CN111918656A - 用于联合治疗的抗癌药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于肿瘤联合治疗的抗肿瘤药或抗癌药的新组合，旨在联合使用的药物组合物以及包含用于联合使用的不同抗肿瘤剂的组合物的试剂盒。特别地，本发明涉及多种肿瘤剂与PBK‑I类抑制剂的组合，所述PBK‑I类抑制剂为5‑(7‑甲磺酰基‑2‑吗啉‑4‑基‑6,7‑二氢‑5H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑嘧啶‑2‑基‑胺或其药学上可接受的盐。

Description

用于联合治疗的抗癌药物组合物
发明技术领域
本发明涉及用于肿瘤联合治疗的抗肿瘤药或抗癌药的新组合，旨在联合使用的药物组合物以及包含用于联合使用的不同抗肿瘤剂的组合物的试剂盒。特别地，本发明涉及多种肿瘤剂与PI3K-I类抑制剂5-(7-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基-胺或其药学上可接受的盐的组合。
现有技术情况
磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)被称为磷酸化酶的一种，其在磷脂酰肌醇的肌醇环的3位磷酸化，并在全身广泛表达。已知PI3K被来自生长因子，荷尔蒙等的刺激激活。PI3K激活Akt和PDK1，并参与抑制细胞死亡，调节细胞骨架，葡萄糖代谢，囊泡运输等的存活信号。
PI3K根据基本结构(充当基质的磷脂酰肌醇的类型)分为三类，分别为I类，II类和III类。取决于激活机制，I类酶可分为亚类Ia和Ib。Ia类包括亚型p110α，p110β和p110δ，并且每个亚型都和调节亚单元(p85)形成异二聚体复合物，并且被酪氨酸激酶受体等激活。1b类包括被三聚体蛋白G的亚单位βγ(Gβγ)激活的亚型p110γ，并和调节亚单位(p101)形成异二聚体。
最近，已经报道了几种类型的癌症(尤其是卵巢癌，结肠癌和乳腺癌)中的三种现象：PIK3CA p110α编码基因的扩增，由于p110α突变和p110α在蛋白质水平的高表达引起的组成性活化。因此，通过生存信号的组成性活化的凋亡抑制被认为对于肿瘤发生机制部分负责。实际上，据报道PIK3CA作为癌基因参与了卵巢癌(Natura Genet.21，99-102，(1999)；在人类癌症中PIK3CA基因突变的频率很高(科学，304，554，(2004)，并且在大肠癌中磷酸肌醇3-激酶的活性水平有所增加(癌症，83，41-47(1998))。
基于该认知，发现PI3K的抑制剂，特别是p110α活性的抑制剂发挥抗肿瘤作用，特别是在具有高PI3K活性的癌症中。
其中化合物5-(7-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-胺也在文献CH5132799中知道作为抗肿瘤剂对抑制PI3K活性特别有效，其具有以下式I
Figure BDA0002704785130000021
该化合物及其制备方法在WO-A-2008/018426中被描述。该化合物的药理特性已由Jun Ohwada等在科学文献(生物有机和药物化学快报，第21卷(2001)，第1767-1772页)中描述。此外，Hiroshi Tanaka等人在临床癌症研究17，(10)五月15(2011)中描述了式I化合物与单克隆抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)在治疗对后者具有抗性的癌症形式中的结合。
尽管PI3K抑制剂非常有效，但问题仍然在于，即使与其他活性机制相关，并非所有的癌症都对同一药物产生有效反应。
因此，本发明的目的是提供一种没有这些缺点的药物。
因此，本发明的目的是提供新的抗肿瘤组合，其与式I化合物和其他能够增强最终治疗效果的抗肿瘤剂共同治疗。所述目的是得到一种组合物其主要特征在第一权利要求中规定，而其他特征在其余的权利要求中规定。
发明摘要
本发明基于本发明人的发现，即几种已知的抗肿瘤化合物能够通过协同作用改善式I化合物的有效性，从而允许有效(或至少更有效地)治疗对以前的治疗有抵抗力的癌症的类型。
因此，本发明涉及以下实施例：
含有PI3K-I类抑制剂化合物作为活性化合物的药物组合物：5-(7-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-胺或其药学上可接受的盐，如果所述第二化合物不是单克隆抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)或依维莫司(everolimus)化合物，则可与第二抗癌化合物一起用于抗癌治疗。
