TWI816768B - 用於組合療法之抗癌症醫藥組成物 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於用於腫瘤組合療法的抗腫瘤或抗癌症藥劑之新穎組合、意欲組合使用的醫藥組成物及含有供組合使用的不同抗腫瘤劑之組成物的套組。特別地，本發明係關於各種腫瘤藥劑與第I型PI3K抑制劑5-(7-甲磺醯基-2-
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本發明係關於用於腫瘤組合療法的抗腫瘤或抗癌症藥劑之新穎組合、意欲組合使用的醫藥組成物及含有供組合使用的不同抗腫瘤劑之組成物的套組。特別地，本發明係關於各種腫瘤藥劑與第I型PI3K抑制劑5-(7-甲磺醯基-2-
啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基-胺或其醫藥上可接受的鹽的組合。
已知酵素磷脂酸肌醇-3-激酶(PI3K)為一種磷酸化酶，其於磷脂酸肌醇之肌醇環之位置3磷酸化且係於整個身體廣泛地表現。已知PI3K係透過來自生長因子、激素等的刺激活化。PI3K活化Akt及PDK1且涉及抑制細胞死亡的存活訊號、調節細胞骨架、葡萄糖代謝、囊泡運送等。
基於其一級結構及其受質磷脂酸肌醇之類型，PI3K被分類成三組，具體言之為第I型、第II型及第III型。基於其活化機制，第I型之酵素被再分類為第Ia型及第Ib型。第Ia型包括子型p110α、p110β及p110δ，且每一者皆與調節次單元(p85)形成異二聚體複合體且係透過酪胺酸激酶受體等活化。第1b型包括透過三聚體之蛋白質G之次單元βγ(Gβγ)活化的子型p110γ且與調節次單元(p101)形成異二聚體。
最近，已於數種類型的癌症(且特定言之係卵巢癌、結腸癌及
乳癌)報導了三種現象：PIK3CA p110α編碼基因之擴增、p110α之導因於突變的持續活化及於蛋白質水平的高度表現。因此，已認為透過存活訊號之持續活化的凋亡抑制部分導致腫瘤形成機制。事實上，已報導過PIK3CA於卵巢癌為致癌基因(Natura Genet.21,99-102,(1999))；人類癌症中的PIK3CA基因突變頻率高(Science,304,554,(2004))且於結腸直腸癌中磷酸肌醇3-激酶之活性水平增加(Cancer,83,41-47(1998))。
基於此知識，已發現PI3K(特別是p110α活性)之抑制劑發揮抗腫瘤作用，特別是在具有高PI3K活性的癌症中更是如此。
於其中，化合物5-(7-甲磺醯基-2-
啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-胺(於文獻中亦稱為CH5132799)為對PI3K具有抑制活性的特別有效的抗腫瘤劑，其具有以下式I。
此化合物及其製備方法係於WO-A-2008/018426敘述。此化合物之醫藥特徵係於Jun Ohwada等人所著的科學文獻Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter,21(2001)第1767-1772頁敘述。此外，式I之化合物與單株抗體曲妥珠單抗(trastuzumab)於癌症之治療的聯合形成對癌症的抵抗力係於Hiroshi Tanaka等人所著的Clin.Cancer Res.17,(10)May 15(2011)敘述。
雖然PI3K抑制劑極為有效，但是仍有以下問題：並非所有的癌症形式皆有效地對相同的醫藥品產生反應，即使當此與其他活性成分聯合時亦如此。
本發明之目的因此係提供無如此缺點的醫藥品。
因此，本發明之目的係提供新穎的抗腫瘤組合，其提供使用式I之化合物及能夠加強最終治療有效性的另外的抗腫瘤劑的協同療法。此目標係透過主要特徵於申請專利範圍中的第一個請求項中具體界定且其他特徵於剩下的請求項中具體界定的組成物來達成。
本發明係基於發明人之以下發現：許多已知的抗腫瘤化合物能夠透過協同功效改善式I化合物之有效性，因此允許有效地(或至少更有效地)治療對先前的治療有抗性的各種類型的癌症。
因此，本發明係關於以下實施方式：醫藥組成物，其含有作為活性化合物的第I型PI3K抑制劑化合物：5-(7-甲磺醯基-2-
啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-胺或其醫藥上可接受的鹽，該醫藥組成物係用於聯合第二抗癌症化合物於抗癌症治療中使用，其限制條件為該第二化合物不是單株抗體曲妥珠單抗或化合物依維莫司(everolimus)。
醫藥化合物，其中該第二抗癌症化合物係選自包含以下者的群組：抗體，諸如與曲妥珠單抗不同的抗HER2抗體、EGF抗受體抗體、抑制血管內皮生長因子A(VEGF-A)的抗體、或表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、雌性素受體(ER)之選擇性降解劑/調節物質或蛋白質激酶抑制劑。
