BR112020019712A2

BR112020019712A2 - composições farmacêuticas anticâncer para terapia combinada

Info

Publication number: BR112020019712A2
Application number: BR112020019712-2A
Authority: BR
Inventors: Giuseppe MERLINO; Mario Bigioni; Monica BINASCHI; Andrea PELLACANI
Original assignee: Berlin-Chemie Ag
Priority date: 2018-03-29
Filing date: 2019-03-28
Publication date: 2021-02-09
Also published as: ES2954502T3; KR20200138294A; CL2020002424A1; HRP20231131T1; IL277649A; CN111918656A; TW202002984A; EP3773595B1; AU2019244793B2; RS64639B1; MX2020010084A; PT3773595T; UA127288C2; CN111918656B; LT3773595T; JP2021519821A; DK3773595T3; SG11202009483YA; PL3773595T3; PH12020551583A1

Abstract

A presente invenção se refere a novas combinações de agentes antitumorais ou anticâncer para a terapia de combinação tumoral, composições farmacêuticas intencionadas para uso combinado e kit contendo composições de diferentes agentes antitumorais para uso combinado. Em particular, a presente invenção se refere a combinações de vários agentes tumorais com o inibidor de PI3k Classe I 5-(7-metanossulfonil-2-morfolin-4-il-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il-amina ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Description

“COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS ANTICÂNCER PARA TERAPIA COMBINADA” Campo da Técnica da Invenção

[001] A presente invenção se refere a novas combinações de agentes antitumorais ou anticâncer para a terapia de combinação tumoral, composições farmacêuticas intencionadas para uso combinado e kit contendo composições de diferentes agentes antitumorais para uso combinado. Em particular, a presente invenção se refere a combinações de vários agentes tumorais com o inibidor de PI3k Classe I 5-(7-metanossulfonil-2-morfolin-4-il-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-pirimidin-2-il-amina ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Estado da Técnica Anterior

[002] A enzima fosfatidilinositol-3-cinase (PI3K) é conhecida como tipo de fosforilase que fosforila na posição 3 de um anel inositol do fosfatidilinositol e é amplamente expressa em todo o corpo. PI3K é conhecido por ser ativado por estímulos de fatores de crescimento, hormônios e semelhantes. A PI3K ativa Akt e PDK1 e está envolvida em sinais de sobrevivência que inibem a morte celular, regulam o citoesqueleto, o metabolismo da glicose, o transporte de vesículas e semelhantes.

[003] A PI3K é classificada em três grupos, precisamente Classe I, Classe II e Classe III com base na estrutura primária, o tipo de fosfatidilinositóis que atuam como substrato. As enzimas da classe I são subclassificadas nas classes Ia e Ib, dependendo do mecanismo de ativação. A classe Ia inclui os subtipos p110α, p110β e p110δ, e cada um forma um complexo de heterodímero com uma subunidade de ajuste (p85) e é ativado por um receptor de tirosina-cinase e semelhantes. A classe 1b inclui um subtipo p110γ ativado pela subunidade βγ (Gβγ) de uma proteína G do trímero e forma um heterodímero com uma subunidade de ajuste (p101).

[004] Recentemente, três fenômenos foram relatados em vários tipos de câncer (e, em particular, o câncer de ovário, o câncer de cólon e o câncer de mama):

uma amplificação do gene codificador de PIK3CA de p110α, a ativação constitutiva devido à mutação e alta expressão de p110α em nível de proteína.

Consequentemente, a inibição da apoptose por meio da ativação constitutiva dos sinais de sobrevivência é considerada parcialmente responsável pelo mecanismo de tumorigênese. Na verdade, foi relatado que a PIK3CA está envolvida como oncogene no câncer de ovário (Natura Genet. 21, 99-102, (1999); que a frequência das mutações do gene de PIK3CA nos cânceres humanos é alta (Science, 304, 554, (2004) e que há um aumento nos níveis de atividade da fosfoinositol 3-cinase nos cânceres colorretais (Cancer, 83, 41-47 (1998)).

[005] Com base neste conhecimento, verificou-se que os inibidores de PI3K e especificamente da atividade de p110α exercem uma ação antitumoral, em particular nos cânceres com alta atividade de PI3K.

[006] Entre o composto 5-(7-metanossulfonil-2-morfolin-4-il-6,7-di-hidro-5H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -pirimidin-2-amina, também conhecido em literatura como CH5132799, resultou ser particularmente eficaz como agente antitumoral com atividade inibidora de PI3K, tendo a seguinte Fórmula I Fórmula I

[007] O composto e método de sua preparação foram descritos em WO-A- 2008/018426. As características farmacológicas do composto foram descritas na literatura científica por Jun Ohwada et al. em Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter, 21 (2001) páginas 1767-1772. Além disso, a associação do composto da Fórmula I com o anticorpo monoclonal trastuzumabe no tratamento de formas de câncer resistentes a este é descrita por Hiroshi Tanaka et al. na Clin. Cancer Res. 17, (10) 15 de maio (2011).

[008] Embora os inibidores de PI3K sejam muito eficazes, permanece o problema de que nem todas as formas de câncer respondem eficazmente a um mesmo medicamento, mesmo quando este está associado a outros princípios ativos.

[009] O objetivo da presente invenção é então fornecer um medicamento livre de tais desvantagens.

[010] Portanto, o objetivo da presente invenção é disponibilizar novas combinações antitumorais proporcionando a co-terapia com o composto da Fórmula I e um agente antitumoral adicional capaz de fortalecer a eficácia terapêutica final. O dito objeto é obtido com uma composição cujas características principais são especificadas na primeira reivindicação, enquanto outras características são especificadas nas reivindicações restantes.

Resumo da Invenção

[011] A presente invenção é baseada na descoberta pelos presentes inventores de que vários compostos antitumorais conhecidos são capazes de melhorar a eficácia do composto da Fórmula I, por meio de um efeito sinérgico, permitindo assim o tratamento eficaz (ou pelo menos mais eficaz) de tipos de câncer resistente aos tratamentos anteriores.

[012] Portanto, a presente invenção se refere às seguintes modalidades:

[013] As composições farmacêuticas contendo como composto ativo o composto do inibidor de PI3k Classe I: 5-(7-metanossulfonil-2-morfolin-4-il-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-amina ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso em um tratamento anticâncer em associação com um segundo composto anticâncer fornecido desde que o dito segundo composto não seja o anticorpo monoclonal trastuzumabe ou o composto everolimus.

