 방법: 2분 동안 0% MeOH/DCM 유지, 5분에 걸쳐 5% MeOH/DCM까지의 구배, 3분 동안 5% MeOH/DCM에서 유지, 3분에 걸쳐 15% MeOH/DCM까지의 구배, 2분 동안 15% MeOH/DCM에서 유지. 분획 16-19가 모아졌다: 6.8 mg LCMS (m/z): 602; HPLC (254 nm): 95.65%.
OP-1085의 합성
(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-4-메틸-2-(4-{2-[(3R)-3-메틸피롤리딘-1-일]에톡시}페닐)-2H-크로멘-7-올(0.035 g, 0.1 mmol, 1.0 당량)을 N2의 스트림 하에 교반 막대가 장착된 무수 1 dram 바이알에 첨가하였다. 바이알을 격막으로 밀봉하고, 새로이 증류된 피리딘(400 μL, 5.0 mmol, 113.6 당량)을 주사기를 통해 바이알에 첨가하여 분홍색을 띤 적색 용액을 수득하였다. 바이알을 0℃ 얼음/물 욕에서 10분 동안 냉각하고, 트라이메틸아세틸 클로라이드(100 μL, 0.8 mmol, 10.6 당량)를 GC 주사기를 통해 상기 용액에 하나의 분획으로 첨가하였다. 용액은 즉시 연황색이 되었고, 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응이 30분에 걸쳐 실온에 도달하도록 하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 샘플을 LCMS로 분석하고, 이는 모노 에스터 및 다이에스터의 혼합물의 존재를 나타냈다. 반응 혼합물을 농축 건조하고, 최소량의 DCM에 용해시키고, 실리카 겔(4 g 카트리지) 상에서 0-25 MeOH/DCM에 의해 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 모으고, 농축하여 연황색 필름(9.2 mg, 33%)을 수득하였다.
구배: 2분 동안 0% MeOH/DCM, 4분에 걸쳐 2.5% MeOH/DCM까지의 구배, 5분 동안 2.5% MeOH/DCM에서 유지, 1분에 걸쳐 10% MeOH/DCM까지의 구배, 4분 동안 10% MeOH/DCM으로 유지, 2분에 걸쳐 25% MeOH/DCM까지의 구배, 25%에서 7분 동안 유지. 분획 11-17 및 19-28이 모아졌다. LCMS (m/z): M+1, 626; HPLC (254 nm): 98.0%.
OP-1086 및 OP-1088의 합성
피리딘(2,000 μL, 24.8 mmol, 113.6 당량)을 교반 막대를 갖는 무수 1 dram 바이알에 첨가하였다. 바이알을 -15℃ 무수 얼음 메탄올/물 욕에서 냉각하였다. 인 옥시클로라이드(71 μL, 0.8 mmol, 3.5 당량)를 GC 주사기를 통해 하나의 분획으로 상기 용액에 첨가하였다. 용액을 5분 동안 교반한 후, 고체 3-(4-하이드록시페닐)-4-메틸-2-(4-{2-[(3R)-3-메틸피롤리딘-1-일]에톡시}페닐)-2H-크로멘-7-올(OP-1038; 0.100 g, 0.2 mmol, 1.0 당량) 또는 (2S)-3-(4-하이드록시페닐)-4-메틸-2-(4-{2-[(3R)-3-메틸피롤리딘-1-일]에톡시}페닐)-2H-크로멘-7-올(OP-1074; 0.100 g, 0.2 mmol, 1.0 당량)을 N2의 스트림 하에 하나의 분획으로 첨가하였다. 반응물을 이러한 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용액은 약 45분 후에 슬러리가 되었다. 반응을 45분에 걸쳐 실온에 도달하도록 하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 샘플을 물로 급랭시키고, 분석은 목적 생성물의 매스를 나타냈다. 반응 혼합물을 농축 건조하였다. 조질 혼합물을 2 N HCl(5 mL)에 현탁하였다. 현탁액을 초음파처리하고, 5,000 rpm에서 6분 동안 원심분리하였다. 상청액을 경사분리하고, 고체를 5 mL의 2 N HCl에 재현탁하고, 방법을 반복하였다. 고체를 진공 하에 건조하여 129 mg의 조질 생성물을 수득하였다. 고체를 물(2 mL)에 현탁하고, 6 N 나트륨 하이드록사이드 용액(174 μL, 1 mmol, 5 당량)을 첨가하여 주황색 용액을 수득하였다. 이를 아세토니트릴 및 물에 의한 제조용 LC로 정제하여 황갈색 고체로서 생성물을 수득하였다.
OP-1087의 합성
(2S)-3-(4-하이드록시페닐)-4-메틸-2-(4-{2-[(3R)-3-메틸피롤리딘-1-일]에톡시}페닐)-2H-크로멘-7-올(0.020 g, 0.0 mmol, 1.0 당량)을 30 mL 바이알에 첨가하고, 무수 에틸 아세테이트(20 mL)에 현탁하였다. 다이이소프로필에틸아민(19 μL, 0.1 mmol, 2.5 당량)을 현탁액에 첨가하고, 용액을 얼음 욕에 5분 동안 냉각하였다. 메틸 클로로폼에이트(7 μL, 0.1 mmol, 2.2 당량)를 기체 분석용 주사기를 통해 반응물에 첨가하였다. 반응물은 즉시 흐린 백색 현탁액이 되었다. 반응물을 얼음 욕으로부터 제거하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조하고, 최소량의 DCM에 용해시켜 4 g 실리카 겔 카트리지 상에 로딩하였다. 조질 물질을 0-15% MeOH/DCM로 용리하여 목적 생성물을 연황색 필름으로서 수득하였다(0.0096 g, 40%).
TLC(5% MeOH/DCM): 4개의 스팟, 0.95, 0.55, 0.38(생성물), 0.25(모노 카본에이트).
구배 방법: 2분 동안 0% MeOH/DCM에서 유지, 5분에 걸쳐 5% MeOH/DCM까지의 구배, 3분 동안 5% MeOH/DCM에서 유지, 3분에 걸쳐 15% MeOH/DCM까지의 구배, 2분 동안 15% MeOH/DCM에서 유지. 분획 11-15가 모아졌다: 9.6 mg. LCMS (m/z): 574; HPLC (254 nm): 95.08%.
본 발명의 예시적인 화합물
도 1a 및 1b는 본원에 정의된 입체화학을 갖고, 본원에 기술된 합성 방법에 따라 제조되었거나 제조될 수 있는 화합물의 구조를 도시한다. 도 1a는 또한 비교를 위해 사용된 대표적인 참고 화합물의 구조, 예컨대 아라곤 28(국제공개 제2011/156518호의 실시예 28); 가우티에르 1A(문헌[Gauthier et al. "Synthesis and structure-activity relationships of analogs of EM-652(acolbifene), a pure selective estrogen receptor modulator. Study of nitrogen substitution" Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 2005; 20(2): 165-177]); EM-343, EM-651 및 EM-652(아콜리비펜)를 도시한다. 도 1b는 OP-1038 및 OP-1074의 대표적인 전구약물 및 염을 도시한다.
분석
본원에 제공된 화합물은 다양한 시험관내 및 생체내 분석에 의해 평가될 수 있고; 이들의 예는 하기한 바와 같다.
하기 생물학적 실시예는 본원에 제공된 화합물, 약학 조성물 및 방법을 설명하기 위해 제공되고, 어떠한 방식으로든지 본 발명의 범주를 제한하려는 것으로 간주되지 않는다.
민감한 시험관내 에스트로겐성 분석을 사용하는 OP-1038 및 OP-1074의 우수성의 증명
알칼리성 포스파타제(AP) 분석의 수행 방법. ECC-1 세포(아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection), 미국 버지니아주 마나수스 소재)를 37℃에서 RPMI 배지 + 10% 소 태아 혈청에서 유지한다. 분석의 개시 시, 트립신처리된 세포를 RPMI 배지 + 5% 차콜 덱스트란 스트리핑된 혈청(CDSS, (하이클론(Hyclone), 미국 유타주 로간 소재))에 재현탁하고, 웰 당 25 내지 50k 세포의 밀도로 96-웰 플레이트에서 6시간 이상 동안 평판배양한다. 화합물을 무혈청 배지에서 희석하고, 복제 웰 중 평판배양된 세포에 1:1 첨가한다(2.5% CDSS 최종). 플레이트를 37℃에서 3일 동안 항온처리하고, 이어서 배지를 제거한 후 -80℃에서 냉각하여 세포를 용해시킨다. 해빙된 플레이트를 AP의 발색성 기질 p-니트로페닐 포스페이트(인비트로겐, 미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재)와 함께 40℃에서 40분 동안 항온처리한다. 플레이트 분광광도계를 사용하여 흡광도를 405 nm에서 판독한다. 이러한 분석은 도 2에 도시된 바와 같은 다수의 항-에스트로겐에 의한 처리에 따른 난소절제된 래트의 자궁 습윤 중량을 비교하는 생체내 연구와 관련이 있는 것으로 나타난다. 이러한 AP 분석은 도 3 내지 8에 기술된 다수의 연구를 위해 본원에 사용된다. 구체적으로, 도 3은 다수의 다른 항-에스트로겐과 비교된 ECC1 세포에서의 알칼리성 포스파타제 분석에서 에스트로겐 활성이 결핍되었음을 나타낸다. 도 4는 OP-1038이 AP 분석에서 시험된 다수의 투여량에서 아라곤 화합물 28보다 덜 에스트로겐성인 것을 나타낸다. 도 5는 OP-1038이, 다른 모노-메틸 치환된 피롤리딘과 비교하여 AP 분석에서 에스트로겐 활성을 결핍함을 나타낸다. 도 6a는 OP-1038 및 OP-1074가 ECC-1 세포에서 에스트로겐-자극된 AP를 억제함을 나타낸다. 도 6b 및 6c는 OP-1038이 ECC-1 세포에서의 E2-자극된 AP 활성의 억제에 있어서 아라곤 화합물 28보다 더 효력이 있음을 나타낸다. 도 7는 OP-1038이 ECC-1 세포에서의 AP 분석에서 EM-652보다 더 효력이 있음을 나타낸다. 이때, 난소절제된 래트에서의 자궁 습윤 중량을 포함하는 생체내 활성은 도 9에 도시된 바와 같이 OP-1038 및 OP-1074에 대해 확인된다.
본 발명의 화합물은 문헌[Hodges-Gallagher, L., Valentine, C.V., El Bader, S. and Kushner, P.J. (2007) "Histone Deacetylase Inhibitors Enhance the Efficacy of Hormonal Therapy Agents on Breast Cancer Cells and Blocks Anti-estrogen-Driven Uterine Cell Proliferation" Breast Cancer Res Treat, Nov; 105(3):297-309]에 기술된 분석 방법에 따라 에스트로겐의 억제 활성에 대해 시험된다. 구체적으로, 에스트로겐-반응성 리포터 유전자(ERE-tk109-Luc)를 일시적으로 MCF-7 세포에 형질감염시키고, 100 pM 17β-에스트라다이올(E2)의 존재 하에 18 내지 22시간 동안 항-에스트로겐으로 3회 처리하였다. 루시퍼라제 활성은 E2 단독의 활성에 대해 정규화되고, IC50은 최소자승 일치법을 사용하여 계산되었다. 이러한 방법은 또한 도 10에 대한 범례에 기술된다. OP-1038 및 OP-1074는 에스트로겐-자극된 ERE-조절된 리포터 유전자 활성의 강력한 길항제이다. OP-1038 및 OP-1074는 타목시펜, EM-343 및 랄록시펜에 대하여 E2 유도된 전사의 억제를 위한 개선된 효력을 갖는다.
