JP2009525301A - Hivを処置するための相乗的組成物 - Google Patents
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Abstract
抗CCR5モノクローナル抗体およびCCR5アンタゴニスト、ウイルス融合阻害剤またはウイルス結合阻害剤を含むHIV−1感染を処置または予防するための相乗的医薬組成物が開示される。この組成物は、両成分単独の活性から予測されるよりも有意に高い活性を示す。これを使用してHIV−1感染を処置または予防するための方法も提供される。
Description
本発明は、CCR5レセプターに結合するモノクローナル抗体およびCCR5発現細胞へのウイルスの侵入を阻止する低分子量アロステリックアンタゴニストを含む相乗的組成物に関する。本発明は、更にモノクローナル抗体およびCCR5レセプターの低分子量アロステリックアンタゴニストを共投与することによりHIV−1感染を処置または予防するための方法に関する。
A−M. Vandamme et al. (Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 1998 9:187−203)は、少なくとも3重の薬物組み合わせを含むヒトにおけるHIV−1感染の最近のHAART臨床処置を開示している。高度に活性な抗レトロウイルス治療(HAART)は、従来、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)およびプロテアーゼ阻害剤(PI)による組み合わせ治療からなっていた。これらの化合物は、ウイルス複製のために必要な生物化学的プロセスを阻害する。コンプライアントな薬物ナイーブ患者において、HAARTは、死亡率およびHIV−1のAIDSへの進行を減少させるのに有効である。HAARTはHIV−1に感染したヒトの予後を劇的に変えたが、最近の治療には高度に複雑な投与方式および非常に危険なことがある副作用を含む多くの欠点が依然として残っている(A. Carr and D. A. Cooper, Lancet 2000 356(9239): 1423-1430)。更に、これらの多重薬物治療は、HIV−1を排除せず、そして長期治療は通常多重薬物耐性をもたらし、かくして長期治療におけるその有用性を限定する。より良好なHIV−1処置を与えるための新規な薬物治療の開発が依然として優先される。
ケモカインは、可溶性免疫メディエーターのサイトカインファミリーのサブセットであり、そしてGタンパク質共役レセプターを介してその薬理学的効果を及ぼすプロ炎症性ペプチドである。CCR5レセプターは、このファミリーの1つのメンバーである。ケモカインは、炎症および感染に対する必須の応答である、種々の組織に白血球を誘引することができる白血球走化性タンパク質である。「ケモカイン」という名称は、「走化性サイトカイン」の短縮形である。ヒトケモカインは、50〜120アミノ酸を含む約50の構造的に相同性低分子タンパク質を含む(M. Baggiolini et al., Ann. Rev. Immunol. 1997 15: 675-705)。
ヒトCCR5は、Gタンパク質会合およびリガンド依存性シグナリングのための構造モチーフを含有する細胞内C末端を有する352アミノ酸からなる(M. Oppermann Cellular Signaling 2004 16: 1201-1210)。細胞外N末端ドメインは、高アフィニティーケモカイン結合およびgp120HIV−1タンパク質との相互作用に寄与する(T. Dragic J. Gen. Virol. 2001 82: 1807-1814; C. Blanpain et al. J. Biol. Chem. 1999 2743: 34719-34727)。天然のアゴニストRANTES(Regulated upon Activation and is Normal T-cell Expressed and Secreted)のための結合部位は、N末端ドメインにあることが示されており、そしてHIV−1gp120はN末端ドメインと最初に相互作用し、そしてECL2とも相互作用することが示唆されている(B. Lee, et al. J. Biol. Chem. 1999 274:9617-26)。
CCR5レセプターのモデュレーターは、種々の炎症性疾患および状態の処置およびHIV−1および遺伝子的に関連したレトロウイルスによる感染の処置において有用でありうる。白血球走化性因子として、ケモカインは、身体の種々の組織への白血球の誘引、炎症および感染に対する身体の応答の両方にとって必須のプロセス、における必須の役割を演じる。ケモカインおよびそれらのレセプターは、炎症性疾患、自己免疫疾患および感染疾患の病態生理学に重要であるので、ケモカインおよびそれらのレセプターの活性をモデュレーティング、好ましくはアンタゴナイジングすることにおいて活性な作用物質は、これらの疾患の治療処置において有用である。CCR5レセプターは、炎症性疾患および感染疾患を処置する状況において特に重要である。CCR5のための天然のリガンドは、MIP−1aおよびMIP−1bと名付けられたマクロファージ炎症性タンパク質(MIP)ならびにRANTESである。
HIV−1は、ウイルスエンベロープ糖タンパク質(Env)のCD4抗原との高アフィニティー相互作用を利用することにより単球−マクロファージ細胞系の細胞およびヘルパーT細胞リンパ球に感染する。しかしながら、CD4抗原は細胞侵入のための必要であるが十分ではない要件であると思われ、そして少なくとも1つの他の表面タンパク質が細胞に感染するのに必要であった(E. A. Berger et al., Ann. Rev. Immunol. 1999 17: 657-700)。2つのケモカインレセプター、CCR5またはCXCR4レセプターは、ヒト免疫不全ウイルス(HIV−1)による細胞の感染のために、CD4と共に必要であるコレセプターであることがその後に見いだされた。HIV−1の病因におけるCCR5の中心的役割は、天然に存在するヌルアレルCCR5Δ32の強力な疾患改変効果の疫学的同定により推定された。Δ32突然変異は、Δ32と名付けられたトランケーションされたタンパク質をもたらすCCR5遺伝子における32塩基対欠失を有する。一般的集団に比べて、Δ32/Δ32ホモ接合体は、暴露された/感染していない個体において有意によく起こり(common)、これは HIV−1細胞侵入におけるCCR5の役割を示唆する(R. Liu et al., Cell 1996 86(3):367-377; M. Samson et al., Nature 1996 382(6593): 722-725)。
HIV−1エンベロープタンパク質は、2つのサブユニット:gp120、表面サブユニットおよびgp41、膜貫通サブユニットからなる。2つのサブユニットは、非共有結合的に会合しておりそしてHIV−1のエンベロープを構成するホモトリマーを形成する。各gp41サブユニットは、2つのヘリカル7連子(heptad)反復領域、HR1およびHR2ならびにC末端における疎水性融合領域を含有する。
HIV−1のgp120におけるCD4結合部位は、細胞表面のCD4分子と相互作用して、ひそかなCCR5(またはCXCR4)結合部位を創り出しまたは暴露するgp120におけるコンフォメーション変化を誘導し、そしてCCR5および/またはCXCR4細胞表面レセプターへのgp120の結合を可能とするコンフォメーション変化を受けると思われる。二価相互作用は、ウイルス膜をターゲット細胞膜と極めて近接させ、そして疎水性融合領域はターゲット細胞膜に挿入されうる。gp41のコンフォメーション変化は、ターゲット細胞膜の外側リーフレットとウイルス膜との接触を創り出し、これは融合ポアを生成し、それによりゲノムRNAを含有するウイルスコアが細胞質に侵入する。
ウイルス融合および細胞侵入は複雑な多段階プロセスであり、そして各段階は治療的介入のための潜在力を与える。これらの段階は、(i)CD40−gp120相互作用、(ii)CCR5および/またはCXCR−4相互作用および(iii)gp41媒介膜融合を含む。これらの段階により誘導されるコンフォメーション変化は、化学療法的介入のための追加のターゲットを暴露する。これらの段階の各々は、HIV−1感染を予防または遅らせることにおいて化学療法的介入のための機会を与える。gp120/CD4相互作用を阻止するようにデザインされた低分子(Q. Guo et al. J. Virol. 2003 77: 10528-63)および抗体(D. R. Kuritzkes et al. 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, February 10-14, 2003, Boston, MA. Abstract 13; K. A. Nagashima et al. J. Infect. Dis. 2001 183: 1121-25)が開示された。CCR5の低分子アンタゴニストおよびCCR5に対する抗体は下記される。CXCR4の低分子アンタゴニストが探索された(J. Blanco et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2000 46: 1336-39)。エンフュービルタイド(Enfuvirtide)(T20、ENFまたはFUZEON(登録商標))は、gp41のHR2ドメインにおける残基643〜678に相当する36アミノ酸ペプチドである。エンフュービルタイドは、HR1ドメインによりトリマーコイルドコイル(trimer coiled-coil)に結合しそして優勢ネガティブ方式で作用して内在性6ヘリックスバンドル形成を阻止し、かくしてウイルス融合を阻害する(J. M. Kilby et al., New Eng. J. Med. 1998 4(11): 1302-1307)。エンフュービルタイドは、臨床使用に認可された。
HIV−1感染の処理におけるCCR5モデュレーターの潜在力に加えて、CCR5レセプターは免疫機能の重要なレギュレーターであり、そして本発明の化合物は、免疫系の障害の処置において価値があることが証明されうる。実質臓器移植拒絶、移植片対ホスト疾患、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症の処置を必要としているヒトに有効量の本発明のCCR5アンタゴニスト化合物を投与することによる実質臓器移植拒絶、移植片対ホスト疾患、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症の処置も可能である。
本発明は、CCR5レセプターに結合する単離された抗体であって、該抗体の可変重鎖アミノ酸配列のCDR3が配列番号9または10からなる群より選ばれる単離された抗体の、CCR5アンタゴニスト、ウイルス融合阻害剤またはウイルス結合阻害剤との相乗的組み合わせの治療有効量を共投与することを含む、HIV−1感染を処置するため、またはHIV−1感染を予防するため、またはAIDSもしくはARCを処置するための医薬組成物に関する。
本発明の一つの態様では、CCR5レセプターに結合する単離された抗体であって、該抗体の可変重鎖アミノ酸配列のCDR3が配列番号9または10である単離された抗体と、CCR5アンタゴニスト、ウイルス融合阻害剤またはウイルス結合阻害剤との相乗的組み合わせの治療有効量を含む、HIV−1感染を処置するため、またはHIV−1感染を予防するため、またはAIDSもしくはARCを処置するための医薬組成物が提供される。
本発明の他の態様では、CCR5レセプターに結合する単離された抗体であって、該抗体の可変重鎖アミノ酸配列のCDR3が配列番号9または10である単離された抗体と、エンフュービルタイド、TNX−355、TAK−220、TAK−779、AK602(ONO4128)、SCH−C、SCH−D、MVCおよび式Ia〜Id(式中、R1、R2、R3およびArは特許請求の範囲の請求項2に記載されている)に従う化合物から選ばれる少なくとも1つの追加の抗ウイルス剤との相乗的組み合わせを含む医薬組成物が提供される。
本発明の他の態様では、CCR5レセプターに結合する単離された抗体であって、該抗体の可変重鎖アミノ酸配列のCDR3が配列番号9または10である単離された抗体と、WO2005075484またはWO2005121145に開示された少なくとも1つの追加のCCR5アンタゴニストの相乗的組み合わせ含む医薬組成物が提供される。WO2005075484およびWO2005121145の両方ともそのまま参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の他の態様では、CCR5レセプターに結合する単離された抗体であって、該抗体の可変重鎖アミノ酸配列のCDR3が配列番号9または10である単離された抗体と、表1のI−1〜I−22から選ばれる少なくとも1つの追加のCCR5アンタゴニストの相乗的組み合わせを含む医薬組成物が提供される。
本発明の他の態様では、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインが(i)配列番号1および配列番号2;(ii)配列番号3および配列番号4;(iii)配列番号5および配列番号6または(iv)配列番号7および配列番号8であるCCR5レセプターに対する単離された抗体と、CCR5アンタゴニスト、ウイルス融合阻害剤またはウイルス結合阻害剤を含む相乗的組み合わせの治療有効量を含む医薬組成物が提供される。
本発明の他の態様では、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインが(i)配列番号1および配列番号2;(ii)配列番号3および配列番号4;(iii)配列番号5および配列番号6または(iv)配列番号7および配列番号8であるCCR5レセプターに対する単離された抗体と、TAK−220、TAK−779、AK602(ONO4128)、SCH−C、SCH−D、MVCおよび式Ia〜Id(式中、Ar、R1、R2およびR3は特許請求の範囲の請求項2に記載されている)に従う化合物から選ばれる少なくとも1つのCCR5アンタゴニストを含む医薬組成物が提供される。