[014] Os compostos farmacêuticos em que o dito segundo composto anticâncer é selecionado a partir do grupo compreendendo um anticorpo como um anticorpo anti-HER2 diferente de trastuzumabe, um anticorpo anti-receptor de EGF, um anticorpo que inibe o fator de crescimento endotelial vascular-A (VEGF-A), ou um inibidor do receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR), um degradador/modulador seletivo do receptor de estrogênio (ER) ou um inibidor de proteína cinase.

[015] Os compostos farmacêuticos em que o dito segundo composto anticâncer é selecionado a partir do grupo compreendendo um anticorpo anti-receptor de EGF, preferencialmente o anticorpo cetuximabe, um anticorpo que inibe o fator de crescimento endotelial vascular-A (VEGF-A), preferencialmente o anticorpo bevacizumabe, ou um inibidor do receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR), preferencialmente o composto gefitinibe, um degradador/modulador seletivo do receptor de estrogênio (ER), preferencialmente o composto fulvestrante.

[016] As composições farmacêuticas de acordo com a invenção para o uso em um tratamento anticâncer de câncer de cólon, câncer de próstata, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer ovariano.

[017] As composições farmacêuticas adequadas para a administração oral do inibidor de PI3k Classe I, para o uso em associação com uma composição contendo o segundo composto anticâncer.

[018] As composições farmacêuticas para o uso em associação com uma composição farmacêutica adequada para a administração oral ou parentérica do segundo composto anticâncer.

[019] A presente invenção ainda se refere a:

[020] O kit de partes compreendendo uma composição farmacêutica contendo como composto ativo o composto do inibidor de PI3k Classe I: 5-(7-metanossulfonil- 2-morfolin-4-il-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-amina ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma segunda composição farmacêutica contendo um segundo composto anticâncer, fornecido desde que o dito segundo composto não seja o anticorpo monoclonal trastuzumabe ou o composto everolimus, para o uso em um tratamento de combinação anticâncer.

[021] O kit de partes, em que o dito segundo composto anticâncer é selecionado a partir do grupo compreendendo um anticorpo como um anticorpo anti- HER2 diferente de trastuzumabe, um anticorpo anti-receptor de EGF, preferencialmente o anticorpo cetuximabe, um anticorpo que inibe o fator de crescimento endotelial vascular-A (VEGF-A), preferencialmente o anticorpo bevacizumabe, um degradador/modulador seletivo do receptor de estrogênio (ER), preferencialmente o composto fulvestrante, ou um inibidor do receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR), preferencialmente o composto gefitinibe, ou um inibidor de proteína cinase.

[022] O kit de partes, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 14, em que o tratamento de combinação anticâncer é um tratamento de câncer de cólon, câncer de próstata, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer ovariano.

[023] O kit de partes, de acordo com a invenção, em que a primeira composição é adequada para a administração oral do inibidor de PI3k Classe I, e a segunda composição é adequada para a administração oral ou parentérica.

[024] As vantagens oferecidas pela invenção podem ser referidas ao aumento da eficácia, mesmo no tratamento de formas de câncer ou tumor resistentes a tratamentos anteriores e recidivas.

Breve Descrição das Figuras

[025] A Figura 1: Mostra a atividade antitumoral do composto MEN1611 (que é o composto da Fórmula I) em combinação com trastuzumabe em células de câncer de mama JIMT-1 (HER2+, mutado no gene de PIK3CA) α) transplantado em camundongo nude (imunodeficiente).

[026] A Figura 2: a atividade antitumoral de MEN1611 é sustentada até mesmo por sua atividade farmacodinâmica, por meio do ensaio de immunoblotting, em que a fosforilação de duas proteínas de AKT e S6, proteínas a jusante de PI3K, foi avaliada. O tratamento com o MEN1611 sozinho ou em combinação com trastuzumabe (Combo), de JIMT-1, significantemente inibe a fosforilação das duas proteínas de AKT e S6 demonstrando assim uma ação de MEN1611 em tal via. A fosforilação em vez disso não inibiu após o tratamento com trastuzumabe. As massas tumorais analisadas foram coletadas 4 horas após a terceira e última dose de MEN1611.

[027] A Figura 3: Mostra a atividade antitumoral do composto de MEN1611 em combinação com trastuzumabe em células de câncer de mama de HCC1954 (HER2+, mutada no gene de PIK3CA) transplantado em camundongo nude (imunodeficiente).

[028] A Figura 4: A atividade antitumoral de MEN1611 é sustentada até mesmo por sua atividade farmacodinâmica, por meio do ensaio de immunoblotting, em que a fosforilação de duas proteínas de AKT e S6, proteínas a jusante de PI3K, foi avaliada. O tratamento com MEN1611 sozinho ou em combinação com trastuzumabe (Combo), de HCC1954, significantemente inibe a fosforilação das duas proteínas de AKT e S6 demonstrando assim uma ação de MEN1611 em tal via. A fosforilação ao contrário não inibiu após o tratamento com trastuzumabe. As massas tumorais analisadas foram coletadas 4 horas após a terceira e última dose de MEN1611.

[029] A Figura 5: Mostra a atividade antitumoral do composto de MEN1611 em combinação com cetuximabe em células de câncer HCC70 (câncer de mama triplo negativo, tipo selvagem para o gene de PIK3CA e com perda do gene de PTEN) transplantado em camundongo nude (imunodeficiente)

[030] A Figura 6: a atividade antitumoral de MEN1611 é sustentada até mesmo por sua atividade farmacodinâmica, por meio do ensaio de immunoblotting, em que a fosforilação de duas proteínas de AKT e S6, proteínas a jusante de PI3K, foi avaliada. O tratamento com MEN1611 sozinho ou em combinação com cetuximabe (Combo), de HCC70, significantemente inibe a fosforilação das duas proteínas de AKT e S6 demonstrando assim uma ação de MEN1611 em tal via. A fosforilação ao contrário não inibiu após o tratamento com cetuximabe. As massas tumorais analisadas foram coletadas 4 horas após a terceira e última dose de MEN1611.

[031] A Figura 7: Mostra a atividade antitumoral do composto de MEN1611 em combinação com cetuximabe em células de câncer de RKO (câncer colorretal, mutado no gene de PIK3CA e mutado no gene de BRAF) transplantado em camundongo nude (imunodeficiente).

