JP2016540767A - 局所進行性又は転移性エストロゲン受容体陽性乳がんの治療のためのエストロゲン受容体調節因子 - Google Patents

局所進行性又は転移性エストロゲン受容体陽性乳がんの治療のためのエストロゲン受容体調節因子 Download PDF

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Abstract

ここに記載されるものは局所進行性又は転移性エストロゲン受容体陽性乳がんを治療する方法である。

Description

（クロスリファレンス）
この出願は、その各々の全体が出典明示によりここに援用される２０１４年４月１８日出願の米国仮出願第６１／９８１６７２号及び２０１３年１２月６日出願の米国仮出願第６１／９１３１６７号の優先権を主張する。
（発明の分野）
ここに記載されるのは、エストロゲン受容体調節因子（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩を用いての女性における局所進行性又は転移性エストロゲン受容体陽性乳がんの治療方法である。
乳がんは最も一般的ながんの形態であり、世界中の女性におけるがん死亡の主因である。
一態様では、ここに記載されるのは、閉経後女性における局所進行性又は転移性エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんを治療する方法において、治療を必要とする閉経後女性に治療的有効量の（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法である。
幾つかの実施態様では、乳がんは局所進行性又は転移性エストロゲン受容体陽性，ヒト上皮増殖因子受容体２陰性（ＨＥＲ２−）乳がんである。
幾つかの実施態様では、閉経後女性における乳がんは、一回だけの以前の治療の後、再発し又は進行している。幾つかの実施態様では、閉経後女性における乳がんは、一又は複数の以前の治療の後、再発し又は進行している。幾つかの実施態様では、閉経後女性における乳がんは、一を超える以前の治療後、再発し又は進行している。幾つかの実施態様では、以前の治療はアロマターゼ阻害剤である。幾つかの実施態様では、以前の治療はフルベストラントである。
幾つかの実施態様では、閉経後女性における乳がんは、内分泌療法の実施下で過去に進行している。幾つかの実施態様では、局所進行性乳がんは、ＥＲ＋乳がんに対する６ヶ月を超える内分泌療法の後に進行している。幾つかの実施態様では、転移性乳がんは、ＥＲ＋乳がんに対する６ヶ月を超える内分泌療法の後に進行している。
幾つかの実施態様では、閉経後女性における乳がんは、アロマターゼ阻害剤での治療の実施下で過去に進行している。幾つかの実施態様では、アロマターゼ阻害剤は、アミノグルテチミド、テストラクトン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、ホルメスタン，ファドロゾール、４−ヒドロキシアンドロステンジオン、１，４，６−アンドロスタトリエン−３，１７−ジオン、又は４−アンドロステン−３，６，１７−トリオンである。幾つかの実施態様では、アロマターゼ阻害剤は、アナストロゾール、レトロゾール、又はエキセメスタンである。幾つかの実施態様では、アロマターゼ阻害剤はアナストロゾールである。幾つかの実施態様では、アロマターゼ阻害剤はレトロゾールである。幾つかの実施態様では、アロマターゼ阻害剤はエキセメスタンである。
幾つかの実施態様では、乳がんは、治癒目的の切除又は放射線療法に適していない。
幾つかの実施態様では、乳がんは、エストロゲン受容体陽性乳がんに対する少なくとも６ヶ月の内分泌療法の後に進行している。
幾つかの実施態様では、閉経後女性における乳がんは、カペシタビン、タモキシフェン、エベロリムス、又はフルベストラントでの治療の実施下で過去に進行している。幾つかの実施態様では、閉経後女性における乳がんは、フルベストラントでの治療の実施下で過去に進行している。
他の態様では、ここに記載されるものは、抗エストロゲン療法後に疾患進行を伴う閉経後女性においてホルモン受容体陽性転移性乳がんを治療する方法において、治療を必要とする閉経後女性に治療的有効量の（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法である。幾つかの実施態様では、ホルモン受容体陽性転移性乳がんはエストロゲン受容体陽性転移性乳がんである。幾つかの実施態様では、エストロゲン受容体陽性転移性乳がんはヒト上皮増殖因子受容体２陰性（ＨＥＲ２−）乳がんである。幾つかの実施態様では、閉経後女性における乳がんは、一回だけの以前の治療の後、再発し又は進行している。幾つかの実施態様では、閉経後女性における乳がんは、一又は複数の以前の治療の後、再発し又は進行している。幾つかの実施態様では、閉経後女性における乳がんは、一を超える以前の治療後、再発し又は進行している。幾つかの実施態様では、閉経後女性における乳がんは、内分泌療法の実施下で過去に進行している。幾つかの実施態様では、局所進行性乳がんＥＲ＋乳がんに対する６ヶ月を超える内分泌療法の後に進行している。幾つかの実施態様では、転移性乳がんは、ＥＲ＋乳がんに対する６ヶ月を超える内分泌療法の後に進行している。幾つかの実施態様では、閉経後女性における乳がんは、アロマターゼ阻害剤での治療の実施下で過去に進行している。幾つかの実施態様では、アロマターゼ阻害剤は、アミノグルテチミド、テストラクトン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、ホルメスタン，ファドロゾール、４−ヒドロキシアンドロステンジオン、１，４，６−アンドロスタトリエン−３，１７−ジオン、又は４−アンドロステン−３，６，１７−トリオンである。幾つかの実施態様では、アロマターゼ阻害剤は、アナストロゾール、レトロゾール、又はエキセメスタンである。幾つかの実施態様では、乳がんは、治癒目的の切除又は放射線療法に適していない。幾つかの実施態様では、乳がんは、エストロゲン受容体陽性乳がんに対する少なくとも６ヶ月の内分泌療法の後に進行している。幾つかの実施態様では、閉経後女性における乳がんは、カペシタビン、タモキシフェン、エベロリムス、又はフルベストラントでの治療の実施下で過去に進行している。幾つかの実施態様では、閉経後女性における乳がんは、フルベストラントでの治療の実施下で過去に進行している。
他の態様では、ここに記載されるものは、閉経後女性における局所進行性又は転移性エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんを治療する方法において、（ａ）ＥＲ＋乳がん腫瘍を特定するために乳がんを持つ閉経後女性の乳がん腫瘍のＥＲ状態を決定する工程；及び（ｂ）ＥＲ＋乳がん腫瘍を有する閉経後女性に治療的有効量の（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む方法である。幾つかの実施態様では、決定工程は、ＥＲに選択的に結合する検出可能なトレーサーを使用する全身イメージングを含む。幾つかの実施態様では、検出可能なトレーサーは標識された１７β−エストラジオールである。幾つかの実施態様では、イメージングは陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）により、検出可能なトレーサーは１６α−１８Ｆ−フルオロ−１７β−エストラジオール（ＦＥＳ）である。
上記態様の幾つかの実施態様では、治療的有効量の（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩は、閉経後女性に経口的に投与される。
上記態様の幾つかの実施態様では、治療的有効量の（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩は、閉経後女性に毎日投与される。
上記態様の幾つかの実施態様では、治療的有効量の（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩は、連続した毎日の投与スケジュールで閉経後女性に経口的に投与される。
上記態様の幾つかの実施態様では、治療的有効量の（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩は、１日約５０ｍｇから１日約２０００ｍｇまでである。
上記態様の幾つかの実施態様では、治療的有効量の（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩は、１日約１００ｍｇから１日約２０００ｍｇまでである。
上記態様の幾つかの実施態様では、治療的有効量の（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩は、１日約１００ｍｇ、１日約２００ｍｇ、１日約３００ｍｇ、１日約４００ｍｇ、１日約５００ｍｇ、１日約６００ｍｇ、１日約７００ｍｇ、約１日８００ｍｇ、１日約９００ｍｇ、１日約１０００ｍｇ、１日約１１００ｍｇ、１日約１２００ｍｇ、１日約１３００ｍｇ、１日約１４００ｍｇ、１日約１５００ｍｇ、１日約１６００ｍｇ、１日約１７００ｍｇ、１日約１８００ｍｇ、１日約１９００ｍｇ、又は１日約２０００ｍｇである。
