KR20160085915A - 국소 진행성 또는 전이성 에스트로겐 수용체 양성 유방암을 치료하기 위한 에스트로겐 수용체 조절자 - Google Patents

국소 진행성 또는 전이성 에스트로겐 수용체 양성 유방암을 치료하기 위한 에스트로겐 수용체 조절자 Download PDF

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KR20160085915A KR1020167017951A KR20167017951A KR20160085915A KR 20160085915 A KR20160085915 A KR 20160085915A KR 1020167017951 A KR1020167017951 A KR 1020167017951A KR 20167017951 A KR20167017951 A KR 20167017951A KR 20160085915 A KR20160085915 A KR 20160085915A
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마네발 에드나 초우
바오 트란 에이치 트루옹
이산 첸
제프리 에이치 해거
데바시쉬 에프 로이초우드허리
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

국소 진행성 또는 전이성 에스트로겐 수용체 양성 유방암을 치료하는 방법이 본원에 기재된다.

Description

국소 진행성 또는 전이성 에스트로겐 수용체 양성 유방암을 치료하기 위한 에스트로겐 수용체 조절자{ESTROGEN RECEPTOR MODULATOR FOR THE TREATMENT OF LOCALLY ADVANCED OR METASTATIC ESTROGEN RECEPTOR POSITIVE BREAST CANCER}
본원은 2014년 4월 18일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/981,672호; 및 2013년 12월 6일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/913,167호를 우선권 주장하고, 이들 각각은 본원에 참고로 그의 전체가 인용된다.
에스트로겐 수용체 조절자 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 의해 여성에서 국소 진행성 또는 전이성 에스트로겐 수용체 양성 유방암을 치료하는 방법이 본원에 기재된다.
유방암은 전세계적으로 여성에서 가장 흔한 형태의 암이고 암 사망의 선두적 원인이다.
하나의 양태에서, 치료 효과량의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 국소 진행성 또는 전이성 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암의 치료가 필요한 폐경후 여성에게 투여하는 단계를 포함하는, 폐경후 여성에서 국소 진행성 또는 전이성 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암을 치료하는 방법이 본원에 기재된다.
몇몇 실시태양에서, 유방암은 국소 진행성 또는 전이성 에스트로겐 수용체 양성의, 인간 상피 성장 인자 수용체 2 음성(HER2-) 유방암이다.
몇몇 실시태양에서, 폐경후 여성에서의 유방암은 단지 한가지 선행 치료법 이후 재발되거나 진행되었다. 몇몇 실시태양에서, 폐경후 여성에서의 유방암은 하나 이상의 선행 치료법 이후 재발되거나 진행되었다. 몇몇 실시태양에서, 폐경후 여성에서의 유방암은 하나 보다 많은 선행 치료법 이후 재발되거나 진행되었다. 몇몇 실시태양에서, 선행 치료법은 방향화효소 저해제이다. 몇몇 실시태양에서, 선행 치료법은 풀베스트란트(fulvestrant)이다.
몇몇 실시태양에서, 폐경후 여성에서의 유방암은 내분비계 치료법의 존재하에 이미 진행되었다. 몇몇 실시태양에서, 국소 진행성 유방암은 ER+ 유방암에 대한 6 개월이 넘는 내분비계 치료법 이후 진행되었다. 몇몇 실시태양에서, 전이성 유방암은 ER+ 유방암에 대한 6 개월이 넘는 내분비계 치료법 이후 진행되었다.
몇몇 실시태양에서, 폐경후 여성에서의 유방암은 방향화효소 저해제에 의한 치료법의 존재하에 이미 진행되었다. 몇몇 실시태양에서, 방향화효소 저해제는 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 테스토락톤(testolactone), 아나스트로졸(anastrozole), 레트로졸(letrozole), 엑세메스탄(exemestane), 보로졸(vorozole), 포르메스탄(formestane), 파드로졸(fadrozole), 4-하이드록시안드로스텐디온(hydroxyandrostenedione), 1,4,6-안드로스타트리엔(androstatrien)-3,17-디온, 또는 4-안드로스텐(androstene)-3,6,17-트리온이다. 몇몇 실시태양에서, 방향화효소 저해제는 아나스트로졸, 레트로졸, 또는 엑세메스탄이다. 몇몇 실시태양에서, 방향화효소 저해제는 아나스트로졸이다. 몇몇 실시태양에서, 방향화효소 저해제는 레트로졸이다. 몇몇 실시태양에서, 방향화효소 저해제는 엑세메스탄이다.
몇몇 실시태양에서, 유방암은 치유 의도를 갖는 절제술 또는 방사선 치료법에 의해 처리되지 않는다.
몇몇 실시태양에서, 유방암은 에스트로겐 수용체 양성 유방암에 대한 적어도 6 개월의 내분비계 치료법 이후 진행되었다.
몇몇 실시태양에서, 폐경후 여성에서의 유방암은 카페시타빈(capecitabine), 타목시펜(tamoxifen), 에베롤리무스(everolimus), 또는 풀베스트란트에 의한 치료법의 존재하에 이미 진행되었다. 몇몇 실시태양에서, 폐경후 여성에서의 유방암은 풀베스트란트에 의한 치료법의 존재하에 이미 진행되었다.
또 다른 양태에서, 치료 효과량의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암의 치료가 필요한 폐경후 여성에게 투여하는 단계를 포함하는, 항에스트로겐 치료법 이후 질환이 진행된 폐경후 여성에서 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암을 치료하는 방법이 본원에 기재된다. 몇몇 실시태양에서, 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암은 에스트로겐 수용체 양성 전이성 유방암이다. 몇몇 실시태양에서, 에스트로겐 수용체 양성 전이성 유방암은 인간 상피 성장 인자 수용체 2 음성(HER2-) 유방암이다. 몇몇 실시태양에서, 폐경후 여성에서의 유방암은 단지 한가지 치료법 이후 재발되거나 진행되었다. 몇몇 실시태양에서, 폐경후 여성에서의 유방암은 하나 이상의 선행 치료법 이후 재발되거나 진행되었다. 몇몇 실시태양에서, 폐경후 여성에서의 유방암은 하나 보다 많은 선행 치료법 이후 재발되거나 진행되었다. 몇몇 실시태양에서, 폐경후 여성에서의 유방암은 내분비계 치료법의 존재하에 이미 진행되었다. 몇몇 실시태양에서, 국소 진행성 유방암은 ER+ 유방암에 대한 6 개월이 넘는 내분비계 치료법 이후 진행되었다. 몇몇 실시태양에서, 전이성 유방암은 ER+ 유방암에 대한 6 개월이 넘는 내분비계 치료법 이후 진행되었다. 몇몇 실시태양에서, 폐경후 여성에서의 유방암은 방향화효소 저해제에 의한 치료법의 존재하에 이미 진행되었다. 몇몇 실시태양에서, 방향화효소 저해제는 아미노글루테티미드, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 보로졸, 포르메스탄, 파드로졸, 4-하이드록시안드로스텐디온, 1,4,6-안드로스타트리엔-3,17-디온, 또는 4-안드로스텐-3,6,17-트리온이다. 몇몇 실시태양에서, 방향화효소 저해제는 아나스트로졸, 레트로졸, 또는 엑세메스탄이다. 몇몇 실시태양에서, 유방암은 치유 의도를 갖는 절제술 또는 방사선 치료법에 의해 처리되지 않는다. 몇몇 실시태양에서, 유방암은 에스트로겐 수용체 양성 유방암에 대한 적어도 6 개월의 내분비계 치료법 이후 진행되었다. 몇몇 실시태양에서, 폐경후 여성에서의 유방암은 카페시타빈, 타목시펜, 에베롤리무스, 또는 풀베스트란트에 의한 치료법의 존재하에 이미 진행되었다. 몇몇 실시태양에서, 폐경후 여성에서의 유방암은 풀베스트란트에 의한 치료법의 존재하에 이미 진행되었다.
또 다른 양태에서, (a) 유방암을 앓는 폐경후 여성의 유방암 종양의 ER 상태를 결정하여 ER+ 유방암 종양을 식별하는 단계; 및 (b) 치료 효과량의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 ER+ 유방암 종양을 앓는 폐경후 여성에게 투여하는 단계를 포함하는, 폐경후 여성에서 국소 진행성 또는 전이성 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암을 치료하는 방법이 본원에 기재된다. 몇몇 실시태양에서, 결정 단계는 선택적으로 ER에 결합하는 검출가능한 추적자를 사용하는 전신 영상촬영을 포함한다. 몇몇 실시태양에서, 검출가능한 추적자는 표지된 17β-에스트라디올이다. 몇몇 실시태양에서, 영상촬영은 양전자-발광 단층촬영(PET: positron-emitting tomography)에 의해서이고, 검출가능한 추적자는 16α-18F-플루오로-17β-에스트라디올(FES)이다.
상기 양태의 몇몇 실시태양에서, 치료 효과량의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 폐경후 여성에게 경구적으로 투여된다.
상기 양태의 몇몇 실시태양에서, 치료 효과량의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 매일 폐경후 여성에게 투여된다.
