UA127288C2 - Застосування фармацевтичної композиції проти раку для комбінованої терапії - Google Patents

Застосування фармацевтичної композиції проти раку для комбінованої терапії Download PDF

Info

Publication number
UA127288C2
UA127288C2 UAA202006896A UAA202006896A UA127288C2 UA 127288 C2 UA127288 C2 UA 127288C2 UA A202006896 A UAA202006896 A UA A202006896A UA A202006896 A UAA202006896 A UA A202006896A UA 127288 C2 UA127288 C2 UA 127288C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
cancer
mutation
compound
pharmaceutical composition
mem1611
Prior art date
Application number
UAA202006896A
Other languages
English (en)
Inventor
Джузеппе Мерліно
Джузеппе Мерлино
Маріо Біджоні
Марио Биджони
Моніка Бінаскі
Моника Бинаски
Андреа Пеллакані
Андреа Пеллакани
Original Assignee
Берлін-Хемі Аґ
Берлин-Хеми Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Берлін-Хемі Аґ, Берлин-Хеми Аг filed Critical Берлін-Хемі Аґ
Publication of UA127288C2 publication Critical patent/UA127288C2/uk

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/53751,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/53771,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K16/00Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/22Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K16/00Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K16/00Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується застосування фармацевтичної композиції, в якій активною сполукою є сполука інгібітора PI3K класу I: 5-(7-метансульфоніл-2-морфолін-4-іл-6,7-дигідро-5Н-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-піримідин-2-амін, для протипухлинного лікування у поєднанні з другою протипухлинною сполукою, де зазначена друга протиракова сполука вибрана цетуксимабом, бевацизумабом, фулвестрантом або гефітинібом, і де рак вибирають із колоректального раку, раку молочної залози та раку легенів.