도 11의 범례에 기술되고 도 11에 도시된 바와 같이, 100 pM E2의 존재 하에 항-에스트로겐으로 3회 처리한 후 6 내지 8일에 형광 DNA 결합 염료를 사용하여 MCF-7에서의 증식을 측정하였다. OP-1038 및 OP-1074는 MCF-7 세포에서 에스트로겐의 강력한 길항제이다. OP-1038 및 OP-1074는 타목시펜, EM-343 및 랄록시펜에 비해 개선된, E2 자극된 증식의 억제에 대한 효력을 갖는다.
ERα 발현을 도 12에 대한 범례에 기술되고 도 12에 도시된 바와 같이, 22 내지 24시간 동안 무혈청 배지에서 100 nM 항-에스트로겐으로 처리되고 ERα에 특이적인 항체로 면역블롯팅된 MCF-7 세포 용해물에서 검출하였다. OP-1074 및 OP-1038은 풀베스트란트와 비슷한 방식으로 인간 유방 및 자궁내막 세포에서의 에스트로겐 수용체-알파의 열화를 유도한다.
OP-1038 및 OP-1074는 E2 유도된 전사, E2 자극된 증식을 억제하고, 아라곤 화합물 28과 비슷한 방식으로 에스트로겐 수용체-알파의 열화를 유도한다.
유방 종양 이종이식편 연구
본 연구의 목적은 외인성 에스트로겐으로부터의 자극 하에 난소절제된 무흉선 누드 마우스에서 성장하는 타목시펜 내성 종양(MCF-7 HER2/neu 클론 18) 이종이식을 저하시키거나 위축시키는 OP-1074의 능력을 조사하는 것이다. 배양균에서 성장하는 클론 18 세포를 0.18 mg 에스트라다이올/90일 방출 펠렛(이노버티브 리서치(Innovative Research), 미국 플로리다주 사라소타 소재)과 함께 55마리의 마우스에 이식하여 실험을 개시하였다. 종양이 250 mm2에 도달한 경우, 마우스를 각각 10마리 마우스의 4개의 군으로 분리하고 투여를 개시하였다. 4개의 군은 다음과 같다:
1) 호르몬 처리 없음 - 본 군은 비히클로 매일 위관영양을 받는다.
2) 비히클 중에서 경구 위관영양에 의해 매일 타목시펜 시트레이트 100 mg/kg.
3) 피하 주사에 의해 매일 전달되는 파슬로덱스(Faslodex) 100 mg/kg.
4) 매일 1회 투여되는 2주를 제외하고는 비히클 중에서 경구 위관영양에 의해 매일 2회 OP-1074 100 mg/kg.
결과는 도 13a, 13b 및 13c에 제시된다. OP-1074는 에스트로겐에 의해 자극된 누드 마우스 상에서 성장하는 MCF-7 클론 18 HER2/neu 이종이식의 신속하고 완전한 퇴행을 유도한다.
암컷 래트에서 단일 투여량 경구 약동학 연구
OP-1038의 래트에서의 경구 생체이용가능성은 하기 연구에서 결정되었다. 3마리 래트(암컷 스프래그 다우리(Sprague Dawley), 비-단식)는, 정맥내 투여(3 mg/kg 체중)에 비해, 물 중 0.5% CMC로 경구 위관영양(5 mg/kg 체중)에 의해 투여받았다. 혈장을 두 군 모두의 래트로부터 시간 단위의 시점에 수집하였다( 투여 후, 0, 0.08, 1.0, 2.0, 4.0, 8.0, 16.0, 24.0, 48.0 및 96.0시간). OP-1038의 혈장 농도를 HPLC에 의해 측정하였다. 결과를 하기 표 2에 제시한다. OP-1038은 경구적으로 생체이용가능한 것으로 나타난다.
[표 2]
OP-1038에 대한 PK 데이터
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정의
본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 이에 따라 다양한 이성질체 형태, 예컨대 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 화합물은 개별적인 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 기하 이성질체의 형태일 수 있거나, 입체 이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물, 및 하나 이상의 입체 이성질체의 형태가 강화된 혼합물의 형태일 수 있다. 이성질체는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있거나; 바람직한 이성질체는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다(예를 들어, 문헌[Jacques et al ., Enantiomers , Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al ., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972] 참고). 달리 언급되지 않는 한, 본 발명은 다른 이성질체가 실질적으로 부재하는 개별적인 이성질체, 및 다르게는, 다양한 이성질체인 본원에 기술된 화합물을 포함한다.
소정 범위의 값이 열거되는 경우, 각각의 값 및 하위 범위가 상기 소정 범위에 포함되는 것으로 의도된다. 예를 들어 "C1-6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 및 C5-6 알킬을 포함하는 것으로 의도된다.
단수 형태는 하나 또는 하나 초과(즉, "하나 이상")의 복수 형태를 또한 의미하는 것으로 본원에 사용될 수 있다. 예를 들어, "하나의 유사체"는 하나의 유사체 또는 하나 초과의 유사체를 의미한다.
"알킬"은 직쇄 또는 분지된 포화 탄화수소 기의 라디칼을 지칭하고, 하나의 양태에서, 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는다("C1-20 알킬"). 일부 양태에서, 알킬 기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다("C1-12 알킬"). 일부 양태에서, 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다("C1-10 알킬"). 일부 양태에서, 알킬 기는 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다("C1 -9 알킬"). 일부 양태에서, 알킬 기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다("C1 -8 알킬"). 일부 양태에서, 알킬 기는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다("C1-7 알킬"). 일부 양태에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C1-6 알킬", 또한 본원에서 "저급 알킬"로 지칭됨). 일부 양태에서, 알킬 기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다("C1 -5 알킬"). 일부 양태에서, 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다("C1 -4 알킬"). 일부 양태에서, 알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다("C1-3 알킬"). 일부 양태에서, 알킬 기는 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는다("C1-2 알킬"). 일부 양태에서, 알킬 기는 1개의 탄소 원자를 갖는다("C1 알킬"). 일부 양태에서, 알킬 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C2-6 알킬"). C1-6 알킬 기의 예는 메틸(C1), 에틸(C2), n-프로필(C3), 이소프로필(C3), n-부틸(C4), tert-부틸(C4), sec-부틸(C4), 이소부틸(C4), n-펜틸(C5), 3-펜탄일(C5), 아밀(C5), 네오펜틸(C5), 3-메틸-2-부탄일(C5), 3급 아밀(C5) 및 n-헥실(C6)을 포함한다. 알킬 기의 다른 예는 n-헵틸(C7), n-옥틸(C8) 등을 포함한다. 달리 특정되지 않는 한, 알킬 기의 각각의 예는 독립적으로, 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기 또는 1개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 즉, 비치환되거나("비치환된 알킬") 치환된다("치환된 알킬"). 특정 양태에서, 알킬 기는 비치환된 C1-10 알킬(예컨대, -CH3)이다. 특정 양태에서, 알킬 기는 치환된 C1-10 알킬이다.
"알킬렌"은 2개의 수소가 제거되어 2가 라디칼을 제공하는, 상기 정의된 바와 같은 치환된 또는 비치환된 알킬 기를 지칭한다. 예시적인 2가 알킬렌 기는, 비제한적으로, 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌 이성질체(예컨대, -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-) 등을 포함한다.
"알켄일"은 하나의 양태에서 2 내지 20개의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 삼중 결합을 갖지 않는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다("C2-20 알켄일"). 일부 양태에서, 알켄일 기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다("C2-10 알켄일"). 일부 양태에서, 알켄일 기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다("C2-9 알켄일"). 일부 양태에서, 알켄일 기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다("C2-8 알켄일"). 일부 양태에서, 알켄일 기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다("C2-7 알켄일"). 일부 양태에서, 알켄일 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C2-6 알켄일"). 일부 양태에서, 알켄일 기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다("C2-5 알켄일"). 일부 양태에서, 알켄일 기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다("C2-4 알켄일"). 일부 양태에서, 알켄일 기는 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는다("C2-3 알켄일"). 일부 양태에서, 알켄일 기는 2개의 탄소 원자를 갖는다("C2 알켄일"). 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부에(예컨대, 2-부텐일) 또는 말단에(예컨대, 1-부텐일) 있을 수 있다. C2-4 알켄일 기의 예는 에텐일(C2), 1-프로펜일(C3), 2-프로펜일(C3), 1-부텐일(C4), 2-부텐일(C4), 부타다이엔일(C4) 등을 포함한다. C2-6 알켄일 기의 예는 상기 C2-4 알켄일 기뿐만 아니라 펜텐일(C5), 펜타다이엔일(C5), 헥센일(C6) 등을 포함한다. 알켄일의 추가 예는 헵텐일(C7), 옥텐일(C8), 옥타트라이엔일(C8) 등을 포함한다. 달리 특정되지 않는 한, 알켄일 기의 각각의 예는 독립적으로, 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기 또는 1개의 치환기 선택적으로 치환되고, 즉, 비치환되거나("비치환된 알켄일") 또는 치환된다("치환된 알켄일"). 특정 양태에서, 알켄일 기는 비치환된 C2-10 알켄일이다. 특정 양태에서, 알켄일 기는 치환된 C2-10 알켄일이다.
"알켄일렌"은 2개의 수소가 제거되어 2가 라디칼을 제공하는, 상기 정의된 바와 같은 치환된 또는 비치환된 알켄일 기를 지칭한다. 예시적인 2가 알켄일렌 기는, 비제한적으로, 에텐일렌(-CH=CH-), 프로펜일렌(예컨대, -CH=CHCH2- 및 -C(CH3)=CH- 및 -CH=C(CH3)-) 등을 포함한다.
"알킨일"은 하나의 양태에서 2 내지 20개의 탄소 원자, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 및 선택적으로 하나 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다("C2-20 알킨일"). 일부 양태에서, 알킨일 기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다("C2-10 알킨일"). 일부 양태에서, 알킨일 기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다("C2-9 알킨일"). 일부 양태에서, 알킨일 기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다("C2-8 알킨일"). 일부 양태에서, 알킨일 기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다("C2-7 알킨일"). 일부 양태에서, 알킨일 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C2-6 알킨일"). 일부 양태에서, 알킨일 기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다("C2-5 알킨일"). 일부 양태에서, 알킨일 기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다("C2 -4 알킨일"). 일부 양태에서, 알킨일 기는 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는다("C2 -3 알킨일"). 일부 양태에서, 알킨일 기는 2개의 탄소 원자를 갖는다("C2 알킨일"). 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합은 내부에(예컨대, 2-부틴일) 또는 말단에(예컨대, 1-부틴일) 있을 수 있다. C2-4 알킨일 기의 예는, 비제한적으로, 에틴일(C2), 1-프로핀일(C3), 2-프로핀일(C3), 1-부틴일(C4), 2-부틴일(C4) 등을 포함한다. C2-6 알켄일 기의 예는 상기 C2-4 알킨일 기뿐만 아니라 펜틴일(C5), 헥신일(C6) 등을 포함한다. 알킨일의 추가적인 예는 헵틴일(C7), 옥틴일(C8) 등을 포함한다. 달리 특정되지 않는 한, 알킨일 기의 각각의 예는 독립적으로, 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기 또는 1개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 즉, 비치환되거나("비치환된 알킨일") 치환된다("치환된 알킨일"). 특정 양태에서, 알킨일 기는 비치환된 C2 -10 알킨일이다. 특정 양태에서, 알킨일 기는 치환된 C2-10 알킨일이다.
