JP2023506155A - エストロゲン受容体分解活性を有する新規クロマン誘導体およびその使用 - Google Patents

エストロゲン受容体分解活性を有する新規クロマン誘導体およびその使用 Download PDF

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Abstract

本開示は、新規化合物、このような化合物を含有する医薬組成物、ならびにがんおよび関連疾患および症状の予防および処置におけるそれらの使用に関する。がんを処置することを必要とする被験体においてがんを処置する方法であって、有効量の本明細書に開示される化合物を前記被験体に投与する工程を含む方法も本明細書に提供され。いくつかの実施形態では、がんは、乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、および食道がんから選択される。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１９年１２月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／９４７，２１３号の優先権を主張し、この米国仮特許出願の全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示の分野
本開示は、新規化合物、このような化合物を含有する医薬組成物、ならびに疾患および状態、例えばがんの予防および処置におけるそれらの使用に関する。
開示の背景
エストロゲンは女性性ホルモンであり、その同族エストロゲン受容体ＥＲαおよびＥＲβに結合することによって広範な生理学的過程（例えば、女性生殖器系の発達、骨量の維持、ならびに心血管組織および中枢神経系の保護）を司る。エストロゲン受容体（「ＥＲ」）にエストロゲンが結合すると、この受容体は、高次構造が変化してホモ二量体化する。次いで、ＥＲホモ二量体は、特異的な一連の標的遺伝子のプロモーター内に存在するエストロゲン応答エレメント（「ＥＲＥ」）に結合し、転写共調節因子と協同して標的遺伝子の発現を制御する。数千に及ぶ基準のＥＲ標的遺伝子が同定されており、その多くは細胞の増殖および生存を制御する。
ＥＲシグナル伝達は多くの経路に関与するので、特にＥＲαを介したＥＲシグナル伝達の制御が解かれると細胞増殖が無制御になり、最終的にがんとなることが周知である。ＥＲ＋乳がんは診断された全乳がんのおよそ７５％を占め、いくつかの卵巣および子宮内膜がんも同様である。ＥＲ＋がんの有病率によって数十年間にわたる調査が行われ、抗エストロゲンが治療剤として開発されている。
抗エストロゲン（すなわち、ホルモン）治療は、ほとんどのＥＲ＋乳がん処置の第一選択である。抗エストロゲン治療薬には３つの主なクラスがあり、アロマターゼ阻害剤（例えば、レトロゾールおよびアナストロゾール）；選択的エストロゲン調整薬（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、およびラロキシフェン）；および選択的エストロゲン受容体分解薬（例えば、フルベストラント）が含まれる。これらの抗エストロゲン治療薬クラスは、異なる作用機序（アロマターゼ酵素の阻害、ＥＲαへの結合の競合、および／またはＥＲα分解など）で作用する。
前述の治療により、有害作用が生じ得る。例えば、アロマターゼ阻害剤を投与すると骨密度が低下し、それにより、骨折リスクが増大し得る。選択的エストロゲン調整薬を投与すると、子宮内膜がんの発症および／または心血管組織の発達（例えば、深部血栓症および肺塞栓症）が起こり得る。さらに、前述の治療は、臨床的有効性が不十分であり得る。
したがって、現在の治療について公知の有害な副作用を生じることなくＥＲ＋がんを処置する必要がある。この最終目標を達成するための１つのアプローチは、天然に存在する細胞のユビキチン媒介性分解を利用することであろう。いかなる理論にも束縛されるものではないが、ＥＲα分解は、ＥＲαとユビキチンリガーゼの両方が結合し、近接すると起こり得ると考えられる。
セレブロン（「ＣＲＢＮ」）Ｅ３ユビキチンリガーゼは、ＣＲＢＮが損傷ＤＮＡ結合タンパク質１およびカリン４とともにＥ３ユビキチンリガーゼ複合体を形成する、ユビキチンリガーゼである。セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼは、ユビキチン化およびその後のプロテアソームによる分解のために基質を近接させることによって基質受容体として機能する。最近、低分子薬物、例えばサリドマイドおよびその近縁類似体であるレナリドマイドおよびポマリドマイドが、ＣＲＢＮおよびいくつかの他のタンパク質と同時に相互作用し得ることが発見された。そうすることによって、ＣＲＢＮは、ＩＫＺＦ１およびＩＫＺＦ３などの標的タンパク質分解のために利用され得る。これは、サリドマイドおよび関連化合物の抗骨髄腫効果を説明すると考えられる。
開示の概要
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023506155000001
 、その立体異性体もしくは立体異性体の混合物、または薬学的に許容され得る塩、または水和物が本明細書に提供され、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アシル、またはＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で置換されており；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、またはＣ１～Ｃ３ハロアルキルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で置換されており；
各Ｒ４は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシル、またはＣ１～Ｃ３ハロアルキルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で置換されているか、または２個のＲ４基は一緒になってオキソを形成し；
Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ７）２、および－ＣＮから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で置換されており；
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、またはＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で置換されており；
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、Ｈまたはハロから選択され；
Ｌは、長さが１～２２個の炭素原子のリンカーであり、１個またはそれより多くの炭素原子は、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ７、Ｓ、Ｃ２－アルケニル、Ｃ２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールから選択される基によってそれぞれ必要に応じて独立して置き換えられており、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で置換されており；
各Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、およびヒドロキシから独立して選択され、
各Ｒ７は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびアシルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で置換されているか、または２個のＲ７基は一緒になって３～６員の複素環またはヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、シス異性体およびトランス異性体の両方を包含し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、シス異性体およびトランス異性体の混合物であり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、シス異性体であり得る。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅ）および立体異性体の混合物の両方を包含し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は立体異性体である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ラセミ型異性体および鏡像異性体の両方を包含し得る。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）＊の化合物：
Figure 2023506155000002
 が本明細書に提供される。
がんを処置することを必要とする被験体においてがんを処置する方法であって、有効量の本明細書に開示される化合物を前記被験体に投与する工程を含む方法も本明細書に提供され。いくつかの実施形態では、がんは、乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、および食道がんから選択される。
図面の簡単な説明
前述の概要ならびに以下の本開示の詳細な説明は、添付の図面と併せて読んだ場合に、より深く理解されるであろう。本開示を例示するために、添付の図面は、全てではないが、いくつかの別の実施形態を例示する。しかしながら、本開示は示した配置および手段に厳密に制限されないと理解すべきである。明細書に組み込まれてその一部を構成するこれらの図は、本開示の原理を説明する上での一助となる。
図１Ａ～１Ｄは、本開示の例示的な化合物８５、６０、３２、および５２の、投与６時間後のＴ４７Ｄ細胞系におけるＥＲα分解活性を示す。 図１Ａ～１Ｄは、本開示の例示的な化合物８５、６０、３２、および５２の、投与６時間後のＴ４７Ｄ細胞系におけるＥＲα分解活性を示す。 図１Ａ～１Ｄは、本開示の例示的な化合物８５、６０、３２、および５２の、投与６時間後のＴ４７Ｄ細胞系におけるＥＲα分解活性を示す。 図１Ａ～１Ｄは、本開示の例示的な化合物８５、６０、３２、および５２の、投与６時間後のＴ４７Ｄ細胞系におけるＥＲα分解活性を示す。
図２Ａおよび２Ｂは、本開示の例示的な化合物８７および８４の、投与６時間後のＴ４７Ｄ細胞系におけるＥＲα分解活性を示す。 図２Ａおよび２Ｂは、本開示の例示的な化合物８７および８４の、投与６時間後のＴ４７Ｄ細胞系におけるＥＲα分解活性を示す。
図３Ａおよび３Ｂは、本開示の例示的な化合物８６および３３の、投与６時間後のＭＣＦ７細胞系におけるＥＲα分解活性を示す。 図３Ａおよび３Ｂは、本開示の例示的な化合物８６および３３の、投与６時間後のＭＣＦ７細胞系におけるＥＲα分解活性を示す。
図４Ａおよび４Ｂは、本開示の例示的な化合物８６および３３の、投与６時間後のＴ４７Ｄ細胞系におけるＥＲα分解活性を示す。 図４Ａおよび４Ｂは、本開示の例示的な化合物８６および３３の、投与６時間後のＴ４７Ｄ細胞系におけるＥＲα分解活性を示す。
図５Ａおよび５Ｂは、本開示の例示的な化合物８６および３３の、投与６時間後のＣＡＭＡ－１細胞系におけるＥＲα分解活性を示す。 図５Ａおよび５Ｂは、本開示の例示的な化合物８６および３３の、投与６時間後のＣＡＭＡ－１細胞系におけるＥＲα分解活性を示す。
図６Ａ、６Ｂ、および６Ｃは、本開示の例示的な化合物４１、４２、および６３の、投与６時間後のＴ４７Ｄ細胞系におけるＥＲα分解活性を示す。 図６Ａ、６Ｂ、および６Ｃは、本開示の例示的な化合物４１、４２、および６３の、投与６時間後のＴ４７Ｄ細胞系におけるＥＲα分解活性を示す。 図６Ａ、６Ｂ、および６Ｃは、本開示の例示的な化合物４１、４２、および６３の、投与６時間後のＴ４７Ｄ細胞系におけるＥＲα分解活性を示す。
図７Ａ、７Ｂ、７Ｃ、および７Ｄは、本開示の例示的な化合物８９、５６、９０、および７４の、投与６時間後のＴ４７Ｄ細胞系におけるＥＲα分解活性を示す。 図７Ａ、７Ｂ、７Ｃ、および７Ｄは、本開示の例示的な化合物８９、５６、９０、および７４の、投与６時間後のＴ４７Ｄ細胞系におけるＥＲα分解活性を示す。 図７Ａ、７Ｂ、７Ｃ、および７Ｄは、本開示の例示的な化合物８９、５６、９０、および７４の、投与６時間後のＴ４７Ｄ細胞系におけるＥＲα分解活性を示す。 図７Ａ、７Ｂ、７Ｃ、および７Ｄは、本開示の例示的な化合物８９、５６、９０、および７４の、投与６時間後のＴ４７Ｄ細胞系におけるＥＲα分解活性を示す。
詳細な説明
定義 本明細書で使用される場合、「がん」は、身体の他の部分に浸潤または拡散する可能性を有する異常な細胞増殖を伴う疾患、障害および状態を指す。例示的ながんとして、乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、および食道がんが挙げられるがこれらに限定されない。
「被験体」は、処置、観察または実験の対象になっているかまたは対象になるであろう動物、例えば哺乳動物を指す。本明細書に記載される方法は、ヒト治療および家畜適用の両方に有用であり得る。一実施形態では、被験体は、ヒトである。
本明細書で使用される場合、「処置」または「処置する」は、疾患もしくは障害またはその少なくとも１つの識別可能な症候の改善を指す。別の実施形態では、「処置」または「処置する」は、患者によって必ずしも識別可能ではない少なくとも１つの測定可能な身体パラメータの改善を指す。さらに別の実施形態では、「処置」または「処置する」は、身体的な（例えば、識別可能な症候の安定化）または生理的な（例えば、身体パラメータの安定化）またはその両方における疾患または障害の進行の阻害を指す。さらに別の実施形態では、「処置」または「処置する」は、疾患または障害の発症の遅延を指す。例えば、コレステロール障害の処置は、血中コレステロールレベルの低下を含み得る。
本明細書で使用される場合、「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」または「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」は、所与の疾患または障害を獲得するリスクの低下を指す。
２つの文字または記号の間にないダッシュ（「－」）は、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、－ＣＮは、炭素原子を介して結合される。
「必要に応じた」または「必要に応じて」は、その後に記載される事象または状況が起こってもよいしまたは起こらなくてもよく、記載は、事象または状況が起こる場合、およびそれらが起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「必要に応じて置換されているアリール」は、以下の定義の「アリール」および「置換されているアリール」の両方を包含する。当業者であれば、１個またはそれより多い置換基を含有する基に関して、このような基は、立体的に非現実的であり、合成的に実現不可能であり、および／または本質的に不安定である任意の置換または置換パターンを導入することを意図しないと理解するであろう。
値の範囲が列挙される場合、それは、各値および前記範囲内の部分範囲を包含することを意図する。例えば、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１～６、Ｃ１～５、Ｃ１～４、Ｃ１～３、Ｃ１～２、Ｃ２～６、Ｃ２～５、Ｃ２～４、Ｃ２～３、Ｃ３～６、Ｃ３～５、Ｃ３～４、Ｃ４～６、Ｃ４～５およびＣ５～６アルキルを包含することを意図する。
本明細書で使用される場合、用語「アシル」は、Ｒ－Ｃ（Ｏ）－基（制限されないが、（アルキル）－Ｃ（Ｏ）－、（アルケニル）－Ｃ（Ｏ）－、（アルキニル）－Ｃ（Ｏ）－、（アリール）－Ｃ（Ｏ）－、（シクロアルキル）－Ｃ（Ｏ）－、（ヘテロアリール）－Ｃ（Ｏ）－、および（ヘテロシクリル）－Ｃ（Ｏ）－など）を指し、ここで、前述の基は、カルボニル官能性を介して親分子構造に結合している。いくつかの実施形態では、アシルは、Ｃ１～１０アシル原子団であり、これは、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、またはヘテロアリール部分の鎖または環原子およびアシルのカルボニル炭素の総数を指す。例えば、Ｃ４－アシルは、３つの他の環または鎖の原子およびカルボニルを有する。
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する不飽和直鎖または分枝鎖炭化水素、例えば本明細書では（Ｃ２～Ｃ８）アルケニルと称される２～８個の炭素原子の直鎖基または分枝鎖基を指す。例示的なアルケニル基としては、限定されないが、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２－エチルヘキセニル、２－プロピル－２－ブテニル、および４－（２－メチル－３－ブテン）－ペンテニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、飽和直鎖または分枝鎖炭化水素、例えば本明細書では（Ｃ１～Ｃ８）アルキルと称される１～８個の炭素原子の直鎖基または分枝鎖基を指す。例示的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルが挙げられる。いくつかの実施形態では、「アルキル」は、直鎖炭化水素である。いくつかの実施形態では、「アルキル」は、分枝鎖炭化水素である。
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する不飽和直鎖または分枝鎖炭化水素、例えば本明細書では（Ｃ２～Ｃ８）アルキニルと称される２～８個の炭素原子の直鎖基または分枝鎖基を指す。例示的なアルキニル基としては、限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４－メチル－１－ブチニル、４－プロピル－２－ペンチニル、および４－ブチル－２－ヘキシニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、５～１４個の環原子を有する炭素単環式、炭素二環式または他の炭素多環式芳香族環系を指す。アリール基は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される１個またはそれより多い環に必要に応じて縮合され得る。本開示のアリール基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミドおよびチオケトンから選択される基で置換されていてもよい。例示的なアリール基としては、限定されないが、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニルおよびナフチルならびにベンゾ縮合炭素環式部分、例えば５，６，７，８－テトラヒドロナフチルが挙げられる。例示的なアリール基としては、限定されないが、本明細書では「Ｃ６－アリール」と称される、環が６個の炭素原子を含む単環式芳香族環系が挙げられる。
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、－ＣＮを指す。
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、シクロアルカンに由来する３～１６個の炭素または３～８個の炭素（本明細書では「（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル」と称される）の飽和または不飽和環式、二環式または架橋二環式炭化水素基を指す。例示的なシクロアルキルとしては、限定されないが、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタンおよびシクロペンテンが挙げられる。シクロアルキル基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミドおよびチオケトンで置換されていてもよい。シクロアルキル基は、他のシクロアルキル基（飽和または部分不飽和）、アリール基またはヘテロシクリル基に縮合して、二環、四環などを形成し得る。用語「シクロアルキル」はまた、架橋環構造およびスピロ縮合環構造（これらは、ヘテロ原子を含有していてもよいしまたは含有していなくてもよい）を含む。
本明細書で使用される場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒおよび／または－Ｉを指す。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、１個またはそれより多いヘテロ原子、例えば１～４個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素および硫黄を含有する単環式、二環式または他の多環式芳香族環系を指す。ヘテロアリールは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミドおよびチオケトンを含む１個またはそれより多い置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリールはまた、非芳香族環に縮合され得る。ヘテロアリール基の実例としては、限定されないが、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３）－および（１，２，４）－トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、フェニル、イソオキサゾリルおよびオキサゾリルが挙げられる。例示的なヘテロアリール基としては、限定されないが、本明細書では「（Ｃ２～Ｃ５）ヘテロアリール」と称される、環が２～５個の炭素原子と１～３個のヘテロ原子とを含む単環式芳香族環が挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」または「複素環式」はそれぞれ、窒素、酸素、リンおよび硫黄から独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和３～１８員環を指す。複素環は、芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族であり得る。複素環は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミドおよびチオケトンを含む１個またはそれより多い置換基で置換されていてもよい。複素環としては、上記複素環のいずれかが、アリール、シクロアルキルおよび複素環から独立して選択される１個または２個の環に縮合された二環基、三環基および四環基も挙げられる。例示的な複素環としては、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ビオチニル、シンノリニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モルフォリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリジン－２－オンイル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、キノキサロイル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チオモルフォリニル、チオピラニルおよびトリアゾリルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」は、－ＯＨを指す。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容され得る担体」は、医薬投与に適合する任意のおよびすべての溶媒、分散媒、コーティング剤、等張剤および吸収遅延剤などを指す。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および作用剤の使用は、当技術分野で周知である。組成物はまた、補完的な、追加的なまたは強化された治療機能を提供する他の活性化合物を含有し得る。
本明細書で使用される「薬学的に許容され得る組成物」という用語は、１つまたはそれより多い薬学的に許容され得る担体とともに製剤化された本明細書に開示される少なくとも１つの化合物を含む組成物を指す。
本明細書で使用される「薬学的に許容され得るプロドラッグ」という用語は、健全な医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応を生じることなくヒトおよび下等動物の組織と接触させるために使用するのに好適であり、合理的な便益／リスク比に見合っており、意図する用途に有効であり、また、可能であれば本開示の化合物の双性イオンの形態である、本開示の化合物のプロドラッグを表す。Ｈｉｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，’’Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，’’ ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４およびＲｏｃｈｅ，Ｅ．Ｂ．，ｅｄ．Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７（これらの両方が、本明細書中で参考として援用される）で考察されている。