醫藥化合物，其中該第二抗癌症化合物係選自包含以下者的群組：EGF抗受體抗體，較佳為抗體西妥昔單抗(cetuximab)、抑制血管內皮生長因子A(VEGF-A)的抗體，較佳為抗體貝伐單抗(bevacizumab)、或表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑，較佳為化合物吉非替尼(gefitinib)、雌性素
受體(ER)之選擇性降解劑/調節物質，較佳為化合物氟維司群(fulvestrant)。
根據本發明的醫藥組成物，其用於結腸癌、前列腺癌、乳癌、肺癌、卵巢癌之抗癌症治療。
醫藥組成物，其適用於第I型PI3K抑制劑之口服投予，其用於聯合含有第二抗癌症化合物的組成物使用。
醫藥組成物，其用於聯合適用於第二抗癌症化合物之口服或非經腸投予(parenteral administration)的醫藥組成物使用。
本發明進一步關於：組件套組，其包含含有作為活性化合物的第I型PI3K抑制劑化合物：5-(7-甲磺醯基-2-
啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-胺或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物、及含有第二抗癌症化合物的第二醫藥組成物，其限制條件為該第二化合物不是單株抗體曲妥珠單抗或化合物依維莫司，該套組係用於抗癌症組合治療。
組件套組，其中該第二抗癌症化合物係選自包含以下者的群組：抗體，諸如與曲妥珠單抗不同的抗HER2抗體、EGF抗受體抗體，較佳為抗體西妥昔單抗、抑制血管內皮生長因子A(VEGF-A)的抗體，較佳為抗體貝伐單抗、雌性素受體(ER)之選擇性降解劑/調節物質，較佳為化合物氟維司群、或表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑，較佳為化合物吉非替尼、或蛋白質激酶抑制劑。
根據申請專利範圍請求項13至14中之任一項之組件套組，其中該抗癌症組合治療係結腸癌、前列腺癌、乳癌、肺癌、卵巢癌之治療。
根據本發明的組件套組，其中該第一組成物係適用於第I型PI3K抑制劑之口服投予，且該第二組成物係適用於口服或非經腸投予。
本發明所提供的優點可稱為增加有效性，即使於對先前治療有抗性及再犯的各種形式的癌症或腫瘤之治療亦如此。
圖1：顯示化合物MEN1611(即式I化合物)組合曲妥珠單抗對移植於裸鼠(免疫缺失)中的乳癌細胞JIMT-1(HER2+，於PIK3CA基因突變)α)的抗腫瘤活性。
圖2：MEN1611之抗腫瘤活性另由其藥效學活性支持，此係透過免疫印漬之分析，其中評估兩種蛋白質AKT和S6(PI3K下游的蛋白質)之磷酸化。以單獨MEN1611或MEN1611組合曲妥珠單抗(組合)治療JIMT-1顯著地抑制該二種蛋白質AKT及S6之磷酸化，因此展示了MEN1611對此途徑的作用。相反地，磷酸化於以曲妥珠單抗治療後並未被抑制。所分析的腫瘤塊係於第三及最後一劑MEN1611後4小時時收集。
圖3：顯示化合物MEN1611組合曲妥珠單抗對移植於裸鼠(免疫缺失)中的乳癌細胞HCC1954(HER2+，於PIK3CA基因突變)的抗腫瘤活性。
圖4：MEN1611之抗腫瘤活性另由其藥效學活性支持，此係透過免疫印漬之分析，其中評估兩種蛋白質AKT和S6(PI3K下游的蛋白質)之磷酸化。以單獨MEN1611或MEN1611組合曲妥珠單抗(組合)治療HCC1954顯著地抑制該二種蛋白質AKT及S6之磷酸化，因此展示了MEN1611對此途徑的作用。相反地，磷酸化於以曲妥珠單抗治療後並未被抑制。所分析的腫瘤塊係於第三及最後一劑MEN1611後4小時時收集。
圖5：顯示化合物MEN1611組合西妥昔單抗對移植於裸鼠(免疫缺失)中的癌症細胞HCC70(三重陰性乳癌，PIK3CA基因為野生型且喪失
PTEN基因)的抗腫瘤活性
圖6：MEN1611之抗腫瘤活性另由其藥效學活性支持，此係透過免疫印漬之分析，其中評估兩種蛋白質AKT和S6(PI3K下游的蛋白質)之磷酸化。以單獨MEN1611或MEN1611組合西妥昔單抗(組合)治療HCC70顯著地抑制該二種蛋白質AKT及S6之磷酸化，因此展示了MEN1611對此途徑的作用。相反地，磷酸化於以西妥昔單抗治療後並未被抑制。所分析的腫瘤塊係於第三及最後一劑MEN1611後4小時時收集。
圖7：顯示化合物MEN1611組合西妥昔單抗對移植於裸鼠(免疫缺失)中的RKO癌症細胞(結腸直腸癌，於PIK3CA基因突變且於BRAF基因突變)的抗腫瘤活性。
圖8：MEN1611之抗腫瘤活性另由其藥效學活性支持，此係透過免疫印漬之分析，其中評估兩種蛋白質AKT和S6(PI3K下游的蛋白質)之磷酸化。以單獨MEN1611或MEN1611組合西妥昔單抗(組合)治療RKO顯著地抑制該二種蛋白質AKT及S6之磷酸化，因此展示了MEN1611對此途徑的作用。相反地，磷酸化於以西妥昔單抗治療後並未被抑制。所分析的腫瘤塊係於第三及最後一劑MEN1611後4小時時收集。
圖9：顯示化合物MEN1611組合西妥昔單抗對移植於裸鼠(免疫缺失)中的癌症細胞HT-29(結腸直腸癌，於PIK3CA基因突變且於BRAF基因突變)的抗腫瘤活性。
