ES2954502T3 - Composiciones farmacéuticas antineoplásicas para terapia combinada - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a nuevas combinaciones de agentes antitumorales o anticancerígenos para la terapia combinada de tumores, a composiciones farmacéuticas destinadas a uso combinado y a un kit que contiene composiciones de diferentes agentes antitumorales para uso combinado. En particular, la presente invención se refiere a combinaciones de diversos agentes tumorales con el inhibidor de PBK Clase I 5-(7-metanosulfonil-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il-amina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones farmacéuticas antineoplásicas para terapia combinada
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a nuevas combinaciones de agentes antitumorales o antineoplásicos para la terapia de combinación contra el tumoral, a composiciones farmacéuticas destinadas a su uso combinado y a un kit que contiene composiciones de diferentes agentes antitumorales para su uso combinado. En particular, la presente invención se refiere a combinaciones de diversos agentes contra tumores con el inhibidor de PI3K de Clase I 5-(7-metanosulfonil-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il-amina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
Estado de la técnica anterior
La enzima fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3K) se conoce como un tipo de fosforilasa que se fosforila en la posición 3 de un anillo de inositol del fosfatidilinositol y se expresa ampliamente en todo el cuerpo. Se sabe que PI3K se activa mediante estimulaciones de factores de crecimiento, hormonas y similares. PI3K activa Akt y PDK1 y está implicada en señales de supervivencia que inhiben la muerte celular, regulan el citoesqueleto, el metabolismo de la glucosa, el transporte de vesículas y similares.
PI3K se clasifica en tres grupos, precisamente, Clase I, Clase II y Clase III basándose en la estructura primaria, el tipo de fosfatidilinositoles que actúan como sustrato. Las enzimas de clase I se subclasifican en clases Ia y Ib dependiendo del mecanismo de activación. La clase Ia incluye los subtipos p110a, p110p y p1105, y cada uno forma un complejo heterodimérico con una subunidad de ajuste (p85) y es activado por un receptor de tirosina-cinasa y similares. La clase 1b incluye un subtipo p110Y activado por la subunidad Py (GPy) de una proteína G de trímero y forma un heterodímero con una subunidad de ajuste (p101).
Recientemente, se han descrito tres fenómenos en varios tipos de cánceres (y en particular en el cáncer de ovario, el cáncer de colon y el cáncer de mama): una amplificación del gen codificante de PIK3CA p110a, la activación constitutiva debida a la mutación y la expresión elevada de p110a a nivel proteico. Por consiguiente, la inhibición de la apoptosis por medio de la activación constitutiva de las señales de supervivencia se considera parcialmente responsable del mecanismo de tumorigénesis. De hecho, se publicó que la PIK3CA está implicada como oncogén en el cáncer de ovario (Natura Genet. 21,99-102, (1999); que la frecuencia de las mutaciones del gen PIK3CA en los cánceres humanos es elevada (Science, 304, 554, (2004) y que existe un aumento en los niveles de actividad de la fosfoinositol 3-cinasa en los cánceres colorrectales (Cáncer, 83, 41-47 (1998)).
Basándose en este conocimiento, se ha descubierto que los inhibidores de PI3K y específicamente de la actividad de p110a ejercen una acción antitumoral, en particular en los cánceres con actividad de PI3K elevada.
Entre los compuestos, la 5-(7-metanosulfonil-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-amina, también conocida en la bibliografía como CH5132799, resultó ser particularmente eficaz como agente antitumoral que tiene actividad inhibidora sobre PI3K, teniendo la siguiente fórmula I
Fórmula I
El compuesto y el método de su preparación se describieron en el documento WO-A-2008/018426. Las características farmacológicas del compuesto se descubrieron en la bibliografía científica por Jun Ohwada. et al. en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter, 21 (2001) páginas 1767-1772. Asimismo, Hiroshi Tanaka. et al. en Clin. Cancer Res. 17, (10) 15 de mayo (2011) describe la asociación del compuesto de fórmula I con el anticuerpo monoclonal trastuzumab en el tratamiento de formas de cáncer resistentes a este último.
TANAKA H ET AL. : "122 Novel class IP I3K inhibitor CH5132799: potential clinical application in rational combination with molecular targeted therapeutics", EUROPEAN JOURNAL OF CANCER. SUPLEMENTO, PERGAMON, OXFORD,
Reino Unido, vol. 8, n.° 7, 1 de noviembre de 2010 (01-11-2010), página 45, desvela la actividad de la combinación de CH5132799 (el presente inhibidor de PI3K) con trastuzumab (anticuerpo anti-HER2) sobre xenoinjertos tumorales, concretamente, en la estirpe celular de cáncer de mama KPL-4 insensible a trastuzumab, que alberga la amplificación de Her2 y la mutación de PIK3CA (H1047R).
Aunque los inhibidores de PI3K son muy eficaces, sin embargo, persiste el problema de que no todas las formas de cáncer responden eficazmente a un mismo medicamento incluso cuando éste está asociado a otros principios activos.
Entonces, el objeto de la presente invención es proporcionar un medicamento exento de dichos inconvenientes.
Por lo tanto, el objeto de la presente invención es poner a disposición nuevas combinaciones antitumorales que proporcionen la coterapia con el compuesto de fórmula I y un agente antitumoral adicional capaz de reforzar la eficacia terapéutica final. Dicho objetivo se obtiene con una composición cuyas características principales se especifican en la primera reivindicación, mientras que otras características se especifican en las reivindicaciones restantes.
Resumen de la invención
La presente invención se basa en el descubrimiento de los presentes inventores de que varios compuestos antitumorales conocidos son capaces de mejorar la eficacia del compuesto de fórmula I, a través de un efecto sinérgico, permitiendo por lo tanto tratar eficazmente (o al menos más eficazmente) tipos de cánceres resistentes a los tratamientos anteriores.
Las reivindicaciones definen la invención. Cualquier materia objeto que esté fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente con fines informativos.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a las siguientes realizaciones:
Composiciones farmacéuticas que contienen como compuesto activo el compuesto inhibidor de PI3K de Clase I: 5-(7-metanosulfonil-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-amina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en un tratamiento antineoplásico en asociación con un segundo compuesto antineoplásico como se define en las reivindicaciones, en concreto, cetuximab, bevacizumab, fulvestrant o gefitinib.