[032] A Figura 8: a atividade antitumoral de MEN1611 é sustentada até mesmo por sua atividade farmacodinâmica, por meio do ensaio de immunoblotting, em que a fosforilação de duas proteínas de AKT e S6, proteínas a jusante de PI3K, foi avaliada. O tratamento com MEN1611 sozinho ou em combinação com cetuximabe (Combo), de RKO, significantemente inibe a fosforilação das duas proteínas de AKT e S6 demonstrando assim uma ação de MEN1611 em tal via. A fosforilação ao contrário não inibiu após o tratamento com cetuximabe. As massas tumorais analisadas foram coletadas 4 horas após a terceira e última dose de MEN1611.

[033] A Figura 9: Mostra a atividade antitumoral do composto de MEN1611 em combinação com cetuximabe em células de câncer de HT-29 (câncer colorretal, mutado no gene de PIK3CA e mutado no gene de BRAF) transplantado em camundongo nude (imunodeficiente).

[034] A Figura 10 a atividade antitumoral de MEN1611 é sustentada até mesmo por sua atividade farmacodinâmica, por meio do ensaio de immunoblotting, em que a fosforilação de duas proteínas de AKT e S6, proteínas a jusante de PI3K, foi avaliada. O tratamento com MEN1611 sozinho ou em combinação com cetuximabe

(Combo), de HT-29, significantemente inibe a fosforilação das duas proteínas de AKT e S6 demonstrando assim uma ação de MEN1611 em tal via. A fosforilação ao contrário não inibiu após o tratamento com cetuximabe. As massas tumorais analisadas foram coletadas 4 horas após a terceira e última dose de MEN1611.

[035] A Figura 11: Mostra a atividade antitumoral do composto MEN1611 em combinação com bevacizumabe em células tumorais de câncer colorretal, mutado no gene de PIK3CA e no gene de KRAS, transplantado em camundongo nude (imunodeficiente), modelo CTG-1509.

[036] A Figura 12: Mostra a atividade antitumoral do composto MEN1611 em combinação com erlotinibe em células de câncer de NCI-H-1975 (câncer de pulmão de células não pequenas, mutado no gene de PIK3CA e no gene de EGFR) transplantado em camundongo nude (imunodeficiente).

[037] A Figura 13: a atividade antitumoral de MEN1611 é sustentada até mesmo por sua atividade farmacodinâmica, por meio do ensaio de immunoblotting, em que a fosforilação de duas proteínas de AKT e S6, proteínas a jusante de PI3K, foi avaliada. O tratamento com MEN1611 sozinho ou em combinação com erlotinibe (Combo), de NCI-H-1975, significantemente inibe a fosforilação das duas proteínas de AKT e S6 demonstrando assim uma ação de MEN1611 em tal via. A fosforilação ao contrário não inibiu após o tratamento com erlotinibe. As massas tumorais analisadas foram coletadas 4 horas após a terceira e última dose de MEN1611.

[038] A Figura 14: Mostra a atividade antitumoral do composto de MEN1611 em combinação com erlotinibe em células de câncer de NC-H-292 (câncer de pulmão de células não pequenas, tipo selvagem para o gene de PIK3CA e EGFR) transplantado em camundongo nude (imunodeficiente).

[039] A Figura 15: mostra o efeito sinérgico da combinação de MEN1611 com Fulvestrante (degradador/modulador do receptor de estrogênio) na linha celular de T47D de câncer de mama de HER2+/ER+, mutado no gene de PIK3CA.

[040] A Figura 16: Mostra a atividade antitumoral do composto de MEN1611 em combinação com erlotinibe em células de câncer de RU278 (câncer de pulmão de células não pequenas, mutado no gene de PIK3CA e EGFR) transplantado em camundongo nude imunodeficiências).

[041] A Figura 17: Mostra a atividade antitumoral do composto de MEN1611 em combinação com gefitinibe em células de câncer de RB1 (câncer de pulmão de células não pequenas, tipo selvagem para o gene de PIK3CA e mutado no gene de EGFR) transplantado em camundongo nude (imunodeficiências).

DESCRIÇÃO DETALHADA

[042] O composto inibidor de PI3k Classe I 5-(7-metanossulfonil-2-morfolin-4- il-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il-amina (mesmo relatado como CH5132799 ou MEN1611) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos é descrito em WO2008/018426. Em particular, a preparação do composto é descrita no Exemplo 1-D-02 a que se refere. O próprio composto e a caracterização farmacológica é descrita em literatura científica por Jun Ohwada et al. (2011) (acima) ou Hiroshi Tanaka et al. (2011) (acima).

[043] Tendo em consideração a fórmula química do inibidor da Fórmula I, entende-se por sal farmaceuticamente aceitável um ácido ou sal básico.

[044] Exemplos de sais básicos incluem sais de metais alcalinos, como sais de sódio e sais de potássio, sais de metais alcalino-terrosos, como sais de cálcio e sais de magnésio, sais de amônio, sais de adição com aminas solúveis em água, como sais de N-metilglucamina, sais de alcanol inferior de amônio e sais derivados de outras bases farmaceuticamente aceitáveis de aminas orgânicas.

[045] Os compostos com atividade antitumoral para utilização em uma terapia de combinação com o composto da Fórmula I são todos medicamentos conhecidos, classificados na classe L01 (agentes antineoplásicos) ou Índice de ATC/DDD do Centro Colaborativo da OMS (WHOCC).

Composições Farmacêuticas

[046] Considerando a discrepância entre as dosagens eficazes dos diferentes agentes antitumorais e mesmo entre os regimes de dosagem, os dois agentes antitumorais a serem administrados em combinação serão formulados em composições autônomas.

[047] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas e administradas por via oral ou parentérica (tal como por via intravenosa, intramuscular, subcutânea, retal, nasal, intracisternal, vaginal, abdominal, intracística ou local). Exemplos de preparações para administração oral incluem comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, pílulas, soluções e suspensões orais aquosas e não aquosas.

Exemplos de preparações para a administração parentérica incluem solução aquosa ou oleosa para injeções intravenosas, intramusculares e subcutâneas. Outras formulações, tais como pomadas, géis, cremes, supositórios, sprays por via oral ou nasal, emulsões, agentes oleosos e agentes de suspensão, podem ser igualmente usados se adequados à situação contingente. As soluções para uso parentérico geralmente são distribuídas em recipientes adequados para a administração em pequenas doses individuais. No entanto, considerando que a dosagem é proporcional ao peso corporal, a formulação dos vários princípios ativos deve ser de forma a permitir a administração de quantidades personalizadas do medicamento e não a administração de quantidades padrão. Além disso, a forma de administração pode ser adaptada aos vários métodos de administração, incluindo formulação de liberação controlada no modo de transplante subcutâneo.