本発明の他の態様では、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインが(i)配列番号1および配列番号2;(ii)配列番号3および配列番号4;(iii)配列番号5および配列番号6または(iv)配列番号7および配列番号8であるCCR5レセプターに対する単離された抗体と、WO2005075484またはWO2005121145に開示された少なくとも1つの追加のCCR5アンタゴニストを含む相乗的組み合わせの治療有効量を含む医薬組成物が提供される。
本発明の他の態様では、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインが(i)配列番号1および配列番号2;(ii)配列番号3および配列番号4;(iii)配列番号5および配列番号6または(iv)配列番号7および配列番号8であるCCR5レセプターに対する単離された抗体と、エンフュービルタイドを含む相乗的組み合わせの治療有効量を含む医薬組成物が提供される。
本発明の他の態様では、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインが(i)配列番号1および配列番号2;(ii)配列番号3および配列番号4;(iii)配列番号5および配列番号6または(iv)配列番号7および配列番号8であるCCR5レセプターに対する単離された抗体と、CD4抗体TNX−355を含む相乗的組み合わせの治療有効量を含む医薬組成物が提供される。
m<CCR5>Pz01.F3、m<CCR5>Px04.F6、m<CCR5>Pz03.1C5またはm<CCR5>Px02.1C11から選ばれるハイブリドーマ細胞系により産生された単離された抗体と、CCR5アンタゴニスト、ウイルス融合阻害剤またはウイルス結合阻害剤との相乗的組み合わせの治療有効量を含む医薬組成物が提供される。
本発明の他の態様では、HIV−1感染を処置すること、HIV−1感染を予防することまたはAIDSもしくはARCを処置することを必要とするホストに、CCR5レセプターに結合する単離された抗体であって、該抗体の可変重鎖アミノ酸配列のCDR3が配列番号9または10である単離された抗体と、CCR5アンタゴニスト、ウイルス融合阻害剤またはウイルス結合阻害剤との相乗的組み合わせの治療有効量を共投与することを含む、HIV−1感染を処置するため、またはHIV−1感染を予防するため、またはAIDSもしくはARCを処置するための方法が提供される。
本発明の他の態様では、CCR5レセプターに結合する単離された抗体であって、該抗体の可変重鎖アミノ酸配列のCDR3が配列番号9または10である単離された抗体と、TAK−220、TAK−779、AK602(ONO4128)、SCH−C、SCH−D、MVCおよび式Ia〜Id(式中、Ar、R1、R2およびR3は特許請求の範囲の請求項2に記載されている)に従う化合物との相乗的組み合わせの治療有効量を、それを共投与することを必要とするホストに、共投与することを含む方法が提供される。
本発明の他の態様では、CCR5レセプターに結合する単離された抗体であって、該抗体の可変重鎖アミノ酸配列のCDR3が配列番号9または10である単離された抗体とエンフュービルタイドとの相乗的組み合わせの治療有効量を、それを共投与することを必要とするホストに、共投与することを含む方法が提供される。
本発明の他の態様では、CCR5レセプターに結合する単離された抗体であって、該抗体の可変重鎖アミノ酸配列のCDR3が配列番号9または10である単離された抗体とTNX−355との相乗的組み合わせの治療有効量を、それを共投与することを必要とするホストに、共投与することを含む方法が提供される。
本発明の他の態様では、HIV−1感染を処置すること、またはHIV−1感染を予防することまたはAIDSもしくはARCを処置することを必要とするホストに、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインが(i)配列番号1および配列番号2;(ii)配列番号3および配列番号4;(iii)配列番号5および配列番号6または(iv)配列番号7および配列番号8であるCCR5レセプターに対する単離された抗体と、CCR5アンタゴニスト、ウイルス融合阻害剤またはウイルス結合阻害剤との相乗的組み合わせの治療有効量を、共投与することを含む、HIV−1感染を処置するため、またはHIV−1感染を予防するため、またはAIDSもしくはARCを処置するための方法が提供される。
本発明の他の態様では、HIV−1感染を処置すること、またはHIV−1感染を予防することまたはAIDSもしくはARCを処置することを必要とするホストに、m<CCR5>Pz01.F3、m<CCR5>Px04.F6、m<CCR5>Pz03.1C5またはm<CCR5>Px02.1C11から選ばれるハイブリドーマ細胞系により産生された単離された抗体と、CCR5アンタゴニスト、ウイルス融合阻害剤またはウイルス結合阻害剤との相乗的組み合わせの有効量を、共投与することを含む、HIV−1感染を処置するため、HIV−1感染を予防するためまたはAIDSもしくはARCを処置するための方法が提供される。
本発明の他の態様では、HIV−1感染を処置すること、またはHIV−1感染を予防することまたはAIDSもしくはARCを処置することを必要とするホストに、m<CCR5>Pz01.F3、m<CCR5>Px04.F6、m<CCR5>Pz03.1C5またはm<CCR5>Px02.1C11から選ばれるハイブリドーマ細胞系により産生された単離された抗体と、TAK−220、TAK−779、AK602(ONO4128)、SCH−C、SCH−D、MVCおよび式Ia〜Id(式中、Ar、R1、R2およびR3は特許請求の範囲の請求項2に記載されている)に従う化合物からなる群より選ばれるCCR5アンタゴニストとの相乗的組み合わせの治療有効量を共投与することを含む、HIV−1感染を処置するため、またはHIV−1感染を予防するためまたはAIDSもしくはARCを処置するための方法が提供される。
本発明の他の態様では、HIV−1感染を処置すること、またはHIV−1感染を予防することまたはAIDSもしくはARCを処置することを必要とするホストに、m<CCR5>Pz01.F3、m<CCR5>Px04.F6、m<CCR5>Pz03.1C5またはm<CCR5>Px02.1C11から選ばれるハイブリドーマ細胞系により産生された単離された抗体と、エンフュービルタイドとの相乗的組み合わせの治療有効量を、共投与することを含む、HIV−1感染を処置するため、またはHIV−1感染を予防するためまたはAIDSもしくはARCを処置するための方法が提供される。
本発明の他の態様では、HIV−1感染を処置すること、またはHIV−1感染を予防することまたはAIDSもしくはARCを処置することを必要とするホストに、m<CCR5>Pz01.F3、m<CCR5>Px04.F6、m<CCR5>Pz03.1C5またはm<CCR5>Px02.1C11から選ばれるハイブリドーマ細胞系により産生された単離された抗体と、TNX−335との相乗的組み合わせの治療有効量を共投与することを含む、HIV−1感染を処置するため、またはHIV−1感染を予防するためまたはAIDSもしくはARCを処置するための方法が提供される。
本明細書で使用された用語「CCR5」は、ケモカインのC−C基のメンバーに結合するケモカインレセプターであって、そのアミノ酸配列は、Genbank Accession Number 1705896において提供されるアミノ酸配列および関連した多形構造体を含むケモカインレセプターを指す。用語「ケモカイン」は、白血球運動を刺激することができるサイトカインを指す。CCR5レセプターはHIV−1のマクロファージ向性(M向性)株によるHIV−1細胞侵入のためのCD4とともにコレセプターとして同定されて以来、それは化学療法のためのターゲットとなってきた。HIV融合の阻害への従来の低分子アプローチおよび高分子アプローチの両方共開示されている。
本明細書で使用された用語「抗体」(Ab)は、モノクローナル抗体(mAb)、ポリクローナル抗体、所望の生物学的活性を示すのに十分に長い抗体フラグメントを含む。用語「免疫グロブリン」(Ig)は、本明細書では「抗体」と相互交換可能に使用される。「単離された抗体」は、その天然の環境の成分からまたはそれが産生された細胞から同定されそして分離されおよび/または回収された抗体である。その天然の環境の汚染成分は、抗体の治療的使用を妨害する物質であり、そして酵素、ホルモンおよび他のタンパク質性溶質もしくは非タンパク質性溶質を含むことがある。
IgG抗体の基本的な4つの鎖抗体単位は、2つの同じ軽(L)鎖および2つの同じ重(H)鎖からなるヘテロテトラマー糖タンパク質である。IgG抗体の4つの鎖単位は、一般に約150,000ダルトンである。各L鎖は、1つのジスルフィド結合によりH鎖に連結されており、2つのH鎖はH鎖アイソタイプに依存して1つ以上のジスルフィド結合により互いに連結されている。各H鎖およびL鎖は、規則的に間隔をおいて配置された鎖内ジスルフィド橋も有する。それらの重鎖(CH)の定常ドメインのアミノ酸配列に依存して、免疫グロブリンは、異なるクラスまたはタイプに割り当てることができる。5つのクラスの免疫グロブリン:それぞれ、α、δ、ε、γおよびμと名付けられた重鎖を有するIgA、IgD、IgE、IgGおよびIgMがある。γおよびαクラスは、CH配列および機能の相対的に僅かな変化に基づいてサブクラスに更に分けられ、例えば、ヒトは下記サブクラス:IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2を発現する。各H鎖は、N末端に、可変ドメイン(VH)を有し、次いでαおよびγ鎖の各々について3つの定常ドメイン(CH)並びにμおよびεアイソタイプでは4つのCHドメインを有する。各L鎖はN末端に可変ドメイン(VL)、次いでその他端に定常ドメイン(CL)を有する。VLはVHとアラインされておりそしてCLは重鎖(CH1)の第1定常ドメインとアラインされている。任意の脊椎動物種からのL鎖は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいてκおよびλと呼ばれる2つの明らかに異なるタイプの1つに割り当てられうる。特定のアミノ酸残基は、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの界面を形成すると考えられる。VHとVLのペアリングは、一緒になって一つの抗原結合部位を形成する。抗体の異なるクラスの構造および性質については、例えば、Basis and Clinical Immunology, 8th edition, Daniel P. Stites, Abba I. Terr and Tristram G. Parslow(eds), Appleton & Lange, Norwalk, Conn., 1994, page 71 and Chapter 6を参照のこと。
用語「可変性」は、可変ドメインのあるセグメントが抗体間で配列において大きく異なるということを指す。Vドメインは抗原結合を媒介しそしてその特定の抗原に対する特定の抗体の特異性を規定する。しかしながら、可変性は、可変ドメインの110アミノ酸スパンを横切って均一に分布していない。その代りに、V領域は、各々9〜12アミノ酸長さの「超可変領域」と呼ばれる極端な可変性のより短い領域により分離された15〜30アミノ酸のフレームワーク領域(FRs)と呼ばれる相対的に不変のストレッチからなる。ネイティブな重鎖および軽鎖の可変ドメインは各々4つのFRsを含み、該FRsは3つの超可変領域により接続されたβシート配置を主として採り、該3つの超可変領域はβシート構造を接続するループを形成しそしてある場合にはβシート構造の一部を形成するループを形成する。各鎖における超可変性領域はFRsにより相互に極めて近接して保持され、そして他の鎖からの超可変領域と共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. 1991参照)。定常領域は抗体を抗原に結合することに直接関与していないが、種々のエフェクター機能を示す。
本明細書で使用されるとき用語「超可変領域」は抗原結合の責任を担う抗体のアミノ酸残基を指す。超可変領域は、一般に「相補性決定領域」または「CDR」からのアミノ酸残基(例えば、VLにおいて約残基24〜34(L1)、50〜56(L2)および89〜97(L3)付近のおよびVHにおいて約1〜35(H1)、50〜65(H2)および95〜102(H3)付近;Kabat et al., supra)および/または「超可変ループ」からのこれらの残基(例えば、VLにおける残基26〜32(L1)、50〜52(L2)および91〜96(L3)およびVHにおける26〜32(H1)、53〜55(H2)および96〜101(H3);Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 1987 196:901-917)を含む。
本明細書で使用された用語「モノクローナル抗体」は、実質的に均一な抗体の集団から得られた抗体を指す、即ち、集団を構成する個々の抗体は少量で存在することがある可能な自然に起こる突然変異を除いては同じである。モノクローナル抗体は高度に特異的であ り、異なるエピトープに対して指向された異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物と違って単一抗原部位(エピトープ)に対して指向される。モノクローナル抗体は、それらが他の抗体により汚染されないで合成されうるという点で有利である。修飾句「モノクローナル」は、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、本発明において有用なモノクローナル抗体は、Kohler et al.(Nature 1975 256:495)により最初に記載されたハイブリドーマ法により調製されうるかまたはバクテリア、真核動物細胞または植物細胞におけるリコンビナントDNA法を使用して作成されうる(例えば、U. S. Pat. No. 4,816,567参照)。
