JP2009512705A

JP2009512705A - Ｃｃｒ５アンタゴニストとして有用なピペラジン誘導体

Info

Publication number: JP2009512705A
Application number: JP2008536749A
Authority: JP
Inventors: ラグランラマンサン，; アニマゴーサル，; マイケルダブリュー．ミラー，; スワパンケー．チョードリー，; ケビンビー．オールトン，
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 2005-10-21
Filing date: 2006-10-18
Publication date: 2009-03-26
Also published as: CA2626565A1; NO20082297L; IL190902A0; BRPI0617731A2; ECSP088378A; WO2007050375A3; WO2007050375A2; PE20070711A1; KR20080058486A; JP2012072195A; ZA200803454B; EP1951708A2; US20060105964A1; AU2006306491A1; AR058105A1; TW200800234A; AU2006306491B2; US7825121B2; EP1951708B1; CN101326178A

Abstract

次のコア構造式（Ｉ）（ＡＡ）を有するＨＩＶ、固形臓器移植拒絶、移植片対宿主疾患、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症の治療のためのＣＣＲ５拮抗薬が特許請求される。本発明の別の態様は、固形臓器移植拒絶、移植片対宿主疾患、炎症性腸疾患、関節リウマチまたは多発性硬化症の治療において有用な１つ以上のその他の剤と組み合わされた本発明の式ＩまたはＩＩのＣＣＲ５拮抗薬の使用である。

Description

（背景）
本発明は、選択的ＣＣＲ５拮抗薬として有用なピペラジン誘導体、該化合物を含む医薬品組成物、および該化合物を用いる治療方法に関する。本発明は、本発明のＣＣＲ５拮抗薬と、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療において有用な１つ以上の抗ウイルス剤またはその他の剤との組み合わせの使用にも関する。さらに、本発明は、固形臓器移植拒絶、移植片対宿主疾患、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症の治療における単独または別の剤と組み合わせた本発明のＣＣＲ‐５拮抗薬の使用に関する。

後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因物質のＨＩＶによって引き起こされた地球規模の健康危機には疑問の余地がなく、薬物治療における最近の進歩によってＡＩＤＳの進行を遅らせることができるようになったが、より安全で、より効率的で、より安価な、このウイルスを制御する方法を見つける必要が依然としてある。

ＣＣＲ５遺伝子がＨＩＶ感染への抵抗性において役割を果たしていることが報告されている。ＨＩＶ感染は、細胞の受容体ＣＤ４および二次ケモカイン受容体補助分子との相互作用による標的細胞膜へのウイルスの付着によって開始され、血液およびその他の組織中の感染細胞の複製および伝播によって進行する。さまざまなケモカイン受容体があるが、感染の初期段階にインビボで複製する重要な病原性株と考えられるマクロファージ指向性ＨＩＶの場合、細胞内へのＨＩＶの進入に必要な主要ケモカイン受容体はＣＣＲ５である。従って、ウイルス受容体ＣＣＲ５とＨＩＶとの間の相互作用の邪魔の妨害は、細胞内へのＨＩＶの進入をブロックし得る。本発明は、ＣＣＲ５拮抗薬である小分子に関する。

ＣＣＲ‐５受容体は、関節炎、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息およびアレルギーなどの炎症性疾患において細胞転移を媒介すると報告されており、そのような受容体の阻害剤は、そのような疾患の治療において、ならびに炎症性腸疾患、多発性硬化症、固形臓器移植拒絶および移植片対宿主疾患など、他の炎症性疾患または病態の治療において有用であると予測される。

特許文献１、特許文献２、特許文献３に、アルツハイマー病などの認知障害の治療において有用な、ムスカリン性拮抗薬である関連ピペラジン誘導体が開示されている。

非特許文献１には、少なくとも３剤の薬剤の組み合わせまたはいわゆる高活性抗レトロウイルス療法（「ＨＡＡＲＴ」）を含む、現行のヒトにおけるＨＩＶ‐１感染の臨床治療法が開示されている。ＨＡＡＲＴは、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（「ＮＲＴＩ」）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（「ＮＮＲＴＩ」）およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（「ＰＩ」）のさまざまな組み合わせを含む。従順な薬剤未投与患者の場合、ＨＡＡＲＴは、死亡率およびＨＩＶ‐１のＡＩＤＳへの進行を減らすのに有効である。しかし、これらの多薬剤療法は、ＨＩＶ‐１を根絶するわけではなく、通常、長期間治療の結果として多薬剤抵抗性が生じる。依然として、より良いＨＩＶ‐１治療を提供する新しい薬物療法の開発が優先課題である。
米国特許第５，８８３，０９６号明細書米国特許第６，０３７，３５２号明細書米国特許第５，８８９，００６号明細書Ａ−Ｍ．Ｖａｎｄａｍｍｅｅｔａｌ．，ＡｎｔｉｖｉｒａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，９：１８７−２０３（１９９８）

（発明の要旨）
本発明は、ＨＩＶの治療に関し、構造式Ｉ

で表されるＣＣＲ５拮抗薬またはその薬学的に許容される塩の有効量をそのような治療を必要とする哺乳類に投与することを含み、式中、
Ｒは、Ｒ^８‐フェニル、Ｒ^８‐ピリジル、Ｒ^８‐チオフェニルまたはＲ^８‐ナフチルであり、
Ｒ^１は、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^２は、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１‐フェニル、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１‐置換６員ヘテロアリール、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１‐置換６員ヘテロアリールＮ‐オキシド、Ｒ^１２、Ｒ^１３‐置換５員ヘテロアリール、ナフチル、フルオレニル、ジフェニルメチル、

であり、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｒ^８‐フェニル、Ｒ^８‐フェニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｒ^８‐ナフチル、Ｒ^８‐ナフチル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｒ^８‐ヘテロアリールまたはＲ^８‐ヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^１３は、独立に、水素および（Ｃ_１〜Ｃ_６）‐アルキルからなる群から選ばれ、
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_２〜Ｃ_６アルケニルであり、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、‐ＣＦ_３、ＣＦ_３Ｏ‐、ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）‐、‐ＣＮ、ＣＨ_３ＳＯ_２‐、ＣＦ_３ＳＯ_２‐、Ｒ^１４‐フェニル、Ｒ^１４‐ベンジル、ＣＨ_３Ｃ（＝ＮＯＣＨ_３）、ＣＨ_３Ｃ（＝ＮＯＣＨ_２ＣＨ_３）、

‐ＮＨ_２、‐ＮＨＣＯＣＦ_３、‐ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、‐ＮＨＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、‐ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、５員ヘテロアリールおよび

（式中、Ｘは、‐Ｏ‐、‐ＮＨ‐または‐Ｎ（ＣＨ_３）‐である）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基であり、
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、‐ＮＲ^１７Ｒ^１８、‐ＯＨ、−ＣＦ_３、‐ＯＣＨ_３、‐Ｏ‐アシル、‐ＯＣＦ_３および‐Ｓｉ（ＣＨ_３）_３からなる群から選ばれ、
Ｒ^１１は、Ｒ^９、水素、フェニル、‐ＮＯ_２、‐ＣＮ、‐ＣＨ_２Ｆ、‐ＣＨＦ_２、‐ＣＨＯ、‐ＣＨ＝ＮＯＲ^１７、ピリジル、ピリジルＮ‐オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、‐Ｎ（Ｒ^１７）ＣＯＮＲ^１８Ｒ^１９、‐ＮＨＣＯＮＨ（クロロ‐（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）、‐ＮＨＣＯＮＨ（（Ｃ_３−Ｃ_１）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）、‐ＮＨＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、‐ＮＨＣＯＣＦ_３、‐ＮＨＳＯ_２Ｎ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２、‐ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、‐Ｎ（ＳＯ_２ＣＦ_３）_２、‐ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、‐ＳＲ^２０、‐ＳＯＲ^２０、‐ＳＯ_２Ｒ^２０、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、‐ＯＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、‐ＯＳＯ_２ＣＦ_３、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、‐ＣＯＮＲ^１７Ｒ^１８、‐ＣＯＮ（ＣＨ_２ＣＨ_２‐Ｏ‐ＣＨ_３）_２、‐ＯＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、‐ＣＯ_２Ｒ^１７、‐Ｓｉ（ＣＨ_３）_３または‐Ｂ（ＯＣ（ＣＨ_３）_２）_２であり、
Ｒ^１２は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、‐ＮＨ_２またはＲ^１４‐フェニルであり、
Ｒ^１４は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、‐ＣＦ_３、‐ＣＯ_２Ｒ^１７、‐ＣＮ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立に選択される１から３個の置換基であり、
Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素およびＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から独立に選ばれるか、または、Ｒ^１５とＲ^１６は一緒になってＣ_２〜Ｃ_５アルキレン基であり、それらが結合する炭素と３から６個の炭素原子のスピロ環を形成し、
Ｒ^１７、Ｒ^１８およびＲ^１９は、独立に、ＨおよびＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から選ばれ、
Ｒ^２０は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはフェニルである。

ＲがＲ^８‐フェニルまたはＲ^８‐ナフチルである式Ｉの化合物、特にＲ^８が単独の置換基である式Ｉの化合物、特にＲ^８置換基が４‐位にある式Ｉの化合物が好ましい。Ｒ^８‐フェニルの場合、好ましいＲ^８置換基は、‐ＣＦ_３、‐ＯＣＦ_３、ＣＨ_３ＳＯ_２‐、ＣＨ_３ＣＯ‐、ＣＨ_３Ｃ（＝ＮＯＣＨ_３）‐、ＢｒおよびＩである。Ｒ^８‐ナフチルの場合、Ｒ^８は、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシである。Ｒ^３が水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｒ^８‐フェニル、Ｒ^８‐ベンジルまたはＲ^８‐ピリジルである式Ｉの化合物も好ましく、より好ましいＲ^３の定義は、メチル、エチル、フェニル、ベンジルおよびピリジルである。Ｒ^１は、好ましくは水素である。式Ｉの化合物の場合、Ｒ^６は、好ましくは水素またはメチル、特にメチルである。Ｒ^４は、好ましくはメチルであり、Ｒ^５およびＲ^７は、それぞれ好ましくは水素である。

式Ｉの化合物において、Ｒ^２は、好ましくはＲ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１‐フェニル、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１‐ピリジルまたはそれらのＮ‐オキシド、あるいはＲ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１‐ピリミジルである。Ｒ^２が、ピリジルのとき、Ｒ^２は好ましくは３‐または４‐ピリジルであり、Ｒ^２が、ピリミジルのとき、Ｒ^２は好ましくは５‐ピリミジルである。Ｒ^９およびＲ^１０置換基は、例えば以下の構造

に示すように、好ましくは、環と分子の他の部分とをつなぐ炭素の隣りの炭素環員に結合し、Ｒ^１１置換基は、置換されずに残っている任意の炭素環員に結合してよい。

好ましいＲ^９およびＲ^１０置換基は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、特にメチル；ハロゲン、特にクロロまたはブロモ、‐ＯＨおよび‐ＮＨ_２である。Ｒ^２がフェニルのとき、Ｒ^１１は、好ましくは水素または‐ＯＨであり、Ｒ^２がピリジルのとき、Ｒ^１１は、好ましくは水素であり、Ｒ^２がピリミジルのとき、Ｒ^１１は、好ましくは水素、メチルまたはフェニルである。特に好ましいＲ^２基の例は、以下

のとおりである。

構造式ＩＩ

によって表される新規なＣＣＲ５拮抗薬化合物またはその薬学的に許容される塩も特許請求される。式中、
（１）Ｒ^ａは、Ｒ^８ａ‐フェニル、Ｒ^８ｂ‐ピリジル、Ｒ^８ｂ‐チオフェニルまたはＲ^８‐ナフチルであり、
Ｒ^１は、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^２は、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１‐フェニル、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１‐置換６員ヘテロアリール、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１‐置換６員ヘテロアリールＮ‐オキシド、Ｒ^１２、Ｒ^１３‐置換５員ヘテロアリール、ナフチル、フルオレニル、ジフェニルメチル、

（式中、Ｘは‐Ｏ‐、‐ＮＨ‐または−Ｎ（ＣＨ_３）‐である）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基であり、
Ｒ^８ａは、水素、ハロゲン、‐ＣＦ_３、ＣＦ_３Ｏ‐、‐ＣＮ、ＣＦ_３ＳＯ_２‐、Ｒ^１４‐フェニル、‐ＮＨＣＯＣＦ_３、５員ヘテロアリールおよび

（式中、Ｘは、上記で定義される通りである）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基であり、
Ｒ^８ｂは、水素、ハロゲン、‐ＣＦ_３、ＣＦ_３Ｏ‐、ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）‐、‐ＣＮ、ＣＦ_３ＳＯ_２‐、Ｒ^１４‐ベンジル、ＣＨ_３Ｃ（＝ＮＯＣＨ_３）、ＣＨ_３Ｃ（＝ＮＯＣＨ_２ＣＨ_３）、

‐ＮＨＣＯＣＦ_３、５員ヘテロアリールおよび

（式中、Ｘは、上記で定義される通りである）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基であり、
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、‐ＮＲ^１７Ｒ^１８、‐ＯＨ、−ＣＦ_３、‐ＯＣＨ_３、‐Ｏ‐アシル、‐ＯＣＦ_３および‐Ｓｉ（ＣＨ_３）_３からなる群から選ばれ、
Ｒ^１１は、Ｒ^９、水素、フェニル、‐ＮＯ_２、‐ＣＮ、‐ＣＨ_２Ｆ、‐ＣＨＦ_２、‐ＣＨＯ、‐ＣＨ＝ＮＯＲ^１７、ピリジル、ピリジルＮ‐オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、‐Ｎ（Ｒ^１７）ＣＯＮＲ^１８Ｒ^１９、‐ＮＨＣＯＮＨ（クロロ‐（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）、‐ＮＨＣＯＮＨ（（Ｃ_３〜Ｃ_１）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）、‐ＮＨＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、‐ＮＨＣＯＣＦ_３、‐ＮＨＳＯ_２Ｎ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２、‐ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、‐Ｎ（ＳＯ_２ＣＦ_３）_２、‐ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、‐ＳＲ^２０、‐ＳＯＲ^２０、‐ＳＯ_２Ｒ^２０、‐ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、‐ＯＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、‐ＯＳＯ_２ＣＦ_３、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、‐ＣＯＮＲ^１７Ｒ^１８、‐ＣＯＮ（ＣＨ_２ＣＨ_２‐Ｏ‐ＣＨ_３）_２、‐ＯＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、‐ＣＯ_２Ｒ^１７、‐Ｓｉ（ＣＨ_３）_３または‐Ｂ（ＯＣ（ＣＨ_３）_２）_２であり、
Ｒ^１２は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、‐ＮＨ_２またはＲ^１４‐フェニルであり、
Ｒ^１４は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、‐ＣＦ_３、‐ＣＯ_２Ｒ^１７、‐ＣＮ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立に選択される１から３個の置換基であり、
Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素およびＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から独立に選ばれるか、またはＲ^１５とＲ^１６は一緒になってＣ_２〜Ｃ_５アルキレン基であり、それらが結合している炭素と３から６個の炭素原子のスピロ環を形成し、
Ｒ^１７、Ｒ^１８およびＲ^１９は、ＨおよびＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から独立に選ばれ、
Ｒ^２０は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはフェニルであり、あるいは、
（２）Ｒ^ａは、Ｒ^８‐フェニル、Ｒ^８‐ピリジルまたはＲ^８‐チオフェニルであり、
Ｒ^２は、フルオレニル、ジフェニルメチル、

であり、
Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０は、（１）で定義したと同じである。

好ましい式ＩＩの化合物は、（１）において定義したものである。

Ｒ^ａがＲ^８ａ‐フェニルまたはＲ^８‐ナフチルであり、Ｒ^８ａが‐ＣＦ_３、ＣＦ_３Ｏ‐またはハロゲンであり、Ｒ^８がＣ_１〜Ｃ_６アルコキシである式ＩＩ（１）の化合物がより好ましい。Ｒ^８ａまたはＲ^８置換基は、好ましくは単独置換基であり、Ｒ^８ａまたはＲ^８置換基が４‐位にあるのが特に好ましい。Ｒ^３が水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｒ^８‐フェニル、Ｒ^８‐ベンジルまたはＲ^８‐ピリジルである式ＩＩ（１）の化合物も好ましく、Ｒ^３のより好ましい定義は、メチル、エチル、フェニル、ベンジルおよびピリジルである。Ｒ^１は、好ましくは水素である。式ＩＩ（１）の化合物の場合、Ｒ^６は、好ましくは水素またはメチル、特にメチルである。Ｒ^４は、好ましくはメチルであり、Ｒ^５およびＲ^７はそれぞれ、好ましくは水素である。

式ＩＩ（１）のＲ^２は、好ましくは式Ｉの場合に定義される通り（すなわち、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１‐フェニル、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１‐ピリジルまたはそれらのＮ‐オキシド、あるいはＲ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１‐ピリミジルである）であり、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１‐置換は、上記で式Ｉの好ましい化合物の場合に定義される通りである。

本発明の別の態様は、薬学的に許容されるキャリアと組み合わされた式ＩＩのＣＣＲ５拮抗薬の有効量を含む、ＨＩＶの治療のための医薬品組成物である。本発明の別の態様は、薬学的に許容されるキャリアと組み合わされた式ＩＩのＣＣＲ５拮抗薬の有効量を含む、固形臓器移植拒絶、移植片対宿主疾患、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症の治療のための医薬品組成物である。

本発明のさらに別の態様は、ＨＩＶの治療方法であり、式ＩＩのＣＣＲ５拮抗薬化合物の有効量をそのような治療を必要とするヒトに投与することを包含する。本発明の別の態様は、固形臓器移植拒絶、移植片対宿主疾患、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症の治療方法であり、式ＩまたはＩＩのＣＣＲ５拮抗薬化合物の有効な量をそのような治療を必要とするヒトに投与することを包含する。

本発明のさらに別の態様は、ＡＩＤＳの治療のためのヒト免疫不全ウイルスの治療において有用な１つ以上の抗ウイルス薬またはその他の剤と組み合わされた本発明の式ＩまたはＩＩのＣＣＲ５拮抗薬の使用である。本発明のさらに別の態様は、固形臓器移植拒絶、移植片対宿主疾患、炎症性腸疾患、関節リウマチまたは多発性硬化症の治療において有用な１つ以上のその他の剤と組み合わされた本発明の式ＩまたはＩＩのＣＣＲ５拮抗薬の使用である。組み合わせの成分であるＣＣＲ５および抗ウイルス薬またはその他の剤は単独剤形として投与されても、別々に投与されてもよい。活性化合物の別々の剤形を含むキットも意図される。

（発明の詳細な説明）
本明細書で用いられる以下の用語は、他の定義を示さない限り、下記の定義に従って用いられる。

アルキルは、直鎖および分枝炭素鎖を表し、１から６個の炭素原子を含む。

アルケニルは、１つまたは２つの不飽和結合を有するＣ_２〜Ｃ_６炭素鎖を表す。２つの不飽和結合が互いに隣接することはないものとする。

置換フェニルは、フェニル基が、フェニル環上の任意の利用可能な位置で置換され得ることを意味する。

アシルは、式アルキル‐Ｃ（Ｏ）‐、アリール‐Ｃ（Ｏ）‐、アラルキル‐Ｃ（Ｏ）‐、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル‐Ｃ（Ｏ）‐、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル‐（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル‐Ｃ（Ｏ）‐およびヘテロアリール‐Ｃ（Ｏ）‐を有するカルボン酸のラジカルを意味する。式中、アルキルおよびヘテロアリールは本明細書に定義される通りであり、アリールは、Ｒ^１４‐フェニルまたはＲ^１４‐ナフチルであり、アラルキルは、アリール‐（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、アリールは上記で定義される通りである。

ヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を有する、５または６個の原子の環状芳香族基または１１から１２個の原子の二環式基を表し、前記ヘテロ原子（単数または複数）は、炭素環構造を分断し、芳香族特性を提供するのに十分な数の非局在化π電子を有し、但し、環には隣接する酸素および／または硫黄原子がないものとする。６員ヘテロアリール環の場合、炭素原子は、Ｒ^９、Ｒ^１０またはＲ^１１基によって置換されていてよい。窒素原子は、Ｎ‐オキシドを形成してよい。位置異性体、例えば、２‐ピリジル、３‐ピリジルおよび４‐ピリジルはすべて包含される。典型的な６員ヘテロアリール基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルならびにそれらのＮ‐オキシドである。５員ヘテロアリール環の場合、炭素原子は、Ｒ^１２またはＲ^１３基によって置換されていてよい。典型的な５員ヘテロアリール環は、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソオキサゾリルである。１つのヘテロ原子を有する５員環は、２‐または３‐位を介して連結されてよい。２つのヘテロ原子を有する５員環は、好ましくは４‐位を介して連結される。二環式基は、一般的に、上記に名を挙げたヘテロアリール基から誘導したベンゾ縮合環系、例えばキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルおよびインドリルである。

Ｒ^２の６員ヘテロアリール環の好ましい置換位置は上記に記載されている。Ｒ^２が５員ヘテロアリール基のとき、Ｒ^１２およびＲ^１３置換基は、好ましくは環と残りの分子とを連結している炭素の隣りの炭素環員に結合し、Ｒ^１２は、好ましくはアルキルである。しかし、ヘテロ原子が、環と残りの分子とを連結している炭素と隣接する場合（すなわち、２‐ピロリルの場合）、Ｒ^１２は、好ましくは環と分子の他の部分とを連結している炭素に隣接する炭素環員に結合する。

ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す。

本発明のＣＣＲ５拮抗薬と組み合わせて、抗ＨＩＶ‐１療法において有用な１つ以上、好ましくは１から４つの抗ウイルス剤を用いてよい。抗ウイルス剤は単一剤形中でＣＣＲ５拮抗薬と組み合わされても、あるいはＣＣＲ５拮抗薬と単数または複数の抗ウイルス剤は、別々の剤形として同時にまたは順番に投与されてもよい。本発明の化合物と組み合わせて用いることが意図される抗ウイルス剤は、ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、および下記に列挙する、これらの分類に属さない他の抗ウイルス薬を含む。特に、ＨＡＡＲＴ（高活性抗レトロウイルス療法）として公知である組み合わせを本発明のＣＣＲ５拮抗薬との組み合わせで使用することが意図される。

本明細書で用いられる用語「ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤」（「ＮＲＴＩ」）は、ウイルスゲノムＨＩＶ‐１ＲＮＡのプロウイルスＨＩＶ‐１ＤＮＡへの変換を触媒する酵素であるＨＩＶ‐１逆転写酵素の活性を阻害するヌクレオシドおよびヌクレオチドならびにそれらのアナログを意味する。