상기 양태의 몇몇 실시태양에서, 치료 효과량의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 연속적인 일일 투약 계획으로 폐경후 여성에게 경구적으로 투여된다.
상기 양태의 몇몇 실시태양에서, 치료 효과량의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 1일 당 약 50 mg 내지 1일 당 약 2000 mg이다.
상기 양태의 몇몇 실시태양에서, 치료 효과량의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 1일 당 약 100 mg 내지 1일 당 약 2000 mg이다.
상기 양태의 몇몇 실시태양에서, 치료 효과량의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 1일 당 약 100 mg, 1일 당 약 200 mg, 1일 당 약 300 mg, 1일 당 약 400 mg, 1일 당 약 500 mg, 1일 당 약 600 mg, 1일 당 약 700 mg, 1일 당 약 800 mg, 1일 당 약 900 mg, 1일 당 약 1OO0 mg, 1일 당 약 11O0 mg, 1일 당 약 1200 mg, 1일 당 약 1300 mg, 1일 당 약 1400 mg, 1일 당 약 1500 mg, 1일 당 약 1600 mg, 1일 당 약 1700 mg, 1일 당 약 1800 mg, 1일 당 약 1900 mg, 또는 1일 당 약 2000 mg이다.
임의의 상기 양태의 몇몇 실시태양에서, 치료 효과량의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 폐경후 여성에게 1일 1회 투여된다.
임의의 상기 양태의 몇몇 실시태양에서, 치료 효과량의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 균일하게 분할된 용량으로 폐경후 여성에게 1일 2회 투여된다.
임의의 상기 양태의 몇몇 실시태양에서, 치료 효과량의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 균일하게 분할된 용량으로 폐경후 여성에게 1일 3회 투여된다.
임의의 상기 양태의 몇몇 실시태양에서, 치료 효과량의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 균일하게 분할된 용량으로 폐경후 여성에게 1일 3회 보다 많이 투여된다.
임의의 전술된 양태의 몇몇 실시태양에서, 효과량의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, (i) 1일 1회; 또는 (ii) 1일의 기간에 걸쳐 다수회 투여된다. 몇몇 실시태양에서, 효과량의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 1일 4회 투여된다.
임의의 전술된 양태의 몇몇 실시태양에서, (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산은 식사 공급된 상태의 폐경후 여성에게 투여된다.
임의의 전술된 양태의 몇몇 실시태양에서, 효과량의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 연속적으로 또는 간헐적으로 투여된다. 몇몇 실시태양에서, 효과량의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 연속적으로 투여된다. 몇몇 실시태양에서, 효과량의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 매일 투여된다.
본원에 기재된 방법, 용도 및 조성물의 다른 목적, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터 분명해질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 구체적인 예는, 구체적인 실시태양을 지시하지만, 본 개시내용의 취지 및 범주내의 다양한 변화 및 변형이 이러한 상세한 설명으로부터 당분야의 숙련가에게 분명할 것이므로 단지 예시로서 제공됨을 알아야 한다.
유방암은 가장 흔한 암의 형태이며 전세계적으로 여성에서 암 사망의 주요 원인이다. 모든 유방암중 대략 80%는 종양 성장 및 진행에 관한 에스트로겐 수용체(ER) 상에서 발현하고 이에 의존한다. 에스트로겐 활성 및/또는 합성의 조절은 ER-양성(ER+) 유방암을 앓는 폐경기 여성에서 치료학적 접근법의 중심이다. 그러나, 이용가능한 호르몬 치료법, 예컨대 타목시펜, 방향화효소 저해제(예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸 및 엑세메스탄) 및 전체 ER 길항물질/분해자(예를 들어 풀베스트란트)의 효능에도 불구하고, 많은 환자들은 궁극적으로 재발하거나 이들 제제에 대해 내성이 발생하고, 따라서 최적의 질병 제어를 위해 추가의 치료를 필요로 한다. 그와 같이, 질병의 진행을 추가로 지연시키고/시키거나 현재 이용가능한 호르몬 치료법에 대한 내성을 극복하고 ER+ 진행된 유방암을 앓는 폐경후 여성에서 생존을 궁극적으로 연장시키기 위해, 증가된 항종양 활성을 갖는 신규한 ER-표적화 치료법을 개발할 필요가 있다.
방향화효소 저해제 또는 타목시펜에 대해 난치성이 됨에도 불구하고, 내성 종양 세포의 성장 및 생존은 ER 신호전달에 대해 의존적으로 남아 있고; 따라서 ER+ 유방암을 앓는 환자는 여전히 선행 호르몬 치료법하에 진행된 후에도 제2/제3선의 호르몬 치료에 응답할 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 내분비계 내성 상태에서, ER은 리간드-독립적 방식으로 신호전달할 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 예컨대 ER 길항작용 + 분해와 같은 2중 작용 기작을 갖는 제제는 리간드-의존적 및 독립적 ER 신호전달 둘 다를 표적화할 잠재력을 갖고, 결과적으로 후기 단계의 ER+ 유방암에서 치료 결과를 개선시킨다.
유방암 단계
유방암의 단계는 다수의 인자, 예컨대 종양의 크기, 암이 림프절에서 발견되는지의 여부, 및 암이 얼마나 멀리 확산되었는지에 기초한다. 단계는 0, I, II, III 또는 IV로 넘버링되고, 단계 I은 최소로 진행된 단계이고 단계 IV는 가장 진행된 단계이다. 단계 0은 비-공격성 유방암으로 고려된다. 단계 I-II는 초기 유방암으로 고려된다. 단계 III은 국소 진행성 유방암으로 고려된다. 단계 IV는 전이성 유방암으로 고려된다. 이들 설명은 유방암 단계에 대한 광범위한 설명이고, 모든 가능성을 포함하지는 않을 수 있다.
몇몇 실시태양에서, 단계 I, IIA, 및 IIB(및 단계 IIIA의 몇몇 암)는 초기 유방암으로 고려된다. 이들 단계에서, 암은 유방 및 부속 림프절(팔 아래 림프절) 밖으로는 확산되지 않았다.
몇몇 실시태양에서, 국소 진행성 유방암은 단계 IIIA, IIIB 및 IIIC를 포함한다. 몇몇 실시태양에서, 단계 IIIA 유방암은 종양 크기가 크지 않지만 암이 많은 부속(팔 아래) 림프절 또는 유방골 근처의 림프절로 확산된 경우를 포함한다. 몇몇 다른 실시태양에서, 단계 IIIA 유방암은 종양이 크지만 림프절로 덜 확산된 경우를 포함한다. 단계 IIIB는 종양이 가슴 벽 또는 유방의 피부로 확산되고 림프절로 확산되거나 확산되지 않은 유방암을 설명한다. 단계 IIIC는 림프절로, 쇄골 아래 또는 위로, 많은 부속(팔 아래) 림프절로, 또는 유방골 근처의 림프절로 확산된 암을 설명한다. 종양은 임의의 크기일 수 있다.
단계 IV는 유방으로부터 신체의 다른 부분, 예컨대 골(골 전이) 또는 간, 폐, 또는 뇌(내장 전이)로 확산된 암인, 전이성 유방암을 설명한다.
몇몇 실시태양에서, 본원에 개시된 방법은 국소 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암을 앓는 환자의 치료를 목표로 한다. 몇몇 실시태양에서, ER+ 전이성 유방암은 인간 상피 성장 인자 수용체 2 음성(HER2-) 유방암이다. 몇몇 실시태양에서, 유방암은 단지 한가지 선행 치료법 이후 재발되거나 진행되었다. 몇몇 실시태양에서, 유방암은 하나 이상의 선행 치료법 이후 재발되거나 진행되었다. 몇몇 실시태양에서, 유방암은 하나 보다 많은 선행 치료법 이후 재발되거나 진행되었다. 몇몇 실시태양에서, 유방암은 내분비계 치료법의 존재하에 이미 진행되었다. 몇몇 실시태양에서, 국소 진행성 유방암은 ER+ 유방암에 대한 6 개월이 넘는 내분비계 치료법 이후 진행되었다. 몇몇 실시태양에서, 전이성 유방암은 ER+ 유방암에 대한 6 개월이 넘는 내분비계 치료법 이후 진행되었다. 몇몇 실시태양에서, 유방암은 방향화효소 저해제에 의한 치료법의 존재하에 이미 진행되었다. 몇몇 실시태양에서, 방향화효소 저해제는 아미노글루테티미드, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 보로졸, 포르메스탄, 파드로졸, 4-하이드록시안드로스텐디온, 1,4,6-안드로스타트리엔-3,17-디온, 또는 4-안드로스텐-3,6,17-트리온이다. 몇몇 실시태양에서, 방향화효소 저해제는 아나스트로졸, 레트로졸, 또는 엑세메스탄이다. 몇몇 실시태양에서, 유방암은 치유 의도를 갖는 절제술 또는 방사선 치료법에 의해 처리되지 않는다. 몇몇 실시태양에서, 폐경후 여성에서의 유방암은 카페시타빈, 타목시펜, 에베롤리무스, 또는 풀베스트란트에 의한 치료법의 존재하에 이미 진행되었다. 몇몇 실시태양에서, 폐경후 여성에서의 유방암은 풀베스트란트에 의한 치료법의 존재하에 이미 진행되었다.
