ES2359410T3

ES2359410T3 - Derivados de pirazolopirimidina como inhibidores de quinasas ciclina-dependientes.

Info

Publication number: ES2359410T3
Application number: ES05722809T
Authority: ES
Inventors: Timothy J. Guzi; Kamil Paruch; Michael P. Dwyer; Ronald J. Doll; Viyyoor Moopil Girijavallabhan; Alan Mallams; Carmen S. Alvarez; Kartik M. Keertikar; Jocelyn Rivera; Tin-Yau Chan; Vincent Madison; Thierry O. Fischmann; Lawrence W. Dillard; Vinh D. Tran; Zhen Min He; Ray Anthony James; Haengsoon Park; Vidyadhar M. Paradkar; Douglas Walsh Hobbs
Original assignee: Schering Corp; Pharmacopeia LLC
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC; Pharmacopeia LLC
Priority date: 2004-02-11
Filing date: 2005-02-08
Publication date: 2011-05-23
Anticipated expiration: 2025-02-08
Also published as: RU2414472C9; DK1720882T3; CN1946725B; HRP20110245T1; AU2005212409C1; WO2005077954A2; AU2005212409A1; SI1720882T1; ZA200606573B; RU2006132288A; HK1090926A1; NZ590480A; EP1720882B1; IL177283A; CN1946725A; EP1720882A2; RU2414472C2; BRPI0507644B1; ATE494287T1; JP2010215675A

Abstract

Un compuesto de la fórmula: **Fórmula** o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Campo de la Invención

La presente invención se refiere a compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina útiles como inhibidores de proteína quinasa (tales como, por ejemplo, los inhibidores de las quinasas ciclina-dependientes, proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK/ERK), quinasa de sintasa de glicogen 3(GSK3beta) y similares), composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y el uso de los compuestos y composiciones para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades tales como, por ejemplo, cáncer, inflamación, artritis, enfermedades víricas, enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares y enfermedades fúngicas. Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de las solicitudes de patente provisionales de Estados Unidos Nº de Serie 60/408.027 presentada el 4 de septiembre de 2002, y Nº de Serie 60/421.959 presentada el 29 de octubre de 2002.

Antecedentes de la Invención

Los inhibidores de proteína quinasa incluyen quinasas tales como, por ejemplo, los inhibidores de las quinasas ciclina-dependientes las quinasas ciclinadependientes (CDK), proteína quinasas activas por mitógenos (MAPK/ERK), quinasa de glicogen sintasa 3 (GSK3beta) y similares. Los inhibidores de proteína quinasa se describen, por ejemplo, en M. Hale et al. en el documento WO02/22610 A1 y por Y. Mettey et al. en J. Med. Chem., (2003) 46 222-236. Las quinasas ciclina-dependientes son quinasas de proteína de serina/treonina, que son la fuerza impulsora detrás del ciclo celular y de la proliferación celular. Las CDK individuales, tales como, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 y CDK7, CDK8 y similares, desempeñan funciones distintos en el progreso del ciclo celular y se pueden clasificar como enzimas de fase G1, S o G2M. La proliferación sin control es una marca distintiva de las células cancerígenas y la falta de regulación de la función de la CDK se produce con mucha frecuencia en varios tumores sólidos importantes.

imagen1

CDK2 y CDK4 son de especial interés ya que sus actividades frecuentemente se encuentran reguladas de manera incorrecta en una amplia diversidad de cánceres humanos. Se requiere la actividad de CDK2 para el progreso a través de la fase G1 a la fase S del ciclo celular, y CDK2 es uno de los componentes claves del punto de 5 verificación de G1. Los puntos de verificación sirven para mantener la secuencia adecuada de los eventos del ciclo celular y permiten que la célula responda a insultos o a señales proliferativas, mientras que la pérdida del control adecuado del punto de verificación en células cancerígenas contribuye con la tumorgénesis. La ruta CDK2 influencia la tumorgénesis en el nivel de la función supresora del tumor 10 (por ejemplo, p52, RB y p27) y activación oncogénica (ciclina E). Muchos informes demostraron que el activador, ciclina E, y el inhibidor, p27, de CDK2 estarán sobre

o subexpresados, respectivamente, en el cáncer de mama, colon, pulmón de células no pequeñas, gástrico, de próstata, de vejiga, linfoma no Hodgkin, ovarios y otros cánceres. Se demostró que sus expresiones alteradas se correlacionan con 15 los niveles incrementados de actividad de CDK2 y la poca supervivencia total. Esta observación hace que CDK2 y sus rutas reguladoras sean objetivos obligados para los años de desarrollo, se indicaron una cantidad de moléculas pequeñas orgánicas competitivas de 5’-trifosfato de adenosina (ATP) al igual que péptidos en la literatura como inhibidores de CDK para el tratamiento potencial de cáncerres. La

20 patente estadounidense U.S. 6.413.974, col. 1, línea 23-col. 15, línea 10 ofrece una buena descripción de varias CDK y su relación con diversos tipos de cáncer.

Son conocen inhibidores de CDK. Por ejemplo, flavopiridol (Fórmula I) es un inhibidor no selectivo de CDK que se encuentra actualmente sujeto a ensayos clínicos humanos, A. M. Sanderowicz et al, J. Clin. Oncol. (1998) 16, 2986-2999.

CH3

N

imagen2

HO imagen2 HO Cl

imagen2

25 imagen3 OHO Fórmula I

imagen4

Otros inhibidores conocidos de las CDK incluyen, por ejemplo, olomoucina (J. Vesely et al, Eur. J. Biochem., (1994) 224, 771-786) y roscovitina (l. Meijer et al, Eur.

J. Biochem., (1997) 243, 527-536). La patente estadounidense 6.107.305 describe ciertos pirazolo[3,4-b] piridina compuestos como inhibidores CDK. Un compuesto ilustrativo de la patente ‘305 posee la Fórmula II:

imagen2

OO

imagen5

N

H

Fórmula II

K. S. Kim et al, J. Med. Chem. 45 (2002) 3905-3927 y WO 02/10162 revelan 10 ciertos aminotiazol compuestos como inhibidores CDK.

Se conocen las pirazolopirimidinas. Por ejemplo, los documentos WO92/18504, WO02/50079, WO95/35298, WO02/40485, EP94304104,6, EP0628559 (equivalentes a las Patentes de Estados Unidos 5.602.136, 5.602.137 y 5.571.813), U.S. 6.383.790, Chem. Pharm. Bull., (1999) 47 928, J. Med. Chem.,

15 (1977) 20, 296, J. Med. Chem., (1976) 19 517 y Chem. Pharm. Bull., (1962) 10 620 describen diversas pirazolopirimidinas. Otras publicaciones de interés son: WO 03/101993 (publicada el 11 de diciembre de 2003), WO 03/091256 (publicada el 6 de noviembre de 2003) y DE 10223917 (publicada el 11 de diciembre de 2003). Existe la necesidad de nuevos compuestos, formulaciones, tratamientos y

20 terapias para tratar enfermedades y trastornos asociados con las CDK. Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos útiles en el tratamiento o prevención o alivio de dichas enfermedades y trastornos.

El documento WO 02/50079 describe derivados de pirazolo[1,5-a]1,3,5triazina y muestra el uso de dichos compuestos como inhibidores de quinasa 25 ciclina-dependientes y glucoleno sintasa quinasa-3.

Compendio de la Invención

En sus muchas realizaciones, la presente invención proporciona nuevos compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina como inhibidores de quinasas ciclinadependientes, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos y el uso de dichos compuestos o composiciones farmacéuticas en el tratamiento, prevención, inhibición o alivio de una o más enfermedades asociadas con las CDK.

imagen6

En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula:

imagen2

imagen7

imagen2

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula:

H

imagen2 Nimagen2 N

imagen2 N

imagen2

imagen2 N

imagen2 N+ O–

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

OH HN

imagen2

NN

N

imagen2

imagen2 N+ O–

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

OH HN

imagen2

imagen8

imagen9

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

H

imagen2 Nimagen2 N

imagen2 imagen2 N N

imagen2

OH HN

imagen2 N+ O–

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

imagen2 Br

imagen2 Nimagen2 N N

N

imagen2

OH HN

imagen2 N+ O–

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

imagen2

imagen10

H

Nimagen2 N

imagen2

N

imagen2 N

imagen2

OH HN

imagen2 NO

: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

: o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

imagen11

imagen12

imagen13

imagen14

La presente invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso como un medicamento.

La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para inhibir una o más quinasas ciclina-dependientes.

La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar una o más enfermedades asociadas con la quinasa ciclina-dependiente.

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Se describe un compuesto, o sales aceptables para uso farmacéutico o solvatos de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura general que se muestra en la Fórmula III:

imagen15

HR Fórmula III en la que:

R es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo,

cicloalquilalquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo,

heteroarilalquilo (incluyendo el N-óxido de dicho heteroarilo), -(CHR5)n-arilo,

imagen16

imagen2 (CHR5)mimagen2 ()1-2

N R8

imagen2 (CHR5)n NR5R8

(CHR5)n-heteroarilo, ()1-2 ,

,

imagen2 (CHR5)n N imagen2 O ,

(CHR5)n N imagen2 N R8

imagen2 (CHR5)n N

imagen2 , o

imagen2

(CHR5)n N

O, donde cada uno de dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo,

5 y heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido opcionalmente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, estando cada resto seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R4R5)p-R9, -N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10,

10 -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R10; R2

se selecciona entre el grupo que consiste en R9, alquilo, alquenilo, alquinilo, CF3, heterociclilo, heterociclilalquilo, halógeno, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, alquilo sustituido con 1-6 grupos R9 que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan

15 independientemente entre la lista de R9 que se muestra a continuación, arilo sustituido con 1-3 arilo o grupos heteroarilo que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre los grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo, arilo condensado con un grupo arilo o heteroarilo, heteroarilo sustituido con 1-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser iguales o diferentes y se

20 seleccionan independientemente entre los grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo, heteroarilo condensado con un grupo arilo o heteroarilo,

imagen2 (CH2)m imagen2 N imagen2 N R8

,

imagen2 (CH2)m

imagen2 aryl N R8

aryl N imagen2 imagen2 NR8

imagen2 imagen2 N R8

, y

, donde uno o más de los arilo y/o uno o más de los heteroarilo en las definiciones

25 que se han indicado anteriormente para R2 pueden estar sin sustituir o sustituidos opcionalmente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, estando cada resto seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -OR5, -SR5, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -NR5R6, -C(O)NR5R6, CF3, alquilo, arilo y OCF3;

imagen2

imagen17

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno, -NR5R6, -OR6,

-SR6, -C(O)N(R5R6), alquilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo,

heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo,

N imagen2 imagen2 ()1-2 ()imagen2 1-2

N

imagen2 (R8)n

imagen2 N(R8)n(R8)n

imagen2 N

,

, ()1-2 y

imagen18

N

imagen2

(R8)n imagen2 donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R3 los restos heterociclilo

10 cuyas estructuras se muestran inmediatamente arriba para R3 pueden estar sin sustituir o sustituidos opcionalmente de manera independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, estando cada resto seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -(CR4R5)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR4R5)pNR5R6,

15 C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo heterociclilo lleve un resto -OR5; R4 es H, halo o alquilo; R5 es H, alquilo, arilo o cicloalquilo;

20 R6 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede estar sin sustituir o sustituido opcionalmente con uno o más restos que pueden ser iguales o

25 diferentes, estando cada resto seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, OR5, -NR5R10, -C(R4R5)p-R9, -N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R10;

imagen2

imagen19

R10 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede estar sin sustituir o sustituido opcionalmente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, estando cada resto seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, NR4R5, -C(R4R5)p-R9, -N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR5, -C(O2)R5, -C(O)NR4R5, -C(O)R5, SO3H, -SR5, -S(O2)R7, -S(O2)NR4R5, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR4R5;

u opcionalmente (i) R5 y R10 en el resto -NR5R10, o (ii) R5 y R6 en el resto NR5R6, pueden unirse para formar un resto cicloalquilo o heterociclilo, con cada uno de dichos restos cicloalquilo o heterociclilo estando sin sustituir o estando sustituido opcionalmente de manera independiente con uno o más grupos R9;

R7 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquenilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo y heterociclilo, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo pueden estar sin sustituir o sustituidos opcionalmente de manera independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, estando cada resto seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, C(O2)R5, -C(O)NR5R10, -C(O)R5, -SR10, -S(O2)R10, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R10, N(R5)C(O)R10 y -N(R5)C(O)NR5R10;

R8 se selecciona entre el grupo que consiste en R6, -OR6, -C(O)NR5R10, -S(O2)NR5R10, -C(O)R7, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NHR5, heterociclilo, y -S(O2)R7;

R9 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -NR5R10, C(O2)R6, -C(O)NR5R10, -OR6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R10;

m es 0 a 4;

n es 1 a 4; y

p es 1 a 4, con la condición de que cuando R2 es fenilo, R3 no sea alquilo, alquinilo o halógeno,

imagen2 (CHR5)n NR5R8

y que cuando R2 es arilo, R no sea , y con la condición

imagen20

adicional de que cuando R sea arilalquilo, entonces cualquier sustituyente heteroarilo en el arilo de dicho arilalquilo contenga al menos tres heteroátomos. Los compuestos de acuerdo con la invención, así como los compuestos de referencia de Fórmula III pueden ser útiles como inhibidores de quinasa proteínas y

5 pueden ser útiles en el tratamiento y prevención de enfermedades proliferativas, por ejemplo, cáncer, inflamación y artritis. También pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades víricas y fúngicas.

Descripción detallada

10 La presente solicitud describe compuestos de referencia de pirazolo[1,5a]pirimidina que se representan mediante la Fórmula estructural III, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que los diversos restos son como se han descrito anteriormente.

En una realización de los compuestos de Fórmula III, R es -(CHR5)n-arilo,

15 (CHR5)n-heteroarilo, -(CHR5)n-heteroarilo (estando dicho heteroarilo sustituido con un heteroarilo más, igual o diferente), -(CHR5)n-heterociclilo (estando dicho heterociclilo sustituido con un heterociclilo más, igual o diferente), o

imagen2 (CH2)m

imagen2 N R8

. En otra realización de los compuestos de Fórmula III, R2 es halógeno, CF3, 20 CN, alquilo inferior, alquilo sustituido con -OR6, alquinilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo. En otra realización de los compuestos de Fórmula III, R3 es H, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -NR5R6, H3C

imagen2 N

imagen2 N R8 R8 R8 N

imagen2 N

, imagen2 H,

imagen2 , donde dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y las estructuras heterociclilo que se muestran inmediatamente arriba para R3 están opcionalmente sustituidas con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, estando cada resto seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CF3,

imagen2

imagen21

imagen22

imagen23

5 OCF3, alquilo inferior, CN, -C(O)R5, -S(O2)R5, -C(=NH)-NH2, -C(=CN)-NH2, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, -SR5, y OR5, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo heterociclilo lleve un resto -OR5.

En otra realización de los compuestos de Fórmula III, R4 es H o alquilo inferior. 10 En otra realización de los compuestos de Fórmula III, R5 es H, alquilo inferior

o cicloalquilo. En otra realización de los compuestos de Fórmula III, n es 1 a 2. En una realización adicional de los compuestos de Fórmula III, R es

(CHR5)n-arilo, -(CHR5)n-heteroarilo. 15 En una realización adicional de los compuestos de Fórmula III, R2 es

halógeno, CF3, CN, alquilo inferior, alquinilo, o alquilo sustituido con -OR6. En una realización adicional, R2 es alquilo inferior, alquinilo o Br. En una realización adicional, R3 es H, alquilo inferior, arilo,

imagen24

20 donde dichos restos alquilo, arilo y heterociclilo que se muestran inmediatamente arriba para R3 están opcionalmente sustituidos con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, estando cada resto seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CF3, alquilo inferior, hidroxialquilo, alcoxi, S(O2)R5 y CN.

25 En una realización adicional de los compuestos de Fórmula III, R4 es H. En una realización adicional de los compuestos de Fórmula III, R5 es H, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En una realización adicional de los compuestos de Fórmula III, R8 es alquilo

o hidroxialquilo.

30 En una realización adicional de los compuestos de Fórmula III, n es 1. En una realización adicional de los compuestos de Fórmula III, p es 1 o 2.

imagen25

Los compuestos de referencia que se muestran en la Tabla 1 muestran una actividad inhibidora de CDK2 de aproximadamente 0,0001 !M a > aproximadamente 5 !M. Los métodos de ensayo se describen más adelante (desde la página 333 en adelante).

Tabla 1

imagen2

imagen26

imagen2

[SCH 645577] [SCH 704457]

Los siguientes compuestos de referencia mostraron una actividad inhibidora de CDK2 de aproximadamente 0,0001 !M a aproximadamente 0,5 !M:

imagen27

BrBr Br Br

N imagen2 Nimagen2 F Nimagen2 ClN imagen2 N N N N NN N N

HN HN HNHN

imagen2 imagen2 N+

N

imagen2 N

O–

Cl

Br

N

imagen2 FN

imagen2 Nimagen2 N

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HN HN

imagen2

N+ imagen2 N+

imagen28 O–

O–

Br

N

Br

N

Oimagen2 N

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HN

N

imagen2 N+

O– imagen2 N

O– HN

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Br

N

imagen2 N

FN

N

HN

N

Br

N

HN

N

imagen2

HN

N

HN

imagen2 imagen2 Nimagen2 imagen2 N imagen2 imagen2 N

N

HN

O

O Br

Br

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Nimagen2 F N

NN

N

HN

imagen2 HN

HN

imagen2

imagen2 N

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O

imagen2: O

imagen2: O

imagen2

imagen29

imagen2

imagen2 Br

imagen2 Br N

imagen2

N

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imagen2

imagen2 NH

imagen2 NHHN

imagen2 NH

imagen2

imagen2 N

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: O

imagen2 Oimagen2

: O

imagen2

Br N Br imagen2 Br imagen2 NN

N

N N

N HNN NHO

imagen2

HO HN imagen2 HN imagen2

N

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Br

Br N

N N N

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N N N N

HN imagen2 HNimagen2 HNimagen2 HN

N

imagen2 N

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: O

: O

imagen2 O OCH2CH3 OCH3 OCH3 OCH3

imagen2

Br N

Brimagen2 FN

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NN HN

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N

N HN

HN imagen2 HN imagen2 N

imagen2 O

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imagen2

imagen30

imagen2 Br

H

imagen2 Nimagen2 NN Nimagen2 FN

N N N N

imagen2

HN imagen2 HNimagen2 HN N HN

NH NH

NH N

imagen2

O OO HO

imagen2 Br Br

imagen2 BrH

imagen2 Nimagen2 N imagen2 Nimagen2 N

Nimagen2 N N

N

NN

N

NHO HN OHHN HN

imagen2

Nimagen2 N

imagen2 N

imagen2 imagen2 Br imagen2 Br BrH

imagen2 imagen2 NNNN imagen2 Nimagen2 N NN

imagen2

imagen2 N NN NH2N

OH imagen2 HNimagen2 imagen2 HN imagen2 HN imagen2

OH

NN N

imagen2 Br

Br Br

H

imagen2 NNNNNN

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NNN N

N OH HNHOimagen2 imagen2 HN imagen2 HN imagen2 imagen2 N+

NN

O–

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BrH

H

NN NNimagen2 Nimagen2 N N

N

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HO HN imagen2 HNimagen2 HN imagen2 OH

OH

N+ N+N+

O– O– O–

imagen2

imagen31

imagen2

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imagen2 imagen2 Br

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Br

N

NN NN

N

OH

NN

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imagen2

imagen2 NH

OHimagen2 HN HN imagen2

NH

N+ N+

imagen2 N

O-imagen2 N

O–

O

HN

Br

N

imagen2 H

Br HN

Br

N

imagen2 HN imagen2 N

N

Br

N

imagen2 NH

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Nimagen2 N

N

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imagen2 HN

NH

imagen2

imagen2 N

N

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NH2

SN

HN

O NH2

O

Br

N

N H2N N

Br

N

F N

N

HN

N

NH NH

N

O NHCH3

imagen2

imagen32

O

OO

imagen2 imagen2 N

imagen2

N

imagen2 N

Br

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.

Los siguientes compuestos de referencia mostraron una actividad inhibidora de CDK2 de aproximadamente 0,0001 !M a aproximadamente 0,1 !M:

BrBr Br Br

N imagen2 Nimagen2 F Nimagen2 ClN imagen2 N N N N NN N N

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N

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Como se ha usado anteriormente, y a lo largo de esta descripción, se entenderá que los siguientes términos, a menos que se indique otra cosa, poseen los siguientes significados:

"Paciente" incluye tanto seres humanos como animales.

"Mamífero" se refiere a seres humanos y otros animales mamíferos.

"Alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado se refiere a que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificado. El término "alquilo sustituido" se refiere a que el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxi y -C(O)O-alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo.

"Alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena lineal alquinilo. "Alquinilo inferior" se refiere a aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. La expresión "alquinilo sustituido" se refiere a que el grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilo.

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"Arilo" se refiere a un sistema de anillos aromático monocíclico o multicíclico que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferentemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y que son según se define en la presente. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo.

"Heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos aromático monocíclico o multicíclico que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos anulares, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en los cuales uno o más de los átomos de anillo es un elemento que no es carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El término "heteroarilo" puede sustituirse opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definen en este documento. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz del heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, se encuentra presente como un átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede oxidarse opcionalmente para dar N-óxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de heteroarilo adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. El término "heteroarilo" también se refiere a restos heteroarilo saturados tales como, por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y similares.

"Aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a un grupo aril-alquil-en el que el arilo y el alquilo son como se han descrito anteriormente. Los aralquilo preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace al resto de partida es a través del alquilo.

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"Alquilarilo" se refiere a un grupo alquil-aril-en el que el alquilo y arilo son como se han descrito anteriormente. Los alquilarilo preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitante de un grupo alquilarilo adecuado es tolilo. El enlace al resto de partida es a través del arilo.

"Cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos no aromático mono o multicíclico que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalquilo puede sustituirse opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se han definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilo monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilo multicíclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares, así como especies parcialmente saturadas, tales como, por ejemplo, indanilo, tetrahidronaftilo y similares.

"Halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo.

"Sustituyente del sistema de anillos" se refiere a un sustituyente unido a un sistema de anillos aromáticos o no aromáticos que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillos. Los sustituyentes del sistema de anillos pueden ser iguales o diferentes, estando cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquilo), Y1Y2N-, Y1Y2N-alquil-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NSO2y -SO2NY1Y2, en los que Y1 y Y2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y aralquilo. "Sustituyente del sistema de anillos" también puede referirse a un resto simple que reemplaza simultáneamente dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema de anillos. Son ejemplos de dicho resto metilendioxi, etilendioxi, -C(CH3)2-y similares que forman restos tales como, por ejemplo:

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5 "Heterociclilo" se refiere a un sistema de anillos no aromático saturado monocíclico o multicíclico que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos del anillo, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el que uno o más de los átomos en el sistema de anillos es un elemento distinto del carbono, por ejemplo nitrógeno,

10 oxígeno o azufre, solo o en combinación. No existen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillos. Los heterociclos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz del heterociclilo se refiere a que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, se encuentra presente

15 como un átomo de anillos. Cualquier -NH en un anillo heterociclilo puede existir protegido tal como, por ejemplo, como un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y similares; dichas protecciones también se consideran como parte de la presente invención. El heterociclilo se puede sustituir opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son

20 según se define en la presente invención. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo se puede oxidar opcionalmente para dar el N-óxido, S-óxido o S,Sdióxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de anillos heterocíclicos monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo,

25 lactama, lactona y similares. Ha de apreciarse que en sistemas de anillos que contienen hetero-átomos de la presente invención, no hay grupos hidroxilo en los átomos de carbono adyacentes a un N, O o S, así como no hay grupos N o S en el carbono adyacente a otro heteroátomo. Por lo tanto, por ejemplo, en el anillo: 3

30 H

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no hay -OH unido directamente a los carbonos marcados 2 y 5.

También se ha de apreciar que las formas tautoméricas, tales como, por ejemplo, los restos:

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5 se consideran equivalentes en ciertas realizaciones de la presente invención.

"Alquinilalquilo" se refiere a un grupo alquinil-alquil-en el que el alquinilo y alquilo son como se han descrito anteriormente. Los alquinilalquilos preferidos contienen un alquinilo inferior y un grupo alquilo inferior. El enlace al resto de partida es por medio del alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilalquilo

10 adecuados incluyen propargilmetilo. "Heteroaralquilo" se refiere a un grupo heteroaril-alquil-en el que el heteroarilo y alquilo son como se han descrito anteriormente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo incluyen piridilmetilo y quinolin-3-ilmetilo. El enlace al resto de partida es a

15 través del alquilo. "Hidroxialquilo" se refiere a un grupo HO-alquil-en el que alquilo es como se ha definido anteriormente. Los hidroxialquilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.

20 "Acilo" se refiere a un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)-o cicloalquil-C(O)-, grupo en el que los diversos grupos son como se han descrito anteriormente. El enlace al resto de partida es a través del carbonilo. Los acilo preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoílo.

25 "Aroílo" se refiere a un grupo aril-C(O)-en el que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. El enlace al resto de partida es a través del carbonilo. Los ejemplos no limitantes de grupos adecuados incluyen benzoílo y 1-naftoílo.

"Alcoxi" se refiere a un grupo alquil-O-en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados 30 incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. El enlace al resto de partida

es a través del oxígeno de éter. "Ariloxi" se refiere a un grupo aril-O-en el que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxi adecuados

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incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace al resto de partida es a través del oxígeno de éter.

"Aralquiloxi" se refiere a un grupo aralquil-O-en el que el grupo aralquilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1-o 2-naftalenemetoxi. El enlace al resto de partida es a través del oxígeno de éter.

"Alquiltio" se refiere a un grupo alquil-S-en el que el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio y etiltio. El enlace al resto de partida es a través del azufre.

"Ariltio" se refiere a un grupo aril-S-en el que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace al resto de partida es a través del azufre.

"Aralquiltio" se refiere a un grupo aralquil-S-en el que el grupo aralquilo es como se ha descrito anteriormente. Un ejemplo no limitante de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace al resto de partida es a través del azufre.

"Alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo alquil-O-CO-. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace al resto de partida es a través del carbonilo.

"Ariloxicarbonilo" se refiere a un grupo aril-O-C(O)-. Los ejemplos no limitantes de adecuados grupos ariloxicarbonilo incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace al resto de partida es a través del carbonilo.

"Aralcoxicarbonilo" se refiere a un grupo aralquil-O-C(O)-. Un ejemplo no limitante de un grupo adecuado aralcoxicarbonilo es benciloxicarbonilo. El enlace al resto de partida es a través del carbonilo.

"Alquilsulfonilo" se refiere a un grupo alquil-S(O2)-. Los grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace al resto de partida es a través del sulfonilo.

"Arilsulfonilo" se refiere a un grupo aril-S(O2)-. El enlace al resto de partida es a través del sulfonilo.

El término "sustituido" se refiere a que uno o más hidrógenos en el átomo designado se reemplazan por una selección del grupo indicado, con la condición de que no se exceda la valencia normal del átomo designado en las circunstancias existentes, y que la sustitución de cómo resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables se permiten únicamente si dichas combinaciones producen compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" se refiere a un compuesto que es lo suficientemente fuerte como para sobrevivir al aislamiento a un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz.

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El término "opcionalmente sustituido" se refiere a la sustitución opcional con los grupos, radicales o restos especificados.

El término "aislado" o "en forma aislada" para un compuesto, se refiere al estado físico de dicho compuesto después de que sea aislado de un proceso sintético o fuente natural o combinación de los mismos. El término "purificado" o "en forma purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de que se obtenga a partir de un procedimiento de purificación o procedimientos descritos en el presente documento o bien conocidos para un experto, en una pureza suficiente para que se pueda caracterizar mediante técnicas analíticas convencionales descritas en el presente documento o bien conocidas para el experto.

También se ha de observar que se asume que cualquier heteroátomo con valencias no cubiertas en el texto, esquemas, ejemplos y Tablas en el presente documento posee uno o más átomo de hidrógeno para satisfacer las valencias.

Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo se encuentra en forma modificada para evitar reacciones secundarias no deseadas en el sitio protegido cuando se somete el compuesto a una reacción. Los grupos protectores adecuados se reconocerán por los expertos en la materia, así como por referencia a libros de texto convencionales, tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al., Protective Grupos in organic Synthesis (1991), Wiley, Nueva York.

Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R2, etc.) aparecen más de una vez en cualquier constituyente o en la Fórmula III, su definición en cada caso es independiente de su definición en cualquier otra caso.

Como se usa en el presente documento, el término "composición" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificados, así como cualquier producto que se obtenga, directa o indirectamente, a partir de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificados.

También se contemplan en el presene documento solvatos de los

compuestos de la invención.

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"Solvato" se refiere a una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física comprende la variación grados de unión iónica y covalente, incluyendo unión de hidrógeno. En ciertas casos, el solvato se podrá aislar, por ejemplo, cuando se incorporen una o más moléculas de disolvente en la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" incluye tanto la fase en solución como solvatos aislables. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en el que la molécula de disolvente es H2O.

"Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a que describe una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención eficaz en la inhibición de las CDK y por lo tanto en la producción del efecto terapéutico, de alivio, inhibidor o preventivo deseado.

Los compuestos de la invención pueden formar sales que también están dentro del alcance de la presente invención. Se entiende que la referencia a un compuesto de la invención en el presente documento incluye la referencia a las sales de los mismos, a menos que se indique otra cosa. Los términos "sal" o "sales", como se emplean en el presente documento, representan sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de la invención contiene un resto básico, tal como, pero sin limitación a piridina o imidazol, y un resto ácido, tal como, pero sin limitación a un ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones ("sales internas") y se incluyen en los términos "sal" o "sales" como se usan en el presente documento. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales. Pueden formarse sales de los compuestos de la invención, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la invención con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio, tal como uno en el que la sal se precipita o en un medio acuoso seguida por liofilización.

Las sales de adición de ácidos ejemplares incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, hidrobromuros, hidrobromuros, hidroyoduro, lactatos, maleatos, metansulfonatos, naftalensulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares. Adicionalmente, se analizan ácidos que en general se consideran adecuados para la formación de sales útiles para su uso farmacéutico de compuestos farmacéuticos básicos, por ejemplo, por S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International

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J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C., en su sitio web). Estas divulgaciones se incorporan en el presente documento por referencia a las mismas.

Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales sódicas, de litio y potásicas, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales cálcias y de magnesio, sales con bases orgánicas, (por ejemplo, aminas orgánicas), tales como diciclohexilaminas, t-butil aminas y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes, tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), dialquilsulfatos (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilol, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.

Todas las sales ácidas y sales de bases de este tipo pretenden ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácidos y de bases se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los fines de la invención.

Los compuestos de la invención, y sales y solvatos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o imino éter). Todas estas formas tautoméricas se contemplan en el presente documento como parte de la presente invención.

Todos los esteroisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo los de las sales y solvatos de los compuestos), tales como los que pueden existir debido a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméticas, atropisómeros y formas diastereoméricas, se contemplan dentro de la alcance de la presente invención, ya que son isómeros posicionales (tales como, por ejemplo, 4piridilo y 3-piridilo). Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden mezclarse, por ejemplo, como racematos o con todos los demás u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define por las Recomendaciones IUPAC 1974. Se pretende que el uso de los términos "sal", "solvato" y similares, se aplique de manera equivalente a la sal y el solvato de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales o racematos de los compuestos de la invención.

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Los compuestos de acuerdo con la invención tienen propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de acuerdo con la invención, así como los compuestos de referencia de Fórmula III pueden ser inhibidores de proteína quinasa, tales como, por ejemplo, los inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina, proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK/ERK), glicogen sintasa quinasa 3(GSK3beta) y similares. Las quinasas dependientes de ciclina (CDK) incluyen, por ejemplo, CDC2 (CDK1), CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7 y CDK8. Se espera que los nuevos compuestos de acuerdo con la invención, así como los compuestos de referencia sean de utilidad en la terapia de enfermedades proliferativas, tales como cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades virósicas, enfermedades fungales, trastornos neurológicosl/neurodegenerativos, artritis, inflamación, anti-proliferativo (por ejemplo, retinopatía), enfermedad neuronal, alopecia y cardiovascular. Muchas de estas enfermedades y trastornos se enumeran en el documento U.S. 6.413.974 que se ha citado anteriormente, cuya divulgación se incorpora en el presente documento.

Más específicamente, los compuestos de acuerdo con la invención, así como los compuestos de referencia de Fórmula III pueden ser útiles en el tratamiento de una diversidad de cánceres, incluyendo (pero sin limitación) los siguientes: carcinoma, incluyendo el de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, incluyendo cáncer celular de pulmón, esófago, vesícula, ovario, páncreas, estómago, cuello del útero, tiroides, próstata y piel, incluyendo carcinoma de células escamosas;

tumores hematopoyéticos de las líneas linfoides, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de Hodgkins, linfoma no Hodgkins, linfoma de célula pilosa y linfoma de Burkett;

tumores hematopoyéticos del linaje mieloide, incluyendo leucemias

mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica;

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tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma;

tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; y

otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentosum, queratoctantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma Kaposi.

Debido a la función clave de las CDK en la regulación de la proliferación celular en general, los inhibidores pueden actuar como agentes citostáticos reversibles que pueden ser útiles en el tratamiento de cualquier proceso de enfermedad que se caracterice por la proliferación celular abnormal, por ejemplo, hiperplasia benigna de próstata, poliposis adenomatosis familial, neurofibromatosis, aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, psoriasis, glomerulonefritis, restenosis seguido de angioplastía o cirugía vascular, formación de cicatrices hipertróficas, enfermedad inflamatoria intestinal, rechazo a trasplante, choque endotóxico e infecciones fúngicas.

Los compuestos de acuerdo con la invención, así como los compuestos de referencia de Fórmula III también pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, como se sugirió por el reciente descubrimiento de que la CDK5 está implicada en la fosforilación de la proteína tau (J. Biochem, (1995) 117, 741-749).

Los compuestos de acuerdo con la invención, así como los compuestos de referencia Fórmula III pueden inducir o inhibir la apoptosis. La respuesta apoptica es aberrante en una diversidad de enfermedades humanas. Los compuestos de acuerdo con la invención, así como los compuestos de referencia de Fórmula III, como moduladores de apoptosis, serán útiles en el tratamiento de cáncer (incluyendo, pero sin limitación, los tipos que se han mencionado anteriormente en el presente documento), infecciones virales (incluyendo, pero sin limitación, herpevirus, poxvirus, virus Epstein-Barr, Sindbis virus y adenovirus), prevención del desarrollo del SIDA en individuos infectados con VIH, enfermedades autoinmunes (incluyendo, pero sin limitación, lupus sistémico, eritematoso, glomerulonefritis autoinmune mediada, artritis reumatoidea, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino y diabetes mellitus autoinmune), trastornos neurodegenerativos (incluyendo, pero sin limitación, enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrópica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelar), síndromes mielodisplásicos, anemia aplásicas, lesión isquémica asociada con infartos de miocardio, infarto y lesión por reperfusión, arritmia, aterosclerosis, enfermedades de hígado inducidas por toxina o relacionadas con el alcohol, enfermedades hematológicas (incluyendo, pero sin limitación, anemia crónica y anemia aplásica), enfermedades degenerativas del sistema musculoóseo (incluyendo, pero sin limitación, osteoporosis y artritis), rinosinusitis sensible a aspirina, fibrosis cística, esclerosis múltiple, enfermedades de riñón y dolor debido a cáncer.

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Los compuestos de acuerdo con la invención, así como los compuestos de referencia de Fórmula III, como inhibidores de las CDK, pueden modular el nivel celular de la síntesis de ARN y ADN. Por lo tanto, estos agentes serán útiles en el tratamiento de infecciones virales (incluyendo, pero sin limitación, VIH, virus del papiloma humano, herpesvirus, poxvirus, virus Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus).

Los compuestos de acuerdo con la invención, así como los compuestos de referencia de Fórmula III también pueden ser útiles en la quimioprevención del cáncer. La quimioprevención se define como la inhibición del desarrollo del cáncer invasivo mediante el bloqueo del evento mutagénico iniciador o mediante el bloqueo de la progresión de las células pre-malignas que ya han sufrido una agresión o mediante la inhibición del regreso del tumor.

Los compuestos de acuerdo con la invención, así como los compuestos de referencia de Fórmula III también pueden ser útiles en la inhibición de la angiogénesis y metástasis del tumor.

Los compuestos de acuerdo con la invención, así como los compuestos de referencia de Fórmula III también pueden actuar como inhibidores de otras proteína quinasas, por ejemplo, proteína quinasa C, her2, raf 1, MEK1, quinasa MAP, receptor EGF, receptor PDGF, IGF receptor, PI3 quinasa, wee1 quinasa, Src, Abl y por lo tanto ser eficaces en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteína quinasas.

Otro aspecto de la presente invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que tiene una enfermedad o afección asociada con las CDK por medio de administrar una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos un compuesto de la invención o una sal

farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto al mamífero.

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Una dosificación preferida es de aproximadamente 0,001 a 500 mg/kg de peso corporal/día del compuesto de la invención. Una dosificación preferida especialmente es aproximadamente 0,01 a 25 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto.

Los compuestos de esta invención también pueden ser útiles en combinación (administrados juntos o secuencialmente) con uno o más tratamientos anti-cáncer, tales como terapia de radiación, y/o uno o más agentes anticancerosos seleccionados entre el grupo que consiste en agentes citostáticos, agentes citotóxicos (tales como, por ejemplo, pero sin limitación, agentes de ADN interactivos (tales como cisplatina o doxorubicina)); taxanos (por ejemplo taxotere, taxol); inhibidores de topoisomerasa II (tales como etoposido); inhibidores topoisomerasa I (tales como irinotecan (o CPT-11), camptostar o topotecan); agentes interactivos de tubulina (tales como paclitaxel, docetaxel o las epotilonas); agentes hormonales (tal como tamoxifen); inhibidores de timidilato sintasa (tal como 5-fluorouracilo); anti-metabolitos (tal como metoxtrexato); agentes alquilantes (tales como temozolomida (TEMODAR™ de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, Nueva Jersey), ciclofosfamida); inhibidores de proteína transferasa de Farnesilo (tales como, SARASAR™ (4-[2-[4-[(11R)-3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5Hbenzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il-]-1-piperidinil]-2-oxoetil]-1piperidinecarboxamida, o SCH 66336 de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey), tipifarnib (Zarnestra® o R115777 de Janssen Pharmaceuticals), L778,123 (un inhibidor de proteína transferasa de farnesilo de Merck & Company, Whitehouse Station, Nuevo Jersey), BMS 214662 (un inhibidor de proteína transferasa de farnesilo de Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, Nueva Jersey); inhibidores de transducción de señal (tal como, Iressa (de Astra Zeneca Pharmaceuticals, England), Tarceva (inhibidores de EGFR quinasa), anticuerpos para EGFR (por ejemplo, C225), GLEEVEC™ (inhibidor de C-abl quinasa de Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, Nueva Jersey); interferonas tal como, por ejemplo, intron (de Schering-Plough Corporation), Peg-Intron (de Schering-Plough Corporation); combinaciones de terapias hormonales; combinaciones de aromatasa; ara-C, adriamicina, citoxano y gemcitabina.

Otros agentes anti-cancerosos (también conocidos como anti-neoplásicos) incluyen, pero sin limitación, mostaza de uracilo, clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucilo, Pipobroman, Trietilenmelamina, Trietilentiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, fosfato de Fludarabina, oxaliplatin, leucovirin, oxaliplatin (ELOXATIN™ de Sanofi-Synthelabo Pharmaeuticals, Francia), Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mitramicina, Deoxicoformicina, Mitomicin-C, L-Asparaginasa, Teniposido 17∀-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Dromostanolona propionato, Testolactona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Medroxiprogesteronacetato, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, goserelin, Cisplatin, Carboplatin, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina o Hexametilmelamina.

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Si se formulan como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de la presente invención dentro del intervalo de dosificación que se describe en el presente documento y el otro agente o tratamiento activo farmacéuticamente dentro de su intervalo de dosificación. Por ejemplo, se descubrió que la olomucina del inhibidor CDC2 actúa sinergísticamente con agentes citotóxicos conocidos en la inducción de apoptosis (J. Cell Sci., (1995) 108, 2897. Los compuestos de la invención de Fórmula III también se pueden administrar secuencialmente con agentes anticancerosos o citotóxicos conocidos cuando una formulación de combinación no es apropiada. La invención no está limitada en la secuencia de administración; los compuestos de la invención se pueden administrar ya sea antes o después de la administración del agente anticancerígeno o citotóxico conocido. Por ejemplo, la actividad citotóxica del flavopiridol inhibidor de quinasa ciclina-dependiente se ve afecrada por la secuencia de administración con agentes anticancerosos. Cancer Research, (1997) 57, 3375. Dichas técnicas se encuentran dentro de las capacidades de los expertos en la materia, así como los médicos que asisten.

Por consiguiente, en un aspecto, la presente invención incluye combinaciones que comprenden una cantidad de al menos un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, y una cantidad de uno o más tratamientos anticancerosos enumerados y agentes anticancerosos anteriores en los que las cantidades de compuestos/tratamientos producen el efecto terapéutico deseado.

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Las propiedades farmacológicas de los compuestos de la presente invención se pueden confirmar por una cantidad de ensayos farmacológicos. Los ensayos farmacológicos ejemplificados que se describen más adelante se han realizado con los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales.

La presente invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto y al menos un vehículo aceptable para uso farmacéutico.

Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por la presente invención, vehículos inertes, farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen, polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, obleas y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden comprender de aproximadamente 5 a aproximadamente el 95 porciento de principio activo. Se conocen en la técnica vehículos sólidos, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, polvos, obleas y cápsulas se pueden usar como formas farmacéuticas sólidas adecuadas para la administración oral. Pueden encontrarse ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables para su uso farmacéutico y procedimientos de fabricación de diversas composiciones en A. Gennaro (ed.), Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania.

Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo, se pueden mencionar agua o soluciones de aguaglicol propileno para inyección parenteral o adición de edulcorantes u opacadores para soluciones orales, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones de forma líquida también incluyen soluciones para administración intranasal.

Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que se pueden encontrar en combinación con un vehículo aceptable para uso farmacéutico, tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo nitrógeno.

También se incluyen preparaciones en forma sólida que se pretenden convertir, inmediatamente después del uso, en preparaciones en forma líquida ya sea para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.

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Los compuestos de la invención también pueden administrarse transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico de tipo de matriz o reservorio, como son convencionales en la técnica con este fin.

Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse por vía subcutánea.

Preferentemente, el compuesto se administra por vía oral o intravenosa.

Preferentemente, la preparación farmacéutica se encuentra en una forma de dosificación unitaria. En una forma de este tipo, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del principio activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el efecto deseado.

La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación se puede variar o regular de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, preferentemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, más preferentemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg, de acuerdo con la aplicación en particular.

La dosis real que se emplea puede variar dependiendo de los requisitos del paciente y de la gravedad de la afección que se va a tratar. La determinación del régimen de dosificación adecuado para una situación en particular está dentro dentro del conocimiento de la técnica. Por comodidad, la dosificación diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día según se sea necesario.

La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se regularán de acuerdo con el criterio del médico que asiste considerando factores tales como la edad, estado y tamaño del paciente, al igual que gravedad de los síntomas que se someten a tratamiento. Un régimen de dosificación típico recomendado para la administración oral puede oscilar de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 500 mg/día, preferentemente de 1 mg/día a 200 mg/día, en dosis divididas en dos a cuatro.

Otro aspecto de la presente invención es un equipo que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un portador, vehículo o diluyente aceptable para uso farmacéutico.

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Otro aspecto más de la presente invención es un kit que comprende una cantidad de al menos un compuesto de la invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y una cantidad de al menos una terapia anticáncer y/o agente anticanceroso que se han enumerado anteriormente, en los que las cantidades de los dos o más ingredientes dan como resultado el efecto terapéutico deseado.

Cuando se presentaron los datos de las RMN, se obtuvieron los espectros de 1H en un Varian VXR-200 (200 MHz, 1H), Varian Gemini-300 (300 MHz) o XL400 (400 MHz) y se indicaron como ppm en campo abajo de Me4Si con varios protones, multiplicidades y constantes de acoplamiento en Hertz indicadas parenteralmente. Cuando se presentaron los datos de LC/MS, los análisis se realizaron usando un espectrómetro de masa Applied Biosystems API-100 y Shimadzu SCL-10A LC columna: Altech platinum C18, 3 micrómetros, 33 mm x 7 mm de DI; flujo de gradiente: 0 min -CH3CN al 10%, 5 min -CH3CN al 95%, 7 min CH3CN al 95%, 7,5 min -CH3CN al 10%, 9 min -alto. Se dan el tiempo de retención y el ión precursor observado.

Los siguientes disolventes y reactivos pueden denominarse por sus abreviaturas entre paréntesis:

Cromatografía de capa fina: TLC

diclorometano: CH2Cl2

acetato de etilo: AcOEt o EtOAc

metanol: MeOH

trifluoroacetato: TFA

trietilamina: Et3N o TEA

butoxicarbonilo: n-Boc o Boc

espectroscopía de resonancia magnética nuclear: RMN

espectrometría de masa de cromatografía líquida: LCMS

espectrometría de masa de alta resolución: LRMS

mililitros: ml

milimoles: mmol

microlitros: !l

gramos: g

miligramos: mg

temperatura ambiente o ta (ambiente): alrededor de 25ºC.

dimetoxietano: DME

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EJEMPLOS

En general, los compuestos descritos en esta presente invención pueden prepararse a través de las rutas generales descritas a continuación en el Esquema

1.

Esquema 1 R2

El tratamiento del nitrilo de partida con t-butóxido potásico y formato de etilo da lugar al intermedio enol 2 que tras el tratamiento con hidrazina da el 3aminopirazol sustituido deseado. La condensación de compuestos de tipo 3 con el ceto éster de tipo 5 funcionalizado de manera apropiada da lugar a las piridonas 6 según se muestra en el Esquema 3. Los ceto ésteres usados en esta ruta general están disponibles en el mercado o se pueden preparar según se ilustra en el Esquema 2.

Esquema 2

R2: 1 N KOtBu HCOCO2Et R2 N OH N2H4 H2N N N H R1

2: 3

imagen2

Los cloruros de tipo 9 se pueden preparar mediante el tratamiento de las piridonas 8 con POCl3. Cuando R2 es igual a H, es posible la sustitución en esta posición en los compuestos de tipo 9 mediante halogenación eletrófila, acilación y diversas otras sustituciones aromáticas electrófilas.

La introducción de la funcionalidad N7-amino se puede lograr a través del desplazamiento del cloruro de los compuestos de tipo 9 mediante la reacción con la amina apropiada según se muestra en el Esquema 3.

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Esquema 3

imagen2

La condensación de compuestos de tipo 7 con el malonato éster funcionalizado de manera apropiada de tipo 11 da lugar a las piridonas 13 según se muestra en el Esquema 4.

Los cloruros de tipo 14 se pueden preparar mediante el tratamiento de las 13 con POCl3. Cuando R2 es H, la sustitución en esta posición es posible en los compuestos de tipo 9 mediante halogenación electrófila, acilación, y diversas otras sustituciones aromáticas electrófilas.

La incorporación de la funcionalidad N7-amino se puede lograr a través del desplazamiento regioselectivo del cloruro de los compuestos de tipo 14. Incorporación de la funcionalidad N5-amino mediante la adición de una amina apropiada a temperatura más elevada.

Esquema 4

imagen2

Como alternativa, las condensaciones de los aminopirazoles de tipo 7 con un ceto éster funcionalizado de manera apropiada según se preparó en el Esquema 5, conduce a los compuestos de tipo 13 según se muestra en el Esquema 4.

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Esquema 5 O OO

imagen2 LDA

imagen2 R3R3 OCl

imagen2

imagen2 O imagen2 R4

17 11

OEt

Los cloruros de tipo 14 se pueden preparar mediante el tratamiento con las piridonas 13 con POCl3. Cuando R2 es igual a H, la sustitución en esta posición es posible en los compuestos de tipo 14 mediante halogenación electrófila, acilación, y diversas otras sustituciones aromáticas electrófilas.

La incorporación de la funcionalidad N7-amino se puede lograr a través del desplazamiento del cloruro de los compuestos de tipo 15. Ejemplos preparativos: EJEMPLO PREPARATIVO 1:

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Etapa A:

imagen2 CN CN

O

H Se siguió un procedimiento en la Patente Alemana DE 19834047 A1, pág.

19. A una solución de KOtBu (6,17 g, 0,055 mol) en THF anhídrido (40 ml) se le añadió gota a gota una solución de ciclopropilacetonitrilo (2,0 g, 0,025 mol) y formato de etilo (4,07 g, 0,055 mol) en THF anhidro (4 ml). Inmediatamente se formó un precipitado. Esta mezcla se agitó durante 12 h. Se concentró al vacío y el residuo se agitó con Et2O (50 ml). El residuo resultante se decantó, se lavó con Et2O (2 x 50 ml) y se eliminó Et2O del residuo al vacío. El residuo se disolvió en H2O frío (20 ml) y el pH se reguló a 4-5 con HCl 12 N. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron MgSO4 y se concentraron al vacío para dar el aldehído en forma de un líquido de color castaño. Etapa B:

imagen2 NH2

CN

N

Oimagen2 N

H

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Se disolvieron el producto del Ejemplo Preparativo 1, Etapa A (2,12 g, 0,0195 mol), NH2NH2·H2O (1,95 g, 0,039 mol) y 1,8 g (0,029 mol) de CH3CO2H glacial (1,8 g, 0,029 mol) en EtOH (10 ml). Se calentó a reflujo durante 6 h y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en CH2Cl2 (150 ml) y el pH se reguló a 9 con NaOH 1 N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para dar el producto como un sólido ceroso de color naranja. EJEMPLOS PREPARATIVOS 2-4:

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo Preparativo 1, sustituyendo solamente el nitrilo que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 2, se prepararon los compuestos en la columna 3 de la Tabla 2:

TABLA 2

Ej. Prep.: Columna 2 Columna 3

2: CN imagen2 N H N NH2

3: H3C CN H3C N H N NH2

3,10: F3C CN F3C N H N NH2

EJEMPLO PREPARATIVO 4

OMe Se añadió gota a gota 2-carbometoxiciclopentanona (6,6 ml, 0,05 mol) en THF (15 ml) a una suspensión agitada vigorosamente de NaH (60% en aceite mineral, 4 g, 0,1 mol) en THF (100 ml) a 0-10ºC. Al cesar el burbujeo, la mezcla de reacción se trató a la misma temperatura con ClCOOMe (7,8 ml, 0,1 mol) en THF (15 ml). La suspensión blanquecina resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y 30 minutos a la temperatura de reflujo. La reacción se controla mediante TLC para la desaparición del material de partida. La mezcla de

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reacción se desactivó cuidadosamente con agua y se dividió entre acetato de etilo y una solución saturada de cloruro de amonio en un embudo. La capa orgánica, agitada y separada, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Los disolventes se eliminaron, y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, se eluyó con acetato de etilo al 5% y después al 10% en hexano. Se obtuvieron 9,4 g de aceite incoloro con un rendimiento del 94%. RMN 1H (CDCl3) # 3,90 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,65 (m, 4H), 1,98 (m, 2H). EJEMPLO PREPARATIVO 5

O

imagen2 OH MeO2C

imagen2 imagen2 CO2Me

CO2Me CO2Me

A una solución de diisopropilamida de litio en THF (2,0 N, 0,04 mol) a -65ºC se le añadió gota a gota 2,2-dicarbometoxiciclopentanona (4 g, 0,02 mol) en THF (60 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a la misma temperatura antes de añadir cloroformiato de metilo (1,54 ml, 0,02 mol). La mezcla de reacción se agitó durante una hora y se vertió en una solución de cloruro de amonio saturado con algo de hielo. Esta solución se extrajo tres veces con éter, y las capas etéreas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. Los disolventes se eliminaron al vacío, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida y se eluyó con acetato de etilo aumentando del 30% al 50% en hexano. Se obtuvieron 2,3 g de aceite de color amarillento con un rendimiento del 58%. RMN 1H (CDCl3) # 3,77 (s, 6H), 3,32 (t, 1H), 3,60-3,10 (m, 4H). EJEMPLO PREPARATIVO 6:

Las reacciones se realizaron como se describe en (K. O. Olsen, J. Org. Chem., (1987) 52, 4531-4536). Por lo tanto, a una solución agitada de diisopropilamida de litio en THF de -65 a -70ºC se le añadió gota a gota acetato de etilo recién destilado. La solución resultante se agitó durante 30 min y el cloruro ácido se añadió en forma de una solución en THF. La mezcla de reacción se agitó de -65 a -70ºC durante 30 min y después finalizó mediante la adición de una solución de HCl 1 N. La mezcla resultante de dos fases se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (100 ml) y la capa orgánica se recogió. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío para dar los ∃-ceto ésteres en bruto, que se usaron en las condensaciones posteriores. EJEMPLOS PREPARATIVOS 7-19:

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Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo Preparativo 6, sustituyendo solamente los cloruros ácidos que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 3, se prepararon los ∃-ceto ésteres que se muestran en la Columna 3 de la Tabla 3:

TABLA 3

Ej. Prep.: Columna 2 Columna 3 DATOS

7: O Cl OMe O O OEt OMe LCMS: MH+ = 223

8: O Cl OMe MeO O O OEt OMe MeO LCMS: MH+ = 253

9: O Cl Cl Cl O O OEt Cl Cl LCMS: MH+ = 261

10: S Cl O S O OEt O MH+ = 199

11: O Cl O O OEt

12: O Cl O O OEt

13: O Cl Br O O OEt Br LCMS: MH+ = 271

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14: imagen2 imagen2 Cl O imagen2 imagen2 O OEt O Rendimiento = cuant. MH+ = 249

15: O O Cl O O O O OEt O Rendimiento = cuant. MH+ = 237

16: Cl imagen2 Cl O Cl Cl imagen2 O Cl OEt O Rendimiento = cuant. MH+ = 262

17: imagen2 N N Cl O N N O OEt O Rendimiento = 48 MH+ = 195

18: imagen2 imagen2 Cl O imagen2 O OEt O Rendimiento = 99 MH+ = 199

19: imagen2 O O Cl O O O O OEt O Rendimiento = 77% 1H RMN (CDCl3) # 7,42 (t, 1H), 6,68 (d, 2H), 4,29 (c, 2H), 3,97 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,38 (t, 3H).

EJEMPLO PREPARATIVO 20: O OO

R

OH R

imagen2 OEt A una solución del ácido en THF se le añadió Et3N seguido de cloroformiato de isobutilo de -20 a -30ºC. Despues de que la mezcla se agitara durante 30 min de -20 a -30ºC, se retiró por filtración hidrocloruro de trietilamina en una atmósfera de argón y el filtrado se añadió a la mezcla de reacción de LDA-EtOAc (preparada como se ha descrito en el Método A) de -65 a -70ºC. Después de la adición de HCl 1 N seguido del tratamiento habitual de la mezcla de reacción y la evaporación de los disolventes, los ∃-ceto ésteres en bruto se aislaron. El material en bruto se usó en las condensaciones posteriores.

imagen2

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EJEMPLOS PREPARATIVOS 21-28:

Básicamente mediante las mismas condiciones que se han expuesto en el Ejemplo Preparativo 20, sustituyendo solamente el ácido carboxílico que se muestra en la Columna 2 de la Tabla 4, se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 3 de la Tabla 4:

TABLA 4

Ej. Prep.: Columna 2 Columna 3 CMPD

21: OH O O OEt O Rendimiento = 99% MH+ = 213

22: OH OCl Cl OCl Cl OEt O Rendimiento = 70% MH+ = 275

23: CO2H O OEt O Rendimiento = cuant. MH+ = 213

24: CO2H OEt O O Rendimiento = cuant. MH+ = 211

25: N CO2H Cbz N O OEt O Cbz Rendimiento = 99 MH+ = 334

26: NCbz CO2H NCbz O OEt O Rendimiento = 99 MH+ = 334

27: N CO2H Cbz N O OEt O Cbz Rendimiento = 99 MH+ = 334

28: O OHO O O OEt O Rendimiento = 77% 1H RMN (CDCl3) # 4,21 (c, 2H), 3,95 (d, 2H), 3,93-3,79 (m, 4H), 3,52 (s, 2H), 2,65 (m, 1H), 1,25 (t, 3H),

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EJEMPLO PREPARATIVO 29:

H N

imagen2 O imagen2 CH3

NH2 OO

N+

imagen2 N

N H N

imagen2

O

Una solución de 3-aminopirazol (2,0 g, 24,07 mmol) y benzoilacetato de etilo (4,58 ml, 1,1 equiv.) en AcOH (15 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El sólido resultante se diluyó con EtOAc y se filtró para dar un sólido de color blanco (2,04 g, rendimiento del 40%). EJEMPLOS PREPARATIVOS 30-73:

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo Preparativo 29, sustituyendo solamente el aminopirazol que se muestra en la Columna 2 de la Tabla 5 y el éster que se muestra en la Columna 3 de la Tabla 5, se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 4 de la Tabla 5:

TABLA 5

Ej.

Prep: Columna 2 Columna 3 Columna 4 Columna 5

.

30: N H N NH2 O O O CH3 F N H N N O F

31: N H N NH2 O O O CH3 Cl N H N N O Cl

32: N H N NH2 O O O CH3 CF3 N H N N O CF3

imagen71

33: N H N NH2 imagen2 O O O CH3 N H N N O

34: N H N NH2 imagen2 O O O CH3 N H N N O

35: N H N NH2 imagen2 O O O CH3 N H N N O

36: N H N NH2 imagen2 O O O CH3 N H N N O

37: N H N NH2 CH3 imagen2 O O O CH3 N H N N O H3C

CF3: O O H CF3

37,1: NH2 imagen2 O CH3 N

0: N H N imagen2 N N O

38: N H N NH2 Cl O OCH3 O N H N N O Cl

39: N H N NH2 imagen2 O O OEt OMe N H N N O OMe

imagen72

40: N H N NH2 O O OEt OMe MeO MeO MeO N H N N O

41: N H N NH2 O O OEt Cl Cl Cl N H N N O Cl

42: N H N NH2 S O OEt O S N H N N O

43: N H N NH2 O OEt O imagen2 N H N N O

44: N H N NH2 OCl Cl OEt O Cl N H N N O Cl

45: N H N NH2 O O OEt imagen2 N H N N O

46: N H N NH2EtO2C O O OEt imagen2 N H N N O CO2Et

47: N H N NH2 O O OEt imagen2 N H N N O

imagen73

48: N H N NH2 O O OEt NC NC N H N N O

49: N H N NH2 O O OEt O O N H N N O

50: N H N NH2 O O OEt O O N H N N O

51: N H N NH2 F3C O O OEt F3C N H N N O

52: N H N NH2 H3C O O OEt H3C N H N N O

53: N H N NH2 O O OEt imagen2 N H N N O

54: N H N NH2 O O OEt imagen2 N H N N O

55: N H N NH2 O O OEt imagen2 N H N N O

56: N H N NH2 CO2EtEtO2C EtO2C N H N N O

imagen74

57: N H N NH2 O O OEt Br Br N H N N O

58: N H N NH2 EtO OEt O O HO N N N OH Rendimient o = 68 MH+ = 152

59: N H N NH2 O OEt O imagen2 N N N OH Rendimient o = 46 MH+ = 268

60: N H N NH2 O O O OEt O O O N N N OH Rendimient o = 63 MH+ = 255

61: N H N NH2 O ClCl OEt O Cl Cl N N N OH Rendimient o = 80 MH+ = 280

62: N H N NH2 N O N OEt O N N N N N OH Rendimient o = 72 MH+ = 214

63: N H N NH2 S O OEt O S N N N OH Rendimient o = 51 MH+ = 218

imagen75

64: N H N NH2 O OEt O N N N OH Rendimient o = 82 MH+ = 218

65: N H N NH2 O OEt O N N N OH Rendimient o = 39 MH+ = 232

66: N H N NH2 OEt O O N N N OH Rendimient o = 30 MH+ = 230

67: N H N NH2 N O OEt O Cbz N N N OH NCbz Rendimient o = 80 MH+ = 353

68: N H N NH2 NCbz O OEt O N N N OH N Cbz Rendimient o = 49 MH+ = 353

69: N H N NH2 N O OEt O Cbz N N N OH N Cbz Rendimient o = 42 MH+ = 353

70: N H N NH2 O O OEt O N H N N O O

71: N H N NH2 O O OEt EtO O N H N N O OEt O

imagen76

72: Br N H N NH2 O O O O OEt N H N N O O Br O

73: N H N NH2 O O O O OEt N H N N O O O

EJEMPLO PREPARATIVO 74:

CNH N

imagen2 O NC NH2 OO

imagen2 CH3

imagen2

N+ N

N H N O

Se calentaron a reflujo benzoilacetato de etilo (1,76 ml, 1,1 equiv.) y 3amino-4-cianopirazol (1,0 g, 9,25 mmol) en AcOH (5,0 ml) y H2O (10 ml) durante 72 horas. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío y se diluyó con EtOAc. El precipitado resultante se filtró, se lavó con EtOAc y se secó al vacío (0,47 g, rendimiento del 21%). EJEMPLO PREPARATIVO 75

imagen2 NH2OO H

imagen2 imagen2 ON H3C imagen2 O

O imagen2 CH3

N+ N

N H N O

Se siguió el procedimiento de la patente de Estados Unidos 3.907.799. Se añadió en porciones sodio (2,3 g, 2 equiv.) a EtOH (150 ml). Cuando el sodio se disolvió completamente, se añadieron 3-aminopirazol (4,2 g, 0,05 mol) y malonato de dietilo (8,7 g, 1,1 equiv.) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. La suspensión resultante se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La torta de filtro se lavó con EtOH (100 ml) y se disolvió en agua (250 ml). La solución resultante se enfrió en un baño de hielo y el pH se ajustó a 1-2 con HCl concentrado. La suspensión resultante se filtró, se lavó con agua (100 ml) y se secó al vacío para dar un sólido de color blanco (4,75 g, rendimiento del 63%). EJEMPLOS PREPARATIVOS 76-78:

imagen77

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo Preparativo 75, sustituyendo solamente el compuesto que se muestra en la Columna 2 de la Tabla 6, se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 3 de la Tabla 6:

imagen78

TABLA 6

Ej. Prep.: Columna 2 Columna 3

76: N H N H2N N H N N O O

77: N H N H2N N H N N O O

78: N H N H2N CH3 N H N N O O CH3

EJEMPLO PREPARATIVO 79:

imagen79

imagen80

O Cl

Una solución del compuesto que se ha preparado en el Ejemplo preparativo 29 (1,0 g, 4,73 mmol) en POCl3 (5 ml) y piridina (0,25 ml) se agitó a temperatura ambiente 3 días. La suspensión resultante se diluyó con Et2O, se filtró y el residuo sólido se lavó con Et2O. Los lavados de Et2O combinados se enfriaron a 0ºC y se trataron con hielo. Cuando la reacción vigorosa se detuvo, la mezcla resultante se diluyó con H2O, se separó y la capa acuosa se extrajo con Et2O. Los productos productos orgánicos combinados se lavaron con H2O y NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un sólido de color amarillo pálido (0,86 g, rendimiento del 79%). LCMS: MH+ = 230. EJEMPLO PREPARATIVO 80-122:

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo Preparativo 79, sustituyendo solamente el compuesto que se muestra en la Columna 2 de la Tabla 7, se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 3 de la Tabla 7:

imagen81

TABLA 7

Ej. Prep.: Columna 2 Columna 3 COMPUESTO

H: imagen2

N
N

80: imagen2 imagen2 MS: MH+ = 248

N NF
N NF

O: Cl

81: N H N N O Cl N N N Cl Cl

82: N H N N O CF3 N N N Cl CF3 MS: MH+ = 298

83: N H N N O N N N Cl MS: MH+ = 196

84: N H N N O N N N Cl MS: MH+ = 210

85: N H N N O N N N Cl

86: N H N N O N N N Cl MS: MH+ = 272

imagen82

87: N H N N O H3C N N N Cl H3C

87,10: N H N N O CF3 N N N Cl CF3

88: N H N N O CN N N N Cl CN MS: MH+ = 255

89: N H N N O Cl N N N Cl Cl

90: N H N N O OMe N N N Cl OMe Rendimiento = 65% MS: MH+ = 260

91: N H N N O MeO MeO N N N Cl MeO MeO Rendimiento = 35% MS: MH+ = 290

92: N H N N O Cl Cl N N N Cl Cl Cl Rendimiento = 32% MS: MH+ = 298

93: N H N N O S N N N Cl S Rendimiento = 45% MS: MH+ = 236

imagen83

94: N H N N O N N N Cl Rendimiento = 100% LCMS: MH+ = 250

95: N H N N O Cl Cl N N N Cl Cl Cl Rendimiento = 88% MS: MH+ = 314

96: N H N N O N N N Cl Rendimiento = 43% MS: MH+ = 223

97: N H N N O CO2Et N N N Cl CO2Et Rendimiento = 30% MS: MH+ = 295

98: N H N N O N N N Cl Rendimiento = 98% MS: MH+ = 244

99: N H N N O NC N N N Cl NC

100: N H N N O O N N N Cl O

101: N H N N O O N N N Cl O

102: F3C N H N N O F3C N N N Cl

imagen84

103: H3C N H N N O H3C N N N Cl

104: imagen2 N H N N O imagen2 N N N Cl

105: imagen2 N H N N O imagen2 N N N Cl

106: imagen2 N H N N O imagen2 N N N Cl

107: EtO2C N H N N O EtO2C N N N Cl 45% de rendimiento; MS: MH+ = 226

108: Br N H N N O Br N N N Cl MS: MH+ = 308

109: imagen2 N N N OH imagen2 N N N Cl Rendimiento = cuant. MH+ = 286

110: O O N N N OH O O N N N Cl Rendimiento = 50 MH+ = 272

imagen85

111: Cl Cl N N N OH Cl Cl N N N Cl Rendimiento = 85 MH+ = 299

112: N N N N N OH N N N N N Cl Rendimiento = 97 MH+ = 231

113: S N N N OH S N N N Cl Rendimiento = 45 MH+ = 236

114: imagen2 N N N OH imagen2 N N N Cl Rendimiento = cuant. MH+ = 236

115: imagen2 N N N OH imagen2 N N N Cl Rendimiento = 57 MH+ = 250

116: imagen2 N N N OH imagen2 N N N Cl Rendimiento = 89 MH+ = 248

117: NCbz N N N OH NCbz N N N Cl Rendimiento = 96 MH+ = 371

118: N Cbz N N N OH N Cbz N N N Cl Rendimiento = 99 MH+ = 371

imagen86

119: N N N OH N Cbz N N N Cl N Cbz Rendimiento = 50 MH+ = 371

120: N H N N O O N N N Cl O Rendimiento = 57% LCMS: MH+ = 224

121: N H N N O OEt O N N N Cl OEt O Rendimiento = 34% LCMS: MH+ = 226

122: N H N N O O O N N N Cl O O Rendimiento = 100% 1H RMN (CDCl3) # 8,53 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,84 (d, 2H).