药物化合物其中所述第二抗癌化合物选自下组：抗体，例如曲妥珠单抗(trastuzumab)以外的抗HER2抗体，EGF抗受体抗体，抑制血管内皮生长因子-A(VEGF-A)的抗体，或表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，蛋白激酶抑制剂或雌激素受体(ER)的选择性降解剂/调节剂。
药物化合物其中所述第二抗癌化合物选自下组：EGF抗受体抗体，优选西妥昔单抗(cetuximab)抗体，抑制血管内皮生长因子-A(VEGF-A)的抗体，优选贝伐单抗(bevacizumab)抗体，或表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，优选化合物吉非替尼(gefitinib)，雌激素受体(ER)的选择性降解剂/调节剂，优选化合物氟维司群(fulvestrant)。
用于结肠癌，前列腺癌，乳腺癌，肺癌，卵巢癌的抗癌治疗的本发明所述的药物组合物。
适用于口服给予PI3k-I类抑制剂的药物组合物，与包含第二抗癌化合物的组合物一起使用。
与适于口服或肠胃外施用的第二抗癌化合物的药物组合物一起使用的药物组合物。
本发明进一步涉及：
试剂盒套件，包含药物组合物，该药物组合物包含作为活性化合物的PI3K-I类抑制剂化合物：5-(7-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-胺或其药学上可接受的盐，以及包含第二抗癌化合物的第二药物组合物，条件是所述第二化合物不是单克隆抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)抗体或化合物依维莫司(everolimus)，用于抗癌联合治疗。
试剂盒套件，其中所述第二抗癌化合物选自下组：抗体,例如与曲妥珠单抗(trastuzumab)不同的抗HER2抗体，EGF抗受体抗体，优选西妥昔单抗(cetuximab)抗体，抑制血管内皮生长因子A(VEGF-A)的抗体，优选抗体贝伐单抗(bevacizumab)，雌激素受体(ER)的选择性降解/调节剂，优选化合物氟维司群(fulvestrant)，或表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，优选化合物吉非替尼(gefitinib)，或蛋白激酶抑制剂。
如权利要求13至14中任一项所述的试剂盒套件，其中，所述抗癌组合治疗是结肠癌，前列腺癌，乳腺癌，肺癌，卵巢癌的治疗。
如本发明所述的试剂盒套件，其中第一组合物适合于口服给予PI3k-I类抑制剂，而第二组合物适合于口服或肠胃外给予。
本发明提供的优点是甚至在治疗对先前治疗和累计治疗有抵抗力的癌症或肿瘤形式中提高效果。
附图简述
图1：显示化合物MEN1611(即式I化合物)与曲妥珠单抗(trastuzumab)联用对移植于(免疫缺陷)裸鼠的乳腺癌细胞JIMT-1(HER2+，在PIK3CA基因上突变)α)的抗肿瘤活性。
图2：MEN1611的抗肿瘤活性甚至通过药理学活性而得到支持，通过免疫印迹测定，其中评估了PI3K下游两种蛋白质AKT和S6的磷酸化。单独使用MEN1611或与曲妥珠单抗(trastuzumab)(联用)联合使用治疗JIMT-1，显著抑制了两种蛋白AKT和S6的磷酸化，从而证明了MEN1611在这种途径上的作用。相反，用曲妥珠单抗(trastuzumab)治疗后磷酸化不被抑制。在第三次和最后一次MEN1611给药后4小时收集了分析的肿瘤块。
图3：显示化合物MEN1611与曲妥珠单抗(trastuzumab)联用对移植于(免疫缺陷)裸鼠的乳腺癌细胞HCC1954(HER2+，在PIK3CA基因上发生突变)的抗肿瘤活性。
图4：MEN1611的抗肿瘤活性甚至通过其药效学活性得以支持，通过免疫印迹分析测定，其中评估了PI3K下游两种蛋白AKT和S6的磷酸化。单独使用MEN1611或与曲妥珠单抗(trastuzumab)(联用)联合使用治疗HCC1954，显著抑制了两种蛋白AKT和S6的磷酸化，从而证明了MEN1611在这种途径上的作用。相反，用曲妥珠单抗(trastuzumab)治疗后磷酸化不被抑制。在第三次和最后一次MEN1611给药后4小时收集了分析的肿瘤块。
图5：显示化合物MEN1611与西妥昔单抗(cetuximab)联用对移植于裸鼠(免疫缺陷)的癌细胞HCC70(三阴性乳腺癌，PIK3CA基因的野生型和PTEN基因的缺失)的抗肿瘤活性。
图6：MEN1611的抗肿瘤活性甚至通过其药效学活性得到了支持，通过免疫印迹法测定，其中评估了PI3K下游两种蛋白AKT和S6的磷酸化。单独使用MEN1611或与西妥昔单抗(cetuximab)(联用)联合治疗HCC70，可显著抑制两种蛋白AKT和S6的磷酸化，从而证明了MEN1611在这种途径上的作用。相反，用西妥昔单抗(cetuximab)治疗后磷酸化不被抑制。在第三次和最后一次MEN1611给药后4小时收集分析的肿瘤块。