En el presente documento se describen, pero no forman parte de la invención, compuestos farmacéuticos en donde dicho segundo compuesto antineoplásico se selecciona del grupo que comprende un anticuerpo tal como un anticuerpo anti-HER2 diferente de trastuzumab, un anticuerpo anti-receptor de EGF, un anticuerpo que inhibe el factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A) o un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), un degradador/modulador selectivo del receptor de estrógeno (ER) o inhibidores de la proteína cinasa.
Son parte de la invención compuestos farmacéuticos en donde dicho segundo compuesto antineoplásico se selecciona del grupo que comprende un anticuerpo anti-receptor de EGF, en concreto, el anticuerpo cetuximab, un anticuerpo que inhibe el factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A), en concreto, el anticuerpo bevacizumab, o un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), en concreto, el compuesto gefitinib, un degradador/modulador selectivo del receptor de estrógeno (ER), en concreto, fulvestrant para el tratamiento del cáncer.
Lo siguiente también es parte de la invención.
Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención para su uso en un tratamiento antineoplásico del cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de ovario.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral del inhibidor de PI3k de Clase I, para su uso en asociación con una composición que contiene el segundo compuesto antineoplásico para su uso en el tratamiento del cáncer.
Composiciones farmacéuticas para su uso en asociación con una composición farmacéutica adecuada para la administración oral o parenteral del segundo compuesto antineoplásico para su uso en el tratamiento del cáncer.
La presente invención se refiere además a:
Kit de partes que comprende una composición farmacéutica que contiene como compuesto activo el compuesto inhibidor de PI3k de Clase I: 5-(7-metanosulfonil-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-amina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una segunda composición farmacéutica que contiene un segundo compuesto antineoplásico, como se define en las reivindicaciones, en concreto, cetuximab, bevacizumab, fulvestrant o gefitinib, para su uso en el tratamiento del cáncer.
Kit de partes, en donde dicho segundo compuesto antineoplásico se selecciona del grupo que comprende un anticuerpo tal como un anticuerpo anti-HER2 diferente de trastuzumab, un anticuerpo anti-receptor de EGF, preferentemente, el anticuerpo cetuximab, un anticuerpo que inhibe el factor de crecimiento endotelial vascular A
(VEGF-A), preferentemente, el anticuerpo bevacizumab, un degradador/modulador selectivo del receptor de estrógeno (ER), preferentemente, el compuesto fulvestrant, o un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), preferentemente, el compuesto gefitinib o un inhibidor de proteína cinasa, que se describen pero no son parte de la invención.
Los siguientes también son objeto de la invención.
Kit de partes de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 14, en donde el tratamiento de combinación antineoplásico es un tratamiento del cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de ovario.
Kit de partes de acuerdo con la invención, en donde la primera composición es adecuada para la administración oral del inhibidor de PI3k de Clase I, y la segunda composición es adecuada para la administración oral o parenteral para el tratamiento del cáncer.
Las ventajas que ofrece la invención pueden referirse a la eficacia aumentada incluso en el tratamiento de formas de cáncer o tumores resistentes a tratamientos anteriores y recidivas.
Breve descripción de las figuras
Figura 1: Muestra la actividad antitumoral del compuesto MEN1611 (es decir, el compuesto de Fórmula I) en combinación con trastuzumab en células de cáncer de mama JIMT-1 (HER2+, mutadas en el gen PIK3CA) a) trasplantadas en ratón atímico (inmunodeficiente).
Figura 2: la actividad antitumoral de MEN1611 está respaldada incluso por su actividad farmacodinámica, por medio del ensayo de inmunotransferencia, en donde se evaluó la fosforilación de dos proteínas AKT y S6, proteínas corriente abajo de PI3K. El tratamiento con el MEN1611 solo o en combinación con trastuzumab (Combo), de JIMT-1, inhibe significativamente la fosforilación de las dos proteínas AKT y S6, demostrando de este modo una acción de MEN1611 en dicha vía. En cambio, la fosforilación no se inhibe después del tratamiento con trastuzumab. Las masas tumorales analizadas se recogieron 4 horas después de la tercera y última dosis de MEN1611.
Figura 3: Muestra la actividad antitumoral del compuesto MEN1611 en combinación con trastuzumab en células de cáncer de mama HCC1954 (HER2+, mutadas en el gen PIK3CA) trasplantadas en ratón atímico (inmunodeficiente).
Figura 4: La actividad antitumoral de MEN1611 está respaldada incluso por su actividad farmacodinámica, por medio del ensayo de inmunotransferencia, en donde se evaluó la fosforilación de dos proteínas AKT y S6, proteínas corriente abajo de PI3K. El tratamiento con MEN1611 solo o en combinación con trastuzumab (Combo), de HCC1954, inhibe significativamente la fosforilación de las dos proteínas AKT y S6, demostrando de este modo una acción de MEN1611 en dicha vía. La fosforilación, por el contrario, no se inhibe después del tratamiento con trastuzumab. Las masas tumorales analizadas se recogieron 4 horas después de la tercera y última dosis de MEN1611.
Figura 5: Muestra la actividad antitumoral del compuesto MEN 1611 en combinación con cetuximab sobre células cancerosas HCC70 (cáncer de mama triple negativo, de tipo silvestre para el gen PIK3CA y con pérdida del gen PTEN) trasplantadas en ratón atímico (inmunodeficiente)
Figura 6: la actividad antitumoral de MEN1611 está respaldada incluso por su actividad farmacodinámica, por medio del ensayo de inmunotransferencia, en donde se evaluó la fosforilación de dos proteínas AKT y S6, proteínas corriente abajo de PI3K. El tratamiento con MEN1611 solo o en combinación con cetuximab (Combo), de HCC70, inhibe significativamente la fosforilación de las dos proteínas AKT y S6, demostrando de este modo una acción de MEN1611 en dicha vía. La fosforilación, por el contrario, no se inhibe después del tratamiento con cetuximab. Las masas tumorales analizadas se recogieron 4 horas después de la tercera y última dosis de MEN1611.
Figura 7: Muestra la actividad antitumoral del compuesto MEN1611 en combinación con cetuximab en células cancerosas RKO (cáncer colorrectal, mutadas en el gen PIK3CA y mutadas en el gen BRAF) trasplantadas en ratones atímicos (inmunodeficientes).
