CZ43399A3 - Etheroví muskarinní antagonisté - Google Patents
Etheroví muskarinní antagonisté Download PDFInfo
- Publication number
- CZ43399A3 CZ43399A3 CZ99433A CZ43399A CZ43399A3 CZ 43399 A3 CZ43399 A3 CZ 43399A3 CZ 99433 A CZ99433 A CZ 99433A CZ 43399 A CZ43399 A CZ 43399A CZ 43399 A3 CZ43399 A3 CZ 43399A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- sat
- independently selected
- cycloalkyl
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/96—Sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká 1,4-disubstituovaných piperidinů, ve kterých je substituent v pozici 4- připojen etherovým spojením, kteréžto sloučeniny jsou použitelné pro léčení nemocí rozpoznávání, farmaceutických prostředků, které obsahují tyto sloučeniny, způsobů léčení použitím těchto sloučenin a použití těchto sloučenin v kombinaci s acetylcholinesterasovými inhibitory.
Dosavadní stav techniky
Alzheimerově nemoci a dalším nemocem rozpoznávání bylo věnováno v poslední době mnoho pozornosti, ale dosud nebylo léčení těchto nemocí velmi úspěšné. Podle Melchioree a kol. (J.Med. Chem. (1993), 36, 3734-3737), sloučeniny, které selektivně antagonizují M2 muskarinní receptory, zejména ve vztahu k Ml muskarinním receptorům, by měly být aktivní proti nemocem rozpoznávání. Baumgold a kol. (Eur. J. of Pharmacol., 251, (1994) 315-317) popisují 3-a-chlorimperialin jako velmi selektivního M2 muskarinního antagonistů.
Předkládaný vynález se týká objevu skupiny 1,4-disubstituovaných piperidinů, z nichž některé mají dokonce ještě větší M2 selektivitu než 3-a-chlorimperialin. Logemann a kol. (Brit. J. Pharmacol. (1961), 17, 286-296) popisuje některé di-N-substituované piperaziny, ale jedná se o jiné než ty, které jsou předmětem předkládaného vynálezu. Navíc o sloučeninách z práce Logemanna a kol. není popsáno, že by byly aktivní proti nemocem rozpoznávání.
Podstata vynálezu
Shrnutí vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce (I):
nebo izomeru a farmaceuticky přijatelné soli, esteru nebo solvátu těchto sloučenin,
X je vazba, -0-, -S-, -S0-, -S02-, -C0-, -C(OR7)2-, -CH2-O~,
-O-CH2-, -CH=CH-, -CH2-, -CH(Cj až C6alkyl)-, -CÍCj až C6alkyl)2-, -CONR17, -NR17CO-, -O-C(O)NR17, -NR17C (O)-0-, -SO2NR17nebo -NR17SO2-,
n je 1, 2 nebo 3,
R2 je H, C2 až C7 alkyl, C3 až C7 cykloalkyl, cykloalkyl substituovaný 1 až 4 skupinami nezávisle z R18, C3 až C6 cykloalkenylu, t.-butoxykarbonylu nebo
C, až C7 vybranými
R’9 N-R16
R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající· z H, halogenu, trifluormethylu, Cj až C6 alkylu, C3 až C6 alkoxylu a
-OH,
R5 a R6 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, C3 až C6 alkylu, trifluormethylu, Ci až C6 alkoxylu, -OH, C3 až C6 alkylkarbonylu, C3 až C6 alkoxykarbonylu, R13CONH-, (R13)2NCO~, R13OCONH-, R13NHCONH- a NH2CONR13-,
R7 je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z C3 až C6 alkylu nebo dvě skupiny R7 jsou případně spojeny tak, že tvoří — (C (R14) 2) p—, kde p je celé číslo 2 až 4,
R8, R9, R10, Rn a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, halogenu, C\ až C6 alkylu, Cx až C6 alkoxylu, benzyloxylu, benzyloxylu substituovaného -NO2 nebo -N(R14), halogen C3 až C6 alkylu, polyhalogen Cr až C6 alkylu, -NO,, -CN, -S02, -OH, -NH2, -N(R14)2, -CHO, polyhalogen Cj až C6 alkoxylu, acyloxylu, (C3 až C4 alkyl) 3Si-, (C3 až C6 alkyl) SO0_2, arylsulfonylu, heteroarylsulfonylu, acylu, (Cj až C6 alkoxyl) CO-, OCON(R14)2, -NHCOO- (Cx až C6) alkylu, -NHCO-(Cj až C6) alkylu, fenylu, hydroxy (Cj až C6) alkylu nebo morfolinylu,
R13 je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z H, (C3 až C6) alkylu, (C3 až C6) cykloalkylu, - (Cj až C6alkyl) COOR15, arylu, heteroarylu, - (C3 až C£,alkyl) arylu, - (C, až C6alkyl)heteroarylu a adamantylu,
| R14 je | nezávisle | vybráno ze | skupiny | sestávaj ící | z H a C3 | až | c6 |
| alkylu, | |||||||
| R15 je | nezávisle | vybráno ze | skupiny | sestávaj ící | Z H, Cj | až | |
| alkylu, | C3 až C6 | cykloalkylu, arylu | substituovaného 1 | až | 3 |
skupinami nezávisle vybranými z R3 a heteroarylu substituovaného 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými z R3,
R16 je H, C·, až C6 alkyl, -COR20, C2 až Có aikoxykarbonyl, -CON(R14)2, -CONH (R3-aryl) , -SOj_2-R15, -SOW-(CH2) mR21, -SON(R14)2,
-COSR14 nebo * - (CH2)l-3
R17 je H, C3 až C6 alkyl, aryl nebo heteroaryl,
R18 je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z halogenu,
-CF3, Cj až C6 alkylu, Ci až C6 alkoxylu, -OH, =0, -CON(R14)2 a
-N(R14)COR15,
R19 je H, -OH, Cj až C20 alkyl, C3 až C6 cykloaikyl, aryl substituovaný 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými z R3 nebo heteroaryl substituovaný 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými z R3,
R20 je H, Cj až C20 alkyl, Cj až C6 alkoxy (Cj až C6) alkyl, C3 až C6 cykloaikyl, aryl, aryl (C3 až C6) alkyl-, aryloxyl, aryloxy(Cj až C6)alkyl, tetrahydrofuranyl nebo heteroaryl, přičemž aryl nebo heteroaryl jsou substituovány 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými z R3, m je 0 až 3 a
R21 je C7 až Cj0 přemostěný cykloaikyl nebo C7 až C10 přemostěný cykloaikyl, ve kterém je cykloalkylová část substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z C3 až C6 alkylu nebo =0.
Preferované sloučeniny obecného vzorce (I) jsou takové, ve kterých X je -S-, -S0-, -S02- nebo -CH2- s tím, že preferovanější je -S02- a -CH2-. Také jsou preferovány sloučeniny obecného vzorce (I), kde R je R8, R9, R10, R11, R12-substituovaný fenyl, s výhodou alkoxyfenyl nebo 3,4-methylendioxyfenyl s tím, že 3,4-methylendioxyfenyl je preferovanější. R3 a R4 jsou každé s výhodou vodík. R2 je s výhodou cykloaikyl nebo kde R16 je s výhodou -COR20, C3 a ŽC6 alkoxykarbonyl nebo -SO2R21, zejména -COR20, kde R20 je R3-substituovaný aryl. Pokud R20 je RJ-substituovaný aryl, pak se s výhodou jedná o
R3-substituovaný fenyl, zejména o 2-substituovaný fenyl, ve kterém je substituentem methyl nebo halogen. R5 a R6 jsou s výhodou nezávisle vodík a -CH3.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce (I) pro přípravu farmaceutického prostředku
použitelného pro léčení nemocí rozpoznávání a neurodegenerativních nemocí, jako je Alheimerova nemoc.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob léčení nemocí rozpoznávání nebo neurodegenerativních nemocí, které zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) pacientovi trpícímu danou nemocí.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob léčení nemocí rozpoznávání a neurodegenerativních nemocí jako je Alzheimerova nemoc sloučeninou obecného vzorce (I) v kombinaci s acetylcholiesterasovým inhibitorem.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob léčení nemocí rozpoznávání nebo neurodegenerativních nemocí, které zahrnuje podávání účinného množství kombinace sloučeniny obecného vzorce (I), která již byla definována, včetně jejich stereoizomerů, farmaceuticky přijatelných solí, esterů a solvátů, přičemž tato sloučenina je schopna zvýšit uvolňování acetylcholinu (ACh) (s výhodou m2 nebo m4 selektivní muskarinní antagonista), spolu s inhibitorem acetylcholinesterasy (AChasa).