图7：显示化合物MEN1611与西妥昔单抗(cetuximab)联用对移植于(免疫缺陷)裸鼠的RKO癌细胞(结直肠癌，在PIK3CA基因上突变，并且在BRAF基因上突变)的抗肿瘤活性。
图8：MEN1611的抗肿瘤活性甚至通过药理学活性而得到支持，通过免疫印迹测定，其中评估了PI3K下游两个蛋白AKT和S6的磷酸化。单独使用MEN1611或与西妥昔单抗(cetuximab)(联用)联合治疗RKO，可以显著抑制两种蛋白AKT和S6的磷酸化，从而证明MEN1611在这种途径上的作用。相反，用西妥昔单抗(cetuximab)治疗后磷酸化没有被抑制。在第三次和最后一次MEN1611给药后4小时收集分析的肿瘤块。
图9：显示化合物MEN1611与西妥昔单抗(cetuximab)联用对移植于(免疫缺陷)裸鼠的癌细胞HT-29(结肠直肠癌，在PIK3CA基因上突变，在BRAF基因上突变)的抗肿瘤活性。
图10：MEN1611的抗肿瘤活性甚至通过药理学活性而得到支持，通过免疫印迹测定，其中评估了PI3K下游的两种蛋白质AKT e S6的磷酸化。单独使用MEN1611或与西妥昔单抗(cetuximab)(联用)联合治疗HT-29，可显著抑制两种蛋白AKT和S6的磷酸化，从而证明MEN1611在这种途径上的作用。相反，用西妥昔单抗(cetuximab)治疗后磷酸化没有被抑制。在第三次和最后一次MEN1611给药后4小时收集分析的肿瘤块。
图11：显示化合物MEN1611与贝伐单抗(bevacizumab)联用对移植到裸鼠(免疫缺陷型)CTG-1509模型中的大肠癌肿瘤细胞(在PIK3CA基因和KRAS基因上发生突变)的抗肿瘤活性。
图12：显示化合物MEN1611与埃洛替尼(erlotinib)联用对移植于(免疫缺陷)裸鼠的癌细胞NCI-H-1975(非小细胞肺癌，在PIK3CA基因和EGFR基因上发生突变)的抗肿瘤活性。
图13：MEN1611的抗肿瘤活性甚至通过其药效学活性得到支持，通过免疫印迹测定，其中评估了PI3K下游蛋白AKT和S6这两种蛋白的磷酸化。单独使用MEN1611或与厄洛替尼(erlotinib)(联用)联合治疗NCI-H-1975，可显著抑制两种蛋白AKT和S6的磷酸化，从而证明MEN1611在这种途径上的作用。相反，用厄洛替尼(erlotinib)治疗后磷酸化不被抑制。在第三次和最后一次MEN1611给药后4小时收集分析的肿瘤块。
图14：显示化合物MEN1611与厄洛替尼(erlotinib)联用对移植于(免疫缺陷)裸鼠的癌细胞NC-H-292(非小细胞肺癌，PIK3CA和EGFR基因的野生型)的抗肿瘤活性。
图15：显示MEN1611与氟维司群(Fulvestrant)(雌激素受体的降解剂/调节剂)的组合对在PIK3CA基因上突变的HER2+/ER+乳腺癌的T47D细胞系的协同作用。
图16：显示化合物MEN1611与厄洛替尼(erlotinib)联用对移植于(免疫缺陷)裸鼠的癌细胞RU278(非小细胞肺癌，在PIK3CA基因e EGFR上发生突变)的抗肿瘤活性。
图17：显示化合物MEN1611与吉非替尼(gefitinib)联用对移植到(免疫缺陷)裸鼠中的癌细胞RB1(非小细胞肺癌，PIK3CA基因为野生型，在EGFR基因上发生突变)的抗肿瘤活性。
详细说明
PI3K-I类抑制剂化合物5-(7-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶—2-基-胺(甚至报道为CH5132799或MEN1611)或其药学上可接受的盐在WO2008/018426中被描述。特别是该化合物的制备描述于实施例1-D-02中。Jun Ohwada等人(2011)(上述)或田中宏(Hiroshi Tanaka)等人(2011)(上述)在科学文献中描述了化合物本身和药理特性。。
考虑到式I抑制剂的化学式，在药学上可接受的盐下，指的是酸或碱式盐。
酸式盐的实例包括盐酸盐，(氢溴酸盐)，(氢碘酸盐)，硝酸盐，硫酸盐，亚硫酸盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，乙酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酸式柠檬酸盐，酒石酸盐，酒石酸氢盐，琥珀酸盐，草酸盐，苹果酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，丙二酸盐，糖酸盐，苯甲酸盐，扁桃酸盐，水杨酸盐，三氟乙酸盐，丙酸盐，戊二酸盐，甲烷磺酸盐，乙烷磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和1,1'-亚甲基-双-2-羟基-3-萘酸盐。