上記態様の何れかの幾つかの実施態様では、治療的有効量の（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩は、閉経後女性に１日１回投与される。
上記態様の何れかの幾つかの実施態様では、治療的有効量の（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩は、均等に分割された用量で閉経後女性に１日２回投与される。
上記態様の何れかの幾つかの実施態様では、治療的有効量の（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩は、均等に分割された用量で閉経後女性に１日３回投与される。
上記態様の何れかの幾つかの実施態様では、治療的有効量の（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩は、均等に分割された用量で閉経後女性に１日３回を越えて投与される。
上述の態様の何れかの幾つかの実施態様では、有効量の（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩は、（ｉ）１日１回；又は（ｉｉ）１日の期間にわたって複数回、投与される。幾つかの実施態様では、有効量の（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩は、１日１回、１日２回、１日３回又は１日４回、投与される。
上述の態様の何れかの幾つかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸は、摂食直後の状態の閉経後女性に投与される。
上述の態様の何れかの幾つかの実施態様では、有効量の（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩は、連続的に又は断続的に投与される。幾つかの実施態様では、有効量の（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩は、連続的に投与される。幾つかの実施態様では、有効量の（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩は、毎日投与される。
ここに記載された方法、使用及び組成物の他の目的、特徴及び利点は、次の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、本開示の精神及び範囲内での様々な変更と修正がこの詳細な説明から当業者には明らかであろうから、詳細な説明と特定の実施例は、特定の実施態様を示すが、単なる例として与えられていることは理解されるべきである。
乳がんは最も一般的ながんの形態であり、世界中の女性におけるがん死亡の主因である。全ての乳がんのおよそ８０％がエストロゲン受容体（ＥＲ）を発現し腫瘍増殖及び進行に対してエストロゲン受容体（ＥＲ）依存性である。エストロゲン活性及び／又は合成の調節はＥＲ陽性（ＥＲ＋）乳がんに罹患した閉経後女性における治療手段の頼みの綱である。しかしながら、タモキシフェン、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール及びエキセメスタン）及び完全ＥＲアンタゴニスト／分解剤（degrader）（例えば、フルベストラント）のような利用可能なホルモン療法の有効性にもかかわらず、多くの患者は最終的に再発し又はこれら薬剤に対して抵抗性を生じ、よって最適な疾患管理のための更なる治療を必要とする。而して、疾患進行を更に遅延させ、及び／又は現在利用可能なホルモン療法に対する抵抗性を克服し、最終的にＥＲ＋進行乳がんに罹患した閉経後女性の生存期間を延長させる増加した抗腫瘍活性を持つ新しいＥＲをターゲットとする治療法を開発する必要性がある。
アロマターゼ阻害剤又はタモキシフェンに対して不応性になるにもかかわらず、抵抗性腫瘍細胞の増殖及び生存はＥＲシグナル伝達に依存性のままである；よって、ＥＲ＋乳がんの患者は、以前のホルモン療法での進行後に第二／第三選択のホルモン療法に尚も応答しうる。幾つかの実施態様では、内分泌抵抗状態において、ＥＲはリガンド非依存的な形でシグナル伝達をしうる。幾つかの実施態様では、ＥＲ拮抗性プラス分解のような二重の作用機序を持つ薬剤が、リガンド依存性及び非依存性双方のＥＲシグナル伝達をターゲットとし、その結果として後期ＥＲ＋乳がんにおける治療成績を改善する潜在性を有している。
乳がんステージ
乳がんのステージは、多くの要因、例えば腫瘍のサイズ、がんがリンパ節に見出されているか、及びがんがどのくらい遠くまで広がっているかに基づく。ステージは、０、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶと番号が付され、ステージＩは最も進行していない段階であり、ステージＩＶは最も進行している。ステージ０は非浸潤性乳がんと考えられる。ステージＩ−ＩＩは早期乳がんと考えられる。ステージＩＩＩは局所進行性乳がんと考えられる。ステージＩＶは転移性乳がんと考えられる。これらの説明は乳がんのステージの大まかな説明であり、全ての可能性を含んでいない場合がある。
幾つかの実施態様では、ステージＩ、ＩＩＡ、及びＩＩＢ（そしてステージＩＩＩＡの幾つかのがん）は早期乳がんと考えられる。これらのステージでは、がんは乳房又は腋窩リンパ節（腕の下のもの）を越えて広がってはいない。
幾つかの実施態様では、局所進行性乳がんはステージＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ及びＩＩＩＣを含む。幾つかの実施態様では、ステージＩＩＩＡ乳がんは、腫瘍サイズは大きくないが、がんが多くの腋窩（腕の下）リンパ節又は胸骨近くのリンパ節まで広がっている例を含む。幾つかの他の実施態様では、ステージＩＩＡ乳がんは、腫瘍サイズは大きいがリンパ節への広がりが少ない例を含む。ステージＩＩＩＢは、腫瘍が胸壁又は乳房の皮膚まで広がり、リンパ節まで広がっているか又は広がっていない場合がある乳がんを類型化する。ステージＩＩＩＣは、リンパ節、鎖骨の下又は上、多くの腋窩（腕の下）リンパ節、又は胸骨近くのリンパ節まで広がっているがんを類型化する。腫瘍は任意のサイズでありうる。
ステージＩＶは、乳房から体の他の部分、例えば骨（骨への転移）又は肝臓、肺、又は脳（内臓転移）まで広がったがんである転移性乳がんを類型化する。
幾つかの実施態様では、ここに開示された方法は、局所進行性又は転移性ＥＲ＋乳がんに罹患した患者の治療をターゲットとする。幾つかの実施態様では、ＥＲ＋転移性乳がんはヒト上皮増殖因子受容体２陰性（ＨＥＲ２−）乳がんである。幾つかの実施態様では、乳がんは、一回だけの以前の治療の後、再発し又は進行している。幾つかの実施態様では、乳がんは、一又は複数の以前の治療の後、再発し又は進行している。幾つかの実施態様では、乳がんは、一を超える以前の治療後、再発し又は進行している。幾つかの実施態様では、乳がんは、内分泌療法の実施下で過去に進行している。幾つかの実施態様では、局所進行性乳がんは、ＥＲ＋乳がんに対する６ヶ月を超える内分泌療法の後に進行している。幾つかの実施態様では、転移性乳がんは、ＥＲ＋乳がんに対する６ヶ月を超える内分泌療法の後に進行している。幾つかの実施態様では、乳がんは、アロマターゼ阻害剤での治療の実施下で過去に進行している。幾つかの実施態様では、アロマターゼ阻害剤は、アミノグルテチミド、テストラクトン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、ホルメスタン、ファドロゾール、４−ヒドロキシアンドロステンジオン、１，４，６−アンドロスタトリエン−３，１７−ジオン、又は４−アンドロステン−３，６，１７−トリオンである。幾つかの実施態様では、アロマターゼ阻害剤は、アナストロゾール、レトロゾール、又はエキセメスタンである。幾つかの実施態様では、乳がんは、治癒目的の切除又は放射線療法には適していない。幾つかの実施態様では、閉経後女性における乳がんは、カペシタビン、タモキシフェン、エベロリムス、又はフルベストラントでの治療の実施下で過去に進行している。幾つかの実施態様では、閉経後女性における乳がんは、フルベストラントでの治療の実施下で過去に進行している。
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸は、低ナノモル強度でのエストロゲン受容体への結合に対してエストロゲンと競合する小分子非ステロイド性ＥＲαアンタゴニストである。タモキシフェンのような第一世代ＥＲアンタゴニストとは異なり、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸は、エストロゲンに対するＥＲの応答を完全にアンタゴナイズし、乳がん細胞株におけるＥＲ−αのプロテアソーム分解を誘導する。これら二連活性は、インビトロで乳がん細胞株においてＥＲ−標的遺伝子転写の完全な拮抗を生じさせる。該結果はＥＲシグナル伝達の強い阻害であり、ひいては乳腺腫瘍細胞増殖の阻害である。またＥＲアンタゴニスト及び分解剤であるフルベストラントとは異なり、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸は、非ステロイド系化学骨格を有しており、良好な経口バイオアベイラビリティを示す。
