ES2959952T3 - Compuestos para el tratamiento del CMTN - Google Patents
Compuestos para el tratamiento del CMTN Download PDFInfo
- Publication number
- ES2959952T3 ES2959952T3 ES18734122T ES18734122T ES2959952T3 ES 2959952 T3 ES2959952 T3 ES 2959952T3 ES 18734122 T ES18734122 T ES 18734122T ES 18734122 T ES18734122 T ES 18734122T ES 2959952 T3 ES2959952 T3 ES 2959952T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- tinostamustine
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- treatment
- tnbc
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 80
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 15
- GISXTRIGVCKQBX-UHFFFAOYSA-N 7-[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]-n-hydroxyheptanamide Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCCCCC(=O)NO)=NC2=C1 GISXTRIGVCKQBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 120
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 94
- 229940070131 tinostamustine Drugs 0.000 claims abstract description 89
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 86
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 82
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 86
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 50
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 46
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 22
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 claims description 21
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 claims description 17
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 claims description 17
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 17
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 230000028617 response to DNA damage stimulus Effects 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 3
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 29
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 14
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 12
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 10
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 9
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 9
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 9
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- -1 for example Chemical class 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 6
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 6
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 5
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 5
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 4
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 4
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 4
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 3
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000582 ATP assay Toxicity 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 101150054472 HER2 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 2
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 2
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 108700020302 erbB-2 Genes Proteins 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006189 Breast cancer in situ Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001342 Fallopian tube cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000009139 Gilbert Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022412 Gilbert syndrome Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 102100039996 Histone deacetylase 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001035024 Homo sapiens Histone deacetylase 1 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000026149 Primary peritoneal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000011226 adjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 201000005389 breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000002236 cellular spheroid Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 201000009409 embryonal rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000007741 female breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002276 female breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 231100000118 genetic alteration Toxicity 0.000 description 1
- 230000004077 genetic alteration Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000007773 growth pattern Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000000968 medical method and process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 208000037843 metastatic solid tumor Diseases 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 238000011227 neoadjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 208000037922 refractory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000020352 skin basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000010106 skin squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 208000022159 squamous carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000439 tumor marker Substances 0.000 description 1
- 239000000225 tumor suppressor protein Substances 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Se proporciona tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en el tratamiento del cáncer de mama triple negativo (TNBC) a un paciente que lo necesita. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Compuestos para el tratamiento del CMTN
Campo técnico
La presente invención se refiere a composiciones para el tratamiento del cáncer, particularmente el cáncer de mama triple negativo (CMTN).
Antecedentes de la invención
El cáncer es una de las enfermedades más mortales. El cáncer es una afección en la que las células de una parte del cuerpo experimentan un crecimiento descontrolado. Según los últimos datos de la American Cancer Society, se estima que habrá 1,69 millones de nuevos casos de cáncer en los Estados Unidos en 2017.
El cáncer es la segunda causa principal de muerte en los Estados Unidos (solo superada por las cardiopatías) y se cobrará más de 601.000 vidas en 2017. De hecho, se estima que el riesgo promedio de por vida de padecer cáncer es del 40,8 % para los hombres estadounidenses y del 37,5 % para las mujeres estadounidenses. Por lo tanto, el cáncer constituye una importante carga para la salud pública y representa un coste significativo en los Estados Unidos. Estas cifras se reflejan en otros lugares de la mayoría de los países del mundo, aunque los tipos de cáncer y las proporciones relativas de la población que padece los cánceres varían dependiendo de muchos factores diferentes, tal como la genética y la dieta.
Durante décadas la cirugía, la quimioterapia y la radiación fueron los tratamientos establecidos para diversos cánceres. Los pacientes suelen recibir una combinación de estos tratamientos según el tipo y la extensión de su enfermedad. Pero la quimioterapia es la opción más importante para los pacientes con cáncer cuando el tratamiento quirúrgico (es decir, la extirpación del tejido enfermo) es imposible. Si bien la cirugía a veces es eficaz para extirpar tumores ubicados en determinados sitios, por ejemplo, en la mama, colon y piel, no se puede utilizar en el tratamiento de tumores ubicados en otras áreas, tal como la columna vertebral, ni en el tratamiento de cánceres hematológicos diseminados, incluidos los cánceres de la sangre y los tejidos que forman la sangre (tal como la médula ósea). Dichos cánceres incluyen mieloma múltiple, linfoma y leucemia. La radioterapia implica la exposición de tejido vivo a radiación ionizante que causa la muerte o daño a las células expuestas. Los efectos secundarios de la radioterapia pueden ser agudos y temporales, mientras que otros pueden ser irreversibles. La quimioterapia implica la interrupción de la replicación celular o el metabolismo celular. Se utiliza con mayor frecuencia en el tratamiento de cáncer de mama, pulmón y testículo. Una de las principales causas de fracaso de la quimioterapia es la aparición de resistencia a los fármacos por parte de las células cancerosas, un problema grave que puede dar lugar a la reaparición de la enfermedad o incluso la muerte. Por consiguiente, se necesitan tratamientos contra el cáncer más eficaces.
Los tumores sólidos son una masa de tejido anómalo que habitualmente no contiene quistes o áreas líquidas. Los tumores sólidos pueden ser benignos (no cancerosos) o malignos (cancerosos). Los diferentes tipos de tumores sólidos se nombran por el tipo de células que los forman. Ejemplos de tumores sólidos son carcinomas y sarcomas. Los cuatro cánceres más comunes que se producen en todo el mundo son todos los tumores sólidos, es decir, cáncer de pulmón, mama, intestino y próstata. Estos cuatro cánceres con tumores sólidos representan alrededor de 4 de cada 10 de los cánceres diagnosticados en todo el mundo.
De acuerdo con el National Cancer Institute, se estima que hubo 252.170 casos nuevos y 40.610 muertes por cáncer de mama (solo mujeres) en los EE. UU. en 2017.
El cáncer de mama es el cáncer no cutáneo más frecuente en las mujeres en EE. UU., con una estimación de 61.000 casos de enfermedad in situ y 246.660 casos de enfermedad invasiva en 2016. Por consiguiente, menos de una de cada seis mujeres diagnosticadas con cáncer de mama muere a causa de la enfermedad. En comparación, se estima que aproximadamente 71.280 mujeres estadounidenses morirán de cáncer de pulmón en 2017. Los hombres representan el 1 % de los casos de cáncer de mama y de las muertes por cáncer de mama.
El cáncer de mama no es una forma de cáncer, sino que consiste en muchos subtipos diferentes de cáncer. Estos subtipos de cáncer de mama generalmente se diagnostican en función de la presencia (o falta de) tres receptores: receptores de estrógenos, receptores de progesterona y receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). Alrededor del 10-20% de los cánceres de mama dan negativo para los receptores de estrógeno y progesterona y tienen amplificación del gen HER2, y se conocen como cáncer de mama triple negativo (CMTN). El CMTN tiende a ser más agresivo que otros tipos de cáncer de mama y es más probable que haga metástasis o recurra.
Dada la prevalencia de tumores sólidos, incluido el cáncer de mama, por tanto, existe la necesidad de nuevos tratamientos quimioterapéuticos eficaces.
En el documento WO-A-2010/085377, se divulga el compuesto de fórmula I a continuación. Es una molécula de fusión de HDACi alquilante de función dual innovadora que inhibe de forma potente las vías reguladas por HDAC.
Los ensayos biológicos mostraron que el compuesto de fórmula I inhibe de forma potente la enzima HDAC (HDAC1 CI 50 de 9 nM). El compuesto de fórmula I tiene una DCI de tinostamustina y también se conoce en la técnica como EDO-S101. Es una AK-DAC (una molécula de desacetilasa alquilante innovadora) que, en estudios preclínicos, se ha demostrado que mejora simultáneamente el acceso a las cadenas de ADN dentro de las células cancerosas, su rotura y el bloqueo de la reparación de daños.
Sumario de la invención
En un primer aspecto de la presente invención, se proporciona tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en el tratamiento del cáncer de mama triple negativo (CMTN) en un paciente que lo necesita, en donde:
en el CMTN se usa en combinación con un inhibidor de la respuesta al daño en el ADN (RDA).