Description

Галузь техніки, до якої відноситься винахід
Даний винахід стосується комбінованих протипухлинних або протиракових засобів для комбінованої терапії пухлин, фармацевтичних композицій, призначених для комбінованого застосування, та набору, який містить композиції різних протипухлинних засобів для комбінованого застосування. Зокрема, даний винахід відноситься до комбінацій різних протипухлинних агентів з інгібітором РІЗК | класу 5-(7-метансульфоніл-2-морфолін-4-іл-б,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-піримідин-2-іл-амін або його фармацевтично прийнятними солями.
Сучасний рівень техніки
Фермент фосфатидилінозитол-З-кіназа (РІЗК) відомий як тип фосфорилази, який фосфорилює в положенні З інозитольного кільця фосфатидилінозитолу і широко експресується у всьому організмі. Відомо, що РІЗК активується за рахунок стимуляції з боку факторів росту, гормонів тощо. РІЗК активує АКІ і РОКІ, та бере участь у сигналах виживання, які пригнічують загибель клітин, регулюють цитоскелет, метаболізм глюкози, транспортування везикул тощо.
Виходячи з первинної структури, типу фосфатидилінозитолів, які діють як субстрат, розрізняють три групи РІЗК, а саме, Клас І, Клас ІІ та Клас І. Серед ферментів класу | залежно від механізму активації розрізняють підклас Іа та ІБ. Клас Іа включає підтипи р110а, р1710орД і р1106, і кожен з них утворює гетеродимерний комплекс з регулюючою субодиницею (рв5), і він активується рецептором тирозинкінази тощо. Клас 16 включає підтип р11бу, який активується субодиницею Ву (Ву) білка С тримеру, і утворює гетеродимер із регулюючою субодиницею (р1101).
Нещодавно було зареєстровано три явища при деяких типах раку (зокрема раку яєчників, раку товстої кишки та раку молочної залози): ампліфікація гена, який кодує РІКЗСА р110а, активація внаслідок мутації та висока експресія р110са на рівні білка. Отже, інгібування апоптозу за допомогою конститутивної активації сигналів виживання вважається частково включеним у механізм розвитку пухлин. Насправді повідомлялося, що РІКЗСА як онкоген бере участь у розвитку раку яєчників (Маїига Сепеї. 21, 99-102, (1999); що частота мутацій гена РІКЗСА при раку людини є високою (Зсіепсе, 304, 554, (2004) і що спостерігається збільшення рівнів активності фосфоїнозитол-З3-кінази при колоректальному раку (Сапсег, 83, 41-47 (1998)).
Зо Виходячи з цих знань було встановлено, що інгібітори РІЗК, а особливо активності р110а, мають протипухлинну дію, зокрема, при ракових пухлинах з високою активністю РІЗК.
Внаслідок цього сполука 5-(7-метансульфоніл-2-морфолін-4-іл-б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3- д9|Іпіримідин-4-іл)-піримідин-2-амін, також відома в літературі як СН5132799, виявляється особливо ефективною як протипухлинний засіб, який проявляє інгібуючу активність на РІЗК та має наступну формулу І
З
М ра о
М й: 2? р т щУ нЖ М
Формула
Сполука та спосіб її отримання були описані в УМО-А-2008/018426. Фармакологічні особливості сполуки були описані в науковій літературі Уип Ойугада еї аїЇ. оп Віоогдапіс 5
Меадісіпа! Спетівігу І ейег, 21 (2001) сторінки 1767-1772. Більше того, зв'язок сполуки формули з моноклональним антитілом трастузумабом при лікуванні ракових форм, стійких щодо останнього, описаний Нігозпі Тапака еї а. Оп Сііп. Сапсег Кев. 17, (10) Мау 15 (2011).
Хоча інгібітори РІЗК є дуже ефективними, проте залишається проблема, яка полягає в тому, що не всі ракові форми ефективно реагують на один і той же лікарський засіб, навіть коли він пов'язаний з іншими принципами активації.
Таким чином, метою даного винаходу є створення лікарського засобу, який би не мав вказаних недоліків.
Отже, метою даного винаходу є створення нових протипухлинних комбінацій сполуки формули І! та додаткового протипухлинного агента, здатного посилити результуючу терапевтичну ефективність, які разом забезпечують протипухлинну терапію. Зазначеним об'єктом є композиція, основні ознаки якої вказані в першому пункті формули винаходу, а інші ознаки описані в решті формули винаходу.
Вступ
В основу даного винаходу покладено відкриття винахідників, що кілька відомих протипухлинних сполук здатні покращити ефективність сполуки формули ! в результаті синергетичного ефекту, що дозволяє ефективно лікувати (або принаймні більш ефективно) типи раку, стійких до традиційних методів лікування.
Отже, даний винахід відноситься до наступних варіантів реалізації:
Фармацевтичні композиції, які як активну сполуку містять сполуку інгібітора РІЗК класу І: 5- (7-метансульфоніл-2-морфолін-4-іл-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-піримідин-2-амін або її фармацевтично прийнятну сіль для використання в протипухлинному лікуванні у поєднанні з іншою протипухлинною сполукою за умови, що зазначена друга сполука не є моноклональним антитілом трастузумабом або сполукою еверолімусом.
Фармацевтичні сполуки, де зазначена друга протипухлинна сполука обрана із групи, яка включає таке антитіло, як антитіло проти НЕК2, відмінне від трастузумабу, антитіло до рецептора ЕСЕ, антитіло, яке інгібує фактор росту ендотелію судин А (МЕСБЕ-А), або інгібітор рецептора епідермального фактора росту (ЕСЕК), селективний деградер/модулятор рецептора естрогену (ЕК) або інгібітор протеїнкінази.
Фармацевтичні сполуки, де зазначена друга протипухлинна сполука вибирається із групи, яка включає антитіло до рецептора ЕСЕ, бажано антитіло цетуксимаб, антитіло, яке інгібує фактор росту ендотелію судин (МЕОСБЕ-А), бажано антитіло бевацизумаб або епідермальний інгібітор рецептора фактора росту (ЕСЕК), бажано сполука гефітиніб, селективний деградер/модулятор рецептора естрогену (ЕК), бажано сполука фулвестрант.
Фармацевтичні композиції запропоновані даним винаходом для використання в протипухлинному лікуванні раку товстої кишки, раку простати, раку молочної залози, раку легень, раку яєчників.
Зо Фармацевтичні композиції, придатні для перорального введення інгібітора РІЗК класу І, для їх використання разом із композицією, яка містить другу протипухлинну сполуку.
Фармацевтичні композиції для використання разом з фармацевтичною композицією, придатною для перорального або парентерального введення другої протипухлинної сполуки.
Даний винахід також стосується:
Набору компонентів, який включає фармацевтичну композицію, який як активну сполуку містить сполуку інгібітора РІЗК класу !: 5-(7-метансульфоніл-2-морфолін-4-іл-б6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-4-іл)-піримідин-2-амін або її фармацевтично прийнятну сіль та другу фармацевтичну композицію, яка містить другу протипухлинну сполуку, за умови, що зазначена друга сполука не є моноклональним антитілом трастузумабом або сполукою еверолімусом, для використання їх в комбінованому протираковому лікуванні.
Набір компонентів, де зазначена друга протипухлинна сполука обрана із групи, яка включає таке антитіло, як антитіло проти НЕКЗ2, відмінне від трастузумабу, антитіло до рецептора ЕСЕ, бажано антитіло цетуксимаб, антитіло, яке інгібує фактор росту ендотелію судин (МЕСР-А), бажано антитіло бевацизумаб, селективний деградер/модулятор рецептора естрогену (ЕК), бажано сполука фулвестрант, інгібітор рецептора епідермального фактора росту (ЕСЕБК), бажано сполука гефітиніб, інгібітор протеїнкінази.
Набір компонентів за будь-яким з пп. 13-14, який відрізняється тим, що протипухлинне комбіноване лікування є лікуванням раку товстої кишки, раку простати, раку молочної залози, раку легень, раку яєчників.
Набір компонентів запропонованих винаходом, де перша композиція є придатною для перорального введення інгібітора РІЗК-класу І, а другий склад підходить для перорального або парентерального введення.
До переваг, пропонованих винаходом, можна віднести підвищену ефективність при лікуванні форм раку або пухлини, навіть стійких до стійких до традиційних методів лікування та рецидивів.
Короткий опис фігур
Фігура 1: демонструє протипухлинну активність сполуки МЕМ1611 (яка є сполукою Формули
