JP2017506250A - Cdk阻害剤としてのピラゾロ[1,5‐a]ピリミジン‐5,7‐ジアミン化合物及びその治療用途 - Google Patents
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Abstract
Description
サイクリン依存性キナーゼ(CDK)は、21個のセリン/スレオニンプロテインキナーゼのファミリーの触媒サブユニットであり(例えば、2009年のMalumbresらの文献を参照のこと)、それらのうちのいくつかは、成長段階を通しての細胞進行、DNA複製及び有糸分裂を制御する(例えば、1995年のPinesら;1995年のMorganらの文献を参照のこと)。細胞周期の別の段階を通しての適切な進行と、細胞周期の次の段階への移行には、特定のCDKの活性化が必要とされる。CDK4とCDK6は、成長期(G1)を通しての進行に必要とされ、CDK2はDNA合成(S期)で、そしてCDK1は有糸分裂と細胞分裂(M期)で必要とされる。細胞周期CDK活性化の調節は、細胞周期の段階を通しての正しい細胞進行のタイミングに極めて重要であり、それらの活性は多くの段階で調節される。その段階としては、特定サイクリン(A、B、D及びEクラスのサイクリン;これらのサイクリンは細胞周期の段階を通して合成され、分解される)、CDK阻害剤(CDKI)、特にCIP/KIP及びINK型CDKI(例えば、1995年のSherrらの文献を参照のこと)との複合体形成、ならびに特定残基におけるリン酸化及び脱リン酸化が含まれる。活性化ループ(Tループと呼ばれる)における特定スレオニン残基のリン酸化状態は、細胞周期CDKの活性に対し重要な修飾である(例えば、1994年のFisherらの文献を参照のこと)。
(a)5位に置換アミノ基(本明細書においては‐NR5XR5Yと表す);
(b)7位に置換アミノ基(本明細書においては‐NHR7と表す);及び
(c)3位にアルキル基またはシクロアルキル基(本明細書においては‐R3と表す)を有する。
(1)以下の式:
式中、
‐R5Xは‐L5X‐Qであり;
‐L5X‐は独立して共有単結合または‐L5XA‐であり;
‐L5XA‐は独立して直鎖飽和C1-6アルキレンまたは分岐飽和C1-6アルキレンであり、かつ‐OH及び‐ORL5Xから選択される1個以上の基で任意に置換されており、‐RL5Xはそれぞれ独立して直鎖飽和C1-6アルキルもしくは分岐飽和C1-6アルキルまたは飽和C3-6シクロアルキルであり;
‐Qは、1個以上の窒素環原子を含む5〜7個の環原子を有する非芳香族複素環であり、この非芳香族複素環は、「n」個の‐J基で置換され、かつ「m」個の‐RQ基で置換されており;
「n」は1、2または3であり;
「m」は0、1、2または3であり;
‐Jはそれぞれ独立して‐OH、‐ORJ、‐LJ‐OHまたは‐LJ‐ORJであり;
‐RJはそれぞれ独立して直鎖飽和C1-6アルキルもしくは分岐飽和C1-6アルキルまたは飽和C3-6シクロアルキルであり;
‐LJ‐はそれぞれ独立して直鎖飽和C1-6アルキレンまたは分岐飽和C1-6アルキレンであり;
‐RQはそれぞれ独立して‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐RQA、‐CF3、‐OCF3、‐NH2、‐NHRQA、‐NRQA 2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N‐(RQA)‐ピペラジノ、‐SH、‐SRQAまたは‐CNであり;
‐RQAはそれぞれ独立して直鎖飽和C1-6アルキルもしくは分岐飽和C1-6アルキルまたは飽和C3-6シクロアルキルであり;
‐R5Yは独立して‐Hまたは‐R5YAであり;
‐R5YAは独立して直鎖飽和C1-6アルキルまたは分岐飽和C1-6アルキルであり;
‐R7は独立して‐R7Xまたは‐C(=O)R7Xであり;
‐R7Xはそれぞれ独立して:
‐R7A、‐R7B、‐R7C、‐R7D、‐R7E、
‐L7‐R7B、‐L7‐R7C、‐L7‐R7Dまたは‐L7‐R7Eであり;
‐L7‐はそれぞれ独立して直鎖飽和C1-6アルキレンまたは分岐飽和C1-6アルキレンであり;
‐R7Aはそれぞれ独立して直鎖飽和C1-6アルキルまたは分岐飽和C1-6アルキルであり、かつ1個以上の置換基‐W1で任意に置換されており;
‐R7Bはそれぞれ飽和C3-6シクロアルキルであり、かつ1個以上の置換基‐W2で任意に置換されており;
‐R7Cはそれぞれ非芳香族C3-7ヘテロシクリルであり、かつ1個以上の置換基‐W2で任意に置換されており;
‐R7Dはそれぞれ独立してフェニルまたはナフチルであり、かつ1個以上の置換基‐W3で任意に置換されており;
‐R7EはそれぞれC5-12ヘテロアリールであり、かつ1個以上の置換基‐W3で任意に置換されており;
‐W1はそれぞれ独立して:
‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐CF3、‐OH、‐ORW1、‐OCF3、‐NH2、‐NHRW1、‐NRW1 2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N‐(RW1)‐ピペラジノ、‐C(=O)OH、‐C(=O)ORW1、‐C(=O)NH2、‐C(=O)NHRW1、‐C(=O)NRW1 2、‐C(=O)‐ピロリジノ、‐C(=O)‐ピペリジノ、‐C(=O)‐モルホリノ、‐C(=O)‐ピペラジノ、‐C(=O)‐N‐(RW1)‐ピペラジノ、‐S(=O)RW1、‐S(=O)2RW1、‐S(=O)2NH2、‐S(=O)2NHRW1、‐S(=O)2NRW1 2、‐S(=O)2ピロリジノ、‐S(=O)2‐ピペリジノ、‐S(=O)2‐モルホリノ、‐S(=O)2‐ピペラジノ、‐S(=O)2‐N‐(RW1)‐ピペラジノ、‐CNまたは‐NO2であり;
‐RW1はそれぞれ独立して直鎖飽和C1-6アルキルもしくは分岐飽和C1-6アルキル、フェニルまたは‐CH2‐フェニルであり、フェニルはそれぞれ‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐RW11、‐CF3、‐OH、‐ORW11及び‐OCF3から選択される1個以上の基で任意に置換されており、‐RW11はそれぞれ独立して直鎖飽和C1-6アルキルまたは分岐飽和C1-6アルキルであり;
‐W2はそれぞれ独立して:
‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐RW2、‐CF3、‐OH、‐ORW2、‐OCF3、‐NH2、‐NHRW2、‐NRW2 2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N‐(RW2)‐ピペラジノ、‐C(=O)OH、‐C(=O)ORW2、‐C(=O)NH2、‐C(=O)NHRW2、‐C(=O)NRW2 2、‐C(=O)‐ピロリジノ、‐C(=O)‐ピペリジノ、‐C(=O)‐モルホリノ、‐C(=O)‐ピペラジノ、‐C(=O)‐N‐(RW2)‐ピペラジノ、‐S(=O)RW2、‐S(=O)2RW2、‐S(=O)2NH2、‐S(=O)2NHRW2、‐S(=O)2NRW2 2、‐S(=O)2ピロリジノ、‐S(=O)2‐ピペリジノ、‐S(=O)2‐モルホリノ、‐S(=O)2‐ピペラジノ、‐S(=O)2‐N‐(RW2)‐ピペラジノ、‐CNまたは‐NO2であり;
‐RW2はそれぞれ独立して直鎖飽和C1-6アルキルもしくは分岐飽和C1-6アルキル、フェニルまたは‐CH2‐フェニルであり、フェニルはそれぞれ‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐RW22、‐CF3、‐OH、‐ORW22及び‐OCF3から選択される1個以上の基で任意に置換されており、‐RW22はそれぞれ独立して直鎖飽和C1-6アルキルまたは分岐飽和C1-6アルキルであり;
‐W3はそれぞれ独立して:
‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐RW3、‐CF3、‐OH、‐ORW3、‐OCF3、‐NH2、‐NHRW3、‐NRW3 2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N‐(RW3)‐ピペラジノ、‐C(=O)OH、‐C(=O)ORW3、‐C(=O)NH2、‐C(=O)NHRW3、‐C(=O)NRW3 2、‐C(=O)‐ピロリジノ、‐C(=O)‐ピペリジノ、‐C(=O)‐モルホリノ、‐C(=O)‐ピペラジノ、‐C(=O)‐N‐(RW3)‐ピペラジノ、‐S(=O)RW3、‐S(=O)2RW3、‐S(=O)2NH2、‐S(=O)2NHRW3、‐S(=O)2NRW3 2、‐S(=O)2ピロリジノ、‐S(=O)2‐ピペリジノ、‐S(=O)2‐モルホリノ、‐S(=O)2‐ピペラジノ、‐S(=O)2‐N‐(RW3)‐ピペラジノ、‐CNまたは‐NO2であり;
‐RW3はそれぞれ独立して直鎖飽和C1-6アルキルもしくは分岐飽和C1-6アルキル、フェニルまたは‐CH2‐フェニルであり、フェニルはそれぞれ‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐RW33、‐CF3、‐OH、‐ORW33及び‐OCF3から選択される1個以上の基で任意に置換されており、‐RW33はそれぞれ独立して直鎖飽和C1-6アルキルまたは分岐飽和C1-6アルキルであり;
‐R3は独立して‐R3Aまたは‐R3Bであり;
‐R3Aは独立して直鎖飽和C1-6アルキルまたは分岐飽和C1-6アルキルであり;
‐R3Bは飽和C3-7シクロアルキルであり;
‐R2は独立して‐Hまたは‐R2Aであり;
‐R2Aは独立して、‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐R2AA、‐CF3、‐OH、‐OR2AA、‐OCF3、‐NH2、‐NHR2AA、‐NR2AA 2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N‐(R2AA)‐ピペラジノ、‐SH、‐SR2AAまたは‐CNであり;
‐R2AAはそれぞれ独立して直鎖飽和C1-6アルキルまたは分岐飽和C1-6アルキルであり;
‐R6は独立して‐Hまたは‐R6Aであり;
‐R6Aは独立して‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐R6AA、‐CF3、‐OH、‐OR6AA、‐OCF3、‐NH2、‐NHR6AA、‐NR6AA 2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N‐(R6AA)‐ピペラジノ、‐SH、‐SR6AAまたは‐CNであり;
‐R6AAはそれぞれ独立して直鎖飽和C1-6アルキルまたは分岐飽和C1-6アルキルである化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
(2)‐L5X‐が共有単結合である(1)に記載の化合物。
(4)‐L5XA‐が存在する場合、‐L5XA‐は独立して直鎖飽和C1-6アルキレンまたは分岐飽和C1-6アルキレンである(1)〜(3)のいずれか1つに記載の化合物。
(12)‐RL5Xが存在する場合、‐RL5Xはそれぞれ独立して直鎖飽和C1-4アルキルもしくは分岐飽和C1-4アルキル、または飽和C3-6シクロアルキルである(1)〜(11)のいずれか1つに記載の化合物。
(18)‐Qが、1個以上の窒素環原子を含む5〜7個の環原子を有する非芳香族複素環であり、結合点が環炭素原子を介しており、‐Qが「n」個の‐J基で置換され、かつ「m」個の‐RQ基で置換されている(1)〜(17)のいずれか1つに記載の化合物。
(47)「n」が1または2である(1)〜(46)のいずれか1つに記載の化合物。
(51)「m」が0、1または2である(1)〜(50)のいずれか1つに記載の化合物。
(98)‐Jがそれぞれ独立して‐OHまたは‐ORJである(1)〜(97)のいずれか1つに記載の化合物。
(105)‐RJが存在する場合、‐RJはそれぞれ独立して直鎖飽和C1-4アルキルもしくは分岐飽和C1-4アルキル、または飽和C3-6シクロアルキルである(1)〜(104)のいずれか1つに記載の化合物。
(111)‐LJ‐が存在する場合、‐LJ‐はそれぞれ独立して直鎖飽和C1-4アルキレンまたは分岐飽和C1-4アルキレンである(1)〜(110)のいずれか1つに記載の化合物。
(117)‐RQが存在する場合、‐RQはそれぞれ独立して‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐RQA、‐CF3、‐OH、‐ORQA、‐OCF3、‐NH2、‐NHRQA、‐NRQA 2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノまたはN‐(RQA)‐ピペラジノである(1)〜(116)のいずれか1つに記載の化合物。
(120)‐RQAが存在する場合、‐RQAはそれぞれ独立して直鎖飽和C1-4アルキルもしくは分岐飽和C1-4アルキル、または飽和C3-6シクロアルキルである(1)〜(119)のいずれか1つに記載の化合物。
(126)‐R5Yが‐Hである(1)〜(125)のいずれか1つに記載の化合物。
(128)‐R5YAが存在する場合、‐R5YAは独立して直鎖飽和C1-4アルキルまたは分岐飽和C1-4アルキルである(1)〜(127)のいずれか1つに記載の化合物。
(133)‐R7が‐R7Xである(1)〜(132)のいずれか1つに記載の化合物。
(135)‐R7Xがそれぞれ独立して
‐R7B、‐R7C、‐R7D、‐R7E、
‐L7‐R7B、‐L7‐R7C、‐L7‐R7Dまたは‐L7‐R7Eである(1)〜(134)のいずれか1つに記載の化合物。
‐R7C、‐R7D、‐R7E、
‐L7‐R7B、‐L7‐R7Dまたは‐L7‐R7Eである(1)〜(134)のいずれか1つに記載の化合物。
‐L7‐R7B、‐L7‐R7Dまたは‐L7‐R7Eである(1)〜(134)のいずれか1つに記載の化合物。
(148)‐L7‐が存在する場合、‐L7‐はそれぞれ独立して直鎖飽和C1-4アルキレンまたは分岐飽和C1-4アルキレンである(1)〜(147)のいずれか1つに記載の化合物。
(154)‐R7Aが存在する場合、‐R7Aはそれぞれ独立して直鎖飽和C1-6アルキルまたは分岐飽和C1-6アルキルである(1)〜(153)のいずれか1つに記載の化合物。