EJEMPLO PREPARATIVO 123 H

Oimagen2 N Climagen2 N N

imagen2

N N

N

imagen2

O Cl

Se enfrió POCl3 (62 ml) a 5ºC en una atmósfera de nitrógeno y dimetilanilina (11,4 g, 2,8 equiv.) y el compuesto que se ha preparado en el Ejemplo preparativo 75 (4,75 g, 0,032 mol). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a 30ºC y el POCl3 se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (300 ml) y se vertió en hielo. Después de agitar durante 15 minutos, el pH de la mezcla se ajustó a 7-8 con NaHCO3 sólido. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con H2O (3 x 200 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una solución 50:50 de CH2Cl2:hexanos como eluyente para eluir la dimetil anilina. Después, se cambió el

imagen87

eluyente a 75:25 de CH2Cl2:hexanos para eluir el producto deseado (4,58 g, rendimiento del 77%). MS: MH+ = 188. EJEMPLOS PREPARATIVOS 124-126

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo Preparativo 123, sustituyendo solamente el compuesto en la Columna 2 de la Tabla 8, se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 3 de la Tabla 8:

TABLA 8

Ej. Prep.: Columna 2 Columna 3

124: N H N N O O N N N Cl Cl

125: N H N N O O N N N Cl Cl

126: N H N N O O CH3 N N N Cl Cl CH3

EJEMPLO PREPARATIVO 127:

imagen80

imagen88

imagen2

Cl Cl

Una solución del compuesto que se ha preparado en el Ejemplo preparativo 79 (0,10 g, 0,435 mmol) en CH3CN (3 ml) se trató con NBS (0,085 g, 1,1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 1 hora y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una solución al 20% de EtOAc en hexanos como eluyente (0,13 g, rendimiento del 100%). LCMS:MH+ = 308.

imagen89

EJEMPLOS PREPARATIVOS 128-164:

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo Preparativo 127 sustituyendo solamente los compuestos que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 9, los compuestos que se muestran en la Columna 3 de la Tabla 9 se prepararon:

TABLA 9

Ej. Prep.: Columna 2 Columna 3 COMPUESTO

imagen2: Br

N
N

128: imagen2 imagen2 MS: MH+ = 326

N NF
N NF

Cl
Cl

imagen2: Br

N
N

129: imagen2 imagen2 MS: MH+ = 342

N NCl
N NCl

Cl
Cl

CF3
CF3

imagen2: Br

130: N N MS: MH+ = 376

N N
N N

Cl
Cl

Br

N
N

131: N N N N MS: MH+ = 274

Cl
Cl

Br

N
N

132: N N N N MS: MH+ = 288

Cl
Cl

Cl
Cl

Br

N
N

133: imagen2 imagen2

N N
N N

Cl
Cl

imagen90

134: OMe N N N Cl OMe N N N Cl Br Rendimiento = 75% MS: MH+ = 338

135: MeO MeO N N N Cl MeO MeO N N N Cl Br Rendimiento = 52% MS: MH+ = 368

136: Cl Cl N N N Cl Cl Cl N N N Cl Br Rendimiento = 87% MS: MH+ = 376

137: S N N N Cl S N N N Cl Br Rendimiento = 100% MS: MH+ = 316

138: imagen2 N N N Cl imagen2 N N N Cl Br Rendimiento = 92% MS: MH+ = 330

139: Cl Cl N N N Cl Cl Cl N N N Cl Br Rendimiento = 82% MS: MH+ = 395

140: imagen2 N N N Cl imagen2 N N N Cl Br Rendimiento = 88% MS: MH+ = 308

141: imagen2 N N N Cl imagen2 N N N Cl Br Rendimiento = 100% MS: MH+ = 322

imagen91

142: Cl N N N Cl Cl N N N Cl Br MH+ = 266

NC
NC

Br

N
N

143: imagen2 imagen2

N N
N N

Cl
Cl

O: N O N Br

144: N N N N

Cl
Cl

145: O N N N Cl O N N N Cl Br

F3C: N F3C N Br

146: N N N N

Cl
Cl

H3C: N H3C N Br

147: N N N N

Cl
Cl

imagen2: N imagen2 N Br

148: N N N N

Cl
Cl

149: imagen2 N N N Cl imagen2 N N N Cl Br

Br

imagen2: N imagen2 N

150: N N N N

Cl
Cl

imagen92

151: Br N N N Cl Br N N N Cl Br LCMS: MH+ = 386

152: imagen2 N N N Cl imagen2 N N N Cl Br Rendimiento = cuant. MH+ = 364

153: O O N N N Cl O O N N N Cl Br Rendimiento = cuant. MH+ = 353

154: Cl Cl N N N Cl Cl Cl N N N Cl Br Rendimiento = 95 MH+ = 378

155: N N N N N Cl N N N N N Cl Br Rendimiento = 77 MH+ = 311

156: imagen2 N N N Cl imagen2 N N N Cl Br Rendimiento = cuant. MH+ = 314

157: imagen2 N N N Cl imagen2 N N N Cl Br Rendimiento = 99 MH+ = 328

158: imagen2 N N N Cl imagen2 N N N Cl Br Rendimiento = 98 MH+ = 326

imagen93

159: N N N Cl NCbz N N N Cl NCbz Br Rendimiento = 99 MH+ = 449

160: N N N Cl N Cbz N N N Cl N Cbz Br Rendimiento = 95 MH+ = 449

161: N N N Cl N Cbz N N N Cl N Cbz Br Rendimiento = 72 MH+ = 449

162: N N N Cl O N N N Cl Br O Rendimiento = 98% LCMS: MH+ = 302

163: N N N Cl OEt O N N N Cl OEt O Br Rendimiento = 95% LCMS: MH+ = 305

Rendimiento = 50%

O: O Br 1H RMN (CDCl3) #

164: N N Br 8,36 (s, 1H), 7,72 (d,

NN Cl O
NN Cl O: 1H), 7,20 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 3,99 (s,

3H), 3,90 (s, 3H);

EJEMPLO PREPARATIVO 165:

Cl

N

imagen2 FN

imagen2 imagen2 FN

N

Cl Cl

Una solución del compuesto que se ha preparado en el Ejemplo preparativo 80 (0,3 g, 1,2 mmol) en CH3CN (15 ml) se trató con NCS (0,18 g, 1,1 equiv.) y la solución resultante se calentó a reflujo 4 horas. Se añadió más cantidad NCS (0,032 g, 0,2 equiv.) y la solución resultante se agitó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una solución al 20% de EtOAc en hexanos como eluyente (0,28 g, rendimiento del 83%). LCMS: MH+ =

imagen94

282. EJEMPLO PREPARATIVO 166-167:

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo Preparativo 165, sustituyendo solamente el compuesto que se muestra en la Columna 2 de la Tabla 10, se preparó el compuesto que se muestra en la Columna 3 de la Tabla 10:

TABLA 10

Ej. Prep.: Columna 2 Columna 3 COMPUESTO

166: N N N Cl N N N Cl Cl Rendimiento = 82% LCMS: MH+ = 286

167: Cl N N N Cl Cl N N N Cl Cl

EJEMPLO PREPARATIVO 167.10:

imagen95

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo Preparativo 165, sustituyendo solamente N-yodosuccinimida, se preparó el compuesto anterior. EJEMPLO PREPARATIVO 168:

imagen80

imagen96

Cl Cl

imagen97

A una solución del compuesto del Ejemplo Preparativo 79 (1,0 g, 4,35 mmol) en DMF (6 ml) se le añadió POCl3 (1,24 ml, 3,05 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y el POCl3 en exceso se desactivó mediante la adición de hielo. La solución resultante se neutralizó con NaOH 1 N, se diluyó con H2O y se extrajo con CH2Cl2. Los productos productos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una solución al 5% de MeOH en CH2Cl2 como eluyente (0,95 g, rendimiento del 85%). LCMS: MH+ = 258. EJEMPLO PREPARATIVO 169:

imagen98

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo Preparativo 168, sustituyendo solamente el compuesto que se ha preparado en el Ejemplo Preparativo 80, se preparó el compuesto anterior (0,45 g, rendimiento del 40%). EJEMPLO PREPARATIVO 170:

imagen2 OHCHO

N

N imagen2 Nimagen2 N

imagen2

N

imagen2 N

Cl Cl

A una solución del producto del Ejemplo Preparativo 169 (0,25 g, 0,97 mmol) en THF se le añadió NaBH4 (0,041 g, 1,1 equiv.) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se desactivó mediante la adición de H2O y se extrajo con CH2Cl2. Los productos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una mezcla 60:40 de hexanos:EtOAc como eluyente (0,17 g, rendimiento del 69%). MS: MH+ = 260. EJEMPLO PREPARATIVO 171:

imagen99

imagen100

Una solución del compuesto que se ha preparado en el Ejemplo Preparativo 170 (0,12 g, 0,462 mmol), sulfato de dimetilo (0,088 ml, 2,0 equiv.), NaOH al 50% (0,26 ml) y Bu4NBr catalítico en CH2Cl2 (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y se extrajo con CH2Cl2. Los productos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una solución al 30% de EtOAc en hexanos como eluyente (0,062 g, rendimiento del 48%). EJEMPLO PREPARATIVO 172

imagen101

A una solución de PPh3 (4,07 g, 4,0 equiv.) y CBr4 (2,57 g, 2,0 equiv.) en CH2Cl2 (75 ml) a 0ºC se añadió el compuesto que se ha preparado en el Ejemplo Preparativo 168 (1,0 g, 3,88 mmol). La solución resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una solución al 20% de EtOAc en hexanos como eluyente (1,07 g, rendimiento del 67%). EJEMPLO PREPARATIVO 173:

Br

CHO

imagen2 Br

N

imagen2

FN FN

N

Cl Cl Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo Preparativo 172, sustituyendo solamente el compuesto que se ha preparado en el Ejemplo Preparativo 169, se preparó el compuesto anterior (0,5 g, rendimiento del 70%). EJEMPLO PREPARATIVO 174:

imagen102

imagen103

El compuesto que se ha preparado en el Ejemplo Preparativo 127 (3,08 g, 10,0 mmol), NH3 2,0 M en 2-propanol (50 ml, 100,0 mmol) y NH3 acuoso al 37% (10,0 ml) se agitaron en un recipiente de presión cerrado a 50ºC durante 1 día. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando 3:1 de CH2Cl2:EtOAc como eluyente. Se obtuvo un sólido de color amarillo pálido (2,30 g, 80%). LCMS: M+ = 289. EJEMPLOS PREPARATIVOS 175-180:

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo Preparativo 174, sustituyendo solamente el compuesto que se muestra en la Columna 2 de la Tabla 11, se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 3 de la Tabla 11.

TABLA 11

Ej. Prep.: Columna 2 Columna 3

175: N N N Br Cl N N N NH2 Br

176: N N N Br Cl F N N N NH2 Br F

177: N N N Br Cl N N N NH2 Br

178: N N N Br Cl O N N N NH2 BrO

imagen104

179: imagen2 N N N Cl imagen2 N N N NH2

Br
Br

NO: N NO N

180: O N N O N N

imagen2: Cl imagen2 NH2

EJEMPLO PREPARATIVO 181:

N

imagen2 N

imagen2

FN

imagen2 FN

imagen2

N

imagen2

Cl HN

imagen2

N

El compuesto que se ha preparado en el Ejemplo Preparativo 80 (0,3 g, 1,2 mmol), K2CO3 (0,33 g, 2 equiv.) y 4-aminometilpiridina (0,13 ml, 1,1 equiv.) se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con H2O y se extrajo con CH2Cl2. Los productos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una solución al 5% de (NH4OH al 10% en MeOH) en CH2Cl2 como eluyente (0,051 g, rendimiento del 40%). LCMS: MH+ = 320. EJEMPLO PREPARATIVO 182:

N

Cl

imagen2 Cl N

N

Cl

imagen2 HN

imagen2 Cl N

N

Cl

N

imagen2

imagen105

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo Preparativo 181, sustituyendo solamente el compuesto descripto en el Ejemplo Preparativo 92, se preparó el compuesto anterior. LCMS: MH+ = 370. EJEMPLO PREPARATIVO 183:

Cl NCl N

imagen2

imagen2 N

N

imagen2 N

imagen2

N

imagen2

HN

Cl

imagen2

N

A una solución del compuesto que se ha preparado en el Ejemplo Preparativo 123 (0,25 g, 1,3 mmol) en dioxano (5 ml) se le añadieron iPr2NEt (0,47 ml, 2,0 equiv.) y 3-aminometilpiridina (0,15 ml, 1,1 equiv.). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente 72 horas. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. Los productos orgánicos combinados se lavaron con H2O y NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una solución al 5% de MeOH en CH2Cl2 como eluyente (0,29 g, rendimiento del 83%). MS: MH+ =

260. EJEMPLOS PREPARATIVOS 184-187:

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo Preparativo 183, sustituyendo solamente el compuesto que se muestra en la Columna 2 de la Tabla 12, se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 3 de la Tabla 12.

TABLA 12

Ej. Prep.: Columna 2 Columna 3

Br

Cl N

Br: imagen2

NCl: N N

184: N N HN

Cl: imagen2

N

imagen106

184,1: N N N Br Cl Cl Cl N N N HN Br N+ O–

185: EtO2C N N N Cl EtO2C N N N HN N

186: N N N Cl Br Br N N N HN Br Br N

187: N N N Cl Br Br F N N N HN Br Br N F

187,1: N N N Cl N N N HN N

imagen107

I

N

I: imagen2

N: N N

187,11: N N HN

Cl: imagen2

N

EJEMPLO PREPARATIVO 188 y EJEMPLO PREPARATIVO 189: EtO2Cimagen2 N OHC imagen2 N imagen2 NHO

N N NN N N

imagen2

HN

imagen2 HN

imagen2 + HN

imagen2

N

imagen2 N

imagen2

A una solución del compuesto que se ha preparado en el Ejemplo Preparativo 185 (1,18 g, 3,98 mmol) en THF (35 ml) a -78ºC se le añadió gota a gota LAH (4,78 ml, 1 M en Et2O, 1,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 3 horas momento en el que se añadió gota a gota más cantidad de LAH (2,0 ml, 1 M en Et2O, 0,42 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 1,25 horas más y se desactivó mediante la adición de Na2SO4 saturado (8,5 ml). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAC (23 ml), H2O (2 ml) y CH3OH (50 ml). La suspensión resultante se filtró a través de un lecho de Celite. El Celite se lavó con CH3OH, el filtrado se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una solución de CH2Cl2:CH3OH

(93:7) como eluyente para producir un aldehído como el primer producto eluyente y alcohol como el segundo producto eluyente . Ejemplo Preparativo 188: (aldehído): 0,4 g, rendimiento del 39%. MS: MH+ = 254. Ejemplo Preparativo 189: (alcohol): 0,25 g, rendimiento del 24%. MS: MH+ = 256. EJEMPLO PREPARATIVO 190:

imagen108

imagen109

A una solución del compuesto que se ha preparado en el Ejemplo Preparativo 188 (0,075 g, 0,30 mmol) en THF (2,0 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota CH3MgBr (solución de 0,3 ml, 3,0 M en Et2O, 3,0 equiv.). La solución resultante se agitó a 0ºC durante 1,5 horas más, se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se añadió más cantidad de CH3MgBr (0,15 ml, 3,0 M en Et2O, 1, equiv.) y la solución resultante se agitó durante 1,5 horas más. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se desactivó mediante la adición de NH4Cl saturado. La solución resultante se diluyó con CH2Cl2 y H2O y se extrajo con CH2Cl2. Los productos orgánicos combinados se lavaron con NaCl saturado y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una solución de CH2Cl2:CH3OH

(90:10) como eluyente (0,048 g, rendimiento del 60%). MS: MH+ = 270. EJEMPLO PREPARATIVO 191:

MeO2C imagen2 N imagen2 N

HO

N

imagen2

HN

imagen2 HN

imagen2

N

imagen2 N

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo Preparativo 190, sustituyendo solamente el compuesto que se ha preparado en el Ejemplo Preparativo 185 y usando MeMgBr (5 equiv.) en exceso, se preparó el compuesto anterior. EJEMPLO PREPARATIVO 192:

N

imagen2 N

imagen2

FN

imagen2 FN

imagen2

N

imagen2

HN imagen2 O

imagen2 N O

Nimagen2 N

El compuesto que se ha preparado en el Ejemplo Preparativo 181 (0,29 g, 0,91 mmol), BOC2O (0,22 g, 1,1 equiv.) y DMAP (0,13 g, 1,1 equiv.) en dioxano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente 3 días. Se añadió más cantidad de BOC2O (0,10 g, 0,5 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con NaHCO3 saturado (15 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 100 ml). Los productos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una solución al 5% de (NH4OH al 10% en MeOH) en CH2Cl2 como eluyente (0,35 g, rendimiento del 91%). LCMS: MH+ = 420. EJEMPLO PREPARATIVO 193:

imagen110

Climagen2 N Climagen2 N NN

N N

imagen2

HN imagen2 O

imagen2 N O Nimagen2 N

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo Preparativo 192, sustituyendo solamente el compuesto que se ha preparado en el Ejemplo Preparativo 183, se preparó el compuesto anterior. MS: MH+ = 360. EJEMPLO PREPARATIVO 193.10:

Br Br Cl imagen2 N

Cl imagen2 N N

NN N

HN

imagen2 O

imagen2 N O imagen2 N+ imagen2 N+

O– O–

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo Preparativo 192, sustituyendo solamente el compuesto que se ha preparado en el Ejemplo Preparativo 184.1, se preparó el compuesto anterior. MS: MH+ = 454. EJEMPLO PREPARATIVO 194:

imagen2

imagen111

I

N

imagen2 N

N

imagen2

imagen2 HN imagen2 BocN

N

imagen2

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo Preparativo 192, sustituyendo solamente el compuesto anterior preparado en el Ejemplo Preparativo 187.11, se preparó el compuesto anterior (0,223 g, rendimiento del 88%). MS: MH+ = 528. EJEMPLO PREPARATIVO 195:

imagen112

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo Preparativo 127, sustituyendo solamente el compuesto que se ha preparado en el Ejemplo Preparativo 192, se preparó el compuesto anterior (0,38 g, rendimiento del 95%). LCMS: MH+ = 498. EJEMPLO PREPARATIVO 196:

Br

Climagen2 N Climagen2 N NN

N N

imagen2

O

imagen2 N

imagen2 Oimagen2 N O

imagen2 O Nimagen2 N

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo Preparativo 195, sustituyendo solamente el compuesto que se ha preparado en el Ejemplo Preparativo 193, se preparó el compuesto anterior (0,3 g, rendimiento del 83%). MS: MH+ = 438. EJEMPLO PREPARATIVO 197:

imagen113

Br

N

N imagen2 FN imagen2 FNN N

imagen2 O

imagen2 Nimagen2 O

imagen2 N O O

Nimagen2 N

Una solución del compuesto preparada en el Ejemplo Preparativo 195 (0,15 g, 0,3 mmol), ácido fenilborónico (0,073 g, 2,0 equiv.), K3PO4 (0,19 g, 3,0 equiv.) y Pd(PPh3)4 (0,017 g, 5% en mol) se calentó a reflujo en DME (16 ml) y H2O (4 ml) durante 7 horas. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H2O (10 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 50 ml). Los productos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una solución al 2,5% de (NH4OH al 10% en MeOH) en CH2Cl2 como eluyente (0,16 g, rendimiento del 100%). EJEMPLO PREPARATIVO 198:

HNH2

imagen2 N

imagen2 O O

imagen2

N N

A una solución de 4-aminometilpiridina (1,41 ml, 13,87 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) se le añadieron BOC2O (3,3 g, 1,1 equiv.) y TEA y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (50 ml) y se extrajo con CH2Cl2. Los productos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una solución al 5% de (NH4OH al 10% en MeOH) en CH2Cl2 como eluyente para dar un sólido de color amarillo (2,62 g, rendimiento del 91%). LCMS: MH+ = 209. EJEMPLO PREPARATIVO 199:

HNH2

imagen2 N

imagen2 O

imagen2

O N

N

imagen114

imagen115

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo Preparativo 198, sustituyendo solamente 3-aminometilpiridina, se preparó el compuesto anterior como un aceite de color amarillo (2,66 g, rendimiento del 92%). LCMS: MH+ = 209. EJEMPLO PREPARATIVO 200:

H

O

A una solución del compuesto que se ha preparado en el Ejemplo Preparativo 198 (0,20 g, 0,96 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) a 0ºC se le añadió m-CPBA (0,17 g, 1,0 equiv.), la solución resultante se agitó a 0ºC durante 2 horas, se conservó a 4ºC durante una noche, momento en el que la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y se extrajo con CH2Cl2. Los productos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una solución al 10% de (NH4OH al 10% en MeOH) como eluyente: LCMS: MH+ = 255.

EJEMPLO PREPARATIVO 201:

H N: imagen2 O H N imagen2 O

imagen2: O imagen2 O
imagen2

N: N O

Se añadió gota a gota una solución de oxona (58,6 g) en H2O (250 ml) al compuesto que se ha preparado en el Ejemplo Preparativo 199 (27 g, 0,13 mol) y NaHCO3 (21,8 g, 2,0 equiv.) en MeOH (200 ml) y H2O (250 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 (500 ml) y se filtró. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. Los productos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un sólido de color blanco (21,0 g, rendimiento del 72%). MS: MH+ = 255. EJEMPLO PREPARATIVO 202:

imagen116

H

imagen117

El compuesto que se ha preparado en el Ejemplo Preparativo 200 (0,29 g, 1,29 mmol) se agitó a temperatura ambiente en HCl 4 M en dioxano (0,97 ml) durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se usó sin purificación adicional. LCMS: MH+ = 125. EJEMPLO PREPARATIVO 203:

imagen118

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo Preparativo 202, sustituyendo solamente el compuesto que se ha preparado en el Ejemplo Preparativo 201, se preparó el compuesto que se ha mostrado anteriormente. LCMS: MH+ = 125.

EJEMPLO PREPARATIVO 204:

imagen119

A 4-N-t-butoxicarbonilaminopiperidina (0,8 g, 4,0 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) a 0ºC se le añadieron TEA (1,40 ml, 2,5 equiv.) y cloruro 3-trifluorometil benzoílo (1,05 g, 1,25 equiv.). La solución resultante se agitó durante 15 minutos, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con Na2CO3 al 5% (2 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró, dando un sólido de color amarillo pálido (rendimiento en bruto cuantitativo). EJEMPLO PREPARATIVO 205:

imagen120

H

imagen2 H2NO

imagen2 N imagen2 NOO imagen2 NO

imagen2

F3CF3C

A una solución del compuesto que se ha preparado en el Ejemplo Preparativo 204 (1,0 g, 2,76 mmol) en CH2Cl2 (15 ml) a 0ºC se le añadió TFA (8 ml) y la solución resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió sobre Na2CO3 (40 g), se añadió H2O (400 ml) y la mezcla resultante se extrajo con CH2Cl2. Los productos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una solución al 20% de (NH3 7 N en MeOH) en CH2Cl2 como eluyente (0,6 g, rendimiento del 82%). EJEMPLOS PREPARATIVOS 206:

imagen2

ETAPA A:

Se añadió Na2CO3 (0,81g, 7,67 mmol) a una solución de 6-cloronicotinamida (1g, 6,39 mmol) en alcohol isoamilo (15 ml) a temperatura ambiente seguido de metoxietilamina (0,67 ml, 7,67 mmol). La mezcla se calentó a 130ºC durante 16 h, se enfrió a ta y se filtró a través de un filtro sinterizado de vidrio medio. El filtrado resultante se concentró a presión reducida y el sólido resultante se trituró con Et2O (2 x 10 ml). El sólido bruto se colocó bajo alto vacío, dando 1,2 g (96%) de un sólido de color amarillo claro. M+H = 196. ETAPA B:

A una solución de amida (1,2 g, 6,12 mmol) del Ejemplo Preparativo 206, Etapa A en THF (5 ml) a 0ºC se añadió una solución de BH3-THF (43 ml; 43 mmol) gota a gota durante 10 min. La solución resultante se calentó hasta ta y se agitó durante 14 h. La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se trató en secuencias con HCl 6M (35 ml), agua (30 ml), y MeOH (150 ml). La mezcla se agitó durante 8 h y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se trituró con MeOH, se concentró a presión reducida y se colocó bajo alto vacío, dando 1,6 g (82%) de un sólido de color blanco en forma de la sal del dihidrocloruro. M+H (base libre) = 182,0. Este material se usó bruto en el acoplamiento con aductos 7-Cl. EJEMPLOS PREPARATIVOS 207-211:

imagen121

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo Preparativo 206, usando solamente las aminas que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 13, se prepararon las aminas que se muestran en la Columna 3 de la Tabla 13:

TABLA 13

Ej. Prep.: Columna 2 (Amina) Columna 3 (Amina) COMPUESTO M+H (base libre)

207: H2N N H2N N H .2 HCl M+H = 138

208: HN N H2N N.2 HCl M+H = 152

209: HN N H2N N.2 HCl M+H = 178

210: NH2N N H2N N H .3HCl N M+H = 195

211: HN N N H2N N.3 HCl N M+H = 207

EJEMPLO PREPARATIVO 212:

imagen122

imagen123

El compuesto anterior se preparó de acuerdo con los métodos descritos en el documento WO 91/18904. EJEMPLO PREPARATIVO 213:

imagen124

El compuesto anterior se preparó de acuerdo con los métodos descritos en el documento US 6.180.627 B1. EJEMPLO PREPARATIVO 214:

imagen125

La amina conocida se preparó como se ha descrito en J. Med. Chem. (2001), 44, 4505-4508. EJEMPLO PREPARATIVO 215:

imagen126

La amina conocida se preparó como se ha descrito en J. Med. Chem. (1997), 40, 3726-3733. EJEMPLO PREPARATIVO 216:

imagen2

ETAPA A:

Se enfrió una solución de aldehído (50 g, 0,41 mol) [el documento WO 0232893] en MeOH (300 ml) hasta 0ºC y se trató cuidadosamente con NaBH4 (20g, 0,53 mol en 6 lotes) durante 20 minutos. Después, la reacción se dejó calentar a

imagen127

20ºC y se agitó durante 4 horas. La mezcla se enfrió de nuevo a 0ºC, se desactivó cuidadosamente con NH4Cl acuoso saturado y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (NH3-MeOH al 5-10% 7 N/CH2Cl2) proporcionó el alcohol primario (31 g, 62%) en forma de un sólido de color amarillo claro. ETAPA B:

Una suspensión de alcohol (31 g, 0,25 mol) del Ejemplo Preparativo 216, Etapa A en CH2Cl2 (500 ml) se enfrió a 0ºC y se trató lentamente con SOCl2 (55 ml, 0,74 mol durante 30 minutos). Después, la reacción se agitó durante una noche a 20ºC. El material se concentró, se suspendió en acetona y después se filtró. El sólido de color beige resultante se secó durante una noche al vacío (38,4 g, 52%, sal HCl). ETAPA C:

A un tubo de presión de 15 ml cargado con una barra de agitación se le añadió cloruro (150 mg, 0,83 mmol) del Ejemplo Preparativo 216, Etapa B seguido de NH3 7 M/MeOH (10 ml). La solución resultante se agitó durante 48 h a temperatura ambiente, momento en el que la mezcla se concentró a presión reducida para dar un sólido de color amarillo claro (0,146 g, 83%). M+H (base libre) = 140. EJEMPLO PREPARATIVO 217:

imagen128

El compuesto anterior se preparó de acuerdo con los métodos descritos en el documento WO 00/26210. EJEMPLO PREPARATIVO 218:

imagen129

El compuesto anterior se preparó de acuerdo con los métodos descritos en el documento WO 99/10325. EJEMPLO PREPARATIVO 219:

imagen130

imagen131

El dihidrocloruro de amina conocida se preparó de acuerdo con métodos descritos en el documento WO 02/64211. EJEMPLO PREPARATIVO 220:

imagen2 NH2N 2 HCl N

imagen2

H

El compuesto anterior se preparó de acuerdo con métodos descritos en el documento WO 02/64211. EJEMPLO PREPARATIVO 221:

El alcohol primario conocido se preparó de acuerdo con el documento WO 00/37473 y se convirtió en el dihidrocloruro de amina deseado en diseño análogo al Ejemplo Preparativo 220 de acuerdo con WO 02/064211. EJEMPLO PREPARATIVO 222:

imagen132

imagen2

ETAPA A:

imagen133

A una solución de aldehído (el documento WO 02/32893) (0,46 g, 2,07 mmol) en MeOH/THF (2 ml/2 ml) a 0ºC se le añadió en una porción NaBH4 (94 mg, 2,48 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 12 h a temperatura ambiente y se diluyó con. NH4Cl acuoso sat (3 ml). La mezcla se concentró a presión reducida y la capa acuosa resultante se extrajo con CH2Cl2 (3 x 5 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 5 ml), se secaron (Na2SO4) y se filtraron. La capa orgánica se concentró a presión reducida para dar 417 mg (90% rendimiento del) de un sólido de color blanco. M+H = 225. ETAPA B:

Al alcohol bruto del Ejemplo Preparativo 222, etapa A (0,4 g, 1,78 mmol) en CH2Cl2 (4 ml) se añadió SOCl2 (0,65 ml, 8,91 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida para dar 407 mg (94%) de un sólido de color amarillo claro. M+H = 243. El producto en bruto se capturó sin purificación adicional. ETAPA C:

A una solución de cloruro bruto del Ejemplo Preparativo 222, Etapa B (0,33 g, 1,36 mmol) en un tubo de presión cargado con NH3 7 M/MeOH (35 ml) y la mezcla se agitó durante 72 h. La mezcla se concentró a presión reducida para dar 257 mg (85%) de un semisólido de color amarillo. M+H (base libre) = 224. EJEMPLO PREPARATIVO 223:

NH2

NH2 HCl

imagen2 .2 HCl

N NH2N NHBoc

A un matraz cargado con amina hidrocloruro (0,24 g, 1,1 mmol) del Ejemplo Preparativo 222 y una barra de agitación se añadió HCl 4 N/dioxano (10 ml). La solución resultante se agitó durante 12 h a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y se trituró con CH2Cl2 (3 x 5 ml). El producto en bruto se filtró, se lavó con Et2O (2 x 5ml) y se secó en alto vacío para dar 0,19 g (91%) en forma de la sal dihidrocloruro. M+H (base libre) = 124. EJEMPLO PREPARATIVO 224:

imagen2

imagen134

CN

imagen135

Se añadió Pd(PPh3)4 (0,404 gm, 0,35 mmol) a una solución desgasificada de ácido 4-cianobenceno borónico (1,029 g, 7 mmol) y 2-bromopiridina (1,11 g, 7 mmol) en 75 ml acetonitrilo. A la mezcla de reacción se le añadió una solución de carbonato sódico 0,4 M (35 ml) y la solución resultante se calentó a reflujo a 90ºC en una atmósfera de argón durante 24 horas (el progreso de la reacción se control mediante el análisis por TLC). La mezcla de reacción se enfrió y la capa acuosa se separó. La capa orgánica que contenía el producto y el catalizador gastado se mezcló con gel de sílice (15 g) y se concentró hasta que se secó. Se aisló 4-(2piridil)-benzonitrilo por cromatografía en columna (0,850 g, 68%). LCMS: MH+ = 181; 1H RMN (CDCl3) # 8,85 (d, 1H), 8,7 (dd, 1H), 7,9 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (dd, 1H). EJEMPLOS PREPARATIVOS 225-228:

Siguiendo básicamente el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo Preparativo 224, sustituyendo únicamente los bromuros de la Columna 2 de la Tabla 14, se prepararon los compuestos en la columna 3 de la Tabla 14.

Tabla 14

Ej. Prep.: Columna 2 Columna 3 Columna 4

225: SN Br SN CN Rendimiento = 70% LCMS: MH+ = 187

226: SN Br SN CN Rendimiento = 60% LCMS: MH+ = 187

imagen136

227: S Br S CN Rendimiento = 70% LCMS: MH+ = 186

228: S Me Br CN S Me Rendimiento = 70% LCMS: MH+ = 200

EJEMPLO PREPARATIVO 229: CN

imagen137

Se añadió lentamente una solución BH3-THF (1 M, 24 ml, 5 equiv.) a una solución en agitación de 4-(2-piridil)-benzonitrilo (0,85 g, 4,72 mmol) en THF anhidro (25 ml) en una atmósfera de argón, y la solución resultante se calentó a reflujo durante alrededor de 12 h. La solución se enfrió a 0ºC usando hielo-agua. A la mezcla de reacción fría se le añadió gota a gota metanol (15 ml) y se agitó durante 1 h para destruir el exceso de BH3. A la mezcla de reacción se le añadió lentamente HCl-metanol (1 M, 10 ml) y se calentó a reflujo durante 5 h. La solución se concentró hasta que se secó, el residuo se disolvió en 25 ml agua y se extrajo con éter para eliminar cualquier material que no se hizo reaccionar. La solución acuosa se neutralizó con carbonato potásico sólido a pH 10-11. La amina libre, que formada de esta manera se extrajo con éter y se secó sobre carbonato potásico (0,45 g, 50%). LCMS: MH+ = 185; 1H RMN (CDCl3) # 8,85 (d, 1H), 8,7 (dd, 1H), 7,9 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (dd, 1H), 3,7 (t, 2H), 1,7 (t, 2H). EJEMPLOS PREPARATIVOS 230-233:

Siguiendo básicamente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 229, se prepararon los compuestos en la columna 3 de la Tabla 15. Tabla 15

imagen138

Ej. Prep.: Columna 2 Columna 3 Columna 4

230: CN N S CH2NH2 N S Rendimiento = 60% LCMS: MH+ = 191

231: N S CN N S CH2NH2 Rendimiento = 60% LCMS: MH+ = 191

232: S CN S CH2NH2 Rendimiento = 70% LCMS: MH+ = 190

233: S CN Me S CH2NH2 Me Rendimiento = 70% LCMS: MH+ = 204

EJEMPLO PREPARATIVO 234:

imagen139

Etapa A:

Se agitó una mezcla de 4-fluorobenzonitrilo (3 g, 25 mmol) y sodio imidazolilo (2,48 g, 27,5 mmol) en DMF (50 ml) a 80ºC en una atmósfera de argón durante 12 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se diluyó con 50 ml agua y se agitó. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos combinados de EtOAc se secaron sobre MgSO4 anhidro, se concentraron y se aisló 4-(1-imidazolil)

imagen140

benzonitrilo por cromatografía en columna (3,6 g, 78%). LCMS: MH+ = 170; 1H RMN (CDCl3) # 8,0 (s, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,4 (m, 3H), 7,3 (d, 1H). Etapa B:

Se disolvió 4-(1-imidazolil)-benzonitrilo (1 g, 5,92 mmol) en THF anhidro (10 ml) y se añadió gota a gota a una solución en agitación de LAH-THF (1 M en THF, 18 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 2 h y el progreso se controló mediante TLC. La mezcla se enfrió a 0ºC y se desactivó mediante la adición gota a gota de una solución de Na2SO4-H2O saturada. La mezcla se agitó durante 1 h y se filtró para remover las sales de litio. El filtrado se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró para obtener 4-(1-imidazolil)-bencilamina (0,8 g, 80%). LCMS: MH+ = 174. EJEMPLO PREPARATIVO 235:

CONH2 CH2NH2COOH

ClCOOi-Bu Et3N, NH3

imagen2

imagen2 BH3

imagen2

imagen2 O

O

imagen2

imagen2 NN

N

imagen2

Se enfrió una mezcla de ácido 4-(5-oxazolil)benzóico (1,0 g, 5,46 mmol) y Et3N (552 mg, 5,46 mmol) en 25 ml de THF hasta 0ºC y se añadió gota a gota ClCOOi-Bu (745 mg, 5,46 mmol). Una vez finalizada la adición, la mezcla de reacción se agitó durante adicional 5 min y luego se añadió NH4OH ac. (0,63 ml de solución 28%, 10,46 mmol). Después de la agitar durante una noche, el disolvente se evaporó, el residuo se capturó en agua y se basificó a pH 9. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó sobre P2O5 en un desecador de vacío para dar 500 mg (48%) de la 4-(5-oxazolil)-benzamida: 1H RMN (DMSO-d6) # 8,50 (s, 1H), 8,20-7,80 (m, 5H). EJEMPLO PREPARATIVO 236:

NH2

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imagen142

Una suspensión de 4-(5-oxazolil)benzamida (500 mg, 2,657 mmol) en 10 ml de THF seco se enfrió hasta 0ºC y 10 ml de BH3 1 M. Se añadió THF (10,00 mmol). Los contenidos se reflujaron durante una noche y se destruyó el exceso de boro mediante la adición gota a gota de metanol. El disolvente se evaporó y el residuo se trató con HCl metanólico para descomponer el complejo amina-boro. Después de la evaporación del metanol, el residuo se capturó en agua, se basificó a pH 10 y el producto se extrajo para DCM. La capa de DCM se secó (K2CO3) y se eliminó el disolvente para dar 150 mg (32%) de 4-(5-oxazolil)bencilamina: 1H RMN (CDCl3) # 7,90 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,30 (s, 1H), 3,90 (s, 2H). EJEMPLOS PREPARATIVOS 237-239:

Esencialmente, por medio de los mismos procedimientos expuestos anteriormente, se redujeron los compuestos en la columna 2 de la Tabla 16 usando el método indicado en la Columna 3 de la Tabla 16 para dar la amina indicada en la Columna 4 de la Tabla 16.

Tabla 16

Ej. Prep.: Columna 2 Columna 3 Columna 4 COMPUESTO

237: CN O O F F BH3 O CF2 O H2N 1H RMN (CDCl3) # 7,15-6,90 (m, 3H), 3,85 (s, 2H), 1,45 (s, 2H)

238: N CN Me H2 NH2N Me . 1H RMN (CDCl3) # 8,40(s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 3,85 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,70 (s a, 2 H)

239: N CN Me BH3 NH2N Me Me

EJEMPLO PREPARATIVO 240

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imagen144

Se preparó mediante el procedimiento de la literatura (Sol. Int. PCT WO 0105783): 1H RMN (CDCl3) # 7,35 (d, 1H), 7,24-7,10 (m, 2 H), 7,02 (d, 1H), 3,95 (t, 1H), 3,70 (d, 1H), 3,37 (d, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,90 (s a, 2H). EJEMPLO PREPARATIVO 241: 3-(AMINOMETIL)PIPERIDIN-1-CARBOXAMIDA

NH2

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A. 3-(terc-BUTOXICARBONILAMINOMETIL)PIPERIDIN-1-CARBOXAMIDA

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Se disolvió 3(R/S)-(terc-butoxicarbonilaminometil)piperidina (3 g, 14,0 mmoles) en diclorometano anhidro (50 ml) y se añadió isocianato de trimetilsililo (9,68 g, 11,4 ml, 84,0 mmoles). La mezcla se agitó en una atmósfera de argón a 25ºC durante 68 h. Se añadió más cantidad de isocianato de trimetilsililo (4,84 g, 5,7 ml, 42,0 mmoles) y la mezcla se agitó a 25ºC durante un total de 90 h. La mezcla se evaporó hasta que se secó y se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (30 x 5 cm) usando de (hidróxido de amonio conc. al 10% en metanol) al 2%-diclorometano como el eluyente para dar 3-(tercbutoxicarbonilaminometil)piperidin-1-carboxamida (3,05 g, 85%): FABMS: m/z 258,1 (MH+); HRFABMS: m/z 258,1816 (MH+). Calculado para C12H24O3N3: m/z 258,1818; #H (CDCl3) 1,22 91H, m, CH2), 1,42 (9H, s, -COOC(CH3)3), 1,48 (1H, m, CH2), 1,67 (2H, m, CH2), 1,78 (1H, m, CH), 2,80 (1H, m, CH2), 2,99, 3H, m, CH2), 3,59 (1H, m, CH2O 3,69 (1H, m, CH2), 4,76 (2H, m a, CONH2) y 4,98 ppm (1H, m a, NH); #C (CDCl3) CH3: 28,5, 28,5, 28,5; CH2: 24,0, 28,3, 43,2, 45,1, 47,8; CH: 36,5; C: 79,4, 156,3, 158,5.

B. 3-(AMINOMETIL)PIPERIDIN-1-CARBOXAMIDA

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Boc

imagen148

Se disolvió 3-(terc-butoxicarbonilaminometil)piperidin-1-carboxamida (150 mg, 0,583 mmoles) (preparado como se ha descrito en el Ejemplo Preparativo 241, Etapa A anterior) en metanol (3 ml). Se añadió ácido sulfúrico conc. al 10% en 1,4dioxano (7,9 ml) y la mezcla se agitó a 25ºC durante 1 h. La mezcla se diluyó con metanol y se añadió resina BioRad AG1-X8 (forma OH-) hasta que se basificó el pH. La resina se filtró, se lavó con metanol, se evaporó a sequedad y se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (15 x 2 cm) usando diclorometano seguido de (hidróxido de amonio conc. al 10% en metanol) al 15%-diclorometano como el eluyente para dar la 3-(aminometil)piperidin-1-carboxamida (80 mg, 87%): FABMS: m/z 158,1 (MH+); HRFABMS: m/z 158,1294 (MH+). Calculado para C7H16N3O: m/z 158,1293; #H (CDCl3 + gota de CD3OD) 1,20 (1H, m, CH2), 1,48 (1H, m, CH2), 1,60 (1H, m, CH), 1,68 (1H, m, CH2), 1,83 (1H, m, CH2), 2,64 (m a, 2H, CH2NH2), 2,82 (1H, m, CH2), 3,02 (1H, m, CH2), 2,98 (2H, m, CH2), 3,70 (1H, m, CH2NH2), 3,78 (1H, m, -CH2NH2) y 5,24 ppm (1H, s a, NH); #C (CDCl3 + gota CD3OD) CH2: 24,1, 28,6, 44,0, 44,8, 47,9; CH: 38,3; C: 159,0. EJEMPLO PREPARATIVO 242: 3-(2-AMINOETIL)PIPERIDIN-1-CARBOXAMIDA

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A. 3-(2-terc-BUTOXICARBONILAMINOETIL)PIPERIDIN-1-CARBOXAMIDA BocHN BocHN

imagen2 O NH

imagen2 N

imagen2 NH2

imagen2

Se disolvió 3-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)piperidina (500 mg, 2,19 mmoles) en diclorometano anhidro (10 ml) y se añadió isocianato de trimetilsililo (2,96 ml, 21,9 mmoles). La mezcla se agitó en una atmósfera de argón a 25ºC durante 3,35 h. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró, se evaporó a sequedad y se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (15 x 5 cm) usando (hidróxido de amonio conc. al 10% en metanol) al 5%-diclorometano como el eluyente para dar 3-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)piperidin-1-carboxamida (417,7 mg, 70%): FABMS: m/z 272,0 (MH+); HRFABMS: m/z 272,1979 (MH+). Calculado para C13H26O3: m/z 272,1974; #H (CDCl3) 1,16 (1H, m, CH2), 1-30-1,60 (5H, m, CH/CH2), 1,46 (9H, s, -COOC(CH3)3), 1,68 (1H, m, CH2), 1 84 (1H, m, CH2), 2,54 (1H, dd, CH2), 2,73 (1H, m, CH2), 3,08 (1H, m, CH2), 3,42 (1H, m, CH2), 4,02 (1H, m, CH2), 4,10 (1H, m, CH2), 4,84 (1H, m, NH) y 4,96 ppm (2H, m a, CONH2); #C (CDCl3)CH3: 28,5, 28,5, 28,5; CH2: 25,2, 31,7, 34,9, 37,3, 44,6, 50,3; CH: 32,9; C: 79,5, 156,4, 158,2.

imagen150

B. 3-(2-AMINOETIL)PIPERIDIN-1-CARBOXAMIDA BocHN

imagen2 H2N

O

imagen2 imagen2 O N

imagen2 NH2

imagen2 N

imagen2 NH2

Se disolvió 3-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)piperidin-1-carboxamida (392,7mg, 1,45mmoles) (preparado como se ha descrito en el Ejemplo Preparativo 242, Etapa A anterior) en metanol (7,5ml) y se añadió ácido sulfúrico conc. al 10% en 1,4-dioxano (19,5ml). La mezcla se agitó a 25ºC durante 1,25 h. La mezcla se diluyó con metanol y se añadió resina BioRad AG1-X8 (forma OH-) hasta que el pH se hizo básico. La resina se filtró, se lavó con metanol, se evaporó a sequedad y se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (30 x 2,5 cm) usando (hidróxido de amonio conc. al 10% en metanol) al 15%-diclorometano como el eluyente para dar 3-(2-aminoetil)piperidin-1-carboxamida (233mg, 94%): FABMS: m/z 172,1 (MH+); HRFABMS: m/z 172,1444 (MH+). Calculado para C8H18N3O requiere: m/z 172,1450; #H (CDCl3 + CD3OD al 3%) 1,14 (1H, m, CH2), 1,40 (2H, m, CH2), 1,49 (1H, m, CH), 1,58 (1H, m, CH2), 1,69 (1H, m, CH2), 1,85 (1H, m, CH2), 2,55 (1H, m, CH2), 2,67 (5H, m, CH2/NH2), 2,76 (1H, m a, CH2), 2,84 (1H, m, CH2) y 3,82 ppm (2H, m, CONH2); #C (CDCl3 + CD3OD al 3%) CH2: 24,8, 30,9, 36,6, 38,9, 44,9, 50,0; CH: 33,4. EJEMPLO PREPARATIVO 243: 4-(2-AMINOETIL)PIPERIDIN-1-CARBOXAMIDA

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O

A. 4-(2-terc-BUTOXICARBONILAMINOETIL)PIPERIDIN-1-CARBOXAMIDA

imagen152

BocHN

imagen2

imagen2 NH

imagen2 N

imagen2 NH2 O Se disolvió 4-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)piperidina (500 mg, 2,19 mmoles) en diclorometano anhidro (10ml) y se añadió isocianato de trimetilsililo (2,96 ml, 21,9 mmoles). La mezcla se agitó en una atmósfera de argón a 25ºC durante 3,25 h. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró, se evaporó a sequedad y se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (15 x 5 cm) usando (hidróxido de amonio conc. al 10% en metanol) al 5%-diclorometano como el eluyente para dar 4-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)piperidin-1-carboxamida (308,2 mg, 52%): FABMS: m/z 272,0 (MH+); HRFABMS: m/z 272,1965 (MH+). Calculado para C13H26O3N3: m/z 272,1974; #H (CDCl3) 1,20 (2H, m, CH2), 1,47 (9H, s, -COOC(CH3)3), 1,45-1,55 (3H, m, CH/CH2), 1,75 (2H, m, CH2), 2,82 (2H, m, CH2), 3,19 (2H, m, CH2), 3,96 (2H, m, CH2), 4,64 (2H, m, CH2) y 4,70 ppm (1H, m a, NH); #C (CDCl3) CH3: 28,5, 28,5, 28,5; CH2: 31,8, 31,8, 36,7, 38,0, 44,5, 44,5; CH: 33,4;

C:: 79,2, 156,7, 158,1.

A.: 3-(2-AMINOETIL)PIPERIDIN-1-CARBOXAMIDA

Se disolvió 4-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)piperidin-1-carboxamida (283,3 mg, 1,04 mmoles) (preparado como se ha descrito en el Ejemplo Preparativo 243, Etapa A anterior) en metanol (5,4 ml) y se añadió ácido sulfúrico conc. al 10% en 1,4-dioxano (14,2ml) y la mezcla se agitó a 25ºC durante 1,25 h. La mezcla se diluyó con metanol y resina BioRad AG1-X8 (forma OH-) se añadió hasta que el pH se hizo básico. La resina se filtró, se lavó con metanol, se evaporó a sequedad y se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (30 x 2,5 cm) usando (hidróxido de amonio conc. al 10% en metanol) al 15%-diclorometano como el eluyente para dar la 3-(2-aminoetil)piperidin-1-carboxamida (170mg, 95%): FABMS: m/z 172,1 (MH+); HRFABMS: m/z 172,1442. Calculado para C8H18N3O requiere: m/z

imagen153

imagen154

172,1450; #H (CDCl3 + CD3OD al 3%) 1,16 (2H, m, CH2), 1,43 (2H, m, CH2), 1,52 (1H, m, CH), 1,70 (2H, m, CH2), 2,70-2,85 (8H, m, CH2) y 3,92 ppm (2H, m, CONH2); #C (CDCl3 + CD3OD al 3%) CH2: 31,9, 31,9, 39,0, 39,7, 44,4, 44,4; CH: 33,5; C: 158,7. EJEMPLO PREPARATIVO 244: 3-(AMINOMETIL)-1-METILPIPERIDINA

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A. 3-(BROMOMETIL)-1-METILPIPERIDINA

imagen2 CH3

Br imagen2 N

HO imagen2 N

imagen2

Se disolvió 3-(hidroximetil)-1-metilpiperidina (2 g, 15,5 mmoles) en acetonitrilo anhidro (32 ml), se añadió anhídrido piridina (2,02 ml, 24,8 mmoles) y la solución se enfrió hasta 0ºC. Se añadió dibromotrifenilfosforano (8,49g, 20,2mmoles) a 0ºC y se dejó que la mezcla se calentara hasta 25ºC y se agitó durante 94 h. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se sometió a cromatografía sobre una columna sobre gel de sílice (30 x 5 cm) usando elución de gradiente con diclorometano, éter dietílico al 35% en diclorometano y metanol al 5-10% en diclorometano como el eluyente para dar 3-(bromometil)-1-metilpiperidina (3,13 g, 100%): FABMS: m/z 192,1 (MH+); #H (CDCl3) 1,52 (1H, m, CH2), 1,99 (2H, m, CH2), 2,43 (1H, m, CH2), 2,75 (2H, m, CH2), 2,82 (1H, m, CH), 2,86/2,88 (3H, s, NCH3), 3,42/3,49 (2H, dd, CH2Br) y 3,56 ppm (2H, m, CH2); #C (CDCl3) CH3: 44,3; CH2: 22,1, 26,6, 35,4, 54,8, 58,2; CH: 34,6.

A. 3-(Di-terc-BUTOXICARBONILAMINOMETIL)-1-METILPIPERIDINA

imagen156

Se disolvieron 3-(bromometil)-1-metilpiperidina (1,5 g, 7,81 mmoles) (del Ejemplo Preparativo 244, Etapa A anterior) y dicarboxilato de di-terc-butilimino (1,697 g, 7,81 mmoles) en acetonitrilo anhidro (25 ml). Se añadieron carbonato de cesio (5,1 g, 15,6 mmoles) y yoduro de litio (52 mg, 0,391 mmoles) y la mezcla se agitó a 70ºC durante 20 h. La mezcla se evaporó hasta que se secó y el residuo se dividió entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta que se secó. El residuo se sometió a cromatografía sobre una columna sobre gel de sílice (30 x 5 cm) usando metanol al 3% en diclorometano como el eluyente para dar 3-(di-tercbutoxicarbonilamino)-1-metilpiperidina (1,331 g, 52%): FABMS: m/z 329,2 (MH+); HRFABMS: m/z 329,2438 (MH+). Calculado para C17H33N2O4: m/z 329,2440; #H (CDCl3) 1,10 (1H, m, CH2), 1,54 (18H, s, -COOC(CH3)3), 1,86 (2H, m, CH2), 2,01 (1H, m, CH2), 2,19 (1H m, CH), 2,34 (2H, m a, CH2), 2,59 (3H, -NCH3), 3,19 (2H, m, CH2) y 3,52/3,52 ppm (2H, -CH2N-); #C (CDCl3) CH3: 28,5, 28,5, 28,5, 28,5, 28,5, 28,5, 47,2; CH2: 25,4, 28,3, 50,4, 56,8, 60,8; CH: 37,2; C: 83,0, 83,0,153,5, 153,5,

imagen157

A. 3-(AMINOMETIL)-1-METILPIPERIDINA

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Se disolvió 3-(di-terc-butoxicarbonilamino)-1-metilpiperidina (500 mg, 1,52 mmoles) (del Ejemplo Preparativo 244, Etapa B anterior) en metanol (7,5 ml) y se añadió ácido sulfúrico conc. al 10% (v/v) en 1,4-dioxano (19,75 ml). La solución se agitó a 25ºC durante 0,5 h. Se añadió metanol (300 ml) seguido de resina BioRad AG1-X8 (forma OH-) hasta que el pH fue de ~10. La resina se filtró y se lavó con metanol (2 x 200ml). Los eluatos combinados se evaporaron hasta que se secaron y el residuo se sometió a cromatografía sobre una columna sobre gel de sílice (30 x 2,5 cm) usando (hidróxido de amonio conc. al 10% en metanol) al 10%diclorometano como el eluyente para dar 3-(aminometil)-1-metilpiperidina (69,2 mg, 35%): FABMS: m/z 129,1 (MH+); HRFABMS: m/z 129,1392 (MH+). Calculado para C7H17N2: m/z 129,1392; #H (CDCl3) 0,90 (2H, m, CH2), 1,65 (2H, m, CH2), 1,72 (1H, m, CH), 1,79 (1H, m, CH2), 1,91 (1H, m, CH2), 2,30 (3H, s, -NCH3), 2,64 (2H, m, CH2), 2,82 (1H, m, -CH2NH2) y 2,92 ppm (1H, m, -CH2NH2); #C (CDCl3) CH3: 46,7; CH2: 25,2, 28,0, 46,3, 56,4, 60,3; CH: 39,9. EJEMPLO PREPARATIVO 245: 4-(AMINOMETIL)-1-METILPIPERIDINA

imagen159

A. 1-METILISONIPECOTAMIDA

imagen160

Oimagen2 O

imagen2 H2N imagen2 NH N H2N

imagen2 CH3

Se disolvió isonipecotamida (10 g, 78,0 mmoles) en agua destilada (100 ml) y se añadió formaldehído acuoso al 37% (7,6 ml, equivalente a 2,81 g de HCHO, 93,6 mmoles). Se añadió Pd al 10%-C húmedo (8 espátulas cuchara) en una atmósfera de argón y la mezcla se hidrogenó a 25ºC y 344,74 kPa (50 psi) durante 43 h. El catalizador se filtró a través de Celite y este último se lavó con agua y metanol. Los filtrados combinados se evaporaron hasta que se secaron y el residuo se sometió a cromatografía sobre una columna sobre gel de sílice (60 x 5 cm) usando (hidróxido de amonio conc. al 10% en metanol) al 8%-10%-20%-diclorometano como el eluyente para dar 1-metilisonipecotamida (7,15 g, 64%): FABMS: m/z 143,1 (MH+); HRFABMS: m/z 143,1184 (MH+). Calculado para C7H15N2O: m/z 143,1184; #H (d6DMSO) 1,50/1,57 (4H, m, CH2), 1,76/1,94 (4H, m, CH2), 2,10 (3H, s, -NCH3), 2,72 (1H, m, CH) y 6,68/7,18 ppm (2H, m, CONH2); #C (d6-DMSO) CH3: 41,2; CH2: 28,5, 28,5, 54,9, 54,9; CH: 46,2; C: 176,7.

B. 4-(AMINOMETIL)-1-METILPIPERIDINA

O

H2N

imagen2 H2N N

imagen2

NCH3 CH3

Se disolvió 1-metilisonipecotamida (6,75 g, 47,5 mmoles) (preparado como se ha descrito en el Ejemplo Preparativo 245, Etapa A anterior) en THF anhidro (350 ml) y la mezcla resultante se añadió en porciones a una suspensión agitada de hidróxido de litio y aluminio (1,8g, 47,5mmoles) en THF anhidro (100ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 min y después se calentó a 66ºC durante 25 h en una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla agitada se le añadió gota a gota agua destilada (1,88 ml) a 0ºC seguido de hidróxido sódico acuoso al 20% (1,42 ml) y después agua destilada (6,75 ml) y la mezcla se agitó durante 15 min. La mezcla se filtró y los sólidos se lavaron con THF y diclorometano. Los filtrados combinados se evaporaron hasta que se secaron y se sometieron a cromatografía en una columna sobre gel de sílice (30 x 5 cm) usando (hidróxido de amonio conc. al 10% en metanol) al 15%-20%-diclorometano como el eluyente para dar 4-(aminometil)-1-metilpiperidina (0,678g, 11%): FABMS: m/z 129,1 (MH+); HRFABMS: m/z 129,1389 (MH+). Calculado para C7H17N2: m/z 129,1392; #H (d6-DMSO): 2,08ppm (3H, s, -NCH3); #C (d6-DMSO): CH3: bajo picos de DMSO; CH2: 29,6, 29,6, 46,7, 55,2, 55,2; CH: 46,2. EJEMPLO PREPARATIVO 246: 3-(AMINOMETIL)BENZONITRILO

imagen161

imagen2 NH2

imagen2

CN

A. 3-(Di-terc-BUTOXICARBONILAMINO)BENZONITRILO

Se disolvieron 3-(bromometil)benzonitrilo (5 g, 25,5 mmoles) y dicarboxilato de di-terc-butilimino (5,54 g, 25,5 mmoles) en THF anhidro (50 ml) y se añadieron carbonato de cesio (16,62 g, 25,5 mmoles) y yoduro de litio (170,5 mg, 1,275 mmoles). La mezcla se agitó a 70ºC durante 22 h y la reacción se procesó como se ha descrito en el Ejemplo Preparativo 89, Etapa B anterior. El residuo se sometió a cromatografía sobre una columna sobre gel de sílice (60 x 5 cm) usando acetato de etilo al 5% en hexano como el eluyente para dar 3-(di-tercbutoxicarbonilamino)benzonitrilo (7,39 g, 87%): FABMS: m/z 333,2 (MH+); HRFABMS: m/z 333,1815 (MH+); Calculado para C18H25N2O4: m/z 333,1814; #H (CDCl3) 1,52 (18H, s, -COOC(CH3)3), 4,84 (2H, s, CH2), 7,48 (1H, m, Ar-H), 7,60 (2H, m, Ar-H) y 7,65 ppm (1H, m, Ar-H); #C (CDCl3) CH3: 28,1, 28,1, 28,1, 28,1, 28,1, 28,1; CH2: 48,4; CH: 129,2, 131,0, 131,0, 131,9; C: 83,2, 83,2, 112,5, 118,8, 140,1, 152,5, 152,5.