圖10 MEN1611之抗腫瘤活性另由其藥效學活性支持，此係透過免疫印漬之分析，其中評估兩種蛋白質AKT e S6(PI3K下游的蛋白質)之磷酸化。以單獨MEN1611或MEN1611組合西妥昔單抗(組合)治療HT-29顯著地抑制該二種蛋白質AKT及S6之磷酸化，因此展示了MEN1611對此途徑的作用。相反地，磷酸化於以西妥昔單抗治療後並未被抑制。所分析的腫瘤塊係於第三及
最後一劑MEN1611後4小時時收集。
圖11：顯示化合物MEN1611組合貝伐單抗對移植於裸鼠(免疫缺失)模型CTG-1509中的結腸直腸癌之腫瘤細胞(於PIK3CA基因且於KRAS基因突變)的抗腫瘤活性。
圖12：顯示化合物MEN1611組合厄洛替尼(erlotinib)對移植於裸鼠(免疫缺失)中的癌症細胞NCI-H-1975(非小細胞肺癌，於PIK3CA基因且於EGFR基因突變)的抗腫瘤活性。
圖13：MEN1611之抗腫瘤活性另由其藥效學活性支持，此係透過免疫印漬之分析，其中評估兩種蛋白質AKT和S6(PI3K下游的蛋白質)之磷酸化。以單獨MEN1611或MEN1611組合厄洛替尼(組合)治療NCI-H-1975顯著地抑制該二種蛋白質AKT及S6之磷酸化，因此展示了MEN1611對此途徑的作用。相反地，磷酸化於以厄洛替尼治療後並未被抑制。所分析的腫瘤塊係於第三及最後一劑MEN1611後4小時時收集。
圖14：顯示化合物MEN1611組合厄洛替尼對移植於裸鼠(免疫缺失)中的癌症細胞NC-H-292(非小細胞肺癌，PIK3CA及EGFR基因為野生型)的抗腫瘤活性。
圖15：顯示MEN1611與氟維司群(雌性素受體之降解劑/調節物質)之組合對乳癌之T47D細胞株(HER2+/ER+，於PIK3CA基因突變)的協同功效。
圖16：顯示化合物MEN1611組合厄洛替尼對移植於裸鼠(免疫缺失)中的癌症細胞RU278(非小細胞肺癌，於PIK3CA基因e EGFR突變)的抗腫瘤活性。
圖17：顯示化合物MEN1611組合吉非替尼對移植於裸鼠(免疫缺失)中的癌症細胞RB1(非小細胞肺癌，PIK3CA基因為野生型且於EGFR基
因突變)的抗腫瘤活性。
第I型PI3K抑制劑化合物5-(7-甲磺醯基-2- 
啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基-胺(另以CH5132799或MEN1611報導)或其醫藥上可接受的鹽係於WO2008/018426敘述。特別地，此化合物之製備係於前述引用文獻之實施例1-D-02敘述。該化合物本身及醫藥特徵係於Ohwada等人(2011)所著之科學文獻(如上)或Hiroshi Tanaka等人(2011)所著之科學文獻(如上)敘述。
考慮到式I之抑制劑之化學式，醫藥上可接受的鹽意謂酸鹽或鹼鹽。
酸鹽之實例包括鹽酸鹽、(氫溴酸鹽)、(氫碘酸鹽)、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、蘋果酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖酸鹽、丙二酸鹽、葡萄糖二酸鹽、苯甲酸鹽、苦杏仁酸鹽、水楊酸鹽、三氟醋酸鹽、丙酸鹽、戊二酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽(benzensulphonate)、對甲苯磺酸鹽(p-toluensulphonate)及1,1'-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽(naphtate)。
鹼鹽之實例包括鹼金屬之鹽，諸如鈉鹽及鉀鹽、鹼土金屬之鹽，諸如鈣鹽及鎂鹽、銨鹽、與水溶性胺的加成鹽，諸如N-甲基還原葡糖胺(N-methylglucamine)之鹽、低級烷醇銨鹽及衍生自其他醫藥上可接受的有機胺之鹼的鹽。
用於使用式I化合物的組合療法中的具有抗腫瘤活性的化合物皆為已知的醫藥品，被歸類於類型L01(抗癌劑)或WHO合作中心(WHOCC)
ATC/DDD索引。
考慮到不同的抗腫瘤劑之有效劑量間以及劑量攝生法間的差異，欲呈組合投予的兩種抗腫瘤劑會以分開的組成物調配。
本發明之醫藥組成物可被調配且透過口服或非經腸途徑(諸如透過靜脈內、肌內、皮下、直腸、鼻、腦池內、陰道、腹部、囊內途徑或局部地)投予。用於口服投予的製劑之實例包括錠劑、膠囊、顆粒、粉末、丸劑、溶液及水性與非水性口服懸液劑。用於非經腸投予的製劑之實例包括用於靜脈內、肌內、皮下注射的水性或油性溶液。當條件適合時，亦可使用其他調配物，諸如軟膏劑、凝膠、霜劑、栓劑、透過口或鼻途徑的噴霧、乳劑、油性劑及懸浮劑。用於非經腸使用的溶液通常被分配在適用於以分開的小型劑的形式投予的容器中。然而，考慮到劑量與體重成比例，各種活性成分之調配應允許醫藥品之定制量之投予而非標準量之投予。此外，可改動投予形式以適用於各種投予方法，包括皮下移植模式中的受控釋放調配物。
