KR20220118460A - 에스트로겐 수용체 분해 활성을 갖는 신규한 크로만 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

에스트로겐 수용체 분해 활성을 갖는 신규한 크로만 유도체 및 이의 용도 Download PDF

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KR20220118460A
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액큐타 바이오테크놀로지 인코포레이티드
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Abstract

본 개시는 신규한 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 암 및 관련 질환 및 병태의 예방 및 치료에서 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

에스트로겐 수용체 분해 활성을 갖는 신규한 크로만 유도체 및 이의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
[0001] 본 출원은 2019년 12월 12일에 출원된 미국 가특허 출원 번호62/947,213호에 대한 우선권을 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 개시의 분야
[0002] 본 개시는 신규한 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 질병 및 병태, 예를 들어, 암의 예방 및 치료에서 이들의 용도에 관한 것이다.
본 개시의 배경
[0003] 여성 성 호르몬인 에스트로겐은 동족체 에스트로겐 수용체인 ERα 및 ERβ에 결합하여 광범위한 생리학적 과정, 예를 들어, 여성 생식계의 발달, 골량 유지 및 심혈관 조직 및 중추 신경계의 보호를 제어한다. 에스트로겐이 에스트로겐 수용체("ER")에 결합하면, 수용체는 입체형태 변화를 겪어 동종이량체화를 초래한다. 이후 ER 동종이량체는 특정 표적 유전자 세트의 프로모터에 존재하는 에스트로겐-반응 요소("ERE")에 결합하고 전사 공동조절제의 도움으로 이들의 발현을 조절한다. 수천 개의 표준 ER 표적 유전자가 확인되었으며, 이들 중 다수는 세포 증식 및 생존을 조절한다.
[0004] ER 신호전달은 많은 경로에 관련되기 때문에, 특히 ERα를 통한 ER 신호전달의 탈조절은 제어되지 않은 세포 증식을 초래하여 결국 암으로 이어진다는 것이 잘 알려져 있다. ER+ 유방암은 진단된 모든 유방암뿐만 아니라 일부 난소암 및 자궁내막암의 약 75%를 차지한다. ER+ 암의 유병률로 인해 치료제로서 항에스트로겐이 수십 년 동안 연구되고 개발되었다.
[0005] 항에스트로겐(즉, 호르몬) 요법은 대부분의 ER+ 유방암 치료를 위한 첫 번째 선택이다. 아로마타제 억제제(예를 들어, 레트로졸 및 아나스트로졸); 선택적 에스트로겐 조절제(예를 들어, 타목시펜, 토레미펜 및 랄록시펜); 및 선택적 에스트로겐 수용체 분해제(예를 들어, 풀베스트란트)를 포함하는 세 가지 주요 부류의 항에스트로겐 요법이 있다. 이러한 부류의 항에스트로겐 요법은 아로마타제 효소를 억제하고, ERα에 경쟁적으로 결합하고, 및/또는 ERα 분해를 유발하는 것과 같은 상이한 작용 메커니즘에 의해 작동한다.
[0006] 상기 언급된 요법은 유해한 효과를 초래할 수 있다. 예를 들어, 아로마타제 억제제의 투여는 골밀도를 감소시키고, 이는 골절 위험을 증가시킬 수 있다. 선택적 에스트로겐 조절제의 투여는 자궁내막암 및/또는 심혈관 문제, 예를 들어, 심부 혈전증 및 폐 색전증의 발병을 초래할 수 있다. 또한, 상기 언급된 요법은 불충분한 임상 효능이 문제가 될 수 있다.
[0007] 따라서, 현재의 요법에 대해 알려진 유해한 부작용 없이 ER+ 암을 치료할 필요가 있다. 이 목표를 달성하기 위한 한 가지 접근법은 자연적으로 발생하는 세포 유비퀴틴 매개 분해를 활용하는 것이다. 임의의 이론에 얽매이지 않고, ERα 및 유비퀴틴 리가제 둘 모두가 결합되어 근접하게 될 때 ERα 분해가 발생할 있다고 여겨진다.
[0008] 세레블론("CRBN") E3 유비퀴틴 리가제는 CRBN이 손상된 DNA 결합 단백질 1 및 컬린 4(Cullin 4)와 함께 E3 유비퀴틴 리가제 복합체를 형성하는 유비퀴틴 리가제이다. 이는 유비퀴틴화 및 후속적인 프로테아좀에 의한 분해를 위해 기질을 근접하게 함으로써 기질 수용체로 기능한다. 최근에, 소분자 약물, 예를 들어, 탈리도미드(thalidomide) 및 그 가까운 유사체인 레날리도미드(lenalidomide) 및 포말리도미드(pomalidomide)가 CRBN 및 일부 다른 단백질과 동시에 상호작용할 수 있다는 것이 발견되었다. 그렇게 함으로써, CRBN은 IKZF1 및 IKZF3과 같은 표적 단백질 분해에 이용될 수 있다. 이것이 탈리도미드 및 관련 화합물의 항-골수종 효과를 설명하는 것으로 생각된다.
본 개시의 요약
[0009] 일부 구체예에서, 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 본원에 제공된다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 H, C1-C6 아실 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되며;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되며;
각각의 R4는 독립적으로 H, 하이드록실, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕실 또는 C1-C3 할로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되거나, 2개의 R4 기는 함께 취해져 옥소를 형성하며;
R5는 할로겐, 하이드록시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, -N(R7)2 및 -CN으로부터 선택되고, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되며;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실 또는 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되며;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 H 또는 할로로부터 선택되고;
L은 1 내지 22개의 탄소 원자 길이의 링커이고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 각각 선택적으로 그리고 독립적으로 C(O), O, NR7, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴(이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환됨)로부터 선택된 기로 대체되고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로, 시아노 및 하이드록시로부터 선택되고,
각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 및 아실로부터 선택되고, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되거나, 2개의 R7 기는 함께 취해져 3원 내지 6원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 형성한다.
[0010] 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 시스- 및 트랜스-이성질체 둘 모두를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 시스- 및 트랜스-이성질체의 혼합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 시스-이성질체일 수 있다.
[0011] 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 입체 이성질체 및 입체 이성질체의 혼합물 둘 모두를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 입체 이성질체이다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 라세미 이성질체 및 거울상 이성질체 둘 모두를 포함할 수 있다.
[0012] 일부 구체예에서, 하기 화학식 (I)*의 화합물이 본원에 제공된다:
Figure pct00002
[0013] 또한, 유효량의 본원에 개시된 화합물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 암은 유방암, 폐암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암 및 식도암으로부터 선택된다.
[0014] 상기 요약뿐만 아니라 본 개시의 하기 상세한 설명은 첨부되는 도면과 함께 읽는 경우 더 잘 이해될 것이다. 본 개시를 예시하기 위해, 첨부된 도면은 전부가 아닌 일부의 대안적인 구체예를 예시한다. 그러나, 본 개시는 도시된 정확한 배열 및 수단으로 제한되지 않음을 이해해야 한다. 명세서에 포함되고 그 일부를 구성하는 이들 도면은 본 개시의 원리를 설명하는데 도움이 된다.
[0015] 도 1a 내지 1d는 투여 6시간 후 T47D 세포주에서 본 개시의 예시적인 화합물 85, 60, 32 및 52의 ERα 분해 활성을 예시한다.
[0016] 도 2a 및 2b는 투여 6시간 후 T47D 세포주에서 본 개시의 예시적인 화합물 87 및 84의 ERα 분해 활성을 예시한다.
[0017] 도 3a 및 3b는 투여 6시간 후 MCF7 세포주에서 본 개시의 예시적인 화합물 86 및 33의 ERα 분해 활성을 예시한다.
[0018] 도 4a 및 4b는 투여 6시간 후 T47D 세포주에서 본 개시의 예시적인 화합물 86 및 33의 ERα 분해 활성을 예시한다.
[0019] 도 5a 및 5b는 투여 6시간 후 CAMA-1 세포주에서 본 개시의 예시적인 화합물 86 및 33의 ERα 분해 활성을 예시한다.
[0020] 도 6a, 6b 및 6c는 투여 6시간 후 T47D 세포주에서 본 개시의 예시적인 화합물 41, 42 및 63의 ERα 분해 활성을 예시한다.
[0021] 도 7a, 7b, 7c 및 7d는 투여 6시간 후 T47D 세포주에서 본 개시의 예시적인 화합물 89, 56, 90 및 74의 ERα 분해 활성을 예시한다.
정의
[0022] 본원에서 사용되는 "암"은 신체의 다른 부위로 침습하거나 확산될 가능성이 있는 비정상적인 세포 성장을 수반하는 질병, 장애 및 병태를 지칭한다. 예시적인 암은 유방암, 폐암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암 및 식도암을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
[0023] "대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되었거나 대상이 될 포유동물과 같은 동물을 지칭한다. 본원에 기재된 방법은 인간 요법 및 수의학 적용 둘 모두에 유용할 수 있다. 한 구체예에서, 대상체는 인간이다.
[0024] 본원에서 사용되는 "치료" 또는 "치료하는"은 질병 또는 장애, 또는 이의 적어도 하나의 식별 가능한 증상의 개선을 지칭한다. 또 다른 구체예에서, "치료" 또는 "치료하는"은 환자가 반드시 식별할 수 있는 것은 아니지만, 적어도 하나의 측정 가능한 물리적 파라미터의 개선을 지칭한다. 또 다른 구체예에서, "치료" 또는 "치료하는"은 질병 또는 장애의 진행을 물리적으로, 예를 들어, 식별 가능한 증상의 안정화, 생리학적으로, 예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화, 또는 둘 모두에 있어서 억제하는 것을 지칭한다. 또 다른 구체예에서, "치료" 또는 "치료하는"은 질병 또는 장애의 발병을 지연시키는 것을 지칭한다. 예를 들어, 콜레스테롤 장애를 치료하는 것은 혈중 콜레스테롤 수준을 감소시키는 것을 포함할 수 있다.
[0025] 본원에서 사용되는 "예방" 또는 "예방하는"은 주어진 질병 또는 장애를 획득할 위험의 감소를 지칭한다.
[0026] 두 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시("-")는 치환기에 대한 부착 지점을 나타내는데 사용된다. 예를 들어, -CN은 탄소 원자를 통해 부착된다.
[0027] "선택적" 또는 "선택적으로"는 후속하여 기술된 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있으며, 설명이 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 사건 또는 상황이 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 아릴"은 아래에 정의된 바와 같은 "아릴" 및 "치환된 아릴" 둘 모두를 포함한다. 하나 이상의 치환기를 함유하는 임의의 기와 관련하여, 이러한 기는 입체적으로 비실용적이고/거나, 합성적으로 실현 불가능하고/거나 본질적으로 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하는 것을 의도하는 것이 아님이 당업자에게 이해될 것이다.
[0028] 값의 범위가 나열된 경우, 해당 범위 내의 각 값과 하위 범위를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C1-C6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 및 C5-6 알킬을 포함하는 것으로 의도된다.
[0029] 본원에서 사용되는 용어 "아실"은 RC(O)- 기를 지칭하며, 예를 들어, 비제한적으로 (알킬)-C(O)-, (알케닐)-C(O)-, (알키닐)-C(O)-, (아릴)-C(O)-, (사이클로알킬)-C(O)-, (헤테로아릴)-C(O)- 및 (헤테로사이클릴)-C(O)-이고, 여기서 상기 기는 카르보닐 작용기를 통해 모 분자 구조에 부착된다. 일부 구체예에서, 이는, 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴 부분의 사슬 또는 고리 원자의 총 수 + 아실의 카르보닐 탄소를 지칭하는 C1-10 아실 라디칼이다. 예를 들어, C4-아실은 3개의 다른 고리 또는 사슬 원자 + 카르보닐을 갖는다.
[0030] 본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화된 직쇄 또는 분지된 탄화수소, 예를 들어, 본원에서 (C2-C8)알케닐로서 지칭되는 2-8개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지된 기를 지칭한다. 예시적인 알케닐 기는 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 2-에틸헥세닐, 2-프로필-2-부테닐 및 4-(2-메틸-3-부텐)-펜테닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
[0031] 본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 포화된 직쇄 또는 분지된 탄화수소, 예를 들어, 본원에서 (C1-C8)알킬로서 지칭되는 1-8개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지된 기를 나타낸다. 예시적안 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, "알킬"은 직쇄 탄화수소이다. 일부 구체예에서, "알킬"은 분지된 탄화수소이다.
[0032] 본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화된 직쇄 또는 분지된 탄화수소, 예를 들어, 본원에서 (C2-C8)알키닐로서 지칭되는 2-8개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지된 기를 지칭한다. 예시적인 알키닐 기는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 메틸프로피닐, 4-메틸-1-부티닐, 4-프로필-2-펜티닐 및 4-부틸-2-헥시닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
[0033] 본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖는 모노-, 바이- 또는 그 밖의 멀티-카르보사이클릭 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 아릴 기는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 고리에 선택적으로 융합될 수 있다. 본 개시의 아릴 기는 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카르복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드 및 티오케톤으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있다. 예시적인 아릴 기는 페닐, 톨릴, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐 및 나프틸은 물론, 벤조-융합된 카르보사이클릭 모이어티, 예를 들어, 5,6,7,8-테트라하이드로나프틸을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예시적인 아릴 기는 또한, 비제한적으로, 고리가 "C6-아릴"로서 본원에서 지칭되는 6개의 탄소 원자를 포함하는 모노사이클릭 방향족 고리 시스템을 포함한다.
[0034] 본원에서 사용되는 용어 "시아노"는 -CN을 지칭한다.
[0035] 본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 사이클로알칸으로부터 유래된 3-8개의 탄소("(C3-C8)사이클로알킬"로서 본원에서 지칭됨) 또는 3-16개의 탄소의 포화되거나 불포화된 사이클릭, 바이사이클릭 또는 브릿징된 바이사이클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 예시적인 사이클로알킬 기는 사이클로헥산, 사이클로헥센, 사이클로펜탄 및 사이클로펜텐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 사이클로알킬 기는 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카르복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드 및 티오케톤으로 치환될 수 있다. 사이클로알킬 기는 다른 사이클로알킬(포화되거나 부분적으로 불포화됨), 아릴 또는 헤테로사이클릴 기에 융합되어 바이사이클, 테트라사이클 등을 형성할 수 있다. 용어 "사이클로알킬"은 또한 헤테로원자를 함유할 수 있거나 없는 브릿징되고 스피로-융합된 사이클릭 구조를 포함한다.
[0036] 본원에서 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 -F, -Cl, -Br 및/또는 -I를 나타낸다.
[0037] 본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어, 1-3개의 헤테로원자, 예를 들어, 질소, 산소 및 황을 함유하는 모노-, 바이- 또는 멀티-사이클릭 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로아릴은 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카르복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드 및 티오케톤을 포함하는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로아릴은 또한 비-방향족 고리에 융합될 수 있다. 헤테로아릴 기의 예시적인 예는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미딜, 피라질, 트리아지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, (1,2,3)- 및 (1,2,4)-트리아졸릴, 피라지닐, 피리미딜릴, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 페닐, 이속사졸릴 및 옥사졸릴을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예시적인 헤테로아릴 기는 비제한적으로 모노사이클릭 방향족 고리를 포함하며, 여기서 고리는 본원에서 "(C2-C5)헤테로아릴"로서 지칭되는 2-5개의 탄소 원자 및 1-3개의 헤테로원자를 포함한다.
[0038] 본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클," "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 각각 질소, 산소, 인 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 포화되거나 불포화된 3원 내지 18원 고리를 나타낸다. 헤테로사이클은 방향족(헤테로아릴) 또는 비-방향족일 수 있다. 헤테로사이클은 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카르복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드 및 티오케톤을 포함하는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로사이클은 또한 상기 헤테로사이클릭 고리 중 어느 하나가 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 2개의 고리에 융합되는 바이사이클릭, 트리사이클릭 및 테트라사이클릭 기를 포함한다. 예시적인 헤테로사이클은 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 바이오티닐, 신놀리닐, 디하이드로푸릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 디티아졸릴, 푸릴, 호모피페리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이속사졸리디닐, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리미딜, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-오닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 퀴녹살로일, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 티아졸릴, 티에닐, 티오모르폴리닐, 티오피라닐 및 트리아졸릴을 포함한다.
[0039] 본원에서 사용되는 용어 "하이드록시" 및 "하이드록실"은 -OH를 나타낸다.
[0040] 본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 약제 투여에 상용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 등장제 및 흡수 지연제 등을 지칭한다. 약학적으로 활성인 물질에 대한 이러한 매질 및 제제의 사용은 당 분야에 널리 공지되어 있다. 조성물은 또한 보충, 추가 또는 향상된 치료 기능을 제공하는 다른 활성 화합물을 함유할 수 있다.