インビボで、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸は、ＥＲ＋乳がんのタモキシフェン感受性及びタモキシフェン耐性双方の異種移植モデルにおいて用量依存的な抗腫瘍活性を示した。全てのモデルにおいて、効果的な用量範囲は１０−１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、全ての用量は非常に良好な耐容性を示した。タモキシフェン耐性異種移植モデルにおける効力は、ＥＲ標的遺伝子に対する効果的なアンタゴニスト活性及びＥＲ−α腫瘍レベルの低下と相関していた。同様の転写及びＥＲ分解剤活性を示すにもかかわらず、フルベストラントはこれらのモデルにおいて（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸ほど効果的ではないようであった。
ここに開示されるのは、閉経後女性における局所進行性又は転移性エストロゲン受容体陽性乳がんの治療における（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩の使用である。幾つかの実施態様では、乳がんは、局所進行性又は転移性エストロゲン受容体陽性，ヒト上皮増殖因子受容体２陰性（ＨＥＲ２−）乳がんである。幾つかの実施態様では、閉経後女性における乳がんは、ホルモン療法の実施下で過去に進行している。幾つかの実施態様では、乳がんは、治癒目的の切除又は放射線療法に適していない。幾つかの実施態様では、乳がんは、エストロゲン受容体陽性乳がんに対する少なくとも６ヶ月の内分泌療法後に進行している。幾つかの実施態様では、閉経後女性における乳がんは、フルベストラントでの治療の実施下で過去に進行している。
他の態様では、ここに記載されるのは、抗エストロゲン療法後に疾患進行を伴う閉経後女性のホルモン受容体陽性転移性乳がんの治療における（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩の使用である。幾つかの実施態様では、ホルモン受容体陽性転移性乳がんはエストロゲン受容体陽性転移性乳がんである。幾つかの実施態様では、エストロゲン受容体陽性転移性乳がんはヒト上皮増殖因子受容体２陰性（ＨＥＲ２−）乳がんである。
幾つかの実施態様において、ここに開示されるのは、治療を必要とする閉経後女性の局所進行性又は転移性エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんの治療における（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩の使用である。幾つかの実施態様では、乳がんは、局所進行性又は転移性エストロゲン受容体陽性，ヒト上皮増殖因子受容体２陰性（ＨＥＲ２−）乳がんである。幾つかの実施態様では、閉経後女性における乳がんは、ホルモン療法の実施下で過去に進行している。幾つかの実施態様では、乳がんは、治癒目的の切除又は放射線療法には適していない。幾つかの実施態様では、乳がんは、エストロゲン受容体陽性乳がんに対する少なくとも６ヶ月の内分泌療法後に進行している。幾つかの実施態様では、閉経後女性における乳がんは、フルベストラントでの治療の実施下で過去に進行している。幾つかの実施態様では、閉経後女性における乳がんは、アロマターゼ阻害剤での治療の実施下で過去に進行している。幾つかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩は、経口投与に適している。幾つかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩は、５０ｍｇから２０００ｍｇの量である。幾つかの実施態様では、閉経後女性は摂食直後の状態にある。幾つかの実施態様では、乳がんのＥＲ＋状態は、検出可能なトレーサーとして１６α−１８Ｆ−フルオロ−１７β−エストラジオール（ＦＥＳ）を用いた陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）による全身イメージングによって決定される。
幾つかの実施態様において、ここに開示されるのは、治療を必要とする閉経後女性における局所進行性又は転移性エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんの治療のための医薬の製造における（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩の使用である。幾つかの実施態様では、乳がんは、局所進行性又は転移性エストロゲン受容体陽性，ヒト上皮増殖因子受容体２陰性（ＨＥＲ２−）乳がんである。幾つかの実施態様では、閉経後女性における乳がんは、ホルモン療法の実施下で過去に進行している。幾つかの実施態様では、乳がんは、治癒目的の切除又は放射線療法には適していない。幾つかの実施態様では、乳がんは、エストロゲン受容体陽性乳がんに対する少なくとも６ヶ月の内分泌療法後に進行している。幾つかの実施態様では、閉経後女性における乳がんは、フルベストラントでの治療の実施下で過去に進行している。幾つかの実施態様では、閉経後女性における乳がんは、アロマターゼ阻害剤での治療の実施下で過去に進行している。幾つかの実施態様では、医薬は経口投与に適している。幾つかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩は、５０ｍｇから２０００ｍｇまでの量である。幾つかの実施態様では、乳がんのＥＲ＋状態は、検出可能なトレーサーとして１６α−１８Ｆ−フルオロ−１７β−エストラジオール（ＦＥＳ）を用いた陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）による全身イメージングによって決定される。
幾つかの実施態様において、ここに開示されるのは、抗エストロゲン療法後に疾患進行を伴う閉経後女性におけるホルモン受容体陽性転移性乳がんの治療のための（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩の使用である。幾つかの実施態様では、ホルモン受容体陽性転移性乳がんはエストロゲン受容体陽性転移性乳がんである。幾つかの実施態様では、エストロゲン受容体陽性転移性乳がんはヒト上皮増殖因子受容体２陰性（ＨＥＲ２−）乳がんである。幾つかの実施態様では、閉経後女性における乳がんは、アロマターゼ阻害剤での治療の実施下で過去に進行している。幾つかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩は、経口投与に適している。幾つかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩は、５０ｍｇから２０００ｍｇまでの量である。幾つかの実施態様では、閉経後女性は摂食直後の状態にある。幾つかの実施態様では、乳がんのＥＲ＋状態は、検出可能なトレーサーとして１６α−１８Ｆ−フルオロ−１７β−エストラジオール（ＦＥＳ）を用いた陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）による全身イメージングによって決定される。
幾つかの実施態様において、ここに開示されるのは、抗エストロゲン療法後に疾患進行を伴う閉経後女性におけるホルモン受容体陽性転移性乳がんの治療のための医薬の製造において使用される（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩である。幾つかの実施態様では、ホルモン受容体陽性転移性乳がんはエストロゲン受容体陽性転移性乳がんである。幾つかの実施態様では、エストロゲン受容体陽性転移性乳がんはヒト上皮増殖因子受容体２陰性（ＨＥＲ２−） 乳がんである。幾つかの実施態様では、閉経後女性における乳がんは、アロマターゼ阻害剤での治療の実施下で過去に進行している。幾つかの実施態様では、医薬は経口投与に適している。幾つかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩は、５０ｍｇから２０００ｍｇまでの量である。幾つかの実施態様では、乳がんのＥＲ＋状態は、検出可能なトレーサーとして１６α−１８Ｆ−フルオロ−１７β−エストラジオール（ＦＥＳ）を用いた陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）による全身イメージングによって決定される。
幾つかの実施態様において、ここに開示されるのは、治療を必要とする閉経後女性における局所進行性又は転移性エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんの治療において使用される（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩である。
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸は米国特許出願公開第２０１３／０２３１３３３号に記載されている。