本明細書においてモノクローナル抗体は、重鎖および/または軽鎖の一部が特定の種に由来する抗体または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一であるかまたは相同性であるが、鎖の残りは他の種に由来する抗体または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体およびこのような抗体のフラグメント(それらが所望の生物学的活性を示す限りは)における対応する配列と同一であるかまたは相同性である「キメラ」抗体を、それらが所望の生物活性を示す限り、含む(U. S. Pat. No. 4,816,567およびMorrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984 81:6851-6855参照)。本発明における関心のあるキメラ抗体は、非ヒト霊長類に由来する可変ドメイン抗原結合配列(例えば、Old World Monkey, Ape etc.)およびヒト定常領域配列を含む「霊長類化(primatized)」抗体を含む。キメラ抗体は、マウス抗体により誘発されるヒト抗マウス抗体(HAMA)応答を減少するために産生される。一般に、キメラ抗体は、可変領域における約33%マウスタンパク質および定常領域における67%ヒトタンパク質を含有する。キメラ抗体は、それらの治療的潜在力を限定することがあるHAMA応答に類似したヒト抗キメラ抗体(ACA)応答を示すことがある。キメラ抗体の使用は、HAMA応答を実質的に減少させたがそれらを排除しなかった(K. Kuus-Reichel et al., Clin. Diagn Lab Immunol. 19941:365-372; M. V. Primm Life Sci. 1994 55:PL 45-PL49)。次いで、重鎖および軽鎖の6つのCDRsおよび マウスモノクローナル抗体の限定された数の構造的アミノ酸が、CDR欠失ヒトIgGスカフォルドにリコンビナント技術によりグラフト化された部分的ヒト化抗体が開発された(P. T. Jones et al., Nature 1986 321: 522-525)。この方法は、多くの症例でHAMA応答を減少させるかまたは排除したけれども、元のマウス抗体の必要な特異性およびアフィニティーを再確立するために実質的な更なる抗体デザイン方法が必要とされている(J. D. Isaacs Rheumatology 2001 40: 724-738)。
非ヒト(例えば、げっ歯類動物)抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト抗体に由来する最少配列を含有するキメラ抗体である。多くは、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域からの残基が、所望の抗体特異性、アフィニティーおよび能力を有するマウス、ラット、ウサギまたは非ヒト霊長類などの非ヒト種(ドナー抗体)の超可変領域からの残基により置換されているヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)である。ある場合には、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域(FR)残基は、対応する非ヒト残基により置換される。更に、ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体において見出されない残基を含むことができる。これらの改変は、抗体性能を更に最適化するためになされる。一般に、ヒト化抗体は、超可変ループのすべてまたは実質的すべてが非ヒト免疫グロブリンの超可変ループに相当しそしてFRsのすべてまたは実質的すべてがヒト免疫グロブリン配列のFRsである、少なくとも1つの、典型的には少なくとも2つの可変ドメインの実質的すべてを含むであろう。ヒト化抗体は、場合により免疫グロブリン定常領域(Fc)の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンのそれを含むであろう。更なる詳細については、Jones et al., Nature 1986 321:522-525; Reichmann et al., Nature 1988 332:323-329; and Presta, Curr. Opin. Struct. Biol. 1992 2:593-596参照。
ヒト化抗体を作成するのに使用されるべきヒト可変ドメイン、軽および重の両方、の選択は、抗体がヒト治療の使用に意図されるとき、抗原性およびHAMA応答を減少させるのにきわめて重要である。いわゆる「ベストフィット」法に従えば、げっ歯類抗体の可変ドメインの配列は、既知のヒト可変ドメイン配列の全体ライブラリーに対してスクリーニングされる。げっ歯類のVドメイン配列に最も近いヒトVドメイン配列が同定されそしてその範囲内のヒトフレームワーク領域(FR)はヒト化抗体に対して順応した(M. J. Sims et al., J. Immunol. 1993 151:2296; Chothia et al., J. Mol. Biol. 1987 196:901)。他の方法は、軽鎖もしくは重鎖の特定のサブグループのすべてのヒト抗体のコンセンサス配列に由来する特定のフレームワーク領域を使用する。
別のアプローチは、マウス可変ドメインにおける免疫原性エピトープを、良性アミノ酸配列(benign amino acid sequence)で置換して、脱免疫感作された可変ドメインを産生することである。脱免疫感作された可変ドメインは、ヒトIgG定常ドメインに遺伝子的に連結されて脱免疫感作された抗体を生じる。本明細書で使用された用語「脱免疫感作された抗体」は、マウス可変ドメインにおける免疫原性エピトープを非免疫原性アミノ酸配列で置換するように改変された抗体を指す。脱免疫感作された可変ドメインは、リコンビナント技術によりヒトFcドメインに連結される。脱免疫感作された配列は、コンピューター化ドッキングプロトコールを使用して同定されてクラスIIMHC複合体に結合することができる抗体のセグメントを同定する。理想的にはエピトープに対する特異性およびアフィニティーを変えることなくMHC提示を無効にするためのアミノ酸置換がなされるが;しかしながら、結合を最適化するために更なる改変がなされうる。エピトープ特異性を変化させないこれらの改変から生じる脱免疫感作された抗体は、本発明の範囲内にあることが意図される。
本明細書で使用された語句「天然のエフェクター機能」は、免疫グロブリンにより媒介されそして抗体のFcセグメントにエフェクター分子を結合させることにより開始される抗原排除プロセスを指す。よく知られたエフェクター機能は、補体依存性細胞傷害性、ファゴサイトーシスおよび抗体依存性細胞性細胞傷害性を含む。
「インタクトな」抗体は、抗原結合部位ならびにCLおよび少なくとも重鎖定常ドメイン、CH1、CH2およびCH3を含むインタクトな抗体である。定常ドメインは、ネイティブ配列定常ドメイン(例えばヒトネイティブ配列定常ドメイン)またはそのアミノ酸配列変異体であることができる。
「抗体フラグメント」は、インタクトな抗体の一部、好ましくはインタクトな抗体の抗原結合領域または可変領域を含む。抗体フラグメントの例は、Fab、Fab’、F(ab’)2およびFvフラグメントを含む。語句、抗体の「機能的フラグメントまたはアナログ」は、完全長抗体と同様に定性的生物学的活性を有する化合物である。例えば、抗IgE抗体の機能的フラグメントまたはアナログは、IgE免疫グロブリン分子が高アフィニティーレセプター、FcεRIに結合する能力を有するのを阻止するかまたはIgE免疫グロブリン分子が高アフィニティーレセプター、FcεRIに結合する能力を実質的に減少させるようにIgE免疫グロブリンに結合することができる、抗IgE抗体の機能的フラグメントまたはアナログである。
抗体のパパイン消化は、「Fab」フラグメントと呼ばれる2つの同じ抗原結合フラグメントおよび残りの「Fc」フラグメント、容易に結晶化する能力を反映する名称、を産生する。Fcフラグメントは、ジスルフィドにより互いに保持された両H鎖のカルボキシ末端部分を含む。抗体のエフェクター機能は、ある種の型の細胞上に見いだされるFcレセプター(FcR)により認識されるフラグメントでもあるFc領域における配列により決定される。Fabフラグメントは、H鎖の可変領域ドメイン(VH)および1つの重鎖の第1定常ドメイン(CH1)と全体のL鎖からなる。各Fabフラグメントは、抗原結合に関して一価であり、即ち、それは単一の抗原結合部位を有する。抗体のペプシン処理は、単一の大きなF(ab’)2フラグメントを生じ、このF(ab’)2 フラグメントは、二価の抗原結合活性を有する2つのジスルフィド結合で連結されたFabフラグメントに概略相当し、そして依然として抗原に交差結合する(cross-linking)ことができる。Fab’フラグメントは、抗体ヒンジ領域からの1つ以上のシステインを含むCH1ドメインのカルボキシ末端に追加の少数の残基を有することによりFabフラグメントとは異なる。Fab’−SHは、定常ドメインのシステイン残基が遊離チオール基を有するFab’についての本明細書における名称である。F(ab’)2抗体フラグメントは、もともとFab’フラグメントのペアー間にヒンジシステインを有するFab’フラグメントのペアーとして産生された。抗体フラグメントの他の化学的カップリングも知られている。
用語「アミノ酸配列変異体」は、ネイティブな配列ポリペプチドとはある程度異なるアミノ酸配列を有するポリペプチドを指す。アミノ酸配列変異体は、ネイティブなアミノ酸配列のアミノ酸配列の範囲内のある位置に置換、欠失および/または挿入を有することができる。「相同性」は、配列をアライメントさせそして必要ならばギャップを導入して最大百分率相同性を達成した後、アミノ酸配列変異体において同一である残基の百分率として定義される。アライメントのための方法およびコンピュータプログラムは当技術分野で周知である。本発明の特異性または相乗的性質を変えない配列変異体は、実験により容易に決定されそして本発明の範囲内にある。
本明細書で使用された用語「エピトープ」は、抗体に特異的に結合することができるタンパク質決定基を意味する。エピトープは、通常アミノ酸または糖側鎖などのような分子の化学的に活性な表面原子団からなりそして通常特異的三次元構造特性および特異的電荷特性を有する。コンフォメーションエピトープおよび非コンフォメーションエピトープは、前者が変性溶媒の存在化に失われるが、後者は変性溶媒の存在化に失われないという点で識別される。
本明細書で使用される用語「相乗性」または「相乗的」は、組み合わせて使用されるときの化合物の組み合わせた効果が個々に使用されるときの化合物の相加的効果より大きいことを意味する。相乗性の存在を検出する定量的方法を下記する。
HIV−1病因におけるCCR5およびCXCR4コレセプターの役割の認識は、介入のための新規なターゲットを与え、そしてケモカインまたはgp120結合の阻害剤を同定するためのプログラムが開始された。ウイルスエンベロープタンパク質とCD4およびケモカインコレセプターとの相互作用は、複雑でありそして化学療法的介入のための多数の機会を与える。ケモカインモデュレーターを同定するための努力が概説された(F. Shaheen and R. G. Collman, Cur. Opin. Infect Dis. 2004, 17:7-16; W. Kazmierski et al. Biorg Med. Chem. 2003 11:2663-76; L. Agrawal and G. Alkhatib, Expert Opin. Ther. Targets 2001 5(3):303-326; Chemokine CCR5 antagonists incorporating 4-aminopiperidine scaffold, Expert Opin. Ther. Patents 2003 13(9):1469-1473; M. A. Cascieri and M. S. Springer, Curr. Opin. Chem. Biol. 2000 4:420-426およびそれらに引用された参考文献)。低分子CCRアンタゴニストおよび高分子抗体の両方が研究された。代表的な低分子量CCR5アンタゴニストは図1に示されておりそして細胞−細胞融合アッセイにおけるIC50sは表2に要約されている。CCR5アンタゴニストは全て、CCFアッセイシステムにおける低nMまたはナノモル以下のIC50s(0.4〜5nM)を示した。
低分子量CCR5アンタゴニスト
Takedaらは潜在力のあるCCR5アンタゴニストとしてTAK−779を同定した。(M. Shiraishi et al., J. Med. Chem. 2000 43(10):2049-2063; M. Babba et al. Proc. Nat. Acad Sci. USA 1999 96:5698-5703)およびTAK-220(C. Tremblay et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2005 49(8):3483-3485)。TAK−220は、それぞれ、TMs4および5におけるG163およびI198と共に、TM6におけるAsn252およびL225と相互作用することが示される(M. Nishikawa et al. Antimicrob. Agent Chemother. 2005 49(11): 4708-4715)。Ala突然変異体へのTAK−779結合の解析は、TMs1、2、3および7上に位置した残基L33、Y37、T82、W86、Y108およびT123がアンタゴニストと相互作用する重要な残基であることを示唆した(T. Drajic et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2000 97(10):5639-5644)。
Takedaらは潜在力のあるCCR5アンタゴニストとしてTAK−779を同定した。(M. Shiraishi et al., J. Med. Chem. 2000 43(10):2049-2063; M. Babba et al. Proc. Nat. Acad Sci. USA 1999 96:5698-5703)およびTAK-220(C. Tremblay et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2005 49(8):3483-3485)。TAK−220は、それぞれ、TMs4および5におけるG163およびI198と共に、TM6におけるAsn252およびL225と相互作用することが示される(M. Nishikawa et al. Antimicrob. Agent Chemother. 2005 49(11): 4708-4715)。Ala突然変異体へのTAK−779結合の解析は、TMs1、2、3および7上に位置した残基L33、Y37、T82、W86、Y108およびT123がアンタゴニストと相互作用する重要な残基であることを示唆した(T. Drajic et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2000 97(10):5639-5644)。