[048] Em particular, o composto da Fórmula I, que é o inibidor de PI3K, geralmente é administrado por via oral e, portanto, será formulado em qualquer forma adequada para essa via de administração. No entanto, outras rotas de administração não são excluídas.

[049] O segundo composto pode ser administrado dependendo da sua natureza por via parentérica ou oral e, portanto, será adequadamente formulado.

[050] A dosagem típica de inibidor de PI3K da Fórmula I eficaz para um paciente no caso de preparação oral é preferencialmente de 0,1 a 1.000 mg e mais preferencialmente de 1 a 100 mg, por kg de peso corporal diariamente. As dosagens preferidas vão de 1 a 10 mg/Kg, por exemplo, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 mg/Kg de peso corporal.

[051] Em particular, são administradas dosagens diárias de 40 mg/dia a 100 mg/dia, por exemplo, duas cápsulas de 48 mg por dia (total de 96 mg por dia).

[052] No caso de administração parentérica, a quantidade eficaz típica é preferencialmente de 0,1 a 1.000 mg e mais preferencialmente de 1 a 100 mg por kg de peso corporal diariamente.

[053] O segundo medicamento, que já se encontra no mercado, é administrado em dosagens que obedecem às prescrições constantes dos respectivos relatórios técnicos que acompanham o pedido de Autorização de Introdução no Mercado (AIM). Essas dosagens geralmente variam de 1 a 100 mg/Kg de peso corporal, ou de 10 a 80 mg/Kg ou de 20 a 70 mg/Kg ou de 30 a 50 mg/Kg de peso corporal.

[054] A seguir, as dosagens prescritas para uso clínico dos seguintes medicamentos são mostradas:

[055] Cetuximabe: A dosagem é tanto em monoterapia quanto em combinação: dose inicial: 400 mg/m² por IV por 2 horas; manutenção: 250 mg/m² por IV por 60 min q Semanas até a progressão da doença ou eventos de toxicidade

[056] Trastuzumabe: o esquema terapêutico é muito complexo, as doses vão de 2 mg/Kg a 8 mg/Kg IV.

[057] Bevacizumabe: 5 a 10 mg/kg por IV q2Semanas

[058] Erlotinibe: por ser uma molécula pequena, é semelhante ao MEN1611, a dosagem é de 150 mg diários por via oral, até que o paciente evolua ou tenha eventos de toxicidade

[059] Fulvestrante: a dosagem tanto para monoterapia quanto para combinações é: 500 mg intramuscular nos dias 1, 15, 29 e depois uma vez por mês

[060] Gefitinibe: a dosagem para monoterapia é de 250 mg diários por via oral, até que o paciente progrida ou tenha eventos de toxicidade.

[061] Mesmo os regimes de dosagem são concebidos para obter a eficácia máxima de cada agente antitumoral único utilizado nas combinações da invenção.

Portanto, a co-terapia com as combinações da invenção não envolve necessariamente que as administrações sejam realizadas simultaneamente, mas simplesmente que os tratamentos sejam sobrepostos. Portanto, a administração dos dois princípios ativos pode ser contemporânea e em sequência rápida, por exemplo, separados por alguns minutos ou horas, bem como alternados e separados por um período mais longo, por exemplo, dias ou semanas.

[062] Por exemplo, o inibidor de PI3K pode ser administrado uma vez por dia durante 7, 10, 12, 15 ou 20 dias (q1dx7, 10, 12, 15 ou 20).

[063] O segundo medicamento pode ser administrado de acordo com um regime idêntico ou diferente, mas em dias alternados em relação ao primeiro medicamento.

[064] Diferentemente, quando o segundo medicamento é um anticorpo, ele pode ser administrado em intervalos de vários dias, por exemplo, a cada 5 dias, uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas ou uma vez por mês.

[065] Exemplos de câncer tratado com as combinações da presente invenção incluem tumores sólidos, enquanto exemplos de tumores sólidos incluem câncer de mama, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer de ovário, câncer de próstata e câncer de pulmão de células não pequenas.

[066] Uma modalidade adicional da invenção consiste em um kit de peças, que é uma embalagem pronta para uso contendo em uma primeira seção o primeiro medicamento que é o inibidor de PI3K da Fórmula I, em uma segunda seção o segundo medicamento e um folheto informativo com instruções para a administração combinada, contemporânea, consecutiva ou alternada dos dois medicamentos. O kit compreende uma série de mono-doses do primeiro e do segundo medicamento necessárias e suficientes para um ciclo de tratamento completo

[067] Em particular, a primeira seção incluirá um blister de mono-doses do primeiro medicamento para administração oral, por exemplo, comprimidos, cápsulas duras ou moles ou frascos de medicamento liofilizado ou sachês de pó ou granulado suficiente para um ciclo completo, enquanto a segunda seção irá incluir igualmente blisters ou frascos ou sachês, como na primeira seção, incluindo o segundo medicamento para uso oral ou frascos incluindo a solução ou frascos incluindo o liofilizado do segundo medicamento para uso parental. No caso de formulações liofilizadas do primeiro ou do segundo medicamento, as respectivas seções incluirão as quantidades descartáveis necessárias do solvente adequado para trazer o liofilizado de volta à solução.

[068] O número de mono-doses do primeiro e do segundo medicamento corresponderá à dose necessária para um ciclo completo de acordo com o que foi prescrito.

[069] Por exemplo, a primeira seção incluirá um número de doses unitárias (comprimidos, cápsulas, etc.) suficientes para a administração diária por um período que varia de 7 a 40 dias ou de 10 a 30 dias ou de 12 a 20 dias (q1dx7-40 ou q1dx10- 30 ou q1dx12-20).

[070] A segunda seção incluirá doses unitárias suficientes para uma administração ou administração diária ou semanal ou quinzenal ou mensal por um período, de acordo com a prescrição, sobreposta ao período de tratamento com o primeiro medicamento. Por exemplo, começando os dois tratamentos sobrepostos no mesmo dia 1, o segundo medicamento pode ser subsequentemente administrado a cada 4, 5, 7, 10 ou 12 dias. Quando o segundo medicamento é um anticorpo, geralmente um número limitado (2 a 4) de administrações é suficiente para um ciclo completo.