"알킨일렌"은 2개의 수소가 제거되어 2가 라디칼을 제공하는 치환된 또는 비치환된 알킨일 기를 지칭한다. 예시적인 2가 알킨일렌 기는, 비제한적으로, 에틴일렌, 프로핀일렌 등을 포함한다.
천연 발색 또는 비-천연 발생 "아미노산"은 본원에 기술된 바와 같은 본 발명의 화합물의 제법에 사용될 수 있다. 예를 들어, 천연 아미노산은 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 아스파라긴, 글루탐산, 글루타민, 히스티딘, 리신, 아르기닌, 아스파르트산, 글리신, 알라닌, 세린, 트레오닌, 티로신, 트립토판, 시스테인, 프롤린, 4-하이드록시프롤린, g-카복시글루탐산, 셀레노시스테인, 데스모신, 6-N-메틸리신, e-N,N,N-트라이메틸리신, 3-메틸히스티딘, O-포스포세린, 5-하이드록시리신, e-N-아세틸리신, s-N-메틸아르기닌, N-아세틸세린, g-아미노부티르산, 시트룰린, 오르니틴, 아자세린, 호모시스테인, b-시아노알라닌 및 S-아데노실메티오닌을 포함한다. 비-천연 발생 아미노산의 비제한적인 예는 페닐 글리신, 메타-티로신, 파라-아미노 페닐알라닌, 3-(3-피리딜)-L-알라닌, 4-(트라이플루오로메틸)-D-페닐알라닌 등을 포함한다. 하나의 양태에서, L-아미노산이 사용된다.
"아릴"은 방향족 고리 시스템에 제공된 6 내지 14개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예컨대, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭) 4n+2 방향족 고리 시스템(예컨대, 사이클릭 배열에 공유된 6, 10 또는 14개의 π 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭한다("C6-14 아릴"). 일부 양태에서, 아릴 기는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C6 아릴"; 예컨대, 페닐). 일부 양태에서, 아릴 기는 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C10 아릴"; 예컨대, 나프틸, 예컨대 1-나프틸 및 2-나프틸). 일부 양태에서, 아릴 기는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C14 아릴"; 예컨대, 안트라실). "아릴"은 또한 상기 정의된 아릴 고리가, 부착 라디칼 또는 지점이 아릴 고리 상에 있고, 일부 경우에, 탄소 원자의 수가 아릴 고리 시스템 내의 탄소 원자의 수를 연속적으로 지정하는 하나 이상의 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 기에 융합된 고리 시스템을 포함한다. 전형적인 아릴 기는, 비제한적으로, 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크라이센, 코로넨, 플루오란텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, 아신다센, 신다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜다-2,4-다이엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플라이아덴, 파이렌, 피란트렌, 루비센, 트라이페닐렌 및 트라이나프탈렌으로부터 유도된 기를 포함한다. 구체적으로 아릴 기는 페닐, 나프틸, 인덴일 및 테트라하이드로나프틸을 포함한다. 달리 특정되지 않는 한, 아릴 기의 각각의 예는 독립적으로, 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 즉 비치환되거나("비치환된 아릴") 치환된다("치환된 아릴"). 특정 양태에서, 아릴 기는 비치환된 C6 -14 아릴이다. 특정 양태에서, 아릴 기는 치환된 C6-14 아릴이다.
특정 양태에서, 아릴 기는 할로, C1 -8 알킬, C1 -8 할로알킬, 시아노, 하이드록시, C1 -8 알콕시 및 아미노로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된다.
대표적인 치환된 아릴의 예는
Figure pct00044
를 포함한다.
상기 식에서, R56 및 R57 중 하나는 수소일 수 있고, R56 및 R57 중 하나 이상은 각각 독립적으로 C1 -8 알킬, C1 -8 할로알킬, 4 내지 10-원 헤테로사이클릴, 알칸오일, C1 -8 알콕시, 헤테로아릴옥시, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, NR58COR59, NR58SOR59, NR58SO2R59, COO알킬, COO아릴, CONR58R59, CONR58OR59, NR58R59, SO2NR58R59, S-알킬, SO-알킬, SO2-알킬, S-아릴, SO-아릴, SO2-아릴로부터 선택되거나; R56 및 R57은 결합되어 선택적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8개의 원자로 이루어진 사이클릭 고리(포화 또는 불포화)를 형성한다. R60 및 R61은 독립적으로 수소, C1 -8 알킬, C1 -4 할로알킬, C3 -10 사이클로알킬, 4 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6 -10 아릴, 치환된 C6 -10 아릴, 5 내지 10-원 헤테로아릴 또는 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이다.
"융합된 아릴"은 고리 탄소 중 2개가 제2 아릴 고리 또는 지방족 고리와 공통되는 아릴을 지칭한다.
"아르알킬"은 본원에 정의된 알킬 및 아릴의 부분 집합이고, 선택적으로 치환된 아릴 기에 의해 치환된, 선택적으로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
"헤테로아릴"은 방향족 고리 시스템에 제공된 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖되, 각각의 헤테로원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 5 내지 10-원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 4n+2 방향족 고리 시스템(예컨대, 사이클릭 배열에 공유된 6 또는 10개의 π 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭한다("5 내지 10-원 헤테로아릴"). 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴 기에서, 부착 지점은 원자가가 허용되는 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 바이사이클릭 고리 시스템은 하나 또는 2개의 고리에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로아릴"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가, 부착 지점이 헤테로아릴 고리 상에 있고, 일부 경우에 고리원의 수가 헤테로아릴 고리 시스템 내의 고리원의 수를 연속해서 지정하는 하나 이상의 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 기와 융합되는 고리 시스템을 포함한다. "헤테로아릴"은 또한 상기 정의된 헤테로아릴 고리가, 부착 지점이 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 있고, 일부 경우에 고리원의 수가 융합된 (아릴/헤테로아릴) 고리 시스템의 고리원의 수를 지정하는 하나 이상의 아릴 기와 융합된 고리 시스템을 포함한다. 하나의 고리가 헤테로원자를 함유하지 않는 바이사이클릭 헤테로아릴 기(예컨대, 인돌릴, 퀴놀린일, 카바졸릴 등)에서, 부착 지점은 각각의 고리, 즉 헤테로원자를 함유하는 고리(예컨대, 2-인돌릴) 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 고리(예컨대, 5-인돌릴) 상에 있을 수 있다.
일부 양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리 시스템에 제공된 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖되, 각각의 헤테로원자가 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 5 내지 10-원 방향족 고리 시스템이다("5 내지 10-원 헤테로아릴"). 일부 양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리 시스템에 제공된 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖되, 각각의 헤테로원자가 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 5 내지 8-원 방향족 고리 시스템이다("5 내지 8-원 헤테로아릴"). 일부 양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리 시스템에 제공된 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖되, 각각의 헤테로원자가 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 5 또는 6-원 방향족 고리 시스템이다("5 또는 6-원 헤테로아릴"). 일부 양태에서, 5 또는 6-원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 양태에서, 5 또는 6-원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 양태에서, 5 또는 6-원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 달리 특정되지 않는 한, 헤테로아릴 기의 각각의 경우는 독립적으로, 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 즉, 비치환되거나("비치환된 헤테로아릴") 치환된다("치환된 헤테로아릴"). 특정 양태에서, 헤테로아릴 기는 비치환된 5 내지 14-원 헤테로아릴이다. 특정 양태에서, 헤테로아릴 기는 치환된 5 내지 14-원 헤테로아릴이다.
하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피롤릴, 푸란일 및 티오페닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 및 티아다이아졸릴을 포함한다. 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 테트라졸릴을 포함한다. 하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피리딘일을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피리다진일, 피리미딘일 및 피라진일을 포함한다. 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 트라이아진일 및 테트라진일을 각각 포함한다. 하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 아제핀일, 옥세핀일 및 티에핀일을 포함한다. 예시적인 5,6-바이사이클릭 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸란일, 벤조이소푸란일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아다이아졸릴, 인돌리진일 및 푸린일을 포함한다. 예시적인 6,6-바이사이클릭 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 나프티리딘일, 프테리딘일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 신놀린일, 퀴녹살린일, 프탈라진일 및 퀴나졸린일을 포함한다.
대표적인 헤테로아릴의 예는 다음과 같다:
Figure pct00045
이때, 각각의 Y는 카본일, N, NR65, O 및 S로부터 선택되고; R65는 독립적으로 수소, C1 -8 알킬, C3 -10 사이클로알킬, 4 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6 -10 아릴 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴이다.
치환기를 함유하는 헤테로원자를 갖는 대표적인 아릴의 예는 다음과 같다:
Figure pct00046
이때, 각각의 W는 C(R66)2, NR66, O 및 S로부터 선택되고; 각각의 Y는 카본일, NR66, O 및 S로부터 선택되고; R66은 독립적으로 수소, C1 -8 알킬, C3 -10 사이클로알킬, 4 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6 -10 아릴 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴이다.
"헤테로아르알킬"은 본원에 정의된 알킬 및 헤테로아릴의 부분 집합이고, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 기로 치환된, 선택적으로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
"카보사이클릴" 또는 "카보사이클릭"은 비-방향족 고리 시스템 내에 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖고 0개의 헤테로원자를 갖는 비-방향족 사이클릭 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다("C3-10 카보사이클릴"). 일부 양태에서, 카보사이클릴 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C3-8 카보사이클릴"). 일부 양태에서, 카보사이클릴 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C3-6 카보사이클릴"). 일부 양태에서, 카보사이클릴 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C3-6 카보사이클릴"). 일부 양태에서, 카보사이클릴 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C5-10 카보사이클릴"). 예시적인 C3-6 카보사이클릴 기는, 비제한적으로, 사이클로프로필(C3), 사이클로프로펜일(C3), 사이클로부틸(C4), 사이클로부텐일(C4), 사이클로펜틸(C5), 사이클로펜텐일(C5), 사이클로헥실(C6), 사이클로헥센일(C6), 사이클로헥사다이엔일(C6) 등을 포함한다. 예시적인 C3-8 카보사이클릴 기는, 비제한적으로, 상기 C3-6 카보사이클릴 기뿐만 아니라 사이클로헵틸(C7), 사이클로헵텐일(C7), 사이클로헵타다이엔일(C7), 사이클로헵타트라이엔일(C7), 사이클로옥틸(C8), 사이클로옥텐일(C8), 바이사이클로[2.2.1]헵탄일(C7), 바이사이클로[2.2.2]옥탄일(C8) 등을 포함한다. 예시적인 C3-10 카보사이클릴 기는, 비제한적으로, 상기 C3-8 카보사이클릴 기뿐만 아니라 사이클로노닐(C9), 사이클로노넨일(C9), 사이클로데실(C10), 사이클로데센일(C10), 옥타하이드로-1H-인덴일(C9), 데카하이드로나프탈렌일(C10), 스피로[4.5]데칸일(C10) 등을 포함한다. 상기 예가 설명하는 바와 같이, 특정 양태에서, 카보사이클릴 기는 모노사이클릭("모노사이클릭 카보사이클릴")이거나, 융합, 가교 또는 스피로 고리 시스템, 예컨대 바이사이클릭 시스템을 함유하고("바이사이클릭 카보사이클릴"), 포화되거나, 부분 불포화될 수 있다. "카보사이클릴"은 또한 상기 정의된 카보사이클릴 고리가, 부착 지점이 카보사이클릴 고리 상에 있고, 일부 경우에 탄소의 수가 연속해서 카보사이클릭 고리 시스템 내의 탄소의 수를 지정하는 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기에 융합된 고리 시스템을 포함한다. 달리 특정되지 않는 한, 카보사이클릴 기의 각각의 경우는 독립적으로, 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 즉, 비치환되거나("비치환된 카보사이클릴") 치환된다("치환된 카보사이클릴"). 특정 양태에서, 카보사이클릴 기는 비치환된 C3-10 카보사이클릴이다. 특정 양태에서, 카보사이클릴 기는 치환된 C3-10 카보사이클릴이다.