特別地，式I化合物(即該PI3K抑制劑)通常係通過口服途徑投予且因此其會以任何適用於此投予途徑的形式調配。然而，不排除其他投予途徑。
該第二化合物可基於其特性透過非經腸或口服途徑投予且因此其會被適當地調配。
該PI3K抑制劑之劑量以及該第二抗腫瘤劑之劑量可基於症狀、年齡、體重、相對健康狀態、其他藥物之存在、投予途徑等適當地修改。
於口服製劑的例子中，於患者有效的式I之PI3K抑制劑之典型劑量較佳為0.1至1000mg且更佳為1至100mg每kg體重每日。較佳的劑量為1至10
mg/Kg體重，例如3、4、5、6、7、8或9mg/Kg體重。
特別地，投予40mg/日至100mg/日的每日劑量，例如兩個48-mg膠囊每日(總共96mg每日)。
於非經腸投予的例子中，典型的有效量較佳為0.1至1000mg且更佳為1至100mg每kg體重每日。
該第二醫藥品(其為已市售的醫藥品)係以符合個別的上市許可證(MA)之申請書上所示的技術報告中給出的處方的劑量投予。此等劑量通常於1至100mg/Kg體重、或10至80mg/Kg或20至70mg/Kg或30至50mg/Kg體重變化。
下文顯示針對以下醫藥品之臨床使用而處方的劑量：西妥昔單抗：其劑量係用於單一療法及組合兩者：最初劑量：400mg/m2 IV，2小時；維持：250mg/m2 IV，60min q週直到疾病進展或毒性事件
曲妥珠單抗：治療方案非常複雜，劑量為2mg/Kg至8mg/Kg IV。
貝伐單抗：5-10mg/kg IV q2週
厄洛替尼：由於其為小分子(其類似於MEN1611)，其劑量對於口服途徑為150mg每日，直到患者進展或具有毒性事件
氟維司群：用於單一療法及組合兩者的劑量係：500mg肌內，於第1、15、29日且接著一個月一次
吉非替尼：用於口服途徑之單一療法的劑量係250mg每日，直到患者進展或具有毒性事件。
另構思劑量攝生法以獲得本發明之組合中使用的各個單一抗腫瘤劑之最大有效性。因此，使用本發明之組合的協同療法不必然包括同時進行
投予，但單純包括使各治療重疊。因此，兩種活性成分之投予可為同時及快速地依序，例如分開幾分鐘或幾小時，以及以較長的時間(例如數日或數週)交替或分開。
例如，PI3K抑制劑可以一日一次投予7、10、12、15或20日(q1dx7、10、12、15 o 20)。
該第二醫藥品可以相較於該第一醫藥品完全相同或不同的攝生法投予，但於交替的日投予。
不同地，當該第二醫藥品為抗體時，此可以數日的間隔(例如每5日、每週一次、每二週一次或一月一次)投予。
以本發明之組合治療的癌症之實例包括固態腫瘤，而固態腫瘤之實例包括乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、卵巢癌、前列腺癌及非小細胞肺癌。
本發明之另一個實施方式在於組件套組，即一種即用包裝，其含有在第一部分中的為式I的PI3K抑制劑的該第一醫藥品、在第二部分中的該第二醫藥品及指示該兩種醫藥品之組合、同時、連續或交替投予的包裝單頁。該套組包含對於完整的治療週期而言所需且足夠的若干該第一醫藥品及該第二醫藥品之單劑(mono-dose)。
特別地，該第一部分會包含對於完整週期而言足夠的用於口服投予的該第一醫藥品之單劑(例如錠劑、硬或軟膠囊)之泡殼或凍乾醫藥品之小瓶或粉末藥包或細顆粒，而該第二部分同樣會包含包含供口服使用的該第二醫藥品的泡殼或小瓶或藥包(如於該第一部分中地)或包含供非經腸使用的該第二醫藥品之溶液的小瓶或包含供非經腸使用的該第二醫藥品之凍乾物的小瓶。於該第一醫藥品或該第二醫藥品之凍乾調配物的例子中，個別的部分會包含適用於使凍乾物變回溶液的所需一次性量的溶劑。
該第一醫藥品及該第二醫藥品之單劑之數目會對應於根據處方
對於完整週期而言所需的劑量。
例如該第一部分會包含對於每日投予共範圍在7至40日或10至30日或12至20日的時段(q1dx7-40或q1dx10-30或q1dx12-20)而言足夠的若干單位劑量(錠劑、膠囊、等等)。
該第二部分會包含對於根據處方一次投予或每日或每週或每二週或每月投予與使用該第一醫藥品的治療的時段重疊的時段而言足夠的單位劑量。例如藉由於相同的第日1日開始重疊的該兩個治療，該第二醫藥品可隨後每4、5、7、10或12日投予。當該第二醫藥品為抗體時，對於完整週期而言有限的投予之次數(2-4)通常係足夠的。
其他提供PI3K抑制劑與第二醫藥品之組合治療的明顯的實施方式係包括於本發明之標的內。
以下，本發明會於實驗部分及具體態樣實施例中闡明，而該等實驗部分及具體態樣實施例僅係用於闡明且無任何限制目的。
MEN1611係由MENARINI RICERCHE SPA Pisa獲得。將粉末溶解於由DMSO/Cremophor EL(體積50%/50%)構成的儲存溶液中，等分成欲每日使用的量並將所有等分試樣儲存在冰箱中於4℃下直到使用其等的日子。儲存溶液del MEN1611係以6.5mg/ml的濃度製備。稀釋劑溶液係藉由將羥基丙基-β環糊精(HPCD)及聚乙二醇400溶解於蒸餾水中(分別為10%(w/v)及10%(v/v))來製備。將此溶液儲存於冰箱中於4℃下最多6個月的時段。以該稀釋劑溶液將MEN1611之儲存溶液及載體儲存溶液稀釋10倍，獲得0.65mg/ml的劑量溶液。