用語「薬学的に許容され得る塩（複数可）」は、本発明の組成物中で使用される化合物中に存在し得る酸性基または塩基性基の塩を指す。本質的に塩基性の本発明の組成物中に含まれる化合物は、種々の無機酸および有機酸と多種多様の塩を形成することができる。かかる塩基性化合物の薬学的に許容され得る酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、非毒性酸付加塩（すなわち、薬理学的に許容され得るアニオンを含む塩（硫酸塩、クエン酸塩、マタート（ｍａｔａｔｅ）、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸、グルコン酸塩、グルクロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸（すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトアート））が挙げられるが、これらに限定されない））を形成する酸である。アミノ部分を含む本発明の組成物中に含まれる組成物は、上記の酸に加えて、種々のアミノ酸と薬学的に許容され得る塩を形成し得る。本質的に酸性の本発明の組成物中に含まれる化合物は、種々の薬理学的に許容され得るカチオンと塩基性塩を形成することができる。かかる塩の例として、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特に、カルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩、および鉄塩が挙げられる。
ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ，ｖｅｒｓｉｏｎ １７を使用して、化学名を生成した。
本開示の化合物は、１つまたはそれより多いキラル中心および／または二重結合を含有し得るので、立体異性体、例えば幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在し得る。本明細書で使用される場合、用語「立体異性体」は、すべての幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、ステレオジェニック炭素原子の周りの置換基の立体配置に応じて、記号「Ｒ」または「Ｓ」によって表記され得る。本開示は、これらの化合物の様々な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。立体異性体としては、エナンチオマーおよびジアステレオマーが挙げられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は、命名法によって「（±）」と表記され得るが、当業者であれば、構造がキラル中心を示し得ることを認識するであろう。いくつかの実施形態では、エナンチオマーまたは立体異性体は、対応するエナンチオマーを実質的に含まずに提供され得る。
いくつかの実施形態では、化合物は、（Ｓ）－および（Ｒ）－異性体のラセミ混合物である。他の実施形態では、混合物の個々の化合物が（Ｓ）－または（Ｒ）－異性体配置で主として存在する化合物の混合物が本明細書で提供される。例えば、化合物の混合物は、約５５％超、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％またはそれより高い（Ｓ）－エナンチオマー過剰率を有する。他の実施形態では、化合物の混合物は、約５５％超～約９９．５％、約６０％超～約９９．５％、約６５％超～約９９．５％、約７０％超～約９９．５％、約７５％超～約９９．５％、約８０％超～約９９．５％、約８５％超～約９９．５％、約９０％超～約９９．５％、約９５％超～約９９．５％、約９６％超～約９９．５％、約９７％超～約９９．５％、約９８％超～約９９．５％、約９９％超～約９９．５％またはそれより高い（Ｓ）－エナンチオマー過剰率を有する。他の実施形態では、化合物の混合物は、約５５％超、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％またはそれより高い（Ｒ）－エナンチオマー純度を有する。いくつかの他の実施形態では、化合物の混合物は、約５５％超～約９９．５％、約６０％超～約９９．５％、約６５％超～約９９．５％、約７０％超～約９９．５％、約７５％超～約９９．５％、約８０％超～約９９．５％、約８５％超～約９９．５％、約９０％超～約９９．５％、約９５％超～約９９．５％、約９６％超～約９９．５％、約９７％超～約９９．５％、約９８％超～約９９．５％、約９９％超～約９９．５％またはそれより高い（Ｒ）－エナンチオマー過剰率を有する。
本開示の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはステレオジェニック中心を含有する市販の出発物質から合成により調製され得るか、またはラセミ混合物を調製し、続いて、当業者に周知の分割方法によって調製され得る。これらの分割方法は、（１）得られたジアステレオマー混合物の、キラル助剤へのエナンチオマー混合物の結合、再結晶もしくはクロマトグラフィーによる分離、および助剤からの光学的に純粋な生成物の分離、（２）光学的に活性な分割剤を用いた塩形成、または（３）キラルクロマトグラフィーカラムによる光学エナンチオマーの混合物の直接分離によって例示される。立体異性体混合物はまた、周知の方法、例えばキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩複合体としての化合物の結晶化、またはキラル溶媒中における化合物の結晶化によって、それらの成分の立体異性体に分割され得る。立体異性体はまた、周知の不斉合成方法によって、立体異性的に純粋な中間体、試薬および触媒から得られ得る。
幾何異性体もまた、本開示の化合物に存在し得る。本開示は、炭素－炭素二重結合の周りの置換基の配置または炭素環の周りの置換基の配置から生じる様々な幾何異性体およびそれらの混合物を包含する。炭素－炭素二重結合の周りの置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置にあると表記され、用語「Ｚ」および「Ｅ」は、ＩＵＰＡＣ標準にしたがって使用される。特に指定がない限り、二重結合を示す構造は、Ｅ異性体およびＺ異性体の両方を包含する。
あるいは、炭素－炭素二重結合の周りの置換基は、「ｃｉｓ」または「ｔｒａｎｓ」と称され得、「ｃｉｓ」は、二重結合の同じ側の置換基を表し、「ｔｒａｎｓ」は、二重結合の反対側の置換基を表す。炭素環の周りの置換基の配置は、「ｃｉｓ」または「ｔｒａｎｓ」と表記される。用語「ｃｉｓ」は、環の同じ側の面の置換基を表し、用語「ｔｒａｎｓ」は、環の反対側の面の置換基を表す。置換基が環の同じ側および反対側の両方の面に配置される化合物の混合物は、「ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ」と表記される。
本明細書に開示される化合物は互変異性体として存在し得、一方の互変異性体構造のみが示されているとしても、本開示の範囲によって両方の互変異性体形態が包含されることを意図する。
加えて、特に記述がない限り、本明細書に記載される構造はまた、同位体が富化された１種またはそれより多種の原子が存在するという点でのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素（２Ｈ）もしくは三重水素（３Ｈ）による水素の置き換え、または１３Ｃ－もしくは１４Ｃ－炭素原子による炭素の置き換えを除いて、本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。このような化合物は、例えば、分析ツール、生物学的アッセイにおけるプローブ、または治療剤として有用であり得る。
化合物
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023506155000003
 、その立体異性体もしくは立体異性体の混合物、薬学的に許容され得る塩、または水和物が本明細書に提供され、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アシル、またはＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で置換されており；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、またはＣ１～Ｃ３ハロアルキルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で置換されており；
各Ｒ４は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシル、またはＣ１～Ｃ３ハロアルキルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で置換されているか、または２個のＲ４基は一緒になってオキソを形成し；
Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ７）２、および－ＣＮから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で置換されており；
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、またはＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で置換されており；
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、Ｈまたはハロから選択され；
Ｌは、長さが１～２２個の炭素原子のリンカーであり、１個またはそれより多くの炭素原子は、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ７、Ｓ、Ｃ２－アルケニル、Ｃ２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールから選択される基によってそれぞれ必要に応じて独立して置き換えられており、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で置換されており；
各Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、およびヒドロキシから独立して選択され、
各Ｒ７は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびアシルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で置換されているか、または２個のＲ７基は一緒になって３～６員の複素環またはヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、またはＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈまたはメチルから選択され得、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈまたはメチルであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、またはＣ１～Ｃ３ハロアルキルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈおよびメチルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈおよびメチルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨであり得、Ｒ３はＨであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨであり得、Ｒ３はメチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり得、Ｒ３はＨであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり得、Ｒ３はメチルであり得る。
いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシル、またはＣ１～Ｃ３ハロアルキルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で置換されているか、または２個のＲ４基は一緒になってオキソを形成する。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシル、またはＣ１～Ｃ３ハロアルキルから独立して選択されるか、または２個のＲ４基は一緒になってオキソを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨである。いくつかの実施形態では、２個のＲ４基は一緒になってオキソを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ７）２、および－ＣＮから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ７）２、および－ＣＮから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５はＦであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、またはＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、またはＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｘ１はＨであり、Ｘ２はＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＦであり、Ｘ２はＦである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＨであり、Ｘ２はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はメチルであり、Ｘ２はＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＨであり、Ｘ２はＦである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＦであり、Ｘ２はＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＨであり、Ｘ２はメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はメトキシであり、Ｘ２はＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＦであり、Ｘ２はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はメチルであり、Ｘ２はＦである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＦであり、Ｘ２はメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はメトキシであり、Ｘ２はＦである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＦであり、Ｘ２はトリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はトリフルオロメチルであり、Ｘ２はＦである。
いくつかの実施形態では、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、Ｈまたはハロから選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、ＨまたはＦから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｘ３はＨであり、Ｘ４はＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＦであり、Ｘ４はＦである。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＨであり、Ｘ４はＦである。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＦであり、Ｘ４はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｌは、長さが１～２２個の炭素原子のリンカーであり得、１個またはそれより多くの炭素原子は、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２－アルケニル、Ｃ２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールから選択される基によってそれぞれ必要に応じて独立して置き換えられており、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で独立して置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌは、長さが１～２０個の炭素原子のリンカーであり得、１個またはそれより多くの炭素原子は、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２－アルケニル、Ｃ２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールから選択される基によってそれぞれ必要に応じて独立して置き換えられており、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で独立して置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌは、長さが１～１８個の炭素原子のリンカーであり得、１個またはそれより多くの炭素原子は、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２－アルケニル、Ｃ２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールから選択される基によってそれぞれ必要に応じて独立して置き換えられており、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で独立して置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌは、長さが１～１６個の炭素原子のリンカーであり得、１個またはそれより多くの炭素原子は、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２－アルケニル、Ｃ２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールから選択される基によってそれぞれ必要に応じて独立して置き換えられており、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で独立して置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌは、長さが１～１４個の炭素原子のリンカーであり得、１個またはそれより多くの炭素原子は、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２－アルケニル、Ｃ２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールから選択される基によってそれぞれ必要に応じて独立して置き換えられており、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で独立して置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌは、長さが１～１２個の炭素原子のリンカーであり得、１個またはそれより多くの炭素原子は、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２－アルケニル、Ｃ２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールから選択される基によってそれぞれ必要に応じて独立して置き換えられており、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で独立して置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌは、長さが１～１０個の炭素原子のリンカーであり得、１個またはそれより多くの炭素原子は、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２－アルケニル、Ｃ２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールから選択される基によってそれぞれ必要に応じて独立して置き換えられており、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で独立して置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｌは、長さが１～８個の炭素原子のリンカーであり得、１個またはそれより多くの炭素原子は、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２－アルケニル、Ｃ２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールから選択される基によってそれぞれ必要に応じて独立して置き換えられており、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で独立して置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌは、長さが１～６個の炭素原子のリンカーであり得、１個またはそれより多くの炭素原子は、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２－アルケニル、Ｃ２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールから選択される基によってそれぞれ必要に応じて独立して置き換えられており、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で独立して置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌは、長さが１～４個の炭素原子のリンカーであり得、１個またはそれより多くの炭素原子は、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２－アルケニル、Ｃ２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールから選択される基によってそれぞれ必要に応じて独立して置き換えられており、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で独立して置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｌはリンカーであり得、２個の炭素原子が、複素環によってそれぞれ独立して置き換えられており、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で独立して置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌはリンカーであり得、１個の炭素原子が複素環によって置き換えられており、１個の炭素原子がシクロアルキルによって置き換えられており、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で独立して置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌはリンカーであり得、１個より多くの炭素原子が、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２－アルケニル、Ｃ２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールから選択される基によってそれぞれ独立して置き換えられており、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌはリンカーであり得、１個より多くの炭素原子が、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、およびＮＲ４から選択される基によってそれぞれ独立して置き換えられており、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｌは、
Figure 2023506155000004
 であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌは、
Figure 2023506155000005
 であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌは、
Figure 2023506155000006
 であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌは、
Figure 2023506155000007
 であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌは、
Figure 2023506155000008
 であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌは、
Figure 2023506155000009
 であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌは、
Figure 2023506155000010
 であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌは、
Figure 2023506155000011
 であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌは、
