KR20200096265A - Prmt5 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents

Prmt5 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20200096265A
KR20200096265A KR1020207018994A KR20207018994A KR20200096265A KR 20200096265 A KR20200096265 A KR 20200096265A KR 1020207018994 A KR1020207018994 A KR 1020207018994A KR 20207018994 A KR20207018994 A KR 20207018994A KR 20200096265 A KR20200096265 A KR 20200096265A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
optionally substituted
ring
mmol
dihydro
Prior art date
Application number
KR1020207018994A
Other languages
English (en)
Inventor
원리안 우
쯔치앙 양
프란시스 리
존 치앙 탄
Original Assignee
앤젝스 파마수티컬, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 앤젝스 파마수티컬, 인크. filed Critical 앤젝스 파마수티컬, 인크.
Publication of KR20200096265A publication Critical patent/KR20200096265A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/14—Pyrrolo-pyrimidine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

본 발명에는 신규 PRMT5 억제제 및 이의 제조 방법이 기재되어 있다. 이러한 PRMT5 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 및 암, 감염성 질환, 및 기타 PRMT5 관련 장애의 치료를 위한 이들의 사용 방법도 또한 기재되어 있다.

Description

PRMT5 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 12월 5일자로 출원된 미국 가출원 제62/594,898호의 이익을 청구하며; 이는 그의 전체가 참고로 포함된다.
분야
본 발명은 PRMT5 억제제로서의 (1R,2S,3R,5S)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-((S)-3-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[3,2-b]퀴놀린-7-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올(1-8)과 같은 헤테로시클릭 화합물, 및 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 암, 감염성 질환 및 기타 장애의 치료에 사용되는 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
Skb1(스키조사카로미세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe)) 및 Hsl7(사카로미세스 세레비시아에(Saccharomyces cerevisiae))의 인간 상동체인 단백질 아르기닌 N-메틸트랜스퍼라아제 5(PRMT5)는 효모 2-하이브리드 스크린에서 야누스 키나아제 2(JAK2) 결합 단백질로서 발견되었다. PRMT5는 필수 보조 인자 S-아데노실메티오닌으로부터 메틸기의 전이를 촉매화하여 다양한 단백질의 아르기닌 N-구아니딘기를 메틸화한다. PRMT5에 대한 기질 단백질은 히스톤, 전사 신장 인자, 키나아제, 및 종양 억제인자, 예를 들어 히스톤 H4, 히스톤 H3 및 비 히스톤 단백질, 예컨대 FGF-216, NF-kB17, HOXA918 및 p53을 포함한다. PRMT5는 종양형성 억제인자 7(ST7: suppressor of tumorigenicity 7), 비전이성 23(NM23: nonmetastatic 23), 망막모세포종(Rb: retinoblastoma) 패밀리, 및 세포 예정사 4(PDCD4: programmed cell death 4)를 포함하는 다수의 종양 억제인자 유전자의 전사 억압에 관여한다.
PRMT5는 교종(glioma), 폐암, 흑색종, 외투 세포 림프종(mantle cell lymphoma), 다발성 내분비 신생물, 전립선암 및 위암을 비롯한 다양한 악성 종양에서 그의 빈번한 과발현뿐만 아니라 메틸티오아데노신 포스포릴라아제(MTAP)와의 그의 합성 치사 관계로 인해 최근 유망한 약물 표적으로 부상하고 있다. 중요한 것은, 과발현 이외에 PRMT5 국소화는 정상 조직과 종양 조직 사이 및 종양 서브타입 사이에서 상이하다. 이것은 그의 구획 특이적 기능이 별개의 분자 프로그램을 조절할 가능성이 높고 따라서 다양한 표현형 결과와 관련되어 있음을 나타낸다. 따라서, PRMT5 활성을 억제하는 소분자의 확인 및 개발은 암과 같은 다양한 PRMT5 관련 질환 또는 장애의 치료를 위한 치료적 접근법으로 작용할 것이다　
본 발명은 적어도 3개의 고리계를 포함하는 헤테로시클릭 화합물, 예컨대 특정한 임의로 치환된 7-(2-((1S,2R,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)에틸)퀴나졸린-4(3H)-온, 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[3,2-b]퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 7-(2-((1S,2R,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)에틸)-2H-[1,4]옥사지노[3,2-b]퀴놀린-3(4H)-온, 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(3,4-디히드로-2H-[1,4]티아지노[3,2-b]퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 6-(2-((1S,2R,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)에틸)-2H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드, 임의로 치환된 (1R,2S,3R,5S)-3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(3-(퀴놀린-7-일)프로필)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 7-(2-((1S,2R,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)에틸)-2H-[1,4]티아지노[3,2-b]퀴놀린-3(4H)-온, 임의로 치환된 8-(2-((1S,2R,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)에틸)-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]퀴나졸린-5(1H)-온, 임의로 치환된 (2R,3S,4R,5R)-2-(2-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸란-3,4-디올, 임의로 치환된 6-(2-((1S,2R,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)에틸)-2H-벤조[b][1,4]티아진 1,1-디옥시드, 또는 본원에서 기재된 임의의 화합물에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:
Figure pct00001
(화학식 1)
식 중
Figure pct00002
(고리 A)는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 고리 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 9원 바이시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리계이며;
Figure pct00003
(고리 B)는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 고리 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 융합 바이시클릭 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 고리계이고; X는 -O-, -CH2-, 또는 -CF2-이며; L은 임의로 치환된 C1-3 히드로카르빌렌, 임의로 치환된 -O-C1- 2 히드로카르빌렌-, 임의로 치환된 -S-C1-2 히드로카르빌렌-, 또는 임의로 치환된 -NRA-C1- 2 히드로카르빌렌-이고; RA는 H, C1-6 히드로카르빌, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로시클로알킬, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)NH-C1-6 알킬, 또는 -C(O)OC1 -6 알킬이다.
일부 실시양태는 암, 감염성 질환, 및 기타 PRMT5 관련 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 사용되는 본원에서 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(본원에서 통합적으로 "대상 화합물"로 지칭함)의 용도를 포함한다.
일부 실시양태는 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체와의 조합으로 치료적 유효량의 대상 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
일부 실시양태는 대상 화합물과 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 조합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 포함한다.
일부 실시양태는 대상 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암, 감염성 질환, 및 기타 PRMT5 관련 장애의 치료 방법을 포함한다.
일부 실시양태는 암, 감염성 질환, 및 기타 PRMT5 관련 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 사용되는 대상 화합물의 용도를 포함한다.
달리 지시되지 않는 한, 구조, 명칭 또는 임의의 다른 수단에 의한 본원의 화합물에 대한 임의의 언급은 나트륨, 칼륨 및 암모늄염과 같은 약제학적으로 허용 가능한 염; 에스테르 프로드러그와 같은 프로드러그; 다형체, 용매화물, 수화물 등과 같은 대체 고체 형태; 호변 이성질체; 또는 화합물이 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 조건하에 본원에 기재된 화합물로 신속하게 전환될 수 있는 임의의 다른 화학 종을 포함한다.
입체 화학이 지시되지 않는다면, 명칭 또는 구조적 묘사는 임의의 입체이성질체 또는 임의의 입체이성질체의 혼합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 1의 화합물은 단일 거울상 이성질체이다.
달리 지시되지 않는 한, 아릴과 같은 화합물 또는 화학 구조적 특징이 "임의로 치환된"것으로 언급될 때, 이는 치환기를 갖지 않는 특징(즉, 비치환됨), 또는 특징이 하나 이상의 치환기를 갖는 것을 의미하는 "치환된" 특징을 포함한다. 용어 "치환기"는 광범위하며, 모 화합물 또는 구조적 특징에 결합된 하나 이상의 수소 원자에 의해 일반적으로 점유되는 위치를 점유하는 모이어티를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치환기는 15 g/mol 내지 50 g/mol, 15 g/mol 내지 60 g/mol, 15 g/mol 내지 70 g/mol, 15 g/mol 내지 80 g/mol, 15 g/mol 내지 90 g/mol, 50 g/mol 내지 60 g/mol, 60 g/mol 내지 70 g/mol, 70 g/mol 내지 80 g/mol, 80 g/mol 내지 90 g/mol, 90 g/mol 내지 100 g/mol, 15 g/mol 내지 100 g/mol, 15 g/mol 내지 150 g/mol, 15 g/mol 내지 200 g/mol, 15 g/mol 내지 300 g/mol, 또는 15 g/mol 내지 500 g/mol의 분자량(예컨대, 치환기 원자의 원자 질량의 합)을 가질 수 있는 당업계에 공지된 통상의 유기 모이어티일 수 있다. 일부 실시양태에서, 치환기는: 0-30, 0-20, 0-10, 또는 0-5 개의 탄소 원자; 및 0-30, 0-20, 0-10, 또는 0-5 개의 헤테로원자를 포함하거나, 또는 이로 구성될 수 있으며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로: N, O, S, P, Si, F, Cl, Br, 또는 I일 수 있고; 단 치환기는 적어도 하나의 C, N, O, S, P, Si, F, Cl, Br, 또는 I 원자를 포함하고 N, S 및 P는 임의로 산화될 수 있다. 치환기의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 중수소, 삼중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 아실옥시, 알킬카르복실레이트, 티올, 알킬티오, 시아노, 할로, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, N-옥시드, 실릴, 술페닐, 술피닐, 술포닐, 술폭시드, 할로알킬, 할로알콕실, 트리할로메탄술포닐, 트리할로메탄술폰아미도, 아미노, 포스폰산 등을 포함한다.
편의상, 용어 "분자량"은 분자의 모이어티 또는 분자의 일부와 관련하여 사용되어 완전한 분자가 아닐지라도, 분자의 모이어티 또는 분자의 일부에서 원자의 원자 질량의 합을 나타낸다.
본원에 언급된 일부 화학명과 관련된 구조를 하기에 도시한다. 이들 구조는 하기에 나타낸 바와 같이 비치환될 수 있거나, 구조가 비치환될 때 수소 원자에 의해 일반적으로 점유된 임의의 위치에서 독립적으로 존재할 수 있는 치환기로 치환될 수 있다. 결합 지점이
Figure pct00004
로 표시되지 않는 한, 결합은 수소 원자에 의해 일반적으로 점유된 임의의 위치에서 발생할 수 있다.
Figure pct00005
Figure pct00006
7-아미노-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일(고리 A-3)
Figure pct00007
6-옥소-1,6-디히드로-9H-푸린-9-일(고리 A-4)
Figure pct00008
2-아미노-6-옥소-1,6-디히드로-9H-푸린-9-일(고리 A-5)
Figure pct00009
7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일(고리 A-6)
Figure pct00010
(S)-3-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[3,2-b]퀴놀린-7-일(고리 B-1)
Figure pct00011
(R)-3-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[3,2-b]퀴놀린-7-일(고리 B-2)
Figure pct00012
(R)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[3,2-b]퀴놀린-7-일(고리 B-3)
Figure pct00013
(S)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[3,2-b]퀴놀린-7-일(고리 B-4)
Figure pct00014
3-옥소-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[3,2-b]퀴놀린-7-일(고리 B-5)
Figure pct00015
3,4-디히드로-2H-[1,4]티아지노[3,2-b]퀴놀린-7-일(고리 B-6)
Figure pct00016
3-옥소-3,4-디히드로-2H-[1,4]티아지노[3,2-b]퀴놀린-7-일(고리 B-7)
Figure pct00017
2-아미노-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-일(고리 B-8)
Figure pct00018
3-아미노-2-메틸-1,1-디옥시도-2H-벤조[e][1,2,4]티아디아진-6-일(고리 B-9)
Figure pct00019
3-아미노-2,2-디메틸-1,1-디옥시도-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일(고리 B-10)
Figure pct00020
3-아미노-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일(고리 B-11)
Figure pct00021
2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일(고리 B-12)
Figure pct00022
4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-일(고리 B-13)
Figure pct00023
3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[3,2-b]퀴놀린-7-일(고리 B-14)
Figure pct00024
1,1-디옥시도-2H-벤조[e][1,2,4]티아디아진-6-일(고리 B-15)
Figure pct00025
퀴놀린-7-일(고리 B-16)
Figure pct00026
2-아미노-3-시클로프로필-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-일(고리 B-17)
Figure pct00027
2,2-디메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[2,1-b]퀴나졸린-8-일(고리 B-18)
일부 실시양태에서 화학식 1의 고리 A는
Figure pct00028
Figure pct00029
, 또는
Figure pct00030
를 포함하고,
고리 B는
Figure pct00031
, 또는
Figure pct00032
를 포함하며, 식 중 각각의 구조는 임의로 치환되며; 각각의 G는 독립적으로 N 또는 CR이고; 파선은 임의로 결합이 있거나 없음을 나타낸다. 각각의 Y는 독립적으로 결합, -C(RCRD)-, -C(=O)-, -O-, -N(RA)-, 또는 -S(O)0-2-이며; Z는 -C(RCRD)-, -C(=O)-, -O-, -N(RA)-, 또는 -S(O)0-2-이고; W는 -C(RCRD)-, -C(=O)-, 또는 -SO2-이고; 각각의 R은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -NRARB, C1-6 히드로카르빌, -OH, -CN, 또는 -O-C1-6 알킬이고; 각각의 RC, 및 각각의 RD는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -NRARB, C1-6 히드로카르빌, -OH, -CN, 또는 -O-C1-6 알킬이며; 각각의 RA 및 RA1은 독립적으로 H, C1-6 히드로카르빌, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로시클로알킬, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)NH-C1-6 알킬, 또는 -C(O)OC1 -6 알킬이고; RB는 H, C1-6 히드로카르빌, C1-6 헤테로아릴, C1- 6 헤테로시클로알킬, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)NH-C1-6 알킬, 또는 -C(O)OC1 -6 알킬이며; RA1 및 Z 또는 Z의 치환기는 Z를 함유하는 고리와 함께 연결되어 융합 고리를 형성할 수 있다.
화학식 1과 같은 임의의 관련 구조 표현과 관련하여, 고리 A는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 고리 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 9원 바이시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리계, 예컨대 임의로 치환된 6원 방향족 모든 탄소 고리를 포함하는 임의로 치환된 6원 방향족 고리 또는 1, 2, 또는 3개의 고리 질소 원자를 갖는 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 고리와 융합된 1, 2, 또는 3 개의 고리 질소 원자를 갖는 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, 임의의 또는 각각의 고리 A의 치환기는 15 g/mol 내지 50 g/mol, 60 g/mol, 70 g/mol, 80 g/mol, 90 g/mol, 100 g/mol, 또는 300 g/mol의 분자량을 가질 수 있다. 고리 A의 잠재적 치환기는 -OH; -CN; 할로, 예컨대 F, Cl, Br, I; 히드로카르빌, 예컨대 메틸, C2 알킬, C2 알케닐, C2 알키닐, C3 알킬, C3 시클로알킬, C3 알케닐, C3 알키닐, C4 알킬, C4 시클로알킬, C4 알케닐, C4 알키닐, C5 알킬, C5 시클로알킬, C5 알케닐, C5 알키닐, C6 알킬, C6 시클로알킬, C6 알케닐, C6 알키닐, 페닐 등; CN0- 1O0 -2F0- 3H0 -4; C2N0 -1O0-3F0-5H0-6; C3N0 - 1O0 -3F0- 7H0 -8; C4N0 - 1O0 -3F0- 9H0 -10; C5N0 - 1O0 -3F0- 11H0 -12; C6N0 - 1O0 -3F0- 13H0 -14; 등을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 하기 나타낸 바와 같이 화학식 A의 위치 4에서 NH2의 치환기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기를 갖는 임의로 치환된 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일, 예컨대 F, Cl, Br, C1-6 알킬, -CO2H, , -CN, -CO-C1-6-알킬, -C(O)O- C1-6-알킬, C1-6 알킬-OH, OH, NH2 등으로 치환된 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 임의로 치환된 4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 비치환된 4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일이다.
Figure pct00033
, G = N 또는 CR
화학식 1과 관련하여, 일부 실시양태에서, 고리 A는 하기 화학식 A1, A2, A3, A4, 또는 A5로 표시된다:
Figure pct00034
화학식 A1, A2, A3, A4 또는 A5과 같은 임의의 관련하는 구조적 표시에 관하여, R1은 H 또는 임의의 치환기, 예컨대 RA, F, Cl, -CN, =O, -ORA, CF3, -NO2, -NRARB, -CORA, -CO2RA, -OCORA, -NRACORB, 또는 -CONRARB 등이다. 결합 지점이 있는 구조의 일부를 하기에 나타낸다. 일부 실시양태에서, R1은 H; F; Cl; -CN; CF3; OH; NH2; C1-6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 이성질체(예컨대 n-프로필 및 이소프로필) 중 임의의 하나, 시클로프로필, 부틸 이성질체 중 임의의 하나, 시클로부틸 이성질체(예컨대 시클로부틸 및 메틸시클로프로필) 중 임의의 하나, 펜틸 이성질체 중 임의의 하나, 시클로펜틸 이성질체 중 임의의 하나, 헥실 이성질체 중 임의의 하나, 및 시클로헥실 이성질체 중 임의의 하나 등; 또는 C1-6 알콕시, 예컨대 -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필 이성질체 중 임의의 하나, -O-시클로프로필, -O-부틸 이성질체 중 임의의 하나, -O-시클로부틸 이성질체 중 임의의 하나, -O-펜틸 이성질체 중 임의의 하나, -O-시클로펜틸 이성질체 중 임의의 하나, -O-헥실 이성질체 중 임의의 하나, -O-시클로헥실 이성질체 중 임의의 하나 등일 수 있다. 일부 실시양태에서, R1은 H, F, Cl, 또는 NH2일 수 있다. 일부 실시양태에서, R1은 H일 수 있다. 일부 실시양태에서, R1은 NH2일 수 있다.
Figure pct00035
임의의 관련하는 구조적 표시에 관하여, 각각의 RA는 독립적으로 H, 또는 C1-12 히드로카르빌, 예컨대 하기를 포함하는 C1-12 알킬, C1-12 알케닐, C1-12 알키닐, 페닐 등일 수 있다: a가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12인 화학식 CaH2a+1를 갖는 선형 또는 분지형 알킬, 또는 화학식 CaH2a -1을 갖는 시클로알킬, 예컨대 하기 화학식을 갖는 선형 또는 분지형 알킬: CH3, C2H5, C3H7, C4H9, C5H11, C6H13, C7H15, C8H17, C9H19, C10H21 등, 또는 하기 화학식을 갖는 시클로알킬: C3H5, C4H7, C5H9, C6H11, C7H13, C8H15, C9H17, C10H19 등. 일부 실시양태에서, RA는 H 또는 C1-6 알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, RA는 H 또는 C1-3 알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, RA는 H 또는 CH3일 수 있다. 일부 실시양태에서, RA는 H일 수 있다.
임의의 관련하는 구조적 표시에 관하여, 각각의 RA1은 독립적으로 H, 또는 C1-12 히드로카르빌, 예컨대 하기를 포함하는 C1-12 알킬, C1-12 알케닐, C1-12 알키닐, 페닐 등일 수 있다: a가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12인 화학식 CaH2a + 1를 갖는 선형 또는 분지형 알킬, 또는 화학식 CaH2a -1을 갖는 시클로알킬 예컨대 하기 화학식을 갖는 선형 또는 분지형 알킬: CH3, C2H5, C3H7, C4H9, C5H11, C6H13, C7H15, C8H17, C9H19, C10H21 등, 또는 하기 화학식을 갖는 시클로알킬: C3H5, C4H7, C5H9, C6H11, C7H13, C8H15, C9H17, C10H19 등. 일부 실시양태에서, RA1은 H 또는 C1-6 알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, RA1은 H 또는 C1-3 알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, RA1은 H 또는 CH3일 수 있다. 일부 실시양태에서, RA1은 H일 수 있다.
임의의 관련하는 구조적 표시에 관하여, 각각의 RB는 독립적으로 H, 또는 C1-12 히드로카르빌, 예컨대 하기를 포함하는 C1-12 알킬, C1-12 알케닐, C1-12 알키닐, 페닐 등일 수 있다: a가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12인 화학식 CaH2a+1를 갖는 선형 또는 분지형 알킬, 또는 화학식 CaH2a -1을 갖는 시클로알킬, 예컨대 하기 화학식을 갖는 선형 또는 분지형 알킬: CH3, C2H5, C3H7, C4H9, C5H11, C6H13, C7H15, C8H17, C9H19, C10H21 등, 또는 하기 화학식을 갖는 시클로알킬: C3H5, C4H7, C5H9, C6H11, C7H13, C8H15, C9H17, C10H19 등. 일부 실시양태에서, RB는 H 또는 C1-3 알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, RB는 H 또는 CH3일 수 있다. 일부 실시양태에서, RB는 H일 수 있다.
화학식 A1, A2, A3, 또는 A5와 같은 임의의 관련하는 구조적 표시에 관하여, R2는 H 또는 임의의 치환기, 예컨대 RA, F, Cl, -CN, =O, -ORA, CF3, -NO2, -NRARB, -CORA, -CO2RA, -OCORA, -NRACORB, 또는 -CONRARB 등이다. 일부 실시양태에서, R2는 H, F, Cl, CN, CF3, OH, NH2, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시일 수 있다. 일부 실시양태에서, R2는 H, F, Cl, 또는 NH2일 수 있다. 일부 실시양태에서, R2는 H일 수 있다. 일부 실시양태에서, R2는 NH2일 수 있다.
화학식 A2와 같은 임의의 관련하는 구조적 표시에 관하여, R3은 H 또는 임의의 치환기, 예컨대 RA, F, Cl, -CN, =O, -ORA, CF3, -NO2, -NRARB, -CORA, -CO2RA, -OCORA, -NRACORB, 또는 -CONRARB 등이다. 일부 실시양태에서, R3은 H, F, Cl, -CN, CF3, OH, NH2, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시일 수 있다. 일부 실시양태에서, R3은 H, F, Cl, 또는 NH2일 수 있다. 일부 실시양태에서, R3은 H일 수 있다. 일부 실시양태에서, R3은 NH2일 수 있다.
화학식 A1, A3, A4, 또는 A5와 같은 임의의 관련하는 구조적 표시에 관하여, G는 독립적으로 N 또는 CR이고, 여기서 R은 H 또는 임의의 치환기, 예컨대 RA, F, Cl, -CN, =O, -ORA, CF3, -NO2, -NRARB, -CORA, -CO2RA, -OCORA, -NRACORB, 또는 -CONRARB 등이다. 일부 실시양태에서, G는 N이다. 일부 실시양태에서, G는 CR이다. 일부 실시양태에서, R은 H, F, Cl, -CN, CF3, OH, NH2, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시일 수 있다. 일부 실시양태에서, R은 H, F, Cl, 또는 NH2일 수 있다. 일부 실시양태에서, R은 H일 수 있다. 일부 실시양태에서, R은 NH2일 수 있다.
화학식 A1과 같은 임의의 관련하는 구조적 표시에 관하여, 일부 실시양태에서, 각각의 G는 CR이고 R1은 NH2이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R 및 R2는 모두 H 이다. 일부 실시양태에서, R1은 NH2이고, R2는 H이며, 각각의 R은 H이다.
화학식 1과 같은 임의의 관련하는 구조적 표시에 관하여, 고리 B는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 고리 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 융합 바이시클릭 헤테로시클릭 고리계 또는 융합 트리시클릭 헤테로시클릭 고리계이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 임의로 치환된 융합 바이시클릭 헤테로시클릭 고리계이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 융합 트리시클릭 헤테로시클릭 고리계이다. 일부 실시양태에서, 고리 B의 임의의 또는 각각의 치환기는 15 g/mol 내지 50 g/mol, 50 g/mol 내지 100 g/mol, 50 g/mol 내지 75 g/mol, 75 g/mol 내지 100 g/mol, 또는 100 g/mol 내지 300 g/mol의 분자량을 가질 수 있다. 고리 B의 잠재적 치환기는 할로, 예컨대 F, Cl, Br, 또는 I; 히드로카르빌, 예컨대 메틸, C2 알킬, C2 알케닐, C2 알키닐, C3 알킬, C3 시클로알킬, C3 알케닐, C3 알키닐, C4 알킬, C4 시클로알킬, C4 알케닐, C4 알키닐, C5 알킬, C5 시클로알킬, C5 알케닐, C5 알키닐, C6 알킬, C6 시클로알킬, C6 알케닐, C6 알키닐, 또는 페닐 등; CN0- 1O0 -2F0- 3H0 -4; C2N0 - 1O0 -3F0-5H0-6; C3N0 - 1O0 -3F0- 7H0 -8; C4N0 - 1O0 -3F0- 9H0 -10; C5N0 - 1O0 -3F0-11H0-12; 또는 C6N0 - 1O0 -3F0- 13H0 -14; 등을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 임의로 치환된 4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[3,2-b]퀴놀린-7-일, 임의로 치환된 3-옥소-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[3,2-b]퀴놀린-7-일, 3,4-디히드로-2H-[1,4]티아지노[3,2-b]퀴놀린-7-일, 임의로 치환된 3-옥소-3,4-디히드로-2H-[1,4]티아지노[3,2-b]퀴놀린-7-일, 임의로 치환된 3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[2,3-b]퀴놀린-7-일, 임의로 치환된 3-옥소-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[3,2-b]퀴놀린-7-일, 임의로 치환된 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4,5-b]퀴놀린-8-일, 임의로 치환된 2-옥소-1,4-디히드로-2H-[1,3]티아지노[4,5-b]퀴놀린-8-일, 임의로 치환된 2-옥소-1,4-디히드로-2H-[1,3]옥사지노[4,5-b]퀴놀린-8-일, 임의로 치환된 2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4,5-b]퀴놀린-8-일, 임의로 치환된 1,1-디옥시도-3-옥소-3,4-디히드로-2H-[1,2,4]티아디아지노[5,6-b]퀴놀린-7-일, 임의로 치환된 2,2-디옥시도-3,4-디히드로-1H-[1,2]티아지노[3,4-b]퀴놀린-8-일, 임의로 치환된 2,6-디옥소-1,3,4,6-테트라히드로-2H-피리미도[2,1-b]퀴나졸린-9-일, 임의로 치환된 2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-6-일, 임의로 치환된 2-옥소-2,3-디히드로티아졸로[4,5-b]퀴놀린-6-일, 임의로 치환된 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일, 임의로 치환된 4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-일, 임의로 치환된 1,1-디옥시도-2H-벤조[e][1,2,4]티아디아진-6-일, 임의로 치환된 1,1-디옥시도-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일, 임의로 치환된 2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일, 임의로 치환된 3H-인돌-6-일, 또는 임의로 치환된 퀴놀린-7-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 0, 1, 2, 또는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9개의 치환기를 갖는 임의로 치환된 3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[3,2-b]퀴놀린-7-일, 예컨대 F, Cl, Br, C1-6 알킬, -CO2H, -CN, -CO-C1-6-알킬, -C(O)O-C1-6-알킬, -C1-6 알킬-OH, OH, NH2 등으로 치환된 3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[3,2-b]퀴놀린-7-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 2개의 치환기를 갖는 3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[3,2-b]퀴놀린-7-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 1개의 치환기를 갖는 3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[3,2-b]퀴놀린-7-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 비치환된 3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[3,2-b]퀴놀린-7-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 1개의 메틸 치환기를 갖는 3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[3,2-b]퀴놀린-7-일 이다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 (S)-3-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[3,2-b]퀴놀린-7-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 (R)-3-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[3,2-b]퀴놀린-7-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 (R)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[3,2-b]퀴놀린-7-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 (S)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[3,2-b]퀴놀린-7-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 3-옥소-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[3,2-b]퀴놀린-7-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 3,4-디히드로-2H-[1,4]티아지노[3,2-b]퀴놀린-7-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 3-옥소-3,4-디히드로-2H-[1,4]티아지노[3,2-b]퀴놀린-7-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 2,2-디메틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[2,3-b]퀴놀린-7-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[3,2-b]퀴놀린-7-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-[1,3]티아지노[4,5-b]퀴놀린-8-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4,5-b]퀴놀린-8-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 2-메틸-1,1-디옥시도-3-옥소-3,4-디히드로-2H-[1,2,4]티아디아지노[5,6-b]퀴놀린-7-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 2,2-디옥시도-3,4-디히드로-1H-[1,2]티아지노[3,4-b]퀴놀린-8-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 2,6-디옥소-1,3,4,6-테트라히드로-2H-피리미도[2,1-b]퀴나졸린-9-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-6-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 2-옥소-2,3-디히드로티아졸로[4,5-b]퀴놀린-6-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 2-아미노-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 3-아미노-2-메틸-1,1-디옥시도-2H-벤조[e][1,2,4]티아디아진-6-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 3-아미노-2,2-디메틸-1,1-디옥시도-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 3-아미노-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 2-아미노-3,3-디메틸-3H-인돌-6-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 2-아미노-3-시클로프로필-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 2,2-디메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[2,1-b]퀴나졸린-8-일이다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 하기 화학식 2, 3, 또는 4로 표시된다:
Figure pct00036
Figure pct00037
화학식 2와 같은 임의의 관련하는 구조적 표시에 관하여, 파선은 임의로 결합이 있거나 없음을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Y 및 Z는 단일 결합에 의해 연결된다. 일부 실시양태에서, Y 및 Z는 2중 결합에 의해 연결된다. 일부 실시양태에서, YZ는 -CH=CH-이다. 일부 실시양태에서, YZ는 -CH=C(Br)-이다. 일부 실시양태에서, YZ는 -CH=C(Br)-이며, 여기서 Y는 CH이고, Z는 CBr이다.
화학식 4와 같은 임의의 관련하는 구조적 표시에 관하여, 파선은 임의로 결합이 있거나 없음을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Y 및 G은 단일 결합에 의해 연결된다. 일부 실시양태에서, Y 및 G은 2중 결합에 의해 연결된다. 일부 실시양태에서, YG는 -CH=CH-이다. 일부 실시양태에서, YG는 C(O)-N이다.
화학식 2, 3, 또는 4와 같은 임의의 관련하는 구조적 표시에 관하여, R4는 H 또는 임의의 치환기, 예컨대 RA, F, Cl, CN, -ORA, CF3, -NO2, -NRARB, -CORA, -CO2RA, -OCORA, -NRACORB, 또는 -CONRARB 등이다. 일부 실시양태에서, R4는 H, F, Cl, CN, CF3, OH, NH2, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시일 수 있다. 일부 실시양태에서, R4는 H, F, 또는 Cl일 수 있다. 일부 실시양태에서, R4는 H일 수 있다.
화학식 2, 3, 또는 4와 같은 임의의 관련하는 구조적 표시에 관하여, R5는 H 또는 임의의 치환기, 예컨대 RA, F, Cl, CN, -ORA, CF3, -NO2, -NRARB, -CORA, -CO2RA, -OCORA, -NRACORB, 또는 -CONRARB 등이다. 일부 실시양태에서, R5는 H, F, Cl, CN, CF3, OH, NH2, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시일 수 있다. 일부 실시양태에서, R5는 H, F, 또는 Cl일 수 있다. 일부 실시양태에서, R5는 H일 수 있다.
화학식 2, 3, 또는 4와 같은 임의의 관련하는 구조적 표시에 관하여, R6은 H 또는 임의의 치환기, 예컨대 RA, F, Cl, CN, -ORA, CF3, -NO2, -NRARB, -CORA, -CO2RA, -OCORA, -NRACORB, 또는 -CONRARB 등이다. 일부 실시양태에서, R6은 H, F, Cl, CN, CF3, OH, NH2, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시일 수 있다. 일부 실시양태에서, R6은 H, F, 또는 Cl일 수 있다. 일부 실시양태에서, R6은 H일 수 있다.
화학식 3과 같은 임의의 관련하는 구조적 표시에 관하여, R7은 H 또는 임의의 치환기, 예컨대 RA, F, Cl, CN, -ORA, CF3, -NO2, -NRARB, -CORA, -CO2RA, -OCORA, -NRACORB, 또는 -CONRARB 등이다. 일부 실시양태에서, R7은 H, F, Cl, CN, CF3, OH, NH2, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시일 수 있다. 일부 실시양태에서, R7은 H, F, 또는 Cl일 수 있다. 일부 실시양태에서, R7은 H일 수 있다.
화학식 3 또는 4와 같은 임의의 관련하는 구조적 표시에 관하여, R8은 H 또는 임의의 치환기, 예컨대 RA, OH, CF3, -CORA, -CO2RA, 또는 -CONRARB 등이다. 일부 실시양태에서, R8은 H, CF3, OH, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시일 수 있다. 일부 실시양태에서, R8은 H일 수 있다.
화학식 2, 3, 또는 4와 같은 임의의 관련하는 구조적 표시에 관하여, Y는 결합, -C(RCRD)-, -C(=O)-, -O-, -N(RA)-, -S(O)0-2-이다. 일부 실시양태에서, Y는 결합이다. 일부 실시양태에서, Y는 -C(RCRD)-이다. 일부 실시양태에서, Y는 -CH-이다. 일부 실시양태에서, Y는 -C(=O)-이다. 일부 실시양태에서, Y는 -O-이다. 일부 실시양태에서, Y는 -N(RA)-이다. 일부 실시양태에서, Y는 -N-이다. 일부 실시양태에서, Y는 -S(O)0-2-이다. 일부 실시양태에서, Y는 -S-이다. 일부 실시양태에서, Y는 -SO2-이다.
화학식 2, 3, 또는 4와 같은 임의의 관련하는 구조적 표시에 관하여, Z는 -C(RCRD)-, -C(=O)-, -O-, -N(RA)-, 또는 -S(O)0-2-이다. 일부 실시양태에서, Z는 -C(RCRD)-이다. 일부 실시양태에서, Z는 -C(=O)-이다. 일부 실시양태에서, Z는 -O-이다. 일부 실시양태에서, Z는 -N(RA)-이다. 일부 실시양태에서, Z는 -N(CH3)-이다. 일부 실시양태에서, Z는 -S(O)0-2-이다. 일부 실시양태에서, Z는 -N(CH3)-이다. 일부 실시양태에서, Z는 -CH2-이다. 일부 실시양태에서, Z는 CH이다. 일부 실시양태에서, Z는 -CH(CH3)-이다. 일부 실시양태에서, Z는 -C(Br)-이다.
화학식 2, 3, 또는 4와 같은 임의의 관련하는 구조적 표시에 관하여, W는 -C(RCRD)-, -C(=O)-, 또는 -SO2-이다. 일부 실시양태에서, W는 -C(RCRD)-이다. 일부 실시양태에서, W는 -C(=O)-이다. 일부 실시양태에서, W는 -SO2-이다. 일부 실시양태에서, W는 -CH(CH3)-이다. 일부 실시양태에서, W는 CH2이다.
화학식 2 또는 3과 같은 임의의 관련하는 구조적 표시에 관하여, 일부 실시양태에서, 고리 B가 융합 바이시클릭 헤테로시클릭 고리계이고, Y 또는 Z가 -C(RCRD)일 때, Z 및 Y 중 어느 것도 -(C=O)-가 아니다.
화학식 4와 같은 임의의 관련하는 구조적 표시에 관하여, 일부 실시양태에서, G는 N 또는 CR이다. 일부 실시양태에서, G는 N이다.
화학식 1과 같은 임의의 관련하는 구조적 표시에 관하여, X는 -O-, -CH2-, 또는 -CF2-이다. 일부 실시양태에서, X는 -CF2-이다. 일부 실시양태에서, X는 -O-이다. 일부 실시양태에서, X는 -CH2-이다.
화학식 1과 같은 임의의 관련하는 구조적 표시에 관하여, L은 임의로 치환된 C1-3 히드로카르빌렌(예컨대 -CH2-, -C2H4, -CH=CH-, -C3H6-), 임의로 치환된 -O-C1-2 히드로카르빌렌-(예컨대 -O-CH2-, -O-CH=CH-, -O-C2H4- 등), 임의로 치환된 -S-C1-2 히드로카르빌렌-, 또는 임의로 치환된 -NRA-C1- 2 히드로카르빌렌-이다. 일부 실시양태에서, L은 C1-3 히드로카르빌렌이다. 일부 실시양태에서, L은 -O-C1-2 히드로카르빌렌-이다. 일부 실시양태에서, L은 -S-C1-2 히드로카르빌렌-이다. 일부 실시양태에서, L은 -NRA-C1-2 히드로카르빌렌-이다. 일부 실시양태에서, L은 -CH2-CH2-이다. 일부 실시양태에서, L은 -CH2-CH2-CH2-이다.
하기 표 1A의 실시양태는 개별적으로 고려되며, 실시양태 중 어느 하나는 화학식 1의 화합물, 및 각각의 실시양태에서 확인된 특정 고리 A 및 특정 고리 B를 함유한다.
[표 1A]
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
표 1A의 일부 실시양태에 대하여, L은 -CH2CH2-이다.
일부 실시양태는 임의로 치환된 7-(2-((1S,2R,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)에틸)퀴나졸린-4(3H)-온을 포함한다.
Figure pct00042
일부 실시양태는 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[3,2-b]퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올을 포함한다.
Figure pct00043
일부 실시양태는 임의로 치환된 7-(2-((1S,2R,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)에틸)-2H-[1,4]옥사지노[3,2-b]퀴놀린-3(4H)-온을 포함한다.
Figure pct00044
일부 실시양태는 임의로 치환된(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(3,4-디히드로-2H-[1,4]티아지노[3,2-b]퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올을 포함한다.
Figure pct00045
일부 실시양태는 임의로 치환된 6-(2-((1S,2R,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)에틸)-2H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드를 포함한다.
Figure pct00046
일부 실시양태는 임의로 치환된 (1R,2S,3R,5S)-3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(3-(퀴놀린-7-일)프로필)시클로펜탄-1,2-디올을 포함한다.
Figure pct00047
일부 실시양태는 임의로 치환된 7-(2-((1S,2R,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)에틸)-2H-[1,4]티아지노[3,2-b]퀴놀린-3(4H)-온을 포함한다.
Figure pct00048
일부 실시양태는 임의로 치환된 6-(2-((2R,3S,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸란-2-일)에틸)-2H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드를 포함한다.
Figure pct00049
일부 실시양태는 임의로 치환된 8-(2-((1S,2R,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)에틸)-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]퀴나졸린-5(1H)-온을 포함한다.
Figure pct00050
일부 실시양태는 임의로 치환된 (2R,3S,4R,5R)-2-(2-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸란-3,4-디올을 포함한다.
Figure pct00051
일부 실시양태는 임의로 치환된 6-(2-((1S,2R,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)에틸)-2H-벤조[b][1,4]티아진 1,1-디옥시드를 포함한다.
Figure pct00052
일부 실시양태는 하기 화합물 중 하나를 포함한다:
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
, 또는
Figure pct00071
.
일부 실시양태는 각각의 구조가 임의로 치환될 수 있는 하기 표 1B에 열거된 화합물 중 하나를 포함한다.
[표 1B]
Figure pct00072
Figure pct00073
일부 실시양태는 암, 감염성 질환, 및 기타 PRMT5 관련 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 사용되는 본원에 기재된 화합물, 예컨대 화학식 1의 화합물, 임의로 치환된 7-(2-((1S,2R,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)에틸)퀴나졸린-4(3H)-온, 임의로 치환된(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[3,2-b]퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 7-(2-((1S,2R,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)에틸)-2H-[1,4]옥사지노[3,2-b]퀴놀린-3(4H)-온, 임의로 치환된(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(3,4-디히드로-2H-[1,4]티아지노[3,2-b]퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 6-(2-((1S,2R,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)에틸)-2H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드, 임의로 치환된 (1R,2S,3R,5S)-3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(3-(퀴놀린-7-일)프로필)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 7-(2-((1S,2R,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)에틸)-2H-[1,4]티아지노[3,2-b]퀴놀린-3(4H)-온, 임의로 치환된 6-(2-((2R,3S,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸란-2-일)에틸)-2H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드, 임의로 치환된 8-(2-((1S,2R,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)에틸)-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]퀴나졸린-5(1H)-온, 임의로 치환된 (2R,3S,4R,5R)-2-(2-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸란-3,4-디올, 임의로 치환된 6-(2-((1S,2R,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)에틸)-2H-벤조[b][1,4]티아진 1,1-디옥시드, 또는 본원에 기재된 임의의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 포함한다.
대상 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 경구, 또는 비경구, 예컨대 정맥 내, 근육 내, 국소, 복강 내, 코, 협측, 설하 또는 피하 투여, 또는 예를 들어, 에어로졸 또는 공기 현탁된 미세 분말의 형태로 기도를 통한 투여에 적합하게 될 수 있다. 대상 화합물의 투여량은 투여 경로, 체중, 연령, 치료되는 질환의 유형 및 상태에 따라 달라질 수 있다. 본원에서 제공된 약제학적 조성물은 추가의 치료제 없이 2종 이상의 대상 화합물을 임의로 포함할 수 있거나, 또는 추가의 치료제(즉, 본원에서 제공된 화합물 이외의 치료제)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 치료제는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 당업계에 공지된 항생제, 항구토제, 항우울제 및 항진균제, 항염증제, 항바이러스제 및 항암제를 포함한다. 약제학적 조성물은 환자의 암, 및 기타 PRMT5 관련 질환 또는 장애의 치료에 사용될 수 있다. 본원에서 용어 "환자"는 포유동물(예컨대, 인간 또는 동물)을 의미한다. 일부 실시양태에서, 환자는 암을 앓고 있다.
대상 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 예를 들어, 본원에서 그의 개시 내용 전체가 참고로 포함되어 있는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 2005]에 기재된 바의 투여 경로 및 표준 약제학적 관행을 근거로 하여 선택된 담체, 부형제, 충전제, 윤활제, 향미제, 완충제 등과 같은 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 불활성 성분과 대상 화합물을 조합하여 제조할 수 있다. 활성 성분 및 담체의 상대적인 비율은 예를 들어 화합물의 용해도 및 화학적 성질, 선택된 투여 경로 및 표준 약제학적 관행에 의해 결정될 수 있다.
일부 실시양태는 치료적 유효량의 대상 화합물 또는 대상 화합물을 포함하는 약제 학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, PRMT5와 관련된 질환 또는 장애의 치료 방법을 포함한다. 본원에서 용어 "치료적 유효량"은 PRMT5 효소를 억제하는데 효과적이며 따라서 암, 감염성 질환, 및 기타 PRMT5 관련 장애의 치료에 이점을 제공하고, 암, 감염성 질환 및 기타 PRMT5 관련 장애와 관련된 증상을 지연 또는 최소화하거나, 질환 또는 감염 또는 이의 원인을 개선하기 위해 충분한 본원에서 제공된 본 발명의 대상 화합물 또는 약제학적 조성물의 양(예컨대 0.1-1000 mg)을 의미한다. 용어 "치료"는 기존 증상의 개선, 증상의 근본 원인의 개선, 연기, 장애의 추가 발병 예방, 또는 그렇지 않으면 치료 없이 발병될 것으로 예상되는 증상의 중증도 감소와 같은 치료적으로 유익한 효과를 야기하는 것을 의미한다.
실험 섹션
화합물의 제조
본 발명의 화합물은 당 업계에 공지된 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 하기 반응 도식은 전형적인 절차를 나타내지만, 당업자는 다른 절차가 또한 이들 화합물을 제조하는데 사용하기에 적합할 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어 화학식 I 및 II에서, R1이 수소가 아닌 경우, 당업자는 필요한 시약에 대한 변경이 하기 약술된 합성 방법의 적절한 단계에서 이루어질 수 있음을 인식할 것이다. 반응은 출발 물질의 소비에 대한 모니터링을 포함할 수 있으며, 이것으로 제한되는 것은 아니지만 박층 크로마토 그래피(TLC: thin layer chromatography) 및 액체 크로마토 그래피 질량 분광 분석법(LCMS: liquid chromatography mass spectrometry)을 포함하는 많은 모니터링 방법이 있다. 당업자는 하기에 나타낸 실시예에서 특정된 임의의 합성 방법이 적절한 경우 다른 비제한적인 방법으로 대체될 수 있음을 인식할 것이다.
기술, 용매 및 시약의 일부는 하기와 같이 이들의 약어로 참조할 수 있다:
아세토니트릴: MeCN 또는 ACN
수성: aq.
벤질: Bn
9-보라비시클로[3.3.1]노난: 9-BBN
1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트: HATU
N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드: BSA
[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II): Pd(dppf)Cl2
m- CPBA : 메타-클로로퍼옥시벤조산
DBTCE: 1,2-디브로모테트라클로로에탄
2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논: DDQ
디클로로메탄: DCM
디이소프로필아조디아카르복실레이트: DIAD
디이소프로필에틸아민: DIPEA, DIEA 또는 iPr2NEt
디메틸포름아미드: DMF
디메틸술폭시드: DMSO
1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드: EDCI
당량: equiv.
에테르 또는 디에틸 에테르: Et2O
에틸 아세테이트: AcOEt 또는 EtOAc
실시예: Ex. 또는 ex.
포름산: FA
그램: g
고성능 액체 크로마토그래피: HPLC
히드록시벤조트리아졸: HOBT
2-요오독시벤조산: IBX
억제: Inh.
액체 크로마토그래피 질량 분광분석법: LCMS 또는 LC-MS
수소화 알루미늄 리튬: LAH
리튬 헥사메틸디실라지드: LiHMDS
메탄술포닐 클로라이드: MeSO2Cl
요오드화메틸: MeI
메탄올: MeOH
마이크로리터: μl
마이크로미터: μm
밀리그램: mg
밀리리터: mL
밀리몰: mmol
(R)-(-)-(3,5-디옥사-4-포스파-시클로헵타[2,1-a;3,4-a']디나프탈렌-4-일)디메틸아민: (R)-MonoPhos
N-브로모숙신이미드: NBS
n-부틸리튬: n-BuLi
핵자기 공명 분광법: NMR
팔라듐 테트라-트리페닐포스핀: Pd(PPh3)4
N-페닐 비스(트리플루오로메탄술폰이미드): PhNTf2
체류 시간: tR
아세틸아세토네이토비스(에틸렌)로듐(I): Rh(acac)(eth)2
실온(주위, ~25 ℃): rt 또는 RT
포타슘 tert-부톡시드: t-BuOK
분취형 HPLC: Prep-HPLC
분취형 TLC: Prep-TLC
수소화 나트륨: NaH
초임계 유체 크로마토그래피: SFC
트리스(2-카르복시메틸)포스핀: TCEP
온도: temp.
테트라히드로푸란: THF
박층 크로마토그래피: TLC
트리에틸아민: Et3N 또는 TEA
트리브로모보란: BBr3
트리플루오로아세트산: TFA
트리플루오로메탄술폰산 무수물: Tf2O
트리메틸실릴 트리플루오로 메탄술포네이트: TMSOTf
하기 기재된 합성 도식에서, 달리 지시되지 않는 한 모든 온도는 섭씨 온도로 제시되고 모든 부 및 백분율은 중량 기준이다. 시약 및 용매는 알드리치 케미칼 컴퍼니(Aldrich Chemical Company)와 같은 상업적 공급업체로부터 구입하였고 달리 지시하지 않는 한 추가의 정제 없이 사용하였다. 테트라히드로푸란(THF) 및 N,N-디메틸포름아미드(DMF)는 슈어 실 보틀(Sure Seal bottle)의 시판품으로 구입하여 수령 한대로 사용하였다.
하기에 제시된 반응은 일반적으로 무수 용매에서 주위 온도(달리 언급되지 않는 한)에서 아르곤 또는 질소의 양압(positive pressure) 하에서 수행되었다. 유리제품은 오븐 건조 및/또는 가열 건조하였다. 반응을 TLC에 의해 분석하고/하거나 LC-MS에 의해 분석하며 출발 물질의 소비가 판단되는 경우 종결시켰다. 분석용 박층 크로마토그래피(TLC)는 실리카 겔 60 F254 0.25 mm 플레이트(EM Science)로 미리 코팅된 유리 플레이트상에서 수행하고, UV 광(254 nm)으로 가시화 및/또는 시판의 에탄올성 인몰리브덴산과 함께 가열하였다. 분취 박층 크로마토그래피(TLC)는 실리카 겔 60 F254 0.5 mm 플레이트(20 x 20 cm, 시판품)로 미리 코팅된 유리 플레이트상에서 수행하고 UV 광(254 nm)으로 가시화하였다.
워크 업은 전형적으로 반응 부피를 반응 용매 또는 추출 용매로 2배로 한 다음 달리 지시되지 않는 한 25 부피%의 추출 부피를 사용하여 지시된 수용액으로 세척함으로써 수행된다. 생성물 용액을 무수 Na2SO4 및/또는 Mg2SO4 상에서 건조시킨 후 여과하고, 회전 증발기에서 감압 하에 용매를 증발시키기고 용매를 진공에서 제거하는 것으로 기록되었다. 컬럼 크로마토그래피를 230-400 메쉬 실리카 겔을 사용하여 양압 하에 완료하였다.
1H-NMR 스펙트럼 및 13C-NMR은 400 MHZ에서 작동하는 Varian Mercury-VX400 기기에서 기록되었다. NMR 스펙트럼은 대조 표준으로 클로로포름(양성자에 대하여 7.27ppm 및 탄소에 대하여 77.00ppm)을 사용하는 CDCl3 용액(ppm으로 보고됨), CD3OD(양성자에 대하여 3.4 및 4.8ppm, 탄소에 대하여 49.3ppm), DMSO-d6(양성자에 대하여 2.49 ppm), 또는 적절한 경우 내부 테트라메틸실란(0.00 ppm)으로 얻어졌다. 필요에 따라 다른 NMR 용매를 사용하였다.
전형적인 합성 방법 중 일부를 하기에 나타낸 실시예로 기술한다.
방법 1:
실시예 1: 2 -아미노-7-(2-(( 1S,2R,3S,4R )-4-(4-아미노-7H- 피롤로[2,3-d]피리 미딘-7-일)-2,3-디히드록시시클로펜틸)에틸)-3-메틸퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
도식 1
Figure pct00074
단계 1:(3aR,6R,6aR )-2,2-디메틸-6- 비닐테트라히드로 -4H- 시클로펜타[d][1,3]디옥솔 -4-온의 합성
200 mL의 에탄올 중의 0.34 g(1.30 mmol)의 Rh(acac)(eth)2 및 1.17 g(3.24 mmol)의(R)-MonoPhos 교반 용액에 10.0 g(64.94 mmol)의 (3aR,6aR)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-온 및 17.4 g(129.85 mmol)의 포타슘 에테닐트리플루오로보레이트를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 N2 대기하에서 교반 및 여과하고; 여과 케이크는 30 mL씩의 에탄올로 3회 세척하였다. 조합된 여액을 농축하고; 잔류물은 50 mL의 물로 희석하며, 50 mL씩의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 0 내지 3% 구배의 페트롤륨 에테르 중의 에틸 아세테이트의 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1-1을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 5.84(ddd, J = 17.2, 10.6, 6.4 Hz, 1 H), 5.25 - 5.06(m, 2 H), 4.65(dt, J = 5.4, 1.2 Hz, 1 H), 4.21(dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1 H), 3.18 - 3.07(m, 1 H), 2.85(ddd, J = 18.3, 8.6, 1.0 Hz, 1 H), 2.38 - 2.25(m, 1 H), 1.48 - 1.44(m, 3 H), 1.36(d, J = 0.7 Hz, 3 H).
단계 2:
60 mL THF 중의 수소화알루미늄리튬 18.7 mL(18.7 mmol, THF 중 1 M)의 교반 용액에 8.5 g(46.7 mmol)의 화합물 1-1을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고 그 후 -78 ℃에서 0.7 mL의 물, 0.7 mL의 15% NaOH 용액 및 2.1 mL의 물을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 여과하고; 여과 케이크는 50 mL 씩의 에틸 아세테이트로 3회 세척하였다. 조합된 여액을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이것을 0 내지 3% 구배의 페트롤륨 에테르 중의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1-2를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 5.76(ddd, J = 17.2, 10.5, 6.5 Hz, 1 H), 5.14 - 5.03(m, 2 H), 4.49(d, J = 3.2 Hz, 2 H), 4.12 - 4.03(m, 1 H), 2.81 - 2.71(m, 1 H), 2.36(s, 1 H), 1.99 - 1.83(m, 2 H), 1.55 - 1.49(m, 3 H), 1.37(d, J = 0.7 Hz, 3 H).
단계 3:
120 mL의 DCM 중의 7.3 g(39.67 mmol)의 화합물 1-2 및 31.3 g(396.0 mmol)의 피리딘의 교반 용액에 16.8 g(59.55 mmol) 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 그 후 0℃에서 20 mL의 물을 첨가하여 켄칭하였다. 이것을 60 mL씩의 DCM으로 3회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이것을 0 내지 2% 구배의 페트롤륨 에테르 중의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1-3을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 5.78(ddd, J = 17.1, 10.6, 6.2 Hz, 1 H), 5.21 - 5.07(m, 2 H), 5.03(dt, J = 8.1, 5.4 Hz, 1 H), 4.65(t, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.53(dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1 H), 2.95 - 2.85(m, 1 H), 2.40(dt, J = 13.2, 7.6 Hz, 1 H), 2.15 - 2.04(m, 1 H), 1.56(s, 3H), 1.36(s, 3 H).
단계 4:
120 mL THF 중의 10.0 g(65.1 mmol)의 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 교반 용액에 7.3 g(65.1 mmol) 포타슘 tert-부톡시드를 실온에서 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물 rt에서 1시간 동안 교반하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 120 mL 이소프로필 에테르를 사용한 분쇄로 정제하였다. 고체를 여과로 수집하고 50 mL씩의 이소프로필 에테르로 3회 세척하여 포타슘 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-이드 염을 수득하였다.
80 mL DMF 중의 7.0 g(22.2 mmol)의 상기 포타슘 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-이드의 교반 용액에 20 mL DMF 중의 5.07 g(26.6 mmol)의 화합물 1-3의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하고 0℃에서 물을 서서히 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 50 mL 씩의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이것을 0 내지 15% 구배의 페트롤륨 에테르 중의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1-4를 수득하였다. LC-MS: m/e = 320 [M+H]+.
단계 5:
밀봉 관 중의 60 mL의 NH3.H2O 및 60 mL의 THF 중의 5.0 g(15.6 mmol)의 화합물 1-4의 용액을 110℃에서 밤새 교반하였다. 이것을 rt로 냉각, 50 mL 물로 희석및 80 mL씩의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 0 내지 75% 구배의 페트롤륨 에테르 중의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1-5를 수득하였다. LC-MS: m/e = 301 [M+H]+.
단계 6:
2.66 mL(1.33 mmol, THF 중 0.5 M)의 9-보라비시클로[3.3.1]노난의 교반 용액에 0.10 g(0.33 mmol)의 화합물 1-5를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 N2 대기 하에서 교반하고 실온으로 냉각하였다. 0.3 mL의 H2O 중의 0.35 g(1.66 mmol)의 K3PO4의 용액을 첨가한 후, 혼합물을 rt에서 30분 동안 더 교반하였다. 혼합물에 0.09 g(0.30 mmol)의 화합물 16 및 0.024 g(0.03 mmol)의 Pd(dppf)Cl2를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 N2 대기하에 교반하고 20 mL의 빙수를 첨가하여 켄칭하였다. 이것을 30 mL씩의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 0 내지 10% 구배의 디클로로메탄 중의 메탄올로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1-6을 수득하였다. LC-MS: m/e = 476 [M+H]+.
단계 7:
0.5 mL의 메탄올 중의 0.10 g(0.21 mmol)의 화합물 1-6의 교반 용액에 디옥산 중의 4 N HCl 3 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 더 교반하고 8 mL의 물을 첨가하여 희석시켰다. 이것을 포화 중탄산 나트륨을 사용하여 pH 8로 조정하고 10mL씩의 DCM으로 3회 추출하였다. 수성층을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 Prep-HPLC[컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5
Figure pct00075
, 19*150 mm; 이동상, A: 물(10 mM NH4HCO3) 및 B: ACN(구배: 10분 동안 3% 상 B에서 최대 28%); 유속: 20 mL/min, tR 9.42분, 검출기, 254 nm UV]로 정제하여 화합물 1-7을 수득하였다. LC-MS: m/e = 436 [M+H]+.
방법 1, 단계 6-7에서 약술한 절차를 사용하여, 하기 표 2의 유사체를 필요한 아릴 할라이드를 사용하여 화합물 1-5로부터 제조하였다. 화학식 1의 다른 화합물은 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
Figure pct00076
Figure pct00077
방법 2:
실시예 2: 3-아미노-6-(2-((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)에틸-2-메틸-2H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1'-디옥시드의 합성
도식 2
Figure pct00078
단계 1:
250 mL의 아세토니트릴 중의 10.0 g(65.4 mmol)의 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 용액에 16.0 g(78.5 mmol)의 BSA를 첨가하였다. 생성된 용액을 rt에서 40분 동안 교반하였다. 49.5 g(98.1 mmol)의 (2S,3R,4R,5R)-2-(아세틸옥시)-4-(벤조일옥시)-5-[(벤조일옥시)메틸]옥솔란-3-일 벤조에이트 및 22.0 g(98.1 mmol)의 TMSOTf를 첨가한 후, 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 그 후 500 mL의 얼음물을 첨가하여 켄칭하고 150 mL씩의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 150 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 0 내지 5% 구배의 페트롤륨 에테르 중의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2-1을 수득하였다. LC-MS: m/e = 598 [M+H]+.
단계 2:
200 mL의 메탄올 및 20 mL의 디클로로메탄 중의 24.0 g(40.1 mmol)의 화합물 2-1의 용액에 1.1 mg(0.02 mmol)의 나트륨 메톡시드를 첨가하였다. 용액을 rt에서 60분 동안 교반하고; 용액은 1N HCl 용액을 사용하여 pH 5~6으로 조정하였다. 그 후혼합물을 농축하고; 고체를 여과로 수집하여 화합물 2-2를 수득하였다. LC-MS: m/e = 286 [M+H]+.
단계 3:
200 mL의 아세톤 중의 10.0 g(35.0 mmol)의 화합물 2-2의 용액에 600 mg(3.48 mmol)의 TsOH 및 11.0 g(105.6 mmol)의 2,2-디메톡시프로판을 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물은 그 후 150 mL의 물을 첨가하여 켄칭하고 150 mL씩의 DCM으로 3회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 150 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하여 화합물 2-3을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS: m/e = 326 [M+H]+.
단계 4:
110 mL의 아세토니트릴 중의 10.0 g(30.7 mmol)의 화합물 2-3의 용액에 12.9 g(46.1 mmol)의 IBX를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하고 그 후 빙수 조에서 냉각하였다. 여과 후, 여액을 농축하여 조 화합물 2-4를 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS: m/e = 324 [M+H]+.
단계 5:
200 mL의 THF 중의 33.1 g(92.7 mmol)의 브로모(메틸)트리페닐-람다5-포스판의 용액에 THF 중의 1 M t-BuOK 용액 85 mL(85.0 mmol)를 첨가하였다. 그 후 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 10 mL의 THF 중의 10.0 g(30.9 mmol)의 화합물 2-4의 용액을 도입하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 더 교반하고 그 후 300 mL의 포화 NH4Cl 용액을 첨가하여 켄칭하였다. 이를 150 mL씩의 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 조합된 유기 추출물을 150 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 0 내지 3% 구배의 페트롤륨 에테르 중의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4.3 g의 화합물 2-5를 수득하였다. LC-MS: m/e = 322 [M+H]+.
단계 6:
30 mL의 1,4-디옥산 중의 5.5 g(17.1 mmol)의 화합물 2-5의 용액에 30 mL의 암모니아를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 농축하여 3.5 g의 화합물 2-6을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS: m/e = 303 [M+H]+.
단계 7:
중간체 23을 커플링 파트너로 이용하여, 방법 1, 단계 6에서 기재된 유사한 절차를 사용하여 화합물 2-6으로부터 화합물 2-7을 제조하였다. LC-MS: m/e = 514 [M+H]+.
단계 8:
화합물 2-8은 방법 1, 단계 7에서 기재된 유사한 절차를 사용하여 화합물 2-7로부터 제조하였다. LC-MS(Shimadzu LC20AD/LCMS2020, 컬럼: Shim-pack XR-ODS,3.0*50 mm, 2.2 μm; 이동상 A: 물/0.05%TFA, 이동상 B: ACN/0.05% TFA; 유속: 1.2 mL/min; 구배: 2.0분 동안 5% B에서 100% B, 0.7분 유지; 190-400nm): m/e = 474 [M+H]+.
방법 1, 단계 6-7에서 약술한 절차를 사용하여, 하기 표 3의 유사체를 필요한 아릴 할라이드를 사용하여 화합물 2-6으로부터 제조하였다. 화학식 1의 다른 화합물은 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
Figure pct00079
Figure pct00080
방법 3:
실시예 3: N-(4- 클로로페닐 )-6-(6- 플루오로퀴놀린 -4-일)-6- 아자스피로[2.5] 옥탄-1-카르복사미드의 합성
도식 3
Figure pct00081
단계 1:
50 mL의 THF 중의 9.2 g(48.7 mmol)의 CuI 및 2.4 g(73 mmol)의 LiCl의 용액을 실온에서 5분 동안 교반하고 -78℃로 냉각하였다. 58 mL(THF 중 1 M, 73 mmol)의 브로모(프로프-2-엔-1-일) 마그네슘을 적가한 후, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 질소 대기 하에 교반하였다. 혼합물에 6.9 mL(38.0 mmol)의 클로로트리메틸실란, 9.9 mL(48.7 mmol)의 HMPA 및 10 mL의 THF 중의 3.0 g(19.0 mmol)의 (3aR,6aR)-5,5-디메틸-1,3a,4,5,6,6a-헥사히드로펜탈렌-1-온의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 그 후 실온에서 2시간 동안 교반하고 0℃에서 20 mL의 NH4Cl로 켄칭하였다. 혼합물을 10 mL씩의 에틸 아세테이트로 3회 추출하고; 조합된 유기 추출물은 염수로 세척하였다. 이것을 무수 Na2SO4 상에서 건조, 및 여과하고; 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하며, 0% 내지 19% 페트롤륨 에테르 중의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3-1을 수득하였다.
단계 2:
10 mL의 THF 중의 0.35 g(9.1 mmol)의 LAH의 교반 용액에 THF 중의 1.2 g(6.0 mmol)의 화합물 3-1의 용액을 0℃에서 질소 대기 하에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 0.35 mL의 물, 0.35 mL의 15% NaOH 및 1.05 mL의 물을 0℃에서 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 여과하고; 여과 케이크는 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 감압 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 0% 에서 3%의 페트롤륨 에테르 중의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3-2를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 5.75(ddt, J = 17.0, 10.3, 6.6 Hz, 1 H), 5.11 - 4.95(m, 2 H), 4.3 - 4.30(m, 2 H), 4.19(d, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.09 - 3.88(m, 1 H), 2.09 - 1.71(m, 4 H), 1.56 - 1.43(m, 1 H), 1.38(s, 3 H), 1.23(s, 3 H).
단계 3:
20 mL의 디클로로메탄 중의 0.70 g(3.53 mmol)의 화합물 3-2 및 2.8 g(35.4 mmol)의 피리딘의 교반 용액에 2 mL의 디클로로메탄 중의 1.5 g(5.32 mmol)의 트리플루오로메탄 술포닐 트리플루오로메탄술포네이트 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 10 mL의 물을 0℃에서 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 10 mL씩의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 10 mL의 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후 여액을 감압 하에 농축하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 0% 에서 100%의 페트롤륨 에테르 중의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3-3을 수득하였다.
단계 4:
10 mL의 DMF 중의 0.59 g(3.34 mmol)의 포타슘 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-이드 교반 용액에 0.85 g(2.57 mmol)의 화합물 3-3을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 0℃에서 10 mL의 물을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 10 mL씩의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 10 mL의 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이것을 여과하고 여액은 농축하였다. 잔류물을 0%에서 30%의 페트롤륨 에테르 중의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3-4를 수득하였다. LC-MS: m/e = 334 [M+H]+.
단계 5:
5 mL의 THF 중의 0.20 g(0.60 mmol)의 화합물 3-4 7의 교반 용액에 5 mL의 아민 수화물을 첨가하였다. 밀봉 관 내의 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하고 rt로 냉각하였다. 혼합물을 10 mL씩의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 10 mL의 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후 여액을 감압 하에 농축하여 조 물질을 수득하고, 이것을 0%에서 80%의 페트롤륨 에테르 중의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3-5를 수득하였다. LCMS: m/e = 315 [M+H]+.
단계 6:
방법 1, 단계 6에서 기재된 절차를 사용하여, 커플링 파트너로 중간체 30을 사용하여 화합물 3-5를 화합물 3-6으로 전환시켰다. LC-MS: m/e = 537, 539 [M+H]+.
단계 7:
방법 1, 단계 7에서 기재된 절차를 사용하여, 화합물 3-6을 화합물 3-7로 유사하게 전환시켰다. LC-MS(조건: Shimadzu LC20ADXR/LCMS2020, 컬럼: CORTECS C18 100A(2.1*50 mm), 2.7 μm; 이동상 A: 물 중의 0.1% FA, B: 아세토니트릴; 구배 2.0 분에 걸쳐 90:10 에서 0:100(A:B), 0.60분 동안 0:100(A:B), 유속: 1.0 mL/min; UV 검출: 190-400 nm): m/e = 497, 499 [M+H]+.
방법 4:
실시예 4:7-(2-(( 1S,2R,3S,4R )-4-(4-아미노-7H- 피롤로 [2,3- d피리미딘 -7-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸)에틸-2H-[1,4]티아지노[3,2-b]퀴놀린-3(4H)-온의 합성
도식 4
Figure pct00082
단계 1:
방법 1, 단계 6에서 기재된 절차를 사용하여, 커플링 파트너로서 중간체 30을 사용하여 화합물 4-1을 화합물 1-5로부터 제조하였다. LC-MS: m/e = 523, 525 [M+H]+.
단계 2:
방법 1, 단계 6에서 기재된 절차를 사용하여, 화합물 4-2를 화합물 4-1로부터 유사하게 제조하였다. LC-MS: m/e = 517 [M+H]+.
단계 3:
방법 1, 단계 7에서 기재된 절차를 사용하여, 화합물 4-3을 화합물 4-2로부터 유사하게 제조하였다. LC-MS(Shimadzu LC20ADXR/LCMS2020, 컬럼: KinetexEVO C18(50*3.0 mm) 2.6 μm; 이동상 A: 0.04% 물 중의 중탄산 암모늄, B: 아세토니트릴; 구배: 2.1분 동안 90:10에서 5:95(A:B), 0.6분 동안 5:95(A:B) 유지; 유속: 1.2 mL/min; UV 검출: 190-400 nm): m/e = 477 [M+H]+.
중간체의 합성
1. 중간체 6의 합성:
도식 5
Figure pct00083
단계 1:
5.0 g(22.1 mmol)의 6-브로모-2,3-디히드로-1H-인돌-2,3-디온 및 22 mL(44.2 mmol)의 (디아조메틸)트리메틸실란 헥산의 교반 용액에 30 mL의 에탄올 중의 4.5 g(44.2 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 N2 대기 하에 교반하였다. 이것을 여과하고 여과 케이크는 30 mL의 에틸 아세테이트로 세척하여 화합물 1을 수득하였다. LC-MS: m/e = 254, 256 [M+H]+.
단계 2:
30 mL의 톨루엔 중의 3.68 g(14.5 mmol)의 화합물 1의 교반 용액에 14.5 g(94.5 mmol)의 포스포로일 트리클로라이드를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각, 및 얼음물로 켄칭하였다. 혼합물은 NaOH를 사용하여 pH 7로 염기화하고 15 mL씩의 DCM으로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 25% 페트롤륨 에테르 중의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2.3 g의 화합물 2를 수득하였다. LC-MS: m/e = 272, 274 [M+H]+.
단계 3:
2.5 mL의 피리딘 중의 0.50 g(1.83 mmol)의 화합물 2의 교반 용액에 2.5 mL의 (2S)-2-아미노프로판-1-올을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 방사선으로 150℃에서 1.5시간 동안 조사하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 15 mL씩의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 25%의 페트롤륨 에테르 중의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 550 mg의 화합물 3을 수득하였다. LC-MS: m/e = 311, 313 [M+H]+.
단계 4:
5 mL의 DCM 중의 0.56 g(1.78 mmol)의 화합물 3의 교반 용액에 1.34 g(5.35 mmol)의 트리브로모보란을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 30 mL의 페트롤륨 에테르로 분쇄하여 화합물 4를 수득하였다. LC-MS: m/e = 297, 299 [M+H]+.
단계 5:
12 mL의 DCM 중의 0.48 g(1.62 mmol)의 화합물 4의 교반 용액에 0.20 g(1.95 mmol)의 트리에틸아민 및 0.35 g(1.62 mmol)의 디-tert-부틸디아르보네이트를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20 mL의 DCM으로 희석하고, 그 후 0.060 g(0.81 mmol)의 디-에틸아민으로 켄칭하며 20 mL씩의 NH4Cl 수용액으로 3회 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하고; 여액을 농축하여 잔류물을 수득하며, 이를 25% 페트롤륨 에테르 중의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5를 수득하였다. LC-MS: m/e = 397, 399 [M+H]+.
단계 6:
8 mL의 THF 중의 0.35 g(0.89 mmol)의 화합물 5의 교반 용액에 0.28 g(1.07 mmol)의 PPh3 및 022 g(1.07 mmol)의 DIAD를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하며, 이를 25% 페트롤륨 에테르 중의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 6을 수득하였다. LC-MS: m/e = 379, 381 [M+H]+.
방법 3, 단계 3-6에서 약술한 절차를 사용하여, 하기 표 4의 중간체를 필요한 아미노알콜을 사용하여 화합물 2로부터 제조하였다. 본원에서 기재된 다른 중간체는 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
Figure pct00084
2. 중간체 12의 합성:
도식 6
Figure pct00085
단계 1:
9 mL의 디옥산 중의 0.50 g(1.84 mmol)의 화합물 2의 교반 용액에 9 mL의 NH3.H2O를 첨가하였다. 밀봉 관 내의 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하고 rt로 냉각하였다. 혼합물을 15 mL씩의 에틸 아세테이트로 3회 추출하고; 조합된 유기 추출물을 염수로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 0 내지 30% 구배의 페트롤륨 에테르 중의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 10을 수득하였다. LC-MS: m/e = 253, 255 [M+H]+.
단계 2:
방법 4, 단계 4에서 기재된 절차를 사용하여, 화합물 10을 화합물 11로 전환시켰다. LCMS: m/e = 239, 241 [M+H]+.
단계 3:
8 mL THF 중의 0.16 g(0.67 mmol)의 화합물 11의 교반 용액에 0.20 g(2.02 mmol)의 Et3N 및 0.10 g(0.87 mmol)의 2-클로로아세틸 클로라이드를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 0.19 g(1.34 mmol)의 K2CO3를 첨가한 후, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고 rt로 냉각하였다. 혼합물을 15 mL씩의 에틸 아세테이트로 3회 추출하고; 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르(1:3)를 사용한 Prep-TLC로 정제하여 화합물 12를 수득하였다. LC-MS: m/e = 279, 281 [M+H]+.
3. 중간체 14의 합성:
도식 7
Figure pct00086
단계 1:
4 mL의 DMF 중의 0.62 g(5.16 mmol)의 에틸 2-머캅토아세테이트 교반 용액에 0.12 g(5.16 mmol)의 NaH를 소량씩 0℃에서 첨가하였다. 용액을 RT에서 1시간 동안 교반하고, 0.60 g(1.72 mmol)의 화합물 30을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각 및 5 mL의 물을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 15 mL씩의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 0에서 50% 구배의 물 중의 아세토니트릴(0.1%　NH4HCO3)로 용리된 C18　실리카 겔로 정제하여　화합물 13을 수득하였다. LC-MS: m/e = 343 [M+H]+.
단계 2:
1 mL의 THF 중의 0.08 g(0.234 mmol)의 화합물 13의 교반 용액에 4.6 mL(4.68 mmol, 1 M)의 BH3-THF를 적가하였다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 질소 대기하에 교반하고, rt로 냉각 및 1 mL의 HCl(THF 중 1 N)을 0℃에서 첨가하여 켄칭하였다. 그 후 60℃에서 0.5시간 동안 더 교반하고 실온으로 냉각하였다. 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 pH 9로 조정하고, 10 mL씩의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후 여액을 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 0 에서 30% 구배의 페트롤륨 에테르 중의 에틸 아세테이트를 사용한 Prep-TLC로 정제하여 화합물 14를 수득하였다. LC-MS: m/e = 329 [M+H]+.
4. 중간체 16의 합성:
도식 8
Figure pct00087
단계 1:
12 mL의 DCM 중의 1.0 g(3.80 mmol) 2-아미노-4-요오도벤조산, 0.31 g(4.56 mmol) 메틸아민 히드로클로라이드 및 1.47 g(11.41 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민의 교반 용액에 0.87 g(4.56 mmol)의 EDCI 및 0.62 g(4.56 mmol)의 HOBT를 rt에서 첨가하였다. 혼합물을 추가로 2시간 동안 rt에서 교반하고 10 mL의 물을 첨가하여 켄칭하였다. 30 mL씩의 DCM으로 2회 추출하고; 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하며, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 0에서 65% 구배의 페트롤륨 에테르 중의 에틸 아세테이트로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 15를 수득하였다. LC-MS: m/e = 277 [M+H]+.
단계 2:
8 mL의 디옥산 중의 0.30 g(1.09 mmol)의 화합물 15의 교반 용액에 0.28 g(1.09 mmol)의 N-시아노-N-페닐벤젠술폰아미드 및 3.24 mL(3.24 mmol, THF 중 1 M)의 LiHMDS를 rt에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하고 rt로 냉각하였다. 반응물은 25 mL의 물을 첨가하여 켄칭하고 20 mL씩의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 0에서 40% 구배의 페트롤륨 에테르 중의 에틸 아세테이트로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 16을 수득하였다. LC-MS: m/e = 302 [M+H]+.
5. 중간체 18의 합성:
도식 9
Figure pct00088
단계 1:
도식 8, 단계 1에서 기재된 절차에 따라, 화합물 17을 유사하게 제조하였다. LC-MS: m/e = 303 [M+H]+.
단계 2:
도식 8, 단계 2에서 기재된 절차에 따라, 화합물 18을 17로부터 유사하게 제조하였다. LC-MS: m/e = 328 [M+H]+.
6. 중간체 23의 합성:
도식 10
Figure pct00089
단계 1:
10 mL의 MeOH 중의 2.8 g(9.3 mmol)의 4-브로모-2-니트로벤젠-1-술포닐 클로라이드 용액에 THF 중의 10 mL(1 N, 10 mmol)의 메틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반 및 농축하고; 잔류물을 Prep-HPLC(컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, ACN/H2O = 5/5에서 ACN/H2O = 95/5로 증가; 검출기)로 정제하여 화합물 19를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38(d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.12(dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1 H), 8.02(s, 1H), 7.88(d, J = 8.5 Hz, 1 H), 2.55(s, 3 H).
단계 2:
30 mL의 MeOH 중의 1.5 g(5.76 mmol)의 화합물 19의 용액에 1.2 g(20 mmol)의 철 분말 및 20 mL의 진한 HCl 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 여과 후 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 50% 구배의 페트롤륨 에테르 중의 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 20을 수득하였다. LC-MS: m/e = 265, 267 [M+H]+.
단계 3:
20 mL의 DCM 중의 0.60 g(2.26 mmol)의 화합물 20의 용액에 0.89 g의 PPh3(3.39 mmol), 0.92 g의 Et3N(9.05 mmol) 및 1.1 g(3.39 mmol)의 DBTCE를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고; 잔류물은 Prep-HPLC(컬럼, 실리카 겔; 이동상, ACN/H2O = 5/5에서 ACN/H2O = 95/5로 증가; 검출기)로 정제하여 화합물 21을 수득하였다. LC-MS: m/e = 525, 527 [M+H]+.
단계 4:
10 mL의 o-크실렌 중의 0.40 g(0.76 mmol)의 화합물 21의 용액에 0.24 g(1.5 mmol)의 1-(이소시아노에이토메틸)-4-메톡시벤젠을 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 30분 동안 마이크로파에서 조사하였다. 혼합물을 농축하여 조 화합물 22를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS: m/e = 410, 412 [M+H]+.
단계 5:
10 mL의 TFA 중의 0.45 g의 조 화합물 22 용액을 160℃에서 30분 동안 마이크로파에서 조사하였다. 냉각된 혼합물을 20 mL의 물로 희석하고 1N NaHCO3 용액을 사용하여 pH 10으로 조정하였다. 용액을 30 mL씩의 에틸 아세테이트로 3회 추출하고; 조합된 유기 추출물은 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(컬럼, 실리카 겔; 이동상, ACN/H2O = 5/5에서 ACN/H2O = 95/5로 증가; 검출기)로 정제하여 화합물 23을 수득하였다. LC-MS: m/e = 290, 292 [M+H]+.
7. 중간체 30의 합성:
도식 11
Figure pct00090
단계 1:
600 mL의 디클로로메탄 중의 20.0 g(112 mmol)의 7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 교반 용액에 50.8 g(224 mmol)의 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논을 0℃에서 여러 배치로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반 및 여과하고; 여과 케이크는 200 mL씩의 디클로로메탄으로 3회 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축하여 화합물 24를 수득하였다. LC-MS: m/e = 175 [M+H]+.
단계 2:
180 mL의 아세트산 중의 23.0 g(132 mmol)의 화합물 24의 교반 용액에 실온에서 30.2 g(170 mmol)의 NBS를 여러 배치로 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하고 rt로 냉각하였다. 혼합물을 여과하고; 여과 케이크는 150 mL씩의 tert-부틸 메틸에테르로 3회 세척하여 화합물 25를 수득하였다. LC-MS: m/e = 253, 255 [M+H]+.
단계 3:
120 mL의 에탄올 및 80 mL의 H2O 중의 18.5 g(73.4 mmol)의 화합물 25의 교반 용액에 15.7 g(293.6 mmol)의 NH4Cl 및 20.5 g(367 mmol)의 철 분말을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 질소 대기 하에 교반하고 rt로 냉각하였다. 혼합물을 여과하고; 여과 케이크는 150 mL씩의 디클로로메탄으로 3회 세척하였다. 여액을 300 mL씩의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후 여액을 진공하에 농축하여 화합물 26을 수득하였다. LC-MS: m/e = 223, 225 [M+H]+.
단계 4:
교반된 125 mL의 빙수에 100 mL의 진한 H2SO4를 0℃에서 적가하였다. 그 후10.0 g(45.0 mmol)의 화합물 26을 0℃에서 여러 배치로 첨가하였다. 10분 후, 10 mL의 H2O 중의 6.2 g(90 mmol)의 NaNO2의 용액을 0℃에서 적가하였다. 20분 후, 10 mL의 H2O 중의 20.2 g(135 mmol)의 NaI의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 더 교반하고, 그 후 60℃로 가온 및 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 150 mL의 물로 희석하고, 2 N NaOH를 사용하여 pH 8-9로 조정하며 200 mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 진공하에 농축하여 조 물질을 수득하고, 이를 0 에서 1% 구배의 페트롤륨 에테르 중의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 27을 수득하였다. LC-MS: m/e = 334, 336 [M+H]+.
단계 5:
80 mL의 디클로로메탄 중의 5.2 g(15.6 mmol)의 화합물 27의 교반 용액에 0℃에서 여러 배치로 8.05 g(46.8 mmol)의 m-CPBA를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반 및 여과하며; 여액은 100 mL의 물로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 pH 7-8이 되도록 조정하였다. 80 mL씩의 디클로로메탄으로 3회 추출하고; 조합된 유기 추출물은 염수로 세척, 및 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하여 조 물질을 수득하고, 이를 0 에서 15% 구배의 페트롤륨 에테르 중의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 28을 수득하였다. LC-MS: m/e = 350, 352 [M+H]+.
단계 6:
60 mL의 클로로포름 중의 2.5 g(7.14 mmol)의 화합물 28의 교반 용액에 7.7 g(50.22 mmol)의 POCl3를 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 반응물은 80 mL의 물을 0℃에서 첨가하여 켄칭하였다. 이것을 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 pH는 7-8로 조정하고, 80 mL씩의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후 여액을 진공하에 농축하여 조 물질을 수득하고, 이를 0 내지 3% 구배의 페트롤륨 에테르 중의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 29를 수득하였다. LC-MS: m/e = 368, 370 [M+H]+.
단계 7:
6 mL의 1,4-디옥산 중의 0.20 g(1.63 mmol)의 화합물 29의 교반 용액에 4 mL의 수산화암모늄을 첨가하였다. 밀봉 관 내의 생성된 용액을 120℃에서 밤새 교반하고 rt로 냉각하였다. 혼합물을 10 mL씩의 에틸 아세테이트로 3회 추출하고; 조합된 유기 추출물을 10 mL의 염수로 세척 및 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 진공하에 농축하여 조 물질을 수득하고, 이를 0%에서 20% 페트롤륨 에테르 중의 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 화합물 30을 수득하였다. LC-MS: m/e = 349, 351 [M+H]+.
8. 중간체 35의 합성:
도식 12
Figure pct00091
단계 1:
30 mL의 DMF 중의 21 g(9.09 mmol)의 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠의 용액에 3.1 g(22.7 mmol)의 K2CO3 및 1.2 g(9.1 mmol)의 에틸 2-술파닐프로파노에이트를 첨가하였다. 용액을 30℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물은 100 mL의 물을 첨가하여 켄칭하고 50 mL씩의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였으며; 유기 추출물은 무수 황산나트륨 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르(1/4)로 용리하는 실리카 겔 컬럼상에서 크로마토그래피하여 화합물 31을 수득하였다.
단계 2:
아르곤의 불활성 대기로 퍼징 및 유지한 50 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 100 mg(0.30 mmol)의 화합물 31 및 5 mL의 옥솔란을 넣었다. 이 용액에 60 mg(0.36 mmol)의 LiHMDS를 교반하면서 적가하였다. 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 1 mL의 THF 중의 72 mg(0.60 mmol)의 2-브로모아세토니트릴 용액을 첨가하였다. 반응물을 RT로 가온하고 1시간 동안 더 교반하였다. 이것을 20 mL의 수성 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하고 10 mL씩의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트/헥산(1/2)으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 화합물 32를 수득하였다.
단계 3:
10 mL의 옥솔란 및 5 mL의 물 중의 280 mg(1.03 mmol)의 화합물 32의 교반 용액에 21.3 mg(0.10 mmol)의 트리클로로루테늄 및 1.1 g(5.1 mmol)의 과요오드산나트륨을 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하고 20 mL의 물을 첨가하여 켄칭하였다. 이것을 10 mL씩의 에틸 아세테이트로 3회 추출하고; 조합된 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르(1:4)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 화합물 33을 수득하였다.
단계 4:
3 mL의 DMF 중의 50 mg(0.16 mmol)의 화합물 33의 용액에 68 mg(0.49 mmol) K2CO3 및 70 mg(0.49 mmol)의 MeI를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고 10 mL의 물을 첨가하여 켄칭하였다. 이것을 10 ml씩의 에틸 아세테이트로 3회 추출하고; 조합된 유기 추출물은 Na2SO4를 사용하여 건조 및 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, ACN/H2O = 60%; 검출기 UV 254 nm)로 정제하여 화합물 34를 수득하였다.
단계 5:
4 mL의 THF, 4 mL의 MeOH 및 2 mL의 H2O 중의 400 mg(1.20 mmol)의 화합물 34의 용액에 71 mg(1.32 mmol)의 NH4Cl 및 268 mg(4.80 mmol)의 철 분말을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이것을 여과하고 여액은 농축하여 화합물 35를 수득하였다. LC-MS: m/e = 303 [M+H]+.
9. 중간체 37의 합성:
도식 13
Figure pct00092
단계 1 및 2:
14 mL(0.12 mmol)의 SOCl2 중의 400 mg(1.56 mmol)의 6-브로모-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-3-온의 교반 용액에 0.02 mL의 DMF를 RT에서 적가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고 진공하에 농축하며; 잔류물은 10 mL의 암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 이것을 30 mL씩의 에틸 아세테이트로 3회 추출하고; 조합된 유기 추출물은 염수로 세척 및 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다.　여과 후, 여액을 농축하여 화합물 37을 수득하였다. LC-MS: m/e = 255 [M+H]+.
10. 중간체 42의 합성:
도식 14
Figure pct00093
단계 1:
50 mL의 아세트산 중의 10.0 g(43.5 mmol)의 메틸 2-아미노-4-브로모벤조에이트의 교반 용액에 3.2 g(49.6 mmol)의 시안산나트륨을 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 22시간 동안 교반하고 100 mL의 물로 희석하였다. 침전물을 여과로 수집하고 물(3x50 mL)로 세척하였다. 고체를 20 mL의 NaOH 용액(32%)에 용해시키고; 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반 및 RT로 냉각시켰다. 침전물을 여과로 수집하고 물(3x50 mL)로 세척하여 화합물 38을 수득하였다. LC-MS: m/e = 241,243 [M+H]+.
단계 2:
14.7 mL(157 mmol)의 POCl3 중의 2.57 g(10.7 mmol)의 화합물 38 및 0.88 mL(5.3 mmol)의 DIPEA의 용액을 100℃에서 4시간 동안 N2 대기 하에서 교반하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 H2O로 켄칭하고 50 mL씩의 DCM으로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이것을 여과하고 여액은 농축하였다. 잔류물은 DCM/MeOH(3/2)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 39를 수득하였다. LC-MS: m/e = 277, 279 [M+H]+.
단계 3:
7.5 mL의 NaOH 용액(물 중의 4%) 및 2.5 mL의 THF 중의 0.75 g(2.70 mmol)의 화합물 39의 용액을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 AcOH로 켄칭하고 20 mL씩의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 농축하여 화합물 40을 수득하였다. LC-MS: m/e = 259, 261 [M+H]+.
단계 4:
10 g(112 mmol)의 2-아미노-2-메틸프로판-1-올 중의 1.0 g(3.85 mmol)의 화합물 40의 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 교반하고 RT로 냉각하였다. 혼합물을 50 mL의 물로 희석하고 50 mL 씩의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 농축하고; 잔류물은 DCM/MeOH(1/2)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 41을 수득하였다. LC-MS: m/e = 312, 314 [M+H]+.
단계 5:
20 mL의 THF 중의 880 mg(2.82 mmol)의 화합물 41 및 813 mg(3.10 mmol)의 PPh3의 교반 혼합물에 627 mg(3.10 mmol)의 DIAD를 0℃에서 N2 대기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 20 mL의 H2O로 켄칭하고 30 mL씩의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 역상 플래시 크로마토그래피(컬럼, C18 실리카 겔, 이동상, A: 물 중의 0.05% 중탄산 암모늄, B:아세토니트릴, 30분 동안 0%에서 10% 구배; 검출기, UV 254 nm)로 정제하여 화합물 42를 수득하였다. LC-MS: m/e = 294, 296 [M+H]+.
상기 기재된 실험 절차에 사용된 LC-MS 조건을 하기에 열거한다.
조건 A: Shimadzu LC20ADXR/LCMS2020, 컬럼: Kinextex XB-C18(50*3.0 mm) 2.6 μm; 이동상: A: 물 중의 0.1% 포름산, B: 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산; 구배: 1.1분에 걸쳐 90:10에서 0:100(A:B), 0.50분 동안 0:100(A:B), 유속: 1.5 ml/min. UV 검출: 190-400 nm.
조건 B: Shimadzu LC20AD/LCMS2020; 컬럼: Shim-pack XR-ODS(50*3.0 mm) 2.2 μm; 이동상: A: 물 중의 0.05% 트리플루오로아세트산, B: 아세토니트릴 중의 0.05% 트리플루오로아세트산; 구배: 1.1분에 걸쳐 95:5 에서 0:100(A:B), 0.55분 동안 0:100(A:B), 유속: 1.2 ml/min; UV 검출: 190-400 nm.
조건 C: Shimadzu LC3OAD/LCMS2020, 컬럼: Ascentis Express(50*3.0 mm) 2.7 μm; 이동상: A: 물 중의 0.05% 트리플루오로아세트산, B: 아세토니트릴 중의 0.05% 트리플루오로아세트산; 구배: 1.2분에 걸쳐 95:5 에서 0:100(A:B), 0.50분 동안 0:100(A:B), 유속: 1.5 ml/min. UV 검출: 190-400 nm.
조건 D: Shimadzu LC20ADXR/LCMS2020, 컬럼: Kinextex XB-C18(50*3.0 mm) 2.6 μm; 이동상: A: 물 중의 0.1% 포름산, B: 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산; 구배: 1.1분에 걸쳐 90:10 에서 0:100(A:B), 0.50분 동안 0:100(A:B), 유속: 1.5 ml/min. UV 검출: 190-400 nm.
조건 E: Shimadzu LC20AD/LCMS2020; 컬럼: Shim-pack XR-ODS(50*3.0 mm) 2.2 μm; 이동상: A: 물 중의 0.05% 트리플루오로아세트산, B: 아세토니트릴 중의 0.05% 트리플루오로아세트산; 구배: 1.1분에 걸쳐 95:5 에서 0:100(A:B), 0.55분 동안 0:100(A:B), 유속: 1.2 ml/min; UV 검출: 190-400 nm.
조건 F: Shimadzu LC20ADXR/LCMS2020, 컬럼: Poroshell HPH-C18(50*3.0 mm) 2.7 μm; 이동상 A: 물 중의 5 mM 중탄산 암모늄, 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 2.1분에 걸쳐 90:10 에서 5:95(A:B), 0.60분 동안 5:95(A:B); 유속: 1.2 mL/min; UV 검출: 190-400 nm.
조건 G: LC-MS(Shimadzu LC20ADXR/LCMS2020, 컬럼: Kinextex EVO C18(50*3.0 mm) 2.6 μm; 이동상 A: 물 중의 5 mmol/L 중탄산 암모늄, B: 아세토니트릴; 2.0분에 걸쳐 구배: 90:10 에서 5:95(A:B), 0.60분 동안 5:95(A:B), 유속: 1.2ml/min. UV 검출: 190-400 nm)
조건 H: PH-AGX-104-009-0에 대한 LCMS:(Shimadzu LC20ADXR/LCMS2020, 컬럼: Kinetex EVO C18, 3.0*50 mm, 2.6 μm; 이동상 A: 물 중의 0.04% NH4OH, B: 아세토니트릴; 구배: 2.1분에 걸쳐 90:10 에서 5:95(A:B), 0.6분 동안 5:95(A:B); 유속: 1.2 mL/min; UV 검출: 190-400 nm)
조건 I: LC-MS(Shimadzu LC30AD/LCMS2020, 컬럼: CORTECS C18 100A, 2.1*50 mm, 2.7 μm; 이동상 A: 물/0.1% FA, 이동상 B: 아세토니트릴/0.1% FA; 유속: 1.0 mL/min; 구배: 2.0분 동안 10% B 에서 100% B, 0.6분 유지; 190-400nm)
어세이
본 발명의 화합물에 대해 언급된 효능을 결정하기 위해 사용될 수 있는 프로토콜을 하기에 기재한다.
PRMT5:MEP50 플래시플레이트 어세이 :
억제제 화합물의 10 포인트 곡선을 DMSO에서 연속 3배 희석을 사용하여 만들었다(화합물의 최종 최고 농도는 10 μM, 1% DMSO 이었다). 50mM Tris-HCl(pH 8.5), 0.002% Tween20, 0.005% BSA(소 혈청 알부민), 1 mM TCEP, 및 1% DMSO로 구성된 반응 혼합물. 기질은 반응 완충액에서 새롭게 준비한다. PRMT5:MEP50을 그 후 기질 용액에 첨가하고 부드럽게 혼합하였다. 억제제 화합물을 그 후 첨가하고 30분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 3H-SAM을 첨가하여 반응을 개시하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하고 어세이 완충액에서 0.5mM SAM(S-아데노실-L-메티오닌)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물의 분취량을 스트렙타비딘 코팅된 384 웰 플래시플레이트(PerkinElmer)로 옮겼다. 1시간의 인큐베이션 시간 후, 플레이트를 세척하고 그 후 TopCount(PerkinElmer)에서 판독하여 펩티드 기질에 포함된 삼중수소의 양을 측정하였다. IC50은 종래의 커브 피팅법을 사용하여 계산되었다. 선택된 화합물에 대한 시험 결과를 표 5에 요약하며, 여기서 A는 <1.0 nM의 IC50 값을 나타내고; B는 1.0-100 nM의 IC50 값을 나타낸다.
Figure pct00094
Figure pct00095
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용된 성분의 양, 분자량과 같은 특성, 반응 조건 등을 나타내는 모든 숫자는 모든 경우에 용어 "약"으로 수정된 것으로 이해되어야 한다. 각각의 수치 파리미터는 최소한 보고된 유효 숫자의 수를 고려하여 보통의 반올림 기술을 적용하여 해석되어야 한다. 따라서, 반대로 지시되지 않는 한, 수치 파라미터는 달성하고자 하는 원하는 특성에 따라 수정될 수 있으며, 따라서 본 발명의 일부로서 고려되어야 한다. 적어도, 본원에서 나타낸 예는 단지 예시만을 위한 것으로, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
본 발명의 실시양태를 설명하는 맥락에서 (특히, 하기 청구범위의 맥락에서) 사용된 단수 표현 및 유사한 지시 대상은 본원에서 달리 지시되지 않는 한 또는 문맥상 명백히 모순되지 않는 한 단수 및 복수 모두를 커버하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에서 기술된 모든 방법은 본원에서 달리 지시되지 않는 한 또는 문맥상 명백히 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에서 제공되는 임의의 및 모든 예 또는 예시적인 언어(예컨대, "와 같은")의 사용은 본 발명의 실시양태를 보다 잘 설명하는 것만을 의도하는 것이며 임의의 청구항의 범위에 대해 제한을 부과하고자 하는 것은 아니다. 본 명세서의 어떠한 언어도 본 발명의 실시양태의 실시에 필수적인 임의의 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
본원에서 개시된 대안적인 요소 또는 실시양태의 그룹화는 제한으로서 해석되어서는 안된다. 각 그룹의 구성원은 개별적으로 또는 그룹의 다른 구성원 또는 본원에서 발견된 다른 요소와의 임의의 조합으로 언급되고 청구될 수 있다. 편의성 및/또는 특허성의 이유로 그룹의 하나 이상의 구성원은 그룹에 포함되거나 그룹에서 삭제될 것으로 예상된다.
실시양태를 수행하기 위해 본 발명자들에게 알려진 최상의 모드를 포함하여 특정 실시양태가 본원에 기재된다. 물론, 이들 기재된 실시양태에 대한 변형은 전술한 설명을 읽을 때 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명자는 숙련된 기술자가 이러한 변형을 적절히 채택할 것을 기대하며, 본 발명자는 본원에서 구체적으로 기재된 것 이외로 실시되는 본 발명의 실시양태에 대해 의도한다. 따라서, 청구범위는 해당 법률에 의해 허용되는 바와 같이 청구 범위에서 인용된 주제의 모든 수정 및 등가물을 포함한다. 또한, 본원에서 달리 지시되지 않는 한 또는 문맥상 명백히 모순되지 않는 한 이의 모든 가능한 변형에서 상기 기술된 요소의 임의의 조합이 고려된다.
끝으로, 본원에서 개시된 실시양태는 청구범위의 원리를 예시하는 것으로 이해되어야 한다. 사용될 수 있는 다른 수정은 청구 범위의 범위 내에 있다. 따라서, 제한이 아닌 예로서, 대안적인 실시양태가 본원의 교시에 따라 이용될 수 있다. 이에 따라, 청구 범위는 나타내고 기재된 바로 정확하게 실시양태로 제한되지 않는다.

