PL203117B1 - Piperydynopiperydynowa pochodna użyteczna jako antagonista CCR5, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie - Google Patents

Piperydynopiperydynowa pochodna użyteczna jako antagonista CCR5, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie

Info

Publication number
PL203117B1
PL203117B1 PL351412A PL35141200A PL203117B1 PL 203117 B1 PL203117 B1 PL 203117B1 PL 351412 A PL351412 A PL 351412A PL 35141200 A PL35141200 A PL 35141200A PL 203117 B1 PL203117 B1 PL 203117B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
mmol
substituted
enantiomer
f3co
Prior art date
Application number
PL351412A
Other languages
English (en)
Other versions
PL351412A1 (en
Inventor
Bahige M. Baroudy
John W. Clader
Hubert B. Josien
Stuart W. Mccombie
Brian A. Mckittrick
Michael W. Miller
Bernard R. Neustadt
Anandan Palani
Ruo Steensma
Jayaram R. Tagat
Susan F. Vice
Mark A. Laughlin
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of PL351412A1 publication Critical patent/PL351412A1/xx
Publication of PL203117B1 publication Critical patent/PL203117B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne piperydyny użyteczne jako selektywni antagoniści CCR5, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki i zastosowanie tych związków do wytwarzania leku do leczenia wirusa ludzkiego niedoboru odporności (HIV - Human Immunodeficiency Virus), ewentualnie obejmujące inne środki przeciwwirusowe użyteczne w leczeniu HIV. Ponadto przedmiotem wynalazku jest zastosowanie określonego antagonisty CCR-5, do wytwarzania leku do leczenia odrzucenia przeszczepu narządu miąższowego, choroby gospodarza przeciw przeszczepowi, zapalenia stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia jelita, atopowego zapalenia skóry, łuszczycy, astmy, alergii albo stwardnienia rozsianego.
Ogólnoświatowy kryzys zdrowotny spowodowany przez HIV, czynnik przyczynowy zespołu nabytego braku odporności (AIDS - Acquired Immunodeficiency Syndrome), jest niekwestionowany i jakkolwiek ostatnie postę py w terapiach lekowych umoż liwił y zwolnienie postę pów AIDS, wciąż potrzebny jest bezpieczniejszy, wydajniejszy i tańszy sposób kontroli wirusa.
Donoszono, że gen CCR5 jest związany z opornością na zakażenie HIV. Zakażenie HIV rozpoczyna się przez przyłączenie wirusa do błony komórki docelowej przez oddziaływanie z komórkowym receptorem CD4 i cząsteczką współ-receptora chemokiny wtórnej, a przebiega przez replikację i rozpowszechnienie zakażonych komórek przez krew i inne tkanki. Istnieją różne receptory chemokiny, ale dla zwrotnikowego makrofagu HIV, uważanego za kluczowy chorobotwórczy szczep, który replikuje się in vivo we wczesnych etapach zakażenia, głównym receptorem chemokiny wymaganym do wniknięcia HIV do wnętrza komórki jest CCR5. Zatem, zakłócając oddziaływanie pomiędzy wirusowym receptorem CCR5 a HIV można blokować wejście HIV do wnętrza komórki. Niniejszy wynalazek dotyczy małych cząsteczek, będących antagonistami CCR5.
Opisano, że receptory CCR5 pośredniczą w transferze międzykomórkowym w chorobach zapalnych, jak zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, atopowe zapalenie skóry, łuszczyca, astma i alergie, zatem należy oczekiwać, że inhibitory tych receptorów będą użyteczne w leczeniu takich chorób i w leczeniu innych chorób zapalnych albo stanów, jak zapalenie jelita, stwardnienie rozsiane, odrzut przeszczepu narządu miąższowego, choroba gospodarza przeciw przeszczepowi.
Pokrewne pochodne piperydyny, które są antagonistami muskarynowymi użytecznymi w leczeniu zaburzeń poznawczych, takich jak choroba Alzheimera są ujawnione w opisach patentowych USA, US-5,883,096, US-6,037,352, US-5,889,006, US-5,952,349 i US-5,977,138.
A-M. Vandamme i wsp., w publikacji Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 9:187-203 (1998) ujawnili sposoby leczenia klinicznego zakażeń HIV-1 u człowieka, obejmujące połączenia co najmniej trójlekowe, albo tak zwane wysokoaktywne leczenie przeciwretrowirusowe („HAART” - Highly Active Antiretroviral Therapy); HAART wykorzystuje różne kombinacje nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy („NRTI”), nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy („NNTRI”) i inhibitorów proteazy HIV („PI”). U współpracujących, nie leczonych jeszcze tymi lekami pacjentów, HAART skutecznie redukuje śmiertelność i rozwój HIV-1 w rozwoju AIDS. Jednak takie wielolekowe sposoby leczenia nie eliminują HIV-1, a długotrwałe leczenie zwykle daje oporność wielolekową. Rozwój nowych terapii lekowych zapewniających lepsze leczenie HIV-1 pozostaje kwestią pierwszoplanową.
Przedmiotem wynalazku jest nowy związek o wzorze II:
albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym
PL 203 117 B1 (1) Xa oznacza -C(R13)2-, -C(R13)(R19)-, or3 CH2—(ą-Cgialkil-R3 NOr4 O—(CrC6)alkil —CR1— —CR1 — , — θ- , — CR1—
I I
O-C(O)-(CrC6)alkil O-C(O)-O-(CrC6)alkil O-C(O)-NH—(CrC6)alkil —CR1— , —CR1— , —CR1— ,
O-C(0)-N—((Ct-Cgjalkil^ —CR1— ,
NR^-C(O)—O— (CrC6)alkil —CR1— ·
Ra oznacza fenyl podstawiony przez 1 do 3 R6a;
1
R1 oznacza wodór, (C1-C6)alkil, albo (C2-C6)alkenyl;
7 8 9 7 8 9
R2 oznacza fenyl podstawiony przez R7, R8 i R9; pirydyl podstawiony przez R7, R8 i R9; pirymidyl podstawiony przez R7, R8 i R9; pirazynyl podstawiony przez R7, R8 i R9; N-tlenek pirydylu podstawiony przez R7, R8 i R9; N-tlenek pirymidylu podstawiony przez R7, R8 i R9; N-tlenek pirazynylu podstawiony
R !
—c
I
789 1011 D przez R , R i R ; izoksazolil podstawiony przez R i R ; naftyl; albo K ;
R3 oznacza fenyl, fenyl podstawiony przez fluorowiec, fenyl podstawiony przez R10, pirydyl, pirydyl podstawiony przez R10, pirymidyl, pirymidyl podstawiony przez R10, pirazynyl, pirazynyl podstawiony przez R10 albo tiazolil, tiazolil podstawiony przez R10;
R4 oznacza wodór, (C1-C6)alkil, F1-F5-fluoro(C1-C6)alkil albo cyklopropylometyl;
R5 i R11 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z wodoru i (C1-C6)alkilu;
R6a jest wybrany z grupy składającej się z wodoru, fluorowca, -CF3 albo CF3O-;
R6 jest wybrany niezależnie z grupy składającej się z R6a i CH3SO2-;
8 20 21
R7 i R8 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z (C1-C6)alkilu, fluorowca, -NR20R21, -OH, -OCH3, i -O-(C1-C6)acylu;
R9 oznacza R7, wodór, -CH2F, -CHF2, pirydyl, N-tlenek pirydylu, -N(R20)CONR21R22 albo -SR23;
R10 oznacza (C1-C6) alkil albo fenyl podstawiony przez R12;
R12 oznacza 1 do 3 podstawników wybranych niezależnie z grupy składającej się z wodoru, (C1-C6) alkilu i fluorowca;
R13, R14, R15 i R16 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z wodoru i (C1-C6)alkilu;
18 17 18
R17 i R18 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z wodoru i (C1-C6)alkilu, albo R17 i R18 wraz z grupą (C2-C5)alkilenową i atomem węgla do którego są przyłączone, tworzą pierścień spiro o 3 do 6 atomach węgla;
R19 oznacza fenyl podstawiony przez R6, albo fenylo-CH2- podstawiony na pierścieniu przez fluorowiec;
21 22
R20, R21 i R22 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z wodoru i (C1-C6)alkilu; R23 oznacza (C1-C6)alkil albo fenyl; albo
OR3 1 13 (2) Xa oznacza ;
Ra oznacza fenyl podstawiony przez R6b;
R6b oznacza CH3SO2-; a
R1, R2, R3, R5, R14, R15, R16 i R19 mają znaczenia jak zdefiniowane dla (1).
Korzystny jest związek w którym Ra oznacza
PL 203 117 B1
Korzystny jest związek o wzorze II(1), w którym Xa oznacza -CHOR3, -C(R13)(R19)- albo -C(=NOR4)-.
Korzystnie R3 oznacza pirydyl, R4 oznacza (C1-C6)alkil, albo 13 19 6
R13 oznacza wodór i R19 oznacza fenyl podstawiony przez R6.
Także korzystny jest związek wzorze II(2), w którym Xa oznacza -CHOR3.
7 8 9 7 8
Korzystnie R2 oznacza fenyl podstawiony przez R7, R8 i R9; pirydyl podstawiony przez R7, R8 9 i R9 albo jego N-tlenek;
8 9 2 albo pirymidyl podstawiony przez R7, R8 i R9, szczególnie korzystnie R2 jest wybrany z grupy składającej się z
w których R7 i R8 są wybrane z grupy składającej się z (C1-C6)alkilu, fluorowca i -NH2, a R9 oznacza wodór.
Korzystnie związek według wynalazku jest wybrany z grupy składającej się ze związków o wzorze:
albo jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym R6, X i R2 są zdefiniowane w poniższej tabeli:
R® X R2
Br ęCMjjCHg -CH— H3C~^Ajj~ CH3
Br (j>COCH2CH3 -CH— *w* H3CyJyCH3
Br 2COOCH3 -CH— *w* HsCykfCHs
Br <j>conhch3 -CH— 'W* H3C~^y CH3
D- N=\
Dl —CH- H3CyJyCH3
Br <J)COOCH2CH3 -CH— ΛΛΓ H3CyJy CH3
Br <?coch3 -CH— *w* HaCy^yCHa
Br ęCO(CH2)2CH3 -CH— *w\r H3CyJy CH3
Br (j)CONHCH2CH3 -CH— *w* H3C^Ajj— CH3
PL 203 117 B1
Br y n —CH- >w CH3
Br —CH- *W* HaC-sj^jp-CHs
Br /»N o-ί ) i N-* —CH- W H3C-^jj-CH3
CH3SO2- 7-0 —CH- WS* H3CL^yCH3
Br Ck —CH’ *ΛΛτ Cl'sj^pNH2
Br (fi N^-ęj —CH- CH3^^.OH
Br Ul N^<p —CH- H 30^^X143
Br ζΧο —6h- ΗΑιγ„!
H3CSO2- n -CH- VtA«
H3CSO2- N^p -CH- -V»JV ch3^oh
F3C- —Óh- H
H3CSO2- (fl —CH- WV CH 3
H3CSO2- Χ> —CH. H3C^Lj3H3
F3CO- Jftl <^N —CH- λλλ* H3C-^^jx-CH3
F3C0- n cjr^hr —CH- vu\, CH3^OH
PL 203 117 B1
| f3co- jO —CH· •A*»* HaC^^CHa
Br φΑΡ —CH- Ff3C^^4s^CH3
Br Λ oAP —CH- ·*»*·*
F3CO- >n —CH- ^sCy^^CHa
Br —ĆH. Η3εγΑ/;Η3 οκθ
Br Λ φ^Ν —CH· Η3\Ζ,ΟΗ3 πχ
H3CSO2- ζΠ —CH- W*tAA H3cyUjXh3 N^N
H3CSO2- Λ (j)^N —CH- IWS*» HaCy^CHj
H3CSO2- Λ —CH- H3Cy-LxH3
H3CSO2- fl. s γ —CH- *S*w- H gC^. jCH-5 U ’
H3CSO2- a0 —Óh-
H3CSO2- —CH- Η3<γψ;Η3
f3c- af —CH- ΗΛός
f3co- ao —Óh- H3Cs1U»lerCH3 N^N
PL 203 117 B1
f3co- O-o 1 θ'ΊΓΫ'
Cl —CH- ·*Λ· H3^\XH3
Cl -CH- ΚΛός
Cl —CH-
Cl CL ' V —CH- «V\* 1 ru_ ' ''3 N^N
Br —CH- αγγ'
H3CSO2- Λ —CH- ^>SA H 30^!^^ N^N
f3c- —CH- Η3^γΙ^ΧΗ3 Ns>N
H3CSO2- 0-0 T )=z Q “ΎΫ1
H3CSO2- Y —CH- «<ν\* Η ^*Lu. _CHq Ti T w N^N
f3c- σ? -CH- t*A*
F —CH- ««W*
F —CH- Η3θ^Εχ:Η3 UriKo
F —CH- I •AAA H N^N
PL 203 117 B1
Cl n —CH- •tny Ci X
F —δκ- W ClyłyC' ί
Br HaCn Cr N* —CH- •<W\· Η3£<γΛγ·0Η3
Br H3ttn —CH- Hsol^CHa A
Br HaCn —CH’ <w* N^N
Br —CH- ΛΛΓ CiyL-ci Ó
F3C- JO —CH- w ciA“ 2
f3c- σ0 —άκ- /Λ» Η3θν|Λγ£Η3 $
f3c- α? —CH- -w* V
F α? —CH- N^N ch3
Br H3CO^ —C— *wv H3Csj^XpCH3
Br —CH- Enancjomer A •ZtAA N^N
PL 203 117 B1
Br cs —CH Enancjomer A
Br cs —CH- Enancjomer B
Br CS 1 - CH- EnancjomerB
F3CO- —CH- Enancjomer A HsC-ySf-CHs
F3C0- jT3 —CH- Enancjomer B H3C'Y4yCH3 N^N
F3C0- es Enancjomer A «w HsCsJ^CHa V
F3C0- a.? —CH- EnancjomerA H3Cxę4^CH3 δ
F3C0- CS -Óh- Enancjomer A HaCyAyCHa ΝψΝ ch3
F3C0- cs —CH* Enancjomer B HaCyJ^CHa N^N ch3
Cl cs —CH* Enancjomer A ΖΛ*
Cl cs -CH- Enancjomer A HsCy^yCHa N^N ch3
PL 203 117 B1
Cl X —CH* Enancjomer B
Cl X —CH* Enancjomer B HaCk^CHa NysN ch3
f3co- jH —CH· Enancjomer B wv NyN nh2
Br Η3°°^ —c— izomer ł -MW HjC^y CH3
Br . ^OCHg -X izomer E -MW H 3 C C H 3
Br r^CCHa —ć— Mieszanina E/Z V%*A H3(XxL^NH2 U
Br ^OCHa —ć— Mieszanina E/Z XNH2
Br CH3CH2C( ίί1 —c— -UW H3C^yCH3
Br ^och3 —c— Οχ,Χ,ΝΙ^ U
Br -d- H3<y3yNH2
Br H3COx fi1 —c— H3Cy^°H
Br h3cox fi· —c— H3Cy4yNH2
Br CH3CH2Ox N II —c— H3Cy^OH
PL 203 117 B1
Br CH3CH2ą N u —c— H3MvCH3 U
Br H3CO. ίί —C— *w h3c^Ą^ch3
Br CH3CH2C( N 11 —c— h3CsJ^ch3 W
Br H3COx —c—
Br /)Ch(2CH3 W —c— T u
Br CH3CH2Os N -δ» H3Cy\XH3 N^N
Br CH3CH2C( P —c— Ck^CI
Br cf3ch2Os —c— H3°yVCH3
Br CF3CH2C\ A* —c— Η3Ογ4γΟΗ3
Br CH3cK2ą N 11 —c— H3Cv£^CH3
Br ch3ch2ox XN —Ć— CY' t 0
Br H3COx N —c— V
Br CH3(CH2)2O —c— HlCYc
Br CH3(CH2)2O —c— HsCs^A^-CHa N^N
PL 203 117 B1
Br CH3CH2q N II —c— h3cJLch3 V 0
Br CH3CH2ą N II —c— OH
Br —c— HsC^ULcHa
Br CH3CH2ą N II —c— AA
Br —c— HaC^J^Ha N^N
Br H3V°^ H3C L Η3ΟνιίζΛγΟΗ3 N^N
Br h3co N H3
Br CH3CH2O^ N 11 —C— Ót*
Br CH3CH2O-n II -c- <^JV y 0
Br CH3CH2O>-n II -c- ΛΑΛ HgC^A^CHs N^N ch3
1 O L_ CH3CH2CKn 11 -c- *wv> H3 Ch3 N^N
Br CH3CH2<Xn II -c- ϋΛ·°
Br CH3CH2O^n II -c- HaCyl^CHa ΝγΝ sch3
PL 203 117 B1
Br CH3CH2CkN II ^c- °-n 6,
Br CH3CH2O^n II -c- H3C^^.CH3 OH
Br ch3ch20.n II -c- H3C^CH3 nh2
Br CH3CH2CkN II -c- H3C^4yCH3 NH-BOC
Br CH3CH2O^n II -c- *wv* ^CH,
Br II -c- •W H3CyiyCH3 rJ
Br ch3ch2o^n II -c- W H3° ACh3 NHirVCH3 0 Ch3
F3C0- h3cox N II Λ izomer Z Η3θ^>ϊ|ΛγΟΗ3
F3C0- jdch3 ΊΙ —C— izomer E Η3ΟγΙγΟΗ3
Br H3C>O. H3c —c- *W\.
Br H3CYCK h3c “C- h3cJCch3 Xr
Br HsC>-ą h3cz Yj —c— H3Cl5rOH
PL 203 117 B1
Br H3CO(CH2)2O^ “C- k^N
Br H3CO(CH2)2CU^ -ć- *WV
Br /“O. H3C<ĄrCH3 k^N
F3CO- f3cch2o.n II —c— HscZCjCHs <j!i
F3CO- f3cch2cl, N II — HsC^Ą^CH;}
F3CO- ch3o.n 11 —'C— H3CyAy>CH3 M^N
F3C0- F3CCH2CkN 11 —c— Η3°ί^Χ°η
F3C0- F3CCH2O.n II —c— HaC^Z^CHa nJs
F3CO- <°* —c- HsCyk^CHa *O
Cl CH3CH2O.
N II —c— δ
Cl CH3% II “ C“ H3CykrCH3 k^N
f3c- ch3o.n II —c— HiytyClt
Cl CH3CH2Os N II —c- k.N
Cl CH3CH2Ok N 11 -c-
PL 203 117 B1
Cl CH3CH2O' N II -c- KiCytyCl·* n^n
f3c- ch3o. II —c—
Cl 0Η30Η2Ο, N II -c- cy^c, N
f3c- CH3% II —c— “7
f3c- CH3CH2OX N 11 CUACI
Cl CH3CH2O. N II —c- γ
Cl CH3CH2O. -c- HsCsJCcHa
f3co- CHsO^ —c— h3c^X^,ch3
f3co- cH3o^ — c— ci^nH2
c«r*n_ CH-Zk w N 11 —c— H3Cx^,NH2
f3co- CH3CH2O. N II -c- H3CtrCH3
f3c- ch3o.n 11 —c— h3c.1ch3 V
f3co- cn3o,N 11 —C“ h3cmX,oh u
f3c- ch3o,n II “ C“ izomer E
PL 203 117 B1
f3c- CH3ChN II —c—
f3c- ch3o.n II —c— h3CvX^nh2 u
f3co- CH3CH2O% N II -c- yy*
f3c- ch3cln <1 —c—
f3c- CH3CH2O, N It —c- H3C^XpOH
f3co- CH3CH2O. ”C- HaCylyCHi
F3C0- z—o. H3C-^A^CH3
F3CO- CH3CH2Ox N 11 -c-
f3c- ch3o.n 11 —c— E teomer HaCS^CHa
f3co- ch3o.n II —C—
F3C0- Z^l_l Z^LJ /-> N «1 -c- H,cJy,Y° v CH,
f3c- ch3ch2cx N II -c-
f3c- CH3CH2O. N II -c-
f3co- ch3o.n II —c— izomer E h3c^S^ch3
F3C0- H3CO(CH2)2O^ Ii -c- H3C^CH3
PL 203 117 B1
f3co- ch3ch2c\ N u -c-
f3co- — C”
F3C0- -C- Η3<>^ΧχΟΗ u
f3co- ch3ch2cx N II -c- ck^yci
f3co- ch3o.n II —c—
F3C0- CH3CH2O, N II -c- cixy
F3C0- CH3CH2O' N II -c- MA. HaCy^CHa N^-N
F3C0- CH3°'N 11 —c— $
F3C0- CH3CH2O. N II —c- “χΥ $
F3C0- CH3(CHz)2O. N II -c- N^N
F3C0- CH3(CH2)2Q N II —c- 0
F3C0- CH3(CH2)2O. N II -c-
Br CH3O' N (1 —C— Ck^NH2
f3c- CH3CH2q —c— ^3C*Xjj<A^CH3
PL 203 117 B1
Br -ch2- °'N
Br -ch2- π^ύΑ-Ο 0-n
Br -ch2- <=<NH2 H3C—
Br -ch2- X N Cl
Rr •-M -CHo~ — · X
Br -CH2’
Br ψ-Ό —CH— wsa. HsCsyA^CHa N^N
CH3SO2- 1 0-0 Tb HayęcK,
Br 1 0-0 T £ wv HaCy^CH, s^ r\i
Br 01 0-0 1 h3Cy^yCH3
F X —CH— H 3 N^N
F °X) 1 —CH— •MZ
F χ -CH— X:
PL 203 117 B1
Br A -CH— •UW H3CsykyX^H3 N^N
Cl θΧΧθ, —CH— HaC-yk^CHa N^N
F3C- O-O 1 -CH—
CH3SO2- ?O -CH— Η3Ογ4γ0Η3 N^N
CH3SO2- po -CH— CH3 N^N
F3C0- 0XiF 1 -CH— vwv H sCs^zky CH3 Ns^N
F3CO- -CH— HgCyiyCHg N^N
CH3SO2- ,j5 -CH— *ΛΛ» H3C^AyxCH3 N^N
CH3SO2- ?-Ó -CH— ^AA/ HgC^k^CHa N^N
f3c- O-O 1 -CH— HsCyk^CHa N^N
f3co- a? —HC— *Wb Η3Ο^ΛγΟΗ3 N^N
F3CO- Oo 1 -HC— HsC^^^Y-CHfe
f3c- Cl'®'? ’HC“ μλ H3MyCH3 N^N
PL 203 117 B1
H 9 —CH-
F3CO- 9 —-CH— W
1 ^C, —CH- CH3 N^N
F3CO- 9 —CH— *V\P
F3CO- 9 —CH- chf2
F3CO- 9 —CH- Vh ch NH^Nx/CH3 0
Enancjomer
Enancjomerll
Enancjomerll
Szczególnie korzystny jest związek wybrany z grupy składającej się z
albo jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli
Najbardziej korzystny jest
albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna do leczenia wirusa ludzkiego niedoboru odporności (HIV), odrzucenia przeszczepu narządu miąższowego, choroby gospodarza przeciw przeszczepowi, zapalenia stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia jelita, atopowego zapalenia skóry, łuszczycy, astmy, alergii albo stwardnienia rozsianego, charakteryzuje się
PL 203 117 B1 tym, że zawiera skuteczną ilość związku o wzorze II jak wyżej określony w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Korzystnie taka kompozycja ma postać kremu.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku jako związek o wzorze (II) zawiera
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie wyżej określonego związku o wzorze II, do wytwarzania leku do leczenia wirusa ludzkiego niedoboru odporności (HIV), odrzucenia przeszczepu narządu miąższowego, choroby gospodarza przeciw przeszczepowi, zapalenia stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia jelita, atopowego zapalenia skóry, łuszczycy, astmy, alergii albo stwardnienia rozsianego.
W korzystnym wykonaniu zastosowanie ponadto obejmuje jeden do czterech środków przeciwwirusowych użytecznych do leczenia HIV w terapii skojarzonej, a zwłaszcza środek przeciwwirusowy wybrany z grupy składającej się z nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy i inhibitorów proteazy.
Stosowane w opisie terminy, jeżeli nie podano inaczej mają poniższe znaczenia.
Alkil (obejmując alkilową część alkoksylu, alkiloaminy i dialkiloaminy) oznacza proste i rozgałęzione łańcuchy węglowe, i zawiera od 1 do 6 atomów węgla.
Alkenyl oznacza łańcuch węglowy C2-C6, zawierający jedno, albo dwa nienasycone wiązania, przy czym dwa nienasycone wiązania nie sąsiadują ze sobą.