[0041] 본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 조성물"은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 본원에 개시된 바와 같은 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물을 지칭한다.
[0042] 본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 프로드러그"는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하며, 이들의 의도된 용도에 효과적인 본 개시의 화합물의 프로드러그뿐만 아니라, 가능한 경우, 본 개시의 화합물의 쯔비터이온 형태를 나타낸다. 논의는 문헌[Higuchi et al., "Prodrugs as Novel Delivery Systems," ACS Symposium Series, Vol. 14, and in Roche, E.B., ed. Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 제공되며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다.
[0043] 용어 "약학적으로 허용되는 염(들)"은 본 조성물에 사용되는 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 지칭한다. 본질적으로 염기성인 본 조성물에 포함된 화합물은 다양한 무기 및 유기산과 함께 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 비독성 산 부가염, 즉, 설페이트, 시트레이트, 마테이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 비제한적으로 포함하는 약리학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 염을 형성하는 것들이다. 아미노 모이어티를 포함하는 본 조성물에 포함된 화합물은 상기 언급된 산에 추가하여 다양한 아미노산과 함께 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 본질적으로 산성인 본 조성물에 포함된 화합물은 다양한 약리학적으로 허용되는 양이온과 함께 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히, 칼슘, 마그네슘, 소듐, 리튬, 아연, 포타슘 및 철 염을 포함한다.
[0044] 화학명은 PerkinElmer ChemDraw® Professional, 버전 17을 사용하여 생성되었다.
[0045] 본 개시의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있으며, 따라서, 입체 이성질체, 예를 들어, 기하 이성질체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로서 존재한다. 본원에서 사용되는 경우 용어 "입체 이성질체"는 모든 기하 이성질체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로 구성된다. 이러한 화합물은 입체발생(stereogenic) 탄소 원자 주위의 치환기의 배열에 따라 기호 "R" 또는 "S"로 표시될 수 있다. 본 개시는 이러한 화합물의 다양한 입체 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 입체 이성질체는 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포함한다. 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 혼합물은 명명법에서 "(±)"로 표시될 수 있으나, 당업자는 구조가 함축적으로 키랄 중심을 의미할 수 있음을 인지할 것이다. 일부 구체예에서, 상응하는 거울상 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체가 제공될 수 있다.
[0046] 일부 구체예에서, 화합물은 (S)-이성질체와 (R)-이성질체의 라세미 혼합물이다. 다른 구체예에서, 화합물의 혼합물이 본원에 제공되는데, 여기서 혼합물의 개별 화합물은 (S)- 또는 (R)-이성질체 배열로 우세하게 존재한다. 예를 들어, 화합물 혼합물은 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 99.5% 초과 또는 그 초과의 과량으로 (S)-거울상 이성질체를 갖는다. 다른 구체예에서, 화합물 혼합물은 약 55% 초과 내지 약 99.5%, 약 60% 초과 내지 약 99.5%, 약 65% 초과 내지 약 99.5%, 약 70% 초과 내지 약 99.5%, 약 75% 초과 내지 약 99.5%, 약 80% 초과 내지 약 99.5%, 약 85% 초과 내지 약 99.5%, 약 90% 초과 내지 약 99.5%, 약 95% 초과 내지 약 99.5%, 약 96% 초과 내지 약 99.5%, 약 97% 초과 내지 약 99.5%, 약 98% 초과 내지 약 99.5%, 약 99% 초과 내지 약 99.5%, 또는 그 초과의 과량으로 (S)-거울상 이성질체를 갖는다. 다른 구체예에서, 화합물 혼합물은 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 99.5% 초과 또는 그 초과의 (R)-거울상 이성질체 순도를 갖는다. 일부 다른 구체예에서, 화합물 혼합물은 약 55% 초과 내지 약 99.5%, 약 60% 초과 내지 약 99.5%, 약 65% 초과 내지 약 99.5%, 약 70% 초과 내지 약 99.5%, 약 75% 초과 내지 약 99.5%, 약 80% 초과 내지 약 99.5%, 약 85% 초과 내지 약 99.5%, 약 90% 초과 내지 약 99.5%, 약 95% 초과 내지 약 99.5%, 약 96% 초과 내지 약 99.5%, 약 97% 초과 내지 약 99.5%, 약 98% 초과 내지 약 99.5%, 약 99% 초과 내지 약 99.5%, 또는 그 초과의 과량으로 (R)-거울상 이성질체를 갖는다.
[0047] 본 개시의 화합물의 개별 입체 이성질체는 비대칭 또는 입체발생 중심을 함유하는 상업적으로 이용 가능한 출발 물질로부터의 합성에 의해, 또는 라세미 혼합물 제조 후 당업자에게 널리 공지된 분해 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 분해 방법은 (1) 거울상 이성질체 혼합물의 키랄 보조제로의 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 부분입체 이성질체의 생성 혼합물의 분리 및 보조제로부터 광학적으로 순수한 생성물의 유리; (2) 광학적으로 활성인 분해제를 이용한 염 형성; 또는 (3) 키랄 크로마토그래피 칼럼 상에서 광학 거울상 이성질체의 혼합물의 직접 분리에 의해 예시된다. 입체 이성질체 혼합물은 또한 널리 공지된 방법, 예를 들어, 키랄-상 가스 크로마토그래피, 키랄-상 고성능 액체 크로마토그래피, 화합물의 키랄 염 복합체로서의 결정화 또는 키랄 용매 중에서 화합물의 결정화에 의해 이들의 성분 입체 이성질체로 분해될 수 있다. 입체 이성질체는 또한 입체 이성질체적으로 순수한 중간체, 시약 및 촉매로부터 널리 공지된 비대칭 합성 방법에 의해 수득될 수 있다.
[0048] 기하 이성질체가 또한 본 개시의 화합물에 존재할 수 있다. 본 개시는 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기 배치 또는 카르보사이클릭 고리 주위의 치환기 배치로부터 발생하는 다양한 기하 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 "Z" 또는 "E" 배열로 존재하는 것으로서 표시되며, 여기서 용어 "Z" 또는 "E"는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, 이중 결합을 묘사하는 구조는 "E" 및 "Z" 이성질체 둘 모두를 포함한다.
[0049] 대안적으로, 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 "시스" 또는 "트랜스"로서 지칭될 수 있으며, 여기서 "시스"는 이중 결합의 같은 쪽에서의 치환기를 나타내며, "트랜스"는 이중 결합의 반대 쪽에서의 치환기를 나타낸다. 카르보사이클릭 고리 주위에서 치환기의 배열은 "시스" 또는 "트랜스"로서 표시된다. 용어 "시스"는 고리 평면의 같은 쪽에서의 치환기를 나타내며, 용어 "트랜스"는 고리 평면의 반대 쪽에서의 치환기를 나타낸다. 치환기가 고리 평면의 같은 쪽 및 반대 쪽 둘 모두에 배치된 화합물의 혼합물은 "시스/트랜스"로 표시된다.
[0050] 본원에 기재된 화합물은 호변 이성질체로서 존재할 수 있으며, 단지 하나의 호변 이성질체 구조가 묘사되더라도, 호변 이성질체 형태 둘 모두가 본 개시의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
[0051] 추가로, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 기재된 구조는 또한 동위원소적으로 풍부한 하나 이상의 원자의 존재만이 상이한 화합물을 포함함을 의미한다. 예를 들어, 수소의 중수소(2H) 또는 삼중수소(3H)로의 대체 또는 탄소의 13C- 또는 14C-탄소 원자로의 대체를 제외하고는 본 구조를 갖는 화합물은 본 개시의 범위 내에 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어, 분석 도구, 생물학적 검정에서의 프로브 또는 치료제로서 유용할 수 있다.
화합물
일부 구체예에서, 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 본원에 제공된다:
Figure pct00003
상기 식에서,
R1은 H, C1-C6 아실 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되며;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되며;
각각의 R4는 독립적으로 H, 하이드록실, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕실 또는 C1-C3 할로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되거나, 2개의 R4 기는 함께 취해져 옥소를 형성하며;
R5는 할로겐, 하이드록시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, -N(R7)2 및 -CN으로부터 선택되고, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되며;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실 또는 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되며;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 H 또는 할로로부터 선택되고;
L은 1 내지 22개의 탄소 원자 길이의 링커이고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 각각 선택적으로 그리고 독립적으로 C(O), O, NR7, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴(이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환됨)로부터 선택된 기로 대체되고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로, 시아노 및 하이드록시로부터 선택되고,
각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 및 아실로부터 선택되고, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되거나, 2개의 R7 기는 함께 취해져 3원 내지 6원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 형성한다.
[0052] 일부 구체예에서, R1은 H 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환된다. 일부 구체예에서, R1은 H 또는 메틸로부터 선택될 수 있으며, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환된다. 일부 구체예에서, R1은 각각 독립적으로 H 또는 메틸일 수 있다.
[0053] 일부 구체예에서, R1은 H일 수 있다. 일부 구체예에서, R1은 메틸일 수 있다.
[0054] 일부 구체예에서, R2 및 R3는 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환된다. 일부 구체예에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택되고, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환된다. 일부 구체예에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택된다.
[0055] 일부 구체예에서, R2는 H일 수 있고 R3은 H일 수 있다. 일부 구체예에서, R2는 H일 수 있고 R3은 메틸일 수 있다. 일부 구체예에서, R2는 메틸일 수 있고 R3은 H일 수 있다. 일부 구체예에서, R2는 메틸일 수 있고 R3은 메틸일 수 있다.
[0056] 일부 구체예에서, 각각의 R4는 독립적으로 H, 하이드록실, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕실 또는 C1-C3 할로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되거나, 2개의 R4 기는 함께 취해져 옥소를 형성한다. 일부 구체예에서, 각각의 R4는 독립적으로 H, 하이드록실, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕실 또는 C1-C3 할로알킬로부터 선택되거나, 2개의 R4 기는 함께 취해져 옥소를 형성한다. 일부 구체예에서, R4는 H이다. 일부 구체예에서, 2개의 R4 기는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
[0057] 일부 구체예에서, R5는 할로겐, 하이드록시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, -N(R7)2 및 -CN으로부터 선택되고, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환된다. 일부 구체예에서, R5는 할로겐, 하이드록시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, -N(R7)2 및 -CN으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R5는 할로겐으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R5는 F일 수 있다.
[0058] 일부 구체예에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실 또는 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환된다. 일부 구체예에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실 또는 C1-C6 할로알킬로부터 선택된다. 일부 구체예에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 H, F, CN, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
[0059] 일부 구체예에서, X1은 H이고 X2는 H이다. 일부 구체예에서, X1은 F이고 X2는 F이다. 일부 구체예에서, X1은 H이고 X2는 메틸이다. 일부 구체예에서, X1은 메틸이고 X2는 H이다. 일부 구체예에서, X1은 H이고 X2는 F이다. 일부 구체예에서, X1은 F이고 X2는 H이다. 일부 구체예에서, X1은 H이고 X2는 메톡시이다. 일부 구체예에서, X1은 메톡시이고 X2는 H이다. 일부 구체예에서, X1은 F이고 X2는 메틸이다. 일부 구체예에서, X1은 메틸이고 X2는 F이다. 일부 구체예에서, X1은 F이고 X2는 메톡시이다. 일부 구체예에서, X1은 메톡시이고 X2는 F이다. 일부 구체예에서, X1은 F이고 X2는 트리플루오로메틸이다. 일부 구체예에서, X1은 트리플루오로메틸이고 X2는 F이다.
[0060] 일부 구체예에서, X3 및 X4는 각각 독립적으로 H 또는 할로로부터 선택된다. 일부 구체예에서, X3 및 X4는 각각 독립적으로 H 또는 F로부터 선택된다.
[0061] 일부 구체예에서, X3은 H이고 X4는 H이다. 일부 구체예에서, X3은 F이고 X4는 F이다. 일부 구체예에서, X3은 H이고 X4는 F이다. 일부 구체예에서, X3은 F이고 X4는 H이다.
[0062] 일부 구체예에서, L은 1 내지 22개의 탄소 원자 길이의 링커일 수 있고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 각각 선택적으로 그리고 독립적으로 C(O), O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴(이들 각각은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환됨)로부터 선택된 기로 대체된다. 일부 구체예에서, L은 1 내지 20개의 탄소 원자 길이의 링커일 수 있고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 각각 선택적으로 그리고 독립적으로 C(O), O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴(이들 각각은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환됨)로부터 선택된 기로 대체된다. 일부 구체예에서, L은 1 내지 18개의 탄소 원자 길이의 링커일 수 있고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 각각 선택적으로 그리고 독립적으로 C(O), O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴(이들 각각은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환됨)로부터 선택된 기로 대체된다. 일부 구체예에서, L은 1 내지 16개의 탄소 원자 길이의 링커일 수 있고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 각각 선택적으로 그리고 독립적으로 C(O), O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴(이들 각각은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환됨)로부터 선택된 기로 대체된다. 일부 구체예에서, L은 1 내지 14개의 탄소 원자 길이의 링커일 수 있고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 각각 선택적으로 그리고 독립적으로 C(O), O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴(이들 각각은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환됨)로부터 선택된 기로 대체된다. 일부 구체예에서, L은 1 내지 12개의 탄소 원자 길이의 링커일 수 있고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 각각 선택적으로 그리고 독립적으로 C(O), O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴(이들 각각은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환됨)로부터 선택된 기로 대체된다. 일부 구체예에서, L은 1 내지 10개의 탄소 원자 길이의 링커일 수 있고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 각각 선택적으로 그리고 독립적으로 C(O), O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴(이들 각각은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환됨)로부터 선택된 기로 대체된다.
[0063] 일부 구체예에서, L은 1 내지 8개의 탄소 원자 길이의 링커일 수 있고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 각각 선택적으로 그리고 독립적으로 C(O), O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴(이들 각각은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환됨)로부터 선택된 기로 대체된다. 일부 구체예에서, L은 1 내지 6개의 탄소 원자 길이의 링커일 수 있고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 각각 선택적으로 그리고 독립적으로 C(O), O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴(이들 각각은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환됨)로부터 선택된 기로 대체된다. 일부 구체예에서, L은 1 내지 4개의 탄소 원자 길이의 링커일 수 있고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 각각 선택적으로 그리고 독립적으로 C(O), O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴(이들 각각은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환됨)로부터 선택된 기로 대체된다.
[0064] 일부 구체예에서, L은 2개의 탄소 원자가 각각 독립적으로 헤테로사이클(이들 각각은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환됨)로 대체된 링커일 수 있다. 일부 구체예에서, L은 1개의 탄소 원자가 헤테로사이클로 대체되고 1개의 탄소 원자가 사이클로알킬로 대체된(이들 각각은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환됨) 링커일 수 있다. 일부 구체예에서, L은 하나 초과의 탄소 원자가 각각 독립적으로 C(O), O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴(이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환됨)로 대체된 링커일 수 있다. 일부 구체예에서, L은 하나 초과의 탄소 원자가 각각 독립적으로 C(O), O 및 NR4(이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환됨)로 대체된 링커일 수 있다.
[0065] 일부 구체예에서, L은
Figure pct00004
일 수 있다. 일부 구체예에서, L은
Figure pct00005
일 수 있다. 일부 구체예에서, L은
Figure pct00006
일 수 있다. 일부 구체예에서, L은
Figure pct00007
일 수 있다. 일부 구체예에서, L은
Figure pct00008
일 수 있다. 일부 구체예에서, L은
Figure pct00009
일 수 있다. 일부 구체예에서, L은
Figure pct00010
일 수 있다. 일부 구체예에서, L은
Figure pct00011
일 수 있다. 일부 구체예에서, L은
Figure pct00012
일 수 있다. 일부 구체예에서, L은
Figure pct00013
일 수 있다. 일부 구체예에서, L은
Figure pct00014
일 수 있다.
[0066] 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 시스-이성질체이다.
[0067] 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 입체 이성질체이다.
[0068] 일부 구체예에서, 하기 화학식 (I)*의 화합물이 본원에 제공된다:
Figure pct00015
[0069] 일부 구체예에서, 하기 표 1에 열거된 화합물로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다.
표 1. 본 개시의 예시적인 화합물
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
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Figure pct00028
Figure pct00029
약학적 조성물
[0070] 본 개시의 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 포함한다. 이러한 제형들은 경구, 직장, 국소, 구강 및 비경구(예를 들어, 피하, 근내, 피내 또는 정맥 내) 투여에 적합한 것들을 포함한다. 어떠한 주어진 경우에 가장 적합한 투여 형태는 치료되는 병태의 정도 및 중증도 및 사용되는 특정 화합물의 성질에 좌우될 것이다.