WO0039125(D. R. Armour et al.)およびWO0190106(M. Perros et al.)は、強力なそして選択性CCR5アンタゴニストである複素環式化合物を開示している。PfizerのUK-427,857(MVC)は、相III臨床試験に進みそしてHIV−1単離物および実験室株に対する活性を示す(P.Dorr et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2005 49(11): 4721-4732; A. Wood and D. Armour, Prog. Med. Chem. 2005 43:239-271; C.Watson et al., Mol. Pharm. 2005 67(4): 1268-1282; M. J. Macartney et al., 43rd Instersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother. September 14-17, 2003, Abstract H-875)。
Scheringは、Sch−351125(SCH−C)を相I/II臨床試験に進めそしてより強力な追跡化合物,Sch−417690(SCH−D)の相I試験への進行を報告した。(S. W. McCrombie et al., WO00066559; B. M. Baroudy et al. WO00066558; A. Palani et al., J. Med. Chem. 2001 44(21):3339-3342; J. R. Tagat et al., J. Med. Chem. 2001 44(21):3343-3346; J. A. Este, Cur. Opin. Invest. Drug 2002 3(3):379-383; J. M. Struzki et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2001 98:12718-12723)。アラニン突然変異体およびSCH Cによるモデル化の研究は、活性が膜貫通ヘリックス1、2、3、5および7における残基、特にL33およびY37(TM1)、D76およびW86(TM2)、F113(TM3)、I198(TM5)およびE283(TM6)に依存していることを示唆した(F. Tsamis et al. J. Virol. 2003 77(9):5201-5208)。
Merckは、CCR5レセプターに対する良好なアフィニティーおよび強力なHIV−1活性を有する(2S)−2−(3−クロロフェニル)−1−N−(メチル)−N−(フェニルスルホニル)アミノ]−4−[スピロ(2,3−ジヒドロベンゾチオフェン−3,4’−ピペリジン−1’−イル)ブタンS−オキシド(1)(ならびに関連した誘導体、三置換されたピロリジン2および置換されたピペリジン3の製造を開示した。(P. E. Finke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:265-270; P. E. Finke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2469-2475; P. E. Finke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2475-2479; J. J. Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2741-22745; D. Kim et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:3099-3102) C. L. Lynch et al, Org Lett. 2003 5:2473-2475; R. S. Veazey et al. J. Exp. Med. 2003198:1551-1562。
ONO−4128、E−913、AK−602は、熊本大学で開始されたプログラムで同定された(K. Maeda et al. J. Biol. Chem. 2001 276:35194-35200; H. Nakata et al. J. Virol. 2005 79(4):2087-2096)。
WO00/166525; WO00/187839; WO02/076948; WO02/076948; WO02/079156、WO2002070749、WO2003080574、WO2003042178、WO2004056773、WO2004018425においては、Astra Zenecaは、CCR5アンタゴニストである4−アミノピペリジン化合物を開示している。
抗体との相乗的組成物において使用されうるまたは本明細書に開示されたHIV−1感染を処置するのに有用な他の代表的なCCR5アンタゴニストは、式Ia〜Id、
[式中、
Arはフェニル、3−フルオロフェニル、3−クロロフェニルまたは3,5−ジフルオロフェニルであり;
R1は、
(a)
(式中、Raは、水素、−OH、−NMeCH2CONH2または−OCMe2CONH2である)、
(b)
(式中、Rbは、水素またはシアノである)、
(c)
および
(d)
(式中、Rcは、6−トリフルオロメチルピリダジン−3−イル、ピリミジン−5−イル、5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルである)
からなる群より選ばれ;
R2は、シクロペンチル、2−カルボキシ−シクロペンチル、3−オキソ−シクロペンチル、3−オキソ−シクロヘキシル、3−オキソ−シクロブチル、3−オキサ−シクロペンチル、2−オキサ−シクロペンチル、4,4−ジフルオロシクロヘキシル、3,3−ジフルオロ−シクロブチル、N−アセチル−アゼチジン−3−イル、N−メチルスルホニル−アゼチジン−3−イルおよびメトキシカルボニルからなる群より選ばれ;
R3は、シクロヘキシルメチル、テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル、4−メトキシ−シクロヘキサニル、4−フルオロ−ベンジル、4,4−ジフルオロシクロヘキシル−メチル、2−モルホリン−4−イル−エチルおよびN−C1−3アルコキシカルボニル−ピペリジン−4−イルメチルからなる群より選ばれる]
に従う化合物およびその薬学的に許容されうる塩を含む。
[式中、
Arはフェニル、3−フルオロフェニル、3−クロロフェニルまたは3,5−ジフルオロフェニルであり;
R1は、
(a)
(式中、Raは、水素、−OH、−NMeCH2CONH2または−OCMe2CONH2である)、
(b)
(式中、Rbは、水素またはシアノである)、
(c)
および
(d)
(式中、Rcは、6−トリフルオロメチルピリダジン−3−イル、ピリミジン−5−イル、5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルである)
からなる群より選ばれ;
R2は、シクロペンチル、2−カルボキシ−シクロペンチル、3−オキソ−シクロペンチル、3−オキソ−シクロヘキシル、3−オキソ−シクロブチル、3−オキサ−シクロペンチル、2−オキサ−シクロペンチル、4,4−ジフルオロシクロヘキシル、3,3−ジフルオロ−シクロブチル、N−アセチル−アゼチジン−3−イル、N−メチルスルホニル−アゼチジン−3−イルおよびメトキシカルボニルからなる群より選ばれ;
R3は、シクロヘキシルメチル、テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル、4−メトキシ−シクロヘキサニル、4−フルオロ−ベンジル、4,4−ジフルオロシクロヘキシル−メチル、2−モルホリン−4−イル−エチルおよびN−C1−3アルコキシカルボニル−ピペリジン−4−イルメチルからなる群より選ばれる]
に従う化合物およびその薬学的に許容されうる塩を含む。
式IaおよびIbに従う化合物は、2005年8月18日に公開されたWO2005075484においてS. M Gabriel and D. M. Rotsteinにより開示された。式IcおよびIdに従う化合物は、2005年12月22日に公開されたWO2005121145においてE. K. et alにより開示された。本明細書に開示された組成物および方法は、それにおいて開示された化合物で実施することができる。式Ia〜Idに従うある特定の化合物は、表1に要約される。一般に、本願で使用された命名法は、IUPAC組織的命名法の発生のためのAUTONOM (商標)V.4.0、Beilstein Institute コンピュータ化システムに基づく。示された構造とその構造に与えられた名称との間に相違があれば、その構造はさらに調整して一致させるべきである。
当業者は、同様な構造の多くの他のアナログが製造されそして抗CCR5抗体を含有する組成物におけるそれらの使用が本発明の範囲内にありそしてしたがってこの表が限定されることを意図しないことを認識するであろう。活発なm研究分野としてCCR5アンタゴニストの研究および本明細書におけるmAbsとの相乗的組み合わせを形成する新規な構造が確実に同定されるであろう。相乗性のレベルが過度の実験なしで決定され得、そしてこのような組み合わせは特許請求の範囲の範囲内にあることが、当業者には理解できるであろう。
融合阻害剤
エンフュービルタイド(FUZEON(登録商標)、T−20)は、ウイルスコートタンパク質がCD4およびCCR5に結合した後ウイルスエンベロープタンパク質gp41に結合しそしてウイルスエンベロープタンパク質とホスト細胞膜の会合を妨害する独特の融合阻害剤である。エンフュービルタイドは、HIV−1gp160の残基643〜678に対応する36アミノ酸ポリペプチドである。エンフュービルタイドはHIV−1細胞融合を選択的に阻害しそしてHIV−2またはサル免疫不全ウイルスの細胞融合を阻害しない。エンフュービルタイドは、他の抗レトロウイルス薬物に耐性のウイルス株に対して有効である(T. Matthews et al. Nat. Rev. Drug Discov. 2004 3:215-225)。
エンフュービルタイド(FUZEON(登録商標)、T−20)は、ウイルスコートタンパク質がCD4およびCCR5に結合した後ウイルスエンベロープタンパク質gp41に結合しそしてウイルスエンベロープタンパク質とホスト細胞膜の会合を妨害する独特の融合阻害剤である。エンフュービルタイドは、HIV−1gp160の残基643〜678に対応する36アミノ酸ポリペプチドである。エンフュービルタイドはHIV−1細胞融合を選択的に阻害しそしてHIV−2またはサル免疫不全ウイルスの細胞融合を阻害しない。エンフュービルタイドは、他の抗レトロウイルス薬物に耐性のウイルス株に対して有効である(T. Matthews et al. Nat. Rev. Drug Discov. 2004 3:215-225)。
結合阻害剤
TNX−355は、CD4のドメイン2のコンフォメーションエピトープに結合するヒト化IgG4モノクローナル抗体である。(L. C. Burkly et al., J. Immunol. 1992 149:1779-87)。TNX−355エピトープは、gp120/CD4結合により誘導されたコンフォメーション変化の後にアクセス可能となり、従ってHIV−1の不存在下に免疫細胞と相互作用をしない。TNX−355は、CCR5−、CXCR4−および二重/混合指向性HIV−1株(dual/mixed tropic HIV-1 strains)のウイルス結合を阻害することができる(E. Godofsky et al., In Vitro Activity of the Humanized Anti-CD4 Monoclonal Antibody, TNX-355, against CCR5, CXCR4, and Dual-Tropic Isolates and Synergy with Enfuvirtide, 45th Annual Interscience Conference on Antimicrovial Agents and Chemotherapy (ICAAC). December 16-19, 2005, Washington DC. Abstract # 3844; D. Norris et al. TNX-355 in Combination with Optimized Background Regime (OBR) Exhibits Greater Antiviral Activity than OBR Alone in HIV-Treatment Experienced Patients, 45th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). December 16-19,2005, Washington DC. Abstract # 4020)。
TNX−355は、CD4のドメイン2のコンフォメーションエピトープに結合するヒト化IgG4モノクローナル抗体である。(L. C. Burkly et al., J. Immunol. 1992 149:1779-87)。TNX−355エピトープは、gp120/CD4結合により誘導されたコンフォメーション変化の後にアクセス可能となり、従ってHIV−1の不存在下に免疫細胞と相互作用をしない。TNX−355は、CCR5−、CXCR4−および二重/混合指向性HIV−1株(dual/mixed tropic HIV-1 strains)のウイルス結合を阻害することができる(E. Godofsky et al., In Vitro Activity of the Humanized Anti-CD4 Monoclonal Antibody, TNX-355, against CCR5, CXCR4, and Dual-Tropic Isolates and Synergy with Enfuvirtide, 45th Annual Interscience Conference on Antimicrovial Agents and Chemotherapy (ICAAC). December 16-19, 2005, Washington DC. Abstract # 3844; D. Norris et al. TNX-355 in Combination with Optimized Background Regime (OBR) Exhibits Greater Antiviral Activity than OBR Alone in HIV-Treatment Experienced Patients, 45th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). December 16-19,2005, Washington DC. Abstract # 4020)。
