JP2020534346A - CDK阻害剤としての4−[[(7−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)アミノ]メチル]ピペリジン−3−オール化合物 - Google Patents
CDK阻害剤としての4−[[(7−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)アミノ]メチル]ピペリジン−3−オール化合物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
サイクリン依存性プロテインキナーゼ(CDK)は、21個のセリン/スレオニンプロテインキナーゼのファミリーの触媒サブユニットであり(例えば、2009年のMalumbresらの文献を参照のこと)、それらのうちのいくつかは、成長段階を通しての細胞進行、DNA複製及び有糸分裂を制御する(例えば、1995年のPinesら;1995年のMorganらの文献を参照のこと)。細胞周期の別の段階を通しての適切な進行と、細胞周期の次の段階への移行には、特定のCDKの活性化が必要とされる。CDK4とCDK6は、成長期(G1)を通しての進行に必要とされ、CDK2はDNA合成(S期)で、そしてCDK1は有糸分裂と細胞分裂(M期)で必要とされる。細胞周期CDK活性化の調節は、細胞周期の段階を通しての正しい細胞進行のタイミングに極めて重要であり、それらの活性は多くの段階で調節される。その段階としては、特定サイクリン(A、B、D及びEクラスのサイクリン;これらのサイクリンは細胞周期の段階を通して合成され、分解される)、CDK阻害剤(CDKI)、特にCIP/KIP及びINK型CDKI(例えば、1995年のSherrらの文献を参照のこと)との複合体形成、ならびに特定残基におけるリン酸化及び脱リン酸化が含まれる。活性化ループ(Tループと呼ばれる)における特定スレオニン残基のリン酸化状態は、細胞周期CDKの活性に対し重要な修飾である(例えば、1994年のFisherらの文献を参照のこと)。
本明細書中に記載されたAPPAMP化合物は、驚くべきことに、そして予想外に、例えば、2015年のBondkeらの文献に示されるような、公知の構造的に類似する化合物よりも優れている。
本発明の一態様は、本明細書に記載のある特定の4−[[(7−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)アミノ]メチル]ピペリジン−3−オール化合物(本明細書においては「APPAMP化合物」と呼ばれる)に関する。
を有する特定の置換された4−[[(7−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)アミノ]メチル]ピペリジン−3−オール化合物である。
本発明の一態様は、実質的に精製された形態及び/又は混入物が実質的に存在しない形態の、本明細書に記載のAPPAMP化合物に関する。
ある特定の化合物は、1個以上の特定の幾何学形態、光学的形態、鏡像異性形態、ジアステレオ異性形態、エピマー形態、アトロピック(atropic)形態、立体異性形態、互変異性形態、立体配座形態又はアノマー形態、たとえば限定せずにcis−及びtrans−形態;E−及びZ−形態;c−、t−及びr−形態;endo−及びexo−形態;R−、S−及びmeso−形態;D−及びL−形態;d−及びl−形態;(+)及び(−)形態;ケト−、エノール−及びエノラート−形態;syn−及びanti−形態;シンクリナル−及びアンチクリナル−形態;α−及びβ−形態;アキシアル及びエカトリアル形態;舟型−、いす型−、ねじれ型−、エンベロープ型−及び半いす形−形態;ならびにそれらの組合せで存在し得、以降、まとめて「異性体」(又は「異性形態」)と呼ぶ。
対応する化合物の塩、例えば薬学的に許容できる塩を調製し、精製し、かつ/又は取り扱うことが便利であるか又は望ましくあり得る。薬学的に許容できる塩の例は、Bergeら,1977,「Pharmaceutically Acceptable Salts」,J.Pharm.Sci.,66巻,1−19頁で考察されている。
対応する化合物の溶媒和物を調製し、精製し、かつ/又は取り扱うことが便利であるか又は望ましくあり得る。本明細書においては、「溶媒和物」という用語は、溶質(例えば、化合物、化合物の塩)と溶媒の複合体を指す従来の意味で使用される。溶媒が水の場合、溶媒和物は好都合に水和物と呼ばれてもよく、例えば一水和物、二水和物、三水和物等と呼ばれてもよい。
化合物を化学的保護形態で調製し、精製し、かつ/又は取り扱うことが便利であるか又は望ましくあり得る。本明細書においては、「化学的保護形態」という用語は、従来の化学的意味で使用され、特定された条件(例えば、pH、温度、照射、溶媒等)の下での望ましくない化学反応から、1個以上の反応性官能基が保護されている化合物に関する。実際には、周知の化学的方法を使用して、保護しなければ特定条件下で反応性である官能基を可逆的に非反応性にする。化学的保護形態では、1個以上の反応性官能基は、保護された基又は保護している基(あるいは、マスクされた基もしくはマスクしている基、又はブロックされた基もしくはブロックしている基)の形態である。反応性官能基を保護することにより、保護基に影響を及ぼすことなく、他の無保護の反応性官能基に関わる反応を行うことができ;通常は次のステップで、分子の残り部分に実質的に影響を及ぼすことなく保護基を取り除くか、又はマスキング基を変換してもよい。例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」(T.Green及びP.Wuts;第4版;John Wiley and Sons,2006)を参照のこと。
化合物をプロドラッグの形態で調製し、精製し、かつ/又は取り扱うことが便利であるか又は望ましくあり得る。本明細書において使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、インビボで所望の活性化合物を生成する化合物に関する。典型的には、プロドラッグは不活性であるか、又は所望の活性化合物よりも活性が低いが、有利な取り扱い特性、投与特性又は代謝特性を提供し得る。