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je sada, která obsahuje v oddělených nádobkách v jediném balení farmaceutické sloučeniny určené pro použití v kombinaci při léčení nemocí rozpoznávání, kdy v jedné nádobce je sloučenina obecného vzorce (I) schopná zvýšení uvolňování acetylcholinu (s výhodou m2 nebo m4 selektivní muskarinní antagonista) ve farmaceuticky přijatelném nosiči a v druhé nádobce je acetylcholinesterasový inhibitor ve farmaceuticky přijatelném nosiči, přičemž spojená množství tvoří účinné množství.
Podrobný popis
Pokud není výslovně uvedeno jinak, pak následující definice platí v celém předkládaném vynálezu a nárocích. Tyto definice platí bez ohledu na to, zda je pojem použit samostatně nebo v kombinaci s dalšími pojmy.
Alkenyl představuje přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec, který sestává ze 2 až 6 atomů uhlíku, který obsahuje přinejmenším jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík.
Cykloalkyl představuje nasycený uhlovodíkový cyklus, který sestává ze 3 až 6 atomů uhlíku. Přemostěný cykloalkyl představuje C-, až Cn nasycený uhlovodíkový cyklus, který sestává z C3 až C6 cykloalkylového cyklu a C3 až C6 alkylenového řetězce připojeného na každém konci k nesousedním uhlíkovým atomům cyklu, pokud je substituován cykloalkylový kruh nese 1 až 2 substituenty vybrané ze skupiny sestávající z C3 až C6 alkylu a =0. Příklady nepovinně substituovaných, přemostěných cykloalkylových skupin jsou 7,7-dimethyl-5-oxobicyklo[2.2.1] hept-4(R)-yl (který, pokud skupina R16 je -S02-(CH2)m-R21 a m je 1 tvoří kafrsulfonylovou skupinu), adamantyl, mrytanyl, noradamantyl, norbornyl, bicyklo[2.2.1]heptyl, 6,6-dimethylbicyklo[3.1.1]heptyl, bicyklo[3.2.1]oktyl a bicyklo[2.2.2]oktyl.
Cykloaíkenyl představuje uhlovodíkový cyklus, který sestává ze 3 až 6 atomů uhlíku a v cyklu má při nejmenším jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík.
Halogen představuje fluór, chlór, bróm nebo jód.
Aryl představuje nepovinně substituovaný fenyl nebo nepovinně substituovaný naftyl, kde substituenty jsou 1 až 3 skupiny definované v R8.
Heteroaryl představuje nepovinně substituované heteroarylové skupiny, kde substituenty jsou 1 až 3 skupiny definované v R8, a heteroaryl je pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, thiofenyl, furanyl nebo pyrolyl.
Polyhalogen představuje substituci přinejmenším 2 atomů ve skupině, která je označena pojmem polyhalogen.
Sulfonyl představuje -S02-.
Sulfinyl představuje -S0-.
Pokud se proměnná objevuje ve strukturním vzorci vícekrát, například R7 když X je -C(OR7)2-, pak je taková proměnná, která se objevuje více než jednou, případně nezávisle vybrána podle definice této proměnné.
Proměnné R5 a R6 jsou případně připojeny nezávisle ke vhodným atomům uhlíku v piperidinylovém cyklu nebo jsou obě proměnné připojeny ke stejnému atomu uhlíku v cyklu. Podobně, pokud R2 je R18-substituovaný cykloalkyl a R18 je alkyl, dva substituenty nebo jedna skupina =0 jsou případně připojeny k jakémukoliv členu methylenového cyklu.
Sloučeniny podle přinejmenším ve dvou kyselina citrónová, jantarová,
V definici R jsou jakékoliv substituenty, které nesou arylovou nebo heteroarylovou část, případně substituovány 1 až 3 skupinami R3 na vhodných uhlíkových atomech arylových nebo heetroarylových skupin.
předkládaného vynálezu existují stereo konfiguracích založených na asymetrickém uhlíku, ke kterému je připojeno R5 a/nebo R6, za předpokladu, že R5 a R6, které jsou připojeny ke stejnému uhlíku nejsou stejné. Další izomerie se objevuje pokud X je SO nebo C(OR7)2 (kdy dvě skupiny R1 nejsou stejné). V obecném vzorci (I) dále existuje mnoho dalších možností pro stereoizomerii. Všechny možné stereoizomery obecného vzorce (I) spadají do rámce předkládaného vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce (I) existují v nesolvatované stejně jako v solvatované formě, včetně forem hydratovaných. Obecně, solvatované formy, ve farmaceuticky přijatelných rozpouštědlech, jako je voda, ethanol a podobně, jsou pro účely předkládaného vynálezu stejné jako nesolvatované formy.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mají případně formu farmaceuticky přijatelné soli s anorganickými a organickými kyselinami. Příklady kyselin vhodných k tvorbě soli jsou chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, malonová, salicylová, jablečná, fumarová, askorbová, maleinová, methansulfonová a další minerální a karboxylové kyseliny, které jsou odborníkům dobře známé. Soli se připravují tak, že se forma volné báze smíchá s dostatečným množstvím požadované kyseliny, čímž se běžným postupem vyrobí sůl. Formu volné báze lze regenerovat tak, že se na sůl působí vhodným zředěným roztokem báze, jako je zředěný vodný roztok hydroxidu sodného, uhličitanu draselného, amoniaku nebo hydrogenuhličitanu sodného. Forma volné báze se od příslušné formy soli poněkud liší v některých fyzikálních vlastnostech jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale jinak jsou soli pro účely předkládaného vynálezu ekvivalentní k jejich příslušným formám volné báze.
Sloučeniny obecného vzorce (I) lze vyrobit postupy, které jsou odborníkům známé a jsou vyobrazeny v následujících reakčních postupech:
Způsob A:
Substituovaný 4-piperidinon 1 se redukuje tetrahydridoboritanem sodným a získaný 4-piperidinol 2 se nechá zreagovat s derivátem 4-jodfenolu 3a v přítomnosti aktivátoru jako je diethylazodikarboxylát (DEAD) a fosfinu jako je trifenylfosfin (PPh3), čímž se získá fenylether 4. Fenylether se nechá zreagovat se sloučeninou R-X-H, kde R a X odpovídají definici, která již byla uvedena, v přítomnosti katalyzátoru, jako je jodid mědhý, čímž byla získána sloučenina obecného vzorce (I).
Alternativně lze použít následující postup:
Sloučeniny 2 se nechá zreagovat s fenolem 3b v přítomnosti aktivátoru jako je diethylazodikarboxylát (DEAD) a fosfinu jako je trifenylfosfin (PPh3) , čímž se získá sloučenina obecného vzorce (I) . Tato alternativní cesta je preferována, pokud X není S, O nebo N.
Způsob B:
Sloučenina I-A, kde X je S se převádí na sloučeninu I-B, kde X je S(O)j.2 působením oxidantu jako je m.-chlorperoxybenzoová kyselina (MCPBA) v přítomnosti organické kyseliny jako je kyselina methansulfonová.
Způsob C:
3. NaCNBH3
Sloučeniny I-C (připravené postupem A a/nebo B) , kde Y je vhodná chránící skupina na dusík, lze převést na sloučeniny obecného vzorce (I) tak, že se za standardních podmínek odstraní chránící skupina a následuje reakce výsledného piperidinu s ketonem 5, kde RA a RB dohromady s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří R2. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti Lewisovy kyseliny jako je isopropoxid titaničitý. K výslednému iminiovému iontu bylo přidáno redukční činidlo jako je kyanotrihydridoboritan sodný, čímž byla získána sloučenina obecného vzorce (I).
Sloučeniny I-D, kde Y je chránící skupina, postupem A, B a/nebo C. Sloučeniny I-D se sloučeniny I-E tak, že se za standardních podmínek odstraní chránící skupina a následuje reakce s činidlem G, kde G je se připravují převádějí na
R16aL, kde R16a odpovídá definici uvedené pro R s tím rozdílem, že se nejedná o H, a L je je odstupující skupina jako je Cl, Br; nebo G je R15aNC0, kde R15a odpovídá definici uvedené pro R15 s tím rozdílem, že se nejedná o H.