Podstawiony fenyl oznacza, że fenyl może być podstawiony w dowolnej możliwej pozycji pierścienia fenylowego.
Fluorowiec oznacza atom fluoru, chloru, bromu i jodu.
Fluoro(C1-C6) alkil oznacza prosty i rozgałęzione łańcuchy alkilu, podstawione przez 1 do 5 atomów fluoru, które mogą być przyłączone do tych samych, albo różnych atomów węgla, na przykład, -CH2F, -CHF2, -CF3, F3CCH3- i -CF2CF3.
Terapeutycznie skuteczna ilość antagonisty CCR5 oznacza ilość wystarczającą do obniżenia poziomu HIV-1-RNA w osoczu.
W połączeniu z antagonistą CCR5 wedł ug wynalazku moż e być stosowany jeden do czterech środek przeciwwirusowy użyteczny w terapii przeciw HIV-1. Środek lub środki przeciwwirusowe mogą być skojarzone z antagonistą CCR5 w postaci pojedynczej dawki, albo antagonista CCR5 i środek lub środki przeciwwirusowe mogą być podawane jednocześnie lub kolejno, jako oddzielne postaci. Rozważane środki przeciwwirusowe do stosowania w połączeniu ze związkami według wynalazku obejmują nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, inhibitory proteazy i inne leki przeciwwirusowe wymienione powyżej, a nie należące do tych klas. W szczególności, do stosowania w połączeniu z antagonistami CCR5 według wynalazku rozważane są połączenia znane jako HAART.
Stosowane tutaj wyrażenie „nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy: („NNRTI”) oznacza nukleozydy i nukleotydy, oraz ich analogi, hamujące aktywność odwrotnej transkryptazy HIV-1, enzymu katalizującego przekształcenie wirusowego matrycowego RNA HIV-1 w prowirusowy DNA HIV-1.
Zwykle odpowiednie NNRTI obejmują zidowudyn (AZT), dostępny pod nazwą RETROVIR® z Glaxo-Wellcome Inc., Research Triangle, NC 27709; didanozyn (ddl), dostę pny pod nazwą VIDEX® z Bristol-Myers Squibb Co. Princeton, NJ 08546; zalcitabin (ddC), dostę pny pod nazw ą HIVID® z Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110; stawudyn (d4T), dostępny pod nazwą ZERIT® z BristolMyers Squibb Co. Princeton, NJ 08546; lamiwudyn (3TC) dostępny pod nazwą EPIVIR® z GlaxoWellcome Inc., Research Triangle, NC 27709; abacawir (159U89) ujawniony w publikacji patentowej WO 96/30025 i dostępny pod nazwą ZIAGEN® z Glaxo-Wellcome Inc., Research Triangle, NC 27709; adefowir dipiwoksyl [bis(POM)-PMEA] dostępny pod nazwą PREVON® z Gilead Sciences, Foster City, CA 94404; lobucawir (BMS-180194), nukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy ujawniony w publikacjach patentowych EP-0358154 i EP-0736533, badany i rozwijany przez Bristol-Myers Squ22
PL 203 117 B1 ibb Co. Princeton, NJ 08546; BCH-10652, inhibitor odwrotnej transkryptazy (w postaci mieszaniny racemicznej BCH-10618 i BCH-10619) badany i rozwijany przez Biochem Pharma, Laval, Quebec H7V, 4A7, Canada; emitricytabin [(-)-FTC] na licencji Emory University na bazie patentu US-5,814,639 Emory Univ., badany i rozwijany przez Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; beta-L-FD4 (zwany również beta-L-D4C i występujący pod nazwą beta-L-2',3'-dideoksy-5-fluoro-cytyden) na licencji Yale University dla Vion Pharmaceuticals, New Heaven CT 06511; DAPD, nukleozyd purynowy, dioksolan (-)-beta-D-2,6-diamino-puryny, ujawniony w publikacji patentowej EP-0656778, na licencji Emory University i University of Georiga dla Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; i lodenozyna (FddA), 9-(2,3-dideoksy-2-fluoro-b-D-treo-pentofuranozylo)adenina, odporny na działanie kwasu inhibitor odwrotnej transkryptazy na bazie puryny, odkryty przez NIH, badany i rozwijany przez U.S. Bioscience Inc., West Conshohoken, PA 19428.
Termin „nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy” („NNRTI”) stosowany tu oznacza związki nie będące nukleozydami hamujące aktywność odwrotnej transktyptazy HIV-1.
Typowe odpowiednie NNRTI obejmują newirapin (BI-RG-587) dostępny pod nazwą VIRAMUNE® z Boehringer Ingelheim, oddziału firmy Roxane Laboratories, Columbus, OH 43216; delaviradyn (BHAP, U-90152) dostępny pod nazwą RESCRIPTOR© z Pharmacia & Upjohn Co., Bridgewater NJ 08807; efawirenz (DMP-266), benzoksazyn-2-on ujawniony w publikacji patentowej WO 94/03440 i dostę pny pod nazwą SUSTIVA® z DuPont Pharmaceutical Co., Wilmington, DE 19880-0723; PNU142721, fluoropirydyno-tio-pirymid badany i rozwijany przez Pharmacia & Upjohn, Bridgewater NJ 08807; AG-1549 (poprzednio Shionogi nr S-1153); węglan 5-(3,5-dichlorofenylo)-tio-4-izopropylo-1-(4-pirydylo)metylo-1H-imidazol-2-ilometylu ujawniony w WO 96/10019, badany i rozwijany przez Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla CA 92037-1020; MKC-442 (1-(etoksy-metylo)-5-(1-metyloetylo)-6-fenylometylo)-2,4-(1H,3H)-pirymidynodion) odkryty przez Mitsubishi Chemical Co, badany i rozwijany przez Traingle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; i (+)-calanolid A (NSC-675451) i B, pochodne kumaryny ujawnione w patencie US-5,489,697 NIH, licencja udzielona firmie Med. Chem Resaerch, która opracowuje jednocześnie (+) calanolid A z firmą Vita-Invest jako produkt podawany doustnie.
Wyrażenie „inhibitor proteazy” („PI”) jak tutaj stosowane oznacza inhibitory proteazy HIV-1, enzymu potrzebnego do proteolitycznego rozszczepienia wirusowych prekursorów poliprotein (na przykład wirusowych poliprotein GAG i GAG Pol) na białka o indywidualnym działaniu występujące w zakaźnym HIV-1. Inhibitory proteazy HIV obejmują związki o budowie peptydomimetycznej, o wysokiej masie cząsteczkowej (7600 daltonów) i zasadniczo peptydowym charakterze, na przykład CRIXIVAN (dostępny z Merck), jak również niepeptydowe inhibitory proteazy, na przykład VIRACEPT (dostępny z Agouron).
Zwykle odpowiednie PI obejmują sakwinawir (Ro 31-8959) dostępny w twardych kapsułkach pod nazwą INVIRASE®, oraz jako miękkie kapsułki pod nazwą FORTOUASE® z Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110-1199; ritonawir (ABT-538) dostępny pod nazwą NORVIR® z Abbot Laboratories, Abbot Park, IL 60064; indinawir (MK-639) dostępny pod nazwą CRIXIVAN® z Merck&Co., Inc., West Pint, PA 19486-0004; nelfnawir (AG-1343) dostępny pod nazwą VIRACEPT® z Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla CA 92037-1020; amprenawir (141W94), nazwa AGENERASE®, niepepydowy inhibitor proteazy badany i rozwijany przez Vertex Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA 02139-4211, dostępny z Glaxo-Wellcome, Research Tringle, NC w ramach rozszerzonego programu dostępu; lasinawir (BMS-234475) dostępny z Bristol-Myers, Squibb, Princeton, NJ 08543 (początkowo odkryty przez Novartis, Basel, Switzerland (CGP-61755); DMP-450, cykliczny mocznik odkryty przez Dupont, badany i rozwijany przez Triangle Pharmaceuticals; BMS-2322623, azapeptyd badany i rozwijany przez Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ 08543, jako HIV-1 PI drugiej generacji; ABT-378 badany i rozwijany przez Abbot, Abbot Park, IL 60064; i AG-1549, aktywny doustnie karbaminian imidazolu odkryty przez Shionogi (Shionogi nr S-1153), badany i rozwijany przez Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla CA 92037-1020.
Inne środki przeciwwirusowe obejmują hydroksymocznik, rybawiryn, IL-2, IL-12, pentafuzyd i Yissum Project No. 11607. Hydroksymocznik (Droxia) inhibitor reduktazy trifosforanu rybonukleozydu, enzymu zaangażowanego w aktywację limfocytów T, odkryty został w firmie NCI, badany i rozwijany przez Bristol-Myers Squibb; w badaniach przedklinicznych wykazano, że wywiera on synergistyczy wpływ na aktywność didanozynu i był badany ze stawudyną. IL-2 jest ujawniona w publikacjach patentowych Ajinomoto EP-0142268, Takeda EP-0176299 i patentach Chiron USA nr RE-33,653, US-4,530,787, USW-4,569,790, US-4,604,377, US-4,748,234, US-4,752,585 i US-4,949,314, i dostępna pod nazwą PROLEUKIN® (aldesleukin) z Chiron Corp., Emerville, CA 94608-2997 jako zliofiliPL 203 117 B1 zowany proszek do wlewów dożylnych, albo do podawania podskórnego po odtworzeniu i rozcieńczeniu wodą; korzystne są podskórne dawki około 1 do około 200 milionów IU/dzień; bardziej korzystnie podskórna dawka około 15 milionów IU/dzień. IL-12 ujawniona jest w publikacji patentowej WO 96/25171 i jest dostępna z Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110-119 i American Home Products, Madison, NJ 07940; korzystna jest podskórna dawka od około 0,5 mikrogramów/kg/dzień do około 10 mikrogramów/kg/dzień. Pentafuzyd (DP-178, T-20) syntetyczny peptyd 36-cioaminokwasowy, ujawniony jest w patencie US-5,454,933 na licencji Duke University udzielonej firmie Trimeris, która bada i rozwija pentafuzyd we współpracy z Duke University; pentafuzyd działa przez zahamowanie połączenia HIV-1 z docelowymi błonami. Pentafuzyd (3-100 mg/dzień) podawany jest jako ciągły wlew, albo zastrzyk podskórny, wraz z efawirenzem i dwoma PI pacjentom HIV-1 dodatnim, opornym na potrójną terapię skojarzoną; korzystnie stosuje się 100 mg/dzień. Yissum Project No. 11607, syntetyczne białko na bazie białka Vif HIV-1 poddawany jest badaniom przedklinicznym przez firmę Yissum Research Development Co., Jerusalem 91042, Israel. Rybawiryn, 1-e-D-rybofuranozylo-1H-1,2,4-triazolo-3-karboksyamid, jest dostępny z ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CA; sposób jego wytwarzania i preparat opisane są w patencie US-4,211,771.
Wyrażenie „terapia przeciw HIV-1” jak tutaj stosowane oznacza dowolny lek przeciw HIV-1 użyteczny do leczenia zakażeń HIV-1 u ludzi, sam albo jako element terapii skojarzonej wielolekowej, zwłaszcza potrójnej, albo poczwórnej terapii skojarzonej HAART. Zwykle odpowiednie znane terapie przeciw HIV-1 obejmują, między innymi, wielolekowe terapie skojarzone, takie jak (i) co najmniej trzy leki przeciw HIV-1, wybrane spośród dwóch NRTI, jednego PI, drugiego PI i jednego NNRTI; oraz (ii) co najmniej dwa leki przeciw HIV-1, wybrane spośród NNRTI i PI. Zwykle stosowna terapia wielolekowa skojarzona HAART obejmuje:
(a) potrójne terapie skojarzone, takie jak dwa NRTI i jeden PI; albo (b) dwa NRTI i jeden NNRTI; i (c) poczwórne terapie skojarzone, takie jak dwa NRTI, jeden PI i drugi PI albo jeden NNRTI. W leczeniu chorego nie leczonego dotychczas w taki sposób korzystnie leczenie przeciw HIV-1 rozpoczyna się potrójną terapią skojarzoną; korzystne jest stosowanie dwóch NRTI i jednego PI, chyba że występuje brak tolerancji na PI. Zasadnicza jest podatność na działanie leku. Poziomy we krwi CD4+ i HIV-1-RNA powinny być kontrolowane co 3-6 miesięcy. Przy plateau obciążenia wirusowego dodany może być czwarty lek, na przykład jeden PI albo jeden NNRTI. W poniższej tabeli dokładniej opisano typowe terapie:
Wielolekowe skojarzone terapie przeciw HIV-1
A. Potrójna terapia skojarzona
1. Dwa NRTI1 + jeden PI2
2. Dwa NRTI1 + jeden NNRTI3
B. Poczwórna terapia skojarzona4
Dwa NRTI + jeden PI + drugi PI albo jeden NNRTI
C. Alternatywy:5
Dwa NRTI1
Jeden NRTI5 + jeden PI2
Dwa PI6 ± jeden NRTI7 albo NNRTI3
Jeden PI2 + jeden NRTI7 + jeden NNRTI3
Przypisy do tabeli:
1. Jeden z poniższych: zidowudyn + lamiwudyn; zidowudyn + didanozyn; stawudyn + lamiwudyn; stawudyn + didanozyn; zidowudyn + zalcitabin
2. Indynawir, nelfinawir, ritonawir albo miękkie kapsułki z sakwinawirem.
3. Newirapin albo delawirydyn.
4. Patrz A-M. Vandamme i wsp. Antiviral Chemistry & Chemotherapy 9:187 na stronie 193-197 i Fig. 1+2.
5. Alternatywne tryby przeznaczone są dla pacjentów niezdolnych do przyjmowania zaleconego trybu ze względu na problem oporności albo toksyczności, i dla tych, u których zalecany tryb zawiódł albo nastąpił nawrót choroby. Kombinacje dwóch nukleozydów mogą doprowadzić do oporności HIV i klinicznej porażki u wielu pacjentów.
6. Większość danych uzyskana z sakwinanawirem i ritonawirem (każdy po 400 mg).
7. Zidowudyn, stawudyn albo didanozyn.
Środki znane w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, chorób gospodarza przeciw przeszczepowi, zapalenia jelita i stwardnienia rozsianego, które mogą być podawane w połączeniu z anta24
PL 203 117 B1 gonistami CCR5 według wynalazku, są następujące: odrzut przeszczepu narządu miąższowego i choroba gospodarza przeciw przeszczepowi: środki immunosupresyjne, jak cyklosporyna i Interleukina-10 (IL-10), tarcolimus, globulina przeciwlimfocytowa, przeciwciało OKT-3 i sterydy;
zapalenie jelita: IL-10 (patrz US-5,368,854), sterydy i azulfidyna;
reumatoidalne zapalenia stawów: metotreksat, azatioprin, cyklofosfonamid, sterydy i mykofenolan mofetylu;
stwardnienie rozsiane: interferon-beta, interferon-alfa i sterydy.
Pewne związki będące antagonistami CCR5 według wynalazku mogą istnieć w postaci różnych izomerów (na przykład enancjomerów, diasteroizomerów, atropoizomerów i rotamerów). Wynalazek obejmuje wszystkie takie izomery, zarówno w postaci czystej jak i mieszanin, również racemicznych.
Pewne związki mają charakter kwaśny, na przykład związki zawierające grupę karboksylową, albo fenolową grupę hydroksylową. Takie związki mogą tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne sole. Przykłady soli obejmują sole sodu, potasu, wapnia, glinu, złota i srebra. Wynalazek obejmuje również sole utworzone z farmaceutycznie dopuszczalnymi aminami, jak amoniak, alkiloaminy, hydroksyalkiloaminy, N-metyloglukamina, i podobne.
Pewne związki zasadowe również tworzą farmaceutycznie dopuszczalne sole, na przykład sole addycyjne z kwasem. Na przykład, pirydowe atomy azotu mogą tworzyć sole z mocnymi kwasami, a związki zawierające podstawniki zasadowe, jak grupy aminowe mogą tworzyć sole również ze słabszymi kwasami. Przykładami kwasów odpowiednich do tworzenia soli są kwas solny, siarkowy, fosforowy, octowy, cytrynowy, szczawiowy, malonowy, salicylowy, jabłkowy, fumarowy, bursztynowy, askorbinowy, maleinowy, metanosulfonowy, i inne kwasy mineralne albo karboksylowe, dobrze znane specjalistom. Sole wytwarza się przez doprowadzenie do kontaktu wolnej zasady z odpowiednią ilością żądanego kwasu, i w zwykły sposób wytwarza się sól. Wolne zasady można odzyskiwać przez potraktowanie soli odpowiednim rozcieńczonym wodnym roztworem zasady, jak rozcieńczony wodny roztwór NaOH, węglanu potasu, amoniaku i wodorowęglanu sodu. Wolne zasady zasadniczo różnią się od odpowiadających im soli, konkretnymi właściwościami fizycznymi, jak rozpuszczalność w rozpuszczalnikach polarnych, ale dla celów niniejszego wynalazku sole kwasów i zasad są, poza tym równoważne odpowiednim wolnym zasadom.
Wszystkie sole kwasów i zasad będące farmaceutycznie dopuszczalnymi solami mieszczą się w zakresie wynalazku i dla celów wynalazku wszystkie sole kwasów i zasad są traktowane jako równoważne odpowiednim związkom w postaci wolnej.
Obecnie zastrzegane związki mieszczą się w grupie antagonistów CCR5 przedstawionych poniższym wzorem I:
albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w którym to wzorze X oznacza -C(R13)2-, -C(R13)(R19)-,
Or3 CH2—(ą-Csialkil-R3 nor4
CR1---<1R1 ĆL_ , —C— ,
O—(CrC6)alkil —CR1—
O-C(O)-(C1-C6)alkil O-C(O)-O-(CrC6)alkil O-C(O)-NH—(CrC6)alkil
-CR1— , —CR1— , —CR1— ,
O—C(O)—N—((C1-C6)alkil)2 —CR1— ,
NR^-CfO)—O—(C^CeJalkil —CR1— · 6
R oznacza fenyl podstawiony przez 1 do 3 R6;
R1 oznacza wodór, (C1-C6)alkil, albo (C2-C6)alkenyl;
PL 203 117 B1
7 8 9 7 8 9 R2 oznacza fenyl podstawiony przez R7, R8 i R9; pirydyl podstawiony przez R7, R8 i R9; pirymidyl podstawiony przez R7, R8 i R9; pirazynyl podstawiony przez R7, R8 i R9; N-tlenek pirydylu podstawiony 7 8 9 7 8 9 przez R7, R8 i R9; N-tlenek pirymidylu podstawiony przez R7, R8 i R9; N-tlenek pirazynylu podstawiony 7 8 9 10 przez R , R i R ; izoksazolil podstawiony przez R ,
R11; naftyl; albo
10
R3 oznacza fenyl, fenyl podstawiony przez halogen, fenyl pod stawiony przez R10, pirydyl, piry10 10 dyl podstawiony przez R10, pirymidyl, pirymidyl podstawiony przez R10, pirazynyl, pirazynyl podstawio10 10 ny przez R10 albo tiazolil, tiazolil podstawiony przez R10;
R4 oznacza wodór, (C1-C6)alkil, F1-F5-fluoro(C1-C6)alkil albo cyklopropylometyl;
11
R5 i R11 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z wodoru i (C1-C6)alkilu;
R6 jest niezależnie wybrany z grupy składającej się z wodoru, fluorowca, (C1-C6)alkilu, (C1-C6)alkoksylu, -CF3, CF3O-, CH3C(O)-, -CN, CH3SO2-, CF3SO2-, fenylu podstawionego przez R14, benzylu podstawionego przez R14
CH3C(=NOCH3)-, CH3C(=NOCH2CH3)-,
-NH2
-NHCOCF3, -NHCONH-
-(C1-C6alkil), -NHCO(C1-C6alkil), -NHSO2(C1-C6alkilową), 5-cio członowy heteroaryl i gdzie X oznacza -O-, -NH- albo -N(CH3)-;
8 20 21
R7 i R8 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z (C1-C6)alkilu, fluorowca, -NR20R21, -OH,
-OCH3, i -O-(C1-C6)acylu;
R9 oznacza R7, wodór, -CH2F, -CHF2, pirydyl, N-tlenek pirydylu, -N(R20)CONR21R22 albo -SR23 ; 10 12
R10 oznacza (C1-C6)alkil albo fenyl podstawiony przez R12;
R12 oznacza 1 do 3 podstawników wybranych niezależnie z grupy składającej się z wodoru, (C1-C6)alkilu i fluorowca;
R13, R14, R15 i R16 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z wodoru i (C1-C6)alkilu;
18 17 18
R17 i R18 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z wodoru i (C1-C6)alkilu, albo R17 i R18 wraz z grupą (C2-C5)alkilenową i atomem węgla do którego są przyłączone, tworzą pierścień spiro o 3 do 6 atomach węgla;
6
R19 oznacza fenyl podstawiony przez R6, albo fenylo-CH2- podstawiony na pierścieniu przez fluorowiec;
21 22
R20, R21 i R22 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z wodoru i (C1-C6)alkilu;
R23 oznacza (C1-C6)alkil.
Związki o powyższym wzorze I mogą być stosowane do wytwarzania leku do leczenia wirusa ludzkiego niedoboru odporności (HIV), odrzucenia przeszczepu narządu miąższowego, choroby gospodarza przeciw przeszczepowi, zapalenia stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia jelita, atopowego zapalenia skóry, łuszczycy, astmy, alergii albo stwardnienia rozsianego.
Korzystnie w takich związkach R oznacza grupę o wzorze
Także korzystnie X oznacza -CHOR3, -C(R13) (R19)- albo -C(=NOR4)-.
4 13 19
Korzystnie R3 oznacza pirydyl, R4 oznacza (C1-C6)alkil, albo R13 oznacza wodór i R19 oznacza fenyl podstawiony przez R6.
7 8 9 7
Także korzystnie R2 oznacza fenyl podstawiony przez R7, R8 i R9; pirydyl podstawiony przez R7,
9 7 8 9 2
R8 i R9 albo jego N-tlenek; albo pirymidynyl podstawiony przez R7, R8 i R9, szczególnie korzystnie R2 jest wybrany z grupy składającej się z
PL 203 117 B1 w których R7 i R8 są wybrane z grupy składającej się z (C1-C6)alkilu, fluorowca i -NH2, a R9 oznacza wodór.
Takie związki mogą być stosowane także do wytwarzania leku do leczenia wirusa ludzkiego niedoboru odporności (HIV) obejmującego dodatkowo jeden do czterech środków przeciwwirusowych użytecznych w leczeniu HIV, w szczególności wybranego z grupy składającej się z nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy i inhibitorów proteazy.
Związki według wynalazku mogą być wytworzone sposobami znanymi w tej dziedzinie, na przykład sposobami opisanymi w poniższych schematach reakcyjnych, sposobami opisanymi w poniższych przykładach i stosując metody przedstawione w opisach patentowych USA 5 883 096, 6 037 352, 5 889 006, 5 952 349 i 5 977 138.
Poniższe rozpuszczalniki i reagenty określane są następującymi skrótami: tetrahydrofuran (THF); etanol (EtOH); metanol (MeOH); kwas octowy (HOAc lub AcOH); octan etylu (EtOAc); N,N-dimetyloformamid (DMF); kwas trifluorooctowy (TFA); bezwodnik trifluorooctowy (TFAA); 1-hydroksybenzotriazol (HOBT); kwas m-chloronadbenzoesowy (MCPBA); trietyloamina (Et3N); eter dietylowy (Et2O); grupa tert-butoksykarbonylowa (BOC); 1,8-diazabicyklo [5.4.0]undek-7-en (DBU); dimetylosulfotlenek (DMSO); kwas p-toluenosulfonowy (p-TSA); bis (trimetylosililo)-amid podtasu (KHMDA); 4-dimetyloaminopirydyna (DMAP); N,N,N-diizopropyloetyloamina (Dipea); i chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylo-karbodiimidu (DEC). RT oznacza temperaturę pokojową.