(E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산은 낮은 나노몰 역가로 에스트로겐 수용체에 결합하기 위해 에스트로겐과 경쟁하는 소분자 비-스테로이드계 ERα 길항물질이다. 1세대 ER 길항물질, 예컨대 타목시펜과 대조적으로, (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산은 에스트로겐에 대한 ER의 반응을 완전히 길항하고, 유방암 세포주에서 ER-α의 단백질가수분해효소적 분해를 유도한다. 이들 양자간의 활성은 시험관내 유방암 세포주에서 ER-표적 유전자 전사의 완전한 길항을 초래한다. 그 결과 ER 신호전달을 강력히 저해하고, 바꿔 말하면 유방암 종양 세포 증식을 저해한다. ER 길항물질 및 분해자인 풀베스트란트와 달리, (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산은 비스테로이드계 화학 주쇄를 갖고, 양호한 경구적 생물이용성을 나타낸다.
생체내에서, (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산은 ER+ 유방암의 타목시펜-민감성 및 타목시펜-내성 이종이식 모델 둘 다에서 용량 의존성 항종양 활성을 나타내었다. 모든 모델에서, 유효 용량 범위는 10 내지 100 mg/kg/일이었고, 모든 용량은 매우 잘 용인되었다. 타목시펜-내성 이종이식 모델에서의 효능은 ER 표적 유전자에 대한 효과적인 길항물질 활성 및 ER-α 종양 수준의 감소와 상관되었다. 유사한 전사 및 ER 분해자 활성을 나타내지만, 풀베스트란트는 이들 모델에서 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산에 비해 효율이 적은 것으로 나타났다.
폐경후 여성에서 국소 진행성 또는 전이성 에스트로겐 수용체 양성 유방암의 치료에 있어서의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 본원에 개시된다. 몇몇 실시태양에서, 유방암은 국소 진행성 또는 전이성 에스트로겐 수용체 양성의, 인간 상피 성장 인자 수용체 2 음성(HER2-) 유방암이다. 몇몇 실시태양에서, 폐경후 여성에서의 유방암은 호르몬 치료법의 존재하에 이미 진행되었다. 몇몇 실시태양에서, 유방암은 치유 의도를 갖는 절제술 또는 방사선 치료법에 의해 처리되지 않는다. 몇몇 실시태양에서, 유방암은 에스트로겐 수용체 양성 유방암 유방암에 대한 6 개월이 넘는 내분비계 치료법 이후 진행되었다. 몇몇 실시태양에서, 폐경후 여성에서의 유방암은 풀베스트란트에 의한 치료법의 존재하에 이미 진행되었다.
또 다른 양태에서, 항에스트로겐 치료법 이후 질환이 진행된 폐경후 여성에서 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암의 치료에 있어서의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 본원에 개시된다. 몇몇 실시태양에서, 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암은 에스트로겐 수용체 양성 전이성 유방암이다. 몇몇 실시태양에서, 에스트로겐 수용체 양성 전이성 유방암은 인간 상피 성장 인자 수용체 2 음성(HER2-) 유방암이다.
몇몇 실시태양에서, 국소 진행성 또는 전이성 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암의 치료가 필요한 폐경후 여성에서 이러한 유방암을 치료하는데 있어서의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 본원에 개시된다. 몇몇 실시태양에서, 유방암은 국소 진행성 또는 전이성 에스트로겐 수용체 양성의, 인간 상피 성장 인자 수용체 2 음성(HER2-) 유방암이다. 몇몇 실시태양에서, 폐경후 여성에서의 유방암은 호르몬 치료법의 존재하에 이미 진행되었다. 몇몇 실시태양에서, 유방암은 치유 의도를 갖는 절제술 또는 방사선 치료법에 의해 처리되지 않는다. 몇몇 실시태양에서, 유방암은 에스트로겐 수용체 양성 유방암에 대한 6 개월이 넘는 내분비계 치료법 이후 진행되었다. 몇몇 실시태양에서, 폐경후 여성에서의 유방암은 풀베스트란트에 의한 치료법의 존재하에 이미 진행되었다. 몇몇 실시태양에서, 폐경후 여성에서의 유방암은 방향화효소 저해제에 의한 치료법의 존재하에 이미 진행되었다. 몇몇 실시태양에서, (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 경구 투여에 적합하다. 몇몇 실시태양에서, (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 50 mg 내지 2000 mg의 양으로 존재한다. 몇몇 실시태양에서, 폐경후 여성은 식사 공급된 상태로 존재한다. 몇몇 실시태양에서, 유방암의 ER+ 상태는 검출가능한 추적자로서 16α-18F-플루오로-17β-에스트라디올(FES)을 갖는 양전자-발광 단층촬영(PET)에 의한 전신 영상촬영에 의해 결정된다.
몇몇 실시태양에서, 국소 진행성 또는 전이성 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암 치료가 필요한 폐경후 여성에서 이를 치료하기 위한 약제를 제조하는데 있어서의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 본원에 개시된다. 몇몇 실시태양에서, 유방암은 국소 진행성 또는 전이성 에스트로겐 수용체 양성의, 인간 상피 성장 인자 수용체 2 음성(HER2-) 유방암이다. 몇몇 실시태양에서, 폐경후 여성에서의 유방암은 호르몬 치료법의 존재하에 이미 진행되었다. 몇몇 실시태양에서, 유방암 치유 의도를 갖는 절제술 또는 방사선 치료법에 의해 처리되지 않는다. 몇몇 실시태양에서, 유방암은 에스트로겐 수용체 양성 유방암 유방암에 대한 6 개월이 넘는 내분비계 치료법 이후 진행되었다. 몇몇 실시태양에서, 폐경후 여성에서의 유방암은 풀베스트란트에 의한 치료법의 존재하에 이미 진행되었다. 몇몇 실시태양에서, 폐경후 여성에서의 유방암은 방향화효소 저해제에 의한 치료법의 존재하에 이미 진행되었다. 몇몇 실시태양에서, 약제는 경구 투여에 적합하다. 몇몇 실시태양에서, (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 50 mg 내지 2000 mg의 양으로 존재한다. 몇몇 실시태양에서, 유방암의 ER+ 상태는 검출가능한 추적자로서 16α-18F-플루오로-17β-에스트라디올(FES)을 갖는 양전자-발광 단층촬영(PET)에 의한 전신 영상촬영에 의해 결정된다.
몇몇 실시태양에서, 항에스트로겐 치료법 후 질환이 진행된 폐경후 여성에서 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암을 치료하는데 있어서의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 본원에 개시된다. 몇몇 실시태양에서, 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암은 에스트로겐 수용체 양성 전이성 유방암이다. 몇몇 실시태양에서, 에스트로겐 수용체 양성 전이성 유방암은 인간 상피 성장 인자 수용체 2 음성(HER2-) 유방암이다. 몇몇 실시태양에서, 폐경후 여성에서의 유방암은 방향화효소 저해제에 의한 치료법의 존재하에 이미 진행되었다. 몇몇 실시태양에서, (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 경구 투여에 적합하다. 몇몇 실시태양에서, (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 50 mg 내지 2000 mg의 양으로 존재한다. 몇몇 실시태양에서, 폐경후 여성은 식사 공급된 상태로 존재한다. 몇몇 실시태양에서, 유방암의 ER+ 상태는 검출가능한 추적자로서 16α-18F-플루오로-17β-에스트라디올(FES)을 갖는 양전자-발광 단층촬영(PET)에 의한 전신 영상촬영에 의해 결정된다.
몇몇 실시태양에서, 항에스트로겐 치료법 후 질환이 진행된 폐경후 여성에서 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 본원에 개시된다. 몇몇 실시태양에서, 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암은 에스트로겐 수용체 양성 전이성 유방암이다. 몇몇 실시태양에서, 에스트로겐 수용체 양성 전이성 유방암은 인간 상피 성장 인자 수용체 2 음성(HER2-) 유방암이다. 몇몇 실시태양에서, 폐경후 여성에서의 유방암은 방향화효소 저해제에 의한 치료법의 존재하에 이미 진행되었다. 몇몇 실시태양에서, 약제는 경구 투여에 적합하다. 몇몇 실시태양에서, (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 50 mg 내지 2000 mg의 양으로 존재한다. 몇몇 실시태양에서, 유방암의 ER+ 상태는 검출가능한 추적자로서 16α-18F-플루오로-17β-에스트라디올(FES)을 갖는 양전자-발광 단층촬영(PET)에 의한 전신 영상촬영에 의해 결정된다.
몇몇 실시태양에서, 국소 진행성 또는 전이성 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암의 치료가 필요한 폐경후 여성에서 이의 치료에 사용하기 위한 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 개시된다.
(E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산은 미국 특허 공보 제2013/0231333호에 기재된다.