Způsob E:
+ CH3CONH—G zH
3c
1) 6N HCI|
OH
PPh3, DEAD
THF r3 R4
O
2) RQ-L
Q.
CHaCONH-Yy-O^/
R6
R5 •Λ
I-F
Rfc
R2
Sloučeniny I-F, kde Q je -CO- nebo -SO?- se připravují tak, že se nejprve připraví sloučenina 5 postupem popsaným v krocích 1 a 2 ve způsobu A. Sloučenina 5 se pak hydrolyzuje na anilin silnou kyselinou jako je 6 N kyselina chlorovodíková. Anilinový derivát se pak acyluje nebo sulfonuje aktivovaným činidlem (RCO)2O nebo RQ-L, kde R odpovídá již uvedené definici, Q odpovídá již uvedené definici a L je odstupující skupina jako je halogen nebo imidazolyl. Příklady aktivovaných činidel zahrnují RCO-halogen, RCOOCOCHj, ROCO-halogen a RS02-halogen.
Jak bylo uvedeno v daných postupech někdy je žádoucí a/nebo nezbytné během reakcí chránit některé skupiny. Použitelné jsou běžné chránící skupiny, běžně známé odborníkům v dané problematice.
Po uvedených reakcích, pokud je to nutné nebo pokud je to žádoucí, následují jeden nebo více následujících kroků, (a) odstranění jakékoliv chránící skupiny z takto vyrobených sloučenin, (b) převedení takto vyrobené sloučeniny na její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester a/nebo solvát, (c) převedení takto vyrobené sloučeniny obecného vzorce (I) na jinou sloučeninu obecného vzorce (I) a (d) izolace sloučeniny obecného vzorce (I) , včetně oddělení stereizomerů obecného vzorce (I).
Na základě uvedeného reakčního postupu bude odborník schopen vybrat výchozí látky, které potřebuje pro výrobu jakékoliv sloučeniny obecného vzorce (I).
Sloučeniny obecného vzorce (I) vykazují selektivní m2 a/nebo m4 muskarinní, antagonistickou aktivitu, o které se prokázalo, že má vztah k farmaceutické aktivitě pro léčení nemocí rozpoznávání, jako je Alzheimerova nemoc a senilní demence.
Sloučeniny obecného vzorce (I) vykazují farmakologickou aktivitu v testech, kterými se stanovuje ml, m2 a m4 muskarinní, antagonistická aktivita. Sloučeniny jsou ve farmaceutických, terapeutických dávkách nejedovaté.
Pro přípravu farmaceutických prostředků ze sloučenin obecného vzorce (I) schopných zlepšení uvolňování acetylcholinu a acetylcholinasových inhibitorů, se s aktivními sloučeninami míchají farmaceuticky přijatelné, inertní nosiče. Farmaceuticky přijatelné nosiče jsou buď pevné nebo tekuté. Pevné formy přípravků zahrnují prášky, tablety, dispergovatelné tablety, kapsule a doplňky. Pevný nosič je jedna nebo více sloučenin, které také působí jako ředidla, příchutě, rozpouštědla, mazadla, suspendační činidla, plnidla nebo desintegrační činidla pro tablety, případně se jedná o zapouzdřující materiál.
Tekutá forma přípravků zahrnuje roztoky, suspenze a emulze. Jako příklad lze uvést vodu nebo roztoky voda-propylenglykol pro parenterální injekce.
Do vynálezu jsou také zahrnuty pevné formy prostředků, které jsou určeny pro převedení, těsně před použitím, na prostředky v tekuté formě, buď pro orální nebo pro parenterální podávání. Takové tekuté formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Tyto konkrétní prostředky v tekuté formě jsou nejčastěji poskytovány v jednotkové dávkovači formě a jako takové se používají pro poskytnutí jediné jednotkové dávky.
Vynález také zahrnuje alternativní dávkovači systémy včetně, ale tímto výčtem nejsou nijak omezeny, dodávání přes kůži. Prostředky pro podávání přes kůži jsou také ve formě krémů, mlék a/nebo emulzí a lze je zahrnout do kožních náplastí, ve kterých jsou buď v matrici náplasti nebo v reservoáru, takových typů, které jsou v dané problematice pro tento účel běžné.
S výhodou je farmaceutický prostředek v jednotkové, dávkovači formě. V takové formě, je prostředek rozdělen do jednotkových dávek obsahujících příslušné množství aktivních složek. Jednotková dávkovači forma je případně zabalený prostředek, kdy balení obsahuje samostatná množství prostředku, jako jsou tablety, kapsle a prášky ve vialkách nebo ampulích. Jednotková dávkovači forma jsou také případně samotné kapsle nebo tablety nebo se jedná o jejich určitý počet v balení.
Množství aktivní sloučeniny v jednotkové dávce prostředku se mění nebo je upraveno v rozsahu 1 mg 100 mg podle konkrétní aplikace a účinnosti aktivní složky a zamýšleného léčení. To odpovídá dávce 0,001 mg/kg až 20 mg/kg, která je případně rozdělena do 1 až 3 podání denně. Prostředek, pokud je to žádoucí, také obsahuje další terapeutická činidla.
Dávkování se mění v závislosti na potřebách pacienta akutnosti léčeného stavu a konkrétní použité sloučenině. Stanovení vhodné dávky pro konkrétní situaci je na úsudku odborníků v oblasti medicíny. Pro větší pohodlí lze celkovou denní dávku rozdělit a podávat ji po částech během dne nebo pomocí prostředků, které umožňují nepřetržité podávání.
Pokud je použita sloučenina obecného vzorce (I) umožňující zlepšení uvolňování acetylcholinu v kombinaci s inhibitorem acetylcholinesterasy pro léčení nemocí rozpoznávání, pak lze tyto dvě aktivní složky podávat najednou nebo postupně nebo lze podávat jediný farmaceutický prostředek zahrnující sloučeninu obecného vzorce (I) umožňující zlepšení uvolňování acetylcholinu a inhibitor acetylcholinesterasy ve farmaceuticky přijatelném nosiči. Složky kombinace lze podávat jednotlivě nebo společně v jakékoliv běžné orální nebo parenterální dávkovači formě, jako jsou kapsle, tablety, prášky, suspenze, roztok, doplňky, nosní spreje atd. Dávkování inhibitoru acetylcholinestereasy je 0,001 mg/kg tělesné hmotnosti až 100 mg/kg tělesné hmotnosti.
Popsaný vynález je dále popsán pomocí následujících příprav a příkladů, které nelze pokládat za omezení rámce předkládaného vynálezu. Alternativní výroby a analogické struktury budou odborníkům zcela zřejmé.
Příklady provedení vynálezu
Do roztoku N-cyklohexylpiperidin-4-onu 1 (10,5 g) v ethanolu (200 ml) ochlazeného ledem byl po částech přidán tetrahydridoboritan sodný (1,2 g). Po ukončení přidávání byla odstraněna chladicí lázeň a reakční směs byla míchána po dobu 24 h za laboratorní teploty. Bylo odpařeno rozpouštědlo a odparek rozdělen mezi vodu a ethylacetát (125 ml každého rozpouštědla). Vysušením organické vrstvy síranem hořečnatým a odpařením bylo získáno 9,0 g surového meziproduktu 2, který byl přímo použit do dalšího kroku.
Do roztoku meziproduktu 2 v tetrahydrofuranu (150 ml) byl přidán 4-jodfenol 3 (11,08 g) a trifenylfosfin (13,1 g).
Vzniklá reakční směs byla ochlazena ledovou lázní a pak byl pomalu za míchání přidán roztok diethylazodikarboxylátu (8,75 g) v tetrahydrofuranu (10 nl) . Výsledná reakční směs byla míchána přes noc, kdy byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu. Reakční směs byla odpařena do sucha a odparek rozpuštěn v ethylacetátu (250 ml) . Ethylacetát byl promyt 1 N kyselinou chlorovodíkovou (150 ml), vysušen síranem hořečnatým a odpařen. Odparek byl chromatografován na 450 g silikagelu typu flash, mobilní fází ethylacetátem a následně směsí dichlormethan : ethanol : vodný amoniak (100 : 3 : 1), čímž bylo získáno 1,5 g meziproduktu 4.