(165)‐R7Bが存在する場合、‐R7Bはそれぞれ独立してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、かつ1個以上の置換基‐W2で任意に置換されている(1)〜(164)のいずれか1つに記載の化合物。
(171)‐R7Cが存在する場合、‐R7Cはそれぞれ独立してピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、アゼパニルまたはジアゼパニルであり、かつ1個以上の置換基‐W2で任意に置換されている(1)〜(170)のいずれか1つに記載の化合物。
(175)‐R7Dが存在する場合、‐R7Dはそれぞれフェニルであり、かつ1個以上の置換基‐W3で任意に置換されている(1)〜(174)のいずれか1つに記載の化合物。
(179)‐R7Eが存在する場合、‐R7EはそれぞれC5-10ヘテロアリールであり、かつ1個以上の置換基‐W3で任意に置換されている(1)〜(178)のいずれか1つに記載の化合物。
(191)‐W1が存在する場合、‐W1はそれぞれ独立して‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐CF3、‐OH、‐ORW1、‐OCF3、‐NH2、‐NHRW1、‐NRW1 2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノまたはN‐(RW1)‐ピペラジノである(1)〜(190)のいずれか1つに記載の化合物。
(193)‐RW1が存在する場合、‐RW1はそれぞれ独立して直鎖飽和C1-4アルキルもしくは分岐飽和C1-4アルキル、フェニルまたは‐CH2‐フェニルであり、フェニルはそれぞれ‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐RW11、‐CF3、‐OH、‐ORW11及び‐OCF3から選択される1個以上の基で任意に置換されており、‐RW11はそれぞれ独立して直鎖飽和C1-4アルキルまたは分岐飽和C1-4アルキルである(1)〜(192)のいずれか1つに記載の化合物。
(200)‐RW11が存在する場合、‐RW11はそれぞれ独立して直鎖飽和C1-4アルキルまたは分岐飽和C1-4アルキルである(1)〜(199)のいずれか1つに記載の化合物。
(205)‐W2が存在する場合、‐W2はそれぞれ独立して‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐CF3、‐OH、‐ORW2、‐OCF3、‐NH2、‐NHRW2、‐NRW2 2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノまたはN‐(RW2)‐ピペラジノである(1)〜(204)のいずれか1つに記載の化合物。
(207)‐RW2が存在する場合、‐RW2はそれぞれ独立して直鎖飽和C1-4アルキルもしくは分岐飽和C1-4アルキル、フェニルまたは‐CH2‐フェニルであり、フェニルはそれぞれ‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐RW22、‐CF3、‐OH、‐ORW22及び‐OCF3から選択される1個以上の基で任意に置換されており、‐RW22はそれぞれ独立して直鎖飽和C1-4アルキルまたは分岐飽和C1-4アルキルである(1)〜(206)のいずれか1つに記載の化合物。
(214)‐RW22が存在する場合、‐RW22はそれぞれ独立して直鎖飽和C1-4アルキルまたは分岐飽和C1-4アルキルである(1)〜(213)のいずれか1つに記載の化合物。
(219)‐W3が存在する場合、‐W3はそれぞれ独立して‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐CF3、‐OH、‐ORW3、‐OCF3、‐NH2、‐NHRW3、‐NRW3 2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノまたはN‐(RW3)‐ピペラジノである(1)〜(218)のいずれか1つに記載の化合物。
(221)‐RW3が存在する場合、‐RW3はそれぞれ独立して直鎖飽和C1-4アルキルもしくは分岐飽和C1-4アルキル、フェニルまたは‐CH2‐フェニルであり、フェニルはそれぞれ‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐RW33、‐CF3、‐OH、‐ORW33及び‐OCF3から選択される1個以上の基で任意に置換されており、‐RW33はそれぞれ独立して直鎖飽和C1-4アルキルまたは分岐飽和C1-4アルキルである(1)〜(220)のいずれか1つに記載の化合物。
(226)‐RW33が存在する場合、‐RW33はそれぞれ独立して直鎖飽和C1-4アルキルまたは分岐飽和C1-4アルキルである(1)〜(225)のいずれか1つに記載の化合物。
(231)‐R3が‐R3Aである(1)〜(230)のいずれか1つに記載の化合物。
(233)‐R3Aが存在する場合、‐R3Aは独立して‐Me、‐Et、‐nPr、‐iPr、‐nBu、‐iBu、‐sBuもしくは‐tBu、n‐ペンチル、t‐ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、sec‐ペンチル、3‐ペンチル、1‐ヘキシル、2‐ヘキシル、3‐ヘキシル、3‐メチル‐1‐ペンチル、4‐メチル‐1‐ペンチル、4‐メチル‐2‐ペンチル、4‐メチル‐3‐ペンチル、2‐メチル‐2‐ペンチル、2‐メチル‐1‐ペンチル、2‐メチル‐2‐ペンチル、3,3‐ジメチル‐1‐ブチル、3,3‐ジメチル‐2‐ブチル、3‐メチル‐1‐ペンチル、3‐メチル‐2‐ペンチル、3‐メチル‐3‐ペンチル、2,2‐ジメチル‐1‐ブチル、2,3‐ジメチル‐1‐ブチルまたは2,3‐ジメチル‐2‐ブチルである(1)〜(232)のいずれか1つに記載の化合物。
(238)‐R3Bが存在する場合、‐R3Bは独立してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである(1)〜(237)のいずれか1つに記載の化合物。
(242)‐R2が‐Hである(1)〜(241)のいずれか1つに記載の化合物。
(244)‐R2Aが存在する場合、‐R2Aは独立して‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐R2AA、‐CF3、‐OH、‐OR2AA、‐OCF3、‐NH2、‐NHR2AA、‐NR2AA 2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノまたはN‐(R2AA)‐ピペラジノである(1)〜(243)のいずれか1つに記載の化合物。
(247)‐R2AAが存在する場合、‐R2AAはそれぞれ独立して直鎖飽和C1-4アルキルまたは分岐飽和C1-4アルキルである(1)〜(246)のいずれか1つに記載の化合物。
(252)‐R6が‐Hである(1)〜(251)のいずれか1つに記載の化合物。
(254)‐R6Aが存在する場合、‐R6Aは独立して‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐R6AA、‐CF3、‐OH、‐OR6AA、‐OCF3、‐NH2、‐NHR6AA、‐NR6AA 2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノまたはN‐(R6AA)‐ピペラジノである(1)〜(253)のいずれか1つに記載の化合物。
(257)‐R6AAが存在する場合、‐R6AAはそれぞれ独立して直鎖飽和C1-4アルキルまたは分岐飽和C1-4アルキルである(1)〜(256)のいずれか1つに記載の化合物。
本発明のある特定の特徴は、明確化のため、別々の実施形態の文脈に記載されているが、1つの実施形態において組み合わせて提供されてもよいことがわかる。 逆に、簡略化のため、本発明の様々な特徴が1つの実施形態の文脈に記載されているが、別々に提供されてもよく、または任意の好適な副組合せで提供されてもよい。可変要素(‐R2、‐R3、‐R5X、‐R5Y、‐R6、‐R7、‐L5X‐、‐L5XA‐、‐RL5X、‐Q、n、‐J、m、‐RQ、‐RJ、‐LJ‐、‐RQA、‐R5YA、‐R7X、‐R7A、‐R7B、‐R7C、‐R7D、‐R7E、‐L7‐、‐W1、‐W2、‐W3、‐RW1、‐RW11、‐RW2、‐RW22、‐RW3、‐RW33、‐R3A、‐R3B、‐R2A、‐R2AA、‐R6A、‐R6AA等)によって表されている化学基に関する実施形態の全組合せが本発明によって詳細に含まれており、あたかも各組合せ及び全組合せが別個にかつ明確に開示されているようにして、本明細書において開示される。この全組合せは、このような組合せが安定な化合物(すなわち、単離し、特性評価し、かつ生物活性の試験を行うことができる化合物)を含む範囲で本発明に含まれ、本明細書において開示される。これに関連して、容易に合成されない可能性があり、かつ/または化学的に安定でない化合物が、基(例えば、置換基)の特定の組合せにより生じてもよいことは、当業者によって容易に理解される。さらに、そのような可変要素を記載している実施形態で挙げられた化学基の副組合せの全ても、本発明によって詳細に含まれており、あたかもそのような化学基の副組合せのそれぞれ、及びそのような化学基の副組合せの全てが、別個にかつ明確に本明細書に開示されているようにして、本明細書において開示される。
本発明の一態様は、実質的に精製された形態及び/または混入物が実質的に存在しない形態の、本明細書に記載のPPDA化合物に関する。
ある特定の化合物は、1個以上の特定の幾何学形態、光学的形態、鏡像異性形態、ジアステレオ異性形態、エピマー形態、アトロピック(atropic)形態、立体異性形態、互変異性形態、立体配座形態またはアノマー形態、たとえば限定せずにcis‐及びtrans‐形態;E‐及びZ‐形態;c‐、t‐及びr‐形態;endo‐及びexo‐形態;R‐、S‐及びmeso‐形態;D‐及びL‐形態;d‐及びl‐形態;(+)及び(−)形態;ケト‐、エノール‐及びエノラート‐形態;syn‐及びanti‐形態;向斜‐及び背斜‐形態;α‐及びβ‐形態;アキシアル及びエカトリアル形態;舟型‐、いす型‐、ツイスト型‐、封筒型‐及び半いす形‐形態;ならびにそれらの組合せで存在し得、以降、まとめて「異性体」(または「異性形態」)と呼ぶ。
対応する化合物の塩、例えば薬学的に許容できる塩を調製し、精製し、かつ/または取り扱うことが便利であるかまたは望ましくあり得る。薬学的に許容できる塩の例は、Bergeら,1977,「Pharmaceutically Acceptable Salts」,J.Pharm.Sci.,66巻,1−19頁で考察されている。
対応する化合物の溶媒和物を調製し、精製し、かつ/または取り扱うことが便利であるかまたは望ましくあり得る。本明細書においては、「溶媒和物」という用語は、溶質(例えば、化合物、化合物の塩)と溶媒の複合体を指す従来の意味で使用される。溶媒が水の場合、溶媒和物は好都合に水和物と呼ばれてもよく、例えば一水和物、二水和物、三水和物等と呼ばれてもよい。
化合物を化学的保護形態で調製し、精製し、かつ/または取り扱うことが便利であるかまたは望ましくあり得る。本明細書においては、「化学的保護形態」という用語は、従来の化学的意味で使用され、特定された条件(例えば、pH、温度、照射、溶媒等)の下での望ましくない化学反応から、1個以上の反応性官能基が保護されている化合物に関する。実際には、周知の化学的方法を使用して、保護しなければ特定条件下で反応性である官能基を可逆的に非反応性にする。化学的保護形態では、1個以上の反応性官能基は、保護された基または保護している基(あるいは、マスクされた基もしくはマスクしている基、またはブロックされた基もしくはブロックしている基)の形態である。反応性官能基を保護することにより、保護基に影響を及ぼすことなく、他の無保護の反応性官能基に関わる反応を行うことができ;通常は次のステップで、分子の残り部分に実質的に影響を及ぼすことなく保護基を取り除くか、またはマスキング基を変換してもよい。例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」(T.Green及びP.Wuts;第4版;John Wiley and Sons,2006)を参照のこと。
化合物をプロドラッグの形態で調製し、精製し、かつ/または取り扱うことが便利であるかまたは望ましくあり得る。本明細書において使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、生体内で所望の活性化合物を生成する化合物に関する。典型的には、プロドラッグは不活性であるか、または所望の活性化合物よりも活性が低いが、有利な取り扱い特性、投与特性または代謝特性を提供し得る。
本発明の一態様は、本明細書に記載のPPDA化合物と、薬学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤とを含む組成物(例えば、医薬組成物)に関する。
本明細書に記載のPPDA化合物は、例えば増殖性障害の治療(「抗増殖剤」として)、癌の治療(「抗癌剤」として)、ウイルス感染症の治療(「抗ウイルス剤」として)、神経変性疾患の治療(「抗神経変性剤」として)等において有用である。
本発明の一態様は、生体外または生体内において、CDK(例えば、CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12、CDK13等)の機能(例えば、細胞での機能)を阻害する方法に関しており、この方法は、有効量の本明細書に記載のPPDA化合物と、上記の細胞を接触させることを含む方法である。
一実施形態においては、上記の方法は生体内で行われる。
本明細書に記載のPPDA化合物は、例えば(a)細胞増殖の制御(例えば、阻害);(b)細胞周期進行の阻害;(c)アポトーシスの促進;または(d)これらのうちの1つ以上の組合せを行う。
一実施形態においては、上記の方法は生体内で行われる。
本発明の別の態様は、治療により人体または動物体を治療する方法において使用するための本明細書に記載のPPDA化合物に関しており、例えば本明細書に記載の障害(例えば、疾患)の治療方法において使用するための化合物に関する。
本発明の別の態様は、本明細書に記載のPPDA化合物の薬物製造用途に関しており、その薬物は、例えば本明細書に記載の障害(例えば、疾患)の治療方法等の治療方法において使用するための薬物である。