[0071] 경구 투여에 적합한 제형은 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 또는 유중수 에멀젼으로서 각각 소정량의 본 개시의 화합물을 함유하는 개별 단위, 예를 들어, 캡슐, 카세제, 로젠지 또는 정제로 제공될 수 있다. 지시된 바와 같이, 이러한 제형은 활성 화합물로서 본 개시의 적어도 하나의 화합물 및 담체 또는 부형제(하나 이상의 부성분을 구성할 수 있음)를 회합시키는 단계를 포함하는 임의의 적합한 약학 방법에 의해 제조될 수 있다. 담체는 제형의 다른 성분과 상용 가능하다는 의미에서 허용 가능해야 하며, 수용체에 해롭지 않아야 한다. 담체는 고체 또는 액체, 또는 이 둘 모두일 수 있으며, 약 0.05중량% 내지 약 95중량%의 적어도 하나의 활성 화합물을 함유할 수 있는 단위-용량 제형, 예를 들어, 정제로 활성 화합물로서 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물과 제형화될 수 있다. 다른 화합물을 포함하는 다른 약리학적 활성 물질이 또한 존재할 수 있다. 본 개시의 제형은 성분들을 혼합하는 것을 필수적 요소로 하여 구성되는(consisting essentially of) 임의의 잘 알려진 약학 기술에 의해 제조될 수 있다.
[0072] 고체 조성물의 경우, 통상적인 비독성 고형 담체는, 예를 들어, 약학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 탈크, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스 및 마그네슘 카르보네이트 등을 포함한다. 액체의 약리학적으로 투여 가능한 조성물은, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 본 개시의 적어도 하나의 활성 화합물 및 선택적 약학적 애주번트를, 예를 들어, 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤 및 에탄올 등과 같은 부형제 중에, 예를 들어, 용해시키거나 분산시키고, 이에 의해 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 적합한 제형은 액체 또는 미분된 고체 담체, 또는 이 둘 모두와 본 개시의 적어도 하나의 활성 화합물을 균일하고 친밀하게 혼합하고, 이후, 필요 시, 생성물을 성형시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 정제는 하나 이상의 부성분과 선택적으로 조합될 수 있는 본 개시의 적어도 하나의 화합물의 분말 또는 과립을 압축시키거나 몰딩시킴으로써 제조될 수 있다. 압축된 정제는, 선택적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 표면 활성/분산제(들)와 혼합될 수 있는 자유 유동 형태, 예를 들어, 분말 또는 과립으로 본 개시의 적어도 하나의 화합물을 적합한 기계에서 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 적합한 기계에서 몰딩에 의해 제조될 수 있고, 여기서 본 개시의 적어도 하나의 화합물의 분말 형태는 불활성 액체 희석제로 축축해질 수 있다.
[0073] 구강(설하) 투여에 적합한 제형은 풍미 기반, 일반적으로, 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스 중에 본 개시의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 로젠지, 및 불활성 기반, 예를 들어, 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 중에 적어도 하나의 화합물을 포함하는 패스틸스를 포함한다.
[0074] 비경구 투여에 적합한 본 개시의 제형은, 의도된 수용자의 혈액과 거의 등장성인 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 약학적으로 허용되는 염 및 수화물의 멸균 수성 제조물을 포함한다. 이러한 제조물은 정맥 내로 투여되지만, 투여는 또한 피하, 근내 또는 피내 주사에 의해 실시될 수 있다. 이러한 제조물은 통상적으로 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물을 물과 혼합하고, 생성된 용액을 멸균 및 혈액과 등장성으로 만듦으로써 제조될 수 있다. 본 개시에 따른 주사 가능한 조성물은 약 0.1 내지 약 5% w/w의 활성 화합물을 함유할 수 있다.
[0075] 직장 투여에 적합한 제형은 단위-용량 좌약으로 제공된다. 이들은 본원에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 화합물을 하나 이상의 통상적인 고체 담체, 예를 들어, 코코아 버터와 혼합한 후, 생성된 혼합물을 성형시킴으로써 제조될 수 있다.
[0076] 피부에 대한 국소 도포에 적합한 제형은 연고, 크림, 로션, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일의 형태를 취할 수 있다. 사용될 수 있는 담체 및 부형제는 바세린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜 및 이들 중 둘 이상의 조합물을 포함한다. 활성 화합물(즉, 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물)은 일반적으로 조성물의 약 0.1% w/w 내지 약 15% w/w, 예를 들어, 약 0.5 내지 약 2% w/w 농도로 존재한다.
[0077] 투여되는 활성 화합물의 양은 치료될 대상체, 대상체의 체중, 투여 방식 및 처방하는 의사의 재량에 좌우될 수 있다. 예를 들어, 투약 계획은 약 1 μg 내지 약 1000 mg의 인지된 투여량의 캡슐화된 화합물의 일일 또는 반일 투여를 포함할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 소정 용량의 캡슐화된 화합물의 달 또는 연 단위와 같은 간헐적 투여가 이용될 수 있다. 캡슐화는 작용 부위에 대한 접근을 용이하게 하고, 활성 성분의 동시 투여를 가능하게 하여, 이론상 상승 효과를 일으킨다. 표준 투약 요법에 따라, 의사는 최적의 투여량을 용이하게 결정할 것이고, 이러한 투여량을 달성하도록 투여를 용이하게 변경할 수 있을 것이다.
[0078] 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료학적 유효량은 화합물의 치료학적 효과에 의해 측정될 수 있다. 그러나, 투여량은 환자의 요건, 치료되는 병태의 중증도 및 사용되는 화합물에 따라 달라질 수 있다. 한 구체예에서, 개시된 화합물의 치료학적 유효량은 최대 혈장 농도를 확립시키기에 충분하다. 예를 들어, 동물 시험에 따라 결정하는 경우의 경계 용량, 및 인간 투여에 대한 투여량 조정은 당해 기술 관행에 따라 수행된다.
[0079] 독성 및 치료학적 효능은, 예를 들어, LD50(집단의 50%에 대한 치사량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료학적으로 효과적인 용량)을 결정하기 위해, 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료학적 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수이고, 이는 비율 LD50/ED50로서 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 조성물이 바람직하다.
[0080] 세포 배양 검정 또는 동물 연구로부터 얻어진 데이터는 인간에서 사용하기 위한 다양한 투여량을 제형화하는데 사용될 수 있다. 하나의 동물 모델에서 달성된 치료학적으로 효과적인 투여량은 당 분야에 공지된 변환 인자를 사용하여 인간을 포함한 또 다른 동물에서 사용하도록 변환될 수 있다(예를 들어, Freireich et al., Cancer Chemother. Reports 50(4):219-244 (1966) 및 등가 표면적 투여량 인자에 대한 하기 표를 참조한다).
표 2. 등가 표면적 투여량 인자.
Figure pct00030
[0081] 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 없거나 거의 없는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투여량은 사용된 투여 형태 및 이용된 투여 경로에 따라 이러한 범위 내에서 달라질 수 있다. 일반적으로, 치료학적 유효량은 대상체의 연령, 병태 및 성별뿐만 아니라 대상체의 의학적 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 투여량은 의사에 의해 결정되고, 필요시, 관찰되는 치료 효과에 맞게 조절될 수 있다.
치료 방법
[0082] 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물은 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위해 투여된다. 일부 구체예에서, 암은 유방암, 폐암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암 및 식도암으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 암은 유방암이다. 일부 구체예에서, 암은 폐암이다. 일부 구체예에서, 암은 난소암이다. 일부 구체예에서, 암은 자궁내막암이다. 일부 구체예에서, 암은 전립선암이다. 일부 구체예에서, 암은 식도암이다. 일부 구체예에서, 암은 ERα에 대해 양성이다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물은 약학적 조성물로서 투여된다. 일부 구체예에서, 대상체는 이전에 타목시펜으로 치료된 적이 있다.
[0083] 일부 구체예에서, 치료학적 치료에서의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 용도가 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 치료학적 치료는 유방암, 폐암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암 및 식도암의 치료를 위한 것이다. 일부 구체예에서, 치료학적 치료는 유방암의 치료를 위한 것이다. 일부 구체예에서, 치료학적 치료는 폐암의 치료를 위한 것이다. 일부 구체예에서, 치료학적 치료는 난소암의 치료를 위한 것이다. 일부 구체예에서, 치료학적 치료는 자궁내막암의 치료를 위한 것이다. 일부 구체예에서, 치료학적 치료는 전립선암의 치료를 위한 것이다. 일부 구체예에서, 치료학적 치료는 식도암의 치료를 위한 것이다. 일부 구체예에서, 치료학적 치료는 에스트로겐-관련 질병 및 병태의 치료를 위한 것이다. 일부 구체예에서, 치료학적 치료는 불임의 치료를 위한 것이다. 일부 구체예에서, 치료학적 치료는 배란성 기능장애의 치료를 위한 것이다. 일부 구체예에서, 치료학적 치료는 폐경 후 골다공증의 치료를 위한 것이다. 일부 구체예에서, 치료학적 치료는 에스트로겐-관련 여성유방증의 치료를 위한 것이다. 일부 구체예에서, 치료학적 치료는 폐경으로 인한 성교통의 치료를 위한 것이다. 일부 구체예에서, 치료학적 치료는 후복막 섬유증의 치료를 위한 것이다. 일부 구체예에서, 치료학적 치료는 특발성 경화성 장간막염의 치료를 위한 것이다.
[0084] 일부 구체예에서, 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 용도가 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는 세포 성장을 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 세포는 ERα를 발현할 수 있다.
[0085] 한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물은 또 다른 치료제와 조합하여 투여된다. 다른 치료제는 단독의 본 개시의 화합물의 투여에 비해 부가 또는 상승 가치를 제공할 수 있다. 치료제는, 예를 들어, 호르몬 및 호르몬 유사체; 신호 전달 경로 억제제; 토포아이소머라제 I 억제제; 토포아이소머라제 II 억제제; 항대사제 신생물제; 항생 신생물제; 알킬화제; 항미세소관제; 백금 배위 착물; 아로마타제 억제제; 및 항유사분열제로부터 선택될 수 있다.
[0086] 일부 구체예에서, 치료제는 호르몬 또는 호르몬 유사체일 수 있다. 일부 구체예에서, 치료제는 신호 전달 경로 억제제일 수 있다. 일부 구체예에서, 치료제는 토포아이소머라제 I 억제제일 수 있다. 일부 구체예에서, 치료제는 토포아이소머라제 II 억제제일 수 있다. 일부 구체예에서, 치료제는 항대사제 신생물제일 수 있다. 일부 구체예에서, 치료제는 항생 신생물제일 수 있다. 일부 구체예에서, 치료제는 알킬화제일 수 있다. 일부 구체예에서, 치료제는 항미세소관제일 수 있다. 일부 구체예에서, 치료제는 백금 배위 착물일 수 있다. 일부 구체예에서, 치료제는 아로마타제 억제제일 수 있다. 일부 구체예에서, 치료제는 항유사분열제일 수 있다.
[0087] 일부 구체예에서, 아로마타제 억제제는 아나스트라졸(anastrazole), 레트로졸(letrozole), 보로졸(vorozole), 파드로졸(fadrozole), 엑세메스탄(exemestane) 및 포르메스탄(formestane)으로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, 아로마타제 억제제는 아나스트라졸이다. 일부 구체예에서, 아로마타제 억제제는 레트로졸일 수 있다. 일부 구체예에서, 아로마타제 억제제는 보로졸일 수 있다. 일부 구체예에서, 아로마타제 억제제는 파드로졸일 수 있다. 일부 구체예에서, 아로마타제 억제제는 엑세메스탄일 수 있다. 일부 구체예에서, 아로마타제 억제제는 포르메스탄일 수 있다.
[0088] 일부 구체예에서, 항유사분열제는 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel) 및 아브락산(Abraxane)으로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, 항유사분열제는 파클리탁셀일 수 있다. 일부 구체예에서, 항유사분열제는 도세탁셀일 수 있다. 일부 구체예에서, 항유사분열제는 아브락산일 수 있다.
[0089] 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물은 호르몬 또는 호르몬 유사체와 조합하여 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물은 신호 전달 경로 억제제와 조합하여 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물은 항대사제 신생물제와 조합하여 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물은 토포아이소머라제 I 억제제와 조합하여 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물은 토포아이소머라제 II 억제제와 조합하여 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물은 아로마타제 억제제와 조합하여 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물은 하나 이상의 항암제와 조합하여 투여될 수 있다.
[0090] 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물은 항암제와 조합하여 투여될 수 있고, 여기서 항암제는 타목시펜이다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물은 항암제와 조합하여 투여될 수 있고, 여기서 항암제는 풀베스트란트이다.
실시예
[0091] 하기 제공된 실시예 및 제조예는 본원에 개시된 바와 같은 화합물 및 이러한 화합물을 제조하는 방법을 추가로 설명하고 예시한다. 본 개시의 범위는 하기 실시예 및 제조예의 범위에 의해 어떤 식으로든 제한되지 않음이 이해되어야 한다.
[0092] 본원에 기재된 화학적 존재물은 본원의 하나 이상의 예시적인 반응식 및/또는 당 분야에 널리 공지된 기술에 따라 합성될 수 있다. 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 기재된 반응은 대기압, 일반적으로 약 -10℃ 내지 약 200℃의 온도 범위 내에서 발생한다. 또한, 달리 특정된 경우를 제외하고는, 반응 시간 및 조건은 개략적인 것으로 의도되며, 이를 테면, 예를 들어 약 1 내지 약 24시간일 수 있는 기간에 걸쳐 약 -10℃ 내지 약 200℃의 온도 범위 내에서 대략 대기압에서 발생하도록 의도되며; 일부 구체예에서 밤새 반응하도록 방치되는 반응은 평균 약 16시간의 기간일 수 있다.
[0093] 본원에 기재된 화학적 존재물 및 중간체의 단리 및 정제는, 요망되는 경우, 임의의 적합한 분리 또는 정제 절차, 이를 테면, 예를 들어, 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층(thin-layer) 크로마토그래피 또는 후층(thick-layer) 크로마토그래피, 또는 이들 절차의 조합에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Carey et al. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed., 1990 New York: Plenum Press; Mundy et al., Name Reaction and Reagents in Organic Synthesis, 2nd Ed., 2005 Hoboken, NJ: J. Wiley & Sons]을 참조한다. 적합한 분리 및 단리 절차의 특정 예시가 하기 실시예를 참조하여 제공된다. 그러나, 다른 동등한 분리 또는 단리 절차가 또한 사용될 수 있다.
[0094] 모든 방법에서, 민감성 또는 반응성 기에 대한 보호기가 화학의 일반 원리에 따라 필요한 경우 이용될 수 있음이 잘 이해된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 조작된다(T.W. Greene and P.G.M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons). 이들 기는 당업자에게 용이하게 명백한 방법을 이용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거될 수 있다.
[0095] 요망되는 경우, 비제한적인 예시적인 화합물의 (R)-이성질체 및 (S)-이성질체는, 존재시, 당업자에게 공지된 방법, 이를 테면, 예를 들어, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 염 또는 복합체의 형성에 의해; 예를 들어, 결정화, 가스-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 유도체의 형성을 통해; 거울상 이성질체-특이적 시약을 이용한 하나의 거울상 이성질체의 선택적 반응, 예를 들어, 효소적 산화 또는 환원 후, 변형된 거울상 이성질체 및 변형되지 않은 거울상 이성질체의 분리에 의해; 또는 결합된 키랄 리간드를 갖거나 키랄 용매의 존재하에서, 예를 들어, 실리카와 같은 키랄 지지체 상의 키랄 환경에서의 가스-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 대안적으로, 특정 거울상 이성질체는 광학적으로 활성인 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 이용한 비대칭 합성에 의해서나, 비대칭 전환에 의해 하나의 거울상 이성질체를 다른 거울상 이성질체로 전환시킴으로써 합성될 수 있다.
[0096] 본원에 기재된 화합물은 선택적으로 약학적으로 허용되는 산과 접촉되어 상응하는 산 부가염을 형성할 수 있다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 선택적으로 약학적으로 허용되는 염기와 접촉되어 상응하는 염기 부가염을 형성할 수 있다.