Figura 8: la actividad antitumoral de MEN1611 está respaldada incluso por su actividad farmacodinámica, por medio del ensayo de inmunotransferencia, en donde se evaluó la fosforilación de dos proteínas AKT y S6, proteínas corriente abajo de PI3K. El tratamiento con MEN1611 solo o en combinación con cetuximab (Combo), de RKO, inhibe significativamente la fosforilación de las dos proteínas AKT y S6, demostrando de este modo una acción de MEN1611 en dicha vía. La fosforilación, por el contrario, no se inhibe después del tratamiento con cetuximab. Las masas tumorales analizadas se recogieron 4 horas después de la tercera y última dosis de MEN1611.
Figura 9: Muestra la actividad antitumoral del compuesto MEN1611 en combinación con cetuximab en células cancerosas HT-29 (cáncer colorrectal, mutadas en el gen PIK3CA y mutadas en el gen BRAF) trasplantadas en ratones atímicos (inmunodeficientes).
Figura 10, la actividad antitumoral de MEN1611 está respaldada incluso por su actividad farmacodinámica, por medio del ensayo de inmunotransferencia, en donde se evaluó la fosforilación de dos proteínas AKT y S6, proteínas corriente abajo de PI3K. El tratamiento con MEN1611 solo o en combinación con cetuximab (Combo), de HT-29, inhibe significativamente la fosforilación de las dos proteínas AKT y S6, demostrando de este modo una acción de MEN1611 en dicha vía. La fosforilación, por el contrario, no se inhibe después del tratamiento con cetuximab. Las masas tumorales analizadas se recogieron 4 horas después de la tercera y última dosis de MEN1611.
Figura 11: Muestra la actividad antitumoral del compuesto MEN1611 en combinación con bevacizumab sobre células tumorales de cáncer colorrectal, mutadas en el gen PIK3CA y en el gen KRAS, trasplantadas en ratón atímico (inmunodeficiente), modelo CTG-1509.
Figura 12: Muestra la actividad antitumoral del compuesto MEN1611 en combinación con erlotinib sobre células cancerosas NCI-H-1975 (cáncer de pulmón no microcítico, mutadas en el gen PIK3CA y en el gen EGFR) trasplantadas en ratón atímico (inmunodeficiente).
Figura 13: la actividad antitumoral de MEN1611 está respaldada incluso por su actividad farmacodinámica, por medio del ensayo de inmunotransferencia, en donde se evaluó la fosforilación de dos proteínas AKT y S6, proteínas corriente abajo de PI3K. El tratamiento con MEN1611 solo o en combinación con erlotinib (Combo), de NCI-H-1975, inhibe significativamente la fosforilación de las dos proteínas AKT y S6, demostrando de este modo una acción de MEN1611 en dicha vía. La fosforilación, por el contrario, no se inhibe después del tratamiento con erlotinib. Las masas tumorales analizadas se recogieron 4 horas después de la tercera y última dosis de MEN1611. Figura 14: Muestra la actividad antitumoral del compuesto MEN1611 en combinación con erlotinib sobre células cancerosas NC-H-292 (cáncer de pulmón no microcítico, de tipo silvestre para el gen PIK3CA y de EGFR) trasplantadas en ratón atímico (inmunodeficiente).
Figura 15: muestra el efecto sinérgico de la combinación de MEN1611 con Fulvestrant (degradador/modulador del receptor de estrógeno) sobre la estirpe celular T47D de cáncer de mama HER2+/ER+, mutada en el gen PIK3CA. Figura 16: Muestra la actividad antitumoral del compuesto MEN1611 en combinación con erlotinib sobre células cancerosas RU278 (cáncer de pulmón no microcítico, mutadas en el gen PIK3CA y EGFR) trasplantadas en ratones atímicos (inmunodeficiencias).
Figura 17: Muestra la actividad antitumoral del compuesto MEN1611 en combinación con gefitinib sobre células cancerosas RB1 (cáncer de pulmón no microcítico, de tipo silvestre para el gen PIK3CA y mutadas en el gen EGFR) trasplantadas en ratones atímicos (inmunodeficiencias).
Descripción detallada
El compuesto inhibidor de PI3K de Clase I 5-(7-metanosulfonil-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)pirimidin-2-il-amina (incluso publicado como CH5132799 o MEN1611) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se describen en el documento WO2008/018426. En particular, la preparación del compuesto se describe en el ejemplo 1-D-02 al que se hace referencia. Jun Ohwada etal. (2011) (anterior) o Hiroshi Tanaka etal. (2011) (anterior) describen el propio compuesto y la caracterización farmacológica en la bibliografía científica.
Teniendo en cuenta la fórmula química del inhibidor de fórmula I, por sal farmacéuticamente aceptable se entiende una sal de ácido o una sal de base.
Los ejemplos de sales de ácido incluyen clorhidratos, (bromhidratos), (yodhidratos), nitratos, sulfatos, bisulfatos, fosfatos, fosfatos de ácido, acetatos, lactatos, citratos, citratos de ácido, tartratos, bitartratos, succinatos, oxalatos, malatos, fumaratos, gluconatos, malonatos, sacaratos, benzoatos, mandelatos, salicilatos, trifluoroacetatos, propionatos, glutaratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencensulfonatos, p-toluensulfonato y 1,1'-metilen-bis-2-hidroxi-3-naftatos.
Los ejemplos de sales básicas incluyen sales de metales alcalinos tales como sales de sodio y sales de potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y sales de magnesio, sales de amonio, sales de adición con aminas hidrosolubles tales como sales de N-metilglucamina, sales de alcanol-amonio inferiores y sales derivadas de otras bases farmacéuticamente aceptables de aminas orgánicas.
Los compuestos que tienen actividad antitumoral para su uso en una terapia de combinación con el compuesto de fórmula I son todos medicamentos conocidos, clasificados en la clase L01 (agentes antineoplásicos) o en el índice ATC/DDD del Centro colaborador de la OMS (CCOMS).