一般的な適当なＮＲＴＩは、Ｇｌａｘｏ−ＷｅｌｌｃｏｍｅＩｎｃ．，ＲｅｓｅａｒｃｈＴｒｉａｎｇｌｅ，ＮＣ２７７０９から商品名レトロビル（ＲＥＴＲＯＶＩＲ）で入手可能なジドブジン（ＡＺＴ）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂＣｏ．，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ０８５４３から商品名ビデックス（ＶＩＤＥＸ）で入手可能なジダノシン（ｄｄｌ）、ＲｏｃｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪ０７１１０から商品名ハイビッド（ＨＩＶＩＤ）で入手可能なザルシタビン（ｄｄＣ）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂＣｏ．，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ０８５４３から商品名ゼリット（ＺＥＲＩＴ）で入手可能なスタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）（ｄ４Ｔ）、Ｇｌａｘｏ−ＷｅｌｌｃｏｍｅＲｅｓｅａｒｃｈＴｒｉａｎｇｌｅ，ＮＣ２７７０９から商品名エピビル（ＥＰＩＶＩＲ）で入手可能なラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）（３ＴＣ）、国際特許公開９６／３００２５号に開示され、Ｇｌａｘｏ−ＷｅｌｌｃｏｍｅＲｅｓｅａｒｃｈＴｒｉａｎｇｌｅ，ＮＣ２７７０９から商品名ジアゲン（ＺＩＡＧＥＮ）で入手可能なアバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）（１５９２Ｕ８９）、ＧｉｌｅａｄＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＦｏｓｔｅｒＣｉｔｙ，ＣＡ９４４０４から商品名プレボン（ＰＲＥＶＯＮ）で入手可能なアデフォビルジピボキシル（ａｄｅｆｏｖｉｒｄｉｐｉｖｏｘｉｌ）［ビス（ＰＯＭ）‐ＰＭＥＡ］、欧州特許第０３５８１５４号および欧州特許第０７３６５３３号に開示され、Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ０８５４３が開発中のヌクレオシド逆転写酵素阻害剤のロブカビル（ｌｏｂｕｃａｖｉｒ）（ＢＭＳ−１８０１９４）、ＢｉｏｃｈｅｍＰｈａｒｍａ，Ｌａｖａｌ，ＱｕｅｂｅｃＨ７Ｖ，４Ａ７，Ｃａｎａｄａが開発中の逆転写酵素阻害剤ＢＣＨ−１０６５２（ＢＣＨ−１０６１８とＢＣＨ−１０６１９とのラセミ混合物の形）、ＥｍｏｒｙＵｎｉｖ．の米国特許第５，８１４，６３９号の下でＥｍｏｒｙＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙから認可され、ＴｒｉａｎｇｌｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ２７７０７が開発中のエミトリシタビン（ｅｍｉｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）［（−）−ＦＴＣ］、ＹａｌｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙによりＶｉｏｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＮｅｗＨａｖｅｎＣＴ０６５１１へと認可されたベータ‐Ｌ‐ＦＤ４（ベータ‐Ｌ‐Ｄ４Ｃとも呼ばれ、ベータ‐Ｌ‐２’，３’‐ジデオキシ‐５‐フルオロ‐シチデンと命名された）、欧州特許第０６５６７７８号に開示され、ＥｍｏｒｙＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙおよびｔｈｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＧｅｏｒｇｉａによりＴｒｉａｎｇｌｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ２７７０７へと認可されたＤＡＰＤ、プリンヌクレオシド、（−）‐ベータ‐Ｄ‐２，６，‐ジアミノ‐プリンジオキソラン、およびＮＩＨが発見し、Ｕ．Ｓ．ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅＩｎｃ．，ＷｅｓｔＣｏｎｓｈｏｈｏｋｅｎ，ＰＡ１９４２８が開発中の酸安定プリン系逆転写酵素阻害剤のヨーデノシン（ｌｏｄｅｎｏｓｉｎｅ）（ＦｄｄＡ）、９‐（２，３‐ジデオキシ‐２‐フルオロ‐ｂ‐Ｄ‐ｔｈｒｅｏ‐ペントフラノシル）アデニンを含む。

本明細書で用いられる用語「非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤」（「ＮＮＲＴＩ」）は、ＨＩＶ‐１逆転写酵素の活性を阻害する非ヌクレオシドを意味する。

典型的な適切なＮＮＲＴＩは、ＲｏｘａｎｅＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨ４３２１６の製造者である、ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍから商品名ビラムン（ＶＩＲＡＭＵＮＥ）で入手可能なネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）、Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆ＵｐｊｏｈｎＣｏ．，ＢｒｉｄｇｅｗａｔｅｒＮＪ０８８０７から商品名レスクリプター（ＲＥＳＣＲＩＰＴＯＲ）で入手可能なデラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒａｄｉｎｅ）（ＢＨＡＰ，Ｕ−９０１５２）、国際特許公開第９４／０３４４０号に開示され、ＤｕＰｏｎｔＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ１９８８０−０７２３から商品名サスチバ（ＳＵＳＴＩＶＡ）で入手可能なベンゾキサジン‐２‐オンである、エファビレンツ（ＤＭＰ−２６６）、ＰｈａｒｍａｃｉａａｎｄＵｐｊｏｈｎ，ＢｒｉｄｇｅｗａｔｅｒＮＪ０８８０７が開発中のフロピリジン‐チオ‐ピリミドのＰＮＵ−１４２７２１、ＡＧ−１５４９（旧称Ｓｈｉｏｎｏｇｉ＃Ｓ−１１５３）、ＷＯ９６／１００１９号に開示され、ＡｇｏｕｒｏｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，ＬａＪｏｌｌａＣＡ９２０３７−１０２０が臨床開発中の５‐（３，５‐ジクロロフェニル）‐チオ‐４‐イソプロピル‐１‐（４‐ピリジル）メチル‐ＩＨ‐イミダゾール−２‐イルメチルカーボネート、三菱化学が発見し、ＴｒｉａｎｇｌｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ２７７０７が開発中のＭＫＣ−４４２（１‐（エトキシ‐メチル）‐５‐（１‐メチルエチル）‐６‐（フェニルメチル）‐（２，４（１Ｈ，３Ｈ）‐ピリミジンジオン）、およびＮＩＨの米国特許第５，４８９，６９７号に開示され、ＭｅｄＣｈｅｍＲｅｓｅａｒｃｈに認可されたクマリン誘導体の（＋）‐カラノライド（Ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ）Ａ（ＮＳＣ−６７５４５１）およびＢを含む。ＭｅｄＣｈｅｍＲｅｓｅａｒｃｈは（＋）カラノライドＡを経口投与製品としてＶｉｔａ−Ｉｎｖｅｓｔと共同開発中である。

本明細書で用いられる用語「プロテアーゼ阻害剤」（「ＰＩ」）は、ウイルスポリ蛋白質前駆体（例えば、ウイルスＧＡＧおよびＧＡＧＰｏｌポリ蛋白質）の伝染性ＨＩＶ‐１中で見出される個別の機能的蛋白質への蛋白質分解開裂に必要な酵素であるＨＩＶ‐１プロテアーゼの阻害剤を意味する。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、擬似ペプチド（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ）構造、高分子量（７６００ダルトン）および実質的ペプチド特性を有する化合物、例えばクリクシバン（ＣＲＩＸＩＶＡＮ）（Ｍｅｒｃｋから入手可能）、ならびに非ペプチドプロテアーゼ阻害剤、例えばビラセプト（ＶＩＲＡＣＥＰＴ）（Ａｇｏｕｒｏｎから入手可能）を含む。

典型的な適切なＰＩは、ＲｏｃｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪ０７１１０−１１９９から硬質のゲルカプセルとして商品名ＩＮＶＩＲＡＳＥ、軟質のゲルカプセルとして商品名ＦＯＲＴＯＵＡＳＥで入手可能なサキナビル（Ｒｏ３１−８９５９）、ＡｂｂｏｔｔＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ＡｂｂｏｔｔＰａｒｋ，ＩＬ６００６４から商品名ノルビル（ＮＯＲＶＩＲ）で入手可能なリトナビル（ＡＢＴ−５３８）、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，ＷｅｓｔＰｏｉｎｔ，ＰＡ１９４８６−０００４から商品名クリクシバンで入手可能なインジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）（ＭＫ−６３９）、ＡｇｏｕｒｏｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，ＬａＪｏｌｌａＣＡ９２０３７−１０２０から商品名ビラセプト（ＶＩＲＡＣＥＰＴ）で入手可能なネルフィナビル（ＡＧ−１３４３）、ＶｅｒｔｅｘＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ０２１３９−４２１１が開発中であり、拡大利用プログラム（ｅｘｐａｎｄｅｄａｃｃｅｓｓｐｒｏｇｒａｍ）下ＧｌａｘｏＷｅｌｌｃｏｍｅ，ＲｅｓｅａｒｃｈＴｒｉａｎｇｌｅ，ＮＣから商品名アゲネラーゼ（ＡＧＥＮＥＲＡＳＥ）で入手可能な非ペプチドプロテアーゼ阻害剤のアンプレナビル（１４１Ｗ９４）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ０８５４３から入手可能なラシナビル（ｌａｓｉｎａｖｉｒ）（ＢＭＳ−２３４４７５）（最初はＮｏｖａｒｔｉｓ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄが発見した（ＣＧＰ−６１７５５）、Ｄｕｐｏｎｔが発見し、ＴｒｉａｎｇｌｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが開発中の環状尿素ＤＭＰ−４５０、Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ０８５４３が第二世代ＨＩＶ‐１ＰＩとして開発中のアザペプチドであるＢＭＳ−２３２２６２３、Ａｂｂｏｔｔ，ＡｂｂｏｔｔＰａｒｋ，ＩＬ６００６４が開発中のＡＢＴ−３７８、およびＳｈｉｏｎｏｇｉが発見し（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ＃Ｓ−１１５３）、ＡｇｏｕｒｏｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，ＬａＪｏｌｌａＣＡ９２０３７−１０２０が開発中の経口有効イミダゾールカルバメートのＡＧ−１５４９を含む。

他の抗ウイルス剤には、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ‐２、ＩＬ‐１２、ペンタフシドおよびイッサムプロジェクト（ＹｉｓｓｕｍＰｒｏｊｅｃｔ）第１１６０７号が含まれる。Ｔ‐細胞の活性化に関与する酵素リボヌクレオシド三リン酸レダクターゼ阻害剤のヒドロキシ尿素（ドロキシア（Ｄｒｏｘｉａ））は、ＮＣＩが発見し、Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂが開発中である。ヒドロキシ尿素は、前臨床研究において、ジダノシンの活性に対して相乗効果を有することが示され、スタブジンとともに研究されている。ＩＬ‐２は、味の素のＥＰ０１４２２６８、武田のＥＰ０１７６２９９およびＣｈｉｒｏｎの米国再発行特許発明第３３６５３号、米国特許第４５３０７８７号、同第４５６９７９０号、同第４６０４３７７号、同第４７４８２３４号、同第４７５２５８５および同第４９４９３１４号に開示され、商品名プロロイキン（ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ）（アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ））でＣｈｉｒｏｎＣｏｒｐ，Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ９４６０８−２９９７から、水による再構成および希釈後のＩＶ注入またはｓｃ投与のための凍結乾燥粉末として入手可能である。約百万〜約二千万ＩＵ／日のｓｃ用量が好ましく、約千五百万ＩＵ／日のｓｃ用量がより好ましい。ＩＬ‐１２は、ＷＯ９６／２５１７１に開示され、ＲｏｃｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪ０７１１０−１１９９およびＡｍｅｒｉｃａｎＨｏｍｅＰｒｏｄｕｃｔｓ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＮＪ０７９４０から入手可能である。約０．５マイクログラム／ｋｇ／日から約１０マイクログラム／ｋｇ／日のｓｃ用量が好ましい。３６アミノ酸合成ペプチドのペンタフシド（ｐｅｎｔａｆｕｓｉｄｅ）（ＤＰ−１７８，Ｔ−２０）は、米国特許第５，４６４，９３３号に開示され、ＤｕｋｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙからＴｒｉｍｅｒｉｓへと認可され、ＴｒｉｍｅｒｉｓはＤｕｋｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙと共同でペンタフシドを開発中である。ペンタフシドは、ＨＩＶ‐１の標的膜への融合を阻害することにより作用する。ペンタフシド（３〜１００ｍｇ／日）を、連続ｓｃ注入または注射としてエファビレンツおよび２つのＰＩと一緒に、三剤併用治療難治性のＨＩＶ‐１陽性患者に投与する。１００ｍｇ／日の使用が好ましい。ＨＩＶ‐１Ｖｉｆ蛋白質から誘導した合成蛋白質のイッサムプロジェクト第１１６０７号は、ＹｉｓｓｕｍＲｅｓｅａｒｃｈＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＣｏ．，Ｊｅｒｕｓａｌｅｍ９１０４２，Ｉｓｒａｅｌが前臨床開発中である。リバビリン（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）は、１‐β‐Ｄ‐リボフラノシル‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐カルボキサミドであり、ＩＣＮＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，ＣｏｓｔａＭｅｓａ，ＣＡから入手可能であり、米国特許第４，２１１，７７１号にその製造法および製剤が記載されている。

本明細書で用いられる用語「抗ＨＩＶ‐１療法」は、単独で、または多剤併用治療、特にＨＡＡＲＴ三剤併用治療および四剤併用治療の一部として、ヒトにおけるＨＩＶ‐１感染を治療するために有用であることが見出された任意の抗ＨＩＶ‐１薬物を意味する。典型的な適切な公知の抗ＨＩＶ‐１治療は、（ｉ）２つのＮＲＴＩ、１つのＰＩ、第２のＰＩおよび１つのＮＮＲＴＩから選択される少なくとも３つの抗ＨＩＶ‐１薬物、および（ｉｉ）ＮＮＲＴＩおよびＰＩから選択される少なくとも２つの抗ＨＩＶ‐１薬物などの多剤併用治療を含むがそれらに限定されない。典型的な適切なＨＡＡＲＴ‐多剤併用治療は、
（ａ）２つのＮＲＴＩと１つのＰＩと、または（ｂ）２つのＮＲＴＩと１つのＮＮＲＴＩと、などの三剤併用治療、および（ｃ）２つのＮＲＴＩ、１つのＰＩおよび第２のＰＩまたは１つのＮＮＲＴＩなどの四剤併用治療を含む。薬物未使用患者の治療においては、三剤併用治療による抗ＨＩＶ‐１治療を開始するのが好ましい。ＰＩに対する不耐性がなければ、２つのＮＲＴＩと１つのＰＩとの使用が好ましい。服薬遵守は不可欠である。３〜６ヶ月ごとにＣＤ４^＋およびＨＩＶ‐１‐ＲＮＡ血漿レベルをモニターする必要がある。ウイルス量が一定になる場合、第４の薬物、例えば１つのＰＩまたは１つのＮＮＲＴＩを加えられ得る。一般的な治療をさらに記載した下の表を参照すること。

抗ＨＩＶ‐１多剤併用療法
Ａ．三剤併用療法
１．２つのＮＲＴＩ^１＋１つのＰＩ^２
２．２つのＮＲＴＩ^１＋１つのＮＮＲＴＩ^３
Ｂ．四剤併用治療^４
２つのＮＲＴＩ＋１つのＰＩ＋第２のＰＩまたは１つのＮＮＲＴＩ
Ｃ．代替法^５
２つのＮＲＴＩ^１
１つのＮＲＴＩ^５＋１つのＰＩ^２
２つのＰｌ^６±１つのＮＲＴＩ^７またはＮＮＲＴＩ^３
１つのＰＩ^２＋１つのＮＲＴＩ^７＋１つのＮＮＲＴＩ^３
表の脚注
１．以下、すなわちジドブジン＋ラミブジン、ジドブジン＋ジダノシン、スタブジン＋ラミブジン、スタブジン＋ジダノシン、ジドブジン＋ザルシタビンのうちの１つ。
２．インジナビル、ネルフィナビル、リトナビルまたはサキナビルの軟質ゲルカプセル。
３．ネビラピンまたはデラビルジン。
４．Ａ−Ｍ．ＶａｎｄａｍｎｅｅｔａｌＡｎｔｉｖｉｒａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ９：１８７のｐ１９３−１９７および図１＋２を参照すること。
５．コンプライアンスの問題または毒性が原因となって、推薦した治療を受けることができない患者および推薦したレジメンでは失敗または再発する患者のための代替投与計画がある。多くの患者において二剤のヌクレオシド併用法はＨＩＶ抵抗性および臨床失敗に至ることがある。
６．大部分のデータは、サキナビルとリトナビルとで（一日二回各４００ｍｇ）得た。
７．ジドブジン、スタブジンまたはジダノシン。

本発明のＣＣＲ５拮抗薬と組み合わせて投与することができる関節リウマチ、移植および移植片対宿主疾患、炎症性腸疾患および多発性硬化症の治療において公知の薬剤は、以下のとおりである。

固形臓器移植拒絶および移植片対宿主疾患：サイクロスポリンなどの免疫抑制剤およびインターロイキン‐１０（ＩＬ‐１０）、タクロリムス、抗リンパ球グロブリン、ＯＫＴ‐３抗体ならびにステロイド、
炎症性腸疾患：ＩＬ‐１０（米国特許第５，３６８，８５４参照）、ステロイドおよびアザルフィジン、
関節リウマチ：メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、ステロイドおよびミコフェノール酸モフェチル、
多発性硬化症：インターフェロン‐ベータ、インターフェロン‐アルファおよびステロイド。

本発明の特定の化合物は、種々の異性体の形（例えばエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体および回転異性体）として存在してよい。本発明は、純品の形であってもラセミ混合物を含む混合物の形であっても、そのような異性体をすべて意図する。

特定の化合物は、性質が酸性、例えば、カルボキシル基またはフェノール性ヒドロキシル基を有する化合物である。これらの化合物は、薬学的に許容される塩を形成することがある。そのような塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩を含み得る。アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ‐メチルグルカミンなどの薬学的に許容されるアミンを用いて形成される塩も意図される。

特定の塩基性化合物も、薬学的に許容される塩、例えば酸付加塩を形成する。例えば、ピリド‐窒素原子は強酸と塩を形成し得、一方、アミノ基などの塩基性置換基を有する化合物はまた、弱酸と塩を形成し得る。塩形成に適する酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸ならびに当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸である。塩は、遊離塩基形を、従来の方法で塩を生成するための十分な量の所望の酸と接触させることによって調製される。遊離塩基形は、塩を適切な希薄塩基性水溶液（例えば、希薄ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニアおよび炭酸水素ナトリウム水溶液）で処理することで、再生成され得る。遊離塩基形は、極性溶媒中の溶解度などの特定の物理的性質がそれらのそれぞれの塩形とある程度異なるが、酸性塩および塩基性塩は、その他の点では、本発明の目的のそれらのそれぞれの遊離塩基形と同等である。

そのような酸性塩および塩基性塩は、すべて本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であるものとし、酸性塩および塩基性塩は、すべて本発明の目的にとって、対応する化合物の遊離形と同等とみなされる。

本発明の化合物は、当該分野において公知の手順、例えば以下の反応図式に記載の手順によって、下記の実施例中に記載されている方法によって、そしてＷＯ９６／２６１９６およびＷＯ９８／０５２９２に記載されている方法を用いて作ることができる。

本明細書中で、以下の溶媒および試薬は次の省略形により言及され得る：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、酢酸（ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１‐ヒドロキシ‐ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ｍ‐クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＥＣ）。ＲＴは室温、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである。Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｐｒはプロピル、Ｂｕはブチル、Ｐｈはフェニル、Ａｃはアセチルである。

図式１

試薬および条件ａ：Ｒ^４ＣＨ（ＯＳＯ_２ＣＦ_３）ＣＯ_２ＣＨ_３、塩基（例えばＫ_２ＣＯ_３）、ｂ：ＣｌＣＨ_２ＣＯＣｌ、ｃ：ＮＨ_３、ｄ：ＮａＢＨ_４‐ＢＦ_３、ｅ：Ｎ‐Ｂｏｃ‐４‐ピペリドン、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３、ｆ：ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ、ｇ：アシル化、ｈ：Ｎ‐Ｂｏｃ‐４‐ピペリドン、Ｔｉ（ＯＰｒ‐ｉ）_４、Ｅｔ_２ＡｌＣＮ、ｉ：ＣＨ_３ＭｇＢｒ。

図式１では、ベンジルアミン（１）（式中、ＲおよびＲ^３は上記で定義したとおりであり、Ｒ^１は水素である）を、（２）および（３）を経由してジケトピペラジン（４）（式中、Ｒ^４は上記で定義したとおりである）へと変換する。これを、ピペラジン（５）へと還元する。これは、所望のＲ^６置換基に依存して２つの方法で行われる。還元アミノ化によって（６）が得られ、これは（７）へと脱保護され得、そして最後に式ＩＡの化合物（式中、Ｒ^５およびＲ^６はＨである）へとアシル化されるか、あるいは、改変ストレッカー反応を（５）に施してアミノニトリル（８）を得、これをメチルグリニヤールで処理して（９）を得、これを（１０）へと脱保護し、最後にＮ‐アシル化して、式ＩＢの化合物（式中、Ｒ^５はＨ、Ｒ^６はメチルである）を得る。（７）および（１０）のアシル化は、標準条件下で、例えば化合物Ｒ^２ＣＯＯＨならびにＤＥＣおよびＨＯＢＴなどの試薬を用いて実行する。式１のキラル化合物（例えば（Ｓ）‐メチル４‐置換ベンジルアミン）、および工程ａのキラル乳酸エステル（例えば（Ｒ）‐乳酸メチルトリフラート）の使用は、式ＩＡおよびＩＢのキラル化合物をもたらす。

図式２

試薬ｊ：オキサボラゾリジン、ＢＨ_３、Ｋ：ＣＨ_３ＳＯ_２Ｃｌ、塩基、Ｉ：ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ。

図式２では、予め形成したピペラジン誘導体をアルキル化プロセスに付して、化合物を調製する。この方法では、例えば、ケトン（１１）をアルコール（１２）へキラル還元し、メシレートとして活性化し、適当なピペラジンで処理して反転を伴う置換によってＳ，Ｓ立体化学を有する好ましい化合物を得ることができる。ピペラジンは、一保護しておいてよく、その場合、最後の仕上げ（ｅｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）として、脱保護を必要とし、その後、図式１の（ｅ）〜（ｇ）に記載した工程によりＩＣが得られる。あるいは、ピペラジンは置換工程の前に仕上げ済みであってよく、その場合、最終段階は図式１における（ｆ）および（ｇ）（脱保護およびアシル化）であり、ＩＤが得られる。

図式３

Ｒ^３およびＲ^１がそれぞれＨの化合物の場合、図式２のアルキル化経路または図式３に典型を示す還元アミノ化方法のどちらを用いてもよい。

図式４

ＲおよびＲ^３がそれぞれアリールであるジアリール化合物の場合、図式４に典型を示すアルキル化方法が好ましい。

図式５

式１４のピペラジン、特にＲ^３がＣ_２〜Ｃ_６アルキルまたはベンジルのものは、上記に示したようにアルキル化‐脱シアノ化の連続によって

部分を導入するプロセスによって得られ得る。ＲがＣＦ_３Ｏ‐フェニル、Ｒ^１が水素、Ｒ^３がエチル、Ｒ^４がメチルであるが、適切な出発物質を用いる化合物の場合に対するこの反応の例を示す。式１４のその他の化合物は同様に調製することができる。

図式６

試薬ｍ：ＢＯＣ_２Ｏ、塩基、ｎ：Ｒ^６ＭｇＢｒ、ｏ：ＣＣｌ_３ＣＯ_２Ｈ、ＮａＢＨ_３ＣＮ、ｐ：ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ、ｑ：ＮａＢＨ_４、ＢＦ_３。

図式６に示したように、図式１のジケトピペラジン中間体（４）から、ピペラジン環のＲ^５にさらなるアルキル基を有する化合物が調製され得る。（４）を、Ｎ（ｔ‐ブトキシカルボニル）化合物（１７）へ変換して活性化し、グリニャール試薬を加え、還元、脱保護およびラクタム還元を連続して行って（２１）を得る。図式１において中間体（５）の場合に記載した方法で、（２１）を用いて式Ｉの化合物が合成され得る。

図式７

図式１に示したＲがＲ^８‐フェニル（またはそのＢｏｃ誘導体）である多数のピペラジンを、Ｒ^８がＩである共通の中間体から得ることができる。いくつかの例を上の図式に示す。ここで、Ｒ^８を、Ｃｌ、ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｈ、Ｐｈおよびｐ‐ＣｌＣ_６Ｈ_４ＣＨ_２‐に変換する。これらの変換のための詳細な手順は、下記の実施例で提供される。結果として得られるピペラジンまたはＢＯＣ‐ピペラジンを、次に、図式１に示すように処理する。