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の薬学的に許容可能な塩には、限定されないが、（１）薬学的に許容可能な無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸等と、あるいは有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸等と該化合物を反応させることによって形成される酸付加塩；（２）化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えばマグネシウム、又はカルシウム）、又はアルミニウムイオンによって置換されるときに形成される塩が含まれる。ある場合には、該化合物は、有機塩基、例えば限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンと配位する。別の場合では、ここでの化合物は、アミノ酸、例えば限定されないが、アルギニン、リジン等と塩を形成する。化合物と塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基には、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等が含まれる。
幾つかの用語
ここで使用される「がん」なる用語は、制御されない形で増殖し、ある場合には転移する（広がる）傾向にある細胞の異常増殖を指す。
ここで使用される「乳がん」なる用語は、組織学的又は細胞学的に確認された乳房の腺がんを指す。
「局所進行性乳がん」なる用語は、乳房中のがんが始まったところから体の他の部分ではなく近くの組織又はリンパ節まで広がったがんを指す。
「転移性乳がん」は、乳房から体の他の部分、例えば骨、肝臓、肺、又は脳に広がったがんを指す。転移性乳がんはまたステージＩＶ乳がんとも称される。
ここで使用される「有効量」又は「治療的有効量」なる用語は、治療されている疾患又は病態の症状の一又は複数をある程度まで軽減するであろう、投与される（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩の十分量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、又は原因の減少及び／又は軽減、あるいは生命システムの任意の他の所望される変化でありうる。
「連続した毎日の投与スケジュール」なる用語は、如何なる休薬期間も伴わない毎日の（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩の投与を指す。幾つかの実施態様では、連続した毎日の投与スケジュールは、毎日おおよそ同じ時間での毎日の（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む。
ここで使用される「治療する」、「治療している」又は「治療」なる用語は、疾患又は病態の少なくとも一の症状の緩和（alleviating）、軽減、又は寛解、更なる症状の予防、疾患又は病態の阻害、例えば疾患又は病態の発達の抑止、疾患又は病態の緩和（relieving）、疾患又は病態の退縮惹起、病態の進行の遅延化、疾患又は病態により引き起こされた状態の緩和、又は疾患又は病態の症状の停止を、予防的であれ及び／又は治療的であれ、含む。幾つかの実施態様では、治療は、無増悪生存期間を延ばすことを含む。幾つかの実施態様では、治療は、無病生存期間を延ばすことを含む。幾つかの実施態様では、治療は、他の治療選択肢と比較して疾患進行の相対的リスクを減少させることを含む。幾つかの実施態様では、他の治療選択肢は、限定されないがホルモン治療法（例えば、抗エストロゲン療法、例えばトモキシフェン（tomoxifen）及び／又はフルベストラント）を含む。
「無増悪生存期間」なる用語は、患者が疾患に罹患した状態で生きているが悪くはならない、がん等の疾患の治療中及び治療後の時間の量である。臨床試験では、無増悪生存期間を測定することは、治療が如何に良好に作用するかを見る一つの方法である。
「無病生存期間」（ＤＦＳ）なる用語は、患者ががんの如何なる徴候又は症状も伴わないで生存するがんの治療が終わった後の時間の長さを指す。臨床試験では、無病生存期間を測定することは、治療が如何に良好に作用するかを見る一つの方法である。幾つかの実施態様では、ＤＦＳの増加は、約１ヶ月、約２ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、約１２ヶ月、約１３ヶ月、約１４ヶ月、約１５ヶ月、約１６ヶ月、約１７ヶ月、約１８ヶ月、約１９ヶ月、約２０ヶ月であり、又は２０ヶ月を超える。
「無転移生存率」又は「ＭＦＳ」なる用語は、ある定まった期間の間又は死亡まで、がんの広がりなしに生存した治験の被験者の割合を指す。ＭＦＳは、通常、治験における治療開始からの時間として報告される。ＭＦＳは、個体に対して又は治験母集団に対して報告される。幾つかの実施態様では、無転移生存率の増加は、約１ヶ月、約２ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、約１２ヶ月、約１３ヶ月、約１４ヶ月、約１５ヶ月、約１６ヶ月、約１７ヶ月、約１８ヶ月、約１９ヶ月、約２０ヶ月、又は２０ヶ月より多い。
投与経路
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩の適切な投与経路は、限定されないが、経口投与を含む。幾つかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩は、分散剤、溶液、懸濁剤、錠剤、カプセル剤、又は丸薬の形態で投与される。経口投与のための製剤は全てそのような投与に適した投薬量とされる。薬学的組成物の概要は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19版(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.及びLachman, L.編, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及びPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7版(Lippincott Williams & Wilkins1999)に見出すことができ、そのような開示は出典明示によりここに援用される。
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量は、疾患の重症度、被験者の年齢と相対的健康状態、及び他の要因に依存して広く変動しうる。
ここで使用される場合、製剤、組成物又は成分に関して「許容可能」なる用語は、治療されている女性のヒトの一般的健康に対する持続的な有害作用がないことを意味する。
投薬方法及び治療レジメン
幾つかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩は、閉経後女性に経口的に投与される。
幾つかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩は、閉経後女性に毎日投与される。幾つかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩は、閉経後女性に１日おきに投与される。幾つかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩は、毎日、１日おき、２日おき、３日おき、４日おき、５日おき、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、又は１ヶ月に１回、閉経後女性に投与される。
幾つかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩は、連続した毎日の投与スケジュールで閉経後女性に経口的に投与される。
幾つかの実施態様では、１日約５０ｍｇから１日約４０００ｍｇの（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩が閉経後女性に投与される。幾つかの実施態様では、１日約５０ｍｇから１日約３０００ｍｇの（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩が閉経後女性に投与される。幾つかの実施態様では、１日約５０ｍｇから１日約２０００ｍｇの（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩が閉経後女性に投与される。幾つかの実施態様では、１日約５０ｍｇから１日約１０００ｍｇの（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩が閉経後女性に投与される。
幾つかの実施態様では、１日約１００ｍｇから１日約２０００ｍｇの（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩が閉経後女性に投与される。
