IT201800004082A1 - Composizioni farmaceutiche antitumorali per terapia combinata - Google Patents
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Description
COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE ANTITUMORALI PER TERAPIA
COMBINATA
Campo tecnico dell’invenzione
La presente invenzione riguarda nuove associazioni di agenti antitumorali o anticancro per la terapia di associazione del tumore, composizioni farmaceutiche intese per uso combinato e kit contenenti composizioni di agenti antitumorali differenti per uso combinato. In particolare la presente invenzione riguarda combinazioni di vari agenti tumorali con l’inibitore del PI3K-Classe I 5-(7-metansolfonil-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il-ammina o suoi sali farmaceuticamente accettabili.
Stato della tecnica anteriore
L’enzima fosfatidilinositolo-3-chinasi (PI3K) è noto come tipo di fosforilasi che fosforila in posizione 3 di un anello inositolo del fosfatidilinositolo ed è espresso ampiamente in tutto il corpo. Il PI3K è noto per essere attivato da stimolazioni da fattori di crescita, ormoni e simili. Il PI3K attiva Akt e PDK1 ed è coinvolto in segnali di sopravvivenza che inibiscono la morte cellulare, il citoscheletro, il metabolismo del glucosio, il trasporto vescicolare e simili.
PI3K è classificato in tre gruppi, precisamente Classe I, Classe II e Classe III in base al tipo di fosfatidilinositoli che fungono da substrato. gli enzimi di classe I sono sottoclassificati in classe Ia e Ib secondo il meccanismo di attivazione. La classe Ia include i sottotipi p110α, p110β e p110δ, e ciascuno forma un complesso eterodimero con una subunità regolatrice (p85) ed è attivato da un recettore tirosin-chinasi e simili. La classe 1b include un sottotipo p110γ attivato dalla subunità βγ (Gβγ) di una proteina G di trimero e forma un eterodimero con una subunità regolatrice (p101).
Recentemente, tre fenomeni sono stati riportati in numerosi tipi di tumori (e in particolare il cancro ovarico, il cancro del colon e il cancro al seno): un'amplificazione del gene della codifica PIK3CA p110α, l'attivazione costitutiva dovuta alla mutazione e l'alta espressione di p110α a livello proteico. Di conseguenza, l'inibizione dell'apoptosi mediante attivazione costitutiva dei segnali di sopravvivenza è ritenuta parzialmente responsabile del meccanismo di tumorigenesi. Infatti è stato riportato che il PIK3CA è implicato come oncogene nel carcinoma ovarico (Natura Genet.21, 99-102, (1999); che la frequenza di mutazioni del gene PIK3CA nei tumori umani è alta (Science, 304, 554, (2004) e che vi é un aumento dei livelli di attività del fosfoinositolo 3-chinasi nei tumori del colon-retto (Cancro, 83, 41-47 (1998)).
Sulla base di queste conoscenze, si è scoperto che inibitori del PI3K e specificamente dell'attività di p110α esercitano un’azione antitumorale, in particolare nei tumori con elevata attività di PI3K.
Tra questi si è dimostrato particolarmente efficace come agente antitumorale avente attività inibitoria su PI3K il composto 2-morfolin-4-il-6,7-diidro- Derivato 5H-pirrolo [2,3-d] pirimidina o 2-morfolin-4-il-5,6,7,8-tetraidro-pirrido [2,3-d] pirimidina, anche noto in letteratura come CH5132799, avente la seguente formula I
Formula I
Il composto e il metodo di sua preparazione sono stati descritti in WO-A-2008/018426. Le caratteristiche farmacologiche del composto sono state descritte in letteratura scientifica da Jun Ohwada et al. su Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter, 21 (2001) pp. 1767-1772. Inoltre, l’associazione del composto di formula I con l’anticorpo monoclonale trastuzumab nel trattamento di forme di cancro resistenti a quest’ultimo è descritta da Hiroshi Tanaka et al. su Clin. Cancer Res.17, (10) maggio 15 (2011).
Benché gli inibitori del PI3K siano assai efficaci, resta tuttavia il problema che non tutte le forme di cancro rispondono efficacemente ad uno stesso medicamento anche quando questo sia associato ad altri principi attivi.
Pertanto scopo della presente invenzione è quello di rendere disponibili nuove associazioni antitumorali che prevedano la co-terapia con il composto di formula I ed un agente antitumorale addizionale in grado di potenziare l’efficacia terapeutica finale. Scopo della presente invenzione è pertanto quello di fornire un esente da tali inconvenienti. Detto scopo viene conseguito con un le cui caratteristiche principali sono specificate nella prima rivendicazione, mentre altre caratteristiche sono specificate nelle restanti rivendicazioni.
Riassunto dell’invenzione
La presente invenzione si fonda sulla scoperta da parte dei presenti inventori che numerosi composti antitumorali noti sono in grado di migliorare l’efficacia del composto di formula I, anche attraverso ad effetto sinergico, permettendo quindi di trattare efficacemente (o almeno più efficacemente) tipi di cancro resistenti ai trattamenti precedenti.
Pertanto sono oggetto della presente invenzione le seguenti forme di realizzazione: Composizioni farmaceutiche contenente come principio attivo il composto inibitore del PI3K-Classe I: 5-(7-metansolfonil-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-ammina o suo sale farmaceuticamente accettabile, per uso in un trattamento anticancro in associazione con un secondo composto anticancro a condizione che detto secondo composto non sia l’anticorpo monoclonale trastuzumab o il composto everolimus.
Composizioni farmaceutiche in cui detto secondo composto anticancro è scelto nel gruppo comprendente un anticorpo quale un anticorpo anti-HER2 differente dal trastuzumab, un anticorpo anti-recettore dell’EGF, un anticorpo che inibisca il fattore di crescita-A dell’epitelio vascolare (VEGF-A), o un inibitore del recettore del fattore di crescite epidermico (EGFR), un degradatore/modulatore selettivo del recettore degli estrogeni (ER) o un inibitore della proteina chinasi.