本発明の別の態様は、例えば本明細書に記載の障害(例えば、疾患)の治療方法等の治療方法に関しており、この方法は、治療有効量の本明細書に記載のPPDA化合物を、好ましくは医薬組成物の形態で、治療の必要な対象に投与することを含む方法である。
一実施形態(例えば、治療法において使用する実施形態、薬物製造用途の実施形態、治療方法の実施形態)においては、治療は、CDKに関連する障害(例えば、疾患);CDKの不適切な活性により生じる障害(例えば、疾患);CDK変異に関連する障害(例えば、疾患);CDK過剰発現に関連する障害(例えば、疾患);CDKの上流経路活性化に関連する障害(例えば、疾患);CDKの阻害(例えば、選択的阻害)によって寛解する障害(例えば、疾患)の治療である。
一実施形態(例えば、治療法において使用する実施形態、薬物製造用途の実施形態、治療方法の実施形態)においては、治療は、CDK(例えば、CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12、CDK13等)に関連する障害(例えば、疾患)の治療である。
一実施形態(例えば、治療法において使用する実施形態、薬物製造用途の実施形態、治療方法の実施形態)においては、治療は増殖性障害の治療である。
一実施形態(例えば、治療法において使用する実施形態、薬物製造用途の実施形態、治療方法の実施形態)においては、治療は癌の治療である。
(1)癌腫。重層扁平上皮(扁平上皮癌)から生じる腫瘍、ならびに臓器及び腺(腺癌)内に生じる腫瘍が含まれる。
例としては、乳房、結腸、肺、前立腺、卵巣が挙げられる。
軟骨肉腫(軟骨);平滑筋肉腫(平滑筋);横紋筋肉腫(骨格筋);中皮肉腫及び中皮腫(体腔の膜裏層);線維肉腫(線維組織);血管肉腫及び血管内皮腫(血管);脂肪肉腫(脂肪組織);グリオーマ及び星状細胞腫(脳に存在する神経原性結合組織);粘液肉腫(一次胚結合組織);間葉腫または混合性中胚葉腫瘍(混合性結合組織型)が含まれる。
一実施形態(例えば、治療法において使用する実施形態、薬物製造用途の実施形態、治療方法の実施形態)においては、治療はウイルス感染症の治療である。
(グループI)dsDNAウイルス、例えばアデノウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス;
(グループII)ssDNAウイルス、例えばパルボウイルス;
(グループIII)dsRNAウイルス、例えばレオウイルス;
(グループIV)(+)ssRNAウイルス、例えばピコルナウイルス、トガウイルス;
(グループV)(−)ssRNAウイルス、例えばオルソミクソウイルス、ラブドウイルス;
(グループVI)ssRNA−RTウイルス、例えばレトロウイルス;または
(グループVII)dsDNA−RTウイルス、例えばヘパドナウイルスによるウイルス感染の治療である。
本明細書において障害の治療と関係して使用される場合、「治療」という用語は、一般に例えば障害の進行の阻害等の、いくつかの所望の治療効果が達成される、ヒトまたは動物(例えば、獣医学用途で)の治療に関する。また、「治療」という用語には、進行速度の減少、進行速度の停止、障害の症状の軽減、障害の寛解、及び障害の治癒が含まれる。予防手段(すなわち、予防法)としての治療も含まれる。例えば、まだ障害を生じさせていないが、障害を生じさせるリスクのある患者での使用が、「治療」という用語に包含される。
「治療」という用語には、2つ以上の治療または療法を、例えば逐次または同時に組み合わせた併用治療及び併用療法が含まれる。例えば、本明細書に記載の化合物を、例えば他の薬剤と組み合わせて、併用療法で使用してもよい。治療及び療法の例としては、化学療法(例えば薬物、抗体(例えば、免疫療法の場合)、プロドラッグ(例えば、光線力学的療法、GDEPT、ADEPT等の場合)を含めた活性薬剤の投与);外科手術;放射線療法;光線力学的療法;遺伝子療法;及び食事制限が挙げられる。
アロマターゼ阻害剤、例えばエキセメスタン(アロマシンとしても知られる)、レトロゾール(フェマーラとしても知られる)、アナストロゾール(アリミデックスとしても知られる)等;
抗エストロゲン剤、例えばフェソロデックス(フルベストラント及びICI182780としても知られる)、タモキシフェン(ノルバデックスとしても知られる)、ヒドロキシタモキシフェン等;
Her2遮断薬、例えばハーセプチン、パーツズマブ、ラパチニブ等;
細胞傷害性化学療法剤、例えばタキサン(例えば、タクソールとしても知られるパクリタキセル;タキソテールとしても知られるドセタキセル)、シクロホスファミド、代謝拮抗薬(例えば、カルボプラチン、カペシタビン、ゲムシタビン、ドキソルビシン、エピルビシン、5‐フルオロウラシル等)等。
エストロゲン受容体(ERα)は乳癌の70%で発現しており、この場合、乳癌の発生と進行の大きな要因であるとして認識されている。
本明細書に記載のPPDA化合物は、CDK(例えば、CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12、CDK13等)を阻害する細胞培養液添加剤としても使用してよい。
本発明の一態様は、(a)本明細書に記載のPPDA化合物、または本明細書に記載のPPDA化合物を含む組成物、例えば、好ましくは好適な容器内に、かつ/または好適な包装を用いて準備されたもの;及び(b)使用についての説明書、例えば、上記の化合物または組成物の投与法について文書化された説明書を含むキットに関する。
PPDA化合物またはそのPPDA化合物を含む医薬組成物は、任意の好都合な投与経路により、全身的、末梢的または局所的のいずれでも(すなわち、所望の作用部位で)対象に投与してよい。
対象/患者は、脊索動物、脊椎動物、哺乳動物、有胎盤哺乳動物、有袋類(例えば、カンガルー、ウォンバット)、齧歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ科動物(例えば、マウス)、ウサギ目動物(例えば、ウサギ)、鳥類(例えば、トリ)、イヌ科動物(例えば、イヌ)、ネコ科動物(例えば、ネコ)、ウマ科動物(例えば、ウマ)、ブタ(porcine)(例えば、ブタ(pig))、ヒツジ(ovine)(例えば、ヒツジ(sheep))、ウシ科動物(例えば、ウシ)、霊長類、サル(simian)(例えば、サル(monkey)または類人猿)、サル(monkey)(例えば、マーモセット、ヒヒ)、類人猿(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)、またはヒトであってもよい。
PPDA化合物は単独で投与することも可能であるが、医薬組成物(例えば、組成物、調剤品、薬物)として提供することが好ましく、この医薬組成物は、1種以上の本明細書に記載のPPDA化合物を、1種以上の他の薬学的に許容できる成分と一緒に含む。この薬学的に許容できる成分は当業者に周知であり、これには、薬学的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、滑沢剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤(例えば、湿潤剤)、マスキング剤、着色剤、香味剤及び甘味剤が含まれる。製剤は、他の活性薬剤、例えば、他の治療薬または予防薬をさらに含んでもよい。
PPDA化合物、及びPPDA化合物を含む組成物の適切な用量は、患者ごとに異なりうることは当業者に理解されよう。一般に、最適用量の決定は、あらゆるリスクまたは有害な副作用に対する治療利益のレベルを比べて考えることを含む。選択される用量レベルは、特定のPPDA化合物の活性、投与経路、投与の時間、PPDA化合物の排出速度、治療期間、組み合わせて使用する他の薬物、化合物及び/または物質、障害の重症度、ならびに患者の種、性別、年齢、体重、状態、健康状態及び既往歴を含めた様々な要因に依存する。用量は、PPDA化合物の用量及び投与経路は、最終的には医師、獣医師または臨床医の裁量によるものであるが、一般には、作用部位で、実質的に有害または有毒の副作用を引き起こさずに所望の効果が得られる局所濃度に到達するよう選択される。
融点はReichert−Thermovarホットステージ装置を使用して測定した。融点は未補正である。IRスペクトルは薄膜で記録し、吸収バンドは波数(cm-1)で報告した。
目的化合物への一般的な合成経路を以下のスキームに示す。3種の主な側鎖(R1、R2及びR3)は大きく変化させることができる。
スキーム1
b)Ν2Η4・H2Ο、酢酸、EtOH。
c)Na、EtOH、マロン酸ジエチル、還流。
d)N,N‐ジメチルアニリン、POCl3、還流。
e)R2‐NH2、Et3N、EtOH、還流。
f)Boc2O、DMAP、Et3N、THF、室温。
g)R3‐NH2、Pd2(dba)3、rac‐BINAP、NaOtBu、トルエン、95℃。
h)5M HCl/MeOH。
二塩化物9の合成は、公開されている方法と同様な方法で行った。例えば、2008年のJogalekarらの文献を参照のこと。
スキーム2
b)Ν2Η4・H2Ο、酢酸、EtOH。
c)Na、EtOH、マロン酸ジエチル、還流、35%(3ステップ)。
d)N,N‐ジメチルアニリン、POCl3、還流、81%。
スキーム3
10:ベンジルアミン、EtOH、還流、97%。
11:4‐ピコリルアミン、EtOH、還流、99%。
12:tert‐ブチル4‐カルバモイルピペリジン‐1‐カルボキシレート、Na H、DMF、室温、60%。
13:4‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)アニリン、NaH、DMF、50℃、66%。
b)
14:Boc2O、DMAP、THF、室温、96%。
15:Boc2O、DMAP、THF、室温、92%。
16:Boc2O、DMAP、1,4‐ジオキサン、96%。
EtOH(20mL)中に3‐イソプロピル‐5,7‐ジクロロピラゾロ[1,5‐a]ピリミジン9(2.17mmol)とアミン(4.56mmol)を含む溶液を3時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH:EtOAc)によって精製して、所望の生成物を分析的高純度形態で得た。
合成1
N‐ベンジル‐5‐クロロ‐3‐イソプロピルピラゾロ[1,5‐a]ピリミジン‐7‐アミン(10)
5‐クロロ‐3‐イソプロピル‐N‐(ピリジン‐4‐イルメチル)ピラゾロ[1,5‐a]ピリミジン‐7‐アミン(11)
tert‐ブチル4‐((5‐クロロ‐3‐イソプロピルピラゾロ[1,5‐a]ピリミジン‐7‐イル)カルバモイル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(12)
5‐クロロ‐3‐イソプロピル‐N‐(4‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)フェニル)ピラゾロ[1,5‐a]ピリミジン‐7‐アミン(13)
上記のアミノ複素環(0.52mmol)と4‐ジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.31mmol)の脱水THF(2mL)溶液に、Boc2O(0.73mmol)を0℃で撹拌しながら加えた。室温で16時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水で2回洗浄し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:Et2O)によって精製して、所望の生成物を分析的高純度形態で得た。
合成5
tert‐ブチルベンジル(5‐クロロ‐3‐イソプロピルピラゾロ[1,5‐a]ピリミジン‐7‐イル)カルバメート(14)
tert‐ブチル(5‐クロロ‐3‐イソプロピルピラゾロ[1,5‐a]ピリミジン‐7‐イル)(ピリジン‐4‐イルメチル)カルバメート(15)
tert‐ブチル5‐クロロ‐3‐イソプロピルピラゾロ[1,5‐a]ピリミジン‐7‐イル(4‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)フェニル)カルバメート(16)
3.1.ピロリジン22の合成
スキーム4
b)i)LiAlH4、THF、0℃〜還流;ii)H2、Pd/C、MeOH、Boc2O、72%(2ステップ)。
c)NaH、MOMCl、THF、0℃〜室温、75%。
d)i)MsCl、Et3N、0℃;ii)NaN3、DMF、100℃、81%(2ステップ)。
e)H2、Pd/C、MeOH、98%。
(3S,4S)‐1‐ベンジル‐3,4‐ジヒドロキシピロリジン‐2,5‐ジオン(18)
(3R,4R)‐tert‐ブチル3,4‐ジヒドロキシピロリジン‐1‐カルボキシレート(19)
(3R,4R)‐tert‐ブチル3‐ヒドロキシ‐4‐(メトキシ‐メトキシ)‐ピロリジン‐1‐カルボキシレート(20)
(3S,4R)‐tert‐ブチル3‐アジド‐4‐(メトキシ‐メトキシ)‐ピロリジン‐1‐カルボキシレート(21)
(3S,4R)‐tert‐ブチル3‐アミノ‐4‐(メトキシ‐メトキシ)‐ピロリジン‐1‐カルボキシレート(22)
スキーム5
b)K2Os2(OH)4、(DHQD)2PHAL、MeSO2NH2、K2CO3、tBuOH/H2O(1:1)、41%。
c)H2、Pd/C、MeOH、50℃、99%。
d)Boc2O、CH2Cl2:MeOH(4:1)、81%。
e)TsCl、ピリジン、50%。
f)NaN3、DMF、60℃、92%。
g)2,2‐ジメトキシプロパン、TsOH、アセトン、87%。
h)H2、Pd/C、MeOH、97%。
(1‐ベンジル‐1,2,3,6‐テトラヒドロピリジン‐4‐イル)メタノール(24)
1‐ベンジル‐4‐(ヒドロキシメチル)ピペリジン‐3,4‐ジオール(25)
4‐(ヒドロキシメチル)ピペリジン‐3,4‐ジオール(26)
tert‐ブチル3,4‐ジヒドロキシ‐4‐(ヒドロキシメチル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(27)
tert‐ブチル3,4‐ジヒドロキシ‐4‐((4‐トルエンスルホニルオキシ)‐メチル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(28)
tert‐ブチル4‐(アジドメチル)‐3,4‐ジヒドロキシ‐ピペリジン‐1‐カルボキシレート(29)
tert‐ブチル7a‐(アジドメチル)‐2,2‐ジメチル‐テトラヒドロ‐[1,3]ジオキソロ[4,5‐c]ピリジン‐5(6H)‐カルボキシレート(30)
tert‐ブチル7a‐(アミノメチル)‐2,2‐ジメチル‐テトラヒドロ‐[1,3]ジオキソロ[4,5‐c]ピリジン‐5(6H)‐カルボキシレート(31)