[0097] 일부 구체예에서, 개시된 화합물은 일반적으로 널리 공지된 합성 방법의 적절한 조합에 의해 합성될 수 있다. 이들 화학적 존재물을 합성하는데 유용한 기술은 본 개시를 기초로 하여 관련 분야의 당업자에게 용이하게 명백하고 접근 가능하다. 많은 선택적으로 치환된 출발 화합물 및 다른 반응물은, 예를 들어, Millipore Sigma로부터 상업적으로 이용 가능하거나, 통상적으로 사용되는 합성 방법을 이용하여 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
[0098] 하기 논의는 개시된 화합물을 제조하는데 사용하기 위한 다양한 방법의 특정 방법을 예시하기 위해 제공되며, 본원에 제공된 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 반응의 범위 또는 반응 순서를 제한하고자 하는 것이 아니다. 당업자는 달리 특정되지 않는 한 표준 원자가가 유개념 내의 본원에 개시된 모든 화합물 또는 명명된 화합물에 적용되는 것을 이해할 것이다.
다음 약어는 아래에 정의된 정의를 갖는다:
1. BINAP: 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸
2. CbzCl: 벤질옥시카르보닐 클로라이드
3. DCE: 1,2-디클로로에탄
4. DCM: 디클로로메탄
5. DIEA 또는 DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
6. DMEM: 둘베코 변형된 이글 배지
7. DMSO: 디메틸설폭사이드
8. DMF: N,N-디메틸포름아미드
9. EDCI: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
10. ESI-TOF: 전기분무 이온화 비행 시간(time-of-flight) 질량 분석법
11. EtOAc: 에틸 아세테이트
12. FBS: 우태아 혈청
13. HOAt: 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸
14. HPLC: 고압 액체 크로마토그래피
15. HRMS: 고분해능 질량 분석법
16. IBX: 2-요오독시벤조산
17. MeOH: 메탄올
18. MCF-7: Michigan Cancer Foundation-7 유방암 세포주
19. MTBE: 메틸 3차-부틸 에테르
20. NBS: N-브로모숙신이미드
21. NMR: 핵 자기 공명
22. NCS: N-클로로숙신이미드
23. Pd(dppf)Cl2: 비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐디클로라이드
24. RPMI: 로스웰 공원 기념 연구소 배지
25. SDS: 소듐 도데실 설페이트
26. SFC: 초임계 유체 크로마토그래피
27. TBAB: 테트라부틸암모늄 브로마이드
28. TBST: 트리스-완충 염수 및 Tween 20
29. TEMPO: 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시
30. p-TSA 또는 TsOH: p-톨루엔설폰산
31. THF: 테트라하이드로푸란
실시예 1. 본 개시의 화합물의 합성.
[0099] 화학 일반 절차. 모든 화합물에 대한 HPLC 스펙트럼은 DAD 검출기를 구비한 Agilent 1200 시리즈 시스템을 사용하여 획득하였다. 용매 A로서 0.1% 포름산을 함유하는 물 및 용매 B로서 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴을 0.4 mL/분의 유량으로 사용하여 2.1×150 mm Zorbax 300SB-C18 5 μm 컬럼에서 크로마토그래피를 수행하였다. 구배 프로그램은 다음과 같았다: 1% B(0-1분), 1-99% B(1-4분) 및 99% B(4-8분). 고분해능 질량 스펙트럼(HRMS) 데이터는 전기분무 이온화 공급원과 함께 Agilent G1969A API-TOF를 사용하여 양이온 모드에서 획득되었다. 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 양성자(1H NMR)의 경우 600 MHz 또는 400 MHz 및 탄소(13C NMR)의 경우 150 MHz를 사용하여 Bruker 분광계에서 획득되었다; 화학적 이동은 (δ)로 보고된다. UV 검출기가 254 nm 및 220 nm로 설정된 Agilent Prep 1200 시리즈에서 분취용 HPLC를 수행하였다. 샘플을 실온에서 Phenomenex Luna 75 x 30 mm, 5 μm, C18 컬럼에 주입하였다. 유량은 40 mL/분이었다. 선형 구배는 H2O(0.1% TFA 포함)(B) 중 10%(또는 50%)의 MeOH(A) 내지 100%의 MeOH(A)로 사용되었다. HPLC를 사용하여 표적 화합물의 순도를 확인하였다. 모든 최종 화합물은 상기 기재된 HPLC 방법에 따라 분석될 때 > 95% 순도로 결정되었다.
[0100] 본 출원에서 청구된 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물은 링커를 통해 2개의 리간드를 연결함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 청구된 분자는 단계적 또는 모듈식 방식으로 접근할 수 있다. 다음 반응식은 이러한 화합물을 제조하는데 사용되는 일반적인 방법을 나타낸다. 그러나, 합성 화학 분야의 당업자에 의해서도 제조될 수 있으므로 화학식 (I)의 합성은 이러한 대표적인 방법으로 제한되지 않는다.
반응식 1: 화합물 1의 합성
Figure pct00031
반응식 2: 화합물 2의 합성
Figure pct00032
반응식 3: 화합물 3의 합성
Figure pct00033
반응식 4: 화합물 4의 합성
Figure pct00034
반응식 5: 화합물 5-8의 합성
Figure pct00035
반응식 6: 화합물 9-11의 합성
Figure pct00036
반응식 7: 화합물 12-25의 합성
Figure pct00037
Figure pct00038
반응식 8: 화합물 26, 28-31의 합성
Figure pct00039
반응식 9: 화합물 27의 합성
Figure pct00040
반응식 10: 화합물 32-36의 합성
Figure pct00041
반응식 11: 화합물 37 및 44의 합성.
Figure pct00042
반응식 12: 화합물 38-43, 45, 50-57, 60-65, 72-80, 84-87 및 89-90의 합성.
Figure pct00043
반응식 13: 화합물 68-71의 합성.
Figure pct00044
[0101] 화합물 46, 47, 48, 49, 58, 59, 66, 67, 81-83 및 88의 합성은 반응식 8, 9 및 12에 기재된 바와 같은 반응식을 따를 수 있다.
실시예 1: 시스-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-((1-(4-(7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 36)의 합성.
Figure pct00045
Figure pct00046
단계 1: (1-(4-브로모페닐)피페리딘-4-일)메탄올의 제조.
[0102] DMSO(500 mL) 중 1-브로모-4-요오도벤젠(100 g, 353 mmol, 1.00 eq) 및 피페리딘-4-일메탄올(52.8 g, 459 mmol, 1.30 eq)의 혼합물에 시스-4-하이드록시-L-프롤린(9.22 g, 70.5 mmol, 0.200 eq), CuI(13.4 g, 70.5 mmol, 0.200 eq) 및 K3PO4(150 g, 0.705 mol, 2.00 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1, Rf (출발 물질) = 0.80, Rf (생성물) = 0.30)는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 혼합물을 얼음물(2.50 L)에 붓고, EtOAc(1.00 L x 2)로 추출하였다. 유기층을 합치고 암모늄 하이드록사이드 용액(500 mL x 3, 210 mL의 H2O 중 30 mL의 암모늄 하이드록사이드)으로 세척하였다. 유기층을 염수(500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 여과액을 진공에서 농축시켜 (1-(4-브로모페닐)피페리딘-4-일)메탄올을 회백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 1-(4-브로모페닐)피페리딘-4-카르브알데히드의 제조.
[0103] DMSO(220 mL) 및 DIPEA(193 g, 1.49 mol, 261 mL) 중 (1-(4-브로모페닐)피페리딘-4-일)메탄올(80.0 g, 296 mmol, 1.00 eq) 의 용액에 피리딘-삼산화황(143 g, 901 mmol, 3.00 eq)을 0-10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0-10℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1, Rf (출발 물질) = 0.30, Rf (생성물) = 0.60)는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 이 혼합물을 얼음물(2.00 L)에 붓고, EtOAc(500 mL x 3)로 추출하고, 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 : MTBE = 10 : 1(150 mL)로 분쇄하고 1-(4-브로모페닐)피페리딘-4-카르브알데히드(60.0 g, 미정제)를 흑갈색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 1-(4-브로모페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘의 제조.
[0104] MeOH(210 mL) 중 1-(4-브로모페닐)피페리딘-4-카르브알데히드(60.0 g, 258 mmol, 1.00 eq) 및 CH(OMe)3(82.9 g, 780 mmol, 85.5 mL, 3.00 eq)의 용액에 TsOH(897 mg, 5.21 mmol, 0.020 eq)를 첨가하였다. 이후 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1, Rf (출발 물질) = 0.30, Rf (생성물) = 0.50)는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 생성된 혼합물을 포화된 NaHCO3(100 mL)에 붓고, EtOAc(100 mL x 3)로 추출하고, 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®, 40 g SepaFlash® 실리카 플래쉬 컬럼, 0-100 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액, 60 mL/분)에 의해 정제하였다. 원하는 1-(4-브로모페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘(70.0 g, 미정제)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.08 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.66 (br d, J = 12.4 Hz, 2 H), 3.38 (s, 6 H), 2.66 (td, J = 12.4, 2.0 Hz, 2 H), 1.67 - 1.91 (m, 3 H), 1.45 (qd, J = 12.4, 4.1 Hz, 2 H).
단계 4: 3-클로로-1-(2,4-디하이드록시페닐)프로판-1-온의 제조.
[0105] 40℃에서 레조르시놀(230 g, 2.09 mol, 348 mL, 1.00 eq) 및 3-클로로프로판산(249 g, 2.30 mol, 1.10 eq)의 용액에 CF3SO3H(1.10 kg, 7.31 mol, 645 mL, 3.50 eq)를 첨가한 다음, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1, Rf (출발 물질) = 0.21, Rf (생성물) = 0.35)는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 생성된 3-클로로-1-(2,4-디하이드록시페닐)프로판-1-온(419 g, 미정제)을 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 5: 7-하이드록시크로만-4-온의 제조.
[0106] 미정제 3-클로로-1-(2,4-디하이드록시페닐)프로판-1-온(419 g, 2.09 mol, 1.00 eq)을 H2O(1.59 L) 중 NaOH(584 g, 14.6 mol, 7.00 eq)와 혼합한 다음, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1, Rf (출발 물질) = 0.40, Rf (생성물) = 0.60)는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 먼저 6 N HCl로 pH 약 5로 조정한 다음, EtOAc(2 x 1.50 L)로 추출하였다. 유기층을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 원하는 미정제 생성물(342 g, 미정제)을 갈색 검으로 수득하였다.
단계 6: 7-(벤질옥시)크로만-4-온의 제조.
[0107] DMF(1.50 L) 중 7-하이드록시크로만-4-온(342 g, 2.08 mol, 1.00 eq)의 용액에 K2CO3(575 g, 4.17 mol, 2.00 eq) 및 벤질브로마이드(391 g, 2.29 mol, 272 mL, 1.10 eq)를 첨가한 다음, 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1, Rf (출발 물질) = 0.20, Rf (생성물) = 0.50)는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(7.50 L)에 붓고, EtOAc(2.00 L x 2)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수(2.00 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 15:1 내지 8:1)로 정제하여 7-(벤질옥시)크로만-4-온(185 g)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS m/z 255 (M+H)+.
단계 7: 7-(벤질옥시)-4-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)페닐)크로만-4-올의 제조.
[0108] 2-메틸-테트라하이드로푸란(440 mL) 중 1-(4-브로모페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘(63.0 g, 200 mmol, 1 eq)의 용액에 n-BuLi(2.5 M, 96.2 mL, 1.30 eq)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 7-(벤질옥시)크로만-4-온(50.9 g, 200 mmol, 1.00 eq)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1, Rf (출발 물질) = 0.50, Rf (생성물) = 0.15)는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(300 mL)에 붓고, EtOAc(50.0 mL x 2)로 추출하고, 합친 유기층을 염수(50.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 15℃에서 30분 동안 석유 에테르 : EtOAc(500 mL)로 분쇄하여 7-(벤질옥시)-4-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)페닐)크로만-4-올(72.0 g, 미정제)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.46 (m, 5 H), 7.25 (d, 2 H), 6.87 - 6.93 (m, 3 H), 6.48 - 6.53 (m, 2 H), 5.04 (s, 2 H), 4.35 - 4.42 (m, 1 H), 4.20 (dt, J = 11.2 Hz, 1 H), 4.09 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.72 (br d, J = 12.0 Hz, 2 H), 3.38 (s, 6 H), 2.68 (br t, J = 11.2 Hz, 2 H), 2.25 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.10 (s, 1H, OH), 1.86 (br d, J = 13.2 Hz, 2 H), 1.75 (ddq, J = 11.2 Hz, 1 H), 1.46 (br dd, J = 12.0 Hz, 2 H).
단계 8: 1-(4-(7-(벤질옥시)-2H-크로만-4-일)페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘의 제조.
[0109] MeOH(198 mL) 중 7-(벤질옥시)-4-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)페닐)크로만-4-올(66.0 g, 134 mmol, 1.00 eq)의 용액에 TsOH(512 mg, 2.70 mmol, 2.07e-2 eq)를 첨가하고, 혼합물을 78℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1, Rf (출발 물질) = 0.30, Rf (생성물) = 0.60)는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하고, 여과하고, 케이크를 진공에서 건조시켜 1-(4-(7-(벤질옥시)-2H-크로만-4-일)페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘(60.0 g, 미정제)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.46 (m, 5 H), 7.23 (br d, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.92 - 7.02 (m, 3 H), 6.56 (s, 1 H), 6.50 (dd, J = 8.3 Hz, 2.3 Hz, 1 H), 5.62 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 4.81 (d, J = 3.8 Hz, 2 H), 4.11 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 3.77 (br d, J = 12.0 Hz, 2 H), 3.39 (s, 6 H), 2.72 (t, J = 12.4 Hz, 2 H), 1.88 (br d, J = 13.6 Hz, 2 H), 1.74 - 1.82 (m, 1 H), 1.41 - 1.53 (m, 2 H).
단계 9: 1-(4-(7-(벤질옥시)-3-브로모-2H-크로만-4-일)페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘의 제조.
[0110] DMF(300 mL) 중 1-(4-(7-(벤질옥시)-2H-크로만-4-일)페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘(60.0 g, 139 mmol, 1.00 eq) 및 DIEA(36.1 g, 279 mmol, 48.7 mL, 2.00 eq)의 용액에 0℃에서 피리디늄 트리브로마이드(71.6 g, 223 mmol, 1.60 eq)를 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1, Rf (출발 물질) = 0.50, Rf (생성물) = 0.60)는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(700 mL)에 붓고, EtOAc(300 mL x 2)로 추출하고, 유기층을 염수(300 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 30 : 1 내지 0 : 1)로 정제하여 1-(4-(7-(벤질옥시)-3-브로모-2H-크로만-4-일)페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘(40.0 g, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS m/z 550.2 and 552.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.45 (m, 5 H), 7.14 (br d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.98 (br d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.67 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 6.43 (dd, J = 8.7 and 1.7 Hz, 1 H), 5.03 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.12 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.80 (br d, J = 12.4 Hz, 2 H), 3.40 (s, 6 H), 2.74 (br t, J = 11.8 Hz, 2 H), 1.89 (br d, J = 13.2 Hz, 2 H), 1.74 - 1.84 (m, 1 H),1.43 - 1.56 (m, 2 H).
단계 10: 1-(4-(7-(벤질옥시)-3-페닐-2H-크로만-4-일)페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘의 제조.
[0111] DMF(140 mL) 및 H2O(14 mL) 중 1-(4-(7-(벤질옥시)-3-브로모-2H-크로만-4-일)페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘(33.0 g, 59.9 mmol, 1.00 eq)의 용액에 페닐보론산(10.9 g, 89.9 mmol, 1.50 eq), K2CO3(16.5 g, 119 mmol, 2.00 eq) 및 Pd(dppf)Cl2(855 mg, 1.17 mmol, 0.02 eq)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1, Rf (출발 물질) = 0.50, Rf (생성물) = 0.60)는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(500 mL)에 붓고, EtOAc(200 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 25℃에서 30분 동안 MeOH(100 mL)로 분쇄하여 1-(4-(7-(벤질옥시)-3-페닐-2H-크로만-4-일)페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘(30.0 g, 미정제)을 회색 고체로서 수득하였다.
단계 11: 시스-4-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)페닐)-3-페닐크로만-7-올의 제조.