B. 3-(AMINOMETIL)BENZONITRILO

imagen162

imagen163

Boc

imagen2

imagen2 NH2

N

imagen2 Boc CNCN

imagen2

Se disolvió 3-(di-terc-butoxicarbonilamino)benzonitrilo (2 g, 6,0 mmoles) (preparado como se ha descrito en el Ejemplo Preparativo 246, Etapa A anterior) en metanol (30 ml) y se añadió (ácido sulfúrico conc. al 10% en 1,4-dioxano) al 10% (v/v) (79 ml). La solución se agitó a 25ºC durante 0,25 h y se procesó como se ha descrito en el Ejemplo Preparativo 89, Etapa C anterior). El residuo se sometió a cromatografía sobre una columna sobre gel de sílice (15 x 5 cm) usando (hidróxido de amonio conc. al 10% en metanol) al 3%-diclorometano como el eluyente para dar el compuesto de título (651,4 mg, 82%): FABMS: m/z 133,1 (MH+); HRFABMS: m/z 133,0762 (MH+). Calculado para C8H9N2: m/z 133,0766 ; #H (CDCl3) 2,57 (2H, s, -CH2NH2), 3,92 (2H, s, -CH2NH2), 7,46 (1H, m, Ar-H), 7,57 (2H, m, Ar-H) y 7,64 ppm (1H, m, Ar-H); #C (CDCl3) CH2: 45,2; CH: 129,4, 130,7, 130,7, 131,8; C: 112,4, 118,8, 143,8. EJEMPLO PREPARATIVO 247: 4-(AMINOMETIL)BENZONITRILO

NH2

imagen164

A. 3-(Di-terc-BUTOXICARBONILAMINOMETIL)BENZONITRILO

imagen165

Se disolvieron 4-(bromometil)benzonitrilo (5 g, 25,5 mmoles) y dicarboxilato de di-terc-butilimino (5,54 g, 25,5 mmoles) en THF anhidro (50 ml) y se añadieron carbonato de cesio (16,62 g, 25,5 mmoles) y yoduro de litio (170,5 mg, 1,275 mmoles). La mezcla se agitó a 70ºC durante 23 h y la reacción se procesó como se ha descrito en el Ejemplo Preparativo 244, Etapa B anterior. El residuo se sometió a cromatografía sobre una columna sobre gel de sílice (50 x 5 cm) usando acetato de etilo al 5% en hexano como el eluyente para dar 4-(di-tercbutoxicarbonilaminometil)benzonitrilo (7,07 g, 83%): FABMS: m/z 333,2 (MH+);

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HRFABMS: m/z 333,1816 (MH+). Calculado para C18H25N2O4: m/z 333,1814; #H (CDCl3) 1,45 (18H, s, -COOC(CH3)3), 4,81 (2H, s, CH2), 7,37 (2H, d, Ar-H) y 7,62 ppm (2H, d, Ar-H); #C (CDCl3) CH3: 28,1, 28,1, 28,1, 28,1, 28,1, 28,1; CH2: 49,2 ; CH: 127,8, 127,8, 132,3, 132,3; C: 83,2, 83,2, 111,1, 118,9, 144,1, 152,4, 152,4.

B. 4-(AMINOMETIL)BENZONITRILO

Boc N

imagen2: NH2

imagen2: Boc

imagen2

CN CN

Se disolvió 4-(di-terc-butoxicarbonilaminometil)benzonitrilo (2 g, 6,0 mmoles) (preparado como se ha descrito en el Ejemplo Preparativo 247, Etapa A anterior) en TFA (4 ml) y la solución se agitó a 25ºC durante 0,25 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se extrajo con hidróxido sódico 1 N. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta que se secó. El residuo se sometió a cromatografía sobre una columna sobre gel de sílice (15 x 5 cm) usando (hidróxido de amonio conc. al 10% en metanol) al 3%-diclorometano como el eluyente para dar 4-(aminometil)benzonitrilo (108 mg, 68%): FABMS: m/z 133,1 (MH+); HRFABMS: m/z133,0764 (MH+). Calculado para C8H9N2: m/z 133,0766; #H (CDCl3) 2,04 (2H, s, -CH2NH2), 3,89 (2H, s, -CH2NH2), 7,40 (2H , d, Ar-H) y 7,59 ppm (2H, d, Ar-H); #C (CDCl3)CH2: 45,7; CH: 127,8, 127,8, 132,4, 132,4; C: 110,6, 118,9, 148,0. EJEMPLO PREPARATIVO 248

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A una solución de (1S,2S)-2-benciloxiciclopentil amina (1,5 g, 7,84 mmol) en MeOH (50 ml) a temperatura ambiente se le añadió Pd al 10%/C (húmedo al 50%, 1,0 g) seguido por la adición gota a gota de HCl conc. (0,7 ml). La mezcla se agitó en una atmósfera de globo de H2 durante 14 h y el catalizador se filtró a través de un lecho de Celite. El lecho de Celite se lavó con MeOH (2 x 10 ml) y el filtrado resultante se concentró a presión reducida para dar 0,97 g (90%) de un semisólido de color amarillo; M+H (base libre) = 102. EJEMPLOS PREPARATIVOS 249-251

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De un modo análogo al Ejemplo preparativo 248, las cicloalquil aminas protegidas por bencilo (Columna 2) se convirtieron en los derivados de hidrocloruro de aminocicloalcanol deseados (Columna 3) según se enumeró en la Tabla 17.

TABLA 17

Ej.: Columna 2 (Amina) Columna 3 (Método de escisión) COMPUESTO M+H

249: NH2 OBn NH2 OH M+H = 102 (base libre)

250: OBn NH2 OH NH2 .HCl M+H = 116 (base libre)

251: OBn NH2 OH NH2 .HCl M+H = 116 (base libre)

EJEMPLO PREPARATIVO 252

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A una solución de éster (que se preparó de acuerdo con J. Org. Chem. (1999), 64, 330) (0,5 g, 2,43 mmol) en THF (8 ml) a 0ºC se le añadió en una porción LiAlH4 (0,37 g, 9,74 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 12 h y se enfrió a 0ºC. La mezcla se trató secuencialmente con H2O (1 ml), NaOH 1 M (1 ml) y H2O (3 ml). A la mezcla se le añadió CH2Cl2 (10 ml) que se agitó vigorosamente durante 30 min. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite que se lavó generosamente con CH2Cl2 (3 x 5 ml). El filtrado resultante se concentró a presión reducida para dar 0,41 g (85%) de un sólido de color amarillo/anaranjado. M+H = 142. EJEMPLO PREPARATIVO 253

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ETAPA A:

A una solución de hidrocloruro de éster metílico de L-prolina (0,50 g, 3,0 mmol) en CH2Cl2 (15 ml) a 0ºC se le añadió Et3N (1,1 ml, 7,55 mmol) seguido por TFAA (0,56 ml, 3,92 mmol). La mezcla se agitó durante 12 h a temperatura ambiente y se añadió HCl 1 N (25 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó secuencialmente con NaHCO3 acuoso sat. (1 x 25 ml) y salmuera (1 x 25 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para dar 0,72 g (100%) de un aceite de color amarillo. M+H = 226. El material bruto se tomó sobre el Etapa B sin purificación adicional. ETAPA B:

A una solución del compuesto que se ha preparado en el Ejemplo preparativo 253, Etapa A (0,68 g, 3,0 mmol) en THF (20 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota MeMgI (5,1 ml, 3,0 M en Et2O) durante 10 min. La solución resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente después de lo cual la mezcla se desactivó mediante la adición de NH4Cl ac. sat. La mezcla se concentró hasta que se secó, el residuo resultante se agitó con EtOAc (100 ml) durante 45 min y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para dar 0,68 g (100%) de un aceite de color amarillo/anaranjado. M+H = 226. El material bruto se tomó sobre el Etapa C sin purificación adicional. ETAPA C:

A una solución del compuesto que se ha preparado en el Ejemplo preparativo 253, Etapa B (0,68 g, 3,0 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió una solución de KOH (0,68 g, 12,1 mmol) en MeOH (5 ml). La mezcla se agitó a reflujo durante 12 h y a temperatura ambiente durante 72 h después de lo cual la mezcla se concentró hasta que se secó. El residuo bruto se suspendió en EtOAc (50 ml), se agitó vigorosamente durante 30 min y se filtró. Este procedimiento se repitió dos veces más y el filtrado resultante se concentró a presión reducida para dar 128 mg (33%) de un aceite de color marrón/naranja. M+H = 130. Este material se usó sin purificación adicional en el paso de acoplamiento posterior. EJEMPLO PREPARATIVO 254:

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El aldehído se preparó de acuerdo con el procedimiento de Gupton (J. Heterocyclic Chem. (1991), 28, 1281). EJEMPLO PREPARATIVO 255

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Usando el aldehído del Ejemplo Preparativo 254, se usó el procedimiento de Gupton (J. Heterocyclic Chem. (1991), 28, 1281) para preparar el aldehído de título. EJEMPLO PREPARATIVO 256

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El aldehído de título se preparó de acuerdo con el procedimiento de Ragan et. al Synlett (2000), 8, 1172-1174.

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EJEMPLO PREPARATIVO 257

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La reacción del hidrocloruro de ciclopentil guanidina (Org. Lett. (2003), 5, 1369-1372) en las condiciones de Ragan (Synlett (2000), 8, 1172-1174) dio el aldehído de título. EJEMPLO PREPARATIVO 258

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El compuesto de título se preparó de acuerdo con la bibliografía conocida Monatshefte fur Chemie (1973), 104, 1372-1382.

EJEMPLOS

Los siguientes Ejemplos 1-607 y 4301-8662 no son realizaciones de acuerdo con la invención. EJEMPLO 1:

Br

imagen2 N Br NN

N HN

N

N Cl

imagen2

N

imagen2

Una solución del producto del Ejemplo Preparativo 127 (0,27 g, 0,875 mmol), 4-aminometilpiridina (0,12 g, 1,3 equiv.) y K2CO3 (0,24 g, 2 equiv.) en CH3CN (5 ml) se agitó a temperatura ambiente 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y se extrajo con CH2Cl2. Los productos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una solución al 4% de MeOH en CH2Cl2 como eluyente (0,28 g, rendimiento del 93%). LCMS: MH+ = 380; p.f. = >205ºC (dec).

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EJEMPLOS 2-210:

Siguiendo básicamente el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo 1, sustituyendo solamente los cloruros que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 18 y las aminas que se muestran en la Columna 3 de la Tabla 18, se prepararon los compuestos de la Columna 4 de la Tabla 18:

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TABLA 18

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Ej.: Columna 2 Columna 3 Columna 4 Datos

2: N N N Cl Br N NH2 N N N HN Br N LCMS: MH+ = 380; p.f. = 175-176ºC

3: N N N Cl F Br N NH2 N N N HN Br N F LCMS: MH+ = 398; p.f. = 156-157ºC

4: N N N Cl F Br N NH2 N N N HN Br N F LCMS: MH+ = 398; p.f. = 45-49ºC

5: N N N Cl F Cl N NH2 N N N HN Cl N F LCMS: MH+ = 354; p.f. = 43-46ºC

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6: N N N Cl F Cl N NH2 N N N HN Cl N F LCMS: MH+ = 354; p.f. = 149-150ºC

7: N N N Cl Cl Br N NH2 N N N HN Br N Cl LCMS: MH+ = 414; p.f. = 86-92ºC

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8: N N N Cl Cl Br N NH2 N N N HN Br N Cl LCMS: MH+ = 414; p.f. = 185-186ºC

9: N N N Cl CF3 Br N NH2 N N N HN Br N CF3 LCMS: MH+ = 448; p.f. = 167-168ºC

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10: N N N Cl Br N NH2 N N N HN Br N LCMS: MH+ = 346; p.f. = 57-58ºC

11: N N N Cl Br N NH2 N N N HN Br N LCMS: MH+ = 347; p.f. = 122,9-125,3ºC

12: N N N Cl Br N NH2 N N N HN Br N LCMS: MH+ = 360; p.f. = 127-128ºC

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13: N N N Cl N NH2 N N N HN N LCMS: MH+ = 342; p.f. = 133-135ºC

14: N N N Cl N NH2 N N N HN N LCMS: MH+ = 344; p.f. = 152-155ºC

15: N N N Cl Br NH2 N+ O– N N N HN Br N+ O– LCMS: MH+ = 362; p.f. = 164-167ºC

imagen185

16: N N N Cl CN N NH2 N N N HN CN N LCMS: MH+ = 327; p.f. = 146-155ºC

17: N N N Cl HO N NH2 N N N HN N HO LCMS: MH+ = 332; p.f. = 71-82ºC

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17,1: N N N Cl HO N NH2 N N N HN N HO MS: MH+ = 332.

18: N N N Cl H3CO N NH2 N N N HN N H3CO LCMS: MH+ = 346; p.f. = 58-65ºC

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19: N N N Cl F Br N NH2 . HCl O N N N HN Br N F O LCMS: MH+ = 414; p.f. = 211-213ºC

20: N N N Cl F Br N NH2 O . HCl N N N HN Br N F O LCMS: MH+ = 414; p.f. = 194-197ºC

imagen188

21: N N N Cl Cl Br N NH2 N N N HN Cl Br N [SCH 642722] MS: MH+ = 414 p. f. 211-216ºC

22: N N N Cl Cl Br H2N N O F3C N N N HN Br N O F3C LCMS: MH+ = 544; p.f. = 104-107ºC

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23: N N N Cl OMe Br H2N N N N N NH OMe Br N Rendimiento = 83% LCMS: MH+ = 410.

24: N N N Cl OMe Br H2N N N N N NH OMe Br N Rendimiento = 84% LCMS: MH+ = 410.

25: N N N Cl MeO MeO Br H2N N N N N NH Br N MeO MeO Rendimiento = 96% LCMS: MH+ = 440.

imagen190

26: N N N Cl MeO MeO Br H2N N N N N NH Br N MeO MeO Rendimiento = 99% LCMS: MH+ = 440.

27: N N N Cl Cl Cl Br H2N N N N N NH Cl Br N Cl Rendimiento = 89% LCMS: MH+ = 448.

28: N N N Cl Cl Cl Br H2N N N N N NH Cl Br N Cl Rendimiento = 78% LCMS: MH+ = 448.

imagen191

30: N N N Cl Cl Cl Br H2N F F N N N NH Cl Cl Br F F Rendimiento = 96% LCMS: MH+ = 483.

31: N N N Cl Cl Cl Br F F NH2 N N N NH Cl Br Cl FF Rendimiento = 35% LCMS: MH+ = 483.

32: N N N Cl Cl Cl Br H2N Cl Cl N N N NH Cl Br Cl Cl Cl Rendimiento = 77% LCMS: MH+ = 515.

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33: N N N Cl S Br N H2N N N N NH S Br N Rendimiento = 100% p. f. 179ºC LCMS: MH+ = 388

34: N N N Cl S Br N H2N CF3 N N N NH S Br N CF3 Rendimiento = 99% p. f. 186ºC LCMS: MH+ = 456

35: N N N Cl S Br N N H2N CH3 N N N NH S Br N N Rendimiento = 98% p. f. 181ºC LCMS: MH+ = 401

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36: N N N Cl Br H2N SO2NH2 N N N NH SO2NH2 Br Rendimiento = 63% p. f. 192ºC LCMS: MH+ = 480

37: N N N Cl Br H2N N N N N NH N Br Rendimiento = 75% p. f. 126-127ºC LCMS: MH+ = 400

38: N N N Cl Br H2N N N N N NH N Br Rendimiento = 94% p. f. 132-133ºC LCMS: MH+ = 400

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39: N N N Cl Br H2N N N N N NH N Br Rendimiento = 95% p. f. 121-122ºC LCMS: MH+ = 400

40: N N N Cl Br H2N OMe OMe N N N NH OCH3 H3CO Br Rendimiento = 98% LCMS: MH+ = 460

41: N N N Cl Cl Cl Br H2N N N N N NH N Cl Cl Br Rendimiento = 87% p. f. 170-171ºC LCMS: MH+ = 464

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42: N N N Cl Cl Cl Br H2N N N N N NH N Cl Cl Br Rendimiento = 84% p. f. 216-217ºC LCMS: MH+ = 464

43: N N N Cl Br H2N N N N N NH N Br Rendimiento = 96% p. f. 214ºC LCMS: MH+ = 464

44: N N N Cl Cl Cl Br H2N OMe OMe N N N NH OCH3 H3CO Cl Cl Br Rendimiento = 95% p. f. 158ºC LCMS: MH+ = 522

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45: N N N Cl CO2Et H2N N N N N NH N CO2Et Rendimiento= 90% LCMS: MH+ = 278

46: N N N Cl Br N NH2 N N N NH Br N Rendimiento = 100%; LCMS: MH+ = 394

47: N N N Cl Br H2N N O O N N N HN Br N O O LCMS: MH+ = 473 p. f. 84-87ºC

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48: N N N Cl Br NH2 N+ O– N N N HN Br N+ O– [SCH 629327] MS: MH+ = 396 p. f. 91,5-93,3ºC

49: N N N Cl Br NH2 N+ O– N N N HN Br N+ O– [SCH 641665] MS: MH+ = 396 p. f. 196-199ºC

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50: N N N Cl Br Cl NH2 N+ O– N N N HN Br N+ O– Cl [SC H 643004] MS: MH+ = 430 p. f. 242-244ºC

51: N N N Cl Br Cl NH2 N+ O– N N N HN Br N+ O– Cl [SCH 643003] MS: MH+ = 430 p. f. 218ºC

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52: N N N Cl Br Cl NH2 N+ O– N N N HN Br N+ O– Cl [SCH 643002] MS: MH+ = 430 p. f. 230-233ºC

54: N N N Cl Br NC N NH2 N N N HN Br N NC [SCH 703257] MS: MH+ = 405 p. f. 185-188ºC

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55: N N N Cl BrO N NH2 N N N HN Br N O [SCH 703256] MS: MH+ = 370 p. f. 229-232ºC

56: N N N Cl Br O N NH2 N N N HN Br N O [SCH 708968] MS: MH+ = 370 p. f. 85-90ºC

57: N N N Cl Br O NH2 N+ O– N N N HN Br O N+ O– [SCH 716125] MS: MH+ = 386 p. f. 227-230ºC

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58: F3C N N N Cl Br N NH2 F3C N N N HN Br N [SCH 697451] MS: MH+ = 372 p. f. 212-215ºC

59: H3C N N N Cl Br N NH2 H3C N N N HN Br N [SCH 709983] MS: MH+ = 318 p. f. 169-171ºC

60: N N N Cl Br N NH2 N N N HN Br N [SCH 697829] MS: MH+ = 332 p. f. 170-173ºC

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61: N N N Cl Br N NH2 N N N HN Br N [SCH 697854] MS: MH+ = 346 p. f. 156-159ºC

62: N N N Cl Br N NH2 N N N HN Br N [SCH 701338] MS: MH+ = 360 p. f. 114-116ºC

63: N N N Cl Br NH2 N+ O– N N N HN Br N+ O– [SCH 707926] MS: MH+ = 348 p. f. 197-200ºC

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64: N N N Cl Br N H2N NH2 .2HCl N N N HN Br N NH2 [SCH 703227] 1. p.f. = 230-232 2. M+H = 396

65: N N N Cl Br N H2N NH2 .2HCl N N N HN Br N NH2 [SCH 658894] 1. p.f. = 205-207 2. M+H = 402

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66: N N N Cl Br F N H2N NH2 .2HCl N N N HN Br N NH2 F [SCH 701713] 1. p.f. = 220-223 2. M+H = 414

67: N N N Cl Br Cl N H2N NH2 .2HCl N N N HN Br N NH2 Cl [SCH 704572] 1. p.f. = 191-193 2. M+H = 431

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68: N N N Cl Br NN HCl . H2N NH2 N N N HN Br N N NH2 [SCH 703225] 1. p.f. = 235-237 2. M+H = 397

69: N N N Cl Br NN HCl . H2N NH2 N N N HN Br N N NH2 [SCH 658885] 1. p.f. = >250 2. M+H = 403

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70: N N N Cl Br F NN HCl . H2N NH2 N N N HN Br N N NH2 F [SCH 701714] 1. p.f. = 230-232 2. M+H = 415

71: N N N Cl Br Cl NN 2HCl . H2N NH2 N N N HN Br N N NH2 Cl [SCH 704496] 1. p.f. = 235-238 2. M+H = 431

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72: N N N Cl Br N H2N N H .2 HCl N N N HN Br N NH [SCH 710224] 1. p.f. = 186-188 2. M+H = 410

73: N N N Cl Br N H2N N.2 HCl N N N HN Br N N [SCH 710228] 1. p.f. = 136-138 2. M+H = 424

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74: N N N Cl Br N H2N N .2 HCl N N N HN Br N N [SCH 715208] 1. p.f. = 192-195 2. M+H = 450

75: N N N Cl Br N H2N HN .2 HCl OMe N N N HN Br N NH MeO [SCH 713945] 1. p.f. = 88-90 2. M+H = 454

imagen209

76: N N N Cl Br N H2N HN .3HCl N N N N HN Br N NH N [SCH 713943] 1. p.f. = 230-232 2. M+H = 467

77: N N N Cl Br N H2N N .3 HCl N N N N HN Br N N N [SCH 717993] 1. p.f. = 131-133 2. M+H = 479

imagen210

78: N N N Cl Br H2N O N N N HN Br O [SCH 657876] 1. p.f. = 85-88 2. M+H = 376

79: N N N Cl Br F H2N O N N N HN Br O F [SCH 659442] 1. p.f. = 131-133 2. M+H = 388

imagen211

80: N N N Cl Br H2N N S NH2 .2 HCl N N N HN Br S N NH2 [SCH 658887] 1. p.f. = 206-208 2. M+H = 408

81: N N N Cl Br N NHBoc NH2 HCl N N N HN Br N NHBoc [SCH 697104] 1. p.f. = 108-110 2. M+H = 502

imagen212

82: N N N Cl Br H2N N .2 HCl NH2 N N N HN Br N NH2 [SCH 697142] 1. p.f. = 83-85 2. M+H = 402

83: N N N Cl Br F H2N N .2 HCl NH2 N N N HN Br N NH2 F [SCH 707730] 1. p.f. = 220 2. M+H = 414

imagen213

84: N N N Cl Br H2N N H N .2HCl N N N HN Br HN N [SCH 704075] 1. p.f. = 154-156 2. M+H = 426

85: N N N Cl Br F H2N N H N .2HCl N N N HN Br HN N F [SCH 707982] 1. p.f. = 152-153 2. M+H = 438

imagen214

86: N N N Cl Br H2N N H N .2HCl N N N HN Br HN N [SCH 709953] 1. p.f. = 159-161 2. M+H = 420

87: N N N Cl Br Cl H2N N H N .2HCl N N N HN Br HN N Cl [SCH 714494] 1. p.f. = >220 2. M+H = 455

imagen215

88: N N N Cl Br H2N N H N N N HN Br HN [SCH 708023] 1. p.f. = 223-225 2. M+H = 425

89: N N N Cl Br H2N N H N N N HN Br HN [SCH 710220] 1. p.f. = 199-201 2. M+H = 419

imagen216

90: N N N Cl Br H2N N H N N N N HN Br HN N [SCH 715739] 1. p.f. = 184-186 2. M+H = 426

91: N N N Cl Br H2N N H N N N N HN Br HN N [SCH 715738] 1. p.f. = 196-198 2. M+H = 420

imagen217

92: N N N Cl Br H2N HN N .2HCl N N N HN Br HN N [SCH 714484] 1. p.f. = 156-159 2. M+H = 440

93: N N N Cl Br H2N HN N .2 HCl N N N HN Br HN N [SCH 713952] 1. p.f. = 173-176 2. M+H = 434

imagen218

94: N N N Cl Br F H2N HN N .2HCl N N N HN Br HN N F [SCH 718020] 1. p.f. = 173-175 2. M+H = 452

95: N N N Cl Br Cl H2N HN N .2 HCl N N N HN Br HN N Cl [SCH 718022] 1. p.f. = 174-176 2. M+H = 469

imagen219

96: N N N Cl Br H2N N N .2 HCl N N N HN Br N N [SCH 719706] 1. p.f. = 230-234 2. M+H = 434

97: N N N Cl Br H2N HN O N N N HN Br HN O [SCH 719351] 1. p.f. = 191-193 2. M+H = 441

imagen220

98: N N N Cl Br H2N HN O N N N HN Br HN O [SCH 719350] 1. p.f. = 202-205 2. M+H = 434

99: N N N Cl Br F H2N HN O N N N HN Br HN O F [SCH 719352] 1. p.f. = 209-212 2. M+H = 453

imagen221

100: N N N Cl Br Cl H2N HN O N N N HN Br HN O Cl [SCH 719353] 1. p.f. = 219-221 2. M+H = 469

101: N N N Cl Br H2N N OH N N N HN Br N OH [SCH 712878] 1. p.f. = 64-66 2. M+H = 403

imagen222

102: N N N Cl Br H2N N H N .2 HCl N N N HN Br HN N [SCH 710394] 1. p.f. = 168-170 2. M+H = 420

103: N N N Cl Br H2N H N N N N N N HN Br NH N N [SCH 709872] 1. p.f. = 213-216 2. M+H = 411

imagen223

104: N N N Cl BrBzCN H2N N H N .2HCl N N N HN Br HN N CbzN [SCH 717991] 1. p.f. = 98-100 2. M+H = 561

105: N N N Cl BrBzCN N H2N HN .3 HCl N N N N HN Br N NH N CbzN [SCH 721429] 1. p.f. 70-72 2. M+H = 608

imagen224

106: N N N Cl Br CBzN NN HCl . H2N NH2 N N N HN Br N N NH2 CbzN [SCH 721422] 1. p.f. 168-170 2. M+H = 538

107: N N N Cl Br CBzN N H2N N .2 HCl N N N HN Br N N CbzN [SCH 720894] 1. p.f. 189-191 2. M+H = 592

imagen225

108: N N N Br Cl Br H2N N N N N Br HN Br N SCH 645578 LCMS: MH+ = 458;

109: N N N Cl F Br NH2 N N N N NH F Br N SCH645580 Rendimiento = 89 LCMS: MH+ = 418 m. p. = 131-132ºC

110: N N N Cl Br F H2N N N N HN Br F Rendimiento= 95% LCMS: MH+ = 347

imagen226

111: N N N Cl Br F H2N EtO2C N N N NH Br F EtO2C Rendimiento = 91% 3H); LCMS: MH+ = 484

112: N N N Cl Br F H2N H N N N NH Br F H Rendimiento = 87% LCMS: MH+ = 427

113: N N N Cl Br F H2N H N N N NH Br F H Rendimiento = 80% LCMS: MH+ = 427

imagen227

114: N N N Cl Br O OEt H2N N N N N HN N Br OEt O SCH645574 Rendimiento = 91% LCMS: MH+ = 378

115: N N N Cl Br O O Br H2N N N N N HN N Br O O Br SCH645571 Rendimiento = 92%, 3H); LCMS: MH+ = 520

imagen228

116: N N N Cl Br O O Br NH2 N+ O– N N N HN N Br O O Br O SCH710050 Rendimiento = 98% LCMS: MH+ = 536

117: N N N Cl Br NH2 N+ O– N N N HN Br N O SCH645577 Rendimiento = 82% LCMS: MH+ = 410

118: N N N Cl Br F H2N N N N HN Br F Rendimiento = 95% LCMS: MH+ = 347

imagen229

121: N N N Cl Br F CH2NH2 N N S N N N Br F HN N N S Rendimiento = 65% LCMS: MH+ = 481,02

imagen230

126: N N N Cl Br F CH2NH2 S N S N N N Br F HN S N S SCH713142SCH 713142 N N N Br F HN S N S Rendimiento = 71% MH+ = 486

imagen231

127: N N N Cl Br F CH2NH2 N N N N N Br F HN N N Rendimiento = 71% MH+ = 495,1

128: N N N Cl Br F CH2NH2 N N N N N Br F HN N N SCH 719999 Rendimiento = 55% MH+ = 463

imagen232

129: N N N Cl Br F CH2NH2 . HCl COOMe N N N Br F HN COOMe SCH 710664 Rendimiento = 77% LCMS: MH+ = 455

130: N N N Cl Br F CH2NH2 . HCl O OMe N N N Br F HN O OMe SCH 715417 1H RMN (Rendimiento = 75% LCMS: MH+ = 379

131: N N N Cl Br F ClH . H2NH2C O OEt N N N Br F HN O OEt Rendimiento = 75% LCMS: MH+ = 407

imagen233

132: N N N Cl Br F ClH .H2NH2C OEt O N N N Br F HN OEt O SC H 718383 Rendimiento = 75% LCMS: MH+ = 421

133: N N N Cl Br F ClH.H2N OMe O N N N Br F HN OMe O SCH 710685 Rendimiento = 70% LCMS: MH+ = 421

134: N N N Cl Br F CH2NH2 . HCl SO2CH3 SCH 713143 N N N Br F HN SO2CH3 Rendimiento = 78% LCMS: MH+ = 475

imagen234

135: N N N Cl Br F CH2NH2 . HCl SO2NH2 SCH 710665 N N N Br F HN SO2NH2 Rendimiento = 75% LCMS: MH+ = 476

136: N N N Cl Br F H2N O O SCH 710690 N N N Br F HN O O Rendimiento = 65% LCMS: MH+ = 455

imagen235

137: N N N Cl Br F H2N O O F N N N Br F HN O O F SCH 713144 Rendimiento = 55% LCMS: MH+ = 473

138: N N N Cl Br F H2N N O N N N N Br F HN N O N SCH 710053 Rendimiento = 60% LCMS: MH+ = 439

imagen236

139: N N N Cl Br F H2N O N N N Br F HN O SCH 710052 Rendimiento = 65% LCMS: MH+ = 441

140: N N N Cl Br F H2N N Cl N N N Br F HN N Cl SCH 710669 Rendimiento = 80% LCMS: MH+ = 432

141: N N N Cl Br F H2N N N N N N Br F HN N N SCH 713361 Rendimiento = 60% LCMS: MH+ = 429

imagen237

142: N N N Cl N NH2 N N N HN N SCH 658709 LCMS: MH+ = 330; p.f. = 109-111ºC

143: N N N Cl N NH2 O N N N HN N O SCH 709705 LCMS: MH+= 346; p.f. = 186-188ºC

imagen238

144: N N N Cl CF3 N NH2 N N N HN N CF3 SCH 710179 LCMS: MH+ = 384; p.f. = 148-150ºC

145: N N N Cl CF3 N NH2 O N N N HN N CF3 O SCH 710177 LCMS: MH+ = 400; p.f. = 186-188ºC

imagen239

146: O N N N Cl Br N NH2 O N N N HN Br N SCH 710182 LCMS: M2H+ = 390; p.f. = 192-194ºC

147: O N N N Cl Br N NH2 O O N N N HN Br N O SCH 710181 LCMS: M+ = 404; p.f. = 220-222ºC

imagen240

148: N N N Cl NH2 HN N N N N HN HN N SCH 713942 LCMS: MH+ = 369; p.f. >230ºC

149: N N N Cl F N NH2 O N N N HN N F O SCH 715100 LCMS: MH+ = 364; p.f. = 186-188ºC

imagen241

150: N N N Cl N NH2 O N N N HN N O SCH 715165 LCMS: MH+ = 312; p.f. = 138-140ºC

151: N N N Cl Cl N NH2 O N N N HN N Cl O SCH 716850 LCMS: M+ = 380; p.f. = 172-174ºC

imagen242

152: N N N Cl N NH2 O N N N HN N O SCH 716861 LCMS: MH+ = 352; p.f. = 201-203ºC

153: N N N Cl OCH3 N NH2 O N N N HN OCH3 N O SCH 715647 LCMS: MH+ = 348; p.f. = 166-168ºC

imagen243

154: N N N Cl Br NH2 SO O NH (H3C)2N N N N HN Br SO O NH N SCH 716562 LCMS: M2H+ = 531; p.f. = 78-80ºC

155: N N N Cl Br NH2 SO O NH N N N HN Br SO O NH SCH 719526 LCMS: M2H+ = 474; p.f. = 161-163ºC

imagen244

156: N N N Cl Br OMeO N NH2 N N N HN Br N OMeO SCH 719626 LCMS: M+ = 444; p.f. = 48-51ºC

157: N N N Cl Br Cl H2N NHBOC N N N HN Br Cl NHBOC MH+ = 542,1

158: N N N Cl Br Cl NBOC NH2 N N N HN Br Cl NBOC MH+ = 520,1

imagen245

159: N N N Cl Br Cl H2N NHBOC N N N HN Br Cl NHBOC MH+ = 542,1

160: N N N Cl Br Cl NH2 NBOC N N N HN Br Cl NBOC MH+ = 480,1

161: N N N Cl Br Cl N BOC H2N N N N HN Br Cl N BOC MH+ = 506,1

imagen246

162: N N N Cl Br Cl NHBOC H2N N N N HN Br Cl NHBOC MH+ = 480,1

163: N N N Cl Br Cl NHBOC NH2 N N N HN Br Cl NHBOC MH+ = 494,1

164: N N N Cl Br Cl NH2 NHBOC N N N HN Br Cl NHBOC MH+ = 466,1

imagen247

165: N N N Cl Br Cl NHBOC H2N N N N HN Br Cl NBOC MH+ = 494,1

166: N N N Cl Br Cl NHBOC NH2 N N N HN Br Cl NBOC MH+ = 508,1

167: N N N Cl Br Cl NBOC H2N N N N HN Br Cl NBOC MH+ = 520,1

imagen248

168: N N N Cl Br Cl H2N NHBOC N N N HN Br Cl NHBOC MH+ = 528,1

169: N N N Cl Br Cl N BOC H2N N N N HN Br Cl N BOC MH+ = 520,1

170: N N N Cl Br Cl H2N NHBOC N N N HN Br Cl NHBOC MH+ = 528,1

imagen249

171: N N N Br Cl Br H2N N+ O N N N Br HN Br N+ OSCH 696109 LCMS: MH+ = 474;

172: N N N Cl Br Cl Cl H2N O N N N HN Br O Cl Cl SCH 657048 LCMS: MH+ = 437;

imagen250

173: N N N Br F Cl H2N NH N NO2 N N N Br HN F NH N NO2 SCH 710693 LCMS: MH+ = 472;

174: N N N Br F Cl H2N Me N O N N N HN N Br F Me O SCH717343 LCMS: MH+ = 428,1

imagen251

175: N N N Br F Cl H2N N Me Me N N N HN N Br F Me Me SCH719983 LCMS: MH+ = 426,2

176: N N N Br F Cl H2N Me Me N O N N N HN N Br F Me Me O SCH719990 LCMS: MH+ = 442,0

imagen252

177: N N N Br F Cl N NH2 Me N N N HN Br F N Me SCH715468 LCMS: MH+ = 452,0

178: N N N Cl Br H2N N N N N NH Br N SCH645569 Rendimiento = 90 MH+ = 436 p.f. = 89,1ºC

imagen253

179: N N N Cl O O Br H2N N N N N NH O O Br N SCH657047 MH+ = 424 p. f. = 188,2ºC

180: N N N Cl Cl Cl Br H2N N N N N NH Cl Cl Br N SCH645575 MH+ = 448 p. f. = 211,3ºC

imagen254

181: N N N Cl Cl Cl Br H2N N O N N N NH Cl Cl Br N O SCH704360 Rendimiento = cuant. MH+ = 464

182: N N N Cl N N Br H2N N N N N NH N N Br N SCH646566 MH+ = 382 p. f. = 185,8ºC

imagen255

183: N N N Cl S Br N N N NH S Br N SCH643267 MH+ = 387 p. f. = 181-182ºC

184: N N N Cl S Br H2N N CF3 N N N NH S Br N CF3 SCH643265 MH+ = 453

imagen256

185: N N N Cl S Br H2N N N N N NH S Br N N CH3 SCH643263 MH+ = 401 p. f. = 178,3ºC

186: N N N Cl S Br H2N N O N N N NH S Br N O SCH645576 MH+ = 402

imagen257

187: N N N Cl Br H2N N N N N NH Br N SCH645573 Rendimiento = 91 MH+ = 386 p. f. = 148,3ºC

188: N N N Cl Br H2N N O N N N NH Br N O SCH659928 Rendimiento = 65 MH+ = 402 p. f. = 174,5ºC

imagen258

189: N N N Cl Br NH2 O N N N NH Br O SCH658713 MH+ = 379 p. f. = 82-83ºC

190: N N N Cl Br NH2 O N N N NH Br O SCH658673 MH+ = 379 p. f. = 50,7ºC

imagen259

191: N N N Cl Br NH2 SN N N N N NH Br SN N SCH719989 Rendimiento = 89 MH+ = 469 p. f. = 186,7ºC

192: N N N Cl Br NH2 CN N N N NH Br CN SCH720954 Rendimiento = 93 MH+ = 410 p. f. = 86,7ºC

imagen260

193: N N N Cl Br NH2 N N N NH Br SCH719993 Rendimiento = 76 MH+ = 333 p. f. = 120,3ºC

194: N N N Cl Br NH2 HO N N N NH Br HO PS701051 Rendimiento = 86 MH+ = 353 p. f. = 188,9ºC

195: N N N Cl Br O H2N NO N N N HN N Br O O SCH714724 Rendimiento= 11% LCMS: 374 MH+ = 390

imagen261

196: N N N Cl Br O H2N N N N N HN N Br O SCH707705 Rendimiento = 88% LCMS: 374 MH+ = 346

197: N N N Cl Br O H2N N N N N HN N Br O SCH707705 Rendimiento = 88% LCMS: 374 MH+ = 346

198: N N N Cl Br NH2 N N N N NH Br N SCH696112 Rendimiento = MH+ = 400 p. f. = 111,5-112,2ºC

imagen262

199: N N N Cl Br NH2 N O N N N NH Br N O SCH707693 MH+ = 416

200: N N N Cl Br NH2 N N N N N NH Br N N SCH696111 MH+ = 415

imagen263

201: N N N Cl Br NH2 N N N N NH Br N SCH 696110 MH+ = 398 p. f. = 156,5ºC

202: N N N Cl Br NH2 N O N N N NH Br N O SCH707700 MH+ = 414 p. f. = 89,5ºC

imagen264

203: N N N Cl Br NH2 N N N N N NH Br N N SCH704340 MH+ = 413

204: N N N Cl NCbz Br NH2 N N N N NH NCbz Br N Rendimiento = 86 MH+ = 521 p. f. = 79,9ºC

204.10: N N N Cl N Br Cbz NH2 N N N N NH N Br N Cbz

imagen265

204.11: N N N Cl N Br Cbz NH2 N N N N NH N Br N Cbz Rendimiento = 87 MH+ = 521 p. f. = 128,6ºC

205: N N N Cl NCbz Br NH2 N O N N N NH Br N NCbz O Rendimiento = 99 MH+ = 537 p. f. = 83,5ºC

206: N N N Cl NCbz Br NH2 SO2CH3 N N N NH BrNCbz SO2CH3 Rendimiento = 94 MH+ = 598 p. f. = 110,8ºC

imagen266

207: N N N Cl NCbz Br NH2 CN N N N NH BrNCbz CN Rendimiento = cuant. MH+ = 545

208: N N N Cl NCbz Br NH2 N N N NH BrNCbz SCH719985 Rendimiento = 96 MH+ = 468 p. f. = 69,2ºC

imagen267

209: N N N Cl NCbz Br NH2 SO2NH2 N N N NH BrNCbz SO2NH2 MH+ = 498 p. f. = 226,5ºC

210: N N N Cl NCbz Br NH2 CO2H N N N NH BrNCbz CO2H MH+ = 564 p. f. = 174,2ºC

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Datos adicionales para la selección de ejemplos dados a continuación. Ejemplo 23: 1H RMN (CD3OD) # 8,63 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 8,1 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,70 (s, 3H) Ejemplo 24: 1H RMN (CDCl3) # 8,82 (s, 1H), 8,73 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53-7,47 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,81 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H) Ejemplo 25: 1H RMN (CDCl3) # 8,75 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,81 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,96 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,33 (s, 1H), 4,85 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,09 (s, 3H), 4,03 (s, 3H) Ejemplo 26: 1H RMN (CDCl3) # 8,82 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,87-7,83 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,83 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 4,11 (s, 3H), 4,04 (s, 3H) Ejemplo 27: 1H RMN (CDCl3) # 8,75 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,44-7,40 (m, 3H), 7,07 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,83 (d, J = 5,1 Hz, 2H) Ejemplo 28: 1H RMN (CDCl3) # 8,86 (s, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,66-7,63 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,87 (d, J = 6,0 Hz, 2H) Ejemplo 30: 1H RMN (CDCl3) # 8,16 (s, 1H), 7,66-7,62 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,337,22 (m, 3H), 6,96 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,73 (d, J = 6,0 Hz, 2H) Ejemplo 31: 1H RMN (CDCl3) # 8,13 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,10-7,04 (m, 2H), 6,93 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,84 (d, J = 6,6 Hz, 2H) Ejemplo 32: 1H RMN (CDCl3) # 8,16 (s, 1H), 7,66-7,62 (m, 2H), 7,57-7,55 (m, 2H), 7,41 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,73 (d, J = 6,0 Hz, 2H) Ejemplo 40: 1H RMN (CDCl3) # 8,01 (s, 1H), 7,31-7,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,726,64 (t a, J = 5,4 Hz, 1H), 6,62-6,52 (m, 2H), 6,05-6,01 (s, 1H), 5,56-4,64 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,03-3,93 (s, 3H), 3,94-3,86 (s, 3H), 2,79-2,70 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 2,021,66 (m, 6H), 1,43-1,22 (m, 3H), 1,20-1,02 (m, 2H) Ejemplo 45: 1H RMN (CDCl3) # 8,73 (d, 2H), 8,54 (s, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,02 (a, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,48 (c, 2H), 2,75 (s, 2H), 1,50 (t, 2H), 1,06 (s, 9H); Ejemplo 46: 1H RMN (CDCl3) # 8,79 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,54-7,33 (m, 4H), 6,97 (t, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,79 (d, 2H), 2,47 (s, 3H)

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Ejemplo 108: 1H RMN (CDCl3) # 8,79 (s, 1H), 8,72 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,55-7,35 (m, 3H), 6,92 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,81 (d, J = 6,3 Hz, 2H) Ejemplo 110: 1H RMN (CDCl3) # 8,18 (t, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,17 (c, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,56 (a, 1H), 4,28 (d, 2H), 2,38 (s, 1H) Ejemplo 111: 1H RMN (CDCl3) # 8,72 (a, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,11 (t, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,42-7,21 (m, 3H), 7,07 (c, 1H), 6,39 (d, 1H), 5,21 (c, 1H), 4,16 (c, 2H), 3,08 (d, 2H), 1,22 (t, 3H) Ejemplo 112: 1H RMN (CDCl3) # 8,22 (t, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,51-7,33 (m, 7H), 7,21 (c, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,68 (c, 1H), 2,18 (m, 2H), 1,17 (t, 3H) Ejemplo 113: 1H RMN (CDCl3) # 8,22 (t, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,51-7,33 (m, 7H), 7,21 (c, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,68 (c, 1H), 2,18 (m, 2H), 1,17 (t, 3H) Ejemplo 114: 1H RMN (CDCl3) # 8,81 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,47 (c, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,94 (t, 1H), 4,85 (d, 2H), 4,60 (c, 2H), 1,58 (t, 3H) Ejemplo 115: 1H RMN (CDCl3) # 8,77 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,44 (c, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,6 (d, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,75 (d, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,81 (s, 3H) Ejemplo 116: 1H RMN (CDCl3) # 8,67 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,77 (s, 6H) Ejemplo 117: 1H RMN (CDCl3) # 8,38 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,52-7,37 (m, 6H), 6,97 (t, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,77 (d, 2H), 2,50 (s, 3H) Ejemplo 118: 1H RMN (CDCl3) # 8,18 (t, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,17 (c, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,56 (a, 1H), 4,28 (d, 2H), 2,38 (s, 1H); Ejemplo 121: 1H RMN (CDCl3) # 8,6 (s, 1H), 8,15 (dt,1H), 8,1 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,4 (dd, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,6 (s, 1H), 4,75 (d, 2H). Ejemplo 126: 1H RMN (CDCl3) # 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,42 -7,35 ( m, 2H), 7,3 -7,2 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,0 (t, 1H), 6,6 (s, 1H), 4,8 ( d, 2H). Ejemplo 127: 1H RMN (CDCl3) # 8,2 (dt, 1H), 8,0 (s,1H), 7,4 (dd, 1H), 7,3-7,25 (m, 3H), 7,1 (dd, 1H), 6,9-6,85 (m, 2H), 6,7 (t, 1H), 6,6 (s, 1H), 4,6 (d, 2H), 3,2 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 2,3 (s, 3H)

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Ejemplo 128: 1H RMN (CDCl3) # 8,15 (dt,1H), 8,1 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,2 (s,1H), 7,15 (dd, 1H), 7,0 (s, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,6 (s, 1H), 4,75 (d, 2H). Ejemplo 129: 1H RMN (CDCl3) # 8,15 (dt, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,9 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,75 (d, 2H), 3,85 (s, 3H) Ejemplo 130: 1H RMN (CDCl3) # 8,2 (dt,1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (dd, 1H), 7,3(dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,4 (s,1H), 4,2 (d, 2H), 3,8 (s, 3H). Ejemplo 131: 1H RMN (CDCl3) # 8,2 (dt, 1H), 8,0 (s,1H), 7,4-7,15 (m, 3H), 6,7 (t, 1H), 4,2 (c, 2H), 3,8 (dt, 2H), 2,8 (t, 2H), 1,2 (t, 3H) Ejemplo 132: 1H RMN (CDCl3) # 8,2 (dt, 1H), 8,0 (s,1H), 7,4-7,15 (m, 3H), 6,7 (t, 1H), 4,2 (c, 2H), 3,8 (dt, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,05 (m, 2H) 1,2 (t, 3H) Ejemplo 133: 1H RMN (CDCl3) # 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s,1H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (dd 1H), 7,2 (dd, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,4 (t,1H), 3,7 (s, 3H), 3,5 (dd,2H),2,4 (t, 2H), 1,8 (m, 4H) Ejemplo 134: 1H RMN (CDCl3) # 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,9 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,8 (d, 2H), 3,0 (s, 3H) Ejemplo 135: 1H RMN (DMSO d6) # 9,1 (s a, 2H), 8,4 (s,1H), 8,0 (t, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,6 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 6,6 (s, 1H), 4,8 (s a, 2H) Ejemplo 136: 1H RMN (CDCl3) # 8,2 (dt, 1H), 8,0 (s,1H), 7,4 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,9 (m, 3H), 6,7 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,5 (d, 2H), 4,2 (s, 4H) Ejemplo 137: 1H RMN (CDCl3) # 8,2 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,2 (dd, 1H), 6,9 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,7 (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 5,3 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,6 (d, 2H). Ejemplo 138: 1H RMN (CDCl3) # 8,2 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,9 (d,1H), 7,8 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,3 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,9 (t, 1H), 6,6 (s, 1H), 4,8 (d, 2H) Ejemplo 139: 1H RMN (CDCl3) # 8,2 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,2 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,7 (t, 1H), 6,6(s, 1H), 4,6 (m, 4H), 3,2 (t, 2H) Ejemplo 140: 1H RMN (CDCl3) # 8,45 (s, 1H), 8,2 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (dd, 1H), 7,4 -7,3 (m, 3H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,6 (s,1H), 4,7 (d, 2H) Ejemplo 141: 1H RMN (CDCl3) # 8,2 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,45-7,1 (m, 7H), 6,6 (s, 1H), 4,4 (dt, 2H), 2,6 (t, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,4 (m, 2H)

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Ejemplo 171: 1H RMN (CD3OD) # 8,41 (s, 1H), 8,25 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,55-7,48 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,79 (s, 2H). Ejemplo 172: 1H RMN (CDCl3) # 8,64 (s, 1H), 7,68-7,64 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,48 (m, 2H), 4,74 (d, J = 6,0 Hz, 2H). Ejemplo 173: 1H RMN (DMSO-d6) # 8,86 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,32-8,28 (m, 2H), 7,97 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,35-7,24 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,46 (m, 1H), 3,65 (m, 4H). Ejemplo 174: 1H RMN (CDCl3) d 8,37 (s, 1H), 8,16 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45-7,35 (m, 1H), 7,32-7,20 (m, 3H), 7,17-7,07 (m, 1H), 6,92 (t, J = 6 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,65 (d, 2H), 2,50 (s, 3H). Ejemplo 175: 1H RMN (CDCl3) d 8,16 (t, J = 9 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,49 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,46-7,36 (m, 1H), 7,18-7,08 (m, 1H), 7,00 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,62-6,50 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,55 (s, 3H). Ejemplo 176: 1H RMN (CDCl3) d 8,15 (t, J = 9 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,45-7,35 (m, 1H), 7,32-7,20 (m, 1H), 7,20-7,05 (m, 3H), 6,80 (t, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,65 (d, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). Ejemplo 177: 1H RMN (CDCl3) d 8,20 (t, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,50-7,05 (m, 8H), 6,80 (s, 1H), 5,05-4,90 (m, 2H), 3,80 (d, 1H), 3,45 (d, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 2,50 (s, 3H). Ejemplo 181: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) # 8,41 (s, 1H), 8,28-8,23 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,69-7,60 (d, 1H), 7,62-7,50 (m, 3H), 7,50 -7,47 (dd, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,80 (s, 2H). Ejemplo 184: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) # 8,96-8,90 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,70-7,61 (dd, 1H), 7,24-7,20 (dd, 1H), 6,92-6,84 (t, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,96-4,89 (d, 2H). Ejemplo 186: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) # 8,96-8,90 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,27-8,24 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,78-7,76 (d, 1H), 7,73-7,70 (d, 1H), 7,58-7,51 (m, 2H), 7,13-7,08 (dd, 1H), 5,51 (s, 2H). Ejemplo 195: 1H RMN (CD3OD) # 8,40 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,75-7,50 (m, 2H), 6,10 (s, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,20 (m, 1H).

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Ejemplo 196: 1H RMN (CD3OD) # 8,73 (d, 1H), 8,58 (c, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,54 (c, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,22-4,08 (m, 2H), 4,03-3,93 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 2,50-2,39 (m, 1H), 2,32-2,21 (m, 1H). Ejemplo 197: 1H RMN (CD3OD) # 8,73 (d, 1H), 8,58 (c, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,54 (c, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,22-4,08 (m, 2H), 4,03-3,93 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 2,50-2,39 (m, 1H), 2,32-2,21 (m, 1H). Ejemplo 199: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) # 8,29 (s, 1H), 8,15 (s a, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,05-6,95 (t ap., 1H), 5,70 (s, 1H), 4,62 (d, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,9-1,2 (m, 8H), 0,65 (d, 3H). Ejemplo 200: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) # 8,71 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,01 -2,58 (m, 1H), 2,51 -2,45 (m, 1H), 2,44 -2,30 (m,1H), 2,20 (s, 3H), 2,09 -1,95 (m, 2H), 1,85 -1,70 (m, 2H), 0,80 -0,76 (d, 3H). Ejemplo 203: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) # 8,10 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 6,27 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 3,00-2,90 (dd, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,48 (s a, 1H), 2,39 (s, 3h), 2,25 m, 1H), 1,95-1,70 (m, 3H).

EJEMPLO 211:

imagen273

SCH 719733

A una solución del compuesto que se ha preparado en el Ejemplo 156 (100 mg, 0,23 mmol) en THF seco (4 ml) se le añadió LiAlH4 (1,0 M en THF, 0,110 ml, 0,110 mmol) a 0ºC en una atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h, se calentó a 25ºC, después se añadió más cantidad de LiAlH4 (1,0 M en THF, 0,400 ml), la mezcla se agitó durante 20 min y después se desactivó con MeOH (2,0 ml). El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando 10:1 de CH2Cl2:MeOH como eluyente. Se obtuvo un sólido de color blanco (46 mg, 49%). LCMS: M+ = 416. P.f. = 71-72 ºC. EJEMPLO 212:

imagen274

Br imagen2 Br imagen2 NN

imagen2

NN N

N HO HN HN MeO O

imagen2

imagen2 N

N

imagen2

SCH 721245

A una solución del compuesto que se ha preparado en el Ejemplo 156 (70 mg, 0,16 mmol) en THF seco (3 ml) se le añadió MeMgBr (3,0 M en Et2O, 1,10 ml, 3,20 mmol) en una atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 25ºC durante 45 min y después se desactivó con NH4Cl acuoso saturado (5,0 ml). La mezcla se vertió en NH4Cl acuoso saturado (30 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 20 ml). Los extractos se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando 20:1 de CH2Cl2:MeOH como eluyente. Se obtuvo un sólido de color blanco (25 mg, 36%). LCMS: M+ = 444. P.f. = 76-80 ºC. EJEMPLO 213:

imagen275

SCH 716563

Se añadió DMF anhidra (40 ml) en una atmósfera de N2 al compuesto que se ha preparado en el Ejemplo Preparativo 174 (2,50 g, 8,65 mmol) y NaH al 60% en aceite mineral (346 mg, 8,65 mmol). La mezcla se agitó a 25ºC durante 1 h y después se añadió lentamente N-óxido de 2-cloro-5-clorometilpiridina (1,54 g, 8,65 mmol) en DMF anhidra (20 ml). La mezcla se agitó a 25ºC durante 18 h, el disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando 30:1 de CH2Cl2:MeOH como eluyente. El sólido obtenido de este modo se trituró mediante 50 ml de 1:1 de EtOAc:hexano. Se obtuvo un sólido de color amarillo pálido (1,25 g, 34%). LCMS: MH+ = 432. P.f. = 224-226ºC.

imagen276

EJEMPLOS 214-217:

Mediante básicamente el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo 213, combinando los compuestos que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 19 con los compuestos en la columna 3 de la Tabla 19, se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 3 de la Tabla 19.

TABLA 19

Ej.: Columna 2 Columna 3 Columna 4 COMP.

214: N N N NH2 N Cl Cl O N N N HN N Cl O SCH 721447 LCMS: MH+ = 380; p.f. = ºC

215: N N N NH2 Br F N Cl Cl O N N N HN Br N Cl O F SCH 721828 LCMS: MH+ = 450; p.f. = 218222ºC

216: N N N NH2 Br N Cl Cl OCl N N N HN Br N Cl OCl SCH 720901 LCMS: MH+ = 466; p.f. = 126128ºC

imagen277

217: N N N NH2 Br Cl N NTs N N N HN Br N NTs LCMS: M+ = 523

EJEMPLO 218:

imagen2

BrBr NN NN

N imagen2 HN imagen2 imagen2 HN imagen2

N

imagen2

NN

imagen2: O Cl OCH2CF3

: O

Se añadió SCH 718472

CF3CH2OH (3,0 ml) en una atmósfera de N2 a NaH al 60% en aceite mineral (40 mg, 1,0 mmol), la mezcla se agitó durante 20 min y después se añadió el producto que se ha preparado en el Ejemplo 213 (50 mg, 0,12 mmol). La mezcla se calentó a reflujó durante 20 h, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando 20:1 de CH2Cl2:MeOH como eluyente para dar un sólido de color amarillo pálido (35 mg, 61%). LCMS: M2H+ = 496, P.f. = 208210ºC.

EJEMPLOS 219-225:

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el

Ejemplo 218, combinando los compuestos que se muestran en la Columna 1 de la

Tabla 20 con el alcohol apropiado, se prepararon los compuestos que se muestran

en la Columna 2 de la Tabla 20.

TABLA 20

imagen278

imagen279

219: N HN N N Br N Cl O N N N HN Br N OCH3 O SCH 717256 LCMS: M+ = 426; p.f. = 126128ºC

220: N HN N N Br N Cl O N N N HN Br N O O N SCH 717290 LCMS: M+ = 483; p.f. = 89-91ºC

N: Br N Br

221: HN N N N N HN LCMS: M2H+ = 442; p.f. = 112

N Cl O: N OCH2CH3 O SCH 718439 114ºC

222: N HN Cl N N Br N Cl O N N N HN Br N OCH3 OCl SCH 720910 LCMS: MH+ = 462; p.f. = 121123ºC

imagen280

223: N N N HN Br N Cl O F N N N HN Br N OCH3 O F SCH 721829 LCMS: MH+ = 444; p.f. = 112114ºC

224: N N N HN N Cl O N N N HN N OCH3 O F S CH 721450 LCMS: M+ = 376; p.f. = ºC

225: N N N HN Br N Cl O N N N HN Br N O O F S CH 721871 LCMS: MH+ = ; p.f. = ºC

EJEMPLO 226:

imagen281

Br

N

imagen2 N

N

N imagen2 HN HN

imagen2

imagen2 NN

imagen2: O imagen2 Cl OH

: O

imagen2

SCH 716842

Una mezcla del producto que se ha preparado en el Ejemplo 213 (100 mg, 0,23 mmol) y KOH (95 mg, 1,70 mmol) en 1,2-dimetoxietano (3 ml) y H2O (1,5 ml) se calentó a reflujo en una atmósfera de N2 durante 20 h, se desactivó con (0,30 ml) y el disolvente se evaporó. El residuo se suspendió en H2O (15 ml), se filtró y el sólido se lavó con H2O (15 ml) y Et2O (10 ml). Después, se mezcló con CH2Cl2 (2 ml) y Et2O (2 ml) y se filtró. Se añadió Et2O (5 ml) al filtrado y la mezcla se dejó en reposo durante una noche. El sólido se retiró por filtración, se lavó con Et2O y después se disolvió en MeOH (5 ml). La solución se filtró y el disolvente del filtrado se evaporó. Se obtuvo un sólido de color blanquecino (5 mg, 5%). LCMS: M+ = 412.

P.f. = 206-208ºC.

EJEMPLO 227:

imagen2

imagen282

SCH 721516

Una mezcla del producto que se ha preparado en el Ejemplo 213 (129 mg, 0,30 mmol), N,N-dimetiletilendiamina (0,165 ml, 1,50 mmol) y diisopropiletilamina (0,10 ml) en N-metilpirrolidinona anhidro (1,0 ml) se agitó a 100ºC durante 24 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando

imagen283

20:1 de CH2Cl2:NH3 7 N en MeOH como eluyente para dar un sólido de color amarillo pálido (110 mg, 76%). LCMS: M+ = 482. P.f. = 76-78ºC.

EJEMPLOS 228-233:

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo 227, combinando los compuestos que se muestran en la Columna 1 de la Tabla 21 con la amina apropiada, se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 21.

TABLA 21

Ej.: Columna 1 Columna 2 Datos

N Br: N N N Br

228: N N HN HN LCMS: M2H+ = 467; p.f. = 126

N Cl O: N N O SCH 718474 128ºC

229: N N N HN Br N Cl O N N N HN Br N N O O SCH 719237 LCMS: M+ = 481; p.f. = 128-130ºC

imagen284

230: N HN N N Br N Cl O N N N HN Br N N O N CH3 SCH 719238 LCMS: M+ = 494; p.f. = 108-110ºC

N: Br N N N Br

231: HN N N HN LCMS: M2H+ = 482; p.f. = 129

N Cl O: N N O N Boc SCH 721514 133ºC

N: Br N N N Br

232: HN N N HN LCMS: M2H+ = 482; p.f. = 124

N Cl O: N N O N H SCH 722300 126ºC

imagen285

N N N Br: N N N HN Br

233: HN imagen2 LCMS: M2H+ = 471; p.f. = 88-90ºC

N Cl O: N NH O H3CO SCH 721515

EJEMPLO 234:

BrBr NN

imagen2 Nimagen2 N

N HN imagen2 imagen2 HN imagen2

N

NN

imagen2: O Cl HN

: O

imagen2

SCH 719242

Una mezcla del producto que se ha preparado en el Ejemplo 213 (80 mg, 0,19 mmol) y metilamina 2,0 M en THF se agitó en un recipiente de presión cerrado a 50ºC durante 72 h. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando 10:1 de CH2Cl2:MeOH como eluyente para dar un sólido de color amarillo pálido (40 mg, 51%). LCMS: M2H+ = 427. P.f. = 217219ºC.

EJEMPLO 235:

imagen286

imagen287

SCH 718437

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo 234, se preparó el compuesto que se ha mostrado anteriormente. LCMS: M2H+ = 441. P.f. = 98-101ºC. EJEMPLO 236:

imagen288

SCH 715691

El compuesto que se ha preparado en el Ejemplo Preparativo 174 (140 mg, 0,48 mmol) y el aldehído (71 mg, 0,58 mmol) se agitaron en THF anhídrido (4 ml) a 50ºC en una atmósfera de N2. Se añadió Ti(OiPr)4 (0,574 ml, 1,92 mmol), la mezcla se agitó a 50ºC durante 3 h y se enfrió a 25ºC. Se añadió NaBH3CN (181 mg, 2,88 mmol), la mezcla se agitó durante 2 horas más, después se vertió en Na2CO3 acuoso al 10% (100 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 50 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando 15:1 de CH2Cl2:MeOH como eluyente para dar un sólido de color amarillo pálido (40 mg, 21%). LCMS: MH+ = 398. P.f. >230 ºC. EJEMPLOS 237-256:

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo 236, combinando los compuestos que se muestran en la Columna 2 y 3 de la Tabla 22, se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 4 de la Tabla 22.

TABLA 22

imagen289

imagen290

237: N N NH2 N Br N N CHO N N N HN Br N N SCH 644416 LCMS: M+ = 381; p.f. >200ºC

238: N N NH2 N Br N N CHO N N N HN Br N N SCH 658341 LCMS: M+ = 387; p.f. = ºC

239: N N NH2 N Br N N CHO OCH3 N N N HN Br N N OCH3 SCH 697345 LCMS: MH+ = 413; p.f. = 157159ºC

240: N N NH2 N Br N N CHO OCH3 N N N HN Br N N OCH3 SCH 709822 LCMS: M2H+ = 419; p.f. = 77-79ºC

imagen291

241: N N NH2 N Br CHO N N N N N HN Br N N SCH 710502 LCMS: M2H+ = 385; p.f. = 214216ºC

242: N N NH2 N Br N CHO OCH3 N N N HN Br N OCH3 LCMS: MH+ = ; p.f. = ºC

243: N N NH2 N Br N CHO OCH3 N N N HN Br N OCH3 SCH 718060 LCMS: M+ = 416; p.f. = 80-82ºC

244: N N NH2 N Br CHO TsN N N N N HN Br TsN N

imagen292

245: imagen2 N N NH2 N Br CHO TsN N N N HN Br TsN

246: imagen2 N N NH2 N Br N CHO O N N N HN Br N O LCMS: M+ = 452; p.f. = 54-56ºC

SCH 719239

247: F N N NH2 N Br N N CHO N N N HN Br N N F LCMS: MH+ = 401; p.f. >200ºC

248: imagen2 N N NH2 N Br N CHO O N N N HN Br N O LCMS: M2H+ = 474; p.f. >200,0ºC dec.

imagen293

249: imagen2 N N N NH2 Br N N CHO OCH3 imagen2 N N N HN Br N N OCH3 LCMS: MH+ = 377; p.f. = 65-67ºC

250: O N N N NH2 Br N N CHO OCH3 O N N N HN Br N N OCH3 LCMS: M2H+ = 421; p.f. = 87-93ºC

251: imagen2 N N N NH2 N N CHO OCH3 imagen2 N N N HN N N OCH3 LCMS: MH+ = 361; p.f. >225ºC

252: imagen2 N N N NH2 N CHO OH imagen2 N N N HN N OH LCMS: MH+ = 346; p.f. = 270271ºC

imagen294

253: imagen2 N N N NH2 Br N CHO OH imagen2 N N N HN Br N OH LCMS: MH+ = 402; p.f. = 250255ºC

254: F N N N NH2 Br N CHO OH F N N N HN Br N OH LCMS: MH+ = 416; p.f. = 210215ºC

255: F N N N NH2 Br N CHO OCH3 F N N N HN Br N OCH3 LCMS: MH+ = 428; p.f. = 145ºC

256: NO O N N N NH2 Br N N CHO OCH3 NO O N N N HN Br N N OCH3 LCMS: MH+ = ; p.f. = ºC

EJEMPLO 257:

imagen295

BrBr

N imagen2 Nimagen2 N N

NN

HN HN

imagen2

N: imagen2 NH

OCH3: O

SCH 704740

Una mezcla del compuesto que se ha preparado en el Ejemplo 242 (100 mg, 0,24 mmol), HCl acuoso conc. (1,0 ml) y ácido acético (2,0 ml) se agitó a 100ºC en una atmósfera de N2 durante 2 h, después se vertieron sobre Na2CO3 (15 g) y se extrajeron con 1:1 de acetona:CH2Cl2 (3 x 30 ml). Los extractos combinados se filtraron y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando 10:1 de CH2Cl2:MeOH como eluyente para dar un sólido de color amarillo pálido (36 mg, 37%). LCMS: M2H+ = 398. EJEMPLOS 258-260:

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo 257, a partir de los compuestos que se muestran en la Columna 1 de la Tabla 23, se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 23.