幾つかの実施態様では、１日約５０ｍｇ、１日約１００ｍｇ、１日約１５０ｍｇ、１日約２００ｍｇ、１日約２５０ｍｇ、１日約３００ｍｇ、１日約３５０ｍｇ、１日約４００ｍｇ、１日約４５０ｍｇ、１日約５００ｍｇ、１日約５５０ｍｇ、１日約６００ｍｇ、１日約６５０ｍｇ、１日約７００ｍｇ、１日約７５０ｍｇ、１日約８００ｍｇ、８５０ｍｇ、１日約９００ｍｇ、１日約９５０ｍｇ、１日約１０００ｍｇ、１日約１０５０ｍｇ、１日約１１００ｍｇ、１日約１１５０ｍｇ、１日約１２００ｍｇ、１日約１２５０ｍｇ、１日約１３００ｍｇ、１日約１３５０ｍｇ、１日約１４００ｍｇ、１日約１４５０ｍｇ、１日約１５００ｍｇ、１日約１５５０ｍｇ、１日約１６００ｍｇ、１日約１６５０ｍｇ、１日約１７００ｍｇ、１日約１７５０ｍｇ、１日約１８００ｍｇ、１日約１８５０ｍｇ、１日約１９００ｍｇ、１日約１９５０ｍｇ、１日約２０００ｍｇ、１日約２０５０ｍｇ、１日約２１００ｍｇ、１日約２１５０ｍｇ、１日約２２００ｍｇ、１日約２２５０ｍｇ、１日約２３００ｍｇ、１日約２３５０ｍｇ、１日約２４００ｍｇ、１日約２４５０ｍｇ、１日約２５００ｍｇ、１日約２５５０ｍｇ、１日約２６００ｍｇ、１日約２６５０ｍｇ、１日約２７００ｍｇ、１日約２７５０ｍｇ、１日約２８００ｍｇ、１日約２８５０ｍｇ、１日約２９００ｍｇ、１日約２９５０ｍｇ、又は１日約３０００ｍｇの（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩が閉経後女性に投与される。
幾つかの実施態様では、１日約１００ｍｇ、１日約２００ｍｇ、１日約３００ｍｇ、１日約４００ｍｇ、１日約５００ｍｇ、１日約６００ｍｇ、１日約７００ｍｇ、１日約８００ｍｇ、１日約９００ｍｇ、１日約１０００ｍｇ、１日約１１００ｍｇ、１日約１２００ｍｇ、１日約１３００ｍｇ、１日約１４００ｍｇ、１日約１５００ｍｇ、１日約１６００ｍｇ、１日約１７００ｍｇ、１日約１８００ｍｇ、１日約１９００ｍｇ、又は１日約２０００ｍｇの（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩が閉経後女性に投与される。
幾つかの実施態様では、１日約１００ｍｇ、１日約２００ｍｇ、１日約４００ｍｇ、１日約６００ｍｇ、１日約８００ｍｇ、１日約１０００ｍｇ、１日約１２００ｍｇ、１日約１４００ｍｇ又は１日約１６００ｍｇの（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩が閉経後女性に投与される。
幾つかの実施態様では、１日約１００ｍｇの（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩が閉経後女性に投与される。幾つかの実施態様では、１日約２００ｍｇの（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩が閉経後女性に投与される。幾つかの実施態様では、１日約４００ｍｇの（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩が閉経後女性に投与される。幾つかの実施態様では、１日約６００ｍｇの（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩が閉経後女性に投与される。幾つかの実施態様では、１日約８００ｍｇの（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩が閉経後女性に投与される。幾つかの実施態様では、１日約１０００ｍｇの（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩が閉経後女性に投与される。幾つかの実施態様では、１日約１２００ｍｇの（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩が閉経後女性に投与される。幾つかの実施態様では、１日約１４００ｍｇの（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩が閉経後女性に投与される。幾つかの実施態様では、１日約１６００ｍｇの（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩が閉経後女性に投与される。
一実施態様では、所望される１日用量は、単一用量で、又は同時に（又は短い時間で）又は適切な間隔で、例えば１日に２、３、４又はそれより多いサブ用量で投与される分割された用量で簡便に提示される。幾つかの実施態様では、所望される１日用量は、１日１回、同時に（又は短い時間で）投与される分割された用量で簡便に提示される。幾つかの実施態様では、所望される１日用量は、１日２回、１日３回、又は１日３回より多い回数、等分量で投与される分割された用量で簡便に提示される。
幾つかの実施態様では、閉経後女性に投与される（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩の所望される１日量は、１日１回投与される。
幾つかの実施態様では、閉経後女性に投与される（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩の１日量は、均等に分割された用量で１日２回、投与される。
幾つかの実施態様では、閉経後女性に投与される（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩の１日量は、均等に分割された用量で１日３回、投与される。
幾つかの実施態様では、閉経後女性に投与される（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩の１日量は、均等に分割された用量で１日３回より多い回数、投与される。
閉経後女性における乳がんの状態の改善が観察されない所定の実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩の１日量が増加される。幾つかの実施態様では、１日１回の投薬スケジュールが１日２回の投薬スケジュールに変更される。幾つかの実施態様では、１日３回の投薬スケジュールが、投与される（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩の量を増加させるために用いられる。
幾つかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩は、絶食状態の閉経後女性に投与される。幾つかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩は、摂食直後の状態の閉経後女性に投与される。
幾つかの実施態様では、閉経後女性に与えられる（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩の量は、限定されないが、乳がんの状態と重症度、及び女性の独自性（例えば体重）のような要因に依存して変動する。
実施例に記載される通り、［１８Ｆ］−フルオロエストラジオール（ＦＥＳ）陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）によるイメージングが、腫瘍におけるＥＲ発現を定量し、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩での治療法に対する薬力学的応答を評価するために実施される。幾つかの実施態様では、ＰＥＴ画像は、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩の投薬前に撮られ、ついで持続投薬後に撮られる。幾つかの実施態様では、ＰＥＴ画像は、持続投薬後の２９日目に撮られる。幾つかの実施態様では、ＰＥＴ画像は、持続投薬後の２日目と６０日目の間に撮られる。幾つかの実施態様では、ＰＥＴ画像は、持続投薬後の２日目と３０日目の間に撮られる。幾つかの実施態様では、ＰＥＴ画像は、持続投薬後の２日目と１５日目の間に撮られる。幾つかの実施態様では、ＰＥＴ画像は、持続投薬後の１６日目と３０日目の間に撮られる。幾つかの実施態様では、ＰＥＴ画像は、投薬後約２−２４時間目に撮られる。幾つかの実施態様では、ＰＥＴ画像は、投薬後約２−２０時間目、投薬後約２−１２時間目、投薬後約２−１０時間目、投薬後約１８−２４時間目又は投薬後約２０−２４時間目に撮られる。幾つかの実施態様では、ＰＥＴ画像は、投薬後約２時間目、投薬後約６時間目、投薬後約８時間目、投薬後約１０時間目、投薬後約１２時間目、投薬後約１４時間目、投薬後約１６時間目、投薬後約１８時間目、投薬後約２０時間目、又は投薬後約２４時間目に撮られる。幾つかの実施態様では、ＰＥＴ画像は、１００ｍｇ／日、２００ｍｇ／日又は４００ｍｇ／日を受ける患者に対して投薬後約１０時間目に撮られる。幾つかの実施態様では、ＰＥＴ画像は、６００ｍｇ／日又は８００ｍｇ／日又は１０００ｍｇ／日又は１２００ｍｇ／日又は１４００ｍｇ／日又は１６００ｍｇ／日を受ける患者に対して投薬後約２０時間目に撮られる。
幾つかの実施態様では、完全標的占有率（full target occupancy）が≧２００ｍｇ／日の（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩で観察される。
幾つかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩は、標的腫瘍組織から５０％を超え、５５％を超え、６０％を超え、６５％を超え、７０％を超え、７５％を超え、８０％を超え、８５％を超え、９０％を超え、又は９５％を超える［１８Ｆ］−フルオロエストラジオール（ＦＥＳ）を置換することが観察される。
幾つかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩の投与は、最大標準化取込値（ＳＵＶ）の５０％を超え、５５％を超え、６０％を超え、６５％を超え、７０％を超え、７５％を超え、８０％を超え、８５％を超え、９０％を超え、又は９５％を超える減少をもたらす。