碱性盐的实例包括碱金属盐，例如钠盐和钾盐，碱土金属盐，例如钙盐和镁盐，铵盐，与水溶性胺的加成盐，例如N-甲基葡糖胺的盐，低级链烷醇铵盐和衍生自有机胺的其他药学上可接受的碱的盐。
与式I化合物一起用于联合治疗的具有抗肿瘤活性的化合物是所有已知的药物，分类于L01类(抗肿瘤药)或WHO合作中心(WHOCC)ATC/DDD指数。
药物组合物
考虑到不同抗肿瘤剂的有效剂量之间以及甚至剂量方案之间的差异，将以组合形式施用的两种抗肿瘤剂配制成自主组合物。
本发明的药物组合物可以通过口服或肠胃外途径(例如通过静脉内，肌内，皮下，直肠，鼻，脑池内，阴道，腹部，囊内途径或局部途径)配制和给药。口服制剂的实例包括片剂，胶囊剂，颗粒剂，散剂，丸剂，溶液剂以及水性和非水性口服混悬剂。肠胃外给药的制剂的实例包括用于静脉内，肌内，皮下注射的水性或油性溶液。如果适合于偶然的情况，也可以等同地使用其他制剂，例如软膏剂，凝胶剂，乳膏剂，栓剂，口服或鼻腔喷雾剂，乳剂，油性剂和助悬剂。肠胃外使用的溶液通常以适合小剂量单独给药的容器形式分配。但是，考虑到剂量与体重成比例，各种有效成分的配方应允许定制量的药物给药而不是标准量的给药。而且，给药形式可以适应各种给药方法，包括皮下移植模式下的控释制剂。
特别地，式I化合物，即PI3K抑制剂，通常通过口服途径给药，因此将以适合于这种给药途径的任何形式配制。但是，不排除其他给药途径。
第二化合物可以根据其性质通过肠胃外或口服途径给药，因此将被适当地配制。
PI3K抑制剂以及第二抗肿瘤剂的剂量可以根据症状，年龄，体重，相对健康状况，其他药物的存在，给药途径等适当地改变。
在口服制剂的情况下对患者有效的式I的PI3K抑制剂的典型剂量优选为每天每kg体重0.1至1000mg，更优选1至100mg。优选的剂量是1至10mg/Kg，例如3、4、5、6、7、8或9mg/Kg体重。
特别地，每天给药40mg/模具至100mg/模具的剂量，例如每天两个48mg胶囊(每天总计96mg)。
在肠胃外给药的情况下，典型的有效量优选为每天每千克体重0.1至1000mg，更优选为1至100mg。
第二药物是已经在市场上出售的药物，其给药剂量应符合市场许可(MA)申请中所示相应技术报告中给出的处方。这些剂量通常为1至100mg/Kg体重，或10至80mg/Kg或20至70mg/Kg体重或30至50mg/Kg体重。
在下文中，显示了以下药物的临床使用处方剂量：
西妥昔单抗(Cetuximab)：该剂量既可用于单一疗法，也可用于组合：初始剂量：400mg/m2 IV持续2小时；保持：250mg/m2 IV持续60分钟q周，直到疾病进展或毒性事件发生。
曲妥珠单抗(Trastuzumab)：治疗方案非常复杂，IV剂量为2mg/Kg至8mg/Kg。
贝伐单抗(Bevacizumab)：5-10mg/kg静脉注射(IV)q2周
厄洛替尼(Erlotinib)：由于是小分子，类似于MEN1611，口服剂量为每天150mg，直至患者进展或发生毒性事件
氟维司群(Fulvestrant)：单药和联用的剂量均为：第1天，第15天，第29天肌肉注射500毫克，然后每月一次
吉非替尼(Gefitinib)：单药治疗的口服剂量为每天250mg，直至患者进展或出现毒性事件。
甚至设计剂量方案以获得在本发明的组合中使用的每种单一抗肿瘤剂的最大效力。因此，与本发明的组合的联合疗法不一定涉及同时进行给药，而只是涉及治疗重叠。因此，两个有效原则的施用既可以是同时的，并且是快速的，例如间隔数分钟或数小时，也可以间隔较长的时间，例如数天或数周。
例如，PI3K抑制剂可以每天一次给药，持续7、10、12、15或20天(q1dx7、10、12、15或20)。
可以根据相同或不同的方案来施用第二药物，但是相对于第一种药物可以隔天施用。
不同地，当第二种药物是抗体时，其可以几天的间隔施用，例如每5天，每周一次，每两周一次或每月一次。
用本发明的组合治疗的癌症的实例包括实体瘤，而实体肿瘤的实例包括乳腺癌，结肠癌，结肠直肠癌，卵巢癌，前列腺癌和非小细胞肺癌。
本发明的另一个实施方案包括试剂盒套件，其是可以立即使用的包装，其在第一部分中包含式I的PI3K抑制剂的第一药物，在第二部分中包含第二药物和具有说明两种药物联合，同时，连续或交替给药的包装说明书。该试剂盒包括所需的并且足以用于完整治疗周期的足够的第一和第二药物单剂量。
特别地，第一部分将包括用于口服给药的第一药剂的单剂量的泡罩，例如足以完成整个循环的片剂，硬胶囊或软胶囊或冻干药物的小药囊或粉剂小袋或颗粒，而第二部分将等同地包括水泡，小瓶或小药囊，像在第一部分中一样，包括用于口服的第二药物或包括溶液的小瓶或包括用于肠胃外使用的第二种药物的冻干剂的小瓶。在第一或第二药物的冻干制剂的情况下，各个部分将包括所需的可抛弃量的适合使冻干物回到溶液中的溶剂。