Krok 3:
Roztok meziproduktu 4 (0,58 g), 4-methoxybenzenthiol (0,42 g), jodidu měďného (47,6 g) a uhličitanu draselného (1,0 g) v DMPU (9 ml) pod dusíkovou atmosférou byl zahříván na olejové lázni při teplotě 140 °C až 145 °C po dobu 4,5 h. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do směsi ledu s vodou (700 ml) a odfiltrována. Vlhká pevná hmota byla rozpuštěna v ethylacetátu (70 ml), vysušena síranem hořečnatým a odpařena. Získaný materiál byl čištěn chromatografií na 25 g silikagelu typu flash, mobilní fází ethylacetátem, čímž bylo získáno 0,45 g olejovitého produktu. Po převedení na hydrochlorid byla získána pevná látka o teplotě tání 223 °C až 224 °C.
Podobným způsobem s použitím vhodných výchozích látek byly připraveny následující sloučeniny.
| 1A | J H | = 138-139°C |
| 1B | HRMS vypot{u\o: 431.1971 .nOtouve.· 431.1965 | |
| 1C* | HRMS 445.2127 «•djuiurto: 445.2129 | |
| 1D*‘ | ch3 | HRMS 479.2910 ziqUuuo 479.2904 |
* Sloučenina IC byla připravena tak, že byl za laboratorní teploty přidán hydrid sodný (0,005 g) ke sloučenině 1B (0,05 g) a míchán po dobu 20 minut. Pak byl přidán methyljodid (0,017 g) a získaná reakční směs byla míchána po dobu 2 H. Pak byla reakční směs zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla oddělena a odpařena a surový materiál byl čištěn silikagelovou preparativní tenkovrstvou chromatografií mobilní fází aceton : dichlormethan (1 : 4), čímž byla získána sloučenina IC {0,027 g).
** Sloučenina ID byla připravena ze sloučeniny IC debenzylací, a následně reduktivní aminací cyklohexanonovým derivátem.
Příklad 2
Β
A
K produktu příkladu 1 (200 mg) v kyselině octové (6 ml) byl přidán tetrahydrát boritanu sodného (155 mg) a výsledná reakční směs byla míchána přes noc za laboratorní teploty. Reakční směs byla zředěna vodou a neutralizována uhličitanem draselným. Roztok byl extrahován dichlormethanem (2 x 30 ml) . Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny, čímž bylo získáno 200 mg olejovitého odparku, který sestával zejména ze sulfoxonu A s menčím množstvím sulfoxidu B. (Při použití 82 mg tetrahydrátu boritanu sodného vznikl zejména sulfoxid B) . Sulfoxid a sulfon byly odděleny chromatografií na silikagelu typu flash, mobilní fází směsí dichlormethan : ethanol : vodný amoniak (100 : 3 : 1), čímž bylo získáno:
A: teplota tání 250 °C až 252 °C (hydrochloridová sůl) a
B: gumovitá pevná hmota.
Příklad 3 <
O
O
BOC
Krok 1:
<
O
O kyselina trifluoroctová ., CH2CI2
NH
K roztoku meziproduktu 5, připraveného způsobem A, v dichlormethanu (15 ml) byla přidána kyselina trifluoroctová (3 ml) a vzniklá reakční msěs byla míchána po dobu 30 minut za laboratorní teploty. Po odpaření do sucha byl k odparku přidán 1 N hydroxid sodný a byl extrahován dichlormethanem. Po vysušení síranem sodným a odpaření rozpouštědla bylo získáno 1,0 g meziproduktu 6.
Krok 2:
Do směsi produktu z kroku 1 a N-B0C-4-piperidinonu v dichlormethanu (10 ml) byl přidán isopropoxid titaničitý (3,4 ml) a vše bylo mícháno přes noc za laboratorní teploty. Do této směsi byl přidán kyanotrihydridoboritan sodný (0,74 g) v methanolu (4 ml) a reakční směs byla míchána po dusíkovou atmosférou po dobu 5 h. Reakce byla ukončena přidáním směsi 1 N hydroxidu sodného (50 ml) a ethylacetátu (100 ml) a vzniklá směs byla míchána po dobu 1 h. Reakční směs byla přefiltrována a filtrát byl extrahován ethylacetátem. Po vysušení hydrogenuhličitanem sodným bylo odpařeno rozpouštědlo a odparek byl čištěn chromatografií, čímž bylo získáno 1,32 g sloučeniny uvedené v titulu.
HRMS: vypočteno 500,2471, nalezeno 500,2465.
Podobným způsobem s použitím vhodných výchozích látek byla připravena následující sloučenina.
O
CL· //
HRMS:
vypočteno 500,2471 nalezeno 500,2465
Příklad 4
O <
o o ch3
Krok 1:
K produktu z příkladu 3 (0,55 g) v dichlormethanu (8 ml) byla přidána kyselina methansulfonová (0,2 ml). Po 20 minutách míchání byla přidána MCPBA (0,93 g, 50% až 60% vyjádřeno v procentech hmotnostních) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 4 h za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs přidána do 1 N hydroxidu sodného (50 ml), míchána po dobu 30 minut a extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla vysušena hydrogenuhličitanem sodným a odpařena, čímž bylo získáno 0,45 g požadovaného 1,4-bipiperidinového derivátu.
Krok 2:
K produktu z kroku 1 (65 mg) v dichlormethanu (2 ml) byl přidán triethylamin (0,5 ml) a o.-toluoylchlorid (35 mg). Reakční směs byla míchána po dobu 1,5 h za laboratorní teploty pod dusíkovou atmosférou a pak byla přímo nanesena na silikagelovou desku pro tenkovrstvou chromatografií, kde byla eluována mobilní fází 5 % objemovými methanolu v dichlormethanu, čímž bylo získáno 60 mg sloučeniny uvedené v titulu.
HRMS: vypočteno 563,2216, nalezeno 563,2211.
Podobným způsobem s použitím vhodných výchozích látek byly připraveny sloučeniny obecného vzorce (II):
které jsou uvedeny v následující tabulce:
| Př. | R | X | R2 | R3. R4 | R5 | HRMS |
| 4A | h3co-<Qh | -SO2- | ^0 O | Η, H | H | 537.2093 MflUl4.ua · 537.2091 |
| 4B | Η3°°~ζ^“ | -S02- | CKg O,svh3 0 0 | Η, H | H | 1 537,2093 vtcAjLLtvto: 537,2097 |
| 4C | h3co“^^“ | -SO2- | Z-A OCH2CH3 \—' 0 | Η, H | H | k^poěWu·*. 503,2216 naUn-vlo ; 503,2214 |
| 4D | <:xr | -so2- | YJ <CH3 0 | Η, H | H | » 516,2168 'AtÁtij.vto; 516,2171 |
| 4E | <:xr | -so2- | Ώ ^H3 0 | Η, H | H | \iyfO<?Riěe! 545,2321 ΛλΙλκ,ιλο 545,2325 |
| 4F | <:xr | -so2- | 0 | Η, H | H | 565,2008 VTntuxWO·· 565,2007 |
| 4G | <:xx | -SO2- | -Cn-SC-CH3 A~'o 0 | Η, H | H | «čUtv»', 551,1886 HkUuv.·: 551,1886 |
