JPWO2014115859A1 - 分子標的併用腫瘍治療・予防薬 - Google Patents
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Abstract
PI3K/Akt経路の活性化やp53が失活した癌や、化学療法、放射線療法及びホルモン療法などの従来療法の有効性が低い腫瘍を含む幅広い腫瘍や癌の治療及び予防手段を提供するため、OBP−801と、PI3K阻害剤、好適にはLY294002、BKM120、GDC−0941、BEZ235、BYL719又はCH5132799という、異なる分子標的薬を併用する。それにより、各分子標的薬単剤の処方では得ることができない、相乗的な、カスパーゼ経路の活性化、Bimの発現増強、細胞内活性酸素種の蓄積増加、並びに、サバイビン及びXIAPタンパク質の発現抑制という複数の異なる顕著な薬理効果を同時に得ることが可能となり、幅広い腫瘍に適用できる有効な治療薬及び予防薬として、臨床的に有効な新たな腫瘍の治療・予防戦略を提供することが可能となる。
Description
本発明は、腫瘍治療及び予防における分子標的併用療法並びに予防法に関するものである。
癌などの悪性腫瘍は、疾患を原因とする主要な死因の一つである。化学療法剤を用いた腫瘍の化学療法の有効性は上昇しているが、依然として満足のいく臨床治療成績は得られていない。たとえば、子宮体癌は、世界中で年間15万人が罹患していて(非特許文献1参照。)、最近では罹患数の著しい増加に伴い、再発性の症例数並びに進行性の症例数が増加しているため、有効な治療法の開発が課題となっており、新たな抗癌剤の開発が試行されている(非特許文献2〜5参照。)。また、腎細胞癌は、成人悪性腫瘍の2〜3%を占め、世界中で年間10万2千人が死に至っている(非特許文献6〜8参照。)。
上記のような既存の治療法では手に余る癌などの悪性腫瘍が未だに存在する。これらの悪性腫瘍に対処して克服するため、様々な分子標的薬の開発が行われている。ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤は、癌細胞の成長阻害、細胞分化及びアポトーシスを誘導する活性を有するものがあることが報告された分子標的薬である(非特許文献9〜10参照。)。本発明者らは、HDAC阻害剤が、p53の下流の分子に作用しp53機能を回復させることで、p53変異を有する悪性腫瘍に対する抗腫瘍効果を示すことを見出している(非特許文献11〜17参照。)。また、本発明者らは、p21WAF1/Cip1−誘導物質をスクリーニングすることにより、新規なHDAC阻害薬としてOBP−801/YM753(spiruchostatin A)も見出している(非特許文献18、特許文献1及び特許文献2参照。)。しかし、SAHA/ボリノスタット及びロミデプシンによる皮膚T細胞性リンパ腫治療が承認された例を除き、臨床において癌などの悪性腫瘍に対する治療において用いることが認められたHDAC阻害剤の報告はない。
また、子宮体癌においては、ホスファチジルイノシトール3キナーゼ(PI3K)/Akt経路がPI3K及びPTEN(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10)の変異に伴い活性化し(非特許文献19参照。)、分子標的薬としてのPI3K阻害剤が、上記変異を伴う癌細胞の増殖を抑制する作用を有する(非特許文献20〜21参照。)との報告、及び、PI3K阻害剤が腎細胞癌をはじめとする複数の悪性腫瘍細胞の細胞増殖を阻害し、アポトーシスを誘導する(非特許文献22〜26参照。)との報告はあるものの、臨床において、癌などの悪性腫瘍に対し分子標的薬であるPI3K阻害剤を用いることが認められたという報告はない。
また、腎細胞癌などを対象に、マルチチロシンキナーゼ阻害薬のソラフェニブ及びスニチニブ、又は、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質 (mTOR)阻害薬のエベロリムス及びテムシロリムスなどの分子標的薬が開発されているが、薬剤耐性の発生が治療上の課題となっている(非特許文献27〜29参照。)。
このように様々な試みがなされているも十分な成果があがっているとまではいえず、依然として、癌などの悪性腫瘍治療及び予防における臨床成績を改善するための新たな治療戦略の開発と、該治療戦略に基づく新たな治療薬の開発が強く求められている。
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本発明が解決しようとする課題は、肺癌、気管支癌、咽頭癌、甲状腺癌、黒色腫、乳癌、骨腫瘍、骨軟部腫瘍、骨肉腫、胃癌、肝臓癌、食道癌、膵臓癌、胆道癌、腎細胞癌、腎臓癌、副腎癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、前立腺癌、膀胱癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、皮膚癌、中皮腫、リンパ腫、神経系腫瘍、神経組織腫瘍など悪性の腫瘍を含む腫瘍を治療及び予防することができる、新たな治療薬並びに治療戦略を提供することである。
本発明者は、上記腫瘍に対する合理的で有効性の高い新規治療戦略の確立を目指し、本発明者らが見出した、p53が失活している癌に対しても有効性が高いと考えられる分子標的薬であるHDAC阻害剤のOBP−801と、分子標的薬であるPI3K阻害剤のLY294002とを用い、有効な治療法が確立されていない腫瘍の例として子宮体癌並びに腎細胞癌を対象として、詳細に作用を検討した。その結果、OBP−801とPI3K阻害剤とを併用することにより、興味深く、また、驚くべきことに、相乗的な癌治療・予防効果が発揮されることを見出し、その分子機構の解明を通して、合理的で有効性の高い、新たな治療戦略に基づく新規腫瘍治療用薬及び予防用医薬の発明を完成させた。
さらに、本発明者は、見出されたOBP−801とPI3K阻害剤との併用による相乗的な腫瘍の治療・予防効果を確認するため、分子標的薬であるPI3K阻害剤として、LY294002とは化合物構造や特性がそれぞれ異なるBKM120、GDC−0941、BEZ235、BYL719及びCH5132799を用い、いずれにおいても上記同様の相乗的な腫瘍の治療・予防効果を示すことを確認し、さらに、子宮体癌、腎細胞癌に加え、リンパ腫、乳癌においても上記同様の相乗的効果を示すことを確認し、本発明が、合理的で有効性の高い、新たな治療戦略に基づく新規腫瘍治療用薬及び予防用医薬の発明、腫瘍治療方法及び予防方法の発明であることを確認した。
本発明は、腫瘍の治療及び予防を可能とするため、医薬並びに治療・予防方法を、分子標的薬であるHDAC阻害剤のOBP−801と、同じく分子標的薬であるPI3K阻害剤とを医薬の有効成分として併用するものとする点を、最も主要な特徴とする。
上記の課題を解決するための本発明の手段は、請求項1の手段では、OBP−801と、PI3K阻害剤とを有効成分として含有することを特徴とする、腫瘍治療用及び予防用医薬組成物である。
本発明の請求項2の手段は、OBP−801を有効成分として含有することを特徴とする、PI3K阻害剤と併用するための腫瘍治療用及び予防用医薬組成物である。
本発明の請求項3の手段は、PI3K阻害剤を有効成分として含有することを特徴とする、OBP−801と併用するための腫瘍治療用及び予防用医薬組成物である。
本発明の請求項4の手段は、前記PI3K阻害剤がLY294002、BKM120、GDC−0941、BEZ235、BYL719又はCH5132799であることを特徴とする、請求項1〜請求項3のいずれか1項に記載の腫瘍治療用及び予防用医薬組成物である。
本発明の請求項5の手段は、前記腫瘍が、肺癌、気管支癌、咽頭癌、甲状腺癌、黒色腫、乳癌、骨腫瘍、骨軟部腫瘍、骨肉腫、胃癌、肝臓癌、食道癌、膵臓癌、胆道癌、腎細胞癌、腎臓癌、副腎癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、前立腺癌、膀胱癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、皮膚癌、中皮腫、リンパ腫、神経系腫瘍、又は、神経組織腫瘍であることを特徴とする、請求項1〜請求項4のいずれか1項に記載の腫瘍治療用及び予防用医薬組成物である。
本発明の請求項6の手段は、OBP−801とPI3K阻害剤とを有効成分として含有させる工程を有することを特徴とする、腫瘍治療用及び予防用医薬組成物の製造方法である。