І) у поєднанні з трастузумабом на клітинах раку молочної залози ДУІМТ-1 (НЕР2-, з мутацією гену РІКЗСА а), трансплантованих голій миші (імунодефіцит).
Фігура 2: протипухлинна активність МЕМІ1611 підтверджується також /- його фармакодинамічною активністю за допомогою аналізу імуноблотингу, в якому оцінювали фосфорилювання двох білків АКТ та 56, білків нижче від РІЗК. Обробка МІМ1611 окремо або у поєднанні з трастузумабом (Сотрво), УІМТ-1, суттєво інгібує фосфорилювання двох білків АКТ і
Зб, демонструючи таким чином дію МЕМ1611 в цьому напрямку. Натомість фосфорилювання не інгібується після лікування трастузумабом. Дослідні пухлинні маси відбирали через 4 години після третьої та останньої дози МЕМ1611.
Фігура 3: демонструє протипухлинну активність сполуки МЕМ1611 у поєднанні з трастузумабом на клітинах раку молочної залози НСС1954 (НЕК2ж, що має мутацію гена
РІКЗСА), трансплантованих голій миші (імунодефіцит).
Фігура 4: протипухлинна активність МЕМІ1611 підтверджується також /- його фармакодинамічною активністю за допомогою аналізу імуноблотингу, де оцінювали фосфорилювання двох білків АКТ та 56, білків нижче РІЗК. Лікування лише МЕМ1611 або комбінацією з трастузумабом (Сотбро), НСС1954, суттєво інгібує фосфорилювання двох білків
АКТ ії 56, демонструючи таким чином дію МЕМ1611 у цьому напрямку. Навпаки, фосфорилювання не інгібується після лікування трастузумабом. Дослідні пухлинні маси збирали через 4 години після третьої та останньої дози МЕМ1611.
Фігура 5: демонструє протипухлинну активність сполуки МЕМ1611 у поєднанні з цетуксимабом на ракових клітинах НССТ7О (потрійний негативний рак молочної залози, дикий тип гена РІКЗСА та за умов втрати гена РТЕМ), трансплантованих голій миші (імунодефіцит).
Фігура 6: протипухлинна активність МЕМІ1611 підтверджується також /- його фармакодинамічною активністю за допомогою аналізу імуноблотингу, де оцінювали фосфорилювання двох білків АКТ та 56, білків нижче за РІЗК. Лікування лише МЕМ1611 або комбінація з цетуксимабом (Сотбво), НСССТ0О, суттєво інгібує фосфорилювання двох білків АКТ і 56, демонструючи таким чином дію МЕМ1611 в цьому напрямку. Навпаки, фосфорилювання не інгібується після лікування цетуксимабом. Дослідні пухлинні маси збирали через 4 години після третьої та останньої дози МЕМ1611.
Фігура 7: демонструє протипухлинну активність сполуки МЕМ1611 у поєднанні з цетуксимабом на ракових клітинах ККО (колоректальний рак, що має мутацію гена РІКЗСА та
Зо має мутацію гена ВКАБЕ), трансплантованих голій миші (імунодефіцит).
Фігура 8: протипухлинна активність МЕМІ1611 підтверджується також /- його фармакодинамічною активністю за допомогою аналізу імуноблотингу, де оцінювали фосфорилювання двох білків АКТ та 56, білків нижче РІЗК. Лікування лише МЕМ1611 або комбінацією з цетуксимабом (Сотро), ККО, суттєво інгібує фосфорилювання двох білків АКТ і
Зб, демонструючи таким чином дію МЕМ1611 в цьому напрямку. Навпаки, фосфорилювання не інгібується після лікування цетуксимабом. Дослідні пухлинні маси збирали через 4 години після третьої та останньої дози МЕМ1611.
Фігура 9: демонструє протипухлинну активність сполуки МЕМ1611 у поєднанні з цетуксимабом на ракових клітинах НТ-29 (колоректальний рак, що має мутацію гена РІКЗСА та має мутацію гена ВКАБЕ), трансплантованих голій миші (імунодефіцит).
Фігура 10. протипухлинна активність МЕМ1611 підтверджується також його фармакодинамічною активністю за допомогою аналізу імуноблотингу, де оцінювали фосфорилювання двох білків АКТ і 56, білків нижче РІЗК. Обробка МЕМ1611 окремо або комбінацією з цетуксимабом (Сотрбо), НТ-29, суттєво інгібує фосфорилювання двох білків АКТ і
Зб, демонструючи таким чином дію МЕМ1611 в цьому напрямку. Навпаки, фосфорилювання не інгібується після лікування цетуксимабом. Дослідні пухлинні маси збирали через 4 години після третьої та останньої дози МЕМ1611.
Фігура 11: демонструє протипухлинну активність сполуки МЕМ1611 у поєднанні з бевацизумабом на пухлинних клітинах колоректального раку, що мають мутацію гена РІКЗСА та гена ККА5, трансплантованих голій миші (імунодефіцит), модель СТО-1509.
Фігура 12: демонструє протипухлинну активність сполуки МЕМ1611 у поєднанні з ерлотинібом на ракових клітинах МСІ-Н-1975 (недрібноклітинний рак легень, що має мутацію гена РІКЗСА та гена ЕСЕК), трансплантованих голій миші (імунодефіцит).
Фігура 13: Протипухлинна активність МЕМ1611 підтверджується також його фармакодинамічною активністю за допомогою аналізу імуноблотингу, в якому оцінювали фосфорилювання двох білків АКТ та 56, білків після РІЗК. Обробка лише МЕМІ1611 або комбінацією з ерлотинібом (Сотрбро), МСІ-Н-1975, суттєво інгібує фосфорилювання двох білків
АКТ і 56, демонструючи таким чином дію МЕМ1611 в цьому напрямку. Навпаки, фосфорилювання не інгібується після лікування ерлотинібом. Дослідні пухлинні маси збирали 60 через 4 години після третьої та останньої дози МЕМ1611.
Фігура 14: демонструє протипухлинну активність сполуки МЕМ1611 у поєднанні з ерлотинібом на ракових клітинах МО-Н-292 (недрібноклітинний рак легень, який має ген РІКЗСА та ЕСЕК дикого типу), трансплантованих голій миші (імунодефіцит).
Фігура 15: показує синергетичний ефект комбінації МЕМ1611 з фулвестрантом (деградером/модулятором рецептора естрогену) на клітинній лінії Т47О раку молочної залози
НЕК2ЕК», яка має мутацію гена РІКЗСА.
Фігура 16: демонструє протипухлинну активність сполуки МЕМ1611 у поєднанні з ерлотинібом на ракових клітинах КО278 (недрібноклітинний рак легень, що має мутацію гена
РІКЗСА та гена ЕСЕК), трансплантованих голій миші (імунодефіцит).
Фігура 17: демонструє протипухлинну активність сполуки МЕМ1611 у поєднанні з гефітинібом на ракових клітинах КВІ1 (недрібноклітинний рак легень, дикий тип для гена РІКЗСА та мутованого гена ЕСЕК), трансплантованих голій миші (імунодефіцит).
Детальний опис
Сполука інгібітора РІЗК класу ! 5-(7-метансульфоніл-2-морфолін-4-іл-6,7-дигідро-5Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-піримідин-2-іл-амін (яка також називається СН5Б132799 або
МЕМ1611) або її фармацевтично прийнятні солі, описані в М/о 2008/018426. Зокрема, отримання сполуки описане в Прикладі 1-0-02 даного документа. Її склад і фармакологічна характеристика описані в науковій літературі дип Опу/ада еї аї. (2011) (вище) або Ніго5пі Тапака еї а. (2011) (вище).
Враховуючи хімічну формулу інгібітора формули І, під фармацевтично прийнятною сіллю мають на увазі кислоту або основну сіль.
Приклади кислотних солей включають гідрохлориди, (гідроброміди), (гідройодиди), нітрати, сульфати, бісульфати, фосфати, кислі фосфати, ацетати, лактати, цитрати, кислі цитрати, тартрати, бітартрати, сукцинати, оксалати, малати, фумарати, глюконати, малонати, сахарати, бензоати, манделати, саліцилати, трифторацетати, пропіонати, глутарати, метан-сульфонати, етан-сульфонати, бензенсульфонати, п-толуолсульфонат та 1,1'-метилен-біс-2-гідрокси-3- нафтатати.
Приклади основних солей включають солі лужних металів, такі як солі натрію та солі калію, солі лужноземельних металів, такі як солі кальцію та солі магнію, солі амонію, солі приєднання з водорозчинними амінами, такі як солі М-метилглюкаміну, нижчі амонієві солі алканолу і солі, отримані з інших фармацевтично прийнятних основ органічних амінів.
Сполуки, які мають протипухлинну активність та які можуть використовуватись в комбінованій терапії із сполукою формули І, є широковідомими лікарськими засобами, які відносяться до класу І 01 (протипухлинні засоби) або Індексу АТС/О0О Центру співпраці ВООЗ (МНОСО).
Фармацевтичні композиції
Враховуючи розбіжність між ефективними дозуваннями різних протипухлинних засобів а також між режимами дозування, два протипухлинні засоби, які вводяться у комбінації, будуть скомпоновані як окремі композиції.