本発明の一態様は、本明細書に記載のAPPAMP化合物と、薬学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤とを含む組成物(例えば、医薬組成物)に関する。
本明細書に記載のAPPAMP化合物は、例えば増殖性障害の治療(「抗増殖剤」として)、癌の治療(「抗癌剤」として)、ウイルス感染症の治療(「抗ウイルス剤」として)、神経変性疾患の治療(「抗神経変性剤」として)等において有用である。
本発明の一態様は、インビトロ又はインビボにおいて、CDK(例えば、CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12、CDK13等)の機能(例えば、細胞での機能)を阻害する方法に関しており、この方法は、有効量の本明細書に記載のAPPAMP化合物と、上記の細胞を接触させることを含む方法である。
一実施形態においては、上記の方法はインビボで行われる。
本明細書に記載のAPPAMP化合物は、例えば(a)細胞増殖の制御(例えば、阻害);(b)細胞周期進行の阻害;(c)アポトーシスの促進;又は(d)これらのうちの1つ以上の組合せを行う。
一実施形態においては、上記の方法はインビボで行われる。
本発明の別の態様は、治療により人体又は動物体を治療する方法において使用するための本明細書に記載のAPPAMP化合物に関しており、例えば本明細書に記載の障害(例えば、疾患)の治療方法において使用するための化合物に関する。
本発明の別の態様は、本明細書に記載のAPPAMP化合物の薬物製造における使用に関しており、その薬物は、例えば本明細書に記載の障害(例えば、疾患)の治療方法等の治療方法において使用するための薬物である。
本発明の別の態様は、例えば本明細書に記載の障害(例えば、疾患)の治療方法等の治療方法に関しており、この方法は、治療有効量の本明細書に記載のAPPAMP化合物を、好ましくは医薬組成物の形態で、治療の必要な対象に投与することを含む方法である。
一実施形態(例えば、治療法において使用する実施形態、薬物製造における使用の実施形態、治療方法の実施形態)においては、治療は、CDKに関連する障害(例えば、疾患);CDKの不適切な活性により生じる障害(例えば、疾患);CDK変異に関連する障害(例えば、疾患);CDK過剰発現に関連する障害(例えば、疾患);CDKの上流経路活性化に関連する障害(例えば、疾患);CDKの阻害(例えば、選択的阻害)によって寛解する障害(例えば、疾患)の治療である。
一実施形態(例えば、治療法において使用する実施形態、薬物製造における使用の実施形態、治療方法の実施形態)においては、治療は、CDK(例えば、CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12、CDK13等)、特にCDK7に関連する障害(例えば、疾患)の治療である。
一実施形態(例えば、治療法において使用する実施形態、薬物製造における使用の実施形態、治療方法の実施形態)においては、治療は増殖性障害の治療である。
一実施形態(例えば、治療法において使用する実施形態、薬物製造における使用の実施形態、治療方法の実施形態)においては、治療は癌の治療である。
(1)癌腫。重層扁平上皮(扁平上皮癌)から生じる腫瘍、ならびに臓器及び腺(腺癌)内に生じる腫瘍が含まれる。
例としては、乳房、結腸、肺、前立腺、卵巣が挙げられる。
軟骨肉腫(軟骨);平滑筋肉腫(平滑筋);横紋筋肉腫(骨格筋);中皮肉腫及び中皮腫(体腔の膜裏層);線維肉腫(線維組織);血管肉腫及び血管内皮腫(血管);脂肪肉腫(脂肪組織);グリオーマ及び星状細胞腫(脳に存在する神経原性結合組織);粘液肉腫(一次胚結合組織);間葉腫又は混合性中胚葉腫瘍(混合性結合組織型)が含まれる。
一実施形態(例えば、治療法において使用する実施形態、薬物製造における使用の実施形態、治療方法の実施形態)においては、治療はウイルス感染症の治療である。
(グループI)dsDNAウイルス、例えばアデノウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス;
(グループII)ssDNAウイルス、例えばパルボウイルス;
(グループIII)dsRNAウイルス、例えばレオウイルス;
(グループIV)(+)ssRNAウイルス、例えばピコルナウイルス、トガウイルス;
(グループV)(−)ssRNAウイルス、例えばオルソミクソウイルス、ラブドウイルス;
(グループVI)ssRNA−RTウイルス、例えばレトロウイルス;又は
(グループVII)dsDNA−RTウイルス、例えばヘパドナウイルスによるウイルス感染の治療である。
一実施形態(例えば、治療法において使用する実施形態、薬物製造における使用の実施形態、治療方法の実施形態)において、治療は、自己免疫障害の治療である。
本明細書において障害の治療と関係して使用される場合、「治療」という用語は、一般に例えば障害の進行の阻害等の、いくつかの所望の治療効果が達成される、ヒト又は動物(例えば、獣医学用途で)の治療に関する。また、「治療」という用語には、進行速度の減少、進行速度の停止、障害の症状の軽減、障害の寛解、及び障害の治癒が含まれる。予防手段(すなわち、予防法)としての治療も含まれる。例えば、まだ障害を生じさせていないが、障害を生じさせるリスクのある患者での使用が、「治療」という用語に包含される。
「治療」という用語には、2つ以上の治療又は療法を、例えば逐次又は同時に組み合わせた併用治療及び併用療法が含まれる。例えば、本明細書に記載の化合物を、例えば他の薬剤と組み合わせて、併用療法で使用してもよい。治療及び療法の例としては、化学療法(例えば薬物、抗体(例えば、免疫療法の場合)、プロドラッグ(例えば、光線力学的療法、GDEPT、ADEPT等の場合)を含めた活性薬剤の投与);外科手術;放射線療法;光線力学的療法;遺伝子療法;及び食事制限が挙げられる。
アロマターゼ阻害剤、例えばエキセメスタン(アロマシンとしても知られる)、レトロゾール(フェマーラとしても知られる)、アナストロゾール(アリミデックスとしても知られる)等;
抗エストロゲン剤、例えばフェソロデックス(フルベストラント及びICI182780としても知られる)、タモキシフェン(ノルバデックスとしても知られる)、ヒドロキシタモキシフェン等;