Związki o wzorze I i II, w których X oznacza grupę CHO(C=O)-(C1-C6)alkilową, CHO(C=O)-(C1-C6)alkoksylową, CHO(C=O)-NH-(C1-C6)alkilową, CHNR5(C=O)-(C1-C6)alkilową, CHNR5(C=O)-(C1-C6)alkoksylową, CHNR5(C=O)-NH-(C1-C6) alkilową albo -CHOR3 (i gdzie R14, R15 i R16 oznaczają atom wodoru) wytwarza się zgodnie ze schematami 1-4:
Schemat 1
Związki o wzorze 3, w których R, R7 i R8 są jak zdefiniowano dla wzoru I, Z oznacza CH, a R1 oznacza grupę alkilową, taką jak grupa metylowa wytwarza się jak przedstawiono na schemacie 1. Keton 1, którego synteza opisana jest w WO 98/05292 poddaje się standardowemu amidowaniu za pomocą ArCOOH, EDCl albo DEC i HOBT albo ArCOCl, gdzie Ar oznacza R7, R8 - podstawioną grupę fenyIową albo pirydylową, po czym redukcji za pomocą NaBH4, w wyniku czego otrzymuje się 3. DePL 203 117 B1 3 rywatyzacja wolnej grupy hydroksylowej halogenkami alkilu, chlorkami acylowymi (R3COCl), chloromrówczanami alkilu (ClCOOR3) i izocyjankami (O=C=NR3) daje odpowiednio etery 4a, estry 4c i karbaminiany 4d, w których R3 oznacza niższą grupę alkilową. Związki aryloksylowe 5 otrzymuje się po kondensacji grupy hydroksylowej związku 3 z halogenkiem fenylu albo pirydylu w obecności zasady.
Schemat 2
Alternatywnie, związki o wzorze 5 mogą być wytworzone przez, po pierwsze, redukcję N-Boc ketonu 1a do alkoholu 6, a następnie funkcjonalizację grupy hydroksylowej za pomocą podstawionego halogenem arylu w obecności zasady, jak przedstawiono na schemacie 2, albo przez podstawiony grupą hydroksylową aryl lub heteroaryl (w którym Z1 ma znaczenie podane dla schematu 1) w obecności PPh3 i azodikarboksylanu o wzorze R19O2C-N=N-CO2R20, w którym R20 oznacza niższą grupę C1-C6 alkilową. Usunięcie grupy ochronnej Boc i przekształcenie w amid przeprowadza się jak na schemacie 1. Ten sposób umożliwia wprowadzenie różnych podstawników aryloksylowych i heteroaryloksylowych w R3 przez zastosowanie reakcji substytucji nukleofilowej albo reakcji Mitsunobu na związku 6.
PL 203 117 B1
Związki o wzorze 8, w którym R, R1 *, R7, R8 i Z są jak opisano dla schematu 1, wytwarza się przez przekształcenie ketonu 2 w oksym za pomocą CH3ONH2^HCl i redukcję CH<S(CH3)2, w wyniku czego otrzymuje się aminę 8. Derywatyzacja wolnej grupy aminowej chloromrówczanem alkilu (ClCOOR20, gdzie R20 oznacza grupę C1-C6 alkilową) albo izocyjankiem (O=C=NR3) daje odpowiednio karbaminian 9 i mocznik 10.
Wytwarzanie analogów chiralnych przeprowadza się przez rozdzielanie drogą chemiczną. Alkohol 6 sprzęga się z chiralnym Boc-chronionym aminokwasem, w wyniku czego otrzymuje się diastereoizomery 11a i 11b, które rozdziela się chromatograficznie. Pomocnik chiralny usuwa się za pomocą NaOH z każdego diastereoizomeru i dla każdego enancjomeru przeprowadza się taką samą sekwencję reakcji, jak przedstawiona na schemacie 2, po czym otrzymuje się związki 12a i 12b.
Oksymy o wzorze I albo II, w których X oznacza C=NOR4 * wytwarza się z analogicznych ketonów, dowolnym z kilku sposobów znanych specjaliście w tej dziedzinie.
Schemat 5
1
Na schemacie 5 keton 1a, w którym R i R1 są jak zdefiniowano dla wzoru I i II rozpuszcza się w rozpuszczalniku takim jak CH3OH albo etanol i traktuje R4-podstawioną hydroksyloaminą, taką jak chlorowodorek O-metylohydroksyloaminy w obecności zasady, takiej jak octan sodu. Otrzymaną mieszaninę Z- i E- O-podstawionych oksymów 13 można rozdzielić, albo prowadzić operacje dalej z miePL 203 117 B1 szaniną i rozdzielenia do konać na końcu. Grupę ochronną BOC usuwa się przez traktowanie kwasem, taki jak wodny HCl albo kwas trifluorooctowy, a otrzymaną aminę sprzęga się z kwasem w zwykłych warunkach, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze I albo II.
Alternatywnie, na keton 1a podziałać można HONH2^HCl w podobnych warunkach, co daje, po rozdzieleniu E- i Z-oksymy. Każdy oksym traktuje się następnie zasadą, taką jak heksametylodisilazydek potasu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak DMF, po czym dodaje się odczynnik alkilujący, na przykład CH3I, siarczan dimetylu, CH3CH2I, triflat trifluoroetylu albo podobny związek elektrofilowy, co daje pożądany O-podstawiony oksym.
Wyjściowy keton o wzorze 1a wytwarza się znanym sposobami, jak przedstawiono na schematach 7 i 8.
Na schemacie 7 kondensacja Friedela-Craftsa chlorku N-trifluoroacetyloizonipekotoilu 17 i aromatycznej grupy R-H w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak AlCl3 i ewentualnie w rozpuszczalniku, takim jak CH2Cl2, daje keton 18, który przekształca się w jego ketal etylenowy 19 w standardowych warunkach. Grupę N-trifluoroacetyIową usuwa się i otrzymaną wolną aminę 20 traktuje się N-BOC-piperydyn-4-onem w obecności odczynnika odwadniającego, takiego jak izopropanolan tytanu, po czym traktuje cyjankiem dietyloglinu i otrzymuje się aminonitryl 21. Aminonitryl traktuje się odczynnikiem grignarda i (R1Mg-halogen), takim jak CH3MgBr albo bromkiem winylomagnezu i otrzymuje się alkilowany produkt 22. Ketal usuwa się przez traktowanie wodnym roztworem kwasu i ponowne wprowadzenie grupy zabezpieczające w zwykłych warunkach z zastosowaniem bezwodnika BOC, w wyniku czego otrzymuje się związek 1a.
PL 203 117 B1
Alternatywnie, związek 23, wytworzony metodą olefinowania Wittiga N-BOC-piperydonu (Chen i ws., Tetrahedron Lett., 37, 30 (1996), 5233 - 5234) przekształ ca się w zwią zek poś redni 25, sposobem analogicznym do przedstawionego na schemacie 7. Związek 25 przekształca się w alkohol 26 przez borowodorowanie/utlenianie. Alkohol 26 traktuje się odpowiednim utleniaczem, takim jak mieszanina nadrutenianu tetrapropyloamonu (TPAP) i N-tlenku N-metylomorfoliny (NMO) i otrzymuje aldehyd 27. Aldehyd traktuje się odczynnikiem arylolitowym w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak eter albo THF i otrzymany alkohol 28 traktuje się utleniaczem, takim jak nadjodan Dessa-Martina albo TPAP/NMO i otrzymuje się pożądany keton.
19 19
Związki o wzorze I albo II, w których X oznacza grupę -C(R13)(R19)-, gdzie R i R19 są takie same, 19 albo R i R19 są różne, wytwarza się, odpowiednio, zgodnie ze schematami 9 i 10. Schematy przedsta19 wiają przykłady, w których, odpowiednio, obie grupy R i R19 oznaczają grupę fenylową oraz R oznacza 19 grupę fenylową, a R19 grupę CF3-fenylową, ale ogólne procedury stosują się również do innych grup R i R19.
Schemat 9
N-BOC-4-piperydon traktuje się CBr4 i otrzymuje di-bromo-pochodną o wzorze 44, którą następnie traktuje się kwasem fenyloboronowym i otrzymuje BOC-chronioną difenylometylenopiperydynę o wzorze 45. Wiązanie metylenowe redukuje się w standardowych warunkach, w wyniku czego otrzymuje się BOC-chronioną difenylometylo-piperydynę o wzorze 46, usuwa się grupę BOC i aminę o wzorze 47 traktuje jak opisano dla związków 20-22 na schemacie 7, grupę BOC usuwa się przez podziałanie TFA, a otrzymaną aminę poddaje standardowej procedurze amidowania, na przyPL 203 117 B1 2 kład przez podziałanie odczynnikiem R COOH i odczynnikami sprzęgającymi, jak EDCl, HOBT i zasadą, po czym otrzymuje 9 się związek o wzorze 48.
Schemat 10
N-BOC-4-piperydon traktuje się odczynnikiem, takim jak benzylofosforan dietylu i otrzymuje fenylometyleno-piperydynę o wzorze 49, którą następnie bromuje się, i otrzymuje bromofenylometylenopiperydynę o wzorze 50. Grupę ochronną BOC usuwa się w zwykłych warunkach, na przykład przez podziałanie TFA i otrzymuje się aminę 51, którą traktuje się jak opisano dla związków 20-22 na schemacie 7 i otrzymuje aminonitryl 52, po czym zabezpieczoną aminę 53. Aminę 53 traktuje się odczynnikiem, takim jak kwas 4-CF3-fenyloboronowy i otrzymuje związek 54 i wiązanie metylenowe redukuje się stosując standardowe warunki, co daje racemiczny związek 55. Grupę BOC usuwa się przez podziałanie TFA i otrzymaną aminę poddaje się zwykłej procedurze amidowania, na przykład przez podziałanie odczynnikiem R2COOH i odczynnikami sprzęgającymi, jak EDCl, HOBT i zasadą, po czym otrzymuje się racemiczne związki o wzorze 56.
Związki użyteczne według wynalazku zilustrowane są poniższymi przykładami preparatywnymi, które jednak nie mają na celu ograniczania zakresu wynalazku. Alternatywne procesy i analogiczne wzory obejmowane zakresem wynalazku są oczywiste dla specjalisty z doświadczeniem w tej dziedzinie.
PL 203 117 B1
Roztwór wolnej aminy 29 (1,45 g, 3,97 mmola) i chlorku 2,6-dimetylobenzoilu (840 mg, 5,0 mmola) w 1N wodnym NaOH (20 ml) miesza się przez noc w RT. Mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się CH2Cl2, suszy nad Na2SO4 i zatęża pod wysoką próżnią i otrzymuje związek 30 (1,97, 97%) jako lekko żółtą pianę.
Do roztworu ketonu 30 (550 mg, 1,11 mmola) w CH3OH (6 ml) dodaje się NaBH4 (60 mg, 1,59 mmola) i roztwór miesza się przez noc w RT. Mieszaninę reakcyjną przelewa się następnie do 0,1N NaOH, ekstrahuje CH2Cl2, suszy nad Na2SO4 i zatęża, po czym otrzymuje związek 31 (543 mg, 98%) w postaci lekko żółtej piany.
P r z y k ł a d 1A:
Do roztworu alkoholu 31 (50 mg, 0,10 mmola) w bezwodnym DMF (0,5 ml) dodaje się NaH (6,0 mg, 0,25 mmola), a następnie jodek etylu (12 pl, 0,15 mmola) i reakcję miesza się przez 4 godziny w
40°C. Mieszaninę reakcyjną przelewa się do 0,1N wodnego NaOH, ekstrahuje CH2Cl2, suszy nad
Na2SO4 i zatęża. Oczyszczanie metodą chromatografii preparatywnej (wymywając CH2Cl2/CH3OH, 9:1) daje związek 1A (31 mg, 59%) w postaci bezbarwnego oleju:
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.39 (br d, J = 8.4Hz, 2H), 7.02-7.12 (m, 3H), 6.95 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.79 (d, J = 7.2Hz, 1H), 3.10-3.35 (m, 4H), 2.60-3.00 (m, 3H), 2.19 (br s, 6H), 1.60-2.10 (m, 5H), 1.05-1.50 (m, 5H), 1.08 (br t, 3H), 0.94 (s, 3H); HRMS (MH+) 527.2271.
P r z y k ł a d 1B:
Do roztworu alkoholu 31 (50 mg, 0,10 mmola) i pirydyny (16,2 pl, 0,20 mmola) w bezwodnym CH2Cl2 (0,5 ml) dodaje się chlorek propionylu (30 pl, 0,30 mmola) i roztwór miesza się przez noc w RT. Mieszaninę reakcyjną traktuje się jak przy otrzymywaniu związku 1A i otrzymuje się, po chromatografii preparatywnej (wymywając CH2Cl2/CH3OH, 9:1), związek 1B (44,7 mg, 81%) w postaci bezbarwnego oleju:
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.42 (br d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.05-7.15 (m, 3H), 6.97 (m, 2H), 5.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.21 (d, 3H), 1.60-2.10 (m, 5H), 1.05-1.45 (m, 5H), 1.08 (m, 3H), 0.95 (s, 3H);
P r z y k ł a d 1C:
Do roztworu alkoholu 31 (29,4 mg, 0,059 mmola) i pirydyny (9,5 pl, 0,118 mmola) w bezwodnym CH2Cl2 (0,3 ml) dodaje się chloromrówczan metylu (13,8 pl, 0,18 mmola) i roztwór miesza się przez noc w RT. Mieszaninę reakcyjną traktuje się jak przy otrzymywaniu związku 1A i otrzymuje się, po chromatografii preparatywnej (wymywając CH2Cl2/CH3OH, 9:1), związek 1C (15 mg, 46%) w postaci bezbarwnego oleju:
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.46 (br d, J = 8.4Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 5.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.71 (m, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.22 (br s, 3H), 1.60-2.10 (m, 5H), 1.10-1.50 (m, 5H), 0.95 (s, 3H);
HRMS (MH+) 557.2017.
PL 203 117 B1
P r z y k ł a d 1D:
Roztwór alkoholu 31 (30 mg, 0,060 mmola), pirydyny (9,7 0,12 mmola) i metyloizocyjanianu (40 0,68 mmola) w bezwodnym THF (0,3 ml) miesza się przez 5 godzin w temperaturze 45°C. Mieszaninę reakcyjną traktuje się jak przy dotrzymywaniu związku 1A i otrzymuje się, po chromatografii preparatywnej (wymywając CH2Cl2/CH3OH, 9:1), związek 1D (25 mg, 75%) w postaci bezbarwnego oleju:
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.42 (br d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.05-7.15 (m, 3H), 6.98 (m, 2H), 5.34 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.65-2.85 (m, 2H), 2.20 (brs, 3H), 1.55-2.10 (m, 5H), 1.10-1.50 (m, 5H), 0.95 (s, 3H); HRMS (MH+) 556.2169.
P r z y k ł a d 1E:
Roztwór alkoholu 31 (50 mg, 0,10 mmola), 60% NaH w oleju mineralnym (6 mg, 0,15 mmola) i 2-chloropirydyny (28,2 0,30 mmola) w bezwodnym DMF (0,5 ml) miesza się przez 16 godzin w 90°C. Mieszaninę reakcyjną traktuje się jak przy otrzymywaniu związku 1A i otrzymuje się, po chromatografii preparatywnej (wymywając CH2Cl2/CH3OH, 9:1), związek 1E (50 mg, 86%) w postaci bezbarwnego oleju:
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.98 (m, 1H), 7.47 (br t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95-7.15 (m, 3H), 6.65-6.80 (m, 2H), 5.74 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.65-3.05 (m, 3H), 2.22 i 2.23 (s, 3H), 1.60-2.15 (m, 5H), 1.101.50 (m, 5H), 0.87 (s, 3H); HRMS (MH+) 576.2230.
Wykorzystując podobne metody, wytwarza się związki o wzorze:
w którym R3, R6 i R2 są zdefiniowane w tabeli:
Przyk. R® R3 R2 HRMS (M H+)znaleziono
1F Br -C(O)OCH2CH3 *vw h3g^ch3 571.2181
1G Br -C(O)CH3 'WW 541.2054
1H Br -C(O)-(CH2)2CH3 *wv 569.2392
1ł Br -C(O)NHCH2CH3 <wv H3 572.2322
1J Br x i T, N H3CY4rCH3 584.1786
1K Br Η3Ο^ΟΗ3 577.2162
1L Br «vw Η3θ-^Α^ΟΗ3 577.2183
PL 203 117 B1
Dodatkowe dane dotyczące związków z przykładu 1:
Przyk. 1H-NMR (300 MHz 1H NMR (CDCI3))
1J 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20-7.35 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.64 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.58 i 5.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.25-3.60 (m, 2H), 2.70-3.10 (m, 3H), 2.28 i 2.29 (s, 3H), 1.65-2.20 (m. 5H), 1.20-1.55 (m, 5H), 0.92 (br s, 3H)
1K 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05-7.20 (m. 2H), 6.99 (m. 2H), 6.84 (m, 1H), 5.70 (d, J = 7.8Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.65-3.05 (m, 3H), 2.23 i 2.25 (s, 3H), 1.55-2.10 (m, 5H), 1.10-1.50 (m, 5H), 0.88 (br s, 3H)
Roztwór ketonu 32 (0,60 g, 1,29 mmola) i NaBH4 (60 mg, 1,59 mmola) w CH3OH (5 ml) miesza się przez noc w RT. Mieszaninę reakcyjną przelewa się do 0,1N NaOH, ekstrahuje CH2Cl2, suszy nad Na2SO4 i zatęża, co daje związek 33 (0,60 g, 100%) w postaci białej piany.
Do roztworu alkoholu 33 (543 mg, 1,2 mmola) w bezwodnym toluenie (4 ml) dodaje się KHMDA,
0,5N w toluenie (2,6 ml, 1,30 mmola), a następnie, 15 minut później, 2-bromopirydynę (125 pl, 1,30 mmola). Reakcję ogrzewa się przez 5 godzin w 60°C, schładza do RT i przelewa do 5% wodnego
NaHCO3 (25 ml). Po ekstrakcji CH2Cl2, wysuszeniu nad Na2SO i zatężeniu otrzymuje się olej, który oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii na silikażelu (wymywając CH2Cl2, AcOEt/Et3N 50:50:1 do 40:60:1) i otrzymuje się związek 34a (310 mg, 49%) w postaci żółtej piany.
Roztwór związku 34a (310 mg, 0,57 mmola) w bezwodnym CH2Cl2 (2 ml) i TFA (2 ml) miesza się przez 30 minut w RT. Po zatężeniu pozostałość rozpuszcza się w 1N NaOH, ekstrahuje CH2Cl2, suszy nad Na2SO4 i zatęża, co daje związek 34b (220 mg, 87%) w postaci białej piany.
Roztwór wolnej aminy 34b (85 mg, 0,19 mmola), kwasu 2,4-dimetylonikotynowego (50 mg, 1,45 mmola), DEC (60 mg, 0,31 mmola), HOBT (50 mg, 0,37 mmola) i N-metylomorfoliny (80 ml, 0,72 mmola) w bezwodnym DMF (1 ml) miesza się przez noc w 40°C. Po zatężeniu pozostałość rozpuszcza się w 0,1N NaOH, ekstrahuje CH2Cl2, suszy nad Na2SO4. Pozostałość otrzymaną po zatężeniu oczyszcza się metodą chromatografii preparatywnej na silikażelu (wymywając CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96:4:1), co daje związek 35 (95 mg, 85%) w postaci bezbarwnego oleju:
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 4.8 i 1.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (m, 1H), 6.96 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.75-6.85 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.99 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.47 i 2.48 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.25 i 2.26 (s, 3H), 1.65-2.15 (m, 5H), 1.15-1.55 (m, 5H), 0.90 (s, 3H); HRMS (MH+) 577.2858.
PL 203 117 B1
Stosując podobne metody wytwarza się związki o wzorze:
w którym R3, R6 i R2 są zdefiniowane w tabeli:
Przyk. RS R3 R2 HRMS (MH+) znaleziono
2A Br o> 599.1062
2B Br Q> *vw* ^(λΧ,ΟΗ U 578.2006
on Dr U*·» 1 SAz HaCkyL^CHs K77 ΟΊ7Ο f < 1 I Ł-
2D Br n N^y H3C.I.NH2 V 577.2172
2E H3CSO2- CX N Z cy 597.2296
PL 203 117 B1
2F H3CSO2- ce Fww*· HsC-l-OH u 578.2697
2G f3c- CE H3CX^Ch3 567.2947
2Η H3CSO2- ift HaC^CHa 576.2890
21 H3CSO2- Γ5 Y N H3xXjCH3 593.2805
2J F3CO- n \ N Η^°Η3 582.2969
2K F3C0’ jC3 Y N *ww Η3θΖ OH u 584.2744
2L F3CO- jC5 X N h3c.Ich, XX 583.2913
2M Br Λ h3c_Lch3 M 580.2123
2N Br -N .F? •νΛΛΛ HąC^ZoH V 579.1986
20 F3CO- <*»SAu 599.2847
2P Br HaCyL^CHa 595.2114
2Q Br ,N. «WV H3t\X.CH3 χχ 594.2072
2R H3CSO2- X < N 'ννν HgCyL^CHa N^N 578.2792
PL 203 117 B1
2S H3CSO2- 578.2501
2T H3CSO2- HjYcHj uę, 594.2750
2U H3CSO2- Cę H3C^L CH3 u 583.2426
2V H3CSO2- cę naC^A^Cna 576.2896
2W H3CSO2- Λν s~ę H3C._X.CH3 uę, 599.2362
2X f3c- cę sYch, 583.2905
2Y F3CO- cę HaCęJ^CHa N^N 584.2848
2Z F3C0- a, Ϋ 623.1790
2AA Ci Cę H3t\xL·CH3 U 533.2673
2BB Cl cę HacU^CHa 549.2646
2CC Cl cę Q C^~l 0 573.1606
2DD Cl cę <vyv N^N 534.2637
2EE 5r cę Y 619.1062
PL 203 117 B1
2FF H3CSO2- Artrfw* N^N 584.2375
2GG P3C- H3C\jiXrCH3 Ν^,Ν 568.2913
2ΗΗ H3CSO2- Ή 618.1722
211 H3CSO2- iph ypN HsC^ęcHa N^N 579.2749
2JJ f3c- °ύ° 607.1871
2ΚΚ F R3^\^^|zCH3 517.2696
2LL F rSSAr 533.2916
2ΜΜ F WV HaCk^CHa N^N 518.2944
2ΝΝ Cl V 0 589.1534
200 F CV? £ 573.1818
2ΡΡ Br •SAA h3C-1x:hi xr 591.2330
2QQ Br k3c 1 ch3 607.2291
PL 203 117 B1
2RR Br Dn -,ζ N ΛΛΑΤ N^N 592.2294
2SS Br i 633.1040
2ΤΤ f3c- n Cl·, jCI ? 623.1809
2UU f3c- CH3sXjCH3 V δ 583.2909
2VV f3c- o. “Ty- 567.2961
2WW f o, H3Cy4^CH3 ΝγΝ ch3 532.3106
2ΧΧ H o, ΛΛΛΛ H3Cyl^CH3 N^N 500.3023
Dodatkowe dany o związkach z przykładu 2:
Przyk. 1H-NMR (300 MHz 1H NMR (CDCis))
2A 7.98 (m, 1H), 7.49 (br t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6,65-6,80 (m, 3H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.95-4.20 (m, 1H), 3.89 i 3,92 (s, 2H), 3.30-3.55 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.70-3.00 (m, 2H), 1.65-2.10 (m, 5H), 1.20-1.60 (m, 5H), 0.95 i 0.99 (s, 3H)
2G 8.31 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.50 (m, 4H), 6.95 (d, 1H), 6.80 (m, 2H), 5.90 (d, 1H), 4.15 (d, 1H), 3.25-3.55 (m, 2H), 2.80-3.15 (m, 3H), 2.50 (d, 3H), 2.30 (d, 3H), 1.80-2.15 (m, 7H), 1.20-1.60 (m, 5H), 0,92 (s, 3H)
2K 7.97 (m, 1H). 7.45 (m, 1H), 7.32 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 (m, 2 H). 7.01 (m, 1H), 6.60-6.75 (m, 4H), 5.77 i 5.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.70-2.95 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.65-2.10 (m, 5H), 1.15-1.55 (m, 5H), 0.78 i 0.91 (s, 3H)
2M 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.65-3.05 (m, 3H), 2.41 i 2.42 (s, 3H), 2.20 (br s, 3H). 1.60-2.20 (m, 5H), 1.05-1.50 (m, 5H), 0.85 (br s, 3H)
2P 8.14 (d, J = 6.8Hz, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 5.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.44 i 2.46 (s, 3H), 2.23 i 2.25 (s, 3H), 1.65-2.10 (m, 5H), 1.15-1.50 (m, 5H), 0.90 (s, 3H)
PL 203 117 B1
2HH 8.49 (s, 2H), 8.26 (br s, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.80-7.95 (m, 3H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.81 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 1.75-2.15 (m, 5H), 1.25-1.50 (m, 5H), 0.89 (s, 3H)
2MM 8.93 (s, 1H), 8.04 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.25-3.50 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.44 i 2.46 (s, 3H). 1.90-2.15 (m, 3H), 1.70-1.90 (m, 2H), 1.15-1.50 (m, 5H), 0.90 (s, 3H)
2NN 8.17 (s, 1H), 8.01 (brd, J = 4.0 Hz, 1H), 7.50 (brt, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.35 (m, 4H), 6.78 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.71 (m, 1H), 5.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 1.70-2.15 (m, 5H), 1.10-1.50 (m, 5H), 0.90 (s, 3H)
2PP 8.37 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.83 (br d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 7.34 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.68 (br, J = 6.0 Hz 1H), 5.89 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.20-3.50 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.47 i 2.49 (s, 3H), 2.23 i 2.26 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.65-2.15 (m, 5H), 1.15-1.55 (m, 5H), 0.90 (s. 3H)
Do roztworu ketonu 30 (1,5 g, 3,22 mmola) w CH3OH (50 ml) dodaje się octan sodu (5,0 g, 47 mmoli) i chlorowodorek O-metylohydroksyloaminy (3,26 g, 47 mmoli) i roztwór miesza się w RT przez 24 godziny. Otrzymaną mieszaninę przelewa się do wodnego NaOH i ekstrahuje CH2Cl2. Połączone ekstrakty suszy się, zatęża i poddaje chromatografii co daje 1,50 g (94%) oksymu 36, w postaci mieszaniny izomerów E i Z.