曲妥珠單抗係針對HER2受體的單株抗體，其用於歸類為HER2
陽性的乳癌之治療。
西妥昔單抗係針對EGF受體的嵌合(小鼠/人類)單株抗體，其用於轉移性結腸直腸癌、轉移性非小細胞肺癌及頭頸癌之治療。
貝伐單抗係透過血管及內皮生長因子-A(VEGF-A)之抑制停止血管生成的人化重組單株抗體，其被FDA核准組合標準化學療法治療用於轉移性結腸直腸癌之治療或與5-氟尿嘧啶作為第二線用於轉移性結腸直腸癌之治療。
厄洛替尼係表皮生長因子受體(EGFR)之抑制劑。其係用於晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)、具有或不具有EGF受體之突變的轉移性胰臟癌以及其他類型的癌症之治療。
氟維司群：一種雌性素受體(ER)之選擇性降解劑/調節物質。其係用於轉移性雌性素陽性乳癌(較佳於停經後患者)之治療。
吉非替尼係存在於EGF受體(EGFR)之細胞內側的酪胺酸激酶之抑制劑。其係用於具有EGF受體之突變及過度表現的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)之治療。
6-8週齡雌性無胸腺裸鼠係由Charles River(Calco,Lecco,Italy)獲得，於持續控制環境條件下飼養在微分離籠中。提供飲用水及特定食物(VRF1，Charles River)使可隨意取用。環境條件以及用於穩定及處理動物的程序符合准則UKCCCR(4)及歐洲保護用於實驗及科學目的的脊椎動物公約(2010/63/EU；ref 5)。
所有的異種移植腫瘤模型皆透過將20 x 106個細胞(再懸浮於0.2ml的BME第3型5.6mg/ml(TREVIGEN))皮下接種於各個小鼠之右側來產
生。
腫瘤生長係透過使用測量器藉由測量各個腫瘤塊之長度及厚度來追蹤(一週兩次)。腫瘤體積係藉由使用以下公式計算：以mm3的體積=厚度2 x長度/2。
另監視小鼠之體重。當腫瘤塊達到200-300mm3的平均體積時開始治療。
各組由六/七隻小鼠組成。另評估以下有效參數：-所治療小鼠中相較於對照組小鼠的腫瘤體積之抑制%(TVI%)。-根據保護用於科學目的的脊椎動物的指令，應避免於研究結束時由毒性造成的死亡並以保護動物的程序取代。特別地，於吾人之實驗中，當腫瘤塊之體積達到小鼠之總體重之10%時或當小鼠之體重相對於對照組小鼠減低超過20%(共至少7日的時段)且另伴隨食慾之缺乏時，根據標準程序(附錄IV，於ref.5)，藉由暴露至二氧化碳來安樂死以犧牲小鼠
吾人研究於兩個乳癌之異種移植模型(HER2+，於PIK3CA突變)中MEN1611組合曲妥珠單抗之治療潛能。於此研究中，吾人以6.5mg/Kg的臨床相關劑量透過口服途徑以q1dx12的投予方案測試MEN1611之有效性，曲妥珠單抗係以30mg/Kg的劑量以q7dx2的投予方案腹膜內地使用。
有效性係藉由使用%腫瘤體積減小(%TVI)評估。
於JIMT-1異種移植模型(HER2+乳癌，對曲妥珠單抗有抗性且帶有於PI3KCA的突變p.C420R)中，MEN1611組合曲妥珠單抗顯現強力的協同性抗腫瘤功效，事實上於研究結束時，以組合治療的群組之動物相對於對照組
獲得67.6%的腫瘤體積減小。相反地，單一療法的MEN1611及曲妥珠單抗分別確定-0.4%及8.8%(圖1)。在體重降低及致死事件方面，於所有治療組中皆未觀察到毒性效果。
此外，另藉由其於屬於各個組的小鼠之腫瘤塊(於第三劑及最後一劑的MEN1611後4小時時收集)中抑制位於PI3K之級聯之下游的兩種蛋白質之磷酸化(AKT(Serina 473)訊號及S6(240-244)因子)的能力評估MEN1611之活性。於以MEN1611及曲妥珠單抗(tratsuzumab)之組合治療的小鼠之腫瘤中兩種磷酸化皆被抑制，相反地，於以單獨曲妥珠單抗治療的小鼠之腫瘤塊中磷酸化之水平未改變。Akt及S6二者之總蛋白質之固定水平顯示MEN1611對此等蛋白質之穩定性無影響(圖2)。
樣本係藉由免疫印漬使用針對磷酸化(phospohylated)akt(pS473-Akt)、總Akt、S6之磷酸化(240/244)、及總S6的抗體分析(圖2)。
MEN1611組合曲妥珠單抗於抗腫瘤活性的增加亦於HER2+乳癌之另外的異種移植模型(HCC1954，對曲妥珠單抗有抗性且於表現PIK3的基因帶有突變p.H1047R)中觀察到。該兩種分子之組合誘發65.1%的腫瘤體積減小，其係於研究結束時評估。相反地，於以MEN1611及曲妥珠單抗治療的小鼠中分別僅僅誘發20.4%及15.3%(圖3)。在體重降低與致死事件方面，於所有小鼠治療組中皆未觀察到毒性效果。另於此模型中確認MEN1611組合曲妥珠單抗之藥效學(圖4)。
樣本係藉由免疫印漬使用針對磷酸化akt(pS473-Akt)、總
Akt、磷酸化S6(240/244)、及總S6的抗體分析。