図式８

本発明のいくつかの化合物は、図式８の特定の例に示すように、マンニッヒ法によって得られ得る。

以下の合成実施例によって本発明において有用な化合物の例を示すが、これらの実施例を本開示の範囲を限定するものとして解釈するべきでない。本発明の範囲内にある代替機構経路および類似構造物は、当業者には明らかである。

実施例１

工程１ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍｌ）中のＲ‐乳酸メチル（５．０ｇ）を−７０℃で撹拌し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（７．６ｍｌ）、次に２，６‐ルチジン（７．８ｍｌ）を加える。冷却を止め、０．５時間撹拌し、２ＮＨＣｌで洗い、この有機溶液を水（６０ｍｌ）中の（Ｓ）‐メチル４‐ブロモベンジルアミン（９．０ｇ）およびＫ_２ＣＯ_３（１１．２ｇ）に加える。ＲＴで２０時間撹拌し、有機相をＫ_２ＣＯ_３上で乾燥させ、蒸発させ、Ｅｔ_２Ｏ‐ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーし、所望の生成物（７．５０ｇ）を粘稠な油状物として得る。

工程２１，２‐ジクロロエタン（４０ｍｌ）中の工程１の生成物（７．５ｇ）とＣｌＣＨ_２ＣＯＣｌ（５．０ｍｌ）とを５時間還流させ、次に蒸発させ、結果として得られた残留物を次の工程でそのまま用いる。

工程３ＤＭＳＯ（８０ｍｌ）中の工程２の生成物、水（１０ｍｌ）およびＮａＩ（８ｇ）を撹拌し、氷中で冷却し、濃ＮＨ_４ＯＨ溶液（１５ｍｌ）を加え、２０時間撹拌してＲＴにする。水（２００ｍｌ）を滴下して加え、固体を集め、水で十分洗い、７０℃／５ｍｍで乾燥させ、次の工程に適したジケトピペラジンを得る。

工程４工程３の生成物（６．８ｇ）、１，２‐ジメトキシエタン（６０ｍｌ）およびＮａＢＨ_４（３．４ｇ）の混合物をＮ_２下で撹拌し、ＢＦ_３・ＯＥｔ_２（６．８ｍｌ）を滴下して加えた後、１００℃で１０時間加熱する。冷却し、ＣＨ_３ＯＨ（２０ｍｌ）、次に濃塩酸（３０ｍｌ）を滴下して加える。１００℃で１時間加熱し、冷却し、過剰の２ＮＮａＯＨで塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出する。Ｋ_２ＣＯ_３上で乾燥させ、蒸発させ、次の工程に適したピペラジン（５．８５ｇ）を得る。

工程５工程４の生成物（５．４８ｇ）、Ｎ‐Ｂｏｃ‐４‐ピペリジノン（４．３２ｇ）、ＨＯＡｃ（１．１５ｍｌ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３）（８．３ｇ）の混合物をＲＴで２０時間撹拌する。過剰のＮａ_２ＣＯ_３水溶液をゆっくり加え、０．５時間撹拌し、分液し、シルカゲルパッドを通して有機相をろ過し、１０：１のＣＨ_２Ｃｌ_２‐Ｅｔ_２Ｏで洗って生成物をすべて溶出させる。蒸発させ、残留物をＥｔ_２Ｏ（１００ｍｌ）に溶かす。撹拌し、１，４‐ジオキサン（１０ｍｌ）中の４ＭＨＣｌ溶液を滴下して加える。固体を集め、Ｅｔ_２Ｏで洗い、ＣＨ_２Ｃｌ_２および過剰のＮａＯＨ水溶液と撹拌する。有機相をＫ_２ＣＯ_３で乾燥させ、蒸発させて所望の生成物（５．４５ｇ）を得る。

工程６工程５の生成物（１．５ｇ）とＴＦＡ（４ｍｌ）との混合物をＲＴで２時間撹拌する。蒸発させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かし、過剰の１ＮＮａＯＨ溶液で洗う。Ｋ_２ＣＯ_３で乾燥させ、蒸発させて生成物（１．１５ｇ）を得る。

化合物１Ａ標準的な手順に従って、ＣＨ_２Ｃｌ_２とＮａＯＨ水溶液との中で工程６の生成物を２，６‐ジメチルベンゾイルクロリドと反応させ、生成物を塩酸塩に変換する。融点１８５〜１９２℃（分解）。ＨＲＭＳ実測値４９８．２１３０、ＭＨ^＋計算値４９８．２１２０。

化合物１Ｂ標準的な手順に従って、ＤＭＦ中でＨＯＢＴとＤＥＣとをジイソプロピルエチルアミンとともに用いて工程６の生成物を２‐アミノ‐６−メチル安息香酸とカップリングさせ、このアミドを分取ＴＬＣによって精製し、塩酸塩に変換する。融点１８８〜１９６℃（分解）。ＨＲＭＳ実測値４９９．２０６９、ＭＨ^＋計算値４９９．２０７２。

化合物１Ｃ上記の方法に従って、工程６の生成物を２‐アミノ‐６‐クロロ安息香酸とカップリングさせ、精製後、塩酸塩に変換する。融点１９２〜２００℃（分解）。ＨＲＭＳ実測値５１９．１５３０、ＭＨ^＋計算値５１９．１５２６。

実施例２

工程１実施例１、工程４の生成物（１．００ｇ）、Ｎ‐ｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐ピペリジノン（０．７７ｇ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４）（１．００ｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）中ＲＴで２０時間撹拌し、３時間還流させ、ＲＴまで冷却する。ジエチルアルミニウムシアニド（Ｅｔ_２ＡｌＣＮ）（１Ｍトルエン溶液４．２ｍｌ）を加え、乾燥Ｎ_２下ＲＴで５日間撹拌する。ＣＨ_２Ｃｌ_２‐ＮａＯＨ水溶液中で後処理し、乾燥させ、有機相を蒸発させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２‐ＣＨ_３ＯＨ（１００：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーし、所望の生成物（０．７２ｇ）を得る。

工程２Ｎ_２下乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の工程１の生成物（０．７０ｇ）をＣＨ_３ＭｇＢｒ（３ＭＥｔ_２Ｏ溶液４ｍｌ）とＲＴで２０時間反応させる。ＥｔＯＡｃ‐水中で後処理し、シリカゲルを通して有機相をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗う。蒸発させて所望の生成物（０．６５ｇ）を得る。

工程３実施例１、工程６に記載の手順によりＴＦＡを用いて工程２の生成物を脱保護基する。

化合物２Ａ工程３の生成物を、実施例１に記載したようにジメチルベンゾイルクロリドと反応させ、ＨＣｌ塩に変換する。融点１８０〜１８７℃（分解）。ＨＲＭＳ実測値５１２．２２７２、ＭＨ^＋計算値５１２．２２７６。

化合物２Ｂ工程３の生成物を、実施例１に記載したように２‐アミノ‐６‐クロロ安息香酸と反応させ、粗生成物を分取ＴＬＣによって精製し、ＨＣｌ塩に変換する。融点１９５〜２００℃（分解）。ＨＲＭＳ実測値５３５．１６６２、ＭＨ^＋計算値５３５．１６５２。

化合物２Ｃ工程３の生成物を、実施例１に記載したように２‐ヒドロキシ‐６‐メチル安息香酸と反応させ、粗生成物を分取ＴＬＣによって精製し、ＨＣｌ塩に変換する。融点２０６〜２１０℃（分解）。ＨＲＭＳ実測値５１４．２０６７、ＭＨ^＋計算値５１４．２０６９。

化合物２Ｄ実施例１に記載したと同様な手順を用いて、工程３の生成物を２‐アミノ‐６‐メチル安息香酸と反応させ、粗生成物を分取ＴＬＣによって精製し、ＨＣｌ塩に変換する。融点２０２〜２０９℃（分解）。ＨＲＭＳ実測値５１３．２２２７、ＭＨ^＋計算値５１３．２２２９。

実施例３

工程１Ｓ‐アラニンメチルエステル塩酸塩（１４ｇ）、無水Ｎａ_２ＣＯ_３（６０ｇ）、乾燥ＣＨ_３ＣＮ（１２５ｍｌ）、クロロジフェニルメタン（２２．３ｇ）およびＮａＩ（５ｇ）の混合物を６時間還流撹拌する。冷却し、氷‐Ｈ_２Ｏを加え、Ｅｔ_２Ｏ（３５０ｍｌ、次いで５０ｍｌ）で抽出する。Ｅｔ_２Ｏ抽出液を合わせ、２００ｍｌ、１００ｍｌ、次いで４×１０ｍｌの１ＮのＨＣｌ水溶液で洗う。酸水溶液抽出物を合わせ、撹拌し、この混合物が塩基性になるまで過剰のＮａ_２ＣＯ_３を少しずつ加える。Ｅｔ_２Ｏで抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させ、Ｎ‐ジフェニルメチル化合物（２３．２ｇ）を得る。

工程２全ての上記化合物をジクロロエタン（６０ｍｌ）中でＣｌＣＨ_２ＣＯＣｌ（１０ｍｌ）と４時間還流させる。蒸発させ、トルエン（２０ｍｌ）と共蒸発させる。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍｌ）に溶かし、活性炭（１０ｇ）とともに０．５時間撹拌し、ろ過し、蒸発させる。残留物を氷で冷却しながらＤＭＳＯ（２００ｍｌ）中で撹拌し、濃ＮＨ_３水溶液（１００ｍｌ）、次いでＮａＩ（１０ｇ）を徐々に加える。ＲＴで２０時間撹拌する。氷‐水（５００ｍｌ）を加え、固体を集め、水で十分に洗い、次に少量の１０：１のヘキサン‐Ｅｔ_２Ｏ混合物で数回洗い、高真空下５０℃で乾燥させ、固体ジケトピペラジン（１５．５ｇ）を得る。ＣＨ_２Ｃｌ_２‐ヘキサンから少量の試料を再結晶させる。融点１８６〜１８８℃、［α］_Ｄ ^２０＝＋２７２．６°。

工程３ジメトキシエタン（４０ｍｌ）中の工程２の生成物（４．０ｇ）をＮ_２下ＮａＢＨ_４（１．６ｇ）と撹拌し、ＢＦ_３・ＯＥｔ_２（３．２ｍｌ）をゆっくり加える。２０時間還流させる。冷却し、ＣＨ_３ＯＨ（１０ｍｌ）、次いで濃塩酸（１５ｍｌ）を滴下して加える。２時間還流させ、過剰の２ＮＮａＯＨ水溶液で後処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。Ｋ_２ＣＯ_３で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。シリカでクロマトグラフィーし、ＣＨ_２Ｃｌ_２‐ＣＨ_３ＯＨ混合物、最後に５：１：０．１（ｖ／ｖ／ｖ）のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ：ＮＨ_４ＯＨで溶出させる。生成物画分を合わせ、そして蒸発させ、所望の生成物（１．９５ｇ）を淡黄色のガム状物質として得る。

工程４工程３の生成物（０．５０ｇ）、Ｎ‐アリルオキシカルボニル‐４‐ピペリドン（０．４０ｇ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．７０ｇ）の混合物をＲＴで２０時間撹拌する。ＣＨ_２Ｃｌ_２および過剰のＮａＯＨ水溶液中で後処理し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させ、分取ＴＬＣによって生成物を単離し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％のＥｔ_２Ｏで溶出させ、少量の出発物質ケトンが混入するが次の工程に適した油状物として、所望の化合物（０．８０ｇ）を得る。

工程５工程４の生成物（０．８０ｇ）、ＣＨ_３ＣＮ（２０ｍｌ）、水（５ｍｌ）およびピペリジン（１．５ｍｌ）の混合物を撹拌する。トリ（４‐スルホフェニル）ホスフィン（０．０７２ｇ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２ｇ）を加え、Ｎ_２下ＲＴで２時間撹拌する。ＮａＯＨ水溶液で後処理し、５：１（ｖ／ｖ）のトルエン：ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、Ｋ_２ＣＯ_３で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、アシル化に適した黄色の油状物を得る。

化合物３Ａ工程５の生成物（０．１０ｇ）、Ｎ‐（２，６‐ジメトキシベンゾイル）‐４‐ピペリジノン（０．１０ｇ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．１５ｇ）の混合物を２．５時間撹拌還流させ、冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２およびＮａＯＨ水溶液で後処理する。ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、分取ＴＬＣによって主生成物を単離し、３：１（ｖ／ｖ）のＥｔ_２Ｏ：ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出させる。塩酸塩を沈殿させ、所望の化合物をＨＣｌ塩（０．１３ｇ）として得る。融点１７３〜１７７℃（分解）。ＨＲＭＳ実測値４８２．３１７５、ＭＨ^＋計算値４８２．３１７１。

化合物３Ｂ実施例１に記載したようにＤＥＣ‐ＨＯＢＴを用いて工程５の生成物を２‐アミノ‐６‐クロロ安息香酸とカップリングさせ、生成物をＰＴＬＣによって単離し、塩酸塩を沈殿させ、化合物３Ｂを得る。融点１８８〜１９５℃（分解）。ＨＲＭＳ実測値５０３．２５６７、ＭＨ^＋計算値５０３．２５７８。

化合物３Ｃ上記に記載したようにＤＥＣ‐ＨＯＢｔを用いて工程５の生成物を２，４‐ジメチルニコチン酸とカップリングさせ、生成物をＰＴＬＣによって単離し、塩酸塩を沈殿させ、化合物３Ｃを得る。融点１８０〜１８８℃（分解）。ＨＲＭＳ実測値４８３．３１１４、ＭＨ^＋計算値４８３．３１２４。

上記に記載の手順と同様な手順を用いて、以下の化合物を調製した。

実施例４

工程１乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の４‐トリフルオロメチルアセトフェノン（１．８８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却し、新たに調製した固体（Ｓ）‐２‐メチルオキサボロリジン（０．５４ｇ、２ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、ＴＨＦ中の２Ｍボラン‐メチルスルフィド錯体（３ｍｌ、６ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて滴下して加えた。３０分経過した時点のＴＬＣは、出発原料はより極性の大きな生成物に変換されていたことを示した。約５ｍｌのＣＨ_３ＯＨで発泡が収まるまで慎重に反応を停止させ、真空中で揮発性物質を除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かし、１ＮＨＣｌ、水、１０％ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインで洗った。真空中で濃縮し、黄色のガム状物質２ｇを得た。ヘキサン中１０〜２０％のＥｔＯＡｃを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＦＳＧＣ）に付し、所望のキラルなアルコール（１．６ｇ、８４％）を無色の油状物として得た。２５％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン中のＴＬＣのＲ_ｆ＝０．６。

工程２氷浴中で冷却した１０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中の工程１の生成物（１．５５ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（２．３ｍｌ、１６．３２ｍｍｏｌ）およびＣＨ_３ＳＯ_２Ｃｌ（０．８７ｍｌ、１０．６ｍｍｏｌ）を加え、濁った白色の溶液を形成させた。反応を水で停止させ、有機生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、水、１ＮＨＣｌ、１０％ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインで洗った。真空中で濃縮し、キラルなメシレート（２．１ｇ、９６％）を淡黄色の油状物として得た。２５％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン中のＴＬＣのＲ_ｆ＝０．６。

工程３１４ｍｌの乾燥ＣＮ_３ＣＮ中の、工程２の生成物（２．１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、Ｎ‐ＢＯＣ保護２（Ｓ）‐メチルピペラジン（１．５６ｇ、７．８ｍｍｏｌ、市販２（Ｓ）‐メチルピペラジンとＮ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ‐カルボニルオキシ）フタルイミドとの反応によって調製）および２，２，６，６‐テトラメチルピペリジン（１．３４ｍｌ、８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＬＣがメシレートの完全な消滅を示すまで（１６時間）還流加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）で希釈し、水（３×１００ｍｌ）およびブラインで洗った。有機抽出液を固体ＭｇＳＯ_４上で乾燥した後、濃縮して２．８ｇの黄色のガム状物質を得た。ＦＳＧＣ（ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）を用いて所望の（Ｓ，Ｓ）‐ジアステレオマー（１．５ｇ、５２％）およびそのベンジルエピマーである（Ｒ，Ｓ）‐ジアステレオマー（０．５ｇ、１７％）を単離し、合わせて６９％の収率を得た。２５％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン中のＴＬＣのＲ_ｆ＝０．７５（Ｓ，Ｓ）、０．５６（Ｒ，Ｓ）。

工程４１２ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中の工程３の生成物の溶液にＴＦＡ（６ｍｌ）を加え、結果として得られた黄橙色の溶液をＲＴで８時間撹拌した。１ＮＮａＯＨ溶液を加えてｐＨを１０に調節して反応を停止させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２中で、抽出による後処理によって１．１ｇの黄色のシロップ状物質を得た。１０％のＣＨ_２Ｃｌ_２中ＣＨ_３ＯＨを用いるＦＳＧＣによってより極性の低い不純物を除去した。所望の（Ｓ，Ｓ）ジアステレオマーの遊離アミンを溶出させるために、１０％のＣＨ_３ＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１％Ｅｔ_３Ｎによるグラジエント溶出が必要であった。収量＝０．９ｇ（７５％）。１０％のＣＨ_３ＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＴＬＣのＲ_ｆ＝０．５。

工程５８ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中の工程４の生成物（０．９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、４‐ピペリジノン（０．８６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ＮａＢ（ＯＡｃ）_３Ｈ（１．０５ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）および氷ＡｃＯＨ（８０μｌ）の無色の溶液を常温で１日撹拌した。ＴＬＣによって出発物質の消失を確認した。反応混合物を５０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、１ＮＮａＯＨ溶液、水（２×）およびブラインで洗った。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮し、１．７ｇの黄色の油状物を得た。ＦＳＧＣ（ヘキサン中２５％のアセトン）を用いて純生成物（１．３ｇ、８６％）を白色の泡状物として単離した。２５％のアセトン／ヘキサン中のＴＬＣのＲ_ｆ＝０．６。

工程６ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中の工程５の生成物（１．３ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５ｍｌ）を加え、結果として得られた黄橙色の溶液をＲＴで７時間撹拌した。１ＮＮａＯＨ溶液で反応を停止させ、ｐＨを１０に調節した。有機生成物を５０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に抽出し、水、次にブラインで洗い、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。濃縮し、遊離アミン（０．９８ｇ、９８％）を黄色のシロップ状物として得た。２５％のアセトン／ヘキサン中のＴＬＣのＲ_ｆ＝０．１。

工程７工程６の生成物（０．７８ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（０．６５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．４６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）および２‐アミノ‐６‐クロロ安息香酸（０．５１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を８ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かし、これにジイソプロエチルアミン（０．７ｍｌ）を加え、この混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質の消失および、主生成物として２つの重なり合う中程度の極性のスポット（立体障害アミドの回転異性体）の形成を示した。抽出による後処理によって粗生成物（１．３ｇ）を単離し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中２５％のアセトンを溶出液として用いるＦＳＧＣによって精製し、標題化合物（０．８８ｇ、８０％）を淡黄色の泡状物として得た。２５％のアセトン：ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＴＬＣのＲ_ｆ＝０．４５および０．５。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍ１）中の標題化合物の遊離塩基（０．７６ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_２Ｏ中の塩化水素の溶液（１Ｍ、３ｍｌ）を加え、直ちに白色沈殿物を得た。ＲＴで２時間撹拌した後、ロータリーエバポレーターで揮発性物質を除去し、白色の残留物を乾燥トルエン（３×１０ｍｌ）中に懸濁させ、共沸した。このようにして得た白色の固体を、１０％のＥｔＯＡｃを含む乾燥Ｅｔ_２Ｏ中に懸濁させ、３０分間撹拌し、ろ過し、Ｅｔ_２Ｏ（１００ｍｌ）で洗った。標題化合物のＨＣｌ塩を高真空下で乾燥させ、灰色がかった白色の固体（０．８８ｇ、９５％）を得た。融点２０５〜２１０℃。

適切なカルボン酸を用い、工程７に記載したと同じようにして、工程６の生成物を他のアミド（４Ａ〜４Ｅ）に変換した。次の構造式

を有する化合物４〜４Ｅの物性データは以下の通りである。式中、Ｒ^８およびＲ^２は、表に定義したとおりである。

実施例５

対応するカルビノールから新たに調製したラセミ体のベンジルクロリド２４（１．２６ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の溶液、２（Ｓ）‐メチルピペラジン（１．１２ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）および２，２，６，６‐テトラメチルピペリジン（ＴＭＰ）（１．９ｍｌ、１１．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶かし、１００〜１１０℃（内部の温度）に１０時間加熱した。ＴＬＣ分析によると２４は消失し、２つの十分に分離した生成物が生成していた。この混合物を水で希釈し、有機物をＥｔ_２Ｏで抽出した。有機抽出液を飽和ＮＨ_４Ｃｌおよびブラインで洗い、真空中で濃縮して２ｇの粗生成物を得た。シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーし、最初に２５％のＥｔ_２Ｏ‐ヘキサン、次に２５％のＥｔＯＡｃ‐ヘキサンで溶出させ、〜０．５グラムの２５ａと〜０．５グラムの２５ｂとをそれぞれ得た（合計収率〜４５％）。２５％のＥｔＯＡｃ‐ヘキサン中のＴＬＣのＲ_ｆ＝０．６（２５ａ）および０．４（２５ｂ）。精製した２５ａを、既に記載したと同じように処理し、式

を有する最終生成物５から５Ｆを得た。式中、Ｒ^２は表に定義したとおりである。

実施例６

工程１

４０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中のアルデヒド２６（３．９ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、２（Ｓ）‐メチル‐Ｎ‐ＢＯＣ‐ピペラジン（４．１ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）_４（６．１ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで２４時間撹拌した。Ｅｔ_２ＡｌＣＮを加え、さらに１日撹拌した。反応混合物を既に記載したように処理し、ＦＳＧＣの後、４．７１グラム（５８％）のシアノアミン２７（２５％のＥｔ_２Ｏ‐ヘキサンを溶媒としたジアステレオマーのＴＬＣのＲ_ｆ＝０．４５／０．５）を得た。

工程２ドライアイス／アセトン浴中で冷却した乾燥ＴＨＦ中の２７（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍ、３．１ｍｌ）を加えた。結果として得られた明るい黄色の溶液をＣＨ_３ＣＨ_２Ｉ（７．５ｍｍｏｌ、０．６ｍｌ）で処理した。ドライアイス浴を取り外し、反応混合物を常温で１５分間撹拌した後、温水浴（４０℃）中で３０分間穏やかに温めた。ＴＬＣは２つの十分に分離したスポットを示した。標準的な抽出による後処理およびＦＳＧＣによる精製を行い、２つのアルキル化化合物（合計収量０．７ｇ、７０％）を得た。ＴＬＣのＲ_ｆ＝０．６および０．４（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）。

工程３工程２の生成物をＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２×）およびＭｇＢｒ_２：ＯＥｔ_２（１×）とともに、ＣＨ_３ＣＮ中で１日撹拌した。反応混合物を水で反応停止させ、有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、後処理して０．８グラムの粗生成物を得た。ＦＳＧＣ（２５％ＥｔＯＡｃ‐ヘキサン）に付し、各ジアステレオマー〜０．４グラム（合計収率〜１００％）を得た。２５％のＥｔＯＡｃ‐ヘキサン中のＴＬＣのＲ_ｆ＝０．５５（２８ａ）および０．４５（２８ｂ）。

工程４通常の５工程を連続的に行って化合物２８ａ（Ｓ，Ｓ‐ジアステレオマー）を処理し、イプソ‐メチル基を有する実施例６、６Ａおよび６Ｂの化合物、ならびにイプソ‐メチル基のない化合物６Ｃおよび６Ｄの合成を完了した。

実施例７
パラ位にアルキルまたはアリールスルホニルＲ^８基を有する化合物の合成を、対応するパラ‐置換アセトフェノンで開始した。パラ‐置換アセトフェノンを実施例４、工程１〜６と同じように処理し、式