Her2遮断薬、例えばハーセプチン、ペルツズマブ、ラパチニブ等;
細胞傷害性化学療法剤、例えばタキサン(例えば、タクソールとしても知られるパクリタキセル;タキソテールとしても知られるドセタキセル)、シクロホスファミド、代謝拮抗薬(例えば、カルボプラチン、カペシタビン、ゲムシタビン、ドキソルビシン、エピルビシン、5−フルオロウラシル等)等。
エストロゲン受容体(ERα)は乳癌の70%で発現しており、この場合、乳癌の発生と進行の大きな要因であるとして認識されている。
本明細書に記載のAPPAMP化合物は、CDK(例えば、CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12、CDK13等)を阻害する細胞培養液添加剤としても使用してよい。
本発明の一態様は、(a)本明細書に記載のAPPAMP化合物、又は本明細書に記載のAPPAMP化合物を含む組成物、例えば、好ましくは好適な容器内に、かつ/又は好適な包装を用いて提供されたもの;及び(b)使用についての説明書、例えば、上記の化合物又は組成物の投与法について文書化された説明書を含むキットに関する。
APPAMP化合物又はそのAPPAMP化合物を含む医薬組成物は、任意の好都合な投与経路により、全身的、末梢的又は局所的のいずれでも(すなわち、所望の作用部位で)対象に投与してよい。
対象/患者は、脊索動物、脊椎動物、哺乳動物、有胎盤哺乳動物、有袋類(例えば、カンガルー、ウォンバット)、齧歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ科動物(例えば、マウス)、ウサギ目動物(例えば、ウサギ)、鳥類(例えば、トリ)、イヌ科動物(例えば、イヌ)、ネコ科動物(例えば、ネコ)、ウマ科動物(例えば、ウマ)、ブタ(porcine)(例えば、ブタ(pig))、ヒツジ(ovine)(例えば、ヒツジ(sheep))、ウシ科動物(例えば、ウシ)、霊長類、サル(simian)(例えば、サル(monkey)又は類人猿)、サル(monkey)(例えば、マーモセット、ヒヒ)、類人猿(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)、又はヒトであってもよい。
APPAMP化合物は単独で投与することも可能であるが、医薬組成物(例えば、組成物、調剤品、薬物)として提供することが好ましく、この医薬組成物は、1種以上の本明細書に記載のAPPAMP化合物を、1種以上の他の薬学的に許容できる成分と一緒に含む。この薬学的に許容できる成分は当業者に周知であり、これには、薬学的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、滑沢剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤(例えば、湿潤剤)、マスキング剤、着色剤、香味剤及び甘味剤が含まれる。製剤は、他の活性薬剤、例えば、他の治療薬又は予防薬をさらに含んでもよい。
APPAMP化合物、及びAPPAMP化合物を含む組成物の適切な用量は、患者ごとに異なりうることは当業者に理解されよう。一般に、最適用量の決定は、あらゆるリスク又は有害な副作用に対する治療利益のレベルを比べて考えることを含む。選択される用量レベルは、特定のAPPAMP化合物の活性、投与経路、投与の時間、APPAMP化合物の排出速度、治療期間、組み合わせて使用する他の薬物、化合物及び/又は物質、障害の重症度、ならびに患者の種、性別、年齢、体重、状態、健康状態及び既往歴を含めた様々な要因に依存する。用量は、APPAMP化合物の用量及び投与経路は、最終的には医師、獣医師又は臨床医の裁量によるものであるが、一般には、作用部位で、実質的に有害又は有毒の副作用を引き起こさずに所望の効果が得られる局所濃度に到達するよう選択される。
APPAMP化合物の化学合成のための方法をここに記載する。APPAMP化合物の合成の代替的又は改善された方法を提供するために、これら及び/又は他の周知の方法を既知の方法で改変及び/又は適合させてもよい。
aq:水性;
Boc:tert−ブトキシカルボニル;
Boc2O:ジ−tert−ブチルジカーボネート;
br:ブロード;
ca.:約;
d:ダブレット;
tBuXPhos−Pd−G3:[(2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)−2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホナート;
DCM:ジクロロメタン;
ジオキサン:1,4−ジオキサン;
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン;
EtOAc:酢酸エチル;
EtOH:エタノール;
h:時間;
HPLC:高速液体クロマトグラフィー;
LCMS:液体クロマトグラフィー−質量分析;
LiHMDS:リチウムヘキサメチルジシラジド;
m:マルチプレット;
M:モル、分子イオン;
MeCN:アセトニトリル;
MeOH:メタノール;
min:分;
MS:質量分析;
NCS:N−クロロスクシンイミド;
NIS:N−ヨードスクシンイミド;
NMR:核磁気共鳴;
PdCl2(dppf)DCM:[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体);
q:カルテット;
RT:室温(約20℃);
RT:保持時間;
s:シングレット、固体;
SCX:強陽イオン交換;
t:トリプレット;
TFA:トリフルオロ酢酸;
THF:テトラヒドロフラン。
APPAMP化合物は、例えば、以下の化学スキームに例示される方法によって調製され得る。ギ酸エチルを用いてニトリル(I−1)をホルミル化し、続いて得られたα−ホルミルニトリルをヒドラジンと縮合させると、アミノピアラゾール(I−2)が得られる。マロン酸ジエチルと縮合させ、続いてオキシ塩化リンで塩素化すると、ピラゾロピリミジンI−3が得られる。アミンによる求核芳香族置換とそれに続くBoc保護により5−アミノピラゾロピリミジンI−4を生成させ、その後Buchwald−Hartwigクロスカップリング反応を用いて中間体I−5に変換する。例えばTFAを用いた中間体I−5のBoc脱保護により、化合物I−6が得られる。必要に応じて、I−6をNCSを用いて塩素化して、6−クロロアナログI−7を得る。