第一药物和第二药物的单剂量数目将对应于根据处方所规定的完整循环所需的剂量。
例如，第一部分将包含足以在7至40天或10至30天或12至20天(q1dx7-40或q1dx10-30或q1dx12-20)范围内每日给药的单位剂量(片剂，胶囊等)。
第二部分将包括足够的单位剂量，根据处方，该剂量足以一次给药或一段时间内每天或每周或每两周一次或每月一次给药，与第一药物的治疗期重叠即可。例如，通过在同样的第1天开始两种重叠治疗，可以随后每4、5、7、10或12天施用第二种药物。当第二药物是抗体时，通常有限次数的(2-4)给药足以完成一个完整的周期。
提供PI3K抑制剂与第二药物的联合治疗的其他明显的实施方案也包括在本发明的目的之内。
在下文中，将在实验部分和实验实施例中举例说明本发明，这些实施例仅出于说明目的而不具有限制性目的。
实验部分
MEN1611由MENARINI RICERCHE SPA Pisa获得。将粉末溶解在由DMSO/聚氧乙烯醚蓖麻油(Cremophor EL)(体积计50％/50％)构成的储存溶液中，以每天使用的量等分，并将所有等分试样在4℃下储存在冰箱中直至使用当天。以6.5mg/ml的浓度制备存储液delMEN1611。通过将羟丙基-β-环糊精(HPCD)和聚乙二醇400分别溶解在10％(w/v)和10％(v/v)的蒸馏水中来制备稀释剂溶液。该溶液在4℃的冰箱中保存最长6个月。通过获得0.65mg/ml的剂量溶液，将MEN1611的存储溶液和载体的存储溶液用稀释剂溶液稀释10倍。
曲妥珠单抗(Trastuzumab)是针对用于治疗HER2阳性分类乳腺癌的HER2受体
西妥昔单抗(Cetuximab)是针对EGF受体的嵌合体(小鼠/人)单克隆抗体，用于治疗转移性结直肠癌，转移性非小细胞肺癌和头颈部癌。
贝伐单抗(Bevacizumab)是一种人源化重组单克隆抗体，可通过抑制血管和内皮生长因子-A(VEGF-A)来停止血管生成，已被FDA批准，用标准化学疗法联合治疗转移性结直肠癌或5-氟尿嘧啶并列第二。
厄洛替尼(Erlotinib)是表皮生长因子受体(EGFR)的抑制剂。它用于治疗晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，具有或不具有EGF受体突变的转移性胰腺癌，甚至用于其他类型的癌症。
氟维司群(Fulvestrant)：雌激素受体(ER)的选择性降解剂/调节剂。它用于治疗转移性雌激素阳性乳腺癌，优选用于绝经后患者。
吉非替尼(Gefitinib)是存在于EGF受体(EGFR)细胞内的酪氨酸激酶的抑制剂。它用于治疗具有EGF受体突变和过表达的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。
异种移植肿瘤模型
查尔斯·里弗(卡尔科，莱科，意大利)获得了6-8周大的无胸腺雌性裸鼠，并在持续控制环境条件下将其保存在微隔离笼中。随意提供饮用水和特定食物(VRF1，查尔斯·里弗(Charles River))。环境条件以及操作程序和动物的稳定均符合UKCCCR(4)准则和保护用于实验和科学目的的脊椎动物的欧洲公约(2010/63/EU)；参考5)。
所有异种移植肿瘤模型都是通过将20x 106细胞皮下接种到小鼠的每只右侧，再悬浮于0.2ml的BME 3型5.6mg/ml(TREVIGEN)中产生的。
通过使用量规(每周两次)测量每个肿瘤块的长度和厚度来追踪肿瘤的生长。使用以下公式计算肿瘤体积：以mm3为单位的体积＝厚度2x长度/2。
甚至监测小鼠的体重。当肿瘤块达到200-300mm3的平均体积时开始治疗。
每一组由六只/七只小鼠组成。甚至评估了以下有效性参数：-与对照小鼠相比，在治疗的小鼠中肿瘤体积％(TVI％)的抑制。–根据保护用于科学目的的脊椎动物的指令，应避免在研究结束时因毒性而导致的死亡，并应采用保护动物的程序来代替。特别是在我们的实验中，当肿瘤块的体积达到小鼠总体重的10％或相对于对照小鼠，小鼠的体重下降超过20％时，根据标准程序(附件IV，参考5)，甚至伴随食欲不振，在至少7天的时间内，该小鼠暴露于二氧化碳中，处安乐死。
示例1：MEN1611与曲妥珠单抗(trastuzumab)组合在PIK3CA基因突变的HER2+乳腺癌JIMT-1异种移植模型中的抗肿瘤活性。
我们研究了MEN1611与曲妥珠单抗(trastuzumab)联合在两种PIK3CA突变的HER2+乳腺癌异种移植模型中的治疗潜力。在这项研究中，我们通过口服途径以临床相关剂量6.5mg/Kg测试了MEN1611的有效性，给药方案为q1dx12，曲妥珠单抗腹膜内给药剂量为30mg/Kg，给药方案为q7dx2。