を有する実施例７のスルホン含有化合物を得た。式中、Ｒ^８およびＲ^２は表に定義したとおりである。

実施例８

工程１１０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中の実施例４、工程４の生成物（１．２５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、Ｎ‐ＢＯＣ‐４‐ピペリジノン（０．９１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４）（１．４ｍｌ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２４時間撹拌した。次に、反応混合物をＥｔ_２ＡｌＣＮ（トルエン中１Ｍ溶液５．５ｍｌ）で処理し、撹拌を２０時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液とともに撹拌し（１０分）、可能な限り層を分離させた。（分離できない水層からの）濁った有機層を過剰のセライトで処理し、ろ過し、ろ過ケーキをＥｔＯＡｃで洗った。ろ液層を分液し、有機層を水およびブラインで洗い、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、２．１６ｇ（９８％）のコハク色のガム状物質を得た。

工程２工程１からのストレッカーアミン（２．１６ｇ）を乾燥ＴＨＦに溶かし、氷浴中で冷却し、ＣＨ_３ＭｇＢｒ（Ｅｔ_２Ｏ中３Ｍ溶液７．５ｍｌ）で処理した。１時間後、氷浴を取り外し、黄色の不均一な反応混合物をＲＴで１８時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で停止させ、水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。濃縮して２．２ｇの黄色のガム状物を得た。これをＦＳＧＣによって精製し、１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＡｃ混合物を用いて主生成物をより極性の高い不純物から離して溶出させた。イプソ‐メチル化合物を黄色のガム状物（１．８５ｇ、８８％）として単離した。１：１のＥｔ_２Ｏ：ヘキサン中のＴＬＣのＲ_ｆ＝０．５。

工程３１０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中の工程２の生成物（１．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（６ｍｌ）を加え、２５℃で２時間撹拌した。１ＮのＮａＯＨ溶液でｐＨ９〜１０として反応を停止させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出して処理し、１．２ｇの粗生成物を得た。１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＡｃを用いるＦＳＧＣに付し、より極性の低い不純物をすべて除去し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％のＣＨ_３ＯＨ、最終的にＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％のＣＨ_３ＯＨ（約７Ｎ‐ＮＨ_３）のグラジエント溶出を行い、遊離ピペリジンを黄色のガム状物（１．０７ｇ、９０％）として単離した。１０％のＣＨ_３ＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＴＬＣのＲ_ｆ＝０．２。

工程４ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）中の工程３の生成物（１．０３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、２，４‐ジメチルニコチン酸（０．４２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（０．８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．５７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍｌ）で希釈し、水、１０％ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインで洗い、次に濃縮して１．６ｇの粗製の油状物を得た。１０％のアセトン‐ＣＨ_２Ｃｌ_２、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２中２〜５％のＣＨ_３ＯＨによるグラジエント溶出を用いて、この物質をＦＳＧＣに付し、標題化合物（１．１ｇ、８０％）を白色の泡状物として得た。
５％のＣＨ_３ＯＨ‐ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＴＬＣのＲ_ｆ＝０．４５。

上記で単離した標題化合物の遊離塩基（１ｇ、２ｍｍｏｌ）を、１：１のＥｔＯＡｃ：Ｅｔ_２Ｏの混合物（８ｍｌ）に溶かし、新たに調製したＥｔ_２Ｏ中の塩化水素の溶液（１Ｍ溶液６．１ｍｌ）を加えた。直ちに白色の沈殿物が形成された。２５℃で１時間撹拌した後、真空中で揮発性物質を除去した。生成物をＥｔ_２Ｏ中に懸濁させ、ろ過し、ろ液をＥｔ_２Ｏで洗った。このようにして得た標題化合物のＨＣｌ塩を真空中で乾燥させた（１．１ｇ、融点２１３〜２１５℃）。ＨＲＭＳ（ＭＨ^＋）５０３．２９９７。

適切な酸を用いて、同様な方法で、工程３の生成物から次のアミド８Ａ〜８Ｅを調製した。同様に、Ｒ^８‐置換基がｐ‐メチルスルホニル基である化合物８Ｆ〜８Ｈを調製した。

式中、Ｒ^８およびＲ^２は表に定義したとおりである。

表の後に記載した手順を用いて、構造式

の化合物８Ｓ〜８ＥＥを調製した。式中、Ｒ^１１は表に定義したとおりである。

８Ｓ：実施例８、工程３の生成物の三塩酸塩（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ_２ＮＥｔ（０．１６ｍｌ、０．９６ｍｍｏｌ）および２，６‐ジメチル‐４‐ヒドロキシ‐安息香酸（５３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２中に採り、２５℃で２０時間撹拌した。この溶液を濃縮した。分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ_２）によって精製し、標題化合物を黄色の油状物として得た。融点（２×ＨＣｌ塩）２１０〜２２０℃。Ｃ_２９Ｈ_３９Ｏ_２Ｎ_３Ｆ_３に対するＨＲＭＳ（ＭＨ^＋）計算値５１８．２９９４、実測値５１８．２９９７。

８Ｔ：８Ｓ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、エチルイソシアネート（０．０５ｍｌ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．１３ｍｌ、０．９５ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２中に採り、２５℃で１６時間撹拌した。この溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、１ＮＮａＯＨで洗った。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（２／１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ_２）によって精製し、標題化合物を黄色の油状物として得た。

８Ｕ：８Ｓ（２５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（２５０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（３８ｍｇ、油中６０重量％）をＴＨＦ中に採り、２５℃で２０時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗った。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（１／１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ_２）によって精製し、標記化合物を黄色の油状物（２８０ｍｇ、９８％）として得た。

８Ｖ：実施例８、工程３の生成物の三塩酸塩（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ_２ＮＥｔ（０．０７ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）および２，６‐ジメチル‐４‐（４‐ピリジル‐Ｎ‐オキシド）‐安息香酸（７３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）（下記の調製を参照）をＣＨ_２Ｃｌ_２中に採り、２５℃で１９時間撹拌した。この溶液を濃縮した。分取ＴＬＣ（２／１のアセトン／ヘキサン、ＳｉＯ_２）によって精製し、８Ｖを黄色の油状物（２３ｍｇ、３９％）として得た。

２，６‐ジメチル‐４‐（４‐ピリジル‐Ｎ‐オキシド）安息香酸の調製

工程Ａ４‐ベンジルオキシ‐２，６‐ジメチル安息香酸（８．７ｇ、３４ｍｍｏｌ、Ｔｈｅａ，Ｓ．ｅｔａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ１９８５，５０，１８６７）、Ｍｅｌ（３．２ｍｌ、５１ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１７ｇ、５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中２５℃で１７時間撹拌した。この溶液をろ過し、Ｅｔ_２Ｏと水との間で分配した。水層をＥｔ_２Ｏで抽出した。Ｅｔ_２Ｏ層を合わせ、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗った。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０／１のヘキサン／Ｅｔ_２Ｏ、ＳｉＯ_２）によって精製し、８．６ｇ（９４％）のメチルエステルを無色の油状物として得た。

工程Ｂベンジル保護フェノール（８．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（７５０ｍｇ、１０重量％Ｐｄ）をＣＨ_３ＯＨ中に採った。この溶液に５０ｐｓｉのＨ_２を加え、Ｐａｒｒ装置中２５℃で１７時間振盪した。溶液をろ過した（セライト）。濃縮し、５．６ｇ（９８％）のフェノールを白色固体として得た。

工程Ｃこのフェノール（３．５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ_２ＮＥｔ（３．７６ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を０℃でＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かした。この溶液にトリフル酸無水物（Ｔｆ_２Ｏ）（４．２ｍｌ、２５．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。この溶液を２５℃に温め、その温度で４．５時間撹拌した。この溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗った。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。ろ過および濃縮し、粗アリールトリフラートを得た。フラッシュクロマトグラフィー（１０／１、ヘキサン類／Ｅｔ_２Ｏ、ＳｉＯ_２）によって精製し、５．７ｇ（９４％）のトリフラートを黄色の油状物として得た。

工程Ｄトリフラート（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、４‐ピリジルボロン酸（１．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ／Ｈ_２Ｏ（４／１、２５ｍｌ）中に採った。この溶液をＮ_２下９０℃（油浴）で１８時間加熱した。この溶液をＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。ろ過および濃縮し、暗褐色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（３／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ_２）によって精製し、７７０ｍｇ（１００％）のピリジル誘導体を橙赤色の油状物として得た。

工程Ｅピリジル誘導体（３９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびｍＣＰＢＡ（５５０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かした。この溶液を２５℃で１８時間撹拌した。溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、１ＮＮａＯＨで洗った。有機層を乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。ろ過および濃縮し、４００ｍｇ（９７％）のＮ‐オキシドを橙赤色の油状物として得た。Ｃ_１５Ｈ_１６Ｏ_３Ｎに対するＨＲＭＳ（ＭＨ^＋）計算値２５８．１１３０、実測値２５８．１１３１。

工程Ｆメチルエステル（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を５ｍｌの３ＮＮａＯＨおよび２ｍｌのＥｔＯＨに加えた。この溶液を２０時間還流加熱した。この溶液を濃縮した。残留物を濃ＨＣｌで処理した。結果として得られた固体をろ過し、水およびブラインで洗った。高真空下で乾燥させた後、遊離酸（３７７ｍｇ、１００％）を褐色の固体として得た。融点＞２２５℃（分解）。Ｃ_１４Ｈ_１４Ｏ_３Ｎに対するＨＲＭＳ（ＭＨ^＋）計算値２４４．０９７４、実測値２４４．０９８１。

８Ｗ：実施例８、工程３の生成物の三塩酸塩（１．３４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、２，６‐ジメチル‐４‐ホルミル安息香酸（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）（下記の調製を参照）、ＥＤＣ（１．１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７６０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびｉＰｒＮＥｔ（２ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）を標準的なカップリング条件に付した。フラッシュクロマトグラフィー（２／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ_２）によって精製し、８９８ｍｇ（６１％）の８Ｗを黄色の泡状物として得た。

２，６‐ジメチル‐４‐ホルミル安息香酸の調製

工程Ａ４‐ヒドロキシ‐２，６‐ジメチル‐安息香酸、ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（６．４ｇ、２９ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ_２ＮＥｔ（５．６ｇ、４３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２中に採り、０℃に冷却した。この溶液にＴｆ_２Ｏ（５．８ｍｌ、３４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。この溶液を０℃で３時間撹拌した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３とＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。ろ過および濃縮し、褐色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（２０／１のヘキサン／Ｅｔ_２Ｏ、ＳｉＯ_２）によって精製し、７．９９ｇ（８２％）のトリフラートを黄色の固体として得た。

工程Ｂトリフラート（５ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１．２５ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびビニルトリブチルスズ（４．５ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下でＴＨＦ中に採った。この溶液を７０℃で１６時間加熱した。この溶液をＥｔＯＡｃと飽和ＫＦとの間で分配した。混合物をろ過した。有機層を分液し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。ろ過および濃縮し、黄色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（２０／１のヘキサン／Ｅｔ_２Ｏ、ＳｉＯ_２）によって精製し、１．９６ｇ（５７％）のオレフィンを黄色の油状物として得た。

工程Ｃこのオレフィン（０．６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（１／１）中に採った。この溶液を−７８℃に冷却した。この溶液を通して暗青色が残存するまでオゾンを通気した。反応を硫化ジメチルで停止させた。反応混合物を濃縮し、アルデヒドを油状物として得た。

工程Ｄｔｅｒｔ‐ブチルエステル（６５０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３ｍｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２中に採り、２５℃で１９時間撹拌した。この溶液を濃縮し、酸をベージュ色の固体として得た。

８Ｘ：８Ｗ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｈ_２ＮＯＭｅ‐ＨＣｌ（２８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（３２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中に採った。この溶液を２５℃で１７時間撹拌した。この溶液を濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２と１ＮＮａＯＨとの間で分配した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。ろ過および濃縮し、粗生成物を得た。分取ＴＬＣ（１／１のヘキサン類／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ_２）によって精製し、８５ｍｇ（８４％）の８Ｘを得た。

８Ｙ：実施例８、工程３の生成物の三塩酸塩（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および４‐ジフルオロメチル‐２，６‐ジメチル安息香酸（３２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、標準的なカップリング条件（ＥＤＣ／ＨＯＢｔ／ｉＰｒ_２ＮＥｔ）に付した。分取ＴＬＣ（２／１のヘキサン類／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ_２）によって精製し、６４ｍｇ（７３％）の８Ｙを得た。

４‐ジフルオロメチル‐２，６‐ジメチル安息香酸の調製

工程Ａアルデヒド（４００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、［ビス（２‐メトキシエチル）アミノ］‐三フッ化硫黄（６４０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（０．０２ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ）を１，２‐ジクロロエタン中に採り、６５℃で６時間および２５℃で１９時間撹拌した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３で反応停止させた。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させた（ＮａＳＯ_２）。ろ過および濃縮し、粗生成物を得た。分取ＴＬＣ（１０／１のヘキサン類／Ｅｔ_２Ｏ、ＳｉＯ_２）によって精製し、２１０ｍｇ（５０％）のジフルオロ誘導体を得た。

工程Ｂｔｅｒｔ‐ブチルエステル（２１０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２．１ｍｌ、８．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中に採った。この溶液を４５℃で２０時間撹拌した。この溶液を濃縮し、酸を白色の固体として得た。

８Ｚ：実施例８、工程３の生成物の三塩酸塩（８１１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）および４‐［（エチルアミノ）カルボニルアミノ］‐２，６‐ジメチル安息香酸（４００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）（下記の調製を参照）を標準的なカップリング条件（ＥＤＣ／ＨＯＢＴ／ｉＰｒ_２ＮＥｔ）に付した。フラッシュクロマトグラフィー（１／１のヘキサン類／アセトン、ＳｉＯ_２）によって精製し、８０３ｍｇの８Ｚ（８１％）を泡状物として得た。

４‐［（エチルアミノ）カルボニルアミノ‐２，６‐ジメチル安息香酸の調製

工程Ａ３，５‐ジメチルアニリン（１８．５ｍｌ、１４９ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２中に採った。この溶液を水浴中で冷却した。この溶液にトリフルオロ酢酸無水物（２９．５ｍｌ、２０９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加後、溶液を２５℃で１５分間撹拌した。水浴をＲＴに保持しながら、溶液に臭素（７．３ｍｌ、１４２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。溶液を２５℃で３．５時間撹拌した。溶液を１０％のＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３で反応停止させた。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、活性炭で処理し、ろ過した。濃縮し、橙赤色の固体を得た。再結晶（ヘキサン類／Ｅｔ_２Ｏ）によって精製し、臭素化誘導体を二つの白色の固体として得た（合計３４ｇ、７７％）。

工程Ｂアリールブロミド（１７ｇ、５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に採り、Ｎ_２下で−７８℃に冷却した。この溶液にメチルリチウム／ＬｉＢｒ（Ｅｔ_２Ｏ中１．５Ｍ溶液５４ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり加えた。５分間撹拌した後、反応溶液にｓｅｃ‐ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中１．３Ｍ、６２ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり加えた。５分後、この溶液にＴＨＦ中のジ‐ｔ‐ブチルジカーボネート（２２．５ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。溶液を２５℃に温めた。３０分後、反応混合物を水とＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。ろ過および濃縮し、黄色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１／１から１／４のヘキサン類／ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＳｉＯ_２）によって精製し、１３．１ｇ（７２％）のｔｅｒｔ‐ブチルエステルを灰色がかった白色の固体として得た。

工程Ｃトリフルオロアセトアミド（１０ｇ、３１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２．５ｇ、６２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（３／１）中に採り、６０℃で３時間加熱した。この溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２と水との間で分配した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、水で洗い、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。ろ過および濃縮し、６．４ｇ（９３％）のアニリンを橙赤色の固体として得た。

工程Ｄこのアニリン（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、エチルイソシアネート（０．４ｍｌ、５ｍｍｏｌ）およびＣｕＣｌ（９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ中に採った。この溶液を２５℃に温め、その温度で２時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃと１０％のＮＨ_４ＯＨとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。層を合わせ、ブラインで洗い、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。ろ過および濃縮し、黄色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（３／１から１／１のヘキサン類／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ_２）によって精製し、９０４ｍｇ（６９％）の尿素を黄色の固体与として得た。

工程Ｅジオキサン（３ｍｌ）中のｔｅｒｔ‐ブチルエステル（９００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）および４ＭＨＣｌをｉＰｒＯＨ中に採り、４５℃で３．５時間および２５℃で１６．５時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔ_２Ｏと１ＮＮａＯＨとの間で分配した。塩基性の水層をＥｔ_２Ｏで抽出した。水層を０℃に冷却し、濃ＨＣｌ（ｐＨ＝１〜２）で酸性にした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。ろ過および濃縮し、４００ｍｇの酸（５５％）を白色の固体として得た。

８ＡＡ：実施例８、工程３の生成物の三塩酸塩（２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）および４‐アミノ‐２，６‐ジメチル安息香酸（７１０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）（下記の調製を参照）を標準的なカップリング条件（ＥＤＣ／ＨＯＢＴ／ｉＰｒ_２ＮＥｔ）に付した。フラッシュクロマトグラフィー（２／１のヘキサン類／アセトン、ＳｉＯ_２）によって精製し、１．１６ｇ（５２％）の８ＡＡを黄色の泡状物として得た。

４‐アミノ‐２，６‐ジメチル安息香酸の調製

ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（９５０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（１１ｍｌ、ジオキサン中４Ｍ）をＭｅＯＨ中に採り、４５℃で２０時間加熱した。この溶液を濃縮し、定量的収率の酸（７１０ｍｇ）を得た。

８ＢＢ：８ＡＡ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびエタンスルホニルクロリド（０．０２ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）をピリジン中に採り、２５℃で１９時間撹拌した。この溶液を濃縮した。残留物を１ＮＮａＯＨとＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。ろ過および濃縮し、褐色の油状物を得た。分取ＴＬＣ（２／１のヘキサン類／アセトン、ＳｉＯ_２）によって精製し、１００ｍｇ（８６％）の８ＢＢを無色の油状物として得た。

８ＣＣ：実施例８、工程３の生成物の三塩酸塩（１２７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と４‐フルオロ‐２，６‐ジメチル安息香酸（５８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）（下記の調製を参照）とを、一般的な手順（ＥＤＣ／ＨＯＢＴ／ｉＰｒ_２ＮＥｔ）に従ってカップリングさせた。分取ＴＬＣ（２／１のヘキサン類／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ_２）によって精製し、８ＣＣを無色の油状物（８７ｍｇのビス‐ＨＣｌ塩、５４％）として得た。

４‐フルオロ‐２，６‐ジメチル安息香酸の調製

４‐アミノ‐２，６‐ジメチル安息香酸（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮＯＢＦ_４（１９６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、１，２‐ジクロロベンゼン中１００℃で３０分間加熱した。この溶液を冷却し、ＭｅＯＨおよび水で希釈した。数（２〜３）ペレットのＫＯＨを加え、溶液を１６時間還流加熱した。この溶液を濃縮した。残留物をＥｔ_２Ｏと１ＮＮａＯＨとの間で分配した。水層をＥｔ_２Ｏで抽出した。水層を０℃に冷却し、濃ＨＣｌ（ｐＨ＝１〜２）で酸性にした。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。ろ過および濃縮し、５８ｍｇ（３１％）の酸を褐色の固体として得た。

８ＤＤ：実施例８、工程３の生成物の三塩酸塩（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と４‐クロロ‐２，６‐ジメチル安息香酸（７６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）（下記の調製を参照）とを、一般的な手順（ＥＤＣ／ＨＯＢＴ／ｉＰｒ_２ＮＥｔ）に従ってカップリングさせた。分取ＴＬＣ（４／１のヘキサン類／アセトン、ＳｉＯ_２）によって精製し、８ＤＤを無色の油状物として得た。

４‐クロロ‐２，６‐ジメチル安息香酸の調製

４‐アミノ‐２，６‐ジメチル安息香酸（１７２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＣｕＣｌ_２（１５５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を０℃でＣＨ_３ＣＮ中に採った。この溶液に亜硝酸ｔｅｒｔ‐ブチル（０．１７ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この溶液を２５℃に温め、次に６５℃で４５分間加熱した。この溶液をＥｔ_２Ｏと水との間で分配した。水層をＥｔ_２Ｏで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗い、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。ろ過および濃縮し、メチルエステルを得た。メチルエステルをフルオロ誘導体について上記に記載したように加水分解した（ＫＯＨ）。抽出後処理した後、４‐クロロ‐２，６‐ジメチル安息香酸（１５８ｍｇ、８９％）を黄色の固体として得た。

８ＥＥ：実施例８、工程３の生成物の三塩酸塩（１８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と４‐ブロモ‐２，６‐ジメチル安息香酸（９５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）（下記の調製を参照）とを、一般的な手順（ＥＤＣ／ＨＯＢＴ／ｉＰｒ_２ＮＥｔ）に従ってカップリングさせた。分取ＴＬＣ（４／１のヘキサン類／アセトン、ＳｉＯ_２）によって精製し、８ＥＥを無色の油状物（１４０ｍｇビス‐ＨＣｌ塩、５６％）として得た。

４‐ブロモ‐２，６‐ジメチル安息香酸の調製

工程Ａトリフラート（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ヘキサメチル二スズ（０．３１ｍｍｏｌ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（３７７ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＮ_２下ＴＨＦ中、７０℃で２１時間加熱した。この溶液をＥｔ_２ＯとｐＨ＝７の緩衝液（ＮＨ_４ＯＡｃ）との間で分配した。水層をＥｔ_２Ｏで抽出した。Ｅｔ_２Ｏ層を合わせ、ブラインで洗い、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。ろ過および濃縮し、粗アリールスタンナンを黄色の半固体として得た。

工程Ｂこのアリールスタンナン（０．７４ｍｍｏｌ）を０℃でＣＨ_２Ｃｌ_２中に採った。この溶液に臭素（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１ＭＢｒ_２、０．７ｍｌ）を加えた。この溶液を０℃で３０分間撹拌した。この溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３で洗った。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。この溶液をろ過した。この溶液にＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、溶液を２５℃で１７時間撹拌した。溶液を濃縮した。残留物をＥｔ_２Ｏと１ＮＮａＯＨとの間で分配した。水層をＥｔ_２Ｏで抽出した。水層を０℃に冷却し、濃塩酸（ｐＨ＝１〜２）で酸性にした。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。ろ過および濃縮し、１００ｍｇ（５９％）の酸を白色の固体として得た。

表の後に記載した手順を用いて、構造式

の化合物８ＦＦ〜８ＨＨを調製した。式中、Ｒ^１１は表に定義したとおりである。

８ＦＦ実施例８、工程３の生成物の三塩酸塩（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と２，６‐ジクロロ‐４‐メトキシ‐安息香酸（１４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）とを、一般的な手順（ＥＤＣ／ＨＯＢＴ／ｉＰｒ_２ＮＥｔ）に従ってカップリングさせた。分取ＴＬＣ（３／１のヘキサン類／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ_２）によって精製し、８ＦＦを無色の油状物（２７ｍｇ、２３％）として得た。

８ＧＧ：実施例８、工程３の生成物の三塩酸塩（３３０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）と２，６‐ジクロロ‐４‐ヒドロキシ‐安息香酸（２９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）（下記の調製を参照）とを、一般的な手順（ＥＤＣ／ＨＯＢＴ／ｉＰｒ_２ＮＥｔ）に従ってカップリングさせた。分取ＴＬＣ（１／１のヘキサン類／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ_２）によって精製し、８ＧＧを無色の油状物（７５ｍｇ、１９％）として得た。

２，６‐ジクロロ‐４‐ヒドロキシ‐安息香酸の調製

２，６‐ジクロロ‐４‐メトキシ‐安息香酸（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２中に採り、−７８℃に冷却した。この溶液にＢＢｒ_３（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１Ｍ溶液６．９ｍｌ）を−７８℃で加えた。この溶液を２５℃に温め、その温度で１６時間撹拌した。この溶液を３ＮＮａＯＨで反応停止させた。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。水層を冷却し（０℃）、濃ＨＣｌで酸性（ｐＨ＝１〜２）にした。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。ろ過および濃縮し、粗フェノールを得た。これを精製せずに用いた。