以下の実施例は単に本発明を説明するために提供されるものであり、本明細書に記載される本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
全ての出発物質及び溶媒は、商業的供給源から得たか、又は文献引用に従って調製した。別段の指示がない限り、反応混合物を磁気撹拌した。
方法1−酸性4分法:
検出:別段の指示がない限り、254nmでのUV
MSイオン化:エレクトロスプレー
溶媒A:水/0.1%ギ酸
溶媒B:MeCN/0.1%ギ酸
カラム:Waters X−Bridge BEH C18、2.5 μm、4.6x30mm
溶媒A:水/10mM重炭酸アンモニウム
溶媒B:MeCN
(他のパラメータは、方法1と同じである)
MeCN(20ml)中の5,7−ジクロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(6.1g、32.4mmol)及びNIS(8.03g、35.7mmol)の混合物を還流下で1時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をDCM(200ml)に溶解し、水(200ml)で洗浄した。有機相をNa2SO4(s)上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(220gカートリッジ、DCM)による精製により、表題化合物(9.1g、28.4mmol、純度98%)を結晶性黄色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.48(s、1H)、7.73(s、1H)。
ジオキサン(20ml)中の上記工程1の生成物(2.00g、6.24mmol、純度98%)、ベンジルアミン(765μl、7.01mmol)及びDIPEA(2.23ml、12.7mmol)の混合物を80℃で2時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をTHF(20ml)に溶解した。この溶液にBoc2 O(2.09g、9.58mmol)及びDMAP(78mg、0.637mmol)を加え、得られた混合物を40℃で2時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(120gカートリッジ、0〜50%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、表題化合物(710mg、1.44mmol、純度98%)を黄色固体として得た。LCMS(方法2):RT1.73分、イオン化なし。
トルエン(8ml)及び水(1ml)の混合物中のシクロプロピルボロン酸(70.9mg、0.825mmol)、リン酸カリウム(350mg、1.65mmol)、上記工程2の生成物(400mg、0.809mmol、純度98%)及びPdCl2(dppf)DCM(13.5mg、0.017mmol)の混合物を100℃で5時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(40gカートリッジ、0〜100%DCM/イソヘキサン)によって精製して、表題化合物(225mg、0.553mmol、98%純度)を濃い黄色のガム状物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.10(s,1H),7.34−7.18(m,5H),7.12(s,1H),5.00(s,2H),1.97(tt,J=8.4,5.1Hz,1H),1.28(s,9H),0.99−0.89(m,2H),0.81−0.75(m,2H)。
上記工程3の生成物(220mg、0.541mmol、純度98%)、(3R,4R)−tert−ブチル4−(アミノメチル)−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(152mg、0.662mmol)及びtBuBrettPhos−Pd−G3(23.6mg、0.028mmol)のTHF(5ml)溶液をN2で5分間脱気した。LiHMDS(THF中1M)(607μl、0.607mmol)を添加し、混合物をさらに5分間脱気した。反応混合物を60℃で0.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(50ml)に注いだ。有機相を水(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、褐色のゴム状物を得た。この物質をジオキサン(5ml)中の4M HClに溶解し、1時間放置した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をMeOH中のSCX樹脂(10g)のカラムにロードした。カラムをMeOHで洗浄し、次いで生成物をMeOH中7Mアンモニアで溶出した。生成物を含有する画分を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0〜10%(MeOH中0.7Mアンモニア)/DCM)によってさらに精製して、表題化合物(137mg、0.346mmol、99%純度)を白色固体として得た。
ジオキサン(5ml)中の5,7−ジクロロ−3−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(95mg、0.440mmol)、DIPEA(154μl、0.879mmol)及び2−フルオロベンジルアミン(60.5mg、0.484mmol)の混合物を90℃で2時間加熱した。反応混合物をDCM(20ml)中に抽出し、水(10ml)で洗浄した。有機相を分離し、真空下で濃縮した。残渣をTHF(4ml)に溶解し、Boc2O(123μl、0.528mmol)、続いてDMAP(2.69mg、0.022mmol)で処理した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0〜50% EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、表題化合物(219mg)を無色透明ガム状物として得た。LCMS(方法1):m/z405(M+H)+、2.94分。