Фармацевтичні композиції запропоновані даним винаходом можуть бути скомпоновані та вводитися перорально або парентерально (наприклад, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, підшкірно, ректально, назально, внутрішньоцистернально, вагінально, абдомінально, внутрішньокістозно або місцево). Приклади препаратів для перорального введення включають таблетки, капсули, гранули, порошки, пігулки, розчини та водні та неводні суспензії для прийому всередину. Приклади препаратів для парентерального введення включають водний або олійний розчин для внутрішньовенних, внутрішньом'язових, підшкірних ін'єкцій. Інші композиції, такі як мазі, гелі, креми, супозиторії, пероральні або назальні спреї, емульсії, олійні агенти та суспендуючі агенти, можуть бути однаково використані якщо це допустимо для даної ситуації.
Розчини для парентерального використання зазвичай фасуються у контейнери, придатні для введення, у вигляді окремих невеликих доз. Однак, враховуючи, що дозування є пропорційним до ваги тіла, рецептура різних діючих речовин повинна бути такою, щоб дозволяти введення індивідуальних кількостей лікарського засобу, а не введення стандартних кількостей. Більше того, форма введення може бути адаптованою для різних методів введення, включаючи композицію з контрольованим вивільненням в режимі підшкірної трансплантації.
Зокрема, сполуку з формулою І, яка є інгібітором РІЗК, зазвичай вводять перорально, і тому їй надають будь-якої форми, придатної для такого способу введення. Однак не виключаються інші шляхи введення.
Другу сполуку залежно від її природи можна вводити парентеральним або пероральним шляхом, і тому вона може мати відповідну форму.
Дозування інгібітора РІЗК, а також другого протипухлинного агента можуть бути відповідно адаптовані залежно від симптомів, віку, маси тіла, відносного стану здоров'я, наявності інших лікарських засобів, способу введення тощо.
Зазвичай доза інгібітора РІЗК формули І, ефективна для пацієнта при прийомі всередину, переважно становить від 0,1 до 1000 мг і чи, ще краще, від 1 до 100 мг на кг ваги тіла щодня.
Бажано дози становлять від 1 до 10 мг/кг, наприклад, 3, 4, 5, 6, 7, 8 або 9 мг/кг маси тіла.
Зокрема, вводяться добові дози від 40 мг/добу до 100 мг/добу, наприклад, дві капсули по 48 мг на день (загалом 96 мг на день).
При парентеральному введенні типова ефективна кількість бажано становить від 0,1 до 1000 мг, чи ще краще, від 1 до 100 мг на кг ваги тіла щодня.
Другий лікарський засіб, який уже є наявним на ринку, вводять у дозах, що відповідають рецептам, наведеним у відповідних технічних звітах, поданих із заявкою на отримання дозволу на продаж (МА). Ці дози зазвичай коливаються від 1 до 100 мг/кг маси тіла або від 10 до 80 мг/кг або від 20 до 70 мг/кг або від 30 до 50 мг/кг маси тіла.
Далі наведені дози, призначені для клінічного застосування наступних лікарських засобів:
Цетуксимаб: дозування призначене як при монотерапії, так ії при комбінованому застосуванні: початкова доза: 400 мг/м? внутрішньовенно протягом 2 годин; терапія підтримування: 250 мг/м? внутрішньовенно протягом 60 хв. на тиждень, до прогресування стану пацієнта або розвитку токсичних явищ;
Трастузумаб: терапевтична схема дуже складна, дози становлять від 2 мг/кг до 8 мг/кг внутрішньовенно;
Бевацизумаб: 5-10 мг/кг внутрішньовенно що два тижні;
Ерлотиніб: оскільки це невелика молекула, він подібний до МЕМ1611, дозування становить 150 мг на день для прийому всередину, до прогресування стану пацієнта або розвитку токсичних явищ;
Фулвестрант: дозування як при монотерапії, так і при комбінованому застосуванні становить: 500 мг внутрішньом'язово 1, 15, 29 днів, а потім раз на місяць;
Гефітиніб: дозування для монотерапії становить 250 мг на день при прийомі всередину, до прогресування стану пацієнта або розвитку токсичних явищ.
Зо В кожному випадку режими дозування розроблені для отримання максимальної ефективності кожного окремого протипухлинного агента, який використовується в комбінаціях винаходу. Отже, спільна терапія запропонованими винаходом комбінаціями не передбачає обов'язкового одночасного введення, а лише, те, що лікування перекривається. Отже, введення двох активних агентів може бути як одночасним, так і у швидкій послідовності, наприклад, відбуватися протягом кількох хвилин або годин, а також чергуватися та розділятися на більш тривалий період, наприклад, днів або тижнів.
Наприклад, інгібітор РІЗК можна вводити один раз на день протягом 7, 10, 12, 15 або 20 днів (що 7, 10, 12, 15-20 днів).
Другий лікарський засіб можна вводити у тому ж або іншому режимі, але в інші дні, що і перший лікарський засіб.
Інакше кажучи, друге медикаментозне антитіло можна вводити з інтервалом у кілька днів, наприклад, кожні 5 днів, один раз на тиждень, один раз на два тижні або один раз на місяць.
Приклади раку, що лікуються за допомогою комбінацій запропонованих даним винаходом, включають солідні пухлини, тоді як солідні пухлини включають рак молочної залози, рак товстої кишки, колоректальний рак, рак яєчників, рак простати та недрібноклітинний рак легень.
Додатковим варіантом реалізації винаходу є набір компонентів, де готова до використання упаковка в одній частині містить перший препарат, який є інгібітором РІЗК формули І, а в другій частині - другий лікарський засіб та аркуш-інструкцію щодо комбінованого, одночасного, послідовного або альтернативного введення двох лікарських засобів. Набір містить ряд одиничних доз першого та другого лікарського засобу, необхідних та достатніх для повного циклу лікування.
Зокрема, перша частина набору буде містити блістер з одиничними дозами першого лікарського засобу для перорального прийому, наприклад, таблетками, жорсткими або м'якими капсулами або флаконами з ліофілізованим лікарським засобом, пакетиками або гранулятами, у достатній для повного циклу кількості, тоді як друга частина міститиме блістери, флакони чи пакетики, як у першому розділі, з другим лікарським засобом для перорального застосування або флакони з розчином або флакони з ліофілізатом другого лікарського засобу для парентерального застосування. У випадку ліофілізованих препаратів першого або другого лікарського засобу відповідні частини включатимуть необхідні одноразові кількості розчинника, бо придатного для розбавлення ліофілізату до стану розчину.
Кількість одиничних доз першого та другого лікарського засобу буде відповідати дозі, необхідній для повного циклу, відповідно до призначеного режиму.
Наприклад, перший розділ буде включати ряд одиничних доз (таблеток, капсул тощо), достатніх для щоденного прийому протягом періоду від 7 до 40 днів або від 10 до 30 днів або від 12 до 20 днів (щоденно, протягом 7-40, або 10-30, або 12-20 днів).
Друга частина включатиме одиничні дози, достатні для одноразового введення, або щоденного, або щотижневого, або двотижневого, або щомісячного, протягом вказаного у рецепті періоду, який перекриває період лікування першим лікарським засобом. Наприклад, починаючи синхронно курси лікування в той самий день 1, другий лікарський засіб можна згодом вводити кожні 4, 5, 7, 10 або 12 днів. В той час, коли введення другого медикаментозного антитіла, як правило, передбачає обмежену кількість (2-4) введень достатню для повного циклу.
Інші очевидні варіанти реалізації, що забезпечують комбіноване лікування інгібітором РІЗК та другим лікарським засобом, також є предметом даного винаходу.
Далі винахід буде проілюстровано в експериментальному розділі та у прикладах втілення, призначених виключно для ілюстрації, а не з метою обмеження.
Експериментальний розділ
МЕМ1611 отримано від компанії МЕМАКІМІ КІСЕКСНЕ 5РА Піза. Порошок розчиняли в розчині для зберігання, який містить ЮМ5О/Стеторпог ЕїЇ (в об'ємному співвідношенні 50 96/50 95), поділених по порціям, що використовуються протягом дня, і всі аліквоти зберігали в холодильнику за температури 4 "С до дня їх використання. Розчин для зберігання деІ МЕМ1611 готують у концентрації 6,5 мг/мл. Розчин розчинника готують шляхом розчинення гідроксипропіл-бета-дциклодекстрину (НРСО) та поліетиленгліколю 400 у дистильованій воді 1095 (мас./об.) та 10 95 (06./06.) відповідно. Цей розчин зберігається в холодильнику за температури 4 "С протягом максимум 6 місяців. Розчин для зберігання МЕМ1611 та розчин для зберігання в транспортному засобі розбавляють у 10 разів розчинником, отримуючи дозований розчин з концентрацією 0,65 мг/мл.