[071] Outras modalidades óbvias que fornecem tratamentos combinados do inibidor de PI3K com um segundo medicamento estão incluídas no objeto da presente invenção.

[072] A invenção será ilustrada a seguir na seção experimental e nos exemplos de modalidades pretendidos meramente como ilustração e não com fins limitativos.

Seção Experimental

[073] MEN1611 é obtido pela MENARINI RICERCHE SPA Pisa. O pó foi dissolvido em uma solução de armazenamento constituída por DMSO/Cremophor EL (volumétrico 50 %/50 %), aliquotada na quantidade a ser utilizada diariamente e todas as alíquotas armazenadas em refrigerador a 4 ºC até o dia do seu uso. A solução de armazenamento del MEN1611 é preparada na concentração de 6,5 mg/ml. A solução diluente foi preparada dissolvendo hidroxipropil-beta ciclodextrina (HPCD) e polietilenoglicol 400 em água destilada a 10 % (p/v) e 10 % (v/v) respectivamente.

Esta solução é conservada no refrigerador a 4 ºC por um período máximo de 6 meses.

A solução de armazenamento do MEN1611 e a solução de armazenamento do veículo são diluídas 10 vezes com a solução diluente, obtendo-se uma solução de dosagem a 0,65 mg/ml.

[074] Trastuzumabe é um anticorpo monoclonal dirigido contra o receptor HER2 usado no tratamento do câncer de mama classificado como HER2 positivo.

[075] Cetuximabe é um anticorpo monoclonal quimérico (camundongo/homem) dirigido contra o receptor de EGF, usado para o tratamento do câncer colorretal metastático, do câncer metastático de células não pequenas de pulmão e do câncer de cabeça e pescoço.

[076] Bevacizumabe é um anticorpo monoclonal recombinante humanizado que interrompe a angiogênese através da inibição do fator de crescimento vascular e endotelial-A (VEGF-A), aprovado pela FDA para o tratamento do câncer colorretal metastático em combinação com o tratamento quimioterápico padrão ou como segundo lugar com 5-fluorouracil.

[077] Erlotinibe é um inibidor do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). É utilizado no tratamento do câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) avançado ou metastático, no câncer pancreático metastático com ou sem mutações no receptor de EGF e até mesmo em outros tipos de câncer.

[078] Fulvestrante: um degradador/modulador seletivo do receptor de estrogênio (ER). É usado no tratamento do câncer de mama com estrogênio metastático positivo, de preferência em pacientes pós-menopausa.

[079] Gefitinibe é um inibidor da tirosina cinase existente no lado intracelular do receptor de EGF (EGFR). É usado no tratamento do câncer de pulmão de células não pequenas avançado ou metastático local (NSCLC) com mutações e superexpressão do receptor de EGF.

Modelos de tumor de xenoenxerto

[080] As fêmeas de camundongos nude atímicos de 6 a 8 semanas de idade foram obtidas por Charles River (Calco, Lecco, Itália), mantidas em gaiolas de micro- isolamento sob controle contínuo das condições ambientais. A água potável e o alimento específico (VRF1, Charles River) foram fornecidos ad libitum. As condições ambientais, bem como os procedimentos de estabulação e manipulação dos animais estavam em conformidade com as diretrizes UKCCCR (4) e com a Convenção Europeia para a Proteção de Animais Vertebrados Utilizados para Fins Experimentais e Científicos (2010/63/EU ; ref. 5).

[081] Todos os modelos de tumor de xenoenxerto foram gerados através de um inóculo subcutâneo de 20 x 106 células, ressuspensas em 0,2 ml de BME tipo 3

5,6 mg/ml (TREVIGEN), em cada lado direito dos camundongos.

[082] O crescimento tumoral foi seguido pela medição do comprimento e da espessura de cada massa tumoral usando o medidor (duas vezes por semana). O volume tumoral foi calculado usando a seguinte fórmula: Volume em mm3 = espessura2 x comprimento/2.

[083] Até o peso corporal dos camundongos foi monitorado. Os tratamentos começaram quando as massas tumorais atingiram um volume médio de 200 a 300 mm3.

[084] Cada grupo foi formado por seis/sete camundongos. Mesmo os seguintes parâmetros de eficácia foram avaliados: % de Inibição do volume tumoral (% de TVI) nos camundongos tratados em comparação com os camundongos de controle. De acordo com as diretrizes de proteção dos animais vertebrados para fins científicos, a morte por toxicidade no final do estudo deve ser evitada e substituída por procedimentos que protejam os animais. Em particular, em nossos experimentos, quando o volume das massas tumorais atinge 10 % do peso corporal total do camundongo ou quando o peso corporal dos camundongos diminui mais de 20 % em relação aos camundongos de controle, por um período de mínimo 7 dias, e acompanhados mesmo de ausência de apetite, os camundongos são sacrificados por eutanásia com exposição ao dióxido de carbono, de acordo com os procedimentos padrão (Anexo IV, na ref. 5).

Exemplo 1: Atividade antitumoral de MEN1611 em combinação com trastuzumabe em um modelo de xenoenxerto JIMT-1 de câncer de mama HER2+, mutado no gene de PIK3CA.

[085] Nós investigamos o potencial terapêutico de MEN1611 em combinação com trastuzumabe em dois modelos de xenoenxerto de câncer de mama HER2+, mutado em PIK3CA. Neste estudo, testamos a eficácia do MEN1611 na dose clinicamente relevante de 6,5 mg/Kg por via oral, com um esquema de administração de q1dx12, trastuzumabe foi usado na dose de 30 mg/Kg intraperitonealmente, com um esquema de administração de q7dx2 .

[086] A eficácia foi avaliada usando a redução de % do volume tumoral (% de TVI.

[087] No modelo de xenoenxerto JIMT-1, câncer de mama HER2+, resistente ao trastuzumabe e portador da mutação em PI3KCA p.C420R, MEN1611 em combinação com trastuzumabe mostrou um poderoso efeito antitumoral sinérgico, de fato os animais do grupo tratado com combo, no final do estudo, obteve-se uma diminuição dos volumes tumorais de 67,6% em relação ao grupo de controle. Ao contrário, MEN1611 e trastuzumabe em monoterapia determinam -0,4 % e 8,8 % (Figura 1), respectivamente. Não foram observados efeitos de toxicidade em termos de redução do peso corporal nem eventos fatais em todos os grupos tratados.