Figure 2023506155000012
 であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌは、
Figure 2023506155000013
 であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌは、
Figure 2023506155000014
 であり得る。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はシス異性体である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は立体異性体である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）＊の化合物：
Figure 2023506155000015
 が本明細書において提供される。
いくつかの実施形態では、表１に列挙される化合物から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供される。
Figure 2023506155000016
Figure 2023506155000017
Figure 2023506155000018
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 医薬組成物
本開示の医薬組成物は、１つまたはそれより多い薬学的に許容され得る担体とともに製剤化された少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、立体異性体、薬学的に許容され得る塩、または水和物を含む。これらの製剤としては、経口、直腸、局所、口腔および非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内または静脈内）投与に適切なものが挙げられる。任意の所与の症例における最も適切な投与形態は、処置される状態の程度および重症度、ならびに使用される特定の化合物の性質に依存するであろう。
経口投与に適切な製剤は、別個の単位、例えばカプセル、カシェ、トローチ剤または錠剤で提示され得、これらはそれぞれ、粉末もしくは顆粒として；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として；または水中油型エマルジョンもしくは油中水型エマルジョンとして、所定の量の本開示の化合物を含有する。示されているように、このような製剤は、活性化合物としての少なくとも１つの本発明の化合物と、担体または賦形剤（これは、１つまたはそれより多い補助成分を構成し得る）と合わせる工程を含む任意の適切な調剤方法によって調製され得る。担体は、製剤の他の成分と適合性であるという意味で許容可能でなければならず、レシピエントにとって有害であってはならない。担体は、固体または液体またはその両方であり得、約０．０５重量％～約９５重量％の少なくとも１つの活性化合物を含有し得る単位用量製剤、例えば錠剤で、活性化合物として少なくとも１つの本明細書に記載される化合物と共に製剤化され得る。他の化合物を含む他の薬理学的に活性な物質も存在し得る。本開示の製剤は、成分を混和することから本質的になる周知の調剤技術のいずれかによって調製され得る。
固体組成物について、従来の非毒性固体担体としては、例えば、医薬等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどが挙げられる。薬理学的に投与可能な液体組成物は、例えば、少なくとも１つの本明細書に記載される本開示の活性化合物および必要に応じた医薬アジュバントを賦形剤、例えば水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどに溶解または分散し、それにより、溶液または懸濁液を形成することによって調製され得る。一般に、適切な製剤は、少なくとも１つの本開示の活性化合物と、液体または微細化固体担体またはその両方とを均一および密接に混和し、次いで、必要に応じて生成物を成形することによって調製され得る。例えば、錠剤は、１つまたはそれより多い補助成分と必要に応じて合わされ得る少なくとも１つの本開示の化合物の粉末または顆粒を圧縮するまたは成形することによって調製され得る。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤および／または界面活性剤／分散剤（単数または複数）と必要に応じて混合され得る流動性形態、例えば粉末または顆粒の少なくとも１つの本開示の化合物を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、粉末形態の少なくとも１つの本開示の化合物を不活性液体希釈剤で湿らせる適切な機械で成形することによって作製され得る。
口腔（舌下）投与に適切な製剤としては、フレーバーベース、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に少なくとも１つの本開示の化合物を含むトローチ剤、ならびに不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア中に少なくとも１つの化合物を含むトローチが挙げられる。
非経口投与に適切な本開示の製剤は、少なくとも１つの式（Ｉ）、またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容され得る塩、および水和物の滅菌水性調製物（これは、目的のレシピエントの血液とほぼ等張である）を含む。これらの調製物は静脈内投与されるが、投与はまた、皮下注射、筋肉内注射または皮内注射によって達成され得る。このような調製物は、好都合には、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物を水と混和し、得られた溶液を滅菌し、血液と等張にすることによって調製され得る。本開示の注射用組成物は、約０．１～約５％ｗ／ｗの活性化合物を含有し得る。
直腸投与に適切な製剤は、単位用量坐薬として提示される。これらは、少なくとも１つの本明細書に記載される化合物を１つまたはそれより多い従来の固体担体、例えばココアバターと混和し、次いで、得られた混合物を成形することによって調製され得る。
皮膚への局所適用に適切な製剤は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾールまたは油の形態を取り得る。使用され得る担体および賦形剤としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびそれらの２つまたはそれより多い組み合わせが挙げられる。活性化合物（すなわち、少なくとも１つの式（Ｉ）、またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容され得る塩、および水和物）は、一般に、組成物の約０．１％～約１５％ｗ／ｗ、例えば約０．５～約２％の濃度で存在する。
投与される活性化合物の量は、処置される被験体、被験体の体重、投与様式および処方医師の判断に依存し得る。例えば、投与スケジュールは、約１μｇ～約１０００ｍｇの認められた投与量の被包された化合物の１日１回または１日２回の投与を伴い得る。別の実施形態では、被包された化合物の用量の断続的な投与（例えば月単位または年単位）が用いられ得る。被包化は、作用部位へのアクセスを容易にし、理論的には相乗効果を生じさせる有効成分の同時投与を可能にする。標準的な投与レジメンにしたがって、医師は、最適な投与量を容易に決定し、このような投与量を達成するように投与を容易に改変することができるであろう。
本明細書に開示される化合物または組成物の治療有効量は、化合物の治療有効性によって測定され得る。しかしながら、投与量は、患者の要件、処置される状態の重症度、および使用される化合物に応じて変動し得る。一実施形態では、開示される化合物の治療有効量は、最大血漿濃度を達成するために十分である。例えば、動物試験にしたがって決定された予備用量、およびヒトへの投与のための投与量のスケーリングは、当技術分野で認められている慣例にしたがって実施される。
毒性および治療有効性は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）を決定するための細胞培養物または実験動物の標準的な薬学的手順によって決定され得る。毒性効果対治療効果の用量比は治療指標であり、それは、比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表され得る。大きな治療指標を示す組成物が好ましい。
細胞培養アッセイまたは動物研究から得られたデータは、ヒトにおける使用のための投与量の範囲を策定するために使用され得る。ヒトを含む別の動物における使用のために、当技術分野で公知の変換係数を使用して、ある動物モデルにおいて達成された治療有効投与量を変換し得る（例えば、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐｏｒｔｓ ５０（４）：２１９－２４４（１９６６）および等価表面積投与量係数に関する以下の表を参照のこと）。
Figure 2023506155000030
このような化合物の投与量は、好ましくは、ＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内であり、毒性はほとんどまたは全くない。投与量は、用いられる剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。一般に、治療有効量は、被験体の年齢、状態および性別、ならびに被験体における医学的状態の重症度に伴い変動し得る。投与量は医師によって決定され、必要に応じて、観察される処置効果に適合するように調整され得る。
処置の方法
いくつかの実施形態では、がんを処置することを必要とする被験体においてがんを処置するために、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容され得る塩、もしくは水和物を投与する。いくつかの実施形態では、がんは、乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、および食道がんから選択される。いくつかの実施形態では、がんは、乳がんである。いくつかの実施形態では、がんは、肺がんである。いくつかの実施形態では、がんは、卵巣がんである。いくつかの実施形態では、がんは、子宮内膜がんである。いくつかの実施形態では、がんは、前立腺がんである。いくつかの実施形態では、がんは、食道がんである。いくつかの実施形態では、がんはＥＲα陽性である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容され得る塩、もしくは水和物を、医薬組成物として投与する。いくつかの実施形態では、被験体は、タモキシフェンで以前に処置されたことがある。
いくつかの実施形態では、治療的処置における式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容され得る塩、もしくは水和物の使用が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、治療的処置は、乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、および食道がんの処置のためのものである。いくつかの実施形態では、治療的処置は、乳がんの処置のためのものである。いくつかの実施形態では、治療的処置は、肺がんのためのものである。いくつかの実施形態では、治療的処置は、卵巣がんの処置のためのものである。いくつかの実施形態では、治療的処置は、子宮内膜がんの処置のためのものである。いくつかの実施形態では、治療的処置は、前立腺がんの処置のためのものである。いくつかの実施形態では、治療的処置は、食道がんの処置のためのものである。いくつかの実施形態では、治療的処置は、エストロゲン関連疾患および症状の処置のためのものである。いくつかの実施形態では、治療的処置は、不妊症の処置のためのものである。いくつかの実施形態では、治療的処置は、排卵機能不全の処置のためのものである。いくつかの実施形態では、治療的処置は、閉経後骨粗鬆症の処置のためのものである。いくつかの実施形態では、治療的処置は、エストロゲン関連女性化乳房の処置のためのものである。いくつかの実施形態では、治療的処置は、月経閉止に起因する性交疼痛の処置のためのものである。いくつかの実施形態では、治療的処置は、後腹膜線維症の処置のためのものである。いくつかの実施形態では、治療的処置は、特発性硬化性腸間膜炎の処置のためのものである。
いくつかの実施形態では、医薬の調製における式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容され得る塩、もしくは水和物の使用が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容され得る塩、もしくは水和物と細胞を接触させることを含む、細胞増殖を阻害する方法が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、細胞はがん細胞である。いくつかの実施形態では、細胞はＥＲαを発現し得る。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容され得る塩、もしくは水和物は、別の治療剤と組み合わせて投与され得る。他の治療剤は、本開示の化合物のみの投与と比べて、相加的または相乗的な価値を提供し得る。治療剤は、例えば、ホルモンおよびホルモン類似体；シグナル伝達経路阻害剤；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；代謝拮抗新生物剤（ａｎｔｉｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ａｇｅｎｔ）；抗生新生物剤（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ａｇｅｎｔ）；アルキル化剤；抗微小管剤；白金配位錯体；アロマターゼ阻害剤；および抗有糸分裂剤から選択され得る。
いくつかの実施形態では、治療剤は、ホルモンまたはホルモン類似体であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、シグナル伝達経路阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、トポイソメラーゼＩ阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、代謝拮抗新生物剤であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、抗生新生物剤であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、アルキル化剤であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、抗微小管剤であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、白金配位錯体であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、アロマターゼ阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、抗有糸分裂剤であり得る。
いくつかの実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、アナストラゾール、レトロゾール、ボロゾール、ファドロゾール、エキセメスタンおよびフォルメスタンから選択され得る。いくつかの実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、アナストラゾールである。いくつかの実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、レトロゾールであり得る。いくつかの実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、ボロゾールであり得る。いくつかの実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、ファドロゾールであり得る。いくつかの実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、エキセメスタンであり得る。いくつかの実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、フォルメスタンであり得る。
いくつかの実施形態では、抗有糸分裂剤は、パクリタキセル、ドセタキセルおよびアブラキサンから選択され得る。いくつかの実施形態では、抗有糸分裂剤は、パクリタキセルであり得る。いくつかの実施形態では、抗有糸分裂剤は、ドセタキセルであり得る。いくつかの実施形態では、抗有糸分裂剤は、アブラキサンであり得る。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容され得る塩、もしくは水和物は、ホルモンまたはホルモン類似体と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容され得る塩、もしくは水和物は、シグナル伝達経路阻害剤と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容され得る塩、もしくは水和物は、代謝拮抗新生物剤と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容され得る塩、もしくは水和物は、トポイソメラーゼＩ阻害剤と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容され得る塩、もしくは水和物は、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容され得る塩、もしくは水和物は、アロマターゼ阻害剤と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容され得る塩、もしくは水和物は、１つまたはそれより多い抗がん剤と組み合わせて投与され得る。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容され得る塩、もしくは水和物は、抗がん剤と組み合わせて投与され得、前述の抗がん剤はタモキシフェンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容され得る塩、もしくは水和物は、抗がん剤と組み合わせて投与され得、前述の抗がん剤はフルベストラントである。
以下で提供される実施例および調製は、本明細書に開示される化合物およびこのような化合物の調製方法をさらに例証および例示する。本開示の範囲は、以下の実施例および調製の範囲によって決して限定されないと理解すべきである。
本明細書に記載される化学物質は、１つまたはそれより多い本明細書の例示的なスキームおよび／または当技術分野で周知の技術にしたがって合成され得る。特に規定がない限り、本明細書に記載される反応は、大気圧において、一般に約－１０℃～約２００℃の温度範囲内で行われる。さらに、特に規定される場合を除いて、反応時間および条件はおおよそのものであり、例えば、ほぼ大気圧において、約－１０℃～約２００℃の温度範囲内で、例えば約１～約２４時間であり得る期間にわたって行われる；いくつかの実施形態では、放置して一晩進ませる反応は、平均約１６時間の期間であり得る。
本明細書に記載される化学物質および中間体の単離および精製は、所望により、任意の適切な分離または精製手順、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーまたは厚層クロマトグラフィーまたはこれらの手順の組み合わせなどによって行われ得る。例えば、Ｃａｒｅｙら、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄＥｄ．，１９９０ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ；Ｍｕｎｄｙら、Ｎａｍｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄＥｄ．，２００５ Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ：Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓを参照のこと。適切な分離および単離手順の具体的な説明は、以下の実施例を参照することによって与えられる。しかしながら、他の同等の分離または単離手順も使用され得る。
すべての方法において、感受性基または反応性基のための保護基は、一般的な化学原則にしたがって、必要な場合に用いられ得ると十分に理解されている。保護基は、標準的な有機合成方法にしたがって操作される（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９９） Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄＥｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）。これらの基は、当業者には容易に明らかである方法を使用して、好都合な化合物合成段階で除去され得る。
所望により、非限定的な例示的化合物の（Ｒ）－および（Ｓ）－異性体は、存在する場合、当業者に公知の方法によって、例えば、結晶化によって分離され得るジアステレオ異性体塩もしくは錯体の形成によって；例えば、結晶化、気体－液体もしくは液体クロマトグラフィーによって分離され得るジアステレオ異性体誘導体の形成を介して；１つのエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化もしくは還元、続いて、改変エナンチオマーおよび非改変エナンチオマーの分離；またはキラル環境、例えば、結合キラル配位子を有するシリカなどのキラル支持体上もしくはキラル溶媒の存在下におけるガス－液体もしくは液体クロマトグラフィーによって分割され得る。あるいは、特定のエナンチオマーは、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用した不斉合成によって、または不斉転換で一方のエナンチオマーを他方のエナンチオマーに変換することによって合成され得る。
本明細書に記載される化合物を薬学的に許容され得る酸と必要に応じて接触させて、対応する酸付加塩を形成し得る。また、本明細書に記載される化合物を薬学的に許容され得る塩基と必要に応じて接触させて、対応する塩基付加塩を形成し得る。
いくつかの実施形態では、開示される化合物は、一般に、一般に周知の合成方法の適切な組み合わせによって合成され得る。これらの化学的実体の合成において有用な技術は、本開示に基づいて、関連分野の当業者に容易に明白かつ利用可能である。必要に応じて置換されている出発化合物および他の反応物質の多くは、例えば、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａから市販されているか、または一般的に用いられる合成方法を用いて当業者によって容易に調製され得る。
以下の議論は、開示される化合物の作製において使用するために利用可能な多様な方法の一部を例示するために提供されており、本明細書で提供される化合物の調製において使用され得る反応または反応シークエンスの範囲を限定することを意図しない。当業者であれば、特に規定がない限り、属または化合物の命名では、標準原子価数が、本明細書に開示されるすべての化合物に適用されると理解するであろう。
以下の略語は、以下に示す定義を有する：
１．ＢＩＮＡＰ：２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル
２．ＣｂｚＣｌ：ベンジルオキシカルボニルクロリド
３．ＤＣＥ：１，２－ジクロロエタン
４．ＤＣＭ：ジクロロメタン
５．ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
６．ＤＭＥＭ：ダルベッコ改変イーグル培地
７．ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
８．ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
９．ＥＤＣＩ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
１０．ＥＳＩ－ＴＯＦ：エレクトロスプレーイオン化飛行時間型質量分析
１１．ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
１２．ＦＢＳ：ウシ胎児血清
１３．ＨＯＡｔ：１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール
１４．ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィ
１５．ＨＲＭＳ：高分解能質量分析
１６．ＩＢＸ：２－ヨードキシ安息香酸
１７．ＭｅＯＨ：メタノール
１８．ＭＣＦ－７：ミシガンがん財団－７乳がん細胞系
１９．ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
２０．ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド
２１．ＮＭＲ：核磁気共鳴
２２．ＮＣＳ：Ｎ－クロロスクシンイミド
２３．Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド
２４．ＲＰＭＩ：ロズウェルパーク記念研究所培地
２５．ＳＤＳ：ドデシル硫酸ナトリウム
２６．ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィ
２７．ＴＢＡＢ：テトラブチルアンモニウムブロミド
２８．ＴＢＳＴ：Ｔｗｅｅｎ ２０含有トリス緩衝食塩水