スキーム6
b)i)Pd/C、H2、Boc2O、MeOH、50℃;ii)pTsCl、ピリジン、DMAP、CH2Cl2、0℃;
iii)NaN3、DMF、60℃、66%(3ステップ)。
c)(R)‐O‐アセトキシ‐マンデル酸、EDCI、DMAP、CH2Cl2、41%(34)、41%(35)。
d)LiOH、THF/MeOH/H2O(1:1:1)、98%。
e)MOMCl、DIPEA、CH2Cl2、94%。
f)Pd/C、H2、MeOH、83%。
tert‐ブチル4‐(アジドメチル)‐3‐ヒドロキシ‐ピペリジン‐1‐カルボキシレート(33)
(3R,4R)‐tert‐ブチル3‐((R)‐2‐アセトキシ‐2‐フェニル‐アセトキシ)‐4‐(アジドメチル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(34)
(3S,4S)‐tert‐ブチル3‐((R)‐2‐アセトキシ‐2‐フェニル‐アセトキシ)‐4‐(アジドメチル)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(35)
(3R,4R)‐tert‐ブチル4‐(アジドメチル)‐3‐ヒドロキシピペリジン‐1‐カルボキシレート(36)
(3R,4R)‐tert‐ブチル4‐(アジドメチル)‐3‐(メトキシメトキシ)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(37)
(3R,4R)‐tert‐ブチル4‐(アミノメチル)‐3‐(メトキシメトキシ)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(38)
フラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:NH4OH 勾配:94:5:1〜87.5:12.5:1)によって精製して、化合物38(98.7mg、83%)を無色油状物質として得た。
tert‐ブチル4‐ヒドロキシ‐4‐(ニトロメチル)‐ピペリジン‐1‐カルボキシレート(40)
tert‐ブチル4‐(アミノメチル)‐4‐ヒドロキシ‐ピペリジン‐1‐カルボキシレート(41)
スキーム8
b)i)pTsCl、ピリジン、DMAP、CH2Cl2;ii)NaN3、DMF、60℃、53%(2ステップ)。
c)MOMCl、iso‐Pr2NEt、CH2Cl2、0°C〜室温、70%。
f)Pd/C、H2、MeOH、95%。
tert‐ブチル3,3‐ビス(ヒドロキシメチル)‐ピロリジン‐1‐カルボキシレート(43)
tert‐ブチル3‐(アジドメチル)‐3‐(ヒドロキシメチル)ピロリジン‐1‐カルボキシレート(44)
tert‐ブチル3‐(アジドメチル)‐3‐((メトキシ‐メトキシ)メチル)ピロリジン‐1‐カルボキシレート(45)
tert‐ブチル3‐(アミノメチル)‐3‐((メトキシ‐メトキシ)メチル)ピロリジン‐1‐カルボキシレート(46)
スキーム9
b)(PhO)2P(O)N3(DPPA)、DBU、THF、0℃〜室温、91%。
c)NaN3、DMF、80℃、46%。
f)Pd/C、H2、MeOH、81%。
(2S,4R)‐tert‐ブチル2‐((tert‐ブチルジメチル‐シリルオキシ)メチル)‐4‐ヒドロキシピロリジン‐1‐カルボキシレート(48)
(2S,4R)‐tert‐ブチル2‐((tert‐ブチルジメチル‐シリルオキシ)メチル)‐4‐(ジフェノキシホスホリルオキシ)ピロリジン‐1‐カルボキシレート(49)
(2S,4S)‐tert‐ブチル‐4‐アジド‐2‐((tert‐ブチル‐ジメチルシリルオキシ)メチル)ピロリジン‐1‐カルボキシレート(50)
(2S,4S)‐tert‐ブチル4‐アミノ‐2‐((tert‐ブチル‐ジメチルシリルオキシ)メチル)ピロリジン‐1‐カルボキシレート(51)
スキーム10
b)TsCl、Et3N、CH2Cl2、15%(54)、15%(55)、25%(56)。
c)NaN3、DMF、60℃、88%。
d)EDCI、DMAP、(R)‐O‐アセトキシ‐マンデル酸、CH2Cl2、20%(58)、23%(59)。
e)LiOH、THF/MeOH/H2O(1:1:1)、99%。
f)MOMCl、iso‐Pr2NEt、CH2Cl2、88%。
g)Pd/C、H2、MeOH、99%。
tert‐ブチル3,4‐ジヒドロキシピペリジン‐1‐カルボキシレート(53)
tert‐ブチル4‐ヒドロキシ‐3‐(トシルオキシ)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(55)
tert‐ブチル3‐アジド‐4‐ヒドロキシピペリジン‐1‐カルボキシレート(57)
(3R,4R)‐tert‐ブチル4‐((R)‐2‐アセトキシ‐2‐フェニルアセトキシ)‐3‐アジドピペリジン‐1‐カルボキシレート(58)
(3S,4S)‐tert‐ブチル4‐((R)‐2‐アセトキシ‐2‐フェニルアセトキシ)‐3‐アジドピペリジン‐1‐カルボキシレート(59)
(3R,4R)‐tert‐ブチル3‐アジド‐4‐ヒドロキシ‐ピペリジン‐1‐カルボキシレート(60)
(3R,4R)‐tert‐ブチル3‐アジド‐4‐(メトキシ‐メトキシ)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(61)
(3R,4R)‐tert‐ブチル3‐アミノ‐4‐(メトキシ‐メトキシ)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(62)
4.1.1.一般的手順C Buchwald‐Hartwigカップリング
塩化ヘテロアリール(0.50mmol)、Pd2dba3(23.0mg、5mol%)、rac‐BINAP(47.0mg、15mol%)及びNaOtBu(72.0mg、0.75mmol)をトルエン(1.8mL)中で懸濁させた。5分間の撹拌後、ピロリジンまたはピペリジン(0.60mmol)を加え、この混合物を95℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、EtOAc(10mL)で洗浄して、飽和食塩水(5mL)に注いだ。水相を酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥して、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc)によって精製して、対応する生成物を得た。例えば、1997年のHongらの文献を参照のこと。
MeOH及びHCl(室温で45分間、MeOH(5mL)を塩化アセチル(2.5mL)で処理して作製)(5M、8mL)に、カルバミン酸エステル(0.15mmol)を溶かし、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH 9:1)によって精製して、対応する生成物を得た。
(3R,4R)‐tert‐ブチル4‐(((7‐(ベンジル(tert‐ブトキシカルボニル)アミノ)‐3‐イソプロピルピラゾロ[1,5‐a]ピリミジン‐5‐イル)アミノ)メチル)‐3‐(メトキシメトキシ)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(63)
(3R,4R)‐4‐(((7‐(ベンジルアミノ)‐3‐イソプロピルピラゾロ[1,5‐a]ピリミジン‐5‐イル)アミノ)メチル)ピペリジン‐3‐オール塩酸塩(PPDA‐001)
(3aR,7aR)‐tert‐ブチル7a‐((7‐(ベンジル(tert‐ブトキシカルボニル)アミノ)‐3‐イソプロピル‐ピラゾロ[1,5‐a]ピリミジン‐5‐イルアミノ)メチル)‐2,2‐ジメチルテトラヒドロ‐[1,3]ジオキソロ[4,5‐c]ピリジン‐5(6H)‐カルボキシレート(64)
(3R,4R)‐4‐((7‐(ベンジルアミノ)‐3‐イソプロピル‐ピラゾロ[1,5‐a]ピリミジン‐5‐イルアミノ)メチル)ピペリジン‐3,4‐ジオール塩酸塩(PPDA‐002)
(3R,4R)‐tert‐ブチル4‐((7‐(tert‐ブトキシカルボニル(ピリジン‐4‐イルメチル)アミノ)‐3‐イソプロピルピラゾロ[1,5‐a]ピリミジン‐5‐イルアミノ)メチル)‐3‐(メトキシメトキシ)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(65)
(3R,4R)‐4‐((3‐イソプロピル‐7‐(ピリジン‐4‐イルメチルアミノ)ピラゾロ[1,5‐a]ピリミジン‐5‐イルアミノ)メチル)ピペリジン‐3‐オール塩酸塩(PPDA‐003)
(3R,4R)‐tert‐ブチル4‐((7‐(tert‐ブトキシカルボニル(4‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)フェニル)アミノ)‐3‐イソプロピルピラゾロ[1,5‐a]ピリミジン‐5‐イルアミノ)メチル)‐3‐(メトキシメトキシ)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(66)
(3R,4R)‐4‐((3‐iso‐(プロピル‐7‐(4‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)フェニルアミノ)ピラゾロ[1,5‐a]ピリミジン‐5‐イルアミノ)メチル)ピペリジン‐3‐オール塩酸塩(PPDA‐007)
(3R,4R)‐tert‐ブチル4‐(((7‐(1‐(tert‐ブトキシカルボニル)ピペリジン‐4‐カルボキサミド)‐3‐イソプロピルピラゾロ[1,5‐a]ピリミジン‐5‐イル)アミノ)メチル)‐3‐(メトキシメトキシ)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(67)
N‐(5‐((((3R,4R)‐3‐ヒドロキシピペリジン‐4‐イル)メチル)アミノ)‐3‐イソプロピルピラゾロ[1,5‐a]ピリミジン‐7‐イル)ピペリジン‐4‐カルボキサミド塩酸塩(PPDA‐009)
tert‐ブチル4‐(((7‐((tert‐ブトキシカルボニル)(ピリジン‐4‐イルメチル)アミノ)‐3‐イソプロピルピラゾロ[1,5‐a]ピリミジン‐5‐イル)アミノ)メチル)‐4‐((トリエチルシリル)オキシ)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(68)
4‐(((3‐イソプロピル‐7‐((ピリジン‐4‐イルメチル)アミノ)ピラゾロ[1,5‐a]ピリミジン‐5‐イル)アミノ)メチル)ピペリジン‐4‐オール塩酸塩(PPDA‐010)
tert‐ブチル‐5‐((3S,4S)‐1‐(tert‐ブトキシカルボニル)‐4‐(メトキシメトキシ)ピロリジン‐3‐イルアミノ)‐3‐イソプロピルピラゾロ[1,5‐a]ピリミジン‐7‐イルベンジルカルバメート(69)
(3S,4S)‐4‐(7‐(ベンジルアミノ)‐3‐イソプロピル‐ピラゾロ[1,5‐a]ピリミジン‐5‐イルアミノ)‐ピロリジン‐3‐オール塩酸塩(PPDA‐015)
tert‐ブチル3‐((7‐(ベンジル(tert‐ブトキシカルボニル)アミノ)‐3‐イソプロピルピラゾロ[1,5‐a]ピリミジン‐5‐イルアミノ)メチル)‐3‐((メトキシメトキシ)メチル)ピロリジン‐1‐カルボキシレート(70)
(3‐((7‐(ベンジルアミノ)‐3‐イソプロピルピラゾロ[1,5‐a]ピリミジン‐5‐イルアミノ)メチル)ピロリジン‐3‐イル)メタノール塩酸塩(PPDA‐018)
(3R,4R)‐tert‐ブチル3‐(7‐(ベンジル(tert‐ブトキシ‐カルボニル)アミノ)‐3‐イソプロピルピラゾロ[1,5‐a]ピリミジン‐5‐イルアミノ)‐4(メトキシメトキシ)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(71)
(3R,4R)‐3‐(7‐(ベンジルアミノ)‐3‐イソプロピル‐ピラゾロ[1,5‐a]ピリミジン‐5‐イルアミノ)ピペリジン‐4‐オール(PPDA‐022)
(2S,4S)‐tert‐ブチル4‐(7‐(ベンジル(tert‐ブトキシ‐カルボニル)アミノ)‐3‐イソプロピルピラゾロ[1,5‐a]ピリミジン‐5‐イルアミノ)‐2‐((tert‐ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ピロリジン‐1‐カルボキシレート
((2S,4S)‐4‐(7‐(ベンジルアミノ)‐3‐イソプロピルピラゾロ[1,5‐a]ピリミジン‐5‐イルアミノ)ピロリジン‐2‐イル)メタノール塩酸塩(PPDA‐026)
スキーム21
b)[RuCl(シメン((S)‐T‐BINAP)]Cl、H2(10バール)、CH2Cl2、50℃、48時間、77%(97:3 鏡像異性体比)。
c)MOMCl、DIPEA、CH2Cl2、75%。
d)DIBAL‐H、CH2Cl2、−20℃、77%。
e)MsCl、DIPEA、CH2Cl2、次にNaN3、NaI、DMF、78%。
f)Pd/C、H2(20バール)、MeOH、95%。
g)化合物14、Pd2(dba)3、rac‐BINAP、NaOtBu、トルエン、95℃、75%。
h)5M HCl/MeOH、99%。
1‐tert‐ブチル4‐エチル3‐オキソピペリジン‐1,4‐ジカルボキシレート(74)
(3R,4S)‐1‐tert‐ブチル4‐エチル3‐ヒドロキシピペリジン‐1,4‐ジカルボキシレート(75)
(3R,4S)‐1‐tert‐ブチル4‐エチル3‐(メトキシメトキシ)ピペリジン‐1,4‐ジカルボキシレート(76)
(3R,4R)‐tert‐ブチル4‐(ヒドロキシメチル)‐3‐(メトキシメトキシ)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(77)
(3R,4R)‐tert‐ブチル4‐(アジドメチル)‐3‐(メトキシメトキシ)ピペリジン‐1‐カルボキシレート(37)
生体外キナーゼアッセイ及びIC50決定
精製された組換え型CDK1/cycA1、CDK2/cycA1、CDK4/cycD1、CDK5/p35NCK、CDK6/cycD1、CDK7/CycH/MAT1及びCDK9/CycT1を、ProQinase GmbHから購入した。キナーゼアッセイを製造業者のプロトコールに従って実施した。Rb−CTF(ProQinase GmbH)(カタログ番号:0040−0000−6)を、CDK1、CDK2、CDK4及びCDK6キナーゼ用のキナーゼ基質として使用した。RNAポリメラーゼII C末端ドメイン(Pol II CTD)ペプチド(YSPTSPSYSPTSPSYSPTSPS)(Cambridge Research Biochemicals)ペプチドを、CDK7及びCDK9キナーゼアッセイで使用した。ルシフェラーゼアッセイ(PKLightアッセイ;Cambrex)を製造業者のプロトコールに従って使用して、キナーゼ反応終了時に残っているATPを測定した。このアッセイにより、キナーゼ活性の大きさが与えられる。