MEN1611組合西妥昔單抗之治療潛能係於乳癌TNBC之異種移植模型(PIK3CA基因為野生型且PTEN喪失，其同樣誘發PI3K途徑之超活化)評估。於此研究中，MEN1611之有效性係以6.5mg/kg的臨床相關劑試透過口服途徑以q1dx12方案量測，西妥昔單抗係以30mg/Kg的劑量以q7dx2的投予方案腹膜內投予。於研究結束時，該兩種分子之組合確定相對於對照組60.2%的腫瘤體積之減小，相反地，於使用單獨MEN1611的治療組中為50.5%且於使用西妥昔單抗治療者中為38.1%(圖5)。另於此模型中確認MEN1611組合西妥昔單抗之藥效學(圖6)。
MEN1611組合西妥昔單抗之治療潛能係於兩個結腸直腸癌之異種移植模型(於PI3KCA突變，但KRAS為w.t.)中評估。於此研究中，MEN1611之有效性係以6.5mg/Kg的臨床相關劑量透過口服途徑以治療方案q1dx12測試，西妥昔單抗係以30mg/Kg的劑量以投予方案q7dx2腹膜內使用。
於結腸直腸癌之RKO異種移植模型(於PIK3CA帶有突變p.H1047R，且於BRAF帶有pV600E)中，MEN1611組合西妥昔單抗顯示協同性抗腫瘤功效，事實上於研究結束時，以該兩種藥物之組合治療的群組具有59.6%的腫瘤體積減小。相反地，單獨MEN1611及西妥昔單抗分別誘發32.3%及37.3%的腫瘤體積減小(圖7)。
在體重降低與致死事件方面，於所有治療組中皆未觀察到毒性效果。兩種蛋白質之磷酸化於以MEN1611治療的小鼠之腫瘤塊被抑制，相反地，於以西妥昔單抗治療的小鼠中未觀察到腫瘤塊之變化。Akt及S6兩者之總蛋白質之固定水平顯示MEN1611對此等蛋白質之穩定性無影響(圖8)。樣本係藉由免疫印漬使用針對磷酸化akt(pS473-Akt)、總Akt、S6之磷酸化(240/244)、及總S6的抗體分析。
MEN1611組合西妥昔單抗之有效抗腫瘤活性亦於另外的結腸直腸癌之模型(於表現PI3K的基因帶有突變p.P449T)中觀察到。該兩種藥劑之組合誘發89.4%的腫瘤體積減小，於最低點評估(圖9)。於體重減低及致死事件方面，未觀察到毒性效果。另於此模型中，展示MEN1611組合西妥昔單抗之藥效學(圖10)。樣本係藉由免疫印漬使用針對磷酸化akt(pS473-Akt)、總Akt、S6之磷酸化(240/244)、及總S6的抗體分析。
MEN1611組合貝伐單抗之治療潛能係結腸直腸癌之PDX模型(於PIK3CA及KRAS突變)中評估。於此研究中，MEN1611之有效性係以6.5mg/Kg的臨床相關劑量透過口服途徑以q1dx12的投予方案測試，貝伐單抗係以2mg/Kg以一週2次共兩週的投予方案腹膜內使用。
於結腸直腸癌之PDX CTG-1509模型(在PIK3CA帶有突變p.H1047R且在KRAS帶有突變p.Q61H)。MEN1611組合貝伐單抗以誘發67%的
腫瘤體積之減小顯示協同功效。相反地，單獨MEN1611及貝伐單抗分別僅誘發46.1%及46.9%(圖11)。於體重減低及致死事件方面，於所有治療群組中皆未觀察到毒性效果。
MEN1611組合厄洛替尼之治療潛能係於非小細胞肺癌之異種移植模型(於PIK3CA及EGFR基因突變)中評估。於此研究中，MEN1611之有效性係以6.5mg/Kg的臨床相關劑量透過口服途徑以q1dx12的治療方案測試，厄洛替尼係以50mg/Kg的劑量透過口服途徑以q1dx6的治療方案測試。MEN1611與厄洛替尼之組合之顯著抗腫瘤活性係於NCI-H-1975異種移植模型(具有非小細胞肺癌，於PIK3CA帶有突變p.G118D且於EGFR基因帶有雙重突變p.T790M及p.L858R)中觀察到。於研究結束時，該兩種分子之組合誘發51.4%的腫瘤體積減小。相反地，單獨MEN1611及厄洛替尼皆未誘發腫瘤體積減小。(圖12)。另於此模型中確認MEN1611組合厄洛替尼之藥效學。(圖13)。樣本係藉由免疫印漬使用針對磷酸化akt(pS473-Akt)、總Akt、S6之磷酸化(240/244)、及總S6的抗體分析。
MEN1611組合厄洛替尼之治療潛能係於非小細胞肺癌之異種移植模型(PIK3CA及EGFR為w.t.基因)評估。於此研究中，MEN1611之有效性係以6.5mg/Kg的臨床相關劑量透過口服途徑以q1dx5的治療方案測試，厄洛替尼係以50mg/Kg的劑量透過口服途徑以q1dx5的治療方案測試。MEN1611與厄
洛替尼之組合之良好的抗腫瘤活性係於非小細胞肺癌之NC-H-292異種移植模型(PIK3CA及EGFR為w.t.基因)中觀察到。於最低點評估，該兩種分子之組合誘發62%的腫瘤體積減小(圖14)。
乳癌之T47D細胞株(HER2+/ER+，於PIK3CA基因突變)係以漸增劑量的單獨MEN1611(即0.013-0.068-0.34-1.7-8.5uM)或MEN1611(即0.013-0.068-0.34-1.7-8.5uM)組合氟維司群(雌性素受體之降解劑/調節劑)(0.0049-0.024-0.124-0.62uM)處理。Chou-Talalay併用係數(CI-Chou-Talalay併用係數CI)係根據Preclinical versus Clinical Drugs Combination Studies.Chou TC.Leuk.Lymphoma.5 2008；49(11)：2059-2080)中所指明地估計。