Do mieszanego roztworu oksymu 36 (0,200 g, 0,380 mmola) w THF (5 ml) dodaje się BH3THF (1,0M roztwór w THF) w 0°C i roztwór ociepla się do RT i miesza przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę reakcyjną schładza się do 0°C i dodaje 1N roztwór KOH w CH3OH (5 ml). Reakcję ogrzewa się powoli do 60°C przez 2 godziny, schładza do RT, przerywa wodą i ekstrahuje CH2Cl2. Połączone warstwy organiczne zatęża się i poddaje chromatografii na silikażelu (wymywając 20% EtOH/EtOAc) i otrzymuje się 0,100 g (50%) aminy 37.
Do mieszanego roztworu aminy 37 (0,015 g, 0,030 mmola) dodaje się pirydynę (0,5 ml) i ClCOOCH3 (0,25 ml) i roztwór miesza się przez noc. Następnie przelewa się go do wody, ekstrahuje EtOAc, suszy, zatęża i oczyszcza metodą preparatywnej chromatografii, co daje 0,010 g pożądanego produktu 38:
PL 203 117 B1 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,45 (d, 2H), 7,05-7,12 (m, 3H), 6,95 (d, 2H), 4,95 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,88-3,10 (m, 3H), 2,25 (s, 6H), 1,202,10 (m, 12H), 0,90 (s, 3H); HRMS (MH+) 558,3013.
Roztwór alkoholu 39ab (660 mg, 1,41 mmola), Boc-Thr(t-Bu)-OH (413 mg, 1,50 mmola), DEC (290 mg, 1,50 mmola) i DMAP (190 mg, 1,55 mmola) w bezwodnym CH2Cl2 (5 ml) miesza się przez noc w RT. Mieszaninę reakcyjną przelewa się do wodnego nasyconego NaHCO3, ekstrahuje CH2Cl2 i suszy nad Na2SO4. Pozostałość uzyskaną po zatężeniu rozpuszczalnika poddaje się szybkiej chromatografii na silikażelu (wymywając CH2Cl2/aceton, 9:1) i otrzymuje się w kolejności wymywania: (i) najpierw związek 40a (391 mg, 38%) w postaci białej piany; (ii) następnie związek 40b (391 mg, 38%) w postaci białej piany.
Do roztworu diastereoizomeru 40a (391 mg, 0,54 mmola) w CH3OH (3 ml) dodaje się NaOH (110 mg, 2,75 mmola; 5 równoważników) i roztwór miesza się w 65°C przez 3 godziny. Końcową mieszaninę przelewa się do 0,1N wodnego NaOH i ekstrahuje CH2Cl2, co daje związek 39a (enancjomer A) (246 mg, 98%) w postaci białej piany. (Tą samą metodą ze związku 40b otrzymuje się związek 39b (enancjomer B), z 40a otrzymuje się 43a (enancjomer A) i 40b daje 43b (enancjomer B)).
Roztwór alkoholu 39a (210 mg, 0,45 mmola), 60% NaH w oleju mineralnym (23 mg, 0,96 mmola) i 2-bromopirydyny (60 μ|; 0,62 mmola) w bezwodnym DMF (1,5 ml) miesza się w 75°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przelewa się do wodnego nasyconego NaHOC3, ekstrahuje CH2Cl2, suszy nad Na2SO4 i oczyszcza metodą szybkiej chromatografii na silikażelu (wymywając CH2Cl2/AcOEt/Et3N, 60:40:0,5 do 40:60:0,5) i otrzymuje się związek 41a (143 mg, 59%).
Usunięcie grupy ochronnej Boc ze związku 41a (93 mg, 0,17 mmola) prowadzi się jak w związku 34b, i otrzymuje związek 42a (68 mg, 91%) w postaci białej piany.
Aminę 42a (50 mg, 0,11 mmola) sprzęga się z kwasem 4, 6-dimetylo-pirymidyno-5-karboksylowym, stosując warunki opisane w syntezie związku 35, co daje związek 43a (28 mg, 44%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.51 (br t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (m. 1H), 6.73 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 4.19
PL 203 117 B1 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.44 i 2.46 (s, 3H), 1.65-2.15 (m, 5H), 1.15-1.50 (m, 5H). 0.90 (s, 3H)); HRMS (MH+) 578.2140.
Podobną metodą wytwarza się związki o wzorze:
w którym R3, R6 i R2 zdefiniowano w tabeli:
Przyk. Enancjomer R6 R3 R2 HRMS (MH+)znaleziono
4A A Br K H3CxSCH3 577.2172
4B B Br 0, H3C.I,CH3 Cń 577.2162
4C B Br o. •ww N^N 578.2119
4D A F3CO- ΛΛΛΛ HaCyt^CHs N^N 584.2864
PL 203 117 B1
4Ε B F3CO- jO Xn H3CYAf.CH3 Ν^Ν 583.2862
4F A F3CO- X 583.2904
4G A F3CO- o. X· j 599.2857
4Η A F3CO- ος Xn Ćh3 598.2994
41 B F3CO- <AA/w H3CvVH3 ch3 598.3000
4J A Cl α, 0H3vzL.CH3 V 534.2639
4K A Cl χ Ir ch3 548.2784
4L B Cl αζ CH3y^CH3 534.2644
4M B Cl α. HaC^J^Ha ch3 548.2784
4N A F3C0- Xn nh2 599.2947
40 B F3C0‘ vw HaG^Js^CHg Mj>N nh2 599.2947 i
PL 203 117 B1
Dodatkowe dane związków z przykładu 4
Przyk. 1H-NMR (300 MHz 1H NMR (CDCI3))
4G 8.05 (m, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.76 (m, 1H), 5.87 (m. 1H), 4.19 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.20 i 2.22 (s, 3H), 1.70-2.15 (m, 5H), 1.15-1.50 (m, 5H), 0.91 (s, 3H)
41 8.03 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.79 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.73 (m, 1H), 5.87 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.41 i 2.43 (s, 3H), 1.90-2.15 (m, 3H), 1.70-1.90 (m, 2H), 1.20-1.50 (m, 5H), 0.91 (s, 3H)
P r z y k ł a d 5
1) Do kwasu izonipekotiynowego (96 g) dodaje się bezwodnik trifluorooctowy (300 ml) w 0°C i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Nadmiar TFAA usuwa się pod próżnią, mieszaninę reakcyjną rozpuszcza w EtOAc, przemywa wodą i zatęża, co daje 160 g amidu. 50 g tego amidu traktuje się SOCl2 (300 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Następnie pod próżnią usuwa się nadmiar chlorku tionylu i otrzymuje 54 g chlorku kwasowego.
) Do roztworu produktu z etapu 1 (10 g) w bromobenzenie (40 ml) dodaje się powoli AlCl3 (11 g) w temperaturze otoczenia i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Następnie schładza się ją i przelewa do mieszaniny stężonego HCI i lodu, a produkt ekstrahuje się EtOAc. Oddziela się warstwę organiczną, przemywa wodą, pół nasyconym roztworem NaHOC3 i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się 16,21 g pożądanego ketonu.
3) Produkt z etapu 2 (16,21 g) rozpuszcza się w toluenie (200 ml) zawierającym glikol etylenowy (25 ml) i kwas p-toluenosulfonowy (0,5 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z azeotropowym odprowadzeniem wody, aż do zakończenia usuwania wody. Mieszaninę reakcyjną zatęża się i otrzymuje 17,4 g pożądanego ketalu.
4) Surowy produkt z etapu 3 (17,4 g) rozpuszcza się w CH3OH (100 ml) i dodaje się wodę (25 ml) i K2CO3 i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i ekstrahuje EtOAc. Oddziela się warstwę organiczną, przemywa wodą i solanką , zatęża i otrzymuje 12,55 g po żądanej aminy.
5) Do mieszanego roztworu produktu z etapu 4 (7,2 g, 23 mmole) i N-BOC-piperydyn-4-onu (4,8 g, 24 mmole) w 1,2-dichloroetanie (20 ml) dodaje się izopropanolan tytanu (6,7 ml), 32,3 mmola) mieszaninę miesza się przez 12 godzin w RT. Mieszaninę reakcyjną zatęża się i dodaje w RT 1,0M roztwór cyjanku dietyloglinu (35 ml) w miesza przez 3 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się EtOAc, gasi wodą (5 ml) i miesza przez 2 godziny. Mieszaninę przesącza się następnie przez celit, a otrzymany przesącz poddaje się chromatografii wymywając układem 30% EtOAc/heksany i otrzymuje się 7,3 g (63%) pożądanego cyjanku.
6) Do mieszanego roztworu produktu z etapu 5 (7,3 g, 14,03 mmola) w THF (100 ml) dodaje się 3,0M roztwór CH3MgBr w Et2O (14,0 l, 42 mmole) w RT i mieszaninę miesza się przez 2 godziny. Następnie reakcję przerywa się nasyconym wodnym NH4Cl i ekstrahuje CH2Cl2. Ekstrakty zatęża się i otrzymuje 7,0 g pożądanego metylowanego związku.
7) Surowy ketal z etapu 6 rozpuszcza się w EtOAc (100 ml) i dodaje 6N HCI (40 ml) i stężony HCI (10 ml) i mieszaninę miesza się w RT przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie zobojętnia się 20% NaOH i ekstrahuje EtOAc, suszy i zatęża, co daje 5,0 g (98%) aminy.
8) Do mieszanego roztworu produktu z etapu 7 (5,0 g, 13,6 mmola) w Et2O (200 ml) dodaje się 10% NaOH (50 ml) i BOC2O i mieszaninę miesza się w RT przez noc. Warstwy oddziela się i warstwę
PL 203 117 B1 organiczną przemywa solanką, suszy, zatęża i poddaje chromatografii wymywając 20% EtO-Ac/heksany, co daje 5,1 g (79%) pożądanego produktu.
9) Do mieszanego roztworu produktu z etapu 8 (1,5 g, 3,22 mmola) w CH3OH (50 ml) dodaje się octan sodu (5,0 g, 47 mmoli) i chlorowodorek O-metylohydroksyloaminy i mieszaninę miesza się w RT przez 24 godziny. Otrzymaną mieszaninę przelewa się nastę pnie do wodnego NaOH i ekstrahuje CH2Cl2. Połączone ekstrakty suszy się, zatęża i poddaje chromatografii, w wyniku czego otrzymuje się 1,5 g (94%) oksymu w postaci mieszaniny izomerów E i Z.
10) Do mieszanego roztworu produktu z etapu 9 (1,5 g, 3,0 mmola) w CH2Cl2 (10 ml) dodaje się TFA (3 ml) i mieszaninę miesza w RT przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatęża się i przelewa do 10% NaOH, i ekstrahuje CH2Cl2. Połączone ekstrakty suszy się i zatęża co daje 1,2 g (100%) aminy.
11) Do mieszanego roztworu produktu z etapu 10 (1,3 g, 3,2 mmola) w CH2Cl2 dodaje się kwas 2,6-dimetylobenzoesowy (0,74 g, 4,96 mmola), EDCl (0,94 g, 4,94 mmola), DIPEA (0,84 g, 6,58 mmola) i HOBT (0,66 g, 4,94 mmola) i mieszaninę miesza się przez 12 godzin w RT. Reakcję przerywa się NaHCO3 i ekstrahuje CH2Cl2. Połączone ekstrakty suszy się i zatęża, i otrzymuje 1,6 g oksymu w postaci mieszaniny izomerów E i Z. Izomery rozdziela się chromatograficznie, wymywając CH2Cl2:Et2O [4:1] i otrzymuje się 0,77 g izomeru E i 0,49 g izomeru Z.
izomer E:
300 MHz - 1H NMR (CDCI3) δ 7.5 (d, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.90 (d, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.20 (m, 3H), 3.00 (m, 3H), 2.82 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.15 (mT 3H), 1.80-1.20 (m, 5H), 0.92 (s, 3H); MS FAB+ znaleziono = 526.2070; obliczono = 526.2069 izomer Z:
300 MHz - 1H NMR (CDCI3) δ 7.50 (d, 2H), 7.15-6.95 (m, 5H), 4.15 (m, 1H), 3.80 (s. 3H), 3.45 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.80-1.50 (m, 7H), 0.92 (s, 3H); MS FAB+ znaleziono = 526.2072; obliczono = 526.2069.
Podobną metodą otrzymuje się związki o wzorze:
w którym X, R6 i R2 zdefiniowano w tabeli:
Przyk. R6 X R2 HRMS (MH+) znal.
5A ( mieszanina E/Z) Br f0CH3 —c— H3C-A^NH2 u 529.1017
5B ( mieszanina E/Z) Br hT°CH3 II —C— ΟΙγΙ^,ΝΗ, 549.1023
5C Br ch3ch2os N II —c— h3c^^ch3 542.2210
5D Br f<OCH3 II —C— “M· 549.1011
PL 203 117 B1
5Ε Br ^οοη3 —c— η3ο^Α_νη2 u 529.1128
5F Br h3cos ίϊ1 —c— H3CxA.OH V 530.1020
5G Br h3cox N 11 —C— w*·»»- h3c^^nh2 529,1017
5Η Br CH3CH2Ox N II —c— Hscxy°H 542.1997
51 Br ĆH3CH2O^ —c— B3CyXyGH3 541.2178
5J Br h3cox .V —c— h3clX ch3 U 527.2787
5K Br ch3ch2ox N II —c— Sc0. 543.1000
5L Br H3COx ii1 —c— ^aa. H3CyiyCH3 N^N 528.1971
5M Br ^CHgCHs U —c— W* H3C^XyCH3 541.2194
5N Br ch3ch2on N II - c— ΛΑΛ. w,r. A. Γ.Κ °’T N^N 542.2132
50 Br ch3ch2ox N II —c— »W V 583.1061
5P Br CFaCHy —c— ΛΑΖ HjCkdSdCHs M 595.1895
50 Br CF3CH2O -X- W, HsCyiyCHs N^N 596.1831
5R Br ' CH3CH2O^ N II —c—- - H3CyUj-CH3 kN 541.2188
PL 203 117 B1
5S Br CH3CH2Ox N II —c— 4 597.4911
5T Br H3CO, —c— V 569.0909
5U Br CH3(CH2}2Ox N 11 —c— 571.2270
5V Br CH3(CH2)2Os N 11 —c— SAA. HgC^A^CH, N^N 556.2291
5W Br ch3ch2c< —c— , . „ ! , N + O 557.2119
5X Br ch3chą p —c— H3CyAyCH3 !K> OH 557.2124
5Y Br H’c» H3C li —c— H3CyAyCH3 Ns^N 570.2454
5Z Br CH3CH2O' N 11 —c— ***** V 671.0058
5AA Br \/A ii1 —c— λΛλ HaCy-^CHa N^N 568.2286
5BB Br H3C\-0N h3c fi1 —c— W» H3CyAyCH3 N^N 556.2286
5CC Br H3cc\ N 11 —c— *ΛΛ. H3o^Ay ch3 527.2015
5DD Br ch3ch2c\ fi1 —c— Ćr 592.1000
5EE Br h3cc\ ii1 “C““ Br-^A^Br V N 656.9889
PL 203 117 B1
5FF Br CH3CH2Ov —c— Br-^-U,Br l J ¥ 0 686.9989
5GG Br CH3CH2Ox fi1 —c— Ma Η3εγΧρΗ3 ΝγΝ ch3 556.2290
5ΗΗ F,C- CH3CH2Ov N II —C— **A HaCY^CHa N^N CK3 546.3056
5tl F£- ch3ch2q< N II —C— ΑΛΛ Η30γΛγ ch3 V' 531.2956
5JJ F,C- ch3ch2q< N £ AfW Η3Ογ>γΟΗ3 ł 0 547.2902
5KK f3c- h3cox Y —c— HsCyk-CHa 517.2812
5LL Br HPox K3c n —c— HaC ACH3 555.2336
5MM Br —c— Wr haX,ch3 567.2327
5NN Br CH3(CH2)20, N 13 —c— V 555.2341
500 Br ch3ch2o^ N II —c-~ Mn. ipN cf3 610.2016
5PP F,C0- ch3ch2ok —c— • MA, . · Η3Ογ4γΟΗ3 ΝγΝ cf3 616.2746
5QQ f3c- CH3CH2O N II —c— Η30γ*γ0Η3 N^N CF3 600.2788
PL 203 117 B1
5RR Br ch3óh2os Ń It —c— x?,ch3 Q-V 593.2131
5SS Br ch3ch2c\ —c— ΆΛ. Η3°ΊίΑ0Η3 ΝγΝ sch3 590.1995
5ΤΤ Br CH3CK2Ox N II —c— H3CxVO °· £ 627.1729
5UU Br CHgCHjjO' fi1 —c— VA. H3C^A^CH3 OH 556.218
5VV Br h3cox N u —c— H3C^A^CH3 OH 542.2002
SWW Br CH3CH2Os —c— w, H3C^kjxCH3 nh2 555.2336
5ΧΧ Br ch3chą —c— ^3C'^-kp-CH3 HN—BOC 655.287
5YY Br ch3ch2c\ —c— ΛΛΛ vch3 566.2407
52Z Br h3cc< i? —c— -vw HaC-A-CHa Ίμ 603.2349’
SAB Br CK3CH2<3 —c— ΙΑΛΛ H3C-~A-CH3 617.2488
5AC Br ch3ch2ok N II —c— HaCyLcHs V H CH NHyNyCH3 o ch3 640.2868
PL 203 117 B1
Dodatkowe dane związków z przykładu 5:
Przyk. 1H-NMR (300 MHz 1H NMR (CDCI3))
5J 7.50 (d, 2H), 7.15-6.95 (m, 5H), 4.15 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.25 (s. 3H), 2.10 (m. 2H), 1.80-1.50 (m, 7H), 0.92 (s, 3H)
5L 8.95 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.24 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.98 (m, 2H), 2.75-3.00 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.99-2.20 (m, 4H), 1.73 (m, 3H), 1.20-1.62 (m, 4H), 0.94 (s, 3H)
5N 8.92 (s, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.02 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.98 (m, 2H), 2.75-2.92 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.90-2.20 (m, 4H), 1.73 (m, 3H), 1.27-1.62 (m, 4H), 1.15 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 0.93 (s, 3H)
P r z y k ł a d 6
1
A) Wytwarzanie związku pośredniego 27 (schemat (R1 = CH3)).
1) Związek 23 (40,0 g, 0,203 mola) miesza się energicznie w EtOAc (200 ml) i stężonym wodnym HCI (80 ml) przez 1,5 godziny. Roztwór zatęża się, rozcieńcza Et2O (300 ml) i H2O (150 ml), oddziela się warstwę wodną i warstwę organiczną ekstrahuje raz H2O (20 ml). Połączone warstwy wodne zatęża się, a pozostałość suszy 24 godziny w warunkach wysokiej próżni, co daje 26,7 g (84%) białego osadu. Do tego chlorowodorku i N-tert-butoksykarbonylo-4-piperydonu (43,8 g, 0,22 mola) w bezwodnym ClCH2CH2Cl (80 ml) z sitami molekularnymi 4L dodaje się kolejno w 0°C DBU (33,2 ml, 0,22 mola) i izopropanolan tytanu (IV) (65,5 ml, 0,22 mola), mieszaninę reakcyjną ociepla się do RT i miesza w RT przez noc. Następnie mieszaninę schładza się do 0°C i dodaje, energicznie mieszając, cyjanek dietyloglinu, 1N w toluenie (260 ml, 0,26 mola). Reakcję ociepla się do RT i miesza przez dodatkowe 3 godziny, po czym dodaje się CH2Cl2 (300 ml), EtOAc (300 ml) i Celit (50 g). Mieszaninę reakcyjną schładza się do 0°C, dodaje powoli, energicznie mieszając wodę (40 ml) i, po kolejnych 5 minutach mieszania w RT, nadmiar wody gasi się Na2SO4. Końcową mieszaninę przesącza się wówczas przez Celit, odparowuje i poddaje chromatografii na silikażelu (wymywając heksany/EtOAc, 8:2), co daje 50,3 g (83%) związku 24 w postaci bezbarwnego oleju, który z czasem krzepnie.
2) Do roztworu związku 24 (27,7 g, 90,6 mmola) w bezwodnym THF (200 ml) w 0°C dodaje się powoli CH3MgBr 3M w Et2O (91 ml, 3 równoważniki), mieszając przy tym energicznie. Po dodaniu reakcję ociepla się do RT i miesza przez 3 godziny. Następnie reakcję przelewa się do wodnego nasyconego NH4Cl, ekstrahuje Et2O (4 razy), przemywa solanką, suszy nad Na2SO4 i zatęża, co daje 27,1 g (100%) związku 25 w postaci bezbarwnego oleju.
3) Do roztworu związku 25 (11,6 g, 39,3 mmola) w bezwodnym THF (50 ml) w 0°C dodaje się powoli BHvS(CH3)2 2N w THF (14 ml, 28 mmoli) i roztwór miesza się przez 2 dni w RT. Końcową mieszaninę zatęża się do około 50 ml i powoli przelewa do schłodzonego EtOH/THF 1:1 (50 ml). Po 15 minutach w 0°C dodaje się 50 ml roztworu buforu o pH 7, po czym powoli 30% wodny roztwór H2O2 (50 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w RT, rozcieńcza 1N NaOH i ekstrahuje CH2Cl2. Połączone warstwy organiczne suszy się nad Na2SO4, zatęża, po czym poddaje szybkiej chromatografii na silikażelu (wymywając EtOAc/EtOH, 8:2) co daje 9,69 g (79%) związku 36 w postaci bezbarwnego oleju.
4) Roztwór związku 26 (11,6 g, 35,8 mmola) i N-tlenku N-metylomorfoliny (4,67 g, 39,4 mmola) w bezwodnym CH2Cl2 (100 ml) miesza się przez 1 godzinę w RT, schładza do 0°C i porcjami dodaje TPAP (885 mg). Reakcję ociepla się do RT i miesza przez 1 godzinę. Dodaje się kolejne porcje N-tlenku N-metylomorfoliny (1,30 g, 11 mmoli) i TPAP (300 mg) i po 1 godzinie reakcja jest zakończona. Mieszaninę reakcyjną przesącza się przez celit, zatęża, a następnie poddaje chromatografii na silikażelu (wymywając CH2Cl2/aceton 8:2 do 7:3) i otrzymuje się 5,91 g (53%) związku 27 w postaci żółtego oleju.
PL 203 117 B1
B) Wytwarzanie związków tytułowych z przykładu 6
1) Roztwór 1-bromo-4-(trifluorometoksy)-benzenu (4,20 ml, 28,0 mmola) w bezwodnym THF (100 ml) schładza się do -78°C i dodaje przez strzykawkę n-BuLi 2,5N w heksanach (11,2 ml, 28,0 mmola). Mieszaninę reakcyjną ociepla się do -50°C przez 10 minut, schładza do -78°C i dodaje kroplami roztwór aldehydu 27 (6,20 g, 20,0 mmoli) w bezwodnym THF (15 ml). Po mieszaniu przez 30 minut w -78°C, następnie przez 30 minut w -20°C, roztwór przelewa się do solanki i ekstrahuje CH2Cl2 (3x100 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się nad Na2SO4 i zatęża, co daje 8,85 g (94%) alkoholu w postaci żółtego oleju.
