EA023947B1 - Модуляторы эстрогеновых рецепторов и их применение - Google Patents

Модуляторы эстрогеновых рецепторов и их применение Download PDF

Info

Publication number
EA023947B1
EA023947B1 EA201370066A EA201370066A EA023947B1 EA 023947 B1 EA023947 B1 EA 023947B1 EA 201370066 A EA201370066 A EA 201370066A EA 201370066 A EA201370066 A EA 201370066A EA 023947 B1 EA023947 B1 EA 023947B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
indazol
acrylic acid
chloro
fluoro
Prior art date
Application number
EA201370066A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201370066A1 (ru
Inventor
Николас Д. Смит
Мехмет Караман
Стивен П. Говек
Джонни Ю. Нагасава
Андилий Г. Лай
Жаклин Д. Жульен
Марк Р. Герберт
Селин Боннефу
Каренса Л. Дуглас
Original Assignee
Серагон Фармасьютикалс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46599311&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA023947(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Серагон Фармасьютикалс, Инк. filed Critical Серагон Фармасьютикалс, Инк.
Publication of EA201370066A1 publication Critical patent/EA201370066A1/ru
Publication of EA023947B1 publication Critical patent/EA023947B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/10—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with one amino group and at least two hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Abstract

В изобретении описаны соединения, которые представляют собой модуляторы эстрогеновых рецепторов. Кроме того, описаны фармацевтические композиции, которые содержат описанные здесь соединения, а также применения таких модуляторов эстрогеновых рецепторов для лечения заболеваний или состояний, которые являются эстроген-чувствительными, опосредованы или являются зависимыми от эстрогеновых рецепторов.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
В настоящем изобретении описаны соединения, включая их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, метаболиты, пролекарства, способы получения таких соединений, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений для лечения, предупреждения или диагностики заболеваний или состояний, которые являются эстроген-чувствительными, зависимыми от эстрогеновых рецепторов, или опосредованными эстрогеновыми рецепторами.
Сведения о предшествующем уровне техники
Эстрогеновый рецептор (ЕК) представляет собой лигандактивируемый транскрипционный регуляторный белок, который опосредует индукцию различных биологических эффектов посредством своего взаимодействия с эндогенными эстрогенами. Эндогенные эстрогены включают 17в-эстрадиол или эстроны. Было обнаружено, что ЕК имеет две изоформы, ЕК-α и ЕК-β.
Эстрогены и эстрогеновые рецепторы вовлечены в развитие ряда раболеваний или состояний, таких как рак молочной железы, рак яичников, колоректальный рак, рак предстательной железы, рак эндометрия, рак матки, а также других заболеваний или состояний.
Сущность изобретения
В одном аспекте предложены соединения формул (ΧΙΙ)-(Χν), которые ослабляют эффекты эстрогенов с эстрогеновыми рецепторами и/или уменьшают концентрации эстрогеновых рецепторов и, следовательно, являются эффективными в качестве агентов для лечения или предупреждения заболеваний или состояний, в которых действия эстрогенов и/или эстрогеновых рецепторов вовлечены в этиологию или патологию заболевания или состояния, или способствуют развитию по меньшей мере одного симптома заболевания или состояния, и где такие действия эстрогенов и/или эстрогеновых рецепторов являются нежелательными. В некоторых вариантах соединения, описанные здесь, представляют собой соединения, разрушающие эстрогеновые рецепторы.
В одном аспекте соединение формул (ΧΙΙ)-(Χν) или его фармацевтически приемлемая соль является эффективным для лечения связанных с ЕК заболеваний или состояний, включая, без ограничения, дисфункцию ЕК-α, ассоциированную с раком (например, рак кости, рак молочной железы, колоректальный рак, рак эндометрия, рак предстательной железы, рак яичников и матки), лейомиому (например, лейомиома матки), нарушения функций центральной нервной системы (СИ8) (например, алкоголизм, мигрень), нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы (например, аневризма аорты, предрасположенность к инфаркту миокарда, склероз аортального клапана, сердечно-сосудистое заболевание, заболевание коронарных артерий, гипертензия), нарушения со стороны кроветворной системы (например, тромбоз глубоких вен), иммунные и воспалительные заболевания (например, болезнь Грейвса, артрит, множественный склероз, цирроз), восприимчивость к инфекции (например, гепатит В, хроническое заболевание печени), нарушения обмена веществ (например, плотность костной ткани, холестаз, гипоспадия, ожирение, остеоартрит, остеопения, остеопороз), неврологические нарушения (например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, мигрень, головокружение), психиатрические расстройства (например, нервная анорексия, неврологическо-поведенческое расстройство (ΑΌΗΌ), деменция, клиническая депрессия, психоз) и нарушения репродуктивной функции (например, возраст менархе, эндометриоз, бесплодие).
В одном аспекте описаны соединения формул (ΧΙΙ)-(Χν), их фармацевтически приемлемые соли. Соединения формул (ΧΙΙ)-(Χν) представляют собой модуляторы эстрогеновых рецепторов. В некоторых вариантах соединение формул (ΧΙΙ)-(ΧΙν) или (Χν) представляет собой антагонист эстрогеновых рецепторов. В некоторых вариантах соединение формул (ΧΙΙ)-(ΧΙν) или (Χν) представляет собой разрушитель эстрогеновых рецепторов. В некоторых вариантах соединение формулы (ΧΙΙ) представляет собой антагонист эстрогеновых рецепторов, а также разрушитель эстрогеновых рецепторов. В некоторых вариантах соединение формул (ΧΙΙ)-(ΧΙν) или (Χν) проявляет минимальную или отсутствие агонистической активности в отношении эстрогеновых рецепторов. В некоторых вариантах, в отношении лечения рака, соединение формул (ΧΙΙ)-(ΧΙν) или (Χν) обеспечивает улучшенную терапевтическую активность, характеризующуюся полной или длительной регрессией опухоли, снижением частоты возникновения или скорости развития резистентности к лечению, и/или снижением инвазивности опухоли.
- 1 023947
В одном аспекте предложено соединение формулы (XII) или его фармацевтически приемлемая соль
в которой X1 представляет собой СН, СК3 или Ν;
X2 представляет собой Ν, СН или СК3;
Ζ представляет собой -ОН или -ОК10;
К2 представляет собой С1-С4алкил, С1-С4фторалкил, С1-С4дейтероалкил, С3-С6циклоалкил или -С1 -С.’4алкилен-\У;
представляет собой гидрокси, галоген, СН, С1-С4алкил, С1-С4галогеналкил, С1-С4алкокси, С1-С4галогеналкокси или С3-С6циклоалкил;
каждый К3 независимо представляет собой галоген, С1-С4алкил или С1-С4фторалкил;
каждый К4 независимо представляет собой галоген, -СН, -ОК9, -§(=О)2К10, С1-С4алкил, С1-С4фторалкил или С1-С4гетероалкил;
каждый К5 независимо представляет собой галоген, -СН, -ОК9, -§(=О)2К10, С1-С4алкил, С1-С4фторалкил или С1-С4гетероалкил;
К6 представляет собой Н, С1-С4алкил или галоген;
К7 представляет собой Н, С1 -С4алкил или галоген;
К9 представляет собой Н, С1-С6алкил, С1-С6фторалкил или С3-С6циклоалкил;
К10 представляет собой С1-С6алкил; т равен 0, 1 или 2; η равен 0, 1, 2, 3 или 4; и р равен 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах X1 представляет собой СН или СК3 и X2 представляет собой Ν. В некоторых вариантах X1 представляет собой СН и X2 представляет собой Ν. В некоторых вариантах X1 представляет собой СН или СК3 и X2 представляет собой СН или СК3. В некоторых вариантах X1 представляет собой СН и X2 представляет собой СН. В некоторых вариантах X1 представляет собой N и X2 представляет собой Ν.
В некоторых вариантах Ζ представляет собой -ОН. В некоторых вариантах Ζ представляет собой -ОК10. В некоторых вариантах Ζ представляет собой -ОН, -ОСН3 или -ОСН2СН3.
В некоторых вариантах К6 представляет собой Н, -СН3, Р или С1. В некоторых вариантах К6 представляет собой Н.
В некоторых вариантах К7 представляет собой Н, -СН3, Р, или С1. В некоторых вариантах К7 представляет собой Н.
В некоторых вариантах К3 независимо представляет собой галоген, С1-С4алкил или С1-С4фторалкил. В некоторых вариантах каждый К3 независимо представляет собой Р, С1 или -СН3.
В некоторых вариантах каждый К4 независимо представляет собой галоген, -СН, -ОН, -ОК9, -8(=О)2К10, С1-С4алкил, С1-С4фторалкил или С1-С4гетероалкил. В некоторых вариантах каждый К4 независимо представляет собой галоген, -СН, -ОН, -§(=О)2СН3, -§(=О)2Сн2СН3, -СН3, -СН2СН3, -СР3, -СН2ОН, -ОСР3, -ОСН3 или -ОСН2СН3. В некоторых вариантах каждый К4 независимо представляет собой Р, С1, -СН, -ОН, -СН3, -СН2СН3, -СР3, -СН2ОН, -ОСР3, -ОСН3 или -ОСН2СН3. В некоторых вариантах каждый К4 независимо представляет собой Р или С1.
В некоторых вариантах каждый К5 независимо представляет собой галоген, С1-С4алкил или С1-С4фторалкил. В некоторых вариантах каждый К5 независимо представляет собой Р, С1 или -СН3.
В некоторых вариантах т равен 0 или 1. В некоторых вариантах т равен 0. В некоторых вариантах т равен 1.
В некоторых вариантах η равен 0, 1 или 2. В некоторых вариантах η равен 0. В некоторых вариантах η равен 1. В некоторых вариантах η равен 2.
В некоторых вариантах р равен 0 или 1. В некоторых вариантах р равен 0. В некоторых вариантах р равен 1.
В некоторых вариантах Ζ представляет собой -ОН; К6 представляет собой Н, -СН3, Р или С1; К7 представляет собой Н, -СН3, Р или С1; каждый К3 независимо представляет собой галоген, С1-С4алкил или С1-С4фторалкил; каждый К4 независимо представляет собой галоген, -СН, -ОК9, -§(=О)2К10, С1-С4алкил, С1-С4фторалкил или С1-С4гетероалкил; каждый К5 независимо представляет собой галоген, С1 -С4алкил или С1 -С4фторалкил; т равен 0 или 1; η равен 0, 1 или 2 и р равен 0 или 1.
В некоторых вариантах К2 представляет собой С1-С4алкил, С1-С4фторалкил, С1-С4дейтероалкил, С3-С6циклоалкил или -С1-С4алкилен-^; представляет собой гидрокси, галоген, СН, С1-С4алкокси или
- 2 023947
С3-С6циклоалкил. В некоторых вариантах К2 представляет собой Ц-Сщлкил, Ц-Сдфторалкил или Ц-Сддейтероалкил. В некоторых вариантах К2 представляет собой Ц-С4алкил. В некоторых вариантах К2 представляет собой -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -СН2Р, -СНР2, -СР3, -СН2СР3, -СЭ3. -СН2СО3, -ί'Ό2ί'Ό3. циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -СН2-\7 или -С’Н2С’Н2-\7: представляет собой гидрокси, Р, С1, -СЫ, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2СН3, -ОСН(СН3)2, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В некоторых вариантах представляет собой гидрокси, Р, С1, -СЫ, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В некоторых вариантах К2 представляет собой -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -СН2Р, -СНР2, -СР3, -СН2СР3, -С1® -СН.-СО;, -(ΊΜΊ® -С11.-ΧΥ или -СН.-СН.-У. В некоторых вариантах К2 представляет собой -СН3, -СН2СН3, -СН2Р, -СНР2, -СР3, -СН2СР3, -СО3, -СО2СП3, -СН2СО3 или циклопропил.
В некоторых вариантах Ζ представляет собой -ОН; К6 представляет собой Н; К7 представляет собой Н; т равен 0; η равен 0, 1 или 2 и р равен 0.
В некоторых вариантах предложено соединение формулы (XII), которое имеет структуру формулы (XIII), или является его фармацевтически приемлемой солью
в которой К2 представляет собой -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -СН2Р, -СНР2, -СР3, -СН2СР3, -СО3, -СН2СО3, -СО2СП3, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -СН2-\7 или -СН2СН2-\7;
представляет собой гидрокси, Р, С1, -СЫ, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2СН3, -ОСН(СН3)2, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;
каждый К независимо представляет собой Р, С1 или -СН3;
каждый К4 независимо представляет собой галоген, -СЫ, -ОН, -§(=О)2СН3, -§(=О)2СН2СН3, -СН3,
-СН2СН3, -СР3, -СН2ОН, -ОСР3, -ОСН3 или -ОСН2СН3;
каждый К5 независимо представляет собой Р, С1 или -СН3; т равен 0 или 1;
η равен 0, 1 или 2 и р равен 0 или 1
В некоторых вариантах предложено соединение формулы (XII), которое имеет структуру формулы (XIV), или является его фармацевтически приемлемой солью
В некоторых вариантах предложено соединение формулы (XII), которое имеет структуру формулы (XV), или является его фармацевтически приемлемой солью
где в формулах (XIV) и (XV) К2 представляет собой -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -СН2Р, -СНР2, -СР3, -СН2СР3, -С1® -СН2СП3, -(ΊΜΊ® циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -СН2-^, или -СН2СН2-^;
представляет собой гидрокси, Р, С1, -СЫ, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2СН3, -ОСН(СН3)2, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;
каждый К3 независимо представляет собой Р, С1 или -СН3;
- 3 023947 каждый К4 независимо представляет собой галоген, -ΟΝ, -ОН, -§(=О)2СН3, -§(=О)2СН2СН3, -СН3, -СН2СН3, -СР3, -СН2ОН, -ОСР3, -ОСН3, или -ОСН2СН3;
каждый К5 независимо представляет собой Р, С1, или -СН3; т равен 0 или 1; η равен 0, 1 или 2 и р равен 0 или 1.
В некоторых вариантах в соединениях формул (ΧΙΙ)-(Χν)
К2 представляет собой -СН2СН3 или циклобутил;
каждый К4 независимо представляет собой Р, С1, -ΟΝ, -ОН, -СН3, -СН2СН3, -СР3, -СН2ОН, -ОСР3, -ОСН3 или -ОСН2СН3; т равен 0 или 1; η равен 0, 1 или 2 и р равен 0.
В некоторых вариантах соединение формулы (XII) представляет собой соединения (Е)-Этил 3-(4-((Е)-1 -(1 Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)акрилат;
(Е)-3-(4-((Е)-1 -(1Н-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота, (Е)-3 -(4-((Е)-1 -(1 Н-Бензо[й] [ 1,2,3 ]триазол-5 -ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил )фенил) акриловая кислота,
- 4 023947 (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут^1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота, (Е(-3-(4-((Е)-2-(4-Хлорфенил(-1 -(1 Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота, (Е(-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(3-метоксифенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е(-3-(4-((Е)-2-(3-(Г идроксиметил)фенил)-1 -(1 Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 ил)фенил)акриловая кислота;
(Е(-3-(4-((Е)-2-(4-(Г идроксиметил(фенил)-1 -(1 Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил) акриловая кислота, (Е(-3-(4-((Е)-2-(2-(Г идроксиметил(фенил)-1 -(1 Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил) акриловая кислота, (Е(-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(о-толил(бут-1-ен-1-ил (фенил (акриловая кислота; (Е(-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(м-толил(бут-1-ен-1-ил (фенил (акриловая кислота; (Е(-3-(4-((Е(-1 -(1 Н-Индазол- 5-ил)-2-(п-толил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота, (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(2-метоксифенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота, (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота, ((Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлорфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил(фенил)акриловая кислота, (Е(-3-(4-((Е)-2-(3-Хлорфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е(-3-(4-((Е)-2-(2-Фторфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-Фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота, (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Этилфенил)-1 -(1 Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил (акриловая кислота, (Е(-3-(4-((Е(-1 -(1 Н-Индазол- 5-ил)-2-(2-(трифторметил (фенил (бут-1 -ен-1 ил)фенил)акриловая кислота;
(Е(-3-(4-((Е)-4-Хлор-1 -(1 Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил (фенил (акриловая кислота;
- 5 023947 (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Фторфенил)-1 -(1Н-индазол-4-ил)бут-1 -ен-1-ил)фенил (акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Цианофенил)-1 -(1 Н-индазол-5 -ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил )акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-Дифторфенил)-1 -(1 Н-индазол-5-ил )бут-1 -ен-1 -ил )фенил (акриловая кислота, (Е(-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-3-фторфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 ил)фенил)акриловая кислота, (Е)-3-(4-((Е)-2-Циклопропил-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил (фенил (акриловая кислота, (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Фтор-2-метилфенил)-1 -(1Н-ивдазол-5-нл)бут-1 -ен-1 ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,6-Дифторфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,6-Дихлорфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-4,4,4-Тридейтеро-1 -(1 Н-индазол-5-ил )-2-фенилбут-1 -ен-1 ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Фтор-3 -метилфенил)-1 -(1 Н-ивдазол-5-нл)бут-1 -ен-1 ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-( 5-Фтор-2-метилфенил)-1 -(1 Н-индазол-5-нл)бут-1 -ен-1 ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,3-Дифторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,5-Дифторфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота, (Е)-3 -(4-((Е)-2-(2-Хлор-5 -фторфенил )-1 -(1 Н-индазол-5 -ил)бу т-1 -ен-1 ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-6-метилфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 ил (фенил (акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-1 -(7-Хлор- 1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-1 -(4-Метил-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
- 6 023947 (Е)-3-(4-((Е(-1 -(7-Метил- 1Н-индазол-5-ил(-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил(фенил(акриловая кислота;
(Е(-3-(4-((Е(-1 -(6-Метил- 1Н-индазол-5-ил(-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил(фенил(акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-1 -(3-Метил-1 Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота, (Е)-3-(4-((Е(-1 -(З-Хлор-1 Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота, (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Хлор-2-метилфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-1 -(1 Н-Индазол-5-ил)-2-фенилпроп-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота, (Е)-3-(4-((Е)-1 -(1 Н-Индазол-5-ил)-2-фенилпент-1 -ен-1 -ил(фенил (акриловая кислота, (Е )-3-(4-( (Е(-2-(3-Цианофенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил (фенил (акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Цианофенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-4-Гидрокси-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил (фенил (акриловая кислота, (Е)-3 -(4-((Е)-1 -(1 Н-Индазол-5 -ил)-4-метокси-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил(фенил(акриловая кислота, (Ε)-3-(4-((Ζ(-1-(1 Н-Индазол-5-ил)-3-метокси-2-фенилпроп-1 -ен-1 -ил)фенил (акриловая кислота;
(Е(-3 -(4-((Е)-1 -(4-Фтор-1 Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил(фенил(акр иловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е(-1 -(1 Н-Индол-5-ил(-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил(фенил(акриловая кислота, (Е(-3 -(4-((Е(-1 -(6-Хлор-1 Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота, (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-4-метил-2-фенилпент-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота, (Е )-3-(4-( (Е)-1 -(1 Н-Бензо[б][ 1,2,3 ]триазол-5-ил(-2-(2-хлор-4-фторфенил(бут-1 -ен-1 ил (фенил (акриловая кислота;
(Е(-3-(4-((Е(-1-(4-Хлор-1Н-индазол-5-ил(-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил(акриловая кислота
- 7 023947 (Е)-3-(4-((Е)-2-Циклопентил-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)акриловая кислота, (Е(-3-(4-((Е)-2-Циклогексил-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил (акриловая кислота, (Е)-3-(4-((Е)-1 -(1Н-Индазол-5-ил)-3-метил-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-3-Циклопропил-1 -(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилпроп-1 -ен-1 ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлорфенил)-2-циклопропил-1-(1Н-индазол-5ил)винил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-1-(6-Фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил(фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е(-1 -(1 Н-Бензо[б]имидазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил (фенил (акриловая кислота, (Е)-3 -(4-((Е(-1 -(1 Н-Индазол-5 -ил)-2-фенилгекс-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-3-Циклопентил-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилпроп-1-ен-1ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1 -(4-фтор-1 Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 ил (фенил (акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-1-(7-Фтор-Ш-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3 -(4-((Е(-1 -(7-Фтор-1 Н-индол-5 -ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил (фенил (акриловая кислота, (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1 -(1 Н-индазол-5-ил)-4-метилпент-1 -ен-1 ил (фенил (акриловая кислота, (Е)-3 -(4-((Ζ)-3,3-Ди фтор-1 -(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилпроп-1 -ен-1 -ил (фенил (акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1 -(7-фтор-1 Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 ил (фенил (акриловая кислота;
(Е)-3 -(4-((Е)-4-Фтор-1 -(1 Н-индазол-5 -ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота, (Е)-3-(4-((Е)-4-Хлор-2-(2-хлор-4-фторфенил(-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1ил)фенил)акриловая кислота;
- 8 023947 (Е)-3-(4-((2)-3,3,3-Трифтор-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилпроп-1-ен-1ил)фенил)акриловая кислота, (Е)-3 -(4-((Е)-1 -(4-Фтор-1 Н-индазол- 5-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенил)бут-1-ен-1ил)фенил)акриловая кислота, (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Хлор-2-метилфенил)-1 -(4-фтор-1 Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-Циклопропил-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил )-2-(4- фтор-2метилфенил)винил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Хлор-2-метилфенил)-2-циклопропил-1-(4-фтор-1Н-инд азол-5ил)винил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-1 -(4-Хлор- 1Н-индазол-5-ил)-2-(2-хлор-4-фторфенил)бут-1 -ен-1 ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((г)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-3,3-дифтор-1 -(1 Н-индазол-5-ил)проп-1 -ен-1 ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-Циклопропил-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил) фенил)акриловая кислота, (Е)-3 -(4-((Е)-4-Хлор-1 -(4-фтор-1 Н-индазол-5 -ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3 -(4-((Е)-4-Хлор-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1 -(4-фтор-1 Н-индазол- 5-ил)бут-1 -ен-1 ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-4-Фтор-2-(4-фторфенил)-1 -(1 Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-4-Фтор-1 -(4-фтор-1 Н-нндазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3 -(4-((Е)-1 -(1 Н-Индазол-5 -ил)-5 -метокси-2-фенилпент-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-1 -(1 Н-Индазол-5-ил)-6-метокси-2-фенилгекс-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1 -(1 Н-индазол-5-ил)-3-метилбут-1 -ен-1 ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3 -(4-((Е)-1 -(1 Н-Индазол-5 -ил )-2-(3 -(трифторметокси)фенил)бут-1 -ен-1 ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-Циклобутил-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)акриловая кислота,
- 9 023947 (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-2-циклобутил-1-(1Н-индазол-5ил)винил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-1-(3-Фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-Циклобутил-1-(3-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2фенилвинил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1-(3-фтор-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1ил)фенил)акриловая кислота, (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-2-циклобутил-1-(3-фтор-1Н-индазол-5ип)винил)фенил)акриловая кислота, (Е)-Этил-З -(4-((Е)-2-(4-фторфенил)-1 -(1 Н-индазол-5 -ил)бут-1 -ен-1 -ил )фенил)акрилат, (Е)-Этил-3-(4-((Е)-1 -(1Н-Индазол-5-ил)-2-(2-метоксифенил)бут-1 -ен-1ил)фенил)акрилат;
(Е)-Этил-3-(4-((Е)-1-( 1Н-Индазол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)бут-1 -ен-1ил)фенил)акрилат;
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)-2-метилакр иловая кислота, (Е)-3-(4-((7)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-3-метилфенил)акриловая кислота, (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-2-метилфенил)акриловая кислота, (Е)-3-(4-((2)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-2-хлорфенил)акриловая кислота;
(2)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)-2-фторакриловая кислота;
(2)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)-2-хлоракриловая кислота, (Е)-3-(4-((2)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-3-фторфенил)акриловая кислота, (Е)-3-(4-((2)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-2-фторфенил)акриловая кислота;
(Ε)-3-(4-((Ζ)-1 -(1Н-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)-2-(трифторметил) фенил)акриловая кислота;
- 10 023947 (Е)-3-(4-((2)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-3-метоксифенил)акриловая кислота, (Е)-3-(4-((2)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-2-метоксифенил)акриловая кислота, (Е)-Этил-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 ил)фенил)акрилата гидрохлорид;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-Этил-3-(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ей-1 ил)фенил)акрилат;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-Дихлорфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Хлор-2-(трифторметил)фенил)-1 -(1 Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 ил)фенил)акриловая кислота, (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-2-циклопропил-1-(1Н-индазол-5ил)винил)фенил)акриловая кислота, (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Фтор-2-(трифторметил)фенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-(1-(4-Фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-(4-фтор-2-(трифторметил) фенил)бутил)фенил)акриловая кислота, (Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-Дихлорфенил)-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1ил)фенил)акриловая кислота, (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Хлор-2-(трифторметил)фенил)-1 -(4-фтор- 1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен1-ил)фенил)акриловая кислота, (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-4-фтор-1 -(1 Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-метоксифенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-Дихлорфенил)-4-фтор-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1ил)фенил)акриловая кислота, (Е)-3-(4-((Е)-2-Циклопропил-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-фтор-1Н-индазол-5ил)винил)фенил)акриловая кислота, (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-2-циклопропил-1-(4-фтор-1Н-индазол-5ил)винил)фенил)акриловая кислота.
- 11 023947 (Е(-3-(4-((Е)-2-Циклопропил-2-(2,4-дихлорфенил(-1 -{1 Н-индазол-5ил)винил (фенил (акриловая кислота;
(Е(-3-(4-((Е)-2-(4-Хлор-2-метилфенил)-2-циклопропил-1-(1Н-индазол-5ил)винил (фенил (акриловая кислота;
(Е(-3-(4-((Е(-1 -(1Н-Индазол-5-ил(-2-(2-метил-5-(метилсульфонил)фенил)бут-1 -ен-1 ил(фенил(акриловая кислота, (Е(-3-(4-((Е(-1 -(1 Н-Индазол-5-ил)-2-(4-мегокси-2-метилфенил(бут-1 -ен-1 ил(фенил(акриловая кислота, (Е(-3 -(4-((Е(-2-(2-Фтор-4-метоксифенил(-1 -(1 Н-индазол-5 -ил (бут-1 -ен-1 ил (фенил (акриловая кислота;
(Е)-3 -(4-((Е)-2-(2- Хлор-5 -метоксифенил (-1 -(1Н-индазол-5 -ил (бу т-1 -ен-1 ил (фенил (акриловая кислота;
(Е(-3-(4-((Е(-2-(2-Фтор-4-(метилсульфонил (фенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил(бут-1 -ен-1 ил (фенил (акриловая кислота;
(Е(-3-(4-((Е(-2-(2,4-Дихлорфенил)-3,3,4,4,4-пентадейтеро-1 -(1Н-индазол-5-ип(бут-1 -ен1-ил)фенил(акриловая кислота;
(Е(-3-(4-((Е(-1 -(1 Н-Индазол-5-ил(-2-(3-(метилсульфонил (фенил (бут-1 -ен-1 ил (фенил (акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е(-2-(2,4-Дихлорфенил(-1-(7-фтор-1Н-индазол-5-ил(бут-1-ен-1-ил(фенил) акриловая кислота, (Е)-3 -(4-((Е(-2-(2-Хлор-3 -метоксифенил)-1 -(1Н-индазол-5 -ил(бу т-1 -ен-1 ил (фенил (акриловая кислота;
(Е(-3-(4-((Е)-2-(2,4-Дихлорфенил(-1-(7-фтор-1Н-индол-5-ил(бут-1-ен-1ил (фенил (акриловая кислота;
(Е(-3-(4-((Е(-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1-(7-фтор-1Н-индол-5-ил(бут-1-ен-1ил(фенил(акриловая кислота;
(Е(-3 -(4-((Е(-2-(2-Хлор-4-фторфенил(-3,3,4,4,4-пентадейтеро-1 -(1 Н-индазол-5-ил(бут-1 ен-1-ил(фенил(акриловая кислота, (Е(-3-(4-((Е(-2-(4-Хлор-2-цианофенил)-1-(1Н-индазол-5-ил(бут-1-ен-1ил(фенил(акриловая кислота;
(Е(-3-(4-((Е(-2-(2-Циано-4-фторфенил(-1 -(1 Н-индазол-5-ил(бут-1 -ен-1 ил(фенил(акриловая кислота;
(Е(-3-(4-((Е(-2-(2-Циано-4-(трифторметил (фенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 ил(фенил(акриловая кислота;
- 12 023947 (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-цианофенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-Циано-2-метилфенил(-1 -(1 Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Циано-2-метилфенил(-1 -(1 Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 ил)фенил)акриловая кислота, (Е)-3-(4-((Е)-2-(5-Циано-2-метилфенил(-1 -(1 Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 ил)фенил)акриловая кислота, (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Циано-4-метоксифенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1ил (фенил (акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-Гидроксифенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота, (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Гидроксифенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акр иловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Гидроксифенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акр иловая кислота;
(Е)-3-(4-(1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)пропановая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1 -(1 Н-Индазол-5-ил(-2-(4-(2-мегоксиэтокси)фенил)бут-1 -ен-1 ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-1 -(1 Н-Индазол-5-ил)-2-(4-(3-мегоксипропокси)фенил)бут-1 -ен-1 ил)фенил)акриловая кислота, (Е)-3-(4-((Е)-1 -(1 Н-Индазол-5-ил(-2-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)бут-1 -ен-1 ил (фенил (акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-1 -(1 Н-Индазол-5-ил)-2-(3-(3-метоксипропокси)фенил)бут-1 -ен-1 ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-(Циклогексилокси)фенил)-1-(4-фтор-1 Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1ил)фенил)акриловая кислота, (Е)-3-(4-((Е)-2-(3-Бутоксифенил)-1 -(1 Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил (фенил (акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е(-1 -(1 Н-Индазол-5-ил(-2-(3-(пентилокси(фенил(бут-1 -ен-1 ил (фенил (акриловая кислота;
(Е(-3-(4-((Е(-2-(3-(Г ексилокси(фенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1ил(фенил (акриловая кислота;
- 13 023947 (Е)-3 -(4-((Е)“2-(4-(Г ексилокси)фенил )-1-(1 Н-индазол-5 -ил )бут-1 -ен-1 ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2 -(4-( 2-Г вдроксиэтокси)фенил)-1 -(1 Н-индазол-5-ил )бут-1 -ен-1 ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-1 -(1 Н-Индазол-5-ил )-2-( 2-(метилсульфонил)фенил)бут-1 -ен-1 ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлорфенил)-1 -(1 -метил- 1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-Циклобутил-1 -(1 -метил- 1Н-индазол-5-ил )-2фенилвинил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-(( Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1 -(1 -метил-1 Н-индазол-5-ил )бут-1 -ен-1 ил)фенил)акриловая кислота, (Е)-3 -(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1 -(1 -(д ифторметил)-1 Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 ил)фенил)акриловая кислота;
или их фармацевтимчески приемлемую соль.
В одном аспекте предложено соединение следующей формулы:
или его фармацевтически приемлемая соль
В одном аспекте предложено соединение следующей формулы:
или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном аспекте предложено соединение следующей формулы:
или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном аспекте предложено соединение следующей формулы:
или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном аспекте предложено соединение следующей формулы:
или его фармацевтически приемлемая соль.
По всему описанию группы и их заместители могут быть выбраны опытным специалистом в данной области для обеспечения стабильных фрагментов и соединений.
Описанные здесь соединения представляют собой модуляторы эстрогеновых рецепторов. В некоторых вариантах описанные здесь соединения имеют высокую специфичность в отношении эстрогенового рецептора и обладают желаемой тканеселективной и фармакологической активностью. Желаемая тканеселективная фармакологическая активность включает, без ограничения, антагонистическую активность в отношении ЕК в клетках молочной железы и минимальную или отсутствие агонистической активности в отношении ЕК в клетках матки. В некоторых вариантах описанные здесь соединения представляют собой разрушители эстрогеновых рецепторов, которые проявляют полную антагонистическую активность в отношении эстрогеновых рецепторов с негативной или минимальной агонистической активностью в отношении эстрогеновых рецепторов.
В некоторых вариантах описанные здесь соединения представляют собой разрушители эстрогеновых рецепторов. В некоторых вариантах описанные здесь соединения представляют собой антагонисты эстрогеновых рецепторов. В некоторых вариантах описанные здесь соединения обладают минимальной или отрицательной агонистической активностью в отношении эстрогеновых рецепторов.
В некоторых вариантах предложена фармацевтически приемлемая соль любого из описанных выше соединений. В некоторых вариантах предложены соединения, выбранные из фармацевтически приемлемых солей соединения формул (ΧΙΙ)-(Χν).
Кроме того, описаны фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формул (ΧΙΙ)-(Χΐν) или (XV) или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах фармацевтические композиции предназначены для лечения или предотвращения заболеваний или состояний, которые являются эстроген-чувствительными, зависимыми от эстрогеновых рецепторов, или опосредованными эстрогеновыми рецепторами. Кроме того, в некоторых вариантах фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый неактивный ингредиент. В некоторых вариантах фармацевтическая композиция формулирована для внутривенной инъекции, подкожной инъекции, перорального введения или местного введения. В некоторых вариантах фармацевтическая композиция представляет собой таблетку, пилюлю, капсулу, жидкость, суспензию, гель, дисперсию, взвесь, раствор, эмульсию, мазь или лосьон.
В некоторых вариантах фармацевтическая композиция, кроме того, содержит один или несколько дополнительных терапевтически активных агентов, выбранных из: кортикостероидов, противорвотных средств, анальгетиков, противораковых агентов, противовоспалительных средств, ингибиторов киназы, антител, ингибиторов Н8Р90, ингибиторов гистондеацетилазы (НБЛС), ингибиторов поли(АБРрибоза)полимеразы (РАКР) и ингибиторов ароматазы.
Фармацевтические композиции, описанные здесь, вводят млекопитающему различными путями, включая, без ограничения, пероральный, парентеральный (например, внутривенный, подкожный, внутримышечный), буккальный, местный или трансдермальный способы. Описанные здесь фармацевтические композиции включают, без ограничения, водные жидкие дисперсии, самоэмульгирующиеся дисперсии, твердые растворы, липосомальные дисперсии, твердые лекарственные формы, порошки, составы с немедленным высвобождением, составы с контролируемым высвобождением, быстро расплавляющиеся составы, таблетки, капсулы, пилюли, составы с отсроченным высвобождением, составы с пролонгированным высвобождением, составы с пульсирующим высвобождением, составы, состоящие из множества частиц, и смешанные составы с немедленным и контролируемым высвобождением.
В некоторых вариантах соединение формул (ΧΙΙ)-(ΧΙν) или (Χν) или его фармацевтически приемлемую соль вводят млекопитающему перорально.
В некоторых вариантах соединение формул (ΧΙΙ)-(ΧΙν) или (Χν) или его фармацевтически приемлемую соль вводят млекопитающему системно.
В некоторых вариантах соединение формул (ΧΙΙ)-(ΧΙν) или (Χν) или его фармацевтически приемлемую соль вводят млекопитающему внутривенно.
В некоторых вариантах соединение формул (ΧΙΙ)-(ΧΙν) или (Χν) или его фармацевтически приемлемую соль вводят млекопитающему подкожно.
В некоторых вариантах соединение формул (ΧΙΙ)-(ΧΙν) или (Χν) или его фармацевтически приемлемую соль вводят млекопитающему местно. В таких вариантах соединение формул (ΧΙΙ)-(ΧΙν) или (Χν) или его фармацевтически приемлемая соль представлено в форме различных вводимых местно композиций, таких как растворы, суспензии, лосьоны, гели, пасты, шампуни, скрабы, средства для вти- 15 023947 рания, вязкие вещества, лекарственные палочки, лекарственные повязки, бальзамы, кремы или мази. В некоторых вариантах соединение формул (ΧΙΙ)-(ΧΙν) или (Χν) или его фармацевтически приемлемую соль вводят местно на кожу млекопитающего.
В любом из указанных выше аспектов имеются дополнительные варианты, в которых эффективное количество соединения формул (ΧΙΙ)-(Χΐν) или (XV) или его фармацевтически приемлемой соли: (а) вводят системно млекопитающему; и/или (Ь) вводят перорально млекопитающему; и/или (с) вводят внутривенно млекопитающему; и/или (ά) вводят путем инъекции млекопитающему; и/или (е) вводят местно млекопитающему; и/или (£) вводят несистемно или местно млекопитающему.
В любом из указанных выше аспектов имеются дополнительные варианты, включающие однократные введения эффективного количества соединения, включая дополнительные варианты, в которых (ί) соединение вводят однократно; (ίί) соединение вводят млекопитающему многократно в течение одного дня; (ίίί) непрерывно; или (ίν) в течение длительного времени.
В любом из упомянутых выше аспектов имеются дополнительные варианты, которые предусматривают многократные введения эффективного количества соединения, включая дополнительные варианты, в которых (ί) соединение вводят непрерывно или прерывистыми курсами: как при введении в виде однократной дозы; (ίί) интервал между многократными введениями составляет 6 ч; (ίίί) соединение вводят млекопитающему через каждые 8 ч; (ίν) соединение вводят млекопитающему через каждые 12 ч; (ν) соединение вводят млекопитающему через каждые 24 ч. В дополнительных или альтернативных вариантах способ включает лекарственные каникулы, во время которых введение соединения временно прекращается или доза вводимого соединения временно уменьшается; в конце лекарственных каникул дозирование соединения возобновляется. В одном варианте продолжительность лекарственных каникул колеблется от 2 дней до 1 года.
В одном аспекте предложено применение соединения формул (ΧΙΙ)-(ΧΙν) или (Χν) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболеваний или состояний, которые являются эстрогенчувствительными, зависимыми от эстрогеновых рецепторов или опосредованных эстрогеновыми рецепторами. В некоторых вариантах заболеванием или состоянием является рак молочной железы, рак яичников, колоректальный рак, рак предстательной железы, рак эндометрия или рак матки. В некоторых вариантах заболевание или состояние описано здесь.
В некоторых случаях, описанных здесь, предложено применение соединения формул (ΧΙΙ)-(ΧΙν) или (Χν) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или предупреждения заболеваний или состояний, которые являются эстроген-чувствительными, зависимыми от эстрогеновых рецепторов или опосредованных эстрогеновыми рецепторами. В некоторых вариантах заболевание или состояние описано здесь.
В одном аспекте предложено применение соединения формул (ΧΙΙ)-(ΧΙν) или (Χν) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака кости, рака молочной железы, колоректального рака, рака эндометрия, рака предстательной железы, рака яичников, рака матки, рака шейки матки, рака легкого, лейомиомы, лейомиомы матки, алкоголизма, мигрени, аневризмы аорты, предрасположенности к инфаркту миокарда, склероза аортального клапана, сердечно-сосудистого заболевания, заболевания коронарных артерий, гипертензии, тромбоза глубоких вен, болезни Грейвса, артрита, множественного склероза, цирроза, гепатита В, хронического заболевания печени, плотности костной ткани, холестаза, гипоспадии, ожирения, остеоартрита, остеопении, остеопороза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, мигрени, головокружения, нервной анорексии, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (ΑΌΗΌ), деменции, глубокой депрессии, психоза, возраста менархе, эндометриоза или бесплодия у млекопитающего.
В любом из описанных здесь вариантов млекопитающим является человек.
В некоторых вариантах предложенные здесь соединения применяются для ослабления, уменьшения или устранения активности эстрогеновых рецепторов.
Другие цели, признаки и преимущества соединений, способов и композиций, описанных здесь, станут очевидны из следующего подробного описания. Однако следует понимать, что подробное описание и конкретные примеры, несмотря на указание конкретных вариантов, представлены только в качестве иллюстрации, таким образом, различные изменения и модификации в пределах сущности и объема настоящего изобретения станут очевидными для опытных специалистов в данной области из этого подробного описания.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Эстрогеновый рецептор альфа (ЕК-α; ΝΚ3Α1) и эстрогеновый рецептор бета (ЕК-β; ΝΚ3Α2) представляют собой рецепторы стероидных гормонов, которые являются членами большого суперсемейства ядерных рецепторов. Ядерные рецепторы имеют общую модулярную структуру, которая включает как минимум ДНК-связывающий домен (ΌΒΌ) и лиганд-связывающий домен (ЬВО). Рецепторы стероидных гормонов представляют собой растворимые внутриклеточные белки, которые действуют как регулируемые лигандом факторы транскрипции. Позвоночные содержат пять близкородственных рецепторов стероидных гормонов (эстрогеновый рецептор, андрогеновый рецептор, прогестероновый рецептор, глюкокортикоидный рецептор, минералокортикоидный рецептор), которые регулируют широкий спектр ре- 16 023947 продуктивной, метаболической и развивающей активности. Активности ЕК контролируются связыванием эндогенных эстрогенов, включая 17в-эстрадиол и эстроны.
Ген ЕК-α расположен на 6с|25.1 и кодирует белок 595АА. Ген ЕК-β расположен на хромосоме 14с|23.3 и продуцирует белок 530 АА. Однако, благодаря альтернативному сплайсингу и сайтам инициации трансляции, каждый из этих генов может вызывать образование множества изоформ. Дополнительно к ДНК-связывающему домену (называемому домен С) и лигандсвязывающему домену (домен Е), эти рецепторы содержат Н-терминальный (А/В) домен, шарнирный (Ό) домен, который соединяет домены С и Е, и С-терминальное расширение (домен Р) (Огопетеуег апй Ьаийе!; Рго!ет Ргой1е 2: 1173-1308, 1995). Несмотря на то что домены С и Е ЕК-α и ЕК-β являются полностью консервативными (95% и 55% идентичности аминокислотной последовательности соответственно), консерватизм доменов А/В, Ό и Р является низким (ниже 30% идентичности аминокислотной последовательности). Оба рецептора вовлечены в регулирование и развитие женского репродуктивного тракта, но также обладают различными функциями в центральной нервной системе, сердечно-сосудистой системе и обмене веществ в костной ткани.
Лигандсвязывающий карман рецепторов стероидных гормонов глубоко залегает в лигандсвязывающем домене. При связывании лиганд становится частью гидрофобного ядра этого домена. Соответственно большинство рецепторов стероидных гормонов являются нестабильными в отсутствии гормона и требуют содействия от шаперонов, таких как Н§р90, для поддержания гормон-связывающей способности. Взаимодействие с Н§р90 также контролирует транслокацию этих рецепторов в ядро. Связывание с лигандом стабилизирует рецептор и инициирует последовательные конформационные изменения, которые высвобождают шапероны, изменяют взаимодействия между различными доменами рецептора и ремоделируют поверхности взаимодействия белка, что позволяет этим рецепторам транслоцироваться в ядра, связываться с ДНК и участвовать во взаимодействиях с хроматин-ремодулирующими комплексами и транскрипционным комплексом. Хотя ЕК могут взаимодействовать с Н§р90, это взаимодействие не требуется для связывания гормона и, в зависимости от клеточного окружения, аро-ЕК может быть цитоплазматическим и ядерным. Биофизические исследования показали, что ДНК-связывание скорее, чем связывание с лигандом способствует стабильности рецептора (СгеепйеИ е! а1., ВюсйепйЫгу 40: 66466652, 2001).
ЕК могут взаимодействовать с ДНК непосредственно путем связывания со специфическим мотивом в последовательности ДНК, называемым ответный элемент для эстрогенов (ЕКЕ) (классический путь), или опосредованно через взаимодействия белок-белок (неклассический путь) (\Уе1Ьогеп е! а1., ЕпйосппеКе1а!ей Сапсег 16: 1073-1089, 2009). В неклассическом пути ЕК показал связывание с другими факторами транскрипции, включая §Р-1, АР-1 и НР-κ В. Оказалось, что эти взаимодействия играют ключевую роль в способности ЕК регулировать пролиферацию и дифференциацию клеток.
Оба типа взаимодействий ЕК с ДНК могут привести к активации гена или репрессии в зависимости от транскрипционных корегуляторов, которые рекрутированы соответствующим комплексом ЕК-ЕКЕ (К1шде, §1егоЛ 65: 227-251, 2000). Рекрутинг корегуляторов опосредован, в первую очередь, поверхностями взаимодействия двух белков, АР2 и АР1. АР2 расположен в Е-домене ЕК, и его конформация напрямую регулируется лигандом (Вг/о/о\\ък1 е! а1., На1иге 389: 753-758, 1997). Оказалось, что полные агонисты способствуют рекрутингу коактиваторов, тогда как слабые агонисты и антагонисты способствуют связыванию корепрессоров. Регуляция белка с помощью АР1 является менее понятной, но может контролироваться фосфорилированием серина (^агй апй ^е1де1, ВюЕас!ог8 35: 528-536, 2009). Оказалось, что один из вовлеченных участков фосфорилирования (§118) контролирует транскрипционную активность ЕК в присутствии антагонистов, таких как тамоксифен, который играет важную роль в лечении рака молочной железы. Оказалось, что полные агонисты блокируют ЕК в определенной конформации, тогда как слабые агонисты поддерживают ЕК в равновесии между различными конформациями, что позволяет клеточнозависимым различиям в наборе корегуляторов модулировать активность ЕК клеточнозависимым образом (Татга/ί е! а1., Мо1. Епйосгшок 17: 2593-2602, 2003). Взаимодействия ЕК с ДНК являются динамическими и включают, без ограничения, разрушение ЕК протеасомой (КеИ е! а1., Мо1. Се11 11: 695-707, 2003). Разрушение ЕК лигандами обеспечивает привлекательную стратегию лечения заболевания или состояния, которое является эстроген-чувствительным и/или резистентным к существующим антигормональным терапиям.
Передача сигнала ЕК является решающей для развития и поддержания женских репродуктивных органов, включая молочные железы, овуляцию и толщину эндометрия. Передача сигнала ЕК также играет роль в костной массе, липидном метаболизме, раке и т.д. Примерно 70% рака молочной железы экспрессируют ЕК-α (ЕК-α позитивный) и зависят от эстрогенов для роста и выживаемости. Полагают, что другие виды рака также зависят от передачи сигнала ЕК-α в отношении роста и выживаемости, такие как, например, рак яичников и эндометрия. Тамоксифен, антагонист ЕК-α, применяют для лечения раннего и распространенного ЕКα-позитивного рака молочной железы у женщин в период пред- и постменопаузы. Фулвестрант (Ра§1ойех™), стероидный антагонист ЕК, применяют для лечения рака молочной железы у женщин, который прогрессировал, несмотря на терапию тамоксифеном. Стероидные и нестероидные ингибиторы ароматазы также применяют для лечения рака у человека. В некоторых вариантах
- 17 023947 стероидные и нестероидные ингибиторы ароматазы блокируют продукцию эстрогена из андростенедиона и тестостерона в период постменопаузы у женщин, блокируя тем самым ЕК-зависимый рост опухолей. Дополнительно к этим антигормональным агентам прогрессирующий ЕК-позитивный рак молочной железы лечат в некоторых случаях рядом других химиотерапии, таких как, например, антрациклины, платины, таксаны. В некоторых случаях ЕК-позитивный рак молочной железы с амплификацией гена ЕКВ-В/НЕК2 тирозинкиназного рецептора лечат моноклональным антителом трастузумабом (НегсерЕп™) или низкомолекулярным ингибитором пан-ЕКВ-В, лапатинибом. Помимо этой батареи антигормональных, химиотерапевтических и низкомолекулярных, и основанных на антителах целевых терапий, много женщин с ЕК-α позитивной молочной железой развивают прогрессирующее метастатическое заболевание и нуждаются в новых терапиях. Важно отметить, что большинство ЕК-позитивных опухолей, которые прогрессируют на существующих антигормональных, а также других терапиях, повидимому, остаются зависимыми от ЕК-α в отношении роста и выживаемости. Таким образом, существует потребность в новых агентах, направленных на ЕК-α, которые обладают активностью в начале метастатического заболевания и требуемой резистентностью.
В одном аспекте описаны соединения, которые являются селективными модуляторами эстрогеновых рецепторов (8ЕКМ). В конкретных вариантах 8ЕКМ, описанные здесь, представляют собой селективные разрушители эстрогеновых рецепторов (8ЕКП). В некоторых вариантах в клеточных анализах описанные здесь соединения вызывают понижение устойчивых уровней концентраций ЕК-α (то есть разрушение ЕК) и являются эффективными для лечения эстроген-чувствительных заболеваний или состояний, и/или заболеваний или состояний, которые развили резистентность к антигормональным терапиям. В некоторых вариантах соединения, описанные здесь, сводят к минимуму уровни эстрогенового рецептора в ядрах.
Учитывая центральную роль ЕК-α в развитии и прогрессировании рака молочной железы, описанные здесь соединения являются эффективными для лечения рака молочной железы, отдельно или в комбинации с другими агентами, которые модулируют другие критически важные пути развития рака молочной железы, включающие, но не ограничивающиеся такими, которые воздействуют на ЮР1К, ЕОРК, егВ-В2 и сигнальный путь ΡΌΚ/АКТ/тТОК, Н8Р90, РАКР или гистондеацетилазы.
Учитывая центральную роль ЕК-α в развитии и прогрессировании рака молочной железы, описанные здесь соединения являются эффективными для лечения рака молочной железы, отдельно или в комбинации с другим агентом, применяемым для лечения рака молочной железы, включая, но без ограничения, ингибиторы ароматазы, антрациклины, платины, алкилирующие агенты типа азотистого иприта, таксаны. Примеры агентов, применяемых для лечения рака молочной железы, включают, но без ограничения, паклитаксел, анастрозол, эксеместан, циклофосфамид, эпирубицин, фулвестрант, летрозол, гемцитабин, трастузумаб, пегфилграстим, филграстим, тамоксифен, доцетаксел, торемифен, винорелбин, капецитабин, иксабепилон, а также другие описанные здесь агенты.
Заболевания или состояния, связанные с ЕК (для которых описанные здесь агенты являются терапевтически значимыми), включают дисфункцию ЕК-α, также ассоциированную с раком (например, рак кости, рак молочной железы, колоректальный рак, рак эндометрия, рак предстательной железы, рак яичников и матки), лейомиому (например, лейомиома матки), нарушения функций центральной нервной системы (СЫ8) (например, алкоголизм, мигрень), нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы (например, аневризма аорты, предрасположенность к инфаркту миокарда, склероз аортального клапана, сердечно-сосудистое заболевание, заболевание коронарных артерий, гипертензия), нарушения со стороны кроветвороной системы (например, тромбоз глубоких вен), иммунные и воспалительные заболевания (например, болезнь Грейвса, артрит, множественный склероз, цирроз), восприимчивость к инфекции (например, гепатит В, хроническое заболевание печени), нарушения обмена веществ (например, плотность костной ткани, холестаз, гипоспадия, ожирение, остеоартрит, остеопения, остеопороз), неврологические нарушения (например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, мигрень, головокружение), психиатрические расстройства (например, нервная анорексия, неврологическо-поведенческое расстройство (АОНО), деменция, глубокая депрессия, психоз) и нарушения репродуктивной функции (напрю, возраст менархе, эндометриоз, бесплодие).
В некоторых вариантах описанные здесь соединения применяются для лечения рака у млекопитающего. В некоторых вариантах рак представляет собой рак молочной железы, рак эндометрия, рак предстательной железы, рак матки, рак шейки матки или рак легкого. В некоторых вариантах рак представляет собой рак молочной железы. В некоторых вариантах рак представляет собой гормонозависимый рак. В некоторых вариантах рак представляет собой рак, зависимый от эстрогеновых рецепторов. В некоторых вариантах рак представляет собой эстроген-чувствительный рак. В некоторых вариантах рак является резистентным к антигормональному лечению. В некоторых вариантах рак представляет собой эстроген-чувствительный или зависимый от эстрогеновых рецепторов рак, который является резистентным к антигормональному лечению. В некоторых вариантах антигормональное лечение включает лечение по меньшей мере одним агентом, выбранным из тамоксифена, фулвестранта, стероидных ингибиторов ароматазы и нестероидных ингибиторов ароматазы.
- 18 023947
В некоторых вариантах описанные здесь соединения применяются для лечения позитивного по гормональному рецептору рака молочной железы у женщин в период постменопаузы с прогрессированием заболевания после антиэстрогенной терапии.
В некоторых вариантах описанные здесь соединения применяются для лечения гормонозависимого доброкачественного или злокачественного заболевания молочной железы или репродуктивного тракта у млекопитающего. В некоторых вариантах доброкачественным или злокачественным заболеванием является рак молочной железы.
В некоторых вариантах описанные здесь соединения применяются для лечения рака у млекопитающего, при этом млекопитающее является чувствительным к химиотерапии.
В некоторых вариантах описанные здесь соединения применяются для лечения рака у млекопитающего, при этом лечение млекопитающего от рака проводят по меньшей мере одним противораковым агентом. В одном варианте рак представляет собой гормонорезистентный рак.
В некоторых вариантах описанные здесь соединения применяются для лечения эндометриоза у млекопитающего.
В некоторых вариантах описанные здесь соединения применяются для лечения лейомиомы у млекопитающего. В некоторых вариантах лейомиома представляет собой лейомиому матки, эзофагеальную лейомиому, кожную лейомиому или лейомиому тонкой кишки. В некоторых вариантах описанные здесь соединения применяются для лечения фиброидов у млекопитающего (например, маточных фиброидов). Соединения
Соединения формулы (Ι), включая их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, активные метаболиты и фармацевтически приемлемые сольваты, представляют собой модуляторы эстрогеновых рецепторов. В конкретных вариантах соединения, описанные здесь, представляют собой разрушители эстрогеновых рецепторов. В конкретных вариантах соединения, описанные здесь, представляют собой антагонисты эстрогеновых рецепторов. В конкретных вариантах соединения, описанные здесь, представляют собой разрушители эстрогеновых рецепторов и антагонисты эстрогеновых рецепторов с минимальной или отсутствием агонистической активности в отношении эстрогеновых рецепторов.
В некоторых вариантах описанные здесь соединения представляют собой разрушители эстрогеновых рецепторов и антагонисты эстрогеновых рецепторов, которые проявляют минимальный или отсутствие агонизма в отношении эстрогеновых рецепторов; и/или антипролиферативную активность в отношении линий клеток рака молочной железы, рака яичников, рака эндометрия, рака шейки матки; и/или максимальную антипролиферативную эффективность ίη νίΐΓΟ в отношении линий клеток рака молочной железы, рака яичников, рака эндометрия, рака шейки матки; и/или минимальный агонизм в линии клеток эндометрия (Ыика\уа) человека; и/или отсутствие агонизма в линии клеток эндометрия О51йка\уа) человека; и/или минимальный или отсутствие агонизма в анализе ίη νίνο незрелой матки крыс; и/или обратный агонизм в анализе ίη νίνο незрелой матки крыс; и/или антиопухолевую активность в линиях клеток рака молочной железы, рака яичников, рака эндометрия, рака шейки матки в анализах ίη νίνο ксенотрансплантата или других моделях на грызунах для этих видов рака.
В одном аспекте предложено соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, метаболит или пролекарство
в которой кольцо А представляет собой инданил, инденил, нафтил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, или 8-, 9- или 10-членный бициклический гетероцикл;
кольцо В представляет собой фенил, инданил, инденил, нафтил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, или 8-, 9- или 10-членный бициклический гетероцикл;
кольцо С представляет собой фенил, инданил, инденил, нафтил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, или 8-, 9- или 10-членный бициклический гетероцикл;
К1 представляет собой Υ, -Х-С’гСдлкиленЛ. -С]-С6алкилен-Х. -С2-С6алкинилен-Х, -С(К6)=С(К7)-Х, -X-С1-С6алкинилен-Υ, -Х-С3-С6циклоалкилен^ или -С3-С6циклоалкилен^;
Χ представляет собой ΝΡ8, О, 8, 8(=О) или 8(=О)2;
Υ представляет собой -С(=О)-2, тетразолил, биоизостер карбоновой кислоты, необязательно замещенный пиперидинил, необязательно замещенный пирролидинил, -МК8К8, -АК-ОН, -8О3Н, -8О2МНК9 и -Р(=О)(ОН)2, где АК представляет собой фенил или моноциклический гетероарил;
Ζ представляет собой -ОН, -ОК10, -МК8К8', -МК88(=О)2К10, -М1О11 или -МСОИ;
К2 представляет собой галоген, СМ, МО2, -8К9, -8(=О)К10, -8(=О)2К10, -МН8(=О)2К10, С1-С6алкил, ΟιС6фторалкил, С1-С6дейтероалкил, С1-С4алкокси, С1-С4фторалкокси, С3-С6циклоалкил, -С1-С4алкилен-^, -С1 -С4фторалкилен-^, -С3-С6циклоалкилен-^;
- 19 023947
V представляет собой гидрокси, галоген, ΟΝ, ΝΟ2, С1-С6алкил, С1-С6галогеналкил, С1-С6алкокси, С1-С6галогеналкокси или С3-С6циклоалкил;
каждый К3, К4, К5 независимо выбран из Н, галогена, -ΝΟ2, -НК8К8', -СН, -ОН, -ОК9, -§К9, -§(=О)К10, -8(=О)2К10, -\И§( ОНКА -§(=Ο);Ν(Η');. -С(=О)К10, -ОС(=О)К10, -СО2К9, -ОСО2К10, -ίιϋιΝιΙΗ,
-ОС(=О)НК9)2, -НК9С(=О)НК9)2, -НК9С(=О)К10, -ЯК9С(=О)ОК10, замещенного или незамещенного С1-С6алкила, замещенного или незамещенного С2-С6алкенила, замещенного или незамещенного С2-С6алкинила, замещенного или незамещенного С1-С6фторалкила, замещенного или незамещенного С1-С6гетероалкила, замещенного или незамещенного С1-С6фторалкокси, замещенного или незамещенного С1-С6алкокси, замещенного или незамещенного фенила, и замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила;
К6 и К7 независимо представляют собой Н, ОК9, НАР8', С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил,
-Х-С1-С6алкил, -Х-С2-С6алкенил, -Х-С2-С6алкинил или галоген;
К8 и К8' независимо представляют собой Н, замещенный или незамещенный С1-С6алкил, замещенный или незамещенный С2-С6алкенил, замещенный или незамещенный С2-С6алкинил, замещенный или незамещенный С1-С6фторалкил, замещенный или незамещенный С1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный С3-С10циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С10гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил, или замещенный или незамещенный бензил;
каждый К9 независимо выбран из Н, замещенного или незамещенного С1-С6алкила, замещенного или незамещенного С1-С6гетероалкила, замещенного или незамещенного С1-С6фторалкила, замещенного или незамещенного С3-С10циклоалкила, замещенного или незамещенного С2-С10гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, и замещенного или незамещенного бензила;
каждый К10 независимо выбран из замещенного или незамещенного С1-С6алкила, замещенного или незамещенного С1-С6гетероалкила, замещенного или незамещенного С1-С6фторалкила, замещенного или незамещенного С3-С10циклоалкила, замещенного или незамещенного С2-С10гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, и замещенного или незамещенного бензила;
т равен 0, 1, 2, 3 или 4; η равен 0, 1, 2, 3 или 4; р равен 0, 1, 2, 3 или 4.
Для любого или всех вариантов заместители выбраны из набора перечисленных альтернатив. Например, в некоторых вариантах К1 представляет собой Υ, -Х-С1-С6алкилен^, -С1-С6алкилен^, -С2С6алкинилен^, -С(К6)=С(К7)^, -Х-С1-С6алкинилен^, -Х-С3-С6циклоалкилен^ или -С3-С6циклоалкилен-Υ. В некоторых вариантах К1 представляет собой -С(К6)=С(К7)^.
В некоторых вариантах Υ представляет собой -ί'.'(=Ο)-Ζ, тетразолил, необязательно замещенный пиперидинил, необязательно замещенный пирролидинил, -ИК8К8, -АК-ΟΗ, -§Ο3Η, и -Р(=О)(ОН)2, где АК представляет собой фенил или моноциклический гетероарил. В некоторых вариантах Υ представляет собой -ί'.'(=Ο)-Ζ, тетразолил, биоизостер карбоновой кислоты, необязательно замещенный пиперидинил, необязательно замещенный пирролидинил, -НК8К8', -АК-ΟΗ, -§Ο3Η, -§О2МЫК9 и -Р(=О)(ОН)2, где АК представляет собой фенил или моноциклический гетероарил. В некоторых вариантах Υ представляет собой -Ο(=Ο)-Ζ или биоизостер карбоновой кислоты. В некоторых вариантах Υ представляет собой -Ο(=Ο)-Ζ или тетразолил. В некоторых вариантах Υ представляет собой -Ο(=Ο)-Ζ. В некоторых вариантах Υ представляет собой -С(=О)-ОН. В некоторых вариантах Υ представляет собой -С(=О)-ОК10.
В некоторых вариантах Ζ представляет собой -ОН, -ОК10, -НК8К8', -НК8§(=О)2К10, -ΝΗΟΗ или -ЯК8ОК10. В некоторых вариантах Ζ представляет собой -ОН, -ОК10, -НК8К8', -ЯК8§(=О)2К10 или -ΝΗΟΗ. В некоторых вариантах Ζ представляет собой -ОН или -ОК10. В некоторых вариантах Ζ представляет собой -ОН или -О(С1-С4алкил). В некоторых вариантах Ζ представляет собой -ОН.
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, или 8-, 9- или 10-членный бициклический гетероцикл; кольцо В представляет собой фенил, нафтил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, или 8-, 9- или 10-членный бициклический гетероцикл; кольцо С представляет собой фенил, или 5- или 6-членный моноциклический гетероарил.
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероарил. В некоторых вариантах кольцо А представляет собой 6-членный моноциклический гетероарил. В некоторых вариантах кольцо А представляет собой 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1-3 атома Ν в кольце. В некоторых вариантах кольцо А представляет собой 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1 или 2 атома Ν в кольце.
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил или триазинил.
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой 8-, 9- или 10-членный бициклический гетероцикл по меньшей мере с одним атомом азота в кольце.
- 20 023947
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой 8-, 9- или 10-членный бициклический гетероарил по меньшей мере с одним атомом азота в кольце.
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой 8-, 9- или 10-членный бициклический гетероарил по меньшей мере с одним атомом азота в кольце. В некоторых вариантах кольцо А представляет собой 9-членный бициклический гетероарил по меньшей мере с одним атомом азота в кольце.
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил, индолизинил, азаиндолизинил, индолил, азаиндолил, индазолил, азаиндазолил, бензимидазолил, азабензимидазолил, бензотриазолил, азабензотриазолил, бензоксазолил, азабензоксазолил, бензизоксазолил, азабензизоксазолил, бензофуранил, азабензофуранил, бензотиенил, азабензотиенил, бензотиазолил, азабензотиазолил или пуринил. В некоторых вариантах кольцо А представляет собой индазолил, азаиндазолил, бензимидазолил, азабензимидазолил, бензотриазолил или азабензотриазолил.
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероарил или 8-, 9- или 10-членный бициклический гетероцикл; кольцо В представляет собой фенил, нафтил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, или 8-, 9- или 10-членный бициклический гетероцикл; кольцо С представляет собой фенил, или 5- или 6-членный моноциклический гетероарил; каждый К3 независимо выбран из Н, галогена, -ЫК8К8', -СЫ, -ОН, -ОК9, -8К9, -8(=О)К10, -8(=О)2К10, -ЫН8(=О)2К10, -8(=Ο)2Ν(Κ9)2, -С(=О)К10, -ОС(=О)К10, -СО2К9, -С(=О)Ы(К9)2, С1-С4алкила, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, С1-С4фторалкила, С1-С4гетероалкила, С1-С4фторалкокси и С1-С4алкокси; каждый К4 независимо выбран из Н, галогена, -ЫО2, -ЫК8К8', -СЫ, -ОН, -ОК9, -8К. -8(=О)К10, -8(=О)2К10, -ΝΗδ(==О)2К10, -8(=О)2Ы(К9)2,
-ЫК9С(=О)Ы(К9)2,
-ЫК9С(=О)К10, -ЫК9С(=О)ОК10, замещенного или незамещенного С1-С6алкила, замещенного или незамещенного С2-С6алкенила, замещенного или незамещенного С2-С6алкинила, замещенного или незамещенного С1-С6фторалкила, замещенного или незамещенного С1-С6гетероалкила, замещенного или незамещенного С1-С6фторалкокси, замещенного или незамещенного С1-С6алкокси, замещенного или незамещенного фенила, и замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила; каждый К5 независимо выбран из Н, галогена, -ЫК8К8', -СЫ, -ОН, -ОК9, -8К9, -8(=О)К10, -8(=О)2К10, -ЫН8(=О)2К10, -8(=О)2Ы(К9)2, -С(=О)К10, -ОС(=О)К10, -СО2К9, -С(=О)Ы(К9)2, С1-С4алкила, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, С1-С4фторалкила, С1-С4гетероалкила, С1-С4фторалкокси и С1-С4алкокси.
При этом К3 может присутствовать на любом открытом положении кольца А.
При этом К4 может присутствовать на любом открытом положении кольца В.
При этом К5 может присутствовать на любом открытом положении кольца С.
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероа-С(=О)К10, -ОС(=О)К10, -СО2К9, -ОСО2К1
-С(=О)Ы(К9)2, -ОС(=О)Ы(К9)2, рил.
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил или триазинил.
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой 8-, 9- или 10-членный бициклический гетероцикл по меньшей мере с одним атомом азота в кольце; кольцо В представляет собой фенил, нафтил, инданил, инденил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил, инолизинил, азаинолизинил, индолил, азаиндолил, индазолил, азаиндазолил, бензимидазолил, азабензимидазолил, бензотриазолил, азабензотриазолил, бензоксазолил, азабензоксазолил, бензизоксазолил, азабензизоксазолил, бензофуранил, азабензофуранил, бензотиенил, азабензотиенил, бензотиазолил, азабензотиазолил или пуринил.
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой 8-, 9- или 10-членный бициклический гетероарил по меньшей мере с одним атомом азота в кольце; кольцо В представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил; кольцо С представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6членный гетероарил.
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил, индолизинил, азаиндолизинил, индолил, азаиндолил, индазолил, азаиндазолил, бензимидазолил, азабензимидазолил, бензотриазолил, азабензотриазолил, бензоксазолил, азабензоксазолил, бензизоксазолил, азабензизоксазолил, бензофуранил, азабензофуранил, бензотиенил, азабензотиенил, бензотиазолил, азабензотиазолил или пуринил; кольцо В представляет собой фенил, фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил или триазинил; кольцо С представляет собой фенил, фуранил, тиенил, оксазолил, триазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил или триазинил.
- 21 023947
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой да
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой н . В некоторых вариантах кольцо А представляет да- да собой Ν '— . В некоторых вариантах кольцо А представляет собой Ν ''/ . В некоторых вариантах кольцо А представляет собой индолил, азаиндолил, индазолил, азаиндазолил, бензимидазолил, азабензимидазолил, бензотриазолил или азабензотриазолил.
- 22 023947
В некоторых вариантах соединение формулы (I) имеет структуру формулы (II)
В некоторых вариантах соединение формулы (II) имеет структуру формулы (III) или (IV)
В некоторых вариантах соединение формулы (I) имеет структуру формулы (V)
В некоторых вариантах соединение формулы (I) имеет структуру формулы (XI)
В некоторых вариантах Υ представляет собой -С(=О)^, тетразолил, необязательно замещенный пиперидинил, необязательно замещенный пирролидинил, -ЫК8К8', -АК-ОН, -§О3Н и -Р(=О)(ОН)2, где АК представляет собой фенил или моноциклический гетероарил; Ζ представляет собой -ОН, -ОК10, -ЫК8К8, -ЫК8§(=О)2К10 или -ЫНОН; К8 и К8' независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, С2-С6алкенил или С2С6алкинил.
В некоторых вариантах К8 и К8' независимо представляют собой Н, замещенный или незамещенный С1-С6алкил, замещенный или незамещенный С2-С6алкенил, замещенный или незамещенный С2С6алкинил, замещенный или незамещенный С1-С6фторалкил, замещенный или незамещенный С1С6гетероалкил, замещенный или незамещенный С3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил, или замещенный или незамещенный бензил. В некоторых вариантах К8 и К8' независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2С6алкинил, С1-С6фторалкил, С1-С6гетероалкил, С3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил, или замещенный или незамещенный бензил. В некоторых вариантах К8 представляет собой Н или С1-С6алкил, С1-С6фторалкил, С1-С6гетероалкил, С3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил, или замещенный или незамещенный бензил. В некоторых вариантах К8 представляет собой Н, С1-С6алкил или С3-С6циклоалкил. В некоторых вариантах К8 представляет собой Н или С1С6алкил. В некоторых вариантах К8 и К8 независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, С2-С6алкенил или С2-С6алкинил. В некоторых вариантах К8 представляет собой Н или С1 -С6алкил.
В некоторых вариантах кольцо С представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил.
В некоторых вариантах кольцо С представляет фенил, фуранил, тиенил, оксазолил, триазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил или триазинил.
В некоторых вариантах кольцо С представляет собой фенил или 6-членный гетероарил.
В некоторых вариантах кольцо С представляет собой фенил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил или триазинил.
В некоторых вариантах кольцо С представляет собой фенил.
В некоторых вариантах кольцо В представляет собой фенил, нафтил, инданил, инденил, фуранил,
- 23 023947 тиенил, оксазолил, тиазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил, инолизинил, азаинолизинил, индолил, азаиндолил, индазолил, азаиндазолил, бензимидазолил, азабензимидазолил, бензотриазолил, азабензотриазолил, бензоксазолил, азабензоксазолил, бензизоксазолил, азабензизоксазолил, бензофуранил, азабензофуранил, бензотиенил, азабензотиенил, бензотиазолил, азабензотиазолил или пуринил.
В некоторых вариантах кольцо В представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил.
В некоторых вариантах кольцо В представляет собой фенил, фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил или триазинил. В некоторых вариантах кольцо В представляет собой фенил, тиенил или пиридинил. В некоторых вариантах кольцо В представляет собой тиенил. В некоторых вариантах кольцо В представляет собой пиридинил.
В некоторых вариантах кольцо В представляет собой фенил.
некоторых вариантах
АА
АА представляет <Р4)п
А
или (В4)
ЛУ(й4) собой
В некоторых вариантахпредставляет собой ν''^ . в некоторых вариантах Ά — представляет собой фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,3-дифторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,5дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2-бромфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 2метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2-этилфенил, 3-этилфенил, 4-этилфенил, 2-метоксифенил, 3метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2фтор-4-метоксифенил, 2-цианофенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 2-фтор-3-хлорфенил, 2-фтор-4хлорфенил, 2-фтор-5-хлорфенил, 2-фтор-6-хлорфенил, 2-хлор-3-фторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2фтор-5-фторфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2-метил-3-хлорфенил, 2-метил-4-хлорфенил, 2-метил-5хлорфенил, 2-метил-6-хлорфенил, 2-метил-3-фторфенил, 2-метил-4-фторфенил, 2-метил-5-фторфенил, 2метил-6-фторфенил, 3-метил-4-фторфенил, 2-трифторметил-3-хлорфенил, 2-трифторметил-4-хлорфенил,
2- трифторметил-5-хлорфенил, 2-трифторметил-6-хлорфенил, 2-метил-4-метоксифенил, 2-циано-4метоксифенил, 2-хлор-4-цианофенил, 2-гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 2гидроксиметилфенил, 3-гидроксиметилфенил, 4-гидроксиметилфенил, 2-метилсульфонилфенил, 3метилсульфонилфенил, 4-метилсульфонилфенил, 2-фенилфенил, 3-фенилфенил, 4-фенилфенил, 2метилтиофен-3-ил, 4-метилтиофен-3-ил, 3-метилтиофен-2-ил, 2-трифторметилтиофен-3-ил, 4трифторметилтиофен-3-ил, 3-трифторметилтиофен-2-ил, 2-этилтиофен-3-ил, 4-этилтиофен-3-ил, 3этилтиофен-2-ил, 2-хлортиофен-3-ил, 4-хлортиофен-3-ил, 3-хлортиофен-2-ил, 2-фтортиофен-3-ил, 4фтортиофен-3-ил, 3-фтортиофен-2-ил, 2-цианотиофен-3-ил, 4-цианотиофен-3-ил, 3-цианотиофен-2-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, 2-фторпиридин-3-ил, 2-хлорпиридин-3-ил, 2-метилпиридин-3-ил, 2этилпиридин-3-ил, 2-метоксипиридин-3-ил, 2-трифторметилпиридин-3-ил, 2-цианопиридин-3-ил, 2гидроксипиридин-3-ил, 4-фторпиридин-3-ил, 4-хлорпиридин-3-ил, 4-метилпиридин-3-ил, 4-этилпиридин3- ил, 4-метоксипиридин-3-ил, 4-трифторметилпиридин-3-ил, 4-цианопиридин-3-ил, 4-гидроксипиридин3-ил, пиридин-4-ил, 3-фторпиридин-4-ил, 3-хлорпиридин-4-ил, 3-метилпиридин-4-ил, 3-этилпиридин-4ил, 3-метоксипиридин-4-ил, 3-трифторметилпиридин-4-ил, 3-цианопиридин-4-ил или 3гидроксипиридин-4 -ил.
00)— (В4)„
В некоторых вариантах представляет собой фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4фторфенил, 2,3-дифторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2-хлорфенил, 3хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2бромфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2-этилфенил, 3этилфенил, 4-этилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-трифторметилфенил, 3трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2-фтор-4-метоксифенил, 2-цианофенил, 3-цианофенил, 4цианофенил, 2-фтор-3-хлорфенил, 2-фтор-4-хлорфенил, 2-фтор-5-хлорфенил, 2-фтор-6-хлорфенил, 2хлор-3-фторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-хлор-5-фторфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2-метил-3хлорфенил, 2-метил-4-хлорфенил, 2-метил-5-хлорфенил, 2-метил-6-хлорфенил, 2-метил-3-фторфенил, 2метил-4-фторфенил, 2-метил-5-фторфенил, 2-метил-6-фторфенил, 3-метил-4-фторфенил, 2трифторметил-3-хлорфенил, 2-трифторметил-4-хлорфенил, 2-трифторметил-5-хлорфенил, 2трифторметил-6-хлорфенил, 2-гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 2гидроксиметилфенил, 3-гидроксиметилфенил, 4-гидроксиметилфенил, 2-метилсульфонилфенил, 3метилсульфонилфенил, 4-метилсульфонилфенил, 2-фенилфенил, 3-фенилфенил или 4-фенилфенил.