細胞は全てAmerican Type Culture Collection(ATCC)から購入し、MCF7細胞を、10%ウシ胎仔血清(FCS)(First Link)を追加したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中でルーチン的に培養し、HCT116細胞を、10%FCSを追加したロズウェルパーク記念研究所培地(RPMI)中でルーチン的に培養した。細胞増殖を、公知のスルホローダミンBアッセイを使用して評価した(例えば、1990年のSkehanらの文献を参照のこと)。
分析をさらに広い集団の癌細胞株に拡張するため、米国国立がん研究所の癌治療及び診断部門(Division of Cancer Treatment and Diagnosis)ヒト腫瘍細胞株生体外スクリーンに(http://dtp.nci.nih.gov/branches/btb/ivclsp.html)にPPDA‐001を委ねた。
動物(メスBalb/c nu/nuマウス)を4つの処置群(各治療群あたり15匹の動物)に無作為割り当てし、癌を持つ動物を、PBS中5%のDMSOを媒体として使用してPPDA‐001を強制経口投与することによって処置した。腫瘍が100〜200mm3の体積に達したら、動物を未処置のままにするか、または1日2回(1日1回目と2回目の投与の間は8時間)、担体、50mg/kgのPPDA‐001で処置するか、または1日1回、100mg/kgのPPDA‐001で処置した。
比較目的で、特にPPDA‐001との比較目的で以下の化合物を調製した。これらの化合物は(a)XX‐01では「オキシ」置換基が無いこと、または(b)XX‐02では窒素含有複素環基が無いことの点で、本発明のPPDA‐001とは異なる。
本発明と本発明が関する技術の現状をさらに十分に記載し、開示するため、本明細書においてはいくつかの公表文献を引用している。これらの参考文献の完全な引用を以下に提供する。これらの各参考文献は、あたかも個々の参考文献がそれぞれ参照によって詳細にかつ別個で援用されていると示されているようにして、参照によりその全体が本開示に援用される。
Aliら,2011,Annu.Rev.Med.,62巻,217−232頁。
Aliら,1993,The EMBO Journal,12巻,1153−1160頁。
Aliら,2002,Nat.Rev.Cancer,2巻,101−112頁。
Ashtonら,2004,国際特許出願公開第WO2004/069162 A2号,2004年8月19日公開。
Bartkowiakら,2010,Gene Dev.,24巻,2303−2316頁。
Bastienら,2000,J.Biol.Chem.,275巻,21896−21904頁。
Blazekら,2011,Gene Dev.,25巻,2158−2172頁。
Borgら,2000,JNCI,92巻,15号,1260−1266頁。
Bosmansら,2005,国際特許出願公開第WO2005/000838 A1号,2005年1月6日公開。
Chenら,2000,Molecular Cell,6巻,127−137頁。
Chenら,2002,Oncogene,21巻,4921−4931頁。
Chengら,2012,Mol.Cell.Biol.,32巻,4691−4704頁。
Chymkowitchら,2011,EMBO J.,30巻,468−490頁。
Claudioら,2006,J.Cell.Physiol.,208巻,602−612頁。
Cuzickら,2010,Lancet Oncol.,11巻,1135−1141頁。
Drogatら,2012,Cell Rep.,2巻,1068−1076頁。
Faternaら,2008,Cell.Mol.Neurobiol.,3巻,351−369頁。
Fisherら,1994,Cell,78巻,713−724頁。
Ganuzaら,2012,EMBO J.,31巻,2498−2510頁。
Gijsenら,2008,Tetrahedron,64巻,2456−2464頁。
Gordonら,2010,Mol.Endocrinol.,24巻,2267−2280頁。
Guziら,2004,国際特許出願公開第WO2004/022561 A1号,2004年3月18日公開。
Hansson,2010,Adv.Exp.Med.Biol.,685巻,134−145頁。
Hongら,1997,Tetrahedron Letters,38巻,5607−5610頁。
Jogalekarら,2008,国際特許出願公開第WO2008/151304 A1号,2008年12月11日公開。
Jogalekarら,2010,米国特許公開2010/0261683 A1号,2010年10月14日公開。
Jogalekarら,2011,米国特許第8,067,424 B2号,2011年11月29日付与。
Johnstonら,2003,Nat.Rev.Cancer,3巻,821−831頁。
Jonesら,2007,Cell,128巻,683−692頁。
Kataokaら,2004,国際特許出願公開第WO2004/076458 A1号,2004年9月10日公開。
Knockaertら,2002,Trends Pharmacol.Sci.,23巻,417−425頁。
Koら,1997,Mol.Cell.Biol.,17巻,12号,7220−7229頁。
Kolbら,1994,Chem.Rev.,94巻,2483−2547頁。
Larochelleら,2007,Mol.Cell,25巻,839−850頁。
Larochelleら,2012,Nature Struct.Biol.Mol.Biol.,19巻,1108−1115頁。
Lornsら,2008,Cancer Cell,13巻,91−104頁。
Luら,1995,Nature,358頁,641−645頁。
Luら,1997,Mol.Cell.Biol.,17巻,5923−5934頁。
Malumbresら,2001,Nature Rev.Cancer,1巻,222−231頁。
Malumbresら,2009,Nature Cell Biology,11巻,1275−1276頁。
Malumbresら,2009,Nature Reviews Cancer,9巻,153−166頁。
Marshallら,2006,Nephron.Exp.Nephrol.,102巻,2号,e39−e48頁。
Monacoら,2005,Front.Biosci.,10巻,1号,143−159頁。
Morgan,1995,Nature,374巻,131−134頁。
Moriartyら,2001,国際特許出願公開第WO2001/047897 A1号,2001年7月5日公開。
Nagelら,1984,Angew.Chemie,96巻,425−426頁。
Ortegaら,2002,Biochim.Biophys.Acta,1602巻,73−87頁。
Osborneら,2011,Annu.Rev.Med.,62巻,233−247頁。
Osborne,1998,The New England Journal of Medicine,339巻,1609−1618頁。
Parrattら,2004,国際特許出願公開第WO2004/087707 A1号,2004年10月14日公開。
Pines,1995,Biochem.J.,308巻,697−711頁。
Radhakrishnanら,2006,Cell Cycle,5巻,519−521頁。
Rochette−Eglyら,1997,Cell,90巻,97−107頁。
Senguptaら,2012,国際特許出願公開第WO2012/059932 A1号,2012年5月10日公開。
Serizawaら,1995,Nature,374巻,283−287頁。
Sherrら,1995,Genes Dev.,9巻,1149−1163頁。
Skehanら,1990,J.Natl.Cancer Inst.,82巻,1107−1112頁。
Vinceら,1991,J.Med.Chem.,34巻,2787−2797頁。
Wangら,2008,Trends Pharmacol.Sci.,29巻,302−312頁。
Xuら,2011,J.Genet.Genomics,38巻,439−452頁。
Xuら,2011,Tetrahedron Letters,52巻,3266−3270頁。
Yuら,2012,Oncol.Rep.,27巻,1266−1276頁。
Zuoら,1996,Nature Genetics,12巻,97−99頁。
Claims (116)
- 以下の式の化合物:
式中、
‐R5Xは‐L5X‐Qであり;
‐L5X‐は独立して共有単結合または‐L5XA‐であり;
‐L5XA‐は独立して直鎖飽和C1-6アルキレンまたは分岐飽和C1-6アルキレンであり、かつ‐OH及び‐ORL5Xから選択される1個以上の基で任意に置換されており、‐RL5Xはそれぞれ独立して直鎖飽和C1-6アルキルもしくは分岐飽和C1-6アルキルまたは飽和C3-6シクロアルキルであり;
‐Qは、1個以上の窒素環原子を含む5〜7個の環原子を有する非芳香族複素環であり、前記非芳香族複素環は、「n」個の‐J基で置換され、かつ「m」個の‐RQ基で置換されており;
「n」は1、2または3であり;
「m」は0、1、2または3であり;
‐Jはそれぞれ独立して‐OH、‐ORJ、‐LJ‐OHまたは‐LJ‐ORJであり;
‐RJはそれぞれ独立して直鎖飽和C1-6アルキルもしくは分岐飽和C1-6アルキルまたは飽和C3-6シクロアルキルであり;
‐LJ‐はそれぞれ独立して直鎖飽和C1-6アルキレンまたは分岐飽和C1-6アルキレンであり;
‐RQはそれぞれ独立して‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐RQA、‐CF3、‐OCF3、‐NH2、‐NHRQA、‐NRQA 2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N‐(RQA)‐ピペラジノ、‐SH、‐SRQAまたは‐CNであり;
‐RQAはそれぞれ独立して直鎖飽和C1-6アルキルもしくは分岐飽和C1-6アルキルまたは飽和C3-6シクロアルキルであり;
‐R5Yは独立して‐Hまたは‐R5YAであり;
‐R5YAは独立して直鎖飽和C1-6アルキルまたは分岐飽和C1-6アルキルであり;
‐R7は独立して‐R7Xまたは‐C(=O)R7Xであり;
‐R7Xはそれぞれ独立して:
‐R7A、‐R7B、‐R7C、‐R7D、‐R7E、
‐L7‐R7B、‐L7‐R7C、‐L7‐R7Dまたは‐L7‐R7Eであり;
‐L7‐はそれぞれ独立して直鎖飽和C1-6アルキレンまたは分岐飽和C1-6アルキレンであり;
‐R7Aはそれぞれ独立して直鎖飽和C1-6アルキルまたは分岐飽和C1-6アルキルであり、かつ1個以上の置換基‐W1で任意に置換されており;
‐R7Bはそれぞれ飽和C3-6シクロアルキルであり、かつ1個以上の置換基‐W2で任意に置換されており;
‐R7Cはそれぞれ非芳香族C3-7ヘテロシクリルであり、かつ1個以上の置換基‐W2で任意に置換されており;
‐R7Dはそれぞれフェニルまたはナフチルであり、かつ1個以上の置換基‐W3で任意に置換されており;
‐R7EはそれぞれC5-12ヘテロアリールであり、かつ1個以上の置換基‐W3で任意に置換されており;
‐W1はそれぞれ独立して:
‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐CF3、‐OH、‐ORW1、‐OCF3、‐NH2、‐NHRW1、‐NRW1 2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N‐(RW1)‐ピペラジノ、‐C(=O)OH、‐C(=O)ORW1、‐C(=O)NH2、‐C(=O)NHRW1、‐C(=O)NRW1 2、‐C(=O)‐ピロリジノ、‐C(=O)‐ピペリジノ、‐C(=O)‐モルホリノ、‐C(=O)‐ピペラジノ、‐C(=O)‐N‐(RW1)‐ピペラジノ、‐S(=O)RW1、‐S(=O)2RW1、‐S(=O)2NH2、‐S(=O)2NHRW1、‐S(=O)2NRW1 2、‐S(=O)2ピロリジノ、‐S(=O)2‐ピペリジノ、‐S(=O)2‐モルホリノ、‐S(=O)2‐ピペラジノ、‐S(=O)2‐N‐(RW1)‐ピペラジノ、‐CNまたは‐NO2であり;
‐RW1はそれぞれ独立して直鎖飽和C1-6アルキルもしくは分岐飽和C1-6アルキル、フェニルまたは‐CH2‐フェニルであり、フェニルはそれぞれ‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐RW11、‐CF3、‐OH、‐ORW11及び‐OCF3から選択される1個以上の基で任意に置換されており、‐RW11はそれぞれ独立して直鎖飽和C1-6アルキルまたは分岐飽和C1-6アルキルであり;
‐W2はそれぞれ独立して:
‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐RW2、‐CF3、‐OH、‐ORW2、‐OCF3、‐NH2、‐NHRW2、‐NRW2 2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N‐(RW2)‐ピペラジノ、‐C(=O)OH、‐C(=O)ORW2、‐C(=O)NH2、‐C(=O)NHRW2、‐C(=O)NRW2 2、‐C(=O)‐ピロリジノ、‐C(=O)‐ピペリジノ、‐C(=O)‐モルホリノ、‐C(=O)‐ピペラジノ、‐C(=O)‐N‐(RW2)‐ピペラジノ、‐S(=O)RW2、‐S(=O)2RW2、‐S(=O)2NH2、‐S(=O)2NHRW2、‐S(=O)2NRW2 2、‐S(=O)2ピロリジノ、‐S(=O)2‐ピペリジノ、‐S(=O)2‐モルホリノ、‐S(=O)2‐ピペラジノ、‐S(=O)2‐N‐(RW2)‐ピペラジノ、‐CNまたは‐NO2であり;
‐RW2はそれぞれ独立して直鎖飽和C1-6アルキルもしくは分岐飽和C1-6アルキル、フェニルまたは‐CH2‐フェニルであり、フェニルはそれぞれ‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐RW22、‐CF3、‐OH、‐ORW22及び‐OCF3から選択される1個以上の基で任意に置換されており、‐RW22はそれぞれ独立して直鎖飽和C1-6アルキルまたは分岐飽和C1-6アルキルであり;