2) Do roztworu produktu z etapu 1 (8,85 g, 39,3 mmola) w CH2Cl2 (100 ml) w 0°C dodaje się nadjodan Dessa-Martina (19,70 g, 2,5 równoważnika) i mieszaninę reakcyjną miesza się w RT przez 2 godziny. Dodaje się kolejną porcję nadjodanu Dessa-Martina i reakcję miesza si ę przez kolejne 4 godziny. Roztwór przelewa się do mieszaniny 1:1 wodnego nasyconego NaHCO3 i wodnego nasyconego Na2S2O3 (200 ml), miesza przez 10 minut, ekstrahuje CH2Cl2 i suszy nad Na2SO4. Pozostałość otrzymaną po zatężeniu rozpuszczalników oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii na silikażelu (wymywając heksany/EtOAc, 7:3) w wyniku czego otrzymuje się 5,48 g (63%) ketonu w postaci żółtego olej u.
3) Roztwór produktu z etapu 2 (2,85 g, 6,05 mmola) HONH^HCl (2,08 g, 30 mmoli) i AcONa (2,46 g, 30 mmoli) w EtOH (50 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze N2 przez 4 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszcza się w 0,1N wodnym NaOH i ekstrahuje CH2Cl2. Pozostałość uzyskaną po odparowaniu rozpuszczalników poddaje się szybkiej chromatografii na silikażelu, co daje najpierw E-hydroksyoksym (wymywając CH2Cl2/EtOAc, 7:3; 0,84 g, 29%), następnie Z-hydroksyoksym (wymywając CH2Cl2/EtOAc 1:1; 1,10 g, 37%), oba produkty w postaci białych ciał stałych.
4) Do zawiesiny Z-hydroksyoksymu (0,89 g, 1,84 mmola) w bezwodnym DMF (5 ml) dodaje się powoli KHMDA 0,5N w toluenie (4,0 ml, 2,02 mmola) w 0°C co prowadzi do wytworzenia żółtego roztworu. Po 2 minutach w tej temperaturze dodaje się powoli siarczan dimetylu (350 μ!, 3,7 mmola) i roztwór ociepla się do RT i miesza przez 1 godzinę. Mieszaninę przelewa się do 0,1N wodnego NaOH, ekstrahuje CH2Cl2 i suszy nad Na2SO4. Pozostałość uzyskaną po zatężeniu rozpuszczalników oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii na silikażelu (wymywając heksany/EtOAc, 75:25) i otrzymuje się 0,55 g, (62%) Z-metoksymu w postaci lekko żółtego oleju).
5) Roztwór Z-metoksymu (0,59 g, 1,18 mmola) w bezwodnym CH2Cl2 (6 ml) i TFA (3 ml) miesza się przez 1 godzinę w RT. Po zatężeniu pozostałość rozpuszcza się w IN wodnym NaOH, ekstrahuje CH2Cl2, suszy nad Na2SO4 i zatęża, przez co otrzymuje się 0,47 g (100%) wolnej aminy w postaci białej piany.
6) Roztwór produktu z etapu 5 (470 mg, 1,18 mmola), kwasu 2,4-dimetylonikotynowego (220 mg, 1,45 mmola), DEC (280 mg, 1,45 mmola), HOBT (243 mg, 1,80 mmola) i N-metylomorfoliny (0,33 ml, 3,0 mmola) w bezwodnym DMF miesza się przez 14 godzin. Po zatężeniu pozostałość rozpuszcza się w 0,1N wodnym NaOH, ekstrahuje CH2Cl2 i suszy nad Na2SO4. Pozostałość otrzymaną po zatężeniu rozpuszczalników oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii na silikażelu (wymywając CH2Cl2/aceton, 7:3 do 1:1) co daje 640 mg (100% bezbarwnego oleju).
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (układ AB, 4H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.49 (s, 3H, atropoizomer a) i 2.51 (s, 3H, atropoizomer b), 2.26 (s, 3H, atropoizomera) i 2/28 (s, 3H, atropoizomer b), 1.95-2.21 (m, 3H), 1.20-1.90 (m, 7H), 0.92 (s, 3H). HRMS (M+H+) 533.2747.
Wykonując etapy B-4, B-5 i B-6, stosując E-oksym wytwarza się analogiczny E-metoksym.
Stosując podobną procedurę wytwarza się związki o wzorze:
w którym R4, R6 i R2 zdefiniowano w tabeli:
PL 203 117 B1
Przyk. R® R4 R2 HRMS (MH+) znal.
6A Br X wN»S* H3Cy4^CH3 554.3000
6B Br X H3C_A_CH3 u 555.2335
6C Br h3c H3C\XoH U 556.2175
6D Br η3οοζ X Hay^CKa 571.2284
6E Br h3co/ X H3CyX^,CH3 570.2331
6F Br Wir HaCsJ^CHa TX 569.1000
6G F3CO- F3Cy HsCkA^CHa Χί 601.2628
6H F3CO- HsCy^Chb 617.2549
PL 203 117 B1
61 F3C0- -ch3 H3<XjXyCH3 534.2708
6J F3CO- z h3xZoh u 602.2465
6K F3CO- f3c^ R3C^xX^-CH3 N^N 602.2579
6L F3C0- z *VW* 589.3013
6M . Cl CH3CH2- HaCyA^-CHa V δ 513.2633
6N Cl ch3- •UW Η3<Χ^Αγ0Η3 483.2516
60 f3c- ch3- HjCyAcHj 533.2758
6P Ol CH3CH2- <ν(Λ h3cxA^ch3 497.2683
6Q Cl ch3ch2- 513.2642
6R Cl CH3CH2- 11 '1 N^N 498.2633
6S X ch3- ι\ΛΛ H 3^'y'^y CH 3 N^N 518.2749
6T Cl ch3ch2- Y 537.1603
6U f3c- CHs- Ck^C' N 557.1680
6V f3c- CH3CH2- C'XY‘ N 571.1838
PL 203 117 B1
6W Cl ch3ch2- ś 555.8401
6X Cl ch3ch2- H3CkXxH3 497.2682
6Y F3CO- ch3- N^N ch3 548.2853
6Z f3co- ch3ch2- ΝγΝ ch3 562.3017
6AA f3co- ch3ch2- N^N nh2 563.2939
Dodatkowe dane dotyczące związków z przykładu 6:
Przyk. 1H-NMR (300 MHz 1H NMR (CDCI3))
6F 8.31 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.40 (d, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.35 (m, 3H), 2.80-3.05 (m, 5H), 2.45 (d, 3H), 2.25 (d, 3H), 1.25-2.20 (m, 10H), 0.50 (m, 2H), 0.22 (m, 2H), 0.90 (s, 3H)
6G 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.24 (br s, 4H), 6.96 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.46 and 2.49 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.24 i2.27 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.15-1.90 (m, 7H), 0.92 (s, 3H)
6I 8.92 (s, 1H), 7.23 (br s, 4H), 4.11 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.30-3.45 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.45 i 2.42 (s, 6H), 2.40 (m, 1H), 1.90-2.20 (m, 3H), 1.15-1.90 (m, 7H), 0.92 (s, 3H)
P r z y k ł a d 7
Alternatywna synteza związków z przykładu 6
1) Produkt z etapu B-2, przykład 6 (566 mg, 1,20 mmola) traktuje się H3CONH2^HCl stosując warunki podobne do przedstawionych w przykładzie 6, etap B-3. Otrzymaną surową mieszaninę metoksymów Z i E rozdziela się metodą preparatywnej TLC na silikażelu (wymywając heksany/EtOAc, 80:20) i otrzymuje się, w kolejności wymywania, najpierw E-metoksym (175 mg, 29%), następnie Z-metoksym (175 mg, 29%), oba produkty w postaci olejów.
2) Z-metoksym (75 mg, 0,15 mmola) z etapu 1 poddaje się usunięciu grupy ochronnej w warunkach podobnych do przedstawionych w przykładzie 6, etap B-5 i otrzymaną wolną aminę (46 mg) bezpośrednio poddaje się amidowaniu za pomocą kwasu 2,4-dimetylonikotynowego, wykorzystując warunki przedstawione w przykładzie 6, etap B-6), w wyniku czego otrzymuje się 50 mg (82%) bezbarwnego oleju.
PL 203 117 B1
Podobną metodą wytwarza się związki o wzorze:
w którym R4, R6 i R2 przedstawiono w tabeli
Przyk. R6 R4 R2 HRMS (MH+) znal.
7A F3CO- ch3- H3Cy^CH3 532.2795
7B F3CO- ch3- ci^Lnh, V 553.2192
7C F3CO- ch3- H3CyX^NH2 533.2730
7D F3CO- CH3CH2' H3CyAyCH3 546.2940
7E f3c- ch3- HsCy^yCHa 516.2833
7F F3CO- ch3- -tJ· 534.2571
7G (E isomer) f3c- ch3- ci,Xnh2 U 537.2234
PL 203 117 B1
7Η f3c- ch3- ci^zLnhj U 537.2234
71 f3c- ch3- Η3Ο^Χ,ΝΗ2 V 537.2234
7J f3co- CH3CH2- clA nh2 u 567.2362
7K f3c- ch3- H3C\± ot, Gn 517.2812
7L f30- CH3CH2- HjCkZoH u 532.2787
7M F3CO- CH3CH2- Gm 547.2888
7N F3CO- Ą ΊΛ/υ* H3CX^rCH3 572.3093
70 f3co- CH3CH2- Hsyiy 548.2732
7P (E isomer) F3C- ch3- H3C<X.CKj 517.2831
7Q F3C0- ch3- HaC^ycH, 549.2686
7R F3C0- οη3οη2- Η3°ίΛγο^° ch3 590.2854
7S F3C- CH3CH2’ 531.1002
7T f3c- CH3CH2- HsiyyCHj 547.1348
7U (E isomer) f3co- ch3- 5^WV H3CyZ^CH3 532.2784
7V F3C0- h3co/ ''Z *A** . H3Cy4yCH3 576.3049
7W F3C0- CH3CH2- 563.2855
PL 203 117 B1
7Χ f3co- Λ/W* Sn 573.3052
7Υ F3CO- Λ H3Cx^^OH 574.2889
7Ζ F3CO- CF3CH2- 641.1537
7ΑΑ F3CO- ch3- αχ^' 573.1638
7ΒΒ f3co- CH3CH2 «αΧλ 587.1821
7CC f3co- CH3CH2- ΛΛΛ. CH3 N^N 548.2861
7DD f3co- ch3- y i 589.1610
7ΕΕ f3co- ch3ch2- c^c, $ 603.1748
7FF f3co- CH3(CH2)2- Λ*Λ H3CykyCH3 N^N 562.3030
7GG f3co- CH3(CH2)2- i 617.1918
7ΗΗ F3C0- CH3(CH2)2- 577.3019
PL 203 117 B1
Dodatkowe dany związków z przykładu 7:
Przyk. 1H-NMR (300 MHz 1H NMR (CDCI3))
7H 7.55 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.15 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 2.80-3.20 (m, 3H), 2.40 (m, 1H), 1.40-2.20 (m, 13H), 0.90 (s, 3H)
7K 8.31 (d, 1H), 7.61 (d, 2H). 7.31 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.80 (3, 2H), 3.20-3.50 (m, 2H), 2.75-3.05 (m, 3H), 2.45 (d, 3H), 2.25 (d, 3H), 1.45-2.20 (m, 11H), 0.92 (s, 3H)
7Q 8.11 (d, J = 6.8 Hz. 1H), 7.25 (br s, 4H), 6.94 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.20-3.45 (m, 2H), 2.85-3.00 (m, 3H), 2.41 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.20 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 1.85-2.20 (m, 3H), 1.15-1.85 (m, 7H), 0.88 (s, 3H)
7R 7.13-7.30 (m, 5H), 7.14 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.15-3.50 (m, 2H), 2.86-3.10 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.15-2.30 (m, 6H), 1.85-2.15 (m, 3H), 1.10-1.85 (m, 7H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.88 (br s, 3H)
7S 8.31 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.05 (q, 2H), 3.20-3.50 (m, 2H), 2.80-3.15 (m, 3H), 2.45 (d, 3H), 2.25 (d, 3H), 1.45-2.20 (m, 9H), 1.20 (t, 3H), 0.90 (s, 3H)
P r z y k ł a d 8
1) Do mieszanego roztworu produktu z etapu 8, przykład 5 (0,500 g, 1,07 mmola) w DMF (25 ml) dodaje się metylomerkaptyd sodu (0,113 g, 1,62 mmola) i mieszaninę ogrzewa się do 70°C przez 12 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną schładza się do RT, rozcieńcza Et2O, przemywa solanką, suszy i zatęża, co daje 0,437 g (97%) siarczku.
2) Roztwór produktu z etapu 1 (1,0 g, 2,31 mmola), ^CONH^HCl (3,80 g, 46,2 mmola) i AcONa (3,79 g, 46,2 mmola) w EtOH (30 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze N2 przez 4 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszcza się w 0,1N wodnym NaOH i ekstrahuje CH2Cl2. Pozostałość otrzymaną po odparowaniu rozpuszczalników poddaje się szybkiej chromatografii na silikażelu i otrzymuje najpierw E-oksym (wymywając Et2O/CH2Cl2, 1:4; 0,45 g, 24%), następnie Z-oksym (0,25 g, 15%).
3) Do roztworu Z-oksymu (0,250 g, 0,543 mmola) z etapu 2 w CH3OH (5 ml) w 0°C dodaje się okson (1,00 g, 1,627 mmola w 5 ml CH3OH) i mieszaninę miesza w 0°C przez 4 godziny. Następnie reakcję przerywa się 10% NaOH, zatęża, przelewa do wody (10 ml) i ekstrahuje CH2Cl2, suszy i zatęża, co daje 0,220 g (82%) sulfonu.
4) Do mieszanego roztworu produktu z etapu 3 (0,300 g, 0,608 mmola) w CH2Cl2 (5 ml) dodaje się TFA (1 ml) i mieszaninę miesza się w RT przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatęża się, przelewa do 10% NaOH i ekstrahuje CH2Cl2. Połączone ekstrakty suszy się i zatęża, co daje 0,240 g (100%) aminy.
5) Do mieszanego roztworu produktu z etapu 4 (0,45 g, 0,114 mmola) w CH2Cl2 dodaje się kwas 2,6-dimetylonikotynowy (0,26 g, 0,172 mmola), DEC (0,33 g, 0,172 mmola), N,N,N-diizopropyloetyloaminę (DIPEA) (0,2 ml) i HOBT (0,24 g, 0,172 mmola) i mieszaninę miesza się przez 12 godzin w RT. Mieszaninę reakcyjną gasi się NaHOC3, ekstrahuje CH2Cl2, suszy, zatęża i oczyszcza metodą chromatografii preparatywnej (20% EtOH/EtOAc) i otrzymuje się 0,046 g (76%) amidu Z-oksymu.
300 MHz - 1H NMR (CDCI3) δ 8.32 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.30-3.45 (m, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.80-3.00 (m, 3H), 2.50 (d, 2H), 2.25 (d, 2H), 1.30- 2.20 (m, 12H), 0.92 (s, 3H).
PL 203 117 B1
Podobną metodą wytwarza się związki o wzorze:
Przyk. R6 X R2 HRMS (MH+) znal.
8A ( mieszanina E/Z) °*sa O ch3 ^OCUj II —c— R 3 526.2753
8B O' Oh3 ^OCHs —C— clxćrNH2 547.2135
8C Br CH3ą i —c— CkA^NH2 u 549.2133
8D O. % OXh3 ch3ch2óx N II —C— H3C<X,CH3 u 541.2849
8E °x \ 0^%h3 CH3CH2q —c— H3cX,CH3 557.2798
8F 0¼ i CH3Os 1? —c— H]YxCH3 XI 543.2641
8G V 0' \;η3 ch3ov I? —0— H3C\XrCH3 527.2692
8H f3c- CH3CH2O N II —c— HsC^ęCHa iUn 532.2895
81 0'Λη3 ch3ov —c— 542.2796
PL 203 117 B1
Wyjściową aminę (2,0 g, 5,7 mmola) rozpuszcza się rozpuszcza się w CHCl3 (57 ml; roztwór wyjściowy A ~0,1M). 430 pl roztworu wyjściowego A (0,043 mmola) dodaje się do zawiesiny 0,25 g (~0,22 mmola) karbodiimidu związanego z żywicą (wytworzono w reakcji żywicy Argopore-Cl z 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylo-karbodiimidem w DMF w 100°C) w DMF (2 ml) w naboju polietylenu SPE. Do tej mieszaniny dodaje się 0,12 ml 1M roztworu kwasu 5-metylo-3-[2-chlorofenylo]izoksazolo4-karboksylowego w DMF (0,12 mmola) i HOBT (86 pl 0,5M roztworu w DMF) i DMAP (25 pl 0,05M roztworu w DMF). Mieszaninę wstrząsa się przez 14 godzin, przesącza i do przesączu dodaje 0,3 g żywicy Amberlyst-15 (~1,5 mmola). Wstrząsa się przez 1 do 2 godzin, odsącza i żywicę przemywa dwukrotnie każdym z następujących rozpuszczalników: THF, CH2Cl2 i CH3OH, po czym przemywa THF i CH2Cl2. Żywicę traktuje się 2M NH3 w CH3OH (raz przez 30 minut i raz przez 5 minut). Przesącze łączy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje tytułowy związek LCMS znaleziono MH = 570,572 (wyliczona masa cząsteczkowa 571); TLC Rf=0,45 (CH2Cl2/CH3OH/NH4OH (95/5/0,5)).
Wykorzystując podobną procedurę wytwarza się związki o wzorze:
2 w którym R2 zdefiniowano w tabeli:
Przyk. R2 Data TLC wartości Rf
9A H3CX-O O-n LCMS: MH+ = 538.1 Rt = 6.27 min 0.58
9B MS m/e = 475.2, 477.2 (Electrospray)
9C w««O. O~N Cl LCMS: MH+ = 606 0.57
9D ,-8 LCMS: MH-»- = 507.1 Rt = 6.39 min 0.49
9E LCMS: MH+ = 497.1 Rt = 6.32 min 0.48
PL 203 117 B1
P r z y k ł a d 10
Etap 1: Do roztworu alkoholu 39ab (406 mg, 0,87 mmola), 3-hydroksypirydyny (95,1 mg, 1 mmol) i PPh3 (262 mg, 1 mmol) w bezwodnym THF (2 ml) w 0°C dodaje się dietyloazodikarboksylan (160 ml; 1 mmol) i mieszaninę ociepla się do RT przez noc. Reakcję przelewa się do 5% wodnego NaHCO3, ekstrahuje CH2CI2 i suszy nad Na2SO4. Po zatężeniu rozpuszczalników otrzymany olej oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii na silikażelu (wymywając CH2Cl2/CH3OH 97:3 do 95:5) i otrzymuje się pożądany związek (290 mg, 61%) w postaci oleju.
Etap 2: Usunięcie grupy ochronnej Boc z produktu z etapu 1 (290 mg, 0,53 mmola) prowadzi się ja w przykładzie 2 i otrzymuje pożądaną aminę (210 mg, 89%) w postaci białej piany.
Etap 3: Aminę z etapu 2 (50 mg, 0,11 mmola) sprzęga się z kwasem 4,6-dimetylopirymidyno-5-karboksylowym w warunkach opisanych w przykładzie 2, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek (32 mg, 49%) w postaci bezbarwnego oleju:
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.91 (s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 8.10 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.43 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95-7.10 (m, 2H),4.75 (brd, J = 6.8 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.42 i 2.44 (s, 3H), 1.85-2.15 (m, 3H), 1.651.85 (m, 2H), 1.15-1.50 (m, 5H), 0.90 (s, 3H); HRMS (MH+) 578.2115.
Wykorzystując podobne metody wytwarza się związki o wzorze:
w którym R3, R6 i R2 zdefiniowano w tabeli:
Przyk. R3 R2 HRMS (MH+) znal.
10 A CH3SO2- 592.2848
10B Br pj) Η3θγ·^5γΌΗ3 577.2166
10C Br LL > W H3C CH3 N^N 595.2078
10D F xX5 W H 3C C H3 N^N 517.2992
10E F >Λ/* Η3^χ^ΧγΌΗ3 516.3031
i nr 1 c 1 yU ΗΡ^·4γ-ϋΗ3 532.2981
10G Br •W* Η3θγ-^γ-ϋΗ3 Nx>N 595.2072
10H Cl yJjLg W Η3θγ^^ΟΗ3 N^N 567.2308
PL 203 117 B1
101 F3C- A 582.2955
10J CH3SO2- A •W* H3CyĄyCH3 N^N 577.2853
10Κ CH3SO2- ¢0 -w· N^sN 595.2764
1OL F3C0- *W« H3CyAyCH3 N^s-N 601.2817
10Μ F3CO- y^ci H3CyAy CH3 N^N 617.2514
10Ν CH3SO2- X) ΛΛΛ HgCyky CH3 N^N 611.2460
10Ο CH3SO2- %/v* R 3θ'Ίί',^1''' C FI 3 N^N 595.2749
10Ρ F3C- A «νΛ/' N^N 597.2951
10Q F3C0- W HsC^^-k^CHa 11 '1 N^N coo onr\c
10R F3C0- Oy 598.2903
10S f3o A λλλ H3CykyCH3 N^N 601.2556
10Τ f3c- Tl I ·\ΛΖ» N^N 585.2559 ’
10U F3C0- Oy •w* H3CyĄyCH3 Nx^N 584.2860
PL 203 117 B1
Dodatkowe dane związków z przykładu 10:
Przyk. 1H-NMR (300 MHz 1 2H NMR (CDCI3))
10C 8.95 (s, 1H), 7.46 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (br d, J = 8.4 Hz, 2H). 6.86 (t, J = 9 Hz, 2H), 6.70-6.72 (m, 2H), 4.69 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.47 i 2.50 (s, 3H), 1.90-2.15 (m, 3H), 1.65-1.90 (m, 2H), 1.20-1.50 (m, 5H), 0.93 (s, 3H)
10F 8.17 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95-7.10 (m, 3H), 6.87 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.25-3.50 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.43 (br s, 3H), 2.24 (br s, 3H), 1.65-2.20 (m, 5H), 1.15-1.50 (m, 5H), 0.90 (s, 3H)
10H 8.95 (s, 1H), 7.32 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.80-6.90 (m, 2H), 6.68 (m, 1H), 4.77 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.47 i 2.49 (s, 3H), 1.90-2.15 (m, 3H), 1.65-1.90 (m, 2H), 1.20-1.50 (m, 5H), 0.93 (s, 3H)
10K 8.81 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 4.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.20-3.40 (m, 2H), 2.70-3.00 (m, 3H), 2.35 (br s, 3H). 1.65-2.15 (m, 5H), 1.15-1.50 (m, 5H), 0.87 (s, 3H)
10L 8.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 4.8 i 1.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (m, 1H), 6.96 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.75-6.85 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.99 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.47 i 2.48 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.25 i 2.26 (s, 3H), 1.65-2.15 (m, 5H), 1.15-1.55 (m, 5H), 0.90 (s, 3H)
P r z y k ł a d 11
1) N-Boc-4-piperydon (10 g, 50 mmoli) i PPh3 (53 g, 200 mmoli) rozpuszcza się w CH3CN (100 ml). Roztwór schładza się do 0°C i w 0° dodaje do roztworu CBr4 (33 g, 100 mmoli). Roztwór miesza się w 0°C przez 15 minut i w 25°C przez 2 godziny. Dodaje się Et2O (200 ml) i otrzymaną mieszaninę przesącza się przez SiO2. Zatężenie daje żółty osad. Oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii (9/1 heksany/Et2O, SiO2) daje 10 g (56%) di-bromo-pochodnej w postaci białego ciała stałego.
2) Roztwór produktu z etapu 1 (1 g, 2,8 mmola), PhB(OH)2 (1,2 g, 9,9 mmola), PdCl2(PPh3)2 (197 mg, 0,28 mmola) i Na2CO3 (897 mg, 8,5 mmola) rozpuszcza się w THF/H2O (4/1, 20 ml) i miesza w 65°C w atmosferze N2 przez 24 godziny. Roztwór rozdziela się pomiędzy EtOAc i H2O, warstwę
PL 203 117 B1 wodną ekstrahuje się EtOAc, a połączone warstwy organiczne przemywa się solanką i suszy nad Na2SO4. Po odsączeniu i zatężeniu otrzymuje się ciemnobrązowy osad. Oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii (9/1 heksany/Et2O, SiO2) daje 941 mg (96%) pożądanego produktu w postaci białego ciała stałego, temp. topn. = 152-153°C.