В некоторых вариантах кольцо В представляет собой фенил; и кольцо С представляет собой фенил.
- 24 023947
В некоторых вариантах К2 представляет собой галоген, -СМ, -ЫО2, -8(=О)К10, -8(=О)2К10, С1-С6алкил, С1-С6фторалкил, С1-С6дейтероалкил, С3-С6циклоалкил, -С1-С4алкилен-^ или -С1С4фторалкилен-^. В некоторых вариантах К2 представляет собой -СМ, -8(=О)К10, -8(=О)2К10, С1-С6алкил, С1-С6фторалкил, С3-С6циклоалкил, -С1-С4алкилен-^ или -С1-С4фторалкилен-^. В некоторых вариантах К2 представляет собой С1-С6алкил, С1-С6фторалкил, С3-С6циклоалкил, -С1-С4алкилен-^ или -С1С4фторалкилен-^. В некоторых вариантах К2 представляет собой С1-С4алкил, С1-С4фторалкил, С1-С4дейтероалкил, С3-С6циклоалкил, -С1-С2алкилен-^ или -С1-С2фторалкилен-^. В некоторых вариантах представляет собой гидрокси, галоген, СМ, МО2, С1-С6алкил, С1-С6галогеналкил, С1-С6алкокси, С1С6галогеналкокси или С3-С6циклоалкил. В некоторых вариантах К2 представляет собой С1-С4алкил или С1-С2алкилен-^. В некоторых вариантах К2 представляет собой С1-С6алкил, С1-С6фторалкил, С1С6дейтероалкил или С3-С6циклоалкил. В некоторых вариантах К2 представляет собой С1-С6алкил или С3С6циклоалкил. В некоторых вариантах К2 представляет собой С1-С4алкил.
В некоторых вариантах К2 представляет собой -8(=О)К10, -8(=О)2К10, -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2Р, -СНР2, -СР3, -СН2СР3, циклопропил, циклобутил, -СН2-^, -СН2СН2-^ или -СР2-^. В некоторых вариантах К2 представляет собой -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2Р, -СНР2, -СР3, -СН2СР3, -СН2-^, -СН2СН2-^ или -СР2-№. В некоторых вариантах К2 представляет собой -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2Р, -СНР2, -СР3, -СН2СР3, -СН2СН2Р, циклопропил или циклобутил. В некоторых вариантах К2 представляет собой -СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СР3, -СН2СН2Р, циклопропил или циклобутил. циклопропил или циклобутил К2 представляет собой -СН2СН3 или циклобутил. циклопропил или циклобутил К2 представляет собой -СН2СН3.
В некоторых вариантах представляет собой гидрокси, галоген, СМ, МО2, С1-С6алкил, С1С6галогеналкил, С1-С6алкокси, С1-С6галогеналкокси или С3-С6циклоалкил.
В некоторых вариантах представляет собой гидрокси, галоген, СМ, МО2, С1-С6алкил, С1С6галогеналкил, С1-С6алкокси, С1-С6галогеналкокси или С3-С6циклоалкил. В некоторых вариантах представляет собой гидрокси, Р, С1, -СМ, -МО2, -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2Р, -СНР2, -СР3, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2СН3, -ОСН(СН3)2, -ОСН2Р, -ОСНР2, -ОСР3, циклопропил или циклобутил.
В некоторых вариантах кольцо С представляет собой фенил; К2 представляет собой галоген, -СМ, -МО2, -8(=О)К10, -8(=О)2К10, С1-С6алкил, С1-С6фторалкил, С1-С6дейтероалкил, С3-С6циклоалкил, -С1С.длкилен-У или -С1-С4фторалкилен-^; представляет собой гидрокси, галоген, СМ, МО2, С1-С6алкил, С1-С6галогеналкил, С1-С6алкокси, С1-С6галогеналкокси или С3-С6циклоалкил.
В некоторых вариантах К2 представляет собой галоген, -СМ, -ЫО2, -8(=О)К10, -8(=О)2К10, С1С6алкил, С1-С6фторалкил, С1-С6дейтероалкил, С3-С6циклоалкил, -С1-С4алкилен-^ или -С1С4фторалкилен-^; представляет собой гидрокси, галоген, СМ, МО2, С1-С6алкил, С1-С6галогеналкил, С1-С6алкокси, С1-С6галогеналкокси или С3-С6циклоалкил.
В некоторых вариантах К2 представляет собой -8(=О)К10, -8(=О)2К10, -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2Р, -СНР2, -СР3, -СН2СР3, циклопропил, циклобутил, -СН2-^, -СН2СН2-^ или -СР2-^; представляет собой гидрокси, Р, С1, -СМ, -МО2, -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2Р, -СНР2, -СР3, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2СН3, -ОСН(СН3)2, -ОСН2Р, -ОСНР2, -ОСР3, циклопропил или циклобутил.
В некоторых вариантах К1 представляет собой -С(К6)=С(К7)^; Υ представляет собой С(=ОЮ или
ц) о οι о 1 п э тетразолил; Ζ представляет собой -ОН, -ОК , -МК К , -МК 8(=О)2К или -ЫНОН; К представляет собой -8(=О)К10, -8(=О)2К10, -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2Р, -СНР2, -СР3, -СН2СР3, циклопропил, циклобутил, -СН2-^, -СН2СН2-^ или -СР2-\У; представляет собой гидрокси, Р, С1, -СМ, -МО2, -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2Р, -СНР2, -СР3, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2СН3, -ОСН(СН3)2, -ОСН2Р, -ОСНР2, -ОСР3, циклопропил или циклобутил; К6 представляет собой Н, Р, С1, -ОСН3, -ОСН2СН3, -МН2, -МН(СН3), -М(СН3)2, -СН3 или -СН2СН3; К7 представляет собой Н, Р, С1, -ОСН3,
-ОСН2СН3, -МН2, -МН(СН3), -М(СН3)2, -СН3 или -СН2СН3.
В некоторых вариантах Ζ представляет собой -ОН, -ОСН3, -ОСН2СН3, -МН2, -МНСН3, -МНСН2СН3, -МН8О2СН3 или -МНОН; К6 представляет собой Н; К7 представляет собой Н.
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой бензотиазолил; кольцо С представляет собой фенил; К1 представляет собой -С(К6)=С(К7)^; К2 представляет собой С1-С4алкил, С1-С4фторалкил, С1Сщейтероалкил, С3-С6циклоалкил или -С1-С4алкилен-^; представляет собой гидрокси, галоген, СМ, С1-С4алкил, С1-С4галогеналкил, С1-С4алкокси, С1-С4галогеналкокси и С3-С6циклоалкил; К6 представляет собой Н, С1-С4алкил или галоген; К7 представляет собой Н, С1-С4алкил или галоген.
В некоторых вариантах каждый К3 независимо представляет собой галоген, С1-С4алкил или С1С4фторалкил; каждый К4 независимо представляет собой галоген, -СМ, -ОК9, -8(=О)2К10, С1-С4алкил, С1С4фторалкил или С1-С4гетероалкил; каждый К5 независимо представляет собой галоген, -СМ, -ОК9, -8(=О)2К10, С1-С4алкил, С1-С4фторалкил или С1-С4гетероалкил; К9 представляет собой Н, С1-С6алкил, С1С6фторалкил или С3-С6циклоалкил; К10 представляет собой С1-С6алкил; т равен 0, 1 или 2; η равен 0, 1, 2, 3 или 4 и р равен 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах К1 представляет собой Υ. В некоторых вариантах Υ представляет собой
- 25 023947
С(=О)-ОК10.
В некоторых вариантах К1 представляет собой
В некоторых вариантах К1 представляет собой -С(К6)=С(К7)-У. В некоторых вариантах К представляет собой -СН=СН-У. В некоторых вариантах К1 представляет собой -С(К6)=С(К7)-С(=О)^. В некоторых вариантах К1 представляет собой -СН=СН-С(=О)0
В некоторых вариантах К1 представляет собой -С(К6)=С(К7)-У; Υ представляет собой С(=О)^ или тетразолил; Ζ представляет собой -ОН, -ОК10, -НК8К8', -НК8§(=О)2К10 или -ННОН.
В некоторых вариантах К6 представляет собой Н, Р, С1, -ОСН3, -ОСН2СН3, -НН2, -НН(СН3), -Н(СН3)2, -СН3 или -СН2СН3; К7 представляет собой Н, Р, С1, -ОСН3, -ОСН2СН3, -НН2, -НН(СН3), -Н(СН3)2, -СН3 или -СН2СН3.
В некоторых вариантах К6 представляет собой Н. В некоторых вариантах К7 представляет собой Н. В некоторых вариантах К6 представляет собой Н; и К7 представляет собой Н.
В некоторых вариантах Ζ представляет собой -ОН, -ОСН3, -ОСН2СН3, -НН2, -ННСН3, -ННСН2СН3, -НН§О2СН3 или -ННОН. В некоторых вариантах Ζ представляет собой -ОН, -ОСН3, -ОСН2СН3, -НН§О2СН3 или -ННОН. В некоторых вариантах Ζ представляет собой -ОН, -ОСН3 или -ОСН2СН3.
В некоторых вариантах соединение формулы (I) имеет структуру формулы (VI)
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой 8-, 9- или 10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1-5 атомов Н в бициклическом кольце; Ζ представляет собой -ОН, -ОК10, -НК8К8, -НК8§(=О)2К10 или -ННОН.
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой индолил, азаиндолил, индазолил, азаиндазолил, бензимидазолил, азабензимидазолил, бензотриазолил или азабензотриазолил.
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой индазолил или бензотриазолил.
В некоторых вариантах соединение формулы (VI) имеет структуру формулы (VII)
в которой X1 представляет собой СН, СК3 или Н
В некоторых вариантах соединение формулы (VII) имеет структуру формулы (VIII)
- 26 023947
В некоторых вариантах соединение формулы (VII) имеет структуру формулы (IX)
В некоторых вариантах соединение формулы (VI) имеет структуру формулы (X)
В некоторых вариантах К2 представляет собой -З(=О)К10, -З(=О)2К10, О-С/алкил. СгСдфторалкил, С1-С4дейтероалкил, С3-С6циклоалкил, -С1-С4алкилен-^, -С1-С4фторалкилен-^, -С3-С6циклоалкилен-^; V представляет собой гидрокси, галоген, СЫ, ΝΟ2, С1-С4алкил, С1-С4галогеналкил, С1-С4алкокси, С1С4галогеналкокси и С3-С6циклоалкил; каждый К3, К4, К5 независимо выбран из Н, галогена, -ЫО2, -ЫК8К8', -СЫ, -ОН, -ОК9, -ЗК9, -З(=О)К10, -З(=О)2К10, -ΝΗ8(=Ο)2Κ10, -З(=О)2Ы(К9)2, -С(=О)К10, -ОС(=О)К10, -СО2К9, -С(=О)Ы(К9)2, С1-С4алкила, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, С1-С4фторалкила, С1-С4гетероалкила, С1-С4фторалкокси и С1-С4алкокси; К6 представляет собой Н, Р, С1, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ΝΗ2, -ΝΗ(ΟΗ3), -Ы(СН3)2, -СН3 или -СН2СН3; К7 представляет собой Н, Р, С1, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ΝΗ2,
-ЫН(СН3), -Ν(ΟΗ3)2, -ΟΗ3 или -СН2СН3; т равен 0, 1 или 2; η равен 0, 1 или 2 и р равен 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах Ζ представляет собой -ОН, -О(С1-С4алкил), -ΝΗ2, -ЫЩСгСдалкил) или К2 представляет собой -З(=О)К10, -З(=О)2К10, -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3,
-СН(СН3)2, -СЩР, -СОТ2, -СР3, -ΟΗ2ΟΡ3, циклопропил, циклобутил, -0Η2-ν, -ΡΗ2ΡΗ2-ν или -СР2-^; V представляет собой гидрокси, Р, С1, -СЫ, -ЫО2, -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -ΟΗ2Ρ, -ΟΗΡ2, -СР3, -ОСН3, -ОСЩСЩ, -ОСЩСЩСЩ, -ОСН(СН3)2, -ОСИ!; -ОСНР, -ОСР3, циклопропил или циклобутил; каждый К3, К4, К5 независимо выбран из Н, галогена,
СЫ, -ОН, -ОК9, -ЗК9, -З(=О)К10, -8(=О)2К10,
-С(=О)К , -ОС(=О)К , -СО2К , -С(=О)Ы(К )2, С1-С4алкила, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, С1-С4фторалкила, С1-С4гетероалкила, С1-С4фторалкокси и С1-С4алкокси; каждый К9 независимо выбран из Н, С1С6алкила, С1-С6фторалкила, С3-С6циклоалкила, замещенного или незамещенного фенила, и замещенного или незамещенного бензила; каждый К10 независимо выбран из С1-С6алкила, С1-С6фторалкила, С3С6циклоалкила, замещенного или незамещенного фенила, и замещенного или незамещенного бензила.
В некоторых вариантах Ζ представляет собой -ОН, -ОСН3 или -ОСН2СН3; К2 представляет собой -СН2СН3, -СЩСР^ -ί'.’Η2-\ν или -СР2-^; каждый К3, К4, К5 независимо выбран из Н, галогена, -СЫ, -ОН, С1-С4алкила, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, С1-С4фторалкила, С1-С4гетероалкила, С1-С4фторалкокси и С1-С4алкокси.
В некоторых вариантах каждый К3, К4, К5 независимо выбран из Н, галогена, -ЫО2, -ЫК8К8', -СЫ,
-ОС(=О)К10, -СО2К9,
-ОН, -ОК9, -ЗК9,
-8(=О)2Ы(К9)2, -С(=О)К10,
-З(=О)К, -3(=О)2К10, -^З^О^К1'
-ОСО2К10, -С(=О)Ы(К9)2, -ОС(=О)Ы(К9)2, -ЫК9С(=О)Ы(К)2, -\К С( О)К , -ЫК С( О)ОК , замещенного или незамещенного С1-С6алкила, замещенного или незамещенного С2-С6алкенила, замещенного или незамещенного С2-С6алкинила, замещенного или незамещенного С1-С6фторалкила, замещенного или незамещенного С1-С6гетероалкила, замещенного или незамещенного С1-С6фторалкокси, и замещенного или незамещенного С1-С6алкокси. В некоторых вариантах каждый К3, К4, К5 независимо выбран из Н, галогена, -ЫО2,
-ЫО2 -С(=О)К1 -ЫК9С(=О)К10,
-ЫК8К8', -ОС(=О)К1
-ЫК9С(=О)ОК10;
-СЫ, -ОН, -ОК9, -ЗК9, -З(=О)К10, -З(=О)2К10, -]ЖЗ(=О)2К10, -З(=О)2Ы(К9)2, ' -СО2К9, -ОСО2К10, -С(=О)Ы(К9)2, -ОС(=О)Ы(К9)2, -ЫК9С(=О)Ы(К9)2,
С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, С1-С6фторалкила, С1С6гетероалкила, С1-С6фторалкокси, и С1-С6алкокси. В некоторых вариантах каждый К3, К4, К5 независимо выбран из Н, галогена, -СЫ, -ОН, -ОК9, -З(=О)2К10, С1-С6алкила, С1-С6фторалкила, С1-С6гетероалкила, С1-С6фторалкокси и С1-С6алкокси.
В некоторых вариантах т равен 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах т равен 0, 1 или 2. В некоторых вариантах т равен 0 или 1.
В некоторых вариантах η равен 0,1,2 или 3. В некоторых вариантах η равен 0, 1 или 2. В некоторых вариантах η равен 0 или 1.
В некоторых вариантах р равен 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах р равен 0, 1 или 2. В некоторых вариантах р равен 0 или 1.
- 27 023947
В некоторых вариантах X1 представляет собой СН или СК3. В некоторых вариантах X1 представляет собой СН.
В некоторых вариантах соединение формулы (I) имеет структуру формулы (XII)
X2 представляет собой Ν, СН или СК3;
Ζ представляет собой -ОН или -ОК10;
К2 представляет собой С1-С4алкил, С1-С4фторалкил, С1-С4дейтероалкил, С3-С6циклоалкил или -С1С4алкилен-\У;
представляет собой гидрокси, галоген, СК, С1-С4алкил, С1-С4галогеналкил, С1-С4алкокси, С1С4галогеналкокси и С3-С6циклоалкил;
каждый К3 независимо представляет собой галоген, С1-С4алкил или С1-С4фторалкил;
каждый К4 независимо представляет собой галоген, -СК, -ОК9, -§(=О)2К10, С1-С4алкил, С1С4фторалкил или С1-С4гетероалкил;
каждый К5 независимо представляет собой галоген, -СК, -ОК9, -§(=О)2К10, С1-С4алкил, С1С4фторалкил или С1-С4гетероалкил;
К6 представляет собой Н, С1-С4алкил или галоген;
К7 представляет собой Н, С1-С4алкил или галоген;
К9 представляет собой Н, С1-С6алкил, С1-С6фторалкил или С3-С6циклоалкил;
К10 представляет собой С1-С6алкил; т равен 0, 1 или 2; η равен 0, 1, 2, 3 или 4; р равен 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах X1 представляет собой СН или СК3; и X2 представляет собой Ν. В некоторых вариантах X1 представляет собой СН; и X2 представляет собой Ν. В некоторых вариантах X1 представляет собой СН или СК3; и X2 представляет собой СН или СК3. В некоторых вариантах X1 представляет собой СН; и X2 представляет собой СН. В некоторых вариантах X1 представляет собой Ν; и X2 представляет собой Ν.
В некоторых вариантах Ζ представляет собой -ОН. В некоторых вариантах Ζ представляет собой ОК10. В некоторых вариантах Ζ представляет собой -ОН, -ОСН3 или -ОСН2СН3.
В некоторых вариантах К6 представляет собой Н, -СН3, Р или С1. В некоторых вариантах К6 представляет собой Н.
В некоторых вариантах К7 представляет собой Н, -СН3, Р или С1. В некоторых вариантах К7 представляет собой Н.
В некоторых вариантах К3 независимо представляет собой галоген, С1-С4алкил или С1-С4фторалкил. В некоторых вариантах каждый К3 независимо представляет собой Р, С1 или -СН3.
В некоторых вариантах каждый К4 независимо представляет собой галоген, -СК, -ОН, -ОК9, -8(=О)2К10, С1-С4алкил, С1-С4фторалкил или С1-С4гетероалкил. В некоторых вариантах каждый К4 независимо представляет собой галоген, -СК, -ОН, -§(=О)2СН3, -§(=О)2Сн2СН3, -СН3, -СН2СН3, -СР3, -СН2ОН, -ОСР3, -ОСН3 или -ОСН2СН3. В некоторых вариантах каждый К4 независимо представляет собой Р, С1, -СК, -ОН, -СН3, -СН2СН3, -СР3, -СН2ОН, -ОСР3, -ОСН3 или -ОСН2СН3. В некоторых вариантах каждый К независимо представляет собой Р или С1.
В некоторых вариантах каждый К5 независимо представляет собой галоген, С1-С4алкил или С1С4фторалкил. В некоторых вариантах каждый К5 независимо представляет собой Р, С1 или -СН3.
В некоторых вариантах т равен 0 или 1. В некоторых вариантах т равен 0. В некоторых вариантах т равен 1.
В некоторых вариантах η равен 0, 1 или 2. В некоторых вариантах η равен 0. В некоторых вариантах η равен 1. В некоторых вариантах η равен 2.
В некоторых вариантах р равен 0 или 1. В некоторых вариантах р равен 0. В некоторых вариантах р равен 1.
В некоторых вариантах Ζ представляет собой -ОН; К представляет собой Н, -СН3, Р или С1; К7 представляет собой Н, -СН3, Р или С1; каждый К3 независимо представляет собой галоген, С1-С4алкил или С1С4фторалкил; каждый К4 независимо представляет собой галоген, -СК, -ОК9, -§(=О)2К10, С1-С4алкил, С1С4фторалкил или С1-С4гетероалкил; каждый К5 независимо представляет собой галоген, С1-С4алкил или С1-С4фторалкил; т равен 0 или 1; η равен 0, 1 или 2; и р равен 0 или 1.
- 28 023947
В некоторых вариантах К2 представляет собой С,-С4алкил, СгСдфторалкил, СгСддейтероалкил, С3Сбциклоалкил или -С,-С4алкилен-^; представляет собой гидрокси, галоген, СЫ, С,-С4алкокси или С3С6циклоалкил. В некоторых вариантах К2 представляет собой С1-С4алкил, С,-С4фторалкил или С,Сддейтероалкил. В некоторых вариантах К2 представляет собой С1-С4алкил. В некоторых вариантах К2 представляет собой -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -СН2Р, -СНР2, -СР3, -СН2СР3, -СЭ3. -СН2СО3, -ί'Ό3ί'Ό3. циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -СН2-^ или -СН2СН2-^; представляет собой гидрокси, Р, С1, -СЫ, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2СН3, -ОСН(СН3)2, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В некоторых вариантах представляет собой гидрокси, Р, С1, -СЫ, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В некоторых вариантах К2 представляет собой -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН2СН2СН3, -СН2СН(СНз)2, -СН2Р, -СНР2, -СР3, -СН2СР3, -С1% -С113С1% -С1)3С1% -С11;-\Υ или -СН3СН3-%. В некоторых вариантах К2 представляет собой -СН3, -СН2СН3, -СН2Р, -СНР2, -СР3, -СН2СР3, -СО3„ -СО2СП3, -СН2СО3 или циклопропил.
В некоторых вариантах Ζ представляет собой -ОН; К6 представляет собой Н; К7 представляет собой Н; т равен 0; η равен 0, 1 или 2 и р равен 0.
В некоторых вариантах предложено соединение формулы (XII), которое имеет структуру формулы (XIII), или его фармацевтически приемлемая соль, или Ν-оксид
В некоторых вариантах предложено соединение формулы (XII), которое имеет структуру формулы (XIV), или его фармацевтически приемлемая соль, или Ν-оксид
В некоторых вариантах предложено соединение формулы (X), которое имеет структуру формулы (XV), или его фармацевтически приемлемая соль, или Ν-оксид
В некоторых вариантах предложено соединение формулы (X), имеющее структуру формулы (XVI), или его фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид
В некоторых вариантах каждый К3 независимо представляет собой Р, С1 или -СН3; каждый К4 независимо представляет собой галоген, -СЫ, -ОН, -§(=О)2СН3, -§(=О)2СН2СН3, -СН3, -СН2СН3, -СР3, -СН2ОН, -ОСР3, -ОСН3 или -ОСН2СН3; каждый К5 независимо представляет собой Р, С1 или -СН3; т равен 0 или 1; η равен 0, 1 или 2 и р равен 0 или 1.
В некоторых вариантах К2 представляет собой -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -СН2Р, -СНР2, -СР3, -СН2СР3, -С1% -С1ХС1% циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -СН2-\У или -СН2СН2-^; представляет собой гидрокси, Р, С1, -СЫ, -ОСН3,
- 29 023947
-ОСН2СН3, -ОСН2СН2СН3, -ОСН(СН3)2, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
В некоторых вариантах А представляет собой гидрокси, Р, С1, -ΟΝ, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; каждый К независимо представляет собой Р, С1, -ΟΝ, -ОН, -СН3, -СР3, -ОСР3 или -ОСН3; т равен 0; η равен 0, 1 или 2 и р равен 0.
В некоторых вариантах К2 представляет собой -СН2СН3 или циклобутил; каждый К4 независимо представляет собой Р, С1, -ΟΝ, -ОН, -СН3, -СН2СН3, -СР3, -СН2ОН, -ОСР3, -ОСН3 или -ОСН2СН3; т равен 0 или 1; η равен 0, 1 или 2 и р равен 0.
В некоторых вариантах соединение формулы (I) имеет структуру формулы (XVII)
в которой кольцо А представляет собой 8-, 9- или 10-членный бициклический гетероарил; кольцо В представляет собой фенил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил;
Υ представляет собой -ί'.'(=Ο)-Ζ. тетразолил или биоизостер карбоновой кислоты;
Ζ представляет собой -ОН, -ОК10, -ΝΚ8Κ8', -ΝΚ8δ(=Ο)2Κ10, -ΝΗΟΗ или -ΝΚ8ΟΚ10;
К2 представляет собой галоген, СН, ΝΟ2, -8К9, -8(=О)К10, -8(=О)2К10, -ΝΗδ(=Ο)2Κ10, С1-С6алкил, С1С6фторалкил, С1-С6дейтероалкил, С1-С4алкокси, С1-С4фторалкокси, С3-С6циклоалкил, -С1-С4алкилен-А, -С1 -С4фторалкилен-А, -С3-С6циклоалкилен-А;
А представляет собой гидрокси, галоген, СН, ΝΟ2, С1-С6алкил, С1-С6галогеналкил, С1-С6алкокси, С1-С6галогеналкокси и С3-С6циклоалкил;
каждый К3, К4, К5 независимо выбран из Н, галогена, -νο2,
-8(=О)2К10, -ΝΗ8(==О)2К10, -§(=О)2Н(К9)2, -С(=О)К10, -ОС(=О)К19, -СО2КУ, -ОСО2К10, -ϋ(=Ο)Ν(^9)2, -ОС(=О)НК9)2, -МК9С(=О)НК9)2, -ХК9С(=О)К10, -ХК.9С(=О)ОК10, замещенного или незамещенного С1С6алкила, замещенного или незамещенного С2-С6алкенила, замещенного или незамещенного С2С6алкинила, замещенного или незамещенного С1-С6фторалкила, замещенного или незамещенного С1С6гетероалкила, замещенного или незамещенного С1-С6фторалкокси, замещенного или незамещенного С1-С6алкокси, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила;
-ΝΟ2, -ЫК8К8', -СН
-ОН, -ОК9, -8К9, -8(=О)К10,
К представляет собой Н, С1-С4алкил или галоген; К7 представляет собой Н, С1-С4алкил или галоген;
К8 и К8 независимо представляют собой Н, замещенный или незамещенный С1-С6алкил, замещенный или незамещенный С2-С6алкенил, замещенный или незамещенный С2-С6алкинил, замещенный или незамещенный С1-С6фторалкил, замещенный или незамещенный С1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный С3-С10циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С10гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил, или замещенный или незамещенный бензил;
каждый К9 независимо выбран из Н, замещенного или незамещенного С1-С6алкила, замещенного или незамещенного С1-С6гетероалкила, замещенного или незамещенного С1-С6фторалкила, замещенного или незамещенного С3-Сюциклоалкила, замещенного или незамещенного С2-С10гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила и замещенного или незамещенного бензила;
каждый К10 независимо выбран замещенного или незамещенного С1-С6алкила, замещенного или незамещенного С1-С6гетероалкила, замещенного или незамещенного С1-С6фторалкила, замещенного или незамещенного С3-С10циклоалкила, замещенного или незамещенного С2-С10гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, и замещенного или незамещенного бензила;
т равен 0, 1 или 2; η равен 0, 1, 2, 3 или 4; р равен 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой индолизинил, азаиндолизинил, индолил, азаиндолил, индазолил, азаиндазолил, бензимидазолил, азабензимидазолил, бензотриазолил, азабензотриазолил, бензоксазолил, азабензоксазолил, бензизоксазолил, азабензизоксазолил, бензофуранил, азабензофуранил, бензотиенил, азабензотиенил, бензотиазолил или азабензотиазолил; кольцо В представляет собой фенил, фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, пиридинил, пиримидинил, ΐ ,Ν ΑΝ пиразинил, пиридазинил или триазинил; Υ представляет собой -С(=О)А н или
- 30 023947
Ζ представляет собой -ОН, -ОК10, -ΝΚδΚ8' или -ΝΚ8δ(=Θ)2Κ10; К2 представляет собой С1-С6алкил, С1-С6фторалкил, С1-С6дейтероалкил или С3-С6циклоалкил; каждый К3 независимо представляет собой галоген, -ΟΝ, С1-С4алкил или С1-С4фторалкил; каждый К4 независимо выбран из Н, галогена, -ΟΝ, -ОН, -ОК9, -8К9, -8(=О)К10, -8(=0)20 -С(=О)К10, -ОС(=О)К10, -СО2К9, -С( Ο)Ν(Κ')., С^алкила, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, С1-С4фторалкила, С1-С4гетероалкила, С1-С4фторалкокси и С1-С4алкокси; каждый К5 независимо представляет собой галоген, С1-С4алкил или С1-С4фторалкил; К6 представляет собой Н, С1С4алкил или галоген; К7 представляет собой Н, С1 -С4алкил или галоген; К8 и К8 независимо представляют собой Н или С1-С6алкил; каждый К9 независимо выбран из Н и С1-С6алкила; К10 представляет собой С1-С6алкил; р равен 0 или 1.
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой индазолил или бензотиазолил; кольцо В пред1% ставляет собой фенил, тиенил или пиридинил; Υ представляет собой -С(=О)0 или Ζ представляет собой -ОН, -ОК10, -N00' или ХК88(=О)2К10; К2 представляет собой С1-С6алкил или С3С6циклоалкил; каждый К3 независимо представляет собой галоген, С1-С4алкил или С1-С4фторалкил; каждый К4 независимо выбран из Н, галогена, -0Ν, -ОН, -ОК9, -8К9, -8(=О)К10, -8(=О)2К10, -С(=О)К10, -ОС(=О)К10, -СО2К9, -С(=О)00)2, С1-С4алкила, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, С1-С4фторалкила, С1С4гетероалкила, С1-С4фторалкокси и С1-С4алкокси; каждый К5 независимо представляет собой галоген, С1-С4алкил или С1-С4фторалкил; К6 представляет собой Н; К7 представляет собой Н; К8 и К8 независимо представляет собой Н или С1-С6алкил; каждый К9 независимо выбран из Н и С1-С6алкила; К10 представляет собой С1-С6алкил; р равен 0.
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой кольцо В представляет собой фенил, Л°>° Г5>°
тиенил или пиридинил; Υ представляет собой -С(=О)^, ΐ ,Ν
Η , 4 Η ,Α 4 Η или
Ζ представляет собой -ОН, -ОК
-N00' или -NΚ88(=Ο)2Κ10; К2 представляет собой С1-С6алкил, С1-С6фторалкил, С1-С6дейтероалкил или С3-С6циклоалкил; каждый К независимо представляет собой галоген, -0Ν, С1-С4алкил или С1-С4фторалкил; каждый К4 независимо выбран из Н, галогена, -0Ν, -ОН, -ОК9, -8К9, -8(=О)К10, -8(=О)2К10, -С(=О)К10, -ОС(=О)К10, -СО2К9, -С(=О)00)2, С1-С4алкила, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, С1-С4фторалкила, С1-С4гетероалкила, С1С4фторалкокси и С1-С4алкокси; каждый К5 независимо представляет собой галоген, С1-С4алкил или С1С4фторалкил; К6 представляет собой Н, С1-С4алкил или галоген; К7 представляет собой Н, С1-С4алкил или галоген; К8 и К8 независимо представляет собой Н или С1 -С6алкил; каждый К9 независимо выбран из Н и С1-С6алкила; К10 представляет собой С1-С6алкил; р равен 0 или 1.
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой
СО- /χ>
Н „ТТЛ или кольцо В представляет собой фенил, тиенил или пиридинил; Υ представляет собой -С(=О)0 н или 4 4 Ζ представляет собой -ОН, -ОК10, -N00' или ХК88(=О)2К10; К2 представляет собой С1-С6алкил или С3С6циклоалкил; каждый К3 независимо представляет собой галоген, -0Ν, С1 -С4алкил или С1 -С4фторалкил; каждый К4 независимо выбран из Н, галогена, -0Ν, -ОН, -ОК9, -8К9, -8(=О)К10, -8(=О)2К10, -С(=О)К10, -ОС(=О)К10, -СО2К9, -С(=О)00)2, С1-С4алкила, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, С1-С4фторалкила, С1С4гетероалкила, С1-С4фторалкокси, и С1-С4алкокси; каждый К5 независимо представляет собой галоген, С1-С4алкил или С1-С4фторалкил; К6 представляет собой Н; К7 представляет собой Н; К8 и К8' независимо представляют собой Н или С1-С6алкил; каждый К9 независимо выбран из Н и С1-С6алкила; К10 представляет собой С1-С6алкил; р равен 0.
По всему описанию группы и их заместители могут быть выбраны опытным специалистом в данной области для обеспечения стабильных фрагментов и соединений.
В некоторых вариантах соединение формулы (I) имеет структуру формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII), формулы (VIII), формулы (IX), формулы (X), формулы (XI), формулы (XII), формулы (XIII), формулы (XIV), формулы (XV), формулы (XVI) или формулы (XVII).
В некоторых вариантах соединение формулы (I) представляет собой соединение, представленное в табл.1, или его фармацевтически приемлемую соль.
- 31 023947
Таблица 1
Соединение Наименование Структура ЖХ- МС [М+Н]*
(Е)-Этил 3-(4-((Е)-1-(1Н- X)
1 индазол-5-ил)-2- фенилбут-1 -ен-1 -ил) ΖΊ 0 τν Ύ°^ 423
фенил )акрилат н 0
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- П
2 Индазол-5-ил)-2- фенилбут-1 -ен-1 -ил) θ' г 0., ^,οη 395
фенил )акриловая кислота Н ο
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Бензо[4][1,2,3]триазол-5- П
3 ил)-2-фенилбут-1 -ен-1- Ν-- ►Г Н Ύ4! 396
ил)фенил)акриловая кислота м ο
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-
Фторфенил)-1-(1Н- XX
4 индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 - ΓΎ Η 0X0 413
ил)фенип)акриловая (У Н Χ0Η
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- π
5 Индазол-б-ил)-2- фенилбут-1 -ен-1 -ил) Н м сх ί и. _0Η 395
фенил )акриловая кислота 0
- 32 023947
6 (Е)-3-(4-((Е)-2-(4- Хлорфенил)-1 -(1Н- индазол-5-ил )бут-1 -ен-1 - ил)фенил)акриловая кислота ΖΊ Н 0 да I V хС1 429
О он
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил )-2-(3- да
7 метоксифенил)бут-1 -ен-1 - да Ст ιίΆ 425
ил)фенил)акр иловая Η Μ да он
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3- (Г идроксиметил)фенил)- да 0Н
8 1 -(1 Н-индазол-5 -ил)бут-1 - да ΊΉ Η Ст II ιίΑ 425
ен-1 -ил)фенил)акр иловая Μ да он
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4- (Г идроксиметил)фенил)- да -''ОН
9 1 -(1 Н-индазол-5 -ил)бут-1 - Ст II дате 425
ен-1 -ил )фенил)акр иловая Ν-1 Η да да 0 он
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2- он
10 (Г идроксиметил)фенил)- 1 -(1 Н-индазол-5 -ил)бут-1 - ен-1 -ил)фенил)акр иловая ζί ϊΗ 0 С) т да .0- он 425
кислота О
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Т)
11 Индазол-5-ил)-2-(о- толил)бут- 1-ен-1 -ил) гда 0 I да Х0- дан 409
фенил)акриловая кислота Η О
- 33 023947
12 (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил)-2-(т- толил)бут- 1-ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота н Ύ Ο ο 4^ чЮН 0 409
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- ο
13 Индазол-5-ил)-2-(р- толил)бут-1 -ен-1 -ил) ΊΉ Ύ υ ο χΟΗ 409
фенил)акриповая кислота Η 0
14 (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил )-2-(2- метокс ифен и л )бут-1 -ен-1 - ил)фенил)акриловая «Γι Η I Οχ Ύ υ ο ο ,ΟΗ 425
кислота ο
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил )-2-(4- ο -Ή
15 метоксифенил)бут-1 -ен-1 - ιΖ~Ί Ύ Гл 425
ил)фенил)акриловая Η Μ Μ- -χ^- ...ОН
кислота
((Е)-3-(4-((Е)-2-(2- СК,
Хлорфенил)-1 -(1Н- Ο
16 индазол-5-ил)бут-1 -ен-1- мЮ Ύ ίΆί 429
ил)фенил)акриловая Η Μ Μ·· _ΟΗ
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3- Хлорфенил)-1 -(1Н- Ο С1
17 индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 - νΑ ΪΗ Η У Γί ίΑί 429
ил)фенил)акриловая Μ _οη
кислота
- 34 023947
18 (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Инд азол-4-ил )-2- фенилбут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота N ΗΝ 0 1 (У О а -9- О 395
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2- Фторфенил)-1 -(1Н- Р. 0
19 индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 - 1 00 У4] 413
ил)фенил)акриловая Ν' Н _он
кислота 0
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3- Фторфенил)-1-(1Н- дО
20 индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 - Ν^' 1 00' 413
ил)фенил)акриловая Ν'- Н м 0<он
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- О
21 Индазол-4-ил)-2-(о- толил)бут-1 -ен-1 -ил) N ΗΝ 0 1 0 о. он 409
фенил )акриловая кислота О
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2- Хлорфенил)-1 -(1Н- С1х №=, 0 О
22 индазол-4-ил)бут-1 -ен-1 - ΗΝ у I 01 429
ил)фенил)акриловая кислота и 01 Х>Н 0
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-
23 Индазол-5-ил)-2-(тиофен- 2-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил) 10 Ν' о О -9 .. ,ОН 401
акриловая кислота О
24 (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил)-2-(тиофен- 3 -ил)бут-1 -ен-1 -ил )фенил) гЛ Ν' 1 V г-5 хО О 401
акриловая кислота Н о
- 35 023947
25 (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил)-2- (пиридин-2-нл)бут-1 -ен-1 - ил)фенил)акриловая кислота ио 396
Ζ' Ν' Н II V Ό ,,ΟΗ ο
(Е)-3-(4-((Е>2-(2- Этилфенил)-1 -(1Н- X)
26 индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 - ил)фенил)акриловая Ν' ц V Ό _οη 423
кислота 0
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил )-2-(2- Р,с. Ο
27 (трифторметил)фенил)бут Λ Ν- Н Ύ ΊίΆ 463
-1-ен-1-ил)фенил) Μ- ΟΗ
акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-([1,Е- Π
28 Бифенил]-2-ил)-1-(1Н- индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 - ил)фенил)акриловая Ζ' Ν' Η α V Ο ο ΟΗ 471
кислота 0
(Е)-3-(4-((Е)-4-Хлор-1- Ск η
29 (1Н-индазол-5-ил)-2- фенилбут-1 -ен-1 -ил) фенил )акриловая кислота Ν' Η V Ό- ΟΗ 0 429
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4- фторфенил)-1 -(1Н- Ν С1ч α Ρ
30 индазол-4-ил)бут-1 -ен-1 - ΗΝχ Ά ΊΓ ΐΓ4! 447
ил)фенил)акриловая Μ _ΟΗ
кислота
- 36 023947
31 (Е)-3-(4-((Е)-2-(2- Фторфенил)-1 -(1Н- индазол-4-ил)бут-1 -ен-1 - ил)фенил)акриловая кислота 413
V
ΗΝχ \ II иг 0 о
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2- Цианофенил)-1 -(1Н- Ά Ο
32 индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 - ил)фенил)акриловая Ν Η I ν 0 А Ά0Η 420
кислота О
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4- Дифторфенил)-1 -(1Н- Ρν 0 ^Ρ
33 индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 - Υι- Η 0 Ί А 431
ил)фенил)акриловая кислота ΡΡ А Α0Η О
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-3- С1- υ Ρ
34 фторфенил)- 1-(1Н- индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 - ил)фенил)акриловая 0 'Ν' Η ό 0 Α0Η 447
кислота О
(Е)-3-(4-((Е)-2- Циклопропил-1-(1Н- 0
35 индазол-5-ил)-2- 0 'ν' Η II Ά Α 407
фенилвинил)фенил) акриловая кислота ΡΡ ,,,ΟΗ о
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Фгор-2- метилфенил)-1 -(1Н- 0 ΧΡ
36 индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 - ,0 Ύ Ά А 427
ил)фенил)акриловая Ν' Η ΡΡ 00 хон
кислота
- 37 023947
37 (Е)-3-(4-((Е)-2-(2,6- Дифторфенил)-1 -(1Н- индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 - ил)фенил)акриловая кислота Ζί ΊΑ Η ύρ ,όη 0 431
Η υ Ρ ο
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,6- СК
Дихлорфенил)-1 -(1Н- V
38 индазол-5-ил)бут-1-ен-1- ил)фенил)акриловая Ζ~Ί ΊΑ Η II и С1 ο ,ЛН 463
кислота ο
(Е)-3-(4-((Е)-4,4,4- Тридейтеро-1 -(1Н- ο
39 индазол-5-ил)-2- АД II Ζτ ιΓΡ 398
фенилбут- 1-ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота Ύ Η Μ Μ- _ΟΗ ο
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Фтор-3- метилфенил)-1 -(1Н- ό ,Ρ
40 индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 - ил)фенил)акриловая ΖΊ ΊΑ Η и ο ^,ΟΗ 427
кислота ο
(Е)-3-(4-((Е)-2-(5-Фтор-2-
метилфенил)-1 -(1Н- ο 'Ρ
41 индазол-5-ил)бут-1-ен-1- /Ί Η II 427
ил)фенил)акриловая кислота Μ Μ- .,ΟΗ ο
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,3- Ρ
42 Дифторфенил)-1 -(1Н- индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 - ил)фенил)акриловая Υ Η Ρ^ I и ό ο 4ΖΟΗ 431
кислота 0
- 38 023947
43 (Е)-3-(4-((Е(-2-(2,5- Дифторфенил)-1 -(1Н- индазол-5-ил(бут-1-ен-1 - ил (фенил (акриловая кислота ΖΊ н Ρ^ 1 С+ ο ο Ρ ο ,ΟΗ 431
(Е)-3-(4-((Е(-2-(2-Хлор-5- СК
фторфенил(-1 -(1Н- Ο •ρ
44 индазол-5-ил(бут-1-ен-1 - ыЛ I 447
ил (фенил (акриловая Н Μ Μ- ,ΟΗ
кислота
(Е)-3-(4-((Е(-2-(2-Хлор-6- СК
метилфенил)-1-(1Н-
45 индаэол-5-ил)бут-1-ен-1 - Иг 443
ил (фенил (акриловая Н υ Μ γ ,ΟΗ
кислота ο
(Е (-3 -(4-((Е(-1 -(7-Хлор- Π
46 1Н-индазол-5-ил)-2- фенилбут-1 -ен-1 -ил) ΖΊ (г рг ο .он 429
фенил (акриловая кислота н С1 ο
(Е(-3 -(4-((Е(-1 -(4-Метил- Π
47 1Н-индазол-5-ил(-2- фенилбут-1 -ен-1 -ил( ί I υ ο он 409
фенил (акриловая кислота Η 0
(Е)-3 -(4-((Е(-1 -(7-Метил- Πι
48 1Н-индазол-5-ил(-2- фенилбут-1 -ен-1 -ил( нЛ Ύ φ Ο он 409
фенил (акриловая кислота Η ο
(Е)-3 -(4-((Е(-1 -(6-Метил-
49 1Н-индазол-5-ил(-2- фенилбут-1 -ен-1 -ил( /Ί сс ο он 409
фенил (акриловая кислота Η 0
- 39 023947
50 (Е(-3-(4-((Е(-1-(1Н- Индазол-5-ил(-2- (нафталин-1-ил)бу т-1-ен- 1 -ил)фенил (акриловая кислота н П о 445
51 (Е(-3-(4-((Е(-1 -(З-Метил- 1 Н-индазол-5 -ил(-2- фенилбут-1 -ен-1 -ил( фенил(акриловая кислота Ν'ν·0) О 409
52 (Е(-3-(4-((Е)-1-(3-Хяор- 1 Н-индазол-5 -ил-2- фенилбут-1 -ен-1 -ил( фенил)акриловая кислота уи иУуэн о 429
53 (Е(-3-(4-((Е(-2-(4-Хлор-2- метилфенил(-1 -(1Н- индазол-5 -ил (бут-1 -ен-1 - ил(фенил(акриловая кислота О 443
54 (Е(-3-(4-((Е(-1-(1Н- Индазол-5-ил(-2- фенилпроп-1-ен-1- ил(фенил(акриловая кислота О 381
55 (Е(-3-(4-((Е(-1-(1Н- Индазол-5-ил(-2- фенилпент-1 -ен-1 - ил)фенил)акриловая кислота О 409
- 40 023947
56 (Е)-3-(4-((Е)-2-Фенил-1 - (1Н-пиразоло[3,4- Ъ]пиридин-4-ил)бут-1 -ен- 1-ил)фенил)акриловая кислота Ό 396
ΗΝ Г λ I υ Ό· ,ΟΗ ο
(Е)-3-(4-«Е)-2-(3- Цианофенил)-1 -(1Н- Α Чи
57 индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 - Λ Ν' Н [I ΎΛ 420
ил)фенил)акриловая XX XX он
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4- Цианофенил)-1 -(1Н- ..ο
58 индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 - ( 420
ил)фенил)акриловая Ν Н XX Μ ΛΧθΗ
кислота 0
(Е)-3-(4-((Е)-4-Г идрокси- НО. π
59 1 -(1 Н-индазол-5 -ил)-2- фенилбут-1 -ен-1 -ил) 0 Ν- V (Γ V ΧΥθΗ 411
фенил)акриловая кислота Н 0
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- 1 0,
60 Индазол-5-ил)-4-метокси- 2-фенилбут-1-ен-1-ил) фенил)акриловая кислота Ν^ Ν- Η V ΛΧ1 ί V он 0 425
(Ε)-3-(4-((Ζ)-1-(1Η- η
61 Индазол-5-ил)-3 -метокси- 2-фенилпроп-1 -ен-1 -ил) Ν- V ί V , ,ΟΗ 411
фенил)акриловая кислота Η 0
- 41 023947
62 (Е)-3-(4-((Е)-2-(4- (Диметиламино)фенил)-1 - (1 Н-индазол-5 -ил)бут-1 - ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота уи и^¥он 0 438
63 (Е)-3-(4-((Е)-1-(4-Фтор- 1Н-индазол-5-ил)-2- фенилбут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота уи ΐΛ^γοΗ 0 413
64 (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индол- 5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 - ил)фенил)акриловая кислота н ΙΓ 0 394
65 (Е)-3-(4-((Е)-1-(6-Хлор- 1Н-индазол-5-ил)-2- фенилбут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота N 1 1 (К ОН N4^01 ''-Ю'-^γΟΗ 0 429
66 (Е)-3-(4-((Е)-1-(2-Оксо- 2,3-дигид робензо|(1| оксазол-6-ил)-2-фенилбут- 1-ен-1-ил)фенил) акриловая кислота 0=\АД ΧΛ^γΟΗ 0 412
67 (Е)-3-(4-((Е)-2-Фенил-1- (1 Н-пиразоло[3,4- Ъ]пиридин-5-ил)бут-1 -ен- 1-ил)фенил)акриловая кислота ΝχΑχ-γοκ н ΙΤ 0 396
68 (Е)-3-(4-((Е)-2-Фенил-1 - (1 Н-пирроло[2,3 - Ъ]пиридин-5-ил)бут-1 -ен- 1-ил)фенил)акриловая /ТТЛ ν^γθΗ 0 395
- 42 023947
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Γιι
Индазол-5-ил)-4-метил-2- ли1
69 423
фенилпент-1 -ен-1 -ил) ОТ υ .юн
фенил)акриловая кислота Н 0
(Е)-3-(4-((Е)-2-
Циклопропил-1-(1Н- υ
70 индазол-4-ил)-2- нм )< Л 407
фенилвинил)фенил) м Μ- ..он
акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2- с к.
Хлорфенил)-2- Ο
71 циклопропил-1 -(1Н- ΗΝ 1 1 ηι ΊίΧ 441
индазол-4-ил)винил) Μ- ..ОН
фенил)акриловая кислота 0
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Бензо[й] [ 1,2,3 ]триазол- 5- ск X
ил)-2-(2-хлор-4-
72 448
фторфенил)бут-1 -ен-1 - ч'Т Т V ^.ΟΗ
ил)фенил)акриловая Н 0
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4- С|% Ρ
фторфенил)-2- Ο
73 циклопропил-1 -(1Н- ην 1 11 Υιτ ίΡί 459
индазол-4-ил)винил) Μ _ΟΗ
фенил)акриловая кислота 0
(Е)-3-(4-((Е)-1-(4-Хлор-
1Н-индазол-5-ил)-2- Ϊ I
74 ΧΧ 429
фенилбут-1 -ен-1 -ил) ϊ υ ЮюОН
фенил)акриловая кислота Η ο
- 43 023947
75 (Е)-3-(4-((Е)-1-(2-Оксо- 2,3 - ди 111 дробе нзо[<_1] триазол-6-ил)-2- фенилбут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота о=<3 N Н 30 υΟ ιΧ £0 0<ΟΗ ο 428
(Е)-3-(4-((Е)-2- Циклопентил-1 -(1Н- Ο
76 индазол-5-ил)-2- Ν'4 Η II 435
фенилвинил (фенил) Α Μ- ,ΟΗ
акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2- Циклогексил-1 -(1Н- Ό
77 индазол-5-ил)-2- Ύ 449
фенилвинил (фенил) ч 11 Ν'4 Η Α Μ'- -Ζ ,ΟΗ
акриловая кислота
(Е(-3-(4-((Е(-1-(1Н- Λ
78 Индазол-5 -ил(-3 -метил-2- фенилбут-1 -ен-1 -ил) ΑΎ Ν4 Α Α 30 ,ΟΗ 409
фенил (акриловая кислота Η 0
(Е(-3-(4-((Е)-3- Циклопропил-1 -(1Н- -0
79 индазол-5-ил)-2- 1 421
фенилпроп-1 -ен-1 -ил( фенил (акриловая кислота 4 Β Ν'4 Η А 0 0 ,ΟΗ
(Е)-3-(4-((Е(-2-(2- Хлорфенил(-2- Ск ο
80 циклопропил-1-(1Н- Ύ ^=5504 ΊΓ0 441
индазол-5-ил (винил) фенил (акриловая кислота 4 11 Ν'4 Η Α Μ- Ζ' 0 он
- 44 023947
81 (Е)-3-(4-((Е)-2-Фенил-1 - (1 Н-пиразоло[3,4- с]пиридин-5-ил)бут-1 -ен- 1-ил)фенил)акриловая кислота иО 396
А Ν' Н 11 XX ο Ο
(Е)-3 -(4-((Е)-1 -(6-Фтор- π
82 1Н-индазол-5-ил)-2- фенилбут-1 -е и-1 -ил) А Ν' χχ Π 413
фенил)акриловая кислота н ο
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- ο
83 Бензо[б]имидазол-5-ил)-2- фенилбут-1 -ен-1 -ил) Ν-^ <' Ν' I υ α .ОН 395
фенил)акриловая кислота Η 0
(Е)-3-(4-«Е)-1-(1Н-
индазол-5-ил)-2- ν
84 фенилгекс-1-ен-1- |Λ ’ν- Η Αί ' Άι 423
ил)фенил)акриловая Α
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-3- Циклопентил-1 -(1Н- Ο
85 индазол-5-ил)-2- I 449
фенилпроп-1 -ен-1 -ил) Ν- •V Μ
фенил)акриловая кислота 0
(Е)-3-(4-((Е)-1-(6-Фтор-
86 1Н-индазол-4-ил)-2- фенилбут-1 -ен-1 -ил) N ΗΝ Α γχ ο. ΌΗ 413
фенил)акриловая кислота Ρ ο
- 45 023947
87 (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4- фторфенил)-1-(4-фтор-1Н- индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 - ил)фенил)акриловая кислота Н Ρ ό СК Д 0 Ό χ,ΟΗ 0 465
88 (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Бензо[б][ 1,2,3]триазол-4- ил)-2-фенилбу т-1 -ен-1 - Ν- ΗΝ г Ν к ο 396
ил)фенил)акриловая ОН
кислота
89 (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Бензо[б] [ 1,2,3 ]триазол-4- ил)-2-(2-хлор-4- Νί ΗΝ Ν ск Ο „Р 448
фторфенил)бут- 1-ен-1 -ил) Μ- 4^ ..он
фенил)акриловая кислота 0
(Е)-3-(4-((Е)-1-(3-Оксо- 2,3-дигид роизохинолин-6-
90 ил)-2-фенилбут-1-ен-1- О;.. 4/ 4τ II II Ча 422
ил)фенил)акриловая ΗΝν
кислота
<Е)-3-(4-((Е)-1-(7-Фтор-
91 1Н-индазол-5-ил)-2- фенилбут-1 -ен-1 -ил) Ν^ 9 Д 0 ,,ΟΗ 413
фенил)акриловая кислота Η Ρ 0
92 (Е)-3-(4-((Е)-1-(7-Фтор- 1Н-индол-5-ил)-2- фенилбут-1 -ен-1 -ил) Л О 0 ОН 412
фенил)акриловая кислота Η Ρ ο
- 46 023947
93 (Е )-3-(4-( (Е)-2-(2-Хлор-4- фторфенил)-1 -(1Н- индазол-5-ил)-4- метилпент-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота <7 Ν'4 Н СК п 0. Р 0 дан 475
(Е)-3 -(4-((Ζ)-3,3 -Дифтор- Р Л
94 1-(1Н-индазол-5-ил)-2- фенилпроп-1 -ен-1 -ил) <7 Ν'-4 А '0 да4 .он 417
фенил)акриловая кислота Н О
(Е )-3-(4-( (Е)-2-(2-Хлор-4- фторфенил)-1 -(7-фтор-1Н- СК п Р
95 индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 - Ύ -дада' да 465
ил)фенил)акриловая кислота ν II Н Р да 0 .он
(Е)-3-(4-((Е)-2- гч
96 (Бензофуран-4-ил)-1-(1Н- индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 - ил)фенил)акриловая О Ν'' о 0 да- -ОН 435
кислота 0
(Е )-3-(4-( (Е )-1-( 1-Оксо- 1,2-дигидроизохинолин-6- 5
97 ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 - II 00 422
ил)фенил)акриловая кислота ΗΝ о да Лда0 ,он 0
(Е)-3-(4-((Е)-4-Фтор-1- Р. л
98 (1Н-индазол-5-ил)-2- фенилбут- 1-ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота <7 Н 0 6 дан 413
- 47 023947
99 (Е)-3-(4-((Е)-4-Хлор-2-(2- хлор-4-фторфенил)- 1-(1Н- индазол-5 -ил )бут-1 -ен-1 - ил)фенил)акриловая кислота С н к ск 1 σρ 481
0, Χ0ΟΗ ο
(Е)-3-(4-((Е)-1-(2-Оксо-
103,4-
100 тетрагидрохинолин-б- ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 - 0 ,Χ χ V. ,ΟΗ 424
ил)фенил)акриловая н ο
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(2-Оксо- 2,4-дигидро-1Н- X)
101 бензо[(1][ 1,3]оксазин-6- О'''' II ιίΡ 426
ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил) О^М' н ΡΛ
фенил)акриловая кислота
102 (Е)-3-(4-((Е)-1-(2-Оксо- 1,2-дигид рохинолин-5- нл)-2-фенилбу т-1 -ен-1 -ил) ΗΝ χ П Χγχ· X Ό Ό, ,,ΟΗ 422
фенил)акриловая кислота Ο
(Е)-3-(4-((Е)-1-(3-Оксо- 3,4-дигид ро-2Н- X
103 бензо[Ь] [ 1,4]тиазин-7 - Ο^Ν' Η II Ρι 442
ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил) ДА ΡΑ. γ=Χ-0Η
фенил)акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(3- Π
104 Оксоизоиндолин-5-нл)-2- фенилбут-1 -ен-1 -ил) О ΗΝ А 410
фенил)акриловая кислота ό
- 48 023947
105 (Е)-3-(4-((Е)-1-(2-Оксо- 1,2-дигидрохинолин-6- ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил) фенил)акриловая кислота т 422
XX? Н и. 00°Н О
(Ε)-3-(4-((Ζ)-3,3,3- Трифтор- 1 -(1Н-ицдазол-5- 0 по(
106 ил)-2-фенилпроп-1 -ен-1 - т Υ0 оЬкегу
ил)фенил)акриловая н ф он её
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(3-Оксо-
107 3,4-дигид ро-2Н- бензо[Ь][ 1,4]оксазин-7- ил)-2-фенилбу т-1 -ен-1 - ил)фенил)акриловая /х? н 0 1 00ОН о ηοΐ оЬзегу ей
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(4-Фтор- 1Н-индазол-5-ил )-2-(4- Ρ Ίΐ 0
108 фтор-2-метилфенил)бут-1- ι 1 N000 Ί0 445
ен-1 -ил)фенил)акриловая Ч II 1 N-00 н 99 „он
кислота О
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Хлор-2-
метилфенил)-1 -(4-фтор- Ρ Ίΐ' XX
109 1 Н-индазол-5 -ил)бу т-1 - 1 I N000 01 461
ен-1 -ил)фенил)акриловая Η 00^ „он
кислота О
ПО (Е)-3-(4-((Е)-1-(1- Оксоизоиндолин-5-ил)-2- фенилбут-1 -ен-1 -ил) нг/Х| ИГ ,0 1 0.,. „он 410
фенил)акриловая кислота О 3
- 49 023947
111 (Е)-3-(4-((Е)-2- Циклопропил-1 -(4-фтор- 1Н-индазол-5-ил )-2-(4- фтор-2-метилфенил) винил )фенил)акр иловая кислота Ζ' Ν'' Н II V Ο Ο „Р ό он 457
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Хлор-2- XI
метилфенил)-2- Ο
112 циклопропил-1 -(4-фтор- ι 1 Ζύ 'Ζ;Ί 473
1Н-индазол-5-ил)винил) фенил)акриловая кислота 'Ν-' Η Μ Μ 0 он
(Е)-3-(4-((Е)-1-(4-Хлор- С1.. ,Ρ
1Н-индазол-5-ил )-2-(2- С1 τ Ο
113 хлор-4-фторфенил)бут-1 - Ζ Ίτ Η ι I Ζτ 'ΖΖ 481
ен-1 -ил)фенил)акриловая ΖΖ ζζ -ОН
кислота
(Ε)-3-(4-((Ζ)-2-(2-ΧΛορ-4- -Ск ^Ρ
фторфенил )-3,3 -дифтор-1 - Ο
114 (1 Н-индазол-5 -ил)проп-1 - А Ζτ ΖΖ 469
ен-1 -ил)фенил)акриловая 'ν-' Η Μ ζζ он
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2- Циклопропил-1 -(4-фтор- ίγ ο
115 1 Н-индазол-5 -ил)-2- 1 Ζτ Ζ4, 425
фенилвинил)фенил) Ν-- Η ΖΖ Μ- χΑ 0 ХН
акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-4-Хлор-1-(4- СК Π
116 фтор-1Н-индазол-5-ил)-2- фенилбут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота Ζ'- Ν' Η II V ο 0 он 447
- 50 023947
117 (Е(-3-(4-((Е(-4-Хлор-2-(2- хлор-4-фторфенил)-1 -(4- φτορ-1 Н-индазол-5- ил)бут-1 -ен-1 -ил (фенил) акриловая кислота ск. ск л ,Р 0 он 499
<1 Ν-^'· Н 11 -V О
(Е)-3-(4-((Е(-2-(4- От ,Р
118 Фторфенил(-1-(хинолин- 6-ил)бут- 1-ен-1 -ил(фенил) акриловая кислота N о „γ-’ 0 он 406
(Е(-3-(4-((Е(-4-Фтор-2-(4- фторфенил)-1-(1Н- к о ,Р
119 индазол-5-ил (бут-1 -ен-1 - Ύ Ίί> 431
ил(фенил(акриловая Ч II Ν'-4 н ЧА он
кислота
(Е(-3 -(4-((Е(-2-Фенил-1 - (1 Н-пиразоло[4,3 - о
120 Ь]пиридин-5-ил(бут-1 -ен- мД ^т 396
1 -ил)фенил (акриловая Ν-^· Н ЧА он
кислота
(Е(-3-(4-((Е)-4-Фтор-1-(4- Р^ Л)
121 фтор-1Н-индазол-5-ил(-2- фенилбут-1 -ен-1 -ил( фенил(акриловая кислота О Н 11 о ..γ- 0 он 431
(Е)-3-(4-((Е(-1-(2-Оксо- 2,3-дигидро-1Н- )
122 бензо[б]имидазол-5-ил)-2- н N N Н ίΡτ 'τΥ 411
фенилбут-1 -ен-1 -ил( |1 _0Н
фенил(акриловая кислота
- 51 023947
123 (Е)-3-(4-((Е)-1-(Нафталин- 2-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 - ил)фенил)акриловая кислота о 4 А/ Г) 404
и χ-Αν-θΗ Ο
(Е)-3-(4-((Е)-2-Фенил-1- η
124 (хиноксалин-6-ил)бут-1- ЛАЛ 407
ен-1 -ил)фенил)акриловая о N V
кислота 0
(Е)-3-(4-((Е)-2-Фенил-1 - ΓΊι
125 (пиразоло[1,5-а]пиридин- Ί 395
5 -ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил) V' О-
акриловая кислота ο
(Е)-3-(4-((Е)-1- ιΑι
(Имидазо[1,2-а]пиридин- ли
126 6-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 - ΊΑ 395
ил)фенил)акриловая 'Μ-
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1- (Αΐ
([1,2,4]Триазоло[4!3- ли
127 а] пиридин-6-ил)-2- Л Η τΑ 396
фенилбут-1 -ен-1 -ил) А ч^ Μ-
фенил)акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1- Λ)
(Бензо[с1 ] [1,3 ] диоксол- 5- Ί 397
128 Υ άλα
ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил) и ΙΑ °Н (Е8-)
фенил)акриловая кислота о
(Е)-3-(4-((Е)-1-
(Имидазо[ 1,2-а]пиридин- X)
129 6-ил )-2-( о-толил)бут-1 -ен- Л' ΊΑ 409
1 -ил)фенил)акриловая ΊΑ
кислота
- 52 023947
130 (Е)-3-(4-((Е)-1- (Бензо[с1]тиазол-6-ил)-2- фенилбут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота о 412
131 (Е)-3-(4-((Е)-1- ([ 1,2,4]Триазоло[ 1,5- а]пиридин-6-ил)-2- фенилбут-1-ен-1- ил)фенил)акриловая кислота ^'ιΑμΑι О 396
131 (Е)-3-(4-((Е)-2-Фенил-1- (тетразоло[1,5-а]пиридин- 6-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил) акриловая кислота О 397
133 (Е)-3-(4-((Е)-1- (Имидазо[1,5-а]пиридин- 6-ил)-2-фенилбут-1-ен-1- ил)фенил)акриловая кислота юу ΎΥΊ О 395
134 (Е)-3-(4-((Е)-1- ([ 1,2,4]Триазоло[4,3- а]пиридин-7-ил)-2- фенилбут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота Ν 1 О 396
135 (Е)-3-(4-((Е)-1- (Имидазо[1,5-а]пиридин- 7-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 - ил)фенил)акриловая кислота νΧΓ ηΤ Τι ι О 395
- 53 023947
136 (Е)-3-(4-((Е)-1- ([1,2,4]Триазоло[1,5- а]пиридин-7-ил)-2- фенилбут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота иЭ 396
νΧ II 0 и .,ΟΗ 0
(Е)-3-(4-((Е)-1-
(Бензо[с][ 1,2,5]оксадиазол ΑΧ
137 -5-ил )-2-фенилбут- 1-ен-1 - ^0 ΊίΛ 397
ил)фенил)акриловая .0 0ΧΟΗ
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1- |Α>,
([1,2,3]Триазоло[1,5- ΑΧ
138 а]пиридин-5-ил)-2- 396
фенилбут-1 -ен-1 -ил) ν-ν χχ , ,ΟΗ
фенил)акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-
ΑΧ
Индазол-5-ил)-5-метокси- 0 ‘ I
139 ''^00' 439
2-фенилпент-1 -ен-1 -ил) N0 XX ..,ΟΗ
фенил)акриловая кислота Η ο
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Ίί
,ο.
Индазол-5-ил)-6-метокси- τ
140 453
2-фенил гекс-1 -ен-1 -ил) ΝΖ Ν' Χχ 00
фенил)акриловая кислота Η 0
(Е)-3-(4-((Е)-1- 0
(Бензо[б]тиазол-5-ил)-2-
141 ^40 412
фенилбут-1 -ен-1 -ил) 0 XX. 4^ .,ΟΗ
фенил)акриловая кислота ο
(Е)-3-(4-((Е)-1- 00
142 (бензо [Ь ]тиофен-2-ил)-2- ΐΓ 00 409
фенилбут-1 -ен-1 -ил) χτ ΧΑ ,ΟΗ
фенил)акриловая кислота 0
- 54 023947
143 (Е )-3 -(4-((Е)-2-Фенил-1 - (1 -фенил-1 Н-индазол-5- ил)бу т-1 -ен-1 -ил)фенил) акриловая кислота Ν ό Ί 0 X 471
0 .он о
(Е)-3-(4-((Е)-1- (Бензо[с][1,2,5]тиадиазол- 0
144 5 -ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 - II ΆΧ А 413
ил)фенил)акриловая ХХ^ .он
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-Фенил-1- А
{1 -{пиридин-3 -ил)-1Н- XX г
145 индазол-5-ил)бут-1-ен-1 - ил)фенил)акриловая 0 Ν' А 0 0 -А ОН о 472
кислота Χ-Ν
(Е)-3-(4-((Е)-1- 0
146 (Бензо[с1] оксазол-5-ил)-2- фенилбут-1 -ен-1 -ил) х 0 Ча А ._он 396
фенил )акриловая кислота О
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- с
Индазол-5 -ил)-2-(2- т Г01
147 феноксифенил)бут-1-ен-1- и 487
ил)фенил)акриловая кислота «гт Ν'-4 Н X о .он
148 (Е)-3-(4-((Е)-2-Фенил-1- (пиразоло[1,5-а]пиридин- 3-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил) N X ϊ и эн 395
акриловая кислота м О
- 55 023947
149 (Е)-3-(4-((Е)-2-Фенил-1 - (1Н-пиразоло[4,3- с1]пиримидин-5-ил(бут-1 - ен-1 -ил (фенил (акр иловая кислота ей н χ δ ,он 397
II 0
(Е)-3-(4-«Е(-2-(3- (Карбоксиметокси)фенил( Μ □
150 -1-(1Н-индазол-5-ил(бут- ιΉΊ II г τ 345
1-ен-1-ил (фенил) [| ΗΝ-^ ί ОН
акриловая кислота
(Е(-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4- фторфенил)-1 -(1Н- X ,Ρ
151 индазол-5 -ил (-3 - Λ Τ 461
метилбут-1 -ен-1 -ил( фенил(акриловая кислота н Μ Μ- О ,он
152 (Е(-3-(4-«Е(-1-(6- Гидроксипиридин-3-ил(- 2-фенилбут-1-ен-1-ил( фенил(акриловая кислота но^ Ν X 1 X О он 372
(Е(-3-(4-«Е(-1-<1Н- Индазол-5-ил (-2-(3-
153 (трифторметокси) фенил(бут-1 -ен-1 - 'Ν'' Ο γ V ОСР он 479
ил(фенил)акриловая Η о
кислота
(Е)-3-(4-((Е(-1-(1Н- Индазол-5-ил(-3-метил-2- Χθ3
154 (4-метилтиофен-3-ил(бут- X'' ίί0 Υ ιΧ 429
1-ен-1-ил (фенил) Ν' Η Μ 0 04 ,он
акриловая кислота
- 56 023947
155 (Е)-3-(4-((Е)-2- Циклобутил-1 -(1Н- индазол-5-ил)-2- фенилвинил)фенил) акриловая кислота О Ν'-4 Н ο0 ,ΌΗ Ο 421
II 0.
(Е)-3-(4-((Е)-1- Π
156 (Бензо[б]изотиазол-5-ил)- 2-фенилбут-1 -ен-1 -ил) О Ύ Α/4 0 _ΟΗ 412
фенил )акриловая кислота 0
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4- СК ^Ρ
фторфенил)-2- Ο
157 циклобутил-1 -(1Н- Ύ ЧА 473
индазол-5-ил)винил) 11 Ν'4 Η „,ΟΗ
фенил)акриловая кислота ο
(Е)-3-(4-((Е)-1-(3-Фтор- π
158 1Н-индазол-5-ил)-2- фенилбут-1 -ен-1 -ил) Ρ Ο Ν''4 0 χ^ „,ΟΗ 413
фенил )акриловая кислота Η ο
159 (Е)-3-(4-((Е)-1-(2- Метилбензо[б]тиазол-5- ил)-2-фенилбут-1 -ен- Кил) Ν- 0 I ο 426
фенил)акриловая кислота ο
(Е )-3 -(4-((Е)-1 -(4-Фтор- 1Н-индазол-5-ил)-2-(4- ρ τ 0 Χ0
160 (пиримидин-2-илокси) μ^ΤΓ ι 1 'ЧА' 507
фенил )бут-1 -ен- Кил) . 11 Ν^' Η Μ- „.ОН
фенил )акриловая кислота ο
- 57 023947
161 (Е )-3 -(4-((Е(-1 -(4-Фтор- 1Н-индазол-5-ил(-2-(4- (пиразин-2-илокси( фенил (бут-1 -ен-1 -ил) фенил (акриловая кислота νΠ 10 Η Ρ Ά .Χί τ ο.. Ύ: Ν 0 507
(Е)-3-(4-((Е(-2- Циклобутил-1 -(1Н- ΡΎ N,0.^0
индазол-5-ил (-2-(4-((5- II
162 (метилсульфонил)пириди О ΆΆ ΑΑ- 0 592
н-2-ил(окси)фенил(винил( фенил (акриловая кислота Η 0
(Е(-3-(4-((Е)-1-(7-
Метоксибензофуран-3- ηοί
163 ил(-2-фенилбут-1 -ен-1- ( -Λ τ /У* оЬзегу
ил (фенил (акриловая -~С> 0- ед
кислота
(Е)-3-(4-((Е(-2-(2-Хлор-4- С|'-Тго- ,Ρ
фторфенил)-1 -(7- ААчх г
164 метоксибензофуран-3- с 0 I 477
ил (бу т-1 -ен-1 -ил (фенил) ο- я 4 5^. ,ΟΗ
акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е(-2-
Циклобутил-1 -(3-фтор-
165 1Н-индазол-5-ил(-2- нЪ 04 1 439
фенилвинил (фенил) Ч 1 Η Α Μ-
акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4- ανν Ρ
фторфенил)-1 -(З-фтор-1 Н-
166 индазол-5-ил(бут-1-ен-1 - Лт 04 I 465
ил (фенил (акриловая Ν 1 Ν* Η Α Μ-
кислота
- 58 023947
167 (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4- фторфенил)-2- циклобу тил-1 -(3-фтор-1Н- индазол-5-ил)винил) фенил) акриловая кислота Р О Н „Р . .ОН 0 491
X Ό
(Е)-3-(4-((Е)-1- X
168 (Изохинолин-7-ил)-2- 405
фенилбут-1 -ен-1 -ил) О ^χ υ .ОН
фенил)акриловая кислота 0
(Е)-3-(4-((Е)-1- С1-Х Ρ
(Бенз офуран-2-ил )-2-(2- θ'
169 хлор-4-фторфенил)бут-1 - 0 X (Γ Άι 447
ен-1 -ил)фенил)акриловая Ту __ί/ ,ΟΗ
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1- ск Ρ
(Бензофуран-З-ил )-2-(2- ζϊ
170 хлор-4-фторфенил)бут-1 - О Ύ ГУ 447
ен-1 -ил)фенил)акриловая о- ГА. ^ΟΗ
кислота
(Е)-Этил 3-(4-((Е)-2-(4- Π ΧΡ
фторфенил)-1 -(1Н-
171 индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 - ΝΓΪ Ν'4 χ Ό '-Л- 441
ил)фенил)акрилат Η 0
(Е)-Этил 3-(4-((Е)-1-(1Н- ГУ
индазол-6-ил)-2- Η АчХ
172 ΑΓΧί 423
фенилбут-1 -ен-1 - X V •Л'
ил)фенил)акрилат 0
- 59 023947
173 (Е)-Этил 3-(4-((Е)-1-(1Н- индазол-5-ил )-2-(2- метоксифенил)бут-1 -ен-1 - ил)фенил)акрилат Ν'* Н χΧ^ 1 X ν χΧΧχθχχ· 0 453
(Е)-Этил 3-(4-((Е)-1-(1Н- X
174 индазол-5-ил )-2-(4- метоксифенил)бут-1 -ен-1 - ил)фенил)акрилат ΝΠ гХ н χ^Χ .XX х 0 453
175 (Е)-Этил 3-(4-((Е)-1-(1Н- индазол-4-ил)-2- фенилбут-1 -ен-1 - КХ ΗΝ χ X/ X) ϊ υ. 423
ил)фенил)акрилат 0
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил)-2- .χ
176 фенилбут-1-ен-1- -''Ху τ γχ 409
ил)фенил)-2- ν 11 Ν'4 Η χΧ'ν-ΟΗ
метилакриловая кислота
(Ε)-3-(4-((Ζ)-1-(1Η- Индазол-5-ил)-2- X
177 фенилбут-1 -ен-1 -ил)-3 - ι/^Τί -Ху η 409
метилфенил)акриловая •4. II Ν'4 Η χ^ χ^Χν^ΟΗ
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил)-2- χ
178 фенилбут-1 -ен-1 -ил)-2- Ху ίΧ 409
мети л фенил )акр ил о вая кислота ' 11 Ν'4 Η χ^ ΛΑ ОН ο
- 60 023947
179 (Ε)-3-(4-((Ζ)-1-(1Η- Индазол-5-ил)-2- фенилбут-1 -ен-1 -ил )-2- хлорфенил)акриловая кислота иО 429
Η II θ’ V С1 ο
(Е)-3-(6-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил)-2- Ό
180 фенилбут-1 -ен-1 - Ζί Ίί Γτ ίΡί 445
ил)нафталин-2-ил) акриловая кислота Ν'' Η Μ ζζ χΖχΑ'Ά’Η Ο
(Ζ)-3-(4-((Ε)-1-(1Η- Индазол-5-ил)-2-
181 фенилбут-1 -ен-1 - АД ΊΓ ΖΖ ΖΊ Ρ 413
ил)фенил)-2- фторакриловая кислота А Η υ ζζ ,ζλζΗ 0
(Ζ)-3-(4-((Ε)-1-(1Η- Индазол-5-ил)-2-
182 фенилбут-1 -ен-1 -ил) /Ί Ν·^ Η Ύ ζί С1 429
фенил )-2-хлоракриловая кислота ΖΖ ζζ Ζγ0Η 0
(Ε)-3-(4-((Ζ)-1-(1Η- Индазол-5-ил)-2- Ο
183 фенилбут-1 -ен-1 -ил)-3 - ΖΊ А Η Ύ Γί ΖΊ 413
фторфенил)акриловая кислота иг -ΖΖ γλ-,,ΟΗ 0
(Ε)-3-(4-((Ζ)-1-(1Η- Индазол-5-ил)-2- Ο
184 фенилбут-1 -ен-1 -ил)-2- ζί Ύ Γί ΖΊ 413
фторфенил)акриловая кислота Ν'4 Η ΖΖ Ρ ο
- 61 023947
(Ε)-3-(4-((Ζ)-1-(1Η- Индазол-5-ил)-2- да
185 фенилбут- 1-ен-1 -ил)-2- (трифторметил)фенил) акриловая кислота ΊΉ н Ο τ да О 463
(Ε)-3-(4-((Ζ)-1-(1Η- Индазол-5-ил)-2- да
186 фенилбут- 1-ен-1 - ил)тиофен-2-ил) акриловая кислота / Н ο I '3 Ύ °н о 401
(Ε)-3-(4-((Ζ)-1-(1Η- Ин дазол-5 - и л)-2- да
187 фенилбут- 1-ен-1 -ил)-3- метоксифенил)акриловая кислота N0 Н ο да 1 ^Χ,ΟΗ о 425
(Ε)-3-(4-((Ζ)-1-(1Η-
Ин дазол-5 - и л)-2-
188 фенилбут- 1-ен-1 -ил)-2- метоксифенил)акриловая кислота мН Η ο II да .ОН о 425
(Е )-3-(5-( (Ζ)-1-(1Н- Индазол-5-ил)-2- «дада
189 фенилбут- 1-ен-1 -ил) пиридин-2-ил)акриловая кислота νΗ Η ο о N .он о 396
(Е )-2-(4-( 1 -(1 Н-Индазол-
190 5-ил )-2-фенилбут- 1-ен-1 - ил)фенокси)уксусная кислота N0 Ιν Η ο 1 да дагон 0 399
- 62 023947
191 (Е)-5-(2-Фенил-1-(4-(2- (пирролидин-1 -нл)этокси) фенил)бут-1 -ен-1 -ил)-1Н- индазол Н О 0» ο^νΟ 438
(Е)-5-(1-(1Н-Индазол-5- ил)-2-фенилбу т-1 -ен-1 - О
192 ил)-2,3 -дигидро-1Н- _ Ύ А ΡΗ 409
инден-2-карбоновая ч ]1 ν-Ά^·1 н ЦТ 'Ζ ο
кислота
(Е)-Этил 3-(4-((Е)-2-(2- хлор-4-фторфенил)-1-(1- с 0 ,Ρ 475 [(Μ-
193 (тетрагидро-2Н-пиран-2- ΤΗΡ+
ил)- 1Н-индазол-5-нл)бут- 1 -ен-1 -ил)фенил)акрилат ТНР и 0-у°-ч/ 0 Η)+Η] +
194 (Е)-Этил 3-(4-((Е)-2-(2- хлор-4-фторфенил)-1-(1Н- индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 - С1„. нс| Т Ζ/ΊΓ 0 Л Ρ 475
ил)фенил)акрилата Ч £ 0 н Ά- Άτ'0'^'
гидрохлорид
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4- фторфенил)-1 -(1Н- 0 Ρ
195 индазол-5-ил)бут-1 -ен-1- ϊίΑ 447
ил)фенил)акриловая ч к и н Μ-
кислота
(Е)-Этил 3-(4-((Е)-2-(2,4- сщ ΓΤ С1
196 дихлорфенил)-1 -(1Н- индазол-5-ил)бут-1 -ен-1- ил)фенил)акрилат I ν-Ά^·1 η 0 0 491
- 63 023947
197 (Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4- Дихлорфенил)- 1-(1Н- индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 - ил)фенил)акриловая кислота X н 0 ск V 0 0 „С1 463
О ,он
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Хлор-2- (трифторметил)фенил)-1- ГзС 0 „С1
198 (1 Н-индазол-5 -ил)бут-1 - тГ0 н РР 497
ен-1 -ил)фенил)акриловая Ν- Н м ,он
кислота О
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4- фторфенил)-2- ск 0 ,ΐ
199 циклопропил-1 -(1Н- РР Ύ РР 459
индазол-5-ил)винил) фенил) акриловая кислота Ν Н О ,он
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Фтор-2- (трифторметил)фенил)-1- 0 ,Р
200 (1 Н-индазол-5 -ил)бут-1 - X РР И РР 481
ен-1 -ил)фенил)акриловая Ν'- Н он
кислота О
(Е)-3-(4-(1-(4-Фтор-1Н- индазол-5-ил )-2-(4-фтор- р =Α·. 0 X
201 2-(тр и фторметил) ’ΪΙ Ί РГ РР 499
фенил)бутил)фенил) μ- η ДР РР он
акриловая кислота О
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4- Дихлорфенил)-1 -(4-фтор- Р ск 0 „С1
202 1 Н-индазол-5 -ил)бут-1 - Р Υτ н РР Ύ РР 481
ен-1 -ил)фенил)акриловая др рр ,он
кислота О
- 64 023947
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Хлор-2- (трифторметил)фенил)-1- Ι=3<Χ ρ τί 0 ,С1
203 (4-фтор-Ш-индазол-З- 01 ι 1 АА АА 515
ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил) ΊΉ н А хА _он
акриловая кислота о
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3- Хлорпиридин-4-ил)-1- С1х Αν м
204 (1 Н-индазол-5 -ил)бут-1 - 01 Ύ Аг А 430
ен-1 -ил)фенил)акриловая н А А- 00ОН
кислота О
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4- № СЦ ,Р
фторфенил)-4-фтор-1-( 1Н- О
205 индазол-5-ил )бут-1 -ен-1 - 0Ί Ύ Аг А 465
ил)фенил)акриловая ίΆ Н и АГ .. .он
кислота о
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4- метоксифенил)-1 -(1Н- Ск 0 к.
206 индазол-5-ил )бут-1 -ен-1 - 01 Ύ АА А 459
ил)фенил)акриловая 'ιΉ н и АГ он
кислота о
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил )-2-(4- к<к Αι -0Ν
207 (трифторметил)пиридин- 07 Ύ АА А 464
3-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил) ’0 Н А А- ч ,он
акриловая кислота о
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил )-2-( 1 -метил- Н -ЧА
208 1Н-пиразол-5-ил)бут-1 -ен- 'ιΑ н Ύ АА’ А 399
1-ил)фенил)акриловая А АГ Ч^' ч,он
кислота
- 65 023947
209 (Е)-3-(4-((Е(-2-(2,4- Дихлорфенил )-4-фтор-1 - (4-фтор-1 Н-индазол-5 - ил)бу т-1 -ен-1 -ил (фенил) акриловая кислота Ν Н ρ... Ρ ό СЦ X ο ο ,οι 499
Υ 0 он
(Е)-3-(4-((Е(-2- Циклопропил-2-(2,4- Ρ Ск ο ^С1
210 дихлорфенил)-1 -(4-фтор- А' ΊίΊ Ύ 493
1Н-индазол-5-ил(винил( фенил (акриловая кислота Ν- Η Μ Μ 0 он
(Е)-3-(4-((Е(-2-(2-Хлор-4- Ск ,Ρ
фторфенил)-2- Ρ Ο
211 циклопропил-1-(4-фтор- ίΤή Ύ 477
1Н-индазол-5-ил)винил( фенил (акриловая кислота Ν' Н -Μ Μ- Υ 0 он
(Е)-3-(4-((Е(-2-(4-
(Диметил карбамоил(-2- Ρ^ Ά'Ίτ •^Ν Υ
212 фторфенил)-1 -(1Н- индазол-5-ил)бут-1-ен-1 - ил (фенил (акриловая Ζ Ν' Η ο ο 1 ο ,ΟΗ 484
кислота
213 (Е)-3-(4-((Е(-2-(2-Фтор-4- (метилкарбамоил)фенил(- 1-(1Н-индазол-5-ил(бут-1- ен-1 -ил(фенил(акриловая Ν' ο Ρχ ο ο 0 Η ,,γ X он 470
кислота 0
(Е)-3-(4-((Е(-1-(1Н-
Индазол-5-ил )-2-(2- X?
214 метилтиофен-3 -ил(бут-1 - Ν- Η ΡΊι V τΡί 415
ен-1 -ил(фенил(акриловая -Μ ,ΟΗ
кислота
- 66 023947
(Е(-3-(4-((Е)-2- СК XI
Циклопропил-2-(2,4- θ'
215 дихлорфенил)-1 -(1Н- ¥ ХХ X 475
индазол-5-ил(винил( Н -М Μ- 4ΖθΗ
фенил) акриловая кислота 0
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Хлор-2- XI
метилфенил)-2- Π
216 циклопропил-1 -(1Н- X Ν' Н ¥ ΎΊι 455
индазол-5-ил)винил) χ. χ .. ,ΟΗ
фенил) акриловая кислота 0
(Е)-3-(4-((Е(-1-(1Н-
Инд азол-5-ил )-2-(2- ϋ
217 метилпиридин-3 -ил(бут-1 - X ¥ 410
ен-1 -ил(фенил (акриловая н IX Ά' _ΟΗ
кислота
(Е(-3-(4-((Е)-1-(1Н- 00
Ицдазол-5-ил(-2-(4-
218 метилпиридин-3 -ил)бут-1 - II ТГл 00 410
ен-1 -ил (фенил (акриловая V н -X ΧΉΟΗ 0
кислота
(Е(-3-(4-((Е)-1-(1Н-
Индазол-5-ил(-2- X) Ν
219 (пиразин-2-ил(бут-1 -ен-1 - х ¥ X 397
ил(фенил(акриловая Ν- Н -X χ. 40 ν'0”
кислота 0
(Е(-3-(4-((Е(-1-(1Н-
Индазол-5-ил(-2- Γ ϊ 'Χν
220 (пиримидин-5-ил(бут-1- X ¥ XX' X 397
ен-1 -ил(фенил (акриловая Н X χι 40 ..ΌΗ
кислота
- 67 023947
221 (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5 -ил )-2-( 1 -метил- 1Н-1,2,3-триазол-5- ил)бу т-1 -ен-1 -ил)фенил) акриловая кислота N0 Н , У .он 400
г У к N 0. 9- о
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Р3С..
Индазол-5 -ил)-2-(2- О
222 (трифторметил)пиридин- Ы0 Ύ 00 01 464
3-ил)бут-1-ен-1-ил) фенил )акриловая кислота Н 01 О он
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил )-2-(4- •ζ/5
223 метилтиофен-3 -ил)бут-1 - ϊΗ н д 0Ί 01 415
ен-1 -ил)фенил)акриловая .он
кислота и
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3- Хлорпиридин-4-ил)-1 -(4- С0 ρ τ’ о
224 фтор-1Н-индазол-5- Ы0 ι Д 10' 01 448
ил)бу т-1 -ен-1 -ил)фенил) Н 0Λ 9 „он
акриловая кислота 0
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-
Индазол-5 -ил)-2- О
225 (изотиазол-4-ил)бут-1 -ен- Н т 00 10Ί 402
1 -ил )фенил (акриловая 01 θ .он
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5 -ил )-2-(3 - τ^Ν Μ
226 метилпиридин-4-ил)бут-1- N0 гН Н V 00 01 410
ен-1 -ил)фенил)акриловая 01 0 .он
кислота
- 68 023947
227 (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил )-2-(5- метилтиофен-2-ил)бут-1 - ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота ΖΊ н 1 /4 -ΟΗ 415
II ч^Л О ν^Α^ Ο
228 (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил)-2-(2-метил- 5-(метилсульфонил) Ά Η I о Λ < ΊΑ Ά 487
фенил)бут-1 -ен-1 -ил) -„X ΊΑ χΑΑ. ,ΟΗ
фенил)акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил )-2-(2- Ί Α/Ν
229 метилтиазол-5-ил)бут-1 - ϊ ΆΛ ίτΑ 416
ен-1 -ил)фенил)акриловая Ν II Η 4^ ία ,ΟΗ
кислота ο
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3- К Ск
Хлорпиридин-4-ил)-4- -V
230 фтор-1 -(1Н-индазол-5- μΆ τ АА 448
ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил) 4 II Ν'4 Η 4^ ΊΑ ,ΟΗ
акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3- Фторпиридин-4-ил)-1 - Рч •Μ
231 (1 Н-индазол-5 -ил)бут-1 - κιΆί Ύ АА ίΑ 414
ен-1 -ил)фенил)акриловая Ν II Η ΊΑ ,ΟΗ
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4- С1ч С1
Дихлорфенил)-1 - V
232 (имидазо[ 1,2-а]пиридин-6- Αϊ” А-· Ύ ϊΑ 463
ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил) ΊΑ ΆΑ^ ΟΗ
акриловая кислота
- 69 023947
233 (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Фтор-2- (трифтормегил)фенил)-1 - (имидазо[1,2-а]пиридин-6- ил)бу т-1 -ен-1 -ил)фенил) акриловая кислота χ А θ' α Ρ ο он 481
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5 -ил)-2-(4- ο ΤΗ
234 метокси-2-метилфенил) Η·®Τί Ύ Ατ 439
бут-1 -ен-1 -ил)фенил) н 11 н Μ- χ^ ΌΗ
акриловая кислота 0
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Фтор-4- метоксифенил)-1-(1Н- к Ο ΤΗ
235 индазол-5-ил)бут-1-ен-1 - Ύ Άι 443
ил)фенил)акриловая е 11 Ν-*· н Μ- χ^ .ОН
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-
Индазол-5-ил )-2-(2- Ο Ό'
236 метоксипиридин-4- νΟ Ν'4 Η II Άί 426
ил)бу т-1 -ен-1 -ил)фенил) χΑ Α- 0 „он
акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-5- метоксифенил)-1-(1Н- СК ο Ό''
237 индазол-5-ил)бут-1-ен-1 - χ Άι 459
ил)фенил)акриловая 4 II Ν'4 Η χ^ Μ· χ^ он
кислота 0
238 (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Фтор-4- (мегилсульфонил)фенил)- 1-( 1Н-индазол-5-ил)бут-1- ен-1 -ил)фенил)акриловая Ό I ΑΖ4 χ^ Π ο 0 II -Г 0 χ^ .он 491
кислота 0
- 70 023947
239 (Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4- Дихлорфенил )-3,3,4,4,4- пентадейтеро-1 -(1Н- индазол-5-ил)бут-1-ен-1 - ил)фенил)акриловая кислота А N н Ο„Λ С1, О-λ , 0 I σ 0 0 ,ΟΗ 468
ο
(Е)-3-(4-((Е)-2- (Бензо[б] [1,3 ] диоксол- 5- 0 :>
240 ил)-1 -(1 Н-индазол-5 - τ Ατ ίΑι 439
ил)бу т-1 -ен- Кил) Ν'- Н Μ Μ Λ он
фенил )акриловая кислота υ
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5 -ил )-2-(3 - Ά 'Ά
241 метилтиофен-2-ил)бут-1 - Η V ΑΑ Άι 415
ен-1 -ил)фенил)акриловая А А Λ ,ΟΗ
кислота υ
(Е)-3-(4-((Е)-1-(4-Фтор- 1Н-индазол-5-ил)-2-(4- Ρ
242 метилтиофен-3 -ил)бут-1 - X ϊ I Ατ Ά 433
ен-1 -ил)фенил)акриловая Ν'' Η Μ Ά π он
кислота υ
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5 -ил)-2-(3 - 0 τ
243 (метилсульфонил) 0' V Ατ ϊΤ ίο 473
фенил )бут-1 -ен- Кил) Ν' Η Μ Μ Λ он
фенил )акриловая кислота υ
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4- СЦ Α1
Дихлорфенил)-1 -(7-фтор- V
244 1Н-индазол-5-ил)бут-1- ιΛ Ύ Ατ Αι 481
ен-1-ил)фенил)акриловая кислота Ν'' Η Ο Ρ Μ 0 .он
- 71 023947
245 (Е)-3-(4-((Е)-2-(3- Хлорпиридин-4-ил)-1 -(7- фтор-1Н-индазол-5-ил) бут-1-ен-1-ил)фенил) акриловая кислота Ν4 Η Ск 1 Ά-χ· ГО Ρ ο 448
ο 40 ο ,ΟΗ
(Е)-3-(4-((Е)-2-Фенил-1- (5Н-пирроло[2,3- ο
246 Ь]пиразин-2-ил)бут-1-ен- Ό( ίΓ 4 Α 396
1-ил)фенил)акриловая 0 Ν ХА 40- он
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2- (Бензофуран-5-ил)-1 -(1Н- ο -Ο ρ
247 индазол-5-ил )бут-1 -ен-1 - ο Ν'4 Η Ύ Α 435
ил)фенил)акриловая Α Ά ,ΟΗ
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-3- 4ο
248 метоксифенил)- 1-(1Н- индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 - ил)фенил)акриловая <ϊ Ν4 Ск ]Ι Α ό π -ОН 459
кислота ο
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил )-2-(3- π ο
249 (пирролидин-1 -ил) ΝΆί χα Α 464
фенил)бут-1 -ен-1 -ил) > Η Ν4 Η Α 40 ,ΟΗ
фенил)акриловая кислота 0
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,3- θ4.
Дигидробензо[Ь] [ 1,4]диок Ο
250 си-6-ил)-1 -(1 Н-индазол-5- ιΛΎ ΧΑ Α 453
ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил) * 11 Ν4 Η Α Α ^0 .он
акриловая кислота ο
- 72 023947
251 (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил)-2-(1Н- индазол-б-ил )бут-1 -ен-1 - ил)фенил)акриловая кислота Ν^ Υκ Η л (У Υ Ό Η ΧΗ 435
ό
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-(1Н- Пиразол-1 -ил)фенил)-1 - Υ
252 (1 Н-индазол-5-ил)бут-1 - Υ Ν' Η χ ιΓί ’ / 461
ен-1 -ил)фенил)акр иловая XX XX ΧΗ
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4- XI
Дихлорфенил)-1 -(7-фтор- Ο
253 1Н-индол-5-ил)бут-1 -ен-1 - Ύ Ύ 478
ил)фенил)акриловая кислота ιΎ Η Ρ χχ 0 он
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4- фторфенил)-1 -(7 -фтор-1Н- С1. ο ,Ρ ηοΐ
254 индол-5 -ил)бу т-1 -ен-1 - Ύ Ύ γγ ΥΊ оЬзегу
ил)фенил)акриловая кислота Г0 Η Υ Ρ XX- 0 он еб
(Е)-3-(4-((Е)-2- (Бензо[б]тиазол-5-ил)-1 - ζΟ Λ
255 (1 Н-индазол-5-ил)бут-1 - Ν^ Ν'- Η Ίί ΥΧ 452
ен-1 -ил)фенил)акр иловая XX χχ ΧΗ
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,3- Дигидробензофуран-5- Χΐ
256 ил)-1-( 1Н-индазол-5- Ί ΥΧ 437
ил)бут-1 -ен-1 -ил) Ν'” Η XX XX 40 ,ΟΗ
фенил)акриловая кислота
- 73 023947
257 (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил)-4-метил-2- (4-метилтиофен-З- ил)пент-1 -ен-1 -ил)фенил) акриловая кислота ιΓ~ Л н ГУО 443
и |1 V Л »он О
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил )-2-( 1 -метил- П У Ν
258 1Н-индазол-6-ил)бут-1 - ГУ 1\К Η Гт ί ТУ \ 449
ен-1-ил)фенил)акриловая ГУ ГУ АГ0Н
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2- (Бензо[б]тиазол-6-ил)-1 - Гн —N V
259 (1 Н-индазол-5 -ил)бут-1 - ГУ Η Гт ГУ 452
ен-1-ил)фенил)акриловая ГУ ГУ АГ0Н
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2- (Имидазо[ 1,2-а]пиридин- Г
260 6-ил)-1-( 1Н-индазол-5- ΊΉ н Гт ГУ 435
ил)бут-1 -ен-1-ил)фенил) ГУ ГУ ..он
акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил )-2-(3 - хн А
261 феноксифенил)бут-1 -ен-1 - А '►Н н 1 1 УА 487
ил)фенил)акриловая ГУ ГУ 'Л Агон
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил)-2-(4-метил- П У
262 3 -оксо-3,4-дигидро-2Н- бензо[Ь][ 1,4]оксазин-6- ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил) акриловая кислота Н и ХчХ 1 и 1 ..он О 480
- 74 023947
263 (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил )-2-(4- феноксифенил)бут- 1-ен-1 - ил)фенил)акриловая кислота (И кда н Ύ 0 0 да .дадан о 487
264 (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-(1Н- Пиразол-1 -ил)фенил)-1 - (1 Н-индазол-5 -ил)бут-1 - ен-1 -ил)фенил)акр иловая N0 I 0 0 Ό 461
кислота о
265 (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил )-2-(3- морфолинофенил)бут-1 - 01 УН н Ύ 0 да 'да дао 480
ен-1 -ил)фенил)акр иловая Μ да
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил)-2- 0 0 N
266 (хиноксалин-6-ил)бут-1- Ύ Ст да 447
ен-1-ил)фенил) акриловая Уг н υ да .ОН
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2- СЦ
Хлортиофен-3 -ил)-1 -(1Н- да
267 индазол-5 -ил)бут-1 -ен-1 - μ^Ί Ύ Ст да 435
ил)фенил)акр иловая Η υ
кислота 0
(Е)-3-(4-((Е)-2-
(Бензо[Ь]тиофен-2-ил)-1 -
268 (1 Н-индазол-5 -ил)бут-1 - ..-да Ύ 00 451
ен-1 -ил)фенил)акр иловая Ν ϊτ Η υ
кислота 0
- 75 023947
269 (Е)-3-(4-((Е)-2-(3-(4- Фторфенокси)феннл)-1 - (1Н-индазол-5-ил)бут-1- ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота ΖΊ Η υ χ ί V .χρ 505
4^ γ.0Η О
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил)-2-(5-метил- ГУ ι 5 Ό- ζ -Ν
270 4,5,6,7-тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)бут- 1-ен-1-ил)фенил) акриловая кислота νΧ Η υ Χ,ΟΗ о 470
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-
Индазол-5-ил )-2-(5- Λ Λ
271 фенилтиофен-3 -ил)бут-1 - νΧ Η Γτ 1 ΎΡ 477
ен-1 -ил)фенил)акриловая ΡΛ ХЭН
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2- (Бензо[Ъ]тиофен-5-ил)-1- X -5, X
272 (1Н-индазол-5-ил)бут-1- χ Γτ |ί 451
ен-1 -ил)фенил)акриловая Η X ΡΛ Χλοη
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил)-2-(2- χ
273 метил ьбензо[с1]тиазол-5- /Ί Η Γτ ί Χι 466
ил)бу т-1 -ен-1 -ил)фенил) X ΡΛ χ,ΟΗ 0
акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е )-2-(2,5-
Диметилтиофен-3-ил)-1-
274 (1Н-индазол-5-ил)бут-1- ΖΊ Η ί τΧί 429
ен-1 -ил)фенил)акриловая X ΡΛ ч^ Х0°н
кислота и
- 76 023947
(Е)-3-(4-((Е)-1- (Бензо[й]тиазол-5-ил)-2- С1. 0 ,Ρ
275 (2-хлор-4-фторфенил)бут- Ν- <х Ύ 464
1-ен-1-ил)фенил) и ΛΑ .,ΟΗ
акриловая кислота 0
(Е)-3-(4-((Е)-1- (Бензо[й]тиазол-5-ил)-2- С5
276 (4-метилтиофен-3 - ил) бу т- Ν^. V Ύ От Όι 432
1-ен-1-ил)фенил) Μ- . .он
акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4- фторфенил)-3,3,4,4,4- □Лек 'ΐ
277 пентадейтеро-1-( 1Н- индазол-5-ил)бут-1-ен-1 - ил)фенил)акриловая χ- Ν' Н о V Ό . .он 0 452
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1- (Бензо[й]тиазол-5-ил)-2- С1. 0 ,Ρ
278 (2-хлор-4-фторфенил)-2- N.. А Ύ ίΧι 490
циклобутилвинил)фенил) Μ Μ- ..он
акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1- (Бензо[й]тиазол-5-ил)-2- ο
279 циклобутил-2-(4- Ν-. <' 5 Ύ 458
метилтиофен-3-ил)винил) Μ Μ- . ,ΟΗ
фенил )акриловая кислота 0
(Е)-3-(4-((Е)-1- (Бензо[й]тиазол-5-ил)-2- сц 0
280 (2-хлорфенил)бут-1 -ен-1 - Νχ υ Ύ ιΓύ 446
ил)фенил)акриловая Μ и , ,ΟΗ
кислота 0
- 77 023947
281 (Е)-3-(4-{(Е)-1- (Бензо[0]тиазол-5-ил)-2- (4-фторфенил)бут- 1-ен-1 - ил)фенил)акриловая кислота Ν'-, д 1 и О О ,Ρ 0 ΧΗ 430
(Е )-3-(4-( (Е)-1- (Бензо[с1]тиазол-5-ил)-2- О .Ρ
282 (4-фтор-2-метилфенил) Ν- С Ύ ϊΓΊ 444
бут-1-ен-1-ил)фенил) и ΖΖ он
акриловая кислота 0
(Е)-3-(4-((Е)-1- (Бензо[0]тиазол-5-ил)-2- о
283 (о-толил)бут-1 -ен-1 - ил)фенил)акриловая Кк д II и о ο ,ΟΗ 426
кислота
(Е )-3-(4-( (Е)-1- (Бензо[0]тиазол-5-ил)-2- ск Ά'Ν М
284 (3-хлорпиридин-4-ил)бут- Ν-, С I Гт ίΓΊ 447
1 -ен-1 -ил)фенил) и ΖΖ ,ΟΗ
акриловая кислота 0
(Е)-3-(4-((Е)-1- (Бензо[0]тиазол-5-ил)-2- Ск ΖΖ
285 (3-хлорпиридин-4-ил)бут- Ν-- С Ύ Гт ίΓί 473
1-ен-1-ил)фенил) и Μ- ,ΟΗ
акриловая кислота 0
(Е)-3-(4-((Е)-1- (Бензо[0]тиазол-5-ил)-2- ο
286 циклобутил-2- фенилвинил)фенил) акриловая кислота Ν-_ (У ο ο ,ΟΗ 438
- 78 023947
287 (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4- фторфенил)-1-(1- Оксоизоиндолин-5-ил)бут- 1-ен-1-ил)фенил) акриловая кислота нг/ о С1 0 462
0 0
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-
Инд азол-5-ил )-2-(3-(4- II
288 ((трифторметил)сульфони ΤΙ V 0 527
л)фенокси)фенил )бут-1 - ен-1 -ил)фенил)акриловая иР н 0 ο ч^ч.ОН 0
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4- С1-Ч Πτ .Р
289 фторфенил)-1-(хинолин-7- ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил) XX Ύ 0 0 458
акриловая кислота 0
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил )-2-(4- 0 АА
290 (пиримидин-2-илокси) Ύ ΑΑ 489
фенил)бут-1 -ен-1 -ил) '0 Η А ^ч.0Н
фенил)акриловая кислота О
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4- феноксифенил)-1 -(1Н- С1ч, 0 0
291 индазол-5 -ил )бут-1 -ен-1 - 04 ΊΓ АА А 521
ил)фенил)акриловая >0 Η А А- ..ОН
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил )-2-(4- 0 0 N
292 (пиридин-3-илокси) 01 χ АА А 488
фенил)бут-1 -ен-1 - Ία Η А А-
ил)фенил)акриловая 0
- 79 023947
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил )-2-(4- 0 0:
(пиразин-2-илокси) ί Ν
293 фенил )бут-1 -ен-1 - N0 V 489
ил (фенил (акриловая н ο
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Фтор-3-
феноксифенил)-1-(1Н- 0 0
294 индазол-5-ил)бут-1-ен-1 - N0 00 О 505
ил (фенил (акриловая Н Μ χ/χ,ΟΗ
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-Фтор-4- Ρ
феноксифенил)-1-(1Н- ώ '0
295 индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 - 00 [Γ 505
ил (фенил (акриловая N Ν'' и Μ
кислота 0
(Е)-3-(4-((Е)-1-(4-Фтор-
1Н-индазол-5-ил)-2-(4- ρ η ο '°00 N0
296 (пиридин-2-илокси) Ы0 10 506
фенил )бут-1 -ен-1 -ил) Н Μ-
фенил (акриловая кислота 0
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил)-2-(2-метил- 0 0 ο /
297 5-феноксифенил)бут-1 -ен- /X Н 00 |Ι 70 501
1 -ил (фенил (акриловая Μ-
кислота
- 80 023947
298 (Ε(-3-(4-((Ε(-2-(2-Φτορ-3- феноксифенил(-1-(1Н- индазол-5-ил(бут-1-ен-1 - ил (фенил (акриловая кислота X Н 505
Ρ, Υ Ό ό
Ο 0
(Е(-3-(4-((Е(-1- (Бензо[с1]тиазол-5-ил(-2- α X
299 (З-феноксифенил)бут-1 - ен-1 -ил(фенил(акриловая ГХ Ή II X α 0νΟΗ 504
кислота
(Е)-3-(4-((Е(-1- (Бензо[4]тиазол-5-ил)-2- α X
300 (3-(пиридин-2-илокси) фенил (бут-1 -ен-1 -ил( V 11 X ο 505
фенил (акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1- (Бензо[4]тиазол-5-ил(-2- α X
301 (3-(пиразин-2-илокси( Ή Υ ΊίΧ 506
фенил (бут-1 -ен-1 -ил( Μ- ν,^.θΗ
фенил (акриловая кислота Ο
(Е)-3-(4-((Е(-1-(1Н- ο
индазол-5-ил (-2-(4- X) 'ΧΡί
302 ((трифтормегил)сульфини л(фенил)бут-1 -ен-1 -ил( X' Ν'· I X Ό 511
фенил (акриловая кислота Ο
(Е)-3-(4-((Е(-2-(3- Цианопиридин-4-ил(-1 - X Ήν Λχ
303 (1Н-индазол-5-ил(бут-1- ен-1 -ил(фенил(акриловая X Ν'' Η γ υ ο ,ΟΗ 421
кислота 0
- 81 023947
304 (Е(-3-(4-((Е)-1-(1Н- индазол-5-ил (-2-(3- (трифторметил)пиридин- 4-ил)бут-1 -ен-1 -ил) фенил (акриловая кислота ΖΊ хн н I и 'τ+'Ή 464
ο 0 -ΟΗ
(Е(-3-(4-((Е)-2-(3- Хлорпиридин-4-ил)-2- СЦ 'γ+'ν V
305 циклобутил-1 -(1Н- ыУ'1 Ύ ίΡί 456
индазол-5-ил (винил) фенил (акриловая кислота Н υ Μ- 0 ,ΟΗ
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3- Хлорпиридин-4-ил )-1-(3- С1„ γ+'Ή V
306 фтор-1Н-индазол-5-ил( ιΛί Ύ Ρί 448
бут-1 -ен-1 -ил (фенил) Η υ ΡΑ ,ΟΗ
акриловая кислота 0
(Е(-3-(4-((Е)-2-(3- Хлорпиридин-4-ил(-2- СЦ ι+'Ν II
307 циклобутил-1 -(3 -фтор-1Н- индазол-5- Ρ Λη 4. Ρί τΓΊ 474
Μ Μ- ,ΟΗ
ил(винил (фенил) Η 0
акриловая кислота
(Е(-3-(4-((Е)-2-(4-Хлор-2- цианофенил)-1 -(1Н- Νκ α ,С1
308 индазол-5-ил(бут-1 -ен-1 - Ύ Ρπ τΡί 454
ил (фенил (акриловая Η υ Μ- „Υ, ,ΟΗ
кислота 0
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Циано- 4-фторфенил)-1 -(1Н- Νκ ο Ρ
309 индазол-5-ил(бут-1 -ен-1 - ил (фенил (акриловая νΛ Η 1 υ ο ΟΗ 438