[0112] THF(30.0 mL) 및 EtOH(300 mL) 중 1-(4-(7-(벤질옥시)-3-페닐-2H-크로만-4-일)페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘(30.0 g, 54.7 mmol, 1.00 eq)의 용액에 N2 분위기 하에서 Pd/C(3.00 g, 10.0% 순도) 및 Pd(OH)2/C(3.00 g, 20.0% 순도)를 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고 H2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 H2(50 psi) 하에서 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1, Rf (출발 물질) = 0.50, Rf (생성물) = 0.20)는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 25℃에서 30분 동안 석유 에테르 : EtOAc = 10 : 1(50.0 mL)로 분쇄하여 시스-4-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)페닐)-3-페닐크로만-7-올을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 460.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 - 7.20 (m, 3 H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.62 - 6.73 (m, 4 H), 6.43 - 6.51 (m, 3 H), 6.35 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1 H), 4.77 (br s, 1 H, OH), 4.43 (t, J = 11.2 Hz, 1 H), 4.17 - 4.27 (m, 2 H), 4.08 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 3.53 - 3.65 (m, 3 H), 3.37 (s, 6 H), 2.57 (t, J = 10.8 Hz, 2 H), 1.82 (br d, J = 12.8 Hz, 2 H), 1.66 - 1.77 (m, 1 H), 1.38 - 1.49 (m, 2 H).
단계 12-15: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온 하이드로클로라이드의 제조
[0113] 이 화합물은 반응식에 기재된 바와 같이 하이드로클로라이드 염으로서 4단계로 제조되었다. LC/MS 343.1 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.76 (d, J = 8.36 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.35 (dd, J = 8.36, 1.54 Hz, 1 H), 5.09 (br dd, J = 12.8, 5.40 Hz, 1 H), 3.67 - 3.74 (m, 4 H), 3.37 - 3.42 (m, 4 H), 2.63 - 2.94 (m, 3 H), 2.07 - 2.17 (m, 1 H).
단계 16-17: 시스-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-((1-(4-(7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 36)의 제조.
[0114] 2 mL의 THF 중 시스-4-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)페닐)-3-페닐크로만-7-올(50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 2M 수성 황산(2 mL, 4 mmol)을 첨가하였다. 모든 출발 물질이 소비될 때까지 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 1N NaOH 용액으로 pH = 9로 조정한 다음, 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물 알데히드(50 mg)를 제공하였다. LC/MS m/z 413.9 [M+H]+.
상기 미정제 알데히드(50 mg, 0.09 mmol)를 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온 하이드로클로라이드(37.8 mg, 0.1 mmol), TEA(18.2 mg, 0.18 mmol)와 DCM(10 mL)에서 혼합한 후 MgSO4(108 mg, 0.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후 NaBH(AcO)3(47.7 mg, 0.225 mmol)를 3시간 내에 부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 MeOH: DCM =1:10을 이용한 Prep-TLC로 정제하여 표제 화합물(19.8 mg, 27.6 %)을 제공하였다. LC/MS m/z 740.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.10 (s, 1H, NH), 9.30 (s, 1H, OH), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 3H), 6.78 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 6.69 - 6.60 (m, 3H), 6.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.33 - 6.27 (m, 2H), 5.08 (dd, 1H), 4.33 (t, J = 11 Hz, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 3H), 3.44 (br s, 4H), 2.91 - 2.85 (m, 1H), 2.64 - 2.48 (m, 8H), 2.20 (br d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.82 - 1.75 (m, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 1H), 1.16 - 1.24 (m, 2H); C44H45N5O6 정확한 질량에 대한 HRMS 계산치 739.3370, 실측치 [M+1]+ 740.3421.
실시예 2: 시스 -2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-((1-(2-플루오로-4-(7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 87)의 합성.
Figure pct00047
단계 1: (1-(2-플루오로-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)메탄올의 제조.
[0115] DMF(500 mL) 중 화합물 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠(100 g, 628 mmol, 69.4 mL, 1.00 eq) 및 K2CO3(130 g, 942 mmol, 1.50 eq)의 용액에 피페리딘-4-일메탄올(76.0 g, 660 mmol, 1.05 eq)을 0℃에서 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1, Rf (출발 물질) = 0.50, Rf (생성물) = 0.30)는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(2.50 L)에 붓고, 20분 동안 교반하고, 여과하고, 케이크를 진공에서 농축시켜 (1-(2-플루오로-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)메탄올(158 g, 621 mmol, 98.8% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: (1-(4-아미노-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메탄올의 제조.
[0116] MeOH(1.00 L) 중 (1-(2-플루오로-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)메탄올(158 g, 424 mmol, 1.00 eq)의 용액에 아르곤 하에서 Pd/C(1.60 g, 10% 순도)를 첨가하였다. 현탁액을 진공하에서 탈기하고 H2로 여러 번 퍼징하였다. 혼합물을 H2(50 psi) 하에서 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1, Rf (출발 물질) = 0.30, Rf (생성물) = 0.10)는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고 여과액을 진공에서 농축시켜 (1-(4-아미노-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메탄올을 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 3: (1-(2-플루오로-4-요오도페닐)피페리딘-4-일)메탄올의 제조.
[0117] 0℃로 냉각된 MeCN(360 mL) 중 (1-(4-아미노-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메탄올(90.0 g, 401 mmol, 1.00 eq)의 용액에 HCl(12 M, 100 mL, 3.00 eq)을 첨가한 다음, H2O(40.0 mL) 중 NaNO2(33.2 g, 481 mmol, 1.20 eq)를 0℃에서 적가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 다음, 0℃에서 H2O(100 mL) 중 KI(166 g, 1.00 mol, 2.50 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 11시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1, Rf (출발 물질) = 0.25, Rf (생성물) = 0.10)는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 포화된 NaOH(4M, 500 mL)로 15℃에서 30분 동안 분쇄하고, 여과하고, 케이크(갈색 고체)를 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: 1-(2-플루오로-4-요오도페닐)피페리딘-4-카르브알데히드의 제조.
[0118] H2O(750 mL) 중 NaHCO3(46.8 g, 558 mmol, 1.70 eq) 및 Na2CO3(6.05 g, 57.1 mmol, 0.174 eq)의 용액에 DCM(750 mL) 중 (1-(2-플루오로-4-요오도페닐)피페리딘-4-일)메탄올(110 g, 328 mmol, 1 eq)을 첨가한 다음, TBAB(10.6 g, 33.1 mmol, 0.101 eq), TEMPO(1.29, 8.21 mmol, 0.020 eq) 및 NCS(54.7 g, 410 mmol, 1.00 eq)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1, Rf (출발 물질) = 0.25, Rf (생성물) = 0.50)는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 혼합물을 DCM(500 mL x 2)으로 추출하였다. 합친 유기층을 포화된 Na2SO3 용액(200 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 1-(2-플루오로-4-요오도페닐)피페리딘-4-카르브알데히드(90.0 g, 미정제)를 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 5: 4-(디메톡시메틸)-1-(2-플루오로-4-요오도페닐)피페리딘의 제조.
[0119] MeOH(600 mL) 중 1-(2-플루오로-4-요오도페닐)피페리딘-4-카르브알데히드(90.0 g, 270 mmol, 1.00 eq)의 용액에 CH(OCH3)3(43.0 g, 405 mmol, 1.50 eq) 및 TsOH(6.98 g, 40.5 mmol, 0.150 eq)를 첨가한 다음, 혼합물을 65℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1, Rf (출발 물질) = 0.35, Rf (생성물) = 0.60)는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. pH를 포화된 NaHCO3를 점진적으로 첨가하여 9로 조정하였다. 혼합물을 진공에서 농축한 다음, 혼합물을 H2O(200 mL)에 붓고, EtOAc(500 mL x 2)로 추출하고, 합친 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 30/1 내지 10/1)로 정제하여 4-(디메톡시메틸)-1-(2-플루오로-4-요오도페닐)피페리딘(90.0 g, 237 mmol, 87.7% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 6: 7-(벤질옥시)-4-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)크로만-4-올의 제조.
[0120] 2-메틸-테트라하이드로푸란(225 mL) 중 1-(4-요오도-2-플루오로페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘(45 g, 118 mmol, 1.00 eq)의 용액에 -65℃에서 n-BuLi(2.5 M, 61.5 mL, 1.30 eq)을 첨가하고, 혼합물을 -65℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 2-메틸-테트라하이드로푸란(100 mL) 중 7-(벤질옥시)크로만-4-온(22.5 g, 88.9 mmol, 0.750 eq)을 -65℃에서 첨가하고, 혼합물을 -65℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1, Rf (출발 물질) = 0.50, Rf (생성물) = 0.15)는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 동일한 반응을 한 번 더 반복하고 워크업을 위해 2개의 반응물을 합쳤다. 혼합물을 H2O(300 mL)에 붓고, EtOAc(50.0 mL x 2)로 추출하고, 합친 유기층을 염수(50.0 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 7-(벤질옥시)-4-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)크로만-4-올(85.0 g, 미정제)을 적색 고체로서 수득하였다.
단계 7: 1-(4-(7-(벤질옥시)-2H-크로만-4-일)-2-플루오로페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘의 제조.
[0121] MeOH(255 mL) 중 7-(벤질옥시)-4-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)크로만-4-올(85.0 g, 165 mmol, 1.00 eq)의 용액에 15℃에서 TsOH(588 mg, 3.42 mmol, 0.021 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1, Rf (출발 물질) = 0.30, Rf (생성물) = 0.60)는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하고, 여과하고, 케이크를 진공에서 건조시켜 1-(4-(7-(벤질옥시)-2H-크로만-4-일)-2-플루오로페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘(75.0 g, 140 mmol, 77.1% 수율)을 적색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.46 (m, 5 H), 6.88 - 7.06 (m, 4 H), 6.56 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.51 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1 H), 5.64 (t, J = 3.9 Hz, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 4.80 (d, J = 3.9 Hz, 2 H), 4.12 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.53 (br d, J = 11.6 Hz, 2 H), 3.40 (s, 6 H), 2.68 (br t, J = 11.2 Hz, 2 H), 1.87 (br d, J = 12.8 Hz, 2 H), 1.76 (m, 1 H), 1.45-1.65 (m, 2H).
단계 8: 1-(4-(7-(벤질옥시)-3-브로모-2H-크로만-4-일)-2-플루오로페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘의 제조.
[0122] DMF(350 mL) 중 1-(4-(7-(벤질옥시)-2H-크로만-4-일)-2-플루오로페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘(75.0 g, 153 mmol, 1.00 eq) 및 DIEA(59.0 g, 459 mmol, 80.0 mL, 3.00 eq)의 용액에 N2 하에서 ℃에서 피리디늄 트리브로마이드(73.0 g, 245 mmol, 1.60 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1, Rf (출발 물질) = 0.50, Rf (생성물) = 0.60)는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(1.00 L)에 붓고, EtOAc(300 mL)로 2회 추출하고, 유기층을 염수(300 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실온에서 30분 동안 MTBE(250 mL)로 분쇄하여 1-(4-(7-(벤질옥시)-3-브로모-2H-크로만-4-일)-2-플루오로페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘(90.0 g, 미정제)을 적색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.49 (m, 5 H), 6.85 - 7.06 (m, 3 H), 6.63 (m, 1 H), 6.53 (d, J = 2.20 Hz, 1 H), 6.44 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1 H), 5.03 (s, 2H), 4.98 (s, 2 H), 4.13 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 3.50 - 3.62 (m, 2 H), 3.40 (s, 6 H), 2.71 (br t, J = 11.2 Hz, 2 H), 1.70 - 1.93 (m, 3 H), 1.56 (qd, J = 12.0, 3.6 Hz, 2 H).
단계 9: 1-(4-(7-(벤질옥시)-3-페닐-2H-크로만-4-일)-2-플루오로페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘의 제조.
[0123] DMF(400 mL) 및 H2O(40.0 mL) 중 1-(4-(7-(벤질옥시)-3-브로모-2H-크로만-4-일)-2-플루오로페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘(85.0 g, 148 mmol, 1.00 eq)의 용액에 페닐보론산(25.4 g, 208 mmol, 1.40 eq), K2CO3(45.7 g, 330 mmol, 2.22 eq) 및 Pd(dppf)Cl2(2.50 g, 3.429 mmol, 0.023 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에서 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1, Rf (출발 물질) = 0.50, Rf (생성물) = 0.55)는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(1.50 L)에 붓고, 15℃에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 케이크를 진공에서 건조시켜 1-(4-(7-(벤질옥시)-3-페닐-2H-크로만-4-일)-2-플루오로페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘(60.0 g, 미정제)을 적색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.49 (m, 5 H), 7.07 - 7.22 (m, 3 H), 6.98 (d, 2 H), 6.72 - 6.88 (m, 4 H), 6.65 (s, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 5.06 (br s, 4 H), 4.11 (br dd, J = 5.6, 1.2 Hz, 1 H), 3.46 - 3.53 (m, 2 H), 3.39 (s, 6 H), 2.63 (t, J = 11 Hz, 2 H), 1.87 (br d, 2 H), 1.75 (m, 1 H), 1.45 - 1.63 (m, 2H).
단계 10: 시스-4-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-3-페닐크로만-7-올의 제조.
[0124] THF(75.0 mL) 및 EtOH(300.0 mL) 중 1-(4-(7-(벤질옥시)-3-페닐-2H-크로만-4-일)-2-플루오로페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘(30.0 g, 53.1 mmol, 1.00 eq)의 용액에 N2 분위기 하에서 Pd/C(3 g, 10% 순도)를 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고 H2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 H2(50 psi) 하에서 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1, Rf (출발 물질) = 0.50, Rf (생성물) = 0.20)는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 동일한 크기의 수소화 반응을 반복하고, 정제를 위해 2개의 반응물을 합쳤다. 미정제 생성물을 25℃에서 30분 동안 석유 에테르:EtOAc = 10:1(200 mL)로 분쇄하여 시스-4-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-3-페닐크로만-7-올(50.0 g, 96.8% 순도)을 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS m/z 478.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 - 7.23 (m, 3 H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.60 - 6.73 (m, 3 H), 6.46 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.38 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1 H), 6.22 - 6.30 (m, 2 H), 4.72 (br s, 1 H), 4.41 (t, J = 11.2 Hz, 1 H), 4.25 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1 H), 4.19 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.09 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 3.54 - 3.61 (m, 1 H), 3.37 (s and m, 8 H), 2.54 (br t, J = 11.8 Hz, 2 H), 1.82 (br d, J = 12.8 Hz, 2 H), 1.65 - 1.76 (m, 1 H),1.43 - 1.56 (m, 2 H).
단계 11: 시스-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-((1-(2-플루오로-4-(7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 87)의 제조.
[0125] 이 반응 단계는 실시예 1의 단계 16-17에 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 수행되었다. LC/MS m/z 758.7 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.10 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.08 (m, 3H), 6.86 - 6.64 (m, 4H), 6.38 - 6.26 (m, 3H), 6.15 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 11 Hz, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.49 - 3.39 (br s, 4H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.69 - 2.48 (m, 8H), 2.20 (br d, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.16 - 1.24 (m, 2H); C44H44FN5O6 정확한 질량에 대한 HRMS 계산치 757.3276, 실측치 [M+1]+ 758.3336.
실시예 3: (S)-3-(6-플루오로-5-(4-((1-(2-플루오로-4-((3S,4R)-7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 41)의 합성.
Figure pct00048
단계 1: 메틸 2-브로모-4,5-디플루오로벤조에이트의 제조.
[0126] 티오닐 클로라이드(130 g, 1.09 mol)를 10℃에서 MeOH(600 mL) 중 2-브로모-4,5-디플루오로벤조산(200 g, 0.84 mol)의 혼합물에 천천히 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 유기층을 포화된 Na2CO3 및 염수로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 미정제 메틸 2-브로모-4,5-디플루오로벤조에이트(210 g, 수율: 100%)를 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 3차-부틸 4-(5-브로모-2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 제조.
[0127] N,N-디메틸아세트아미드(600 mL) 중 메틸 2-브로모-4,5-디플루오로벤조에이트(210 g, 0.84 mol), 3차-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(234 g, 1.25 mol) 및 K2CO3(173 g, 1.25 mol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 물(2 L)에 첨가하고 10분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 3차-부틸 4-(5-브로모-2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-카르복실레이트(315.8 g, 수율: 90%)를 수득하였다.
단계 3: 3차-부틸 4-(5-시아노-2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 제조.
[0128] DMF(1.2 L) 중 3차-부틸 4-(5-브로모-2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-카르복실레이트(306 g, 0.73 mol) 및 CuCN(98 g, 1.09 mol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트(2 L) 및 암모늄 하이드록사이드(2 L)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 미정제 생성물(254 g)을 수득하였다. 이 미정제 생성물을 환류에서 석유 에테르(1 L)에 넣었다. 혼합물을 여과하고, 50℃의 오븐에서 건조시켜 3차-부틸 4-(5-시아노-2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-카르복실레이트(215 g, 수율: 81%)를 수득하였다.
단계 4: 3차-부틸 4-(2-플루오로-5-포르밀-4-(메톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 제조.