Composiciones farmacéuticas
Considerando la discrepancia entre las dosificaciones eficaces de los diferentes agentes antitumorales e incluso entre las pautas de dosificación, los dos agentes antitumorales que han de administrarse como combinación se formularán en composiciones autónomas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden formularse y administrarse por vía oral o parenteral (tal como por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, rectal, nasal, intracisternal, vaginal, abdominal, intraquística o por vía local). Los ejemplos de preparaciones para la administración oral incluyen comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, pastillas, soluciones y suspensiones orales acuosas y no acuosas. Los ejemplos de preparaciones para la administración parental incluyen una solución acuosa u oleosa para inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas. Otras formulaciones tales como pomadas, geles, cremas, supositorios, pulverizaciones por vía oral o nasal, emulsiones, agentes oleosos y agentes de suspensión, pueden usarse igualmente si es adecuado a la situación contingente. Las soluciones para su uso parental por lo general se distribuyen en envases adecuados para la administración en pequeñas dosis individuales. Sin embargo, considerando que la dosis es proporcional al peso corporal, la formulación de los diversos principios activos debería ser tal que permita la administración de cantidades
personalizadas del medicamento y no la administración de cantidades convencionales. Asimismo, la forma de administración puede adaptarse a los diversos métodos de administración, incluyendo la formulación de liberación controlada en el modo de trasplante subcutáneo.
En particular, el compuesto de fórmula I, es decir, el inhibidor de PI3K, por lo general se administra por vía oral y, por lo tanto, se formulará en cualquier forma adecuada para dicha vía de administración. Sin embargo, no se excluyen otras vías de administración.
El segundo compuesto puede administrarse dependiendo de su naturaleza por vía parenteral u oral y, por lo tanto, se formulará adecuadamente.
Las dosificaciones del inhibidor de PI3K, así como del segundo agente antitumoral, pueden modificarse adecuadamente basándose en los síntomas, edad, peso corporal, estado de salud relativo, presencia de otros fármacos, vía de administración y similares.
La dosis típica de inhibidor de PI3K de fórmula I eficaz para un paciente en caso de preparación oral es preferentemente de 0,1 a 1.000 mg y, más preferentemente, de 1 a 100 mg, por kg de peso corporal al día. Las dosificaciones preferidas son de 1 a 10 mg/kg, por ejemplo, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 mg/kg de peso corporal.
En particular, se administran dosificaciones diarias de 40 mg/día a 100 mg/día, por ejemplo, dos cápsulas de 48 mg al día (un total de 96 mg al día).
En el caso de administración parenteral, la cantidad eficaz típica preferentemente es de 0,1 a 1.000 mg y más preferentemente de 1 a 100 mg por kg de peso corporal al día.
El segundo medicamento, que es un medicamento que ya está en el mercado, se administra en dosificaciones que cumplen con las prescripciones proporcionadas en los respectivos informes técnicos que se muestran con la solicitud de Autorización de comercialización (AC). Estas dosificaciones por lo general varían de 1 a 100 mg/kg de peso corporal, o de 10 a 80 mg/kg o de 20 a 70 mg/kg o de 30 a 50 mg/kg de peso corporal.
A continuación en el presente documento se muestran las dosificaciones prescritas para el uso clínico de los siguientes medicamentos (únicamente los compuestos que se reivindican como parte de la invención):
Cetuximab: La dosificación es tanto para monoterapia como para combinación: dosis inicial: 400 mg/m2 IV durante 2 horas; mantenimiento: 250 mg/m2 IV durante 60 min cada semana hasta progresión de la enfermedad o acontecimientos de toxicidad
Trastuzumab: el esquema terapéutico es muy complejo, las dosis son de 2 mg/kg a 8 mg/kg IV.
Bevacizumab: 5-10 mg/kg IV cada 2 semanas
Erlotinib: como es una molécula pequeña, es similar a MEN1611, la dosificación es de 150 mg al día por vía oral, hasta que el paciente evolucione o tenga acontecimientos de toxicidad
Fulvestrant: la dosificación tanto para monoterapia como para combinaciones es: 500 mg intramuscular los días 1, 15, 29 y después una vez al mes
Gefitinib: la dosificación para monoterapia es de 250 mg al día por vía oral, hasta que el paciente evolucione o tenga acontecimientos de toxicidad.
Incluso las pautas de dosificación se diseñan para obtener la máxima eficacia de cada agente antitumoral individual utilizado en las combinaciones de la invención. Por lo tanto, la coterapia con las combinaciones de la invención no implica necesariamente que las administraciones se realicen simultáneamente, sino simplemente que los tratamientos se superponen. Por lo tanto, la administración de los dos principios activos podría ser tanto contemporánea como en rápida secuencia, por ejemplo, separados por unos minutos u horas, así como alternados y separados por un período más largo, por ejemplo, días o semanas.
Por ejemplo el inhibidor de PI3K puede administrarse una vez al día durante 7, 10, 12, 15 o 20 días (cIdx7, 10, 12, 15 o 20).
El segundo medicamento puede administrarse de acuerdo con una pauta idéntica o diferente, pero en días alternos con respecto al primer medicamento.
Como diferencia, cuando el segundo medicamento es un anticuerpo, éste puede administrarse a intervalos de varios días, por ejemplo, cada 5 días, una vez a la semana, una vez cada dos semanas o una vez al mes.
Los ejemplos de cáncer tratados con las combinaciones de la presente invención incluyen tumores sólidos, mientras que los ejemplos de tumores sólidos incluyen cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer de próstata y cáncer de pulmón no microcítico.
Una realización adicional de la invención consiste en un kit de partes, es decir, un envase listo para su uso que contiene
en una primera sección el primer medicamento que es el inhibidor de PI3K de fórmula I, en una segunda sección, el segundo medicamento y un prospecto con instrucciones para la administración combinada, contemporánea, consecutiva o alterna de los dos medicamentos. El kit comprende un número de monodosis del primer y el segundo medicamento necesarios y suficientes para un ciclo de tratamiento completo.
En particular, la primera sección incluirá un blíster de monodosis del primer medicamento para la administración oral, por ejemplo, comprimidos, cápsulas duras o blandas o viales de medicamento liofilizado o sobres de polvo o granulado suficientes para un ciclo completo, mientras que la segunda sección incluirá igualmente ampollas, viales o bolsitas, como en la primera sección, incluyendo el segundo medicamento para su uso oral o viales que incluyen la solución o viales que incluyen el liofilizado del segundo medicamento para su uso parental. En el caso de formulaciones liofilizadas del primer o segundo medicamento, las secciones respectivas incluirán las cantidades desechables requeridas del disolvente adecuado para volver a disolver el liofilizado.