実施例に記載される通り、腫瘍生検（軟部組織又は内臓病変）を、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩での治療前と治療後に収集する。幾つかの実施態様では、腫瘍生検は、ＥＲ標的遺伝子発現に対する（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩の影響に関する情報を提供する。モニターされうるＥＲ標的遺伝子の例は、限定されないが、ＡＧＲ２、ＡＲＥＧ、Ｃ３、ＣＣＮＤ１、ＣＸＣＬ１２、ＥＲＢＢ２、ＧＲＥＢ１、ＩＬ６、ＩＲＳ１、ＰＤＺＫ１、ＰＧＲ、ＳＥＭＡ３Ｂ、ＴＦＦ１、ＴＦＦ２、ＴＦＦ３、ＴＯＰ２Ａ、ＷＩＳＰ２を含む。幾つかの実施態様では、ＥＲ細胞質タンパク質レベルは、治療前生検と比較して、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩で治療された患者からの腫瘍試料の免疫組織化学的検査によって判断した場合、ＥＲ＋乳がん細胞において＞２５％、＞３０％、＞３５％、＞４０％、＞４５％、＞５０％、＞５５％、＞６０％、＞６５％、＞７０％、＞７５％、＞８０％、＞８５％、＞９０％、＞９５％、＞９６％又は＞９８％減少している。幾つかの実施態様では、ＥＲ核タンパク質レベルは、治療前生検と比較して、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩で治療された患者からの腫瘍生検の免疫組織化学的検査によって判断した場合、ＥＲ＋乳がん細胞において＞２５％、＞３０％、＞３５％、＞４０％、＞４５％、＞５０％、＞５５％、＞６０％、＞６５％、＞７０％、＞７５％、＞８０％、＞８５％、＞９０％、＞９５％、＞９６％又は＞９８％減少している。幾つかの実施態様では、Ｋｉ６７マーカーによって判断される増殖指数は、治療前生検と比較して、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩で治療された患者からの腫瘍生検の免疫組織化学的検査によって判断した場合、ＥＲ＋乳がん細胞において＞２５％、＞３０％、＞３５％、＞４０％、＞４５％、＞５０％、＞５５％、＞６０％、＞６５％、＞７０％、＞７５％、＞８０％、＞８５％、＞９０％、＞９５％、＞９６％又は＞９８％減少している。幾つかの実施態様では、患者は、１００ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、８００ｍｇ／日、１０００ｍｇ／日、１２００ｍｇ／日、１４００ｍｇ／日又は１６００ｍｇ／日の（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩で治療された。
幾つかの実施態様では、１６α−１８Ｆ−フルオロ−１７β−エストラジオール又は［１８Ｆ］−フルオロエストラジオール（ＦＥＳ又は１８Ｆ−ＦＥＳ）陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）での全身イメージングが、乳がん腫瘍におけるＥＲ発現を評価するために乳がんに罹患している閉経後女性で実施され、ＥＲ＋乳がん腫瘍を持つ女性が、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩での治療法に対して選択される。ＥＲ発現に対する全身イメージングが、当該分野で知られている方法を使用して実施されてもよい（例えば、 Krutchen等 Journal of Nuclear Medicine 53(2):182-190, 2012を参照）。
幾つかの実施態様では、ここに記載されるものは、閉経後女性における局所進行性又は転移性エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんを治療する方法において、（ａ）ＥＲ＋乳がん腫瘍を同定するために１８Ｆ−ＦＥＳ−ＰＥＴを使用して乳がんに罹患している閉経後女性の乳がん腫瘍のＥＲ状態を決定する工程と、（ｂ）ＥＲ＋乳がん腫瘍に罹患している閉経後女性に治療的有効量の（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩を投与する工程とを含む方法である。
これらの実施例は例証の目的で提供され、ここで提供された特許請求の範囲を限定するものではない。
実施例１：局所進行性又は転移性ＥＲ＋乳がんの閉経後女性における（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の臨床試験
これは、局所進行性又は転移性ＥＲ＋（ＨＥＲ２−）乳がんの閉経後女性における（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩の有効性と安全性を評価する非盲検臨床試験である。
主要評価項目： 局所進行性又は転移性ＥＲ＋（ＨＥＲ２−）乳がんの閉経後女性における（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩の最大耐用量（ＭＴＤ）及び／又は推奨第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を決定しその安全性を評価すること
副次的評価項目： 単一及び複数用量処置後の（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩の薬物動態（ＰＫ）を評価すること（例えば、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ、Ｔ１／２）。試験の第Ｉ相（用量増加）部分に見られる安全性とＰＫプロファイルが試験の更なる継続を正当化するために有利と考えられる場合、用量増加の後に安全性と忍容性を更に確認し抗腫瘍活性の予備的証拠を評価する拡大コホートが続くであろう（第ＩＩａ相）。更なる評価項目は次を含む：［１８Ｆ］−フルオロエストラジオール（ＦＥＳ）陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）［ＦＥＳ ＰＥＴ］を用いて薬力学的（ＰＤ）応答のバイオマーカーの探索評価を実施すること；ＥＲ標的遺伝子発現の探索評価を実施すること；（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩に対する抵抗性の機構の探索評価を実施すること。
治験デザイン： 標準３＋３基準を使用して最大耐用量（ＭＴＤ）及び／又は推奨第２相用量（ＲＰ２Ｄ）の決定がなされるまで１用量当たり３−６名の患者のコホートにおいて、増加用量の（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩が試験の第Ｉ相部分の女性に割り当てられるであろう。１日１００ｍｇの開始用量の（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩が投与され、２００ｍｇまで、そしてその後２００ｍｇの増分で用量増加が続くであろう。第ＩＩａ相（用量増加）中、新しい患者のコホートが、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩の安全性と薬物動態を更に特徴付けるためにＭＴＤ／ＲＰ２Ｄで登録されるであろう。
ＭＴＤ及び／又はＲＰ２Ｄは、用量規制毒性（ＤＬＴ）を伴う６名の患者のうち≦１の用量として定義されるであろう。用量規制毒性（ＤＬＴ）の定義：≧３の非血液学的毒性（脱毛症除外）の任意のグレード；＞７日、≧３の血液学的毒性の任意のグレード；＞７日の治験薬中断に至る任意のグレードの毒性
第ＩＩａ相： 全体でおよそ７０名の局所進行性又は転移性ＥＲ＋（ＨＥＲ２−）乳がんの閉経後女性からなる拡大コホートが、次のように、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩の安全性、ＰＫ、及び抗腫瘍活性を更に特徴付けるためにＭＴＤ／ＲＰ２Ｄで治療される：
拡大コホート：進行性／転移性状況下でアロマターゼ阻害剤を用いた１回だけの以前の治療後に進行した７０名の患者。
全ての患者は、疾患進行、許容できない毒性、又は患者の同意の撤回まで、治療される。
患者選択
第Ｉ相−組み入れ基準
１．治癒目的の切除又は放射線療法に適していない局所再発性疾患、又は転移性疾患（双方ともＥＲ＋乳がんに対する少なくとも６ヶ月の内分泌療法後に進行）の何れかの証拠を伴う乳房の腺がんの組織学的又は細胞学的に証明された診断。
２．ＥＲ陽性腫瘍（その地域の臨床検査室検査による免疫組織化学［ＩＨＣ］により≧１％細胞に染色）。
３．その地域の臨床検査室検査によりＨＥＲ２陰性乳がん（細胞膜タンパク質発現に対して０又は＋１のＩＨＣ結果あるいは＜１．８のＨＥＲ２／ＣＥＰ１７比又は内部標準プローブなしのシステムに対して核当たり４コピーより少ないＨＥＲ２遺伝子の平均を示すＦＩＳＨ結果）。
４．タモキシフェンの使用後、少なくとも２ヶ月が経過していなければならない。
５．フルベストラントの使用後、少なくとも６ヶ月が経過していなければならない。
６．任意の他の抗がんホルモン療法の使用後、少なくとも２週間が経過していなければならない。
７．任意の化学療法の使用後、少なくとも３週間が経過していなければならない。