[0129] 피리딘(391 g, 4.95 mol), 물(200 mL), 아세트산(264 g, 4.4 mol)의 용액에 3차-부틸 4-(5-시아노-2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-카르복실레이트(200 g, 0.55 mol) 및 Raney-니켈(물 중 85%, 100 g)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 가열하였다. 소듐 하이포포스파이트(500 mL 물 중 292 g)를 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되지 않았음을 보여주었다. 혼합물을 10시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 혼합물을 여과하였다. 유기층을 물, 1N HCl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물(208 g, 미정제)을 수득하고, 이를 실리카겔 패드에 의해 추가로 정제하여 4-(2-플루오로-5-포르밀-4-(메톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-카르복실레이트(86.5 g, 수율: 43%)를 제공하였다.
단계 5: 3차-부틸 (S)-4-(2-(1-아미노-5-(3차-부톡시)-1,5-디옥소펜탄-2-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조.
[0130] 메탄올(500 mL) 중 3차-부틸 4-(2-플루오로-5-포르밀-4-(메톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-카르복실레이트(81.5 g, 0.22 mol)의 용액에 3차-부틸 (S)-4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트(54 g, 0.27 mol)를 실온에서 첨가하였다. 아세트산(19.8 g, 0.33 mol)을 0℃에서 첨가한 다음, 소듐 시아노보로하이드라이드(27.6 g, 0.44 mol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 유기층을 포화된 시트르산, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 패드에 의해 추가로 정제하여 3차-부틸 (S)-4-(2-(1-아미노-5-(3차-부톡시)-1,5-디옥소펜탄-2-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-카르복실레이트(80 g, 수율:69%)를 수득하였다.
단계 6: (S)-3-(6-플루오로-1-옥소-5-(피페라진-1-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 벤젠설폰산의 제조.
[0131] 아세토니트릴(670 mL) 중 (S)-4-(2-(1-아미노-5-(3차-부톡시)-1,5-디옥소펜탄-2-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-카르복실레이트(67 g, 0.13 mol)의 용액에 벤젠설폰산(43 g, 0.26 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고 건조시켜 (S)-3-(6-플루오로-1-옥소-5-(피페라진-1-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 벤젠설폰산(56 g, 86%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.94-1.99 (m, 1H), 2.35-2.43 (m, 1H), 2.58-2.62 (m, 1H), 2.88-2.91 (m, 1H), 3.30 (br s, 8H), 4.38 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 7.29-7.35 (m, 4H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 8.72 (s, 2H), 10.99 (s, 1H). LCMS m/z 347.3 [M+1]+.
단계 7: (3S,4R)-4-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-3-페닐크로만-7-올의 제조.
[0132] 화합물 87의 단계 10으로부터 제조된 라세미 시스-4-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-3-페닐크로만-7-올(50.0 g, 104 mmol)을 키랄 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD (250 mm x 30 mm, 10 um); 이동상: [0.1% NH3H2O MeOH]; B %: 60%-60%)로 분리하였다.
[0133] 수집된 첫 번째 분획은 (3R,4S)-4-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-3-페닐크로만-7-올(15.0 g, 99.4% 순도)을 회백색 고체로서 제공하였다. [α]D 25 = 335.8 (EtOAc 중 1 g/100 mL); LCMS m/z 478.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 7.12 - 7.23 (m, 3 H), 6.65 - 6.86 (m, 4 H), 6.25-6.35 (m, 3H), 6.13 (d, 1H), 4.30 (t, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.07 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.25 (s, 6H), 3.15-3.24 (m, 2H), 2.42-2.50 (m, 2H), 1.57-1.72 (m, 3H), 1.22-1.40 (m, 2H).
[0134] 수집된 두 번째 분획은 (3S,4R)-4-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-3-페닐크로만-7-올(16.0 g, 98.1% 순도)을 갈색 고체로서 제공하였다. [α]D 25 = -303.9 (EtOAc 중 0.5 g/100 mL); LCMS m/z 478.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (br s, 1H), 7.16 (m, 3 H), 6.65 - 6.80 (m, 4 H), 6.25-6.32 (m, 3H), 6.13 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.32 (t, 1H), 4.17-4.27 (m, 2H), 4.07 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.25 (s, 6H), 3.16-3.25 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 2H), 1.57-1.72 (m, 3H), 1.22-1.37 (m, 2H).
단계 8: (S)-3-(6-플루오로-5-(4-((1-(2-플루오로-4-((3S,4R)-7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 41)의 제조.
[0135] 단계 7로부터 분리된(-)-거울상 이성질체를 먼저 산성 조건하에서 탈보호시킨 다음, 화합물 87 제조의 단계 11에 기재된 것과 동일한 조건하에서 단계 6의 생성물과 반응시켰다. LCMS m/z 762.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.43 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 4H), 6.82 - 6.72 (m, 3H), 6.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.35 - 6.28 (m, 3H), 6.15 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 5.08 (dd, 1H), 4.43 - 4.18 (m, 5H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 3.32 - 3.30 (m, 2H), 3.26 - 3.20 (m, 2H), 3.12 (br s, 2H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.63 - 2.48 (m, 7H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.22 (br d, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.70-1.61 (m, 1H), 1.27 - 1.20 (m, 2H); C44H45F2N5O5 정확한 질량에 대한 HRMS 계산치 761.3389, 실측치 [M+1]+ 762.3593.
실시예 4: (S)-3-(6-플루오로-5-(4-((1-(4-((3S,4R)-7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 42)의 합성.
Figure pct00049
단계 1: (3S,4R)-4-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)페닐)-3-페닐크로만-7-올의 제조.
[0136] 화합물 36의 단계 11로부터 제조된 라세미 시스-4-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)페닐)-3-페닐크로만-7-올(49.2 g, 108 mmol)을 키랄 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALCEL OJ (250 mm x 50 mm, 10 um); 이동상: [0.1% NH3H2O MeOH]; B % : 50%-50%, 5.5분)로 분리하였다.
수집된 첫 번째 분획은 (3R,4S)-4-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)페닐)-3-페닐크로만-7-올을 회백색 고체로서 제공하였다(19.0 g, 97.8% 순도). [α]D 25 = 360.4 (EtOAc 중 1.34g/100 mL); LCMS m/z 460.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 - 7.20 (m, 3 H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.62 - 6.73 (m, 4 H), 6.43 - 6.51 (m, 3 H), 6.35 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1 H), 4.84 (br s, 1 H, OH), 4.43 (t, J = 11.2 Hz, 1 H), 4.17 - 4.27 (m, 2 H), 4.08 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 3.53 - 3.65 (m, 3 H), 3.37 (s, 6 H), 2.58 (dt, 2 H), 1.82 (br d, J = 12.8 Hz, 2 H), 1.66 - 1.77 (m, 1 H), 1.38 - 1.49 (m, 2 H).
수집된 두 번째 분획은 (3S,4R)-4-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)페닐)-3-페닐크로만-7-올을 회백색 고체로서 제공하였다(19.0 g, 99.8% 순도). [α]D 25 = -386.8 (EtOAc 중 0.39g/100 mL); LCMS m/z 460.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 - 7.20 (m, 3 H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.62 - 6.73 (m, 4 H), 6.43 - 6.51 (m, 3 H), 6.35 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1 H), 4.79 (br s, 1 H, OH), 4.43 (t, J = 11.2 Hz, 1 H), 4.17 - 4.27 (m, 2 H), 4.07 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 3.53 - 3.65 (m, 3 H), 3.37 (s, 6 H), 2.58 (dt, 2 H), 1.82 (br d, J = 12.8 Hz, 2 H), 1.66 - 1.77 (m, 1 H), 1.35 - 1.49 (m, 2 H).
단계 2: (S)-3-(6-플루오로-5-(4-((1-(4-((3S,4R)-7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 42)의 제조.
[0137] 이 화합물은 화합물 41의 합성에 대해 기재된 것과 동일한 조건 하에서 단계 1로부터 분리된 (-)-거울상 이성질체를 사용하여 제조되었다. LCMS m/z 744.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.43 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.12 (m, 4H), 6.80 - 6.74 (m, 2H), 6.69 - 6.59 (m, 3H), 6.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.33 - 6.24 (m, 2H), 5.08 (dd, 1H), 4.42 - 4.15 (m, 5H), 3.67 - 3.50 (m, 3H), 3.23 (m, 2H), 3.12 (br s, 2H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.67 - 2.50 (m, 7H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.20 (br d, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.26 - 1.10 (m, 2H); C44H46FN5O5 정확한 질량에 대한 HRMS 계산치 743.3483, 실측치 [M+1]+ 744.3681.
실시예 5: (S)-3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-((3S,4R)-7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 86)의 합성.
Figure pct00050
[0138] 이 화합물은 화합물 41의 제조와 동일한 방법을 사용하여 제조되었다. 원하는 화합물을 정제 후 중성 형태의 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 743.7 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 7.06 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.84 - 6.71 (m, 3H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.37-6.27 (m, 3H), 6.16 (br d, J = 12 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.5 Hz, 4.2 Hz, 1H), 4.40 - 4.18 (m, 5H), 3.57 (m, 1H), 3.32 - 3.17 (m, 6H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.60 - 2.48 (m, 7H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.22 (br d, 2H), 2.00-1.90 (br d, 1H), 1.80-1.75 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.28 - 1.20 (m, 2H); C44H46FN5O5 정확한 질량에 대한 HRMS 계산치 743.3483, 실측치 [M+1]+ 744.3567.
실시예 6: (S)-3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-((3R,4S)-7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 45)의 합성.
Figure pct00051
[0139] 이 화합물은 화합물 41의 제조와 동일한 방법을 사용하여 제조되었다. LCMS m/z 743.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.06 (m, 5H), 6.82 - 6.78 (m, 2H), 6.78 - 6.72 (m, 1H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.34 - 6.29 (m, 3H), 6.16 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.09 (m, 5H), 3.59 - 3.54 (m, 1H), 3.34 - 3.19 (m, 6H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.69 - 2.48 (m, 7H), 2.46 - 2.31 (m, 1H), 2.20 (br, 2H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.85 - 1.60 (m, 3H), 1.29-1.20 (m, 2H); C44H46FN5O5 정확한 질량에 대한 HRMS 계산치 743.3483, 실측치 [M+1]+ 744.3567.
실시예 7: (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4R)-7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 33)의 합성.
Figure pct00052
[0140] 이 화합물은 화합물 41의 제조와 동일한 방법을 사용하여 제조되었다. LCMS m/z 725.7 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.25 - 7.02 (m, 5H), 6.77 (m, 2H), 6.73-6.60 (m, 3H), 6.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.33 - 6.25 (m, 2H), 5.06 (dd, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 2H), 4.26 - 4.17 (m, 3H), 3.64 - 3.50 (m, 3H), 3.28 - 3.25 (br s, 4H), 2.94 - 2.89 (m, 1H), 2.64 - 2.48 (m, 7H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.19 (br, 2H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.86 - 1.60 (m, 3H), 1.29 - 1.12 (m, 2H); C44H47N5O5 정확한 질량에 대한 HRMS 계산치 725.3577, 실측치 [M+1]+ 726.3675.
실시예 8: (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4S)-7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 34)의 합성.
Figure pct00053
이 화합물은 화합물 41의 제조와 동일한 방법을 사용하여 제조되었다. LCMS m/z 725.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 4H), 6.83 - 6.74 (m, 2H), 6.72 - 6.54 (m, 3H), 6.40 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.35 - 6.20 (m, 2H), 5.07 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.27 - 4.14 (m, 3H), 3.64 - 3.51 (m, 3H), 3.31 - 3.27 (m, 4H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.70 - 2.54 (m, 7H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 2H), 2.03 - 1.65 (m, 4H), 1.30 - 1.20 (m, 2H); C44H47N5O5 정확한 질량에 대한 HRMS 계산치 725.3577, 실측치 [M+1]+ 726.3702.
실시예 9: 시스 -(S)-3-(5-(4-((1-(4-(7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 32)의 합성.
Figure pct00054
이 화합물은 화합물 41의 제조와 동일한 방법을 사용하여 제조되었다. LCMS m/z 725.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 1H), 7.23 - 7.04 (m, 5H), 6.81 - 6.74 (m, 2H), 6.71 - 6.58 (m, 3H), 6.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.31 - 6.26 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 13.1, 4.4 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 4.28 - 4.15 (m, 3H), 3.66 - 3.47 (m, 3H), 3.33 - 3.26 (m, 4H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.70 - 2.48 (m, 7H), 2.46 - 2.31 (m, 1H), 2.20 (br s, 2H), 2.02 - 1.60 (m, 4H), 1.30 - 1.15 (m, 2H); C44H47N5O5 정확한 질량에 대한 HRMS 계산치 725.3577, 실측치 [M+1]+ 726.3641.
실시예 10: 시스 -(S)-3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-(7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 85)의 합성.
Figure pct00055
이 화합물은 화합물 41의 제조와 동일한 방법을 사용하여 제조되었다. LCMS m/z 744.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.57-7.49 (m, 1H), 7.21 - 7.04 (m, 5H), 6.83 - 6.67 (m, 4H), 6.37 - 6.27 (m, 3H), 6.16 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.16 (m, 5H), 3.59 - 3.54 (m, 1H), 3.34 - 3.16 (m, 6H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.69 - 2.48 (m, 7H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.20 (br s, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.25-1.15 (m, 2H); C44H46FN5O5 정확한 질량에 대한 HRMS 계산치 743.3483, 실측치 [M+H]+ 744.3530.
실시예 11: 시스 -(S)-3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-(3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-하이드록시크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 60)의 합성.
Figure pct00056
단계 1: 1-(4-(7-(벤질옥시)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2H-크로만-4-일)-2-플루오로페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘의 제조
질소 분위기 하에서 실온에서 교반된 DMF 및 H2O(10 mL/10 mL) 중 1-{4-[7-(벤질옥시)-3-브로모-2H-크로만-4-일]-2-플루오로페닐}-4-(디메톡시메틸)피페리딘(200 mg, 0.35 mmol), (4-플루오로-3-메틸페닐)보란디올(80.82 mg, 0.52 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(145.12 mg, 1.05 mmol)의 용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐디클로라이드(25.60 mg, 0.034 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 DCM(200 mL)에 용해시키고 물(20 mL)로 세척하고 진공에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 분취용 TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 원하는 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다(150 mg, 0.29 mmol, 71.3% 수율).
단계 2: 시스-4-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)크로만-7-올의 제조.
실온에서 교반된 THF(20 mL) 중 1-(4-(7-(벤질옥시)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2H-크로만-4-일)-2-플루오로페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘(130 mg, 0.26 mmol)의 용액에 팔라듐/탄소(553.38 mg, 5.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하여 원하는 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(130 mg, 0.25 mmol, 85.3% 수율). LCMS m/z 509.7 [M+1]+.
단계 3: 시스-(S)-3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-(3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-하이드록시크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 60)의 제조.
THF(5 mL) 및 물(5 ml, 10% H2SO4 포함) 중 4-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)크로만-7-올(100 mg, 0.2 mmol)의 용액을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(200 mL)에 용해시키고, 소듐 하이드록사이드 수용액(2 M)으로 pH를 10으로 조정하고, 유기층을 진공에서 증발시켜 원하는 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(80 mg, 0.17 mmol, 86.3% 수율). LCMS m/z 463.7 [M+1]+. 이 고체(30 mg, 0.06 mmol)에 DCM(5 mL) 중 (S)-3-(1-옥소-5-(피페라진-1-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 벤젠설포네이트(29.19 mg, 0.06 mmol) 및 트리에틸아민(30.35 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. MgSO4(72.00 mg, 0.60 mmol)를 첨가한 후 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 추가로 교반한 다음, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 0℃에서 부분씩 첨가하였다(38.15 mg, 0.18 mmol). 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 여과액을 진공에서 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 분취용 TLC(DCM : MeOH = 10:1)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(20 mg, 0.03 mmol, 50.0% 수율). LCMS m/z 775.5 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 10.95 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.93 (t, J=9.0 Hz, 1H), 6.77 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.64 - 6.59 (m, 2H), 6.36 - 6.25 (m, 3H), 6.20 (d, J=14.1 Hz, 1H), 5.06 (dd, 1H), 4.36 - 4.12 (m, 5H), 3.59 - 3.47 (m, 1H), 3.30 - 3.19 (m, 6H), 2.90 - 2.86 (m, 1H), 2.68 - 2.48 (m, 7H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.23-2.20 (br d, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.79 - 1.76 (m, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.26 - 1.15 (m, 2H); C45H47F2N5O5 정확한 질량에 대한 HRMS 계산치 775.3545, 실측치 [M+1]+ 776.3584
실시예 12: 시스 -(S)-3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-(7-하이드록시-3-(m-톨릴)크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 52)의 합성.