本発明の請求項7の手段は、OBP−801を有効成分として含有させる工程を有することを特徴とする、PI3K阻害剤と併用するための腫瘍治療用及び予防用医薬組成物の製造方法である。
本発明の請求項8の手段は、PI3K阻害剤を有効成分として含有させる工程を有することを特徴とする、OBP−801と併用するための腫瘍治療用及び予防用医薬組成物の製造方法である。
本発明の請求項9の手段は、前記PI3K阻害剤がLY294002、BKM120、GDC−0941、BEZ235、BYL719又はCH5132799であることを特徴とする、請求項6〜請求項8のいずれか1項に記載の腫瘍治療用及び予防用医薬組成物の製造方法である。
本発明の請求項10の手段は、前記腫瘍が、肺癌、気管支癌、咽頭癌、甲状腺癌、黒色腫、乳癌、骨腫瘍、骨軟部腫瘍、骨肉腫、胃癌、肝臓癌、食道癌、膵臓癌、胆道癌、腎細胞癌、腎臓癌、副腎癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、前立腺癌、膀胱癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、皮膚癌、中皮腫、リンパ腫、神経系腫瘍、又は、神経組織腫瘍であることを特徴とする、請求項6〜請求項9のいずれか1項に記載の腫瘍治療用及び予防用医薬組成物の製造方法である。
本発明の請求項11の手段は、OBP−801を有効成分として含有する医薬組成物、及び、PI3K阻害剤を有効成分として含有する医薬組成物からなる、腫瘍治療用医薬、腫瘍予防用医薬、及び、該腫瘍治療用医薬及び該腫瘍予防用医薬のキットである。
本発明の請求項12の手段は、前記PI3K阻害剤がLY294002、BKM120、GDC−0941、BEZ235、BYL719又はCH5132799であることを特徴とする、請求項11に記載の腫瘍治療用医薬、腫瘍予防用医薬、及び、該腫瘍治療用医薬及び該腫瘍予防用医薬のキットである。
本発明の請求項13の手段は、前記腫瘍が、肺癌、気管支癌、咽頭癌、甲状腺癌、黒色腫、乳癌、骨腫瘍、骨軟部腫瘍、骨肉腫、胃癌、肝臓癌、食道癌、膵臓癌、胆道癌、腎細胞癌、腎臓癌、副腎癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、前立腺癌、膀胱癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、皮膚癌、中皮腫、リンパ腫、神経系腫瘍、又は、神経組織腫瘍であることを特徴とする、請求項11及び請求項12のいずれか1項に記載の腫瘍治療用医薬、腫瘍予防用医薬、及び、該腫瘍治療用医薬及び該腫瘍予防用医薬のキットである。
本発明の請求項14の手段は、OBP−801と、PI3K阻害剤とを有効成分として投与することを特徴とする、腫瘍治療及び予防方法である。
本発明の請求項15の手段は、前記PI3K阻害剤がLY294002、BKM120、GDC−0941、BEZ235、BYL719又はCH5132799であることを特徴とする、請求項14に記載の腫瘍治療及び予防方法である。
本発明の請求項16の手段は、前記腫瘍が、肺癌、気管支癌、咽頭癌、甲状腺癌、黒色腫、乳癌、骨腫瘍、骨軟部腫瘍、骨肉腫、胃癌、肝臓癌、食道癌、膵臓癌、胆道癌、腎細胞癌、腎臓癌、副腎癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、前立腺癌、膀胱癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、皮膚癌、中皮腫、リンパ腫、神経系腫瘍、又は、神経組織腫瘍であることを特徴とする、請求項14及び請求項15のいずれか1項に記載の腫瘍治療及び予防方法である。
また、上記の課題を解決するため、上記請求項1〜16に記載の手段におけるPI3K阻害剤を、SAR245408/XL147、SAR245409/XL765、BGT226、GS−1101/CAL−101、GDC−0980/RG7422、PX−866、GSK2126458、PF−4691502、PKI−587/PF−05212384、BAY−80−6946、AZD−6482、SF1126、rigosertib/ON 01910.Na、ZSTK474、DS−7423、PA799、MLN1117、GSK2636771、PWT33597 mesylate、IPI−145、AMG319、GDC−0032/RG7604、GDC−0084/RG7666、LY3023414又はAZD8186から選択されることを特徴とするものとしても良い。
本発明の、OBP−801と、PI3K阻害剤とを有効成分とし、医薬としてそれらを併用することで、相乗的な腫瘍細胞及び腫瘍組織に対するアポトーシス誘導並びに腫瘍増殖阻害効果が得られ、有効成分に起因した副作用を回避した、腫瘍治療及び予防が可能となる。更に、OBP−801と、PI3K阻害剤という異なる分子標的薬を組み合わせたことで、単剤では得ることができない相乗的な、カスパーゼ経路の活性化、Bimの発現増強、細胞内活性酸素種の蓄積増加、サバイビン及びXIAPタンパク質の発現抑制といった異なる顕著な薬理効果を同時に得ることが可能となり、PI3K/Akt経路の活性化やp53が失活した癌や、化学療法、放射線療法及びホルモン療法などの従来療法の有効性が低い腫瘍を含む幅広い腫瘍に適用できる有効な治療薬及び予防薬として、また、腫瘍治療方法および予防方法として、臨床的に有効な、腫瘍に対する新たな治療・予防戦略を提供することが可能となる。
本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤であるOBP−801と、PI3K阻害剤とを有効成分として含有することを特徴とする、腫瘍治療用及び予防用医薬組成物を提供する。
本明細書において「HDAC阻害剤」とは、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)を分子標的とし、阻害する分子標的剤を指す。
本発明の組成物に含まれるHDAC阻害剤のOBP−801は、オンコリスバイオファーマ株式会社(東京、日本)から入手、使用することができる。
HDAC阻害剤のSAHA/ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット/LBH589、ベリノスタット/PXD101、モセチノスタット/MGCD0103、アベキシノスタット/PCI−24781、エンチノスタット/SNDX−275/MS−275、SB939、CS055/HBI−8000、レスミノスタット/4SC−201/BYK408740、givinostat/ITF2357、quisinostat/JNJ−26481585、CHR−2845、CHR−3996、CUDC−101、AR−42、DAC−060、EVP−0334、MGCD−290、CXD−101/AZD−9468、CG200745、arginine butyrate、4SC−202、rocilinostat/ACY−1215又はSHP−141は、本発明の組成物に含まれるOBP−801と同様にして用いてもよい。
また、本明細書において「PI3K阻害剤」とは、シグナル伝達因子であるPI3Kを分子標的とし、阻害する分子標的剤を指す。
本発明の組成物に含まれるPI3K阻害剤としては、LY294002((2−(4−モルホリニル)−8−フェニル−4H−1−ベンゾピラン−4−オン)、BEZ235/NVP−BEZ235、SAR245408/XL147、SAR245409/XL765、BGT226、BKM120/NVP−BKM120、GS−1101/CAL−101、GDC−0941/RG7321、GDC−0980/RG7422、PX−866、GSK2126458、PF−4691502、PKI−587/PF−05212384、BAY−80−6946、AZD−6482、SF1126、rigosertib/ON 01910.Na、ZSTK474、DS−7423、PA799、MLN1117、BYL719、GSK2636771、CH5132799、PWT33597 mesylate、IPI−145、AMG319、GDC−0032/RG7604、GDC−0084/RG7666、LY3023414又はAZD8186を用いることができる。本発明の組成物に含まれるPI3K阻害剤としては、好ましくは、LY294002、BKM120、GDC−0941、BEZ235、BYL719及びCH5132799を用いることができる。
本発明の組成物に含まれるPI3K阻害剤であるLY294002は、Cell Signaling Technology(ビバリー, マサチューセッツ州,米国)、BKM120、GDC−0941、BEZ235、BYL719及びCH5132799は、Selleck Chemicals(ヒューストン、テキサス州,米国)などから入手、使用することができる。