El número de monodosis del primer y del segundo medicamento corresponderá a la dosis necesaria para un ciclo completo de acuerdo con lo prescrito.
Por ejemplo, la primera sección incluirá un número de dosis unitarias (comprimidos, cápsulas, etc) suficientes para la administración diaria durante un período que varía de 7 a 40 días o de 10 a 30 días o de 12 a 20 días (c1dx7-40 o c1dx10-30 o c1dx12-20).
La segunda sección incluirá dosis unitarias suficientes para una administración o la administración diaria o semanal o quincenal o mensual durante un período, de acuerdo con la prescripción, superpuesto al período de tratamiento con el primer medicamento. Por ejemplo, comenzando los dos tratamientos superpuestos el mismo día 1, el segundo medicamento podría administrarse posteriormente cada 4, 5, 7, 10 o 12 días. Cuando el segundo medicamento es un anticuerpo, por lo general es suficiente un número limitado (2-4) de administraciones para un ciclo completo.
Otras realizaciones obvias que proporcionan tratamientos combinados del inhibidor de PI3K con un segundo medicamento se incluyen dentro del objeto de la presente invención.
La invención se ilustrará a continuación en el presente documento en la sección experimental y en los ejemplos de realización previstos a modo de ilustración únicamente.
Sección experimental
MEN1611 es obtenido por MENARINI
RICERCHE SPA Pisa. El polvo se disolvió en una solución de almacenamiento constituida por DMSO/Cremophor EL (50 %/50 % volumétrico), se dividió en alícuotas de la cantidad que se utilizará a diario y todas las alícuotas se almacenaron en frigorífico a 4 °C hasta el día de su uso. La solución de almacenamiento del MEN1611 se prepara a una concentración de 6,5 mg/ml. La solución diluyente se preparó disolviendo hidroxipropil-beta ciclodextrina (HPCD) y polietilenglicol 400 en agua destilada al 10 % (p/v) y al 10 % (v/v), respectivamente. Esta solución se almacena en frigorífico a 4 °C durante un periodo de tiempo máximo de 6 meses. La solución de almacenamiento del MEN1611 y la solución de almacenamiento de vehículo se diluyen 10 veces con la solución diluyente, obteniendo una solución de dosificación a 0,65 mg/ml.
Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor de HER2 utilizado en el tratamiento del cáncer de mama clasificado como HER2 positivo.
Cetuximab es un anticuerpo monoclonal quimérico (ratón/hombre) dirigido contra el receptor de EGF, utilizado para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico, el cáncer de pulmón no microcítico metastásico y en el cáncer de cabeza y cuello.
Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado que detiene la angiogénesis a través de la inhibición del factor de crecimiento vascular y endotelial A (VEGF-A), aprobado por la FDA para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico en combinación con el tratamiento quimioterápico convencional o como segundo lugar con 5-fluorouracilo.
Erlotinib es un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Se usa en el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado o metastásico, en el cáncer de páncreas metastásico con o sin mutaciones del receptor de EGF e incluso en otros tipos de cáncer.
Fulvestrant: un degradador/modulador selectivo del receptor de estrógeno (ER). Se usa en el tratamiento del cáncer de mama metastásico con positivo para estrógeno, preferentemente en pacientes postmenopáusicas.
Gefitinib es un inhibidor de la tirosina cinasa que existe en el lado intracelular del receptor de EGF (EGFR). Se usa en el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) local avanzado o metastásico con mutaciones y
sobreexpresión del receptor de EGF.
Modelos de tumor de xenoinjerto
Se obtuvieron hembras de 6-8 semanas de edad de ratones atímicos en Charles River (Calco, Lecco, Italia), se mantuvieron en jaulas microaislantes con control continuo de las condiciones ambientales. El agua potable y la alimentación específica (VRF1, Charles River) se proporcionaron a demanda. Las condiciones ambientales, así como los procedimientos para la estabulación y manipulación de los animales estaban en conformidad con las directrices UKCCCR (4) y con el Convenio Europeo para la protección de los animales vertebrados utilizados con fines experimentales y científicos (norma 2010/63/UE; ref 5).
Todos los modelos de tumores de xenoinjerto se generaron a través de un inóculo subcutáneo de 20 x 106 células, resuspendido en 0,2 ml de BME de tipo 35,6 mg/ml (TREVIGEN), en cada lado derecho de los ratones.
El crecimiento del tumor se siguió midiendo la longitud y el espesor de cada masa tumoral usando el medidor (dos veces por semana). El volumen del tumor se calculó usando la siguiente fórmula: Volumen en mm3 = espesor2 x longitud/2.
Incluso se controló el peso corporal de los ratones. Los tratamientos comenzaron cuando las masas tumorales alcanzaron un volumen promedio de 200-300 mm3.
Cada grupo estaba formado por seis/siete ratones. Incluso se evaluaron los siguientes parámetros de eficacia: -Inhibición del % de volumen tumoral (% de IVT) en los ratones tratados en comparación con los ratones de control. -De acuerdo con las directivas para la protección de los animales vertebrados utilizados con fines científicos, la muerte causada por toxicidad al final del estudio debe evitarse y reemplazarse por procedimientos que protejan a los animales. En particular, en los experimentos de los presentes inventores, cuando el volumen de las masas tumorales alcanza el 10 % del peso corporal total del ratón o cuando el peso corporal de los ratones disminuye más del 20 % con respecto a los ratones de control, durante un período de al menos 7 días, y acompañado incluso de falta de apetito, los ratones son sacrificados mediante eutanasia con exposición a dióxido de carbono, de acuerdo con los procedimientos convencionales (Anexo IV, en ref.5). Los Ejemplos 1 y 2 son ejemplos de referencia.
Ejemplo 1: Actividad antitumoral de MEN1611 en combinación con trastuzumab en un modelo de xenoinjerto de JIMT-1 de cáncer de mama HER2+, mutado en el gen PIK3CA.
Los presentes inventores investigaron el potencial terapéutico de MEN1611 en combinación con trastuzumab en dos modelos de xenoinjerto de cáncer de mama HER2+, mutado en PIK3CA. En este estudio, los presentes inventores sometieron a ensayo la eficacia de MEN1611 a la dosis clínicamente pertinente de 6,5 mg/kg por vía oral, con un esquema de administración de c1dx12, se usó trastuzumab a una dosis de 30 mg/kg por vía intraperitoneal, con un esquema de administración de c7dx2.