Figure pct00057
[0141] 이 화합물은 실시예 11에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 합성되었다. LC/MS: 757.5 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 10.95 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.52 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.16 - 7.02 (m, 3H), 6.98 (d, J =7.8 Hz, 1H), 6.75 (t, J =8.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J =8.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J =7.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.30 - 6.24 (m, 3H), 6.16 (d, J =13.9 Hz, 1H), 5.06 (dd, 1H), 4.38 - 4.10 (m, 5H), 3.52 - 3.47 (m, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 6H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.72 - 2.48 (m, 7H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 2.22 - 2.19 (br, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.25 - 1.10 (m, 2H); C45H48FN5O5 정확한 질량에 대한 HRMS 계산치 757.3639, 실측치 [M+1]+ 758.3681.
실시예 13: 시스 -(S)-3-(5-(4-((1-(4-(3-(3,4-디플루오로페닐)-7-하이드록시크로만-4-일)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 84)의 합성.
Figure pct00058
[0142] 이 화합물은 실시예 11에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 합성되었다. LC/MS: m/z 779.4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 10.95 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 2H), 6.88 - 6.74 (m, 2H), 6.69 - 6.66 (m, 2H), 6.34 - 6.23 (m, 4H), 5.06 (dd, 1H), 4.35 - 4.15 (m, 5H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.33 - 3.23 (m, 6H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.62 - 2.41 (m, 7H), 2.38 - 2.34 (m, 1H), 2.20 (br d, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.26 - 1.16 (m, 2H); C44H44F3N5O5 정확한 질량에 대한 HRMS 계산치 779.3295, 실측치 [M+1]+ 780.3345.
실시예 14: 시스 -(S)-3-(5-(4-((1-(4-(7-하이드록시-3-(3-메톡시페닐)크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 56)의 합성
Figure pct00059
단계 1: 1-(4-(7-(벤질옥시)-3-(3-메톡시페닐)-2H-크로만-4-일)페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘의 제조
질소 하에서 실온에서 교반된 DMF/H2O(20 mL, DMF/H2O = 5:1) 중 1-{4-[7-(벤질옥시)-3-브로모-2H-크로만-4-일]페닐}-4-(디메톡시메틸)피페리딘(100 mg, 0.18 mmol), 3-메톡시페닐보론산(41.02 mg, 0.27 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(74.63 mg, 0.54 mmol)의 용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐디클로라이드(26.34 mg, 0.036 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에서 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 증발시켜 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 DCM(200 mL)에 용해시키고, 물(20 mL)로 세척하고, 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 분취용 TLC(PE:EA=5:1)로 정제하여 원하는 생성물(80 mg, 0.14 mmol, 76.1% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS: 578.1 [M+1]+.
단계 2: 시스-4-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)페닐)-3-(3-메톡시페닐)크로만-7-올의 제조
수소 하에서 실온에서 교반된 THF(15 mL) 중 1-{4-[7-(벤질옥시)-3-(3-메톡시페닐)-2H-크로만-4-일]페닐}-4-(디메톡시메틸)피페리딘(100 mg, 0.17 mmol)의 용액에 팔라듐/탄소(180 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 증발시켜 원하는 생성물(80 mg, 0.16 mmol, 96.1%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS: 489.9 [M+1]+.
단계 3: 시스-1-(4-(7-하이드록시-3-(3-메톡시페닐)크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-카르브알데히드의 제조
THF/H2SO4(10% aq)(20 mL, THF/H2SO4 = 1/1) 중 시스-4-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)페닐)-3-(3-메톡시페닐)크로만-7-올(100 mg, 0.2 mmol)의 용액을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 소듐 하이드록사이드 용액(2 mol/L)으로 pH 약 12로 조정하고, DCM(200 mL)으로 추출하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 원하는 생성물(80 mg, 0.18 mmol, 88% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LC/MS: 443.3[M+1]+.
단계 4: 시스-(S)-3-(5-(4-((1-(4-(7-하이드록시-3-(3-메톡시페닐)크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 56)의 제조
DCM(5 mL) 중 시스-1-(4-(7-하이드록시-3-(3-메톡시페닐)크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-카르브알데히드(50 mg, 0.11 mmol), (S)-3-(1-옥소-5-(피페라진-1-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 벤젠설폰산(24.32 mg, 0.05 mmol), TEA(0.25 mmol) 및 MgSO4(60 mg, 0.5 mmol)의 용액을 질소 하에서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(31.79 mg, 0.15 mmol)를 0℃에서 부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 유기층을 물로 세척하고, DCM(50 mL)으로 추출하여 미정제 생성물을 제공하였다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 원하는 생성물(45 mg, 0.06 mmol, 53%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS: 756.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 - 6.99 (m, 3H), 6.74 - 6.59 (m, 4H), 6.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.34 - 6.16 (m, 3H), 5.06 (dd, 1H), 4.41 - 4.15 (m, 5H), 3.61 - 3.52 (m, 5H), 3.50 - 3.44 (m, 1H), 3.28 (br s, 4H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.66 - 2.51 (m, 7H), 2.37 - 2.31 (m, 1H), 2.19 (br d, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.80 - 1.73 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.25 - 1.16 m, 2H); C45H49N5O6 정확한 질량에 대한 HRMS 계산치 755.3683, 실측치 [M+H]+ 756.3753.
실시예 15: 시스 -(S)-3-(5-(4-((1-(4-(3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-7-하이드록시크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 63)의 합성
Figure pct00060
이 화합물은 4-플루오로-3-메틸페닐보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 14에 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 제조되었다. 최종 환원성 아민화 단계로부터의 미정제 생성물을 분취용 TLC에 의해 정제하여 원하는 화합물(65 mg, 0.084 mmol, 38.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS: 773.6 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 3H), 6.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.41 - 6.33 (m, 2H), 6.33 - 6.25 (m, 2H), 5.05 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 4.24 - 4.18 (m, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 2H), 3.61 - 3.48 (m, 6H), 3.28 (br s, 4H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 7H), 2.46 - 2.29 (m, 1H), 2.20 (br s, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.73 - 1.63 (br, 1H), 1.27 - 1.12 (m, 2H); C45H48FN5O6 정확한 질량에 대한 HRMS 계산치 773.3589, 실측치 [M+1]+ 774.3818.
실시예 16: 시스 -(S)-3-(6-플루오로-5-(4-((1-(4-(7-하이드록시-3-(3-메톡시페닐)크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 74)의 합성
Figure pct00061
이 화합물은 (S)-3-(6-플루오로-1-옥소-5-(피페라진-1-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 벤젠설포네이트가 환원성 아민화의 최종 단계에서 사용된 것을 제외하고는 실시예 14에 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 제조되었다. 미정제 생성물을 분취용 TLC(DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 원하는 생성물(25 mg, 48% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS: 774.1 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.42 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.75 - 6.58 (m, 4H), 6.45 - 6.33 (m, 3H), 6.30 - 6.15 (m, 3H), 5.08 (dd, 1H), 4.38 - 4.09 (m, 5H), 3.58 (s, 3H), 3.57 - 3.52 (m, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.21 - 3.04 (m, 4H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 2.69 - 2.53 (m, 7H), 2.49 - 2.28 (m, 1H), 2.20 (br d, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.80 - 1.60 (m, 3H), 1.30 - 1.10 (m, 2H); C45H48FN5O6 정확한 질량에 대한 HRMS 계산치 773.3589, 실측치 [M+1]+ 774.3688.
실시예 17: 시스 -(S)-3-(5-(4-((1-(4-(7-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 89)의 합성
Figure pct00062
이 화합물은 4-메톡시페닐보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 14에 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 제조되었다. 환원성 아민화의 최종 단계로부터의 미정제 생성물을 분취용 TLC(DCM:MeOH=5:1)로 정제하여 원하는 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS: 756.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 10.94 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.5, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.79 - 6.56 (m, 7H), 6.40 (d, J=8.6, 2H), 6.33 - 6.23 (m, 2H), 5.08 - 5.01 (m, 1H), 4.36 - 4.11 (m, 5H), 3.68 (s, 3H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 3.48 - 3.42 (m, 1H), 3.31 - 3.25 (m, 4H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.67 - 2.42 (m, 7H), 2.46 - 2.28 (m, 1H), 2.19 (br d, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.69 - 1.63 (m, 1H), 1.27 - 1.10 (m, 2H); C45H49N5O6 정확한 질량에 대한 HRMS 계산치 755.3683, 실측치 [M+1]+ 756.3763.
실시예 18: 시스 -(S)-3-(6-플루오로-5-(4-((1-(4-(7-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 90)의 합성
Figure pct00063
이 화합물은 (S)-3-(6-플루오로-1-옥소-5-(피페라진-1-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 벤젠설포네이트가 환원성 아민화의 최종 단계에서 사용된 것을 제외하고는 실시예 17에 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 제조되었다. 미정제 생성물을 분취용 TLC(DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 원하는 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS: 774.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 7.43 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.77 - 6.57 (m, 7H), 6.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.34 - 6.20 (m, 2H), 5.05 (dd, 1H), 4.45 - 4.12 (m, 5H), 3.68 (s, 3H), 3.58 -3.48 (m, 3H), 3.26 - 3.05 (m, 4H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.69- 2.46 (m, 7H), 2.45 - 2.28 (m, 1H), 2.22 (br, 2H), 2.03 -1.95 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 3H), 1.30 - 1.16 (m, 2H); C45H48FN5O6 정확한 질량에 대한 HRMS 계산치 773.3589, 실측치 [M+1]+ 774.3648.
실시예 19: T47D, MCF7 및 CAMA1 세포에서 본 개시의 화합물의 ERα 분해 활성
[0143] T47D 세포를 10% FBS 및 1x 페니실린 스트렙토마이신을 함유하는 RPMI 성장 배지에서 1.5×105개 세포/웰로 24-웰 플레이트에 플레이팅하였다. MCF7 세포를 10% FBS 및 1x 페니실린 스트렙토마이신을 함유하는 DMEM 성장 배지에서 1.5×105개 세포/웰로 24-웰 플레이트에 플레이팅하였다. CAMA1 세포를 20% FBS 및 1x 페니실린 스트렙토마이신을 함유하는 RPMI 성장 배지에서 2×105개 세포/웰로 24-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 이후 이들을 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날, DMSO에서 제조된 다양한 농도의 1000x 화합물 스톡 용액을 사용하여 시험 화합물을 세포에 투여하였다. 화합물의 투여 후, 세포를 37℃에서 6시간 동안 인큐베이션하였다.
[0144] 완료시, 세포를 PBS로 세척하고 단백질을 Laemmli 샘플 완충제(1x; VWR International)에서 수집하였다. 세포 용해물 내의 단백질을 SDS-PAGE에 의해 분리하고 iblot® 건식 블롯팅 전달 시스템(ThermoFisher)을 사용하여 Odyssey 니트로셀룰로스 막(Licor)으로 옮겼다. 막을 Intercept 차단 완충제(Licor)와 함께 실온에서 1시간 동안 부드럽게 진탕시키면서 인큐베이션함으로써 비특이적 결합을 차단하였다. 이후 막을 0.1% Tween 20을 함유하는 Intercept 완충제에 희석된 1차 항체 토끼 항-ER(Cell Signaling, 8644) 및 마우스 항-GAPDH(1:5,000, Santa Cruz Biotechnology, sc-47724)와 함께 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. TBS-T로 3회 세척한 후, 막을 IRDye® 800CW 염소 항-마우스 IgG(1:20,000, Licor) 또는 IRDye® 800CW 염소 항-토끼 IgG(1:20,000, Licor)와 함께 1시간 동안 인큐베이션하였다. TBS-T 세척 후, 막을 TBS에서 세정하고 Odyssey® CLx 이미징 시스템(Licor)에서 스캔하였다. 밴드는 Image Studio™ 소프트웨어(Licor)를 사용하여 정량화되었다.
[0145] 도 1a 내지 1d는 투여 6시간 후 T47D 세포주에서 본 개시의 예시적인 화합물 85, 60, 32 및 52의 ERα 분해 활성을 예시한다. 도 2a 및 2b는 투여 6시간 후 T47D 세포주에서 본 개시의 예시적인 화합물 87 및 84의 ERα 분해 활성을 예시한다. 도 4a 및 4b는 투여 6시간 후 T47D 세포주에서 본 개시의 예시적인 화합물 86 및 33의 ERα 분해 활성을 예시한다. 도 6a 내지 6c는 투여 6시간 후 T47D 세포주에서 본 개시의 예시적인 화합물 41, 42 및 63의 ERα 분해 활성을 예시한다. 도 7a 내지 7d는 투여 6시간 후 T47D 세포주에서 본 개시의 예시적인 화합물 89, 56, 90 및 74의 ERα 분해 활성을 예시한다.
[0146] 표 3은 투여 6시간 후 T47D 세포주에서 본 개시의 예시적인 화합물의 ERα 분해 활성을 예시한다.
표 3. T47D 세포주에서 예시적인 화합물의 ERα 분해 활성
Figure pct00064
[0147] 도 3a 및 3b는 투여 6시간 후 MCF7 세포주에서 본 개시의 예시적인 화합물 86 및 33의 ERα 분해 활성을 예시한다.
[0148] 도 5a 및 5b는 투여 6시간 후 CAMA1 세포주에서 본 개시의 예시적인 화합물 86 및 33의 ERα 분해 활성을 예시한다.
[149] 본 개시의 여러 특징 및 장점은 상세한 설명으로부터 명백하며, 이에 따라, 본 개시의 실제 사상 및 범위 내에 속하는 본 개시의 모든 이러한 특징 및 장점을 포함하는 것이 첨부된 청구범위에 의해 의도된다. 또한, 다수의 변형 및 변경이 당업자에게 용이하게 발생할 것이므로, 본 개시를 예시되고 기술된 정확한 구성 및 동작으로 제한하지 않을 것이 요망되며, 이에 따라, 모든 적합한 변경 및 등가물은 본 개시의 범위 내에 속하는 것으로 간주될 수 있다.
[150] 또한, 당업자는 본 개시를 기초로 하는 개념이 본 개시의 여러 목적을 수행하기 위한 다른 구조, 방법 및 시스템을 설계하기 위한 기초로서 용이하게 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 이에 따라, 청구범위는 상기 설명 또는 실시예에 의해 제한되지 않는 것으로 간주되어야 한다.