Composizioni farmaceutiche secondo l’invenzione per uso in un trattamento anticancro del cancro del colon, della prostata, della mammella, del polmone, dell’ovaio.
Composizioni farmaceutiche idonee per la somministrazione orale dell’inibitore PI3K-Classe I, per uso in associazione con una composizione contenente il secondo composto anticancro.
Composizioni farmaceutiche per uso in associazione con una composizione farmaceutica idonea per la somministrazione orale o parenterale del secondo composto anticancro.
Rappresentano ulteriore oggetto della presente invenzione:
Kit di parti comprendente una composizione farmaceutica contenente come principio attivo il composto inibitore del PI3K-Classe I: 5-(7-metansolfonil-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-ammina o suo sale farmaceuticamente accettabile, ed una seconda composizione farmaceutica contenente un secondo composto anticancro, a condizione che detto secondo composto non sia l’anticorpo monoclonale trastuzumab o il composto everolimus, per uso in un trattamento di associazione anticancro.
Kit di parti, in cui detto secondo composto anticancro è scelto nel gruppo comprendente un anticorpo quale un anticorpo anti-HER2 differente dal trastuzumab, un anticorpo anti-recettore dell’EGF, un anticorpo che inibisca il fattore di crescita-A vascolare endoteliale (VEGF-A), un degradatore/modulatore selettivo del recettore degli estrogeni (ER) o un inibitore del recettore del fattore di crescite epidermale (EGFR).
Kit di parti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 12 a 14 in cui il trattamento di associazione anticancro è trattamento del cancro del colon, della prostata, della mammella, del polmone, dell’ovaio.
Kit di parti secondo l’invenzione in cui la prima composizione è idonea per la somministrazione orale dell’inibitore PI3K-Classe I, e la seconda composizione è idonea per la somministrazione orale o parenterale.
I vantaggi offerti dall’invenzione sono riferibili all’aumentata efficienza di trattamento anche di forme di cancro o tumore resistenti a trattamenti precedenti e recidive.
Breve descrizione della figure
Figura 1: Mostra l’attività antitumorale del composto MEN1611 (vale dire il composto di Formula I) in combinazione con il trastuzumab su cellule di cancro alla mammella JIMT-1 (HER2+, mutate sul PI3K α) trapiantate in topo nudo (immunodeficiente).
Figura 2: L’attività antitumorale del MEN1611 è supportata anche dalla sua attività farmacodinamica, mediante il saggio di immunoblotting, dove è stata valutata la fosforilazione di due proteine AKT e S6, proteine a valle di PI3K. Il trattamento con il MEN1611 da solo o in combinazione con trastuzumab (Combo), di JIMT-1, significativamente inibisce la fosforilazione delle due proteine AKT e S6 dimostrando quindi un azione di MEN1611 su tale pathway. La fosforilazione non è invece inibita a seguito del trattamento con il trastuzumab. Le masse tumorali analizzate sono state prelevate 4 ore dopo la terza e ultima dose di MEN1611.
Figura 3: Mostra l’attività antitumorale del composto MEN1611 in combinazione con il trastuzumab su cellule di cancro HCC1954 trapiantate in topo nudo (immunodeficiente)
Figura 4: L’attività antitumorale del MEN1611 è supportata anche dalla sua attività farmacodinamica, mediante il saggio di immunoblotting, dove è stata valutata la fosforilazione di due proteine AKT e S6, proteine a valle di PI3K. Il trattamento con il MEN1611 da solo o in combinazione con trastuzumab (Combo), di HCC1954, significativamente inibisce la fosforilazione delle due proteine AKT e S6 dimostrando quindi un azione di MEN1611 su tale pathway. La fosforilazione non è invece inibita a seguito del trattamento con il trastuzumab. Le masse tumorali analizzate sono state prelevate 4 ore dopo la terza e ultima dose di MEN1611.
Figura 5: Mostra l’attività antitumorale del composto MEN1611 in combinazione con il cetuximab su cellule di cancro HCC70 (carcinoma della mammella triplo negativo) trapiantate in topo nudo (immunodeficiente)
Figura 6: L’attività antitumorale del MEN1611 è supportata anche dalla sua attività farmacodinamica, mediante il saggio di immunoblotting, dove è stata valutata la fosforilazione di due proteine AKT e S6, proteine a valle di PI3K. Il trattamento con il MEN1611 da solo o in combinazione con cetuximab (Combo), di HCC70, significativamente inibisce la fosforilazione delle due proteine AKT e S6 dimostrando quindi un azione di MEN1611 su tale pathway. La fosforilazione non è invece inibita a seguito del trattamento con il cetuximab. Le masse tumorali analizzate sono state prelevate 4 ore dopo la terza e ultima dose di MEN1611.
Figura 7: Mostra l’attività antitumorale del composto MEN1611 in combinazione con il cetuximab su cellule di cancro RKO (carcinoma del colon retto) trapiantate in topo nudo (immunodeficiente)
Figura 8: L’attività antitumorale del MEN1611 è supportata anche dalla sua attività farmacodinamica, mediante il saggio di immunoblotting, dove è stata valutata la fosforilazione di due proteine AKT e S6, proteine a valle di PI3K. Il trattamento con il MEN1611 da solo o in combinazione con cetuximab (Combo), di RKO, significativamente inibisce la fosforilazione delle due proteine AKT e S6 dimostrando quindi un azione di MEN1611 su tale pathway. La fosforilazione non è invece inibita a seguito del trattamento con il cetuximab. Le masse tumorali analizzate sono state prelevate 4 ore dopo la terza e ultima dose di MEN1611.