La eficacia se evaluó usando el % de disminución del volumen tumoral (% de IVT).
En el modelo de xenoinjerto de JIMT-1, cáncer de mama HER2+, resistente al trastuzumab y portador de la mutación en PI3KCA p.C420R, MEN1611 en combinación con trastuzumab mostró un potente efecto antitumoral sinérgico, de hecho, los animales del grupo tratados con combo, al final del estudio, obtuvieron una disminución en los volúmenes tumorales del 67,6 % con respecto al grupo control. Por el contrario, MEN1611 y trastuzumab en monoterapia determinan el -0,4 % y el 8,8 % (Figura 1), respectivamente. No se observaron efectos de toxicidad en términos de reducción del peso corporal ni acontecimientos fatales en todos los grupos tratados.
Asimismo, incluso se evaluó la actividad de MEN1611 por medio de su capacidad de inhibir la fosforilación de dos proteínas corriente abajo de la cascada de PI3K, señal de AKT (Serina 473) y factor S6 (240-244), en las masas tumorales de ratones pertenecientes a cada grupo, recogidas después de 4 horas de la tercera dosis y la última dosis de MEN1611. Ambas fosforilaciones se suprimieron en los tumores de los ratones tratados con MEN1611 y con la combinación de tratsuzumab, en cambio, los niveles de fosforilación en las masas tumorales de los ratones tratados con trastuzumab solo no cambiaron. Los niveles constantes de las dos proteínas totales Akt y S6 mostraron que MEN1611 no tiene efectos sobre la estabilidad de estas proteínas (Figura 2).
Las muestras se analizaron mediante inmunotransferencia con anticuerpos dirigidos contra akt fosforilada (pS473-Akt), Akt total, fosforilación de S6 (240/244) y S6 total (Figura 2).
Ejemplo 2: Actividad antitumoral de MEN1611 en combinación con trastuzumab en un modelo de xenoinjerto de HCC1954 resistente a trastuzumab, mutado en el gen PIK3CA. El aumento de la actividad antitumoral de MEN1611 en combinación con trastuzumab se observó incluso en un modelo de xenoinjerto adicional de cáncer de mama HER2+, HCC1954, resistente a trastuzumab y portador de la mutación p.H1047R en el gen que expresa PIK3.
La combinación de las dos moléculas induce una disminución del volumen tumoral del 65,1 %, evaluada al final del
estudio. Por el contrario, solamente el 20,4 % y el 15,3 % fueron inducidos en los ratones tratados con MEN1611 y trastuzumab, respectivamente (Figura 3). No se observaron efectos tóxicos en términos de reducción del peso corporal ni acontecimientos fatales en todos los grupos de ratones tratados. Incluso en este modelo se confirmó la farmacodinámica de MEN1611 en combinación con trastuzumab (Figura 4).
Las muestras se analizaron mediante inmunotransferencia con anticuerpos dirigidos contra akt fosforilada (pS473-Akt), Akt total, fosforilación de S6 (240/244) y S6 total.
Ejemplo 3: Actividad antitumoral de MEN1611 en combinación con cetuximab en un modelo de xenoinjerto de HCC70 de cáncer de mama triple negativo (TNBC), de tipo silvestre en el gen PIK3CA y con pérdida en el gen PTEN.
Se evaluó el potencial terapéutico de MEN1611 en combinación con cetuximab en un modelo de xenoinjerto de cáncer de mama TNBC (cáncer de mama triple negativo, por sus siglas en inglés) de tipo silvestre en el gen PIK3CA y con pérdida de PTEN, lo que induce igualmente una hiperactivación de la vía de PI3K. En este estudio, la eficacia de MEN1611 se sometió a ensayo a la dosis clínicamente pertinente de 6,5 mg/kg por vía oral, con un esquema de c1dx12, cetuximab se administró por vía intraperitoneal a una dosis de 30 mg/kg, con un esquema de administración de c7dx2. La combinación de las dos moléculas, al final del estudio, determina una disminución en los volúmenes tumorales del 60,2 % con respecto al grupo control, por el contrario, el 50,5 % en el grupo tratado con MEN1611 solo y el 38,1 % en el tratado con cetuximab (Figura 5). Incluso en este modelo se confirmó la farmacodinamia de MEN1611 en combinación con cetuximab (Figura 6).
Ejemplo 4: Actividad antitumoral de MEN1611 en combinación con cetuximab en un modelo de xenoinjerto de RKO de cáncer colorrectal, mutado en PI3KCA, mutado en BRAF, pero de tipo silvestre (w.t., por sus siglas en inglés) para KRAS.
Se evaluó el potencial terapéutico de MEN1611 en combinación con cetuximab en dos modelos de xenoinjerto de cáncer colorrectal, mutado en PI3KCA, pero de w. t. (tipo silvestre, por sus siglas en inglés) para KRAS. En este estudio, la eficacia de MEN1611 se sometió a ensayo con la dosis clínicamente pertinente de 6,5 mg/kg por vía oral con un esquema de tratamiento c1dx12, se usó cetuximab a dosis de 30 mg/kg por vía intraperitoneal, con un esquema de administración c7dx2.
En el modelo de xenoinjerto de RKO de cáncer colorrectal, portador de la mutación p.H1047R en PIK3CA y pV600E en BRAF, MEN1611 en combinación con Cetuximab muestra un efecto antitumoral sinérgico, de hecho, al final del estudio, el grupo tratado con la combinación de los dos fármacos, tiene una disminución en los volúmenes tumorales del 59,6 %. Por el contrario, MEN1611 y cetuximab solos inducen un 32,3 % y un 37,3 %, respectivamente, de disminución de los volúmenes tumorales (Figura 7).
No se observaron efectos tóxicos en términos de reducción de peso corporal ni acontecimientos fatales, en todos los grupos tratados. La fosforilación de ambas proteínas se suprimió en las masas tumorales de los ratones tratados con MEN1611, por el contrario, no se observaron variaciones en las masas tumorales de los ratones tratados con cetuximab. Los niveles constantes de las dos proteínas totales Akt y S6 designan que MEN1611 no tiene efectos sobre la estabilidad de estas proteínas (Figura 8). Las muestras se analizaron mediante inmunotransferencia con anticuerpos dirigidos contra akt fosforilada (pS473-Akt), Akt total, fosforilación de S6 (240/244) y S6 total.