本発明において、「腫瘍」とは、癌などの上皮性悪性腫瘍や肉腫などの非上皮性悪性腫瘍である悪性腫瘍並びに良性腫瘍を包含する。悪性腫瘍としては、好ましくは、肺癌、気管支癌、咽頭癌、甲状腺癌、黒色腫、乳癌、骨腫瘍、骨軟部腫瘍、骨肉腫、胃癌、肝臓癌、食道癌、膵臓癌、胆道癌、腎細胞癌、腎臓癌、副腎癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、前立腺癌、膀胱癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、皮膚癌、中皮腫、リンパ腫、神経系腫瘍、又は、神経組織腫瘍腫が包含され、さらに好ましくは、腎細胞癌及び子宮体癌、さらにより好ましくは子宮体癌が包含される。
本発明において、「OBP−801と、PI3K阻害剤とを有効成分として含有することを特徴とする、腫瘍治療用及び予防用医薬組成物」とは、OBP−801とPI3K阻害剤とを、腫瘍の治療または予防において同時に、別々に、または、順次に投与するために組み合わせた医薬組成物を意味する。
本発明の医薬組成物は、OBP−801と、PI3K阻害剤とが、共に含有される配合剤の形で提供することができる。また、OBP−801を含有する医薬組成物とPI3K阻害剤を含有する医薬組成物とが別々に医薬として提供され、これらの医薬組成物が、同時に、別々に、または順次に使用されてもよい。さらに、OBP−801を含有する医薬組成物からなる医薬とPI3K阻害剤を含有する医薬組成物からなる医薬から構成されるキットとして提供してもよい。
さらに、本発明にしたがって、OBP−801とPI3K阻害剤とが腫瘍治療及び予防において併用される場合には、 双方、もしくは、そのいずれか一方が、単独で用いられる投与量よりも各々が少ない投与量で投与され得る。
本発明の、OBP−801と、PI3K阻害剤とを含有する組成物は、OBP−801と、PI3K阻害剤とを必須の成分として含有し、所望により、製剤化のための添加物を含有していてもよい。好適には、OBP−801、及び、PI3K阻害剤のみを有効成分として含有し、更に製剤化のための添加物を含有する医薬組成物である。
本発明において、OBP−801と、PI3K阻害剤とを有効成分として含有するとは、OBP−801と、PI3K阻害剤とを主要な活性成分として含むという意味であって、OBP−801と、PI3K阻害剤の含有率を制限するものではない。
本発明において、「治療」という用語は、本発明に係る医薬組成物が被験者に投与されることにより、腫瘍が死滅またはその細胞数が減少すること、腫瘍の増殖が抑制されること 、腫瘍に起因する様々な症状が改善されることを意味するものである。また、本発明において「予防」という語は、減少した腫瘍が再度増殖することによりその数が増加することの防止、増殖が抑制された腫瘍の再増殖の防止を意味する。
本発明の腫瘍治療用及び予防用医薬組成物は、OBP−801とPI3K阻害剤とを有効成分として含有させる工程を経ることにより製造することができる。また、本発明のPI3K阻害剤と併用するための腫瘍治療用及び予防用医薬組成物は、OBP−801を有効成分として含有させる工程を経ることにより、また、OBP−801と併用するための腫瘍治療用及び予防用医薬組成物は、PI3K阻害剤を有効成分として含有させる工程を経ることにより、製造することができる。さらに、上記各工程にくわえ、所望により、製剤化のための添加物を含有させる工程を加えたものとしてもよい。
本発明の医薬組成物において、OBP−801とPI3K阻害剤とが別々の医薬組成物に含有され提供される場合には、これらの医薬組成物の剤型は、同じ剤型であっても異なる剤型であってもよい。例えば、双方が経口製剤、非経口製剤、注射剤、点滴剤、静脈内点滴剤のうちの一つであって互いに異なる剤型であってもよく、双方が経口製剤、非経口製剤、注射剤、点滴剤、静脈内点滴剤のうちの一つであって同種の剤型であってもよい。また、上記の医薬組成物には、 さらに異なる一種以上の製剤を組み合わせてもよい。
本発明の医薬組成物は、バルク液体溶液若しくは懸濁液などの液体組成物、又は、バルク粉末、錠剤などの固形組成物の形態をとることができる。例えば、液体組成物の予め充填・測定したアンプル又は注射器、或いは固体組成物の場合には丸薬、錠剤、カプセルなどとする。これら製剤における有効成分量は腫瘍の治療及び/又は予防効果が得られるように設定される。
上記液体組成物としては、例えば生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液、例えばD−ソルビトール、D−マンノース、D−マンニトール、塩化ナトリウムが例示され、適当な溶解補助剤、例えばアルコール、具体的にはエタノール、ポリアルコール、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート80、HCO−50と適宜併用され得る。油性液としてはゴマ油、大豆油が例示され、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールと併用してもよい。また、緩衝剤、例えばリン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液、無痛化剤、例えば、塩酸プロカイン、安定剤、例えばベンジルアルコール、フェノール、酸化防止剤と好適に配合され得る。
また、上記固形組成物としては、結合剤、例えば微結晶性セルロース、トラガカント・ガム又はゼラチン;賦形剤、例えばデンプン又はラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲル(Primogel)、又はトウモロコシデンプン;潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム;流動促進剤、例えばコロイド二酸化シリコン;甘味剤、例えばショ糖又はサッカリン;又は、香料、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ香味料などの、任意の成分、又は類似の性質の化合物を含むことができる。
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内及び鼻腔内を含む様々な経路により、経口投与もしくは非経口投与することができる。非経口投与の場合には、注射投与、経鼻投与、経肺投与、経皮投与などが例示される。注射投与の例としては、例えば、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射などによって本発明の治療用抗体が全身または局部的に投与され得る。また、投与方法及び投与用量は、患者の年齢、症状により適宜選択され得る。
以下、本発明を実施例の記載によって具体的に説明するが、本発明は当該記載によって限定して解釈されるものではない。
腫瘍治療及び予防における、OBP−801とPI3K阻害剤との併用による顕著な腫瘍治療・予防効果を明らかにした。本実施例においては、本発明が治療対象とする腫瘍の例として、ヒト子宮体癌、ヒト腎細胞癌、ヒトリンパ腫及びヒト乳癌を用い、OBP−801と併用するPI3K阻害剤の例として、構造等が各々異なる、LY294002、BKM120、GDC−0941、BEZ235、BYL719及びCH5132799を用いた。
<材料と方法>
〔1.細胞培養〕
ヒト−タイプ2子宮体癌由来細胞株のHEC−1−A細胞は、10%FBSを添加したRPMI培地中で、37℃、5%CO2条件下で培養した。ヒト子宮体癌のIshikawa細胞は、10%FBSを添加したDMEM培地中で、37℃、5%CO2条件下で培養した。ヒト腎細胞癌細胞株786−O細胞は、10%FBS、2mMグルタミン、100U/mLペニシリン及び100μg/mLストレプトマイシンを添加したRPMI1640培地中で、37℃、5%CO2条件下で培養した。ヒト腎細胞癌細胞株ACHN細胞は、10%FBS、4mMグルタミン、100U/mLペニシリン及び100μg/mLストレプトマイシンを添加したDMEM培地中で、37℃、5%CO2条件下で培養した。ヒトリンパ腫細胞株SU−DHL−6細胞は、10%FBS、2mMグルタミン、100U/mLペニシリン及び100μg/mLストレプトマイシンを添加したRPMI1640培地中で、37℃、5%CO2条件下で培養した。ヒト乳癌細胞株MDA−MB−231細胞は、10%FBS、2mMグルタミン、100U/mLペニシリン及び100μg/mLストレプトマイシンを添加したRPMI1640培地中で、37℃、5%CO2条件下で培養した。