Трастузумаб є моноклональним антитілом, спрямованим проти рецептора НЕК2, що застосовується для лікування НЕК2 позитивного класифікованого раку молочної залози.
Зо Цетуксимаб є химерним (миша/людина) моноклональним антитілом, яке спрямоване проти рецептора ЕСЕ, що використовується для лікування метастатичного колоректального, недрібноклітинного метастатичного раку легень та раку голови та шиї.
Бевацизумаб є гуманізованим рекомбінантним моноклональним антитілом, яке зупиняє ангіогенез шляхом інгібування судинного та ендотеліального фактора росту (МЕОБ-А), яке схвалене ЕБА для лікування метастатичного раку прямої кишки у комбінації із стандартним хіміотерапевтичним лікуванням або, на другому місці, з Х-фторурацилом.
Ерлотиніб є інгібітором рецептора епідермального фактора росту (ЕСЕК). Застосовується для лікування запущеного або метастатичного недрібноклітинного раку легень (НМРЛ), метастатичного раку підшлункової залози, який має або не має мутації рецептора ЕСЕ, а також інших видів раку.
Фулвестрант є селективним деградером/модулятором рецептора естрогену (ЕК).
Застосовується для лікування метастатично позитивного естрогенного раку молочної залози, переважно у хворих після менопаузи.
Гефітиніб є інгібітором тирозинкінази, присутньої на внутрішньоклітинній стороні рецептора
ЕСЕ (ЕСЕК). Застосовується для лікування місцевого запущеного або метастатичного недрібноклітинного раку легень (НМРЛ) з мутаціями та надмірною експресією рецептора ЕСЕ.
Моделі пухлини ксенотрансплантата
Самки 6-в8-тижневих атимічних оголених мишей, які були отримані Спапев Вімег (Калько,
Лекко, Італія), утримувались у мікроїізолюючих клітках з постійним контролем умов навколишнього середовища. У вільному доступі були надані питна вода та спеціальний корм (МКЕ1, Спагпе5 Кімег). Умови навколишнього середовища, а також процедури забивання та маніпуляцій з тваринами відповідали вимогам ШКСССК (4) та Європейської конвенції про захист хребетних тварин, що використовуються в експериментальних та наукових цілях (2010/63/Е|; посилання 5).
Всі моделі пухлин ксенотрансплантата генерували через підшкірний інокулят, який містив 20х105 клітин ресуспендованих у 0,2 мл ВМЕ типу-3 5,6 мг/мл (ТКЕМІСЕМ), у правий бік кожної миші.
Ріст пухлини визначали шляхом вимірювання довжини та товщини кожної пухлинної маси за допомогою датчика (два рази на тиждень). Об'єм пухлини розраховували за такою формулою: 60 об'єм в мм3 - товщина: х довжина/2.
В кожному випадку спостерігали за вагою мишей. Лікування розпочинали, коли пухлини досягли середнього об'єму 200-300 мм3.
В кожній групі було шість/сім мишей. В кожному випадку оцінювали такий показник ефективності, як зменшення об'єму пухлини у відсотках (ТМІ9Ф5) у оброблених мишей порівняно з контрольними мишами. Відповідно до директив про захист хребетних тварин, що використовуються в наукових цілях, в кінці дослідження слід уникати смерті, спричиненої токсичністю ота замінювати процедурами, які захищають тварин. Зокрема, в наших експериментах, коли об'єм пухлин досягав 10 95 загальної маси тіла миші або коли маса тіла мишей протягом щонайменше 7 днів зменшується більше ніж на 20 95 у порівнянні з такою у контрольних мишей, та супроводжується в кожному випадку відсутністю апетиту, проводили евтаназію мишей експозицією діоксиду вуглецю відповідно до стандартних процедур (Додаток
ЇМ, посилання 5)
Приклад 1: Протипухлинна активність МЕМІ1611 у комбінації з трастузумабом на моделі ксенотрансплантата УІМТ-1 раку молочної залози НЕК2-, який має мутацію гена РІКЗСА.
Досліджували терапевтичний потенціал МЕМІ1611 у комбінації з трастузумабом на двох моделях ксенотрансплантата раку молочної залози НЕК2", який має мутацію РІКЗСА. У цьому дослідженні ми перевіряли ефективність МЕМ1611 у клінічно значущій дозі 6,5 мг/кг перорально, за схемою введення діах12, трастузумаб застосовували у дозі 30 мг/кг внутрішньочеревно, за схемою введення д7ахг.
Ефективність оцінювали, використовуючидо зменшення об'єму пухлини (95 ТМІ).
На моделі ксенотрансплантата 9УІМТ-1 раку молочної залози НЕК2», стійкого до трастузумабу і який має мутацію РІЗКСА р.С4201, МЕМІ1611 у комбінації з трастузумабом продемонстрував потужний синергетичний протипухлинний ефект, фактично, у тварин групи, що отримувала дану комбінацію, в кінці дослідження спостерігалось зменшення об'єму пухлини на 67,95 у порівнянні з контрольною групою. Навпаки, МЕМ16Є11 та трастузумаб при монотерапії забезпечують -0,4 9о та 8,8 905 (Фіг. 1), відповідно. Ніяких токсичних ефектів, які б виражались у зниженні маси тіла та летальних наслідках у всіх дослідних груп не спостерігалося.
Більше того, активність МЕМ1611 в кожному випадку оцінювали за його здатністю інгібувати
Зо фосфорилювання двох білків нижче за каскадом РІЗК, сигналу АКТ (5егіпа 473) та фактора 56 (240-244) в пухлинних масах мишей кожної групи, зібраних через 4 години після третьої дози та останньої дози МЕМ1611. В обох випадках фосфорилювання пригнічувалось в пухлинах мишей, які отримували комбінацію МЕМ1611 та трацузумабу, натомість рівні фосфорилювання в пухлинних масах мишей, які отримували лише трастузумаб, не змінювались. Стабільні рівні двох загальних білків АКІ і 56 показали, що МЕМ1611 не впливає на стабільність цих білків (Фіг. 2).
Зразки аналізували за допомогою імуноблотингу антитілами, спрямованими проти фосфогільованого акі (ре473-АКО), загального АКІ, фосфорилювання 56 (240/244) та загального 56 (Фіг. 2).
Приклад 2: Протипухлинна активність МЕМ1611 у поєднанні з трастузумабом на моделі ксенотрансплантата НСС1954, стійкого до трастузумабу, який має мутацію гена РІКЗСА.
Збільшення протипухлинної активності МЕМ1611 у поєднанні з трастузумабом спостерігалося в кожному випадку на додатковій ксенотрансплантаційній моделі НЕК2»" раку молочної залози, НСС1954, стійкого до трастузумабу, який має мутацію р.НІ1047Р в гені, що експресує РІКЗ. Комбінація двох молекул індукує зменшення об'єму пухлини на 65,1 95 в кінці дослідження. Навпаки, для мишей, оброблених окремо МЕМІ1611 та трастузумабом, спостерігалось лише 20,4 95 та 15,3 95, відповідно (Фіг. 3). Токсичних ефектів, які б виражались у зниженні маси тіла та летальних наслідках у всіх дослідних груп мишей не спостерігалося. В кожному випадку у цій моделі підтверджено фармакодинаміку МЕМ1611 у поєднанні з трастузумабом (Фіг. 4).
Зразки аналізували за допомогою імуноблотингу антитілами, спрямованими проти фосфорильованого акі (рш473-АК), загального АКЇ, фосфорилювання 56 (240/244) та загального 56.
Приклад 3: Протипухлинна активність МЕМ1611 у поєднанні з цетуксимабом на моделі ксенотрансплантата ансСсС70 потрійного негативного раку молочної залози (ТМВС), з геном дикого типу РІКЗСА та без гена РТЕМ.
Терапевтичний потенціал комбінації МЕМ1611 та цетуксимабу оцінювали на ксенотрансплантаційній моделі раку молочної залози ТМВС з геном дикого типу РІКЗСА та без гена РТЕМ, що однаково індукують гіперактивацію шляху РіЗК. У цьому дослідженні бо ефективність МЕМ1611 тестували у клінічно значущій дозі 6,5 мг/кг перорально, за схемою дтіах12, цетуксимаб вводили внутрішньочеревно в дозі 30 мг/кг, за схемою введення д7ахг2.
Комбінація двох молекул забезпечує зменшення об'єму пухлини наприкінці дослідження на 60,2 905 у порівнянні з контрольною групою, і навпаки, у групі, яка отримувала лише МЕМ1611 спостерігалось зменшення на 50,5 95, та на 38,1 95 у тій групі, що отримувала лише цетуксимаб (Фіг. 5). В кожному випадку на цій моделі була підтверджена фармакодинаміка комбінації
МЕМІ1611 з цетуксимабом (Фіг. 6).
Приклад 4: Протипухлинна активність МЕМ1611 у поєднанні з цетуксимабом на моделі ксенотрансплантата ККО колоректального раку, який має мутацію РІЗКСА, мутацію ВКАБЕ, але має ген ККА5 дикого типу (д/т).
Терапевтичний потенціал комбінації МЕМ1611 та цетуксимабу оцінювали на двох ксенотрансплантаційних моделях колоректального раку, який має мутацію РІЗКСА, але ген