８．女性、１８歳以上。
９．次の通りに定義される閉経後状態：
・以前の両側卵巣摘出術
・年齢≧５６歳：最後の月経以来≧１年の自然の無月経
・最後の月経以来≧１年の無月経で、閉経後範囲の血清エストラジオールレベル（＜２０ｐｇ／ｍＬ）及びＦＳＨレベル（＞４０ｍＩＵ／ｍＬ）の年齢＜５６歳
・一方又は双方の卵巣を残したままでの子宮摘出を受けた、又は≧１年のタモキシフェン中止と共にタモキシフェン誘発無月経を伴う、閉経後範囲の血清エストラジオールレベル（＜２０ｐｇ／ｍＬ）及びＦＳＨレベル（＞４０ｍＩＵ／ｍＬ）の年齢＜５６歳
・ＬＨＲＨアゴニスト（安定用量≧１年）で医学的閉経を受けた、≧１年のタモキシフェン中止と共に≧１年の無月経を伴う、ＦＳＨ／ＬＨレベルにかかわらず閉経後範囲の血清エストラジオールレベル（＜２０ｐｇ／ｍＬ）の年齢＜５６歳
１０．東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）活動指標≦２。
１１．以前の治療法又は外科手術の全ての急性毒性作用のベースライン又はグレード≦１への解消（脱毛症又は患者に対して安全性リスクであると考えられない他の毒性を除く）。
１２．次の基準によって定義される十分な臓器機能：
・好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１５００／μＬ
・血小板≧１０００００／μＬ
・血清アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）及び血清アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）≦３×正常上限（ＵＬＮ）、あるいは肝機能の異常が原発の悪性腫瘍のためならばＡＳＴ及びＡＬＴ≦５×ＵＬＮ
・腫瘍に続発する肝臓障害にもかかわらず≦１．５×ＵＬＮの血清総ビリルビン。ジルベール症候群による増加した血清間接ビリルビン（≦３×ＵＬＮ）を伴う患者の組み入れは許容される
・血清クレアチニン≦１．５×ＵＬＮ
１３．登録前に被験者（又は法的に受け入れ可能な代理人）に治験の全ての関連した側面が知らされていることを示す署名され日付が付されたインフォームドコンセント書類。
１４．予定された来診、治療プラン、検査室試験、及び他の治験手続きを遵守する意向と能力。
第Ｉ相−除外基準
１．未治療の又は症候性ＣＮＳ転移。注意：登録前４週間以内にコルチコステロイドの長期間の使用が中止されたという条件の下で、登録前１２週間以内においてＸ線検査で安定している治療された症候性のＣＮＳ転移を伴う患者は許容されるであろう。
２．子宮内膜疾患。
３．進行性／転移性状況下で２回を超える前の化学療法（前のアジュバント化学療法は、それが登録より≧１２ヶ月前になされた限り、許容される）
４．進行疾患に対する任意の全身性抗がん療法での現在の治療又は別の臨床試験での任意の全身性実験的治療
５．十分に治療された基底細胞又は扁平細胞皮膚がん、又は上皮内癌を除き、登録前２年以内の任意の続発性悪性疾患の診断。
６．登録前１２ヶ月以内の次の何れか：心筋梗塞、重症／不安定性狭心症、グレード≧２の進行中の不整脈、任意のグレードの心房細動、冠動脈／末梢動脈バイパス移植術、症候性うっ血性心不全、又は一過性脳虚血発作を含む脳血管発作。
７．活動性炎症性腸疾患又は慢性下痢、短腸症候群、又は胃切除を含む上部消化管手術。
８．既知のヒト免疫不全ウイルス感染。
９．登録前４週間以内の大手術又は放射線治療。
１０．試験参加又は治験薬投与に関連したリスクを増加させ得、又は試験結果の解釈を妨げ得、治験責任医師の判断で該試験への登録に対して被験者を不適切にするであろう他の重症で急性又は慢性の医療的又は精神的状態又は検査所見の異常。
第ＩＩａ相−組み入れ基準
１．治癒目的の切除又は放射線療法に適していない局所再発性疾患、又は転移性疾患（双方ともＥＲ＋乳がんに対する少なくとも６ヶ月の内分泌療法後に進行）の何れかの証拠を伴う乳房の腺がんの組織学的又は細胞学的に証明された診断。
２．ＥＲ陽性腫瘍（その地域の臨床検査室検査による免疫組織化学［ＩＨＣ］により≧１％細胞に染色）。
３．その地域の臨床検査室検査によりＨＥＲ２陰性乳がん（細胞膜タンパク質発現に対して０又は＋１のＩＨＣ結果あるいは＜１．８のＨＥＲ２／ＣＥＰ１７比又は内部標準プローブなしのシステムに対して核当たり４コピーより少ないＨＥＲ２遺伝子の平均を示すＦＩＳＨ結果）。
４．進行性／転移性状況下でＡＩでの１回だけの以前の治療後に疾患進行 (アロマターゼ阻害剤での以前のアジュバント治療は許容される）：
・患者は、アジュバント治療完了後≧１２ヶ月で再発しているか又は進行性／転移性状況下での治療の≧６ヶ月後に進行していなければならない
・コホート１のみ：以前のフルベストラントは許容されず
・コホート２のみ：以前のフルベストラントは許容。
５．最も最近の内分泌療法の使用後、少なくとも２週間が経過していなければならない。
６．任意の化学療法の使用後、少なくとも３週間が経過していなければならない。
７．女性、１８歳以上。
８．次の通りに定義される閉経後状態：
・以前の両側卵巣摘出術
・年齢≧５６歳：最後の月経以来≧１年の自然の無月経
・最後の月経以来≧１年の無月経で、閉経後範囲の血清エストラジオールレベル（＜２０ｐｇ／ｍＬ）及びＦＳＨレベル（＞４０ｍＩＵ／ｍＬ）の年齢＜５６歳
・一方又は双方の卵巣を残したままでの子宮摘出を受けた、又は≧１年のタモキシフェン中止と共にタモキシフェン誘発無月経を伴う、閉経後範囲の血清エストラジオールレベル（＜２０ｐｇ／ｍＬ）及びＦＳＨレベル（＞４０ｍＩＵ／ｍＬ）の年齢＜５６歳
・ＬＨＲＨアゴニスト（安定用量≧１年）で医学的閉経を受けた、最後の月経以来≧１年の無月経を伴う、ＦＳＨ／ＬＨレベルにかかわらず閉経後範囲の血清エストラジオールレベル（＜２０ｐｇ／ｍＬ）の年齢＜５６歳
９．東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）活動指標０又は１。
１０．以前の治療法又は外科手術の全ての急性毒性作用のベースライン又はグレード≦１への解消（脱毛症又は患者に対して安全性リスクであると考えられない他の毒性を除く）。
１１．次の基準によって定義される十分な臓器機能：
・好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１５００／μＬ
・血小板≧１０００００／μＬ
・血清アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）及び血清アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）≦３×正常上限（ＵＬＮ）、あるいは肝機能の異常が原発の悪性腫瘍のためならばＡＳＴ及びＡＬＴ≦５×ＵＬＮ
・腫瘍に続発する肝臓障害にもかかわらず≦１．５×ＵＬＮの血清総ビリルビン。ジルベール症候群による増加した血清間接ビリルビン（≦３×ＵＬＮ）を伴う患者の組み入れは許容される
・血清クレアチニン≦１．５×ＵＬＮ
・ＱＴｃ≦４６０ｍｓｅｃ
１２．登録前に被験者（又は法的に受け入れ可能な代理人）に治験の全ての関連した側面が知らされていることを示す署名され日付が付されたインフォームドコンセント書類。
１３．予定された来診、治療プラン、検査室試験、及び他の治験手続きを遵守する意向と能力。
第ＩＩａ相−除外基準
１．未治療の又は症候性ＣＮＳ転移。注意：登録前４週間以内にコルチコステロイドの長期間の使用が中止されたという条件の下で、登録前１２週間以内においてＸ線検査で安定している治療された症候性ＣＮＳ転移を伴う患者は許容されるであろう。
２．子宮内膜疾患。
３．前の治療：
Figure 2016540767
４．進行疾患に対する任意の全身性抗がん療法での現在の治療又は別の臨床試験での任意の全身性実験的治療
５．任意の治験薬での前の治療。
６．十分に治療された基底細胞又は扁平細胞皮膚がん、又は上皮内癌を除き、登録前２年以内の任意の続発性悪性疾患の診断。
７．登録前１２ヶ月以内の次の何れか：心筋梗塞、重症／不安定性狭心症、グレード≧２の進行中の不整脈、任意のグレードの心房細動、冠動脈／末梢動脈バイパス移植術、症候性うっ血性心不全、又は一過性脳虚血発作を含む脳血管発作。
８．活動性炎症性腸疾患又は慢性下痢、短腸症候群、又は胃切除を含む上部消化管手術。
９．既知のヒト免疫不全ウイルス感染。
１０．登録前４週間以内の大手術。
１１．登録前２週間以内の放射線治療。
１２．試験参加又は治験薬投与に関連したリスクを増加させ得、又は試験結果の解釈を妨げ得、治験責任医師の判断で該試験への登録に対して被験者を不適切にするであろう他の重症で急性又は慢性の医療的又は精神的状態又は検査所見の異常。
腫瘍評価
疾患評価が実施される。画像診断は胸部、腹部、及び骨盤のＣＴスキャン、プラス骨スキャンを含むであろう。目的の腫瘍反応又は疾患進行のＸ線確認はＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１（Eisenhauer, 2009）に基づくであろう。骨スキャン上に検出される新しい骨病変については第二のイメージング様式（例えばＣＴ又はＭＲＩ）が進行確認のために必要とされるであろう。