TABLA 23

imagen2

Ej.: Columna 1 Columna 2 Datos

258: N N N HN Br N OCH3 N N N HN Br NH O SCH 718062 LCMS: M+ = 402; p.f. = 229-231ºC

imagen296

259: N N N HN Br F N N N HN Br F LCMS: MH+ = 416; p.f. = 215-218ºC

N OCH3: NH O

N N N Br
N N N Br

260: HN HN LCMS: M2H+ = 398;

N O: NH O SCH 719240 p.f. >230ºC

EJEMPLO 261:

BrBr

N imagen2 Nimagen2 N N NN

HN HN

imagen2

imagen2 NN

NN

imagen2 OCH3 OH

A una solución agitada del compuesto que se ha preparado en el Ejemplo 239 (41 mg, 0,10 mmol) en CH2Cl2 se le añadió BBr3 1,0 M (0,30 ml, 0,30 mmol) en CH2Cl2 a -78ºC. La mezcla se agitó a -78ºC durante 5 min, después a 24ºC durante 3 h, después se añadió MeOH (2,0 ml) y la mezcla se agitó durante 10 min. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando 5:1:0,1 de CH2Cl2:MeOH:NH4OH conc. como eluyente para dar un sólido de color blanco (39 mg, 99%). LCMS: M+ = 397. P.f. >230ºC. EJEMPLO 262: SCH 708985

imagen297

imagen298

Una mezcla del producto que se ha preparado en el Ejemplo 217 (40 mg, 0,077 mmol) y NaOH 5,0 M acuoso (0,8 ml) en MeOH (3,0 ml) se calentó a reflujo en una atmósfera de N2 durante 1 h. Se añadió NaHCO3 (700 mg), el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando 10:1:0,1 de CH2Cl2:MeOH:NH4OH conc. como eluyente para dar un sólido de color blanco (10 mg, 35%). LCMS: M2H+ = 371. P.f. = 237-239ºC. EJEMPLOS 263-264:

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo 262, a partir de los compuestos que se muestran en la Columna 1 de la Tabla 24, se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 24.

TABLA 24

Ej.: Columna 1 Columna 2 Datos

N Br
N Br

263: N N N N HN LCMS: M2H+ = 370;

HN TsN: HN SCH 709702 p.f. = 166-168ºC

N Br
N Br

264: N N N N HN LCMS: M2H+ = 371;

HN TsN N: HN N SCH 711852 p.f. = 180-182ºC

imagen299

EJEMPLO 265:

imagen300

imagen2

imagen301

imagen2 O

imagen2 N O

imagen2 Nimagen2 N

Se añadió TFA (0,5 ml) a una solución del compuesto que se ha preparado en el Ejemplo Preparativo 197 (0,08 g, 0,16 mmol) en CH2Cl2 (2,0 ml) a 0ºC, la solución resultante se agitó durante 2,5 horas y se almacenó a 4ºC durante una noche momento en el que se añadió TFA (0,5 ml). La solución resultante se agitó durante 4 horas y se concentró al vacío. El residuo se neutralizó con NaOH 1 N y se extrajo con CH2Cl2. Los productos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una solución al 2,5% de (NH4OH al 10% en MeOH) en CH2Cl2 como eluyente (0,009 g, rendimiento del 15%). LCMS: MH+ = 396; p.f. = 53-54ºC. EJEMPLO 266:

imagen302

Cl

Una solución del compuesto que se ha preparado en el Ejemplo Preparativo 182 (26 mg, 0,070 mmol) y tiocianato de potasio (13 mg, 0,14 mmol) en MeOH (1 ml) se enfrió en un baño de agua fría. A ésta se le añadió gota a gota una solución de bromo (22 mg, 0,14 mmol) en MeOH (0,7 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente y los volátiles se retiraron a presión reducida. El residuo obtenido se suspendió en una pequeña cantidad de CH2Cl2. El bromuro de potasio se retiró por filtración y el pH del filtrado se ajustó a aproximadamente 7 mediante la adición de amoníaco acuoso. Se concentró a presión reducida y el aceite residual se purificó por cromatografía de capa fina preparativa usando MeOH al 15% en CH2Cl2 como eluyente (26 mg, rendimiento del 87%). 1H RMN (CDCl3) # 8,75 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H), 7,68-7,64 (m, 2H), 7,46-7,39 (m, 3H), 7,22 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,84 (d, J = 6,3 Hz, 2H); LCMS: MH+ = 427.

imagen303

EJEMPLO 267:

Br

imagen2

imagen2 BrN

imagen2 N

imagen2

imagen2 N

OMe

N

imagen2 N

imagen2 imagen2 OH

N

HN

imagen2

N

N Se añadió gota a gota tribromuro de boro (1 M en CH2Cl2, 0,60 ml, 0,60 mmol) a una solución agitada enfriada con hielo del compuesto que se ha preparado en el Ejemplo 24 (50 mg, 0,12 mmol) en CH2Cl2 (1,5 ml) en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos, se dejó que calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla se inactivó mediante la adición de una pequeña cantidad de agua y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío (45 mg, rendimiento del 94%). 1H RMN (CD3OD) # 9,16 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,24 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,00-6,96 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 5,28 (s, 2H); LCMS: MH+ = 396.

EJEMPLO 268:

imagen304

[SCH 655353]

imagen305

Una solución del compuesto del Ejemplo Preparativo 184 (0,05 g, 0,15 mmol), Nmetilpiperazina (20 !l, 1,2 equiv.) e iPr2Et (52 !l, 2,0 equiv.) en dioxano (1 ml) se calentó a 70ºC durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con H2O y NaHCO3 saturado. La mezcla resultante se extrajo con CH2Cl2, los productos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por TLC preparativa usando una solución al 5% de (NH4OH al 10% en MeOH) en CH2Cl2 como eluyente (0,028 g, rendimiento del 47%). MS: MH+ = 402. P.f. = 210ºC (dec.)

EJEMPLOS 269-275:

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo 268, sustituyendo solamente la amina en la Columna 2 de la Tabla 25 y los cloruros en la Columna 3 de la Tabla 25, se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 4 de la Tabla 25:

TABLA 25

Ej.: Columna 2 Columna 3 Columna 4 COMP.

269: NH Cl N N N HN N Br N N N N HN N Br [SCH 657053] MS: MH+ = 387 p.f. 182-183ºC

270: N H Cl N N N HN N Br N N N N HN N Br [SCH 657055] MS: MH+ = 373 p.f. 190-191ºC

imagen306

271: N H HO Cl N N N HN N Br N N N N HN N Br OH [SCH 680601] MS: MH+ = 403 p.f. 227-230ºC

272: NH HN Cl N N N HN N Br N N N N HN N HN Br [SCH 680610] MS: MH+ = 388 p.f. 198-201ºC

273: NH HN Cl N N N HN N Br N N N N HN N HN Br [SCH 680615] MS: MH+ = 430 p.f. 100-103ºC

274: N H N Cl N N N HN N Br N N N N HN N Br N [SCH 680605] MS: MH+ = 456 p.f. 175-178ºC

imagen307

275: NHHO Cl N N N HN N Br N N N N HN N Br HO [SCH 710810] MS: MH+ = 403 p.f. 218ºC

imagen2

EJEMPLO 276:

Etapa A: F Cl imagen2 N

N

N N N N

imagen2 Oimagen2 N

imagen2 O

imagen2

imagen2 N O O

N N

imagen2

Se añadió bromuro de 4-fluorofenil magnesio (0,68 ml, 1,2 equiv.) al

compuesto que se ha preparado en el Ejemplo Preparativo 193 (0,20 g, 0,55 mmol)

y PdCl2(dppf)2 (0,037 g, 10% en mol) en THF y la solución resultante se agitó a

temperatura ambiente 72 horas. La mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl

saturado y se extrajo con EtOAc. Los productos orgánicos combinados se lavaron

con NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El

producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc puro

como eluyente (0,15 g, rendimiento del 65%). MS: MH+ = 420. Etapa B:

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo Preparativo 127, sustituyendo solamente el compuesto que se ha

imagen308

imagen309

preparado en el Ejemplo 276, Etapa A, se preparó el compuesto anterior (0,17 g, rendimiento del 94%). Etapa C:

imagen310

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo Preparativo 200 sustituyendo solamente el compuesto que se ha preparado en el Ejemplo 276, Etapa B, se preparó el compuesto anterior (0,1 g, rendimiento del 100%). Etapa D:

F

Br F

imagen2 BrN N

N N N N

imagen2 O

imagen2 N HN

imagen2

O imagen2 N+

O– imagen2 N+ O–

[SCH 708087]

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo 265, sustituyendo solamente el compuesto que se ha preparado en el Ejemplo 276, Etapa C, se preparó el compuesto anterior (0,049 g, rendimiento del 62%). MS: MH+ = 414; p.f. = 110-115ºC. EJEMPLO 277: Etapa A:

imagen311

imagen2

Cl imagen2 N

N

NC

N

Oimagen2 N

imagen2 O

imagen2

imagen2 imagen2 N

O

N

imagen2

Se añadió Pd(PPh3)4 (0,065 g, 10% en mol) a yoduro de 3-cianofenil cinc (2,2 ml, solución 0,5 M en THF, 2 equiv.) y el compuesto que se ha preparado en el Ejemplo Preparativo 193 (0,2 g, 0,56 mmol) en DMF (2,0 ml) y la solución resultante se calentó a 80ºC durante 144 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con NH4Cl saturado y se extrajo con EtOAc. Los productos orgánicos combinados se lavaron con H2O y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una solución pura de EtOAC como eluyente (0,07 g, rendimiento del 29%). MS: MH+ = 427. Etapa B a Etapa D:

Br

NN

NC imagen2 Nimagen2 N NC NN

imagen2 imagen2 N imagen2 HN imagen2 O N N+

O

O–

Básicamente mediante los mismos procedimientos expuestos en el Ejemplo

276, Etapa B a Etapa D, se preparó el compuesto anterior (0,023 g, rendimiento del

53%). MS: MH+ = 421; p.f. = 230ºC (dec.) EJEMPLO 278:

imagen312

[SCH 708594]

imagen313

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo 276, sustituyendo solamente el bromuro de ciclopropilmagnesio adecuado en la Etapa A, se preparó el compuesto. MS: MH+ = 372; p.f. = 96-98ºC. EJEMPLO 279:

imagen314

SCH 659933

la reacción La reacción de acoplamiento cruzado de cinc catalizada con paladio se realizó de una manera similar al procedimiento descrito en J. Org. Chem. (1999), 453. Se calentó a reflujo una solución de la cloropirazolopirimidina (200 mg, 0,458 mmol), Pd(PPh3)4 (53 mg, 0,046 mmol) y bromuro exo-2-norbonilcinc (0,5 M en THF, 0,95 ml, 0,47 mmol) en DMF (2 ml) a 100ºC (temperatura del baño de aceite) durante una noche. La mezcla de reacción se desactivó con NH4Cl semi-saturado y se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una solución de EtOAc al 50% en hexanos como eluyente. Una solución del producto protegido con N-Boc obtenido (121 mg, rendimiento del 53%, LCMS: MH+ = 498) y TFA (1 ml) en CH2Cl2 (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los volátiles se retiraron a presión reducida. El residuo se disolvió en CH2Cl2, se neutralizó con NaHCO3 saturado y se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío (96 mg, rendimiento del 99%). LCMS: MH+ = 398; 1H RMN (CDCl3) # 8,78 (s, 1H), 8,71 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 5,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,40-1,00 (m, 11H). EJEMPLOS 280-294:

Siguiendo básicamente el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo 279, sustituyendo solamente los cloruros que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 26 y los reactivos de órgano cinc que se muestran en la Columna 3 de la Tabla 26, se prepararon los compuestos en la Columna 4 de la Tabla 26:

imagen315

Tabla 26

Ej.: Columna 2 Columna 3 Columna 4 Datos

280: N N N Cl N Br N Boc ZnBr N Me N N N HN N Br N Me SCH 704343 LCMS: MH+ = 395

281: Cl N Br N Boc ZnI S Me N N N HN Br N S Me SCH 659932 LCMS: MH+ = 400

282: N N N Cl N Br N Boc ZnBr Me F N N N HN Br Me N F SCH 704350 LCMS: MH+ = 412

283: N N N Cl N Br N Boc ZnBr CO2Et N N N HN Br N CO2Et SCH 704352 LCMS: MH+ = 452

imagen316

Cl: N Br N Br

284: Boc N N N imagen2 ZnBr N N HN LCMS: MH+ = 422

N
N

SCH 659934

Br

Br: N

Cl: N imagen2

285: Boc N N N imagen2 ZnBr N N HN LCMS: MH+ = 408

imagen2: N

N

SCH 749644

Br

Br: NMeO2C

Cl: N imagen2

286: Boc N N N MeO2C ZnBr N N HN LCMS: MH+ = 404

imagen2: N

N

SCH 710051

Br

Br: NMeO2C

287: Cl Boc N N N N MeO2C ZnBr N N HN LCMS: MH+ = 404

imagen2: N

N

SCH 965782

imagen317

288: N N N Cl N Br N Boc imagen2 ZnI N N N HN Br N SCH 710689 LCMS: MH+ = 408

289: N N N Cl N Br N Boc S ZnBr N N N HN Br N S SCH 713353 LCMS: MH+ = 386

290: N N N Cl N Br N Boc S ZnBr Br N N N HN Br N S Br SCH 713671 LCMS: MH+ = 464

291: N N N Cl N Br N+ Boc O S ZnBr Br N N N HN Br N+ S Br OSCH 715408 LCMS: MH+ = 480

imagen318

292: N N N Cl N Br N+ Boc O- ZnI N N N HN Br N+ OSCH 715776 LCMS: MH+ = 424

293: N N N Cl N Br N+ Boc O- ZnBr N N N HN Br N+ OSCH 719982 LCMS: MH+ = 424

294: N N N Cl N Br N Boc ZnI SMe N N N HN Br N SMe SCH 721934 LCMS: MH+ = 426

A continuación se muestran datos adicionales para la selección de compuestos. EJEMPLO 280: 1H RMN (CDCl3) # 8,65 (s, 1H), 8,57 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,317,22 (m, 2H), 6,77 (m, 2H), 4,71 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H). EJEMPLO 281: 1H RMN (CDCl3) # 8,80 (s, 1H), 8,72 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,85-7,40 (m, 3H), 7,02 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,79 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H). EJEMPLO 282: 1H RMN (CDCl3) # 8,67 (s, 1H), 8,61 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,72-7,31 (m, 3H), 7,22-7,00 (m, 2H), 6,81 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,68 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H).

imagen319

EJEMPLO 283: 1H RMN (CDCl3) # 8,68 (s, 1H), 8,63 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,80-7,72 (m, 2H), 7,54-7,47 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 6,74 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,67 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,21 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EJEMPLO 284: 1H RMN (CDCl3) # 7,97 (s, 1H), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,33-7,15 (m, 5H), 6,73 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,61 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,09 (sept., J = 6,9 Hz, 1H), 1,11 (d, J = 6,9 Hz, 6H). EJEMPLO 285: 1H RMN (CDCl3) # 8,56-8,55 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,30-7,22 (m, 6H), 6,59 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,66 (s, 1H), 4,47 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,26 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 1,68 (d, J = 7,2 Hz, 3H). EJEMPLO 286: 1H RMN (CDCl3) # 8,67 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 6,63 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,62 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,13 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 1,22 (m, 3H). EJEMPLO 287: 1H RMN (CDCl3) # 8,66 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 6,62 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,62 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,13 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 1,22 (m, 3H). EJEMPLO 288: 1H RMN (CDCl3) # 8,64 (s, 1H), 8,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,07-7,05 (m, 2H), 6,80 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,64 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,08 (s, 6H). EJEMPLO 289: 1H RMN (CDCl3) # 8,72 (s, 1H), 8,62 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,99-7,97 (m, 2H), 7,73-7,69 (m, 2H), 7,40-7,33 (m, 2H), 6,67 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,71 (d, J = 6,0 Hz, 2H). EJEMPLO 290: 1H RMN (CDCl3) # 8,73 (s, 1H), 8,62 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,41 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,1, 5,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,79 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 6,0 Hz, 2H). EJEMPLO 291: 1H RMN (DMSO-d6) # 9,12 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,82 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,40-7,39 (m, 2H), 7,22 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,86 (s, 2H). EJEMPLO 292: 1H RMN (CDCl3) # 8,23 (s, 1H), 8,16 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,31-7,05 (m, 5H), 6,86 (m, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,62 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,09 (s, 6H). EJEMPLO 293: 1H RMN (CDCl3) # 8,14 (s, 1H), 8,12 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,29-7,16 (m, 6H), 7,07 (m, 1H), 6,78 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,44 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,24 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 1,68 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

imagen320

EJEMPLO 294: 1H RMN (CDCl3) # 8,67 (s, 1H), 8,59 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,52 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,40-7,19 (m, 4H), 6,78 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,67 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H).

EJEMPLO 295:

Br
Br

N: imagen2 imagen2 imagen2 N imagen2 imagen2

EtO: O imagen2 N N HO imagen2 N N

HN
HN

imagen2

imagen2 N

SCH 704356

A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (10 mg, 0,26 mmol) en THF anhidro (2 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota una solución del compuesto que se ha preparado en el Ejemplo 283 (20 mg, 0,044 mmol) en THF anhidro (2 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 h, se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se neutralizó con ácido sulfúrico diluido y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía de capa fina preparativa usando una solución al MeOH en EtOAc como eluyente (15 mg, rendimiento del 83%). LCMS: MH+ = 410; 1H RMN (CDCl3) # 8,69 (s, 1H), 8,61 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52-7,31 (m, 5H), 6,97 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,71 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,52 (s, 2H). EJEMPLO 296:

imagen321

SCH 721940

imagen322

A una solución del compuesto N-Boc-protegido preparado en el Ejemplo 294 (45 mg, 0,085 mmol) en CH2Cl2 (4 ml) a -50ºC se le añadió m-CPBA (18 mg, 0,10 mmol). Después de agitar durante 1 h a -50ºC se añadió más cantidad de m-CPBA (4 mg, 0,02 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h más, se diluyó con CH2Cl2 (20 ml) y se lavó con NaHCO3 saturado (20 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina preparativa usando una solución al 2,5% de MeOH en CH2Cl2 como eluyente. Una solución del producto N-Boc-protegido obtenido (37 mg, rendimiento del 80%, LCMS: MH+ = 542) y TFA (1 ml) en CH2Cl2 (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los volátiles se retiraron a presión reducida. El residuo se disolvió en CH2Cl2, se neutralizó con NaHCO3 saturado y se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía de capa fina preparativa usando una solución al 5% de MeOH en EtOAc como eluyente (26 mg, rendimiento del 89%). LCMS: MH+ = 442; 1H RMN (CDCl3) # 8,71 (s, 1H), 8,64 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,41 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,75-7,54 (m, 4H), 7,36 (dd, J = 8,1, 5,1 Hz, 1H), 6,81 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,34

(s, 1H), 4,74 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H).

EJEMPLO 297:

SMe: Br SO2Me Br

N: imagen2 N imagen2

imagen2

N

imagen2 N

N

imagen2 N

imagen2

imagen2 N

imagen2 HN

Boc

imagen2

imagen2 N

imagen2 N A una solución del compuesto N-Boc-protegido preparado en el Ejemplo 294 (56 mg, 0,11 mmol) en CH2Cl2 (4 ml) a 0ºC se le añadió m-CPBA (42 mg, 0,24 mmol). Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, se añadió más cantidad de m-CPBA (13 mg, 0,075 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se diluyó con CH2Cl2 (20 ml) y se lavó con NaHCO3 saturado (20 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina preparativa usando una solución al 2,5% de MeOH en EtOAc como eluyente. Una solución del producto N-Boc-protegido obtenido (29 mg, rendimiento del 49%, LCMS: MH+ = 558) y TFA (1 ml) en CH2Cl2 (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los volátiles

imagen323

se retiraron a presión reducida. El residuo se disolvió en CH2Cl2, se neutralizó con NaHCO3 saturado y se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía de capa fina preparativa usando una solución al 2,5% de MeOH en EtOAc como eluyente (21 mg, rendimiento del 90%). LCMS: MH+ = 458; 1H RMN (CDCl3) # 8,64 (s, 2H), 8,20 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,73-7,60 (m, 3H), 7,46 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,82 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,65 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H).

EJEMPLO 298

imagen324

[SCH 707735]

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo Preparativo 127, sustituyendo solamente el compuesto que se ha preparado en el Ejemplo Preparativo 189, se preparó el compuesto anterior. MS: MH+ = 334; p.f. = 170-173ºC. Ejemplos 299-300:

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo 298, sustituyendo solamente el compuesto que se muestra en la Tabla 27, Columna 2, se prepararon los compuestos que se muestran en Tabla 27, Columna

3: Tabla 27

Ej.: Columna 2 Columna 3 COMP.

299: N N N HN N HO N N N HN N HO Br [SCH 713889] MS: MH+ = 348 p.f. = 73-83ºC

imagen325

imagen326

EJEMPLO 301:

Br Br NN N

imagen2 Nimagen2 N

N

imagen2 HN

HN

imagen2 N

N

imagen2

[SCH 657824]

A una solución del compuesto que se ha preparado en el Ejemplo Preparativo 186 (0,1 g, 0,21 mmol) en THF (4,0 ml) a -78ºC se le añadió nBuLi (0,57 ml, 2,16 M en hexanos, 5,0 equiv.) a -78ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a -78ºC, se desactivó con H2O, se calentó a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. Los productos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por TLC preparativa usando una solución al 2,5% de (NH4OH al 10% en CH3OH) en CH2Cl2 como eluyente (0,013 g, rendimiento del 20%). MS: MH+ = 326;

p.f. = 71-72ºC.

EJEMPLO 302:

Br

Br N

N imagen2 FN

imagen2 FN N

N

imagen2

HN

imagen2

imagen2 N

N

imagen327

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo 301, sustituyendo solamente el compuesto del Ejemplo Preparativo 187, se preparó el compuesto anterior (0,049 g, rendimiento del 68%).MS: MH+ = 344; p.f. = 69-71ºC. EJEMPLO 303:

imagen2 O

imagen2 H

N

N N

N

imagen2 N

HN

imagen2

N

imagen2 N

[SCH 645558]

A una solución del aducto 3-H del Ejemplo Preparativo 187.1 (0,70 g, 2,32 mmol) en DMF (4,2 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota POCl3 (0,67 ml, 7,2 mmol). La mezcla se agitó durante 14 h a temperatura ambiente, se enfrió a 0ºC y se desactivó mediante la adición de hielo. Se añadió cuidadosamente NaOH 1 N para ajustar el pH a 8 y la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (3 x 25 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se recristalizó a partir de EtOAc para proporcionar 0,43 g (56%) de un sólido de color amarillo. p.f. 181-183ºC; M+H = 330. EJEMPLO 304:

imagen2

[SCH 701744]

imagen328

ETAPA A:

A una solución del aldehído (100 mg, 0,30 mmol) del Ejemplo 303 en THF (1 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota bromuro de ciclohexil magnesio (0,46 ml, 2,0 M en Et2O) durante 5 min. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 2 h y a ta durante 12 h. La mezcla se enfrió a 0ºC y se trató con NH4Cl ac. sat. (3 ml) y CH2Cl2 (5 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 5 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 5 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 110 mg (89%) de un semisólido de color amarillo pálido. M+H = 414. Este material se llevó en bruto a la Etapa B sin purificación adicional. ETAPA B:

A una solución de alcohol (53 mg, 0,13 mmol) en CH2Cl2 (0,5 ml) a 0ºC se le añadió Et3SiH (24 !l, 0,15 mmol) seguido de TFA (24 !l, 0,30 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a 0ºC y a temperatura ambiente durante 2 h después de lo cual se añadieron más porciones de Et3SiH (24 !l, 0,15 mmol) y TFA (24 !l, 0,30 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 h a ta (hasta que se completó por TLC). La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo en bruto se dividió entre CH2Cl2 (5 ml) y NaHCO3 ac. sat. (2,5 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 5 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 5 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por TLC preparativa (8 x 1000 mM) eluyendo con CH2Cl2/MeOH (22:1) para proporcionar 29 mg (56%) de un semisólido de color amarillo. M+H = 398. EJEMPLOS 305-312:

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo 304, usando el aldehído del Ejemplo 303 y sustituyendo los reactivos Grignard o de organolito que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 28, se prepararon los compuestos en la columna 3 de la Tabla 28:

TABLA 28

Ej.: Columna 2 (Organometálico) Columna 3 (Estructura final) COMPUESTO 1. p.f. (ºC) 2. M+H

imagen329

N

N N: 1. aceite de color

305: imagen2 MgBr HN amarillo 2. M+H = 392

N

[SCH 697531]

N

N N

306: imagen2 MgBr HN N [SCH 701742] 1. aceite de color rojo 2. M+H = 353

307: S Li N N N HN N S [SCH 701743] 1. aceite de color rojo 2. M+H = 398

N

imagen2: 1. aceite de color

308: imagen2 MgCl N N amarillo

imagen2: HN 2. M+H = 406

N

[SCH 716764]

imagen330

309: MgBr N N N HN N [SCH 704073] 1. semisólido de color amarillo 2. M+H = 384

310: MgBr N N N HN N [SCH 704824] 1. semisólido 2. M+H = 340

311: MgCl N N N HN N [SCH 703194] 1. p.f. = 141-143 2. M+H = 358

312: MgCl N N N HN N [SCH 703195] 1. p.f. = 148-150 2. M+H = 372

EJEMPLO 313:

imagen331

O

imagen2 imagen2 imagen2 OEt

O

H

N

N N

HN

imagen2

imagen2 imagen2 N

N

imagen2

[SCH 659451]

A una solución del aldehído (81 mg, 0,25 mmol) del Ejemplo 303 en benceno (2,5 ml) se le añadió en una porción carboetoximetilen trifenil fosforano (0,12 g, 0,33 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 24 h, se enfrió a ta y se concentró a presión reducida. La mezcla se diluyó CH2Cl2 (5 ml), se añadió salmuera (2 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 4 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por TLC preparativa (8 x 1000 !M) eluyendo con CH2Cl2/MeOH (20:1) para proporcionar 98 mg (100%) de un sólido de color blanco. p.f. 151-153ºC; M+H = 400. EJEMPLO 314:

imagen332

[SCH 697686]

A una mezcla de bromuro de benciltrifenilfosfonio (0,59 g, 1,37 mmol) en THF (3 ml) se le añadió NaH (55 mg, 1,37 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min. El aldehído (0,15 g, 0,46 mmol) del Ejemplo 303 se añadió en una sola porción y la mezcla se calentó a reflujo durante 36 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. La mezcla se diluyó CH2Cl2 (5 ml), se añadió salmuera (2 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 4 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por TLC preparativa (8 x 1000 !M) eluyendo con CH2Cl2/MeOH (20:1) para proporcionar 58 mg (32%) de un sólido de color amarillo. p.f. 138-141ºC; M+H =

imagen333

404.

EJEMPLO 315:

imagen2

(S) S+ O

O

imagen2 N

imagen2

H

N

N N

imagen2

HN

imagen2

imagen2 N

N

imagen2

[SCH 680618]

A una solución del aldehído (0,20 g, 0,60 mmol) del Ejemplo 303 en THF (3 ml) se le añadió gota a gota Ti(i-OPr)4 (0,36 ml, 1,21 mmol) seguido de la adición de (S)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida (74 mg, 0,61 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 18 h a reflujo, se enfrió a ta y se desactivó con salmuera (2 ml). La mezcla se filtró a través de un lecho corto de Celite que se lavó con EtOAc (2 x 2 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 4 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por TLC preparativa (8 x 1000 !M) eluyendo con CH2Cl2/MeOH (20:1) para proporcionar 0,21 g (80%) de un sólido de color amarillo. p.f. 108-110ºC; M+H = 433. EJEMPLO 316:

imagen334

imagen2

(R) S+ O

O

imagen2 N

imagen2

H

N

N N

imagen2

HN

imagen2

imagen2 N

N

imagen2

[SCH 659450]

Preparado de la misma manera que el Ejemplo 315 con la excepción de que se sustituyó (R)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida para proporcionar 0,25 g (94%) en forma de un sólido de color amarillo. p.f. 107-109ºC; M+H = 433. EJEMPLO 317:

imagen2

[SCH 705105]

ETAPA A:

A una solución de sulfinimina (50 mg, 0,12 mmol) del Ejemplo 316 en CH2Cl2 (2,5 ml) a -40ºC se le añadió gota a gota MeMgBr (96 ml, 0,29 mmol). La mezcla se agitó durante 5 h a -40ºC y se agitó a ta durante 12 h. Una porción más de MeMgBr (96 ml, 0,29 mmol) y la mezcla se agitaron durante 12 h. Se añadió NH4Cl ac. sat. (2 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 4 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a

imagen335

presión reducida para proporcionar 30 mg (58%) de residuo en bruto. Este material se llevó a la siguiente etapa sin purificación. ETAPA B:

Al material en bruto de la Etapa A (30 mg, 0,067 mmol) en MeOH (2 ml) se le añadió HCl conc. (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y la mezcla se concentró a sequedad. El material en bruto se dividió entre CH2Cl2 (3 ml) y NaHCO3 ac. sat. (2 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 3 ml) y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 6 mg (24%) del compuesto de título en forma de un sólido de color amarillo claro. p.f. 100-102ºC; M + H = 345. EJEMPLO 318:

O

imagen336

HN

imagen2 HN

imagen2

N

imagen2 N

[SCH 658666]

A una solución del aldehído (75 mg, 0,23 mmol) del Ejemplo 300 en THF/CH2Cl2 (5 ml/1 ml) a ta se le añadió MeONH2·HCl (38 mg, 0,46 mmol) seguido de la adición gota a gota de piridina (46 !l, 0,57 mmol). La mezcla se agitó durante 72 h a ta, después de lo cual la mezcla se concentró a sequedad. El material en bruto se dividió entre CH2Cl2 (3 ml) y NaHCO3 ac. sat. (2 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 3 ml) y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por TLC preparativa (3 x 1000 !M) eluyendo con CH2Cl2/MeOH (22:1) para proporcionar 90 mg (100%) de un sólido de color amarillo claro. p.f. 173-175ºC ; M + H = 359. EJEMPLO 319: [SCH 658667]

imagen337

imagen338

A solución del aldehído (60 mg, 0,18 mmol) del Ejemplo 303 en EtOH (2,5 ml) se le añadió oxindol (48 mg, 0,37 mmol) seguido de piperidina (3 gotas). La mezcla se calentó a reflujo durante 14 h y la mezcla se enfrió a ta. El precipitado resultante se filtró y se lavó con EtOH frío (2 x 2 ml). El producto se secó a alto vacío para proporcionar 81 mg (100%) del compuesto de título en forma de un sólido de color naranja/pardo. p.f. 182-185ºC; M+H = 445. EJEMPLO 320:

imagen2 N

N

imagen2

HN

imagen2

imagen2 N

N

imagen2

[SCH 656950]

A una solución del análogo 3-H (106 mg, 0,35 mmol) del Ejemplo Preparativo 187.10 en AcOH (2 ml) se le añadió formaldehído acuoso al 37% (1,5 ml; 1,40 mmol) seguido de piperidina (100 !l; 0,37 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 24 h y el AcOH se retiró a presión reducida. La mezcla se diluyó con agua (2 ml) y se neutralizó con NaOH 2 M hasta un pH = 8. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 7 ml) y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 4 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 96 mg (69%) de un sólido de color blanquecino. p.f. 88-90ºC; M+H 399.

imagen339

EJEMPLOS 321-322:

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo 320, sustituyendo solamente las aminas en la Columna 2 de la Tabla 29 y usando el aducto 3-H del Ejemplo Preparativo 187.10, se prepararon los compuestos en la columna 3 de la Tabla 29:

TABLA 29

Ej.: Columna 2 (Amina) Columna 3 (Estructura final) COMP. 1. p.f. (ºC) 2. M+H

321: HN O N N N HN N N O [SCH 656951] 1. p.f. = 178-180 2. M+H = 401

322: HN N N N N HN N N N [SCH 657306] 1. p.f. = 102-104 2. M+H = 414

EJEMPLO 323:

imagen2 imagen2 O

N

NN

N

HN

imagen2 HN

imagen2

N

imagen2 N

[SCH 656105]

imagen340

A una solución de análogo 3-H (113 mg, 0,38 mmol) del Ejemplo Preparativo

187.10 en CH2Cl2 (5 ml) a temperatura ambiente se le añadió AlCl3 (215 mg, 1,61 mmol) seguido de AcCl (100 ml, 1,40 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 12 h y se enfrió a ta. La mezcla se trató secuencialmente con HCl 3 M (3 ml) seguido de NaHCO3 ac. sat. (hasta un pH = 8). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 5 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por TLC preparativa (8 x 1000 mM) eluyendo con CH2Cl2/MeOH

(20:1) para proporcionar 68 mg (52%) un sólido de color blanco. p.f. 220-221ºC; M+H = 344.

EJEMPLO 324:

imagen341

[SCH 657310]

Utilizando el método descrito en el Ejemplo 323, con la excepción de que se usó cloruro de benzoílo, se preparó el compuesto de título con un rendimiento del 61% en forma de un sólido de color blanco. p.f. 172-175ºC; M+H = 406. EJEMPLO 325:

imagen342

A una solución de cetona (100 mg, 0,29 mmol) del Ejemplo 323 en CH2Cl2 (2,5 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota MeMgBr (0,35 ml, 3,0 M en Et2O). La mezcla resultante se agitó durante 18 h a temperatura ambiente, se desactivó cuidadosamente mediante la adición de NH4Cl ac. sat. (2 ml) y se añadió CH2Cl2 (2 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 4 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por TLC preparativa (8 x 1000 !M) eluyendo con CH2Cl2/MeOH (10:1) para proporcionar 68 mg (52%) de un sólido de color amarillo. p.f. 160-162ºC; M+H = 360.

imagen343

EJEMPLO 326:

imagen342

[SCH 705106]

A una solución de cetona (84 mg, 0,24 mmol) del Ejemplo 323 en MeOH/THF (1:1; 2 ml en total) a 0ºC se le añadió en una porción NaBH4 (12 mg, 0,30 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 18 h a temperatura ambiente y se añadió una porción más de NaBH4 (12 mg, 0,30 mmol). La mezcla se agitó durante 12 h, después de lo cual la mezcla se desactivó con hielo seguido de la adición de NaOH 1 M para ajustar el pH = 9. La mezcla se diluyó con CH2Cl2 (5 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 4 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por TLC preparativa (8 x 1000 !M) eluyendo con CH2Cl2/MeOH (10:1) para proporcionar 25 mg (30%) de un sólido de color amarillo. p.f. 148-150ºC; M+H = 346. EJEMPLO 327: [SCH 697163]

imagen344

imagen345

Usando el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 326, la cetona (84 mg, 0,21 mmol) se convirtió en 53 mg (62%) en forma de un sólido de color amarillo claro. p.f. 78-80ºC; M+H = 408. EJEMPLO 328:

imagen2 imagen2 N

N

HN

imagen2

imagen2 N

N

imagen2

[SCH 655344] A una solución de aducto 3-H (1,3 g, 4,31 mmol) del Ejemplo Preparativo

187.10 en CH2Cl2 (50 ml) se le añadió sal de Eschenmoser (0,79 g, 4,31 mmol) seguido de la adición gota a gota de TFA (0,56 ml, 7,33 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 48 h y se diluyó con CH2Cl2 (250 ml). La capa orgánica se lavó con NaHCO3 ac. sat. (2 x 125 ml) para proporcionar 1,41 g (92%) de un sólido de color amarillo. p.f. 231-233ºC; M+H = 359.

EJEMPLO 329:

imagen346

imagen2

N CN

N

imagen2 N imagen2 Nimagen2 N N N

HN

imagen2 HN

imagen2

Nimagen2 N

[SCH 658662]

A una solución del aducto de amina terciaria (100 mg, 0,28 mmol) del Ejemplo 328 en DMF acuoso al 50% (5 ml) en un tubo de presión se le añadió KCN (0,15 g, 2,32 mmol). El tubo se tapó y se calentó a 100ºC durante 96 h. La mezcla se enfrió a ta y se diluyó con EtOAc (25 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 5 ml) y agua (1 x 5 ml). Las capas orgánicas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por TLC preparativa (4 x 1000 !M) eluyendo con EtOAc para proporcionar 21 mg (30%) de un sólido de color pardo. p.f. 152-155ºC; M+H = 341. EJEMPLO 330:

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[SCH 704495]

A una solución de alcohol (45 mg, 0,14 mmol) del Ejemplo 17.10 en CH2Cl2 (0,7 ml) a 0ºC se le añadió Et3SiH (26 !l, 0,16 mmol) seguido de TFA (25 !l, 0,33 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a 0ºC y a ta durante 2 h, después de lo cual se añadieron más porciones de Et3SiH (26 !l, 0,16 mmol) y TFA (25 !l, 0,33 mmol) y la mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente (hasta que se completó por TLC). La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo en bruto se repartió entre CH2Cl2 (3 ml) y NaHCO3 ac. sat. (1,5 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 4 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 5 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por TLC preparativa (4 x 1000 mM) eluyendo con CH2Cl2/MeOH (20:1) para proporcionar 21 mg (48%) de un sólido de color amarillo. p.f. 146-148ºC; M+H = 316.

imagen348

EJEMPLO 331:

imagen349

[SCH 704734] A una solución del aducto 3-H (90 mg, 0,30 mmol) del Ejemplo Preparativo

187.10 en H2SO4 conc. (2 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota HNO3 fumante (30 !l, 0,72 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a 0ºC, después de lo cual a la mezcla se le añadió hielo (~1 g). El precipitado resultante se recogió y se lavó con agua (2 x 2 ml) y CH2Cl2 (2 x 2 ml). El producto en bruto se secó a alto vacío para proporcionar 67 mg (60%) de la sal monosulfato en forma de un sólido de color amarillo/naranja. p.f. 250ºC; M+H (base libre) = 392.

EJEMPLO 332:

Etapa A:

imagen2 imagen2 F3CO OHH N

N N NN N ClCl

A una solución del aldehído (0,10 g, 0,39 mmol) del Ejemplo Preparativo 168 en THF (2,5 ml) a 0ºC se le añadió CF3TMS (64 ml, 0,43 mmol) seguido de CsF (10 mg). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a 0ºC y durante 2 h a ta. Se añadió HCl 1 M (5 ml) y la mezcla se diluyó con CH2Cl2 (10 ml). Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 10 ml) y las capas orgánicas se

imagen350

combinaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 10 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 127 mg (99%) de un semisólido de color amarillo. M+H = 328. El producto en bruto se continuó sin purificación adicional. Etapa B:

imagen2 F3C imagen2 F3C OH

NOH

N N NN N HN

imagen2

Cl

imagen2

N

[SCH 645557]

Utilizando el procedimiento general que se ha expuesto en el Ejemplo 1, el aducto 7-Cl (127 mg, 0,39 mmol) del Ejemplo 332, se hizo reaccionar la Etapa A con 3-(aminometil)piridina (73 !l, 0,43 mmol) para proporcionar 80 mg (51%) del compuesto de título en forma de un sólido de color amarillo claro. p.f. 68-72ºC; M+H = 400. EJEMPLO 333:

imagen351

SCH 710384

A una solución de anilina (200 mg, 0,69 mmol) del Ejemplo Preparativo 174 en THF (6 ml) a ta se le añadió aldehído (114 mg, 0,83 mmol) del Ejemplo Preparativo 256 seguido de la adición gota a gota de Ti(i-OPr)4 (0,82 ml, 2,77 mmol). La mezcla se agitó a reflujo durante 4 h y se enfrió a ta. Se añadió NaCNBH3 (347 mg, 5,53 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0ºC, se trató con NaOH 1 M (4 ml) y salmuera (1 ml) y se agitó durante 30 min. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 7 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (8 x placas de 1000 !M) eluyendo con CH2Cl2/MeOH (25:1) para proporcionar 89 mg (31%) del compuesto de título en forma de un sólido de color amarillo. p.f. 210-213ºC ; M+H = 411.

imagen352

EJEMPLOS 334-337:

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo 333, usando solamente las anilinas que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 30 y los aldehídos que se muestran en la Columna 3 de la Tabla 30, se prepararon los compuestos en la Columna 4 de la Tabla 30:

TABLA 30

Ej.: Columna 2 (Anilina) Columna 3 (Aldehído) Columna 4 (Estructura final) COMP. 1. p.f. (ºC) 2. M+H

Br

N

Br: O H N N

N: imagen2 HN 1. p.f. = 85-87

334: imagen2

N N
N N: imagen2 2. M+H = 425

NH2: NMe2 N N

NMe2

[SCH 712884]

Br

N

O H: N N

Br: HN

N: imagen2 1. p.f. = 160-162

335: N N

N N NH2: HN N N HN 2. M+H = 451

[SCH 718504]

imagen353

N Br

336: imagen2 N Br O H N N HN 1. p.f. = 117-119

N NH2: N N N N N [S 2. M+H = 382

CH 697532]

337: F N N NH2 N Br N N O H N N N HN Br N N F [S CH 704825] 1. p.f. = 171-175 2. M+H = 400

EJEMPLO 338:

imagen354

imagen2

SCH 719699 ETAPA A:

La reacción de anilina (0,20 g, 0,69 mmol) con aldehído (0,13 g, 0,83 mmol) en las condiciones de reacción que se han descrito en el Ejemplo 333 proporcionaron 70 mg (23%) de derivado de tiometilo en forma de un sólido de color amarillo. M+H = 428. ETAPA B:

A una solución del derivado de tiometilo (60 mg, 0,14 mmol) del Ejemplo 338, Etapa A en dioxano (2 ml) se le añadió Boc2O (61 mg, 0,28 mmol) seguido de DMAP (21 mg, 0,17 mmol). La mezcla se agitó durante 14 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (6 x placas de 1000 !M) eluyendo con hexanos/EtOAc (4:1) para proporcionar 61 mg (83%) del compuesto de título en forma de un sólido de color amarillo. M+H = 528. ETAPA C:

A una solución del derivado de tiometilo del Ejemplo 338, Etapa B (41 mg, 0,078 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se le añadió en una porción MCPBA (33 mg, 0,19 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 3 h a ta y la mezcla se diluyó con CH2Cl2 (5 ml) y NaHCO3 ac. sat. (2,5 ml). Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 5 ml) y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 40 mg (92%) del aducto de sulfona en forma de un sólido de color amarillo claro. M+H = 560. ETAPA D:

imagen355

A un matraz cargado con sulfona del Ejemplo 338, Etapa C (75 mg, 0,13 mmol) y una barra de agitación se le añadió morfolina (2 ml; 22 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 12 h, se enfrió a ta y se concentró a sequedad a alto vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (6 x placas de 1000 !M) eluyendo con CH2Cl2/MeOH (40:1) para proporcionar 41 mg (68%) del compuesto de título en forma de un sólido de color amarillo. p.f. 209210ºC; M+H = 466. EJEMPLO 339:

imagen88

HN

imagen2

N

imagen2 N

HN

imagen2

SCH 721420

El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 338, con la excepción de que se usó bencil amina para proporcionar 12 mg (70%) de un sólido de color blanco. p.f. 194-196; M+H = 487. EJEMPLO 340: ETAPA A:

imagen356

imagen2

A una solución de aducto de 5-cloro (0,15 g, 0,34 mmol) en dioxano/DIPEA (2,5 ml/1,0 ml) a temperatura ambiente se le añadió gota a gota ciclopentilamina (0,041 !l, 0,41 mmol). La solución resultante se agitó a reflujo durante 16 h, se enfrió a ta y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (8 x 1000 !M) eluyendo con CH2Cl2/MeOH

(25:1) para proporcionar 148 mg (89%) de un aceite de color amarillo. M+H = 489. ETAPA B: Retirada del grupo protector de t-butoxicarbonilo con TFA

A una solución del compuesto que se ha preparado en el Ejemplo 340, Etapa A (135 mg, 0,28 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) a ta se le añadió gota a gota TFA (0,54 ml, 7,0 mmol). La solución resultante se agitó durante 18 h a ta y se concentró a presión reducida. El material en bruto se disolvió en CH2Cl2 (5 ml) y la capa orgánica se lavó secuencialmente con NaHCO3 ac. sat. (2 x 2 ml) y salmuera (1 x 2 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (8 x 1000 !M) eluyendo con CH2Cl2/MeOH (20:1) para proporcionar 105 mg (97%) de un sólido de color blanco. p.f. 120-122ºC; M+H = 389. EJEMPLO 341:

imagen2

Etapa A:

imagen357

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo 340, sustituyendo solamente la amina apropiada, se preparó el compuesto anterior. MS: MH+ = 431. Etapa B: Retirada del grupo protector de t-butoxicarbonilo con KOH.

imagen358

[SCH 719705]

A una mezcla del compuesto que se ha preparado en el Ejemplo 341, Etapa A (0,14 g, 0,26 mmol) en EtOH:H2O (3 ml, 2:1) se le añadió en una porción KOH (0,29 g, 20 equiv.). La solución resultante se agitó a reflujo durante 14 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en CH2Cl2 (5 ml) y se diluyó con NaHCO3 saturado (2 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 4 ml). Los productos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por TLC preparativa (8 x 1000 !M) eluyendo con solución al 5% de MeOH en CH2Cl2 (0,066 g, rendimiento del 59%). MS: MH+ = 432; p.f. = 219-221ºC. EJEMPLOS 342-397:

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo 340, sustituyendo solamente los cloruros en la Columna 2 de la Tabla 31 y eliminando el grupo protector del t-butoxicarbonilo mediante el método que se muestra en la Columna 3 de la Tabla 31, se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 4 de la Tabla 31.

Tabla 31

imagen359

imagen360

342: N H HO HCl N N N N HN N Br OH [SCH 709002] MS: MH+ = 403 p.f. 151157ºC

343: NH N N N HCl N N N N HN N N Br N N MS: MH+ = 466 p.f. 212217ºC

[SCH 709959]

344: NH2 OH HCl H N N N N HN N Br OH [SCH 713696] MS: MH+ = 405 p.f. 53-58ºC

345: NH2 OH HCl H N N N N HN N Br OH [SCH 710417] MS: MH+ = 405 p.f. 63-69ºC

imagen361

346: HO NH2 HCl H N N N N HN N Br HO [SCH 714698] MS: MH+ = 363 p.f. 170171ºC

N N Br HO HO

347: HO HO NH HCl N N HN MS: MH+ = 407 p.f. 148

imagen2: 151ºC

N

[SCH 714698]

BrHO

N N

HO: imagen2 N NHO MS: MH+ =

348: NH HCl HN 435

p.f. 56-59ºC

HO: imagen2

N

[SCH 716963]

349: HO NH HCl N N N N HN Br HO MS: MH+ = 445 p.f. 66-68ºC

N [SCH 717865]

imagen362

350: HO NH KOH N N N N HN N Br HO [SCH 709978] MS: MH+ = 417 p.f. 149151ºC

Br

N N

351: HO NH KOH N N HNOH MS: MH+ = 431 p.f. 111114ºC

N

[SCH 718069]

352: H3CO N H KOH N N N N HN N Br H3CO [SCH 719332] MS: MH+ = 417 p.f. 53-58ºC

N N Br

353: N N H KOH N N HN N MS: MH+ = 456 p.f. 186

N: 189ºC

[SCH 719767]

imagen363

354: N H H2N O KOH N N N N HN N Br H2N O [SCH 719335] MS: MH+ = 416 p.f. 210213ºC

H N N Br

NH2: N NOBn 1. p.f. = 68-70

355: OBn TFA HN 2. M+H =

N [SCH 718507]: 494

H N N Br

NH2: N NOH 1. p.f. = 181183

356: OH KOH HN 2. M+H =

N [SCH 719702]: 404

H N N Br

NH2: N NOBn 1. p.f. =

357: OBn TFA HN 69-71 2. M+H =

N [SCH 719334]: 494

imagen364

H N N Br

NH2: N NOH 1. p.f. = 182

358: OH KOH HN 184 2. M+H =

N [SCH 716764]: 404

H N N BrHO

359: NH2 KOH N N HN 1. p.f. = 202204

OH: 2. M+H =

N [SCH 721851]: 418

H N N Br

N N: 1. p.f. = 160

360: NH2 TFA HN 162

2. M+H =

N [SCH 715755]: 402

N N Br

N N: 1. p.f. = 151

361: NH TFA HN 153

2. M+H =

N [SCH 721857]: 416

H N N Br

imagen2: 1. p.f. = 140

NH2: N NOH 143

362: OH KOH HN 2. M+H =

N: 418

imagen365

[SCH 717285]

H N N Br

363: NH2 KOH N N HN OH 1. p.f. = 139142

OH: imagen2 2. M+H =

N [SCH 717287]: 418

H N N Br

NH2: N NOH 1. p.f. = 115

364: KOH HN 117

OH (+/-): imagen2 2. M+H =

N [SCH 719704]: 418

H N N Br OH2N

NH2 OH2N: N N 1. p.f. = 102104

366: TFA HN

2. M+H =

(+/-): N [SCH 721854] 445

H N N Br OEtO

NH2 OEtO: N N 1. p.f. = 118120

367: TFA HN

2. M+H =

(+/-): N [SCH 722406] 474

imagen366

H N N Br OEtO

NH2 OEtO: N N 1. p.f. = 106108

368: TFA HN

2. M+H =

(+/-): N [SCH 722411] 474

N N Br

369: NH TFA N N HNN 1. p.f. = 160161

imagen2: 2. M+H =

N: N [SCH 722413] 464

H N N Br OH

OH: N N 1. p.f. = 93

imagen2: 95

370: NH2 TFA HN

2. M+H =

(+/-): N [SCH 722384] 432

H N N Br

NH2: N N 1. p.f. = 108

371: imagen2 KOH HNOH 110

(+/-) OH: N [SCH 720895] 2. M+H = 432

imagen367

H N N Br

372: NH2 KOH N N HN HO 1. p.f. = 180182

HO: imagen2 2. M+H =

N [SCH 720896]: 418

H N N Br

373: NH2 TFA N N HN H2N 1. p.f. = 169170

BocHN: 2. M+H =

imagen2: 417

N

[SCH 717928]

H N N Br

NH2: N NN 1. p.f. = 77

374: N Bn TFA HN Bn 79 2. M+H =

N [SCH 717997]: 479

H N N Br

NH2: N NN 1. p.f. = 76

375: N Bn TFA HN Bn 79 2. M+H =

N [SCH 717996]: 479

H N N Br

NH2: N NN 1. p.f. = 105

376: N Boc TFA HN H 107 2. M+H =

N [SCH 718509]: 389

imagen368

H N N Br

377: NH2 TFA N N HN N H 1. p.f. = 105107

N Boc: imagen2 2. M+H =

N [SCH 718508]: 389

N N BrH2N

378: NHBoc TFA N N HN 1. p.f. = 130133

N H: 2. M+H =

N [SCH 718503]: 389

N N BrAcHN

379: NHAc TFA N N HN 1. p.f. = 132135

N H: 2. M+H =

N [SCH 714485]: 431

N N Br

imagen2: N N 1. p.f. = 135

380: N H TFA HN 137 2. M+H =

N [SCH 715206]: 372

imagen369

N N Br

381: NH KOH N N HN OH 1. p.f. = 7882

imagen2: 2. M+H =

OH: imagen2 432

N

[SCH 717289]

N N Br

382: NH TFA N N HN OMe O 1. p.f. = 101103

O: 2. M+H =

OMe: imagen2 432

N

[SCH 720921]

N N Br

imagen2: N NOMe O 1. p.f. = 9295

383: NH O TFA HN 2. M+H =

OMe: imagen2 472

N

[SCH 713630]

N N Br

imagen2: 1. p.f. = 107

imagen2: N NOH 111

384: NH TFA HN 2. M+H =

OH: imagen2 444

N

[SCH 713628]

imagen370

N N Br

NH: N N 1. p.f. =

384.10: imagen2 TFA HNHO 2. M+H =

HO: N [SCH 725177] 417

N BrH NHO

N N: 1. p.f. = 210

384.11: NH2HO TFA HN 212

2. M+H =

N [SCH 725139]: 391

BrHN O

N N: 1. p.f. = 122

O: N N 124

385: NH HN TFA HN 2. M+H =

N [SCH 718501]: 403

CN

CN: N N BrNN 1. p.f. = 186188

386: NN TFA N N 2. M+H =

NH: HN 491

N

imagen371

CN

N N BrNN

N N

HN

N [SCH 713948]

BrN O O

387: NH N O O TFA N N N N HN 1. p.f. = 173175 2. M+H =

imagen2: 483

N

[SCH 713949]

H N N Br H N N

imagen2: 1. p.f. = 167

388: NH2N N H TFA N N HN 169 2. M+H =

imagen2: 450

N

[SCH 715740]

H N N Br

N N: 1. p.f. = 90

389: NH2 TFA HN 92

2. M+H =

N [SCH 717891]: 374

imagen372

390: NH2 TFA H N N N N HN Br N [SCH 719354] 1. p.f. = 113115 2. M+H = 404

391: NH2 TFA H N N N N HN Br N [SCH 719356] 1. p.f. = 114116 2. M+H = 404

392: HNMe2 TFA N N N Me2N Br HN N SCH 710691 LCMS: MH+ = 347;

393: H2NMe TFA N N N MeHN Br HN N SCH 710688 LCMS: MH+ = 333;

394: NH2 TFA N N N H N Br HN N LCMS: MH+ = 359;

imagen373

SCH 714728

H Br

NN

395: imagen2 NH2 TFA N N HN HO LCMS: MH+

HO: imagen2 = 405;

N

SCH 713596

396: HO NH2 TFA N N N H N Br HN N HO SCH 715779 LCMS: MH+ = 405;

397: HO NH2 TFA N N N H N Br HN N HO SCH 716937 LCMS: MH+ = 391;

A continuación, se muestran datos adicionales para la selección de ejemplos: Ejemplo 392: 1H RMN (DMSO-d6) # 8,65 (s, 1H), 8,46 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,21 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,61 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,01 (s, 6H). Ejemplo 393: 1H RMN (CDCl3) # 8,65 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,32 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H), 6,43 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,56 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,96 (d, J = 5,1 Hz, 3H). Ejemplo 394: 1H RMN (CDCl3) # 8,68 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,32 (dd, J = 7,8, 5,4 Hz, 1H), 6,55 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,53 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,62 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,49 (m, 1H), 0,75 (m, 2H), 0,51 (m, 2H).

imagen374

Ejemplo 395: 1H RMN (CDCl3) # 8,65 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,33 (dd, J = 8,1. 5,1 Hz, 1H), 6,45 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,54 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,79 (dd, J = 10,8, 2,4 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 11,1, 7,2 Hz, 1H), 1,59-1,36 (m, 4H), 0,94 (t, J = 6,9 Hz, 3H). Ejemplo 396: 1H RMN (CDCl3) # 8,60 (s, 1H), 8,56 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,31 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,51 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,86 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,78 (dd, J = 11,1, 2,4 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 11,1, 7,2 Hz, 1H), 1,57-1,34 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Ejemplo 397: 1H RMN (CDCl3) # 8,65 (s, 1H), 8,59 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 6,43 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 1,79-1,61 (m, 4H).

EJEMPLOS 398-416:

Básicamente mediante las mismas condiciones expuestas en el Ejemplo 341, Etapas A y B sustituyendo solamente el compuesto que se ha preparado en el Ejemplo Preparativo 193.10, se prepararon los compuestos de la Columna 4 de la Tabla 32.

Tabla 32

Ej.: Columna 2 Columna 3 Columna 4 COMP.

398: N H HO N N N N HN Br OH N+ O– [SCH 713693] MS: MH+ = 419 p.f. 102-105ºC

399: NH2HO H N N N N HN Br OH N+ O– [SCH 714148] MS: MH+ = 421 p.f. 79-81ºC

imagen375

400: HO NH2 H N N N N HN Br OH N+ O– [SCH 715569] MS: MH+ = 421 p.f. 78-79ºC

401: NH N N N N HN Br HO MS: MH+ = 433

HO: N+ O– [SCH 718056] p.f. 228-231ºC

402: OH NH N N N N HN Br N+ O– OH [SCH 721444] MS: MH+ = 447 p.f. 97-102ºC

403: HO NH2 H N N N N HN Br OH N+ O– [SCH 716938] MS: MH+ = 421 p.f. ºC

imagen376

404: HO NH2 H N N N N HN Br OH N+ O– [SCH 719987] MS: MH+ = 421 p.f. ºC

N N BrN

405: N NH N N HN MS: MH+ = 386 p.f. ºC

N+ O–

[SCH 715785]

H N N N N Br

407: NH2 KOH HN 1. p.f. = 98-100

imagen2: 2. M+H = 390

N+

O

[SCH 720898]

H N N Br

NH2: N N 1. p.f. = 170-173

408: TFA HN 2. M+H = 404

N+

O

[SCH 718511]

imagen377

NH2: H N N N N Br OH

409: OH KOH HN 1. p.f. = 219-221 2. M+H = 420

N+

O

[SCH 719336]

HO: H N N N N Br HO

410: NH2 KOH HN 1. p.f. = 110-112

imagen2: 2. M+H = 448

(+/-): N+ O

[SCH 721848]

Br

NN

N NOH

411: NH TFA HN 1. p.f. = 81-83

OH: N+ O[SCH 721853] 2. M+H = 448

N Br N

412: NH TFA N N HN O OMe 1. p.f. = 136-138

O: 2. M+H = 448

OMe: imagen2

N+

O

[SCH 721439]

imagen378

Br

NO

N N

413: NaOMe KOH HN 1. p.f. = 107-110

imagen2: 2. M+H = 351

N+

O

[SCH 721425]

H Br

N N N N: LCMS: MH+ =

414: NH2 HN 375;

N+ O

SCH 717344

A continuación, se muestran datos adicionales para la selección de ejemplos: Ejemplo 414: 1H RMN (DMSO-d6) # 8,26 (s, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,40-7,27 (m, 3H), 5,34 (s, 1H), 4,49 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,56 (m, 1H), 0,67 (m, 2H), 0,35 (m, 2H). Ejemplo 403: 1H RMN (DMSO-d6+CDCl3) # 8,08 (s, 1H), 7,90 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,34 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,16-7,09 (m, 2H), 5,65 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,29 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 1,35-1,17 (m, 4H), 0,71 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Ejemplo 404: 1H RMN (DMSO-d6) # 8,21 (s, 1H), 8,12 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,70 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,00 (s, 1H), 3,39 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,36-1,25 (m, 3H), 0,86 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

EJEMPLOS 417-421:

Mediante el procedimiento expuesto en Chem. Pharm. Bull. 1999, 47, 928938, utilizando los nucleófilos de oxígeno o azufre que se muestran en la Columna 2 según se describe en la Tabla 33 y empleando el método de escisión enumerado en la Columna 3 de la Tabla 33, se prepararon los compuestos en la Columna 4 de la Tabla 33:

imagen379

TABLA 33

Ej.: Columna 2 (Nucleófilo) Columna 3 (Método de escisión) Columna 4 (Estructura final) COMP. 1. p.f.. 2. M+H

417: NaSMe TFA S N N N HN Br N [SCH 710529] 1. p.f. = 172-175 2. M+H = 351

418: NaSt-Bu TFA S N N N HN Br N [SCH 713631] 1. p.f. = 165-168 2. M+H = 392

419: NaSPh TFA S N N N HN Br N [SCH 713950] 1. p.f. = 154-156 2. M+H = 412

420: NaOMe TFA O N N N HN Br N [SCH 710656] 1. p.f. = 161-163 2. M+H = 335

imagen380

421: NaOPh TFA O N N N HN Br N [SCH 715757] 1. p.f. = 64-66 2. M+H = 397

EJEMPLO 422:

Br Br

H

imagen2 imagen2 Nimagen2 N

imagen2 N

N

H2N

MeO2SHN

HN

imagen2 HN

imagen2

Nimagen2 N

[SCH 719601]

A una solución del compuesto amino (18 mg, 0,043 mmol) del Ejemplo 373 en CH2Cl2 (1 ml) a ta se le añadió DIPEA (10 !l, 0,056 mmol) seguido de MeSO2Cl (4 ml, 0,052 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y se diluyó con CH2Cl2 (2 ml) y NaHCO3 ac. sat. (2 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se extrajo con salmuera (1 x 2 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (4 x 1000 !M) eluyendo con CH2Cl2/MeOH (20:1) para proporcionar 16 mg (75%) de un sólido de color blanco.

p.f. 152-154ºC; M+H = 495.

EJEMPLOS 423-424:

Utilizando el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 422, los compuestos amino (Columna 2) se transformaron en las metilsulfonamidas correspondientes (Columna 3) en la Tabla 34.