通过使用％肿瘤体积减少(％TVI)评估有效性。
在JIMT-1异种移植模型中，对曲妥珠单抗(trastuzumab)具有抵抗力并在PI3KCAp.C420R上带有突变的HER2+乳腺癌中，MEN1611与曲妥珠单抗联合使用显示出强大的协同抗肿瘤作用，实际上该组合用联用治疗的动物在研究结束时，相对于对照组，肿瘤体积减少了67.6％。相反，MEN1611和曲妥珠单抗单药治疗，分别达到-0.4％和8.8％(图1)。在所有治疗组中均未观察到降低体重的毒性作用或致命事件。
此外，MEN1611的活性甚至可以通过抑制小鼠肿瘤组织中PI3K，AKT(Serina 473)信号和S6(240-244)因子级联反应下游两个蛋白的磷酸化能力来评估，在第三次剂量和最后一次MEN1611给药4小时后收集每组老鼠的肿瘤块。在用MEN1611和曲妥珠单抗组合治疗的小鼠的肿瘤中，两种磷酸化均被抑制，相反，单独用曲妥珠单抗(trastuzumab)治疗的小鼠的肿瘤块中的磷酸化水平没有改变。两种总蛋白Akt和S6的恒定水平表明MEN1611对这些蛋白的稳定性没有影响(图2)。
样品通过免疫印迹法针对磷酸化的akt(pS473-Akt)，总Akt，S6的磷酸化(240/244)和总S6的抗体进行分析。
示例2：MEN1611与曲妥珠单抗(trastuzumab)联合在抵抗曲妥珠单抗(trastuzumab)的，在PIK3CA基因上发生了突变的HCC1954异种移植模型中的抗肿瘤活性。甚至在另一种抗曲妥珠单抗(trastuzumab)且在表达PIK3的基因中带有p.H1047R突变的HER2+乳腺癌异种移植模型HCC1954中，也观察到MEN1611与曲妥珠单抗(trastuzumab)联合使用的抗肿瘤活性增加。在研究结束时评估，这两种分子的组合可导致肿瘤体积减少65.1％。相反，分别用MEN1611和曲妥珠单抗(trastuzumab)治疗的小鼠仅诱导20.4％和15.3％的肿瘤体积减少(图3)。在所有治疗组的小鼠中均未观察到降低体重的毒性作用或致命事件。即使在该模型中，也证实了MEN1611与曲妥珠单抗(trastuzumab)组合的药效学(图4)。
样品通过免疫印迹法，针对抗磷酸化akt(pS473-Akt)，总Akt，磷酸化S6(240/244)和总S6的抗体进行分析。
范例3：MEN1611与西妥昔单抗(cetuximab)联合在具有PIK3CA野生型基因和PTEN基因缺失的三阴性乳腺癌(TNBC)的HCC70异种移植模型中的抗肿瘤活性。
在乳腺癌TNBC野生型的异种移植模型中评估了MEN1611与西妥昔单抗(cetuximab)联合治疗的潜力，在PIK3CA基因上伴有PTEN缺失，PTEN缺失同样诱导了PI3K途径的过度激活。在这项研究中，以临床相关剂量6.5mg/kg通过口服途径测试了MEN1611的有效性，方案为q1dx12，西妥昔单抗(cetuximab)以30mg/Kg的剂量腹膜内给药，方案为q7dx2。在研究结束时，相对于对照组，这两种分子的组合确定肿瘤体积减少了60.2％，相反，单独使用MEN1611的治疗组中肿瘤减少了50.5％，而其中一个组中用西妥昔单抗治疗减少了38.1％(图5)。即使在该模型中，也证实了MEN1611与西妥昔单抗(cetuximab)联用的药效学(图6)。
示例4:MEN1611与西妥昔单抗(cetuximab)联合在大肠癌的RKO异种移植模型中的抗肿瘤活性，在PI3KCA上发生突变，在BRAF上发生突变，但对于KRAS是野生型(w.t.)。
在两个大肠癌异种移植模型中评估了MEN1611与西妥昔单抗(cetuximab)联合治疗的潜力，这些模型在PI3KCA上发生了突变，但对于KRAS是野生型。在这项研究中，以临床相关剂量6.5mg/Kg通过治疗方案q1dx12，通过口服测试MEN1611的有效性，以30mg/Kg腹膜内，经给药方案q7dx2，使用西妥昔单抗(cetuximab)。
在结直肠癌的RKO异种移植模型中，PIK3CA中携带p.H1047R突变，BRAF中携带pV600E突变，MEN1611与西妥昔单抗(Cetuximab)联合显示出协同抗肿瘤作用，实际上在研究结束时，用这两种药物联合的肿瘤体积减少了59.6％。相反，MEN1611和西妥昔单抗(cetuximab)单独分别导致肿瘤体积减少32.3％和37.3％(图7)。
在所有治疗组中，均未观察到降低体重或致命事件的毒性作用。在用MEN1611治疗的小鼠的肿瘤块中，两种蛋白质的磷酸化均被抑制，相反，未观察到用西妥昔单(cetuximab)抗治疗的小鼠的肿瘤块中的变化。两种总蛋白Akt和S6的恒定水平表示MEN1611对这些蛋白的稳定性没有影响(图8)。样品通过免疫印迹法针对抗磷酸化的akt(pS473-Akt)，总Akt，S6的磷酸化(240/244)和总S6的抗体进行分析。