上記工程1の生成物(140mg)を、合成1工程4の手順を使用して、(3R,4R)−tert−ブチル4−(アミノメチル)−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(96mg、0.415mmol)、tBuBrettPhos−Pd−G3(14.8mg、0.017mmol)及びLiHMDS(THF中1M)(346μl、0.346mmol)と反応させ、続いてジオキサン(5ml)中4M HClと反応させて、表題化合物(40mg、0.099mmol、純度99%)をクリーム状固体として得た。
3−(((3−エチル−5−((((3R,4R)−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル)アミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ)メチル)ベンゾニトリル(化合物APPAMP−003)
ジオキサン(5ml)中の5,7−ジクロロ−3−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(136mg、0.631mmol)、3−(アミノメチル)ベンゾニトリル(100mg、0.757mmol)及びDIPEA(220μl、1.26mmol)の混合物を90℃で4時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をDCM(10ml)に溶解し、水(5ml)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をDCM(5ml)に溶解し、Boc2O(165mg、0.757mmol)、続いてDMAP(3.85mg、0.032mmol)で処理した。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(12gカラム、0〜50% EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(258mg、0.583mmol、93%純度)を得た。LCMS(方法1):m/z 434(M+Na)+、356(M+H−C4H8)+、2.87分。
上記工程1の生成物(258mg、0.583mmol、純度93%)を、合成1工程4の手順を使用して、(3R,4R)−tert−ブチル4−(アミノメチル)−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(171mg、0.742mmol)、tBuBrettPhos−Pd−G3(26.4mg、0.031mmol)及びLiHMDS(THF中1M)(0.680ml、0.680mmol)、続いてジオキサン(2ml)中の4M HClと反応させたが、ただし、カラムクロマトグラフィーを実施せず、代わりに生成物を分取HPLC(10mM重炭酸アンモニウム(aq)中の15〜35%MeCN)によって精製して、表題化合物(31mg、0.076mmol、純度99%)を得た。
3−(((6−クロロ−3−エチル−5−(((((3R,4R)−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル)アミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ)メチル)ベンゾニトリル(化合物APPAMP−004)
生物学的方法
方法1:CDK2 IC50
材料及び溶液:
− HEPES(Sigma、H3375)。
− オルトバナジン酸ナトリウム(Sigma、450243)。
− DTT(Sigma)。
− MgCl2(Sigma、M1028)。
− PEG−20000(Sigma,95172)。
− ADP−Glo(Promega、V9102、ATPを含む)。
− ヒトCDK2/cycE1(ProQinase、0050−0055−1)。
− ヒストンH1(Merck Millipore、14〜155)。
以下の成分を含む反応混合物(6μL)を調製した:60mM HEPES(60mM、pH7.5)、オルトバナジン酸ナトリウム(3μM)、PEG−20000(50μg/mL)、DTT(1.2mM)、MgCl2(3mM)、精製ヒトCDK2/cycE1(4μg/mL)、ヒストンH1(50μg/mL)、ATP(20μM)、及びDMSOの最終濃度が1% w/wであるような適切な濃度の試験化合物。反応混合物を30℃で75分間インキュベートし、その後、ADP−Glo試薬(6μL)を加えて停止させた。反応物を25℃で1時間インキュベートして、残留ウンデシルATPを枯渇させた。続いて、キナーゼ検出試薬(12μL)を添加し、反応を25℃で1時間進行させた後、Envision Plate Reader(PerkinElmer)を用いた発光測定による分析を行った。
材料及び溶液:
方法1について上述したものに加えて:
− CDK7/cycH/MAT1(ProQinase、0366−0360−4)。
− MnCl2(Sigma、M1787)。
− CDKtide(SignalChem、C06−58)。
以下の成分を含む反応混合物(6μL)を調製した:60mM HEPES(60mM、pH7.5)、オルトバナジン酸ナトリウム(3μM)、PEG−20000(50μg/mL)、DTT(1.2mM)、MgCl2(3mM)、MnCl2(3mM)、精製ヒトCDK7/cycH/MAT1(4μg/mL)、CDKtide(10μM)、ATP(8μM)及びDMSOの最終濃度が1%w/wであるようあ適切な濃度の試験化合物。反応混合物を30℃で30分間インキュベートし、次いでADP−Glo試薬(6μL)の添加によって停止させた。反応物を25℃で1時間インキュベートして、残留ATPを枯渇させた。続いて、キナーゼ検出試薬(12μL)を添加し、反応を25℃で1時間進行させた後、Envision Plate Reader(PerkinElmer)を用いた発光測定による分析を行った。
材料及び溶液:
方法1について上述したものに加えて:
− ヒトCDK9/cycK(Promega、V4104)。
− CDKtide(SignalChem、C06−58)。
以下の成分を含む反応混合物(6μL)を調製した:60mM HEPES(60mM、pH7.5)、オルトバナジン酸ナトリウム(3μM)、PEG−20000(50μg/mL)、DTT(1.2mM)、MgCl2(3mM)、精製ヒトCDK9/cycK(2.5μg/mL)、CDKtide(35μM)、ATP(8μM)、及びDMSOの最終濃度が1%w/wであるような適切な濃度の試験化合物。反応混合物を30℃で60分間インキュベートし、次いでADP−Glo試薬(6μL)を加えて停止させた。反応物を25℃で1時間インキュベートして、残留ATPを枯渇させた。続いて、キナーゼ検出試薬(12μL)を添加し、反応を25℃で1時間進行させた後、Envision Plate Reader(PerkinElmer)を用いた発光測定による分析を行った。
材料及び溶液:
− ヒト血漿(Sera Labs、HMHPLLIHP)。
− ブプロピオン塩酸塩(Sigma、B102)。
− DPBS(Sigma、D8537)。
− ギ酸(Sigma、F0507)。
− RED Device Single Use(Life Technologies、90006)。
− 内部標準溶液調製:ブプロピオン塩酸塩(50μL、DMSO中10mM)の溶液を、アセトニトリル(1000mL)中の0.1%ギ酸(1mL)と合わせた。
一旦凍結した血漿を解凍し、1M乳酸溶液を使用してpH7.4に調整し、この混合物の一部(792μL)を各試験化合物溶液(8μL、DMSO中0.5mM)と合わせた。得られたスパイク血漿の一部(200μL)をRED装置の試料区画に添加した。DBPS(350μL)をそれぞれ対応するバッファー区画に添加した。最初の試料(50μL)を採取し、次いで、REDプレートを密封し、加湿CO2(5%)雰囲気中、血漿及びDBPS試料と一緒に、オービタルシェーカー(200rpm)上で37℃で240分間インキュベートした。各試料ウェルを内部標準溶液(300μL)で処理した。各バッファーウェル及び試料ウェルからアリコート(50μL)を取り出し、それぞれインキュベートした血漿(50μL)又はインキュベートしたDPBS(50μL)で置換した。プレートを密封し、遠心分離した(3500rpm、15分)。上清のアリコート(100μL)を水(50μL)と合わせ、Waters TQS質量分析計を用いて分析した。
材料及び溶液:
− MDCK/MDR1 Ready(商標)細胞プレート(Readycell)。
− 10%FBS、1%グルタミン200mM、1%ペニシリン(10,000U/mL)−ストレプトマイシン(10mg/mL)を補充した高グルコース細胞培養培地(Sigma,D5671)。
− HBSSバッファー(Gibco、14065−049)。
− 内部標準:アセトニトリル中の0.5μMブプロピオン/0.1%ギ酸(水溶液)(1:1v/v)。
HBSSアッセイバッファーをpH7.4で調製し、37℃に温めた。細胞培養培地をReadycellプレートから除去した。基底細胞をHBSSバッファー(3×225μL)で洗浄し、成長点細胞をHBSSバッファー(3×75μL)で洗浄した。細胞を加湿CO2(5%)雰囲気中で37℃に加温し、250rpmで30分間振盪した。化合物及び標準溶液を、各化合物(10μL、DMSO中1mM)をHBSS(990μL)で希釈することによって調製した。バッファーを注意深く基底細胞プレートから除去し、続いて成長点細胞プレートから除去した。HBSSバッファー(225μL)及び化合物溶液(250μL)を基底細胞プレートに添加した。溶液のアリコート(25μL)を内部標準(75μL)と合わせ、t=0時間の試料として使用するために冷蔵した。HBSSバッファー(75μL)及び化合物溶液(100μL)を成長点細胞プレートに添加した。アリコート(25μL)を採取し、基底細胞プレートと同様に処理した。細胞を加湿CO2(5%)雰囲気中で37℃に加温し、250rpmで2時間振盪した。インキュベーション後、各基底及び成長点溶液のアリコート(25μL)を内部標準(75μL)と合わせ、密封し、遠心分離した(3500rpm、15分)。上清のアリコート(50μL)を水(50μL)と合わせて、t=0時間の試料と共に、Waters TQS質量分析計を使用して分析した。
方法5と本質的に同じであるが、MDCK/MDR1プレートの代わりにMDCK/BCRP Ready(商標)細胞プレート(Readycell)を使用した。
CDK7は重要な標的である。この重要な標的に対する効力は非常に望ましい。
本発明と本発明が関する技術の技術水準をさらに十分に記載し、開示するため、本明細書においては多数の文献を引用している。これらの文献の完全な引用を以下に提供する。
Aliら,2011,Annu.Rev.Med.,62巻,217−232頁。
Aliら,1993,The EMBO Journal,12巻,1153−1160頁。
Aliら,2002,Nat.Rev.Cancer,2巻,101−112頁。
Ashtonら,2004,国際特許出願公開第WO2004/069162 A2号,2004年8月19日公開。
Backerら,2004,Curr.Pharm.Des.,10巻,No.23,2827−2837頁。
Bartkowiakら,2010,Gene Dev.,24巻,2303−2316頁。
Bastienら,2000,J.Biol.Chem.,275巻,21896−21904頁。
Blazekら,2011,Gene Dev.,25巻,2158−2172頁。
Bondkeら,2015,国際特許出願公開第WO2015/124941 A1,2015年8月27日公開。
Borgら,2000,JNCI,92巻,15号,1260−1266頁。
Bosmansら,2005,国際特許出願公開第WO2005/000838 A1号,2005年1月6日公開。
Chenら,2000,Molecular Cell,6巻,127−137頁。
Chenら,2002,Oncogene,21巻,4921−4931頁。
Chengら,2012,Mol.Cell.Biol.,32巻,4691−4704頁。