일부 양태에서, "카보사이클릴"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭 포화 카보사이클릴 기이다("C3-10 사이클로알킬"). 일부 양태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C3-8 사이클로알킬"). 일부 양태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C3-6 사이클로알킬"). 일부 양태에서, 사이클로알킬 기는 5 또는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C5 -6 사이클로알킬"). 일부 양태에서, 사이클로알킬 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C5-10 사이클로알킬"). C5-6 사이클로알킬 기의 예는 사이클로펜틸(C5) 및 사이클로헥실(C5)을 포함한다. C3-6 사이클로알킬 기의 예는 상기 C5-6 사이클로알킬 기뿐만 아니라 사이클로프로필(C3) 및 사이클로부틸(C4)을 포함한다. C3-8 사이클로알킬 기의 예는 상기 C3-6 사이클로알킬 기뿐만 아니라 사이클로헵틸(C7) 및 사이클로옥틸(C8)을 포함한다. 달리 특정되지 않는 한, 사이클로알킬 기의 각각의 경우는 독립적으로 하나 이상의 치환기로 비치환되거나("비치환된 사이클로알킬") 치환된다("치환된 사이클로알킬"). 특정 양태에서, 사이클로알킬 기는 비치환된 C3-10 사이클로알킬이다. 특정 양태에서, 사이클로알킬 기는 치환된 C3-10 사이클로알킬이다.
"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖되, 각각의 헤테로원자가 독립적으로 질소, 산소, 황, 보론, 인 및 규소로부터 선택되는 3 내지 10-원 비-방향족 고리 시스템의 라디칼을 지칭한다("3 내지 10-원 헤테로사이클릴"). 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릴 기에서, 부착 지점은 원자가가 허용하는 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 모노사이클릭("모노사이클릭 헤테로사이클릴"), 또는 융합, 가교 또는 스피로 고리 시스템, 예컨대 바이사이클릭 시스템("바이사이클릭 헤테로사이클릴")일 수 있고, 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있다. 헤테로사이클릴 바이사이클릭 고리 시스템은 하나 또는 2개의 고리에서 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로사이클릴"은 또한 상기 정의된 헤테로사이클릴 고리가, 부착 지점이 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 고리 상인 하나 이상의 카보사이클릴 기와 융합된 고리 시스템, 또는 상기 정의된 헤테로사이클릴 고리가, 부착 지점이 헤테로사이클릴 고리 상이고, 일부 경우에 고리원의 수가 연속해서 헤테로사이클릴 고리 시스템 내의 고리원의 수를 지정하는 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합된 고리 시스템을 포함한다. 달리 특정되지 않는 한, 헤테로사이클릴의 각각의 경우는 독립적으로, 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 즉 비치환되거나("비치환된 헤테로사이클릴") 치환된다("치환된 헤테로사이클릴"). 특정 양태에서, 헤테로사이클릴 기는 비치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴이다. 특정 양태에서, 헤테로사이클릴 기는 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴이다.
일부 양태에서, 헤테로사이클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖되, 각각의 헤테로원자가 독립적으로 질소, 산소, 황, 보론, 인 및 규소로부터 선택되는 5 내지 10-원 비-방향족 고리 시스템이다("5 내지 10-원 헤테로사이클릴"). 일부 양태에서, 헤테로사이클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖되, 각각의 헤테로원자가 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 5 내지 8-원 비-방향족 고리 시스템이다("5 내지 8-원 헤테로사이클릴"). 일부 양태에서, 헤테로사이클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖되, 각각의 헤테로원자가 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 5 또는 6-원 비-방향족 고리 시스템이다("5 또는 6-원 헤테로사이클릴"). 일부 양태에서, 5 또는 6-원 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 양태에서, 5 또는 6-원 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 양태에서, 5 또는 6-원 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 3-원 헤테로사이클릴 기는, 비제한적으로, 아지르딘일, 옥시란일, 티오란일을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 4-원 헤테로사이클릴 기는, 비제한적으로, 아제티딘일, 옥세탄일 및 티에탄일을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로사이클릴 기는, 비제한적으로, 테트라하이드로푸란일, 다이하이드로푸란일, 테트라하이드로티오페닐, 다이하이드로티오페닐, 피롤리딘일, 다이하이드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-다이온을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로사이클릴 기는, 비제한적으로, 다이옥솔란일, 옥사설푸란일, 다이설푸란일 및 옥사졸리딘-2-온을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로사이클릴 기는, 비제한적으로, 트라이아졸린일, 옥사다이아졸린일 및 티아다이아졸린일을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로사이클릴 기는, 비제한적으로, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로피리딘일 및 티안일을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로사이클릴 기는, 비제한적으로, 피페라진일, 모폴린일, 다이티안일, 다이옥산일을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로사이클릴 기는, 비제한적으로, 트라이아진안일을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로사이클릴 기는, 비제한적으로, 아제판일, 옥세판일 및 티에판일을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 8-원 헤테로사이클릴 기는, 비제한적으로, 아조칸일, 옥세칸일 및 티오칸일을 포함한다. C6 아릴 고리에 융합된 예시적인 5-원 헤테로사이클릴 기(본원에서 5,6-바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리로서 또한 지칭됨)는, 비제한적으로, 인돌린일, 이소인돌린일, 다이하이드로벤조푸란일, 다이하이드로벤조티엔일, 벤족사졸린온일 등을 포함한다. 아릴 고리에 융합된 예시적인 6-원 헤테로사이클릴 기(본원에서 6,6-바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리로서 또한 지칭됨)는, 비제한적으로, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로이소퀴놀린일 등을 포함한다.
헤테로사이클릴 기의 구체적인 예가 하기 예시적인 예에 제시된다:
Figure pct00047
이때, W는 CR67, C(R67)2, NR67, O 및 S로부터 선택되고; 각각의 Y는 NR67, O 및 S로부터 선택되고; R67은 독립적으로 수소, C1 -8 알킬, C3 -10 사이클로알킬, 4 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6 -10 아릴, 5 내지 10-원 헤테로아릴이다. 이러한 헤테로사이클릴 고리는 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시, 알콕시카본일, 알콕시카본일아미노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카본일(카바모일 또는 아미도), 아미노카본일아미노, 아미노설폰일, 설폰일아미노, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카복실, 시아노, 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, 케토, 니트로, 티올, -S-알킬, -S-아릴, -S(O)-알킬, -S(O)-아릴, -S(O)2-알킬 및 -S(O)2-아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 치환기는 카본일 또는 티오카본일을 포함하고, 이는, 예를 들어, 락탐 및 우레아 유도체를 제공한다.
"헤테로"는, 화합물 또는 화합물에 존재하는 기를 기술하는데 사용되는 경우, 화합물 또는 기 내의 하나 이상의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황 헤테로원자로 의해 대체됨을 의미한다. "헤테로"는 1 내지 5개, 구체적으로 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의의 상기 하이드로카빌 기, 예컨대 알킬, 예컨대, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 예컨대, 헤테로사이클릴, 아릴, 예컨대 헤테로아릴, 사이클로알켄일, 예컨대 사이클로헤테로알켄일 등에 적용될 수 있다.
"아실"은 R20이 본원에 정의된 바와 같은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴인 라디칼 -C(O)R20을 지칭한다. "알칸오일"은 R20이 수소가 아닌 기인 아실 기이다. 대표적인 아실 기는, 비제한적으로, 폼일(-CHO), 아세틸(-C(=O)CH3), 사이클로헥실카본일, 사이클로헥실메틸카본일, 벤조일(-C(=O)Ph), 벤질카본일(-C(=O)CH2Ph), -C(O)-C1 -8 알킬, -C(O)-(CH2)t(C6 -10 아릴), -C(O)-(CH2)t(5 내지 10-원 헤테로아릴), -C(O)-(CH2)t(C3 -10 사이클로알킬) 및 -C(O)-(CH2)t(4 내지 10-원 헤테로사이클릴)을 포함하고, 이때 t는 0 내지 4의 정수이다. 특정 양태에서, R21은 할로 또는 하이드록시로 치환된 C1 -8 알킬; 또는 C3 -10 사이클로알킬, 4 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6 -10 아릴, 아릴알킬, 5 내지 10-원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬(이들 각각은 비치환된 C1 -4 알킬, 할로, 비치환된 C1-4 알콕시, 비치환된 C1 -4 할로알킬, 비치환된 C1 -4 하이드록시알킬, 또는 비치환된 C1-4 할로알콕시 또는 하이드록시로 치환된다).
"아실아미노"는 R22 및 R23의 각각의 경우가 독립적으로 본원에 정의된 바와 같은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이거나, R22가 아미노 보호기인 라디칼 -NR22C(O)R23을 지칭한다. 예시적인 "아실아미노" 기는, 비제한적으로, 폼일아미노, 아세틸아미노, 사이클로헥실카본일아미노, 사이클로헥실메틸-카본일아미노, 벤조일아미노 및 벤질카본일아미노를 포함한다. 특히 예시적인 "아실아미노" 기는 -NR24C(O)-C1 -8 알킬, -NR24C(O)-(CH2)t(C6 -10 아릴), -NR24C(O)-(CH2)t(5 내지 10-원 헤테로아릴), -NR24C(O)-(CH2)t(C3 -10 사이클로알킬) 및 -NR24C(O)-(CH2)t(4 내지 10-원 헤테로사이클릴)이고, 이때 t는 0 내지 4의 정수이고, R24는 각각 독립적으로 H 또는 C1 -8 알킬이다. 특정 양태에서, R25는 H, 할로 또는 하이드록시로 치환된 C1 -8 알킬; C3 -10 사이클로알킬, 4 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6 -10 아릴, 아릴알킬, 5 내지 10-원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이들 각각은 비치환된 C1 -4 알킬, 할로, 비치환된 C1 -4 알콕시, 비치환된 C1 -4 할로알킬, 비치환된 C1 -4 하이드록시알킬, 또는 비치환된 C1 -4 할로알콕시 또는 하이드록시로 치환되고; R26은 H, 할로 또는 하이드록시로 치환된 C1 -8 알킬; C3 -10 사이클로알킬, 4 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6 -10 아릴, 아릴알킬, 5 내지 10-원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이들 각각은 비치환된 C1 -4 알킬, 할로, 비치환된 C1 -4 알콕시, 비치환된 C1 -4 할로알킬, 비치환된 C1 -4 하이드록시알킬, 또는 비치환된 C1 -4 할로알콕시 또는 하이드록실로 치환되되; R25 및 R26 중 하나 이상은 H가 아니다.