范例5：在大肠癌HT29异种移植模型中(在PIK3CA上发生了突变，在BRAF上发生了突变，但是对于KRAS是野生型)，MEN1611与西妥昔单抗联合的抗肿瘤活性。在大肠癌的另一种模型中也观察到了MEN1611与西妥昔单抗(cetuximab)联合的有效抗肿瘤活性，该模型在表达PI3K的基因上带有p.P449T突变。在最低点评估，两种药物的组合可诱导肿瘤体积减少89.4％(图9)。在体重减轻或致命事件方面均未观察到毒性作用。即使在该模型中，也证明了MEN1611与西妥昔单抗(cetuximab)联合的药效学(图10)。样品通过免疫印迹法针对抗磷酸化的akt(pS473-Akt)，总Akt，S6的磷酸化(240/244)和总S6的抗体进行分析。
范例6：MEN1611与贝伐单抗联合在大肠癌的PDX模型中(在PI3KCA和KRAS上发生了突变)的抗肿瘤活性
在大肠癌的PDX模型中评估了MEN1611联合贝伐单抗的治疗潜力，该模型在PIK3CA和KRAS上发生了突变。在这项研究中，以临床相关剂量6.5mg/Kg通过口服途径测试了MEN1611的有效性，给药方案为q1dx12，贝伐单抗(bevacizumab)腹膜内给药为2mg/Kg，给药方案为每周2次，持续两个星期。
在大肠癌的PDX CTG-1509模型中，在PIK3CA上带有p.H1047R突变，在KRAS上带有p.Q61H突变。MEN1611联合贝伐单抗(bevacizumab)通过诱导肿瘤体积减少67％表现出协同作用。相反，MEN1611和贝伐单抗(bevacizumab)单独仅分别诱导46.1％和46.9％的肿瘤体积减小(图11)。在所有治疗组中均未观察到体重减轻或致命事件的毒性作用。
范例7：MEN1611联合厄洛替尼(erlotinib)在非小细胞肺癌的NCI-H-1975异种移植模型(在PIK3CA和EGFR基因上发生突变)中的抗肿瘤活性。
在非小细胞肺癌异种移植模型中评估了MEN1611与厄洛替尼(erlotinib)联合治疗的潜力，该模型在PIK3CA和EGFR基因上发生了突变。在这项研究中，以临床相关剂量6.5mg/Kg采用q1dx12治疗方案，通过口服途径测试了MEN1611的有效性，通过口服途径以50mg/Kg剂量，q1dx6的治疗方案测试了厄洛替尼(erlotinib)。在非小细胞肺癌的NCI-H-1975异种移植模型中，观察到MEN1611与厄洛替尼(erlotinib)的组合具有显著的抗肿瘤活性，该模型在PIK3CA中带有p.G118D突变，而在EGFR基因上具有双重突变，p.T790M和p.L858R。在研究结束时，两种分子的结合导致肿瘤体积减少了51.4％。相反，单独的MEN1611和厄洛替尼(erlotinib)不会诱导肿瘤体积减小。(图12)。即使在该模型中，也证实了MEN1611与厄洛替尼(erlotinib)联用的药效学。(图13)。样品通过免疫印迹法针对抗磷酸化的akt(pS473-Akt)，总Akt，S6的磷酸化(240/244)和总S6的抗体进行分析。
示例8：MEN1611联合厄洛替尼(erlotinib)在非小细胞肺癌NCI-H-292异种移植模型(对于PIK3CA和EGFR是野生型)中的抗肿瘤活性。
在非小细胞肺癌的异种移植模型(对于PIK3CA和EGFR基因是野生型)中评估了MEN1611与厄洛替尼(erlotinib)联合治疗的潜力。在这项研究中，以临床相关剂量6.5mg/Kg采用q1dx5治疗方案，通过口服途径测试了MEN1611的有效性，通过口服途径以50mg/Kg剂量，治疗方案为q1dx5测试了厄洛替尼(erlotinib)。在非小细胞肺癌的NC-H-292异种移植模型(对于PIK3CA和EGFR基因是野生型)中，观察到MEN1611与厄洛替尼(erlotinib)的组合具有良好的抗肿瘤活性。在最低点评估的两种分子的组合诱导了62％的肿瘤体积减少(图14)。
范例9：MEN1611和氟维司群(Fulvestran)组合对乳腺癌细胞系的协同作用。
在PIK3CA基因上突变的HER2+/ER+乳腺癌的T47D细胞系单独使用递增剂量的MEN1611(即0.013–0.068–0.34–1.7–8.5uM)或与氟维司群(fulvestrant)(雌激素受体的降解剂/调节剂)(0.0049–0.024–0.124–0.62uM)联合治疗。根据临床前与临床药物联合研究中指定的标准估算Chou-Talalay联合指数(CI-Chou-Talalay联合指数CI)。Chou TC.Leuk.淋巴瘤.5 2008；49(11):2059-2080).