Figura 9: Mostra l’attività antitumorale del composto MEN1611 in combinazione con il cetuximab su cellule di cancro HT-29 (carcinoma del colon retto) trapiantate in topo nudo (immunodeficiente).
Figura 10 L’attività antitumorale del MEN1611 è supportata anche dalla sua attività farmacodinamica, mediante il saggio di immunoblotting, dove è stata valutata la fosforilazione di due proteine AKT e S6, proteine a valle di PI3K. Il trattamentocon il MEN1611 da solo o in combinazione con cetuximab (Combo), di HT-29, significativamente inibisce la fosforilazione delle due proteine AKT e S6 dimostrando quindi un azione di MEN1611 su tale pathway. La fosforilazione non è invece inibita a seguito del trattamento con il cetuximab. Le masse tumorali analizzate sono state prelevate 4 ore dopo la terza e ultima dose di MEN1611.
Figura 11: Mostra l’attività antitumorale del composto MEN1611 in combinazione con il bevacizumab su cellule tumorali di carcinoma del colon retto trapiantate in topo nudo (immunodeficiente), modello CTG-01509.
Figura 12: Mostra l’attività antitumorale del composto MEN1611 in combinazione con erlotinib su cellule di cancro NCI-H-1975 (carcinoma del polmone non a cellule piccole) trapiantate in topo nudo (immunodeficiente).
Figura 13: L’attività antitumorale del MEN1611 è supportata anche dalla sua attività farmacodinamica, mediante il saggio di immunoblotting, dove è stata valutata la fosforilazione di due proteine AKT e S6, proteine a valle di PI3K. Il trattamento con il MEN1611 da solo o in combinazione con erlotinib (Combo), di NCI-H-1975, significativamente inibisce la fosforilazione delle due proteine AKT e S6 dimostrando quindi un azione di MEN1611 su tale pathway. La fosforilazione non è invece inibita a seguito del trattamento con il erlotinib. Le masse tumorali analizzate sono state prelevate 4 ore dopo la terza e ultima dose di MEN1611.
Figura 14: Mostra l’attività antitumorale del composto MEN1611 in combinazione con erlotinib su cellule di cancro NC-H-292 (carcinoma del polmone non a cellule piccole) trapiantate in topo nudo (immunodeficiente).
Figura 15: mostra l’effetto sinergico della combinazione di MEN1611 con Fulvestrant (degradatore/modulatore del recettore degli estrogeni) sulla linea cellulare T47D di carcinoma alla mammella HER2+/ER+.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA
Il composto inibitore del PI3K-Classe-I 5-(7-metansolfonil-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il-ammina (anche riportato come CH5132799 o MEN1611) o suoi sali farmaceuticamente accettabili è descritto in WO2008/018426. In particolare la preparazione del composto è descritta all’esempio 1-D-02 al quale si rimanda. Il composto stesso e la sua caratterizzazione farmacologica è descritta in letteratura scientifica da Jun Ohwada et al. (2011) (sopra) o Hiroshi Tanaka et al. (2011) (sopra).
In considerazione della formula chimica dell’inibitore di formula I, per sale farmaceuticamente accettabile si intende un sale acido o basico.
Esempi di sali acidi comprendono cloridrati, idratibromidi, idrodiodidi, nitrati, solfati, bisolfati, fosfati, fosfati acidi, acetati, lattati, citrati, citrati acidi, tartrati, bitartrati, succinati, ossalati, malati, fumarati, gluconati, malonati, saccarati, benzoati , mandelati, salicilati, trifluoroacetati, propionati, glutarati, metan-solfonati, etan-solfonati, benzensolfonati, p-toluensolfonato e 1,1'-metilene-bis-2-idrossi-3-naftati.
Esempi di sali basici includono sali di metalli alcalini come sali di sodio e sali di potassio, sali di metalli alcalino-terrosi come sali di calcio e sali di magnesio, sali di ammonio, sali di addizione con ammina idrosolubile come sali di N-metilglucammina, sali di alcanolammonio inferiori, e sali derivati da altre basi farmaceuticamente accettabili di ammine organiche.
I composti ad attività antitumorale per uso in una terapia di associazione col composto di formula I sono tutti medicamenti noti, classificati nella Classe L01 (antineoplastic agents) del WHO Collaborative Centre (WHOCC) ATC/DDD Index.
Composizioni farmaceutiche
Data la discrepanza tra i dosaggi efficaci dei differenti agenti antitumorali ed anche tra i regimi di dosaggio, i due agenti antitumorali da somministrarsi come associazione saranno formulati in composizioni autonome.
Le composizioni farmaceutiche della presente invenzione possono essere formulata e somministrata per via orale o parenterale (come per via endovenosa, intramuscolare, sottocutanea, rettale, nasale, intracisternale, vaginale, addominale, intracistica o localmente). Esempi di preparati per la somministrazione orale comprendono compresse, capsule, granuli, polveri, pillole, soluzioni e sospensioni orali acquose o non acquose. Esempi di preparazioni per la somministrazione parenterale includono soluzione acquose o oleose per iniezioni i.v., intramuscolare, sottocutanee. Altre formulazioni quali unguenti, gel, creme, supposte, spray per via orale o nasale, emulsioni, agenti oleosi e agenti sospendenti, sono ugualmente utilizzabili quando idonee alla situazione contingente. Le soluzioni per uso parenterale sono normalmente distribuite in contenitori adatti per la somministrazione in piccole dosi individuali. Tuttavia, dato che il dosaggio sarà proporzionato al peso corporeo, la formulazione dei vari principi attivo dovrà essere tale da permettere la somministrazione di quantità personalizzate del medicamento e non la somministrazione di quantità standard. Inoltre, la forma di somministrazione può essere adattata a vari metodi di somministrazione comprese formulazioni a rilascio controllato nel modo dei trapianti sottocutanei.