| 4H | <:xr | -SO2- | \ ch3 -CNY\? 0 | Η, H | H | VyůoZIťAO: 531,2165 531,2172 |
| 41 | <:xx | -so2- | 0 | Η, H | H | VyýloďcW· · 579,2165 »<4t.nuc: 579,2157 |
| 4J | cxr | -SO2- | -Qs<<ch3 0 | Η, H | H | 517,2008 lAqlťtev-ie.· 517,2004 |
| 4K | <:xr | -SO2- | H3CO. “CNvO 0 | Η, H | H | yyyootltí^o.· 579,2165 ďloiízíZ.l*’·· 579,2160 |
| 4L | <Xr’ | -SO2- | “CNsrcH3 0 '0 | Η, H | H | 537.1729 ViAÍtAv»·: 537.1730 |
| 4M | <:xx | -so2- | h3co -C\JŮr0CH3 o'b | Η, H | H | 645,1940 ι/χΑκιμ; 645,1933 |
| 4N | <Xr | -so2- | y—k CH3 “BNsfí'CH3 oz'o | Η, H | H | 551,1886 mlínzia·: 551,1885 |
| 40 | o o 1 | -so2- | (CH2)3CH3 Oá o '0 | Η, H | H | v^.octcvio; 505,2042 *ieleft4w>: 565,2029 |
| 4P | <:xx | -so2- | Η, H | H | 529,2008 hídofcvie: 529,2007 | |
| 4Q | <:xr | -so2- | o | Η, H | H | lyflevlcl/l·.' 543,2165 vxCťu_i/ie: 543,2165 |
| 4R | <:xr | -so2- | ΎΛ ch3 O | Η, H | H | ^rfĎ.Ttu»; 519,1624 kia/vztvIOJ 519,1634 |
| 4S | <:xr | -so2- | íH3 N V ch3 0 | Η, H | H | VspeeiiiA·.' 516,2168 ΊχΙίΐι/ΗΟ; 516,2171 |
| 4T | <:xr | -so2- | o'° | Η, H | H | 'yfocMm».· 599,1886 599,1883 |
| 4U | <:xx | -so2- | ch3 | Η, H | H | 552,1838 552,1831 |
| 4V | <:xr | -so2- | o' 0 o | Η, H | H | 659,2561 vn<\,(z.itM0i 659,2557 |
| 4W | <:xx | -so2- | o'° 0 | Η, H | H | 659,2461 xwiO* 659,2444 |
| 4X | <:xx | -so2- | h3co 0 '0 och3 | Η, H | H | 'p^oclci/io; 645,1940 nOiÍtu*!·: 645,1954 |
| 4Y | ξΧϊ | -so2- | O, Jp oSo ch3 | Η, H | H | WoJl /)«· 599,1886 he/ťieui.· 599,1886 |
| 4Z | <:xr | -so2- | OyO 0 | Η, H | H | t^oclevi·: 549,2059 rtnZtetM·: 549f2071 |
| 4AA | -so2- | -CN, X\/CH3 4^'V. 0 0 | -ch3, H | H | νχΐ’β'ΤνΛ·. 565,2042 na.lt i&u*: 565,2045 | |
| 4AB | <:xr | -so2- | Yň 9 0 | -ch3. H | H | V7<x>cíi,0·; 579,2165 579,2181 |
| 4AC | -so2- | ”CN sýcH3 d o | -ch3, H | H | 551,1886 k|a(tO£4/|0'. 551,1890 | |
| 4AD | -so2- | o ch3 | -ch3, H | H | 577,2372 haU/itvIO·’ 577,2370 | |
| 4AE | -so2- | 0 | -ch3, H | H | u^ocltvi»: 563,2216 VUUzíwc! 563,2228 | |
| 4AF | -so2- | ^v°VCH3 O ch3 c”3 | -ch3, H | H | 559,2478 559,2472 | |
| 4AG (1) | <:xr | -so2- | θγρ o Cl | Η, H | -CH3 | uníocécMo; 597,1826 ncxltitVio: 597,1840 (isomer E) |
| 4AG (2) | -so2- | 0 Cl | H,H | -ch3 | t^poťkia® 597,1826 nalcij/Vt·'. 597,1840 (isomer A) | |
| 4AH | -so2- | ^yP o Cl | Η, H | H | \M*o<^eV)0'. 583,1670 »vv»o: 583,1666 | |
| 4AI | cxx | -so2- | ^yP o Br | Η, H | H | 627,1164 u-vio: 627,1167 |
| 4AJ | <:xx | -CH2- | ^yP o ch3 | Η, H | H | 513,2573 nnfaauo: '513,2760 |
| 4AK | <:xr | -ch2- | υχ) 0 Cl | Η, H | H | 533,2207 533ř2217 |
| 4AL | <:xx | -so2- | ch3 υχ? O | -ch3, H | H | V^PDíltUOi 583,1937 n+UtelW 583,1939 |
| 4AM | <:=σ | -so2- | ch3 0 | Η, H | H | γρχ.Α(Λ«: 569,1780 nnk«4td 569j1773 |
| 4AN | -so2- | x^xP 0 Cl | -ch3. H | H | v^oclwo; 597,1826 wLtwtto. 597,1846 | |
| 4A0 | <:χχ | -so2- | Η, H | H | ΐηροΛίΛ** 578,2325 i4&(£U6ie · 578,2313 | |
| 4AP | <:=σ | -so2- | H Cl XÚ | Η, H | H | 598,1779 ΊΟιίίΛΜο.' 598,1770 |
| 4AR | <:χχ | -SO2- | ^XPcH3 0 ch3 | Η, H | H | ^^odtl/laZ 577,2372 rxdj-njAo: 577,2358 |
| 4AS | -so2- | ^NXPcH3 0 ch3 | -ch3, H | H | 'jpCta/io· 591,2529 IfaiaAtMa J 591,2523 | |
| 4AT | <:xx | -SO2- | XpX? 0 CH3 | -ch3, -ch3 | H | ·* 591.2529 houÍMíMo; 591.2530 |
| 4AU | <:xx | -so2- | Η, H | H | u/too^EM*; 599,2216 /)oŮ.l*trtíí 599,2205 | |
| 4AV | <:xr | -so2- | X^XP 0 cf3 | Η, H | H | l^JoUtvio; (M+1): 617,1933 (Or.Í&mW 617,1920 |
| 4AW | <:xr | -SO2- | -ch3. H | H | ^Mclevi·: 593,2321 SIC.U»*|··* 593,2324 | |
| 4AX | «X | -ch2- | x^xp 0 0CH3 | Η, H | H | t^«ČÍCM0, (M+1): 529.2702 kieZ^tuče.* 529,2720 |
| 4AY | <Xr | -so2- | -ch3, H | H | Wfrófet-o (M+1): 613,2372 613,2382 |
| 4AZ | <:χχ | -so2- | n | Ή, H | H | U.U' = 72-74°C) |
| 4BA | -so2- | Η, H | H | yflotítv»· (M+1): 600.2168 iTc-tAMo; 600,2162 | ||
| 4BB | -SO2- | YA Υγ k-tvAA A-Y J 0 0 77 | Η, H | H | yyrac^cp)·; (M+1): 635.1886 noJLz£4)o .* 635,1889 | |
| 4BC | <:xr | -SO2- | 7ώΤ· '/ 'n 0 0 | Η, H | H | VýpiAuit; (M+1): 676,1554 676,1569 |
| 4BD | -so2- | 77 ° cr | Η, H | H | (M+1): 614,2325 V>«.(tU44O.' 614,2340 | |
| 4BE | -so2- | Η, H | H | <y#ot9el4«' (M+1): 600,2168 600,2162 | ||
| 4BF | <:xx | -so2- | 7 Ό | Η, H | H | (LRMS (M-1): wft.Qzuvio 623) |
| 4BG | <Xr | -SO- | TW O | Η. H | H | (LRMS (M-3): Hfcltuuj 605) |
| 4BH | <:xr | -so2- | 'ClyO-ci 0 Cl | -ch3, H | H | vyoedww (M+1): 631,1436 ;w Jí-Uáio 631,1439 |
| 4BI | <Xí | -so2- | Cl Cl 0 | Η, H | H | yftvlwio (M+1): 6 η«.(βζΑΐ» 6 |
| 4BJ | <:=σ | -so2- | -ch3, H | H | tyixjwo M+1): 614,2325 Wv(«,ž£P10 614,2334 | |
| 4BK | -so2- | -ch3, H | H | (M+1): 614,2325 Í7<Ut-u»o; 614,2328 |
Meziprodukt 7 (0,57 g) (připravený způsobem A) byl rozpuštěn v 6 N kyselině chlorovodíkové a zahříván na teplotu 100 °C po dobu 5 h. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a zředěna směsí ledu s vodou. Reakční směs byla neutralizována 3 N hydroxidem sodným a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla oddělena a jejím odpařením bylo získáno 0,41 g meziproduktu 8.
Krok 2:
Do roztoku 100 mg meziproduktu 8 v tetrahydrofuranu (3 ml) obsahujícím triethylamin (74 mg) byl za teploty 0 °C přidán 4-methoxybenzensulfonylchlorid (75 mg) . Reakční směs byla míchána přes noc a během této doby byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu. Reakční směs byla nalita do napůl nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla odpařena a čištěna na silikagelu mobilní fází diethylether : triethylamin (96 : 4), čímž bylo získáno 50 mg sloučeniny uvedené v titulu. Teplota tání 112 °C až 118 °C (hydrochloridová sůl).