(E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산의 약학적으로 허용가능한 염으로는, 제한되지 않지만: (1) 화합물을 약학적으로 허용가능한 무기산, 예컨대, 예를 들면 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메타인산 등과 반응시키거나; 또는 유기산, 예컨대, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-메틸비사이클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산, 부티르산, 페닐아세트산, 페닐부티르산, 발프로산 등과 반응시킴으로써 형성된 산 부가 염; (2) 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온(예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨), 알칼리 토류 이온(예를 들어 마그네슘, 또는 칼슘), 또는 알루미늄 이온으로 대체될 때 형성되는 염이 포함된다. 몇몇 경우에, 화합물은 유기 염기, 예컨대, 제한되지 않지만, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸클루카민, 디사이클로헥실아민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민과 배위된다. 다른 경우에, 본원에서 화합물은 아미노산, 예컨대, 제한되지 않지만, 아르기닌, 라이신 등과 함께 염을 형성한다. 화합물과 염을 형성하기 위해 사용되는 허용가능한 무기 염기로는, 제한되지 않지만, 수산화 알루미늄, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨, 수산화 나트륨 등이 포함된다.
특정 용어
용어 "암"은 본원에 사용될 경우 제어되지 않는 방식으로 증식되고, 몇몇 경우에 전이(확산)되는 경향이 있는 세포의 비정상적 성장을 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "유방암"은 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 유방의 선암을 지칭한다.
용어 "국소 진행성 유방암"은 유방에서 시작하여 근처 조직 또는 림프절로 확산되지만 신체의 다른 부위로는 확산되지 않은 암을 지칭한다.
용어 "전이성 유방암"은 유방으로부터 신체의 다른 부위, 예컨대 골, 간, 폐 또는 뇌로 확산되는 암을 지칭한다. 전이성 유방암은 또한 단계 IV 유방암으로서 지칭된다.
본원에 사용되는 용어 "효과량" 또는 "치료 효과량"은 치료될 질환 또는 증상의 하나 이상의 증후를 어느 정도 경감시킬, (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여되는 충분한 양을 지칭한다. 결과는 질환의 징후, 증후 또는 원인의 감소 및/또는 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변화일 수 있다.
용어 "연속적인 매일 투약 계획"은 임의의 약물 휴일 없이 매일의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여를 지칭한다. 몇몇 실시태양에서, 연속적인 매일 투약 계획은 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 매일 각각의 날의 거의 동일한 시간에 투여함을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는 예방학적으로 및/또는 치료학적으로, 질환 또는 증상의 적어도 하나의 증후를 경감, 약화 또는 개선시킴, 추가적인 증후를 예방함, 질환 또는 증상을 저해함, 예를 들어 질환 또는 증상의 진행을 저지함, 질환 또는 증상을 완화시킴, 질환 또는 증상의 후퇴를 초래함, 증상의 진행을 지연시킴, 질환 또는 증상에 의해 초래되는 증상을 완화시킴, 또는 질환 또는 증상의 증후를 중단시킴을 포함한다. 몇몇 실시태양에서, 치료는 무진행 생존의 연장을 포함한다. 몇몇 실시태양에서, 치료는 무병 생존의 연장을 포함한다. 몇몇 실시태양에서, 치료는 다른 치료 선택사항과 비교하여 질환 진행의 상대적인 위험의 감소를 포함한다. 몇몇 실시태양에서, 다른 치료 선택사항으로는, 제한되지 않지만, 호르몬 치료(예를 들어 항에스트로겐 치료법, 예컨대 토목시펜(tomoxifen) 및/또는 풀베스트란트)가 포함된다.
용어 "무진행 생존"은 환자가 질환을 앓지만 더 악화되지 않는 질환, 예컨대 암의 치료 동안 및 이후의 시간의 양이다. 임상 실험에서, 무진행 생존의 측정은 치료가 얼마나 잘 작용하는 지를 관찰하는 하나의 방식이다.
용어 "무병 생존"(DFS: disease-free survival)은 암의 어떠한 징후 또는 증후없이 환자가 생존하는 암이 종료되는 치료 이후의 시간 길이를 지칭한다. 임상 실험에서, 무병 생존의 측정은 치료가 얼마나 잘 작용하는 지를 관찰하는 하나의 방식이다. 몇몇 실시태양에서, DFS의 증가는 약 1 개월, 약 2 개월, 약 2 개월, 약 3 개월, 약 4 개월, 약 5 개월, 약 6 개월, 약 7 개월, 약 8 개월, 약 10 개월, 약 11 개월, 약 12 개월, 약 13 개월, 약 14 개월, 약 15 개월, 약 16 개월, 약 17 개월, 약 18 개월, 약 19 개월, 약 20 개월, 또는 20 개월 초과이다.
용어 "무전이 생존" 또는 "MFS(metastasis-free survival)"는 규정된 시간 기간 동안 또는 사망시 암이 확산되지 않고 생존하는 연구 피험체의 백분율을 지칭한다. MFS는 대체적으로 연구에서 치료 초기로부터의 시간으로서 보고된다. MFS는 개개인 또는 연구 모집단에 대해 보고된다. 몇몇 실시태양에서, 무전이 생존의 증가는 약 1 개월, 약 2 개월, 약 2 개월, 약 3 개월, 약 4 개월, 약 5 개월, 약 6 개월, 약 7 개월, 약 8 개월, 약 10 개월, 약 11 개월, 약 12 개월, 약 13 개월, 약 14 개월, 약 15 개월, 약 16 개월, 약 17 개월, 약 18 개월, 약 19 개월, 약 20 개월, 또는 20 개월 초과이다.
투여 경로
(E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여에 적합한 경로로는, 제한되지 않지만, 경구 투여가 포함된다. 몇몇 실시태양에서, (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 분산액, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 또는 환제의 형태로 투여된다. 경구 투여를 위한 모든 제형은 이러한 투여에 적합한 투여량으로 존재한다. 약학 조성물에 대한 요약은, 예를 들면, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)]; 후버(Hoover, John E.)의 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975]; 리베르만(Liberman, H.A.) 및 라흐만(Lachman, L.)의 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkinsl999)]에서 찾아볼 수 있고, 이러한 개시내용에 대해 참고로 본원에 인용된다.
치료 효과량의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 질환의 위중성, 피험체의 연령 및 상대적 건강, 및 기타 인자에 따라 광범위하게 달라질 수 있다.
제형, 조성물 또는 구성성분에 관하여 본원에 사용되는 용어 "허용가능한"은 치료되는 여성의 일반적 건강에 대하여 지속적으로 해로운 영향을 미치지 않음을 의미한다.
투약 및 치료 섭생의 방법
몇몇 실시태양에서, (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 폐경후 여성에게 경구적으로 투여된다.
몇몇 실시태양에서, (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 폐경후 여성에게 매일 경구적으로 투여된다. 몇몇 실시태양에서, (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 폐경후 여성에게 격일로 투여된다. 몇몇 실시태양에서, (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 폐경후 여성에게 매일, 격일, 3일에 한번, 4일에 한번, 5일에 한번, 6일에 한번, 주 1회, 격주, 3주에 한번, 또는 월 1회 투여된다.
몇몇 실시태양에서, (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 연속적인 매일 투약 계획으로 폐경후 여성에게 경구적으로 투여된다.
몇몇 실시태양에서, 1일 당 약 50 mg 내지 1일 당 약 4000 mg의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 폐경후 여성에게 투여된다. 몇몇 실시태양에서, 1일 당 약 50 mg 내지 1일 당 약 3000 mg의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 폐경후 여성에게 투여된다. 몇몇 실시태양에서, 1일 당 약 50 mg 내지 1일 당 약 2000 mg의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 폐경후 여성에게 투여된다. 몇몇 실시태양에서, 1일 당 약 50 mg 내지 1일 당 약 100O mg의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 폐경후 여성에게 투여된다.
몇몇 실시태양에서, 1일 당 약 10O mg 내지 1일 당 약 2000 mg의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 폐경후 여성에게 투여된다.
몇몇 실시태양에서, 1일 당 약 50 mg, 1일 당 약 100 mg, 1일 당 약 150 mg, 1일 당 약 200 mg, 1일 당 약 250 mg, 1일 당 약 300 mg, 1일 당 약 350 mg, 1일 당 약 400 mg, 1일 당 약 450 mg, 1일 당 약 500 mg, 1일 당 약 550 mg, 1일 당 약 600 mg, 1일 당 약 650 mg, 1일 당 약 700 mg, 1일 당 약 750 mg, 1일 당 약 800 mg, 1일 당 850 mg, 1일 당 약 900 mg, 1일 당 약 950 mg, 1일 당 약 1000 mg, 1일 당 약 1050 mg, 1일 당 약 11O0 mg, 1일 당 약 1150 mg, 1일 당 약 1200 mg, 1일 당 약 1250 mg, 1일 당 약 1300 mg, 1일 당 약 1350 mg, 1일 당 약 1400 mg, 1일 당 약 1450 mg, 1일 당 약 1500 mg, 1일 당 약 1550 mg, 1일 당 약 1600 mg, 1일 당 약 1650 mg, 1일 당 약 1700 mg, 1일 당 약 1750 mg, 1일 당 약 1800 mg, 1일 당 약 1850 mg, 1일 당 약 1900 mg, 1일 당 약 1950 mg, 1일 당 약 2000 mg, 1일 당 약 2050 mg, 1일 당 약 2100 mg, 1일 당 약 2150 mg, 1일 당 약 2200 mg, 1일 당 약 2250 mg, 1일 당 약 2300 mg, 1일 당 약 2350 mg, 1일 당 약 2400 mg, 1일 당 약 2450 mg, 1일 당 약 2500 mg, 1일 당 약 2550 mg, 1일 당 약 2600 mg, 1일 당 약 2650 mg, 1일 당 약 2700 mg, 1일 당 약 2750 mg, 1일 당 약 2800 mg, 1일 당 약 2850 mg, 1일 당 약 2900 mg, 1일 당 약 2950 mg, 또는 1일 당 약 3000 mg의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 폐경후 여성에게 투여된다.