In particolare il composto di formula I, cioè l’inibitore PI3K, è normalmente somministrato per via orale e pertanto sarà formulato in una qualsiasi forma idonea per tale via di somministrazione. Altre vie di somministrazione non sono però escluse.
Il secondo composto può essere somministrato a seconda della sua natura per via parenterale o orale e pertanto sarà idoneamente formulato.
I dosaggi dell’inibitore PI3K così come del secondo agente antitumorale possono essere opportunamente modificato in base a sintomi, età, peso corporeo, stato di salute relativo, presenza di altri farmaci, metodo di somministrazione e simili.
Il tipico dosaggio di inibitore PI3K di formula I efficace per un paziente nel caso di una preparazione orale è preferibilmente da 0,1 a 1000 mg e più preferibilmente da 1 a 100 mg, per kg di peso corporeo al giorno. Dosaggi preferiti sono da 1 a 10 mg/Kg per esempio 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 mg/Kg peso corporeo.
In particolare, vengono somministrate dosaggi giornalieri da 40 mg/die a 100 mg/die, per esempio due capsule da 48 mg al giorno (96 mg totali al gg).
Nel caso della somministrazione parenterale, la tipica quantità efficace è preferibilmente da 0,1 a 1000 mg e più preferibilmente da 1 a 100 mg per kg di peso corporeo al giorno.
Il secondo medicamento, che è medicamento già in commercio, è somministrato in dosaggi conformi alle prescrizioni date nei rispettivi prospetti tecnici presentati con la richiesta di Autorizzazione all’immissione in commercio (AIC). Questi dosaggi variano normalmente da 1 a 100 mg/Kg peso corporeo, o da 10 a 80 mg/Kg o da 20 a 70 mg/Kg o da 30 a 50 mg/Kg peso corporeo.
Di seguito sono riportati i dosaggi prescritti per uso clinico dei seguenti medicamenti:
Cetuximab: Dosaggio è sia per mono terapia che per combinazione: dose initiale: 400 mg/m² IV per 2 hr; mantenimento: 250 mg/m² IV per 60 min qWeek fino a progressione malattia o ha eventi di tossicità
Trastuzumab: lo schema terapeutico è molto complesso, le dosi vanno da 2mg/Kg a 8 mg/Kg IV.
Bevacizumab: 5-10 mg/kg IV q2Weeks
Erlotinib: essendo una small molecule, è simile al MEN1611, il dosaggio è di 150 mg al giorno per via orale, fino a quando il paziente non progredisce o ha eventi di tossicitàFulvestrant: dosaggio sia per mono terapia che per combinazioni è : 500 mg intra-muscolare nei giorni 1, 15, 29 e poi una volta al mese;
Anche i regimi di dosaggio sono progettati per ottenere l’efficacia massima di ogni singolo agente antitumorale utilizzato nelle associazioni dell’invenzione. Pertanto la coterapia con le associazioni dell’invenzione non implica necessariamente la contemporaneità delle somministrazioni, ma semplicemente la sovrapposizione dei trattamenti. Pertanto le somministrazioni dei due principi attivi potranno essere tanto contemporanee quanto in successione veloce, per esempio distanziate da pochi minuti, o ore, quanto alternate e distanziate da un periodo più lungo, per esempio di giorni o di settimane.
Per esempio l’inibitore di PI3K può essere somministrato una volta al giorno per 7, 10, 12, 15 o 20 giorni (q1dx7, 10, 12, 15 o 20).
Il secondo medicamento può essere amministrato secondo uno identico o differente regime, ma a giorni alternati rispetto al primo medicamento.
Diversamente, quando il secondo medicamento sia un anticorpo questo può essere somministrato ad intervalli di più giorni, per esempio ogni 5 giorni, una volta a settimana, una volta ogni due settimane o una volta al mese.
Esempi di cancro trattati con le associazioni della presente invenzione includono tumori solidi, mentre esempi di tumori solidi includono cancro del colon, cancro del colon retto, cancro ovarico, cancro alla prostata e cancro del polmone non a piccole cellule.
Una forma di realizzazione addizionale dell’invenzione consiste in un kit di parti, cioè una confezione pronta per l’uso contenente in una prima sezione il primo medicamento cioè l’inibitore di PI3K di formula I, in una seconda sezione il secondo medicamento ed un foglio illustrativo con istruzioni per la somministrazione combinata, contemporanea, consecutiva o alternata dei due medicamenti. Il kit comprende un numero di mono-dosi del primo e del secondo medicamento necessarie e sufficienti per un ciclo completo di trattamento.
In particolare la prima sezione comprenderà un blister di mono-dosi del primo medicamento per somministrazione orale, per esempio compresse, capsule rigide o morbide o fiale di medicamento liofilizzato o bustine di polvere o granulato sufficienti per un ciclo completo, mentre la seconda sezione comprenderà ugualmente blister o fiale o bustine, come nella prima sezione, contenenti il secondo medicamento per uso orale oppure fiale contenenti la soluzione o fiale contenenti il liofilizzato del secondo medicamento per uso parenterale. Nel caso di formulazioni liofilizzate del primo o del secondo medicamento le rispettive sezioni conterranno le necessarie quantità monouso del solvente idoneo a riportare in soluzione il liofilizzato.
Il numero di mono-dosi del primo e del secondo medicamento corrisponderà alla dose necessaria per un ciclo completo in accordo con quanto prescritto.
Per esempio la prima sezione conterrà un numero di dosi unitarie (compresse, capsule etc) sufficienti per la somministrazione giornaliera per un periodo che varia da 7 a 40 giorni o da 10 a 30 giorni o da 12 a 20 giorni (q1dx7-40 o q1dx10-30 o q1dx12-20).