同じ評価方法と同じ技術がスクリーニング時と経過観察中に使用されるべきである。医療的に禁忌とならない場合には静脈内（ＩＶ）造影剤が必要とされる。ＩＶ造影剤が禁忌となる患者では、ＣＴの代わりに腹部と骨盤のＭＲＩ検査が実施され胸部は非造影ＣＴが実施される。陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）スキャン又は超音波による腫瘍評価はＣＴの代わりにはならないかも知れない。
相関研究
１８ＦＥＳ−ＰＥＴターゲットエンゲージメントを用いた薬力学
［１８Ｆ］−フルオロエストラジオール（ＦＥＳ）陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）でのイメージングを実施して、腫瘍中のＥＲ発現を定量し、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩での治療法に対する薬力学的応答を評価する。ＦＥＳ取込みは一般に患者間で変動しうるが、ＦＥＳ取込みは与えられた時点において病変間でかなり一貫しており、平均取込みは個々の患者に対するＥＲ発現の合理的な概要を提供する。性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）のような、標準化取込値（ＳＵＶ）に影響を及ぼしうる因子は必要に応じて調節されるであろう（Peterson, 2011）。また、タモキシフェン（少なくとも２ヶ月）又はフルベストラント（少なくとも６ヶ月）で過去に治療された患者に対する休薬期間が、各薬剤の長い半減期とＦＥＳ取込みを妨害するその潜在性のために必要とされうる。ＦＥＳ−ＰＥＴ試験は、吸収補正と病変限局化のためのハイブリッドＰＥＴ／ＣＴイメージングとして実施されるであろう。
コア生検
治療前及び治療後の腫瘍生検（軟部組織又は内臓病変）を収集して、次のものを評価する：
− 腫瘍組織検査；腫瘍対間質、対線維性組織
− 免疫組織化学又は免疫蛍光によるＥＲα及びＰＲタンパク質レベル
− 増殖指数（Ｋｉ６７）
− ＥＲ標的遺伝子調節：モニターされうるＥＲ標的遺伝子の例は、限定されないが、ＡＧＲ２、ＡＲＥＧ、Ｃ３、ＣＣＮＤ１、ＣＸＣＬ１２、ＥＲＢＢ２、ＧＲＥＢ１、ＩＬ６、ＩＲＳ１、ＰＤＺＫ１、ＰＧＲ、ＳＥＭＡ３Ｂ、ＴＦＦ１、ＴＦＦ２、ＴＦＦ３、ＴＯＰ２Ａ、ＷＩＳＰ２を含む。
循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）
第Ｉ相（用量増加）及び第ＩＩａ相（用量拡大）中の全ての患者において、更なる血液試料をスクリーニング時、第３サイクル１日目、第６サイクル１日目、及び試験中断の時に循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）の分析のために採取する。
実施例２：局所進行性又は転移性ＥＲ＋乳がんの閉経後女性における（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の第Ｉ相臨床試験
実施例１に記載された第Ｉ相試験に登録された最初の４１名の患者の予備解析を実施した。４１名の患者は、９通りの異なった用量増加コホートにわたる試験の第Ｉ相部に登録された。患者は、アロマターゼ阻害剤アナストロゾール、エキセメスタン、及びレトロゾール（９０％）、化学療法（６８％）（カペシタビン（２７％）、タモキシフェン（５４％）、フルベストラント（４１％）、エベロリムス（１９％）を含む）、そしてまた他の治験薬（１７％）での以前の治療後に過去に再発し又は進行していた進行性又は転移性乳がんの閉経後女性であった。
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸は、中央値で４回の以前の治療で進行していた進行性又は転移性乳がんの４１名の患者において、安全で、耐容性良好であった。薬物動態プロファイルは線形で、用量に比例しており、標的血漿中濃度は６００ｍｇＱＤ又はそれより上で達成された。ＦＥＳ−ＰＥＴイメージングを介しての複数用量レベルにわたる強いターゲットエンゲージメントと腫瘍試料中における減少したＥＲ及びＫｉ−６７レベルの証拠があった。予備的な全臨床的有用率は４２％であり；フルベストラントで過去に治療された患者で３５％であった。
ここに記載された実施例及び実施態様は例証目的だけのためのものであり、当業者に示唆される様々な変更又は変化がこの出願の精神と範囲及び添付の特許請求の範囲内に含まれるべきである。

Claims (21)

  1. （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩の、治療を必要とする閉経後女性における局所進行性又は転移性エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんの治療のための使用。
  2. （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩の、治療を必要とする閉経後女性における局所進行性又は転移性エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんの治療用医薬の製造のための使用。
  3. 乳がんが局所進行性又は転移性エストロゲン受容体陽性，ヒト上皮増殖因子受容体２陰性（ＨＥＲ２−）乳がんである、請求項１又は請求項２に記載の使用。
  4. 閉経後女性における乳がんが、ホルモン療法の実施下で過去に進行している、請求項１から３の何れか一項に記載の使用。
  5. 乳がんが治癒目的の切除又は放射線療法に適していない、請求項１から４の何れか一項に記載の使用。
  6. 乳がんが、エストロゲン受容体陽性乳がんに対する内分泌療法の少なくとも６ヶ月後に進行している、請求項１から５の何れか一項に記載の使用。
  7. 閉経後女性における乳がんが、フルベストラントでの治療の実施下で過去に進行している、請求項１から６の何れか一項に記載の使用。
  8. 閉経後女性における乳がんが、アロマターゼ阻害剤での治療の実施下で過去に進行している、請求項１から７の何れか一項に記載の使用。
  9. （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩が経口投与に適している、請求項１から８の何れか一項に記載の使用。
  10. （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩が、５０ｍｇから２０００ｍｇの量である、請求項１から９の何れか一項に記載の使用。
  11. 閉経後女性が摂食直後の状態にある、請求項１から１０の何れか一項に記載の使用。
  12. 乳がんのＥＲ＋状態が、検出可能なトレーサーとして１６α−１８Ｆ−フルオロ−１７β−エストラジオール（ＦＥＳ）を用いた陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）による全身イメージングによって決定される、請求項１から１１の何れか一項に記載の使用。
  13. （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩の、抗エストロゲン療法後に疾患進行を伴う閉経後女性におけるホルモン受容体陽性転移性乳がんの治療のための使用。
  14. ホルモン受容体陽性転移性乳がんがエストロゲン受容体陽性転移性乳がんである、請求項１３に記載の使用。
  15. エストロゲン受容体陽性転移性乳がんがヒト上皮増殖因子受容体２陰性（ＨＥＲ２−） 乳がんである、請求項１４に記載の使用。
  16. 閉経後女性における乳がんが、アロマターゼ阻害剤での治療の実施下で過去に進行している、請求項１３から１５の何れか一項に記載の使用。
  17. （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩が経口投与に適している、請求項１３から１６の何れか一項に記載の使用。
  18. （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩が、５０ｍｇから２０００ｍｇの量である、請求項１３から１７の何れか一項に記載の使用。
  19. 閉経後女性が摂食直後の状態にある、請求項１３から１８の何れか一項に記載の使用。
  20. 乳がんのＥＲ＋状態が、検出可能なトレーサーとして１６α−１８Ｆ−フルオロ−１７β−エストラジオール（ＦＥＳ）を用いた陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）による全身イメージングによって決定される、請求項１３から１９の何れか一項に記載の使用。
  21. 治療を必要とする閉経後女性における局所進行性又は転移性エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんの治療における使用のための、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容可能な塩。
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JOURNAL OF NUCLEAR MEDICINE, vol. 49, no. 3, JPN6018029412, March 2008 (2008-03-01), pages 367 - 374 *
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