Claims (85)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물:
    Figure pct00065

    상기 식에서,
    R1은 H 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되며;
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되며;
    각각의 R4는 독립적으로 H, 하이드록실, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕실 또는 C1-C3 할로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되거나, 2개의 R4 기는 함께 취해져 옥소를 형성하며;
    R5는 할로겐, 하이드록시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, -N(R7)2 및 -CN으로부터 선택되고, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되며;
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실 또는 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되며;
    X3 및 X4는 각각 독립적으로 H 또는 할로로부터 선택되고;
    L은 1 내지 22개의 탄소 원자 길이의 링커이고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 각각 선택적으로 그리고 독립적으로 C(O), O, NR7, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴(이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환됨)로부터 선택된 기로 대체되고;
    각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로, 시아노 및 하이드록시로부터 선택되고,
    각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 및 아실로부터 선택되고, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되거나, 2개의 R7 기는 함께 취해져 3원 내지 6원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 H 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, R1이 H 또는 메틸로부터 선택되고, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, R1이 H 또는 메틸로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3이 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3이 각각 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택되고, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3이 각각 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3이 각각 H인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3이 각각 메틸인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3이 각각 H 및 메틸인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4가 독립적으로 H, 하이드록실, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕실 또는 C1-C3 할로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되거나, 2개의 R4 기가 함께 취해져 옥소를 형성하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4가 독립적으로 H, 하이드록실, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕실 또는 C1-C3 할로알킬로부터 선택되거나, 2개의 R4 기가 함께 취해져 옥소를 형성하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 R4 기가 함께 취해져 옥소를 형성하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 할로겐, 하이드록시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, -N(R7)2 및 -CN으로부터 선택되고, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 할로겐, 하이드록시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, -N(R7)2 및 -CN으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 할로겐으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 F인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X2가 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실 또는 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X2가 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실 또는 C1-C6 할로알킬로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X2가 각각 독립적으로 H, F, CN, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X2가 각각 H인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X2가 각각 F인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  26. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X2가 각각 H 및 메틸인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  27. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X2가 각각 H 및 F인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  28. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X2가 각각 H 및 메톡시인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  29. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X2가 각각 F 및 메틸인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  30. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X2가 각각 F 및 메톡시인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  31. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X2가 각각 F 및 트리플루오로메틸인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, X3 및 X4가 각각 독립적으로 H 또는 할로로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, X3 및 X4가 각각 독립적으로 H 또는 F로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, X3 및 X4가 각각 H인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  35. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, X3 및 X4가 각각 F인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  36. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, X3 및 X4가 각각 H 및 F인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, L이 1 내지 22개의 탄소 원자 길이의 링커이고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자가 각각 선택적으로 그리고 독립적으로 C(O), O, NR7, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴(이들 각각은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환됨)로부터 선택된 기로 대체되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, L이 1 내지 20개의 탄소 원자 길이의 링커이고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자가 각각 선택적으로 그리고 독립적으로 C(O), O, NR7, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴(이들 각각은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환됨)로부터 선택된 기로 대체되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, L이 1 내지 18개의 탄소 원자 길이의 링커이고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자가 각각 선택적으로 그리고 독립적으로 C(O), O, NR7, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴(이들 각각은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환됨)로부터 선택된 기로 대체되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, L이 1 내지 16개의 탄소 원자 길이의 링커이고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자가 각각 선택적으로 그리고 독립적으로 C(O), O, NR7, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴(이들 각각은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환됨)로부터 선택된 기로 대체되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, L이 1 내지 14개의 탄소 원자 길이의 링커이고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자가 각각 선택적으로 그리고 독립적으로 C(O), O, NR7, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴(이들 각각은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환됨)로부터 선택된 기로 대체되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, L이 1 내지 12개의 탄소 원자 길이의 링커이고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자가 각각 선택적으로 그리고 독립적으로 C(O), O, NR7, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴(이들 각각은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환됨)로부터 선택된 기로 대체되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, L이 1 내지 10개의 탄소 원자 길이의 링커이고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자가 각각 선택적으로 그리고 독립적으로 C(O), O, NR7, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴(이들 각각은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환됨)로부터 선택된 기로 대체되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, L이 1 내지 8개의 탄소 원자 길이의 링커이고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자가 각각 선택적으로 그리고 독립적으로 O, NR7, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴(이들 각각은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환됨)로부터 선택된 기로 대체되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, L이 1 내지 8개의 탄소 원자 길이의 링커이고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자가 각각 선택적으로 그리고 독립적으로 C(O), O, NR7, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴(이들 각각은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환됨)로부터 선택된 기로 대체되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, L이 1 내지 6개의 탄소 원자 길이의 링커이고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자가 각각 선택적으로 그리고 독립적으로 C(O), O, NR7, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴(이들 각각은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환됨)로부터 선택된 기로 대체되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, L이 1 내지 4개의 탄소 원자 길이의 링커이고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자가 각각 선택적으로 그리고 독립적으로 C(O), O, NR7, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴(이들 각각은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환됨)로부터 선택된 기로 대체되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, L이 링커이고, 여기서 2개의 탄소 원자가 각각 독립적으로 헤테로사이클(이들 각각은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환됨)로 대체되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  49. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, L이 링커이고, 여기서 1개의 탄소 원자가 헤테로사이클로 대체되고 1개의 탄소 원자가 사이클로알킬로 대체되는(이들 각각은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환됨) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  50. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, L이 링커이고, 여기서 하나 초과의 탄소 원자가 각각 독립적으로 C(O), O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴(이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환됨)로 대체되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  51. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, L이 링커이고, 여기서 하나 초과의 탄소 원자가 각각 독립적으로 C(O), O 및 NR4(이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환됨)로 대체되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  52. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, L이
    Figure pct00066
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  53. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, L이
    Figure pct00067
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  54. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, L이
    Figure pct00068
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  55. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, L이
    Figure pct00069
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  56. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, L이
    Figure pct00070
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  57. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, L이
    Figure pct00071
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  58. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, L이
    Figure pct00072
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  59. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, L이
    Figure pct00073
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  60. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, L이
    Figure pct00074
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  61. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, L이
    Figure pct00075
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  62. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, L이
    Figure pct00076
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  63. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, L이
    Figure pct00077
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 입체 이성질체인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  65. 제64항에 있어서, 화합물이 시스-이성질체인 화합물.
  66. 제64항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (I)*을 갖는 화합물:
    Figure pct00078
  67. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적적으로 허용되는 염:
    시스-3-(5-(2-(2-(2-(4-(7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-3-(5-(2-(2-((2-(4-(7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페녹시)에틸)(메틸)아미노)에톡시)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-3-(5-(2-(4-(2-(4-(7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페녹시)에틸)피페라진-1-일)에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-5-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)-N-(2-(4-(7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페녹시)에틸)-N-메틸펜탄아미드;
    시스-3-(5-((5-(4-(4-(7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페라진-1-일)펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-3-(5-(6-(4-(4-(7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페라진-1-일)헥스-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-3-(4-(6-(4-(4-(7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페라진-1-일)헥스-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((5-(4-(4-(7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페라진-1-일)펜틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온;
    시스-3-(5-(3-(1-(2-(4-(7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페녹시)에틸)아제티딘-3-일)프로폭시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-3-(5-(4-(1-(2-(4-(7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페녹시)에틸)아제티딘-3-일)부트-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-3-(4-(4-(1-(2-(4-(7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페녹시)에틸)아제티딘-3-일)부트-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-(5-(4-(7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페녹시)펜틸)피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온;
    시스-3-(5-(4-(5-(4-(7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페녹시)펜틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-3-(5-(4-(5-(2-플루오로-4-(3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-하이드록시크로만-4-일)페녹시)펜틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-3-(5-(4-(5-(2-플루오로-4-(3-(4-플루오로페닐)-7-하이드록시크로만-4-일)페녹시)펜틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-3-(5-(4-(5-(2-플루오로-4-(3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-하이드록시크로만-4-일)페녹시)펜틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-3-(5-(4-(5-(2-플루오로-4-(7-하이드록시-3-(m-톨릴)크로만-4-일)페녹시)펜틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-3-(5-(4-(5-(2-플루오로-4-(3-(4-플루오로-2-메틸페닐)-7-하이드록시크로만-4-일)페녹시)펜틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-3-(5-(4-(5-(4-(3-(3,4-디플루오로페닐)-7-하이드록시크로만-4-일)-2-플루오로페녹시)펜틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-3-(5-(4-(5-(4-(3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-하이드록시크로만-4-일)페녹시)펜틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-3-(5-(4-(5-(4-(3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-7-하이드록시크로만-4-일)페녹시)펜틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-3-(5-(4-(5-(4-(3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-7-하이드록시크로만-4-일)페녹시)펜틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-3-(5-(4-(5-(4-(3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-하이드록시크로만-4-일)페녹시)펜틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-3-(5-(4-(5-(4-(7-하이드록시-3-(o-톨릴)크로만-4-일)페녹시)펜틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-3-(5-(4-(4-(4-(7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페녹시)부틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-3-(5-(4-(5-(4-(7-하이드록시-2,2-디메틸-3-페닐크로만-4-일)페녹시)펜틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-3-(5-(4-(5-(4-(7-메톡시-3-페닐크로만-4-일)페녹시)펜틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(4-(5-(4-((2R,3S,4R)-7-하이드록시-2-메틸-3-페닐크로만-4-일)페녹시)펜틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(4-(5-(4-((2S,3S,4R)-7-하이드록시-2-메틸-3-페닐크로만-4-일)페녹시)펜틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(4-(5-(4-((2R,3R,4S)-7-하이드록시-2-메틸-3-페닐크로만-4-일)페녹시)펜틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(4-(5-(4-((2S,3R,4S)-7-하이드록시-2-메틸-3-페닐크로만-4-일)페녹시)펜틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-(S)-3-(5-(4-((1-(4-(7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4R)-7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4S)-7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-3-(5-(4-((1-(4-(7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-((1-(4-(7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온;
    시스-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-(2-(1-(4-(7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)에틸)피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온;
    시스-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-(4-((1-(4-(7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온;
    시스-(S)-3-(6-플루오로-5-(4-((1-(4-(7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-(S)-3-(6-플루오로-5-(4-((1-(2-플루오로-4-(7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    (S)-3-(6-플루오로-5-(4-((1-(2-플루오로-4-((3S,4R)-7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    (S)-3-(6-플루오로-5-(4-((1-(4-((3S,4R)-7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    (S)-3-(6-플루오로-5-(4-((1-(4-((3R,4S)-7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-(S)-3-(5-(4-(2-(1-(4-(7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)에틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    (S)-3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-((3R,4S)-7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    (S)-3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-((3S,4R)-7-하이드록시-2,2-디메틸-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    (S)-3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-((2R,3S,4R)-7-하이드록시-2-메틸-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    (S)-3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-((2S,3S,4R)-7-하이드록시-2-메틸-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    (S)-3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-((3S,4R)-7-메톡시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-(S)-3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-(3-(4-플루오로페닐)-7-하이드록시크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-(S)-3-(5-(4-((1-(4-(3-(4-플루오로페닐)-7-하이드록시크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-(S)-3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-(7-하이드록시-3-(m-톨릴)크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-(S)-3-(5-(4-((1-(4-(7-하이드록시-3-(m-톨릴)크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-(S)-3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-(7-하이드록시-3-(3-메톡시페닐)크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    (S)-3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-((3S,4R)-7-하이드록시-3-(3-메톡시페닐)크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-(S)-3-(5-(4-((1-(4-(7-하이드록시-3-(3-메톡시페닐)크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-3-(5-(4-((1-(4-(7-하이드록시-3-(3-메톡시페닐)크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-(S)-3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-(7-하이드록시-3-(3-메톡시페닐)-2,2-디메틸크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-(S)-3-(5-(4-((1-(4-(7-하이드록시-3-(3-메톡시페닐)-2,2-디메틸크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-(S)-3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-(3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-하이드록시크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-(S)-3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-(3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-7-하이드록시크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-(S)-3-(5-(4-((1-(4-(3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-하이드록시크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-(S)-3-(5-(4-((1-(4-(3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-7-하이드록시크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-(S)-3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-(3-(4-플루오로-2-메틸페닐)-7-하이드록시크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-(S)-3-(5-(4-((1-(4-(3-(4-플루오로-2-메틸페닐)-7-하이드록시크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-(S)-3-(5-(4-((1-(4-((2R)-7-하이드록시-3-(3-메톡시페닐)-2-메틸크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-(S)-3-(5-(4-((1-(4-((2S)-7-하이드록시-3-(3-메톡시페닐)-2-메틸크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-3-(5-(3-(((1-(4-(7-하이드록시-3-(3-메톡시페닐)크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)(메틸)아미노)프로프-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-3-(5-(3-(((1-(2-플루오로-4-(7-하이드록시-3-(3-메톡시페닐)크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)(메틸)아미노)프로프-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-3-(5-(3-(((1-(2-플루오로-4-(7-하이드록시-3-(m-톨릴)크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)(메틸)아미노)프로프-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-3-(5-(3-(((1-(4-(7-하이드록시-3-(m-톨릴)크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)(메틸)아미노)프로프-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-(S)-3-(6-플루오로-5-(4-((1-(2-플루오로-4-(7-하이드록시-3-(3-메톡시페닐)크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-(4-((1-(2-플루오로-4-(7-하이드록시-3-(3-메톡시페닐)크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온;
    시스-(S)-3-(6-플루오로-5-(4-((1-(4-(7-하이드록시-3-(3-메톡시페닐)크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-(4-((1-(4-(7-하이드록시-3-(3-메톡시페닐)크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온;
    시스-(S)-3-(6-플루오로-5-(4-((1-(2-플루오로-4-(3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-하이드록시크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-(S)-3-(6-플루오로-5-(4-((1-(4-(3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-하이드록시크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-(S)-3-(6-플루오로-5-(4-((1-(2-플루오로-4-(7-하이드록시-3-(m-톨릴)크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-(S)-3-(6-플루오로-5-(4-((1-(4-(7-하이드록시-3-(m-톨릴)크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-(S)-3-(6-플루오로-5-(4-((1-(2-플루오로-4-(3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-7-하이드록시크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-(S)-3-(5-(4-((1-(2,6-디플루오로-4-(7-하이드록시-3-(m-톨릴)크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-(S)-3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-(7-메톡시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-((1-(2-플루오로-4-(7-메톡시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온;
    시스-(S)-3-(5-(4-((1-(4-(3-(3,4-디플루오로페닐)-7-하이드록시크로만-4-일)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-(S)-3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-(7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    (S)-3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-((3S,4R)-7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-((1-(2-플루오로-4-(7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온;
    시스-(S)-3-(5-(4-((1-(2,6-디플루오로-4-(7-하이드록시-3-(3-메톡시페닐)크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-(S)-3-(5-(4-((1-(4-(7-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온; 및
    시스-(S)-3-(6-플루오로-5-(4-((1-(4-(7-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온.
  68. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적적으로 허용되는 염:
    시스-(S)-3-(5-(4-((1-(4-(7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4R)-7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4S)-7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-((1-(4-(7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온;
    (S)-3-(6-플루오로-5-(4-((1-(2-플루오로-4-((3S,4R)-7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    (S)-3-(6-플루오로-5-(4-((1-(4-((3S,4R)-7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    (S)-3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-((3R,4S)-7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-(S)-3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-(7-하이드록시-3-(m-톨릴)크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-(S)-3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-(3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-하이드록시크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-(S)-3-(5-(4-((1-(4-(3-(3,4-디플루오로페닐)-7-하이드록시크로만-4-일)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-(S)-3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-(7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    (S)-3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-((3S,4R)-7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온; 및
    시스-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-((1-(2-플루오로-4-(7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온.
  69. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적적으로 허용되는 염:
    (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4R)-7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-((1-(4-(7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온;
    (S)-3-(6-플루오로-5-(4-((1-(2-플루오로-4-((3S,4R)-7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    (S)-3-(6-플루오로-5-(4-((1-(4-((3S,4R)-7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-(S)-3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-(7-하이드록시-3-(m-톨릴)크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-(S)-3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-(3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-하이드록시크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-(S)-3-(5-(4-((1-(4-(3-(3,4-디플루오로페닐)-7-하이드록시크로만-4-일)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    (S)-3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-((3S,4R)-7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온; 및
    시스-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-((1-(2-플루오로-4-(7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온.
  70. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적적으로 허용되는 염:
    (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4R)-7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-((1-(4-(7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온;
    (S)-3-(6-플루오로-5-(4-((1-(2-플루오로-4-((3S,4R)-7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    (S)-3-(6-플루오로-5-(4-((1-(4-((3S,4R)-7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-(S)-3-(5-(4-((1-(4-(3-(3,4-디플루오로페닐)-7-하이드록시크로만-4-일)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    (S)-3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-((3S,4R)-7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온; 및
    시스-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-((1-(2-플루오로-4-(7-하이드록시-3-페닐크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온.
  71. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체, 약학적으로 허용되는 비히클 및 약학적으로 허용되는 부형제로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 성분을 포함하는 약학적 조성물.
  72. 제71항에 있어서, 화합물이 치료학적 유효량으로 존재하는 약학적 조성물.
  73. 유효량의 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제66항 또는 제67항에 따른 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 암이 유방암, 폐암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암 및 식도암으로부터 선택되는, 방법.
  74. 제73항에 있어서, 암이 유방암인 방법.
  75. 제74항에 있어서, 암이 난소암인 방법.
  76. 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 ERα에 대해 양성인 방법.
  77. 제74항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 이전에 항암제로 치료된 적이 있는 방법.
  78. 제77항에 있어서, 항암제가 타목시펜인 방법.
  79. 제77항에 있어서, 항암제가 풀베스트란트인 방법.
  80. 치료학적 치료 방법에서 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도로서, 상기 치료학적 치료가 유방암, 폐암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 식도암, 불임, 배란성 기능장애, 폐경 후 골다공증, 에스트로겐-관련 여성유방증, 폐경으로 인한 성교통, 후복막 섬유증 및 특발성 경화성 장간막염의 치료로부터 선택되는, 용도.
  81. 의약의 제조에서의 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  82. 제81항에 있어서, 의약이 유방암, 폐암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 식도암, 불임, 배란성 기능장애, 폐경 후 골다공증, 에스트로겐-관련 여성유방증, 폐경으로 인한 성교통, 후복막 섬유증 및 특발성 경화성 장간막염의 치료를 위한 것인 용도.
  83. 세포를 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제71항 또는 제72항에 따른 약학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는 세포 성장을 억제하는 방법.
  84. 제83항에 있어서, 세포가 암 세포인 방법.
  85. 제83항 또는 제84항에 있어서, 세포가 ERα를 발현하는 방법.
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