La seconda sezione conterrà dosi unitarie sufficienti per una somministrazione o giornaliera o settimanale o bi-settimanale o mensile per un periodo sovrapposto, secondo prescrizione, al periodo di trattamento col primo medicamento. Per esempio iniziando i due trattamento sovrapposti allo stesso giorno 1, il secondo medicamento potrà essere successivamente somministrato ogni 4, 5, 7, 10 o 12 giorni. Quando il secondo medicamento sia un anticorpo normalmente un numero limitato (2-4) di somministrazioni sono sufficienti per ciclo completo.
Altre ovvie forme di realizzazione che prevedano trattamenti combinati dell’inibitore PI3K con un secondo medicamento sono comprese nello scopo della presente invenzione.
L’invenzione è di seguito illustrata nella sezione sperimentale e negli esempi di realizzazione intesi a scopo puramente illustrativo e non limitativo.
Sezione sperimentale
MEN1611 è ottenuto da MENARINI RICERCHE SPA Pisa. La polvere è stata dissolta in una soluzione di stoccaggio costituita da DMSO/Cremophor EL (50%/50% volumetrico), aliquotato nella quantità da usare giornalmente e tutte le aliquote sono stoccate in refrigeratore a 4°C fino al giorno del loro utilizzo. La soluzione di stoccaggio del MEN1611 è preparata ad una concentrazione di 6.5 mg/ml. La soluzione diluente è stata preparata dissolvendo idrossipropil-beta ciclodestrina (HPCD) and polietilen glicole 400 in acqua distillata 10% (w/v) and 10% (v/v) rispettivamente. Questa soluzione è stoccata in refrigeratore a 4°C per un tempo massimo di 6 mesi. La soluzione di stoccaggio del MEN1611 e la soluzione di stoccaggio veicolo sono diluite di 10 volte con la soluzione diluente, ottenendo una soluzione di dosaggio a 0,65 mg/ml.
Trastuzumab è un anticorpo monoclonale diretto contro il recettore HER2 usato nel trattamento del carcinoma della mammella classificato HER2 positivo.
Cetuximab è un anticorpo monoclonale chimera (topo/uomo) diretto contro il recettore dell’EGF, usato per il trattamento del carcinoma metastatico del colon retto, il carcinoma metastatico del polmone non a piccole cellule e nei carcinoma di testa e collo.
Bevacizumab è un anticorpo ricombinante umanizzato che blocca l’angiogenesi attraverso l’inibizione del fattore-A di crescita vascolare e endoteliale (VEGF-A), approvato dall’FDA per il trattamento del carcinoma metastatico del colon retto in combinazione con il trattamento chemioterapico standard o in seconda linea con il 5-fluorouracile.
Erlotinib è un inibitore del recettore del fattore di crescita epidermale (EGFR). É usato nel trattamento del carcinoma del polmone non a piccolo cellule (NSCLC), nel carcinoma pancreatico e anche in altri tipi di carcinoma.
Fulvestrant: un degradatore/modulatore selettivo del recettore degli estrogeni (ER). E’ usato nel trattamento del carcinoma metastatico della mammella estrogeno positivo, preferenzialmente in pazienti post-menopausa.
Modelli tumorali Xenografts
Femmine di topi nudi atimici, di 6-8 settimane, sono stati ottenuti da Charles River (Calco, Lecco, Italy), mantenuti in gabbie microisolatrici sotto un continuo controllo delle condizioni ambientali. L’acqua da bere e il cibo specifico (VRF1, Charles River) viene fornito ad libitum. Le condizioni ambientali, come le procedure per la stabulazione e la manipolazione degli animali sono conformi alle linee guida UKCCCR (4) e alla Convenzione Europea per la protezione degli animali vertebrati usati per scope sperimentali e scientifici (2010/63/EU; ref 5).
Tutti i modelli tumorali xenograft sono stati generati attraverso un inoculo sottocutaneo di 20 x 10<6 >cellule, risospese in 0.2 ml di BME type-3 5.6 mg/ml (TREVIGEN), su ogni fianco destro dei topi.
La crescita tumorale è stata seguita con la misura della lunghezza e dello spessore di ogni massa tumorale usando il calibro (due volte a settimana). Il volume tumorale è stato calcolato usando la seguente formula: Volume in mm<3 >= spessore<2 >x lunghezza/2.
Il peso corporeo dei topi è stato anche monitorato. I trattamenti sono iniziati quando le masse tumorali hanno raggiunto un volume medio di 200-300 mm<3>.
Ogni gruppo è stato formato da sei/sette topi. Sono stati valutati anche i seguenti parametri di efficacia: - Inibizione del volume tumorale % (TVI%) nei topi trattati comparati ai topi controllo. - In accordo con le direttive per la protezione degli animali vertebrati usati per scopi scientifici, la morte causata da tossicità alla fine dello studio dovrebbe essere evitata e rimpiazzata da procedure che tutelino gli animali. Nel particolare, nei nostri esperimenti, quando il volume delle masse tumorali raggiunge il 10% del peso corporeo totale del topo o quando il peso corporeo dei topi diminuisce più del 20% rispetto ai topi controllo, per un periodo di almeno 7 giorni, ed accompagnato anche da assenza di appetito, i topi vengono sacrificati mediante eutanasia con esposizione al biossido di carbonio, in accordo alle procedure standard (Annex IV, in ref.5)
Esempio 1: Attività antitumorale del MEN1611 in combinazione con trastuzumab in modelli xenograft di carcinoma alla mammella HER2+, mutati in PI3KCA.
Abbiamo indagato il potenziale terapeutico del MEN1611 in combinazione con il trastuzumab in due modelli di xenograft di carcinoma della mammella HER2+, mutati in PI3KCA. In questo studio, abbiamo testato l’efficacia del MEN1611 alla dose clinicamente rilevante di 6.5 mg/Kg per via orale, con uno schema di somministrazione di q1dx12, il trastuzumab è stato usato ad una dose di 30 mg/Kg intraperitonealmente, con uno schema di somministrazione di q7dx2.