８ＨＨ実施例８、工程３の生成物の三塩酸塩（９６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と２，６‐ジクロロ‐４‐（４‐ピリジル‐Ｎ‐オキシド）‐安息香酸（５５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）（下記の調製を参照）とを、一般的な手順（ＥＤＣ／ＨＯＢＴ／ｉＰｒ_２ＮＥｔ）に従ってカップリングさせた。分取ＴＬＣ（１／５のヘキサン類／アセトン、ＳｉＯ_２）によって精製し、８ＨＨを無色の油状物（５４ｍｇ、４３％）として得た。

２，６‐ジクロロ‐４‐（４‐ピリジル‐Ｎ‐オキシド）安息香酸の調製

２，４，６‐トリクロロ安息香酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、４‐ピリジルボロン酸（２７０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＣｙ_３）_２Ｃｌ_２（１３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（５４０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ中に採り、Ｎ_２下１００℃に加熱した（１６時間）。この溶液をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗い、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。ろ過および濃縮し、粗生成物を得た。分取ＴＬＣ（１／１のヘキサン類／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ_２）によって精製し、６９ｍｇ（１２％）のピリジルエステルを得た。ジメチル誘導体の場合に既に行ったように（ａ．ｍＣＰＢＡ／ｂ．ＴＦＡ）、ｔｅｒｔ‐ブチルエステルを酸に変換した。

適当な出発物質および実施例８Ｓから８ＨＨの場合に記載した手順を用いて、次の構造式

の化合物を調製した。式中、Ｒ^１１は表に定義したとおりである。

融点は、８ＰＰを遊離塩基で測定した以外、すべてビス塩酸塩（２×ＨＣｌ）で測定した。

上記に記載した手順と同様な手順と、８ＡＯ〜８ＡＱの表の後の手順とで、８Ｚに記載したトリフラート中間体の誘導体を用いて、以下の構造式

の化合物を調製した。式中、Ｒ^１１は表に定義されている。

工程１トリフラート中間体（８Ｗを参照）（０．４ｇ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（０．２ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．３ｇ）およびＤＭＦ（１．５ｍｌ）を８０℃で１７時間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水、ブラインで洗い、乾燥させ、溶媒を蒸発させ、粗製の油状物を得た。この油状物を分取プレートクロマトグラフィー（２０００μＭシリカプレート、８：１のヘキサン類：ＥｔＯＡｃ溶出液）によって精製し、適切な帯を単離し、シアノ中間体（０．２ｇ）を７７％の収率で得た。

工程２工程１の生成物（０．２ｇ）をＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）に溶かし、ＨＣｌ（１，４‐ジオキサン中４Ｍ溶液２ｍｌ）を加えた。結果として得られた溶液を５０℃で３時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。ＤＭＦ（２ｍｌ）、ＨＯＢｔ（４５ｍｇ）、ＤＥＣ（６０ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍｌ）を用いてこの粗中間体（０．０３８ｇ）と実施例８、工程３の生成物（６５ｍｇ、三塩酸塩形）とを、実施例８、工程４と同様の方法で処理し、単離および精製して、８ＡＯの遊離塩基形を得た。これをそのＨＣｌ塩（４５ｍｇ）に９５％の収率で変換した。

工程１２，６‐ジメチル‐４‐ホルミル安息香酸（１．９６ｇ）（８Ｗを参照）をｔ‐ブタノール（９４ｍｌ）および２‐メチル‐２‐ブテン（２４ｍｌ）に溶かした。この最初の溶液に、ＮａＣｌＯ_２（６．８９ｇ）、ＮａＨ_２ＰＯ_４一水和物（８．１７ｇ）および水（４５ｍｌ）の溶液を滴下して加えた。添加が完了した後、ｐＨを３に調節し、二つの層が生じた。有機層を除去し、溶媒を蒸発させ、中間体酸（１．８０ｇ）を白色の結晶固体として得た。これを精製しないで用いた。

工程２工程１の生成物（０．６２ｇ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）およびＤＭＦ（１滴）の溶液に塩化オキサリル（０．３１ｍｌ）を加え、結果として得られた溶液を１０分間撹拌した後、２回目の塩化オキサリル（０．３０ｍｌ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、トルエンを加え、混合物を蒸発乾固させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）およびＥｔＮＨ_２（１ｍｌ）を加え、反応混合物を２日間撹拌した後、ブラインとＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配した。ＣＨ_２Ｃｌ_２層の溶媒を蒸発させ、ＨＣｌ（１，４‐ジオキサン中４Ｍ溶液４ｍｌ）を加えた。結果として得られた溶液を３時間撹拌し、溶媒を蒸発させて固体を得た。この固体をＥｔ_２Ｏで洗い、集め、アミド中間体（０．１３ｇ）を２４％の収率で得た。

工程３実施例８、工程３の生成物（６０ｍｇ、三塩酸塩形）と工程２の生成物（３５ｍｇ）とを実施例８、工程４と同様に処理し、後処理および精製した後、８ＡＰを遊離塩基形として得た。これをＨＣｌ塩（５０ｍｇ）に６２％の収率で変換した。

工程１アミン中間体（２ｇ）（８Ｚを参照）の溶液にＮａＨ（６０％油分散物０．４ｇ）を加えた。結果として得られた懸濁液を１５分間撹拌し、Ｍｅ_２ＳＯ_４を加えた。還流させて１．５時間加熱した後、反応混合物をＲＴまで冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液に注ぎ、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。溶媒を蒸発した後、粗反応混合物をシリカゲルでクロマトグラフィーし、４：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出させ、適切な画分を蒸発した後、メチルアミン中間体（０．８ｇ）を３８％の収率で得た。

工程２工程１の生成物（０．１２ｇ）、ＴＨＦ（５ｍｌ）およびＥｔＮＣＯ（５４ｍｇ）を還流させて１７時間加熱した。ＥｔＮＣＯ（５４ｍｇ）および１，４‐ジオキサン（２ｍｌ）を加え、結果として得られた溶液を密閉した管内で、６５℃で１７時間加熱した。溶液を冷却し、溶媒を蒸発させ、分取プレートクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％ＥｔＯＡｃ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製し、所望の生成物（０．１ｇ）を結晶固体として６４％の収率で得た。

工程３工程２の生成物（０．１ｇ）を実施例８、工程３（ｐ２８）と同様に処理して所望の中間体（０．０８ｇ）を得た。これを次の工程にそのまま用いた。

工程４実施例８、工程３の生成物（７５ｍｇ、三塩酸塩形）と工程３の生成物（０．０４ｇ）とを実施例８、工程４と同様に処理し、後処理および精製した後、８ＡＱを遊離塩基形として得た。これをＨＣｌ塩（６５ｍｇ）に６２％の収率で変換した。

上記に記載の手順を用い、市販の酸を使用して、構造式

の化合物８ＡＹ〜８ＢＴを調製した。式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は表に定義している。

上記に記載の手順と同様な手順を用いて、以下の化合物

を調製した。式中、Ｒ^８、Ｒ^３、Ｒ^６およびＲ^２は表に定義したとおりである。

実施例９

工程１乾燥ＣＨ_３ＣＮ溶液中の４‐Ｎ‐ＢＯＣ‐２（Ｓ）‐メチルピペラジン（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、４‐メトキシ‐ベンジルクロリド（１．１ｍｌ、８．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｌ）を還流させて５時間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、真空中で揮発性物質を除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍｌ）に溶かし、水およびブラインで洗った。濃縮し、粗生成物を得た。これをＦＳＧＣ（１０％ＥｔＯＡｃ‐ヘキサン類）によって精製し、２．１ｇ（８８％）の生成物を淡黄色の液体として得た。

１２ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中の上記化合物（２．１ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（６ｍｌ）を加え、この混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。反応を１ＮＮａＯＨで停止させ、ｐＨ１０に調節した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中で抽出により後処理し、所望の生成物（１．４ｇ、９７％）を無色のガム状物質として得た。

工程２工程１の生成物（１．４ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ‐ＢＯＣ‐４‐ピペリジノン（１．２７ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）_４（１．９ｍｌ、６．４ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で２４時間撹拌した。この反応混合物にトルエン（７．６ｍｌ）中の１ＭＥｔ_２ＡｌＣＮ溶液を加え、この混合物を室温でさらに１日撹拌した。こうして形成したストレッカーアミンを実施例８、工程２に記載したように後処理し、単離した（２．７ｇ、１００％）。２５％ＥｔＯＡｃ‐ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＴＬＣのＲ_ｆ＝０．３。

ストレッカーアミン（２．７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を０℃で１５ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶かし、ＣＨ_３ＭｇＢｒ（Ｅｔ_２Ｏ中３Ｍ、１０．５ｍｌ）を加えた。１時間後、氷浴を取り外し、反応をＲＴで１５時間続けさせた。不均一な反応混合物のＴＬＣ分析によると、出発物質はまったく変化しなかった。この混合物を６０℃で５時間温めたが、ＴＬＣの挙動に変化は全く観察されなかった。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌで反応停止させ、有機生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。１５％アセトン‐ヘキサン類を溶出液として用いて、粗生成物（２．７ｇ）をＦＳＧＣ分離し、所望のイプソ‐メチル化合物を無色のガム状物質（２．３ｇ、８７％）として得た。

工程３工程２の生成物（１．７ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１．４ｇ、２２ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（０．４ｇ）を、２０ｍｌのＣＨ_３ＯＨ中で混合し、還流させて５時間加熱した。セライトを通して反応混合物をろ過し、揮発性物質を除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かし、１０％ＮａＯＨ溶液、水およびブラインで洗った。真空中で濃縮し、１．１ｇ（９２％）の淡黄色のガム状物質を得た。

工程４乾燥ＣＨ_３ＣＮ中の工程３の生成物（０．１２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ｐ‐トリフルオロ‐メチルベンジルブロミド（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍｌ）の溶液を穏やかに（６０〜７０℃）１６時間温めた。この混合物を冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中で抽出により後処理し、有機生成物を単離した。ＦＳＧＣ（１０〜３０％のＥｔ_２Ｏ‐ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｒ_ｆ＝０．４）に付し、主生成物を無色の膜（０．１２ｇ、６８％）として得た。

上記の生成物（ＣＨ_２Ｃｌ_２中）をＴＦＡ（１ｍｌ）で１時間処理した後、塩基性にし、標準的な後処理を行い、所望の化合物（０．０９８、９６％）を無色の膜として得た。

工程５工程４の生成物（０．０４５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と６‐クロロアントラニル酸（０．０２２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とを実施例１に記載したようにカップリングさせ、後処理し、ＦＳＧＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％ＣＨ_３ＯＨ）に付した後、標題化合物を無色の膜（０．０５８ｇ、９０％）として単離した。

遊離塩基と１ＭＨＣｌ‐Ｅｔ_２Ｏとの反応によって標題化合物のＨＣｌ塩を通常の方法で合成し、沈殿物を処理し、ベージュ色の固体（０．０６６ｇ）を得た。

同様な手順を用いて、最初にピペラジン窒素を適切なハロゲン化物によってアルキル化した後、脱保護し、ピペリジニル部分を適切な酸とカップリングさせ、一般構造式

のアミドを形成させて、工程３の生成物を他の化合物に変換した。式中、ＲおよびＲ^２は表に定義したとおりである。

下記に記載する同様な手順を用いて、Ｒが４‐エトキシナフチルの化合物も調製した。

工程１〜３実施例９を参照。

工程４ＡＣＨ_３ＣＮ（３５ｍｌ）中の４‐ヒドロキシナフトアルデヒド（０．８６ｇ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．３８ｇ、２当量）をＣＨ_３ＣＨ_２Ｉ（０．８０ｍｌ、２当量）で処理し、結果として得られた混合物をＲＴで２０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで処理し、混合物をろ過した。ろ液をＨ_２Ｏとの間で分配した。ＥｔＯＡｃ分を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮して橙赤色‐褐色の残留物（０．８９ｇ）を得た。この残留物を分取薄層プレート（１０、１０００μ）に載せ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出させ、標題化合物（０．８２ｇ）を得た。

工程４アルゴン下、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍｌ）中の工程３の生成物（０．２７０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および工程４Ａの生成物（０．５１７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をＲＴで３０分間撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（０．５０６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。１９時間後、反応混合物を希薄ＮａＯＨで反応停止させた。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で洗った。ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を合わせ、Ｈ_２Ｏ（３×）、次いでブラインで洗った。ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して〜５０ｍｌにした。アンバーリスト（ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）１５（４．５ｍｅｑ／ｇ、２．４ｇ、１１．０２５ｍｍｅｑ）を加えた。１９時間後、アンバーリスト１５（２．３ｇ）をさらに加えた。７時間後、樹脂をＣＨ_２Ｃｌ_２（５×）、ＴＨＦ（５×）、ＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ（５×）、Ｈ_２Ｏ（５×）、ＣＨ_３ＯＨ（５×）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（５×）で洗った。樹脂をＣＨ_３ＯＨ中２ＭＮＨ_３（３００ｍｌ）（３×）で溶出させた後、真空中で濃縮し、コハク色の油状物（０．２１５ｇ）を得た。粗物質を分取薄層プレート（４、１０００μ）に載せ、ＣＨ_３ＯＨ中のＣＨ_２Ｃｌ_２：２ＭＮＨ_３（９：１）で溶出させ、コハク色の油状物（０．１２５ｇ、３６％）を得た。

工程５実施例９、工程５の手順で適切なカルボン酸を用いて、以下の化合物

を調製した。ＬＣＭＳ実測値Ｍ^＋Ｈ＝５３１、ＨＰＬＣ^＊保持時間５．５２分。

ＬＣＭＳ実測値Ｍ^＋Ｈ＝５１６、ＨＰＬＣ^＊保持時間５．６６分。
^＊ＨＰＬＣＶＹＤＡＣ２１８ＴＰ５４０５カラム、グラジエント５〜９５％Ｂ、１０分間、２分間一定、溶液Ａ０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、溶液Ｂ０．１％ＴＦＡ／ＣＨ_３ＣＮ、２４５ｎｍ。

出発物質のピペラジンがメチル置換基を有さない場合、同様な手順を用いて、次の化合物

を調製した。

実施例１０

工程１６ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中の４‐Ｎ‐ＢＯＣ‐２（Ｓ）‐メチルピペラジン（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）、ｐ‐ヨードベンズアルデヒド（０．４６ｇ、２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．６５ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液を穏やかに還流させて１４時間加熱した。内容物を冷却し、３０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、１ＮＮａＯＨ溶液、水およびブラインで洗い、黄色の油状物（０．８ｇ）を単離した。ＦＳＧＣ（２５％ＥｔＯＡｃ‐ヘキサン）に付し、所望の生成物（０．６６ｇ、７０％）を無色の膜として得た。２５％ＥｔＯＡｃ‐ヘキサン中のＴＬＣのＲ_ｆ＝０．６。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）中のＴＦＡ（１ｍｌ）を用いる処理によって生成物（０．６６ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）からＢＯＣ保護基を除去した。標準的な後処理の後、モノアルキル化ピペラジン（０．５ｇ、１００％）を無色のガム状物質として得た。

工程２５ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中の工程１の生成物（０．５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）とＮ‐ＢＯＣ‐ピペリジノン（０．６ｇ、３ｍｍｏｌ）との溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．６３ｇ、３ｍｍｏｌ）と２滴のＡｃＯＨとを加え、結果として得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。通常の後処理およびＦＳＧＣに付し、所望の生成物（０．６ｇ、７６％）を無色の油状物として得た。２５％アセトン‐ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＴＬＣのＲ_ｆ＝０．４。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中のＴＦＡ（２ｍｌ）を用いる処理によって、Ｎ‐ＢＯＣ保護化合物（０．６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）から遊離のピペリジン（０．３８ｇ、７９％）を調製した。

化合物１０Ａ既に記載したように、ＤＥＣ（０．０９２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０６５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍｌ）の存在下、６‐クロロアントラニル酸（０．０６５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と工程２の生成物（０．１２７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とをカップリングさせた後、生成物を単離した。この手順によって化合物１０Ａ（０．１３ｇ、７３％）を無色の膜として得た。２％ＣＨ_３ＯＨ‐ＣＨ_２Ｃｌ_２中の一対の回転異性体のＴＬＣのＲ_ｆ＝０．５／０．４５。

標題化合物のＨＣｌ塩を通常の方法で合成した。融点１９８〜２０２℃、ＨＲＭＳ（ＭＨ^＋）＝５５３．１２３１。

化合物１０Ｂ工程２の生成物と６‐メチルアントラニル酸とをカップリングさせ、化合物１０Ｂ（ＨＣｌ塩）を７３％の収率で得た。融点１９７〜２００℃、ＨＲＭＳ（ＭＨ^＋）＝５３３．１７７４。

化合物１０Ｃ２，６‐ジメチル安息香酸を工程２の生成物とカップリングさせ、アミド１０Ｃ（ＨＣｌ塩）を５０％の収率で得た。融点２０２〜２０５℃、ＨＲＭＳ（ＭＨ^＋）＝５３２．１８２６。

実施例１１

工程１ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）中の（Ｓ）‐メチルベンジルアミン（２７ｍＬ、０．２ｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中の氷冷トリフルオロ酢酸無水物（４０ｍｌ）に１５分間以内に滴下した。この混合物をＲＴで１時間撹拌した後、氷水浴中で冷却し、ヨウ素（２７ｇ、０．１０６ｍｏｌ）、次いで［ビス（トリフルオロ‐アセトキシ）ヨード］‐ベンゼン（２５ｇ、０．０５８ｍｏｌ）を加えた。ＲＴ、暗所で一夜撹拌し、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（２４ｇ、０．０５６ｍｏｌ）をさらに加え、この混合物をＲＴでさらに１日撹拌した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍｌ）および氷冷Ｎａ_２ＳＯ_３（１０％水溶液、５００ｍｌ）で希釈し、０．５時間撹拌した。有機層を分液し、ＮａＨＣＯ_３で洗い、短いシリカゲルカラムを通してろ過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍｌ）で洗った。ＣＨ_２Ｃｌ_２を蒸発させた後、Ｅｔ_２Ｏ（１２５ｍｌ）を加え、この混合物を１０分間撹拌した。Ｅｔ_２Ｏ溶液にヘキサン類（６００ｍｌ）を少しずつ加え、この混合物を０．５時間撹拌した。沈殿物を集め、ヘキサンで洗った。白色の固体をＲＴで乾燥させ、ヨード化合物（３６．５ｇ、５３％収率、Ｒ_ｆ＝０．７、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：３）を得た。

工程２工程１の生成物（１１．２ｇ、０．０３３ｍｏｌ）をＣＨ_３ＯＨ（２００ｍｌ）に溶かし、水（１００ｍｌ）中のＮａＯＨ（１５ｇ、０．３７５ｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物をＲＴで２．５時間撹拌した。ＣＨ_３ＯＨを蒸発させた後、水層をＥｔ_２Ｏ（３×１００ｍｌ）で抽出し、有機部分を合わせ、ブラインで洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、遊離アミンを得た。

Ｒ‐乳酸メチル（４．０８ｇ、０．０３９ｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍｌ）に溶かし、この混合物を撹拌し、Ｎ_２雰囲気下、アセトン‐ＣＯ_２中−７８℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０．２ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、次いで２，６‐ルチジン（６．２７ｇ、０．０５９ｍｏｌ）を加え、この混合物を−７８℃で５分間撹拌した。混合物をＲＴに温め、３０分間撹拌した。混合物にＣＨ_２Ｃｌ_２をさらに加え、この溶液を２ＮＨＣｌで洗った。トリフラート溶液に上記で新たに調製したアミンを加え、続いて水（２０ｍｌ）中のＫ_２ＣＯ_３（１８ｇ、０．１３２ｍｏｌ）を加えた。この混合物をＲＴで一夜撹拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて抽出により後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、第二アミン（８．２７ｇ、７５％収率、Ｒ_ｆ＝０．６５、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：１）を黄色のシロップ状物として得た。

工程３工程２のアミン（１７．３ｇ、０．０５２ｍｏｌ）をジクロロエタン（１００ｍｌ）およびＣｌＣＨ_２ＣＯＣｌ（１１７．２ｇ、８２ｍｌ、１．０４ｍｏｌ）に溶かした。この混合物を還流条件下で３時間撹拌した。溶媒とＣｌＣＨ_２ＣＯＣｌとの両方を真空下で除去した。残った黄色のシロップ状物を０℃でＤＭＳＯ（４０ｍｌ）に溶かし、ＮａＩ（５．２ｇ、０．０３５モル）およびＮＨ_４ＯＨ（５６ｍｌ、１．０４モル）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＲＴまで温め、一夜撹拌した。この混合物に水（１００ｍｌ）を加え、沈殿物をろ過し、水で洗った。得られた白色の固体を空気中で乾燥させ、ジケトピペラジン（１４．３ｇ、７７％収率、Ｒ_ｆ＝０．５６、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：１）を得た。

工程４工程３のジケトピペラジン（１４．３ｇ、０．０４ｍｏｌ）をジメトキシエタン（２００ｍｌ）に溶かし、この溶液にＮａＢＨ_４（１５．１ｇ、０．４ｍｏｌモル）およびＢＦ_３・ＯＥｔ_２（３４ｇ、２９．５ｍｌ、０．２４ｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流条件下で３時間撹拌した後、氷浴上で約０℃に冷却した。この混合物にＣＨ_３ＯＨ（５００ｍｌ）、次いで濃ＨＣｌ（３００ｍｌ）をゆっくり加えた。この溶液をＲＴで２０分間、次に還流条件下で４５分間撹拌した。この混合物を濃縮し、ｐＨが１０より高くなるまでＮａＯＨを加えた。ＥｔＯＡｃを用いて抽出により後処理し、所望のピペラジンを黄色のシロップ状物（１２．９ｇ、９８％収率）として得た。

工程５工程４の生成物（１．９ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、Ｎ‐ＢＯＣ‐４‐ピペリドン（５．７３ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（６．１ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）および２ＭＡｃＯＨ（５．７６ｍｌ、１１．５２ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍｌ）中で合わせ、この混合物を一夜撹拌した。溶媒を除去した後、ＮａＯＨ（３Ｎ）を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出により後処理した後、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、純ピペラジノ‐ピペリジン（２．２１ｇ、７５％収率、Ｒ_ｆ＝０．１８、ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ、１：１）をシロップ状物として得た。

工程６工程５の生成物（１．９ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）に溶かし、ＴＦＡ（１０ｍｌ）を加えた。この混合物をＲＴで２時間撹拌した。減圧下で溶媒およびＴＦＡを除去した後、残ったシロップ状物にＮａＯＨ溶液（３Ｎ）を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出により後処理し、遊離ピペラジノ‐ピペリジン（１．３ｇ、８５％収率）を黄色のシロップ状物として得た。ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）中の遊離のピペラジノ‐ピペリジン（２００ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６‐ジメチル安息香酸（１５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（１９１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１３５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＲＴで一夜撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。残ったシロップ状物にＮａＯＨ溶液（３Ｎ）を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出により後処理した後、カラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物（２１０ｍｇ、８０％収率、Ｒ_ｆ＝０．３７、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ、２０：１）を得た。Ｃ_２７Ｈ_３７Ｎ_３ＯＩとして計算したＨＲＭＳ（ＨＣｌとして）（Ｍ＋Ｈ^＋）５４６．１９８１、実測値５４６．１９６５、融点１９０℃（分解）。