２９．ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６－テトラメチル－１－ピペリジニルオキシ
３０．ｐ－ＴＳＡまたはＴｓＯＨ：ｐ－トルエンスルホン酸
３１．ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
実施例１．本開示の化合物の合成。
化学的な基本手順。全ての化合物のＨＰＬＣスペクトルを、ＤＡＤ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズシステムを使用して取得した。クロマトグラフィを、２．１×１５０ｍｍ Ｚｏｒｂａｘ ３００ＳＢ－Ｃ１８ ５μｍカラムにて溶媒Ａとして０．１％ギ酸を含む水および溶媒Ｂとして０．１％ギ酸を含むアセトニトリルを用いて流量０．４ｍＬ／分で行った。勾配プログラムは以下の通りであった：１％Ｂ（０－１分）、１－９９％Ｂ（１－４分）、および９９％Ｂ（４－８分）。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）データを、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）イオン源を備えたＡｇｉｌｅｎｔ Ｇ１９６９Ａ ＡＰＩ－ＴＯＦを使用して、陽イオンモードで取得した。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ分光計にて、プロトンについては６００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚ（１Ｈ ＮＭＲ）および炭素については１５０ＭＨｚ（１３Ｃ ＮＭＲ）を用いて取得した；化学シフトは（δ）で報告される。分取ＨＰＬＣを、２５４ｎｍおよび２２０ｎｍに設定したＵＶ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ １２００シリーズにて行った。試料を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ７５×３０ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラムに室温で注入した。流量は４０ｍＬ／分であった。Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有）中の１０％（または５０％）のＭｅＯＨ（Ａ）から１００％のＭｅＯＨ（Ｂ）までの線形勾配を使用した。ＨＰＬＣを使用して、標的化合物の純度を確立した。全ての最終化合物は、上記のＨＰＬＣ法にしたがって分析した場合に純度９５％超であると判定された。
本出願の特許請求の範囲に記載の式（Ｉ）の構造を有する化合物を、リンカーによって２つのリガンドを接続することによって調製することができる。一般に、特許請求の範囲に記載の分子は、段階的様式またはモジュール様式で到達することができる。以下のスキームは、これらの化合物を調製する際に使用される一般的な方法を表す。しかしながら、合成化学の当業者によって、これらを調製することもできるので、式（Ｉ）の合成は、これらの代表的な方法に限定されない。
スキーム１：化合物１の合成
Figure 2023506155000031
 スキーム２：化合物２の合成
Figure 2023506155000032
 スキーム３：化合物３の合成
Figure 2023506155000033
 スキーム４：化合物４の合成
Figure 2023506155000034
 スキーム５：化合物５～８の合成
Figure 2023506155000035
 スキーム６：化合物９～１１の合成
Figure 2023506155000036
 スキーム７：化合物１２～２５の合成
Figure 2023506155000037
Figure 2023506155000038
 スキーム８：化合物２６、２８～３１の合成
Figure 2023506155000039
 スキーム９：化合物２７の合成
Figure 2023506155000040
 スキーム１０：化合物３２～３６の合成
Figure 2023506155000041
 スキーム１１：化合物３７および４４の合成。
Figure 2023506155000042
 スキーム１２：化合物３８～４３、４５、５０～５７、６０～６５、７２～８０、８４～８７、および８９～９０の合成。
Figure 2023506155000043
 スキーム１３：化合物６８～７１の合成。
Figure 2023506155000044
化合物４６、４７、４８、４９、５８、５９、６６、６７、８１～８３、および８８の合成は、スキーム８、９、および１２に記載のスキームに従うことができる。
実施例１：ｃｉｓ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（（１－（４－（７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（化合物３６）の合成。
Figure 2023506155000045
Figure 2023506155000046
 工程１：（１－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－４－イル）メタノールの調製。
ＤＭＳＯ（５００ｍＬ）中の１－ブロモ－４－ヨードベンゼン（１００ｇ、３５３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびピペリジン－４－イルメタノール（５２．８ｇ、４５９ｍｍｏｌ、１．３０当量）の混合物に、ｃｉｓ－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリン（９．２２ｇ、７０．５ｍｍｏｌ、０．２００当量）、ＣｕＩ（１３．４ｇ、７０．５ｍｍｏｌ、０．２００当量）、およびＫ３ＰＯ４（１５０ｇ、０．７０５ｍｏｌ、２．００当量）を添加した。混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ（出発物質）＝０．８０、Ｒｆ（生成物）＝０．３０）は、出発物質が完全に消費されたことを示していた。混合物を氷水（２．５０Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１．００Ｌ×２）で抽出した。有機層を合わせ、水酸化アンモニウム溶液（５００ｍＬ×３、２１０ｍＬのＨ２Ｏ中３０ｍＬの水酸化アンモニウム）で洗浄した。有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、（１－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－４－イル）メタノールを灰白色固体として得た。
工程２：１－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒドの調製。
ＤＭＳＯ（２２０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１９３ｇ、１．４９ｍｏｌ、２６１ｍＬ、５．００当量）中の（１－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－４－イル）メタノール（８０．０ｇ、２９６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ピリジン・三酸化硫黄（１４３ｇ、９０１ｍｍｏｌ、３．００当量）を０～１０℃で添加した。混合物を、０～１０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ（出発物質）＝０．３０、Ｒｆ（生成物）＝０．６０）は、出発物質が完全に消費されたことを示していた。この混合物を氷水（２．００Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を石油エーテル：ＭＴＢＥ＝１０：１（１５０ｍＬ）で粉砕し、１－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド（６０．０ｇ、粗製）を黒褐色固体として得た。
工程３：１－（４－ブロモフェニル）－４－（ジメトキシメチル）ピペリジンの調製。
ＭｅＯＨ（２１０ｍＬ）中の１－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド（６０．０ｇ、２５８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＣＨ（ＯＭｅ）３（８２．９ｇ、７８０ｍｍｏｌ、８５．５ｍＬ、３．００当量）の溶液に、ＴｓＯＨ（８９７ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ、０．０２０当量）を添加した。次いで、混合物を、６５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、Ｒｆ（出発物質）＝０．３０、Ｒｆ（生成物）＝０．５０）は、出発物質が完全に消費されたことを示していた。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ（登録商標）、４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０－１００酢酸エチル／石油エーテル勾配、６０ｍＬ／分）によって精製した。所望の１－（４－ブロモフェニル）－４－（ジメトキシメチル）ピペリジン（７０．０ｇ、粗製）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.08 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.66 (br d, J = 12.4 Hz, 2 H), 3.38 (s, 6 H), 2.66 (td, J = 12.4, 2.0 Hz, 2 H), 1.67 - 1.91 (m, 3 H), 1.45 (qd, J = 12.4, 4.1 Hz, 2 H).
工程４：３－クロロ－１－（２，４－ジヒドロキシフェニル）プロパン－１－オンの調製。
４０℃のレゾルシノール（２３０ｇ、２．０９ｍｏｌ、３４８ｍＬ、１．００当量）および３－クロロプロパン酸（２４９ｇ、２．３０ｍｏｌ、１．１０当量）の溶液に、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ（１．１０ｋｇ、７．３１ｍｏｌ、６４５ｍＬ、３．５０当量）を添加し、次いで、混合物を８０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ（出発物質（ｓｔａｒｔｉｎｇ ｍａｔｉｅｒａｌ））＝０．２１、Ｒｆ（生成物）＝０．３５）は、出発物質が完全に消費されたことを示していた。得られた３－クロロ－１－（２，４－ジヒドロキシフェニル）プロパン－１－オン（４１９ｇ、粗製）を、次の工程に直接使用した。
工程５：７－ヒドロキシクロマン－４－オンの調製。
粗製３－クロロ－１－（２，４－ジヒドロキシフェニル）プロパン－１－オン（４１９ｇ、２．０９ｍｏｌ、１．００当量）を、Ｈ２Ｏ（１．５９Ｌ）中のＮａＯＨ（５８４ｇ、１４．６ｍｏｌ、７．００当量）と混合し、次いで、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ（出発物質）＝０．４０、Ｒｆ（生成物）＝０．６０）は、出発物質が完全に消費されたことを示していた。反応混合物を最初に６Ｎ ＨＣｌで約ｐＨ５に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×１．５０Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の粗生成物（３４２ｇ、粗製）を褐色ゴム状物質として得た。
工程６：７－（ベンジルオキシ）クロマン－４－オンの調製。
ＤＭＦ（１．５０Ｌ）中の７－ヒドロキシクロマン－４－オン（３４２ｇ、２．０８ｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５７５ｇ、４．１７ｍｏｌ、２．００当量）およびベンジルブロミド（３９１ｇ、２．２９ｍｏｌ、２７２ｍＬ、１．１０当量）を添加し、次いで、混合物を１５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ（出発物質（ｓｔａｒｔｉｎｇ ｍａｔｉｅｒａｌ））＝０．２０、Ｒｆ（生成物）＝０．５０）は、出発物質が完全に消費されたことを示していた。混合物をＨ２Ｏ（７．５０Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２．００Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２．００Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１から８：１）によって精製して、７－（ベンジルオキシ）クロマン－４－オン（１８５ｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：７－（ベンジルオキシ）－４－（４－（４－（ジメトキシメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）クロマン－４－オールの調製。
２－メチル－テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｎａｎ）（４４０ｍＬ）中の１－（４－ブロモフェニル）－４－（ジメトキシメチル）ピペリジン（６３．０ｇ、２００ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、９６．２ｍＬ、１．３０当量）を添加し、混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで、７－（ベンジルオキシ）クロマン－４－オン（５０．９ｇ、２００ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加し、混合物を－７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ（出発物質）＝０．５０、Ｒｆ（生成物）＝０．１５）は、出発物質が完全に消費されたことを示していた。混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）にて１５℃で３０分間粉砕して、７－（ベンジルオキシ）－４－（４－（４－（ジメトキシメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）クロマン－４－オール（７２．０ｇ、粗製）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.46 (m, 5 H), 7.25 (d, 2 H), 6.87 - 6.93 (m, 3 H), 6.48 - 6.53 (m, 2 H), 5.04 (s, 2 H), 4.35 - 4.42 (m, 1 H), 4.20 (dt, J = 11.2 Hz, 1 H), 4.09 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.72 (br d, J = 12.0 Hz, 2 H), 3.38 (s, 6 H), 2.68 (br t, J = 11.2 Hz, 2 H), 2.25 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.10 (s, 1H, OH), 1.86 (br d, J = 13.2 Hz, 2 H), 1.75 (ddq, J = 11.2 Hz, 1 H), 1.46 (br dd, J = 12.0 Hz, 2 H).
工程８：１－（４－（７－（ベンジルオキシ）－２Ｈ－クロメン－４－イル）フェニル）－４－（ジメトキシメチル）ピペリジンの調製。
ＭｅＯＨ（１９８ｍＬ）中の７－（ベンジルオキシ）－４－（４－（４－（ジメトキシメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）クロマン－４－オール（６６．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴｓＯＨ（５１２ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、２．０７ｅ－２当量）を添加し、混合物を７８℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ（出発物質）＝０．３０、Ｒｆ（生成物）＝０．６０）は、出発物質が完全に消費されたことを示していた。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、濾過し、ケークを真空中で乾燥させて、１－（４－（７－（ベンジルオキシ）－２Ｈ－クロメン－４－イル）フェニル）－４－（ジメトキシメチル）ピペリジン（６０．０ｇ、粗製）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.46 (m, 5 H), 7.23 (br d, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.92 - 7.02 (m, 3 H), 6.56 (s, 1 H), 6.50 (dd, J = 8.3 Hz, 2.3 Hz, 1 H), 5.62 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 4.81 (d, J = 3.8 Hz, 2 H), 4.11 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 3.77 (br d, J = 12.0 Hz, 2 H), 3.39 (s, 6 H), 2.72 (t, J = 12.4 Hz, 2 H), 1.88 (br d, J = 13.6 Hz, 2 H), 1.74 - 1.82 (m, 1 H), 1.41 - 1.53 (m, 2 H).
工程９：１－（４－（７－（ベンジルオキシ）－３－ブロモ－２Ｈ－クロメン－４－イル）フェニル）－４－（ジメトキシメチル）ピペリジンの調製。
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の１－（４－（７－（ベンジルオキシ）－２Ｈ－クロメン－４－イル）フェニル）－４－（ジメトキシメチル）ピペリジン（６０．０ｇ、１３９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（３６．１ｇ、２７９ｍｍｏｌ、４８．７ｍＬ、２．００当量）の溶液に、ピリジニウムトリブロミド（７１．６ｇ、２２３ｍｍｏｌ、１．６０当量）を０℃で添加し、混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ（出発物質）＝０．５０、Ｒｆ（生成物）＝０．６０）は、出発物質が完全に消費されたことを示していた。混合物をＨ２Ｏ（７００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出し、有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１から０：１）によって精製して、１－（４－（７－（ベンジルオキシ）－３－ブロモ－２Ｈ－クロメン－４－イル）フェニル）－４－（ジメトキシメチル）ピペリジン（４０．０ｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５０．２および５５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.45 (m, 5 H), 7.14 (br d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.98 (br d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.67 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 6.43 (dd, J = 8.7 and 1.7 Hz, 1 H), 5.03 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.12 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.80 (br d, J = 12.4 Hz, 2 H), 3.40 (s, 6 H), 2.74 (br t, J = 11.8 Hz, 2 H), 1.89 (br d, J = 13.2 Hz, 2 H), 1.74 - 1.84 (m, 1 H),1.43 - 1.56 (m, 2 H).
工程１０：１－（４－（７－（ベンジルオキシ）－３－フェニル－２Ｈ－クロメン－４－イル）フェニル）－４－（ジメトキシメチル）ピペリジンの調製。
ＤＭＦ（１４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１４ｍＬ）中の１－（４－（７－（ベンジルオキシ）－３－ブロモ－２Ｈ－クロメン－４－イル）フェニル）－４－（ジメトキシメチル）ピペリジン（３３．０ｇ、５９．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、フェニルボロン酸（１０．９ｇ、８９．９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１６．５ｇ、１１９ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８５５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、０．０２当量）を添加し、混合物を７０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ（出発物質）＝０．５０、Ｒｆ（生成物）＝０．６０）は、出発物質が完全に消費されたことを示していた。混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）にて２５℃で３０分間粉砕して、１－（４－（７－（ベンジルオキシ）－３－フェニル－２Ｈ－クロメン－４－イル）フェニル）－４－（ジメトキシメチル）ピペリジン（３０．０ｇ、粗製）を灰色固体として得た。
工程１１：ｃｉｓ－４－（４－（４－（ジメトキシメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３－フェニルクロマン－７－オールの調製。
ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中の１－（４－（７－（ベンジルオキシ）－３－フェニル－２Ｈ－クロメン－４－イル）フェニル）－４－（ジメトキシメチル）ピペリジン（３０．０ｇ、５４．７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３．００ｇ、純度１０．０％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３．００ｇ、純度２０．０％）をＮ２雰囲気下で添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下にて６０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ（出発物質）＝０．５０、Ｒｆ（生成物）＝０．２０）は、出発物質が完全に消費されたことを示していた。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１（５０．０ｍＬ）にて２５℃で３０分間粉砕して、ｃｉｓ－４－（４－（４－（ジメトキシメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３－フェニルクロマン－７－オールを灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 - 7.20 (m, 3 H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.62 - 6.73 (m, 4 H), 6.43 - 6.51 (m, 3 H), 6.35 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1 H), 4.77 (br s, 1 H, OH), 4.43 (t, J = 11.2 Hz, 1 H), 4.17 - 4.27 (m, 2 H), 4.08 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 3.53 - 3.65 (m, 3 H), 3.37 (s, 6 H), 2.57 (t, J = 10.8 Hz, 2 H), 1.82 (br d, J = 12.8 Hz, 2 H), 1.66 - 1.77 (m, 1 H), 1.38 - 1.49 (m, 2 H).
工程１２～１５：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩の調製
この化合物を、スキームに記載のように４つの工程で塩酸塩として調製した。ＬＣ／ＭＳ ３４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋； 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.76 (d, J = 8.36 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.35 (dd, J = 8.36, 1.54 Hz, 1 H), 5.09 (br dd, J = 12.8, 5.40 Hz, 1 H), 3.67 - 3.74 (m, 4 H), 3.37 - 3.42 (m, 4 H), 2.63 - 2.94 (m, 3 H), 2.07 - 2.17 (m, 1 H).