"아실옥시"는 R27이 수소, 또는 본원에 정의된 바와 같은 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴인 라디칼 -OC(O)R27이다. 대표적인 예는, 비제한적으로, 폼일, 아세틸, 사이클로헥실카본일, 사이클로헥실메틸카본일, 벤조일 및 벤질카본일이다. 특정 양태에서, R28은 할로 또는 하이드록시로 치환된 C1 -8 알킬; C3 -10 사이클로알킬, 4 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6 -10 아릴, 아릴알킬, 5 내지 10-원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬(이들 각각은 비치환된 C1 -4 알킬, 할로, 비치환된 C1 -4 알콕시, 비치환된 C1 -4 할로알킬, 비치환된 C1 -4 하이드록시알킬, 또는 비치환된 C1 -4 할로알콕시 또는 하이드록시임)이다.
"알콕시"는 R29가 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴인 기 -OR29를 지칭한다. 구체적인 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시 및 1,2-다이메틸부톡시이다. 구첵적인 알콕시 기는 저급 알콕시(즉, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가짐)이다. 추가의 구체적인 알콕시 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
특정 양태에서, R29는 아미노, 치환된 아미노, C6 -10 아릴, 아릴옥시, 카복실, 시아노, C3 -10 사이클로알킬, 4 내지 10-원 헤테로사이클릴, 할로겐, 5 내지 10-원 헤테로아릴, 하이드록실, 니트로, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티올, 알킬-S(O)-, 아릴-S(O)-, 알킬-S(O)2- 및 아릴-S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기, 예를 들어 1 내지 5개의 치환기, 구체적으로 1 내지 3개의 치환기, 구체적으로 1개의 치환기를 갖는 기이다. 예시적인 "치환된 알콕시" 기는, 비제한적으로, -O-(CH2)t(C6 -10 아릴), -O-(CH2)t(5 내지 10-원 헤테로아릴), -O-(CH2)t(C3 -10 사이클로알킬) 및 -O-(CH2)t(4 내지 10-원 헤테로사이클릴)을 포함하고, 이때 t는 0 내지 4의 정수이고, 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 기는 자체로 비치환된 C1 -4 알킬, 할로, 비치환된 C1 -4 알콕시, 비치환된 C1 -4 할로알킬, 비치환된 C1 -4 하이드록시알킬, 또는 비치환된 C1 -4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수 있다. 구체적인 예시적인 "치환된 알콕시" 기는 -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2Ph, -OCH2-사이클로프로필, -OCH2CH2OH 및 -OCH2CH2NMe2이다.
"아미노"는 라디칼 -NH2를 지칭한다.
"치환된 아미노"는 R38이 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 아미노 보호기이되, 하나 이상의 R38이 수소가 아닌 식 -N(R38)2의 아미노 기를 지칭한다. 특정 양태에서, 각각의 R38은 독립적으로 수소, C1-8 알킬, C3 -8 알켄일, C3 -8 알킨일, C6 -10 아릴, 5 내지 10-원 헤테로아릴, 4 내지 10-원 헤테로사이클릴 또는 C3 -10 사이클로알킬; 또는 할로 또는 하이드록시로 치환된 C1 -8 알킬; 할로 또는 하이드록시로 치환된 C3 -8 알켄일; 할로 또는 하이드록시로 치환된 C3 -8 알킨일, 또는 -(CH2)t(C6 -10 아릴), -(CH2)t(5 내지 10-원 헤테로아릴), -(CH2)t(C3 -10 사이클로알킬) 또는 -(CH2)t(4 내지 10-원 헤테로사이클릴)(이때, t는 0 내지 8의 정수이고, 이들 각각은 비치환된 C1 -4 알킬, 할로, 비치환된 C1 -4 알콕시, 비치환된 C1 -4 할로알킬, 비치환된 C1 -4 하이드록시알킬, 또는 비치환된 C1 -4 할로알콕시 또는 하이드록시로 치환됨)로부터 선택되거나; 2개의 R38 기는 둘다 연결되어 알킬렌 기를 형성한다.
예시적인 "치환된 아미노" 기는 -NR39-C1 -8 알킬, -NR39-(CH2)t(C6 -10 아릴), -NR39-(CH2)t(5 내지 10-원 헤테로아릴), -NR39-(CH2)t(C3 -10 사이클로알킬) 및 -NR39-(CH2)t(4 내지 10-원 헤테로사이클릴)이고, 이때 t는 0 내지 4의 정수, 예를 들어 1 또는 2이고, R39는 각각 독립적으로 H 또는 C1 -8 알킬을 나타내고; 존재하는 임의의 알킬 기는 자체로 할로, 치환된 또는 비치환된 아미노, 또는 하이드록시로 치환될 수 있고; 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 기는 자체로 비치환된 C1 -4 알킬, 할로, 비치환된 C1 -4 알콕시, 비치환된 C1 -4 할로알킬, 비치환된 C1 -4 하이드록시알킬, 또는 비치환된 C1 -4 할로알콕시 또는 하이드록시로 치환될 수 있다. 의문을 피하기 위하여, 용어 "치환된 아미노"는 하기 정의된 바와 같은 기 알킬아미노, 치환된 알킬아미노, 알킬아릴아미노, 치환된 알킬아릴아미노, 아릴아미노, 치환된 아릴아미노, 다이알킬아미노 및 치환된 다이알킬아미노를 포함한다. 치환된 아미노는 일치환된 아미노 및 이치환된 아미노 기를 둘다 포함한다.
"아지도"는 라디칼 -N3을 지칭한다.
"카바모일" 또는 "아미도"는 라디칼 -C(O)NH2를 지칭한다.
"치환된 카바모일" 또는 "치환된 아미도"는 R62가 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 아미노 보호기이고, 하나 이상의 R62가 수소가 아닌 라디칼 -C(O)N(R62)2를 지칭한다. 특정 양태에서, R62는 H, C1 -8 알킬, C3 -10 사이클로알킬, 4 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6 -10 아릴, 아르알킬, 5 내지 10-원 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬; 또는 할로 또는 하이드록시로 치환된 C1 -8 알킬; 또는 C3 -10 사이클로알킬, 4 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 아르알킬, 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬(이들 각각은 비치환된 C1 -4 알킬, 할로, 비치환된 C1 -4 알콕시, 비치환된 C1 -4 할로알킬, 비치환된 C1-4 하이드록시알킬, 또는 비치환된 C1 -4 할로알콕시 또는 하이드록시로 치환됨)로부터 선택되되; 하나 이상의 R62는 H가 아니다.
예시적인 "치환된 카바모일" 기는, 비제한적으로, -C(O)NR64-C1 -8 알킬, -C(O)NR64-(CH2)t(C6-10 아릴), -C(O)N64-(CH2)t(5 내지 10-원 헤테로아릴), -C(O)NR64-(CH2)t(C3-10 사이클로알킬) 및 -C(O)NR64-(CH2)t(4 내지 10-원 헤테로사이클릴)을 포함하고, 이때 t는 0 내지 4의 정수이고, R64는 각각 독립적으로 H 또는 C1 -8 알킬을 나타내고, 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 기는 자체로 비치환된 C1 -4 알킬, 할로, 비치환된 C1 -4 알콕시, 비치환된 C1 -4 할로알킬, 비치환된 C1 -4 하이드록시알킬, 또는 비치환된 C1 -4 할로알콕시 또는 하이드록시로 치환될 수 있다.
"카복시"는 라디칼 -C(O)OH를 지칭한다.
"시아노"는 라디칼 -CN을 지칭한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br) 및 요오도(I)를 지칭한다. 특정 양태에서, 할로 기는 플루오로 또는 클로로이다. 추가 양태에서, 할로 기는 요오도이다.
"하이드록시"는 라디칼 -OH를 지칭한다.
"니트로"는 라디칼 -NO2를 지칭한다.
"사이클로알킬알킬"은 알킬 기가 사이클로알킬 기로 치환된 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 사이클로알킬알킬 기는, 비제한적으로, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸, 사이클로옥틸메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸에틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실에틸, 사이클로헵틸에틸 및 사이클로옥틸에틸 등을 포함한다.
"헤테로사이클릴알킬"은 알킬 기가 헤테로사이클릴 기로 치환된 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 헤테로사이클릴알킬 기는, 비제한적으로, 피롤리딘일메틸, 피페리딘일메틸, 피페라진일메틸, 모폴린일메틸, 피롤리딘일에틸, 피페리딘일에틸, 피페라진일에틸, 모폴린일에틸 등을 포함한다.
"사이클로알켄일"은 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 단일 사이클릭 고리 또는 다중 축합된 고리, 예컨대 융합되고 가교된 고리 시스템을 갖고, 하나 이상, 구체적으로 1 또는 2개의 올레핀계 불포화를 갖는 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴 기를 지칭한다. 이러한 사이클로알켄일 기는, 예를 들어, 단일 고리 구조, 예컨대 사이클로헥센일, 사이클로펜텐일, 사이클로프로펜일 등을 포함한다.
"융합된 사이클로알켄일"은 제2 지방족 또는 방향족 고리와 공유되는 2개의 고리 탄소 원자 및 사이클로알켄일 고리에 방향성을 부여하도록 위치되는 올레핀계 불포화를 갖는 사이클로알켄일을 지칭한다.
"에텐일"은 치환된 또는 비치환된 -(C=C)-를 지칭한다.
"에틸렌"은 치환된 또는 비치환된 -(C-C)-를 지칭한다.
"에틴일"은 -(C≡C)-를 지칭한다.
"질소-함유 헤테로사이클릴" 기는 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 4 내지 7-원 비-방향족 사이클릭 기, 예를 들어, 비제한적으로, 모폴린, 피페리딘(예컨대, 2-피페리딘일, 3-피페리딘일 및 4-피페리딘일), 피롤리딘(예컨대, 2-피롤리딘일 및 3-피롤리딘일), 아제티딘, 피롤리돈, 이미다졸린, 이미다졸리딘온, 2-피라졸린, 피라졸리딘, 피페라진 및 N-알킬 피페라진, 예컨대 N-메틸피페라진을 포함한다. 구체적인 예는 아제티딘, 피페리돈 및 피페라존을 포함한다.
"티오케토"는 기 =S를 지칭한다.
예시적인 탄소 원자 치환기는, 비제한적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3 +X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3, -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알켄일, C2-10 알킨일, C3-10 카보사이클릴, 3 내지 14-원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14-원 헤테로아릴을 포함하고, 이때 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되거나; 탄소 원자 상의 2개의 같은 자리 수소는 기 =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb 또는 =NORcc로 대체되고;
Raa는 각각의 경우에 독립적으로 C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알켄일, C2-10 알킨일, C3-10 카보사이클릴, 3 내지 14-원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14-원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 2개의 Raa 기는 서로 연결되어 3 내지 14-원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 14-원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이때 각각의 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고;
Rbb는 각각의 경우에 독립적으로, 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알켄일, C2-10 알킨일, C3-10 카보사이클릴, 3 내지 14-원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14-원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 2개의 Rbb 기는 연결되어 3 내지 14-원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 14-원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이때 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고;
Rcc는 각각의 경우에 독립적으로, 수소, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알켄일, C2-10 알킨일, C3-10 카보사이클릴, 3 내지 14-원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14-원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 2개의 Rcc 기는 연결되어 3 내지 14-원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 14-원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이때 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고;
Rdd는 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3 +X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 카보사이클릴, 3 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 기로 치환되거나, 2개의 같은 자리 Rdd 치환기는 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고;
Ree는 각각의 경우에 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 카보사이클릴, C6-10 아릴, 3 내지 10-원 헤테로사이클릴 및 3 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 기로 치환되고;
Rff는 각각의 경우에 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 카보사이클릴, 3 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 2개의 Rff 기는 연결되어 3 내지 14-원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 14-원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 기로 치환되고;
Rgg는 각각의 경우에 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 알킬, -ON(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)3 +X-, -NH(C1-6 알킬)2 +X-, -NH2(C1-6 알킬)+X-, -NH3 +X-, -N(OC1-6 알킬)(C1-6 알킬), -N(OH)(C1-6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC1-6 알킬, -SS(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-6 알킬), -OC(=O)(C1-6 알킬), -OCO2(C1-6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -OC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)C(=O)(C1-6 알킬), -NHCO2(C1-6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 알킬), -OC(=NH)(C1-6 알킬), -OC(=NH)OC1-6 알킬, -C(=NH)N(C1-6 알킬)2, -C(=NH)NH(C1-6 알킬), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 알킬)2, -OC(NH)NH(C1-6 알킬), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 알킬), -SO2N(C1-6 알킬)2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2NH2, -SO2C1-6 알킬, -SO2OC1-6 알킬, -OSO2C1-6 알킬, -SOC1-6 알킬, -Si(C1-6 알킬)3, -OSi(C1-6 알킬)3, -C(=S)N(C1-6 알킬)2, C(=S)NH(C1-6 알킬), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 알킬), -C(=S)SC1-6 알킬, -SC(=S)SC1-6 알킬, -P(=O)2(C1-6 알킬), -P(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(OC1-6 알킬)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 카보사이클릴, C6-10 아릴, 3 내지 10-원 헤테로사이클릴, 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되거나; 2개의 같은 자리 Rgg 치환기는 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고, 이때 X-는 반대 이온이다.