ККАФЗ дикого типу. У цьому дослідженні ефективність МЕМ1611 перевіряли з клінічно значущою дозою 6,5 мг/кг перорально за схемою лікування діах12, цетуксимаб застосовували у дозі 30 мг/кг внутрішньочеревно, за схемою введення д7ах2.
На моделі ксенотрансплантата ККО колоректального раку, який має мутацію р.Н1047Кк
РІКЗСА та румбо0Е у ВЕАБЕ, комбінація МЕМ1611 та цетуксимабу демонструє синергетичний протипухлинний ефект, фактично, група, яка отримувала комбінацію двох препаратів, демонструє зменшення об'єму пухлини в кінці дослідження на 59,6 95. Навпаки, окремо
МЕМІ1611 та цетуксимаб викликають зменшення об'ємів пухлини відповідно на 32,3 95 та 37,3 95 (Фіг. 7).
Токсичних ефектів, які б виражались у зниженні маси тіла та летальних випадках у всіх дослідних груп не спостерігалось. Фосфорилювання обох білків було пригнічене в пухлинних масах мишей, які отримували МЕМ1611, навпаки, у пухлинних масах мишей, які отримували лише цетуксимаб, змін не спостерігалося. Постійні рівні двох загальних білків АК і 56 означають, що МЕМ1611 не впливає на стабільність цих білків (Фіг. 8). Зразки аналізували шляхом імуноблотингу антитілами, спрямованими проти фосфорильованого ак (ре473-АКІ), загального АКІ; фосфорильованого 56 (240 / 244) і загального 56.
Приклад 5: Протипухлинна активність комбінації МЕМ1611 та цетуксимабу на моделі ксенотрансплантата НТ29 колоректального раку, який має мутацію РІКЗСА, мутацію ВКАБЕ, але ген ККА5 дикого типу.
Ефективна протипухлинна активність МЕМ1611 у поєднанні з цетуксимабом також спостерігалася на додатковій моделі колоректального раку, що несе мутацію р.Р449Т гена, що експресує РІЗК. Комбінація двох препаратів індукує зменшення об'єму пухлини на 89,4 95, за оцінкою Надір (Фіг. 9). Токсичних ефектів, які б виражались у зниженні маси тіла та летальних випадках не спостерігалось. В кожному випадку на цій моделі була продемонстрована фармакодинаміка комбінації МЕМ1611 та цетуксимабу (Фіг. 10). Зразки аналізували за допомогою імуноблотингу антитілами, спрямованими проти фосфорильованого ак! (рз473-АКІ), загального АКІ; фосфорилюваного 56 (240/244) та загального 56.
Приклад 6: Протипухлинна активність МЕМ1611 у поєднанні з бевацизумабом на моделі рРХХ колоректального раку, який має мутацію РІЗКСА та ККА5.
Терапевтичний потенціал МЕМ1611 у поєднанні з бевацизумабом оцінювали на моделі колоректального раку РОХ, який має мутацію РІКЗСА та ККА5Б. У цьому дослідженні ефективність МЕМ1611 тестували у клінічно значущій дозі 6,5 мг/кг перорально, за схемою введення діах12, бевацизумаб застосовували у дозі 2 мг/кг внутрішньочеревно, за схемою введення 2 рази на тиждень протягом двох тижнів.
На моделі колоректального раку РОХ СТО-1509, який має мутацію р.Н1Т1047К РІКЗСА та р.О61Н ККА5Б, комбінація МЕМ1611 та бевацизумабу продемонструвала синергетичний ефект, викликаючи зменшення об'єму пухлини на 67 95. Навпаки, окремо МЕМ1611 та бевацизумаб індукували таке зменшення лише на 46,1 95 та 46,9 95 відповідно (Фіг. 11). Жодних токсичних ефектів, які б виражались у зниженні маси тіла та летальних випадках у всіх групах лікування не спостерігалось.
Приклад 7: Протипухлинна активність комбінації МЕМ1611 та ерлотинібу на моделі ксенотрансплантата МСІ-Н-1975 недрібноклітинного раку легень, який має мутацію генів РІКЗСА та ЕСЕК.
Терапевтичний потенціал комбінації МЕМ1611 та ерлотинібу оцінювали на ксенотрансплантаційній моделі недрібноклітинного раку легені, який має мутацію генів РІКЗСА та ЕСЕК. У цьому дослідженні ефективність МЕМ1611 тестували у клінічно значущих дозах 6,5 мг/кг перорально, за схемою лікування д'ах12, ерлотиніб тестували у дозі 50 мг/кг перорально, за схемою лікування дійхб. Значна протипухлинна активність комбінації МЕМ1611 з бо ерлотинібом спостерігалась на моделі ксенотрансплантата МСІ-Н-1975, при недрібноклітинному раку легені, який має мутацію р.51180 РІКЗСА та подвійну мутацію гена ЕСЕК, р.Т790М та р.Г858К. Поєднання двох молекул викликає зменшення об'єму пухлини наприкінці дослідження на 51,4 95. Навпаки, окремо МЕМ1611 і ерлотиніб не викликають зменшення об'єму пухлини (Фіг. 12). В кожному випадку на цій моделі була підтверджена фармакодинаміка комбінації МЕМ16 11 та ерлотинібу (Фіг. 13). Зразки аналізували за допомогою імуноблотингу антитілами, спрямованими проти фосфорильованого ак! (ре473-АКІ), загального АКІ; фосфорилювання 56 (240/244) та загального 56.
Приклад 8: Протипухлинна активність МЕМ16Є11 у поєднанні з ерлотинібом на моделі ксенотрансплантата амсіІ-Н-292 недрібноклітинного раку легені, який має гени РІКЗСА та ЕСЕК дикого типу.
Терапевтичний потенціал комбінації МЕМ1611 та ерлотинібу оцінювали на ксенотрансплантаційній моделі недрібноклітинного раку легень, з генами РІКЗСА та ЕСЕ дикого типу. У цьому дослідженні ефективність МЕМ1611 тестували у клінічно значущій дозі 6,5 мг/кг перорально, за схемою лікування д1ах5, ерлотиніб тестували у дозі 50 мг/кг перорально, за схемою лікування діах5. Висока протипухлинна активність комбінації МЕМ1611 з ерлотинібом спостерігалася на моделі ксенотрансплантата МО-Н-292 недрібноклітинного раку легень, з генами РІКЗСА та ЕСЕК дикого типу. Комбінація двох молекул, оцінена за надір, індукує зменшення об'єму пухлини на 62 95 (Фіг. 14).
Приклад 9: Синергетичний ефект комбінації МЕМ1611 та Фульвестрану на моделі клітинної лінії раку молочної залози.
Клітинна лінія Т47О0 раку молочної залози НЕК2-/ЕВ", що має мутацію гена РІКЗСА, лікувалась зростаючими дозами МЕМ1611 (тобто 0,013-0,068-0,34-1,7-8,5 мкМ) окремо або комбінацією фулвестранту (деградер/модулятор рецептора естрогену)(0,0049-0,024-0,124-0,62
МКМ). Комбінований індекс Чоу-Талалая (СІ-Чоу-Талалая-комбінований індекс СІ) оцінювали відповідно до того, як це описано в Ргесіїпіса! мегзиз Сіїпіса! Огид5 Сотрбіпайіоп 5іцадіе5. Споим ТО.
Гек. Гутрпота. 5 2008; 49(11):2059-2080).
Такий індекс дає кількісне визначення синергії, зокрема: - СІ « 0,3 означає сильну синергію, - 0,3 « СІ « 0,9 означає синергію, - 0,9 « Сі « 1,1 означає адитивний ефект, - СІ » 1,1 означає антагонізм.
Як показано на Фігурі 15, комбінація МЕМ161 та фулвестранту в різних концентраціях демонструє значення СІ, яке відповідає сильній синергії або синергії.
Приклад 10: Протипухлинна активність МЕМ1611 у комбінації з ерлотинібом на моделі РОХ недрібноклітинного раку легень, який має мутацію генів РІКЗСА та ЕСЕ.
Терапевтичний потенціал МЕМ1611 у комбінації з ерлотинібом оцінювали на моделі РОХ недрібноклітинного раку легень, який має мутацію генів РІКЗСА та ЕСЕК. У цьому дослідженні ефективність МЕМ1611 тестували у клінічно значущій дозі 6,5 мг/кг перорально, за схемою лікування діах12, ерлотиніб тестували у дозі 25 мг/кг перорально, за схемою лікування діах5 протягом З тижнів. Значна протипухлинна активність комбінації де МЕМ1611 з ерлотинібом спостерігалась на моделі РОХ КИО278 недрібноклітинного раку легень, який має мутацію р.ЕБ542К РІКЗСА та делецію екзону 19 у гені ЕСЕК, р.Е746 А750аеї. Поєднання двох молекул індукує зменшення об'єму пухлини в кінці дослідження на 77,7 95. Навпаки, окремо МЕМ16Є11 та ерлотиніб індукують зменшення об'єму пухлини на 43,6 95 та 14 95, відповідно (Фіг. 16).
Приклад 11: Протипухлинне лікування МЕМ1611 у комбінації з гефітинібом на моделі ксенотрансплантата акВ1 недрібноклітинного раку легень, який має мутацію гена ЕСЕК та ген
РІКЗСА дикого типу.
Терапевтичний потенціал МЕМ1611 у поєднанні з гефітинібом оцінювали на моделі рОХ недрібноклітинного раку легень, який має мутацію гена ЕСЕК та ген РІКЗСА дикого типу. У цьому дослідженні ефективність МЕМ1611 тестували у клінічно значущій дозі 6,5 мг/кг перорально, за схемою лікування д'Ядх20, гефітиніб тестували у дозі 50 мг/кг перорально, за схемою лікування з діах20. Висока протипухлинна активність комбінації МЕМ1611 з гефітинібом спостерігалась на моделі КВ1 недрібноклітинного раку легень, який має делецію екзону 19 в гені ЕСЕК, р.Е746 А75баеєї. Поєднання двох молекул наприкінці дослідження індукує значне зменшення об'ємів пухлин у порівнянні з окремо МЕМ1611 та гефітинібом (Фіг. 17).