工程１６～１７：ｃｉｓ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（（１－（４－（７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（化合物３６）の調製。
２ｍＬのＴＨＦ中のｃｉｓ－４－（４－（４－（ジメトキシメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３－フェニルクロマン－７－オール（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ硫酸水溶液（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、全ての出発物質が消費されるまで７０℃で３０分間撹拌した。混合物を１Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝９に調整し、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物アルデヒド（５０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４１３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
上記の粗製アルデヒド（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩（３７．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１８．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）中で混合し、その後にＭｇＳＯ４（１０８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（４７．７ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を３時間にわたって分割して添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０を用いた分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物（１９．８ｍｇ、２７．６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ７４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.10 (s, 1H, NH), 9.30 (s, 1H, OH), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 3H), 6.78 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 6.69 - 6.60 (m, 3H), 6.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.33 - 6.27 (m, 2H), 5.08 (dd, 1H), 4.33 (t, J = 11 Hz, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 3H), 3.44 (br s, 4H), 2.91 - 2.85 (m, 1H), 2.64 - 2.48 (m, 8H), 2.20 (br d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.82 - 1.75 (m, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 1H), 1.16 - 1.24 (m, 2H);ＨＲＭＳによるＣ４４Ｈ４５Ｎ５Ｏ６について計算した精密質量７３９．３３７０、実測値［Ｍ＋１］＋７４０．３４２１。
実施例２：ｃｉｓ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（化合物８７）の合成。
Figure 2023506155000047
 工程１：（１－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）メタノールの調製。
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の化合物１，２－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン（１００ｇ、６２８ｍｍｏｌ、６９．４ｍＬ、１．００当量）およびＫ２ＣＯ３（１３０ｇ、９４２ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液に、ピペリジン－４－イルメタノール（７６．０ｇ、６６０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を０℃で添加し、次いで、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ（出発物質）＝０．５０、Ｒｆ（生成物）＝０．３０）は、出発物質が完全に消費されたことを示していた。混合物をＨ２Ｏ（２．５０Ｌ）に注ぎ、２０分間撹拌し、濾過し、ケークを真空中で濃縮して、（１－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）メタノール（１５８ｇ、６２１ｍｍｏｌ、収率９８．８％）を黄色固体として得た。
工程２：（１－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）メタノールの調製。
ＭｅＯＨ（１．００Ｌ）中の（１－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）メタノール（１５８ｇ、４２４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．６０ｇ、純度１０％）をアルゴン下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下にて５０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ（出発物質）＝０．３０、Ｒｆ（生成物）＝０．１０）は、出発物質が完全に消費されたことを示していた。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、（１－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）メタノールを褐色固体として得た。
工程３：（１－（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）ピペリジン－４－イル）メタノールの調製。
０℃に冷却したＭｅＣＮ（３６０ｍＬ）中の（１－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）メタノール（９０．０ｇ、４０１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＣｌ（１２Ｍ、１００ｍＬ、３．００当量）を添加し、次いで、Ｈ２Ｏ（４０．０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（３３．２ｇ、４８１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を、０℃で滴下し、混合物を０．５時間撹拌後、０℃のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中のＫＩ（１６６ｇ、１．００ｍｏｌ、２．５０当量）を添加した。混合物を、１５℃で１１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ（出発物質）＝０．２５、Ｒｆ（生成物）＝０．１０）は、出発物質が完全に消費されたことを示していた。混合物を濾過し、ケークを飽和ＮａＯＨ（４Ｍ、５００ｍＬ）にて１５℃で３０分間粉砕し、濾過し、ケーク（褐色固体）を次の工程で使用した。
工程４：１－（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒドの調製。
Ｈ２Ｏ（７５０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（４６．８ｇ、５５８ｍｍｏｌ、１．７０当量）およびＮａ２ＣＯ３（６．０５ｇ、５７．１ｍｍｏｌ、０．１７４当量）の溶液に、ＤＣＭ（７５０ｍＬ）中の（１－（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）ピペリジン－４－イル）メタノール（１１０ｇ、３２８ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、次いで、ＴＢＡＢ（１０．６ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、０．１０１当量）、ＴＥＭＰＯ（１．２９、８．２１ｍｍｏｌ、０．０２０当量）、およびＮＣＳ（５４．７ｇ、４１０ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で添加し、混合物を、０℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ（出発物質（ｓｔａｒｔｉｎｇ ｍａｔｉｅｒａｌ））＝０．２５、Ｒｆ（生成物）＝０．５０）は、出発物質が完全に消費されたことを示していた。混合物を、ＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１－（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド（９０．０ｇ、粗製）を褐色固体として得た。
工程５：４－（ジメトキシメチル）－１－（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）ピペリジンの調製。
ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中の１－（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド（９０．０ｇ、２７０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＣＨ（ＯＣＨ３）３（４３．０ｇ、４０５ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＴｓＯＨ（６．９８ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、０．１５０当量）を添加し、次いで、混合物を６５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ（出発物質）＝０．３５、Ｒｆ（生成物）＝０．６０）は、出発物質が完全に消費されたことを示していた。飽和ＮａＨＣＯ３を徐々に添加することによってｐＨ９に調整した。混合物を真空下で濃縮し、次いで、混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１から１０／１）によって精製して、４－（ジメトキシメチル）－１－（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）ピペリジン（９０．０ｇ、２３７ｍｍｏｌ、収率８７．７％）を黄色固体として得た。
工程６：７－（ベンジルオキシ）－４－（４－（４－（ジメトキシメチル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）クロマン－４－オールの調製。
２－メチル－テトラヒドロフラン（２２５ｍＬ）中の１－（４－ヨード－２－フルオロフェニル）－４－（ジメトキシメチル）ピペリジン（４５ｇ、１１８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、６１．５ｍＬ、１．３０当量）を－６５℃で添加し、混合物を－６５℃で０．５時間撹拌し、次いで、２－メチル－テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の７－（ベンジルオキシ）クロマン－４－オン（２２．５ｇ、８８．９ｍｍｏｌ、０．７５０当量）を－６５℃で添加し、混合物を－６５℃で２．５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ（出発物質）＝０．５０、Ｒｆ（生成物）＝０．１５）は、出発物質が完全に消費されたことを示していた。同一の反応を再度繰り返し、２つの反応物をワークアップのために合わせた。混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０．０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、７－（ベンジルオキシ）－４－（４－（４－（ジメトキシメチル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）クロマン－４－オール（８５．０ｇ、粗製）を赤色固体として得た。
工程７：１－（４－（７－（ベンジルオキシ）－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－フルオロフェニル）－４－（ジメトキシメチル）ピペリジンの調製。
ＭｅＯＨ（２５５ｍＬ）中の７－（ベンジルオキシ）－４－（４－（４－（ジメトキシメチル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）クロマン－４－オール（８５．０ｇ、１６５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴｓＯＨ（５８８ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、０．０２１当量）を１５℃で添加した。混合物を７５℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ（出発物質）＝０．３０、Ｒｆ（生成物）＝０．６０）は、出発物質が完全に消費されたことを示していた。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、濾過し、ケークを真空中で乾燥させて、１－（４－（７－（ベンジルオキシ）－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－フルオロフェニル）－４－（ジメトキシメチル）ピペリジン（７５．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ、収率７７．１％）を赤色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.46 (m, 5 H), 6.88 - 7.06 (m, 4 H), 6.56 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.51 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1 H), 5.64 (t, J = 3.9 Hz, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 4.80 (d, J = 3.9 Hz, 2 H), 4.12 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.53 (br d, J = 11.6 Hz, 2 H), 3.40 (s, 6 H), 2.68 (br t, J = 11.2 Hz, 2 H), 1.87 (br d, J = 12.8 Hz, 2 H), 1.76 (m, 1 H), 1.45-1.65 (m, 2H).
工程８：１－（４－（７－（ベンジルオキシ）－３－ブロモ－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－フルオロフェニル）－４－（ジメトキシメチル）ピペリジンの調製。
ＤＭＦ（３５０ｍＬ）中の１－（４－（７－（ベンジルオキシ）－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－フルオロフェニル）－４－（ジメトキシメチル）ピペリジン（７５．０ｇ、１５３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（５９．０ｇ、４５９ｍｍｏｌ、８０．０ｍＬ、３．００当量）の溶液に、ピリジニウムトリブロミド（７３．０ｇ、２４５ｍｍｏｌ、１．６０当量）を℃にてＮ２下で添加した。混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ（出発物質）＝０．５０、Ｒｆ（生成物）＝０．６０）は、出発物質が完全に消費されたことを示していた。混合物をＨ２Ｏ（１．００Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で２回抽出し、有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）にて室温で３０分間粉砕して、１－（４－（７－（ベンジルオキシ）－３－ブロモ－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－フルオロフェニル）－４－（ジメトキシメチル）ピペリジン（９０．０ｇ、粗製）を赤色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.49 (m, 5 H), 6.85 - 7.06 (m, 3 H), 6.63 (m, 1 H), 6.53 (d, J = 2.20 Hz, 1 H), 6.44 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1 H), 5.03 (s, 2H), 4.98 (s, 2 H), 4.13 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 3.50 - 3.62 (m, 2 H), 3.40 (s, 6 H), 2.71 (br t, J = 11.2 Hz, 2 H), 1.70 - 1.93 (m, 3 H), 1.56 (qd, J = 12.0, 3.6 Hz, 2 H).
工程９：１－（４－（７－（ベンジルオキシ）－３－フェニル－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－フルオロフェニル）－４－（ジメトキシメチル）ピペリジンの調製。
ＤＭＦ（４００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０．０ｍＬ）中の１－（４－（７－（ベンジルオキシ）－３－ブロモ－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－フルオロフェニル）－４－（ジメトキシメチル）ピペリジン（８５．０ｇ、１４８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、フェニルボロン酸（２５．４ｇ、２０８ｍｍｏｌ、１．４０当量）、Ｋ２ＣＯ３（４５．７ｇ、３３０ｍｍｏｌ、２．２２当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．５０ｇ、３．４２９ｍｍｏｌ、０．０２３当量）を添加した。混合物を、７０℃にてＮ２下で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ（出発物質）＝０．５０、Ｒｆ（生成物）＝０．５５）は、出発物質が完全に消費されたことを示していた。混合物をＨ２Ｏ（１．５０Ｌ）に注ぎ、１５℃で３０分間撹拌した。固体を濾過し、ケークを真空中で乾燥させて、１－（４－（７－（ベンジルオキシ）－３－フェニル－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－フルオロフェニル）－４－（ジメトキシメチル）ピペリジン（６０．０ｇ、粗製）を赤色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.49 (m, 5 H), 7.07 - 7.22 (m, 3 H), 6.98 (d, 2 H), 6.72 - 6.88 (m, 4 H), 6.65 (s, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 5.06 (br s, 4 H), 4.11 (br dd, J = 5.6, 1.2 Hz, 1 H), 3.46 - 3.53 (m, 2 H), 3.39 (s, 6 H), 2.63 (t, J = 11 Hz, 2 H), 1.87 (br d, 2 H), 1.75 (m, 1 H), 1.45 - 1.63 (m, 2H).
工程１０：ｃｉｓ－４－（４－（４－（ジメトキシメチル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）－３－フェニルクロマン－７－オールの調製。
ＴＨＦ（７５．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３００．０ｍＬ）中の１－（４－（７－（ベンジルオキシ）－３－フェニル－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－フルオロフェニル）－４－（ジメトキシメチル）ピペリジン（３０．０ｇ、５３．１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３ｇ、純度１０％）をＮ２雰囲気下で添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下にて５０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ（出発物質）＝０．５０、Ｒｆ（生成物）＝０．２０）は、出発物質が完全に消費されたことを示していた。得られた混合物を濾過し、濾液（ｆｉｌｔａｒｔｅ）を真空中で濃縮した。同規模の水素化反応を繰り返し、精製のために２つの反応物を合わせた。粗生成物を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１（２００ｍＬ）にて２５℃で３０分間粉砕して、ｃｉｓ－４－（４－（４－（ジメトキシメチル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）－３－フェニルクロマン－７－オール（５０．０ｇ、純度９６．８％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 - 7.23 (m, 3 H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.60 - 6.73 (m, 3 H), 6.46 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.38 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1 H), 6.22 - 6.30 (m, 2 H), 4.72 (br s, 1 H), 4.41 (t, J = 11.2 Hz, 1 H), 4.25 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1 H), 4.19 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.09 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 3.54 - 3.61 (m, 1 H), 3.37 (s and m, 8 H), 2.54 (br t, J = 11.8 Hz, 2 H), 1.82 (br d, J = 12.8 Hz, 2 H), 1.65 - 1.76 (m, 1 H),1.43 - 1.56 (m, 2 H).
工程１１：ｃｉｓ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（化合物８７）の調製。
この反応工程を、実施例１の工程１６～１７に記載の方法と同一の方法を使用して行った。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ７５８．７［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.10 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.08 (m, 3H), 6.86 - 6.64 (m, 4H), 6.38 - 6.26 (m, 3H), 6.15 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 11 Hz, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.49 - 3.39 (br s, 4H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.69 - 2.48 (m, 8H), 2.20 (br d, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.16 - 1.24 (m, 2H);ＨＲＭＳによるＣ４４Ｈ４４ＦＮ５Ｏ６について計算した精密質量７５７．３２７６、実測値［Ｍ＋１］＋７５８．３３３６。
実施例３：（Ｓ）－３－（６－フルオロ－５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（（３Ｓ，４Ｒ）－７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物４１）の合成。
Figure 2023506155000048
 工程１：メチル２－ブロモ－４，５－ジフルオロベンゾエートの調製。
ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中の２－ブロモ－４，５－ジフルオロ安息香酸（２００ｇ、０．８４ｍｏｌ）の混合物に塩化チオニル（１３０ｇ、１．０９ｍｏｌ）を１０℃でゆっくり添加し、混合物を８０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、次いで、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３およびブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製のメチル２－ブロモ－４，５－ジフルオロベンゾエート（２１０ｇ、収率：１００％）を得、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシラートの調製。
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（６００ｍＬ）中のメチル２－ブロモ－４，５－ジフルオロベンゾエート（２１０ｇ、０．８４ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシラート（２３４ｇ、１．２５ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１７３ｇ、１．２５ｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を水（２Ｌ）に添加し、１０分間撹拌した後、酢酸エチルを添加した。混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシラート（３１５．８ｇ、収率：９０％）を得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－シアノ－２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシラートの調製。
ＤＭＦ（１．２Ｌ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシラート（３０６ｇ、０．７３ｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（９８ｇ、１．０９ｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を室温まで冷却した。酢酸エチル（２Ｌ）および水酸化アンモニウム（２Ｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物を濾過した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物（２５４ｇ）を得た。この粗生成物を還流で石油エーテル（１Ｌ）中に取り込んだ。混合物を濾過し、５０℃のオーブン中で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－シアノ－２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシラート（２１５ｇ、収率：８１％）を得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－５－ホルミル－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシラートの調製。
ピリジン（３９１ｇ、４．９５ｍｏｌ）、水（２００ｍＬ）、酢酸（２６４ｇ、４．４ｍｏｌ）の溶液に、室温でｔｅｒｔ－ブチル４－（５－シアノ－２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシラート（２００ｇ、０．５５ｍｏｌ）およびラネーニッケル（水中８５％、１００ｇ）を添加した。得られた混合物を６０℃に加熱した。次亜リン酸ナトリウム（水５００ｍＬ中２９２ｇ）を混合物中に滴下添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了していないことを示した。混合物をさらに１０時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。酢酸エチルおよび水を添加した。混合物を濾過した。水、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物（２０８ｇ、粗製）を得、これをシリカゲルパッドによってさらに精製して、４－（２－フルオロ－５－ホルミル－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシラート（８６．５ｇ、収率：４３％）を得た。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（１－アミノ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）－６－フルオロ－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシラートの調製。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－５－ホルミル－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシラート（８１．５ｇ、０．２２ｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４，５－ジアミノ－５－オキソペンタノアート（５４ｇ、０．２７ｍｏｌ）を室温で添加した。酢酸（１９．８ｇ、０．３３ｍｏｌ）を０℃で添加した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２７．６ｇ、０．４４ｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を飽和クエン酸、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルパッドによってさらに精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（１－アミノ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）－６－フルオロ－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（８０ｇ、収率：６９％）を得た。
工程６：（Ｓ）－３－（６－フルオロ－１－オキソ－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンベンゼンスルホン酸の調製。
アセトニトリル（６７０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－（１－アミノ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）－６－フルオロ－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（６７ｇ、０．１３ｍｏｌ）の溶液に、ベンゼンスルホン酸（４３ｇ、０．２６ｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を室温まで冷却した。混合物を濾過し、乾燥させると、（Ｓ）－３－（６－フルオロ－１－オキソ－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンベンゼンスルホン酸（５６ｇ、８６％）が灰白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.94-1.99 (m, 1H), 2.35-2.43 (m, 1H), 2.58-2.62 (m, 1H), 2.88-2.91 (m, 1H), 3.30 (br s, 8H), 4.38 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 7.29-7.35 (m, 4H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 8.72 (s, 2H), 10.99 (s, 1H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４７．３［Ｍ＋１］＋．
工程７：（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－（４－（ジメトキシメチル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）－３－フェニルクロマン－７－オールの調製。
化合物８７の工程１０で調製したラセミｃｉｓ－４－（４－（４－（ジメトキシメチル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）－３－フェニルクロマン－７－オール（５０．０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ］；Ｂ％：６０％－６０％）によって分離した。
回収した第１の画分から、（３Ｒ，４Ｓ）－４－（４－（４－（ジメトキシメチル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）－３－フェニルクロマン－７－オール（１５．０ｇ、純度９９．４％）が灰白色固体として得られた。［α］Ｄ ２５＝３３５．８（ＥｔＯＡｃ中１ｇ／１００ｍＬ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７８．２［Ｍ＋１］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 7.12 - 7.23 (m, 3 H), 6.65 - 6.86 (m, 4 H), 6.25-6.35 (m, 3H), 6.13 (d, 1H), 4.30 (t, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.07 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.25 (s, 6H), 3.15-3.24 (m, 2H), 2.42-2.50 (m, 2H), 1.57-1.72 (m, 3H), 1.22-1.40 (m, 2H).