TABLA 34

Ej.: Columna 2 (Amina) Columna 3 (Estructura final) COMP. 1. p.f. 2. M+H

imagen381

423: N H H N N N N HN Br N H N N N N HN Br N N O S O [SCH 719600] 1. p.f. = 166-168 2. M+H = 467

424: N H H N N N N HN Br N H N N N N HN Br N N O S O [SCH 719599] 1. p.f. = 165-168 2. M+H = 467

EJEMPLO 425:

ETAPA A:

imagen2

I

N imagen2 Nimagen2 N N NN

BocN imagen2 BocN NN

imagen2

Una mezcla del compuesto que se ha preparado en el Ejemplo preparativo 194 (132 mg, 0,25 mmol), tributilvinilestaño (95 mg, 0,30 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (29 mg, 0,025 mmol) en dioxano anhidro (5 ml) se calentó a reflujo en una atmósfera de N2 durante 24 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando 2:1 de CH2Cl2:EtOAc como eluyente para proporcionar un sólido ceroso de color amarillo (53 mg, 50%). LCMS: MH+ = 428. ETAPA B:

imagen382

imagen2 N

N

imagen2 N

N

imagen2

HN

BocN

imagen2

imagen2 N

N

imagen2 \ SCH 655841

Una mezcla del compuesto que se ha preparado en el Ejemplo 425, Etapa A (50 mg, 0,12 mmol) y KOH (100 mg, 1,80 mmol) en etanol (3 ml) y H2O (0,6 ml) se agitó a 70ºC en una atmósfera de N2 durante 24 h. Se añadieron NaHCO3 (1,0 g), Na2SO4 (2,0 g) y CH2Cl2 (20 ml), la mezcla se agitó y después se filtró. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando 20:1:0,1 de CH2Cl2:MeOH:NH4OH conc. como eluyente para producir un sólido ceroso de color amarillo (17 mg, 45%). LCMS: MH+ = 328. P.f. = 48-51ºC. EJEMPLO 426: ETAPA A:

imagen2

imagen383

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo 425, Etapa A, usando solamente tributilmetiletinilestaño, se preparó el compuesto que se ha mostrado anteriormente. ETAPA B:

N imagen2 Nimagen2 N N NN

BocN BocN

imagen2

imagen2 N

N

imagen2

imagen384

Una mezcla del compuesto que se ha preparado en el Ejemplo 426, Etapa A (150 mg, 0,34 mmol) y PtO2 (30 mg, 0,13 mmol) en ácido acético glacial (5 ml) se agitó en 1 atmósfera de H2 durante 20 h. La mezcla se filtró, se añadió PtO2 recién preparado (30 mg, 0,13 mmol) y la mezcla se agitó en 1 atmósfera de H2 durante 2,5 h. La mezcla se vertió sobre Na2CO3 (20 g) y H2O (200 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (4 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando 1:1 de CH2Cl2:EtOAc como eluyente para producir un sólido ceroso de color amarillo (68 mg, 45%). ETAPA C:

imagen385

SCH 696921

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo 425, Etapa B, sustituyendo solamente el compuesto que se ha preparado en el Ejemplo 426, Etapa B, se preparó el compuesto que se ha mostrado anteriormente, MS: MH+ = 344. P.f. = 110-112ºC. EJEMPLO 427: ETAPA A:

imagen2

imagen2 imagen2 CF3

I

N

imagen2 N

N

imagen2 BocN BocN

imagen2

imagen2 N

N

imagen2

Una mezcla del compuesto que se ha preparado en el Ejemplo preparativo 194 (527 mg, 1,00 mmol), trietil(trifluorometil)silano (666 mg, 3,60 mmol), fluoruro potásico (210 mg, 3,60 mmol) y CuI (850 mg, 4,46 mmol) en DMF anhidra (4 ml) se agitó en un recipiente a presión cerrado a 80ºC durante 72 h. Se añadió CH2Cl2 (80 ml) y la mezcla se filtró a través de Celite. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando 2:1 de CH2Cl2:EtOAc como eluyente para producir un sólido ceroso de color naranja pálido (70 mg, 15%). LCMS: M+ =

imagen386

470. ETAPA B:

imagen387

Se añadió SCH 715258

TFA (0,70 ml) a 0ºC en una atmósfera de N2 a una solución agitada del compuesto que se ha preparado en el Ejemplo 427, Etapa A (70 mg, 0,15 mmol), en CH2Cl2 anhidro (3 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 10 min y después a 25ºC durante 2 h. Se vertió en Na2CO3 acuoso al 10 % (50 ml), se extrajo con CH2Cl2 (3 x 15 ml), se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc como eluyente para producir un sólido de color blanquecino (40 mg, 73%). LCMS: M+ = 370. P.f. = 156-158ºC. EJEMPLO 428: ETAPA A:

Climagen2 N imagen2 N N

imagen2 N

N BocN BocN N

imagen2

imagen2 N

N

imagen2

Una mezcla del compuesto que se ha preparado en el Ejemplo preparativo 193 (100 mg, 0,28 mmol), tetraciclopropilestaño (91 mg, 0,32 mmol), Pd2dba3 (8,0 mg, 0,009 mmol) y Pd(Pt-Bu3)2 (9,0 mg, 0,017 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se calentó a reflujo en una atmósfera de N2 durante 27 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando 1:1 de CH2Cl2:EtOAc como eluyente para producir un sólido ceroso incoloro (38 mg, 38%). LCMS: MH+ =

366. ETAPA B:

imagen388

imagen389

Una mezcla del compuesto que se ha preparado en el Ejemplo 428, Etapa A (36 mg, 0,10 mmol) y KOH (300 mg, 5,40 mmol) en etanol (3 ml), 1,2-dimetoxietano (3,0 ml) y H2O (0,8 ml) se calentó a reflujo en una atmósfera de N2 durante 4 h. Se vertió en NaHCO3 acuoso saturado (100 ml), se extrajo con CH2Cl2 (5 x 10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando 30:1 de EtOAc:MeOH como eluyente para producir una cera incolora (18 mg, 69%). LCMS: MH+ = 266. ETAPA C:

Br imagen2 Br imagen2 N imagen2 NN

N NN

NN+

Br HN N

HN

imagen2

imagen2 imagen2 N

NN

imagen2

Se añadió SCH 657102 SCH 657303

N-bromosuccinimida (12 mg, 0,068 mmol) en CH3CN anhidro (2 ml) en una atmósfera de N2 a una solución agitada del compuesto que se ha preparado en el Ejemplo 428, Etapa B (18 mg, 0,068 mmol), en CH3CN anhidro (2 ml). La mezcla se agitó a 25ºC durante 2 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc como eluyente para producir 5 mg (17%) del compuesto de dibromo (sólido de color blanco, LCMS: MH+ = 370, p.f. = 150152ºC) y 8 mg (34%) del compuesto de monobromo (sólido incoloro, LCMS: M+ = 344, p.f. = 196-198ºC). EJEMPLO 429: ETAPA A:

imagen2

imagen390

imagen2

imagen2 Br

Br

imagen2 Nimagen2 N

Cl imagen2 N

imagen2 S

O

imagen2

O

N

BocN BocN

imagen2

imagen2 N

N

imagen2

Se añadió 1,3-propansultama (72 mg, 0,60 mmol) en DMF anhidra (3 ml) en una atmósfera de N2 a NaH al 60% en aceite mineral (36 mg, 0,90 mmol). La mezcla se agitó durante 20 min y después se añadió el compuesto que se ha preparado en el Ejemplo preparativo 196 (200 mg, 0,46 mmol). La mezcla se agitó a 100ºC durante 30 min, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc como eluyente para producir un sólido incoloro (150 mg, 63%). LCMS: M+ = 523. ETAPA B:

imagen391

Se añadió SCH 718061

TFA (1,5 ml) a 0ºC en una atmósfera de N2 a una solución agitada del compuesto que se ha preparado en el Ejemplo preparativo 196 (140 mg, 0,27 mmol), en CH2Cl2 anhidro (5 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 10 min y después a 25ºC durante 2 h. Se vertió en Na2CO3 (10 g), se extrajo con CH2Cl2 (3 x 50 ml) y se filtró. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando 40:1 de EtOAc:MeOH como eluyente para proporcionar un sólido de color blanco (32 mg, 28%). LCMS: M+ = 423. P.f. = 218-220ºC. EJEMPLO 430:

imagen392

imagen2

Se disolvieron 3-bromo-7-cloro-5-(2-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (1 equivalente) (preparada como se ha descrito en el Ejemplo Preparativo 129), o 3bromo-7-cloro-5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina (1 equivalente) (preparada como se ha descrito en el Ejemplo Preparativo 127), R1NH2 (1,2 equivalentes) y diisopropil etilamina (2 equivalentes) en 1,4-dioxano anhidro y la mezcla se calentó a 75ºC durante el tiempo establecido en la Tabla 97. La solución se evaporó a sequedad y el residuo se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice como se describe en la Tabla 97, para dar el compuesto de título.

Usando los reactivos apropiados y básicamente el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente, se prepararon los productos de los Ejemplos 431 a

438. Las variaciones en las condiciones de la reacción se indican en la Tabla 35. TABLA 35

Ej.: Estructura PM FABM S MH+ Condicione s de la reacción Rendimient o Datos cromatográfico s

43 1: N N N Br Cl HN N NH2 O [SCH 710065] 463, 8 463,0 75ºC/26 h 52% 15 x 2,5 cm (Hidróxido de amonio conc. al 10% en metanol) al 0,5-2%diclorometano

imagen393

N N N Br: 15 x 5 cm Diclorometano; (Hidróxido de

43: HN 429, 75ºC/26 h amonio conc.

imagen2: 429,2 53%

2: N NH2 3 25ºC/39 h al 10% en

O [SCH 715182]: metanol) al 1,5%diclorometano

N N N Cl Br: 15 x 5 cm Diclorometano; (Hidróxido de

43: HN O 477, amonio conc.

3: N NH2 8 477,1 75ºC/26 h 48% al 10% en

[SCH 722754]: metanol) al 3,5-15%diclorometano

15 x 5 cm

Br: Diclorometano;

N

N N Cl: (Hidróxido de

HN

43: imagen2 477, amonio conc.

4: N O NH2 8 477,0 75ºC/26 h 50% al 10% en metanol) al

[SCH: 3,5-15%

722275]: diclorometano

15 x 2,5 cm

N Br: (Hidróxido de

NN Cl: amonio conc.

43: HN 434, 434,1 75ºC/24 h 53% al 10% en

5: N CH3 [SCH 713892] 8 25ºC/65 h metanol) al 3%diclorometano

imagen394

N N N Br Cl: 15 x 2,5 cm (Hidróxido de amonio conc.

43: HN 434,

imagen2: 434,2 75ºC/27 h 31% al 10% en

6: N CH3 [SCH 710064] 8 metanol) al 3%diclorometano

15 x 2,5 cm

N Br: (Hidróxido de

N N Cl: amonio conc.

43: HN 438, 75ºC/21 h

imagen2: 438,1 97% al 10% en

7: N [SCH 711372] 7 25ºC/46 h metanol) al 0,25%diclorometano

Br

N

N N Cl: 60 x 2,5 cm

43: HN 438, 75ºC/28 h Acetato de etilo

imagen2: 438,1 95%

8: imagen2 7 -20ºC/72 h al 20% en

N: hexano

[SCH

710068]

Datos físicos adicionales para los compuestos que se proporcionan a continuación: EJEMPLO 431: Reactivos: 3-Bromo-7-cloro-5-(2-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (110 mg, 0,318 mmoles) (preparada como se ha descrito en el Ejemplo Preparativo 129); 3-(aminometil)piperidin-1-carboxamida (60 mg, 0,382 mmoles) (preparada como se ha descrito en el Ejemplo Preparativo 241 anterior); diisopropil etilamina (0,111 ml, 0,636 mmoles); 1,4-dioxano anhidro (2,5 ml). Propiedades físicas: HRFABMS: m/z 463,0628 (MH+). Calculado para C19H21N6OBrCl: m/z 463,0649: #H (CDCl3) 1,38 (1H, m, CH2), 1,52 (1H, m, CH2), 1,73 (1H, m, CH), 1,93 (1H, m, CH2), 2,02 (1H, m, CH2), 2,98 (1H, m, CH2), 3,06 (1H, m, CH2), 3,37 (2H, m, CH2), 3,58 (1H, m, CH2), 3,82 (1H, m, CH2), 4,87 (2H, s a, CONH2), 6,28 (1H, s, H6), 7,02 (1H, m, NH), 7,36 (2H, m, Ar-H), 7,45 (1H, m, Ar-H), 7,68 (1H, m, Ar-H) y 8,00 ppm (1H,

imagen395

s, H2); #C (CDCl3) CH2: 23,7, 28,1, 44,6, 45,5, 47,2; CH: 35,2, 87,4, 127,2, 130,1, 130,3, 131,6, 143,9: C: 83,1, 132,1, 138,6, 145,5, 146,5, 158,0, 158,4. EJEMPLO 432: Reactivos: 3-Bromo-7-cloro-5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina (500 mg, 1,62 mmoles) (preparada como se ha descrito en el Ejemplo Preparativo 127); 3-(aminometil)piperidin-1-carboxamida (306 mg, 1,944 mmoles) (preparada como se ha descrito en el Ejemplo Preparativo 241 anterior); diisopropil etilamina (0,566 ml, 3,24 mmoles); 1,4-dioxano anhidro (13 ml). Propiedades físicas: HRFABMS: m/z 429,1031 (MH+). Calculado para C19H22N6OBr: m/z 429,1038; #H (CDCl3) 1,44 (1H, m, CH2), 1,59 (1H, m, CH2), 1,79 (1H, m, CH), 2,01 (1H, m, CH2), 2,08 (1H, m, CH2), 3,03 (1H, m, CH2), 3,13 (1H, m, CH2), 3,39 (1H, m, CH2), 3,47 (1H, m, CH2), 3,63 (1H, m, CH2), 3,90 (1H, m, CH2), 4,88 (2H, s a, CONH2), 6,40 (1H, s, H6), 6,90 (1H, m, NH), 7,53 (2H, m, Ar-H), 8,02 (1H, s, H2) y 8,12 (1H, m, Ar-H); #C (CDCl3) CH2: 23,7, 28,2, 44,7, 45,5, 47,3; CH: 35,2, 82,9, 127,5, 127,5, 128,7, 128,7, 130,0, 143,9; C: 83,0, 138,5, 145,8, 147,1, 158,3, 158,5. EJEMPLO 433: Reactivos: 3-Bromo-7-cloro-5-(2-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (347 mg, 1,01 mmoles) (preparada como se ha descrito en el Ejemplo Preparativo 129); 3-(aminoetil)piperidin-1-carboxamida (208 mg, 1,21 mmoles) (preparada como se ha descrito en el Ejemplo Preparativo 242 anterior); diisopropil etilamina (0,393 ml, 2,02 mmoles); 1,4-dioxano anhidro (9 ml). Propiedades físicas: #H (CDCl3) 1,24 (1H, m, CH2), 1,55 (1H, m, CH), 1,72 (4H, m, CH2), 1,93 (1H, m, CH2), 2,69 (1H, m, CH2), 2,94 (1H, m, CH2), 3,55 (2H, m, CH2), 3,73 (1H, m, CH2), 3,98 (1H, m, CH2), 4,83 (2H, s a, CONH2), 6,55 (1H, s, H6), 6,78 (1H, m, NH), 7,41 (2H, m, Ar-H), 7,50 (1H, m, Ar-H), 7,75 (1H, m, Ar-H) y 8,04 ppm (1H, s, H2); #C (CDCl3) CH2: 24,6, 30,7, 32,6, 39,9, 45,3, 49,3; CH: 33,3, 87,5, 127,4, 130,1, 130,2, 131,6, 143,8; C: 83,2, 132,1, 138,8, 145,7, 146,2, 158,1, 158,1. EJEMPLO 434: Reactivos: 3-Bromo-7-cloro-5-(2-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (275 mg, 0,803 mmoles) (preparada como se ha descrito en el Ejemplo Preparativo 129); 4-(aminoetil)piperidin-1-carboxamida (165 mg, 0,963 mmoles) (preparada como se ha descrito en el Ejemplo Preparativo 243 anterior); diisopropil etilamina (0,311 ml, 0,963 mmoles); 1,4-dioxano anhidro (7,2 ml). Propiedades físicas: #H (d6DMSO) 1,00 (2H, m, CH2), 1,50 (1H, m, CH), 1,59 (2H, m, CH2), 1,67 (2H, m, CH2), 2,60 (2H, m, CH2), 3,48 (2H, m, CH2), 3,70 (2H, m, CH2), 5,84 (2H, s a, CONH2), 6,43 (1H, s, H6), 7,50 (2H, m, Ar-H), 7,62 (2H, m, Ar-H), 8,30 (1H, s, H2) y 8,36 ppm (1H, m, NH); #C (d6-DMSO) CH2: 31,5, 31,5, 34,8, 43,5, 43,5, 43,5; CH: 32,8, 86,8, 127,1, 129,7, 130,3, 131,0, 143,3; CH: 81,3, 131,0, 138,7, 145,1, 146,4, 157,3, 157,8. EJEMPLO 435: Reactivos: 3-Bromo-7-cloro-5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina (174 mg, 0,507 mmoles) (preparada como se ha descrito en el Ejemplo Preparativo 129) y 3-(aminometil)-1-metilpiperidina (65 mg, 0,507 mmoles) (preparada como se ha descrito en el Ejemplo Preparativo 244 anterior); diisopropil etilamina (0,178 ml, 1,014 mmoles); 1,4-dioxano anhidro (2,5 ml). Propiedades físicas: HRFABMS: m/z 434,0742 (MH+). Calculado para C19H22N5BrCl: m/z 434,0747; #H (CDCl3) 1,18 (1H, m, CH2), 1,68 (1H, m, CH2), 1,80 (1H, m, CH2), 1,87 (1H, m, CH2), 1,96 (1H, m, CH), 2,14 (2H, m, CH2), 2,32 (3H, s, NCH3), 2,75 (1H, m, CH2), 2,29 (1H, m, CH2), 3,42 (2H, m, -NHCH2CH), 6,36 (1H, s, H6), 6,64 (1H, s a, NH), 7,41 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,74 (1H, m, Ar-H) y 8,06 ppm (1H, s, H2); #C (CDCl3) CH3: 46,6; CH2: 24,4, 27,9, 46,1, 56,1, 59,6; CH: 36,0, 87,4, 127,1, 130,1, 130,2, 131,6, 143,8; C: 83,2, 132,1, 138,9, 145,6, 146,4, 158,2. EJEMPLO 436: Reactivos: 3-Bromo-7-cloro-5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina (111,4 mg, 0,325 mmoles) (preparada como se ha descrito en el Ejemplo Preparativo 129); 4-(aminometil)-1-metilpiperidina (50 mg, 0,39 mmoles) (preparada como se ha descrito en el Ejemplo Preparativo 245 anterior); diisopropil etilamina (0,1135 ml, 0,65 mmoles); 1,4-dioxano anhidro (1,5 ml). Datos físicos: HRFABMS: m/z 434,0735 (MH+). Calculado para C19H22N5BrCl: m/z 434,0747; #H (CDCl3) 1,42 (2H, m, CH2), 1,72 (1H, m, CH), 1,82 (2H, m, CH2), 1,93 (2H, m, CH2), 2,20 (3H, s, NCH3), 2,89 (2H, m, CH2), 3,34 (2H, m, -NHCH2CH), 6,31 (1H, s, H6), 6,46 (1H, m, NH), 7,36 (2H, m, Ar-H), 7,46 (1H, m, Ar-H), 7,70 (1H, m, Ar-H) y 8,00 ppm (1H, s, H2); #C (CDCl3) CH3: 46,4; CH2: 30,2, 30,2, 48,0, 55,3, 55,3; CH: 35,4, 87,5, 127,2, 130,2, 130,2, 131,6, 143,8; C: 83,3, 132,2, 138,9, 145,7, 146,4, 158,1. EJEMPLO 437: Reactivos: 3-Bromo-7-cloro-5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina (191 mg, 0,557 mmoles) (preparada como se ha descrito en el Ejemplo Preparativo 129); 3-(aminometil)benzonitrilo (88,3 mg, 0,668 mmoles) (preparada como se ha descrito en el Ejemplo Preparativo 246 anterior); diisopropil etilamina (0,192 ml, 1,114 mmoles); 1,4-dioxano anhidro (4,5 ml). Datos físicos: HRFABMS: m/z 438,0125 (MH+). Calculado para C19H12N5BrCl: m/z 438,0121; #H (CDCl3) 4,76 (2H, d, CH2NH-), 6,32 (1H, s, H6), 7,00 (1H, m, -CH2NH-), 7,40 (2H, m, Ar-H), 7,46 (1H, m, Ar-H), 7,55 (1H, m, Ar-H), 7,67 (2H, m, Ar-H), 7,71 (1H, m, Ar-H), 7,75 (1H, m Ar-H) y 8,10 ppm (1H, s, H2); #C (CDCl3) CH2: 45,5; CH: 88,2, 127,2, 130,0, 130,2, 130,4, 130,6, 131,4, 131,6, 131,9, 144,1; C: 83,8, 113,4, 118,3, 132,0, 137,8, 138,3, 145,6, 145,9, 158,0. EJEMPLO 438: Reactivos: 3-Bromo-7-cloro-5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina (233,5 mg, 0,681 mmoles) (preparada como se ha descrito en el Ejemplo Preparativo 129); 4-(aminometil)benzonitrilo (108 mg, 0,817 mmoles) (preparada como se ha descrito en el Ejemplo Preparativo 247 anterior); diisopropil etilamina (0,235 ml, 1,362 mmoles); 1,4-dioxano anhidro (5,3 ml). Datos físicos: HRFABMS: m/z 438,0117 (MH+) Calculado para C20H14N5BrCl: m/z 438,0121; #H (CDCl3) 4,80 (2H, d, CH2), 6,30 (1H, s, H6), 7,01 (1H, m, NH), 7,40 (2H, m, Ar-H), 7,47 (1H, m, Ar-H), 7,70 (2H, m, Ar-H), 7,72 (2H, m, Ar-H), 7,80 (1H, m, Ar-H) y 8,10 ppm (1H, s, H2); #C (CDCl3) CH2: 45,8; CH: 88,2, 127,2, 127,7, 127,7, 130,2, 130,4, 131,6, 132,9, 132,9, 144,1;

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C: 83,8, 112,2, 118,4, 132,0, 138,2, 141,5, 145,5, 146,0, 158,0.

EJEMPLO 439:

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R1

Se disolvió 3-bromo-7-cloro-5-(2-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (50 mg, 0,146 mmoles) (preparada como se ha descrito en el Ejemplo Preparativo 129) en 1,4-dioxano anhidro (5 ml) en un tubo de reacción en carrusel GeneVac Technologies. A cada tubo se le añadió resina de PS-diisopropil etilamina (161 mg, 0,5828 mmoles). A cada tubo se le añadió una solución 1 M recién preparada de la amina R1NH2 apropiada en 1,4-dioxano anhidro (0,2185 ml, 0,2185 mmoles), los tubos se cerraron herméticamente y se calentaron a 70ºC durante 78 h con agitación magnética en el bloque de reacción. Cada tubo se filtró y la resina se lavó con 1,4-dioxano anhidro y después con diclorometano. Los filtrados individuales combinados de cada tubo se evaporaron a sequedad y cada uno de los residuos se disolvió de nuevo en 1,4-dioxano anhidro (5 ml) y se colocó en tubos de reacción GeneVac. A cada tubo se le añadió resina de PS-isocianato (594 mg, 0,8742 mmoles) y resina de PS-trisamina (129 mg, 0,4371 mmoles) y los tubos se agitaron a 25ºC durante 20 h en el bloque de reacción. Las resinas se filtraron y se lavaron con 1,4-dioxano anhidro y diclorometano. Los filtrados de cada tubo se evaporaron a sequedad y cada uno de los residuos se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice usando el tamaño de columna y el eluyente que se muestra en la Tabla 36, para proporcionar los compuestos del título.

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TABLA 36

Ej.: Estructura PM FABMS MH+ Rendimiento Datos cromatográficos

440: N N N Cl Br HN N [SCH 713897] 428,7 428,0 81% 15 x 2,5 cm Diclorometano; Metanol al 0,5% en diclorometano

441: N N N Cl Br HN N 428,7 428,0 48% 20 x 2 cm Diclorometano; Metanol al 1,5% en

imagen2: diclorometano

[SCH 713898]

442: N N N Cl Br HN N [SCH 713914] 428,7 428,0 24% 15 x 2,5 cm Diclorometano; Metanol al 1,5% en diclorometano

443: N N N Cl Br HN N N CH3 [SCH 713917] 463,8 463,0 44% 15 x 2,2 cm Diclorometano; Metanol al 5% en diclorometano

444: N N N Cl Br HN N CH3 [SCH 713899] 434,8 434,1 63% 15 x 2,5 cm Metanol al 5% en diclorometano

imagen400

Br

N

NN Cl HN: 15 x 2,5 cm

445: imagen2 448,8 448,2 65% Metanol al 5% en

N: diclorometano

[SCH 713902]

N N N Cl Br: 15 x 2,5 cm

446: HN N O 448,8 448,1 40% Diclorometano; Metanol al 0,5% en

diclorometano

[SCH 713901]

Br

N

NN Cl: 15 x 2,5 cm

447: HN 436,7 436,1 72% Metanol al 0,5% en

N O: diclorometano

[SCH 713900]

448: N N N Cl Br HN N O [SCH 713916] 450,8 450,0 53% 20 x 2 cm Diclorometano; Metanol al 0,5% en diclorometano

449: N N N Cl Br HN CH3 381,7 381,0 44% 20 x 2 cm Metanol al 1,5% en

OH: diclorometano

[SCH 713895]

Se proporcionan datos físicos adicionales para los compuestos que se indican a continuación: EJEMPLO 440: Propiedades físicas: HRFABMS: m/z 428,0272 (MH+). Calculado para C19H16N5BrCl: m/z 428,0278; #H (CDCl3) 3,28 (2H, dd, C5H4NCH2CH2NH-), 3,94 (2H, ddd, C5H4NCH2CH2NH-), 6,40 (1H, s, H6), 7,22-7,29 (3H, m, Ar-H), 7,387,44 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,68 (1H, ddd, Ar-H), 7,73 (1H, Ar-H), 8,18

imagen401

(1H, s, H2) y 8,68 ppm (1H, NH); #C (CDCl3) CH2: 36,4, 41,5; CH: 87,3, 122,1, 123,6, 127,1, 130,1, 130,1, 131,6, 137,0, 143,8, 149,5; C: 83,1, 132,1, 138,9, 145,7, 146,3, 158,0, 158,1. EJEMPLO 441: Propiedades físicas: HRFABMS: m/z 428,0272 (MH+). Calculado para C19H16N5BrCl: m/z 428,0278; #H (CDCl3) 3,12 (2H, dd, C5H4NCH2CH2NH-), 3,77 (2H, ddd, C5H4NCH2CH2NH-), 6,40 (1H, s, H6), 6,59 (1H, m, Ar-H), 7,34 (1H, s a, Ar-H), 7,39-7,45 (2H, m, Ar-H), 7,52 (1H, m, Ar-H), 7,62 (1H, m, Ar-H), 7,75 (1H, m, Ar-H), 8,05 (1H, s, H2) y 8,63 ppm (1H, m, NH); #C (CDCl3) CH2: 32,7, 43,1; CH: 87,5, 127,2, 130,2, 130,3, 131,6, 136,4, 142,9, 148,3, 149,8; C: 83,5, 132,0, 138,6, 145,6, 145,9, 158,1. EJEMPLO 442: Propiedades físicas: HRFABMS: m/z 428,0275 (MH+). Calculado para C19H16N5BrCl: m/z 428,0278; #H (CDCl3) 3,13 (2H, dd, C5H4NCH2CH2NH-), 3,80 (2H, ddd, C5H4NCH2CH2NH-), 6,42 (1H, s, H6), 6,53 (1H, m, Ar-H), 7,23 (2H, m, Ar-H), 7,40-7,46 (2H, m, Ar-H), 7,62 (1H, m, Ar-H), 7,76 (1H, m, Ar-H), 8,07 (1H, s, H2) y 8,63 ppm (1H, m, NH); #C (CDCl3) CH2: 34,7, 42,5; CH: 87,4, 124,5, 124,5, 127,2, 130,2, 130,3, 131,6, 144,0, 150,2, 150,2; C: 83,5, 132,0, 138,6, 145,6, 145,9, 146,6, 158,1. EJEMPLO 443: Propiedades físicas: HRFABMS: m/z 463,1003 (MH+). Calculado para C20H25N6BrCl: m/z 463,1013; #H (CDCl3) 1,98 (2H, m, = NCH2CH2CH2NH-), 2,43 (3H, s, NCH3), 2,67 (2H, m, = NCH2CH2CH2NH-), 2,70 (8H, piperazina CH2), 3,58 (2H, m, = NCH2CH2CH2NH-), 6,32 (1H, s, H6), 7,37-7,43 (2H, m, Ar-H), 7,50 (1H, m, Ar-H), 7,73 (1H, m, Ar-H), 8,06 (1H, s, H2) y 8,60 ppm (1H, m, NH); #C (CDCl3) CH3: 46,1; CH2: 24,1, 42,8, 53,3, 54,6, 54,6, 57,5, 57,5; CH: 87,1, 127,0, 130,0, 130,1, 131,5, 143,4; C: 82,7, 132,1, 139,2, 145,7, 146,7, 158,0. EJEMPLO 444: Propiedades físicas: HRFABMS: m/z 434,0742 (MH+). Calculado para C19H22N5BrCl: m/z 434,0747; #H (CDCl3) 1,72 (1H, m, CH/CH2), 1,78-1,90 (2H, m, CH/CH2), 2,02 (3H, m, CH/CH2), 2,50 (1H, m, CH/CH2), 2,45 (3H, s, NCH3), 2,51 (1H, m, CH/CH2), 3,23 (1H, m, CH/CH2), 3,54 (1H, m, CH/CH2), 3,60 (1H, m, CH/CH2), 6,32 (1H, s, H6), 7,38-7,44 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,75 (1H, m, Ar-H), 7,96 (1H, s a, NH) y 8,05 ppm (1H, s, H2); #C (CDCl3) CH3: 40,7; CH2: 22,7, 29,3, 30,1, 39,4, 57,0; CH: 64,2, 87,1, 127,1, 130,0, 130,1, 131,6, 143,8; C: 82,8, 132,1, 139,1, 145,7, 146,4, 158,0. EJEMPLO 445: Propiedades físicas: HRFABMS: m/z 448,0910 (MH+). Calculado para C20H24N5BrCl: m/z 448,0904; #H (CDCl3) 1,90 (4H, m, CH2), 2,00 (4H, m, CH2), 2,84 (2H, m, CH2), 2,95 (4H, m, CH2), 3,51 (2H, m, CH2), 6,32 (1H, s, H6), 7,05 (1H,

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s a, NH), 7,37-7,43 (2H, m, Ar-H), 7,50 (1H, m, Ar-H), 7,73 (1H, m, Ar-H) y 8,04 ppm (1H, s, H2); #C (CDCl3) CH2: 23,4, 23,4, 24,8, 26,4, 41,8, 53,9, 53,9, 55,2; CH: 87,3, 127,1, 130,1, 130,2, 131,6, 143,7; C: 83,0, 132,0, 138,9, 145,7, 146,3, 158,1. EJEMPLO 446: Propiedades físicas: HRFABMS: m/z 448,0548 (MH+). Calculado para C19H20N5OBrCl: m/z 448,0540; #H (CDCl3) 1,94 (2H, m, CH2), 2,09 (2H, m, CH2), 2,49 (2H, m, CH2), 3,45 (2H, m, CH2), 3,51 (4H, m, CH2), 6,32 (1H, s, H6), 7,37-7,44 (3H, m, Ar-H/NH), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,75 (1H, m, Ar-H) y 8,10 ppm (1H, s, H2); #C (CDCl3) CH2: 18,0, 26,3, 30,8, 39,2, 39,9, 47,5; CH: 87,0, 127,1, 130,1, 130,1, 131,6, 144,1; C: 82,9, 132,1, 138,9, 145,6, 146,2, 157,9, 176,2. EJEMPLO 447: Propiedades físicas: HRFABMS: m/z 436,0532 (MH+). Calculado para C18H20N5OBrCl: m/z 436,0540; #H (CDCl3) 2,60 (4H, s a, -N(CH2CH2)2O), 2,83 (2H, m, = NCH2CH2NH-), 3,57 (2H, m, = NCH2CH2NH-), 3,83 (4H, m, N(CH2CH2)2O), 6,37 (1H, s, H6), 6,99 (1H, s a, NH), 7,38-7,45 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,75 (1H, m, Ar-H) y 8,09 ppm (1H, s, H2); #C (CDCl3) CH2: 38,2, 53,3, 53,3, 56,2, 66,9, 66,9; CH: 87,6, 127,1, 130,1, 130,2, 131,6, 143,9; C; 83,1, 132,1, 138,9, 145,7, 146,2, 158,1. EJEMPLO 448: Propiedades físicas: HRFABMS: m/z 450,0688 (MH+). Calculado para C19H22N5OBrCl: m/z 450,0696; #H (CDCl3) 1,98 (2H, m, = NCH2CH2CH2NH-), 2,58 (4H, m, -N(CH2CH2)2O), 2,67 (2H,m, = NCH2CH2CH2NH-), 3,59 (2H, m, = NCH2CH2CH2NH-), 3,94 (4H, m, -N(CH2CH2)2O), 6,31 (1H, s, H6), 7,37-7,44 (2H, Ar-H), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,78 (1H, m, Ar-H), 8,08 (1H, s, H2) y 8,60 ppm (1H, s a, NH); #C (CDCl3) CH2: 23,7, 42,7, 52,9, 52,9, 58,0, 66,6, 66,6; CH: 87,0, 127,1, 130,0, 130,1, 131,5, 143,6; C: 82,8, 132,1, 139,1, 145,7, 146,7, 158,0. EJEMPLO 449: Propiedades físicas: HRFABMS: m/z 381,0114 (MH+). Calculado para C15H15N4OBrCl: m/z 381,0118; #H (CDCl3) 1,39 (3H, d, CHCH3), 2,76 (1H, s a, OH), 3,71 (1H, m, = CHCH2OH), 3,81 (1H, m, = CHCH2OH), 3,88 (1H, m, = CHCH2OH), 6,38 (1H, s, H6), 7,38 (2H, m, Ar-H), 7,48 (1H, m, Ar-H), 7,68 (1H, m, Ar-H) y 8,02 ppm (1H, s, H2); #C (CDCl3) CH3: 16,9; CH2: 65,0; CH: 50,0, 88,0, 127,1, 130,1, 130,3, 131,4, 143,8; C: 83,0, 132,0, 138,5, 145,6, 146,0, 158,2.

EJEMPLO 450:

Br Br

N N

+ R1NH2

imagen2

imagen2 NCl imagen2 NCl

N

N Cl HN

imagen2 R1

imagen403

Se disolvió 3-bromo-7-cloro-5-(2-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (50 mg, 0,146 mmoles) (preparada como se ha descrito en el Ejemplo Preparativo 129) en 1,4-dioxano anhidro (5 ml) en un tubo de reacción en carrusel de GeneVac Technologies. A cada tubo se le añadió resina de PS-diisopropil etilamina (161 mg, 0,5828 mmoles). A cada tubo se le añadió una solución recién preparada de la amina apropiada R1NH2 (0,219 mmoles) en 1,4-dioxano anhidro (0,3 ml), con la excepción del Ejemplo 99-5 en el que la amina se disolvió en MeOH al 10% en 1,4dioxano (0,3 ml) y los tubos se cerraron herméticamente y se calentaron a 70ºC durante 74 h con agitación magnética en el bloque de reacción. Cada tubo se filtró y la resina se lavó con 1,4-dioxano anhidro y después con diclorometano. Los filtrados individuales combinados de cada tubo se evaporaron a sequedad y cada uno de los residuos se disolvió de nuevo en 1,4-dioxano anhidro (5 ml) y se colocaron en tubos de reacción GeneVac. A cada tubo se le añadieron resina de PS-isocianato (594 mg, 0,8742 mmoles) y resina de PS-trisamina (129 mg, 0,4371 mmoles) y los tubos se agitaron a 25ºC durante 20 h en el bloque de reacción. Las resinas se retiraron por filtración y se lavaron con 1,4-dioxano anhidro y diclorometano. Los filtrados de cada tubo se evaporaron a sequedad y cada residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice usando el tamaño de columna y el eluyente que se muestran en la Tabla 37, para proporcionar los compuestos de título.

TABLA 37

Ej.: Estructura PM FABMS MH+ Rendimiento Datos cromatográficos

N Br: 15 x 2,5 cm;

451: N N HN Cl CH3 381,7 380,9 66% Metanol al 0,5% en diclorometano

OH

[SCH 718461]

Br

452: N N N Cl 381,7 380,9 60% 20 x 2 cm; Metanol al 0,5% en diclorometano

HN CH3

OH

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[SCH 718462]

453: N N N Br HN Cl CH3HO [SCH 718463] 381,7 380,9 69% 15 x 2,5 cm; Metanol al 0,35% en diclorometano

454: N N N Br HN Cl CH3HO [SCH 718464] 381,7 380,9 75% 15 x 2,5 cm; Metanol al 0,35% en diclorometano

455: N N N Br HN Cl 397,7 397,2 84% 15 x 2,5 cm; .Metanol al 1,5% en

HO: diclorometano

OH

[SCH 718465]

Br

N

456: NN HN Cl 397,7

HO

OH

N Br: 15 x 2,5 cm;

457: N N Cl 395,7 395,0 60% Metanol al 0,35% en

HN CH3: diclorometano

OH

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[SCH 718467]

N Br: 15 x 2,5 cm;

458: N N HN Cl CH3 395,7 396,3 50% Metanol al 0,35% en diclorometano

OH

[SCH 718475]

459: N N N Br HN Cl OH [SCH 718477] 395,7 396,0 76% 15 x 2,5 cm; Metanol al 0,35% en diclorometano

Se proporcionan datos físicos adicionales para los compuestos que se indican a continuación: EJEMPLO 451: Propiedades físicas: HRFABMS: m/z 381,0115 (MH+). Calculado para C15H15N4OBrCl: m/z 381,0118; [∀]D25ºC +1,4º (c = 0,25 , MeOH); #H (CDCl3) 1,44 (3H, d, -CHCH3), 3,77 3,89 (1H, dd, CHCH2OH), (1H, dd, CHCH2OH), 3,94 (1H, m, CHCH2OH), 6,41 (1H, s, H6), 6,58 (1H, d, NH), 7,41 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,74 (1H, m, Ar-H) y 8,04 ppm (1H, s, H2); #C (CDCl3) CH3: 17,1; CH2: 65,5; CH: 49,9, 88,0, 127,1, 130,1, 130,2, 131,6, 143,8; C: 83,2, 132,1, 138,7, 145,6, 145,8, 158,1. EJEMPLO 452: Propiedades físicas: HRFABMS: m/z 381,0115 (MH+). Calculado para C15H15N4OBrCl: m/z 381,0118; [∀]D25ºC +6,5º (c = 0,32 , MeOH); #H (CDCl3) 1,44 (3H, d, -CHCH3), 3,78 (1H, dd, CHCH2OH), 3,89 (1H, dd, CHCH2OH), 3,96 (1H, m, CHCH2OH), 6,41 (1H, s, H6), 6,58 (1H, d, NH), 7,41 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,75 (1H, m, Ar-H) y 8,04 ppm (1H, s, H2); #C (CDCl3) CH3: 17,1; CH2: 65,5; CH: 49,9, 88,0, 127,1, 130,1, 130,3, 131,6, 143,8; C: 83,2, 132,1, 138,6, 145,6, 145,8, 158,1.

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EJEMPLO 453: Propiedades físicas: HRFABMS: m/z 381,0115 (MH+). Calculado para C15H15N4OBrCl: m/z 381,0118; [∀]D25ºC +9,4º (c = 0,27, MeOH); #H (CDCl3) 1,33 (3H, d, CH3), 2,25 (1H, s a, OH), 3,37 (1H, dd, CH2), 3,51 (1H, m, CH2), 4,16 (1H, m, CHOH), 6,35 (1H, s, H6), 6,93 (1H, m, NH), 7,40 (2H, m, Ar-H), 7,50 (1H, m, Ar-H), 7,70 (1H, m, Ar-H) y 8,04 ppm (1H, s, H2); #C (CDCl3) CH3: 20,8; CH2: 49,2; CH: 65,7, 87,8, 127,1, 130,1, 130,2, 131,2, 143,9; C: 83,1, 132,1, 138,5, 145,6, 146,6, 158,3. EJEMPLO 454: Propiedades físicas: HRFABMS: m/z 381,0112 (MH+). Calculado para C15H15N4OBrCl: m/z 381,0118; [∀]D25ºC -3,2º (c = 0,29 , MeOH); #H (CDCl3) 1,32 (3H, d, CH3), 2,48 (1H, s a, OH), 3,35 (1H, dd, CH2), 3,49 (1H, m, CH2), 4,15 (1H, m, CHOH), 6,34 (1H, s, H6), 6,93 (1H, m, NH), 7,39 (2H, m, Ar-H), 7,49 (1H, m, Ar-H), 7,68 (1H, m, Ar-H) y 8,03 ppm (1H, s, H2); #C (CDCl3) CH3: 20,8; CH2: 49,2; CH: 65,7, 87,7, 127,1, 130,1, 130,3, 131,4, 143,9; C: 83,0, 132,0, 138,6, 145,6, 146,6, 158,3. EJEMPLO 455: Propiedades físicas: HRFABMS: m/z 397,0054 (MH+). Calculado para C15H15N4O2BrCl: m/z 397,0067; [∀]D25ºC -9,5º (c = 0,28, MeOH); #H (CDCl3) 3,18 (2H, s a, OH), 3,47 (1H, dd, CH2), 3,58 (1H, dd, CH2), 3,63 (1H, dd, CH2OH), 3,70 (1H, dd, CH2OH), 3,98 (1H, m, CH), 6,35 (1H, s, H6), 7,10 (1H, m, NH), 7,37 (2H, m, Ar-H), 7,46 (1H, m, Ar-H), 7,64 (1H, m, Ar-H) y 8,01 ppm (1H, s, H2); #C (CDCl3) CH2: 44,7, 64,0; CH: 69,7, 87,7, 127,0, 130,1, 130,3, 131,3, 143,9; C: 82,9, 132,0, 138,4, 145,4, 146,7, 158,3. EJEMPLO 456: Este enantiómero se puede preparar básicamente de la misma manera que se ha descrito anteriormente. EJEMPLO 457: Propiedades físicas: HRFABMS: m/z 395,0260 (MH+). Calculado para C16H17N4OBrCl: m/z 395,0274; [∀]D25ºC -34,3º (c = 0,28, MeOH); #H (CDCl3) 1,08 (3H, dd, CH3), 1,78 (1H, m, CH2), 1,86 (1H, m, CH2), 2,35 (1H, s a, CH2OH), 3,71 (1H, m, CHNH), 3,81 (1H, dd, CH2OH), 3,90 (1H, dd, CH2OH), 6,42 (1H, s, H6), 6,53 (1H, m, NH), 7,41 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1H, Ar-H), 7,75 (1H, m, Ar-H) y 8,04 ppm (1H, s, H2); #C (CDCl3) CH3: 10,5; CH2: 24,5, 63,7; CH: 55,9, 88,0, 127,1, 130,1, 130,2, 131,6, 143,8; C: 83,2, 132,1, 138,6, 145,6, 146,3, 158,1. EJEMPLO 458: Propiedades físicas: HRFABMS: m/z 395,0274 (MH+). Calculado para C16H17N4OBrCl: m/z 395,0274; [∀]D25ºC +27,5º (c = 0,25, MeOH); #H (CDCl3) 1,05 (3H, dd, CH3), 1,76 (1H, m, CH2), 1,85 (1H, m, CH2), 2,28 (1H, s a, CH2OH), 3,67 (1H, m, CHNH), 3,77 (1H, dd, CH2OH), 3,84 (1H, dd, CH2OH), 6,49 (1H, s, H6), 6,66 (1H, m, NH), 7,39 (2H, m, Ar-H), 7,49 (1H, Ar-H), 7,71 (1H, m, Ar-H) y 8,04

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ppm (1H, s, H2); #C (CDCl3) CH3: 10,5; CH2: 24,3, 63,3; CH: 56,1, 88,0, 127,1, 130,1, 130,3, 131,5, 143,8; C: 83,0, 132,1, 138,6, 145,6, 146,3, 158,2. EJEMPLO 459: Propiedades físicas: HRFABMS: m/z 395,0264 (MH+). Calculado para C16H17N4OBrCl: m/z 395,0274; #H (CDCl3) 1,77 (2H, m, NHCH2CH2CH2CH2OH), 1,90 (1H, s a, -NHCH2CH2CH2CH2OH), 1,93 (2H, m, NHCH2CH2CH2CH2OH), 3,54 (2H, m, -NHCH2CH2CH2CH2OH), 3,77 (2H, m, NHCH2CH2CH2CH2OH), 6,37 (1H, s, H6), 6,72 (1H, m, -NHCH2CH2CH2CH2OH), 7,41 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,75 (1H, m, Ar-H) y 8,06 ppm (1H, s, H2); #C (CDCl3) CH2: 25,7, 29,7, 42,2, 62,2; CH: 87,4, 127,1, 130,1, 130,2, 131,6, 143,8; C: 83,1, 132,1, 138,8, 145,6, 146,3, 158,1.

EJEMPLO 460:

AMIDA DEL ÁCIDO 4-{[3-BROMO-5-(2-CLOROFENIL)PIRAZOLO[1,5a]PIRIMIDIN-7-ILAMINO]METIL}PIPERIDIN-1-CARBOXÍLICO:

imagen408

imagen2

HN

imagen2

N O imagen2 NH2 A. ÉSTER TERC-BUTÍLICO DEL ÁCIDO 4-{[3-BROMO-5-(2-CLOROFENIL)

PIRAZOLO[1,5-a]PIRIMIDIN-7-ILAMINO]METIL}PIPERIDIN-1-CARBOXÍLICO: H2N

Br

imagen2 Br N N

+ imagen2 N Cl imagen2 N ClN NN

Cl Boc HN

imagen2

N Boc Se disolvió 3-bromo-7-cloro-5-(2-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (300 mg, 0,875 mmoles) (preparada como se ha descrito en el Ejemplo Preparativo 129) en 1,4-dioxano anhidro (6,8 ml). Se añadieron éster terc-butílico del ácido 4(aminometil)piperidin-1-carboxílico (225 mg, 1,05 mmoles) y diisopropil etilamina (0,3055 ml, 1,75 mmoles) y la mezcla se calentó a 75ºC durante 24 h. La solución

imagen409

se evaporó a sequedad y el residuo se sometió a cromatografía en una columna sobre gel de sílice (15 x 5 cm) usando diclorometano como eluyente para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4-{[3-bromo-5-(2-clorofenil)pirazolo[1,5a]pirimidin-7-ilamino]metil}piperidin-1-carboxílico (461,2 mg, 100%): FABMS: m/z 520,1 (MH+); HRFABMS: m/z 520,1111 (MH+). Calculado para C23H28N5O2BrCl: m/z 520,1115; #H (CDCl3) 1,30 (2H, m, CH2), 1,51 (9H, s, -COOC(CH3)3), 1,85 (2H, d, CH2), 1,95 (1H, m , CH), 2,76 (2H, m, CH2), 3,40 (2H, m, CH2), 6,37 (1H, s, H6), 6,55 (1H, m, NH), 7,42 (2H, m, Ar-H), 7,52 (1H, m, Ar-H), 7,76 (1H, m, Ar-H) y 8,07 ppm (1H, s, H2); #C (CDCl3) CH3: 28,5, 28,5, 28,5; CH2: 29,1, 29,1, 43,5, 43,5, 47,9; CH: 36,3, 87,5, 127,2, 130,2, 130,3, 131,6, 143,9; C: 79,7, 83,3, 132,1, 138,6, 145,4, 146,3, 154,7, 158,1.

B. [3-BROMO-5-(2-CLOROFENIL)PIRAZOLO[1,5-a]PIRIMIDIN-7-il]PIPERIDIN4-ILMETILAMINA:

imagen410

Boc

Se disolvió éster terc-butílico del ácido 4-{[3-bromo-5-(2clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino] metil}piperidin-1-carboxílico (441 mg, 0,847 mmoles) (preparada como se ha descrito en el Ejemplo 460, Etapa A anterior) en metanol (4,5 ml) y se añadió ácido sulfúrico conc. al 10% (v/v) en 1,4dioxano (11,46 ml). La mezcla se agitó a 25ºC durante 0,5 h. El producto el producto se trató como se ha descrito en el Ejemplo preparativo 241, etapa B y se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (15 x 5 cm) usando (hidróxido de amonio conc. al 10% en metanol) al 8%-diclorometano como eluyente para proporcionar [3-bromo-5-(2-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidin-4ilmetilamina (314,4 mg, 88%): FABMS: m/z 420,0 (MH+); HRFABMS: m/z 420,0585 (MH+). Calculado para C18H20N5BrCl: m/z 420,0591; #H (CDCl3) 1,34 (2H, m, CH2), 1,86 (2H, m, CH2), 1,91 (1H, m, CH), 2,10 (1H, s a, piperidin-NH), 2,67 (2H, m, CH2), 3,18 (2H, m, CH2), 3,38 (2H, m, CH2), 6,37 (1H, s, H6), 6,53 (1H, m, NH), 7,42 (2H, m, Ar-H), 7,52 (1H, m, Ar-H), 7,76 (1H, m, Ar-H) y 8,06 ppm (1H, s Ar-H); #C (CDCl3) CH2: 31,2, 31,2, 46,2, 46,2, 48,4; CH: 36,4, 89,5, 127,1, 130,1, 130,5, 131,6, 143,8; C: 83,2, 132,1, 138,9, 145,6, 146,4, 158,1.

imagen411

C. AMIDA DEL ÁCIDO 4-{[3-BROMO-5-(2-CLOROFENIL)PIRAZOLO[1,5a]PIRIMIDIN-7-ILAMINO]METIL}PIPERIDIN-1-CARBOXÍLICO:

imagen412

Se disolvió [3-bromo-5-(2-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidin-4ilmetilamina (57 mg, 0,136 mmoles) (preparada como se ha descrito en el Ejemplo 460, Etapa B anterior) en diclorometano anhidro (1,2 ml) y se añadió isocianato de trimetilsililo (0,091 ml, 0,679 mmoles). La mezcla se agitó a 25ºC durante 2,5 h. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna sobre gel de sílice (30 x 2,5 cm) usando (hidróxido de amonio conc. al 10% en metanol) al 3%-diclorometano como eluyente para proporcionar la amida del ácido 4-{[3-bromo-5-(2clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino]metil}piperidin-1-carboxílico (53,7 mg, 86%): FABMS: m/z 463,1 (MH+); HRFABMS: m/z 463,0647 (MH+). Calculado para C19H21N6OBrCl: m/z 463,0649; #H (d6-DMSO) 1,09 (2H, m, CH2), 1,63 (2H, m, CH2), 1,87 (1H, m, CH), 2,60 (2H, m, CH2), 3,53 (2H, s a, CONH2), 3,91 (2H, d, CH2), 6,52 (1H, s, H6), 7,50 (2H, m, Ar-H), 7,62 (2H, m, Ar-H), 8,33 (1H, s, H2) y 8,52 ppm (1H, m, NH); #C (d6-DMSO) CH2: 30,1, 30,1, 44,2, 44,2, 47,7; CH: 36,4, 88,2, 128,1, 130,7, 131,4, 132,1, 147,9; C: 82,1, 132,1, 139,4, 145,7, 147,9, 158,1, 158,8. EJEMPLO 461: AMIDA DEL ÁCIDO 2-{2-[3-BROMO-5-(2-CLOROFENIL)PIRAZOLO[1,5a]PIRIMIDIN-7-ILAMINO]ETIL}PIPERIDIN-1-CARBOXÍLICO: A. ÉSTER TERC-BUTÍLICO ÁCIDO 2-{2-[3-BROMO-5-(2-CLOROFENIL) PIRAZOLO[1,5-a]PIRIMIDIN-7-ILAMINO]ETIL}PIPERIDIN-1-CARBOXÍLICO:

imagen413

imagen414

imagen415

Se disolvió 3-bromo-7-cloro-5-(2-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (400 mg, 1,166 mmoles) (preparada como se ha descrito en el Ejemplo Preparativo 129) en 1,4-dioxano anhidro (5,7 ml). Se añadieron éster terc-butílico del ácido 2aminoetilpiperidin-1-carboxílico (266 mg, 1,166 mmoles) y diisopropil etilamina (0,409 ml, 2,33 mmoles) y la mezcla se calentó a 75ºC durante 48 h. Se añadió más cantidad de diisopropil etilamina (0,204 ml, 1,166 mmoles) y el calentamiento continuó durante un total de 58 h. La solución se evaporó a sequedad y el residuo se sometió a cromatografía en una columna sobre gel de sílice (15 x 5 cm) usando diclorometano seguido de (hidróxido de amonio conc. al 10% en metanol) al 0,3%diclorometano como el eluyente para proporcionar éster terc-butílico del ácido 2-{[3bromo-5-(2-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino]etil}piperidin-1-carboxílico (491,1 mg, 79%): FABMS: m/z 534,1 (MH+); HRESIMS: m/z 534,12797 (MH+). Calculado para C24H30N5O2BrCl: m/z 534,12714; #H (CDCl3) 1,50 (1H, m, CH2), 1,51 (9H, s, COOC(CH3)3), 1,57 (2H, m, CH2), 1,68 (2H, m, CH2), 1,76 (2H, m, CH2), 2,24 (1H, s a, CH2), 2,82/3,40/3,54/4,08/4,51 (5H, m, CH/CH2), 6,34 (1H, s, H6), 7,41 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,76 (1H, m, Ar-H) y 8,08 ppm (1H, s, H2); #C (CDCl3) CH3: 28,5, 28,5, 28,5; CH2: 19,2, 25,5, 29,2, 29,2, 39,2, 67,1; CH: ~47,4, 87,1, 127,1, 130,1, 130,1, 131,6, 143,9; C: 80,0, 83,0, 132,1, 138,9, 145,7, 146,2, 158,0.

imagen416

B. [3-BROMO-5-(2-CLOROFENIL)PIRAZOLO[1,5-a]PIRIMIDIN-7-il]-(2PIPERIDIN-2-ILETIL)AMINA:

imagen417

Se disolvió éster terc-butílico del ácido 2-{[3-bromo-5-(2clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino]etil}piperidin-1-carboxílico (465 mg, 0,869 mmoles) (preparado como se ha descrito en el Ejemplo 461, Etapa A anterior) en metanol (4,5 ml) y se añadió ácido sulfúrico conc. al 10% (v/v) en 1,4dioxano (11,76 ml). La mezcla se agitó a 25ºC durante 1,5 h. El producto el producto se trató según se ha descrito en el Ejemplo Preparativo 241, etapa B y se sometió a cromatografía en una columna sobre gel de sílice (15 x 5 cm) usando (hidróxido de amonio conc. al 10% en metanol) al 3,5%-diclorometano como eluyente para proporcionar [3-bromo-5-(2-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7il]piperidin-2-iletil)amina (365,6 mg, 97%): FABMS: m/z 434,1 (MH+); HRFABMS: m/z 434,0726 (MH+). Calculado para C19H22N5BrCl: m/z 434,0747; #H (CDCl3) 1,24 (1H, m, CH2), 1,41 (1H, m, CH2), 1,49 (1H, m, CH2), 1,66 (1H, m, CH2), 1,73 (1H, m, CH2), 1,81 (1H, m, CH2), 1,88 (2H, m, CH2), 2,68 (1H, m, CH2), 2,78 (1H, m, CH2), 3,20 (1H,m, CH), 3,55 (1H, m, CH2), 3,60 (1H, m, CH2), 6,32 (1H, s, H6), 7,41 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,74 (1H, m, Ar-H), 7,78 (1H, m, NH) y 8,05 ppm (1H, s, H2); #C (CDCl3) CH2: 24,7, 26,8, 33,1, 35,2, 40,3, 47,0; CH: 55,7, 87,2, 127,1, 130,0, 130,1, 131,5, 143,8; C: 82,9, 132,1, 139,0, 145,7, 146,5, 158,1.

C. AMIDA DEL ÁCIDO 2-{2-[3-BROMO-5-(2-CLOROFENIL)PIRAZOLO[1,5a]PIRIMIDIN-7-ILAMINO]ETIL}PIPERIDIN-1-CARBOXÍLICO:

imagen418

imagen2 Br

Br

N

imagen2

N Cl

N

imagen2 HN imagen2 O NH2

HN

H

NN

imagen2

Se disolvió [3-bromo-5-(2-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidin-2iletil)amina (200 mg, 0,46 mmoles) (preparada como se ha descrito en el Ejemplo 461, Etapa B anterior) en diclorometano anhidro (2 ml) y se añadió isocianato de trimetilsililo (0,31 ml, 2,3 mmoles). La mezcla se agitó a 25ºC durante 1,25 h. Se añadió más cantidad de isocianato de trimetilsililo (0,155 ml, 1,15 mmoles) y se continuó agitando durante un total de 3 h. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta que se secó. El residuo se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (30 x 2,5 cm) usando (hidróxido de amonio conc. al 10% en metanol) al 2%-diclorometano como eluyente para proporcionar amida del ácido 2-{2-[3-bromo-5-(2-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7ilamino]etil}piperidin-1-carboxílico (106,3 mg, 48%): FABMS: m/z 477,0 (MH+); HRFABMS: m/z 477,0804 (MH+). Calculado para C20H23N6OBrCl: m/z 477,0805; #H (d6-DMSO) 1,29 (1H, m, CH2), 1,52 (5H, m, CH2), 1,72 (1H, m, CH2), 2,05 (1H, m, CH2), 2,51 (2H, s, CONH2), 2,79 (1H, dd, CH), 3,31 (1H, m, CH2), 3,34 (1H, m, CH2), 3,76 (1H, m, CH2), 4,30 (1H, s a, CH2), 6,42 (1H, s, H6), 7,50 (2H, m, Ar-H), 7,60 (1H, m, Ar-H), 7,63 (1H, m, Ar-H), 8,29 (1H, s, H2) y 8,38 ppm (1H, dd, NH); #C (d6-DMSO) CH2: 18,6, 25,2, 28,2, 38,4, 38,6, 54,8; CH: 46,7, 86,6, 127,1, 129,7, 130,3, 131,0, 143,4; C: 81,2. 131,0, 138,7, 145,1, 146,4, 158,2. EJEMPLO 462:

imagen419

Cbz

imagen2 N

imagen2 Br HN

imagen2 Br

imagen2

imagen2 N

imagen2

N

imagen2

N

imagen2

NH

imagen420

SCH 696108

A una solución del compuesto que se ha preparado en el Ejemplo 204 (1,11 g, 2,12 mmol) en acetonitrilo anhidro (20 ml) se le añadió gota a gota TMSI (1,70 g, 8,52 mmol) a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, se retiró el acetonitrilo al vacío. La espuma de color amarillo resultante se trató con una solución 2 N de HCl (7 ml) y después se lavó inmediatamente con Et2O (5 x). El pH de la solución acuosa se ajustó a 10 con NaOH al 50% (ac.) y el producto se aisló mediante la saturación de la solución con NaCl (s) seguido de extracción con CH2Cl2 (5 x) para proporcionar el producto cristalino (733 mg, rendimiento del 89%). MH+ = 387; p.f. = 207,5ºC. EJEMPLOS 463-472:

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo 462, sustituyendo solamente los compuestos que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 38, se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 3 de la Tabla 38.

TABLA 38

imagen421

imagen422

463: NCbz N N NH N Br N N N NH BrHN MH+ = 403 1H RMN (300 MHz, CDCl3) # 8,52 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,65 (t, 1H),

N O: N O _ + SCH 6,18 (s, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,26-3,21 (d, 2H), 2,962,70 (m, 3H), 2,05-1,78

(m, 4H).

464: NCbz N N NH N Br N N N NH BrHN MH+ = 454 p.f. = 175,4ºC

N O N: N O N SCH719986

NCbz: N N NH N Br N N N NH BrHN Rendimiento = 87 MH+ = 470

465: imagen2 imagen2 p.f. = 220ºC

imagen2
imagen2: p.f. (sal hidrocloruro) =

imagen2
imagen2: 164,3ºC

N

N: SN

SN: SCH714731

imagen423

466: NCbz N N N NH Br N N N NH BrHN MH+ = 464 p.f. = 206ºC

imagen2: SO2CH3

SO2CH3

SCH714128

467: NCbz N N N NH Br N N N NH BrHN MH+ = 411 p.f. = 169,5ºC

CN: CN SCH

NCbz: Br N BrHN

N: imagen2

468: N N NH N N NH MH+ = 334 p.f. = 176,2ºC

imagen2: SCH

469: NCbz N N N NH Br SO2NH2 N N N NH BrHN SO2NH2 SCH MH+ = 465 p.f. = 250,4ºC

imagen424

470: N Cbz N N N NH Br N N N N NH N H Br N SCH714130 MH+ = 387 p.f. = 68,5ºC

471: N Cbz N N N NH Br N N N NH Br H N MH+ = 387 p.f. = 59,4ºC

imagen2: N N SCH704339

CbzN: N N N Br N N N HN Br HN

472: HN imagen2 1. p.f. = 230-232

N N NH2: N N NH2 [SCH 722381] 2. M+H = 396

472.10: CbzN N N N HN Br HN N N N N HN Br HN N HN [SCH 719333] 1. p.f. = 157-160 2. M+H = 427

imagen425

EJEMPLO 473:

Etapa A:

imagen2

F

imagen2 F

Br

N

imagen2 N

N

SOCl2,DMF

N

imagen2

HN HN

imagen2

SO3H SO2Cl

Una solución del ácido sulfónico (560 mg, 1,17 mmol) en 5 ml de DMF seca se enfrió a 0ºC y se añadió SOCl2 (278 mg, 2,34 mmol). La mezcla de reacción se llevó a TA y se agitó durante una noche. El día siguiente los contenidos se vertieron sobre hielo y el pH se ajustó cuidadosamente a 8. El producto se extrajo en EtOAc y el disolvente se retiró después de que se secara (Na2SO4) para proporcionar 240 mg (41%) del cloruro sulfonilo en bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (CDCl3) # 8,20-8,10 (m,1H), 8,10-7,95 (m, 3H), 7,65 (d, 2H), 7,45-7,35 (m, 1H), 7,35-7,20 (m, 1H), 7,15-7,05 (m, 1H), 6,95 (t, 1H), 4,85 (d, 2H). Etapa B:

imagen2

SCH721533

Una solución del compuesto que se ha preparado en el Ejemplo 473, Etapa A (120 mg, 0,24 mmol) en 10 ml de THF se trató con 2 ml de MeNH2 1 M (2,00 mmol) en THF a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía (sílice, hexano:EtOAc (4:1 % 1:1)) para proporcionar 56 mg (48%) de la sulfonamida. 1H RMN (DMSO-d6) # 9,05 (t, J = 9 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,90 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,55-7,46 (m, 1H), 7,45-7,38 (m, 1H), 7,38-7,25 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,80 (d, 2H), 3,30 (s, 3H) LCMS: MH+ = 492,1.

imagen426

EJEMPLO 474:

imagen427

SCH721534

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo 473, sustituyendo solamente dimetilamina, se preparó el compuesto anterior. 1H RMN (CDCl3) # 8,14 (t, J = 9 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,76 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,34-7,44 (m, 1H), 7,26 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,14-7,04 (m, 1H), 6,93 (t, J = 6 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,75 (d, 2H), 2,70 (s, 6H). LCMS: MH+ = 504,2. EJEMPLO 475:

imagen2 Br

Br

N

FN

imagen2 N

N

imagen2

imagen2 HN

HN COOH COOMe

imagen2

Una mezcla del compuesto que se ha preparado en el Ejemplo 129 (300 mg, 0,66 mmol), NaOH (5 g), CH3OH-H2O (100 ml, 90:10) se agitó a 25ºC durante aproximadamente 15 h. El progreso de la hidrólisis se verificó mediante el análisis por TLC. La mezcla de reacción se concentró para retirar el metanol. El concentrado se diluyó con 50 ml de agua, y se extrajo con éter para retirar cualquier éster sin reaccionar. La solución acuosa, obtenida de este modo, se neutralizó con HCl 3 N a pH 4 para obtener ácido libre, se filtró y se lavó repetidamente con agua. El ácido se secó al vacío (270 mg, 93%) y se usó sin purificación adicional.

imagen428

Ejemplo 476-479:

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo 475, sustituyendo solamente los compuestos en la columna 2 de la Tabla 39, se prepararon los compuestos en la Columna 3 de la Tabla 39.