〔1.細胞培養〕
ヒト−タイプ2子宮体癌由来細胞株のHEC−1−A細胞は、10%FBSを添加したRPMI培地中で、37℃、5%CO2条件下で培養した。ヒト子宮体癌のIshikawa細胞は、10%FBSを添加したDMEM培地中で、37℃、5%CO2条件下で培養した。ヒト腎細胞癌細胞株786−O細胞は、10%FBS、2mMグルタミン、100U/mLペニシリン及び100μg/mLストレプトマイシンを添加したRPMI1640培地中で、37℃、5%CO2条件下で培養した。ヒト腎細胞癌細胞株ACHN細胞は、10%FBS、4mMグルタミン、100U/mLペニシリン及び100μg/mLストレプトマイシンを添加したDMEM培地中で、37℃、5%CO2条件下で培養した。ヒトリンパ腫細胞株SU−DHL−6細胞は、10%FBS、2mMグルタミン、100U/mLペニシリン及び100μg/mLストレプトマイシンを添加したRPMI1640培地中で、37℃、5%CO2条件下で培養した。ヒト乳癌細胞株MDA−MB−231細胞は、10%FBS、2mMグルタミン、100U/mLペニシリン及び100μg/mLストレプトマイシンを添加したRPMI1640培地中で、37℃、5%CO2条件下で培養した。
〔2.試薬〕
OBP−801は、オンコリスバイオファーマ株式会社(東京、日本)から供給された。LY294002は、Cell Signaling Technology(ビバリー, マサチューセッツ州,米国)より購入した。SAHAは、バイオモル リサーチ ラボラトリーズ(プリマス ミーティング,ペンシルベニア州,米国)より購入した。N−アセチル−L−システイン(NAC)は、ナカライテスク(日本)から購入した。パンカスパーゼ阻害剤 zVAD−fmkは、R&D システムズ(ミネアポリス,ミネソタ州,米国)から購入した。BKM120、GDC−0941、BEZ235、BYL719及びCH5132799は、Selleck Chemicals(ヒューストン、テキサス州,米国)より購入した。
OBP−801は、オンコリスバイオファーマ株式会社(東京、日本)から供給された。LY294002は、Cell Signaling Technology(ビバリー, マサチューセッツ州,米国)より購入した。SAHAは、バイオモル リサーチ ラボラトリーズ(プリマス ミーティング,ペンシルベニア州,米国)より購入した。N−アセチル−L−システイン(NAC)は、ナカライテスク(日本)から購入した。パンカスパーゼ阻害剤 zVAD−fmkは、R&D システムズ(ミネアポリス,ミネソタ州,米国)から購入した。BKM120、GDC−0941、BEZ235、BYL719及びCH5132799は、Selleck Chemicals(ヒューストン、テキサス州,米国)より購入した。
〔3.細胞生存率試験〕
細胞生存率は、Cell Counting Kit−8(株式会社同仁化学研究所、日本)を用い、マルチウェルスペクトロフォトメーター Viento(DSファーマバイオメディカル、日本)で波長450nmにて測定し、決定した。
細胞生存率は、Cell Counting Kit−8(株式会社同仁化学研究所、日本)を用い、マルチウェルスペクトロフォトメーター Viento(DSファーマバイオメディカル、日本)で波長450nmにて測定し、決定した。
〔4.コロニー形成アッセイ〕
細胞は、6ウェルプレートに1ウェルあたり200細胞の濃度にて播種した。24時間培養した後、各濃度で、OBP−801を添加又は非添加とし、及び/又はLY294002を添加し、48時間処理した。その後、増殖培地にて10日間培養し、生存コロニー数を計測した。
細胞は、6ウェルプレートに1ウェルあたり200細胞の濃度にて播種した。24時間培養した後、各濃度で、OBP−801を添加又は非添加とし、及び/又はLY294002を添加し、48時間処理した。その後、増殖培地にて10日間培養し、生存コロニー数を計測した。
〔5.細胞周期及びアポトーシスの解析〕
細胞を、各濃度で、OBP−801を添加又は非添加、及び/又は、LY294002、BKM120、GDC−0941、BEZ235、BYL719又はCH5132799を添加し、24時間、48時間又は72時間処理したのち、細胞を回収した。細胞は、0.1%トライトン−X100で透過処理された後、核をヨウ化プロピジウム(PI)にて染色した。DNA量はFACSCaliburTMフローサイトメーター(ベクトン−ディッキンソン,フランクリン レイクス,ニュージャージー州,米国)にて測定され、ModFit LTTM(ベリティー ソフトウェア ハウス,トップシャム、メイン州,米国)及びCell QuestTM software package(ベクトン−ディッキンソン)により解析された。
細胞を、各濃度で、OBP−801を添加又は非添加、及び/又は、LY294002、BKM120、GDC−0941、BEZ235、BYL719又はCH5132799を添加し、24時間、48時間又は72時間処理したのち、細胞を回収した。細胞は、0.1%トライトン−X100で透過処理された後、核をヨウ化プロピジウム(PI)にて染色した。DNA量はFACSCaliburTMフローサイトメーター(ベクトン−ディッキンソン,フランクリン レイクス,ニュージャージー州,米国)にて測定され、ModFit LTTM(ベリティー ソフトウェア ハウス,トップシャム、メイン州,米国)及びCell QuestTM software package(ベクトン−ディッキンソン)により解析された。
〔6.併用係数〕
併用係数(CI)は、ChouとTalalayによる方法に基づき、CalcuSyn software(Biosoft,英国)を用いて算出した。CI<1の場合は相乗効果、すなわち、予想される相加効果よりも大きいと判断される。CI=1の場合は相加効果、また、CI>1の場合は拮抗効果と判断される。
併用係数(CI)は、ChouとTalalayによる方法に基づき、CalcuSyn software(Biosoft,英国)を用いて算出した。CI<1の場合は相乗効果、すなわち、予想される相加効果よりも大きいと判断される。CI=1の場合は相加効果、また、CI>1の場合は拮抗効果と判断される。
〔7.異種移植モデルにおける抗腫瘍活性評価 〕
メスBalb/c nu/nuマウス(5週齢)は清水実験材料(日本)より購入した。HEC−1−A細胞株(1x108個)は、マウス背部に皮下注射により移植した。腫瘍体積は、1/2x(長さ)x(幅)2の計算式により算出した。腫瘍体積が100〜200mm3に到達したら、マウスを無作為に4つの群(5匹/群)に分け、処置を続けた。マウスには、週3回、2週にわたり(第1,4,6,8,10及び13日目に)、希釈液のみ(コントロールグループ)、OBP−801(5mg/kg)、LY294002(25mg/kg)又はその組み合わせを投与した。OBP−801は、20%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン/生理食塩水に溶解し、尾静脈に注射した。LY294002は、ジメチルスルフォキシド(DMSO)/1xPBS緩衝液(希釈倍率,1:1;v/v)に溶解し、腹腔内投与した。腫瘍体積は週3回(第2,5,7,8,11及び14日目)計測した。14日目に、安楽死させたマウスから腫瘍を切除した。全ての実験及び術式は、研究施設内委員会が定めた指針に基づき実施された。
メスBalb/c nu/nuマウス(5週齢)は清水実験材料(日本)より購入した。HEC−1−A細胞株(1x108個)は、マウス背部に皮下注射により移植した。腫瘍体積は、1/2x(長さ)x(幅)2の計算式により算出した。腫瘍体積が100〜200mm3に到達したら、マウスを無作為に4つの群(5匹/群)に分け、処置を続けた。マウスには、週3回、2週にわたり(第1,4,6,8,10及び13日目に)、希釈液のみ(コントロールグループ)、OBP−801(5mg/kg)、LY294002(25mg/kg)又はその組み合わせを投与した。OBP−801は、20%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン/生理食塩水に溶解し、尾静脈に注射した。LY294002は、ジメチルスルフォキシド(DMSO)/1xPBS緩衝液(希釈倍率,1:1;v/v)に溶解し、腹腔内投与した。腫瘍体積は週3回(第2,5,7,8,11及び14日目)計測した。14日目に、安楽死させたマウスから腫瘍を切除した。全ての実験及び術式は、研究施設内委員会が定めた指針に基づき実施された。