3) Roztwór produktu z etapu 2 (500 mg, 1,4 mmola) i Pd(OH)2 na węglu (100 mg, 20% wag. Pg (sucha masa), 50% wag. H2O) rozpuszcza się w CH3OH (20 ml) i wytrząsa w aparacie Parr w atmosferze H2 (50 psi) przez 15 godzin. Mieszaninę przesącza się i zatęża, co daje 501 mg (99%) difenylometylopiperydyny w postaci bezbarwnego oleju.
4) Do roztworu produktu z etapu 3 (500 mg, 1,4 mmola) w CH2Cl2 (15 ml) dodaje się TFA (1,4 ml). Roztwór miesza się w 25°C przez 23 godziny. Roztwór zatęża się i rozdziela pomiędzy CH2Cl2 i 1N NaOH. Warstwę wodną ekstrahuje się CH2Cl2, połączone warstwy organiczne suszy się nad Na2SO4, przesącza i zatęża, przez co otrzymuje się 349 mg (99%) wolnej aminy w postaci żółtego oleju, temp. topn. (HCl) = rozkład powyżej 220-230°C, HRMS wyliczono dla C18H22N (MH+): 252,1752, znaleziono: 252,1751.
5) Roztwór produktu z etapu 4 (349 mg, 1,4 mmola), N-Boc-4-piperydonu (280 mg, 1,4 mmola) i Ti(OiPr)4 (0,42 ml, 1,4 mmola) rozpuszcza się w CH2Cl2 (15 ml) w atmosferze N2. Po mieszaniu w 25°C przez 17 godzin dodaje się Et2AlCN (2,8 mmola, 2,8 ml 1,0M roztworu w toluenie) i roztwór miesza się przez dodatkowe 18 godzin w 25°C. Roztwór gasi się NaHCO3, rozcieńcza EtOAc i przesącza przez celit. Wodną warstwę ekstrahuje się EtOAc i połączone warstwy EtOAc suszy się nad Na2SO4. Przesączenie i zatężenie daje żółty olej. Oczyszczanie metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej (3/1 heksany/EtOAc, SiO2) daje 430 mg (67%) pożądanego produktu w postaci oleju.
6) Roztwór produktu z etapu 5 (430 mg, 0,94 mmola) w THF (20 ml) schładza się do 0°C w atmosferze N2. W 0°C dodaje się CH3MgBr (1,6 ml, 3,0 M roztworu w Et2O, 4,7 mmola) i roztwór miesza się w 25°C przez 19 godzin. Mieszaninę reakcyjną gasi się nasyconym NH4Cl, rozcieńcza CH2Cl2 i 1N NaOH (warstwę wodną sprawdzić papierkiem wskaźnikowym pH=8-10). Warstwy rozdziela się i warstwę wodną ekstrahuje CH2Cl2. Połączone warstwy organiczne suszy się nad Na2SO4, przesącza i zatęża, i otrzymuje żółty olej. Oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii (3/1 heksany/EtOAc, SiO2) daje 275 mg (65%) produktu w postaci żółtego oleju.
7) Do roztworu produktu z etapu 6 (275 mg, 0,61 mmola) w CH2Cl2 (5 ml) dodaje się TFA (0,60 ml) i roztwór miesza się w 25°C przez 18 godzin. Roztwór zatęża się i pozostałość rozdziela pomiędzy CH2Cl2 i 1N NaOH. Warstwę wodną ekstrahuje się CH2Cl2, połączone warstwy organiczne suszy się ii ad Na2SO4, przesącza, zatęża i otrzymuje 209 mg (99%) aminy w postaci żółtego oleju. HRMS wyliczono dla C24H33N2 (MH+): 349,2644, znaleziono: 349,2638.
8) Roztwór produktu z etapu 7 (50 mg, 0,14 mmola), kwasu 2,6-dimetylobenzoesowego (63 mg, 0,42 mmola), EDCl (54 mg, 0,28 mmola), HOBT (38 mg, 0,28 mmola) i iPr2NEt (0,10 ml) rozpuszcza się w CH2Cl2 (3 ml). Roztwór miesza się w 25°C przez 18 godzin, następnie rozcieńcza CH2Cl2 i przemywa 1N NaOH. Warstwę wodną ekstrahuje się CH2Cl2, połączone warstwy organiczne suszy się nad Na2SO4, przesącza i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się żółty olej. Oczyszczanie metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej (3/1 heksany/EtOAc, SiO2) daje 47 mg (70%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju, temp. topn. (sól HCl) = 195-201°C. HRMS wyliczono dla C33H41N2O (MH+): 481,3219, znaleziono: 481,3225.
Wykorzystując podobne procedury wytwarza się związki o wzorze:
R
O w którym R6 i R2 mają znaczenie podane w tabeli:
PL 203 117 B1
Przyk. R6 R2 HRMS (MH+) znal. M.p., °C (sól HCI)
11A H 482.3156 201-207
11B FaCO- H3C.— •U 565.3069 204-209
11C H H3C-^A^NH2 482.3168 187-192
11D FSCO- *WV H3C C H 3 N>^N 567.2957 175-181
11E F,CO- H3Cy4y,CH3 582.2966 92-98
11F f3co- *w Ss-N 566.3020 175-181
P r z y k ł a d 12
CF3
PL 203 117 B1
1) N-Boc-4-piperydon (10 g, 50 mmoli) i benzylofosfonian dietylu (12,6 g, 55 mmoli) rozpuszcza się w suchym THF (50 ml) w atmosferze N2. Do roztworu w 25°C dodaje się NaH (2,4 g, 60 mmoli, 60% wag. dyspersja w oleju). Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3,5 godziny. Roztwór rozdziela się pomiędzy EtOAc i nasycony NH4Cl i warstwę wodną ekstrahuje się EtOAc, połączone warstwy EtOAc przemywa się solanką i suszy nad MgSO4. Po przesączeniu i odparowaniu otrzymuje się żółty olej. Oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii (10/1 heksany/Et2O, SiO2) daje 9,85 g (72%) pożądanego produktu w postaci osadu, temp. topn. = 63 - 65°C.
2) Do roztworu produktu z etapu 1 (5,0 g, 18 mmoli) w CH2Cl2 (100 ml) dodaje się kroplami w 0°C brom (1 ml, 20 mmoli, rozpuszczony w 10 ml CH2Cl2). Roztwór miesza się w 0°C przez 15 minut, następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt rozpuszcza się w układzie tert-butanol/THF (4/1, 100 ml) i do roztworu dodaje porcjami KOtBu (4,1 g, 36 mmoli). Żółtą mieszaninę miesza się w 25°C przez 5 godzin, następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdziela się pomiędzy EtOAc i nasycony NH4Cl, warstwę wodną ekstrahuje się EtOAc, połączone warstwy EtOAc przemywa się solanką i suszy nad MgSO4. Po odsączeniu i zatężeniu otrzymuje się żółty osad. Oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii (7/1 heksany/Et2O, SiO2) daje 5,2 g (81%) pożądanego produktu w postaci żółtego ciała stałego, temp. topn. = 80 - 83°C.
3) Do roztworu produktu z etapu 2 (2,1 g, 5,9 mmola) w CH2Cl2 (25 ml) dodaje się TFA (5,9 ml). Roztwór miesza się w 25°C przez 5 godzin, zatęża, a pozostałość rozdziela pomiędzy CH2Cl2 i 1N NaOH. Warstwę wodną ekstrahuje się CH2Cl2, a połączone warstwy organiczne suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się 1,46 g (98%) aminy w postaci pomarańczowego oleju, temp. topn. (sól HCl) = rozkład powyżej 185-195°C. HRMS, wyliczono dla C12H15BrN (MH+): 254,0367, znaleziono: 254,0374.
4) Roztwór produktu z etapu 3 (1,4 g, 5,6 mmola), N-Boc-4-piperydon (1,1 g, 5,6 mmola) i Ti(OiPr)4 (1,7 ml, 5,6 mmola) rozpuszcza się CH2Cl2 (30 ml) w atmosferze N2. Po mieszaniu przez 18 godzin w 25°C, dodaje się do roztworu Et2NAlCN (6,7 mmola, 6,7 ml, 1,0M roztwór w toluenie) i roztwór miesza się przez kolejne 18 godzin w 25°C. Roztwór gasi się nasyconym NaHCO3, rozcień cza EtOAc i przesącza przez Celit. Warstwę wodną ekstrahuje się EtOAc, połączone warstwy EtOAc suszy się nad Na2SO4. Po przesączeniu i zatężeniu otrzymuje się żółty olej. Oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii (3/1 heksany/EtOAc, SiO2) daje 2,0 g (78%) pożądanego produktu w postaci brudnobiałego ciała stałego.
PL 203 117 B1
5) Roztwór produktu z etapu 4 (2,0 g, 4,3 mmola) w THF (30 ml) schładza się do 0°C w atmosferze N2. Do roztworu dodaje się w 0°C CH3MgBr (7,2 ml 3,0M roztworu w Et2O, 21 mmoli). Roztwór ociepla się do 25°C i miesza w tej temperaturze przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną gasi się nasyconym NH4Cl i rozcieńcza się CH2Cl2 i 1N NaOH (warstwę wodną sprawdzić papierkiem wskaźnikowym, pH=8-10). Warstwy rozdziela się, warstwę wodną ekstrahuje się CH2Cl2, połączone warstwy organiczne suszy się nad Na2SO4. Po przesączeniu i odparowaniu otrzymuje się żółty olej. Oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii (3/1 heksany/EtOAc, SiO2) daje 1,56 g (82%) pożądanego produktu w postaci żółtego oleju.
6) Roztwór produktu z etapu 5 (300 mg, 0,67 mmola), 4-CH3C6H4B(OH)2 (380 mg, 2 mmole), PdCl2(PPh3)2 (50 mg, 0,067 mmola) i Na2CO3 (210 mg, 2 mmole) rozpuszcza się w THF/H2O (4/1, 15 ml) i miesza w 65°C w atmosferze N2 przez 18 godzin. Roztwór rozdziela się pomiędzy EtOAc i H2O i warstwę wodną ekstrahuje się EtOAc. Połączone warstwy organiczne przemywa się solanką i suszy nad Na2SO4. Po odsączeniu i zatężeniu otrzymuje się ciemnobrązowy olej. Oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii (4/1 heksany/EtOAc, SiO2) daje 229 mg (67%) pożądanego produktu w postaci bezbarwnego oleju.
7) Roztwór produktu z etapu 6 (229 mg, 0,45 mmola) i Pd(OH)2 na węglu (200 mg, 20% wag. Pd (sucha masa), 50% wag. H2O) rozpuszcza się w CH3OH (35 ml) i wytrząsa w aparacie Parr w atmosferze H2 (50 psi) przez 20 godzin. Mieszaninę przesącza się i zatęża otrzymując 232 mg (100%) (±)-produktu w postaci bezbarwnej piany. HRMS wyliczono dla C30H40O2N3 (MH+): 517,3042, znaleziono: 517,3050.
8) Do roztworu produktu z etapu 7 (235 mg, 0,45 mmola) w CH2Cl2 dodaje się TFA (0,45 ml). Roztwór miesza się w 25°C przez 24 godziny, następnie zatęża, a pozostałość rozdziela pomiędzy CH2Cl2 i 1N NaOH. Warstwę wodną ekstrahuje się CH2Cl2, połączone warstwy organiczne, suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się 146 mg (78%) (±)-aminy w postaci żółtego oleju.
9) Roztwór produktu z etapu 8 (102 mg, 0,25 mmola), kwasu 4,6-dimetylopiprymidyno-5-karboksylowego (100 mg, 0,75 mmola), EDCl (96 mg, 0,50 mmola), HOBT (70 mg, 0,50 mmola) i iPr2NEt (0,17 ml) rozpuszcza się w CH2Cl2 (3 ml). Roztwór miesza się w 25°C przez 18 godzin, następnie rozcieńcza się CH2Cl2 i przemywa 1N NaOH. Warstwę wodną ekstrahuje się CH2Cl2, połączone warstwy organiczne suszy się nad Na2SO4, przesącza i zatęża, przez co otrzymuje się żółty olej. Oczyszczanie metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej (1/1 aceton/heksany, SiO2) daje 121 mg (88%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju (sól HCl) = 186-191°C. HRMS znaleziono dla C32H38N4OF3 (MH+): 551,2998, znaleziono: 551,3012.
Kwas 4,6-dimetylopirymidyno-5-karboksylowy stosowany w etapie 9 wytwarza się w następujący sposób:
CO2Et CO2H °ctan -yky Ha0H« formamidyny N^N N^>N
Etap 1: Diacetooctan etylu (93,4 g), Cs2CO3 (185 g) i CH3CN (550 ml) miesza się razem stosując mieszadło mechaniczne. Dodaje się CH3CN (50 ml) i otrzymaną mieszaninę schładza się do 0°C. Dodaje się kroplami trifluorometanosulfonian metylu. (88,6 g) i po zakończeniu usuwa się łaźnię chłodzącą. Mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w RT, przesącza i sole przemywa Et2O (2x50 ml). Ekstrakty organiczne łączy się i dodaje Et2O (300 ml). Otrzymaną mieszaninę przesącza się, filtr przemywa Et2O (2x100 ml), ekstrakty Et2O łączy się i odparowuje do połowy objętości. Roztwór schładza się w łaźni lodowej i przemywa raz schłodzonym (0°C) 2N NaOH (pH=11). Warstwę Et2O suszy się MgSO4, przesącza i odparowuje i otrzymuje pożądany produkt w postaci żółtej cieczy (64,7 g) z 65% wydajnością, który stosuje się bezpośrednio w kolejnym etapie.
Etap 2: Produkt z etapu 1 (64,2 g), etanolan sodu w etanolu (roztwór handlowy; 21% wag.; 113 g), etanol (587 ml) i octan formamidyny (36,2 g) miesza się razem w RT. Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny mieszaninę schładza się do RT, otrzymany osad przesącza się i etanol usuwa pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną ciecz rozdziela się pomiędzy wodę i CH2Cl2 i warstwę wodną ekstrahuje CH2Cl2 (3x150 ml). Ekstrakty CH2Cl2 suszy się nad MgSO4, przesącza i odparowuje co daje ciemną, surową ciecz (50,7 g), którą oczyszcza się metodą chromatografii na silikażelu (980 g; jako eluent 4:1 heksany:EtOAc). Po odparowaniu odpowiednich
PL 203 117 B1 frakcji otrzymuje się pożądany produkt (28,5 g) z wydajnością 46% i stosuje się bezpośrednio w kolejnym etapie.
Etap 3: Produkt z etapu 2 (28,1 g), NaOH (6,72 g), wodę (65 ml) i EtOH (130 ml) miesza się razem w RT i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Otrzymany roztwór schładza się do RT i substancje lotne odparowuje pod próżnią aż do uzyskania gęstej pasty. Dodaje się wodę (20 ml), mieszaninę schładza się do 0°C i dodaje kroplami stężony HCl (14,3 ml). Otrzymany biały osad odsącza się, przemywa lodowatą wodą (2x10 ml) i suszy się na powietrzu w przepływie powietrza przez 30 minut. Otrzymany biały osad traktuje się toluenem (2x20 ml), rozpuszczalnik odparowuje się pod próżnią w 50°C po czym suszy pod próżnią (1 mm Hg) przez 18 godzin. Pożądany produkt (14,9 g) wydziela się w postaci białego osadu z 63% wydajnością, temp. topn. 176-178°C. Analiza elementarna C7H8N2O2, wyliczono C 55,26%, H 5,30%, N 18,41%; znaleziono: C 55,13%, H 5,44%, N 18,18%.
Drugi rzut produktu wydziela się przez odparowanie wodnego przesączu (powyższego) do sucha i dodanie wody (20 ml). Otrzymaną mieszaninę miesza się w RT przez 5 minut, schładza w łaźni lodowej i wytworzony osad odsącza. Otrzymany osad przemywa się lodowatą wodą (2x5 ml) i suszy jak opisano powyżej, po czym otrzymuje produkt (4,68 g) w postaci kremowego ciała stałego, co daje łączną wydajność 83%.
P r z y k ł a d 13
Etap 1: Do zawiesiny bromku metylotrifenylofosfoniowego (1,89 g, 4,80 mmola) w bezwodnym THF (15 ml) dodaje się w -40°C n-BuLi 2,5N w heksanie (2,12 ml, 5,3 mmola) przez strzykawkę. Reakcję ociepla się do 0°C, miesza 30 minut w tej temperaturze, i dodaje roztwór produktu z przykładu 6, etap B-2 (2,24 g, 4,8 mmola). Następnie roztwór ociepla się do RT przez noc, przelewa do CH2Cl2 i przemywa nasyconym NaHCO3 i solanką. Pozostałość otrzymaną przez zatężenie warstwy organicznej oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii na silikażelu (wymywając CH2Cl2/EtOAc, 9:1) i otrzymuje się 0,56 g (25%) oleju.
Etap 2: Roztwór produktu z etapu 1 (0,56 g, 1,2 mmola) i 9-BBN 0,5N w THF (3 ml, 1,5 mmola) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny w obojętnej atmosferze. Część tego roztworu (1,5 ml, 0,59 mmola teoretycznego związku pośredniego) dodaje się do mieszaniny 1-chloro-3-jodobenzenu (88 pl, 0,71 mmola), PdCl2pddf.CH2Cl2 (19,8 mg), trifenyloarsyny (24,1 mg) i Cs2CO3 (250 mg) w DMF (0,40 ml) i wody (80 pl). Reakcję miesza się w 60°C przez 2 godziny i przez noc w RT, przelewa się do 5% wodnego NaHCO3 i ekstrahuje CH2Cl2. Połączone warstwy organiczne suszy się nad Na2SO4, zatęża i oczyszcza metodą chromatografii na silikażelu (wymywając EtOAc/heksany, 8:2), co daje 100 mg (29%) oleju.
Etap 3: Grupę ochronną Boc z produkty z etapu (100 mg, 0,17 mmola) usuwa się jak opisano w przykładzie 2 i otrzymuje pożądaną aminę (70 mg, 86%). Aminę tę (45 mg, 0,09 mmola) sprzęga się
PL 203 117 B1 z kwasem 4,6-dimetylo-pirymidyno-5-karboksylowym, stosując warunki przedstawione w przykładzie 2, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (32 mg). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,93 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,90-7,10 (m, 5H), 5,88 (br s, 1H), 6,71 (d, J = 7Hz, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,50-3,10 (m, 5H), 2,47 i 2,48 (s, 3H), 2,42 i 2,43 (s, 3H), 1,70-2,20 (m, 5H), 1,20-1,65 (m, 5H), 0,92 (s, 3H); HRMS (MH+) 615,2722.
Wykorzystując podobną metodę wytwarza się poniższy związek:
W celu wytworzenia związku, w którym R2 oznacza grupę 2,6-dimetylofenylową:
1) Roztwór produktu z etapu 5, przykład 12 (300 mg, 0,67 mmola), 4-CF3OC6H4B(OH)2 (410 mg, 2 mmola), PdCl2(PPh3)2 (50 mg, 0,067 mmola) i Na2CO3 (210 mg, 2 mmole) rozpuszcza się w THF/H2O (4/1, 15 ml) i miesza w 65°C w atmosferze N2 przez 19 godzin. Roztwór rozdziela się pomiędzy EtOAc i H2O, warstwę wodną ekstrahuje się EtOAc. Połączone warstwy organiczne przemywa się solanką i suszy nad Na2SO4. Po odsączeniu i odparowaniu otrzymuje się ciemnobrązowy olej.
PL 203 117 B1
Oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii (4/1 heksany/Et2O, SiO2) daje 356 mg (100%) pożądanego produktu w postaci żółtego oleju.
2) Roztwór produktu z etapu 1 (340 mg, 0,64 mmola) i Pd(OH)2 na węglu (300 mg, 20% wag. Pd (sucha masa), 50% wag. H2O) rozpuszcza się w CH3OH (35 ml) i wytrząsa w aparacie Parr w atmosferze H2 (50 psi) przez 18 godzin. Mieszaninę przesącza się i zatęża, otrzymując 341 mg (100%) produktu (±)-1 w postaci bezbarwnej piany.
3) Aminę (±)-1 rozdziela się metodą chiralnej HPLC. Stosuje się następujące warunki: CHIRALCEL® OD™ (5 cm x 30 cm); heksan/alkohol izopropylowy/dietyloamina 75/25/0,05) w 25°C; detekcja przy 254 nm. Czas retencji dla piku 1 enancjomer (+) i piku 2, enancjomer (-) wynoszą odpowiednio 3,8 i 4,9 minut [CHIRALCEL®OD™ (heksan/etanol/dietyloamina 90/10/0,1) 25°C przy 254 nm]. Pik 1 i pik 2 to odpowiednio pierwszy i drugi wymywany z kolumny pik. Enancjomery (I i II) pozbawia się grupy ochronnej (CH2Cl2/TFA) i wolną aminę sprzęga się z kwasem 2,6-dimetylobenzoesowym, stosując warunki opisane w przykładzie 11, etapy 7 i 8. Sól chlorowodorową otrzymuje się przez rozpuszczenie wolnej zasady w EtOAc i roztarcie z 1M HCl w Et2O.
Dane dla powyższych związków 14A i 14B i dla dodatkowych związków wytworzonych w podobny sposób przedstawione są w poniższej tabeli. W każdym przypadku enancjomer oznaczony I pochodzi od (+)-1, a enancjomer oznaczony II pochodzi od (-)-1.
Przyk. Ar Enancjomer temp. topu. (HCl) HRMS
wylicz. znal.
14A Ar 1 185-190 565.3042 565.3050
14B Ar If 175-180 565.3042 565.3050
14C ΎΥ N^N 1 168-174 567.2947 567.2951
14D N^N II 170-175 567.2947 567.2957
14E yy VNtQ- 1 195-201 582.2944 582.2944
14F yy II 180-185 582.2944 582.2958
14G Ar OH II 214-218 581.2991 581.2984
14H SJ 145.151 658.3257 658.3251
141 -O»*» II 193-198 615.3010 615.3016
14J .....^>-nhA NHEt II 195-200 651.3522 651.3526
PL 203 117 B1
1) Dibromo-olefinę (3,55 g, 10 mmoli) i TFA (10 ml) rozpuszcza się w CH2Cl2 i miesza w 25°C przez 20 godzin. Roztwór zatęża się. Pozostałość rozdziela się pomiędzy CH2Cl2 i 1N NaOH. Warstwę wodną ekstrahuje się CH2Cl2. Połączone warstwy organiczne suszy się (Na2SO4). Po odsączeniu i zatężeniu otrzymuje się 2,4 g (94%) wolnej piperydyny w postaci bezbarwnego oleju. Wolną piperydynę (2,41 g, 9,45 mmola) traktuje się kolejno (a) N-Boc-4-piperydynonem/Ti(OiPr)4 i (b) Et2AlCN i otrzymuje się cyjanoaminę, jak opisano w przykładzie 11, etap 5.
2) Produkt z etapu 1 i MeMgBr (16 ml, 3,0 M w Et2O) rozpuszcza się w THF (30 ml) i miesza w 25°C przez 19 godzin. Roztwór gasi się 1N NaOH i EtOAc. Mieszaninę przesą cza się (Celit). Warstwę wodną ekstrahuje się EtOAc, połączone warstwy EtOAc przemywa się solanką i suszy (Na2SO4). Po przesączeniu i zatężeniu otrzymuje się żółty olej. Oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii (6/1 heksany/EtOAc, SiO2) daje 2,54 g (69% z wolnej piperydyny) bromku winylu w postaci ciała stałego, temp. topn. (wolna zasada) 85-90°C. HRMS (MH+) wyliczono dla C18H32O2N2Br, 387,1647, znaleziono 387,1638.
3) Produkt z etapu 2 (200 mg, 0,52 mmola), 4-CF3C6H4B(OH)2 (344 mg, 1,8 mmola), PdCl2(PPh3)2 (36 mg, 0,052 mmola) i Na2CO3 (165 mg, 1,56 mmola) rozpuszcza się w THF/H2O (4/1, 10 ml) i ogrzewa w 75°C (łaźnia olejowa) przez 21 godzin. Roztwór rozdziela się pomiędzy EtOAc i H2O. Warstwę wodną ekstrahuje się EtOAc, połączone warstwy EtOAc przemywa się solanką i suszy (Na2SO4). Po odsączeniu i zatężeniu otrzymuje się żółty olej. Oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii (3/1 do 1/1 heksany/EtOAc, SiO2) daje 210 mg (89%) podstawionej fenylem olefiny w postaci oleju. HRMS (MH+) wyliczono dla C25H36O2N2F, 453,2729, znaleziono: 453,2728.