[088] Além disso, a atividade de MEN1611 foi ainda avaliada por meio de sua capacidade de inibir a fosforilação de duas proteínas a jusante da cascata de PI3K, sinal AKT (Serina 473) e fator S6 (240-244), nas massas tumorais de camundongos pertencentes para cada grupo, coletado após 4 horas da terceira dose e última dose de MEN1611. Ambas as fosforilações foram suprimidas nos tumores dos camundongos tratados com MEN1611 e com a combinação de trastuzumabe, em vez disso, os níveis de fosforilação nas massas tumorais dos camundongos tratados com trastuzumabe sozinho não mudaram. Os níveis constantes das duas proteínas totais Akt e S6 mostraram que MEN1611 não tem efeito sobre a estabilidade dessas proteínas (Figura 2).

[089] As amostras foram analisadas por immunoblotting com anticorpos dirigidos contra akt fosforilado (pS473-Akt), Akt total, fosforilação de S6 (240/244) e S6 total (Figura 2).

[090] Exemplo 2: Atividade antitumoral de MEN1611 em combinação com trastuzumabe em um modelo de xenoenxerto HCC1954 resistente a trastuzumabe,

mutado no gene de PIK3CA. O aumento na atividade antitumoral de MEN1611 em combinação com trastuzumabe foi observado mesmo em um modelo de xenoenxerto adicional de câncer de mama HER2+, HCC1954, resistente ao trastuzumabe e portador da mutação p.H1047R no gene que expressa PIK3. A combinação das duas moléculas induz uma diminuição dos volumes tumorais de 65,1 %, avaliados ao final do estudo. Pelo contrário, apenas 20,4 % e 15,3 % foram induzidos nos camundongos tratados com MEN1611 e trastuzumabe, respectivamente (Figura 3). Não foram observados efeitos tóxicos em termos de redução do peso corporal nem eventos fatais em todos os grupos de ratos tratados. Mesmo neste modelo, a farmacodinâmica de MEN1611 em combinação com trastuzumabe foi confirmada (Figura 4).

[091] As amostras foram analisadas por immunoblotting com anticorpos dirigidos contra akt fosporilado (pS473-Akt), Akt total, S6 de fosforilação (240/244) e S6 total.

[092] Exemplo 3: Atividade antitumoral de MEN1611 em combinação com cetuximabe em um modelo de xenoenxerto HCC70 de câncer de mama triplo negativo (TNBC), tipo selvagem no gene de PIK3CA e com perda no gene de PTEN.

[093] O potencial terapêutico de MEN1611 em combinação com cetuximabe foi avaliado em um modelo de xenoenxerto de câncer de mama de TNBC tipo selvagem no gene de PIK3CA e com perda de PTEN, que induz igualmente uma hiperativação da via de PI3K. Neste estudo, a eficácia do MEN1611 foi testada na dose clinicamente relevante de 6,5 mg/kg por via oral, com um esquema de q1dx12, o cetuximabe foi administrado por via intraperitoneal com uma dose de 30 mg/kg, com um esquema de administração de q7dx2. A combinação das duas moléculas, ao final do estudo, determina uma diminuição nos volumes tumorais de 60,2 % em relação ao grupo de controle, ao contrário de 50,5 % no grupo tratado com MEN1611 sozinho e 38,1 % no grupo tratado com cetuximabe (Figura 5). Mesmo neste modelo, a farmacodinâmica de MEN1611 em combinação com cetuximabe foi confirmada

(Figura 6).

[094] Exemplo 4: Atividade antitumoral de MEN1611 em combinação com cetuximabe em um modelo de xenoenxerto RKO de câncer colorretal, mutado em PI3KCA, mutado em BRAF, mas do tipo selvagem (w.t.) para KRAS.

[095] O potencial terapêutico de MEN1611 em combinação com cetuximabe foi avaliado em dois modelos de xenoenxerto de câncer colorretal, mutado em PI3KCA, mas w.t. para KRAS. Neste estudo, a eficácia do MEN1611 foi testada com a dose clinicamente relevante de 6,5 mg/Kg por via oral com um esquema de tratamento q1dx12, cetuximabe foi usado na dose de 30 mg/Kg por via intraperitoneal, com um esquema de administração q7dx2.

[096] No modelo de xenoenxerto RKO de câncer colorretal, portando a mutação p.H1047R em PIK3CA e pV600E em BRAF, MEN1611 em combinação com Cetuximabe mostra um efeito antitumoral sinérgico, de fato, no final do estudo, o grupo tratado com a combinação de os dois medicamentos, tem diminuição dos volumes tumorais de 59,6 %. Ao contrário, MEN1611 e cetuximabe isoladamente induzem 32,3 % e 37,3 %, respectivamente, de diminuição nos volumes tumorais (Figura 7).

[097] Não foram observados efeitos tóxicos em termos de redução do peso corporal nem eventos fatais em todos os grupos tratados. A fosforilação de ambas as proteínas foi suprimida nas massas tumorais dos camundongos tratados com MEN1611, pelo contrário, não foram observadas variações nas massas tumorais dos camundongos tratados com cetuximabe. Os níveis constantes das duas proteínas totais Akt e S6 indicam que MEN1611 não tem efeitos na estabilidade dessas proteínas (Figura 8). As amostras foram analisadas por immunoblotting com anticorpos dirigidos contra akt fosforilado (pS473-Akt), Akt total, fosforilação de S6 (240/244) e S6 total.

[098] Exemplo 5: Atividade antitumoral de MEN1611 em combinação com cetuximabe em um modelo de xenoenxerto HT29 de câncer colorretal, mutado em

PIK3CA, mutado em BRAF, mas w.t. para KRAS. Uma atividade antitumoral eficaz de MEN1611 em combinação com cetuximabe, também foi observada em um modelo adicional de câncer colorretal, apresentando a mutação p.P449T no gene que expressa PI3K. A combinação dos dois agentes induz 89,4 % de diminuição nos volumes tumorais, avaliados no Nadir (Figura 9). Não foram observados efeitos tóxicos em termos de diminuição do peso corporal nem eventos fatais. Mesmo neste modelo, a farmacodinâmica de MEN1611 em combinação com cetuximabe foi demonstrada (Figura 10). As amostras foram analisadas por immunoblotting com anticorpos dirigidos contra akt fosforilado (pS473-Akt), Akt total, fosforilação de S6 (240/244) e S6 total.