同様な手順を用いて、式

の化合物を調製した。式中、Ｒ^９およびＲ^１０は表に定義したとおりである。

実施例１２

工程１ＣＨ_２Ｃｌ_２中の実施例１１、工程４の生成物（１．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）および１‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐ピペリドン（０．９３ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の溶液にＴｉ（ＯｉＰｒ）_４（１．１９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をＲＴで一夜撹拌した。１ＭＥｔ_２ＡｌＣＮ（５．０４ｍｌ、５．０４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をＲＴで一夜撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物に飽和ＮａＨＣＯ_３を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出により後処理し、ストレッカーアミンを黄色のシロップ状物として得た。このシロップ状物をＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶かし、この溶液に３ＭＣＨ_３ＭｇＢｒ（７ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＲＴで一夜撹拌した後、０℃に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌおよび水を加えた。ＥｔＯＡｃを用いて抽出により後処理した後、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、ピペラジノ‐ピペリジン生成物（１．７８ｇ、８１％収率、Ｒ_ｆ＝０．５２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１）を得た。

工程２実施例１１、工程６に記載した方法で工程１の生成物を処理し、標題化合物を得る。融点１９０℃（分解）、ＨＲＭＳ（ＨＣｌ塩として）実測値５６０．２１４５。

同様な手順を用いて、式

の化合物を調製した。式中、Ｒ^２は表に定義したとおりである。

実施例１３

工程１ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の実施例１１、工程４のＮ‐ＢＯＣ保護生成物（２５０ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）の溶液にＣｕＣｌ（１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液をＮ_２下１１０℃で２４時間撹拌した。この混合物をＲＴまで冷却した後、ＮＨ_４ＯＨを加えた。溶液は、徐々に明るい青色に変化した。ＥｔＯＡｃを用いて抽出により後処理し、クロロ置換ピペラジンとそのＢＯＣ誘導体との混合物を得た。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）中のＴＦＡ（５ｍｌ）で２時間処理し、溶媒を蒸発させ、ＮａＯＨ（３Ｎ）を加えた。ＥｔＯＡｃを用いて抽出により後処理し、純粋なピペラジン（１１０ｍｇ、７９％）を黄色のシロップ状物として得た。

工程２工程１の生成物を実施例１１、工程５および６と同様な方法で処理し、標題化合物を得た。融点１８０℃（分解）、ＨＲＭＳ（ＨＣｌ塩として）実測値４５４．２６１７。

同様な手順を用いて、式

実施例１２の手順中の工程１の生成物を用いて、式

の化合物を調製した。式中、Ｒ^２は表中に定義したとおりである。

実施例１４

工程１ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の実施例１１、工程４のＮ‐ＢＯＣ保護生成物（５ｇ、０．０１２ｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＣＮ（２０．８ｇ、０．２３ｍｏｌ）を加えた。この懸濁液をＮ_２下１１０℃で２２時間撹拌した。この混合物をＲＴまで冷却した後、ＮＨ_４ＯＨを加えた。この溶液は、徐々に明るい青色に変化した。ＥｔＯＡｃを用いて抽出により後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、シアノ誘導体（２．２９ｇ、６０％収率、Ｒ_ｆ＝０．５、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）、カルボキサミド誘導体（０．９５ｇ、２３．６％収率、Ｒ_ｆ＝０．２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ、１０：１）および非置換誘導体（８５ｍｇ、２．４％収率、Ｒ_ｆ＝０．７５、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１）を得た。

工程２最初に工程１のシアノ化合物のＢＯＣ基を酸性条件下で除去し、結果として得られたアミンを実施例１１、工程５および６の手順に従って標題化合物に変換した。ＨＲＭＳ（ＨＣｌ塩として）実測値４４５．４９７０。

実施例１５

工程１ＣＨ_３ＯＨ中の実施例１１、工程４のＮ‐ＢＯＣ保護生成物（１．４ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）およびＣｕＣｌ（１．６１ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＢＨ_４（３．６９ｇ、９７．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。黒色の沈殿物が形成された。この混合物をＲＴまで温め、一夜撹拌した。セライトろ過して沈殿物を除去し、真空下でＣＨ_３ＯＨを除去した。ＥｔＯＡｃを用いて抽出により後処理し、所望の化合物（１ｇ、１００％収率、Ｒ_ｆ＝０．５５、ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ、５：１）をシロップ状物として得た。

工程２工程１の生成物のＢＯＣ基を酸性条件下で除去し、結果として得られたアミンを実施例１１、工程５および６の手順に従って標題化合物に変換した。融点１９５℃、ＨＲＭＳ（ＨＣｌ塩として）実測値４２０．３０１６。

同様な手順を用いて、以下の化合物

を合成した。ＨＲＭＳ（ＨＣｌ塩として）実測値４４１．２４２６。

実施例１６
工程１ベンゼン中の実施例１１、工程４のＮ‐ＢＯＣ保護生成物（２．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルホウ酸（１．６８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、２ＭＮａ_２ＣＯ_３（１４ｍｌ）およびテトラキス（トリ‐フェニルホスフィン）パラジウム（０．６７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流下で一夜撹拌した。ＥｔＯＡｃを用いて抽出により後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、フェニル誘導体（１．３７ｇ、６２％収率、Ｒ_ｆ＝０．５、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５：１）をシロップ状物として得た。

工程２工程１の生成物のＢＯＣ基を酸性条件下で除去し、結果として得られたアミンを実施例１１、工程５および６の手順に従って標題化合物に変換した。融点１９０℃、ＨＲＭＳ（ＨＣｌ塩として）実測値４９６．３３１９。

同様な手順を用いて、式

実施例１７

工程１実施例１１、工程４のＮ‐ＢＯＣ保護生成物（８００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦに溶かし、Ｎ_２下で温度を−７８℃にした。ブチルリチウム（２．５Ｍ溶液、０．８３２ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。次に、この溶液を−７８℃でＴＨＦ中のｐ‐クロロベンジルアルデヒド（２３４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）に加えた。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、徐々にＲＴまで温めた。この混合物に飽和ＮＨ_４Ｃｌを加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出により後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、所望のアルコール（３０ｍｇ、３．６％収率、Ｒ_ｆ＝０．５、ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ、２：１）を黄色のシロップ状物として得た。

工程２ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中の工程１のアルコール（４０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（５２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５ｍｌ）の溶液を還流条件下で２時間撹拌した。減圧下でＣＨ_２Ｃｌ_２、トリエチルシランおよびＴＦＡを除去した後、残ったシロップにＮａＯＨ溶液（３Ｎ）を加えた。ＥｔＯＡｃを用いて抽出により後処理し、クロロベンジル誘導体（２０ｍｇ、６８％収率）を黄色のシロップ状物として得た。

工程３実施例１１、工程５および６の手順に従って工程２の生成物を標題化合物に変換した。融点１７０℃（分解）、ＨＲＭＳ（ＨＣｌ塩として）実測値５４４．３１０１。

実施例１８

工程１Ｅｔ_２Ｏ（４ｍｌ）中の実施例１４、工程１のシアノ化合物のＮ‐ＢＯＣ保護４‐ピペリジニル誘導体（５１０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、３ＭＣＨ_３ＭｇＢｒ（４ｍｌ）を滴下して加えた。この混合物を還流下で一夜撹拌した。溶液を氷浴上で冷却した後、１２ＮＨＣｌ（４ｍｌ）を加え、混合物を蒸気浴上で２時間撹拌した。溶液をＲＴまで冷却し、ｐＨが１０より高くなるまで固体ＮａＯＨペレットを加えた。ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_３ＯＨ（３：１）を用いて抽出により後処理し、所望のメチルケトン（２４９ｍｇ、６１％収率）をシロップ状物として得た。

工程２実施例１１、工程６の標準的なＤＥＣペプチドカップリング手順に従って工程１の生成物を処理し、標題化合物を得た。融点２１０℃、ＨＲＭＳ（ＨＣｌ塩として）実測値４８３．２５２２。

同様な手順を用いて、次の化合物

を調製する。融点２１０℃（分解）、ＨＲＭＳ（ＨＣｌ塩として）実測値４６３．３０８８。

実施例１９

工程１ＣＨ_３ＯＨ（１０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１ｍｌ）中の実施例２２の生成物（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ_２ＯＣＨ_３・ＨＣｌ（７３８ｍｇ、８．８４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（７２５ｍｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を４０℃で一夜撹拌し、溶媒を蒸発させ、残留物に水を加えた。ＥｔＯＡｃで抽出後処理した後、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、標題化合物（９９ｍｇ、６８％収率、Ｒ_ｆ＝０．３８、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ、２０：１）を得た。Ｃ_３１Ｈ_４５Ｎ_４Ｏ_２に対するＨＲＭＳ（酒石酸塩として）（Ｍ＋Ｈ^＋）計算値５０５．３５４３、実測値５０５．３５４２。

同様な手順を用いて、式

の化合物を調製した。式中、Ｒ^８、Ｒ^６およびＲ^２は表に定義したとおりである。

実施例２０

実施例１１、工程６の遊離ピペラジノ‐ピペリジン（１．７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ_３（３０ｍ１、ストック溶液Ａとする）に溶かす。２５０μｌのストック溶液Ａ（０．０２７ｍｍｏｌ）を０．１５ｇ（〜０．１４ｍｍｏｌ）の樹脂結合カルボジイミドのスラリー（ポリエチレンＳＰＥカートリッジ中のＤＭＦ（１．５ｍ１）中でアルゴポア（Ａｒｇｏｐｏｒｅ）‐Ｃｌ樹脂をＤＭＦ中の１‐（３‐ジメチル‐アミノプロピル）３‐エチルカルボジイミドと１００℃で反応させて調製したに加える。この混合物に、ＤＭＦ中の５‐メチル‐３‐フェニルイソオキサゾール‐４‐カルボン酸の１Ｍ溶液７５μｌ（０．０７５ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（ＤＭＦ中１Ｍ溶液２４μｌ）とを加える。この混合物を１４時間振盪し、ろ過し、ろ液に０．１ｇのアンバーリスト‐１５樹脂（０．４７ｍｍｏｌ）を加える。１から２時間振盪し、ろ過し、樹脂を以下の溶媒、すなわちＴＨＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２およびＣＨ_３ＯＨのそれぞれで２回洗った後、ＴＨＦおよびＣＨ_２Ｃｌ_２で洗う。樹脂をＣＨ_３ＯＨ中２ＭＮＨ_３で処理する（１回は３０分間、１回は５分間）。ろ液を合わせ、減圧下で濃縮し、標題化合物を得る。ＬＣＭＳ実測値ＭＨ^＋＝５９９．１（計算ＭＷ５９８）、ＴＬＣＲ_ｆ＝０．７４（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９５／５／０．５）。

適切なカルボン酸で上記の手順を用いて、以下の化合物

を得た。式中、Ｒ^２は表に定義したとおりである。

実施例２１

工程１最初に実施例１４、工程１のシアノ化合物のＢＯＣ基を酸性条件下で除去し、結果として得られたアミン（１．５９ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）、１‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐ピペリドン（１．６６ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）_４（２．１８ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２中、ＲＴで一夜撹拌した。１ＭＥｔ_２ＡｌＣＮ（８．３５ｍｌ、８．３５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をＲＴで一夜撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物に飽和ＮａＨＣＯ_３を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出により後処理した後、カラムクロマトグラフィーに付し、ストレッカーアミンを黄色のシロップ（１．７６ｇ、５８％収率、Ｒ_ｆ＝０．７０、ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ、２：１）として得た。

工程２工程１のアミン（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶かし、３ＭＣＨ_３ＭｇＢｒ（０．７６ｍｌ、２．２９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物をＲＴで一夜撹拌した後、０℃に冷却した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍｌ）を加え、沈殿を生じさせた。水（４０ｍｌ）を加え、沈殿物を消失させた。ＥｔＯＡｃを用いて抽出により後処理した後、カラムクロマトグラフィーに付し、所望のイプソ‐メチル誘導体（１６９ｍｇ、８６％収率、Ｒ_ｆ＝０．５３、ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ、２：１）を得た。

工程３工程２の生成物を実施例１１、工程６に記載した方法で処理し、標題化合物を得た。分解１９８℃、ＨＲＭＳ（ＨＣｌ塩として）実測値４６０．３０７９。

同様な手順を用いて式の化合物

を調製した。式中、Ｒ^２は表に定義したとおりである。

実施例２２

工程１実施例２１、工程１からのストレッカーアミン（３８０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をＥｔ_２Ｏ（５ｍｌ）中ＣＨ_３ＭｇＢｒ（２．９ｍｌ、８．７ｍｍｏｌ）と還流液条件下で一夜処理した。この混合物を氷上で冷却し、水（５ｍｌ）を滴下して加えた。１２ＮＨＣｌ（６ｍｌ）を加え、混合物を蒸気浴上で２時間撹拌した。混合物を氷上で冷却した後、溶液のｐＨが１０より高くなるまでＮａＯＨを加えた。ＥｔＯＡｃを用いて抽出により後処理し、遊離アミンをシロップ状物（３０７ｍｇ、１００％収率）として得た。

工程２実施例１１、工程６に記載したペプチドカップリング手順に従って、工程１の生成物を標題化合物に変換した。融点８０〜８５℃、ＨＲＭＳ実測値４７６．３２７１。

同様な手順を用いて式

実施例２３

工程１〜３

工程１オーバーヘッド機械式撹拌機（ｏｖｅｒｈｅａｄｍｅｃｈａｎｉｃａｌｓｔｉｒｒｅｒ）を用いてジアセト酢酸エチル（９３．４ｇ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１８５ｇ）およびＣＨ_３ＣＮ（５５０ｍｌ）を一緒に混合した。ＣＨ_３ＣＮ（５０ｍｌ）を加え、結果として得られた混合物を０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸メチル（８８．６ｇ）を滴下して加え、添加後、冷却浴を取り外した。混合物をＲＴで１時間撹拌し、ろ過し、塩をＥｔ_２Ｏ（２×５０ｍｌ）で洗った。有機抽出液を合わせ、Ｅｔ_２Ｏ（３００ｍｌ）を加えた。結果として得られた混合物をろ過し、フィルターケーキをＥｔ_２Ｏ（２×１００ｍｌ）で洗い、Ｅｔ_２Ｏ抽出液を合わせ、体積が半分になるまで蒸発させた。溶液を氷浴中で冷却し、冷却した（０℃）２ＮＮａＯＨ（ｐＨ＝１１）で１回洗った。Ｅｔ_２Ｏ層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、所望の生成物を黄色の液体（６４．７ｇ）として６５％の収率で得た。これを次の工程にそのまま用いた。

工程２工程１の生成物（６４．２ｇ）、エタノール（５８７ｍｌ）中のナトリウムエトキシド（市販溶液、２１重量％、１１３ｇ）およびホルムアミジン酢酸塩（３６．２ｇ）をＲＴで一緒に混合した。４時間還流させた後、混合物をＲＴまで冷却し、結果として得られた沈殿物をろ過して除き、真空下でエタノールを除去した。結果として得られた液体を水とＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１５０ｍｌ）で抽出した。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出液をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、黒っぽい粗製液体（５０．７ｇ）を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液として、９８０ｇ、４：１のヘキサン類：ＥｔＯＡｃ）に付して精製した。適切な画分を蒸発させた後、所望の生成物（２８．５ｇ）を４６％の収率で単離し、次の工程にそのまま用いた。

工程３工程２の生成物（２８．１ｇ）、ＮａＯＨ（６．７２ｇ）、水（６５ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１３０ｍｌ）をＲＴで一緒に混合し、還流させて１時間加熱した。結果として得られた溶液をＲＴまで冷却し、厚いペーストが得られるまで揮発性物質を真空下で除去した。水（２０ｍｌ）を加え、混合物を０℃に冷却し、撹拌しながら濃ＨＣｌ（１４．３ｍｌ）を滴下して加えた。結果として得られた白色の沈殿物をろ過して集め、氷水（２×１０ｍｌ）で洗い、吸引して３０分間空気乾燥させた。結果として得られた白色の固体をトルエン（２×２０ｍｌ）で処理し、溶媒を真空中５０℃で除去した後、真空（１ｍｍＨｇ）下で１８時間乾燥させた。所望の生成物（１４．９ｇ）を白色の固体として６３％の収率で単離した。融点１７６〜１７８℃。元素分析Ｃ_７Ｈ_８Ｎ_２Ｏ_２、計算値Ｃ５５．２６％、Ｈ５．３０％、Ｎ１８．４１％、実測値Ｃ５５．１３％、Ｈ５．４４％、Ｎ１８．１８％。

上記のろ液水溶液を蒸発乾固させ、水（２０ｍｌ）を加えることで、第二の生成物を単離した。結果として得られた混合物をＲＴで５分間撹拌し、氷浴中で冷却し、形成した沈殿物をろ過して集めた。結果して得られた固体を氷水（２×５ｍｌ）で洗い、上記に記載したと同じく乾燥させ、生成物（４．６８ｇ）をクリーム色の固体として回収し、８３％の合計収率を得た。

工程４実施例４、工程６の生成物（三塩酸塩形、５．４ｇ）、ＤＭＦ（１１．３ｍｌ）、ＨＯＢｔ（３．０７ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２．３ｍｌ）および工程３の生成物（３．４５ｇ）を一緒に混合し、ＤＥＣ（４．３５ｇ）を１５分間にわたって少しずつ加えた。結果として得られた混合物を４５℃で１８時間加熱し、ＲＴまで冷却し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）で希釈し、２ＮＮａＯＨ（２５ｍｌ）で洗った。水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出し、有機抽出液を合わせ、ブラインで洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。結果として得られた粗製の油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤として、１７０ｇ、７６：１９：５のヘキサン類：ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ_３Ｎ）に付し、精製した。適切な画分を蒸発させた後、標題化合物の遊離塩基形（５．２１ｇ）を淡色の泡状物として９１％の収率で単離した。

工程５冷却した工程４の遊離塩基（２．００ｇ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）との溶液（０℃）に、ＨＣｌ（１，４‐ジオキサン中の４．０Ｍ溶液３．０ｍｌ）を加えた。結果として得られた混合物をＲＴまで温め、Ｅｔ_２Ｏ（２０ｍｌ）で希釈し、ろ過し、Ｅｔ_２Ｏ（２×２０ｍｌ）で洗い、吸引し、１０分間空気中、次いで真空（１ｍｍＨｇ）下、９０℃で５時間乾燥させ、標記化合物（２．３０ｇ）を白色の固体として９７％の収率で得た。融点１５９〜１６２℃。
元素分析Ｃ_２７Ｈ_３６Ｎ_５ＯＦ_３・２ＨＣｌ・０．５Ｈ_２Ｏ、計算値Ｃ５５．３８％、Ｈ６．７１％、Ｎ１１．９６％、Ｃｌ１２．１１％、実測値Ｃ５５．１９％、Ｈ６．６９％、Ｎ１１．７５％、Ｃｌ１１．４５％。

同様な手順を用いて別のピリミジン誘導体‐化合物

を作製した。

工程１〜２

工程１実施例２３、工程１の生成物を、ホルムアミジン酢酸塩をアセトアミジン塩酸塩（２．０３ｇ）に置き換えて、実施例２３、工程２と同じ方法で処理した。試薬の量は、以下のとおりであった。実施例２３、工程１の生成物（４．０ｇ）、エタノール（２０ｍｌ）およびエタノール中のナトリウムエトキシド（市販溶液、２１重量％、８．０３ｇ）。上記に記載の抽出および精製の後、生成物を無色の液体として（１．７ｇ）４１％の収率で単離し、次の工程にそのまま用いた。

工程２エタノール（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）およびＮａＯＨ（１．０ｇ）を用いて工程１の生成物（１．７ｇ）を実施例２３、工程３と同様に処理した。上記に記載の抽出および精製の後、生成物を白色の固体（０．１２ｇ）として８％の収率で単離し、次の工程にそのまま用いた。

工程３実施例４、工程６の生成物（０．０５ｇ）、および工程２（直上）の生成物（０．０２８ｇ）を、ＨＯＢｔ（２０ｍｇ）、ＤＥＣ（４５ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（４０ｍｇ）およびＤＭＦ（１．５ｍｌ）を用いて実施例２３、工程４と同じ反応条件に供した。上記に記載の抽出および精製の後、実施例２３、工程５について概略を示した手順を用いて生成物をそのＨＣｌ塩に変換し、標題化合物（７７ｍｇ）を白色の固体として二工程で９７％の収率で得た。融点１８５〜１９０℃。

工程１〜２

工程１実施例２３、工程１の生成物を、ホルムアミジン酢酸塩をベンゾアミジン塩酸塩（３．３５ｇ）に置き換えて実施例２３、工程２と同じ方法で処理した。試薬の量は、以下のとおりであった。実施例２３、工程１の生成物（４．０ｇ）、エタノール（２０ｍｌ）およびエタノール中のナトリウムエトキシド（市販溶液、２１重量％、８．０３ｇ）。上記に記載の抽出および精製の後、生成物を液体（４．５ｇ）として８２％の収率で単離し、次の工程にそのまま用いた。

工程２エタノール（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）およびＮａＯＨ（２．０ｇ）を用いて工程１の生成物（４．５ｇ）を実施例２３、工程３と同じ方法で処理した。上記に記載の抽出および精製の後、生成物を白色の固体（３．０ｇ）として７７％の収率で単離し、次の工程にそのまま用いた。

工程３ＨＯＢｔ（３５ｍｇ）、ＤＥＣ（５３ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１００ｍｇ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）を用いて、実施例４、工程６の生成物（７５ｍｇ）と工程２（直上）の生成物（３９ｍｇ）とを実施例２３、工程４と同じ反応条件で処理した。上記に記載の抽出および精製の後、実施例２３、工程５について概略を示した手順を用いて生成物をそのＨＣｌ塩に変換し、標題化合物（９８ｍｇ）を白色の固体として二工程で９６％の収率で得た。融点２５０〜２５３℃。

工程１〜２

工程１実施例２３、工程２の生成物（５２８ｍｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５．０ｍｌ）に溶かし、メタ‐クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（６００ｍｇ）をＲＴで３回に分けて加えた。結果として得られた混合物をＲＴで２４時間撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）およびｍＣＰＢＡ（２００ｍｇ）を加えた。３時間後、混合物をシリカゲル・カラム（４０ｇ）上に注ぎ、１：１のヘキサン類：ＥｔＯＡｃ、次いで１０：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨで溶出させた。適切な画分を蒸発させた後、生成物（５１２ｍｇ）をワックス状白色固体として８９％の収率で単離し、次の工程にそのまま用いた。

工程２工程１の生成物をＣＨ_３ＯＨ（１．８ｍｌ）に溶かし、１．０ＭＮａ_２ＣＯ_３の溶液（１．５ｍｌ）を加えた。ＲＴで３６時間撹拌した後、結果として得られた混合物を蒸発乾固させ、トルエン（２ｍｌ）を加え、混合物を蒸発乾固させた。結果として得られた粗製の固体（１５３ｍｇ）を精製せず次の工程にそのまま用いた。

工程３ＨＯＢｔ（９２ｍｇ）、ＤＥＣ（１３０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍｌ）およびＤＭＦ（０．２５ｍｌ）を用いて、実施例４、工程６の生成物（９４ｍｇ）、および工程２（直上）の生成物（７６ｍｇ）を実施例２３、工程４と同じ反応条件で処理した。抽出し、分取薄層クロマトグラフィー（１０００μＭシリカプレート、９５：５のＥｔＯＡｃ：Ｅｔ_３Ｎ溶出液）で精製した後、表題化合物の遊離塩基形を泡状物（５２ｍｇ）として４０％の収率で単離した。ＨＲＭＳ計算ＭＨ^＋、Ｃ_２７Ｈ_３７Ｎ_５Ｏ_２Ｆ_３、５２０．２８９９、測定値５２０．２９０８。

工程４ＥｔＯＡｃ（１．０ｍｌ）およびＨＣｌ（１，４‐ジオキサン中４．０Ｍ溶液、７５μｌ）を用いて、工程３の生成物（５２ｍｇ）を実施例２３、工程５の反応条件で処理し、後処理した後、標題化合物（４４．５ｍｇ）を白色の固体として７６％の収率で得た。融点１６１℃を超えると分解。

