KR20160145780A - 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 아미노 피리딘 유도체 - Google Patents

포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 아미노 피리딘 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20160145780A
KR20160145780A KR1020167032405A KR20167032405A KR20160145780A KR 20160145780 A KR20160145780 A KR 20160145780A KR 1020167032405 A KR1020167032405 A KR 1020167032405A KR 20167032405 A KR20167032405 A KR 20167032405A KR 20160145780 A KR20160145780 A KR 20160145780A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
heterocyclyl
cycloalkyl
methyl
pyridin
Prior art date
Application number
KR1020167032405A
Other languages
English (en)
Inventor
벤자민 리차드 벨레니
그레이엄 찰스 블룸필드
이안 브루스
앤드류 제임스 컬쇼
에드워드 찰스 홀
그레고리 홀링워스
제임스 니프
매튜 스펜디프
시몬 제임스 왓슨
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20160145780A publication Critical patent/KR20160145780A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • Y10S514/825—
    • Y10S514/863—
    • Y10S514/925—

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

본 발명은 PI 3-키나제 감마 이소형의 활성을 억제하고, PI 3-키나제 감마 이소형의 활성화에 의해 매개되는 질환의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 I>

Description

포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 아미노 피리딘 유도체 {AMINO PYRIDINE DERIVATIVES AS PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE INHIBITORS}
본 발명은 PI 3-키나제 감마 이소형 선택적 억제제인 신규 아미노 피리딘 유도체, 그의 제조법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 의약 및 PI 3-키나제 감마 이소형의 활성화에 의해 매개되는 질환 및 장애, 특히 천식에서의 그의 용도에 관한 것이다.
이노시톨 고리의 3'-OH의 인산화를 촉매하는 효소의 패밀리인 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI 3-키나제)는 대사, 생존, 운동성 및 세포 활성화를 포함한 넓은 범위의 세포 과정을 조절하는데 중추적 역할을 한다 (Vanhaesebroeck, B. et al., Annu. Rev. Biochem. 2001, 70, 535). 이들 지질 키나제는 그의 구조 및 시험관내 기질 특이성에 따라, 3종의 주요 부류 I, II & III으로 분류된다 (Wymann, M. et al.; Biochem. Biophys. Acta, 1998, 1436, 127). 가장 넓게 이해되는 부류 I 패밀리는 추가로 하위부류 IA 및 IB로 세분된다. 부류 IA PI 3-키나제는 85 kDa 조절/어댑터 단백질 및 티로신 키나제 시스템에서 활성화되는 3종의 110 kDa 촉매 서브유닛 (p110α, p110β 및 p110δ)으로 이루어지고, 부류 IB는 G 단백질-커플링된 수용체에 의해 활성화되는 단일 p110γ 이소형 (PI 3-키나제 감마 이소형)으로 이루어진다. 부류 II PI 3-키나제의 3종의 구성원 (C2α, C2β 및 C2γ) 및 부류 III PI 3 키나제 (Vps34)의 단일 구성원은 보다 덜 충분히 이해된다. 또한, 4종의 PI 4-키나제 및 DNA-PK, mTOR, ATM 및 ATR을 포함한 여러 PI 3-키나제 관련 단백질 키나제 (PIKK 또는 부류 IV로 칭함)가 있으며, 이들 모두는 유사한 촉매 도메인을 갖는다 (Abraham R.T. et al.; DNA repair 2004, 3(8-9), 883).
백혈구 활성화, 백혈구 화학주성 및 비만 세포 탈과립화와 같은 과정에서 PI 3-키나제 감마 이소형에 대한 주요 역할이 제시된 바 있으며, 그에 의해 이러한 표적에서 자가면역 및 염증성 장애의 치료를 위한 관심이 발생하였다 (Ghigo et al., Bioessays, 2010, 32, p185-196; Reif et al., J. Immunol., 2004, 173, p2236-2240; Laffargue et al., Immunity, 2002, 16, p441-451; Rommel et al., Nature Rev. Immunology, 2007, 7, p191; Cushing et al., J. Med. Chem., 2012, 55, p8559; Bergamini et al., Nature Chem. Biol., 2012, 8, p576). 구체적으로, 수많은 공개는 천식의 치료를 위한 PI3 키나제 감마 이소형 억제제의 잠재적 유용성을 제안한다 (예를 들어 문헌 [Thomas et al., Immunology, 2008, 126, p413; Jiang et al., J. Pharm. Exp. Ther., 2012, 342, p305; Takeda et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 2010, 152 (suppl 1), p90-95]). PI 3-키나제 감마 이소형의 억제를 수많은 다른 적응증 예컨대 암 (Beagle and Fruman, Cancer Cell, 2011, 19, p693; Schmid et al., Cancer Cell, 2011, 19, p715; Xie et al., Biochem. Pharm., 2013, 85, p1454; Subramaniam et al., Cancer Cell, 2012, 21, p459), 당뇨병 (Kobayashi et al., Proc.Nat. Acad.Sci, 2011, 108, p5753; Azzi et al., Diabetes, 2012, 61, p1509), 심혈관 질환 (Fougerat et al., Clin. Sci., 2009, 116, p791; Fougerat et al., Circulation, 2008, 117, p1310; Chang et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2007, 104, p8077; Fougerat et al., Br. J. Pharm., 2012, 166, p1643), 비만 (Becattini et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2011, 108, pE854), 알츠하이머병 (Passos et al., Brain, Behaviour and Immunity, 2010, 24, 493) 및 췌장염 (Lupia et al., Am. J. Path, 2004, 165, p2003)에서 잠재적 치료 가치를 갖는 것으로서 연결하는 보고가 또한 있다. 약물 표적으로서의 PI 3-키나제 이소형의 최근 종설은 문헌 [Blajecka et al., Current Drug Targets, 2011, 12, p1056-1081]에 주어져 있다.
WO2009/115517 (노파르티스(Novartis))은 PI 3-키나제 억제제로서의 아미노 피라진 및 피리딘 유도체를 기재하고 있다.
WO2009/013348 (노파르티스)은 PI 3-키나제 억제제로서의 아미노 피리미딘 유도체를 기재하고 있다.
WO2003/093297 (엑셀릭시스(Exelixis))은 단백질 키나제 조정제 및 이러한 조정제의 사용 방법을 기재하고 있다.
문헌 [Leahy et al., J. Med. Chem., 2012, 55 (11), pp 5467-5482]는 PI 3-키나제 감마 이소형 억제제를 기재하고 있다.
따라서, PI 3-키나제 감마 이소형의 강력한 선택적 억제제에 대한 필요가 있다.
제1 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
여기서
E는 N 및 CRE로부터 선택되고;
R1, R2 및 RE는 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 히드록시알킬 및 C3-7 시클로알킬로부터 선택되고;
R3은
(i) 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 옥소, CN, -(C0-3 알킬)-NR3aR3b, C3-7 시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 특히 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(ii) 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 옥소, CN, -(C0-3 알킬)-NR3aR3b, C3-7 시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 특히 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알콕시 (여기서 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iii) -C3-7 시클로알킬 또는 -O-C3-7 시클로알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iv) -(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 또는 -O-(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬은 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴에 스피로 융합되고, 여기서 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(v) -(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 또는 -O-(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 (여기서 상기 C3-7 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(vi) -(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 또는 -O-(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 (여기서 상기 C3-7 헤테로시클릴은 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-7 헤테로시클릴 또는 C3-7 시클로알킬에 스피로 융합되고, 여기서 C3-7 헤테로시클릴 또는 C3-7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(vii) 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피리딜;
(viii) H
로부터 선택되고;
R4는 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C3-7 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 C3-7 헤테로시클릴은 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-7 헤테로시클릴 또는 C3-7 시클로알킬에 임의로 스피로 융합되고, 상기 C3-7 헤테로시클릴 및 C3-7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R3a 및 R3b는 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
Y는 5-6-원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1- 4알콕시C1 - 4알킬, C1- 4히드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 할로겐, -(C0-3 알킬)-NR'R", -(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬, -(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴, -(C=O)-C3-7 헤테로시클릴, -(C=O)-NR'R", -(C0-3 알킬)-페닐 및 -(C0-3 알킬)-5-6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R' 및 R"는 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택된다.
다른 측면에서, 본 발명은 제1 측면의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물, 및 PI 3-키나제 감마 이소형의 활성화에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료에서의 이러한 제1 측면의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 실시양태 1에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00002
여기서
E는 N 및 CRE로부터 선택되고;
R1, R2 및 RE는 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 히드록시알킬 및 C3-7 시클로알킬로부터 선택되고;
R3은
(i) 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 옥소, CN, -(C0-3 알킬)-NR3aR3b, C3-7 시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 특히 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(ii) 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 옥소, CN, -(C0-3 알킬)-NR3aR3b, C3-7 시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 특히 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알콕시 (여기서 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iii) -C3-7 시클로알킬 또는 -O-C3-7 시클로알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iv) -(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 또는 -O-(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬은 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴에 스피로 융합되고, 여기서 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(v) -(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 또는 -O-(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 (여기서 상기 C3-7 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(vi) -(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 또는 -O-(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 (여기서 상기 C3-7 헤테로시클릴은 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-7 헤테로시클릴 또는 C3-7 시클로알킬에 스피로 융합되고, 여기서 C3-7 헤테로시클릴 또는 C3-7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(vii) 피리딜은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피리딜;
(viii) H
로부터 선택되고;
R4는 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C3-7 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 C3-7 헤테로시클릴은 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-7 헤테로시클릴 또는 C3-7 시클로알킬에 임의로 스피로 융합되고, 상기 C3-7 헤테로시클릴 및 C3-7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R3a 및 R3b는 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
Y는 5-6-원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1- 4알콕시C1 - 4알킬, C1- 4히드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 할로겐, -(C0-3 알킬)-NR'R", -(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬, -(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴, -(C=O)-C3-7 헤테로시클릴, -(C=O)-NR'R", -(C0-3 알킬)-페닐 및 -(C0-3 알킬)-5-6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R' 및 R"는 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택된다.
본 발명의 실시양태 1.1에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00003
여기서
E는 N 및 CRE로부터 선택되고;
R1, R2 및 RE는 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R3은
(i) 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 옥소, -NR3aR3b 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬 (여기서 C3-6 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(ii) 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 옥소, -NR3aR3b 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알콕시 (여기서 C3-6 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iii) -C3-6 시클로알킬 또는 -O-C3-6 시클로알킬 (여기서 C3-6 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iv) 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 헤테로시클릴에 스피로 융합된 -(C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 또는 -(O-C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 (여기서 C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(v) -(C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴 또는 -(O-C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴 (여기서 C3-6 헤테로시클릴은 O 및 N으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 C3-6 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(vi) -(C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴 또는 -(O-C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴 (여기서 C3-6 헤테로시클릴은 O 및 N으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 C3-6 헤테로시클릴은 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-6 헤테로시클릴 또는 C3-6 시클로알킬에 스피로 융합되고, 여기서 C3-6 헤테로시클릴 또는 C3-6 시클로알킬은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨)
(vii) 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피리딜
로부터 선택되고;
R3a 및 R3b는 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
R4는 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C3-6 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 C3-6 헤테로시클릴은 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-6 헤테로시클릴 또는 C3-6 시클로알킬에 임의로 스피로 융합되고, 상기 C3-6 헤테로시클릴 및 C3-6 시클로알킬은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
Y는 5-6-원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1- 4알콕시C1 - 4알킬, C1- 4히드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 할로겐, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시알킬, -(C0-3 알킬)-NR3aR3b, -(C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 및 -(C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
정의
본원에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도일 수 있다.
본원에 사용된 "C1-4 알킬"은 1-4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬을 의미한다. C6 또는 C3과 같이, 상이한 수의 탄소 원자가 명시되는 경우에, 정의는 그에 따라 보정되어야 하며, 예컨대 "C1-C4 알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 나타낼 것이다.
본원에 사용된 "C1-4 알콕시"는 C1-4 알킬이 본원에 정의된 바와 같은 것인 -O-C1-4 알킬 기를 지칭한다. 이러한 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 또는 헥속시 등을 포함한다. 알킬에 관해서 특정한 구조가 명시되지 않는 한, 용어 프로폭시, 부톡시 등은 적절한 수의 탄소 원자를 갖는 모든 직쇄 및 분지쇄 형태를 포함하며, 예를 들어 프로폭시는 n-프로폭시 및 이소프로폭시를 포함한다.
본원에 사용된 "C1-4 할로알콕시"는 C1-4 알킬이 본원에 정의된 바와 같고 1개 이상의 할로겐 기로 치환된 -O-C1-4 알킬 기, 예를 들어 -O-CF3을 지칭한다.
본원에 사용된 "C1-4 할로알킬"은 1-4개의 탄소 원자를 가지며 할로겐으로 치환된 적어도 1개의 수소를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬을 의미한다. C6 또는 C3과 같이 상이한 수의 탄소 원자가 명시되는 경우에, 정의는 그에 따라 보정되어야 하며, 예컨대 "C1-C4 할로알킬"은 할로겐으로 치환된 적어도 1개의 수소를 갖는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 예컨대 할로겐이 플루오린인 경우에는 CF3CF2-, (CF3)2CH-, CH3-CF2-, CF3CF2-, CF3, CF2H-, CF3CF2CHCF3 또는 CF3CF2CF2CF2-를 나타낼 것이다.
본원에 사용된 "C3-7 시클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자의 포화 모노시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 이러한 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 상이한 수의 탄소 원자가 명시되는 경우에, 정의는 그에 따라 보정되어야 한다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH를 지칭한다.
본원에 사용된 "C1-4 히드록시알킬"은 1-4개의 탄소 원자를 가지며 히드록시 기로 치환된 적어도 1개의 수소를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬을 의미한다. C6 또는 C3과 같이 상이한 수의 탄소 원자가 명시되는 경우에, 정의는 그에 따라 보정되어야 하며, 예컨대 "C1-C4 히드록시알킬"은 히드록시로 치환된 적어도 1개의 수소를 갖는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 나타낼 것이다.
"C3-7 헤테로시클릴 고리"는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 지방족 고리계를 지칭한다. 이러한 고리계의 적합한 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리닐, 티에닐 또는 옥사졸리닐을 포함한다.
"5-6원 헤테로아릴"은 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 방향족 고리계를 지칭한다. 이 경우에 5-원 헤테로아릴 고리의 예는 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 티오페닐, 또는 피라졸릴을 포함한다. 6-원 헤테로아릴 고리의 예는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 또는 트리아지닐을 포함한다.
"옥소"는 =O를 지칭한다.
본 발명의 문맥에서 (특히 청구범위의 문맥에서) 사용된 단수형 용어 및 유사한 용어는 본원에 달리 나타내거나 문맥에 의해 명백하게 모순되지 않는 한 단수 및 복수 둘 다를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 대증적 및 예방적 치료 둘 다, 특히 대증적 치료를 지칭한다.
본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 기재된다. 각각의 실시양태에 명시된 특색은 다른 명시된 특색과 조합되어 추가 실시양태를 제공할 수 있는 것으로 인지될 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 한 실시양태가 용어 "중 어느 하나에 따른", 예를 들어 "실시양태 1 내지 5 중 어느 하나에 따른"을 사용함으로써 여러 다른 실시양태를 지칭하는 경우에, 상기 실시양태는 1 및 2와 같은 정수에 의해 나타낸 실시양태 뿐만 아니라 1.1, 1.2 또는 2.1, 2.2, 2.3과 같은 소수 성분을 갖는 수에 의해 나타낸 실시양태도 지칭한다. 예를 들어, "실시양태 1 내지 4 중 어느 하나에 따른"은 실시양태 1, 1.1, 2, 2.1, 3, 3.1, 4, 4.1, 4.2 중 어느 하나에 따른 것을 의미한다. 예시된 화합물을 지칭하는 경우에도 동일한 것이 적용된다.
본 발명의 실시양태 2에서, 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 Ia>
Figure pct00004
여기서
R1은 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 히드록시알킬 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R2는 H, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 메틸로부터 선택되고;
R3은
(i) 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 옥소, CN, -(C0-3 알킬)-NR3aR3b, C3-7 시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 특히 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(ii) 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 옥소, CN, -(C0-3 알킬)-NR3aR3b, C3-7 시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 특히 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알콕시 (여기서 C3-7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iii) -C3-7 시클로알킬 또는 -O-C3-7 시클로알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iv) -(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 또는 -O-(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬은 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴에 스피로 융합되고, 여기서 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(v) -(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 또는 -O-(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 (여기서 상기 C3-7 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(vi) -(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 또는 -(O-C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 (여기서 상기 C3-7 헤테로시클릴은 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-7 헤테로시클릴 또는 C3-7 시클로알킬에 스피로 융합되고, 여기서 C3-7 헤테로시클릴 또는 C3-7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(vii) 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피리딜;
(viii) H
로부터 선택되고;
R3a 및 R3b는 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
R4는 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C3-7 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 C3-7 헤테로시클릴은 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-7 헤테로시클릴 또는 C3-7 시클로알킬에 임의로 스피로 융합되고, 상기 C3-7 헤테로시클릴 및 C3-7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R3a 및 R3b는 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
Y는 5-6-원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1- 4알콕시C1 - 4알킬, C1- 4히드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 할로겐, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시알킬, -(C0-3 알킬)-NR'R", -(C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬, -(C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴, -(C=O)-C3-6 헤테로시클릴, -(C=O)-NR'R", -(C0-3 알킬)-페닐 및 -(C0-3 알킬)-5-6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R' 및 R"는 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택된다.
본 발명의 실시양태 2.1에서,
E가 N 및 CRE로부터 선택되고;
R1, R2 및 RE가 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R3이
(i) 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 옥소, -NR3aR3b 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1 -4 알킬 (여기서 C3-6 시클로알킬이 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(ii) 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 옥소, C3-6 시클로알킬, -NR3aR3b 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알콕시 (여기서 C3-6 시클로알킬이 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iii) -C3-6 시클로알킬 또는 -O-C3-6 시클로알킬 (여기서 C3-6 시클로알킬이 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iv) 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 헤테로시클릴에 스피로 융합된 -(C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 또는 -(O-C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 (여기서 C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 헤테로시클릴이 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(v) -(C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴 또는 -(O-C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴 (여기서 C3-6 헤테로시클릴이 O 및 N으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 C3-6 헤테로시클릴이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(vi) -(C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴 또는 -(O-C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴 (여기서 C3-6 헤테로시클릴이 O 및 N으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 C3-6 헤테로시클릴이 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-6 헤테로시클릴 또는 C3-6 시클로알킬에 스피로 융합되고, 여기서 상기 C3-6 헤테로시클릴 또는 C3-6 시클로알킬이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨)
(vii) 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피리딜
로부터 선택되고;
R3a 및 R3b가 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
R4가 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되거나; 또는
R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C3-6 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴이 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-6 헤테로시클릴 또는 C3-6 시클로알킬에 임의로 스피로 융합되고, 상기 C3-6 헤테로시클릴 및 C3-6 시클로알킬이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
Y가 5-6-원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1- 4알콕시C1 - 4알킬, C1- 4히드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 할로겐, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시알킬, -(C0-3 알킬)-NR3aR3b, -(C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 및 -(C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 것인
실시양태1 또는 1.1에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 3에서,
R1이 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 히드록시알킬 및 C3-7 시클로알킬로부터 선택되고;
R2가 H, 할로겐, CF3 및 메틸로부터 선택되고;
E가 CRE이고, RE는 H이고;
R3이
(i) 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 옥소, CN, -(C0-3 알킬)-NR3aR3b, C3-7 시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 특히 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴이 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(ii) 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 옥소, CN, -(C0-3 알킬)-NR3aR3b, C3-7 시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 특히 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알콕시 (여기서 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴이 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iii) -C3-7 시클로알킬 또는 -O-C3-7 시클로알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬이 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iv) -(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 또는 -O-(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬이 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴에 스피로 융합되고, 여기서 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴이 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(v) -(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 또는 -O-(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 (여기서 상기 C3-7 헤테로시클릴이 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(vi) -(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 또는 -(O-C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 (여기서 상기 C3-7 헤테로시클릴이 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-7 헤테로시클릴 또는 C3-7 시클로알킬에 스피로 융합되고, 여기서 C3-7 헤테로시클릴 또는 C3-7 시클로알킬이 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(vii) H
로부터 선택되고;
R4가 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되거나; 또는
R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C3-7 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 C3-7 헤테로시클릴은 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-7 헤테로시클릴 또는 C3-7 시클로알킬에 임의로 스피로 융합되고, 상기 C3-7 헤테로시클릴 및 C3-7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R3a 및 R3b가 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
Y가
- 티아졸릴,
- 티아디아졸릴,
- 이소티아졸릴,
- 피라졸릴,
- 피리딜,
- 피리미디닐,
- 트리아졸릴,
- 이미다졸릴,
- 옥사디아졸릴,
- 이속사졸릴,
- 옥사졸릴,
- 피롤릴,
- 티에닐, 및
- 푸라닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
이들 각각이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1- 4알콕시C1 - 4알킬, C1-4히드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 할로겐, -(C0-3 알킬)-NR'R", -(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬, -(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴, -(C=O)-C3-7 헤테로시클릴, -(C=O)-NR'R", -(C0-3 알킬)-페닐 및 -(C0-3 알킬)-5-6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R' 및 R"가 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택된 것인
실시양태 1에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 3.1에서, E가 CRE이고, RE가 H인 실시양태 1 내지 2 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 4에서,
R1이 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R2가 H, 할로겐, CF3 및 메틸로부터 선택되고;
R3이
(i) 히드록시, 할로겐 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 특히 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬;
(ii) 비치환되거나 또는 히드록실, 할로겐 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 특히 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알콕시;
(iii) -(O-C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴 (여기서 상기 C3-6 헤테로시클릴이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, 옥소 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iv) -O-(C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 (여기서 C3-6 시클로알킬이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, 옥소 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(v) -(C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 (여기서 C3-6 시클로알킬이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, 옥소 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(vi) 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 옥소, 할로겐 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -(C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴;
(vii) -(C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 또는 -O-(C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 (여기서 C3-6 시클로알킬이 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 헤테로시클릴에 스피로 융합되고, 여기서 C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 헤테로시클릴이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 옥소, 할로겐 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(viii) -(C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴 또는 -O-(C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴 (여기서 C3-6 헤테로시클릴이 O 및 N으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 C3-6 헤테로시클릴이 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-6 헤테로시클릴 또는 C3-6 시클로알킬에 스피로 융합되고, 여기서 C3-6 헤테로시클릴 또는 C3-6 시클로알킬이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 옥소, 할로겐 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(ix) H
로부터 선택되고;
Y가
- 티아졸릴,
- 티아디아졸릴,
- 이소티아졸릴,
- 피라졸릴,
- 피리딜,
- 트리아졸릴,
- 이미다졸릴,
- 옥사디아졸릴,
- 이속사졸릴,
- 옥사졸릴,
- 피롤릴,
- 티에닐, 및
- 푸라닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
이들 각각이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1- 4알콕시C1 - 4알킬, C1- 4히드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 할로겐, -(C0-3 알킬)-NR'R", -(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 및 -(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴, -(C=O)-C3-7 헤테로시클릴, -(C=O)-NR'R", -(C0-3 알킬)-페닐 및 -(C0-3 알킬)-5-6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R' 및 R"가 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택된 것인
실시양태 1, 2 또는 3에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 4.1에서, R1이 메틸 및 H, 특히 메틸로부터 선택된 것인 실시양태 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 4.2에서, R2가 H, 플루오로, 클로로 및 메틸, 특히 H 및 플루오로, 보다 특히 H로부터 선택된 것인 실시양태 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 5에서,
Y가
- 옥사졸-2-일,
- 옥사졸-5-일,
- 옥사졸-4-일,
- 티아졸-5-일,
- 티아졸-2-일,
- 티아졸-4-일,
- 1,3,4-티아디아졸-2-일,
- 이소티아졸-5-일,
- 피라졸-4-일,
- 피라졸-3-일,
- 피라졸-1-일,
- 피리드-4-일,
- 피리드-3-일,
- 피리드-2-일,
- 1,2,4-트리아졸-1-일,
- 1,2,3-트리아졸-4-일,
- 이미다졸-1-일,
- 1,2,4-옥사디아졸-5-일,
- 1,3,4-옥사디아졸-2-일,
- 1,2,4-옥사디아졸-3-일,
- 이속사졸-5-일,
- 이속사졸-3-일,
- 이속사졸-4-일,
- 피롤-3-일,
- 티엔-2-일,
- 티엔-3-일, 및
- 푸란-3-일
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
이들 각각이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1- 4히드록시알킬, -(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬, -(C=O)-C3-7 헤테로시클릴, -(C0-3 알킬)-NR'R", -(C=O)-NR'R", -(C0-3 알킬)-페닐 및 -(C0-3 알킬)-피리딜로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R' 및 R"가 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택된 것인
실시양태 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 5.1에서,
Y가
- 옥사졸-5-일,
- 티아졸-5-일,
- 티아졸-2-일,
- 티아졸-4-일,
- 이소티아졸-5-일,
- 피라졸-4-일,
- 피라졸-1-일,
- 피리드-4-일,
- 1,2,4-트리아졸-1-일,
- 1,2,3-트리아졸-4-일,
- 1,2,4-옥사디아졸-5-일,
- 1,3,4-옥사디아졸-2-일,
- 이속사졸-5-일,
- 이속사졸-4-일, 및
- 피롤-3-일
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
이들 각각이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -(C=O)-C3-7 헤테로시클릴, -(C0-3 알킬)-NR'R" 및 -(C=O)-NR'R"로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R' 및 R"가 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택된 것인
실시양태 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 6에서,
Y가
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
실시양태 1 내지 5 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 7에서,
Y가
Figure pct00009
Figure pct00010
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
실시양태 1 내지 5 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 8에서,
Y가
Figure pct00011
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
실시양태 1 내지 5 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 9에서,
Y가
Figure pct00012
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
실시양태 1 내지 5 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 9.1에서,
Y가
- 티아졸릴,
- 피라졸릴,
- 피리딜,
- 트리아졸릴,
- 이미다졸릴,
- 옥사디아졸릴,
- 피리미디닐,
- 이속사졸릴,
- 옥사졸릴, 및
- 티에닐
로부터 선택되고;
이들 각각이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1- 4알콕시C1 - 4알킬, C1- 4히드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 할로겐, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시알킬, -NR3aR3b, -(C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 및 -(C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 것인
실시양태 1 내지 5 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 9.2에서, Y가
- 옥사졸-2-일,
- 티아졸-5-일,
- 피라졸-4-일,
- 피라졸-5-일,
- 피라졸-1-일,
- 피리드-4-일,
- 피리드-3-일,
- 1,2,4-트리아졸-1-일,
- 1,2,3-트리아졸-4-일,
- 이미다졸-1-일,
- 1,2,4-옥사디아졸-5-일,
- 1,3,4-옥사디아졸-2-일,
- 옥사졸-5-일,
- 이속사졸-5-일,
- 피리미딘-5-일,
- 티엔-3-일
로부터 선택되고,
이들 각각이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1- 4알콕시C1 - 4알킬, C1- 4히드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시 및 -(C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 것인
실시양태 1 내지 5 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 9.3에서, Y가
- 옥사졸-2-일,
- 티아졸-5-일,
- 피라졸-4-일,
- 피라졸-5-일,
- 피라졸-1-일,
- 피리드-4-일,
- 피리드-3-일,
- 1,2,4-트리아졸-1-일,
- 1,2,3-트리아졸-4-일,
- 이미다졸-1-일,
- 1,2,4-옥사디아졸-5-일,
- 옥사졸-5-일,
- 이속사졸-5-일,
- 피리미딘-5-일,
- 티엔-3-일
로부터 선택되고,
이들 각각이 비치환되거나 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, CF3, CF3CH2-, 히드록시에틸, 메톡시에틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 것인 실시양태 1 내지 5 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 9.4에서, Y가
- 5-메틸-옥사졸-2-일,
- 5-모르폴린-4-일메틸-티엔-3-일,
- 3-시클로프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일,
- 2-시클로프로필-티아졸-5-일,
- 2,5-디메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일,
- 2-메틸티아졸-5-일,
- 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일,
- 1,2,4-트리아졸-1-일,
- 3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일,
- 3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일,
- 1-메틸-1H-피라졸-4-일,
- 1H-피라졸-1-일,
- 3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일,
- 2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일,
- (2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-피라졸-4-일
- 1H-피라졸-4-일,
- 3-메틸이속사졸-5-일,
- 2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일,
- 1H-1,2,4-트리아졸-1-일,
- 3-프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일,
- 2-메틸-옥사졸-5-일,
- 피리미딘-5-일,
- 3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일,
- 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일,
- 1-메틸-1H-피라졸-5-일,
- 피리드-3-일,
- 피리드-4-일,
- 2-메틸-피리드-4-일,
- 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일,
- 2-메틸티아졸-4-일,
- 4-메틸-1H-이미다졸-1-일,
- 1-에틸-1H-피라졸-4-일,
- 3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일,
- 3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일,
- 1-이소프로필-1H-피라졸-4-일,
- 1H-1,2,4-트리아졸-1-일,
- 1-프로필-1H-피라졸-4-일,
- 4-메톡시피리딘-3-일,
- 피라졸-3-일,
- 3-메틸이속사졸-5-일, 및
- 1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일
로부터 선택된 것인
실시양태 1 내지 5 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 9.5에서, Y가
- 옥사졸릴,
- 티아졸릴,
- 옥사디아졸릴,
- 이속사졸릴,
- 피라졸릴,
- 피리딜, 및
- 트리아졸릴
로부터 선택되고,
이들 각각이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, -(C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 및 -(C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 것인
실시양태 1 내지 5 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 9.6에서,
Y가
- 옥사졸-5-일,
- 옥사졸-2-일,
- 티아졸-5-일,
- 이속사졸-5-일,
- 옥사디아졸-5-일,
- 피라졸-4-일,
- 피라졸-5-일,
- 피라졸-1-일,
- 피리드-4-일,
- 피리드-3-일,
- 1,2,4-트리아졸-1-일,
- 1,2,3-트리아졸-4-일
로부터 선택되고,
이들 각각이 비치환되거나 또는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 것인
실시양태 1 내지 5 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 10에서,
R3이
(i) 히드록실, 할로겐 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬;
(ii) 비치환되거나 또는 히드록실, 할로겐 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알콕시;
(iii) -O-(C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴 (여기서 C3-6 헤테로시클릴이 O 및 N으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 C3-6 헤테로시클릴이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, 옥소 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iv) -O-(C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 (여기서 C3-6 시클로알킬이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, 옥소 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(v) -(C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 (여기서 C3-6 시클로알킬이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, 옥소 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(vi) -(C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴 (여기서 C3-6 헤테로시클릴이 O 및 N으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 C3-6 헤테로시클릴이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 옥소, 할로겐 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(vii) -(C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 또는 -O-(C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 (여기서 C3-6 시클로알킬이 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 헤테로시클릴에 스피로 융합되고, 여기서 C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 헤테로시클릴이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 옥소, 할로겐 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(viii) -(C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴 또는 -(O-C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴 (여기서 C3-6 헤테로시클릴이 O 및 N으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 C3-6 헤테로시클릴이 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-6 헤테로시클릴 또는 C3-6 시클로알킬에 스피로 융합되고, 여기서 C3-6 헤테로시클릴 또는 C3-6 시클로알킬이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 옥소, 할로겐 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨)
로부터 선택된 것인
실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 10.1에서,
R3이
(i) 히드록시, 할로겐 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬;
(ii) 비치환되거나 또는 C1-4 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알콕시;
(iii) -O-(C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴 (여기서 C3-6 헤테로시클릴이 O 및 N으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 C3-6 헤테로시클릴이 비치환됨);
(iv) -O-(C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 (여기서 C3-6 시클로알킬이 비치환되거나 또는 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(v) -(C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 (여기서 C3-6 시클로알킬이 비치환되거나 또는 히드록실 및 C1-4 히드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(vi) -(C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴 (여기서 C3-6 헤테로시클릴이 O 및 N으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 C3-6 헤테로시클릴이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(vii) -(C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 또는 -O-(C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 (여기서 C3-6 시클로알킬이 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 헤테로시클릴에 스피로 융합되고, 여기서 C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 헤테로시클릴이 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨)
로부터 선택된 것인
실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 11에서,
R3이
(i) 히드록실, 할로겐 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬;
(ii) 비치환되거나 또는 히드록실, 할로겐 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알콕시;
(iii) -(O-C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴 (여기서 C3-6 헤테로시클릴이 O 및 N으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 C3-6 헤테로시클릴이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, 옥소 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iv) -O-(C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 (여기서 C3-6 시클로알킬이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, 옥소 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(v) -(C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 (여기서 C3-6 시클로알킬이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, 옥소 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(vi) -(C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴 (여기서 C3-6 헤테로시클릴이 O 및 N으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 C3-6 헤테로시클릴이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 옥소, 할로겐 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(vii) -(C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 또는 -(O-C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 (여기서 C3-6 시클로알킬이 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 헤테로시클릴에 스피로 융합되고, 여기서 C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 헤테로시클릴이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 옥소, 할로겐 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨)
로부터 선택된 것인
실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 12에서,
R3이
(i) 히드록실, 할로겐 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬;
(ii) 비치환되거나 또는 히드록실, 할로겐 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알콕시;
(iii) -(O-C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴 (여기서 C3-6 헤테로시클릴이 O 및 N으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 C3-6 헤테로시클릴이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iv) -O-(C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 (여기서 C3-6 시클로알킬이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(v) -(C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 (여기서 C3-6 시클로알킬이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨)
로부터 선택된 것인
실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 13에서,
R3이
(i) 히드록실, 할로겐 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬;
(ii) 비치환되거나 또는 히드록실 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알콕시;
(iii) -O-(C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴 (여기서 C3-6 헤테로시클릴이 O 및 N으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 C3-6 헤테로시클릴 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iv) -O-(C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 (여기서 C3-6 시클로알킬이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨)
로부터 선택된 것인
실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 14에서,
R3이
(i) 히드록실, 할로겐 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬;
(ii) 비치환되거나 또는 히드록실 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알콕시
로부터 선택된 것인
실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 15에서,
R3이
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
로부터 선택된 것인
실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 16에서,
R3이
Figure pct00016
Figure pct00017
로부터 선택된 것인
실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 17에서,
R3이
Figure pct00018
로부터 선택된 것인
실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 18에서,
R3이
Figure pct00019
로부터 선택된 것인
실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 19에서,
R3이
Figure pct00020
로부터 선택된 것인
실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 20에서,
R3이
Figure pct00021
로부터 선택된 것인
실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 21에서,
R3이
Figure pct00022
로부터 선택된 것인
실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 22에서,
R3이
Figure pct00023
로부터 선택된 것인
실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 22.1에서,
R3이 H인
실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 23에서,
R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00024
로부터 선택된 고리를 형성하는 것인
실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 23.1에서,
R3이
(i) 히드록시, C1-4 알킬, 할로겐, 옥소, 및 -NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬;
(ii) 히드록시, 할로겐 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알콕시;
(iii) -(C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 (여기서 C3-6 시클로알킬아 히드록시, C1-4 히드록시알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iv) 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-6 시클로알킬에 스피로 융합된 -(C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 (여기서 제2 C3-6 시클로알킬이 히드록시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(v) -(C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴 (여기서 C3-6 헤테로시클릴이 O 및 N으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 C3-6 헤테로시클릴이 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 알킬 및 C1-4 히드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(vi) -(C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴 (여기서 C3-6 헤테로시클릴이 O 및 N으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 1개의 단일 탄소 원자에 의해 C3-6 헤테로시클릴이 제2 C3-6 헤테로시클릴 또는 C3-6 시클로알킬에 스피로 융합되고, 여기서 상기 제2 C3-6 헤테로시클릴 또는 C3-6 시클로알킬이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시 및 C1-4 히드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨)
로부터 선택되고;
R3a 및 R3b가 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R4가 H 및 C1- 4알킬로부터 선택되거나; 또는
R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C3-6 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 C3-6 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 것인
실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 23.2에서, R3이 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 알킬, 할로겐, 옥소, 및 -NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬인 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 23.3에서, R3이 히드록시, C1-4 알킬, 할로겐, -NR3aR3b 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 프로필, 부틸 및 펜틸로부터 선택된 것인 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 23.4에서,
R3이
- 3-히드록시프로필-;
- 3-히드록시-2,2-디메틸프로필-;
- 3-히드록시-3-메틸부틸-;
- 2-히드록시-2-메틸프로필-;
- 4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부틸-;
- 2,2-디플루오로에틸-;
- 3,3-디메틸-2-옥소-부틸; 및
- 3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필-
로부터 선택된 것인
실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 23.5에서, R3이
- 3-히드록시프로필-;
- 3-히드록시-2,2-디메틸프로필-;
- 2-히드록시-2-메틸프로필; 및
- 3-히드록시-3-메틸부틸-
로부터 선택된 것인
실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 23.6에서, R3이 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 옥소, -NR3aR3b 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알콕시이고, 여기서 C3-6 시클로알킬이 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 것인 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 23.7에서, R3이 히드록시, C1-4 알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시로부터 선택된 것인 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 23.8에서, R3이 2-히드록시-2-메틸프로폭시-인 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 23.9에서, R3이 -(C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 또는 -(C0-3 알킬)-O-C3-6 시클로알킬이고, 여기서 C3-6 시클로알킬이 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 것인 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 23.10에서, R3이 -(C0-3 알킬)-시클로헥실, -(C0-3 알킬)-시클로부틸 및 -(C0-3 알킬)-시클로프로필로부터 선택되고, 여기서 시클로헥실, 시클로부틸 및 시클로프로필이 히드록시, C1-4 히드록시알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 것인 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 23.11에서, R3이
3-히드록시시클로부틸-;
4-히드록시시클로헥실-;
3-히드록시시클로부틸-메틸-;
1-히드록시시클로부틸-메틸-;
1-(히드록시메틸)시클로프로필; 및
1-히드록시시클로프로필-메틸-
로부터 선택된 것인
실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 23.12에서, R3이
3-히드록시시클로부틸-; 및
4-히드록시시클로헥실-
로부터 선택된 것인
실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 23.13에서, R3이 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 헤테로시클릴에 스피로 융합된 -(C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 또는 -(O-C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬이고, 여기서 C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 헤테로시클릴이 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 것인 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 23.14에서, R3이 히드록시 및 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 스피로[3.3]헵탄-2-일, 스피로[3.4]옥탄-6-일, 스피로[4.4]노난-2-일 및 스피로[3.4]운데칸-3-일로부터 선택된 것인 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 23.15에서, R3이 6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일인 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 23.16에서, R3이 -(C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴 (여기서 C3-6 헤테로시클릴이 O 및 N으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 C3-6 헤테로시클릴이 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 알킬 및 C1-4 히드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
또는 -(C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴 또는 -(O-C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴 (여기서 C3-6 헤테로시클릴이 O 및 N으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 C3-6 헤테로시클릴이 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-6 헤테로시클릴 또는 C3-6 시클로알킬에 스피로 융합되고, 여기서 C3-6 헤테로시클릴 또는 C3-6 시클로알킬이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨)인 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 23.17에서, R3이 -(C0-3 알킬)-테트라히드로푸라닐, -(C0-3 알킬)-옥세타닐, -(C0-3 알킬)-피롤리디닐, 및 -(C0-3 알킬)-테트라히드로피라닐로부터 선택되고, 이들 각각이 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 알킬 및 C1-4 히드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 것인 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 23.18에서, R3이
- (1-에틸피롤리딘-2-일)메틸,
- (테트라히드로-2H-피란-4-일,
- (3-히드록시옥세탄-3-일)메틸,
- (3-메틸옥세탄-3-일)메틸,
- (4-히드록시-테트라히드로피란)메틸,
- (3-히드록시메틸-옥세탄-3-일)메틸, 및
- (테트라히드로푸란-3-일)메틸
로부터 선택된 것인
실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 23.19에서, R4가 H 또는 메틸인 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 23.20에서, R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C3-6 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 것인 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 23.21에서, R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 피페라지닐, 피페리디닐, 또는 아제티디닐을 형성하고, 이것이 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 것인 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 23.22에서, R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
- 3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일,
- 3,3-디플루오로피페리딘-1-일, 또는
- 1-(히드록시메틸)아제티딘-3-일
을 형성하하는 것인 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 23.23에서, R3이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피리딜인 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 23.24에서, R3이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 히드록시, 특히 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피리딜인 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 특정한 실시양태 24에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00025
여기서
E는 N 및 CRE로부터 선택되고;
R1, R2 및 RE는 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 히드록시알킬 및 C3-7 시클로알킬로부터 선택되고;
Y는
Figure pct00026
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H이고, R3은
Figure pct00027
로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00028
로 이루어진 군으로부터 선택된 C3-7 헤테로시클릴을 형성한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태 25에서, 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 Ib>
Figure pct00029
여기서
R1은 H 또는 C1-4 알킬, 특히 C1-4 알킬, 보다 특히 메틸이고;
Y는
Figure pct00030
Figure pct00031
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은
Figure pct00032
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태 26에서, 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 Ib>
Figure pct00033
여기서
R1은 H 또는 C1-4 알킬, 특히 C1-4 알킬, 보다 특히 메틸이고;
Y는
Figure pct00034
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은
Figure pct00035
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 특정한 실시양태 27에서, 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 Ib>
Figure pct00036
여기서
R1은 H 또는 C1-4 알킬, 특히 C1-4 알킬, 보다 특히 메틸이고;
Y는
Figure pct00037
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은
Figure pct00038
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 특정한 실시양태 28에서, 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 Ib>
Figure pct00039
여기서
R1은 H 또는 C1-4 알킬, 특히 C1-4 알킬, 보다 특히 메틸이고;
Y는
Figure pct00040
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은
Figure pct00041
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 특정한 실시양태 29에서, 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 Ib>
Figure pct00042
여기서
R1은 H 또는 C1-4 알킬, 특히 C1-4 알킬, 보다 특히 메틸이고;
Y는
Figure pct00043
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은
Figure pct00044
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 실시양태 30에서, 하기로부터 선택된 실시양태 1에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
3-(6-아미노-5-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(6-메틸피리딘-2-일)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(2-아미노-2'-메틸-3,4'-비피리딘-5-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-에틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(R)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이소티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(5-메틸옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(2-아미노-2'-메틸-3,4'-비피리딘-5-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(2-아미노-3,4'-비피리딘-5-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
5-(5-(6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일술포닐)-2-메틸페닐)-3-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-2-아민;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(2-옥소테트라히드로푸란-3-일)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3R,4R)-4-히드록시피롤리딘-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(S)-5-(2-메틸-5-(3-메틸모르폴리노술포닐)페닐)-3-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-2-아민;
(R)-5-(2-메틸-5-(3-메틸모르폴리노술포닐)페닐)-3-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-2-아민;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-네오펜틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-tert-부틸-4-메틸벤젠술폰아미드
5-(5-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일술포닐)-2-메틸페닐)-3-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-2-아민;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-히드록시시클로프로필)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(1-메톡시-3-메틸부탄-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)벤젠술폰아미드;
(S)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(1-시클로프로필에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(S)-(1-(3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸페닐술포닐)피롤리딘-2-일)메탄올;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1S,3S)-3-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
4-(3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸페닐술포닐)피페라진-2-온;
5-(5-(4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일술포닐)-2-메틸페닐)-3-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-2-아민;
5-(5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일술포닐)-2-메틸페닐)-3-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-2-아민;
(R)-5-(5-(3-(메톡시메틸)모르폴리노술포닐)-2-메틸페닐)-3-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-2-아민;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(테트라히드로푸란-3-일옥시)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(테트라히드로푸란-3-일옥시)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-에톡시-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
(R)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(옥세탄-3-일메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2,2-디플루오로에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(6-메틸피리딘-2-일)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-시클로프로필-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸)이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-프로필이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-이소프로필이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-이소프로필이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(S)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((4-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
5-(5-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일술포닐)-2-메틸페닐)-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-아민;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-(히드록시메틸)시클로헥실)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(R)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(2-옥소피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드;
(R)-3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-(히드록시메틸)시클로부틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-히드록시시클로헥실)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((4-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-(1-히드록시시클로펜틸)에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(1-(3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸페닐술포닐)아제티딘-3-일)메탄올;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-(히드록시메틸)시클로펜틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-히드록시시클로부틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-(1-히드록시시클로펜틸)에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-히드록시시클로프로필)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
5-(5-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일술포닐)-2-메틸페닐)-3-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-2-아민;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-1-(테트라히드로푸란-3-일)에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-메톡시-N,4-디메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-(히드록시메틸)시클로펜틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(R)-1-(3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸페닐술포닐)피롤리딘-3-올;
(R)-3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(2-옥소피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-(히드록시메틸)시클로부틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(R)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
1-(3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸페닐술포닐)-3-메틸아제티딘-3-올;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-아미노에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-(1-히드록시시클로헥실)에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-(1-히드록시시클로헥실)에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(S)-1-(3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸페닐술포닐)피롤리딘-3-올;
(S)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-히드록시시클로부틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2,2-디플루오로프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(1-(3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸페닐술포닐)아제티딘-3-일)메탄올;
(S)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤젠술폰아미드;
(S)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-(모르폴린-4-카르보닐)이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-5-(5-(N-(2-히드록시-2-메틸프로필)술파모일)-2-메틸페닐)피리딘-3-일)-N,N-디메틸이속사졸-3-카르복스아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-프로폭시벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-이소프로폭시-4-메틸벤젠술폰아미드
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-메톡시-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-tert-부톡시-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-히드록시시클로펜틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,3r)-3-히드록시시클로부톡시)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-히드록시옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(1-메틸-1H-피롤-3-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(5-메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-((디메틸아미노)메틸)이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(6-메틸피리딘-2-일)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1s,3s)-3-(히드록시메틸)시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,3r)-3-(히드록시메틸)시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(2-아미노-2'-메틸-3,4'-비피리딘-5-일)-N-((1r,4r)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-히드록시시클로부틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(1-(3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸페닐술포닐)아제티딘-3-일)메탄올;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(옥세탄-3-일메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-히드록시옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
5-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-2-플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(R)-3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
(S)-3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
5-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-2-클로로-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
5-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-2-클로로-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(5-메틸티아졸-2-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(5-메틸티아졸-2-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-4-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-히드록시시클로프로필)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2,2-디플루오로에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(옥세탄-3-일메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-히드록시시클로부틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드; 및
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-시클로프로필-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,3r)-3-히드록시시클로부톡시)-4-메틸벤젠술폰아미드;
트랜스-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시시클로펜틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드;
5-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-2-플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-메틸벤젠술폰아미드;
5-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2,4-디메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(트랜스-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드:트리플루오로아세트산;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((트랜스)-2-히드록시시클로펜틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
트랜스-1-((3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸페닐)술포닐)-4-메틸피롤리딘-3-올;
3-(6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(R)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)벤젠술폰아미드;
(S)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-히드록시시클로부틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(옥세탄-3-일메틸)벤젠술폰아미드;
(+/-)트랜스-3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시시클로펜틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-히드록시옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2,2-디플루오로에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(시클로프로필메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((4-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-시클로프로필-4 메틸벤젠술폰아미드;
rac-3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(+/-)-시스-3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시시클로펜틸)-4-메틸벤젠술폰아미드.
본 발명의 실시양태 31에서, 하기로부터 선택된 실시양태 1에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
3-(6-아미노-5-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(6-메틸피리딘-2-일)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(2-아미노-2'-메틸-3,4'-비피리딘-5-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-에틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(R)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이소티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(5-메틸옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(2-아미노-2'-메틸-3,4'-비피리딘-5-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(2-아미노-3,4'-비피리딘-5-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
5-(5-(6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일술포닐)-2-메틸페닐)-3-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-2-아민;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(2-옥소테트라히드로푸란-3-일)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3R,4R)-4-히드록시피롤리딘-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(S)-5-(2-메틸-5-(3-메틸모르폴리노술포닐)페닐)-3-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-2-아민;
(R)-5-(2-메틸-5-(3-메틸모르폴리노술포닐)페닐)-3-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-2-아민;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-네오펜틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-tert-부틸-4-메틸벤젠술폰아미드
5-(5-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일술포닐)-2-메틸페닐)-3-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-2-아민;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-히드록시시클로프로필)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(1-메톡시-3-메틸부탄-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)벤젠술폰아미드;
(S)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(1-시클로프로필에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(S)-(1-(3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸페닐술포닐)피롤리딘-2-일)메탄올;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1S,3S)-3-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
4-(3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸페닐술포닐)피페라진-2-온;
5-(5-(4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일술포닐)-2-메틸페닐)-3-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-2-아민;
5-(5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일술포닐)-2-메틸페닐)-3-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-2-아민;
(R)-5-(5-(3-(메톡시메틸)모르폴리노술포닐)-2-메틸페닐)-3-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-2-아민;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(테트라히드로푸란-3-일옥시)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(테트라히드로푸란-3-일옥시)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-에톡시-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
(R)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(옥세탄-3-일메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2,2-디플루오로에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(6-메틸피리딘-2-일)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-시클로프로필-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-메틸벤젠술폰아미드
3-(6-아미노-5-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸)이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-프로필이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-이소프로필이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-이소프로필이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(S)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((4-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
5-(5-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일술포닐)-2-메틸페닐)-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-아민;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-(히드록시메틸)시클로헥실)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(R)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(2-옥소피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드;
(R)-3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-(히드록시메틸)시클로부틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-히드록시시클로헥실)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((4-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-(1-히드록시시클로펜틸)에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(1-(3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸페닐술포닐)아제티딘-3-일)메탄올;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-(히드록시메틸)시클로펜틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-히드록시시클로부틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-(1-히드록시시클로펜틸)에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-히드록시시클로프로필)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
5-(5-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일술포닐)-2-메틸페닐)-3-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-2-아민;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-1-(테트라히드로푸란-3-일)에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-메톡시-N,4-디메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-(히드록시메틸)시클로펜틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(R)-1-(3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸페닐술포닐)피롤리딘-3-올;
(R)-3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(2-옥소피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-(히드록시메틸)시클로부틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(R)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
1-(3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸페닐술포닐)-3-메틸아제티딘-3-올;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-아미노에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-(1-히드록시시클로헥실)에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-(1-히드록시시클로헥실)에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(S)-1-(3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸페닐술포닐)피롤리딘-3-올;
(S)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-히드록시시클로부틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2,2-디플루오로프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(1-(3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸페닐술포닐)아제티딘-3-일)메탄올;
(S)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤젠술폰아미드;
(S)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-(모르폴린-4-카르보닐)이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-5-(5-(N-(2-히드록시-2-메틸프로필)술파모일)-2-메틸페닐)피리딘-3-일)-N,N-디메틸이속사졸-3-카르복스아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-프로폭시벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-이소프로폭시-4-메틸벤젠술폰아미드
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-메톡시-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-tert-부톡시-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-히드록시시클로펜틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,3r)-3-히드록시시클로부톡시)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-히드록시옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(1-메틸-1H-피롤-3-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(5-메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-((디메틸아미노)메틸)이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(6-메틸피리딘-2-일)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1s,3s)-3-(히드록시메틸)시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,3r)-3-(히드록시메틸)시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(2-아미노-2'-메틸-3,4'-비피리딘-5-일)-N-((1r,4r)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-히드록시시클로부틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(1-(3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸페닐술포닐)아제티딘-3-일)메탄올;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(옥세탄-3-일메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-히드록시옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
5-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-2-플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(R)-3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
(S)-3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
5-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-2-클로로-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
5-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-2-클로로-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(5-메틸티아졸-2-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(5-메틸티아졸-2-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-4-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-히드록시시클로프로필)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2,2-디플루오로에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(옥세탄-3-일메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-히드록시시클로부틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드; 및
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-시클로프로필-4-메틸벤젠술폰아미드.
본 발명의 실시양태 32에서, 하기로부터 선택된 실시양태 1에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
3-(6-아미노-5-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(6-메틸피리딘-2-일)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(2-아미노-2'-메틸-3,4'-비피리딘-5-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-에틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(R)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이소티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)벤젠술폰아미드
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(5-메틸옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(2-아미노-2'-메틸-3,4'-비피리딘-5-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(2-아미노-3,4'-비피리딘-5-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
5-(5-(6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일술포닐)-2-메틸페닐)-3-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-2-아민;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(2-옥소테트라히드로푸란-3-일)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3R,4R)-4-히드록시피롤리딘-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(S)-5-(2-메틸-5-(3-메틸모르폴리노술포닐)페닐)-3-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-2-아민;
(R)-5-(2-메틸-5-(3-메틸모르폴리노술포닐)페닐)-3-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-2-아민;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-네오펜틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-tert-부틸-4-메틸벤젠술폰아미드;
5-(5-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일술포닐)-2-메틸페닐)-3-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-2-아민;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-히드록시시클로프로필)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(1-메톡시-3-메틸부탄-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)벤젠술폰아미드;
(S)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(1-시클로프로필에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(S)-(1-(3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸페닐술포닐)피롤리딘-2-일)메탄올;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1S,3S)-3-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
4-(3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸페닐술포닐)피페라진-2-온;
5-(5-(4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일술포닐)-2-메틸페닐)-3-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-2-아민;
5-(5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일술포닐)-2-메틸페닐)-3-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-2-아민;
(R)-5-(5-(3-(메톡시메틸)모르폴리노술포닐)-2-메틸페닐)-3-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-2-아민;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(테트라히드로푸란-3-일옥시)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(테트라히드로푸란-3-일옥시)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-에톡시-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
(R)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(옥세탄-3-일메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2,2-디플루오로에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(6-메틸피리딘-2-일)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-시클로프로필-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸)이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-프로필이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-이소프로필이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-이소프로필이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(S)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((4-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
5-(5-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일술포닐)-2-메틸페닐)-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-아민;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-(히드록시메틸)시클로헥실)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(R)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(2-옥소피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드;
(R)-3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-(히드록시메틸)시클로부틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-히드록시시클로헥실)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((4-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-(1-히드록시시클로펜틸)에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(1-(3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸페닐술포닐)아제티딘-3-일)메탄올;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-(히드록시메틸)시클로펜틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-히드록시시클로부틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-(1-히드록시시클로펜틸)에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-히드록시시클로프로필)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
5-(5-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일술포닐)-2-메틸페닐)-3-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-2-아민;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-1-(테트라히드로푸란-3-일)에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-메톡시-N,4-디메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-(히드록시메틸)시클로펜틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(R)-1-(3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸페닐술포닐)피롤리딘-3-올;
(R)-3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(2-옥소피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-(히드록시메틸)시클로부틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(R)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
1-(3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸페닐술포닐)-3-메틸아제티딘-3-올;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-아미노에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-(1-히드록시시클로헥실)에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-(1-히드록시시클로헥실)에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(S)-1-(3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸페닐술포닐)피롤리딘-3-올;
(S)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-히드록시시클로부틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2,2-디플루오로프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(1-(3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸페닐술포닐)아제티딘-3-일)메탄올;
(S)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤젠술폰아미드;
(S)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-(모르폴린-4-카르보닐)이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-5-(5-(N-(2-히드록시-2-메틸프로필)술파모일)-2-메틸페닐)피리딘-3-일)-N,N-디메틸이속사졸-3-카르복스아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-프로폭시벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-이소프로폭시-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-메톡시-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-tert-부톡시-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-히드록시시클로펜틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,3r)-3-히드록시시클로부톡시)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-히드록시옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(1-메틸-1H-피롤-3-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(5-메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-((디메틸아미노)메틸)이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(6-메틸피리딘-2-일)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1s,3s)-3-(히드록시메틸)시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,3r)-3-(히드록시메틸)시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(2-아미노-2'-메틸-3,4'-비피리딘-5-일)-N-((1r,4r)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-히드록시시클로부틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(1-(3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸페닐술포닐)아제티딘-3-일)메탄올;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(옥세탄-3-일메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-히드록시옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
5-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-2-플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(R)-3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
(S)-3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
5-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-2-클로로-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
5-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-2-클로로-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(5-메틸티아졸-2-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(5-메틸티아졸-2-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-4-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드; 및
3-(6-아미노-5-(옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드.
본 발명의 실시양태 33에서, 하기로부터 선택된 실시양태 1에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
3-{6-아미노-5-[1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-피라졸-4-일]-피리딘-3-일}-4-메틸-N-(6-메틸-피리딘-2-일)-벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-[6-아미노-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피리딘-3-일]-N-(3-히드록시-3-메틸-부틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-[6-아미노-5-(2-메틸-옥사졸-5-일)-피리딘-3-일]-N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-[6-아미노-5-(3-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-[6-아미노-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피리딘-3-일]-N-(6-히드록시-스피로[3.3]헵트-2-일)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-[6-아미노-5-(2-메틸-티아졸-5-일)-피리딘-3-일]-N-(3-히드록시-프로필)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-[6-아미노-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피리딘-3-일]-N-(2-히드록시-2-메틸- 프로폭시)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
트랜스 3-[6-아미노-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피리딘-3-일]-N-(4-히드록시-시클로헥실)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-[6-아미노-5-(2-메틸-옥사졸-5-일)-피리딘-3-일]-N-(3-히드록시-3-메틸-부틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-[6-아미노-5-(3-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-N-(3-히드록시-3-메틸-부틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-[6-아미노-5-(2-메틸-티아졸-5-일)-피리딘-3-일]-N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-(2-아미노-2'-메틸-[3,4']비피리디닐-5-일)-N-(3-히드록시-3-메틸-부틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-[6-아미노-5-(3-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-4-메틸-N-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-벤젠술폰아미드;
3-(2-아미노-[3,4']비피리디닐-5-일)-N-(3-히드록시-3-메틸-부틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
트랜스 3-[6-아미노-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피리딘-3-일]-N-(4-히드록시메틸-시클로헥실)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
트랜스 3-(6-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(4-히드록시 시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
트랜스 3-(6-아미노-5-(1-(2,2,2-트리플루오로 에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(4-히드록시 시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
트랜스 3-(2-아미노-2'-메틸-[3,4'-bi 피리딘]-5-일)-N-(4-히드록시 시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
트랜스 3-(6-아미노-5-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(4-히드록시 시클로헥실)-4-메틸벤젠 술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-에틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(R)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이소티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
트랜스 3-(6-아미노-5-(5-메틸옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-N-(4-히드록시 시클로헥실)-4-메틸벤젠 술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
트랜스 3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(-4-히드록시 시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시 시클로부틸)-4-메틸벤젠 술폰아미드의 부분입체이성질체;
3-(6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드; 및
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-메틸벤젠술폰아미드.
본 발명의 실시양태 34에서, 하기로부터 선택된 실시양태 1에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
3-(6-아미노-5-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(6-메틸피리딘-2-일)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-에틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1S,3S)-3-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(R)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(옥세탄-3-일메틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2,2-디플루오로에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸)이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(S)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-(모르폴린-4-카르보닐)이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-5-(5-(N-(2-히드록시-2-메틸프로필)술파모일)-2-메틸페닐)피리딘-3-일)-N,N-디메틸이속사졸-3-카르복스아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-히드록시옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(2-아미노-2'-메틸-3,4'-비피리딘-5-일)-N-((1r,4r)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
5-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-2-플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,3r)-3-히드록시시클로부톡시)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시시클로펜틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-히드록시옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-히드록시시클로프로필)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드; 및
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3S,4R)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드.
본 발명의 실시양태 35에서, 하기로부터 선택된 실시양태 1에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
3-(6-아미노-5-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(6-메틸피리딘-2-일)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1S,3S)-3-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(R)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2,2-디플루오로에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(S)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-히드록시옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(2-아미노-2'-메틸-3,4'-비피리딘-5-일)-N-((1r,4r)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
5-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-2-플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,3r)-3-히드록시시클로부톡시)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시시클로펜틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-히드록시옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-히드록시시클로프로필)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드; 및
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3S,4R)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드.
본 발명의 실시양태 35.1에서, 하기로부터 선택된 실시양태 1에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
3-(6-아미노-5-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
5-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2,4-디메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1S,3S)-3-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-히드록시옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-(모르폴린-4-카르보닐)이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시시클로펜틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-히드록시시클로프로필)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(S)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,3r)-3-히드록시시클로부톡시)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(R)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-히드록시옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-메틸벤젠술폰아미드;
5-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-2-플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3S,4R)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤젠술폰아미드; 및
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드.
본 발명의 실시양태 35.2에서, 하기로부터 선택된 실시양태 1에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
3-(6-아미노-5-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
5-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2,4-디메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1S,3S)-3-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-히드록시옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드; 및
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,3r)-3-히드록시시클로부톡시)-4-메틸벤젠술폰아미드.
본 발명의 실시양태 36에서, 의약에 사용하기 위한 실시양태 1-35 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 37에서, PI 3-키나제 감마 이소형 (p110-γ)의 활성화에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 실시양태 1-35 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 38에서, 염증성, 폐쇄성 또는 알레르기성 상태의 치료에 사용하기 위한 실시양태 1-35 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 39에서, 호흡기 질환, 알레르기, 류마티스 관절염, 골관절염, 류마티스성 장애, 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 패혈성 쇼크, 증식성 장애 예컨대 암, 아테롬성동맥경화증, 이식 후 동종이식편 거부, 당뇨병, 졸중, 비만 및 재협착의 치료에 사용하기 위한 실시양태 1-35 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 40에서, 호흡기 질환, 특히 천식, COPD, COAD, COLD, 만성 기관지염, 호흡곤란 또는 기종, 보다 특히 천식의 치료에 사용하기 위한 실시양태 1-35 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 41에서, PI 3-키나제 감마 이소형 (p110-γ)의 활성화에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 실시양태 1-35 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 실시양태 42에서, 호흡기 질환, 알레르기, 류마티스 관절염, 골관절염, 류마티스성 장애, 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 패혈성 쇼크, 증식성 장애 예컨대 암, 아테롬성동맥경화증, 이식 후 동종이식편 거부, 당뇨병, 졸중, 비만 및 재협착의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 실시양태 1-35 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 실시양태 43에서, 호흡기 질환, 특히 천식, COPD, COAD, COLD, 만성 기관지염, 호흡곤란 또는 기종, 보다 특히 천식의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 실시양태 1-35 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 실시양태 44에서, PI 3-키나제 감마 이소형 (p110-γ)의 활성화에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료를 위한, 실시양태 1-35 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 실시양태 45에서, 호흡기 질환, 알레르기, 류마티스 관절염, 골관절염, 류마티스성 장애, 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 패혈성 쇼크, 증식성 장애 예컨대 암, 아테롬성동맥경화증, 이식 후 동종이식편 거부, 당뇨병, 졸중, 비만 및 재협착의 치료를 위한, 실시양태 1-35 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 실시양태 46에서, 호흡기 질환, 특히 천식, COPD, COAD, COLD, 만성 기관지염, 호흡곤란 또는 기종, 보다 특히 천식의 치료를 위한, 실시양태 1-35 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 실시양태 47에서, 치료 유효량의 실시양태 1-35 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PI 3-키나제 감마 이소형 (p110-γ)의 활성화에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, PI 3-키나제 감마 이소형 (p110-γ)의 활성화에 의해 매개되는 장애 또는 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 실시양태 48에서, 치료 유효량의 실시양태 1-35 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 호흡기 질환, 알레르기, 류마티스 관절염, 골관절염, 류마티스성 장애, 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 패혈성 쇼크, 증식성 장애 예컨대 암, 아테롬성동맥경화증, 이식 후 동종이식편 거부, 당뇨병, 졸중, 비만 및 재협착의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 호흡기 질환, 알레르기, 류마티스 관절염, 골관절염, 류마티스성 장애, 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 패혈성 쇼크, 증식성 장애 예컨대 암, 아테롬성동맥경화증, 이식 후 동종이식편 거부, 당뇨병, 졸중, 비만 및 재협착을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 실시양태 49에서, 치료 유효량의 실시양태 1-35 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 호흡기 질환, 특히 천식, COPD, COAD, COLD, 만성 기관지염, 호흡곤란 또는 기종, 보다 특히 천식의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 호흡기 질환, 특히 천식, COPD, COAD, COLD, 만성 기관지염, 호흡곤란 또는 기종, 보다 특히 천식을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 실시양태 50에서, 치료 유효량의 실시양태 1-35 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 실시양태 51에서, 치료 유효량의 실시양태 1 내지 35 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제2 활성제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
본 발명의 실시양태 52에서, 제2 활성제가 항염증제, 기관지확장제 또는 항히스타민제 약물 물질로부터 선택된 것인 실시양태 51에 따른 제약 조합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 개별 화합물은 하기 실시예 섹션에 열거된 것들이다.
용어 "본 발명의 화합물들" 또는 "본 발명의 화합물"은 실시양태 1-35 중 어느 하나에 정의된 화합물을 지칭한다.
실시양태 1-35에 정의된 화합물은 하기 일반적 합성 경로에 의해 합성될 수 있으며, 그의 구체적 예는 실시예 섹션에 기재되어 있다.
<반응식 1>
Figure pct00045
여기서 Y, R1, R2, R3, R4 및 E는 실시양태 1에 정의된 바와 같고, X는 할로겐 예컨대 I, Br 또는 Cl이다.
반응식 1에 제시된 바와 같이 화학식 I의 화합물을 형성하기 위한 화합물 II와 보론산 또는 보론산 에스테르 III 사이의 반응은 적합한 용매 또는 용매의 혼합물, 예컨대 DME, 아세토니트릴, 1,4-디옥산 또는 톨루엔/에탄올 중에서 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)2Cl2, PdCl2(dtbpf), Pd(dppf)Cl2 또는 디클로로메탄과의 그의 부가물을 사용하여 수행될 수 있다. 반응은 전형적으로 염기, 예컨대 수성 탄산나트륨 또는 수성 인산칼륨을 필요로 하고, 통상적인 가열 또는 마이크로웨이브 가열을 사용하여 승온에서 수행될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 상업적 공급업체로부터 입수되거나, 또는 반응식 2a, 2d, 3a, 6, 6a, 6b, 6c, 6d, 또는 6e에 기재된 바와 같이 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 III의 화합물은 상업적 공급업체로부터 입수되거나 또는 통상적인 가열 또는 마이크로웨이브 가열을 사용하여 승온에서 붕소 공급원 예컨대 비스(피나콜레이토)디보론에 의한 화학식 IV의 아릴 브로마이드의 보릴화 (반응식 1)에 의해 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 팔라듐 촉매 예컨대 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2에 의해 촉매되고, 적절한 용매 예컨대 DME 또는 디옥산 중에서 적합한 염기 예컨대 아세트산칼륨을 이용한다.
반응식 1의 변형에서, III을 형성하기 위한 IV의 이러한 보릴화는 화합물 I을 형성하기 위한 '원-포트' 절차에서 화합물 II와의 후속 커플링에 의해 III의 단리 없이 이어질 수 있다.
반응식 1의 추가 변형에서, '원-포트' 절차는 II의 보릴화 및 IV와의 후속 커플링에 의해 수행될 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 상업적 공급업체로부터 입수되거나, 또는 반응식 4에 기재된 바와 같이, 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00046
여기서 Y, R1, R2, R3, R4 및 E는 실시양태 1에 정의된 바와 같고, X는 할로겐 예컨대 I, Br 또는 Cl이다.
Y가 탄소-탄소 결합에 의해 피리딘 고리에 부착되는 경우에, 화학식 I'의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 DME 또는 MeCN 중에서 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 또는 Pd(PPh3)2Cl2 를 사용하여 수행되는 화합물 V와 보론산 또는 보론산 에스테르 VI 사이의 반응을 통해 반응식 2에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다. 반응은 전형적으로 염기, 예컨대 수성 탄산나트륨을 필요로 하고, 통상적인 가열 또는 마이크로웨이브 가열을 사용하여 승온에서 수행될 수 있다.
<반응식 2a>
Figure pct00047
여기서 Y는 실시양태 1에서와 같이 정의되고, X 및 X1은 할로겐 예컨대 I, Br 또는 Cl이다.
반응식 2a에 제시된 바와 같이, 화학식 VII의 화합물, 예컨대 5-브로모-3-아이오도피리딘-2-아민과 보론산 에스테르 또는 보론산 VI 사이의 반응을 통해 Y가 탄소-탄소 결합에 의해 피리딘 고리에 부착된 화학식 II의 화합물을 제조하는데 반응식 2에서와 동일한 일반적 방법이 사용될 수 있다.
<반응식 2b>
Figure pct00048
여기서 R1, R2, R3, R4 및 E는 실시양태 1에서와 같이 정의되고, X 및 X1은 할로겐 예컨대 I, Br 또는 Cl이다.
반응식 2b에 제시된 바와 같이, 화학식 III의 화합물과 X 및 X1이 할로겐인 화학식 VII'의 화합물, 예컨대 3-브로모-5-아이오도피리딘-2-아민 사이의 반응을 통해 화학식 V의 화합물을 제조하는데 반응식 2에서와 동일한 일반적 방법이 사용될 수 있다.
<반응식 2c>
Figure pct00049
여기서 Y, R1, R2, R3, R4 및 E는 실시양태 1에 정의된 바와 같고, X 및 X1은 할로겐 예컨대 I, Br 또는 Cl이다.
반응식 2c에 제시된 바와 같이, 화학식 V'의 화합물을 제조하는데 반응식 2에서와 동일한 일반적 방법이 사용될 수 있으며, 이는 이어서 할로겐화를 통해 화학식 V의 화합물로 전환될 수 있다. 전형적으로 할로겐화는 적절한 용매 예컨대 DCM 중에서 할로겐화제 예컨대 N-브로모숙신이미드를 사용하여 수행될 수 있다.
<반응식 2d>
Figure pct00050
여기서 Y는 실시양태 1에서와 같이 정의되고, X는 할로겐 예컨대 I, Br 또는 Cl이다.
반응식 2d에 제시된 바와 같이, 헤테로아릴 브로마이드 VI*와 2-아미노피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르 (상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 방법에 의해 제조됨)와의 반응에 이어서 할로겐화를 통해, Y가 탄소-탄소 결합에 의해 피리딘 고리에 부착된 화학식 II의 화합물을 제조하는데 동일한 일반적 방법이 사용될 수 있다.
화학식 VI, VII, VII' 및 VII"의 화합물을 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 2e>
Figure pct00051
여기서 Y는 실시양태 1에서와 같이 정의되고, X 및 X1은 할로겐 예컨대 I, Br 또는 Cl이다.
화학식 II의 화합물은 카르복실산 XIX (상업적 공급업체로부터 입수하거나 또는 공지된 방법에 의해 제조됨)와 화합물 VII과의 탈카르복실화 교차-커플링에 의해 제조될 수 있다. 커플링을 위한 시약은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 승온에서 적절한 용매 예컨대 NMP (N-메틸피롤리돈) 중에서 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)2Cl2 및 염기 (우선적으로 은 염 예컨대 탄산은)를 포함한다.
<반응식 3>
Figure pct00052
여기서 Y, R1, R2, R3, R4 및 E는 실시양태 1에서와 같이 정의되고, 여기서 Y는 질소-탄소 결합에 의해 피리딘 고리에 부착될 수 있고, X는 할로겐 예컨대 I, Br 또는 Cl이다.
화학식 I"의 화합물은 화합물 V와 NH 기를 함유하는 적절한 헤테로아릴, 예컨대 (임의로 치환된) 1,2,4-트리아졸 또는 피라졸과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 전형적으로 예를 들어 마이크로웨이브 가열을 사용하여 승온 예컨대 150-180℃에서, 임의로 적절한 촉매 시스템 예컨대 CuI 및 N,N-디메틸글리신의 존재 하에, 적합한 용매 예컨대 디메틸 아세트아미드 (DMA) 중에서, 적합한 염기 예컨대 탄산세슘의 존재 하에 전형적으로 수행된다.
<반응식 3a>
Figure pct00053
여기서 Y는 실시양태 1에 정의된 바와 같고, 여기서 Y는 질소-탄소 결합에 의해 피리딘 고리에 부착되고, X 및 X1은 할로겐 원자 예컨대 I, Br 또는 Cl이다.
화학식 II의 화합물은 반응식 3a에 제시된 바와 같이 화학식 VII의 화합물, 예컨대 5-브로모-3-아이오도피라진-2-아민과 NH 기를 함유하는 적절한 헤테로아릴, 예컨대 (임의로 치환된) 1,2,4-트리아졸 또는 피라졸 사이의 반응을 통해 제조하는데 반응식 3에서와 동일한 방법이 사용될 수 있다.
<반응식 3b>
Figure pct00054
특정 경우에, 화합물 (I"')은 또한 반응식 B에 제시된 바와 같은 팔라듐 촉매된 C-H 활성화 프로토콜을 사용하여 아미노피리딘 할라이드 및 헤테로사이클, 예컨대 옥사졸로부터 (Y가 옥사졸-5-일인 I"'를 제공하기 위해) 직접 제조될 수 있다. 적형적인 조건은 110℃와 같은 온도에서 가열한 용매 예컨대 디메틸아세트아미드 중에서, 염기 예컨대 탄산칼륨 및 첨가제 예컨대 피발산과 함께, 부가된 리간드 예컨대 디(아다만트-1-일)-n-부틸 포스핀을 갖는 아세트산팔라듐의 사용이다.
<반응식 4>
Figure pct00055
여기서 J는
Figure pct00056
이고, Y, R1, R2, R3, R4 및 E는 실시양태 1에서와 같이 정의된다.
화학식 I*의 화합물은 적합한 용매 예컨대 DCM, THF, 피리딘 또는 디메틸아세트아미드 중에서, 적합한 염기 예컨대 피리딘, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 VIII을 아민 IX와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
J가 브로모인 경우에, 화학식 IV의 화합물을 제조하는데 동일한 방법이 사용될 수 있다. 화학식 IX의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 VIII의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 주위 온도에서 또는 예컨대 0℃로 냉각시키면서 적절한 용매 예컨대 클로로포름 중에서 전형적으로 클로로술폰산을 사용하여 화학식 X의 화합물의 클로로술폰화에 의해 하기 반응식 5에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 J는 브로모 또는
Figure pct00057
이고, Y, R1, R2 및 E는 실시양태 1에서와 같이 정의된다.
<반응식 5>
Figure pct00058
<반응식 6>
Figure pct00059
여기서 R은 실시양태 1에서 Y의 정의에 열거된 바와 같은 치환기 중 하나이고, X 및 X1은 독립적으로 할로겐 예컨대 Br, Cl 또는 I이다.
화학식 II'의 화합물 (Y가 3 위치에서 치환된 이속사졸-5-일인 화학식 II의 화합물)은 화학식 XI의 화합물과 화학식 XII의 알킨과의 반응에 의해 반응식 6에 제시된 경로에 따라 제조될 수 있다. 이러한 변형을 위한 전형적인 조건은 주위 온도에서 질소 분위기 하에, 적절한 용매 혼합물 예컨대 t-BuOH 및 물 중에서 황산구리 (II), 아스코르브산나트륨 및 중탄산나트륨의 사용이다.
화학식 X 및 XII의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 XI의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 계내 제조될 수 있다. 예를 들어 화학식 XI의 화합물은 알데히드 옥심의 할로겐화에 의해 제조될 수 있다.
화학식 II'의 화합물은 반응식 6a에 제시된 바와 같이 아세틸렌 옥심의 고리화이성질화에 의해 형성될 수 있다.
<반응식 6a>
Figure pct00060
여기서 R 및 X는 반응식 6에 정의된 바와 같다.
공지된 방법에 의한 히드록실아민을 사용한 옥심 형성 후에, 단계 4에서의 고리화는 전형적으로 문헌 [Synlett, 2010, number 5, pp 0777-0781]에 기재된 바와 같이 산 (예컨대 AcOH 중 수성 HCl)에 의해 또는 금 촉매에 의해 촉매된다.
화합물 II*는 또한 예를 들어 적절한 용매 혼합물 예컨대 THF/물 중 히드록실아민-O-술폰산, 중탄산나트륨 및 황화수소나트륨에 의한 처리에 의해, 화합물 XIII으로부터 형성될 수 있다.
화합물 XIII은 예를 들어 프로파르길 알콜 XIV를 사용한 소노가시라 커플링에 이어서 산화제 예컨대 이산화망가니즈를 사용한 산화에 의해, 디할로아미노피리딘 예컨대 3-아이오도-5-클로로피리딘-2-아민으로부터 형성될 수 있다.
화학식 XIV의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 6b>
Figure pct00061
<반응식 6c>
Figure pct00062
여기서 R 및 X는 반응식 6에 정의된 바와 같다.
화학식 II"의 화합물 (Y가 3 위치에서 치환된 [1,2,4]옥사디아졸-5-일인 화학식 II의 화합물)은 반응식 6b에 제시된 바와 같이 아미드옥심 XV 및 산 XVI의 축합 및 탈수에 의해 제조될 수 있다. 축합 및 탈수를 위한 적합한 시약은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 적절한 염기 예컨대 DIPEA의 존재 하에, 적절한 용매 예컨대 DCM, THF 또는 톨루엔 중 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민 (고세츠 시약), T3P, HATU를 포함한다. 반응식 6c에 제시된 관련 반응에서, 화학식 II**의 화합물은 전형적으로 옥시염화인을 사용하여, 관련 기술분야에 공지된 조건을 사용하여 화합물 XVI 및 XVII의 축합 및 탈수에 의해 제조된다. 유사하게, 전형적으로 T3P을 사용한 화합물 XVI 및 XVII의 축합에 이어서, 생성된 N-아실히드라지드의 라웨슨 시약으로의 처리를 사용하여 화학식 II***의 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 XV, XVI, 및 XVII의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 6d>
Figure pct00063
여기서 X 및 R은 반응식 6에 정의된 바와 같다.
화학식 II'"의 화합물 (여기서 Y가 1 또는 2 위치에서 임의로 치환된 1,2,3-트리아졸-4-일인 화학식 II의 화합물)은 반응식 6d에 제시된 바와 같이, 알킨 XII와 트리메틸실릴 아지드와의 반응에 의해 제조된다. 이러한 변형을 위한 전형적인 조건은 승온 예컨대 90℃에서, 적절한 용매 혼합물 예컨대 t-BuOH 및 물 중에서 황산구리 (II), 아스코르브산나트륨 및 중탄산나트륨을 사용한다. 공지된 방법 (예컨대 아이오도메탄, TBAF, THF, 0℃에서)에 의한 알킬화에 의해 화학식 II"'의 화합물을 N1 및 N2 알킬화 생성물의 분리가능한 혼합물로 제공할 수 있다.
<반응식 6e>
Figure pct00064
여기서 X는 할로겐 예컨대 Br, Cl 및 I이다.
화학식 II#의 화합물은 화합물 XVI으로부터 공지된 조건을 사용하여 프로파르길 아미드의 형성에 의해, 이어서, 예를 들어 용매 예컨대 DCM 중에서 염화금 (III)을 사용하는 고리화에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 7>
Figure pct00065
화학식 IX'의 화합물은 알콜 XVIII로부터 관련 기술분야에 공지된 미츠노부-유형 조건 하에 (예를 들어 용매 예컨대 THF 중에서 PS-트리페닐포스핀 및 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트를 사용하여) N-히드록시프탈아미드에 의한 처리에 의해, 이어서 전형적으로 히드라진에 의한 처리에 의해, 관련 기술분야에 공지된 조건을 사용하여 프탈아미드 기의 탈보호에 의해 제조될 수 있다.
발명은 추가로 본 발명의 방법의 임의의 변형을 포함하며, 여기서 그의 임의의 스테이지에서 수득가능한 중간체 생성물이 출발 물질로서 사용되고 나머지 단계가 수행되거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 계내 형성되거나, 또는 반응 성분이 그의 염 또는 광학적으로 순수한 물질 형태로 사용된다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 일반적으로 공지된 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
본문의 범주 내에서, 문맥상 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물의 특정한 목적하는 최종 생성물의 구성성분이 아닌, 단지 용이하게 제거가능한 기는 "보호기"로 지정된다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 자체, 및 그의 절단 반응은, 예를 들어 표준 참조 문헌, 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, 및 Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다. 보호기의 특징은 이들이 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해에 의해 또는 대안적으로 생리학적 조건 하에 (예를 들어 효소적 절단에 의해) 용이하게 (즉 원치 않는 2차 반응의 발생 없이) 제거될 수 있다는 것이다.
적어도 1개의 염-형성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은, 예를 들어, 화합물을 금속 화합물, 예컨대 적합한 유기 카르복실산의 알칼리 금속 염, 예를 들어 2-에틸헥산산의 나트륨 염으로, 유기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물, 예컨대 상응하는 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염으로, 상응하는 칼슘 화합물로, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민으로 처리함으로써 형성될 수 있으며, 바람직하게는 화학량론적 양 또는 단지 약간 과량의 염-형성제가 사용된다. 본 발명의 화합물의 산 부가염은 통상의 방식으로, 예를 들어 상기 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리함으로써 수득된다. 산 및 염기성 염-형성 기, 예를 들어 유리 카르복시 기 및 유리 아미노 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 내부 염은, 예를 들어 산 부가염과 같은 염을, 예를 들어 약염기를 사용하여 등전점으로 중화시키거나, 또는 이온 교환체로 처리함으로써 형성될 수 있다.
염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라 유리 화합물로 전환될 수 있다. 금속 및 암모늄 염은, 예를 들어, 적합한 산으로 처리함으로써 전환될 수 있고, 산 부가염은, 예를 들어, 적합한 염기성 작용제로 처리함으로써 전환될 수 있다.
본 발명에 따라 수득가능한 이성질체의 혼합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방식으로 개별 이성질체로 분리될 수 있고; 부분입체이성질체는, 예를 들어 다상 용매 혼합물 사이의 분배, 재결정화 및/또는 예를 들어 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 분리, 또는 예를 들어 역상 칼럼 상에서의 중압 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있고, 라세미체는, 예를 들어, 광학적으로 순수한 염-형성 시약에 의한 염 형성, 및 예를 들어 분별 결정화에 의해 또는 광학 활성 칼럼 물질 상에서의 크로마토그래피에 의한 이와 같이 수득가능한 부분입체이성질체의 혼합물의 분리에 의해 분리될 수 있다.
중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라, 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재)결정화 등을 사용하여 후처리 및/또는 정제될 수 있다.
하기는 상기 및 하기 본원에 언급된 모든 방법에 일반적으로 적용된다.
모든 상기 언급된 공정 단계는 구체적으로 언급된 것을 포함한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 반응 조건 하에, 예를 들어, 사용되는 시약에 대해 불활성이고 이를 용해시키는 용매 또는 희석제 포함한 용매 또는 희석제의 부재 하에 또는 통상적으로는 존재 하에, 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환체, 반응 및/또는 반응물의 성질에 따라 예컨대 양이온 교환체, 예를 들어, H+ 형태의 부재 또는 존재 하에, 저하된 온도, 정상 온도 또는 승온에서, 예를 들어, 대략 -80℃ 내지 대략 150℃, 예를 들어 -80 내지 -60℃에서, 실온에서, -20 내지 40℃에서, 또는 환류 온도에서를 포함한 예를 들어 약 -100℃ 내지 약 190℃의 온도 범위에서 대기압 하에 또는 밀폐된 용기 내에서, 적절한 경우에 압력 하에 및/또는 불활성 분위기 하에, 예를 들어 아르곤 또는 질소 분위기 하에 수행될 수 있다.
반응의 모든 스테이지에서, 형성된 이성질체의 혼합물은, 예를 들어 "추가의 공정 단계" 하에 기재된 방법과 유사하게, 개별 이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로, 또는 임의의 목적하는 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 분리될 수 있다.
임의의 특정한 반응에 적합한 용매로부터의 용매는 구체적으로 언급된 것들, 또는 공정의 설명에서 달리 나타내지 않는 한, 예를 들어, 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 시클릭, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 메틸시클로헥산, 또는 그러한 용매의 혼합물, 예를 들어 수용액을 포함한 것으로부터 선택될 수 있다. 이러한 용매 혼합물은 또한 후처리에서, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분배에 의해 사용될 수 있다.
염을 포함한 본 발명의 화합물은 또한 수화물의 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정은, 예를 들어, 결정화에 사용된 용매를 포함할 수 있다. 상이한 결정질 형태가 존재할 수 있다.
본 발명은 또한 공정의 임의의 스테이지에서 중간체로서 수득가능한 화합물이 출발 물질로서 사용되고 나머지 공정 단계가 수행되는 공정, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 형성되거나 또는 유도체의 형태, 예를 들어 보호된 형태로 또는 염의 형태로 사용되는 공정, 또는 본 발명에 따른 공정에 의해 수득가능한 화합물이 공정 조건 하에 제조되고 추가로 계내 가공되는 공정의 형태에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 이용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 방법 (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)에 의해 제조될 수 있다.
용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 본 발명의 제시된 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하고, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 용어 "키랄"은 그의 거울상 파트너 상에 비-중첩가능한 특성을 갖는 분자를 지칭하는 반면, 용어 "비키랄"은 그의 거울상 파트너 상에 중첩가능한 분자를 지칭한다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 상기 용어는 적절한 경우에 라세미 혼합물을 지정하는데 사용된다. "부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 명시될 수 있다. 절대 배위가 공지되지 않은 분해된 화합물은, 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하고, 이에 따라 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다.
출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 화합물은 비대칭 탄소 원자의 개수에 따라, 가능한 이성질체 중 하나의 형태로 또는 그의 혼합물로서, 예를 들어 순수한 광학 이성질체로서, 또는 이성질체 혼합물, 예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 및 광학적으로 순수한 형태를 포함한 모든 이러한 가능한 입체이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상적인 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득된 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 대장체로 분해될 수 있다. 특히, 염기성 모이어티는 이에 따라, 예를 들어, 광학 활성 산, 예를 들어, 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산을 사용하여 형성된 염의 분별 결정화에 의해, 본 발명의 화합물을 그의 광학 대장체로 분해하는데 사용될 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어, 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
게다가, 염을 포함한 본 발명의 화합물은 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와의 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 1종 이상의 용매 분자와의 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는 수용자에게 무해한 것으로 공지되어 있는, 제약 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것들, 예를 들어, 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
염, 수화물 및 용매화물을 포함한 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 다형체를 형성할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은, 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하며, 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 많은 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산을 사용하여 형성될 수 있고, 예를 들어, 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염일 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기를 사용하여 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어, 암모늄 염 및 주기율표 칼럼 I 내지 XII로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 및 구리로부터 유도되며; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어, 1급, 2급, 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 유리 산 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시키거나, 또는 유리 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우에, 비-수성 매질 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어, 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 제시된 임의의 화학식은 또한 본 발명의 화합물의 비표지된 형태뿐 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 제시된 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은 본 발명의 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 그 내부에 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 존재하는 화합물, 또는 그 내부에 비-방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C에 의해), 반응 동역학 연구 (예를 들어 2H 또는 3H에 의해), 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 본 발명의 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구를 위해 특히 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 이전에 사용된 비-표지 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수에서의 개선으로부터 생성되는 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 이와 관련하여 중수소는 본 발명의 화합물의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 명시된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환기가 나타내어진 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것들, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
수소 결합에 대한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물은 적합한 공-결정 형성제를 사용하여 공-결정을 형성할 수 있다. 이들 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 본 발명의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는 결정화 조건 하에 용액 중에서 본 발명의 화합물을 공-결정 형성제와 함께 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 접촉시키고, 그에 의해 형성된 공-결정을 단리시키는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것들을 포함한다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
본 발명의 화합물은 PI 3-키나제 감마 이소형의 강력한 억제제이다. 이는 표 4, 검정 E에 제시되어 있다. 게다가 및 중요하게, 본 발명의 화합물은 다른 부류 1 PI 3-키나제 이소형 알파, 베타 및 델타에 비해 (이는 표 4, 검정 A, B 및 F에 제시되어 있다), 및 관련 지질 키나제 Vps34 및 PI 4-키나제 베타에 비해 (이는 표 4, 검정 C 및 D에 제시되어 있다), 및 또한 PI 3-키나제 관련 단백질 키나제 예컨대 mTOR (표 4, 검정 G)에 비해 PI 3-키나제 감마 이소형에 대해 선택적이다. PI 3-키나제 감마 이소형에 대한 선택성은 환자를 치료할 때 가능한 원치 않는 부작용을 회피하기 위해 바람직하다. 특히, PI 3-키나제 알파 이소형에 비해 PI 3-키나제 감마 이소형에 대한 선택성은 PI 3-키나제 알파 이소형이 체내에서 널리 발현되고, 인슐린 수용체 신호전달에서 중요한 것으로 나타나기 때문에 바람직하다.
본 발명의 화합물의 표적 효소, 즉 PI 3-키나제 감마 이소형은 세포내 표적이다. 따라서, 세포 환경 내에서 그의 활성을 유지하는 본 발명의 화합물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 화합물을 세포 검정에서 시험하였다 (표 5, 검정 H1, H2, I1, I2, J1, J2, K1 및 K2 참조). 검정 K1 및 K2에서, 화합물을 U937 인간 세포주에서의 PI 3-키나제 감마 이소형-의존성 프로세스에서 생성된 인산화 AKT (단백질 키나제 B)의 생산을 억제하기 위한 그의 능력에 대하여 시험하였다. 세포 검정에서 특정한 화합물의 활성은 표적에서의 그 화합물의 효력 (표 4 참조), 화합물의 용해도, LogP 및 투과성과 같은 다양한 상이한 인자에 의존한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 우수한 세포 활성은 분자 특성의 우수한 전체 균형을 전달하는 구조적 특색의 조합에 기인한다. 일반적으로, 본 발명의 바람직한 화합물은 표적에서 높은 효력을 갖고 (표 4 참조), 세포 검정에서 우수한 활성을 나타낸다 (표 5).
생체내 시스템에서 PI 3-키나제 감마 이소형 표적 (백혈구에 존재함)을 효과적으로 억제하기 위해서, 약물 화합물은 바람직하게는 전혈에서 충분한 활성을 나타내는 것이 필요할 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물을 인간 전혈에서, PI 3-키나제 감마 이소형-의존성 사건인 화학주성 인자 인터류킨-8 (IL-8)에 반응하는 호중구 형상 변화를 억제하는 그의 능력에 대하여 시험하였다 (표 5, 검정 L). 전혈에서의 활성은 특정한 화합물의 추가의 인자 예컨대 혈장 단백질 결합 및 혈장 안정성에 의존한다. 따라서, 본 발명의 바람직한 화합물은 PI 3-키나제 감마 이소형 표적에서의 효력 (표 4) 및 충분한 세포 효력 (표 5) 이외에 또한 검정 L에서 시험한 바와 같은 인간 전혈에서의 충분한 활성을 갖는다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 이러한 인간 전혈 검정에서 <1 μM의 IC50 값을 갖는다.
온-타켓 효력 (표 4, 검정 E)), 선택성 (표 4, 검정 A, B, C, D, F 및 G), 세포 검정에서의 활성 (표 5, 검정 H1, H2, I1, I2, J1, J2, K1 및 K2) 및 인간 전혈 검정 (표 5, 검정 L)에 추가적으로, 표적을 억제하기 위한 경구 투여 후 생체내 충분한 약물 농도의 유지가 요구된다. 이러한 약동학적 특성은 다양한 인자 예컨대 LogP, 투과성, 수용해도 및 산화적 대사에 대한 안정성에 의존한다. 본 발명의 화합물을 시험관내 마이크로솜 안정성 검정 (표 5, 검정 M)을 사용하여 산화적 대사에 대한 안정성에 대해 시험하였다. 본 발명의 바람직한 화합물은 이러한 간 마이크로솜 검정에서 충분한 안정성을 나타낸다. 게다가, 본 발명의 바람직한 화합물은 또한 충분한 수용해도를 갖는다.
따라서, 본 발명의 화합물은 PI 3-키나제 감마 이소형의 활성화에 의해 매개된 상태, 특히 염증성 또는 알레르기성 상태의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 유용하며, 이는 예를 들어, 조직 손상, 기도 염증, 기관지 과민반응, 재형성 또는 질환 진행의 감소를 일으킨다. 본 발명이 적용가능한 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환은 내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식 둘 다, 경도 천식, 중등도 천식, 중증 천식, 기관지 천식, 운동-유발성 천식, 직업성 천식, 및 박테리아 감염에 따라 유발된 천식을 포함한 모든 유형 또는 발생의 천식을 포함한다. 천식의 치료는 또한, 예를 들어 천명 증상을 나타내고 "천명성 유아" (주요 의학적 관심의 확립된 환자 카테고리이며, 현재는 초기 또는 조기 천식으로 종종 확인됨)로 진단되었거나 진단가능성이 있는 4 또는 5세 미만의 대상체의 치료를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. (편의를 위해, 이러한 특정한 천식 상태를 "천명성 유아 증후군"으로 지칭함.)
천식 치료에서의 예방적 효능은 증후성 발작, 예를 들어 급성 천식 또는 기관지수축 발작의 감소된 빈도 또는 중증도, 폐 기능의 개선 또는 개선된 기도 과민성에 의해 입증될 것이다. 이는 다른 대증 요법, 즉 증후성 발작이 발생했을 때 이를 제한 또는 중단시키기 위한, 또는 제한 또는 중단하고자 하는 요법, 예를 들어 항염증제 (예를 들어, 코르티코스테로이드) 또는 기관지확장제에 대한 감소된 요구에 의해 추가로 입증될 수 있다. 천식에서의 예방적 이익은 특히 "아침 악화"의 경향이 있는 대상체에서 명백할 수 있다. "아침 악화"는 상당한 백분율의 천식환자에게 공통이고, 예를 들어 오전 약 4시 내지 6시 사이, 즉 임의의 선행 투여된 증후성 천식 요법과 보통 실질적으로 다른 시간에 천식 발작을 특징으로 하는 인식된 천식 증후군이다.
본 발명이 적용가능한 다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 상태는 급성 폐 손상 (ALI), 성인/급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄성 폐, 기도 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD), 예를 들어 만성 기관지염 또는 그와 연관된 호흡곤란, 기종, 뿐만 아니라 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입 약물 요법으로 인한 기도 과민성의 악화를 포함한다. 본 발명은 또한, 예를 들어, 급성, 아라키드성, 카타르성, 크루프성, 만성 또는 결핵성 기관지염을 포함한 모든 유형 또는 발생의 기관지염의 치료에 적용가능하다. 본 발명이 적용가능한 추가의 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환은, 예를 들어, 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석폐증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 연초폐증 및 면폐증을 포함한, 모든 유형 또는 발생의 진폐증 (빈번히 만성 또는 급성 기도 폐쇄를 수반하며, 반복되는 먼지 흡입에 의해 발생하는 폐의 염증성, 통상적으로 직업성 질환)을 포함한다.
특히 호산구 활성화의 억제와 관련된 그의 항염증 활성과 관련하여, 본 발명의 화합물은 호산구 관련 장애, 예를 들어 호산구증가증, 특히 기도 및/또는 폐에 영향을 미치는 과다호산구증가증을 포함한 기도의 호산구-관련 장애 (예를 들어, 폐 조직의 병적 호산구성 침윤 수반) 뿐만 아니라, 예를 들어 뢰플러 증후군을 초래하거나 또는 이를 수반하는 기도의 호산구-관련 장애, 호산구성 폐렴, 기생동물 (특히, 후생동물) 감염 (열대성 호산구증가증 포함), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절성 다발동맥염 (처그-스트라우스 증후군 포함), 호산구성 육아종, 및 약물-반응에 의해 일어나는 기도에 영향을 미치는 호산구-관련 장애의 치료에 또한 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 피부의 염증성 또는 알레르기성 상태, 예를 들어 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형성 홍반, 포진성 피부염, 경피증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 및 피부의 다른 염증성 또는 알레르기성 상태의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 다른 질환 또는 상태, 특히 염증 요인을 갖는 질환 또는 상태의 치료, 예를 들어, 눈의 질환 및 상태 예컨대 결막염, 건성 각결막염, 및 춘계 결막염, 알레르기성 비염을 포함한 코에 영향을 미치는 질환, 및 자가면역 혈액 장애 (예를 들어 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순수 적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판감소증)를 포함한 자가면역 반응과 연루되거나 자가면역 요인 또는 병인을 갖는 염증성 질환, 전신 홍반성 루푸스, 다발연골염, 경피증, 베게너 육아종증, 피부근염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질환 (예를 들어 궤양성 결장염 및 크론병), 내분비 안병증, 그레이브병, 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐장염, 다발성 경화증, 리슈마니아증, 원발성 담즙성 간경변증, 포도막염 (전방 및 후방), 건성 각결막염 및 춘계 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염 및 사구체신염 (예를 들어 특발성 신증후군 또는 미세변화 신병증을 포함한 신증후군을 동반하거나 동반하지 않음)의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 다른 질환 또는 상태는 혈전증, 고혈압, 심장 허혈 및 췌장염 (Nature review Nov 2006 Vol 5), 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈 및 순수 적혈구 빈혈을 포함한 빈혈 (WO 2006/040318), 패혈성 쇼크, 류마티스성 관절염, 골관절염, 증식성 질환 예컨대 암, 아테롬성동맥경화증, 이식 후 동종이식편 거부, 졸중, 비만, 재협착, 당뇨병, 예를 들어 제I형 당뇨병 (소아 당뇨병) 및 제II형 당뇨병, 설사 질환, 허혈/재관류 손상, 망막병증, 예컨대 당뇨병성 망막병증 또는 고압 산소-유도된 망막병증, 및 상승된 안내압 또는 안구 방수 분비를 특징으로 하는 상태, 예컨대 녹내장을 포함한다.
본 발명의 작용제는 심부전 예컨대 (급성 및 만성) 울혈성 심부전, 심장 수축 장애를 포함한 좌심실 기능장애, 비대성 심근병증, 당뇨병성 심근병증 및 다른 유형의 유해한 심장 기능장애 및 재형성의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 내장 장애, 염증성 장 질환, 염증성 장 장애, 방광염, 예를 들어 간질성 방광염 및 방광 배뇨근 반사항진 및 방광 과민성을 포함한 요실금의 치료에 유용할 수 있다.
예를 들어 염증성 기도 질환에서, 염증성 상태를 억제하는데 있어서 본 발명의 작용제의 유효성은, 예를 들어 문헌 [Szarka et al., J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al., Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; 및 Cernadas et al., (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8]에 의해 기재된 바와 같이, 기도 염증 또는 다른 염증성 상태의 동물 모델, 예를 들어 마우스 또는 래트 모델에서 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 특히 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환 예컨대 상기 언급된 것의 치료에서, 다른 약물 물질 예컨대 항염증제, 기관지확장제 또는 항히스타민제 약물 물질과 조합으로 사용하기 위한 공동치료제로서, 예를 들어 이러한 약물의 치료 활성의 강화제로서 또는 이러한 약물의 요구되는 투여량 또는 잠재적인 부작용을 감소시키는 수단으로서 유용하다. 본 발명의 작용제는 다른 약물 물질과 함께 고정 제약 조성물 내에 혼합될 수 있거나, 또는 다른 약물 물질과 개별적으로, 그 전에, 동시에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 기재된 본 발명의 작용제와 항염증제, 기관지확장제 또는 항히스타민제 약물 물질의 조합물을 포함하고, 상기 본 발명의 작용제 및 상기 약물 물질은 동일하거나 상이한 제약 조성물 중에 존재한다.
본 발명의 화합물은 또한 예를 들어 알레르기성 천식에서 또는 면역-매개 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염 또는 다발성 경화증에서, PI 3-키나제 델타 억제제와 조합으로 사용하기 위한 공동치료제로서 유용하다. 이러한 효과는 잠재적으로 PI 3-키나제 감마 이소형의 선택적 억제제와 PI 3-키나제 델타 이소형의 선택적 억제제의 공-투여를 통해 달성될 수 있다.
PI 3-키나제 억제제와 항염증제 약물과의 유용한 조합물은 케모카인 수용체의 길항제, 예를 들어, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 and CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, 특히 CCR-5 길항제, 예컨대 쉐링-플라우 길항제 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D; 다케다 길항제, 예컨대 N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸-페닐)-5H-벤조-시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라히드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드 (TAK-770); 및 USP6,166,037 (특히 청구항 18 및 19), WO 00/66558 (특히 청구항 8), WO 00/66559 (특히 청구항 9), WO 04/018425 및 WO 04/026873에 기재된 CCR-5 길항제를 함유하는 것이다.
적합한 항염증제 약물은 하기를 포함한다: 스테로이드, 특히, 글루코코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트, 또는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (특히 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101의 것), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 및 WO 04/66920에 기재된 스테로이드; 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 예컨대 DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 및 WO 04/26248에 기재된 것; LTD4 길항제, 예컨대 몬테루카스트 및 자피르루카스트; PDE4 억제제, 예컨대 실로밀라스트 (아리플로(Ariflo)® 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline))), 로플루밀라스트 (빅 굴덴(Byk Gulden)),V-11294A (나프(Napp)), BAY19-8004 (바이엘(Bayer)), SCH-351591 (쉐링-플라우(Schering-Plough)), 아로필린 (알미랄 프로데스파르마(Almirall Prodesfarma)), PD189659/PD168787 (파크-데이비스(Parke-Davis)), AWD-12-281 (아스타 메디카(Asta Medica)), CDC-801 (셀진(Celgene)), SelCID(TM) CC-10004 (셀진), VM554/UM565 (베르날리스(Vernalis)), T-440 (다나베(Tanabe)), KW-4490 (교와 핫코 고교(Kyowa Hakko Kogyo)), 및 WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 및 WO 04/037805에 개시된 것; 아데노신 A2B 수용체 길항제 예컨대 WO 02/42298에 기재된 것; 및 베타-2 아드레날린수용체 효능제, 예컨대 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 테르부탈린, 살메테롤 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히, 포르모테롤, 카르모테롤 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 본원에 참조로 포함된 문헌인 WO 0075114의 화학식 I의 화합물 (유리 또는 염 또는 용매화물 형태), 바람직하게는 그의 실시예의 화합물, 특히 인다카테롤에 상응하는 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00066
및 그의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 WO 04/16601의 화학식 I의 화합물 (유리 또는 염 또는 용매화물 형태), 및 또한 EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, USP 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/108765 및 WO 04/108676의 화합물.
적합한 기관지확장제 약물은 항콜린제 또는 항무스카린제, 특히, 이프라트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 티오트로피움 염 및 CHF 4226 (키에시(Chiesi)), 및 글리코피롤레이트, 및 또한 EP 424021, USP 3,714,357, USP 5,171,744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 및 WO 04/05285에 기재된 것들을 포함한다.
적합한 이중 항염증제 및 기관지확장제 약물은 이중 베타-2 아드레날린수용체 효능제/무스카린성 길항제 예컨대 USP 2004/0167167, WO 04/74246 및 WO 04/74812에 개시된 것들을 포함한다.
적합한 항히스타민제 약물 물질은 세티리진 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데스로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드, 악티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴, 미졸라스틴 및 테페나딘, 뿐만 아니라 JP 2004107299, WO 03/099807 및 WO 04/026841에 개시된 것들을 포함한다
Pi3 키나제 억제제, 예를 들어 본 발명의 화합물은 안지오텐신 수용체 차단제, 예를 들어 발사르탄 (안지오텐신 수용체 차단제)와 조합될 수 있고, 발사르탄 단독의 투여보다 큰 치료 효과를 달성할 수 있다. 조합 요법은 또한 놀랍게도 심장, 신장 및 뇌 종말-기관 손상의 진행율을 감소시킨다. 상기 조합물은 증진된 항고혈압 효과 (악성, 본태성, 신-혈관성, 당뇨병성, 고립성 수축기, 또는 다른 속발성 유형의 고혈압 모두) 및 맥압의 감소를 도출한다. 상기 조합물은 또한 심실상성 및 심실성 부정맥, 심방 세동, 심방 조동 또는 유해한 혈관 재형성을 치료하는데 효과적이다. 상기 조합물이 심근경색 및 그의 후유증의 치료 및 예방에 유익하고, 아테롬성동맥경화증, 협심증 (안정형 또는 불안정형 모두), 신기능부전 (당뇨병성 및 비-당뇨병성), 말초 혈관 질환, 인지 기능장애 및 졸중을 치료하는데 있어서 유용하다는 것이 추가로 제시될 수 있다. 게다가, 조합 요법에 의한 내피 기능의 개선은 정상 내피 기능이 파괴된 질환 예컨대 심부전, 협심증 및 당뇨병에 있어서 이익을 제공한다. 게다가, 상기 조합물은 원발성 및 속발성 폐고혈압, 신부전 상태, 예컨대 당뇨병성 신병증, 사구체신염, 경피증, 사구체 경화증, 원발성 신질환의 단백뇨, 및 또한 신혈관성 고혈압, 당뇨병성 망막병증의 치료 또는 예방, 다른 혈관 장애, 예컨대 편두통, 말초 혈관 질환, 레이노병, 관강내 증식증, 인지 기능장애 (예컨대, 알츠하이머병), 녹내장 및 졸중의 관리를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 예를 들어 이식에서, 림프구 상호작용에 의해 매개되는 질환 또는 장애, 예컨대 세포, 조직 또는 기관 동종이식편 또는 이종이식편의 급성 또는 만성 거부 또는 지연된 이식편 기능, 이식편 대 숙주 질환, 자가면역 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 하시모토 갑상선염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 제I형 또는 제 II형 당뇨병 및 그와 연관된 장애, 혈관염, 악성 빈혈, 쇼그렌 증후군, 포도막염, 그레이브스 안병증, 원형 탈모증 등, 임의로 내재성 이상 반응을 갖는 염증성 질환, 예를 들어 염증성 장 질환, 크론병 또는 궤양성 결장염, 내인성 천식, 염증성 폐 손상, 염증성 간 손상, 염증성 사구체 손상, 아테롬성동맥경화증, 골관절염, 및 추가의 습진성 피부염, 지루성 피부염, 면역학적으로 매개되는 장애의 피부 징후, 염증성 안질환, 심근염 또는 간염, 장 허혈, 외상성 쇼크, 암, 예를 들어 유방암, T 세포 림프종 또는 T 세포 백혈병, 감염성 질환, 예를 들어 독성 쇼크 (예를 들어, 초항원 유발), 패혈성 쇼크, 성인 호흡 곤란 증후군 또는 바이러스 감염, 예를 들어 AIDS, 바이러스성 간염, 만성 박테리아 감염, 또는 노인성 치매의 치료에 유용할 수 있다. 세포, 조직 또는 실질 기관 이식의 예는, 예를 들어 췌장섬, 줄기 세포, 골수, 각막 조직, 뉴런 조직, 심장, 폐, 심장-폐 조합, 신장, 간, 장, 췌장, 기관 또는 식도를 포함한다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 다른 약물 예를 들어 면역억제제 또는 면역조정제 또는 다른 항염증제에 대한 아주반트로서 이와 함께, 예를 들어 동종이식편 또는 이종이식편 급성 또는 만성 거부 또는 염증성 또는 자가면역 장애의 치료 또는 예방을 위해 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의, 칼시뉴린 억제제, 예를 들어 시클로스포린 A 또는 FK 506; mTOR 억제제, 예를 들어 라파마이신, 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, CCI779, ABT578, AP23573, 비올리무스-7 또는 비올리무스-9; 면역-억제 특성을 갖는 아스코마이신, 예를 들어 ABT-281 또는 ASM981; 코르티코스테로이드; 시클로포스파미드; 아자티오프렌; 메토트렉세이트; 레플루노미드; 미조리빈; 미코페놀산 또는 염; 미코페놀레이트 모페틸; 15-데옥시스페르구알린 또는 면역억제 동족체, 유사체 또는 그의 유도체; PKC 억제제, 예를 들어 WO 02/38561 또는 WO 03/82859에 개시된 것들, 예를 들어 실시예 56 또는 70의 화합물; JAK3 키나제 억제제, 예를 들어 N-벤질-3,4-디히드록시-벤질리덴-시아노아세트아미드 α-시아노-(3,4-디히드록시)-]N-벤질신남아미드 (티르포스틴 AG 490), 프로디지오신 25-C (PNU156804), [4-(4'-히드록시페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P131), [4-(3'-브로모-4'-히드록실페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P154), [4-(3',5'-디브로모-4'-히드록실페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] WHI-P97, KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴과, 예를 들어 모노-시트레이트 (또한 CP-690,550이라 칭함), 또는 WO 04/052359 또는 WO 05/066156에 개시된 바와 같은 화합물; S1P 수용체 효능제 또는 조정제, 예를 들어 임의로 인산화된 FTY720 또는 그의 유사체, 예를 들어 임의로 인산화된 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-1,3-프로판디올 또는 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염; 면역억제 모노클로날 항체, 예를 들어, 백혈구 수용체에 대한 모노클로날 항체, 예를 들어, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86 또는 그의 리간드; 다른 면역조정 화합물, 예를 들어 CTLA4의 세포외 도메인의 적어도 부분 또는 그의 돌연변이체, 예를 들어 비-CTLA4 단백질 서열에 연결된 CTLA4의 적어도 세포외 부분 또는 그의 돌연변이체, 예를 들어 CTLA4Ig (예를 들어 ATCC 68629로 지정됨) 또는 그의 돌연변이체를 갖는 재조합 결합 분자, 예를 들어 LEA29Y; 부착 분자 억제제, 예를 들어 LFA-1 길항제, ICAM-1 또는 -3 길항제, VCAM-4 길항제 또는 VLA-4 길항제와 조합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 적절한 경로, 예를 들어 경구로 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로; 비경구로, 예를 들어 정맥내로; 예를 들어 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에서 흡입에 의해; 예를 들어 알레르기성 비염의 치료에서 비강내로; 예를 들어 아토피성 피부염의 치료에서 피부에 국소로; 또는 예를 들어 염증성 장 질환의 치료에서 직장으로 투여될 수 있다.
따라서, 추가 측면에서, 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, 요법은 PI 3-키나제 감마 이소형의 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, 요법은 PI 3-키나제 감마 이소형을 억제함으로써 치료될 수 있는 질환으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 요법은 PI 3-키나제 델타 이소형에 비해 PI 3-키나제 감마 이소형을 선택적으로 억제함으로써 치료될 수 있는 질환으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 용어 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어, 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 호전, 상태의 완화, 질환 진행의 둔화 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 한 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우에, (1) (i) PI 3-키나제, 특히 감마 이소형의 활성화에 의해 매개되거나, 또는 (ii) PI 3-키나제 감마 이소형 활성과 연관되거나, 또는 (iii) PI 3-키나제 감마 이소형의 활성 (정상적 또는 비정상적)을 특징으로 하는 상태, 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 호전시키는데; 또는 (2) PI 3-키나제 감마 이소형의 활성을 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 세포, 또는 조직, 또는 비-세포 생물학적 물질, 또는 배지에 투여되는 경우에, PI 3-키나제 감마 이소형의 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한 예를 들어, 영장류 (예를 들어, 인간, 수컷 또는 암컷), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 제시된 상태, 증상, 또는 장애, 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 프로세스의 기저 활성의 유의한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애의 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 호전 (즉, 질환 또는 그의 임상 증상 중 적어도 1종의 발달의 둔화 또는 정지 또는 감소)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것들을 포함한 적어도 1종의 물리적 파라미터에서의 완화 또는 호전을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를, 물리적으로 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 이들 둘 다로 조정하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행을 예방 또는 지연시키는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 유익할 경우에, 이러한 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내거나 또는 문맥상 명백히 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 실행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 용어 (예를 들어 "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 보다 양호하게 명확히 하기 위해 의도된 것이고, 달리 청구된 본 발명의 범주에 대한 제한을 제기하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 약품으로서 유용하고, 이에 따라 통상적으로 제약 조성물의 형태로 제제화된다.
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지될 것인 바와 같이, 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 참조). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다.
제약 조성물은 특정한 투여 경로 예컨대 경구 투여, 비경구 투여, 및 직장 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함), 또는 액체 형태 (비제한적으로 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 멸균과 같은 통상적인 제약 작업에 적용될 수 있고/거나 통상적인 불활성 희석제, 윤활제 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 하기와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에 또한
c) 결합제, 예를 들어, 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에
d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제.
정제는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조를 위해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합물로 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고, 그에 의해 보다 오랜 기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 것인 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 것인 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
특정의 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 유리하게는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 또한 다른 치료상 가치있는 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되고, 약 0.1-75%, 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 연장된 기간에 걸쳐 제어되고 미리 결정된 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치가 피부에 부착되도록 하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
예를 들어, 피부 및 눈에 대한 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔, 또는 예를 들어, 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은, 예를 들어, 피부암의 치료를 위해, 예를 들어, 예방적 사용을 위해 선 크림, 로션, 스프레이 등으로의 피부 적용에 특히 적절할 것이다. 이들은 따라서 화장품을 포함한, 관련 기술분야에 널리 공지된 국소 제제에 사용하기에 특히 적합하다. 이러한 것은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이들은 편리하게는 적합한 추진제를 사용하거나 또는 사용하지 않고, 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서), 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이 제공물 형태로 전달될 수 있다.
활성 성분의 흡입가능한 형태가 에어로졸 조성물인 경우, 흡입 장치는 계량된 용량, 예컨대 조성물 10 내지 100 μl, 예를 들어 25 내지 50 μl를 전달하도록 적합화된 밸브가 구비된 에어로졸 바이알, 즉 계량 용량 흡입기로 공지된 장치일 수 있다. 적합한 이러한 에어로졸 바이알 및 압력 하에서 그의 내부에 에어로졸 조성물을 수용하기 위한 절차는 흡입 요법의 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 에어로졸 조성물은, 예를 들어 EP-A-0642992에 기재된 바와 같이 코팅된 캔으로부터 투여될 수 있다. 활성 성분의 흡입가능한 형태가 분무가능한 수성, 유기 또는 수성/유기 분산액인 경우에, 흡입 장치는 공지된 네뷸라이저, 예를 들어 통상적인 공압 네뷸라이저 예컨대 에어젯 네뷸라이저, 또는 초음파 네뷸라이저 (이는 예를 들어 분산액 1 내지 50 ml, 통상적으로 1 내지 10 ml를 함유할 수 있다); 또는 때때로 소프트 미스트 또는 소프트 스프레이 흡입기로 지칭되는 수동 네뷸라이저, 예를 들어 전기 제어 장치 예컨대 AERx (애러다임(Aradigm) (미국)) 또는 에어로도즈(Aerodose) (에어로겐(Aerogen)), 또는 기계적 장치 예컨대 레스피마트(RESPIMAT) (베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)) 네뷸라이저 (이는 통상적인 네뷸라이저보다 훨씬 적은 네뷸라이징 부피, 예를 들어 10 내지 100 μl를 가능하게 함)일 수 있다. 활성 성분의 흡입가능한 형태가 미분된 미립자 형태인 경우에, 흡입 장치는, 예를 들어, (A) 및/또는 (B)의 투여 단위를 포함하는 건조 분말을 함유하는 캡슐 또는 블리스터로부터 건조 분말을 전달하도록 적합화된 건조 분말 흡입 장치, 또는 예를 들어 작동당 (A) 및/또는 (B)의 투여 단위를 포함하는 건조 분말 3-25 mg을 전달하도록 적합화된 다중용량 건조 분말 흡입 (MDPI) 장치일 수 있다. 건조 분말 조성물은 바람직하게는 희석제 또는 담체, 예컨대 락토스, 및 수분으로 인한 제품 성능 저하를 막도록 보조하는 화합물, 예를 들어 스테아르산마그네슘을 함유한다. 적합한 이러한 건조 분말 흡입 장치는 US 3991761 (에어로라이저(AEROLIZER)™ 장치 포함), WO 05/113042, WO 97/20589 (서티할러(CERTIHALER)™ 장치 포함), WO 97/30743 (트위스트할러(TWISTHALER)™ 장치 포함) 및 WO 05/37353 (자이로할러(GYROHALER)™ 장치 포함)에 개시된 장치를 포함한다.
따라서, 본 발명은 또한 (A) 흡입가능한 형태의, 본 발명의 작용제, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; (B) 흡입가능한 형태의 본 발명의 화합물을 흡입가능한 형태의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 흡입가능한 의약; (C) 흡입가능한 형태의 이러한 화합물을 흡입 장치와 함께 포함하는 제약 제품; 및 (D) 흡입가능한 형태의 이러한 화합물을 함유하는 흡입 장치를 포함한다.
본 발명을 실시하는데 사용되는 본 발명의 화합물의 투여량은 물론, 예를 들어, 치료될 특정한 상태, 원하는 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 흡입에 의한 투여에 적합한 1일 투여량은 대략 0.0001 내지 30 mg/kg, 전형적으로 환자당 0.01 내지 10 mg이며, 경구 투여에 적합한 1일 용량은 대략 0.01 내지 100 mg/kg이다.
물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문에, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공한다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분 및 저수분 또는 저습 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 사용하여 포장되어 이들이 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록 한다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩, 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해되는 속도를 감소시키는 1종 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공한다. 본원에 "안정화제"로서 지칭되는 이러한 작용제는 항산화제 예컨대 아스코르브산, pH 완충제, 또는 염 완충제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 1종 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 그 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로, 또는 다른 작용제와 동일한 제약 조성물로 함께 투여될 수 있다.
추가 측면에서, 예를 들어, 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위해, 본 발명의 화합물 및 적어도 1종의 다른 치료제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다. 한 실시양태에서, 요법은 PI 3-키나제, 특히 감마 이소형의 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료이다. 제약 조합물로서 제공되는 생성물은 동일한 제약 조성물 내에 본 발명의 화합물 및 다른 치료제(들)를 함께 포함하는 조성물, 또는 개별 형태로, 예를 들어 키트 형태로 본 발명의 화합물 및 다른 치료제(들)를 포함하는 조성물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 또 다른 치료제(들)를 포함하는 제약 조합물을 제공한다. 임의로, 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 2종 이상의 개별 제약 조성물을 포함하며, 이들 중 적어도 1종은 본 발명의 화합물을 함유하는 것인 키트가 제공된다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 유지하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 전형적으로 사용되는 바와 같은 블리스터 팩이다.
키트는 다양한 투여 형태, 예를 들어, 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 순응도를 보조하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여용 지침서를 포함한다.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50-70 kg 대상체에 대해 약 1-1000 mg 활성 성분(들), 또는 약 1-500 mg 또는 약 1-250 mg 또는 약 1-150 mg 또는 약 0.5-100 mg, 또는 약 1-50 mg의 활성 성분의 단위 투여량일 수 있다. 본 발명의 화합물, 제약 조성물 또는 그의 조합물의 치료 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환 또는 그의 중증도에 의존한다. 통상의 기술을 갖는 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필요한 각 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 언급된 투여량 특성은 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 그의 단리된 기관, 조직 및 표본을 사용하여 시험관내 및 생체내 시험에서 입증가능하다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어 수용액의 형태로 시험관내 적용될 수 있고, 경장으로, 비경구로, 정맥내로, 예를 들어 현탁액으로서 또는 수용액으로 생체내 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1-500 mg/kg 사이, 또는 약 1-100 mg/kg 사이의 범위일 수 있다.
PI 3-키나제 길항제 예컨대 본 발명의 화합물은 제2 활성제 예컨대 예를 들어 유기 니트레이트 및 NO-공여자, 예컨대 소듐 니트로프루시드, 니트로글리세린, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 몰시도민 또는 SIN-1 및 흡입 NO; 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP) 및/또는 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)의 열화를 억제하는 화합물, 예컨대 포스포디에스테라제 (PDE) 1, 2, 3, 4 및/또는 5의 억제제, 특히 PDE 5 억제제 예컨대 실데나필, 바르데나필 및 타달라필; 구아닐레이트 시클라제의 NO-비의존성이나, 헴-의존성인 자극제, 예컨대 특히 WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 및 WO 03/095451에 기재된 화합물; 구아닐레이트 시클라제의 NO- 및 헴-비의존성 활성화제, 예컨대 특히 WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 및 WO 02/070510에 기재된 화합물; 인간 호중구성 엘라스타제를 억제하는 화합물, 예컨대 시베레스타트 또는 DX-890 (렐트란(Reltran)); 신호 전달 캐스케이드를 억제하는 화합물, 예컨대 티로신 키나제 및/또는 세린/트레오닌 키나제 억제제, 특히 이마티닙, 게피티닙, 에를로티닙, 소라페닙 및 수니티닙; 심장의 에너지 대사에 영향을 미치는 화합물, 예를 들어 및 바람직하게는 에토목시르, 디클로로아세테이트, 라놀라진 또는 트리메타지딘; 예를 들어 및 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 또는 전섬유소용해 물질을 포함하는 군으로부터의 항혈전제; 예를 들어 및 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 II 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알도스테론 신타제 억제제, 알파 수용체 차단제, 베타 수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, Rho-키나제 억제제 및 이뇨제를 포함하는 군으로부터의 혈압을 강하시키기 위한 활성 물질; 및/또는 예를 들어 및 바람직하게는 갑상선 수용체 효능제를 포함하는 군으로부터의 지질 대사를 변경하는 활성 물질, 콜레스테롤 합성의 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 HMG-CoA-리덕타제 억제제 또는 스쿠알렌 합성의 억제제, ACAT 억제제, CETP 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 리파제 억제제, 중합체 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제 및 지단백질(a) 길항제와 조합으로 사용하기 위한 공동치료제로서, 특히 상기 언급된 것들과 같은 PAH 또는 질환 또는 장애의 치료에서, 예를 들어, 이러한 약물의 치료 활성의 강화제로서 또는 이러한 약물의 요구되는 투약 또는 잠재적 부작용을 감소시키는 수단으로서 유용하다.
특정한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 제2 작용제를 포함하며, 여기서 제2 작용제는 PDE 5 억제제 또는 중성 엔도펩티다제 억제제인 제약 조합물이 제공된다.
본 발명의 화합물은 고정 제약 조성물에서 제2 작용제와 혼합될 수 있거나, 또는 다른 약물 물질과 개별적으로, 그 전에, 동시에 또는 그 후에 투여될 수 있다.
특히, 본 발명은 추가 측면에서 PI 3-키나제 억제제 예컨대 본 발명의 화합물과 삼투제 (고장성 염수, 덱스트란, 만니톨, 크실리톨), ENaC 차단제, 항염증제, 기관지확장제, 항히스타민제, 진해제, 항생제 및/또는 DNase 약물 물질의 조합물을 포함하며, 여기서 TPH1 길항제 및 추가의 약물 물질이 동일하거나 상이한 제약 조성물 내에 있을 수 있다.
적합한 항생제는 마크롤리드 항생제, 예를 들어, 토브라마이신 (토비(TOBI)™)을 포함한다.
적합한 DNase 약물 물질은 DNA를 선택적으로 절단하는 재조합 인간 데옥시리보뉴클레아제 I (rhDNase)의 고도로 정제된 용액인 도르나제 알파 (풀모자임(Pulmozyme)™)를 포함한다. 도르나제 알파는 낭성 섬유증을 치료하는데 사용된다.
따라서, 본 발명은 추가 측면으로서 PI 3-키나제 억제제 예컨대 본 발명의 화합물과 IP 수용체 효능제, 특히 WO2012/007539에 개시된 화합물인 제2 작용제의 조합물을 포함한다.
따라서, 본 발명은 추가 측면으로서 PI 3-키나제 억제제 예컨대 본 발명의 화합물과 다중-키나제 억제제, 예컨대 이마티닙 메실레이트, 글리벡(Gleevec)인 제2 작용제의 조합물을 포함한다. 이마티닙은 다수의 티로신 키나제 효소의 특이적 억제제로 기능한다. 이는 TK 활성 부위를 차지하며, 이는 활성의 감소로 이어진다. 체내의 TK 효소는 인슐린 수용체를 포함한다. 이마티닙은 아벨슨(Abelson) 원종양유전자, c-kit 및 PDGF-R (혈소판-유래 성장 인자 수용체) 내의 TK 도메인에 대해 특이적이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 포스포디에스테라제 V 억제제, 중성 엔도펩티다제 1 억제제, ALK-5 억제제, rho-키나제 억제제, TPH1 억제제, 다중-키나제 억제제, 엔도텔린 길항제, 이뇨제, 알도스테론 수용체 차단제, 및 엔도텔린 수용체 차단제로부터 선택된 제2 활성제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 포스포디에스테라제 V 억제제, 중성 엔도펩티다제 1 억제제, ALK-5 억제제, rho-키나제 억제제, TPH1 억제제, 다중-키나제 억제제로부터 선택된 제2 활성제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
R3 및 R4 둘 다가 H 인 실시양태 1-35 중 어느 하나에 따른 화합물은 본 발명의 화합물의 대사물인 것으로 밝혀졌다.
실험
본 발명은 하기 예시된 화합물에 의해 설명된다.
상기로부터, 본 발명의 구체적 실시양태가 예시의 목적을 위해 본원에 기재되었지만, 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 다양한 변형이 이루어질 수 있는 것으로 인지될 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구범위에 의한 것을 제외하고는 제한되지 않는다.
일반적 조건:
질량 스펙트럼을 전기분무 이온화를 사용하여 LCMS 시스템 상에서 실행하였다. 이들은 애질런트(Agilent) 1100 HPLC/마이크로매스 플랫폼(Micromass Platform) 질량 분광계 조합 또는 SQD 질량 분광계를 갖는 워터스(Waters) 액퀴티(Acquity) UPLC였다. [M+H]+는 단일-동위원소 분자량을 지칭한다.
NMR 스펙트럼을 ICON-NMR을 사용하여 브루커 아반스(Bruker AVANCE) 400MHz 또는 500MHz NMR 분광계 상에서 실행하였다. 스펙트럼을 298K에서 측정하고, 용매 피크를 사용하여 참조하였다.
관련 기술분야의 통상의 기술자가 이해하는 바와 같이, R1 = 메틸인 실시양태 1-35 중 어느 하나에 따른 화합물에 대해 중수소화 DMSO 중에서 1H NMR을 실행할 때, 상기 메틸 양성자의 신호는 대략 2.5 ppm의 δ에서의 DMSO 용매 피크로 인해 종종 가려진다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로 의도되고, 이에 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다. 온도는 섭씨 온도로 제시된다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 증발은 감압, 바람직하게는 약 15 mm Hg 내지 30 mm Hg (= 20-133 mbar) 하에 실행된다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미량분석 및 분광학적 특성, 예를 들어, MS, IR, NMR에 의해 확인된다. 사용된 약어는 관련 기술분야에 통상적인 것들이다. 정의되지 않은 경우에, 용어는 그의 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.
약어:
AcOH 아세트산
aq. 수성
br 넓음
BuOH 부탄올
셀라이트(Celite)® 규조토 필터 물질
conc. 진한
d 이중선
dd 이중선의 이중선
DCM 디클로로메탄
DCC N,N'-디시클로헥실카르보디이미드
DCE 1,2-디클로로에탄
DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMA 디메틸아세트아미드
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
Et2O 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
h 시간
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBt.H2O 1-히드록시벤조트리아졸 수화물
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
IPA 이소-프로필 알콜
KOAc 아세트산칼륨
KOtBu 포타슘 tert-부톡시드
LCMS 액체 크로마토그래피 및 질량 분광측정법
MeOH 메탄올
MeCN 아세토니트릴
MP 거대다공성
MS 질량 분광측정법
m 다중선
min 분
ml 밀리리터
m/z 질량 대 전하 비
NBS N-브로모숙신이미드
NMR 핵 자기 공명
NOESY 핵 오버하우저 효과 분광분석법
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 [1,1-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물.
Pd(PPh3)2Cl2 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드
Pd 118, PdCl2(dtbpf) 디클로로 [1,1' 비스(디-tert-부틸포스피노)]페로센 팔라듐(II)
ppm 백만분율
PS 중합체 지지됨
Rt 체류 시간
RT 실온
s 단일선
sat. 포화
SCX-2 강한 양이온 교환 (예를 들어 바이오타지(Biotage)로부터의 이솔루트(Isolute)® SCX-2 칼럼)
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
Si-TMT 이솔루트® Si-TMT는 2,4,6-트리메르캅토트리아진의 실리카 결합 등가물이다 (0.3mmol/g).
t 삼중선
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBME 메틸-tert-부틸 에테르
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
T3P® 프로필포스폰산 무수물
XPhos 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐
이어지는 실시예를 참조하여, 바람직한 실시양태의 화합물을 본원에 기재된 방법, 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 방법을 사용하여 합성하였다.
바람직한 실시양태의 다양한 출발 물질, 중간체 및 화합물은 적절한 경우에 통상적인 기술 예컨대 침전, 여과, 결정화, 증발, 증류, 및 크로마토그래피를 사용하여 단리 및 정제될 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급업체로부터 입수되고 추가 정제 없이 사용된다. 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화합물로부터 제조될 수 있다.
바람직한 실시양태에 따른 유기 화합물이 호변이성질 현상을 나타낼 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서 내의 화학 구조가 가능한 호변이성질체 형태 중 하나만을 나타낼 수 있기 때문에, 바람직한 실시양태는 도시된 구조의 임의의 호변이성질체 형태를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
마이크로웨이브 가열이 사용된 경우에, 이는 제시된 온도에서 나타내어진 시간 동안 전용 반응 바이알에서 바이오타지 이니시에이터 식스티(Biotage Initiator Sixty) 마이크로웨이브를 사용하여 수행하였다.
달리 나타내지 않는 한, 분석용 LCMS 조건은 하기와 같다:
방법 A
칼럼: 시너지(Cynergi) 2.5uMMax-RP100A(20 x 4.0)mm.
이동상: A: 물 +0.1% 포름산 B:아세토니트릴
구배 0.0-0.5분 20% B, 2.5-4.5분 95% B, 5.0분 20% B
방법 2minLC_v003
칼럼 워터스 BEH C18 50 x 2.1 mm, 1.7 μW
칼럼 온도 50℃
용리액 A: H2O, B: 아세토니트릴, 둘 다 0.1% TFA 함유
유량 0.8 ml/분
구배 0.20분 5% B; 1.30분 내에 5%에서 95% B, 0.25분 95% B
방법 2min저pH
칼럼: 워터스 액퀴티 CSH 1.7μm, 2.1 x 50mm
온도: 50℃
이동상: A: 물 +0.1% 포름산 B: 아세토니트릴 +0.1% 포름산
유량: 1.0mL/분
구배: 0.0분 5%B, 0.2-1.3분 5-98%B, 1.3-1.55분 98%B, 1.55-1.6분 98-5%B
방법 2min저pHv01
칼럼: 워터스 액퀴티 CSH 1.7μm, 2.1 x 50mm
온도: 50℃
이동상: A: 물 +0.1% 포름산 B: 아세토니트릴 +0.1% 포름산
유량: 1.0mL/분
구배: 0.0분 5%B, 0.2-1.55분 5-98%B, 1.55-1.75분 98%B, 1.75-1.8분 98-5%B
방법 2min저pHv02
칼럼: 액퀴티 CSH C18 50x2.1mm
온도: 50℃
용리액 A: 물 B: 아세토니트릴, 둘 다 +0.1% TFA 함유
유량: 1.0mL/분
구배: 0.0분 5%B, 0.2-1.55분 5-98%B, 1.55-1.75분 98%B, 1.75-1.8분 98-5%B
방법 2min저pHv03:
칼럼: 워터스 액퀴티 CSH 1.7μm, 2.1 x 50mm
온도: 50℃
이동상: A: 물 +0.1% 포름산 B: 아세토니트릴 +0.1% 포름산
유량: 1.0mL/분
구배: 0.0분 5%B, 0.2-1.8분 5-98%B, 1.8-2.1분 98%B, 2.1-2.3분 98%B
방법 8min저pHv01:
칼럼: 워터스 액퀴티 CSH 1.7μm, 2.1 x 100mm
온도: 50℃
이동상: A: 물 +0.1% 포름산 B: 아세토니트릴 +0.1% 포름산
유량: 0.7mL/분
구배: 0.0분 2%B, 0.3-6.5분 2-98%B, 6.5-7.5분 98%B, 7.5-8.0분 5-98%B
방법 10min저pH
칼럼: 워터스 액퀴티 CSH 1.7μm, 2.1 x 100mm
온도: 50℃
이동상: A: 물 +0.1% 포름산 B: 아세토니트릴 +0.1% 포름산
유량: 0.7mL/분
구배: 0.0분 2%B, 0.5-8.0분 2-98%B, 8.0-9.0분 98%B, 9.0-9.1분 98-2%B
방법10min고pH
칼럼: 워터스 액퀴티 CSH 1.7μm, 2.1 x 100mm
온도: 50℃
이동상: A: 물 +0.1% 암모니아 B: 아세토니트릴 +0.1% 암모니아
유량: 0.7mL/분
구배: 0.0분 2%B, 0.5-8.0분 2-98%B, 8.0-9.0분 98%B, 9.0-9.1분 98-2%B
달리 나타내지 않는 한, 정제용 HPLC를 적절한 칼럼 및 적절한 구배를 갖는 아세토니트릴 중 0.1% TFA 및 0.1% 수성 TFA의 이동상을 사용하여 수행하였다. 특정한 방법이 명시된 경우에, 조건 (칼럼, 이동상 및 구배)은 하기 열거된 것이다:
방법10-35% 구배 저pH
칼럼: 워터스 선파이어(Sunfire) C18, 150 x 30 mm, 5 mic
이동상: A = 물 중 0.1 % TFA, B = MeCN 중 0.1% TFA
구배: 0.0-0.5분 10%B 30mL/분, 0.5-1.0분 10%B 30-50 mL/분, 1.0-7.25분 10-35%B, 7.25-7.3분 35-98%B, 7.3-8.3분 98%B, 8.3-8.5분 98-100%B 50mL/분
실시예 1
3-{6-아미노-5-[1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-피라졸-4-일]-피리딘-3-일}-4-메틸-N-(6-메틸-피리딘-2-일)-벤젠술폰아미드
Figure pct00067
탄산나트륨 (2M 용액 1.0 ml, 2 mmol)을 DME (4 ml) 중 4-메틸-N-(6-메틸피리딘-2-일)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B6) (0.266 g, 0.865 mmol), 5-브로모-3-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민 (중간체 C1) (0.20 g, 0.623 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (0.022 g, 0.031 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 수회 질소 하에 탈기한 다음, 85℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 오일을 수득하였다. 실리카 상에서 클로로포름 중 30% EtOH로 용리시키면서 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였으며, 이를 MeOH로부터 결정화하여 백색 결정질 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt 0.71분; MS m/z 503.5 [M+H]+, 방법 2minLC_v003
1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 8.12 (1H, s), 7.91 (1H, d), 7.88 (1H, s), 7.81 (1H, d), 7.79 (1H, s), 7.60 (1H, t), 7.55 (1H, s), 7.45 (1H, d), 7.13 (1H, d), 6.68 (1H, d), 5.02 (2H, q), 2.35 (3H, s), 2.36 (3H, s).
실시예 2
3-(6-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00068
표제 화합물을 실시예 1의 것과 유사한 조건 하에 5-브로모-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민 (중간체 C2) 및 N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B3)로부터 제조하였다;
LCMS: Rt 0.62분; MS m/z 430.3 [M+H]+, 방법 2min저pH
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δH 7.96 (1H, s), 7.90 (1H, d), 7.78 (1H, s), 7.74 (1H, dd), 7.70 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.52 (1H, d), 3.98 (3H, s), 3.00 (2H, m), 2.41 (3H, s), 1.65 (2H, m), 1.15 (6H, s).
실시예 3
3-(6-아미노-5-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00069
표제 화합물을 실시예 1의 것과 유사한 조건 하에 N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 벤젠술폰아미드 (중간체 B3) 및 5-브로모-3-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민 (중간체 C1)을 사용하여 제조하였다;
LCMS: Rt 0.73분; MS m/z 498.5 [M+H]+; 방법 2minLC_v003
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.93 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 7.62 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.39 (1H, t), 5.88 (2H, br s), 5.15 (2H, q), 4.25 (1H, s), 2.82 (2H, m), 2.37 (3H, s), 1.50 (2H, m), 1.00 (6H, s).
실시예 4
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00070
교반기 막대가 구비된 2-5 mL 마이크로웨이브 튜브 중 DME (2 mL) 중 3-(6-아미노-5-브로모피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠 술폰아미드 (중간체 E1) (85 mg, 0.198 mmol), 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸 (67 mg, 0.298 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (16 mg, 0.02 mmol)을 포함하는 혼합물에 물 (0.4 mL) 중 탄산나트륨 (63 mg, 0.595 mmol)의 용액을 첨가하였다. 튜브를 마개를 막고, 혼합물을 바이오타지 이니시에이터(Biotage Initiator) 마이크로웨이브에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다.
혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 합하고, 포화 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 오렌지색 오일을 이솔루트 SCX 카트리지 상에 로딩하였다. MeOH 용리액을 버리고, MeOH 용리액 중 2M 암모니아를 수집하였다. 이는 순수한 물질을 생성하지 않았으며, 따라서 생성물-함유 분획을 합하고, 실리카 겔 상에 건식 로딩하고, 이스코(ISCO) 상에서 크로마토그래피에 의해 24g 사전-패킹된 실리카 겔 칼럼 및 용리액으로서 TBME 중 0-50% 메탄올을 사용하여 정제하였다. 정제용 역상 HPLC에 의해 추가 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: RT 0.71분; MS m/z 447.6 [M+H]+; 방법 2min저pH
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δH 8.01 (1H, d), 7.81 (1H, s), 7.75 (1H, dd), 7.70 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.52 (1H, d), 3.00 (2H, m), 2.76 (3H, s), 2.40 (3H, s), 1.65 (2H, m), 1.15 (6H, s).
하기 표로 만든 실시예의 화합물을 적절한 출발 화합물로부터 실시예 4와 유사하게 제조하였다.
히드로클로라이드 염이 나타난 경우에, 이는 표준 조건에 의해, 예를 들어 형성된 유리 염기 화합물을 디옥산 중 4M HCl로 처리하고, 이어서 필요한 경우에, 예를 들어 에탄올로부터 재결정화하여 제조하였다.
<표 1>
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
실시예 4.4:
3-(6-아미노-5-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure pct00076
DME (3ml) 중 N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B2, 104 mg, 0.281 mmol), 5-브로모-3-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-2-아민 (중간체 C11, 65 mg, 0.256 mmol), 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (10.5 mg, 0.013 mmol) 및 탄산나트륨 (0.32 mL, 0.64mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에 로딩하고, 12g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 TBME:MeOH (0-10%)로 용리시키면서 정제하였다. 요구되는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여 황색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 디옥산 중 4M HCl (5ml)에 녹이고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 냉각시키면서 에탄올로부터 재결정화하고, 여과에 의해 수집하고, 오븐에서 건조시켜 황색 고체를 수득하였다.
LCMS: Rt = 0.71분 MS m/z 417.6 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (1H, s), 8.56 (1H, d), 8.19 (1H, d, 2H 상에 중첩됨, br), 7.76 (2H, mult), 7.59 (1H, d), 7.53 (1H, t), 4.29 (3H, s), 2.63 (2H, d), 2.38 (3H, s), 1.07 (6H, s).
실시예 5
3-[6-아미노-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피리딘-3-일]-N-(3-히드록시-3-메틸-부틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure pct00077
표제 화합물을 실시예 1의 것과 유사한 조건 하에 N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B3) 및 5-브로모-3-[1,2,4]옥사디아졸-5-일-피리딘-2-일아민 (중간체 C3)으로부터 제조하였다. 정제된 생성물을 디옥산 중 4M HCl (2 ml)에 녹였다. 5분 후, 휘발성물질을 증발시키고, 잔류물을 뜨거운 EtOH로부터 재결정화하여 고체를 수득하였다;
LCMS: Rt 1.00분; MS m/z 432.4 [M+H]+; 방법 2min저pH
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (1H, s), 8.24 (1H,s), 7.87-7.61 (4H, br m), 7.56 (1H, br d), 7.42 (1H, br s), 2.91-2.78 (2H, br m), 2.48 (3H, s), 2.38 (3H, s), 1.58-1.42 (2H, br m), 1.02 (6H, s).
실시예 5.1
3-(6-아미노-5-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure pct00078
표제 화합물을 5-브로모-3-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-아민 (중간체 C8) 및 N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일) 벤젠술폰아미드 (중간체 B2)로부터 실시예 5와 유사하게 제조하였다;
LCMS:Rt = 1.13분; MS m/z 444.3 [M-H]-; 방법 2min저pHv01.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (1H, d), 8.28 (1H, d), 7.78 (1H, br s), 7.71 (2H, m), 7.54 (1H, m), 7.48 (1H, t), 3.19 (1H, m), 2.63 (2H, d), 2.37 (3H, s), 1.35 (6H, d), 1.06 (6H, s).
하기 표로 만든 실시예의 화합물을 적절한 출발 화합물로부터 실시예 5와 유사하게 제조하였다. 실시예 5.6의 경우, 히드로클로라이드 염이 형성되지 않았다.
<표 2>
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
실시예 5.5a:
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00082
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시 시클로부틸)-4-메틸벤젠 술폰아미드 (실시예 5.5) (100 mg, 0.241 mmol)를 키랄 SFC에 의해 하기 조건에 따라 분리하여 표제 화합물을 제1 용리 피크로서 수득하였다:
SFC 체류 시간 = 3.476분. NOESY 실험에 의해 정확한 입체화학을 확인하였다.
LCMS: Rt = 0.90분; MS m/z 416.6 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (1H, d), 8.17 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.65 (1H, s), 7.60 (2H, s), 7.53 (1H, d), 5.00 (1H, d), 3.66 (1H, m), 3.13 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.24 (2H, m), 1.60 (2H, s).
방법 세부사항:
칼럼: 룩스(LUX) A2, 250 x 10 mm, 5 um @35degC;
이동상: 50% 이소프로판올 + 0.1% v/v DEA / 50% CO2;
유량: 10 ml/분; 검출: UV @ 254 nm;
기기: 베르게르 미니그램(Berger Minigram) SFC2
실시예 6
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00083
질소 기체 하에 DME (1,2-디메톡시에탄) (25.6 ml) 중 5-브로모-3-(2-메틸-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일아민 (중간체 C4) (1.3 g, 5.12 mmol) 및 N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2] 디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B2) (2.83 g, 7.67 mmol)를 포함하는 혼합물에 순차적으로 촉매 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.180 g, 0.256 mmol)에 이어서 2 M Na2CO3 (수성) (7.67 ml, 15.35 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 밤새 정치되도록 두었다. 혼합물을 EtOAc (75 mL)와 포화 NaHCO3 사이에 분배하여 2상 혼합물을 수득하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (75 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 갈색 오일을 수득하였다. 조 물질을 TBME (tert-부틸메틸 에테르)로 프라이밍한 120 g 실리카 칼럼 (레디셉(RediSep)®)에 로딩하였다. 생성물을 TBME / MeOH (10-20%) 구배를 사용하여 용리시키고, UV 수집을 254 nm에서 촉발시켰다. 생성물 분획을 합하고, 농축시켜 점성 황색 오일/발포체를 수득하였다. 단리된 오일/발포체를 MeOH 중에 용해시키고, 감압 하에 재농축시키고, 생성된 오일 / 검을 TBME (~80 mL) 중에서 2시간 동안 초음파처리하여 황색 고체를 수득하였다. 고체를 진공 하에 여과하고, 40℃에서 2시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt 0.79분; MS m/z 417.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv03
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.66 (1H, dd), 7.64 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.49 (1H, s), 7.43 (1H, t), 6.29 (2H, s), 4.38 (1H, s), 2.61 (2H,d), 2.47 (3H, s), 2.34 (3H, s), 1.05 (6H, s).
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 (실시예 6)의 재결정화:
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 (실시예 6에서와 같이 제조할 수 있음; 16.5g)를 EtOH (110 ml) 중에서 슬러리화하고, 반응기에서 50℃로 가열하였다. 에탄올 (6ml) 중 시드 결정 슬러리 (A) (0.9 g, 39.6 mmol)를 이 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 하기 사이클링 프로그램을 사용하여 밤새 사이클링시켰다;
- 5℃/분으로 5℃에서 50℃로 가열, 50℃에서 5분 동안 유지, 0.27℃/분으로 50℃에서 5℃로 냉각, 25분 동안 5℃에서 유지. 총 사이클 시간 215분. 교반 속도 1000rpm.
6 사이클이 완결된 후, 생성된 슬러리를 여과하고, 여과물을 최소량의 에탄올로 세척하였다. 이 여과물을 진공 하에 40℃에서 2.5시간 동안 건조시켰다 (수율 13.4g). 시차 주사 열량측정은 이 물질에 대해 157℃의 융점을 나타내었다.
시드 결정 슬러리 (A)를 하기와 같이 제조하였다:
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 (실시예 6에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음; 0.9g)를 EtOH (6ml) 중에 슬러리화하고, 반응기에서 50℃로 가열하였다. 제1 사이클에서 시드 결정 (B) (12mg)를 이 흐린 용액에 50℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 하기 사이클링 프로그램을 사용하여 밤새 사이클링시켰다:
- 5℃/분으로 5℃에서 50℃로 가열, 50℃에서 5분 동안 유지, 0.27℃/분으로 50℃에서 5℃로 냉각, 25분 동안 5℃에서 유지. 총 사이클 시간 205분. 교반 속도 1000rpm.
시드 결정 (B)를 하기와 같이 제조하였다:
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 (실시예 6에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음; 150mg)를 1ml 에탄올에 첨가하여 50℃에서 흐린 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 하기 사이클링 프로그램을 사용하여 사이클링하였다:
- 5℃/분으로 5℃에서 50℃로 가열, 50℃에서 1분 동안 유지, 0.5℃/분으로 50℃에서 5℃로 냉각, 25분 동안 5℃에서 유지. 총 사이클 시간 125분. 교반 속도 1000rpm.
이러한 가열/냉각 사이클을 0.5℃에서 0.27℃로 감소된 보다 느린 냉각 속도로 변경하였다. 반응 혼합물을 하기 사이클링 프로그램을 사용하여 65시간 (25 사이클) 동안 추가로 사이클링하였다:
- 5℃/분으로 5℃에서 50℃로 가열, 50℃에서 1분 동안 유지, 0.27℃/분으로 50℃에서 5℃로 냉각, 25분 동안 5℃에서 유지. 총 사이클 시간 205분. 교반 속도 1000rpm.
이어서, 이 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 40℃에서 2시간 동안 건조시켰다 (수율: 80 mg).
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드의 HCl 염 (실시예 6)의 제조:
12N HCl 20μl를 함유하는 IPA 95% 1ml를 3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 (실시예 6; 100mg)의 고체에 실온에서 첨가한 다음, 반응기에 두었다. 반응 혼합물을 하기 사이클링 프로그램을 사용하여 사이클링하였다 (1 사이클):
- 30분 내에 25℃에서 50℃로 가열, 50℃에서 1시간 동안 유지, 2시간 내에 50℃에서 5℃로 냉각, 1시간 동안 5℃에서 유지. 교반 속도: 500rpm 교반.
- 침전물을 원심분리에 의해 수집하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 백색 고체를 수득하였다.
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드의 푸마레이트 염 (실시예 6)의 제조:
EtOAc 500 μl를 반응기 중에서 50 mg 3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 (실시예 6) 및 14 mg 푸마르산의 고체 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 하기 사이클링 프로그램을 사용하여 사이클링하였다 (6 사이클):
- 30분 내에 25℃에서 50℃로 가열, 50℃에서 1시간 동안 유지, 2시간 내에 50℃에서 5℃로 냉각, 1시간 동안 5℃에서 유지.
- 침전물을 원심분리에 의해 수집하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 백색 고체를 수득하였다.
실시예 7
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00084
1,4-디옥산 (12 mL) 중 5-브로모-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-2-일아민 (중간체 C5) (1.5 g, 5.90 mmol), 인산칼륨 (2.506 g, 11.81 mmol), N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2] 디옥사보롤란-2-일) 벤젠술폰아미드 (중간체 B2) (2.180 g, 5.90 mmol) 및 물 (3.00 mL) 중 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.192 g, 0.295 mmol)을 포함하는 혼합물을 마이크로웨이브 방사선을 사용하여 100℃에서 25분 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. Si-TMT 수지를 첨가하고, 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 EtOH (50 ml) 중에 현탁시키고, 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 실온에서 3일 동안 정치되도록 하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐에서 150℃에서 7시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt 2.81분; MS m/z 417.5 [M+H]+; 방법 8min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (1 H, d), 7.91 (1 H, d), 7.71 - 7.64 (2 H, m), 7.55 - 7.42 (2 H, m), 6.90 (1 H, s), 6.50 (2 H, s), 4.40 (1 H, s), 2.62 (2 H, d), 2.37 (3 H, s), 2.30 (3 H, s), 1.06 (6 H, s).
실시예 8
3-[6-아미노-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피리딘-3-일]-N-(6-히드록시-스피로[3.3]헵트-2-일)-4-메틸-벤젠술폰아미드 (라세미체)
Figure pct00085
N2 하에 DME (4901 μL) 중 라세미 3-브로모-N-(6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드 (중간체 A8) (353 mg, 0.980 mmol), KOAc (144 mg, 1.470 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (40.0 mg, 0.049 mmol), 및 비스(피나콜레이토)디보론 (274 mg, 1.078 mmol)의 교반 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 5-브로모-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-아민 (중간체 C3) (250 mg, 0.980 mmol), 2M 수성 Na2CO3 (1470 μL, 2.94 mmol), 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (40.0 mg, 0.049 mmol)을 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응물을 물 (100ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (2 x 90ml)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 및 중합체 지지된 트리메틸 티올 상에서 건조시켜 Pd를 스캐빈징하였다. 이 혼합물을 1시간에 걸쳐 때때로 와류시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, EtOAc로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 DCM으로 로딩한 24g Si-칼럼 상에서 이스코 콤비플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 (MeOH 중 2M NH3)의 0-10% 구배로 용리시키면서 정제하여 라세미 3-[6-아미노-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피리딘-3-일]-N-(6-히드록시-스피로[3.3]헵트-2-일)-4-메틸-벤젠술폰아미드 (실시예 8)를 수득하였다;
LCMS: Rt = 0.99분; MS m/z 456.1 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
실시예 8.1: (R) 또는 (S)-3-[6-아미노-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피리딘-3-일]-N-(6-히드록시-스피로[3.3]헵트-2-일)-4-메틸-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure pct00086
실시예 8에서의 라세미체의 키랄 분리를 하기 조건 하에 수행하였다:
칼럼: 2 x 키랄팩(Chiralpak) AD-H, 250 x 10 mm
5 um @ 35degC
이동상: 35% 이소프로판올 + 0.1% v/v DEA / 65% CO2
유량: 10 ml/분
검출: UV @ 220 nm
기기: 베르게르 미니그램 SFC1
제1 용리 화합물을 MeOH (0.5ml) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4.0M HCl를 첨가하였다 (0.5ml). 5분 후, 혼합물을 농축 건조시키고, 생성된 고체를 EtOH (~2ml)로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다; (단일 거울상이성질체, 미지의 입체화학).
LCMS: Rt 0.98분; MS m/z 456.5 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (1H, s), 8.28 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.72-7.62 (2H, m), 7.53 (1H, d), 3.91-3.80 (1H, m), 3.59-3.48 (1H, m), 2.48 (3H, s), 2.38 (3H,s), 2.27.2.18 (1H, m), 2.09-1.98 (2H, m), 1.97-1.85 (1H, m), 1.82-1.63, (4H, m).
실시예 8.2: (R) 또는 (S)-3-[6-아미노-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피리딘-3-일]-N-(6-히드록시-스피로[3.3]헵트-2-일)-4-메틸-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure pct00087
용리된 제2 용리 화합물을 MeOH (0.5ml) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4.0M HCl을 첨가하였다 (0.5ml). 5분 후, 혼합물을 농축 건조시키고, 생성된 고체를 EtOH (~2ml)로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다; (단일 거울상이성질체, 미지의 입체화학).
LCMS: Rt 1.05분; MS m/z 457.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (1H, s), 8.28 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.72-7.62 (2H, m), 7.53 (1H, d), 3.91-3.80 (1H, m), 3.59-3.48 (1H, m), 2.48 (3H, s), 2.38 (3H,s), 2.27.2.18 (1H, m), 2.09-1.98 (2H, m), 1.97-1.85 (1H, m), 1.82-1.63, (4H, m).
실시예 9
3-[6-아미노-5-(2-메틸-티아졸-5-일)-피리딘-3-일]-N-(3-히드록시-프로필)-4-메틸-벤젠술폰아미드
Figure pct00088
톨루엔 (0.6 ml) 및 에탄올 (300 μL) 중 5-브로모-3-(2-메틸-티아졸-5-일)-피리딘-2-일아민 (중간체 C6) (40 mg, 0.148 mmol), N-(3-히드록시프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B1) (65 mg, 0.183 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드 (11 mg, 0.016 mmol) 및 탄산나트륨 2M 수성 (225 μL, 0.450 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃로 1시간 동안 가열하였다. DCM을 첨가하고, 상 분리기 카트리지를 사용하여 층을 분리하였다. 유기 층을 감압 하에 증발시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 고체 로딩 (이스코, 4g 실리카, TBME 중 0-20% 메탄올)을 사용하여 정제하여 생성물을 황색-오렌지색 오일로서 수득하였다. 에탄올로부터 결정화하여 오렌지색 고체 (31mg)를 수득하였다;
LCMS: Rt 0.66분; MS m/z 419.2 [M+H]+; 방법 2min저pH.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (1H, d); 7.83 (1H, s); 7.64 (1H); 7.60 (1H); 7.53-7.48 (2H, m); 7.45 (1H, br); 6.13 (2H, s); 4.40 (1H, br); 3.36 (2H, br m); 2.78 (2H, br t); 2.69 (3H, s); 2.36 (3H, s); 1.52 (2H, m).
실시예 10
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드, 히드로클로라이드 염
Figure pct00089
DME (25.5 mL) 중 N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B2) (2.82 g, 7.64 mmol)의 용액에 5-브로모-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-아민 (중간체 C3)(1.3 g, 5.10 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.179 g, 0.255 mmol) 및 Na2CO3 (수성 2.0M) (7.64 mL, 15.29 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 추가 1g을 첨가하고, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.179 g, 0.255 mmol) 및 반응물을 120℃에서 30분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다.
반응물을 물 (400ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (2 x 200ml)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 및 중합체 지지된 트리메틸 티올 상에서 건조시켜 Pd를 스캐빈징하였다. 이 혼합물을 1시간에 걸쳐 때때로 와류시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, EtOAc로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 DCM으로 로딩한 80g si-칼럼 상에서 이스코 콤비플래쉬 크로마토그래피에 의해 변형된 0-10% 구배 (DCM_MeOH 중 2M NH3)로 용리시키면서 정제하였다. 생성된 검을 TBME (~3ml) 중에 용해시켰다. 이를 가열하고, ~1ml로 농축시켰다. 용액을 밤새 냉각되도록 두었다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 연황색 고체를 수득하였다. 정제된 생성물을 디옥산 중 4M HCl (2 ml)에 녹였다. 5분 후, 휘발성물질을 증발시키고, 잔류물을 뜨거운 EtOH로부터 재결정화하여 고체를 수득하였다;
LCMS: Rt 0.96분; MS m/z 418.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (1H, d), 8.23 (1H, d), 7.85-7.50 (2H, br s), 7.69 (2H, d), 7.68 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.45 (1H, t), 2.61 (2H, d), 2.46 (3H, s), 2.37 (3H, s), 1.05 (6H, s).
실시예 11
3-[6-아미노-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피리딘-3-일]-N-(2-히드록시-2-메틸- 프로폭시)-4-메틸-벤젠술폰아미드, 히드로클로라이드 염.
Figure pct00090
실시예 1의 것과 유사한 조건 하에 N-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B4) 및 5-브로모-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-아민 (중간체 C3)으로부터 제조하였다. 정제된 생성물을 디옥산 중 4M HCl (2 ml)에 녹였다. 5분 후, 휘발성물질을 증발시키고, 잔류물을 뜨거운 EtOH로부터 재결정화하여 고체를 수득하였다;
LCMS: Rt 0.90분; MS m/z 434.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.32 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.73 (1H, s), 7.61 (1H, d), 3.73 (2H, s), 2.49 (3H, s), 2.41 (3H, s), 1.06 (6H, s).
실시예 12
트랜스 3-[6-아미노-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피리딘-3-일]-N-(4-히드록시-시클로헥실)-4-메틸-벤젠술폰아미드, 히드로클로라이드 염.
Figure pct00091
실시예 1의 것과 유사한 조건 하에 트랜스 N-(4-히드록시-시클로헥실)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤젠술폰아미드 (중간체 B5) 및 5-브로모-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-아민 (중간체 C3)으로부터 제조하였다. 정제된 생성물을 디옥산 중 4M HCl (2 ml)에 녹였다. 5분 후, 휘발성물질을 증발시키고, 잔류물을 뜨거운 EtOH로부터 재결정화하여 고체를 수득하였다;
LCMS: Rt 0.93분; MS m/z 442.3 [M-H]-; 방법 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38(1H, s), 8.24 (1H, s), 7.80-7.65 (3H, m), 7.62-7.50 (2H, m), 7.61 (1H, d), 3.37-3.34 (1H, m), 3.00-2.87 (1H, m), 2.39 (3H, s), 1.79-1.55 (4H, m), 1.27-1.00 (4H, m).
실시예 13
3-[6-아미노-5-(2-메틸-옥사졸-5-일)-피리딘-3-일]-N-(3-히드록시-3-메틸-부틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드, 히드로클로라이드 염.
Figure pct00092
표제 화합물을 실시예 1의 것과 유사한 조건 하에 N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B3) 및 5-브로모-3-(2-메틸-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일아민 (중간체 C4)으로부터 제조하였다. 정제된 생성물을 디옥산 중 4M HCl (2 ml)에 녹였다. 5분 후, 휘발성물질을 증발시키고, 잔류물을 뜨거운 EtOH로부터 재결정화하여 고체를 수득하였다;
LCMS: Rt 0.78분; MS m/z 431.4 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
1H (400MHz, DMSO-d6) d 8.24 (2H, s), 8.15 (1H, br), 7.76 (1H, dd), 7.71 (1H, d), 7.69 (1H, s), 7.59 (1H, d), 7.50 (1H, br t), 5.20 (2H, br), 2.82 (2H, m), 2.50 (3H, s, DMSO에 의해 부분적으로 가려짐), 2.37 (3H, s), 1.50 (2H, m), 1.03 (6H, s).
실시예 14
3-[6-아미노-5-(3-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-N-(3-히드록시-3-메틸-부틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드, 히드로클로라이드 염
Figure pct00093
실시예 1의 것과 유사한 조건 하에 N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B3) 및 5-브로모-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-2-일아민 (중간체 C5)으로부터 제조하였다. 정제된 생성물을 디옥산 중 4M HCl (2 ml)에 녹였다. 5분 후, 휘발성물질을 증발시키고, 잔류물을 뜨거운 EtOH로부터 재결정화하여 고체를 수득하였다;
LCMS: Rt 0.86분; MS m/z 431.6 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (1H, d), 8.17 (1H, s), 7.71 (1H, dd), 7.67 (1H, s), 7.56 (1H, d), 7.44 (1H, t), 6.99 (1H, s), 2.83 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.32 (3H, s), 1.50 (2H, m), 1.02 (6H, s).
실시예 15
3-[6-아미노-5-(2-메틸-티아졸-5-일)-피리딘-3-일]-N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-벤젠술폰아미드
Figure pct00094
DME (0.7 mL) 중 3-브로모-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 (중간체 A2) (48 mg, 0.149 mmol), 아세트산칼륨 (22 mg, 0.224 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (6 mg, 7.35 μmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (42 mg, 0.165 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 5-브로모-3-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-2-아민 (중간체 C6) (40 mg, 0.148 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (6 mg, 7.35 μmol) 및 수성 탄산나트륨 (2M,0.25 mL, 0.500 mmol)을 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브에서 120℃로 45분 동안 가열하였다. DCM을 첨가하고, 혼합물을 상 분리기 칼럼을 사용하여 분배하고, 실리카 상에 로딩하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 4g 실리카, TBME 중 0-12% 메탄올)에 의해 정제하여 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt 0.69분; MS m/z 433.2 [M+H]+; 방법 2min저pH.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (1H, d); 7.83 (1H, s); 7.67-7.62 (2H, m); 7.53-7.47 (2H, m); 7.42 (1H, t); 6.13 (2H, s); 4.38 (1H, s); 2.69 (3H, s); 2.60 (2H, d); 2.36 (3H, s); 1.05 (6H, s).
실시예 16
3-(2-아미노-2'-메틸-[3,4']비피리디닐-5-일)-N-(3-히드록시-3-메틸-부틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드
Figure pct00095
실시예 9의 것과 유사한 조건 하에 N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B3) 및 5-브로모-2'-메틸-[3,4']비피리디닐-2-일아민 (중간체 C7)으로부터 제조하였다;
LCMS: Rt 0.58분; MS m/z 441.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.52 (1H, d), 8.04 (1H, d), 7.75 (1H, dd), 7.71 (1H, d), 7.52 (3H, m), 7.43 (1H, m), 3.00 (2H, m), 2.62 (3H, s), 2.42 (3H, s), 1.65 (2H, m), 1.15 (6H, s).
실시예 17
3-[6-아미노-5-(3-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-4-메틸-N-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure pct00096
표제 화합물을 실시예 1의 것과 유사한 조건 하에 4-메틸-N-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-3-(4,4,5,5)테트라메틸-[1,3,2] 디옥사보롤란-2-일)-벤젠술폰아미드 (중간체 B7) 및 5-브로모-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-2-일아민 (중간체 C5)으로부터 제조하였다;
LCMS: Rt 0.85분; MS m/z 429.3. [M+H]+; 방법 2min저pHv01
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (2H, m), 7.73 (2H, m), 7.59 (2H, m), 7.03 (1H, s), 3.52 (2H, d), 3.24 (2H, d), 2.71 (2H, d), 2.37 (3H, s), 2.33 (3H, s), 0.86 (3H, s).
실시예 18
3-(2-아미노-[3,4']비피리디닐-5-일)-N-(3-히드록시-3-메틸-부틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드
Figure pct00097
교반기 막대가 구비된 2 mL 마이크로웨이브 튜브에 탄산칼륨 (116 mg, 0.84 mmol), 아이오딘화구리(I) (16 mg, 0.084 mmol), 6-메틸-2-(피리딘-4-일)-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온 (59 mg, 0.252 mmol), 3-(6-아미노-5-브로모피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠 술폰아미드 (중간체 E1) (72 mg, 0.168 mmol) 및 XPhos (32 mg, 0.067 mmol)를 첨가하였다. DMF (2mL) 및 IPA (0.4 mL)를 첨가하고, 이어서 Pd2(dba)3 (15 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 피리딘-4-보론산 (31 mg, 0.252 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 추가로 1시간 동안 가열하였다. 2M 탄산나트륨 (1 mL)을 첨가하고, 반응물을 추가로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 증발에 의해 갈색 오일을 수득하였다. 정제용 HPLC 시스템에 의헤 정제하여 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다;
LCMS: Rt 0.59분; MS m/z 427.2 [M+H]+; 방법 2min저pH.
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) d 8.54 (2H, d), 7.93 (1H, d), 7.63 (1H, dd), 7.60 (1H, d), 7.53 (2H, d), 7.43 (1H, d), 7.40 (1H, d), 2.88 (2H, m), 2.30 (3H, s), 1.53 (2H, m), 1.02 (6H, s).
실시예 19
트랜스 3-[6-아미노-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피리딘-3-일]-N-(4-히드록시메틸-시클로헥실)-4-메틸-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure pct00098
N2 하에 DMA (685 μl) 중 3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E2) (50 mg, 0.137 mmol)의 교반 용액에 트랜스 (4-아미노-시클로헥실)-메탄올 (26.6 mg, 0.206 mmol) & DIPEA (59.8 μl, 0.343 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (50ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (2 x 40ml)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 DCM으로 로딩한 4g Si-칼럼 상에서 이스코 콤비플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 (MeOH 중 2.0M NH3)의 0-10% 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성된 오일을 소량의 MeOH (1ml) 중에 용해시키고, 디옥산 중 HCl (4M)을 첨가하였다 (1ml). 혼합물을 농축 건조시키고, 고체를 뜨거운 EtOH로부터 재결정화하여 결정질 고체 (65mg, 96%)를 수득하였다. 정제된 생성물을 디옥산 중 4M HCl (2 ml)에 녹였다. 5분 후, 휘발성물질을 증발시키고, 잔류물을 뜨거운 EtOH로부터 재결정화하여 고체를 수득하였다;
LCMS: Rt 1.01분; MS m/z 458.5 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 8.37 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.05-7.65 (3H, m, br에 걸쳐 중첩됨), 7.60 (1H, d), 7.54 (1H, d), 3.14 (2H, d), 2.90 (1H, br), 2.48 (3H, s), 2.38 (3H, s), 1.66 (4H, m), 1.14 (3H, m), 0.82 (2H, m).
하기 실시예 19.1 내지 19.20을 적절한 상업적으로 입수가능한 아민으로부터 출발하여 하기 방법에 따라 제조하였다.
각각의 아민 (0.206mmol)을 DMA (0.5ml) 중 디이소프로필에틸아민 (0.048ml, 0.275mmol)의 용액으로 처리하고, 초음파처리하여 모든 물질이 용해되는 것을 보장하였다. 이어서, 각각의 용액을 DMA (1ml) 중 3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E3) (50mg, 0.137mmol)의 용액으로 처리하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 진탕시켰다. 실시예 19.3 및 19.4에 대해, 모노 boc-보호된 디아민을 사용하여 정확한 질소 상의 반응을 보장하고, boc 기를 트리플루오로아세트산 (1ml)으로의 처리에 의해 정제 전에 제거하고, 밤새 진탕시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DMA (1.5ml) 중에 재용해시키고, 정제에 사용하였다. 반응 혼합물을 MS 지정 역상 정제용 HPLC [칼럼 세부사항: 워터스 엑스셀렉트(XSelect) CSH 정제용 C18, 5um OBD, 30 x 100mm; 칼럼 온도: 주위 온도 (실온); 구배: 9.0분에 걸쳐 물 중 5에서 100% 아세토니트릴 (+0.1% TFA)]에 의해 정제하여, 트리플루오로아세트산 염을 형성하였다. 실시예 19.3, 19.4, 19.19, 19.22에 대해, 추가 정제를 이솔루트® PE-AX 칼럼을 사용하여 수행하여, 아세트산 염을 형성하였다. 각각의 반응으로부터의 용액을 증발 건조시키고, LCMS 방법 2min저pHv02를 사용하여 분석하였다. 실시예 19.16에 사용된 아민의 제조는 문헌 [Brocklehurst et al., Org. Proc. Res. Dev, 2011, 15, 294-300]에 기재되어 있다.
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
실시예 20
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure pct00105
황색 용액을 수득하기 위한 THF (6 ml) 중 피리딘 (0.066 ml, 0.813 mmol) 및 1-(아미노옥시)-2-메틸프로판-2-올 (86 mg, 0.813 mmol)의 교반 용액에 3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E3) (26 9mg, 0.739 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 밤새 가온되도록 하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기부를 물, 염수로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다.
조 생성물을 24g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 TBME:MeOH (0-10%)로 용리시키면서 정제하였다. 요구되는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여 황색 고체를 수득하였다. 고체를 디옥산 중 4M HCl 중에 용해시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 황색 잔류물을 수득하였다. 황색 잔류물을 이소헥산:에탄올 (1:1) 중에 용해시키고, 수일에 걸쳐 재결정화하여 표제 화합물을 회백색 결정으로서 수득하였다;
LCMS: Rt 0.87분;MS m/z 433.5 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (1H, s), 8.24 (2H, mult), 7.78 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.61 (1H, d), 7.02 (1H, s), 3.72 (2H, s), 2.40 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.05 (6H, s).
실시예 21a:(R 또는 S)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)벤젠술폰아미드 및 실시예 21b: (R 또는 S)-3-(6-아미노아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)벤젠 술폰아미드
Figure pct00106
단계 1: 2-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)이소인돌린-1,3-디온
참고 문헌:
[Synlett (1998), (5), 471-472]
[Organic Preparations and Procedures International (1996), 28(2), 127-64. (see page144)].
0℃에서 THF (200 ml) 중 N-히드록시프탈이미드 (5 g, 30.7 mmol)의 교반 용액에, PS-트리페닐포스핀 (1.88 mmol/g 로딩) (19.56 g, 36.8 mmol)을 첨가하고, 이어서 테트라히드로푸란-3-올 (2.477 ml, 30.7 mmol) 및 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (7.06 g, 30.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 황색 고체를 에테르로 연화처리하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 추가의 에테르로 세척하여 연황색 고체를 수득하였다. 모액을 감압 하에 증발시키고, 다시 에테르로 연화처리하여 연황색 고체를 수득하였다;
LCMS: Rt 0.82분; MS m/z 234.4[M+H]+; 방법: 2min저pHv01.
단계 2: O-(테트라히드로푸란-3-일)히드록실아민
MeOH (60 mL) 중 2-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)이소인돌린-1,3-디온 (단계 1) (3.07 g, 13.16 mmol)의 교반 용액에 히드라진 수화물 (1.097 mL, 14.48 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 밤새 교반하여, 백색 고체의 현탁액을 함유하는 황색 용액을 수득하였다. 백색 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이를 DCM으로 연화처리하고, 고체를 다시 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켜 황색 오일을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: (S)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)벤젠술폰아미드 및 (R)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)벤젠 술폰아미드
O-(테트라히드로푸란-3-일)히드록실아민 (단계 2) (75 mg, 0.727 mmol)에 피리딘 (0.2 mL, 2.473 mmol)을 첨가한 후, 즉시 N,N-디메틸아세트아미드 (3 mL) 중 (3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E3)) (150 mg, 0.375 mmol)의 새로이 제조된 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (9mL)과 포화 수성 중탄산나트륨 (6mL) 사이에 분배하고, 진탕시키고, 상 분리기를 사용하여 분리하였다. 수층을 추가로 에틸 아세테이트 (6mL)로 추출하고, 이 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기 추출물을 합하고, 감압 하에 증발시켜 갈색 유성 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12g 실리카, DCM 중 2-7% 메탄올)에 의해 정제하였다. 3.5-4.5% 사이의 용리 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 라세미체를 수득하였다. 초임계 유체 크로마토그래피를 사용하여 라세미체를 키랄 분리하여 개별 거울상이성질체 (실시예 21a 및 21b)를 수득하였다.
수집된 분획을 분석용 키랄 SFC에 의해 하기 방법을 사용하여 분석하였다.
키랄팩 IC-3, 150 x 2.1 mm 3 um @ 40C, 0.4 ml/분, UV @ 220nm 및 254nm
이동상: 40% 이소프로판올 + 0.1% v/v DEA / 60% CO2
실시예 21a: 제1 용리 피크: (S)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)벤젠술폰아미드 또는 (R)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)벤젠 술폰아미드
SFC Rt 8.18분;
LCMS: Rt 0.98분; MS m/z 431.2 [M+H]+; 방법: 2min저pHv03
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (1 H, br. s.), 8.16 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.91 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.72 (1 H, dd, J=8.1, 1.8 Hz), 7.66 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.58 (1 H, d, J=8.1 Hz), 6.90 (1 H, s), 6.52 (2 H, s), 4.67 (1 H, m), 3.79 (1 H, m), 3.71 - 3.61 (3 H, m), 2.39 (3 H, s), 2.30 (3 H, s), 2.05 - 1.89 (2 H, m).
실시예 21b: 제2 용리 피크: (S)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)벤젠술폰아미드 또는 (R)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)벤젠 술폰아미드
SFC Rt 10.73분;
LCMS: Rt 1.01분; MS m/z 429.2 [M-H]-; 방법: 2min저pHv03
NMR은 실시예 21a와 동일함
실시예 22:
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-에톡시-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00107
단계 1: 3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-에톡시-4-메틸벤젠술폰아미드
N,N-디메틸아세트아미드 (DMA) (1 mL) 중 O-에틸히드록실아민 (15 mg, 0.246 mmol) 및 피리딘 (75 μl, 0.927 mmol)의 용액에 고체 3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E3) (50 mg, 0.125 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, DCM (3mL)과 포화 중탄산나트륨 (2mL) 사이에 분배하고, 상 분리기를 사용하여 분리하였다. 주위 압력에서, 이어서 추가로 감압 하에 증발시켰다. 생성된 갈색 유성 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (4g 실리카, DCM 중 3-7% 메탄올)에 의해 정제하였다. 3-4% 메탄올 사이의 용리 분획을 합하고, 감압 하에 증발시킨 다음, 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다. 수득된 연황색 오일을 디에틸 에테르로 연화처리하여 회백색 고체를 수득하였으며, 이를 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt 0.96분; MS m/z 389.2 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (1 H, br. s.), 8.16 (1 H, d, J=2 Hz), 7.91 (1 H, d, J=2 Hz), 7.73 (1 H, d, J=8 Hz), 7.67 (1 H, s), 7.57 (1 H, d, J=8 Hz), 6.90 (1 H, s), 6.52 (2 H, s), 3.91 (2 H, q, J=7 Hz), 2.39 (3 H, s), 2.30 (3 H, s), 1.10 (3 H, t).
실시예 23a: (R 또는 S)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)벤젠술폰아미드 및 실시예 23b: (R 또는 S)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)벤젠술폰아미드
Figure pct00108
DIPEA (125 μL, 0.716 mmol)에 3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E3) (100 mg, 0.250 mmol)를 첨가한 후, 즉시 N,N-디메틸아세트아미드 (2 mL) 중 (테트라히드로-2H-피란-3-일)메탄아민 (30 mg, 0.260 mmol)의 새로이 제조된 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (6mL)과 1M 수성 탄산나트륨 (4mL) 사이에 분배하고, 진탕시키고, 상 분리기를 사용하여 분리하였다. 유기 상을 감압 하에 증발시켰다. 생성된 갈색 유성 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (4g 실리카, DCM 중 2-6% (7M 메탄올성 암모니아))에 의해 정제하였다. ~4% 메탄올성 암모니아에서의 용리 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 생성된 물질을 SFC에 의해 하기 조건을 사용하여 키랄 분리에 적용하였다:
샘플 농도: 2 ml THF 중 35 mg
칼럼: 키랄팩 IA, 250 x 10 mm, 5 um @ 35degC
이동상: 40% 메탄올 + 0.1% v/v DEA / 60% CO2
유량: 10 ml/분
검출: UV @ 220 nm
베르게르 미니그램 SFC 시스템 2
실행 시간: 18.00
주입 부피: 100.000
2종의 분획을 수득하고, 분석용 키랄 SFC에 의해 하기 조건을 사용하여 분석하였다:
실행 시간: 18.00
주입 부피: 200.000
칼럼: 키랄팩 IA, 250 x 10 mm, 5 um @ 35degC
이동상: 40% 메탄올 + 0.1% v/v DEA / 60% CO2
유량: 10 ml/분
검출: UV @ 220 nm
베르게르 미니그램 SFC 시스템 2
실시예 23a: (R)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)벤젠술폰아미드 또는 (S)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)벤젠술폰아미드
SFC 체류 시간 = Rt 11.1분;
LCMS: Rt 0.95분; MS m/z 443.2 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.90 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.67 (1 H, dd), 7.62 (1 H, d), 7.58 (1 H, t), 7.53 (1 H, d, J=8 Hz), 6.90 (1 H, s), 6.50 (2 H, s), 3.73 (1 H, m), 3.67 (1 H, m), 3.27 (1 H, m), 3.03 (1 H, m), 2.63 (2 H, m), 2.36 (3 H, s), 2.30 (3 H, s), 1.70 (1 H, m), 1.60 (1 H, brm.), 1.49 (1 H, br m), 1.39 (1 H, br m), 1.17 (1 H, br m).
실시예 23b: (R)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)벤젠술폰아미드 또는 (S)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)벤젠술폰아미드
SFC 체류 시간 = 14.1분
LCMS: Rt 1.02분; MS m/z 443.2 [M+H]+; 방법: 2min저pHv03
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 실시예 23a
실시예 24:
(R)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00109
N,N-디메틸아세트아미드 (1 mL) 중 (R)-1-아미노프로판-2-올 (11 μl, 0.140 mmol) 및 DIPEA (70 μL, 0.401 mmol)의 용액에 고체 3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E3) (50 mg, 0.125 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (3mL)과 포화 중탄산나트륨 (2mL) 사이에 분배하고, 상 분리기를 사용하여 분리하였다. 유기 상을 메탄올로 프라이밍한 이솔루트® SCX-2 1g 칼럼 상에 직접 로딩하였다. 칼럼을 디클로로메탄 (~10mL)으로 세척하고, 2M 메탄올성 암모니아 (~4mL)로 용리시켰다. 암모니아성 분획을 감압 하에 증발시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (4g 실리카, DCM 중 0-10% (7M 메탄올성 암모니아))에 의해 추가로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 증발시킨 다음, 진공 오븐에서 3일 동안 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt 0.79분; MS m/z 403.3 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.15 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.90 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.69 - 7.63 (2 H, m), 7.52 (2 H, m), 6.89 (1 H, s), 6.49 (2 H, s), 4.67 (1 H, d, J=4.5 Hz), 3.60 (1 H, m), 2.71 - 2.60 (2 H, m), 2.36 (3 H, s), 2.30 (3 H, s), 1.00 (3 H, d)
실시예 25:
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(옥세탄-3-일메틸)벤젠술폰아미드
Figure pct00110
옥세탄-3-일메탄아민 (11 mg, 0.126 mmol)에 DIPEA (70 μL, 0.401 mmol)에 이어서 즉시 N,N-디메틸아세트아미드 (1 mL) 중 3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E3) (50 mg, 0.125 mmol)의 새로이 제조된 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (3mL)과 1M 수성 탄산나트륨 (2mL) 사이에 분배하고, 진탕시키고, 상 분리기를 사용하여 분리하였다. 유기 상을 감압 하에 증발시켜 갈색 유성 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (4g 실리카, DCM 중 3-6% (7M 메탄올성 암모니아))에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 증발시킨 다음, 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt 0.83분; MS m/z 415.4 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (1 H, d, J=2 Hz), 7.91 (1 H, d, J=2 Hz), 7.74 (1 H, br.), 7.69 (1 H, d), 7.64 (1 H, s), 7.55 (1 H, d, J=8 Hz), 6.90 (1 H, s), 6.50 (2 H, s), 4.54 (2 H, t), 4.20 (2 H, t), 3.06-2.95 (3 H, m), 2.37 (3 H, s), 2.30 (3 H, s)
실시예 26:
3-(6-아미노-5-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00111
단계 1: N-(6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드
실온에서 건조 DME (22 mL) 중 3-브로모-N-(6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-메틸벤젠 술폰아미드 (중간체 A8) (1.6 g, 4.44 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.241 g, 4.89 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.654 g, 6.66 mmol)의 교반 혼합물에 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.181 g, 0.222 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 밤새 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 75 mL)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 합하고, 포화 염수 (75 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켜 황색 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 이소헥산 중 0-100% EtOAc를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 표제 화합물을 팽창된 발포체로서 수득하였다;
LCMS: Rt = 1.17분; MS [M+H]+ 408.2; 방법: 2min저pHv01.
단계 2: 5-브로모-3-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민
마이크로웨이브 바이알에 2-아미노-5-브로모-3-아이오도피리딘 (200 mg, 0.669 mmol), 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (150 mg, 0.676 mmol), 2M Na2CO3 수용액 (1004 μl, 2.007 mmol), DCM과 착물화된 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (27.3 mg, 0.033 mmol) 및 DME (2.0 ml)를 첨가하여 오렌지색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 표제 화합물의 생성된 용액을 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 3: 3-(6-아미노-5-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드
N-(6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (단계 1) (0.210 mmol), DCM과 착물화된 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐 (II) (8.58mg, 10.50 μmol), 2M 수성 탄산나트륨 (0.315 ml, 0.630 mmol) 및 5-브로모-3-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민의 용액 (단계 2) 0.5 ml에 DME (0.5 ml)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 150℃로 3시간 동안 마이크로웨이브 반응기를 사용하여 가열하였다. 반응물을 역상 크로마토그래피 및 저 pH 조절제 (TFA)를 분획의 질량 지정 수집과 함께 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 증발시키고, 메탄올 (5 ml) 중에 재용해시키고, MP-비카르보네이트 카트리지를 통해 여과하였다. 카트리지를 10 ml 메탄올로 플러싱하고, 감압 하에 여과하여 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt 0.77분; MS m/z 468.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv02.
실시예 27:
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2,2-디플루오로에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00112
2,2-디플루오로에탄아민 (11 mg, 0.136 mmol)에 DIPEA (70 μL, 0.401 mmol)에 이어서, 즉시 N,N-디메틸아세트아미드 (1 mL) 중 3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E3) (50 mg, 0.125 mmol)의 새로이 제조된 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (3mL)과 포화 수성 중탄산나트륨 (2mL) 사이에 분배하고, 진탕시키고, 상 분리기를 사용하여 분리하였다. 유기 상을 감압 하에 증발시키고, 갈색 유성 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (4g 실리카, DCM 중 0-10% 메탄올)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시킨 다음, 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt 0.91분; MS m/z 409.2 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (2 H, d, J=2.5 Hz), 7.91 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.70 (1 H, m), 7.66 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.54 (1 H, d, J=8 Hz), 6.90 (1 H, s), 6.50 (2 H, s), 6.00(1 H, tt, J=55, 4 Hz), 3.22 (2 H, m), 2.37 (3 H, s), 2.30 (3 H, s).
실시예 28:
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00113
단계 1: 5-브로모-3-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-2-아민
2-아미노-5-브로모-3-아이오도피리딘 (350 mg, 1.171 mmol), 2-메틸티아졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (266 mg, 1.183 mmol), 2M Na2CO3 수용액 (1.756 mL, 3.51mmol), DCM과 착물화된 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (47.8 mg, 0.059 mmol) 및 DME (3.0 ml)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃로 90분 동안 가열하였다.
표제 화합물의 생성된 반응 혼합물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 2: 3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드
N-(6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (실시예 26 단계 1)(0.215 mmol), DCM과 착물화된 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (7.96mg, 9.75 μmol), 2M 탄산나트륨 (0.293 ml, 0.585 mmol) 및 DME (0.5 ml) 중 5-브로모-3-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-2-아민 (반응 혼합물 단계 1)의 용액 0.5 ml의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 역상 크로마토그래피 및 저 pH 조절제 (TFA)를 분획의 질량 지정 수집과 함께 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 MP-비카르보네이트 카트리지를 통해 여과하였다. 카트리지를 10 ml 메탄올로 플러싱하고, 합한 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt 0.77분; MS m/z 471.2 [M+H]+; 방법: 2min저pHv02
실시예 29:
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)벤젠술폰아미드
Figure pct00114
(테트라히드로푸란-3-일)메탄아민 (30 μL, 0.294 mmol) 및 피리딘 (70 μL, 0.865 mmol)을 THF (1 mL) 중 3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E2) (60 mg, 0.150 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3일 동안 교반한 다음, DCM으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (1mL)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 질량 지정 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배하고, 상 분리기를 사용하여 분리하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt 1.01분; m/z 430.2 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (1 H, d, J=2 Hz), 8.18 (1 H, d, J=2 Hz), 7.73-7.65 (3 H, m), 7.63-7.53 (3 H, m), 3.69-3.53 (3 H, m), 3.36 (1 H, m), 2.74 (2 H,m), 2.47 (3 H, s), 2.38 (3 H, s), 2.31-2.24 (1 H, m), 1.93-1.84 (1 H, m), 1.54-1.46 (1 H, m).
실시예 30:
3-(6-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(6-메틸피리딘-2-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00115
단계 1: 5-브로모-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민
2-아미노-5-브로모-3-아이오도피리딘 (350 mg, 1.171 mmol), 1-메틸피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (246 mg, 1.183 mmol), 2M Na2CO3 수용액 (1756 μl, 3.51mmol), DCM과 착물화된 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (47.8 mg, 0.059 mmol) 및 DME (3.0 ml)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃로 2시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 직접 후속 단계에 사용하였다.
LCMS: Rt 0.58분; MS m/z 255.2 [M+H]+; 방법: 2min저pHv02.
단계 2: 3-(6-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(6-메틸피리딘-2-일)벤젠술폰아미드
4-메틸-N-(6-메틸피리딘-2-일)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B6) (0.198 mmol), DCM과 착물화된 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (8.07 mg, 9.88 μmol), 2M 탄산나트륨 (0.296 ml, 0.593 mmol) 및 DME 중 5-브로모-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민 (단계 1)의 용액 0.5 ml의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 역상 크로마토그래피 및 저 pH 조절제 (TFA)를 분획의 질량 지정 수집과 함께 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 증발시키고, 메탄올 (5 ml) 중에 재용해시키고, MP-비카르보네이트 카트리지를 통해 여과하였다. 카트리지를 10 ml 메탄올로 플러싱하고, 감압 하에 여과하여 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt 0.74분; MS m/z 435.2 [M+H]+; 2min저pHv02.
실시예 31:
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-시클로프로필-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00116
N,N-디메틸아세트아미드 (1 mL) 중 시클로프로판아민 (10 μl, 0.144 mmol) 및 DIPEA (70 μL, 0.401 mmol)의 용액에 고체 3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E3) (50 mg, 0.125 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, DCM (3mL)과 포화 중탄산나트륨 (2mL) 사이에 분배하고, 상 분리기를 사용하여 분리하였다. 유기 상을 메탄올로 프라이밍한 이솔루트® 1g SCX-2 칼럼 상에 직접 로딩하였다. 칼럼을 디클로로메탄 (~10mL)으로 세척하고, 2M 메탄올성 암모니아 (~4mL)로 용리시켰다. 암모니아성 분획을 감압 하에 증발시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (4g 실리카, DCM 중 0-10% (7M 메탄올성 암모니아))에 의해 추가로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켜 황색 오일을 수득하였으며, 이를 진공 오븐에서 건조시켰다. 생성된 오일을 메탄올로 연화처리하여 회백색 고체를 수득하였으며, 이를 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt 0.92분; m/z 385.3 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.91 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.85 (1 H, s), 7.70 (1 H, dd, J=8.0, 2 Hz), 7.64 (1 H, d, J=2 Hz), 7.55 (1 H, d, J=8 Hz), 6.90 (1 H, s), 6.50 (2 H, s), 2.38 (3 H, s), 2.30 (3 H, s), 2.12 (1 H, m), 0.44 - 0.57 (2 H, m), 0.35 - 0.44 (2 H, m).
실시예 32:
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00117
아세토니트릴 (2.5 mL) 중 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (실시예 74, 단계 1)(110 mg, 0.370 mmol)의 용액에 5-브로모-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-2-일아민 (중간체 C5) (73 mg, 0.287 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (10 mg, 0.014 mmol) 및 탄산나트륨 (수성 2.0M) (0.43 mL, 0.860 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃로 30분 동안 가열하였다. 추가의 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (실시예 74, 단계 1)(50mg) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (10 mg, 0.014 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 다시 120℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM 중 10% 메탄올로 희석하고, 1g 셀라이트® 칼럼 (필터 물질)을 통해 여과한 다음, 감압 하에 증발시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12g 실리카, DCM 중 0-20% 메탄올)에 의해 정제하였다. 수득된 생성물을 에틸 아세테이트:에탄올 (~1:4)로부터 결정화한 다음, 메탄올로 연화처리하여 황갈색 고체를 수득하고, 이를 진공 오븐에서 건조시켰다.
LCMS: Rt 0.71분; m/z 345.5 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (1H, d, J 2.3Hz); 7.89 (1H, d, J 2.3Hz); 7.71 (1H, d) (7.69 (1H, s)와 중첩됨); 7.51 (1H, d, J 7.6Hz); 7.31 (2H, s); 6.90 (1H, s); 6.49 (2H, s); 2.36 (3H, s); 2.30 (3H, s).
실시예 33:
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00118
1,4-디옥산 (2.5 mL) 중 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (실시예 74, 단계 1)(85 mg, 0.286 mmol)의 용액에 5-브로모-3-(2-메틸-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일아민 (중간체 C4) (70 mg, 0.276 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (10 mg, 0.014 mmol) 및 탄산나트륨 (수성 2.0M) (0.43 mL, 0.860 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하고, 냉각시킨 다음, DCM 중 10% 메탄올로 희석하고, 추가의 DCM으로 세척하면서 500mg Si-TMT 칼럼에 통과시켰다. 합한 여과물 및 세척물을 감압 하에 증발시킨 다음, DCM 중 ~10% 메탄올 중에 재용해시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (4g 실리카, DCM 중 0-10% 7M 메탄올성 암모니아, 밀접한 구동 불순물을 분리하기 위한 5와 6% 사이의 얕은 구배)에 의한 정제를 위해 실리카 겔에 결합시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 증발시킨 다음, 디에틸 에테르/에틸 아세테이트 혼합물로 연화처리하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였으며, 이를 진공 오븐에서 건조시켰다;
LCMS: Rt 0.69분; m/z 345.4 [M+H]+; 방법: 2min저pHv03
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.75-7.65 (3 H, m), 7.53-7.48 (2 H, m), 7.31 (2 H, s), 6.30 (2 H, s), 2.48 (3 H, s), 2.34 (3 H, s)
실시예 34:
3-(6-아미노-5-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure pct00119
탄산나트륨 (2M 용액 0.65 ml, 1.3 mmol)을 DME (5 ml) 중 5-브로모-3-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민 (중간체 C1) (140 mg, 0.436 mmol), N-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 [중간체 B4](168 mg, 0.436 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2.부가물 (18 mg, 0.022 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. LCMS가 완전한 반응을 나타내면, 혼합물을 질소 하에 수회 탈기한 다음, 80℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다.
반응 혼합물을 냉각되도록 하고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트® 패드 (필터 물질)를 통해 여과하여 수성 NaHCO3을 제거하였다. 실리카 상에서 EtOAc로 용리시키면서 크로마토그래피하여 생성물을 무색 검으로서 수득하였다. 정제된 생성물을 디옥산 중 4M HCl (2 ml)에 녹였다. 5분 후, 휘발성물질을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc - 디에틸 에테르로 연화처리하여 히드로클로라이드 염을 백색 무정형 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt 0.75분; MS m/z 500.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.02 (2H, m), 7.78 (4H, m), 7.01 (1H, d), 5.20 (2H, m), 3.72 (2H, s), 2.40 (3H, s), 1.02 (6H, s).
실시예 35:
3-(6-아미노-5-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸)이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure pct00120
5ml 마이크로웨이브 바이알에 DME (4ml) 중 N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일) 벤젠술폰아미드 (중간체 B2) (229 mg, 0.621 mmol), 5-브로모-3-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸)이속사졸-5-일)피리딘-2-아민 [프로피온알데히드 옥심을 3,3,3-트리플루오로프로판알 옥심으로 대체하여, 중간체 C12와 유사하게 제조함] (200 mg, 0.621 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (25.4 mg, 0.031 mmol) 및 탄산나트륨 (0.776ml, 1.552mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 바이오타지 이니시에이터 마이크로웨이브에서 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에 로딩하고, 12g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소 헥산:에틸 아세테이트 (0-100%)로 용리시키면서 정제하였다. 정제된 생성물을 디옥산 중 4M HCl (2 ml)에 녹였다. 5분 후, 휘발성물질을 증발시키고, 잔류물을 뜨거운 EtOH로부터 재결정화하여 고체를 수득하였다;
LCMS: Rt = 1.01분 MS m/z 485.1 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (1H, d), 8.27 (1H, mult), 7.73 (2H, mult), 7.55 (1H, d), 7.49 (1H, t), 7.23 (1H, s), 3.98 (2H, mult), 2.62 (2H, d), 2.37 (3H, s), 1.06 (6H, s).
19F NMR (400MHz, d6-DMSO) δ -63.21.
실시예 35.1
3-(6-아미노-5-(3-프로필이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure pct00121
표제 화합물을 N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일) 벤젠술폰아미드 (중간체 B2) 및 5-브로모-3-(3-프로필이속사졸-5-일)피리딘-2-아민 [프로피온알데히드 옥심을 부티르알데히드 옥심으로 대체하여 중간체 C12와 유사하게 제조함]을 사용하여 실시예 35와 유사하게 제조하였다.
LCMS Rt = 1.02분 MS m/z 445.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
실시예 35.2
트랜스-3-(6-아미노-5-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure pct00122
표제 화합물을 트랜스 N-(4-히드록시-시클로헥실)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤젠술폰아미드 (중간체 B5) 및 5-브로모-3-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)피리딘-2-아민 [프로피온알데히드 옥심을 피발알데히드 옥심으로 대체하여 중간체 C12와 유사하게 제조함]을 사용하여 실시예 35와 유사하게 제조하였다.
LCMS Rt = 1.02분 MS m/z 485.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
실시예 35.3
3-(6-아미노-5-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure pct00123
표제 화합물을 N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일) 벤젠술폰아미드 (중간체 B2) 및 5-브로모-3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)피리딘-2-아민 [프로피온알데히드 옥심을 시클로프로판카르브알데히드 옥심으로 대체하여 중간체 C12와 유사하게 제조함]을 사용하여 실시예 35와 유사하게 제조하였다. 생성물을 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (1H, d), 8.16 (1H, br), 7.73 (1H, dd), 7.71 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.49 (1H, t), 6.86 (1H, s), 2.62 (2H, d), 2.36 (3H, s), 2.09 (1H, mult), 1.07 (2H, mult), 1.06 (6H, s), 0.86 (2H, mult).
실시예 35.4
3-(6-아미노-5-(3-이소프로필이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00124
표제 화합물을 N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B3), 및 5-브로모-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)피리딘-2-아민 (중간체 C8)을 사용하여 실시예 35와 유사하게 제조하였다.
조 생성물을 질량 지정 정제용 HPLC에 의해 저 pH 구배를 사용하여 정제하였다. 분획을 합하고, DCM으로 추출하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에탄올 (1ml) 중에 용해시키고, 플라스크 내에서 실온에서 밤새 건조되도록 하여 표제 화합물을 수득하였다;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (1H, d), 7.92 (1H, d), 7.67 (1H, dd), 7.62 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.40 (1H, t), 7.01 (1H, s), 6.52 (2H, br), 4.27 (1H, s), 3.05 (1H, mult), 2.83 (2H, mult), 2.36 (3H, s), 1.50 (2H, mult), 1.28 (6H, d), 1.02 (6H, s).
실시예 35.5
3-(6-아미노-5-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure pct00125
표제 화합물을 N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일) 벤젠술폰아미드 (중간체 B2) 및 5-브로모-3-(3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)피리딘-2-아민 [프로피온알데히드 옥심을 피발알데히드 옥심으로 대체하여 중간체 C12와 유사하게 제조함]을 사용하여 실시예 35와 유사하게 제조하였다.
LCMS Rt = 1.06분 MS m/z 459.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
실시예 35.6
3-(6-아미노-5-(3-이소프로필이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00126
표제 화합물을 N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일) 벤젠술폰아미드 (중간체 B2) 및 5-브로모-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)피리딘-2-아민 (중간체 C8)을 사용하여 실시예 35와 유사하게 제조하였다;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (1H, d), 7.92 (1H, d), 7.68 (2H, mult), 7.52 (1H, d), 7.44 (1H, t), 7.02 (1H, s), 6.52 (2H, br), 4.39 (1H, s), 3.05 (1H, mult), 2.61 (2H, d), 2.36 (3H, s), 1.28 (6H, d), 1.06 (6H, s).
실시예 36a: 시스-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드 및 실시예 36b: 트랜스-3-(6-아미노아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00127
DMA (1 ml) 중 DIPEA (0.144 ml, 0.825 mmol) 및 3-아미노시클로부탄올 (23.95 mg, 0.275 mmol)의 용액에 3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E3) (50mg, 0.137mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하고, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 2M 암모니아 메탄올 용액으로 용리시키면서 1g 이솔루트® SCX-2 카트리지를 통과시켜 3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드를 입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
LCMS: Rt 0.81분; MS m/z 415.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드의 입체이성질체 혼합물의 키랄 분리 (단계 1)를 하기 조건 하에 수행하였다:
방법 세부사항:
칼럼: 키랄팩 ID, 250 x 10 mm, 5um @ 35degC
5 um @ 35degC
이동상: 40% 이소프로판올 + 0.1% DEA / 60% CO2
유량: 10 ml/분
검출: UV @ 220 nm
기기: 베르게르 미니그램 SFC2
실시예 36a: 시스-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(-3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
제1 용리 피크:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.66 (1H, dd), 7.62 (1H, mult), 7.52 (1H, d), 6.90 (1H, s), 6.50 (2H, br), 5.00 (1H, d), 3.66 (1H, mult), 3.12 (1H, mult), 2.36 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.24 (2H, mult), 1.61 (2H, mult),
실시예 36b: 트랜스-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(-3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
제2 용리 피크: 트랜스 이성질체:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.84 (1H, d), 7.64 (1H, dd), 7.60 (1H, mult), 7.53 (1H, d), 6.90 (1H, s), 6.51 (2H, br), 4.92 (1H, d), 4.14 (1H, mult), 3.75 (1H, mult), 2.36 (3H, s), 2.30 (3H, s), 1.96 (2H, mult), 1.89 (2H, mult),
핵 오버하우저 효과 분광법 (NOESY)에 의해 제1 용리 화합물이 시스 이성질체이고 제2 용리 화합물이 트랜스 이성질체인 것을 확인하였다.
실시예 37:
(S)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00128
DMA (1 ml) 중 DIPEA (0.072 ml, 0.412 mmol) 및 (S)-1-아미노프로판-2-올 (상업적으로 입수가능; 10.32 mg, 0.137 mmol)의 용액에 3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E3) (50mg, 0.137mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 2M 암모니아 메탄올 용액으로 용리시키면서 1g 이솔루트® SCX-2 카트리지에 통과시켰다. 조 생성물을 4g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 TBME 중 0-10% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 요구되는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 오일을 진공 오븐에서 40℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt 0.78분; MS m/z 403.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.66 (2H, mult), 7.52 (2H, mult), 6.89 (1H, s), 6.49 (2H, br), 4.67 (1H, d), 3.60 (1H, mult), 2.66 (2H, mult), 2.36 (3H, s), 2.30 (3H, s), 1.00 (3H, d).
실시예 37.1 내지 실시예 37.38을 적절한 대로 중간체 E2 또는 E3, 및 상업적 판매업체로부터 입수한 유리 염기 또는 히드로클로라이드 염으로서의 아민으로부터 출발하여 실시예 37의 제조를 위한 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 관련 기술분야에 공지된 적절한 방법, 예를 들어 플래쉬 칼럼 크로마토그래피, 강한 양이온 교환, 연화처리, 결정화 또는 상기의 조합에 의해 정제를 수행하였다.
실시예 37.1:
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((4-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00129
LC-MS: Rt 0.81분; MS m/z 473.4 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
실시예 37.2:
5-(5-((3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)술포닐)-2-메틸페닐)-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-아민
Figure pct00130
LCMS: Rt = 1.11분; MS m/z 430.2 [M+H]+; 방법2min저pHv01
실시예 37.3:
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-(히드록시메틸) 시클로헥실)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00131
LC-MS: Rt 1.06분; MS m/z 471.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
실시예 37.4:
(R)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(2-옥소피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00132
LCMS: Rt = 0.77분; MS m/z 442.4 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
실시예 37.5:
(R)-3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)벤젠술폰아미드
Figure pct00133
1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 8.25 (1H, s) 8.23 (1H, s) 7.76 (1H, d) 7.74 (1H, s) 7.52 (1H, d) 3.93 (1H, m) 3.79 (1H, m) 3.69 (1H, m) 2.69 (2H, m) 2.49 (3H, s) 2.41 (3H, s) 1.89 (3H, m) 1.65 (1H, m)
실시예 37.6:
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-(히드록시메틸) 시클로부틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00134
LCMS: Rt = 0.95분; MS m/z 443.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
실시예 37.7:
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00135
LCMS: Rt 0.86분; m/z 431.4 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
실시예 37.8:
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00136
LC-MS: Rt 0.89분; MS m/z 429.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
실시예 37.9:
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-히드록시시클로헥실)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드:디에틸 에테르 (1:1)
Figure pct00137
주: 생성물을 DCM:Et2O 혼합물 중에서 연화처리하고, 진공 오븐에서 밤새 건조시킨 후 디에틸 에테르와 1:1 착물을 형성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (1 H, d), 7.91 (1 H, d), 7.66 - 7.71 (2 H, m), 7.50 - 7.55 (1 H, m), 7.36 (1 H, t), 6.90 (1 H, s), 6.50 (2 H, s), 4.13 (1 H, s), 3.39 (2 H, q)(에테르 용매화물), 2.64 (2 H, d), 2.37 (3 H, s), 2.30 (3 H, s), 1.29 - 1.58 (9 H, m), 1.15 (1 H, m), 1.10 (3 H, t)(에테르 용매화물).
실시예 37.10:
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((4-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00138
LC-MS: Rt 0.95분; MS m/z 474.4 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
실시예 37.11:
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-(1-히드록시시클로펜틸)에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00139
LCMS - Rt = 1.07분; MS m/z 458.4 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
실시예 37.12:
(1-((3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸페닐)술포닐)아제티딘-3-일)메탄올
Figure pct00140
LCMS - Rt = 0.84분; MS m/z 415.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
실시예 37.13:
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-(히드록시메틸)시클로펜틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00141
LCMS: Rt = 1.09분; MS m/z 458.4 [M+H]+; 방법2min저pHv01
실시예 37.14:
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)벤젠술폰아미드
Figure pct00142
LCMS: Rt 0.99분; MS m/z 441.1 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
실시예 37.15:
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-히드록시시클로부틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00143
LCMS: Rt = 1.00분; MS m/z 430.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
실시예 37.16:
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-(1-히드록시시클로펜틸)에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00144
LCMS - Rt = 0.96분; MS m/z 457.4 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
실시예 37.17:
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00145
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.26 (1H, s) 8.23 (1H, s) 7.79 (1H, d) 7.75 (1H, s) 7.49 (1H, d) 6.96 (2H, s) 5.13 (1H, d) 3.79 (1H, m) 2.89 (2H, m) 2.53 (3H, s) 2.48 (2H, m) 2.41 (3H, s)
실시예 37.18:
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure pct00146
LCMS: Rt = 1.05분; MS m/z 432.6 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
실시예 37.19:
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-히드록시시클로프로필)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00147
LCMS: Rt 1.03분; m/z 416.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv03
실시예 37.20:
5-(5-((3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)술포닐)-2-메틸페닐)-3-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-2-아민
Figure pct00148
LCMS: Rt = 0.98분; MS m/z 429.4 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
실시예 37.21:
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-1-(테트라히드로푸란-3-일)에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00149
LCMS: Rt = 1.02분; MS m/z 460.6 [M+H]+; 방법 2min저pHv03.
실시예 37.22:
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-메톡시-N,4-디메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00150
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (1 H, d), 7.92 (1 H, d), 7.72 - 7.74 (1 H, m), 7.61 - 7.65 (2 H, m), 6.90 (1 H, s), 6.52 (2 H, s), 3.73 (3 H, s), 2.78 (3 H, s), 2.40 (3 H, s), 2.30 (3 H, s).
실시예 37.23:
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-(히드록시메틸)시클로펜틸) 메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00151
LCMS: Rt = 1.00분; MS m/z 457.4 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
실시예 37.24:
(R)-1-((3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸페닐)술포닐)피롤리딘-3-올
Figure pct00152
LCMS: Rt 0.83분; m/z 415.4 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
실시예 37.25:
(R)-3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(2-옥소피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00153
LCMS: Rt = 0.87분; MS m/z 443.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
실시예 37.26:
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-(히드록시메틸)시클로부틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00154
LCMS - Rt = 1.04분; MS m/z 444.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
실시예 37.27:
(R)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00155
LCMS: Rt 0.63분; m/z 456.4 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
실시예 37.28:
1-((3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸페닐)술포닐)-3-메틸아제티딘-3-올
Figure pct00156
LCMS Rt 0.82분; MS m/z 415.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
실시예 37.29:
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-아미노에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00157
LCMS - Rt = 0.66분; MS m/z 389.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
실시예 37.30:
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-(1-히드록시시클로헥실)에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00158
LCMS: Rt 3.95분; MS m/z 471.3, [M+H]+ 방법:10min저pH.
실시예 37.31:
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-(1-히드록시시클로헥실)에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00159
LCMS: Rt 4.72분; MS m/z 472.6 [M+H]+ 방법: 10min저pH.
실시예 37.32:
(S)-1-((3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸페닐)술포닐)피롤리딘-3-올 히드로클로라이드
Figure pct00160
LCMS - Rt = 1.04분; MS m/z 416.2 [M+H]+; 2min저pHv03.
실시예 37.33:
(S)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00161
LCMS: Rt 0.66분; m/z 454.5 [M-H]-; 방법: 2min저pHv01
실시예 37.34:
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00162
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (2H, s) 8.16 (1H, s) 7.71 (1H, s) 7.69 (1H, s) 7.64 (1H, d) 7.60 (2H,s) 7.53 (1H, d) 2.95 (1H, m) 2.64 (2H, m) 2.47 (3H, s) 2.38 (3H, s) 2.02 (2H, m) 1.57 (2H, m) 1.34 (2H, m) 0.90 (6H, d)
실시예 37.35:
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-히드록시시클로부틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00163
LCMS - Rt = 0.90분; MS m/z 429.3 [M+H]+; 2min저pHv01
실시예 37.37a 및 37.37b:
(R)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)벤젠술폰아미드 및 (S)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)벤젠술폰아미드
Figure pct00164
거울상이성질체를 키랄 SFC에 의해 하기 조건을 사용하여 분리하였다:
샘플 농도: 1ml 에탄올 + 4ml THF 중 50mg (10mg/ml)
칼럼: 키랄팩 AD-H 250 x 10 mm, 5 um @ 35degC
이동상: 50% 이소프로판올 + 0.1% v/v DEA / 50% CO2
유량: 10 ml/분
검출: UV @ 220 nm
기기: 베르게르 미니그램 SFC1
실행 시간: 16분
실시예 37.37a: (R)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)벤젠술폰아미드 또는 (S)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)벤젠술폰아미드
7.8-9.9분 수집
실시예 37.37b: (R)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)벤젠술폰아미드 또는 (S)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)벤젠술폰아미드
13-15.7분 수집
하기 방법을 사용한 분석용 키랄 SFC:
키랄팩 AD-3, 150 x 2.1 mm 3 um @ 40C, 0.4 ml/분, UV @ 220nm 및 254nm; CO2 중 50% 이소프로판올 + 0.1% v/v DEA
실시예 37.37a: Rt 6.40분
실시예 37.37b: Rt 12.28분
실시예 37.37a에 대한 추가의 분석 데이터:
LCMS: Rt 1.03분; m/z 443.3 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.90 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.69 - 7.63 (3 H, m), 7.52 (1 H, d), 6.90 (1 H, s), 6.50 (2 H, s), 3.79 (1 H, d), 3.26 -3.18 (2 H, m), 2.76 (2 H, m), 2.36 (3 H, s), 2.30 (3 H, s), 1.73 (1 H, br. s.), 1.53 (1 H, m), 1.44 - 1.33 (3 H, m), 1.16 - 1.04 (1 H, m).
실시예 37.38:
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2,2-디플루오로프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00165
LCMS - Rt = 1.19분; MS m/z 424.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv03
실시예 37.39:
(1-((3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸페닐)술포닐)아제티딘-3-일)메탄올
Figure pct00166
LCMS: Rt = 0.94분; MS m/z 416.1 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
실시예 38:
(S)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)벤젠술폰아미드
Figure pct00167
DMA (1 ml) 중 DIPEA (0.072 ml, 0.412 mmol) 및 (S)-(테트라히드로푸란-2-일)메탄아민 히드로클로라이드 (18.91 mg, 0.137 mmol)의 용액에 3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E3) (50mg, 0.137mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하고, 비카르브, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 2M 암모니아 메탄올 용액으로 용리시키면서 1g 이솔루트® SCX-2 카트리지에 통과시켰다. 용리액을 진백 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt 0.86분; MS m/z 429.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.68 (2H, mult), 7.63 (1H, d), 7.53 (1H, d), 6.89 (1H, s), 6.50 (2H, br), 3.62 (3H, mult), 3.36 (1H, mult),2.72 (2H, mult), 2.36 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.26 (1H, mult), 1.87 (1H, mult), 1.49 (1H, mult).
실시예 39:
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤젠술폰아미드
Figure pct00168
DMA (부피: 1 ml) 중 DIPEA (0.072 ml, 0.412 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에탄아민 (13.61 mg, 0.137 mmol)의 용액에 3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E3) (50mg, 0.137mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 비카르브, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 2M 암모니아 메탄올 용액으로 용리시키면서 1g 이솔루트® SCX-2 카트리지에 통과시켰다. 용리액을 진백 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt 0.95분; MS m/z 427.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (1H, br), 8.16 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.71 (1H, dd), 7.68 (1H, d), 7.54 (1H, d), 6.89 (1H, s), 6.50 (2H, br), 3.70 (2H, mult), 2.38 (3H, s), 2.30 (3H, s).
19F NMR (400MHz, d6-DMSO) δ -71.0.
실시예 40:
(S)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)벤젠술폰아미드
Figure pct00169
DMA (1 ml) 중 DIPEA (0.072 ml, 0.412 mmol) 및 (S)-(테트라히드로푸란-2-일)메탄아민 (13.90 mg, 0.137 mmol)의 용액에 3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E3) (50mg, 0.137mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 2M 암모니아 메탄올 용액으로 용리시키면서 1g 이솔루트® SCX-2 카트리지에 통과시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 4g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 TBME:MeOH (0-10%)로 용리시키면서 정제하였다. 요구되는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 오일을 진공 오븐에서 40℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt 0.89분; MS m/z 429.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.66 (3H, mult), 7.52 (1H, d), 6.89 (1H, s), 6.49 (2H, br), 3.80 (1H, mult), 3.67 (1H, mult), 3.56 (1H, mult), 2.79 (2H, mult), 2.36 (3H, s), 2.30 (3H, s), 1.78 (3H, mult), 1.53 (1H, mult).
실시예 41:
3-(6-아미노-5-(3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00170
단계 1: 2-((Tert-부틸디메틸실릴)옥시)아세트알데히드 옥심
MeOH (30 mL) 중 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)아세트알데히드 (1.7 g, 9.75 mmol) 및 NaHCO3 (10.73 mL, 10.73 mmol)의 혼합물에 히드록실아민 히드로클로라이드 (745mg, 10.73mmol)를 천천히 첨가하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 투명한 용액이 관찰되었다. 반응물을 에테르로 추출하고, 물로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였따. 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-히드록시아세트이미돌릴 클로라이드
DMF (30 mL) 중 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)아세트알데히드 옥심 (단계 1) (1.81 g, 9.56 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (1.66g, 12.43mmol)를 천천히 5분에 걸쳐 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 추출하고, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. 조 화합물을 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 5-브로모-3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)이속사졸-5-일)피리딘-2-아민
N2 하에 t-BuOH (10 ml) 및 물 (10ml) 중 5-브로모-3-에티닐피리딘-2-아민 (중간체 C15) (500 mg, 2.54 mmol) 및 아스코르브산나트륨 (0.254 ml, 0.254 mmol)의 현탁액에 황산구리(II) 5수화물 (13mg, 0.051mmol, 2mol%) 및 NaHCO3 (853mg, 10.15mmol)에 이어서 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-히드록시아세트이미돌릴 클로라이드 (단계 3) (1.7g, 7.61mmol, 3당량)를 15분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 24g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산:에틸 아세테이트 (0-30%)로 용리시키면서 정제하였다. 요구되는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt = 1.62분 MS m/z 384.4 [M+H]+; 방법 2min저pHv03.
단계 4: (5-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)이속사졸-3-일)메탄올
THF (10 ml) 중 5-브로모-3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸 이속사졸-5-일)피리딘-2-아민 (단계 3) (975 mg, 1.015 mmol) 및 TBAF (THF 중 1M) (1.015 ml, 1.015 mmol)의 용액을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, DCM으로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 24g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산:에틸 아세테이트 (0-100%)로 용리시키면서 정제하였다. 요구되는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt = 0.81분 MS m/z 270.1 [M+H]+; 방법 2min저pHv03.
단계 5: 3-(6-아미노-5-(3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
디옥산 (2 ml) 및 물 (1ml) 중 N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일) 벤젠술폰아미드 (중간체 B2) (115 mg, 0.311 mmol), (5-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)이속사졸-3-일)메탄올 (단계 5) (80 mg, 0.296 mmol), [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) [Pd-118] (9.65 mg, 0.015 mmol) 및 K3PO4 (126mg, 0.592mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에 로딩하고, 12g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 TBME:MeOH (0-15%)로 용리시키면서 정제하였다. 요구되는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여 연황색 잔류물을 수득하였다. 생성물을 질량 지정 정제용 HPLC에 의해 저 pH에서 추가로 정제하였다. 요구되는 분획을 합하고, DCM으로 추출하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 DCM (1ml) 중에 용해시키고, 주위 온도에서 밤새 증발되도록 하여 표제 화합물을 회백색 발포체로서 수득하였다;
LCMS: Rt = 0.84분 MS m/z 433.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv03.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.67 (2H, mult), 7.51 (1H, d), 7.44 (1H, mult), 7.01 (1H, s), 6.51 (2H, s), 5.53 (1H, t), 4.56 (2H, d), 4.39 (1H, s), 2.61 (2H, d), 2.36 (3H, s), 1.05 (6H, s).
실시예 42:
3-(6-아미노-5-(3-(모르폴린-4-카르보닐)이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00171
단계 1: 에틸 5-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)이속사졸-3-카르복실레이트
N2 하에 t-BuOH (50 ml) 및 물 (50ml) 중 5-브로모-3-에티닐피리딘-2-아민 (중간체 C15) (2.84 g, 14.41 mmol) 및 아스코르브산나트륨 (1.441 ml, 1.441 mmol)의 현탁액에 황산구리(II) 5수화물 (72mg, 0.288mmol, 2 mol%) 및 NaHCO3 (4.84g, 57.7mmol)에 이어서 (Z)-에틸 2-클로로-2-(히드록시이미노)아세테이트 (2.2g, 14.4mmol, 1당량)를 15분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 추가의 (Z)-에틸 2-클로로-2-(히드록시이미노)아세테이트 (2.2g, 14.4mmol, 1당량)를 15분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 교반을 추가로 1시간 동안 계속하였다. 추가의 (Z)-에틸 2-클로로-2-(히드록시이미노)아세테이트 (2.2g, 14.4mmol, 1당량)를 15분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 80g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산:에틸 아세테이트 (0-40%)로 용리시키면서 정제하였다. 요구되는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 농축 시 고체가 결정화되었다. 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 오렌지색 결정으로서 수득하였다;
LCMS: Rt = 1.18분 MS m/z 314.1 [M+H]+; 방법 2min저pHv03.
단계 2: 5-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)이속사졸-3-카르복실산
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 THF (24ml) 및 물 (8ml) 중 에틸 5-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)이속사졸-3-카르복실레이트 (단계 1) (1.4 g, 4.49 mmol) 및 수산화리튬 (0.107 g, 4.49 mmol)을 첨가하여 오렌지색 현탁액을 수득하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 색이 적색이 되었다. 혼합물을 1M HCl를 사용하여 산성화시키고, 생성된 현탁액을 여과하고, 진공 오븐에서 밤새 50℃에서 건조시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt = 0.91분 MS m/z 284.1 [M+H]+; 방법 2min저pHv03.
단계 3: (5-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)이속사졸-3-일)(모르폴리노)메타논
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 DMF (5 mL) 중 5-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)이속사졸-3-카르복실산 (단계 2) (150 mg, 0.528 mmol), 모르폴린 (0.055 mL, 0.634 mmol) 및 트리에틸아민 (0.294 mL, 2.112 mmol)을 첨가하여 백색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물에 T3P® (0.467ml, 0.792mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하면서 N2 하에 30℃로 가온하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 연황색 고체를 이소-헥산:EtOAc (5:1)로 연화처리하고, 현탁액을 여과하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt = 0.99분 MS m/z 355.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv03.
단계 4: 3-(6-아미노-5-(3-(모르폴린-4-카르보닐)이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
5ml 마이크로웨이브 바이알에 DME (4ml) 중 N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일) 벤젠술폰아미드 (중간체 B2) (160 mg, 0.433 mmol), (5-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)이속사졸-3-일)(모르폴리노)메타논 (단계 3) (153 mg, 0.433 mmol), 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 -부가물 (17.69 mg, 0.022 mmol) 및 탄산나트륨 (0.542ml, 1.083mmol)을 첨가하였다. 반응물을 바이오타지 이니시에이터 마이크로웨이브에서 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에 로딩하고, 12g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 TBME:MeOH (0-15%)로 용리시키면서 정제하였다. 요구되는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여 연황색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 진공 오븐에서 50℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt = 0.92분 MS m/z 516.7 [M+H]+; 방법 2min저pHv03.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (1H, d), 7.99 (1H, d), 7.68 (2H, mult), 7.52 (1H, d), 7.45 (1H, t), 7.24 (1H, s), 6.63 (2H, br), 4.40 (1H, s), 3.65 (8H, mult), 2.62 (2H, d), 2.37 (3H, s), 1.06 (6H, s).
실시예 43:
5-(2-아미노-5-(5-(N-(2-히드록시-2-메틸프로필)술파모일)-2-메틸페닐)피리딘-3-일)-N,N-디메틸이속사졸-3-카르복스아미드
Figure pct00172
단계 1: 5-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)-N,N-디메틸이속사졸-3-카르복스아미드
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 DMF (5 mL) 중 5-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)이속사졸-3-카르복실산 (실시예 42, 단계 2) (150 mg, 0.528 mmol), 디메틸아민 (THF 중 2M) (0.317 mL, 0.634 mmol) 및 트리에틸아민 (0.294 mL, 2.112 mmol)을 첨가하여 백색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물에 T3P® (2.036ml, 3.46mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하면서 N2 하에 30℃로 가온하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 고체가 형성될 때까지 생성된 적색 오일을 이소-헥산:EtOAc (5:1) 중에서 초음파처리하였다. 여과한 후, 표제 화합물을 분홍색 고체로서 단리시켰다;
LCMS: Rt = 0.98분 MS m/z 311.4 [M+H]+; 방법 2min저pHv03.
단계 2: 5-(2-아미노-5-(5-(N-(2-히드록시-2-메틸프로필)술파모일)-2-메틸페닐)피리딘-3-일)-N,N-디메틸이속사졸-3-카르복스아미드
5ml 마이크로웨이브 바이알에 DME (4ml) 중 N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일) 벤젠술폰아미드 (중간체 B2) (138 mg, 0.373 mmol), 5-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)-N,N-디메틸이속사졸-3-카르복스아미드 (단계 1) (116 mg, 0.373 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2-부가물 (15.22 mg, 0.019 mmol) 및 탄산나트륨 (0.466ml, 0.932mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 바이오타지 이니시에이터 마이크로웨이브에서 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에 로딩하고, 12g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 TBME:MeOH (0-15%)로 용리시키면서 정제하였다. 요구되는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여 연황색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 진공 오븐에서 50℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS: Rt = 0.88분 MS m/z 474.5 [M+H]+; 방법 2min저pHv03.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (1H, d), 8.00 (1H, d), 7.68 (2H, mult), 7.52 (1H, d), 7.44 (1H, t), 7.22 (1H, s), 6.62 (2H, br), 4.39 (1H, s), 3.13 (3H, s), 3.05 (3H, s), 2.62 (2H, d), 2.37 (3H, s), 1.06 (6H, s).
실시예 44:
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-프로폭시벤젠술폰아미드
Figure pct00173
THF (1 mL) 중 3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E2) (50 mg, 0.125 mmol)의 교반 용액에 O-프로필히드록실아민 (HCl 염) (30 mg, 0.269 mmol) 및 피리딘 (0.1 mL, 1.236 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (3mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (1mL)을 첨가하였다. pH를 체크하고 (7-8), 유기 층을 상 분리기를 사용하여 분리한 다음, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 황색-오렌지색 오일을 최소 부피의 DCM 중에 용해시키고, 헥산의 첨가 및 초음파처리에 의해 침전시켰다. 고체를 수집하고, 9:1 헥산:에틸 아세테이트로 세척하고, 여과에 의해 및 추가로 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 크림색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt 1.15분; m/z 404.4 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
실시예 45:
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-이소프로폭시-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00174
표제 화합물을 O-이소프로필히드록실아민 (HCl 염)으로부터 출발하여 실시예 44의 제조와 유사한 방법에 의해 제조하였다;
LCMS: Rt 1.14분; m/z 404.2 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
실시예 46:
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-메톡시-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00175
THF (1 mL) 중 3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E2) (50 mg, 0.125 mmol)의 교반 용액에 O-메틸히드록실아민 (HCl 염) (25 mg, 0.299 mmol) 및 피리딘 (0.1 mL, 1.236 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM (2mL)과 포화 중탄산나트륨 (1mL) 사이에 분배하였다. pH를 pH (7-8)임을 체크하고, 혼합물을 상 분리기 칼럼을 사용하여 분리하였다. 유기 상을 감압 하에 증발시키고, 정제를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (4g 실리카, DCM 중 0-10% 메탄올)에 의해 수행하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, DCM/에테르로 연화처리하고, 여과하고, 고체를 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt 1.03분; m/z 376.4 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (1 H, s), 8.36 (1 H, d, J=2 Hz), 8.19 (1 H, d, J=2 Hz), 7.75 (1 H, d, J=8 Hz), 7.70 (1 H, s), 7.64-7.57 (3 H, m), 3.67 (3 H, s), 2.47 (3 H, s), 2.40 (3 H, s).
실시예 47:
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(tert-부톡시)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00176
표제 화합물을 O-(tert-부틸)히드록실아민 (HCl 염)을 사용하여 실시예 46의 합성과 유사한 방법에 의해 제조하였다;
LCMS: Rt 1.19분; m/z 418.3 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
실시예 48:
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)벤젠술폰아미드
Figure pct00177
3,3,3-트리플루오로프로판-1-아민 (34 mg, 0.301 mmol) 및 피리딘 (70 μL, 0.865 mmol)을 THF (1 mL) 중 3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E2)의 교반 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (1mL)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 감압 하에 증발시켰다. 형성된 황색 점착성 고체를 뜨거운 에틸 아세테이트로 연화처리하고, 이를 이어서 냉각되도록 하고, 추가의 차가운 에틸 아세테이트로 세척하면서 백색 고체를 수집하여 표제 화합물을 수득하였다;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (1 H, d, J=2 Hz), 8.18 (1 H, d, J=2 Hz), 7.84 (1 H, t, J=6 Hz), 7.71 (1 H, dd, J=8, 2 Hz), 7.67 (1 H, d, J=2 Hz), 7.62 - 7.55 (3 H, m), 2.99 (2 H, q, J=7 Hz), 2.47 (3H, s); ~2.5-2.4 (2H, m)과 중첩됨; 2.38 (3H, s)
LCMS: Rt 1.13분; m/z 442.2 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
실시예 49:
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00178
실온에서 건조 THF (1 mL) 중 3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E2) (60 mg, 0.15 mmol) 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (15.2 mg, 0.15 mmol)의 교반 혼합물에 건조 피리딘 (70μL, 0.865 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반한 다음, 1M Na2CO3 (2 mL)으로 희석하고, EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 합하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 황색 오일을 MeOH로 사전-세척한 1 g 이솔루트® SCX-2 칼럼 상에서 정제하였다. 화합물의 적용 후, 칼럼을 MeOH로, 이어서 MeOH 중 2M 암모니아로 용리시켜 생성물을 용리시켰다. 생성물-함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다;
LC-MS: Rt 0.98분; MS m/z 430.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (1H, d), 8.17 (1H, d), 7.73 (3H, m), 7.60 (2H, br s), 7.54 (1H, d), 3.73 (2H, m), 3.25 (3H, m), 2.47 (3H, s), 2.38 (3H, s), 1.55 (2H, m), 1.37 (2H, m).
실시예 50:
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00179
실온에서 건조 DMA (1 mL) 중 1-(아미노메틸)시클로펜탄올 (18 mg, 0.15 mmol) 및 DIPEA (131 μL, 0.75 mmol)의 교반 혼합물에 3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E3) (60 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, DCM (2 mL)으로 희석하고, 1M Na2CO3 용액 (2 mL)으로 세척하였다. DCM 층을 상 분리기를 사용하여 회수하고, 증발시켜 약간의 DMA를 함유하는 생성물의 담갈색 용액을 수득하였다. 혼합물을 최소량의 MeOH 중에 용해시키고, MeOH로 미리 평형화시킨 1 g 이솔루트® SCX-2 칼럼을 사용하여 정제하였다. DMA 및 임의의 부산물을 제거하기 위한 MeOH로의 용리 후, 생성물을 MeOH 중 2M 암모니아를 사용하여 용리시켰다. 감압 하에 증발시켜 회백색 고체를 수득하였으며, 이를 EtOAc/이소헥산으로 연화처리하고, 여과하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (1H, d), 7.92 (1H, d), 7.70 (2H, dd, br s에 걸쳐 중첨됨), 7.67 (1H, d), 7.55 (1H, d), 6.90 (1H, s), 6.50 (2H, br s), 4.84 (1H, br t), 4.27 (4H, m), 3.53 (2H, d), 2.95 (2H, br s), 2.37 (3H, s), 2.30 (3H, s).
LC-MS: Rt 0.75분; MS m/z 445.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
실시예 51:
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00180
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (1H, d), 8.19 (1H, d), 7.71 (2H, m), 7.60 (2H, br s), 7.54 (1H, d), 7.53 (1H, br), 4.45 (1H, s), 3.57 (4H, m), 2.69 (2H, br s), 2.47 (3H, s), 2.38 (3H, s), 1.55 (2H, m), 1.32 (2H, m).
LC-MS: Rt 0.93분; MS m/z 460.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
실시예 52:
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00181
LC-MS: Rt 0.90분; MS m/z 446.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (1H, d), 8.20 (1H, d), 7.72 (3H, m), 7.60 (2H, br s), 7.56 (1H, d), 4.85 (1H, br t), 4.28 (4H, m), 3.53 (2H, d), 2.96 (2H, br d), 2.47 (3H, s), 2.39 (3H, s).
실시예 53:
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1-히드록시시클로펜틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00182
실온에서 건조 DMA (1 mL) 중 1-(아미노메틸)시클로펜탄올 (18 mg, 0.15 mmol) 및 DIPEA (131 μL, 0.75 mmol)의 교반 혼합물에 3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E3) (60 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였으며, 이때 LCMS가 약 6% 술폰산 부산물을 함유하는 목적 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 DCM (2 mL)으로 희석하고, 1M Na2CO3 용액 (2 mL)으로 세척하였다. DCM 층을 상 분리기를 사용하여 회수하고, 증발시켜 약간의 DMA를 함유하는 생성물의 담갈색 용액을 수득하였다. 혼합물을 최소량의 MeOH 중에 용해시키고, MeOH로 미리 평형화시킨 1 g 이솔루트® SCX-2 칼럼을 사용하여 정제하였다. DMA 및 임의의 부산물을 제거하기 위한 MeOH로의 용리 후, 생성물을 MeOH 중 2M 암모니아를 사용하여 용리시켰다. 감압 하에 증발시켜 회백색 고체를 수득하였으며, 이를 EtOAc/이소헥산으로 연화처리하고, 여과하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.68 (2H, m), 7.52 (1H, d), 7.46 (1H, br), 6.89 (1H, s), 6.49 (2H, br s), 4.31 (1H, s), 2.75 (2H, br s), 2.36 (3H, s), 2.30 (3H, s), 1.70-1.40 (8H, m). 3% EtOAc 함유.
LC-MS: Rt 0.91분; MS m/z 443.4 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
실시예 54:
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
실온에서 건조 DMA (1 mL) 중 4-(아미노메틸)테트라히드로-2H-피란-4-올 (20 mg, 0.15 mmol) 및 DIPEA (131 μL, 0.75 mmol)의 교반 혼합물에 3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E3) (60 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였으며, 이때 LCMS는 목적 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 DCM (2 mL)으로 희석하고, 1M Na2CO3 용액 (2 mL)으로 세척하였다. DCM 층을 상 분리기를 사용하여 회수하고, 증발시켜 약간의 DMA를 함유하는 생성물의 담갈색 용액을 수득하였다. 혼합물을 최소량의 MeOH 중에 용해시키고, MeOH로 미리 평형화시킨 1 g 이솔루트® SCX-2 칼럼을 사용하여 정제하였다. DMA 및 임의의 부산물을 제거하기 위한 MeOH로의 용리 후, 생성물을 2M 암모니아를 사용하여 용리시켰다. 증발시켜 회백색 고체를 수득하였으며, 이를 EtOAc/이소헥산으로 연화처리하고, 여과하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (1H, d), 7.91 (1H, d), 7.69 (2H, m), 7.53 (2H, d, br s에 걸쳐 중첩됨), 6.90 (1H, s), 6.50 (2H, br s), 4.44 (1H, s), 3.57 (4H, m), 2.68 (2H, br s), 2.37 (3H, s), 2.31 (3H, s), 1.55 (2H, m), 1.32 (2H, m).
LC-MS: Rt 0.79분; MS m/z 459.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
실시예 55:
트랜스-3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시시클로부톡시)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00184
단계 1: 2-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로부톡시)이소인돌린-1,3-디온
0℃에서 THF (24.71 ml) 중 N-히드록시프탈이미드 (0.806 g, 4.94 mmol)의 교반 용액에, 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로부탄올 (1 g, 4.94 mmol)을 첨가하고, 이어서 트리페닐포스핀 (1.555 g, 5.93 mmol)을 첨가하였다. 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (1.138 g, 4.94 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 ml)로 희석하고, 물 (100 ml), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 농축시켰다. 트리페닐포스핀 옥시드 부산물을 Et2O (~10 ml)를 첨가하여 제거함으로써 용액을 수득하고, 용액이 거의 탁해질 때까지 헥산을 첨가하였다. 정치 및 0℃로 냉각 시 고체가 결정화되고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하였다. 생성된 모액은 그 안에 결정화된 추가의 고체를 가졌고, 다시 0℃로 냉각 시에, 이 고체를 또한 여과에 의해 제거하였다. 용매를 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (4H, s), 4.83 (1H, m), 4.62 (1H, m), 2.48-2.41 (2H, m), 2.14-2.07 (2H, m), 0.82 (9H, s), 0.00 (6H, s). 1H NMR은 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용된 물질인 트리페닐포스핀 옥시드의 존재를 나타내었다.
단계 2: O-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로부틸)히드록실아민
MeOH (28.8 ml) 중 2-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로부톡시)이소인돌린-1,3-디온 (단계 1로부터의 불순한 생성물) (2 g, 5.76 mmol)의 교반 용액에 히드라진 수화물 (0.480 ml, 6.33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 침전물을 형성하고, 반응 혼합물을 여과하였다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM으로 적정하고, 생성된 젤라틴성 고체를 여과하여 임의의 잔류 프탈라진 부산물을 제거하였다. 여과물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 Et2O 중에 용해시키고, 헥산을 첨가하였다. 고체 침전물이 형성되었고, 혼합물을 정치되도록 두고, 용매를 경사분리하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.40 (1H, m), 4.10 (1H, m), 2.24 (2H, m), 1.94 (2H, m), 0.84 (9H, s), 0.00 (6H, s). NH2 신호는 관찰되지 않음. 1H NMR은 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용되는 물질인, 이전 단계로부터의 트리페닐포스핀 옥시드의 존재를 나타내었다.
단계 3: 3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로부톡시)-4-메틸벤젠술폰아미드
DMA (2741 μl) 중 O-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로부틸)히드록실아민 (단계 2로부터의 불순한 생성물) (238 mg, 1.096 mmol) 및 DIPEA (239 μl, 1.371 mmol)의 교반 용액에 3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E2) (200 mg, 0.548 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 ml)에 첨가하고, EtOAc (50 ml)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (50 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, EtOAc로 세척하고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 DCM으로 로딩한 4g 실리카 칼럼 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 0-5% 구배로 용리시키면서 정제하였다. 진공 오븐에서 50℃에서 건조 시, 생성된 오일을 결정화하여 표제 화합물을 미세한 백색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt 1.69분; MS m/z 546.7 [M+H]+; 방법 2min저pH.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (1H, d), 8.22 (1H, d), 7.82 (1H, dd), 7.76 (1H, d), 7.18 (1H, s), 4.67 (1H, m), 4.56-4.34* (1H, m), 2.49 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.36-2.31* (2H, m), 2.20-2.08* (2H, m), 0.82 (9H, s), -0.03 (6H, s). NH2 및 NH 신호는 관찰되지 않음. 1H NMR은 은 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용되는 물질인, 이전 단계로부터의 트리페닐포스핀 옥시드 및 미반응 출발 물질 아민의 존재를 나타내었다.
* - 언급된 스펙트럼의 영역 내에 있는 것으로 여겨지지만, 출발 물질 아민 및 다른 가능한 불순물로부터의 시클로부탄 신호에 의해 가려진 생성물의 시클로부탄 부분에 대한 신호
단계 4: 트랜스-3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,3r)-3-히드록시시클로부톡시)-4-메틸벤젠술폰아미드
무수 THF (145 μl) 중 3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로부톡시)-4-메틸벤젠술폰아미드 (단계 3으로부터의 불순한 생성물) (15.8 mg, 0.029 mmol)의 교반 용액에 THF 중 TBAF, 1M (43.4 μl, 0.043 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (20 ml)에 붓고, EtOAc (20 ml)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (20 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, EtOAc로 세척하고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 DCM으로 로딩한 4g 실리카 칼럼 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 구배 0-5% MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 생성된 오일을 진공 오븐에서 50℃에서 밤새 건조되도록 두어 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다;
LCMS: Rt 1.07분; MS m/z 432.6 [M+H]+; 방법 2min저pH.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (1H, d), 8.10 (1H, d), 7.77 (1H, dd), 7.67 (1H, d), 7.58 (1H, s), 7.41 (1H, d), 4.69 (1H, m), 4.44 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.41-2.36 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.12 (2H, m). NH2 및 NH 신호는 관찰되지 않음. NOESY NMR에 의해 트랜스 입체화학을 확인하였다.
실시예 56:
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-히드록시옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00185
단계 1: 3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-히드록시옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
DMA (1371 μl) 중 3-(아미노메틸)옥세탄-3-올 (42.4 mg, 0.411 mmol) 및 DIPEA (120 μl, 0.685 mmol)의 교반 용액에 3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E2) (100 mg, 0.274 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 ml)에 첨가하고, EtOAc (50 ml)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (50 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, EtOAc로 세척하고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 DCM으로 로딩한 12g 실리카 칼럼 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-5% (MeOH 중 2M NH3)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성된 오일을 진공 오븐에서 50℃에서 5시간 동안 건조시켰다. 건조 시 오일이 결정화되어 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt 0.98분; MS m/z 432.6 [M+H]+; 방법 2min저pH.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (1H, d), 8.20 (1H, d), 7.77 (1H, t), 7.73 (2H, m), 7.60 (2H, br s), 7.55 (1H, m), 5.85 (1H, s), 4.37 (4H, q), 2.99 (2H, d), 2.47 (3H, s), 2.38 (3H, s).
실시예 57:
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)벤젠술폰아미드
Figure pct00186
LCMS: Rt 1.05분; m/z 430.2 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (1 H, br. s.), 8.18 (1 H, br. s.), 7.68 (3 H, br. m), 7.64-7.50 (3 H, m), 3.81 (1 H, m), 3.68 (1 H, m), 3.57 (1 H, m), 2.80 (2 H, br), 2.47 (3 H, s, 용매 피크와 중첩됨), 2.38 (3 H, s), 1.85 (1 H, m), 1.77 (2 H, m), 1.55 (1 H, m).
실시예 58:
3-(6-아미노-5-(1-메틸-1H-피롤-3-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure pct00187
표제 화합물을 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤 및 3-(6-아미노-5-브로모피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 (중간체 EE1)를 사용하여 실시예 4와 유사하게 제조하였다. 잔류물을 디옥산 중 4M HCl에 녹이고, 용매를 감압 하에 제거하고, 에탄올 (2ml)을 첨가하고, 생성물을 냉장고에서 밤새 재결정화하였다. 여과한 후, 연갈색 고체를 수득하였으며, 이를 오븐에서 2시간 동안 건조시켰다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (1H, d), 7.91 (1H, d), 7.74 (1H, dd), 7.72 (1H, mult), 7.69 (2H, br), 7.56 (1H, d), 7.50 (1H, t), 7.26 (1H, mult), 6.92 (1H, mult), 6.43 (1H, mult), 3.68 (3H, s), 2.62 (2H, d), 2.37 (3H, s), 1.06 (6H, s).
Rt = 0.72분 MS m/z 415.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
실시예 59:
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00188
표제 화합물을 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸 및 3-(6-아미노-5-브로모피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 (중간체 EE1)를 사용하여 실시예 4와 유사하게 제조하였다;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (2H, mult), 7.97 (1H, d), 7.66 (2H, mult), 7.51 (1H, d), 7.44 (1H, t), 7.07 (2H, br), 4.39 (1H, s), 2.77 (3H, s), 2.61 (2H, d), 2.37 (3H, s), 1.06 (6H, s).
실시예 60:
3-(6-아미노-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00189
LCMS: Rt 0.89분; m/z 416.6 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
실시예 61:
3-(6-아미노-5-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00190
표제 화합물을 1,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 및 3-(6-아미노-5-브로모피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 (중간체 EE1)를 사용하여 실시예 4와 유사하게 제조하였다;
LCMS: Rt 0.65분; m/z 430.5 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (1H, d, J~2.4Hz); 7.64-7.60 (2H, m); 7.50-7.41 (3H, m); 7.27 (1H, d, J~2.4Hz); 5.74 (2H, s); 4.40 (1H, s); 3.78 (3H, s); 2.59 (2H, d); 2.37 (3H, s); 2.20 (3H, s); 1.04 (6H, s).
실시예 62:
3-(6-아미노-5-(5-메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00191
표제 화합물을 5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 및 3-(6-아미노-5-브로모피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 (중간체 EE1)를 사용하여 실시예 4와 유사하게 제조하였다;
LCMS Rt = 0.75분, MS m/z 417.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (1H, d), 8.02 (1H, d), 7.64 (2H, mult), 7.50 (1H, d), 7.42 (2H, mult), 6.03 (2H, br), 4.39 (1H, s), 2.61 (2H, d), 2.40 (3H, s), 2.37 (3H, s), 1.05 (6H, s).
실시예 63:
3-(6-아미노-5-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure pct00192
표제 화합물을 N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일) 벤젠술폰아미드 (중간체 B2), 및 5-브로모-3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-2-아민 (중간체 C11 제조로부터의 부차 이성질체)을 사용하여 실시예 35와 유사하게 제조하였다.
LCMS: Rt = 0.65분 MS m/z 417.5 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (1H, s), 8.45 (1H, br), 8.15 (1H, s), 7.77 (1H, d), 7.74 (1H, s), 7.59 (1H, d), 7.53 (1H, t), 4.17 (3H, s), 2.63 (2H, d), 2.38 (3H, s), 1.07 (6H, s).
실시예 64:
3-(6-아미노-5-(이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00193
25 mL 둥근 바닥 플라스크에 디옥산 (4 ml) 및 물 (1ml) 중 N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B2) (397 mg, 1.076 mmol), 5-브로모-3-(이속사졸-5-일)피리딘-2-아민 (중간체 C5와 유사하게 제조함) (246 mg, 1.025 mmol), [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) [Pd-118] (33.4 mg, 0.051 mmol) 및 K3PO4 (435mg, 2.05mmol)를 첨가하여 갈색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에 로딩하고, 12g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 TBME:MeOH (0-15%)로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여 연황색 잔류물을 수득하였다. 생성물을 질량 지정 정제용 크로마토그래피에 의해 저 pH 구배를 사용하여 추가로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, DCM으로 추출하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: Rt = 0.88분 MS m/z 403.5 [M+H]+; 방법 2min저pHv03.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (1H, d), 8.17 (1H, d), 7.97 (1H, d), 7.68 (2H, mult), 7.52 (1H, d), 7.44 (1H, t), 7.04 (1H, d), 6.55 (2H, br), 4.39 (1H, s), 2.61 (2H, d), 2.36 (3H, s), 1.06 (6H, s).
실시예 65:
3-(6-아미노-5-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure pct00194
단계 1: 5-브로모-3-((트리메틸실릴)에티닐)피리딘-2-아민
0℃에서 질소 하에 건조 THF (70 mL) 중 5-브로모-3-아이오도피리딘-2-아민 (4.98 g, 16.66 mmol), 아이오딘화구리(I) (635 mg, 3.33 mmol), 트리에틸아민 (23.22 mL, 167 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (1.169 g, 1.666 mmol)의 혼합물에 건조 THF (5 mL) 중 에티닐트리메틸실란 (1.8 g, 18.33 mmol)의 용액을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였으며, 이때 TLC (이소헥산/EtOAc (2:1))는 출발 아미노피리딘의 완전한 소모를 나타내었다. 혼합물을 5% 시트르산 (100 mL)으로 희석하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 합하고, 포화 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켜 암갈색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 80 g 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 12분에 걸쳐 용리액으로서 이소헥산 중 0-30% EtOAc를 사용하여 정제하였다. 순수한 분획을 합하여 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt = 1.36분 MS m/z 269.4 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
단계 2: 5-브로모-3-에티닐피리딘-2-아민
5-브로모-3-((트리메틸실릴)에티닐)피리딘-2-아민 (2.36 g, 8.77 mmol)을 MeOH (50 mL) 중에 현탁시키고, 이 교반 혼합물에 K2CO3 (1.212 g, 8.77 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 25분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. DCM 층을 분리하고, 포화 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt = 0.89분 MS m/z 197.2/199.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
단계 3: 2,2,2-트리플루오로아세트알데히드 옥심
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 메탄올 (3 mL) 및 물 (7ml) 중 2,2,2-트리플루오로-1-메톡시에탄올 (2 g, 15.38 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.122 g, 16.15 mmol)를 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. 0℃에서 여기에 NaOH (50% 용액, 3.69ml 물 중 3.69g)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 교반하면서 실온으로 18시간 동안 가온하였다. 헥산을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 2M HCl (10ml)을 사용하여 산성화시키고, 에테르 (2 x 100ml 포함)로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (1H, s), 7.53 (1H, m).
단계 4: 2,2,2-트리플루오로-N-히드록시아세트이미돌릴 브로마이드
DMF (5 mL) 중 2,2,2-트리플루오로아세트알데히드 옥심 (1.78 g, 6.81 mmol)의 용액에 DMF (3ml) 중에 용해시킨 N-브로모숙신이미드 (1.273g, 7.15mmol)를 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에테르 (2 x 50ml)로 추출하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (1H, s).
단계 5: 5-브로모-3-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)피리딘-2-아민
N2 하에 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 t-BuOH (10 ml) 및 물 (10ml) 중 5-브로모-3-에티닐피리딘-2-아민 (500 mg, 2.54 mmol), 및 아스코르브산나트륨 (0.254 ml, 0.254 mmol)을 첨가하여 갈색 현탁액을 수득하였다. 혼합물에 황산구리(II) 5수화물 (13mg, 0.051mmol, 2mol%) 및 NaHCO3 (923mg, 10.99mmol)에 이어서 2,2,2-트리플루오로-N-히드록시아세트이미돌릴 브로마이드 (1.239g, 2.54mmol)룰 250μl 부분으로 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 2,2,2-트리플루오로-N-히드록시아세트이미돌릴 브로마이드 (700mg, 1.433mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 12g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소 헥산:에틸 아세테이트 (0-20%)로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여 황색 고체를 수득하였다. 생성물을 12g 실리카 카트리지 상에서 제2 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소 헥산:에틸 아세테이트 (0-20%)로 용리시키면서 정제하였다. 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt = 1.20분 MS m/z 308.4 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
단계 6: 3-(6-아미노-5-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
5ml 마이크로웨이브 바이알에 DME (4ml) 중 N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일) 벤젠술폰아미드 (중간체 B2), (171 mg, 0.464 mmol), 5-브로모-3-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)피리딘-2-아민 (130 mg, 0.422 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (17.23 mg, 0.021 mmol) 및 탄산나트륨 (0.528ml, 1.055mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 바이오타지 이니시에이터 마이크로웨이브에서 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에 로딩하고, 12g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산:에틸 아세테이트 (0-100%)로 용리시키면서 정제하였다. 정제된 생성물을 디옥산 중 4M HCl (2 ml)에 녹였다. 5분 후, 휘발성물질을 증발시키고, 잔류물을 뜨거운 EtOH로부터 재결정화하여 고체를 수득하였다.
LCMS: Rt = 1.06분 MS m/z 471.4 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (1H, d), 8.15 (1H, d), 7.72 (1H, mult), 7.70 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.54 (1H, d), 7.47 (1H, t), 2.61 (2H, d), 2.37 (3H, s), 1.06 (6H, s).
19F NMR (400MHz, DMSO) δ -62.12.
실시예 66:
3-(6-아미노-5-(3-((디메틸아미노)메틸)이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00195
단계 1: (E)-2-클로로아세트알데히드 옥심, (Z)-2-클로로아세트알데히드 옥심
150 mL 둥근 바닥 플라스크에 물 (50 mL) 중 2-클로로아세트알데히드 (물 중 50%) (4.93 mL, 38.2 mmol) 및 아세트산나트륨 (3.45 g, 42.0 mmol)을 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. 혼합물에 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.92g, 42mmol)를 천천히 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에테르 (2 x 100ml)로 추출하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 (Z 및 E 이성질체의 혼합물로서의) 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (1H, s), 7.43 (1H, t), 4.26 (2H, d).
NMR은 E 및 Z 이성질체의 2:1 믹스를 나타내었다. 주요 이성질체 데이터만 제시됨.
단계 2: 5-브로모-3-(3-(클로로메틸)이속사졸-5-일)피리딘-2-아민
N2 하에 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 THF (15 ml) 중 5-브로모-3-에티닐피리딘-2-아민 (중간체 C15) (1.3 g, 6.60 mmol), 및 2-클로로아세트알데히드 옥심 (이성질체의 혼합물, 단계 1로부터)(1.424 g, 9.90 mmol)을 첨가하여 갈색 용액을 수득하였다. 이어서, 0℃에서 혼합물에 NaOCl (30ml)을 90분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 40g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산:에틸 아세테이트 (0-50%)로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다;
LCMS: Rt = 1.21분 MS m/z 290.1 (Br 동위원소) [M+H]+; 방법 2min저pHv03.
단계 3: 5-브로모-3-(3-((디메틸아미노)메틸)이속사졸-5-일)피리딘-2-아민
2-5ml 마이크로웨이브 바이알에 THF (3 mL) 중 5-브로모-3-(3-(클로로메틸)이속사졸-5-일)피리딘-2-아민 (단계 2로부터) (290 mg, 1.005 mmol) 및 디메틸아민 (THF 중 2M) (1.005 mL, 2.010 mmol)을 첨가하여 갈색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 바이오타지 이니시에이터 마이크로웨이브에서 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 조 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다;
LCMS: Rt = 0.46분 MS m/z 297.2 (Br 동위원소) [M+H]+; 방법 2min저pHv03.
상기 물질을 조 물질로 사용하였다.
단계 4: 3-(6-아미노-5-(3-((디메틸아미노)메틸)이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
25 mL 둥근 바닥 플라스크에 디옥산 (8 ml) 및 물 (2ml) 중 N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일) 벤젠술폰아미드 (중간체 B2) (320 mg, 0.866 mmol), 5-브로모-3-(3-((디메틸아미노)메틸)이속사졸-5-일)피리딘-2-아민 (단계 3으로부터) (245 mg, 0.824 mmol), [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) [Pd-118] (26.9 mg, 0.041 mmol) 및 K3PO4 (350mg, 1.649mmol)를 첨가하여 갈색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 질량 지정 정제용 크로마토그래피에 의해 저 pH 용매 구배를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, DCM으로 추출하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt = 0.67분 MS m/z 460.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv03.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.16 (1H, d), 7.97 (1H, d), 7.68 (2H, mult), 7.52 (1H, d), 7.42 (1H, t), 7.00 (1H, s), 6.50 (2H, br), 4.37 (1H, s), 3.54 (2H, s), 2.63 (2H, d), 2.37 (3H, s), 2.23 (6H, s), 1.06 (6H, s).
실시예 67:
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00196
단계 1: 3-브로모-N-((3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
DMA (10 ml) 중 3-브로모-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (2.09, 7.76 mmol)를 DMA (5 ml) 중 (3-(아미노메틸)옥세탄-3-일)메탄올 (1.0 g, 8.54 mmol) 및 DIPEA (4.0 ml, 5.3 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 NaHCO3에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 오일을 수득하였으며, 이는 유성 고체로 응고되었다. EtOAc 및 디에틸 에테르로 연화처리하여 백색 결정질 고체를 수득하였으며, 이를 여과에 의해 수집하였다. 용매를 여과물로부터 제거하여 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 EtOAc로 용리시키면서 정제하여 보다 많은 백색 결정질 고체를 수득하였다;
LCMS: Rt 1.01분; MS m/z 352.5 [M+H]+; 방법 2min저pHv03
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (1H, s), 7.85 (1H, t), 7.73 (1H, d), 7.61 (1H, d), 4.86 (1H, t), 4.27 (4H, m), 3.52 (2H, d), 2.93 (2H, d), 2.42 (3H, s).
단계 2: N-((3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드
비스(피나콜레이토)디보론 (1.2 g, 4.71 mmol)을 건조 DME (20 ml) 중 3-브로모-N-((3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드 (단계 1) (1.5 g, 4.28 mmol), PdCl2(dppf).DCM 부가물 (0.175 g, 0.21 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.63 g, 6.42 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 수회 탈기한 다음, 질소 하에 교반하면서 50℃에서 18시간 동안, 이어서 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 수성 NaHCO3에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 오일을 수득하였다. 실리카 상에서 EtOAc로 용리시키면서 크로마토그래피하고, 이어서 생성된 오일을 디에틸 에테르로 연화처리하여 생성물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt 1.25분; MS m/z 398.6 [M+H]+; 방법 2min저pHv03
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (1H, s), 7.80 (1H, d), 7.35 (1H, d), 5.03 (1H, br s), 4.39 (4H, m), 4.00 (2H, s), 3.35 (2H, d), 2.62 (3H, s), 2.35 (1H, br s), 1.38 (12H, s).
단계 3: 3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
DME 중 5-브로모-3-(2-메틸-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일아민 (중간체 C4) (100 mg, 0.394 mmol)의 혼합물에 N-((3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (단계 2) (156 mg, 0.394 mmol), Na2CO3 (수성 2.0M) (590 μl, 1.181 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (13.81 mg, 0.020 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 생성된 혼합물을 물 (50ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (50ml)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 4g Si-칼럼 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 0-10% 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt = 0.75분; MS m/z 445.5 [M+H]+; 방법 2min저pHv03
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (1H, d), 7.74 (1H, d), 7.73 (1H, br s), 7.70 (1H, dd), 7.65 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.50 (1H, s), 6.30 (2H, s), 4.84 (1H, br t), 4.27 (4H, q), 3.52 (2H, d), 2.95 (2H, br m), 2.48 (3H, s), 2.36 (3H, s).
실시예 68:
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00197
DME (1851 μl) 중 5-브로모-3-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-2-아민 (중간체 C6) (100 mg, 0.370 mmol)의 혼합물에 N-((3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (실시예 67, 단계 2) (147 mg, 0.370 mmol), Na2CO3 (수성 2.0M) (555 μl, 1.110 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드 (12.99 mg, 0.019 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 생성된 혼합물을 물 (50ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (50ml)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 4g Si-칼럼 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 0-10% 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt = 0.75분; MS m/z 461.5 [M+H]+; 방법 2min저pHv03
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (1H, d), 7.83 (1H, s), 7.71 (1H, br m), 7.68 (1H, dd), 7.64 (1H, d), 7.52 (2H, m), 6.14 (2H, s), 4.84 (1H, br t), 4.27 (4H, q), 3.52 (2H, d), 2.94 (2H, d), 2.69 (3H, s), 2.37 (3H, s).
실시예 69:
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)벤젠술폰아미드
Figure pct00198
DME 중 5-브로모-3-(2-메틸-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일아민 (중간체 C4) (100 mg, 0.394 mmol)의 혼합물에 4-메틸-N-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-3-(4,4,5,5)테트라메틸-[1,3,2] 디옥사보롤란-2-일)-벤젠술폰아미드 (중간체 B7) (150 mg, 0.394 mmol), Na2CO3 (수성 2.0M) (590 μl, 1.181 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (13.81 mg, 0.020 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 생성된 혼합물을 물 (50ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (50ml)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 4g Si-칼럼 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 0-10% 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt = 0.85분; MS m/z 429.4 [M+H]+; 방법 2min저pHv03
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (1H, d), 7.78 (1H, t), 7.74 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 7.65 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.50 (1H, s), 6.30 (2H, s), 4.31 (2H, d), 4.16 (2H, d), 2.92 (2H, d), 2.48 (3H, s), 2.36 (3H, s), 1.20 (3H, s).
실시예 70:
3-(6-아미노-5-(3-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure pct00199
단계 1: (Z)-2,2-디플루오로-N'-히드록시아세트이미드아미드
N2 하에 EtOH (2.5 ml) 중 2,2-디플루오로아세토니트릴 (1 g, 12.98 mmol)의 교반 용액에 히드록실아민 (물 중 50중량%) (1.029 g, 15.58 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 (70ml)에 첨가하였다. 생성물을 EtOAc (3 x 60ml)로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (1H, s), 6.10 (1H, t), 5.89 (1H, br s).
단계 2: 5-브로모-3-(3-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-아민
DCM (11.5 ml) 중 2-아미노-5-브로모니코틴산 (500 mg, 2.304 mmol)의 교반 현탁액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민 (고세츠 시약) (0.366 ml, 2.76 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 2,2-디플루오로-N'-히드록시아세트이미드아미드 (단계 1) (507 mg, 4.61 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.805 ml, 4.61 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. T3P® (4.04 ml, 6.91 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 방사선을 사용하여 135분 동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 물 (100ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (2 x 90ml)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 24g Si-칼럼 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 (MeOH 중 2M NH3)의 0-10% 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt = 1.11분; MS m/z 291.4 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (1H, d), 8.39 (1H, d), 7.55 (2H, br s), 7.47 (1H, t).
단계 3: 3-(6-아미노-5-(3-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
DME (1718 μl) 중 트랜스-N-(4-히드록시-시클로헥실)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤젠술폰아미드 (중간체 B5) (163 mg, 0.412 mmol)의 용액에 5-브로모-3-(3-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-아민 (단계 2) (100 mg, 0.344 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (12.06 mg, 0.017 mmol) 및 Na2CO3 (수성 2.0M) (515 μl, 1.031 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 90분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 추가의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 0.05 당량 (12.06 mg, 0.017 mmol)을 첨가하고, 반응물을 120℃에서 60분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 생성된 혼합물을 물 (50ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (2 x 50ml)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 및 Si-TMT 수지 상에서 건조시켜 Pd를 제거하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, EtOAc로 세척하고, 여과물을 농축 건조시켰다. 조 생성물을 DCM으로 로딩한 12g Si-칼럼 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 (MeOH 중 2M NH3)의 0-10% 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성된 오일을 MeOH (1ml) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4M HCl (1 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 생성된 검을 뜨거운 EtOH (~2ml)로부터 재결정화하였다. 냉각 시, 고체가 결정화되었으며, 이를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt = 1.00분; MS m/z 480.4 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (1H, d), 8.30 (1H, d), 7.80-7.67 (2H, br m), 7.59 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.49 (1H, t), 3.29 (1H, m), 2.93 (1H, m), 2.38 (3H, s), 1.67 (4H, dd), 1.13 (4H, m).
실시예 71:
3-(6-아미노-5-(3-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure pct00200
DME (1.7ml) 중 N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2] 디옥사보롤란-2-일) 벤젠술폰아미드 (중간체 B2) (152 mg, 0.412 mmol)의 용액에 5-브로모-3-(3-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-아민 (실시예 70, 단계 2) (100 mg, 0.344 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (12.06 mg, 0.017 mmol) 및 Na2CO3 (수성 2.0M) (515 μl, 1.031 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 90분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 추가의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 0.05당량 (12.06 mg, 0.017 mmol)을 첨가하고, 반응물을 120℃에서 60분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 혼합물을 물 (50ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (2 x 50ml)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 및 Si-TMT 수지 상에서 건조시켜 Pd를 제거하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, EtOAc로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 12g Si-칼럼 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 (MeOH 중 2M NH3)의 0-10% 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성된 오일을 MeOH (1ml) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4M HCl (1ml)을 첨가하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 생성된 검을 뜨거운 EtOAc: EtOH (2:1) (~4ml)로부터 재결정화하였다. 냉각 시, 고체가 결정화되었으며, 이를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt = 1.04분; MS m/z 454.6 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (1H, d), 8.31 (1H, d), 7.75-7.69 (2H, br m), 7.55 (1H, d), 7.49 (1H, t), 7.47 (1H, d), 6.29-5.29 (3H, br s), 2.63 (2H, d), 2.38 (3H, s), 1.07 (6H, s).
실시예 72:
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(6-메틸피리딘-2-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00201
DME (1960 μl) 중 4-메틸-N-(6-메틸피리딘-2-일)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B6) (152 mg, 0.392 mmol)의 용액에 5-브로모-3-[1,2,4]옥사디아졸-5-일-피리딘-2-일아민 (중간체 C3) (100 mg, 0.392 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (13.76 mg, 0.020 mmol) 및 Na2CO3 (수성 2.0M) (588 μl, 1.176 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 90분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 생성된 혼합물을 물 (50ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (2 x 50ml)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, Si-TMT 수지를 첨가하여 Pd를 제거하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, EtOAc로 세척하고, 여과물을 농축 건조시켰다. 조 생성물을 DCM으로 로딩한 12g Si-칼럼 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 (MeOH 중 2M NH3)의 0-10% 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성된 오일을 MeOH (1ml) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4M HCl을 첨가하였다 (1ml). 혼합물을 농축 건조시킨 다음, Et2O로 연화처리하고, 건조시켰다. 생성물을 이솔루트® SCX-2 10g 카트리지 상에 로딩하고, MeOH (50ml)로 플러싱한 다음, MeOH 중 2M NH3 (50ml)으로 용리시켰다. 암모니아 상을 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt = 0.99분; MS m/z 437.6 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (1H, d), 8.11 (1H, d), 7.74 (1H, m), 7.63 (1H, t), 7.58 (2H, s), 7.47 (1H, d), 7.07 (1H, d), 6.69 (1H, d), 2.47 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.31 (3H, s).
실시예 73:
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00202
N2 하에 DMA (625 μl) 중 3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E3) (50 mg, 0.125 mmol)의 교반 용액에 2-아미노에탄올 (11.28 μl, 0.187 mmol) & DIPEA (87 μl, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (10ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (15ml)로 추출하였다. EtOAc를 상 분리기에 피펫팅하고, 농축 건조시켜 유기 추출물을 수집하였다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 (MeOH 중 2.0M NH3)의 0-10% 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성된 고체를 Et2O로 연화처리하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS: Rt = 0.79분; MS m/z 389.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (1H, d), 7.91 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.65 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.53 (1H, d), 6.90 (1H, s), 6.50 (2H, d), 3.68 (1H, t), 3.38 (2H, q), 2.80 (2H, t), 2.37 (3H, s), 2.30 (3H, s).
실시예 74:
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00203
단계 1: 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드
N2 하에 DME (114 ml) 중 3-브로모-4-메틸벤젠술폰아미드 (5.7 g, 22.79 mmol), KOAc (3.35 g, 34.2 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.931 g, 1.139 mmol), 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (5.79 g, 22.79 mmol)의 교반 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 물 (200ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (2 x 200ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, EtOAc로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 흑색 오일을 DCM (20ml)으로 희석하고, 정치되도록 두었다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 최소량의 DCM으로 세척하여 임의의 갈색 착색을 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. 냉각 및 정치 시, 모액으로부터 보다 많은 침전물이 형성되었다. 이를 수집하고, DCM으로 세척하여 표제 화합물의 배치 2를 수득하였다.
LCMS: Rt = 1.22분; MS m/z 298.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.28 (2H, s), 2.53 (3H, s), 1.33 (12H, s).
단계 2: 3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드
DME (3702 μl) 중 5-브로모-3-(2-메틸-티아졸-5-일)-피리딘-2-일아민 (중간체 C6) (100 mg, 0.370 mmol)의 혼합물에 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (단계 1) (110 mg, 0.370 mmol), Na2CO3 (수성 2.0M) (555 μl, 1.110 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (12.99 mg, 0.019 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 생성된 혼합물을 물 (100ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (2 x 80ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, Si-TMT 수지를 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. MeOH (5ml)를 생성된 투명한 오일에 첨가하여 조 생성물을 정제하였다. 가열 시, 오일이 용해되었고, 용액을 실온으로 냉각되도록 하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, MeOH로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt = 0.68분; MS m/z 361.4 [M+H]+; 방법 2min저pHv03
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.68 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.48 (2H, m), 7.28 (2H, s), 6.13 (2H, s), 2.69 (3H, s), 2.35 (3H, s).
실시예 75:
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00204
DME (2 ml) 중 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (실시예 74, 단계 1) (140 mg, 0.470 mmol)의 용액에 5-브로모-3-[1,2,4]옥사디아졸-5-일-피리딘-2-일아민 (중간체 C3) (100 mg, 0.392 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (13.76 mg, 0.020 mmol) 및 Na2CO3 (수성 2.0M) (588 μl, 1.176 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 30분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 혼합물을 물 (50ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (2 x 50ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 및 Si-TMT 수지 상에서 건조시켜 Pd를 제거하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, EtOAc로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 DCM으로 로딩한 12g Si-칼럼 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-10% 구배 (MeOH 중 2M NH3)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS Rt = 0.92분; MS m/z 346.5 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (1H, d), 8.17 (1H, d), 7.72 (2H, m), 7.60 (2H, s), 7.52 (1H, d), 7.32 (2H, s), 2.47 (3H, s), 2.37 (3H, s).
실시예 76a: 시스-3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(-3-(히드록시메틸)시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드 및 실시예 76b: 트랜스-3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,3r)-3-(히드록시메틸)시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00205
시스 및 트랜스-3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(-3-(히드록시메틸)시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드의 혼합물을 3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E2) 및 (3-아미노시클로부틸)메탄올.HCl로부터 실시예 37과 유사하게 제조하였다. 혼합물을 SFC 크로마토그래피를 사용하여 개별 이성질체로 분리하였다.
방법 세부사항:
칼럼: 키랄셀(Chiralcel) AD-H 250 x 10 mm, 5 um @ 35 degC;
이동상: 40% 이소프로판올 + 0.1%v/v DEA / 60% CO2;
유량: 10 ml/분;
검출: UV @ 220 nm;
베르게르 미니그램 SFC 시스템 2
실시예 76a: 제1 용리 피크: SFC 체류 시간 = 6.71분
시스-3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1s,3s)-3-(히드록시메틸)시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
LCMS: Rt = 1.05분; MS m/z 430.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv03
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.25 (2H, s), 7.77 (1H, dd), 7.73 (1H, d), 7.53 (1H, d), 3.68 (1H, m), 3.41 (2H, d), 2.50 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.16 (2H, m), 2.04 (1H, m), 1.56 (2H, m).
실시예 76b: 제2 용리 피크: SFC 체류 시간 = 8.72분
제2 용리 피크 Rt; 8.72분으로서의 트랜스-3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1s,3s)-3-(히드록시메틸)시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
LCMS: Rt = 1.01분; MS m/z 430.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv03
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.25 (2H, s), 7.76 (1H, dd), 7.72 (1H, d), 7.53 (1H, d), 3.87 (1H, m), 3.51 (2H, d), 2.50 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.25 (1H, m), 1.97 (4H, m).
시스 또는 트랜스의 할당은 NOESY NMR에 의해 결정하였다.
실시예 77:
트랜스-3-(2-아미노-2'-메틸-[3,4'-비피리딘]-5-일)-N-(-4-(히드록시메틸)시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure pct00206
단계 1: 5-브로모-2'-메틸-[3,4'-비피리딘]-2-아민
DME (28.4 ml) 중 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (1.246 g, 5.69 mmol)의 용액에 5-브로모-3-아이오도피리딘-2-아민 (1.7 g, 5.69 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.200 g, 0.284 mmol) 및 Na2CO3 (수성 2.0M) (8.53 ml, 17.06 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (2 x 100ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, EtOAc로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 DCM (~2ml) 중 초음파처리에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, DCM으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt = 0.69분; MS m/z 264.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (1H, d), 8.07 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.35 (1H, s), 7.28 (1H, d), 6.08 (2H, s). 메틸은 DMSO 아래 있는 것으로 예상됨.
단계 2: 트랜스-3-브로모-N-(-4-(히드록시메틸)시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드
N2 하에 DMF (58.0 ml) 중 트랜스-4-아미노시클로헥실)메탄올 (1.5 g, 11.61 mmol)의 교반 용액에 3-브로모-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (3.13 g, 11.61 mmol) & DIPEA (4.46 ml, 25.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 0.1M HCl (150ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (200ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 Na2CO3 (150ml), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: 2개의 피크가 관찰됨, Rt 1.08, 0.95분; MS m/z 364.1 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (1H, s), 7.71 (2H, d), 7.57 (1H, d), 4.33 (1H, t), 3.13 (2H, t), 2.87 (1H, m), 2.42 (3H, s), 1.63 (4H, d), 1.19 (1H, m), 1.11 (2H, q), 0.81 (2H, q).
단계 3: N-(트랜스-4-(히드록시메틸)시클로헥실)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드
N2 하에 DME (56.6 ml) 중 3-브로모-N-(트랜스--4-(히드록시메틸)시클로헥실)-4-메틸 벤젠술폰아미드 (단계 2) (4.1 g, 11.32 mmol), KOAc (1.666 g, 16.98 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.462 g, 0.566 mmol), 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (3.16 g, 12.45 mmol)의 교반 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 물 (100ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (100ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, EtOAc로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 80g Si-칼럼 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 EtOAc의 0-100% 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS: Rt = 1.27분; MS m/z 410.4 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (1H, d), 7.76 (1H, dd), 7.59 (1H, d), 7.39 (1H, d), 4.33 (1H, t), 3.12 (2H, t), 2.82 (1H, m), 2.54 (3H, s), 1.62 (4H, d), 1.33 (12H, s), 1.17 (1H, m), 1.10 (2H, q), 0.78 (2H, q).
단계 4: 트랜스-3-(2-아미노-2'-메틸-[3,4'-비피리딘]-5-일)-N-((1r,4r)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
DME (3414 μl) 중 N-(트랜스-4-(히드록시메틸)시클로헥실)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (단계 3) (280 mg, 0.683 mmol)의 용액에 5-브로모-2'-메틸-[3,4'-비피리딘]-2-아민 (단계 1) (150 mg, 0.683 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (23.96 mg, 0.034 mmol) 및 Na2CO3 (수성 2.0M) (1024 μl, 2.049 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 30분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 혼합물을 물 (60ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (2 x 60ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 및 Si-TMT 수지 상에서 건조시켜 Pd를 제거하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, EtOAc로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 12g Si-칼럼 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 (MeOH 중 2M NH3)의 0-10% 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성된 오일을 MeOH (1ml) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4.0M HCl를 첨가하였다 (1ml). 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성물을 i-PrOH (~10ml)로부터 결정화하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, iPrOH로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS: Rt = 0.62분; MS m/z 467.7 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (1H, d), 8.24 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.98-7.90 (2H, br m), 7.77-7.67 (2H, br m), 7.63 (1H, s), 7.55 (3H, 넓은 봉우리의 상단에 d), 3.78 (1H, t), 3.13 (2H, d), 2.89 (1H, m), 2.75 (3H, s), 2.38 (3H, s), 1.65 (4H, m), 1.24-1.08 (3H, m), 0.79 (2H, q).
실시예 78:
트랜스-3-(6-아미노-5-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00207
단계 1: (Z)-3,3,3-트리플루오로-N'-히드록시프로판이미드아미드
N2 하에 EtOH (3.67 ml) 중 3,3,3-트리플루오로프로판니트릴 (2 g, 18.34 mmol)의 교반 용액에 히드록실아민 (물 중 50중량%) (1.454 g, 22.01 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물 (70ml)에 첨가하였다. 생성물을 EtOAc (100ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 및 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (1H, s), 5.62 (2H, s), 3.01 (2H, q).
단계 2: 5-브로모-3-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-아민
DCM (53.0 ml) 중 2-아미노-5-브로모니코틴산 (2.3 g, 10.60 mmol)의 교반 현탁액에, 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민 (고세츠 시약) (1.683 ml, 12.72 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 3,3,3-트리플루오로-N'-히드록시프로판이미드아미드 (단계 1) (1.656 g, 11.66 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIPEA (3.70 ml, 21.20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. T3P® (18.56 ml, 31.8 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 이를 3시간 동안 100℃에서 마이크로웨이브로 처리하였다. 혼합물을 물 (100ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (2 x 90ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 MeOH (~10ml)를 첨가하여 정제하였다. 혼합물을 초음파처리하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, MeOH로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt = 1.17분; MS m/z 325.0 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (1H, d), 8.35 (1H, d), 7.59 (2H, br s), 4.21 (2H, q).
단계 3: 트랜스-3-(6-아미노-5-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드
DME (1548 μl) 중 트랜스 N-(4-히드록시-시클로헥실)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤젠술폰아미드 (중간체 B5) (147 mg, 0.371 mmol)의 용액에 5-브로모-3-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-아민 (단계 2) (100 mg, 0.310 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (10.86 mg, 0.015 mmol) 및 Na2CO3 (수성 2.0M) (464 μl, 0.929 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 90분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 추가의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 0.05 당량 (10.86 mg, 0.015 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 60분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 혼합물을 물 (50ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (2 x 50ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 및 Si-TMT 수지 상에서 건조시켜 Pd를 제거하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, EtOAc로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 12g Si-칼럼 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 0-10% 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS: Rt = 1.12분; MS m/z 512.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (1H, d), 8.21 (1H, d), 7.75-7.67 (2H, m), 7.61 (2H, br s), 7.55 (2H, q), 4.48 (1H, s), 4.22 (2H, q), 3.28 (1H, m), 2.93 (1H, m), 2.38 (3H, s), 1.72 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.13 (4H, m).
실시예 79:
3-(6-아미노-5-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00208
표제 화합물을 N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B3) 및 5-브로모-3-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-아민 (실시예 78, 단계 2)으로부터 출발하여 실시예 78과 유사하게 제조하였다;
LCMS: Rt = 1.18분; MS m/z 500.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (1H, d), 8.22 (1H, d), 7.72-7.53 (5H, m), 7.41 (1H, t), 4.28 (1H, s), 4.22 (2H, q), 2.84 (2H, m), 2.38 (3H, s), 1.51 (2H, m), 1.03 (6H, s).
실시예 80:
3-(6-아미노-5-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure pct00209
표제 화합물을 N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B2) 및 5-브로모-3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-아민 (중간체 C3과 유사하게 제조함)으로부터 출발하여 실시예 78과 유사하게 제조하였다. 생성된 오일을 MeOH (1ml) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4.0M HCl를 첨가하였다 (1ml). 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 고체를 뜨거운 EtOH / EtOAc (1:1) (~2ml)로부터 재결정화하였다. 냉각되면, 백색 고체가 결정화되었고, 이를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt = 1.09분; MS m/z 444.5 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (1H, s), 8.26 (1H, s), 7.71 (2H, s), 7.54 (1H, d), 7.48 (1H, t), 2.63 (2H, d), 2.37 (3H, s), 2.24 (1H, m), 1.14 (4H, m), 1.06 (6H, s).
실시예 81:
3-(6-아미노-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure pct00210
단계 1: 5-브로모-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-2-아민
DMA (16.73 mL) 중 5-브로모-3-아이오도피리딘-2-아민 (1 g, 3.35 mmol), 1H-1,2,4-트리아졸 (0.254 g, 3.68 mmol), N,N-디메틸글리신 (0.034 g, 0.335 mmol), Cs2CO3 (3.27 g, 10.04 mmol) 및 CuI (0.064 g, 0.335 mmol)의 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 혼합물을 물 (100ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (2 x 90ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 40g Si-칼럼 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 변형된 0-10% 구배 (MeOH 중 2M NH3)로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 MeOH (5ml) 중에 용해시키고, 사전 침지된 이솔루트® SCX-2 카트리지 (10g) 상에 로딩하였다. 칼럼을 MeOH (50ml)로 플러싱하고, 생성물을 MeOH 중 2.0M NH3 (40ml)으로 용리시켰다. 암모니아/ MeOH를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt = 0.67분; MS m/z 240.0 [M+H]+; 방법 2minLCv003
물질을 후속 단계에 직접 조물질로 사용하였고, 순도는 ~70%로 추정되었다.
단계 2: 3-(6-아미노-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
DME (2083 μL) 중 N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B2) (154 mg, 0.417 mmol)의 용액에 5-브로모-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-2-아민 (단계 1) (100 mg, 0.417 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (14.62 mg, 0.021 mmol) 및 Na2CO3 (수성 2.0M) (625 μL, 1.250 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 30분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 혼합물을 물 (50ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (60ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 및 Si-TMT 수지 상에서 건조시켜 Pd를 제거하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, EtOAc로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 12g Si-칼럼 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 변형된 0-10% 구배 (MeOH 중 2M NH3)로 용리시키면서 정제하였다. 생성된 오일을 DCM (1ml) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4.0M HCl를 첨가하고 (1ml), 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 고체를 뜨거운 EtOH (~1ml)로부터 재결정화하였다. 냉각되면, 연황색 고체가 결정화되었으며, 이를 여과에 의해 수집하고, EtOH로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS: Rt = 0.78분; MS m/z 403.7 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 플러스 한 방울의 D2O δ 9.04 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.18 (1H, d), 8.08 (1H, d), 7.72 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.54 (1H, d), 2.60 (2H, s), 2.37 (3H, s), 1.05 (6H, s).
실시예 82a: 시스-3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드 및 실시예 82b: 트랜스-3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00211
단계 1: 3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
DME (3 ml) 중 5-브로모-3-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-2-아민 (중간체 C4)(150 mg, 0.590 mmol)의 혼합물에 N-(3-히드록시시클로부틸)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B9)(217 mg, 0.590 mmol), Na2CO3 (수성 2.0M) (886 μl, 1.771 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (20.72 mg, 0.030 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 혼합물을 물 (50ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (50ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 12g Si-칼럼 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 (MeOH 중 2M NH3)의 0-10% 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다;
LCMS: Rt = 0.72, 0.74분; MS m/z 415.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv03
단계 5: 시스-3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드 및 트랜스-3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
혼합물을 SFC 크로마토그래피를 사용하여 개별 기하 이성질체로 분리하였다.
방법 세부사항:
칼럼: 키랄팩 IC 250 x 10 mm, 5 um;
이동상: 50% 이소프로판올 + 0.1%v/v DEA / 50% CO2;
유량: 10 ml/분;
검출: UV @ 220 nm;
시스템: 베르게르 미니그램 SFC 2
실시예 82a: 제1 용리 피크: SFC 체류 시간 = 1.44분
제1 용리 화합물로서의 시스-3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
LCMS; Rt = 0.81분; MS m/z 415.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv03
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.51 (2H, m), 6.32 (2H, s), 5.01 (1H, d), 3.66 (1H, m), 3.12 (1H, m), 2.49 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.23 (2H, m), 1.58 (2H, m).
실시예 82b: 제2 용리 피크: SFC 체류 시간 = 15.81분
트랜스-3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
LCMS; Rt = 0.76분; MS m/z 415.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv03
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.64 (1H, dd), 7.57 (1H, d), 7.52 (1H, s), 7.51 (1H,s) 6.32 (2H, s), 4.93 (1H, d), 4.13 (1H, m), 3.74 (1H, m), 2.49 (3H, s), 2.35 (3H, s), 1.98 (2H, m), 1.78 (2H, m).
시스 또는 트랜스 이성질체로서의 화합물의 할당은 NOESY NMR을 사용하여 행하였다.
실시예 83:
시스/트랜스-3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-히드록시시클로부틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00212
단계 1: 3-(2-메틸티아졸-5-일)-5-(o-톨릴)피리딘-2-아민
DME (13.900 ml) 중 5-브로모-3-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-2-아민 (중간체 C6) (750 mg, 2.78 mmol)의 혼합물에 o-톨릴보론산 (377 mg, 2.78 mmol), Na2CO3 (수성 2.0M) (4.16 ml, 8.33 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (97 mg, 0.139 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (97 mg, 0.139 mmol) 및 o-톨릴보론산 (150 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 혼합물을 물 (100ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (100ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 24g Si-칼럼 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 0-10% 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다;
LCMS; Rt = 0.90분; MS m/z 282.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv03
단계 2: 3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드
N2 하에 CHCl3 (9.77 ml) 중 3-(2-메틸티아졸-5-일)-5-(o-톨릴)피리딘-2-아민 (단계 1) (550 mg, 1.955 mmol)의 냉각된 (0℃) 교반 용액에 클로로술폰산 (3.142 ml, 46.9 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 차가운 (빙조) 포화 NaHCO3 (80ml) 및 DCM (60ml)의 교반 혼합물에 혼합물을 적가하여 켄칭하였다. DCM 추출물을 상 분리기에 의해 수집하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 디옥산 중 4M HCl (1.5ml)을 DCM에 첨가하고, 용액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음에 직접 사용하였다;
단계 3: 3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-히드록시시클로부틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
N2 하에 DMA (1201 μl) 중 3-(아미노메틸)시클로부탄올 (48.6 mg, 0.480 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (126 μl, 0.721 mmol) 및 3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드.HCl (단계 2) (100 mg, 0.240 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (15ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (2 x 10ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 4g Si-칼럼 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 (MeOH 중 2M NH3)의 0-10% 구배로 용리시키면서 정제하였다. 미세한 침전물이 형성될 때까지 생성된 오일을 Et2O 중에 초음파처리하고, Et2O를 고체로부터 경사분리하고, 고체를 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt = 0.77분; MS m/z 445.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv03
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (1H, d), 7.83 (1H, s), 7.63 (1H, dd), 7.60 (1H, s), 7.51 (3H, m), 6.15 (2H, s), 4.92 (1H, s), 3.83 (1H, q), 5.07 (2H, m), 2.69 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.15 (2H, m), 1.72 (1H, m), 1.39 (2H, m).
실시예 83a: 시스-3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(-3-히드록시시클로부틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드 및 실시예 83b: 트랜스-3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((-3-히드록시시클로부틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00213
초임계 유체 크로마토그래피를 사용하여 시스-/트랜스-3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-히드록시시클로 부틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드의 혼합물 (실시예 83)을 키랄 분리하여 개별 거울상이성질체를 수득하였다:
방법 세부사항:
칼럼: 페노메넥스 룩스-C2 250 x 10 mm, 5 um @ 35degC
이동상: 45% 메탄올+ 0.1% v/vDEA / 55% CO2
유량: 10 ml/분
검출: UV @ 220 nm
기기: 베르게르 미니그램 SFC1
실시예 83a: 시스-3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시시클로부틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
SFC 체류 시간 = 16.40분
LCMS: Rt = 0.79분; MS m/z 446.5 [M+H]+; 방법: 2min저pHv03
실시예 83b: 트랜스-3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-히드록시시클로부틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
SFC 체류 시간 = 21.07분
LCMS: Rt = 0.81분; MS m/z 445.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv03
실시예 83.1:
(1-((3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸페닐)술포닐)아제티딘-3-일)메탄올
Figure pct00214
표제 화합물을 아제티딘-3-일메탄올을 사용하여 실시예 83과 유사하게 제조하였다.
LCMS: Rt = 0.79분; MS m/z 431.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv03
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (1H, d), 7.84 (1H, s), 7.67 (1H, dd), 7.61 (1H, d), 7.51 (2H, m), 6.16 (2H, s), 4.68 (1H, t), 3.72 (2H, t), 3.46 (2H, m), 3.24 (2H, t), 2.69 (3H, s), 2.49 (1H, m), 2.40 (3H, s).
실시예 83.2:
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(옥세탄-3-일메틸)벤젠술폰아미드
Figure pct00215
표제 화합물을 옥세탄-3-일메탄아민을 사용하여 실시예 83과 유사하게 제조하였다.
LCMS: Rt = 0.83분; MS m/z 431.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv03
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (1H, d), 7.84 (1H, s), 7.72 (1H, br s), 7.66 (1H, dd), 7.61 (1H, d), 7.52 (2H, m), 6.16 (2H, s), 4.52 (2H, t), 4.18 (2H, t), 3.06-2.91 (3H, m), 2.69 (3H, s), 2.36 (3H, s).
실시예 83.3:
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((3-히드록시옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00216
질소 하에 DMA (0.6 mL) 중 3-(아미노메틸)옥세탄-3-올 (24.8 mg, 0.240 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (62.9 μl, 0.360 mmol) 및 3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (실시예 83, 단계 2) (50 mg, 0.120 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 물 (15 mL)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 DCM으로 로딩한 4g 실리카 칼럼 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 (MeOH 중 2M NH3)의 0-10% 구배로 용리시키면서 정제하였다. 미세한 침전물이 형성될 때까지 생성된 오일을 디에틸 에테르 중에서 초음파처리하였다. 디에틸 에테르를 고체로부터 경사분리하고, 고체를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: Rt = 0.78분; MS m/z 447.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv03
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (1H, d), 7.83 (1H, s), 7.76 (1H, br s), 7.68 (2H, m), 7.51 (2H, m), 6.15 (2H, s), 5.85 (1H, br s), 4.35 (4H, q), 2.96 (2H, br s), 2.69 (3H, s), 2.36 (3H, s).
실시예 83.4:
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00217
표제 화합물을 3-아미노-2,2-디메틸프로판-1-올을 사용하여 실시예 83과 유사하게 제조하였다.
LCMS: Rt = 0.90분; MS m/z 447.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv03
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (1H, d), 7.83 (1H, s), 7.64 (2H, m), 7.50 (2H, m), 7.34 (1H, br s), 6.15 (2H, s), 4.45 (1H, br s), 3.08 (2H, d), 2.69 (3H, s), 2.54 (2H, br m), 2.35 (3H, s), 0.76 (6H, s).
실시예 83.5:
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00218
표제 화합물을 2-아미노에탄올을 사용하여 실시예 83과 유사하게 제조하였다.
LCMS: Rt = 0.71분; MS m/z 405.1 [M+H]+; 방법 2min저pHv03
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (1H, d), 7.83 (1H, s), 7.65 (1H, dd), 7.62 (1H, m), 7.54 (1H, t), 7.51 (2H, m), 6.15 (2H, s), 4.69 (1H, t), 4.62 (2H, m), 2.78 (2H, q), 2.69 (3H, s), 2.36 (3H, s).
실시예 84:
시스-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00219
N,N-디메틸아세트아미드 (2 mL) 중 3-(아미노메틸)시클로부탄올 (30.3 mg, 0.300 mmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.175 mL, 0.999 mmol)에 이어서 3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E3) (100 mg, 0.250 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM에 붓고, 1M Na2CO3으로 세척하였다. 유기 상을 상 분리기로 분리하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 오일을 MeOH 중에 용해시키고, 1g 이솔루트® SCX-2 카트리지에 통과시켰다. 카트리지를 MeOH로 세척하고, 이 카트리지로부터 생성된 용액을 버렸다. 카트리지를 메탄올 중 7M 암모니아로 용리시키고, 암모니아성 분획을 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. NOESY NMR 분광법에 의해 구조를 시스로서 확인하였다.
LCMS: Rt. 2.56분; MS m/z 429.5 [M+H]+; 방법 8min저pHv01.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (1 H, d), 7.90 (1 H, d), 7.69 - 7.61 (2 H, m), 7.53 (2 H, d), 6.90 (1 H, s), 6.50 (2 H, s), 4.89 (1 H, d), 3.89 - 3.80 (1 H, m), 2.73 (2 H, br. s.), 2.36 (3 H, s), 2.30 (3 H, s), 2.21 - 2.12 (2 H, m), 1.79 - 1.69 (1 H, m), 1.45 - 1.36 (2 H, m)
실시예 85:
5-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-2-플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00220
단계 1: 5-브로모-2-플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
DCM (15 mL) 중 5-브로모-2-플루오로-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (1 g, 3.48 mmol)의 교반 용액에 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (0.341 g, 3.83 mmol) 및 트리에틸아민 (0.969 mL, 6.96 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, DCM으로 희석하고, 1M HCl로 세척하였다. 생성된 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다;
LCMS: Rt. 1.02분; MS m/z 341.0, [M+H]+; 방법: 2min저pHv01.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (1H, d) 7.84 (1H, t) 7.53 (1H, d) 2.79 (2H, d) 2.41 (3H, s) 1.05 (6H, s)
단계 2: 5-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-2-플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
마이크로웨이브 바이알에 DME (2 mL) 중 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (82 mg, 0.323 mmol), 5-브로모-3-[1,2,4]옥사디아졸-5-일-피리딘-2-일아민 (중간체 C3) (75.0 mg, 0.294 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (12.00 mg, 0.015 mmol), 아세트산칼륨 (43.3 mg, 0.441 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 마이크로웨이브에 1시간 동안 120℃에서 두었다. 반응 혼합물에 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (12.00 mg, 0.015 mmol), 5-브로모-2-플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 (단계 1) (100 mg, 0.294 mmol) 및 Na2CO3 (0.441 mL, 0.882 mmol)을 첨가하고, 바이알을 마이크로웨이브에 30분 동안 120℃에서 두었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하여 갈색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 LCMS에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt. 3.93분; MS m/z 436.0, [M+H]+; 방법: 10min저pH.
1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 8.20 (1H,s) 8.18 (1H, s) 7.70 (1H, d) 7.29 (1H, d) 2.95 (2H, s) 2.48 (3H, s) 2.37 (3H, s) 1.20 (6H, s)
실시예 86:
(R)-3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)벤젠술폰아미드
Figure pct00221
1,4-디옥산 (2 mL) 중 (R)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B8) (75 mg, 0.197 mmol), 5-브로모-3-[1,2,4]옥사디아졸-5-일-피리딘-2-일아민 (중간체 C3) (50.2 mg, 0.197 mmol), 인산칼륨 (84 mg, 0.393 mmol) 및 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (6.41 mg, 9.83 μmol)에, 물 (0.500 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 110℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시켰다. Si-TMT 수지를 여과물에 첨가하고, 이를 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 4g 실리카 카트리지 상에서 이스코 크로마토그래피에 의해 0%에서 5% TBME:MeOH 구배로 용리시키면서 칼럼으로 처리하였다. 생성물 분획을 합하고, 용매를 제거하여 투명한 오일을 수득하였다. Et2O를 오일에 첨가하고, 생성물이 침전되었다. 생성물을 여과하고, 건조시켜 백색 고체 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt 3.41분; MS m/z 430.2 [M+H]+; 방법 8min저pHv01
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (2 H, m), 7.83 - 7.73 (2 H, m), 7.47 (1 H, d), 6.95 (2 H, 넓은 s), 4.85 (1 H, t), 3.87 (1 H, m), 3.80 - 3.68 (2 H, m), 3.54 - 3.47 (1 H, m), 3.01 (2 H, t), 2.55 (3 H, s), 2.45 (1H, m), 2.40 (3 H, s), 2.05 (1 H, m), 1.60 (1 H, m).
실시예 87:
(S)-3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)벤젠술폰아미드
Figure pct00222
마이크로웨이브 바이알에 DME (2 mL) 중 (S)-3-브로모-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)벤젠 술폰아미드 ((R)-(테트라히드로푸란-3-일)메탄아민 히드로클로라이드를 (S)-이성질체로 대체하여 중간체 B8의 단계 1에 기재된 (R) 이성질체와 유사하게 제조함) (564 mg, 1.687 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (471 mg, 1.856 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (276 mg, 0.337 mmol), 아세트산칼륨 (248 mg, 2.53 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 마이크로웨이브에서 1시간 동안 120℃에서 두었다. 반응 혼합물에 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (276 mg, 0.337 mmol), 5-브로모-3-[1,2,4]옥사디아졸-5-일-피리딘-2-일아민 (중간체 C3) 및 2M 탄산나트륨 (2.53 mL, 5.06 mmol)을 첨가하고, 바이알을 마이크로웨이브에 45분 동안 120℃에서 두었다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시켰다. Si-TMT 수지를 여과물에 첨가하고, 이를 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을, 조 생성물을 칼럼 상에 건식 로딩한 40g 실리카 카트리지 상에서 이스코 크로마토그래피에 의해 0%에서 5% TBME:MeOH 구배로 용리시키면서 칼럼으로 처리하였다. 생성물 분획을 합하고, 용매를 제거하여 투명한 오일을 수득하였다. Et2O를 오일에 첨가하였으며, 생성물이 침전되었다. 생성물을 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt 2.76분; MS m/z 430.5 [M+H]+; 방법 8min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) - δ 8.36 (1 H, d), 8.18 (1 H, d), 7.5 - 7.8 (6 H, m), 3.53 - 3.70 (3 H, m), 3.29 - 3.42 (1 H, m), 2.73 (2 H, m), 2.47 (3 H, s), 2.38 (3 H, s), 2.21 - 2.34 (1 H, m), 1.88 (1 H, m), 1.50 (1 H, m).
실시예 88:
5-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-2-클로로-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00223
단계 1: 5-브로모-2-클로로-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
둥근 바닥 플라스크에 CHCl3 (50 mL) 중 1-브로모-4-클로로-2-메틸벤젠 (2g, 9.73 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 클로로술폰산 (15.64 mL, 234 mmol)을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 두고, 실온으로 3시간 동안 천천히 가온하였다. 반응 혼합물을 빙냉수에 조심스럽게 첨가하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 상 분리기에 통과시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 증발시켰다. 생성물을 약 DCM (~20ml) 중에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민 (2.71 mL, 19.47 mmol) 중 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (0.954 g, 10.71 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1M HCl 및 포화 염수로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt 1.19분; MS m/z 356.0 [M+H]+; 방법 2min저pHv03
단계 2: 5-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-2-클로로-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
마이크로웨이브 바이알에 DME (4 ml) 중 5-브로모-2-클로로-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 (250 mg, 0.701 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (196 mg, 0.771 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (28.6 mg, 0.035 mmol), 아세트산칼륨 (103 mg, 1.051 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 마이크로웨이브에서 120℃에서 1시간 동안 두었다. 반응 혼합물에 5-브로모-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-2-일아민 (중간체 C5) (178 mg, 0.701 mmol), Na2CO3 (1.051 ml, 2.103 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (28.6 mg, 0.035 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, Si-TMT 수지를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 갈색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 MeOH로 연화처리하고, 고체를 여과하였다. 이어서, 고체를 이솔루트® SCX-2 칼럼 상에 로딩하고, 칼럼을 MeOH로 세척하고, 수집된 분획을 버렸다. 칼럼을 MeOH/NH3으로 용리시키고, 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하여 백색 고체를 수득하였다. 수집된 고체를 오븐에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt 3.07분; MS m/z 451.3 [M+H]+; 방법 8min저pHv01
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) - δ 8.15 (1H, s) 7.91 (1H, s) 7.74 (1H, s) 7.65 (1H, s) 6.90 (1H, s) 6.53 (2H, s) 6.52 (1H, s) 4.42 (1H, s) 2.79 (2H, s) 2.34 (3H, s) 2.30 (3H, s) 1.06 (6H, s)
실시예 89:
5-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-2-클로로-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00224
표제 화합물을 5-브로모-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-아민 (중간체 C3)으로부터 출발하여 실시예 88과 유사하게 제조하였다;
LCMS: Rt 3.53분; MS m/z 452.3 [M+H]+; 방법 8min저pHv01
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) - δ 8.35 (1H, s) 8.20 (1H, s) 7.77 (1H, s) 7.66 (1H, s) 7.62 (2H, s) 7.55 (1H, s) 4.42 (1H, s) 2.80 (2H, s) 2.47 (3H, s) 2.36 (3H, s) 1.06 (6H, s).
실시예 90:
3-(6-아미노-5-(5-메틸티아졸-2-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00225
단계 1: 3-(5-메틸티아졸-2-일)피리딘-2-아민
2-아미노피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르 (200 mg, 0.909 mmol), 2-브로모-5-메틸티아졸 (147 mg, 0.826 mmol) 및 인산칼륨 (351 mg, 1.652 mmol)을 2-5 ml 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 1,4-디옥산 (3305 μl), 물 (826 μl) 및 Pd-118 (25.4 mg, 0.041 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 '매우 높은' 흡광도 수준에서 120℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (50 ml)에 첨가하고, EtOAc (50 ml)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (50 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 DCM으로 로딩한 12 g 실리카 칼럼을 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-5% MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt 0.53분; MS m/z 191.7 [M+H]+; 방법 2min저pHv03.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (1H, dd), 7.85 (1H, dd), 7.61 (1H, d), 7.52 (2H, br s), 6.65 (1H, q). 방향족 메틸 신호는 DMSO 용매 피크 아래 있는 것으로 여겨짐.
단계 2: 5-브로모-3-(5-메틸티아졸-2-일)피리딘-2-아민
3-(5-메틸티아졸-2-일)피리딘-2-아민 (단계 1로부터) (80 mg, 0.418 mmol)을 건조 THF (5 ml) 중에 용해시켰다. 0℃에서, N2의 분위기 하에, NBS (82 mg, 0.460 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. EtOAc (25 ml)를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기 상을 0.1 M NaOH 용액 (2 x 25 ml), 염수 (25 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하고, 용매를 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt 1.27분, MS m/z 272.3 [M+H]+; 2min저pHv03.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (1H, d), 7.93 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.35 (2H, br s), 2.55 (3H, d).
단계 3: 3-(6-아미노-5-(5-메틸티아졸-2-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
5-브로모-3-(5-메틸티아졸-2-일)피리딘-2-아민 (단계 2로부터) (40 mg, 0.148 mmol), N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B2) (60.1 mg, 0.163 mmol) 및 인산칼륨 (62.9 mg, 0.296 mmol)을 0.5-2 ml 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 1,4-디옥산 (592 μl), 물 (148 μl) 및 Pd-118 (4.56 mg, 7.40 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 '매우 높은' 흡광도 수준에서 120℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (50 ml)에 첨가하고, EtOAc (50 ml)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (50 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 DCM으로 로딩한 4 g 실리카 칼럼을 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-5% MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성된 연오렌지색 오일을 Et2O:헥산 (~ 2:1)으로 연화처리하고, 생성된 고체를 여과하고, Et2O로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 50℃에서 4시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt 0.96분, MS m/z 433.8 [M+H]+; 방법 2min저pHv03.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.73 (2H, br s), 7.68-7.65 (3H, m), 7.52 (1H, d), 7.45 (1H, t), 4.39 (1H, s), 2.62 (2H, d), 2.37 (3H, s), 1.06 (6H, s). 1개의 3H-메틸 신호가 관찰되지 않음 - DMSO 용매 피크에 의해 가려진 듯 함.
실시예 91:
3-(6-아미노-5-(5-메틸티아졸-2-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00226
5-브로모-3-(5-메틸티아졸-2-일)피리딘-2-아민 (실시예 90 단계 2) (40 mg, 0.148 mmol), N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B3) (62.4 mg, 0.163 mmol) 및 인산칼륨 (62.9 mg, 0.296 mmol)을 0.5-2 ml 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 1,4-디옥산 (592 μl), 물 (148 μl) 및 Pd-118 (4.56 mg, 7.40 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 '매우 높은' 흡광도 수준에서 120℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (50 ml)에 첨가하고, EtOAc (50 ml)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (50 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 DCM으로 로딩한 4 g 실리카 칼럼을 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-5% MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성된 오렌지색 오일을 Et2O:헥산 (~ 2:1)으로 연화처리하고, 생성된 고체를 여과하고, Et2O로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 50℃에서 4시간 동안 건조되도록 두어 표제 화합물을 크림색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt 0.97분, MS m/z 447.3 [M+H]+; 2min저pHv03.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.73 (2H, br s), 7.68-7.63 (3H, m), 7.54 (1H, d), 7.41 (1H, t), 4.27 (1H, s), 2.86-2.81 (2H, m), 2.38 (3H, s), 1.51 (2H, t), 1.02 (6H, s). 1개의 3H-메틸 신호가 관찰되지 않음 - 관련된 화합물 실시예 90에 대해서와 같이 DMSO 용매 피크에 의해 가려진 듯 함.
실시예 92:
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-4-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00227
5-브로모-3-(2-메틸티아졸-4-일)피리딘-2-아민 (중간체 C6) (100 mg, 0.370 mmol), 트랜스 N-(4-히드록시-시클로헥실)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤젠술폰아미드 (중간체 B5) (161 mg, 0.407 mmol) 및 인산칼륨 (157 mg, 0.740 mmol)을 0.5-2 ml 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 1,4-디옥산 (1481 μl), 물 (370 μl) 및 Pd-118 (11.40 mg, 0.019 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 '매우 높은' 흡광도 수준에서 120℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (50 ml)에 첨가하고, EtOAc (50 ml)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (50 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 DCM으로 로딩한 12 g 실리카 칼럼을 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-5% MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하고, 역상 정제용 HPLC (방법 '저 pH 10-35% 구배')에 의해 정제하였다. 적절한 정제용 바이알의 내용물을 포화 NaHCO3 용액 (20 ml)에 첨가하고, 수성 상을 DCM (2 x 20 ml)으로 추출하였다. 유기 상을 상 분리기를 사용하여 분리하고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 생성된 무색 오일을 Et2O:헥산 (~ 2:1)으로 연화처리하고, 생성된 고체를 여과하고, Et2O로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 50℃에서 밤새 건조되도록 두어 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt 0.78분, MS m/z 459.7 [M+H]+; 2min저pHv03.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (1H, s), 7.98 (1H, d), 7.96 (1H, d), 7.68 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.55 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.07 (2H, s), 4.46 (1H, d), 3.33-3.25 (1H, m), 2.95-2.87 (1H, m), 2.77 (3H, s), 2.47 (3H, s), 1.72-1.60 (4H, m), 1.21-1.03 (4H, m).
실시예 93:
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00228
5-브로모-3-(2-메틸티아졸-4-일)피리딘-2-아민 (실시예 92, 단계 1) (100 mg, 0.370 mmol), N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B3) (156 mg, 0.407 mmol) 및 인산칼륨 (157 mg, 0.740 mmol)을 0.5-2 ml 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 1,4-디옥산 (1481 μl), 물 (370 μl) 및 Pd-118 (11.40 mg, 0.019 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 '매우 높은' 흡광도 수준에서 120℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (50 ml)에 첨가하고, EtOAc (50 ml)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (50 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 DCM으로 로딩한 12 g 실리카 칼럼을 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-10% MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하고, 역상 정제용 HPLC (방법 '저 pH 10-35% 구배')에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 포화 NaHCO3 용액 (10 ml)에 첨가하고, 수성 상을 DCM (2 x 10 ml)으로 추출하였다. 유기 상을 상 분리기를 사용하여 분리하고, 용매를 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt 0.82분, MS m/z 447.3 [M+H]+; 2min저pHv03.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.80 (1H, dd), 7.77 (1H, d), 7.48 (1H, s) 7.45 (1H, d), 7.24 (2H, br s), 5.69 (1H, t), 3.17 (2H, q), 2.82 (3H, s), 2.40 (3H, s), 1.68 (2H, t), 1.21 (6H, s).
실시예 94a:
3-(6-아미노-5-(옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
및 실시예 94b:
3-(6-아미노-5-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00229
피발산 (23 μl, 0.200 mmol), 탄산칼륨 (207 mg, 1.500 mmol), Pd(OAc)2 (5.6 mg, 0.025 mmol), 디(아다만탄-1-일)(부틸)포스핀 (17.9 mg, 0.050 mmol) 및 3-(6-아미노-5-브로모피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸 벤젠술폰아미드 (중간체 EE1) (207 mg, 0.5 mmol)의 혼합물에 건조 DMA (2.3 mL)에 이어서 옥사졸 (66 μl, 1.003 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소의 스트림을 사용하여 탈산소화하고, 질소 하에 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 상에서 크로마토그래피 (80 g, 실리카 상에 건식 로딩함, THF/이소 헥산 30-65%로 용리)에 의해 정제하였다. 2종의 생성물을 수득하였으나, 둘 다 불순물을 함유하였다. 불순한 3-(6-아미노-5-(옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 (실시예 94a)를 이온 교환 [SCX-2 10 g, MeOH로 세척하고 MeOH 중 암모니아 2M로 용리시킴]에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트/디에틸 에테르로의 연화처리에 의해 추가로 정제하여 3-(6-아미노-5-(옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 (실시예 94a)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: Rt 2.24분; MS m/z 403.2 [M+H]+; 방법: 8min저pHv01
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.10 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.03, (1H, s), 7.79-7.72 (3H, m), 7.47-7.42 (2H, m), 5.35 (2H, br s), 4.99-4.96 (1H, m), 2.96-2.94 (2H, m), 2.40 (3H, s), 1.27 (6H, s).
불순한 3-(6-아미노-5-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 (실시예 94b)를 이온 교환 [SCX-2 10 g, MeOH로 세척하고 MeOH 중 암모니아 2M로 용리시킴]에 의해 정제한 다음, 질량 지정 HPLC에 의해 추가로 정제하여 3-(6-아미노-5-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 (실시예 94b)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: Rt 0.89분, m/z 403.3 [M+H]+; 방법 명칭: 2min저pHv03
실시예 95:
트랜스-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,3r)-3-히드록시시클로부톡시)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00230
DMA (4.1 mL) 중 O-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로부틸)히드록실아민 (실시예 55, 단계 2로부터의 불순한 생성물) (358 mg, 1.649 mmol) 및 DIPEA (360 μl, 2.061 mmol)의 교반 용액에 3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E3) (300 mg, 0.825 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물 (50 mL)에 첨가하고, EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, EtOAc로 세척하고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 DCM으로 로딩한 24g 실리카 칼럼 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-5% MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성된 오렌지색 오일을 진공 오븐에서 50℃에서 주말에 걸쳐 건조되도록 두었다.
무수 THF (2.77 mL) 중 생성된 물질의 용액에 THF 중 TBAF, 1M (832 μl, 0.832 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물 (50 ml)에 붓고, EtOAc (2 x 100 ml)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수 (50 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, EtOAc로 세척하고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 DCM으로 로딩한 12g 실리카 칼럼 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 구배 0-5% MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 생성된 백색 고체를 진공 오븐에서 밤새 50℃에서 건조되도록 두었다. 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (키랄셀 AS-H 250x10mm, 5μm; 40% IPA + 0.1% DEA / 60% CO2)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물 (트랜스 입체이성질체)을 수득하였다.
LCMS: Rt 0.93분; MS m/z 431.2 [M+H]+; 방법: 2min저pHv03
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.30 (1H, s), 8.16 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.72 (1H, d), 7.66 (1H, s), 7.57 (1H, d), 6.90 (1H, s), 6.52 (2H, s), 5.07 (1H, d), 4.54 (1H, m), 4.20 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.21 (2H, m), 2.00 (2H, m).
실시예 96:
트랜스-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시시클로펜틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00231
질소 하에 DMA (1.25 mL) 중 트랜스-3-아미노시클로펜탄올 히드로클로라이드 (68.8 mg, 0.500 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (175 μl, 0.999 mmol) 및 3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E3) (100 mg, 0.250 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음 물 (50ml)에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (50ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시킨 다음, DCM으로 로딩한 12g Si-칼럼 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 (MeOH 중 2M NH3)의 0-10% 구배로 용리시키면서 정제하였다. 미세한 침전물이 형성될 때까지 생성된 오일을 디에틸 에테르 중에서 초음파처리하였다. 일부 과량의 디에틸 에테르를 고체로부터 경사분리하고, 고체를 감압 하에 건조시켜 백색 고체를 수득하였다.
LCMS: Rt 0.89분; MS m/z 429.4 [M+H]+; 방법: 2min저pHv03
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 8.14 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.68 (1H, d), 7.64 (1H, s), 7.59 (1H, d), 7.53 (1H, d), 6.90 (1H, s), 6.51 (2H, s), 4.44 (1H, d), 4.05 (1H, br s), 3.62 (1H, q), 3.37 (3H, s), 2.30 (3H, s), 1.79 (2H, m), 1.57 (1H, m), 1.43 (1H, m), 1.29 (2H, m).
실시예 97:
3-(6-아미노-5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00232
트랜스 N-(4-히드록시-시클로헥실)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤젠술폰아미드 (중간체 B5)로부터 출발하여 실시예 28과 유사하게 제조하였다.
LCMS: Rt 0.74분; m/z 459.2 [M+H]+; 방법: 2min저pHv02
실시예 98:
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure pct00233
트랜스 N-(4-히드록시-시클로헥실)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤젠술폰아미드 (중간체 B5)로부터 출발하여 실시예 69와 유사하게 제조하였다. 생성된 오일을 소량의 MeOH (1 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 HCl을 첨가하였다 (1 mL).
혼합물을 농축 건조시키고, 고체를 뜨거운 EtOH (~2 mL)로부터 재결정화하였다. EtOAc (~2 mL)의 첨가, 냉각 및 스패튤라로의 스크래칭 시, 백색 고체가 결정화되었으며, 이를 여과에 의해 수집하고, 건조시켰다.
LCMS: Rt 0.74분; MS m/z 443.5 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 8.18 (2H, m), 8.05-7.80 (1H, br s), 7.76 (1H, d), 7.72 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.63 (1H, d), 7.56 (1H, s), 4.03 (1H, q), 3.45 (1H, q), 3.30 (1H, m), 2.93 (1H, m), 2.36 (3H, s), 1.71 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.25-1.00 (4H, m). 1개의 메틸 신호가 DMSO 피크에 의해 가려짐.
실시예 99:
5-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-2-플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00234
단계 1: 5-브로모-2-플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-메틸벤젠술폰아미드
5-브로모-2-플루오로-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (200 mg, 0.696 mmol)에 1-(아미노옥시)-2-메틸프로판-2-올 (1.46 g, 13.91 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 1M 수산화나트륨 용액으로 추출하였다. 수성 층을 HCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 황색 오일을 수득하였으며, 이를 4g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 0%에서 60% 헥산:EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하였다. 관련 분획을 합하고, 증발시켜 백색 고체를 수득하였다.
LCMS: Rt 1.17분; m/z 356.4 [M+H]+ 방법: 2min저pHv03.
단계 2: 5-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-2-플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-메틸벤젠술폰아미드
DME (3 ml) 중 5-브로모-2-플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-메틸벤젠술폰아미드 (단계 1) (80 mg, 0.225 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (62.7 mg, 0.247 mmol), 아세트산칼륨 (33.1 mg, 0.337 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (9.2 mg, 0.011 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 5-브로모-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-2-일아민 (중간체 C5) (57.1 mg, 0.225 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (9.2 mg, 0.011 mmol) 및 2M 탄산나트륨 (0.337 ml, 0.674 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, Si-TMT를 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하여 갈색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 4g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 0%에서 10% DCM:MeOH/NH3 구배로 용리시키면서 정제하였다. 관련 분획을 합하고, 용매를 제거하여 회백색 고체를 수득하였다.
LCMS: Rt 2.96분; m/z 451.2, [M+H]+. 방법: 8min저pHv01
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ10.64 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.61 (1H, d), 7.49 (1H, d), 6.88 (1H, s), 6.52 (2H, s), 4.50 (1H, s), 3.71 (2H, s), 2.37 (3H, s), 2.31 (3H, s), 1.04 (6H, s).
실시예 100:
5-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2,4-디메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00235
단계 1: 5-브로모-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2,4-디메틸벤젠술폰아미드
냉각된 (빙조) THF (6mL) 중 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (123 mg, 1.375 mmol) 및 DIPEA (0.240 mL, 1.375 mmol)의 용액에 THF (6mL) 중 5-브로모-2,4-디메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (390 mg, 1.375 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 1M HCl, 포화 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS: Rt 1.08분; m/z 336.2 [M-H]-; 방법: 2min저pHv01
단계 2: 5-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2,4-디메틸벤젠술폰아미드
5-브로모-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2,4-디메틸벤젠술폰아미드 (79mg, 0.235 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (9.6 mg, 0.012 mmol), 아세트산칼륨의 혼합물 (34.6 mg, 0.353 mmol)에 DME (2 ml) 중 비스(피나콜레이토)디보론 (65.7mg, 0.259 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 DME (2 ml), Na2CO3 (0.353 ml, 0.706 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (9.6 mg, 0.012 mmol) 중 5-브로모-3-[1,2,4]옥사디아졸-5-일-피리딘-2-일아민 (중간체 C3) (60mg, 0.235 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 Si-TMT 카트리지를 통해 아세토니트릴로 세척하였다. 용매를 감압 (진백(Genevac)) 하에 조 생성물로부터 제거하여 암갈색 고체를 수득하였다.
조 고체를 1ml DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 (진백), MeOH 중에 재용해시킨 다음, 화합물을 유리시키기 위해 Si-CO3 칼럼을 통해 세척하였다. 이어서, 용매를 증발시켜 (진백) 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS: Rt 3.42분; m/z 432.8 [M+H]+; 방법 8min저pHv01
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (1H, s) 8.15 (1H, s) 7.65 (1H, s) 7.55 (2H, s) 7.45 (1H, s) 7.35 (1H, s) 4.38 (1H, s) 2.71 (2H, s) 2.58 (3H, s) 2.45 (3H, s) 2.32 (3H, s) 1.03 (6H, s)
실시예 101.1:
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(트랜스-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드:트리플루오로아세트산 1:1
Figure pct00236
LCMS: Rt 0.73분; MS m/z 431.5 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
실시예 101.2:
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((트랜스)-2-히드록시시클로펜틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00237
LCMS: Rt 0.8분; MS m/z 429.5 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
실시예 101.3:
트랜스-1-((3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸페닐)술포닐)-4-메틸피롤리딘-3-올
Figure pct00238
LCMS: Rt 0.82분; MS m/z 429.5 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
실시예 102:
3-(6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00239
단계 1: N'-아세틸-2-아미노-5-브로모니코티노히드라지드
N2 하에 DMF (60 ml) 중 2-아미노-5-브로모니코틴산 (2 g, 9.22 mmol), 아세토히드라지드 (0.819 g, 11.06 mmol) 및 TEA (5.14 ml, 36.9 mmol)의 혼합물에 T3P (DMF 중 50%) (8.23 ml, 27.6 mmol)를 5분에 걸쳐 첨가하고, 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하면서 두었다.
생성된 혼합물을 1M HCl (10ml)에 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 1M NaOH (10ml 포함), 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 산성 세척물을 NaOH의 첨가에 의해 중화시키고, EtOAc로 다시 추출하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: Rt = 0.38분 MS m/z [M+H]+ = 273.3 (보다 적은 Br 동위원소가 보고됨) 방법: 2min저pHv01
단계 2: 5-브로모-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)피리딘-2-아민
THF (1.8mL) 중 N'-아세틸-2-아미노-5-브로모니코티노히드라지드 (단계 1, 100 mg, 0.366 mmol)의 교반 분산액에 라웨슨 시약 (222 mg, 0.549 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃로 3시간 동안 가열하였다. THF (18.3mL) 중 N'-아세틸-2-아미노-5-브로모니코티노히드라지드 (단계 1, 1g, 3.66 mmol)의 추가의 용액에 라웨슨 시약 (1.925 g, 4.76 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃로 3시간 동안 가열하였다. 합한 반응 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시킨 다음, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하였다. 생성된 점착성 고체를 포화 NaHCO3으로 희석하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: Rt 1.03분; MS m/z 273.4 [M+H]+, 보다 큰 Br 동위원소가 보고됨; 방법: 2min저pHv03.
단계 3: 3-(6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
DME (1.6 mL) 중 5-브로모-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)피리딘-2-아민 (단계 2, 90 mg, 0.332 mmol)의 혼합물에 N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2] 디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B2) (123 mg, 0.332 mmol), 2M 수성 탄산나트륨 (498 μl, 0.996 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (11.65 mg, 0.017 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 추가의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (35 mg, 0.051 mmol)를 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브에서 140℃에서 4시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 물 (50ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (2 x 50ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, Si-TMT를 함유하는 황산마그네슘 상에서 건조시켜 Pd를 제거하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 DCM 중 5% MeOH로 연화처리하여 정제하여 황색 고체 22mg을 수득하였다.
LCMS: Rt = 0.94분; MS m/z 434.5 [M+H]+; 방법 2min저pHv03
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 8.20 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.73 (2H, s), 7.69 (2H, s), 7.53 (1H, d), 7.45 (1H, t), 4.40 (1H, s), 2.78 (3H, s), 2.63 (2H, d), 2.37 (3H, s), 1.07 (6H, s).
실시예 103a: (R 또는 S)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)벤젠술폰아미드 및 실시예 103b: (R 또는 S)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00240
질소 하에 DMA (1.25mL) 중 2-아미노-3,3,3-트리플루오로프로판-1-올.HCl (83 mg, 0.500 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (175 μl, 0.999 mmol) 및 3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E3) (100 mg, 0.250 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 물 (50ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (50ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 DCM으로 로딩한 12g Si-칼럼 상에서 자동화 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 (MeOH 중 2M NH3)의 0-10% 구배로 용리시키면서 정제하였다. 미세한 침전물이 형성될 때까지 생성된 오일을 디에틸 에테르 중에서 초음파처리하였다. 일부 과량의 디에틸 에테르를 고체로부터 경사분리하고, 고체를 진공 하에 건조시켰다. 초임계 유체 크로마토그래피 (키랄팩 AS-H, 250 x 10 mm, 5 um, 이동상: 40% IPA + 0.1% DEA / 60% CO2, 유량: 10 ml/분, 검출: UV @ 220 nm)를 사용하여 형성된 라세미체를 키랄 분리하여 개별 거울상이성질체 (실시예 103a 및 103b)를 수득하였다. 수집된 분획을 분석용 키랄 SFC (키랄팩 AS-H, 250 x 10 mm, 5 um, 이동상: 40% IPA + 0.1% DEA / 60% CO2, 유량: 10 ml/분, 검출: UV @ 220 nm)에 의해 분석하였다.
실시예 103a: 제1 용리 피크: (R)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)벤젠술폰아미드 또는 (S)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)벤젠술폰아미드
SFC (키랄팩 AS-H, 250 x 10 mm, 5 um, 이동상: 40% IPA + 0.1% DEA / 60% CO2, 유량: 10 ml/분, 검출: UV @ 220 nm): Rt 2.40분
LCMS: Rt = 1.00분; MS m/z 457.3 [M+H]+; 2min저pHv03
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (1H, s), 8.14 (1H, s), 7.89 (1H, m), 7.73 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.52 (1H, d), 6.89 (1H, s), 6.50 (2H, s), 5.04 (1H, t), 4.02 (1H, m), 3.50 (1H, t), 3.41 (1H, t), 2.37 (3H, s), 2.31 (3H, s).
실시예 103b: 제2 용리 피크: (R)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)벤젠술폰아미드 또는 (S)-3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)벤젠술폰아미드
SFC (키랄팩 AS-H, 250 x 10 mm, 5 um, 이동상: 40% IPA + 0.1% DEA / 60% CO2, 유량: 10 ml/분, 검출: UV @ 220 nm): Rt 2.95분
LCMS: Rt = 0.98분; MS m/z 457.2 [M+H]+; 2min저pHv03
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)은 그의 거울상이성질체 실시예 103a에 대한 것과 동일하였다.
하기 실시예 104.1 내지 104.16을 적절한 상업적으로 입수가능한 아민 및 3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E4)로부터 출발하여 실시예 19와 유사하게 제조하였다.
질량 스펙트럼을 LCMS 시스템 애질런트(Agilent) 1100 HPLC/마이크로매스(Micromass) ZMD 질량 분광계 상에서 전기분무 이온화 및 워터스 엑스브리지(XBridge) C18 칼럼을 사용하여 실행하였다.
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
실시예 105:
3-(6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00246
표제 화합물을 N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B3)를 사용하여 실시예 102와 유사하게 제조하였다.
LCMS: Rt = 0.97분; MS m/z 448.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv03
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (1H, d), 7.91 (1H, d), 7.73 (2H, s), 7.69 (1H, d), 7.65 (1H, s), 7.55 (1H, d), 7.41 (1H, s), 4.28 (1H, s), 2.84 (2H, br. s), 2.78 (3H, s), 2.37 (3H, s), 1.51, (2H, t), 1.03 (6H, s).
실시예 106:
3-(6-아미노-5-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00247
표제 화합물을 N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B3)를 사용하여 실시예 4.4와 유사하게 제조하였다.
LCMS: Rt = 0.72분; MS m/z 431.7 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (2H, mult), 8.18 (2H, br.s.), 7.75 (1H, d), 7.72 (1H, br.s.), 7.60 (1H, d), 7.49 (1H, t), 4.29 (3H, s), 2.84 (2H, mult), 2.38 (3H, s), 1.52 (2H, mult), 1.03 (6H, s).
실시예 107:
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure pct00248
LCMS: Rt = 0.77분; MS m/z 433.3 [M+H]+; 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.80 (1H, d), 7.74 (1H, s), 7.63 (2H, m), 3.72 (2H, s), 2.39 (3H, s), 1.05 (6H, s).
CH3은 DMSO 아래 있었고, NH2/ NH3 (염)은 찾을 수 없었음. 넓은 물 피크
실시예 108:
Rac-3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00249
THF (1 mL) 중 1-아미노프로판-2-올 (20 mg, 0.266 mmol) 및 3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E2) (50 mg, 0.125 mmol)의 교반 혼합물에 피리딘 (50 μl, 0.618 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, 상 분리기를 통과시켜 건조시켰다. 감압 하에 증발시키고, 질량 지정 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: Rt 0.91분; m/z 404.2 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (1 H, d, J=2.5 Hz), 8.19 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.71-7.67 (2 H, m), 7.63-7.5 (4H, m), 4.68 (1 H, d, J=5 Hz), 3.61 (1 H, m), 2.72-2.59 (2 H, m), 2.47 (3 H, s), 2.38 (3 H, s), 1.01 (3 H, d).
실시예 109:
5-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-2-플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00250
표제 화합물을 5-브로모-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-2-일아민 (중간체 C5)을 사용하여 실시예 85와 유사하게 제조하였다.
LCMS: Rt 2.86분; m/z 435.6 [M+H]+. 방법: 8min저pHv01.
1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 8.13 (1H, s), 7.89 (1H, s) 7.67 (1H, s) 7.58 (1H, d) 7.43 (1H, d) 6.89 (1H, s) 6.49 (2H, s) 4.42 (1H, s) 2.80 (2H, m) 2,34 (3H, s) 2.30 (3H, s) 1.07 (6H, s)
실시예 110:
3-(6-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00251
LCMS: Rt 2.05분; m/z 416.6 [M+H]+; 방법 8min저pHv01
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (1 H, s), 7.79-7.67 (3 H, m), 7.46-7.37 (2 H, m), 6.66 (2 H, br. s.), 6.58 (1 H, m), 5.71 (1 H, t, J=6.4 Hz), 3.98 (3 H, s), 2.94 (2 H, d, J=6.4 Hz), 2.38 (3 H, s), 1.27 (6 H, s). 1개의 양성자가 관찰되지 않음 - OH가 물 피크에 의해 가려진 듯 함.
실시예 111:
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)벤젠술폰아미드
Figure pct00252
비스(피나콜레이토)디보론 (0.152 g, 0.600 mmol), 3-브로모-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)벤젠술폰아미드 (중간체 A2와 유사하게 제조함, 0.154 g, 0.5 mmol), 및 아세트산칼륨 (0.074 g, 0.750 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.082 g, 0.100 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 DME (6 mL) 중 5-브로모-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-2-일아민 (중간체 C5, 63.5 mg, 0.250 mmol), 탄산나트륨 2M 수성 (0.375 mL, 0.750 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (40.8 mg, 0.050 mmol)에 첨가하여 흑색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 질소 분위기 하에 두고, 마이크로웨이브에서 120℃로 45분 동안 가열한 다음, Si-TMT 0.6g과 함께 15분 동안 교반하였다. 실리카를 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 12g 실리카 플래쉬 칼럼을 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 0-10% MeOH/DCM의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 분획을 합하고, 농축시켰다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트로 연화처리하고, 여과하여 3종의 수확물을 수득하였다. 3종의 수확물을 합하고, 디에틸 에테르 중에 현탁시키고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (1 H, d), 8.22 (1 H, d), 8.10 (1 H, m), 7.89 (1 H, d), 7.83 (1 H, d), 7.66 (1 H, t), 6.79 (1 H, s), 2.82 (2 H, s), 2.38 (3 H, s), 1.19 (6 H, s)
LC-MS: Rt 2.70분; MS m/z 403.4 [M+H]+; 8min저pHv01
실시예 112:
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-((1S,3S)-3-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00253
표제 화합물을 적절한 아민 (문헌 [Brocklehurst et al., Org. Proc. Res. Dev, 2011, 15, 294-300]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) 및 3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E4)로부터 출발하여 실시예 19와 유사하게 제조하였다.
LCMS: Rt = 0.81분; MS m/z 443.4 [M+H]+; 방법: 2min저pHv03
실시예 113:
5-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00254
5-브로모-3-[1,2,4]옥사디아졸-5-일-피리딘-2-일아민 (중간체 C3) 및 5-브로모-4-플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2-메틸벤젠술폰아미드 (이는 그 자체로 5-브로모-4-플루오로-2-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드로부터 출발하여 중간체 A2와 유사하게 제조하였음)를 사용하여 실시예 99 단계 2와 유사하게 제조하였다.
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 8.52 (1H, m), 8.35 (1H, m), 7.97 (1H, d), 7.68 (2H, s), 7.63 (1H, s), 7.43 (1H, d), 4.41 (1H, s), 2.76 (2H, s), 2.62 (3H, s), 2.47 (3H, s), 1.05 (6H, s).
LCMS: Rt = 3.49분; MS m/z 436.4 [M+H]+; 방법: 8min저pHv01
하기 실시예 114.1 내지 114.4를 적절한 상업적으로 입수가능한 아민 및 3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E4)로부터 출발하여 실시예 19와 유사하게 제조하였다.
LCMS 데이터는 방법 2min저pHv03을 사용한 것이었다.
Figure pct00255
Figure pct00256
실시예 115
3-(6-아미노-5-(2-시클로프로필옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00257
5-브로모-3-(2-시클로프로필옥사졸-5-일)피리딘-2-아민 (중간체 F, 100 mg, 0.357 mmol), 아세트산칼륨 (52.6 mg, 0.535 mmol), 2M 탄산나트륨 (0.535 ml, 1.071 mmol), 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (14.58 mg, 0.018 mmol)을 DME (4 ml)에 첨가하여 갈색/오렌지색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 질소의 분위기 하에 120℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 유기 상을 NaHCO3 (20 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 DCM (10mL) 중에 용해시키고 Si-TMT 수지 (2,4,6-트리메르캅토트리아진 실리카, 1g 느슨한 수지)로 스캐빈징하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 50-100% EtOAc/헥산의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 분획을 합하고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다.
1H NMR (400MHz), CDCl3 δ 8.05 (1H, s), 7.78 (1H, d), 7.73 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.45 (1H, d), 7.24 (1H, s), 5.32 (2H, s), 5.17 (1H, m), 2.94 (2H, d), 2.39 (3H, s), 2.16 (1H,m), 2.5-1.5 (1H, 넓음, 교환가능), 1.28 (6H, s), 1.15 (4H, m).
LC-MS: Rt 2.63분; MS m/z 443/444/445 {M+H}+; 방법 8min저pHv01
중간체의 제조:
브로마이드 (A)
중간체 A1
3-브로모-N-(3-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00258
N2 하에 THF (37 mL) 중 3-브로모-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (2 g, 7.42 mmol)의 교반 용액에 3-아미노-1-프로판올 (0.568 ml, 7.42 mmol), DIPEA (1.56 ml, 8.9 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 0.1M HCl (100 ml)에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (150 ml)로 추출하고, 유기 추출물을 포화 Na2CO3 (60 ml), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt 0.89분; MS m/z 310.1 [M+H]+; 방법 2minLC_v003
중간체 A2
3-브로모-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00259
THF (500 ml) 중 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (17.86 g, 200 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (42.0 ml, 240 mmol)에 이어서 3-브로모-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (54 g, 200 mmol)를 첨가하였다. 반응은 발열성이었고, 술포닐 클로라이드의 첨가 후 45℃까지 올라갔다. 반응물을 20℃로 10분 후에 되돌렸다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 EtOAc 중에 희석하고, 0.1M HCl, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 생성된 고체를 진공 오븐에 밤새 두어 황색 고체 61.31g을 수득하였다;
LCMS: Rt 0.99분; MS m/z 322.3 [M-H]-; 방법 2min저pHv01
중간체 A3
3-브로모-N-(3-히드록시-3-메틸-부틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드
Figure pct00260
질소 하에 THF (500 ml) 중 3-브로모-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (100 g, 371 mmol)의 교반 용액에 THF (50mL) 및 DIPEA (78 ml, 445 mmol) 중 4-아미노-2-메틸부탄-2-올 (38.3 g, 371 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 실온에서 밤새 교반한 다음, 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (500mL)와 0.1M HCl (450mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일은 냉각시 응고되었다. DCM (100mL)을 첨가한 다음, 농후한 침전물이 형성되었다. 이 침전물을 여과하고, DCM 및 디에틸에테르로 세척하여 백색 케이크를 수득하였으며, 이를 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물 90.18 그램을 수득하였다;
LCMS: Rt 0.97분; MS m/z 334.1 및 336.0 [M-H]-, Br 동위원소; 방법: 2min저pH
여과물을 감압 하에 농축시키고, 디에틸 에테르로 처리하였다. 침전물을 여과하고, 디에틸에테르로 세척하였다. 생성된 백색 고체를 진공 오븐에서 40℃에서 건조시켜 추가로 표제 화합물 11 g을 수득하였다.
중간체 A4
3-브로모-N-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00261
N2 하에 0℃에서 THF (50 ml) 중 1-(아미노옥시)-2-메틸프로판-2-올 (2 g, 19.02 mmol)의 용액에 피리딘 (1.692 ml, 20.93 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물에 THF (50.0 ml) 중 3-브로모-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (5.13 g, 19.02 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 실온으로 밤새 가온되도록 하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3에 이어서 0.1M HCl에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt 1.09분; MS m/z 338.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (1H, s), 7.98 (1H, d), 7.75 (1H, dd), 7.65 (1H, d), 3.70 (2H, s), 2.45 (3H, s), 1.05 (6H, s).
중간체 A6
3-브로모-4-메틸-N-(6-메틸-피리딘-2-일)-벤젠술폰아미드
Figure pct00262
피리딘 (100 ml) 중 3-브로모-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (10 g, 37.1 mmol) 및 6-메틸피리딘-2-아민 (4.01 g, 37.1 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, Na2CO3, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 갈색 고체를 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트로 연화처리하고, 생성된 현탁액을 5분 동안 초음파처리하였다. 회백색 고체를 여과하고, 과정을 반복하였다. 목적 생성물을 회백색 고체 (9.35g)로서 단리시켰다;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ~13.3 (<1H, 넓음), 7.98 (1H, 넓음), 7.73 (1H, d), 7.66 (1H, dd), 7.49 (1H, d), 7.03 (1H, 넓음), 6.67 (1H, 넓음), 2.37 (3H, s), 2.32 (3H, s).
하기 표로 만든 중간체의 화합물을 적절한 출발 화합물로부터 상기 중간체와 유사하게 제조하였다:
<표 A>
Figure pct00263
보론산 에스테르 (B)
중간체 B1
N-(3-히드록시프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00264
N2 하에 DME (36.5 mL) 중 3-브로모-N-(3-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 (중간체 A1) (2.25 g, 7.30 mmol), KOAc (1.075 g, 10.95 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.298 g, 0.365 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (2.039 g, 8.03 mmol)을 포함하는 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100ml)에 첨가하고, EtOAc (2 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0-100% 구배 EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt 1.03분; MS m/z 356.5 [M+H]+; 2minLC_v003
중간체 B2:
N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00265
1000ml 플라스크에 DME (400 ml) 중 3-브로모-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠 술폰아미드 (중간체 A2) (85 g, 264 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (73.7 g, 290 mmol), 아세트산칼륨 (38.8g, 396mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (10.77 g, 13.19 mmol)을 첨가하여 황색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 6시간 동안, 이어서 실온에서 밤새 가열하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트®(필터 물질)를 통해 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 1.5 kg 실리카 카트리지 (건식 로딩) 상에서 이스코 크로마토그래피에 의해 0%에서 80% 이소-헥산:EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여 담갈색 오일을 수득하였다. 오일을 이소-헥산으로 희석하였으며, 백색 침전물이 형성되었다. 현탁액을 2시간 동안 초음파처리하고, 여과하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 진공 오븐에서 40℃에서 1시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt 1.20분; MS m/z 370.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
하기 표로 만든 중간체의 화합물을 적절한 출발 화합물로부터 중간체 B1과 유사하게 제조하였다:
<표 B>
Figure pct00266
Figure pct00267
중간체 B8
(R)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드,
Figure pct00268
단계 1: (R)-3-브로모-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)벤젠술폰아미드
DMA (60 ml) 중 (R)-(테트라히드로푸란-3-일)메탄아민 히드로클로라이드 (2.72 g, 19.77 mmol)의 용액을 빙조에서 질소 하에 냉각시키고, DIPEA (6.90ml, 39.5mmol)로 처리하였다. 이 혼합물에 DMA (50ml) 중 3-브로모-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (4.8g, 17.79mmol)의 용액을 적하 깔때기를 사용하여 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 밤새 가온되도록 한 다음, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기부를 분리하고, 1M HCl, 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS;Rt 1.09분; MS m/z 334.0 [M+H]+ 방법 2min저pHv01
단계 2: (R)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드,
표제 화합물을 (R)-3-브로모-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-3-일)메틸) 벤젠술폰아미드 (단계 1)로부터 중간체 B1과 유사하게 제조하였다;
LCMS; Rt 1.24, 85%, MS m/z 382.3 [M+H]+ 방법 2min저pHv01
중간체 B9
N-(3-히드록시시클로부틸)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00269
단계 1: 3-아미노시클로부탄올
N2 하에 EtOH (27.0 mL) 중 tert-부틸 3-옥소시클로부틸카르바메이트 (1 g, 5.40 mmol)의 냉각된 (0℃) 교반 용액에 NaBH4 (0.204 g, 5.40 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 3시간 후, 반응물을 물 (100ml)의 적가에 의해 켄칭하고, 생성물을 EtOAc (2 x 100ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물에 MeOH 중 2.0M HCl (27.0 mL, 54.0 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 혼합물 또는 입체이성질체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 조 물질로서 사용하였다.
단계 2: 3-브로모-N-(3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
N2 하에 DMF (24.300 ml) 중 3-아미노시클로부탄올 (480 mg, 3.88 mmol)의 교반 용액에 3-브로모-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (1047 mg, 3.88 mmol) 및 DIPEA (1.492 ml, 8.55 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 0.1M HCl (150ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (200ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 Na2CO3 (150ml), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다;
LCMS: Rt 0.93, 0.95분; MS m/z 320.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
단계 3: N-(3-히드록시시클로부틸)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드
N2 하에 DME (18.74 mL) 중 3-브로모-N-(3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드 (1.2 g, 3.75 mmol), KOAc (0.552 g, 5.62 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.153 g, 0.187 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.047 g, 4.12 mmol)의 교반 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (100ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (100ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, EtOAc로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 40g Si-칼럼 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 EtOAc의 0-100% 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다;
LCMS: Rt = 1.13분; MS m/z 368.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
중간체 C1
5-브로모-3-[1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-피라졸-4-일]-피리딘-2-일아민
Figure pct00270
탄산나트륨 (2M 용액 2.76 ml, 5.52 mmol)을 톨루엔 (7 ml) 및 에탄올 (3.5 ml) 중 5-브로모-3-아이오도피리딘-2-아민 (0.55 g, 1.84 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸 (0.61 g, 2.21 mmol) (중간체 D1) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (0.065 g, 0.092 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 가열하였다. 3시간 후, 반응이 완결되었음을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 조 생성물을 실리카 상에 흡수시켰다. 실리카 상에서 EtOAc로 용리시키면서 크로마토그래피하여 생성물을 회색 고체 (0.36 g, 58%)로서 수득하였다;
LCMS: Rt 1.00분; MS m/z 321.3 [M+H]+; 방법 2minLC_v003
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.15 (1H, br s), 7.82 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.55 (1H, s), 4.7 (2H, m)
중간체 C2
5-브로모-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민
Figure pct00271
표제 화합물을 중간체 C1의 것과 유사한 조건 하에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 및 5-브로모-3-아이오도피리딘-2-아민으로부터 제조하였다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.93 (1H, d) 7.92 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.64 (1H, d), 3.97 (3H, s).
중간체 C3
5-브로모-3-[1,2,4]옥사디아졸-5-일-피리딘-2-일아민
Figure pct00272
N2 하에 THF (24 mL) 중 2-아미노-5-브로모니코틴산 (1 g, 4.61 mmol)의 교반 용액에 아세트아미드 옥심 (0.410 g, 5.53 mmol) & DIPEA (1.610 mL, 9.22 mmol)에 이어서 HATU를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. HATU의 추가의 0.5 당량을 첨가하고, 반응을 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 물 (100ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (2 x 100ml)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 톨루엔 (50ml)에 첨가하고, 90℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 (100ml)에 첨가하였다. 생성물을 EtOAc (2 x 100ml)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 건식 로딩에 의해 로딩한 40g si-칼럼 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 변형된 0-10% 구배 (MeOH 중 2M NH3)로 용리시키면서 정제하여 연황색 고체 500mg을 수득하였다;
LCMS: Rt 0.97분; MS m/z 256.6 [M+H]+; 방법 2min저pH
중간체 C4
5-브로모-3-(2-메틸-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일아민
Figure pct00273
온도계 및 오버헤드 교반이 장착되고, 질소로 플러싱된 100 mL 콜벤 플라스크에, 5-브로모-3-아이오도피리딘-2-아민 (5.0 g, 16.73 mmol), 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)옥사졸 (상업적으로 입수가능, 보로팜(Boropharm)) (3.50 g, 16.73 mmol) 및 PdCl2(dtbpf) (0.273 g, 0.418 mmol)를 채웠다. 고체를 DL-α-토코페롤 메톡시폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 용액 (H2O 중 2 중량%, 35 ml) 중에 부분 현탁시켰다. 내용물을 15분 동안 격렬히 교반하여 미세 현탁 슬러리를 수득하고, 여기에 트리에틸아민 (9.33 ml, 66.9 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 한 다음, 30℃로 오일 조에서 4시간 동안 가온하고, 추가로 3시간 동안 교반하였다. 추가의 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)옥사졸 (150 mg)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반되도록 하였다. 추가의 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)옥사졸 (250 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30℃로 밤새 가온하였다. 20℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc (150 mL) 및 물 (100 mL)로 희석하였다. 암갈색 유기 층을 추출하고, 수성 상을 추가의 EtOAc/5% MeOH (100 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 포화 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 흡인 하에 여과하고, 감압 하에 농축시켜 암갈색의 조 고체를 수득하였다. 조 생성물을 DCM (1% MeOH) 중에 용해시키고, 220g 실리카 칼럼 상에 직접 로딩하고, 이소-헥산 / EtOAc (30%)로 평형화시켰다. 생성물을 이소-헥산 중 30-100% EtOAc를 사용하여 용리시켰다. 생성물 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하고, 주말 동안 건조시켰다.
LCMS: Rt = 0.94분; MS m/z 254.3 [M+H]+; 방법: 2min저pHv03
중간체 C5
5-브로모-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-2-일아민
Figure pct00274
단계 1: 4-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)부트-3-인-2-올
5-브로모-3-아이오도피리딘-2-아민 (60 g, 201 mmol)을 트리에틸아민 (280 mL, 2007 mmol)을 함유하는 2-MeTHF (700mL) 중에 용해시켜 오렌지색 용액을 수득하였다. 용액을 질소로 플러싱한 후, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드 (7.04 g, 10.04 mmol)를 첨가하고, 이어서 아이오딘화구리(I) (3.82 g, 20.07 mmol)를 첨가하였다. 몇 분 동안 교반한 후, 2-MeTHF 중 부트-3-인-2-올 (17.31 mL, 221 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90분 동안 교반되도록 한 다음, 셀라이트® (필터 물질)를 통해 여과하였다. 셀라이트®를 2-MeTHF (500mL)로 세척한 다음, EtOAc (500mL) 중에 현탁시키고, 15분 동안 교반하고, 여과하였다. 용매가 무색이 될 때까지 고체를 EtOAc로 세척하고 (~500mL), 모든 여과물을 합하고, 감압 하에 농축시켜 점성 암갈색 오일을 수득하였으며, 이를 밤새 응고시켰다. DCM (250mL) 중 용해시키려는 시도는 많은 미용해된 물질을 남겼고; MeOH (50mL) 및 EtOAc (100mL)의 첨가는 미분된 침전물을 남겼다. DCM을 감압 하에 제거하고, 현탁액을 추가의 250mL EtOAc로 희석한 후, 여과하여 고체를 제거하였다. 실리카 (200mL)를 암갈색 용액에 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 자유 유동 고체를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 1500g / 구배 용리: EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물을 적/오렌지색 고체로서 수득하였다;
LC-MS: Rt = 2.59분; MS m/z 241.3/243.3 Br 동위원소 패턴 [M+H]+ 방법: 8min저pHv01
단계 2: 4-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)부트-3-인-2-온
DCM (1L) 중 4-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)부트-3-인-2-올 (단계 1) (40.0 g, 166 mmol)의 용액을 격렬히 교반하고, 이산화망가니즈 (144 g, 1659 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 추가의 DCM (250 mL)을 첨가하고, 생성된 암색 현탁액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 와트만 등급 2 여과지를 통해 여과하였다 (x 2). 보류된 고체를 DCM (250mL)으로 세척하고, 여과하고; 세척액 여과물 및 반응 여과물을 합하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 암갈색 고체로서 수득하였다;
LC-MS: Rt = 1.03분; MS m/z 239.0 / 241.0 [M+H]+ Br 동위원소 패턴; 방법 2min저pHv03
단계 3: 5-브로모-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-2-일아민
참고 문헌: [Synlett, 2010, No. 5, pp 0777-0781].
4-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)부트-3-인-2-온 (단계 2) (36.5 g, 153 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (11.67 g, 168 mmol)를 교반하면서 MeOH (750 mL) 중에서 합하여 암오렌지색 / 갈색 용액을 수득하였다. NaHCO3 (1M; 수성) (153 mL, 153 mmol)을 한 번에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 두고, 이어서 격렬한 교반 물 2.5L에 천천히 부었다. 30분 후, 혼합물을 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 갈색 고체 (28.5g)를 교반하면서 아세트산 (500 mL) 중에 용해시켰다. 1M HCl (150 mL, 150 mmol)을 첨가하고, 암갈색 용액을 70℃ (외부 온도)에서 가열하면서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 물 (2L) 및 DCM (2L)의 격렬한 교반 혼합물에 부어 희석하였다. 격렬한 교반을 계속하면서 5M NaOH(수성)의 느린 첨가에 의해 pH를 ~6으로, 이어서 고체 중탄산나트륨 (120g)의 느리고 조심스러운 첨가에 의해 pH~8로 조정하였다. 혼합물을 셀라이트®(필터 물질)를 통해 여과한 다음, 분리하였다. 수성 층을 추가의 2 x 1L DCM으로 추출하였다. 합한 유기부를 상 분리기에 통과시키고, 감압 하에 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 갈색 고체를 DCM (500mL) 중에 용해시키고, 감압 하에 농축 건조시켜 실리카 (60g) 상에 흡착시켰다. 물질을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 실리카 750g / 30% EtOAc)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 감압 하에 농축시킨 다음, 헥산:에틸 아세테이트 (4:1 v/v)로부터 재결정화하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.17 (1H, d), 8.02 (1H, d), 6.90 (1H, s), 6.51 (2H, br s), 2.30 (3H, s).
중간체 C6
5-브로모-3-(2-메틸-티아졸-5-일)-피리딘-2-일아민
Figure pct00275
탄산나트륨 2M 수용액 (5 ml, 10.00 mmol), 톨루엔 (13.00 ml), 및 에탄올 (6.5 ml) 중 Pd(PPh3)2Cl2 (0.12 g, 0.171 mmol), 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸 (0.78 g, 3.46 mmol) 및 5-브로모-3-아이오도피리딘-2-아민 (1 g, 3.35 mmol)의 혼합물을 70℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 물 및 DCM으로 희석하고, 상을 분리하고 (상 분리기), 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 80g 실리카, TBME 중 0-10% 메탄올)에 의해 정제하여 연갈색 고체 230mg을 수득하였다.
LCMS: Rt 0.84분; MS m/z 270.1 및 272.1 [M+H]+, Br 동위원소; 방법 2min저pHv01.
중간체 C7
5-브로모-2'-메틸-[3,4']비피리디닐-2-일아민
Figure pct00276
표제 화합물을 중간체 C6의 것과 유사한 조건 하에 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 및 5-브로모-3-아이오도피리딘-2-아민으로부터 제조하였다.
LCMS: Rt 0.52분; MS m/z 264 및 266.1 [M+H]+, Br 동위원소; 방법 2min저pH.
중간체 C8
5-브로모-3-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-아민
Figure pct00277
표제 화합물을 2-아미노-5-브로모 니코틴산 및 (Z)-N'-히드록시이소부티르이미드아미드로부터 중간체 C3과 유사하게 제조하였다;
LCMS: Rt 1.28분; MS m/z 283.4 [M+H]+; 방법 2min저pH
중간체 C9
5-브로모-3-(5-메틸옥사졸-2-일)피리딘-2-아민
Figure pct00278
단계 1: 2-아미노-5-브로모-N-(프로프-2-인-1-일)니코틴아미드
N2 하에 THF (23.0 ml) 중 2-아미노-5-브로모니코틴산 (1 g, 4.61 mmol)의 교반 용액에 HATU (3.15 g, 8.29 mmol) 및 DIPEA (1.610 ml, 9.22 mmol)에 이어서 프로프-2-인-1-아민 (0.354 ml, 5.53 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (100 ml)로 추출하였다. 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조 잔류물에 DCM (~15 ml)을 첨가하고, 혼합물을 초음파처리하였다. 생성된 고체를 여과하고, DCM으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt 0.75분; MS m/z 256.3[M+H]+; 방법 2min저pH
단계 2: 5-브로모-3-(5-메틸옥사졸-2-일)피리딘-2-아민
N2 하에 DCM (19.7 ml) 중 2-아미노-5-브로모-N-(프로프-2-인-1-일)니코틴아미드 (단계 1) (500 mg, 1.968 mmol)의 교반 분산액에 염화금(III) (59.7 mg, 0.197 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (100 ml)에 첨가하고, DCM (100ml)으로 추출하였다. 유기부를 상 분리기를 사용하여 수집하고, 농축 건조시켰다. 조 잔류물에 DCM:MeOH의 10:1 혼합물 (~5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 초음파처리하고, 임의의 고체를 셀라이트® (필터 물질)를 통한 여과에 의해 제거하였다. 유기부를 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS:Rt 1.15분; MS m/z 256.3 [M+H]+; 방법 2min저pH
중간체 C10
5-브로모-3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-아민
Figure pct00279
표제 화합물을 2-아미노-5-브로모 니코틴산 및 (Z)-N'-히드록시프로피온이미드아미드로부터 중간체 C3과 유사하게 제조하였다;
LCMS: Rt 1.18분; MS m/z 271.4 [M+H]+; 방법 2min저pH
중간체 C11
5-브로모-3-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-2-아민
Figure pct00280
단계 1: 5-브로모-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-2-아민
150 mL 둥근 바닥 플라스크에 N2 하에 t-부탄올 (20 ml) 및 물 (40 ml) 중 5-브로모-3-에티닐-피리딘-2-일아민 (중간체 C15)(1.50 g, 7.61 mmol), 아스코르브산나트륨 (0.761 ml, 0.761 mmol) 및 황산구리 (II) 5수화물 (0.019 g, 0.076 mmol)을 첨가하여 갈색 현탁액을 수득하였다. 여기에 트리메틸실릴 아지드 (3.58ml, 27mmol)를 첨가하고, 반응물을 90℃에서 30시간 동안 가열하고, 밤새 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 여과하여 표제 화합물의 배치 1을 수득하였다;
LCMS; Rt 0.59분; MS m/z 240.1 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
여과물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 1M NaOH로 세척하여 생성물을 수성으로 추출하였다. 수성 층을 1M HCl로 pH7로 중화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물의 오렌지색 고체 (배치 2)를 수득하였다:
LCMS: Rt 0.63분; MS m/z 240.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
단계 2: 5-브로모-3-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-2-아민
0℃에서 THF (15ml) 중 5-브로모-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-2-아민 (단계 1, 배치 1 및 2) (395 mg, 1.645 mmol) 및 TBAF (THF) (4.94 mL 중 1M, 4.94 mmol)를 포함하는 혼합물을 아이오도메탄 (0.309 mL, 4.94 mmol)으로 처리하여 황색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에 로딩하고, 24g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소 헥산:에틸 아세테이트 (0-100%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 주요 이성질체로서, 및 5-브로모-3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-2-아민을 부차 이성질체로서 수득하였다;
주요 이성질체:
5-브로모-3-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-2-아민
LCMS: Rt = 0.84분 MS m/z 256.4 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
부차 이성질체:
5-브로모-3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-2-아민
LCMS: Rt = 0.60분 MS m/z 256.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
중간체 C12
5-브로모-3-(3-에틸이속사졸-5-일)피리딘-2-아민
Figure pct00281
단계 1: (Z)-N-히드록시프로피온이미도일 클로라이드
DMF (20 mL) 중 (E)-프로피온알데히드 옥심 (1 g, 13.68 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 N-클로로숙신이미드 (2.375g, 17.79mmol)를 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 첨가 완결 시, 반응물을 1시간 동안 교반하면서 실온으로 가온되도록 한 다음, 2일에 걸쳐 냉장고에서 정치되도록 하였다. 혼합물을 물 (50 ml)로 희석하고, 디에틸 에테르 (2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 연청색 오일로서 수득하였다;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (1H, s), 2.50 (2H, q), 1.12 (3H, t). (미량의 DMF가 존재함)
단계 2: 5-브로모-3-(3-에틸이속사졸-5-일)피리딘-2-아민
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 N2 하에 tBuOH (10 ml) 및 물 (10ml) 중 5-브로모-3-에티닐피리딘-2-아민 (중간체 C15) (500 mg, 2.54 mmol) 및 아스코르브산나트륨 (0.254 ml, 0.254 mmol)을 첨가하여 갈색 현탁액을 수득하였다. 이어서, 이 혼합물에 황산구리(II) 5수화물 (13 mg, 0.051mmol, 2 mol%) 및 KHCO3 (1.1g, 10.99 mmol)에 이어서 (Z)-N-히드록시프로피온이미도일 클로라이드 (1.092g, 10.15mmol)를 100 mg 부분으로 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 24g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소 헥산:에틸 아세테이트 (0-30%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt = 1.06분 MS m/z 268.4 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
중간체 C13
5-브로모-3-(3-메틸이소티아졸-5-일)피리딘-2-아민
Figure pct00282
단계 1: 4-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)부트-3-인-2-온
클로로포름/드라이 아이스 조에서 -20℃ (외부 온도)에서 DCM (10 mL) 중 5-브로모-3-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일아민 (중간체 C15, 단계 1) (8.95 g, 33.2 mmol)에, 아세틸 클로라이드 (2.364 mL, 33.2 mmol)를 첨가하여 황색 용액을 수득하였다. AlCl3 (13.30 g, 100 mmol)을 격렬히 교반하면서 반응물에 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1M NaOH, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에 로딩하고, 330g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 에틸 아세테이트 (0-50%)로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다;
단계 2: 5-브로모-3-(3-메틸이소티아졸-5-일)피리딘-2-아민
0℃에서 물 (2 mL) 중 4-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)부트-3-인-2-온 (단계 1)(100 mg, 0.356 mmol)의 교반 현탁액에 히드록실아민-O-술폰산 (40 mg, 0.356 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. THF (1 ml)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 고체 중탄산나트륨 (30 mg, 0.356 mmol)을 첨가하고, 이어서 황화수소나트륨 (1.4M 수용액 0.28 mL, 0.39 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 추가의 NaSH (1.4 M 수용액 0.279 mL, 0.39 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, DCM (10 mL)을 첨가하였다. DCM 층을 상 분리기를 사용하여 회수하고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다.
조 생성물을 이스코를 사용하여 12 g 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 사용하여 10분에 걸쳐 이소-헥산 중 0-80% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
LC-MS: Rt 0.98분; MS m/z 270.1/272.1 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.18 91H, s), 4.88 (2H, br s), 2.55 (3H, s).
중간체 C14
5-브로모-3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-아민
Figure pct00283
POCl3 (2 ml) 중 2-아미노-5-브로모니코틴산 (200 mg, 0.922 mmol)의 교반 혼합물을 아세토히드라지드 (68.3 mg, 0.922 mmol)로 처리하고, N2 하에 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 분쇄 얼음에 10분에 걸쳐 적가하고, 5분 동안 두었다. 혼합물을 2M NaOH를 첨가하여 중화시키고, DCM (3x30 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt = 0.88분 MS m/z 255.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
중간체 C15
5-브로모-3-에티닐피리딘-2-아민
Figure pct00284
단계 1: 5-브로모-3-((트리메틸실릴)에티닐)피리딘-2-아민
THF 중 5-브로모-3-아이오도피리딘-2-아민 (10 g, 33.5 mmol) 및 트리에틸아민 (46.6 ml, 335 mmol)의 교반 용액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (2.35g, 3.35mmol) 및 아이오딘화구리(I) (1.27g, 6.69mmol)를 첨가하였다. 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서, 에티닐트리메틸실란 (5.2ml, 36.8mmol)을 천천히 첨가한 후, 30분 동안 교반하면서 실온으로 가온하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기부를 시트르산, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 실리카 상에 로딩하고, 80g 실리카 칼럼 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소 헥산:에틸 아세테이트 (0-30%)로 용리시키면서 정제하였다. 요구되는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여 갈색 고체 (8.4g)를 수득하였다.
LCMS:Rt = 1.36분; MS m/z 269.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
단계 2: 5-브로모-3-에티닐피리딘-2-아민
메탄올 (150 mL) 중 5-브로모-3-((트리메틸실릴)에티닐)피리딘-2-아민 (단계 1로부터) 및 탄산칼륨 (4.31 g, 31.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, DCM으로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 갈색 고체 (5.15g)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO) δ (ppm) 8.02 (1H, d), 7.72 (1H, d), 6.42 (2H, br s), 4.56 (1H, s).
생성물은 단계 1로부터의 Pd 촉매로부터 트리페닐포스핀 옥시드로 추청되는 추정치 15 중량%의 불순물을 함유하였으나, 추가 정제 없이 사용하였다.
헤테로시클릭 보론산 에스테르 (D)
중간체 D1
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸
Figure pct00285
아세토니트릴 (20 ml) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.56 g, 2.89 mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (0.633 ml, 4.39 mmol) 및 탄산세슘 (2.81 g, 8.62 mmol)의 교반 혼합물을 60℃에서 가열하였다. 2시간 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 검으로서 수득하였다;
LCMS: Rt 1.00분; MS m/z 277.4 [M+H]+; 방법 2minLC_v003
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.88 (1H, s), 7.82 (1H, s), 4.73 (2H, q), 1.35 (12H, s).
중간체 E1
3-(6-아미노-5-브로모피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠 술폰아미드
Figure pct00286
단계 1: 3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
교반기 막대가 구비된 5 mL 마이크로웨이브 튜브 중 5-브로모피리딘-2-아민 (200 mg, 1.16 mmol) 및 DME (3.5 mL) 중 N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B3) (487 mg, 1.27 mmol)의 혼합물에 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (94 mg, 0.12 mmol) 및 물 (1 mL) 중 탄산나트륨 (368 mg, 3.47 mmol)의 용액을 첨가하였다. 튜브를 마개를 막고, 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 합하고, 포화 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켜 갈색 시럽을 수득하였다. 조 생성물을 최소량의 MeOH 중에 용해시키고, 메탄올로 사전에 평형화시킨 10 g 이솔루트 SCX-2 칼럼에 적용하였다. 용리액이 UV254 활성 함량을 갖지 않을 때까지 칼럼을 MeOH로 용리시켰다. 이어서, 용리액을 MeOH 중 2M 암모니아로 전환하여 표제 화합물을 용리시켰다;
LCMS: Rt 0.57분; MS m/z 350.3[M+H]+; 방법 2min저pH
단계 2: 3-(6-아미노-5-브로모피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠 술폰아미드
실온에서 건조 DCM (5 mL) 중 3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸 벤젠술폰아미드 (단계 1) (168 mg, 0.48 mmol)의 교반 용액에 N-브로모숙신이미드 (94 mg, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 50% 중탄산나트륨으로 희석하고, DCM 층을 상 분리기를 통해 여과하여 회수하였다. DCM을 증발시켜 갈색 검을 수득하였다. 조 생성물을 최소량의 MeOH 중에 용해시키고, MeOH로 사전에 평형화시킨 1 g 이솔루트 SCX-2 칼럼에 적용하였다. 용리액이 비-UV254 활성일 때까지 칼럼을 MeOH로 용리시켰다. 이어서, 용리액을 MeOH 중 2M 암모니아로 전환하여 표제 화합물을 용리시켰다;
LCMS: Rt 0.85분; MS m/z 428/430[M+H]+; 방법 2min저pH.
중간체 EE1:
3-(6-아미노-5-브로모피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸 벤젠술폰아미드
Figure pct00287
1,2-디메톡시에탄 (40 ml) 및 2M 탄산나트륨 (12 ml, 24.00 mmol) 중 N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B2) (3.5 g, 9.48 mmol), 3-브로모-5-아이오도피리딘-2-아민 (2.5 g, 8.36 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 (0.25 g, 0.356 mmol)의 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고 DCM 중 10% 메탄올로 희석한 후, 혼합물을 추가의 DCM 중 10% 메탄올 (이후 수성을 남김)로 세척하면서 10g 셀라이트®를 통해 여과하였다. 합한 유기 추출물을 감압 하에 증발시키고, 실리카에 결합시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (220g 실리카, 이소-헥산 중 65-90% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 두 배치에서 감압 하에 농축시켰다. 각각으로부터 수득된 갈색 점착성 발포체를 에틸 아세테이트 및 메탄올 중에 개별적으로 녹이고, 밤새 천천히 증발되도록 하였다. 각각의 용액 중에 큰 명백한 결정이 형성되었고, 이를 에틸 아세테이트로 세척하면서 수집하여 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt 0.88분; m/z 416.1 및 414.1 [M+H]+, Br 동위원소; 방법: 2min저pHv01
중간체 E2
3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드
Figure pct00288
단계 1: 3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-o-톨릴피리딘-2-아민
DME (9801 μL) 중 o-톨릴보론산 (533 mg, 3.92 mmol)의 용액에 5-브로모-3-[1,2,4]옥사디아졸-5-일-피리딘-2-일아민 (중간체 C3) (500 mg, 1.960 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (68.8 mg, 0.098 mmol) 및 Na2CO3 (수성 2.0M) (2940 μL, 5.88 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (100ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (2 x 80ml)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, EtOAc로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 125g si-칼럼 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 (MeOH 중 2M NH3)의 0-10% 구배로 용리시키면서 정제하고, 이어서 MeOH로부터 결정화하여 백색 고체 (160mg, 30.7%)를 수득하였다.
LCMS: Rt 1.16분; MS m/z 267.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
단계 2: 3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드.
N2 하에 0°에서 클로로술폰산 (966 μl, 14.42 mmol)을 CHCl3 (부피: 3 ml) 중 3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(o-톨릴)피리딘-2-아민 (단계 1) (160 mg, 0.601 mmol)의 냉각된 교반 용액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (50ml) 및 DCM (50ml)의 교반 혼합물에 적가하여 켄칭하였다. DCM 상을 상 분리기에 의해 수집하였다. 디옥산 (2ml) 중 1M HCl을 DCM에 첨가하고, 용액을 농축 건조시켜 표제 화합물 (170mg, 70.5%)을 수득하였다;
LCMS: Rt 1.10분; MS m/z 365.0 [M-H]-; 방법 2min저pHv01
중간체 E3
3-(6-아미노-5-(3-메틸이속사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드
Figure pct00289
표제 화합물을 5-브로모-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-2-일아민 (중간체 C5)으로부터 중간체 E2 단계 1 및 2와 유사하게 제조하였다.
LCMS: Rt 1.19분; MS m/z 364.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
중간체 E4
3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드
Figure pct00290
단계 1: 3-(2-메틸옥사졸-5-일)-5-(o-톨릴)피리딘-2-아민
DME (24 mL) 중 3-브로모-5-아이오도피리딘-2-아민 (1.430 g, 4.78 mmol)의 용액에 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)옥사졸 (1 g, 4.78 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.168 g, 0.239 mmol) 및 Na2CO3 (수성 2.0M) (9.57 ml, 19.13 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 밤새 가열하였다.
비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.168 g, 0.239 mmol) 및 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)옥사졸의 추가의 0.05 당량 (1 g, 4.78 mmol)을 첨가하고, 반응물을 85℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 (150ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (2 x 120ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하고, 합한 유기부를 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 DCM으로 로딩한 40g Si-칼럼 상에서 자동화 플래쉬 Si-크로마토그래피에 의해 DCM 중 (MeOH 중 2M NH3)의 0-10% 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 550mg을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
LCMS: Rt 0.85분; 일관된 질량 이온이 관찰되지 않음; 방법: 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (1H, d), 7.69 (1H, d), 7.49 (1H, s), 7.33-7.20 (4H, m), 6.18 (2H, s), 2.48 (3H, s), 2.27 (3H, s).
단계 2: 3-(6-아미노-5-(2-메틸옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드
0℃에서 N2 하에 CHCl3 (10 mL) 중 3-(2-메틸옥사졸-5-일)-5-(o-톨릴)피리딘-2-아민 (단계 1, 530 mg, 1.998 mmol)의 냉각된 교반 용액에 클로로술폰산 (3.21 ml, 47.9 mmol)을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 2상 용액을 차가운 포화 NaHCO3 (200ml) 및 DCM (200ml)의 교반 혼합물에 적가하여 켄칭하였다. DCM 추출물을 상 분리기에 의해 수집하고, 디옥산 중 4M HCl (8ml)을 첨가한 후, 용액을 감압 하에 농축 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체 900mg으로서 수득하였다.
술포닐 클로라이드의 분취물을 피롤리딘으로 켄칭하고, MeOH로 희석하고, LCMS에 의해 분석하여 목적 술포닐 클로라이드가 형성된 것을 나타내는 상응하는 술폰아미드 >90%를 수득하였다.
LCMS: Rt 0.90분; MS m/z 399.3 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
중간체 F: 5-브로모-3-(2-시클로프로필옥사졸-5-일)피리딘-2-아민
Figure pct00291
10 mL 둥근 바닥 플라스크에서, N-메틸-2-피롤리돈 (10 ml) 중 5-브로모-3-아이오도피리딘-2-아민 (2 g, 6.69 mmol), 2-시클로프로필옥사졸-4-카르복실산 (1.537 g, 10.04 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0.470 g, 0.669 mmol) 및 탄산은 (2.399 g, 8.70 mmol)을 첨가하여 갈색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 170℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 2상 용액을 여과하여 고체 미립자를 제거하였다. 유기부를 NaHCO3 (50 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 0-50% EtOAc/헥산의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 분획을 합하고, 농축시켜 갈색 오일 (154 mg)을 수득하였다.
LC-MS: Rt 1.10분; MS m/z 281/282/283 {M+H}+; 방법 2min저pHv03
1H NMR (400MHz), CDCl3) δ 8.11 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.21 (1H, s), 5.15 (2H, s), 2.16 (1H, m), 1.17 (6H, m).
제약 용도 및 검정
본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 제약물질로서 유용할 수 있다. 특히, 화합물은 적합한 PI 3-키나제 감마 이소형 선택적 억제제이고, 하기 검정에서 시험될 수 있다.
약어:
ADP: 아데노신 디포스페이트
ATP: 아데노신 트리포스페이트
BSA: 소 혈청 알부민
DMEM: 둘베코 변형 이글 배지
DMSO: 디메틸술폭시드
DTT: 디티오트레이톨
CHAPS: 3-[(3-콜아미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판술포네이트
EDTA: 에틸렌디아민테트라아세트산
EGTA: 에틸렌 글리콜 테트라아세트산
FACS: 형광 활성화 세포 분류
FBS: 태아 소 혈청
HBSS: 행크 평형 염 용액
HEPES: 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-에탄술폰산
HTRF: 균질 시간 분해 형광
MIP1α: 대식세포 염증성 단백질 형태 1α (또한 CCL3으로 공지됨)
PBS: 포스페이트-완충 염수
RPMI: 로스웰 파크 메모리얼 인스티튜트(Roswell Park Memorial Institute) 배지
TR-FRET: 시간-분해 형광 공명 에너지 전달
PI 3-키나제 알파 (A), PI 3-키나제 베타 (B), Vps34 (C), PI 4-키나제 베타 (D)에 대한 키나제 글로(Kinase Glo) 발광 키나제 검정 (Kglo)
발광-기반 ATP 검출 시약 키나제글로를 프로메가(Promega) (카탈로그 번호 V6714, 로트 번호 236161)로부터 카탈리스(Catalys) (스위스 발리젤렌)로부터 입수하였다. L-알파-포스파티딜이노시톨 (PI, 간, 소)을 아반티 폴라 리피드(Avanti Polar Lipid) (카탈로그 번호 840042C, 로트#LPI-274)로부터 입수하였고, 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 (PIP(4,5)2)를 아반티 폴라 리피드 (카탈로그 번호 840046X)로부터 입수하였다. L-α-포스파티딜세린 (PS)을 아반티 폴라 리피드 (카탈로그 번호 10634425001)로부터 입수하였고, n-옥틸글루코시드를 아반티 폴라 리피드 (카탈로그 번호 840032C)로부터 입수하였다. 발광은 ATP 농도를 결정하기 위한 잘 확립된 판독치이며, 따라서 그의 기질에 관계 없이 많은 키나제의 활성을 추적하는데 사용될 수 있다. 키나제 글로 발광 키나제 검정 (프로메가 (미국 위스콘신주 매디슨))은 키나제 반응 후 용액 중 남아있는 ATP의 양을 정량화함으로써 키나제 활성을 측정하는 균질 HTS 방법이다.
화합물 희석물 50 nL를 흑색 384-웰 저 부피 비 결합 스티렌 (NBS) 플레이트 (코스타(Costar) 카탈로그 번호 NBS#3676) 상에 분주하였다. 메탄올 중 10 mg/ml 용액으로서 제공되는 L-α-포스파티딜이노시톨 (PI)을 유리 튜브로 옮기고, 질소 빔 하에 건조시켰다. 이어서, 이를 볼텍싱하여 3% 옥틸글루코시드 (1-0-n-옥틸-베타-D-글루코피라노시드) 중에 재현탁시키고, 4℃에서 저장하였다. PI/ 옥틸글루코시드와 PI 3-키나제 알파 및 PI 3-키나제 베타 하위유형, 또는 Vps34 또는 PI 4-키나제 베타의 믹스 5 μL를 첨가하였다. 최종 부피 10 μL 중에 10 mM 트리스-HCl pH 7.5, 3mM MgCl2, 50 mM NaCl, 0.05% CHAPS, 1mM DTT 및 1 μM ATP를 함유하는 ATP-믹스 5 μl를 실온에서 첨가하여 키나제 반응을 시작하였다. 반응을 키나제글로 10 μl를 사용하여 정지시키고, 플레이트를 10분 후 시너지2(Synergy2) 판독기에서 웰당 0.1초의 통합 시간을 사용하여 판독하였다. NVP-BGT226 (1-(3-(트리플루오로메틸)-4-(피페라진-1-일)페닐)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2(3H)-온) 2.5 μM을 검정 플레이트에 첨가하여 키나제 반응의 100% 억제를 생성하고, 0% 억제는 용매 비히클 (물 중 90% DMSO)에 의해 제공하였다. (1-(3-(트리플루오로메틸)-4-(피페라진-1-일)페닐)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2(3H)-온)을 참조 화합물로서 사용하고, 모든 검정 플레이트에 16 희석 포인트의 형태로 이중으로 포함시켰다.
8개의 농도 (10, 3.0, 1.0, 0.3, 0.1, 0.030, 0.010 및 0.003μM) n=2에서의 각각의 화합물의 백분율 억제의 IC50 값은 S자형 용량-반응 곡선을 기재된 바와 같은 억제 농도에 대한 검정 판독치의 플롯에 피팅하여 유도하였다. 모든 피트는 프로그램 XL피트4(XLfit4) (아이디 비지니스 솔루션즈(ID Business Solutions) (영국 길퍼드))에 의해 실행하였다.
PI 3-키나제 감마 (E), PI 3-키나제 델타 (F)에 대한 TR-FRET 어댑타 검정
TR-FRET 어댑타(Adapta)™ 유니버셜(Universal) 키나제 검정 키트를 인비트로젠 코포레이션(Invitrogen Corporation) (미국 캘리포니아주 칼스배드) (카탈로그 번호 PV5099)으로부터 구입하였다. 키트는 하기 시약을 함유하였다: 어댑타 Eu-항-ADP 항체 (HEPES 완충 염수 중 유로퓸 표지된 항-ADP 항체, 카탈로그 번호 PV5097), 알렉사 플루오르® 647-표지된 ADP 트레이서 (HEPES 완충 염수 중 알렉사 플루오르® 647-표지된 ADP 트레이서, 카탈로그 번호 PV5098), TR-FRET 희석 완충제 pH 7.5 (카탈로그 번호 PV3574).
PIK3CD 기질 포스파티딜이노시톨 (PI)을 인비트로젠으로부터 입수하였다 (50mM HEPES pH7.5 중 2 mM 포스파티딜이노시톨 (PI)로 이루어진 소포; 카탈로그 번호 PV5371). PIK3CG 기질 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 (PIP(4,5)2를 인비트로젠으로부터 입수하였다 (50mM HEPES pH7.5, 3mM MgCl2, 1mM EGTA 중 1mM PIP2: 19mM PS로 이루어진 PIP2:PS 큰 단층 소포; 카탈로그 번호 PV5100).
시간-분해 형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET)은, 공명을 통해 이어서 광자로서 방출되는, 1개의 염료 (공여자)에서 여기 전자로부터 인접한 염료 (수용자)의 전자로의 2개의 인접한 염료 사이의 에너지 전달을 기반으로 하는 기술이다. 이러한 에너지 전달은 수용자의 형광 방출의 증가 및 공여자의 형광 방출의 감소에 의해 검출된다. 단백질 키나제에 대한 TR-FRET 검정은 공여자 종으로서 장수명 란타나이드 테르븀 또는 유로퓸 킬레이트를 사용하며, 이는 플래쉬램프 여기원에 의한 여기 후에 지연을 도입함으로써 화합물 자가형광으로부터의 간섭 또는 침전된 화합물로부터의 광 산란을 극복하게 한다. 결과는 종종 수용자 및 공여자 형광단의 강도의 비로 표현된다. 이러한 값의 비율측정 특성은 웰 사이의 검정 부피에서의 차이에 대해 보정될 뿐만 아니라, 착색된 화합물로 인한 켄칭 효과에 대해 보정된다. 어댑타™ 검정은 2 상으로 나뉘어질 수 있다: 키나제 반응 상 및 ADP 검출 상. 키나제 반응 상에서, 모든 키나제 반응 성분을 웰에 첨가하고, 반응물을 각각의 키나제에 특이적인 세트 시간 주기 동안 인큐베이션되도록 하였다. 반응 후에, Eu-표지된 항-ADP 항체, 알렉사 플루오르® 647-표지된 ADP 추적자, 및 EDTA (키나제 반응을 정지시키기 위함)의 검출 용액을 검정 웰에 첨가하였다. 키나제 반응에 의해 형성된 ADP는 항체로부터 알렉사 플루오르® 647-표지된 ADP 추적자를 대체하여 TR-FRET 신호의 감소를 일으킬 것이다. 억제제의 존재 하에, 키나제 반응에 의해 형성된 ADP의 양은 감소되고, 생성된 무손상 항체-추적자 상호작용은 높은 TR-FRET 신호를 유지하였다. 어댑타™ 검정에서, 공여자 (유로퓸-항-ADP 항체)는 340nm에서 여기되며, 그의 에너지는 수용자 (알렉사 플루오르® 647-표지된 ADP 추적자)로 전달될 것이다. 알렉사 플루오르® 647로부터의 방출은 615/620 nm에서 측정되는 공여자의 방출 피크 사이에 위치하기 때문에, 665 nm에 집중시키는 필터를 사용하여 모니터링될 수 있다.
화합물 희석액 50 nL를 백색 384-웰 소부피 폴리스티렌 플레이트 상에 분주하였다. 이어서, PI 3-키나제 감마 또는 PI 3-키나제 델타 및 지질 기질 (PI 또는 PIP2:PS) 5 μL에 이어서 ATP 5 μL (최종 검정 부피 10 μL)를 실온에서 인큐베이션하였다. 어댑타™ TR-FRET 검정을 위한 표준 반응 완충제는 10mM 트리스-HCl pH 7.5, 3mM MgCl2, 50mM NaCl, 1mM DTT, 0.05% CHAPS ((3-[(3-콜아미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판술포네이트)를 함유하였다. TR-FRET 희석 완충제 중 Eu-표지된 항-ADP 항체 및 알렉사 플루오르® 647-표지된 ADP 추적자를 함유하는 EDTA의 혼합물 5 μL를 사용하여 반응을 정지시켰다. 15 내지 60분 후에 시너지2 판독기에서 0.4초의 통합 시간 및 0.05초의 지연을 사용하여 플레이트를 판독하였다. PI 3-키나제를 표준 반응 완충제에 의해 대체함으로써 키나제 반응의 100% 억제를 위한 대조군을 실행하였다. 화합물의 용매 비히클 (H2O 중 90% DMSO)에 의해 0% 억제를 위한 대조군을 제공하였다. 표준 화합물 1-(3-(트리플루오로메틸)-4-(피페라진-1-일)페닐)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2(3H)-온 (NVP-BGT226)을 참조 화합물로서 사용하고, 모든 검정 플레이트에 16 희석 포인트의 형태로 이중으로 포함시켰다.
엑셀(Excel) 피트 소프트웨어 또는 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism)을 사용하여 데이터를 분석하였다. S자형 용량-반응 곡선을 억제제 농도에 대한 검정 판독치의 플롯에 피팅함으로써 IC50 값을 유도하였다. 모든 피트는 프로그램 XL피트4 (아이디 비즈니스 솔루션즈 (영국 길포드))에 의해 실행하였다. S자형 용량-반응 곡선을 억제제 농도에 대한 검정 판독치의 플롯에 피팅함으로써 8개의 농도 (통상적으로 10, 3.0, 1.0, 0.3, 0.1, 0.030, 0.010 및 0.003 μM) n에서의 각각의 화합물의 억제 백분율의 IC50 값의 결정을 유도하였다. 모든 피트는 프로그램 XL피트4 (아이디 비즈니스 솔루션즈 (영국 길포드))에 의해 실행하였다.
mTOR (G)에 대한 란타스크린(Lanthascreen)™ 키나제 결합 검정
결합 검정은 관심 키나제에 대한 알렉사 플루오르® 647-표지된 ATP-경쟁적 키나제 억제제의 결합 및 대체를 기반으로 한다. 인비트로젠의 "키나제 추적자"는 넓은 범위의 키나제 표적을 다루기 위해 개발되었으며, 이들을 ATP 부위에 또는 ATP 부위의 입체형태를 변경하는 알로스테릭 부위에 결합하는 임의의 화합물의 검출에 적합하게 하는 ATP-경쟁적 키나제 억제제를 기재로 한다.
란타스크린™ 키나제 결합 검정에서, 공여자 (Eu3 +-항-GST (글루타티온 S-트랜스퍼라제) 항체)는 340nm에서 여기되며, 그의 에너지는 수용자 (알렉사 플루오르® 647-표지된 ATP-경쟁적 키나제 억제제 = 추적자-314)로 전달될 것이다. 추적자-314 (알렉사 플루오르® 647 억제제)로부터의 방출은 615/620nm에서 측정되는 공여자의 방출 피크 사이에 위치하기 때문에, 665nm에 집중시키는 필터를 사용하여 모니터링될 수 있다. 키나제에 대한 추적자-314 및 Eu3 +-항-GST 항체 둘 다의 결합은 Eu3 +-공여자 형광단으로부터 추적자-314 상의 알렉사-플루오르® 647-수용자 형광단으로의 고도의 FRET를 일으킨다. 키나제에 대한 억제제의 결합은 추적자와의 결합에 대해 경쟁하여 FRET의 손실을 일으킨다.
화합물 희석액 50 nL를 백색 384-웰 소부피 폴리스티렌 플레이트 상에 분주하였다. 이어서, GST-mTOR 및 유로퓸-항-GST 항체 5 μL에 이어서 추적자-314 5 μL (최종 검정 부피 10 μL)를 실온에서 인큐베이션하였다. 란타스크린™ 키나제 결합 검정을 위한 표준 반응 완충제는 50mM HEPES pH 7.5, 5mM MgCl2, 1mM EGTA, 0.01% 플루로닉(Pluronic) F-127을 함유하였다. 60분 후에 시너지2 판독기에서 0.2 마이크로초의 통합 시간 및 0.1 마이크로초의 지연을 사용하여 플레이트를 판독하였다.
방출 비를 계산하기 위해, 수용자 (알렉사 플루오르® 647-표지된 추적자-314)로부터 665nm에서 방출된 신호를 공여자 (Eu3 +항-GST 항체)로부터 620nm에서 방출된 신호로 나누었다.
화합물의 용매 비히클 (H2O 중 90% DMSO)에 의해 0% 억제를 위한 대조군을 제공하였다. GST-mTOR 및 유로퓸 항-GST 항체를 함유하는 믹스 중 10 μM을 첨가함으로써 상대적 100% 억제를 위한 대조군을 실행하였다. GST-mTOR 없이 Eu3 +항-GST 항체에 의해 절대적 0% 억제를 위한 추가의 대조군을 제공하였다. 지질 키나제 패널 프로파일링을 위한 표준 화합물을 참고로서 사용하였고, 모든 검정 플레이트에 8 희석 포인트의 형태로 포함시켰다.
PI 3-키나제 알파 (H1), 베타 (I1) 및 델타 (J1)에 대한 세포 검정: 슈어파이어(SureFire) 포맷
알파스크린(AlphaScreen) (증폭된 발광 근접 동질 검정, ALPHA, 퍼킨 엘머(PerkinElmer))는 동질 마이크로타이터 플레이트 포맷에서 생체분자 상호작용을 연구하기 위한 비-방사성 비드-기반 근접 검정 기술이다. 상표명 슈어파이어는 항-포스포-키나제 및 항-키나제 항체로 이루어진 매칭된 항체 쌍을 사용함으로써 세포 용해물 중 내인성 세포성 단백질의 인산화를 정량하는데 적합화된 알파스크린 검정을 나타낸다. 검정은 세포 내 키나제 신호전달의 특징화 뿐만 아니라 키나제 억제제 효과의 측정을 가능하게 한다.
활성화된 PI 3-키나제 부류 I 이소형 Rat-1 pBABEpuro Myr-HA-hp110 델타 클론 5 (Rat-1_PI3K델타) 및 Rat-1 pBABEpuro Myr-HA-hp110 알파 클론 6 (Rat-1_PI3K알파) 및 Rat-1 pBABEpuro Myr-HA-hp110 베타 (Rat-1_PI3베타)를 안정하게 과다발현하는 Rat-1 세포주를 완전 성장 배지 (DMEM 고 글루코스, 10% (v/v) 태아 소 혈청, 1% (v/v) MEM NEAA, 10mM HEPES, 2mM L-글루타민, 퓨로마이신 (Rat-1_PI3K델타 및 Rat-1_PI3K알파의 경우 10 μg/mL, Rat-1_PI3베타의 경우 4 μg/mL), 1% (v/v) Pen/Strep)에서 가습 CO2 인큐베이터에서 37℃ / 5% CO2 / 90% 습도에서 90% 전면생장률로 배양하고, 1주 2회 분할하였다.
하기 물질을 Rat-1 세포 용해물 중에서의 p-AKT(S473) 검출을 위해 사용하였다: 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM) 고 글루코스 (깁코 인비트로젠(Gibco Invitrogen) (스위스 바젤), 카탈로그 번호 41965), 열 불활성화된 태아 소 혈청, 검증된 (HI FBS; 깁코 인비트로젠 (스위스 바젤), 로트 번호 16140), MEM 비 필수 아미노산 (NEAA; 깁코 인비트로젠 (스위스 바젤), 카탈로그 번호 11140), HEPES (깁코 인비트로젠 (스위스 바젤), 카탈로그 번호 15630), 페니실린/스트렙토마이신 (Pen/Strep, 100x; 깁코 인비트로젠 (스위스 바젤), 카탈로그 번호 15140-122), L-글루타민 (깁코 인비트로젠 (스위스 바젤), 카탈로그 번호 25030), 퓨로마이신 (시그마 알드리치(Sigma Aldrich) (스위스 부흐스), 카탈로그 번호 P9620), DMSO (머크(MERCK) (스위스 디티콘), 카탈로그 번호 8.02912.2500), H2O, 밀리큐(MilliQ)- H2O (달리 언급되지 않는 한) (밀리포어 큐가르도어1(MILLIPORE QGARDOOR1), 밀리포어(Millipore) (스위스 주크)), 소 혈청 알부민 (BSA; 시그마 알드리치 (스위스 부흐스), 카탈로그 번호 A8412), 슈어파이어 p-Akt 1/2 (Ser473) 검정 키트 (퍼킨엘머 (스위스 슈베르첸바흐), 카탈로그 번호 TGRAS50K).
p-Akt(S473) 슈어파이어 검정은 세포 용해물 중 Ser473에서의 내인성 세포 Akt 1/2의 인산화를 측정한다. 인간 PI3K델타, PI3K알파 또는 PI3K베타 p110 촉매 서브유닛 이소형의 myr-HA-태그부착된 버전을 안정하게 발현하는 Rat-1 세포를 사용하여, 검정을 384-웰 포맷으로의 2-플레이트 프로토콜로서 개발하였다.
화합물 시험을 위해, 세포 배양 처리된 384-웰 플레이트에 세포를 20 μl 완전 성장 배지 중 4000개 (Rat-1_PI3K델타), 7500개 (Rat-1_PI3K알파) 또는 6200개 (Rat-1_PI3K베타) 세포의 밀도로 시딩하고, 37℃ / 5% CO2 / 90% 습도에서 24시간 동안 성장시켰다. 화합물을 옮기기 직전에, 완전 배지를 제거하고, 30 μl 검정 완충제 (DMEM 고 글루코스, 1x MEM NEAA, 10 mM HEPES, 2 mM L-글루타민, 0.1% (w/v) BSA)를 첨가하고, 화합물 예비희석액 10 μl를 세포로 옮겼다. 1시간 동안 화합물로 처리한 후, 0.24% (w/v) BSA로 보충된 20 μl 용해 완충제의 첨가에 의해 세포를 용해시켰다. 전체 검출 부피 12 μl 중 세포 용해물 5 μl를 사용하여 제조업체의 지침서에 따라 슈어파이어 p-Akt 1/2 (Ser473) 검정 키트에 의해 p-AKT (Ser473)의 검출을 실행하였다.
8개의 농도 (통상적으로 10, 3.0, 1.0, 0.3, 0.1, 0.030, 0.010 및 0.003 μM) n=2에서의 각각의 화합물의 백분율 억제의 IC50 값을 S자형 용량-반응 곡선을 기재된 바와 같은 억제제 농도에 대한 검정 판독치의 플롯에 피팅함으로써 유도하였다. 모든 피트는 프로그램 XL피트4 (아이디 비즈니스 솔루션즈 (영국 길포드))에 의해 실행하였다.
PI 3-키나제 알파 (H2), 베타 (I2) 및 델타 (J2)에 대한 세포 검정: HTRF (균질 시간 분해 형광) 포맷
하기 물질을 Rat-1 세포 용해물 중 p-AKT(S473) 검출에 사용하였다:
둘베코 변형 이글 배지 (DMEM), 고 글루코스, 글루타맥스(GlutaMAX)TM, 피루베이트 (깁코 인비트로젠 (스위스 바젤), 카탈로그 번호 31966), 투석된 태아 소 혈청 (FBS) US 기원 (깁코 인비트로젠 (스위스 바젤), 카탈로그 번호 36400, 로트 번호 776683), MEM 비 필수 아미노산 (NEAA; 깁코 인비트로젠 (스위스 바젤), 카탈로그 번호 11140), HEPES (깁코 인비트로젠 (스위스 바젤), 카탈로그 번호 15630), 페니실린/스트렙토마이신 (Pen/Strep, 100x; 깁코 인비트로젠 (스위스 바젤), 카탈로그 번호 15140-122), 퓨로마이신 (시그마 알드리치 (스위스 부흐스), 카탈로그 번호 P9620), DMSO (머크 (스위스 디티콘), 카탈로그 번호 8.02912.2500), H2O, 밀리큐- H2O (달리 언급되지 않는 한) (밀리포어 큐가르토어1, 밀리포어 (스위스 주크)), HTRF 포스포-AKT (Ser473) 검정 키트 (시스바이오(Cisbio) (프랑스 꼬돌레), 카탈로그 번호 64AKSPEH)
활성화된 PI3K 부류 I 이소형 Rat-1 pBABEpuroMyr-HA-hp110 델타 클론 6 (Rat-1_PI3K델타) 및 Rat-1 pBABEpuro Myr-HA-hp110 알파 클론 6 (Rat-1_PI3K알파) 및 Rat-1 pBABEpuro Myr-HA-hp110 베타 클론 1-E8 (Rat-1_PI3K베타)를 안정하게 과다발현하는 Rat-1 세포주를 사용하였다. 모든 세포주를 완전 성장 배지 (DMEM 고 글루코스 글루타맥스TM 피루베이트, 10% (v/v) 태아 소 혈청, 0.1 mM MEM NEAA, 25mM HEPES, 퓨로마이신 10 μg/mL, 100 U/ml 페니실린, 100 μg/ml 스트렙토마이신)에서 가습 CO2 인큐베이터에서 37℃ / 5% CO2 / 90% 습도에서 90% 전면생장률로 배양하고, 1주 2회 분할하였다.
세포 용해물의 반-자동화 제조: 낮은 (억제된) 대조군을 위해, 90% (v/v) DMSO 중 0.9 mM NVP-BGT226-AF-1을 화합물 마스터 플레이트에 첨가하였다. 화합물 시험을 위해, 세포를 30 μl 완전 성장 배지 중 4000개 (Rat-1_PI3K델타), 8000개 (Rat-1_PI3K알파), 또는 6500개 (Rat-1_PI3K베타) 세포의 밀도로 세포 배양 처리된 384-웰 플레이트로 시딩하고, 37℃ / 5% CO2 / 90% 습도에서 24시간 동안 성장시켰다. 화합물 예비희석액 10 μl를 세포로 옮겼다. 1시간 동안 화합물로 처리한 후, 배지를 제거하고, 차단 완충제로 보충된 20 μl 용해 완충제의 첨가에 의해 세포를 용해시켰다. 20 μl의 전체 검출 부피 중 세포 용해물 16 μl를 사용하여 제조업체의 지침서에 따라 HTRF pAKT (Ser473) 검정 키트에 의해 p-AKT(Ser473)의 검출을 실행하였다.
PI 3-키나제 감마 (K1)에 대한 세포 U937 AKT 검정
U937 단핵구 세포주를 10% 열 불활성화된 FBS, 100U/ml 페니실린, 100ug/ml 스트렙토마이신 및 2mM L-글루타민으로 보충된 RPMI 1640의 기초 배지 (인비트로젠) 중에서 유지시켰다. U937 현탁액 배양을 새로운 배지에서 3 또는 4일마다 ml당 0.125x106개 세포의 밀도로 세포를 시딩함으로써 유지하였다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 검정 3 또는 4일 전에, 세포를 T162 배양 플라스크 중 40 ml의 전체 부피로 ml당 0.25x106개 세포의 밀도로 시딩하였다.
하기 기재된 세포 조작을 시작하기 전에, 최소 1시간 동안 실온에서 진탕하면서 공급 및 인큐베이션된 150μl/웰 차단 완충제를 첨가하여 MSD (메조 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery)) 검정 플레이트를 차단하였다. 검정의 모든 단계는 인큐베이션 기간을 정확하게 맞추고 지시된 온도 제어를 관찰하면서 신속하게 실행되어야 하였다.
검정 3 또는 4일 전에 0.25x106/ml로 시딩한 세포를 흡인하고, 50ml 팔콘 튜브에 ?ケ璲?, 계수하고, 8분 동안 300g에서 실온에서 원심분리하였다.
상청액을 흡인하고, 세포 펠릿을 재현탁시키고, 8분 동안 300g에서 실온에서 원심분리하여 HBSS (행크 평형 염 용액) 중에서 1회 세척하였다. 세포 펠릿을 ml당 4x106개의 농도로 HBSS 중에 재현탁시키고, 세포 현탁액 100μL를 편평 바닥 96-웰 조직 배양 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 검정 플레이트를 1.5시간 동안 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션하여 화합물 자극 단계 전에 배경 AKT 인산화가 감소되도록 하였다.
화합물의 5mM 스톡 농도를 100% DMSO 중에 제조하였으며; 이로부터 125개 희석물 중 1개를 HBSS 중에 제조하여 40μM의 최상 화합물 농도, 0.8% DMSO를 수득하였다.
HBSS 0.8% DMSO 내에 40μM을 10배 연속 희석하여 화합물 적정물을 새로운 편평 바닥 96-웰 플레이트에서 제조하였으며; 피펫 팁을 각각의 희석물을 제조한 후에 교체하였다. 이 스테이지에서의 화합물 농도는 검정 플레이트에서 요구되는 최종 농도의 4배였다. 화합물 희석 플레이트로부터 50μl/웰을 직접 전달하여 세포를 화합물 또는 HBSS 0.8% DMSO로 자극하였다. 이어서, 화합물-처리 세포를 함유하는 검정 플레이트를 30분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 표준 플레이트 레이아웃을 모든 실험에 사용하였다.
양성 대조군 웰 ("max MIP1α") 이외에도, 40ng/ml MIP1α (알앤디 시스템즈(R&D Systems) 카탈로그 270-LD, PBS 0.1% BSA를 사용하여 50μg/ml로 재구성된 동결건조된 스톡)의 웰당 50μL로 화합물-처리 세포를 자극하였다. 음성 대조군 웰 ("min HBSS")을 MIP1α의 부재 하에 HBSS 50μl/웰로 자극하였다. 최종 화합물 농도를 이제 4배 희석하여 10μM의 최상 농도를 수득하였으며; 첨가된 경우에, MIP1α의 최종 농도는 10ng/ml였다. 세포를 MIP1α와 함께 3분 동안, 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 3분 자극 기간 후, 검정 플레이트를 모든 시간에 빙냉 유지하였다. 검정 플레이트를 2분 동안 300g, 4℃에서 원심분리하고, 상청액을 온화하게 역전시켜 제거한 다음, 조직 상에 플레이트를 블롯팅하였다. 이어서, 세포를 빙냉 HBSS 150μL/웰의 온화한 첨가에 의해 세척하고, 300g에서 5분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 상청액을 흡인하고, 플레이트를 상기 기재된 바와 같이 블롯팅하였다. 플레이트를 얼음 상에 두고, 세포를 즉시 웰당 35μL의 빙냉 용해 완충제로 처리하고, 키트 지침서에 따라 제조하였다 (검정 플레이트당 트리스 용해 완충제 5ml에 50x 프로테아제 억제제 용액 100μl 및 각각의 100x 포스파타제 억제제 용액 I 및 II 50μl를 첨가함). 플레이트를 얼음 상에서 20분 동안 인큐베이션한 후, 841g에서 5분 동안 4℃에서 원심분리하였다.
차단 완충제를 MSD 플레이트로부터 흡인하고, 플레이트를 300μl/웰 트리스 세척 완충제로 4회 세척하였다. 이어서, 세포 용해물 25μL를 검정 플레이트로부터 세척된 MSD 플레이트로 옮겼으며, 이를 밀봉하고, 실온에서 1시간 동안 진탕시키면서 인큐베이션하였다. 플레이트를 웰당 300μL의 트리스 세척 완충제로 4회 세척한 후, 웰당 25μL의 술포-태그 항-총 AKT/pAKT 검출 항체 (50x 항체 스톡 60μl를 2ml 세척 완충제와 혼합된 1ml 차단 완충제 중에 희석함)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 진탕시키면서 인큐베이션하였다. 플레이트를 웰당 300μl의 트리스 세척 완충제로 4회 세척하고, 버블의 도입을 회피하도록 웰당 150μl의 판독 완충제를 조심히 첨가하였다. 플레이트를 MSD 섹터 이미저(SECTOR Imager) 6000을 사용하여 즉시 판독하였다.
결과를 엑셀에서 내보내고, 인산화 AKT의 백분율을 방정식: % 인단백질 = ((2* 포스포 신호) / (포스포 신호 + 총 신호))* 100을 사용하여 계산하였다. AKT 인산화의 화합물-매개 억제를 프리즘 브이 그래프패드(Prizm V Graphpad) 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
PI 3-키나제 감마 (K2)에 대한 세포 U937 AKT 검정
사용된 물질: 바이오-라드(Bio-Rad) TC10TM 자동화 세포 계수기, 바이오-라드 계수 슬라이드 (#145-0011), 트리판 블루 용액 0.4% (#T8154 시그마(Sigma), PBS 중 1:2 희석됨), 바이오콘셉트 멀티드롭 콤비(Bioconcept Multidrop combi), 베르세테(Versette) 자동화 액체 핸들러 (써모 사이언티픽(Thermo scientific)), HTRF 포스포-AKT (Ser473) 10'000 시험 검정 키트 (시스바이오 #64AKSPEH), 프록시플레이트-384 플러스(ProxiPlate-384 Plus), 백색, TC 처리됨 (퍼킨 엘머 #6008239)
384-웰 조직 배양 처리된 플레이트 (비디 팔콘(BD Falcon) #353289), RPMI + 글루타맥스 (라이프 테크놀로지스(Life Technologies) #61870-010), FBS 투석물 (라이프 테크놀로지스 #26400), 페니실린/스트렙토마이신 (라이프 테크놀로지스 #15140), HBSS 1X (라이프 테크놀로지스 #14025-050), 워트만닌 (시그마-알드리치 # W1628), 90% DMSO 중 원액 10mM, 재조합 인간 CCL3/ MIP1α (알앤디 시스템즈 #270-LD) (원액 10μg/ml), 루비스타(RUBYstar) 마이크로플레이트 판독기 (비엠지 랩테크(BMG Labtech) #8)
U937 세포를 3-4일마다 분할하였다: 40ml 중 5x106개 세포/ 플라스크 (175 cm2). 검정 3 - 4일 전에, 세포를 시딩하여야 했다: 40ml 중 107개 세포를 함유하는 4-5개 플라스크.
세포 용해물의 반-자동화 제조: 세포를 HBSS 중에 다시 현탁시키고, 384-웰 플레이트에 시딩하고 (200'000개 세포/웰/60μl), 37℃, 5% CO2 가습 인큐베이터에서 1.5시간 동안 인큐베이션하였다. 화합물을 HBSS로 희석하고, 40μl를 고갈된 세포 (웰 24 I - P 제외)에 첨가하였다. 10μM 워트만닌을 음성 대조군 (웰 24 I - P)에 첨가하였다. 이어서, 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이터 중 20μl MIP1α (최종 10ng/ml, HBSS 중에 희석됨)의 첨가에 의해 3분 동안 자극이 발생하였다. 웰 24 A - H를 단지 HBSS로만 자극하였다.
이어서, 얼음 상에 세포 플레이트를 두어 (냉수로 채워짐) 자극을 정지시켰다. 이어서, 세포를 3분 동안 1200rpm 및 4℃에서 원심분리하였다.
상청액 80 μl를 제거하였다. 세포를 다시 3분 동안 1200rpm 및 4℃에서 원심분리하였다. 이어서, 플레이트를 위아래로 회전시켜 상청액을 제거하고, 용해 완충제 30μl를 첨가하였다. 플레이트를 진탕 하에 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 16μl를 프록시플레이트 플러스 384-웰로 옮겼다. 마스터 믹스 (각각의 접합체를 검출 시약으로 1:20 희석함) 4μl를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 4시간 동안 어둠 속에 유지하였다. 형광을 루비스타 판독기를 사용하여 665nm 및 620nm에서 측정하였다.
전혈 호중구 형상 변화 검정 (L)
유동 세포측정법 기반 방법을 사용하여 인간 전혈에서의 IL-8 (인터류킨-8)-유발된 호중구 형상 변화의 억제를 측정하였다.
시약, 물질 & 장비
멸균 증류수, 백스터(Baxter) # UKF117
10X 셀픽스(CellFIX) 용액, 벡톤 디킨슨 바이오사이언시스(BECTON DICKINSON Biosciences) # 340181
IL-8, 알앤디 시스템즈 # 208-IL
DMSO, 하이브리-맥스(Hybri-Max), 시그마-알드리치 # D2650
둘베코 포스페이트 완충 염수 1X [+]CaCL2, MgCL2, 깁코 바이 라이프 테크놀로지스(gibco by life technolgies) #14040
소 혈청으로부터의 알부민 용액 (30%), 시그마 알드리치 # A9576-50ml
염화암모늄 NH4CL, 시그마 알드리치 # A0171
중탄산칼륨 KHCO3, 시그마 알드리치 # P9144
K2 EDTA 바큐테이너(Vacutainer), 벡톤 디킨슨 바큐테이너(Becton Dickinson Vacutainer)® #367525
96-웰 폴리프로필렌 딥-웰 플레이트, VWR # PORV219009
96 웰 플레이트, 뚜껑이 있는 V-바닥, 코스타 # 3894
96 웰 폴리프로필렌 플레이트, 둥근 바닥, 그라이너(Greiner) # 650261 (고처리량 샘플러 FACS용)
120μl 사전-멸균된 바이오힛 필터 팁스(Biohit Filter Tips), 바이오힛(Biohit) #790101F
350μl 사전-멸균된 바이오힛 팁스, 바이오힛 #790350
1200μl 사전-멸균된 바이오힛 팁스, 바이오힛 # 791202
바이오힛 e1200 전자 8-채널 피펫
바이오힛 e120 전자 8-채널 피펫
에펜도르프 리서치 플러스(Eppendorf Research Plus) 100-1000μl 피펫
에펜도르프 리서치 플러스 20-200 μl 피펫
고처리량 샘플러를 갖는 벡톤 디킨슨 바이오사이언시스 FACS 칸토(Canto) II 유동 세포측정기
IL-8을 0.1% 소 혈청 알부민/PBS 중 2μM 스톡으로 만들고, -80℃에서 저장하였다. 때가 되면, IL-8을 사용 10분 전에 PBS (포스페이트 완충 염수) 중에 희석하였다. IL-8을 공여자 용량 반응 곡선에 대해 2nM의 최종 농도 및 0.003 내지 200nM의 농도 범위에서 사용하였다.
검정 고정제 용액을 멸균 증류수 중에 1:10, 이어서 PBS로 1:4 희석된 10X 농축된 셀픽스™ 용액으로부터 매일 새롭게 제조하였다. 검정 고정제 용액을 사용 전에 얼음 상에 유지하였다.
10X 용해 완충제를 20.75g NH4Cl 및 2.5g KHCO3을 250ml 멸균 H2O 중에 용해시킴으로써 미리 제조하였다. 이러한 10X 용해 완충제를 멸균 조건 하에 여과하고, 4℃에서 최대 2주 동안 저장하였다. 때가 되면, 1X 용해 용액을 멸균 증류된 H2O로 제조하고, 사용 전에 얼음 상에 유지시켰다.
시험 화합물을 100% DMSO 중 10mM 원액으로서 제조하고, 4℃에서 저장하였다. 검정을 위한 사용 시 10mM 스톡 화합물을 녹이고, 빛으로부터 보호된 실온에서 저장하였다. 화합물 희석물을 때가 되면 새롭게 제조하였다. 첫번째 일련의 100% DMSO 중 희석물은 아침에 처음으로 행한 것이었다. 일단 혈액을 수집하고 실험실에 도달하면, PBS로의 다음 세트의 희석을 수행하였다 (1:10 PBS, 10% DMSO). 이는 희석된 화합물의 플라스틱에 대한 노출을 제한하였고, 노출 시간이 검정 사이에서 일관되는 것을 확실히 하였다. 화합물을 10X 최종 목적 농도에서 (혈액 최종 [DMSO] = 1%의 첨가에 의해) 딥 96 웰 플레이트에 첨가하였다.
표 3은 인간 전혈 호중구 형상 변화 검정에 사용된 일련의 화합물 희석물을 예시한다.
<표 3>
Figure pct00292
검정 실행일에, 검정 고정제 완충제 및 1X 용해 용액을 제조하고, 얼음 상에 저장하였다. 100% DMSO 중 화합물 희석물을 이전에 기재된 바와 같이 제조하였다. 인간 전혈을 K2 EDTA 바큐테이너에 수집하였다. 혈액이 실험실에 있으면, PBS로의 화합물 희석을 이전에 기재되고 표 1에 묘사된 바와 같이 수행하였다.
표 1에서 일련의 희석물에 약술된 바와 같이, 10X 최종 화합물 농도 10μl를, 화합물 대신에 10% DMSO 10μl를 첨가한 대조군을 제외한, 딥 96-웰 플레이트의 적절한 웰에 첨가하였다. 변연 효과 (행 A1-H1, A1-A12, A12-H12)를 제한하기 위한 노력으로 딥 웰 검정 플레이트의 외부 웰을 멸균 증류된 H2O 1200μl로 채웠다.
IL-8 용량 반응을 검사된 각각의 혈액 공여자에 대해 결정하여 IL-8에 대한 공여자 반응을 모니터링하였다. IL-8 용량 반응 샘플을 위한 검정 제조의 이러한 단계에서 PBS 10μl를 지정된 웰에 첨가하였다. 또한 DMSO가 없는 검정 윈도우를 또한 매일 평가하였다. 검정 제조의 이러한 단계에서의 이러한 샘플에 대해 PBS 10μl를 10%DMSO 대신에 첨가하였다.
전혈 80μl를 화합물/10% DMSO/PBS에 첨가하고, 첨가 시 1회 온화하게 혼합하였다. 뚜껑을 96 웰 플레이트 상에 위치시키고, 샘플을 수조에서 37℃에서 15분 동안 인큐베이션하였다.
화합물 사전-인큐베이션 후, 10X 최종 IL-8을 적절한 웰에 첨가하고 (20nM 작업 스톡 IL-8 10 μl, 혈액 중 최종 IL-8 농도 = 2nM), PBS 10μl를 비-자극 대조군에 첨가하였다. 10X 최종 용량 반응 범위 IL-8을 또한 지정된 웰에 첨가하였다 (검정 플레이트 상의 최종 농도 범위는 200nM 내지 0.0005nM, PBS 중 1:5 연속 희석물이었음). IL-8 및 PBS를 화합물 첨가에 대한 혈액과 동일한 순서로 모든 검정 플레이트를 가로질러 적절한 웰에 첨가하였다. 모든 검정 플레이트에 첨가하면, 샘플을 1회 신속하게 혼합하여 IL-8의 균등 분배를 보장하였다. 샘플을 수조에서 37℃에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 샘플 플레이트를 얼음으로 옮기고, 여기서 냉각된 검정 고정제 완충제 250μl를 모든 웰에 신속하게 첨가하였다.
샘플을 얼음 상에서 7분 동안 인큐베이션하였다 (혼합 없음). 고정 후, 이어서 1X 용해 용액 1.2ml를 각각의 웰에 신속하게 첨가하였다. 첨가하면, 샘플을 1회 혼합하고, 얼음 상에서 30분 동안 인큐베이션하여 균일한 적혈구 용해를 달성하였다. 용해 후, 샘플 200μl를 얼음 상의 96 웰 마이크로플레이트로 옮겼다. 샘플을 벡톤 디킨슨 FACS 칸토 II 상에서 고처리량 모드로 HTS를 사용하여 획득하였다. 측방 산란 (SSC)과 전방 산란 (FSC) 특성의 차이를 기반으로 과립구를 확인하였다. 호중구는 피코에리트린 채널을 사용하는 호산구와 구별되었는데, 이는 후자가 보다 높은 자가-형광을 갖기 때문이다.
호중구 집단에 대한 평균 FSC 값은 세포 형상 변화의 척도로서 받아들여졌다 (FSC 값이 클수록 형상 변화 정도가 더 큰 것을 의미함). 데이터를 IL-8 용량 반응 곡선 및 검정 윈도우 제어에 대한 기초량에 비한 % 형상 변화로서 나타내었고, 화합물 처리된 샘플에 대한 형상 변화의 % 억제로서 나타내었다.
기초량 초과의 % 형상 변화
효능제 FSC 판독치로부터 비-자극된 대조군 FSC 판독치를 빼고, 결과를 비-자극된 FSC 값으로 나누고, 100을 곱하여 기초량 초과의 % 형상 변화를 수득하였다.
% 억제
% 억제 = (X-Y)/X*100
X = IL-8 FSC 반응 마이너스 비-자극된 대조군 (기초량) FSC.
Y = 화합물 처리된 샘플의 IL-8 FSC 반응 마이너스 비-자극된 대조군 (기초량) FSC.
% 억제 값을 x-축 상의 화합물 농도에 대해 Y-축 상에 플롯팅하여 IC50 값을 수득하였다.
마이크로솜 클리어런스 검정 (M)
실험을 자동화 테칸(Tecan) EVO 플랫폼 상에서 37℃에서 96-웰 유리 플레이트에서 실행하였다. 순수한 DMSO 중 10 mM의 농도에서의 시험 화합물을 물 중에 10 μM로 1:1000 희석하였다. 이 용액 (30 μL)을 포스페이트 완충제 (pH 7.4) 중 현탁된 래트 간 마이크로솜 단백질 (1.25 mg/mL) 120 μL에 첨가하였다. 반응을 2 mM NADPH를 함유하는 보조인자 용액 150 μL의 첨가에 의해 개시하였다. 구체적 반응 시점 (0, 5, 20 및 30분)에, 분취물 (50 μL)을 제거하고, 분석 내부 표준물 (1 μM 알프레놀롤 및 1.6 μM 클로르족사존)을 함유하는 아세토니트릴 (100 μL)에 첨가하여 반응을 종결하고, 적어도 1시간 동안 -20℃에서 저장하여 단백질의 완전한 침전을 가능하게 하였다. 이어서, 샘플을 35분 동안 4℃에서 5000g에서 원심분리하고, 상청액 20 μL를 잔류 시험 물품의 정량화를 위해 LC-MS/MS에 의해 분석하였다. 0분 시점 인큐베이션에 관한, 잔류하는 시험 화합물의 백분율을 사용하여 시험관내 제거-속도 상수 (kmic)를 추정하였으며, 이를 사용하여 시험관내 대사 클리어런스율을 계산하였다.
실시예 1-115에 대한 생화학적 검정 데이터는 하기 표 4에 제공되어 있다:
<표 4> 생화학적 검정 데이터
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
Figure pct00298
하기 화합물은 검정 E에서 불활성인 것으로 밝혀졌다:
- 3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸벤젠술폰아미드;
- 3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드;
- 3-(6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드.
<표 5> 이소형-특이적 검정 (검정 H, I, J, K1, K2)에서의 세포 데이터, 전혈 호중구 형상 변화 데이터 (WBSC, 검정 L) 및 래트 간 마이크로솜에서의 고유 클리어런스 데이터 (RLM, 검정 M).
Figure pct00299
Figure pct00300
Figure pct00301
Figure pct00302
Figure pct00303
Figure pct00304
검정 H, I 및 J에 대해, 별표 표기되지 않은 데이터는 이들 검정의 버전 H1, I1, J1 (슈어파이어 포맷)에서 생성된 데이터를 나타내고, 별표 표기된 데이터는 이들 검정의 버전 H2, I2, J2 (HTRF 포맷)에서 생성된 데이터를 나타낸다. 2개의 밀접하게 관련된 검정 포맷을 사용하여 PI3K 감마 이소형 세포 활성 (IC50)을 생성하였다. 표는 둘 다의 포맷으로부터의 모든 데이터 (검정 K1 및 K2)를 포함한다.
하기 표 6 및 7은 선행 기술에 개시된 화합물에 대해 상기 검정에서 생성된 데이터를 제공한다.
<표 6>
Figure pct00305
Figure pct00306
Figure pct00307
Figure pct00308
화합물 (i)-(ix)는 WO09/115517에 개시되어 있고, 화합물 (x) 및 (xi)은 문헌 [Leahy et al., J. Med. Chem., 2012, 55 (11), pp 5467-5482]에 개시되어 있고, (xii)는 WO09/013348에 개시되어 있다.
<표 7>
Figure pct00309
넘버링 (i)-(xii)는 표 6에서의 화합물을 지칭한다. 검정 H, I 및 J에 대해, 별표 표기되지 않은 데이터는 이들 검정의 버전 H1, I1, J1에서 생성된 데이터를 나타내고, 별표 표기된 데이터는 이들 검정의 버전 H2, I2, J2에서 생성된 데이터를 나타낸다.

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00310

    여기서
    E는 N 및 CRE로부터 선택되고;
    R1, R2 및 RE는 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 히드록시알킬 및 C3-7 시클로알킬로부터 선택되고;
    R3은
    (i) 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 옥소, CN, -(C0-3 알킬)-NR3aR3b, C3-7 시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 특히 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (ii) 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 옥소, CN, -(C0-3 알킬)-NR3aR3b, C3-7 시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 특히 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알콕시 (여기서 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (iii) -C3-7 시클로알킬 또는 -O-C3-7 시클로알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (iv) -(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 또는 -O-(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬은 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴에 스피로 융합되고, 여기서 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (v) -(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 또는 -O-(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 (여기서 상기 C3-7 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (vi) -(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 또는 -O-(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 (여기서 상기 C3-7 헤테로시클릴은 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-7 헤테로시클릴 또는 C3-7 시클로알킬에 스피로 융합되고, 여기서 C3-7 헤테로시클릴 또는 C3-7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (vii) 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피리딜; 및
    (viii) H
    로부터 선택되고;
    R4는 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되거나; 또는
    R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C3-7 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 C3-7 헤테로시클릴은 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-7 헤테로시클릴 또는 C3-7 시클로알킬에 임의로 스피로 융합되고, 상기 C3-7 헤테로시클릴 및 C3-7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    R3a 및 R3b는 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
    Y는 5-6-원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1- 4알콕시C1 - 4알킬, C1- 4히드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 할로겐, -(C0-3 알킬)-NR'R", -(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬, -(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴, -(C=O)-C3-7 헤테로시클릴, -(C=O)-NR'R", -(C0-3 알킬)-페닐 및 -(C0-3 알킬)-5-6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    R' 및 R"는 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 히드록시알킬 및 C3-7 시클로알킬로부터 선택되고;
    R2가 H, 할로겐, CF3 및 메틸로부터 선택되고;
    E가 CRE이고, RE가 H이고;
    R3이
    (i) 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 옥소, CN, -(C0-3 알킬)-NR3aR3b, C3-7 시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 특히 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴이 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (ii) 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 옥소, CN, -(C0-3 알킬)-NR3aR3b, C3-7 시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 특히 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알콕시 (여기서 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴이 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (iii) -C3-7 시클로알킬 또는 -O-C3-7 시클로알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬이 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (iv) -(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 또는 -O-(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬이 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴에 스피로 융합되고, 여기서 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴이 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (v) -(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 또는 -O-(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 (여기서 상기 C3-7 헤테로시클릴이 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (vi) -(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 또는 -(O-C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 (여기서 상기 C3-7 헤테로시클릴이 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-7 헤테로시클릴 또는 C3-7 시클로알킬에 스피로 융합되고, 여기서 C3-7 헤테로시클릴 또는 C3-7 시클로알킬이 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (vii) H
    로부터 선택되고;
    R4가 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되거나; 또는
    R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C3-7 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 C3-7 헤테로시클릴이 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-7 헤테로시클릴 또는 C3-7 시클로알킬에 임의로 스피로 융합되고, 상기 C3-7 헤테로시클릴 및 C3-7 시클로알킬이 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    R3a 및 R3b가 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
    Y가
    - 티아졸릴,
    - 티아디아졸릴,
    - 이소티아졸릴,
    - 피라졸릴,
    - 피리딜,
    - 트리아졸릴,
    - 이미다졸릴,
    - 옥사디아졸릴,
    - 이속사졸릴,
    - 옥사졸릴,
    - 피롤릴,
    - 티에닐, 및
    - 푸라닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    이들 각각이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1- 4알콕시C1 - 4알킬, C1- 4히드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 할로겐, -(C0-3 알킬)-NR'R", -(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬, -(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴, -(C=O)-C3-7 헤테로시클릴, -(C=O)-NR'R", -(C0-3 알킬)-페닐 및 -(C0-3 알킬)-5-6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    R' 및 R"가 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Y가
    - 옥사졸-5-일,
    - 티아졸-5-일,
    - 티아졸-4-일,
    - 이소티아졸-5-일,
    - 피라졸-4-일,
    - 피라졸-1-일,
    - 피리드-4-일,
    - 1,2,4-트리아졸-1-일,
    - 1,2,3-트리아졸-4-일,
    - 1,2,4-옥사디아졸-5-일,
    - 1,3,4-옥사디아졸-2-일,
    - 이속사졸-5-일,
    - 이속사졸-4-일, 및
    - 피롤-3-일
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    이들 각각이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -(C=O)-C3-7 헤테로시클릴, -(C0-3 알킬)-NR'R" 및 -(C=O)-NR'R"로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    R' 및 R"가 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Y가
    Figure pct00311

    Figure pct00312

    Figure pct00313

    Figure pct00314

    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이
    (i) 히드록시, 할로겐 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬;
    (ii) 비치환되거나 또는 C1-4 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알콕시;
    (iii) -O-(C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴 (여기서 C3-6 헤테로시클릴이 O 및 N으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 C3-6 헤테로시클릴이 비치환됨);
    (iv) -O-(C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 (여기서 C3-6 시클로알킬이 비치환되거나 또는 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (v) -(C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 (여기서 C3-6 시클로알킬이 비치환되거나 또는 히드록실 및 C1-4 히드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (vi) -(C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴 (여기서 C3-6 헤테로시클릴이 O 및 N으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 C3-6 헤테로시클릴이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (vii) -(C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 또는 -O-(C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 (여기서 C3-6 시클로알킬이 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 헤테로시클릴에 스피로 융합되고, 여기서 C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 헤테로시클릴이 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨)
    로부터 선택된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이
    Figure pct00315

    Figure pct00316

    Figure pct00317

    로부터 선택되거나;
    또는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
    Figure pct00318

    로부터 선택된 고리를 형성하는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00319

    여기서
    E는 N 및 CRE로부터 선택되고;
    R1, R2 및 RE는 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 히드록시알킬 및 C3-7 시클로알킬로부터 선택되고;
    Y는
    Figure pct00320

    Figure pct00321

    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 H이고, R3은
    Figure pct00322

    로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
    Figure pct00323

    로 이루어진 군으로부터 선택된 C3-7 헤테로시클릴을 형성한다.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ib>
    Figure pct00324

    여기서
    R1은 H 또는 C1-4 알킬, 특히 C1-4 알킬, 보다 특히 메틸이고;
    Y는
    Figure pct00325

    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은
    Figure pct00326

    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  9. 치료 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  10. 치료 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염 및 제2 활성제를 포함하는 제약 조합물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, PI 3-키나제 감마 이소형의 활성화에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 염.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 호흡기 질환, 알레르기, 류마티스 관절염, 골관절염, 류마티스성 장애, 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 패혈성 쇼크, 증식성 장애 예컨대 암, 아테롬성동맥경화증, 이식 후 동종이식편 거부, 당뇨병, 졸중, 비만 및 재협착의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 염.
  13. PI 3-키나제 감마 이소형의 활성화에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염의 용도.
  14. 치료 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, PI 3-키나제 감마 이소형의 활성화에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 방법.
  15. 치료 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염을 호흡기 질환, 알레르기, 류마티스 관절염, 골관절염, 류마티스성 장애, 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 패혈성 쇼크, 증식성 장애 예컨대 암, 아테롬성동맥경화증, 이식 후 동종이식편 거부, 당뇨병, 졸중, 비만 및 재협착의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 호흡기 질환, 알레르기, 류마티스 관절염, 골관절염, 류마티스성 장애, 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 패혈성 쇼크, 증식성 장애 예컨대 암, 아테롬성동맥경화증, 이식 후 동종이식편 거부, 당뇨병, 졸중, 비만 및 재협착을 치료하는 방법.
KR1020167032405A 2014-04-24 2014-04-24 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 아미노 피리딘 유도체 KR20160145780A (ko)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IB2014/060985 WO2015162456A1 (en) 2014-04-24 2014-04-24 Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20160145780A true KR20160145780A (ko) 2016-12-20

Family

ID=50819759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167032405A KR20160145780A (ko) 2014-04-24 2014-04-24 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 아미노 피리딘 유도체

Country Status (14)

Country Link
US (1) US10112926B2 (ko)
EP (1) EP3134396B1 (ko)
JP (1) JP6454727B2 (ko)
KR (1) KR20160145780A (ko)
CN (1) CN106458980A (ko)
AU (3) AU2014391605A1 (ko)
BR (1) BR112016024484A2 (ko)
CA (1) CA2945069A1 (ko)
EA (1) EA201692140A1 (ko)
ES (1) ES2761569T3 (ko)
MX (1) MX2016013981A (ko)
PL (1) PL3134396T3 (ko)
PT (1) PT3134396T (ko)
WO (1) WO2015162456A1 (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2016013983A (es) 2014-04-24 2017-04-06 Novartis Ag Derivados de pirazina como inhibidores de fosfatidil-inositol-3-ci nasa.
CN106458979B (zh) 2014-04-24 2020-03-27 诺华股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的氨基吡嗪衍生物
AR107840A1 (es) 2016-03-10 2018-06-13 Astrazeneca Ab INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASA g
WO2019126505A1 (en) * 2017-12-21 2019-06-27 Incyte Corporation 3-(5-amino-pyrazin-2-yl)-benzenesulfonamide derivatives and related compounds as pi3k-gamma kinase inhibitors for treating e.g. cancer
KR20200128531A (ko) 2018-01-29 2020-11-13 카풀루스 테라퓨틱스, 엘엘씨 6원 중심 고리를 포함하는 srebp 억제제

Family Cites Families (140)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1219606A (en) 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
IT1016489B (it) 1974-03-18 1977-05-30 Isf Spa Inalatore
GB8923590D0 (en) 1989-10-19 1989-12-06 Pfizer Ltd Antimuscarinic bronchodilators
PT100441A (pt) 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
JPH0525045A (ja) 1991-07-18 1993-02-02 Tanabe Seiyaku Co Ltd 経皮吸収製剤
WO1993018007A1 (en) 1992-03-13 1993-09-16 Tokyo Tanabe Company Limited Novel carbostyril derivative
WO1993019750A1 (en) 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic or inflammatory diseases
WO1993019751A1 (en) 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating inflammatory diseases and inhibiting production of tumor necrosis factor
US5552438A (en) 1992-04-02 1996-09-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
US6596260B1 (en) 1993-08-27 2003-07-22 Novartis Corporation Aerosol container and a method for storage and administration of a predetermined amount of a pharmaceutically active aerosol
DK0995457T3 (da) 1995-12-07 2004-08-16 Jago Res Ag Mundstykke til inhalator til flere dosisvise afgivelser af farmakologisk törpulver
UA49878C2 (uk) 1996-02-21 2002-10-15 Шерінг Корпорейшн Пристрій для інгаляції порошку (варіанти)
GB9622386D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
US6166037A (en) 1997-08-28 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
AU9281298A (en) 1997-10-01 1999-04-23 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Benzodioxole derivatives
US6362371B1 (en) 1998-06-08 2002-03-26 Advanced Medicine, Inc. β2- adrenergic receptor agonists
BR9815931A (pt) 1998-06-30 2001-02-20 Dow Chemical Co Polióis poliméricos, um processo para sua produção, e espuma de poliuretanoobtida
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
CA2371587C (en) 1999-05-04 2005-09-13 Schering Corporation Piperidine derivatives useful as ccr5 antagonists
IL145741A0 (en) 1999-05-04 2002-07-25 Schering Corp Piperazine derivatives useful as ccrs antagonists
US6683115B2 (en) 1999-06-02 2004-01-27 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
DE60043318D1 (de) 1999-08-21 2010-01-14 Nycomed Gmbh Synergistische kombination von pumafentrine und salmeterol
DE19943639A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943634A1 (de) 1999-09-13 2001-04-12 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943636A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
OA11558A (en) 1999-12-08 2004-06-03 Advanced Medicine Inc Beta 2-adrenergic receptor agonists.
CZ20023537A3 (cs) 2000-04-27 2003-02-12 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Betamimetika, způsob jejich výroby a použití jako farmaceutický prostředek
CA2414514C (en) 2000-06-27 2009-12-22 Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. Carbamates derived from arylalkylamines
GB0015876D0 (en) 2000-06-28 2000-08-23 Novartis Ag Organic compounds
DE10038639A1 (de) 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
CZ2003353A3 (cs) 2000-08-05 2003-05-14 Glaxo Group Limited Estery steroidních thiokyselin
AU2002221810B2 (en) 2000-11-07 2005-06-23 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives as protein kinase C inhibitors
GB0028383D0 (en) 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
AR031176A1 (es) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
JP4445704B2 (ja) 2000-12-22 2010-04-07 アルミラル・ソシエダッド・アノニマ キヌクリジンカルバメート誘導体およびｍ３アンダゴニストとしてのそれらの使用
ES2266291T3 (es) 2000-12-28 2007-03-01 Almirall Prodesfarma Ag Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones medicinales que los contienen.
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE10110749A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
ES2288543T3 (es) 2001-03-08 2008-01-16 Glaxo Group Limited Agonistas de beta-adrenorreceptores.
JP4143413B2 (ja) 2001-03-22 2008-09-03 グラクソ グループ リミテッド β２−アドレナリン受容体アゴニストとしてのホルムアニリド誘導体
AR033290A1 (es) 2001-04-30 2003-12-10 Glaxo Group Ltd Derivados antiinflamatorios de androstano
ES2307751T3 (es) 2001-06-12 2008-12-01 Glaxo Group Limited Nuevos esteres heterociclicos centi-inflamatorios 17 alfa de derivados 17 beta de carbotioato de androstano.
EP2319919B1 (en) 2001-06-21 2015-08-12 BASF Enzymes LLC Nitrilases
US7361787B2 (en) 2001-09-14 2008-04-22 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases
CN1571787A (zh) 2001-10-17 2005-01-26 Ucb公司 奎宁环衍生物、制备它们的方法和它们作为m2和/或m3毒蕈碱受体抑制剂的用途
GB0125259D0 (en) 2001-10-20 2001-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AR037517A1 (es) 2001-11-05 2004-11-17 Novartis Ag Derivados de naftiridinas, un proceso para su preparacion, composicion farmaceutica y el uso de los mismos para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
WO2003042160A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
AU2002356759A1 (en) 2001-12-01 2003-06-17 Glaxo Group Limited 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents
MXPA04006206A (es) 2001-12-20 2004-12-06 S A L V A T Lab Sa Derivados de 1-alquil-azoniabiciclo(2.2.2(octano carbamato y su uso como antagonistas del receptor musrcarinico.
WO2003072592A1 (en) 2002-01-15 2003-09-04 Glaxo Group Limited 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents
AU2003201693A1 (en) 2002-01-21 2003-09-02 Glaxo Group Limited Non-aromatic 17.alpha.-esters of androstane-17.beta.-carboxylate esters as anti-inflammatory agents
GB0202216D0 (en) 2002-01-31 2002-03-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2004078163A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
GB0204719D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
CA2478799C (en) 2002-03-12 2009-12-29 Merck & Co., Inc. Di-aryl substituted tetrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
DE60318188T2 (de) 2002-03-26 2008-12-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Glucocorticoid-mimetika, deren herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und verwendung
JP2005521717A (ja) 2002-03-26 2005-07-21 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメチックス、その製造方法、その医薬組成物、及び使用
TWI324064B (en) 2002-04-03 2010-05-01 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives
CA2481320A1 (en) 2002-04-11 2003-10-23 Merck & Co., Inc. 1h-benzo[f]indazol-5-yl derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators
ES2206021B1 (es) 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
DE60318193T2 (de) 2002-04-25 2008-12-04 Glaxo Group Ltd., Greenford Phenethanolaminderivate
WO2003093297A2 (en) 2002-05-03 2003-11-13 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
WO2003099764A1 (en) 2002-05-28 2003-12-04 Theravance, Inc. ALKOXY ARYL β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
ES2201907B1 (es) 2002-05-29 2005-06-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos.
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10224888A1 (de) 2002-06-05 2003-12-24 Merck Patent Gmbh Pyridazinderivate
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10225574A1 (de) 2002-06-10 2003-12-18 Merck Patent Gmbh Aryloxime
DE10227269A1 (de) 2002-06-19 2004-01-08 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
DE60312520T2 (de) 2002-06-25 2007-11-22 Merck Frosst Canada Ltd., Kirkland 8-(biaryl)chinolin-pde4-inhibitoren
EP1519922A1 (en) 2002-07-02 2005-04-06 Merck Frosst Canada &amp; Co. Di-aryl-substituted ethane pyridone pde4 inhibitors
ES2204295B1 (es) 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
PT1521733E (pt) 2002-07-08 2014-10-29 Pfizer Prod Inc Moduladores do recetor de glucocorticoides
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
PE20050130A1 (es) 2002-08-09 2005-03-29 Novartis Ag Compuestos organicos
CA2494634A1 (en) 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Piperidine-pyridazones and phthalazones as pde4 inhibitors
US20060167001A1 (en) 2002-08-10 2006-07-27 Sterk Jan G Pyridazinone-derivatives as pde4 inhibitors
CA2494643A1 (en) 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Piperidine-n-oxide-derivatives
WO2004018449A1 (en) 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors
AU2003263216A1 (en) 2002-08-17 2004-03-11 Nycomed Gmbh Benzonaphthyridines with PDE 3/4 inhibiting activity
JP2005537312A (ja) 2002-08-17 2005-12-08 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト 新規のフェナントリジン
WO2004018429A2 (en) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted hihydroquinolines as glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
SE0202483D0 (sv) 2002-08-21 2002-08-21 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2006501236A (ja) 2002-08-23 2006-01-12 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド ムスカリン性レセプター拮抗薬としてのフルオロおよびスルホニルアミノ含有３，６−二置換アザビシクロ（３．１．０）ヘキサン誘導体
JP4587295B2 (ja) 2002-08-29 2010-11-24 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｐｄｅ４インヒビターとしての３−ヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジン
WO2004019935A1 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. -3 (sulfonamidoethyl) -indole derivaties for use as glucocorticoid mimetics in the treatment of inflammatory, allergic and proliferative diseases
WO2004019944A1 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Altana Pharma Ag 2-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors
GB0220730D0 (en) 2002-09-06 2002-10-16 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US20050267114A1 (en) 2002-09-18 2005-12-01 Yoshikazu Takaoka Triazaspiro[5.5]undecane derivatives and drugs comprising the same as the active ingredient
JP2006096662A (ja) 2002-09-18 2006-04-13 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規６−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
WO2004026248A2 (en) 2002-09-20 2004-04-01 Merck & Co., Inc. Octahydro-2-h-naphtho[1,2-f] indole-4-carboxamide derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators
JP2004107299A (ja) 2002-09-20 2004-04-08 Japan Energy Corp 新規１−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
DE10246374A1 (de) 2002-10-04 2004-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Betamimetika mit verlängerter Wirkungsdauer, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1556034B1 (en) 2002-10-11 2008-04-16 Pfizer Limited Indole derivatives as beta-2 agonists
EP1440966A1 (en) 2003-01-10 2004-07-28 Pfizer Limited Indole derivatives useful for the treatment of diseases
AU2003298094A1 (en) 2002-10-22 2004-05-13 Glaxo Group Limited Medicinal arylethanolamine compounds
PL376769A1 (pl) 2002-10-23 2006-01-09 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Nowe związki tricykliczne użyteczne w leczeniu chorób zapalnych i alergicznych, sposób ich wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne je zawierające
ES2302956T3 (es) 2002-10-28 2008-08-01 Glaxo Group Limited Derivado de fenetanolamina para el tratamiento de enfermedades respiratorias.
GB0225030D0 (en) 2002-10-28 2002-12-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225287D0 (en) 2002-10-30 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0225535D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225540D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
DE10253220A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Dihydroxy-Methyl-Phenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10253426B4 (de) 2002-11-15 2005-09-22 Elbion Ag Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
DE10253282A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittel zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
MXPA05006133A (es) 2002-12-09 2006-03-09 Univ Texas Metodos para inhibir selectivamente la tirosino quinasa jano 3 (jak3).
DE10261874A1 (de) 2002-12-20 2004-07-08 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
EP1587818A4 (en) 2003-01-21 2010-10-13 Merck Sharp & Dohme 17-CARBAMOYLOXY CORTISOL DERIVATIVES AS SELECTIVE GLUCOCORTICOID RECEPTOR MODULATORS
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
EP1460064A1 (en) 2003-03-14 2004-09-22 Pfizer Limited Indole-2-carboxamide derivatives useful as beta-2 agonists
GB0312832D0 (en) 2003-06-04 2003-07-09 Pfizer Ltd 2-amino-pyridine derivatives useful for the treatment of diseases
AU2004245174A1 (en) 2003-06-10 2004-12-16 Ace Biosciences A/S Extracellular Aspergillus polypeptides
GB2407042B (en) 2003-10-17 2007-10-24 Vectura Ltd Inhaler
MXPA06007640A (es) 2004-01-12 2007-04-17 Cytopia Res Pty Ltd Inhibidores de quinasa selectivos.
GB0410712D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Novartis Ag Organic compounds
ZA200702435B (en) 2004-10-12 2008-06-25 Serono Lab PI3 Kinase gamma inhibitors for the treatment of anaemia
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
RU2008141761A (ru) 2006-03-22 2010-04-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) ИНГИБИТОРЫ с-МЕТ ПРОТЕИНКИНАЗЫ
EP2001849B1 (en) 2006-03-29 2014-11-26 F. Hoffmann-La Roche AG Pyridine and pyrimidine derivatives as mglur2 antagonists
ES2393932T3 (es) 2006-07-14 2013-01-02 Novartis Ag Derivados de Pirimidina como inhibidores de ALK-5
EP1900727A1 (en) 2006-08-30 2008-03-19 Cellzome Ag Aminopyridine derivatives as kinase inhibitors
GB0713259D0 (en) 2007-07-09 2007-08-15 Astrazeneca Ab Pyrazine derivatives 954
CA2694275A1 (en) 2007-07-26 2009-01-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2009053737A2 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Astrazeneca Ab Pyridine and pyrazine derivatives useful in the treatment of cell proliferative disorders
US8343966B2 (en) 2008-01-11 2013-01-01 Novartis Ag Organic compounds
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
KR101755216B1 (ko) 2008-12-19 2017-07-07 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｒ 키나제의 억제제로서 유용한 피라진 유도체
US9024033B2 (en) 2010-01-18 2015-05-05 Mmv Medicines For Malaria Venture Anti-malarial agents
CA2804744C (en) 2010-07-14 2019-05-28 Novartis Ag Ip receptor agonist 1,8-naphthyridinyl and 7,8-dihydropyrido[3,2-b]pyrazinyl heterocyclic compounds
DE102010033690A1 (de) 2010-08-06 2012-02-09 Saltigo Gmbh Verfahren zur Herstellung vom Aminoarylalkylverbindungen
MX2016013983A (es) 2014-04-24 2017-04-06 Novartis Ag Derivados de pirazina como inhibidores de fosfatidil-inositol-3-ci nasa.
CN106458979B (zh) 2014-04-24 2020-03-27 诺华股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的氨基吡嗪衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
JP6454727B2 (ja) 2019-01-16
PL3134396T3 (pl) 2020-04-30
ES2761569T3 (es) 2020-05-20
PT3134396T (pt) 2019-12-16
AU2018200460A1 (en) 2018-02-08
US10112926B2 (en) 2018-10-30
CN106458980A (zh) 2017-02-22
EA201692140A1 (ru) 2017-04-28
US20170037032A1 (en) 2017-02-09
CA2945069A1 (en) 2015-10-29
WO2015162456A1 (en) 2015-10-29
AU2019210602A1 (en) 2019-08-22
BR112016024484A2 (pt) 2017-08-15
JP2017513880A (ja) 2017-06-01
MX2016013981A (es) 2016-11-15
EP3134396A1 (en) 2017-03-01
EP3134396B1 (en) 2019-09-18
AU2014391605A1 (en) 2016-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018200536B2 (en) Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
AU2019210602A1 (en) Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
EP3134395B1 (en) Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
EP4277905A1 (en) Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl-sulfonamide derivatives for the inhibition of sgk-1
KR20240047371A (ko) Cd38 조절제 및 이의 사용 방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application