Exemplo 6: Atividade antitumoral de MEN1611 em combinação com bevacizumabe em um modelo PDX de câncer colorretal, com mutação em PI3KCA e KRAS.

[099] O potencial terapêutico de MEN1611 em combinação com bevacizumabe foi avaliado em um modelo PDX de câncer colorretal, com mutação em PIK3CA e KRAS. Neste estudo, a eficácia do MEN1611 foi testada na dose clinicamente relevante de 6,5 mg/Kg por via oral, com um esquema de administração de q1dx12, o bevacizumabe foi usado a 2 mg/Kg por via intraperitoneal, com um esquema de administração de 2 vezes por semana por duas semanas.

[0100] No modelo PDX CTG-1509 de câncer colorretal, com a mutação p.H1047R em PIK3CA e p.Q61H em KRAS. MEN1611 em combinação com bevacizumabe mostrou um efeito sinérgico ao induzir uma diminuição de 67 % nos volumes tumorais. Pelo contrário, MEN1611 e bevacizumabe isoladamente induziram apenas 46,1 % e 46,9 %, respectivamente (Figura 11). Não foram observados efeitos tóxicos em termos de diminuição do peso corporal nem eventos fatais em todos os grupos de tratamento.

Exemplo 7: Atividade antitumoral de MEN1611 em combinação com erlotinibe em um modelo de xenoenxerto NCI-H-1975 de câncer de pulmão de células não pequenas, mutado nos genes de PIK3CA e EGFR.

[0101] O potencial terapêutico de MEN1611 em combinação com erlotinibe foi avaliado em um modelo de xenoenxerto de câncer de pulmão de células não pequenas, mutado nos genes de PIK3CA e EGFR. Neste estudo, a eficácia do MEN1611 foi testada na dose clinicamente relevante de 6,5 mg/Kg por via oral, com um esquema de tratamento de q1dx12, erlotinibe foi testado na dose de 50 mg/Kg por via oral, com um esquema de tratamento de q1dx6. Uma atividade antitumoral significativa da combinação de MEN1611 com erlotinibe foi observada no modelo de xenoenxerto NCI-H-1975, com câncer de pulmão de células não pequenas, apresentando a mutação p.G118D em PIK3CA e a mutação dupla no gene de EGFR, p. T790M e p.L858R. A combinação das duas moléculas, ao final do estudo, induz uma diminuição nos volumes tumorais de 51,4 %. Pelo contrário, MEN1611 e erlotinibe isoladamente não induzem diminuição no volume tumoral. (Figura 12).

Mesmo neste modelo, a farmacodinâmica de MEN1611 em combinação com erlotinibe foi confirmada. (Figura 13). As amostras foram analisadas por immunoblotting com anticorpos dirigidos contra akt fosforilado (pS473-Akt), Akt total, fosforilação de S6 (240/244) e S6 total.

Exemplo 8: Atividade antitumoral de MEN1611 em combinação com erlotinibe em um modelo de xenoenxerto NCI-H-292 de câncer de pulmão de células não pequenas, w.t. para PIK3CA e EGFR.

[0102] O potencial terapêutico de MEN1611 em combinação com erlotinibe, foi avaliado em um modelo de xenoenxerto de câncer de pulmão de células não pequenas, w.t. para os genes de PIK3CA e EGFR. Neste estudo, a eficácia do MEN1611 foi testada na dose clinicamente relevante de 6,5 mg/Kg por via oral, com um esquema de tratamento de q1dx5, erlotinibe foi testado na dose de 50 mg/Kg por via oral, com um esquema de tratamento de q1dx5. Uma boa atividade antitumoral da combinação de MEN1611 com erlotinibe foi observada no modelo de xenoenxerto NC- H-292 de câncer de pulmão de células não pequenas, w.t. para os genes de PIK3CA e EGFR. A combinação das duas moléculas, avaliada no nadir, induz uma diminuição nos volumes tumoral de 62 % (Figura 14).

Exemplo 9: Efeito sinérgico da combinação MEN1611 e Fulvestran em uma linha celular de câncer de mama.

[0103] A linha celular T47D de câncer de mama HER2+/ER+, com mutação no gene PIK3CA foi tratada com doses crescentes de MEN1611 (ou seja, 0,013 - 0,068 - 0,34 - 1,7 - 8,5 µM) sozinho ou em combinação com fulvestrant (degradador/modulador do receptor de estrogênio) (0,0049 - 0,024 - 0,124 - 0,62 µM).

O índice de combinação Chou-Talalay (CI-índice de combinação Chou-Talalay CI) foi estimado de acordo com o que foi designado em Estudos de Combinação de Fármacos Pré-clínicas versus Clínicas. Chou TC. Leuk. Linfoma. 5 2008;49(11):2059- 2080).

[0104] Esse índice fornece uma definição quantitativa da sinergia e, em particular: - CI < 0,3 designa uma forte sinergia, - 0,3 < CI < 0,9 designa sinergia, - 0,9 < CI < 1,1 designa um efeito aditivo, - CI > 1,1 designa antagonismo.

[0105] Como mostrado na Figura 15, a combinação MEN161 e fulvestrante em diferentes concentrações mostra um valor de IC que designa uma forte sinergia ou sinergia.

Exemplo 10: Atividade antitumoral de MEN1611 em combinação com erlotinibe em um modelo PDX de câncer de pulmão de células não pequenas, mutado nos genes de PIK3CA e EGFR.

[0106] O potencial terapêutico de MEN1611 em combinação com erlotinibe foi avaliado em um modelo PDX de câncer de pulmão de células não pequenas, mutado nos genes de PIK3CA e EGFR. Neste estudo, a eficácia do MEN1611 foi testada na dose clinicamente relevante de 6,5 mg/Kg por via oral, com um esquema de tratamento de q1dx12, erlotinibe foi testado na dose de 25 mg/Kg por via oral, com um esquema de tratamento de q1dx5 por 3 semanas. Uma atividade antitumoral significativa da combinação del MEN1611 com erlotinibe foi observada no modelo PDX RU278 de câncer de pulmão de células não pequenas, apresentando a mutação p.E542K em PIK3CA e a deleção do exon 19 no gene de EGFR, p.E746_A750del. A combinação das duas moléculas, ao final do estudo, induz uma diminuição nos volumes tumorais de 77,7 %. Pelo contrário, MEN1611 e erlotinibe isoladamente induzem uma diminuição no volume do tumor de 43,6 % e 14 %, respectivamente (Figura 16).