‐W3はそれぞれ独立して:
‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐RW3、‐CF3、‐OH、‐ORW3、‐OCF3、‐NH2、‐NHRW3、‐NRW3 2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N‐(RW3)‐ピペラジノ、‐C(=O)OH、‐C(=O)ORW3、‐C(=O)NH2、‐C(=O)NHRW3、‐C(=O)NRW3 2、‐C(=O)‐ピロリジノ、‐C(=O)‐ピペリジノ、‐C(=O)‐モルホリノ、‐C(=O)‐ピペラジノ、‐C(=O)‐N‐(RW3)‐ピペラジノ、‐S(=O)RW3、‐S(=O)2RW3、‐S(=O)2NH2、‐S(=O)2NHRW3、‐S(=O)2NRW3 2、‐S(=O)2ピロリジノ、‐S(=O)2‐ピペリジノ、‐S(=O)2‐モルホリノ、‐S(=O)2‐ピペラジノ、‐S(=O)2‐N‐(RW3)‐ピペラジノ、‐CNまたは‐NO2であり;
‐RW3はそれぞれ独立して直鎖飽和C1-6アルキルもしくは分岐飽和C1-6アルキル、フェニルまたは‐CH2‐フェニルであり、フェニルはそれぞれ‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐RW33、‐CF3、‐OH、‐ORW33及び‐OCF3から選択される1個以上の基で任意に置換されており、‐RW33はそれぞれ独立して直鎖飽和C1-6アルキルまたは分岐飽和C1-6アルキルであり;
‐R3は独立して‐R3Aまたは‐R3Bであり;
‐R3Aは独立して直鎖飽和C1-6アルキルまたは分岐飽和C1-6アルキルであり;
‐R3Bは独立して飽和C3-7シクロアルキルであり;
‐R2は独立して‐Hまたは‐R2Aであり;
‐R2Aは独立して、‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐R2AA、‐CF3、‐OH、‐OR2AA、‐OCF3、‐NH2、‐NHR2AA、‐NR2AA 2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N‐(R2AA)‐ピペラジノ、‐SH、‐SR2AAまたは‐CNであり;
‐R2AAはそれぞれ独立して直鎖飽和C1-6アルキルまたは分岐飽和C1-6アルキルであり;
‐R6は独立して‐Hまたは‐R6Aであり;
‐R6Aは独立して‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐R6AA、‐CF3、‐OH、‐OR6AA、‐OCF3、‐NH2、‐NHR6AA、‐NR6AA 2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N‐(R6AA)‐ピペラジノ、‐SH、‐SR6AAまたは‐CNであり;
‐R6AAはそれぞれ独立して直鎖飽和C1-6アルキルまたは分岐飽和C1-6アルキルである化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。 - ‐L5X‐が共有単結合である請求項1記載の化合物。
- ‐L5X‐が‐L5XA‐である請求項1記載の化合物。
- ‐L5XA‐が存在する場合、‐L5XA‐が独立して直鎖飽和C1-4アルキレンまたは分岐飽和C1-4アルキレンである請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐L5XA‐が存在する場合、‐L5XA‐が独立して‐CH2‐、‐CH(CH3)‐、‐C(CH3)2‐または‐CH2CH2‐である請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐L5XA‐が存在する場合、‐L5XA‐が‐CH2‐である請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐Qがピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニルまたはジアゼパニルであり、‐Qが「n」個の‐J基で置換され、かつ「m」個の‐RQ基で置換されている請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐Qがピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニルまたはジアゼパニルであり、結合点が環炭素原子を介しており、‐Qが「n」個の‐J基で置換され、かつ「m」個の‐RQ基で置換されている請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐Qがピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルであり、‐Qが「n」個の‐J基で置換され、かつ「m」個の‐RQ基で置換されている請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐Qがピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルであり、結合点が環炭素原子を介しており、‐Qが「n」個の‐J基で置換され、かつ「m」個の‐RQ基で置換されている請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐Qがピロリジニルであり、‐Qが「n」個の‐J基で置換され、かつ「m」個の‐RQ基で置換されている請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐Qがピロリジニルであり、結合点が環炭素原子を介しており、‐Qが「n」個の‐J基で置換され、かつ「m」個の‐RQ基で置換されている請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐Qがピロリジン‐2‐イルであり、‐Qが「n」個の‐J基で置換され、かつ「m」個の‐RQ基で置換されている請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐Qがピロリジン‐3‐イルであり、‐Qが「n」個の‐J基で置換され、かつ「m」個の‐RQ基で置換されている請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐Qがピペリジニルであり、‐Qが「n」個の‐J基で置換され、かつ「m」個の‐RQ基で置換されている請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐Qがピペリジニルであり、結合点が環炭素原子を介しており、‐Qが「n」個の‐J基で置換され、かつ「m」個の‐RQ基で置換されている請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐Qがピペリジン‐4‐イルであり、‐Qが「n」個の‐J基で置換され、かつ「m」個の‐RQ基で置換されている請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐Qがピペリジン‐3‐イルであり、‐Qが「n」個の‐J基で置換され、かつ「m」個の‐RQ基で置換されている請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 「n」が1である請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- 「n」が2である請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- 「m」が0である請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐Jがそれぞれ独立して‐OHまたは‐LJ‐OHである請求項1〜36のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐Jがそれぞれ‐OHである請求項1〜36のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐Jがそれぞれ‐ORJである請求項1〜36のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐Jがそれぞれ‐LJ‐OHである請求項1〜36のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐RJが存在する場合、‐RJがそれぞれ独立して‐Me、‐Et、‐nPr、‐iPr、‐nBu、‐iBu、‐sBuまたは‐tBuである請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐RJが存在する場合、‐RJがそれぞれ‐Meである請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐LJ‐が存在する場合、‐LJ‐がそれぞれ独立して‐CH2‐、‐CH(CH3)‐、 ‐C(CH3)2‐、‐CH2CH2‐、‐CH(CH3)CH2‐、‐CH2CH(CH3)‐または‐CH2CH2CH2‐である請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐LJ‐が存在する場合、‐LJ‐がそれぞれ独立して‐CH2‐である請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐R5Yが‐Hである請求項1〜44のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐R7が‐R7Xである請求項1〜45のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐R7が‐C(=O)R7Xである請求項1〜45のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐R7Xがそれぞれ独立して‐R7C、‐R7D、‐R7E、‐L7‐R7B、‐L7‐R7Dまたは‐L7‐R7Eである請求項1〜47のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐R7Xがそれぞれ独立して‐L7‐R7B、‐L7‐R7Dまたは‐L7‐R7Eである請求項1〜47のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐R7Xがそれぞれ‐R7Cである請求項1〜47のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐R7Xがそれぞれ‐R7Dである請求項1〜47のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐R7Xがそれぞれ‐R7Eである請求項1〜47のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐R7Xがそれぞれ‐L7‐R7Bである請求項1〜47のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐R7Xがそれぞれ‐L7‐R7Dである請求項1〜47のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐R7Xがそれぞれ‐L7‐R7Eである請求項1〜47のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐L7‐が存在する場合、‐L7‐がそれぞれ独立して‐CH2‐、‐CH(CH3)‐、‐C(CH3)2‐、‐CH2CH2‐、‐CH(CH3)CH2‐、‐CH2CH(CH3)‐または‐CH2CH2CH2‐である請求項1〜55のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐L7‐が存在する場合、‐L7‐がそれぞれ‐CH2‐である請求項1〜55のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐R7Bが存在する場合、‐R7Bがそれぞれ独立してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、かつ1個以上の置換基‐W2で任意に置換されている請求項1〜57のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐R7Bが存在する場合、‐R7Bがそれぞれシクロヘキシルであり、かつ1個以上の置換基‐W2で任意に置換されている請求項1〜57のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐R7Bが存在する場合、‐R7Bがそれぞれシクロヘキシルである請求項1〜57のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐R7Cが存在する場合、‐R7Cがそれぞれ独立してピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、アゼパニルまたはジアゼパニルであり、かつ1個以上の置換基‐W2で任意に置換されている請求項1〜60のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐R7Cが存在する場合、‐R7Cがそれぞれ独立してピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルであり、かつ1個以上の置換基‐W2で任意に置換されている請求項1〜60のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐R7Cが存在する場合、‐R7Cがそれぞれ独立してピペリジニルであり、かつ1個以上の置換基‐W2で任意に置換されている請求項1〜60のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐R7Cが存在する場合、‐R7Cがそれぞれ独立してピペリジニルである請求項1〜60のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐R7