此係數提供協同性之定量性定義且特別地：- CI<0.3指明強協同性，- 0.3<CI<0.9指明協同性，- 0.9<CI<1.1指明相加性功效，- CI>1.1指明拮抗性。
如於圖15顯示的，不同的濃度組合MEN161及氟維司群顯示指明強協同性或協同性的CI值。
MEN1611組合厄洛替尼之治療潛能係於非小細胞肺癌之PDX模
型(於PIK3CA及EGFR基因突變)評估。於此研究中，MEN1611之有效性係以6.5mg/Kg的臨床相關劑量透過口服途徑以q1dx12的治療方案測試，厄洛替尼係以25mg/Kg的劑量透過口服途徑以q1dx5共3週的治療方案測試。組合del MEN1611與厄洛替尼的顯著抗腫瘤活性係於非小細胞肺癌之PDX RU278模型(於PIK3CA帶有突變p.E542K且於EGFR基因帶有外顯子19之缺失p.E746_A750del)中觀察到。於研究結束時，該兩種分子之組合誘發77.7%的腫瘤體積減小。相反地，單獨MEN1611及厄洛替尼分別誘發43.6%及14%的腫瘤體積減小(圖16)。
MEN1611組合吉非替尼之治療潛能係於非小細胞肺癌之PDX模型(於EGFR基因突變及PIK3CA基因為野生型)評估。於此研究中，MEN1611之有效性係以6.5mg/Kg的臨床相關劑量透過口服途徑以q1dx20的治療方案測試，吉非替尼係以50mg/Kg的劑量透過口服途徑以q1dx20的治療方案測試。MEN1611與吉非替尼之組合之顯著抗腫瘤活性係於非小細胞肺癌之RB1模型(於EGFR基因帶有外顯子19之缺失p.E746_A750del)中觀察到。於研究結束時，該兩種分子之組合相較於單獨MEN1611及吉非替尼誘發顯著的腫瘤體積減小(圖17)。
Claims (34)
- 一種第I型PI3K抑制劑化合物5-(7-甲磺醯基-2-啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-胺或其醫藥上可接受的鹽之用途，其係用於製造用於抗癌症治療的醫藥品，該抗癌症治療係與第二抗癌症化合物聯合，其中該第二抗癌症化合物係選自包含以下者的群組：西妥昔單抗(cetuximab)、貝伐單抗(bevacizumab)、氟維司群(fulvestrant)、或吉非替尼(gefitinib)。
- 如請求項1所述之用途，其中該醫藥品係用於結腸癌、結腸直腸癌、前列腺癌、乳癌、肺癌、卵巢癌之抗癌症治療。
- 如請求項2所述之用途，其中該醫藥品係用於治療具有PI3KCA之突變及野生型KRAS的結腸直腸癌、具有PI3KCA及KRAS之突變的結腸直腸癌、具有或不具有在PI3KCA及EGFR的突變的非小細胞肺癌(NSCLC)、具有PI3KCA突變的HER2陽性乳房癌、HER2陽性及ER陽性乳癌。
- 如請求項1至3中之任一項所述之用途，其中該醫藥品適用於與含有該第二抗癌症化合物的組成物聯合，口服投予該第I型PI3K抑制劑。
- 如請求項4所述之用途，其中該醫藥品包含對於1至10mg/Kg體重的單位劑量而言足夠的量的第1型PI3K抑制劑。
- 如請求項5所述之用途，其用於5至7mg/Kg體重的第1型PI3K抑制劑之單位劑量。
- 如請求項4所述之用途，其中該醫藥品用於聯合適用於該第二抗癌症化合物之口服或非經腸投予(parenteral administration)的醫藥組成物使用。
- 如請求項5所述之用途，其中該醫藥品用於聯合適用於該第二抗癌症化合物之口服或非經腸投予的醫藥組成物使用。
- 如請求項6所述之用途，其中該醫藥品用於聯合適用於該第二抗癌症化合物之口服或非經腸投予的醫藥組成物使用。
- 如請求項7所述之用途，其中該醫藥品用於聯合包含適用於10至80mg/Kg體重的單位劑量的量的該第二抗癌症化合物的醫藥組成物使用。
- 如請求項8所述之用途，其中該醫藥品用於聯合包含適用於10至80mg/Kg體重的單位劑量的量的該第二抗癌症化合物的醫藥組成物使用。
- 如請求項9所述之用途，其中該醫藥品用於聯合包含適用於10至80mg/Kg體重的單位劑量的量的該第二抗癌症化合物的醫藥組成物使用。
- 如請求項10所述之用途，其中該醫藥品用於聯合包含對於20至70mg/Kg體重的單位劑量而言適用的量的該第二抗癌症化合物的醫藥組成物使用。
- 如請求項11所述之用途，其中該醫藥品用於聯合包含對於20至70mg/Kg體重的單位劑量而言適用的量的該第二抗癌症化合物的醫藥組成物使用。
- 如請求項12所述之用途，其中該醫藥品用於聯合包含對於20至70mg/Kg體重的單位劑量而言適用的量的該第二抗癌症化合物的醫藥組成物使用。
- 如請求項13所述之用途，其中該醫藥品用於聯合包含對於30至50mg/Kg體重的單位劑量而言適用的量的該第二抗癌症化合物的醫藥組成物使用。