Ejemplo 5: Actividad antitumoral de MEN1611 en combinación con cetuximab en un modelo de xenoinjerto de HT29 de cáncer colorrectal, mutado en PIK3CA, mutado en BRAF, pero de w.t. para KRAS. Una actividad antitumoral eficaz de MEN1611 en combinación con cetuximab, también se observó en un modelo adicional de cáncer colorrectal, portador de la mutación p.P449T en el gen que expresa PI3K. La combinación de los dos agentes induce un 89,4 % de disminución en los volúmenes tumorales, evaluada en Nadir (Figura 9). No se observaron efectos tóxicos en términos de disminución del peso corporal ni acontecimientos fatales. Incluso en este modelo, se demostró la farmacodinamia de MEN1611 en combinación con cetuximab (Figura 10). Las muestras se analizaron mediante inmunotransferencia con anticuerpos dirigidos contra akt fosforilada (pS473-Akt), Akt total, fosforilación de S6 (240/244) y S6 total.
Ejemplo 6: Actividad antitumoral de MEN1611 en combinación con bevacizumab en un modelo de PDX de cáncer colorrectal, mutado en PI3KCA y KRAS.
Se evaluó el potencial terapéutico de MEN1611 en combinación con bevacizumab en un modelo de PDX de cáncer colorrectal, mutado en PIK3CA y KRAS. En este estudio, la eficacia de MEN1611 se sometió a ensayo a la dosis clínicamente pertinente de 6,5 mg/kg por vía oral, con un esquema de administración de c1dx12, se usó bevacizumab a 2 mg/kg por vía intraperitoneal, con un esquema de administración de 2 veces por semana durante dos semanas.
En el modelo de PDX CTG-1509 de cáncer colorrectal, portador de la mutación p.H1047R en PIK3CA y p.Q61H en KRAS. MEN1611 en combinación con bevacizumab mostró un efecto sinérgico induciendo una disminución del 67 % en los volúmenes tumorales. Por el contrario, MEN1611 y bevacizumab solos indujeron solamente el 46,1 % y el 46,9 %, respectivamente (Figura 11). No se observaron efectos tóxicos en términos de disminución del peso corporal
ni acontecimientos fatales en todos los grupos de tratamiento.
Ejemplo 7: Actividad antitumoral de MEN1611 en combinación con erlotinib en un modelo de xenoinjerto de NCI-H-1975 de cáncer de pulmón no microcítico, mutado en los genes PIK3CA y EGFR.
El potencial terapéutico de MEN1611 en combinación con erlotinib, se evaluó en un modelo de xenoinjerto de cáncer de pulmón no microcítico, mutado en los genes PIK3CA y EGFR. En este estudio, la eficacia de MEN1611 se sometió a ensayo a la dosis clínicamente pertinente de 6,5 mg/kg por vía oral, con un esquema de tratamiento de c1dx12, el erlotinib se sometió a ensayo a la dosis de 50 mg/kg por vía oral, con un esquema de tratamiento de c1dx6. Se observó una actividad antitumoral significativa de la combinación de MEN1611 con erlotinib en el modelo de xenoinjerto de NCI-H-1975, con cáncer de pulmón no microcítico, portador de la mutación p.G118D en PIK3CA y la doble mutación en el gen EGFR, p.T790M y p.L858R. La combinación de las dos moléculas, al final del estudio induce una disminución de los volúmenes tumorales del 51,4 %. Por el contrario, MEN1611 y erlotinib por sí solos no inducen una disminución del volumen tumoral. (Figura 12). Incluso en este modelo se confirmó la farmacodinamia de MEN1611 en combinación con erlotinib. (Figura 13). Las muestras se analizaron mediante inmunotransferencia con anticuerpos dirigidos contra akt fosforilada (pS473-Akt), Akt total, fosforilación de S6 (240/244) y S6 total.
Ejemplo 8: Actividad antitumoral de MEN1611 en combinación con erlotinib en un modelo de xenoinjerto de NCI-H-292 de cáncer de pulmón no microcítico, de w.t. para el PIK3CA y EGFR.
El potencial terapéutico de MEN1611 en combinación con erlotinib, se evaluó en un modelo de xenoinjerto de cáncer de pulmón no microcítico, de w.t. para los genes PIK3CA y EGFR. En este estudio, la eficacia de MEN1611 se sometió a ensayo a la dosis clínicamente pertinente de 6,5 mg/kg por vía oral, con un esquema de tratamiento de c1dx5, el erlotinib se sometió a ensayo a la dosis de 50 mg/kg por vía oral, con un esquema de tratamiento de c1dx5. Se observó una buena actividad antitumoral de la combinación de MEN1611 con erlotinib en el modelo de xenoinjerto NC-H-292 de cáncer de pulmón no microcítico, de w.t. para los genes PIK3CA y EGFR. La combinación de las dos moléculas, evaluado en nadir, induce una disminución en los volúmenes tumorales del 62 % (Figura 14).
Ejemplo 9: Efecto sinérgico de la combinación de MEN1611 y Fulvestran sobre una estirpe celular de cáncer de mama.
La estirpe celular T47D de cáncer de mama HER2+/ER+, mutada en el gen PIK3CA se trató con dosis crecientes de MEN1611 (es decir, 0,013 - 0,068 - 0,34 - 1,7 - 8,5 uM) solo o en combinación con fulvestrant (degradador/modulador del receptor de estrógeno) (0,0049 - 0,024 - 0,124 - 0,62 uM). El índice de combinación Chou-Talalay (IC- Índice de combinación Chou-Talalay IC) se estimó de acuerdo con lo designado en Preclinical versus Clinical Drugs Combination Studies. Chou TC. Leuk. Lymphoma. 52008;49(11):2059-2080).
Dicho índice proporciona una definición cuantitativa de la sinergia y, en particular:
- IC < 0,3 designa una fuerte sinergia,
- 0,3 < IC < 0,9 designa sinergia,
- 0,9 < IC< 1,1 designa un efecto aditivo,
- IC > 1.1 designa antagonismo.