〔8.ウェスタンブロット分析〕
細胞を溶解液(50mM トリス−HCl,1%SDS,2μg/mL ロイペプチン,2μg/mL アプロチニン、0.1% 2−メルカプトエタノール,及び1mM フェニルメチルスルフォニルフルオライド)にて溶解した。タンパク抽出液をポリアクリルアミドゲルにロードし、電気泳動処理し、ニトロセルロース膜に転写した。ブロットは、ブロッキング液(5%スキムミルク/TBST)にて室温1時間ブロッキング処理し、適切な一次抗体で室温1時間インキュベートする。シグナルは、ECLTMウェスタンブロット アナライシス システム(GEヘルスケア,ピスカタウェイ,ニュージャージー州,米国)又はChemi−Lumi One 化学発光検出キット(ナカライテスク、日本)を用いて検出した。
抗体は、ウサギポリクローナル抗体である、抗分裂型カスパーゼ抗体、抗Akt抗体(Cell Signaling Technology)、抗リン酸化Akt(Ser473)抗体、抗ヒストンH4抗体(Abcam,英国)、抗アセチル化ヒストンH4抗体(ミリポア、ビレリカ、マサチューセッツ州)、抗サバイビン抗体(R&Dシステムズ)、抗カスパーゼ−3抗体(Cell Signaling Technology)、抗Bcl−2抗体(Abcam,ケンブリッジ,英国)、抗BAX抗体(サンタクルーズバイオテクノロジー,サンタクルーズ,カリフォルニア州,米国)、抗Bcl−xL抗体(サンタクルーズ)、ウサギモノクローナル抗体である抗Bim抗体(Epitomics,サンディエゴ,カリフォルニア州,米国)、マウスモノクローナル抗体である抗カスパーゼ9抗体(Cell Signaling Technology又はMBL,日本)、抗カスパーゼ−8抗体(MBL)、及び抗β−アクチン抗体(シグマ,セントルイス,ミズーリ州,米国)を用いた。
細胞を溶解液(50mM トリス−HCl,1%SDS,2μg/mL ロイペプチン,2μg/mL アプロチニン、0.1% 2−メルカプトエタノール,及び1mM フェニルメチルスルフォニルフルオライド)にて溶解した。タンパク抽出液をポリアクリルアミドゲルにロードし、電気泳動処理し、ニトロセルロース膜に転写した。ブロットは、ブロッキング液(5%スキムミルク/TBST)にて室温1時間ブロッキング処理し、適切な一次抗体で室温1時間インキュベートする。シグナルは、ECLTMウェスタンブロット アナライシス システム(GEヘルスケア,ピスカタウェイ,ニュージャージー州,米国)又はChemi−Lumi One 化学発光検出キット(ナカライテスク、日本)を用いて検出した。
抗体は、ウサギポリクローナル抗体である、抗分裂型カスパーゼ抗体、抗Akt抗体(Cell Signaling Technology)、抗リン酸化Akt(Ser473)抗体、抗ヒストンH4抗体(Abcam,英国)、抗アセチル化ヒストンH4抗体(ミリポア、ビレリカ、マサチューセッツ州)、抗サバイビン抗体(R&Dシステムズ)、抗カスパーゼ−3抗体(Cell Signaling Technology)、抗Bcl−2抗体(Abcam,ケンブリッジ,英国)、抗BAX抗体(サンタクルーズバイオテクノロジー,サンタクルーズ,カリフォルニア州,米国)、抗Bcl−xL抗体(サンタクルーズ)、ウサギモノクローナル抗体である抗Bim抗体(Epitomics,サンディエゴ,カリフォルニア州,米国)、マウスモノクローナル抗体である抗カスパーゼ9抗体(Cell Signaling Technology又はMBL,日本)、抗カスパーゼ−8抗体(MBL)、及び抗β−アクチン抗体(シグマ,セントルイス,ミズーリ州,米国)を用いた。
〔9.細胞内反応性酸素生成物の計測〕
細胞にOBP−801を添加又は非添加、及び/又はLY294002を添加して48時間の前処理を行ったのち、10μMの5−(AND−6)−クロロメチル−2’,7’−ジクロロジヒドロフルオレセイン ジアセテート,アセチル エステル(CM−H2DCFDA)(インビトロジェン,カールスバッド,カリフォルニア州,米国)で処理した。10μMのCM−H2DCFDAで30分のインキュベーションを行った後、細胞をトリプシン処理にて集め、PBSで洗浄し、FACSCaliburTMとCellQuestTMソフトウェア(ベクトン−ディッキンソン)を用いたフローサイトメトリーにより解析した。
細胞にOBP−801を添加又は非添加、及び/又はLY294002を添加して48時間の前処理を行ったのち、10μMの5−(AND−6)−クロロメチル−2’,7’−ジクロロジヒドロフルオレセイン ジアセテート,アセチル エステル(CM−H2DCFDA)(インビトロジェン,カールスバッド,カリフォルニア州,米国)で処理した。10μMのCM−H2DCFDAで30分のインキュベーションを行った後、細胞をトリプシン処理にて集め、PBSで洗浄し、FACSCaliburTMとCellQuestTMソフトウェア(ベクトン−ディッキンソン)を用いたフローサイトメトリーにより解析した。
〔10.低分子干渉(si)RNAトランスフェクション〕
Bimのノックダウンは、LipofectamineTMRNAiMAX(インビトロジェン)を用いた低分子干渉RNA(siRNA)の遺伝子導入により行った。
Bimのノックダウンは、LipofectamineTMRNAiMAX(インビトロジェン)を用いた低分子干渉RNA(siRNA)の遺伝子導入により行った。
〔11.プラスミドDNAトランスフェクション〕
pCMV6−XL5、pCMV6−XL5/survivin及びpCMV6−XL5/XIAPプラスミドは、OriGene Technologies(ロックヴィル,メリーランド州,米国)より購入した。786−O細胞は、1x105細胞/ウェルを6ウェルプレートに、抗生物質を使用せずに播種した。24時間後、プラスミドDNA4μgを、HilyMaxトランスフェクション試薬(同仁化学研究所)を用い、使用説明書に記載の手法にて細胞内にトランスフェクションした。トランスフェクションの4時間後に、培地を新鮮なものに交換し、さらにOBP−801及びLY294002を添加もしくは非添加の条件にて48時間培養したのち、細胞を回収した。
pCMV6−XL5、pCMV6−XL5/survivin及びpCMV6−XL5/XIAPプラスミドは、OriGene Technologies(ロックヴィル,メリーランド州,米国)より購入した。786−O細胞は、1x105細胞/ウェルを6ウェルプレートに、抗生物質を使用せずに播種した。24時間後、プラスミドDNA4μgを、HilyMaxトランスフェクション試薬(同仁化学研究所)を用い、使用説明書に記載の手法にて細胞内にトランスフェクションした。トランスフェクションの4時間後に、培地を新鮮なものに交換し、さらにOBP−801及びLY294002を添加もしくは非添加の条件にて48時間培養したのち、細胞を回収した。
<結果>
〔試験例1:OBP−801又はPI3K阻害剤であるLY294002による、腫瘍細胞の増殖阻害〕
〔試験例1:OBP−801又はPI3K阻害剤であるLY294002による、腫瘍細胞の増殖阻害〕
OBP−801又はPI3K阻害剤であるLY294002が腫瘍細胞の増殖に与える影響を、ヒト−タイプ2子宮体癌細胞株であるHEC−1−A細胞を用いて検討した。
その結果、OBP−801は、3.1nM以上の濃度において細胞増殖を阻害し、1.6nM以上の濃度でアセチル化ヒストンH4が増加した(図1及び図3)。また、LY294002は、6.3μM以上の濃度で細胞増殖を阻害し、同時にリン酸化Aktは減少した(図2及び図4)
その結果、OBP−801は、3.1nM以上の濃度において細胞増殖を阻害し、1.6nM以上の濃度でアセチル化ヒストンH4が増加した(図1及び図3)。また、LY294002は、6.3μM以上の濃度で細胞増殖を阻害し、同時にリン酸化Aktは減少した(図2及び図4)
〔実施例2:PI3K阻害剤であるLY294002をOBP−801と併用処理することによる、腫瘍細胞のコロニー形成阻害効果の相乗的増強〕
OBP−801及びPI3K阻害剤であるLY294002との併用処理が腫瘍組織中の腫瘍細胞に与える増殖阻害効果を、HEC−1−A細胞を用いたコロニー形成アッセイにより検討した。
その結果、LY294002を12.5μMの濃度で単剤処理してもコロニー形成数の減少は見られなかったが、OBP−801は4nMの濃度で単剤処理するとコロニー形成数が60%にまで減少した。