同様な手順を用いて式

の化合物も調製した。式中、Ｒ^８ａおよびＲ^１１は表に定義したとおりである。

実施例２４
アリールシクロプロピルアミド
方法Ａ

工程１ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のスタンナン（０．３９ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）に、２‐クロロ‐４‐フルオロ・ヨードベンゼン（０．７３ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１９ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１１ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をＮ_２下ＲＴで２１時間撹拌した。反応混合物をＥｔ_２Ｏに加え、セライトの層を通してこの不均一溶液をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗った。ろ液を水およびブラインで洗い、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。ろ過し、真空中で溶媒を蒸発させ、残留物を得た。これをシリカゲル上に予め吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィー（４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、アリールアクリレート（０．１９ｇ、７８％）を得た。これを次の工程にそのまま用いた。

工程２ＤＭＳＯ（１．６ｍｌ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（０．１８ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）に、カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（０．０９ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、その時点でＤＭＳＯ（１．６ｍｌ）中のアリールアクリレート（０．１９ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで５時間撹拌し、水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗い、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。ろ過し、真空中で溶媒を蒸発させ、アリールシクロプロピルエステルを得た。これをＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍｌ）中に採り、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加えてそのまま用いた。反応混合物をＲＴで１５時間撹拌した後、真空中で濃縮し、アリールシクロプロピルカルボン酸（０．１４ｇ、９１％‐２工程）を得た。さらに精製しないで、実施例８、工程４の手順を用いてこのカルボン酸を実施例８、工程３の生成物とカップリングさせ、２４ＡをＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）実測値５６６．２５６１。

方法Ｂ

２‐フルオロフェニルアセトニトリル（０．８０ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（０．０３ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、および１‐ブロモ‐２‐クロロエタン（１．７０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）に、５０％ＮａＯＨ水溶液（３．５ｍｌ）を加えた。この反応混合物を４５℃で２１時間撹拌し、エチレングリコールを加えた（３ｍｌ）。次に、反応混合物を１００℃に温め、７時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗った。水層を６ＮＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化した。酸性にした溶液をＥｔ_２Ｏで抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗い、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。濾過し、真空中で溶媒を蒸発させ、淡黄色の固体（１．０６ｇ、９９％）を得た。実施例８、工程４の手順を用いてアリールシクロプロピル酸を実施例８、工程３の生成物とカップリングさせ、２４ＢをＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）実測値５３２．２９４９。

同様な手順を用いて、式

の化合物を調製した。式中、

は表に定義したとおりである。

実施例２５

工程１

シクロプロピルカルボキシアルデヒド（３．４ｍｌ）、Ｓ‐メチルＮ‐ＢＯＣピペラジン（８．２８ｇ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（８２ｍｌ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）_４（１５．８０ｍｌ）を一緒に混合し、ＲＴで２３時間撹拌した後、結果として得られた溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ_２ＡｌＣＮ（トルエン中１．０Ｍ、６２．１ｍｌ）を加えた。この溶液をＲＴで５時間撹拌した。ＫＦ（２０ｇ）とセライト（１０ｇ）との混合物を加えた後、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍｌ）および水（１２０ｍｌ）を注意深く加えた。結果として得られたスラリーを１５分間撹拌し、ろ過し、ＥｔＯＡｃ（３×３５ｍｌ）で洗い、ＥｔＯＡｃ層を分液し、ブラインで洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、所望の中間体（１２．０ｇ）を得た。これを次の工程にそのまま用いた。

工程２

４‐ヨードベンゾトリフルオリド（４０ｇ）およびＴＨＦ（５２ｍｌ）の０℃の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（Ｅｔ_２Ｏ中２．０Ｍ、７４ｍｌ）を加えた。結果として得られた溶液をＲＴで１時間撹拌した後、工程１の生成物（１０．０ｇ）とＴＨＦ（２６ｍｌ）との０℃の溶液に１０分間かけて加えた。反応溶液をＲＴまで温め、一夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、２ＮＮａＯＨ（５０ｍｌ）を加え、結果として得られた混合物を３０分間撹拌し、ろ過し、塩をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で洗った。ＥｔＯＡｃ抽出液を合わせ、ブラインで洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾させ、ろ過し、蒸発させ、粗生成物（２８ｇ）を金色の油状物として得た。これをシリカゲル（１ｋｇ）でクロマトグラフィーし、ヘキサン類：ＥｔＯＡｃ（８：１）で溶出させた。２つのジアステレオマー生成物を単一の画分（１５．９ｇ）として集め、上記に記載のカラムクロマトグラフィーに付してさらに精製し、中間体Ａ（４：１のヘキサン類：ＥｔＯＡｃ中のＲ_ｆ＝０．４７、５．３４ｇ）を得た。これは、未特定の不純物混入していた。（第２のジアステレオマーＢ（４：１のヘキサン類：ＥｔＯＡｃ中のＲ_ｆ＝０．２９）も集めた。）
工程３

工程２からの溶液（３．９６ｇ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１２０ｍｌ）にＤＯＷＥＸ５０Ｘ２‐１００イオン交換樹脂（１５ｇ）を加え、結果として得られた混合物をＲＴで２．５時間振盪した。ろ過して樹脂を取り出し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×４０ｍｌ）で洗った。樹脂をＣＨ_３ＯＨ中７ＮＮＨ_３（３０ｍｌ）で処理し、ろ過して樹脂を取り出し、この手順を２回繰り返した。ＣＨ_３ＯＨ抽出液を合わせ、蒸発させた。結果として得られた油状物をトルエン：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１、１５ｍｌ）で処理し、蒸発させ、ピペラジン中間体（０．８０ｇ）を透明な油状物として得た。ＨＲＭＳ計算値ＭＨ^＋、Ｃ_１６Ｈ_２１Ｎ_２Ｆ_３、２９９．１７３５、実測値２９９．１７４８。

工程４

Ｎ‐ＢＯＣ４‐ピペリドン（０．４２ｇ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３．８４ｍｌ）、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４（３．３９ｍｌ）、Ｅｔ_２ＡｌＣＮ（２．８８ｍｌ）およびＣＨ_３ＭｇＢｒ（Ｅｔ_２Ｏ中３．０Ｍ、３．２ｍｌ）を用いて、工程３の生成物（０．５７ｇ）を実施例８、工程１と同じように処理し、所望の生成物（０．７８ｇ）を透明な油状物として８２％の収率で得た。

工程５工程４の生成物（０．１２ｇ）をＡｃＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（３：１、ｖ：ｖ、１．４ｍｌ）、次いでＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（０．１４ｍｌ）で処理した。１時間撹拌した後、結果として得られた溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却し、固体ＮａＯＨでｐＨを１０に調節した。水（２ｍｌ）を加え、ＣＨ_２Ｃｌ_２層を分液した。さらにＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍｌ）で抽出した後、有機層を水、ブラインで洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、遊離のピペリジン（８０ｍｇ）を８１％の収率で得た。

工程６ＤＭＦ（０．３０ｍｌ）、ＨＯＢｔ（４１ｍｇ）、ＤＥＣ（５７ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍｌ）および４，６‐ジメチル５‐ピリミジンカルボン酸（４３ｍｇ）を用いて、工程５の生成物（５７ｍｇ）を実施例８、工程４と同じように処理し、反応混合物を４５℃で５時間撹拌した。分取プレートクロマトグラフィー（シリカ吸着剤、２０００μＭ、７６：１９：５のＥｔＯＡｃ：ヘキサン類：Ｅｔ_３Ｎを溶出剤として）によって粗製の油状物の精製を実行し、所望の層を溶出させ（１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ）、溶媒を濃縮した後、標記化合物（７０ｍｇ）を透明な油状物として９３％の収率で得た。実施例８、工程４について記載したように、ＨＣｌ塩を１００％の収率で調製した（７８ｍｇ）。融点１４７〜１４９℃。

同様な手順を用いて、以下の化合物

を合成した。

実施例２６

工程１

シクロプロピルカルボキシアルデヒドの代わりにｐ‐トリフルオロメチルベンズアルデヒド（２０ｇ）を用いて、実施例２５、工程１と同様な方法で、所望の化合物を合成し、後処理の後、ジアステレオマーの混合物（２２．７ｇ）を５９％の収率で得た。

工程２

工程１の生成物（１．９ｇ）とＴＨＦ（１５ｍｌ）との−７０℃の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、７．５ｍｌ）、次いでベンジルブロミド（２ｍｌ）を加えた。冷却浴を取り外し、結果として得られた溶液を４５分間撹拌した。濃ＮＨ_４ＯＨ（１０ｍｌ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。結果として得られた混合物を水とＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配し、ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出液を分液し、蒸発させ、粗製の油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１のヘキサン：ＣＨ_２Ｃｌ_２、１０：１から７：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶出剤として）に付して精製し、適切な画分を蒸発させ、中間体（１．９２ｇ）の混合物を黄色の泡状物として得た。

工程３

工程２の混合物（１．９１ｇ）、ＣＨ_３ＣＮ（３５ｍｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．０ｇ）およびマグネシウムブロミドエーテラート（２．２５ｇ）を混合し、ＲＴで７０時間撹拌した。水（２５ｍｌ）を加えた後、水（５０ｍｌ）中のＮａ_２ＣＯ_３（１０ｇ）の溶液を徐々に加えた。ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、有機層を蒸発させた後、結果として得られた油状物を分取プレートクロマトグラフィー（５×２０００ｍＭシリカプレート、６：１のヘキサン類：ＥｔＯＡｃを溶出剤として）に付して精製した。低極性の層を取り出し、１：１メタノール：ＣＨ_２Ｃｌ_２で処理し、ろ過し、蒸発させ、中間体Ａ（０．８４ｇ）を白色の泡状物として得た。ＨＲＭＳ計算値ＭＨ^＋、Ｃ_２５Ｈ_２９Ｏ_２Ｎ_２Ｆ_３、４４９．２４０７、実測値４４９．２４１６。

工程４ＴＦＡ（５ｍｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）を用いて、工程３の生成物（０．８１ｇ）を実施例８、工程３と同じ方法で処理し、後処理の後、遊離ピペラジン（０．６０ｇ）を透明なガム状物として得た。ＨＲＭＳ、計算値ＭＨ^＋、Ｃ_２０Ｈ_２３Ｎ_２Ｆ_３、３４９．１８９２、実測値３４９．１８９４。

工程５Ｎ‐ＢＯＣ４‐ピペリドン（０．２５ｇ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍｌ）、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４（０．４０ｍｇ）、Ｅｔ_２ＡｌＣＮ（２ｍｌ）およびＣＨ_３ＭｇＢｒ（Ｅｔ_２Ｏ中３．０Ｍ、１．５ｍｌ）を用いて、工程４の生成物（０．３９ｇ）を実施例８、工程１と同じ方法で処理し、所望のＢＯＣ保護ピペリジニル中間体（０．４４ｇ）を透明な油状物として７２％の収率で得た。ＨＲＭＳ計算値ＭＨ^＋、Ｃ_３１Ｈ_４２Ｏ_２Ｎ_３Ｆ_３、５４６．３３０７、実測値５４６．３３１５。

工程６ＴＦＡ（３ｍｌ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）および水（０．２ｍｌ）を用いて、工程５の生成物（０．４３ｇ）を実施例８、工程３と同じ方法で処理し、後処理の後、遊離ピペリジニル中間体（０．３７ｇ）を透明な油状物として得た。

工程７ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍｌ）、ＨＯＢｔ（２８ｍｇ）、ＤＥＣ（４０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（４２ｍｇ）および４，６‐ジメチル５‐ピリミジンカルボン酸（２４ｍｇ）を用いて、工程６の生成物（５０ｍｇ）を実施例８、工程４と同じ方法で処理し、反応混合物をＲＴで２日間撹拌した。実施例８、工程４に記載した手順を用いて、標題化合物のＨＣｌ塩（５９ｍｇ）を（工程５の生成物から）９１％の収率で合成した。融点１８７〜１９６℃。ＨＲＭＳ計算値ＭＨ^＋、Ｃ_３３Ｈ_４０ＯＮ_５Ｆ_３、５８０．３２６３、実測値５８０．３２６３。

同様な手順を用いて、式

の化合物を調製した。式中、Ｒ^８ａ、Ｒ^３およびＲ^２は表に定義したとおりである。

実施例２７

工程１

ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の４’‐トリフルオロメチル）プロピオフェノン（２．０２ｇ、０．０１ｍｏｌ）および（Ｓ）‐２‐メチル‐ＣＢＳ‐オキソアザボロリジン（ＴＨＦ中１Ｍ）（２．０ｍｌ、０．００２ｍｏｌ）を氷浴中で冷却し、この混合物にボラン‐メチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中２Ｍ）（３ｍｌ、０．００６ｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＣＨ_３ＯＨを気泡が生じなくなるまでゆっくり加えた。溶媒を減圧下で除去し、この混合物にＨＣｌ溶液（１Ｎ）を加えた。ＥｔＯＡｃを用いる抽出による後処理の後、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、アルコール（１．４７ｇ）を７２％の収率で得た。

工程２ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）中の工程１の生成物（４．３２ｇ、０．０２１ｍｏｌ）とＥｔ_３Ｎ（５．９ｍｌ、０．０４２ｍｏｌ）との溶液を氷浴中で０℃に冷却し、ＣＨ_３ＳＯ_２Ｃｌ（２．１３ｍｌ、０．０２８ｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌し、氷浴を取り外した。この混合物に水を加え、ＣＨ_２Ｃｌ_２用いる抽出により後処理してメシレート（５．９９ｇ）を定量的収率で得た。

工程３工程２の生成物（５．９３ｇ、０．０２１ｍｏｌ）および１‐ｔｅｒｔ‐ブトキシ‐カルボニル‐３Ｓ‐メチルピペラジン（４．２ｇ、０．０２１ｍｏｌ）を無水ＣＨ_３ＣＮ（２０ｍｌ）に溶かし、オーブンで乾燥させたＫ_２ＣＯ_３（４．３５ｇ、０．０３２ｍｏｌ）をこの溶液に加えた。この混合物を還流させて２日間撹拌した後、水で希釈した。ＥｔＯＡｃを用いる抽出による後処理をした後、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、所望の生成物（３．１６ｇ）を３９％の収率で得た。

工程４工程３の生成物（１．１５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中の溶液にＴＦＡ（１０ｍｌ）を加え、この混合物をＲＴで２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物にＮａＯＨ（３Ｎ）を加え、ＥｔＯＡｃを用いる抽出により後処理し、所望のアミンを定量的収率で得た。

工程５工程４の生成物および１‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐ピペリドン（０．９４ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を実施例８、工程１に記載した方法と同様の方法でＴｉ（ＯｉＰｒ）_４、Ｅｔ_２ＡｌＣＮおよびＣＨ_３ＭｇＢｒで処理し、所望の生成物（１．０９ｇ）を（工程４のアミンから）８７％の収率で得た。

工程６ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）中の工程５の生成物（０．７６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（４ｍｌ）を加え、この混合物をＲＴで２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物にＮａＯＨ（３Ｎ）を加え、ＥｔＯＡｃを用いる抽出により後処理し、所望のアミンを定量的収率で得た。

工程７工程６のアミンと４，６‐ジメチルピリミジン５‐カルボン酸（０．３６ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）とを実施例８、工程４に記載した法と同様の方法でカップリングさせ、標題化合物（０．５８ｇ）を７２％の収率で得た。融点１６０、ＨＲＭＳ（ＭＨ^＋）実測値５１８．３１２３。

同様な手順を用いて式

の化合物を調製した。式中、Ｚ、Ｒ^３、Ｒ^６およびＲ^２は下記の表に定義したとおりである。

同様な手順を用いて以下の化合物

も調製した。

実施例２８

工程１〜４

工程１実施例６、工程１に記載した通りに、ｐ‐トリフルオロメチルベンズアルデヒドと２（Ｓ）‐メチル‐４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペラジンとからシアノアミンを合成した。

工程２３０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中のシアノアミン２（２．５ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）の溶液をＮ_２雰囲気下に置き、−７８℃に冷却した。この溶液をＴＨＦ中のナトリウムヘキサメチルジシラジドの溶液（１Ｍ、２６ｍｌ）で処理し、５分後に、ニートな臭化アリル（６ｍｌ）で処理した。浴を取り外して反応混合物をＲＴまで温め（〜１ｈ）、黄色の溶液から暗い赤褐色の溶液に変化させた。飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で反応を停止させ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗い、乾燥させた。真空で濃縮し、褐色の半固体を得た。ヘキサン中２５％のＥｔ_２Ｏを溶出液として用いてこの物質をＦＳＧＣに付し、２．５グラム（９２％）の所望の生成物をコハク色のガム状物として得た（２つの重なり合うスポットのＴＬＣのＲ_ｆ＝０．６５、０．６）。

工程３ＣＨ_３ＯＨ中の工程２の生成物（２．４ｇ）の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）で処理し、Ｈ_２気体の風船を付けた。ＲＴで４時間撹拌した後、セライトを通してろ過し、触媒を除去した。ろ液を濃縮し、コハク色のガム状物を得た。

上記で得たα‐プロピルニトリルをＣＨ_３ＣＮ（１２ｍｌ）に溶かした。マグネシウムブロミドエーテラート（２．１ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．４４ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。反応を水で停止させ、飽和ＮａＨＣＯ_３で塩基性にした。有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、処理して〜２ｇの粗製物質を得た。ＦＳＧＣ（ヘキサン中のＥｔ_２Ｏ、１０〜２５％）を用いて２つのジアステレオマー生成物を単離した（合計１．７ｇ、２工程で７９％）。
（Ｓ，Ｓ）‐ジアステレオマー（Ａ）、ＴＬＣＲ_ｆ＝０．６（２５％、Ｅｔ_２Ｏ‐ヘキサン）。０．９ｇの無色のガム状物。
（Ｒ，Ｓ）‐ジアステレオマー（Ｂ）、ＴＬＣＲ_ｆ＝０．５（２５％、Ｅｔ_２Ｏ‐ヘキサン）。０．８ｇの無色のガム状物。

工程４ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＴＦＡで処理して中間体ＡからＢＯＣ‐保護基を除去した。単離した遊離ピペラジン（０．６８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐ピペリジノン（０．４５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）_４（０．７ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かし、一夜撹拌した。反応混合物にＥｔ_２ＡｌＣＮ（トルエン中１Ｍ、２．７ｍｌ）を加え、結果として得られた溶液を１日撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で反応停止させた。セライトを、チタンおよびアルミニウム塩のろ過を補助するために加えた。二相のろ液を水、ブラインで洗い、乾燥させた。真空で濃縮し、１．１ｇの黄色のガム状物（２５％のＥｔＯＡｃ‐ヘキサン中のＴＬＣのＲ_ｆ＝０．５５）を得た。

結果として得られたイプソ‐シアノ化合物を乾燥ＴＨＦ（８ｍｌ）に溶かし、ＣＨ_３ＭｇＢｒの溶液（Ｅｔ_２Ｏ中３Ｍ、６ｍｌ）で処理し、ＲＴで一夜撹拌した。反応フラスコを冷たい水浴中に置き、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で注意深く反応停止させた。有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、水およびブラインで洗った。濃縮して粗生成物を回収し、これを迅速なＦＳＧＣ（ヘキサン中１０〜２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ＢＯＣ‐ピペリジニル化合物を淡黄色のガム状物（１．１ｇ、１００％）として得た。２５％のＥｔＯＡｃ‐ヘキサン中のＴＬＣのＲ_ｆ＝０．６。

工程５ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＴＦＡで処理し、工程４の生成物のピペリジン窒素のＢＯＣ‐保護基を除去した。１ＭＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２中で処理し、保護されていないピペリジンを９０％の収率で得た。この中間体をアリールカルボン酸およびヘテロアリールカルボン酸とカップリング（ＥＤＣｌ、ＨＯＢｔ）させ、以下の表に例を示すアミド

を得た。式中、Ｒ^２は表に定義したとおりである。

同様な手順を用いて以下の化合物

を調製した。式中、Ｒ^８、Ｒ^３およびＲ^２は表に定義したとおりである。

実施例２８、工程１〜４の手順におけるベンジルブロミドの代わりに３‐フルオロベンジルブロミドまたはクロリドを用いた（工程３で異性体Ｂを処理する）後、実施例１、工程５のプロセス、次いで実施例２６、工程６〜７のプロセスを用いて、以下の化合物（ＨＣｌ塩）を調製した。

実施例２９

工程１〜３

工程１３０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中のｐ‐トリフルオロメチルスチレン（３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、固体のｍ‐ＣＰＢＡを加え、ＲＴで２０時間撹拌した。約２０ｍｌのＮａＨＣＯ_３飽和溶液を加え、ＲＴで２時間撹拌した。混合物を２０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、有機生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２層に抽出した。有機抽出液を処理し、粗生成物を得た。ＦＳＧＣに付し、３ｇの所望のエポキシド（９０％）を無色の油状物として得た。ＴＬＣのＲ_ｆ＝０．８（ヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃ）。

工程２２０ｍｌの無水ＣＨ_３ＯＨ中の工程１（２ｇ；１０．６ｍｍｏｌ）の生成物の溶液に、新たに調製したＮａＯＣＨ_３（０．６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴで１日撹拌した後、真空でＣＨ_３ＯＨを除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かし、水およびブラインで洗った。濃縮した後、ＦＳＧＣに付し、１．３ｇのカルビノール（５５％）を無色の油状物として得た（ヘキサン中５０％のＥｔ_２Ｏ、Ｒ_ｆ＝０．３）。

工程３工程２のカルビノール（１．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かし、氷浴中で冷却した。Ｅｔ_３Ｎ（１．７ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）、次いでＣＨ_３ＳＯ_２Ｃｌ（０．６ｍｌ、７．７ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌してメシレートを形成させた。標準的な後処理によって生成物を抽出した（収率＝１００％）。

このメシレート（１．７６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）および２（Ｓ）‐メチル‐４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペラジン（２．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＣＨ_３ＣＮに溶かし、１９時間還流加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、そのままシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付した。ヘキサン中２５％、次いで５０％のＥｔ_２Ｏで溶出させ、ジアステレオマー生成物ＡおよびＢを単離した（合計収率＝８６％）。
ＡＲ_ｆ＝０．５（ヘキサン中５０％のＥｔ_２Ｏ）。淡黄色のガム状物（０．９ｇ、４２％）
ＢＲ_ｆ＝０．４（ヘキサン中５０％のＥｔ_２Ｏ）。コハク色のガム状物（１．１３ｇ、４４％）
工程４実施例１、工程４に記載したと同じように、Ａから誘導された遊離ピペラジン（０．９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＮ‐ＢＯＣ‐ピペリジン‐４‐オンによる還元アミノ化およびイプソ‐メチル基の導入を実行し、ＢＯＣ‐保護ピペリジニル化合物（０．８７ｇ、９２％）を得た。Ｒ_ｆ＝０．３（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）。

工程５ＴＦＡによってピペリジン窒素からＢＯＣ保護基を除去し、結果として得られた化合物を実施例８、工程４に記載したと同じように、ＥＤＣｌ／ＨＯＢｔ法を用いて酸とカップリングさせ、以下の表に示す化合物

を得た。式中、Ｒ^２は表に示すとおりである。

実施例２９Ｅ

ピペリジンＡ（１３０ｍｇ）、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（１３０ｍｇ）、１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（９２ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２中に採り、２５℃で１９時間撹拌した。この溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、１ＮＮａＯＨ水溶液で洗った。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。ろ過および濃縮し、黄色の油状物を得た。分取薄層クロマトグラフィー（１０／１のアセトン／ヘキサン、ＳｉＯ_２）によって精製し、９５ｍｇ（５１％）の化合物２９Ｅを無色の油状物として得た。ＨＲＭＳ計算値（ＭＨ^＋）５５０．３００５、実測値５５０．３０００。

上記に示した実施例２９の工程１〜５に従ってＡを調製した。

上記に示した実施例２３Ｃ、工程１および２について概略を示した手順に従ってピリミジン酸を調製した。

化合物２９Ｅはまた、下記の実施例２９Ｆに示すように、化合物２９Ａを投与した患者の血漿、尿、胆汁または糞便試料中の化合物２９Ａの代謝産物として単離され得る。化合物２９Ｅに加えて、ヒトまたはその他の動物種において代謝物として単離され得る他の化合物は以下を含む。