몇몇 실시태양에서, 1일 당 약 100 mg, 1일 당 약 200 mg, 1일 당 약 300 mg, 1일 당 약 400 mg, 1일 당 약 500 mg, 1일 당 약 600 mg, 1일 당 약 700 mg, 1일 당 약 800 mg, 1일 당 약 900 mg, 1일 당 약 10O0 mg, 1일 당 약 1100 mg, 1일 당 약 1200 mg, 1일 당 약 1300 mg, 1일 당 약 1400 mg, 1일 당 약 1500 mg, 1일 당 약 1600 mg, 1일 당 약 1700 mg, 1일 당 약 1800 mg, 1일 당 약 1900 mg, 또는 1일 당 약 2000 mg의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 폐경후 여성에게 투여된다.
몇몇 실시태양에서, 1일 당 약 100 mg, 1일 당 약 200 mg, 1일 당 약 400 mg, 1일 당 약 600 mg, 1일 당 약 800 mg, 1일 당 약 10O0 mg, 1일 당 약 1200 mg, 1일 당 약 1400 mg 또는 1일 당 약 1600 mg의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 폐경후 여성에게 투여된다.
몇몇 실시태양에서, 1일 당 약 1O0 mg의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 폐경후 여성에게 투여된다. 몇몇 실시태양에서, 1일 당 약 200 mg의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 폐경후 여성에게 투여된다. 몇몇 실시태양에서, 1일 당 약 400 mg의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 폐경후 여성에게 투여된다. 몇몇 실시태양에서, 1일 당 약 600 mg의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 폐경후 여성에게 투여된다. 몇몇 실시태양에서, 1일 당 약 800 mg의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 폐경후 여성에게 투여된다. 몇몇 실시태양에서, 1일 당 약 10O0 mg의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 폐경후 여성에게 투여된다. 몇몇 실시태양에서, 1일 당 약 1200 mg의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 폐경후 여성에게 투여된다. 몇몇 실시태양에서, 1일 당 약 1400 mg의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 폐경후 여성에게 투여된다. 몇몇 실시태양에서, 1일 당 약 1600 mg의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 폐경후 여성에게 투여된다.
하나의 실시태양에서, 원하는 1일 용량은 편리하게는 단일 용량으로 또는 동시에(또는 단기간에 걸쳐) 또는 적절한 간격으로, 예를 들면 1일 당 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 하위-투여량으로서 투여되는 분할된 용량으로 존재한다. 몇몇 실시태양에서, 원하는 1일 용량은 편리하게는 1일 1회 동시에(또는 단기간에 걸쳐) 투여되는 분할된 용량으로 존재한다. 몇몇 실시태양에서, 원하는 1일 용량은 편리하게는 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 3회 이상 동일한 분량으로 투여되는 분할된 용량으로 존재한다.
몇몇 실시태양에서, 폐경후 여성에게 투여되는 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 원하는 1일 양은 1일 1회 투여된다.
몇몇 실시태양에서, 폐경후 여성에게 투여되는 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 양은 균일하게 분할된 용량으로 1일 2회 투여된다.
몇몇 실시태양에서, 폐경후 여성에게 투여되는 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 양은 균일하게 분할된 용량으로 1일 3회 투여된다.
몇몇 실시태양에서, 폐경후 여성에게 투여되는 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 양은 균일하게 분할된 용량으로 1일 3회 이상 투여된다.
폐경후 여성에서 유방암의 상태의 개선이 관찰되지 않는 특정 실시태양에서, (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 용량은 증가된다. 몇몇 실시태양에서, 1일 1회 투약 계획은 1일 2회 투약 계획으로 바뀐다. 몇몇 실시태양에서, 1일 3회 투약 계획이 사용되어 투여되는 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 증가시킨다.
몇몇 실시태양에서, (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단식 상태의 폐경후 여성에게 투여된다. 몇몇 실시태양에서, (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 식사 공급된 상태의 폐경후 여성에게 투여된다.
몇몇 실시태양에서, 폐경후 여성에게 제공되는 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은, 예컨대, 제한되지 않지만, 유방암의 증상 및 위중성, 및 여성의 신원(예를 들어, 체중)에 따라 달라진다.
실시예에 기재된 바와 같이, [18F]-플루오로에스트라디올(FES) 양전자 방출 단층촬영(PET)에 의한 영상촬영은 종양에서의 ER 발현을 정량화하고 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 의한 치료법에 대한 약력학적 반응에 대해 평가하기 위해 수행된다. 몇몇 실시태양에서, PET 영상은 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 의한 예비-투약, 및 이후의 연속적인 투약을 촬영한 것이다. 몇몇 실시태양에서, PET 영상은 연속 투약 후 29일에 촬영된다. 몇몇 실시태양에서, PET 영상은 연속 투약 후 2일 내지 60일 사이에 촬영된다. 몇몇 실시태양에서, PET 영상은 연속 투약 후 2일 내지 30일 사이에 촬영된다. 몇몇 실시태양에서, PET 영상은 연속 투약 후 2일 내지 15일 사이에 촬영된다. 몇몇 실시태양에서, PET 영상은 연속 투약 후 16일 내지 30일 사이에 촬영된다. 몇몇 실시태양에서, PET 영상은 투약 후 약 2 내지 24 시간에 촬영된다. 몇몇 실시태양에서, PET 영상은 투약 후 약 2 내지 20 시간, 투약 후 약 2 내지 12 시간, 투약 후 약 2 내지 10 시간, 투약 후 약 18 내지 24 시간, 또는 투약 후 약 20 내지 24 시간에 촬영된다. 몇몇 실시태양에서, PET 영상은 투약 후 약 2 시간, 투약 후 약 6 시간, 투약 후 약 8 시간, 투약 후 약 10 시간, 투약 후 약 12 시간, 투약 후 약 14 시간, 투약 후 약 16 시간, 투약 후 약 18 시간, 투약 후 약 20 시간, 투약 후 약 24 시간에 촬영된다. 몇몇 실시태양에서, PET 영상은 100 mg/일, 200 mg/일 또는 400 mg/일을 수여받는 환자의 경우 투약 후 약 10 시간에 촬영된다. 몇몇 실시태양에서, PET 영상은 600 mg/일 또는 800 mg/일 또는 lOO0 mg/일 또는 1200 mg/일 또는 1400 mg/일 또는 1600 mg/일을 수여받는 환자의 경우 투약 후 약 20 시간에 촬영된다.
몇몇 실시태양에서, 전체 표적 점유는 200 mg/일 이상의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 관찰된다.
몇몇 실시태양에서, (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 표적 종양 조직으로부터 50% 초과, 55% 초과, 60% 초과, 65% 초과, 70% 초과, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 또는 95% 초과의 [18F]-플루오로에스트라디올(FES)을 대체하는 것으로 관찰되었다.
몇몇 실시태양에서, (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여는 최대 표준화된 섭취 값(SUV: standardized uptake value)의 50% 초과, 55% 초과, 60% 초과, 65% 초과, 70% 초과, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 또는 95% 초과된 감소를 제공한다.