Chymkowitchら,2011,EMBO J.,30巻,468−479頁。 Claudioら,2006,J.Cell.Physiol.,208巻,602−612頁。
Cuzickら,2010,Lancet Oncol.,11巻,1135−1141頁。
Drogatら,2012,Cell Rep.,2巻,1068−1076頁。
Dhariwalaら,2008,Cell.Mol.Neurobiol.,3巻,351−369頁。
Fisherら,1994,Cell,78巻,713−724頁。
Ganuzaら,2012,EMBO J.,31巻,2498−2510頁。
Gijsenら,2008,Tetrahedron,64巻,2456−2464頁。
Gordonら,2010,Mol.Endocrinol.,24巻,2267−2280頁。
Guziら,2004,国際特許出願公開第WO2004/022561 A1号,2004年3月18日公開。
Hansson,2010,Adv.Exp.Med.Biol.,685巻,134−145頁。
Hongら,1997,Tetrahedron Letters,38巻,5607−5610頁。
Hongら,2018,J.Cell.Mol.Med.,22巻,No.2,1292−1301頁。
Jogalekarら,2008,国際特許出願公開第WO2008/151304 A1号,2008年12月11日公開。
Jogalekarら,2010,米国特許公開2010/0261683 A1号,2010年10月14日公開。
Jogalekarら,2011,米国特許第8,067,424 B2号,2011年11月29日付与。
Johnstonら,2003,Nat.Rev.Cancer,3巻,821−831頁。
Jonesら,2007,Cell,128巻,683−692頁。
Kataokaら,2004,国際特許出願公開第WO2004/076458 A1号,2004年9月10日公開。
Knockaertら,2002,Trends Pharmacol.Sci.,23巻,417−425頁。
Koら,1997,Mol.Cell.Biol.,17巻,12号,7220−7229頁。
Kolbら,1994,Chem.Rev.,94巻,2483−2547頁。
Larochelleら,2007,Mol.Cell,25巻,839−850頁。 Larochelleら,2012,Nature Struct.Biol.Mol.Biol.,19巻,1108−1115頁。
Lornsら,2008,Cancer Cell,13巻,91−104頁。
Luら,1995,Nature,358頁,641−645頁。
Luら,1997,Mol.Cell.Biol.,17巻,5923−5934頁。 Malumbresら,2001,Nature Rev.Cancer,1巻,222−231頁。
Malumbresら,2009,Nature Cell Biology,11巻,1275−1276頁。
Malumbresら,2009,Nature Reviews Cancer,9巻,153−166頁。
Marshallら,2006,Nephron.Exp.Nephrol.,102巻,2号,e39−e48頁。
Monacoら,2005,Front.Biosci.,10巻,1号,143−159頁。
Morgan,1995,Nature,374巻,131−134頁。
Moriartyら,2001,国際特許出願公開第WO2001/047897 A1号,2001年7月5日公開。
Nagelら,1984,Angew.Chemie,96巻,425−426頁。
Ortegaら,2002,Biochim.Biophys.Acta,1602巻,73−87頁。
Osborneら,2011,Annu.Rev.Med.,62巻,233−247頁。
Osborne,1998,The New England Journal of Medicine,339巻,1609−1618頁。
Parrattら,2004,国際特許出願公開第WO2004/087707 A1号,2004年10月14日公開。
Pines,1995,Biochem.J.,308巻,697−711頁。
Radhakrishnanら,2006,Cell Cycle,5巻,519−521頁。
Rochette−Eglyら,1997,Cell,90巻,97−107頁。
Senguptaら,2012,国際特許出願公開第WO2012/059932 A1号,2012年5月10日公開。
Serizawaら,1995,Nature,374巻,280−282頁。
Shiekhattarら,1995,Nature,374巻,283−287頁。
Sherrら,1995,Genes Dev.,9巻,1149−1163頁。
Skehanら,1990,J.Natl.Cancer Inst.,82巻,1107−1112頁。
Vinceら,1991,J.Med.Chem.,34巻,2787−2797頁。 Wangら,2008,Trends Pharmacol.Sci.,29巻,302−312頁。
Xuら,2011,J.Genet.Genomics,38巻,439−452頁。 Xuら,2011,Tetrahedron Letters,52巻,3266−3270頁。
Yuら,2012,Oncol.Rep.,27巻,1266−1276頁。
Zuoら,1996,Nature Genetics,12巻,97−99頁。
Claims (27)
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容できる担体又は希釈剤とを含む組成物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容できる担体又は希釈剤とを混合するステップを含む組成物の調製方法。
- インビトロ又はインビボにおいて細胞でのCDK機能を阻害する方法であって、有効量の請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物と、前記細胞を接触させることを含む前記方法。