実施例２９Ｆ代謝物の単離
化学薬品 ^１４Ｃ‐ビクリビロック（Ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）［１‐［（４，６‐ジメチル‐５‐ピリミジニル）カルボニル］‐４‐［４‐［２‐メトキシ‐１（Ｒ）‐［４‐（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］‐３（Ｓ）‐メチル‐ｌ‐ピペラジニル］‐４‐メチルピペリジン、すなわち、下記

ビクリビロック（化合物２９Ａ、^＊は^１４Ｃ放射性ラベルの位置を指定する）
に示す^１４Ｃ‐化合物２９Ａ］は、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｓｔｉｔｕｔｅ（Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ）において合成し、＞９７％の放射性化学物質純度を有していた。他のすべての化合物／標準品は、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｓｔｉｔｕｔｅのＣｈｅｍｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＤｅｐａｒｔｍｅｎｔから入手した。ＨＰＬＣ用アセトニトリルおよびメタノールは、ＢｕｒｄｉｃｋおよびＪａｃｋｓｏｎ（Ｍｕｓｋｅｇｏｎ，ＭＩ）から供給された。水は、ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＭｉｌｌｉ−Ｑ_Ｐｌｕｓ水精製システム（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）を用いて精製した。

試験種

試料採集投与後３３６時間、４３２時間および１６８時間まで選択される間隔で、健康な男性志願者、サルおよびラットからそれぞれ尿および糞便を採集し、選択される時点に血液を採集した。

放射能液体シンチレーションスペクトロメータ（ＬＳＳ）を用いて全放射能を測定した。

代謝物の変化追跡およびキャラクタリゼーションのための試料処理
試料集積
被検者集団／動物集団ごとに時点別にそれぞれの種の血漿試料を集積した。残りのマトリックスはすべて、所望の採集間隔で最初にそれぞれの被検者／動物ごとに、次に被検者集団／動物集団ごとに集積し、排出された放射能の＞９０％をそれぞれのマトリックス中に含む複合試料を得た。

試料処理

移動相およびＨＰＬＣ条件
ＬＣ‐ＭＳおよびＬＣ‐ＭＳ^ｎ実験すべてについて、ＨＰＬＣカラムは室温に保持した。５％のアセトニトリルを含む９５％の１０ｍＭ酢酸アンモニウム（ｐＨ６．０）（Ａ）と、９５％のアセトニトリルおよび５％の水（Ｂ）からなる移動相を一定の流速（１ｍＬ／分）に保持した。すべてのＬＣ‐ＭＳ実験について、カラム溶出液を分流し、２０〜２５％をＴＳＱＱｕａｎｔｕｍ（ＴｈｅｒｍｏＥｌｅｃｔｒｏｎ，ＳａｎＪｏｓｅ，ＣＡ）質量分析計に流し、残りをＦｌｏｗＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎＡｎａｌｙｚｅｒ（ＦＳＡ）アナライザーに流した。

移動相グラジエント
次の表に要約する移動相組成のプログラム線形変化を用いて代謝産物の分離を達成した。

ＨＰＬＣおよびＦＳＡシステム

質量分析計
下記に列挙する条件下で作動させたＴＳＱ質量分析計（ＴｈｅｒｍｏＥｌｅｃｔｒｏｎ，ＳａｎＪｏｓｅ，ＣＡ）を用いて、すべてのＬＣ‐ＭＳおよびＬＣ‐ＭＳ／ＭＳ実験を実行した。

測定試料からのラジオクロマトグラムを調べ、代謝物に対応する放射能ピークの位置を求めた。遅延時間（０．２〜０．５分）を補正した後、各放射能標識化ピークについて、薬物および／または代謝物候補に関連した可能性のある分子イオンについて調べた。溶出順によって代謝物ピークラベルにＭ１からＭ４８までの番号を割り当てた。ここでＭ４８が最初の溶出化合物であり、Ｍ１がカラムから最後に溶出したものである。（下の図１〜３を参照）。入手可能なときには、合成標準品を用いて構造帰属（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ）を確認した。

結果
表１に示すように、健康な男性志願者へのＶＩＣの５０ｍｇ単回経口投与の後、投与物は、尿および糞便にほぼ等しく排出されていた。これに対して、調査したすべての非臨床種からは投与物の過半数（５３〜７１％）は糞便中に回収された。図１に示すように、ＶＩＣは、５０ｍｇ、６ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇの^１４Ｃ‐ＶＩＣの単回経口投与後、ヒト、サルおよびラットにおいてそれぞれ急速かつ広範に代謝された。ＶＩＣの代謝に性別関連の定性的差異はなかったため、図２〜４にはオスのラットおよびサルからの各マトリックスのプロフィルだけを示す。

表１ ^１４Ｃ‐ビクリビロックの単回経口投与後のヒト（５０ｍｇ投与）、サル（５ｍｇ／ｋｇ投与）およびラット（６ｍｇ／ｋｇ投与）における投与量の％としての放射能の排出。

図１は、^１４Ｃ‐ＶＩＣの経口単回投与後のヒト、サルおよびラットにおけるビクリビロックの生体内変換を示す。
図２は、健康な男性志願者、オスのサルおよびオスのラットへのビクリビロックの単回経口投与後の集積した血漿抽出物の代表的なラジオクロマトグラフィーのプロフィルの比較を示す。

次の表に、ヒト、サルおよびラット種における化合物２９Ａ（ビクリビロック）およびその代謝物の血漿中の分布を記載する。

上記をもとにして、以下の観察事実を得ることができる。
・ヒト、サルおよびラットからの血漿中では定性的に類似のプロフィルが観測された。
・ヒト、サルおよびラットにおける主な循環薬物誘導成分はＶＩＣであった。
・ヒトおよびサル血漿中ではＯ‐デスメチル‐ＶＩＣ（Ｍ３５）のグルクロニド抱合体が目立った循環代謝産物であったが、ラットではこの代謝産物は極微量しか検出されなかった。
・ヒトに特異的な循環代謝産物は検出されなかった。

図３は、健康な男性志願者、オスのサルおよびオスのラットへのビクリビロックの単回経口投与後の集積した尿の代表的なラジオクロマトグラフィープロフィルの比較を示す。

次の表に、ヒト、サルおよびラット種の尿中の化合物２９Ａ（ビクリビロック）およびその代謝産物の分布を記載する。

上記をもとにして、以下の観察事実を得ることができる。
・ヒト、サルおよびラットにおいて、主な尿代謝物Ｎ‐デスアルキル‐ＶＩＣ（Ｍ４１）およびＯ‐デスメチル‐ＶＩＣ‐グルクロニド（Ｍ３５）は全体としてそれぞれ、投与量の２１％、８％および４％を占めた。
・Ｍ３５は、尿中では投与量の１１％および３％の寄与を示したが、この代謝産物は、ラットからの尿中では１％しか占めなかった。

図４は、健康な男性志願者、オスのサルおよびオスのラットへのビクリビロックの単回経口投与後の集積糞便の抽出液の代表的なラジオクロマトグラフィーのプロフィルの比較を示す。

次の表に、ヒト、サルおよびラット種の糞便中の化合物２９Ａ（ビクリビロック）およびその代謝産物の分布を記載する。

上記をもとにして、以下の観察事実を得ることができる。
・ヒト、サルおよびラットでは、全体として投与した用量の１６〜３５％を占める主要な糞便代謝物は、Ｎ‐デスアルキル‐ＶＩＣ（Ｍ４１）、Ｏ‐デメチル‐ＶＩＣ（Ｍ１５）、およびＭ１５の酸化生成物（ｍ／ｚ５３４のＭ２０／Ｍ２０ａ）を含む。

代謝物の研究からの全体的な結論は、以下の通りである。
・健康な志願者への単回経口５０ｍｇ投与の後、ビクリビロック（ＶＩＣ、化合物２９Ａ）およびその代謝産物は、糞便および尿中にほぼ等しく排出された。これに対して、ラットおよびサルへのＶＩＣのそれぞれ単回５ｍｇ／ｋｇおよび６ｍｇ／ｋｇ経口投与の後、放射能は大部分糞便中に排出された。
・調査したすべての種で、ＶＩＣの一次生体内変換は、Ｏ‐脱メチル化、Ｎ‐脱アルキル化、酸化およびグルクロン酸化を含んでいた。

健康な男性志願者へのＶＩＣの単回５０ｍｇ経口投与の後、ヒトに特異的な代謝産物は全く観測されなかった。

実施例３０

工程１

乾燥トルエン中のｐ‐トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（０．４８ｍｌ、３．３６ｍｍｏｌ）、ピペリジノ‐ピピペラジン（１．００ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール（０．４８ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の溶液を６時間加熱還流した。反応混合物をＲＴまで冷却し、真空中で溶媒を除去した。生成物の形成をＮＭＲで確認した後、生成物を精製しないで次の工程に用いた。

工程２

２０ｍｌトルエン中の工程１の生成物（１．１６ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ‐プロピルマグネシウムブロミド（Ｅｔ_２Ｏ中２Ｍ、１．１ｍｌ）の溶液を加え、この混合物をＲＴで１５時間撹拌した。反応混合物を氷とＮＨ_４Ｃｌ飽和水性溶液とに加えて反応を停止させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、１ＭＮａＯＨ溶液、水およびブラインで洗った。濃縮し、ＦＳＧＣ（２０％ＥｔＯＡｃ‐ヘキサン）に付して精製し、所望の生成物Ａを得た。さらに、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで溶出させ、（Ｒ，Ｓ）ジアステレオマーＢを得た。

工程３ＣＨ_２Ｃｌ_２中でアミンＡをＴＦＡで処理し、ＢＯＣ‐保護基を除去した。ＥＤＣｌ／ＨＯＢｔを用いて遊離のピペリジンを酸とカップリングさせ、次の表中の化合物３０〜３０Ｂを得た。同様な方法を用いて化合物３０Ｃ〜Ｉを合成した。

実施例３１

キシレン（２ｍｌ）中の実施例１２、工程２の生成物（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２７．４ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、１，１０‐フェナントロリン（４８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ‐ジベンジリデンアセトン（６．２８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、銅（ＩＩ）トリフルオロメタンスルホネートベンゼン錯体（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（９６．１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で５日間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３を加えた。ＥｔＯＡｃを用いて抽出により後処理した後、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、標題化合物（７０ｍｇ、５２％収率）を得た。分解２１５℃（ＨＣｌ塩）。Ｃ_２９Ｈ_３９ＣｌＮ_３ＯＳのＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）計算値５００．３３８９、実測値５００．３３９６。

次のアッセイを用いて本発明の化合物のＣＣＲ５拮抗活性を測定することができる。

ＣＣＲ５膜結合アッセイ
ＣＣＲ５膜結合アッセイを利用する高スループットスクリーニングによって、ＲＡＮＴＥＳ結合の阻害剤を同定する。このアッセイは、ヒトＣＣＲ５ケモカイン受容体を発現するＮＩＨ３Ｔ３細胞から調製した膜を利用する。この膜には、この受容体の天然リガンドであるＲＡＮＴＥＳに結合する能力がある。９６ウェルプレートフォーマットを用いて、化合物の存在下または非存在下に膜調製物を^１２５Ｉ‐ＲＡＮＴＥＳと１時間インキュベートする。化合物を０．００１μｇ／ｍｌから１μｇ／ｍｌの広い範囲に連続希釈し、３連で試験する。ガラスファイバーフィルタによって反応カクテルを集め、徹底的に洗う。反復についての全計数値を平均し、総^１２５Ｉ‐ＲＡＮＴＥＳ結合の５０パーセントを阻害するために必要な濃度としてデータを報告する。膜結合アッセイにおいて強力な活性を有する化合物を、二次細胞（ｓｅｃｏｎｄａｒｙｃｅｌｌ）ベースのＨＩＶ‐１進入および複製アッセイにおいてさらに特徴付ける。

ＨＩＶ‐１進入アッセイ
ＨＩＶ‐１のＮＬ４‐３株をコードするプラスミド（エンベロープ遺伝子の変異およびルシフェラーゼレポータープラスミドの導入によって改変されている）を、Ｃｏｎｎｏｒｅｔａｌ，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２０６（１９９５），ｐ．９３５−９４４に記載されているいくつかのＨＩＶ‐１エンベロープ遺伝子の１つをコードするプラスミドとともに同時トランスフェクションして、複製欠損ＨＩＶ‐１レポータービリオンを生成する。リン酸カルシウム沈殿法によるこれら２つのプラスミドのトランスフェクションの後、第３日にウイルス上清を集め、機能的なウイルス力価を測定する。次に、これらのストックを用いて、試験化合物の存在下または非存在下で予めインキュベートした、ＣＤ４とケモカイン受容体ＣＣＲ５とを安定に発現するＵ８７細胞を感染させる。３７℃で２時間感染を行い、細胞を洗い、培地を、化合物を含む新しい培地に換える。細胞を３日間インキュベートし、溶解させ、ルシフェラーゼ活性を測定する。結果を対照培養物中のルシフェラーゼ活性の５０％を阻害するために必要な化合物の濃度として報告する。

ＨＩＶ‐１複製アッセイ
このアッセイは、初代末梢血単核細胞または安定なＵ８７‐ＣＣＲ５細胞株を用いて初代ＨＩＶ‐１株の感染を阻止する抗ＣＣＲ５化合物の効果を測定する。正常かつ健康なドナーからの初代リンパ球を精製し、感染させる３日前にＰＨＡおよびＩＬ‐２でインビトロ刺激する。９６ウェルプレートフォーマットを用いて、３７℃で１時間細胞を薬物で予備処理し、続いて向Ｍ性ＨＩＶ‐１分離株で感染させる。感染後、細胞を洗って残留接種物を除去し、化合物の存在下で４日間培養する。培養上清を集め、ウイルスｐ２４抗原濃度の測定によってウイルス複製を測定する。

カルシウムフラックスアッセイ
ＨＩＶ共受容体ＣＣＲ５を発現する細胞にカルシウム感受性染料を負荷させた後、化合物または天然ＣＣＲ５リガンドを加える。作動薬特性を有する化合物は、細胞内にカルシウムフラックスシグナルを誘導し、一方、ＣＣＲ５拮抗薬はそれ自体ではシグナル伝達を誘導しないが、天然リガンドＲＡＮＴＥＳによるシグナル伝達を遮断することができる化合物として同定される。

ＧＴＰ_γＳ結合アッセイ
ＧＴＰ_γＳ結合アッセイは、ＣＣＲ５リガンドによる受容体活性化を測定する。このアッセイは、適切なリガンドによる受容体活性化の結果として起こる、受容体結合型Ｇ蛋白質への^３５Ｓ標識化ＧＴＰの結合を測定する。このアッセイでは、ＣＣＲ５リガンドＲＡＮＴＥＳをＣＣＲ５発現細胞由来の膜とともにインキュベートし、結合した^３５Ｓ標識をアッセイして受容体活性化（または結合）に対する結合を測定する。このアッセイは、化合物が受容体の活性化を誘導して作動薬特性を示すか、あるいは競合または非競合的な様式でのＲＡＮＴＥＳ結合の阻害を測定して、拮抗薬特性を示すかを定量的に測定する。

走化性アッセイ
走化性アッセイは、試験化合物の作動薬対拮抗薬特性を特徴付ける機能的なアッセイである。このアッセイは、ヒトＣＣＲ５（ＢａＦ‐５５０）を発現する非接着性マウス細胞株が、試験化合物または天然リガンド（すなわちＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ‐１β）のどちらかへの応答として膜を通って移行する能力を測定する。細胞は、浸透性の膜を通って作動薬活性を有する化合物の方へ移行する。拮抗薬である化合物は、走化性を誘導することができないだけでなく、既知のＣＣＲ５リガンドへの応答として細胞移行を抑制することもできる。

炎症性条件におけるＣＣＲ‐５受容体などのＣＣケモカイン受容体の役割が、ＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙＬｅｔｔｅｒｓ，５７，（１９９７），１１７−１２０（関節炎）、Ｃｌｉｎｉｃａｌ＆ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＲｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，１７（４）（１９９９），ｐ．４１９−４２５（関節リウマチ）、Ｃｌｉｎｉｃａｌ＆ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１１７（２）（１９９９），ｐ．２３７−２４３（アトピー性皮膚炎）、ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０（１１）（１９９８），ｐ．６６１−７（乾癬）、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｌｌｅｒｇｙ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１００（６，Ｐｔ２）（１９９７），ｐ．Ｓ５２−５（喘息）、およびＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１５９（６）（１９９７），ｐ．２９６２−７２（アレルギー）などの刊行物に報告されている。

ＲＡＮＴＥＳ結合の阻害を測定するアッセイにおいて、本発明の化合物の活性は、約０．５から約１５００ｎＭ、好ましくは約０．５から約７５０ｎＭ、より好ましくは約０．５から３００ｎＭ、最も好ましくは約０．５から５０ｎＭの範囲のＫｉの活性を有する。ＲＡＮＴＥＳ結合の阻害を測定する試験における式ＩおよびＩＩの好ましい化合物および代表的化合物の場合の結果を下の表に示す。表中の「Ｅｘ．Ｎｏ．」は「実施例番号」を意味し、「ｎＭ」は「ナノモラー」を意味する。

本発明に記載されているＣＣＲ５拮抗薬化合物の医薬品組成物を調製する場合、不活性な薬学的に許容されるキャリアは、固体または液体のどちらであってもよい。固形調製物は、粉体、錠剤、分散顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤を含む。散剤および錠剤は、約５から約９５パーセントの活性成分を含んでよい。適当な固体キャリアは、当該分野で公知であり、例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖またはラクトースがある。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤を経口投与に適する固体投与形として用いてよい。薬学的に許容されるキャリアおよび種々の組成物についての製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，（１９９０），ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａにおいて見出され得る。

液体形調製物は、溶液、懸濁液及び乳濁液を含む。例として、非経口注射のために、または経口での液剤、分散剤およびエマルジョンのための甘味剤および不透明化剤の添加のために、水もしくは水−プロピレングリコール溶液が意図され得る。液体形調製物は、鼻腔内投与用の溶液も含んでよい。

吸引に適するエーロゾル調製物は、溶液および粉体形の固体を含んでよく、不活性な圧縮気体、例えば窒素などの薬学的に許容されるキャリアと組合せてよい。

使用の直前に経口または非経口投与のどちらかのための液体形調製物に変換することが意図される固体調製物も含まれる。そのような液体形は、液剤、懸濁液およびエマルジョンを含む。

本発明のＣＣＲ５拮抗薬化合物は、経皮送達可能であってよい。経皮組成物は、クリーム、ローション、エーロゾルおよび／またはエマルジョンの形であってよく、この目的の技術分野において慣用的なマトリックスまたはリザーバ型の経皮パッチに含んでよい。

好ましくは、ＣＣＲ５拮抗薬化合物は経口投与される。

好ましくは、本医薬品調製物は、単位用量の形にする。そのような形において、その調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するための有効量）を含む、適切な大きさの単位用量に、再分割される。

調製物の単位投与形中の活性化合物の量は、特定の用途に応じて、約１０ｍｇから約５００ｍｇ、好ましくは約２５ｍｇから約３００ｍｇ、より好ましくは約５０ｍｇから約２５０ｍｇ、最も好ましくは約５５ｍｇから約２００ｍｇの間で変化させ、または調節してよい。

使用される実際の用量は、患者の要求および治療する病態の重篤さによって変化させてよい。特定の状況での適切な用量計画の決定は、当業者の裁量内である。便宜上、１日の用量全体を分け、１日の間に必要に応じて分割投与してよい。

本発明のＣＣＲ５拮抗薬化合物および／またはその薬学的に許容される塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、病態および身体の大きさ、ならびに治療する徴候の重篤さなどの因子を考慮し、臨床主治医の判断によって調節する。経口投与の場合の一般的に推奨される１日あたりの用量計画は、２分割から４分割投与で約１００ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日、好ましくは１５０ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日の範囲、より好ましくは約２００ｍｇ／日であってよい。

ＮＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、ＰＩおよびその他の薬剤の投与量および用量計画は、パッケージ内添付文書にある、またはプロトコルに示された承認用量および投薬レジメンに鑑み、患者の年齢、性別および病態、ならびにＨＩＶ‐１感染の重篤さを考慮して、臨床主治医が決定する。

上記に示した具体的な実施態様とともに本発明を説明してきたが、本発明の多数の代替形、変更形および変化形は当業者には自明である。そのような代替形、変更形および変化形は、本発明の趣旨および範囲に属することが意図される。

図１は、^１４Ｃ‐ＶＩＣの単回経口投与後のヒト、サルおよびラットにおけるビクリビロックの生体内変換を示す。図２は、健康な男性志願者、オスのサルおよびラットへのビクリビロックの単回経口投与後の集積血漿抽出物の代表的な放射線クロマトグラフィー変化の比較を示す。図３は、健康な男性志願者、オスのサルおよびラットへのビクリビロックの単回経口投与後の集積尿の代表的な放射線クロマトグラフィー変化の比較を示す。図４は、健康な男性志願者、オスのサルおよびラットへのビクリビロックの単回経口投与後の集積糞便抽出物の代表的な放射線クロマトグラフィー変化の比較を示す。

Claims

純粋な単離された形の化合物であって、

からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル。
請求項１に記載の化合物であって、

である化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。
請求項１に記載の化合物であって、

である化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル。
請求項１に記載の化合物であって、

である化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル。
請求項１に記載の化合物であって、

である化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル。
請求項１に記載の化合物であって、

である化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルの有効な量を薬学的に許容されるキャリアと組み合わせて含む医薬品組成物。
ヒト免疫不全ウイルスを治療する方法であって、該方法は、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルの治療有効量をそのような治療を必要とするヒトに投与することを含む、方法。
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルと組み合わせて、ヒト免疫不全ウイルスの治療において有用な１つ以上の抗ウイルス剤またはその他の剤を投与することをさらに含む、請求項８に記載の方法。
前記抗ウイルス剤が、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
前記抗ウイルス剤が、ジドブジン、ラミブジン、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、アバカビル、アデフォビルジピボキシル、ロブカビル、ＢＣＨ‐１０６５２、エミトリシタビン、ベータ‐Ｌ‐ＦＤ４、ＤＡＰＤ、ロデノシン、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ＰＮＵ‐１４２７２１、ＡＧ‐１５４９、ＭＫＣ‐４４２、（＋）‐カラノライドＡおよびＢ、サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、ラシナビル、ＤＭＰ‐４５０、ＢＭＳ‐２３２２６２３、ＡＢＴ‐３７８、アンプレナビル、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ‐２、ＩＬ‐１２、ペンタフシド、イッサム第１１６０７号およびＡＧ‐１５４９からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
固形臓器移植拒絶、移植片対宿主疾患、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症を治療する方法であって、該方法は、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルの治療有効量を、そのような治療を必要とするヒトに投与することを含む、方法。
固形臓器移植拒絶、移植片対宿主疾患、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症の治療のための請求項１２に記載の方法であって、該方法は、該疾患の治療において有用な１つ以上の他の剤をさらに含む、方法。
単一のパッケージ中の別々の容器内に、ヒト免疫不全ウイルスを治療するために組み合わせて使用するための複数の医薬品組成物を含むキットであって、該キットは、薬学的に許容されるキャリア中の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルの有効な量を含む医薬品組成物を１つの容器の中に含み、薬学的に許容されるキャリア中のヒト免疫不全ウイルスの治療において有用な抗ウイルス剤または他の剤の有効な量を含む１つ以上の医薬品組成物を別の容器の中に含む、キット。
患者が、式

の化合物を投与されているかどうかを判定する方法であって、該方法は、該患者から得た血漿、尿、胆汁または糞便が、請求項１に記載の化合物の存在を示すかを判定するステップを含む、方法。