L’efficacia è stata valutata usando la riduzione del volume tumorale % (%TVI).
Nel modello xenograft JIMT-1, carcinoma della mammella HER2+, resistente al trastuzumab e recante la mutazione su PI3KCA p.C420R, MEN1611 in combinazione con il trastuzumab ha mostrato un potente effetto sinergico antitumorale, infatti gli animali del gruppo trattato con la combo, a fine studio, hanno avuto una riduzione dei volumi tumorali del 67.6% rispetto al gruppo controllo. Al contrario il MEN1611 e il trastuzumab in mono terapia determinano rispettivamente il -0.4% e 8.8% (Figura 1). Non sono stati osservati effetti di tossicità in termini di abbassamento dei pesi corporei o di eventi fatali in tutti i gruppi trattati.
Inoltre, l’attività del MEN1611 è stata anche valutata mediante la sua capacità di inibire la fosforilazione di due proteine a valle della cascata del segnale di PI3K, AKT (Serina 473) e il fattore S6 (240-244), nelle masse tumorali di topi appartenenti ad ogni gruppo, prelevati a 4 ore dalla terza dose e ultima dose di MEN1611. Entrambe le fosforilazioni sono state soppresse nei tumori dei topi trattati con MEN1611, invece i livelli di fosforilazione nelle masse tumorali dei topi trattati con il trastuzumab da solo non cambiano. I livelli costanti delle due proteine totali Akt e S6 indicano che il MEN1611 non ha effetti sulla stabilità di queste proteine (Figura 2).
I campioni sono stati analizzati mediante immunoblotting con anticorpi diretti contro akt fosforilata(pS473-Akt), Akt totale, fosforilazione di S6 (240/244), e S6 totale (Figura 2). Esempio 2: Attività antitumorale del MEN1611 in combinazione con il trastuzumab in un modello xenograft HCC1954 resistente al trastuzumab. L’aumento dell’attività antitumorale del MEN1611 in combinazione con il trastuzumab è stato osservato anche in un modello xenograft addizionale di carcinoma della mammella HER2+, HCC1954, resistente al trastuzumab e recante la mutazione p.H1047R nel gene che esprime PIK3. La combinazione delle due molecole induce una riduzione dei volumi tumorali del 65.1%, valutato alla fine dello studio. Invece solo il 20.4% e il 15.3% sono stati indotti nei topi trattati con il MEN1611 e il trastuzumab, rispettivamente (Figura 3). Non sono stati osservati effetti tossici in termini di abbassamento del peso corporeo o eventi fatali in tutti i gruppi di topi. Anche in questo modello la farmacodinamica del MEN1611 in combinazione con il trastuzumab è stata confermata (Figura 4).
I campioni sono stati analizzati mediante immunoblotting con anticorpi diretti contro akt fosforilata(pS473-Akt), Akt totale, fosforilazione di S6 (240/244), e S6 totale.
Esempio 3: Attività antitumorale del MEN1611 in combinazione con il cetuximab in un modello xenograft di carcinoma della mammella triplo negativo (TNBC), PTEN loss.
Il potenziale terapeutico del MEN1611 in combinazione con il cetuximab è stato valutato in un modello xenograft di carcinoma della mammella TNBC con PTEN loss, che induce ugualmente una iper-attivazione del pathway di PI3K. In questo studio, l’efficacia del MEN1611 è stata testata alla dose clinicamente rilevante di 6.5 mg/kg per via orale, con uno schema di q1dx12, il cetuximab è stato somministrato intraperitonealmente a una dose di 30 mg/Kg, con uno schema di somministrazione di q7dx2. La combinazione dei delle due molecole determina, alla fine dello studio, una riduzione dei volumi tumorali del 60.2% rispetto al gruppo controllo, invece il 50.5% nel gruppo trattato con il MEN1611 da solo e il 38.1% in quello trattato con il cetuximab (Figura 5). Anche in questo modello la farmacodinamica del MEN1611 in combinazione con il cetuximab è stata confermata (Figura 6).
Esempio 4: Attività antitumorale del MEN1611 in combinazione con il cetuximab in modelli xenograft di carcinoma del colon retto, mutati su PI3KCA, ma wild type (w.t.) per KRAS.
Il potenziale terapeutico del MEN1611 in combinazione con il cetuximab è stato valutato in due modelli xenograft di carcinoma del colon retto, mutati su PI3KCA, ma w. t. per KRAS. In questo studio, l’efficacia del MEN1611 è stata testata alla dose clinicamente rilevante di 6.5 mg/Kg per via orale con uno schema di trattamento q1dx12, il cetuximab è stato usato a una dose di 30 mg/Kg intraperitonealmente, con uno schema di somministrazione q7dx2.
Nel modello xenograft RKO, di carcinoma del colon retto, recante la mutazione H1047R in PI3KCA, MEN1611 in combinazione con il Cetuximab mostra un effetto antitumorale sinergico, infatti alla fine dello studio, il gruppo trattato con la combinazione dei due farmaci, ha una riduzione dei volumi tumorali del 59.6%. Invece, MEN1611 e cetuximab da soli, inducono rispettivamente il 32.3% e il 37.3% di riduzione dei volumi tumorali (Figura 7).
Non sono stati osservati effetti tossici in termini di abbassamento di peso corporeo o eventi fatali, in tutti i gruppi trattati. La fosforilazione di entrambe le proteine è stata soppressa nelle masse tumorali dei topi trattati con il MEN1611, invece non si osservano variazioni nelle masse tumorali dei topi trattati con il cetuximab. I livelli costanti delle due proteine totali Akt e S6 indicano che il MEN1611 non ha effetti sulla stabilità di queste proteine (Figura 8). I campioni sono stati analizzati mediante immunoblotting con anticorpi diretti contro akt fosforilata(pS473-Akt), Akt totale, fosforilazione di S6 (240/244), e S6 totale.