Tabla 39

Ej.: Columna 2 Columna 3 COMP.

476: N N N Br F N N N HN Br F Rendimiento = 82% LCMS: MH+ = 365

HN CO2Me: CO2H [SCH 715412]

477: N N N HN Br F CO2Et N N N HN Br F CO2H [SCH 714729] Rendimiento = 82% LCMS: MH+ = 379

478: N N N HN Br F CO2Et N N N HN Br F CO2H [SCH 718395] Rendimiento = 72% LCMS: MH+ = 393

imagen429

479: N N N HN Br F CO2Me N N N HN Br F CO2H [SCH 713141] Rendimiento = 70% LCMS: MH+ = 407

Datos adicionales para la selección de ejemplos que se muestran a continuación: Ejemplo 476: 1H RMN (CDCl3) # 8,15 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 6,6 (s, 1H), 4,2 (d, 2H). Ejemplo 477: 1H RMN (CDCl3) # 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,0 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 3,8 (dt, 2H), 2,6 (t, 2H). Ejemplo 479: 1H RMN (CDCl3) # 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 3,5 (dt, 2H), 2,4 (t, 2H), 1,8 (m, 4H).

EJEMPLO 480:

imagen2 BrBr N

N F NF N N

N HNHN imagen2 O NH2O OH

imagen2

Una mezcla del ácido del Ejemplo 475 (85 mg, 0,193 mmol) y Et3N (20 mg, 0,193 mmol) en THF (20 ml) se agitó a 25ºC durante 15 min. A la mezcla de reacción se le añadió cloroformiato de isobutirilo (28 mg, 0,205 mmol) y se agitó durante 10 min seguido de la adición de una solución de NH4OH (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y se concentró a sequedad. La masa seca se purificó por cromatografía en columna. EJEMPLOS 481-509:

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo 480, sustituyendo solamente el ácido carboxílico que se muestra en la Columna 2 de la Tabla 40 y la amina que se muestra en la Columna 3 de la Tabla 40, se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 4 de la Tabla 40.

imagen430

Tabla 40

Ej.: Columna 2 Columna 3 Columna 4 COMP.

481: imagen2 N N N Br F HN OHO CH3NH2 imagen2 N N N Br F HN NHCH3O [SCH 713360] Rendimient o = 88% LCMS: MH+ = 454

482: imagen2 N N N Br F HN OHO (CH3)2NH imagen2 N N N Br F HN N(CH3)2O [SCH 719988] Rendimient o = 80% LCMS MH+ = 468

483: F N N N Br HN CH3NH2 F N N N Br HN Rendimient o = 70% LCMS MH+

OH O: NHCH3 O [SCH 718394] = 454.

484: imagen2 N N N Br F HN OHO NH2 imagen2 N N N Br F HN N H O Rendimient o = 75% LCMS MH+ = 482,1

imagen431

[SCH 719975]

485: N F HN N N Br NH2 N N N Br F HN Rendimient o = 71% LCMS MH+

O: imagen2 OH N H O [SCH 719994] = 480,1

Br

imagen2: N

Br: imagen2

N F: N N N N F HN Rendimient

486: HN NH2 imagen2 o = 75% LCMS MH+

O: imagen2 OH N H O [SCH 719996] = 494,1

487: N F HN N N Br NH2 N N N Br F HN Rendimient o = 75% MH+ =

O: imagen2 OH N H O [SCH 719997] 494,1

488: N F HN O N N Br OH NH2 N N N Br F HN N H O Rendimient o = 75% MH+ = 496,1

imagen432

[SCH 719981]

489: N NF HN N Br imagen2 N N N Br F HN Rendimient o = 75% LCMS MH+

imagen2
imagen2: NH2 imagen2 = 508,1

O: OH N H O [SCH 720001]

490: N NF HN N Br NH2 O N N N Br F HN Rendimient o = 78% LCMS MH+

O: OH N H O O [SCH 719976] = 524,1

491: N NF HN N Br N H N N N Br F HN Rendimient o = 73% LCMS MH+

O: OH NO SCH 713679 = 508,1

imagen433

492: N F HN N N Br N O N N N Br F HN Rendimient o = 73% LCMS MH+

O: OH H NO O SCH 715783 = 510,1

493: N F HN N N Br N S N N N Br F HN Rendimient o = 76% LCMS MH+

O: OH H NO S SCH 715780 = 526,1

494: N F HN N N Br N CH3 N N N Br F HN Rendimient o = 76% MH+ =

O: OH N H NO N SCH 713678 523,1

495: N NF HN N Br OH O N H N CH3 N N N Br F HN N N O SCH 718396 Rendimient o = 76% MH+ = 523,1

imagen434

496: N F HN N N Br NH2 N N N Br F HN Rendimient o = 51% LCMS MH+

O: imagen2 OH OH N H O OH SCH 719980 = 484,1

imagen2: Br

Br: N

N: imagen2 imagen2

497: F HN N N N NH2 N N F HN Rendimient o = 66% MH+ =

O: imagen2 OH N H O N SCH 721540 537,1

imagen2: Br

Br: N

N: imagen2 imagen2

498: F HN N N NH2 N CH3 N N F HN Rendimient o = 76% LCMS MH+

O: imagen2 OH N H O N SCH 721535 = 551,2

499: N F HN O N N Br OH N NH2 O N N N Br F HN N H O N O [SCH 721587] Rendimient o = 79% LCMS MH+ = 552,1

imagen435

500: N F HN N N Br .ClHH2N N N N N Br F HN Rendimient o = 80% MH+ =

O: imagen2 OH N H O N SCH 721531 549,1

501: N F HN N N Br H2N N N N Br F HN Rendimient o = 80% LCMS MH+

O: imagen2 OH N H O SCH 721528 = 478,1

N: Br N Br

502: F HN N N H2N N N F HN Rendimient o = 80% LCMS MH+

imagen2
imagen2: = 468,1

O: imagen2 OH N H O

503: N F HN O N N Br OH H2N CF3 N N N Br F HN N H O CF3 Rendimient o = 80% MH+ = 522,1

imagen436

504: F N N N Br HN OHO S NH2 N N N Br F HN N H O S Rendimient o = 82% LCMS MH+ = 528,1

505: F N N N Br HN O OH CH3NH2 N N N Br F HN O H N SCH 714722 Rendimient o = 60% MH+ = 392

506: F N N N Br HN O OH N H O N N N Br F HN O N O SCH 715751 Rendimient o = 60% LCMS MH+ = 448,1

507: F N N N Br HN O OH N H S N N N Br F HN O N S SCH 715782 Rendimient o = 70% MH+ = 464,1

508: F N N N Br HN OH O OH NH2 N N N Br F HN N H O OH SCH 721937 Rendimient o = 50% LCMS MH+ = 436,1

imagen437

508,1 0: NCbz N N N NH Br CO2H CH3NH2 NCbz O N N N NH Br N H Rendimient o = 92 MH+ = 577

Datos adicionales para la selección de ejemplos dados a continuación: Ejemplo 481: 1H RMN (CDCl3) # 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,25 (s a, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,0 (d, 3H). Ejemplo 482: 1H RMN (CDCl3) # 8,15 (dt, 1H),8,0 (s, 1H), 7,45-7,35 (m, 4H), 7,25 (d, 2H), 7,15 (dd, 1H), 6,7 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,1 (s, 3H), 3,0 (s, 3H). Ejemplo 483: 1H RMN (CDCl3) # 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,8 (s a, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,5-7,3 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,2 (s a, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,0 (d, 3H). Ejemplo 484: 1H RMN (CDCl3) # 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,0 s a, 1H), 4,7 (d, 2H), 4,25 (m, 1H), 1,2 (d, 6H). Ejemplo 485: 1H RMN (CDCl3) # 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,9 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,3 (t, 1H), 4,7 (d, 2H), 2,9 (m, 1H), 0,8 (t a, 2H), 0,6 (t a, 2H). Ejemplo 486: 1H RMN (CDCl3) # 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,9 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,2 (t, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,3 (dd, 2H), 1,05 (m, 1H), 0,5 (m, 2H), 0,25 (m, 2H). Ejemplo 487: 1H RMN (CDCl3) # 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,2 (s a, 1H), 4,7 (d, 2H), 4,6 (m, 1H), 2,4 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,75 (m, 2H). Ejemplo 488: 1H RMN (CDCl3) # 8,5 (t, 1H), 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 5,9 (s a, 1H), 4,7 (d, 2H), 1,4 (s, 9H).

imagen438

Ejemplo 489: 1H RMN (CDCl3) # 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,0 s a, 1H), 4,7 (d, 2H), 4,4 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,7 (m, 4H), 1,4 (m, 2H). Ejemplo 490: 1H RMN (CDCl3) # 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,5 (s a, 2H), 4,7 (d, 2H), 4,1 (m, 1H), 3,9-3,7 (m, 3H), 3,3 (m, 1H), 2,0-1,9 (m, 4H). Ejemplo 491: 1H RMN (CDCl3) # 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,45-7,35 (m, 5H), 7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,7 (s a, 2H),3,3 (s a, 2H), 1,7 (s a, 4H), 1,5 (s a, 2H). Ejemplo 492: 1H RMN (CDCl3) # 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,45-7,35 (m, 5H), 7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,8-3,4 (s a, 8H). Ejemplo 493: 1H RMN (CDCl3) # 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,45-7,35 (m, 5H), 7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,80 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 2,8-2,45 (m, 4H). Ejemplo 494: 1H RMN (CH3OD) # 8,15 (s, 1H), 8,0 (dt, 1H), 7,45-7,35 (m, 5H), 7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,80 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,7 (s a, 2H), 3,4 (s a, 2H), 2,5-2,4 (m, 4H), 2,2 (s, 3H). Ejemplo 495: 1H RMN (CDCl3) # 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,45-7,35 (m, 5H), 7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,80 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,75 (s a, 2H), 3,35 (s a, 2H), 2,4 (s a, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s a, 2H). Ejemplo 496: 1H RMN (CDCl3) # 7,95 (s, 1H), 7,9 (dt, 1H), 7,8 (t, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,05 (dd,1H), 6,9 (dd, 1H), 6,2 (s,1H), 4,5 (d, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,3 (dt, 2H). Ejemplo 497: 1H RMN (CH3OD) # 8,1 (s, 1H), 7,9 (dt, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,2 (dd, 1H), 6,4 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,5 (t, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,6 (s a, 4H), 1,8 (s a, 4H). Ejemplo 498: 1H RMN (CDCl3) # 8,5 (t, 1H), 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,7-2,5 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,2 (m, 1H), 1,9-1,6 (m, 6H). Ejemplo 499: 1H RMN (CDCl3) # 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,7 (m, 4H), 3,5 (dt, 2H), 2,6 (t, 2H), 2,5 (m, 4H).

imagen439

Ejemplo 500: 1H RMN (CH3OD) # 8,15 (s, 1H), 7,9 (dt, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,4 (m, 1H),7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,4 (s, 1H), 4,75 (d, 2H), 4,2 (m, 1H), 3,4-2,8 (m, 7H), 1,9-1,6 (m, 4H). Ejemplo 501: 1H RMN (CDCl3) # 8,05 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,9 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,4 (t,1H), 4,7 (d, 2H), 4,2 (d, 2H), 2,3 (s a, 1H). Ejemplo 502: 1H RMN (CDCl3) # 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,3 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,1(s a, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,5 (cd, 2H), 1,2 (t, 3H). Ejemplo 503: 1H RMN (CDCl3) # 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,9 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,4 (t, 1H), 4,75 (d, 2H), 4,1 (m, 2H). Ejemplo 504: 1H RMN (CDCl3) # 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,6 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,7 (d, 1H), 3,6 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,6 (c, 2H), 1,3 (t, 3H). Ejemplo 505: 1H RMN (CDCl3) # 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,0 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 3,8 (m, 2H), 2,7 (t, 2H), 3,0 (d, 3H). Ejemplo 506: 1H RMN (CDCl3) # 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,0 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 3,8 (m, 2H), 3,6 (m, 6H), 3,4 (m, 2H), 2,7 (t, 2H). Ejemplo 507: 1H RMN (CDCl3) # 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,0 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 3,9 (t, 2H), 3,8 (dt, 2H), 3,7 (t, 2H), 2,7 (t, 2H), 2,6 (m, 4H). Ejemplo 508: 1H RMN (CH3OD) # 8,1 (s, 1H), 7,95 (dt, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,35-7,2 (m, 2H), 6,5 (s, 1H),3,6 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 2,4 (t, 2H), 2,05 (dt, 2H).

EJEMPLO 509:

F

Br

NF Br N

imagen2 Nimagen2 N

1) NH2OH N N 2) TMOF HN

HN

imagen2

imagen2 N

imagen2 O

CN

imagen2

imagen440

SCH715784

Se añadió una solución de NaOH (59 mg, 1,47 mmol) en 1 ml de agua a una suspensión de NH2OH·HCl (102 mg, 1,47 mmol) en 10 ml de metanol a 0ºC. Después de 5 min, se añadió el compuesto que se ha preparado en el Ejemplo

210.10 (208 mg, 0,49 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre agua y EtOAc. La capa de EtOAc se secó (Na2SO4) y el disolvente se evaporó. La amidoxima en bruto resultante se suspendió en ortoformiato de trimetilo que contenía la cantidad catalítica del ácido PTS y se calentó a reflujo durante una noche. El disolvente se retiró y el residuo se recogió en EtOAc. La capa de EtOAc se lavó con NaHCO3 ac. seguido de agua y salmuera. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía (sílice, hexano:EtOAc (1:1)) para proporcionar 80 mg (35%) del oxadiazol. 1H RMN (CDCl3) # 8,75 (s, 1H), 8,20-8,10 (m, 3H), 8,03 (s, 1H), 7,53 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,45-7,36 (m, 1H), 7,30-7,22 (m, 2H), 7,16-7,08 (m, 1H), 6,80 (t, J = 5 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H). LCMS: MH+ = 465,2.

Ejemplo 510:

imagen441

[SCH 720959]

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo 509, sustituyendo solamente el compuesto que se ha preparado en el Ejemplo Preparativo 192, se preparó el compuesto anterior. Rendimiento = 75; MH+ = 453; p.f. = 79,3ºC. EJEMPLO 511:

imagen442

imagen2

Una mezcla del nitrilo (235 mg, 0,56 mmol) y Me3SnN3 (343 mg, 1,67 mmol) en 20 ml de tolueno seco se calentó a reflujo durante 2 días en una atmósfera de Ar. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en metanol seco. Se burbujeó gas HCl a través de la solución durante 15 min y la mezcla de reacción se dejó en reposo durante una noche a TA. Al día siguiente, el disolvente se retiró, el residuo se recogió en agua y el pH se ajustó a 5. El producto precipitado se extrajo en EtOAc. La evaporación de la capa de EtOAc después del secado (Na2SO4) dio el residuo que se purificó por cromatografía (sílice, DCM:MeOH (98:2 % 95:5)) para proporcionar 50 mg (19%) del tetrazol puro. 1H RMN (CD3OD) # 8,10 (s, 1H), 8,00 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,90 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,50-7,40 (m, 1H), 7,30-7,10 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 4,80 (s, 2H); LCMS: MH+ = 465,0. EJEMPLO 512:

imagen2 BrBr N

N N

N NN NHNH

imagen2

CN

N

imagen2 N

imagen2

HN N [SCH 720956] Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo 511, sustituyendo solamente el compuesto que se ha preparado en el Ejemplo 192, se preparó el compuesto anterior. Rendimiento = 64; MH+ = 453; p.f. = 238,9ºC.

imagen443

EJEMPLO 513:

Cl

imagen2 Br

Br

N

N N

N

imagen2

imagen2 HN

HN

NH2

imagen2

NHBOC El compuesto que se ha preparado en el Ejemplo 157 se disolvió en dioxano (30 ml) y se añadió una solución de HCl-dioxano (4 M, 30 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y se añadió acetato de etilo (200 ml). La solución orgánica se lavó con hidruro sódico 1 N seguido de salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó a presión reducida. MH+ = 442,1.

EJEMPLO 514-526:

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo 513, sustituyendo solamente los compuestos que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 41, se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 3 de la Tabla 41.

TABLA 41

Ej.: Columna 2 Columna 3 COMP.

Br
Br

N
N

N NCl
N NCl

514: HN O HN MH+ = 420,1

N O: NH

imagen444

515: N N NCl HN Br Cl N N N HN Br MH+ = 442,1

H N O O: NH2

516: N N NCl HN N Br CH3 O O Cl N N N HN N H Br CH3 MH+ = 380,1

517: N N NCl HN Br N O O Cl N N N HN Br NH MH+ = 406,1

518: N N NCl HN Br HN O O Cl N N N HN Br NH2 MH+ = 380,1

519: N N NCl HN Br N H O O Cl N N N HN Br NH2 MH+ = 394,1

imagen445

520: N N NCl HN Br N H O O Cl N N N HN Br NH2 MH+ = 366

521: N N NCl HN Br N O O H3C Cl N N N HN Br NHH3C MH+ = 394

522: N N NCl HN Br N O O CH3 Cl N N N HN Br NH CH3 MH+ = 408,1

523: N N NCl HN Br Cl N N N HN Br MH+ = 420,1

N O O: NH

imagen446

524: N N Cl HN N Br N N NCl HN Br

imagen2: NH
imagen2

imagen2: NH2

OO

525: N Cl HN O N N N Br O N N NCl HN N H Br MH+ = 420,1

imagen2: Br

N: imagen2 Br

Cl: N N N

HN: N NCl

526: imagen2 HN MH+ = 428,1

O: NH imagen2

O: NH2

imagen447

Br: imagen2

imagen2: N imagen2 Br
imagen2

N
N: Cl imagen2 N imagen2

526.10: NH N N Cl

N O: NH

O: NH

EJEMPLOS 528-564: Procedimiento general para la formación de la biblioteca paralela de 5piperidinilo:

A una mezcla del material de partida (80 mg, 0,21 mmol) que se muestra en la Columna 2 de la Tabla 42 en CH2Cl2 anhidro (1,5 ml) se le añadieron DIPEA (75 !l, 0,42 mmol) y el reactivo de protección apropiado (1,1 equiv., 0,23 mmol). Después de 1 a 2 h, la mezcla de reacción se aplicó a una placa de 1000 micrómetros de TLC preparativa y posteriormente se desarrolló usando EtOH al 810%-CH2Cl2 como eluyente para proporcionar los compuestos que se muestran en la Columna 3 de la Tabla 42.

TABLA 42

Ej.: Columna 2 Columna 3 COMP.

CN

BrHN: imagen2 O

N: N BrNN H

528: N N NH N N NH MH+ = 608 p.f. = 230,1ºC

SO2CH3
SO2CH3

SCH714131

imagen448

529: HN N N N NH Br SN N N N N NH BrN SN N N H O CN SCH714715 Rendimiento = 82 MH+ = 614 p.f. = 235,4ºC

530: HN N N N NH Br N N N N NH Br N NN O SCH713348 MH+ = 486 p.f. = 60,5ºC

531: HN N N N NH Br N N N N NH Br N NN O O SCH713346 MH+ = 500 p.f. = 113,6ºC

532: HN N N N NH Br N N N N NH Br N NH2N O MH+ = 430 p.f. = 158,3159,2ºC

imagen449

SCH714721

533: N N NH HN N N Br N N N NH Br N NN H O CN SCH713355 MH+ = 531 p.f. = 105,9ºC

534: N N NH HN N N Br N N N NH Br N N NO SCH713368 MH+ = 486

535: N N NH HN N N Br N N N NH Br N N NO O SCH713362 MH+ = 500

imagen450

536: N N N NH HN Br N N N N NH Br N N NH2O MH+ = 430

NC

537: N N N NH HN Br N N N N NH Br N N NHO SCH713676 MH+ = 531

538: N N N NH N H Br N N N N NH N Br N ON SCH715403 MH+ = 486 p.f. = 69,6ºC

539: N N N NH N H Br N N N N NH N Br N ON O SCH714122 MH+ = 500 p.f. = 82,3ºC

imagen451

540: N N N NH N H Br N N N N NH N Br N OH2N SCH715402 MH+ = 430 p.f. = 223,6ºC

541: N N N NH N H Br N N N N NH N Br N ON H NC SCH714129 MH+ = 531 p.f. = 118,1ºC

542: N N N NH HN Br N N N N NH Br N N O SCH713354 MH+ = 455 p.f. = 109-110ºC

543: N N N NH HN Br N N N N NH Br N N O SCH713363 MH+ = 429 p.f. = 111,5ºC

imagen452

O

H: imagen2

N
N

Br
Br

imagen2: N N

544: N N N N MH+ = 455

NH
NH

N
N

SCH713356

O

H N: N Br N Br N

545: N N NH N N NH MH+ = 429

N
N

SCH713674

546: N H N N N NH Br N N N NH N Br O MH+ = 455 p.f. = 80,1ºC

N: N SCH714125

547: N H N N N NH Br N N N NH N Br O MH+ = 429 p.f. = 64,7ºC

N
N

SCH714124

imagen453

548: HN N N N NH Br N N N N NH Br N NSN O O SCH713358 MH+ = 494 p.f. = 76,5ºC

549: HN N N N NH Br N N N N NH Br N NS O O SCH713357 MH+ = 493 p.f. = 83,6ºC

550: HN N N N NH Br N N N N NH Br N NS O O SCH713347 MH+ = 465 p.f. = 207,5ºC

551: H N N N N NH Br N N N NH Br N SOO N MH+ = 494

N
N

imagen454

SCH713672

552: H N N N N NH Br O N N N NH Br N SO MH+ = 493

N: N SCH713673

H: O SO

N
N

Br
Br

imagen2: N N

553: N N N N MH+ = 465

NH
NH

N
N

SCH713681

554: H N N N N NH Br O N N N NH Br N SO MH+ = 481 p.f. = 102,7ºC

N O: N O SCH714727

imagen455

555: N N N NH Br N N H N N N NH N S Br N N OO SCH714127 MH+ = 494 p.f. = 85,3ºC

556: N N N NH Br N N H N N N NH N S Br N OO MH+ = 493 p.f. = 89,1ºC

557: N N N NH Br N N H N N N NH N S Br N OO SCH714123 MH+ = 465 p.f. = 83,8ºC

558: N N N NH HN Br N N N N NH Br N NN H NH SCH715768 Rendimiento = cuant. MH+ = 443 p.f. = 98,3ºC (SAL HCl)

imagen456

559: N N N NH HN Br N N N N NH Br N NH2N N CN SCH715397 MH+ = 454

560: N N N NH HN Br N N N N NH Br N NH2N NH SCH715767 Rendimiento = cuant. MH+ = 429 p.f. = 111,5-112, 6ºC

561: N N N NH Br N N H N N N NH N Br N SN H SCH714120 MH+ = 460 p.f. = 122,7ºC

562: N N N NH HN Br N N N N NH Br N NN H S SCH713349 MH+ = 460 p.f. = 95,4ºC

imagen457

NHS

H: imagen2

N
N

Br
Br

imagen2: N N

563: N N N N MH+ = 460

NH
NH

N: N SCH713680

H N: N Br N BrNN H S

564: N N NH N N NH MH+ = 460 p.f. = 95,4ºC

N
N

SCH713349

Datos adicionales para ejemplos selectos dados a continuación. Ejemplo 534: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) # 8,66-8,62 (s, 1H), 8,62-8,58 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,72-7,68 (d, 1H), 7,36-7,31 (dd, 1H), 6,66-6,62 (t, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,65-4,62 (d, 2H), 3,86-3,82 (d, 1H), 3,65-3,58 (m, 1H), 3,26-3,12 (dd, 4H), 3,022,80 (m, 3H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,67-1,57 (m, 3H). Ejemplo 535: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) # 8,66-8,62 (s, 1H), 8,62-8,58 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,72-7,67 (d, 1H), 7,36-7,30 (dd, 1H), 6,70-6,64 (t, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,63-4,61 (d, 2H), 3,93-3,86 (m, 1H), 3,69-3,61 (m, 4H), 3,27-3,23 (m, 4H), 3,103,01 (dd, 1H), 2,93-2,84 (m, 2H), 2,08-2,03 (m, 1H), 1,90-1,57 (m, 4H). Ejemplo 536: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) # 8,67 (s, 1H), 8,62-8,58 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,72-7,68 (d, 1H), 7,36-7,30 (dd, 1H), 6,79-6,72 (t, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,86 (s a, 2H), 4,66-4,63 (d, 2H), 3,89-3,73 (m, 2H), 3,55-3,32 (m, 2H), 3,00-2,89 (m, 1H), 2,10-1,97 (m, 2H), 1,70-1,53 (m, 2H). Ejemplo 537: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) # 8,66 (s, 1H), 8,62-8,58 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,77-7,76 (t, 1H), 7,72-7,69 (d, 1H), 7,63-7,59 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,36-7,29 (dd, 1H), 6,83-6,79 (t, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,67-4,64 (d, 2H), 3,98-3,93 (dd, 1H), 3,79

imagen458

3,68 (m, 2H), 3,37-3,28 (m, 1H), 3,03-2,94 (m, 1H), 2,12-1,99 (m, 1H), 1,76-1,56 (m, 3H). Ejemplo 544: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) # 8,66-8,62 (d, 1H), 8,61-8,58 (dd, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,72-7,67 (d, 1H), 7,36-7,30 (dd, 1H), 6,80-6,62 (s a, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,08-2,95 (m, 2H), 2,87-2,80 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,85-1,78 (m, 4H), 1,52-1,44 (m, 1H), 0,87-0,82 (m, 2H), 0,72-0,66 (m, 2H). Ejemplo 545: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) # 8,66 (s, 1H), 8,62-8,58 (t a, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,73-7,68 (d, 1H), 7,36-7,30 (t a, 1H), 6,79-6,72 (t a, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,64 (s a, 2H), 4,59-4,46 (d a, 1H), 3,95-3,74 (m a, 1H), 3,57-3,49 (dd, 1H), 3,10-3,01 (dd, 1H), 2,86-2,70 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,06-2,00 (m, 2H), 1,65-1,48 (m, 2H). Ejemplo 551: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) # 8,67 (s, 1H), 8,63-8,59 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,74-7,69 (d, 1H), 7,36-7,30 (dd, 1H), 6,69-6,64 (t, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,67-4,63 (d, 2H), 3,85 3,65 (m,1H), 3,75-3,65 (m, 1H), 3,25-3,18 (dd, 1H), 3,03-2,90 (m, 2H), 2,81 (s, 6H), 2,03-1,95 (m, 1H), 1,89-1,68 (m, 3H). Ejemplo 552: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) # 8,67 (s, 1H), 8,62-8,59 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,74-7,69 (d, 1H), 7,36-7,31 (dd, 1H), 6,67-6,60 (t, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,67-4,63 (d, 2H), 3,92-3,86 (m, 1H), 3,85-3,75 (m, 1H), 3,40-3,30 (dd, 1H), 3,27-3,16 (m, 1H), 3,10-2,86 (m, 2H), 2,10-1,78(m, 3H), 1,40-1,30 (d, 6H). Ejemplo 553: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) # 8,67 (s, 1H), 8,62 (s a, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,74-7,69 (d, 1H), 7,36-7,31 (dd, 1H), 6,70-6,66 (t, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,67-4,63 (d, 2H), 3,88-3,81 (m, 1H), 3,71-3,65 (m, 1H), 3,20-3,11 (dd, 1H), 3,02-2,91 (m, 1H), 2,90-2,80 (m, 4H), 2,01-1,80 (m, 3H). Ejemplo 559: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) # 8,66-8,60 (d, 1H), 8,50-8,44 (dd, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,48-7,40 (dd, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,80-7,74 (s, 2H), 4,324,19 (d a, 2H), 3,10-2,86 (m, 2H), 1,95-1,68 (m, 4H). Ejemplo 563: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) # 8,66 (s, 1H), 8,62-8,58 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,73-7,68 (d, 1H), 7,36-7,30 (dd, 1H), 6,96-6,86 (s a, 1H), 6,79-6,74 (t, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,67-4,64 (d, 2H), 4,37-4,30 (dd, 1H), 4,22-4,13 (m, 1H), 3,97-3,86 (dd, 1H), 3,73-3,64 (m, 1H), 3,17-3,14 (d, 3H), 3,07-2,99 (m, 1H), 2,20-1,97 (m, 2H), 1,68-1,48 (m, 2H). PROCEDIMIENTO GENERAL 1: Procedimiento para la síntesis paralela de formación de amida:

imagen459

O

Br

HN imagen2 imagen2 1) R'CO2H, HOBt R' imagen2 imagen2 Br

N

P-EDC resin N

N

N 2) P-NH2 resin N

N

HN

imagen2 P-NCO resin

HN

N

imagen2

La síntesis paralela se realizó en bloques de reacción de 96 pocillos de polipropileno con un precinto superior extraíble y un precinto inferior fijo. Cada pocillo de reacción se equipó con una frita inferior de polipropileno de 20 micrómetros y el volumen máximo fue de 3 ml. El bloque de recolección no se equipó con una frita inferior. A cada pocillo de reacción se le añadió una solución de una amina (0,021 mmol) disuelta en una mezcla de DMF-THF-MeCN (4:3:3 v/v, 0,95 ml), resina de EDC (P-EDC, Polymer Laboratories Ltd., 43 mg, 0,063 mmol), 1hidroxibenzotriazol (HOBt, 5,67 mg, 0,042 mmol) y una solución de un ácido carboxílico en dimetilformamida (1 M, 0,0315 ml, 0,0315 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La solución del producto en bruto se filtró en un pocillo de reacción cargado con resina de trisamina (P-NH2, Argonaut Tech. Inc., 30 mg, 0,126 mmol) y resina de isocianato (P-NCO, Argonaut Tech. Inc., 35 mg, 0,063 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se filtró en el bloque de recolección. La solución del producto se evaporó a presión reducida para proporcionar el producto de amida deseado. PROCEDIMIENTO GENERAL 2: Procedimiento para la síntesis paralela de formación de sulfonamida

OR'

Br

HN imagen2 1) R'SO2Cl imagen2 imagen2 S imagen2

N BrNO

P-DIEAresin N

N

imagen2

N 2) P-NH2 resin N

N

HN

imagen2 P-NCOresin

HN

N N

imagen2

imagen460

La síntesis paralela se realizó en bloques de reacción de 96 pocillos de polipropileno con un precinto superior extraíble y un precinto inferior fijo. Cada pocillo de reacción se equipó con una frita inferior de polipropileno de 20 micrómetros y el volumen máximo fue 3 ml. El bloque de recolección no se equipó con una frita inferior. A cada pocillo de reacción se le añadió una solución de una amina (0,021 mmol) disuelta en una mezcla de DMF-THF-MeCN (3:2:2 v/v, 0,95 ml), resina de DIEA (P-DIEA, Argonaut Tech. Inc., 18 mg, 0,063 mmol) y una solución de un cloruro sulfonilo en dimetilformamida (1 M, 0,0315 ml, 0,0315 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La solución del producto en bruto se filtró en un pocillo de reacción cargado con resina de trisamina (P-NH2, Argonaut Tech. Inc., 30 mg, 0,126 mmol) y resina de isocianato (P-NCO, Argonaut Tech. Inc., 35 mg, 0,063 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se filtró en el bloque de recolección. La solución del producto se evaporó a presión reducida para proporcionar el producto de sulfonamida deseado. PROCEDIMIENTO GENERAL 3: Procedimiento para la síntesis paralela de formación de urea

imagen461

La síntesis paralela se realizó en bloques de reacción de 96 pocillos de polipropileno con un precinto superior extraíble y un precinto inferior fijo. Cada pocillo de reacción se equipó con una frita inferior de polipropileno de 20 micrómetros y el volumen máximo fue 3 ml. El bloque de recolección no se equipó con una frita inferior. A cada pocillo de reacción se le añadió una solución de una amina (0,021 mmol) disuelta en una mezcla de DMF-MeCN (1:1 v/v, 0,95 ml) y una solución de un isocianato en diclorometano (0,33 M, 0,126 ml, 0,042 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La solución del producto en bruto se filtró en un pocillo de reacción cargado con resina de trisamina (P-NH2, Argonaut Tech. Inc., 30 mg, 0,126 mmol) y resina de isocianato (P-NCO, Argonaut Tech. Inc., 35 mg, 0,063 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se filtró en el bloque de recolección. La solución del producto se evaporó a presión reducida para proporcionar el producto de urea deseado. PROCEDIMIENTO GENERAL 4: Procedimiento para la síntesis paralela de alquilación reductora

imagen462

imagen463

La síntesis paralela se realizó en bloques de reacción de 96 pocillos de polipropileno con un precinto superior extraíble y un precinto inferior fijo. Cada pocillo de reacción se equipó con una frita inferior de polipropileno de 20 micrómetros y el volumen máximo fue 3 ml. El bloque de recolección no se equipó con una frita inferior. A cada pocillo de reacción se le añadió una solución de una amina (0,021 mmol) disuelta en una mezcla de AcOH-DCE (1:99 v/v, 0,5 ml), una solución de un aldehído o cetona en dicloroetano (1 M, 0,147 ml, 0,147 mmol), y una solución de triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio (11 mg, 0,042 mmol) disuelta en AcOH-DCE mixture 1:99 v/v, 0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La solución del producto en bruto se filtró en un pocillo de reacción cargado con resina de ácido sulfónico Lanterns (P-SO3H, MimotopesPty Ltd., 0,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se decantó. La resina del producto Lanterns se lavó tres veces con metanol (1 ml). Se añadió una solución de amoníaco en metanol (2 M, 1,2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se filtró en el bloque de recolección. La solución del producto se evaporó a presión reducida para proporcionar el producto de amina terciaria deseado. PROCEDIMIENTO GENERAL 5: Procedimiento para la síntesis paralela de pirazolo[1,5-a]pirimidinas 7,N-sustituidas

imagen464

imagen465

imagen408

Cl

NH

imagen2

A 3-bromo-7-cloro-5-(2-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (9,0 mg, 0,03 mmol) en tetrahidrofurano se le añadieron di-iso-propiletilamina (12 !l, 0,07) seguido de ciclopropilmetilamina (70 !l, 0,07 mmol; solución 1 M en DMF). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 36 h y después se enfrió a TA. La mezcla se trató con (P-NCO, Argonaut Tech. Inc 70 mg, 0,12 mmol), y P-CO3(Argonaut Tech. Inc 70 mg, 0,24 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 12-18 h. La solución se filtró y se evaporó a sequedad para proporcionar el producto observado m/z 375,21. PROCEDIMIENTO GENERAL 6: Procedimiento para la síntesis paralela de pirazolo[1,5-a]pirimidinas 5,N-sustituidas Protocolos Generales:

La síntesis paralela se realizó en bloques de polipropileno de 96 pocillos, según se describe en otro lugar de la presente. En el caso en el que se requirió calentamiento, las reacciones se realizaron en tubos de vidrio de 2,5 ml cerrados herméticamente individualmente con una esterilla de polipropileno y el calentamiento se logró mediante un bloque de transferencia de calor de 96 pocillos.

imagen466

ETAPA A:

A 3-bromo-5-cloro-7-N-Boc-alquilamino-pirazolo[1,5-a]pirimidina (17 mg, 0,04 mmol) en p-dioxano se le añadieron DIEA (9 !l, 0,05) seguido de ciclopropilmetilamina (80 !l, .08 mmol; solución 1 M en isopropanol). La mezcla de reacción

imagen467

se calentó a 90ºC durante 36 h y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se trató con P-NCO (Argonaut Tech. Inc. 70 mg, 0,12 mmol) y P-CO3(Argonaut Tech. Inc. 70 mg, 0,24 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 12-18 h. La solución se filtró y se evaporó a sequedad para proporcionar el producto. ETAPA B (ácido):

El producto del ETAPA A se recogió en TFA al 35%/DCM y se agitó durante 4 h seguido de una concentración en alto vacío. El residuo se trató con HCl (ac.) al 10% en MeOH agitado durante 2 h y después se concentró para proporcionar el producto deseado. Se observó m/z 375,21. ETAPA B (básico):

El producto de la etapa A se recogió en EtOH, se trató con resina de intercambio de iónico Ambersep® 900-OH (Acros, 100 mg), se calentó a reflujo durante 48 h con agitación suave. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado. EJEMPLO 565:

Utilizando el procedimiento que se ha expuesto en el Procedimiento General 1 y el compuesto del Ejemplo 462 que se ha mostrado anteriormente, se prepararon los compuestos con el m/z observado que se muestra en la Tabla 43.

imagen468

EJEMPLO 566:

Utilizando el procedimiento que se ha expuesto en el Procedimiento General 1 y el compuesto del Ejemplo 471 que se ha mostrado anteriormente, se prepararon los compuestos que se muestran en la Tabla 44 con el m/z observado.

imagen469

imagen470

EJEMPLO 567:

Utilizando el procedimiento que se ha expuesto en el Procedimiento General 1 y el compuesto del Ejemplo 515 que se ha mostrado anteriormente, se prepararon los compuestos que se muestran en la Tabla 45 con el m/z observado.

imagen471

EJEMPLO 568:

Utilizando el procedimiento que se ha expuesto en el Procedimiento General 1 y el compuesto del Ejemplo 513 que se ha mostrado anteriormente, se prepararon los compuestos que se muestran en la Tabla 46 con el m/z observado.

imagen471

EJEMPLO 569:

Utilizando el procedimiento que se ha expuesto en el Procedimiento General 1 y el compuesto del Ejemplo 526 que se ha mostrado anteriormente, se prepararon los compuestos que se muestran en la Tabla 47 con el m/z observado.

imagen472

imagen471

EJEMPLO 570:

Utilizando el procedimiento que se ha expuesto en el Procedimiento General 1 y el compuesto del Ejemplo 524 que se ha mostrado anteriormente, se prepararon los compuestos que se muestran en la Tabla 48 con el m/z observado.

imagen471

EJEMPLO 571:

Utilizando el procedimiento que se ha expuesto en el Procedimiento General 1 y el compuesto del Ejemplo 525 que se ha mostrado anteriormente, se prepararon los compuestos que se muestran en la Tabla 49 con el m/z observado.

imagen473

EJEMPLO 572:

Utilizando el procedimiento que se ha expuesto en el Procedimiento General 1 y el compuesto del Ejemplo 526.10 que se ha mostrado anteriormente, se prepararon los compuestos que se muestran en la Tabla 50 con el m/z observado.

imagen474

imagen475

EJEMPLO 573:

Utilizando el procedimiento que se ha expuesto en el Procedimiento General 1 y el compuesto del Ejemplo 518 que se ha mostrado anteriormente, se prepararon los compuestos que se muestran en la Tabla 51 con el m/z observado.

imagen408

HN

imagen2

NH2

EJEMPLO 574:

Utilizando el procedimiento que se ha expuesto en el Procedimiento General 1 y el compuesto del Ejemplo 519 que se ha mostrado anteriormente, se prepararon los compuestos que se muestran en la Tabla 52 con el m/z observado.

imagen471

EJEMPLO 575:

Utilizando el procedimiento que se ha expuesto en el Procedimiento General 1 y el compuesto del Ejemplo 520 que se ha mostrado anteriormente, se prepararon se prepararon los compuestos que se muestran en la Tabla 53 con el m/z observado.

imagen476

imagen471

EJEMPLO 576:

Utilizando el procedimiento que se ha expuesto en el Procedimiento General 1 y el compuesto del Ejemplo 522 que se ha mostrado anteriormente, se prepararon los compuestos que se muestran en la Tabla 54 con el m/z observado.

imagen408

HN

imagen2

HN

imagen2 CH3

EJEMPLO 577:

Utilizando el procedimiento que se ha expuesto en el Procedimiento General 1 y el compuesto del Ejemplo 523 que se ha mostrado anteriormente, se prepararon los compuestos que se muestran en la Tabla 55 con el m/z observado.

imagen475

EJEMPLO 578:

Utilizando el procedimiento que se ha expuesto en el Procedimiento General 2 y el compuesto del Ejemplo 462 que se ha mostrado anteriormente, se prepararon los compuestos que se muestran en la Tabla 56 con el m/z observado.

imagen477

imagen478

EJEMPLO 579:

Utilizando el procedimiento que se ha expuesto en el Procedimiento General 2 y el compuesto del Ejemplo 471 que se ha mostrado anteriormente, se prepararon los compuestos que se muestran en la Tabla 57 con el m/z observado.

imagen479

EJEMPLO 580:

Utilizando el procedimiento que se ha expuesto en el Procedimiento General 2 y el compuesto del Ejemplo 515 que se ha mostrado anteriormente, se prepararon los compuestos que se muestran en la Tabla 58 con el m/z observado.

imagen471

EJEMPLO 581:

Utilizando el procedimiento que se ha expuesto en el Procedimiento General 2 y el compuesto del Ejemplo 513 que se ha mostrado anteriormente, se prepararon los compuestos que se muestran en la Tabla 59 con el m/z observado.

imagen480

imagen471

EJEMPLO 582:

Utilizando el procedimiento que se ha expuesto en el Procedimiento General 2 y el compuesto del Ejemplo 513 que se ha mostrado anteriormente, se prepararon los compuestos que se muestran en la Tabla 60 con el m/z observado.

imagen471

EJEMPLO 583:

Utilizando el procedimiento que se ha expuesto en el Procedimiento General 2 y el compuesto del Ejemplo 524 que se ha mostrado anteriormente, se prepararon los compuestos que se muestran en la Tabla 61 con el m/z observado.

imagen471

EJEMPLO 584:

Utilizando el procedimiento que se ha expuesto en el Procedimiento General 2 y el compuesto del Ejemplo 525 que se ha mostrado anteriormente, se prepararon los compuestos que se muestran en la Tabla 62 con el m/z observado.

imagen481

imagen473

EJEMPLO 585:

Utilizando el procedimiento que se ha expuesto en el Procedimiento General 2 y el compuesto del Ejemplo 526.10 que se ha mostrado anteriormente, se prepararon los compuestos que se muestran en la Tabla 63 con el m/z observado.

imagen475

EJEMPLO 586:

Utilizando el procedimiento que se ha expuesto en el Procedimiento General 2 y el compuesto del Ejemplo 518 que se ha mostrado anteriormente, se prepararon los compuestos que se muestran en la Tabla 64 con el m/z observado.

imagen471

EJEMPLO 587:

Utilizando el procedimiento que se ha expuesto en el Procedimiento General 2 y el compuesto del Ejemplo 519 que se ha mostrado anteriormente, se prepararon los compuestos que se muestran en la Tabla 65 con el m/z observado.

imagen482

imagen471

EJEMPLO 588:

Utilizando el procedimiento que se ha expuesto en el Procedimiento General 2 y el compuesto del Ejemplo 520 que se ha mostrado anteriormente, se prepararon los compuestos que se muestran en la Tabla 67 con el m/z observado.

imagen471

EJEMPLO 589:

Utilizando el procedimiento que se ha expuesto en el Procedimiento General 2 y el compuesto del Ejemplo 521 que se ha mostrado anteriormente, se prepararon los compuestos que se muestran en la Tabla 68 con el m/z observado.

imagen408

HN

imagen2

HN

imagen2 CH3

EJEMPLO 590:

Utilizando el procedimiento que se ha expuesto en el Procedimiento General 2 y el compuesto del Ejemplo 523 que se ha mostrado anteriormente, se prepararon los compuestos que se muestran en la Tabla 69 con el m/z observado.

imagen483

imagen475

EJEMPLO 591:

Utilizando el procedimiento que se ha expuesto en el Procedimiento General 3 y el compuesto del Ejemplo 462 que se ha mostrado anteriormente, se prepararon los compuestos que se muestran en la Tabla 70 con el m/z observado.

imagen478

EJEMPLO 592:

Utilizando el procedimiento que se ha expuesto en el Procedimiento General 3 y el compuesto del Ejemplo 471 que se ha mostrado anteriormente, se prepararon los compuestos que se muestran en la Tabla 71 con el m/z observado.

imagen479

EJEMPLO 593:

Utilizando el procedimiento que se ha expuesto en el Procedimiento General 3 y el compuesto del Ejemplo 513 que se ha mostrado anteriormente, se prepararon los compuestos que se muestran en la Tabla 72 con el m/z observado.

imagen484

imagen471

EJEMPLO 594:

Utilizando el procedimiento que se ha expuesto en el Procedimiento General 3 y el compuesto del Ejemplo 524 que se ha mostrado anteriormente, se prepararon los compuestos que se muestran en la Tabla 73 con el m/z observado.

imagen471

EJEMPLO 595:

Utilizando el procedimiento que se ha expuesto en el Procedimiento General 3 y el compuesto del Ejemplo 524 que se ha mostrado anteriormente, se prepararon los compuestos que se muestran en la Tabla 74 con el m/z observado.

imagen471

EJEMPLO 596:

Utilizando el procedimiento que se ha expuesto en el Procedimiento General 3 y el compuesto del Ejemplo 519 que se ha mostrado anteriormente, se prepararon los compuestos que se muestran en la Tabla 75 con el m/z observado.

imagen485

imagen471

EJEMPLO 597:

Utilizando el procedimiento que se ha expuesto en el Procedimiento General 3 y el compuesto del Ejemplo 520 que se ha mostrado anteriormente, se prepararon los compuestos que se muestran en la Tabla 76 con el m/z observado.

imagen471

EJEMPLO 598:

Utilizando el procedimiento que se ha expuesto en el Procedimiento General 3 y el compuesto del Ejemplo 521 que se ha mostrado anteriormente, se prepararon los compuestos que se muestran en la Tabla 77 con el m/z observado.

imagen408

HN

imagen2

HN

imagen2 CH3

.

EJEMPLO 599:

Utilizando el procedimiento que se ha expuesto en el Procedimiento General 3 y el compuesto del Ejemplo 523 que se ha mostrado anteriormente, se prepararon los compuestos que se muestran en la Tabla 78 con el m/z observado.

imagen486

imagen475

EJEMPLO 600:

Utilizando el procedimiento que se ha expuesto en el Procedimiento General 4 y el compuesto del Ejemplo 462 que se ha mostrado anteriormente, se prepararon los compuestos que se muestran en la Tabla 79 con el m/z observado.

imagen478

EJEMPLO 601:

Utilizando el procedimiento que se ha expuesto en el Procedimiento General 4 y el compuesto del Ejemplo 471 que se ha mostrado anteriormente, se prepararon los compuestos que se muestran en la Tabla 80 con el m/z observado.

imagen479

EJEMPLO 602:

Utilizando el procedimiento que se ha expuesto en el Procedimiento General 4 y el compuesto del Ejemplo 525 que se ha mostrado anteriormente, se prepararon los compuestos que se muestran en la Tabla 81 con el m/z observado.

imagen487

imagen473

EJEMPLO 603:

Utilizando el procedimiento que se ha expuesto en el Procedimiento General 4 y el compuesto del Ejemplo 526.10 que se ha mostrado anteriormente, se prepararon los compuestos que se muestran en la Tabla 82 con el m/z observado.

imagen475

EJEMPLO 604:

Utilizando el procedimiento que se ha expuesto en el Procedimiento General 4 y el compuesto del Ejemplo 521 que se ha mostrado anteriormente, se prepararon los compuestos que se muestran en la Tabla 83 con el m/z observado.

imagen488

EJEMPLO 605:

Utilizando el procedimiento que se ha expuesto en el Procedimiento General 4 y el compuesto del Ejemplo 523 que se ha mostrado anteriormente, se prepararon los compuestos que se muestran en la Tabla 84 con el m/z observado.

imagen489

imagen475

EJEMPLO 606:

Utilizando el procedimiento que se ha expuesto en el Procedimiento General 5 y el compuesto del Ejemplo Preparativo 81 que se ha mostrado anteriormente, se prepararon los compuestos que se muestran en la Tabla 85 con el m/z observado.

imagen490

EJEMPLO 607:

Utilizando el procedimiento que se ha expuesto en el Procedimiento General 6 y el compuesto del Ejemplo Preparativo 196, se prepararon los compuestos que se muestran en la Tabla 86 con el m/z observado.

EJEMPLO PREPARATIVO 500

imagen491

Se añadió piperidin-2-etanol (127 g, 980 mmol) en EtOH al 95% (260 ml) a ácido (S)-(+)-alcanforsulfónico (228,7 g, 1,0 equiv.) en EtOH al 95% (150 ml) y la solución resultante se calentó a reflujo. A la solución caliente se le añadió Et2O (600 ml), la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se dejó en reposo durante 3 días. Los cristales resultantes se filtraron y se secaron al vacío (25 g): p.f. 173173ºC (lit. 168ºC). Después, la sal se disolvió en NaOH (3 M, 100 ml), se agitó durante 2 horas y la solución resultante se extrajo con CH2Cl2 (5 x 100 ml). Los productos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar (S)-piperidin-2-etanol (7,8 g) una porción que se recristalizó en Et2O: p.f. = 69-70ºC (lit. 68-69ºC); [∀]D = 14,09o (CHCl3, c = 0,2). EJEMPLO PREPARATIVO 501

imagen492

imagen493

Básicamente por medio del mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo Preparativo 500 sustituyendo solamente ácido (R)-(-)-alcanforsulfónico, se preparó (R)-piperidin-2-etanol. (1,27 g): [∀]D = 11,3o (CHCl3, c = 0,2). EJEMPLO PREPARATIVO 502

imagen2 NH2

NHBn

imagen2

OH

OH A un frasco a presión cargado con una solución de cis-(1R,2S)-(+)-2(bencilamino) ciclohexanometanol (1 g, 4,57 mmol) en MeOH (35 ml) se le añadió en una porción Pd(OH)2 al 20% en peso (0,3 g, húmedo >50%). La mezcla se agitó en una atmósfera de 344,74 kPa (50 psi) de H2 en un aparato de hidrogenación Parr durante 12 h. La mezcla se purgó a N2 y se filtró a través de un lecho corto de Celite. El lecho corto se lavó generosamente con MeOH (2 x 25 ml) y el filtrado resultante se concentró a presión reducida para proporcionar 0,57 g (97%) de un sólido de color blanco. M+H = 130. EJEMPLO PREPARATIVO 503

imagen494

imagen2

Etapa A:

A una solución del aducto 3-Br (1,1 g, 4,1 mmol) del Ejemplo Preparativo 142 en THF (40 ml) a 0ºC se le añadió en una porción CH3SNa (0,32 g, 4,53 mmol). La mezcla heterogénea se agitó durante 72 h a ta y la mezcla se concentró a presión reducida. El producto en bruto se repartió entre agua (10 ml) y EtOAc (30 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 10 ml) y se secó (Na2SO4). La capa orgánica se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 1,0 g (88%) de un sólido de color amarillo. p.f. 150-152ºC; M+H = 280. Este material se recogió sobre la Etapa B sin purificación adicional. Etapa B:

A una solución de derivado de tiometilo (1,5 g, 5,37 mmol) de la Etapa A en dioxano/DIPEA (15 ml/4 ml) a ta se le añadió amino alcohol (1,3 g, 8,06 mmol) del Ejemplo Preparativo 10. La mezcla se calentó a reflujo durante 48 h, se enfrió a ta y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando CH2Cl2/MeOH (30:1) como eluyente para proporcionar 1,8 g del producto (90%) en forma de un sólido cristalino de color amarillo. p.f. 167-169ºC; M+H = 373. Etapa C:

A una solución de derivado de tiometilo (2,2 g, 5,92 mmol) de la Etapa B en CH2Cl2 (20 ml) a 0ºC se le añadió en una porción MCPBA (1,53 g, 8,9 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a 0ºC momento en el cual la mezcla se diluyó con CH2Cl2 (20 ml) y NaHCO3 acuoso sat. (15 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso sat. (15 ml) y salmuera (1 x 15 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 2,0 g de un sólido de color pardo (87%). p.f. 181-183ºC; M+H = 388.

imagen495

EJEMPLO PREPARATIVO 504

H Br

imagen2

imagen2 Nimagen2 N

imagen2 N

imagen2 N OH

imagen2 imagen2 (+/-)

S

O El compuesto de título (racémico) se preparó de acuerdo con el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 503, con la excepción de que se sustituyó el hidrocloruro de cis-hidroximetil-1-ciclohexilamina disponible en el

mercado en la Etapa B. EJEMPLO PREPARATIVO 505

imagen2

Etapa A:

Mediante el tratamiento del derivado de tiometilo (2,0 g, 7,2 mmol) de la Etapa A del Ejemplo Preparativo 503 con (S)-piperidin-2-etanol (1,2 g, 9,3 mmol) del Ejemplo Preparativo 500 en condiciones idénticas a las que se han descrito en la Etapa B del Ejemplo Preparativo 503, se prepararon 0,90 g (34%) del compuesto semisólido de título. p.f. 173-175ºC. M+H = 372. Etapa B:

Siguiendo el procedimiento de la Etapa C en el Ejemplo Preparativo 503, el derivado de tiometilo (0,30 g, 0,81 mmol) se trató con MCPBA (0,21 g, 1,2 mmol) para proporcionar 0,31 g (99%) el compuesto de título en forma de un aceite viscoso de color amarillo. M+H = 388. EJEMPLO PREPARATIVO 506

imagen496

imagen497

El compuesto de título (racémico) se preparó de acuerdo con el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 505, con la excepción de que se sustituyó el piperidin-2-etanol disponible en el mercado. M+H = 388. EJEMPLO PREPARATIVO 507

imagen2

NH2

HCOOEt

CN N2H4 H2O

CN

imagen2

imagen2 CHO imagen2 N

t-BuOK EtOH

N

Et2O AcOH H

Se agitó t-BuOK (112,0 g, 1,00 mol) en una atmósfera de N2 en Et2O seco (3,0 l) en un matraz de 5 l equipado con un embudo de adición. Se añadió gota a gota una mezcla de butironitrilo (69,0 g, 1,00 mol) y formiato de etilo (77,7 g, 1,05 mol) durante 3 h y después la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0ºC, se añadió AcOH (57 ml), la mezcla se filtró y el sólido se lavó con Et2O (500 ml). Los filtrados combinados se evaporaron a temperatura ambiente en un evaporador rotatorio para proporcionar aceite de color amarillo pálido (95,1 g). El aceite se disolvió en EtOH seco (100 ml), se añadió hidrazina monohidrato al 99% (48 ml), después se añadió AcOH (14 ml) y la mezcla se calentó a reflujo en una atmósfera de N2 durante una noche. Los disolventes se evaporaron y el aceite resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con CH2Cl2:NH3 7 N en MeOH. Se obtuvieron 22,4 g (20%) de 3-amino4-etilpirazol en forma de aceite transparente que solidificó tras un periodo de

reposo.

EJEMPLO PREPARATIVO 508

imagen2: NH2 CH2(CO2Me)2 imagen2 HN O

N H: N imagen2 N H N imagen2 CO2Me

Etapa A:

El pirazol del Ejemplo Preparativo 507 (9,80 g) y malonato de dimetilo (45 ml) se agitaron y se calentaron a reflujo en una atmósfera de N2 durante 3 h. El exceso de malonato de dimetilo se evaporó al vacío y el residuo se sometió a

imagen498

cromatografía con 15:1 de CH2Cl2:MeOH para proporcionar un sólido de color amarillo pálido (10,6 g, 57%). LCMS: MH+ = 212. Etapa B:

imagen2 imagen2 O

HN

Oimagen2 N

MeONa

CO2Me

N

imagen2 N

N

MeOH

N

H

O Se añadió MeOH seco (200 ml) en una atmósfera de N2 a una mezcla de la amida de la Etapa A (11,9 g, 56,4 mmol) y metóxido sódico (4,57 g, 84,6 mmol). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo en una atmósfera de N2 durante 5 h, se enfrió a ta y se añadió HCl conc. (20 ml). Los disolventes se evaporaron y el residuo se suspendió en H2O (300 ml). El sólido se filtró, se lavó en un filtro con 2 x 300 ml de H2O y se secó al vacío a 100ºC. Se obtuvieron 7,40 g (73%) de un sólido de color crema. LCMS: MH+ = 180. Etapa C:

imagen2

Se añadieron POCl3 (100 ml) y N,N-dimetilanilina (20 ml) en una atmósfera de N2 a la dicetona de la Etapa B (7,70 g), la mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 20 h en una atmósfera de N2. Después, se enfrió a ta, se vertió cuidadosamente en 1 l de hielo picado y se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml). Los extractos se lavaron con H2O (500 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el disolvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía con CH2Cl2 para proporcionar un sólido de color amarillo pálido (8,20 g, 90%). LCMS: MH+ = 216. EJEMPLO PREPARATIVO 508.10

imagen499

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo Preparativo 508, sustituyendo solamente el compuesto del Ejemplo Preparativo 1, se preparó el compuesto anterior. LCMS: MH+ = 228.

imagen500

EJEMPLO PREPARATIVO 509

imagen501

Una mezcla del dicloruro del Ejemplo Preparativo 508 (3,13 g, 14,5 mmol), la amina.HCl del Ejemplo Preparativo (3,00 g, 18,9 mmol), DIPEA (7,5 ml) y NMP seco (40 ml) más dioxano seco (40 ml) se agitó a 60ºC durante 4 días en una atmósfera de N2. Después, los disolventes se retiraron por destilación al vacío, el residuo se sometió a cromatografía con 6:1 de EtOAc:MeOH y después se sometió a cromatografía 12:1 de CH2Cl2:MeOH. El sólido que se obtuvo de esta manera se suspendió en H2O (100 ml), se filtró, se lavó en filtro con H2O (2 x 100 ml) y se secó al vacío. Se obtuvo un sólido de color rosa pálido (2,37 g, 54%). M+H = 304. Ejemplos preparativos 510-516

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo Preparativo 509, sustituyendo solamente las aminas en la Columna 2 de la Tabla 500 y los cloruros que se muestran en la Columna 3 de la Tabla 500, se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 4 de la Tabla 500.

TABLA 500

Ej. Prep.: Columna 2 Columna 3 Columna 4 COMP.

NCl

NH3Cl: imagen2

NCl: N N

510: N+ O– N N Cl HN M+H = 316

N+ O–

imagen502

Cl: N

NH2: imagen2

NCl: N N

512: imagen2 imagen2 HN M+H = 318

N O: N N

imagen2: Cl
imagen2

N O

Cl: N

NH2: imagen2

NCl: N N

513: imagen2 imagen2 HN M+H = 318

N
N
N

O: Cl imagen2

N

O

Cl: N

NH2

imagen2: NCl imagen2 N N

514: imagen2 imagen2 HN

N N: N N

NH2: Cl imagen2

N N

NH2

515: N NH2 O N N Cl Cl N Cl N N N HN N O M+H = 332

imagen503

516: NH2 N N Cl N N N Cl Cl N N N HN N N

EJEMPLO PREPARATIVO 517:

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo Preparativo 184, sustituyendo solamente las aminas en la Columna 2 de la Tabla 501, se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 3 de la Tabla 501.

TABLA 501

Ej. Prep.: Columna 2 Columna 3 COMP.

Cl: N Br

NH2: N N

imagen2: HN

518: imagen2 imagen2 M+H = 422,1

HN: imagen2

O: HN

O

Br

Cl: N

NH2: N N

imagen2: HN

519: imagen2

HN N: imagen2

O: HN N

O

EJEMPLO PREPARATIVO 520-521:

imagen504

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo Preparativo 192, sustituyendo solamente los compuestos en la columna 2 de la Tabla 502, se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 3 de la Tabla 502.

TABLA 502

Ej. Prep.: Columna 2 Columna 3 COMP.

520: Cl N N N HN Br HN O N N N N Cl Br HN O O O M+H = 522,1

521: Cl N N N HN Br HN O N N N N N Cl Br HN O N O O M+H = 539,1

EJEMPLO 1000:

Climagen2 N Nimagen2 N NN

N

N HN imagen2 OHHN imagen2

N+ N+

O– O–

Una mezcla del compuesto que se ha preparado en el Ejemplo Preparativo 509 (1,50 g, 4,94 mmol) con el aminoalcohol del Ejemplo Preparativo 500 (1,91 g, 14,8 mmol) en NMP seco (3 ml) se agitó en una atmósfera de N2 a 160ºC durante 48 h. El NMP se retiró por destilación al vacío, el residuo se sometió a cromatografía en primer lugar con 5:1 de EtOAc:MeOH y después el producto en bruto se volvió a someter a cromatografía con 10:1 de CH2Cl2:MeOH. Se obtuvo un sólido de color blanco (460 mg, 24%). LCSM: MH+ = 397; p.f. = 113-115ºC.

imagen505

EJEMPLO 1001:

EL principal subproducto aislado (540 mg, 29%) fue el producto desoxigenado. (LCMS: MH+ = 381; p.f. = 49-52ºC):

imagen506

EJEMPLOS 1002-1014:

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo 1000, sustituyendo solamente las aminas en la Columna 2 de la Tabla 1000 y los cloruros en la Columna 3 de la Tabla 1000, se prepararon los compuestos en la columna 4 de la Tabla 1000.

TABLA 1000

Ej.: Columna 2 Columna 3 Columna 4 COMP.