Claims (47)

  1. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00096

    식 중
    Figure pct00097
    (고리 A)는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 고리 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 9원 바이시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리계이며;
    Figure pct00098
    (고리 B)는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 고리 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 융합 바이시클릭 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 고리계이고;
    X는 -O-, -CH2-, 또는 -CF2-이며;
    L은 임의로 치환된 C1-3 히드로카르빌렌, 임의로 치환된 -O-C1- 2 히드로카르빌렌-, 임의로 치환된 -S-C1-2 히드로카르빌렌-, 또는 임의로 치환된 -NRA-C1-2 히드로카르빌렌-이고;
    RA는 H, C1-6 히드로카르빌, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로시클로알킬, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)NH-C1-6 알킬, 또는 -C(O)OC1 -6 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 고리 A가
    Figure pct00099

    Figure pct00100
    , 또는
    Figure pct00101
    를 포함하고, 고리 B가
    Figure pct00102
    , 또는
    Figure pct00103
    를 포함하며,
    식 중 각각의 구조는 임의로 치환되며;
    G는 독립적으로 N 또는 CR이고;
    Y는 독립적으로 결합, -C(RCRD)-, CH, -C(=O)-, -O-, -N(RA)-, 또는 -S(O)0-2-이며;
    Z는 -C(RCRD)-, -C(=O)-, C(Br), CH, -O-, -N(RA)-, 또는 -S(O)0-2-이고;
    W는 -C(RCRD)-, -C(=O)-, 또는 -SO2-이며;
    파선은 임의로 결합이 있거나 없음을 나타내고;
    각각의 R은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -NRARB, C1-6 히드로카르빌, -OH, -CN, 또는 -O-C1-6 알킬이며; 각각의 RC, 및 각각의 RD는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -NRARB, C1-6 히드로카르빌, -OH, -CN, 또는 -O-C1-6 알킬이고;
    각각의 RA 및 RA1은 독립적으로 H, C1-6 히드로카르빌, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로시클로알킬, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)NH-C1-6 알킬, 또는 -C(O)OC1-6 알킬이며;
    RB는 H, C1-6 히드로카르빌, C1-6 헤테로아릴, C1- 6 헤테로시클로알킬, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)NH-C1-6 알킬, 또는 -C(O)OC1-6 알킬이고;
    RA1 및 Z 또는 Z의 치환기는 Z를 함유하는 고리와 함께 연결되어 융합 고리를 형성할 수 있는 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 A가 임의로 치환된 4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일을 포함하는 것인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 A가 임의로 치환된 6-아미노-9H-푸린-9-일을 포함하는 것인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 A가 임의로 치환된 7-아미노-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일을 포함하는 것인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 A가 임의로 치환된 6-옥소-1,6-디히드로-9H-푸린-9-일을 포함하는 것인 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 A가 임의로 치환된 2-아미노-6-옥소-1,6-디히드로-9H-푸린-9-일을 포함하는 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 임의로 치환된 2-아미노-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-일을 포함하는 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 임의로 치환된 3-아미노-2-메틸-1,1-디옥시도-2H-벤조[e][1,2,4]티아디아진-6-일을 포함하는 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 임의로 치환된 3-아미노-2,2-디메틸-1,1-디옥시도-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일을 포함하는 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 임의로 치환된 3-아미노-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일을 포함하는 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 임의로 치환된 2-아미노-3,3-디메틸-3H-인돌-6-일을 포함하는 것인 화합물.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 임의로 치환된 (S)-3-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[3,2-b]퀴놀린-7-일을 포함하는 것인 화합물.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 임의로 치환된 (R)-3-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[3,2-b]퀴놀린-7-일을 포함하는 것인 화합물.
  15. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 임의로 치환된 (R)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[3,2-b]퀴놀린-7-일을 포함하는 것인 화합물.
  16. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 임의로 치환된 (S)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[3,2-b]퀴놀린-7-일을 포함하는 것인 화합물.
  17. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 임의로 치환된 3-옥소-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[3,2-b]퀴놀린-7-일을 포함하는 것인 화합물.
  18. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 임의로 치환된 3,4-디히드로-2H-[1,4]티아지노[3,2-b]퀴놀린-7-일을 포함하는 것인 화합물.
  19. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 임의로 치환된 3-옥소-3,4-디히드로-2H-[1,4]티아지노[3,2-b]퀴놀린-7-일을 포함하는 것인 화합물.
  20. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 임의로 치환된 2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일을 포함하는 것인 화합물.
  21. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 임의로 치환된 2-아미노-3-시클로프로필-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-일을 포함하는 것인 화합물.
  22. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 임의로 치환된 2,2-디메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[2,1-b]퀴나졸린-8-일을 포함하는 것인 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -CH2-인 화합물.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -O-인 화합물.
  25. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -CF2-인 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -CH2-CH2-인 화합물.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -CH2-CH2-CH2-인 화합물.
  28. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -CH2O-인 화합물.
  29. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -O-CH2-인 화합물.
  30. 임의로 치환된 7-(2-((1S,2R,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)에틸)퀴나졸린-4(3H)-온, 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[3,2-b]퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 7-(2-((1S,2R,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)에틸)-2H-[1,4]옥사지노[3,2-b]퀴놀린-3(4H)-온, 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(3,4-디히드로-2H-[1,4]티아지노[3,2-b]퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 6-(2-((1S,2R,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)에틸)-2H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드, 임의로 치환된 (1R,2S,3R,5S)-3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(3-(퀴놀린-7-일)프로필)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 7-(2-((1S,2R,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)에틸)-2H-[1,4]티아지노[3,2-b]퀴놀린-3(4H)-온, 임의로 치환된 6-(2-((2R,3S,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸란-2-일)에틸)-2H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드, 임의로 치환된 8-(2-((1S,2R,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)에틸)-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]퀴나졸린-5(1H)-온, 임의로 치환된 (2R,3S,4R,5R)-2-(2-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸란-3,4-디올, 또는 임의로 치환된 6-(2-((1S,2R,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)에틸)-2H-벤조[b][1,4]티아진 1,1-디옥시드인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R 거울상 이성질체인 화합물.
  32. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, S 거울상 이성질체인 화합물.
  33. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 중수소화된 것인 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 하기 화학식 A의 4 위치에 NH2 치환기를 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00104
    , G = N 또는 CR.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 질소 원자 및 적어도 하나의 황 또는 하나의 산소 원자를 함유하는 것인 화합물.
  36. 제35항에 있어서, 고리 B가 임의로 치환된 융합 바이시클릭 헤테로방향족 고리계인 화합물.
  37. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 2개의 질소 원자를 함유하는 것인 화합물.
  38. 제37항에 있어서, 고리 B가 임의로 치환된 융합 바이시클릭 헤테로방향족 고리계인 화합물.
  39. 제37항에 있어서, 고리 B가 임의로 치환된 융합 바이시클릭 헤테로시클릭 고리계인 화합물.
  40. 제37항에 있어서, 고리 B가 임의로 치환된 융합 트리시클릭 헤테로시클릭 고리계인 화합물.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우, 고리 A, 고리 B, 및 L의 각각의 치환기는, 15 mg/mL 내지 200 mg/mL의 분자량을 갖는 것인 화합물.
  42. 하기 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00105

    Figure pct00106

    Figure pct00107

    Figure pct00108
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암, 감염성 질환, 및 기타 PRMT5 관련 질환 또는 장애의 치료 방법.
  44. 암, 감염성 질환, 및 기타 PRMT5 관련 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  45. 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여 치료적 유효량의 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  46. 제45항의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암, 감염성 질환, 및 기타 PRMT5 관련 질환 또는 장애의 치료 방법.
  47. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물과 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 조합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법.
KR1020207018994A 2017-12-05 2018-11-01 Prmt5 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물 KR20200096265A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762594898P 2017-12-05 2017-12-05
US62/594,898 2017-12-05
PCT/US2018/058721 WO2019112719A1 (en) 2017-12-05 2018-11-01 Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20200096265A true KR20200096265A (ko) 2020-08-11

Family

ID=66750587

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207018994A KR20200096265A (ko) 2017-12-05 2018-11-01 Prmt5 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20200369667A1 (ko)
EP (1) EP3720495A4 (ko)
JP (1) JP2021505583A (ko)
KR (1) KR20200096265A (ko)
CN (1) CN111741964A (ko)
AU (1) AU2018381004B2 (ko)
CA (1) CA3084253A1 (ko)
SG (1) SG11202005112TA (ko)
WO (1) WO2019112719A1 (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11077101B1 (en) 2018-07-18 2021-08-03 Tango Therapeutics, Inc. Compounds and methods of use
KR20210145787A (ko) 2019-04-02 2021-12-02 알리고스 테라퓨틱스 인코포레이티드 Prmt5를 표적으로 하는 화합물
JP2022534998A (ja) * 2019-05-30 2022-08-04 エンジェクス ファーマシューティカル インコーポレイテッド Ｐｒｍｔ５阻害剤としての複素環式化合物
AU2020372002A1 (en) * 2019-10-21 2022-05-26 Accent Therapeutics, Inc Mettl3 modulators
AU2021319201A1 (en) 2020-07-31 2023-02-16 Tango Therapeutics, Inc. Piperidin-1-yl-n-pyridin-3-yl-2-oxoacetamide derivatives useful for the treatment of mtap-deficient and/or mta-accumulating cancers
CN113234079B (zh) * 2021-04-30 2022-02-01 上海湃隆生物科技有限公司 用作prmt5抑制剂的核苷类似物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2606514C2 (ru) * 2010-12-03 2017-01-10 Эпизайм, Инк. Замещенные пуриновые и 7-деазапуриновые соединения
CN103339139A (zh) * 2010-12-03 2013-10-02 Epizyme股份有限公司 组蛋白甲基转移酶的7-氮杂嘌呤调节剂及其使用方法
TW202321249A (zh) * 2015-08-26 2023-06-01 比利時商健生藥品公司 使用作為ｐｒｍｔ５抑制劑之新穎經６－６雙環芳香環取代之核苷類似物
WO2017153186A1 (en) * 2016-03-10 2017-09-14 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted nucleoside analogues for use as prmt5 inhibitors
CA2969295A1 (en) * 2016-06-06 2017-12-06 Pfizer Inc. Substituted carbonucleoside derivatives, and use thereof as a prmt5 inhibitor
GB201700526D0 (en) * 2017-01-12 2017-03-01 Univ Of Hull Therapeutic use
WO2018152548A1 (en) * 2017-02-20 2018-08-23 Prelude Therapeutics, Incorporated Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (prmt5)
EA201990851A1 (ru) * 2017-02-24 2019-09-30 Янссен Фармацевтика Нв Новые аналоги карбануклеозида, замещенные моноциклической и бициклической кольцевой системой, для применения в качестве ингибиторов prmt5
US11279970B2 (en) * 2017-02-27 2022-03-22 Janssen Pharmaceutica Nv Use of biomarkers in identifying cancer patients that will be responsive to treatment with a PRMT5 inhibitor
WO2018160824A1 (en) * 2017-03-01 2018-09-07 Prelude Therapeutics, Incorporated Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (prmt5)
WO2018160855A1 (en) * 2017-03-01 2018-09-07 Prelude Therapeutics, Incorporated Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (prmt5)
GB201709406D0 (en) * 2017-06-13 2017-07-26 Euro-Cletique S A Compounds for treating TNBC

Also Published As

Publication number Publication date
JP2021505583A (ja) 2021-02-18
CA3084253A1 (en) 2019-06-13
AU2018381004A1 (en) 2020-06-18
WO2019112719A1 (en) 2019-06-13
US20200369667A1 (en) 2020-11-26
CN111741964A (zh) 2020-10-02
EP3720495A4 (en) 2021-06-02
SG11202005112TA (en) 2020-06-29
EP3720495A1 (en) 2020-10-14
AU2018381004B2 (en) 2021-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018381004B2 (en) Heterocyclic compounds as PRMT5 inhibitors
AU2018385664B2 (en) Substituted bicyclic heterocyclic compounds as PRMT5 inhibitors
KR101793807B1 (ko) 단백질 키나제 억제제로서의 융합된 헤테로시클릭 화합물
AU2009324894B2 (en) MLK inhibitors and methods of use
TW202128701A (zh) 取代的雜環并環類化合物，其製法與醫藥上的用途
AU2010309832B2 (en) Compounds
CA3124678A1 (en) Aza-heterobicyclic inhibitors of mat2a and methods of use for treating cancer
TW201713660A (zh) 作為ｌｓｄ１抑制劑之雜環化合物
KR20140096100A (ko) 이환 피페라진 화합물
RO121778B1 (ro) Inhibitori triciclici de poli(adp-riboza) polimerază
KR20080109095A (ko) Ｆｇｆ 수용체 키나제 억제제를 위한 조성물 및 방법
BR0308243B1 (pt) Derivados de purina como inibidores de quinase, seu uso para tratar diabetes e doença de alzheimer, para estimular deposição óssea e inibir gsk-3, bem como formulação farmacêutica compreendendo os referidos derivados
SK15882003A3 (sk) Pyrolopyrimidíny ako inhibítory proteínovej kinázy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje
RU2579513C2 (ru) Ингибиторы активности акт
TW201940473A (zh) 作為多激酶抑制劑的胺基碳酸鹽及尿素化合物
KR20220016194A (ko) Prmt5 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물
CA3008394A1 (en) Process for the preparation of tricyclic pi3k inhibitor compounds and methods of using the same for the treatment of cancer
WO2021206955A1 (en) Macrocyclic compounds as kinases inhibitors and uses thereof
WO2004111053A1 (en) Imidazotriazinone derivatives as pde 7 (phosphodiesterase 7) inhibitors
EP1080090B1 (en) Antitumour 1,5-diazaanthraquinones
US20220089612A1 (en) Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
Sasaki et al. Polycyclic N‐Heterocyclic compounds. 50. Synthesis and pharmacological evaluation of 2, 3, 6, 7‐Tetrahydrothieno [2, 3‐H]‐imidazo [2, 1‐f][1, 6] naphthyridines, 3, 4, 7, 8‐Tetrahydro‐2H‐thieno‐[2, 3‐h] pyrimido [2, 1‐f][1, 6] naphthyridines and their precursor
TW202321246A (zh) Prmt5抑制劑
WO2024067694A1 (zh) 含氮杂环类化合物及其医药用途
WO2021133509A1 (en) Heterocyclic compounds as mtor inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application