4) Produkt z etapu 3 poddaje się uwodornieniu jak opisano w przykładzie 11, etap 3. Ze zredukowanego produktu usuwa się grupę ochronną i sprzęga go z kwasem 2,6-dimetylobenzoesowym jak opisano w przykładzie 11, etapy 7-8 i otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju (37 mg, 55%), temp. topn. (sól HCl) 130-140°C. HRMS (MH+) wyliczono dla C29H38ON2F3, 487,2936, znaleziono 487,2928.
Wykorzystując podobną procedurę wytwarza się następujący związek:
PL 203 117 B1 temp. topn. (sól HCl) 135-145°C, HRMS (MH+) wyliczono dla C29H38O2N2F3, 503,2885, znaleziono 503,2896.
Poniższe testy można prowadzić dla określenia aktywności antagonistycznej i hamowania CCR5 związków według wynalazku.
Test wiązania CCR5 do błony:
Wysokowydajny test skriningowy wykorzystujący wiązanie do błony CCR5 identyfikuje inhibtory wiązania RANTES. Test wykorzystuje błony wytworzone z komórek NIH 3T3, wyrażające ludzki receptor CCR5 chemokiny, zdolny do wiązania RANTES, naturalnego ligandu receptora. Stosując 96studzienkową płytkę preparat błony inkubuje się z 125I-RANTES w obecności, lub nieobecności, związku przez 1 godzinę. Związki rozcieńcza się seryjnie w szerokim zakresie 0,001 pg/ml do 1 pg/ml i testuje w trzykrotnym powtórzeniu. Mieszaniny reakcyjne zbiera się przez filtry z włókna szklanego i dokładnie przemywa. Uśrednia się zliczenia z powtórzeń i dane przedstawia jako stężenie potrzebne do zahamowania 50% całkowitego wiązania 125I-RANTES. Związki o dużej aktywności w teście wiązania do błony charakteryzuje się dalej w drugim teście wniknięcia HIV-1 do komórek i teście replikacji.
Test wniknięcia HIV-1:
Wiriony reporterowe replikacyjnego zdefektowanego HIV-1 wytwarza się przez współtransfekcję plazmidu kodującego szczep NL4-3 HIV-1 (w którym zmutowano otoczkę genu i wprowadzono plazmid reporterowy lucyferazy) wraz z plazmidem kodującym jeden z kilku genów otoczki HIV-1 jak opisali Connor i wsp. Virology, 206 (1995) str. 935-944. Po transfekcji obu plazmidów przez wytrącenie fosforanem wapnia supernatant wirusowy zbiera się 3 dnia i określa miano czynnych wirusów. Następnie te roztwory wyjściowe stosuje się do zakażenie komórek U87 trwale wyrażających CD4 i receptor chemokiny CCR5, które inkubuje się wstępnie w obecności lub nieobecności związku testowego. Zakażenie prowadzi się przez 2 godziny w temperaturze 37°C, komórki przemywa się i pożywkę zastępuje świeżą pożywką zawierającą związek. Komórki inkubuje się przez 3 dni, poddaje lizie i określa aktywność lucyferazy. Wyniki przedstawia się jako stężenie związku potrzebne do 50% hamowania aktywności lucyferazy w hodowlach kontrolnych.
Test replikacji HIV-1:
Test ten wykorzystuje pierwotne komórki jednojądrzaste krwi obwodowej, albo trwałą linię komórkową U87-CCR5 dla określenia wpływu związków anty-CCR5 na blokowanie infekcji pierwotnymi szczepami HIV-1. Pierwotne limfocyty od zwykłych, zdrowych dawców oczyszcza się i stymuluje in vitro za pomocą PHA i IL-2 przez trzy dni przed zakażeniem. W 96-studzienkowej płytce komórki traktuje się wstępnie lekiem przez 1 godzinę w 37°C, a następnie zakaża się M-tropowym izolatem HIV-1. Po zakażeniu komórki przemywa się w celu usunięcia pozostałego materiału inokulacyjnego i hoduje w obecności związku przez 4 dni. Supernatanty hodowli zbiera się i mierzy replikację wirusów przez określenie stężenia wirusowego antygenu p2.
Test przepływu wapnia:
Komórki wyrażające współ-receptor HIV CCR5 obciąża się barwnikiem wrażliwym na wapń i dodaje związek badany, albo naturalny ligand CCR5. Związki o własnościach antagonistycznych identyfikuje się jako związki, które nie wywołują same sygnału, ale zdolne są do blokowania sygnału maturalnych ligandów RANTES.
Test wiązania GTPyS (wtórny test wiązania do błony):
Test wiązania GTPyS mierzy aktywację receptora przez ligandy CCR5. Ten test mierzy wiązanie GTP znaczonego 35S do białka G sprzężonego z receptorem, co jest wynikiem aktywacji receptora przez odpowiedni ligand. W tym teście ligand CCR5, RANTES, inkubuje się z błonami z komórek wyrażających CCR5 i określa aktywację wiązania do receptora (albo wiązanie) przez określenie związane] znakowanej 35S. Test ilościowo określa czy związek wykazuje cechy agonistyczne przez wywoływanie aktywności receptora, czy odmiennie, ma własności antagonistyczne, przez pomiar zahamowania wiązania RANTEA w sposób kompetycyjny albo niekompetycyjny.
Test chemotaksji:
Test chemotaksji jest testem czynnościowym, który określa własności agonistyczne-antagonistyczne związków testowanych. Test mierzy zdolność nieprzylegających linii komórkowych mysich wyrażających ludzkie CCR5 (BaF-550) do migracji przez błonę w odpowiedzi na związek testowy, albo ligand naturalny (czyli RANTES, MIO-1e). Komórki migrują przez przepuszczalne błony w kierunku związków o aktywności agonistycznej. Związki będące antagonistami nie tylko nie wywołują chemotaksji, ale są również zdolne do zahamowania migracji komórek w odpowiedzi na znane ligandy CCR5.
PL 203 117 B1
Rola receptorów CC chemokiny, jak receptory CCR-5 w stanach zapalnych została opisana w literaturze, jak Immunology Letters, 57, (1997), 117-120 (zapalenie stawów); Clinical & Exprimental Rheumatology, 17 (4) (1999), str, 419-425 (reumatoidalne zapalenie stawów); Clinical & Experimental Immunology, 117 (2) (1999), str. 237-243 (atopowe zapalenie skóry); International Journal of Immunopharmacology, 20 (11) (1998), str. 661-7 (łuszczyca); Journal of Allergy & Clinical Immunology, 100, (6 Pt2) (1997), str. S52-5 (astma); i Journal of Immunology, 159 (6) (1997), str. 2962-72 (alergie).
W testach określających hamowanie wiązania RANTES przez związki według wynalazku zakres aktywności Ki wynosił od około 0,1 do około 2000 nM, przy czym korzystne związki wykazywały aktywność w granicach od około 0,1 do około 1000 nM, korzystniej około 0,1 do około 500 nM, a najbardziej korzystnie od około 0,1 do 100 nM. Wyniki dla korzystnych i reprezentatywnych związków o wzorach I i II w teście określającym hamowanie wiązania RANTES podane są w poniższej tabeli. W tej tabeli „Prz. Nr” oznacza „przykład numer”, a nM oznacza „nanomoli”.
Przykład nr Ki (nM), hamowanie wiązania RANTES
1B 14
1J 1
2 9,6
2G 1,8
2S 17,9
2JJ 0,58
4B 0,5
4C 0,5
5L 7,9
5N 1,7
5O 0,4
5Z 0,3
5AB 0,1
6V 0,8
7U 62,5
9D 588
Do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych antagonistów CCR5 opisanych w niniejszym wynalazku mogą być stosowane stałe lub ciekłe, obojętne farmaceutycznie dopuszczalne nośniki. Preparaty w postaci stałej obejmują proszki, tabletki, granulki do dyspersji, kapsułki, opłatki i czopki. Proszki tabletki mogą zawierać około 5 do 95% aktywnego składnika. Odpowiednie nośniki stałe są znane w tej dziedzinie, na przykład, węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier lub laktoza. Tabletki, proszki, opłatki i kapsułki mogą być stosowane jako stałe postaci dawki odpowiednie do podawania doustnego. Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych nośników i sposoby wytwarzania różnych kompozycji można znaleźć w publikacji A. Gennaro (wyd.), Remington's Pharmaceutical Sciences, wyd. 18, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pensylvania.
Preparaty ciekłe obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje. Jako przykład można podać roztwory wodne, albo woda-glikol propylenowy, do iniekcji pozajelitowych, albo roztwory, zawiesiny i emulsje do podawania doustnego z dodatkiem środków słodzących i substancji zmętniających. Ciekłe preparaty obejmować mogą również roztwory do podawania do nosa.
Preparaty w aerozolu odpowiednie do wziewania obejmują roztwory i substancje stałe w formie proszku, które mogą być łączone z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, jak obojętny sprężony gaz, na przykład azot.
PL 203 117 B1
Obejmują również preparaty stałe przeznaczone do odtwarzania tuż przed zastosowaniem, w preparaty ciekłe do podawania doustnego lub pozajelitowego. Takie ciekłe postaci obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje.
Związki według wynalazku mogą być również podawane przezskórnie. Kompozycje przezskórne mogą mieć postać kremów, płynów, aerozoli i/lub emulsji, i mogą być zawarte w matrycy, lub złożu w plastrach na skórę, jak zwykle w tego typu zastosowaniach.
Korzystnie związki podawane są doustnie.
Korzystnie preparat farmaceutyczny stanowi pojedynczą postać dawkowania. W takiej postaci, preparat podzielony jest w jednostkowe dawki o odpowiedniej wielkości, zawierające odpowiednie ilości składnika aktywnego, na przykład ilość skuteczną do osiągnięcia pożądanego celu.
Ilość składnika aktywnego w dawce jednostkowej preparatu może wynosić od około 10 mg do około 500 mg, korzystnie od około 25 mg do około 300 mg, korzystniej od około 50 mg do około 250 mg, a najkorzystniej od około 55 mg do około 200 mg, w zależności od konkretnego zastosowania.
Rzeczywista zastosowana dawka związku CCR5 może zmieniać się w zależności od wymagań pacjenta i zaawansowania leczonego stanu. Określenie odpowiedniego dawkowania w konkretnej sytuacji należy do specjalisty. Dla wygody, całkowita dawka dzienna może być podzielona, a jeżeli to pożądane podawana w porcjach, w ciągu dnia.
Ilość i częstotliwość podawania związków CCR5 według wynalazku i/lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli reguluje się według oceny lekarza, przy uwzględnieniu takich czynników jak wiek, stan i wielkość pacjenta, jak również zaawansowanie leczonych objawów. Typowy zalecany dzienny tryb przy podawaniu doustnym wynosi od około 100 mg/dzień do około 300 mg/dzień, korzystnie 150 mg/dzień do 250 mg/dzień, korzystniej około 200 mg/dzień, w dwóch lub czterech podzielonych dawkach.
Dawki i tryb dozowania NRTI, NNRTI, PI i innych środków stosowanych w połączeniu z antagonistami CCR5 określa lekarz prowadzący, po uwzględnieniu dopuszczalnych dawek i trybu dozowania podanych na ulotce w opakowaniu, albo jak podano w opisie, biorąc pod uwagę wiek, płeć i stan pacjenta i zaawansowanie zakażenia HIV-1.
Celem leczenia HIV-1 z użyciem związków według wynalazku jest zredukowanie obciążenia wirusowym HIV-1-RNA poniżej granicy wykrywalności. Termin „granica wykrywalności HIV-1-RNA” w kontekście niniejszego wynalazku oznacza, że występuje poniżej około 20 do poniżej około 50 kopii HIV-1-RNA na ml osocza pacjenta, zmierzone metodą ilościowej, wielocyklicznej odwrotnej transkrypatazy PCR. HIV-1-RNA korzystnie mierzy się w wynalazku metodą Amplicor-1 Monitor 1,5 (dostępna z firmy Roche Diagnostics) albo Nuclisens HIV-1 QT-1.

Claims (16)

1. Piperydynopiperydynowa pochodna o wzorze II albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym
PL 203 117 B1 (1) Xa oznacza -C(R13)2-, -C(R13)(R19)-, or3 CH2—(ą-C^alkil-R3 NOr4 O—(CrC6)alkil —CR1 — —CR1 — , — θ- , —CR1—
I I
O-C(O)-(CrC6)alkil O-C(O)-O-(CrC6)alkil O-C(O)-NH—(CrC6)alkil —CR1— , —CR1— , —CR1— ,
O-C(O)-N—((C1-C6)alkil)2 —CR1— ,
NR^-C(O)—O— (CrC6)alkil —CR1— ·
Ra oznacza fenyl podstawiony przez 1 do 3 R6a;
R1 oznacza wodór, (C1-C6)alkil, albo (C2-C6)alkenyl;
2 7 8 9 7 8 9
R2 oznacza fenyl podstawiony przez R7, R8 i R9; pirydyl podstawiony przez R7, R8 i R9; pirymidyl podstawiony przez R7, R8 i R9; pirazynyl podstawiony przez R7, R8 i R9; N-tlenek pirydylu podstawiony przez R7, R8 i R9; N-tlenek pirymidylu podstawiony przez R7, R8 i R9; N-tlenek pirazynylu podstawiony
R !
—c
I
789 10 11 D przez R , R i R ; izoksazolil podstawiony przez R i R ; naftyl; albo K ;
R3 oznacza fenyl, fenyl podstawiony przez fluorowiec, fenyl podstawiony przez R10, pirydyl, pi10 10 rydyl podstawiony przez R10, pirymidyl, pirymidyl podstawiony przez R10, pirazynyl, pirazynyl podsta10 10 wiony przez R10 albo tiazolil, tiazolil podstawiony przez R10;
R4 oznacza wodór, (C1-C6)alkil, F1-F5-fluoro(C1-C6)alkil albo cyklopropylometyl;
5 11
R5 i R11 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z wodoru i (C1-C6)alkilu;
R6a jest wybrany z grupy składającej się z wodoru, fluorowca, -CF3 albo CF3O-;
R6 jest wybrany niezależnie z grupy składającej się z R6a i CH3SO2-;
7 8 20 21
R7 i R8 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z (C1-C6)alkilu, fluorowca, -NR20R21, -OH, -OCH3, i -O-(C1-C6)acylu;
R9 oznacza R7, wodór, -CH2F, -CHF2, pirydyl, N-tlenek pirydylu, -N(R20)CONR21R22 albo -SR23;
R10 oznacza (C1-C6)alkil albo fenyl podstawiony przez R12;
R12 oznacza 1 do 3 podstawników wybranych niezależnie z grupy składającej się z wodoru, (C1-C6)alkilu i fluorowca;
13 14 15 16
R13, R14, R15 i R16 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z wodoru i (C1-C6)alkilu;
17 18 17 18
R17 i R18 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z wodoru i (C1-C6)alkilu, albo R17 i R18 wraz z grupą (C2-C5)alkilenową i atomem węgla do którego są przyłączone, tworzą pierścień spiro o 3 do 6 atomach węgla;
19 6
R19 oznacza fenyl podstawiony przez R6, albo fenylo-CH2- podstawiony na pierścieniu przez fluorowiec;
20 21 22
R20, R21 i R22 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z wodoru i (C1-C6)alkilu; 23
R oznacza (C1-C6)alkil albo fenyl; albo OR3 1 13_ (2) Xa oznacza ;
Ra oznacza fenyl podstawiony przez R6b;
R6b oznacza CH3SO2-; a
R1, R2, R3, R5, R14, R15, R16 i R19 mają znaczenia jak zdefiniowane dla (1).
2. Związek według zastrz. 1, w którym Ra oznacza
PL 203 117 B1
3. Związek według zastrz. 1, o wzorze II(1), w którym Xa oznacza -CHOR3, -C(R13)(R19)- albo -C(=NOR4)-.
4. Związek według zastrz. 3, w którym R3 oznacza pirydyl, R4 oznacza (C1-C6)alkil, albo R13 oznacza wodór i R19 oznacza fenyl podstawiony przez R6.
5. Związek według zastrz. 1, o wzorze II(2), w którym Xa oznacza -CHOR3.
6. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza fenyl podstawiony przez R7, R8 i R9; pirydyl podstawiony przez R7, R8 i R9.
7. Związek według zastrz. 6, w którym R2 jest wybrany z grupy składającej się z w których R7 i R8 są wybrane z grupy składającej się z (C1-C6)alkilu, fluorowca i -NH2, a R9 oznacza wodór.
8. Związek według zastrz. 1 wybrany z grupy składającej się ze związków o wzorze:
albo jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym R6, X i R2 są zdefiniowane w poniższej tabeli:
R® X R2 Br ęCMjjCHg -CH— Br (j>COCH2CH3 -CH— H3C^yCH3 Br 2COOCH3 -CH— *w* H3C^j-CH3 Br <j>conhch3 -CH— 'W* Br rO —CH- *V\p H3C^JyCH3 Br <J)COOCH2CH3 -CH— ΛΛΓ H3CqJy CH3 Br <?COCH3 -CH— *w* H3C^^yCH3 Br ęCO(CH2)2CH3 -CH— w H3C'^spCH3 Br (j)CONHCH2CH3 -CH— ΛΛΛ H3C-^<kjj-CH3
PL 203 117 B1 Br y n —CH- >w CH3 Br —CH- *W* HaC-sj^jp-CHs Br /»N o-ί ) 1 N-* —CH- W H3C-^jj-CH3 CH3SO2- 7-0 —CH- AA* H3CL^yCH3 Br Ck —CH’ *AA, Cl'sj^pNH2 Br (fi N^-ęj —CH- CH3^^.OH Br n N^<p —CH- Η3^^ΑγΗ3 Br ζΧο —6h- Ηγτ H3CSO2- -CH- VtA« Sp H3CSO2- N^p -CH- -νΆ· ch3^oh F3C- —Óh- H3CSO2- (fl —CH- AZW CH 3 H3CSO2- Χ> —CH. H3C^zLj3H3 F3CO- Jftl <^N —CH- λλλ* H3C-^^jx-CH3 F3C0- n CjT^hr —CH- MA, CH3^OH
PL 203 117 B1 | f3co- jO —CH- HaC^-^CHa Br φΑΡ —CH- Br Λ oAP —CH- ***** HsCóH f3co- >n —CH- FfsCy^^CHa Br —ĆH. η3(κΑ/;η3 Br Λ φ^Ν —CH- ιχ H3CSO2- ζΠ —CH- W*tAA N^N H3CSO2- Λ (j)^N —CH- IWS*» HsC^AcHj H3CSO2- Λ —CH- H3Cyl£H3 H3CSO2- fl. -s γ —CH- w*»*w- jCH-5 U ’ H3CSO2- a0 —Óh- Η3^Α^Τ^ΟΗ3 H3CSO2- —CH- Η3<γψ;Η3 f3c- af —CH- ΗΛός F3CO- ao —Óh- N^N
PL 203 117 B1 f3co- O-o 1 θ'ΊΓΫ' Cl —CH- ·*Λ· H3^\aH3 Cl -CH- hA Cl —CH- cA Cl CL ' V —CH- ΗΛ 1 ru_ '' '3 N^M Br —CH- αγγ' H3CSO2- Λ —CH- AM HsCy^-c^ N^N f3c- —CH- «•V*A Η3^γΙ^ΧΗ3 Ns>N H3CSO2- 0-0 T )=z Q H3CSO2- Y —CH- «<v\* H 3Cs. ^*Lx. _CHq Ti T w N^N f3c- σ? -CH- ł*A>
F 70 —CH- ««W* HjCs^^^^CHg F 70 —CH- H3CAxL/»3 br^o F —CH- 1 •AAA N^N
PL 203 117 B1 Cl n —CH- •tny Ciyk^ci X F —δκ- W CI^ŻC! ί Br Cr N* —CH- >w\* H3Gyky.CH3 Br ΗΑπ —CH- HsąZcHa Br HAn —CH’ <w* HaC-yk^CHs N^N Br X —CH- 'W CiyUci Ó F3C- JO —CH- w αΎ 2 f3c- σ0 —άκ- /Λ» HaC^lsyCHa $ f3c- α? —CH- -w* H3CSjkyCH3 F A —CH- AA* ΝγΝ ch3 Br H3CO^ —C— *wv Br X —CH- Enancjomer A •ZtAA Ha^^k^CHa N^N
PL 203 117 B1 Br -CH- Enancjomer A Br X —CH- Enancjomer B Br 1 - CH- EnancjomerB MW* F3CO- —CH- Enancjomer A F3C0- jT3 (j^N* —CH- Enancjomer B ZA* Η3ΰγ^γΧΗ3 N^N F3C0- ας —*Óh* Enancjomer A MW* H3CsX,CH3 V F3C0- X —CH- EnancjomerA MW* H3Cxę4^CH3 δ F3C0- Cle -Óh- Enancjomer A HaC^A^Ha ΝψΝ ch3 F3C0- X —CH* Enancjomer B H^C^A^CHa NytN ch3 Cl X —CH* Enancjomer A MW* Cl χ —CH* Enancjomer A HaC^J^Ha N,yN ch3
PL 203 117 B1 Cl y —CH* Enancjomer B ΑΛ* Cl CS —CH Enancjomer B Haydna N^N ch3 F3CO- jH —CH· Enancjomer B wv CH3 ΝγΝ nh2 Br Η3°°^ —c— izomer ł -MW H3C^y CH3 Br . -d- izomer E -MW H3Cs|^JjX-CH3 Br r^CCHa —ć— Mieszanina E/Z vSAA H3C^A^NH2 U Br ^OCHa —ć— Mieszanina H/Z cyn.
Br CH3CH2C( ίί1 —c— -UW H3C.^XyCH3 Br ^och3 —c— CIs^S^Nh^ U Br -d- h3c^J,nh2 Br H3COx fi1 —c— H3cxy°H Br h3cox fi· —c— Η3Οη^,ΝΗ2 Br CH3CH2Ox N II —c— H3Cs^S^OH
PL 203 117 B1 Br CH3CH2q N u —c— h3MvCh3 U Br H3CO. ίί —C— h3c^Ą^ch3 Br CH3CH2q N 11 —c— h3CsX,ch3 W Br H3COx —c— Br /)Ch(2CH3 W —c— T u Br CH3CH2Os N -δ» H3Cy\XH3 N^N Br CH3CH2q P —c— Ck^CI Br cf3ch2Os —c— H3°yVCH3 Br CF3CH2C\ A* —c— Η3Ογ4γΟΗ3 Br CH3CH2q N II —c— H3C^^xCH3 Br CH3CH2Ox XN —ć— X1 i 0 Br H3COx N —c— V Br CH3(CH2)2O —c— Br CH3(CH2)2O —c— HsCs^A^-CHa N^N
PL 203 117 B1 Br CH3CH2q N II —c— h3cJAch3 V 0 Br CH3CH2ą N II —C— Η3°ύ^°Η3 OH Br —c— HsC^ULcHa Br CH3CH2ą N II —c— A Br —c— N^N Br H3V°^ H3C L Η3ΟνιίζΛγΟΗ3 N^N Br h3co N H3 Br CH3CH2O^ N 11 —C— Ót* Br CH3CH2CkN 11 <^JV y 0 Br CH3CH2CkN 11 -c- ΛΑΛ HgCyJyCHj NyN ch3 1 O LL CH3CH2O^n 11 -c- *wv> CH3 N^N Br CH3CH2CkN 11 -c- ϋΛ° Br CH3CH2O^n II -c- HaCylyCHa ΝγΝ sch3
PL 203 117 B1 Br CH3CH2CkN II ^c- °-n 6, Br CH3CH2CKn II -C- H3C^x^CH3 OH Br ch3ch20.n II -c- ΑΛΑ H3Cs^CH3 nh2 Br CH3CH2CkN II -c- H3Cykj,CH3 NH-BOC Br CH3CH2O^n II -c- *wv* Br II C- <w> H3CyiyCH3 rJ Br ch3ch2o^n II -c- W H^C H3 NHirVCH3 0 Ch3 F3C0- h3cox N II Λ izomer Z Η3β^^Λγ€Η3 F3C0- jdch3 ΊΙ —C— izomer E Η3ΟγΙγΟΗ3 Br H3cYk H3c —c- *W\.