실시예에 기재된 바와 같이, 종양 생검(연조직 또는 내장 병변)은 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 의한 치료 전 및 후에 수집된다. 몇몇 실시태양에서, 종양 생검은 ER 표적 유전자 발현에 대한 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 영향에 관한 정보를 제공한다. 모니터링될 수 있는 ER 표적 유전자의 예로는, 제한되지 않지만 다음을 포함한다: AGR2, AREG, C3, CCND1, CXCL12, ERBB2, GREB1, IL6, IRS1, PDZK1, PGR, SEMA3B, TFF1, TFF2, TFF3, TOP2A, WISP2. 몇몇 실시태양에서, ER 세포질의 단백질 수준은, 치료전 생검과 비교하여, (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 치료된 환자로부터의 종양 샘플의 조직면역학에 의해 판단될 경우, ER+ 유방암 세포에서 > 25%, > 30%, > 35%, > 40%, > 45%, > 50%, > 55%, > 60%, > 65%, > 70%, > 75%, > 80%, > 85%, > 90%, > 95%, > 96% 또는 > 98% 감소된다. 몇몇 실시태양에서, ER 핵 단백질 수준은, 치료전 생검과 비교하여, (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 치료된 환자로부터의 종양 샘플의 조직면역학에 의해 판단될 경우, ER+ 유방암 세포에서 > 25%, > 30%, > 35%, > 40%, > 45%, > 50%, > 55%, > 60%, > 65%, > 70%, > 75%, > 80%, > 85%, > 90%, > 95%, > 96% 또는 > 98% 감소된다. 몇몇 실시태양에서, Ki67 마커에 의해 판단될 경우 증식 지수는, 치료전 생검과 비교하여, (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 치료된 환자로부터의 종양 샘플의 조직면역학에 의해 판단될 경우, ER+ 유방암 세포에서 > 25%, > 30%, > 35%, > 40%, > 45%, > 50%, > 55%, > 60%, > 65%, > 70%, > 75%, > 80%, > 85%, > 90%, > 95%, > 96% 또는 > 98% 감소된다. 몇몇 실시태양에서, 환자들은 100 mg/일, 200 mg/일, 400 mg/일, 600 mg/일, 800 mg/일, 1OO0 mg/일, 1200 mg/일, 1400 mg/일 또는 1600 mg/일의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 치료되었다.
몇몇 실시태양에서, 16α-18F-플루오로-17β-에스트라디올에 의한 전신 영상촬영 또는 [18F]-플루오로에스트라디올(FES 또는 18F-FES) 양전자 방출 단층촬영(PET)은 유방암 종양에서 ER 발현을 평가하기 위해 유방암을 앓는 폐경후 여성에서 수행되고, 여기서 ER+ 유방암 종양을 갖는 여성은 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 의한 치료법을 위해 선택된다. ER 발현에 대한 전신 영상촬영은 당분야에 공지된 방법을 사용하여 수행될 수 있다[예를 들어, 크루첸(Krutchen) 등의 문헌 "Journal of Nuclear Medicine 53(2): 182-190, 2012" 참조].
몇몇 실시태양에서, (a) ER+ 유방암 종양을 식별하기 위해 18F-FES-PET를 사용하여 유방암을 앓는 폐경후 여성의 유방암 종양의 ER 상태를 결정하는 단계; 및 (b) 치료 효과량의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 ER+ 유방암 종양을 갖는 폐경후 여성에게 투여하는 단계를 포함하는, 폐경후 여성에서 국소 진행성 또는 전이성 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암을 치료하기 위한 방법이 본원에 기재된다.
실시예
이들 실시예는 단지 예시할 목적으로 제공되고 본원에 제공된 특허청구범위의 범주를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1: 국소 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암을 앓는 폐경후 여성에서의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산의 임상 실험
이는 국소 진행성 또는 전이성 ER+(HER2-) 유방암을 앓는 폐경후 여성에서 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 효능 및 안전성을 평가하는 개방 표지 임상 실험이다.
주요 목적: 국소 진행성 또는 전이성 ER+(HER2-) 유방암을 앓는 폐경후 여성에서 최대 용인된 용량(MTD: Maximum Tolerated Dose) 및/또는 권고된 상 2 용량(RP2D: Recommended Phase 2 Dose)을 결정하고 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 안전성을 평가하기 위함이다.
2차 목적: 단일 및 다중 용량 치료 이후, (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약물동력학(PK: pharmacokinetics)(예를 들어 C최대값, T최대값, AUC, T1/2)을 평가하기 위함이다. 연구의 상 I(용량의 단계적 상승) 부분에서 보여지는 안전성 및 PK 프로파일이 연구의 추가의 연속성을 정당화시키기에 우호적인 것으로 여겨진다면, 용량의 단계적 상승에 확장 코호트(cohort)가 수반되어 안정성 및 용인성을 추가로 확인하고 항종양 활성의 예비 증거를 평가할 것이다(상 IIa). 추가의 목적은: [18F]-플루오로에스트라디올(FES) 양전자 방출 단층촬영(PET)[FES PET]에 의한 약력학적(PD) 반응의 바이오마커에 대한 탐구적 평가를 수행하고; ER 표적 유전자 발현에 대한 탐구적 평가를 수행하며; (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 내성 기작에 대한 탐구적 평가를 수행함을 포함한다.
실험 고안: 연구의 상 I 부분에서 여성은, 표준 3 + 3 기준을 사용하여 최대 용인된 용량(MTD) 및/또는 권고된 상 2 용량(RP2D)을 결정할 때까지 용량 당 3 내지 6명 환자의 코호트로, (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 단계적 상승 용량에 할당될 것이다. (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 당 100 mg의 출발 용량을 투여한 후, 200 mg으로 용량을 단계적 상승시키고, 이후 200 mg의 증분으로 증가시킨다. 상 IIa(용량 확장) 동안, 환자의 신규 코호트를 MTD/RP2D에 등록시켜 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 안전성 및 약물동력학을 추가로 특징짓는다.
MTD 및/또는 RP2D는 용량 제한 독성(DLT: Dose Limiting Toxicity)에 의하여 6명의 환자중 ≤1명의 용량으로서 정의될 것이다. 용량 제한 독성(DLT) 정의: 임의의 등급 ≥ 3 등급 비-혈액학 독성(탈모 제외); 임의의 등급 ≥ 3 등급 혈액학 독성 > 7 일; > 7 일의 약물 중단을 연구하도록 유도하는 임의의 등급 독성.
상 IIa: 국소 진행성 또는 전이성 ER+(HER2-) 유방암을 앓는 대략 70명의 폐경후 여성 전체로 구성된 확장 코호트를 MTD/RP2D에서 치료하여, (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 안전성, PK 및 항종양 활성을 다음과 같이 추가로 특징짓는다:
확장 코호트: 진행성/전이성 상황에서 방향화효소 저해제에 의한 단지 한가지 치료법을 수행한 후 진행된 70명의 환자.
모든 환자는 질환이 진행되거나, 독성이 허용불가능하거나, 또는 환자가 동의를 철회할 때까지 치료될 것이다.
환자 선택
상 I - 포함 기준
1. 치유 의도를 갖는 절제술 또는 방사선 치료법에 의해 처리되지 않는 국소적 재발성 질환, 또는 전이성 질환(둘 다 ER+ 유방암에 대한 적어도 6 개월의 내분비계 치료법 이후 진행됨)의 증거를 갖는, 조직학적으로 또는 세포학적으로 입증된 유방의 선암 진단.
2. ER-양성 종양(지역 실험실 시험에 따라 면역조직화학[IHC]에 의해 ≥ 1% 세포에서 염색됨).
3. 지역 실험실 시험에 따른 HER2-음성 유방암(세포 막 단백질 발현의 경우 0 또는 +1의 IHC 결과, 또는 내부 조절 탐침자가 없는 시스템의 경우 핵 당 HER2 유전자의 평균 4개 보다 적은 복사물 또는 1.8 미만의 HER2/CEP17 비율을 보여주는 FISH 결과).
4. 타목시펜을 사용한지 적어도 2 개월이 경과되어야 한다.
5. 풀베스트란트를 사용한지 적어도 6 개월이 경과되어야 한다.
6. 임의의 다른 항암 호르몬 치료법을 사용한지 적어도 2주가 경과되어야 한다.
7. 임의의 화학요법을 사용한지 적어도 3주가 경과되어야 한다.
8. 18세 이상의 여성.
9. 다음과 같이 정의된 폐경후 상태:
■ 이전의 양측 난소절제술
■ 56세 이상의 연령: 마지막 월경 후 1년 이상의 자연 무월경
■ 마지막 월경 후 1년 이상 무월경 상태이고 폐경후 범위에서 혈청 에스트라디올 수준(< 20 pg/㎖) 및 FSH 수준(> 40 mIU/㎖)을 갖는 56세 미만의 연령
■ 하나 또는 양쪽 난소가 제자리에 남아있으면서 자궁적출술을 받거나, 1 년 이상의 타목시펜 중단과 함께 타목시펜-유도된 무월경 상태이고, 폐경후 범위에서 혈청 에스트라디올 수준(< 20 pg/㎖) 및 FSH 수준(> 40 mIU/㎖)을 갖는 56세 미만의 연령
■ 1 년 이상의 타목시펜 중단과 함께 1년 이상 무월경이면서 LHRH 작용물질(1년 이상의 안정한 용량에 기초함)에 대해 의학적 폐경 상태이고, FSH/LH 수준과 무관하게 폐경후 범위에서 혈청 에스트라디올 수준(< 20 pg/mL)을 갖는 56세 미만의 연령
10. 2 미만의 이스턴 협동 종양학 그룹(ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태.