回収した第２の画分から、（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－（４－（ジメトキシメチル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）－３－フェニルクロマン－７－オール（１６．０ｇ、純度９８．１％）が褐色固体として得られた。［α］Ｄ ２５＝－３０３．９（ＥｔＯＡｃ中０．５ｇ／１００ｍＬ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７８．２［Ｍ＋１］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (br s, 1H), 7.16 (m, 3 H), 6.65 - 6.80 (m, 4 H), 6.25-6.32 (m, 3H), 6.13 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.32 (t, 1H), 4.17-4.27 (m, 2H), 4.07 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.25 (s, 6H), 3.16-3.25 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 2H), 1.57-1.72 (m, 3H), 1.22-1.37 (m, 2H).
工程８：（Ｓ）－３－（６－フルオロ－５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（（３Ｓ，４Ｒ）－７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物４１）の調製。
工程７由来の分離した（－）－エナンチオマーを、最初に酸性条件下で脱保護し、次いで、化合物８７調製の工程１１に記載の条件と同一の条件下で工程６由来の生成物と反応させた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ７６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.43 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 4H), 6.82 - 6.72 (m, 3H), 6.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.35 - 6.28 (m, 3H), 6.15 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 5.08 (dd, 1H), 4.43 - 4.18 (m, 5H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 3.32 - 3.30 (m, 2H), 3.26 - 3.20 (m, 2H), 3.12 (br s, 2H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.63 - 2.48 (m, 7H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.22 (br d, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.70-1.61 (m, 1H), 1.27 - 1.20 (m, 2H);ＨＲＭＳによるＣ４４Ｈ４５Ｆ２Ｎ５Ｏ５について計算した精密質量７６１．３３８９、実測値［Ｍ＋１］＋７６２．３５９３。
実施例４：（Ｓ）－３－（６－フルオロ－５－（４－（（１－（４－（（３Ｓ，４Ｒ）－７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物４２）の合成。
Figure 2023506155000049
 工程１：（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－（４－（ジメトキシメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３－フェニルクロマン－７－オールの調製。
化合物３６の工程１１で調製したラセミｃｉｓ－４－（４－（４－（ジメトキシメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３－フェニルクロマン－７－オール（４９．２ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ］；Ｂ％：５０％－５０％、５．５分）によって分離した。
回収した第１の画分から、（３Ｒ，４Ｓ）－４－（４－（４－（ジメトキシメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３－フェニルクロマン－７－オールが灰白色固体として得られた（１９．０ｇ、純度９７．８％）。［α］Ｄ ２５＝３６０．４（ＥｔＯＡｃ中１．３４ｇ／１００ｍＬ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６０．２［Ｍ＋１］＋；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 - 7.20 (m, 3 H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.62 - 6.73 (m, 4 H), 6.43 - 6.51 (m, 3 H), 6.35 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1 H), 4.84 (br s, 1 H, OH), 4.43 (t, J = 11.2 Hz, 1 H), 4.17 - 4.27 (m, 2 H), 4.08 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 3.53 - 3.65 (m, 3 H), 3.37 (s, 6 H), 2.58 (dt, 2 H), 1.82 (br d, J = 12.8 Hz, 2 H), 1.66 - 1.77 (m, 1 H), 1.38 - 1.49 (m, 2 H).
回収した第２の画分から、（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－（４－（ジメトキシメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３－フェニルクロマン－７－オールが灰白色固体として得られた（１９．０ｇ、純度９９．８％）。［α］Ｄ ２５＝－３８６．８（ＥｔＯＡｃ中０．３９ｇ／１００ｍＬ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６０．２［Ｍ＋１］＋；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 - 7.20 (m, 3 H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.62 - 6.73 (m, 4 H), 6.43 - 6.51 (m, 3 H), 6.35 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1 H), 4.79 (br s, 1 H, OH), 4.43 (t, J = 11.2 Hz, 1 H), 4.17 - 4.27 (m, 2 H), 4.07 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 3.53 - 3.65 (m, 3 H), 3.37 (s, 6 H), 2.58 (dt, 2 H), 1.82 (br d, J = 12.8 Hz, 2 H), 1.66 - 1.77 (m, 1 H), 1.35 - 1.49 (m, 2 H).
工程２：（Ｓ）－３－（６－フルオロ－５－（４－（（１－（４－（（３Ｓ，４Ｒ）－７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物４２）の調製。
この化合物を、化合物４１の合成について記載の条件と同一の条件下で工程１由来の分離された（－）－エナンチオマーを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ７４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.43 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.12 (m, 4H), 6.80 - 6.74 (m, 2H), 6.69 - 6.59 (m, 3H), 6.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.33 - 6.24 (m, 2H), 5.08 (dd, 1H), 4.42 - 4.15 (m, 5H), 3.67 - 3.50 (m, 3H), 3.23 (m, 2H), 3.12 (br s, 2H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.67 - 2.50 (m, 7H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.20 (br d, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.26 - 1.10 (m, 2H);ＨＲＭＳによるＣ４４Ｈ４６ＦＮ５Ｏ５について計算した精密質量７４３．３４８３、実測値［Ｍ＋１］＋７４４．３６８１。
実施例５：（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（（３Ｓ，４Ｒ）－７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物８６）の合成。
Figure 2023506155000050
この化合物を、化合物４１の調製方法と同一の方法を使用して調製した。所望の化合物を、精製後の中性型の白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ７４３．７［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 7.06 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.84 - 6.71 (m, 3H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.37-6.27 (m, 3H), 6.16 (br d, J = 12 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.5 Hz, 4.2 Hz, 1H), 4.40 - 4.18 (m, 5H), 3.57 (m, 1H), 3.32 - 3.17 (m, 6H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.60 - 2.48 (m, 7H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.22 (br d, 2H), 2.00-1.90 (br d, 1H), 1.80-1.75 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.28 - 1.20 (m, 2H);ＨＲＭＳによるＣ４４Ｈ４６ＦＮ５Ｏ５について計算した精密質量７４３．３４８３、実測値［Ｍ＋１］＋７４４．３５６７。
実施例６：（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（（３Ｒ，４Ｓ）－７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物４５）の合成。
Figure 2023506155000051
この化合物を、化合物４１の調製方法と同一の方法を使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ７４３．５［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.06 (m, 5H), 6.82 - 6.78 (m, 2H), 6.78 - 6.72 (m, 1H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.34 - 6.29 (m, 3H), 6.16 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.09 (m, 5H), 3.59 - 3.54 (m, 1H), 3.34 - 3.19 (m, 6H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.69 - 2.48 (m, 7H), 2.46 - 2.31 (m, 1H), 2.20 (br, 2H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.85 - 1.60 (m, 3H), 1.29-1.20 (m, 2H);ＨＲＭＳによるＣ４４Ｈ４６ＦＮ５Ｏ５について計算した精密質量７４３．３４８３、実測値［Ｍ＋１］＋７４４．３５６７。
実施例７：（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（４－（（３Ｓ，４Ｒ）－７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３３）の合成。
Figure 2023506155000052
この化合物を、化合物４１の調製方法と同一の方法を使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ７２５．７［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.25 - 7.02 (m, 5H), 6.77 (m, 2H), 6.73-6.60 (m, 3H), 6.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.33 - 6.25 (m, 2H), 5.06 (dd, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 2H), 4.26 - 4.17 (m, 3H), 3.64 - 3.50 (m, 3H), 3.28 - 3.25 (br s, 4H), 2.94 - 2.89 (m, 1H), 2.64 - 2.48 (m, 7H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.19 (br, 2H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.86 - 1.60 (m, 3H), 1.29 - 1.12 (m, 2H);ＨＲＭＳによるＣ４４Ｈ４７Ｎ５Ｏ５について計算した精密質量７２５．３５７７、実測値［Ｍ＋１］＋７２６．３６７５。
実施例８：（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（４－（（３Ｒ，４Ｓ）－７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３４）の合成。
Figure 2023506155000053
 この化合物を、化合物４１の調製方法と同一の方法を使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ７２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋；H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 4H), 6.83 - 6.74 (m, 2H), 6.72 - 6.54 (m, 3H), 6.40 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.35 - 6.20 (m, 2H), 5.07 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.27 - 4.14 (m, 3H), 3.64 - 3.51 (m, 3H), 3.31 - 3.27 (m, 4H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.70 - 2.54 (m, 7H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 2H), 2.03 - 1.65 (m, 4H), 1.30 - 1.20 (m, 2H);ＨＲＭＳによるＣ４４Ｈ４７Ｎ５Ｏ５について計算した精密質量７２５．３５７７、実測値［Ｍ＋１］＋７２６．３７０２。
実施例（Ｅｘａｍｐａｌｅ）９：ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（４－（７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３２）の合成。
Figure 2023506155000054
 この化合物を、化合物４１の調製方法と同一の方法を使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ７２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 1H), 7.23 - 7.04 (m, 5H), 6.81 - 6.74 (m, 2H), 6.71 - 6.58 (m, 3H), 6.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.31 - 6.26 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 13.1, 4.4 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 4.28 - 4.15 (m, 3H), 3.66 - 3.47 (m, 3H), 3.33 - 3.26 (m, 4H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.70 - 2.48 (m, 7H), 2.46 - 2.31 (m, 1H), 2.20 (br s, 2H), 2.02 - 1.60 (m, 4H), 1.30 - 1.15 (m, 2H);ＨＲＭＳによるＣ４４Ｈ４７Ｎ５Ｏ５について計算した精密質量７２５．３５７７、実測値［Ｍ＋１］＋７２６．３６４１。
実施例１０：ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物８５）。
Figure 2023506155000055
 この化合物を、化合物４１の調製方法と同一の方法を使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ７４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.57-7.49 (m, 1H), 7.21 - 7.04 (m, 5H), 6.83 - 6.67 (m, 4H), 6.37 - 6.27 (m, 3H), 6.16 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.16 (m, 5H), 3.59 - 3.54 (m, 1H), 3.34 - 3.16 (m, 6H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.69 - 2.48 (m, 7H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.20 (br s, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.25-1.15 (m, 2H);ＨＲＭＳによるＣ４４Ｈ４６ＦＮ５Ｏ５について計算した精密質量７４３．３４８３、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋７４４．３５３０。
実施例１１：ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（３－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－７－ヒドロキシクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物６０）の合成。
Figure 2023506155000056
 工程１：１－（４－（７－（ベンジルオキシ）－３－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－フルオロフェニル）－４－（ジメトキシメチル）ピペリジンの調製
窒素雰囲気下にて室温で撹拌したＤＭＦおよびＨ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中の１－｛４－［７－（ベンジルオキシ）－３－ブロモ－２Ｈ－クロメン－４－イル］－２－フルオロフェニル｝－４－（ジメトキシメチル）ピペリジン（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、（４－フルオロ－３－メチルフェニル）ボランジオール（８０．８２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４５．１２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２５．６０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃にて窒素雰囲気で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で蒸発させた。得られた残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）によって精製して、所望の生成物を褐色固体として得た（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率７１．３％）。
工程２：ｃｉｓ－４－（４－（４－（ジメトキシメチル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）クロマン－７－オールの調製。
室温で撹拌したＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１－（４－（７－（ベンジルオキシ）－３－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－フルオロフェニル）－４－（ジメトキシメチル）ピペリジン（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム／炭素（５５３．３８ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、水素雰囲気下にて室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物を黄色固体として得た（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率８５．３％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０９．７［Ｍ＋１］＋。
工程３：ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（３－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－７－ヒドロキシクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物６０）の調製。
ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（５ｍｌ、１０％Ｈ２ＳＯ４含有）中の４－（４－（４－（ジメトキシメチル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）クロマン－７－オール（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ））の溶液を、７０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）でｐＨ１０に調整し、有機層を真空中で蒸発させて、所望の生成物を黄色固体として得た（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率８６．３％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６３．７［Ｍ＋１］＋。この固体（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（１－オキソ－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンベンゼンスルホネート（２９．１９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０．３５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ＭｇＳＯ４（７２．００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の添加後に室温で撹拌した。反応混合物を室温で２時間さらに撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを分割して（３８．１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）０℃で添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、所望の生成物を白色固体として得た（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率５０．０％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ７７５．５［Ｍ＋１］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 10.95 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.93 (t, J=9.0 Hz, 1H), 6.77 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.64 - 6.59 (m, 2H), 6.36 - 6.25 (m, 3H), 6.20 (d, J=14.1 Hz, 1H), 5.06 (dd, 1H), 4.36 - 4.12 (m, 5H), 3.59 - 3.47 (m, 1H), 3.30 - 3.19 (m, 6H), 2.90 - 2.86 (m, 1H), 2.68 - 2.48 (m, 7H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.23-2.20 (br d, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.79 - 1.76 (m, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.26 - 1.15 (m, 2H);ＨＲＭＳによるＣ４５Ｈ４７Ｆ２Ｎ５Ｏ５について計算した精密質量７７５．３５４５、実測値［Ｍ＋１］＋７７６．３５８４
実施例１２：ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（７－ヒドロキシ－３－（ｍ－トリル）クロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物（Ｃｏｍｐｏｎｄ）５２）の合成。
Figure 2023506155000057
この化合物を、実施例１１に記載の手順と同一の手順を使用して調製した。ＬＣ／ＭＳ：７５７．５［Ｍ＋１］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 10.95 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.52 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.16 - 7.02 (m, 3H), 6.98 (d, J =7.8 Hz, 1H), 6.75 (t, J =8.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J =8.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J =7.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.30 - 6.24 (m, 3H), 6.16 (d, J =13.9 Hz, 1H), 5.06 (dd, 1H), 4.38 - 4.10 (m, 5H), 3.52 - 3.47 (m, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 6H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.72 - 2.48 (m, 7H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 2.22 - 2.19 (br, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.25 - 1.10 (m, 2H);ＨＲＭＳによるＣ４５Ｈ４８ＦＮ５Ｏ５について計算した精密質量７５７．３６３９、実測値［Ｍ＋１］＋７５８．３６８１。
実施例１３：ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（４－（３－（３，４－ジフルオロフェニル）－７－ヒドロキシクロマン－４－イル）－２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物８４）の合成。
Figure 2023506155000058
この化合物を、実施例１１に記載の手順と同一の手順を使用して調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７７９．４［Ｍ＋１］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 10.95 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 2H), 6.88 - 6.74 (m, 2H), 6.69 - 6.66 (m, 2H), 6.34 - 6.23 (m, 4H), 5.06 (dd, 1H), 4.35 - 4.15 (m, 5H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.33 - 3.23 (m, 6H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.62 - 2.41 (m, 7H), 2.38 - 2.34 (m, 1H), 2.20 (br d, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.26 - 1.16 (m, 2H);ＨＲＭＳによるＣ４４Ｈ４４Ｆ３Ｎ５Ｏ５について計算した精密質量７７９．３２９５、実測値［Ｍ＋１］＋７８０．３３４５。
実施例１４：ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（４－（７－ヒドロキシ－３－（３－メトキシフェニル）クロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物５６）の合成
Figure 2023506155000059
 工程１：１－（４－（７－（ベンジルオキシ）－３－（３－メトキシフェニル）－２Ｈ－クロメン－４－イル）フェニル）－４－（ジメトキシメチル）ピペリジンの調製
窒素下にて室温で撹拌したＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ＝５：１）中の１－｛４－［７－（ベンジルオキシ）－３－ブロモ－２Ｈ－クロメン－４－イル］フェニル｝－４－（ジメトキシメチル）ピペリジン（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、３－メトキシフェニルボロン酸（４１．０２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７４．６３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２６．３４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素下にて６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、所望の生成物（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率７６．１％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：５７８．１［Ｍ＋１］＋。
工程２：ｃｉｓ－４－（４－（４－（ジメトキシメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３－（３－メトキシフェニル）クロマン－７－オールの調製
水素下にて室温で撹拌したＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１－｛４－［７－（ベンジルオキシ）－３－（３－メトキシフェニル）－２Ｈ－クロメン－４－イル］フェニル｝－４－（ジメトキシメチル）ピペリジン（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム／炭素（１８０ｍｇ）を添加した。反応混合物を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で蒸発させて、所望の生成物（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、９６．１％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：４８９．９［Ｍ＋１］＋。
工程３：ｃｉｓ－１－（４－（７－ヒドロキシ－３－（３－メトキシフェニル）クロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒドの調製
ＴＨＦ／Ｈ２ＳＯ４（１０％水溶液）（２０ｍＬ、ＴＨＦ／Ｈ２ＳＯ４＝１／１）中のｃｉｓ－４－（４－（４－（ジメトキシメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３－（３－メトキシフェニル）クロマン－７－オール（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、水酸化ナトリウム溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）で約ｐＨ１２に調整し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させて、所望の生成物（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率８８％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：４４３．３［Ｍ＋１］＋。