その結果、LY294002を12.5μMの濃度で単剤処理してもコロニー形成数の減少は見られなかったが、OBP−801は4nMの濃度で単剤処理するとコロニー形成数が60%にまで減少した。
そして、上記条件において、PI3K阻害剤であるLY294002は、上記のように単剤ではコロニー形成数の減少を引き起こさなかったが、大変興味深いことに、LY294002をOBP−801と併用することで、OBP−801によるコロニー形成阻害を増強する効果を示すものであることを新たに見出した(図5及び図6)。上記条件において、アセチル化ヒストンH4の増加、並びに、リン酸化Aktの減少が確認された(図7)。
〔実施例3:OBP−801とPI3K阻害剤であるLY294002との併用処理による、腫瘍細胞の相乗的アポトーシス誘導効果〕
OBP−801及びPI3K阻害剤であるLY294002が、腫瘍細胞の細胞周期進行に如何なる影響を与えるものであるのか、HEC−1−A細胞を用い、フローサイトメトリー分析により検討した。OBP−801は4nM、LY294002は12.5μMの濃度で処理した。その結果、OBP−801単剤ではG2/M期停止が、LY294002単剤ではG1期停止が、24時間から72時間の処理によって引き起こされていた(図8、図10及び図12)。
一方、興味深いことに、OBP−801とPI3K阻害剤であるLY294002と48時間から72時間、併用処理すると、HEC−1−A細胞に顕著なアポトーシス誘導が生じることを見出した(図11及び図13)。更に、上記併用処理における併用係数は、相乗的なアポトーシス誘導率であることを示す1.0未満であることが判明した(表1)。
これらの結果から、OBP−801とPI3K阻害剤であるLY294002とを癌細胞に対して併用処理することで、癌細胞の増殖が相乗的に抑制され、更に、相乗的なアポトーシス誘導効果を得られることが、明らかとなった。
〔実施例4:OBP−801とPI3K阻害剤であるLY294002との併用処理による、腫瘍細胞の相乗的アポトーシス誘導効果〕
OBP−801又はPI3K阻害剤であるLY294002が腫瘍細胞の増殖に与える影響を、さらに、子宮体癌細胞株のIshikawa細胞を用い、検討した。その結果、OBP−801及びLY294002は、Ishikawa細胞の増殖を濃度依存的に抑制していた(図14及び図15)。
一方、興味深いことに、Ishikawa細胞を用いた場合においても、OBP−801(6.3nM)とPI3K阻害剤であるLY294002(12.5μM)とを48時間併用することにより、OBP−801単剤又はLY294002単剤で用いるよりも相乗的にアポトーシスを誘導することを見出した(図19)。
これらの結果から、OBP−801とPI3K阻害剤であるLY294002とを併用することで、相乗的な癌細胞の増殖抑制効果及びアポトーシス誘導効果を得られることが明らかとなった。
〔実施例5:OBP−801とPI3K阻害剤であるLY294002との併用処理による、腫瘍細胞における相乗的細胞増殖阻害効果〕
OBP−801又はPI3K阻害剤であるLY294002が腫瘍細胞の増殖に与える影響を、さらに、腎細胞癌細胞株786−O細胞並びに腎細胞癌細胞株ACHN細胞を用い、検討した。その結果、OBP−801及びLY294002は、786−O細胞又はACHN細胞の増殖を濃度依存的に抑制していた(図20〜図23)。
一方、興味深いことに、腎細胞癌細胞においても、OBP−801とPI3K阻害剤であるLY294002は、低い濃度で併用すると、OBP−801単剤又はLY294002単剤で用いるよりも相乗的に、786−O細胞又はACHN細胞株の細胞増殖を抑制したことを見出した(図24及び図25)。そして、OBP−801とLY294002の併用時における併用係数は<1.0となり、腫瘍細胞の増殖を相乗的に抑制する効果を有していることが示された(表2)。
更に、OBP−801とLY294002の併用による相乗的抑制効果の機構を明らかにするため、786−O細胞にてsub−G1期の細胞数を計測し、アポトーシスに関する併用効果を検討した。その結果、上記腫瘍細胞においては、OBP−801単剤又はLY294002単剤の処理では、僅かにアポトーシスが誘導されるのみであったが、興味深いことに、OBP−801とLY294002とを併用処理すると、786−O細胞においても相乗的なアポトーシスの誘導効果が生じたことが確認された(図26)。
これらの結果から、OBP−801とPI3K阻害剤であるLY294002とを併用することで、腫瘍細胞の増殖が相乗的に抑制され、腫瘍細胞にアポトーシスが誘導されることが明らかとなった。
〔実施例6:OBP−801とPI3K阻害剤であるLY294002の併用投与による、マウスにおける腫瘍増殖抑制効果並びに腫瘍体積の縮小効果〕
分子標的薬であるOBP−801とPI3K阻害剤であるLY294002とをin vivoにおいて併用投与することで、宿主動物体内の腫瘍細胞及び腫瘍組織の増殖を妨げることが可能となるか否か検討した。腫瘍細胞としてヒト−タイプ2子宮体癌細胞株HEC−1−A細胞を用い、それをヌードマウスの皮下に移植して腫瘍を担持させ、異種移植モデルを得た。そして、それらをコントロール群、OBP−801単剤投与群、LY294002単剤投与群、及び、OBP−801とPI3K阻害剤であるLY294002との併用群に分け、各試薬を投与した。
その結果、腫瘍体積は、OBP−801とPI3K阻害剤であるLY294002との併用投与処理群において、顕著に抑制された(図27)。また、OBP−801とPI3K阻害剤であるLY294002と併用投与することで、腫瘍成長の阻害効果が得られるのみならず、驚くべきことに、腫瘍増殖を減少に転じさせることもできた(図28)。
これらの結果から、腫瘍の治療・予防においては、OBP−801とPI3K阻害剤とを併用投与することが、腫瘍増殖を減少に転じさせることができる点において、大変有効であることが明らかとなった。
〔実施例7:OBP−801とPI3K阻害剤であるLY294002との併用による、カスパーゼ依存性アポトーシスの誘導及びBimの発現増加〕
上記各実施例にて明らかとなったOBP−801とPI3K阻害剤であるLY294002との併用による腫瘍細胞に生じるアポトーシスが、カスパーゼ依存性であるか検討するため、HEC−1−A細胞を用い、カスパーゼ阻害剤を利用して解析した。図29に示すように、OBP−801とPI3K阻害剤の併用により誘導されたアポトーシスは、パンカスパーゼ阻害剤であるzVAD−fmkによって、ほぼ完全に抑制された。更に、上記併用により、明らかにカスパーゼの切断が促進され、アポトーシス促進性活性をもつBimの発現が増加した(図30)。
これらの結果から、腫瘍に対するOBP−801とPI3K阻害剤であるLY294002との併用においては、Bimの発現増強を含む内因性経路を介してカスパーゼ依存アポトーシスが誘発されていることが示唆される。
〔実施例8:OBP−801とPI3K阻害剤であるLY294002の併用による、細胞内活性酸素種の蓄積増加〕
上記各実施例にて明らかとなったOBP−801とPI3K阻害剤であるLY294002の併用処理による腫瘍細胞のアポトーシス誘導に、細胞内活性酸素種が関係するのか確認するため、HEC−1−A細胞を用い、OBP−801及び/又はLY294002で処理した細胞における細胞内活性酸素種の蓄積効果を、活性酸素種インジケーターであるCM−H2DCFDAを利用して解析した。その結果、併用処理によって、顕著に細胞内活性酸素種の蓄積が増加し、その蓄積はN−アセチル−L−システイン(NAC)により阻止された(図31)。更に、併用処理によるアポトーシス誘導も、NACによってほぼ完全に抑制された(図32)。分子レベルにおいては、併用処理によって、NACはカスパーゼの活性化とBimの誘導を阻害していた(図33)。
これらの結果から、OBP−801とPI3K阻害剤であるLY294002の併用処理によるアポトーシスの誘導は、細胞内活性酸素種の蓄積によるBimの発現上昇によって媒介されていることが示唆される。
〔実施例9:OBP−801とPI3K阻害剤であるLY294002との併用による、アポトーシス誘導へのBim発現上昇の寄与〕
上記各実施例にて明らかとなった腫瘍細胞のアポトーシス誘導へのBim発現上昇の寄与の程度を確認するため、HEC−1−A細胞を用い、siRNAによりBimをノックダウンした。Bimのノックダウンによって、併用処理によるカスパーゼ類の活性化が少なくとも部分的に抑制され(図34)、併用処理によるアポトーシスの誘導は、コントロールに比べ、明らかに減少した(図35)。