Claims (13)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Застосування фармацевтичної композиції, в якій активною сполукою є сполука інгібітора РІЗК бо класу І: 5-(7-метансульфоніл-2-морфолін-4-іл-б, 7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-
піримідин-2-амін або його фармацевтично прийнятна сіль, для протипухлинного лікування у поєднанні з другою протипухлинною сполукою, де зазначена друга протиракова сполука є цетуксимабом, бевацизумабом, фулвестрантом або гефітинібом, і де рак вибирають із колоректального раку, раку молочної залози та раку легенів.
2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що колоректальний рак має мутацію гена РІЗКСА та ген дикого типу КЕА5З або мутацію генів РІЗКСА та ККА5, недрібноклітинного раку легень (МЗС С) з або без мутації генів РІЗКСА та ЕСЕК, НЕК2-позитивний рак молочної залози має мутацію гена РІЗКСА, НЕК2-позитивного та ЕК-позитивного раку молочної залози.
3. Застосування за будь-яким з пп. 1-2, яке відрізняється тим, що фармацевтична композиція є придатною для перорального введення інгібітора РІЗК класу І ї може застосовуватись разом із композицією, що містить другу протипухлинну сполуку.
4. Застосування за п. 3, яке відрізняється тим, що фармацевтична композиція містить інгібітор РІЗК класу І в кількості, яка складає одиничну дозу від 1 до 10 мг/кг маси тіла.
5. Застосування за п. 4, яке відрізняється тим, що фармацевтична композиція містить інгібітор РІЗК класу І в кількості, яка складає одиничну дозу від 5 до 7 мг/кг маси тіла.
6. Застосування за будь-яким з пп. 3-5, яке відрізняється тим, що включає застосування фармацевтичної композиції разом з фармацевтичними композиціями, придатними для перорального або парентерального введення другої протипухлинної сполуки.
7. Застосування за п. 6, яке відрізняється тим, що включає застосування фармацевтичної композиції разом з фармацевтичною композицією, яка містить другу протипухлинну сполуку в кількості, яка складає одиничну дозу від 10 до 80 мг/кг маси тіла.
8. Застосування за п. 7, яке відрізняється тим, що включає застосування фармацевтичної композиції разом з фармацевтичною композицією, яка містить другу протипухлинну сполуку в кількості, яка складає одиничну дозу від 20 до 70 мг/кг маси тіла, бажано від 30 до 50 мг/кг маси тіла.
9. Застосування набору компонентів, який включає фармацевтичну композицію, в якій активною сполукою є сполука інгібітора РІЗК класу І: 5-(7-метансульфоніл-2-морфолін-4-іл- 6,7-дигідро- БН-піроло|2,3-4Я|піримідин-4-іл)у-піримідин-2-амін або його фармацевтично прийнятна сіль, і другу фармацевтичну композицію, де зазначена друга протиракова сполука вибрана з Зо цетуксимабу, бевацизумабу, фулвестранту або гефітинібу в комбінованому протипухлинному лікуванні, де рак вибирають із колоректального раку, раку молочної залози та раку легенів.
10. Застосування за п. 9 при комбінованому лікуванні колоректального раку, який має мутацію РІЗКСА та ген ККА5 дикого типу, колоректального раку, який має мутацію РІЗКСА та ККА5, недрібноклітинного раку легень (МЗС С), який має мутацію РІЗКСА та ЕСЕК або не має, НЕК2- позитивного раку молочної залози, який має мутацію РІЗКСА, НЕК2-позитивного та ЕК- позитивного раку молочної залози.
11. Застосування за будь-яким із пп. 9-10, яке відрізняється тим, що перша фармацевтична композиція містить інгібітор РІЗК класу І в кількості, яка становить одиничну дозу від 1 до 10 мг/кг ваги тіла, бажано від 5 до 7 мг/кг ваги тіла.
12. Застосування за п. 11, яке відрізняється тим, що друга композиція містить другу протипухлинну сполуку в кількості, яка становить одиничну дозу від 10 до 80 мг/кг ваги тіла, бажано від 20 до 70 мг/кг або від 30 до 50 мг/кг ваги тіла.
13. Застосування за будь-яким з пп. 9-12, яке відрізняється тим, що перша композиція придатна для перорального введення інгібітора РІЗК класу І, а друга композиція придатна для перорального або парентерального введення.
що зве Носі 1 гг ЗО а МЕНІ ВХ меж ої Ей т « щи НИ
Ж. чо Трастузмаю ЗО мон: т .: - : : ! а я т : ї огчкрютнх тка ї ш і і й В : ко 2 її р 2; ще Б: я т ; х і : ї ох т : 16 ех Кз, ща що Дні піспя пеповнтації
Фіг. 1 З години ПВ З дя Я падени песпя останньої дози нини пане нення : Е 5 ш ї г пк ГУ У Но КЕ х ОВ до Б Є 5 ок Б 5 З «к Я х. х с ще г ж Гой ло ще Кк -е Ж ях жи я - - як ж шк Ух т- я з рактіваею МНН ШК» з ЕМ ча зе п жо нн ж НН ДЖЕ БЖД см соди беж ЗАОЖВДДОКХ ссоолкях СВАШОН Зерно ВЕНИ Давно ЗА п ЛАНКА А КА ТВ КУА АРКА уза чіпа ав лаАКК й БО пос ванвк. Хек. ПЕК КК» З Р 1 ема мит ХК МИ ХК МКК ХМК ХК Кк Мк Ки КК КК хи Кк Ми ке екМ «в 3 ПУЛКАКОК: ЗМИВ «КК ЗНО ОХ ЗБК ок ВАВ ЗКУ і
Фіг. 2 шо і д с. і Ж «во МНохін ! Є я МЕМ ВМ бат » В -- Тоастезмаа ЛО вп Ж ко Комбо і м щоб ї и Одне ? х ти й в. т Ж і | ; рай о т х й ЩІ ще я з Те акова інвзпантації
Фіг. З
Ж одини як З да З пами пісра остан о дох жк ХК ин юю мн НА КолсннятнК ник 0 КАК Кн хну тк Ук нення ща чо - з ЩШ ; де ТЕХ де її щх її де вк як Ку НЕ Я ва ж ще 5 ЕХ д З ве ВЕ зе ЖЕ ОО «й хх Б ЖЕ хе в та - Ж дух ки ЮК кн КК КК КК КК ук КК ик Кок тк КК кпк коки ШЕМОКОСОКОКОКЕККо Е Ко НК Кос оо ое ЖЖЖ ро ЯКЕ око ЗВИК ВХОДУ пек ПЕК ВВ опт НВ УКВ КК КАК юцЕІИИМ. ко СИН НН ї КЕЕТНКУТ дерев ен ЗАВ КВК ВЕ соженоя ВЕК ння УНН МОН ВИК КН шо Б М СОЯ . «Фіг. 4 жо її я. зр 0 Нений 1 з -а МЕМ'ЕТІ В МКК г Ї ? і шк -- іінтукевай ЗВ - і ї г Яги. : І є її сяк. Жора : І ж Же Ех ї як : то вав» : : -к Ж ! її я і Е Ви ях і ї : си зналжтя ї - : : ї 7 д ш : ї з камені х ах : Я Е дя ; С Бл ї а зай ден ТЯ ї зд т ; ше о! Н ; ж і ня
Зк. Ме ше
КО. її і А В и жа за - - Дні після імплантації
Фіг. 5 Я пами БОМЯ ех ОХ «В МЗДКНИ ПУ ТВЧ ВИЯИ ТЕ пе ря ще чо щх ча дк к г Фу х пе пе ут - ті дк КУ. КУ. ш З ж роя в В Ж М 3 ві Ж ще -: Ея Ех 3 «о КЗ - ву кк ЩЕ кх о. о КК КК А КК Кі о сх как і В нн АКБ: ОВО ЗБК КК НВК оенвнх ЗМО ен. КО ее З І ВЕК КК КК КВК КЕ КО УК ОУН ко око ОСНО А А КЕ КЕ ВВ о КК а КАК кв вве що ре з ї ХК ОХ. ПДУКИННМ соєю похеним: ЗК сх ж Ж п ї еЗВЕЕНІ че З юки АК Ж КК КАХ КК кА и КА и ким
ФЕКШ- З5ОО от т АЖ , ОБ Я Що як Носій р й, с «а МЕМ КІ Б мое БОБ Її К : х ее МЦетехоімай ЖЕЛЕ БО я Е т 000 з Комо А Кк : В нини шини : Ж БО : Й й Нв ГО дон 5 я АТО ч1воа Та Од ! я и нн а НИ т ї и, Я ва Дн піспя імплантації
Фіг. 7 Носі г и с Б КУ х хе МЕМ а ї їх « х Кк 2 Ж зів ковано х 4 к Ж Ж ях пд КК ХНИ ПИ КО ПИШИ ПН МНК ПСИ ВК оп п Бик вок Не В, чек КК Я ве я такт Чл Кк Ід Мк КАК КК АП КА АХА кан хом ни ЩО 0 Є їмо кс ннннн КАК КК КАК АК КК АК Жив т ПЕК он п нини пев ХЕ НН НОЯ
Фіг. 5
ЕВ - ах : а Наєх а де о МЕМ ВІЇ Вже В заі Яе Четувкімай З НЕ т, що як Комо і х й В оо. и 7 ; ка Бо . Ко. А 1 т с, 7 . я - - соц с З роті Дон 4 о Ан за з рі За Я ВИ зкйкайаАЙВАКХ Дні пля желамтаці
Фіг. 5 ську З й А к У - х МЕНЕ . - ві є ж Цетуемає Є ж ск ж ж ШОН пиши ПІ ЕК КК дей ВАК ОК КАК КК вАКЧеНЯ 5: с п ФІ К І АКНК СУКНА КМ . СКК КК ЕЕ : Ко ШИПИ ИН ИН Зава АКТ МЕ ен ке ее кв пев я: ПП В МОБ сова ее оо ее о 7 7 ро в ВН ну о У ДНК В Тане ме ен нан НН ДИМ ИН ПИ ПИ, М о
Фіг. 10 ч- якій . що я МЕМ бЯмою ; : я ов. а Бемиімай Я МК ! : ї уд щі й рана ке ше ит ноя ий ще а 5 ! ко а : : п т ? " Які після ісламі й - мк п ІЛ ЯМ ел і й і і ііі
Фіг. 11 є знов Й, їх Як МЕМ БИ біб ше й ш тов зве Бргеланне БО зх : і . ; - ! й « Ей ра «ода Ж ра в за за за чо во сук; 5 ВІНЕПІЄВЯ імена ації піниіші и «Фіг. 12
НУ е Ж м . х
ЕМ . - я х Ж Еротяню СИНИ я У я ке сен тя тенаю щ. о ПОВНЕ ОО ВОВК ЕК пеня 3. Же ЕВ С ОО яз т.с МУКУ А АХН СУКА АКА А А АТАКСІЯ
Фіг. 13 Зо зов ян о . : як МЕМЛВН бла ' : щ яке Еротинів ВО мкг / ! й Е че Кевейо . Ко кю Е : Ер : ш ; о «В С ою : т т : ої Ко селен К Ж й боді ДЕ сонний 1 де . де нс - нет ! с оре сег ї : 1 1 й рн за р : в а і і і і і Лві після пеплямтації ово
Фіг. 14
ОВО вени кн НН І нн а а НН нн в а ЗВ с в 9 пов пн В пов НО, а Он Б М 1; а ЗШ ав па пк В фіг. 15 НКУ й : : і щі КЕ її он й ! яко МЕМ Вовк ! і : -- Ерзтмній Ба мл і і -Е | ско КОВО : Ще пово хз Кк 2 | ли Я за -/ й і хо ке Я й Я ж ож щк ті во Ї : у а ї жа у у в : а то | 2 Й Зо ча ВН після іжлпантації
Фіг. 15
ВО оту ту - а нн В Ж шо г ї он й шок в Шк ЛК. ТИНИ АКВА бе ДК ле ПЕК ЕК Мк ійнечктйння ше о кр Бичок Б В а ї да ня тв он нн таня я я т ча Зі ов ЗБ є іннинившви Дні після імплантації КН МОБ ОМ соби
Фіг. 17
UAA202006896A 2018-03-29 2019-03-28 Застосування фармацевтичної композиції проти раку для комбінованої терапії UA127288C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT102018000004082A IT201800004082A1 (it) 2018-03-29 2018-03-29 Composizioni farmaceutiche antitumorali per terapia combinata
PCT/IB2019/052541 WO2019186451A1 (en) 2018-03-29 2019-03-28 Anticancer pharmaceutical compositions for combined therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA127288C2 true UA127288C2 (uk) 2023-07-12