Esempio 5: Attività antitumorale del MEN1611 in combinazione con il cetuximab in modelli xenograft di carcinoma del colon retto, mutati su PI3KCA, ma w.t. per KRAS. Un’efficiente attività antitumorale del MEN1611 in combinazione con il cetuximab, è stata anche osservata in un modello addizionale di carcinoma del colon retto, recante la mutazione p.P449T sul gene che esprime PI3K . La combinazione dei due agenti induce l’89.4% di riduzione dei volumi tumorali, valutato al Nadir (Figura 9). Non sono stati osservati effetti tossici in termini di riduzione del peso corporeo o eventi fatali. Anche in questo modello la farmacodinamica del MEN1611 in combinazione con il cetuximab è stata dimostrata (Figura 10). I campioni sono stati analizzati mediante immunoblotting con anticorpi diretti contro akt fosforilata(pS473-Akt), Akt totale, fosforilazione di S6 (240/244), e S6 totale.
Esempio 6: Attività antitumorale del MEN1611 in combinazione con il bevacizumab in un modello PDX di carcinoma del colon retto, mutato su PI3KCA e KRAS.
Il potenziale terapeutico del MEN1611 in combinazione con il bevacizumab è stato valutato in un modello PDX di carcinoma del colon retto, mutato su PI3KCA e KRAS. In questo studio, l’efficacia del MEN1611 è stata testata alla dose clinicamente rilevante di 6.5 mg/Kg per via orale, con uno schema di somministrazione di q1dx12, il bevacizumab è stato usato a 2 mg/Kg intraperitonealmente, con uno schema di somministrazione di 2 volte a settimana per due settimane.
Nel modello PDX CTG-01509 di carcinoma del colon retto, recante la mutazione p.H1047R su PI3KCA e p.Q61H su KRAS. MEN1611 in combinazione con bevacizumab ha mostrato un effetto sinergico inducendo una riduzione del 67% dei volumi tumorali. Invece, MEN1611 e bevacizumab da soli hanno indotto rispettivamente solo il 46.1% e 46.9% (Figure 11). Non sono stati osservati effetti tossici in termini di riduzione dei pesi corporei o di eventi fatali in tutti i gruppi di trattamento.
Esempio 7: Attività antitumorale del MEN1611 in combinazione con l’erlotinib in un modello xenograft di carcinoma non a piccole cellule del polmone, mutato sui geni PI3KCA e EGFR.
Il potenziale terapeutico del MEN1611 in combinazione con l’erlotinib, è stato valutato in un modello xenograft di carcinoma non a piccole cellule del polmone, mutato sui geni PI3KCA e EGFR. In questo studio, l’efficacia del MEN1611 è stata testata alla dose clinicamente rilevante di 6.5 mg/Kg per via orale, con uno schema di trattamento di q1dx12, l’erlotinib è stato testato alla dose di 50 mg/Kg per via orale, con uno schema di trattamento di q1dx6. Una significativa attività antitumorale della combinazione del MEN1611 con l’erlotinib è stata osservata nel modello xenograft NCI-H-1975, di carcinoma non a piccole cellule del polmone, recante la mutazione p.G118D in PI3CA e la doppia mutazione sul gene EGFR, p.T790M e p.L85R. La combinazione delle due molecole, alla fine dello studio induce una riduzione dei volumi tumorali del 51.4%. invece il MEN1611 e l’erlotinib da soli, non inducono riduzione del volume tumorale. (Figure 12). Anche in questo modello la farmacodinamica del MEN1611 in combinazione con l’erlotinib è stata confermata. (Figure 13). I campioni sono stati analizzati mediante immunoblotting con anticorpi diretti contro akt fosforilata(pS473-Akt), Akt totale, fosforilazione di S6 (240/244), e S6 totale.
Esempio 8: Attività antitumorale del MEN1611 in combinazione con l’erlotinib in un modello xenograft di carcinoma non a piccole cellule del polmone, wi.t. per i geni PI3KCA e EGFR.
Il potenziale terapeutico del MEN1611 in combinazione con l’erlotinib, è stato valutato in un modello xenograft di carcinoma non a piccole cellule del polmone, w.t. pe i geni PI3KCA e EGFR. In questo studio, l’efficacia del MEN1611 è stata testata alla dose clinicamente rilevante di 6.5 mg/Kg per via orale, con uno schema di trattamento di q1dx5, l’erlotinib è stato testato alla dose di 50 mg/Kg per via orale, con uno schema di trattamento di q1dx5. Una buona attività antitumorale della combinazione del MEN1611 con l’erlotinib è stata osservata nel modello xenograft NC-H-292, di carcinoma non a piccole cellule del polmone, w.t. per i geni PI3CA e EGFR. La combinazione delle due molecole, valutata al nadir, induce una riduzione dei volumi tumorali del 80.4% (Figure 14).
Esempio 8: Effetto sinergico della combinazione MEN1611 e Fulvestran su una linea cellulare di carcinoma della mammella.
La linea cellulare T47D di carcinoma della mammella HER2+/ER+ è stata trattata con dosi crescenti di MEN1611 (i.e. 0.013 – 0.068 – 0.34 – 1.7 – 8.5 uM) da solo o in combinazione con fulvestrant (degradatore/modulatore del recettore degli estrogeni) (0.0049 – 0.024 – 0.124 – 0.62 uM). L’indice di combinazione Chou-Talalay (CI- Chou-Talalay combination index CI) è stato stimato in accordo con quanto indicato in Preclinical versus Clinical Drugs Combination Studies. Chou TC. Leuk. Lymphoma. 5 2008;49(11):2059-2080).