Dが存在する場合、‐R7Dがそれぞれフェニルであり、かつ1個以上の置換基‐W3で任意に置換されている請求項1〜64のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐R7Dが存在する場合、‐R7Dがそれぞれフェニルである請求項1〜64のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐R7Eが存在する場合、‐R7EがそれぞれC5-6ヘテロアリールであり、かつ1個以上の置換基‐W3で任意に置換されている請求項1〜66のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐R7Eが存在する場合、‐R7EがそれぞれC9-10ヘテロアリールであり、かつ1個以上の置換基‐W3で任意に置換されている請求項1〜66のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐R7Eが存在する場合、‐R7Eがそれぞれ独立してフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル(例えば、1H‐[1,2,3]トリアゾリル、2H‐[1,2,3]トリアゾリル、4H‐[1,2,4]トリアゾリル、1H‐[1,2,4]トリアゾリル)、オキサジアゾリル(例えば、[1,2,3]オキサジアゾリル、フラザニル、[1,3,4]オキサジアゾリル、[1,2,4]オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(例えば、[1,2,3]チアジアゾリル、[1,2,5]チアジアゾリル、[1,3,4]チアジアゾリル、[1,2,4]チアジアゾリル)、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはトリアジニル(例えば、[1,3,5]‐トリアジニル)であり、かつ1個以上の置換基‐W3で任意に置換されている請求項1〜66のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐R7Eが存在する場合、‐R7Eがそれぞれ独立してピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、かつ1個以上の置換基‐W3で任意に置換されている請求項1〜66のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐R7Eが存在する場合、‐R7Eがそれぞれピリジルであり、かつ1個以上の置換基‐W3で任意に置換されている請求項1〜66のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐R7Eが存在する場合、‐R7Eがそれぞれピリジルである請求項1〜66のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐R7Eが存在する場合、‐R7Eがそれぞれ独立してインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニルまたはキノキサリニルであり、かつ1個以上の置換基‐W3で任意に置換されている請求項1〜66のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐R7Eが存在する場合、‐R7Eがそれぞれベンゾチアゾリルであり、かつ1個以上の置換基‐W3で任意に置換されている請求項1〜66のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐R7Eが存在する場合、‐R7Eがそれぞれベンゾチアゾリルである請求項1〜66のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐W2が存在する場合、‐W2がそれぞれ独立して‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐CF3、‐OH、‐ORW2、‐OCF3、‐NH2、‐NHRW2、‐NRW2 2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノまたはN‐(RW2)‐ピペラジノである請求項1〜75のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐W2が存在する場合、‐W2がそれぞれ独立して‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐CF3、‐OH、‐ORW2または‐OCF3である請求項1〜75のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐RW2が存在する場合、‐RW2がそれぞれ独立して直鎖飽和C1-4アルキルもしくは分岐飽和C1-4アルキル、フェニルまたは‐CH2‐フェニルである請求項1〜77のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐RW2が存在する場合、‐RW2がそれぞれ独立して直鎖飽和C1-4アルキルまたは分岐飽和C1-4アルキルである請求項1〜77のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐RW2が存在する場合、‐RW2がそれぞれ‐Meである請求項1〜77のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐W3が存在する場合、‐W3がそれぞれ独立して‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐CF3、‐OH、‐ORW3、‐OCF3、‐NH2、‐NHRW3、‐NRW3 2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノまたはN‐(RW3)‐ピペラジノである請求項1〜80のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐W3が存在する場合、‐W3がそれぞれ独立して‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐CF3、‐OH、‐ORW3または‐OCF3である請求項1〜80のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐RW3が存在する場合、‐RW3がそれぞれ独立して直鎖飽和C1-4アルキルもしくは分岐飽和C1-4アルキル、フェニルまたは‐CH2‐フェニルである請求項1〜82のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐RW3が存在する場合、‐RW3がそれぞれ独立して直鎖飽和C1-4アルキルまたは分岐飽和C1-4アルキルである請求項1〜82のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐RW3が存在する場合、‐RW3がそれぞれ‐Meである請求項1〜82のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐R3が‐R3Aである請求項1〜85のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐R3が‐R3Bである請求項1〜85のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐R3Aが存在する場合、‐R3Aが独立して‐Me、‐Et、‐nPr、‐iPr、‐nBu、‐iBu、‐sBuもしくは‐tBu、n‐ペンチル、t‐ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、sec‐ペンチル、3‐ペンチル、1‐ヘキシル、2‐ヘキシル、3‐ヘキシル、3‐メチル‐1‐ペンチル、4‐メチル‐1‐ペンチル、4‐メチル‐2‐ペンチル、4‐メチル‐3‐ペンチル、2‐メチル‐2‐ペンチル、2‐メチル‐1‐ペンチル、2‐メチル‐2‐ペンチル、3,3‐ジメチル‐1‐ブチル、3,3‐ジメチル‐2‐ブチル、3‐メチル‐1‐ペンチル、3‐メチル‐2‐ペンチル、3‐メチル‐3‐ペンチル、2,2‐ジメチル‐1‐ブチル、2,3‐ジメチル‐1‐ブチルまたは2,3‐ジメチル‐2‐ブチルである請求項1〜87のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐R3Aが存在する場合、‐R3Aが独立して‐Me、‐Et、‐nPr、‐iPr、‐nBu、‐iBu、‐sBuまたは‐tBuである請求項1〜87のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐R3Aが存在する場合、‐R3Aが‐iPrである請求項1〜87のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐R3Bが存在する場合、‐R3Bが独立してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである請求項1〜90のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐R2が‐Hである請求項1〜91のいずれか1項に記載の化合物。
- ‐R6が‐Hである請求項1〜92のいずれか1項に記載の化合物。
- 以下の式:PPDA−001〜PPDA−032の化合物ならびにそれらの薬学的に許容できる塩、水和物及び溶媒和物から選択される請求項1記載の化合物。
- 請求項1〜94のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容できる担体または希釈剤とを含む組成物。
- 請求項1〜94のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容できる担体または希釈剤とを混合するステップを含む組成物の調製方法。
- 生体外または生体内において細胞でのCDK機能を阻害する方法であって、有効量の請求項1〜94のいずれか1項に記載の化合物と、前記細胞を接触させることを含む前記方法。
- 生体外または生体内において、細胞増殖(例えば、細胞の増殖)を制御する(例えば、阻害する)か、細胞周期進行を阻害するか、アポトーシスを促進するか、またはこれらのうちの1つ以上の組合せを行う方法であって、有効量の請求項1〜94のいずれか1項に記載の化合物と、細胞を接触させることを含む前記方法。
- 療法により人体または動物体を治療する方法において使用するための、請求項1〜94のいずれか1項に記載の化合物。
- 障害の治療方法において使用するための、請求項1〜94のいずれか1項に記載の化合物。
- 障害の治療方法において使用するための薬物の製造における、請求項1〜94のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 治療が必要な対象に、治療有効量の請求項1〜94のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む障害の治療方法。
- 前記障害が、CDKに関連する障害;サイクリン依存性キナーゼ(CDK)の不適切な活性により生じる障害;CDK変異に関連する障害;CDK過剰発現に関連する障害;CDKの上流経路活性化に関連する障害;またはCDKの阻害によって寛解する障害である請求項100記載の使用のための化合物、請求項101記載の使用または請求項102記載の方法。
- 前記障害が、増殖性障害;癌;ウイルス感染症(例えば、HIV);神経変性障害(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病);虚血;腎疾患;または心血管障害(例えば、アテローム性動脈硬化症)である請求項100記載の使用のための化合物、請求項101記載の使用または請求項102記載の方法。
- 前記障害が増殖性障害である請求項100記載の使用のための化合物、請求項101記載の使用または請求項102記載の方法。
- 前記障害が癌である請求項100記載の使用のための化合物、請求項101記載の使用または請求項102記載の方法。
- 前記治療が、さらなる活性薬剤を用いた治療(例えば、同時治療または逐次治療)をさらに含み、前記さらなる活性薬剤がアロマターゼ阻害剤である請求項100及び103〜106のいずれか1項に記載の使用のための化合物、請求項101及び103〜106のいずれか1項に記載の使用、または請求項102〜106のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アロマターゼ阻害剤がエキセメスタン(アロマシンとしても知られる)、レトロゾール(フェマーラとしても知られる)またはアナストロゾール(アリミデックスとしても知られる)である請求項107記載の使用のための化合物、請求項107記載の使用または請求項107記載の方法。
- 前記障害が乳癌(例えば、前記アロマターゼ阻害剤に耐性のある乳癌)である請求項107もしくは108に記載の使用のための化合物、請求項107もしくは108に記載の使用、または請求項107もしくは108に記載の方法。
- 前記治療が、さらなる活性薬剤を用いた治療(例えば、同時治療または逐次治療)をさらに含み、前記さらなる活性薬剤が抗エストロゲン剤である請求項100及び103〜106のいずれか1項に記載の使用のための化合物、請求項101及び103〜106のいずれか1項に記載の使用、または請求項102〜106のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗エストロゲン剤がフェソロデックス(フルベストラント及びICI182780としても知られる)、タモキシフェン(ノルバデックスとしても知られる)またはヒドロキシタモキシフェンである請求項110記載の使用のための化合物、請求項110記載の使用または請求項110記載の方法。
- 前記障害が乳癌(例えば、前記抗エストロゲン剤に耐性のある乳癌)である請求項110もしくは111に記載の使用のための化合物、請求項110もしくは111に記載の使用、または請求項110もしくは111に記載の方法。
- 前記治療が、さらなる活性薬剤を用いた治療(例えば、同時治療または逐次治療)をさらに含み、前記さらなる活性薬剤がHer2遮断薬である請求項100及び103〜106のいずれか1項に記載の使用のための化合物、請求項101及び103〜106のいずれか1項に記載の使用、または請求項102〜106のいずれか1項に記載の方法。