抗CCR5抗体
抗体、可溶性レセプターおよび生物学的に活性なそのフラグメントを含む高分子治療剤は、慣用の低分子量薬物に付随して次第に重要になってきた(O. H. Brekke and I. Sandlie Nature Review Drug Discov. 2003 2:52-62; A. M. Reichert Nature Biotech. 2001 19:819-821)。高い特異性およびアフィニティーを有する抗体は、ウイルス細胞融合に必須の細胞外タンパク質においてターゲッティングされうる。CD4、CCR5およびCXCR4は、ウイルス融合を阻害する抗体のためのターゲットであった。
抗体、可溶性レセプターおよび生物学的に活性なそのフラグメントを含む高分子治療剤は、慣用の低分子量薬物に付随して次第に重要になってきた(O. H. Brekke and I. Sandlie Nature Review Drug Discov. 2003 2:52-62; A. M. Reichert Nature Biotech. 2001 19:819-821)。高い特異性およびアフィニティーを有する抗体は、ウイルス細胞融合に必須の細胞外タンパク質においてターゲッティングされうる。CD4、CCR5およびCXCR4は、ウイルス融合を阻害する抗体のためのターゲットであった。
V. Roschke et al.(Characterization of a Panel of Novel Human Monoclonal Antibodies that Specifically Antagonize CCR5 And Block HIV-1 Entry, 44th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). October 29, 2004, Washington DC. Abstract # 2871)は、CCR5レセプターに結合しそしてCCR5レセプターを発現する細胞へのHIV侵入を阻害するモノクローナル抗体を開示している。2001年5月30日に出願されたU.S.Ser.No 09/870,932においてL. Wu および C.R.MacKayは、細胞のHIV感染を阻害することができる方式でCCR5レセプターに結合するモノクローナル抗体5C7および2D7を開示する。W. C. Olsen et al. (J. Virol. 1999 73(5): 4145-4155)は、(i)HIV−1細胞侵入、(ii)HIV−1エンベロープ媒介膜融合、(iii)CCR5へのgp120結合および(iv)CCケモカイン活性を阻害することができるモノクローナル抗体を開示する。抗CCR5抗体Pro140と低分子量CCR5アンタゴニストとの相乗性は、Murga et al.により開示されている(3rd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment, Abstract TuOa. 02.06. July 24-27, 2005, Rio de Janeiro, Brazil)。
抗CCR5抗体は、RoAb13(<CCR5>Pz01.F3)、RoAb14(<CCR5>Px02.1C11)、RoAb15(<CCR5>Pz03.1C5)、RoAb16(<CCR5>F3.1H12.2E5)を含むHIV−1細胞侵入を阻害する抗CCR5抗体が単離された。これらの抗体は2005年4月1日に出願されたEP05007138.0に開示されている。EP05007138.0はそのまま参照により本明細書に組み込まれる。細胞系は、下記のデポジッションナンバー:m<CCR5>Px01.F3(DSM ACC2681)、m<CCR5>Pz02.1C11(DSM ACC 2682)、m<CCR5>Pz03.1C5(DDSM ACC 2683)およびm<CCR5>Pz04.1F6(DSM ACC 2684)で2004年8月18日に、Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH(DMSZ; German Collection of Microorganisms and Cell Cultures)に寄託された。
寄託は、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項およびその下での規則の下でなされた(ブダペスト条約)。これは、寄託の日から30年間生存可能な培養物の維持を保証する。生物は、関連U.S.patentの発行によりまたはどれが最初に公開されようが、任意のU.S.patent Applicationまたは外国Patent Application の公開により公に入手可能となるであろう。
マウス抗ヒトCCR5モノクローナル抗体(mAbs)の発生
ポリクローナル抗体は、関系のある抗原およびアジュバントの多重皮下(sc)または腹腔内(ip)注射により動物において好ましくは生じる。免疫学的アジュバントは、抗原に対する特異的免疫応答を高める作用物質である。アジュバントは、様々な作用機構を有しそして投与の経路および特定のワクチンに所望される免疫応答のタイプ(抗体、細胞媒介または粘膜免疫)に基づいて使用のために選択されるべきである。抗CCR5抗体はフロイントの完全アジュバント(FCA)と共に高レベルのCCR5発現を有するCHOまたはL1.2細胞によるマウスの免疫感作により誘発された。動物は、107CCR5発現細胞およびFCAにより最初に免疫感作させた。次いで免疫感作は、CCR5発現細胞およびフロイントの不完全アジュバントにより4〜6週間間隔で追加抗原刺激された。
ポリクローナル抗体は、関系のある抗原およびアジュバントの多重皮下(sc)または腹腔内(ip)注射により動物において好ましくは生じる。免疫学的アジュバントは、抗原に対する特異的免疫応答を高める作用物質である。アジュバントは、様々な作用機構を有しそして投与の経路および特定のワクチンに所望される免疫応答のタイプ(抗体、細胞媒介または粘膜免疫)に基づいて使用のために選択されるべきである。抗CCR5抗体はフロイントの完全アジュバント(FCA)と共に高レベルのCCR5発現を有するCHOまたはL1.2細胞によるマウスの免疫感作により誘発された。動物は、107CCR5発現細胞およびFCAにより最初に免疫感作させた。次いで免疫感作は、CCR5発現細胞およびフロイントの不完全アジュバントにより4〜6週間間隔で追加抗原刺激された。
モノクローナル抗体は、Kohler et al.(Nature 1975 256:495)により最初に記載されたハイブリドーマ法を使用して作成されうるか、またはリコンビナントDNA法により作成されうる。抗体のリコンビナント産生は、当技術分野の状態で周知でありそして、例えば、S.C.Makrides, Protein Expr. Purif. 1999 17:183-202; S. Geisse et al., Protein Expr. Purif. 1996 8:271-282; R. J. Kaufman, Mol. Biotechnol. 2000 16:151-161; R. G. Werner, Drug Res. 1998 48:870-880の概説記事に記載されている。
免疫感作されたマウスからの脾臓を回収しそして適当な融合剤、例えば、ポリエチレングリコールを使用してミエローマ細胞系と融合させて、ハイブリドーマ細胞を形成した。(J.W.Goding. In Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, 2nd Ed; Academic Press: New York, 1986, pp. 59-103)。このように作成されたハイブリドーマ細胞を播種し、そして融合していない親ミエローマ細胞(融合パートナーとも呼ばれる)の成長または生存を阻害する1種以上の物質を好ましくは含有する適当な培養培地において成長させる。
本発明の抗体は、リコンビナントDNA技術により都合よく製造されうる。モノクローナル抗体をコードするDNAは、慣用の技法(例えばマウス抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することにより)を使用して容易に単離されそして配列決定される。ハイブリドーマ細胞は、このようなDNAの好ましいソースとして役立つ。一旦単離されると、DNAは発現ベクターに入れることができ、次いで発現ベクターをホスト細胞、例えばE.coli細胞、サルCOS細胞、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞またはさもなくば抗体タンパク質を産生しないミエローマ細胞にトランスフェクションされて、リコンビナントホスト細胞におけるモノクローナル抗体の合成を得る。抗体をコードするDNAのバクテリアにおけるリコンビナント発現に関する概観文献は、(A. Skerra, Curr. Opin. Immunol. 1993 5:256-262 and Pluckthun, Immunol. Rev. 1992 130:151-188)を含む。
抗体をコードするDNAは、例えば、ヒト重鎖および軽鎖定常ドメイン(CHおよびCL)配列(即ち、ヒト化抗体または脱免疫感作された抗体)を相同性マウス配列で置換することにより(U. S. Pat. No. 4,816,567; and Morrison, et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA,1984 81:6851)または免疫グロブリンコード配列を非免疫グロブリンポリペプチド(異種起源のポリペプチド)のためのコード配列のすべてもしくは一部と融合することにより、キメラまたは融合抗体ポリペプチドを産生するために改変されうる。非免疫グロブリンポリペプチド配列は、抗体の定常ドメインで置換することができる。
抗体の特異性は、相補性規定領域、(即ち、抗体のFab部分の超可変領域)にある。抗体分子の他の部分はエピトープ選択性を改変することなく変えられることができ、そして抗体分子の他の部分を改変してその薬力学的性質を改変するかまたは排除することがしばしば望ましい。キメラ抗体、ヒト化抗体および脱感作抗体を含む抗体分子の非抗原結合部分からの不利な効果を減少させるための多数の技術が同定された。非ヒト由来の抗体の抗原性の減少は、多重投薬および延長した血清半減期への技術の実施を可能とする。抗CCR5抗体の安全性プロフィルを改良することへの前記アプローチは、本発明の精神から逸脱することなく使用されうる。RoAb13〜RoAb16のCDRsを有するが、都合の悪い効果を排除するために改変された抗体は、本発明の範囲内にある。
完全長抗体の一部を含む抗体フラグメントが本明細書に記載の性質を有することもできることを当業者は認識するであろう。この抗体フラグメントは、その可変領域または少なくともその抗原結合部分を含有し、そして十分なサイズを保持し、そしてウイルス細胞融合の阻害に対する機能的部位は、完全長抗体と同じ方式で挙動するであろう。
CCR5レセプターの細胞外セグメントを認識するモノクローナル抗体および低分子量アロステリックCCR5アンタゴニストの両方とも、ウイルス侵入を評価する様々なアッセイにおいてウイルス細胞融合を阻害することが証明された。そのエピトープがアミノ末端上にあるモノクローナル抗体RoAb13およびRoAb14ならびにECL2の両方共ウイルス侵入の強力な阻害剤である。2つの他の市販の抗体2D7および45523は、それぞれ、強力な(IC50=4.3nM)および弱い(IC50=23nM)活性を示した。化合物4〜6はRoche Palo Altoで同定されたCCR5アンタゴニストである。SCH−D、MVCおよびAK−602は、ウイルス融合阻害剤として開発されている他のCCR5アンタゴニストである(図1参照)。
HIV−1細胞融合のためのCD4と共にコレセプターとしてのCCR5およびCXCR4の解明は、抗HIV−1組み合わせに含まれうる抗HIV−1化学療法のための新規なターゲット部位を与えた。抗体とCCR5アンタゴニストとの相乗性はその有用性を高めるであろう。驚くべきことに、抗体RoAb13〜RoAb16は、CCR5アンタゴニスト、ウイルス侵入阻害剤またはウイルス結合阻害剤とともに投与されるとき、HIV−1細胞融合の強力な相乗的阻害を示すことが今や見出された。相乗性は、検査された多様なアロステリックCCR5アンタゴニストのすべてで観察された。モノクローナル抗体と融合阻害剤エンフュービルタイド(T−20)との相乗性も見出された。当業者は本発明で解決された問題が抗体およびCCR5アンタゴニスト、ウイルス侵入阻害剤またはウイルス結合阻害剤の同時の結合を可能とするエピトープによる抗体の同定であることを認識するであろう。
相乗性
抗レトロウイルス薬物の組み合わせは、HIV−1複製をコントロールするのに有効なストラテジーであることが証明された。HIV−1化学療法におけるAZTの有用性が認められた後まもなく、単独療法に対する耐性が急速に現れることが明らかになった。HIV−1−RT阻害剤の組み合わせは優れていることが見出され、そしてプロテアーゼ阻害剤の出現により2種および3種の薬物組み合わせがルーチンに使用された。
抗レトロウイルス薬物の組み合わせは、HIV−1複製をコントロールするのに有効なストラテジーであることが証明された。HIV−1化学療法におけるAZTの有用性が認められた後まもなく、単独療法に対する耐性が急速に現れることが明らかになった。HIV−1−RT阻害剤の組み合わせは優れていることが見出され、そしてプロテアーゼ阻害剤の出現により2種および3種の薬物組み合わせがルーチンに使用された。