これらの結果は、Bimの発現上昇が、OBP−801とPI3K阻害剤であるLY294002の併用処理によるアポトーシスの増強に、少なくとも部分的に寄与することを示唆している。
〔実施例10:OBP−801とPI3K阻害剤であるLY294002との併用による、カスパーゼ依存性アポトーシスの誘導〕
上記各実施例にて明らかとなったOBP−801とPI3K阻害剤であるLY294002との併用により誘導される腫瘍細胞のアポトーシスがカスパーゼ類に依存したものであるのか検討するため、786−O細胞を用い、パンカスパーゼ阻害剤であるzVAD−fmkを利用し解析した。すると、zVAD−fmk処理により、OBP−801とLY294002との併用により誘導されたアポトーシスが効果的に抑制された(図36)。更に、カスパーゼ−3、カスパーゼ−8及びカスパーゼ−9をウェスタンブロッティングにより確認した。OBP−801単剤又はLY294002単剤の処理では上記各カスパーゼの切断は誘導されなかったが、OBP−801とLY294002との併用処理では、上記各カスパーゼの切断が誘導された(図37)。
これらの結果から、OBP−801とPI3K阻害剤であるLY294002との併用処理は、786−O細胞において、カスパーゼに依存したアポトーシスを誘導するものであることが示唆される。
〔実施例11:OBP−801とLY294002の併用処理により誘導される腫瘍細胞のアポトーシスへの細胞内活性酸素種の関与〕
上記各実施例にて明らかとなったOBP−801とPI3K阻害剤であるLY294002との併用により誘導される腫瘍細胞のアポトーシスに細胞内活性酸素種が関与するか、786−O細胞を用いて検討した。その結果、OBP−801とLY294002の併用処理によって、786−O細胞において細胞内活性酸素種を誘導することができた。一方、フリーラジカル消去剤のNACを処理すると、上記併用処理による細胞内活性酸素種の誘導が抑止された(図38)。更に、NACは、OBP−801とLY294002の併用処理による786−O細胞におけるアポトーシスの誘導をも抑止した(図39)。
これらの結果から、OBP−801とLY294002の併用処理によるアポトーシスの誘導は、細胞内活性酸素種の産生に依存していることが示唆される。
〔実施例12:OBP−801とPI3K阻害剤であるLY294002の併用処理による腫瘍細胞の細胞内活性酸素種の産生を介したサバイビン及びXIAPタンパク質の発現抑制〕
上記各実施例にて明らかとなったOBP−801とPI3K阻害剤であるLY294002との併用処理による腫瘍細胞のアポトーシス誘導効果の分子的な機構をさらに追及するため、786−O細胞を用い、ウェスタンブロット解析を行った。図40に示されるように、サバイビン及びXIAPといった抗アポトーシス性の分子の発現は、OBP−801とPI3K阻害剤であるLY294002との併用により、OBP−801単剤やLY294002単剤に比して、顕著に減少することが確認された。Bcl−2、BAX及びBcl−xLタンパク質の量は、OBP−801とLY294002との併用処理では影響を受けなかった(図41)。次に、細胞内活性酸素種の産生がサバイビン及びXIAPの発現抑制を引き起こすものであるのか検討した。図42に示すように、サバイビン及びXIAPの発現低下は、NAC処理により回復した。
これらの結果から、OBP−801とPI3K阻害剤であるLY294002との併用により誘導される腫瘍細胞におけるサバイビン及びXIAPの発現抑制は、細胞内活性酸素種に依存するものであることが示唆される。
〔実施例13:サバイビン及びXIAPの発現抑制の、OBP−801とPI3K阻害剤であるLY294002との併用によって誘導されるアポトーシスへの関与〕
サバイビン及びXIAPを過剰発現させることで、上記各実施例にて明らかとなったOBP−801とPI3K阻害剤であるLY294002との併用治療に抵抗を示すようになるか、腫瘍細胞である786−O細胞を用いて検討した。サバイビン及びXIAPの過剰発現による効果は、ウェスタンブロッティングにて確認した(図43)。そして、図44に示すように、サバイビン又はXIAPは、OBP−801とLY294002との併用によるアポトーシスの誘導を部分的にしか抑制しなかったが、サバイビンとXIAPを共発現させた場合には、OBP−801とLY294002との併用によるアポトーシスの誘導を十分に抑制することが確認された。
これらの結果から、OBP−801とPI3K阻害剤であるLY294002との併用によって腫瘍細胞のアポトーシスが引き起こされ、それは、少なくとも部分的には、サバイビンとXIAPの発現抑制を介したものであることが示唆される。
〔実施例14:LY294002との併用により、OBP−801は、SAHAと比べ、より強いアポトーシスを誘導した〕
SAHAは、臨床的に最も用いられているHDAC阻害剤である。PI3K阻害剤であるLY294002との併用における、OBP−801とSAHAとのアポトーシス誘導効果を比較するため、フローサイトメトリーによりsub−G1期解析を行った。図45及び図46に示すように、HEC−1−A細胞及び786−O細胞へのLY294002単剤処理又はOBP−801単剤処理では、ほぼ同等程度にアポトーシスが誘導されたが、上記各実施例にても確認したOBP−801とLY294002との併用処理では、SAHAとLY294002との併用処理に比べ、より効果的にアポトーシスが誘導された。
これらの結果は、OBP−801が、HEC−1−A細胞や786−O細胞などの腫瘍細胞へのLY294002との併用において、SAHAよりも強い作用を有し、より腫瘍治療に適することを示している。
〔実施例15:OBP−801と、PI3K阻害剤であるBKM120、GDC−0941、BEZ235、BYL719又はCH5132799との併用処理による、腫瘍細胞の相乗的アポトーシス誘導効果の確認〕
OBP−801、PI3K阻害剤、及び、OBP−801とPI3K阻害剤との併用が、腫瘍細胞の増殖に与える影響を確認した。腫瘍細胞として、腎細胞癌細胞株の786−O細胞を用いた。PI3K阻害剤としては、構造等が各々異なる、BKM120、GDC−0941、BEZ235、BYL719又はCH5132799を用いた。試験は上記実施例と同様の手法により行い、試薬添加72時間後にSub−G1期細胞の割合の解析することで、各試薬による腫瘍細胞へのアポトーシス誘導効果を確認した。
その結果、上記検討したすべてのPI3K阻害剤を用いた場合において、OBP−801とPI3K阻害剤とを単剤処理では治療・予防効果が見られない濃度にて併用することにより、OBP−801との併用によりマウスに担持させた腫瘍の増殖を減少に転じさせることが確認できたアポトーシス誘導と同様、腎細胞癌細胞に対して相乗的にアポトーシスを誘導する効果を発揮させることができるものであることが確認された(図47〜図51)。
上記試験を更に2回繰り返し、相乗的なアポトーシス誘導効果が、いずれも再現性をもって得られることを確認した。
上記試験を更に2回繰り返し、相乗的なアポトーシス誘導効果が、いずれも再現性をもって得られることを確認した。
〔実施例16:OBP−801と、PI3K阻害剤であるBKM120又はGDC−0941との併用処理による、腫瘍細胞の相乗的アポトーシス誘導効果の確認〕
OBP−801、PI3K阻害剤、及び、OBP−801とPI3K阻害剤との併用が、腫瘍細胞の増殖に与える影響を確認した。腫瘍細胞として、ヒト−タイプ2子宮体癌細胞株のHEC−1−A細胞を用いた。PI3K阻害剤としては、構造等が各々異なる、BKM120又はGDC−0941を用いた。試験は上記実施例と同様の手法により行い、試薬添加72時間後にSub−G1期細胞の割合の解析することで、各試薬による腫瘍細胞へのアポトーシス誘導効果を確認した。
その結果、OBP−801とPI3K阻害剤とを単剤処理では治療・予防効果が見られない濃度にて併用することにより、OBP−801との併用によりマウスに担持させた腫瘍の増殖を減少に転じさせることが確認できたアポトーシス誘導と同様、子宮体癌細胞に対して相乗的にアポトーシスを誘導する効果を発揮させることができるものであることが確認された(図52及び図53)。
上記試験を更に2回繰り返し、OBP−801とPI3K阻害剤との併用による相乗的なアポトーシス誘導効果が、いずれも再現性をもって得られることを確認した。
上記試験を更に2回繰り返し、OBP−801とPI3K阻害剤との併用による相乗的なアポトーシス誘導効果が、いずれも再現性をもって得られることを確認した。
〔実施例17:OBP−801と、PI3K阻害剤であるLY294002、BKM120又はGDC−0941との併用処理による、腫瘍細胞の相乗的アポトーシス誘導効果の確認〕