NCl: NN

NH: N N N N MH+ = 409;

1002: imagen2 HN HNOH p.f. = 165

imagen2: 171ºC

OH: imagen2 imagen2

N+
N+

O–
O–

1003: NH2 OH N N N HN Cl N+ O– N N N HN H N N+ O– OH MH+ = 397; p.f. = 219221ºC

imagen507

1004: NH2 OH Cl N N N HN N+ O– imagen2 N N N HN H N N+ O– OH MH+ = 409; p.f. = 138142ºC

NH: Cl N N N imagen2 N N N N MH+ = 411;

1005: imagen2 HN OH HN p.f. = 194196ºC

OH: imagen2 imagen2

N O
N O

1006: NH2 OH Cl N N N HN N O imagen2 N N N HN H N N OH O MH+ = 411; p.f. = 118120ºC

NH: Cl N N N imagen2 N N N N MH+ = 411;

1007: imagen2 HN OH HN p.f. = 8587ºC

OH: imagen2 imagen2

N
N

O
O

imagen508

1008: NH2 OH Cl N N N HN N O imagen2 N N N HN H N N O OH MH+ = 411; p.f. = 105108ºC

NH: Cl N N N imagen2 N N N N MH+ = 397;

1009: imagen2 HN OH HN p.f. = 173177ºC

OH: imagen2 imagen2

N N
N N

NH2
NH2

Cl: N N H N

NH2: N N N N MH+ = 397;

1010: imagen2 HN HNOH p.f. = 169

OH: imagen2 imagen2 173ºC

N N
N N

NH2
NH2

NH: Cl N N N imagen2 N N N N

1011: OH HN OH HN MH+ = 425

N O
N O

imagen509

1012: NH2 OH Cl N N N HN N O N N N HN H N N OH O MH+ = 425; p.f. = 232234ºC

imagen2: Cl N N N N N N N

1013: NH OH HN HNOH

N
N

N
N

1014: NH2 OH Cl N N N HN N N N N N HN H N N N OH

EJEMPLO 1015:

imagen2 imagen2 Br

imagen2 Nimagen2 NBr

Nimagen2 N

imagen2 N N

N N OH imagen2 NH OH

imagen2 S

imagen2 O N

imagen2 N NH2

imagen2

imagen510

A una solución de sulfóxido del Ejemplo Preparativo 505 (0,10 g, 0,28 mmol) en n-BuOH en un tubo cerrado herméticamente se le añadió Et3N (0,13 ml, 1,0 mmol) seguido del dihidrocloruro de amina (0,13 g, 0,65 mmol) del Ejemplo Preparativo 216. El tubo se cerró herméticamente, se calentó a 100ºC, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por TLC preparativa (6 x 1000 !M) eluyendo con CH2Cl2/MeOH (20:1) para proporcionar 50 mg (40 %) de un sólido de color blanco pálido. p.f. 182-185ºC; M+H = 446. EJEMPLOS 1016-1026:

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo 1015, sustituyendo solamente el sulfóxido que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 1001 y la amina en la Columna 3 de la Tabla 1001, se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 4 de la Tabla 1001.

TABLA 1001

Ej.: Columna 2 Columna 3 Columna 4 COMP.

1016: N OH N N N S O Br N N NH3Cl NH2 N N N HN N N Br N OH NH2 p.f. = 182185ºC; M+H = 448

1017: N OH N N N S O Br NH3Cl N N N N N HN N Br OH N N p.f. = 187189ºC; M+H = 445

imagen511

NN Br

N N Br: NH2 N N p.f. = 139

1018: OH N N S O S N NH2 HNOH S N NH2 143ºC; M+H = 453

Br

NN

NH3Cl: imagen2

N N Br: imagen2 N N p.f. = 186

1020: OH N N S O N N HNOH 189ºC; M+H = 485

N

N

N H N Br

H N N Br: NH3Cl N N p.f. = 154

1021: N N N N HNOH 157ºC;

S OOH: NH2 N N NH2 M+H = 448

N H N Br

H N N Br: NH3Cl N N HNOH p.f. = 103

1022: N N imagen2 105ºC;

S OOH: N N N N M+H = 485

imagen512

H Br: N H N Br

N N: NH2 N N p.f. = 203

1023: N N S OOH N HN N OH 205ºC; M+H = 432

(&): imagen2

(&)

H N N Br: N H N Br

1024: N N NH2 N N HNOH p.f. = 210212ºC;

S OOH: imagen2 imagen2 M+H = 395

(&)

(&)

H Br: N H N Br

N N: NH2 N N p.f. = 82

1025: N N imagen2 HNOH 84ºC;

S OOH: N N M+H = 446

(&): imagen2

(&)

H N N Br: NH2 N N N H N Br

imagen2
imagen2: HNOH P.f. = 86

1026: N N HN imagen2 90ºC;

S OOH (&): N N NH N N M+H = 462

(&)

EJEMPLOS 1027-1038:

Básicamente mediante las mismas condiciones expuestas en el Ejemplo 341, Pasos A y B sustituyendo solamente las aminas en la Columna 2 de la Tabla 1002 y el compuesto que se ha preparado en el Ejemplo Preparativo 193.10, se prepararon los compuestos en la Columna 4 de la Tabla 1002.

imagen513

TABLA 1002

Ej.: Columna 2 Columna 4 COMP.

N H N BrHO

HO: N N p.f. = 160-163ºC;

1027: NH2 HN N+ O– M+H = 434

NN Br

NH: N N p.f. = 122-124ºC;

1028: OH HNOH N+ O– M+H = 434

N H N Br HO

1029: NH2HO N N HN N+ O– p.f. = 153-156ºC; M+H = 408

HO: N N N N BrHO

1030: NH (&) HN N+ O– (&) p.f. = 170-174ºC; M+H = 448

imagen514

N H N BrHO

HO: N N p.f. = 166-169ºC;

1031: NH2 HN M+H = 434

N+

O–

N H N BrHO

HO: N N p.f. = 167-168ºC;

1032: NH2 HN M+H = 434

N+

O–

1033: NH2HO N N N HN H N Br N+ O– HO MH+ = 393

NN Br

NH: N N p.f. = 157-160ºC;

1034: imagen2 HNOH M+H = 447

OH: imagen2

N+

O–

N H N Br

NH2: N N p.f. = 164-168ºC;

1035: imagen2 HNOH M+H = 448

OH: imagen2

N+

O–

imagen515

N H N Br

NH2: N N p.f. = 165-168ºC;

1036: OH HN N+ O– OH M+H = 448

NN Br

NH: N N p.f. = 131-135ºC;

1037: OH HNOH N+ O– M+H = 447

1038: N OH NH N N N HN N Br N+ O– N HO

EJEMPLOS 1039-1041:

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo 340 sustituyendo solamente las aminas en la Columna 2 de la Tabla 1003, se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 4 de la Tabla 1003.

TABLA 1003

Ej.: Columna 2 Columna 4 COMP.

1039: NH2HO HO N N N HN H N Br N p.f. = 210-212ºC; M+H = 392

imagen516

HO: Br

imagen2: NN

HO: N N

1040: NH HN p.f. = 128-130ºC; M+H = 432

(&): imagen2

N

(&)

1041: NH2 HO HO N N N HN H N Br N p.f. = 148-151ºC; M+H = 18

EJEMPLOS 1042-1057:

Básicamente mediante el mismo procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo 340, usando solamente el derivado de 5-cloro apropiado y sustituyendo las aminas en la Columna 2 de la Tabla 1004, se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 4 de la Tabla 1004.

TABLA 1004

Ej.: Columna 2 Columna 4 COMP.

1042: NH2 HO HO N N N HN H N Br HN O M+H = 500,3

imagen517

Br

NN

imagen2: N N

NH: OH HN

1043: imagen2 imagen2 M+H = 514,1

OH: imagen2

HN

O

1044: HO NH2 HO N N N HN H N Br HN O M+H = 460,3

1045: HO NH2 HO N N N HN H N Br HN O N M+H = 477,1

1046: HO NH2 HO N N N HN H N Br HN O N M+H = 505,1

imagen518

1047: NH2HO N N N HN H N Br HN O HO N M+H = 505,1

Br

NN

imagen2: N N

NH: HNOH

1048: imagen2 imagen2 M+H = 531,1

OH: imagen2

HN N

O

1049: NH2HO N N N HN H N Br HN O HO N M+H = 477,1

1050: NH2HO N N N HN H N Br HN O HO N M+H = 505,1

imagen519

1051: HO NH2 N N N HN H N Br HN O HO N M+H = 505,1

1052: OH NH N N N HN N Br HN O N OH M+H = 531,1

1053: OH NH N N N HN N Br HN O OH M+H = 514,1

1054: HO NH2 N N N HN H N Br HN O HO M+H = 488,3

imagen520

1055: HO NH2 HO H N N N N HN Br HN O M+H = 488,3

1056: HO NH2 HO H N N N N HN Br HN O M+H = 488,1

1057: HO NH2 HO H N N N N HN Br HN O M+H = 488,1

ENSAYO:

imagen521

CONSTRUCCIONES DE BACULOVIRUS: Se clonaron las ciclinas A y E en pFASTBAC (Invitrogen) mediante PCR, con la adición de una secuencia GluTAG (EYMPME) en el extremo del amino-terminal para permitir la purificación en columnas de afinidad anti-GluTAG. Las proteínas expresadas fueron de un tamaño de aproximadamente 46 kDa (ciclina E) y 50 kDa (ciclina A). CDK2 también se clonó en pFASTBAC mediante PCR, con la adición de un marcador epítopo de haemaglutinina en el extremo terminal carboxi (YDVPDYAS). La proteína expresada fue de un tamaño aproximado de 34 KDa. PRODUCCIÓN DE ENZIMAS: Se infectaron ciclinas A, E y CDK2 que expresan baculovirus recombinante en células SF9 en una multiplicidad de infección (MOI) de 5, durante 48 h. Las células se cosecharon mediante centrifugación a 1000 RPM durante 10 minutos. Los gránulos que contenían ciclina (E o A) se combinaron con gránulos de células que contenían CDK2 y se lisaron cinco veces sobre hielo durante 30 minutos, el volumen de gránulos de tampón de lisis que contenía Tris 50 mM pH 8,0, NP40 al 0,5%, DTT 1 mM e inhibidores de proteasa/fosfatasa (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemania). Las mezclas se agitaron durante 30-60 minutos para promover la formación del complejo ciclinaCDK2. Después, los lisatos mezclados se giraron de modo descendente 15000 RPM durante 10 minutos y se retuvo el sobrenadante. Después, se usaron 5 ml de perlas de anti-GluTAG (por un litro de células SF9) para capturar complejos de ciclina-CDK2. Las perlas unidas se lavaron tres veces en tampón de lisis. Las proteínas se eluyeron de manera competitiva con tampón de lisis que contiene 100200 !g/ml del péptido GluTAG. El eluato se dializó durante una noche en 2 litros de tampón de quinasa conteniendo Tris 50 mM pH 8,0, DTT 1 mM, MgCl2 10 mM, ortovanadato de sodio 100uM y glicerol 20%. La enzima se almacenó en alícuotas a -70ºC. ENSAYO IN VITRO DE QUINASA: Los ensayos de quinasa CDK2 (ya sea ciclina A

o E-dependiente) se realizaron en placas de 96 pocillos de unión de proteína baja (Corning Inc, Corning, Nueva York). La enzima se diluyó a una concentración final de tampón quinasa de 50 !g/ml que contenía Tris 50 mM pH 8,0, MgCl2 10 mM, DTT 1 mM y ortovanadato sódico 0,1 mM. El sustrato que se usó en estas reacciones fue un péptido biotinilado derivado de Histona H1 (de Amersham, Reino Unido). El sustrato se disolvió sobre hielo y se diluyó hasta 2 !M en tampón de quinasa. Los compuestos se diluyeron en DMSO al 10% para concentraciones deseables. Para cada reacción de quinasa, se mezclaron 20 !l de la solución enzimática 50 !g/ml (1 !g de enzima) y 20 !l de la solución del sustrato 1 !M, después se combinaron con 10 !l del compuesto diluido en cada pocillo para analizar. La reacción de quinasa se inició mediante la adición de 50 !l de 4 !M de ATP y 1 !Ci de 33P-ATP (de Amersham, Reino Unido). Se dejó correr la reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se detuvo mediante la adición de 200 !l de tampón de terminación que contenía Triton X-100 al 0,1%, ATP 1 mM, EDTA 5 mM y 5 mg/ml de perlas SPA recubiertas con estreptavidina (de Amersham, Reino Unido) durante 15 minutos. Después, las perlas SPA se capturaron sobre una placa de filtrado GF/B de 96 pocillos (Packard/Perkin Elmer Life Sciences) usando un cosechador universal Filtermate (Packard/Perkin Elmer Life Sciences.). Se retiraron dos veces señales no específicas mediante el lavado de las perlas con NaCl 2 M, después dos veces con NaCl 2 M con ácido fosfórico al 1%. Después, la señal radioactiva se midió usando un contador de centelleo líquido de 96 pocillos TopCount (de Packard/Perkin Elmer Life Sciences). DETERMINACIÓN DE LOS CI50: Las curvas de dosis-respuesta se representaron a partir de los datos de inhibición generados, cada uno en duplicado, a partir de diluciones en serie de 8 puntos de compuestos inhibidores. La concentración del compuesto se representó frente al % de actividad quinasa, se calculó mediante CPM de las muestras tratadas dividido por CPM de las muestras sin tratar. Para generar los valores de CI50, se adaptaron las curvas de dosis-respuesta a una curva sigmoide estándar y los valores de CI50 se derivan mediante el análisis de regresión no lineal. Los valores de CI50 que se obtuvieron de esa

imagen522

manera para los compuestos de la invención se muestran en la Tabla 87. Estas actividades de quinasa se generaron mediante el uso de ciclina A o ciclina E usando el ensayo mencionado anteriormente.

Tabla 87

COMP.: Ejemplo CI50 (!M)

Br

N

N N HN: 1 0,020 0,029

N

imagen523

imagen2: Br

imagen2: N

F: N N

HN: 3 0,032

N: 0,024

imagen2: Br

imagen2: N

F: N N

HN: 4 0,011

N

imagen2: Cl

imagen2: N

F: N N

HN: 5 0,021

N

imagen2: Br

imagen2: N

Cl: N N

HN: 8 0,003

N

imagen524

imagen2: Cl

imagen2: N

F: N N HN 6 0,064 0,029

N

imagen2: Br

imagen2: N

Cl: N N

HN: 7 0,01

imagen2: 0,006

N

Br

N

N N

HN: 10 0,042

N

Br

N

N N

HN: 12 0,17

N

imagen2: CN

imagen2: N

N N

HN: 16 0,62

N

imagen525

NH3C

N
N

N N: 1 5,6

HN

N

N N H3C: N N N HN Br N 3 0,14

TABLA 43

imagen526

Ej. Compuesto m/z Ej. Compuesto m/z

imagen527

imagen528

457,25 4305

487,27

imagen527

imagen528

471,26 4306

487,27

imagen529

imagen530

477,26 4307

487,27

imagen528 N

Br

N

O

imagen2

483,27 4308 imagen531 N

494,27

N

imagen2

N

imagen532

Ej. Producto m/z Ej. Producto m/z

imagen533

imagen528

499,27 4313

509,28

imagen534

imagen535

500,27 4314

512,28

imagen536

imagen533

503,28 4315

513,28

imagen536

imagen527

505,28 4316

513,28

imagen537

Ej. Ej.

Producto m/z Producto m/z 4321

518,28

imagen538 523,29

imagen539

4322

518,28

imagen540 523,29

imagen541

4323

519,29

imagen528 523,29

imagen527

imagen542 4324

S

imagen2

Br

imagen2 Nimagen2 O

imagen2

N

521,29

525,29

N

imagen2

imagen5

imagen543

1.Ej. 1.Ej. Producto 2. m/z Producto 2. m/z

imagen544

1. 4325 2.

imagen528 1. 4330

527.29

2. 533.29

1. 4326 2.

imagen527 4331

527.29

N

Br N

imagen527

imagen2

N

imagen2 O 1. 4327 2.

1. 4332

N

532.29

2. 533.29

N N

imagen2

imagen545

N

1. 4328 2.

imagen542 1. 4333

532.29

2. 533.29

O

imagen2 O

imagen2

Br

imagen2 NO

N

1. 4329 2.

1. 4334

N

532.29

imagen2 2. 537.3

imagen2

N

imagen2

N

imagen546

1.Ej. 1.Ej.

Producto Producto

2. m/z 2. m/z

imagen547

1. 4335

imagen548 1. 4340 2.

2.537.3

541.3

1.4336 2.

imagen527 1. 4341 2.

537.3

543.3

1. 4337 2.

imagen549 1. 4342 2.

539.3

546.3

1. 4338 2.

imagen528 1. 4343 2.

539.3

547.3

1. 4339 2.

imagen527 1. 4344 2.

539.3

547.3

imagen550

Producto: 1. Ej. 2. m/z Producto 1. Ej. 2. m/z

N N N Br N N N S O: 1. 4345 2. 549.3 N N N Br N N N O Cl 1. 4350 2. 553.3

O CH3: imagen2

N: Br N O

N Br N O: 1. 4346 N 1. 4351

N N: 2. 550.3 N N N 2. 557.31

N: imagen2

N
N

O: imagen2

O: imagen2

N Br N O: 1. 4347 N Br N O 1. 4352

N N: 2. 551.3 N N 2. 557.31

N
N

N
N

H3C: imagen2

O: N

O: imagen2

N Br N O: 1. 4348 N Br N O 1. 4353

N N: 2. 551.3 N N 2. 558.31

N
N

N
N

N N N Br N N N O O O: 1. 4349 2. 551.3 N N N Br N N N F F F O 1. 4354 2. 561.31

imagen551

1. Ej. 2. 1. Ej.

Producto Producto

m/z 2. m/z

imagen552

1. 4355 2.

imagen527 1. 4360 2.

561.31

569.31

1. 4356

imagen553 1. 4361 2.

2. 561.31

574.32

1. 4357

imagen527 1. 4362 2.

2. 561.31

573.32

1. 4358

imagen527 1. 4363 2.

2. 561.31

573.32

1. 4359

imagen527 1. 4364 2.

2. 569.31

575.32

imagen554

1. Ej. 1. Ej.

Producto Producto

2. m/z 2. m/z

imagen555

1. 4365

imagen556 1. 43700

2.

575.32

585.32

1. 43666

imagen528 1. 4371

2.

575.32

583.32

imagen2 N

O

Br imagen2 N NO 1. 4367

imagen528 1. 4372

NN 2.

2.

N 574.32

585.32

imagen2

N

imagen2

Br N

imagen2 O

1. 43688

imagen557 1. 4373

2.

imagen531 N 583.32

585.32

N

imagen2

imagen558

1. 4369

imagen528 1. 4374

2.

583.32

597.33

imagen559

1. Ej. 2.

Producto

m/z

imagen560

1. 4375 2.

499.27

1. 4376 2.

493.27

1. 4377 2.

535.29

imagen561

TABLA 44

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

o

m/z Producto m/z

imagen562

1. 4401 2.

imagen528 1. 4406 2.

471.3

487.27

1. 4402 2.

imagen528 1. 4407 2.

475.26

487.27

1. 4403 2.

imagen563 1. 4408 2.

483.27

487.27

1. 4404 2.

imagen539 1. 4409 2.

481.26

494.3

Br

1. 4405 2.

imagen564 1. 4410 2.

O

485.27

496.27

H3C

N

imagen565

1. Ej 1. Ej.

Producto Producto

2. m/z 2. m/z

Br

1. 4411

imagen527 1. 4416

O

2. 499.27

2. 507.28

N

imagen566

Br

2. 4412

imagen528 1. 4417

O

2. 499.27

2. 509.3

N

Br

1. 4413

imagen567 1. 4418

2. 500.27

2. 512.28

N

imagen566

imagen568

1. 4414

imagen533 1. 4419

2. 503.28

2. 513.28

1. 4415

imagen533 1. 4420

2. 505.28

2. 513.28

imagen569

1. Ej 1. Ej.

Producto Producto

2. m/z 2. m/z

Br

1. 4421

imagen570 1. 4426

2.

2. 521.29

513.28

N

Br

1. 4422

imagen527 1. 4428

2.

O

2. 521.29

513.28

N

imagen571

imagen572

imagen573

1. 4423

imagen574 1. 4428

2.

2. 523.29

518.28

N

imagen538

imagen2

imagen2 imagen2 N

N

1. 4424

1. 4429

O

imagen2 N 2.

2. 523.29

518.28

imagen2 N

imagen2

N

Br

1. 4425

imagen572 1. 4430

O

2. 519.3

2.523.29

N

OCH3

Br

imagen2

imagen527

imagen575

1. Ej 1. Ej.

Producto Producto

2. m/z 2. m/z

imagen576

1. 4431

imagen577 1. 4436

2. 523.29

2. 527.29

1. 4432

imagen539 1. 4437

2. 525.29

2. 532.29

1. 4433

imagen539 1. 4438

2. 525.3

2. 532.29

1. 4434

imagen539 1. 4439

2. 527.29

2. 532.29

Br

1. 4435

imagen528 1. 4440

O

2. 527.29

2. 531.29

N

imagen578

imagen579

P 1. Ej 1. Ej.

Producto Producto

r 2. m/z 2. m/z

imagen580

1. 4441

imagen581 1. 4446 2.

2. 533.3

537.3

1. 4442 2.

imagen528 1. 4447 2.

531.29

537.3

1. 4443 2.

imagen533 1. 4448 2.

533.29

539.3

1. 4444 2.

imagen582 1. 4449

535.29

2.539.3

1. 4445 2.

imagen583 1. 4450

537.3

2.539.3

imagen584

1. Ej 1. Ej.

Producto Producto

2. m/z 2. m/z

imagen548

1. 4451 2.

imagen533 1. 4456 2.

541.3

549.3

Br

1. 4451 2.

imagen585 1. 4457 2.

O

543.3

550.3

N

imagen572

imagen586

1. 4453 2.

imagen587 1. 4458 2.

546.3

550.3

Br

1. 4454

imagen588 1. 4459 2.

O

2.547.3

551.3

N

Br Br

imagen571

1. 4455

imagen589 1. 4460 2.

O

2.547.3

551.3

N

H3C

imagen572

imagen590

1. Ej 1. Ej.

Producto Producto

2. m/z 2. m/z

imagen591

1. 4461 2.

imagen592 1. 4466 2.

549.3

561.31

1. 4462 2.

imagen593 1. 4467 2.

553.3

561.31

Br

imagen571 1. 4463 2.

imagen594 1. 4468 2.

557.3

561.31

N

imagen595

1. 4464 2.

imagen527 1. 4469 2.

557.31

561.31

1. 4465 2.

imagen596 1. 4470 2.

558.31

562.3

imagen597

imagen598

1. Ej 1. Ej.

Producto Producto

2. m/z 2. m/z

Br

1. 4471 2.

imagen527 1. 4476

569.31

2.572.31

N

1. 4472 2.

imagen527 1. 4477 2.

569.31

573.32

Br

1. 4473 2.

imagen599 1. 4478 2.

O

572.31

574.32

N

imagen600

imagen601

1. 4474 2.

imagen602 1. 4479 2.

572.31

576.32

imagen571

Br

1. 4475 2.

imagen527 1. 4480 2.

575.32

583.32

N

imagen603

1. Ej 1. Ej.

Producto Producto

2. m/z 2. m/z

imagen604

1. 4482 2.

583.32

1. 4483 2.

585.32

1. 4484 2.

585.32

imagen528

N

imagen2

1. 4485 2.

585.3

1. 4481 2.

imagen605 1. 4486 2.

583.32

585.32

imagen606

1. 4487 2.

597.33

1. 4488 2.

499.27

imagen607

TABLA 45

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen608

imagen609

imagen610

1. 4501 2.

1. 4506 2.

1. 4511 2.

512.28

540.3

551.3

1. 4502 2.

1. 4507 2.

1. 4512 2.

526.29

542.3

554.3

1. 4503 2.

1. 4508 2.

1. 4513 2.

532.29

542.3

554.3

N imagen2 ClBr

imagen2 N

N N

imagen2 1. 4504 2.

imagen611 1. 4509 2.

imagen612 1. 4514.

538.3

542.3

2. 555.31

N

O

imagen2

imagen613 imagen2 N Cl

Br

N imagen2 ClBr

imagen2 N

N

N N

imagen2 1. 4505 2.

1. 4510 2.

1. 4515 2.

538.3

549.3

558.31

N

O

N

O

imagen2 O

imagen2

imagen2 O

O

imagen2

CH3

imagen614

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen2 N imagen2 Cl N

Br N N

imagen2 1. 4516 2.

imagen615 1. 4521 2.

imagen616 1. 4526 2.

560.31

568.31

574.32

N

O O

imagen2

O

imagen2

H3C

imagen617

1. 4517 2.

1. 4522 2.

1. 4527 2.

562.31

568.31

576.32

imagen618

imagen619

1. 4518 2.

1. 4523 2.

1. 4528 2.

564.31

568.31

576.32

imagen2 N ClBr N

N

N 1. 4519 2.

imagen613 1. 4524 2.

imagen620 1. 4529 2.

567.31

573.32

578.32

N

O

imagen2 CH3

imagen2

H3C imagen2 O N

imagen615

imagen621 imagen2 N Cl

Br

N

1. 4520 2.

1. 4525 2.

1. 4530 2.

568.31

573.32

578.32

N

O

imagen2 O

imagen2

CH3

imagen2

imagen622

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen623

1. 4531 2.

1. 4536 2.

1. 4541 2.

578.32

582.32

588.32

imagen624

imagen625

1. 4532 2.

1. 4537 2.

1. 4542 2.

578.32

582.32

588.32

1. 4533 2.

1. 4538 2.

1. 4543 2.

580.32

587.32

588.32

1. 4534 2.

1. 4539 2.

1. 4544 2.

580.32

587.32

588.32

imagen2 N imagen2 ClBr N

N

N imagen2 1. 4535 2.

imagen613 1. 4540 2.

imagen626 1. 4545 2.

582.32

587.32

590.32

N O imagen2 Cl

imagen627

1. Ej. 2. 1. Ej. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z 2. m/z m/z

imagen628

imagen629 1. 4551

imagen630 1. 4556 2.

1. 4546 2.

2.

588.32

593.33

592.33

imagen631 1. 4552

1. 4547 2.

: imagen632
1.: 4557 2.

2.

588.32

596.33

592.33

imagen633 1. 4553

1. 4548 2.

: imagen616
1.: 4558 2.

2.

588.32

596.33

592.33

imagen615 1. 4554

1. 4549 2.

: imagen616
1.: 4559 2.

2.

588.32

598.33

594.33

imagen2 imagen2 N imagen2 Cl

N imagen2 Cl BrBr N

N N

N

imagen2 1. 4555 N 1. 4550 2. N 1. 4560 2.

2.

590.32

601.33

594.33 imagen2 N

N

O O imagen2 SCH3 imagen2 CH3

N

imagen2

imagen634

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen2

N ClBr N

N N

1. 4561 2.

imagen635 1. 4665 2.

imagen616 1. 4571 2.

602.33

605.33

612.34

N

O O

imagen2

imagen636

1. 4562 2.

1. 4567 2.

1. 4572 2.

602.33

606.33

612.34

imagen637

imagen638

1. 4563 2.

1. 4568 2.

1. 4573 2.

604.33

606.33

613.34

imagen2 N imagen2 ClBr N

N

N imagen2 1. 4564 2.

imagen629 1. 4569 2.

imagen639 1. 4574 2.

603.3

606.33

616.34

imagen2 Nimagen2 O ON CH3

imagen640

imagen641 Cl imagen2 N

Br N N

1. 4565 2.

1. 4570 2. N 1. 4575 2.

605.33

608.33

616.34

N O

F F

imagen2

F

imagen2

imagen642

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen643

1. 4576 2.

imagen616 1. 4581 2.

imagen616 1. 4586 2.

616.34

624.34

630.35

1. 4577 2.

imagen644 1. 4582 2.

imagen645 1. 4587 2.

616.34

629.35

630.35

1. 4578 2.

imagen646 1. 4583 2.

imagen645 1. 4588 2.

616.34

629.35

630.35

1. 4579 2.

imagen616 1. 4584 2.

imagen647 1. 4589 2.

616.34

630.35

631.35

1. 4580 2.

imagen616 1. 4585 2.

imagen616 1. 4590 2.

624.34

630.35

638.35

imagen648

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen2

imagen2 N imagen2 ClBr N

N

N imagen5 1. 4591 2.

imagen633 1. 4596 2.

638.35

652.36

O

imagen2

imagen2 N imagen2 ClBr N

N

N imagen2 1. 4592 2.

imagen649 1. 4597 2.

640.35

486.27

N Oimagen2 O

imagen2

imagen633

1. 4593 2.

imagen616 1. 4598 2.

640.35

554.3

imagen2 N imagen2 Cl N

Br N N

imagen616

imagen2

1. 4594 2.

1. 4599 2.

N

imagen2 640.35

548.3

O O

imagen650

1. 4595 2.

imagen651 1. 45100

640.35

2.

imagen652

TABLA 46

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen2 N imagen2 ClBr

N N imagen2 1. 4601 2.

imagen616 1. 4606 2.

N

imagen2 512.28

540.3

N O imagen2

imagen2

imagen653

1. 4602 2.

imagen633 1. 4607 2.

526.29

542.3

1. 4603 2.

imagen633 1. 4608 2.

532.29

542.3

imagen2 N

imagen2 N imagen2 1. 4604 2.

imagen654 1. 4609 2.

N

imagen2 538.3

542.3

N

O

imagen2

imagen2 N imagen2 Cl

Br

imagen2

imagen2 Nimagen2 Cl imagen2 Nimagen2 Cl

Br

N N imagen2 1. 4605 2. N N N imagen2 1. 4610 2.

N

imagen2 536.3

imagen2 547.3

imagen2

N imagen2 Nimagen2 NO

OO

imagen2

imagen655

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen656

1. 4611 2.

imagen657 1. 4616 2.

551.3

560.31

1. 4612 2.

imagen616 1. 4617 2.

552.3

562.31

1. 4613 2.

imagen633 1. 4618 2.

552.3

562.3

imagen2 N imagen2 Cl N

Br N

1. 4614 2.

imagen658 1. 4619 2.

N

555.31

567.31

N imagen2 ON

O

imagen659

1. 4615 2.

imagen660 1. 4620 2.

558.31

568.31

imagen661

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen662

1. 4621 2.

imagen616 1. 4626 2.

568.31

574.32

1. 4622 2.

imagen649 1. 4627 2.

568.31

576.32

1. 4623 2.

imagen616 1. 4628 2.

568.31

576.32

1. 4624 2.

imagen663 1. 4629 2.

573.32

578.32

1. 4625 2.

imagen620 1. 4630 2.

573.32

578.32

imagen664

imagen2

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen2

N imagen2 Cl N

Br

imagen2 N N imagen2 1. 4631 2.

imagen641 1. 4636 2.

578.32

582.32

N

imagen2 CH3

imagen2

O

imagen2 N imagen2 Cl

Br

imagen2 N

imagen641

imagen2

N N

imagen2 1. 4632 2.

1. 4637 2.

imagen2 578.32

582.32

N Oimagen2 O

imagen2

imagen665

1. 4633 2.

imagen613 1. 4638 2.

580.32

587.32

1. 4634 2.

imagen613 1. 4639 2.

580.32

585.3

N imagen2 Cl N

Br N

1. 4635 2. imagen2 N

imagen2 1. 4640 2.

582.32

585.3

N N

O

imagen2

imagen666

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen667

1. 4641 2.

imagen629 1. 4646 2.

588.32

592.33

1. 4642 2.

imagen631 1. 4647 2.

588.32

592.33

1. 4643 2.

imagen668 1. 4648 2.

588.32

592.33

imagen2 N imagen2 Cl N

Br N N

imagen2 1. 4644

imagen2 1. 4649 2.

2,. 588.32

N imagen2 CH3 O

imagen660

imagen2

imagen2 N imagen2 Cl

Br

imagen2 N

imagen669

imagen2

N N

imagen2 1. 4645 2.

1. 4650 2.

imagen2 590.32

594.33

N imagen2 CH3 O

imagen2

imagen670

imagen2

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen2

imagen2 N imagen2 Cl N

Br N N

imagen2 1. 4651 2.

imagen668 1. 4656 2.

imagen2 594.33

602.33

N

imagen2 S O imagen2

imagen2 CH3

imagen2

imagen671

1. 4652 2.

imagen616 1. 4657 2.

596.33

602.33

1. 4653 2.

imagen615 1. 4658 2.

596.3

604.33

1. 4654 2.

imagen672 1. 4659 2.

598.33

603.3

imagen2

Nimagen2 Cl imagen2 Nimagen2 ClBr

Br NN

imagen2 N N imagen2 imagen2 1. 4655 2. N N imagen2 1. 4660 2.

601.33

605.33

imagen2 imagen2 O

imagen2 N H3C

N N

N

CH3 O

O

imagen673

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen674

1. 4661 2.

imagen616 1. 4666 2.

605.33

612.34

1. 4662 2.

imagen616 1. 4667 2.

606.33

612.34

1. 4663 2.

imagen613 1. 4668 2.

606.33

613.34

1. 4664 2.

imagen675 1. 4669 2.

606.33

616.34

Cl

N

Br

N

1. 4665 2.

imagen2 1. 4670 2.

608.33

616.34

N

O

imagen2 F

F

imagen676

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen643

1. 4671 2.

imagen616 1. 4676 2.

616.34

624.34

1. 4672 2.

imagen677 1. 4677 2.

616.34

629.35

1. 4673 2.

imagen678 1. 4678 2.

616.34

629.35

1. 4674 2.

imagen616 1. 4679 2.

616.34

630.35

imagen2

N imagen2 Cl N

Br

1. 4675 2. imagen2 N N imagen2 1. 4680 2.

624.34

imagen2 630.35

N

imagen679

imagen680

imagen2

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen2 N imagen2 Cl

Br

imagen2 N

imagen616

imagen2

N N

imagen2 1. 4681 2.

1. 4686 2.

630.35

638.35

N O

imagen2

imagen681

1. 4682 2.

imagen633 1. 4687 2.

630.35

640.35

1. 4683 2.

imagen633 1. 4688 2.

630.35

640.35

1. 4684 2.

imagen633 4689 2.

631.35

1. 4685 2.

imagen682 1. 4690 2.

638.35

640.35

imagen683

1. Ej. 2.

Producto

m/z

imagen684

1. 4691 2.

652.36

1. 4692 2.

484.3

O

imagen685

1. 4693 2.

554.3

1. 4694 2.

548.3

1. 4695 2.

590.32

imagen686

TABLA 47

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen687

imagen688

imagen689

1. 4701 2.

1. 4706 2.

1. 4711 2.

498.27

528.29

544.3

Cl

Br N

N

imagen690

imagen689

imagen2

N

imagen2 1. 4702 2.

1. 4707 2.

1. 4712 2.

512.28

528.29

546.3

imagen2 ON

imagen2

Cl

Br imagen2 N

N

N imagen2 1. 4703 2.

imagen691 1. 4708 2.

imagen687 1. 4713 2.

518.28

535.29

548.3

O S

N

imagen2

CH3 Cl

Br N

N imagen2 N

N imagen2 1. 4704 2.

imagen692 1. 4709 2.

imagen688 1. 4714 2.

524.29

540.3

550.3

O O

N

imagen2

Cl

imagen693 Cl

Br

Br N

imagen2 N

N

imagen2 N

N imagen2 1. 4705 2.

1. 4710 2. N imagen2 1. 4715 2.

528.29

541.3

553.3

imagen2 O

O

N

imagen2 CH3

O

H3C

imagen2 N

O

imagen694

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen695

1. 4716 2.

1. 4721 2.

1. 4726 2.

554.3

562.31

568.31

imagen696

imagen697

1. 4717 2.

1. 4722 2.

1. 4727 2.

554.3

562.31

568.31

1. 4718 2.

1. 4723. 2

1. 4728 2.

554.3

564.31

568.31

1. 4719 2.

1. 4724 2.

1. 4729 2.

559.31

564.31

573.32

1. 4720 2.

1. 4725 2.

1. 4730 2.

559.31

566.31

574.32

imagen698

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen699

imagen700

imagen701

1. 4731 2.

1. 4736 2.

1. 4741 2.

574.32

580.32

588.32

1. 4732 2.

1. 4737 2.

1. 4742 2.

576.32

582.32

590.32

Cl

Br N

N

imagen687

imagen702

imagen2

N

imagen2 1. 4733 2.

1. 4738 2.

1. 4743 2.

578.32

584.32

591.33

O O

N

imagen2

H3C

imagen2

Cl

Br

imagen2 N

imagen2

imagen2 N N N

imagen2 1. 4734 2.

imagen703 1. 4739 2.

imagen704 1. 4744 2.

578.32

585.32

592.33

ON O

imagen2

Cl

Br N

N

imagen688

imagen689

imagen2

N

imagen2 1. 4735 2.

1. 4740 2.

1. 4745 2.

580.32

588.32

592.33

O S

N

imagen2

imagen705

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

Cl

Br N

N

imagen704

imagen687

imagen2

N

imagen2 1. 4746 2.

1. 4751 2.

1. 4756 2.

592.33

602.33

624.34

O O

N O

imagen2

imagen687

imagen706

imagen687

1. 4747 2.

1. 4752 2.

1. 4757 2.

598.33

615.34

624.34

Cl

Br

imagen2 N

imagen2

imagen2 N N N

imagen2 1. 4748 2.

imagen707 1. 4753 2.

imagen688 1. 4758 2.

598.33

615.34

626.34

ON

imagen2

imagen708

imagen709

imagen688

1. 4749 2.

1. 4754 2.

1. 4759 2.

602.33

616.34

624.34

imagen709 N

N

imagen2

N

1. 4750 2.

1. 4755 2.

imagen710 1. 4760 2.

602.33

616.34

626.34

O

N

O

N

Br

imagen2

Cl O

imagen2

imagen711

1. Exj 2.

Producto

m/z

imagen712

1. 4761 2.

638.35

1. 4762 2.

472.26

Br N

N

N N

imagen2

imagen2 1. 4763 2.

534.29

ON

imagen2

imagen713

TABLA 48

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen714

1. 4801 2.

imagen715 1.4806 2.

498.27

528.29

1. 4802 2.

imagen715 1.. 4807

512.28

2. 528.29

1. 4803 2.

imagen716 1. 4808 2.

524.29

528.29

1. 4804 2.

imagen717 1. 4809 2.

524.29

540.3

1. 4805 2.

imagen717 1. 4810 2.

526.29

540.3

imagen718

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen719

1. 4811 2.

imagen720 1. 4816 2.

544.3

562.31

1. 4812 2.

imagen721 1. 4817 2.

548.3

562.31

1. 4813 2.

imagen722 1. 4818 2.

553.3

564.31

1. 4814 2.

imagen722 1. 4819 2.

554.3

564.31

1. 4815 2.

imagen723 1. 4820 2.

560.31

568.31

imagen724

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen725

1. 4821 2.

imagen721 1. 4826 2.

568.31

574.32

1. 4822 2.

imagen726 1. 4828 2.

573.32

576.32

1. 4821 2.

imagen727 1. 4829 2.

574.32

578.32

1. 4824 2.

imagen717 1. 4829 2.

574.32

580.32

1. 4825 2.

imagen721 1. 4830 2.

574.32

584.32

imagen728

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen729

imagen721 1. 4836

1. 4831 2.

2.

: imagen721
1.: 4837

588.32

616.34

1. 4832 2.

2.

: imagen730
1.: 4838

602.33

624.34

1. 4833 2.

2.

: imagen715
1.: 4839

602.33

626.34

1. 4834 2.

2.

: imagen715
1.: 4840

602.33

626.34

1. 4835 2.

2.

610.34

564.31

imagen731

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen732

1. 4841 2.

imagen723 1. 4846 2.

535.29

568.31

1. 4842 2.

imagen733 1. 4847 2.

541.3

578.32

1. 4843 2.

imagen734 1. 4848 2.

559.31

580.32

1. 4844 2.

imagen734 1. 4849 2.

559.31

580.32

1. 4845 2.

imagen721 1. 4850 2.

564.31

584.32

imagen735

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen736

1. 4851 2.

imagen721 1. 4856 2.

590.32

616.34

1. 4852 2.

imagen721 1. 4857 2.

591.33

624.34

1. 4853 2.

imagen715 1. 4858 2.

610.34

626.34

1. 4854 2.

imagen737 1. 4859 2.

615.34

537.3

1. 4855 2.

imagen715 1. 4860 2.

615.34

550.3

imagen738

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen739

1. 4861 2.

imagen740 1. 4866 2.

554.3

587.32

1. 4862 2.

imagen715 1. 4867 2.

566.31

588.32

1. 4863 2.

imagen733 1. 4868 2.

566.31

592.33

1. 4864 2.

imagen741 1. 4869 2.

578.32

592.33

1. 4865 2.

imagen742 1. 4870 2.

582.32

573.32

imagen743

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen744

1. 4871 2.

imagen723 1. 4876 2.

616.34

594.33

1. 4872 2.

imagen721 1. 4877 2.

616.34

598.33

1. 4873 2.

imagen733 1. 4878 2.

624.34

592.33

1. 4874 2.

imagen742 1. 4879 2.

638.35

569.31

1. 4875 2.

imagen745 1. 4880 2.

546.3

583.32

imagen746

TABLA 49

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

Cl

Br N

N

N 1. 4901 2.

imagen747 1. 4906 2.

imagen748 1. 4911 2.

490.27

518.28

529.29

imagen2

imagen749

1. 4902 2.

1. 4907 2.

1. 4912 2.

504.28

520.29

532.29

imagen750

imagen751

1. 4903 2.

1. 4908 2.

1. 4913 2.

510.28

520.29

532.29

1. 4904 2.

1. 4909 2.

1. 4914 2.

516.28

520.29

533.29

1. 4905 2.

1. 4910 2.

1. 4915 2.

516.28

527.29

536.29

imagen752

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen753

1. 4916 2.

imagen754 1. 4921 2.

imagen755 1. 4926 2.

538.3

546.3

552.3

Br imagen2 N

N

N imagen2 N

1. 4917 2

1. 4922 2.

1. 4927 2.

.540.3

546.3

554.3

N

O

imagen2

imagen756

imagen757

imagen758

1. 4918 2.

1. 4923 2.

1. 4928 2.

542.3

546.3

554.3

1. 4919 2.

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1. 4929 2.

545.3

551.3

556.31

1. 4920 2.

1. 4925 2.

1. 4930 2.

546.3

551.3

556.31

imagen759

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

Cl

imagen760

imagen761

imagen2

Br

N

imagen2

NN

imagen2

N imagen2 1. 4931 2.

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556.31

560.31

566.31

N

O

imagen2

imagen2 CH3

imagen2 O

imagen2

imagen762

1. 4932 2.

1. 4937 2.

1. 4942 2

556.31

560.31

566.31

imagen763

imagen764

1. 4933 2.

1. 4938 2.

1. 4943 2

558.31

565.31

566.31

1. 4934 3.

1. 4939 2.

1. 4944 2

558.31

565.3

566.31

1. 4935 2.

1. 4940 2.

1. 4945 2

560.31

565.31

568.31

imagen765

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen766

1. 4947 2.

570.31

1. 4948 2.

570.31

1. 4949 2.

572.31

1. 4950 2.

572.31

imagen767

1. 4946 2.

1. 4951 2.

1. 4956 2.

570.31

571.31

580.32

imagen768

1. 4952 2.

574.32

1. 4953 2.

576.32

1. 4954 2.

576.32

1. 4955 2.

579.32 1. 4957 2.

imagen747

imagen769

imagen770

imagen771

580.32

1. 4958 2.

582.32

1. 4959 2.

583.32

1. 4960 2.

583.32

imagen772

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen773

imagen774

imagen775

1. 4961 2.

1. 4966 2.

1. 4971 2.

583.32

590.32

594.33

1. 4962 2.

1. 4967 2.

1. 4972 2.

584.32

590.32

594.33

Cl

Br N

imagen2 N

N N

imagen2 1. 4963 2.

imagen776 1. 4968 2.

imagen777 1. 4973 2.

584.32

591.3

594.33

O

imagen2 CH3

N

O

imagen778

imagen779

imagen777

1. 4964 2.

1. 4969 2.

1. 4974 2.

584.32

594.33

Cl

Br N

N

N imagen2 N

imagen780

imagen747

imagen2

1. 4965 2.

1. 4970 2.

1. 4975 2.

N

imagen2 586.32

594.33

602.33

O

Cl

imagen781

P

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

r Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

o 1. 4976 2.

imagen782

1. 4981 2.

1. 4986 2.

602.33

608.33

616.34

1. 4977 2.

607.33

1. 4978 2.

607.33

1. 4979 2.

605.33

1. 4980 2.

608.33 1. 4982 2.

imagen783

608.33

1. 4983 2.

608.33

1. 4984 2.

609.33

1. 4985 2.

616.34 1. 4987 2.

imagen784

imagen761

imagen785

618.34

1. 4988 2.

618.34

1. 4089 2.

618.34

1. 4990 2.

618.34

imagen786

1. Ej. 2.

Producto

m/z

imagen787

1. 4991 2.

630.35

1. 4992 2.

464.26

1. 4993 2.

532.29

1. 4994 2.

526.29

1. 4995 2.

568.31

imagen788

TABLA 50

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen789

1. 5001

imagen616 1. 5006 2.

2.476.26

504.28

1. 5002 2.

imagen633 1. 5007 2.

490.27

506.28

1. 5003 2.

imagen633 1. 5008 2.

496.27

506.28

1. 5004 2.

imagen654 1. 5009 2.

502.28

506.28

1. 5005 2.

imagen613 1. 5010 2.

502.28

513.28

imagen790

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen791

1. 5011 2.

imagen657 1. 5016 2.

515.28

524.29

1. 5012 2.

imagen616 1. 5017 2.

518.28

526.29

1. 5013 2.

imagen633 1. 5018 2.

518.28

528.29

1. 5014 2.

imagen658 1. 5019 2.

519.29

531.29

Cl

N

imagen2 NN

imagen660

imagen2

N 1. 5015 2.

1. 5020 2.

imagen2 522.29

532.29

N

O

imagen2

O imagen2

imagen2 CH3

O

imagen2

imagen792

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen793

1. 5021 2.

imagen794 1. 5026 2.

532.29

538.3

Cl

N

imagen2 NN

imagen2

N imagen2 1. 5022 2.

1. 5027 2.

imagen2

imagen2 532.29

540.3

N O

imagen2

imagen795

1. 5023 2.

imagen616 1. 5028 2.

532.29

540.3

1. 5024 2.

imagen663 1. 5029 2.

537.3

542.3

1. 5025 2.

imagen663 1. 5030 2.

537.3

542.3

imagen796

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen797

1. 5031 2.

imagen641 1. 5036 2.

542.3

546.3

1. 5032 2.

imagen641 1. 5037 2

542.3

.546.3

Br

Cl

imagen2

N imagen2 1. 5033 2.

imagen613 1. 5038 2.

imagen2 544.3

551.3

N

S

O N

imagen2

NN

imagen798

1. 5034 2.

imagen613 1. 5039 2.

544.3

551.3

Br

Cl

imagen2

imagen2 N

NN

imagen2

N

1. 5035 2

1. 5040

.546.3 imagen2 N

imagen2 O

imagen2

N

imagen799

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen628

1. 5041 2.

imagen629 1. 5046 2.

552.3

556.31

1. 5042 2.

imagen631 1. 5047 2.

552.3

556.31

1. 5043 2.

imagen633 1. 5048 2.

552.3

556.31

1. 5044 2.

imagen660 1. 5049 2.

552.3

558.31

1. 5045 2.

imagen669 1. 5050 2.

554.3

558.31

imagen800

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen801

1. 5051 2.

imagen668 1. 5056 2.

558.31

566.31

1. 5052 2.

imagen616 1. 5057 2.

560.31

566.31

1. 5053 2.

imagen615 1. 5058 2.

562.31

568.31

1. 5054 2.

imagen672 1. 5059 2.

562.31

569.31

1. 5055 2.

imagen640 1. 5060 2.

565.31

569.31

imagen802

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen803

imagen616 1. 5066 2.

1. 5061

576.32

1. 5062 2.

imagen616 1. 5067 2.

570.31

576.32

Br

Cl

N

NN

imagen2

imagen804

imagen2

N

imagen2

imagen2 1. 5063 2.

1. 5068 2.

O

N imagen2 570.31

577.32

imagen2

imagen2 O

O

imagen2

CH3

imagen805

1. 5064 2.

imagen675 1. 5069 2.

570.31

580.32

Br

Cl

imagen2

imagen2 N

NN

imagen2

N

1. 5065

imagen2 1. 5070 2.

N

572.31

imagen679 580.32

F

imagen806

imagen2

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

Br Cl

imagen616

imagen2

imagen2 N

NN

imagen2

N imagen2 1. 5071 2. 1 5076 2.

imagen2 580.32

588.32

O

N O

O

imagen807

1. 5072 2.

imagen808 1. 5077 2.

580.32

593.33

1 5073 2.

imagen809 1 5078 2.

580.32

593.33

N

imagen2 NN

N 1 5074 2.

imagen616 1. 5079 2.

imagen2 Cl 580.32

594.33

Br

Cl

imagen2

imagen2 N O

imagen2

Cl Br Br

Cl

imagen2 Cl

imagen2

N

imagen2 imagen2 N

imagen2

NN

imagen2 imagen2 NN

imagen2

N imagen2 1 5075 2. N imagen2

imagen2 1. 5080 2.

imagen2

imagen2 588.32

imagen5

imagen2

594.33

N

imagen2 O

imagen2

O

imagen810

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen811

1. 5081 2.

imagen616 1. 5086 2.

594.33

602.33

1. 5082 2.

imagen633 1.5087 2.

594.33

604.33

Br

Cl

N

1. 5083 2.

imagen633 1. 5088 2.

imagen2 N imagen2 O 594.33

604.33

ClCl

imagen2

imagen80

imagen2

imagen647

1. 5084 2.

imagen633 1. 5089 2.

595.33

604.33

N

imagen2 1.5085 2.

imagen2 1. 5090 2.

imagen682

Br

Cl

imagen2 N

NN

imagen2

imagen2 602.33

imagen2 604.33

N

imagen2

O

imagen812

Producto

Br

Cl

N

NN N N

imagen2

imagen2 O

O

imagen2

imagen813

1. Ej. 2. m/z

1. 5091 2.

616.34

1. 5092 2.

450.25

1. 5093 2.

518.28

1. 5094 2.

512.28

1. 5095

2.554.3

imagen814

TABLA 51

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen815

imagen816

1. 5101 2.

1. 5106 2.

1. 5111 2.

448.8

476.8

490.8

Br imagen2 N Cl

imagen817

imagen818

imagen2

N

N 1. 5102 2.

1. 5107 2.

1. 5112 2.

462.8

478.8

494.8

N

O

imagen2

Br N Cl imagen2 N

N

N imagen2 1. 5103 2.

imagen819 1. 5108 2.

imagen820 1. 5113 2.

468.8

478.8

498.8

ON

imagen2 S

imagen2

CH3

imagen821

imagen822

imagen823

1. 5104 2.

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474.7

478.8

503.8

Br

imagen2 N

Cl

N

1. 5105 2. N

imagen2 1. 5110 2.

imagen824 1. 5115 2.

474.7

490.8

504.8

O

N

imagen2 S

imagen2

imagen825

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen826

1. 5116 2.

1. 5121 2.

1. 5126 2.

504.8

514.8

524.8

imagen827

imagen828

1. 5117 2.

1. 5122 2.

1. 5127 2.

504.9

514.8

524.9

1. 5118 2.

1. 5123 2.

1. 5128 2

510.8

519.2

. 524.9

1. 5119 2.

1. 5124 2.

1. 5129 2.

512.8

519.2

524.9

1. 5120 2.

1. 5125 2.

1. 5130 2.

512.8

523.8

526.9

imagen829

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen2

imagen2 NBr

imagen2 Cl N

imagen830

imagen831

imagen2

N N

1. 5131 2.

1. 5136 2.

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imagen2 N 528.8

552.8

567.8

O

imagen2 CH3

O

imagen832

1. 5132 2.

1. 5137 2.

1. 5142 2.

530.9

553.7

574.9

imagen833

imagen834

1. 5133 2.

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1. 5143 2.

534.8

553.7

576.9

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538.9

560.9

576.9

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1. 5145 2.

552.8

566.9

514.8

imagen835

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen836

imagen837

imagen838

1. 5146 2.

1. 5151 2.

1. 5156 2.

485.8

519.2

534.8

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1. 5152 2.

1. 5157 2.

491.8

523.8

540.9

Br imagen2 N

Cl

N

N imagen2 1. 5148 2.

imagen839 1. 5153 2.

imagen840 1. 5158 2.

509.8

528.8

541.8

ON

imagen2 imagen2 N

imagen2

imagen841

imagen842

imagen843

1. 5149 2.

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1. 5159 2.

509.8

530.9

541.8

imagen2 Cl

N

1. 5150 2.

imagen2 1. 5155 2.

imagen815 1. 5160 2.

O

514.8

N

530.9

560.9

imagen2 S

H3C

imagen2

Br

imagen2 N

imagen2

imagen844

TABLA 52

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen845

1. 5201 2.

imagen815 1. 5206 2.

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490.8

1. 5202 2.

imagen817 1. 5207 2.

476.8

492.8

1. 5203 2.

imagen819 1. 5208 2.

482.8

492.8

1. 5204 2.

imagen846 1. 52009

488.8

2. 492.9

1. 5205 2.

imagen816 1. 5210 2.

488.8

504.8

imagen847

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen848

1. 5211 2.

imagen849 1. 5216 2.

504.8

518.9

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imagen850 1. 5217 2.

508.8

518.9

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imagen850 1. 5218 2.

512.8

524.9

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imagen851 1. 5219 2.

517.8

526.9

1. 5215 2.

imagen850 1. 5220 2.

518.9

526.9

imagen852

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen827

1. 5221 2.

imagen853 1. 5226 2.

528.8

538.8

1. 5222 2.

imagen815 1. 5227 2.

528.8

538.9

1. 5223 2.

imagen815 1. 5228 2.

533.3

538.9

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imagen815 1. 5229 2.

533.3

538.9

1. 5225 2.

imagen851 1. 5230 2.

537.9

540.9

imagen854

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen855

1. 5231 2.

imagen856 1. 5236 2.

542.9

566.8

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imagen857 1. 5237 2.

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imagen857 1. 5238 2.

548.9

567.7

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imagen815 1. 5239 2.

552.9

574.9

1. 5235 2.

imagen815 1. 5240 2.

566.8

581

imagen858

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen859

1. 5241 2.

imagen815 1. 5246 2.

533.3

548.9

1. 5242 2.

imagen816 1. 5247 2.

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imagen860 1. 5248 2.

542.8

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imagen843 1. 5249 2.

544.9

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imagen815 1. 5250 2.

544.9

574.9

imagen861

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen862

1. 5251 2.

imagen863 1. 5256 2.

579.9

501.8

1. 5252 2.

imagen864 1. 5257 2.

579.9

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imagen815 1. 5258 2.

581

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imagen849 1. 5259 2.

588.9

530.9

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imagen849 1. 5260 2.

590.9

530.9

imagen865

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen866

1. 5261

imagen867 1. 5266 2.

2. 538.9

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imagen868 1. 5267 2.

542.9

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imagen869 1. 5268 2.

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537.9

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imagen815 1. 5269 2.

551.9

566.9

imagen2

Br

imagen2 N

imagen2 Cl

imagen2 N imagen2

N

1. 5265 2. N imagen2 1. 5270 2.

552.9

581

N

O

imagen2

imagen870

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen871

1. 5271 2.

imagen872 1. 5276 2.

581.7

559.3

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581.7

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imagen839 1. 5278 2.

588.9

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imagen873 1. 5279 2.

602.9

499.8

Br

imagen2 N Cl

N

N N

imagen2 1. 5275 2.

imagen873 1. 5280 2.

510.8

499.8

N

O O

imagen2

imagen2 O CH3

imagen2

imagen874

TABLA 53

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen845

imagen875

imagen876

1. 5301 2.

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460.7

464.8

489.8

imagen816 Br

imagen2

N

Cl

N

imagen2

N

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imagen2 1. 5315 2.

460.7

476.8

N 490.8

O

imagen2 S

imagen2

imagen877

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen878

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510.8

imagen879

imagen828

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490.8

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498.8

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498.8

509.8

512.8

imagen880

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen881

imagen882

imagen883

1. 5331 2.

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516.9

539.6

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Br

N ClNN

imagen857

imagen853

imagen2

N imagen2 1. 5333 2.

1. 5338 2.

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520.8

539.6

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N

O

imagen2

imagen884

imagen885

imagen886

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538.8

552.9

500.8

imagen887

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

Br N Climagen2 N

imagen888

imagen815

imagen2

N

N imagen2 1. 5346 2.

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471.7

505.2

520.8

N

imagen2 N O

imagen2

imagen889

imagen890

imagen891

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527.8

imagen892

imagen893 Br

imagen2

N

Cl

N

imagen2

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1. 5356 2. N imagen2 1. 5360 2.

500.8

516.9

N 546.9

O

imagen2

imagen894

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen895

imagen896

imagen897

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imagen815

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552.9

490.8

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Br

N ClNN N

imagen849

imagen898

imagen2

imagen2 N

imagen2 1. 5364 2.

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O

560.9

502.8

523.8

imagen819

imagen849

imagen817

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562.9

502.8

524.8

imagen899

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen900

imagen901

imagen902

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553.7

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imagen815

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560.9

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imagen2 Cl

imagen2 N N N

imagen853

imagen839

imagen2

imagen2 1. 5379 2.

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N 538.9

574.9

538.8

O Br

imagen2

imagen2 N

imagen2

imagen815

imagen903 Br

N

Cl

N

imagen2

1. 5380 2.

1. 5385 2. N imagen2 1. 5390 2.

552.9

482.8

471.7

N

imagen2 N

O

imagen2

imagen904

TABLA 54

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen905

1. 5401 2.

1. 5406 2.

1. 5411 2.

463.3

491.3

505.3

imagen906

imagen907

1. 5402 2.

1. 5407 2.

1. 5412 2.

477.3

493.3

509.3

1. 5403 2.

1. 5408 2.

1. 5413 2.

483.3

493.3

513.3

1. 5404 2.

1. 5409 2.

1. 5414 2.

489.3

493.3

518.3

1. 5405 2.

1. 5410 2.

1. 5415 2.

489.3

505.3

519.3

imagen908

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen909

1. 5416 2.

1. 5121 2.

1. 5426 2.

519.3

529.3

539.3

imagen910

imagen911

1. 5417 2.

1. 5422 2.

1. 5427 2.

519.3

529.3

539.3

1. 5418 2.

1. 5423 2.

1. 5428 2.

525.3

533.3

539.3

1. 5419 2.

1. 5424 2.

1. 5429 2.

527.3

533.3

539.3

1. 5420 2.

1. 5425 2.

1. 5430 2.

527.3

538.3

541.3

imagen912

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen913

1. 5431 2.

1. 5436 2.

1. 5441 2.

543.3

567.3

582.3

imagen914

imagen915

1. 5432 2.

1. 5437 2.

1. 5442 2.

545.3

567.3

589.3

1. 5433 2.

1. 5438 2.

1. 5443 2.

549.3

567.3

591.3

1. 5434 2.

1. 5439 2.

1. 5444 2.

553.3

575.3

591.3

1. 5435 2.

1. 5440 2.

1. 5445 2.

567.3

581.3

529.3

imagen916

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen917

1. 5446 2.

1. 5451 2.

1. 5456 2.

500.3

533.3

549.3

imagen918

imagen919

1. 5447 2.

1. 54525

1.: 5457 2.

2.: 719.4

830.5

555.3

1. 5448 2.

1. 5453 2.

1. 5458 2.

524.3

543.3

556.3

1. 5449 2.

1. 5454 2.

1.5459 2.

524.3

545.3

556.3

1. 5450 2.

1. 5455 2.

1. 5460 2.

529.3

545.3

575.3

imagen920

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen921

1. 5461 2.

1. 5466 2.

1. 5471 2.

580.3

502.3

539.3

imagen922

imagen923

1. 5462 2.

1. 5467 2.

1. 5472 2.

580.3

515.3

543.3

1. 5463 2.

1. 5468 2.

1. 5473 2.

581.3

519.3

547.3

1. 5464 2.

1. 5469 2.

1. 5474 2.

589.3

531.3

552.3

1. 5465 2.

1. 5470 2.

1. 5475 2.

591.3

531.3

553.3

imagen924

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen925

1. 5476 2.

1. 5481 2.

. 5486 2.

557.3

581.3

imagen926

imagen927

1. 5477 2.

1. 5482 2.

1. 5487 2.

557.3

589.3

891.5

1. 5478 2.

1. 5483 2.

1. 5488 2.

538.3

511.3

500.3

1. 5479 2.

1. 5484 2.

1. 5489 2.

567.3

559.3

500.3

1. 5480 2.

1. 5485 2.

1. 5490 2.

581.3

563.3

501.3

imagen928

TABLA 55

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen929

imagen930

imagen931

1. 5516 2.

1. 5521 2.

1. 5526 2.

544.9

554.87

564.87

1. 5517 2.

1. 5522 2.

1. 5527 2.

544.92

554.87

564.91

1. 5518 2.

1. 5523 2.

1. 5528 2.

550.89

559.29

564.91

1. 5519 2.

1. 5524 2.

1. 5529 2.

552.9

559.29

564.91

imagen932

1. 5520 2.

1. 5525 2.

1. 5530 2.

552.9

563.88

566.93

imagen933

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen934

imagen935

imagen936

1. 5531 2.

1. 5536 2.

1. 5541

568.9

600.95

imagen937

1. 5532 2.

1. 5537 2.

1. 5542 2.

574.91

606.99

525.83

Cl

Br

N

NN N

imagen937

imagen938

imagen2

1. 5533 2.

1. 5538 2.

1. 5543 2.

imagen2 578.94

614.97

581.9

ON imagen2

imagen939

imagen940

imagen941

1. 5534 2.

1. 5539 2.

1. 5544 2.

592.85

616.95

581.9

imagen942

1. 5535 2.

1. 5540 2.

1. 5545 2.

592.85

616.95

605.92

imagen943

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen944

1. 5546 2.

imagen945 1. 5551 2.

573.32

525.83

1. 5547 2.

imagen946 1. 5552 2.

582.88

526.82

1. 5548 2.

imagen947 1. 5553 2.

607.76

573.92

1. 5549 2.

607.76

1. 5550 2.

536.86

imagen948

TABLA 56

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

CH3 O

imagen2 SBr N ON

imagen2 N N 1. 5601 2.

imagen949 1. 5606 2.

N 481.26

548.3

imagen2

imagen950

N

1. 5602 2.

imagen951 1. 5607 2.

495.27

554.3

1. 5603 2.

imagen951 1. 5608 2.

535.29

554.3

CH3

O

imagen2 S

Br N

O

N

1. 5604 2.

imagen952 1. 5609 2.

N N 543.3

555.31

N

imagen2

N H3C

O

Br N

N

O 1. 5605 2.

imagen953 1. 5610 2.

NN

543.3

559.31

N

imagen710

imagen2

N

imagen954

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. Producto m/z Producto m/z

imagen955

1. 5611 2.

imagen952 1 .5616 2.

565.31

579.32

1. 5612 2.

imagen956 1. 5617

565.31

1. 5613 2.

imagen957 1. 5618

565.31

1. 5614 2.

imagen958 1. 5619

569.31

1. 5615 2.

imagen959 1. 5620

571.31

imagen960

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

O imagen2

imagen2 O

imagen2 SBr N

N

NN

O

N

imagen2 imagen2 O imagen2 CH3 1. 5621 2.

imagen961 1. 5626 2.