抗レトロウイルス薬物を組み合わせるための根本的理由は、耐性株の発生を妨害することができそして増強された効力および減少した毒性を有する相乗的組み合わせを潜在的に利用し、かくして投与されなければならない各薬物の量を減少させることができる、いくつかの異なるターゲット部位を同時にターゲッティングすることを含むいくつかの潜在的利益を含む。しかしながら、薬物を単に組み合わせることは、必ずしも相乗性をもたらさない。薬物相互作用を発揮しうるいくつかの因子は、薬力学的考慮、結合アフィニティーおよび特定のターゲット部位に対する潜在的競合を含む。
薬物相互作用解析
in vitro細胞−細胞融合の研究のために、CCR5アンタゴニストと組み合わせたCCR5抗体の増強された(相乗性)または減少した(アンタゴニズム)効力の可能性が考慮された。in vitro薬物相互作用の評価のためのモデルおよびアプローチが記載されそして概説された(M. C. Berenbaum J. Theor. Biol. 1985 114:413-431, Pharmacol. Rev. 1989 41:93-141; W. R. Greco et al. Pharmacol. Rev. 1995 47: 331-385; M. N Pritchard and C. Shipman Jr. Antivir, Rex. 1990 14:181-205; J. Suhnel Antivir. Res. 1990 13:23-39)。相乗性およびアンタゴニズムは、2つの薬物間の相互作用がないという仮定からの逸脱として定義される。Lowe相加性(LA)およびBliss独立(BI)理論(Lowe additivity(LA) and Bliss independence(BI) theories)は、2つの異なる相加的薬物相互作用理論に続く参照モデルのための2つの一次候補である。
in vitro細胞−細胞融合の研究のために、CCR5アンタゴニストと組み合わせたCCR5抗体の増強された(相乗性)または減少した(アンタゴニズム)効力の可能性が考慮された。in vitro薬物相互作用の評価のためのモデルおよびアプローチが記載されそして概説された(M. C. Berenbaum J. Theor. Biol. 1985 114:413-431, Pharmacol. Rev. 1989 41:93-141; W. R. Greco et al. Pharmacol. Rev. 1995 47: 331-385; M. N Pritchard and C. Shipman Jr. Antivir, Rex. 1990 14:181-205; J. Suhnel Antivir. Res. 1990 13:23-39)。相乗性およびアンタゴニズムは、2つの薬物間の相互作用がないという仮定からの逸脱として定義される。Lowe相加性(LA)およびBliss独立(BI)理論(Lowe additivity(LA) and Bliss independence(BI) theories)は、2つの異なる相加的薬物相互作用理論に続く参照モデルのための2つの一次候補である。
LA理論に基づく薬物相互作用モデルは、薬物がそれ自体と相互作用することができないことを仮定する。組み合わせにおける薬物の濃度を、同じ効果を生じる薬物単独の濃度と比較する(S. Loewe, Arzneim Forsch. 1953 3:285-290)。
式:1=dA/DA +dB/DB
(式中、dAおよびdBはある効果(例えば、50%阻害)を誘発する組み合わせにおける薬物AおよびBの濃度である)により説明される。DAおよびDBは、各薬物単独の場合の中間効果濃度(iso-effective concentrations)(例えば、IC50)である。Greco et al.により記載された濃度応答表面アプローチ(Cancer Res. 1990 50:5318-5327)を使用してデータを解析した。7パラメーター非線形モデル(i)を2つの384ウエルプレートからの、2つの薬物の単独および組み合わせにおけるすべての濃度について複製物から計算された百分率阻害を含むすべての実験データに適合させた。
(式中、Emaxは薬物なしのコントロールにおける最大応答であり、IC50AおよびIC50BはEmaxの50%を生じる、それぞれ薬物AおよびBの中位阻害濃度であり;mAおよびmBは、それぞれ薬物AおよびBについての濃度応答曲線の勾配であり;DAおよびDBは、上記式におけるインプットとしてそれぞれ薬物AおよびBの濃度であり;Eは、アウトプットとして薬物濃度DAおよびDBにおける測定された応答であり;そしてαは、相互作用の性質を記載する薬物相互作用パラメーターである)。上記式を、SASプログラム(SAS User's Guide: Statistics. 1998, 8th Edition, SAS Institute, Cay, North Carolina.)を使用して重みを付けない最少二乗非線形回帰により実験からの完全データセットに適合させた。すべての7つのパラメーターおよびそれらの関連した漸近線標準誤差および95%信頼区間の評価を発生させて結果を解明した。さらに、R2、相関および共分散マトリックスおよび残差プロットをモデルの適合の良好さについてチェックした。
式:1=dA/DA +dB/DB
(式中、dAおよびdBはある効果(例えば、50%阻害)を誘発する組み合わせにおける薬物AおよびBの濃度である)により説明される。DAおよびDBは、各薬物単独の場合の中間効果濃度(iso-effective concentrations)(例えば、IC50)である。Greco et al.により記載された濃度応答表面アプローチ(Cancer Res. 1990 50:5318-5327)を使用してデータを解析した。7パラメーター非線形モデル(i)を2つの384ウエルプレートからの、2つの薬物の単独および組み合わせにおけるすべての濃度について複製物から計算された百分率阻害を含むすべての実験データに適合させた。
(式中、Emaxは薬物なしのコントロールにおける最大応答であり、IC50AおよびIC50BはEmaxの50%を生じる、それぞれ薬物AおよびBの中位阻害濃度であり;mAおよびmBは、それぞれ薬物AおよびBについての濃度応答曲線の勾配であり;DAおよびDBは、上記式におけるインプットとしてそれぞれ薬物AおよびBの濃度であり;Eは、アウトプットとして薬物濃度DAおよびDBにおける測定された応答であり;そしてαは、相互作用の性質を記載する薬物相互作用パラメーターである)。上記式を、SASプログラム(SAS User's Guide: Statistics. 1998, 8th Edition, SAS Institute, Cay, North Carolina.)を使用して重みを付けない最少二乗非線形回帰により実験からの完全データセットに適合させた。すべての7つのパラメーターおよびそれらの関連した漸近線標準誤差および95%信頼区間の評価を発生させて結果を解明した。さらに、R2、相関および共分散マトリックスおよび残差プロットをモデルの適合の良好さについてチェックした。
パラメーターαがポジティブでありそしてその95%信頼区間が0を含まないとき、相乗性が示される。αがネガティブでありそしてその95%信頼区間が0を含まないとき、アンタゴニズムが示される。αの95%信頼区間が0を含むとき、Loewe相加性または相互作用のないことが示される。更に、組み合わされた薬物の予測された相加性は、0に固定されているαを除いて、Grecoモデルのすべての評価されたパラメーターを使用することにより計算された。予測された応答表面と予測された相加性表面との偏差値は、偏差がポジティブであるならば(即ち、応答表面が相加性表面の上にあるならば)百分率相乗性として解釈され、または偏差がネガティブであるならば(即ち、応答表面が相加性表面の下にあるならば)、百分率アンタゴニズムとして解釈される。三次元グラフおよび輪郭プロットを発生させて相乗性の大きさを検査しそして相乗性を生じる薬物濃度の範囲を決定した。
BI理論に基づく薬物相互作用モデルについて(C. I. Bliss Ann. Appl. Biol. 1939 26:585-615)、薬物単独の効果に基づいて組み合わされた薬物の効果の評価を、実験からの観察されたデータと比較する。その関係は、式:Icomb=IA+IB−IA*IB、
(式中、Icombは相互作用を持たない組み合わせにおける薬物AおよびBの予測された百分率阻害である。)により記載されるIAおよびIBは、各薬物単独の観察された百分率阻害である。M. N Prichard and C. Shipman Jr.により開発された三次元アプローチ(Antivir. Res. 1990 14:181-205)を使用して薬物相互作用をアクセスする。理論的相加性相互作用は、Bliss独立式に基づいて個々の薬物の用量応答曲線から計算された。各プレートにおける2つの薬物の各組み合わせについて、観察された百分率阻害は、理論的相加性百分率阻害から減算されて予測されたよりも大きい活性を示す。得られる表面は、もし相互作用が単に相加性であるならば、予測された相加性表面より上の0%阻害における水平面として現れるであろう。この面より上の任意のピークは相乗性を示すであろう。同様に、面の任意の低下はアンタゴニズムを示すであろう。実験的用量応答表面の付近の95%信頼区間を使用してデータを統計的に評価した。観察された百分率阻害と予測された相加性百分率の95%信頼区間の上限との差の総和は、統計的に有意な相乗性容積ΣSYNとして計算される。観察された百分率阻害と予測された相加性百分率の95%信頼区間の下限との差の総和は、統計的に有意なアンタゴニズム容積ΣANTとして計算される。一般に、薬物相互作用は、相互作用容積が100%より少ないとき、弱いと考えられる。相互作用容積が100%と200%間にあるとき、相互作用は中程度であると考えられる。そして相互作用容積が200%より多いとき、相互作用は強いと考えられる。
(式中、Icombは相互作用を持たない組み合わせにおける薬物AおよびBの予測された百分率阻害である。)により記載されるIAおよびIBは、各薬物単独の観察された百分率阻害である。M. N Prichard and C. Shipman Jr.により開発された三次元アプローチ(Antivir. Res. 1990 14:181-205)を使用して薬物相互作用をアクセスする。理論的相加性相互作用は、Bliss独立式に基づいて個々の薬物の用量応答曲線から計算された。各プレートにおける2つの薬物の各組み合わせについて、観察された百分率阻害は、理論的相加性百分率阻害から減算されて予測されたよりも大きい活性を示す。得られる表面は、もし相互作用が単に相加性であるならば、予測された相加性表面より上の0%阻害における水平面として現れるであろう。この面より上の任意のピークは相乗性を示すであろう。同様に、面の任意の低下はアンタゴニズムを示すであろう。実験的用量応答表面の付近の95%信頼区間を使用してデータを統計的に評価した。観察された百分率阻害と予測された相加性百分率の95%信頼区間の上限との差の総和は、統計的に有意な相乗性容積ΣSYNとして計算される。観察された百分率阻害と予測された相加性百分率の95%信頼区間の下限との差の総和は、統計的に有意なアンタゴニズム容積ΣANTとして計算される。一般に、薬物相互作用は、相互作用容積が100%より少ないとき、弱いと考えられる。相互作用容積が100%と200%間にあるとき、相互作用は中程度であると考えられる。そして相互作用容積が200%より多いとき、相互作用は強いと考えられる。
マウス抗ヒトCCR5mAbs RoAb13およびROAb14を、2つの他のCCR5mAbs2D7および45523と共に、CCR5媒介細胞−細胞融合(CCF)アッセイにおいて試験した。6つのアンタゴニストも、IC50決定のためのCCFアッセイにおいて試験された(表2)。
表2に示されたとおり、ROAb13およびROAb14の両方共、それぞれ、14nMおよび1.3nMのIC50で、CCFアッセイにおける強い阻害効果を示した。抗体2D7も強力な抗ウイルス活性を示すが(IC50=4.3nM)、mAb45523は、細胞−細胞融合に対する相対的に弱い阻害効果(IC50=23nM)を示した。
CCR5 ROAb14の7点半対数希釈物(seven-point half-log dilutions)およびCCR5アンタゴニスト4の10点半対数希釈物を、単独でまたは種々の用量組み合わせでCCFアッセイにおいて試験した。各用量点の阻害効果を計算しそして百分率阻害として示した。細胞−細胞融合に関してROAb14とMVC間の強い相乗性は明らかである。例えば、MVCおよびROAb14が単独で両方共0.27nMで加えられたとき、それぞれ13%および12%の阻害が得られた。しかしながら、これらの2つの薬物を同じ濃度で一緒に加えたとき、42%阻害が観察され、これはBliss Independence式に基づいて予測された相加性23%阻害よりも19%高かった。更に、95%信頼で16%相乗性がこの投薬組み合わせの下で計算された。同様に、95%信頼での百分率相乗性を、すべての碁盤目模様投薬点(checkerboard dosing points)について計算しそして三次元グラフを発生させ、これは両薬物ROAb14およびMVCについて広い用量範囲において有意な相乗性を示唆した(図2)。完全にパラメトリックなGrecoのモデルの相互作用パラメーターαはポジティブであり(24.8±2.8)、そして95%信頼区間は0に重ならず、統計的に有意な相乗性を示す。相互作用がPrichardモデルを使用してBliss Independence理論に基づいて決定されるとき、385%相乗性容積(95%ΣSYN)で、強い相乗性も示唆された(表3)。アンタゴニスト効果は観察されなかった。
ROAb14およびMVCについてのデータもアイソボログラムとして図2にプロットされており、アイソボログラムは、特定の阻害のレベルでの相乗性のレベルの2次元グラフ表示を与える。アイソボログラムは、Greco et al.により提唱された7パラメーター非線形モデル(ii)(Cancer Rex. 1990 50:5318-5327)から計算され、該モデルは、2つの384ウエルプレートからの単独のおよび組み合わせにおける2つの薬物のすべての濃度について複製物から計算された%阻害を含む、すべての実験データに適合する。次いでアイソボログラムを式:
(式中、DX,AおよびDX,Bは、それぞれ、X%阻害(例えば、10、50、90%)を生じる薬物AおよびBの評価された濃度であり;mAおよびmBはそれぞれ薬物AおよびBについての濃度応答曲線の勾配であり;DAおよびDBはそれぞれ薬物AおよびBの薬物濃度であり;そしてαは薬物相互作用パラメーターである)において計算する。アイソボログラムは、SASプログラム(SAS User's Guide: Statistics 1999, 8th Edition, SAS Institute, Cay, North Carolina)を使用して計算されそしてプロットされる。アイソボログラムの式は双曲線である。95%阻害レベルで発生させたアイソボログラムを図2に示す。相加性効果のみが観察されるならば、対角直線が予想され、そして低用量に向けた内向き曲線は相乗性を示し、そして外向きの曲線はアンタゴニズムを示す。曲線が低用量の方に近ければ近い程、相乗性は高く、そして所与のその阻害を達成するのに必要な組み合わせにおける薬物の用量はより小さい。
(式中、DX,AおよびDX,Bは、それぞれ、X%阻害(例えば、10、50、90%)を生じる薬物AおよびBの評価された濃度であり;mAおよびmBはそれぞれ薬物AおよびBについての濃度応答曲線の勾配であり;DAおよびDBはそれぞれ薬物AおよびBの薬物濃度であり;そしてαは薬物相互作用パラメーターである)において計算する。アイソボログラムは、SASプログラム(SAS User's Guide: Statistics 1999, 8th Edition, SAS Institute, Cay, North Carolina)を使用して計算されそしてプロットされる。アイソボログラムの式は双曲線である。95%阻害レベルで発生させたアイソボログラムを図2に示す。相加性効果のみが観察されるならば、対角直線が予想され、そして低用量に向けた内向き曲線は相乗性を示し、そして外向きの曲線はアンタゴニズムを示す。曲線が低用量の方に近ければ近い程、相乗性は高く、そして所与のその阻害を達成するのに必要な組み合わせにおける薬物の用量はより小さい。
相乗性は、各化合物単独の効力に基づいて必要とされるよりも組み合わせにおいて使用されるべき抗体およびアンタゴニストの低い用量を可能とする。例えば、95%を阻害を達成するために、それぞれ65nMおよび22.2nMのROAb14およびMVCが必要であったが、もし両薬物を一緒に加えられるならば、95%阻害を達成するために、0.8nMのROAb14および2.47nMのMVCが必要であった。ROAb14用量の81倍の減少またはMVC用量の9.8倍の減少がこの場合に観察された。
CCR5のN末端端部に結合するROAb13は、同じCCR5アンタゴニストMVCと組み合わされるときROAb14よりも約60%高い相乗性を示した(図3)。ROAb13−MVC組み合わせについてのαパラメーターは、662±99としてGrecoのモデルを使用して計算され(表3)、これはROAb14−MVC組み合わせについてのそれ(24.8±2.8)よりはるかに高い。同様に、Prichardのモデルから得られた1,314%相乗性容積(95%ΣSYN)は、ROAb14−MVC組み合わせのそれ(ΣSYN=385%)よりはるかに高かった。更に、この相乗性効果は、ROAb13およびMVCの両方について非常に広い用量範囲で起こり、これは真の強力な相乗性を示す。
SCH−D、AK602および新規なアンタゴニスト4、5および6を含む他のCCR5アンタゴニストも、CCFアッセイシステムにおいて種々の抗体とのそれらの相互作用について試験された。これらのアンタゴニストは、異なる構造を有するが、すべて強力な抗ウイルス活性を示した。GrecoのモデルおよびPrichardのモデルの両方を使用して、これらの異なる組み合わせについて薬物相互作用を解析し、そして結果を表3に要約する。試験されたすべてのCCR5アンタゴニストの中でも、AK602は、ROAb14またはROAb13との組み合わせにあるとき、最も高い相乗性を示した。
すべての抗CCR5抗体で強い相乗性は観察されず、ROAb13とROAb14間の強い相乗性は予測されなかった。CCR5の細胞外ループ2(ECL2)のN末端半部に結合することが報告されているマウスCCR5mAb2D7は、CCR5アンタゴニスト、MVCおよびAK602との組み合わせにおいて弱い〜中程度の相乗性を示した。2D7−MVCおよび2D7−AK602組み合わせのαパラメーターは、Grecoのモデルを使用することにより、それぞれ13.2および2.1であることが決定された。これらの値は、ROAb13−MVCまたはROAb14−MVC組み合わせのこれらの値よりはるかに小さかった(表3)。CCR5の多重細胞外ドメインに結合することが以前に示された他の市販の抗CCR5mAb45523も細胞−細胞融合アッセイにおいてCCR5アンタゴニストとのその相互作用について調査された。表3に示されたとおり、45523−MVC組み合わせのαパラメーターおよびΣSYNは、それぞれ−0.03および3であり、これは45523とMVCの相乗性がないことを示唆している。CCR5アンタゴニストAK602はmAb45523の結合を完全に阻止した(K. Maeda et al. J. Virol. 2004 78:8654−62)。
抗体および低分子量アンタゴニスト(または融合阻害剤もしくは結合阻害剤)の両方がCCR5レセプターに独立に結合することができるとき、相乗性の潜在力は最大となるであろう。エピトープの正確な位置およびアロステリカルに誘導されたコンフォメーション変化の潜在力は、独立した結合の予測を危うくする。驚くべきことに、RoAb13およびRoAb14結合は、CCR5アンタゴニスト、MVC、AK602またはSCH−Dとのプレインキュベーションおよびこれらの連続した存在により影響を受けなかった(図4Aおよび4B)。対照的に、mAb2D7の全結合は、アンタゴニストAK602、MVCおよびSCH−DとのCHO−CCR5細胞のプレインキュベーションにより部分的に阻害された(図4C)。45523の全結合は、上記した3つのアンタゴニストにより殆ど完全に阻止され、そのオンレート(on-rate)で有意な減少を伴っていた(図4D)。CHO−CCR5細胞のmAbとのプレインキュベーションおよび続く競合結合実験は、RoAb13がMVC結合に対する効果を持たず、これに対してRoAb14および2D7は、38%および67%の結合の阻害を示すことを証明した(図5)。CCR5レセプターのAK602、MVCおよびSCH−Dとのプレインキュベーションは、45523結合を75〜85%強く阻害し、これは相乗性を示さないことと一致している。
ENFとROAb13間でも強力な相乗性が観察され(α=15.8±2.5)、ENFとROAb14間では、より高い相乗性すら観察された(α=32.3±5.4)(図4)。この結果は、ROAb14−アンタゴニスト組み合わせよりもROAb13−アンタゴニスト組み合わせではるかに高い相乗性が観察されたmAb−アンタゴニスト相互作用と対照的である。
医薬処方および投薬
本発明は抗CCR5抗体および低分子量アロステリックCCR5アンタゴニストを1種以上の薬学的担体と共に含む医薬組成物に関する。成分は、個々の医薬組成物において別々に処方されうるかまたは両成分を含む1つの医薬組成物において処方されうる。本発明は、さらに、相乗的薬物組み合わせによる組み合わせ治療を使用してHIV−1を処置または予防する方法に関する。組み合わせ治療は、薬物の同時投与(concurrent administration)または逐次的投与により達成されうる。かくして、本明細書で使用された「同時投与」は、同じ時間または異なる時間における作用物質の投与を含む。同じ時間に2種以上の作用物質の投与は、2種以上の有効成分を含有する単一処法によりまたは1つの有効成分を有する2つ種以上の剤形の実質的に同時の投与により達成されうる。化合物は、異なる経路により独立に投与することもでき、そして各薬物処方は最適薬物レベルを与えるように個々に最適化されうる。したがって、抗体は非経口処方として静脈内に投与することができ、低分子量化合物は固体もしくは液体処方において経口的に投与することができる。
本発明は抗CCR5抗体および低分子量アロステリックCCR5アンタゴニストを1種以上の薬学的担体と共に含む医薬組成物に関する。成分は、個々の医薬組成物において別々に処方されうるかまたは両成分を含む1つの医薬組成物において処方されうる。本発明は、さらに、相乗的薬物組み合わせによる組み合わせ治療を使用してHIV−1を処置または予防する方法に関する。組み合わせ治療は、薬物の同時投与(concurrent administration)または逐次的投与により達成されうる。かくして、本明細書で使用された「同時投与」は、同じ時間または異なる時間における作用物質の投与を含む。同じ時間に2種以上の作用物質の投与は、2種以上の有効成分を含有する単一処法によりまたは1つの有効成分を有する2つ種以上の剤形の実質的に同時の投与により達成されうる。化合物は、異なる経路により独立に投与することもでき、そして各薬物処方は最適薬物レベルを与えるように個々に最適化されうる。したがって、抗体は非経口処方として静脈内に投与することができ、低分子量化合物は固体もしくは液体処方において経口的に投与することができる。
本発明に従って使用するための医薬組成物を調製するために、有効成分として塩基もしくは酸付加塩形態にある有効量の特定の化合物を、投与のために所望される製剤の形態に依存して多様な形態をとることができる薬学的に許容されうる担体と緊密に混合して組み合わる。本明細書で使用された「薬学的に許容されうる担体」は、生理学的に適合性である任意のおよびすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗バクテリア剤もしくは抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等を含む。これらの医薬組成物は、望ましくは経口、直腸、経皮または非経口注射による投与に適当な単位剤形にある。例えば、経口剤形にある組成物を調製する際に、通常の薬学的媒体のいずれか、例えば、懸濁剤、シロツプ剤、エリキシル剤および溶液剤などの経口液剤の場合に、例えば、水、グリコール、油、アルコール等を使用することができ、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合にはデンプン、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤等などの固体担体を使用することができる。その投与の容易さの故に、錠剤およびカプセル剤は低分子量アンタゴニストのための好都合な経口単位剤形を示し、その場合に、固体薬学的担体が明らかに使用される。低分子量アンタゴニストは、非経口処方において抗体と組み合わせることもできる。非経口組成物の場合に、例えば溶解性を助けるために、薬学的に許容されうる担体、賦形剤もしくは安定剤を含む他の随意の成分が含まれうるけれども、担体は通常少なくとも主に無菌水を含む。例えば、担体が生理食塩水、グルコース溶液または生理食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注射可能な溶液剤を調製することができる。注射可能な懸濁剤も調製することができ、この場合に、適切な液体担体、懸濁化剤等を使用することができる。
非経口投与用の処方は、無菌溶液でなければならず、これは、無菌ろ過膜を通す溶液のろ過により達成されうる。
許容されうる担体、賦形剤または安定剤は、使用される投薬および濃度でレシピエントに無毒性であり、そしてアセテート、TRIS、リン酸塩、クエン酸塩および他の有機酸などのバッファー;アスコルビン酸およびメチオニンを含む酸化防止剤;保存剤(オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;ヘキサメトニウムクロリド;ベンザルコニウムクロリド;ベンゼトニウムクロリド;フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール;アルキルパラベン、例えばメチルもしくはプロピルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノールおよびm−クレゾール);低分子量(約10残基より少ない)ポリペプチド;タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリン;親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン;アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリシン;グルコース、マンノースまたはデキストリンを含む単糖類、二糖類および他の炭水化物;キレート化剤、例えばEDTA;張力調節剤(tonicifiers)、トレハロースおよび塩化ナトリウム;糖、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトール;界面活性剤、例えばポリソルベート;塩形成性対イオン、例えば、ナトリウム;金属錯体(例えばZn−タンパク質錯体);および/または非イオン性界面活性剤、例えば、TWEEN(商標)、PLURONICS(商標)またはポリエチレングリコール(PEG)を含む。抗体は、好ましくは、5〜200mg/mLの濃度で抗体を含む。
本発明の医薬組成物または処置方式における有効成分の実際の投薬レベルは、特定の患者に対する所望の治療応答、組成、患者に有毒でない投与方法を達成するのに有効な各有効成分の量を得るように個々に変えることができる。選ばれた用量範囲は、使用される本発明の特定の組成物、またはそのエステル、塩またはアミドの活性、投与の経路、投与の時間、使用される特定の化合物の分泌の速度、処置を受けている患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康および以前の病歴、ならびに医学分野で周知の他の因子を含む種々の薬物動態学的因子に依存するであろう。
実施例1
モノクローナル抗体の調製