Family

ID=62875088

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202006896A UA127288C2 (uk) 2018-03-29 2019-03-28 Застосування фармацевтичної композиції проти раку для комбінованої терапії

Country Status (28)

Country Link
US (1) US20210015826A1 (uk)
EP (1) EP3773595B1 (uk)
JP (1) JP7460596B2 (uk)
KR (1) KR102681847B1 (uk)
CN (1) CN111918656B (uk)
AU (1) AU2019244793B2 (uk)
BR (1) BR112020019712A2 (uk)
CL (1) CL2020002424A1 (uk)
DK (1) DK3773595T3 (uk)
EA (1) EA202092008A1 (uk)
ES (1) ES2954502T3 (uk)
FI (1) FI3773595T3 (uk)
HR (1) HRP20231131T1 (uk)
HU (1) HUE063047T2 (uk)
IL (1) IL277649B1 (uk)
IT (1) IT201800004082A1 (uk)
LT (1) LT3773595T (uk)
MX (1) MX2020010084A (uk)
PH (1) PH12020551583A1 (uk)
PL (1) PL3773595T3 (uk)
PT (1) PT3773595T (uk)
RS (1) RS64639B1 (uk)
RU (1) RU2020131376A (uk)
SG (1) SG11202009483YA (uk)
SI (1) SI3773595T1 (uk)
TW (1) TWI816768B (uk)
UA (1) UA127288C2 (uk)
WO (1) WO2019186451A1 (uk)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113368114B (zh) * 2020-03-10 2022-04-22 四川大学 一种吗啉嘧啶类化合物的抗肿瘤应用
WO2024023766A1 (en) * 2022-07-28 2024-02-01 Berlin-Chemie Ag P13k inhibitor combination therapy

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005118876A2 (en) * 2004-06-04 2005-12-15 Genentech, Inc. Egfr mutations
CL2009000241A1 (es) * 2008-02-07 2010-09-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Compuestos derivados de 5-(2-morfolin-4-il-7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)pirimidin-2-ilamina; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y uso de los compuestos para tratar o prevenir una enfermedad proliferativa tal como el cancer.
ES2784497T3 (es) * 2010-09-16 2020-09-28 Shimoda Biotech Pty Ltd Composiciones de fulvestrant y métodos de uso
WO2012118978A1 (en) * 2011-03-03 2012-09-07 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Methods for treating oncovirus positive cancers
US20130123255A1 (en) * 2011-11-10 2013-05-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Combination of a pi3k inhibitor and a mek inhibitor
EP2949326A4 (en) * 2013-01-25 2016-06-15 Toshiyuki Sakai MOLECULAR FIXED COMBINATION ACTIVE FOR TUMOR THERAPY AND PREVENTION
SG10201808496VA (en) * 2013-03-13 2018-10-30 Oncoceutics Inc 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pytido[3.4-e]pyrimidin-5(1h)-one, salts thereof and methods of using the same in combination therapy
WO2014203129A1 (en) * 2013-06-19 2014-12-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Combinations of benzopyran compounds, compositions and uses thereof
WO2015069217A1 (en) * 2013-11-05 2015-05-14 Baylor College Of Medicine Src kinase inhibition as treatment for lympangioleiomyomatosis and tuberous sclerosis
WO2015095807A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using combinations of egfr and erk inhibitors
FR3033499A1 (fr) * 2015-03-11 2016-09-16 Centre Leon-Berard Composition pour le traitement des tumeurs neuroendocrines pancreatiques
WO2016193955A1 (en) * 2015-06-04 2016-12-08 Giorgio Stassi Combinations of kinase inhibitors for treating colorectal cancer

Also Published As

Publication number Publication date
EA202092008A1 (ru) 2021-01-18
SI3773595T1 (sl) 2023-11-30
AU2019244793A1 (en) 2020-10-08
IL277649B1 (en) 2024-08-01
IT201800004082A1 (it) 2019-09-29
PT3773595T (pt) 2023-09-07
EP3773595A1 (en) 2021-02-17
RU2020131376A (ru) 2022-04-29
IL277649A (en) 2020-11-30
HUE063047T2 (hu) 2023-12-28
US20210015826A1 (en) 2021-01-21
FI3773595T3 (fi) 2023-09-01
JP7460596B2 (ja) 2024-04-02
LT3773595T (lt) 2023-09-25
ES2954502T3 (es) 2023-11-22
HRP20231131T1 (hr) 2024-01-05
CN111918656A (zh) 2020-11-10
TWI816768B (zh) 2023-10-01
WO2019186451A1 (en) 2019-10-03
PL3773595T3 (pl) 2023-11-27
PH12020551583A1 (en) 2021-09-13
MX2020010084A (es) 2021-01-15
EP3773595B1 (en) 2023-07-12
AU2019244793B2 (en) 2024-06-13
SG11202009483YA (en) 2020-10-29
CN111918656B (zh) 2023-08-08
DK3773595T3 (da) 2023-09-18
BR112020019712A2 (pt) 2021-02-09
KR102681847B1 (ko) 2024-07-04
JP2021519821A (ja) 2021-08-12
CL2020002424A1 (es) 2021-03-12
KR20200138294A (ko) 2020-12-09
RS64639B1 (sr) 2023-10-31
TW202002984A (zh) 2020-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220105180A1 (en) Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors
US20190062444A1 (en) Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists
CN112566661B (zh) 喹啉衍生物与抗体的药物组合
SG194051A1 (en) Combinations of akt inhibitor compounds and vemurafenib, and methods of use
TWI658052B (zh) 抗-rspo抗體及使用方法
ES2519348T3 (es) Antagonistas de neurregulina y uso de los mismos en el tratamiento del cáncer
CN116710094A (zh) 包含kras g12c抑制剂的药物组合以及kras g12c抑制剂用于治疗癌症的用途
UA127288C2 (uk) Застосування фармацевтичної композиції проти раку для комбінованої терапії
US20210369841A1 (en) Anti-rspo3 antibodies and methods of use
US20210161943A1 (en) Pak4 inhibitors and methods of use
US20210002371A1 (en) Combination of an anti-pd-l1 antibody and ido1 inhibitor for the treatment of cancer
EA046582B1 (ru) Противораковые фармацевтические композиции для комплексной терапии
US20240141436A1 (en) Compounds, Compositions and Methods of Treatment Thereof
WO2023057882A1 (en) Combinations of azalactam compounds with a pd-1 axis binding antagonist for the treatment of cancer
WO2024040036A2 (en) Adenosine receptor antagonists and compositions thereof for use in the treatment of disease associated with expression of at least one antibody-secreting cell marker