615.34

547.3

N

imagen2

imagen962

2. 5622 2.

imagen961 1. 5627 2.

680.37

547.3

imagen2 O

imagen963

imagen2

imagen2 Simagen2 Br

imagen2 N

imagen2 O

N

1. 5623 2.

1. 5628 2.

NN

529.29

554.3

N

imagen2

imagen964

N

1. 5624 2.

imagen965 1. 5629 2.

543.3

555.31

imagen2 F

O

imagen2 Simagen2 Br N

O

N

1. 5625 2.

imagen966 1. 5630 2.

N

imagen2 N 547.3

559.31

N

imagen2

N

imagen967

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

F

CH3

SBr N

O

N

1. 5631 2.

imagen968 1. 5636 2.

N

N 561.31

565.31

N

imagen679

imagen2

N

imagen2

Cl

O

imagen2 SBr N

O

N

imagen2 1. 5632 2.

imagen969 1. 5637 2.

NN

563.31

579.32

N

imagen2

N

imagen2

Cl

O

SBr N

O

N

imagen2 1. 5633 2.

imagen970 1. 5638 2.

NN

563.31

581.32

N

N Cl

imagen2

O

Br N

N

O 1. 5634 2.

1. 5639 2.

NN

563.31

581.32

N F

imagen2

imagen710

imagen2

imagen5

F

SBr N

O

N

1. 5635 2.

imagen971 1. 5640 2.

N N 563.31

585.32

N

imagen2

imagen679

imagen2

imagen972

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen973

1. 5641 2.

587.32

H3C imagen2 O

imagen679 CH3

imagen2

O

imagen2 imagen2 Simagen2 Br N

N

imagen2 O 1. 5642 2.

NN

589.32

N

imagen2

N

imagen2

imagen974

1. 5643 2.

589.32

1. 5644 2.

593.33

1. 5645 2.

597.33 1. 5646

imagen975

1. 5647 2.

597.33

1. 5648 2.

597.33

1. 5649 2.

597.33

1. 5650 2.

597.33

imagen976

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

Cl

O

Br N

O

N

imagen2 1. 5651 2.

imagen977 1. 5656 2.

NN

597.33

607.33

N

imagen2

imagen710

imagen2

imagen978

1. 5652 2.

imagen979 1. 5657 2.

599.33

607.33

1. 5653 2.

imagen980 1. 5658 2.

603.33

607.33

1. 5654 2.

imagen981 1. 5659 2.

605.33

621.34

1. 5655 2.

imagen982 1. 5660 2.

607.33

631.35

imagen983

1. Ej. 2.

Producto

m/z

Cl

Cl Cl O

imagen2

imagen2 SBr

imagen2 N N

imagen2 O 1. 5661 2.

NN

631.35

N

imagen2

N

imagen2

Cl

imagen2

Cl

O

imagen2 S

Br

N

imagen2 O 1. 5662 2.

NN

631.35

imagen2

imagen984

1. 5663 2.

642.35

1. 5664 2.

665.37

1. 5665 2.

571.31

imagen985

TABLA 57

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen986

1. 5701 2.

imagen987 1. 5706 2.

535.29

547.3

Br

imagen2 N

NN

N

imagen2 1. 5702 2.

imagen987 1. 5707 2.

O imagen2 SN

imagen2 540.3

547.3

O H3C N

imagen988

1. 5703 2.

imagen951 1. 5708 2.

543.3

554.3

1. 5704 2.

imagen952 1. 5709 2.

543.3

555.31

1. 5705 2.

imagen989 1. 5710 2.

547.3

555.31

imagen990

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen991

1. 5711 2.

imagen992 1. 5716 2.

559.31

563.31

1. 5712 2.

imagen993 1. 5717 2.

559.31

565.31

1. 5713 2.

imagen993 1. 5718 2.

561.31

565.31

1. 5714 2.

imagen993 1. 5719 2.

562.31

565.31

1. 5715 2.

imagen993 1. 5720 2.

563.31

565.31

imagen994

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen995

1. 5721 2.

imagen996 1. 5726 2.

569.31

581.32

1. 5722 2.

imagen997 1. 5727 2.

571.31

585.32

Br

imagen998 1. 5723 2.

imagen999 1. 5728 2.

579.32

587.32

N

1. 5724 2.

imagen1000 1. 5729 2.

579.32

589.32

imagen1001 Br

imagen2 imagen2 N

N

1. 5725 2. O

1. 5730 2.

imagen2 Simagen2 N

581.32

589.32

O

imagen2 CH3 imagen2 N

O

imagen2 O

H3C

imagen952

imagen1002

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1003

1. 5731 2.

imagen957 1. 5736 2.

591.33

597.33

Br

imagen2 N

N

N 1. 5732 2.

imagen957 1. 5737 2.

imagen2 Simagen2 N

imagen2 597.33

597.33

OO

F F

F

N

imagen1004

1. 5733 2.

imagen957 1. 5738 2.

595.33

596.33

1. 5734 2.

imagen1005 1. 5739 2.

597.33

imagen1006

1. 5735 2.

imagen1007 1. 5740 2.

597.33

581.32

imagen1008

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen952

1. 5741 2.

imagen1009 1. 5746 2.

605.33

613.34

N

CH3

imagen1010

imagen2

imagen2 N

O

imagen2 S

imagen2 N

O

imagen710 O imagen2 imagen2 N 1. 5742 2.

1. 5747 2.

O

607.33

615.34

imagen2 N

Br

imagen2

imagen1011

1. 5743 2.

imagen1012 1. 5748 2.

607.33

621.34

1. 5744 2.

imagen1013 1. 5749 2.

607.33

631.35

1. 57454

imagen962 1. 5750 2.

2. 613.34

680.37

imagen1014

TABLA 58

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1015

1. 5801 2.

imagen1016 1. 5806 2.

550.3

598.33

imagen2 imagen2 Cl

imagen2 N N

imagen1017

imagen2

1. 5802 2.

10 5807

imagen2 N 590.32

2. 602.33

S Br

imagen2

imagen2 N

imagen2

N

imagen2: S

imagen2

imagen2: O

O imagen2

imagen1018

1. 5803 2.

imagen1019 1. 5808 2.

598.33

602.33

1. 5804 2.

imagen1020 1. 5809 2.

598.33

603.33

imagen2 imagen2 Cl

imagen2 N N

imagen1021

imagen2

1. 5805 2.

1. 5810 2.

imagen2 N imagen2 imagen2 598.33

609.33

imagen2 CH3

N

imagen2: S

imagen2: O

O Br

imagen2

imagen2 N

imagen1022

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

P m/z m/z

imagen1023

1. 5811 2.

imagen1024 1. 5816 2.

609.33

618.34

1. 5812 2.

610.34

1. 5813 2.

612.34

1. 5814 2.

614.34

imagen1025

Br

N Cl N

N N

imagen2

1. 5815 2.

614.34

imagen2 O N

imagen2 Simagen2 O

imagen2

1. 5817 2.

624.34

1. 5818 2.

626.34

1. 5819 2.

634.35

1. 5820 2.

632.35

imagen2

imagen1026

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1027

1. 5821 2.

imagen1028 1. 5826 2.

636.35

648.36

1. 5822 2.

imagen1029 1. 5827 2.

640.35

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1. 5823 2.

imagen1030 1. 5828 2.

642.35

660.36

1. 5824 2.

imagen1031 1. 5829 2.

644.35

670.37

1. 5825 2.

imagen1032 1. 5830 2.

644.35

676.37

imagen1033

1. Ej. 2.

Producto

m/z

imagen1034

1. 5831 2.

735.4

1. 5832 2.

522.29

1. 5833 2.

584.32

imagen1035

TABLA 59

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen1036

imagen1037

imagen1038

1. 5901 2.

1. 5906 2.

1. 5911 2.

536.29

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550.3

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590.32

602.33

609.33

Br N

Cl N

N

imagen1039

imagen1040

imagen2

imagen2 N

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598.33

602.33

610.34

N S

imagen2 O

imagen2

imagen1041

imagen1039

imagen1042

1. 5905 2.

1. 5910 2.

1. 5915 2.

598.33

602.33

612.34

imagen1043

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen1044

1. 5916 2.

1. 5921 2.

1. 5926 2.

614.34

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620.34

imagen1045

imagen1046

1. 5917 2.

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614.34

620.34

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620.34

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620.34

626.34

1. 5920 2.

1. 5925 2.

1. 5930 2.

618.34

620.34

632.35

imagen1047

TABLA 60

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen1048

1. 6001 2.

1. 6006 2.

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536.29

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imagen1049

imagen1050

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588.32

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1. 6015 2.

584.32

595.33

600.33

imagen1051

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen1052

1. 6016 2.

1. 6021 2.

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600.33

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imagen1053

imagen1054

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1. 6029 2.

604.33

606.33

622.34

1. 6020 2.

1. 6025 2.

1. 6030 2.

604.33

606.33

626.34

imagen1055

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen1056

1. 6031 2.

1. 6036 2.

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imagen1057

imagen1058

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1.: 60425

2.: 648.36

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638.35

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654.36

imagen1059

1. Ej. 2.

Producto

m/z

imagen1060

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721.4

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570.31

imagen1061

imagen2

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen1062

imagen1063

imagen1064

1. 6431 2.

1. 6436 2. 1. 6441 2.

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590.32

imagen1065

imagen1066

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1. 6437 2.

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578.32

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590.32

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590.32

imagen1067 590.32

imagen1068

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582.32

589.32

590.32

imagen1069

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen1070

imagen1071

1. 6446 2.

1. 6451 2.

1. 6456 2.

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600.33

614.34

imagen1072

imagen1073

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598.33

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1. 6450 2.

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imagen1074

600.33

1. 6453 2.

606.33

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imagen1075

673.37

1. 6458 2.

460.25

6459 2.

1. 6460 2.

564.31

imagen1076

TABLA 65

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen1077

1. 6501 2.

1. 6506 2.

1. 6511 2.

488.27

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561.31

imagen1078

imagen1079

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1. 6507 2.

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502.28

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554.3

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1. 6515 2.

550.3

555.31

564.31

imagen1080

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen1081

imagen1082

imagen1083

1. 6516 2.

1. 6521 2.

1. 6526 2.

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570.31

576.32

imagen1084

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1. 6522 2.

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572.31

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572.31

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1. 6530 2.

570.31

572.31

588.32

imagen1085

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen1086

1. 6531 2.

1. 6536 2.

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588.32

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604.33

imagen1087

imagen1088

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592.33

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604.33

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1. 6545 2.

596.33

604.33

588.32

imagen1089

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen1090

1. 6546 2.

1. 6551 2.

1. 6556 2.

612.34

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imagen1091

imagen1092

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622.34

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536.29

1. 6558 2.

578.32

imagen1093

imagen1094

TABLA 67

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen1095

1. 6701 2.

1. 6706 2.

1. 6711 2.

474.26

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imagen1096

imagen1097

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514.28

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526.29

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imagen1098

1. 6710 2.

imagen1099 1. 6715 2.

534.29

542.3

imagen1100

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen1101

1. 6716 2.

1. 6721 2.

1. 6726 2.

542.3

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564.31

imagen1102

imagen1103

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542.3

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566.31

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1. 6728 2.

544.3

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1. 6730 2.

544.3

560.31

572.31

imagen1104

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Product Producto

m/z m/z m/z

imagen1105

1. 6731 2.

1. 6736 2.

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576.32

586.32

imagen1106

imagen1107

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1. 6737 2.

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576.32

586.32

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576.32

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576.32

584.32

592.33

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1. 6740 2.

1. 6745 2.

576.32

586.32

600.33

imagen1108

TABLA 68

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1109

1. 6801 2.

imagen1110 1. 6806 2.

488.27

550.3

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imagen1111 1. 6807 2.

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554.3

1. 6803 2.

imagen1112 1. 6808 2.

542.3

554.3

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imagen1113 1. 6809 2.

550.3

554.3

1. 68058

imagen1114 1. 6810 2.

2. 550.3

555.31

.

imagen1115

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1116

1. 6811 2.

imagen1117 1. 6816 2.

561.31

566.31

Br

N

NN

Cl

imagen1118

imagen2

N

imagen2 1. 6812 2.

1. 6817 2.

O

N SO

imagen2

561.31

568.31

H3C N

Br

N imagen2 NN

N

imagen2 imagen2 1. 6813 2.

1. 6818 2.

Cl H3C

imagen2 imagen2 562.31

570.31

N S

imagen2 O O

imagen2

imagen1119

1. 6814 2.

imagen1120 1. 6819 2.

564.31

570.31

1. 6815 2.

imagen1121 1. 6820 2.

566.31

570.31

imagen1122

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1123

1. 6821 2.

imagen1124 1. 6826 2.

571.31

576.32

imagen1125

imagen1126

1. 6822 2.

572.31

1. 6823 2.

572.31

1. 6824 2.

572.31

1. 6825 2.

572.31 1. 6827 2.

imagen1127

imagen1128

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1. 6828 2.

586.32

1. 6829 2.

586.32

1. 6830 2.

588.32

imagen1129

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1130

1. 6831 2.

imagen1131 1. 6836 2.

588.32

600.33

1. 6832 2.

imagen1132 1. 6837 2.

592.33

602.33

imagen2

O OS

imagen2: CH3 O

: imagen2
: imagen2
: O

imagen1133

imagen2

imagen2 S

imagen2 Cl N H3C

imagen2 imagen2 imagen2 1. 6833 2.

1. 6838 2.

Nimagen2 N

614.34

604.33

N N

Br

imagen1134

1. 6834 2.

imagen1135 1. 6839 2.

596.33

604.33

Cl

imagen2 N

1. 6835 2. Br N N 1. 6840 2.

596.33 N

imagen2 604.33

imagen2 CH3

N

imagen2

O

Cl

imagen2

Cl

OS

imagen2

imagen1136

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1137

1. 6841 2.

imagen1138 1. 6846 2.

604.33

606.33

1. 6842 2.

imagen1139 1. 6847 2.

604.33

588.32

1. 6843 2.

imagen1140 1. 6848 2.

605.33

610.34

1. 6844 2.

imagen1141 1. 6849 2.

604.33

612.34

1. 6845 2.

imagen1142 1. 6850 2.

604.33

594.33

imagen1143

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1144 O Cl

imagen2 O

NO

imagen2 imagen2 N

S

CH3 ON

imagen2 N 1. 6851 2.

imagen1145 1. 6856 2.

N Br 614.34

620.34

imagen2

imagen1146

1. 6852 2.

imagen1147 1. 6856 2.

614.34

628.35

imagen1148

1. 6853 2.

1. 6857 2.

614.34 687.38

1. 6854 2.

imagen1149 1. 6859 2.

620.34

474.26

imagen2

Cl

imagen2 N

Br

N

1. 6855 2. N 1. 6860 2.

N

620.34

536.29

imagen2 CH3

N

O S

imagen2

O

imagen2

imagen1150

TABLA 69

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1151

1 .6901 2.

imagen1152 1. 6906 2.

514.28

580.32

1. 6902 2.

imagen1153 1. 6907 2.

568.31

580.32

1. 6903 2.

imagen1154 1. 6908 2.

576.32

580.32

1. 6904 2.

imagen1155 1. 6909 2.

576.32

581.32

1. 6905 2.

imagen1156 1. 6910 2.

576.32

587.32

imagen1157

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1158

1. 6911 2.

imagen1159 1. 6916 2.

587.32

594.33

1. 6912 2.

imagen1160 1. 6917 2.

588.32

596.33

1. 6913 2.

imagen1161 1. 6918 2.

590.32

596.33

1. 6914 2.

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592.33

596.33

1. 6915 2.

imagen1163 1. 6920 2.

592.33

598.33

imagen1164

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1165

1. 6921 2.

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598.33

604.33

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598.33

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imagen1169 1. 6929 2.

598.33

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1. 6925 2.

imagen1170 1. 6930 2.

602.33

614.34

imagen1171

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1172

1. 6931 2.

imagen1173 1. 6936 2.

618.34

630.35

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622.34

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imagen1176 1. 6940 2.

626.34

630.35

imagen1177

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1178

1. 6941 2.

imagen1179 1. 6946 2.

630.35

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630.35

1. 6943 2.

630.35

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imagen1180

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640.35

1. 6949 2.

640.35

1. 6950 2.

640.35

imagen1181

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1182

1. 6951 2.

imagen1183 1. 6956 2.

640.35

675.23

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imagen1184 1. 6957 2.

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713.39

Cl Br

N

N N

imagen1185

imagen2

imagen2 N

O 1. 6953 2.

1. 6958 2.

N

imagen2: S

imagen2: O

imagen2

646.36

500.27

imagen2

F

imagen2

O

F

imagen1186

1. 6954 2.

imagen1168 1. 6959 2.

648.36

562.31

1. 6955 2.

imagen1187 1. 6960 2.

654.36

604.33

imagen1188

TABLA 70

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1189

1. 7001 2.

imagen1190 1. 7006 2.

472.26

522.29

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520.29

1. 7003 2.

imagen1192 1. 7008 2.

488.27

520.29

1. 7004 2.

imagen1193 1. 7009 2.

500.27

526.29

1. 7005 2.

imagen1194 1. 7010 2.

520.29

533.29

imagen1195

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1196

1. 7011 2.

imagen1197 1. 7016 2.

536.29

538.3

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imagen1198 1. 7017 2.

536.29

540.3

1. 7013 2.

imagen1199 1. 7018 2.

536.29

542.3

N

imagen1200

imagen2

Br N imagen2 N

imagen2 O 1. 7014 2.

1. 7019 2.

N

536.29

544.3

N N

imagen2

N

imagen2

imagen2 CH3

N

imagen2 O

imagen1201

imagen2

Br N

O

1. 7015 2.

1. 7020 2.

imagen531 N 536.29

544.3

N

imagen2

N

imagen1202

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen2

N

Br N imagen2 O

imagen2 N 1. 7021 2.

imagen1203 1. 7026 2.

548.3

566.31

NN N

imagen2

imagen1204

N

1. 7022 2.

imagen1205 1. 7027 2.

552.3

568.31

1. 7023 2.

imagen1206 1. 7028 2.

552.3

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imagen1207 1. 7029 2.

556.31

576.32

1. 7025 2.

imagen1208 1. 7030 2.

558.31

576.32

imagen1209

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1210

1. 7031 2.

imagen1211 1. 7036 2.

576.32

598.33

1. 7032 2.

576.32

1. 7033 2.

590.32

1. 7034 2.

486.27

1. 7035 2.

594.33 1. 7037 2.

imagen1212

598.33

1. 7038 2.

610.34

imagen1213

TABLA 71

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1214

1 . 7101

imagen1190 1. 7106 2.

2. 474.26

522.29

1. 7102 2.

imagen1215 1. 7107 2.

488.27

522.29

1. 7103 2.

imagen1193 1. 7108 2.

500.27

526.3

1. 7104 2.

imagen1194 1. 7109 2.

522.29

533.29

imagen1216

Br

1. 7105 2.

imagen1217 1. 7110 2.

522.29

536.29

N

imagen1218

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1217

1. 7111 2.

imagen1197 1. 7116 2.

536.29

538.3

imagen1219

Br

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imagen1220 1. 7117 2.

536.29

540.3

N

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1. 7118 2.

536.29

542.3

1. 7114 2.

1. 7119 2.

536.29

542.3

Br

N

imagen2 imagen2 N

imagen2

N

1. 7115 2. O

N 1. 7120 2.

536.3 imagen2 N

imagen2 542.3

imagen2

N

imagen2

Cl

imagen1221

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1222

1. 7121 2.

imagen539 1. 7126 2.

546.3

558.31

1. 7122 2.

imagen1223 1. 7127 2.

550.3

1. 7123 2.

imagen1203 1. 7128 2.

552.3

566.31

Br

N imagen2 N

imagen2 N N Oimagen2 N

imagen1224

imagen2

imagen2 imagen2 1. 7124 2.

1. 7129 2.

N

552.3

565.31

imagen2 N

imagen2

O CH3

Br

N

imagen2

N

imagen2 imagen2 N 1. 7125 2.

1. 7130 2.

O

imagen2 556.31

572.31

N

imagen2

imagen2 imagen2 N

Cl

imagen2

imagen1225

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1208

1. 7131 2.

imagen1226 1. 7136 2.

576.32

590.32

: imagen1227
1.: 7132 2.

: imagen1228
1.: 7133 2.

576.32

Br

imagen1229 1. 7134 2.

584.32

N

Br

imagen1229 1. 7135 2.

585.3

Br

N

imagen1230

1. 7137 2.

590.32

1. 7138 2.

598.33

1. 7139 2.

598.33

imagen1231

TABLA 72

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1232

1. 7201 2.

imagen1233 1. 7206 2.

529.29

577.32

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imagen1234 1. 7207 2.

543.3

577.32

1. 7203 2.

imagen1234 1. 7208 2.

543.3

577.32

N imagen2

imagen2 ClBr N

N N imagen2 1. 7204 2.

imagen1235 1. 7209 2.

555.31

581.32

N

O imagen2

imagen2

imagen2 N imagen2 Cl N

Br N N

imagen2 1. 7205 2.

imagen1235 1. 7210 2.

577.32

581.32

N N O imagen2

imagen2

imagen1236

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1237

1. 7211 2.

imagen869 1. 7216 2.

588.32

591.33

1. 7212 2.

imagen1238 1. 7217 2.

588.32

593.33

1. 7213 2.

imagen1239 1. 7218 2.

591.33

593.33

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imagen1240 1. 7219 2.

591.33

593.33

1. 7215 2.

imagen1235 1. 7220 2.

591.33

595.33

imagen1241

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1242

1. 7221 2.

imagen932 1. 7226 2.

597.33

603.33

1. 7222 2.

imagen1243 1. 7227 2.

597.33

603.33

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imagen1244 1. 7228 2.

597.33

607.33

1. 7224 2.

imagen1239 1. 7229 2.

599.33

607.14

1. 7225 2.

imagen1245 1. 7230 2.

599.33

611.34

imagen1246

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen932

1. 7231 2.

imagen1247 1. 7236 2.

613.34

631.35

imagen2 N imagen2 Cl

Br

imagen2 N

imagen1248

imagen2

N N

imagen2 1. 7232 2.

1. 7237 2.

605.33

631.35

N imagen2 N CH3

O H3C

CH3

imagen2

imagen1249

1. 7233 2.

imagen1248 1. 7238 2.

621.34

631.35

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imagen1250 1. 7239 2.

623.34

631.35

1. 7235 2.

imagen1250 1. 7240 2.

627.34

631.35

imagen1251

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1252

1. 7241 2.

imagen932 1. 7246 2.

639.35

653.36

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imagen1253 1. 7247 2.

641.35

665.37

1. 7243 2.

645.35

1. 7244 2.

541.3

imagen2 imagen2 Cl

N Br N N

imagen2 N 1. 7245 2.

649.36

N

imagen2 N

imagen2 F

imagen2

O

imagen2 F

F

imagen1254

TABLA 73

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen1255

1. 7301 2.

1. 7306 2.

1. 7311 2.

529.29

567.31

577.32

imagen1256

imagen1257

1. 7302 2.

1. 7307 2.

1. 7312 2.

541.3

567.31

577.32

1. 7303 2.

1. 7308 2.

1. 7313 2.

563.13

574.32

579.32

1. 7304 2.

1. 7309 2.

1. 7314 2.

563.31

574.32

579.32

imagen2 Cl

N

1. 7305 2.

imagen2 1. 7310 2.

imagen1239 1. 7315 2.

563.31

577.32

579.32

imagen2 N

O

imagen2 N

H3C

imagen2 Chiral

Br

imagen2 N

imagen2

imagen1258

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

Br

N N

ClN N

imagen1259

imagen932

imagen2

imagen2 1. 7316 2.

1. 7321 2.

1. 7326 2.

581.32

585.32

599.33

Nimagen2 O N

F

imagen2

Br N

Cl

N

imagen932

imagen1260

imagen2

N

imagen2 1. 7317 2.

1. 7322 2.

1. 7327 2.

583.32

589.32

591.33

ON

N Cl

imagen2

imagen1261

1. 7318 2.

1. 7323 2.

1. 7328

583.32

591.33

imagen1262

imagen1263

1. 7319 2.

1. 7324 2.

1.7329 2.

583.32

593.33

613.34

BrBr NN Climagen2 N Cl imagen2 N

NN N

N

imagen2 1. 7320 2.

imagen2 1. 7325 2.

imagen1264 1. 7330 2.

585.32

597.33

617.34

Nimagen2 ONimagen2 O NN

imagen2 Cl

F

imagen2

imagen1265

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen1266

imagen1267

imagen1268

1. 7331 2.

1. 7336 2.

1. 73412.

599.33

617.34

635.35

1. 7332 2.

1. 7337 2.

1. 7342 2.

591.33

617.34

639.35

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1. 7338 2.

1. 7343 2.

609.33

617.34

639.35

1. 7334 2.

imagen932 1. 7339 2.

613.34

625.34

Br N

Cl

N

imagen1250

imagen2

imagen2 N

1. 7335 2.

1. 7340 2.

617.34

631.35

imagen2 NO N F

imagen2 F

F

imagen1269

TABLA 74

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1270

1. 7401 2.

imagen1271 1. 7406 2.

515.28

563.31

imagen2 Br

N

Cl N N

imagen2 1. 7402 2.

imagen1234 1. 7407 2.

imagen2 N

529.29

563.31

imagen2 O

imagen2 N

imagen2 CH3

imagen1272

1. 7403 2.

imagen1235 1. 7408 2.

541.3

567.31

1. 7404 2.

imagen1235 1. 7409 2.

563.13

567.31

1. 7405 2.

imagen1273 1. 7410 2.

563.31

574.32

imagen1274

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen2 Br

N

Cl N N

imagen1276

imagen2

1. 7411 2.

1. 7416 2.

imagen2 N

574.32

579.32

imagen2 imagen2 N

O

imagen2 N

imagen2

imagen1277

1. 7412 2.

577.14

2. 579.32

1. 7413 2.

imagen1239 1. 7418 2.

577.32

579.32

1. 7414 2.

imagen1235 1. 7419 2.

577.32

581.32

Br

N

Cl

N

1. 7415 2.

imagen2 1. 7420 2.

N

577.32

imagen2 583.32

O

N

imagen2 N

imagen2 Cl

imagen1278

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

Br

N

Cl

N

imagen2 1. 7421 2.

N

imagen2 583.32

imagen2 Cl

O

N

imagen2 N

Br

N

Cl

N

imagen2 1. 7422 2.

N

imagen2 585.32

imagen2 imagen2 F

O

N

F

Br

N

Cl

N

imagen2 1. 7423 2.

N

imagen2 585.32

F

O

N

imagen2 N

imagen2 F

imagen1279

1. 7424 2.

589.32

1. 7425 2.

591.33 1. 7426 2.

imagen1280

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1. 7427 2.

597.33

1. 7428 2.

591.33

1. 7429 2.

609.33

1. 7430 2.

613.34

imagen1281

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1282

1. 7431 2.

imagen1283 1. 7436 2.

617.34

639.35

1. 7432 2.

imagen932 1. 7437 2.

617.34

639.35

Br N

Cl N

N

imagen2 1. 7433 2.

imagen1284 1. 7438 2.

N

imagen2 617.34

651.36

imagen2 imagen2 Cl O

N N Cl

Br N

Cl N N

imagen2 1. 7434 2.

N

imagen2 627.34

O

N

imagen2 N

imagen2 Br

1. 7435 2.

631.35

imagen1285

imagen1286

TABLA75

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen1287

imagen1288

imagen1289

1. 7501 2.

1. 7506 2.

1. 7511 2.

481.26

529.29

540.3

1. 7502 2.

1. 7507 2.

1. 7512 2.

495.27

529.29

540.3

1. 7503 2.

1. 7508 2.

1. 7513 2.

495.27

529.29

543.3

imagen2

Br

N NN

Cl imagen2 N

imagen1290

imagen1291

imagen2

1. 7504 2.

1. 7509 2.

1. 7514 2.

507.28

533.29

543.3

N

imagen2 O

N

imagen2

imagen2 Br imagen2 Br

Br

N

N NN

N

Cl

Cl imagen2 N

N

imagen2 N

imagen2

1. 7505 2.

1. 7510 2.

imagen2 1. 7515 2.

N

529.29

imagen2 533.29

543.3

N

imagen2 N

O

imagen2 N

N

imagen2 O

imagen2

imagen2 CH3

H3C

F

imagen1292

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

Br

N NN

Cl imagen2 N

imagen1293

imagen1294

imagen2

1. 7516 2.

1. 7521 2.

1. 7526 2.

N

543.3

549.3

555.31

imagen2 O

N

imagen1295

1. 7517 2.

1. 7522 2.

1. 7527 2.

545.3

549.3

557.31

imagen1296

imagen1297

imagen1298

1. 7518 2.

1. 7523 2.

1. 7528 2.

545.3

549.3

559.31

Br

N

N N

Cl

imagen1299

imagen1300

imagen2

N

imagen2 1. 7519 2.

1. 7524 2.

1. 7529 2.

imagen2 N 545.3

551.3

560.31

NO O

imagen2

H3C

imagen2

Br

N NN

Cl imagen2 N

imagen1301

imagen1302

imagen2

1. 7520 2.

1. 7525 2.

1. 7530 2.

N

imagen2 547.3

551.3

573.32

O

N

imagen2

F

imagen2

imagen1303

imagen2

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen2 Br N N N

imagen1304

imagen1305

imagen2

Cl N

imagen2 1. 7531 2.

1. 7536 2.

1. 7541 2.

579.32

583.32

605.33

N

imagen2 NO

imagen2 O

imagen2 CH3

imagen2

Cl

imagen2

imagen1306

1. 7532 2.

1. 7537 2.

1. 7542 2.

583.32

591.33

605.33

imagen1307

imagen1308

1. 7533 2.

1. 7538 2.

1. 7543 2.

583.32

593.33

614.34

1. 7534 2.

imagen1309 1. 7539 2.

583.32

597.33

imagen2

Br

N

Cl imagen2 N

imagen2

1. 7535 2.

1. 7540 2.

N

583.32

imagen2 601.33

O

N

F

imagen2

F

imagen1310

TABLA 76

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen1311

1. 7601 2.

imagen1312 1. 7606 2.

imagen1313 1. 7611 2.

453.25

501.28

512.28

1. 7602 2.

imagen1312 1. 7607 2.

imagen1314 1. 7612 2.

467.26

501.28

512.28

1. 7603 2.

imagen1315 1. 7608

imagen1316 1. 7613 2.

467.26

2.501.28

515.28

1. 7604 2.

imagen1317 1. 7609 2.

imagen1316 1. 7614 2.

479.26

505.28

515.28

1. 7605 2.

imagen1318 1. 7610 2.

imagen1319 1. 7615 2.

501.28

505.28

515.28

imagen1320

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen1321

imagen1322

imagen1323

1. 7621 2.

1. 7626 2.

2. 515.28

521.29

527.29

1. 7617 2.

1. 7622 2.

1. 7627 2.

517.28

521.29

529.29

1. 7618 2.

1. 7623 2.

1. 7628 2.

517.28

521.29

541.3

1. 7619 2.

1. 7624 2.

imagen1324 1. 7629 2.

517.28

523.29

545.3

imagen1325

1. 7620 2.

1. 7625 2.

1. 7630 2.

519.29

523.29

547.3

imagen1326

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen1327

1. 7631 2.

imagen1328 1. 7636 2.

imagen1329 1. 7641 2.

551.3

555.31

577.32

1. 7632 2.

555.31

1. 7633 2.

555.31

1. 7634 2.

555.31

1. 7635 2.

555.31 1. 7637 2.

imagen1330

563.31

1. 7638 2.

565.31

1. 7639 2.

569.31

1. 7640 2.

573.32 1. 7642 2.

imagen1331

577.32

imagen1332

TABLA 77

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1333

1. 7701 2.

imagen1334 1. 7706 2.

481.26

529.29

1. 7702 2.

imagen1335 1. 7707 2.

495.27

529.29

1. 7703 2.

imagen1335 1. 7708 2.

495.27

529.29

1. 7704 2.

imagen1336 1. 7709 2.

507.28

533.29

1. 7705 2.

imagen1336 1. 7710 2.

529.29

533.29

imagen1337

TABLA 78

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1338

1. 7801 2.

imagen1339 1. 7806 2.

507.28

555.31

1. 7802 2.

imagen1340 1. 7807 2.

521.29

555.31

1. 7803 2.

imagen1341 1. 7808 2.

521.29

555.31

1. 7804 2.

imagen1342 1. 7809 2.

533.29

559.31

1. 7805 2.

imagen1343 1. 7810 2.

555.31

559.31

imagen1344

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1345

1. 7811 2.

imagen776 1. 7816 2.

566.31

569.31

1. 7812 2.

imagen1346 1. 7817 2.

566.31

571.31

1. 7813 2.

imagen1347 1. 7818 2.

569.31

571.31

1. 7814 2.

imagen1347 1. 7819 2.

569.31

571.31

1. 7815 2.

imagen1342 1. 7820 2.

569.31

573.32

imagen1348

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1349

1. 7821 2.

imagen776 1. 7826 2.

575.32

581.32

1. 7822 2.

imagen1350 1. 7827 2.

575.32

583.32

1. 7823 2.

imagen1351 1. 7828 2.

575.32

585.32

1. 7824 2.

imagen1347 1. 7829 2.

577.32

585.32

1. 7825 2.

imagen1352 1. 7830 2.

577.32

589.32

imagen1353

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1354

1. 7831 2.

imagen1355 1. 7836 2.

591.33

609.33

1. 7832 2.

imagen1355 1. 7837 2.

599.33

609.33

1. 7833 2.

imagen1356 1. 7838 2.

601.33

609.33

1. 7834 2.

imagen1357 1. 7839 2.

605.33

609.33

1. 7835 2.

imagen776 1. 7840 2.

609.33

617.34

imagen1358

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1359

1. 7841 2.

imagen776 1. 7846 2.

619.34

631.35

1. 7842 2.

imagen1360 1. 7847 2.

623.34

643.35

1. 7843 2.

519.29

1. 7844 2.

627.34

1. 7845 2.

631.35

imagen1361

Br N

imagen2

N

1. 7901 2.

1. 7906 2.

imagen2 N N 477.26

504.28

N

TABLA 79

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen2 CH3S

imagen1362

imagen2

imagen1363

1. 7902 2.

imagen1364 1. 7907 2.

485.27

505.28

1. 7903 2.

imagen1365 1. 7908 2.

485.27

507.28

1. 7904 2.

imagen1366 1. 7909 2.

486.27

509.28

1. 7905 2.

imagen1366 1. 7910 2.

495.27

509.28

imagen1367

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

H3C

imagen2 O

Br N

imagen2 N imagen2 1. 7911 2.

imagen528 1. 7916 2.

N

509.28

523.29

N N

imagen2

imagen1368

N

1. 7912 2.

imagen1369 1. 7917 2.

513.28

525.29

1. 7913 2.

imagen1364 1. 7918 2.

515.28

529.29

imagen1370

1. 7914 2.

imagen1364 1. 7919 2.

519.29

529.29

1. 7915 2.

imagen1371 1. 7920 2.

523.29

530.29

imagen1372

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1373

1. 7921 2.

imagen1374 1. 7926 2.

530.29

547.3

1. 7922 2.

imagen1374 1. 7927 2.

535.29

547.3

1. 7923 2.

imagen1374 1. 7928 2.

537.3

547.3

imagen1375

1. 7924 2.

imagen1374 1. 7929 2.

547.3

1. 7925 2.

imagen1376 1. 7930 2.

547.3

549.3

imagen1377

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1378

1. 7931 2.

imagen1364 1. 7936 2.

555.31

567.31

1. 7932 2.

imagen1379 1. 7937 2.

555.31

567.31

imagen1380

1. 7933 2.

imagen1364 1. 7938 2.

557.31

569.31

1. 7934 2.

imagen527 1. 7939 2.

557.31

571.31

Br

imagen527

imagen2

Br

imagen2 N

imagen2

imagen1381 1. 7935 2.

1. 7940 2.

N

557.31

571.31

imagen2

N

imagen5

imagen1382

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1383

1. 7941 2.

imagen1384 1. 7946 2.

608.33

471.26

S

Br N imagen2 N

imagen527

imagen2

1. 7942 2.

1. 7947 2.

N N 621.34

473.26

N Cl

imagen2

imagen5

Br

N

imagen1385

imagen2

N

imagen2 N N 1. 7943 2.

1. 7948 2.

imagen2 443.24

483.27

N

imagen2

N

imagen2

imagen1386

1. 7944 2.

imagen1384 1. 7949 2.

457.25

485.27

1. 7945 2.

imagen1387 1. 7950 2.

471.26

489.27

imagen1388

imagen2

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

CH3

Br N

imagen2 CH3

N

imagen2 N 1. 7951 2.

imagen1389 1. 7956 2.

N 499.27

536.29

N

imagen2

N

imagen1390

1. 7952 2.

imagen1391 1. 7957 2.

513.28

539.3

1. 7953 2.

imagen1392 1. 7958 2.

514.28

541.3

Br N

imagen1364

imagen2

1. 7954 2.

1. 7959 2.

imagen531 N 525.29

547.3

N

imagen2

N

imagen1393

1. 7955 2.

imagen1362 1. 7960 2.

525.29

572.31

imagen1394

TABLA 80

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1395

1. 8001 2.

imagen1369 1. 8006 2.

459.25

477.26

imagen1396

Br

1.8002 2.

imagen527 1. 8007 2

459.25

485.27

1. 8003 2.

imagen1387 1. 8008 2.

469.26

485.27

1. 8004 2.

imagen1387 1. 8009 2.

469.26

485.27

Br

N

1. 8005 2.

imagen1397 1. 8010 2.

N

473.26

486.27

H3C CH3

H3C N

imagen2

imagen1398

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1399

1. 8011 2.

imagen1400 1. 8016 2.

493.27

495.27

1. 8012 2.

imagen1400 1. 8017 2.

495.27

1. 8013 2.

imagen1362 1. 8018 2.

495.27

502.28

1. 8014 2.

imagen1362 1. 8019 2.

495.27

502.28

Br

N

imagen2 imagen2 N

imagen2

N

1. 8015 2.

imagen2 N 1. 8020 2.

495.27

imagen2 502.28

imagen2 N

imagen2

N

imagen1401

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1402

1. 8021 2.

imagen1366 1. 8026 2.

505.28

509.28

1. 8022 2.

imagen1403 1. 8027 2.

505.28

509.28

1. 8023 2.

imagen1404 1. 8028 2.

507.28

513.28

1. 8024 2.

imagen1405 1. 8029 2.

507.28

513.28

1. 8025 2.

imagen578 1. 8030 2.

507.28

513.28

N

imagen1406

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1407

1. 8031 2.

imagen1369 1. 8036 2.

515.28

523.29

1. 8032 2.

imagen1408 1. 8037 2.

519.29

525.29

1. 8033 2.

imagen1378 1. 8038 2.

521.29

529.29

1. 8034 2.

1. 8039 2.

523.29

529.29

1. 8035 2.

imagen1409 1. 8040 2.

523.29

530.29

imagen1410

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1373

1. 8041 2.

imagen1411 1. 8046 2.

530.29

547.3

1. 8042 2.

imagen1374 1. 8047 2.

535.29

544.3

1. 8043 2.

imagen1374 1. 8048 2.

537.3

547.3

Br

1. 8044 2.

imagen1412 1. 8049 2.

547.3

F

N

Br

imagen1413

imagen2

N

imagen2

imagen2 N

N

imagen2 N 1. 8045 2.

1. 8050 2.

imagen2 547.3

547.3

F F

F

imagen2 N

imagen2

imagen1414

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

Br

1. 8051 2.

imagen1364 1. 8056 2.

548.3

569.31

N

Cl

imagen578

imagen1374

1. 8052 2.

imagen1415 1. 8057 2.

548.3

569.31

Br

1. 8053 2.

imagen527 1. 8058 2.

547.3

571.31

H3C

N

imagen566

imagen1416

1. 8054 2.

imagen1383 1. 8059 2.

555.31

608.33

Br

N

imagen2 imagen2 N

imagen2

N

imagen2

imagen2 N

1. 8055 2.

imagen2 imagen2 N 1. 8060 2.

imagen2

553.3 imagen2 imagen2 S

imagen2 imagen2 621.34

imagen2 N

imagen2

Cl

imagen1417

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1364

1. 8061 2.

imagen527 1. 8066 2.

443.24

473.26

imagen1418

Br

1. 8062 2.

imagen1419 1. 8067 2.

457.25

483.27

1. 8063 2.

imagen1365 1. 8068 2.

471.26

485.27

1. 8064 2.

imagen1365 1. 8069 2.

471.26

483.27

Br

1. 8065 2.

imagen1420 1. 8070 2.

469.26

499.27

H3C

N

imagen1421

1. Ej.

Producto

2. m/z

imagen1422

imagen1423 1. 8072

2.

537.3

imagen1424

imagen1425

imagen1426

TABLA81

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

Cl

Br

N

N N

imagen1427

imagen1428

imagen2

imagen2 1. 8101 2.

1. 8106 2.

1. 8111 2.

510.28

528.29

542.3

N S

imagen2

CH3

imagen1429

imagen1430

imagen1428

1. 8102 2.

1. 8107 2.

1. 8112 2.

518.28

537.3

542.3

Cl

Br

N

NN

imagen1431

imagen1432

imagen2

N imagen2 1. 8103 2.

1. 8108 2.

1. 8113 2.

518.28

538.3

548.3

N

imagen2 S

imagen2

imagen1433

imagen1431

imagen1434

1. 8104 2.

1. 8109 2.

1. 8114 2.

519.29

540.3

552.3

imagen2 Climagen2 Cl imagen2 Cl Br Br Br NNN

NNN

NNN Nimagen2 Nimagen2 N

1. 8105 2.

1. 8110 2.

imagen2 1. 8115 2.

imagen2

imagen2 526.29

imagen2

imagen2 540.3

imagen2 554.3

N

imagen1435 N

imagen2

3

imagen1436

imagen2

imagen1437

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen1438

imagen1439

imagen1440

1. 8116 2.

1. 8121 2.

1. 8126 2.

556.31

580.32

588.32

1. 8117 2.

1. 8122 2.

1. 8127 2.

558.31

580.32

590.32

Cl

Br imagen2 N

N

imagen2 N 1. 8118 2.

imagen1441 1. 8123 2.

imagen1442 1. 8128 2.

562.31

580.32

590.32

N

imagen1443

imagen1441

imagen747

1. 8119 2.

1. 8125 2. 1. 8129 2.

580.32

604.33

Cl

Br N

N

imagen1431

imagen2

N

imagen2 1. 8120 2.

1. 8126 2.

1. 8130 2.

imagen2 580.32

imagen2 588.32

612.34

N

F F F

imagen2

imagen1444

1. Ej. 2.

Producto

m/z

imagen1445

1.: 8131

2.

654.36

1.: 8132

2.

476.26

1.: 8133

2.

580.32

1.: 8134

2.

580.32

imagen1446

TABLA 82

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

Br Cl

N imagen2 NN

imagen1447

imagen2

imagen2 1. 8201 2.

1. 8206 2.

N

imagen2 488.27

512.28

imagen2

imagen2 O

N

imagen2

N

imagen2 imagen2 NN

N 1. 8202 2.

imagen1448 1. 8207 2.

imagen2 496.27

514.28

N

imagen2 S

imagen2

CH3

Br Cl

N imagen2 NN

imagen2

Br

Cl

imagen2

imagen2 1. 8203 2.

1. 8208 2.

N

imagen2 504.28

523.29

SN

imagen2

Br

Cl

imagen2 N

NN

imagen2

imagen1447

imagen2

imagen2 1. 8204 2.

1. 8209 2.

N

imagen2 504.28

524.29

imagen2

imagen2 S

N

imagen2

Br

Cl

imagen2 N

NN

imagen2

imagen2 1. 8205 2.

imagen1447 1. 8210 2.

N

imagen2 505.28

526.29

SN N

imagen2

imagen1449

imagen2

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

Br Cl

imagen663

imagen2

N imagen2 NN

N imagen2 1. 8211 2.

1. 8216 2.

imagen2

imagen2 526.29

534.29

imagen2 CH3N

imagen2

imagen1450

imagen2

N

imagen2 NN

N imagen2 1. 8212 2.

1. 8217 2.

imagen2 528.29

537.3

Br

Cl

imagen2

imagen5

imagen2

O

imagen2

CH3

imagen1451

1. 8213 2.

imagen616 1. 8218 2.

528.29

538.3

1. 8214 2.

imagen633 1. 8219 2.

528.29

542.3

imagen633

Br

Cl

imagen2

imagen2 N

NN

imagen2

N imagen2 1. 8215 2.

1. 8220 2.

imagen2 532.29

542.3

imagen2

N

imagen2

Cl

imagen1452

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

Br Cl

N

imagen2 NN

1. 8221 2.

imagen1453 1. 8226 2.

N imagen2 imagen2 CH3 544.3

551.3

S

imagen2

imagen5

imagen2

Br Cl

N

imagen2 NN

1. 8222 2.

imagen1454 1. 8227 2.

N

imagen2 544.3

554.3

imagen2 CH3

N

S

imagen2

N

imagen2 NN

N imagen2 1. 8223 2.

imagen663 1. 8228 2.

548.3

556.31

Br

Cl

imagen2

imagen1455

1. 8224 2.

imagen1456 1. 8229 2.

548.3

566.31

1. 8225 2.

imagen1457 1. 8230 2.

551.3

566.31

imagen1458

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

Br

imagen2 Cl

imagen1459

N

imagen2

imagen2 NN N

imagen2 1. 8231 2.

1. 8236 2.

N imagen2 566.31

568.31

imagen2

F

imagen2 F

F

imagen2

imagen1460

1. 8232 2.

imagen1447 1. 8237 2.

566.31

574.32

1. 8233 2.

imagen1447 1. 8238 2.

566.31

574.32

1. 8243 2.

imagen1461 1. 8239 2.

566.31

576.32

Br Br

Cl

Cl imagen2 Nimagen2 N NN NN

N 1. 8235 2. N 1. 8240 2.

imagen5 566.31

imagen5 576.32

Cl Cl Br

imagen2

imagen1462

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1461

1. 8241 2.

imagen616 1. 8246 2.

576.32

590.32

imagen2 N 1. 8242 2.

imagen1447 1. 8247 2.

imagen2 586.32

598.33

Br

imagen2 Cl

N

NN

imagen2

N

imagen2

imagen1463

1. 8243 2.

imagen1464 1. 8248 2.

586.32

627.34

Br Cl

N

imagen2 NN N

imagen2 1. 8244 2.

imagen2 1. 8249 2.

588.32

imagen1465 640.35

N

imagen2

1. 8245 2.

imagen1447 1. 8250 2.

N

imagen5 590.32

462.25

O

imagen2

Br

Cl

N

NN

imagen2

imagen1466

imagen2

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

Br Cl

N

imagen2 NN

N 1. 8251 2.

imagen1467 1. 8256 2.

imagen2 476.26

504.28

N

imagen2

Br Cl

N

imagen2 NN

N 1. 8252 2.

imagen1468 1. 8257 2.

490.27

504.28

imagen2 N CH3

imagen2

imagen616

1. 8253 2.

imagen1454 1. 8258 2.

492.27

508.28

N imagen2 1. 8254 2.

imagen1469 1. 8259 2.

imagen2 492.27

530.29

N Br

Cl

imagen2

imagen2 N

NN

imagen2

imagen2 S Br Br

imagen2 Cl

Cl

imagen2

imagen2 N

N

NN

N N

imagen2

N

N imagen2 imagen2 1. 8255 2.

1. 8260 2. H 502.28 imagen2 N 533.29

N

imagen2

N

imagen2 O

H H3C

imagen2

imagen1470

imagen2

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

Br Cl

N imagen2 NN

imagen1471

imagen2

N imagen2 1. 8261 2.

1. 8266 2.

imagen2

imagen2 544.3

560.31

N

imagen1472

Br

imagen2 N

NN

imagen2

N

imagen2 1. 8262 2.

imagen1447 1. 8267 2.

N

imagen2 546.3

566.31

imagen2

imagen2 CH3 CH3H3C

imagen2

imagen1473

1. 8263 2.

imagen1450 1. 8268 2.

546.3

591.33

1. 8264 2.

imagen613 1. 8269 2.

558.31

595.33

1. 8265 2.

imagen1474 1. 8270 2.

558.31

555.31

imagen1475

TABLA 83

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z Producto m/z

imagen1476

1. 8301 2.

imagen1477 1. 8306 2.

imagen1478 1. 8311 2.

465.882

491.79

501.825

1. 8302 2.

imagen1477 1. 8307 2.

imagen1478 1. 8312 2.

465.885

491.792

501.833

Br

imagen1479

imagen1480

imagen2

N

N ClN

imagen2

N imagen2 1. 8303 2.

1. 8308 2.

1. 8313 2.

imagen2 475.827

492.787

510.822

imagen2 N H3C

imagen2

imagen2 O

imagen1481

1. 8304 2.

imagen1482 1. 8309 2.

imagen1480 1. 8314 2.

479.89

499.846

510.821

1. 8305 2.

imagen1483 1. 8310 2.

imagen1482 1. 8315 2.

483.829

501.826

511.841

imagen1484

1. Ej. 2. 1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto Producto

m/z m/z m/z

imagen1485

1. 8316 2.

imagen1486 1. 8321 2.

imagen1487 1. 8326 2.

513.855

519.783

531.804

1. 8317 2.

imagen1486 1. 8322 2.

imagen1488 1. 8327 2.

515.832

519.781

531.812

1. 8318 2.

imagen1489 1. 8323 2.

imagen1482 1. 8328 2.

515.832

525.813

535.83

1. 8319 2.

imagen1490 1. 8324 2.

imagen1482 1. 8329 2.

515.837

529.806

535.831

1. 8320 2.

imagen1490 1. 8325 2.

imagen1477 1. 8330 2.

519.782

529.81

541.788

imagen1491

1. Ej. 2. 1. Ex. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z Producto m/z

imagen1492

1. 8331 2.

imagen1493 1. 8336 2.

imagen1482 1. 8341 2.

543.821

554.727

561.838

1. 8332 2.

imagen1494 1. 8337 2.

imagen1495 1. 8342 2.

553.797

554.738

564.714

1. 8333 2.

imagen1493 1. 8338 2.

imagen1495 1. 8343 2.

553.796

554.738

564.704

Br

N

N ClN N

imagen1493

imagen1495

imagen2

imagen2 1. 8334 2.

1. 8339 2.

1. 8344 2.

imagen2 N

imagen2 553.795

554.727

564.72

H3C FF F

imagen1493

imagen1482 Br

imagen2

N

Cl

N

imagen2

N

1. 8335 2.

1. 8340 2.

imagen2 1. 8345 2.

imagen2 N

554.73

561.836 H3C

imagen2 573.823

imagen2

imagen1496

imagen1497

imagen1498

1. Ej. 2.

Producto

m/z

imagen1499

1. 8361 2.

547.909

1. 8362 2.

510.817

1. 8363 2.

542.833

1. 8364 2.

573.815

1. 8365 2.

547.798

imagen1500

TABLA 84

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1501

1. 8401 2.

imagen1502 1. 8406 2.

491.883

509.829

1. 8402 2.

imagen1503 1. 8407 2.

491.883

517.795

1. 8403 2.

imagen1503 1. 8408 2.

501.823

517.799

1. 8404 2.

imagen1504 1. 8409 2.

501.827

518.796

1. 8405 2.

imagen1505 1. 8410 2.

505.89

525.851

imagen1506

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1507

1. 8411 2.

imagen1508 1. 8416 2.

527.831

539.859

1. 8412 2.

527.833

1. 8413 2.

536.833

1. 8414 2.

536.829

1. 8415 2.

537.845 1. 8417 2.

imagen1509

541.84

1. 8418 2.

541.843

1. 8419 2.

541.843

1. 8420 2.

546.786

imagen1510

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1511

1. 8421 2.

imagen1512 1. 8426 2.

546.792

555.817

1. 8422 2.

imagen1513 1. 8427 2.

546.79

557.81

1. 8423 2.

imagen1502 1. 8428 2.

547.854

557.813

1. 8424 2.

imagen1505 1. 8429 2.

551.826

561.839

1. 8425 2.

imagen1505 1. 8430 2.

555.819

561.833

imagen1514

.

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1515

1. 8431 2.

imagen1516 1. 8436 2.

564.841

579.794

1. 8432 2.

imagen1517 1. 8437 2.

567.795

580.738

1. 8433 2.

imagen1517 1. 8438 2.

569.823

580.732

1. 8434 2.

imagen1517 1. 8439 2.

579.797

580.733

1. 8435 2.

imagen1517 1. 8440 2.

579.796

580.734

imagen1518

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1519

1. 8441 2.

imagen1520 1. 8446 2.

580.726

590.726

1. 8442 2.

581.805

1. 8443 2.

587.844

1. 8444 2.

587.835

1. 8445 2.

590.723 1. 8447 2.

imagen1521

590.724

1. 8448 2.

599.834

1. 8449 2.

599.749

1. 8450 2.

601.854

imagen1522

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1523

1. 8451 2.

imagen1524 1. 8456 2.

603.831

640.779

1. 8452 2.

imagen1525 1. 8457 2.

603.83

654.746

1. 8453 2.

imagen1505 1. 8458 2.

611.83

475.871

1. 8454 2.

imagen1505 1. 8459 2.

555.824

489.879

1. 8455 2.

imagen1508 1. 8460 2.

585.817

503.885

imagen1526

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1527

1. 8461 2.

imagen1528 1. 8466 2.

505.866

559.919

1. 8462 2.

507.828

1. 8463 2.

537.859

1. 8464 2.

546.877

1. 8465 2.

559.921 1. 8467 2.

imagen1529

573.925

1. 8468 2.

579.876

1. 8469 2.

536.831

1. 8470 2.

568.843

imagen1530

TABLA 85

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1531

1.8501 2.

imagen1532 1. 8506 2.

367.2

443.1

1. 8502 2.

imagen1532 1. 8507 2.

381.2

323.1

1. 8503 2.

imagen1533 1. 8508 2.

443.2

365.2

1. 8504 2.

imagen1534 1. 8509 2.

457.3

379.21

imagen1532

1. 8510 2.

381.21

imagen1535

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1536

1. 8511 2.

imagen1537 1. 8516 2.

381.21

409.22

1. 8512 2.

393.22

1. 8513 2.

395.22

1. 8514 2.

397.22

1. 8515 2.

407.22 1. 8517 2.

imagen1538

411.23

1. 8518 2.

421.23

1. 8519 2.

421.23

1. 8520 2.

425.23

imagen1539

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1540

1. 8521 2.

imagen1541 1. 8526 2.

429.24

445.24

1. 8522 2.

imagen1542 1. 8527 2

439.24

.444.24

1. 8523 2.

imagen1543 1. 8528 2.

443.24

444.24

1. 8524 2.

imagen1544 1. 8529 2.

443.24

446.25

1. 8525 2.

imagen1545 1. 8530 2.

445.24

457.25

imagen1546

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1547

1. 8531 2.

imagen1548 1. 8536 2.

480.26

431.24

1. 8532 2.

imagen1549 1. 8537 2.

483.27

429.24

1. 8533 2.

imagen1549 1. 8538 2.

483.27

397.22

imagen1550

1. 8539 2.

411.23

1. 8540 2.

411.23

imagen1551

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1552

1. 8541 2.

imagen1553 1. 8547 2.

432.24

478.26

1. 8542 2.

imagen1554 1. 8548 2.

433.24

498.27

1. 8543 2.

imagen1555 1. 8549 2.

438.24

365.1

1. 8545 2.

imagen1556 1. 8549 2.

464.26

337.1

1. 8546 2.

imagen1557 1. 8550 2.

466.26

351.1

imagen1558

TABLA 86

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1559

1. 8601 2.

imagen1560 1. 8606 2.

403.22

434.24

1. 8602 2.

imagen1561 1. 8607 2.

407.22

375.21

1. 8603 2.

imagen1561 1. 8608 2.

421.23

375.21

1. 8604 2.

imagen1562 1. 8609 2.

434.24

391.22

1. 8605 2.

imagen1563 1. 8610 2.

391.22

399.22

imagen1564

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1565

1. 8611 2.

imagen1566 1. 8616 2.

417.23

434.24

1. 8612 2.

imagen1567 1. 8617 2.

415.23

446.25

1. 8613 2.

imagen1568 1. 8618 2.

428.24

460.25

1. 8614 2.

imagen1569 1. 8619 2.

430.24

459.25

1. 8615 2.

imagen1570 1. 8620 2.

434.24

474.26

imagen1571

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1572

1. 8621 2.

imagen1573 1. 8626 2.

377.21

427.23

1. 8622 2.

imagen1362 1. 8627 2.

406.22

431.24

1. 8623 2.

imagen1362 1. 8628 2.

412.23

446.25

1. 8624 2.

imagen1362 1. 8629 2.

420.23

446.25

HO

imagen2

Br

1. 8625 2. N N imagen2

1. 8630 2.

426.23

N N 407.2

N

imagen2

imagen2 N

imagen2

imagen1574

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1575

1. 8631 2.

imagen1576 1. 8636 2.

407.2

475.3

HO

imagen1577

imagen2

imagen2 O

imagen2 Br

N N imagen2 1. 8632 2.

1. 8637 2.

N N 409.2

419.2

N

imagen2

imagen2 N

imagen1578

1. 8633 2.

imagen1579 1. 8638 2.

421.2

448.2

1. 8634 2.

imagen1580 1. 8639 2.

439.2

379.2

1. 8635 2.

imagen1581 1. 8640 2.

455.3

437.2

imagen1582

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1583

1. 8641 2.

imagen1365 1. 8646 2.

415.23

423.23

1. 8642 2.

imagen1584 1. 8647 2.

443.24

430.24

1. 8643 2.

imagen1364 1. 8648 2.

416.23

437.24

1. 8644 2.

imagen1365 1. 8649 2.

417.23

439.24

1. 8645 2.

imagen1362 1. 8650 2.

423.23

466.26

imagen1585

1. Ej. 2. 1. Ej. 2.

Producto Producto

m/z m/z

imagen1586

1. 8651 2.

imagen1404 1. 8656 2.

423.23

445.24

1. 8652 2.

imagen1404 1. 8657 2.

425.23

445.24

1. 8653 2.

imagen1587 1. 8658 2.

437.24

451.25

1. 8654 2.

imagen1588 1. 8659 2.

437.24

476.26

1. 8655 2.

imagen1389 1. 8660 2.

437.24

479.26

imagen1589

1. Ej. 2.

Producto

m/z

imagen1590

1. 8661 2.

477.26

1. 8662 2.

479.26

imagen1591

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula:

imagen1

imagen2

imagen1

imagen1

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

H

imagen1 Nimagen1 N N

imagen1 imagen1 N

imagen1

imagen1 N+

O–

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

OH HN

imagen1

imagen1

imagen1

NN

N

N

imagen1

imagen1

imagen1 N+

O–

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

OH HN

imagen1

imagen3

imagen4

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula: H

imagen1 Nimagen1 N N N

imagen1

imagen1

imagen1

OH HN

imagen1 N+ O–

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula: Br

imagen1 Nimagen1 N N

imagen1

N

imagen1

imagen1

OH HN

imagen1 N+

O–

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

imagen1

imagen5

H

Nimagen1 N

imagen1

N

imagen1 N

imagen1

imagen1

imagen1

OH HN

imagen1 NO

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

imagen6

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

imagen7

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

imagen8

imagen9

o una sal aceptable para uso farmacéutico o solvato del mismo.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso como un medicamento.
12.

Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para inhibir una o más quinasas dependientes de ciclina.
13.

Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar una o más enfermedades asociadas con la quinasa dependiente de ciclina.
14.

El uso de la reivindicación 13, en el que dicha quinasa dependiente de ciclina es CDK2.
15.

El uso de la reivindicación 13, en el que dicha quinasa dependiente de ciclina es la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK/ERK).
16.

El uso de la reivindicación 13, en el que dicha quinasa dependiente de ciclina es glicógeno sintasa quinasa 3 (GSK3beta).
17.

El uso de la reivindicación 13, en el que dicha enfermedad se selecciona entre grupo que consiste en:

imagen10

cáncer de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, cáncer pulmonar microcítico, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello del útero, tiroides, próstata y piel, incluyendo carcinoma de células escamosas;

leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett;

leucemia mielógena aguda y crónica, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica;

fibrosarcoma, rabdomiosarcoma;

astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas;

melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratoctantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi.
18. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reividicaciones 1 a 10 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar una o más enfermedades asociadas con quinasa dependiente de ciclina, cuyo medicamento está en una forma de administración de

una cantidad de un primer compuesto, que es un compuesto de la reivindicación 1, o una sal aceptable para uso farmacéutico o solvato del mismo; y

una cantidad de al menos un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente anti-cáncer donde las cantidades del primer compuesto y de dicho segundo compuesto producen un efecto terapéutico.
19.

El uso de la reivindicación 18, en el que el medicamento está en una forma de administración, que además comprende terapia de radiación.
20.

El uso de la reivindicación 18, en el que dicho agente anti-cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en un agente citostático, cisplatino, doxorubicina, taxotere, taxol, etopósido, CPT-11, irinotecan, camptostar, topotecan, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno, 5-fluorouracilo, metoxtrexato, 5FU, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, Iressa, Tarceva, anticuerpos para EGFR, Gleevec, intron, ara-C, adriamicina,

citoxan, gemcitabina, mostaza de Uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucil, Pipobroman, Trietilenmelamina, Trietilentiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fludarabina fosfato, oxaliplatino, leucovirin, ELOXATINTM, Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mitramicina, Deoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Tenipósido, 17∀-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Dromostanolona propionato, Testolactona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, estramustina, Medroxiprogesteronacetato, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, goserelin, Cisplatino, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, CPT-11, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina o Hexametilmelamina.
21.

Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
22.

La composición farmacéutica de la reivindicación 21, que comprende adicionalmente uno o más agentes anti-neoplásicos seleccionados del grupo que consiste en un agente citostático, cisplatino, doxorubicina, taxotere, taxol, etopósido, CPT-11, irinotecan, camptostar, topotecan, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno, 5-fluorouracilo, metoxtrexato, 5FU, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, Iressa, Tarceva, anticuerpos para EGFR, Gleevec, intron, ara-C, adriamicina, citoxan, gemcitabina, mostaza de Uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucil, Pipobroman, Trietilenmelamina, Trietilentiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, fosfato de Fludarabina, Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mitramicina, Desoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Tenipósido, 17∀-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Dromostanolon propionato, Testolactona, Megestrolacetato,

imagen11

imagen12

Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Medroxiprogesteronacetato, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, goserelin, Cisplatino, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrine, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, CPT-11, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina o Hexametilmelamina.

imagen13