- 前記Her2遮断薬がハーセプチン、パーツズマブまたはラパチニブである請求項113記載の使用のための化合物、請求項113記載の使用または請求項113記載の方法。
- 前記治療が、さらなる細胞傷害性化学療法剤を用いた治療(例えば、同時治療または逐次治療)をさらに含む請求項100及び103〜106のいずれか1項に記載の使用のための化合物、請求項101及び103〜106のいずれか1項に記載の使用、または請求項102〜106のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞傷害性化学療法剤がタキサン(例えば、タクソールとしても知られるパクリタキセル;タキソテールとしても知られるドセタキセル)、シクロホスファミドまたは代謝拮抗薬(例えば、カルボプラチン、カペシタビン、ゲムシタビン、ドキソルビシン、エピルビシン、5‐フルオロウラシル等)である請求項115記載の使用のための化合物、請求項115記載の使用または請求項115記載の方法。
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20200070323A (ko) * | 2017-11-16 | 2020-06-17 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | Cdk7을 억제하는데 유용한 화합물 |
JP2020534346A (ja) * | 2017-09-20 | 2020-11-26 | カリック セラピューティクス リミテッド | CDK阻害剤としての4−[[(7−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)アミノ]メチル]ピペリジン−3−オール化合物 |
JP2021521120A (ja) * | 2018-04-11 | 2021-08-26 | キュリエント カンパニー, リミテッド | サイクリン依存性キナーゼの選択的インヒビターとしてのピラゾロ−トリアジン誘導体および/またはピラゾロ−ピリミジン誘導体 |
JP7385658B2 (ja) | 2018-10-30 | 2023-11-22 | クロノス バイオ インコーポレイテッド | Cdk9活性を調節するための化合物、組成物、および方法 |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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KR102575327B1 (ko) | 2014-10-31 | 2023-09-07 | 유비이 가부시키가이샤 | 치환 디히드로피롤로피라졸 화합물 |
CA2970574C (en) | 2014-12-17 | 2023-09-19 | King's College London | Bicycloheteroaryl-heteroaryl-benzoic acid compounds as retinoic acid receptor beta (rar.beta.) agonists |
CN107801397B (zh) * | 2015-02-13 | 2021-07-30 | 达纳-法伯癌症研究所公司 | Lrrk2抑制剂及其制备和使用方法 |
MX2017016030A (es) | 2015-06-15 | 2018-08-01 | Ube Industries | Derivado de dihidropirrolopirazol sustituido. |
WO2017096326A1 (en) | 2015-12-02 | 2017-06-08 | Massachusetts Institute Of Technology | Method for efficient generation of neurons from non-neuronal cells |
CN109890822B (zh) | 2016-08-31 | 2022-08-30 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 细胞代谢过程的抑制剂 |
US11046698B2 (en) | 2017-07-28 | 2021-06-29 | Nimbus Lakshmi, Inc. | TYK2 inhibitors and uses thereof |
MX2020001531A (es) * | 2017-08-07 | 2020-03-20 | Biocad Joint Stock Co | Nuevos compuestos hetorociclicos como inhibidores de cdk8/19. |
US20200197392A1 (en) * | 2017-08-15 | 2020-06-25 | The Brigham & Women's Hospital, Inc. | Compositions and methods for treating tuberous sclerosis complex |
US11447493B2 (en) | 2018-05-02 | 2022-09-20 | Kinnate Biopharma Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinases |
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WO2020186196A1 (en) * | 2019-03-13 | 2020-09-17 | The Translational Genomics Research Institute | Trisubstituted pyrazolo [1,5-a] pyrimidine compounds as cdk7 inhibitors |
CN114269742A (zh) * | 2019-07-10 | 2022-04-01 | 常州千红生化制药股份有限公司 | 作为治疗剂的4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(吡啶基)嘧啶-2-胺的衍生物 |
US20230000870A1 (en) * | 2019-10-29 | 2023-01-05 | Syros Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating cancer in biomarker-identified patients with inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
GB201918541D0 (en) * | 2019-12-16 | 2020-01-29 | Carrick Therapeutics Ltd | Therapeutic compounds and their use |
EP4114528A1 (en) * | 2020-03-06 | 2023-01-11 | Bayer Aktiengesellschaft | Imidazotriazines acting on cancer via inhibition of cdk12 |
US20230158159A1 (en) * | 2020-04-24 | 2023-05-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Chimeric degraders of cyclin-dependent kinase 9 and uses thereof |
EP4282868A1 (en) * | 2021-01-22 | 2023-11-29 | Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-7-amine derivative, and compositions and medical use thereof |
WO2023001061A1 (en) * | 2021-07-17 | 2023-01-26 | Jingrui Biopharma Co., Ltd. | Cdk7 selective inhibitors as anticancer agents |
WO2023096922A1 (en) * | 2021-11-24 | 2023-06-01 | Kronos Bio, Inc. | Polymorphic and salt forms of (ls,3s)-n1-(5-(pentan-3- yl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl)cyclopentane-l,3-diamine |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004087707A1 (en) * | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Vernalis (Cambridge) Limited | Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine |
JP2009511486A (ja) * | 2005-10-06 | 2009-03-19 | シェーリング コーポレイション | プロテインキナーゼを阻害するためのピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体の使用およびプロテインキナーゼを阻害する方法 |
JP2010529140A (ja) * | 2007-06-05 | 2010-08-26 | エモリー・ユニバーシテイ | サイクリン依存性キナーゼの選択的阻害剤 |
WO2013013188A1 (en) * | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic protein kinase inhibitors |
JP2013512903A (ja) * | 2009-12-04 | 2013-04-18 | サイリーン ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド | Ck2阻害剤としてのピラゾロピリミジンおよび関連複素環化合物 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1242385B1 (en) | 1999-12-28 | 2009-11-25 | Pharmacopeia, Inc. | Cytokine, especially tnf-alpha, inhibitors |
BRPI0314001B8 (pt) | 2002-09-04 | 2021-05-25 | Merck Sharp & Dohme | pirazolopirimidinas como inibidores de cinase dependente de ciclina e composição farmacêutica compreendendo as mesmas |
WO2004069162A2 (en) | 2003-01-31 | 2004-08-19 | Merck & Co., Inc. | 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
AU2004215481B2 (en) | 2003-02-28 | 2010-11-11 | Teijin Pharma Limited | Pyrazolo(1,5-A)pyrimidine derivatives |
JO2478B1 (en) | 2003-06-19 | 2009-01-20 | جانسين فارماسوتيكا ان. في. | (Aminomethyl) -biperidine benzamides as 5 HT4 antagonists |
WO2012059932A1 (en) | 2010-11-01 | 2012-05-10 | Aurigene Discovery Technologies Limited | 2, 4 -diaminopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004087707A1 (en) * | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Vernalis (Cambridge) Limited | Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine |
JP2009511486A (ja) * | 2005-10-06 | 2009-03-19 | シェーリング コーポレイション | プロテインキナーゼを阻害するためのピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体の使用およびプロテインキナーゼを阻害する方法 |
JP2010529140A (ja) * | 2007-06-05 | 2010-08-26 | エモリー・ユニバーシテイ | サイクリン依存性キナーゼの選択的阻害剤 |
JP2013512903A (ja) * | 2009-12-04 | 2013-04-18 | サイリーン ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド | Ck2阻害剤としてのピラゾロピリミジンおよび関連複素環化合物 |
WO2013013188A1 (en) * | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic protein kinase inhibitors |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020534346A (ja) * | 2017-09-20 | 2020-11-26 | カリック セラピューティクス リミテッド | CDK阻害剤としての4−[[(7−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)アミノ]メチル]ピペリジン−3−オール化合物 |
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