Tale indice fornisce una definizione quantitativa della sinergia ed in particolare:
- CI <0.3 indica una forte sinergia,
- 0.3 < CI <0.9 indica sinergia,
- 0.9 < CI< 1.1 indica un effetto additivo,
- CI> 1.1 indica antagonismo.
Come riportato in figura 15, la combinazione MEN1611 e fulvestrant a diverse concentrazioni mostra un valore di CI indicativo di una forte sinergia o sinergia.
Claims (19)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica contenente come principio attivo il composto inibitore del PI3K-Classe I: 5-(7-metansolfonil-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-ammina o suo sale farmaceuticamente accettabile, per uso in un trattamento anticancro in associazione con un secondo composto anticancro a condizione che detto secondo composto non sia l’anticorpo monoclonale trastuzumab o il composto everolimus.
- 2. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 in cui detto secondo composto anticancro è scelto nel gruppo comprendente un anticorpo quale un anticorpo anti-HER2 differente dal trastuzumab, un anticorpo anti-recettore dell’EGF, un anticorpo che inibisca il fattore di crescita-A vascolare endoteliale (VEGF-A), un degradatore/modulatore del recettore degli estrogeni (ER) o un inibitore del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) o un inibitore della proteina chinase.
- 3. Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 o 2, in cui detto secondo composto anti-cancro è scelto nel gruppo comprendente il cetuximab, il bevacizumab, fulvestrant o l’erlotinib.
- 4. Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 o 3 per uso in un trattamento anticancro del cancro del colon, della prostata, della mammella, del polmone, dell’ovaio.
- 5. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 4 per uso nel trattamento del carcinoma colon-retto con mutazioni del PI3KCA e wild-type KRAS, del carcinoma colon-retto con mutazioni del PI3KCA e KRAS, del carcinoma del polmone non-a piccole cellule (NSCLC) con o senza mutazione su PI3KCA, carcinoma della mammella HER2 positivi con mutazione del PI3KCA, carcinoma alla mammella HER2 positivo e ER positivo.
- 6. Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 5 idonea per la somministrazione orale dell’inibitore PI3K-Classe I, per uso in associazione con una composizione contenente il secondo composto anticancro.
- 7. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 6 comprendente una quantità di inibitore PI3K-Classe 1 sufficiente per un dosaggio unitario da 1 a 10 mg/Kg peso corporeo.
- 8. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 7 per un dosaggio unitario dell’inibitore PI3K-Classe 1 da 5 a 7 mg/Kg peso corporeo.
- 9. Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 6 a 8 per uso in associazione con una composizione farmaceutica idonea per la somministrazione orale o parenterale del secondo composto anticancro.
- 10. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 9 per uso in associazione con una composizione farmaceutica comprendente una quantità del secondo composto anticancro idonea per un dosaggio unitario da 10 a 80 mg/Kg peso corporeo.
- 11. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 10 per uso in associazione con una composizione farmaceutica comprendente una quantità del secondo composto anticancro idonea per un dosaggio unitario da 20 a 70 mg/Kg peso corporeo, preferibilmente da 30 a 50 mg/Kg peso corporeo.
- 12. Kit di parti comprendente una composizione farmaceutica contenente come principio attivo il composto inibitore del PI3K-Classe I: 5-(7-metansolfonil-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-ammina o suo sale farmaceuticamente accettabile, ed una seconda composizione farmaceutica contenente un secondo composto anticancro, a condizione che detto secondo composto non sia l’anticorpo monoclonale trastuzumab o il composto everolimus, per uso in un trattamento di associazione anticancro.
- 13. Kit di parti secondo la rivendicazione 12, in cui detto secondo composto anticancro è scelto nel gruppo comprendente un anticorpo anti-HER2 differente dal trastuzumab, un anticorpo anti-recettore dell’EGF, un anticorpo che inibisca il fattore di crescita-A vascolare endoteliale (VEGF-A), un degradatore/modulatore del recettore degli estrogeni (ER) o un inibitore del recettore del fattore di crescite epidermale (EGFR).
- 14. Kit di parti secondo la rivendicazione 13, in cui detto secondo composto anticancro è scelto nel gruppo comprendente il cetuximab, il bevacizumab, fulvestrant o l’erlotinib.
- 15. Kit di parti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 12 a 14 in cui il trattamento di associazione anticancro è trattamento del cancro del colon, della prostata, della mammella, del polmone, dell’ovaie.
- 16. Kit di parti secondo la rivendicazione 15 per uso in un trattamento di associazione del carcinoma colon-retto con mutazioni del PI3KCA e wild-type KRAS, del carcinoma colon-retto con mutazioni del PI3KCA e KRAS, del carcinoma del polmone non-a piccole cellule (NSCLC) con o senza mutazione su PI3KCA, carcinoma della mammella HER2 positivi con mutazione del PI3KCA, carcinoma alla mammella HER2 positivo e ER positivo.
- 17. Kit di parti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 12 a 16 in cui la prima composizione farmaceutica comprende una quantità di inibitore PI3K-Classe 1 sufficiente per un dosaggio unitario da 1 a 10 mg/Kg peso corporeo, preferibilmente da 5 a 7 mg/Kg per corporeo.
- 18. Kit di parti secondo la rivendicazione 17 in cui la seconda composizione comprende una quantità del secondo composto anticancro idonea per un dosaggio unitario da 10 a 80 mg/Kg peso corporeo, preferibilmente da 20 a 70 mg/Kg o da 30 a 50 mg/Kg peso corporeo.
- 19. Kit di parti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 12 a 18 in cui la prima composizione è idonea per la somministrazione orale dell’inibitore PI3K-Classe I, e la seconda composizione è idonea per la somministrazione orale o parenterale
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