Br h3c “C- HaCY/Hj Xr Br HsC>-ą h3cz X —c— ΗΫ°Η
PL 203 117 B1 Br H3CO(CH2)2O^ “C- k^N Br H3CO(CH2)2Ck^ -ć- *WV H3C^^Vjjz· CH3 Br z~0. H3C<ĄrCH3 k^N F3CO- f3cch2o.n If —c— HscCCjCHs F3CO- f3cch2cl, N It — χχθ F3CO- ch3o.n 11 —'C— Αν H3CyA^H3 M^N F3C0- F3CCH2CkN 11 —c— *«V· H3C^y°H F3C0- F3CCH2O.n II —c— HsCy^Lchs F3CO- <°* —c- HsCyk^CHa <N-K *O Cl CH3CH2O. »»A>
N II —c— δ Cl CH3% II “ C“ H3CykrCH3 k^N f3c- ch3o.n II —c— Cl CH3CH2Os N II —c- k.N Cl CH3CH2Ok N 11 -c-
PL 203 117 B1 Cl CH3CH2O' N II -c- KiCy^Ch* n^n f3c- ch3o. II —c— MaCylyChb N^N Cl CH3CH2O, N II -c- AA N f3c- CH3% II —c— K f3c- CH3CH2Ox N 11 AA Cl CH3CH2O. N II —c- γ Cl CH3CH2OL -c- HsCsJCcHa F3CO- οπ3ο^ —c— H3C^Aj-CH3 f3co- cH3o^ — c— C|^NH2 c«r*rt_ CH-Zk w N 11 —c— h3c^^,nh2 F3C0- CH3CH2O. N II -c- HsC^CH, F3C- ch3o.n II —c— h3c.1ch3 V f3co- cn3o.N 11 —C“ HsKzLoh u F3C- ch3o.n II “ C“ izomer E
PL 203 117 B1 f3c- CH3ChN U —c— C'XNH3 f3c- ch3o.n II —c— H3CvvA^NH2 u f3co- CH3CH2O% N II -c- XX F3C- ch3cln <1 —c— f3c- CH3CH2O, N It —c- H3Cy^OH f3co- CH3CH2O. “C- HaCyl^CHi Χ-Ν F3C0- z—o. H3Cy^,CH3 F3CO- CH3CH2Ox N 11 -c- H^OH f3c- ch3o.n 11 —c— E isomer f3co- ch3o.n II —C— F3C0- /*LJ Z^LJ /-> N «1 -c- H3CA°y° v CH, F3C- ch3ch2cx N II -c- f3c- CH3CH2O. N II -c- f3co- ch3o.n II —c— izomer E H3Cy^,CH3 F3C0- H3CO(CH2)2O^ Ii -c- H3cy^,cH3
PL 203 117 B1 f3co- ch3ch2c\ N u -c- f3co- — C” F3C0- -ii- Η3<>^ΧχΟΗ u f3co- ch3ch2cx N II -c- ck^yci f3co- ch3o.n II —c— cy, F3C0- CH3CH2O, N II -c- cy F3C0- CH3CH2O. N II -c- ΑΑΛ, H3CyA^CH3 N^N F3C0- CH3°'N II —c— $ F3C0- CH3CH2O. N II —c- S3? $ F3C0- CH3(CHz)2O. N II -c- w* N^N F3C0- CH3(CH2)2Q N II —c- “4 0 F3C0- CH3(CH2)2O. N II -c- Br ch3o^ N (1 —C— Ck^NH2 F3C- CH3CH2q —c—
PL 203 117 B1 Br -ch2- HaC*rV^ °'N Br -ch2- h3ctVo 0-n Br -ch2- <=<NH2 H3C— Br -ch2- «X? N Cl Rr •-M -CHo~ — · A Br -ch2· Br ψΌι —CH— wsa. ^C^i^A^CHa N^N CH3SO2- 1 0-0 Tb HaC^ęcK, Br 1 0-0 T £ WV Ha^yCH, Br 01 0-0 1 h3Cy^yCH3 n^n F ?X) —CH— H C FI 3 N^N F 0X) 1 —CH— •s*z F -CH— A
PL 203 117 B1 Br A -CH— •UW H3Cxjxk^CH3 N^N Cl θΧΧθ, —CH— Η3Ογ^ΟΗ3 N^N F3C- O-O 1 -CH— CH3SO2- ?O -CH— Η3Ογ4^ΌΗ3 N^N CH3SO2- po -CH— CH3 N^N F3C0- 0XiF 1 -CH— vwv H 3Cx^zAąj^x CH3 Ns^N F3CO- <p-Ocl -CH— vuv HsCyiyCHg N^N CH3SO2- ,j5 -CH— ^AA» Η3σ^ΛγθΗ3 N^N CH3SO2- ?-Ó -CH— ΑΑΛ/ Η3Ογ4^^ΟΗ3 N^N f3c- O-O 1 -CH— HsCylyCHa N^N f3co- a? —HC— *Wb H3C^xk^CH3 N^N F3CO- Oo 1 -HC— f3c- Cl'®'? -HC- μλ H3MyCH3 N^N
PL 203 117 B1 H 9 —CH- H3C^jAyCH3 F3CO- 9 —-CH— W H 3Cy^Xjz-CH3 1 ^C, —CH- W* CH3 N^N F3CO- 9 —CH— *V\P F3CO- 9 —CH- *W chf2 F3CO- 9 —CH- *w* R3X|YyCH3 Vh ch NH^Nx/CH3 0
Enancjomer
Enancjomerll
Enancjomer II
9. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy składającej się z albo jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
10. Związek według zastrz. 9, którym jest albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
PL 203 117 B1
11. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia wirusa ludzkiego niedoboru odporności (HIV), odrzucenia przeszczepu narządu miąższowego, choroby gospodarza przeciw przeszczepowi, zapalenia stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia jelita, atopowego zapalenia skóry, łuszczycy, astmy, alergii albo stwardnienia rozsianego, znamienna tym, że zawiera skuteczną ilość piperydynopiperydynowej pochodnej o wzorze II jak określona w zastrz. 1 w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
12. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 11, znamienna tym, że ma postać kremu.
13. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 11 albo 12, znamienna tym, że jako związek o wzorze (II) zawiera
14. Zastosowanie piperydynopiperydynowej pochodnej jak określono w zastrz. 1, do wytwarzania leku do leczenia wirusa ludzkiego niedoboru odporności (HIV), odrzucenia przeszczepu narządu miąższowego, choroby gospodarza przeciw przeszczepowi, zapalenia stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia jelita, atopowego zapalenia skóry, łuszczycy, astmy, alergii albo stwardnienia rozsianego.
15. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że stosuje się piperydynopiperydynową pochodną jak określona w zastrz. 1, do wytwarzania leku do leczenia ludzkiego niedoboru odporności (HIV), w terapii skojarzonej, który ponadto obejmuje jeden do czterech środków przeciwwirusowych użytecznych w leczeniu HIV.
16. Zastosowanie według zastrz. 15, znamienne tym, że stosuje się środek przeciwwirusowy wybrany z grupy składającej się z nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy i inhibitorów proteazy.
PL351412A 1999-05-04 2000-05-01 Piperydynopiperydynowa pochodna użyteczna jako antagonista CCR5, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie PL203117B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30518799A 1999-05-04 1999-05-04
PCT/US2000/011633 WO2000066559A1 (en) 1999-05-04 2000-05-01 Piperidine derivatives useful as ccr5 antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL351412A1 PL351412A1 (en) 2003-04-22
PL203117B1 true PL203117B1 (pl) 2009-08-31

Family

ID=23179704

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL351412A PL203117B1 (pl) 1999-05-04 2000-05-01 Piperydynopiperydynowa pochodna użyteczna jako antagonista CCR5, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie

Country Status (32)

Country Link
EP (2) EP1175402B1 (pl)
JP (3) JP3894729B2 (pl)
KR (1) KR100439357B1 (pl)
CN (2) CN1524527A (pl)
AR (1) AR023939A1 (pl)
AT (1) ATE299866T1 (pl)
AU (2) AU780983B2 (pl)
BR (1) BR0010607A (pl)
CA (1) CA2371587C (pl)
CO (1) CO5170522A1 (pl)
CZ (1) CZ301161B6 (pl)
DE (1) DE60021371T2 (pl)
DK (1) DK1175402T3 (pl)
EG (1) EG24533A (pl)
ES (1) ES2246233T3 (pl)
HK (1) HK1039330B (pl)
HU (1) HUP0203528A3 (pl)
IL (1) IL145742A0 (pl)
MY (1) MY141473A (pl)
NO (1) NO322044B1 (pl)
NZ (1) NZ514675A (pl)
PE (1) PE20010113A1 (pl)
PL (1) PL203117B1 (pl)
PT (1) PT1175402E (pl)
RU (2) RU2266281C2 (pl)
SA (1) SA00210270B1 (pl)
SI (1) SI1175402T1 (pl)
SK (1) SK286968B6 (pl)
TR (2) TR200103213T2 (pl)
TW (1) TWI283666B (pl)
WO (1) WO2000066559A1 (pl)
ZA (1) ZA200108867B (pl)

Families Citing this family (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR033517A1 (es) 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
US20050065319A1 (en) * 2000-12-19 2005-03-24 Baroudy Bahige M. Combination method for treating viral infections
PL364560A1 (pl) 2001-03-29 2004-12-13 Schering Corporation Anatgoniści CCR5 przydatni do leczenia AIDS
GB0108876D0 (en) * 2001-04-09 2001-05-30 Novartis Ag Organic Compounds
KR20040013090A (ko) * 2001-07-02 2004-02-11 아스트라제네카 아베 케모킨 수용체 활성의 조절자로서 유용한 피페리딘 유도체
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
AR036366A1 (es) * 2001-08-29 2004-09-01 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonistas de ccr5, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la fabricación de un medicamento y un kit
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6818773B2 (en) * 2001-10-15 2004-11-16 Schering Corporation Synthesis of 4-[(Z)-4-bromophenyl)(ethoxyimino) methyl]-1'-[(2,4-dimethyl-1-oxido-3-pyridinyl)carbony)]-4'-methyl-1,4-′bipiperidine
US6914142B2 (en) * 2001-10-15 2005-07-05 Schering Corporation Synthesis of (4-bromopnenyl)(4-piperidyl)methanone-(Z)-O-ethyloxime and salts
CN100436449C (zh) * 2001-11-29 2008-11-26 先灵公司 作为ccr5-拮抗剂用于治疗aids和相关的hiv感染的药用盐的制备
EP2311818B1 (en) 2002-02-28 2013-01-16 Novartis AG Combination of a 5-phenylthiazole compound as PI3 kinase inhibitor with an antiinflammatory, bronchodilatory or antihistamine drug
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN100396676C (zh) * 2002-03-29 2008-06-25 先灵公司 作为ccr5拮抗药的哌啶和哌嗪化合物的合成
CA2483253A1 (en) * 2002-04-24 2003-11-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Use of compounds having ccr antagonism
WO2004026833A1 (ja) * 2002-09-20 2004-04-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited 環状アミン化合物、その製造法および用途
JP2004107298A (ja) * 2002-09-20 2004-04-08 Takeda Chem Ind Ltd ウレア化合物およびその用途
GB0223223D0 (en) 2002-10-07 2002-11-13 Novartis Ag Organic compounds
BR0317230A (pt) * 2002-12-13 2005-10-25 Smithkline Beecham Corp Composto, composição, métodos de antagonizar uma atividade do receptor de quimiocina ccr-5, e de tratar uma infecção viral em um paciente, e, uso de um composto
PE20040769A1 (es) * 2002-12-18 2004-11-06 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonisas ccr5
WO2004080966A1 (ja) 2003-03-14 2004-09-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20070043079A1 (en) * 2003-04-18 2007-02-22 Hiromu Habashita Heterocyclic compound containing nitrogen atom and use thereof
US7498323B2 (en) 2003-04-18 2009-03-03 Ono Pharmaceuticals Co., Ltd. Spiro-piperidine compounds and medicinal use thereof
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
EP1633737A1 (en) * 2003-06-13 2006-03-15 Schering Aktiengesellschaft Quinolyl amide derivatives as ccr-5 antagonists
JP2007523864A (ja) 2003-07-10 2007-08-23 シェーリング　コーポレイション ３−ケトアルカン酸エステルから２−（アルコキシアルキリデン）−３−ケトアルカン酸エステルを調製および精製するためのプロセス
SE0302956D0 (sv) * 2003-11-07 2003-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7498346B2 (en) * 2003-12-11 2009-03-03 Genzyme Corporation Chemokine receptor binding compounds
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
KR100863854B1 (ko) 2004-02-10 2008-10-15 에프. 호프만-라 로슈 아게 케모카인 ｃｃｒ5 수용체 조절제
SE0400925D0 (sv) * 2004-04-06 2004-04-06 Astrazeneca Ab Chemical compounds
BRPI0509803A (pt) 2004-04-13 2007-09-18 Incyte Corp derivados de piperazinilpiperidina como antagonistas de receptor de quimiocina
RU2006146608A (ru) 2004-06-09 2008-07-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) ОКТАГИДРОПИРРОЛО[3,4-с]-ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВИРУСНЫХ АГЕНТОВ
EP1790637B1 (en) * 2004-09-13 2014-01-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derivatives of N-4-piperidyl urea and medicaments containing them as active ingredient
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1844037A1 (en) * 2005-01-20 2007-10-17 Pfizer Limited Chemical compounds
CA2598456A1 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 Schering Corporation Heterocyclic substituted piperazines with cxcr3 antagonist activity
JP4769257B2 (ja) * 2005-02-23 2011-09-07 シェーリング コーポレイション ケモカインレセプターのインヒビターとして有用なピペリジニルピペラジン誘導体
EP1858886A1 (en) * 2005-02-23 2007-11-28 Schering Corporation Piperidinyl piperidine derivatives useful as inhibitors of chemokine receptors
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
US20110052612A1 (en) 2005-05-31 2011-03-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Spiropiperidine compound and medicinal use thereof
US7665658B2 (en) 2005-06-07 2010-02-23 First Data Corporation Dynamic aggregation of payment transactions
WO2007011293A1 (en) 2005-07-21 2007-01-25 Astrazeneca Ab Novel piperidine derivatives
WO2007045573A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl-acetamide nnrt inhibitors
RU2421464C2 (ru) 2005-10-21 2011-06-20 Новартис Аг Человеческие антитела к il-13 и их терапевтическое применение
PT1942108E (pt) 2005-10-28 2013-10-24 Ono Pharmaceutical Co Composto com um grupo básico e a sua utilização
WO2007058322A1 (ja) 2005-11-18 2007-05-24 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 塩基性基を含有する化合物およびその用途
GB0525671D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
KR20090008217A (ko) 2006-03-10 2009-01-21 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 질소 함유 복소환 유도체 및 이들을 유효 성분으로 하는 약제
US20090124636A1 (en) * 2006-04-12 2009-05-14 Pfizer Inc. Chemical compounds
EP2322525B1 (en) 2006-04-21 2013-09-18 Novartis AG Purine derivatives for use as adenosin A2A receptor agonists
EP2042503B1 (en) 2006-05-16 2013-01-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having acidic group which may be protected, and use thereof
WO2008016006A1 (fr) 2006-07-31 2008-02-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composé auquel un groupe cyclique est lié par une liaison spiro et son utilisation
CA2658984C (en) 2006-08-16 2014-12-02 Joshua Kennedy-Smith Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2008037477A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as p13k lipid kinase inhibitors
CN101553483B (zh) 2006-12-13 2013-04-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为非核苷逆转录酶抑制剂的2-(哌啶-4-基)-4-苯氧基-或苯基氨基-嘧啶衍生物
PL2104535T3 (pl) 2007-01-10 2011-05-31 Irm Llc Związki i kompozycje jako inhibitory proteazy aktywujące kanały
JP2010522707A (ja) 2007-03-29 2010-07-08 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 抗ウイルス性複素環化合物
DE602008005140D1 (de) 2007-05-07 2011-04-07 Novartis Ag Organische verbindungen
MX2010006421A (es) 2007-12-10 2010-06-25 Novartis Ag Compuestos organicos.
EP2259772A2 (en) * 2008-02-29 2010-12-15 Schering Corporation Ccr5 antagonists as prophylactics for preventing hiv infection and methods of inhibiting transmission of same
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
JP2011522860A (ja) 2008-06-10 2011-08-04 ノバルティス アーゲー 上皮性ナトリウムチャネルブロッカーとしてのピラジン誘導体
PT2391366E (pt) 2009-01-29 2013-02-05 Novartis Ag Benzimidazoles substituídos para o tratamento de astrocitomas
WO2010129351A1 (en) 2009-04-28 2010-11-11 Schepens Eye Research Institute Method to identify and treat age-related macular degeneration
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
JP5781510B2 (ja) 2009-08-12 2015-09-24 ノバルティス アーゲー ヘテロ環式ヒドラゾン化合物および癌および炎症の処置のためのそれらの使用
PE20121148A1 (es) 2009-08-17 2012-09-07 Intellikine Llc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
JP5775871B2 (ja) 2009-08-20 2015-09-09 ノバルティス アーゲー ヘテロ環式オキシム化合物
MX2012004792A (es) 2009-10-22 2013-02-01 Vertex Pharma Composiciones para el tratamiento de fibrosis quistica y otras enfermedades cronicas.
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
EP2593452B1 (en) 2010-07-14 2017-01-18 Novartis AG Ip receptor agonist heterocyclic compounds
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2741777B1 (en) 2011-08-12 2017-01-18 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary hypertension
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
EA026655B1 (ru) 2011-09-15 2017-05-31 Новартис Аг 6-ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-(ХИНОЛИН-6-ИЛТИО)[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ c-MET ТИРОЗИНКИНАЗЫ
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
US9056867B2 (en) 2011-09-16 2015-06-16 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
CN103946221B (zh) 2011-09-16 2016-08-03 诺华股份有限公司 用于治疗囊性纤维化的杂环化合物
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
AU2012338581B2 (en) 2011-11-18 2016-12-08 Nxera Pharma Uk Limited Muscarinic M1 receptor agonists
CA2856803A1 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors
US9115129B2 (en) 2012-01-13 2015-08-25 Novartis Ag Substituted pyrido[2,3-B]pyrazines as IP receptor agonists
WO2013105058A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag 7,8- dihydropyrido [3, 4 - b] pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
AR089698A1 (es) 2012-01-13 2014-09-10 Novartis Ag Compuestos heterociclicos antagonistas del receptor ip
EP2802582A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG Fused dihydropyrido [2,3 -b]pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
ES2561353T3 (es) 2012-01-13 2016-02-25 Novartis Ag Sales de un agonista del receptor IP
EP2802583A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
JP2015512425A (ja) 2012-04-03 2015-04-27 ノバルティス アーゲー チロシンキナーゼ阻害剤との組合せ製品及びそれらの使用
WO2014122474A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Piperidin-1 -yl and azepin-1 -yl carboxylates as muscarinic m4 receptor agonists
ES2637719T3 (es) 2013-02-13 2017-10-16 Novartis Ag Compuestos heterocíclicos agonistas del receptor IP
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
EP2968340A4 (en) 2013-03-15 2016-08-10 Intellikine Llc COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
SG11201604949XA (en) 2013-12-19 2016-07-28 Bayer Pharma AG Substituted piperidinyl-tetrahydroquinolines
CN106029648A (zh) * 2013-12-19 2016-10-12 拜耳制药股份公司 作为肾上腺素能受体α2C拮抗剂的取代的联哌啶基衍生物
WO2015091420A1 (de) 2013-12-19 2015-06-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte bipiperidinyl-derivate als adrenrezeptor alpha 2c antagonisten
AP2016009276A0 (en) 2013-12-19 2016-06-30 Bayer Pharma AG Substituted piperidinyl-tetrahydroquinolines and their use as alpha-2c adrenoreceptor antagonists
GB201404922D0 (en) 2014-03-19 2014-04-30 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
KR20160145780A (ko) 2014-04-24 2016-12-20 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 아미노 피리딘 유도체
EP3134397A1 (en) 2014-04-24 2017-03-01 Novartis AG Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
KR20160141856A (ko) 2014-04-24 2016-12-09 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 피라진 유도체
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
ES2831416T3 (es) 2014-07-31 2021-06-08 Novartis Ag Terapia de combinación de un inhibidor de MET y un inhibidor de EGFR
GB201513743D0 (en) 2015-08-03 2015-09-16 Heptares Therapeutics Ltd Muscarinic agonists
GB201519352D0 (en) * 2015-11-02 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201617454D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Heptares Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
GB201810239D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201819961D0 (en) 2018-12-07 2019-01-23 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201819960D0 (en) 2018-12-07 2019-01-23 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB202020191D0 (en) 2020-12-18 2021-02-03 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
WO2020250116A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of cf, copd, and bronchiectasis
PE20220346A1 (es) 2019-08-28 2022-03-14 Novartis Ag Derivados de 1,3-fenil heteroarilo sustituidos y su uso en el tratamiento de enfermedades
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
US11629196B2 (en) 2020-04-27 2023-04-18 Incelldx, Inc. Method of treating SARS-CoV-2-associated hypercytokinemia by administering a human monoclonal antibody (PRO-140) that inhibits CCR5/CCL5 binding interactions

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2676054B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5889006A (en) * 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
EP0912515B1 (en) * 1996-07-10 2002-11-13 Schering Corporation 1,4-di-substituted piperidines as muscarinic antagonists
AU6623796A (en) * 1996-07-25 1998-02-20 Terence George Mackay Improvements in or relating to fishing
IL128524A0 (en) * 1996-08-15 2000-01-31 Schering Corp Ether muscarinic antagonists
WO1999004794A1 (en) * 1997-07-25 1999-02-04 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity

Also Published As

Publication number Publication date
MY141473A (en) 2010-04-30
SK15672001A3 (sk) 2002-06-04
CA2371587A1 (en) 2000-11-09
DE60021371T2 (de) 2006-04-27
JP2011219493A (ja) 2011-11-04
HUP0203528A2 (hu) 2003-02-28
EP1659111A2 (en) 2006-05-24
EP1175402B1 (en) 2005-07-20
CZ301161B6 (cs) 2009-11-18
AU2005202358B2 (en) 2008-01-10
HK1039330B (en) 2005-12-09
DK1175402T3 (da) 2005-11-21
PT1175402E (pt) 2005-11-30
PL351412A1 (en) 2003-04-22
RU2005120376A (ru) 2006-12-27
PE20010113A1 (es) 2001-02-05
TR200103213T2 (tr) 2002-03-21
AU780983B2 (en) 2005-04-28
AR023939A1 (es) 2002-09-04
CN1151131C (zh) 2004-05-26
KR100439357B1 (ko) 2004-07-07
NO322044B1 (no) 2006-08-07
DE60021371D1 (de) 2005-08-25
EP1659111A3 (en) 2007-05-09
WO2000066559A1 (en) 2000-11-09
NO20015365D0 (no) 2001-11-02
RU2266281C2 (ru) 2005-12-20
CO5170522A1 (es) 2002-06-27
TR200402496T2 (tr) 2005-01-24
ZA200108867B (en) 2003-03-26
BR0010607A (pt) 2002-02-13
CN1349504A (zh) 2002-05-15
KR20020019906A (ko) 2002-03-13
CZ20013941A3 (cs) 2002-04-17
HK1039330A1 (en) 2002-04-19
NO20015365L (no) 2002-01-03
SI1175402T1 (en) 2005-10-31
AU4501000A (en) 2000-11-17
SA00210270B1 (ar) 2006-09-04
JP3894729B2 (ja) 2007-03-22
AU2005202358A1 (en) 2005-06-23
JP2006225407A (ja) 2006-08-31
CN1524527A (zh) 2004-09-01
HUP0203528A3 (en) 2003-11-28
EG24533A (en) 2009-08-30
ATE299866T1 (de) 2005-08-15
EP1175402A1 (en) 2002-01-30
ES2246233T3 (es) 2006-02-16
NZ514675A (en) 2004-05-28
IL145742A0 (en) 2002-07-25
JP2002543186A (ja) 2002-12-17
TWI283666B (en) 2007-07-11
SK286968B6 (sk) 2009-08-06
CA2371587C (en) 2005-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL203117B1 (pl) Piperydynopiperydynowa pochodna użyteczna jako antagonista CCR5, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie
EP1175401B1 (en) Piperazine derivatives useful as ccr5 antagonists
US6602885B2 (en) Piperidine derivatives useful as CCR5 antagonists
JP4223950B2 (ja) Ｃｃｒ５アンタゴニストとして有用なピペリジン誘導体
CZ20032636A3 (cs) Látky antagonizující CCR5
JP2004524360A (ja) Ｃｃｒ５アンタゴニストとして有用なアリールオキシム−ピペラジン
JP2009512705A (ja) Ｃｃｒ５アンタゴニストとして有用なピペラジン誘導体
RU2411241C2 (ru) Производные пиперидинилпиперазина, применимые в качестве ингибиторов хемокиновых рецепторов
HK1088001A (en) Piperazine derivatives useful as ccr5 antagonists
MXPA01011184A (en) Piperidine derivatives useful as ccr5 antagonists
MXPA01011185A (en) Piperazine derivatives useful as ccr5 antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20110501