11. 선행 치료법 또는 수술 절차의 모든 급성 독성 영향의 기선 또는 1 이하 등급으로의 해결(탈모 또는 환자에 대한 안전성 위험으로 고려되지 않는 다른 독성은 제외함)
12. 하기 기준에 의해 정의된 바와 같은 적절한 기관 기능:
■ 절대 호중구수(ANC: Absolute neutrophil count) ≥ 1500/㎕
■ 혈소판 ≥ 100,000/㎕
■ 정상의 상한치(ULN: upper limit of normal)의 3배 이하의 혈청 아스파테이트 아미노기 전이효소(AST) 및 혈청 알라닌 아미노기 전이효소(ALT), 또는 간 기능의 비정상성이 근본적 약성종양에 기인할 경우 ULN의 5배 이하의 AST 및 ALT
■ 종양에 부수적인 간 연관성과 무관하게 ULN의 1.5배 이하의 총 혈청 빌리루빈(bilirubin). 길버트(Gilbert) 증후군에 기인하여 혈청 간접적 빌리루빈이 증가된 환자(≤ 3 × ULN)는 포함될 수 있다.
■ 혈청 크레아틴 ≤ 1.5 × ULN
13. 피험체(또는 법적 대리인)가 등록전에 실험에 대한 모든 적절한 양상을 통지받음을 지시하는, 서명하고 날짜 기재한 사전 동의서.
14. 계획된 방문, 치료 계획, 실험실 시험 및 다른 실험적 절차에 따르는 의향 및 능력.
상 I - 배제 기준
1. 치료되지 않거나 증상을 보이는 CNS 전이. 주석: 등록 전 12주 이내에 방사선사진에 의해 안정적인, 치료되고 증상을 보이지 않는 CNS 전이를 갖는 환자는 허용될 것이지만, 단 코르티코스테로이드의 장기간 사용은 등록 전 4주 이내에 중단되었어야 한다.
2. 자궁 내막 질환.
3. 진행성/전이성 상황에서 둘 이상의 선행 화학요법(이전의 보조 화학요법은 등록 전 12개월 이전에 발생되는 한 허용됨).
4. 진행된 질환에 대한 임의의 전신적 항암 치료법에 의한 현행 치료 또는 또 다른 임상 실험에서 임의의 전신적 실험 치료.
5. 등록 전 2년 이내의 임의의 2차 악성종양의 진단(적절히 치료된 기저 세포 또는 편평상피 세포 피부암, 또는 상피내암종은 제외됨).
6. 등록 전 12 개월 이내의 임의의 다음과 같은 증상: 심근 경색, 심각한/불안정한 협심증, 2 등급 이상의 진행중인 부정맥, 임의의 등급의 심방 세동, 관상/말초 동맥 우회로 이식술, 증상을 보이는 울혈성 심부전증, 또는 일과성 허혈증을 비롯한 뇌혈관 장애.
7. 활동기 염증성 장 질환 또는 만성 설사, 단장 증후군, 또는 위 절제술을 비롯한 상부 위장 수술.
8. 공지된 인간 면역결핍 바이러스 감염.
9. 등록 전 4주 이내의 대수술 또는 방사선 치료법.
10. 연구 참여 또는 조사 제품 투여와 연관된 위험을 증가시킬 수 있거나 연구 결과의 해석에 간섭할 수 있거나, 연구자의 판단시, 피험체를 이러한 연구에 들어가기에 적절하지 못하게 만드는 다른 심각한 급성 또는 만성의 의학적 또는 정신적 증상, 또는 실험실적 비정상성.
상 IIa - 포함 기준
1. 치유 의도를 갖는 절제술 또는 방사선 치료법에 의해 처리되지 않는 국소적 재발성 질환, 또는 전이성 질환(둘 다 ER+ 유방암에 대한 적어도 6 개월의 내분비계 치료법 이후 진행됨)의 증거를 갖는, 조직학적으로 또는 세포학적으로 입증된 유방의 선암 진단.
2. ER-양성 종양(지역 실험실 시험에 따라 면역조직화학[IHC]에 의해 ≥ 1% 세포에서 염색됨).
3. 지역 실험실 시험에 따른 HER2-음성 유방암(세포 막 단백질 발현의 경우 0 또는 +1의 IHC 결과, 또는 내부 조절 탐침자가 없는 시스템의 경우 핵 당 HER2 유전자의 평균 4개 보다 적은 복사물 또는 1.8 미만의 HER2/CEP17 비율을 보여주는 FISH 결과).
4. 진행성/전이성 상황에서 AI에 의한 단지 한가지 선행 치료 후 질환 진행(방향화효소 저해제에 의한 이전 보조 치료가 허용됨):
■ 환자는 보조 치료의 완료로부터 12 개월 이상 경과하거나 진행성/전이성 상황에서 치료의 6 개월 이상 후 진행되어야 한다.
■ 코호트 1 경우만: 이전의 풀베스트란트 치료가 허용되지 않음
■ 코호트 2 경우만: 이전의 풀베스트란트 치료가 허용됨
5. 가장 최근의 내분비계 치료법을 사용한지 적어도 2주가 경과되어야 한다.
6. 임의의 화학요법을 사용한지 적어도 3주가 경과되어야 한다.
7. 18세 이상의 여성.
8. 다음과 같이 정의된 폐경후 상태:
■ 이전의 양측 난소절제술
■ 56세 이상의 연령: 마지막 월경 후 1년 이상의 자연 무월경
■ 마지막 월경 후 1년 이상 무월경 상태이고 폐경후 범위에서 혈청 에스트라디올 수준(< 20 pg/㎖) 및 FSH 수준(> 40 mIU/㎖)을 갖는 56세 미만의 연령
■ 하나 또는 양쪽 난소가 제자리에 남아있으면서 자궁적출술을 받거나, 1 년 이상의 타목시펜 중단과 함께 타목시펜-유도된 무월경 상태이고, 폐경후 범위에서 혈청 에스트라디올 수준(< 20 pg/㎖) 및 FSH 수준(> 40 mIU/㎖)을 갖는 56세 미만의 연령
■ 마지막 월경후 1년 이상 무월경이면서 LHRH 작용물질(1년 이상의 안정한 용량에 기초함)에 대해 의학적 폐경 상태이고, FSH/LH 수준과 무관하게 폐경후 범위에서 혈청 에스트라디올 수준(< 20 pg/mL)을 갖는 56세 미만의 연령
9. 0 또는 1의 이스턴 협동 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태.
10. 선행 치료법 또는 수술 절차의 모든 급성 독성 영향의 기선 또는 1 이하 등급으로의 해결(탈모 또는 환자에 대한 안전성 위험으로 고려되지 않는 다른 독성은 제외함).
11. 하기 기준에 의해 정의된 바와 같은 적절한 기관 기능:
■ 절대 호중구수(ANC) ≥ 1500/㎕
■ 혈소판 ≥ 100,000/㎕
■ 정상의 상한치(ULN)의 3배 이하의 혈청 아스파테이트 아미노기 전이효소(AST) 및 혈청 알라닌 아미노기 전이효소(ALT), 또는 간 기능의 비정상성이 근본적 약성종양에 기인할 경우 ULN의 5배 이하의 AST 및 ALT
■ 종양에 부수적인 간 연관성과 무관하게 ULN의 1.5배 이하의 총 혈청 빌리루빈. 길버트 증후군에 기인하여 혈청 간접적 빌리루빈이 증가된 환자(≤ 3 × ULN)는 포함될 수 있다.
■ 혈청 크레아틴 ≤ 1.5 × ULN
■ QTc ≤ 460 msec
12. 피험체(또는 법적 대리인)가 등록전에 실험에 대한 모든 적절한 양상을 통지받음을 지시하는, 서명하고 날짜 기재한 사전 동의서.
13. 계획된 방문, 치료 계획, 실험실 시험 및 다른 실험적 절차에 따르는 의향 및 능력.
상 IIa - 배제 기준
1. 치료되지 않거나 증상을 보이는 CNS 전이. 주석: 등록 전 12주 이내에 방사선사진에 의해 안정적인, 치료되고 증상을 보이지 않는 CNS 전이를 갖는 환자는 허용될 것이지만, 단 코르티코스테로이드의 장기간 사용은 등록 전 4주 이내에 중단되었어야 한다.
2. 자궁 내막 질환.
3. 선행 치료
Figure pct00001
4. 진행된 질환에 대한 임의의 전신적 항암 치료법에 의한 현행 치료 또는 또 다른 임상 실험에서 임의의 전신적 실험 치료.
5. 임의의 시험용 제제에 의한 이전의 치료.
6. 등록 전 2년 이내의 임의의 2차 악성종양의 진단(적절히 치료된 기저 세포 또는 편평상피 세포 피부암, 또는 상피내암종은 제외됨).
7. 등록 전 12 개월 이내의 임의의 다음과 같은 증상: 심근 경색, 심각한/불안정한 협심증, 2 등급 이상의 진행중인 부정맥, 임의의 등급의 심방 세동, 관상/말초 동맥 우회로 이식술, 증상을 보이는 울혈성 심부전증, 또는 일과성 허혈증을 비롯한 뇌혈관 장애.
8. 활동기 염증성 장 질환 또는 만성 설사, 단장 증후군, 또는 위 절제술을 비롯한 상부 위장 수술.
9. 공지된 인간 면역결핍 바이러스 감염.
10. 등록 전 4주 이내의 대수술.
11. 등록 전 2주 이내의 방사선 치료법.