该指数提供了协同作用的定量定义，尤其是：
-CI<0.3表示强大的协同作用，
-0.3<CI<0.9表示协同作用，
-0.9<CI<1.1表示累加效果，
-CI>1.1表示拮抗。
如图15所示，MEN161和氟维司群(fulvestrant)在不同浓度下的组合显示出表明强协同作用或协同作用的CI值。
范例10：MEN1611与厄洛替尼(erlotinib)联合在非小细胞肺癌PDX模型中(在PIK3CA和EGFR基因上发生了突变)的抗肿瘤活性
在非小细胞肺癌的PDX模型中评估了MEN1611与厄洛替尼(erlotinib)联合治疗的潜力，该模型在PIK3CA和EGFR基因上发生了突变。在这项研究中，以临床相关剂量6.5mg/Kg，q1dx12的治疗方案通过口服途径对MEN1611的有效性进行了测试，通过口服途径以25mg/Kg的剂量，治疗方案q3dx5持续3周对厄洛替尼(erlotinib)进行了测试。在非小细胞肺癌的PDX RU278模型中观察到MEN1611与厄洛替尼(erlotinib)的组合具有显著的抗肿瘤活性，该模型在PIK3CA中携带p.E542K突变，并在EGFR基因上缺失了第19外显子，p.E746_A750del。在研究结束时，这两种分子的组合可导致肿瘤体积减少77.7％。相反，单独的MEN1611和埃洛替尼(erlotinib)分别导致肿瘤体积减少43.6％和14％(图16)。
示例11：在非小细胞肺癌的RB1异种移植模型(在EGFR基因上突变，在PIK3CA基因上为野生型)中，MEN1611联合吉非替尼(gefitinib)的抗肿瘤治疗
在非小细胞肺癌的PDX模型中评估了MEN1611与吉非替尼(gefitinib)联用的治疗潜力，该模型在EGFR基因上突变并且在PIK3CA基因上为野生型。在这项研究中，以临床相关剂量6.5mg/Kg通过q1dx20的治疗方案通过口服对MEN1611的有效性进行了测试，以50mg/Kg的剂量，治疗方案q1dx20，通过口服对吉非替尼(gefitinib)进行了测试。在非小细胞肺癌的RB1模型中观察到MEN1611与吉非替尼(gefitinib)联合使用具有显著的抗肿瘤活性，该模型中EGFR基因缺失了外显子19，p.E746_A750del。在研究结束时，相对于MEN1611和吉非替尼(gefitinib)单独使用，这两种分子的组合引起肿瘤体积的显著减少(图17)。

Claims (17)

1.一种药物组合物，含有PI3K-I类抑制剂化合物作为活性化合物：5-(7-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-胺或其药学上可接受的盐，与第二抗癌化合物一起用于抗癌治疗，条件是：所述第二化合物不是单克隆抗体曲妥珠单抗或化合物依维莫司(everolimus)，并且其中所述第二抗癌化合物选自下组：抗体，例如除曲妥珠单抗(trastuzumab)外的抗HER2抗体，EGF抗受体抗体，抑制血管内皮生长因子A(VEGF-A)的抗体，蛋白激酶抑制剂或表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂或雌激素受体(ER)的降解/调节剂。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述第二抗癌化合物选自下组：西妥昔单抗(cetuximab)，贝伐单抗(bevacizumab)，氟维司群(fulvestrant)或吉非替尼(gefitinib)。
3.如权利要求1或2中任一项所述的药物组合物，用于结肠癌，前列腺癌，乳腺癌，肺癌，卵巢癌的抗癌治疗。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其用于治疗具有PI3KCA和野生型KRAS突变的结直肠癌，具有PI3KCA和KRAS突变的结直肠癌，具有或不具有PI3KCA和EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)，具有PI3KCA突变的HER2阳性的乳腺癌，HER2阳性和ER阳性的乳腺癌。
5.如权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，适于口服给予所述PI3k-I类抑制剂，其用于与含所述第二抗癌化合物的组合物联合使用。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其包含足够的单位剂量为1至10mg/Kg体重的一定量的PI3K-1类抑制剂。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其PI3K-1类抑制剂的单位剂量为5至7mg/Kg体重。
8.如权利要求5至7中任一项所述的药物组合物，其与适合于口服或肠胃外施用第二抗癌化合物的药物组合物联合使用。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其与包含一定量的第二抗癌化合物的药物组合物联合使用，所述第二抗癌化合物的单位剂量为10至80mg/Kg体重。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其与包含一定量的第二抗癌化合物的药物组合物联合使用，所述第二抗癌化合物的单位剂量为20至70mg/Kg体重，优选为30至50mg/Kg体重。
11.试剂盒套件，包括含有PI3K-I类抑制剂化合物作为活性化合物的药物组合物：5-(7-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-胺或其药学上可接受的盐，以及包含第二抗癌化合物的第二药物组合物，条件是：所述第二化合物不是单克隆抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)或化合物依维莫司(everolimus)，并且其中所述第二抗癌化合物选自下组：与曲妥珠单抗(trastuzumab)不同的抗HER2抗体，EGF抗受体抗体，抑制血管内皮生长因子-A(VEGF-A)的抗体，表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂或雌激素受体(ER)的降解/调节剂，或蛋白激酶抑制剂，用于抗癌联合治疗。
12.如权利要求11所述的试剂盒套件，其中所述第二抗癌化合物选自下组：西妥昔单抗(cetuximab)，贝伐单抗(bevacizumab)，氟维司群(fulvestrant)或吉非替尼(gefitinib)。
13.如权利要求11至12中任一项所述的试剂盒套件，其中，所述抗癌联合治疗是结肠癌，前列腺癌，乳腺癌，肺癌，卵巢癌。
14.如权利要求13所述的试剂盒套件，其用于联合治疗具有PI3KCA和野生型KRAS突变的结直肠癌，具有PI3KCA和KRAS突变的结直肠癌，具有或不具有PI3KCA和EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)，具有PI3KCA突变的HER2阳性乳腺癌，HER2阳性和ER阳性乳腺癌。
15.如权利要求11至14中任一项所述的试剂盒套件，其中所述第一药物组分包含足够的一定量的PI3K-1类抑制剂，单位剂量为1至10mg/Kg体重，优选5至7mg/Kg体重。
16.如权利要求15所述的试剂盒套件，其中，所述第二组合物包含一定量的第二抗癌化合物，其适合的单位剂量为10至80mg/Kg体重，优选地20至70mg/Kg或30至50mg/Kg体重。
17.如权利要求11至16中任一项所述的试剂盒套件，其中所述第一组合物适合于口服给予所述PI3k-I类抑制剂，并且所述第二组合物适合于口服给予或肠胃外给予。
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