Como se muestra en la figura 15, la combinación de MEN161 y fulvestrant a diferentes concentraciones muestra un valor de IC que designa una fuerte sinergia o sinergia.
Ejemplo 10: Actividad antitumoral de MEN1611 en combinación con erlotinib en un modelo de PDX de cáncer de pulmón no microcítico, mutado en los genes PIK3CA y EGFR.
El potencial terapéutico de MEN1611 en combinación con erlotinib, se evaluó en un modelo de PDX de cáncer de pulmón no microcítico, mutado en los genes PIK3CA y EGFR. En este estudio, la eficacia de MEN1611 se sometió a ensayo a la dosis clínicamente pertinente de 6,5 mg/kg por vía oral, con un esquema de tratamiento de c1dx12, el erlotinib se sometió a ensayo a la dosis de 25 mg/kg por vía oral, con un esquema de tratamiento de c1dx5 durante 3 semanas. Se observó una actividad antitumoral significativa de la combinación del MEN1611 con erlotinib en el modelo de PDX RU278 de cáncer de pulmón no microcítico, portador de la mutación p.E542K en PIK3CA y la supresión del exón 19 en el gen EGFR, p.E746_A750del. La combinación de las dos moléculas, al final del estudio, induce una disminución en los volúmenes tumorales del 77,7 %. Por el contrario, MEN1611 y erlotinib solos inducen una disminución en el volumen tumoral del 43,6 % y el 14 %, respectivamente (Figura 16).
Ejemplo 11: Tratamiento antitumoral de MEN1611 en combinación con gefitinib en un modelo de xenoinjerto de RBI de cáncer de pulmón no microcítico, mutado en el gen EGFR y de tipo silvestre para el gen PIK3CA.
El potencial terapéutico de MEN1611 en combinación con gefitinib, se evaluó en un modelo de PDX de cáncer de pulmón no microcítico, mutado en el gen EGFR y de tipo silvestre para el gen PIK3CA. En este estudio, la eficacia de MEN1611 se sometió a ensayo a la dosis clínicamente pertinente de 6,5 mg/kg por vía oral, con un esquema de tratamiento de c1dx20, el gefitinib se sometió a ensayo a la dosis de 50 mg/kg por vía oral, con un esquema de
tratamiento de c1dx20. Se observó una importante actividad antitumoral de la combinación de MEN1611 con gefitinib en el modelo de RB1 de cáncer de pulmón no microcítico, con la supresión del exón 19 en el gen EGFR, p.E746_A750del. La combinación de las dos moléculas, al final del estudio induce una disminución considerable de los volúmenes tumorales con respecto al MEN1611 y el gefitinib solos (Figura 17).
Claims (15)
1. Una composición farmacéutica que contiene como compuesto activo el compuesto inhibidor de PI3K de Clase I: 5-(7-metanosulfonil-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-amina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en un tratamiento antineoplásico en asociación con un segundo compuesto antineoplásico, y en donde dicho segundo compuesto antineoplásico se selecciona del grupo que comprende cetuximab, bevacizumab, fulvestrant o gefitinib.
2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en un tratamiento antineoplásico del cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de ovario.
3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, para su uso en el tratamiento del cáncer colorrectal con mutaciones de PI3KCA y KRAS de tipo silvestre, de cáncer colorrectal con mutaciones de PI3KCA y KRAS, de carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) con o sin mutación en PI3KCA y EGFR, carcinoma de mama HER2 positivo con mutación de PI3KCA, cáncer de mama HER2 positivo y ER positivo.
4. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 adecuada para la administración oral del inhibidor de PI3k de Clase I, para su uso en asociación con una composición que contiene el segundo compuesto antineoplásico.
5. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, que comprende una cantidad de inhibidor de PI3K de Clase 1 suficiente para una dosificación unitaria de 1 a 10 mg/kg de peso corporal.
6. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, para una dosificación unitaria del inhibidor de PI3K de Clase 1 de 5 a 7 mg/kg de peso corporal.
7. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, para su uso en asociación con una composición farmacéutica adecuada para la administración oral o parenteral del segundo compuesto antineoplásico.
8. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, para su uso en asociación con una composición farmacéutica que comprende una cantidad del segundo compuesto antineoplásico adecuada para una dosificación unitaria de 10 a 80 mg/kg de peso corporal.
9. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, para su uso en asociación con una composición farmacéutica que comprende una cantidad del segundo compuesto antineoplásico adecuada para una dosificación unitaria de 20 a 70 mg/kg de peso corporal, preferentemente de 30 a 50 mg/kg de peso corporal.
10. Kit de partes que comprende una composición farmacéutica que contiene como compuesto activo el compuesto inhibidor de PI3K de Clase I: 5-(7-metanosulfonil-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-amina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una segunda composición farmacéutica que contiene un segundo compuesto antineoplásico, y en donde dicho segundo compuesto antineoplásico se selecciona del grupo que comprende cetuximab, bevacizumab, fulvestrant o gefitinib, para su uso en un tratamiento antineoplásico de combinación.
11. Kit de partes para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el tratamiento antineoplásico de combinación es para el cáncer de colon, próstata, mama, pulmón, ovario.
12. Kit de partes de acuerdo con la reivindicación 11, para su uso en un tratamiento de combinación de carcinoma colorrectal con mutaciones de PI3KCA y KRAS de tipo silvestre, de carcinoma colorrectal con mutaciones de PI3KCA y KRAS, de carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) con o sin mutación en PI3KCA y EGFR, cáncer de mama HER2 positivo con mutación de PI3KCA, cáncer de mama HER2 positivo y ER positivo.
13. Kit de partes para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en donde la primera composición farmacéutica comprende una cantidad de inhibidor de PI3K de Clase 1 suficiente para una dosificación unitaria de 1 a 10 mg/kg de peso corporal, preferentemente de 5 a 7 mg/kg de peso corporal.
14. Kit de partes para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la segunda composición comprende una cantidad del segundo compuesto antineoplásico adecuada para una dosificación unitaria de 10 a 80 mg/kg de peso corporal, preferentemente de 20 a 70 mg/kg o de 30 a 50 mg/kg de peso corporal.
15. Kit de partes para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en donde la primera composición es adecuada para la administración oral del inhibidor de PI3k de Clase I y la segunda composición es adecuada para la administración oral o parenteral.
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