工程４：ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（４－（７－ヒドロキシ－３－（３－メトキシフェニル）クロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物５６）の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｃｉｓ－１－（４－（７－ヒドロキシ－３－（３－メトキシフェニル）クロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボアルデヒド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－（１－オキソ－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンベンゼンスルホン酸（２４．３２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２５ｍｍｏｌ）、およびＭｇＳＯ４（６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下にて室温で３０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３１．７９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、０℃で分割して添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、有機層を水で洗浄し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出して、粗生成物を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、所望の生成物（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、５３％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：７５６．２［Ｍ＋１］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 - 6.99 (m, 3H), 6.74 - 6.59 (m, 4H), 6.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.34 - 6.16 (m, 3H), 5.06 (dd, 1H), 4.41 - 4.15 (m, 5H), 3.61 - 3.52 (m, 5H), 3.50 - 3.44 (m, 1H), 3.28 (br s, 4H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.66 - 2.51 (m, 7H), 2.37 - 2.31 (m, 1H), 2.19 (br d, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.80 - 1.73 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.25 - 1.16 m, 2H);ＨＲＭＳによるＣ４５Ｈ４９Ｎ５Ｏ６について計算した精密質量７５５．３６８３、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋７５６．３７５３。
実施例１５：ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（４－（３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－７－ヒドロキシクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物６３）の合成
Figure 2023506155000060
 この化合物を、４－フルオロ－３－メチルフェニルボロン酸を使用したことを除いて、実施例１４に記載の方法と同一の方法を使用して調製した。最終還元的アミノ化工程由来の粗生成物を、分取ＴＬＣによって精製して、所望の化合物（６５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、収率３８．９％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：７７３．６［Ｍ＋１］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 3H), 6.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.41 - 6.33 (m, 2H), 6.33 - 6.25 (m, 2H), 5.05 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 4.24 - 4.18 (m, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 2H), 3.61 - 3.48 (m, 6H), 3.28 (br s, 4H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 7H), 2.46 - 2.29 (m, 1H), 2.20 (br s, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.73 - 1.63 (br, 1H), 1.27 - 1.12 (m, 2H);ＨＲＭＳによるＣ４５Ｈ４８ＦＮ５Ｏ６について計算した精密質量７７３．３５８９、実測値［Ｍ＋１］＋７７４．３８１８。
実施例１６：ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（６－フルオロ－５－（４－（（１－（４－（７－ヒドロキシ－３－（３－メトキシフェニル）クロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物７４）の合成
Figure 2023506155000061
 この化合物を、還元的アミノ化の最終工程で（Ｓ）－３－（６－フルオロ－１－オキソ－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンベンゼンスルホネートを使用したことを除いて、実施例１４に記載の方法と同一の方法を使用して調製した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、所望の生成物（２５ｍｇ、収率４８％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：７７４．１［Ｍ＋１］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.42 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.75 - 6.58 (m, 4H), 6.45 - 6.33 (m, 3H), 6.30 - 6.15 (m, 3H), 5.08 (dd, 1H), 4.38 - 4.09 (m, 5H), 3.58 (s, 3H), 3.57 - 3.52 (m, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.21 - 3.04 (m, 4H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 2.69 - 2.53 (m, 7H), 2.49 - 2.28 (m, 1H), 2.20 (br d, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.80 - 1.60 (m, 3H), 1.30 - 1.10 (m, 2H);ＨＲＭＳによるＣ４５Ｈ４８ＦＮ５Ｏ６について計算した精密質量７７３．３５８９、実測値［Ｍ＋１］＋７７４．３６８８。
実施例１７：ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（４－（７－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）クロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物８９）の合成
Figure 2023506155000062
 この化合物を、４－メトキシフェニルボロン酸を使用したことを除いて、実施例１４に記載の方法と同一の方法を使用して調製した。還元的アミノ化の最終工程由来の粗生成物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５：１）によって精製して、所望の化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：７５６．２［Ｍ＋１］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 10.94 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.5, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.79 - 6.56 (m, 7H), 6.40 (d, J=8.6, 2H), 6.33 - 6.23 (m, 2H), 5.08 - 5.01 (m, 1H), 4.36 - 4.11 (m, 5H), 3.68 (s, 3H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 3.48 - 3.42 (m, 1H), 3.31 - 3.25 (m, 4H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.67 - 2.42 (m, 7H), 2.46 - 2.28 (m, 1H), 2.19 (br d, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.69 - 1.63 (m, 1H), 1.27 - 1.10 (m, 2H);ＨＲＭＳによるＣ４５Ｈ４９Ｎ５Ｏ６について計算した精密質量７５５．３６８３、実測値［Ｍ＋１］＋７５６．３７６３。
実施例１８：ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（６－フルオロ－５－（４－（（１－（４－（７－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）クロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物９０）の合成
Figure 2023506155000063
 この化合物を、還元的アミノ化の最終工程で（Ｓ）－３－（６－フルオロ－１－オキソ－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンベンゼンスルホネートを使用したことを除いて（ｅｃｅｐｔ）、実施例１７に記載の方法と同一の方法を使用して調製した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、所望の化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：７７４．２［Ｍ＋１］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 7.43 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.77 - 6.57 (m, 7H), 6.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.34 - 6.20 (m, 2H), 5.05 (dd, 1H), 4.45 - 4.12 (m, 5H), 3.68 (s, 3H), 3.58 -3.48 (m, 3H), 3.26 - 3.05 (m, 4H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.69- 2.46 (m, 7H), 2.45 - 2.28 (m, 1H), 2.22 (br, 2H), 2.03 -1.95 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 3H), 1.30 - 1.16 (m, 2H);ＨＲＭＳによるＣ４５Ｈ４８ＦＮ５Ｏ６について計算した精密質量７７３．３５８９、実測値［Ｍ＋１］＋７７４．３６４８。
実施例１９：Ｔ４７Ｄ細胞、ＭＣＦ７細胞、およびＣＡＭＡ１細胞における本開示の化合物のＥＲα分解活性。
Ｔ４７Ｄ細胞を、１０％ＦＢＳおよび１×ペニシリンストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ成長培地を含む２４ウェルプレート中に１．５×１０５細胞／ウェルでプレートした。ＭＣＦ７細胞を、１０％ＦＢＳおよび１×ペニシリンストレプトマイシンを含有するＤＭＥＭ成長培地を含む２４ウェルプレート中に１．５×１０５細胞／ウェルでプレートした。ＣＡＭＡ１細胞を、２０％ＦＢＳおよび１×ペニシリンストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ成長培地を含む２４ウェルプレート中に２×１０５細胞／ウェルでプレートした。それらを次いで３７℃で一晩インキュベートした。翌日、種々の濃度でＤＭＳＯ中に調製された１０００×化合物原液を使用することによって、細胞に試験化合物を投与した。化合物の投与後、次いで、細胞を３７℃で６時間インキュベートした。
完了したら、細胞をＰＢＳで洗浄し、タンパク質をＬａｅｍｍｌｉ試料緩衝液（１倍；ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）中に収集した。ＳＤＳ－ＰＡＧＥによって細胞溶解物中のタンパク質を分離し、ｉｂｌｏｔ（登録商標）ドライブロッティング転写システム（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を用いてＯｄｙｓｓｅｙニトロセルロースメンブラン（Ｌｉｃｏｒ）に転写した。Ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ Ｂｌｏｃｋｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｌｉｃｏｒ）とともに室温で１時間、穏やかに振盪しながら膜をインキュベートすることによって、非特異的結合をブロックした。次いで、０．１％Ｔｗｅｅｎ ２０を含有するＩｎｔｅｒｃｅｐｔ Ｂｌｏｃｋｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ中に希釈された一次抗体ウサギ抗ＥＲ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、８６４４）およびマウス抗ＧＡＰＤＨ（１：５，０００、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｓｃ－４７７２４）とともに、４℃で一晩、膜をインキュベートした。ＴＢＳ－Ｔで３回洗浄した後、ＩＲＤｙｅ（登録商標）８００ＣＷヤギ抗マウスＩｇＧ（１：２０，０００、Ｌｉｃｏｒ）またはＩＲＤｙｅ（登録商標）８００ＣＷヤギ抗ウサギＩｇＧ（１：２０，０００、Ｌｉｃｏｒ）とともに膜を１時間インキュベートした。ＴＢＳ－Ｔ洗浄後、膜をＴＢＳ中ですすぎ、Ｏｄｙｓｓｅｙ（登録商標）ＣＬｘ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｌｉｃｏｒ）でスキャンした。Ｉｍａｇｅ Ｓｔｕｄｉｏ（商標）ソフトウェア（Ｌｉｃｏｒ）を使用してバンドを定量した。
図１Ａ～１Ｄは、本開示の例示的な化合物８５、６０、３２、および５２の、投与６時間後のＴ４７Ｄ細胞系におけるＥＲα分解活性を示す。図２Ａおよび２Ｂは、本開示の例示的な化合物８７および８４の、投与６時間後のＴ４７Ｄ細胞系におけるＥＲα分解活性を示す。図４Ａおよび４Ｂは、本開示の例示的な化合物８６および３３の、投与６時間後のＴ４７Ｄ細胞系におけるＥＲα分解活性を示す。図６Ａ～６Ｃは、本開示の例示的な化合物４１、４２、および６３の、投与６時間後のＴ４７Ｄ細胞系におけるＥＲα分解活性を示す。図７Ａ～７Ｄは、本開示の例示的な化合物８９、５６、９０、および７４の、投与６時間後のＴ４７Ｄ細胞系におけるＥＲα分解活性を示す。
表３は、本開示の例示的な化合物の、投与６時間後のＴ４７Ｄ細胞系におけるＥＲα分解活性を示す。
Figure 2023506155000064
図３Ａおよび３Ｂは、本開示の例示的な化合物８６および３３の、投与６時間後のＭＣＦ７細胞系におけるＥＲα分解活性を示す。
図５Ａおよび５Ｂは、本開示の例示的な化合物８６および３３の、投与６時間後のＣＡＭＡ１細胞系におけるＥＲα分解活性を示す。
本開示の多くの特徴および利点は、詳細な明細書から明らかであるので、添付の特許請求の範囲によって、本開示の真の趣旨および範囲内に包含される本開示のすべてのこのような特徴および利点がカバーされることを意図する。さらに、当業者であれば、多数の改変およびバリエーションを容易に想到するので、例証および記載されている厳密な構成および操作に本開示を限定することは望ましくなく、したがって、すべての適切な改変および均等物が本開示の範囲内に入るということができる。
また、当業者であれば、本開示のいくつかの目的を実行するために、本開示の基礎となる概念は、他の構造、方法およびシステムを設計するための基礎として容易に使用され得ると認識するであろう。したがって、特許請求の範囲は、上記説明または実施例によって限定されるとみなされるべきではない。

Claims (85)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023506155000065
     、その立体異性体もしくは立体異性体の混合物、薬学的に許容され得る塩、または水和物であって、式中、
    Ｒ１は、Ｈ、またはＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で置換されており；
    Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、またはＣ１～Ｃ３ハロアルキルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で置換されており；
    各Ｒ４は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシル、またはＣ１～Ｃ３ハロアルキルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で置換されているか、または２個のＲ４基は一緒になってオキソを形成し；
    Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ７）２、および－ＣＮから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で置換されており；
    Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、またはＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で置換されており；
    Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、Ｈまたはハロから選択され；
    Ｌは、長さが１～２２個の炭素原子のリンカーであり、１個またはそれより多くの炭素原子は、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ７、Ｓ、Ｃ２－アルケニル、Ｃ２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールから選択される基によってそれぞれ必要に応じて独立して置き換えられており、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で置換されており；
    各Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、およびヒドロキシから独立して選択され、
    各Ｒ７は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびアシルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で置換されているか、または２個のＲ７基は一緒になって３～６員の複素環またはヘテロアリールを形成する、化合物、その立体異性体もしくは立体異性体の混合物、薬学的に許容され得る塩、または水和物。
  2. Ｒ１が、Ｈ、またはＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  3. Ｒ１が、Ｈまたはメチルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で置換されている、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  4. Ｒ１が、Ｈまたはメチルから選択される、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  5. Ｒ１がＨである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  6. Ｒ１がメチルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  7. Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、またはＣ１～Ｃ３ハロアルキルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で置換されている、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  8. Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、Ｈおよびメチルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で置換されている、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  9. Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、Ｈおよびメチルから選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  10. Ｒ２およびＲ３が、それぞれＨである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  11. Ｒ２およびＲ３が、それぞれメチルである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  12. Ｒ２およびＲ３が、各々、Ｈおよびメチルである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  13. 各Ｒ４が、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシル、またはＣ１～Ｃ３ハロアルキルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で置換されているか、または２個のＲ４基が一緒になってオキソを形成する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  14. 各Ｒ４が、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシル、またはＣ１～Ｃ３ハロアルキルから独立して選択されるか、または２個のＲ４基が一緒になってオキソを形成する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  15. Ｒ４がＨである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  16. ２個のＲ４基が一緒になってオキソを形成する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  17. Ｒ５が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ７）２、および－ＣＮから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で置換されている、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  18. Ｒ５が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ７）２、および－ＣＮから選択される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  19. Ｒ５がハロゲンから選択される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  20. Ｒ５がＦである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  21. Ｘ１およびＸ２が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、またはＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で置換されている、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  22. Ｘ１およびＸ２が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、またはＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  23. Ｘ１およびＸ２が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルから選択される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  24. Ｘ１およびＸ２が、それぞれＨである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  25. Ｘ１およびＸ２が、それぞれＦである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  26. Ｘ１およびＸ２が、各々、Ｈおよびメチルである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  27. Ｘ１およびＸ２が、各々、ＨおよびＦである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  28. Ｘ１およびＸ２が、各々、Ｈおよびメトキシである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  29. Ｘ１およびＸ２が、各々、Ｆおよびメチルである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  30. Ｘ１およびＸ２が、各々、Ｆおよびメトキシである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  31. Ｘ１およびＸ２が、各々、Ｆおよびトリフルオロメチルである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  32. Ｘ３およびＸ４が、それぞれ独立して、Ｈまたはハロから選択される、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  33. Ｘ３およびＸ４が、それぞれ独立して、ＨまたはＦから選択される、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  34. Ｘ３およびＸ４が、それぞれＨである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  35. Ｘ３およびＸ４が、それぞれＦである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  36. Ｘ３およびＸ４が、各々、ＨおよびＦである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  37. Ｌが、長さが１～２２個の炭素原子のリンカーであり、１個またはそれより多くの炭素原子が、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ７、Ｓ、Ｃ２－アルケニル、Ｃ２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールから選択される基によってそれぞれ必要に応じて独立して置き換えられており、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で独立して置換されている、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  38. Ｌが、長さが１～２０個の炭素原子のリンカーであり、１個またはそれより多くの炭素原子が、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ７、Ｓ、Ｃ２－アルケニル、Ｃ２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールから選択される基によってそれぞれ必要に応じて独立して置き換えられており、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で独立して置換されている、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  39. Ｌが、長さが１～１８個の炭素原子のリンカーであり、１個またはそれより多くの炭素原子が、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ７、Ｓ、Ｃ２－アルケニル、Ｃ２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールから選択される基によってそれぞれ必要に応じて独立して置き換えられており、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で独立して置換されている、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  40. Ｌが、長さが１～１６個の炭素原子のリンカーであり、１個またはそれより多くの炭素原子が、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ７、Ｓ、Ｃ２－アルケニル、Ｃ２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールから選択される基によってそれぞれ必要に応じて独立して置き換えられており、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で独立して置換されている、請求項１～３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  41. Ｌが、長さが１～１４個の炭素原子のリンカーであり、１個またはそれより多くの炭素原子が、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ７、Ｓ、Ｃ２－アルケニル、Ｃ２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールから選択される基によってそれぞれ必要に応じて独立して置き換えられており、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で独立して置換されている、請求項１～４０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  42. Ｌが、長さが１～１２個の炭素原子のリンカーであり、１個またはそれより多くの炭素原子が、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ７、Ｓ、Ｃ２－アルケニル、Ｃ２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールから選択される基によってそれぞれ必要に応じて独立して置き換えられており、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で独立して置換されている、請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  43. Ｌが、長さが１～１０個の炭素原子のリンカーであり、１個またはそれより多くの炭素原子が、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ７、Ｓ、Ｃ２－アルケニル、Ｃ２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールから選択される基によってそれぞれ必要に応じて独立して置き換えられており、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で独立して置換されている、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  44. Ｌが、長さが１～８個の炭素原子のリンカーであり、１個またはそれより多くの炭素原子が、Ｏ、ＮＲ７、Ｓ、Ｃ２－アルケニル、Ｃ２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールから選択される基によってそれぞれ必要に応じて独立して置き換えられており、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で独立して置換されている、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  45. Ｌが、長さが１～８個の炭素原子のリンカーであり、１個またはそれより多くの炭素原子が、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ７、Ｓ、Ｃ２－アルケニル、Ｃ２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールから選択される基によってそれぞれ必要に応じて独立して置き換えられており、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で独立して置換されている、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  46. Ｌが、長さが１～６個の炭素原子のリンカーであり、１個またはそれより多くの炭素原子が、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ７、Ｓ、Ｃ２－アルケニル、Ｃ２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールから選択される基によってそれぞれ必要に応じて独立して置き換えられており、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で独立して置換されている、請求項１～４５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  47. Ｌが、長さが１～４個の炭素原子のリンカーであり、１個またはそれより多くの炭素原子が、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ７、Ｓ、Ｃ２－アルケニル、Ｃ２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールから選択される基によってそれぞれ必要に応じて独立して置き換えられており、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で独立して置換されている、請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  48. Ｌがリンカーであり、２個の炭素原子が、複素環によってそれぞれ独立して置き換えられており、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で独立して置換されている、請求項１～４７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  49. Ｌがリンカーであり、１個の炭素原子が複素環によって置き換えられており、１個の炭素原子がシクロアルキルによって置き換えられており、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で独立して置換されている、請求項１～４７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  50. Ｌがリンカーであり、１個より多くのの炭素原子が、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｃ２－アルケニル、Ｃ２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールから選択される基によってそれぞれ独立して置き換えられており、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で置換されている、請求項１～４７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  51. Ｌがリンカーであり、１個より多くのの炭素原子が、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、およびＮＲ４から選択される基によってそれぞれ独立して置き換えられており、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ６で置換されている、請求項１～４７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  52. Ｌが