雌Balb/cマウスに完全フロイントアジュバントを使用する107CCR5発現細胞(CHO−CCR5またはL1.2−CCR5)による一次腹腔内免疫感作を与えることにより抗体を調製した。4〜6週間後に、上記細胞で不完全フロイントアジュバントを使用したことを除いて第2免疫感作を同様に行った。次いでマウスをアジュバントなしで107CHO−CCR5またはL1.2−CCR5細胞で4〜6週間間隔で追加免疫した。最後の免疫感作を、融合の3日または4日前に107CCR5発現細胞で腹腔内にまたは2×106CCR5発現細胞により静脈内に行った。免疫感作されたマウスの脾臓細胞をGalfre(Galfre, G. and C. Milstein, Preparation of monoclonal antibodies: strategies and procedures in Methods Enzymol. 1981 73(Pt B)9:3-46)に従ってミエローマ細胞と融合させた。簡単にいえば、免疫感作されたマウスの約1×108脾臓細胞を、同じ数のミエローマ細胞P3X63−Ag8−653(ATCC、Manassas, VA)と混合し、融合しそしてHAZ培地(10%FCS、100mMヒポキサンチチン、および1μg/mlアザセリンを含有するRPMI1640)中で培養した。融合の10日後、上清を、特異的抗体産生について試験した。CCR5媒介細胞−細胞融合を阻害するのに最も強力な上清を産生したハイブリドーマを、次いで限界希釈によりクローニングした。
モノクローナル抗体の調製
雌Balb/cマウスに完全フロイントアジュバントを使用する107CCR5発現細胞(CHO−CCR5またはL1.2−CCR5)による一次腹腔内免疫感作を与えることにより抗体を調製した。4〜6週間後に、上記細胞で不完全フロイントアジュバントを使用したことを除いて第2免疫感作を同様に行った。次いでマウスをアジュバントなしで107CHO−CCR5またはL1.2−CCR5細胞で4〜6週間間隔で追加免疫した。最後の免疫感作を、融合の3日または4日前に107CCR5発現細胞で腹腔内にまたは2×106CCR5発現細胞により静脈内に行った。免疫感作されたマウスの脾臓細胞をGalfre(Galfre, G. and C. Milstein, Preparation of monoclonal antibodies: strategies and procedures in Methods Enzymol. 1981 73(Pt B)9:3-46)に従ってミエローマ細胞と融合させた。簡単にいえば、免疫感作されたマウスの約1×108脾臓細胞を、同じ数のミエローマ細胞P3X63−Ag8−653(ATCC、Manassas, VA)と混合し、融合しそしてHAZ培地(10%FCS、100mMヒポキサンチチン、および1μg/mlアザセリンを含有するRPMI1640)中で培養した。融合の10日後、上清を、特異的抗体産生について試験した。CCR5媒介細胞−細胞融合を阻害するのに最も強力な上清を産生したハイブリドーマを、次いで限界希釈によりクローニングした。
CCR5媒介CCFアッセイ
CCFアッセイを前記されたとおりに行った(C. Ji. J. Zhang, N. Cammack and S. Sankuratri, J. Biomol. Screen. 2006 11(6):652-663)。Hela−R5細胞(R5指向性ウイルスおよびHIV−1Tatからのgp160を発現する)を、10%FBS、1×Pen−Strep、300μg/mLG418、100μg/mLヒグロマイシンおよび1μg/mLドキシサイクリン(Dox)(BD Bioscience, Palo Alto, CA)を補充されたフェノールレッドを含まないダルベッコの改変イーグル培地(DMEM)中でMultimek(Beckman, Fullerton, CA)を使用してウエル当たり7.5×103細胞で384ウエルホワイト培養プレート(BD Bioscience, Palo Alto,CA)でプレートし、そして一夜37℃でインキュベーションしてgp160の発現を誘導した。5%DMSOを含有する培地中の10μLの希釈した化合物を細胞に加え、次いでCD4およびCCR5を発現しそしてHIV−2長末端反復配列(LTR)で駆動されるルシフェラーゼレポーター遺伝子を有するCEM−NKr−CCR5−Luc(NIH AIDS Research & Reference Reagents Programから得られた)を、1.5×104細胞/15μL/ウエルで添加しそして24時間インキュベーションした。共培養の終りに、Steady- Gloルシフェラーゼ基質15μLを各ウエルに加えそして培養物をシールし、45分間穏やかに振とうした。10分の暗順応で、16チャンネルTopCountNXT(PerkinElmer),Shelton, CT)を使用することによりルミネセンスとしてウエル当たり10秒間ルシフェラーゼ活性を測定しそしてリードアウトは秒当たりのカウント(CPS)である。薬物相互作用実験のために、低分子化合物または抗体を5%ジメチルスルホキシド(DMSO)(CalBiochem, La Jolla, CA)および1×Pen-Strepを含有する血清を含まないかつフェノールレッドを含まないRPMI中で逐次希釈した。薬物−薬物相互作用について試験されるべき2つの希釈した化合物またはmAbの各々5μLを、ターゲット細胞の添加のすぐ前にHela−R5細胞に加えた。種々の濃度でのチェッカーボード薬物組み合わせを図1Aに示されたとおりに行った。
CCFアッセイを前記されたとおりに行った(C. Ji. J. Zhang, N. Cammack and S. Sankuratri, J. Biomol. Screen. 2006 11(6):652-663)。Hela−R5細胞(R5指向性ウイルスおよびHIV−1Tatからのgp160を発現する)を、10%FBS、1×Pen−Strep、300μg/mLG418、100μg/mLヒグロマイシンおよび1μg/mLドキシサイクリン(Dox)(BD Bioscience, Palo Alto, CA)を補充されたフェノールレッドを含まないダルベッコの改変イーグル培地(DMEM)中でMultimek(Beckman, Fullerton, CA)を使用してウエル当たり7.5×103細胞で384ウエルホワイト培養プレート(BD Bioscience, Palo Alto,CA)でプレートし、そして一夜37℃でインキュベーションしてgp160の発現を誘導した。5%DMSOを含有する培地中の10μLの希釈した化合物を細胞に加え、次いでCD4およびCCR5を発現しそしてHIV−2長末端反復配列(LTR)で駆動されるルシフェラーゼレポーター遺伝子を有するCEM−NKr−CCR5−Luc(NIH AIDS Research & Reference Reagents Programから得られた)を、1.5×104細胞/15μL/ウエルで添加しそして24時間インキュベーションした。共培養の終りに、Steady- Gloルシフェラーゼ基質15μLを各ウエルに加えそして培養物をシールし、45分間穏やかに振とうした。10分の暗順応で、16チャンネルTopCountNXT(PerkinElmer),Shelton, CT)を使用することによりルミネセンスとしてウエル当たり10秒間ルシフェラーゼ活性を測定しそしてリードアウトは秒当たりのカウント(CPS)である。薬物相互作用実験のために、低分子化合物または抗体を5%ジメチルスルホキシド(DMSO)(CalBiochem, La Jolla, CA)および1×Pen-Strepを含有する血清を含まないかつフェノールレッドを含まないRPMI中で逐次希釈した。薬物−薬物相互作用について試験されるべき2つの希釈した化合物またはmAbの各々5μLを、ターゲット細胞の添加のすぐ前にHela−R5細胞に加えた。種々の濃度でのチェッカーボード薬物組み合わせを図1Aに示されたとおりに行った。
前記発明は、明瞭性と理解を目的として、説明としておよび実施例により、いくらか詳細に説明された。変更および改変が特許請求の範囲内で実施されうることは当業者に明らかであろう。したがって、上記説明は、説明することを意図し、制限することを意図しないことは理解されるべきである。したがって、本発明の範囲は、上記説明を参照して決定されるのではなくて、その代りに特許請求の範囲に記載の均等物の全範囲と共に、特許請求の範囲を参照して決定されるべきである。
本願に引用されたすべての特許、特許出願および公報は、あたかも各個々の特許、特許出願または公報がそのまま個々に示されているかのような程度と同じ程度にすべての目的でそのまま参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (18)
- CCR5レセプターに結合する単離された抗体であって、該抗体の可変重鎖配列のCDR3が配列番号9または10である単離された抗体と、CCR5アンタゴニスト、ウイルス融合阻害剤またはウイルス結合阻害剤を含む相乗的組み合わせの治療有効量を含む医薬組成物。
- 前記ウイルス融合阻害剤が、エンフュービルタイドであり、前記ウイルス結合阻害剤が、TNX−355であり、または前記CCR5アンタゴニストが、TAK−220、TAK−779、AK602(ONO4128)、SCH−C、SCH−D、MVC、Ia、Ib、IcおよびId、
[式中、
Arはフェニル、3−フルオロフェニル、3−クロロフェニルまたは3,5−ジフルオロフェニルであり;
R1は、
(a)
(式中、Raは、水素、−OH、−NMeCH2CONH2または−OCMe2CONH2である)、
(b)
(式中、Rbは、水素またはシアノである)、
(c)
および
(d)
(式中、Rcは、6−トリフルオロメチルピリダジン−3−イル、ピリミジン−5−イル、5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルである)
からなる群より選ばれ;
R2は、シクロペンチル、2−カルボキシ−シクロペンチル、3−オキソ−シクロペンチル、3−オキソ−シクロヘキシル、3−オキソ−シクロブチル、3−オキサ−シクロペンチル、2−オキサ−シクロペンチル、4,4−ジフルオロシクロヘキシル、3,3−ジフルオロ−シクロブチル、N−アセチル−アゼチジン−3−イル、N−メチルスルホニル−アゼチジン−3−イルおよびメトキシカルボニルからなる群より選ばれ;
R3は、シクロヘキシルメチル、テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル、4−メトキシ−シクロヘキサニル、4−フルオロ−ベンジル、4,4−ジフルオロシクロヘキシル−メチル、2−モルホリン−4−イル−エチルおよびN−C1−3アルコキシカルボニル−ピペリジン−4−イルメチルからなる群より選ばれる]
またはその薬学的に許容されうる塩、からなる群より選ばれる、請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記CCR5アンタゴニストが、I−1、I−2、I−3、I−4、I−5、I−6、I−7、I−8、I−9、I−10、I−11、I−12、I−13、I−14、I−15、I−16、I−17、I−18、I−19、I−20、I−21およびI−22からなる群より選ばれる、請求項に従う医薬組成物。
- 前記単離された抗体が、下記の群から選ばれる可変重鎖配列および可変軽鎖配列:
(a)該可変重鎖配列が配列番号1であり、そして該可変軽鎖配列が配列番号2であり;
(b)該可変重鎖配列が配列番号3であり、そして該可変軽鎖配列が配列番号4であり;
(c)該可変重鎖配列が配列番号5であり、そして該可変軽鎖配列が配列番号6であり;
(d)該可変重鎖配列が配列番号7であり、そして該可変軽鎖配列が配列番号8である;を有する、請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記CCR5アンタゴニストが、TAK−220、TAK−779、AK602(ONO4128)、SCH−C、SCH−D、Ia、Ib、IcおよびId(式中、Ar、R1、R2およびR3は前記したとおりである)からなる群より選ばれる、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記ウイルス融合阻害剤が、エンフュービルタイドである、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記ウイルス結合阻害剤が、TNX−355である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記抗体が、m<CCR5>Pz01.F3、m<CCR5>Px04.F6、m<CCR5>Pz03.1C5およびm<CCR5>Px02.1C11からなる群より選ばれるハイブリドーマ細胞系により産生される、請求項1に記載の組成物。
- CCR5レセプターに結合する単離された抗体であって、該抗体の可変重鎖アミノ酸配列のCDR3が配列番号9または10からなる群より選ばれる単離された抗体と、CCR5アンタゴニスト、ウイルス融合阻害剤またはウイルス結合阻害剤を含む相乗的組み合わせの治療有効量を含む医薬組成物の、HIV−1感染を処置するため、またはHIV−1感染を予防するため、またはAIDSもしくはARCを処置するための医薬を製造するための使用。
- 前記CCR5アンタゴニストが、TAK−220、TAK−779、AK602(ONO4128)、SCH−C、SCH−D、Ia、Ib、IcおよびId(式中、Ar、R1、R2およびR3は前記したとおりである)からなる群より選ばれる、請求項9に記載の使用。
- 前記ウイルス融合阻害剤が、エンフュービルタイドである、請求項9に記載の使用。
- 前記ウイルス結合阻害剤が、TNX−355である、請求項9に記載の使用。
- 前記単離された抗体が、下記の群から選ばれる可変重鎖配列および可変軽鎖配列:
(a)該可変重鎖配列が配列番号1であり、そして該可変軽鎖配列が配列番号2であり;
(b)該可変重鎖配列が配列番号3であり、そして該可変軽鎖配列が配列番号4であり;
(c)該可変重鎖配列が配列番号5であり、そして該可変軽鎖配列が配列番号6であり;
(d)該可変重鎖配列が配列番号7であり、そして該可変軽鎖配列が配列番号8である;を有する、請求項9に記載の使用。 - 前記抗体が、m<CCR5>Pz01.F3、m<CCR5>Px04.F6、m<CCR5>Pz03.1C5およびm<CCR5>Px02.1C11からなる群より選ばれるハイブリドーマ細胞系により産生される、請求項13に記載の使用。
- 前記CCR5アンタゴニストが、TAK−220、TAK−779、AK602(ONO4128)、SCH−C、SCH−D、MVC、Ia、Ib、IcおよびId(式中、Ar、R1、R2およびR3は前記したとおりである)からなる群より選ばれる、請求項14に記載の使用。
- 前記ウイルス融合阻害剤が、エンフュービルタイドである、請求項14に記載の使用。
- 前記ウイルス結合阻害剤が、TNX−355である、請求項14に記載の使用。
- 本明細書記載の発明。
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