OBP−801、PI3K阻害剤、及び、OBP−801とPI3K阻害剤との併用が、腫瘍細胞の増殖に与える影響を確認した。腫瘍細胞として、ヒトリンパ腫細胞株のSU−DHL−6細胞を用いた。PI3K阻害剤としては、構造等が各々異なる、LY294002、BKM120又はGDC−0941を用いた。試験は上記実施例と同様の手法により行い、試薬添加72時間後にSub−G1期細胞の割合の解析することで、各試薬による腫瘍細胞へのアポトーシス誘導効果を確認した。
その結果、OBP−801とPI3K阻害剤とを単剤処理では治療・予防効果が見られない濃度にて併用することにより、OBP−801との併用によりマウスに担持させた腫瘍の増殖を減少に転じさせることが確認できたアポトーシス誘導と同様、ヒトリンパ腫細胞に対しても、相乗的にアポトーシスを誘導する効果を発揮させることができるものであることが確認された(図54〜図56)。
上記試験を更に2回繰り返し、OBP−801とPI3K阻害剤との併用による相乗的なアポトーシス誘導効果が、いずれも再現性をもって得られることを確認した。
上記試験を更に2回繰り返し、OBP−801とPI3K阻害剤との併用による相乗的なアポトーシス誘導効果が、いずれも再現性をもって得られることを確認した。
〔実施例18:OBP−801と、PI3K阻害剤であるLY294002又はGDC−0941との併用処理による、腫瘍細胞の相乗的アポトーシス誘導効果の確認〕
OBP−801、PI3K阻害剤、及び、OBP−801とPI3K阻害剤との併用が、腫瘍細胞の増殖に与える影響を確認した。腫瘍細胞として、ヒト乳癌細胞株のMDA−MB−231細胞を用いた。PI3K阻害剤としては、構造等が各々異なる、LY294002又はGDC−0941を用いた。試験は上記実施例と同様の手法により行い、試薬添加72時間後にSub−G1期細胞の割合の解析することで、各試薬による腫瘍細胞へのアポトーシス誘導効果を確認した。
その結果、OBP−801とPI3K阻害剤とを単剤処理では治療・予防効果が見られない濃度にて併用することにより、OBP−801との併用によりマウスに担持させた腫瘍の増殖を減少に転じさせることが確認できたアポトーシス誘導と同様、ヒト乳癌細胞株に対しても相乗的にアポトーシス誘導効果を発揮させることができるものであることが確認された(図57及び図58)。
上記試験を更に2回繰り返し、OBP−801とPI3K阻害剤との併用による相乗的なアポトーシス誘導効果が、再現性をもって得られることを確認した。
上記試験を更に2回繰り返し、OBP−801とPI3K阻害剤との併用による相乗的なアポトーシス誘導効果が、再現性をもって得られることを確認した。
OBP−801とPI3K阻害剤とを医薬の有効成分とし、それらを併用する本願発明により、相乗的な腫瘍細胞及び腫瘍組織に対するアポトーシス誘導並びに腫瘍増殖阻害効果が得られ、有効成分に起因した副作用を回避した、腫瘍治療及び予防が可能になった。更に、OBP−801と、PI3K阻害剤という異なる分子標的薬を組み合わせたことで、単剤の処方では得ることができない、相乗的な、カスパーゼ経路の活性化、Bimの発現増強、細胞内活性酸素種の蓄積増加、サバイビン及びXIAPタンパク質の発現抑制という複数の異なる顕著な薬理効果を同時に得ることが可能となり、PI3K/Akt経路の活性化やp53が失活した癌や、化学療法、放射線療法及びホルモン療法などの従来療法の有効性が低い腫瘍を含む幅広い腫瘍に適用できる有効な治療薬及び予防薬として、臨床的に有効な新たな腫瘍の治療・予防戦略を提供することが可能になった。
Claims (16)
- OBP−801と、PI3K阻害剤とを有効成分として含有することを特徴とする、腫瘍治療用及び予防用医薬組成物。
- OBP−801を有効成分として含有することを特徴とする、PI3K阻害剤と併用するための腫瘍治療用及び予防用医薬組成物。
- PI3K阻害剤を有効成分として含有することを特徴とする、OBP−801と併用するための腫瘍治療用及び予防用医薬組成物。
- 前記PI3K阻害剤がLY294002、BKM120、GDC−0941、BEZ235、BYL719又はCH5132799であることを特徴とする、請求項1〜請求項3のいずれか1項に記載の腫瘍治療用及び予防用医薬組成物。
- 前記腫瘍が、肺癌、気管支癌、咽頭癌、甲状腺癌、黒色腫、乳癌、骨腫瘍、骨軟部腫瘍、骨肉腫、胃癌、肝臓癌、食道癌、膵臓癌、胆道癌、腎細胞癌、腎臓癌、副腎癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、前立腺癌、膀胱癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、皮膚癌、中皮腫、リンパ腫、神経系腫瘍、又は、神経組織腫瘍腫であることを特徴とする、請求項1〜請求項4のいずれか1項に記載の腫瘍治療用及び予防用医薬組成物。
- OBP−801とPI3K阻害剤とを、有効成分として含有させる工程を有することを特徴とする、腫瘍治療用及び予防用医薬組成物の製造方法。
- OBP−801を有効成分として含有させる工程を有することを特徴とする、PI3K阻害剤と併用するための腫瘍治療用及び予防用医薬組成物の製造方法。
- PI3K阻害剤を有効成分として含有させる工程を有することを特徴とする、OBP−801と併用するための腫瘍治療用及び予防用医薬組成物の製造方法。
- 前記PI3K阻害剤がLY294002、BKM120、GDC−0941、BEZ235、BYL719又はCH5132799であることを特徴とする、請求項6〜請求項8のいずれか1項に記載の腫瘍治療用及び予防用医薬組成物の製造方法。
- 前記腫瘍が、肺癌、気管支癌、咽頭癌、甲状腺癌、黒色腫、乳癌、骨腫瘍、骨軟部腫瘍、骨肉腫、胃癌、肝臓癌、食道癌、膵臓癌、胆道癌、腎細胞癌、腎臓癌、副腎癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、前立腺癌、膀胱癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、皮膚癌、中皮腫、リンパ腫、神経系腫瘍、又は、神経組織腫瘍であることを特徴とする、請求項6〜請求項9のいずれか1項に記載の腫瘍治療用及び予防用医薬組成物の製造方法。
- OBP−801を有効成分として含有する医薬組成物、及び、PI3K阻害剤を有効成分として含有する医薬組成物からなる、腫瘍治療用医薬、腫瘍予防用医薬、及び、該腫瘍治療用医薬及び該腫瘍予防用医薬のキット。
- 前記PI3K阻害剤がLY294002、BKM120、GDC−0941、BEZ235、BYL719又はCH5132799であることを特徴とする、請求項11に記載の腫瘍治療用医薬、腫瘍予防用医薬、及び、該腫瘍治療用医薬及び該腫瘍予防用医薬のキット。
- 前記腫瘍が、肺癌、気管支癌、咽頭癌、甲状腺癌、黒色腫、乳癌、骨腫瘍、骨軟部腫瘍、骨肉腫、胃癌、肝臓癌、食道癌、膵臓癌、胆道癌、腎細胞癌、腎臓癌、副腎癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、前立腺癌、膀胱癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、皮膚癌、中皮腫、リンパ腫、神経系腫瘍、又は、神経組織腫瘍であることを特徴とする、請求項11及び請求項12のいずれか1項に記載の腫瘍治療用医薬、腫瘍予防用医薬、及び、該腫瘍治療用医薬及び該腫瘍予防用医薬のキット。
- OBP−801と、PI3K阻害剤とを有効成分として投与することを特徴とする、腫瘍治療及び予防方法。
- 前記PI3K阻害剤がLY294002、BKM120、GDC−0941、BEZ235、BYL719又はCH5132799であることを特徴とする、請求項14に記載の腫瘍治療及び予防方法。
- 前記腫瘍が、肺癌、気管支癌、咽頭癌、甲状腺癌、黒色腫、乳癌、骨腫瘍、骨軟部腫瘍、骨肉腫、胃癌、肝臓癌、食道癌、膵臓癌、胆道癌、腎細胞癌、腎臓癌、副腎癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、前立腺癌、膀胱癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、皮膚癌、中皮腫、リンパ腫、神経系腫瘍、又は、神経組織腫瘍であることを特徴とする、請求項14及び請求項15のいずれか1項に記載の腫瘍治療及び予防方法。
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