    Figure 2023506155000066
     である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  53. Ｌが
    Figure 2023506155000067
     である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  54. Ｌが
    Figure 2023506155000068
     である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  55. Ｌが
    Figure 2023506155000069
     である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  56. Ｌが
    Figure 2023506155000070
     である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  57. Ｌが
    Figure 2023506155000071
     である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  58. Ｌが
    Figure 2023506155000072
     である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  59. Ｌが
    Figure 2023506155000073
     である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  60. Ｌが
    Figure 2023506155000074
     である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  61. Ｌが
    Figure 2023506155000075
     である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  62. Ｌが
    Figure 2023506155000076
     である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  63. Ｌが
    Figure 2023506155000077
    である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  64. 前記化合物が立体異性体である、請求項１～６３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  65. 前記化合物がシス異性体である、請求項６４に記載の化合物。
  66. 前記化合物が、式（Ｉ）＊：
    Figure 2023506155000078
     を有する、請求項６４に記載の化合物。
  67. 以下から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩：
    ｃｉｓ－３－（５－（２－（２－（２－（４－（７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－３－（５－（２－（２－（（２－（４－（７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）エトキシ）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－３－（５－（２－（４－（２－（４－（７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（２－（４－（７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェノキシ）エチル）－Ｎ－メチルペンタンアミド；
    ｃｉｓ－３－（５－（（５－（４－（４－（７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）ペンチル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－３－（５－（６－（４－（４－（７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）ヘキサ－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－３－（４－（６－（４－（４－（７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）ヘキサ－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（５－（４－（４－（７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）ペンチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン；
    ｃｉｓ－３－（５－（３－（１－（２－（４－（７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェノキシ）エチル）アゼチジン－３－イル）プロポキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－３－（５－（４－（１－（２－（４－（７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェノキシ）エチル）アゼチジン－３－イル）ブタ－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－３－（４－（４－（１－（２－（４－（７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェノキシ）エチル）アゼチジン－３－イル）ブタ－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（５－（４－（７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェノキシ）ペンチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン；
    ｃｉｓ－３－（５－（４－（５－（４－（７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェノキシ）ペンチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－３－（５－（４－（５－（２－フルオロ－４－（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－ヒドロキシクロマン－４－イル）フェノキシ）ペンチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－３－（５－（４－（５－（２－フルオロ－４－（３－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシクロマン－４－イル）フェノキシ）ペンチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－３－（５－（４－（５－（２－フルオロ－４－（３－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－７－ヒドロキシクロマン－４－イル）フェノキシ）ペンチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－３－（５－（４－（５－（２－フルオロ－４－（７－ヒドロキシ－３－（ｍ－トリル）クロマン－４－イル）フェノキシ）ペンチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－３－（５－（４－（５－（２－フルオロ－４－（３－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－７－ヒドロキシクロマン－４－イル）フェノキシ）ペンチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－３－（５－（４－（５－（４－（３－（３，４－ジフルオロフェニル）－７－ヒドロキシクロマン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）ペンチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－３－（５－（４－（５－（４－（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－ヒドロキシクロマン－４－イル）フェノキシ）ペンチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－３－（５－（４－（５－（４－（３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－７－ヒドロキシクロマン－４－イル）フェノキシ）ペンチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－３－（５－（４－（５－（４－（３－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－ヒドロキシクロマン－４－イル）フェノキシ）ペンチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－３－（５－（４－（５－（４－（３－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－７－ヒドロキシクロマン－４－イル）フェノキシ）ペンチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－３－（５－（４－（５－（４－（７－ヒドロキシ－３－（ｏ－トリル）クロマン－４－イル）フェノキシ）ペンチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－３－（５－（４－（４－（４－（７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェノキシ）ブチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－３－（５－（４－（５－（４－（７－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－フェニルクロマン－４－イル）フェノキシ）ペンチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－３－（５－（４－（５－（４－（７－メトキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェノキシ）ペンチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（４－（５－（４－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－７－ヒドロキシ－２－メチル－３－フェニルクロマン－４－イル）フェノキシ）ペンチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（４－（５－（４－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－７－ヒドロキシ－２－メチル－３－フェニルクロマン－４－イル）フェノキシ）ペンチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（４－（５－（４－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－７－ヒドロキシ－２－メチル－３－フェニルクロマン－４－イル）フェノキシ）ペンチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（４－（５－（４－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－７－ヒドロキシ－２－メチル－３－フェニルクロマン－４－イル）フェノキシ）ペンチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（４－（７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    （Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（４－（（３Ｓ，４Ｒ）－７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    （Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（４－（（３Ｒ，４Ｓ）－７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－３－（５－（４－（（１－（４－（７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（（１－（４－（７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン；
    ｃｉｓ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（２－（１－（４－（７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン；
    ｃｉｓ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロ－６－（４－（（１－（４－（７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン；
    ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（６－フルオロ－５－（４－（（１－（４－（７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（６－フルオロ－５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    （Ｓ）－３－（６－フルオロ－５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（（３Ｓ，４Ｒ）－７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    （Ｓ）－３－（６－フルオロ－５－（４－（（１－（４－（（３Ｓ，４Ｒ）－７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    （Ｓ）－３－（６－フルオロ－５－（４－（（１－（４－（（３Ｒ，４Ｓ）－７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（５－（４－（２－（１－（４－（７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    （Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（（３Ｒ，４Ｓ）－７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    （Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（（３Ｓ，４Ｒ）－７－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    （Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－７－ヒドロキシ－２－メチル－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    （Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－７－ヒドロキシ－２－メチル－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    （Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（（３Ｓ，４Ｒ）－７－メトキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（３－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（４－（３－（４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（７－ヒドロキシ－３－（ｍ－トリル）クロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（４－（７－ヒドロキシ－３－（ｍ－トリル）クロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（７－ヒドロキシ－３－（３－メトキシフェニル）クロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    （Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（（３Ｓ，４Ｒ）－７－ヒドロキシ－３－（３－メトキシフェニル）クロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（４－（７－ヒドロキシ－３－（３－メトキシフェニル）クロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－３－（５－（４－（（１－（４－（７－ヒドロキシ－３－（３－メトキシフェニル）クロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（７－ヒドロキシ－３－（３－メトキシフェニル）－２，２－ジメチルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（４－（７－ヒドロキシ－３－（３－メトキシフェニル）－２，２－ジメチルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（３－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－７－ヒドロキシクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－７－ヒドロキシクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（４－（３－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－７－ヒドロキシクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（４－（３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－７－ヒドロキシクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（３－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－７－ヒドロキシクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（４－（３－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－７－ヒドロキシクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（４－（（２Ｒ）－７－ヒドロキシ－３－（３－メトキシフェニル）－２－メチルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（４－（（２Ｓ）－７－ヒドロキシ－３－（３－メトキシフェニル）－２－メチルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－３－（５－（３－（（（１－（４－（７－ヒドロキシ－３－（３－メトキシフェニル）クロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）（メチル）アミノ）プロパ－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－３－（５－（３－（（（１－（２－フルオロ－４－（７－ヒドロキシ－３－（３－メトキシフェニル）クロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）（メチル）アミノ）プロパ－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－３－（５－（３－（（（１－（２－フルオロ－４－（７－ヒドロキシ－３－（ｍ－トリル）クロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）（メチル）アミノ）プロパ－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－３－（５－（３－（（（１－（４－（７－ヒドロキシ－３－（ｍ－トリル）クロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）（メチル）アミノ）プロパ－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（６－フルオロ－５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（７－ヒドロキシ－３－（３－メトキシフェニル）クロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロ－６－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（７－ヒドロキシ－３－（３－メトキシフェニル）クロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン；
    ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（６－フルオロ－５－（４－（（１－（４－（７－ヒドロキシ－３－（３－メトキシフェニル）クロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロ－６－（４－（（１－（４－（７－ヒドロキシ－３－（３－メトキシフェニル）クロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン；
    ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（６－フルオロ－５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（３－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－７－ヒドロキシクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（６－フルオロ－５－（４－（（１－（４－（３－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－７－ヒドロキシクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（６－フルオロ－５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（７－ヒドロキシ－３－（ｍ－トリル）クロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（６－フルオロ－５－（４－（（１－（４－（７－ヒドロキシ－３－（ｍ－トリル）クロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（６－フルオロ－５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－７－ヒドロキシクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（２，６－ジフルオロ－４－（７－ヒドロキシ－３－（ｍ－トリル）クロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（７－メトキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（７－メトキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン；
    ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（４－（３－（３，４－ジフルオロフェニル）－７－ヒドロキシクロマン－４－イル）－２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    （Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（（３Ｓ，４Ｒ）－７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン；
    ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（２，６－ジフルオロ－４－（７－ヒドロキシ－３－（３－メトキシフェニル）クロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（４－（７－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）クロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；および
    ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（６－フルオロ－５－（４－（（１－（４－（７－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）クロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン。
  68. 以下から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩：
    ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（４－（７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    （Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（４－（（３Ｓ，４Ｒ）－７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    （Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（４－（（３Ｒ，４Ｓ）－７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（（１－（４－（７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン；
    （Ｓ）－３－（６－フルオロ－５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（（３Ｓ，４Ｒ）－７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    （Ｓ）－３－（６－フルオロ－５－（４－（（１－（４－（（３Ｓ，４Ｒ）－７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    （Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（（３Ｒ，４Ｓ）－７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（７－ヒドロキシ－３－（ｍ－トリル）クロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（３－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－７－ヒドロキシクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（４－（３－（３，４－ジフルオロフェニル）－７－ヒドロキシクロマン－４－イル）－２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    （Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（（３Ｓ，４Ｒ）－７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；および
    ｃｉｓ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン。
  69. 以下から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩：
    （Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（４－（（３Ｓ，４Ｒ）－７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（（１－（４－（７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン；
    （Ｓ）－３－（６－フルオロ－５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（（３Ｓ，４Ｒ）－７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    （Ｓ）－３－（６－フルオロ－５－（４－（（１－（４－（（３Ｓ，４Ｒ）－７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（７－ヒドロキシ－３－（ｍ－トリル）クロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（３－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－７－ヒドロキシクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（４－（３－（３，４－ジフルオロフェニル）－７－ヒドロキシクロマン－４－イル）－２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    （Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（（３Ｓ，４Ｒ）－７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；および
    ｃｉｓ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン。
  70. 以下から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩：
    （Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（４－（（３Ｓ，４Ｒ）－７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（（１－（４－（７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン；
    （Ｓ）－３－（６－フルオロ－５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（（３Ｓ，４Ｒ）－７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    （Ｓ）－３－（６－フルオロ－５－（４－（（１－（４－（（３Ｓ，４Ｒ）－７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ｃｉｓ－（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（４－（３－（３，４－ジフルオロフェニル）－７－ヒドロキシクロマン－４－イル）－２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    （Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（（３Ｓ，４Ｒ）－７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；および
    ｃｉｓ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（（１－（２－フルオロ－４－（７－ヒドロキシ－３－フェニルクロマン－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン。
  71. 請求項１～７０のいずれか一項に記載の化合物ならびに薬学的に許容され得る担体、薬学的に許容され得るビヒクル、および薬学的に許容され得る賦形剤から選択される少なくとも１つのさらなる成分を含む、医薬組成物。
  72. 前記化合物が治療有効量で存在する、請求項７１に記載の医薬組成物。
  73. がんを処置することを必要とする被験体においてがんを処置する方法であって、有効量の請求項１～７０のいずれか一項に記載の化合物または請求項６６もしくは６７に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含み、前記がんが、乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、および食道がんから選択される、方法。
  74. 前記がんが乳がんである、請求項７３に記載の方法。
  75. 前記がんが卵巣がんである、請求項７４に記載の方法。
  76. 前記がんがＥＲα陽性である、請求項７３～７５のいずれか一項に記載の方法。
  77. 前記被験体が抗がん剤で以前に処置されたことがある、請求項７４～７６のいずれか一項に記載の方法。
  78. 前記抗がん剤がタモキシフェンである、請求項７７に記載の方法。
  79. 前記抗がん剤がフルベストラントである、請求項７７に記載の方法。
  80. 治療的処置の方法における請求項１～７０のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、前記治療的処置が、乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、食道がん、不妊症、排卵機能不全、閉経後骨粗鬆症、エストロゲン関連女性化乳房、月経閉止に起因する性交疼痛、後腹膜線維症、および特発性硬化性腸間膜炎の処置から選択される、使用。
  81. 医薬の調製における請求項１～７０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  82. 前記医薬が、乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、食道がん、不妊症、排卵機能不全、閉経後骨粗鬆症、エストロゲン関連女性化乳房、月経閉止に起因する性交疼痛、後腹膜線維症、および特発性硬化性腸間膜炎の処置のためのものである、請求項８１に記載の使用。
  83. 細胞を請求項１～７０のいずれか一項に記載の化合物または請求項７１もしくは７２に記載の医薬組成物と接触させることを含む、細胞増殖を阻害する方法。
  84. 前記細胞ががん細胞である、請求項８３に記載の方法。
  85. 前記細胞がＥＲαを発現する、請求項８３または８４に記載の方法。
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