본원에 정의된 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기는 선택적으로 치환된다(예컨대, "치환된" 또는 "비치환된" 알킬, "치환된" 또는 "비치환된" 알켄일, "치환된" 또는 "비치환된" 알킨일, "치환된" 또는 "비치환된" 카보사이클릴, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로사이클릴, "치환된" 또는 "비치환된" 아릴 또는 "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로아릴 기). 일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "선택적으로"가 선행하는지 여부과 관계없이, 기(예컨대, 탄소 또는 질소 원자) 상에 존재하는 하나 이상의 수소가 허용가능한 치환기, 예컨대, 치환 시 안정한 화합물, 예컨대, 자발적으로 변형, 예컨대 재배열, 환화, 제거 또는 다른 반응을 겪지 않는 화합물을 생성하지 않는 치환기로 대체됨을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, "치환된" 기는 기의 하나 이상의 치환가능한 위치에서 치환기를 갖고, 임의의 소정 구조에서 1개 초과의 위치가 치환되는 경우, 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 상이하다. 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환기, 안정한 화합물의 형성을 생성하는 본원에 기술된 임의의 치환기에 의한 치환을 포함하는 것으로 고려된다. 본 발명은 안정한 화합물에 도달하는 임의의 및 모든 조합을 고려한다. 본 발명의 목적을 위하여, 헤테로원자, 예컨대 질소는 수소 치환기, 및/또는 헤테로원자의 원자가를 만족시키고 안정한 잔기의 형성을 유발하는, 본원에 기술된 임의의 적합한 치환기를 가질 수 있다.
"반대 이온" 또는 "음이온성 반대 이온"은 전자적인 중성을 유지하기 위하여 양이온성 4차 아미노 기와 결합된 음으로 하전된 기이다. 예시적인 반대 이온은 할라이드 이온(예컨대, F-, Cl-, Br-, I-), NO3 -, ClO4 -, OH-, H2PO4 -, HSO4 -, 설폰에이트 이온(예컨대, 메탄설폰에이트, 트라이플루오로메탄설폰에이트, p-톨루엔설폰에이트, 벤젠설폰에이트, 10-캠퍼 설폰에이트, 나프탈렌-2-설폰에이트, 나프탈렌-1-설폰산-5-설폰에이트, 에탄-1-설폰산-2-설폰에이트 등) 및 카복실레이트 이온(예컨대, 아세테이트, 에탄오에이트, 프로판오에이트, 벤조에이트, 글리세레이트, 락테이트, 타르트레이트, 글리콜레이트 등)을 포함한다.
질소 원자는 원자가가 허용하는 바와 같이 치환되거나 비치환될 수 있고, 1차, 2차, 3차 및 4차 질소 원자를 포함한다. 예시적인 질소 원자 치환기는, 비제한적으로, 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알켄일, C2-10 알킨일, C3-10 카보사이클릴, 3 내지 14-원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14-원 헤테로아릴을 포함하거나, 질소 원자에 부착된 2개의 Rcc 기는 연결되어 3 내지 14-원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 14-원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이때 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고, Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 상기 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 질소 원자 상에 존재하는 치환기는 질소 보호기(또한 아미노 보호기로서 지칭됨)이다. 질소 보호기는, 비제한적으로, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, C1-10 알킬(예컨대, 아르알킬, 헤테로아르알킬), C2-10 알켄일, C2-10 알킨일, C3-10 카보사이클릴, 3 내지 14-원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14-원 헤테로아릴 기를 포함하고, 이때 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고, Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 본원에 정의된 바와 같다. 질소 보호기는 당해 분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 참고로서 혼입된 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세히 기술된 보호기를 포함한다.
예를 들어, 질소 보호기, 예컨대 아미드 기(예컨대, -C(=O)Raa)는, 비제한적으로, 폼아미드, 아세트아미드, 클로로아세트아미드, 트라이클로로아세트아미드, 트라이플루오로아세트아미드, 페닐아세트아미드, 3-페닐프로판아미드, 피콜린아미드, 3-피리딜카복스아미드, N-벤조일페닐알란일 유도체, 벤즈아미드, p-페닐벤즈아미드, o-니트로페닐아세트아미드, o-니트로페녹시아세트아미드, 아세토아세트아미드, (N'-다이티오벤질옥시아실아미노)아세트아미드, 3-(p-하이드록시페닐)프로판아미드, 3-(o-니트로페닐)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로판아미드, 4-클로로부탄아미드, 3-메틸-3-니트로부탄아미드, o-니트로신나미드, N-아세틸메티오닌 유도체, o-니트로벤즈아미드 및 o-(벤조일옥시메틸)벤즈아미드를 포함한다.
질소 보호기, 예컨대 카밤에이트 기(예컨대, -C(=O)ORaa)는, 비제한적으로, 메틸 카밤에이트, 에틸 카밤에이트, 9-플루오렌일메틸 카밤에이트(Fmoc), 9-(2-설포)플루오렌일메틸 카밤에이트, 9-(2,7-다이브로모)플루오렌일메틸 카밤에이트, 2,7-다이-t-부틸-[9-(10,10-다이옥소-10,10,10,10-테트라하이드로티오잔틸)]메틸 카밤에이트(DBD-Tmoc), 4-메톡시펜아실 카밤에이트(Phenoc), 2,2,2-트라이클로로에틸 카밤에이트(Troc), 2-트라이메틸실릴에틸 카밤에이트(Teoc), 2-페닐에틸 카밤에이트(hZ), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸 카밤에이트(Adpoc), 1,1-다이메틸-2-할로에틸 카밤에이트, 1,1-다이메틸-2,2-다이브로모에틸 카밤에이트(DB-t-BOC), 1,1-다이메틸-2,2,2-트라이클로로에틸 카밤에이트(TCBOC), 1-메틸-1-(4-바이페닐릴)에틸 카밤에이트(Bpoc), 1-(3,5-다이-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 카밤에이트(t-Bumeoc), 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸 카밤에이트(Pyoc), 2-(N,N-다이사이클로헥실카복스아미도)에틸 카밤에이트, t-부틸 카밤에이트(BOC), 1-아다만틸 카밤에이트(Adoc), 비닐 카밤에이트(Voc), 알릴 카밤에이트(Alloc), 1-이소프로필알릴 카밤에이트(Ipaoc), 신나밀 카밤에이트(Coc), 4-니트로신나밀 카밤에이트(Noc), 8-퀴놀릴 카밤에이트, N-하이드록시피페리딘일 카밤에이트, 알킬다이티오 카밤에이트, 벤질 카밤에이트(Cbz), p-메톡시벤질 카밤에이트(Moz), p-니트로벤질 카밤에이트, p-브로모벤질 카밤에이트, p-클로로벤질 카밤에이트, 2,4-다이클로로벤질 카밤에이트, 4-메틸설핀일벤질 카밤에이트(Msz), 9-안트릴메틸 카밤에이트, 다이페닐메틸 카밤에이트, 2-메틸티오에틸 카밤에이트, 2-메틸설폰일에틸 카밤에이트, 2-(p-톨루엔설폰일)에틸 카밤에이트, [2-(1,3-다이티안일)]메틸 카밤에이트(Dmoc), 4-메틸티오페닐 카밤에이트(Mtpc), 2,4-다이메틸티오페닐 카밤에이트(Bmpc), 2-포스포니오에틸 카밤에이트(Peoc), 2-트라이페닐포스포니오이소프로필 카밤에이트(Ppoc), 1,1-다이메틸-2-시아노에틸 카밤에이트, m-클로로-p-아실옥시벤질 카밤에이트, p-(다이하이드록시보릴)벤질 카밤에이트, 5-벤즈이속사졸릴메틸 카밤에이트, 2-(트라이플루오로메틸)-6-크로모닐메틸 카밤에이트(Tcroc), m-니트로페닐 카밤에이트, 3,5-다이메톡시벤질 카밤에이트, o-니트로벤질 카밤에이트, 3,4-다이메톡시-6-니트로벤질 카밤에이트, 페닐(o-니트로페닐)메틸 카밤에이트, t-아밀 카밤에이트, S-벤질 티오카밤에이트, p-시아노벤질 카밤에이트, 사이클로부틸 카밤에이트, 사이클로헥실 카밤에이트, 사이클로펜틸 카밤에이트, 사이클로프로필메틸 카밤에이트, p-데실옥시벤질 카밤에이트, 2,2-다이메톡시아실비닐 카밤에이트, o-(N,N-다이메틸카복스아미도)벤질 카밤에이트, 1,1-다이메틸-3-(N,N-다이메틸카복스아미도)프로필 카밤에이트, 1,1-다이메틸프로핀일 카밤에이트, 다이(2-피리딜)메틸 카밤에이트, 2-푸란일메틸 카밤에이트, 2-요오도에틸 카밤에이트, 이소보린일 카밤에이트, 이소부틸 카밤에이트, 이소니코틴일 카밤에이트, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질 카밤에이트, 1-메틸사이클로부틸 카밤에이트, 1-메틸사이클로헥실 카밤에이트, 1-메틸-1-사이클로프로필메틸 카밤에이트, 1-메틸-1-(3,5-다이메톡시페닐)에틸 카밤에이트, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸 카밤에이트, 1-메틸-1-페닐에틸 카밤에이트, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸 카밤에이트, 페닐 카밤에이트, p-(페닐아조)벤질 카밤에이트, 2,4,6-트라이-t-부틸페닐 카밤에이트, 4-(트라이메틸암모늄)벤질 카밤에이트 및 2,4,6-트라이메틸벤질 카밤에이트를 포함한다.
질소 보호기, 예컨대 설폰아미드 기(예컨대, -S(=O)2Raa)는, 비제한적으로, p-톨루엔설폰아미드(Ts), 벤젠설폰아미드, 2,3,6-트라이메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드(Mtr), 2,4,6-트라이메톡시벤젠설폰아미드(Mtb), 2,6-다이메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드(Pme), 2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드(Mte), 4-메톡시벤젠설폰아미드(Mbs), 2,4,6-트라이메틸벤젠설폰아미드(Mts), 2,6-다이메톡시-4-메틸벤젠설폰아미드(iMds), 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설폰아미드(Pmc), 메탄설폰아미드(Ms), β-트라이메틸실릴에탄설폰아미드(SES), 9-안트라센설폰아미드, 4-(4',8'-다이메톡시나프틸메틸)벤젠설폰아미드(DNMBS), 벤질설폰아미드, 트라이플루오로메틸설폰아미드 및 펜아실설폰아미드를 포함한다.