Se ha descubierto sorprendentemente que la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es particularmente eficaz en el tratamiento del CMTN, con datos de actividad que muestran una fuerte sensibilidad a este compuesto. Por consiguiente, la presente invención satisface la necesidad de un tratamiento del CMTN nuevo y eficaz. En otro aspecto de la presente invención, se proporciona tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso como monoterapia en el tratamiento del cáncer de mama triple negativo (CMTN) en un paciente que lo necesita. Opcionalmente:
el CMTN se selecciona de: subtipo de tipo basal 1 (BL1); y/o
el CMTN es BRCA-1 de tipo silvestre.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer de mama triple negativo (CMTN) en un paciente que lo necesita, en donde:
el CMTN se selecciona de: subtipo de tipo basal 1 (BL1); y/o
el CMTN es BRCA-1 de tipo silvestre.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como monoterapia para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer de mama triple negativo (CMTN) en un paciente que lo necesita. Opcionalmente:
el CMTN se selecciona de: subtipo de tipo basal 1 (BL1); y/o
el CMTN es BRCA-1 de tipo silvestre.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para tratar el cáncer de mama triple negativo (CMTN) en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde:
el CMTN se selecciona de: subtipo de tipo basal 1 (BL1); y/o
el CMTN es BRCA-1 de tipo silvestre.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para tratar el cáncer de mama triple negativo (CMTN) en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como monoterapia. Opcionalmente:
el CMTN se selecciona de: subtipo de tipo basal 1 (BL1); y/o
el CMTN es BRCA-1 de tipo silvestre.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un kit que comprende tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma junto con instrucciones para tratar el cáncer de mama triple negativo (CMTN) en un paciente que lo necesita, en donde:
el CMTN se selecciona de: subtipo de tipo basal 1 (BL1); y/o
el CMTN es BRCA-1 de tipo silvestre.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un kit que comprende tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma junto con instrucciones para tratar el cáncer de mama triple negativo (CMTN) como monoterapia en un paciente que lo necesita. Opcionalmente:
el CMTN se selecciona de: subtipo de tipo basal 1 (BL1); y/o
el CMTN es BRCA-1 de tipo silvestre.
En un aspecto adicional, la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma puede administrarse en combinación con uno o más agentes adicionales. El(los) agente(s) adicional(es) pueden ser inhibidores de la reparación del ADN. El(los) agente(s) adicional(es) pueden ser inhibidores de la respuesta al daño en el ADN (RDA). El agente adicional puede ser un inhibidor de la PARp . El inhibidor de la PARP puede ser olaparib.
Cuando se usan en combinación, la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y dicho(s) agente(s) adicional(es) pueden administrarse de manera concurrente, secuencial o por separado. En una realización, los agentes se administran de manera concurrente. En una realización adicional, los agentes se administran de manera secuencial. En una realización adicional más, los agentes se administran por separado. En un aspecto adicional, se proporciona una combinación que comprende tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y otro(s) agente(s) seleccionado(s) de inhibidores de la reparación del ADN, inhibidores de la RDA, Inhibidores de PARp u olaparib.
Se ha observado que combinaciones de tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y otro(s) agente(s) seleccionado(s) de inhibidores de la reparación del ADN, inhibidores de la RDA, inhibidores de la PARP u olaparib son particularmente efectivos en el tratamiento de cánceres, tales como el CMTN, de tal manera que son muy prometedores en los esfuerzos por abordar los problemas de encontrar tratamientos más eficaces contra el cáncer. La tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y dicho(s) agente(s) adicional(es) puede(n) administrarse de manera concurrente, secuencial o por separado. En una realización, los agentes se administran de manera concurrente. En una realización adicional, los agentes se administran de manera secuencial. En una realización adicional más, los agentes se administran por separado.
En un aspecto adicional, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un transportador farmacéuticamente aceptable y una combinación según la presente invención.
En un aspecto adicional, se proporciona un kit que comprende una combinación según la presente invención y opcionalmente instrucciones para tratar a un paciente.
En un aspecto adicional, se proporciona una combinación según la presente invención para su uso como medicamento.
En un aspecto adicional, se proporciona una combinación según la presente invención para su uso en el tratamiento de cáncer.
Las siguientes características se aplican a todos los aspectos de la invención.
El cáncer puede ser CMTN.
El subtipo de CMTN puede ser BL1.
El subtipo de CMTN puede ser BRCA-1 de tipo silvestre.
El CMTN puede ser recidivante y/o resistente.
El CMTN puede ser resistente a platino.
El CMTN puede ser BRCA-1 de tipo silvestre.
El cáncer puede ser recidivante y/o resistente.
El cáncer puede ser localizado.
El cáncer puede ser metastásico.
El cáncer puede ser avanzado.
El cáncer puede haber progresado después de al menos una línea de terapia convencional.
Se pueden administrar uno o más agentes adicionales en combinación con tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
La combinación puede ser tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y otro agente o agentes. El agente adicional puede ser carboplatino.
El(los) agente(s) adicional(es) pueden ser inhibidores de la reparación del ADN.
El(los) agente(s) adicional(es) pueden ser inhibidores de la RDA.
El(los) agente(s) adicional(es) pueden ser inhibidores de la PARP.
El inhibidor de la PARP puede ser olaparib.
Los agentes adicionales pueden ser carboplatino y un inhibidor de la PARP.
Los inhibidores de la reparación del ADN, inhibidores de la RDA, inhibidores de la PARP, olaparib se puede combinar con carboplatino.
Los agentes adicionales pueden ser carboplatino y olaparib.
Descripción de los dibujos
La Figura 1a muestra un esferoide HCC1143 p13 después de 48 h antes de comenzar el tratamiento.
La Figura 1b muestra la viabilidad celular residual (% control de disolvente) del modelo de esferoide HCC1143 p13 para EDO-S101 solo y en combinación con carboplatino y/u olaparib después de 48 h y 72 h.
Descripción detallada de la invención
En la presente solicitud, se utilizan una serie de términos y expresiones generales, que deben interpretarse de la siguiente manera.
El compuesto de fórmula I tiene una DCI de tinostamustina y también se conoce en la técnica como EDO-S101. El nombre IUPAC es 7-(5-(bis(2-cloroetil)amino)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-N-hidroxiheptanamida.
"Paciente" incluye seres humanos, mamíferos no humanos (p. ej., perros, gatos, conejos, ganado, caballos, ovejas, cabras, cerdos, ciervos y similares) y no mamíferos (p. ej., aves y similares).
"Sales farmacéuticamente aceptables" significa sales de compuestos de la presente invención que son farmacéuticamente aceptables, como se define anteriormente y que poseen la actividad farmacológica deseada. Dichas sales incluyen saleas de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos o con ácidos orgánicos. Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales de adición de bases que pueden formarse cuando los protones ácidos presentes son capaces de reaccionar con bases orgánicas o inorgánicas. En general, dichas sales se preparan, por ejemplo, haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido adecuados en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos. En general, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Los ejemplos de sales de adición de ácidos incluyen sales de adición de ácidos minerales tales como, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, sulfamato, nitrato, fosfato y sales de adición de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acetato, trifluoroacetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, salicilato, tosilato, lactato, naftalenosulfonato, malato, mandelato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. Los ejemplos de sales de adición de álcalis incluyen sales inorgánicas tales como, por ejemplo, sodio, potasio, sales de calcio y amonio, y sales alcalinas orgánicas, tales como, por ejemplo, etilendiamina, etanolamina, N,N-dialquilenetanolamina, trietanolamina y sales de aminoácidos básicas.
En la presente invención, la sal farmacéuticamente aceptable de tinostamustina puede ser preferentemente el clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, sulfamato, nitrato, fosfato, citrato, metanosulfonato, trifluoroacetato, glutamato, glucuronato, glutarato, malato, maleato, oxalato, succinato, fumarato, tartrato, tosilato, mandelato, salicilato, lactato, p-toluenosulfonato, sal naftalenosulfonato o acetato.
Se ha descubierto sorprendentemente que la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma muestra una eficacia sorprendente en tumores sólidos. En particular, se ha descubierto que la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es útil en el tratamiento del CMTN.
El cáncer de mama no es una forma de cáncer, sino muchos subtipos diferentes de cáncer. Estos subtipos de cáncer de mama generalmente se diagnostican en función de la presencia (o falta de) tres receptores: receptores de estrógenos, receptores de progesterona y receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). Alrededor del 10-20% de los cánceres de mama dan negativo para los receptores de estrógeno y progesterona y tienen amplificación del gen HER2, y se conocen como cáncer de mama triple negativo (CMTN).
La ausencia de estos receptores significa que es poco probable que los cánceres respondan a las terapias hormonales, incluyendo tamoxifeno, anastrozol, exemestano, letrozol y fulvestrant). También es poco probable que los cánceres de mama triple negativos respondan a los medicamentos que se dirigen a HER2, como trastuzumab o lapatinib.
Los cánceres de mama triple negativos también tienden a ser más agresivos que otros tipos de cáncer de mama y tienen más probabilidades de metástasis o recurrencia. Las tasas de supervivencia a cinco años también tienden a ser más bajas para los cánceres de mama triple negativos. Por ejemplo, un estudio de 2007 de más de 50.000 mujeres en todos los estadios de cáncer de mama determinó que el 77 % de las mujeres con cáncer de mama triple negativo sobrevivieron al menos 5 años, frente al 93 % de las mujeres con otros tipos de cáncer de mama. Otro estudio de más de 1.600 mujeres publicado en 2007 determinó que las mujeres con cáncer de mama triple negativo tenían un mayor riesgo de muerte dentro de los 5 años posteriores al diagnóstico, pero no después de ese período de tiempo.
El cáncer de mama triple negativo tiende a ser de mayor grado que otros tipos de cáncer de mama, a menudo obtienen un grado 3 en su apariencia y patrones de crecimiento.
El cáncer de mama triple negativo representa una enfermedad heterogénea y el análisis de la expresión génica ha identificado distintos subtipos, cada uno mostrando una biología única: tipo basal (incluidos los subgrupos tipo basal 1 (BL1) y tipo basal 2 (BL2)), subtipos mesenquimatoso (M) y receptor de andrógenos luminal (LAR) (Lehmann et al.Refinement of Triple-Negative Breast Cáncer Molecular Subtypes: Implications for Neoadjuvant Chemotherapy Selection;PLOS 1; 2016 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0157368).
El subtipo BL1 expresa altos niveles de genes implicados en la proliferación celular y la respuesta al daño en el ADN. Las líneas celulares asociadas al subtipo BL1 incluyen HCC1143 (BRCA-1 de tipo silvestre) y HCC1937 (BRCA-1 negativo).
Dada la prevalencia del CMTN y la resistencia a las terapias actuales, existe la necesidad de nuevos tratamientos quimioterapéuticos eficaces.
Se ha demostrado sorprendentemente que la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable es eficaz en el tratamiento del CMTN del subgrupo de tipo basal 1 (BL1). Además, se ha demostrado que la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable es eficaz en el tratamiento del cáncer de mama de tipo silvestre BRCA-1.
También se ha demostrado por primera vez que la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable es eficaz como monoterapia en el tratamiento del CMTN.
La cantidad terapéuticamente eficaz de tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable administrada al paciente es una cantidad que confiere un efecto terapéutico según la presente invención en el sujeto tratado, con una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. El efecto terapéutico puede ser objetivo (es decir, medible mediante alguna prueba o marcador) o subjetivo (es decir, el sujeto proporciona una indicación de o percibe un efecto). Se cree que una cantidad eficaz de tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma según la presente invención es una en donde se incluye tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en un intervalo de dosificación de 0,3 mg/m2 hasta 300 mg/m2 de área de superficie corporal del paciente o de 60 mg/m2 hasta 150 mg/m2 de área de superficie corporal del paciente. En una realización preferida, el intervalo de dosificación es de 80 mg/m2 a 100 mg/m2 de área de superficie corporal del paciente.
El nivel de dosis específico terapéuticamente eficaz para cualquier paciente en particular dependerá de diversos factores, incluyendo la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el género y la dieta del paciente; el momento de la administración, la vía de administración y la tasa de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o simultáneamente con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en la técnica médica.
"Cáncer metastásico". El cáncer tiene la capacidad de diseminarse dentro del organismo. Las células cancerosas pueden diseminarse localmente moviéndose hacia el tejido normal cercano. El cáncer también se puede diseminar regionalmente, a los ganglios linfáticos, tejidos u órganos cercanos. Por tanto, el cáncer puede diseminarse a partes distantes del organismo. Cuando esto sucede, se llama cáncer metastásico (también conocido como cáncer en estadio IV) y el proceso por el cual las células cancerosas se diseminan a otras partes del organismo se llama metástasis. Por consiguiente, en metástasis, las células cancerosas se desprenden de donde se formaron por primera vez (cáncer primario), viajan a través del sistema sanguíneo o linfático y forman nuevos tumores (tumores metastásicos) en otras partes del organismo.
Las células cancerosas metastásicas tienen características como las del cáncer primario y no como las células en el lugar donde se encuentra el cáncer. Esto permite a los médicos determinar si un cáncer es metastásico. Los cánceres metastásicos reciben el mismo nombre que el cáncer primario. Por ejemplo, el cáncer de mama que se ha diseminado al pulmón se denomina cáncer de mama metastásico, no cáncer de pulmón. Se trata como cáncer de mama en estadio IV, no como cáncer de pulmón.
CMTN metastásico se refiere a un cáncer de mama triple negativo que ha hecho metástasis en una nueva localización del cuerpo. El cáncer se trata como un CMTN en estadio IV.
El "cáncer avanzado" es un cáncer que no es curable pero que responde al tratamiento. La terapia dirigida a la enfermedad sigue siendo muy importante porque prolonga la vida. Para el cáncer terminal, la terapia no puede prolongar la supervivencia de manera significativa debido a la naturaleza progresiva de la enfermedad y los cuidados paliativos son la principal opción de tratamiento.
"Monoterapia" de acuerdo con la presente invención significa que la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra sola como agente único, es decir, no se administra en combinación con otro fármaco o fármacos. Ejemplos de dichos fármacos incluyen (pero sin limitación) inhibidores del proteasoma, glucocorticoides y/o inhibidores de tirosina cinasa. Sin embargo, una monoterapia con tinostamustina puede incluir radioterapia.
Los "inhibidores de la reparación del ADN" y los "inhibidores de la respuesta al daño en el ADN (RDA)" se dirigen a las vías de reparación/respuesta de las células y son una vía terapéutica prometedora en la terapia del cáncer. Un ejemplo es la clase de inhibidores de la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP), incluyendo olaparib.
En realizaciones de la presente invención, la tinostamustina se administra en combinación con otro agente o agentes. Estos agentes pueden incluir inhibidores de la reparación del ADN, inhibidores de la RDA, inhibidores de la PARP, olaparib y/o carboplatino. En realizaciones, las combinaciones pueden excluir inhibidores del proteasoma, glucocorticoides y/o inhibidores de tirosina cinasa.
Los ejemplos adecuados de la forma de administración de tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma incluyen, sin limitación, oral, tópica, parenteral, sublingual, rectal, vaginal, ocular e intranasal. La administración parenteral incluye inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intraesternal o técnicas de infusión. Preferentemente, la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra por vía parenteral y más preferentemente por vía intravenosa.
"BRCA-1 tipo silvestre". BRCA-1 es un gen que se encuentra en el cromosoma 17. BRCA-1 es un gen humano que produce proteínas supresoras de tumores. Estas proteínas ayudan a reparar el ADN dañado y, por lo tanto, desempeñan un papel en asegurar la estabilidad del material genético de cada célula. Cuando cualquiera de estos genes está mutado o alterado, de tal manera que su producto proteico no se elabora o no funciona correctamente, es posible que el daño del ADN no se repare adecuadamente. Como resultado, las células tienen más probabilidades de presentar alteraciones genéticas adicionales que pueden dar lugar a cáncer. Las mutaciones hereditarias específicas en BRCA-1 aumentan notablemente el riesgo de cáncer de mama y ovario femeninos, pero también se han asociado a un mayor riesgo de varios tipos adicionales de cáncer. Las personas que han heredado mutaciones en BRCA-1 tienden a padecer cánceres de mama y de ovario a edades más tempranas que las personas que no tienen estas mutaciones.
Una mutación dañina de BRCA-1 puede heredarse de la madre o el padre de una persona. Cada hijo de un padre que porta una mutación en el gen tiene una probabilidad del 50 % (o 1 de cada 2) de heredar la mutación. Los efectos de las mutaciones en BRCA-1 se observan incluso cuando la segunda copia del gen de una persona es normal.
En cambio, una persona que tiene un gen BRCA-1 que no está mutado tiene un gen "de tipo silvestre", es decir, no mutado. BRCA-1 de tipo silvestre significa un paciente que tiene el gen BRCA-1 no mutado.
El riesgo de por vida de una mujer de padecer cáncer de mama aumenta considerablemente si hereda una mutación dañina en BRCA-1. Aproximadamente el 12 % de las mujeres de la población general padecerá cáncer de mama en algún momento de su vida. Por el contrario, un gran estudio reciente estimó que aproximadamente el 72 % de las mujeres que heredan una mutación dañina de BRCA-1 desarrollarán cáncer de mama a la edad de 80 años. Como las mujeres de la población general, aquellas con mutaciones dañinas de BRCA-1 también tienen un alto riesgo de padecer un nuevo cáncer primario en la mama opuesta (contralateral) en los años posteriores a un diagnóstico de cáncer de mama. Se ha estimado que, 20 años después de un primer diagnóstico de cáncer de mama, aproximadamente el 40 % de las mujeres que heredan una mutación BRCA-1 dañina desarrollarán cáncer en la otra mama. Como tal, los pacientes que tienen un gen BRCA-1 mutado tienen un mayor riesgo de contraer cáncer.
Al mismo tiempo, la presencia de mutaciones en el gen BRCA-1 limita las vías de reparación del ADN de los tumores con BRCA-1 mutante, haciendo que estos tumores sean más susceptibles a determinadas terapias, incluidos los agentes que dañan el ADN, como los agentes de platino. Por consiguiente, los pacientes que son BRCA-1 de tipo silvestre pueden tener un peor pronóstico y resultados.
Preferentemente, la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra por vía intravenosa al paciente que lo necesita a un nivel de dosificación para el paciente que lo necesita de 0,3 mg/m2 hasta 300 mg/m2 de área de superficie corporal del paciente.
Preferentemente, la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra por vía intravenosa al paciente que lo necesita a un nivel de dosificación para el paciente que lo necesita de 60 mg/m2 hasta 150 mg/m2 de área de superficie corporal del paciente.
Preferentemente, la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra por vía intravenosa al paciente que lo necesita a un nivel de dosificación para el paciente que lo necesita de 80 mg/m2 hasta 100 mg/m2 de área de superficie corporal del paciente.
Se ha descubierto que, en las realizaciones de la presente invención, la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o el medicamento que comprende la misma puede administrarse preferentemente a un paciente que lo necesite los días 1, 8 y 15 de un ciclo de tratamiento de 28 días o los días 1 y 15 de un ciclo de tratamiento de 28 días.
Preferentemente, la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra los días 1 y 15 de un ciclo de tratamiento de 28 días.
Se ha descubierto que, en las realizaciones de la presente invención, la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un medicamento que comprende la misma puede administrarse preferentemente a un paciente que lo necesite durante un tiempo de infusión de 60 minutos; o un tiempo de infusión de 45 minutos; o un tiempo de infusión de 30 minutos.
Preferentemente, la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra durante un tiempo de infusión de 60 minutos.
En una realización preferida, la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable se administra al paciente que lo necesita a un nivel de dosificación de 80 mg/m2 a 100 mg/m2 de área de superficie corporal del paciente, los días 1 y 15 de un ciclo de tratamiento de 28 días, durante un tiempo de infusión de 60 minutos.
En realizaciones de la presente invención, se proporciona un kit que comprende tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un medicamento que comprende la misma junto con instrucciones.
Las instrucciones pueden aconsejar la administración de tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma según variables tales como el estado de los tumores sólidos que se están tratando; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el género y la dieta del paciente; el momento de la administración, la vía de administración y la tasa de excreción de los compuestos específicos empleados; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o simultáneamente con los compuestos específicos empleados; y factores similares bien conocidos en la técnica médica.
En una realización adicional de la presente invención, el paciente que necesita dicho tratamiento recibe radioterapia con (incluyendo antes, durante o después del) tratamiento del tumor sólido con tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En realizaciones de la presente invención, el paciente se trata con tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y radioterapia. Preferentemente, el paciente recibe tratamiento de radioterapia antes del tratamiento con tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La radioterapia se puede administrar a una dosis de 1 a 5 Gy durante 5-10 días consecutivos y preferentemente 2 Gy durante 5-10 días consecutivos.
En una realización adicional de la presente invención, el paciente que necesita dicho tratamiento recibe radioterapia antes o después del tratamiento de los tumores sólidos con tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Preferentemente, el paciente recibe tratamiento de radioterapia antes del tratamiento con tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La radioterapia se puede administrar a una dosis de 1 a 5 Gy durante 5-10 días consecutivos y preferentemente 2 Gy durante 5-10 días consecutivos.
Cuando están destinadas a administración oral, la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o el medicamento que la comprende puede estar en forma sólida o líquida, donde las formas semisólidas, semilíquidas, en suspensión y en gel se incluyen en las formas consideradas en el presente documento ya sea como sólido o como líquido.
La tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un medicamento que la comprenda se puede preparar para su administración utilizando una metodología bien conocida en la técnica farmacéutica. En "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E. W. Martin se describen ejemplos de formulaciones y transportadores farmacéuticos adecuados.
Como una composición sólida para la administración oral, la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma puede formularse en forma de polvo, gránulo, comprimido formado por compresión, píldora, cápsula, goma de mascar, oblea o formas similares. Dicha composición sólida contiene normalmente uno o más diluyentes o transportadores inertes. Cualquier excipiente inerte que se use comúnmente como transportador o diluyente puede usarse en las composiciones de la presente invención, tales como azúcares, polialcoholes, polímeros solubles, sales y lípidos. Los azúcares y polialcoholes que se pueden emplear incluyen, sin limitación, lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol. Los polímeros solubles ilustrativos que pueden emplearse son polioxietileno, poloxámeros, polivinilpirrolidona y dextrano. Las sales útiles incluyen, sin limitación, cloruro de sodio, cloruro de magnesio y cloruro de calcio. Los lípidos que pueden emplearse incluyen, sin limitación, ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de glicerol, glicolípidos y fosfolípidos.
Asimismo, pueden estar presentes uno o más de los siguientes: aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina, o gelatina; excipientes tales como almidón, lactosa o dextrinas, agentes disgregantes tales como ácido algínico, alginato de sodio, almidón de maíz y similares; lubricantes tales como estearato de magnesio; emolientes tales como dióxido de silicio coloidal; agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina; un agente aromatizante tal como menta, salicilato de metilo o aromatizante de naranja; y un agente colorante.
Cuando las composiciones de tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se encuentran en forma de cápsula (por ejemplo, una cápsula de gelatina), puede contener, además de materiales del tipo anterior, un transportador líquido tal como polietilenglicol, ciclodextrina o un aceite graso.
Las composiciones de tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma pueden estar en forma de líquido, por ejemplo, un elixir, jarabe, solución, emulsión o suspensión. El líquido puede ser útil para la administración oral o para la administración mediante inyección. Cuando están destinadas a administración oral, las composiciones de tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma pueden comprender uno o más de un agente edulcorante, conservantes, tinte/colorante y un potenciador del aroma. En composiciones de tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para administración mediante inyección, también se puede incluir uno o más de un tensioactivo, conservante, agente humectante, agente de dispersión, agente de suspensión, tampón, estabilizante y agente isotónico.
La vía de administración preferida es la administración parenteral que incluye, pero sin limitación, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, intranasal, intracerebral, intraventricular, intratecal, intravaginal o transdérmica. El modo de administración preferido se deja a criterio del médico y dependerá en parte del sitio de la afección médica (tal como el sitio del cáncer). En una realización más preferida, la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o el medicamento que la comprende se administra por vía intravenosa.
Las formas líquidas de tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o del medicamento que la comprenda, pueden ser soluciones, suspensiones u otra forma similar, y también pueden incluir uno o más de los siguientes: diluyentes estériles tales como agua para inyección, solución salina, preferentemente solución salina fisiológica, solución de Ringer, cloruro de sodio isotónico, aceites fijos tal como mono o diglicéridos sintéticos, polietilenglicoles, glicerina u otros disolventes; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metil parabeno; y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. La combinación o composición parenteral se pueden introducir en una ampolla, una jeringuilla desechable o un vial multidosis fabricado con vidrio, plástico u otro material. La solución salina fisiológica es un adyuvante preferido.
La tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o el medicamento que la comprende se puede administrar por cualquier vía conveniente, por ejemplo, por infusión o inyección en bolo, por absorción a través de revestimientos epiteliales o mucocutáneos y preferentemente mediante bolo.
En el documento WO2013/040286 se divulgan ejemplos de composiciones que comprenden tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
La presente invención abarca combinaciones de tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable y un inhibidor de la reparación del ADN.
La presente invención abarca combinaciones de tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable y un inhibidor de la respuesta al daño en el ADN (RDA).
La presente invención abarca combinaciones de tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable y un inhibidor de la PARP.
El inhibidor de la PARP puede ser olaparib.
El carboplatino se puede administrar además junto con un inhibidor de la reparación del ADN, un inhibidor de la RDA, un inhibidor de la PARP u olaparib.
En una realización de la combinación de la presente invención, la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un agente(s) adicional(es) están adaptados para su administración de manera concurrente, secuencial o por separado. Preferentemente, la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el(los) agente(s) adicional(es) están adaptados para su administración de manera concurrente.
La relación molar entre otro agente y tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la combinación de la presente invención es normalmente de 1:2000 a 2000:1.
El agente adicional puede ser un inhibidor de la reparación del ADN, un inhibidor de la RDA, un inhibidor de la PARP, olaparib.
Se ha descubierto sorprendentemente que las combinaciones que comprenden tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y otro agente son combinaciones sinérgicas. En otras palabras, la potencia<de las combinaciones se ha medido con el programa informático Calcusyn (biosoft, Ferguson,>M<o>,<EE.UU.), que se>basa en el método Chou Talay (Chouet al., Adv. Enzyme Regul.,22, 27-55 (1984)), que calcula un índice de combinación (IC) con la siguiente interpretación:
IC 1 > 1: efecto antagonista, Cl=1: efecto aditivo e IC < 1 efecto sinérgico.
La presente invención se comprenderá adicionalmente mediante la consideración de los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplos
En los siguientes ejemplos, la tinostamustina se denomina EDO-S101.
EDO-S101 se puede preparar como se describe en el ejemplo 6 del documento WO-A-2010/085377.
Ejemplo 1 - actividad de EDO-S101 en un modelo de esferoide de cáncer de mama triple negativo
Materiales y métodos
La actividad de EDO-S101 solo y en combinación se evaluó en líneas de células de cáncer de mama triple negativo utilizando un modelo de esferoides.
EDO-S101 y compuestos de control
• EDO-S101 se proporcionó por EDO MundiPharma y se sintetizó como se describe en el ejemplo 6 del documento WO-A-2010/085377.
• El carboplatino se adquirió de Sigma.
• El paclitaxel se adquirió de Sigma.
• Olaparib se adquirió de Sigma.
Sistema de prueba
La línea celular de CMTN de Spherotech que forma esferoides multicelulares se preparó para la línea celular que se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1
Se obtuvieron muestras nuevas de cáncer de mama triple negativo una vez obtenido el consentimiento informado individual de la paciente. Las pacientes se reclutaron después del diagnóstico clínico y antes de comenzar la quimioterapia.
Se prepararon esferoides tumorales heterotípicos a partir del tejido de cáncer de mama primario individual. Las muestras tumorales se digirieron mecánica y enzimáticamente utilizando un cóctel de enzimas (Roche, Penzberg Alemania), se determinó la viabilidad celular usando la prueba de exclusión de azul de tripano y se sembraron esferoides a una densidad celular de 50.000 usando un método de superposición de líquidos modificado. Después de 48 horas en cultivo celular en condiciones normales, la formación exitosa de esferoides se documentó fotográficamente antes de comenzar el tratamiento.
Los esferoides se trataron con EDO-S101 (5 jM , 10 j M) solo y en combinación con carboplatino y/o el inhibidor de la PARP olaparib (Tabla 2) durante diferentes periodos de tiempo (48, 72 h). Se usaron controles de disolvente y un control (medio) sin tratar en las mismas condiciones de cultivo. La eficacia del tratamiento de todos los fármacos se analizó con un ensayo de ATP estándar.
Tabla 2
Los resultados de los experimentos se muestran en las tablas 3a y 3b a continuación. Los resultados son la media de seis repeticiones por tratamiento según los resultados del ensayo ATP.
continuación
Tabla 3a
Tabla 3b
La figura 1a muestra un esferoide HCC1143 p1348 h después de la siembra y antes de comenzar el tratamiento. La figura 1b muestra la viabilidad celular residual (% control de disolvente) del modelo de esferoide HCC1143 p13 después del tratamiento con EDO-S101 solo y en combinación con carboplatino y/u olaparib después de 48 h y 72 h. Las células HCC1143 son del subtipo de cáncer de mama triple negativo BL1.
Después de 48 horas, el tratamiento con EDO-S101 (5 pm y 10 pm) solo demostró la mayor reducción en la viabilidad celular (86 % y 57 % de viabilidad celular residual respectivamente) en comparación con cualquiera de los agentes de control (carboplatino, paclitaxel, olaparib, o combinaciones de los mismos) que oscilan entre el 85 y el 118%. El tratamiento con 10 pm de EDO-S101 reveló una reducción pronunciada en la actividad de viabilidad celular frente a las células HCC1143. La reducción más pronunciada de la viabilidad celular (53 % de viabilidad celular residual) se observó en los esferoides tratados con EDO-S101 (5 pm)+Ola.
Tras 72 h de tratamiento con EDO-S101 (5 pM y 10 pM) en monoterapia, se observó una mayor actividad contra la viabilidad de las células esferoides (80 % y 77 % de viabilidad celular residual, respectivamente) en comparación con el control negativo. Además, la monoterapia con EDO-S101 fue más eficaz que el tratamiento con paclitaxel, carboplatino, C+Ola o P+Ola, pero fue menos efectivo que Ola solo (62 % de viabilidad celular residual). Sin embargo, EDO-S101 (5|jM y 10|jM) Ola (45 % y 48 % de viabilidad celular residual respectivamente) demostró una eficacia mejorada sobre Ola como monoterapia, al igual que EDO-S101 (5 j M y 10 jM)+Ola+C (58 % y 52 % de viabilidad celular residual, respectivamente). Por lo tanto, EDO-S101 demostró una mayor eficacia contra la viabilidad de las células HCC1143 en comparación con paclitaxel, carboplatino, olaparib o cualquier combinación de los mismos. Las figuras 1a y 1b demuestran que EDO-S101 solo tiene actividad contra el CMTN. Las cifras también demuestran que EDO-S101 en combinación con otros fármacos contra el cáncer también demuestra actividad contra el CMTN. Esto se muestra en los ejemplos en relación con:
- EDO-S101 más el agente de platino cisplatino;
- EDO-S101 más el inhibidor de la PARP olaparib;
- EDO-S101 más cisplatino y olaparib.
Se muestra que EDO-S101 tiene actividad en el subtipo BL1.
Se muestra además que EDO-S101 tiene actividad en el CMTN BRCA-1 de tipo silvestre, como se muestra en la línea celular HCC1143.
Ejemplo 3
Estudio de fase 1/2 para investigar la seguridad, farmacocinética y eficacia de EDO-S101, una molécula de fusión de inhibición de histona desacetilasa alquilante (HDACi) innovadora, en pacientes con tumores sólidos avanzados Finalidad
Fase 1: Determinar la seguridad, tolerabilidad, dosis máxima tolerada (MTD, por sus siglas en inglés) y dosis recomendada de fase 2 (RP2D, por sus siglas en inglés) de EDO-S101 como agente único en pacientes con tumores sólidos que han progresado después de al menos una (1) línea de terapia convencional.
Fase 2: Evaluar la eficacia de EDO-S101 en tipos de tumores seleccionados.
Tipo de estudio: Intervencionista
Diseño del estudio: Modelo de intervención: Asignación de un solo grupo
Enmascaramiento: Sin enmascaramiento
Finalidad principal: Tratamiento
Medidas de los resultados principales:
Fase 1: Aumento de dosis hasta la dosis máxima administrada (MAD, por sus siglas en inglés):
- Determinar la dosis máxima tolerada en un programa de infusión óptimo
Fase 2: Evaluación de la toxicidad y la tasa de respuesta en cohortes seleccionadas con tumores sólidos:
- Confirmar la dosis recomendada de fase 2 y el programa de infusión óptimo en tumores sólidos seleccionados - Determinar la tasa de respuesta objetiva y la tasa de beneficio clínico en tumores sólidos seleccionados Medidas de los resultados secundarios:
Fase 1: Aumento de dosis hasta MAD:
- Determinar la concentración plasmática máxima (Cmáx) de EDO-S101
Fase 2: Evaluación de la toxicidad y la tasa de respuesta en cohortes seleccionadas con tumores sólidos:
- Evaluar la seguridad y tolerabilidad del RP2D del programa seleccionado de EDOS101.
- Determinar el tiempo de supervivencia sin progresión para pacientes que recibieron RP2D en el programa de infusión óptimo
- Determinar la supervivencia general para pacientes que recibieron RP2D en el programa de administración del fármaco del estudio seleccionado.
- Establecer los perfiles PK mínimos de EDO-S101.
Inscripción estimada: 158
Fase 1:
Programa A: EDO-S101, IV, 60 mg/m2 hasta 150 mg/m2 día 1 y 15 de cada ciclo de 28 días
Programa B: EDO-S101, IV, 60 mg/m2 hasta 150 mg/m2 día 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días
Fase 2:
La RP2D y el programa seleccionado se seguirán investigando en pacientes con tipos específicos de tumores sólidos: SCLC recidivante/refractario, sarcoma de tejidos blandos, cánceres GIST sin kit, de mama triple negativo y de ovario. Descripción detallada:
Entidad EDO-S101 I, una molécula de fusión de una bendamustina alquilante y un inhibidor de histona desacetilasa (HDACi) innovadora, vorinostat. Este estudio de fase 1/2 reclutará pacientes con tumores sólidos. Este estudio de fase 1/2 reclutará pacientes con varios tumores sólidos avanzados.
El estudio consiste en 2 fases:
- Fase 1: Aumento de dosis hasta MAD
- Fase 2: Evaluación de la toxicidad y la tasa de respuesta en cohortes seleccionadas con tumores sólidos El estudio está diseñado como un ensayo de fase 1/2 sin enmascaramiento del agente único EDOS101. La parte de la fase 1 del estudio está diseñada para definir la MTD para dos (2) programas de administración mediante la evaluación de las toxicidades durante el aumento de la dosis hasta la MAD. La parte de la fase 2 del estudio está diseñada para evaluar la ORR y la CBR a los cuatro (4) o seis (6) meses, dependiendo del tipo de tumor sólido. Elegibilidad
Edades elegibles para el estudio: 18 años y mayores (adulto, senior)
Sexos elegibles para el estudio: Todos
Acepta voluntarios sanos: No
Criterios
Criterios de inclusión para las partes del estudio de la fase 1 y la fase 2:
1. Consentimiento informado firmado.
2. pacientes > 18 años a la firma del consentimiento informado.
3. Diagnóstico de tumores sólidos avanzados o metastásicos, la enfermedad debería haber progresado siguiendo al menos una línea de terapia convencional.
4. Los pacientes con metástasis secundaria al SNC son elegibles si cumplen con determinados criterios.
5. Enfermedad evaluable; ya sea medible por obtención de imágenes o con marcador tumoral informativo.
6. Interrupción de terapias anteriores contra el cáncer al menos tres (3) semanas o 5 semividas, lo que sea más corto.
7. Estado funcional de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2
8. Neutrófilos > 1.500 pl.
9. Plaquetas > 100.000 pl.
10. Aspartato aminotransferasa/alanina aminotransferasa (AST/ALT) < 3 límite superior de la normalidad (ULN, por sus siglas en inglés). En casos con afectación hepática ALT/AST < 5x LSN.
11. Bilirrubina total < 1,5 mg/dl a menos que esté elevada debido a un síndrome de Gilbert conocido.
12. Creatinina < 1,5 LSN.
13. Potasio sérico dentro del intervalo normal.
14. Si es mujer en edad fértil (es decir, no posmenopáusica o quirúrgicamente estéril), debe estar dispuesta a abstenerse de tener relaciones sexuales o emplear una barrera o método médico anticonceptivo eficaz durante la administración del fármaco del estudio y los períodos de seguimiento. Si es hombre, debe ser estéril o estar dispuesto a abstenerse de tener relaciones sexuales o emplear un método anticonceptivo de barrera durante el tratamiento del estudio y al menos 6 meses después del último tratamiento.
Criterios de exclusión para las partes del estudio de fase 1 y fase 2:
1. Pacientes con cáncer primario del sistema nervioso central (SNC).
2. Pacientes con intervalo QTc> 450 ms para hombres y > 470 ms para mujeres.
3. Pacientes que están en tratamiento con fármacos que se sabe que prolongan el intervalo QT/QTc.
4. Los pacientes que estén en tratamiento con ácido valproico en cualquiera de sus indicaciones (epilepsia, trastorno del estado de ánimo) deben excluirse o deben dejar de usar el medicamento.
5. Cualquier afección médica grave que interfiera con el cumplimiento de los procedimientos del estudio. 6. Antecedentes de neoplasia maligna de tumor sólido diagnosticada en los últimos tres (3) años de inscripción en el estudio, excluyendo el carcinoma de células basales de piel tratado adecuadamente, carcinoma de células escamosas de la piel o cáncer de cuello uterinoin situ,cáncer de mamain situ,cáncer de próstatain situ(los pacientes no deben haber mostrado evidencia de enfermedad activa durante 2 años antes de la inscripción)
7. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
8. Insuficiencia cardíaca congestiva en estadio III/IV de la New York Heart Association (NYHA), arritmias no controladas adecuadamente u otras comorbilidades importantes [por ejemplo, infección activa que requiere tratamiento sistémico, antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) o hepatitis B o hepatitis C activas].
9. Uso de otros agentes en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Siempre que el paciente se haya recuperado de cualquier toxicidad relacionada > grado 1. 10. Tratamiento con esteroides dentro de los siete (7) días anteriores al tratamiento del estudio. Los pacientes que requieren el uso intermitente de broncodilatadores, esteroides tópicos o inyecciones de esteroides locales no se excluirán del estudio. Los pacientes que se han estabilizado con 10 mg de prednisolona por vía oral a diario (o equivalente), diariamente o menos siete (7) días antes de la administración del fármaco del estudio.
Criterios de elegibilidad específicos del tumor de fase 2
Los pacientes de la fase 2 deben cumplir los criterios de inclusión/exclusión específicos de la cohorte, además de los criterios generales de inclusión/exclusión para los estudios de fase 1 y 2 enumerados anteriormente.
Población de pacientes de la cohorte 1: SCLC recidivante/refractario
1. Estadio de enfermedad limitado o extenso de SCLC histológica o ecológicamente confirmado. La enfermedad debe progresar durante el tratamiento anterior o recaer después de este.
2. Al menos una línea de quimioterapia de combinación anterior que incluya dosis adecuadas de compuesto de platino y que haya progresado durante la terapia o después del tratamiento anterior.
3. Deben haber transcurrido al menos 3 semanas o 5 semividas, lo que sea más corto, desde el tratamiento anterior siempre que el paciente se haya recuperado de cualquier toxicidad relacionada a < grado 1.
4. La radioterapia anterior es aceptable siempre que el paciente se haya recuperado de cualquier toxicidad aguda relacionada con la radioterapia.
Población de pacientes de la cohorte 2: Sarcoma de tejido blando o GIST sin kit recidivante/refractario
1. Diagnóstico histológicamente confirmado de sarcoma de tejido blando avanzado, irresecable o metastásico no susceptible de tratamiento curativo con cirugía o radioterapia excluyendo: condrosarcoma, neuroblastoma, osteosarcoma, rabdomiosarcoma embrionario o sarcoma de Kaposi.
2. Debe haber recibido al menos un régimen anterior de quimioterapia de combinación de primera línea o al menos dos regímenes de agente único de primera línea. La quimioterapia adyuvante no se considera de primera línea, a menos que la enfermedad progrese en los 6 meses posteriores al tratamiento.
3. La enfermedad debe ser progresiva/recidivante durante o después del tratamiento previo. Deben haber transcurrido al menos 3 semanas desde la quimioterapia anterior o 5 semividas, lo que sea más corto, siempre que el paciente se recupere de cualquier toxicidad relacionada hasta < grado 1.
4. Presencia de enfermedad medible como se define por los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1, Eisenhaueret al.2009).
Población de pacientes de la cohorte 3: Cáncer de mama triple negativo en recidivante/refractario
1. Cáncer de mama metastásico triple negativo localmente avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente.
2. Debe haber recibido al menos una línea de quimioterapia, deberían haber transcurrido al menos 3 semanas desde la quimioterapia anterior o 5 semividas, lo que sea más corto, siempre que el paciente se recupere de la toxicidad aguda de las terapias previas a < grado 1.
3. La radioterapia anterior es aceptable siempre que se aplique dentro de las 4 cuatro semanas antes de comenzar este ensayo y el paciente se recupere de cualquier toxicidad aguda relacionada con la radioterapia.
4. La enfermedad debe ser progresiva/recidivante durante o después del tratamiento previo.
5. Presencia de enfermedad medible según lo definido por los Criterios de evaluación de respuesta.
Población de pacientes de la cohorte 4: Cáncer de ovario recidivante/refractario
1. Cáncer de ovario avanzado confirmado histológica o citológicamente: cáncer de ovarios epitelial, cáncer peritoneal primario o cáncer de las trompas de Falopio (excluyendo el cáncer de ovario limítrofe) que es resistente o refractario a la terapia con platino.
a. El cáncer de ovario resistente al platino se define como una enfermedad que respondió a la terapia primaria con platino y después progresó dentro de los 6 meses o una enfermedad que progresó durante o dentro de los seis meses posteriores a la finalización de una terapia posterior con platino.
b. La enfermedad primaria refractaria al platino se define como una enfermedad que no ha respondido a un régimen basado en platino o que no ha experimentado una recurrencia de la enfermedad dentro de los 3 meses posteriores a la finalización de un régimen de primera línea basado en platino.
2. La enfermedad debe ser progresiva/recidivante durante o después del tratamiento previo. Deben haber transcurrido al menos 3 semanas desde la quimioterapia anterior o 5 semividas, lo que sea más corto, siempre que el paciente se recupere de la toxicidad aguda de las terapias previas a < grado 1.
3. Presencia de enfermedad medible como se define por los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1, Eisenhaueret al.).2009).
Claims (15)
1. Tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en el tratamiento del cáncer de mama triple negativo (CMTN) en un paciente que lo necesita, en donde tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se usa en combinación con un inhibidor de la respuesta al daño en el ADN (RDA).
2. Tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en el tratamiento del CMTN de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el subtipo de CMTN es BL1 y/o en donde el subtipo de CMTN es BRCA-1 de tipo silvestre; y en donde preferentemente, el CMTN es recidivante y/o resistente.
3. Tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en el tratamiento del CMTN de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde el inhibidor de la RDA es un inhibidor de la PARP, en donde opcionalmente el inhibidor de la PARP es olaparib.
4. Tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en el tratamiento del CMTN de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la tinostamustina y el inhibidor de la RDA se administran de manera concurrente, secuencial o por separado.
5. Tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en el tratamiento del CMTN de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administran por vía intravenosa al paciente que lo necesita a un nivel de dosificación de 0,3 mg/m2 a 300 mg/m2 de área de superficie corporal del paciente, o de 60 a 150 mg/m2 de área de superficie corporal del paciente, o de 80 a 100 mg/m2 de área superficial corporal del paciente.
6. Tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en el tratamiento del CMTN de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administran por vía intravenosa al paciente que lo necesita los días 1, 8 y 15 de un ciclo de tratamiento de 28 días, o los días 1 y 15 de un ciclo de tratamiento de 28 días.
7. Tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en el tratamiento del CMTN de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administran por vía intravenosa al paciente que lo necesita durante un tiempo de infusión de 60 minutos; o un tiempo de infusión de 45 minutos; o un tiempo de infusión de 30 minutos.
8. Tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en el tratamiento del CMTN de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administran por vía intravenosa al paciente que lo necesita a un nivel de dosificación de 80 mg/m2 a 100 mg/m2 de área de superficie corporal del paciente, en los días 1 y 15 de un ciclo de tratamiento de 28 días, y durante un tiempo de infusión de 60 minutos.
9. Tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en el tratamiento del CMTN de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde se trata al paciente con tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y radioterapia, en donde el paciente que lo necesita recibe preferentemente dicho tratamiento de radioterapia a una dosis de 1 a 5 Gy durante 5-10 días consecutivos y preferentemente 2 Gy durante 5-10 días consecutivos.
10. Una combinación para su uso en el tratamiento del cáncer de mama triple negativo (CMTN) que comprende tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y otro(s) agente(s) seleccionado(s) de un inhibidor de la RDA, en donde preferentemente, la relación molar entre tinostamustina y otro(s) agente(s) se selecciona de: 1:2000 a 2000:1; 1:100 a 1:2000; 1:500 a 1:1000; 1:500 a 1:900.
11. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento del cáncer de mama triple negativo (CMTN) que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una combinación de acuerdo con la reivindicación 10.
12. Una combinación que comprende tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y otro(s) agente(s) seleccionado(s) de un inhibidor de la RDA, en donde la combinación no comprende un glucocorticoide, y en donde preferentemente, la relación molar entre tinostamustina y otro(s) agente(s) se selecciona de: 1:2000 a 2000:1; 1:100 a 1:2000; 1:500 a 1:1000; 1:500 a 1:900.
13. Una combinación que comprende tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y otro(s) agente(s) seleccionado(s) de olaparib, en donde preferentemente, la relación molar entre tinostamustina y otro(s) agente(s) se selecciona de: 1:2000 a 2000:1; 1:100 a 1:2000; 1:500 a 1:1000; 1:500 a 1:900.
14. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una combinación de acuerdo con la reivindicación 12 o la reivindicación 13.
15. La combinación de acuerdo con la reivindicación 12 o la reivindicación 13, o la composición de acuerdo con la reivindicación 14, para su uso como un medicamento, opcionalmente para su uso en el tratamiento del cáncer en un paciente que lo necesita, preferentemente del CMTN.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB1709406.1A GB201709406D0 (en) | 2017-06-13 | 2017-06-13 | Compounds for treating TNBC |
| PCT/EP2018/065662 WO2018229130A1 (en) | 2017-06-13 | 2018-06-13 | Compounds for treating tnbc |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2959952T3 true ES2959952T3 (es) | 2024-02-29 |
Family
ID=59358315
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES18734122T Active ES2959952T3 (es) | 2017-06-13 | 2018-06-13 | Compuestos para el tratamiento del CMTN |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US11413276B2 (es) |
| EP (1) | EP3638228B1 (es) |
| JP (1) | JP2020523354A (es) |
| KR (1) | KR20200014789A (es) |
| AR (1) | AR112103A1 (es) |
| AU (1) | AU2018285819A1 (es) |
| BR (1) | BR112019026474A2 (es) |
| CA (1) | CA3067058A1 (es) |
| ES (1) | ES2959952T3 (es) |
| GB (1) | GB201709406D0 (es) |
| IL (1) | IL271018A (es) |
| MX (1) | MX390945B (es) |
| TW (1) | TW201919615A (es) |
| WO (1) | WO2018229130A1 (es) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB201409471D0 (en) | 2014-05-28 | 2014-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
| GB201409485D0 (en) | 2014-05-28 | 2014-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
| US11266631B2 (en) | 2016-10-11 | 2022-03-08 | Purdue Pharmaceutical Products L.P. | Hodgkin lymphoma therapy |
| GB201709402D0 (en) | 2017-06-13 | 2017-07-26 | Euro Celtique Sa | Compounds for treating t-pll |
| GB201709403D0 (en) | 2017-06-13 | 2017-07-26 | Euro Celtique Sa | Compounds for treating sarcoma |
| GB201709406D0 (en) * | 2017-06-13 | 2017-07-26 | Euro-Cletique S A | Compounds for treating TNBC |
| GB201709405D0 (en) | 2017-06-13 | 2017-07-26 | Euro Celtique Sa | Compounds for treating ovarian cancer |
| KR20200096265A (ko) * | 2017-12-05 | 2020-08-11 | 앤젝스 파마수티컬, 인크. | Prmt5 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물 |
| WO2020128913A1 (en) | 2018-12-18 | 2020-06-25 | Mundipharma International Corporation Limited | Compounds for treating multiple myeloma |
Family Cites Families (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE34727C (de) | Ch. H. TH. HAVEMANN in Paris, 16 rue Bleue | Verfahren zur direkten Gewinnung metallischen Bleis | ||
| DD34727A1 (de) | 1963-12-21 | 1964-12-28 | Dietrich Krebs | Verfahren zur Herstellung von 1-Stellung substituierten [5-Bis-(chloräthyl)-amino-benzimidazolyl-(2)]-alkancarbonsäuren |
| US4522811A (en) | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
| US6407079B1 (en) | 1985-07-03 | 2002-06-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation |
| KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
| US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
| US5369108A (en) | 1991-10-04 | 1994-11-29 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof |
| GB9126209D0 (en) | 1991-12-10 | 1992-02-12 | Orion Yhtymae Oy | Drug formulations for parenteral use |
| US5602112A (en) | 1992-06-19 | 1997-02-11 | Supergen, Inc. | Pharmaceutical formulation |
| US5882941A (en) | 1994-05-04 | 1999-03-16 | Massachusette Institute Of Technology | Programmable genotoxic agents and uses therefor |
| US6046177A (en) | 1997-05-05 | 2000-04-04 | Cydex, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations |
| US5874418A (en) | 1997-05-05 | 1999-02-23 | Cydex, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use |
| US6133248A (en) | 1997-06-13 | 2000-10-17 | Cydex, Inc. | Polar drug of prodrug compositions with extended shelf-life storage and a method of making thereof |
| US6040321A (en) | 1997-11-12 | 2000-03-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
| US6214852B1 (en) | 1998-10-21 | 2001-04-10 | Bristol-Myers Squibb Company | N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases |
| US6392053B2 (en) | 1999-12-15 | 2002-05-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing arylacetylaminothiazoles |
| AU2001273413A1 (en) | 2000-07-12 | 2002-01-21 | Immunex Corporation | Method for treating cancer using an interleukin- 4 antagonist |
| PE20020354A1 (es) | 2000-09-01 | 2002-06-12 | Novartis Ag | Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda) |
| ATE310719T1 (de) | 2000-09-29 | 2005-12-15 | Topotarget Uk Ltd | Carbaminsäurederivate enthaltend eine amidgruppe als hdac-inhibitoren |
| WO2002055017A2 (en) | 2000-11-21 | 2002-07-18 | Wake Forest University | Method of treating autoimmune diseases |
| CN1764648A (zh) | 2003-01-13 | 2006-04-26 | 安斯泰来制药有限公司 | 作为组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂的异羟肟酸衍生物 |
| WO2004076386A2 (en) | 2003-02-25 | 2004-09-10 | Topotarget Uk Limited | Carbamic acid compounds comprising a bicyclic heteroaryl group as hdac inhibitors |
| US20060270730A1 (en) | 2003-08-07 | 2006-11-30 | Andreas Katopodis | Histone deacetylase inhibitors as immunosuppressants |
| US7223745B2 (en) | 2003-08-14 | 2007-05-29 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and methods of using the same |
| CA2561617A1 (en) | 2004-04-05 | 2005-10-20 | Aton Pharma, Inc. | Histone deacetylase inhibitor prodrugs |
| WO2007134169A2 (en) | 2006-05-10 | 2007-11-22 | Nuada, Llc | Indole, benzimidazole, and benzolactam boronic acid compounds, analogs thereof and methods of use thereof |
| US8436190B2 (en) | 2005-01-14 | 2013-05-07 | Cephalon, Inc. | Bendamustine pharmaceutical compositions |
| ATE542527T1 (de) | 2005-05-13 | 2012-02-15 | Topotarget Uk Ltd | Pharmazeutische formulierungen von hdac-hemmern |
| US7399956B2 (en) | 2005-11-28 | 2008-07-15 | Avago Technologies Ecbuip Pte Ltd | Optical encoder with sinusoidal photodetector output signal |
| UA95310C2 (ru) | 2006-10-20 | 2011-07-25 | Айкос Корпорейшен | Композиция, содержащая ингибитор chk1 и циклодекстрин, для лечения рака |
| GB0621160D0 (en) | 2006-10-24 | 2006-12-06 | Imp College Innovations Ltd | Compounds and uses thereof |
| TWI519313B (zh) | 2006-11-20 | 2016-02-01 | 希佛隆公司 | 使用放射敏感劑放射敏感化腫瘤之方法 |
| SI2099489T1 (sl) | 2006-12-11 | 2014-09-30 | Genentech, Inc. | Sestavki in postopki za zdravljenje neoplazme |
| CN101084876A (zh) | 2007-07-11 | 2007-12-12 | 济南康泉医药科技有限公司 | 一种含苯达莫司汀的抗癌组合物 |
| TW200922564A (en) | 2007-09-10 | 2009-06-01 | Curis Inc | CDK inhibitors containing a zinc binding moiety |
| WO2009067453A1 (en) | 2007-11-19 | 2009-05-28 | Syndax Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of hdac inhibitors and proteasome inhibitors |
| US8987468B2 (en) | 2008-02-04 | 2015-03-24 | The Translational Genomics Research Institute | Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use of hydroxamic acid derivatives |
| AU2009296734B2 (en) | 2008-09-25 | 2016-02-18 | Cephalon Llc | Liquid formulations of bendamustine |
| CA2737495A1 (en) | 2008-10-08 | 2010-04-15 | Cephalon, Inc. | Processes for the preparation of bendamustine |
| WO2010075542A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Curis, Inc. | Cdk inhibitors |
| PL2389375T3 (pl) | 2009-01-23 | 2015-11-30 | Euro Celtique Sa | Pochodne kwasu hydroksamowego |
| CN102935080A (zh) | 2009-02-25 | 2013-02-20 | 休普拉特克药品有限公司 | 苯达莫司汀环多糖组合物 |
| US8603521B2 (en) | 2009-04-17 | 2013-12-10 | Pharmacyclics, Inc. | Formulations of histone deacetylase inhibitor and uses thereof |
| WO2011017448A1 (en) | 2009-08-05 | 2011-02-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Use of histone deacetylase inhibitors for treatment of autoimmune diseases |
| WO2011048661A1 (ja) | 2009-10-19 | 2011-04-28 | 日立建機株式会社 | 建設機械の診断システム及び診断方法 |
| CN101928234B (zh) | 2010-01-15 | 2012-12-12 | 北京欧凯纳斯科技有限公司 | 6/7-（杂）芳基-n-羟基己/庚酰胺化合物及其制备方法 |
| EP2558866B1 (en) | 2010-04-15 | 2016-08-17 | Tracon Pharmaceuticals, Inc. | Potentiation of anti-cancer activity through combination therapy with ber pathway inhibitors |
| US9889147B2 (en) | 2010-04-16 | 2018-02-13 | Cellact Pharma Gmbh | Analogues of etoposide for the treatment of tumours |
| JO3659B1 (ar) | 2010-06-02 | 2020-08-27 | Astellas Deutschland Gmbh | أشكال جرعات بينداموستين عن طريق الفم وإستخداماته العلاجية |
| US8748470B2 (en) | 2011-03-17 | 2014-06-10 | The University Of Chicago | Methods for treating ovarian cancer by inhibiting fatty acid binding proteins |
| RU2609833C2 (ru) | 2011-09-13 | 2017-02-06 | Фармасайкликс Элэлси | Лекарственные формы ингибитора гистондиацетилазы в комбинации с бендамутином и их применение |
| CN102993102B (zh) | 2011-09-16 | 2016-08-24 | 杭州民生药业有限公司 | [1-甲基-2-(7’-庚异羟肟酸基)-5-n，n-二(2’-氯乙基)]-1h-苯并咪唑的合成方法 |
| EP2758052B9 (en) | 2011-09-18 | 2019-03-27 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical composition comprising an HDAC inhibitor and a cyclopolysaccharide |
| MX342746B (es) | 2011-09-28 | 2016-10-11 | Euro-Celtique S A * | Derivados de mostaza de nitrogeno. |
| TWI573792B (zh) | 2012-02-01 | 2017-03-11 | 歐陸斯迪公司 | 新穎治療劑 |
| US10335494B2 (en) | 2013-12-06 | 2019-07-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Combination of aurora kinase inhibitors and anti-CD30 antibodies |
| NZ630314A (en) | 2014-02-18 | 2016-03-31 | Celgene Corp | Combination therapy for hematological malignancies |
| GB201409488D0 (en) | 2014-05-28 | 2014-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
| GB201409471D0 (en) | 2014-05-28 | 2014-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
| GB201409485D0 (en) * | 2014-05-28 | 2014-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
| CA2969790A1 (en) | 2014-12-05 | 2016-06-09 | University of Modena and Reggio Emilia | Combinations of histone deacetylase inhibitors and bendamustine |
| JP2016109634A (ja) | 2014-12-09 | 2016-06-20 | 株式会社安川電機 | エンコーダ及びエンコーダ付きモータ |
| US20180311215A1 (en) | 2015-10-20 | 2018-11-01 | Hangzhou TINO Pharma Co., Ltd. | Pharmaceutical composition and preparation method therefor |
| US20180098969A1 (en) | 2016-10-11 | 2018-04-12 | Purdue Pharmaceutical Products L.P. | Hodgkin lymphoma therapy |
| US11266631B2 (en) | 2016-10-11 | 2022-03-08 | Purdue Pharmaceutical Products L.P. | Hodgkin lymphoma therapy |
| GB201709402D0 (en) | 2017-06-13 | 2017-07-26 | Euro Celtique Sa | Compounds for treating t-pll |
| GB201709403D0 (en) | 2017-06-13 | 2017-07-26 | Euro Celtique Sa | Compounds for treating sarcoma |
| GB201709406D0 (en) | 2017-06-13 | 2017-07-26 | Euro-Cletique S A | Compounds for treating TNBC |
| GB201709405D0 (en) | 2017-06-13 | 2017-07-26 | Euro Celtique Sa | Compounds for treating ovarian cancer |
| WO2020128913A1 (en) | 2018-12-18 | 2020-06-25 | Mundipharma International Corporation Limited | Compounds for treating multiple myeloma |
-
2017
- 2017-06-13 GB GBGB1709406.1A patent/GB201709406D0/en not_active Ceased
-
2018
- 2018-06-13 MX MX2019015211A patent/MX390945B/es unknown
- 2018-06-13 JP JP2019568645A patent/JP2020523354A/ja active Pending
- 2018-06-13 ES ES18734122T patent/ES2959952T3/es active Active
- 2018-06-13 BR BR112019026474-4A patent/BR112019026474A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2018-06-13 TW TW107120391A patent/TW201919615A/zh unknown
- 2018-06-13 CA CA3067058A patent/CA3067058A1/en active Pending
- 2018-06-13 US US16/621,896 patent/US11413276B2/en active Active
- 2018-06-13 AU AU2018285819A patent/AU2018285819A1/en not_active Abandoned
- 2018-06-13 AR ARP180101625A patent/AR112103A1/es unknown
- 2018-06-13 WO PCT/EP2018/065662 patent/WO2018229130A1/en not_active Ceased
- 2018-06-13 EP EP18734122.7A patent/EP3638228B1/en active Active
- 2018-06-13 KR KR1020197037077A patent/KR20200014789A/ko not_active Ceased
-
2019
- 2019-11-28 IL IL271018A patent/IL271018A/en unknown
-
2022
- 2022-08-11 US US17/885,696 patent/US11786509B2/en active Active
-
2023
- 2023-09-12 US US18/244,913 patent/US12303492B2/en active Active
-
2025
- 2025-05-16 US US19/210,044 patent/US20250275945A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20200014789A (ko) | 2020-02-11 |
| GB201709406D0 (en) | 2017-07-26 |
| MX2019015211A (es) | 2022-03-23 |
| US11413276B2 (en) | 2022-08-16 |
| TW201919615A (zh) | 2019-06-01 |
| US12303492B2 (en) | 2025-05-20 |
| WO2018229130A1 (en) | 2018-12-20 |
| JP2020523354A (ja) | 2020-08-06 |
| US20230080216A1 (en) | 2023-03-16 |
| EP3638228B1 (en) | 2023-08-23 |
| BR112019026474A2 (pt) | 2020-07-14 |
| US11786509B2 (en) | 2023-10-17 |
| AU2018285819A1 (en) | 2019-12-19 |
| US20200230109A1 (en) | 2020-07-23 |
| US20240139155A1 (en) | 2024-05-02 |
| EP3638228C0 (en) | 2023-08-23 |
| US20250275945A1 (en) | 2025-09-04 |
| AR112103A1 (es) | 2019-09-18 |
| IL271018A (en) | 2020-01-30 |
| CA3067058A1 (en) | 2018-12-20 |
| MX390945B (es) | 2025-03-21 |
| EP3638228A1 (en) | 2020-04-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2959952T3 (es) | Compuestos para el tratamiento del CMTN | |
| ES2899636T3 (es) | Tinostamustina para su uso en el tratamiento de cáncer de ovario | |
| ES3007384T3 (en) | Egfr inhibitor for the treatment of head and neck cancer | |
| US12048688B2 (en) | Pharmaceutical combinations for treating cancer | |
| ES2970224T3 (es) | Tinostamustina para su uso en el tratamiento del sarcoma | |
| ES2900825T3 (es) | Método de tratamiento adyuvante para el cáncer | |
| EA049513B1 (ru) | Ингибитор egfr для лечения рака головы и шеи |