12. 연구 참여 또는 조사 제품 투여와 연관된 위험을 증가시킬 수 있거나 연구 결과의 해석에 간섭할 수 있거나, 연구자의 판단시, 피험체를 이러한 연구에 들어가기에 적절하지 못하게 만드는 다른 심각한 급성 또는 만성의 의학적 또는 정신적 증상, 또는 실험실적 비정상성.
종양 평가
질환 평가를 수행한다. 영상촬영 연구는 흉부, 복부, 및 골반의 CT 스캔에 더하여 골 스캔을 포함한다. 객관적 종양 반응 또는 질환 진행에 대한 방사선촬영 확인은 RECIST v1.1에 기초한다[아이젠하우어(Eisenhauer), 2009]. 골 스캔에서 검출된 새로운 골 병변의 경우, 제2 영상촬영 양식(예를 들어, CT 또는 MRI)이 진행의 확인을 위해 필요하다.
동일한 평가 방법 및 동일한 기법이 스크리닝(Screening)시 및 사후관리 동안 사용되어야 한다. 의학적으로 금지되지 않는 경우 정맥내 대조(IV contrast)가 요구된다. IV 대조에 대하여 금지된 환자는 CT 대신에 수행되는 복부 및 골반의 MRI 검사 및 흉부의 비-대조 CT를 받는다. 양전자 방출 단층촬영(PET) 스캔 또는 초음파에 의한 종양 평가는 CT를 대체하지 않을 수 있다.
상관적 연구
18 FES-PET 표적 집중에 의한 약물동력학
[18F]-플루오로에스트라디올(FES) 양전자 방출 단층촬영(PET)에 의한 영상촬영을 수행하여 종양에서의 ER 발현을 정량화하고 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 의한 치료법에 대한 약물동력학적 반응을 평가한다. 일반적으로 FES 섭취는 환자들 사이에서 상이할 수 있지만, FES 섭취는 소정의 시점에서 병변 전체를 통해 매우 일관되고, 평균 섭취는 개별 환자에 대한 ER 발현에 대한 합리적인 요약을 제공한다. 표준화된 섭취 값(SUV: standardized uptake value)에 영향을 주는 인자, 예컨대 성 호르몬-결합 글로불린(SHBG: sex hormon-binding globulin)은 필요할 경우 조정될 것이다[페터슨(Peterson), 2011]. 또한, 타목시펜(적어도 2 개월) 또는 풀베스트란트(적어도 6 개월)로 이전에 치료된 환자의 경우 각각의 약물의 긴 반감기 및 FES 섭취를 간섭할 이들의 가능성에 기인하여 세척 기간이 필요할 수 있다. FES-PET 연구는 축소화 교정 및 병변 편재화를 위하여 혼성 PET/CT 영상촬영으로서 수행될 것이다.
조직 생검
치료 전 및 후의 생검체(연조직 또는 내장 병변)를 수집하여 다음을 평가한다:
- 종양 조직학; 종양 대 간질 대 섬유증 조직
- 면역조직화학 또는 면역형광에 의한 ERα 및 PR 단백질 수준
- 증식 지수(Ki67)
- ER 표적 유전자 조절: 모니터링될 수 있는 ER 표적 유전자의 예로는, 제한되지 않지만 다음을 포함한다: AGR2, AREG, C3, CCND1, CXCL12, ERBB2, GREB1, IL6, IRS1, PDZK1, PGR, SEMA3B, TFF1, TFF2, TFF3, TOP2A, WISP2.
순환 종양 DNA(ctDNA)
상 I(용량 단계적 상승) 및 상 IIa(용량 확장) 동안의 모든 환자에서, 추가적인 혈액 샘플을 순환 종양 DNA(ctDNA)의 분석을 위해 스크리닝, 3 주기 1 일, 6 주기 1 일, 및 연구 중단시에 수집한다.
실시예 2: 국소 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암을 앓는 폐경후 여성에서의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산의 상 I 임상 실험
실시예 1에 기재된 상 I 연구에 등록된 최초 41명의 환자에 대한 예비 분석을 수행하였다. 41명의 환자는 9가지의 상이한 용량 단계적 상승 코호트 전반에 걸쳐 연구의 상 I 부분에 등록하였다. 환자들은 방향화효소 저해제 아나스트로졸, 엑세메스탄, 및 레트로졸(90%), 화학요법(68%), 예컨대 카페시타빈(27%), 타목시펜(54%), 풀베스트란트(41%), 에베롤리무스(19%), 및 또한 다른 시험용 제제(17%)에 의한 선행 치료법 후 이미 재발되거나 진행된, 진행성 또는 전이성 유방암을 앓는 폐경후 여성들이었다.
(E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산은 치료 전 4의 중간값에서 진행된 진행성 또는 전이성 유방암을 앓는 41명의 환자에서 안전하고 잘 용인되었다. 약물동력학적 프로파일은 선형이었고 용량 비례적이었으며, 표적 혈장 농도는 600 mg QD 이상을 달성하였다. FES-PET 영상촬영을 통하여 다중 용량 수준 전체에 걸쳐 강하게 표적 집중되었고, 종양 견본에서 감소된 ER 및 Ki-67 수준이 입증되었다. 예비적인 전체 임상 이점 비율은 42%였고; 환자중 35%는 이전에 풀베스트란트로 치료되었다.
본원에 기재된 실시예 및 실시태양은 단지 예시할 목적이고, 당분야의 숙련가에게 제안된 다양한 변형 및 변화는 본원의 취지 및 권한, 및 첨부된 특허청구범위의 범주내에 포함되어야 한다.

Claims (21)

  1. 국소 진행성 또는 전이성 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암의 치료가 필요한 폐경후 여성에서 이러한 유방암을 치료하는데 있어서의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  2. 국소 진행성 또는 전이성 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암의 치료가 필요한 폐경후 여성에서 이러한 유방암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    유방암이 국소 진행성 또는 전이성 에스트로겐 수용체 양성의, 인간 상피 성장 인자 수용체 2 음성(HER2-) 유방암인 용도.
  4. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서,
    폐경후 여성에서의 유방암이 호르몬 치료법의 존재하에 이미 진행되었던 용도.
  5. 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서,
    유방암이 치유 의도를 갖는 절제술 또는 방사선 치료법에 의해 처리되지 않는 용도.
  6. 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서,
    유방암이 에스트로겐 수용체 양성 유방암에 대한 6 개월 이상의 내분비계 치료법 이후 진행된 용도.
  7. 제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 있어서,
    폐경후 여성에서의 유방암이 풀베스트란트(fulvestrant)에 의한 치료법의 존재하에 이미 진행되었던 용도.
  8. 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 있어서,
    폐경후 여성에서의 유방암이 방향화효소(aromatase) 저해제에 의한 치료법의 존재하에 이미 진행되었던 용도.
  9. 제1항 내지 제8항중 어느 한 항에 있어서,
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 경구 투여에 적합한 용도.
  10. 제1항 내지 제9항중 어느 한 항에 있어서,
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 50 mg 내지 2000 mg의 양으로 존재하는 용도.
  11. 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 있어서,
    폐경후 여성이 식사 공급된 상태로 존재하는 용도.
  12. 제1항 내지 제11항중 어느 한 항에 있어서,
    유방암의 ER+ 상태가 검출가능한 추적자로서 16α-18F-플루오로-17β-에스트라디올(FES)을 갖는 양전자-발광 단층촬영(PET: positron-emitting tomography)에 의한 전신 영상촬영에 의해 결정되는 용도.
  13. 항에스트로겐 치료법 이후 질병이 진행된 폐경후 여성에서 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암을 치료하는데 있어서의 (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  14. 제13항에 있어서,
    호르몬 수용체 양성 전이성 유방암이 에스트로겐 수용체 양성 전이성 유방암인 용도.
  15. 제14항에 있어서,
    에스트로겐 수용체 양성 전이성 유방암이 인간 상피 성장 인자 수용체 2 음성(HER2-) 유방암인 용도.
  16. 제13항 내지 제15항중 어느 한 항에 있어서,
    폐경후 여성에서의 유방암이 방향화효소 저해제에 의한 치료법의 존재하에 이미 진행되었던 용도.
  17. 제13항 내지 제16항중 어느 한 항에 있어서,
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 경구 투여에 적합한 용도.
  18. 제13항 내지 제17항중 어느 한 항에 있어서,
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 50 mg 내지 2000 mg의 양으로 존재하는 용도.
  19. 제13항 내지 제18항중 어느 한 항에 있어서,
    폐경후 여성이 식사 공급된 상태로 존재하는 용도.
  20. 제13항 내지 제19항중 어느 한 항에 있어서,
    유방암의 ER+ 상태가 검출가능한 추적자로서 16α-18F-플루오로-17β-에스트라디올(FES)을 갖는 양전자-발광 단층촬영(PET)에 의한 전신 영상촬영에 의해 결정되는 용도.
  21. 국소 진행성 또는 전이성 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암의 치료가 필요한 폐경후 여성에서 이러한 유방암을 치료하는데 사용하기 위한, (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
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