Podobným způsobem s použitím vhodných výchozích látek byla připravena následující sloučenina.
teplota tání:
166 °C až 171 °C hydrochloridová sůl
Dále je uveden popis postupů farmakologického testování.
Muskarinní vazebná aktivita
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se testují na jejich schopnost inhibovat vazbu ke klonovaným, lidským ml, m2, m3 a m4 muskarinním, receptorovým podtypům. Zdroje receptorů v těchto studiích byly membrány ze stabilních transfekovaných CHO buněčných kmenů, které exprimovaly každý z receptorových podtypů. Po fázi růstu byly buňky peletovány a následně homogenizovány pomocí přístroje Polytron v 50 objemech 10 mM Na/K fosfátového pufru, pH 7,4 (pufr B) . Homogenáty byly centrifugovány po dobu 20 minut při teplotě 4 °C při 40 000 x g. Výsledné supernatanty byly vylity a pelety byly resuspendovány v pufru B na výslednou koncentraci 20 mg vlhké tkáně na ml. Tyto membrány byly skladovány při teplotě -80 °C až do jejich použití ve vazebných testech posaných dále.
Vazba ke klonovaným, lidským, muskarinním receptorům byla provedena pomocí 3H-chinuklidinbenzylátu (QNB) (Watson a kol., 1986) . Stručně řečeno, membrány (8 gg, 20 gg a 14 gg proteinového vzorku pro membrány obsahující ml, m2 a m4) byly inkubovány s Ή-chinuklidinbenzylátem (výsledná koncentrace 100 pM až 200 pM) a zvyšujícími se koncentracemi neznačeného léku v konečném objemu 2 ml při 25 °C po dobu 90 minut. Nespecifická vazba byla testována v přítomnosti 1 gM atropinu. Inkubace byly ukončeny podtlakovou filtrací přes GF/B filtry ze skleněných vláken pomocí filtračního zařízení Skatron a filtry byly promyty studeným 10 mM Na/K fosfátovým pufrem, pH 7,4. K filtrům byla přidána scintilační směs a vialky byly inkubovány přes noc. Vazba radioligandu byla kvantifikována v tekutém scintilačním čítači (50% účinnost). Výsledné údaje byly analyzovány tak, aby se zjistily jejich hodnoty ICS0 (tj. koncentrace sloučeniny požadovaná pro inhibici vazby o 50 %) pomocí počítačového programu EBDA (McPherson, 1985). Hodnoty afinity (KJ pak byly stanoveny pomocí následujícího vzorce (Cheng a Prusoff, 1973):
IC50 Ki =----------------------------------------koncentrace radioligandu + (--------------------------] afinita (KD) radioligandu
Proto nižší hodnota indikuje vyšší vazebnou afinitu.
Následující publikace jejíž celý obsah je zde uveden jako reference, podrobněji vysvětlují celý postup.
Cheng, Y.-C. a Prusoff, W.H., Relationship between the inhibitory constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition (IC50) of an enzymatic reaction Biochem. Pharmacoí. 22: 3099-3108, 1973.
McPherson, G.A., Kinetic EBDA, Ligand, Lowry, A Collection of Radioligand Binding Analysis Programs Elsevier Science Publishers BV, Amsterdam, 1985.
Watson, M.J., Roeske, W.R. a Yamamura, H.I., [3H]
Pirenzepine and (-) [3H]quinuclidinyl benzilate binding to rat cerebral cortical and cardiac muscarinic cholinergic sites. Characterization and regulation of antagonist binding to putative muscarinic subtypes. J.Pharmacoí.Exp.Ther. 237: 411-418, 1986.
Aby se stanovil stupeň selektivity sloučeniny při vazbě k m2 receptorů, byla hodnota pro receptory ml vydělena hodnotou Kx pro receptory m2. Vyšší poměr ukazuje na vyšší selektivitu vazby k m2 muskarinnímu receptorů. Podobný výpočet byl proveden pro selektivitu m4.
Metodologie mikrodialýzy
Aby se prokázalo, že sloučenina působí jako m2 antagonista, byl použit následující postup.
Chirurgie: Pro tyto studie byly samci krys Sprague-Dawley (250 g až 350 g) uvedeni do anestéze pomocí pentobarbitalu sodného (54 kg/kg intraperitoneálně) a umístěni na Kopfův sterotaxický přístroj. Byla jim obnažena lebka a provrtána v místě 0,2 mm anteriorálně a 3,0 mm laterálně od bregma. V ampicilin umístěny tomto místě byla kolmo skrz lebku umístěna vodicí kanyla tak, že její část uvnitř měla délku 2,5 mm, a byla trvale upevněna dentálním tmelem ke kosti. Po operaci byl krysám opdán (40 mg/kg, intraperitoneálně) a byly jednotlivě v upravených klecích. Rekonvalescence před mikrodialýzou trvala 3 až 7 dnů.
Mikrodialýza: Veškerá zařízení a nástroje použité pro mikrodialýzu in vivo byla získána od firmy Bioanalytical Systems, lne. (BAS). Proces mikrodialýzy zahrnoval vložení tenké průchozí sondy podobné jehle (CMA/12,3 mm x 0, 5 mm) skrz kanylu do hloubky 3 mm ve striatu za koncem vodiče. Sonda byla předem připojena k mikroinjekční pumpě (CMA-/100). Krysám byl navléknut obojek, byly uvázány a, po vložení sondy, byly umístěny do prostorné, čiré, plexisklové nádoby s podestýlkou a přístupem k vodě a krmivu. Do sondy byl rychlostí 2 μΐ/min pouštěn Ringerův pufr (NaCl 147 mM, KC1 3,0 mM, CaCl2 1,2 mM, MgCl2 1,0 mM) obsahující 5,5 mM glukosy, 0,2 mM L-askorbátu a 1 μΜ neostigmin bromidu při pH 7,4. Aby se dosáhlo stabilní základní hodnoty, mikrodialýza byla prováděna po dobu 90 minut před odběrem frakcí. Frakce (20 μΐ) byly odebírány v 10 minutových intervalech během 3 hodin za použití chlazeného sběrače (CMA/170 nebo 200). Byly odebrány čtyři až pět základních frakcí a pak byl zvířeti podán testovaný lék nebo směs testovaných léků. Po ukončení odebírání frakcí byla zvířata pitvána, aby se ověřilo přesné umístění sondy.
Acetylcholinová (ACh) analýza: Koncentrace acetylcholinu v odebraných vzorcích mikrodialyzátu byla stanovena pomocí HPLC/elektrochemické detekce. Vzorky byly autoinjikovány (chlazené zařízení na zpracování vzorků Waters 712) do polymerní analytické HPLC kolony (Bioanalytical Systems, lne., MF-6150) a eluovány 50 mM Na2HPO<, pH 8,5. Aby se zabránilo růstu bakterií, bylo do mobilní fáze zahrnuto Kathonovo CG činidlo (0,005 %)(Bioanalytical Systems, lne.). Eluent z analytické kolony obsahující oddělený acetylcholin a cholin pak ihned prošel skrz zmobilizovanou, enzymovou, reaktorovou patronu (Bioanalytical Systems, lne., MF-6151) připojenou k výstupu kolony. Reaktor obsahoval acytylcholinesterasu a cholin oxidasu kovalentně vázané k polymernímu základnímu řetězci. Působení těchto enzymů na acetylcholin a cholin vede ke stechiometrickému výtěžku peroxidu vodíku, který byl elektrochemicky detekován pomocí detektoru Waters 460, vybaveného platinovou elektrodou s pracovním potenciálem 500 mV. Sběr dat prováděl počítač IBM Model 70 vybavený mikrokanálovou IEEE deskou. Integrace a kvantifikace píků byla provedena pomocí chromatografického software Maxima (Waters Corporation). Celkový čas běhu vzorku byl 11 minut průtokovou rychlosti 1 ml/min. Retenční časy acetylcholinu a cholínu byly 6,5 minuty a 7,8 minuty. Na začátku, uprostřed a na konci každé řady vzorků byl použit acetylcholinový standard, aby se sledovaly a opravily možné změny citlivosti detektoru během chromatografie.
Zvýšení množství acetylcholinu bylo v souladu s presynaptickým antagonismem m2 receptoru.
Obecně byly sloučeniny obecného vzorce (I) testovány s následujícími rozsahy výsledků:
| Ki | vazba | k | ml | receptoru, | nM: | 7,29 | až | 999,20 | nM |
| Ki | vazba | k | m2 | receptoru, | nM: | 0, 23 | až | 167,90 | nM |
| Ki | vazba | k | m3 | receptoru, | nM: | 8 až | 607 | , 50 nM | |
| Ki | vazba | k | m4 | receptoru, | nM: | 1,78 | až | 353,66 | nM |
Sloučeniny obecného vzorce (I) mají v kombinaci s acetylcholinasovým inhibitorem vliv na uvolňování acetylcholinu. Předkládaný vynález se proto také týká podávání sloučeniny obecného vzorce (I) v kombinaci a jakýmkoliv dalším acetylcholinasovým inhibitorem včetně, ale tímto výčtem není nijak omezen, E-2020 (dostupný od Eisai Pharmaceutical) a heptylfysostigminu.
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou průmyslově využitelné pro výrobu prostředků určených pro léčení nemocí rozpoznávání a neurodegenerativních omenocnění.
Claims (11)
1. Sloučenina obecného vzorce (I) :
(I) nebo izomer a farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo solvát těchto sloučenin, kde
X je vazba, -0-, -S-, -S0-, -SO2-, -CO-, -C(OR7)2-, -CH2-0-,
-O-CH2-, -CH=CH-, -CH2~, -CHÍCj až C6alkyl)-, -CfCj až C6alkyl)2-, -CONR17, -NRnCO~, -O-C(O)NR17, -NR17C (O)-0-, -S02NR17nebo -NR17SO2-, n je 1, 2 nebo 3,
R2 je H, C-. až C7 alkyl, C3 až C7 cykloalkyl, cykloalkyl substituovaný 1 až 4 skupinami nezávisle z R!S, C3 až C6cykloalkenylu, t.-butoxykarbonylu nebo
C, až C-, vybranými r19
-Λ
N-R16
R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, halogenu, -CF3, C3 až C6 alkylu, C3 až C6 alkoxylu a -OH,
R5 a R6 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, C3 až C6 alkylu, -CF3, C3 až C6 alkoxylu, -OH, C3 až C6 alkylkarbonylu, Cj až C6 alkoxykarbonylu, R13CONH-, (R13)2NCO-, r13oconh-, r13nhconh- a NH2CONR13-,
R7 je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z C3 až C6 alkylu nebo dvě skupiny R7 jsou případně spojeny tak, že tvoří -(C(R14)2) -, kde p je celé číslo 2 až 4,
2' P
R8, R’z >11 >12
R10, R“ a R1Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, halogenu, Cj až C6 alkylu, C3 až C6 alkoxylu, benzyloxylu, benzyloxylu substituovaného -NO2 nebo -N(R14), halogen Ci až C6 alkylu, polyhalogen Cj až C6 alkylu, -N02, -CN, -SO2, -OH, -NH2, -N(R14)2, -CHO, polyhalogen C3 až C6 alkoxylu, acyloxylu, (Cx arylsulfonylu, až C4 alkyl) 3Si-, heteroarylsulfonylu, (Cj až acylu, alkyl) SO0_2, az alkoxyl) CO-, OCON(R14)2, -NHCOO-(C2 až C6) alkylu, -NHCO-(C, až C6) alkylu, fenylu, hydroxy (Cj až C6) alkylu nebo morfolinylu,
R13 je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z H, (C3 až C6) alkylu, (C3 až C6) cykloalkylu, -(C2 až C6alkyl) COOR15, arylu, heteroarylu, - (C3 až C6alkyl) arylu, -(C3 až C6alkyl)heteroarylu a adamantylu,
skupinami nezávisle vybranými z R3 a heteroarylu substituovaného 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými z R3,
R16 je H, Cj až C6 alkyl, -CORz0, C3 až C6 alkoxykarbonyl, -CON(R14)2, -CONH (R3-aryl) , -SO^-R15, -SOX_2-(CH2)mR21, -SON(R14)2,
-COSR14 nebo
R17 je H, C, až C6 alkyl, aryl nebo heteroaryl,
R18 je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z halogenu, -CF3, Cj až C6 alkylu, Cx až C6 alkoxylu, -OH, =0, -CON(R14)2 a
-N(R14)COR15,
R19 je H, -OH, Cj až C20 alkyl, C3 až C6 cykloalkyl, aryl substituovaný 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými z R3 nebo heteroaryl substituovaný 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými z R3,
R20 je H, Cy až C20 alkyl, Cy až C6 alkoxy (Cy až C6) alkyl, C3 až C6 cykloalkyl, aryl, aryl(Cy až C6) alkyl-, aryloxyl, aryloxy(Cy až C6)alkyl-, tetrahydrofuranyl nebo heteroaryl, přičemž aryl nebo heteroaryl jsou substituovány 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými z R3, m je 0 až 3 a
R21 je C7 až C10 přemostěný cykloalkyl nebo C7 až C10 přemostěný cykloalkyl, ve kterém je cykloalkylová část substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z Cy až C6 alkylu nebo =0.
2. Sloučenina podle nároku 1, ve které X je -S-, -S0-, -S02nebo -CH2-.
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R je
4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1, 2 je cyklohexyl nebo nebo 3, kde R2 kde Rlb je -C(O)-R20, C3 až C6 alkoxykarbonyl nebo -SO2R15.
5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1, 2, 3 nebo 4, kde R2 je
R16 je -C(O)-R20 a R20 je R3-substituovaný fenyl.
6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1, 2, 3, 4 nebo 5, kde R3, R4, R5 a R6 jsou nezávisle vodík nebo methyl.
7. Sloučeniny podle nároku 1 vybraná ze skupiny sestávající ze sloučenin obecného vzorce (III):
I
R2 (III) kde R, X, R2, R3 a R5 odpovídají definici uvedené v následující tabulce
8. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, samostatně nebo v kombinaci s inhibitorem acetylcholinesterasy pro přípravu léku určeného pro léčení nemoci rozpoznávání nebo neurodegenerativní nemoci.
10. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 9, vyznačující se tím, že sestává ze smíchání sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, samostatně nebo v kombinaci s inhibitorem acetylcholinesterasy, s farmaceuticky přijatelným nosičem.
11. Sada pro léčení nemoci rozpoznávání nebo neurodegenerativní nemoci, vyznačující se tím, že obsahuje v oddělených nádobkách v jediném balení farmaceutické sloučeniny určené pro použití v kombinaci, kdy v jedné nádobce podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 a v druhé nádobce je inhibitor acetylcholinesterasy, kdy tato sloučenina a inhibitor jsou ve farmaceuticky přijatelném nosiči a jejich spojená množství tvoří účinné množství.
12. Způsob léčení neurodegenerativní nemoci, tím, že zahrnuje podávání kteréhokoliv z nároků 1 až nemoci rozpoznávání nebo vyznačující se účinného množství sloučeniny podle 7, samostatně nebo v kombinaci s inhibitorem acetylcholinesterasy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70072296A | 1996-08-15 | 1996-08-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ43399A3 true CZ43399A3 (cs) | 1999-07-14 |
Family
ID=24814614
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ99433A CZ43399A3 (cs) | 1996-08-15 | 1997-08-13 | Etheroví muskarinní antagonisté |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0922029B1 (cs) |
| JP (1) | JP3390179B2 (cs) |
| KR (1) | KR20000029976A (cs) |
| CN (1) | CN1155574C (cs) |
| AT (1) | ATE297381T1 (cs) |
| AU (1) | AU732096B2 (cs) |
| BR (1) | BR9711061A (cs) |
| CA (1) | CA2263167C (cs) |
| CZ (1) | CZ43399A3 (cs) |
| DE (1) | DE69733478T2 (cs) |
| ES (1) | ES2241053T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9904363A3 (cs) |
| IL (1) | IL128524A0 (cs) |
| NO (1) | NO990671L (cs) |
| NZ (1) | NZ334017A (cs) |
| PL (1) | PL331536A1 (cs) |
| SK (1) | SK20199A3 (cs) |
| TR (1) | TR199900314T2 (cs) |
| WO (1) | WO1998006697A1 (cs) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6528529B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-03-04 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds with activity on muscarinic receptors |
| KR20060120715A (ko) * | 1998-03-31 | 2006-11-27 | 아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 무스카린 수용체에 대해 활성을 갖는 화합물 |
| EP1140061B1 (en) | 1998-12-23 | 2003-05-02 | Orphan Medical Inc. | Microbiologically sound and stable solutions of gamma-hydroxybutyrate salt for the treatment of narcolepsy |
| US6635646B1 (en) | 1999-05-04 | 2003-10-21 | Schering Corporation | Pegylated interferon alfa-CCR5 antagonist combination HIV therapy |
| AU780983B2 (en) * | 1999-05-04 | 2005-04-28 | Schering Corporation | Piperidine derivatives useful as CCR5 antagonists |
| US6387930B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-05-14 | Schering Corporation | Piperidine derivatives useful as CCR5 antagonists |
| AR033517A1 (es) | 2000-04-08 | 2003-12-26 | Astrazeneca Ab | Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos |
| US7718650B2 (en) | 2001-05-11 | 2010-05-18 | Biovitrum Ab | Aryl sulfonamide compounds for treating obesity |
| EP1406884A1 (en) | 2001-05-11 | 2004-04-14 | Biovitrum Ab | Arylsusfonamide compounds for the treatment of obesity, type ii diabetes and cns-disorders |
| EP1404667B1 (en) | 2001-07-02 | 2006-03-08 | AstraZeneca AB | Piperidine derivatives useful as modulators of chemokine receptor activity |
| GB0120461D0 (en) | 2001-08-22 | 2001-10-17 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| GB0122503D0 (en) | 2001-09-18 | 2001-11-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| KR100579813B1 (ko) * | 2001-10-16 | 2006-05-12 | 주식회사 에스티씨나라 | 피페리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 치매치료용 약학적 조성물 |
| DE10201550A1 (de) * | 2002-01-17 | 2003-07-31 | Merck Patent Gmbh | Phenoxy-Piperidine |
| SE0200843D0 (sv) | 2002-03-19 | 2002-03-19 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| SE0200844D0 (sv) | 2002-03-19 | 2002-03-19 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| EP1514542B1 (en) * | 2002-06-14 | 2012-02-22 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Medicinal composition comprising Tacrine or Donepezil for improving brain function. |
| SE0202838D0 (sv) * | 2002-09-24 | 2002-09-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| SE0300957D0 (sv) | 2003-04-01 | 2003-04-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| SE0302956D0 (sv) * | 2003-11-07 | 2003-11-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US7622486B2 (en) | 2004-09-23 | 2009-11-24 | Reddy Us Therapeutics, Inc. | Pyridine compounds, process for their preparation and compositions containing them |
| TW200722419A (en) * | 2005-05-27 | 2007-06-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US20080200505A1 (en) * | 2005-05-27 | 2008-08-21 | Astrazeneca Ab | Piperidines for the Treatment of Chemokine Mediated Diseases |
| EP1912941B1 (en) | 2005-07-21 | 2012-11-14 | AstraZeneca AB | Piperidine derivatives |
| DE102008008838A1 (de) | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Bayer Healthcare Ag | Cycloalkoxy-substituierte 4-Phenyl-3,5-dicyanopyridine und ihre Verwendung |
| US9452980B2 (en) | 2009-12-22 | 2016-09-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted benzamides |
| SG183111A1 (en) | 2010-02-16 | 2012-09-27 | Pfizer | (r)-4-((4-((4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)benzo[d]isoxazol-3-yloxy)methyl)piperidin-1-yl)methyl)tetrahydro-2h-pyran-4-ol, a partial agonist of 5-ht4 receptors |
| EP3757102A1 (en) | 2016-03-17 | 2020-12-30 | F. Hoffmann-La Roche AG | 5-ethyl-4-methyl-pyrazole-3-carboxamide derivative having activity as agonist of taar |
| WO2018112843A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor |
| WO2018112840A1 (en) * | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 6, 5-fused heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor |
| WO2018112842A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 6,6-fused heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of m4 muscarinic acetylcholine receptor |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ296210A (en) | 1994-12-02 | 1998-05-27 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Amidinonaphthyl derivatives to inhibit activated blood coagulation factor x |
| IL117149A0 (en) * | 1995-02-23 | 1996-06-18 | Schering Corp | Muscarinic antagonists |
| US5981539A (en) * | 1995-09-15 | 1999-11-09 | Neurosearch A/S | Piperidine compounds as calcium channel blockers |
-
1997
- 1997-08-13 KR KR1019997001227A patent/KR20000029976A/ko not_active Withdrawn
- 1997-08-13 AT AT97937152T patent/ATE297381T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-13 JP JP50985498A patent/JP3390179B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-13 WO PCT/US1997/013894 patent/WO1998006697A1/en not_active Ceased
- 1997-08-13 TR TR1999/00314T patent/TR199900314T2/xx unknown
- 1997-08-13 PL PL97331536A patent/PL331536A1/xx unknown
- 1997-08-13 IL IL12852497A patent/IL128524A0/xx unknown
- 1997-08-13 DE DE69733478T patent/DE69733478T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-13 NZ NZ334017A patent/NZ334017A/xx unknown
- 1997-08-13 EP EP97937152A patent/EP0922029B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-13 AU AU39732/97A patent/AU732096B2/en not_active Ceased
- 1997-08-13 HU HU9904363A patent/HUP9904363A3/hu unknown
- 1997-08-13 SK SK201-99A patent/SK20199A3/sk unknown
- 1997-08-13 ES ES97937152T patent/ES2241053T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-13 BR BR9711061A patent/BR9711061A/pt unknown
- 1997-08-13 CA CA002263167A patent/CA2263167C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-13 CZ CZ99433A patent/CZ43399A3/cs unknown
- 1997-08-13 CN CNB971985588A patent/CN1155574C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-02-12 NO NO990671A patent/NO990671L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1155574C (zh) | 2004-06-30 |
| ATE297381T1 (de) | 2005-06-15 |
| AU3973297A (en) | 1998-03-06 |
| TR199900314T2 (xx) | 1999-05-21 |
| CA2263167A1 (en) | 1998-02-19 |
| NO990671L (no) | 1999-04-15 |
| ES2241053T3 (es) | 2005-10-16 |
| NZ334017A (en) | 2000-04-28 |
| AU732096B2 (en) | 2001-04-12 |
| WO1998006697A1 (en) | 1998-02-19 |
| EP0922029B1 (en) | 2005-06-08 |
| DE69733478D1 (de) | 2005-07-14 |
| HUP9904363A2 (hu) | 2000-11-28 |
| KR20000029976A (ko) | 2000-05-25 |
| IL128524A0 (en) | 2000-01-31 |
| CN1232453A (zh) | 1999-10-20 |
| BR9711061A (pt) | 1999-08-17 |
| JP2000500786A (ja) | 2000-01-25 |
| EP0922029A1 (en) | 1999-06-16 |
| PL331536A1 (en) | 1999-07-19 |
| HUP9904363A3 (en) | 2000-12-28 |
| DE69733478T2 (de) | 2005-11-03 |
| SK20199A3 (en) | 2000-03-13 |
| NO990671D0 (no) | 1999-02-12 |
| CA2263167C (en) | 2006-02-14 |
| JP3390179B2 (ja) | 2003-03-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ43399A3 (cs) | Etheroví muskarinní antagonisté | |
| US5977138A (en) | Ether muscarinic antagonists | |
| US6294554B1 (en) | Muscarinic antagonists | |
| EP0811002B1 (en) | Benzylpiperidines and piperazines as muscarinic antagonists | |
| EP0912515B1 (en) | 1,4-di-substituted piperidines as muscarinic antagonists | |
| EP1343760B1 (en) | Muscarinic antagonists | |
| AU717431B2 (en) | Muscarinic antagonists | |
| JP2010138204A (ja) | アンドロゲン依存性疾患を処置するための１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ３インヒビター | |
| CZ2003402A3 (cs) | Piperidinové deriváty a činidlo, které tyto deriváty obsahuje jako účinnou přísadu | |
| EP1214299B1 (en) | Muscarinic antagonists | |
| AU633973B2 (en) | Novel substituted alkyl piperidines and their use as inhibitors of cholesterol synthesis | |
| EP0223124B1 (en) | Substituted aminosulfonyl 6-nitrobenzoic-esters or amides, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US7381822B2 (en) | Diagnostic and therapeutic alkyl piperidine/piperazine compounds and process | |
| MXPA99001500A (en) | Ether muscarinic antagonists | |
| SK286483B6 (sk) | Opticky aktívne inhibítory biosyntézy cholesterolu, spôsob ich prípravy a použitie |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |