CN106660969A - 雌激素受体调节剂的结晶形式 - Google Patents
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Abstract
本申请描述了雌激素受体调节剂(E)‑3‑(4‑((E)‑2‑(2‑氯‑4‑氟苯基)‑1‑(1H‑吲唑‑5‑基)丁‑1‑烯‑1‑基)苯基)丙烯酸的药用盐的无定形形式和结晶形式。本申请还描述了适用于给药至哺乳动物的包含所述雌激素受体调节剂的药物组合物，以及单独和与其他化合物组合使用所述雌激素受体调节剂来治疗与雌激素受体活性相关的疾病或病症的方法。
Description
技术领域
本申请描述了雌激素受体调节剂(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸、其药用盐、溶剂化物和结晶形式。
背景技术
雌激素受体(“ER”)是配体活化的转录调控蛋白，其通过其与内源性雌激素的相互作用而介导对各种生物效应的诱导。内源性雌激素包括17β-雌二醇和雌酮。ER已被发现具有两种亚型，即ER-α和ER-β。
雌激素和雌激素受体涉及多种疾病或病症，例如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、子宫内膜癌、子宫癌，以及其它疾病或病症。
发明内容
本申请描述了(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸，其药用盐、药用溶剂化物(包括水合物)、多晶型物和无定形相，以及其使用方法。
在一个方面，本申请描述了(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐，其中所述药用盐是结晶形式。在一些实施方案中，所述药用盐是钾盐、镁盐、L-精氨酸盐、胆碱盐、乙二胺盐、N-甲基葡萄糖胺盐、氨丁三醇盐或羟基乙基吡咯烷盐，其中所述药用盐是结晶形式。在一些实施方案中，所述药用盐是N-甲基葡萄糖胺盐，其中所述药用盐是结晶形式。
在一个方面，本申请描述了(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐的结晶形式1，其特征在于具有：
(a)与图1中所示基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
(b)在4.7±0.1°2-θ、9.4±0.1°2-θ、12.3±0.1°2-θ、14.1±0.1°2-θ、17.3±0.1°2-θ、18.7±0.1°2-θ、19.9±0.1°2-θ、20.2±0.1°2-θ、21.5±0.1°2-θ、24.3±0.1°2-θ、24.7±0.1°2-θ处具有特征峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
(c)在40℃和75％RH储存至少一周后基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
(d)在25℃和96％RH储存至少一周后基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
(e)具有约149℃起始温度的吸热的DSC热分析图；
(f)与图2中所示基本上相似的DSC热分析图；
(g)具有观察到的2处重量损失，即30-86℃水损失和199-346℃降解的TGA热分析图；
(h)与图3中所示基本上相似的TGA热分析图；
(i)大于10mg/mL的观察到的水溶解度；
或
(j)它们的组合。
在另一方面，本申请描述了(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐的结晶模式2，其特征在于具有：
(a)与图4中所示基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
(b)在4.1±0.1°2-θ、8.3±0.1°2-θ、12.4±0.1°2-θ、16.6±0.1°2-θ、19.4±0.1°2-θ、20.1±0.1°2-θ、20.6±0.1°2-θ、21.9±0.1°2-θ、23.0±0.1°2-θ、25.0±0.1°2-θ处具有特征峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
(c)在40℃和75％RH储存至少一周后与针对(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐的结晶形式1所观察到的基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
(d)具有约121℃起始温度的吸热的DSC热分析图；
(e)与图5中所示基本上相似的DSC热分析图；
(f)具有观察到的3处重量损失，即40-102℃、102-143℃和143-346℃降解的TGA热分析图；
(g)与图6中所示基本上相似的TGA热分析图；
或
(h)它们的组合。
本申请还描述了药物组合物，其包含(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐的结晶形式，以及选自药用载体、稀释剂和赋形剂的至少一种额外成分。在一些实施方案中，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐是N-甲基葡萄糖胺盐。在一些实施方案中，所述药物组合物是适于对哺乳动物口服给药的形式。在一些实施方案中，所述药物组合物是口服固体剂型。在一些实施方案中，所述药物组合物包含约0.5mg至约1000mg的结晶(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐。
在一些实施方案中，本申请描述了药物组合物，其包含如本申请所述的(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐的结晶形式，以及选自药用载体、稀释剂和赋形剂的至少一种额外成分。在一些实施方案中，所述药物组合物包含(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐的形式1。在一些实施方案中，所述药物组合物包含(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐的模式2。在一些实施方案中，所述药物组合物是适于对哺乳动物口服给药的形式。在一些实施方案中，所述药物组合物是口服剂型。在一些实施方案中，所述药物组合物是口服固体剂型。在一些实施方案中，所述药物组合物是片剂、丸剂或胶囊形式。在一些实施方案中，所述药物组合物是胶囊形式。在一些实施方案中，所述药物组合物是立即释放胶囊或肠溶包衣胶囊的形式。在一些实施方案中，所述药物组合物是片剂形式。在一些实施方案中，所述药物组合物是立即释放片剂、肠溶包衣型片剂或持续释放片剂形式。在一些实施方案中，所述药物组合物是水分屏障包衣片剂形式。在一些实施方案中，所述药物组合物包含约0.5mg至约1000mg的结晶(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐。在一些实施方案中，所述药物组合物包含约10mg至约400mg的结晶(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐。
还提供了制品，其包含在配备有高密度聚乙烯(HDPE)盖的高密度聚乙烯(HDPE)瓶中的多个单位剂量的本申请所述的口服固体剂型药物组合物。在一些实施方案中，高密度聚乙烯(HDPE)瓶还包括铝箔感应封口和硅胶干燥剂。
本申请还描述了无定形形式的(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐。本申请还描述了药物组合物，其包含无定形(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐，以及选自药用载体、稀释剂和赋形剂的至少一种额外成分。在一些实施方案中，所述药物组合物是适于对哺乳动物口服给药的形式。在一些实施方案中，所述药物组合物是口服固体剂型。
在一个方面，本申请描述了(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸药用盐的结晶形式在治疗哺乳动物的癌症中的用途。在另一方面，本申请描述了结晶(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐在治疗哺乳动物的癌症中的用途。在另一方面，本申请描述了无定形(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐在治疗哺乳动物的癌症中的用途。在一些实施方案中，所述癌症顺应于用雌激素受体调节剂的治疗。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肺癌或子宫癌。
在本申请描述的某些实施方案中，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸药用盐的结晶形式用于制备用于治疗或预防与雌激素受体活性相关的疾病、障碍或病症的药物。
本申请还描述了治疗哺乳动物的癌症的方法，其包括将结晶的(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐给药至所述哺乳动物。在一些实施方案中，所述结晶的(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐是(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肺癌或子宫癌。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，所述方法还包括将至少一种额外的治疗剂给药至所述哺乳动物。在一些实施方案中，所述至少一种额外的治疗剂是抗癌剂。
还描述了治疗哺乳动物的癌症的方法，其包括将如本申请所述的药物组合物给药至所述哺乳动物。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肺癌或子宫癌。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌。
还提供了(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐在制备用于治疗或预防人类癌症的药物中的用途。还提供了(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐在制备用于治疗或预防人类癌症的药物中的用途，其中所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肺癌或子宫癌。在一些实施方案中，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐是结晶的。
本申请还描述了用于制备(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐的结晶形式的方法。
本申请还描述了用于制备结晶(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐的方法。所公开的方法提供具有良好产率和高纯度的结晶((E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐的制备。
根据以下详细说明，本申请所述方法和组合物的其它目标、特征和优点将变得显而易见。然而，应当理解，详细说明和特定实施例尽管指示特定的实施方案，但其仅以举例说明方式给出，因为根据该详细说明，本发明的主旨和范围内的各种变化和修改对于本领域技术人员而言将变得显而易见。
附图说明
图1示出(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐形式1的XRPD。
图2示出(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐形式1的DSC热分析图。
图3示出(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐形式1的TGA热分析图。
图4示出(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐模式2的XRPD。
图5示出(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐模式2的DSC热分析图。
图6示出(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐模式2的TGA热分析图。
具体实施方式
乳腺癌是世界范围内女性中最常见的癌症形式以及癌症死亡的主要原因。全部乳腺癌的约80％表达雌激素受体(ER)并依赖其进行肿瘤生长和进展。雌激素活性和/或合成的调节是患有ER阳性(ER+)乳腺癌的绝经后妇女中的主要治疗途径。然而，虽然可用激素疗法例如他莫昔芬、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑和依西美坦)和完全ER拮抗剂/降解剂(例如氟维司群)具有功效，但许多患者最终复发或发展针对这些药物的耐受性，并因此需要用于最优疾病控制的进一步治疗。由此，需要开发具有增加的抗肿瘤活性的新型ER靶向疗法，从而进一步延迟疾病进展和/或克服针对当前可用激素疗法的耐受性，并最终延长患有ER+进展性乳腺癌的绝经后妇女的存活。
虽然变为对芳香酶抑制剂或他莫昔芬耐受，但耐受性肿瘤细胞的生长和存活仍然依赖于ER信号传导；因此，ER+乳腺癌患者在基于先前激素疗法上进展后仍然可响应二线/三线激素治疗。在一些实施方案中，在内分泌抵抗状态下，ER可以配体独立性方式传导信号。在一些实施方案中，具有双重作用机制(例如ER拮抗作用+降解)的药物具有同时靶向配体依赖性和非依赖性ER信号传导的潜能，并且因此在晚期ER+乳腺癌中改善治疗结果。
乳腺癌阶段
乳腺癌的阶段基于多种因素，例如肿瘤大小(若在淋巴结中发现癌症)以及癌症已扩散多远。各阶段编号为0、I、II、III或IV，其中I期为最少进展阶段而IV期为最晚期。0期被认为是非侵入性乳腺癌。I-II期被认为是早期乳腺癌。III期间被认为是局部进展性乳腺癌。IV期被认为是转移性乳腺癌。这些描述是乳腺癌阶段的大概描述，且可能不包括所有可能性。
在一些实施方案中，I、IIA和IIB期(以及一些IIIA期癌症)被认为是早期乳腺癌。在这些阶段，癌症尚未扩散到乳腺或腋淋巴结(臂下的那些)之外。
在一些实施方案中，局部进展性乳腺癌包括IIIA、IIIB和IIIC期。在一些实施方案中，IIIA期乳腺癌包括当肿瘤尺寸不大但癌症已扩散至许多腋(臂下)淋巴结或胸骨附近淋巴结时的情形。在一些其它实施方案中，IIIA期乳腺癌包括当肿瘤变大但具有较少淋巴结扩散时的情形。IIIB期描述肿瘤已扩散至胸壁或乳房皮肤，并可已经或尚未扩散至淋巴结的乳腺癌。IIIC期描述已经扩散至锁骨以下或以上淋巴结、扩散至许多腋(臂下)淋巴结或者扩散至胸骨附近淋巴结的癌症。肿瘤可为任意大小。
IV期描述转移性乳腺癌，其是已从乳腺扩散至机体其它部位(例如骨(骨转移)或肝、肺或脑(内脏转移))的癌症。
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸是一种以低纳摩尔效力与雌激素竞争结合雌激素受体的小分子非甾体ERα拮抗剂。与第一代ER拮抗剂如他莫昔芬相反，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸完全拮抗ER对雌激素的响应并诱导乳腺癌细胞系中ER-α的蛋白酶降解。这些两分活性导致对体外乳腺癌细胞系中ER-靶基因转录的完全拮抗。结果是ER信号传导的强力抑制，且继而抑制乳腺肿瘤细胞增殖。与同为ER拮抗剂和降解剂的氟维司群不同的是，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸具有非甾体化学骨架并显示出良好的口服生物利用度。
在体内，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸在他莫昔芬敏感性和他莫昔芬耐受性ER+乳腺癌异种移植物模型中均呈现出剂量依赖性抗肿瘤活性。有效剂量包括1-100mg/kg/天。他莫昔芬耐受性异种移植物模型中的功效与针对ER靶基因的有效拮抗活性以及ER-α肿瘤水平的降低相关。虽然显示出相似的转录和ER降解剂活性，但氟维司群似乎在这些模型的一些中效力不如(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸。
本申请描述了(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药用盐在治疗绝经后妇女中的局部进展性或转移性雌激素受体阳性乳腺癌中的用途。在一些实施方案中，乳腺癌是局部进展性或转移性雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)乳腺癌。在一些实施方案中，绝经后妇女中的乳腺癌先前已在存在激素治疗的情况下进展。在一些实施方案中，所述乳腺癌不顺应于治疗目的的切除或放射治疗。在一些实施方案中，所述乳腺癌在针对雌激素受体阳性乳腺癌的至少6个月的激素治疗后已经进展。在一些实施方案中，绝经后妇女的乳腺癌先前已在存在氟维司群治疗的情况下进展。在一些实施方案中，使用(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐。在一些实施方案中，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐是结晶的。
在另一方面，本申请描述了(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药用盐在治疗抗雌激素疗法后具有疾病进展的绝经后妇女中的激素受体阳性转移性乳腺癌中的用途。在一些实施方案中，激素受体阳性转移性乳腺癌是雌激素受体阳性转移性乳腺癌。在一些实施方案中，雌激素受体阳性转移性乳腺癌是人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)乳腺癌。在一些实施方案中，使用(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐。在一些实施方案中，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐是结晶的。
考虑到ER-α在乳腺癌发展和进展中的核心作用，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药用盐用于单独或与可调节乳腺癌中其它关键通路的其它药物组合以治疗乳腺癌，其它药物包括但不限于靶向IGF1R、EGFR、CDK 4/6、erB-B2和3PI3K/AKT/mTOR轴、HSP90、PARP或组蛋白去乙酰化酶的那些药物。
考虑到ER-α在乳腺癌发展和进展中的核心作用，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药用盐用于治疗乳腺癌，其单独或与其它药物组合使用以治疗乳腺癌。
在一些实施方案中，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药用盐用于治疗哺乳动物中雌激素受体依赖性或雌激素受体介导的疾病或病症。ER相关的疾病或病症包括与以下相关的ER-α功能失调：癌症(骨癌、乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌、卵巢癌和子宫癌)、中枢神经系统(CNS)缺陷(酒精中毒、偏头痛)，心血管系统缺陷(主动脉瘤、易患心肌梗死、主动脉瓣硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血压)、血液系统缺陷(深静脉血栓形成)、免疫和炎症疾病(格雷夫斯病、关节炎、多发性硬化、硬化)、易患感染(乙型肝炎、慢性肝病)、代谢缺陷(骨密度、胆汁阻塞、尿道下裂、肥胖、骨关节炎、骨量减少、骨质疏松)、神经学缺陷(阿尔茨海默病、帕金森病、偏头痛、眩晕)、精神病学缺陷(神经性厌食、注意缺陷多动障碍(ADHD)、痴呆、重度抑郁障碍、精神病)和生殖缺陷(初潮年龄、子宫内膜异位、不孕)。在一些实施方案中，雌激素受体依赖性或雌激素受体介导的疾病或病症选自癌症、中枢神经系统(CNS)缺陷、心血管系统缺陷、血液系统缺陷、免疫和炎症疾病、易患感染、代谢缺陷、神经学缺陷、精神病学缺陷和生殖缺陷。在一些实施方案中，雌激素受体依赖性或雌激素受体介导的疾病或病症选自骨癌、乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、酒精中毒、偏头痛、主动脉瘤、易患心肌梗死、主动脉瓣硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血压、深静脉血栓形成、格雷夫斯病、关节炎、多发性硬化、硬化、乙型肝炎、慢性肝病、骨密度、胆汁阻塞、尿道下裂、肥胖、骨关节炎、骨量减少、骨质疏松、阿尔茨海默病、帕金森病、偏头痛、眩晕、神经性厌食、注意缺陷多动障碍(ADHD)、痴呆、重度抑郁障碍、精神病、初潮年龄、子宫内膜异位和不孕。在一些实施方案中，使用(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐。在一些实施方案中，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐是结晶的。
在一些实施方案中，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药用盐用于治疗哺乳动物的癌症。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌或子宫癌。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌或子宫癌。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是卵巢癌。在一些实施方案中，所述癌症是子宫内膜癌。在一些实施方案中，所述癌症是前列腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是子宫癌。在一些实施方案中，所述癌症是肺癌。在一些实施方案中，所述癌症是激素依赖性癌症。在一些实施方案中，所述癌症是雌激素受体依赖性癌症。在一些实施方案中，所述癌症是雌激素敏感性癌症。在一些实施方案中，所述癌症耐受抗激素治疗。在一些实施方案中，所述癌症是耐受抗激素治疗的雌激素敏感性癌症或雌激素受体依赖性癌症。在一些实施方案中，所述癌症是耐受抗激素治疗的激素敏感性癌症或激素受体依赖性癌症。在一些实施方案中，抗激素治疗包括采用选自他莫昔芬、氟维司群、甾体芳香酶抑制剂和非甾体芳香酶抑制剂的至少一种药物治疗。在一些实施方案中，使用(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐。在一些实施方案中，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐是结晶的。
在一些实施方案中，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药用盐用于治疗抗雌激素疗法后具有疾病进展的绝经后妇女中的激素受体阳性转移性乳腺癌。在一些实施方案中，使用(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐。在一些实施方案中，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐是结晶的。
在一些实施方案中，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药用盐用于治疗哺乳动物的乳腺或生殖道的激素依赖性良性或恶性疾病。在一些实施方案中，所述良性或恶性疾病是乳腺癌。在一些实施方案中，使用(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐。在一些实施方案中，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐是结晶的。
在一些实施方案中，采用(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药用盐治疗的方法包括其中包括对所述哺乳动物施用放疗的治疗方案。在一些实施方案中，使用(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐。在一些实施方案中，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐是结晶的。
在一些实施方案中，采用(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药用盐治疗的方法包括在外科手术之前或之后给药所述化合物。在一些实施方案中，使用(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐。在一些实施方案中，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐是结晶的。
在一些实施方案中，采用(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药用盐治疗的方法包括将至少一种额外抗癌剂给药至所述哺乳动物。在一些实施方案中，使用(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐。在一些实施方案中，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐是结晶的。
在一些实施方案中，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药用盐用于治疗哺乳动物的癌症，其中所述哺乳动物未接受化疗在一些实施方案中，使用(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐。在一些实施方案中，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐是结晶的。
在一些实施方案中，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药用盐用于治疗哺乳动物的癌症。在一些实施方案中，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药用盐用于治疗哺乳动物的癌症，其中所述哺乳动物正采用至少一种抗癌剂治疗癌症。在一个实施方案中，所述癌症是激素难治性癌症。在一些实施方案中，使用(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐。在一些实施方案中，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐是结晶的。
在一些实施方案中，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物子宫的疾病或病症。在一些实施方案中，所述子宫的疾病或病症是平滑肌瘤、子宫肌瘤、子宫内膜增生或子宫内膜异位。在一些实施方案中，所述子宫的疾病或病症是子宫的癌性疾病或病症。在一些其它实施方案中，所述子宫的疾病或病症是子宫的非癌性疾病或病症。在一些实施方案中，使用(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐。在一些实施方案中，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐是结晶的。
在一些实施方案中，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药用盐用于治疗哺乳动物的子宫内膜异位。在一些实施方案中，使用(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐。在一些实施方案中，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐是结晶的。
在一些实施方案中，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药用盐用于治疗哺乳动物的平滑肌瘤。在一些实施方案中，所述平滑肌瘤是子宫肌瘤、食管平滑肌瘤、皮肤平滑肌瘤或小肠平滑肌瘤。在一些实施方案中，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药用盐用于治疗哺乳动物的纤维瘤。在一些实施方案中，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药用盐用于治疗哺乳动物的子宫纤维瘤。在一些实施方案中，使用(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐。在一些实施方案中，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐是结晶的。
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙
烯酸
“(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸”是指具有以下结构的化合物：
美国专利公开2013/0231333中描述了(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸。
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐包括但不限于：(1)化合物与药用酸反应形成的酸加成盐：无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、偏磷酸盐等；或有机酸盐，例如乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、环戊烷丙酸盐、乙醇酸盐、丙酮酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、1,2-乙二磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、4-甲基二环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸盐、葡庚糖酸盐、4,4’-亚甲基二-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)盐、3-苯基丙酸盐、三甲基乙酸盐、叔丁基乙酸盐、月桂基硫酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、羟基萘甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、粘康酸盐、丁酸盐、苯乙酸盐、苯丁酸盐、丙戊酸盐等；(2)当化合物中存在的酸性质子被以下金属离子代替时形成的盐：例如碱金属离子(如锂、钠、钾)、碱土金属离子(如镁或钙)或铝离子。在一些情况下，化合物与有机碱配位，所述有机碱例如但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡萄糖胺、二环己基胺、三(羟基甲基)甲胺。在其它情况下，本申请化合物与氨基酸形成盐，所述氨基酸例如但不限于精氨酸、赖氨酸等。用于与化合物形成盐的可接受的无机碱包括但不限于，氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
在一些实施方案中，本申请描述了(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐。在一些实施方案中，本申请描述了(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐，其中所述药用盐是钠盐、铵盐、赖氨酸盐、钙盐、钾盐、镁盐、L-精氨酸盐、胆碱盐、乙二胺盐、N-甲基葡萄糖胺盐、氨丁三醇盐或羟基乙基吡咯烷盐。在一些实施方案中，本申请描述了(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐的结晶形式，其中所述药用盐是钾盐、镁盐、L-精氨酸盐、胆碱盐、乙二胺盐、N-甲基葡萄糖胺盐、氨丁三醇盐或羟基乙基吡咯烷盐。在一些实施方案中，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐是钾盐、胆碱盐或N-甲基葡萄糖胺盐。在一些实施方案中，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐是N-甲基葡萄糖胺盐。
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙
烯酸N-甲基葡萄糖胺盐
“(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐”、“(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸NMG盐”或“(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基-N-甲基己-1-铵(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯基)苯基)丙烯酸盐”是指具有以下结构的化合物：
无定形(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯
基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐
在一些实施方案中，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐是无定形的。在一些实施方案中，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐的无定形相具有显示缺乏结晶度的XRPD图。
形式1
在一些实施方案中，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐是结晶的。在一些实施方案中，本申请描述了(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐的结晶形式1。在一些实施方案中，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐的形式1的特征在于具有：
(a)与图1中所示基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
(b)在4.7±0.1°2-、9.4±0.1°2-θ、12.3±0.1°2-θ、14.1±0.1°2-θ、17.3±0.1°2-θ、18.7±0.1°2-θ、19.9±0.1°2-θ、20.2±0.1°2-θ、21.5±0.1°2-θ、24.3±0.1°2-θ、24.7±0.1°2-θ处具有特征峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
(c)在40℃和75％RH储存至少一周后基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
(d)在25℃和96％RH储存至少一周后基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
(e)具有约149℃起始温度的吸热的DSC热分析图；
(f)与图2中所示基本上相似的DSC热分析图；
(g)具有观察到的2处重量损失，即30-86℃水损失和199-346℃降解的TGA热分析图；
(h)与图3中所示基本上相似的TGA热分析图；
(i)大于10mg/mL的观察到的水溶解度；
或
(j)它们的组合。
在一些实施方案中，形式1具有与图1中所示基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
在一些实施方案中，形式1具有在4.7±0.1°2-θ、12.2±0.1°2-θ、14.1±0.1°2-θ、17.2±0.1°2-θ、19.8±0.1°2-θ、20.1±0.1°2-θ、21.5±0.1°2-θ、24.7±0.1°2-θ处具有特征峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
在一些实施方案中，形式1具有在40℃和75％RH储存至少一周后基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
在一些实施方案中，形式1具有在25℃和96％RH储存至少一周后基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
在一些实施方案中，形式1具有具有约149℃起始温度的吸热的DSC热分析图。
在一些实施方案中，形式1具有与图2中所示基本上相似的DSC热分析图。
在一些实施方案中，形式1具有观察到的2处重量损失，即30-86℃水损失和199-346℃降解的TGA热分析图。
在一些实施方案中，形式1具有与图3中所示基本上相似的TGA热分析图。
在一些实施方案中，形式1具有大于10mg/mL的观察到的水溶解度。
在一些实施方案中，形式1的特征在于具有特性(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)和(i)。
在一些实施方案中，形式1获得自1,4二噁烷、甲苯、叔丁基甲基醚(TBME)、四氢萘、苯甲醚、乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇(IPA)、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二氯甲烷(DCM)、甲基异丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈或硝基甲烷或其组合。
模式2
在一些实施方案中，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐是结晶的。在一些实施方案中，本申请描述了(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐的结晶模式2。在一些实施方案中，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐的模式2的特征在于具有：
(a)与图4中所示基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
(b)在4.1±0.1°2-θ、8.3±0.1°2-θ、12.4±0.1°2-θ、16.6±0.1°2-θ、19.4±0.1°2-θ、20.1±0.1°2-θ、20.6±0.1°2-θ、21.9±0.1°2-θ、23.0±0.1°2-θ、25.0±0.1°2-θ处具有特征峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
(c)在40℃和75％RH储存至少一周后与如(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐结晶形式1所观察到的基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
(d)具有约121℃起始温度的吸热的DSC热分析图；
(e)与图5中所示基本上相似的DSC热分析图；
(f)具有观察到的3处重量损失，即40-102℃、102-143℃和143-346℃降解的TGA热分析图；
(g)与图6中所示基本上相似的TGA热分析图；
或
(h)它们的组合。
在一些实施方案中，模式2具有与图4中所示基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
在一些实施方案中，模式2具有在4.1±0.1°2-θ、12.4±0.1°2-θ、16.6±0.1°2-θ、19.4±0.1°2-θ、21.9±0.1°2-θ处具有特征峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
在一些实施方案中，模式2具有在40℃和75％RH储存至少一周后与如权利要求4中请求保护的结晶形式1所观察到的基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
在一些实施方案中，模式2具有具有约121℃起始温度的吸热的DSC热分析图。
在一些实施方案中，模式2具有与图5中所示基本上相似的DSC热分析图。
在一些实施方案中，模式2具有观察到的3处重量损失，即40-102℃、102-143℃和143-346℃降解的TGA热分析图。
在一些实施方案中，模式2具有与图6中所示基本上相似的TGA热分析图。
在一些实施方案中，模式2的特征在于具有特性(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)和(g)。
在一些实施方案中，模式2获得自二甲基亚砜。
在一些实施方案中，模式2是二甲基亚砜溶剂化物。
结晶形式的制备
在一些实施方案中，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐(例如(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐)的结晶形式按照实施例中概述的方式制备。应注意，本申请所提出的溶剂、温度和其它反应条件可变化。
合适的溶剂
可施用给哺乳动物诸如人类的治疗剂必须通过以下监管指南来制备。所述政府监管的指南称为良好生产规范(GMP)。GMP指南概述了活性治疗剂的可接受污染水平，诸如例如，最终产品中残余溶剂的量。优选的溶剂是适用于GMP设施且符合工业安全考量的溶剂。溶剂的分类是在例如人用药物注册技术要求国际协调会议(ICH)的“Impurities：Guidelines for Residual Solvents，Q3C(R3)”(2005年11月)中进行定义。
溶剂分为三类。第1类溶剂有毒且应避免。第2类溶剂是在制造治疗剂期间使用受限的溶剂。第3类溶剂是具有低毒潜力且对人类健康有较低风险的溶剂。第3类溶剂的数据指示其在紧急或短期研究中毒性较低且在基因毒性研究中为阴性。
应避免的第1类溶剂包括：苯；四氯化碳；1,2-二氯乙烷；1,1-二氯乙烯；和1,1,1-三氯乙烷。
第2类溶剂的实例是：乙腈、氯苯、氯仿、环己烷、1,2-二氯乙烯、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、2-乙氧基乙醇、乙二醇(ethyleneglycol)、甲酰胺、己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、N-甲基吡咯烷、硝基甲烷、吡啶、环丁砜、四氢萘、甲苯、1,1,2-三氯乙烯和二甲苯。
具有低毒性的第3类溶剂包括：乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚(MTBE)、异丙苯、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯和四氢呋喃。
在一些实施方案中，包含(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐(例如(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐)的结晶形式的组合物包含残余量的一种或多种有机溶剂。在一些实施方案中，包含(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐(例如(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐)的结晶形式的组合物包含可检测量的一种或多种有机溶剂。在一些实施方案中，包含(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐(例如(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐)的结晶形式的组合物包含残余量的第3类溶剂。在一些实施方案中，有机溶剂是第3类溶剂。在一些实施方案中，第3类溶剂选自：乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、异丙基苯、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙基醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯和四氢呋喃。在一些实施方案中，第3类溶剂是乙醇。
本申请所述的方法和组合物包括使用(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐(例如(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐)的结晶形式。此外，本申请所述的(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐(例如(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐)的结晶形式可以非溶剂化形式以及与药用溶剂诸如水、乙醇等的溶剂化的形式存在。
某些术语
如本申请所用的术语“癌症”是指倾向于以不受控方式增殖且在一些情况下转移(扩散)的细胞的异常生长。
如本申请所用的术语“乳腺癌”是指组织学或细胞学证实的乳腺腺癌。
术语“局部进展性乳腺癌”是指已从其乳腺内起始部位扩散至邻近组织或淋巴结，但尚未扩散至机体其它部位的癌症。
术语“转移性乳腺癌”是指已从乳腺扩散至机体其它部位(例如骨、肝、肺或脑)的癌症。转移性乳腺癌也称作IV期乳腺癌。
术语“持续每日给药方案”是指每日给药(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药用盐而无任何休药期。在一些实施方案中，持续每日给药方案包括在每天的大致相同时间每日给药(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药用盐。
如本申请所用的术语“治疗”包括缓解、减弱或改善疾病或病症的至少一种症状、预防额外症状、抑制疾病或病症，例如，以预防和/或治疗的方式阻止疾病或病症发展、减轻疾病或病症、使疾病或病症消退、延迟病症进展、减轻由疾病或病症所引起的病症或使疾病或病症的症状终止。在一些实施方案中，治疗包括延长的无进展存活。在一些实施方案中，治疗包括相比于其它治疗选项减小疾病进展的相对风险。在一些实施方案中，其它治疗选项包括但不限于激素治疗(例如抗雌激素治疗，例如他莫昔芬和/或氟维司群)。
术语“无进展存活”是疾病例如癌症治疗期间和之后患者伴随所述疾病生活，但其未恶化的时间量。在临床试验中，测量无进展存活是看治疗起效如何的一种方式。
如本申请所用的术语“药用赋形剂”是指允许将活性药物成分(API)处理成适于施用给哺乳动物的形式的材料，诸如载体、稀释剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂等。在一个方面，哺乳动物是人类。药用赋形剂是指基本上不会消除化合物(即API)的期望生物活性或期望特性且相对无毒的材料，即，将所述材料施用给个体而不会造成不期望的生物效应或不与组合物中所含有的任何组分以有害方式相互作用。
“活性药物成分”或API是指具有期望生物活性或期望特性的化合物。在一些实施方案中，API是(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐(例如(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐)的结晶形式。在一些实施方案中，API是结晶(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐。在一些实施方案中，API具有大于90％、大于95％、大于96％、大于97％、大于98％、大于98％或大于99％的纯度。
术语“药物组合物”是指(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐(例如(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐)的结晶形式与其它化学组分诸如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂、赋形剂等的混合物。药物组合物有利于将化合物施用给哺乳动物。
如本申请所用的，药物组合的施用包括以单一组合物或以一种或多种药物与至少一种其它药物分开施用的联合疗法施用所述药物。
“可检测的量”是指可使用标准分析方法(例如离子色谱、质谱、NMR、HPLC、气相色谱、元素分析、IR光谱、电感耦合等离子体原子发射光谱、USP<231>方法II等)(ICH指导原则，Q2A Text on Validation of Analytical Procedures(1995年3月)和Q2B Validationof Analytical Procedures:Methodology(1996年11月))进行测量的量。
如本申请所用的，关于制剂、组合物或成分的术语“可接受的”意指对所治疗受试者的一般健康无持续性有害效应。
如本申请所用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以将所治疗疾病或病症的一种或多种症状减轻到某一程度的所施用药物的量。结果可为疾病的体征、症状或病因的减轻和/或缓解或生物系统的任何其它期望变化。例如，治疗用途的“有效量”是使疾病症状在临床上显著减轻所需的包含本申请所公开化合物的组合物的量。术语“治疗有效量”包括例如预防有效量。可基于特定患者及疾病程度选择有效量。应当理解，“有效量”或“治疗有效量”因药物代谢、受试者的年龄、体重、总体状况、所治疗病症、所治疗病症的严重程度及处方医师的判断有别，而在受试者与受试者间有所变化。在一个实施方案中，任何个别情形下的适当“有效”量是使用诸如剂量递增研究的技术来确定。在一些实施方案中，关于(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药用盐而使用术语“有效量”或“治疗有效量”，且其是指足以将所治疗疾病或病症的一种或多种症状减轻到某一程度所施用的(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药用盐的量。
如本申请所用的术语“增强”是指增加期望效应的效力或延长其持续时间。因此，就增强治疗剂的效应而言，术语“增强”是指增加其它治疗剂对系统的效应的效力或延长其持续时间的能力。如本申请所用的“增强有效量”是指足以增强另一治疗剂在期望系统中的效应的量。
术语“试剂盒”和“制品”用作同义词。
如本申请所用的术语“调节”是指直接或间接地与靶标相互作用以便改变靶标的活性，包括(仅以举例的方式)增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或扩展靶标的活性。术语“受试者”或“患者”涵盖哺乳动物。在一个方面，哺乳动物是人类。
药物组合物/制剂
药物组合物是以常规方式使用一种或多种生理上可接受的载体配制而成，这些载体包括有利于将活性化合物处理成药学上使用的制备物的赋形剂和助剂。合适的技术、载体和赋形剂包括例如以下参考文献内可找到的那些：Remington:The Science andPractice of Pharmacy，第19版(Easton，Pa.:Mack Publishing Company，1995)；Hoover，John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania 1975；Liberman，H.A.and Lachman，L.编，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems，第7版(Lippincott Williams&Wilkins1999)，这些文献以引用方式整体并入本申请。
在一些实施方案中，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐(例如(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐)的结晶形式被配制用于对哺乳动物口服给药。在一些实施方案中，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐(例如(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐)的结晶形式被配制成口服剂型。在一些实施方案中，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐(例如(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐)的结晶形式被配制成固体口服剂型。在一些实施方案中，(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐(例如(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐)的结晶形式被配制成片剂、粉末、丸剂、胶囊剂等以供哺乳动物经口摄入。
所设想的药物组合物提供治疗有效量的(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐(例如(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐)的结晶形式，从而使得能够例如每日一次、每日两次、每日三次等施用。在一个方面，药物组合物提供有效量的(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐(例如(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐)的结晶形式，从而使得能够每日一次给药。
剂量含量
在某些实施方案中，药物组合物中(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐(例如(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐)的结晶形式的量为约1mg至约1.5g/剂量、1mg至约1g/剂量、或约1mg至约1g/剂量。
在某些实施方案中，药物组合物中(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐(例如(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐)的结晶形式的量为约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg、约600mg、约610mg、约620mg、约630mg、约640mg、约650mg、约660mg、约670mg、约680mg、约690mg、约700mg、约710mg、约720mg、约730mg、约740mg、约750mg、约760mg、约770mg、约780mg、约790mg、约800mg、约810mg、约820mg、约830mg、约840mg、约850mg、约860mg、约870mg、约880mg、约890mg、约900mg、约910mg、约920mg、约930mg、约940mg、约950mg、约960mg、约970mg、约980mg、约990mg或约1000mg。
在一个实施方案中，期望的剂量方便地以单一剂量或分开剂量同时(或在短时间段内)或以适当间隔提供，例如每天两次、三次、四次或更多次分剂量。
在一个实施方案中，适于(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐(例如(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐)的结晶形式的每日剂量为约0.01至约30mg/kg体重。在其它实施方案中，剂型中活性成分的每日剂量或量低于或高于本申请所指示的范围。
给药方法和治疗方案
在一个实施方案中，施用本申请所述的包含(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐(例如(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐)的结晶形式的药物组合物以用于预防性和/或治疗性处置。在治疗性应用中，将组合物以足以治愈或至少部分阻止疾病或病症的至少一种症状的量施用给已患该疾病或病症的患者。在某些实施方案中，对于此用途有效的量取决于疾病或病症的严重程度和病程、先前疗法、患者的健康状况、体重以及对药物的反应和/或治疗医师的判断。
在预防性应用中，向易受特定疾病、障碍或病症的影响或以其它方式处于特定疾病、障碍或病症的风险中的患者施用本申请所述的包含(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐(例如(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐)的结晶形式的药物组合物。此量被定义为“预防有效量或剂量”。在此用途中，准确量还取决于患者的健康状况、体重等。当用于患者中时，对于此用途的有效量将取决于疾病、障碍或病症的严重程度和病程、先前疗法、患者的健康状况以及对药物的反应、以及治疗医师的判断。
在某些实施方案中，施用如本申请所述的化合物、组合物或疗法包括长期施用。在某些实施方案中，长期施用包括施用达延长的时期(包括例如贯穿患者生命持续时间)以改善或以其它方式控制或限制患者疾病或病症的症状。在一些实施方案中，长期施用包括每日施用。
在一些实施方案中，本申请所述的化合物、组合物或疗法的施用是连续给予。在可选择的实施方案中，可将所施用药物的剂量暂时减少或暂时中止一段时间(即，“休药期”)。休药期的长度可在2天至1年之间变化，包括(仅以举例的方式)2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天和365天。休药期期间的剂量降低为10％-100％，包括(仅以举例的方式)10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。
在患者病症出现改善后，视需要施用保持剂量。随后，在具体实施方案中，可根据症状将施用剂量或频率或二者降低到使改善的疾病、障碍或病症得以保持的水平。然而，在某些实施方案中，任一症状复发时，患者需要长期间歇治疗。
对应于此量的给定药物的量取决于诸如以下的因素而变化：特定化合物、疾病病症及其严重程度、需要治疗的受试者或宿主的特性(例如，体重、性别)，但也可根据该病例相关的特定情况来确定，包括例如所施用的具体药物、施用途径、所治疗的病症以及所治疗的受试者或宿主。
组合治疗
在某些情形下，适合与另一治疗剂组合施用(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐(例如(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐)的结晶形式。
在一个实施方案中，本申请所述的组合物和方法也可结合其它针对其抵抗所治疗病症的特定效用而选择的治疗剂来使用。一般地，本申请所述的组合物以及在采用组合疗法的实施方案中的其它药物不必在同一药物组合物中施用，并且由于物理和化学特征不同而通过不同途径施用。在一个实施方案中，根据既定方案进行初始施用，然后基于所观察到的效应来进一步改变剂量、施用方式和施用时间。
在各种实施方案中，将(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐(例如(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐)的结晶形式共同地(例如，同时、基本上同时或在同一治疗方案内)或依次施用，这取决于疾病的性质和患者的病症。在某些实施方案中，基于对所治疗疾病和患者的病症的评价来确定治疗方案期间各治疗剂的施用顺序和施用重复次数。
对于本申请所述的组合疗法而言，共同施用的化合物的剂量取决于所用共同施用药物的类型、所用具体药物、所治疗疾病或病症等而有所变化。
所述组合的单独化合物是在独立或组合的药物制剂中依次或同时施用。在一个实施方案中，单独化合物将在组合的药物制剂中同时施用。本领域技术人员将了解已知治疗剂的适当剂量。
本申请所提及的组合方便地提供从而以连同药用稀释剂或载体的药物组合物的形式使用。
试剂盒/制品
本申请还描述了试剂盒/制品用于在本申请所述用途的治疗方法中使用。所述试剂盒包括任选地经间隔以容纳一个或多个剂量的(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐(例如(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐)的结晶形式的药物组合物的载体、包装或容器以用于本申请所述的方法中。本申请所提供的试剂盒含有包装材料。用于包装药物产品中的包装材料包括但不限于例如美国专利5,323,907中所述的那些。药物包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶、管、袋、容器、瓶以及任何适于所选制剂及预期的施用和治疗方式的包装材料。设想了(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐(例如(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐)的结晶形式和组合物的宽泛系列的制剂，同样设想了针对将受益于利用ER调节剂治疗的任何疾病、障碍或病症的各种治疗。
例如，一种或多种容器包含任选地呈组合物形式或与本申请所公开的另一药物组合的(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐(例如(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐)的结晶形式。所述试剂盒任选地包括与其在本申请所述方法中的使用有关的辨识说明或标签或说明书。
试剂盒通常包括列出内容物的标签和/或使用说明书，以及具有使用说明的包装插页。通常还包括一套说明书。
在一个实施方案中，标签在容器上或与该容器相联。在一个实施方案中，当构成标签的字母、数字或其它符号附着、模制或蚀刻到容器本身中时，标签在容器上；当还容纳容器的贮器或载体内存在标签(例如，作为包装插页)时，标签与容器相联。在一个实施方案中，标签用于指示各内容物是针对具体治疗应用而使用。标签还指示内容物诸如在本申请所述的方法中的使用说明。
在某些实施方案中，药物组合物在包装或分配器装置中提供，该包装或分配器装置含有一个或多个含有本申请所提供化合物的单位剂型。包装例如含有金属或塑料箔，诸如泡罩包装。在一个实施方案中，该包装或分配器装置附带有施用说明书。在一个实施方案中，该包装或分配器还附带有与容器相联的监管药物制造、使用或销售的政府机构所规定形式的注意事项，该注意事项反映该机构对用于人类或兽医施用的药物形式的批准。例如，该注意事项为美国食品药品管理局对于处方药物批准的标签或批准的产品插页。在一个实施方案中，还制备了配制在相容性药物载体中的含有(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐(例如(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐)的结晶形式的组合物，将其置于适当容器中，并贴上标签以便对所指示病症进行治疗。
实施例
实施例1:(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)
苯基)丙烯酸的盐形式
将(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸(约50mg)称入48x 4mL闪烁瓶中。然后将12个样品溶于最小量的50℃(乙酸乙酯(EtOAc)、二噁烷和异丙醇(IPA))或65℃(对于乙腈(MeCN))的4种溶剂中的一种。然后在50℃或65℃振摇样品30分钟以达到游离酸的完全溶解，之后往各样品瓶中加入1.1当量的12种储备碱溶液或未加水碱中的一种。然后在目视检查之前将样品熟化过夜，之后冷却至5℃且保持6小时。室温(RT)蒸发任何澄清溶液直至沉淀形成。在蒸发过程未观察到固体时，往样品中加入反溶剂，然后在真空过滤之前熟化(8小时RT–50℃循环，持续7天)。
所选择的碱包括氢氧化钾(4M水溶液)、氢氧化钠(4M水溶液)、L-精氨酸(2M水溶液)、氢氧化钙、氢氧化镁、胆碱、L-赖氨酸一水合物(2M水溶液)、乙二胺、羟基乙基吡咯烷、氢氧化铵、N-甲基葡萄糖胺(2M水溶液)和氨丁三醇(2M水溶液)。
制备了(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的多种稳定的结晶盐。大多数盐证实溶解度<1mg/mL。呈现较高水溶解度的盐包括胆碱盐、钾盐和N-甲基葡萄糖胺盐。一些制备的(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸盐形式的结晶性和溶解度概述在下表中提供：
表1.制备的(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸盐形式的结晶性和溶解度
| 抗衡离子 | 溶剂 | 结晶 | 溶解度(mg/mL) |
| 胆碱 | 二噁烷(5体积) | 是 | 8.57 |
| 胆碱 | 乙酸乙酯(10体积) | 是 | 9.32 |
| 乙二胺 | 乙酸乙酯(10体积) | 是 | 0.91 |
| 羟基乙基吡咯烷 | 乙酸乙酯(10体积) | 是 | <0.0001 |
| 氨丁三醇 | 乙酸乙酯(10体积) | 是 | 0.24 |
| 氢氧化钙 | IPA(5体积) | 是 | 0.002 |
| 氢氧化镁 | IPA(5体积) | 是 | 0.75 |
| 氢氧化钾 | MeCN(300体积) | 是 | 10.17 |
| L-精氨酸 | MeCN(300体积) | 是 | 0.8 |
| 胆碱 | MeCN(300体积) | 是 | 9.21 |
| 乙二胺 | MeCN(300体积) | 是 | 0.21 |
| N-甲基葡萄糖胺 | MeCN(300体积) | 是 | 10.63 |
| 氨丁三醇 | MeCN(300体积) | 是 | 0.82 |
实施例2:(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)
苯基)丙烯酸的NMG盐的制备
室温将(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸(50.0g，111.9mmol)和丙酮(560mL，HPLC级)装入配备有机械搅拌器、回流冷凝器、内部温度计和N2入口的2L 3颈圆底烧瓶中。剧烈搅拌所得淡黄色溶液并在水浴中加热至50℃(内部温度)。50℃通过注射器将N-甲基葡萄糖胺(也称作N-甲基-D-葡萄糖胺、NMG、葡甲胺或(2R,3R,4R,5S)-6-(甲基氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇)(37.3mL的3M水溶液，111.9mmol)经10分钟滴加至反应混合物，导致形成烧瓶侧边附有油状残留物的悬浮液。50℃剧烈搅拌悬浮液30分钟，之后伴随搅动经2小时缓慢冷却至室温。室温搅拌悬浮液16小时。过滤反应混合物，用丙酮(100mL，HPLC级)洗涤所收集固体并真空干燥，得到灰白色固体状的(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐(65.1g，91％)。
在可替换的实施方案中，60℃将(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸(1.0当量)溶于总共4.5体积甲醇中。50℃将N-甲基-D-葡萄糖胺(1.3当量)溶于1.5体积纯净水中。然后在60℃将一半N-甲基-D-葡萄糖胺溶液加至所述(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的甲醇溶液，并用之前分离的(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐(形式1)对所述混合物种晶。然后在60℃经60分钟加入剩余N-甲基-D-葡萄糖胺溶液。然后在保持内部温度50℃的情况下另外搅拌反应混合物至少60分钟，接着经至少8小时将其冷却至内部温度为10℃。然后进一步搅拌混合物至少1小时。然后滤出悬浮液，用10℃甲醇(2x 2v)洗涤经分离固体，并在120℃干燥所述固体直至甲醇含量≤3000ppm。
实施例3:无定形(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-
烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐的制备
通过由水中冻干(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐以制备无定形(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐。观察到所得物质为白色固体，通过XRPD分析证实其为无定形形式。
实施例4:(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)
苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐结晶形式的制备
形式1
熟化
将(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐(约25mg)称入1.5mL小瓶中。然后在室温加入适量溶剂(500μL)以生成悬浮液。适当的溶剂包括1,4二噁烷、甲苯、叔丁基甲基醚(TBME)、四氢萘、苯甲醚、乙酸丁酯、乙酸乙酯，乙酸异丙酯、异丙醇(IPA)、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二氯甲烷(DCM)、甲基异丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈和硝基甲烷。此外，在进一步的情况下使用MIBK、甲醇和含有5％水的乙腈。然后将所得悬浮液置于平台震荡培养箱(Heidolph Titramax/Inkubator 1000)中并在震荡下经受一系列室温至50℃的加热-冷却循环(8小时循环：加热至50℃且保持4小时，然后冷却至室温达另外的4小时)直至7天以获得结晶固体。通过XRPD分析证实所得固体为(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐的形式1。
在其它实施方案中，将无定形(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐(约25mg)称入1.5mL小瓶中。加入500μL THF(含有或不含有5％水)。然后将所得悬浮液置于平台震荡培养箱(HeidolphTitramax/Inkubator 1000)中并在震荡下经受一系列室温至50℃的加热-冷却循环(8小时循环：加热至50℃且保持4小时，然后冷却至室温达另外的4小时)直至7天以获得油状物。加入250μL反溶剂(加入庚烷)并使溶液在震荡下经受另一系列室温至50℃的加热-冷却循环(8小时循环：加热至50℃且保持4小时，然后冷却至室温达另外的4小时)7天。通过XRPD分析证实所得固体为(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐的形式1。
缓慢蒸发
用500μL甲醇(含有或不含有5％水)或1500μL乙腈溶解无定形(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐(约25mg)。室温缓慢蒸发所述溶液以提供结晶固体，通过XRPD分析证实其为(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐的形式1。
在一些实施方案中，用500μL THF或1,4-二噁烷(含有5％水)溶解无定形(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐(约25mg)。室温缓慢蒸发所述溶液以提供油状物。然后加入250μL反溶剂(庚烷)并接着将其置于熟化循环直至7天。熟化循环由8小时循环组成：加热至50℃且保持4小时，然后冷却至室温达另外的4小时。获得结晶固体，且通过XRPD分析证实所得固体为(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐的形式1。
冷却
通过加热甲醇(100μL)中的(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐至65℃，制备无定形(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐的超饱和溶液。若有必要提供澄清溶液，则进行热过滤。然后将溶液置于4℃的16小时初始冷却期，之后在-20℃过夜冷却。若未观察到固体，则接着加入10μL反溶剂例如庚烷，并将溶液在-20℃进一步冷却额外的24小时。通过XRPD分析证实所得固体为(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐的形式1。
通过实施例2中描述的步骤也制备了形式1。
在40℃、75％相对湿度或25℃、96％相对湿度保持7天，形式1通过XRPD分析未显示出可见变化。
模式2
用100μL DMSO(含有或不含有5％水)溶解无定形(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐(约25mg)。室温缓慢蒸发溶液以提供油状物。然后加入250μL反溶剂(庚烷)并接着经受熟化循环直至7天。熟化循环由8小时循环组成：加热至50℃且保持4小时，然后冷却至室温达另外的4小时。获得结晶固体，且通过XRPD分析证实所得固体为(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐的模式2。
在一些实施方案中，从30mL水冻干约1.5g(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐以得到无定形(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐。往无定形(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐中加入20mL庚烷(反溶剂)和100μL二甲基亚砜(DMSO)。然后将所得悬浮液置于平台震荡培养箱(Heidolph Titramax/Inkubator 1000)中并在震荡下经受一系列室温至50℃的加热-冷却循环(8小时循环：加热至50℃且保持4小时，然后冷却至室温达另外的4小时)7天。通过XRPD分析证实所得固体为(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐的模式2。
随后研究证实模式2是DMSO溶剂化物。1H NMR分析证实(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐的模式2中存在DMSO。当将模式2加热至110℃且保持10min并通过1H NMR再分析时，仍然存在0.7当量的DMSO。40℃/75％RH储存7天后，XRPD分析显示模式2已转化为形式1，且随后的1H NMR分析证实不再存在DMSO。
实施例5:X-射线粉末衍射(XRPD)
X-射线粉末衍射图在Bruker AXS C2GADDS或Bruker AXS D8Advance衍射仪上收集。
Bruker AXS C2 GADDS
X-射线粉末衍射图在使用Cu Ka辐射(40kV，40mA)、自动化XYZ平台、用于自动定位样品的激光视频显微镜及HiStar二维区域检测器的Bruker AXS C2GADDS衍射仪上收集。X-射线光学构件由耦合有0.3mm的针孔准直器的单一多层镜组成。样品上光束发散度(即X-射线束的有效大小)为大约4mm。采用θ-θ连续扫描模式，并且样品-检测器距离为20cm，从而得到3.2°–29.7°的有效2θ范围。通常会将样品暴露于X-射线束120秒。用于数据收集的软件为WNT 4.1.16的GADDS，并且数据使用Diffrac PlusEVA v 11.0.0.2或v13.0.0.2分析并给出。
使用原样而未加研磨的粉末，将在环境条件下运行的样品制备为平板试样。在载玻片上轻轻按压大约1-2mg样品以获得平坦表面。
将在非环境条件下运行的样品安装在具有导热化合物的硅晶片上。然后，将样品以约10℃/min-1加热至适当温度，随后将其等温保持2分钟，之后开始数据收集。
Bruker AXS D8 Advance
X-射线粉末衍射图在Bruker D8衍射仪上使用Cu Ka辐射(40kV，40mA)、θ-2θ测角计以及V4发散度与接收狭缝、Ge单色器及Lynxeye检测器来收集。该仪器使用经验证的刚玉标准品(NIST 1976)进行性能检查。用于数据收集的软件是Diffrac Plus XRD Commanderv2.5.0，并且数据使用Diffrac Plus EVA v 11.0.0.2或v 13.0.0.2分析并给出。将样品作为使用粉末的平板试样在环境条件下运行。将样品轻轻装入在经抛光、零背景(510)硅晶片中切出的腔体中。使样品在分析期间于其自身平面内旋转。数据收集的详情如下：
·角度范围：2至42°2θ
·步长：0.05°2θ
·收集时间：0.5s.步-1
形式1
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐的形式1的X-射线粉末衍射图显示于图1中。特征峰包括4.7±0.1°2-θ、9.4±0.1°2-θ、12.3±0.1°2-θ、14.1±0.1°2-θ、17.3±0.1°2-θ、18.7±0.1°2-θ、19.9±0.1°2-θ、20.2±0.1°2-θ、21.5±0.1°2-θ、24.3±0.1°2-θ、24.7±0.1°2-θ。
模式2
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐的模式2的X-射线粉末衍射图显示于图4中。特征峰包括4.1±0.1°2-θ、8.3±0.1°2-θ、12.4±0.1°2-θ、16.6±0.1°2-θ、19.4±0.1°2-θ、20.1±0.1°2-θ、20.6±0.1°2-θ、21.9±0.1°2-θ、23.0±0.1°2-θ、25.0±0.1°2-θ。
实施例6:差示扫描量热法(DSC)及热重量分析(TGA)
DSC数据在配备有50位自动进样器的TA Instruments Q2000上收集。使用蓝宝石进行热容量的校准，并使用经验证的铟进行能量和温度的校准。通常将针孔型铝盘中的0.5-3mg各样品以10℃/min从25℃加热至275℃。在样品上保持50mL/min的干燥氮气吹扫。使用2℃/min的基本加热速率和±0.318℃(幅度)/60秒(周期)的温度调节参数来进行温度调节型DSC。仪器控制软件是Q Series v2.8.0.392的Advantage和Thermal Advantagev4.8.3，并且使用Universal Analysis v4.4A来分析数据。
TGA数据在配备有16位自动进样器的TA Instruments Q500TGA上收集。使用经验证的铝镍合金和镍对仪器进行温度校准。通常，将5-10mg各样品加载至预去皮的铝DSC盘上，并将其以10℃/min从环境温度加热至350℃。在样品上保持60mL/min的氮气吹扫。仪器控制软件是Q Series v2.8.0.392的Advantage和Thermal Advantage v4.8.3，并且使用Universal Analysis v4.4A来分析数据。
形式1
通过DSC和TGA分析(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐的形式1的样品，且热分析图分别在图2和图3中示出。形式1的DSC分析显示出在约149℃起始的吸热(熔融)。TGA分析显示出分解前2.2％w/w的单一重量损失。在一些实施方案中，静态稳定性实验显示经40℃高湿度条件下长期储存后通过XRPD未观察到可见变化。
模式2
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐的模式2是DMSO溶剂化物。通过DSC和TGA分析模式2的样品，且热分析图分别在图5和图6中示出。TGA分析显示出3.1％w/w的单一重量损失，其与通过DSC观察到的121℃吸热(熔融)相关。
实施例7:重量分析蒸汽吸附(GVS)
吸附等温线使用由DVS Intrinsic控制软件v1.0.0.30控制的SMS DVS Intrinsic水分吸附分析仪获得。通过仪器控制将样品温度保持在25℃。通过混合干燥氮气流与湿氮气流(总流速为200mL/min)来控制湿度。通过定位于样品附近的经校准Rotronic探针来测量相对湿度(动态范围为1.0-100％RH)。通过微量天平(精度为±0.005mg)持续监测随％RH变化的样品重量变化(质量松弛)。
通常，将5-20mg的样品在环境条件下置于去皮的不锈钢网篮中。样品是在40％RH和25℃(典型室内条件)加载和卸载的。如下文所概述(2次扫描得到1个完整周期)进行水分吸附等温线。标准等温线在25℃在0-90％RH范围内以10％RH间隔进行。在Microsoft Excel中使用DVS分析套件v6.0.0.7进行数据分析。
表2.SMS DVS Intrinsic实验的方法参数
完成等温线后回收样品并通过XRPD进行再分析。
形式1
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐的形式1的GVS分析显示0-90％RH之间约4.75％的质量吸收，无迟滞现象，且在>80％RH观察到水摄取率增加。未观察到物质在GVS分析后的XRPD图有所变化，这表明形式1在GVS条件下稳定。
未观察到形式1在25℃和96％RH储存7天之前和之后的XRPD图有所不同。此外，未观察到形式1在40℃和75％RH储存7天之前和之后的XRPD图有所不同。这些结果表明形式1在这些条件下稳定。
实施例8:通过卡尔·费歇尔滴定(KF)测定水
各样品的水含量使用Hydranal Coulomat AG烘箱试剂和氩气吹扫在具有851Titrano电量计的150℃Metrohm 874烘箱样品处理器上测量。将称取的固体样品引入密封的样品瓶中。每次滴定使用大约10mg样品，并进行双重测定。
在一些实施方案中，观察到(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐的形式1的水含量为2.2％(w/w)。
实施例9:热力学水溶解度
水溶解度通过将足够的化合物悬浮于水中以得到最大终浓度≥10mg/mL的母体游离形式的化合物来测定。将悬浮液在25℃平衡24小时，然后测量pH。然后将悬浮液过滤通过玻璃纤维C过滤器。然后通过适当系数如101稀释滤液。通过HPLC参考DMSO中大约0.25mg/mL的标准溶液进行定量。进样不同体积的标准溶液、经稀释及未经稀释的样品溶液。使用通过在与标准进样的主峰相同的保留时间处发现的峰的积分所确定的峰面积来计算溶解度。
表3.用于溶解度测量的HPLC方法参数
在配备有二极管阵列检测器的Agilent HP1100系列系统上且使用ChemStation软件vB.02.01-SR1来进行分析。
观察到(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐的形式1的饱和水溶液具有15.77mg/mL的水溶解度，且pH为约5.45。
实施例10:化学纯度测定
纯度分析是在配备有二极管阵列检测器的Agilent HP1100系列系统上且使用ChemStation软件vB.02.01-SR1使用以下详述的方法来进行：
表4.用于化学纯度测定的HPLC方法参数
发现(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐的样品纯度大于95％。在一些实施方案中，发现(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐的样品纯度大于95％、大于96％、大于97％、大于98％或大于99％。
实施例11:药物组合物
胶囊制剂
在一个实施方案中，采用以下成分制备结晶(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐的胶囊制剂以用于给药至人类：
表5.胶囊制剂的组分
制备胶囊中的结晶(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐的方法如下：称取所需量的(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐，将其加至适当大小的胶囊中，并封闭胶囊。
本申请所述的实施例和实施方案是示例性的，并且针对本领域技术人员所建议的各种修饰或改变应包括在本公开内。如本领域技术人员将会了解的，上述实施例中列出的具体组分可被替换为其它功能相当的组分，例如，稀释剂、粘合剂、润滑剂、填充剂等。
Claims (56)
1.(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的药用盐，其中所述药用盐是结晶形式。
2.权利要求1的药用盐，其中所述药用盐是钾盐、镁盐、L-精氨酸盐、胆碱盐、乙二胺盐、N-甲基葡萄糖胺盐、氨丁三醇盐或羟基乙基吡咯烷盐。
3.权利要求1的药用盐，其中所述药用盐是N-甲基葡萄糖胺盐。
4.(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐的结晶形式1，其特征在于具有：
(a)与图1中所示基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
(b)在4.7±0.1°2-θ、9.4±0.1°2-θ、12.3±0.1°2-θ、14.1±0.1°2-θ、17.3±0.1°2-θ、18.7±0.1°2-θ、19.9±0.1°2-θ、20.2±0.1°2-θ、21.5±0.1°2-θ、24.3±0.1°2-θ、24.7±0.1°2-θ处具有特征峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
(c)在40℃和75％RH储存至少一周后基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
(d)在25℃和96％RH储存至少一周后基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
(e)具有约149℃起始温度的吸热的DSC热分析图；
(f)与图2中所示基本上相似的DSC热分析图；
(g)具有观察到的2处重量损失，即30-86℃水损失和199-346℃降解的TGA热分析图；
(h)与图3中所示基本上相似的TGA热分析图；
(i)大于10mg/mL的观察到的水溶解度；
或
(j)它们的组合。
5.权利要求4的结晶形式，其中所述结晶形式具有与图1中所示基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
6.权利要求4的结晶形式，其中所述结晶形式具有在4.7±0.1°2-θ、12.2±0.1°2-θ、14.1±0.1°2-θ、17.2±0.1°2-θ、19.8±0.1°2-θ、20.1±0.1°2-θ、21.5±0.1°2-θ、24.7±0.1°2-θ处具有特征峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
7.权利要求4的结晶形式，其中所述结晶形式具有在40℃和75％RH储存至少一周后基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
8.权利要求4的结晶形式，其中所述结晶形式具有在25℃和96％RH储存至少一周后基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
9.权利要求4的结晶形式，其中所述结晶形式具有约149℃起始温度的吸热的DSC热分析图。
10.权利要求4的结晶形式，其中所述结晶形式具有与图2中所示基本上相似的DSC热分析图。
11.权利要求4的结晶形式，其中所述结晶形式具有观察到的2处重量损失，即30-86℃水损失和199-346℃降解的TGA热分析图。
12.权利要求4的结晶形式，其中所述结晶形式具有与图3中所示基本上相似的TGA热分析图。
13.权利要求4的结晶形式，其中所述结晶形式具有大于10mg/mL的观察到的水溶解度。
14.权利要求4的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于具有特性(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)和(i)。
15.权利要求4-14任一项的结晶形式，其中所述结晶形式获得自1,4-二噁烷、甲苯、叔丁基甲基醚(TBME)、四氢萘、苯甲醚、乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇(IPA)、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二氯甲烷(DCM)、甲基异丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈或硝基甲烷或其组合。
16.(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐的结晶模式2，其特征在于具有：
(a)与图4中所示基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
(b)在4.1±0.1°2-θ、8.3±0.1°2-θ、12.4±0.1°2-θ、16.6±0.1°2-θ、
19.4±0.1°2-θ、20.1±0.1°2-θ、20.6±0.1°2-θ、21.9±0.1°2-θ、23.0±0.1°2-θ、25.0±0.1°2-θ处具有特征峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
(c)在40℃和75％RH储存至少一周后与权利要求4的结晶形式1所观察到的基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
(d)具有约121℃起始温度的吸热的DSC热分析图；
(e)与图5中所示基本上相似的DSC热分析图；
(f)具有观察到的3处重量损失，即40-102℃、102-143℃和143-346℃降解的TGA热分析图；
(g)与图6中所示基本上相似的TGA热分析图；
或
(h)它们的组合。
17.权利要求16的结晶形式，其中所述结晶形式具有与图4中所示基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
18.权利要求16的结晶形式，其中所述结晶形式具有在4.1±0.1°2-θ、12.4±0.1°2-θ、16.6±0.1°2-θ、19.4±0.1°2-θ、21.9±0.1°2-θ处具有特征峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
19.权利要求16的结晶形式，其中所述结晶形式具有在40℃和75％RH储存至少一周后与权利要求4的结晶形式1所观察到的基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
20.权利要求16的结晶形式，其中所述结晶形式具有约121℃起始温度的吸热的DSC热分析图。
21.权利要求16的结晶形式，其中所述结晶形式具有与图5中所示基本上相似的DSC热分析图。
22.权利要求16的结晶形式，其中所述结晶形式具有观察到的3处重量损失，即40-102℃、102-143℃和143-346℃降解的TGA热分析图。
23.权利要求16的结晶形式，其中所述结晶形式具有与图6中所示基本上相似的TGA热分析图。
24.权利要求16的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于具有特性(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)和(g)。
25.权利要求16-24任一项的结晶形式，其中所述结晶形式获得自二甲基亚砜。
26.权利要求16-25任一项的结晶形式，其中所述结晶形式是二甲基亚砜溶剂化物。
27.药物组合物，其包含权利要求1-26任一项的结晶形式，以及选自药用载体、稀释剂和赋形剂的至少一种额外成分。
28.权利要求27的药物组合物，其中所述药物组合物是适于对哺乳动物口服给药的形式。
29.权利要求27的药物组合物，其中所述药物组合物是口服固体剂型。
30.权利要求27的药物组合物，其中所述药物组合物是片剂、胶囊或丸剂形式。
31.权利要求27-30任一项的药物组合物，其中所述药物组合物包含约0.5mg至约1000mg的结晶(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐。
32.无定形形式的(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐。
33.药物组合物，其包含无定形(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐，以及选自药用载体、稀释剂和赋形剂的至少一种额外成分。
34.权利要求33的药物组合物，其中所述药物组合物是适于对哺乳动物口服给药的形式。
35.权利要求33的药物组合物，其中所述药物组合物是口服固体剂型。
36.权利要求33的药物组合物，其中所述药物组合物是片剂、胶囊或丸剂形式。
37.权利要求33-36任一项的药物组合物，其中所述药物组合物包含约0.5mg至约1000mg的无定形(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐。
38.权利要求1-3任一项的药用盐在治疗哺乳动物的癌症中的用途。
39.权利要求4-26任一项的结晶(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐在治疗哺乳动物的癌症中的用途。
40.权利要求27-31或33-37任一项的药物组合物在治疗哺乳动物的癌症中的用途。
41.无定形(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐在治疗哺乳动物的癌症中的用途。
42.权利要求38-41任一项的用途，其中所述癌症顺应于用雌激素受体调节剂的治疗。
43.权利要求38-42任一项的用途，其中所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肺癌或子宫癌。
44.治疗哺乳动物的癌症的方法，其包括将权利要求1-3任一项的药用盐给药至有此需要的哺乳动物。
45.治疗哺乳动物的癌症的方法，其包括将权利要求4-26任一项的结晶(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐给药至有此需要的哺乳动物。
46.治疗哺乳动物的癌症的方法，其包括将权利要求27-31或33-37任一项的药物组合物给药至有此需要的哺乳动物。
47.治疗哺乳动物的癌症的方法，其包括将无定形(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐给药至有此需要的哺乳动物。
48.权利要求44-47任一项的方法，其中所述癌症顺应于用雌激素受体调节剂的治疗。
49.权利要求44-48任一项的方法，其中所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肺癌或子宫癌。
50.权利要求1-3任一项的药用盐，其用于治疗哺乳动物的癌症。
51.权利要求4-26任一项的结晶(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐，其用于治疗哺乳动物的癌症。
52.权利要求27-31或33-37任一项的药物组合物，其用于治疗哺乳动物的癌症。
53.无定形(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸N-甲基葡萄糖胺盐，其用于治疗哺乳动物的癌症。
54.用于权利要求50-53任一项所述用途的化合物，其中所述癌症顺应于用雌激素受体调节剂的治疗。
55.用于权利要求50-53任一项所述用途的化合物，其中所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肺癌或子宫癌。
56.如本申请所述的本发明。
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