- 如請求項14所述之用途，其中該醫藥品用於聯合包含對於30至50mg/Kg體重的單位劑量而言適用的量的該第二抗癌症化合物的醫藥組成物使用。
- 如請求項15所述之用途，其中該醫藥品用於聯合包含對於30至 50mg/Kg體重的單位劑量而言適用的量的該第二抗癌症化合物的醫藥組成物使用。
- 一種組件套組，其包含含有作為活性化合物的第I型PI3K抑制劑化合物：5-(7-甲磺醯基-2-啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-胺或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物、及含有第二抗癌症化合物的第二醫藥組成物，且其中該第二抗癌症化合物係選自包含以下者的群組：西妥昔單抗、貝伐單抗、氟維司群、或吉非替尼，該組件套組用於抗癌症組合治療。
- 如請求項19所述之組件套組，其中該抗癌症組合治療係結腸癌、結腸直腸癌、前列腺癌、乳癌、肺癌、卵巢癌。
- 如請求項20所述之組件套組，其用於組合治療具有PI3KCA之突變及野生型KRAS的結腸直腸癌、具有PI3KCA及KRAS之突變的結腸直腸癌、具有或不具有在PI3KCA及EGFR的突變的非小細胞肺癌(NSCLC)、具有PI3KCA突變的HER2陽性乳癌、HER2陽性及ER陽性乳癌。
- 如請求項19所述之組件套組，其中該第一醫藥組成物包含對於1至10mg/Kg體重的單位劑量而言足夠的量的第1型PI3K抑制劑。
- 如請求項20所述之組件套組，其中該第一醫藥組成物包含對於1至10mg/Kg體重的單位劑量而言足夠的量的第1型PI3K抑制劑。
- 如請求項21所述之組件套組，其中該第一醫藥組成物包含對於1至10mg/Kg體重的單位劑量而言足夠的量的第1型PI3K抑制劑。
- 如請求項22所述之組件套組，其中該第一醫藥組成物包含對於5至7mg/Kg體重的單位劑量而言足夠的量的第1型PI3K抑制劑。
- 如請求項23所述之組件套組，其中該第一醫藥組成物包含對於5至7mg/Kg體重的單位劑量而言足夠的量的第1型PI3K抑制劑。
- 如請求項24所述之組件套組，其中該第一醫藥組成物包含對於 5至7mg/Kg體重的單位劑量而言足夠的量的第1型PI3K抑制劑。
- 如請求項22至27中任一項所述之組件套組，其中該第二組成物包含對於10至80mg/Kg體重的單位劑量而言適用的量的該第二抗癌症化合物。
- 如請求項22至27中任一項所述之組件套組，其中該第二組成物包含對於20至70mg/Kg體重的單位劑量而言適用的量的該第二抗癌症化合物。
- 如請求項22至27中任一項所述之組件套組，其中該第二組成物包含對於30至50mg/Kg體重的單位劑量而言適用的量的該第二抗癌症化合物。
- 如請求項19至27中之任一項所述之組件套組，其中該第一組成物係適用於該第I型PI3K抑制劑之口服投予，且該第二組成物係適用於口服或非經腸投予。
- 如請求項28所述之組件套組，其中該第一組成物係適用於該第I型PI3K抑制劑之口服投予，且該第二組成物係適用於口服或非經腸投予。
- 如請求項29所述之組件套組，其中該第一組成物係適用於該第I型PI3K抑制劑之口服投予，且該第二組成物係適用於口服或非經腸投予。
- 如請求項30所述之組件套組，其中該第一組成物係適用於該第I型PI3K抑制劑之口服投予，且該第二組成物係適用於口服或非經腸投予。
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|---|---|---|---|---|
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| WO2016193955A1 (en) * | 2015-06-04 | 2016-12-08 | Giorgio Stassi | Combinations of kinase inhibitors for treating colorectal cancer |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 期刊 2、 Tanaka, H. & Yoshida, M. & Tanimura, H. & Yamazaki, Toshikazu & Ohwada, J. & Ebiik, Hirosato & Yoshimura, Y. & Ishii, N. & Kondoh, O. & Aoki, Y.. 122 Novel class I PI3K inhibitor CH5132799: potential clinical application in rational combination with molecular targeted therapeutics. Ejc Supplements - EJC SUPPL.8. 2010 45-45. * |
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