- インビトロ又はインビボにおいて、細胞増殖(例えば、細胞の増殖)を制御する(例えば、阻害する)か、細胞周期の進行を阻害するか、アポトーシスを促進するか、又はこれらのうちの1つ以上の組合せを行う方法であって、有効量の請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物と、細胞を接触させることを含む前記方法。
- 療法により人体又は動物体を治療する方法において使用するための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 障害の治療方法において使用するための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 障害の治療方法において使用するための薬物の製造における、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 治療が必要な対象に、治療有効量の請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む障害の治療方法。
- 前記障害が、CDKに関連する障害;サイクリン依存性キナーゼ(CDK)の不適切な活性により生じる障害;CDK変異に関連する障害;CDK過剰発現に関連する障害;CDKの上流経路活性化に関連する障害;又はCDKの阻害によって寛解する障害である請求項11記載の使用のための化合物、請求項12記載の使用又は請求項13記載の方法。
- 前記障害が、増殖性障害;癌;ウイルス感染症(例えば、HIV);神経変性障害(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病);虚血;腎疾患;心血管障害(例えば、アテローム性動脈硬化症);又は自己免疫障害(例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、乾癬、又はシェーグレン症候群)である請求項11記載の使用のための化合物、請求項12記載の使用又は請求項13記載の方法。
- 前記障害が増殖性障害である請求項11記載の使用のための化合物、請求項12記載の使用又は請求項13記載の方法。
- 前記障害が癌である請求項11記載の使用のための化合物、請求項12記載の使用又は請求項13記載の方法。
- 前記治療が、さらなる活性薬剤を用いた治療(例えば、同時治療又は逐次治療)をさらに含み、前記さらなる活性薬剤がアロマターゼ阻害剤である請求項11及び14〜17のいずれか1項に記載の使用のための化合物、請求項12及び14〜17のいずれか1項に記載の使用、又は請求項13〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アロマターゼ阻害剤がエキセメスタン(アロマシンとしても知られる)、レトロゾール(フェマーラとしても知られる)又はアナストロゾール(アリミデックスとしても知られる)である請求項18記載の使用のための化合物、請求項18記載の使用又は請求項18記載の方法。
- 前記障害が乳癌(例えば、前記アロマターゼ阻害剤に耐性のある乳癌)である請求項18もしくは19に記載の使用のための化合物、請求項18もしくは19に記載の使用、又は請求項18もしくは19に記載の方法。
- 前記治療が、さらなる活性薬剤を用いた治療(例えば、同時治療又は逐次治療)をさらに含み、前記さらなる活性薬剤が抗エストロゲン剤である請求項11及び14〜17のいずれか1項に記載の使用のための化合物、請求項12及び14〜17のいずれか1項に記載の使用、又は請求項13〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗エストロゲン剤がフェソロデックス(フルベストラント及びICI182780としても知られる)、タモキシフェン(ノルバデックスとしても知られる)又はヒドロキシタモキシフェンである請求項21記載の使用のための化合物、請求項21記載の使用又は請求項21記載の方法。
- 前記障害が乳癌(例えば、前記抗エストロゲン剤に耐性のある乳癌)である請求項21もしくは22に記載の使用のための化合物、請求項21もしくは22に記載の使用、又は請求項21もしくは22に記載の方法。
- 前記治療が、さらなる活性薬剤を用いた治療(例えば、同時治療又は逐次治療)をさらに含み、前記さらなる活性薬剤がHer2遮断薬である請求項11及び14〜17のいずれか1項に記載の使用のための化合物、請求項12及び14〜17のいずれか1項に記載の使用、又は請求項13〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記Her2遮断薬がハーセプチン、ペルツズマブ又はラパチニブである請求項24記載の使用のための化合物、請求項24記載の使用又は請求項24記載の方法。
- 前記治療が、さらなる細胞傷害性化学療法剤を用いた治療(例えば、同時治療又は逐次治療)をさらに含む請求項11及び14〜17のいずれか1項に記載の使用のための化合物、請求項12及び14〜17のいずれか1項に記載の使用、又は請求項13〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞傷害性化学療法剤がタキサン(例えば、タクソールとしても知られるパクリタキセル;タキソテールとしても知られるドセタキセル)、シクロホスファミド又は代謝拮抗薬(例えば、カルボプラチン、カペシタビン、ゲムシタビン、ドキソルビシン、エピルビシン、5−フルオロウラシル等)である請求項26記載の使用のための化合物、請求項26記載の使用又は請求項26記載の方法。
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HAZEL, PASCALE ET AL., CHEMMEDCHEM, vol. 12, JPN6022035838, 2017, pages 372 - 380, ISSN: 0004862203 * |
PARUCH, KAMIL ET AL., BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 17, JPN6022035837, 2007, pages 6220 - 6223, ISSN: 0004862202 * |
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