Exemplo 11: Tratamento antitumoral de MEN1611 em combinação com gefitinibe em um modelo de xenoenxerto RB1 de câncer de pulmão de células não pequenas, mutado no gene de EGFR e tipo selvagem para o gene de PIK3CA.

[0107] O potencial terapêutico de MEN1611 em combinação com gefitinibe foi avaliado em um modelo PDX de câncer de pulmão de células não pequenas, com mutação no gene de EGFR e tipo selvagem para o gene de PIK3CA. Neste estudo, a eficácia do MEN1611 foi testada na dose clinicamente relevante de 6,5 mg/Kg por via oral, com um esquema de tratamento de q1dx20, gefitinibe foi testado na dose de 50 mg/Kg por via oral, com um esquema de tratamento de q1dx20. Uma atividade antitumoral significativa da combinação de MEN1611 com gefitinibe foi observada no modelo RB1 de câncer de pulmão de células não pequenas, com a deleção do exon 19 no gene de EGFR, p.E746_A750del. A combinação das duas moléculas, no final do estudo, induz uma diminuição considerável nos volumes do tumor em relação ao MEN1611 e ao gefitinibe sozinho (Figura 17).

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que contém como composto ativo o composto do inibidor de PI3k Classe I: 5-(7-metanossulfonil- 2-morfolin-4-il-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-amina ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso em um tratamento anticâncer em associação com um segundo composto anticâncer fornecido desde que o dito segundo composto não seja o anticorpo monoclonal trastuzumabe ou o composto everolimus, e em que o dito segundo composto anticâncer é selecionado a partir do grupo compreendendo um anticorpo como um anticorpo anti-HER2 diferente de trastuzumabe, um anticorpo anti-receptor de EGF, um anticorpo que inibe o fator de crescimento endotelial vascular-A (VEGF-A), um degradador/modulador do receptor de estrogênio (ER) ou um inibidor do receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR) ou um inibidor de proteína cinase.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito segundo composto anticâncer é selecionado a partir do grupo compreendendo cetuximabe, bevacizumabe, fulvestrante ou gefitinibe.

3. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer umas das reivindicações 1 ou 2, CARACTERIZADA pelo fato de que o uso em um tratamento anticâncer de câncer de cólon, câncer de próstata, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer ovariano.

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADA pelo fato de que o uso no tratamento de câncer colorretal com mutações de PI3KCA e KRAS do tipo selvagem, de câncer colorretal com mutações de PI3KCA e KRAS, de carcinoma de pulmão de células não pequenas (NSCLC) com ou sem mutação em PI3KCA e EGFR, carcinoma de mama HER2 positivo com mutação de PI3KCA, câncer de mama de HER2 positivo e ER positivo.

5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer umas das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADA pelo fato de que é adequada para a administração oral do inibidor de PI3k Classe I, para o uso em associação com uma composição contendo o segundo composto anticâncer.

6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma quantidade de inibidor de PI3k Classe 1 suficiente para uma dosagem unitária de 1 a 10 mg/Kg de peso corpóreo.

7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que uma dosagem unitária do inibidor de PI3k Classe 1 de 5 a 7 mg/Kg de peso corpóreo.

8. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer umas das reivindicações 5 a 7, CARACTERIZADA pelo fato de que o uso em associação com uma composição farmacêutica adequada para a administração oral ou parentérica do segundo composto anticâncer.

9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADA pelo fato de que o uso em associação com uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade do segundo composto anticâncer adequada para uma dosagem unitária de 10 a 80 mg/Kg de peso corpóreo.

10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADA pelo fato de que o uso em associação com uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade do segundo composto anticâncer adequada para uma dosagem unitária de 20 a 70 mg/Kg de peso corpóreo, preferencialmente de 30 a 50 mg/Kg de peso corpóreo.

11. Kit de partes, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende uma composição farmacêutica contendo como composto ativo o composto do inibidor de PI3k Classe I: 5-(7-metanossulfonil-2-morfolin-4-il-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-amina ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma segunda composição farmacêutica contendo um segundo composto anticâncer, fornecido desde que o dito segundo composto não seja o anticorpo monoclonal trastuzumabe ou o composto everolimus, e em que o dito segundo composto anticâncer é selecionado a partir do grupo compreendendo um anticorpo anti-HER2 diferente de trastuzumabe, um anticorpo anti-receptor de EGF, um anticorpo que inibe o fator de crescimento endotelial vascular-A (VEGF-A), um degradador/modulador do receptor de estrogênio (ER) ou um inibidor do receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR), ou um inibidor de proteína cinase, para o uso em um tratamento de combinação anticâncer.

12. Kit de partes, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito segundo composto anticâncer é selecionado a partir do grupo compreendendo cetuximabe, bevacizumabe, fulvestrante ou gefitinibe.

13. Kit de partes, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o tratamento de combinação anticâncer é câncer de cólon, próstata, mama, pulmão, ovariano.

14. Kit de partes, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o uso em um tratamento de combinação de carcinoma colorretal com mutações de PI3KCA e KRAS do tipo selvagem, de carcinoma colorretal com mutações de PI3KCA e KRAS, de carcinoma de pulmão de células não pequenas (NSCLC) com ou sem mutação em PI3KCA e EGFR, câncer de mama de HER2 positivo com mutação de PI3KCA, câncer de mama de HER2 positivo e ER positivo.

15. Kit de partes, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que a primeira composição farmacêutica compreende uma quantidade de inibidor de PI3k Classe 1 suficiente para uma dosagem unitária de 1 a 10 mg/Kg de peso corpóreo, preferencialmente de 5 a 7 mg/Kg de peso corpóreo.

16. Kit de partes, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que a segunda composição compreende uma quantidade do segundo composto anticâncer adequada para uma dosagem unitária de 10 a 80 mg/Kg de peso corpóreo, preferencialmente de 20 a 70 mg/Kg ou de 30 a 50 mg/Kg de peso corpóreo.

17. Kit de partes, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 16, CARACTERIZADO pelo fato de que a primeira composição é adequada para a administração oral do inibidor de PI3k Classe I, e a segunda composição é adequada para a administração oral ou parentérica.