다른 질소 보호기는, 비제한적으로, 페노티아진일-(10)-아실 유도체, N'-p-톨루엔설폰일아미노아실 유도체, N'-페닐아미노티오아실 유도체, N-벤조일페닐알란일 유도체, N-아세틸메티오닌 유도체, 4,5-다이페닐-3-옥사졸린-2-온, N-프탈이미드, N-다이티아석신이미드(Dts), N-2,3-다이페닐말레이미드, N-2,5-다이메틸피롤, N-1,1,4,4-테트라메틸다이실릴아자사이클로펜탄 부가제(STABASE), 5-치환된 1,3-다이메틸-1,3,5-트라이아자사이클로헥산-2-온, 5-치환된 1,3-다이벤질-1,3,5-트라이아자사이클로헥산-2-온, 1-치환된 3,5-다이니트로-4-피리돈, N-메틸아민, N-알릴아민, N-[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸아민(SEM), N-3-아세톡시프로필아민, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-피롤린-3-일)아민, 4차 암모늄 염, N-벤질아민, N-다이(4-메톡시페닐)메틸아민, N-5-다이벤조수베릴아민, N-트라이페닐메틸아민(Tr), N-[(4-메톡시페닐)다이페닐메틸]아민(MMTr), N-9-페닐플루오렌일아민(PhF), N-2,7-다이클로로-9-플루오렌일메틸렌아민, N-페로센일메틸아미노(Fcm), N-2-피콜릴아미노 N'-산화물, N-1,1-다이메틸티오메틸렌아민, N-벤질리덴아민, N-p-메톡시벤질리덴아민, N-다이페닐메틸렌아민, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌아민, N-(N',N'-다이메틸아미노메틸렌)아민, N,N'-이소프로필리덴다이아민, N-p-니트로벤질리덴아민, N-살리실리덴아민, N-5-클로로살리실리덴아민, N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)페닐메틸렌아민, N-사이클로헥실리덴아민, N-(5,5-다이메틸-3-옥소-1-사이클로헥센일)아민, N-보란 유도체, N-다이페닐보린산 유도체, N-[페닐(펜타아실크로뮴- 또는 텅스텐)아실]아민, N-구리 킬레이트, N-아연 킬레이트, N-니트로아민, N-니트로소아민, 아민 N-산화물, 다이페닐포스핀아미드(Dpp), 다이메틸티오포스핀아미드(Mpt), 다이페닐티오포스핀아미드(Ppt), 다이알킬 포스포르아미데이트, 다이벤질 포스포르아미데이트, 다이페닐 포스포르아미데이트, 벤젠설펜아미드, o-니트로벤젠설펜아미드(Nps), 2,4-다이니트로벤젠설펜아미드, 펜타클로로벤젠설펜아미드, 2-니트로-4-메톡시벤젠설펜아미드, 트라이페닐메틸설펜아미드 및 3-니트로피리딘설펜아미드(Npys)를 포함한다.
특정 양태에서, 산소 원자에 존재하는 치환기는 산소 보호기(또한 하이드록실 보호기로 지칭됨)이다. 산소 보호기는, 비제한적으로, -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2 및 -P(=O)(NRbb)2를 포함하고, 이때 Raa, Rbb 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같다. 산소 보호기는 당해 분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 참고로서 혼입된 문헌[Ptotecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세히 기술된 것을 포함한다.
예시적인 산소 보호기는, 비제한적으로, 메틸, 메톡실메틸(MOM), 메틸티오메틸(MTM), t-부틸티오메틸, (페닐다이메틸실릴)메톡시메틸(SMOM), 벤질옥시메틸(BOM), p-메톡시벤질옥시메틸(PMBM), (4-메톡시페녹시)메틸(p-AOM), 구아이아콜메틸(GUM), t-부톡시메틸, 4-펜텐일옥시메틸(POM), 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸(MEM), 2,2,2-트라이클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸(SEMOR), 테트라하이드로피란일(THP), 3-브로모테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 1-메톡시사이클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피란일(MTHP), 4-메톡시테트라하이드로티오피란일, 4-메톡시테트라하이드로티오피란일 S,S-다이옥사이드, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일(CTMP), 1,4-다이옥산-2-일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로티오푸란일, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-트라이메틸-4,7-메타노벤조푸란-2-일, 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트라이클로로에틸, 2-트라이메틸실릴에틸, 2-(페닐셀렌일)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-다이니트로페닐, 벤질(Bn), p-메톡시벤질, 3,4-다이메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-다이클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 다이페닐메틸, p,p'-다이니트로벤즈하이드릴, 5-다이벤조수베릴, 트라이페닐메틸, α-나프틸다이페닐메틸, p-메톡시페닐다이페닐메틸, 다이(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트라이(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모펜아실옥시페닐)다이페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-다이클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일)비스(4',4"-다이메톡시페닐)메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피렌일메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)잔텐일, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조다이설푸란-2-일, 벤즈이소티아졸릴 S,S-다이옥시도, 트라이메틸실릴(TMS), 트라이에틸실릴(TES), 트라이이소프로필실릴(TIPS), 다이메틸이소프로필실릴(IPDMS), 다이에틸이소프로필실릴(DEIPS), 다이메틸텍실실릴, t-부틸다이메틸실릴(TBDMS), t-부틸다이페닐실릴(TBDPS), 트라이벤질실릴, 트라이-p-자일릴실릴, 트라이페닐실릴, 다이페닐메틸실릴(DPMS), t-부틸메톡시페닐실릴(TBMPS), 폼에이트, 벤조일폼에이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 다이클로로아세테이트, 트라이클로로아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트라이페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피온에이트, 4-옥소펜탄오에이트(레불리네이트), 4,4-(에틸렌다이티오)펜탄오에이트(레불리노일다이티오아세탈), 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로톤에이트, 4-메톡시크로톤에이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트라이메틸벤조에이트(메시토에이트), 알킬 메틸 카본에이트, 9-플루오렌일메틸 카본에이트(Fmoc), 알킬 에틸 카본에이트, 알킬 2,2,2-트라이클로로에틸 카본에이트(Troc), 2-(트라이메틸실릴)에틸 카본에이트(TMSEC), 2-(페닐설폰일) 에틸 카본에이트(Psec), 2-(트라이페닐포스포니오) 에틸 카본에이트(Peoc), 알킬 이소부틸 카본에이트, 알킬 비닐 카본에이트, 알킬 알릴 카본에이트, 알킬 p-니트로페닐 카본에이트, 알킬 벤질 카본에이트, 알킬 p-메톡시벤질 카본에이트, 알킬 3,4-다이메톡시벤질 카본에이트, 알킬 o-니트로벤질 카본에이트, 알킬 p-니트로벤질 카본에이트, 알킬 S-벤질 티오카본에이트, 4-에톡시-1-나프틸 카본에이트, 메틸 다이티오카본에이트, 2-요오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜탄오에이트, o-(다이브로모메틸)벤조에이트, 2-폼일벤젠설폰에이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트, 2,6-다이클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-다이클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-다이메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로다이페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노석시노에이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트, o-(메톡시아실)벤조에이트, α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N,N',N'-테트라메틸포스포로다이아미데이트, 알킬 N-페닐카밤에이트, 보레이트, 다이메틸포스피노티오일, 알킬 2,4-다이니트로페닐설펜에이트, 설페이트, 메탄설폰에이트(메실레이트), 벤질설폰에이트 및 토실레이트(Ts)를 포함한다.
특정 양태에서, 황 원자에 존재하는 치환기는 황 보호기(또한 티올 보호기로 지칭됨)이다. 황 보호기는, 비제한적으로, -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2 및 -P(=O)(NRbb)2를 포함하고, 이때 Raa, Rbb 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같다. 황 보호기는 당해 분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 참고로서 혼입된 문헌[Ptotecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세히 기술된 것을 포함한다.
다른 정의
"약학적으로 허용되는 염"은 약학적으로 허용되고 본 발명의 목적 약리 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다. 구체적으로, 이러한 염은 비-독성이고, 무기 또는 유기 산 부가 염 및 염기 부가 염일 수 있다. 구체적으로, 이러한 염은 (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산에 의해 형성되거나; 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캠퍼설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등과 같은 유기 산에 의해 형성된 산 부가 염; 또는 (2) 본 발명의 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 배위하는 경우 형성되는 염을 포함한다. 염은 추가로, 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등; 및, 화합물이 염기성 작용기를 함유하는 경우, 비-독성 유기 또는 무기 산의 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말리에이트, 옥살레이트 등을 포함한다. 용어 "약학적으로 허용되는 양이온"은 산성 작용기의 허용가능한 양이온성 반대 이온을 지칭한다. 이러한 양이온은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 양이온 등에 의해 예시된다(예컨대, 문헌[Berge, et al., J. Pharm. Sci. 66(1): 1-79 (Jan.'77)] 참고).
"약학적으로 허용되는 비히클"은 본 발명의 화합물이 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 담체를 지칭한다. "약학적으로 허용되고 대사작용으로 분해가능한 기"는 생체 내에서 분열되어 본원에 나타낸 화학식의 모 분자를 생산하는 기를 지칭한다.
"전구약물"은 분해가능한 기를 갖고 가용매분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에 생체 내에서 약학적으로 활성인 본 발명의 화합물이 되는, 본 발명의 화합물의 유도체를 비롯한 화합물을 지칭한다.
"용매화물"은 통상적으로 가용매분해 반응에 의해 용매 또는 물(또한 "수화물"로 지칭됨)과 결합하는 화합물의 형태를 지칭한다. 이러한 물리적인 결합은 수소 결합을 포함한다. 전통적인 용매는 물, 에탄올, 아세트산 등을 포함한다. 본 발명의 화합물은, 예컨대 결정질 또는 액체 형태로 제조될 수 있고, 용매화되거나 수화될 수 있다. 적합한 용매화물은 약학적으로 허용되는 용매화물, 예컨대 수화물을 포함하고, 화학량론적 용매화물 및 비-화학량론적 용매화물을 추가로 포함한다. 특정한 경우에, 용매화물은, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 포함되는 경우, 단리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 용매화물 및 단리가능한 용매화물을 둘다 포함한다. 대표적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트 및 메탄올레이트이다.
투여가 고려되는 "대상"은, 비제한적으로, 인간(즉, 임의의 연령 군, 예컨대, 소아 대상(예컨대, 유아, 어린이, 청소년) 또는 성인 대상(예컨대, 청년, 중년 또는 장년)의 남성 또는 여성) 및/또는 비-인간 동물, 예컨대, 포유동물, 예컨대 영장류(예컨대, 게잡이 원숭이, 붉은털 원숭이), 소, 돼지, 말, 양, 염소, 설치류, 고양이 및/또는 개를 포함한다. 특정 양태에서, 대상은 인간이다. 특정 양태에서, 대상은 비-인간 포유동물이다. 용어 "인간", "환자" 및 "대상"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
본원에 사용된 용어 "거울상 이성질체적으로 순수한" 또는 "순수한 거울상 이성질체"는 화합물이 95 중량% 초과를 포함함을 나타낸다. 다른 양태에서, 특정되는 경우, 상기 용어는 96 중량% 초과, 97 중량% 초과, 98 중량% 초과, 98.5 중량% 초과, 99 중량% 초과, 99.2 중량% 초과, 99.5 중량% 초과, 99.6 중량% 초과, 99.7 중량% 초과, 99.8 중량% 초과 또는 99.9 중량% 초과의 거울상 이성질체를 지칭할 수 있다. 상기 중량은 화합물의 모든 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체의 총 중량을 기준으로 한다.
본원에 사용된 바와 같이 달리 지시되지 않는 한, 용어 "거울상 이성질체적으로 순수한 R-화합물"은 95 중량% 이상의 R-화합물 및 약 5 중량% 이하의 S-화합물을 지칭한다. 다른 양태에서, 특정되는 경우, 상기 용어는 약 99 중량% 이상의 R-화합물 및 약 1 중량% 이하의 S-화합물, 또는 약 99.9 중량% 이상의 R-화합물 또는 약 0.1 중량% 이하의 S-화합물을 지칭할 수 있다. 특정 양태에서, 상기 중량은 화합물의 총 중량을 기준으로 한다.
본원에 사용된 바와 같이 달리 지시되지 않는 한, 용어 "거울상 이성질체적으로 순수한 S-화합물" 또는 "S-화합물"은 약 95 중량% 이상의 S-화합물 및 약 5 중량% 이하의 R-화합물을 지칭한다. 다른 양태에서, 특정되는 경우, 상기 용어는 약 99 중량% 이상의 S-화합물 및 약 1 중량% 이하의 R-화합물, 또는 약 99.9 중량% 이상의 S-화합물 및 약 0.1 중량% 이하의 R-화합물을 지칭한다. 특정 양태에서, 상기 중량은 화합물의 총 중량을 기준으로 한다.
이러한 및 다른 예시적인 치환기는 상세한 설명, 실시예 및 특허청구범위에 더욱 상세히 기술되어 있다. 본 발명은 치환기의 상기 예시적인 목록에 의해 어떠한 방식으로도 제한되는 것으로 의도되지 않는다.

Claims (50)

  1. 하기 화학식의 3-(4-하이드록시페닐)-4-메틸-2-(4-{2-[(3R)-3-메틸피롤리딘-1-일]에톡시}페닐)-2H-크로멘-7-올 또는 이의 염인 화합물:
    Figure pct00048
  2. 하기 화학식의 (2S)-3-(4-하이드록시페닐)-4-메틸-2-(4-{2-[(3R)-3-메틸피롤리딘-1-일]에톡시}페닐)-2H-크로멘-7-올 또는 이의 염인 화합물:
    Figure pct00049
  3. 하기 화학식의 3-(4-하이드록시페닐)-4-메틸-2-(4-{2-[(3R)-3-메틸피롤리딘-1-일]에톡시}페닐)-2H-크로멘-7-올, 또는 이의 용매화물, 수화물 또는 N-산화물의 형태인 화합물:
    Figure pct00050
  4. 하기 화학식의 (2S)-3-(4-하이드록시페닐)-4-메틸-2-(4-{2-[(3R)-3-메틸피롤리딘-1-일]에톡시}페닐)-2H-크로멘-7-올, 또는 이의 용매화물, 수화물 또는 N-산화물의 형태인 화합물:
    Figure pct00051
  5. 제1항에 있어서,
    염이 약학적으로 허용되는 화합물.
  6. 제2항에 있어서,
    염이 약학적으로 허용되는 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    염의 형태가 아닌 화합물.
  8. 제2항에 있어서,
    염의 형태가 아닌 화합물.
  9. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00052

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로, H, 할로겐(Cl, Br, I 또는 F), 천연 또는 비-천연 발생 아미노산(OC(O)- 또는 C(O)O-(에스터) 또는 아미노(-C(O)-N- 또는 -N-C(O)-(아미드 연결기)를 통해 결합됨), R10, -OR10 및 -SR10으로부터 독립적으로 선택된 R9이고;
    R10은 -C(=O)RC1, -C(=O)ORC1, -C(=O)SRC1, -C(=O)N(RC1)2; 폴리에틸렌 글리콜, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴; -S(=O)2RC1, -S(=O)2ORC1, -S(=O)RC1, -S(=O)ORC1, -P(=O)2RC1, -P(=O)2ORC1, -P(=O)(ORC1)2, -P(=O)(RC1)2 또는 -P(RC1)(ORC1); 또는 산소 보호기에 부착된 산소(투여 시 OH를 생산하기 위함), 황 보호기에 부착된 황(투여 시 SH 또는 다이설파이드를 생산하기 위함) 또는 질소 보호기에 부착된 질소(투여 시 -NH-를 생산하기 위함)이고;
    RC1은 수소, 폴리에틸렌 글리콜, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택될 수 있거나, 2개의 RC1 기는 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
  10. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00053

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, 할로겐(Cl, Br, I 또는 F), 천연 또는 비-천연 발생 아미노산(OC(O)- 또는 C(O)O-(에스터) 또는 아미노(-C(O)-N- 또는 -N-C(O)-(아미드 연결기)를 통해 결합됨), R10, -OR10 및 -SR10으로부터 독립적으로 선택된 R9이고;
    R10은 -C(=O)RC1, -C(=O)ORC1, -C(=O)SRC1, -C(=O)N(RC1)2; 폴리에틸렌 글리콜, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴; -S(=O)2RC1, -S(=O)2ORC1, -S(=O)RC1, -S(=O)ORC1, -P(=O)2RC1, -P(=O)2ORC1, -P(=O)(ORC1)2, -P(=O)(RC1)2 또는 -P(RC1)(ORC1); 또는 산소 보호기에 부착된 산소(투여 시 OH를 생산하기 위함), 황 보호기에 부착된 황(투여 시 SH 또는 다이설파이드를 생산하기 위함) 또는 질소 보호기에 부착된 질소(투여 시 -NH-를 생산하기 위함)이고;
    RC1은 수소, 폴리에틸렌 글리콜, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택될 수 있거나, 2개의 RC1 기는 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
  11. 제9항에 있어서,
    R1 및 R2가 -OR9인 화합물.
  12. 제10항에 있어서,
    R1 및 R2가 -OR9인 화합물.
  13. 제9항에 있어서,
    R1이 수소인 화합물.
  14. 제10항에 있어서,
    R1이 수소인 화합물.
  15. 제11항에 있어서,
    -OR9가 C(O)알킬인 화합물.
  16. 제12항에 있어서,
    -OR9가 C(O)알킬인 화합물.
  17. 제11항에 있어서,
    -OR9가 C(O)아릴인 화합물.
  18. 제12항에 있어서,
    -OR9가 C(O)아릴인 화합물.
  19. 제11항에 있어서,
    -OR9가 OPO3H3인 화합물.
  20. 제12항에 있어서,
    -OR9가 OPO3H3인 화합물.
  21. 제9항에 있어서,
    Figure pct00054

    Figure pct00055

    로부터 선택되는 화합물.
  22. 제10항에 있어서,
    Figure pct00056

    Figure pct00057

    로부터 선택되는 화합물.
  23. 약학적으로 허용되는 담체 중의 약학적으로 효과적인 양의 제1항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  24. 약학적으로 허용되는 담체 중의 약학적으로 효과적인 양의 제2항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  25. 약학적으로 허용되는 담체 중의 약학적으로 효과적인 양의 제3항, 제5항, 제7항, 제9항, 제11항, 제13항, 제15항, 제17항 및 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  26. 약학적으로 허용되는 담체 중의 약학적으로 효과적인 양의 제4항, 제6항, 제8항, 제10항, 제12항, 제14항, 제16항, 제18항 및 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  27. 제21항에 있어서,
    담체가 경구 전달에 적합한 약학 조성물.
  28. 제22항에 있어서,
    담체가 경구 전달에 적합한 약학 조성물.
  29. 선택적으로 약학적으로 허용되는 담체 중의 치료 효과량의 제1항에 따른 화합물을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 에스트로겐 수용체에 의해 매개된 질환의 치료 방법.
  30. 선택적으로 약학적으로 허용되는 담체 중의 치료 효과량의 제2항에 따른 화합물을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 에스트로겐 수용체에 의해 매개된 질환의 치료 방법.
  31. 선택적으로 약학적으로 허용되는 담체 중의 치료 효과량의 제3항, 제5항, 제7항, 제9항, 제11항, 제13항, 제15항, 제17항 및 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 에스트로겐 수용체에 의해 매개된 질환의 치료 방법.
  32. 선택적으로 약학적으로 허용되는 담체 중의 치료 효과량의 제4항, 제6항, 제8항, 제10항, 제12항, 제14항, 제16항, 제18항 및 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 에스트로겐 수용체에 의해 매개된 질환의 치료 방법.
  33. 제27항에 있어서,
    질환이 유방암인 치료 방법.
  34. 제28항에 있어서,
    질환이 유방암인 치료 방법.
  35. 제29항에 있어서,
    질환이 유방암인 치료 방법.
  36. 제30항에 있어서,
    질환이 유방암인 치료 방법.
  37. 제27항에 있어서,
    질환이 난소암, 자궁내막암, 질암, 자궁내막증 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 방법.
  38. 제28항에 있어서,
    질환이 난소암, 자궁내막암, 질암, 자궁내막증 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 방법.
  39. 제1항에 있어서,
    의료에 사용하기 위한 화합물.
  40. 제2항에 있어서,
    의료에 사용하기 위한 화합물.
  41. 제3항, 제5항, 제7항, 제9항, 제11항, 제13항, 제15항, 제17항 및 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    의료에 사용하기 위한 화합물.
  42. 제4항, 제6항, 제8항, 제10항, 제12항, 제14항, 제16항, 제18항 및 제20항에 있어서,
    의료에 사용하기 위한 화합물.
  43. 제29항에 있어서,
    암의 치료를 위한 다른 항암제와 조합으로 또는 교대로 화합물을 투여함을 추가로 포함하는 치료 방법.
  44. 제30항에 있어서,
    암의 치료를 위한 다른 항암제와 조합으로 또는 교대로 화합물을 투여함을 추가로 포함하는 치료 방법.
  45. 제31항에 있어서,
    암의 치료를 위한 다른 항암제와 조합으로 또는 교대로 화합물을 투여함을 추가로 포함하는 치료 방법.
  46. 제32항에 있어서,
    암의 치료를 위한 다른 항암제와 조합으로 또는 교대로 화합물을 투여함을 추가로 포함하는 치료 방법.
  47. 제29항에 있어서,
    폐경후 질환의 치료를 위한 에스트로겐 또는 부분 에스트로겐 수용체 길항제와 조합으로 또는 교대로 화합물을 투여함을 추가로 포함하는 치료 방법.
  48. 제30항에 있어서,
    폐경후 질환의 치료를 위한 에스트로겐 또는 부분 에스트로겐 수용체 길항제와 조합으로 또는 교대로 화합물을 투여함을 추가로 포함하는 치료 방법.
  49. 제31항에 있어서,
    폐경후 질환의 치료를 위한 에스트로겐 또는 부분 에스트로겐 수용체 길항제 또는 다른 항암제와 조합으로 또는 교대로 화합물을 투여함을 추가로 포함하는 치료 방법.
  50. 제32항에 있어서,
    폐경후 질환의 치료를 위한 에스트로겐 또는 부분 에스트로겐 수용체 길항제와 조합으로 또는 교대로 화합물을 투여함을 추가로 포함하는 치료 방법.
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