кислота 0
- 82 023947
(Е )-3-(4-( (Е)-2-(2-Циано- 4-(трифторметил)фенил)- 0 0 .СР3
310 1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1- ен-1-ил)фенил)акриловая О Н I -^Чд 0 χ,ΟΗ 488
кислота 0
(Е )-3-(4-( (Е)-2-(2-Хлор-4- фторфенил)-2- СК Ρ
311 циклобутил-1-(имидазо [1,2-а]пиридин-6- ил)винил)фенил) акриловая кислота СС ^40 γ^4 он 0 473
(Е)-3-(4-((Е)-1 -(З-Фтор- 1Н-индазол-5-ил )-2-(4- Α/5
312 метилтиофен-3 -ил )бут-1 - Ν--4 Η 433
ен-1 -ил)фенил)акриловая ,..ΟΗ
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2- Циклобутил-1 -(3 -фтор- £ ®
313 1Н-индазол-5-ил )-2-(4- метилтиофен-3-ил) Ρ Ν'4 Ιί ^4-0^ 0 ..он 459
винил )фенил)акриловая Η 0
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2- (Г»еизо| <41 изотиазол-5 -ил)- 0 -Α Α
314 1 -(1 Н-индазол-5 -ил )бут-1 - νΟ Ν'4 Η I ЧА >£4 452
ен-1 -ил)фенил)акриловая Ά' .,ΟΗ 0
кислота
- 83 023947
315 (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил )-2-(4- (пиридин-4-илокси) фенил)бут-1 -ен-1 - ил)фенил)акриловая кислота А Ν' Н и <0 1 V А. Αν0Η о 488
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил )-2-(4- Лг '“τη
(пиридин-2-илокси) ί
316 фенил)бут-1 -ен-1 - и V 488
ил)фенил)акриловая н О
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4- ιΆτ 0%
Бензилфенил)-1 -(1Н- и
317 индазол-5 -ил)бут-1 -ен-1 - А Гт Н Аг и ΊΑ 485
ил)фенил)акр иловая ГТ Αν0Η
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- индазол-5 -ил )-2-(4-метил- 0 0
318 3 -феноксифенил )бут-1 -ен- АГ и ГА 501
1 -ил)фенил)акриловая Н
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-
индазол-5 -ил)-2-(2-метил- 0 Ά
319 4-феноксифенил)бут-1 -ен- мА Ат А 501
1 -ил)фенил)акриловая гА н
кислота
- 84 023947
320 (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- индазол-5-ил)-2-(3-метил- 4-феноксифенил)бут-1 -ен- 1 -ил)фенил)акриловая кислота А Ά н Ύ и Λ о ЛО х\/°н О 501
321 (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- индазол-5-ил )-2-(3 -(3 - (метилсульфонил)фенокси ΖΊ ΊΆ н -О А о 565
)фенил)бут-1 -ен-1 -ил)
фенил)акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4- цианофенил)-1 -(1Н- Ск О
322 индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 - /Ί ϊΉ н 01 А 454
ил)фенил)акр иловая и ΑΑχθπ
кислота О
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-Циано- N III
2-метилфенил)-1 -(1Н- То
323 индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 - 434
ил)фенил)акриловая А 0 и о
кислота н о
(Е)-3 -(4-((Е)-2-(4-Циано- 2-метилфенил)-1 -(1Н- о ур
324 индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 - ыХ 1 ίΆ А 434
ил)фенил)акриловая н и
кислота О
(Е)-3-(4-((Е)-2-(5-Циано- 2-метилфенил)-1 -(1Н- о Чн
325 индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 - ΪΉ н т Γύ А 434
ил)фенил)акр иловая А
кислота
- 85 023947
326 (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Циано- 4-метоксифенил)-1 -(1Н- индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 - ил)фенил)акриловая кислота нН н 0 Ύ и / о й 450
0 О
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3- (Карбоксиметил)фенил)- 0 О
327 1-( 1Н-индазол-5-ил)бут-1 - N0 Н II СС да 453
ен-1-ил)фенил)акриловая да да
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4- λ,ΟΗ
(Карбоксиметил)фенил)- С О
328 1 -(1 Н-индазол-5-ил)бут-1 - N0 I Ст да 453
ен-1-ил)фенил)акриловая Н да да
кислота
5-((Е)-1-(4-((8)-2-((К)-3-
Метилпирролидин-1 - О
329 ил)пропокси)фенил)-2- фенилбут-1 -ен-1 -ил)-1Н- N0 н Ύ 0 466
индазол
5-((Е)-2-(2-Хлорфенил)-1 - (4-((8)-2-( (К.)-3- Ск 0
330 метилпирролидин-1 - ил)пропокси)фенил)бут-1- ен-1 -ил)-1 Н-индазол N0 Н и 0 500
5-((Е)-2-(3-Хлорпиридин- 4-ил)-1-(4-((8)-2-((К.)-3- Ск 0
331 метилпирролидин-1 - ил)пропокси)фенил)бут-1- ен-1 -ил)-1 Н-индазол N0 Г0 н Ύ и 0 501
- 86 023947
(Е)-1-(4-(2-(2-Хлор-4- фторфенил)-1 -(1Н- СЦ Ο ,Ρ
332 индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 - ил)фенокси)циклопропанк н Ύ С® ο А” 477
арбоновая кислота 0
(Е)-5-(4-(2-(2-Хлор-4- С1х Π
333 фторфенил)-1 -(1Н- индазол-5-ил)бут-1-ен-1 - ил)фенил)изоксазол-3 -ол А ΊιΗ Η Ύ υ ο АА0Н Ο-Ν 460
334 (Е)-3-(4-(2-(2-Хлор-4- фторфенил)-1 -(1Н- индазол-5-ил)бут-1-ен-1 - ил)фенил)изоксазол-5 -ол Ά ►г Η СЦ Ύ ο ο ,Ρ Ά^οη Ν-Ο Ζ 460
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3- Г идроксифенил)-1 -(1Н- ο ΟΗ
335 индазол-5-ил)бут-1-ен-1 - А Η II Γί Αί 411
ил)фенил)акриловая Μ Μ·
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2- Г идроксифенил)-1 -(1Н- ΗΟχ ο
336 индазол-5-ил)бут-1-ен-1 - ΗΆ 1 Ατ τΑι 411
ил)фенил)акриловая Η Μ- χ^χχ ,ΟΗ
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4- Г идроксифенил)-1 -(1Н- ο ,ΟΗ
337 индазол-5-ил)бут-1-ен-1 - нА Ύ Ατ Άι 411
ил)фенил)акриловая Η Μ Μ-
кислота
- 87 023947
338 (Е)-3-(4-(1-(1Н-Индазол - 5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1- ил)фенил)пропионовая кислота Υ Ν' Н €Γ Υ Ιί 397
V ο
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил )-2-(4-(2- γ
339 метоксиэтокси)фенил)бут- Υ Ί Υτ ιίΎ 469
1-ен-1-ил)фенил) Ν- Η Μ XX
акриловая кислота 0
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил )-2-(4-(3- γ
340 мегоксипропокси) Υ ΥΥ ιίΎ 483
фенил)бут-1 -ен-1 -ил) Ν- Η Μ XX
фенил)акриловая кислота 0
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил )-2-(3-(2- Υ Ό''-'--''0''.
341 мегоксиэтокси)фенил)бут- Ι| ΥΥ χχχ 469
1-ен-1-ил)фенил) Ν- Η XX XX- 0x,0η
акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил )-2-(3-(3- Υ
342 мегоксипропокси) ΐΥ Ν- Η ΥΥ χγ 483
фенил)бут-1 -ен-1 -ил) XX XX ,ΟΗ
фенил)акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1 -(4-Фтор-
343 1Н-индазол-5-ил )-2-(3-((1- мегилпиперидин-4-ил) окси)фенил)бут-1-ен-1- Ν^ Ν- ρ 4 V Υ и 526
ил)фенил)акриловая Η 0
кислота
- 88 023947
344 (Е)-3-(4-((Е)-1-(4-Фтор- 1Н-индазол-5-ил)-2-(3- ((тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)окси)фенил)бут-1-ен-1- ил)фенил)акриловая кислота N0 н Ρ υ 0 I V 0° 513
-^0 ПН 0
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3- (Циклогексилокси)фенил) Ρ 0 0 -0
345 -1 -{4-фтор -1Н-индазол-5- N0 0Ί II 00Ί 511
ил)бу т-1 -ен-1 -ил(фенил) Ν1 Н Μ Μ- ^9 0ΡΟΗ 0
акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-
Бутоксифенил)-1 -(1Н-
346 индазол-5-ил)бут-1-ен-1 - N0 Ν' Н Ρί |Ι 467
ил (фенил (акриловая Μ χχ. \0ΟΗ
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-
347 (Карбоксиметокси)фенил) -1 -{1Н-индазол-5-ил)бут- 1-ен-1- X Ν υ 0 V '^Ύ0Η 0 ,ΟΗ 469
ил (фенил (акр иловая Η 0
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4- (Карбокс иметокс и)фенил) 0
348 -1 -(1Н-индазол-5-ил)бут- 1-ен-1-ил)фенил) X (У ί V 9^ „,οη 469
акриловая кислота 0
349 (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Инд азол-5-ил )-2-(3- (пентилокси)фенил(бут-1 - 'Ν'' 0 0 ί V <.ΟΗ 481
ен-1 -ил )фенил (акриловая Η 0
- 89 023947
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3- (Г ексилокси)фенил)-1 - χ
350 (1Н-индазол-5-ил)бут-1 - Η XX 11 ιίΡ 495
ен-1 -ил)фенил)акриловая X X _οη
кислота
351 4-(3-((Е)-1-(4-((Е)-2- Карбоксивинил)фенил)-1- (1Н-индазол-5-ил)бут-1- ыХ Χτ X ί XXX ο 497
ен-2-ил)фенокси) ΥΗ Η Μ X ^,ΟΗ
бутановая кислота
5-(3-((Е)-1-{4-((Е)-2- Карбоксивинил)фенил)-1- χ Ό'* ο
352 (1Н-индазол-5-ил)бут-1- νΧ Η Χτ XXX 511
ен-2-ил)фенокси) X Χ0ΟΗ 0
пентановая кислота
353 4-(4-«Е)-1-(4-((Е)-2- Карбоксивинил)фенил)-1- (1Н-индазол-5-нл)бут-1 - ен-2-ил)фенокси) νΧ υ X X ο '4ί>-'_ΟΗ 497
бутановая кислота 0
5-(4-((Е)-1-(4-((Е)-2- ^0., чОН
Карбоксивинил)фенил)-1- X) ο
354 (1Н-индазол-5-ил)бут-1- ηΧ Χτ ί ίΧί 511
ен-2-ил)фенокси) Η X X „ -ΟΗ
пентановая кислота 0
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4- Бутоксифеннл)-1-(1Н- X
355 индазол-5-ил)бут-1-ен-1 - μΧ Χτ ΎΧ 467
ил)фенил)акриловая Н X X· ПН
кислота
- 90 023947
356 (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил)-2-(4- (пентилокси)фенил)бут-1- ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота Н Ύ Ο> σ Са -,ΟΗ Ο 481
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4- (Г ексилокси)фенил)-1 - Ο
357 (1 Н-индазол-5 -ил)бут-1 - Ад 7 Γί’ ιΡί 495
ен-1 -ил)фенил)акриловая н Μ ΖΖ -ДЭН
кислота 0
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3- (Бензилокси)фенил)-1- Ο
358 (1 Н-индазол-5 -ил)бут-1 - А] А н 7 ίΡι 501
ен-1 -ил)фенил)акриловая Μ ΖΖ χΌΗ 0
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- индазол-5-ил )-2-(3- η
359 (пиридин-3-илметокси) фенил)бут-1 -ен-1 - 7 Ρ ο '°Ύ5 Ν 502
ил)фенил)акриловая Η 0
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-(2- Г идроксиэтокси)фенил)-1 - ο -°~^ΌΗ
360 (1 Н-индазол-5 -ил)бут-1 - Ад £ Ρι ιΡ 455
ен-1 -ил)фенил)акриловая ΥΗ Η Μ ζζ -,ΟΗ
кислота
361 (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил )-2-(2- (метилсульфонил) фенил)бут-1-ен-1- ΑΊ Ν'4 υ 0 ο χ^ , ,ΟΗ 473
ил)фенил)акриловая 0
- 91 023947
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-
362 Индазол-5-ил)- 2-(3- (пиридин-2-илокси) Гн ί Α ο /
488
фенил)бут-1-ен-1- Νζ υ V
ил)фенил)акриловая Η 0
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил )-2-(3- X Χ>
363 (пиримидин-2-илокси) Ά ίΎ |Ι τίΆ 489
фенил)бут-1 -ен-1 -ил) 'ιΧ Η Μ Μ-
фенил)акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил )-2-(3- Α Γ ο /
364 (пиримидин-4-илокси) А Η Γί |Ι 489
фенил)бут-1 -ен-1 -ил) Μ ГУ
фенил)акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил )-2-(3- Λ Α
365 (пиридин-3-илокси) ί
488
фенил)бут-1 -ен-1 - ΝΖ 'ϊΧ υ ГУ
ил)фенил)акриловая Η Ο
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-нл )-2-(3- Λ Ρ ο /
366 (пиридин-4-илокси) ί
ΑτΧ 488
фенил)бут-1 -ен-1 - ΝΖ Ν-4 υ ГУ
ил)фенил)акриловая Η Ο
кислота
- 92 023947
367 (Е)-3-(4-((Е)-2-(3-(2- Фторфенокси)фенил)-1 - (1 Н-индазол-5 -ил)бут-1 - ен-1-ил)фенил)акриловая кислота н А Ρ 0 505
υ [1 Αά
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- ΑΊι Αΐ)
Инд азол-5-ил )-2-(3 -(о- ди -Χα
368 толилокси)фенил)бут-1 - ΖΊ н ΓΎ |ί Α<Α 1 501
ен-1-ил)фенил)акриловая ΊΊ Χ-Χ χ^Α^ΟΗ
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Инд азол-5-ил )-2-(3 - А .0Χ?ν
369 (пиримидин-5-илокси) Γί ί 489
фенил)бут-1 -ен-1 -ил) Η ΊΊ
фенил)акриловая кислота 0
(Е)-3-(4-«Е)-1-( ΙΗ- Инд азол-5-ил )-2-(3 - <0 ΑΎ
370 (тиазол-2-илокси)фенил) /Ί ΥΑ Η Ιί γΑ 494
бут-1 -ен-1 -ил)фенил) Μ
акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(ΙΗ- Инд азол-5-ил )-2-(3 - А
371 (пиразин-2-илокси)фенил) Α'1 Γτ ΑΛΑ 489
бут-1 -ен-1 -ил)фенил) Ά Η ΊΊ '4^'χ-0Η
акриловая кислота 0
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-
Инд азол-5-ил )-2-(3 -((3-
372 (трифторметил)пиридин- 4-ил)окси)фенил)бут-1 -ен- Υα α /Аа 1 V .^..οη 556
1-ил)фенил)акриловая Η 0
кислота
- 93 023947
373 (Е(-3-(4-((Е)-1-(1Н- Инд азол-5-ил )-2-(3 -(4- (метил сульфонил (фенокси (фенил)бут-1 -ен-1 -ил) фенил) акриловая кислота Ν' Η υ V Γ V V χτ4 Ο 565
374 (Е(-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил (-2-(3 -(2- (метилсульфонил)фенокси 0 Ν' Η XX V Γ ΓΧ χ 8О2СНз 565
)фенил)бут-1 -ен-1 -ил) Μ 4^4.0 Η
фенил) акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(4-Фтор- 1Н-индазол-5-ил )-2-(3- Ρ 0 X X
375 (пиридин-2-илокси) ιΓί |Ι 506
фенил)бут-1 -ен-1 -ил) Υκ Η Μ 0
фенил)акриловая кислота
(Е(-3-(4-((Е)-1-(4-Фтор- 1Н-индазол-5-ил )-2-(3- ρ η X X
376 (пиримидин-2-илокси) νΠ Υ0 Η II Ί II 10 507
фенил)бут-1 -ен-1 -ил) Μ 0
фенил)акриловая кислота
(Е(-3-(4-((Е)-1-(4-Фтор- 1 Н-индазол-5 -ил)-2-(3- ρ η X X
377 (пиразин-2-илокси) Ζ' Γί 10 507
фенил)бут-1 -ен-1 -ил) ΪΚ Η Μ 0 ,^χ,ΟΗ
фенил)акриловая кислота 0
378 (Е)-3-(4-((Е)-1-(4-Фтор- 1Н-индазол-5-ил )-2-(3-((6- (метилсульфонил)пириди Ρ η /0 ίί \ ,ο V Ο / 584
н-3 -ил )окси)фенил)бут-1 - ен-1-ил(фенил (акриловая Ν' Η υ V ο
кислота
- 94 023947
379 (Е)-3-(4-((Е)-1-( ΙΗ- Инд азол-5-ил )-2-(3-((5- (метилсульфонил)пириди н-2-ил)окси)фенил)бут-1 - ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота X Ьт Н и X ί V V .ГХ О N .ОН О 566
380 (Е)-3-(4-((Е)-1-(ΙΗ- Инд азол-5-ил )-2-(3-((6- (метилсульфонил)пириди X [Г т° т о / 566
н-3-ил)окси)фенил)бут-1 - Гт
ΛΑ юн
ен-1 -ил)фенил)акриловая Н О
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-
381 Инд азол-5-ил )-2-(3-((5- (трифторметил)пиридин- X о ν 556
2-ил)окси)фенил)бут-1 -ен- X и ГТ
1 -ил)фенил (акриловая Н о
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(ΙΗ- Инд азол-5-ил )-2-(3-((6- X ох
382 метилпиридин-3-ил)окси) н Гт 1 ТТ 502
фенил)бут-1 -ен-1 -ил) ГТ ^Χ,ΟΗ
фенил)акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-
Инд азол-5-ил )-2-(4- Г ΧΝ
(пиримидин-5-ил) X)
383 N^1 Н ГТ тт 473
фенил)бут-1 -ен-1 -
ил)фенил)акриловая гх гт
кислота
- 95 023947
384 (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил )-2-(4-( 1 - метил- 1Н-пиразол-4-ил) фенил )бут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота А гА н υ 0 0 / Αν 475
,0ч. 0 он
(Е)-3-(4-((Е)-1-{1Н- А
Инд азол-5-ил )-2-(4- А Αχ 0
00
385 (пиридин-2-ил)фенил) . .Άτ 472
бут-1-ен-1-ил) N ΥΑ и V -ОН
фенил)акриловая кислота н 0
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Γδ
Иццазол-5-ил )-2-(4- А
00
386 (тиофен-3 -ил)фенил)бут- ..Аэ 00 ί ηΑ4 477
1-ен-1-ил)фенил) N ϊΑ и он
акриловая кислота 0
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- χτ
Индазол-5-ил )-2-(4- А
00
387 (тиазол-2-ил)фенил)бут-1 - Άι 00 ί 00¾¾. 478
ен-1-ил) фенил)акриловая Ν ΥΑ и χΑ он
кислота 0
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Ν^\ /. 5
Инд азол-5-ил )-2-(4- А
388 (тиазол-4-ил)фенил)бут-1 - ..Ά 00 ί 478
ен-1 -ил )фенил)акр иловая Ν >Α и V он
кислота 0
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- и
Инд азол-5-ил )-2-(4- А 0ΧΝ
00
389 (пиразин-2-ил)фенил)бут- Άτ 00 ί 473
1 -ен-1 -ил)фенил) Ν ΥΑ и V он
акриловая кислота ο
- 96 023947
390 (Е)-3-(4-((Е(-1-(1Н- Индазол-5-ил )-2-(3- (пиридин-2-ил)фенил)бут- 1-ен-1-ил)фенил) акриловая кислота 40 н А Υ ν Τ— 1 дд Χί^Χ^ 0 -ΟΗ 472
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил )-2-(3 - V .Ν ϊν
391 (тиазол-2-ил)фенил)бут-1 - ΖΊ 40 Н ΓΥ 478
ен-1 -ил)фенил (акриловая Μ ДД χΥΧγ .ΟΗ
кислота
(Е)-3-(4-((Е(-1-(1Н- Индазол-5-ил (-2-(3- ν
392 (тиазол-4-ил)фенил(бут-1 - ΝΧ РР ί ΊΟ·5 478
ен-1 -ил(фенил (акр иловая Ίι--1 Η Υ ,ΟΗ
кислота
(Е)-3-(4-((Е(-1-(1Н- Индазол-5-ил (-2-(3- V
393 (пиридин-3-ил (фенил (бут- νΆ ΡΡ |Ι υ 472
1-ен-1-ил (фенил) Ϊ0 Η Μ ДД .ΟΗ
акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е(-1-(1Н- Индазол-5-ил (-2-(3 - ν ΥΛι
394 (пиридин-4-ил (фенил) ы+Ί ΡΡ (ί тРД 472
бут-1-ен-1-ил( Η υ ДД Ύγ, -ΟΗ
фенил)акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е(-1-(1Н- --8 Г ы
395 Инд азол-5-ил (-2-(4- (изотиазол-4-ил (фенил) бут- 1-ен-1 -ил(фенил) СХ V г V χΥΧγ ,ΟΗ 478
акриловая кислота 0
- 97 023947
396 (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил )-2-(4- (мегил(фенил)амино)ил) бут-1 -ен-1 -ил)фенил) акриловая кислота «ГТ Ν'4' Н Ύ Α/4 0 0 'Ό 500
^,ΟΗ 0
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Η
Индазол-5-ил)-2-(4- 0 0
397 (фениламино)фенил)бут- Τ0Ί 486
1-ен-1-ил)фенил) Ч 11 Ν'4 н и . ,ΟΗ
акриловая кислота 0
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2- οι...
Хлорфенил)-1 -(1 -метил- 0
398 1Н-индазол-5-ил)бут-1- μ^Ίί Ύ 00 443
ен-1 -ил)фенил)акриловая Ν-'4 / Μ ^,ΟΗ
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2- ιΑι
Циклобутил-1 -(1-метил- V
399 1Н-индазол-5-ил)-2- О / У ΑΖ4 Ά 435
фенилвинил)фенил) Ά' 00ΟΗ
акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4- С1-... ,Ρ
фторфенил)-1 -(1 -метил- υ
400 1Н-индазол-5-ил)бут-1- ιΖΎ Ύ Ά/4 461
ен-1 -ил)фенил)акриловая ν 11 / Μ ..он
кислота 0
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4- фторфенил)-1-(1- С Ύ' .,Ρ
(дифторметил)-1Н- ί
401 τχΆ 004-1 497
индазол-5-ил)бут-1-ен-1- Ν Ν V 00'^'.уОН
ил)фенил)акриловая 4 0
кислота
- 98 023947
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4- фторфенил)-1-(2- с ΥϊΓ
402 (дифторметил)-2Н- индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 - ил)фенил)акриловая А X р ρ νΆΑ [Г 0 497
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1 -(1 -Ацетил- Ск Х-Х
1Н-индазол-5-ил )-2-(2- А
403 хлор-4-фторфенил)бут-1 - ен-1-ил)фенил)акриловая кислота II Λ О'ч^'уОН 0 489
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4- С1
фторфенил)-!-(1- н ХА
404 изобутирил-1Н-индазол-5- ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил) акриловая кислота Μ 0Ί .он О 517
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4- С
фторфенил)-1-(1- || XI
405 пивалоил-1Н-индазол-5- ил)бут-1-ен-1-ил)фенил) акриловая кислота ιίΧ .ОН О 531
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4- X о
406 фторфенил)-1-(1- (этоксикарбонил)-1Н- индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 - <0 519
ил)фенил)акриловая 0>Чо О
кислота
- 99 023947
407 (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4- фторфенил)-1-(1- (тетрагидро-2Н-пиран-2- ил)-1Н-индазол-5-ил)бут- 1-ен-1-ил)фенил) акриловая кислота да ίί 447 [(М- ТНР+ Н)+Н] +
И Ν- ТНР 0 0Г0 о
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4- фторфенил)-1 -(1Н- С1 ТУ
408 индазол-5-ил)бут-1-ен-1 - ил)фенил)-К- (мегилсульфонил)акрилам νΗ гда н 0 -да 00 н Л ях 0 0 524
ид
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4- фторфенил)-1 -(1Н- С1 0'
409 индазол-5-ил)бут-1-ен-1 - ил)фенил)-Т<- (пропилсульфонил) акриламид N0 Н 0 'дада -да Ύ0 н П 0 о 0 552
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4- фторфенил)-1 -(1Н- Ск 0'
410 индазол-5-ил)бут-1-ен-1 - ил)фенил)-1\- (пентилсульфонил)акрила О и**4 н Ύ да 1Г0 н 0·.®νΝ,ίΖ·χ/^ 0 ©'о 580
МИД
(Е)-3-(4-((Е)-2- Циклобутил-1 -(1-метил- 0
411 1Н-индазол-5-ил)-2- фенилвинил)фенил)-14- N0 / Т -чда Ύ0 н 448
метилакриламид
- 100 023947
412 (Е)-3-(4-((Е)-2- Циклобутил-1 -(1Н- индазол-5-ил)-2- фен11лв11Н1ы)фён1П1)-К- мегилакриламид Ν' Н ουΟ 434
II σ Ό Η γΧ 0
(Е)-3-(4-((Е)-2- ιΑι
Циклобутил-1 -(3 -фтор-
413 1Н-индазол-5-ил)-2- ΝΖ 1 Ο VI Η 478
фенилвинил)фенил)-М- Ν' Η Аа χ^ А
циклопропилакриламид
(Е)-3-(4-((Е)-2-
Циклобутил-1 -(3 -фтор- ο
414 1Н-индазол-5-ил)-2- А χ γΑ. 482
фенилвинил)фенил)-К-(2- гидроксиэтил)акриламид Ν'1 Η Α^χ ^χ ^Νχ^ΌΗ Ο
(Е)-3-(4-((Е)-2- Циклобутил-1 -(3 -фтор- π
415 1Н-индазол-5-ил)-2- фенилвинил)фенил)-1<- Ρ Ν^ Ν' υ Ό χΑ4 Η 520
(2,2,2-трифторэтил) Η 0
акриламид
(Е)-3-(4-((Е)-1- (Бензо[ё]тиазол-5-ил)-2- СК Ήτ ,Ρ
416 (2-хлолр-4-фторфенил) бут-1-ен-1 -ил)фенил)-]Я- <0 Λ Ύ Ο Η υΆ 541
(метил сульфонил )акрилам Ί Λ 0 ο 0
ИД
- 101 023947
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4- ск Аг ,Р
417 фторфенил)-1 -(1Н- индазол-5 -ил )бут-1 -ен-1 - ил)фенил)акриламид А н I А о 40 О 446
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил)-2- о
418 фенилбут-1 -ен-1 - А ρ н Ύ Аг А 410
ил)фенил)-К- 40 Υ%Η
гидроксиакриламид
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил)-2- -О
419 фенилбут-1-ен-1- N0 Н Ύ АА А н 436
ил)фенил)-М- А 40 АГ 0 1
изопропилакриламид
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4- фторфенил)-1 -(1Н- Ск а ,Р
420 индазол-5-ил)бут-1-ен-1 - ил)фенил)-1\- А Н Ύ А о н γΝ^ 460
метилакриламид
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4- фторфенил)-1 -(1Н- Ск о „р
421 индазол-5-ил)бут-1-ен-1 - нл)фенил)-К- А '0 н Ύ А о н γΝ0 476
метоксиакриламид
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4- сц ,Р
фторфенил)-1 -(1Н- О
422 индазол-5-ил)бут-1-ен-1 - ι/Ί А Аг А I 490
ил)фсннл)-]\-мстоксн-К- Η и 40 Υ Ν0
метилакриламид
- 102 023947
423 (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5-ил)-2- фенилбут-1 -ен-1 - ил)фенил)-Т4- (метил сульфонил )акрилам ИД Υ' Ν' Η υ X) Ό ΧίΥ4 Η γ»ν 0 0 0 472
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4- фторфенил)-1 -(1 -метил- Ск Ά ,Ρ
424 1Н-индазол-5-ил)бут-1- ен-1-ил)фенил)-ЕТ- (метилсульфонил)акрилам Υ Ν / σ Ό Η Π 0 0 538
ид
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4- фторфенил)-1 -{1Н- Ск γ
425 индазол-5-ил)бут-1-ен-1 - ил )фенил )-6.-(211- тетразол-5-ил)акриламид Г0 Ν'- Η ϊ σ ο Η ΎΜ ΤΙ V ΝΗ 0 ν=--ν' 514
(Е)-3-(4-((Е)-1- ο
426 (Бензо[б]тиазол-5-ил)-2- фенилбут-1 -ен-1 -ил) Ο α νη2 411
фенил )акрил амид ο
(Е)-3-(4-((Е)-1- (Бензо[б]тиазол-5-ил)-2- ο
427 фенилбут-1 -ен-1 -ил) Ν-., 0 ΊΓ ΥΊ 425
фенил )-Ν- Ύ γ.
метилакриламид
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4- Ск ,Ρ
фторфенил)-1 -(1Н- Π
428 индазол-5-ил)бут-1-ен-1 - ил)фенил)-Ы- (фенилсульфонил)акрила Ν' Η υ π χΥ54 ΎΒ·Υ 0 ο'Ό 586
- 103 023947
МИД
(Е)-И-(Бензилсульфонил)- Ск ΤΎ „Р
3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4- Ύ
429 фторфенил)-1-(1Н- индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 - ил)фенил)акриламид N0 Ν''1 Н У XX XX- -<9 600
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-
Индазол-5-ил)-2- о
430 фенилбут-1 -ен-1 -ил) уу н д 477
фенил )-М-(тиазол-2- ил)акриламид <9 0Д ΪΙ7
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-
Индазол-5-ил)-2- о
431 фенилбут-1 -ен-1 -ил) N0 Н Ύ н 462
фенил)-И- циклопентилакриламид ϊΌ
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4- фторфенил)-1-(1Н- Ск 0 ^Р
432 индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 - ил)фенил)-М-(пиридин-2- илсульфонил (акрил амид N0 ΊΉ Н д У О н ϊΧ ύνΧ о о θ 587
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4- ск „Р
фторфенил)-1 -(1Н- о
433 индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 - ил)фенил)-Г4-(пиридин-3- илсульфонил (акрил амид N0 Ьг Н д У о Ύυύ 0 о θ 587
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4- ск ^Р
фторфенил)-1-(1Н- о
434 индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 - ил)фенил)-Г4-(пиридин-4- илсульфонил)акриламид N0 Н 0 9^· γ“-0 о 0 θ 587
- 104 023947
435 3-((Е)-4-((Е)-1-(1Н- Индазол-5 - ил )-2- фенилбут- 1-ен- кил) стирил)-1,2,4-оксадиазол- 5(4Н)-он Ζ Ν Н 7 (X 435
ο χ^ Η ..,Ν, Ύ Χ° Ν'Ο
3-((Е)-4-((Е)-1- (Бензо[ё]тиазол-5-ил)-2- ск α ,Ρ
436 (2-хлор-4-фторфенил)бут- Νχ, σ ΊΓ ΡΡ 504
1 -ен-1 -ил)стирил)-1,2,4- оксадиазол-5(4Н)-он Ρ ΖΖ χΝχ° Νό
3-((Е)-4-((Е)-2-(2-Хлор-4- Ск ,Ρ
фторфенил)-1-(1Н- Ο
437 ин дазо л -5 -ил )бу т-1 - ен-1 - ил)стирил)-1,2,4- оксадиазол-5(4Н)-он ΖΊ Ν'4 Η II υ ο Η χ,Ν X Ν-0 Λ 487
3-((Е)-4-((Е)-1-(1Н-
Индазол-5-ил)-2- -Ο
438 фенилбут-1 -ен-1 -ил) стирил)-1,2,4-тиадиазол- 5{4Н)-он Ζί Ά Η 11 σ ο Χ^Χ- Η X >=ο Ν-д 451
3-((Е)-4-((Е)-2-(2-Хлор-4- Ск ,Ρ
фторфенил)-1 -(1Н- ο
439 индазол-5 -ип)бут-1 -ен-1 - ΖΊ Ά Η II ιΓύ ΊΡι 503
ил)стирил)-1,2,4- тиадиазол-5(4Н)-он Μ ζζ ___Ν X )=ο Ν-3 Λ
3-((Е)-4-((Е)-1-(1Н-
Индазол-5-ил)-2- -Ο
440 фенилбут-1 -ен-1 -ил) стирил)-1,2,4-оксадиазол- 5(4Н)-тион νΡ Ν'4 Η II X ο -Ά Η ΧΝ>=ε Μ 451
- 105 023947
441 3-((Е)-4-((Е)-2-(2-Хлор-4- фторфенил)-1 -(1Н- индазол-5 -ил )бут-1 -ен-1 - ил)стирил)-1,2,4- оксадиазол-5(4Н)-тион А |А н С1. и О Ό Л н Ύ X Ν-0 503
442 5-((Е)-1-(4-((Е)-2-(2Н- Тетр азол-5 -ил)винил) фенил )-2-фенилбут-1 -ен- 1-ил)-1Н-индазол Ν' Н и зО Ό Χ^Ν Г ΝΗ Ν*Ν 419
5-((Е)-1-(4-((Е)-2-(2Н- Тетр азол-5 -ил)винил) С1, Ό
443 фенил )-2-(2-хлорфенил) Г У Гт ТУ 453
бут-1 -ен-1 -ил)-1Н- индазол Ν Н ГУ Ά- ι ΝΗ Ν=ν'
444 5-((Е)-1-(4-((Е)-2-(2Н- Тетр азол-5-ил)винил) фенил )-2-фенилбут-1 -ен- Ν-_ <0 Ύ X о о , .Ν 436
1 -ил)бензо[б]тиазол V Ν ν-νη
5-((Е)-1-(4-((Е)-2-(2Н- Тетр азол-5-ил)винил) С1,, а Р
445 фенил )-2-(2-хлор-4- Ν^, Ό Ύ 'ЧА' ГУ 488
фторфенил )бут-1 -ен-1 - ил)6ензо[(1]тиазол ГД ,Ν, V ’,Ν ν-νη
5-((Е)-1-(4-((Е)-2-(2Н- Тетр азол-5 -ил)винил) С1х м
446 фенил )-2-(3-хлорпиридин- Ν-, У Ύ 'ХГ ГУ 471
4-ил)бут-1 -ен-1 -ил)бензо [б]тиазол А ГД .Ν. V \Ν ν-νη
- 106 023947
447 5-((Е)-1-(4-((Е)-2-(2Н- Тетразол-5-ил)винил) фенил )-2-(4-метилтиофен- 3-ил)бут-1 -ен-1 -ил) бензо[0]тиазол ОО 456
0 Χγ- II Ο. Ύ ’Ν Ν-ΝΗ
5-((Е)-1-(4-((Е)-2-(2Н- Тетразол-5-ил)винил) .33
448 фенил)-2-циклобутил-2- Ν^, 0 ΎΡ 482
(4-метилтиофен-З-ил) винил )бензо[с!]тиазол χ. ν-νη
(Е)-6-(1-(1Н-Индазол-5- 0)
449 ил)-2-фенилбу т-1 -ен-1 - N0 ΊΉ Η ΓΡ XX 419
ил)-2-нафтойная кислота X' Ζ ДН 0
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4- С|,^. Ρ
фторфенил)-1-(7- СО
450 гидрокс ибензофу ран-3- ( χ Ίί ϊΓιΡ 463
ил)бут-1-ен-1-ил)фенил) Н(Э Ο ® X ,ΟΗ
акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(7- Гидроксибензофуран-3- υΟ
451 ил)-2-фенилбу т-1 -ен-1 - ί X 11 XX 411
ил)фенил)акриловая ΗΟΖ~ ο- » X
кислота
(Е)-2-(4-((Е)-1-(1Н- Π
452 Индазол-5-ил)-2- фенилбут-1 -ен-1 -ил) фенил)этенсульфонамид ΖΊ Η 0 Ύ Ο Ο 430
4-((Е)-1-(4-((Е)-2- ,Ο-
Карбоксивинил )фенил)-1 - хи
453 (7 -фтор-1 Н-индазол-5 -ил) ζτ Η I ΡίΡ 464
бут-1-ен-2-ил)-3- хлорпиридин-1 -оксид ψ Ρ Χ-. Х,он 0
В некоторых вариантах предложены способы лечения зависимого от эстрогеновых рецепторов или опосредованного эстрогеновыми рецепторами заболевания или состояния у млекопитающего, которые включают введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В определенных вариантах зависимое от эстрогеновых рецепторов или опосредованное эстрогеновыми рецепторами заболевание или состояние выбрано из рака, нарушений функций центральной нервной системы (СЫ§), нарушений деятельности сердечнососудистой системы, нарушений в системе кроветворения, иммунных и воспалительных заболеваний, восприимчивости к инфекции, нарушений обмена веществ, неврологических нарушений, психиатрических нарушений и нарушений репродуктивной функции. В некоторых вариантах зависимое от эстрогеновых рецепторов или опосредованное эстрогеновыми рецепторами заболевание или состояние выбрано из рака кости, рака молочной железы, колоректального рака, рака эндометрия, рака предстательной железы, рака яичников, рака матки, алкоголизма, мигрени, аневризмы аорты, предрасположенности к инфаркту миокарда, склероза аортального клапана, сердечно-сосудистого заболевания, заболевания коро- 107 023947 нарных артерий, гипертензии, тромбоза глубоких вен, болезни Грейвса, артрита, множественного склероза, цирроза, гепатита В, хронического заболевания печени, плотности костной ткани, холестаза, гипоспадии, ожирения, остеоартрита, остеопении, остеопороза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, мигрени, головокружения, нервной анорексии, неврологическо-поведенческого расстройства (ЛОНО), деменции, глубокой депрессии, психоза, возраста менархе, эндометриоза и бесплодия. В некоторых вариантах способы дополнительно включают радиоационную терапию млекопитающего. В определенных вариантах соединение способов вводят до или после хирургического вмешательства. В определенных вариантах способы включают введение млекопитающему по меньшей мере одного дополнительного противоракового агента.
В некоторых вариантах предложены способы лечения рака у млекопитающего, которые включают введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В определенных вариантах рак представляет собой рак молочной железы, рак яичников, рак эндометрия, рак предстательной железы или рак матки. В определенных вариантах рак представляет собой рак молочной железы. В определенных вариантах рак представляет собой гормонозависимый рак. В определенных вариантах рак представляет собой зависимый от эстрогеновых рецепторов рак. В определенных вариантах рак представляет собой эстроген-чувствительный рак. В определенных вариантах рак является резистентным к антигормональной терапии. В определенных вариантах рак представляет собой эстроген-чувствительный рак или зависимый от эстрогенового рецептора рак, который является резистентным к антигормональной терапии. В некоторых вариантах антигормональное лечение включает лечение по меньшей мере одним агентом, выбранным из тамоксифена, фулвестранта, стероидных ингибиторов ароматазы и нестероидных ингибиторов ароматазы. В некоторых вариантах способы, кроме того, включают радиационную терапию млекопитающего. В определенных вариантах соединение способов вводят до или после хирургического вмешательства. В определенных вариантах способы включают введение млекопитающему по меньшей мере одного дополнительного противоракового агента.
В некоторых вариантах предложены способы лечения позитивного по гормональным рецепторам метастатического рака молочной железы у женщин в постменопаузе с прогрессированием заболевания после антиэстрогенной терапии, включающие введение женщине разрушающее эстрогеновый рецептор соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах способы дополнительно включают радиационную терапию млекопитающего. В определенных вариантах соединение способов вводят до или после хирургического вмешательства. В определенных вариантах способы включают введение млекопитающему по меньшей мере одного дополнительного противоракового агента.
В некоторых вариантах предложены способы лечения гормонально-зависимого доброкачественного или злокачественного заболевания молочной железы или репродуктивного тракта у млекопитающего, включающие введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В определенных вариантах доброкачественное или злокачественное заболевание представляет собой рак молочной железы. В некоторых вариантах способы дополнительно включают радиационную терапию млекопитающего. В определенных вариантах соединение способов вводят до или после хирургического вмешательства. В определенных вариантах способы включают введение млекопитающему по меньшей мере одного дополнительного противоракового агента. В некоторых вариантах способы, кроме того, включают введение млекопитающему по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента, выбранного из абиратерона; абареликса; адриамицина; актиномицина; ацивицина; акларубицина; акодазола гидрохлорида; акронина; адозелезина; альдеслейкина; алемтузумаба; аллопуринола; алитретиноина; алтретамина; амбомицина; аметантрона ацетата; аминоглутетимида; аминолевулиновой кислоты; аминофостина; амсакрина; анастрозола; антрамицина; апрепитанта; триоксида арсена; аспарагиназы; асперлина; азацитидина; азетепу; азотомицина; батимастата; бендамутина гидрохлорида; бензодепу; бевацизумаба; бексаротена; бикалутамида; бизантрена гидрохлорида; бисафида димезилата; бизелезина; блеомицина; блеомицина сульфата; бортезомиба; бреквинара натрия; бропиримина; бусульфана; кактиномицина; калустерона; карацемида; карбетимера; карбоплатина; кармустина; карубицина гидрохлорида; карзелезина; капецитабина; цедефингола; цетуксимаба; хлорамбуцила; циролемицина; цисплатина; кладрибина; клофарабина; криснатола мезилата; циклофосфамида; цитарабина; дакарбазина; дазатиниба; даунорубицина гидрохлорида; дактиномицина; дарбепоэтина альфа; децитабина; дегареликса; денилейкина дифтитокса; дексормаплатины; дексразоксана гидрохлорида; дезагуанина; дезагуанина мезилата; диазиквона; доцетаксела; доксорубицина; доксорубицина гидрохлорида; дролоусифена; дролоксифена цитрата; дромостанаолона пропионата; дуазомицина; эдатрексата; эфлорнитина гидрохлорида; элсамитруцина; элтромбопага оламина; энлоплатины; энпромата; эпипропидина; эпирубицина гидрохлорида; эпоэтина альфа; эрбулозола; эрлотиниба гидрохлорида; эзорубицина гидрохлорида; эстрамустина; эстрамустина натрия фосфата; этанидазола; этопозида; этопозида фосфата; этоприна; эверолимуса; экземестана; фадрозола гидрохлорида; фазарабина; фенретинида; филграстима; флоксуридина; флударабина фосфата; фторурацила; фторцитабина; фосхидона; фостриецина натрия; фулвестранта; гефитиниба; гемцитабина; гемцитабина гидрохлорида; гемцитабина-цисплатина; гемтузумаба озога- 108 023947 мицина; гозерелина ацетата; гистрелина ацетата; гидроксимочевины; идарубицина гидрохлорида; ифосфамида; илмофозина; ибритумомаба тиуксетана; идарубицина; ифосфамида; иматиниба мезилата; имиквимода; интерлейкина II (включая рекомбинантный интерлейкин II или т1Ь2), интерферона альфа-2а; интерферона альфа-2Ъ; интерферона альфа-н1; интерферона альфа-ηβ; интерферона бета-1а; интерферона гамма-1Ь; ипроплатины; иринотекана гидрохлорида; оксабепилона; ланреотида ацетата; лапатиниба; леналидомида; летрозола; леупролида ацетата; лейковорина кальция; леупролида ацетата; левамизола; липосомального цитарабина; лиарозола гидрохлорида; лометрексола натрия; ломустина; лозоксантрона гидрохлорида; масопрокола; майтанзина; меклоретамина гидрохлорида; мегестерола ацетата; меленгестерола ацетата; мелфалана; меногарила; меркаптопурина; метотрексата; метотрексата натрия; метоксалена; метоприна; метуредепу; митиндомина; митокарцина; митокромина; митогиллина; митомалцина; митомицина С; митоспера; митотана; митоксантрона гидрохлорида; микофеноловой кислоты; фенпропионата нандролона; неларабина; нилотиниба; нокодазола; нофетумомаба; ногаламицина; офатумумаба; опрелвекина; ормаплатины; оксаплатины; оксисурана; паклитаксела; палифермина; палоносетрона гидрохлорида; памидроната; пэгфилграстима; пеметрекседа динатрия; пентостатина; панитумумаба; пазопаниба гидрохлорида; пеметрекседа динатрия; плериксафора; пралатрексата; пегаспаргазы; пелиомицина; пентамустина; пепломицина сульфата; перфосфамида; пипобромана; пипосульфана; пироксантрона гидрохлорида; пликамицина; пломестана; порфимера натрия; порфимицина; преднимустина; прокарбазина гидрохлорида; пуромицина; пуромицина гидрохлорида; пиразофурина; хинакрина; ралоксифена гидрохлорида; расбуриказы; рекомбинантной двухвалентной вакцины против ВИЧ; рекомбинантной четырехвалентной вакцины против ВИЧ; рибоприна; роглетимида; ритуксимаба; ромидепсина; ромиплостима; сафингола; сафингола гидрохлорида; сарграмостима; семустина; симтразена; сипулейцела-Т; сорафениба; спарфосата натрия; спарсомицина; спирогермания гидрохлорида; спиромустина; спироплатины; стрептонигрина; стрептозоцина; сулофенура; сунитиниба малеата; тализомицина; тамоксифена цитрата; текогалана натрия; тегафура; телоксантрона гидрохлорида; темозоломида; темопорфина; темсиролимуса; тенипозида; тероксирона; тестолактона; талидомида; тиамиприна; тиогуанина; тиотепу; тиазофурина; тирапазамина; топотекана гидрохлорида; торемифена; тозитумомаба; тозитумомаба и тозитумомаба на основе радиоактивного иода 1-131; трастузумаба; трестолона ацетата; третиноина; трицирибина фосфата; триметрексата; триметрексата глюкуроната; трипторелина; тубулозола гидрохлорида; урацила иприта; уредепу; валрубицина; вапреотида; вертепорфина; винбластина; винбластина сульфата; винкристина сульфата; виндезина; виндезина сульфата; винепидина сульфата; винглицината сульфата; винлеурозина сульфата; винорелбина тартрата; винрозидина сульфата; винзолидина сульфата; вориностата; ворозола; зениплатины; зиностатина; золедроновой кислоты; и зорубицина гидрохлорида.
В настоящем описании рассматривается любая комбинация групп, описанных выше, для различных переменных. По всему описанию группы и их заместители выбраны опытным специалистом в данной области для обеспечения стабильных фрагментов и соединений. Синтез Соединений
Соединения формулы (I), описанные здесь, синтезированы с применением стандартных способов синтеза или с применением способов, известных в данной области, в сочетании с описанными здесь способами. В дополнение, растворители, температуры и другие условия реакции, представленные здесь, могут изменяться.
Исходный материал, используемый для синтеза соединений формулы (I), синтезируют или получают из коммерческих источников, таких как, но без ограничения, 8|дта-А1йг1сН, Р1ика, Астоз Отдатсз, А1Га Аезат, и т.п. Соединения, описанные здесь, и другие родственные соединения с другими заместителями синтезируют с применением методик и материалов, описанных здесь или известных из других источников, включая МатсЬ, Айуаисей Отдатс СЬет181ту 4-е изд., (Уйеу 1992); Сагеу апй 8иηйЪе^д, Айνаηсей Отдатс СНетЫгу 4-е изд., т. А и В (Р1ешт 2000, 2001) и Сгеег1 апй ХУиК Рго1есЬуе Сгоирк ίη Огдатс 8уйЬе818 3-е изд., (ХУПеу 1999). Общие способы получения соединений необязательно модифицированы с применением подходящих реагентов и условий для введения различных фрагментов, содержащихся в формуле, как представлено здесь.
В некоторых вариантах иллюстративные соединения формулы (I) получены, как показано на следующих схемах.
- 109 023947
Защита несущего кислотный протон азота соединений структуры 1 защитной группой обеспечивает соединения структуры 2. В некоторых вариантах защитная группа представляет собой тетрагидропиран (ТНР). В некоторых вариантах условия для защиты азота требуют дигидропиран (ΌΗΡ), органическую кислоту и подходящий растворитель. В некоторых вариантах органическая кислота представляет собой пиридиний п-толуолсульфонат (РРТ8), и подходящим растворителем является дихлорметан. В некоторых вариантах реакцию проводят при комнатной температуре. Другие условия для защиты азота исходного материала включают использование гидрида натрия, п-метоксибензилхлорида (РМВС1) в диметилсульфоксиде (ΌΜ8Θ). Еще другие условия для защиты азота исходного материала включают использование п-метоксибензилового спирта (РМВОН), серной кислоты и толуола в реакции, которую проводят примерно при 110°С. Другие условия для защиты азота исходного материала известны и включают защитные группы, такие как, но без ограничения, метоксиметиловый эфир (МОМ), третбутилоксикарбонил (ВОС), ацетил (Ас) или трифенилметил (тритил). Подробное описание методик, пригодных для создания защитных групп и их удаления, изложено в Огееие апб ТОнК РгоЮсЬус Огоирк ίη Огдаше ЗуШНеык. 3гб Εά.. ίοΐιη ТОПеу & 8опк, Ыете Уогк, ΝΥ, 1999 и Коаепккц РгоЮсНус Огоирк, ТЫете Уег1ад, Νον Υο^к, ΝΥ, 1994, содержание которых включено здесь полностью посредством отсылки.
Соединения Структуры 2, в которых X представляет собой галоген или другую подходящую уходящую группу, взаимодействуют с защищенным ацетиленом (например, триметилсилилацетиленом) в условиях реакции Соногашира с получением соединений структуры 3. В некоторых вариантах условия реакции сочетания Соногашира включают использование палладиевого катализатора и галогенида меди. В некоторых вариантах условия реакции Соногашира включают использование Рб(РЬ3Р)2С12, Си1 и триэтиламина. В одном варианте реакцию проводят примерно при 80°С. Другие подходящие условия реакции описаны в КаГае1 СЫпеЫ11а апб Сагтеп №уега (2007). СЬет. Кеу. 107 (3): 874-922.
Силильную защитную группу соединений структуры 3 удаляют в подходящих условиях реакции с получением соединений структуры 4. В некоторых вариантах силильную защитную группу удаляют карбонатом калия (К2СО3) в метаноле. В других вариантах силильную защитную группу удаляют фторидом тетрабутиламмония (ТВАР) в тетрагидрофуране.
В некоторых вариантах ацетилены структуры 4 взаимодействуют с К2-Х в щелочных условиях с получением соединений структуры 5. В таких случаях К2 представляет собой С1-С6алкил или С1С6фторалкил, или С1-С4алкокси, или С1-С4фторалкокси, или С3-С6циклоалкил, или т.п., и X представляет собой подходящую уходящую группу. В некоторых вариантах фрагменты К2 (такие как галоген, ΟΝ, ΝΟ2, -8К9, -8(=О)К10, -8(=О)2К10, -ΝΗδ(=Ο)2Κ10) вводят в других подходящих условиях.
В некоторых вариантах соединения структуры 2 сочетают с алкинил-триметилсиланом или терминальным алкином в условиях реакции Соногашира с получением соединений структуры 5. В некоторых вариантах сочетание алкинил-триметилсилана с соединениями структуры 2 включает использование основания (например, карбоната цезия), палладиевого катализатора (например, Рб(ОАе)2, бррГ) и соли, галогенида меди (например, Си1) в подходящем растворителе (например, диметилацетамиде) при повышенных температурах (например, примерно 80-90°С). В некоторых вариантах сочетание терминального алкина с соединениями структуры 2 включает использование Рб(РРЬ3)2С12), Си1 и триэтиламина в реакции, проводимой при повышенных температурах (например, примерно 80-120°С).
- 110 023947
Схема 2
10
Соединения структур 5, 6 и 7 затем сочетают вместе в подходящих условиях реакции с получением соединений структуры 8. В некоторых вариантах подходящие условия реакции включают использование металлоорганического реагента(ов). В некоторых вариантах подходящие условия реакции включают использование палладиевого катализатора. В некоторых вариантах подходящие условия реакции включают использование Ρά(ΡΗΟΝ)2Ο12, К2СО3 в смеси диметилформамид/вода. Другие подходящие условия реакции включают условия, описанные в СЬеп§х1ап§ ΖΙιοιι аиб Р|скагО С. Ьагоск, 1оигпа1 о£ Огдатс СкетУгу, 2005, 70, 3765-3777; Скепдх1ап§ ΖΙιοιι, Оап1с1 Е. ЕМРТск, апО РгскагО С. Ьагоск Огдатс Ьейегз 2003, 1579-1582; Т5и1оти Коппо, Кеп-юкг Таки, Такаккг Ыйкага, 1оигпа1 о£ Ииогше Скетг51гу 127 (2006) 966972.
Защитную группу соединений структуры 8 затем удаляют в подходящих условиях реакции с получением соединений структуры 9. В некоторых вариантах подходящие условия реакции включают использование кислоты. В некоторых вариантах подходящие условия реакции включают использование хлористо-водородной кислоты и этанола в реакции, проводимой примерно при 70°С.
Гидролиз сложноэфирной группы соединений структуры 9 обеспечивает получение соединения карбоновой кислоты структуры 10. В некоторых вариантах реакция гидролиза включает использование гидроксида лития в смеси тетрагидрофурана и этанола. Другие условия реакции гидролиза являются известными.
В некоторых вариантах соединения, описанные здесь, получены, как показано на схеме 3.
В некоторых вариантах условия реакции для стадий, описанных на схеме 3, представляют собой условия, описанные для схемы 1 и схемы 2.
В некоторых вариантах соединения, описанные здесь, получены, как показано на схеме 4.
- 111 023947
В некоторых вариантах соединения структуры 5 взаимодействуют с фенилгалогенидами структуры 6 и борными кислотами структуры 21 в подходящих условиях реакции с получением соединений структуры 22. В некоторых вариантах подходящие условия реакции включают использование металлоорганического реагента(ов). В некоторых вариантах подходящим металлоорганическим реагентом является палладиевый катализатор. Альдегид соединений структуры 22 затем превращается в алкен в подходящих условиях реакции с получением соединений структуры 8. Подходящие условия реакции включают условия реакции олефинирования Хорнера-Вадсворта-Эммонса или реакции олефинирования Виттига.
Альтернативно, соединения структуры 5 взаимодействуют с борилирующим агентом в присутствии подходящего катализатора с получением соединений структуры 24. В некоторых вариантах подходящим катализатором является металлоорганический реагент, такой как платиновый катализатор. В некоторых вариантах количество катализатора влияет на скорость реакции, но в целом не влияет на выход или чистоту. В некоторых вариантах растворитель оказывает незначительное влияние на скорость реакции, но в целом не влияет на выход или чистоту. В некоторых вариантах температура оказывает значительное влияние на скорость реакции, но в целом не влияет на выход или чистоту. Затем выполняют реакцию перекрестного сочетания Сузуки с соединениями структуры 24 и фенилгалогенидами структуры 25 с получением соединений структуры 26. В некоторых вариантах в реакции перекрестного сочетания Сузуки используют 2 или 3 экв. основания (например, С82СО3). В некоторых вариантах в реакции перекрестного сочетания Сузуки используют 1.3 экв. основания (например, С82СО3). В некоторых вариантах растворитель оказывает значительное влияние на скорость и региоселективность этой реакции. В некоторых вариантах используют диоксан, ΌΜΕ или 2-МеТНР. В некоторых вариантах содержание соды оказывает значительное влияние на скорость и региоселективность этого перекрестного сочетания Сузуки. Последующее перекрестное сочетание Сузуки затем выполняют между соединениями структуры 26 и фенилгалогенидами структуры 20 с получением соединений структуры 22. Альтернативно, соединения структуры 26 превращают в алкен в подходящих условиях реакции с получением соединений структуры 27. В еще другом альтернативном способе перекрестное сочетание Сузуки выполняют с соединениями структуры 24 и фенилгалогенидами структуры 28 с получением соединений структуры 27. Последующее перекрестное сочетание Сузуки выполняют затем между соединениями структуры 27 и фенилгалогенидами структуры 20 с получением соединений структуры 8.
Несмотря на то что схемы 1-4 описывают синтез соединений индазола и бензотриазола, вместо индазолов и бензотриазолов могут быть использованы другие гетероарилы и кольца. В некоторых вариантах любая из фенильных групп может быть заменена подходящим гетероарилом.
В некоторых случаях сложноэфирные группы соединений структуры 8 или структуры 16 превращают в другие группы с получением соединений структуры 9 или структуры 17, в которой ОК10 представляет собой ΝΗΟΗ, ΝΚ8Κ8', ΝΚ8δ(=Ο)Κ10, ΝΚ8δ(=Ο)2Κ10 или ΝΗί.’(Ο)Κ8. В некоторых вариантах группу акриловой кислоты соединений формулы (I) превращают в акриламидные группы, как показано на схеме 5.
- 112 023947
В некоторых вариантах соединения акриловой кислоты структуры 29 превращают в хлориды кислот в подходящих условиях реакции, и образованный хлорид кислоты затем взаимодействует с подходящим аминосодержащим соединением (то есть К8К8 ΝΗ) в подходящих для образования амида условиях реакции с получением соединений акриламида структуры 30. В некоторых вариантах подходящие для образования хлоридов кислот условия реакции включают использование оксалилхлорида, диметилформамида и дихлорметана при комнатной температуре. В некоторых вариантах подходящие для образования амида условия реакции для получения соединений акриламида структуры 30 из хлоридов акриловой кислоты, полученных из соединений структуры 29, включают использование триэтиламина, диоксана или дихлорметана и охлаждение приблизительно до 0°С. В некоторых вариантах подходящие для образования амида условия реакции включают использование карбоната калия, тетрагидрофурана и воды. В некоторых вариантах подходящие для образования амида условия реакции включают использование гидрида натрия и диметилформамида.
В альтернативных вариантах связывающий реагент применяют для получения амидов структуры 30 из соединений акриловой кислоты структуры 29 и подходящих аминосодержащих соединений (то есть К^МИ), как показано на схеме 6.
В некоторых вариантах соединения акриловой кислоты структуры 29 взаимодействуют с подходящим аминосодержащим соединением в подходящих условиях сочетания с получением соединений акриламида структуры 30. В некоторых вариантах подходящие условия сочетания включают использование 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (ЕЭС), диметиламинопиридина и тетрагидрфурана при комнатной температуре. В некоторых вариантах подходящие условия сочетания включают использование О-(7-азабензотриазол-1-ил)-НН№,№-тетраметилурония гексафторфосфата (ΗΑΤυ), триэтиламина и дихлорметана или диметилформамида при комнатной температуре. В некоторых вариантах подходящие условия сочетания включают использование 1,1'-карбонилдиимидазола (СЭ1), тетрагидрофурана и 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (ΌΒυ) при комнатной температуре.
В некоторых вариантах соединения формулы (I) включают биоизостер карбоновой кислоты. В некоторых вариантах биоизостеры карбоновой кислоты получены, как показано на схеме 7.
В некоторых вариантах соединения акрилонитрила структуры 31 обрабатывают гидрохлоридом гидроксиламина, триэтиламином и диметилсульфоксидом при 75°С приблизительно в течение 24 ч с получением соединений структуры 32. В некоторых вариантах соединения акрилонитрила структуры 31 получены, как показано на схемах с 1 по 4 для соединений акриловой кислоты. Альтернативно, соединения акрилонитрила структуры 31 обрабатывают водным раствором гидроксиламина и этанолом, и реакцию проводят при нагревании с обратным холодильником приблизительно в течение 16 ч с получением соединений структуры 32. В некоторых вариантах соединения структуры 32 обрабатывают 2- 113 023947 этилгексилхлорформатом при 0°С приблизительно в течение 1 ч и затем ксилолами при 130°С приблизительно в течение 2 ч с получением соединений структуры 33. В альтернативных вариантах соединения структуры 32 обрабатывают СЭЕ ΌΒυ и тетрагидрофураном при комнатной температуре в течение приблизительно 16 ч с получением соединений структуры 33. В некоторых вариантах соединения Структуры 32 обрабатывают 1,1'-тиокарбонилдиимидазолом (ΤΕΌΙ) и тетрагидрофураном при комнатной температуре приблизительно в течение 1 ч и затем этератом ВР3 при комнатной температуре приблизительно в течение 1 ч с получением соединений структуры 35. В некоторых вариантах соединения структуры 32 обрабатывают Τί'.'ΌΙ, ΌΒυ и ацетонитрилом при комнатной температуре приблизительно в течение 4 ч с получением соединений структуры 36. В некоторых вариантах соединения акрилонитрила структуры 31 обрабатывают ΤΜ§Ν3, Ви2§п(О) и толуолом при нагревании с обратным холодильником с получением тетразолов структуры 34.
В некоторых вариантах соединения формулы (Ι) содержат заместитель К4, при этом К4 представляет собой -ОК9, и К9 представляет собой замещенное или незамещенное ароматическое кольцо. В таких случаях заместитель -ОК9 вводят, как показано на схеме 8 (где кольцо Ό представляет ароматическое кольцо и К101 представляет собой необязательный заместитель).
В некоторых вариантах, в которых Υ представляет собой галогенид, такой как Р, С1 или Вг, затем применяют реакцию §νΑγ с получением соединений простого эфира структур 39 и 43. В некоторых вариантах реакция §ΝΑκ включает использование карбоната калия или карбоната цезия в тетрагидрофуране, диметилформамиде или диметилсульфоксиде при нагревании приблизительно при 70-140°С. В некоторых вариантах, в которых Υ представляет собой галогенид, такой как Вг или I, реакция сочетания для получения соединений простого эфира структур 39 и 43 включает использование СиВг, 1-(пиридин-2ил)пропан-2-она, карбоната цезия и диметилсульфоксида приблизительно при 100°С. Альтернативно, когда Υ представляет собой галогенид, такой как Вг или I, реакция сочетания для получения соединений простого эфира структур 39 и 43 включает использование Си1, пиколиновой кислоты и фосфата калия. В некоторых вариантах, когда Υ представляет собой -В(ОН)2, реакция сочетания для получения соединений простого эфира структур 39 и 43 включает использование СМОЛсЕ, молекулярных сит (4А), триэтиламина и дихлорметана при комнатной температуре.
В некоторых вариантах соединения формулы (I) содержат заместитель К4, при этом К4 представляет собой замещенное или незамещенное ароматическое кольцо. В таких случаях замещенное или незамещенное ароматическое кольцо вводят, как показано на схеме 9 (где кольцо Ό представляет ароматическое кольцо и К101 представляет собой необязательный заместитель).
Схема 9
В некоторых вариантах соединения структуры 44 обрабатывают бис-(пинаколато)дибором, Р4С12йрр£ОСМ, ацетатом калия и 1,4-диоксаном при 90°С приблизительно в течение 12-24 ч с получением соединений структуры 45. В некоторых вариантах реакция кросс-сочетания Сузуки между соединениями структуры 45 и соединениями структуры 46 обеспечивает получение соединения структуры 48. В некоторых вариантах реакция кросс-сочетания Сузуки включает использование гидроксида калия, 1,4- 114 023947 диоксана и РбС12бррГОСМ приблизительно при 70°С в течение 12-24 ч. В некоторых вариантах реакцию кросс-сочетания Сузуки между соединениями структуры 44 и соединениями структуры 47 выполняют для получения соединений структуры 48. В некоторых вариантах реакция кросс-сочетания Сузуки включает использование РбС12(РРй3)2 или Рб(РРй3)4, карбоната калия и смеси толуол/этанол (4:1) приблизительно при 90°С.
В одном аспекте соединения формулы (I) синтезированы, как показано в примерах.
По всему описанию группы и их заместители выбраны опытным специалистом в данной области для обеспечения стабильных фрагментов и соединений.
Подробное описание методик, применимых для создания защитных групп и их удаления, описано в Сгееие апб ХУи1к, РгсйесЦуе Сгоирк ίη Огдашс δνπΐΐ^κίκ, 3гб Еб., ίοΐιη ХУПеу & 8опк, №\у Уогк, ΝΥ, 1999, и Кос1еп8к1, РгсйесЦуе Сгоирк, ТЫете Уег1ад, №ν Уогк, ΝΥ, 1994, содержание которых включено здесь полностью посредством отсылки.
Другие формы соединений.
В одном аспекте соединения формулы (I) обладают одним или несколькими стереоцентрами, и каждый стереоцентр существует независимо в К- или δ-конфигурации. Представленные здесь соединения включают все диастереомерные, энантиомерные, атропизомерные и эпимерные формы, а также их соответствующие смеси. Соединения и способы, предложенные здесь, включают все цис, транс, син, анти, еШдедеп (Е) и /икаттеп (Ζ) изомеры, а также их соответствующие смеси.
Стереоизомеры получены, по желанию, такими способами, как стереоселективный синтез и/или разделение стереоизомеров с использованием хиральных хроматографических колонок. В определенных вариантах соединения формулы (I) получены в виде их индивидуальных стереоизомеров путем взаимодействия рацемической смеси соединения с оптически активным расщепляющим агентом с образованием пары диастереоизомерных соединений/солей, разделения диастереомеров и выделения оптически чистых энантиомеров. В некоторых вариантах расщепление энантиомеров проводится с использованием ковалентных диастереомерных производных описанных здесь соединений. В другом варианте диастереомеры разделяют при помощи способов разделения/расщепления, основанных на различиях в растворимости. В других вариантах разделение стереоизомеров выполняют хроматографией или образованием диастереомерных солей и разделением перекристаллизацией, или хроматографией, или любой их комбинацией. 1еап 1асдиек, Апбге Со11е1, 8атие1 Η. ХУПеп, Епапботегк, РасетаЮк апб РекоЫПопк, 1оПп ХУПеу Апб 8опк, Ыс., 1981. В некоторых вариантах стереоизомеры получают стереоселективным синтезом.
В определенных вариантах соединения, описанные здесь, представлены в виде атропизомеров. Атропизомеры относятся к стереоизомерам, полученным в результате заторможенного вращения вокруг простых связей, когда барьер стерического напряжения к вращению позволяет выделить конформеры. Атропизомеры проявляют аксиальную хиральность. Разделение атропизомеров является возможным. В некоторых вариантах разделение атропизомеров возможно методами хирального расщепления, такими как селективная кристаллизация. Атропизомеры необязательно характеризуются ЯМР или другими подходящими способами получения характеристик.
Например, атропизомеры соединения со структурой
включают К4 выше плоскости алкена и
К4 ниже плоскости алкена.
- 115 023947
Способы и композиции, описанные здесь, включают применение аморфных форм, а также кристаллических форм (также известных как полиморфы). В одном аспекте описанные здесь соединения представлены в форме фармацевтически приемлемых солей. Активные метаболиты этих соединений, имеющие такой же тип активности, также включены в объем настоящего описания. Дополнительно, описанные здесь соединения могут существовать в несольватированной, а также сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Сольватированные формы представленных здесь соединений также считаются здесь раскрытыми.
В некоторых вариантах описанные здесь соединения изготовлены в форме пролекарств. Пролекарство относится к агенту, который превращается ίη νίνο в исходное лекарственное средство. Пролекарства часто являются полезными, так как в некоторых ситуациях их легче вводить, чем исходное лекарственное средство. Например, пролекарства могут быть биологически доступными при пероральном приеме, тогда как исходное лекарственное средство таковым не является. Дополнительно или альтернативно, пролекарство также имеет улучшенную растворимость в фармацевтических композициях по сравнению с исходным лекарственным средством. В некоторых вариантах разработка лекарственного средства увеличивает эффективную растворимость в воде. Примером пролекарства, без ограничения, является описанное здесь соединение, которое вводят в виде сложного эфира (пролекарства), но которое затем метаболически гидролизуется с образованием активной субстанции. Дополнительным примером пролекарства является короткий пептид (полиаминокислота), связанный с кислотной группой, где пептид метаболизирует для высвобождения активной группы. В определенных вариантах при введении ίη νίνο пролекарство химически превращается в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму соединения. В определенных вариантах пролекарство ферментативно метаболизируется в одну или несколько стадий, или способов в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму соединения.
Пролекарства описанных здесь соединений включают, но без ограничения, сложные эфиры, простые эфиры, карбонаты, тиокарбонаты, Ν-ацильные производные, Ν-ацилоксиалкильные производные, четвертичные производные третичных аминов, Ν-замещенные основания Манниха, основания Шиффа, конъюгаты аминокислот, фосфатные эфиры и сульфонатные эфиры; см., например, Эемдп οί Ргобгидк, Випбдаагб, А. Еб., Е15СУ1С\у. 1985 и Мсбюб ίη Еп/уто1оду, \У1ббсг. К. е! а1., Еб.; Асабетк, 1985, том 42, стр. 309-396; Випбдаагб, Н. Пе81дп апб АррНсайоп οί Ргобгидк ίη А ТеХЪоок οί Эгид Эемдп апб Эеуе1ортеп!, Кгокдаагб-Ьашеп апб Н. Випбдаагб, Еб., 1991, Глава 5, с. 113-191; и Випбдаагб, Н., Абνаηсеб Эгид ОеПуегу Ке\1е\у, 1992, 8, 1-38, содержание каждой их которых включено здесь полностью посредством отсылки. В некоторых вариантах гидроксильную группу в описанных здесь соединениях используют для образования пролекарства, причем гидроксильную группу вводят в ацилоксиалкильный сложный эфир, алкоксикарбонилоксиалкильный сложный эфир, алкильный сложный эфир, арильный сложный эфир, фосфатный сложный эфир, сложный эфир сахаров, простой эфир и т.п. В некоторых вариантах карбоксильную группу используют для получения сложного эфира или амида (то есть пролекарства), который затем метаболизируется ίη νίνο с образованием группы карбоновой кислоты. В некоторых вариантах описанные здесь соединения получены в форме пролекарств в виде алкильного сложного эфира.
Пролекарственные формы описанных здесь соединений, в которых пролекарство метаболизируется ίη νίνο с образованием соединения формулы (I), как указано здесь выше, включены в объем формулы изобретения. В некоторых случаях некоторые из описанных здесь соединений являются пролекарством для другого производного или активного соединения.
В некоторых вариантах сайты на ароматической кольцевой части соединений формулы (I) чувствительны к различным метаболическим реакциям. Введение соответствующих заместителей на ароматические кольцевые структуры будет ослаблять, сводить к минимуму или исключать такой метаболический путь. В конкретных вариантах подходящим заместителем для уменьшения или устранения чувствительности ароматического кольца к метаболическим реакциям является, в качестве примера только, галоген, дейтерий или алкильная группа.
В другом варианте описанные здесь соединения являются меченными изотопом (например, радиоизотопом) или другими средствами, включая, но без ограничения, применение хромофоров или флуоресцентных групп, биолюминесцентных меток или хемилюминесцентных меток.
Соединения, описанные здесь, включают изотопно-меченные соединения, идентичные соединениям, перечисленным в различных формулах и представленных здесь структурах, за исключением того, что один или более чем один атом замещен атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемого в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фтора и хлора, такие как, например, Н, Н, С, С, Ν, О, О, 8, 18Р, 36С1. В одном аспекте меченные изотопами соединения, описанные здесь, например в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, полезны в анализах распределения лекарственного средства и/или субстрата в ткани. В одном аспекте замещение такими изотопами, как дейтерий, обеспечивает некоторые терапевтические преимущества, возникающие в результате большей метаболической стабильности, например увеличенного периода полувыведения ίη-νίνο или уменьшенному требованию к
- 116 023947 дозам.
В еще одном или дополнительных вариантах описанные здесь соединения подвергаются метаболизму при введении в организм, нуждающийся в этом, с образованием метаболита, который затем используют для получения желаемого эффекта, включающего желаемый терапевтический эффект.
Используемый здесь термин фармацевтически приемлемый относится к веществу, такому как носитель или разбавитель, который не влияет на биологическую активность или свойства соединения, и является относительно нетоксичным, то есть вещество вводят индивиду без вызывания нежелательных биологических эффектов или вредных взаимодействий с любыми компонентами композиции, в которой оно содержится.
Термин фармацевтически приемлемая соль относится к композиции соединения, которая не вызывает значительного раздражения в организме, в который ее вводят, и не аннулирует биологическую активность или свойства соединения. В некоторых вариантах фармацевтически приемлемые соли получены путем взаимодействия соединения формулы (I) с кислотами. Фармацевтически приемлемые соли также получены путем взаимодействия соединения формулы (I) с основанием с образованием соли.
Описанные здесь соединения могут быть получены и/или использованы в виде фармацевтически приемлемых солей. Типы фармацевтически приемлемых солей включают, но без ограничения: (1) соли присоединения кислот, образованные путем взаимодействия соединения в форме свободного основания с фармацевтически приемлемой: неорганической кислотой, такой как, например, хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, метафосфорная кислота и им подобные; или органической кислотой, такой как, например, уксусная кислота, пропионовая кислота, капроевая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, трифторуксусная кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис-(3-гидрокси-2-ен-1карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота, масляная кислота, фенилуксусная кислота, фенилмасляная кислота, вальпроевая кислота и т.п; (2) соли, образованные при замене кислотного протона, присутствующего в исходном соединении, на ион металла, например ион щелочного металла (например, лития, натрия, калия), ион щелочно-земельного металла (например, магния или кальция) или ион алюминия. В некоторых случаях описанные здесь соединения могут образовывать координационные соединения с органическим основанием, таким как, но без ограничения, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, Ν-метилглюкамин, дициклогексиламин, трис(гидроксиметил)метиламин. В других случаях описанные здесь соединения образуют соли с аминокислотами, такими как, но без ограничения, аргинин, лизин и т.п. Приемлемые неорганические основания, используемые для образования солей с соединениями, содержащими кислотный протон, включают, но без ограничения, гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия, гидроксид натрия и т.п. В некоторых вариантах предложенные здесь соединения получены в виде солей лизина, солей натрия или других подходящих солей аминокислот. В некоторых вариантах предложенные здесь соединения приготовлены в виде соли натрия. В некоторых вариантах предложенные здесь соединения приготовлены в виде Νметилглукаминовой соли. В некоторых вариантах предложенные здесь соединения приготовлены в виде хлористо-водородной соли.
Следует понимать, что ссылка на фармацевтически приемлемую соль включает формы присоединения растворителя. В некоторых вариантах сольваты содержат либо стехиометрическое, либо нестехиометрическое количество растворителя и образованы во время процесса кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Гидраты образуются, когда растворитель представляет собой воду, и алкоголяты образуются, когда растворитель представляет собой спирт. Сольваты описанных здесь соединений могут быть удобным образом получены или образованы во время процессов, описанных в данной заявке. В дополнение, предложенные здесь соединения необязательно существуют в несольватированных, а также сольватированных формах.
Описанные здесь способы и препараты включают использование Ν-оксидов (при необходимости), кристаллических форм (также известных как полиморфы) или фармацевтически приемлемых солей соединений, имеющих структуру формулы (I), а также активных метаболитов этих соединений, имеющих такой же тип активности.
Некоторая терминология.
Если не указано иначе, следующие термины, используемые в настоящей заявке на изобретение, включая описание и формулу изобретения, имеют следующие определения. Следует отметить, что как использовано в описании и формуле изобретения, формы единственного числа включают формы множественного числа, если четко не указано иное. Если не указано иное, используются обычные способы
- 117 023947 масс-спектроскопии, ЯМР, ВЭЖХ, химии белков, биохимии, способов рекомбинантной ДНК и фармакологии. В этой заявке на изобретение, если не указано иное, использование или или и обозначает и/или. Кроме того, применение термина включающий, а также других форм, таких как включают, включает и включенный, не ограничивает объем изобретения. Заголовки разделов, используемые здесь, приведены лишь в организационных целях, и их не следует толковать как ограничивающие описываемый объект изобретения.
Алкильная группа относится к алифатической углеводородной группе. Алкильная группа представляет собой разветвленную или прямую цепь. В некоторых вариантах алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода (когда она появляется здесь, числовые значения, такие как от 1 до 6, относятся к каждому целому числу данного диапазона; например, от 1 до 6 атомов углерода означает, что алкильная группа содержит звенья, которые состоят из 1 атома углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода, и т.д. вплоть до 6 атомов углерода, хотя такое определение также охватывает появление термина алкил, где не указано числовое значение). В одном аспекте алкил выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Типичные алкильные группы включают, но без ограничения, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, третичный бутил, пентил, неопентил, гексил, аллил, бут-2-енил, бут-3-енил и т.п.
Дейтероалкил относится к алкильной группе, в которой 1 или несколько атомов водорода алкила заменены дейтерием.
Термин алкилен относится к двухвалентному алкильному радикалу. Любая из указанных выше моновалентных алкильных групп необязательно представляет собой алкилен при отщеплении второго атома водорода от алкила. Обычные алкиленовые группы включают, но без ограничения, -СН2-, -СН(СНэ)-, -С(СН3)2-, -СН2СН2- и т.п.
Термин алкенил относится к типу алкильной группы, в которой присутствует по меньшей мере одна углерод-углеродная двойная связь. В одном варианте алкенильная группа имеет формулу -С(К)=СК2, где К относится к остальным частям алкенильной группы, которые могут быть одинаковыми или различными. Не ограничивающие объем изобретения примеры алкенильной группы включают -СН=СН2, -С(СН3)=СН2, -СН=СНСН3 и -С(СН3)=СНСН3. В зависимости от структуры алкенильная группа может быть монорадикальной или дирадикальной (т.е. алкениленовой группой).
Термин алкинил относится к типу алкильной группы, в которой присутствует по меньшей мере одна углерод-углеродная тройная связь. В одном варианте алкенильная группа имеет формулу -С=С-К, где К относится к остальным частям алкинильной группы. Не ограничивающие объем изобретения примеры алкинильной группы включают -С=СН, -С=ССН3 и -С=ССН2СН3. В зависимости от структуры алкинильная группа может быть монорадикальной или дирадикальной (т.е. алкиниленовой группой).
Алкокси группа относится к (алкил)О-группе, в которой алкил является таким, как определено здесь.
Термин алкиламин относится к группе -^алкил)хНу, где х и у выбраны из группы х=1, у=1 и х=2, у=0.
Термин ароматический относится к плоскому кольцу, имеющему делокализованную систему π-электронов, содержащую 4η+2π электронов, где η представляет собой целое число. Ароматические структуры могут быть необязательно замещенными. Термин ароматический включает группы карбоциклический арил (арил, например фенил) и гетероциклический арил (или гетероарил или гетероароматический) (например, пиридин). Термин включает моноциклические группы или полициклические группы из конденсированных колец (т.е. кольца, которые имеют общими соседние пары атомов углерода).
Термин карбоциклическое или карбоцикл относится к кольцу или кольцевой системе, где атомы, образующие скелет кольца, все представляют собой атомы углерода. Таким образом, термин позволяет отличать карбоциклические кольца от гетероциклических, в которых кольцевой скелет содержит по меньшей мере один атом, отличающийся от атома углерода. В некоторых вариантах по меньшей мере одно из двух колец бициклического карбоцикла является ароматическим. В некоторых вариантах оба кольца бициклического карбоцикла являются ароматическими.
Используемый здесь термин арил относится к ароматическому кольцу, где каждый из атомов, образующих кольцо, представляет собой атом углерода. Арильные группы являются необязательно замещенными. В одном аспекте арил представляет собой фенил или нафталенил. В одном аспекте арил представляет собой фенил. В одном аспекте арил представляет собой С6-С!0арил. В зависимости от структуры арильная группа необязательно представляет собой монорадикал или дирадикал (т.е. ариленовую группу).
Термин циклоалкил относится к моноциклическому или полициклическому алифатическому неароматическому радикалу, где каждый из атомов, образующих кольцо (т.е. скелетных атомов), представляет собой атом углерода. Циклоалкилы включают звенья, которые являются насыщенными или частично ненасыщенными. Циклоалкилы необязательно конденсированы с ароматическим кольцом, и точка присоединения представляет собой атом углерода, который не является атомом углерода ароматического кольца. Циклоалкильные группы включают группы, имеющие от 3 до 10 кольцевых атомов. В некоторых
- 118 023947 вариантах циклоалкильные группы выбраны из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклопентенила, циклогексила, циклогексенила, циклогептила и циклооктила. Циклоалкильные группы являются необязательно замещенными или незамещенными. В зависимости от структуры циклоалкильная группа необязательно представляет собой монорадикал или дирадикал (т.е. циклоалкиленовую группу, такую как, но без ограничения, циклопропан-1,1-диил, циклобутан-1,1-диил, циклопентан-1,1-диил, циклогексан-1,1-диил, циклогексан-1,4-диил, циклогептан-1,1-диил и т.п.). В одном аспекте циклоалкил представляет собой С3-С6циклоалкил.
Термин галогено или альтернативно галоген, или галогенид означает фтор, хлор, бром или иод.
Термин фторалкил относится к алкилу, в котором один или несколько атомов водорода заменены атомом фтора. В одном аспекте фторалкил представляет собой С1-С6фторалкил.
Термин гетероалкил относится к алкильной группе, в которой один или несколько атомов алкила выбраны из атома, отличающегося от атома углерода, например кислорода, азота (например, -КН-, -К(алкила)-), серы или их комбинаций. В одном аспекте гетероалкил представляет собой С1 -С6гетероалкил.
Термин гетероцикл или гетероциклический относится к гетероароматическим кольцам (также известным как гетероарилы) и гетероциклоалкильным кольцам (также известным как гетероалициклические группы), содержащим от одного до четырех гетероатомов в кольце(ах), каждый из которых выбран из О, δ и К, при этом каждая гетероциклическая группа содержит от 4 до 10 атомов в своей кольцевой системе, и при условии, что любое кольцо не содержит двух соседних атомов О или δ. Неароматические гетероциклические группы (также известные как гетероциклоалкилы) включают группы, содержащие только 3 атома в своей кольцевой системе, но ароматические гетероциклические группы должны содержать по меньшей мере 5 атомов в своей кольцевой системе. Гетероциклические группы включают бензоконденсированные кольцевые системы. Примером 3-членной гетероциклической группы является азиридинил. Примером 4-членной гетероциклической группы является азетидинил. Примером 5-членной гетероциклической группы является тиазолил. Примером 6-членной гетероциклической группы является пиридил, и примером 10-членной гетероциклической группы является хинолинил. Примерами неароматических гетероциклических групп являются пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, оксазолидинонил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоксанил, пиперазинил, азиридинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6тетрагидропиридинил, пирролин-2-ил, пирролин-3-ил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил,
1.3- диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3азабицикло[4.1.0]гептанил, 3Н-индолил, индолин-2-онил, изоиндолин-1-онил, изоиндолин-1,3-дионил,
3.4- дигидроизохинолин-1(2Н)-онил, 3,4-дигидрохинолин-2(Н)-онил, изоиндолин-1,3-дитионил, бензо[й]оксазол-2(3Н)-онил, 1Н-бензо[й]имидазол-2(3Н)-онил, бензо[й]тиазол-2(3Н)-онил и хинолизинил. Примерами ароматических гетероциклических групп являются пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Вышеупомянутые группы являются Сприсоединенными (или С-связанными) или К-присоединенными, где такое присоединение является возможным. Например, группа, являющаяся производной пиррола, представляет собой пиррол-1-ил (Кприсоединенная) или пиррол-3-ил (С-присоединенная). Кроме того, группа, являющаяся производной имидазола, представляет собой имидазол-1-ил или имидазол-3-ил (обе К-присоединенные) или имидазол-2-ил, имидазол-4-ил или имидазол-5-ил (все С-присоединенные). Гетероциклические группы включают бензо-конденсированную кольцевую систему. Гетероциклы необязательно являются замещенными одной или двумя оксо (=О) группами, такими как пирролидин-2-он. В некоторых вариантах по меньшей мере одно из двух колец бициклического гетероцикла является ароматическим. В некоторых вариантах оба кольца бициклического гетероцикла являются ароматическими.
- 119 023947
Термины гетероарил или, альтернативно, гетероароматический относятся к арильной группе, которая включает один или несколько кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Иллюстративные примеры гетероарильных групп включают
и т.п.
Моноциклические гетероарилы включают пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, пиридазинил, триазинил, оксадиазолил, тиадиазолил и фуразанил. В некоторых вариантах гетероарил содержит 0-4 атомов N в кольце. В некоторых вариантах гетероарил содержит 1-4 атомов N в кольце. В некоторых вариантах гетероарил содержит 0-4 атомов Ν, 0-1 атомов О и 0-1 атомов δ в кольце. В некоторых вариантах гетероарил представляет собой моноциклический или бициклический гетероарил. В некоторых вариантах гетероарил представляет собой С1-С9гетероарил. В некоторых вариантах моноциклический гетероарил представляет собой 0-С5гетероарил. В некоторых вариантах моноциклический гетероарил представляет собой 5-членный или 6-членный гетероарил. В некоторых вариантах бициклический гетероарил представляет собой С6-С9гетероарил. В зависимости от структуры гетероарильная группа необязательно представляет собой монорадикал или дирадикал (т.е. гетероариленовую группу).
Гетероциклоалкильная или гетероалициклическая группа относится к циклоалкильной группе, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах гетероциклоалкил конденсирован с арилом или гетероарилом. В некоторых вриантах гетероциклоалкил конденсирован с фенилом или моноциклическим гетероарилом. В некоторых вариантах гетероциклоалкил конденсирован с фенилом или моноциклическим гетероарилом, и местом присоединения к остальной части молекулы является атом углерода конденсированного фенила или конденсированного моноциклического гетероарила. В некоторых вариантах гетероциклоалкил представляет собой оксазолидинонил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пиперидин-2-онил, пирролидин2,5-дитионил, пирролидин-2,5-дионил, пирролидинил, имидазолидинил, имидазолидин-2-онил или тиазолидин-2-онил. Термин гетероалициклический также включает все кольцевые формы карбогидратов, включая, но без ограничения, моносахариды, дисахариды и олигосахариды. В одном аспекте гетероциклоалкил представляет собой С2-С!0гетероциклоалкил. В еще одном аспекте гетероциклоалкил представляет собой С4-Сюгетероциклоалкил. В некоторых вариантах гетероциклоалкил содержит 0-2 атомов N в кольце. В некоторых вариантах гетероциклоалкил содержит 0-2 атомов Ν, 0-2 атомов О и 0-1 атомов δ в кольце.
Аза при добавлении к названию гетероциклического кольца означает, что кольцо содержит 1 или 2 дополнительных атомов N в гетероциклическом кольце.
Термин связь или простая связь относится к химической связи между двумя атомами или двумя группами, где атомы, соединенные связью, рассматриваются как часть более крупной подструктуры. В одном аспекте, когда описанная здесь группа представляет собой связь, указанная группа отсутствует, тем самым обеспечивая образование связи между оставшимися указанными группами.
Термин фрагмент относится к конкретному сегменту или функциональной группе молекулы. Химические фрагменты часто представляют собой распознаваемые химические единицы, включенные или присоединенные к молекуле.
- 120 023947
Термин биоизостер карбоновой кислоты относится к функциональной группе или фрагменту, который проявляет аналогичные физические, биологические и/или химические свойства, что и фрагмент карбоновой кислоты. Примеры биоизостеров карбоновой кислоты включают, но без ограничения,
и т.п.
Термин необязательно замещенный или замещенный означает, что группа, о которой идет речь, является необязательно замещенной одной или более чем одной дополнительной группой(ами), индивидуально и независимо выбранной из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, гидроксигруппы, алкоксигруппы, арилоксигруппы, алкилтиогруппы, арилтиогруппы, алкилсульфоксидной группы, арилсульфоксидной группы, алкилсульфоновой группы, арилсульфоновой группы, циано, галогено, нитрогруппы, галогеноалкила, фторалкила, фторалкоксигруппы и аминогруппы, включая моно- и дизамещенные аминогруппы, и их защищенные производные. В некоторых вариантах необязательные заместители независимо выбраны из галогена, -СМ, -МН2, -МН(СН3), -М(СН3)2, -ОН, -СО2Н, -СО2алкила, -С(=О)МН2, -С(=О)МН(алкила), -С(=О)М(алкила)2, -8(=О)2МН2, -8(=О)2МН(алкила), -8(=О)2М(алкила)2, алкила, циклоалкила, фторалкила, гетероалкила, алкокси, фторалкокси, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилаокси, алкилтио, арилтио, алкилсульфоксида, арилсульфоксида, алкилсульфона и арилсульфона. В некоторых других вариантах необязательные заместители независимо выбраны из галогена, -СМ, -МН2, -МН(СНэ), -М(СНэ>2, -ОН, -СО2Н, -СО2(С1-С4алкила), -С(=О)МН2, -С(=О)МН(СгС4алкила), -С(=О)М(С1-С4алкила)2, -8(=О)2МН2, -8(=О)2МН(С1-С4алкила), -8(=О)2М(С1-С4алкила)2, С1-С4алкила, С3С6циклоалкила, С1-С4фторалкила, С1-С4гетероалкила, С1-С4алкокси, С1-С4фторалкокси, -8С1-С4алкила, -8(=О)С1-С4алкила и -8(=О)2С1-С4алкила. В некоторых вариантах необязательные заместители независимо выбраны из галогена, -СМ, -МН2, -ОН, -МН(СН3), -М(СН3)2, -СН3, -СН2СН3, -СР3, -ОСН3 и -ОСР3. В некоторых вариантах замещенные группы замещены одной или двумя из вышеуказанных групп. В некоторых вариантах необязательный заместитель на алифатическом атоме углерода (ациклические или циклические, насыщенные или ненасыщенные атомы углерода, исключая ароматические атомы углерода) включают оксо (=О).
Используемый здесь термин приемлемый в отношении препарата, композиции или ингредиента означает отсутствие вредного воздействия на общее состояние здоровья субъекта, подвергаемого лечению.
Используемый здесь термин модулировать означает взаимодействие с мишенью либо непосредственно, либо опосредованно, так чтобы изменить активность мишени, включая, в качестве примера только, увеличение активности мишени, ингибирование активности мишени, ограничение активности мишени или пролонгирование активности мишени.
Используемый здесь термин модулятор относится к молекуле, которая взаимодействует с мишенью либо непосредственно, либо опосредованно. Взаимодействия включают, но без ограничения, взаимодействия агониста, частичного агониста, обратного агониста, антагониста, разрушителя или их комбинации. В некоторых вариантах модулятором является антагонист. В некоторых вариантах модулятором является разрушитель.
Селективный модулятор эстрогенового рецептора или 8ЕКМ, используемый здесь, относится к молекуле, которая дифференцированно модулирует активность эстрогеновых рецепторов в различных тканях. Например, в некоторых вариантах 8ЕКМ проявляет антагонистическую активность в отношении ЕК в некоторых тканях и агонистическую активность в отношении ЕК в других тканях. В некоторых вариантах 8ЕКМ проявляет антагонистическую активность в отношении ЕК в некоторых тканях и минимальную или отсутствие агонистической активности в отношении ЕК в других тканях. В некоторых вариантах 8ЕКМ проявляет антагонистическую активность в отношении ЕК в тканях молочной железы, тканях яичников, тканях эндометрия и/или цервикальных тканях, но минимальную или отсутствие агонистической активности в отношении ЕК в тканях матки.
Используемый здесь термин антагонист относится к низкомолекулярному агенту, который связывается с ядерным гормональным рецептором и последовательно понижает индуцированную агонистом транскрипционную активность ядерного гормонального рецептора.
Используемый здесь термин агонист относится к низкомолекулярному агенту, который связывается с ядерным гормональным рецептором и последовательно повышает транскрипционную активность ядерного гормонального рецептора в отсутствие известного агониста.
Используемый здесь термин обратный агонист относится к низкомолекулярному агенту, который связывается с ядерным гормональным рецептором и последовательно снижает базальный уровень транскрипционной активности ядерного гормонального рецептора, который присутствует в отсутствие из- 121 023947 вестного агониста.
Используемый здесь термин разрушитель относится к низкомолекулярному агенту, который связывается с ядерным гормональным рецептором и последовательно понижает устойчивые уровни белка указанного рецептора. В некоторых вариантах разрушитель, как описано здесь, понижает устойчивые уровни эстрогенового рецептора по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%.
Используемый здесь термин селективный разрушитель эстрогеновых рецепторов или 8ΕΚΌ относится к низкомолекулярному агенту, который преимущественно связывается с эстрогеновыми рецепторами, в отличие от других рецепторов, и последовательно понижает стабильные уровни эстрогеновых рецепторов.
Используемый здесь термин ЕК-зависимые относится к заболеваниям или состояниям, которые не будут возникать или не будут возникать в той же степени при отсутствии эстрогеновых рецепторов.
Используемый здесь термин ЕК-опосредованные относится к заболеваниям или состояниям, которые возникают при отсутствии эстрогеновых рецепторов, но могут возникать в присутствии эстрогеновых рецепторов.
Используемый здесь термин ЕК-чувствительные относится к заболеваниям или состояниям, которые не будут возникать или не будут возникать в той же степени при отсутствии эстрогенов.
Используемый здесь термин рак относится к аномальному росту клеток, которые имеют тенденцию к пролиферации неконтролируемым путем и, в некоторых случаях, к метастазированию (распространению). Типы рака включают, но не ограничиваются солидными опухолями (такими как опухоли мочевого пузыря, кишечника, головного мозга, молочной железы, эндометрия, сердца, почек, легкого, матки, лимфатической ткани (лимфома), яичника, поджелудочной железы или других органов эндокринной системы (щитовидной железы), предстательной железы, кожи (меланома или базально-клеточный рак) или гематологическими опухолями (такими как лейкоз и лимфома) на любой стадии заболевания с метастазами или без метастаз.
Дополнительные неограничивающие примеры рака включают острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, адренокортикальную карциному, рак анального канала, рак аппендикса, астроцитому, атипичную тератоидную/рабдоидную опухоль, базально-клеточную карциному, рак желчного протока, рак мочевого пузыря, рак кости (остеосаркому и злокачественную фиброзную гистоцитому), глиому ствола головного мозга, опухоли мозга, опухоли мозга и спинного мозга, рак молочной железы, бронхиальные опухоли, лимфому Буркетта, рак шейки матки, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелолейкоз, колоректальный рак, краниофарингиому, кожную Т-клеточную лимфому, эмбриональные опухоли, рак эндометрия, эпендимобластому, эпендимому, рак пищевода, семейство опухолей типа саркомы Юинга, рак глаза, ретинобластому, рак мочевого пузыря, рак ЖКТ, желудочнокишечную карциноидную опухоль, желудочно-кишечную стромальную опухоль (О18Т), желудочнокишечную опухоль стромальных клеток, герминогенную опухоль, глиому, волосатоклеточный лейкоз, рак головы и шеи, гепатоклеточный (печеночный) рак, лимфому ходжкина, гипофарингеальный рак, внутриокулярную меланому, инсулиному (эндокринная часть поджелудочной железы), саркому Капоши, рак почки, гистоцитоз из клеток Лангерганса, рак гортани, лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острую миелоцитарную лейкемию, хронический лимфолейкоз, хроническую гранулоцитную лейкемию, волосатоклеточный лейкоз, рак печени, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, лимфому Буркетта, кожную Т-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжскинскую лимфому, лимфому, болезнь Вальденстрема, медуллобластому, медуллоэпителиому, меланому, мезотелиому, рак ротовой полости, хроническую гранулоцитную лейкемию, миелоидный лейкоз, множественную миелому, назофарингеальный рак, нейробластому, неходжскинскую лимфому, немелкоклеточный рак легкого, рак ротовой полости, рак ротоглотки, остеосаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому кости, рак яичников, эпителиальный рак яичников, эмбрионально-клеточную опухоль яичников, пограничную опухоль яичников, рак поджелудочной железы, папилломатоз, рак паращитовидных желез, рак полового члена, фарингеальный рак, паренхимальные опухоли промежуточной дифференциации, пинеобластому и супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, опухоль гипофиза, неоплазию плазматических клеток/множественную миелому, плевропульмональную бластому, первичную лимфому нервной системы, рак предстательной железы, ректальный рак, рак ренальных клеток (почки), ретинобластому, рабдомиосаркому, рак слюнной железы, саркому, саркому семейства опухолей Юинга, саркому Капоши, синдром Сезари, рак кожи, мелкоклеточный рак легкого, рак тонкого кишечника, саркому мягких тканей, саркому сквамозных клеток, рак желудка (кишечника), супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, Т-клеточную лимфому, тестикулярный рак, рак гортани, тимому и карциному тимуса, рак щитовидной железы, рак уретры, рак матки, саркому матки, вагинальный рак, рак влагалища, макроглобуленемию Валденстрома, опухоль Вилмса.
Используемые здесь термины совместное введение или т.п. означают введение выбранных терапевтических агентов отдельному пациенту и включают схемы лечения, при которых агенты вводят од- 122 023947 ним и тем же или другим путем введения, либо в одно и то же или разное время.
Используемый здесь термин эффективное количество или терапевтически эффективное количество относится к количеству вводимого агента или соединения, достаточному для облегчения до некоторой степени одного или более симптомов заболевания или состояния, по поводу которого проводится лечение. Результатом может быть ослабление и/или облегчение признаков, симптомов или причин заболевания, или любое другое желаемое изменение биологической системы. Например, эффективное количество для терапевтических применений представляет собой количество композиции, включающей раскрытое здесь соединение, необходимое для обеспечения клинически значимого снижения симптомов заболевания. Подходящее эффективное количество в любом индивидуальном случае необязательно определяется с использованием методик, таких как исследование нарастания дозы.
Используемый здесь термин усиливать или усиление означает повышение или продление желаемого эффекта либо по силе, либо по продолжительности. Таким образом, в отношении усиления эффекта терапевтических агентов термин усиление относится к способности повышать или продлевать эффект других терапевтических агентов на систему либо по силе, либо по продолжительности. Используемое здесь выражение усиливающее эффективное количество относится к количеству, достаточному для усиления эффекта другого терапевтического агента в желаемой системе.
Используемый здесь термин фармацевтическая комбинация означает продукт, полученный в результате смешивания или комбинирования более чем одного активного ингредиента, и включает как фиксированные, так и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин фиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и совместно вводимый агент, оба вводят пациенту совместно в форме единой субстанции или дозы. Термин нефиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и совместно вводимый агент, вводят пациенту в виде отдельных субстанций либо совместно, одновременно или последовательно без специфических временных интервалов, при этом такое введение обеспечивает эффективные уровни двух соединений в организме пациента. Последнее также применимо к коктейльной терапии, например введению трех или более активных ингредиентов.
Термин набор и готовое изделие используют как синонимы.
Метаболит описанного здесь соединения представляет собой производное такого соединения, которое образуется при метаболизме соединения. Термин активный метаболит относится к биологически активному производному соединения, которое образуется при метаболизме соединения. Используемый здесь термин подвергающийся метаболизму относится к совокупности процессов (включая, но без ограничения, реакции гидролиза и реакции, катализируемые ферментами), посредством которых конкретное вещество изменяется в организме. Таким образом, ферменты могут производить специфические структурные изменения соединения. Например, цитохром Р450 катализирует множество окислительных и восстановительных реакций, тогда как уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза катализирует перенос активированной молекулы глюкуроновой кислоты на ароматические спирты, алифатические спирты, карбоновые кислоты, амины и свободные сульфидрильные группы. Метаболиты описанных здесь соединений можно идентифицировать либо путем введения соединений в организм хозяина и анализа образцов ткани хозяина, либо путем инкубирования соединений с клетками печени ίη νίίτο и анализа полученных соединений.
Термин субъект или пациент охватывает млекопитающих. Примеры млекопитающих включают, но без ограничения, любого представителя класса млекопитающих: человека, низших приматов, таких как шимпанзе, и других видов человекообразных обезьян и обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки, и т.п. В одном аспекте млекопитающее представляет собой человек.
Используемые здесь термины лечить, лечение или терапия включают облегчение, смягчение или ослабление интенсивности по меньшей мере одного симптома заболевания или состояния, предупреждение дополнительных симптомов, подавление заболевания или состояния, например прекращение развития заболевания или состояния, облегчение заболевания или состояния, индукцию регрессии заболевания или состояния, ослабление состояния, вызванного заболеванием или состоянием, или прекращение симптомов заболевания или состояния профилактически и/или терапевтически.
Пути введения.
Подходящие пути введения включают, но без ограничения, пероральное, внутривенное, ректальное, аэрозольное, парентеральное, глазное, легочное, трансмукозальное, трандермальное, вагинальное, ушное, назальное и местное введение. Дополнительно, в качестве примера только, парентеральная доставка включает внутримышечные, подкожные, внутривенные, интрамедуллярные инъекции, а также интратекальные, прямые интравентикулярные, интраперитонеальные, интралимфатические и интраназальные инъекции.
В определенных вариантах соединение, как описанно здесь, вводят скорее местным, а не системным путем, например путем инъекции соединения непосредственно в орган, часто в виде депо-препарата
- 123 023947 или состава с замедленным высвобождением. В конкретных вариантах препараты длительного действия вводят путем инплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Кроме того, в других вариантах лекарственное средство вводят в направленной системе доставки лекарственного средства, например в липосоме, покрытой оболочкой с органспецифичным антителом. В таких вариантах липосомы направлены на орган и селективно захватываются в нем. В еще других вариантах соединения, как описано здесь, представлены в форме препарата с быстрым высвобождением, в форме препарата с пролонгированным высвобождением или в форме препарата с немедленным высвобождением. В еще других вариантах соединение, описанное здесь, вводится местно. Фармацевтические композиции/препараты
В некоторых вариантах описанные здесь соединения формулированы в фармацевтические композиции. Фармацевтические композиции приготовлены обычным способом с использованием одного или нескольких фармацевтически приемлемых неактивных ингредиентов, которые облегчают обработку активных соединений в препараты, которые используются фармацевтически. Подходящий препарат зависит от выбранного пути введения. Краткий обзор описанных здесь фармацевтических композиций можно найти, например, в РеттдЮп: ТЬе §аепсе апб Ргасйсе оГ РЬагтасу, №пе1ееп1Ь Ей (ЕаМоп. Ра.: Маек РиЬПйипд Сотрапу, 1995); Нооуег, 1оЬп Е., РеттдЮп'к РЬагтасеийса1 8с1епсе8, Маск РиЬШЫпд Со., Еа§1оп, Реппкукаша 1975; ЫЬегтап, Н.А. апб ЬасЬтап, Ь., Ейк., РЬагтасеиИса1 Эокаде Еогтк, Магсе1 Иескег, Ыете Уогк, Ν.Υ., 1980 и РЬагтасеийса1 Эокаде Еогтк апб Эгид ИеИуегу ЗуМетх 8еуеп1Ь Ей. (Ырршсой \νί1Папъ & \νίΠ<ίΐΊ81999), содержание которых включено полностью в настоящем описании посредство отсылки.
В некоторых вариантах предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
Здесь предложены фармацевтические композиции, которые включают соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый неактивный ингредиент. В некоторых вариантах описанные здесь соединения вводят в виде фармацевтических композиций, в которых соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль смешаны с другими активными ингредиентами, как в комбинированной терапии. В других вариантах фармацевтические композиции включают другие лекарственные или фармацевтические агенты, носители, адъюванты, консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты или эмульгаторы, вещества, способствующие растворению, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. В еще других вариантах фармацевтические композиции включают другие терапевтически ценные вещества.
Используемая здесь фармацевтическая композиция относится к смеси соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли с другими химическими компонентами (т.е. фармацевтически приемлемыми неактивными ингредиентами), такими как носители, вспомогательные вещества, связующие, наполнители, суспендирующие агенты, ароматизаторы, подсластители, дезинтегрирующие агенты, диспергирующие агенты, поверхностно-активные вещества, лубриканты, красители, разбавители, солюбилизаторы, увлажняющие агенты, пластификаторы, стабилизаторы, вещества, способствующие проникновению, смачивающие реагенты, пеногасители, антиоксиданты, консерванты, или одну или более чем одну их комбинацию. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм млекопитающего.
Терапевтически эффективное количество зависит, помимо прочего, от тяжести заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, активности используемого соединения и других факторов. Соединения необязательно используются в отдельности или в комбинации с одним или более терапевтическими агентами в качестве компонентов смесей.
Описанные здесь фармацевтические композиции вводят субъекту подходящими путями введения, включая, но без ограничения, пероральный, парентеральный (например, внутривенный, подкожный, внутримышечный), интраназальный, буккальный, местный, ректальный или трансдермальный пути введения. Описанные здесь фармацевтические композиции включают, но без ограничения, водные жидкие дисперсии, самоэмульгирующиеся дисперсии, твердые растворы, липосомальные дисперсии, аэрозоли, твердые лекарственные формы, порошки, составы с немедленным высвобождением, составы с контролируемым высвобождением, быстро расплавляющиеся препараты, таблетки, капсулы, пилюли, составы с задержанным высвобождением, составы с продленным высвобождением, составы с пульсирующим высвобождением, составы, содержащие множество частиц, и смешанные составы с немедленным и контролируемым высвобождением.
Фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, приготовлены обычном способом, таким как, в качестве примера только, способы обычного смешивания, растворения, гранулирования, изготовления драже, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсулирования, включения или прессования.
Фармацевтические композиции будут включать по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента в форме свободной кислоты или свободного основания, или в форме фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, описанные здесь способы и фармацевтические композиции включают применение Ν-оксидов (при необходимости),
- 124 023947 кристаллических форм, аморфных фаз, а также активных метаболитов этих соединений, имеющих такой же тип активности. В некоторых вариантах описанные здесь соединения существуют в несольватированной форме или сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Сольватированные формы представленных здесь соединений также считаются раскрытыми здесь.
Описанные здесь фармацевтические композиции, которые включают соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, формулированы в любую подходящую лекарственную форму, включая, но без ограничения, водные дисперсии для перорального введения, жидкости, гели, сиропы, элексиры, суспензии, твердые лекарственные формы для перорального введения, композиции с контролируемым высвобождением, быстро расплавляющиеся композиции, шипучие композиции, лиофилизированные композиции, таблетки, порошки, пилюли, драже, капсулы, композиции с задержанным высвобождением, композиции с пролонгированным высвобождением, композиции с пульсирующим высвобождением, композиции, состоящие из множества частиц, и смешанные композиции с немедленным высобождением и контролируемым высвобождением.
В некоторых вариантах фармацевтическая композиция приготовлена для внутривенной инъекции, подкожной инъекции, перорального введения или местного введения. В некоторых вариантах фармацевтическая композиция представляет собой таблетку, пилюлю, капсулу, жидкость, суспензию, гель, дисперсию, раствор, эмульсию, мазь или лосьон.
Фармацевтические препараты, которые применяют перорально, включают сбороновые (рикЬ-й!) капсулы, изготовленные из желатина, а также мягкие запечатанные капсулы, изготовленные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Сбороновые (рикй-Гй) капсулы содержат активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующие агенты, такие как крахмалы, и/или смазывающие вещества, такие как тальк или стеарат магния, и необязательно стабилизирующие агенты. В некоторых вариантах плотные капсулы не содержат каких-либо других ингредиентов, помимо оболочки капсулы и активного ингредиента. В мягких капсулах активные соединения растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как нелетучие масла, вазелиновое масло или жидкие полиэтиленгликоли. В некоторых вариантах добавлены стабилизаторы.
Все препараты для перорального введения находятся в дозировках, подходящих для такого введения.
В одном аспекте твердые лекарственные формы для перорального введения приготовлены путем смешивания соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли с одним или несколькими из следующих ингредиентов: антиоксиданты, ароматизаторы и носители, такие как связующие, суспендирующие агенты, дезинтегрирующие агенты, наполнители, поверхностно-активные вещества, солюбилизаторы, стабилизаторы, смазывающие вещества, смачивающие агенты и разбавители.
В некоторых вариантах описанные здесь твердые лекарственные формы представлены в форме таблетки (включая суспензионную таблетку, быстрорастворимую таблетку, таблетку для разжевывания, быстрораспадающуюся таблетку, шипучую таблетку или таблетку в виде капсулы), пилюли, порошка, капсулы, твердой дисперсии, твердого раствора, биоразлагаемой лекарственной формы, составов с контролируемым высвобождением, лекарственных форм с пульсирующим высвобождением, лекарственных форм, состоящих из множества частиц, шариков, пеллет, гранул. В других вариантах фармацевтическая композиция представлена в форме порошка. В еще других вариантах фармацевтическая композиция представлена в форме таблетки. В других вариантах фармацевтическая композиция представлена в форме капсулы.
В некоторых вариантах твердые лекарственные формы, например таблетки, шипучие таблетки и капсулы, приготовлены путем смешивания частиц соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли с одним или несколькими фармацевтическими вспомогательными веществами с образованием композиции в виде объемной смеси. Объемную смесь легко разделяют на стандартные лекарственные формы равной эффективности, такие как таблетки, пилюли и капсулы. В некоторых вариантах отдельные стандартные лекарственные формы включают пленочные покрытия. Эти препараты изготовлены с использованием обычных методов изготовления.
Обычные методы изготовления включают, например, один метод или комбинацию методов: (1) сухое смешивание, (2) прямое прессование, (3) помол, (4) сухое и неводное гранулирование, (5) влажное гранулирование или (6) спекание. Другие способы включают, например, сушку распылением, дражирование, гранулирование из расплава, гранулирование, сушку распылением в псевдоожиженном слое или покрытие (например, метод Вюрстера), тангенциальное покрытие, верхнее покрытие, таблетирование, экструдирование и т.д.
В некоторых вариантах таблетки содержат пленку, окружающую готовую прессованную таблетку. В некоторых вариантах пленочное покрытие обеспечивает задержанное высвобождение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли из препарата. В других вариантах пленочное покрытие способствует удобству пациента (например, покрытия Орабгу® или сахарное покрытие). Пленочные покрытия, включающие Орабгу®, как правило, составляют примерно от 1 до примерно 3% массы
- 125 023947 таблетки.
Капсула изготовлена, например, путем помещения объемной смеси композиции описанного выше соединения внутрь капсулы. В некоторых вариантах композиции (неводные суспензии и растворы) помещены в мягкие желатиновые капсулы. В других вариантах композиции помещены в стандартные желатиновые капсулы или нежелатиновые капсулы, такие как капсулы, содержащие ГПМЦ. В других вариантах композиции помещены в капсулу с покрытыми частицами (кргшИе сар§и1е), которую можно принять внутрь целиком или открыть и высыпать содержимое на пищу перед едой.
В различных вариантах частицы соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, и одно или несколько вспомогательных веществ подвергают сухому смешиванию и прессованию в массу, такую как таблетка, имеющую достаточную твердость для обеспечения фармацевтической композиции, которая распадается преимущественно в течение примерно 30, менее чем примерно 35, менее чем примерно 40, менее чем примерно 45, менее чем примерно 50, менее чем примерно 55 или менее чем примерно 60 мин после перорального введения, высвобождая, таким образом, композицию в содержимое желудочно-кишечного тракта.
В еще других вариантах изготавливают также шипучие порошки. Шипучие соли также используют для диспергирования лекарственных средств в воде для перорального введения.
В некоторых вариантах фармацевтические твердые лекарственные формы для перорального введения формулированы для обеспечения контролируемого высвобождения активного соединения. Контролируемое высвобождение относится к высвобождению активного соединения из содержащей его лекарственной формы в соответствии с желаемым профилем, в течение продолжительного периода времени.
Профили контролируемого высвобождения включают, например, профили замедленного высвобождения, пролонгированного высвобождения, пульсирующего высвобождения и отсроченного высвобождения. В отличие от композиций с немедленным высвобождением композиции с контролируемым высвобождением делают возможной доставку агента субъекту в течение продолжительного периода времени в соответствии с заранее определенным профилем. Такие скорости высвобождения обеспечивают терапевтически эффективные уровни агента в течение продолжительного периода времени и посредством этого обеспечивают более длительный период фармакологического ответа, минимизируя в то же время неблагоприятные эффекты по сравнению с обычными лекарственными формами с быстрым высвобождением. Такие длительные периоды ответа обеспечивают много преимуществ, присущих таким композициям, не достижимых соответствующими короткодействующими препаратами с немедленным высвобождением.
В некоторых вариантах описанные здесь твердые лекарственные формы изготовлены в виде лекарственных форм для перорального введения с отсроченным высвобождением, покрытых энтеросолюбильным покрытием, то есть в виде лекарственной формы фармацевтической композиции, как описано здесь, для перорального введения, в которой использовано энтеросолюбильное покрытие для осуществления высвобождения в тонкой кишке или толстой кишке. В одном аспекте лекарственные формы с энтеросолюбильным покрытием представляют собой прессованную или формованную, или экструдированную таблетку/форму (покрытую или непокрытую), содержащую гранулы, порошок, шарики, зерна или частицы активного ингредиента и/или других компонентов композиции, которые сами по себе имеют покрытие или не имеют покрытия. В одном аспекте лекарственная форма для перорального введения с энтеросолюбильным покрытием представляет собой капсулу, содержащую пеллеты, зерна или гранулы.
Для нанесения покрытий применяют обычные методы покрытия, такие как распылительное покрытие или дражирование. Толщина покрытия должна быть достаточной для обеспечения того, чтобы пероральная лекарственная форма оставалась неповрежденной до достижения желаемой области местной доставки в кишечнике.
В других вариантах доставку композиций, описанных здесь, осуществляют с использованием лекарственных форм с пульсирующим высвобождением.
Лекарственная форма с пульсирующим высвобождением может обеспечить один или несколько импульсов немедленного высвобождения в заранее определенные моменты времени после контролируемого периода задержки или в определенных участках. Примеры лекарственных форм с пульсирующим высвобождением и способы их получения описаны в патентах США № 5011692, 5017381, 5229135, 5840329 и 5837284. В одном варианте лекарственная форма с пульсирующим высвобождением включает две группы частиц (то есть состоит из множества частиц), при этом каждая группа содержит описанную здесь композицию. Первая группа частиц обеспечивает в основном дозу с немедленным высвобождением активного соединения при приеме внутрь млекопитающим. Первая группа частиц является непокрытой или содержит покрытие и/или герметик. В одном аспекте вторая группа частиц содержит покрытые частицы. Покрытие на второй группе частиц обеспечивает задержку примерно от 2 до примерно 7 ч после приема внутрь перед высвобождением второй дозы. Подходящие покрытия для фармацевтических композиций описаны здесь и в данной области техники.
В некоторых вариантах предложены фармацевтические композиции, которые содержат частицы соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, и по меньшей мере один дисперги- 126 023947 рующий агент или суспендирующий агент для перорального введения субъекту. В некоторых вариантах композиции представляют собой порошок и/или гранулы для суспензии, и при смешивании с водой получают, по существу, однородную суспензию.
В одном аспекте жидкие лекарственные формы композиций для перорального введения представляют собой водные суспензии, выбранные из группы, включающей, но без ограничения, фармацевтически приемлемые водные дисперсии, эмульсии, растворы, элексиры, гели и сиропы для перорального введения; см., например, 8шдк е1 а1.., Епсус1ореО1а о£ РЬагтасеийса1 ТесЬпо1оду, 2-е изд., с. 754-757 (2002). Дополнительно к частицам соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли жидкие лекарственные формы содержат добавки, такие как (а) дезинтегрирующие агенты; (Ь) диспергирующие агенты; (с) смачивающие агенты; (О) по меньшей мере один консервант; (е) повышающие вязкость агенты; (£) по меньшей мере один подсластитель и (д) по меньшей мере один ароматизатор. В некоторых вариантах водные дисперсии, кроме того, содержат кристаллический ингибитор.
Композиции для буккального введения, которые содержат соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, вводят с применением множества композиций, известных в данной области. Например, такие композиции включают, но без ограничения, патенты США № 4229447, 4596795, 4755386 и 5739136. К тому же, лекарственные формы для буккального введения, описанные здесь, необязательно дополнительно содержат биоразлагаемый (гидролизуемый) полимерный носитель, который также способствует адгезии лекарственной формы к слизистой оболочке щеки. Для буккального или сублингвального введения композиции необязательно имеют форму таблеток, пластинок или гелей, изготовленных обычным способом.
В некоторых вариантах соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль изготовлена в виде части трансдермальной лекарственной формы. В одном варианте композиции для трансдермального введения, описанные здесь, включают три компонента: (1) композицию соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли; (2) вещество, способствующее проникновению; и (3) водный адъювант. В некоторых вариантах композиции для трансдермального введения содержат компоненты, такие как, но без ограничения, желирующие агенты, основы кремов и мазей и т.п. В некоторых вариантах композиции для трансдермального введения содержат тканевую или нетканевую основу для усиления всасывания и предотвращения удаления композиции для трансдермального введения с кожи. В других вариантах описанные здесь композиции для трандермального введения поддерживают насыщенное или перенасыщенное состояние для стимуляции диффузии в кожу.
В одном аспекте в композициях, подходящих для трансдермального введения описанных здесь соединений, используют устройства для трансдермальной доставки и пластыри для трансдермальной доставки, и эти композиции представляют собой липофильные эмульсии или забуференные водные растворы, растворенные и/или диспергированные в полимере или связывающем веществе. В одном аспекте такие пластыри разработаны для непрерывной, прерывистой доставки фармацевтических агентов или доставки фармацевтических агентов по требованию. Более того, трансдермальная доставка описанных здесь соединений осуществляется посредством ионтофоретических пластырей и т.п. В одном аспекте пластыри для трансдермального введения обеспечивают контролируемое высвобождение активного соединения. В одном аспекте устройства для трансдермальной доставки представлены в форме повязки, содержащей основу, резервуар, содержащий соединение, необязательно с носителями, необязательно скорость-контролирующий барьер для доставки соединения в кожу хозяина с контролируемой или заранее определенной скоростью в течение продолжительного периода времени, и средство для фиксирования устройства к коже.
В одном аспекте соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль представлено в форме фармацевтичесской композиции, подходящей для внутримышечной, подкожной или внутривенной инъекции. В одном аспекте композиции, подходящие для внутримышечной, подкожной или внутривенной инъекции, содержат физиологически приемлемые стерильные водные и неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, и стерильные порошки для восстановления в стерильных растворах или дисперсиях для инъекции. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин, кремофор и т.п.), растительные масла и органические сложные эфиры, такие как этилолеат. В некоторых вариантах композиции, подходящие для подкожной инъекции, содержат такие добавки, как консерванты, смачивающие агенты, эмульгаторы и диспергирующие агенты. Пролонгированное всасывание лекарственной формы для инъекций обусловлено применением агентов, замедляющих всасывание, таких как моностеарат алюминия и желатин.
Для внутривенных инъекций описанные здесь соединения приготовлены в водных растворах, предпочтительно в физиологически совместимых буферах, таких как раствор Хенкса, раствор Рингера или физиологический раствор.
Для трансмукозального введения используют вещества, способствующие проникновению, подходящие для преодолеваемого барьера. В большинстве случаев такие вещества, способствующие проникновению, известны в данной области. Для других парентеральных инъекций подходящие композиции включают водные или неводные растворы, предпочтительно с физиологически совместимыми буферами
- 127 023947 или вспомогательными веществами. Такие вспомогательные вещества известны в данной области техники.
Парентеральные инъекции включают болюсную инъекцию и/или непрерывную инфузию. Композиции для инъекций необязательно представлены в стандартной лекарственной форме, например ампулах или контейнерах на несколько доз, с добавлением консерванта. В некоторых вариантах фармацевтическая композиция, описанная здесь, представлена в форме, подходящей для парентеральной инъекции, в виде стерильных суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных наполнителях и содержит агенты для изготовления лекарственных форм, такие как суспендирующие агенты, стабилизаторы и/или диспергирующие агенты. В одном аспекте активный ингредиент представлен в форме порошка для разведения в подходящем наполнителе, например стерильной арирогенной воде, перед применением.
В определенных вариантах используются системы доставки фармацевтических соединений, такие как, например, липосомы и эмульсии. В определенных вариантах предложенные здесь композиции также необязательно содержат мукоадгезивный полимер, выбранный, например, из карбоксиметилцеллюлозы, карбомера (полимера акриловой кислоты), поли(метилметакрилата), полиакриламида, поликарбофила, сополимера акриловой кислоты и бутилакрилата, альгината натрия и декстрана.
В некоторых вариантах описанные здесь соединения вводят местно и изготовлены в форме множества композиций для местного введения, таких как растворы, суспензиии, лосьоны, гели, пасты, лекарственные шпатели, бальзамы, кремы или мази. Такие фармацевтические композиции необязательно содержат солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты, увеличивающие тоничность, буферы и консерванты.
Способы дозирования и схемы лечения.
В одном варианте соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли используют для изготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения заболеваний или состояний у млекопитающего, которые будут оказывать благоприятное воздействие посредством уменьшения активности эстрогеновых рецепторов. Способы лечения любого из описанных здесь заболеваний или состояний у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включает введение указанному млекопитающему фармацевтических композиций, содержащих по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, активный метаболит, пролекарство или его фармацевтически приемлемый сольват в терапевтически эффективных количествах.
В определенных вариантах композиции, содержащие описанное здесь соединение(я), вводят для профилактического и/или терапевтического лечения. В определенных терапевтических применениях композиции вводят пациенту, уже страдающему заболеванием или состоянием, в количестве, достаточном для лечения или, по меньшей мере, частичного купирования по меньшей мере одного из симптомов заболевания или состояния. Количества, эффективные для такого применения, зависят от тяжести и течения заболевания или состояния, предшествующей терапии, состояния здоровья пациента, массы тела и ответной реакции на лекарственные средства, и заключения лечащего врача. Терапевтически эффективные количества необязательно определяют способами, включающими, но без ограничения, клиническое испытание с увеличением дозы.
В профилактических применениях композиции, содержащие описанные здесь соединения, вводят пациенту, чувствительному или имеющему риск развития конкретного заболевания, нарушения или состояния. Такое количество определяют как профилактически эффективное количество или доза. В таком применении точные количества также зависят от состояния здоровья пациента, массы тела и т.п. При применении у пациента эффективные количества для такого применения будут зависеть от тяжести и течения заболевания, нарушения или состояния, предшествующей терапии, состояния здоровья пациента и ответной реакции на лекарственные средства, и заключения лечащего врача. В одном аспекте профилактическое лечение включает введение фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, млекопитающему, который ранее испытывал по меньшей мере один симптом заболевания, по поводу которого проводится лечение, и находится в ремиссии, для предотвращения возвращения симптомов заболевания или состояния.
В определенных вариантах, когда состояние пациента не улучшается, по усмотрению врача введение соединений может быть постоянным, то есть в течение длительного периода времени, в том числе введение в течение жизни пациента, с тем чтобы облегчить или иным образом контролировать или ограничить симптомы заболевания или состояния пациента.
В определенных вариантах, в случае, когда состояние пациента улучшается, доза подлежащего введению лекарственного средства временно снижается или прием временно приостанавливается на определенный промежуток времени (то есть лекарственные каникулы). В определенных вариантах длительность лекарственных каникул составляет от 2 дней до 1 года, включая в качестве примера только 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12, 15, 20, 28 или более 28 дней. Уменьшение дозы во время лекарственных каникул составляет в качестве примера только 10-100%, включая в качестве примера только 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 и 100%.
После наступления улучшения состояния пациента при необходимости вводят поддерживающую дозу. Затем, в конкретных вариантах дозировку или частоту введения, или и то, и другое, снижают в зависимости от симптомов, до уровня, на котором поддерживается улучшение состояние заболевания, на- 128 023947 рушения или состояния.
Однако в определенных вариантах пациенту может потребоваться периодическое лечение долговременно при любом повторном возникновении симптомов.
Количество введенного агента, которое соответствует таком количеству, варьирует в зависимости от факторов, таких как конкретное соединение, стадия заболевания и его тяжесть, индивидуальные параметры (например, масса тела, пол) субъекта или хозяина, нуждающегося в лечении, но, тем не менее, определяется в соответствии с конкретными обстоятельствами случая, включая, например, конкретный вводимый агент, путь введения, состояние, по поводу которого проводят лечение, и субъекта или хозяина, проходящего лечение.
В большинстве случаев, тем не менее, дозы, применяемые для лечения взрослого человека, обычно находятся в диапазоне 0.01-5000 мг в сутки. В одном аспекте дозы, применяемые для лечения взрослого человека, изменяются от примерно 1 до примерно 1000 мг в сутки. В одном варианте необходимая доза удобно представлена в виде однократной дозы или разделенных доз, вводимых одновременно или с подходящими интервалами, например в виде двух, трех, четырех или более субдоз в сутки.
В одном варианте суточные дозы, подходящие для описанного здесь соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, составляют от приблизительно 0.01 до 50 мг/кг массы тела. В некоторых вариантах суточная доза или количество активного ингредиента в лекарственной форме ниже или выше указанных здесь диапазонов в зависимости от числа переменных в отношении индивидуальной схемы лечения. В различных вариантах суточные и единичные дозы изменяются в зависимости от числа переменных, включающих, но без ограничения, активность используемого соединения, заболевание или состояние, по поводу которого проводят лечение, путь введения, потребности индивидуального субъекта, тяжесть заболевания или состояния, по поводу которого проводят лечение, и заключение лечащего врача.
Токсичность и терапевтическую эффективность таких схем лечения определяют с помощью стандартных фармацевтических процедур в клеточных культурах или на экспериментальных животных, включая, но без ограничения, определение средней смертельной дозы (ЬИ50) и средней эффективной дозы (ΕΌ50). Соотношение дозы между токсическим и терапевтическим эффектами называется терапевтическим индексом и выражается в виде соотношения между ЬИ50 и ΕΌ50. В определенных вариантах данные, полученные из опытов с клеточными культурами и исследований на животных, используют для определения диапазона терапевтически эффективных суточных доз и/или терапевтически эффективного количества единичной дозы для применения у млекопитающих, включая человека. В некоторых вариантах количество суточной дозы описанных здесь соединений лежит в диапазоне циркулирующих концентраций, что включает ΕΌ50 с минимальной токсичностью. В определенных вариантах суточная доза и/или количество единичной дозы может варьировать внутри этого диапазона в зависимости от используемой лекарственной формы и используемого пути введения. Комбинированная терапия
В определенных случаях может быть приемлемым введение по меньшей мере одного соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими агентами. В определенных вариантах фармацевтическая композиция, кроме того, содержит один или несколько противораковых агентов.
В одном варианте терапевтическая эффективность одного из описанных здесь соединений улучшена путем введения адъюванта (т.е. сам по себе адъювант оказывает минимальный терапевтический положительный эффект, но в комбинации с другим терапевтическим агентом общий терапевтический эффект для пациента усиливается). Или, в некоторых вариантах, положительный эффект, испытываемый пациентом, увеличивают путем введения одного из описанных здесь соединений с другим терапевтическим агентом (что также включает терапевтическую схему), который также оказывает терапевтический положительный эффект.
В одном конкретном варианте соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят совместно со вторым терапевтическим агентом, при этом соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и второй терапевтичекий агент модулируют различные аспекты заболевания, нарушения или состояния, по поводу которого проводится лечение, обеспечивая, таким образом, больший общий положительный эффект, чем введение каждого терапевтического агента по отдельности.
В любом случае, независимо от заболевания, нарушения или состояния, по поводу которого проводится лечение, общий положительный эффект, испытываемый пациентом, является просто аддитивным для двух терапевтических агентов, или пациент испытывает синергический положительный эффект.
В определенных вариантах различные терапевтически эффективные дозы описанных здесь соединений будут использованы для приготовления фармацевтической композиции и/или в схемах лечения, когда раскрытые здесь соединения вводят в комбинации с одним или более чем одним дополнительным агентом, например дополнительным терапевтически эффективным лекарственным средством, адъювантом или т.п. Терапевтически эффективные дозы лекарственных средств и других агентов, предназначенных для использования в схемах комбинированного лечения, необязательно определяются способами, аналогичными способам, изложенным выше для самих активных ингредиентов. Более того, описанные здесь способы предупреждения/лечения охватывают применение равномерного дозирования, т.е. обеспе- 129 023947 чения более частых, более низких доз с тем, чтобы минимизировать токсические побочные эффекты. В некоторых вариантах схема комбинированного лечения охватывает схемы лечения, при которых введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли начинается до, в течение или после лечения описанным здесь вторым агентом, и продолжается до некоторого времени во время лечения вторым агентом или после прекращения лечения вторым агентом. Он также включает виды лечения, при которых соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и второй агент, используемый в комбинации, вводят одновременно или в разное время, и/или с уменьшающимися или увеличивающимися интервалами в течение периода лечения. Комбинированное лечение дополнительно включает периодическое лечение, которое начинается и прекращается в различное время, чтобы способствовать клиническому лечению пациента.
Следует понимать, что схема дозирования для лечения, предупреждения или облегчения состояния(й), для которого(ых) ослабление желательно, изменяется в соответствии с различными факторами (например, заболевание, нарушение или состояние, которым страдает пациент; возраст, масса тела, пол, диету и состояние здоровья пациента). Таким образом, в некоторых случаях фактически используемая схема дозирования изменяется и в некоторых вариантах отклоняется от схем дозирования, изложенных здесь.
Для описанных здесь комбинированных видов терапий дозы вводимых совместно соединений изменяются в зависимости от типа вводимого совместно лекарственного средства, от конкретного используемого лекарственного средства, от заболевания или состояния, по поводу которого проводится лечение, и т.д. В дополнительных вариантах при совместном введении с одним или несколькими другими терапевтическими агентами предложенные здесь соединения вводят либо одновременно с одним или несколькими другими терапевтическими агентами, либо последовательно.
В комбинированных терапиях множество терапевтических агентов (один из которых представляет собой одно из описанных здесь соединений) вводят в любом порядке или даже одновременно. При одновременном введении многочисленные терапевтические агенты представлены, в качестве примера только, в виде единичной стандартной форме или в виде многократных форм (например, в виде единой пилюли или в виде двух отдельных пилюль).
Соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, а также комбинированные виды терапии вводят до, во время или после проявления заболевания или состояния, и время введения композиции, содержащей соединение, может варьировать. Таким образом, в одном варианте описанные здесь соединения применяют профилактически и вводят длительно субъектам, предрасположенным к развитию состояний или заболеваний, с тем, чтобы предотвратить проявление заболевания или состояния. В другом варианте соединения и композиции вводят субъекту в течение или как можно быстрее после возникновения симптомов. В конкретных вариантах описанное здесь соединение вводят как можно быстрее после того, как начало заболевания или состояния обнаружено или предполагается, и в течение времени, необходимого для лечения заболевания. В некоторых вариантах длительность лечения изменяется для каждого субъекта, и длительность определяют с использованием известных критериев. Например, в конкретных вариантах описанное здесь соединение или содержащую соединение композицию вводят в течение по меньшей мере 2 недель, примерно от 1 месяца до 5 лет.
Иллюстративный агент для использования в комбинированной терапии.
В некоторых вариантах способы лечения зависимых от эстрогеновых рецепторов или опосредованных эстрогеновыми рецепторами состояний или заболеваний, таких как пролиферативные нарушения, включающие рак, предусматривают введение млекопитающему соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим агентом.
В некоторых вариантах соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль применяют в сочетании с гормоноблокирующей терапией, химиотерапией, радационной терапией, терапией моноклональными антителами или их комбинациями.
Гормоноблокирующая терапия включает применение агентов, которые блокируют выработку эстрогенов или блокируют эстрогеновые рецепторы. В некоторых вариантах гормоноблокирующая терапия включает применение модуляторов эстрогеновых рецепторов и/или ингибиторов ароматазы. Модуляторы эстрогеновых рецепторов включают производные трифенилэтилена (например, тамоксифен, торемифен, дролоксифен, 3-гидрокситамоксифен, идоксифен, ТАТ-59 (фосфорилированное производное 4гидрокситамоксифена) и ОУ5638 (карбоновое производное тамоксифена); нестероидные модуляторы эстрогеновых рецепторов (например, ралоксифен, ЬУ353381 (8ЕКМ3) и ЬУ357489); стероидные модуляторы эстрогеновых рецепторов (например, Ю-182,780). Ингибиторы ароматазы включают стероидные ингибиторы ароматазы и нестероидные ингибиторы ароматазы. Стероидные ингибиторы ароматазы включают, но без ограничения, экземестан. Нестероидные ингибиторы ароматазы включают, но без ограничения, анастрозол и летрозол.
Химиотерапия включает применение противораковых агентов.
Моноклональные антитела включают, но без ограничения, трастузумаб (герсептин).
В некоторых вариантах по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, предназна- 130 023947 ченный для применения в комбинации с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, включает один или несколько из следующих агентов: абиратерон, абареликс; адриамицин; актиномицин; ацивицин; акларубицин; акодазола гидрохлорид; акронин; адозелезин; альдеслейкин; алемтузумаб; аллопуринол; алитретиноин; алтретамин; амбомицин; аметантрона ацетат; аминоглутетимид; аминолевулиновая кислота; амифостин; амсакрин; анастрозол; антрамицин; апрепитант; арсения триоксид; аспарагиназа; асперлин; азацитидин; азетепа; азотомицин; батимастат; бендамустина гидрохлорид; бензодепа; бевацизумаб; бексаротен; бикалутамид; бизантрена гидрохлорид; биснафид димезилат; бизелезин; блеомицин; блеомицина сульфат; бортезомиб; брехинар натрия; бропиримин; бусульфан; кактиномицин; калюстерон; карацемид; карбитимер; карбоплатин; кармустин; карубицина гидрохлорид; карзелезин; капецитабин; цедефингол; цетуксимаб; хлорамбуцил; циролемицин; цисплатин; кладрибин; клофарабин; криснатол мезилат; циклофосфамид; цитарабин; дакарбазин; дазатиниб; даунорубицина гидрохлорид; дактиномицин; дарбепоэтин альфа; децитабин; дегареликс; денилейкин дифтитокс; дексормаплатин; дексразоксана гидрохлорид; дезагуанин; дезагуанина мезилат; диазиквон; доцетаксел; доксорубицин; доксорубицина гидрохлорид; дролоксифен; доролоксифена цитрат; дромостанолона пропионат; диазомицин; эдатрексат; эфлорнитина гидрохлорид; элсамитруцин; элтромбопаг оламина; энлоплатин; энпромат; эпипропидин; эпирубицина гидрохлорид; эпоэтин альфа; эрбулозол; эрлотиниба гидрохлорид; эзорубицина гидрохлорид; эстрамустин; эстрамустина натрия фосфат; этанидазол; этопозид; этопозида фосфат; этоприн; эверолимус; экземестан; фадрозола гидрохлорид; фазарабин; фенретинид; филграстим; флоксуридин; флударабина фосфат; фторурацил; фторцитабин; фосхидон; фостриецин натрия; фулвестрант; гефитиниб; гемцитабин; гемцитабина гидрохлорид; гемцитабин-цисплатин; гемтузумаб озогамицин; госерелина ацетат; гистрелина ацетат; гидроксимочевина; идарубицина гидрохлорид; ифосфамид; иимофозин; ибритумомаб тиуксетан; идарубицин; ифосфамида; иматиниба мезилат; имиквимод; интерлейкин II (включая рекомбинантный интерлейкин II или т1Ь2), интерферон альфа-2а; интерферон альфа-2Ъ; интерферон альфа-п1; интерферон альфа-п3; интерферон бета-1а; интерферон гамма-1Ь; ипроплатин; иринотекана гидрохлорид; иксабепилон; ланреотида ацетат; лапатиниб; леналидомид; летрозол; леупролида ацетат; лейковорин кальция; леупролида ацетат; левамизол; липосомальный цитарабин; лиарозола гидрохлорид; ломотрексол натрия; ломустин; лозоксантрона гидрохлорид; мазопрокол; майтанзин; мехлорэтамина гидрохлорид; мегестерола ацетат; меленгестерола ацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрия; метоксален; метоприн; метуредепа; митиндомид; митокарцин; митокромин; митогиллин; митомалцин; митомицин С; митоспер; митотан; митоксантрона гидрохлорид; микофеноловая кислота; нандролон фенилпропионат; неларабин; нилотиниб; нокодазое; нофетумомаб; ногаламицин; офатумумаб; опрелвекин; ормаплатин; оксаплатин; оксисуран; паклитаксел; палифермин; палоносетрона гидрохлорид; памидронат; пегфилграстим; пеметрексед динатрия; пентостатин; панитумумаб; пазопаниба гидрохлорид; пеметрексед динатрий; плериксафор; пралатрексат; пегаспаргаза; пелиомицин; пентамустин; пепломицина сульфат; перфосфамид; пипоброман; пипосульфан; пироксантрона гидрохлорид; пликамицин; пломестан; порфимер натрия; порфиромицин; преднимустин; прокарбазина гидрохлорид; пуромицин; пуромицина гидрохлорид; пуразофурин; хинакрин; ралоксифена гидрохлорид; расбуриказа; рекомбинантная бивалентная вакцина против ВИЧ; рекомбинантная четырехвалентная вакцина против ВИЧ; рибоприн; роглетимид; ритуксимаб; ромидепсин; ромиплостим; сафингол; сафингола гидрохлорид; сарграмостим; семустин; симтразен; сипулейцел-Т; сорафениб; спарфозат натрия; спарсомицин; спирогермания гидрохлорид; спиромустин; спироплатин; стрептонигрин; стрептозоцин; сулофенур; сунитиниба малат; тализомицин; тамоксифена цитрат; текогалан натрия; тегафур; телоксантрона гидрохлорид; темозоломид; темопорфин; темсиролимус; тенипозид; тероксирон; тестолактон; талидомид; тиамиприн; тиогуанин; тиотепа; тиазофурин; тирапазамин; топотекана гидрохлорид; торемифен; тозитумомаб; тозитумомаб и иода-131 тозитумомаб; трастузумаб; трестолона ацетат; третиноин; трицирибина фосфат; триметрексат; триметрексата глюкуронат; трипторелин; тубулозола гидрохлорид; урацил-мустард; уредепа; валрубицин; вапреотид; вертепорфин; винбластин; винбластина сульфат; винкристина сульфат; виндезин; виндезина сульфат; винепидина сульфат; винглицината сульфат; винлеурозина сульфат; винорелбина тартрат; винрозидина сульфат; винзолидина сульфат; вориностат; ворозол; зениплатин; зиностатин; золедроновая кислота; и зорубицина гидрохлорид.
В некоторых вариантах по меньшей мере один дополнительный химиотерапевтический агент выбран, в качестве примера только, из алемтузумаба, триоксида арсения, аспарагиназы (пегилированной или непегилированной), бевацизумаба, цетуксимаба, соединений на основе платины, таких как цисплатин, кладрибина, даунорубицина/доксорубицина/идарубицина, иринотекана, флударабина, 5фторурацила, гемтузумаба, метотрексата, таксола, темозоломида, тиогуанина или классов лекарственных средств, включающих гормоны (аналоги гормонов, высвобождающие антиэстроген, антиандроген или гонадотропин), интерферонов, таких как альфа-интерферон, азотистого иприта, такого как бусульфан или мелфалан, или мехлорэтамин, ретиноидов, таких как третиноин, ингибиторов топоизомеразы, таких как иринотекан или топотекан, ингибиторов тирозинкиназы, таких как гефинитиниб или иматиниб, или агентов для лечения признаков или симптомов, вызванных такой терапией, включая аллопуринол, филграстим, гранисетрон/ондансетрон/палоносетрон, дронабинол.
В одном аспекте соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят или
- 131 023947 формулируют в комбинации с одним или несколькими противораковыми агентами. В некоторых вариантах один или несколько противораковых агентов являются проапоптотическими агентами. Примеры противораковых агентов включают, но без ограничения, любые из следующих агентов: госсипол, генасенс, полифенол Е, хлорфузин, полностью транс-ретиноевая кислота (АТКА), бриостатин, родственный фактору некроза опухоли, апоптоз-индуцирующий лиганд (ТКА[П), 5-аза-2'-деоксицитидин, полностью транс-ретиноевая кислота, доксорубицин, винкристин, этопозид, гемцитабин, иматиниб, гелданамицин, 17-^аллиламино-17-деметоксигелданамицин (17-ААС), флавопиридол, ΕΥ294002, бортезомиб, трастузумаб, ВАΥ 11-7082, РКС412 или ΡΌ184352, паклитаксел и аналоги паклитаксела. Соединения, которые имеют базовый таксановый скелет в качестве общего структурного признака, также показали способность к купированию клеток в 02-М фазах благодаря стабилизированным микротрубочкам и могут быть эффективными для лечения рака в комбинации с описанными здесь соединениями.
Дополнительные примеры противораковых агентов для применения в комбинации с соединением формулы (I) или его фармацевтической солью включают ингибиторы передачи сигнала с участием митоген-активированной протеинкиназы, например И0126, ΡΌ98059, ΡΌ184352, ΡΌ0325901, АККУ-142886, 8В239063, 8Р600125, ВАΥ 43-9006, вортманнин или ΕΥ294002; ингибиторы 8ук; ингибиторы тТОК и антитела (например, ритуксан).
Дополнительные примеры противораковых агентов для применения в комбинации с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью включают ингибиторы ароматазы. Ингибиторы ароматазы включают стероидные ингибиторы ароматазы и нестероидные ингибиторы ароматазы. Стероидные ингибиторы ароматазы включают, но без ограничения, экземестан. Нестероидные ингибиторы ароматазы включают, но без ограничения, анастрозол и летрозол.
Еще другие противораковые агенты для применения в комбинации с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью включают алкилирующие агенты, антиметаболиты, продукты природного происхождения или гормоны, например азотистые иприты (например, мехлорэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил и т.д.), алкилсульфонаты (например, бусульфан), нитрозомочевины (например, кармустин, ломустин и т.д.) или триазины (декарбазин и т.д.). Примеры антиметаболитов включают, но без ограничения, аналоги фолиевой кислоты (например, метотрексат) или аналоги пиримидина (например, цитарабин), аналоги пурина (например, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин).
Примеры продуктов природного происхождения для применения в комбинации с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью включают, но без ограничения, алкалоиды барвинка (например, винбластин, винкристин), эпиподофиллотоксины (например, этопозид), антибиотики (например, даунорубицин, доксорубицин, блеомицин), ферменты (например, Ь-аспарагиназа) или модификаторы биологического ответа (например, интерферон альфа).
Примеры алкилирующих агентов для применения в комбинации с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью включают, но без ограничения, азотистые иприты (например, мехлорэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил, мелфалан и т.д.), этиленимин и метилметамины (например, гексаметилмеламин, тиотепа), алкилсульфонаты (например, бусульфан), нитрозомочевины (например, кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин и т.д.) или триазены (декарбазин и т.д.).
В некоторых вариантах соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль применяется для лечения рака в комбинации со вторым: антиэстрогеном (например, тамоксифен) или антиандрогеном (например, бикалутамид, флутамид), аналогом гонадотропин-рилизинг гормона (например, леупролид).
Другие агенты, которые могут применяться в описанных здесь способах и композициях для лечения или предупреждения рака, включают платиновые координационные комплексы (например, цисплатин, карбоплатин), антрацендион (например, митоксантрон), замещенную мочевину (например, гидроксимочевина), производное метилгидразина (например, прокарбазин), адренокортикальные супрессанты (например, митотан, аминоглутетимид).
Примеры противораковых агентов, которые действуют путем купирования клеток в 02-М фазе благодаря стабилизированным микротрубочкам, включают, без ограничения, следующие имеющиеся в продаже лекарственные средства и лекарственные средства, находящиеся в разработке: эрбулозол, доластатин 10, мивобулин изетионат, винкристин, Ν8ί’-639829. дискодермолид, АВТ-751, АЙогНугШъ (такие как Айогйугйп А и АЙогНугРп С), спонгистатины (такие как спонгистатин 1, спонгистатин 2, спонгистатин 3, спонгистатин 4, спонгистатин 5, спонгистатин 6, спонгистатин 7, спонгистатин 8 и спонгистатин 9), цемадотин гидрохлорид, эпотилоны (такие как эпотилон А, эпотилон В, эпотилон С, эпотилон Ό, эпотилон Е. эпотилон Р, Ν-оксид эпотилона В, Ν-оксид эпотилона А, 16-аза-эпотилон В, 21-аминоэпотилон В, 21гидроксиэпотилон Ό, 26-фторэпотилон, ауристатин РЕ, соблидотин, винкристина сульфат, криптофицин 52, витилевуамид, тубулизин А, канаденсол, центауреидин, онкоцидин А1, фиджианолид В, лаулималид, наркозин, наскапин, гемиастерлин, ванадоцен ацетилацетонат, инданоцин элеутеробины (такие как десметилэлеутеробин, дезаэтилэлеутеробин, изоэлеутеробин А и Ζ-элеутеробин), карибаэозид, карибаэолин, галихондрин В, диазонамид А, таккалонолид А, диозостатин, (-)-фенилагистин, миосеверин В, ресверастатин фосфат натрий.
В одном аспекте соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят совме- 132 023947 стно с тромбилитическими агентами (например, алтеплаза, анистреплаза, стрептокиназа, урокиназа или активатор плазминогена тканевого типа), гепарином, тинзапарином, варфарином, дабигатраном (например, дабигатрана этексилат), ингибиторами фактора Ха (например, фондапаринукс, драпаринукс, ривароксабан, ^X-9065а, отамиксабан, ЬУ517717 или ΥΜ150), тиклопидином, клопидогрелем, С8-747 (прасугрель, ΕΥ640315), ксимелагатраном или ЫВК 1048.
В некоторых вариантах соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации с противорвотными агентами для лечения тошноты или рвоты, вызванной применением соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, противораковым агентом(ами) и/или радиационной терапией.
Противорвотные агенты включают, но без ограничения: антагонисты рецепторов нейролейкина-1, антагонисты 5НТ3-рецепторов (такие как ондансетрон, гранисетрон, трописетрон, палоносетрон и затисетрон), агонисты СЛВЛВ-рецепторов (такие как баклофен), кортикостероиды (такие как дексаметазон, преднизон, преднизолон или другие), антагонисты допамина (такие как, но без ограничения, домперидон, дроперидол, галоперидол, хлорпромазин, прометазин, прохлорперазин, метоклопрамид), антигистамины (антагонисты Н1-гистаминовых рецепторов, такие как, но без ограничения, циклизин, дифенгидрамин, дименгидринат, меклизин, прометазин, гидроксизин), каннабиноиды (такие как, но без ограничения, каннабис, маринол, дронабинол) и другие (такие как, но без ограничения, триметобензамид; имбирь, эметрол, пропофол).
В некоторых вариантах соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации с агентом, предназначенным для лечения анемии. Таким агентом, предназначенным для лечения анемии, является, например, непрерывный активатор рецепторов эритропоэза (такой как эпоэтин-α).
В некоторых вариантах соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации с агентом, эффективным для лечения нейтропении. Примеры агентов, эффективных для лечения нейтропении, включают, но без ограничения, гематопоэтический фактор роста, который регулирует выработку и функцию нейтрофилов, таких как человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (С-С8Р). Примеры С-С8Р включают филграстим.
В некоторых вариантах соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят совместно с кортикостероидами. Кортикостероиды включают, но без ограничения: бетаметазон, преднизон, алкометазон, алдостерон, амцинонид, беклометазон, бетаметазон, будезонид, циклезонид, клобетазол, клобетазон, клокортолон, клопреднол, кортизон, кортивазол, дефлазакорт, деоксикортикостерон, дезонид, дезоксиметазон, дезоксикортон, дексаметазон, дифлоразон, дифлукортолон, дифлупреднат, флуклоролон, флудрокортизон, флудроксикортид, флуметазон, флунизолид, флуоцинолона ацетонид, флуоцинонид, флуокортин, флуокортолон, флуометолон, флуперолон, флупредниден, флутиказон, формокортал, галцинонид, галометазон, гидрокортизон/кортизол, гидрокортизона ацепонат, гидрокортизона бутепрат, гидрокортизона бутират, лотепреднол, медризон, мепреднизон, метилпреднизолон, метилпреднизолона ацепонат, мометазона фуроат, параметазон, предникарбат, преднизон/преднизолон, римексолон, тиксокортол, триамцинолон и улобетазол.
В одном варианте соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят млекопитающему в комбинации с нестероидным противовоспалительным лекарственным средством (Ы8ЛГО). Ы8ЛШ включают, но без ограничения: аспирин, салициловую кислоту, гентизиновую кислоту, салицилат холина и магния, салицилат холина, салицилата натрия, дифлунизал, карпофен, фенопрофен, фенопрофен кальция, фторбипрофен, ибупрофен, кетопрофен, набутон, кетолорак, кеторолака трометамин, напроксен, оксапрозин, диклофенак, этодолак, индометацин, сулиндак, толметин, меклофенамат, меклофенамат натрия, мефенамовую кислоту, пироксикам, мелоксикам, специфические ингибиторы СОХ-2 (такие как, но без ограничения, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, парекоксиб, еторикоксиб, лумиракоксиб, С8-502, ТГЕ-522, Ь-745,337 и Ы8398).
В некоторых вариантах соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят совместно с анальгетиками.
В некоторых вариантах соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации с радиационной терапией (или радиотерапией). Радиационная терапия предназначена для лечения рака или других заболеваний ионизирующей радиацией. Радиационную терапию необязательно применяют для лечения локализованных солидных опухолей, таких как рак кожи, языка, гортани, мозга, молочной железы, предстательной железы, толстой кишки, матки и/или шейки матки. Также, необязательно применяют для лечения лейкоза и лимфомы (рака кроветворных клеток и лимфатической системы соответственно).
Методом доставки радиации в раковые клетки является помещение радиоактивных имплантов непосредственно в опухоль или брюшную полость. Это называется внутренняя радиотерапия (брахитерапия, интерстициальное облучение и внутрибрюшное облучение представляют собой типы внутренней радиотерапии). С использованием внутренней радиотерапии доза радиации сконцентрирована в маленькой области, и пациент остается в госпитале в течение нескольких дней. Внутренняя радиотерапия часто применяется в случае рака языка, матки, предстательной железы, толстой кишки и шейки матки.
- 133 023947
Термин радиотерапия или ионизирующая радиация охватывает все формы радиации, включая, но без ограничения, α-, β-, и γ-радиацию и ультрафиолетовый свет.
Наборы/готовые изделия.
Для применения в описанных здесь терапевтических приложениях здесь также описаны наборы и готовые изделия. Такие наборы необязательно содержат носитель, упаковку и контейнер, который разделен на отсеки для помещения одного или нескольких контейнеров, таких как флаконы, тубы и т.п., причем каждый из контейнеров содержит один из отдельных элементов, предназначенных для использования в описанном здесь способе. Подходящие контейнеры включают, например, бутыли, флаконы, шприцы и пробирки. Контейнеры изготовлены из любого подходящего материала, включая, например, стекло или пластик.
Например, контейнер(ы) содержит(ат) одно или несколько описанных здесь соединений, необязательно в композиции или в комбинации с другим агентом, как описано здесь. Контейнер(ы) необязательно имеет(ют) стерильное входное отверстие (например, контейнер может представлять собой резервуар с внутривенным раствором или флаконом, имеющим пробку, которую можно проткнуть шприцом для подкожных инъекций). Такие наборы необязательно включают соединение с идентифицирующим описанием или этикеткой, или инструкциями, касающимися его применения в описанных здесь способах.
Набор, как правило, включает один или несколько дополнительных контейнер, каждый с одним или несколькими различными веществами (такими как реагенты, необязательно в концентрированной форме и/или устройства), желательными с коммерческой и потребительской точки зрения для применения описанного здесь соединения. Не ограничивающие объем изобретения примеры таких веществ включают буферы, разбавители, фильтры, иглы, шприцы; этикетки для носителя, упаковки, контейнера, флакона и/или пробирки с перечислением содержимого, и/или инструкциями по применению, и вкладыши в упаковку с инструкциями по применению. Обычно также включен комплект инструкций.
Этикетка может находиться на контейнере или объединена с ним. Этикетка может находиться на контейнере, когда буквы, числа или другие характеристики, составляющие этикетку, прикреплены, впрессованы или вытравлены на самом контейнере; этикетка может быть объединена с контейнером, когда она присутствует внутри резервуара или носителя, который также содержит контейнер, например, как вкладыш в упаковку. Этикетку можно использовать для указания того, что содержимое предназначено для специфического терапевтического применения. На этикетке можно указывать инструкцию по применению содержимого, такого как в описанных здесь способах.
Примеры
Данные примеры приведены только в иллюстративных целях, а не для ограничения объема формулы изобретения.
Пример 1. Приготовление 5-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (промежуточное соединение 1)
0°
В колбу с круглым дном емкостью 250 мл, оснащенную магнитной мешалкой, резиновой мембраной и входным отверстием для М2, загружали 5-бром-1Н-индазол (10 г, 50.7 ммоль) и безводный дихлорметан (101 мл). В этот раствор добавляли 3,4-дигидро-2Н-пиран за один раз при комнатной температуре с последующим добавлением РРТ8 (1.28 г, 5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. После завершения реакции по данным ТСХ реакционную смесь гасили водой и экстрагировали дихлорметаном (3x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (100 мл), промывали солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-10% этилацетата в гексанах) с получением указанного соединения (13 г) в виде бледно-желтого масла. 1Н-ЯМР (300 МГц, БМ8О-й6): δ 8.10 (к, 1Н), 8.02 (й, 1Н), 7.73 (й, 1Н), 7.53 (йй, 1Н), 5.86 (йй, 1Н), 3.89-3.85 (т, 1Н), 3.73-3.69 (т, 1Н), 2.43-2.31(т, 1Н), 2.06-1.92 (т, 2Н), 1.80-1.64 (т, 1Н), 1.60-150 (т, 2Н).
Пример 2. Приготовление 5-этенил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (промежуточное соединение 2)
- 134 023947
Стадия 1. 1 -(Тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5 -((триметилсилил)этинил)-1Н-индазол
В напорную склянку емкостью 250 мл добавляли 5-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол (11.9 г, 42.3 ммоль; промежуточное соединение 1), Рб(РЬ3Р)2С12 (1.48 г, 0.05 ммоль), Си1 (0.8 г, 4.2 ммоль) и ТНР/триэтиламин (5:1, 85 мл). Эту смесь дегазировали тремя циклами вакуум/Ν и затем добавляли триметилсилилацетилен (9 мл, 63.5 ммоль). Напорную склянку герметично закрывали и нагревали при 80°С в течение 2 дней. После завершения реакции по данным ЖХ-МС реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и промывали этилацетатом (200 мл). Фильтрат концентрировали с образованием сырого продукта, который непосредственно использовали на следующей стадии. ЖХ-МС: 299 (М+Н)+.
Примечание. Для этого соединения и других соединений, приготовленных при помощи этой реакции, применяли альтернативные методики с использованием амина, такого как триэтиламин или пирролидин, в качестве растворителя.
Стадия 2. 5-Этинил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол
В колбу с круглым дном емкостью 250 мл, оснащенную магнитной мешалкой, резиновой мембраной и входным отверстием для Ν2, загружали раствор 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5((триметилсилил)этинил)-1Н-индазола (12.6 г, 42.2 ммоль) в МеОН. В этот раствор добавляли за один раз твердый К2СО3 (0.58 г, 4.2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции по данным ТСХ реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-10% этилацетата в гексанах) с получением указанного соединения (4.7 г) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б6): δ 8.13 (к,
1Н), 7.96 (к, 1Н), 7.75 (б, 1Н), 7.47 (бб, 1Н), 5.86 (бб, 1Н), 4.10 (к, 1Н), 3.90-3.86 (т, 1Н), 3.78-3.68 (т, 1Н), 2.43-2.32 (т, 1Н), 2.06-1.93 (т, 2Н), 1.81-1.66 (т, 1Н), 1.60-1.50 (т, 2Н).
Пример 3. Приготовление 5-(бут-1-ин-1-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (промежуточное соединение 3)
В колбу с круглым дном емкостью 250 мл, оснащенную магнитной мешалкой, резиновой мембраной и входным отверстием для Ν2, загружали 5-этинил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол (4.2 г, 18.6 ммоль; промежуточное соединение 2) и смесь безводный ТНР/ТМЕЭА (9:1, 93 мл). Этот раствор охлаждали до -78°С в ванне со смесью 1РА/сухой лед и по каплям добавляли н-ВиЫ (17.4 мл раствора в гексанах, 27.84 ммоль) в течение 15 мин. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С и затем по каплям добавляли иодэтан (2.23 мл, 27.84 ммоль) в течение 5 мин. Смесь постепенно нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 ч и затем нагревали при 40°С в течение ночи. После завершения реакции по данным ЖХ-МС8 реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), промывали солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-10% этилацетата в гексанах) с получением соединения (1.42 г) в виде бледно-желтого твердого вещества. Ή ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б6):
δ 8.08 (к, 1Н), 7.82 (к, 1Н), 7.69 (б, 1Н), 7.39 (б, 1Н), 5.84 (бб, 1Н), 3.89-3.86 (т, 1Н), 3.76-3.72 (т, 1Н), 2.45-2.36 (т, 3Н), 2.04-1.94 (т, 2Н), 1.74 (т, 1Н), 1.57-1.20 (т, 2Н), 1.16 (ΐ, 3Н); ЖХ-МС8: 255 (М+Н)+.
Примечание. Для этого соединения и других соединений, приготовленных при помощи этой реакции, использовали бис-(триметилсилил)амид лития в качестве основания в ТНР при 0°С с последующим алкилированием алкилгалогенидом при нагревании с обратным холодильником.
Пример 4. Приготовление 5-(бут-1-ин-1-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-бензо[б][1,2,3]триазола (промежуточное соединение 4)
N Ν'
N
ТНР
135 023947
Стадия 1. 5-Бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Η-бензо[ά][1,2,3]триазол
ТНР
В колбу с круглым дном емкостью 250 мл, оснащенную магнитной мешалкой, резиновой мембраной и входным отверстием для Ы2, загружали 5-бром-1Н-бензо[б][1,2,3]триазол (4.5 г, 22.7 ммоль) и безводный дихлорметан (114 мл). В этот раствор за один раз добавляли 3,4-дигидро-2Н-пиран (10.3 мл, 113.6 ммоль) при комнатной температуре с последующим добавлением РРТЗ (0.57 г, 2.27 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакцию контролировали ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь гасили водой и экстрагировали дихлорметаном (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным ЫаΗСΟ3 (50 мл), водой (100 мл) и затем солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-10% этилацетатом в гексанах с получением указанного соединения в виде прозрачного масла (3.6 г). ЖХ-МСЗ: 198 [(МТНР+Н)+Н]+.
Стадия 2. 1-(Тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-((триметилсилил)этинил)-1Н-бензо[б][1,2,3]триазол
ТНР
В колбу с круглым дном емкостью 100 мл, оснащенную магнитной мешалкой, резиновой мембраной и входным отверстием для Ы2, загружали 5-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Шбензо[б][1,2,3]триазол (3.5 г, 12.4 ммоль), Рб(РЬ3Р)2С12 (0.87 г, 1.24 ммоль), СШ (0.47 г, 0.48 ммоль) и триэтиламин (62 мл). Эту смесь дегазировали тремя циклами вакуум/Ы2. Добавляли триметилсилилацетилен (3.5 мл, 24.8 ммоль), и смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч. Реакцию контролировали ЖХМСЗ. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, промывали этилацетатом (100 мл) и концентрировали. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем, элюируя 5% этилацетатом в гексанах с получением указанного соединения в виде бледно-желтого масла (3.6 г). ЖХ-МСЗ: 216 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
Стадия 3. 5-Этинил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-бензо[б][1,2,3]триазол
тнр'
В колбу с круглым дном емкостью 100 мл, оснащенную магнитной мешалкой, резиновой мембраной и входным отверстием для Ы2, загружали раствор 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5((триметилсилил)этинил)-Ш-бензо[б][1,2,3]триазола (3.5 г, 11.7 ммоль) в МеОН (59 мл). В этот раствор за один раз добавляли твердый К2СО3 (0.16 г, 1.17 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакцию контролировали ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением сырого материала. Этот сырой продукт очищали на колонке с силикагелем, элюируя 5% этилацетата в гексанах с получением указанного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (2.6 г). ЖХ-МСЗ: 144 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
Стадия 4. 5-(Бут-1-ин-1-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-бензо[б][1,2,3]триазол
N Ν
N тнр'
В колбу с круглым дном емкостью 200 мл, оснащенную магнитной мешалкой, резиновой мембраной и входным отверстием для Ы2, загружали 5-этинил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Шбензо[б][1,2,3]триазол (2.5 г, 11 ммоль) и безводный ΤΗΡ (110 мл). Этот раствор затем охлаждали до 0°С в ледяной ванне. Затем по каплям добавляли раствор МПМОЗ (27 мл, 1 М ΤΗΡ, 27 ммоль) в течение 15 мин. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. В эту смесь при 0°С по каплям добавляли иодэтан (4.4 мл, 55 ммоль) в течение 5 мин. Смесь постепенно нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 ч и затем нагревали с обратным холодильником. Реакцию контролировали ЖХ-МСЗ. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), промывали солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Этот сырой продукт очищали на колонке с силикагелем, элюируя 5% этилацетатом в гексанах с получением указанного соединения в виде бледно-желтого масла (1.6 г). 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО-б6): δ 7.92 (5, 1Η), 7.85 (άά, 1Η), 7.33 (άά, 1Η), 6.01 (άά, 1Η), 3.863.80 (т, 1Η), 3.75-3.64 (т, 1Η), 2.45-2.36 (т, 3Н), 2.08-1.91 (т, 2Η), 1.74-1.62 (т, 1Η), 1.58-1.50 (т, 2Η),
- 136 023947
1.11 (ΐ, 3Н); ЖХ-МС§: 172 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
Промежуточные соединения в табл. 2 приготовлены из известных или коммерческих исходных материалов согласно методикам, изложенным для промежуточных соединений 1-4.
Таблица 2
Промежуточное соединение 5 6-(Бут-1 -ин-1 -ил)-1 -(тетрагидро-2Н-пиран- 2-ил)-1 Н-индазол ТН(> Ν. V ’гГ'^г -А^ р'
Промежуточное 4-(Бут-1 -ин-1 -ил)-1 -(тетрагидро-2Н-пиран- ТНР- 14¾ Ν X рр'-
соединение 6 2-ил)-1 Н-индазол С
Промежуточное 1 -(Т етрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5 -(4,4,4-
соединение 7 тридейтеробут-1 -ин-1 -ил)- 1Н-индазол Ν' ТНР АС
Промежуточное 5 -(Бут-1 -ин-1 -ил)-7-хлор-1 -(тетрагидро- гА ТА л'
соединение 8 2Н-пиран-2-ил)-1 Н-индазол ΪΓ ТНР АА С1
Промежуточное 5 -(Бут-1 -ин-1 -ил)-7-метил-1 -(тетрагидро- Р ТА рР''
соединение 9 2Н-пиран-2-ил)-1 Н-индазол ТНР ас
Промежуточное 5 -(Бут-1 -ин-1 -ил)-3 -метил-1 -(тетрагидро- ΝΠ Ат рР
соединение 10 2Н-пиран-2-ил)-1 Н-индазол Ν' ТНР АС
Промежуточное 5 -(Бут-1 -ин-1 -ил)-3 -хлор-1 -(тетрагидро- С1 р·
соединение 11 2Н-пиран-2-ил)-1 Н-индазол Ν- ТНР АС
Промежуточное 5 -(Проп- 1-ин-1-ил)-1 -(тетрагидро-2Н- р ТА рр
соединение 12 пиран-2-ил)-1 Н-индазол Ν- ТНР АС
Промежуточное соединение 13 5-(Пент-1 -ин-1 -ил)-1 -(тетрагидро-2Н- пиран-2-ил)-1 Н-индазол ιΑ Ν-- ТНР О
Промежуточное 5 -(Пердейтеробу т-1 -ин-1 -ил)-1 - А ТНР РР
соединение 14 (тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол хС
Пример 5. Приготовление 5-(бут-1-ин-1-ил)-4-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (промежуточное соединение 15)
С
N ТНР
Стадия 1. 4-Метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-((триметилсилил)этинил)-1Н-индазол
Смесь 5-бром-4-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (915 мг, 3.10 ммоль; полученного из 5-бром-4-метил-1Н-индазола согласно методикам, изложенным для промежуточного соединения 1), иодида меди (72 мг, 0.38 ммоль), тетрахлорпалладата натрия (55 мг, 0.19 ммоль), 2-(ди-третбутилфосфино)-1-фенил-1Н-индола (128 мг, 0.379 ммоль) и ΤΜΕΌΑ:Η2Ο (9:1, 10 мл) дегазировали тремя циклами вакуум/азот. В реакционную смесь добавляли этинилтриметилсилан и смесь нагревали при 80°С в течение 90 мин, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали через целит, и целит промывали этилацетатом (100 мл). Фильтрат промывали (2x50 мл) насыщенным
- 137 023947 раствором ЫаНСОз), сушили (Ыа28О4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем с получением требуемого соединения. 'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 8.24 (5, 1Н), 7.54 (ά, 1Н), 7.39 (ά, 1Н), 5.82 (άά, 1Н), 3.88 (т, 1Н), 3.71 (т, 1Н), 2.63 (5, 3Н), 2.39 (т, 1Н), 2.00 (т, 2Н), 1.72 (т, 1Н), 1.58 (т, 2Н), 0.24 (5, 9Н); ЖХ-МС8: 313 (М+Н)+.
Стадия 2. 5 -(Бут- 1-ин-1 -ил) -4 -метил-1 -(тетрагидро -2Н -пиран-2 -ил) - 1Н-индазо л
Указанное соединение получено из 4-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5((триметилсилил)этинил)-1Н-индазола согласно методикам, изложенным для промежуточного соединения 2 (стадия 2) и промежуточного соединения 3. 1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 7.97 (5, 1Н), 7.27 (ά, 1Н), 7.11 (ά, 1Н), 5.59 (άά, 1Н), 3.58 (т, 1Н), 3.50 (т, 1Н), 2.38 (5, 3Н), 2.17 (ф 2Н), 2.13 (т, 1Н), 1.77 (т, 2Н), 1.50 (т, 1Н), 1.36 (т, 2Н), 0.98 (ΐ, 3Н).
Промежуточное соединение в табл. 3 приготовлено из 5-бром-6-метил-1Н-индазола согласно методикам, изложенным для промежуточного соединения 15.
Таблица 3
5-(Бут-1 -ин-1 -ил)-6-метил-1 -
Промежуточное
(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-
соединение 16
инд азол ТНР
Пример 6. Приготовление (промежуточное соединение 17)
5-(циклопропилэтинил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола
В трехгорлую колбу с круглым дном емкостью 1 л загружали 5-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-индазол (31.2 г, 111 ммоль; промежуточное соединение 1) и триэтиламин (500 мл). Колбу дегазировали тремя циклами вакуум/Ы2 с последующим добавлением Рй(РРБ3)2С12 (7.7 г, 11 ммоль) и Си1 (2.1 г, 11 ммоль) в атмосфере Ν2. Колбу снова дегазировали тремя циклами вакуум/Ы2. Затем добавляли этинилциклопропан (70% в толуоле, 20.9 г, 222 ммоль) через шприц и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. После завершения перемешивания растворитель выпаривали. Остаток разбавляли дихлорметаном (600 мл), промывали водой (2x200 мл) и солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток затем очищали на колонке с силикагелем (1:100-1:20 ЕЮАс/петролейный эфир) с получением указанного соединения (27.0 г). 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 8.09 (5, 1Н), 7.82 (5, 1Н), 7.70 (ά, 1Н), 7.39 (т, 1Н), 5.84 (άά, 1Н), 3.91-3.87 (т, 1Н), 3.78-3.73 (т, 1Н), 2.52-2.37 (т, 1Н), 2.05-1.94 (т, 2Н), 1.76-1.72 (т, 1Н), 1.60-1.52 (т, 3Н), 0.92-0.87 (т, 2Н), 0.78-0.73 (т, 2Н); ЖХ-МС8: 267 (М+Н)+.
Пример 7. Приготовление 5-(4-метилпент-1-ин-1-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (промежуточное соединение 18)
В смесь 5-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (3.0 г, 10.7 ммоль; промежуточное соединение 1), Рй(РРБ3)2С12 (1.03 г, 1.07 ммоль) и Си1 (203 мг, 1.07 ммоль) в триэтиламине (30 мл) добавляли 4-метилпент-1-ин (2.23 г, 27.8 ммоль) в атмосфере Ν2. Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч в атмосфере Ν2. После завершения перемешивания реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и фильтровали. Фильтрат промывали водой (3x10 мл), сушили над №-ь8О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-10% ЕЮАс в петролейном эфире) с получением указанного соединения (2.2 г) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Οά6): δ 8.09 (5, 1Н), 7.84 (5, 1Н), 7.69 (ά, 1Н), 7.39 (άά, 1Н), 5.83 (άά, 1Н), 3.90-3.86 (т, 1Н), 3.77-3.73 (т, 1Н), 2.42-2.32 (т, 1Н), 2.33 (ά, 2Н), 2.05-1.94(т, 2Н), 1.86 (т, 1Н), 1.76-1.71 (т, 1Н), 1.60-1.54 (т, 2Н), 1.02 (ά, 6Н); ЖХ^С8: 283 (М+Н)+.
Пример 8. Приготовление 3-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)проп-2-ин-1-ола (промежуточное соединение 19).
- 138 023947
В трехгорлую колбу с круглым дном емкостью 500 мл загружали 5-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-1Н-индазол (14.0 г, 50 ммоль; промежуточное соединение 1) и триэтиламин (300 мл). Колбу дегазировали 3 циклами вакуум/^ с последующим добавлением Рб(РРЬ3)2С12 (3.5 г, 5 ммоль) и Си! (0.95 г, 5 ммоль) в атмосфере N2. Колбу снова дегазировали 3 циклами вакуум/^. Проп-2-ин-1-ол (8.4 г, 150 ммоль) добавляли через шприц и реакционную смесь перемешивали при 80°С с течение 16 ч. После завершения перемешивания растворитель выпаривали. Остаток разбавляли дихлорметаном (400 мл), промывали водой (3x200 мл) и солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток затем очищали на колонке с силикагелем (1:100-1:20 ЕЮЛс/петролейный эфир) с получением указанного соединения (11.1 г). 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6): δ 8.13 (к, 1Н), 7.90 (к, 1Н), 7.75 (ά, 1Н), 7.44 (б, 1Н), 5.86 (бб, 1Н), 5.33 (ί, 1Н), 4.33 (б, 2Н), 3.89-3.86 (т, 1Н), 3.79-3.73 (т, 1Н), 2.45-2.35 (т, 1Н), 2.05-1.95 (т, 2Н), 1.80-1.70 (т, 1Н), 1.60-1.56 (т, 2Н); ЖХ-МС5: 257 (М+Н)+.
Пример 9. Приготовление 4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут- 3-ин-1-ола (промежуточное соединение 20)
ТНР
В смесь 5-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (17.0 г, 60.7 ммоль; промежуточное соединение 1), Рб(РРЬ3)2С12 (5.80 г, 6.07 ммоль), Ск (1.20 г, 6.07 ммоль) и триэтиламина (170 мл) добавляли бут-3-ин-1-ол (6.80 г, 97.2 ммоль) в атмосфере N2. Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч в атмосфере N2. После завершения перемешивания реакционную смесь разбавляли ЕЮЛс и промывали водой (3x50 мл). Органический слой сушили над №2δΟ4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (30-50% ЕЮЛс в петролейном эфире) с получением указанного соединения (8.0 г). 1Н ЯМР (400 МГц, ОМБО-б6): δ 8.09 (к, 1Н), 7.83 (к, 1Н), 7.70 (б, 1Н), 7.40 (б, 1Н), 5.84 (бб, 1Н), 4.90 (Ьг, 1Н), 3.91-3.87 (т, 1Н), 3.77-3.70 (т, 1Н), 3.60 (ί, 2Н), 2.56 (ΐ, 2Н), 2.482.33 (т, 1Н), 2.04-1.94 (т, 2Н), 1.76-1.69 (т, 1Н), 1.60-1.55 (т, 2Н); ЖХ-МС5: 271 (М+Н)+.
Пример 10. Приготовление 5-бром-4-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (промежуточное соединение 21)
В раствор 3-фтор-2-метиланилина (20 г, 0.16 моль) в СН3СN (500 мл) добавляли частями N65 (31.3 г, 0.176 моль) при 10°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения перемешивания в реакционную смесь медленно добавляли насыщенный раствор №-ь52О3 (500 мл) при 10°С. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали ЕЮЛс. Объединенные органические слои сушили над №2БО4 и концентрировали в вакууме. Остаток промывали петролейным эфиром с получением указанного соединения (20 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Ή ЯМР (300 МГц, ЭМ5О-б6): δ 7.08 (ί, 1Н), 6.40 (бб, 1Н), 5.35 (Ьг, 2Н), 1.98 (б, 3Н).
Стадия 2. 5-Бром-4-фтор-1Н-индазол
В раствор 4-бром-3-фтор-2-метиланилина (20 г, 98.0 ммоль) в СН3СО2Н (600 мл) добавляли NаNΟ2 (8.1 г, 118 ммоль) при 10°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения перемешивания в реакционную смесь добавляли водный раствор №ГОН (50%) до достижения рН ~7-8. Смесь экстрагировали ЕЮЛс. Органический слой сушили над №2БО4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-40% ЕЮЛс в петролейном эфире) с получением указанного соединения (16 г). 1Н ЯМР (300 МГц, ОМБО-б6): δ 13.58 (Ьг, 1Н), 8.22 (к, 1Н), 7.53 (ί, 1Н), 7.38 (б, 1Н).
- 139 023947
Стадия 3. 5-Бром-4-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол р
ТНР
В смесь 5-бром-4-фтор-Ш-индазола (50 г, 0.23 моль) и 3,4-дигидро-2Н-пирана (23 г, 0.28 моль) в сухом дихлорметане (1000 мл) добавляли р-ΤκΟΗ (2.2 г, 11.5 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при этой температуре. После завершения перемешивания в реационную смесь медленно добавляли насыщенный водный раствор NаΗСΟз (100 мл). Органический слой отделяли, сушили над Ν;·ι2δΟ2 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-2% ЕЮАс в петролейном эфире) и затем рекристаллизовали из петролейного эфира с получением указанного соединения (55 г). 'Η ЯМР (300 МГц, ПМ§О-б6,): δ 8.28 (к, 1Η), 7.58-7.66 (т, 2Η), 5.89 (бб, 1Η), 3.90-3.85 (т, 1Η), 3.79-3.70 (т, 1Η), 2.42-2.29 (т, 1Η), 2.06-1.94 (т, 2Η), 1.77-1.68 (т, 1Η), 1.60-1.53 (т, 2Η); ЖХ-МС8: 299 (М+Н)+.
5-(циклопропилэтинил)-4-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1НПример
11. Приготовление индазола (промежуточное соединение 22)
В пробирке под высоким давлением смесь 5-бром-4-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Шиндазола (8.0 г, 26.8 ммоль; промежуточное соединение 21), РбС12(РРй3)2 (3.7 г, 5.35 ммоль), СтИ (1.0 г, 5.35 ммоль) и триэтиламина (30 мл) деоксигенировали тремя циклами ваккум/азот. Этинилциклопропан (8.9 г, 134 ммоль) добавляли в атмосфере Ν2. Пробирку герметично закрывали и реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 63 ч. После завершения нагревания реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0~10% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного соединения (4.3 г). 'ί I ЯМР (400 МГц, ПМ8О-б6): δ 8.25 (к, 1Η), 7.55 (б, 1Η), 7.40 (бб, 1Η), 5.88 (бб, 1Η), 3.88-3.85 (т, 1Η), 3.76-3.73 (т, 2Η), 2.43-2.33 (т, 1Η), 2.05-1.95 (т, 2Η), 1.76-1.72 (т, 1Η), 1.62-1.56 (т, 3Н), 0.93-0.89 (т, 2Η), 0.79-0.74 (т, 2Η); ЖХ-МС8: 285 (М+Н)+.
Промежуточные соединения в табл. 4 приготовлены из промежуточного соединения 1 (или 4-бром изомера) согласно методикам, изложенным для промежуточных соединений 17-20, 22.
Таблица 4
Промежуточ ное соединение 23 4-(Циклопропилэтинип)-1 -(тетерагидро- 2Н-пиран-2-ил)-1 Н-индазол ТНР Ν X С рР \
Промежуточ ное соединение 24 5 -(Циклопропилэтинип)-1 -(тетрагидро-2Н- пиран-2-ил)-1Н-индазол 1- ю
Промежуточ ное соединение 25 5 -(Циклогексилэтинил)-1 -(тетрагидро-2Н- пиран-2-ил)- 1Н-индазол Ζ Ν' ТНР о рР'^
Промежуточное соединение 26 5-( З-Метилбу т-1 -ин-1 -ил)-1 -(тетрагидро- 2Н-пиран-2-нл)-1Н-индазол А ТНР о
Промежуточное 5-(Г екс-1 -ин-1 -ил)-1 -(тетрагидро-2Н- Ζ~Ί ΥΑ ТНР Аг
соединение 27 пиран-2-ил)-1 Н-индазол А
Промежуточное 5-( З-Циклопентилпроп-1 -ин-1 -ил)-1 - А
соединение 28 (тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол ΊΑ ТНР А
- 140 023947
Пример 12. Приготовление (промежуточное соединение 29)
5-(4-хлорбут-1-ин-1-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола
ТНР
В раствор 4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-3-ин-1-ола (1.0 г, 3.7 ммоль; промежуточное соединение 20) в сухом пиридине (10 мл) по каплям добавляли РОС13 (2.4 г, 14.7 ммоль) в атмосфере Ν2. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения перемешивания реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток заливали в ледяную воду и экстрагировали Е1ОЛс (2x10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №-ь8О4 и концентрировали в вакууме. Остаток затем очищали на колонке с силикагелем (0-20% Е1ОАс в петролейном эфире) с получением указанного соединения (400 мг). 1Н ЯМР (400
МГц, ΌΜδΟ-ά6): δ 8.11 (5, 1Н), 7.86 (5, 1Н), 7.72 (ά, 1Н), 7.42 (άά, 1Н), 5.86 (άά, 1Н), 3.90-3.86 (т, 1Н), 3.81 (1, 2Н), 3.77-3.70 (т, 1Н), 2.93 (1, 2Н), 2.41-2.34 (т, 1Н), 2.05-1.94 (т, 2Н), 1.75-1.71 (т,1Н), 1.60-1.55 (т, 2Н); ЖХ-МСЗ: 289 (М+Н)+.
Пример 13. Приготовление 5-(3,3-дифторпроп-1-ин-1-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-
Стадия 1. 3-(1-(Тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пропиолальдегид
ТНР
В трехгорлую колбу с круглым дном емкостью 500 мл загружали 3-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-индазол-5-ил)проп-2-ин-1-ол (11.4 г, 44.2 ммоль; промежуточное соединение 19), дихлорметан (300 мл) и МпО2 (38.4 г, 442 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения перемешивания реакционную смесь фильтровали. Фильтрат сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (1:100-1:20 Е1ОАс/петролейный эфир) с получением указанного соединения (6.4 г). 1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а6): δ 9.45 (5, 1Н), 8.27-8.25 (т, 2Н), 7.87 (ά, 1Н), 7.66 (άά, 1Н), 5.86 (άά, 1Н), 3.91-3.87 (т, 1Н), 3.79-3.72 (т, 1Н), 2.40-2.36 (т, 1Н), 2.05-1.96 (т, 2Н), 1.78-1.72 (т, 1Н), 1.61-1.56 (т, 2Н); ЖХМСЗ: 255 (М+Н)+.
Стадия 2. 5-(3,3-Дифторпроп-1-ин-1-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол
В колбу с круглым дном емкостью 500 мл загружали сухой дихлорметан (200 мл), триэтиламин-3НР (8.06 г, 50.1 ммоль) и Х1а1Р1иог-Е (8.61 г, 37.6 ммоль) в атмосфере Ν2. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли 3-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Ниндазол-5-ил)пропиолальдегид (3.21 г, 12.5 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения перемешивания в смесь добавляли насыщенный NаНСΟ3 (100 мл). Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (1:100-1:20 Е1ОАс/петролейный эфир) с получением указанного соединения (1.71 г). !Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й6): δ 8.20 (5, 1Н), 8.14 (5, 1Н), 7.83 (ά, 1Н), 7.58 (άά, 1Н), 6.99 (1, 1Н), 5.90 (άά, 1Н), 3.90-3.87 (т, 1Н), 3.79-3.73 (т, 1Н), 2.45-2.37 (т, 1Н), 2.05-1.96 (т, 2Н), 1.79-1.65 (т, 1Н), 1.601.56 (т, 2Н); ЖХ-МСЗ: 277 (М+Н)+. Пример 14. Приготовление (промежуточное соединение 31)
5-(4-фторбут-1 -ин-1 -ил)-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола
- 141 023947
В раствор 4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-3-ин-1-ола (1.0 г, 3.7 ммоль; промежуточное соединение 20) в сухом дихлорметане (25 мл) добавляли триэтиламин-3НЕ (1.2 г, 7.4 ммоль). Затем добавляли Х1а1Е1иог-Е (1.2 г, 5.5 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения перемешивания реакционный раствор нейтрализовали медленным добавлением насыщенного раствора NаНСΟз (10 мл). Органический слой сушили над Νη28Ο4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-20% ЕЮАс в петролейном эфире) с получением указанного соединения (100 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Οб6): δ 8.12 (к, 1Н), 7.88 (к, 1Н), 7.73 (б, 1Н), 7.42 (бб, 1Н), 5.86 (бб, 1Н), 4.60 (б!, 2Н), 3.88 (т, 1Н), 3.78-3.71 (т, 1Н), 2.89 (б!, 2Н), 2.48-2.34 (т, 1Н), 2.06-1.95 (т, 2Н), 1.78-1.72 (т, 1Н), 1.58 (т, 2Н); ЖХ-МС8: 273 (М+Н)+.
Пример 15. Приготовление 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(3,3,3-трифторпроп-1-ин-1-ил)-1Н-
В раствор 4-иод-2-метиланилина (1.09 г, 4.68 ммоль) в СН3СО2Н (40 мл) добавляли Ν;·ιΝΟ2 (0.39 г, 5.65 ммоль) и воду (1 мл) при 10°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. После завершения перемешивания реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над Νη28Ο4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-40% ЕЮАс в петролейном эфире) с получением указанного соединения (0.90 г). !Н ЯМР (ИМ8О-б6, 400 МГц): δ 13.23 (Ьг, 1Н), 8.18 (к, 1Н), 8.02 (к, 1Н), 7.57 (б, 1Н), 7.41 (б, 1Н).
Стадия 2. 5-Иод-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол
ТНР
В смесь 5-иод-1Н-индазола (0.90 г, 3.69 ммоль) и 3,4-дигидро-2Н-пирана (1.57 г, 18.7 ммоль) в сухом дихлорметане (20 мл) добавляли р-ТкОН (0.08 г, 0.41 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение ночи. После завершения перемешивания в реакционную смесь медленно добавляли насыщенный водный раствор №-1НСО3 (30 мл). Органический слой отделяли, сушили над Ν;·ι28Ο4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-5% ЕЮАс в петролейном эфире) с получением указанного соединения (1.0 г). 1Н ЯМР (400 МГц,
ПМ8С)-с16): δ 8.21 (к, 1Н), 8.08 (к, 1Н), 7.67 (бб, 1Н), 7.61 (б, 1Н), 5.85 (бб, 1Н), 3.88-3.85 (т, 1Н), 3.78-3.72 (т, 1Н), 2.41-2.29 (т, 1Н), 2.05-1.95 (т, 2Н), 1.77-1.72 (т, 1Н), 1.61-1.56 (т, 2Н).
Стадия 3. 1 -(Тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5 -(3,3,3-трифторпроп-1 -ин-1 -ил)-1Н-индазол
В раствор ЬИА (2 М в ТНЕ, 3.2 мл, 6.4 ммоль) в безводном ТНЕ (10 мл) добавляли по каплям 2бром-3,3,3-трифторпроп-1-ен (0.55 г, 3.1 ммоль) при -78°С. Полученную смесь перемешивали при этой температуре в течение 15 мин с последующим добавлением ΖπΟ2 (1 М в этиловом эфире, 6.5 мл, 6.5 ммоль) и ТМЕЭА (1 мл, 6.5 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С еще в течение 30 мин и затем в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли 5-иод-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол (0.99 г, 3.0 ммоль) и Рб(РРЬ3)4 (0.21 г, 0.18 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 6 ч в атмосфере Ν2. После завершения нагревания реакционную смесь гасили водой (100 мл) и затем разбавляли этилацетатом (300 мл). Органический слой отделяли, сушили над Νη28Ο4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-20% ЕЮАс в петролейном эфире) с получением указанного соединения (299 мг). 1Н ЯМР (300 МГц, ^Μ8Ο-б6): δ 8.28 (к, 1Н), 8.24 (к,
1Н), 7.87 (б, 1Н), 7.68 (бб, 1Н), 5.91 (бб, 1Н), 3.90-3.86 (т, 1Н), 3.79-3.72 (т, 1Н), 2.41-2.36 (т, 1Н), 2.051.96 (т, 2Н), 1.76-1.72 (т, 1Н), 1.60-1.56 (т, 2Н); ЖХ-МС8: 295 (М+Н)+.
- 142 023947
Пример 16. Приготовление 5-(4-хлорбут-1-ин-1-ил)-4-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Ниндазола (промежуточное соединение 33)
ТНР
Стадия 1. 4-(4-Фтор-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-3 -ин-1-ол
ТНР
В смесь 5-бром-4-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (2.80 г, 9.36 ммоль; промежуточное соединение 21), РО(РРк3)2С12 (660 мг, 0.94 ммоль), Си! (180 мг, 0.94 ммоль) и триэтиламина (50 мл) добавляли бут-3-ен-1-ол (2.0 г, 28.1 ммоль) в атмосфере Ν2. Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения перемешивания реакционную смесь разбавляли Е(ОЛс и промывали водой (3x10 мл). Органический слой сушили над №-ь8О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (0-20% ЕЮЛс в петролейном эфире) с получением указанного соединения (2.0 г). 'П ЯМР (300 МГц, ПМ8О-О6): δ 8.33 (к, 1Н), 7.64 (О, 1Н), 7.49 (ОО, 1Н), 5.94 (ОО, 1Н), 4.99 (ί, 1Н), 3.98-3.92 (т, 1Н), 3.85-3.77 (т, 1Н), 3.68 (ί, 2Н), 2.67 (ί, 2Н), 2.48-2.35 (т, 1Н), 2.12-2.02 (т, 2Н), 1.84-1.78 (т, 1Н), 1.68-1.62 (т, 2Н).
Стадия 2. 5-(4-Хлорбут-1-ин-1-ил)-4-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол
ТНР
В смесь 4-(4-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-3-ин-1-ола (4.6 г, 16.0 ммоль) в пиридине (50 мл) добавляли РОС13 (10.3 г, 67.3 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения перемешивания реакционный раствор заливали в воду (250 мл) и экстрагировали ЕЮЛс. Органический слой сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (0-10% ЕЮЛс в петролейном эфире) с получением указанного соединения (2.62 г). 'II ЯМР (300 МГц, ПМ8О-О6): δ 8.13 (к, 1Н), 7.58 (О, 1Н), 7.43 (ОО, 1Н),
5.87 (ОО, 1Н), 3.90-3.69 (т, 2Н), 3.83 (ί, 2Н), 2.98 (ί, 1Н), 2.41-2.29 (т, 1Н), 2.06-1.94 (т, 2Н), 1.78-1.70 (т, 1Н), 1.60-1.54 (т, 2Н); ЖХ-МС8: 307 (М+Н)+.
Пример 17. Приготовление 4-фтор-5-(4-фторбут-1-ин-1-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Ниндазола (промежуточное соединение 34)
тнр'
В раствор 4-(4-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-3-ин-1-ола (3.4 г, 11.8 ммоль; промежуточное соединение 33, стадия 1) в сухом дихлорметане (100 мл) добавляли триэтиламин-3НЕ (7.6 г, 47.2 ммоль). Затем добавляли Х1а1Е1ног-Е (8.0 г, 34.9 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения перемешивания реакционный раствор нейтрализовали медленным добавлением насыщенного раствора NаНСО3 (30 мл), органический слой сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-20% ЕЮЛс в петролейном эфире) и затем рекристаллизовали из петролейного эфира с получением указанного соединения (1.3 г). 'Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-О6): δ 8.27 (к, 1Н), 7.58 (О,
1Н), 7.44 (ОО, 1Н), 5.89 (ОО, 1Н), 4.60 (О!, 2Н), 3.91-3.85 (т, 1Н), 3.80-3.69 (т, 1Н), 2.93 (О!, 2Н), 2.46-2.28 (т, 1Н), 2.06-1.95 (т, 2Н), 1.78-1.67 (т,1Н), 1.60-1.52 (т, 2Н); ЖХ-МС8: 291 (М+Н)+.
Пример 18. Приготовление 5-(3-метоксипроп-1-ин-1-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Ниндазола (промежуточное соединение 35)
ТНР
Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0.42 г, 10.5 ммоль) добавляли в раствор 3-(1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)проп-2-ин-1-ола (91.01 г, 3.94 ммоль; промежуточное соединение 19) в ТНЕ (20 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем добавляли иодметан (1.67 г, 11.8 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь заливали в ледяную воду (100 мл) и экстрагировали ЕЮЛс (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом
- 143 023947 натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/петролейный эфир = 1:30) с получением указанного соединения (0.714 г, выход 67.3%). 1Н ЯМР (ΌΜ8Ο-66, 300 МГц): δ 8.21 (5, 1Н), 7.93 (5, 1Н), 7.73 (ά, 1Н), 7.47-7.45 (т, 1Н), 5.85-5.83 (т, 1Н), 4.38 (5, 2Н), 3.76-3.71 (т, 2Н), 3.35 (5, 3Н), 2.40-2.37 (т, 1Н), 2.03-1.94 (т, 2Н), 1.73-1.72 (т, 1Н), 1.57-1.55 (т, 2Н). ЖХ-МС8: 271 (М+Н)+.
Промежуточные соединения в табл. 5 приготовлены из промежуточного соединения 1 согласно методикам, изложенным для промежуточных соединений 19, 20 и35.
Таблица 5
Промежуточное соединение 36 5-(4-Метоксибут-1 -ин-1 -ил)-1 - (тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)- 1Н- индазол А Г ТНР О
Промежуточное соединение 37 5-(5-Метоксипент-1 -ин-1 -ил)-1 - (тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)- 1Н- индазол А Г>г ТНР О '-о·
Промежуточное соединение 38 5-(6-Метоксигекс-1 -ин-1 -ил)-1 - (тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)- 1Н- индазол 1- О А^
Пример 19. Приготовление бут-1-ин-1-илтриметилсилана (промежуточное соединение 39)
В трехгорлую колбу с круглым дном загружали (триметилсилил)ацетилен (116 г, 1.19 моль) и сухой ТНР (400 мл). Раствор охлаждали до -78°С. В этот раствор по каплям добавляли бутиллития в гексане (2.5 М, 500 мл, 1.25 моль) в течение 2 ч. Полученную смесь нагревали до 0°С в течение 10 мин и затем повторно охлаждали до -78°С. Добавляли НМРА (234 г, 1.31 моль) и смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. В этот раствор добавляли иодэтан (200 г, 1.28 моль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. После завершения перемешивания реакционную смесь промывали водой (4x600 мл) и затем солевым раствором (2x500 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Гексан и ТНР отгоняли при 75~110°С. Бут-1-ин-1-илтриметилсилан перегоняли при температуре от 125 до 135°С с получением 91 г бесцветной жидкости (61%). !Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 2.20 (д, 2Н), 1.05 (ΐ, 3Н), 0.11 (5, 9Н); 13С ЯМР (100 МГц,
СОС13): δ 108.8, 83.3, 13.7, 13.4, 0.0.
Пример 20. Альтернативное приготовление промежуточного соединения 3
ТНР
Смесь 5-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (39.6 г, 0.142 моль; промежуточное соединение 1), С82ТО3 (60.0 г, 184 ммоль), Си (1.35 г, 7.08 ммоль), Ρ6(ΟΛ6)2 (1.59 г, 7.08 ммоль), брр£ (3.93 г, 7.08 ммоль) и Ν,Ν-диметилацетамида (ΌΜΆ, 160 мл) дегазировали тремя циклами вакуум/азот. Добавляли бут-1-ин-1-илтриметилсилан (23.3 г, 184 ммоль; промежуточное соединение 39) и полученную смесь нагревали при 80°С в течение 5 ч в атмосфере Ν2. После завершения реакции по данным ЖХ^СБ реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (300 мл) и Н2О (300 мл) и затем фильтровали. Органический слой фильтрата отделяли, и водный слой экстрагировали ЕЮАс (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x100 мл), сушили над безводным Να2δΟ.4. фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (300-400 меш, 20 см в диаметре и высотой 15 см) с использованием ЕЮАс/петролейный эфир (1 л петролейного эфира; затем 1 л ЕЮАс/петролейный эфир = 1/50; и затем ЕЮАс/петролейный эфир = 1/30 до вымывания побочного продукта; затем
ЕЮАс/петролейный эфир = 1/10 для сбора продукта) с получением желтого масла (33 г), которое постепенно отверждалось в холодильнике при 4°С. Полученный твердый продукт промывали петролейным эфиром (200 мл, затем 3x50 мл) с получением указанного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (26 г, 73%).
Пример 21. Приготовление 5-(бут-1-ин-1-ил)-4-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (промежуточное соединение 40)
ТНР
144 023947
Азот барботировали через раствор 5-бром-4-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (19.7 г, 65.9 ммоль; промежуточное соединение 21) и ΌΜΆ (60 мл). Через 5 мин последовательно добавляли Си (1.25 г, 6.6 ммоль), Рй(ОЛс)2 (1.48 г, 6.6 ммоль), йрр£ (3.66 г, 6.6 ммоль), Сδ2СΟз (34.3 г, 105.4 ммоль) и бут-1-ин-1-илтриметилсилан (11.6 г, 92.3 ммоль; промежуточное соединение 39) при непрерывном барботировании К2. Полученную смесь нагревали при 80°С в течение 18 ч в атмосфере К2. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (900 мл) и Н2О (500 мл), и затем фильтровали. Органический слой фильтрата отделяли, и водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3x100 мл), сушили над безводным №·ι2δθ.·|. концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (1:30 ЕЮАс/петролейный эфир) с получением указанного соединения (15.2 г) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (ΌΜδΟ-ώ,, 400 МГц): δ 8.26 (8, 1Н), 7.57 (й, 1Н), 7.42 (йй, 1Н),
5.87 (йй, 1Н), 3.90-3.86 (т, 1Н), 3.78-3.71 (т, 1Н), 2.48 (ф 2Н), 2.40-2.30 (т, 1Н), 2.05-1.95 (т, 2Н), 1.771.71 (т, 1Н), 1.59-1.57 (т, 2Н), 1.19 (1, 3Н); ЖХ-МС8: 273 (М+Н)+.
Пример 22. Приготовление 1-(5-(бут-1-ин-1-ил)-1Н-индол-1-ил)этанона (промежуточное соединение 41)
Стадия 1. 1-(5-Иод-1Н-индол-1-ил)этанон
Раствор 5-иод-1Н-индола (530 мг, 2.18 ммоль), ΌΜΑΡ (53 мг, 0.43 ммоль), триэтиламина (0.46 мл, 3.30 ммоль), уксусного ангидрида (0.81 мл, 8.57 ммоль) и 1,2-дихлорметана (5.5 мл) нагревали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали (50 мл насыщенного раствора КН4С1, затем 50 мл солевого раствора), сушили над №2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (600 мг, 96%). 1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-φ): δ 8.17 (й, 1Н), 8.01 (й, 1Н),
7.87 (й, 1Н), 7.58 (йй, 1Н), 6.70 (й, 1Н), 2.64 (8, 3Н).
Стадия 2. 1-(5-(Бут-1-ин-1-ил)-1Н-индол-1-ил)этанон
В дегазированный (3 цикла вакуум/азот) раствор ТВАР (3.56 мл, 0.5 М ТНР, 1.78 ммоль) добавляли бут-1-ин-1-илтриметилсилан (250 мг, 1.98 ммоль; промежуточное соединение 39). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение нескольких минут перед перенесением в реакционный сосуд, содержащий 1-(5-иод-1Н-индол-1-ил)этанон (254 мг, 0.89 ммоль), Рй(РРЬ3)4 (203 мг, 0.18 ммоль) и СШ (69 мг, 0.36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали (50 мл насыщенного раствора КаНСО3, затем 50 мл солевого раствора), сушили над №2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением указанного соединения в виде оранжевого масла (180 мг, 96%). 'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-йД: δ 8.26 (й, 1Н), 7.89 (й, 1Н), 7.64 (й, 1Н), 7.32 (йй, 1Н), 6.71 (й, 1Н), 2.64 (8, 3Н), 2.40 (ф 2Н), 1.18 (1, 3Н).
Пример 23. Приготовление 5-(бут-1-ин-1-ил)-4-хлор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (промежуточное соединение 42)
ТНР
Стадия 1. 4-Бром-3-хлор-2-метиланилин
В раствор 3-хлор-2-метиланилина (30 г, 0.212 моль) в СН3СК (300 мл) частями добавляли №δ (45.2 г, 0.254 моль) при 10°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения перемешивания в реакционную смесь медленно добавляли насыщенный раствор №2δ2Ο3 (500 мл) при 10°С. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над №2δΟ4 и концентрировали в вакууме. Остаток промывали петролейным эфиром с получением указанного соединения (30 г), которое использовали на следующей стадии
- 145 023947 без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 7.24 (й, 1Н), 6.48 (й, 1Н), 3.70 (Ъг, 2Н), 2.28 (к,
3Н).
Стадия 2. 5-Бром-4-хлор-1Н-индазол
В раствор 4-бром-3-хлор-2-метиланилина (11 г, 49.9 ммоль) в уксусной кислоте (450 мл) добавляли МаМО2 (5.4 г, 78.3 ммоль) в Н2О (15 мл) при 10°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения перемешивания реакционную смесь разбавляли Н2О (500 мл) и экстрагировали Е1ОАс. Органический слой сушили над Ма28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с петролейным эфиром с получением указанного соединения (4.5 г) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-й6): δ 13.60 (к, 1Н), 8.15 (к, 1Н), 7.62 (й, 1Н), 7.52 (й, 1Н).
Стадия 3. 5-Бром-4-хлор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол
С1
ТНР
В смесь 5-бром-4-хлор-1Н-индазола (8.0 г, 34.6 ммоль) и 3,4-дигидро-2Н-пирана (8.72 г, 0.104 моль) в сухом дихлорметане (200 мл) добавляли р-ТкОН (0.657 г, 3.46 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения перемешивания в реакционную смесь медленно добавляли насыщенный водный раствор МаНСО3 (100 мл). Органический слой отделяли, сушили над Ма28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-3% Е1ОАс в петролейном эфире) с получением указанного соединения (8.9 г). 1Н ЯМР (300 МГц, БМ8О-й6): δ 8.19 (к, 1Н), 7.71 (т, 2Н), 5.88 (йй, 1Н), 3.89-3.84 (т, 1Н), 3.79-3.73 (т, 1Н), 2.42-2.32 (т, 1Н), 2.05-1.95 (т, 2Н), 1.75-1.70 (т, 1Н), 1.60-1.54 (т, 2Н).
Стадия 4. 5-(Бут-1-ин-1-ил)-4-хлор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол
ТНР
В пробирке для микроволновой печи емкостью 20 мл барботировали азот через триэтиламин (96 мл) в течение 10 мин. Добавляли 5-бром-4-хлор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол (2.00 г, 6.34 ммоль), тетрабутиламмония фторид (3.70 г, 14.3 ммоль), СЫ (0.24 г, 1.3 ммоль) и Рй(РРН3)4 (1.46 г, 1.26 ммоль) в атмосфере азота, и барботирование азотом продолжали еще в течение 5 мин. Затем добавляли бут-1-ин-1-илтриметилсилан (1.80 г, 14.3 ммоль; промежуточное соединение 39), и сразу после этого пробирку герметично закрывали. Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 3 ч. Содержимое четырех этих реакторов (4x2 г объем на испытание) объединяли, смешивали с водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Ма28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0~3% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного соединения (4.5 г, 90%), которое затем растирали с петролейным эфиром (8 мл). Твердый продукт собирали и сушили с получением бледножелтого порошка (3.5 г). Этот порошок рекристаллизовали из этилацетата (2 мл) с получением чистого указанного соединения в виде бледно-желтых кристаллов (3.0 г). 1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-й6): δ 8.19 (к, 1Н), 7.72 (й, 1Н), 7.49 (й, 1Н), 5.88 (йй, 1Н), 3.89-3.85 (т, 1Н), 3.79-3.73 (т, 1Н), 2.50 (ц, 2Н), 2.43-2.33 (т, 1Н), 2.05-1.95 (т, 2Н), 1.75-1.70 (т, 1Н), 1.60-1.55 (т, 2Н), 1.21 (1, 3Н); ЖХ-МС8: 289 (М+Н)+.
Пример 24. Приготовление 5-(бут-1-ин-1-ил)-7-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (промежуточное соединение 43)
Стадия 1. 5-Бром-2,3-дифторбензальдегид
В раствор 2,3-дифторбензальдегида (42 г, 0.296 моль) в Н28О4 (150 мл) добавляли МВ8 (63 г, 0.354 моль) тремя частями в течение 30 мин при 60°С. Полученную смесь нагревали в течение 6 ч при этой температуре в атмосфере М2. Последовательность выполнения: реакционную смесь заливали в ледяную воду. Добавляли петролейный эфир (9300 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали дополнительным количеством петролейного эфира (300
- 146 023947 мл). Объединенные органические слои сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0~0.5% ЕЮАс в петролейном эфире) с получением 5бром-2,3-дифторбензальдегида (17.4 г). !Н ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13): δ 10.32 (5, 1Н), 7.81-7.79 (т, 1Н), 7.657.60 (т, 1Н).
Стадия 2. (Е)-5-Бром-2,3-дифторбензальдегида О-метилоксим н
Р
Смесь 5-бром-2,3-дифторбензальдегида (17.38 г, 78.6 ммоль), О-метилгидроксиламина гидрохлорида (7.23 г, 86.46 ммоль) и К2СО3 (13 г, 94.32 ммоль) в ΌΜΕ (80 мл) нагревали при 40°С в течение 14 ч. Последовательность выполнения. Реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-2% ЕЮАс в петролейном эфире) с получением (Е)-5-бром-2,3-дифторбензальдегида О-метилоксима (19.65 г). 1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц): δ 8.20 (5, 1Н), 7.76-7.73 (т, 1Н), 7.35-7.29 (т, 1Н), 4.01 (5, 3Н).
Стадия 3. 5-Бром-7-фтор-1Н-индазол
р
Смесь (Е)-5-бром-2,3-дифторбензальдегида О-метилоксима (19.65 г, 78.6 ммоль), гидразингидрата (80 мл) и сухого ТНЕ (80 мл) нагревали при 90°С в течение 84 ч. Последовательность выполнения: Органический растворитель выпаривали. Полученную смесь разбавляли ЕЮАс (400 мл), промывали водой (150 мл), сушили над Ыа2ЗО4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-20 % ЕЮАс в петролейном эфире) с получением 5-бром-7-фтор-1Н-индазола в виде белого твердого вещества (9.3 г). 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 13.83 (Ъг, 1Н), 8.16 (5, 1Н), 7.87 (5,
1Н), 7.45 (й, 1Н).
Стадия 4. 5-Бром-7-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол
В смесь 5-бром-7-фтор-1Н-индазола (9.3 г, 43.26 ммоль) и 3,4-дигидро-2Н-пирана (4.36 г, 51.9 ммоль) в сухом дихлорметане (100 мл) добавляли р-Т5ОН (424 мг, 2.16 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Последовательность выполнения: В реакционную смесь медленно добавляли насыщенный водный раствор ЫаНСО3 (30 мл). Органический слой отделяли, сушили над Ыа2ЗО4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-10% ЕЮАс в петролейном эфире) с получением 5-бром-7-фтор-1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1Н-индазола в виде светло-желтого твердого вещества (7.8 г). 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7.98 (5, 1Н), 7.64 (5, 1Н), 7.22 (йй, 1Н), 5.84 (йй, 1Н), 4.07-4.02 (т, 1Н), 3.78-3.71 (т, 1Н), 2.62-2.53 (т, 1Н), 2.16-2.07 (т, 2Н), 1.79-1.71 (т, 2Н), 1.63-1.33 (т, 1Н).
Стадия 5. 5-(Бут-1 -ин-1-ил)-7-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазо л
Азот барботировали через раствор 5-бром-7-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (7.5 г, 25.33 ммоль) и ОМА (100 мл). Через 5 мин последовательно добавляли Си! (241 мг, 1.27 ммоль), Рй(ОАс)2 (284 мг, 1.27 ммоль), йррЕ (704 мг, 1.27 ммоль), К2СО3 (4.89 г, 35.46 ммоль) и бут-1-ин-1илтриметилсилан (4.46 г, 35.46 ммоль; промежуточное соединение 39) при непрерывном барботировании Ν2. Полученную смесь нагревали при 80°С в течение 10 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (250 мл) и Н2О (200 мл), и фильтровали. Органический слой фильтрата отделяли, и водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3x50 мл), сушили над безводным №2ЗО4, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (1:30 ЕЮАс/петролейный эфир) с получением чистого продукта в виде желтого твердого вещества (3.6 г) и продукта, содержащего примеси (2 г; в дальнейшем очищенного с получением дополнительно 1.47 г). !Н ЯМР (300 МГц, ПМЗО-й6): δ 8.19 (й, 1Н), 7.68 (й, 1Н), 7.26 (йй, 1Н), 5.79 (йй, 1Н), 3.92-3.87 (т,
1Н), 3.69-3.60 (т, 1Н), 2.47-2.34 (т, 1Н), 2.43 (ц, 2Н), 2.07-2.02 (т, 2Н), 1.76-1.69 (т, 1Н), 1.57-1.50 (т, 2Н), 1.17 (ΐ, 3Н); ЖХ-МСЗ: 273 (М+Н)+.
- 147 023947
Пример 25. Приготовление трет-бутил 5-(бут-1-ин-1-ил)-7-фтор-1Н-индол-1-карбоксилата (промежуточное соединение 44)
Раствор 7-фтор-5-иод-1Н-индола (651 мг, 2.49 ммоль), ΌΜΛΡ (31 мг, 0.25 ммоль) и ди-трет-бутил дикарбоната (655 мг, 3.00 ммоль) в дихлорметане (5.0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлометаном 950 мл), промывали (2x25 мл насыщенного раствора ЫаНСО3 и 25 мл солеваого раствора), сушили над Ыа28О4, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (780 мг, 86%). Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 7.85 (б, 1Н), 7.73 (б, 1Н), 7.47 (бб, 1Н), 6.73 (бб, 1Н), 1.59 (5, 9Н).
Стадия 2. трет-Бутил 5-(бут-1-ин-1-ил)-7-фтор-1Н-индол-1-карбоксилат
В дегазированный (3 цикла вакуум/азот) раствор ТВЛБ (4.0 мл, 0.5 М ТНР, 2.00 ммоль) добавляли бут-1-ин-1-илтриметилсилан (267 мг, 2.11 ммоль; промежуточное соединение 39). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение нескольких минут перед перенесением в реакционный сосуд, содержащий трет-бутил 7-фтор-5-иод-1Н-индол-1-карбоксилат (360 мг, 1.00 ммоль), Рб(РРЬ3)4 (232 мг, 0.20 ммоль) и Си! (76 мг, 0.40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали (50 мл воды, затем 50 мл солевого раствора), сушили над Ν;·ι28Ο4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением указанного соединения в виде коричневого масла (260 мг, 91%). 'Н ЯМР (300
МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 7.85 (б, 1Н), 7.58 (б, 1Н), 7.21 (бб, 1Н), 6.83 (бб, 1Н), 2.51 (ц, 2Н), 1.68 (5, 9Н), 1.26 (!, 3Н).
Пример 26. Приготовление 5-бром-3-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (промежуточное соединение 45)
Стадия 1. 5-Бром-3-фтор-1Н-индазол
Смесь 5-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (10.0 г, 35.7 ммоль; промежуточное соединение 1), уксусной кислоты (4 мл), селектфтора (25.3 г, 71.4 ммоль) и ацетонитрила (100 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере Ν2 в течение 2 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (420 мл) и затем промывали водой (270 мл). Органический слой сушили над Ν;·ι28Ο4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием ЕЮЛс в петролейном эфире (1:20) с получением указанного соединения в виде желтого твердого вещества (6.0 г, выход 78.1%). 1Н ЯМР (ΌΜ8Ο-66, 400 МГц): δ 12.77 (5, 1Н), 7.96 (5,
1Н), 7.54 (б, 1Н), 7.48 (б, 1Н).
Стадия 2. 5-Бром-3-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол
ТНР
Смесь 5-бром-3-фтор-1Н-индазола (6.0 г, 27.9 ммоль), ρ-Т5ΟН (530.7 мг, 2.79 ммоль) и 3,4-дигидро2Н-пирана (3.05 г, 36.3 ммоль) в дихлорметане (80 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (370 мл) и промывали водой (230 мл). Органический слой сушили над Ν;·ι28Ο4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием ЕЮЛс в петролейном эфире (от 1:100 до 1:15) с получением указанного соединения в виде желтого твердого вещества (6.2 г, выход 74.3%). 1Н ЯМР (ΌΜ8Ο-66, 400 МГц): δ 7.96 (5, 1Н), 7.70 (б, 1Н), 7.60 (б, 1Н), 5.76 (бб, 1Н), 3.84-3.80 (т, 1Н), 3.71-3.64 (т, 1Н), 2.20-2.15 (т, 1Н), 1.971.87 (т, 2Н), 1.69-1.64 (т, 1Н), 1.53-1.47 (т, 2Н).
- 148 023947
Пример 27. Приготовление (промежуточное соединение 46)
5-(бут-1-ин-1-ил)-3 -фтор-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола
В колбу с круглым дном емкостью 100 мл последовательно загружали 5-бром-3-фтор-1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол (6.2 г, 20.7 ммоль; промежуточное соединение 45), ОМА (20 мл), Си (393.3 мг, 2.07 ммоль), Рб(ОАс)2 (465.0 мг, 2.07 ммоль), бррί (1.1 г, 2.07 ммоль), С82СО3 (10.8 г, 33.1 ммоль) и бут-1-ин-1-илтриметилсилан (3.4 г, 26.9 ммоль; промежуточное соединение 39) при барботировании Ν2 через раствор. Полученную смесь нагревали при 80°С в течение 10 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь разбавляли Е!ОАс (350 мл) и Н2О (300 мл) и фильтровали. Органический слой фильтрата отделяли, и водный слой экстрагировали Е!ОАс (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3x100 мл), сушили над безводным №ь8О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием Е!ОАс в петролейном эфире (1:30) с получением указанного соединения в виде желтого твердого вещества (3.9 г, выход 69.1%). 1Н ЯМР (ЭМ8О-б6. 400 МГц): δ 7.76-7.71 (т, 2Н), 7.49 (б, 1Н), 5.79 (бб, 1Н), 3.88-3.85 (т, 1Н), 3.74-3.71 (т, 1Н), 2.44 (ц, 2Н), 2.24-2.21 (т, 1Н), 2.01-1.91 (т, 2Н), 1.70-1.65 (т, 1Н), 1.57-1.54 (т, 2Н), 1.18 (!, 3Н); ЖХ-МС8: 273 (М+Н)+.
Пример 28. Приготовление 5-(3-циклопропилпроп-1-ин-1-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Ниндазола (промежуточное соединение 47)
Стадия 1. (3-Циклопропилпроп-1-ин-1-ил)триметилсилан
В трехгорлую колбу с круглым дном емкостью 500 мл загружали (триметилсилил)ацетилен (15 г, 153 ммоль) и сухой ТНР (75 мл). Раствор охлаждали до -78°С и по каплям добавляли раствор нбутиллития в гексане (2.5М, 75 мл, 188 ммоль) в течение 30 мин. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем повторно охлаждали до -78°С. Добавляли НМРА (40 г, 223 ммоль), и смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Затем добавляли (бромметил)циклопропан (20.6 г, 153 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. После завершения перемешивания реакционную смесь последовательно промывали водой (4 х 100 мл) и солевым раствором (2x100 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Гексан и ТНР отфильтровывали при 75-110°С, затем отгоняли при 138-142°С с получением указанного соединения (12 г). 1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-б6): δ 2.27 (б, 2Н), 0.91-0.84 (т, 1Н), 0.43-0.34 (т, 2Н), 0.190.14 (т, 2Н), 0.11 (5, 9Н).
Стадия 2. 5-(3 -Циклопропилпроп-1 -ин-1 -ил) -1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазо л
В смесь 5-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (4.0 г, 14.3 ммоль; промежуточное соединение 1), Рб(РРЪ3)2С12 (1.0 г, 1.43 ммоль), Си (271 мг, 1.43 ммоль), ТВАР (11.2 г, 42.8 ммоль), триэтиламина (20 мл) и ТНР (20 мл) добавляли (3-циклопропилпроп-1ин-1-ил)триметилсилан (7.9 г, 42.8 ммоль) в атмосфере Ν2. Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч в атмосфере Ν2. После завершения перемешивания реакционную смесь разбавляли Е!ОАс и фильтровали. Фильтрат промывали водой (3x10 мл), сушили над №ь8О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0~10% Е!ОАс в петролейном эфире) с получением указанного соединения в виде желтого твердого вещества (3.4 г). 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6): δ 8.09 (5, 1Н), 7.84 (5, 1Н), 7.69 (б, 1Н), 7.39 (бб, 1Н), 5.83 (бб, 1Н), 3.89-3.86 (т, 1Н), 3.77-3.70 (т, 1Н), 2.49 (б, 2Н), 2.43-2.34 (т, 1Н), 2.051.94 (т, 2Н), 1.79-1.71 (т, 1Н), 1.60-1.55 (т, 2Н), 1.06-0.96 (т, 1Н), 0.52-0.46 (т, 2Н), 0.30-0.25 (т, 2Н); ЖХ-МС8: 281 (М+Н)+.
Пример 29. Приготовление (циклобутилэтинил)триметилсилана (промежуточное соединение 48)
- 149 023947
Стадия 1. (6-Хлоргекс-1-ин-1-ил)триметилсилан
В раствор 6-хлоргекс-1-ина (100 мл, 94.6 г, 0.82 моль) в безводном ЕьО (500 мл) при -78°С добавляли н-бутиллития (2.5 М в гексане, 360 мл, 0.90 моль) в течение 40 мин. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С. Затем добавляли хлортриметилсилан (125 мл, 1.0 моль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь осторожно гасили насыщенным водным раствором ИН4С1 (300 мл) при комнатной температуре и экстрагировали ЕьО (2x200 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл), сушили над безводным №ь8О.-| и концентрировали в вакууме с получением указанного соединения (144 г, выход 93%). Ή ЯМР (ЭМ8О-б6. 400 МГц): δ 3.65 (ΐ, 2Н), 2.25 (ΐ, 2Н), 1.82-1.75 (т, 2Н), 1.58-1.51 (т, 2Н), 0.12 (к, 9Н).
Стадия 2. (Циклобутилэтинил)триметилсилан
В раствор диизопропиламина (153 г, 1.52 моль) в безводном ТНР (1.0 л) при 0°С по каплям добавляли н-бутиллитий (2.5 М в гексане, 608 мл, 1.52 моль). Смесь перемешивали в течение 20 мин при 0°С и затем охлаждали до -78°С. В эту смесь по каплям добавляли раствор (6-хлоргекс-1-ин-1ил)триметилсилана (144 г, 0.76 моль) в безводном ТНР (200 мл). Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь осторожно гасили при комнатной температуре насыщенным водным раствором ИН4С1 (500 мл) и затем экстрагировали пентаном (2x200 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (500 мл) и сушили над безводным №ь8О4 Растворитель выпаривали на ротационном испарителе. Остаток подвергали перегонке при 160-162°С/760 мм.рт.ст. с получением указанного соединения в виде бесцветной жидкости (81 г, выход 70%). Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 3.05-3.01 (т, 1Н), 2.26-2.20 (т, 2Н), 2.17-2.10 (т, 2Н), 1.93-1.84 (т, 2Н), 0.11 (к, 9Н).
Пример 30. Приготовление 5-(циклобутилэтинил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (промежуточное соединение 49)
В колбу с круглым дном емкостью 100 мл последовательно загружали 5-бром-1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1Н-индазол (6.8 г, 24.2 ммоль; промежуточное соединение 1), ОМА (30 мл), Си1 (0.46 г, 2.4 ммоль), Рб(ОАе)2 (0.55 г, 2.4 ммоль), бррГ (1.35 г, 2.4 ммоль), С82СО3 (11.2 г, 34.4 ммоль) и (циклобутилэтинил)триметилсилан (5.2 г, 34.1 ммоль; промежуточное соединение 48) при барботировании Ν2 через смесь. Полученную смесь нагревали при 80°С в атмосфере Ν2 в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс (100 мл) и Н2О (100 мл) и фильтровали. Органический слой фильтрата отделяли, и водный слой экстрагировали дополнительным количеством ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3x100 мл), сушили над безводным №ь8О3 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием 0-10% ЕЮАс в петролейном эфире с получением указанного соединения в виде желтого масла (4.8 г, 71%). 1Н ЯМР (ОМ8О-б6): δ 8.08 (к, 1Н), 7.82 (к, 1Н), 7.68 (б, 1Н), 7.39 (бб, 1Н), 5.82 (бб, 1Н), 3.89-3.85 (т, 1Н), 3.76-3.69 (т, 1Н), 3.30-3.24 (т, 1Н), 2.39-2.26 (т, 3Н), 2.19-2.09 (т, 2Н), 2.03-1.84 (т, 4Н), 1.751.70 (т, 1Н), 1.58-1.55 (т, 2Н); ЖХ-МС8: 281 (М+Н)+.
Промежуточное соединение в табл. 6 приготовлено из промежуточных соединений 45 и 48 согласно методикам, изложенным для промежуточного соединения 49.
Таблица 6
Промежуточное 5-(Циклобутилэтинил)-3-фтор-1- Х0
соединение 50 (тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол уи ТНР
Пример 31. Приготовление 3-(бут-1-ин-1-ил)-7-метоксибеюофурана (промежуточное соединение 51)
- 150 023947
Стадия 1. 7-Метоксибензофуран-3-ил трифторметансульфонат
Трифторметансульфоновый ангидрид (4.6 г, 16.3 ммоль) добавляли по каплям в раствор 7метоксибензофуран-3(2Н)-она (1.8 г, 10.9 ммоль), триэтиламина (2.2 г, 21.8 ммоль) и дихлорметана (40 мл) при -20°С. Полученную смесь перемешивали при -20°С в течение 2 ч. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором ЫаΗСΟз (22 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (40 мл) и солевым раствором (40 мл), сушили над Ыа2ЗО4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием петролейного эфира с получением указанного соединения в виде желтого масла (2.3 г, выход 71%). 1Н ЯМР (ОМЗО-бе, 400 МГц): δ 8.67 (5, 1Η), 7.36 (ί, 1Η), 7.21 (ά, 1Η), 7.20 (ά, 1Η), 3.96 (5, 3Н).
Стадия 2. 3-(Бут-1-ин-1-ил)-7-метоксибензофуран
Указанное соединение приготовлено из 7-метоксибензофуран-3-ил трифторметансульфоната и промежуточного соединения 39 согласно общей методике В. 1Η ЯМР (ОМЗОМ6. 400 МГц): δ 8.24 (5, 1Η), 7.26 (ί, 1Η), 7.17 (ά, 1Η), 6.99 (ά, 1Η), 3.94 (5, 3Н), 2.52-2.47 (т, 2Η), 1.21 (ί, 3Н). ЖХ-МСЗ: 201 (М+Н)+.
Пример 32. Приготовление (К)-1-((З)-1-(4-иодфенокси)пропан-2-ил)-3-метилпирролидина (промежуточное соединение 52)
Стадия 1. (К)-2-Метилбутан-1,4-диилдиметансульфонат
В раствор (К)-2-метилбутан-1,4-диола (30 г, 0.29 моль) в дихлорметане (600 мл) добавляли триэтиламин (100 мл, 0.72 моль). Раствор охлаждали до -20°С и по каплям добавляли метансульфонил хлорид (49 мл, 0.63 моль) в течение 30 мин при энергичном перемешивании. Полученную смесь перемешивали еще в течение 1 ч при поддержании температуры в интервале от -20 до -15°С. Смесь оставляли нагреваться до 0°С и затем заливали в холодный 1 Ы раствор ΗΟ (100 мл). Органический слой отделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором ЫаΗСΟз, солевым раствором, сушили над МдЗО4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный продукт (75.9 г, колич.) использовали непосредственно на следующей стадии. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 4.41-4.24 (т, 2Η), 4.12 (άφ 2Η), 3.02 (ά, 6Η), 2.13 (ίά, 1Η), 1.95 (ίά, 1Η), 1.80-1.65 (т, 1Η), 1.07 (ά, 3Н).
Стадия 2. ((З)-2-((К)-3-Метилпирролидин-1-ил)пропан-1-ол
(К)-2-Метилбутан-1,4-диилдиметансульфонат (37.5 г, 0.144 моль) добавляли в чистый (З)-2аминопропан-1-ол (54.8 г, 0.730 моль). Смесь перемешивали на водяной ванне при комнатной температуре для сведения к минимуму экзотермического эффекта. Через 24 ч реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (150 мл), насыщенным раствором К2СО3 (150 мл) и водой в количестве, достаточном для растворения полученного осадка (60 мл). Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (150 мл). Органические слои объединяли, сушили (Ыа2ЗО4), фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (10:7; этилацетат:гексаны 10:7:2:1; этилацетат:гексаны:метанол:триэтиламин) с получением (З)-2-((К)-3-метилпирролидин-1-ил)пропан-1-ола (17.9 г) в виде бледно-желтого масла. 1Η ЯМР (400 МГц, ОМЗО^6): δ 4.33 (ί, 1Η), 3.48 (т, 1Η), 3.18 (т, 1Η), 2.79 (άά, 1Η), 2.58 (т, 1Η), 2.48 (т, 1Η), 2.26 (т, 1Η), 2.08 (т, 1Η), 2.01 (άά, 1Η), 1.88 (т, 1Η), 1.20 (т, 1Η), 0.98 (ά, 3Н), 0.96 (ά, 3Н); ЖХ-МСЗ: 144.3 (М+Н)+.
Стадия 3. (К)-1-((З)-1-(4-Иодфенокси)пропан-2-ил)-3-метилпирролидин
Смесь 1,4-дииодбензола (92.07 г, 6.27 ммоль), ((З)-2-((К)-3-метилпирролидин-1-ил)пропан-1-ола (0.6 г, 4.18 ммоль), Си1 (80 мг, 0.4 ммоль), карбоната цезия (1.36 г, 4.18 ммоль) в бутиронитриле (4 мл) дегазировали и затем нагревали при 125°С в течение ночи. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и промывали ЕЮАс. Фильтрат концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с использованием 0-10% метанола в дихлорметане с получением (К)-1-((З)-1- 151 023947 (иодфенокси)пропан-2-ил)-3-метилпирролидина (1.1 г, 78%). 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ5О-б6) δ: 7.57 (б, 2Н), 6.79 (б, 2Н), 4.04-3.99 (т, 1Н), 3.89-3.78 (т, 1Н), 2.94-2.85 (т, 1Н), 2.66-2.56 (т, 2Н), 2.56 (т, 1Н), 2.15-2.05 (т, 2Н), 1.90-1.86 (т, 1Н), 1.24-1.22 (т, 1Н), 1.10 (б, 3Н), 0.96 (б, 3Н). ЖХ-МС8: 346 (М+Н)+.
Пример 33. Приготовление (2-(этоксикарбонил-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)борной кислоты (промежуточное соединение 53)
Стадия 1. (4-Бром-1,2-фенилен)диметанол
Лития алюмогидрид (320 мг, 8.81 ммоль) добавляли в раствор 5-бромизобензофуран-1,3-диона (1 г, 4.4 ммоль) в ТНР при комнатной температуре. Смесь нагревали в обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждали до -30°С и затем гасили водой. Смесь экстрагировали ЕЮЛс. Органический слой сушили над М§8О4 и концентрировали с получением указанного соединения (1.2 г). 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ5Об6): δ 7.54 (б, 1Н), 7.42 (бб, 1Н), 7.33-7.31 (т, 1Н), 5.23 (ί, 1Н), 5.15 (ί, 1Н), 4.51 (б, 2Н), 4.45 (б, 2Н). Стадия 2. 4-Бром-1,2-бис-(бромметил)бензол
Фосфор трибромид (4.0 г, 15.21 ммоль) добавляли в раствор (4-бром-1,2-фенилен)диметанола (1.1 г, 5.07 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, гасили водой (20 мл) и затем экстрагировали ЕЮЛс (3x20 мл). Органические слои промывали насыщенным водным раствором NаНСΟз (2x20 мл), сушили над М§8О4 и концентрировали в вакууме с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (1.5 г, 88%). 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6): δ 7.73 (б, 1Н), 7.56 (бб, 1Н), 7.47-7.43 (т, 1Н), 4.80 (к, 4Н).
Стадия 3. Диэтил 5-бром-1Н-инден-2,2(3Н)-дикарбоксилат
Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 123 мг, 3.1 ммоль) добавляли небольшими порциями в Е!ОН (2 мл) в ЕьО (6 мл) при комнатной температуре в атмосфере N2. После завершения добавления почти прозрачный и бесцветный раствор перемешивали в течение 5 мин. В этот раствор добавляли диэтилмалонат (234 мг, 1.46 ммоль) с последующим добавлением 4-бром-1,2-бис-(бромметил)бензола (500 мг, 1.46 ммоль). Сразу же после образования осадка полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием 0-10% ЕЮЛс в петролейном эфире с получением указанного соединения (360 мг, 72%). Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-б6): δ 7.44 (б, 1Н), 7.35 (б, 1Н), 7.20-7.18 (т, 1Н), 4.15 (ц, 4Н), 3.48 (к, 2Н), 3.43 (к, 2Н), 1.16 (ί, 6Н).
Стадия 4. Этил 5-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоксилат
Хлорид лития (66 мг, 1.55 ммоль) добавляли в раствор диэтил 5-бром-1Н-инден-2,2(3Н)дикарбоксилата (200 мг, 0.58 ммоль), ЭМ5О (2 мл) и Н2О (0.2 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при 160°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали ЕЮЛс (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NаНСΟз (2x20 мл), сушили над М§8О4 и концентрировали в вакууме с получением указанного соединения (120 мг, 76%). Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-б6): δ 7.42 (к, 1Н), 7.31 (б, 1Н), 7.18 (б, 1Н), 4.10 (Я, 2Н), 3.39-3.34 (т, 1Н), 3.17-3.01 (т, 4Н), 1.19 (ί, 3Н).
Стадия 5. Этил 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-2карбоксилат
Смесь этил 5-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоксилата (60 мг, 0.223 ммоль), бис(пинаколато)диборона (62 мг, 0.245 ммоль), СН3СО2К (66 мг, 0.669 ммоль), РбС12(бррГ) (10 мг, 0.014 ммоль) и ЭМ5О (2 мл) нагревали при 90°С в течение 4 ч в атмосфере N2. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили водой и экстрагировали ЕЮЛс (20 мл). Органический слой сушили над М§8О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем с исполь- 152 023947 зованием 0-10% ЕЮАс в петролейном эфире с получением указанного соединения (40 мг, 57%). 1Н ЯМР (400 МГц, Ι)\18Ο-ί16): δ 7.52 (к, 1Н), 7.46 (б, 1Н), 7.23 (б, 1Н), 4.10 (ц, 2Н), 3.36-3.32 (т, 1Н), 3.20-3.01 (т, 4Н), 1.29 (к, 12Н), 1.20 (ί, 3Н).
Стадия 6. (2-(Этоксикарбонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)борной кислоты
Смесь этил 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоксилата (916 г, 50% чистоты, 25.3 ммоль), Ν;ι!Ο( (24 г, 0.112 моль), ^^ΟΟΝ^ (5.2 г, 0.068 моль), ацетона (100 мл) и воды (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Ацетон выпаривали, и водный остаток экстрагировали ЕЮАс (3x100 мл). Органический слой сушили над Μ§8Ο4 и концентрировали в вакууме с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (3.5 г). 1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8С)-с16): δ 7.91 (к, 2Н), 7.62 (к, 1Н), 7.57 (б, 1Н), 7.17 (б, 1Н), 4.10 (ц, 2Н), 3.36-3.32 (т, 1Н), 3.09-3.07 (т, 4Н), 1.20 (ί, 3Н).
Пример 34. Приготовление 5-(4-иодфенил)-3-(метоксиметокси)изоксазола (промежуточное соединение 54)
Стадия 1. Этил 3-(4-иодфенил)пропиолат
В смесь 1,4-дииодбензола (1.0 г, 3.03 ммоль), Рб(РРЬ3)2С12 (580 мг, 0.606 ммоль) и СТИ (115 мг, 0.606 ммоль) в триэтиламине (20 мл) добавляли этилпропионат (590 мг, 6.06 ммоль) в атмосфере Ν2. Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (50 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали водой (3x10 мл), сушили над №28Ο4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием 0-10% ЕЮАс в петролейном эфире с получением указанного соединения (360 мг, 30%). 1Н ЯМР (^Μ8Ο-б6, 400 МГц): δ 7.86 (б, 2Н), 7.45 (б, 2Н), 4.24 (ц, 2Н), 1.25 (ί, 3Н).
Стадия 2. 5-(4-Иодфенил)изоксазол-3-ол
В раствор этил 3-(4-иодфенил)пропиолата (420 мг, 1.39 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли гидроксиламина гидрохлорид (391 мг, 5.20 ммоль) и КЮН (5 М в метаноле, 1.7 мл, 8.5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали в вакууме. Остаток заново растворяли в воде (15 мл) и подкисляли 2 М водным раствором НС1 до рН 2~3. Осадок собирали путем фильтрации с получением указанного соединения (228 мг, 57%). 1Н ЯМР (^Μ8Ο-б6, 400 МГц): δ 11.51 (Ьгк, 1Н), 7.94 (б, 2Н), 7.65 (б, 2Н), 6.67 (к, 1Н).
Стадия 3. 5-(4-Иодфенил)-3-(метоксиметокси)изоксазол
В раствор 5-(4-иодфенил)изоксазол-3-ола (128 мг, 0.43 ммоль) в Еί3N/^Μ8Ο (10:1 об/об, 5.5 мл) при 0°С по каплям добавляли хлор(метокси)метан (45 мг, 0.64 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 0.5 ч реакционную смесь заливали в ледяную воду (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили над Μ§8Ο4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием ЕЮАс в петролейном эфире (1:20) с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (55 мг, 40%). 1Н ЯМР (^Μ8Ο-б6, 400 МГц): δ 7.79 (б, 2Н), 7.46 (б, 2Н), 6.23 (к, 1Н), 5.36 (к, 2Н), 3.57 (к, 3Н). ЖХ-МС8: 332 (М+Н)+.
Пример 35. Приготовление 3-(4-иодфенил)-5-(метоксиметокси)изоксазола (промежуточное соединение 55)
- 153 023947
Стадия 1. Этил 3-(4-иодфенил)-3-оксопропаноат
Раствор Е1ОАс (6 мл) в Е12О (15 мл) добавляли в раствор ЬЭА (2 М в ТНР, 60 мл, 120 ммоль) в Е12О (80 мл) при -78°С. Полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 45 мин. В этот раствор добавляли раствор 4-иодбензоил хлорида (16 г, 60.5 ммоль) в Е12О (30 мл) при -78°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь заливали в ледяную серную кислоту (300 г, 10%), перемешивали в течение 15 мин и экстрагировали Е12О (3x80 мл). Объединенные органические слои сушили над МдЗО4 и концентрировали в вакууме с получением указанного соединения в виде светло-оранжевого масла (9 г, 47%). Соединение существует в виде смеси кетонной и енольной форм (3:1). 1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц): (кетонная форма) δ 7.87 (ά, 2Н), 7.67 (ά, 2Н), 4.26 (ц, 2Н), 3.95 (5, 2Н), 1.24 (1, 3Н); (енольная форма) δ 12.55 (5, 1Н), 7.78 (ά, 2Н), 7.50 (ц, 2Н), 5.65 (5, 1Н), 4.59 (ц, 2Н), 1.34 (1, 3Н).
Стадия 2. 3-(4-Иодфенил)изоксазол-5(4Н)-он К „
ТГ >=О Ν~{>
Этил 3-(4-иодфенил)-3-оксопропаноат (3.0 г, 9.4 ммоль) медленно добавляли в раствор гидроксиламина гидрохлорида (660 мг, 9.44 ммоль), №ЮН (795 мг, 19.8 ммоль) и воды (12 мл) при 0°С. Температуру реакционной смеси поддерживали при 0°С в течение 1 ч. Осадок собирали путем фильтрации, промывали водой и сушили в вакууме с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (2.0 г, 64%). ΊI ЯМР (СЭС13, 400 МГц): δ 7.84 (ά, 2Н), 7.40 (ά, 2Н), 3.78 (5, 2Н). 13С ЯМР (ацетон-ά, 100 МГц): δ 176.1, 164.6, 139.1, 129.2, 129.0, 98.6, 34.4.
Стадия 3. 3-(4-Иодфенил)-5-(метоксиметокси)изоксазол
Гидрид натрия (360 мг, 9.0 ммоль, 60% в минеральном масле) добавляли в раствор 3-(4иодфенил)изоксазол-5(4Н)-она (2.0 г, 6.97 ммоль) в безводном ТНР (20 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. По каплям добавляли хлор(метокси)метан (1.12 г, 14 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, заливали в ледяную воду и экстрагировали Е1ОАс (3x60 мл). Объединенные органические слои сушили над МдЗО4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием Е1ОАс в петролейном эфире (1:20) с получением указанного соединения в виде светлого твердого вещества (960 мг, 42%). 1Н ЯМР (ЭМЗО-ά... 400 МГц): δ 7.96 (ά, 2Н), 7.45 (ά, 2Н), 5.99 (5, 1Н), 4.95 (5, 2Н), 3.27 (5, 3Н). ЖХ-МСЗ: 332 (М+Н)+.
Пример 36. Приготовление 4-иодбензофурана (промежуточное соединение 56)
Стадия 1. 1-(2,2-Диметоксиэтокси)-3-иодбензол
3-Иодфенол (5.35 г, 24.3 ммоль) добавляли в суспензию №-)Н (1.46 г, 36.5 ммоль, 60% в минеральном масле) в безводном ЭМР (30 мл) при 0°С. После прекращения выделения водорода добавляли 15краун-5 (0.535 г, 2.43 ммоль) и 2-бром-1,1-диметоксиэтан (7.1 г, 42 ммоль). Полученную смесь нагревали при 130°С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры, заливали в воду (200 мл) и экстрагировали Е12О (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над №-ьЗО4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием Е1ОАс в петролейном эфире (1:50) с получением указанного соединения (6.36 г, 85%). 1Н ЯМР (ЭМЗО-ά... 400 МГц): δ 7.32 (5, 1Н), 7.30-7.26 (т, 1Н), 7.07 (1, 1Н), 7.00-6.94 (т, 1Н), 4.66 (1, 2Н), 3.98 (ά, 1Н), 3.33 (5, 6Н).
Стадия 2. 4-Иодбензофуран
Полифосфорную кислоту (3.3 г, 9.7 ммоль) добавляли в раствор 1-(2,2-диметоксиэтокси)-3- 154 023947 иодбензола (3.0 г, 9.7 ммоль) в толуоле (30 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь заливали в ледяную воду, экстрагировали ЕЮАс и концентрировали с получением сырого материала, который очищали на колонке с силикагелем с использованием петролейного эфира с получением смеси 1:1 4-иодбензофурана и 6-иодбензофурана (1.7 г). 1Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6, 400 МГц): δ 8.12 (ά, 1Н), 8.05 (5, 1Н), 7.97 (ά, 1Н), 7.67-7.64 (т, 2Н), 7.59-7.56 (т, 1Н), 7.50-7.49(ά, 1Н), 7.15-7.11 (ΐ, 1Н), 6.97 (ά, 1Н), 6.78 (ά, 1Н).
Пример 37. Приготовление 1-бром-4-((трифторметил)сульфонил)бензола (промежуточное соединение 57)
Триоксид хрома (1.2 г, 11.7 ммоль) добавляли в раствор (4-бромфенил)(трифторметил)сульфана (1.5 г, 5.83 ммоль), концентрированной ^8Ο4 (6 мл) и Н2О (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь заливали в ледяную соду и экстрагировали ЕЮАс (3x60 мл). Объединенные органические слои сушили (Μ§8Ο4), концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/петролейный эфир = 1:100) с получением 960 мг 1-бром-4((трифторметил)сульфонил)бензола в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (СЭС13. 400 МГц): δ 7.89 (ά, 2Н), 7.85-7.81 (т, 2Н). 13С ЯМР (СОС13, 100 МГц): δ 133.4, 132.8, 132.1, 130.4, 119.7 (д, 1 = 320 Гц).
Пример 38. Приготовление 1-бром-4-((трифторметил)сульфинил)бензола (промежуточное соединение 58)
мета-Хлорпербензойную кислоту (1.2 г, 11.7 ммоль) добавляли в раствор (4бромфенил)(трифторметил)сульфана (1.7 г, 6.61 ммоль) в дихлорметане (30 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 ч реакционную смесь заливали в ледяную воду и экстрагировали ЕЮАс (3x60 мл). Объединенные органические слои сушили (Μ§8Ο4), концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/петролейный эфир = от 0:100 до 1:50) с получением 859 мг 1-бром-4-((трифторметил)сульфинил)бензола в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 7.79-7.75 (т, 2Н), 7.66 (ά, 2Н). 13С ЯМР (СПС13, 100 МГц): δ 134.8, 133.0, 128.7, 127.4, 124.4 (я, 1 = 330 Гц).
Пример 39. Приготовление 2-(4-иодфенокси)пиразина (промежуточное соединение 59)
Смесь хлорпиразина (124 мг, 1.08 ммоль), Κ^Ο3 (749 мг, 5.42 ммоль) и 4-иодфенола (263 мг, 1.20 ммоль) в ΌΜΡ (24 мл) нагревали при 100°С в течение 9.5 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали Н2О (40 мл). Водный слой снова экстрагировали ЕЮАс (20 мл). Органические экстракты объединяли, промывали Н2О (2x40 мл), промывали солевым раствором (40 мл), сушили (Μ§8Ο4), фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-20% ЕЮАс в гексанах) с получением 289 мг 2-(4-иодфенокси)пиразина (содержащего 15% 4-иодфенола) в виде белого полутвердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 8.57 (ά, 1Н), 8.41 (ά, 1Н), 8.21 (άά, 1Н), 7.78 (ά, 2Н), 7.07 (ά, 2Н).
Промежуточные соединения в табл. 7 приготовлены согласно методике, изложенной для промежуточного соединения 59.
Таблица 7
Промежуточное соединение 60 2-(4-Иодфенокси)пиримидин хт
Промежуточное 2-(4-Иодфенокси)-5-
соединение 61 (метилсульфонил)пиридин II О
Пример 40. Приготовление 3-(4-бромфенокси)пиридина (промежуточное соединение 62)
Смесь 3-иодпиридина (602 мг, 2.94 ммоль), 4-бромфенола (560 мг, 3.24 ммоль), СиВг (23 мг, 0.16 ммоль), 1-(пиридин-2-ил)пропан-2-она (53 мг, 0.39 ммоль), С82СΟ3 (1.92 г, 5.89 ммоль) и ΌΜ8Ο (6 мл) дегазировали тремя циклами вакуум/Ν^ нагревали при 100°С в течение 9 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит ЕЮАс. Фильтрат
- 155 023947 промывали Н2О (100 мл) и солевым раствором (100 мл). Водный слой снова экстрагировали ЕЮЛс (3x40 мл). Органические экстракты объединяли, сушили ((Мд8О4), фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-20% ЕЮЛс в гексанах) с получением 250 мг 3-(4бромфенокси)пиридина в виде прозрачной жидкости. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-О6): δ 8.39-8.42 (т, 2Н), 7.58-7.61 (т, 2Н), 7.43-7.51 (т, 2Н), 7.02-7.07 (т, 2Н).
Промежуточные соединения в табл. 8 приготовлены согласно методике, изложенной для промежуточного соединения 62.
Таблица 8
Промежуточное соединение 63 2-(4- Бромфенокси)пиридин АО
Промежуточное соединение 64 4-(4- Бромфенокси)пиридин „АО
Пример 41. Приготовление 1-бром-2-хлор-4-феноксибензола (промежуточное соединение 65)
Триэтиламин (0.52 мл, 3.75 ммоль) добавляли в смесь 4-бром-3-хлорфенола (156 мг, 0.75 ммоль), фенилборной кислоты (187 мг, 1.53 ммоль), Си(ОЛс)2 (208 мг, 1.15 ммоль), молекулярных сит (4А) и дихлорметана (7.5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем добавляли дополнительное количество фенилборной кислоты (186 мг, 1.53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре дополнительно в течение 7 ч и фильтровали через целит дихлорметаном. Фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (100% гексаны) с получением 1-бром-2-хлор-4-феноксибензола (90 мг) в виде прозрачной жидкости. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-О6): δ 7.75 (О, 1Н), 7.42-7.47 (т, 2Н), 7.27 (О, 1Н), 7.23 (ί, 1Н), 7.11 (О, 2Н), 6.92 (ОО, 1Н).
Промежуточные соединения в табл. 9 приготовлены согласно методике, изложенной для промежуточного соединения 65.
Таблица 9
Промежуточное соединение 66 4-Бром-1-фтор-2-феноксибензол ЖХ)
Промежуточное соединение 67 4-Бром-2-фтор-1 -феноксибензол ВГХ< Ό
Промежуточное соединение 68 2-Бром-1-метил-4-феноксибензол жо
Промежуточное соединение 69 1-Бром-2-фтор-3-феноксибензол Р
Промежуточное соединение 70 4-Бром- 1-метил-2-феноксибензол Жй
Промежуточное соединение 71 1 -Бром-2-метил-4-феноксибензол ж~о
Промежуточное соединение 72 4-Бром-2-метил-1 -феноксибензол Ао
Промежуточное соединение 73 (1-Иод-3-(3- (метилсульфонил)фенокси)бензол О
Пример 42. Приготовление 2-бром-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с] пиридина (промежуточное соединение 74)
Стадия 1. 5-Метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин
Цианоборгидрид натрия (10 г, 160 ммоль) медленно добавляли в смесь 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2с]пиридина гидрохлорида (7.0 г, 40.0 ммоль) и формальдегида (35% в воде, 10 мл) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в тече- 156 023947 ние 16 ч. Последовательность выполнения: Реакционную смесь разделяли на этилацетат (300 мл) и воду (200 мл). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Ма28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Е1ОАс/петролейный эфир = 1:5~1:1) с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (2.0 г, 33%). !Н ЯМР (БМ8О-й6, 400 МГц): δ 7.26 (й, 1Н), 6.77 (й, 1Н), 3.37 (к, 2Н), 2.80-2.77 (т, 2Н), 2.64-2.60 (т, 2Н), 2.34 (к, 3Н).
Стадия 2. 2-Бром-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин
Бром (0.3 мл) в НОАс (10 мл) медленно добавляли в течение 5 мин в смесь 5-метил-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с]пиридина (1.0 г, 6.5 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) и воды (10 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Последовательность выполнения: Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (300 мл) и водой (200 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором МаНСО3 (300 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над Ма28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток рекристаллизовали из смеси 1:4 Е1ОАс/петролейный эфир (150 мл) с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (660 мг, 43%). 1Н ЯМР (БМ8О-й6, 400 МГц): δ 6.91 (к, 1Н), 3.33 (к, 2Н), 2.73-2.71 (т, 2Н), 2.52-2.51 (т, 2Н), 2.33 (к, 3Н). ЖХМС8: 233 (М+Н)+.
Пример 43. Приготовление 3-фтор-4-иод-М,М-диметилбензамида (промежуточное соединение 75) о
В раствор 3-фтор-4-иодбензойной кислоты (1.3 г, 4.9 ммоль) в безводном СН2С12 (20 мл) при 0°С добавляли оксалилхлорид (1.2 мл, 15.0 ммоль) с последующим каталитическим количеством БМР (7 капель). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, перемешивали в течение 2 ч и затем концентрировали в вакууме для получения 1.2 г 3-фтор-4-иодбензоилхлорида в виде желтого твердого вещества. Хлорангидрид (600 мг, 2.1 ммоль) растворяли в безводном СН2С12 и добавляли диметиламин (2.1 мл, 4.2 ммоль, 2 М в ТНР) с последующим триэтиламином (0.6 мл, 4.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем разбавляли СН2С12. Органический слой промывали водой, промывали солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Полученное твердое вещество перемешивали с диэтиловым эфиром и фильтровали с получением 353 мг указанного соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, БМ8О-й6): δ 7.91 (йй, 1Н), 7.32 (йй, 1Н), 7.04 (йй, 1Н), 2.97 (к, 3Н), 2.89 (к, 3Н).
Промежуточное соединение в табл. 10 приготовлено согласно методике, изложенной для промежуточного соединения 75.
Таблица 10
Промежуточное соединение 76 3 - Фтор-4- иод-Ν-м етил бе нз ам ид о Д н
Общая методика А. Введение защитной группы для ОН или МН галогенгетероциклов.
Чаще всего используемой защитной группой являлась ТНР, в особенности для индазолов: 3,4дигидро-2Н-пиран (1.1-10 экв.) добавляли в раствор подходящего галогенгетероцикла (1.0 экв.), РРТ8 (или рТкОН, 0.05-0.3 экв.) и дихлорметана (~2 мл/ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере М2 в течение 6-48 ч (до завершения реакции по данным ТСХ или ЖХМС8), гасили водой и затем экстрагировали дихлорметаном. Экстракты сушили, фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с получением защищенного галогенгетероцикла. В случаях, когда ТНР не являлся подходящей защитной группой, как правило, вводили МОМ. Гидрид натрия (1.1 экв.) добавляли в раствор подходящего галогенгетероцикла (1.0 экв.) и подходящего растворителя (ТНР, БМР и т.п.) при 0°С. Добавляли хлорметилметиловый эфир (1-2 экв.) и реакционную смесь перемешивали при подходящей температуре (0-60°С) до завершения реакции по данным ТСХ или ЖХМС8. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали соответствующим растворителем. Экстракты сушили, фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с получением защищенного галогенгетероцикла. Другие менее часто используемые защитные группы включают ацетил, ВОС, 8ЕМ, тритил.
Общая методика В. Связывание галогенгетероциклов с алкинилтриметилсиланами.
Смесь подходящего галогенгетероцикла (1.0 экв.), С82СО3 (1.3-3.0 экв.), СШ (0.05-0.2 экв.), Рй(ОАс)2 (0.05-0.2 экв.), йрр£ (0.05-0.2 экв.) и М,М-диметилацетамида (БМА, 1-2 мл/ммоль) дегазировали
- 157 023947 тремя циклами ваккум/азот. Добавляли подходящий алкинил-триметилсилан (1.3-2.0 экв.), и реакционную смесь нагревали при 80°С в атмосфере Ν2 в течение 2-24 ч (до завершения реакции по данным ТСХ или ЖХ-МС8). Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и водой, и затем фильтровали через целит. Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили, фильтровали, концентрировали и затем очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением алкинилгетероцикла.
Примечание. Альтернативные исходные соединения включают Ι<2ί'Ό3 и С5Р. Альтернативные лиганды включают 1,3-бис-(2,4,6-триметилфенил)имидазолий хлорид и Рб3Р. Альтернативные катализаторы включают Рб(РРб3)4 и РбС12(РРб3)2; Альтернативные растворители включают ТНР и пирролидин. Альтернативными температурами являются 70-100°С. По-видимому, содержание воды влияет на скорость этой реакции: при использовании безводного С82СΟ3 и безводного растворителя в реакцию добавляли 1% воды (об/об в отношении растворителя), и воду не добавляли в случае, когда С82СΟ3 и/или растворитель не являлись безводными.
Альтернативную методику также использовали, в частности, с иодгетероциклами: Подходящий алкинил-триметилсилан (2.1 экв.) добавляли в дегазированный раствор ТВАР (2.0 экв., 0.5М в ТНР). Через 5-30 мин добавляли подходящий галогенгетероцикл (1.0 экв.), СЩ (0.05-0.3 экв.) и Рб(РРб3)4 (0.05-0.2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 2-24 ч (до завершения реакции по данным ТСХ или ЖХ-МС8), затем разбавляли водой и экстрагировали подходящим растворителем. Экстракты объединяли, сушили, фильтровали, концентрировали и затем очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением алкинил-гетероцикла.
Примечание. Альтернативные катализаторы включают РбС12(РРб3)2. Сорастворители включают триэтиламин и пирролидин. При использовании бромгетероциклов температуру реакции повышали (80120°С).
Общая методика С. Многокомпонентное перекрестное сочетание алкинилгетероциклов.
Смесь подходящего алкинилгетероцикла (1.0 экв.), арилиодида (3.0 экв.), арилбороновой кислоты (3.0 экв.; примечание 1), Κ2ί'Ό3 (3.0 экв.) и Ν,Ν-диметилформамида (ЭМР)/вода (2:1, 50 мл/ммоль) дегазировали тремя циклами вакуум/Ν и затем нагревали при 45°С. Через 10 мин (или когда смесь становилась гомогенной) добавляли раствор Рб(РЬС№)2С12 (0.01 экв.) в ΌΜΡ (примечание 2). Реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 4-24 ч (до завершения реакции по данным ТСХ или ЖХ-МС8; примечание 3), оставляли охлаждаться до комнатной температуры, гасили водой и затем экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали водой, промывали солевым раствором, сушили, фильтровали, концентрировали и очищали хромтографией на силикагеле с получением требуемого тетра-замещенного алкена.
Примечание 1. Использовали также бороновые кислоты, не предусмотренные схемой этой общей методики. Одним примером является (Е)-(4-(2-циановинил)фенил)бороновой кислоты; Другим примером является 4-бромфенилборной кислоты.
Примечание 2. В некоторых случаях все химические соединения просто смешивали при комнатной температуре, дегазировали и затем нагревали. В других случаях бороновую кислоту добавляли в конце в виде раствора ΌΜΡ/вода.
Примечание 3. При наблюдении неполного превращения алкинилгетероциала (особенно в случае орто-замещенных арилиодидов) добавляли дополнительное количество арилиодида, арилбороновой кислоты и Ι<2ί'Ό3 (1-3 экв. каждого), и нагревание продолжали в течение 8-24 ч. В некоторых случаях это повторяли несколько раз для улучшения превращения и выхода.
Общая методика Ό. Альтернативное многокомпонентное перекрестное сочетание алкинилгетероциклов.
- 158 023947
Стадия 1. Образование бис-(пинаколато)диборил-алкена
Раствор подходящего алкинилгетероцикла (1.0 экв.), бис-(пинаколато)дибора (1.01-1.02 экв.), Р1(РРЬ3)4 (0.0025-0.03 экв.; примечание 1) и растворителя (2 мл/ммоль диоксана, ΌΜΕ, Σ-Μο^Ρ, ΡЬΜе или ^ΜΑ; примечание 2) дегазировали тремя циклами вакуум/К2 и затем нагревали при 80-120°С (примечание 3) в атмосфере К2 в течение 1-8 ч (до завершения реакции по данным ТСХ или ЖХ-ΜСδ). Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем 1) направляли непосредственно на стадию 2; 2) концентрировали с получением сырого остатка [обычно пены]; или 3) концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с получением чистого бис-(пинаколато)диборил-алкена.
Примечание 1. Чаще всего использовали 0.01 экв.
Примечание 2. Чаще всего использовали или диоксан.
Примечание 3. Чаще всего реакционные смеси нагревали с обратным холодильником.
Стадия 2. Перекрестное сочетание бис-(пинаколато)диборил-алкена
Смесь бис-(пинаколато)диборил-алкена (1.0 экв.), подходящего 4-иодарилальдегида (1.0 экв.), РйС12(РРЬ3)2 (0.02-0.1 экв.; примечание 1), С82СΟ3 (1.3-3 экв.; примечание 2), растворителя (4 мл/ммоль: диоксан, ΌΜΕ, 2-ΜеТНΡ, ΡЬΜе, ^ΜΑ; примечание 3 и 4) и воды (0-3% об/об; примечание 5) энергично перемешивали при 20-40°С (примечание 6) в атмосфере К2 (примечание 7) в течение 1-24 ч (до полного завершения реакции по данным ТСХ или ЖХ-ΜСδ). Реакционную смесь 1) направляли непосредственно на стадию 3; или 2) обрабатывали для выделения 1-арил-2-(пинаколато)борил-алкена. [Реакционную смесь разбавляли этиловым эфиром (или этилацетатом) и промывали водой (1-3 раза). Водные фазы снова экстрагировали этиловым эфиром (или этилацетатом). Экстракты объединяли, сушили, фильтровали, концентрировали и затем очищали хроматографией на силикагеле.]
Примечание 1. Чаще всего использовали 0.1 экв. Альтернативные катализаторы включают РйС12(йрр£).
Примечание 2. Чаще всего использовали 2 или 3 экв. Содержание воды Сδ2СΟ3 влияет на эту реакцию, смотри примечание 5.
Примечание 3. Чаще всего использовали 2-ΜеТНΡ или диоксан.
Примечание 4. При использовании на этой стадии бис-(пинаколато)диборил-алкена в качестве раствора из стадии 1, растворитель (2 мл/ммоль) добавляли для того, чтобы конечный объем растворителя составлял приблизительно 4 мл/ммоль.
Примечание 5. Чаще всего использовали безводный Сδ2СΟ3 и безводный растворитель, таким образом, в реакционную смесь добавляли 1-2% воды (об/об по отношению к растворителю). Если Сδ2СΟ3 и/или растворитель не были безводными, воду не добавляли.
Примечание 6. Чаще всего реакции проводили при комнатной температуре.
Примечание 7. В некоторых случаях эту реакционную смесь дегазировали тремя циклами вакуум/К2.
Стадия 3. Перекрестное сочетание 1-арил-2-(пинаколато)борил-алкена.
Смесь 1-арил-2-(пинаколато)борил-алкена (1.0 экв.), подходящего арилгалогенида или гетероарилгалогенида (1.3-2 экв.; примечание 1), РйС12(РРЬ3)2 (0.02-0.1 экв.; примечание 2), растворителя (4 мл/ммоль: диоксан, ΌΜΕ, 2-ΜеТНΡ, ΌΜδΟ; примечания 3 и 4) и КЮН (3-6 М, 5-6 экв.; примечание 5) дегазировали тремя циклами вакуум/К2 и затем нагревали при 80-100°С (примечание 6) в атмосфере К2 в течение 1-24 ч (до завершения реакции по данным ТСХ или ЖХ-ΜСδ). Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, разбавляли этиловым эфиром (или этилацетатом) и промывали водой (1-3 раза). Водные фазы снова экстрагировали этиловым эфиром (или этилацетатом). Экстракты объединяли, сушили, фильтровали, концентрировали и затем очищали хроматографией на силикагеле с
- 159 023947 получением требуемого тетра-замещенного алкена.
Примечание 1. Чаще всего использовали 1.5 экв. иодидов или бромидов.
Примечание 2. Чаще всего использовали 0.1 экв. Альтернативные катализаторы включают РбС12(брр:Г) и Рб(РРй3)4.
Примечание 3. Чаще всего использовали 2-МеТНР или диоксан.
Примечание 4. Когда 1-арил-2-(пинаколато)борил-алкен направляли на эту стадию непосредственно со Стадии 2, дополнительного растворителя или РбС12(РРЪ3)2 не добавляли. Добавляли только арилгалогенид (или гетероарилгалогенид) и КОН.
Примечание 5. Чаще всего использовали 6 экв. КОН, и водный раствор КОН является 4 М или 6 М. Для некоторых соединений, в особенности для тех соединений, которые содержат чувствительные функциональные группы, вместо КОН использовали К2СО3 (6 экв., 4 М водный), и ЭМ8О использовали в качестве единственного растворителя или сорастворителя.
Примечание 6. Чаще всего реакционные смеси нагревали с обратным холодильником.
Общая методика Е. Олефинирование тетразамещенных алкенарилальдегидов.
1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (ОВИ, 1.1 экв.) по каплям добавляли в смесь подходящего арилальдегида (1.0 экв.), триэтилфосфоноацетата (1.1-1.3 экв.), хлорида лития (2.0 экв.) и безводного ацетонитрила 92 мл/ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 1-4 ч (до завершения реакции по данным ТСХ или ЖХ-МС8) и затем концентрировали. Добавляли дихлорметан (или этилацетат, или эфир) и смесь промывали водой, промывали солевым раствором, сушили, фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением требуемого сложного акрилового эфира.
Примечание 1. В некоторых случаях, для получения требуемого алкена использовали альтернативные фосфонатные реагенты.
Примечание 2. Альтернативные условия реакции: 1-2 экв. фосфоната в ТНР при -78 или 0°С обрабатывали η-ВиЫ или NаН (1-2 экв.). Затем добавляли арилальдегид (1 экв.) и реакцию продолжали при -78, 0°С или при комнатной температуре до завершения реакции по данным ТСХ и/или ЖХ-МС8.
Общая методика Р. Удаление защитной группы.
Удаление ТНР. Раствор НС1 (примечание 1) добавляли в раствор защищенного гетероцикла (1.0 экв.) в этаноле (2-5 мл/ммоль; примечание 2) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 70°С (примечание 3) в течение 2-8 ч (до завершения реакции по данным ТСХ или ЖХ-МС8), оставляли охлаждаться до комнатной температуры и концентрировали для получения сырого продукта, который направляли непосредственно на следующую стадию или очищали хроматографией на силикагеле.
Примечание 1. Чаще всего использовали 2 М НС1 в диэтиловом эфире или 1.25 М НС1 в этаноле. Чаще всего используемый объем раствора НС1 составлял 10% объема растворителя.
Примечание 2. Чаще всего концентрация составляла 5 мл/ммоль. В некоторых случаях использовали метанол или изопропанол.
Примечание 3. В некоторых случаях реакционную смесь нагревали при 80°С или с обратным холодильником.
Различные условия использовали для удаления МОМ защитной группы, включая 1) такие же условия, которые использовали для удаления ТНР, 2) эфирный раствор НС1 в кипящем ТНР, 3) водный раствор НС1 в кипящем этаноле, 4) НС1 в смеси диоксан/вода при 80-100°С и 5) нагревание с обратным холодильником трифторуксусной кислоты. Другие защитные группы (ацетил, ВОС, 8ЕМ, тритил) удаляли в стандартных условиях.
Общая методика О. Гидролиз эфира акриловой кислоты до акриловой кислоты.
Водный раствор ЫОН (2-20 экв.; примечание 1) добавляли в раствор подходящего сложного эфира (1.0 экв.) в смеси этанол/тетрагидрофуран (1:1, 10 мл/моль; примечание 2) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 4-24 ч (до завершения реакции по данным ТСХ или ЖХ-МС8). Раствор НС1 (1 М водный) добавляли до достижения рН 3 (примечание 3). Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (дихлорметаном или эфиром). Органический слой промывали водой, промывали солевым раствором, сушили, фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле или препаративной ВЭЖХ с получением требуемой акриловой кислоты.
- 160 023947
Примечание 1. Чаще всего использовали 2 М водный раствор НОН, или НОН растворяли в минимальном количестве воды. В некоторых случаях использовали №ОН или КОН.
Примечание 2. В некоторых случаях использовали единственный растворитель (этанол, диоксан или тетрагидрофуран).
Примечание 3. Использовали альтернативные методики выделения продукта реакции, включая ί) использование насыщенного раствора ΝΉ4Ο вместо водного раствора НС1 и ίί) удаление органического растворителя путем ротационного выпаривания перед погашением кислотой.
Пример 44. Приготовление (Е)-этил 3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-у1)-2-фенилбут-1-ен-1ил)фенил)акрилата (соединение 1)
Стадия 1. (Е)-Этил 3-(4-((Е)-2-фенил-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1ил)фенил)акрилат
Раствор 5-(бут-1-ин-1-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (2.5 г, 9.83 ммоль; промежуточное соединение 3), иодбензола (6 г, 29.5 ммоль), (Е)-(4-(3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)фенил)борной кислоты (6.49 г, 29.5 ммоль), К2СО3 (4.08 г, 29.5 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид/вода (2:1, 492 мл) дегазировали 3 циклами вакуум/Ν и затем нагревали при 45°С до образования гомогенного раствора. Добавляли раствор Рй(РЬСК)2С12 (38 мг, 0.098 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0.5 мл). Полученную смесь перемешивали при 45°С в течение ночи. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водой (500 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x500 мл). Объединенные органические слои промывали водой, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой материал очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-50% этилацетатом в гексанах с получением указанного соединения в виде грязно-белой пены (3.71 г). ЖХ-МС8: 423 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
В раствор (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-фенил-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1ил)фенил)акрилата (3.5 г, 6.9 ммоль) в этиловом спирте (69 мл) добавляли НС1 (6 мл, 2 М в диэтиловом эфире) при комнатной температуре. Полученную смесь затем нагревали при 70°С в течение 2 ч. После завершения нагревания смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали для получения сырого продукта. Этот сырой продукт очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-100% этилацетатом в гексанах с получением грязно-белого твердого вещества (2.5 г). 1Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-й6): δ 13.10 (5, 1Н), 8.08 (5, 1Н), 7.69 (5, 1Н), 7.53 (й, 1Н), 7.48 (й, 1Н), 7.39 (й, 2Н), 7.27-7.11 (т, 6 Н), 6.89 (й, 2Н), 6.45 (й, 1Н), 4.20 (д, 2Н), 2.43 (д, 2Н), 1.22 (ΐ, 3Н), 0.87 (ΐ, 3Н); ЖХ-МС8: 423 (М+Н)+.
Пример 45. Приготовление ил)фенил)акриловой кислоты (соединение 2) (Е)-3 -(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5 -ил)-2-фенилбут-1 -ен-1-
В раствор (Е)-этил 3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата (2.5 г, 5.9 ммоль; соединение 1) в ТНЕ-ЕЮН (1:1, 59 мл), добавляли водный раствор НОН (2.8 г, 118 ммоль; растворенный в минимальном количестве воды) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Реакцию контролировали методом ЖХ-МС8. После завершения реакции добавляли 1 Ν водный раствор НС1 до достижения рН 3. Затем смесь разбавляли водой и экстрагирвоали этилацетатом (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали водой, промывали солевым раствором,
- 161 023947 сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали для получения сырого продукта. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-20% метанола в дихлорметане с получением указанного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (1.9 г). 1Η ЯМР (300 МГц, ЭМЗОМ6): δ
13.11 (5, 1Η), 12.30 (Ьг, 1Η), 8.08 (5, 1Η), 7.65 (5, 1Η), 7.53 (ά, 1Η), 7.43 (ά, 1Η), 7.37 (ά, 2Н), 7.29-7.11 (т, 6 Н), 6.88 (ά, 2Η), 6.37 (ά, 1Η), 2.44 (ц, 2Η), 0.87 (ί, 3Н); ЖХ-МСЗ: 395 (М+Н)+.
Пример 46. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-бензоВД[1,2,3]триазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1ил)фенил)акриловой кислоты (соединение 3)
Стадия 1. (Е)-Этил 3-(4-((Е)-2-фенил-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Ш-бензоИ][1,2,3]триазол-5ил)бут- 1-ен-1 -ил)фенил)акрилат
В колбу с круглым дном емкостью 100 мл, оснащенную магнитной мешалкой, резиновой мембраной и входным отверстием для Ы2, загружали 5-(бут-1-ин-1-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-ШбензоВД[1,2,3]триазол (0.2 г, 0.78 ммоль), иодбензол (0.48 г, 2.35 ммоль), (Е)-(4-(3-этокси-3-оксопроп-1ен-1-ил)фенил)борную кислоту (0.51 г, 2.35 ммоль), К2СО3 (0.32 г, 2.35 ммоль) и Ы,Ыдиметилформамид/вода (2:1, 39 мл). Эту смесь дегазировали тремя циклами вакуум/Ы2 и затем нагревали при 45°С в течение 10 мин. При непрерывном нагревании по каплям добавляли раствор Рά(РЬСЫ)2С12 (0.003 г, 0.008 ммоль) в Ы,Ы-диметилформамиде (0.2 мл). Полученную смесь перемешивали при 45°С в течение ночи. Реакцию контролировали методом ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), промывали солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали для получения сырого продукта. Этот сырой продукт очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-25% этилацетата в гексанах с получением указанного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (0.28 г). ЖХ-МСЗ: 424 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
Стадия 2. (Е)-Этил 3-(4-((Е)-1-(1Н-бензоВД[1,2,3]триазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1ил)фенил)акрилат
Хлористо-водородную кислоту (2.7 мл, 2 М в диэтиловом эфире) добавляли в раствор (Е)-этил 3-(4((Е)-2-фенил-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Ш-бензоИ][1,2,3]триазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата (0.28 г, 0.55 ммоль) в этиловом спирте (27 мл) при комнатной температуре, и полученную смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч. Реакцию контролировали методом ТСХ. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с получением бледно-желтого твердого вещества. Это твердое вещество растворяли в этилацетате (100 мл), промывали насыщенным раствором ЫаΗСΟ3 (50 мл), водой (100 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрирвоали для получения сырого продукта. Этот сырой продукт очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-50% этилацетатом в гексанах с получением указанного соединения. ЖХ-МСЗ: 424 (М+Н)+.
Стадия 3. (Е)-3-(4-((Е)-1-(Ш-БензоИ][1,2,3]триазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота
Водный раствор ^^ΟΗ (0.22 г, 9.4 ммоль) добавляли в раствор (Е)-этил 3-(4-((Е)-1-(ШбензоВД[1,2,3]триазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата (0.2 г, 0.47 ммоль) в ΤΗΡ-Ε1ΌΗ (1:1, 24 мл) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Реакцию контролировали методом ЖХ-МСЗ. После завершения реакции добавляли 1 Ы раствор ΗΕ1 до достижения рН 3.
- 162 023947
Затем смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), промывали солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали для получения сырого продукта. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-20% метанола в дихлорметане с получением указанного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (0.12 г). Ή ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 15.65 (Ьг, 1Н), 12.29 (Ьг, 1Н), 7.92 (б, 1Н), 7.78 (к, 1Н), 7.48-7.35 (т, 3Н), 7.24-7.13 (т, 7Н), 6.91 (б, 2Н), 6.37 (б, 1Н), 2.39 (ц, 2Н), 0.89 (ΐ, 3Н); ЖХ-МС8: 396 (М+Н)+.
Соединения 4-175 приготовлены из алкинильных промежуточных соединений согласно общей методике С, Р (необязательно) и О. Алкинильные промежуточные соединения ί) описаны здесь или ίί) приготовлены из известных или коммерчески доступных галогенгетероциклов (или арилгалогенидов) согласно общей методике А (необязательно) и В.
Пример 47. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)-2метилакриловой кислоты (соединение 176)
Стадия 1. (Е)-4-(2-Фенил-1-(1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5 -ил)бут-1-ен-1 ил)бензальдегид
Указанное соединение приготовлено из промежуточного соединения 3, иодбензола и (4формилфенил)борной кислоты согласно общей методике С. ЖХ-МС8: 353 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
Стадия 2. (Е)-Этил 2-метил-3-(4-((Е)-2-фенил-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5ил)бут- 1-ен-1 -ил)фенил)акрилат
В суспензию NаΗ (80 мг, 2 ммоль, 60% дисперсии в минеральном масле) в ТНР (10 мл) при 0°С добавляли этил 2-(диэтоксифосфорил)пропаноат (0.36 г, 1.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем добавляли раствор (Е)-4-(2-фенил-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Ниндазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)бензальдегида (0.44 г, 1 ммоль) в ТНР. Полученную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого материала в виде бледно-желтого масла. ЖХ-МС8: 437 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
Стадия 3. (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)-2-метилакриловая кислота
Указанное соединение приготовлено из (Е)-этил 2-метил-3-(4-((Е)-2-фенил-1-(1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата согласно общим методикам Р и О. 1Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 13.11 (к, 1Н), 12.55 (Ьг, 1Н), 8.08 (б, 1Н), 7.65 (к, 1Н), 7.53 (б, 1Н), 7.42 (б, 1Н), 7.21-7.11 (т, 8Н), 6.90 (б, 2Н), 2.40 (ц, 2Н), 1.92 (б, 3Н), 0.87 (ΐ, 3Н); ЖХ-МС8: 409 (М+Н)+.
Соединения 177-189 приготовлены из подходящей борной кислоты или фосфоната согласно методикам, изложенным для соединения 176, или общим методикам С, Е, Р и О.
Соединения 190-192 приготовлены из подходящей борной кислоты согласно общим методикам С, Р и необязательно О.
- 163 023947
Пример 48. Приготовление (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата (соединение 193)
Стадия 1. (Е)-4-(2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1 -(1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1ен-1-ил)бензальдегид
В колбу с круглым дном, оснащенную магнитной мешалкой, резиновой мембраной и входным отверстием для Ν2, загружали 5-(бут-1-ин-1-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол (50.0 г, 197 ммоль; промежуточное соединение 3), бис-(пинаколато)дибор (50.4 г, 199 ммоль) и безводный 2метилтетрагидрофуран (393 мл) с последующим Ρΐ(ΡΡΗ3)4 (1.83 г, 1.5 ммоль). Эту смесь дегазировали тремя циклами вакуум/Ν^ нагревали при 83°С (внутренняя температура; масляная ванна при 95°С) в течение 5 ч в атмосфере Ν2 и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Добавляли 2метилтетрагидрофуран (393 мл), карбонат цезия (128.1 г, 393 ммоль) и воду (11.8 мл, 1.5% об/об), и реакционную смесь охлаждали до 4°С. Добавляли иодбензальдегид (45.6 г, 197 ммоль) и Ρ6Ο2(ΡΡ1ι3,)2 (6.90 г, 9.8 ммоль) и реакционную смесь дегазировали тремя циклами вакуум/Ν^ Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли водный раствор КЮН (4 М, 275 мл, 1100 ммоль) и 2-хлор-4-фториодбензол (70.6 г, 275 ммоль). Реакционную смесь дегазировали тремя циклами вакуум/Ν^ нагревали при 75°С (внутрення температура; масляная ванна при 90°С) в течение 7 ч в атмосфере Ν2 и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Слои разделяли, и органический слой промывали солевым раствором (800 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (0-20% этилацетата в гексанах) с получением указанного соединения (82.6 г, смесь 7:1 региоизомеров) в виде бледно-желтой пены. Данные для основного изомера; (Е)-4-(2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол5-ил)бут-1-ен-1-ил)бензальдегид. !Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 9.82 (5, 1Н), 8.15 (5, 1Н), 7.78-7.71 (т, 2Н), 7.61 (б, 2Н), 7.43-7.27 (т, 3Н), 7.15 (т, 3Н), 5.86 (бб, 1Н), 3.93-3.85 (т, 1Н), 3.79-3.68 (т, 1Н), 2.442.36 (т, 3Н), 2.10-1.96 (т, 2Н), 1.81-1.67 (т, 1Н), 1.63-1.53 (т, 2Н), 0.92 (ΐ, 3Н); ЖХ^СБ: 405 [(МТНР+Н)+Н]+.
Стадия 2. (Е)-Этил 3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол5-ил)бут- 1-ен-1 -ил)фенил)акрилат
В колбу с круглым дном, оснащенную магнитной мешалкой, резиновой мембраной и входным отверстием для Ν2, загружали (Е)-4-(2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол5-ил)бут-1-ен-1-ил)бензальдегид (82.6 г, 169 ммоль), триэтилфосфоноацетат (40.6 мл, 203 ммоль), хлорид лития (14.5 г, 338 ммоль) и безводный ацетонитрил (338 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и затем дегазировали тремя циклами вакуум/Ν^ По каплям добавляли раствор ΌΒυ (27.8 мл, 186 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) в течение 35 мин и затем ледяную ванну удаляли. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали и затем разделяли между дихлорметаном (250 мл) и Н2О (250 мл). Слои разделяли, и органический слой промывали солевым раствором (400 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт пропускали через колонку с силикагелем (300 г, 20% этилацетата в гексанах) и концентрировали с получением указанного соединения (89.6 г) в виде бледно-желтой пены. 1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-ά6): δ 8.14 (5, 1Н), 7.75 (б, 1Н), 7.50-7.33 (т, 6Н), 7.27 (6ϊ, 1Н), 7.14 (6ϊ, 1Н), 6.95 (б, 2Н), 6.48 (б, 1Н), 5.86 (бб, 1Н), 4.14 (φ 2Н), 3.94-3.86 (т, 1Н), 3.78-3.70 (т, 1Н), 2.45-2.34 (т, 3Н), 2.06-1.95 (т, 2Н), 1.78-1.67 (т, 1Н), 1.62-1.53 (т, 2Н), 1.19 (ΐ, 3Н), 0.90 (ΐ, 3Н); ЖХ^СБ: 475 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
- 164 023947
Пример 49. Приготовление (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен1-ил)фенил)акрилата гидрохлорида (соединение 194)
В колбу с круглым дном, оснащенную магнитной мешалкой, загружали (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(2-хлор4-фторфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилат (255.9 г, 457.8 ммоль; соединение 193) и раствор НС1 (732 мл, 1.25 М в этиловом спирте). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2.5 ч, оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем концентрировали до оранжевого геля. Добавляли трет-бутилметиловый эфир (2.3 л). После перемешивания в течение 5 мин происходило осаждение твердого вещества. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем фильтровали. Твердые вещества промывали МТВЕ (700 мл) и сушили с получением указанного соединения (193 г) в виде грязно-белого твердого вещества. 1Н ЯМР (^Μ8Ο-б6): δ 8.11 (к, 1Н), 7.69 (к, 1Н), 7.57-7.50 (т, 2Н), 7.45-7.33 (т, 4Н), 7.21-7.10 (т, 2Н), 6.96 (б, 2Н), 6.48 (б, 1Н), 4.14 (ц, 2Н), 2.38 (ц, 2Н), 1.19 (ί, 3Н), 0.90 (ί, 3Н); ЖХ-МС8: 475 (М+Н)+.
Пример 50. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1ил)фенил)акриловой кислоты (соединение 195)
В колбу с круглым дном, оснащенную магнитной мешалкой, загружали (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(2-хлор4-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата гидрохлорид (198.5 г, 388 ммоль; соединение 194) и этиловый спирт (517 мл). Добавляли раствор ЬЮН (27.9 г, 1164 ммоль) в воде (388 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Этиловый спирт удаляли путем ротационного выпаривания, и оставшийся раствор охлаждали до 0°С и подкисляли 2 М водным раствором НС1 до рН 3. Добавляли дихлорметан (500 мл), смесь перемешивали, и затем слои разделяли. Органический слой промывали водой, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт пропускали через кварцевую колонку (800 г, 5% МеОН в ИСМ) и концентрировали. Продукт затем растворяли в ИСМ (400 мл) и добавляли ацетонитрил (500 мл). Приблизительно 200 мл ИСМ удаляли путем ротационного выпаривания (твердые вещества начинали осаждаться). Добавляли ацетонитрил (550 мл) с последующей водой (25 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель декантировали и затем добавляли смесь ацетонитрил:ИСМ (10:1; 550 мл). Смесь снова перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч и затем фильтровали. Твердые вещества ресуспендировали в смеси ацетонитрилЮСМ (10:1; 550 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч, фильтровали и промывали с получением указанного соединения (123.9 г) в виде грязно-белого порошка. 1Н ЯМР (^Μ8Ο-б6): δ 13.12 (к, 1Н), 12.34 (Ьг, 1Н),
8.11 (б, 1Н), 7.69 (к, 1Н), 7.56 (б, 1Н), 7.44-7.33 (т, 5Н), 7.21-7.10 (т, 2Н), 6.96 (б, 2Н), 6.38 (б, 1Н), 2.34 (Я, 2Н), 0.90 (ί, 3Н); ЖХ-МС8: 447 (М+Н)+.
Пример 51. Приготовление (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1ил)фенил)акрилата (соединение 196)
Стадия 1. (Е)-4-(2-(2,4-Дихлорфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1ил)бензальдегид
В колбу с круглым дном, оснащенную магнитной мешалкой, резиновой мембраной и входным отверстием для Ν2, загружали 5-(бут-1-ин-1-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол (20.0 г, 78.6 ммоль; промежуточное соединение 3), бис-(пинаколато)дибор (20.17 г, 79.4 ммоль), тетра- 165 023947 кис(трифенилфосфин)платину (0) (0.98 г, 0.8 ммоль) и безводный 1,4-диоксан (160 мл). Эту смесь дегазировали тремя циклами вакуум/Ы2 и нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Раствор затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли 4-иодбензальдегид (18.25 г, 78.6 ммоль), транс-дихлор(трифенилфосфин)палладий (II) (5.52 г, 7.9 ммоль), карбонат цезия (51.24 г, 157.3 ммоль) и 1,4-диоксан (160 мл). Эту смесь дегазировали тремя циклами вакуум/Ы2 и затем добавляли воду (4.7 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Добавляли 2,4-дихлориодбензол (12.8 мл, 94.4 ммоль) и 6 М водный раствор ΚΟΗ (62.9 мл), и смесь дегазировали тремя циклами вакуум/Ν2 и нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. После завершения нагревания реакционную смесь фильтровали через слой целит/кварц и промывали ЕЮАс. Фильтрат промывали водой (600 мл), промывали солевым раствором (300 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (0-20% этилацетата в гексанах) с получением указанного соединения (27.2 г, смесь 7:1 региоизомеров) в виде желтой пены. Данные для основного региоизомера: !Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6): δ 9.83 (к, 1Η), 8.16 (к, 1Η), 7.77 (б, 1Η), 7.73 (к, 1Η), 7.65 (б, 2Η), 7.53 (б, 1Η), 7.41-7.36 (т, 2Η), 7.31-7.28 (т, 1Η), 7.17 (б, 2Η), 5.86 (бб, 1Η), 3.92-3.86 (т, 1Η), 3.783.71 (т, 1Η), 2.47-2.38 (т, 3Н), 2.10-1.96 (т, 2Η), 1.81-1.71 (т, 1Η), 1.64-1.58 (т, 2Η), 0.94 (ΐ, 3Н); ЖХМС8: 421 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
Стадия 2. (Е)-Этил 3-(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5ил)бут- 1-ен-1 -ил)фенил)акрилат
В колбу с круглым дном, оснащенную магнитной мешалкой, резиновой мембраной и входным отверстием для Ν2, загружали (Е)-4-(2-(2,4-дихлорфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5ил)бут-1-ен-1-ил)бензальдегид (26.7 г, 52.8 ммоль), триэтилфосфоноацетат (12.7 мл, 63.4 ммоль), хлорид лития (4.53 г, 105.7 ммоль) и безводный ацетонитрил (106 мл). Раствор ΌΒυ (8.7 мл, 58.1 ммоль) в ацетонитриле (27 мл) медленно по каплям добавляли через капельную воронку. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакционную смесь концентрировали и снова растворяли в ОСМ. Этот раствор промывали водой (300 мл), промывали солевым раствором (250 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (0-20% этилацетата в гексанах) с получением указанного соединения (29.0 г) в виде бледно-желтой пены. !Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6): δ 8.14 (к, 1Η), 7.75 (б, 1Η), 7.72 (к, 1Η), 7.54 (б, 1Η), 7.48 (б, 1Η), 7.43 (б, 2Η), 7.37-7.35 (т, 2Η), 7.29-7.26 (т, 1Η), 6.97 (б, 2Η), 6.48 (б, 1Η), 5.86 (бб, 1Η),
4.14 (φ 2Η), 3.91-3.86 (т, 1Η), 3.77-3.71 (т, 1Η), 2.48-2.35 (т, 3Н), 2.06-1.96 (т, 2Η), 1.78-1.71 (т, 1Η), 1.62-1.55 (т, 2Η), 1.22 (ΐ, 3Н), 0.90 (ΐ, 3Н); ЖХ-МС8: 491 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
Стадия 3. (Е)-Этил 3-(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(Ш-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилат
Раствор ΗΟ (5.0 мл, 2.0 М в диэтиловом эфире) добавляли в раствор (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(2,4дихлорфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Ш-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата (3.0 г, 5.2 ммоль) в этиловом спирте (25 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч. После завершения нагревания смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с получением бледно-желтого твердого вещества. Этот сырой материал растворяли в ОСМ и промывали водой (50 мл), промывали солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетата в гексанах) с получением указанного соединения (2.37 г) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-сЕ): δ 13.17 (к, 1Η), 8.11 (к, 1Η), 7.69 (к, 1Η), 7.58-7.52 (т, 2Η), 7.48 (б, 1Η), 7.43 (б, 2Η), 7.36-7.32 (т, 2Η), 7.19 (бб, 1Η), 6.97 (б, 2Η), 6.49 (б, 1Η), 4.15 (φ 2Η), 2.39 (φ 2Η), 1.22 (ΐ, 3Н), 0.90 (ΐ, 3Н); ЖХ-МС8: 491 (М+Н)+.
- 166 023947
Пример 52. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1ил)фенил)акриловой кислоты (соединение 197)
Раствор ЫОН (20.3 г, 9.6 ммоль) в воде (3.2 мл) добавляли в раствор (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(2,4дихлорфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата (2.37 г, 4.8 ммоль; соединение 196) в Е!ОН (20 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение ночи. После завершения перемешивания добавляли 1 N водный раствор НС1 до достижения рН 3. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2x25 мл). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл), промывали солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали на препаративной ВЭЖХ-колонке в обращенно-фазовом режиме с использованием 80-95% ацетонитрила в воде в присутствии 0.1% ТРА с получением указанного соединения (1.3 г) в виде грязно-белого твердого вещества. Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6): δ 13.11 (к, 1Н), 12.36 (Ьг, 1Н), 8.11 (б, 1Н), 7.69 (к, 1Н), 7.57-7.53 (т, 2Н), 7.44-7.35 (т, 5Н), 7.19 (бб, 1Н), 6.97 (б, 2Н), 6.39 (б, 1Н), 2.39 (д, 2Н), 0.90 (ί, 3Н); ЖХ-МС5: 463 (М+Н)+.
Соединения 198-313 приготовлены из алкинильных промежуточных соединений согласно общей методике Ό, Е, Р (необязательно) и С. Алкинильные промежуточные соединения ί) описаны здесь или ίί) приготовлены из известных или коммерчески доступных галогенгетероциклов (или арилгалогенидов) согласно общей методике А (необязательно) и В.
Пример 53. Приготовление (Е)-этил 3-(4-(2)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акрилата (промежуточное соединение 77)
Стадия 1. (Е)-Этил 3-(4-иодфенил)акрилат
^Иодсукцинимид (2.5 г, 11 ммоль) добавляли в суспензию 4-(Е-3-этокси-3-оксо-1-пропей-1ил)фенилборной кислоты (2.2 г, 10 ммоль) в СНзСN (50 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь накрывали фольгой, перемешивали в течение 26 ч и затем разбавляли ЕЮАс. Полученную смесь промывали водой (2x100 мл), промывали тиосульфатом натрия (100 мл), сушили (М§§О4), фильтровали и концентрировали. Сырой материал очищали хроматографией на силикагеле (0-50% ЕЮАс в гексанах) с получением 2.6 г (Е)-этил 3-(4-иодфенил)акрилата в виде желтого масла. Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ5О-б6): δ 7.79 (б, 2Н), 7.60 (б, 1Н), 7.53 (б, 2Н), 6.68 (б, 1Н), 4.19 (ф 2Н), 1.26 (ί, 3Н); ЖХ-МС5: 303 (М+Н)+.
Стадия 2. (Е)-Этил 3-(4-((2)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2-(4,4,5,5тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акрилат
Указанное соединение приготовлено из промежуточного соединения 3 и (Е)-этил 3-(4иодфенил)акрилата согласно общей методике Ό, стадии 1-2. Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ5О-б6): δ 8.09 (к, 1Н),
7.70 (б, 1Н), 7.58-7.63 (т, 3Н), 7.49 (к, 1Н), 7.11 (б, 3Н), 6.58 (б, 1Н), 5.84 (бб, 1Н), 4.18 (ф 2Н), 3.86-3.91 (т, 1Н), 3.70-3.77 (т, 1Н), 2.36-2.48 (т, 1Н), 2.08-2.15 (т, 2Н), 1.95-2.08 (т, 2Н), 1.70-1.81 (т, 1Н), 1.561.62 (т, 2Н), 1.25 (ί, 3Н), 1.12 (к, 12Н), 1.01 (ί, 3Н); ЖХ-МС5: 473 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
Соединения 314-326 приготовлены из промежуточного соединения 77 согласно общим методикам Ό (стадия 3; модификация К2СО3), Р и С.
- 167 023947
Пример 54. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-2-(3-(карбоксиметил)фенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен1-ил)фенил)акриловой кислоты (соединение 327)
(Е)-Этил 3-(4-((2)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилат (промежуточное соединение 77) и этил 2-(3бромфенил)ацетат связывали согласно общей методике Ό, стадия 3. КЮН, используемый в этом связывании, вызвал гидролиз обоих сложных эфиров, таким образом, реакционную смесь затем обрабатывали 12 М НС1 и нагревали при 80°С в течение 80 мин для удаления ТНР. После охлаждения реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и Н2О. Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром, и органические экстракты объединяли, сушили (Μ§8Ο4), фильтровали и концентрировали. Сырой материал очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (СН3СК НЮ, ТРА) с получением (Е)-3-(4-((Е)-2-(4(карбоксиметил)фенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 13.09 (Ь5, 1Н), 8.08 (5, 1Н), 7.65 (5, 1Н), 7.54 (б, 1Н), 7.41 (б, 1Н), 7.34 (б, 2Н), 7.10-7.18 (т, 3Н), 7.05 (б, 1Н), 6.97 (б, 1Н), 6.89 (б, 2Н), 6.36 (б, 1Н), 3.49 (5, 2Н), 2.42 (ц, 2Н), 0.90 (ί, 3Н); ЖХ-МС8: 453 (М+Н)+.
Соединение 328 приготовлено из этил 2-(4-бромфенил)ацетата согласно методике, изложенной для соединения 327.
Соединения 329-334 приготовлены из промежуточного соединения 3 и подходящих промежуточных соединений арилгалогенида согласно Общим методикам Ό, Р и необязательно О. Промежуточные соединения арилгалогенида описаны здесь или известны в литературе.
Пример 55. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-2-(3-гидроксифенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1ил)фенил)акриловой кислоты (соединение 335)
В колбу для восстановления емкостью 10 мл, оснащенную магнитной мешалкой, резиновой мембраной и входным отверстием для Ν2, загружали (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(3метоксифенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловую кислоту (30 мг, 0.07 ммоль; соединение 7) и ΌΡΜ (1.4 мл). Этот раствор охлаждали до 0°С в ледяной ванне. Затем по каплям добавляли ВВг3 (88 мг, 0.35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. После завершения перемешивания реакционную смесь гасили метанолом (5 мл) при 0°С. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении с образованием сырого продукта, который очищали на обращенно-фазовой колонке С18, элюируя 40-100% ацетонитрила в воде в присутствии 0.1% ТРА с получением указанного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (11 мг). 1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 13.11 (5, 1Н), 12.32 (Ьг, 1Н), 9.23 (5, 1Н), 8.08 (5, 1Н), 7.62 (5, 1Н), 7.52 (б, 1Н), 7.45-7.35 (т, 3Н), 7.12 (б, 1Н), 7.00 (ί, 1Н), 6.90 (б, 2Н), 6.59-6.53 (т, 3Н), 6.36 (б, 1Н), 2.37 (ц, 2Н), 0.89 (ί, 3Н); ЖХ-МС8: 411 (М+Н)+.
Пример 56. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-гидроксифенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1ил)фенил)акриловой кислоты (соединение 336)
В колбу для восстановления емкостью 10 мл, оснащенную магнитной мешалкой, резиновой мембраной и входным отверстием для Ν2, загружали (Е)-этил 3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(2метоксифенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилат (145 мг, 0.32 ммоль, промежуточное соединение при синтезе соединения 14) в ΌΡΜ (6 мл). Этот раствор охлаждали до -78°С в ванне, содержащей ГРА/сухой лед. Затем по каплям через шприц добавляли ВВг3 (241 мг, 0.96 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до 0°С в течение 1ч. После завершения нагревания реакционную смесь гасили метанолом (5 мл) при 0°С. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении с образованием сырого продукта. Затем сырой продукт растворяли в ТНР-ЕЮН (1:1, 6 мл) и добавляли водный раствор ЬЮН (0.15 г, 6.4 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Реакцию контролировали методом ЖХ-МС8. После завершения реакции добавляли 1 N водный раствор НС1 до достижения рН 3. Затем смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные орга- 168 023947 нические слои промывали водой (100 мл), промывали солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали для получения сырого продукта. Этот сырой продукт очищали на обращенно-фазовой колонке С-18, элюируя 4-100% ацетонитрила в воде в присутствии 0.1% ТРА с получением указанного соединения. 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО-й6): δ 13.07 (5, 1Н), 12.34 (Ьг, 1Н), 9.33 (Ьг, 1Н), 8.08 (ά, 1Н), 7.65 (5, 1Н), 7.53 (ά, 1Н), 7.40 (ά, 1Н), 7.32 (ά, 2Н), 7.15 (άά, 1Н), 7.00-6.94 (т, 3Н), 6.816.76 (т, 2Н), 6.57 (ά1, 1Н), 6.34 (ά, 1Н), 2.43-2.30 (т, 2Н), 0.88 (1, 3Н); ЖХ-МСЗ: 411 (М+Н)+. Соединение 337 приготовлено согласно методике, изложенной для соединения 336.
Пример 57. Приготовление (Е)-3-(4-(1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)пропановой кислоты (соединение 338)
В колбу для восстановления емкостью 10 мл, оснащенную магнитной мешалкой и резиновой мембраной, загружали Соединение 1 (50 мг, 0.126 ммоль) и Е1ОН-Е1ОАс (1:1, 2.5 мл). В этот раствор за один раз добавляли палладий на углероде (13 мг, 10% Ρά/С). Колба была оснащена баллоном с водородом, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 36 ч. Эту смесь фильтровали через целит, концентрировали и очищали на колонке КР-С18 с использованием 30-100% ацетонитрила в воде в присутствии 0.1% ТРА с получением указанного соединения (24 мг). 1Н ЯМР (300 МГц, ацетонά6): δ; 7.94 (5, 1Н), 7.58 (Ьг, 1Н), 7.44 (ά, 1Н), 7.17-6.97 (т, 6Н), 6.8-6.73 (т, 4Н), 2.64 (1, 2Н), 2.39-2.32 (т, 4Н), 0.80 (1, 3Н), (ΝΉ и СО2Н протонов не наблюдалось). ЖХ-МСЗ: 397 (М+Н)+.
Пример 58. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)бут-1ен-1-ил)фенил)акриловой кислоты (соединение 339)
Указанное соединение приготовлено из промежуточного соединения 3, 4-иодфенола, и (Е)-(4-(3этокси-3-окопроп-1-ен-1-ил)фенил)бороновой кислоты согласно общей методике С. ЖХ-МСЗ: 439 [(МТНР+Н)+Н]+.
Стадия 2. (Е)-Этил 3-(4-((Е)-2-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-
Смесь (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(4-гидроксифенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата (222 мг, 0.42 ммоль), 2-метоксиэтанола (0.1 мл, 1.26 ммоль), диизопропил азидокарбоксилата (0.24 мл, 1.26 ммоль) и трифенилфосфина (330 мг, 1.26 ммоль) в ТНР (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь абсорбировали на силикагеле и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 50% этилацетат/гексаны с получением 139 мг указанного соединения в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-й6): δ
8.11 (5, 1Н), 7.72 (ά, 1Н), 7.62 (5, 1Н), 7.48 (ά, 1Н), 7.40 (ά, 2Н), 7.21 (ά, 1Н), 7.08 (ά, 2Н), 6.88 (ά, 2Н), 6.79 (ά, 2Н), 6.47 (ά, 1Н), 5.85 (άά, 1Н), 4.13 (ц1, 2Н), 4.02 (т, 2Н), 3.90 (т, 1Н), 3.74 (т, 1Н), 3.62 (т, 2Н), 3.29 (5, 3Н), 2.47-2.37 (т, 3Н), 2.01 (т, 2Н), 1.76 (т, 1Н), 1.59 (т, 2Н), 1.22 (1, 3Н), 0.89 (1, 3Н).
Стадия 3. (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)бут-1-ен-1ил)фенил)акриловая кислота
Указанное соединение приготовлено из (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)-1-(1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата согласно Общим методикам Р и О. !Н ЯМР (400 МГц, ПМЗО-й6): δ ΝΉ и СООН не наблюдалось, 8.08 (5, 1Н), 7.62 (5, 1Н), 7.53 (ά, 1Н), 7.42 (ά, 1Н), 7.37 (ά, 2Н), 7.13 (άά, 1Н), 7.07 (ά, 2Н), 6.88 (ά, 2Н), 6.78 (ά, 2Н), 6.37 (ά, 1Н), 4.02 (т, 2Н),
- 169 023947
3.62 (т, 2Н), 3.29 (5, 3Н), 2.41 (ςΐ, 2Н), 0.89 (ΐ, 3Н). ЖХ-ΜС8: 469 (М+Н)+.
Соединения 340-345 приготовлены согласно методикам, изложенным для соединения 339.
Пример 59. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-2-(3-бутоксифенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1ил)фенил)акриловой кислоты (соединение 346)
Стадия 1. (Е)-Этил 3-(4-((Е)-2-(3-гидроксифенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5ил)бут- 1-ен-1 -ил)фенил)акрилат
Указанное соединение приготовлено из промежуточного соединения 3, 3-иодфенола, и (Е)-(4-(3этокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)фенил)бороновой кислоты согласно общей методике С.
Стадия 2. (Е)-Этил 3-(4-((Е)-2-(3-бутоксифенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5ил)бут- 1-ен-1 -ил)фенил)акрилат
Карбонат калия (53 мг, 0.38 ммоль) добавляли в (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(3-гидроксифенил)-1-(1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилат (101 мг, 0.19 ммоль) в ΟΠ3ΟΝ (1 мл). После перемешивания в течение 15 мин добавляли иодбутан (24 мкл, 0.21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Добавляли дополнительное количество иодбутана (24 мкл, 0.21 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 10 ч и затем при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-20% ЕЮАс в гексанах) с получением 97 мг (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(3-бутоксифенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Ниндазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата в виде белой пены. 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 8.12 (5, 1Н), 7.73 (ά, 1Н), 7.64 (5, 1Н), 7.49 (ά, 1Н), 7.41 (ά, 2Н), 7.24 (άά, 1Н), 7.12 (ΐ, 1Н), 6.91 (ά, 2Н), 6.76 (ά, 1Н), 6.67-6.72 (т, 2Н), 6.48 (ά, 1Н), 5.86 (ά, 1Н), 4.15 (φ 2Н), 3.86-3.94 (т, 1Н), 3.72-3.80 (т, 3Н), 2.38-2.46 (т, 3Н), 1.96-2.10 (т, 2Н), 1.70-1.82 (т, 1Н), 1.52-1.63 (т, 4Н), 1.31-1.37 (т, 2Н), 1.22 (ΐ, 3Н), 0.85-0.92 (т, 6Н); ЖХ-ΜС8: 495 [^-1^+^+^+.
Стадия 3. (Е)-3-(4-((Е)-2-(3-Бутоксифенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота
Указанное соединение приготовлено из (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(3-бутоксифенил)-1-(1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата согласно общим методикам Р и О. 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 13.11 (Ь5, 1Н), 12.33 (Ь5, 1Н), 8.08 (5, 1Н), 7.64 (5, 1Н), 7.54 (ά, 1Н), 7.43 (ά, 1Н), 7.37 (ά, 2Н), 7.10-7.17 (т, 2Н), 6.91 (ά, 2Н), 6.75 (ά, 1Н), 6.66-6.72 (т, 2Н), 6.37 (ά, 1Н), 3.78 (ΐ, 2Н), 2.43 (φ 2Н), 1.52-1.60 (т, 2Н), 1.29-1.38 (т, 2Н), 0.85-0.92 (т, 6Н); ЖХ-ΜС8: 467 (Μ+Π)+.
Соединения 347-359 приготовлены согласно методикам, изложенным для соединения 346.
Пример 60. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-(2-гидроксиэтокси)фенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1ен-1-ил)фенил)акриловой кислоты (соединение 360)
170 023947
Стадия 1. (Е)-Этил 3-(4-((Е)-2-(4-(2-гидроксиэтокси)фенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Ниндазол-5 -ил)бут- 1-ен-1 -ил)фенил)акрилат
Смесь (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(4-гидроксифенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата (352 мг, 0.67 ммоль; соединение 339, стадия 1), 1,3-диоксолан-2-она (296 мг, 3.37 ммоль) и карбоната калия (185 мг, 1.34 ммоль) в ЭМЕ (7 мл) нагревали до 90°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и заливали в этилацетат. Органическую фазу промывали солевым раствором (3х), сушили над сульфатом натрия и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 100% этилацетат/гексаны с получением 182 мг указанного соединения в виде желтой пены. !Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-б6): δ 8.11 (5, 1Н), 7.72 (б, 1Н), 7.62 (5, 1Н), 7.47 (б, 1Н), 7.40 (б, 2Н), 7.21 (бб, 1Н), 7.08 (б, 2Н), 6.88 (б, 2Н), 6.78 (б, 2Н), 6.48 (б, 1Н), 5.85 (бб, 1Н), 4.83 (!, 1Н), 4.14 (ц!, 2Н), 4.17-3.88 (т, 3Н), 3.76 (т, 1Н), 3.69 (т, 2Н), 2.44-2.37 (т, 3Н), 2.00 (т, 2Н), 1.75 (т, 1Н), 1.60 (т, 2Н), 1.21 (!, 3Н), 0.89 (!, 3Н). ЖХ-МС8: 483 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
Стадия 2. (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-(2-Гидроксиэтокси)фенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1ил)фенил)акриловая кислота
Указанное соединение приготовлено из (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(4-(2-гидроксиэтокси)фенил)-1-(1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата согласно Общим методикам Р и О. !Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-б6): δ ΝΉ, СООН и ОН не наблюдалось, 8.08 (5, 1Н), 7.62 (5, 1Н), 7.53 (б, 1Н), 7.42 (б, 1Н), 7.37 (б, 2Н), 7.12 (бб, 1Н), 7.07 (б, 2Н), 6.88 (б, 2Н), 6.79 (б, 2Н), 6.37 (б, 1Н), 3.92 (т, 2Н), 3.68 (т, 2Н), 2.41 (ц!, 2Н), 0.89 (!, 3Н). ЖХ-МС8: 455 (М+Н)+.
Пример 61. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(2-(метилсульфонил)фенил)бут-1ен-1-ил)фенил)акриловой кислоты (соединение 361)
Стадия 1. (Е)-Этил 3-(4-((Е)-2-(2-(метилтио)фенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5ил)бут- 1-ен-1 -ил)фенил)акрилат
Указанное соединение приготовлено из промежуточного соединения 3, 2-иодтиоанизола, и (Е)-(4(3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)фенил)бороновой кислоты согласно общей методике С. 1Н ЯМР (ЭМ8Об6, 300 МГц): δ 8.14 (5, 1Н), 7.75 (б, 1Н), 7.72-7.65 (т, 1Н), 7.44 (б, 1Н), 7.35 (б, 2Н), 7.29-7.24 (т, 1Н), 7.22-7.11 (т, 3Н), 7.09-7.03 (т, 1Н), 7.01 (б, 2Н), 6.44 (б, 1Н), 5.85 (бб, 1Н), 4.13 (ц, 2Н), 3.94-3.83 (т, 1Н), 3.80-3.68 (т, 1Н), 2.47-2.27 (т, 6Н), 2.09-1.93 (т, 2Н), 1.83-1.69 (т, 1Н), 1.67-1.52 (т, 2Н), 1.20 (!, 3Н), 0.88 (!, 3Н).
Стадия 2. (Е)-Этил 3-(4-((Е)-2-(2-(метилсульфонил)фенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Ниндазол-5 -ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акрилат
171 023947
Пероксимоносульфат калия (521 мг, 0.85 ммоль) добавляли в суспензию (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(2(метилтио)фенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата (156 мг, 0.28 ммоль) в МеОН:Н2О (1:1, 6 мл) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли ЭСМ и воду, и слои разделяли. Водный слой промывали ЭСМ (ж2). Органический слой объединяли, промывали водой, промывали солевым раствором, сушили над №ь8О+ фильтровали и концентрировали. Сырой материал очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-50% этилацетата в гексане с получением указанного соединения. 1Н ЯМР (ЭМ8О-б6. 300 МГц): δ 8.15 (к, 1Н), 7.91 (б, 1Н), 7.77-7.71 (т, 2Н), 7.49-7.46 (т, 3Н), 7.41-7.31 (т, 4Н), 7.01 (б, 2Н), 6.45 (б, 1Н), 5.87 (бб, 1Н),
4.12 (φ 2Н), 3.92-3.85 (т, 1Н), 3.82-3.69 (т, 1Н), 2.93 (к, 3Н), 2.46-2.27 (т, 2Н), 2.09-1.97 (т, 3Н), 1.851.67 (т, 1Н), 1.63-1.51 (т, 2Н), 1.18 (ΐ, 3Н), 0.83 (ΐ, 3Н). ЖХ-МС8: 501 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
Стадия 3. (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(2-(метилсульфонил)фенил)бут-1-ен-1ил)фенил)акриловая кислота
Указанное соединение приготовлено из (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(2-(метилсульфонил)фенил)-1-(1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата согласно Общим методикам Р и О. Ή ЯМР (ЭМ8О-б6, 300 МГц): δ 13.14 (Ьг к, 1Н), 12.29 (Ьг к, 1Н), 8.11 (б, 1Н), 7.92 (бб, 1Н), 7.71 (к, 1Н), 7.66-7.54 (т, 2Н), 7.53-7.44 (т, 2Н), 7.42-7.33 (т, 3Н), 7.26 (бб, 1Н), 7.01 (б, 2Н), 6.34 (б, 1Н), 2.94 (к, 3Н), 2.42-2.30 (т, 2Н), 0.83 (ΐ, 3Н); ЖХ-МС8: 473 (М+Н)+.
Пример 62. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(3-(пиридин-2-илокси)фенил)бут-1ен-1-ил)фенил)акриловой кислоты (соединение 362)
Стадия 1. (Е)-Этил 3-(4-((Е)-2-(3-(пиридин-2-илокси)фенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Ниндазол-5 -ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акрилат
Смесь (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(3-гидроксифенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата (300 мг, 0.57 ммоль; соединение 346, стадия 1), СиВг (3.6 мг, 0.025 ммоль), С82СО3 (320 мг, 0.98 ммоль), 2-иодпиридина (103 мг, 0.50 ммоль), 1-(пиридин-2-ил)пропан-2-она (15 мг, 0.11 ммоль) и ЭМ8О (1 мл) дегазировали тремя циклами вакуум/Ы2, нагревали при 80°С в течение 5 ч, нагревали при 90°С в течение 2 ч, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и фильтровали через целит. Органический фильтрат промывали Н2О (50 мл), промывали солевым раствором (40 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (10%-30% ЕЮАс в гексанах) с получением 193 мг (Е)-этил 3-(4((Е)-2-(3 -(пиридин-2-илокси)фенил)-1-( 1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5 -ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акрилата в виде белой пены. Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6): δ 8.13 (бб, 1Н), 8.11 (к, 1Н), 7.69-7.75 (т, 2Н), 7.64 (к, 1Н), 7.52 (б, 1Н), 7.44 (б, 2Н), 7.30 (ΐ, 1Н), 7.23 (бб, 1Н), 7.06-7.10 (т, 2Н), 6.90-6.95 (т, 3Н), 6.85-6.88 (т, 1Н), 6.65 (б, 1Н), 6.52 (б, 1Н), 5.85 (б, 1Н), 4.16 (ц, 2Н), 3.87-3.92 (т, 1Н), 3.70-3.78 (т, 1Н), 2.38-2.48 (т, 3Н), 1.95-2.08 (т, 2Н), 1.70-1.81 (т, 1Н), 1.56-1.62 (т, 2Н), 1.25 (ΐ, 3Н), 0.94 (ΐ, 3Н); ЖХМС8: 600 (М+Н)+.
Примечание. Для других производных использовали Си1, пиколиновую кислоту и К3РО4 вместо СиВг, 1-(пиридин-2-ил)пропан-2-она и С82СО3. И в некоторых случаях медный катализатор и лиганд не требовались и использовали различные основания (Ск2СО3 или К2СО3) и растворители (ТНР, ЭМР или ОМ8О).
- 172 023947
Стадия 2. (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(3-(пиридин-2-илокси)фенил)бут-1-ен-1ил)фенил)акриловая кислота
Указанное соединение приготовлено из (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(3-(пиридин-2-илокси)фенил)-1-(1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата согласно Общим методикам Р и С. 1 Н-ЯМР (400 МГц, БМ8О-й6): δ 8.14 (йй, 1Н), 8.08 (к, 1Н), 7.69-7.74 (т, 1Н), 7.64 (к, 1Н), 7.53 (й, 1Н), 7.47 (й, 1Н), 7.41 (й, 2Н), 7.30 (ί, 1Н), 7.14 (йй, 1Н), 7.06-7.10 (т, 2Н), 6.90-6.94 (т, 3Н), 6.85-6.87 (т, 1Н), 6.64 (й, 1Н), 6.41 (й, 1Н), 2.43 (ц, 2Н), 0.93 (ί, 3Н); ЖХ-МС8: 488 (М+Н)+.
Соединения 363-381 приготовлены согласно методикам, изложенным для соединения 362.
Пример 63. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(3-((6-метилпиридин-3ил)окси)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловой кислоты (соединение 382)
Указанное соединение приготовлено из (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(3-гидроксифенил)-1-(1-(тетрагидро2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата (соединение 346, стадия 1) и (6метилпиридин-3-ил)бороновой кислоты согласно методике, изложенной для промежуточного соединения 65 и Общим методикам Р и С. ЖХ-МС8: 502 (М+Н)+.
Пример 64. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(4-(пиримидин-5-ил)фенил)бут-1-ен1-ил)фенил)акриловой кислоты (соединение 383)
Стадия 1. (Е)-Этил 3-(4-((Е)-2-(4-бромфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5ил)бут- 1-ен-1 -ил)фенил)акрилат
Указанное соединение приготовлено из промежуточного соединения 3, 1-бром-иодбензола, и (Е)(4-(3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)фенил)бороновой кислоты согласно общей методике С. 1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-й6): δ 8.12 (к, 1Н), 7.73 (й, 1Н), 7.64 (к, 1Н), 7.49 (й, 1Н), 7.51-7.40 (т, 4Н), 7.23 (йй, 1Н), 7.13 (й, 2Н), 6.90 (й, 2Н), 6.49 (й, 1Н), 5.85 (йй, 1Н), 4.13 (ц1, 2Н), 3.90 (т, 1Н), 3.75 (т, 1Н), 2.44-2.39 (т, 3Н), 2.00 (т, 2Н), 1.75 (т, 1Н), 1.58 (т, 2Н), 1.22 (ί, 3Н), 0.88 (ί, 3Н). ЖХ-МС8: 501 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
Стадия 2. (Е)-Этил 3-(4-((Е)-2-(4-(пиримидин-5-ил)фенил)-1-(1-(татрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Ниндазол-5 -ил)бут- 1-ен-1 -ил)фенил)акрилат
Смесь (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(4-бромфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1ен-1-ил)фенил)акрилата (212 мг, 0.36 ммоль), пиримидин-5-илборной кислоты (67 мг, 0.54 ммоль) и карбоната калия (100 мг, 0.72 ммоль) в смеси толуол/этанол (4:1, 5 мл) дегазировали азотом. Добавляли Рй(РРН3)4 (41 мг, 0.036 ммоль) и смесь нагревали до 90°С в течение ночи. Реакция не завершилась, поэтому добавляли дополнительное количество пиримидин-5-илборной кислоты (67 мг, 0.54 ммоль), карбоната калия (100 мг, 0.72 ммоль) и Рй(РРН3)4 (41 мг, 0.036 ммоль), и смесь нагревали до 90°С еще в те- 173 023947 чение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и заливали в этилацетат. Органическую фазу промывали солевым раствором (3х), сушили над сульфатом натрия и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя от 0-100% этилацетат/гексаны с получением 100 мг указанного соединения в виде желтой пены. Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-φ): δ 9.16 (8, 1Н), 9.15 (8, 2Н), 8.13 (8, 1Н), 7.76-7.67 (т, 4Н), 7.48 (й, 1Н), 7.42 (й, 2Н), 7.35 (й, 2Н), 7.26 (йй, 1Н), 6.95 (й, 2Н), 6.48 (й, 1Н), 5.86 (йй, 1Н), 4.14 (ςΐ, 2Н), 3.90 (т, 1Н), 3.75 (т, 1Н), 2.49-2.42 (т, 3Н), 2.01 (т, 2Н), 1.78 (т, 1Н), 1.59 (т, 2Н), 1.21 (1, 3Н), 0.92 (1, 3Н).
Стадия 3. (Е)-3 -(4-((Е)-1 -(1Н-Индазол-5 -ил)-2-(4-(пиримидин-5-ил)фенил)бут-1 -ен-1 ил)фенил)акриловая кислота
Указанное соединение приготовлено из (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(4-(пиримидин-5-ил)фенил)-1-(1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата согласно Общим методикам Р и С. Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-йД: δ КН и СООН не наблюдались, 9.16 (8, 1Н), 9.14 (8, 2Н), 8.10 (8, 1Н), 7.73 (й, 2Н), 7.67 (8, 1Н), 7.55 (й, 1Н), 7.44-7.34 (т, 5Н), 7.17 (йй, 1Н), 6.95 (й, 2Н), 6.37 (й, 1Н), 2.48 <д1, 2Н), 0.92 (1, 3Н). ЖХ-ΜΌδ: 473 (М+Н)+.
Соединение 384 приготовлено согласно методикам, изложенным для соединения 383.
Пример 65. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(4-(пиридин-2-ил)фенил)бут-1-ен-1ил)фенил)акриловой кислоты (соединение 385)
Стадия 1. (Е)-4-(2-(4-Бромфенил)-1-( 1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 ил)бензальдегид
Указанное соединение приготовлено из промежуточного соединения 3, 4-иодбензальдегида, и 1бром-4-иодбензола согласно общей методике Ό. 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-йД: δ 9.84 (8, 1Н), 8.13 (8, 1Н), 7.75 (й, 1Н), 7.66 (8, 1Н), 7.62 (й, 2Н), 7.41 (й, 2Н), 7.25 (йй, 1Н), 7.13 (й, 2Н), 7.10 (й, 2Н), 5.85 (йй, 1Н), 3.90 (т, 1Н), 3.75 (т, 1Н), 2.47-2.41 (т, 3Н), 2.00 (т, 2Н), 1.73 (т, 1Н), 1.59 (т, 2Н), 0.90 (1, 3Н).
Стадия 2. (Е)-4-(1-(1-(Тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)бут-1-ен-1-ил)бензальдегид
Смесь (Е)-4-(2-(4-бромфенил)-1-( 1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 ил)бензальдегида (1.1 г, 2.13 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (650 мг, 2.56 ммоль) и ацетата калия (471 мг, 4.26 ммоль) в 1,4-диоксане (21 мл) дегазировали азотом. Добавляли ΡйС12йрр£.^СΜ (174 мг, 0.21 ммоль) и полученную смесь нагревали до 90°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и заливали в этилацетат. Органическую фазу промывали солевым раствором (3х), сушили над сульфатом натрия и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 20% этилацетат/гексаны с получением 900 мг указанного соединения в виде зеленоватой пены. 1Н ЯМР (400 МГц,
ΌΜδΟ-йД: δ 9.82 (8, 1Н), 8.12 (8, 1Н), 7.75 (й, 1Н), 7.66 (8, 1Н), 7.59 (й, 2Н), 7.51 (й, 2Н), 7.25 (йй, 1Н), 7.19 (й, 2Н), 7.09 (й, 2Н), 5.86 (йй, 1Н), 3.91 (т, 1Н), 3.75 (т, 1Н), 2.48-2.41 (т, 3Н), 2.00 (т, 2Н), 1.76 (т, 1Н), 1.59 (т, 2Н), 1.27 (8, 12Н), 0.88 (1, 3Н).
- 174 023947
Стадия 3. (Е)-4-(2-(4-(Пиридин-2-ил)фенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут1-ен-1 -ил)бензальдегид
Смесь (Е)-4-(1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)бут-1-ен-1-ил)бензальдегида (220 мг, 0.39 ммоль), 2-иодпиридина (0.062 мл, 0.58 ммоль) и КОН (6 М экв., 0.40 мл, 2.34 ммоль) в 1,4-диоксане дегазировали азотом. Добавляли РйС12йрр£ГОСМ (31 мг, 0.04 ммоль) и полученную смесь нагревали до 70°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и заливали в этилацетат. Органическую фазу промывали солевым раствором (3х), сушили над сульфатом натрия и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 50% этилацетат/гексаны с получением 82 мг указанного соединения в виде желтой пены. ЖХ-МС8: 514 (М+Н)+.
Стадия 4. (Е)-3 -(4-((Е)-1 -(1Н-Индазол-5-ил)-2-(4-(пиридин-2-ил)фенил)бут-1 -ен-1 ил)фенил)акриловая кислота
Указанное соединение готовили из (Е)-4-(2-(4-(пиридин-2-ил)фенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)бензальдегида согласно Общим методикам Е, Е и С. Соль ТЕА получали после очистки методом ВЭЖХ. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6): δ ΝΉ и СООН не наблюдались, 8.67 (й, 1Н), 8.10 (5, 1Н), 8.02-7.94 (т, 4Н), 7.67 (5, 1Н), 7.55 (й, 1Н), 7.43-7.37 (т, 4Н), 7.32 (й, 2Н), 7.17 (йй, 1Н), 6.94 (й, 2Н), 6.37 (й, 1Н), 2.47 <д1, 2Н), 0.93 (ΐ, 3Н). ЖХ-МС8: 472 (М+Н)+. Соединения с 386 по 395 приготовлены согласно методикам, изложенным для соединения 385.
Пример 66. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(4-(метил(фенил)амино)фенил)бут1-ен-1-ил)фенил)акриловой кислоты и (Е)-3-(4-((2)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(4-(метил(фенил)амино)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловой кислоты (смесь 1:1) (соединение 396)
Смесь (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(4-бромфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1ен-1-ил)фенил)акрилата (225 мг, 0.384 ммоль; соединение 383, стадия 1), Ν-метиланилина (125 мкл, 1.15 ммоль), ацетата палладия (9 мг, 0.04 ммоль), ВГЫЛР (50 мг, 0.08 ммоль) и карбоната цезия (250 мг, 0.769 ммоль) в диоксане (2 мл) нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл), промывали (2x20 мл Н2О), сушили (№28О4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем для получения смеси (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(4(метил(фенил)амино)фенил)-1-( 1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5 -ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акрилата и (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-фенил-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1ил)фенил)акрилата. ЖХ-МС8: 612 (М+Н)+. Согласно общим методикам Е и С эта смесь позволила получить указанные соединения в виде смеси 1:1. 1Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й6): δ 8.07 (й, 1Н), 7.87 (й, 1Н), 7.66 (й, 2Н), 7.60 (й, 2Н), 7.55 (й, 1Н), 7.45 (й, 1Н), 7.39 (й, 2Н), 7.30-7.20 (т, 8Н), 7.13 (йй, 1Н), 7.40 (т, 4Н), 7.00 (т, 2Н), 6.98-6.88 (т, 7Н), 6.82 (й, 2Н), 6.77 (й, 2Н), 6.52 (й, 1Н), 6.39 (й, 1Н), 3.22 (5, 3Н), 3.18 (5, 3Н), 2.50-2.39 (т, 4Н), 0.99-0.90 (т, 6Н); ЖХ-МС8: 500 (М+Н)+.
Соединение 397 приготовлено согласно методике, изложенной для соединения 396.
- 175 023947
Пример 67. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлорфенил)-1-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1ил)фенил)акриловой кислоты (соединение 398)
В смесь (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлорфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловой кислоты (80 мг, 0.19 ммоль; соединение 16) и СЗ2СО3 (0.15 г, 0.46 ммоль) в ОМЕ (3.8 мл) при комнатной температуре добавляли иодметан (65 мг, 0.46 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли водой, экстрагировали ЕЮАс и концентрировали для получения (Е)-метил 3-(4((Е)-2-(2-хлорфенил)-1-(1-метил-Ш-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата. Этот остаток снова растворяли в ΤΗР-МеΟΗ (3.8 мл) и добавляли водный раствор ^^ΟΗ (89 мг, 3.7 ммоль; растворенный в минимальном количестве воды) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, гасили 1 Ы ΗΟ. экстрагировали ЕЮАс. сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали для получения сырого материала. Этот сырой продукт очищали на колонке КР-С18 с использованием 50-100% ацетонитрила в воде в присутствии 0.1% ТРА с получением указанного соединения. 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО^6): δ 12.28 (5, 1Η), 8.07 (5, 1Η), 7.67-7.64 (т, 2Η), 7.48-7.11 (т, 8Η), 6.95 (ά, 2Η),
6.35 (ά, 1Η), 4.05 (5, 3Η), 2.36 (ц, 2Η), 0.90 (ί, 3Η). ЖХ-МСЗ: 443 (М+Щ+.
Пример 68. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-2-циклобутил-1-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)-2фенилвинил)фенил)акриловой кислоты (соединение 399)
Стадия 1.
фенилвинил)фенил)акрилат (Е)-Этил 3 -(4-((Е)-2-циклобутил-1-(1 -метил-1Н-индазол-5-ил)-2-
Иодметан (80 мг, 0.84 ммоль) добавляли в смесь (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-циклобутил-1-(1Н-индазол-5ил)-2-фенилвинил)фенил)акрилата (0.25 г, 0.56 ммоль; промежуточное соединение в приготовлении Соединения 166), К2СО3 (0.12 г, 0.84 ммоль) и ЭМР (5.6 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение ночи, разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Экстракт промывали водой, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и затем очищали на колонке с силикагелем с использованием 0-50% ЕЮАс в гексанах с получением указанного соединения. ЖХ-МСЗ: 463 (М+Н)+.
Стадия 2. (Е)-3 -(4-((Е)-2-Циклобутил-1-(1 -метил-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)акриловая кислота
Указанное соединение приготовлено из (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-циклоьутил-1-(1-метил-1Н-индазол-5ил)-2-фенилвинил)фенил)акрилата согласно общей методике С. 1Η ЯМР (400 МГц, ОМЗО-ά,·,): δ 12.26 (5,
1Η), 8.06 (5, 1Η), 7.68-7.61 (т, 2Η), 7.37 (ά, 1Η), 7.31-7.12 (т, 8Η), 6.92 (ά, 2Η), 6.36 (ά, 1Η), 4.09 (5, 3Н), 3.46-3.39 (т, 1Η), 1.84-1.76 (т, 4Н), 1.63-1.52 (т, 1Η), 1.37-1.32 (т, 1Н); ЖХ-МСЗ: 435 (М+Н)+.
Соединение 400 приготовлено согласно методике, изложенной для соединения 399.
- 176 023947
Пример 69. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1-(дифторметил)-1Н-индазол-5ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловой кислоты (соединение 401)
Раствор (Е)-этил 3 -(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1 -(1Н-индазол-5 -ил)бут-1-ен-1 ил)фенил)акрилата (105 мг, 0.22 ммоль; свободное основание соединения 194) в ОМЕ (1 мл) добавляли в суспензию гидрида натрия (11 мг, 0.27 ммоль) в ОМЕ (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем барботировали дифториодметаном в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Дифториодметан барботировали еще в течение 10 мин, и смесь нагревали дополнительно в течение 1.5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали (2x25 мл Н2О), сушили (№28О4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем с получением смеси, содержащей требуемое промежуточное соединение. ЖХ-МС8: 525 (М+Н)+. Согласно общей методике О это промежуточное соединение позволило получить указанное соединение. !Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-О6): δ 8.91 (к, 1Н), 8.17 (ί, 1Н), 7.77 (к, 1Н), 7.74 (О, 1Н), 7.45-7.35 (т, 5Н), 7.20 (ОО, 1Н), 7.15 (О1, 1Н), 7.00 (О, 2Н), 6.38 (О, 2Н), 2.41 (ф 2Н), 0.92 (ί, 3Н); ЖХ-МС8: 497 (М+Н)+.
Соединение 402 получено из его сложного этилового эфира согласно общей методике О. Этот сложный этиловый эфир выделяли в процессе очистки прекурсора сложного этилового эфира в соединение 401.
Пример 70. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-1-(1-ацетил-1Н-индазол-5-ил)-2-(2-хлор-4-фторфенил)бут1-ен-1-ил)фенил)акриловой кислоты (соединение 403)
В раствор (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловой кислоты (0.25 г, 0.56 ммоль; соединение 195) в ЭСМ (5.6 мл) при комнатной температуре добавляли уксусный ангидрид (57 мг, 0.56 ммоль) с последующим ^^диметилпиридин-4-амином (6 мг, 0.056 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение недели, галсили водой и затем экстрагировали ЭСМ (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного сырого продукта. Этот сырой продукт очищали на колонке с силикагелем с использованием 0-20% этилацетата в гексанах с получением указанного соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-О6): δ 12.34 (Ьг, 1Н), 8.52 (к, 1Н), 8.30 (О, 1Н), 7.80 (к, 1Н), 7.50 (О, 1Н), 7.45-7.40 (т, 5Н), 7.20-7.10 (т, 1Н), 6.94 (О, 2Н), 6.39 (О, 1Н), 2.77 (к, 3Н), 2.34 (ф 2Н), 0.87 (ί, 3Н); ЖХ-МС8: 489 (М+Н)+.
Соединения 404-406 приготовлены согласно методике, изложенной для соединения 403.
Пример 71. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловой кислоты (соединение 407)
Указанное соединение приготовлено из соединения 193 согласно общей методике О. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-О6): δ 12.28 (к, 1Н), 8.11 (к, 1Н), 7.72 (О, 1Н), 7.69 (к, 1Н), 7.47-7.36 (т, 5Н), 7.35-7.32 (т, 1Н), 7.28-7.23 (т, 1Н), 6.95 (О, 2Н), 6.40 (О, 1Н), 5.86 (ОО, 1Н), 3.91-3.88 (т, 1Н), 3.74-3.71 (т, 1Н), 2.44-2.33 (т, 3Н), 2.06-1.97 (т, 2Н), 1.74 (т, 1Н), 1.60-1.59 (т, 2Н), 0.90 (ί, 3Н). ЖХ-МС8: 447 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
- 177 023947
Пример 72. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1ил)фенил)-Ы-(метилсульфонил)акриламида (соединение 408)
Смесь (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут1-ен-1-ил)фенил)акр иловой кислоты (0.26 г, 0.5 ммоль; соединение 407), ΌΜΑΡ (92 мг, 0.75 ммоль), метансульфонамида (0.19 г, 2 ммоль) и ЕЭС (0.14 г, 0.75 ммоль) в ΤΗΡ (2.5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили ΓΝ НС1, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенные органические слои концентрировали с получением сырого продукта, который очищали на колонке с силикагелем с использованием 5% метанола в ЭСМ с получением бледно-желтого твердого вещества. Это твердое вещество повторно растворяли в ЕЮН (5 мл) и затем добавляли НС1 (1 мл, 1.25 N НС1 в этаноле). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и затем экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Этот сырой продукт очищали на колонке КР-С18 с использованием 40-100% ацетонитрила в воде в присутствии 0.1% ΤΡΑ с получением указанного соединения. Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ§Ο-ά6): δ 13.13 (5, 1Н), 11.80 (5, 1Н), 8.11 (5, 1Н), 7.70 (5, 1Н), 7.63-7.53 (т, 2Н), 7.39-7.30 (т, 4Н), 7.21-7.12 (т, 2Н), 7.00 (ά, 2Н), 6.49 (ά, 1Н), 3.28 (5, 3Н), 2.36 (д, 2Н), 0.89 (ΐ, 3Н). ЖХ^С§: 524 (М+Н)+.
Примечание. Для других производных амин связывали с карбоновой кислотой с использованием ΗΑΤυ с триэтиламином в ΌΜΕ при комнатной температуре.
Соединения 409-416 приготовлены согласно методике, изложенной для соединения 408.
Пример 73. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1ил)фенил)акриламида (соединение 417)
Стадия 1. (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5ил)бут- 1-ен-1 -ил)фенил)акрилоилхлорид
В раствор (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акр иловой кислоты (1 г, 1.88 ммоль; соединение 407) в ^СΜ (9.4 мл) при комнатной температуре добавляли оксалилдихлорид (0.33 мл, 3.76 ммоль). После добавления ΌΜΕ (2 капли) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь концентрировали с получением бледно-желтого твердого вещества. Материал использовали без дополнительной очистки.
Стадия 2. (Е)-3 -(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриламид
В раствор (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилоилхлорида (0.15 г, 0.27 ммоль) в диоксане (2.7 мл) при 0°С последовательно добавляли аммиак (2.6 мл, 0.5 М раствор в диоксане) и триэтиламин (0.136 г, 1.35 ммоль). Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 6 ч. Смесь концентрировали с получением остатка, который повторно растворяли в ЕЮН (5.4 мл). Добавляли НС1 (0.5 мл, 2 N НС1 в диэтиловом эфире) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 4 ч. Затем смесь разбавля- 178 023947 ли водой и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Этот сырой продукт очищали на колонке КР-С18 с использованием 40-100% ацетонитрила в воде в присутствии 0.1% ТЕА с получением указанного соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, ^Μ8Ο-б6): δ 13.12 (к, 1Н), 8.11 (к, 1Н), 7.69 (к, 1Н), 7.56 (б, 1Н), 7.43 (к, 1Н), 7.38-7.30 (т, 2Н), 7.26-7.11 (т, 5Н), 7.03 (к, 1Н), 6.98 (б, 2Н), 6.44 (б, 1Н), 2.36 (ц, 2Н), 0.89 (ί, 3Н). ЖХ-МС8: 446 (М+Н)+.
Примечание. Для других производных амин связывали с кислота-хлорид с использованием гидрида натрия в ИМЕ или карбоната калия в ТНЕ/вода (4:1).
Соединения 418-427 приготовлены согласно методикам, изложенным для соединения 417.
Пример 74. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1ил)фенил)-И-(фенилсульфонил)акриламида (соединение 428)
Раствор (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акр иловой кислоты (163 мг, 0.307 ммоль; соединение 407) и СШ (57 мг, 0.35 ммоль) в ТНЕ (10 мл) нагревали при 65°С в течение 75 мин и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли бензолсульфонамид (77 мг, 0.49 ммоль) и ИВИ (57 мкл, 0.38 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи, разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали (50 мл Н2О, 50 мл солевого раствора), сушили (№28Ο4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырой материал очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения ацилсульфонамида. Указанное соединение получали из этого ацилсульфонамида согласно общей методике Е. 1Н ЯМР (300 МГц, ^Μ8Ο-б6): δ 13.12 (Ьг к, 1Н), 12.21 (к, 1Н), 8.10 (б, 1Н), 7.93 (т, 2Н), 7.70 (т, 2Н), 7.64 (т, 2Н), 7.58 (б, 1Н), 7.47 (б, 1Н), 7.34 (т, 2Н), 7.27 (б, 2Н), 7.18 (бб, 1Н), 7.15 (б£ 1Н), 6.97 (б, 2Н), 6.44 (б, 1Н), 2.40 (ц, 2Н), 0.90 (ί, 3Н); ЖХ-МС8: 586 (М+Н)+.
Соединения 429-434 приготовлены согласно методике, изложенной для соединения 428.
Пример 75. Приготовление 3-((Е)-4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)стирол)-1,2,4оксадиазол-5(4Н)-она (соединение 435)
Стадия 1. (Е)-3 -(4-((Е)-2-Фенил-1-( 1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5 -ил)бут-1-ен-1 ил)фенил)акрилонитрил
Указанное соединение приготовлено из промежуточного соединения 3, иодбензола, и (Е)-(4-(2циановинил)фенил)бороновой кислоты согласно общей методике С. ЖХ-МС8: 376 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
Стадия 2. (Ы,2Е)-№-Гидрокси-3-(4-((Е)-2-фенил-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5ил)бут- 1-ен-1 -ил)фенил)акрилимидамид
В раствор (Е)-3 -(4-((Е)-2-фенил-1-(1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 ил)фенил)акрилонитрила (380 мг, 0.83 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорида (265 мг, 3.8 ммоль) в ^Μ8Ο (8 мл) добавляли триэтиламин (0.5 мл, 3.8 ммоль) и смесь нагревали при 75°С в течение 24 ч. После охлаждения добавляли воду, и раствор экстрагировали ЕЮАс (3 х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2х), сушили ^§8Ο4) и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (от 0 до 65% ЕЮАс/гексаны) обеспечила получение 116 мг указанного соединения в виде желтой пены. ЖХ-МС8: 409 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
- 179 023947
Стадия 3. 3 -((Е)-4-((Е)-2-Фенил-1-( 1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5 -ил)бут-1-ен-1 -
В раствор (Ы,2Е)-№-гидрокси-3 -(4-((Е)-2-фенил-1-(1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилимидамида (51 мг, 0.1 ммоль) в безводном ЭМР (0.4 мл) добавляли 2этилгексилхлорформат (20 мкл, 0.1 ммоль) с последующим пиридином (9 мкл, 0.11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем разделяли на воду и Е!ОАс. Водный слой экстрагировали Е!ОАс (2х) и объединенные органические слои сушили над Мд8О4, и концентрировали. Остаток растворяли в ксилолах (1 мл), нагревали при 130°С в течение 2 ч и затем концентрировали с получением 25 мг указанного соединения. ЖХ-МС8: 519(М+Н)+.
Стадия 4. 3-((Е)-4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)стирол)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)он
Указанное соединение приготовлено из 3-((Е)-4-((Е)-2-фенил-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Ниндазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)стирол)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она согласно общей методике Р. 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6): δ 13.1 (5, 1Н), 12.6 (5, 1Н), 8.09 (5, 1Н), 7.66 (5, 1Н), 7.54 (б, 1Н), 7.32 (б, 2Н), 7.25-7.13 (т, 7Н), 6.91 (б, 2Н), 6.81 (б, 1Н), 2.45 (ц, 2Н), 0.90 (!, 3Н). ЖХ-МС8: 435 (М+Н)+.
Соединение 436 приготовлено согласно методикам, изложенным для соединения 435.
Пример 76. Приготовление 3-((Е)-4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1ил)стирол)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (соединение 437)
Стадия 1. (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5ил)бут- 1-ен-1 -ил)фенил)акрилонитрил
Указанное соединение приготовлено из (Е)-4-(2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)бензальдегида (соединение 193, стадия 1) и диэтил (цианометил)фосфоната согласно общей методике Е. ЖХ-МС8: 428 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
Стадия 2. (Ы,2Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5ил)бут-1 -ен-1-ил)фенил)-№-гидроксиакрилимидамин
Смесь (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут1-ен-1-ил)фенил)акрилонитрила (920 мг, 1.8 ммоль) и гидроксиламина (0.18 мл, 2.7 ммоль, 50 мас.%. в воде) в этаноле (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Этанол удаляли в вакууме, и добавляли дихлорметан и воду. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2х) и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (от 0 до 70% Е!ОАс/гексаны) обеспечила получение 433 мг указанного соединения в виде бледно-желтой пены. ЖХ-МС8: 461 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
- 180 023947
Стадия 3. 3-((Е)-4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5ил)бут- 1-ен-1 -ил)стирол) - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н)-он
В смесь 3 -((Е)-4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1 -(1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5ил)бут-1-ен-1-ил)стирол)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (100 мг, 0.18 ммоль) и карбонилдиимидазола (45 мг, 0.28 ммоль) в безводном ТНР (1.2 мл) добавляли ΌΒυ (0.11 мл, 0.73 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь затем абсорбировали непосредственно на силикагель и очищали колоночной хроматографией (от 0 до 85% ЕЮАс/гексаны, затем 10% МеОН/дихлорметан) с получением 100 мг указанного соединения в виде грязно-белого твердого вещества. ЖХ-МС5: 487 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
Стадия 4. 3-((Е)-4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)стирол)-1,2,4оксадиазол-5(4Н)-он
Указанное соединение приготовлено из 3-((Е)-4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)стирол)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она согласно общей методике Р. Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6): δ 13.1 (к, 1Н), 12.6 (Ьг к, 1Н), 8.11 (к, 1Н), 7.70 (к, 1Н), 7.56 (б, 1Н), 7.39-7.34 (т, 4Н), 7.22 (б, 1Н), 7.20 (бб, 1Н), 7.15 (ббб, 1Н), 6.99 (б, 2Н), 6.82 (б, 1Н), 2.39 (ф 2Н), 0.91 (ί, 3Н). ЖХ-МС5: 487 (М+Н)+.
Пример 77. Приготовление 3-((Е)-4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)стирол)-1,2,4-
Стадия 1. 3 -((Е)-4-((Е)-2-Фенил-1-( 1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5 -ил)бут-1-ен-1 ил)стирол)-1,2,4-тиадиазол-5(4Н)-он
Раствор (12,2Е)-№-гидрокси-3 -(4-((Е)-2-фенил-1-(1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилимидамида (200 мг, 0.4 ммоль; соединение 435, стадия 2) и тиокарбонилдиимидазола (80 мг, 0.45 ммоль) в безводном ТНР (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду (10 мл) и водный слой экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над М§§О4 и концентрировали для получения 132 мг желтой пены. Пену повторно растворяли в безводном ТНР (1.5 мл) и обрабатывали ВР3-ОЕ!2 (0.13 мл, 1.0 ммоль), и полученный раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь затем разделяли между водой и ЕЮАс, и водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали водой (2ж) и солевым раствором, затем сушили (М§§О4) и концентрировали для получения сырого продукта в виде смеси требуемого продукта и незащищенного тетрагидропиранилом (ТНР) продукта. Очистка хроматографией на силикагеле (от 0 до 50% ЕЮАс/гексаны, затем 10% метанол/дихлорметан) обеспечила получение 50 мг указанного соединения в виде оранжевого масла. ЖХ-МС5: 451 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
- 181 023947
Стадия 2. 3-((Е)-4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)стирол)-1,2,4-тиадиазол-5(4Н)-он
Указанное соединение приготовлено из 3-((Е)-4-((Е)-2-фенил-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Шиндазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)стирол)-1,2,4-тиадиазол-5(4Н)-она согласно общей методике Р. 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6): δ 13.2 (Ьг к, 1Η), 13.1 (к, 1Η), 8.09 (к, 1Η), 7.65 (к, 1Η), 7.54 (б, 1Η), 7.33 (б, 1Η), 7.29-7.13 (т, 8Η), 6.90 (б, 2Η), 6.72 (б, 1Η), 2.45 (φ 2Η), 0.89 (ΐ, 3Η). ЖХ-МС8: 451 (М+П)+.
Соединение 439 приготовлено согласно методикам, изложенным для соединения 438.
Пример 78. Приготовление 3-((Е)-4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)стирол)-1,2,4оксадиазол-5(4Н)-тиона (соединение 440)
Стадия 1. 3 -((Е)-4-((Е)-2-Фенил-1-( 1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5 -ил)бут-1-ен-1 -
В раствор (1Ζ,2Е)-N-гидрокси-3-(4-((Е)-2-фенил-1-(1-(теΊрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилимидамида (90 мг, 0.18 ммоль; соединение 435, стадия 2) и тиокарбонилдиимидазола (50 мг, 0.28 ммоль) в безводном ацетонитриле (1.5 мл) добавляли ΌΒυ (0.11 мл, 0.72 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем концентрировали непосредстванно на силикагель. Очистка колоночной хроматографией (от 0 до 80% ЕЮАс/гексаны) обеспечила получение 69 мг указанного соединения в виде оранжевого масла. ЖХ-МС8: 451 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
Стадия 2. 3-((Е)-4-((Е)-1-(Ш-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)стирол)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)тион
Указанное соединение приготовлено из 3-((Е)-4-((Е)-2-фенил-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Шиндазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)стирол)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-тиона согласно общей методике Р. 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6): один ΝΗ протон не наблюдался; δ 13.1 (Ьг к, 1Η), 8.09 (к, 1Η), 7.66 (к, 1Η), 7.54 (б, 1Η), 7.41 (б, 1Η), 7.34 (б, 2Н), 7.25-7.14 (т, 6Η), 6.95-6.91 (т, 3Η), 2.45 (φ 2Η), 0.90 (ΐ, 3Η). ЖХ-МС8: 451 (М+Н)+.
Соединение 441 приготовлено согласно методикам, изложенным для соединения 440.
Пример 79. Приготовление 5-((Е)-1-(4-((Е)-2-(2Н-тетразол-5-ил)винил)фенил)-2-фенилбут-1-ен-1ил)-1Н-индазола (соединение 442)
Стадия 1. (Е)-3 -(4-((Е)-2-Фенил-1-( 1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5 -ил)бут-1-ен-1 ил)фенил)акрилонитрил
- 182 023947
Указанное соединение приготовлено из промежуточного соединения 3, иодбензола, и (Е)-(4-(2циановинил)фенил)борной кислоты согласно общей методике С. 1Н ЯМР (^ΜδΟ-б6, 300 МГц): δ 8.11 (5, 1Н), 7.81 (б, 1Н), 7.64 (т, 1Н), 7.47 (б, 1Н), 7.32 (б, 2Н), 7.27-7.12 (т, 6Н), 6.90 (б, 2Н), 6.29 (б, 1Н), 5.86 (бб, 1Н), 3.97-3.85 (т, 1Н), 3.78-3.70 (т, 1Н), 2.47-2.36 (т, 3Н), 2.06-1.96 (т, 2Н), 1.78-1.67 (т, 1Н), 1.631.51 (т, 2Н), 0.89 (ΐ, 3Н).
Стадия 2. 5-((Е)-1 -(4-((Е)-2-(2Н-Тетразол-5-ил)винил)фенил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)-1 -(тетрагидро2Н-пиран-2 -ил) -1Н -индазол
В колбу емкостью 40 мл, оснащенную магнитной мешалкой, загружали (Е)-3-(4-((Е)-2-фенил-1-(1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилонитрил (100 мг, 0.22 ммоль), триметилсилилазид (289 мкл, 2.2 ммоль) и ди-н-бутил оксид олова (11 мг, 0.04 ммоль) в безводном толуоле (2 мл). Эту смесь дегазировали 3 циклами вакуум/Ы2 и нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь заливали на силикагель и элюировали гексаном (50 мл) и затем 20% метанола в Όί'.Μ (100 мл). Фильтрат концентрировали для получения сырого продукта, который очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-15% метанола в Όί'.Μ с получением указанного соединения (49 мг, 45%). Ίί ЯМР (Ι)\1δΟ-ύ... 300 МГц): δ 8.13 (5, 1Н), 7.74 (б, 1Н), 7.66 (т, 1Н), 7.49-7.36 (т, 3Н), 7.297.13 (т, 7Н), 6.91 (б, 2Н), 5.87 (бб, 1Н), 3.92-3.89 (т, 1Н), 3.84-3.71 (т, 1Н), 2.49-2.42 (т, 3Н), 2.09-1.97 (т, 2Н), 1.85-1.67 (т, 1Н), 1.63-1.51 (т, 2Н), 0.90 (ΐ, 3Н). ЖХ-Μϋδ: 503 (М+Н)+.
Стадия 3. 5-((Е)-1 -(4-((Е)-2-(2Н-Тетразол-5-ил)винил)фенил)-2-фенилбут-1 -ен-1-ил)-1Н-индазол
Указанное соединение приготовлено из 5-((Е)-1-(4-((Е)-2-(2Н-тетразол-5-ил)винил)фенил)-2фенилбут-1-ен-1-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-инд азола согласно общей методике Р. 1Н ЯМР (Ι)\1δΟ-ύ... 300 МГц): δ 13.11 (Ьг 5, 1Н), 8.09 (5, 1Н), 7.66 (5, 1Н), 7.57-7.36 (т, 4Н), 7.25-7.13 (т, 7Н), 6.92 (б, 2Н), 2.45 (ф 2Н), 0.90 (ΐ, 3Н); ЖХ-Μϋδ: 419 (М+Н)+.
Соединения 443-448 приготовлены согласно методикам, изложенным для соединения 442, или, в некоторых случаях, производное акрилонитрила получали согласно общим методикам Ό и Е.
Пример 80. Приготовление (Е)-6-(1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-2-нафтойной кислоты (соединение 449)
Стадия нафтальдегид
1. (Е)-6-(2-Фенил-1-(1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1-ил)-2-
Указанное соединение приготовлено из промежуточного соединения 3, иодбензола, и (6формилнафтален-2-ил)борной кислоты согласно общей методике С. 1Н ЯМР (^ΜδΟ-б6, 300 МГц): δ 10.05 (5, 1Н), 8.47 (5, 1Н), 8.13 (5, 1Н), 7.97-7.69 (т, 5Н), 7.48 (5, 1Н), 7.29 (бб, 1Н), 7.22-7.07 (т, 6Н), 5.87 (бб, 1Н), 3.94-3.83 (т, 1Н), 3.80-3.68 (т, 1Н), 2.59-2.35 (т, 3Н), 2.09-1.95 (т, 2Н), 1.85-1.68 (т, 1Н), 1.651.52 (т, 2Н), 0.91 (ΐ, 3Н). ЖХ-Μϋδ: 403 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
- 183 023947
Стадия 2. нафтойная кислота (Е)-6-(2-Фенил-1-( 1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1-ил)-2-
Перманганат калия (5 мл 1.0 М водный раствор) добавляли в раствор (Е)-6-(2-фенил-1-(1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)-2-нафтальдегида (240 мг, 0.49 ммоль) и ацетон: Н2О (2:1, 15 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, осаждали насыщенным раствором Ма28О3, подкисляли до рН 5 при помощи 1.0 М водного раствора НС1 и затем экстрагировали 2хЕ1ОАс. Органические слои объединяли, промывали водой, затем солевым раствором, сушили над Ма28О4 и концентрировали. Сырой материал использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС8: 419 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
Стадия 3. (Е)-6-(1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-2-нафтойная кислота
Хлористо-водородную кислоту (1 мл, 2 М в этиловом эфире) добавляли в раствор (Е)-6-(2-фенил-1(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)-2-нафтойной кислоты (190 мг, 0.38 ммоль) и Е1ОН (5 мл). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 30 мин, концентрировали и затем снова растворяли в ТНР:Е1ОН (1:1, 5 мл). Добавляли гидроксид лития (90 мг, 3.8 ммоль) в Н2О. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, подкисляли до рН 3 при помощи 1.0 М водного раствора НС1 и затем экстрагировали Е1ОАс (х2). Органические слои объединяли, промывали водой, затем солевым раствором, сушили над Ма28О4 и концентрировали. Сырой материал очищали на обращенно-фазовой колонке С-18, элюируя 70-90%-ным раствором ацетонитрила в воде в присутствии 0.1% ТРА с получением указанного соединения в виде бежевого твердого вещества (42 мг, 26%). !Н ЯМР (БМ8О-й6, 300 МГц): δ 13.08 (Ъг, 2Н), 8.39 (к, 1Н), 8.09 (й, 1Н), 7.82-7.65 (т, 4Н), 7.53 (й, 1Н), 7.44 (к, 1Н), 7.21-7.06 (т, 7Н), 2.49 (д, 2Н), 0.93 (1, 3Н); ЖХ-МС8: 419 (М+Н)+.
Пример 81. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(7-гидроксибеюофуран-3-ил)бут1-ен-1-ил)фенил)акриловой кислоты (соединение 450)
В раствор (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(7-метоксибензофуран-3-ил)бут-1-ен-1ил)фенил)акрилата (0.1 г, 0.2 ммоль; промежуточное соединение в приготовлении Соединения 164) в БСМ (4 мл) при 0°С по каплям добавляли ВВг3 (1 мл, 1 М в БСМ, 1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. После завершения перемешивания реакционную смесь гасили метанолом (5 мл) при 0°С. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток превращали в указанное соединение согласно общей методике С. 1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-й6): δ 12.31 (к, 1Н), 10.08 (к, 1Н), 8.10 (к, 1Н), 7.47-7.31 (т, 5Н), 7.20-7.13 (й1, 1Н), 7.03 (й, 2Н), 6.96 (1, 1Н), 6.74 (й, 1Н), 6.63 (й, 1Н), 6.38 (й, 1Н), 2.45 (д, 2Н), 0.89 (1, 3Н). ЖХ-МС8: 463 (М+Н)+.
Соединение 451 приготовлено согласно методике, изложенной для соединения 450.
Пример 82. Приготовление (Е)-2-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1ил)фенил)этенсульфонамида (соединение 452)
- 184 023947
Стадия 1. (Е)-5-(1-(4-Бромфенил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол
Указанное соединение приготовлено из промежуточного соединения 3, иодбензола, и (4бромфенил)борной кислоты согласно общей методике С. ЖХ-МСЗ: 403 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
Стадия 2. (Е)-2-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)этенсульфонамид
Смесь (Е)-5-( 1 -(4-бромфенил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (0.1 г, 0.25 ммоль), этенсульфонамида (80 мг, 0.74 ммоль), Рй(РБ3Р)2С12 (18 мг, 0.025 ммоль), триэтиламина (0.25 г, 2.5 ммоль) в ЭМЕ (1.25 мл) дегазировали 3 циклами вакуум/азот, нагревали при 100°С в течение ночи и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали Е1ОАс, промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением остатка, который повторно растворяли в Е1ОН (2.5 мл). Добавляли НС1 (0.5 мл, 1.25 N раствор НС1 в этаноле) и смесь нагревали при 80°С в течение 1ч, разбавляли водой и затем экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Этот сырой продукт очищали на колонке КР-С18 с использованием 30-100%-ного раствора ацетонитрила в воде в присутствии 0.1% ТРА с получением указанного соединения. ЖХ-МСЗ: 430 (М+Н)+.
Пример 83. Приготовление 4-((Е)-1-(4-((Е)-2-карбоксивинил)фенил)-1-(7-фтор-1Н-индазол-5ил)бут-1-ен-2-ил)-3-хлорпиридин-1-оксида (соединение 453)
Смесь (Е)-3 -(4-((Е)-2-(3 -хлорпиридин-4-ил)-1 -(7-фтор-1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловой кислоты (14.1 мг, 0.031 ммоль; соединение 245), тСРВА (11 мг, 0.048 ммоль) и дихлорметана (0.5 мл) энергично перемешивали в течение 15 ч. Добавляли дополнительное количество исходного материала (20 мг, 0.045 ммоль) и тСРВА (15 мг, 0.065 ммоль), и перемешивание продолжали в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали и затем очищали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (СН3СН Н2О, ТРА) с получением 4-((Е)-1-(4-((Е)-2-карбоксивинил)фенил)-1-(7-фтор-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-2ил)-3-хлорпиридин-1-оксида. !Н ЯМР (400 МГц, ПМЗО-й6): δ 8.44 (ά, 1Н), 8.25 (ά, 1Н), 8.16 (άά, 2Н), 7.56 (5, 1Н), 7.50-7.42 (т, 4Н), 7.05-6.96 (т, 3Н), 6.43 (ά, 1Н), 2.41 (ц, 2Н), 0.94 (1, 3Н); ЖХ-МСЗ: 464.0 (М+Н)+.
Пример 84. Оценка с использованием 3x ЕКЕ-репортерной тест-процедуры в клетках МСР-7.
Клетки МСР7 поддерживали в среде КΡΜI 1640, дополненной 10% РСЗ. Транскрипционные анализы выполняли путем высевания 100 мкл клеток в концентрации 250000 клеток/мл в 96-луночные культуральные планшеты в среду КΡΜI 1640, с добавлением 10%-ной сыворотки, очищенной на активированном угле, и оставляли на ночь для прикрепления. Клетки временно трансфицировали с использованием липофектина (ЬгТе Тсс11по1ощс5) согласно протоколу производителя. Трансфекцию проводили в трех повторностях с использованием 300 нг 3Х ЕКЕ-ТК-Ьис (репортерный вектор), 50 нг СМУрКЬ (нормализующий вектор) и 130 нг рСМХ (филлер ДНК). Трансфицированные клетки инкубировали в течение ночи, затем обрабатывали лигандом. Для анализов агониста ЕК соединения серийно разводили, и в клетки добавляли 50 мкл соединения в среде КΡΜI 1640, дополненной сывороткой, очищенной на активированном угле. Для анализов антагонистов ЕК соединения серийно разводили, и в клетки добавляли 50 мкл соединения в среде КРМЕ дополненной сывороткой, очищенной на активированном угле, с добавлением 17в-эстрадиола. Конечная концентрация 17в-эстрадиола, используемая в анализах антагониста, составила 0.1 нМ. После инкубирования в течение 24 ч среду удаляли и клетки лизировали в 40 мкл лизисного буферного раствора (25 мМ Трис-фосфат, 2 мМ СОТА, 10% глицерин, 0.5% Тритон Х-100, 2 мМ ОТТ). Активность люциферазы светлячка измеряли сразу же после добавления 40 мкл люциферинового буферного раствора (20 мМ трицина, 0.1 мМ ЕОТА. 1.07 мМ (МдСо3)4 М§(ОН)2-5Н2О, 2.67 мМ МдЗО4, 33.3 мМ ОТТ, 270 мкМ коэнзима А, 470 мкМ люциферина, 530 мкМ АТР). Люциферазу Кет11а измеряли по- 185 023947 сле добавления 40 мкл коэлентеразинового буфера (1.1 М №С1, 2.2 мМ №ьЕОТА, 0.22 М ΚχΡΟ4 (рН 5.1), 0.44 мг/мл В8А, 1.3 мМ ΝαΝ3, 1.43 мкМ коэлентеразин, конечное значение рН доводили до 5.0).
Пример 85. Анализы жизнеспособности клеток рака молочной железы.
Концентрацию клеток ΜСР-7 доводили до 20000 клеток на 1 мл в среде ΚΡΜΙ, содержащей 10% РВ8 и 20 мМ НЕРЕ8. В каждую лунку 384-луночного планшета добавляли 16 мкл клеточной суспензии (320 клеток) и клетки инкубировали в течение ночи для клеточной адгезии. На следующий день одиннадцатиточечное серийное полулогарифмическое разведение каждого соединения добавляли в клетки в объеме 16 мкл при конечной концентрации, колеблющейся в диапазоне 0.3-0.000003 мкМ. Через 5 дней воздействия соединения в клетки добавляли 16 мкл Се11Тйег-ОЬо (Рготеда, Μαάΐ5οη XVI) и определяли относительные световые единицы (КЬИ) для каждой лунки. Реагент Се11ТПег-О1о, добавленный в 32 мкл среды без клеток, использовали для получения фонового значения. Процентную жизнеспособность для каждого образца определяли следующим образом: (КЬИ образца - КЬИ фона/КЬИ необработанных клеток-КЬИ фона)x100 = % жизнеспособности.
Эффекты жизнеспособности в дополнительных ЕК+ клеточных линиях рака молочной железы, включая ВТ474, САМА1, ΜΟΛ-ΜΒ-361, ΖΚ-75-1, Т47И, могут быть использованы в анализах аналогично примеру 85.
Пример 86. Анализ Ιη Се11 Vе5ΐе^η А55ау (8Р1) ЕК-α в клетках рака молочной железы.
Концентрацию клеток ΜСР-7 доводили до 200000 клеток на мл в среде ΚΡΜΙ, содержащей 10% РВ8, очищенную на активированном угле, и 20 мМ НЕРЕ8. В каждую лунку 384-луночного планшета с поли-И-лизиновым покрытием добавляли 16 мкл клеточной суспензии (3200 клеток), и клетки инкубировали в течение ночи для клеточной адгезии. На следующий день одиннадцатиточечное серийное полулогарифмическое разведение каждого соединения добавляли в клетки в объеме 16 мкл при конечной концентрации, колеблющейся в диапазоне 0.3-0.000003 мкМ. Через 4 или 24 ч после добавления соединения клетки фиксировали (10% формалин в РВ8) в течение 20 мин. Клетки пермеабилизировали с помощью РВ8, содержащего 0.1% Тритон, и блокировали блокирующим буфером υΟΌΚ (50 мкл/ячейка, 90'). Лунки затем инкубировали в течение ночи при 4°С с кроличьими моноклональными антителами 8Р1 (ТЬегто 8с1епййс), разведенными 1:1000 в смеси блокирующий буфер ΕΚ.ΌΚ/0.1% Твин-20. Лунки, обработанные блокирующим буфером с Твином, но без антител, использовали в качестве фонового контроля. Лунки промывали смесью 0.1% Твин-20/РВ8 и затем инкубировали со вторичными козьими антикроличьими антителами, меченными 1КЭуе™ 800СV (ΈΙΟΌΚ 1пс.; 1:1000) и ИКАР5 ЭТА άуе (1:2000 для 2 мМ исходного раствора), разбавленными в блокирующем буфере υί'.ΌΚ содержащем 0.1% Твин20 и 0.01% 8Ό8, в течение 60 мин. Клетки промывали (50 мкл/ячейка, 5' каждая) в 0.1% Твин-20/РВ8. Планшеты сканировали на инфракрасной системе визуализации υί',ΌΚ Οάу55еу. Интегральные интенсивности в канале 800 нм и канале 700 нм измеряли для определения уровней ЕК и ЭНА соответственно. Процентные уровни содержания ЕК определяли следующим образом:
(интегральная интенсивность образца при 800 нм/интегральная интенсивность образца при 700 нм)/(интегральная интенсивность при 800 нм необработанных клеток/интегральная интенсивность при 700 нм необработанных клеток^ 100 = % уровень ЕК.
Эффекты на уровни устойчивого состояния ЕК-α в дополнительных ЕК+ клеточных линиях рака молочной железы, включая ВТ474, САМА1, Μ^Λ-ΜВ-361, ΖК-75-1, Т47И, могут быть использованы в анализах аналогично примеру 86.
Иллюстративные биологические данные для представленных соединений, описанных здесь, показаны в следующей таблице.
- 186 023947
Таблица 11
Соеднненн е Анализ жизнеспособности МСГ7 Анализ 1п Се11 \¥ех(егп Аххау (8Р1) ЕК-а
1С50 Макс, ответ 1С50 Макс, ответ
1 А + А ++
2 А ++ А ++
3 А ++ А ++
4 А ++ А ++
5 В ++ В ++
6 А ++ А ++
7 А ++ А ++
8 В ++ А ++
9 А ++ А ++
10 В ++ А ++
11 А ++ А ++
12 А ++ А ++
13 А ++ А
14 А ++ А ++
15 А ++ А ++
16 А ++ А ++
17 А ++ А ++
18 А ++ А ++
19 А ++ А ++
20 А ++ А ++
21 А ++ А ++
22 А ++ А ++
23 А ++ А ++
24 А ++ А ++
25 В ++ В
26 А ++ А ++
27 А ++ А ++
28 В ++ В ++
29 А ++ А ++
30 А ++ А ++
- 187 023947
- 188 023947
- 189 023947
- 190 023947
- 191 023947
151 А ++ А ++
152 В + В ++
153 А ++ А ++
154 А ++ А ++
155 А ++ А ++
156 В ++ В ++
157 А ++ А ++
158 А ++ А ++
159 В ++ В ++
160 А ++ А ++
161 А ++ А ++
162 А ++ А ++
163 А ++ А ++
164 А ++ А ++
165 А ++ А ++
166 А ++ А ++
167 А ++ А ++
168 В ++ В ++
169 А ++ А ++
170 А ++ А ++
171 А + А ++
172 А + В ++
173 А +
174 А +
175 А + А ++
176 А ++ А ++
177 А ++ А ++
178 А ++ А ++
179 А ++ А ++
180 А ++ А ++
- 192 023947
- 193 023947
- 194 023947
- 195 023947
271 А ++ А ++
272 А ++ А ++
273 А ++ А ++
274 А ++ А ++
275 А ++ А ++
276 А ++ А ++
277 А ++ А ++
278 А ++ А ++
279 А ++ А ++
280 А ++ А ++
281 В ++ А ++
282 А ++ А ++
283 А ++ А ++
284 А ++ А ++
285 А ++ А ++
286 А ++ А ++
287 А ++ А ++
288 В ++ А ++
289 В ++ А ++
290 А ++ А ++
291 А ++ А ++
292 А ++ А ++
293 А ++ А ++
294 А ++ А ++
295 А ++ А ++
296 А ++ А ++
297 А ++ А ++
298 А ++ А ++
299 В ++ А ++
300 В ++ А ++
- 196 023947
- 197 023947
- 198 023947
361 А ++ А ++
362 А ++ А ++
363 А ++ А ++
364 А ++ А ++
365 А ++ А ++
366 А ++ А ++
367 А ++ А ++
368 А ++ А ++
369 В ++ А ++
370 А ++ А ++
371 А ++ А ++
372 В ++ А ++
373 А ++ А ++
374 В ++ в ++
375 А ++ А ++
376 А ++ А ++
377 А ++ А ++
378 А ++ А ++
379 А ++ А ++
380 В ++ А ++
381 А ++ А ++
382 А ++ А ++
383 В ++ В ++
384 В ++ В ++
385 В ++ А ++
386 в ++ А ++
387 в ++ А ++
388 в ++ А ++
389 в ++ А ++
390 А ++ А ++
- 199 023947
- 200 023947
В = одиночное ГС50 > 100 нМ;
+ = одиночное % значение < 40%;
++ = одиночное % значение > 40%.
Пример 87. Анализ щелочной фосфотазы в клетках матки линии ЕМката.
Субконфлюэнтные клетки ЕМката в Т225 инкубировали в течение 24 ч в свободной от эстрогенов питательной среде (ЕЕВМ), состоящей из ЭМЕМ:Нат'к Е-12 50:50 без фенолового красного, содержащей 5% ЕВ8, адсорбированной на нагруженной декстраном угольной пыли, и 20 мМ НЕРЕ8. Клетки высевали на следующий день в ЕЕВМ в чистые 384-луночные планшеты при концентрации 2.5x10 клеток на мл, 16 мкл на лунку (4000 клеток на лунку). Двенадцатиточечное полулогарифмическое разведение каждого соединения вносили в ОМ8О и последовательно разбавляли в ЕЕВМ. Равный объем соединения в ЕЕВМ добавляли сразу же после высевания клеток, и клетки инкубировали в течение 3 дней. Клетки фиксировали 5% формалином и промывали РВ8. Субстрат щелочной фосфатазы, 4-нитрофенилфосфат динатриевую соль гексагидрат, добавляли в раствор, содержащий 2 мМ МдС12, 1 М диэтаноламин, и зна- 201 023947 чение рН доводили до 9.0. Раствор субстрата добавляли в клеточные культуры (16 мкл на ячейку), и ОЭ405 измеряли на многолуночном спектрофотометре, когда оптическая плотность при длине волны 405 нм клеток, обработанных 17в-эстрадиолом в диапазоне концентраций 1-30 нМ, достигала 1.0-1.2 единиц оптической плотности. Клетки, обработанные только ЭМ8О. служили в качестве фонового контроля. Процентную активность в образцах после вычитания фонового значения измеряли следующим образом:
% активности = ОЭ405 образца/ОО405 тах обработанных 17β-эстрадиолом клеток 100.
Пример 88. Анализы жизнеспособности клеток рака яичников.
Концентрацию клеток ВС-1 доводили до 20000 клеток на мл в среде РРМЕ содержащей 10% ЕВ8 и 20 мМ НЕРЕ8. В каждую лунку 384-луночного планшета добавляли 16 мкл клеточной суспензии (320 клеток) и клетки инкубировали в течение ночи для клеточной адгезии. На следующий день одиннадцатиточечное серийное полулогарифмическое разведение каждого соединения добавляли в клетки в объеме 16 мкл при конечной концентрации, колеблющейся в диапазоне 0.3-0.000003 мкМ. Через 5 дней воздействия соединения в клетки добавляли 16 мкл Се11Тйет-СЬо (Рготеда, Май15оп XVI), и определяли относительные световые единицы (РЬИ) для каждой ячейки. Се11Т|1ег-С1о, добавленный в 32 мкл среды без клеток, использовали для получения фоновой величины. Процент жизнеспособности каждого образца определяли следующим образом:
(РЬИ образца - РЬИ фона/РЬИ необработанных клеток - РИИ фонар 100 = % жизнеспособности.
Эффекты жизнеспособности в дополнительных ЕР+ клеточных линиях рака яичников, включая А1847, 8КОУ3, 8ν626, А2780, могут быть использованы в анализах аналогично примеру 88.
Пример 89. Анализ Ση Се11 Vе5ΐе^η А55ау ЕР-α в клетках рака яичников.
Концентрацию клеток ВС-1 доводили до 200000 клеток на 1 мл в среде РРМЕ содержащей 10% ЕВ8, очищенной на активированном угле, и 20 мМ НЕРЕ8. В каждую лунку 384-луночного планшета, покрытого поли-Э-лизином, добавляли 16 мкл клеточной суспензии (3200 клеток) и клетки инкубировали в течение ночи для клеточной адгезии. На следующий день одиннадцатиточечное серийное полулогарифмическое разведение каждого соединения добавляли в клетки в объеме 16 мкл при конечной концентрации, колеблющейся в диапазоне 0.3-0.000003 мкМ. Через 4 или 24 ч после добавления соединения клетки фиксировали (10% формалин в РВ8) в течение 20 мин. Клетки пермеабилизировали в РВ8, содержащем 0.1% Тритон, и блокировали блокирующим буфером ЫСОР (50 мкл/лунка, 90'). Затем клетки инкубировали в течение ночи при 4°С с ЕР1Э5 (8айа Сти/ В|о1есНпо1оду), разведенном 1:100 в смеси блокирующий буфер ЫСОР/0.1% Твин-20. Лунки, обработанные блокирующим буфером с Твином, но без антитела, использовали в качестве фонового контроля. Лунки промывали РВ8, содержащим 0.1% Твин-20, и затем инкубировали с козьим антикроличьим антителом, меченым ГРЭуе™ 8000ν (ЫСОР ^^1:1000) и ПРАЦ5 ОИА йуе (1:2000 для 2 мМ исходного раствора), разбавленным в блокирующем буфере ЫСОР, содержащем 0.1% Твин-20 и 0.01% 8Ό8, в течение 60 мин. Клетки промывали (50 мкл/лунка, 5' каждая) в 0.1% Твин-20/РВ8. Планшеты сканировали на инфракрасной системе визуализации ЫСОР Ойу55еу. Интегральные интенсивности в 800 нм канале и 700 нм канале измеряли для определения уровней ЕР и ОИА соответственно. Процентные уровни ЕР определяли следующим образом: (интегральная интенсивность образца при 800 нм/интегральная интенсивность образца при 700 нм)/(интегральная интенсивности необработанных клеток при 800 нм/интегральная интенсивность необработанных клеток при 700 нмр 100 = % уровни ЕР.
Эффекты на устойчивые уровни ЕР-α в дополнительных ЕР+ клеточных линиях рака яичников, включая А1847, 8КОУ3, 8ν626, А2780, могут быть использованы в анализах аналогично примеру 89.
Другие раковые клеточные линии, рассматриваемые для описанных здесь тестируемых соединений, включают ЕР-позитивные клеточные линии рака эндометрия (кНПкиуа, ЕСС1, НЕС-1, ЕпСа-101) и ЕРпозитивные клеточные линии рака шейки матки (Са5к1, НеЬа, 8!На).
Пример 90. Модель рака молочной железы. Анализ ксенографта (МСЕ-7).
Пеллеты с медленным высвобождением, содержащие 0.72 мг 17-β эстрадиола, имплантировали подкожно мышам линии пи/пи. Клетки МСЕ-7 выращивали в среде РРМЕ содержащей 10% ЕВ8, в атмосфере 5% СО2 при 37°С. Клетки осаждали центрифугированием и ресуспендировали в 50% РРΜI (без сыворотки) и 50% Ма1гре1 при 1x10’ клеток/мл. Клетки МСЕ-7 подкожно инъецировали (100 мкл/животное) в правый бок через 2-3 дня после имплантации пеллет. Объем опухоли (длинаxширина2/2) контролировали два раза в неделю. Когда опухоль достигала среднего объема ~200 мм3 животных рандомизировали и начинали лечение. Животных обрабатывали носителем или соединением ежедневно в течение 4 недель. Объем опухоли и массу тела контролировали два раза в неделю на протяжении исследования. По завершении периода обработки брали образцы плазмы и опухоли для фармакокоинетического и фармакодинамического анализов соответственно.
Пример 91. Модель рака молочной железы. Анализ ксенотрансплантата (производное от МСЕ-7).
Самок мышей линии пи/пи (с дополнительными пеллетами 17-Р эстрадиола; 0.72 мг; 60 дней медленного высвобождения), несущих опухоли МСЕ-7 (средний объем опухоли 200 мм ), обрабатывали Тамоксифеном (цитратом) пероральным введением через зонд. Объем опухоли (длинаxширина2/2) и массу тела контролировали два раза в неделю. После значительного антиопухолевого ответа, при котором объ- 202 023947 ем опухоли оставался статичным, выраженный рост опухоли наблюдали в первый раз приблизительно через 100 дней лечения. На 120 день лечения дозу тамоксифена увеличивали. Быстро растущие опухоли классифицировали как резистентные к тамоксифену и отбирали для ίη νίνο перевивания новым домашним животным. Фрагменты опухоли (~100 мм3/животное) от резистентных к тамоксифену опухолей подкожно имплантировали в правый бок самки мыши линии пи/пи (с пеллетами 17-β эстрадиола (0.72 мг; 60 дней медленного высвобождения)). Перевитые опухоли поддерживали под постоянным отбором по Тамоксифену, и еженедельно контролировали объем опухоли (длинах ширина2/2). Когда объем опухоли достигал ~150-250 мм3, животных рандомизировали в лечебные группы (средний объем опухоли 200 мм3) и лечение тамоксифеном прекращали (за исключением контрольной группы терапии тамоксифеном). Животных обрабатывали носителем или соединением ежедневно в течение 4 недель. Объем опухоли и массу тела контролировали дважды в неделю на всем протяжении исследования. По завершении лечебного периода брали образцы плазмы и опухоли для фармакокинетичекого и фармакодинамического анализов соответственно.
Пример 92. Модель рака яичников. Анализ ксенотрансплантата (ВО-1).
Пеллеты с высвобождением в течение времени (0.72 мг 17-β эстрадиол/60 дней) подкожно имплантировали мышиным самкам линии пи/пи. Клетки ВО-1 выращивали в среде ЭМЕМ Нат'5 Р-12 50/50, содержащей 10% РВ8, 10 мМ пирувата натрия, 10 мМ неосновных аминокислот в атмосфере 5% СО2 при 37°С. Клетки осаждали центрифугированием и ресуспендировали в 50% ЭМЕМ Нат'5 Р-12 (без сыворотки) и 50% Ма!пде1 при 5х107 клеток/мл. Клетки ВО-1 подкожно инъецировали (100 мкл/животное) в правый бок через 2-3 дня после имплантации пеллет. Объем опухоли (длинах ширина2/2) контролировали два раза в неделю. Когда опухоль достигала среднего объема ~250 мм3 животных рандомизировали и начинали лечение. Животных обрабатывали Носителем или Соединением ежедневно в течение 4 недель. Объем опухоли и массу тела контролировали два раза в неделю на протяжении исследования. По окончании периода лечения брали образцы плазмы и опухоли для фармакокинетического и фармакодинамического анализов соответственно.
Пример 93. Режим антагонистического действия - масса во влажном состоянии незрелой матки.
Крысиных незрелых самок СЭ-108 (в возрасте 21 день при поступлении) обрабатывали в течение трех дней. Животных дозировали ежедневно в течение трех дней. Носитель или тестируемое соединение вводили перорально через зонд с последующим пероральным введением через 15 мин 0.1 мг/кг этинилэстрадиола. На четвертый день через 24 ч после дозирования брали плазму для фармакокинетического анализа. Сразу же после взятия плазмы животных умерщвляли и удаляли матки, и взвешивали.
Пример 94. Режим антагонистического действия - масса во влажном состоянии незрелой матки.
Незрелых самок крыс линии СЭ-108 (в возрасте 21 день при поступлении) обрабатывали в течение трех дней. Животным вводили дозы ежедневно в течение трех дней. Носитель или тестируемое соединение вводили перорально через зонд с последующим пероральным введением через 15 мин второй дозы носителя. На четвертый день через 24 ч после дозирования брали плазму для фармакокинетического анализа. Сразу же после взятия плазмы животных умерщвляли и удаляли матки, и взвешивали.
Пример 95. Клиническое исследование в отношении рака молочной железы.
Цель. Целями данного исследования являются оценка эффективности соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве терапии первой или второй линии позитивного по эстрогеновому рецептору (ЕК) метастатического рака молочной железы, сбор информации по любым побочным эффектам, которые может вызвать соединение, и оценка фармакокинетических свойств соединения.
Терапия. Пациентам вводили 1-50 мг/кг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли один или два раза в день.
Конечные точки исследования. Первичные конечные точки исследования: ответ опухоли и/или контроль заболевания.
Вторичные конечные точки исследования: (а) побочные эффекты; (Ь) фармакокинетические свойства; (с) доля пациентов, которые имеют полный или частичный ответ, или стабильное заболевание в определенные моменты времени; (б) время до прогрессирования и общая выживаемость и (е) предиктивные биомаркеры клинического ответа.
Подробное описание. Пациентам вводили соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль перорально один или два раза в день. Перед каждым циклом дозирования проводили медицинский осмотр, анализ крови и оценку любых побочных эффектов. Каждые 12 недель рак пациента повторно оценивали при помощи КТ-сканирования или МРТ для определения эффективности лечения. Участие в этом исследовании продолжалось до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Отбор. Субъекты женского пола в возрасте 18 лет и старше.
Критерии включения. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз инвазивного рака молочной железы, стадия IV заболевания; по меньшей мере одно измеряемое целевое поражение, определенное по КЕС13Т, которое ранее не подвергалось лечению локальной терапией; постменопау- 203 023947 зальный статус; ЕК-позитивный рак молочной железы; НЕК2-негативный рак молочной железы; до одной предшествующей гормональной терапии для прогрессирующего или метастатического заболевания; статус ЕСΟС 0-1; предполагаемая продолжительность жизни > 12 недель; адекватная функция печени и костного мозга: А8Т < 2.5χυΕΝ; билирубин < 1.5χϋΕΝ; АNС > 1,500/мкл; количество тромбоцитов > 100,000/мкл; нормальные РТ и РТТ; по меньшей мере 2 недели после предшествующего облучения и восстановления от связанной с лечением токсичности.
Критерии исключения. НЕК2-позитивный рак молочной железы; предшествующее химиотерапевтическое лечение метастатического заболевания; история или присутствие метастаз в головном мозге; параллельное лечение лекарственным средством, проходящим клиническое испытание; предшествующая трансплантация костного мозга или стволовых клеток; история другого злокачественного заболевания в течение предшествующих 5 лет, не включающая радикальное лечение карциномы ш к11и шейки матки или немеланомный рак кожи; неконтролируемая инфекция; активное кровотечение или история кровотечения, требующая переливания; активное заболевание сердца; серьезное медицинское или психиатрическое заболевание.
Пример 96. Клиническое испытание в отношении карциномы эндометрия.
Цель. Целями данного исследования являются оценка эффективности соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при лечении прогрессирующей или метастатической карциномы эндометрия, сбор информации по любым побочным эффектам, которые может вызвать соединение, и оценка фармакокинетических свойств соединения.
Терапия. Пациентам вводили 1-50 мг/кг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли один или два раза в день.
Конечные точки исследования. Первичные конечные точки исследования: ответ опухоли и/или контроль заболевания.
Вторичные конечные точки исследования: (а) побочные эффекты; (Ь) фармакокинетические свойства; (с) доля пациентов, которые имеют полный или частичный ответ, или стабильное заболевание в определенные моменты времени; (б) время до прогрессирования и общая выживаемость; и (е) предиктивные биомаркеры клинического ответа.
Подробное описание. Пациентам вводили соединение формулы (I) перорально один или два раза в день. Перед каждым циклом дозирования проводили медицинский осмотр, анализ крови и оценку любых побочных эффектов. Каждые 12 недель рак пациента повторно оценивали при помощи КТ-сканирования или МРТ для определения воздействия лечения. Участие в этом исследовании продолжалось до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Отбор. Субъекты женского пола в возрасте 18 лет и старше.
Критерии включения. Гистологически или цитологически подтвержденные диагнозы прогрессирующей или метастатической карциномы эндометрия; по меньшей мере одно измеряемое целевое поражение, определенное по КЕСЫТ, которое ранее не подвергалось лечению локальной терапией; позитивная по гормональному рецептору карцинома эндометрия; статус ЕСЮС 0-1; предполагаемая продолжительность жизни > 12 недель; адекватная функция печени и костного мозга: А8Т < 2.5χυΕΝ; билирубин < 1.5χυΣΝ; АNС > 1,500/мкл; количество тромбоцитов > 100,000/мкл; нормальные РТ и РТТ; по меньшей мере 2 недели после предшествующего облучения, и восстановления после предшествующего оперативного вмешательства или связанной с лечением токсичности.
Критерии исключения. История или присутствие метастаз в головном мозге; параллельное лечение лекарственным средством, проходящим клиническое испытание; предшествующая трансплантация костного мозга или стволовых клеток; история другого злокачественного заболевания в течение предшествующих 5 лет, не включающая радикальное лечение карциномы ш к11и шейки матки или немеланомный рак кожи; неконтролируемая инфекция; активное кровотечение или история кровотечения, требующая переливания; активное заболевание сердца; серьезное медицинское или психиатрическое заболевание.
Пример 97. Клиническое испытание в отношении рака яичников.
Цель. Целями данного исследования являются оценка эффективности соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при лечении прогрессирующего рака яичников, сбор информации по любым побочным эффектам, которые может вызвать соединение, и оценка фармакокинетических свойств соединения.
Терапия. Пациентам вводили 1-50 мг/кг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли один или два раза в день.
Конечные точки исследования. Первичные конечные точки исследования: ответ опухоли и/или контроль заболевания.
Вторичные конечные точки исследования: (а) побочные эффекты; (Ь) фармакокинетические свойства; (с) доля пациентов, которые имеют полный или частичный ответ, или стабильное заболевание в определенные моменты времени; (б) время до прогрессирования и общая выживаемость и (е) предиктивные биомаркеры клинического ответа.
Подробное описание. Пациентам вводили соединение формулы (I) или его фармацевтически при- 204 023947 емлемую соль перорально один или два раза в день. Перед каждым циклом дозирования проводили медицинский осмотр, анализ крови (включая опухолевые маркеры, например, СА-125) и оценку любых побочных эффектов. Каждые 12 недель рак пациента повторно оценивали при помощи КТ-сканирования или МРТ для определения воздействия лечения. Участие в этом исследовании продолжалось до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Отбор. Субъекты женского пола в возрасте 18 лет и старше.
Критерии включения. Гистологически или цитологически подтвержденные диагнозы прогрессирующего рака яичников; по меньшей мере одно измеряемое целевое поражение, определенное по КЕΟδΤ. которое ранее не подвергалось лечению локальной терапией; позитивный по ЕК рак яичников; статус ЕСОС 0-1; предполагаемая продолжительность жизни > 12 недель; адекватная функция печени и костного мозга: А8Т < 2.5χυΕΝ; билирубин < 1.5χυΕΝ; АЫС > 1,500/мкл; количество тромбоцитов > 100,000/мкл; нормальные РТ и РТТ; по меньшей мере 2 недели после облучения и восстановления после токсичности, связанной с лечением.
Критерии исключения. История или присутствие метастаз в головном мозге; параллельное лечение лекарственным средством, проходящим клиническое испытание; предшествующая трансплантация костного мозга или стволовых клеток; история другого злокачественного заболевания в течение предшествующих 5 лет, не включающая радикальное лечение карциномы ш к11и шейки матки или немеланомный рак кожи; неконтролируемая инфекция; активное кровотечение или история кровотечения, требующая переливания; активное заболевание сердца; серьезное медицинское или психиатрическое заболевание.
Пример 98. Клиническое испытание в отношении ЕК-позитивного ^СЬС.
Цель. Целями данного исследования являются оценка эффективности соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве единственного агента или в комбинации при терапии прогрессирующего или метастатического позитивного по эстрогеновому рецептору (ЕК) немелкоклеточного рака легкого (К§СЬС), сбор информации по любым побочным эффектам, которые может вызвать соединение, и оценка фармакокинетических свойств соединения.
Терапия. Пациентам вводили 1-50 мг/кг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли один или два раза в день в качестве единственного агента или в комбинации.
Конечные точки исследования. Первичные конечные точки исследования: ответ опухоли и/или контроль заболевания.
Вторичные конечные точки исследования: (а) побочные эффекты; (Ь) фармакокинетические свойства; (с) доля пациентов, которые имеют полный или частичный ответ, или стабильное заболевание в определенные моменты времени; (б) время до прогрессирования и общая выживаемость; и (е) предиктивные биомаркеры клинического ответа.
Подробное описание. Пациентам вводили соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль перорально один или два раза в день в качестве единственного агента или в комбинации. Перед каждым циклом дозирования проводили медицинский осмотр, анализ крови и оценку любых побочных эффектов. Каждые 12 недель рак пациента повторно оценивали при помощи КТ-сканирования или МРТ для определения воздействия лечения. Участие в этом исследовании продолжалось до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Отбор. Субъекты женского пола в возрасте 18 лет и старше.
Критерии включения. Гистологически или цитологически подтвержденные диагнозы прогрессирующего или метастатического ЕК-позитивного ^СЬС; по меньшей мере одно измеряемое целевое поражение, определенное по КЕСШТ, которое ранее не подвергалось лечению локальной терапией; статус ЕСОС 0-1; предполагаемая продолжительность жизни > 12 недель; адекватная функция печени и костного мозга: А8Т < 2.5χυΕΝ; билирубин < 1.5χυΕΝ; АЫС > 1,500/мкл; количество тромбоцитов > 100,000/мкл; нормальные РТ и РТТ; по меньшей мере 2 недели после облучения и восстановления после токсичности, связанной с лечением.
Критерии исключения. История или присутствие метастаз в головном мозге; параллельное лечение лекарственным средством, проходящим клиническое испытание; предшествующая трансплантация костного мозга или стволовых клеток; история другого злокачественного заболевания в течение предшествующих 5 лет, не включающая радикальное лечение карциномы ш к11и шейки матки или немеланомный рак кожи; неконтролируемая инфекция; активное кровотечение или история кровотечения, требующая переливания; активное заболевание сердца; серьезное медицинское или психиатрическое заболевание.
Пример 99. Клиническое испытание в отношении эндометриоза.
Цель. Целями данного исследования являются оценка эффективности соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве единственного агента или в комбинации при лечении пациентов, имеющих симптоматический/тяжелый эндометриоз, сбор информации по любым побочным эффектам, которые может вызвать соединение в качестве единственного агента или в комбинации, и оценка фармакокинетических свойств соединения.
Терапия. Пациентам вводили 1-50 мг/кг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли один или два раза в день в качестве единственного агента или в комбинации.
- 205 023947
Конечные точки исследования. Конечными точками исследования являются улучшение симптомов и/или ослабление боли, и сжатие эндометриальной ткани.
Подробное описание. Пациентам вводили соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль перорально один или два раза в день в качестве единственного агента или в комбинации. Перед каждым циклом дозирования выполняли медицинский осмотр, анализ крови и оценку любых побочных эффектов.
Отбор. Субъекты женского пола в возрасте 18 лет и старше.
Критерии включения. Диагноз симптоматического эндометриоза; пре- или пери-статус менопаузы; статус ЕСОО 0-1; адекватная функция печени и костного мозга: Α§Τ < 2.5χυΕΝ; билирубин < 1.5χυΕΝ; ΑΝΟ > 1,500/мкл; количество тромбоцитов > 100,000/мкл; нормальные РТ и РТТ; по меньшей мере 2 недели после облучения и восстановления после токсичности, связанной с лечением.
Критерии исключения. Беременность или кормление; история другого злокачественного заболевания в течение предшествующих 5 лет, не включающая радикальное лечение карциномы ίη 5ίΙιι шейки матки или немеланомный рак кожи; неконтролируемая инфекция; активное кровотечение или история кровотечения, требующая переливания; активное заболевание сердца; серьезное медицинское или психиатрическое заболевание.
Пример 100. Клиническое испытание в отношении лейомиомы матки.
Цель. Целями данного исследования являются оценка эффективности соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве единственного агента или в комбинации при лечении пациентов, имеющих симптоматическую лейомиому матки, сбор информации по любым побочным эффектам, которые может вызвать соединение в качестве единственного агента или в комбинации, и оценка фармакокинетических свойств соединения.
Терапия. Пациентам вводили 1-50 мг/кг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли один или два раза в день в качестве единственного агента или в комбинации.
Конечные точки исследования. Конечными точками исследования являются улучшение симптомов и/или ослабление боли, и сжатие лейомиомы.
Подробное описание. Пациентам вводили соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль перорально один или два раза в день в качестве единственного агента или в комбинации. Перед каждым циклом дозирования проводили медицинский осмотр, анализ крови и оценку любых побочных эффектов.
Отбор. Субъекты женского пола в возрасте 18 лет и старше.
Критерии включения. Диагноз симптоматической лейомиомы матки; пре- или пери- статус менопаузы; статус ЕСОО 0-1; адекватная функция печени и костного мозга: Α§Τ < 2.5χυΕΝ; билирубин < 1.5χυΕΝ; ΑΝΟ > 1,500/мкл; количество тромбоцитов > 100,000/мкл; нормальные РТ и РТТ; по меньшей мере 2 недели после облучения и восстановления после токсичности, связанной с лечением.
Критерии исключения. Беременность или кормление; история другого злокачественного заболевания в течение предшествующих 5 лет, не включающая радикальное лечение карциномы ίη 5ίΙιι шейки матки или немеланомный рак кожи; неконтролируемая инфекция; активное кровотечение или история кровотечения, требующая переливания; активное заболевание сердца; серьезное медицинское или психиатрическое заболевание.
Пример 101. Фармацевтическая композиция для парентерального введения.
Для приготовления фармацевтической композиции для парентерального введения, подходящей для введения путем инъекции (подкожно, внутривенно), 100 мг водорастворимой соли соединения формулы (I) растворяли в стерильной воде и затем смешивали с 10 мл 0.9% стерильного физиологического раствора. Смесь вводили в стандартную лекарственную форму, подходящую для введения путем инъекции.
В другом варианте следующие ингредиенты смешивали для получения инъецируемого препарата: 1.2 г соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, 2.0 мл буферного раствора ацетата натрия (0.4 М), НС1 (1 Ν) или №ЮН (1 Μ) (в количестве, достаточном для доведения рН до подходящего значения), воду (дистиллированную, стерильную) (в количестве, достаточном для доведения объма до 20 мл). Все указанные выше ингредиенты, за исключением воды, объединяли и перемешивали, при необходимости, при слабом нагревании. Затем добавляли достаточное количество воды.
Пример 102. Раствор для перорального введения.
Для приготовления фармацевтической композиции для пероральной доставки готовили водный 20%-ный раствор пропиленгликоля. В этот раствор добавляли достаточное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения 20 мг/мл раствора.
- 206 023947
Пример 103. Капсулы для перорального введения.
Для приготовления фармацевтической композиции для пероральной доставки 100-500 мг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли смешивали с крахмалом. Смесь вводили в пероральную стандартную лекарственную форму, такую как твердая желатиновая капсула, подходящая для перорального введения.
В другом варианте 100-500 мг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли помещали в капсулу размера 4 или размера 1 (гидромеллоза или твердый желатин) и капсулу закрывали.
Пример 104. Таблетки для перорального введения.
Таблетку готовили путем смешивания 48 мас.% соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, 45 мас.% микрокристаллической целлюлозы, 5 мас.% гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения и 2 мас.% стеарата магния. Таблетки готовили путем прямого прессования. Общую массу прессованных таблеток поддерживали при 250-500 мг.
Пример 105. Композиция геля для местного введения.
Для приготовления фармацевтической гелевой композиции для местного введения соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль смешивали с гидроксипропилцеллюлозой, пропиленгликолем, изопропил миристатом и очищенным спиртом И8Р. Затем полученную гелевую смесь вводили в контейнеры, такие как таблетки, подходящие для местного введения.
Примеры и варианты, описанные здесь, представлены только в качестве иллюстрации, и различные модификации или изменения, предложенные опытным специалистам данной области, включены в сущность и объем данного описания и прилагаемой формулы изобретения.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, которое имеет структуру формулы (XII) в которой X1 представляет собой СН, СК3 или Ν;
    X2 представляет собой Ν, СН или СК3;
    Ζ представляет собой -ОН или -ОК10;
    К2 представляет собой С1-С4алкил, С4-С4фторалкил, С1-С4дейтероалкил, С3-С6циклоалкил или -С1 -С4алкилен-^;
    представляет собой гидрокси, галоген, ΟΝ, С1-С4алкил, С1-С4галогеналкил, С4-С4алкокси, С1-С4галогеналкокси или С3-С6циклоалкил;
    каждый К3 независимо представляет собой галоген, Ц-С4алкил или С1-С4фторалкил;
    каждый К4 независимо представляет собой галоген, -ΟΝ, -ОК9, -8(=О)2К10, С1-С4алкил, С1-С4фторалкил или С1-С4гетероалкил;
    каждый К5 независимо представляет собой галоген, -ΟΝ, -ОК9, -8(=О)2К10, С1-С4алкил, С1-С4фторалкил или С1-С4гетероалкил;
    К6 представляет собой Н, С4-С4алкил или галоген;
    К7 представляет собой Н, С4-С4алкил или галоген;
    К9 представляет собой Н, С4-С6алкил, С4-С6фторалкил или С3-С6циклоалкил;
    К10 представляет собой С4-С6алкил; т равен 0, 1 или 2;
    п равен 0, 1, 2, 3 или 4; р равен 0, 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Ζ представляет собой -ОН;
    каждый К3 независимо представляет собой галоген, Ц-С4алкил или С1-С4фторалкил;
    каждый К4 независимо представляет собой галоген, -ΟΝ, -ОН, -ОК9, -8(=О)2К10, С4-С4алкил,
    С4-С4фторалкил или С1-С4гетероалкил;
    каждый К5 независимо представляет собой галоген, С4-С4алкил или С4-С4фторалкил;
    К6 представляет собой Н, -СН3, Е или С1;
    К7 представляет собой Н, -СН3, Е или С1; т равен 0 или 1;
    п равен 0, 1 или 2;
    - 207 023947 р равен 0 или 1.
  3. 3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Ζ представляет собой -ОН;
    К2 представляет собой С1-С4алкил, С1-С4фторалкил, С1-С4дейтероалкил, С3-С6циклоалкил или -С1 -С4алкилен-;
    представляет собой гидрокси, галоген, СН 0-С4алкокси или С3-С6циклоалкил;
    К6 представляет собой Н;
    К7 представляет собой Н; т представляет собой 0 или 1; η равен 0, 1 или 2; р равен 0.
  4. 4. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором соединение формулы в которой К2 представляет собой -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -СН2Р, -СНР2, -СР3, -СН2СР3, -СО3. -СН2СО3, -СО2СО3. циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -С'Н2-\У или -С'Н2С'Н2-\У;
    представляет собой гидрокси, Р, С1, -СН -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2СН3, -ОСН(СН3)2, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;
    каждый К3 независимо представляет собой Р, С1 или -СН3;
    каждый К4 независимо представляет собой галоген, -СН -ОН, -5(=О)2СН3, -5(=О)2СН2СН3, -СН3, -СН2СН3, -СР3, -СН2ОН, -ОСР3, -ОСН3 или -ОСН2СН3;
    каждый К5 независимо представляет собой Р, С1 или -СН3; т равен 0 или 1; η равен 0, 1 или 2; р равен 0 или 1.
  5. 5. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (XII) имеет структуру формулы (XIV) или формулы (XV) в которых К2 представляет собой -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -СН2Р, -СНР2, -СР3, -СН2СР3, -СО3, -СН2СО3, -СО2СО3, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -С'Н2-\У или -С'Н2С'Н2-\У;
    представляет собой гидрокси, Р, С1, -СН -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2СН3, -ОСН(СН3)2, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;
    каждый К3 независимо представляет собой Р, С1 или -СН3;
    каждый К4 независимо представляет собой галоген, -СН -ОН, -5(=О)2СН3, -5(=О)2СН2СН3, -СН3, -СН2СН3, -СР3, -СН2ОН, -ОСР3, -ОСН3 или -ОСН2СН3;
    каждый К5 независимо представляет собой Р, С1 или -СН3; т равен 0 или 1; η равен 0, 1 или 2; р равен 0 или 1.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором К2 представляет собой -СН2СН3 или циклобутил;
    каждый К4 независимо представляет собой Р, С1, -СН -ОН, -СН3, -СН2СН3, -СР3, -СН2ОН, -ОСР3, -ОСН3 или -ОСН2СН3;
    т равен 0 или 1; η равен 0, 1 или 2; р равен 0.
  7. 7. Соединение по п.1, при этом соединение представляет собой следующее:
    - 208 023947 (Е)-этил 3 -(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)акрилат;
    (Е)-3 -(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-бензо[й][1,2,3]триазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-2-(4-хлорфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(3 -метоксифенил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-2-(3 -(гидроксиметил)фенил)-1 -(1Н-индазол-5 -ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-2-(4-(гидроксиметил)фенил)-1-(1Н-индазол-5 -ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-2-(2-(гидроксиметил)фенил)-1-(1Н-индазол-5 -ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(о-толил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(м-толил)бут- 1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(п-толил)бут- 1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(2-метоксифенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    ((Е)-3 -(4-((Е)-2-(2-хлорфенил)-1 -(1Н-индазол-5 -ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-2-(3 -хлорфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-2-(3 -фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-2-(2-этилфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(2-(трифторметил)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-4-хлор-1 -(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-фторфенил)-1-(1Н-индазол-4-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-2-(2-цианофенил)-1 -(1Н-индазол-5 -ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-2-(2-хлор-3 -фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут- 1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-циклопропил-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-2-(4-фтор-2-метилфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2,6-дифторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2,6-дихлорфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-4,4,4-тридейтеро-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-2-(4-фтор-3 -метилфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-2-(5-фтор-2-метилфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2,3-дифторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2,5-дифторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-2-(2-хлор-5-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут- 1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-6-метилфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(4-метил-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(6-метил-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-1-(3 -хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-хлор-2-метилфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилпроп-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилпент-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-2-(3 -цианофенил)-1 -(1Н-индазол-5 -ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-2-(4-цианофенил)-1 -(1Н-индазол-5 -ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-4-гидрокси-1 -(1Н-индазол-5 -ил)-2-фенилбут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-4-метокси-2-фенилбут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((2)-1-(1Н-индазол-5-ил)-3 -метокси-2-фенилпроп-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-1-(1Н-индол-5 -ил)-2-фенилбут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-1-(6-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-4-метил-2-фенилпент-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-бензо[й][1,2,3]триазол-5-ил)-2-(2-хлор-4-фторфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-1-(4-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-циклопентил-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)акриловая кислота;
    - 209 023947 (Е)-3-(4-((Е)-2-циклогексил-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-3 -метил-2-фенилбут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-3 -циклопропил-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилпроп-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлорфенил)-2-циклопропил-1-(1Н-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3-(4-((Е)-1-(6-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-1-(1Н-бензо [б]имидазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилгекс-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-3 -циклопентил-1 -(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилпроп-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3-(4-((Е)-1-(7-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(7-фтор-1Н-индол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)-4-метилпент-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3-(4-((2)-3,3-дифтор-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилпроп-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(7-фтор-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-4-фтор-1 -(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3-(4-((2)-3,3,3-трифтор-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилпроп-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-2-(4-хлор-2-метилфенил)-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3-(4-((Е)-2-циклопропил-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенил)винил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-хлор-2-метилфенил)-2-циклопропил-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-1-(4-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-(2-хлор-4-фторфенил)бут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3-(4-((2)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-3,3-дифтор-1-(1Н-индазол-5-ил)проп-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3-(4-((Е)-2-циклопропил-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-4-хлор-1 -(4-фтор-1Н-индазол-5 -ил)-2-фенилбут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3-(4-((Е)-4-фтор-2-(4-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-4-фтор-1 -(4-фтор-1Н-индазол-5 -ил)-2-фенилбут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-5-метокси-2-фенилпент-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-6-метокси-2-фенилгекс-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)-3 -метилбут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(3 -(трифторметокси)фенил)бут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3-(4-((Е)-2-циклобутил-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-2-циклобутил-1-(1Н-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3-(4-((Е)-1-(3-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-циклобутил-1-(3-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(3 -фтор-1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-2-циклобутил-1-(3 -фтор-1Н-индазол-5 -ил)винил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-этил-3-(4-((Е)-2-(4-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилат;
    (Е)-этил-3 -(4-((Е)-1 -(1Н-индазол-5-ил)-2-(2-метоксифенил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акрилат;
    (Е)-этил-3 -(4-((Е)-1 -(1Н-индазол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акрилат;
    (Е)-3 -(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)-2-метилакриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((2)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)-3 -метилфенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)-2-метилфенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((2)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)-2-хлорфенил)акриловая кислота;
    (Ζ)-3 -(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)-2-фторакриловая кислота;
    - 210 023947 (Ζ)-3 -(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)-2-хлоракриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-(^)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)-3 -фторфенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-(^)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)-2-фторфенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-(^)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)-2-(трифторметил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Ζ)-1 -(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)-3 -метоксифенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Ζ)-1 -(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)-2-метоксифенил)акриловая кислота; (Е)-этил-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(Ш-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата гидрохлорид;
    (Е)-3 -(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-этил-3 -(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-1 -(Ш-индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акрилат; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-хлор-2-(трифторметил)фенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-2-циклопропил-1-(Ш-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-2-(4-фтор-2-(трифторметил)фенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3-(4-(1-(4-фтор-Ш-индазол-5-ил)-2-(4-фтор-2-(трифторметил)фенил)бутил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-хлор-2-(трифторметил)фенил)-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-фтор-1-(Ш-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-метоксифенил)-1-(Ш-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-4-фтор-1-(4-фтор-Ш-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3-(4-((Е)-2-циклопропил-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-фтор-Ш-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-2-циклопропил-1-(4-фтор-Ш-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3-(4-((Е)-2-циклопропил-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(Ш-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-хлор-2-метилфенил)-2-циклопропил-1-(1Н-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3-(4-((Е)-1-(Ш-индазол-5-ил)-2-(2-метил-5-(метилсульфонил)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(4-метокси-2-метилфенил)бут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-фтор-4-метоксифенил)-1-(Ш-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-5-метоксифенил)-1-(Ш-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-1-(Ш-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-3,3,4,4,4-пентадейтеро-1-( Ш-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(3 -(метилсульфонил)фенил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(7-фтор-Ш-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-3-метоксифенил)-1-(Ш-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(7-фтор-Ш-индол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(7-фтор-Ш-индол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-3,3,4,4,4-пентадейтеро-1-(Ш-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    - 211 023947 (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-хлор-2-цианофенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-циано-4-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-циано-4-(трифторметил)фенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-цианофенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-2-(3 -циано-2-метилфенил)-1 -(1Н-индазол-5 -ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-циано-2-метилфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-2-(5-циано-2-метилфенил)-1 -(1Н-индазол-5 -ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-циано-4-метоксифенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3-(4-((Е)-2-(3-гидроксифенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-гидроксифенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-гидроксифенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-( 1 -(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1 -ил)фенил)пропановая кислота;
    (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(4-(3-метоксипропокси)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(3-(3-метоксипропокси)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-2-(3 -(циклогексилокси)фенил)-1 -(4-фтор-1Н-индазол-5 -ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-2-(3 -бутоксифенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(3 -(пентилокси)фенил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-2-(3 -(гексилокси)фенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-2-(4-бутоксифенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(4-(пентилокси)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-2-(4-(гексилокси)фенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-(2-гидроксиэтокси)фенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(2-(метилсульфонил)фенил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-2-(2-хлорфенил)-1-( 1 -метил- 1Н-индазол-5 -ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-2-циклобутил-1-(1 -метил-1Н-индазол-5 -ил)-2-фенилвинил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-( 1 -метил-1Н-индазол-5 -ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
    (Е)-3 -(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-( 1 -(дифторметил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота или их фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Соединение следующей формулы:
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Соединение следующей формулы:
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Соединение следующей формулы:
    - 212 023947 или его фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. Соединение следующей формулы:
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  12. 12. Соединение следующей формулы:
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  13. 13. Фармацевтически приемлемая соль соединения по любому из пп.1-12.
  14. 14. Фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения заболеваний или состояний, которые являются эстроген-чувствительными, зависимыми от эстрогеновых рецепторов или опосредованными эстрогеновыми рецепторами, содержащая соединение по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый неактивный ингредиент.
  15. 15. Фармацевтическая композиция по п.14, которая составлена для внутривенной инъекции, подкожной инъекции, перорального введения или местного введения.
  16. 16. Фармацевтическая композиция по п.14, которая находится в форме таблетки, пилюли, капсулы, жидкости, суспензии, геля, дисперсии, раствора, эмульсии, мази или лосьона.
  17. 17. Применение соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака у млекопитающего.
  18. 18. Применение по п.17 для лечения рака молочной железы, рака яичников, рак эндометрия, рака предстательной железы или рака матки у млекопитающего.
  19. 19. Применение соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака кости, рака молочной железы, колоректального рака, рака эндометрия, рака предстательной железы, рака яичников, рака матки, рака шейки матки, рака легкого, лейомиомы, лейомиомы матки, алкоголизма, мигрени, аневризмы аорты, предрасположенности к инфаркту миокарда, склероза аортального клапана, сердечно-сосудистого заболевания, заболевания коронарных артерий, гипертензии, тромбоза глубоких вен, болезни Грейвса, артрита, множественного склероза, цирроза, гепатита В, хронического заболевания печени, плотности костной ткани, холестаза, гипоспадии, ожирения, остеоартрита, остеопении, остеопороза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, мигрени, головокружения, нервной анорексии, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (АПНИ), деменции, глубокой депрессии, психоза, возраста менархе, эндометриоза или бесплодия у млекопитающего.
EA201370066A 2010-09-16 2011-09-15 Модуляторы эстрогеновых рецепторов и их применение EA023947B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38365910P 2010-09-16 2010-09-16
US41072710P 2010-11-05 2010-11-05
US201161446967P 2011-02-25 2011-02-25
GB1104288.4A GB2483736B (en) 2010-09-16 2011-03-15 Estrogen receptor modulators and uses thereof
PCT/US2011/051845 WO2012037411A2 (en) 2010-09-16 2011-09-15 Estrogen receptor modulators and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201370066A1 EA201370066A1 (ru) 2014-01-30
EA023947B1 true EA023947B1 (ru) 2016-07-29

Family

ID=46599311

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201370066A EA023947B1 (ru) 2010-09-16 2011-09-15 Модуляторы эстрогеновых рецепторов и их применение

Country Status (30)

Country Link
US (4) US9399646B2 (ru)
EP (2) EP2616445A4 (ru)
JP (2) JP5903435B2 (ru)
KR (1) KR20130136986A (ru)
CN (1) CN103189361B (ru)
AU (1) AU2011301952B2 (ru)
BR (1) BR112013006395A2 (ru)
CA (1) CA2810094A1 (ru)
CL (1) CL2013000722A1 (ru)
CO (1) CO6680708A2 (ru)
CR (1) CR20130168A (ru)
DK (1) DK2735562T3 (ru)
EA (1) EA023947B1 (ru)
ES (1) ES2535155T3 (ru)
GB (1) GB2483736B (ru)
HK (1) HK1192886A1 (ru)
HR (1) HRP20150433T1 (ru)
HU (1) HUE025746T2 (ru)
IL (1) IL224976A (ru)
MX (1) MX2013002975A (ru)
NZ (1) NZ607795A (ru)
PE (1) PE20140191A1 (ru)
PL (1) PL2735562T3 (ru)
PT (1) PT2735562E (ru)
RS (1) RS54026B1 (ru)
SG (1) SG188551A1 (ru)
SI (1) SI2735562T1 (ru)
TW (1) TWI439268B (ru)
WO (2) WO2012037410A2 (ru)
ZA (1) ZA201301623B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2742278C2 (ru) * 2016-11-17 2021-02-04 Санофи Новые соединения замещенного n-(3-фторпропил)пирролидина, способы их получения и их терапевтическое применение

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2800673A1 (en) 2010-06-10 2011-12-15 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
GB2483736B (en) 2010-09-16 2012-08-29 Aragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2013056178A2 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Foundation Medicine, Inc. Novel estrogen receptor mutations and uses thereof
US9187460B2 (en) 2011-12-14 2015-11-17 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
MX2014007198A (es) 2011-12-16 2014-10-13 Olema Pharmaceuticals Inc Compuestos novedosos de benzopirano, composiciones y usos de los mismos.
US9499538B2 (en) * 2012-03-20 2016-11-22 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
MX2015011132A (es) 2013-03-14 2015-11-30 Seragon Pharmaceuticals Inc Moduladores policiclicos del receptor de estrogenos y sus usos.
BR112015030595A2 (pt) 2013-06-19 2017-07-25 Seragon Pharmaceuticals Inc moduladores de receptor de estrogênio de azetidina e usos dos mesmos
CA2912853A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulator and uses thereof
AR097617A1 (es) 2013-09-13 2016-04-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados antibacterianos del 2h-indazol
KR20160085915A (ko) * 2013-12-06 2016-07-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 국소 진행성 또는 전이성 에스트로겐 수용체 양성 유방암을 치료하기 위한 에스트로겐 수용체 조절자
JP6407288B2 (ja) 2013-12-19 2018-10-17 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドＩｄｏｒｓｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ 抗菌性１ｈ−インダゾール及び１ｈ−インドール誘導体
MA39741A (fr) * 2014-03-13 2017-01-18 Hoffmann La Roche Combinaisons thérapeutiques avec des modulateurs du récepteur des œstrogènes
CA2941161A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 F.Hoffmann-La Roche Ag Methods and compositions for modulating estrogen receptor mutants
JP2017524009A (ja) 2014-08-11 2017-08-24 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト エストロゲン受容体モジュレーターの結晶形態
WO2016024350A1 (ja) * 2014-08-13 2016-02-18 株式会社エス・ディー・エス バイオテック 縮合１１員環化合物及びそれらを含有する農園芸用殺菌剤
JP6359940B2 (ja) * 2014-10-14 2018-07-18 国立大学法人 名古屋工業大学 ジフルオロメチルアセチレン化合物類及びその製造方法
JP6768711B2 (ja) 2015-05-26 2020-10-14 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 複素環式エストロゲン受容体モジュレーター及びその使用
EP3981766A1 (en) 2015-05-29 2022-04-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Indazole derivatives useful in the treatment of cancer
CN105061316B (zh) * 2015-07-17 2017-12-22 苏州大学 稠环类化合物、制备方法和用途
KR101771794B1 (ko) 2015-08-04 2017-08-25 경북대학교 산학협력단 트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일 유도체 및 이의 용도
CN106518768B (zh) * 2015-09-15 2021-07-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 丙烯酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
HUE055321T2 (hu) 2015-10-01 2021-11-29 Olema Pharmaceuticals Inc Tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol anti-ösztrogén hatóanyagok
JP2018533561A (ja) 2015-10-07 2018-11-15 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト （ｅ）−３−（４−（（ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸を調製するためのプロセス
WO2017066633A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Ep4 antagonists
JP6592197B2 (ja) 2015-11-12 2019-10-16 浙江海正薬業股▲ふん▼有限公司Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｈｉｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＣＯ．，ＬＴＤ． アクリル酸誘導体、製造方法、および医薬としてのその使用
US10118910B2 (en) 2015-12-09 2018-11-06 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Benzothiophene-based selective estrogen receptor downregulators
KR102605762B1 (ko) 2016-02-08 2023-11-27 고완 크롭 프로텍션 리미티드 살균성 조성물
WO2017138068A1 (ja) 2016-02-08 2017-08-17 株式会社エス・ディー・エス バイオテック １，２－ベンゼンジメタノール化合物の製造方法
EA034994B1 (ru) 2016-02-15 2020-04-15 Санофи 6,7-дигидро-5h-бензо[7]аннуленовые производные в качестве модуляторов эстрогеновых рецепторов
KR102111792B1 (ko) * 2016-03-25 2020-05-18 뤄신 바이오테크놀러지 (상하이) 컴퍼니 리미티드 에스트로겐 수용체 하향 조절제로서의 치환된 인돌 화합물
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
CN109789143A (zh) 2016-07-01 2019-05-21 G1治疗公司 基于嘧啶的抗增殖剂
CN107973780B (zh) * 2016-10-21 2020-10-09 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种取代的烯烃类化合物及其制备方法和用途
WO2018081168A2 (en) 2016-10-24 2018-05-03 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Benzothiophene-based selective mixed estrogen receptor downregulators
CN106632144B (zh) * 2016-10-31 2019-02-26 浙江省医学科学院 一种环丙烷类化合物及其制备方法和应用
MA46896A (fr) * 2016-11-24 2019-10-02 Eisai R&D Man Co Ltd Composés d'alcène tétrasubstitués et leur utilisation
WO2018098305A1 (en) * 2016-11-24 2018-05-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tetrasubstituted alkene compounds and their use for the treatment of breast cancer
JP6346368B1 (ja) * 2016-11-28 2018-06-20 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 インダゾール誘導体の塩及びその結晶
CN110177554B (zh) 2017-01-06 2023-06-02 G1治疗公司 用于治疗癌症的组合疗法
CN110461853A (zh) 2017-02-10 2019-11-15 G1治疗公司 苯并噻吩雌激素受体调节剂
CN109963854B (zh) 2017-03-16 2022-04-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 杂芳基并[4,3-c]嘧啶-5-胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US11083722B2 (en) 2017-03-16 2021-08-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination therapies for the treatment of breast cancer
CN110913861B (zh) 2017-06-29 2024-01-09 G1治疗公司 G1t38的形态学形式及其制造方法
EP3434272A1 (en) 2017-07-25 2019-01-30 Sanofi Combination comprising palbociclib and 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid
US11034653B2 (en) 2017-09-25 2021-06-15 Luoxin Pharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Crystal form of estrogen receptor inhibitor and preparation method therefor
JP2021503478A (ja) 2017-11-16 2021-02-12 ノバルティス アーゲー 組み合わせ治療
JP2021519337A (ja) 2018-03-26 2021-08-10 シー４ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｋａｒｏｓの分解のためのセレブロン結合剤
CN108558838B (zh) * 2018-04-20 2021-04-20 苏州凌科特新材料有限公司 一种雌激素受体调节剂中间体的生产方法
CN108503648B (zh) * 2018-04-27 2020-04-14 安徽医科大学 苯乙烯基吡唑并嘧啶类化合物、药物组合物及制备方法与用途
WO2019225552A1 (en) * 2018-05-22 2019-11-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salts of indazole derivative and crystals thereof
US10487057B1 (en) * 2018-07-05 2019-11-26 Landos Biopharma, Inc. NLRX1 ligands
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
MX2021001857A (es) 2018-08-17 2021-10-13 Genentech Inc Star Metodos de diagnostico y terapeuticos para el tratamiento del cancer de mama.
WO2020051235A1 (en) 2018-09-04 2020-03-12 C4 Therapeutics, Inc. Compounds for the degradation of brd9 or mth1
CN112638870A (zh) 2018-09-07 2021-04-09 赛诺菲 用于制备6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯的方法
US20220017463A1 (en) 2018-11-28 2022-01-20 Luoxin Pharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Salt Form of Estrogen Receptor Downregulator, Crystalline Form Thereof, and Preparation Method Therefor
CN117430585A (zh) * 2018-12-17 2024-01-23 正大天晴药业集团股份有限公司 雌激素受体拮抗剂
CN113453679A (zh) 2018-12-20 2021-09-28 C4医药公司 靶向蛋白降解
AU2019402189B2 (en) 2018-12-20 2023-04-13 Novartis Ag Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
AU2020222346B2 (en) 2019-02-15 2021-12-09 Novartis Ag Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
EA202192019A1 (ru) 2019-02-15 2021-11-02 Новартис Аг Производные 3-(1-оксо-5-(пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона и пути их применения
JP2022532918A (ja) 2019-05-20 2022-07-20 ノバルティス アーゲー Ｍｃｌ－１阻害剤抗体－薬物コンジュゲートおよび使用方法
EP3978493A4 (en) 2019-05-24 2023-02-01 Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. CRYSTALLINE FORMS OF ACRYLIC ACID DERIVATIVES, METHOD OF MANUFACTURE THEREOF AND USE THEREOF
CN110452177A (zh) * 2019-09-02 2019-11-15 南通大学 一种5-溴-4-氟-1h-吲唑的合成方法
WO2021123996A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Novartis Ag Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases
WO2021260528A1 (en) 2020-06-23 2021-12-30 Novartis Ag Dosing regimen comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
CN116134027A (zh) 2020-08-03 2023-05-16 诺华股份有限公司 杂芳基取代的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途
WO2022029657A1 (en) * 2020-08-04 2022-02-10 Novmetahealth Co., Ltd. Method for treatment of cytokine release syndrome
WO2022109395A2 (en) 2020-11-23 2022-05-27 Sanofi Panel of er regulated genes for use in monitoring endocrine therapy in breast cancer
EP4251648A2 (en) 2020-11-24 2023-10-04 Novartis AG Anti-cd48 antibodies, antibody drug conjugates, and uses thereof
JP2023553808A (ja) 2020-11-24 2023-12-26 ノバルティス アーゲー Ｍｃｌ－１阻害剤抗体－薬物コンジュゲートおよび使用方法
WO2022169780A1 (en) 2021-02-02 2022-08-11 Les Laboratoires Servier Selective bcl-xl protac compounds and methods of use
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
CN117440950A (zh) * 2021-06-27 2024-01-23 北京盛诺基医药科技股份有限公司 一种ERα受体共价结合拮抗剂
CN115960082A (zh) * 2021-10-13 2023-04-14 长春金赛药业有限责任公司 一种四取代的烯烃化合物、其制备方法及其在医药上的应用
KR20230146812A (ko) * 2022-04-13 2023-10-20 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 아릴에텐 유도체를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 치료용 조성물
WO2023225320A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2023225336A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Met bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2024030968A1 (en) 2022-08-03 2024-02-08 Brystol-Myers Squibb Company Compounds for modulating ret protein

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001077057A2 (en) * 2000-04-05 2001-10-18 Dupont Pharmaceuticals Company Halogenated triphenylethylene derivatives as selective estrogen receptor modulators
WO2005033056A2 (en) * 2003-10-08 2005-04-14 Smithkline Beecham Corporation Triphenylethylene compounds as selective estrogen receptor modulators
US20080255089A1 (en) * 2005-11-22 2008-10-16 Smithkline Beecham Corporation Triphenylethylene Compounds Useful as Selective Estrogen Receptor Modulators

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US410727A (en) 1889-09-10 beigos
US383659A (en) 1888-05-29 Armature for dynamos
FR1390978A (fr) * 1963-11-20 1965-03-05 Ind Chimique Sa Procédé de préparation de l'alpha-(thiényl-2) 4-hydroxystilbène et de quelques dérivés et produits obtenus
EP0002097B1 (en) * 1977-08-22 1981-08-05 Imperial Chemical Industries Plc Triphenylalkene derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4229447A (en) 1979-06-04 1980-10-21 American Home Products Corporation Intraoral methods of using benzodiazepines
US4596795A (en) 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
US4755386A (en) 1986-01-22 1988-07-05 Schering Corporation Buccal formulation
US5739136A (en) 1989-10-17 1998-04-14 Ellinwood, Jr.; Everett H. Intraoral dosing method of administering medicaments
JP3409366B2 (ja) 1993-06-18 2003-05-26 東洋インキ製造株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子
US5681835A (en) * 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
DE19807760A1 (de) 1997-02-27 1998-09-03 Fuji Electric Co Ltd Elektrofotografischer Fotoleiter
UA70925C2 (ru) 1997-08-15 2004-11-15 Дюк Юнівесіті Способ профилактики или лечения эстрогензависимых заболеваний и нарушений
DE19801598C2 (de) 1998-01-17 2000-05-11 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Katalytische Synthese von N-alkylierten Anilinen aus Olefinen und Anilinen
DE19801597C2 (de) 1998-01-17 2001-05-03 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Basenkatalysierte Synthese von 1-Aryl-4-(arylethyl)piperazinen aus aromatischen Olefinen und 1-Arylpiperazinen
TW593256B (en) * 1999-11-16 2004-06-21 Hormos Medical Oy Ltd Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators
GB9929988D0 (en) 1999-12-17 2000-02-09 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO2003016270A2 (en) * 2001-08-11 2003-02-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Selective estrogen receptor modulators
JP4562523B2 (ja) 2002-06-06 2010-10-13 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー トロンボポエチン疑似体
DE102004028862A1 (de) 2004-06-15 2005-12-29 Merck Patent Gmbh 3-Aminoindazole
US20070292545A1 (en) 2005-10-18 2007-12-20 Aaron Monte Anti-infective agents and methods of use
WO2006081230A2 (en) 2005-01-26 2006-08-03 Schering Corporation 3-(indazol-5-yl)-(1,2, 4) triazine derivatives and related compounds as protein kinase inhibitors for the treatment of cancer
KR20080045705A (ko) 2005-08-15 2008-05-23 테크니온 리서치 엔드 디벨로프먼트 화운데이션 엘티디. 인쇄가능 재료
JP2010508358A (ja) 2006-11-01 2010-03-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性の調節剤、並びにその使用
JP2008156313A (ja) 2006-12-26 2008-07-10 Fyuuensu:Kk アミロイド疾患の治療およびモニタリングのための薬剤
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
JP5223362B2 (ja) 2008-02-07 2013-06-26 コニカミノルタビジネステクノロジーズ株式会社 光電変換素子及び太陽電池
WO2009131654A2 (en) 2008-04-21 2009-10-29 North Carolina State University Inhibition and dispersion of bacterial biofilms with imidazole-triazole derivatives
AR074199A1 (es) 2008-11-20 2010-12-29 Glaxosmithkline Llc Compuesto de 6-(4-pirimidinil)-1h-indazol, composiciones farmaceuticas que lo comprenden y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento o disminucion de la gravedad del cancer.
US20110294668A1 (en) 2008-12-08 2011-12-01 North Carolina State University Inhibition and dispersion of biofilms in plants with imidazole-triazole derivatives
WO2010107474A1 (en) 2009-03-16 2010-09-23 The Research Foundation Of State University Of New York Antiestrogens for breast cancer therapy
WO2010144959A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Analogues of anti-fibrotic agents
GB2483736B (en) 2010-09-16 2012-08-29 Aragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulators and uses thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001077057A2 (en) * 2000-04-05 2001-10-18 Dupont Pharmaceuticals Company Halogenated triphenylethylene derivatives as selective estrogen receptor modulators
WO2005033056A2 (en) * 2003-10-08 2005-04-14 Smithkline Beecham Corporation Triphenylethylene compounds as selective estrogen receptor modulators
US20080255089A1 (en) * 2005-11-22 2008-10-16 Smithkline Beecham Corporation Triphenylethylene Compounds Useful as Selective Estrogen Receptor Modulators

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2742278C2 (ru) * 2016-11-17 2021-02-04 Санофи Новые соединения замещенного n-(3-фторпропил)пирролидина, способы их получения и их терапевтическое применение

Also Published As

Publication number Publication date
EP2616445A2 (en) 2013-07-24
MX2013002975A (es) 2013-04-11
SG188551A1 (en) 2013-04-30
US9868704B2 (en) 2018-01-16
JP2013544761A (ja) 2013-12-19
WO2012037411A2 (en) 2012-03-22
NZ607795A (en) 2015-02-27
ES2535155T3 (es) 2015-05-05
EP2616445A4 (en) 2014-01-15
PT2735562E (pt) 2015-06-18
PE20140191A1 (es) 2014-02-27
CL2013000722A1 (es) 2013-07-26
EP2735562A1 (en) 2014-05-28
HUE025746T2 (en) 2016-04-28
JP2016155832A (ja) 2016-09-01
WO2012037410A9 (en) 2012-05-10
HK1192886A1 (en) 2014-09-05
EP2735562B2 (en) 2023-11-15
PL2735562T3 (pl) 2015-08-31
US8299112B2 (en) 2012-10-30
EA201370066A1 (ru) 2014-01-30
BR112013006395A2 (pt) 2019-09-24
CN103189361A (zh) 2013-07-03
US20130231333A1 (en) 2013-09-05
CR20130168A (es) 2013-08-30
WO2012037411A3 (en) 2012-07-05
AU2011301952A1 (en) 2013-03-21
TWI439268B (zh) 2014-06-01
US20130012561A1 (en) 2013-01-10
AU2011301952B2 (en) 2015-02-19
US9399646B2 (en) 2016-07-26
EP2735562B1 (en) 2015-03-11
US20160297767A1 (en) 2016-10-13
JP5903435B2 (ja) 2016-04-13
WO2012037410A3 (en) 2012-06-28
GB2483736B (en) 2012-08-29
DK2735562T3 (en) 2015-05-11
CN103189361B (zh) 2015-09-30
CA2810094A1 (en) 2012-03-22
US20120071535A1 (en) 2012-03-22
WO2012037410A2 (en) 2012-03-22
GB2483736A (en) 2012-03-21
ZA201301623B (en) 2015-10-28
TW201216961A (en) 2012-05-01
GB201104288D0 (en) 2011-04-27
US8455534B2 (en) 2013-06-04
IL224976A (en) 2015-08-31
SI2735562T1 (sl) 2015-07-31
CO6680708A2 (es) 2013-05-31
KR20130136986A (ko) 2013-12-13
WO2012037411A9 (en) 2012-05-18
RS54026B1 (en) 2015-10-30
HRP20150433T1 (hr) 2015-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA023947B1 (ru) Модуляторы эстрогеновых рецепторов и их применение
JP6465840B2 (ja) エストロゲン受容体モジュレーターおよびその用途
JP6154887B2 (ja) エストロゲン受容体モジュレーターおよびその使用
US9187460B2 (en) Estrogen receptor modulators and uses thereof
KR20150129723A (ko) 다환형 에스트로겐 수용체 조절제 및 이의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU