KR20200128531A - 6원 중심 고리를 포함하는 srebp 억제제 - Google Patents

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KR20200128531A
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alkyl
cycloalkyl
heterocycloalkyl
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KR1020207024962A
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마이클 존 그린
베리 패트릭 하트
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카풀루스 테라퓨틱스, 엘엘씨
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Abstract

본원에는 3-고리 코어를 포함하는 화합물, 예컨대 화학식 (X), 화학식 (X-A), 화학식 (X-Ai), 화학식 (X-B), 화학식 (X-Bi), 화학식 (Z), 화학식 (Z-A), 화학식 (Z-Ai), 화학식 (Z-B), 화학식 (Z-Bi), 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (I-Ai), 화학식 (I-B), 및 화학식 (I-Bi)의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체가 제공된다. 또한, 본원에는 이러한 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체를 사용하여 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP) 경로의 성분, 예컨대 SREBP 또는 SREBP 절단 활성화 단백질(SCAP)을 억제하는 방법이 제공된다. 또한, 장애, 예컨대 간 질환, 비알콜성 지방간염, 인슐린 저항성, 또는 암의 치료가 필요한 대상체에서 그 장애를 치료하는 방법이 제공된다.

Description

6원 중심 고리를 포함하는 SREBP 억제제
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 1월 29일에 출원된 미국 가출원 번호 62/623,405; 및 2018년 10월 11일에 출원된 미국 가출원 번호 62/744,397의 이익을 주장하며, 이들의 개시는 전부 참조로 본원에 포함된다.
발명의 분야
본 개시는 3-고리 코어를 포함하는 화합물, 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP) 경로, 예컨대 SREBP 또는 SREBP 절단 활성화 단백질(SCAP)을 억제하기 위한 그들의 용도, 및 병태 및 장애를 치료하는 치료 방법에서의 그들의 용도에 관한 것이다.
SREBP는 콜레스테롤, 지방산, 트리글리세리드 생합성 및 지질 흡수를 조절하는 막 결합된 전사 인자이다. 지방산 및 지질은 에너지 공급원이며, 세포의 지질막과 같은 많은 생물학적 구조의 중요한 성분이다. 콜레스테롤은 생물학적 과정 및 구조의 중요한 성분이다. 포유동물에는 SREBP-1a, SREBP-1c 및 SREBP-2의 3가지의 공지된 SREBP 이소형이 있다. SREBP-1a는 지방산, 트리글리세리드, 인지질 및 콜레스테롤 생성에 관여하는 광범위한 표적 유전자를 제어한다. SREBP-1c는 주로 지방산 및 트리글리세리드 합성을 제어하는 유전자를 활성화한다. SREBP-2는 마우스, 인간 및 초파리 연구에서 입증된 콜레스테롤 대사 조절인자의 합성에 관여하는 유전자를 활성화한다. SREBP의 활성은 SREBP 절단 활성화 단백질(SCAP)에 의해 조절되며, SCAP는 SREBP(들)를 세포질세망으로부터 골지체로 운반하여 여기에서 SREBP(들)는 단백분해적으로 절단되어 전사 인자 도메인을 방출한다.
SREBP 및 SCAP에 의해 조절되는 경로는 고혈압, 이상지질혈증, 비만, 2형 당뇨병, 인슐린 저항성, 지방간, 및 비알콜성 지방간염(NASH)과 같은 대사 장애에 연루되었다. 예컨대, NASH는 간에서 지방이 축적되어 간경변과 같은 간 손상을 이끌 수 있는 간 염증 및 간세포 팽창이다. NASH는 또한 인슐린 저항성 및 대사 증후군과 같은 다른 대사 장애와 연관될 수 있다.
지방산, 콜레스테롤 및 트리글리세리드의 대사는 또한 암과 같은 과증식 장애와 관련될 수 있다. 암세포의 종양형성 전환의 하나의 특징은 이화 과정으로부터 동화 과정으로의 대사의 이동이다. 많은 암은 지방산 및 다른 지질(예컨대, 콜레스테롤) 및 스테로이드(예컨대, 안드로겐)의 합성을 필요로 한다. 따라서, SREBP 경로의 성분은 전립선암과 같은 과증식 장애에서 역할을 할 수 있다. SREBP-1c는 지방산 생합성의 주요한 전사 조절인자이며, 이 전사 인자의 발현은 전립선암 세포에서 안드로겐 및 표피 성장 인자에 의해 자극될 수 있다. SREBP-1c의 과발현은 종양원성 및 전립선암 세포의 침습을 유도할 수 있다. 안드로겐 합성을 조절하는 것 외에, SREBP-2 자체는 또한 안드로겐 생성의 직접적 피드백 회로에서 안드로겐에 의해 조절된다. 그러나, 전립선암 세포는 콜레스테롤 항상성이 제대로 기능하지 않아 콜레스테롤이 축적되고 증식이 증가된다. 콜레스테롤 수준의 이러한 증가는 증가된 SREBP-2 활성에 의해 조절되는 것으로 밝혀졌다. SREBP-2 발현은 질환이 진행되는 동안 증가하며, 거세 후 이전에 비해 상당히 높다.
SCAP 또는 SREBP와 같은 SREBP 경로의 성분을 조절하는 것은 대사 질환 및 암과 같은 장애를 치료하기 위한 중요한 치료 접근법이다. 따라서, SREBP 및 SCAP와 같은 SREBP 경로의 성분을 억제 할 수 있는 화합물이 필요하다.
일부 측면에서, 화학식 (X)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체가 본원에 제공된다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 -C(O)OR9, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR10C(O)NR8R9, -NR10C(O)R9, -NR10S(O)2R9, -OR26, -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -NR8R9, -NR10C(O)OR9, -C(O)R26, -NR10S(O)2NR8R9, -C(O)NR10S(O)2R9, 또는 -C(O)NR10NR8R9이고; 여기서
R8, R9, 및 R10 각각은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, (C6-10)아릴, (C6-10)아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R26은 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, (C6-10)아릴, (C6-10)아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴-알킬이고,
R8, R9, R10, 및 R26의 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, (C6-10)아릴, (C6-10)아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 할로, (C1-10)알킬, (C1-10)할로알킬, 시아노, 옥소, -OR19, -C(O)NR19R19, -NR19C(O)R19, -NR19C(O)NR19R19, -NR19R19, -S(O)2NR19R19, -NR19S(O)2R19, -S(O)n4R20, -C(O)OR19, -C(O)R20, 및 -(OR38)n15OR19로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
각각의 R19는 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 2개의 R19는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R20은 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 전술한 것 각각은 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R38은 독립적으로 (C1-10)알킬렌 또는 (C1-10)할로알킬렌이고,
각각의 n15는 독립적으로 1 내지 5의 정수이고;
n4는 0, 1, 또는 2이고; 또는
R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 할로, 시아노, 옥소, (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, (C6-10)아릴, (C6-10)아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-알킬, -OR23, -C(O)NR23R23, -NR23C(O)R23, -NR23C(O)OR23, -NR23C(O)NR23R23, -NR23R23, -S(O)2NR23R23, -NR23S(O)2R24, -S(O)n6R24, -C(O)OR23, -C(O)R24, 및 -(OR39)n16OR23으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서
알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 할로, 옥소, 알킬, 할로알킬, -OR31, -C(O)NR31R31, -NR31C(O)R31, -NR31C(O)OR31, -NR31C(O)NR31R31, -NR31S(O)2R31, 및 -S(O)n9R31로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 R31은 독립적으로 수소, 알킬, 또는 할로알킬이고, 각각의 n9는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고,
각각의 R23은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 2개의 R23은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R24는 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 전술한 것 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R39는 독립적으로 (C1-10)알킬렌 또는 (C1-10)할로알킬렌이고,
각각의 n16은 독립적으로 1 내지 5의 정수이고;
n6은 0, 1, 또는 2이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, -OR25, -C(O)NR25R25, -NR25C(O)R25, -NR25C(O)NR25R25, -NR25R25, -S(O)2NR25R25, -NR25S(O)2R25, -S(O)n7R30, -NR25C(O)OR25R25, -C(O)OR25, 및 -C(O)R30으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
(C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, 및 (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R25는 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 2개의 R25는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R30은 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 전술한 것 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
n7은 0, 1, 또는 2이고;
X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CR4 또는 N이고, 여기서 X2, X3 및 X4는 모두가 N일 수 없으며;
X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나가 N인 경우, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 환상 탄소 원자에 의해 연결된 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR27, -C(O)NR27R27, -S(O)2NR27R27, -S(O)n8R28, -C(O)OR27, 및 -C(O)R28로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
(C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬-알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R27은 독립적으로 수소 또는 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 2개의 R27은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R28은 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 전술한 것 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
n8은 0 , 1 또는 2이고; 또는
X1, X2, X3 및 X4 각각이 CR4인 경우, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR27, -C(O)NR27R27, -NR27C(O)R27, -NR27R27, -NR27S(O)2R27, -S(O)2NR27R27, -S(O)n8R28, -C(O)OR27, 및 -C(O)R28로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
(C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬-알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R27은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 2개의 R27은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R28은 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 전술한 것 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
n8은 0, 1, 또는 2이고; 또는
인접한 환상 탄소 원자 상의 2개의 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고, 여기서
카르보사이클릴은 비치환되거나 할로, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR27, -C(O)NR27R27, -NR27C(O)R27, -NR27R27, -S(O)2NR27R27, -NR27S(O)2R27, -S(O)n8R28, 및 -C(O)R28로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 또는
헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 환상 탄소 원자에 의해 연결된 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR27, -C(O)NR27R27, -S(O)2NR27R27, -S(O)n8R28, 및 -C(O)R28로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
각각의 R27은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬이거나; 2개의 R27은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R28은 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬이고, 여기서 전술한 것 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
n8은 0, 1, 또는 2이고;
R15 및 R17은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 또는 -OR29이고, 여기서 각각의 R29는 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, 또는 (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬이고, R15 또는 R17에 있는 알킬 또는 사이클로알킬 각각은, 존재하는 경우, 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고;
R14는 (C1-10)알킬, (C1-10)알케닐, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알케닐, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 환상 탄소 원자를 통해 연결된 헤테로사이클로알킬, 환상 탄소 원자를 통해 연결된 헤테로사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR5, -C(O)NR5R5, -R5C(O)NR5R5, -S(O)2NR5R5, -S(O)n1R6, 또는 -C(O)R6이고;
R16은 수소, 플루오로, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 환상 탄소 원자를 통해 연결된 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR5, -C(O)NR5R5, -R5C(O)NR5R5, -S(O)2NR5R5, -S(O)n1R6, 또는 -C(O)R6이고; 여기서
R14 또는 R16의 (C1-10)알킬, (C1-10)알케닐, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알케닐, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클로알킬-알킬은 독립적으로 비치환되거나 (C1-10)알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 시아노, 옥소, -OR7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -NR7C(O)R7, -NR7C(O)NR7R7, -NR7R7, -S(O)2NR7R7, -NR7S(O)2R7, -S(O)n2R13, 및 -C(O)R13으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 할로, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 및 -(OR33)n10OR32로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 n10은 독립적으로 0 내지 5의 정수이고, 각각의 R32는 독립적으로 수소, (C1-10)알킬 또는 (C1-10)할로알킬이고, 각각의 R33은 독립적으로 (C1-10)알킬렌 또는 (C1-10)할로알킬렌이고;
각각의 R5는 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, 또는 (C3-10)사이클로알킬이거나; 2개의 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 할로, 시아노, 옥소, 알킬, 할로알킬, -C(O)OR34, -C(O)NR34R34, -NR34C(O)R34, -NR34C(O)NR34R34, -NR34R34, -S(O)2NR34R34, -NR34S(O)2R34, -S(O)n11R34, -C(O)R34, 및 -(OR35)n12OR34로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 R34는 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, 또는 (C1-10)할로알킬이고; 각각의 n11은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고; 각각의 n12는 독립적으로 0 내지 5의 정수이고; 각각의 R35는 독립적으로 (C1-10)알킬렌 또는 (C1-10)할로알킬렌이고;
각각의 R6은 독립적으로 (C1-10)알킬 또는 (C3-10)사이클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 사이클로알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고;
각각의 n1은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-10)알킬, 또는 하나 이상의 할로로 치환된 (C1-10)알킬이고;
각각의 n2는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고,
각각의 R13은 독립적으로 비치환된 (C1-10)알킬 또는 하나 이상의 할로로 치환된 (C1-10)알킬이고; 또는
R14 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서
카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로, 시아노, 옥소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, -OR18, -C(O)NR18R18 , -NR18C(O)R18, -NR18C(O)NR18R18, -NR18R18, -S(O)2NR18R18, -NR18S(O)2R18, -S(O)n3R21, -C(O)OR18, 및 -C(O)R21로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
(C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, 및 (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 할로, 알킬, 할로알킬, 시아노, 옥소, -C(O)OR36, -C(O)NR36R36, -NR36C(O)R36, -NR36C(O)NR36R36, -NR36R36, -S(O)2NR36R36, -NR36S(O)2R36, -S(O)n13R36, -C(O)R36, 및 -(OR37)n14OR36으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 R36은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, 또는 (C1-10)할로알킬이고; 각각의 n13은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고; 각각의 n14는 독립적으로 0 내지 5의 정수이고; 각각의 R37은 독립적으로 (C1-10)알킬렌 또는 (C1-10)할로알킬렌이고;
각각의 R18은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, 또는 (C3-10)사이클로알킬이거나; 2개의 R18은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고;
각각의 R21은 독립적으로 (C1-10)알킬 또는 (C3-10)사이클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 사이클로알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고;
각각의 n3은 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
일부 변형에서, 화학식 (X)의 화합물은 화학식 (X-A)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체이다:
Figure pct00002
상기 식에서 R1, R2, R3, R14, R15, R16, R17, X1, X2, X3, 및 X4는 화학식 (X)에 대해 상기 기재된 바와 같다.
다른 변형에서, 화학식 (X) 또는 화학식 (X-A)의 화합물은 화학식 (X-Ai)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체이다:
Figure pct00003
상기 식에서 R1, R2, R3, R14, R15, R16, R17, X1, X2, X3, 및 X4는 화학식 (X)에 대해 상기 기재된 바와 같다.
다른 변형에서, 화학식 (X)의 화합물은 화학식 (X-B)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체이다:
Figure pct00004
상기 식에서 R1, R2, R3, R14, R15, R16, R17, X1, X2, X3, 및 X4는 화학식 (X)에 대해 상기 기재된 바와 같다.
특정 변형에서, 화학식 (X) 또는 화학식 (X-B)의 화합물은 화학식 (X-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체이다:
Figure pct00005
상기 식에서 R1, R2, R3, R14, R15, R16, R17, X1, X2, X3, 및 X4는 화학식 (X)에 대해 상기 기재된 바와 같다.
본원에 개시된 임의의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 일부 변형에서, R17은 수소이다. 본원에 개시된 임의의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 특정 변형에서, R1은 -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR10C(O)NR8R9, -NR10C(O)R9, -NR10C(O)OR9, 또는 -NR10(SO)2R9이다. 특정한 이들 변형에서, R10은 수소이다. 일부 변형에서, R1은 -C(O)NR8R9이고, 여기서 R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 비치환되거나 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
임의의 개시된 변형의 일부 변형에서, R2는 할로이다. 특정 변형에서, R4는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, (C1-10)알킬, 및 -OR27로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 변형에서, R3은 수소이다.
화학식 (X-A), (X-B), (X-Ai), 또는 (X-Bi)의 화합물의 일부 실싱양태에서, R1은 -C(O)OR9, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR10C(O)NR8R9, -NR10C(O)R9, -NR10S(O)2R9, -OR26, -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -NR8R9, 또는 -NR10C(O)OR9이다.
다른 측면에서, 화학식 (X)의 화합물, 예컨대 화학식 (X-A), (X-B), (X-Ai), 또는 (X-Bi)의 화합물, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP) 또는 SREBP 절단 활성화 단백질(SCAP)을 화학식 (X)의 화합물, 예컨대 화학식 (X-A), (X-B), (X-Ai), 또는 (X-Bi)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체; 또는 전술한 것 중 임의의 것 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시킴으로써 SREBP를 억제하는 방법이 본원에 제공된다.
추가의 측면에서, 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP) 절단 활성화 단백질(SCAP)을 화학식 (X)의 화합물, 예컨대 화학식 (X-A), (X-B), (X-Ai), 또는 (X-Bi)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체; 또는 전술한 것 중 임의의 것 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시킴으로써 SREBP의 단백분해 활성화를 억제하는 방법이 본원에 제공된다.
다른 측면에서, 유효량의 화학식 (X)의 화합물, 예컨대 화학식 (X-A), (X-B), (X-Ai), 또는 (X-Bi)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체; 또는 전술한 것 중 임의의 것 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여함으로써 상기 대상체에서 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 측면에서, 유효량의 화학식 (X)의 화합물, 예컨대 화학식 (X-A), (X-B), (X-Ai), 또는 (X-Bi)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체; 또는 전술한 것 중 임의의 것 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP)에 의해 매개되는 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여함으로써 상기 대상체에서 SREBP에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
추가의 측면에서, 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP)의 억제가 필요한 대상체에서 SREBP의 억제에 사용하기 위한 약제의 제조에서 화학식 (X)의 화합물, 예컨대 화학식 (X-A), (X-B), (X-Ai), 또는 (X-Bi)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 용도가 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP)의 단백분해 활성화의 억제가 필요한 대상체에서 SREBP의 단백분해 활성화의 억제에 사용하기 위한 약제의 제조에서 화학식 (X)의 화합물, 예컨대 화학식 (X-A), (X-B), (X-Ai), 또는 (X-Bi)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 용도가 본원에 제공된다.
일부 측면에서, 장애의 치료가 필요한 대상체에서 장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 화학식 (X)의 화합물, 예컨대 화학식 (X-A), (X-B), (X-Ai), 또는 (X-Bi)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 용도가 본원에 제공된다.
다른 측면에서, 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP)에 의해 매개되는 장애의 치료가 필요한 대상체에서 SREBP에 의해 매개되는 장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 화학식 (X)의 화합물, 예컨대 화학식 (X-A), (X-B), (X-Ai), 또는 (X-Bi)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 용도가 본원에 제공된다.
추가의 측면에서, 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP)을 억제하기 위한 화학식 (X)의 화합물, 예컨대 화학식 (X-A), (X-B), (X-Ai), 또는 (Z-Bi)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체; 또는 전술한 것 중 임의의 것 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 용도가 본원에 제공된다.
추가의 측면에서, 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP)의 단백분해 활성화의 억제에 사용하기 위한 화학식 (X)의 화합물, 예컨대 화학식 (X-A), (X-B), (X-Ai), 또는 (X-Bi)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체; 또는 전술한 것 중 임의의 것 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 용도가 본원에 제공된다.
추가의 측면에서, 장애의 치료가 필요한 대상체에서 장애를 치료하기 위한 화학식 (X)의 화합물, 예컨대 화학식 (X-A), (X-B), (X-Ai), 또는 (X-Bi)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체; 또는 전술한 것 중 임의의 것 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 용도가 본원에 제공된다.
일부 측면에서, 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP)에 의해 매개되는 장애의 치료가 필요한 대상체에서 SREBP에 의해 매개되는 장애를 치료하기 위한 화학식 (X)의 화합물, 예컨대 화학식 (X-A), (X-B), (X-Ai), 또는 (X-Bi)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체; 또는 전술한 것 중 임의의 것 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 용도가 본원에 제공된다.
본원에서의 측면의 일부 변형에서, SREBP는 SREBP-1이다. 특정 변형에서, SREBP는 SREBP-1a이다. 다른 변형에서, SREBP는 SREBP-1c이다. 추가의 실시양태에서, SREBP는 SREBP-2이다. 일부 변형에서, 장애는 대사 증후군, 2형 당뇨병, 비만, 지방간 질환, 인슐린 저항성, 지방조직 기능장애(adiposopathy), 또는 이상지질혈증이다. 다른 변형에서, 장애는 과증식 장애, 예컨대 암이다. 추가의 변형에서, 장애는 내독소 쇼크, 전신 염증, 또는 죽상동맥경화증이다.
일부 측면에서, 유효량의 화학식 (X)의 화합물, 예컨대 화학식 (X-A), (X-B), (X-Ai), 또는 (X-Bi)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체; 또는 전술한 것 중 임의의 것 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 지방간 질환의 치료가 필요한 대상체에게 투여함으로써 상기 대상체에서 지방간 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
추가의 측면에서, 지방간 질환의 치료가 필요한 대상체에서 지방간 질환을 치료하기 위한 화학식 (X)의 화합물, 예컨대 화학식 (X-A), (X-B), (X-Ai), 또는 (Z-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체; 또는 전술한 것 중 임의의 것 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 용도가 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 지방간 질환의 치료가 필요한 대상체에서 지방간 질환의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 화학식 (X)의 화합물, 예컨대 화학식 (X-A), (X-B), (X-Ai), 또는 (X-Bi)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 용도가 본원에 제공된다.
일부 측면에서, 유효량의 화학식 (X)의 화합물, 예컨대 화학식 (X-A), (X-B), (X-Ai), 또는 (X-Bi)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체; 또는 전술한 것 중 임의의 것 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 비알콜성 지방간염(NASH)의 치료가 필요한 대상체에게 투여함으로써 상기 대상체에서 NASH를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
추가의 측면에서, 비알콜성 지방간염(NASH)의 치료가 필요한 대상체에서 NASH의 치료에 사용하기 위한 화학식 (X)의 화합물, 예컨대 화학식 (X-A), (X-B), (X-Ai), 또는 (X-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체; 또는 전술한 것 중 임의의 것 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 용도가 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 비알콜성 지방간염(NASH)의 치료가 필요한 대상체에서 NASH의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 화학식 (X)의 화합물, 예컨대 화학식 (X-A), (X-B), (X-Ai), 또는 (X-Bi)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 용도가 본원에 제공된다.
일부 측면에서, 유효량의 화학식 (X)의 화합물, 예컨대 화학식 (X-A), (X-B), (X-Ai), 또는 (X-Bi)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체; 또는 전술한 것 중 임의의 것 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 과증식 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여함으로써 상기 대상체에서 과증식 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
추가의 측면에서, 과증식 장애의 치료가 필요한 대상체에서 과증식 장애를 치료하기 위한 화학식 (X)의 화합물, 예컨대 화학식 (X-A), (X-B), (X-Ai), 또는 (X-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체; 또는 전술한 것 중 임의의 것 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 용도가 본원에 제공된다.
다른 측면에서, 과증식 장애의 치료가 필요한 대상체에서 과증식 장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 화학식 (X)의 화합물, 예컨대 화학식 (X-A), (X-B), (X-Ai), 또는 (X-Bi)의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 용도가 본원에 제공된다.
도 1은 지방세포의 분화 및 성숙에 대한 화합물의 효과를 평가하는 절차를 나타내는 다이어그램이다.
도 2는 화합물 Z-725(화합물 4로도 공지됨)의 존재 이후 오일 레드-O로 염색된 분화된 3T3 L1 세포의 이미지이다.
도 3은 화합물 Z-725의 존재 이후 오일 레드-O로 염색된 분화된 인간 프리-지방세포(pre-adipocyte)의 이미지이다.
도 4는 HepG2 세포에서 SREBP 프로세싱 및 활성화에 대한 화합물 Z-725, Z-826, Z-780, 및 Z-796의 효과의 웨스턴 블롯 분석의 이미지이다. 토포이소머라제 I는 로딩 대조군으로 사용되었다.
하기 설명은 다수의 예시적인 구성, 방법, 파라미터 등을 설명한다. 그러나, 이러한 설명은 본 개시의 범위를 제한하려는 것이 아니라 예시적인 실시양태의 설명으로서 제공됨을 인식해야 한다.
I. 화학식 (X)의 화합물
일부 측면에서, 화학식 (X)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체가 본원에 제공된다:
Figure pct00006
상기 식에서,
R1은 -C(O)OR9, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR10C(O)NR8R9, -NR10C(O)R9, -NR10S(O)2R9, -OR26, -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -NR8R9, -NR10C(O)OR9, -C(O)R26, -NR10S(O)2NR8R9, -C(O)NR10S(O)2R9, 또는 -C(O)NR10NR8R9이고; 여기서
R8, R9, 및 R10 각각은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, (C6-10)아릴, (C6-10)아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R26은 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, (C6-10)아릴, (C6-10)아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴-알킬이고,
R8, R9, R10, 및 R26의 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, (C6-10)아릴, (C6-10)아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 할로, (C1-10)알킬, (C1-10)할로알킬, 시아노, 옥소, -OR19, -C(O)NR19R19, -NR19C(O)R19, -NR19C(O)NR19R19, -NR19R19, -S(O)2NR19R19, -NR19S(O)2R19, -S(O)n4R20, -C(O)OR19, -C(O)R20, 및 -(OR38)n15OR19로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
각각의 R19는 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 2개의 R19는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R20은 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 전술한 것 각각은 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R38은 독립적으로 (C1-10)알킬렌 또는 (C1-10)할로알킬렌이고,
각각의 n15는 독립적으로 1 내지 5의 정수이고;
n4는 0, 1, 또는 2이고; 또는
R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 할로, 시아노, 옥소, (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, (C6-10)아릴, (C6-10)아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-알킬, -OR23, -C(O)NR23R23, -NR23C(O)R23, -NR23C(O)OR23, -NR23C(O)NR23R23, -NR23R23, -S(O)2NR23R23, -NR23S(O)2R24, -S(O)n6R24, -C(O)OR23, -C(O)R24, 및 -(OR39)n16OR23으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서
알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 할로, 옥소, 알킬, 할로알킬, -OR31, -C(O)NR31R31, -NR31C(O)R31, -NR31C(O)OR31, -NR31C(O)NR31R31, -NR31S(O)2R31, 및 -S(O)n9R31로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 R31은 독립적으로 수소, 알킬, 또는 할로알킬이고, 각각의 n9는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고,
각각의 R23은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 2개의 R23은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R24는 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 전술한 것 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R39는 독립적으로 (C1-10)알킬렌 또는 (C1-10)할로알킬렌이고,
각각의 n16은 독립적으로 1 내지 5의 정수이고;
n6은 0, 1, 또는 2이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, -OR25, -C(O)NR25R25, -NR25C(O)R25, -NR25C(O)NR25R25, -NR25R25, -S(O)2NR25R25, -NR25S(O)2R25, -S(O)n7R30, -NR25C(O)OR25R25, -C(O)OR25, 및 -C(O)R30으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
(C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, 및 (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R25는 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 2개의 R25는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R30은 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 전술한 것 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
n7은 0, 1, 또는 2이고;
X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CR4 또는 N이고, 여기서 X2, X3 및 X4는 모두가 N일 수 없으며;
X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나가 N인 경우, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 환상 탄소 원자에 의해 연결된 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR27, -C(O)NR27R27, -S(O)2NR27R27, -S(O)n8R28, -C(O)OR27, 및 -C(O)R28로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
(C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬-알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R27은 독립적으로 수소 또는 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 2개의 R27은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R28은 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 전술한 것 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
n8은 0 , 1 또는 2이고; 또는
X1, X2, X3 및 X4 각각이 CR4인 경우, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR27, -C(O)NR27R27, -NR27C(O)R27, -NR27R27, -NR27S(O)2R27, -S(O)2NR27R27, -S(O)n8R28, -C(O)OR27, 및 -C(O)R28로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
(C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬-알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R27은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 2개의 R27은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R28은 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 전술한 것 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
n8은 0, 1, 또는 2이고; 또는
인접한 환상 탄소 원자 상의 2개의 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고, 여기서
카르보사이클릴은 비치환되거나 할로, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR27, -C(O)NR27R27, -NR27C(O)R27, -NR27R27, -S(O)2NR27R27, -NR27S(O)2R27, -S(O)n8R28, 및 -C(O)R28로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나,
헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 환상 탄소 원자에 의해 연결된 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR27, -C(O)NR27R27, -S(O)2NR27R27, -S(O)n8R28, 및 -C(O)R28로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
각각의 R27은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬이거나; 2개의 R27은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R28은 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬이고, 여기서 전술한 것 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
n8은 0, 1, 또는 2이고;
R15 및 R17은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 또는 -OR29이고, 여기서 각각의 R29는 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, 또는 (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬이고, R15 또는 R17에 있는 알킬 또는 사이클로알킬 각각은, 존재하는 경우, 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고;
R14는 (C1-10)알킬, (C1-10)알케닐, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알케닐, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 환상 탄소 원자를 통해 연결된 헤테로사이클로알킬, 환상 탄소 원자를 통해 연결된 헤테로사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR5, -C(O)NR5R5, -R5C(O)NR5R5, -S(O)2NR5R5, -S(O)n1R6, 또는 -C(O)R6이고;
R16은 수소, 플루오로, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 환상 탄소 원자를 통해 연결된 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR5, -C(O)NR5R5, -R5C(O)NR5R5, -S(O)2NR5R5, -S(O)n1R6, 또는 -C(O)R6이고; 여기서
R14 또는 R16의 (C1-10)알킬, (C1-10)알케닐, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알케닐, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클로알킬-알킬은 독립적으로 비치환되거나 (C1-10)알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 시아노, 옥소, -OR7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -NR7C(O)R7-NR7C(O)NR7R7, -NR7R7, -S(O)2NR7R7, -NR7S(O)2R7, -S(O)n2R13, 및 -C(O)R13으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 할로, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 및 -(OR33)n10OR32로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 n10은 독립적으로 0 내지 5의 정수이고, 각각의 R32는 독립적으로 수소, (C1-10)알킬 또는 (C1-10)할로알킬이고, 각각의 R33은 독립적으로 (C1-10)알킬렌 또는 (C1-10)할로알킬렌이고;
각각의 R5는 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, 또는 (C3-10)사이클로알킬이거나; 2개의 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 할로, 시아노, 옥소, 알킬, 할로알킬, -C(O)OR34, -C(O)NR34R34, -NR34C(O)R34, -NR34C(O)NR34R34, -NR34R34, -S(O)2NR34R34, -NR34S(O)2R34, -S(O)n11R34, -C(O)R34, 및 -(OR35)n12OR34로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 R34는 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, 또는 (C1-10)할로알킬이고; 각각의 n11은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고; 각각의 n12는 독립적으로 0 내지 5의 정수이고; 각각의 R35는 독립적으로 (C1-10)알킬렌 또는 (C1-10)할로알킬렌이고;
각각의 R6은 독립적으로 (C1-10)알킬 또는 (C3-10)사이클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 사이클로알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고;
각각의 n1은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-10)알킬, 또는 하나 이상의 할로로 치환된 (C1-10)알킬이고;
각각의 n2는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고,
각각의 R13은 독립적으로 비치환된 (C1-10)알킬 또는 하나 이상의 할로로 치환된 (C1-10)알킬이고; 또는
R14 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서
카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로, 시아노, 옥소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, -OR18, -C(O)NR18R18 , -NR18C(O)R18, -NR18C(O)NR18R18, -NR18R18, -S(O)2NR18R18, -NR18S(O)2R18, -S(O)n3R21, -C(O)OR18, 및 -C(O)R21로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
(C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, 및 (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 할로, 알킬, 할로알킬, 시아노, 옥소, -C(O)OR36, -C(O)NR36R36, -NR36C(O)R36, -NR36C(O)NR36R36, -NR36R36, -S(O)2NR36R36, -NR36S(O)2R36, -S(O)n13R36, -C(O)R36, 및 -(OR37)n14OR36으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 R36은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, 또는 (C1-10)할로알킬이고; 각각의 n13은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고; 각각의 n14는 독립적으로 0 내지 5의 정수이고; 각각의 R37은 독립적으로 (C1-10)알킬렌 또는 (C1-10)할로알킬렌이고;
각각의 R18은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, 또는 (C3-10)사이클로알킬이거나; 2개의 R18은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고;
각각의 R21은 독립적으로 (C1-10)알킬 또는 (C3-10)사이클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 사이클로알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고;
각각의 n3은 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (X)의 화합물은 화학식 (Z)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체이다:
Figure pct00007
상기 식에서,
R1은 -C(O)OR9, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR10C(O)NR8R9, -NR10C(O)R9, -NR10S(O)2R9, -OR26, -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -NR8R9, -NR10C(O)OR9, -C(O)R26, -NR10S(O)2NR8R9, 또는 -C(O)NR10S(O)2R9이고; 여기서
R8, R9, 및 R10 각각은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, (C6-10)아릴, (C6-10)아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R26은 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, (C6-10)아릴, (C6-10)아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴-알킬이고,
R8, R9, R10, 및 R26의 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, (C6-10)아릴, (C6-10)아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 할로, 시아노, 옥소, -OR19, -C(O)NR19R19, -NR19C(O)R19, -NR19C(O)NR19R19, -NR19R19, -S(O)2NR19R19, -NR19S(O)2R19, -S(O)n4R20, -C(O)OR19, 및 -C(O)R20으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
각각의 R19는 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 2개의 R19는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R20은 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 전술한 것 각각은 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
n4는 0, 1, 또는 2이고; 또는
R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 할로, 시아노, 옥소, (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, (C6-10)아릴, (C6-10)아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-알킬, -OR23, -C(O)NR23R23, -NR23C(O)R23, -NR23C(O)OR23, -NR23C(O)NR23R23, -NR23R23, -S(O)2NR23R23, -NR23S(O)2R24, -S(O)n6R24, -C(O)OR23, 및 -C(O)R24로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서
각각의 R23은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 2개의 R23은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R24는 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 전술한 것 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
n6은 0, 1, 또는 2이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, -OR25, -C(O)NR25R25, -NR25C(O)R25, -NR25C(O)NR25R25, -NR25R25, -S(O)2NR25R25, -NR25S(O)2R25, -S(O)n7R30, -NR25C(O)OR25R25, -C(O)OR25, 또는 -C(O)R30으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
(C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, 및 (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R25는 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 2개의 R25는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R30은 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 전술한 것 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
n7은 0, 1, 또는 2이고;
X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CR4 또는 N이고, 여기서 X2, X3 및 X4는 모두가 N일 수 없으며;
X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나가 N인 경우, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 환상 탄소 원자에 의해 연결된 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR27, -C(O)NR27R27, -S(O)2NR27R27, -S(O)n8R28, -C(O)OR27, 및 -C(O)R28로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
(C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬-알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R27은 독립적으로 수소 또는 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 2개의 R27은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R28은 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 전술한 것 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
n8은 0 , 1 또는 2이고; 또는
X1, X2, X3 및 X4 각각이 CR4인 경우, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR27, -C(O)NR27R27, -NR27C(O)R27, -NR27R27, -NR27S(O)2R27, -S(O)2NR27R27, -S(O)n8R28, -C(O)OR27, 및 -C(O)R28로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
(C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬-알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R27은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 2개의 R27은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R28은 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 전술한 것 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
n8은 0, 1, 또는 2이고; 또는
인접한 환상 탄소 원자 상의 2개의 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고, 여기서
카르보사이클릴은 비치환되거나 할로, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR27, -C(O)NR27R27, -NR27C(O)R27, -NR27R27, -S(O)2NR27R27, -NR27S(O)2R27, -S(O)n8R28, 및 -C(O)R28로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나,
헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 환상 탄소 원자에 의해 연결된 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR27, -C(O)NR27R27, -S(O)2NR27R27, -S(O)n8R28, 및 -C(O)R28로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
각각의 R27은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬이거나; 2개의 R27은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R28은 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬이고, 여기서 전술한 것 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
n8은 0, 1, 또는 2이고;
R15 및 R17은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 또는 -OR29이고, 여기서 각각의 R29는 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, 또는 (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬이고, R15 또는 R17에 있는 알킬 또는 사이클로알킬은 각각, 존재하는 경우, 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고;
R14는 (C1-10)알킬, (C1-10)알케닐, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알케닐, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 환상 탄소 원자를 통해 연결된 헤테로사이클로알킬, 환상 탄소 원자를 통해 연결된 헤테로사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR5, -C(O)NR5R5, -R5C(O)NR5R5, -S(O)2NR5R5, -S(O)n1R6, 또는 -C(O)R6이고;
R16은 수소, 플루오로, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 환상 탄소 원자를 통해 연결된 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR5, -C(O)NR5R5, -R5C(O)NR5R5, -S(O)2NR5R5, -S(O)n1R6, 또는 -C(O)R6이고; 여기서
R14 또는 R16의 (C1-10)알킬, (C1-10)알케닐, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알케닐, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클로알킬-알킬은 독립적으로 비치환되거나 (C1-10)알킬, 할로, 시아노, 옥소, -OR7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -NR7C(O)R7-NR7C(O)NR7R7, -NR7R7, -S(O)2NR7R7, -NR7S(O)2R7, -S(O)n2R13, 및 -C(O)R13으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, 또는 (C3-10)사이클로알킬이거나; 2개의 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 (C1-10)알킬 또는 (C3-10)사이클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 사이클로알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고;
각각의 n1은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-10)알킬, 또는 하나 이상의 할로로 치환된 (C1-10)알킬이고;
각각의 n2는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고,
각각의 R13은 독립적으로 비치환된 (C1-10)알킬 또는 하나 이상의 할로로 치환된 (C1-10)알킬이고; 또는
R14 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서
카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로, 시아노, 옥소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, -OR18, -C(O)NR18R18 , -NR18C(O)R18, -NR18C(O)NR18R18, -NR18R18, -S(O)2NR18R18, -NR18S(O)2R18, -S(O)n3R21, -C(O)OR18, 및 -C(O)R21로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고,
각각의 R18은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, 또는 (C3-10)사이클로알킬이거나; 2개의 R18은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R21은 독립적으로 (C1-10)알킬 또는 (C3-10)사이클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 사이클로알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 n3은 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Z)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체이고, 여기서 R1은 -C(O)OR9, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR10C(O)NR8R9, -NR10C(O)R9, -NR10S(O)2R9, -OR26, -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -NR8R9, 또는 -NR10C(O)OR9이다.
따라서, 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체가 본원에 제공된다:
Figure pct00008
상기 식에서,
R1은 -C(O)OR9, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR10C(O)NR8R9, -NR10C(O)R9, -NR10S(O)2R9, -OR26, -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -NR8R9, 또는 -NR10C(O)OR9이고; 여기서
R8, R9, 및 R10 각각은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, (C6-10)아릴, (C6-10)아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R26은 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, (C6-10)아릴, (C6-10)아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴-알킬이고,
(C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, (C6-10)아릴, (C6-10)아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 할로, 시아노, 옥소, -OR19, -C(O)NR19R19, -NR19C(O)R19, -NR19C(O)NR19R19, -NR19R19, -S(O)2NR19R19, -NR19S(O)2R19, -S(O)n4R20, -C(O)OR19, 및 -C(O)R20으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
각각의 R19는 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 2개의 R19는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R20은 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 전술한 것 각각은 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
n4는 0, 1, 또는 2이고; 또는
R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 할로, 시아노, 옥소, (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, (C6-10)아릴, (C6-10)아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-알킬, -OR23, -C(O)NR23R23, -NR23C(O)R23, -NR23C(O)OR23, -NR23C(O)NR23R23, -NR23R23, -S(O)2NR23R23, -NR23S(O)2R24, -S(O)n6R24, -C(O)OR23, 및 -C(O)R24로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서
각각의 R23은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 2개의 R23은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R24는 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 전술한 것 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
n6은 0, 1, 또는 2이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, -OR25, -C(O)NR25R25, -NR25C(O)R25, -NR25C(O)NR25R25, -NR25R25, -S(O)2NR25R25, -NR25S(O)2R25, -S(O)n7R30, -NR25C(O)OR25R25, -C(O)OR25, 또는 -C(O)R30으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
(C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, 및 (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R25는 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 2개의 R25는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R30은 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 전술한 것 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
n7은 0, 1, 또는 2이고;
X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CR4 또는 N이고, 여기서 X2, X3 및 X4는 모두가 N일 수 없으며;
X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나가 N인 경우, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 환상 탄소 원자에 의해 연결된 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR27, -C(O)NR27R27, -S(O)2NR27R27, -S(O)n8R28, -C(O)OR27, 및 -C(O)R28로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
(C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬-알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R27은 독립적으로 수소 또는 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 2개의 R27은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R28은 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 전술한 것 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
n8은 0 , 1 또는 2이고; 또는
X1, X2, X3 및 X4 각각이 CR4인 경우, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR27, -C(O)NR27R27, -NR27C(O)R27, -NR27R27, -NR27S(O)2R27, -S(O)2NR27R27, -S(O)n8R28, -C(O)OR27, 및 -C(O)R28로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
(C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬-알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R27은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 2개의 R27은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R28은 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 전술한 것 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
n8은 0, 1, 또는 2이고;
인접한 환상 탄소 원자 상의 2개의 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고, 여기서
카르보사이클릴은 비치환되거나 할로, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR27, -C(O)NR27R27, -NR27C(O)R27, -NR27R27, -S(O)2NR27R27, -NR27S(O)2R27, -S(O)n8R28, 및 -C(O)R28로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나,
헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 환상 탄소 원자에 의해 연결된 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR27, -C(O)NR27R27, -S(O)2NR27R27, -S(O)n8R28, 및 -C(O)R28로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
각각의 R27은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬이거나; 2개의 R27은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R28은 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬이고, 여기서 전술한 것 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
n8은 0, 1, 또는 2이고;
R15 및 R17은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 또는 -OR29이고, 여기서 각각의 R29는 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, 또는 (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬이고, R15 또는 R17에 있는 알킬 또는 사이클로알킬은 각각, 존재하는 경우, 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고;
R14는 (C1-10)알킬, (C1-10)알케닐, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알케닐, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 환상 탄소 원자를 통해 연결된 헤테로사이클로알킬, 환상 탄소 원자를 통해 연결된 헤테로사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR5, -C(O)NR5R5, -R5C(O)NR5R5, -S(O)2NR5R5, -S(O)n1R6, 또는 -C(O)R6이고;
R16은 수소, 플루오로, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 환상 탄소 원자를 통해 연결된 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR5, -C(O)NR5R5, -R5C(O)NR5R5, -S(O)2NR5R5, -S(O)n1R6, 또는 -C(O)R6이고; 여기서
R14 또는 R16의 (C1-10)알킬, (C1-10)알케닐, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알케닐, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클로알킬-알킬은 독립적으로 비치환되거나 (C1-10)알킬, 할로, 시아노, 옥소, -OR7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -NR7C(O)R7-NR7C(O)NR7R7, -NR7R7, -S(O)2NR7R7, -NR7S(O)2R7, -S(O)n2R13, 및 -C(O)R13으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, 또는 (C3-10)사이클로알킬이거나; 2개의 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 (C1-10)알킬 또는 (C3-10)사이클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 사이클로알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고;
각각의 n1은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-10)알킬, 또는 하나 이상의 할로로 치환된 (C1-10)알킬이고;
각각의 n2는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고,
각각의 R13은 독립적으로 비치환된 (C1-10)알킬 또는 하나 이상의 할로로 치환된 (C1-10)알킬이고; 또는
R14 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서
카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로, 시아노, 옥소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, -OR18, -C(O)NR18R18 , -NR18C(O)R18, -NR18C(O)NR18R18, -NR18R18, -S(O)2NR18R18, -NR18S(O)2R18, -S(O)n3R21, -C(O)OR18, 및 -C(O)R21로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고,
각각의 R18은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, 또는 (C3-10)사이클로알킬이거나; 2개의 R18은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R21은 독립적으로 (C1-10)알킬 또는 (C3-10)사이클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 사이클로알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 n3은 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (X)의 화합물은 화학식 (X-A)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체이다:
Figure pct00009
상기 식에서 R1, R2, R3, R14, R15, R16, R17, X1, X2, X3, 및 X4는 화학식 (X)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Z)의 화합물은 화학식 (Z-A)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체이다:
Figure pct00010
상기 식에서 R1, R2, R3, R14, R15, R16, R17, X1, X2, X3, 및 X4는 화학식 (Z)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체이다:
Figure pct00011
상기 식에서 R1, R2, R3, R14, R15, R16, R17, X1, X2, X3, 및 X4는 화학식 (I)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (X) 또는 화학식 (X-A)의 화합물은 화학식 (X-Ai)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체이다:
Figure pct00012
상기 식에서 R1, R2, R3, R14, R15, R16, R17, X1, X2, X3, 및 X4는 화학식 (X)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Z) 또는 화학식 (Z-A)의 화합물은 화학식 (Z-Ai)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체이다:
Figure pct00013
상기 식에서 R1, R2, R3, R14, R15, R16, R17, X1, X2, X3, 및 X4는 화학식 (Z)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (I-A)의 화합물은 화학식 (I-Ai)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체이다:
Figure pct00014
상기 식에서 R1, R2, R3, R14, R15, R16, R17, X1, X2, X3, 및 X4는 화학식 (I)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 화학식 (X)의 화합물은 화학식 (X-B)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체이다:
Figure pct00015
상기 식에서 R1, R2, R3, R14, R15, R16, R17, X1, X2, X3, 및 X4는 화학식 (X)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 화학식 (Z)의 화합물은 화학식 (Z-B)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체이다:
Figure pct00016
상기 식에서 R1, R2, R3, R14, R15, R16, R17, X1, X2, X3, 및 X4는 화학식 (Z)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-B)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체이다:
Figure pct00017
상기 식에서 R1, R2, R3, R14, R15, R16, R17, X1, X2, X3, 및 X4는 화학식 (I)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 (X) 또는 화학식 (X-B)의 화합물은 화학식 (X-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체이다:
Figure pct00018
상기 식에서 R1, R2, R3, R14, R15, R16, R17, X1, X2, X3, 및 X4는 화학식 (X)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Z) 또는 화학식 (Z-B)의 화합물은 화학식 (Z-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체이다:
Figure pct00019
상기 식에서 R1, R2, R3, R14, R15, R16, R17, X1, X2, X3, 및 X4는 화학식 (Z)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (I-B)의 화합물은 화학식 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체이다:
Figure pct00020
상기 식에서 R1, R2, R3, R14, R15, R16, R17, X1, X2, X3, 및 X4는 화학식 (I)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
따라서, 일부 실시양태에서, 화학식 (Z-A), (Z-B), (Z-Ai), 또는 (Z-Bi)의 화합물은 각각 화학식 (I-A), (I-B), (I-Ai), 또는 (I-Bi)의 화합물이고, 여기서 R1은 -C(O)OR9, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR10C(O)NR8R9, -NR10C(O)R9, -NR10S(O)2R9, -OR26, -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -NR8R9, 또는 -NR10C(O)OR9이다.
본원에 사용된 "알킬"은 비분지되거나 분지된 포화된 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알킬은 단독으로 또는 또 다른 라디칼의 일부로서, 예컨대 사이클로알킬-알킬로 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 사용된 알킬은 1 내지 50개의 탄소 원자((C1-50)알킬), 1 내지 20개의 탄소 원자((C1-20)알킬), 1 내지 12개의 탄소 원자((C1-12)알킬), 1 내지 10개의 탄소 원자((C1-10)알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자((C1-8)알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자((C1-6)알킬), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자((C1-4)알킬)를 갖는다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실, 및 3-메틸 펜틸을 포함한다. 특정 수의 탄소를 갖는 알킬 잔기가 명명되는 경우, 그 수의 탄소를 갖는 모든 기하 이성체가 포괄될 수 있다. 따라서, 예컨대 "부틸"은 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 t-부틸을 포함할 수 있고, "프로필"은 n-프로필 및 이소프로필을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "할로알킬"은 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로기(예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개, 또는 그 초과)로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 비분지되거나 분지된 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알케닐은 단독으로, 또는 또 다른 라디칼의 일부로서, 예컨대 사이클로알킬-알케닐로 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 사용된 알케닐은 1 내지 50개의 탄소 원자((C1-50)알케닐), 1 내지 20개의 탄소 원자((C1-20)알케닐), 1 내지 12개의 탄소 원자((C1-12)알케닐), 1 내지 10개의 탄소 원자((C1-10)알케닐), 1 내지 8개의 탄소 원자((C1-8)알케닐), 1 내지 6개의 탄소 원자((C1-6)알케닐), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자((C1-4)알케닐)을 갖는다. 알케닐은, 원자가가 허용하는 한, 1, 2, 3, 4, 5개, 또는 그 초과의 탄소-탄소 이중 결합을 가질 수 있다. 특정 수의 탄소를 갖는 알케닐 잔기가 명명되는 경우, 그 수의 탄소를 갖는 모든 기하 이성체가 포괄될 수 있다.
본원에 사용된 "사이클로알킬"은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭의 포화된 탄화수소를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 50개의 탄소 원자((C3-50)사이클로알킬), 3 내지 20개의 탄소 원자((C3-20)사이클로알킬), 3 내지 12개의 탄소 원자((C3-12)사이클로알킬), 3 내지 10개의 탄소 원자((C3-10)사이클로알킬), 3 내지 8개의 탄소 원자((C3-8)사이클로알킬), 3 내지 6개의 탄소 원자((C3-6)사이클로알킬), 또는 3 내지 5개의 탄소 원자((C3-4)사이클로알킬)를 갖는다. 사이클로알킬은 모노사이클릭 및 폴리사이클릭기, 예컨대 융합된 비사이클 및 스피로사이클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리사이클릭기는 융합된 비사이클, 가교된 사이클릭기, 및 스피로사이클을 포함한다. 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 옥타히드로펜탈레닐, 옥타히드로-1H-인덴, 데카히드로나프탈렌, 쿠반, 비사이클로[3.1.0]헥산, 및 비사이클로[1.1.1]펜탄을 포함한다.
본원에 사용된 "할로사이클로알킬"은 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로기(예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개, 또는 그 초과)로 치환된 사이클로알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 비방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 사이클로알케닐은 3 내지 50개의 탄소 원자((C3-50)사이클로알케닐), 3 내지 20개의 탄소 원자((C3-20)사이클로알케닐), 3 내지 12개의 탄소 원자((C3-12)사이클로알케닐), 3 내지 10개의 탄소 원자((C3-10)사이클로알케닐), 3 내지 8개의 탄소 원자((C3-8)사이클로알케닐), 3 내지 6개의 탄소 원자((C3-6)사이클로알케닐), 또는 3 내지 5개의 탄소 원자((C3-4)사이클로알케닐)를 갖는다. 사이클로알케닐은 모노사이클릭 및 폴리사이클릭기(융합된, 가교된, 및 스피로사이클을 포함)를 포함하고, 원자가가 허용하는 한, 1, 2, 3, 4, 5개, 또는 그 초과의 탄소-탄소 이중 결합을 가질 수 있다.
"사이클로알킬-알킬"은 알킬기(상기 정의된 바와 같음)에 연결된 사이클로알킬기(상기 정의된 바와 같음)를 지칭하며, 여기서 알킬기는 또 다른 모이어티(예컨대, 분자의 코어 구조)에 부착된다. 치환된 사이클로알킬-알킬은, 원자가가 허용하는 한, 사이클로알킬 또는 아릴의 임의의 지점에서의 치환기에 하나 이상의 추가의 부착물을 포함할 수 있다. 사이클로알킬-알킬은 사이클로알킬 및 알킬기의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 50개의 탄소 원자((C3-50)사이클로알킬-알킬), 3 내지 20개의 탄소 원자((C3-20)사이클로알킬-알킬), 3 내지 12개의 탄소 원자((C3-12)사이클로알킬-알킬), 3 내지 10개의 탄소 원자((C3-10)사이클로알킬-알킬), 3 내지 8개의 탄소 원자((C3-8)사이클로알킬-알킬), 3 내지 6개의 탄소 원자((C3-6)사이클로알킬-알킬), 또는 3 내지 5개의 탄소 원자((C3-4)사이클로알킬-알킬)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알킬은 1 내지 50개의 탄소 원자(사이클로알킬-(C1-50)알킬), 1 내지 20개의 탄소 원자(사이클로알킬-(C1-20)알킬), 1 내지 12개의 탄소 원자(사이클로알킬-(C1-12)알킬), 1 내지 10개의 탄소 원자(사이클로알킬-(C1-10)알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자(사이클로알킬-(C1-8)알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자(사이클로알킬-(C1-6)알킬), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자(사이클로알킬-(C1-4)알킬)를 갖는다. 특정 실시양태에서, 사이클로알킬-알킬은 (C3-20)사이클로알킬(C1-20)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-12)알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-8)알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-6)알킬, (C3-6)사이클로알킬(C1-8)알킬, (C3-6)사이클로알킬(C1-6)알킬, 또는 (C3-6)사이클로알킬(C1-4)알킬이다.
"카르보사이클릴"은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭의 포화된 또는 불포화된 탄화수소를 지칭한다. 카르보사이클릴은 사이클로알킬, 아릴, 및 비방향족 불포화된 카르보사이클릭기, 예컨대 사이클로알케닐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 카르보사이클릴은 3 내지 50개의 탄소 원자((C3-50)카르보사이클릴), 3 내지 20개의 탄소 원자((C3-20)카르보사이클릴), 3 내지 12개의 탄소 원자((C3-12)카르보사이클릴), 3 내지 10개의 탄소 원자((C3-10)카르보사이클릴), 3 내지 8개의 탄소 원자((C3-8)카르보사이클릴), 3 내지 6개의 탄소 원자((C3-6)카르보사이클릴), 또는 3 내지 5개의 탄소 원자((C3-4)카르보사이클릴)를 갖는다.
본원에 사용된 "헤테로사이클로알킬"은 탄소, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리를 지칭한다. 헤테로사이클로알킬기는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개, 또는 그 초과의 고리 원자를 포함할 수 있다(예컨대, 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원, 11원, 또는 12원 헤테로사이클로알킬일 수 있다). 고리 원자는, 예컨대 단일 고리의 원자 또는 2개 이상의 융합된 고리, 가교된 고리, 또는 스피로사이클의 원자일 수 있다. 헤테로사이클로알킬은 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1 고리 헤테로원자를 포함하는 기를 포함할 수 있으며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된다. 각각의 고리 S 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 비산화된 황(예컨대, -S-) 또는 황 산화물, 예컨대 -S(O)-, 또는 -S(O)2-일 수 있다. 특정 예에서, 헤테로사이클로알킬은 2 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖고 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화된 가교된 사이클릭 구조(예컨대, 하나의 헤테로원자 및 탄화수소 브릿지를 갖는 하나의 고리), 및 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화된 스피로사이클(예컨대, 하나의 탄화수소 고리 및 하나의 헤테로원자를 포함하는 하나의 고리를 갖는 2-고리의 스피로사이클)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 환상 탄소 원자를 통해 연결되고, 여기서 또 다른 기에 대한 헤테로사이클로알킬의 부착 지점은 헤테로사이클로알킬의 고리 탄소 원자이다. 헤테로사이클로알킬의 예는 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥시닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥사이드, 티오모르폴리닐 S-디옥사이드, 피페라지닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 및 트로파닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 "할로헤테로사이클로알킬"은 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로기(예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개, 또는 그 초과)로 치환된 헤테로사이클로알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 "헤테로사이클로알케닐"은 탄소, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자, 및 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 비방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리를 지칭한다. 각각의 고리의 S 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 황 산화물, 예컨대 -S(O)-, 또는 -S(O)2-일 수 있다. 헤테로사이클로알케닐기는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개, 또는 그 초과의 고리 원자를 포함할 수 있다(예컨대, 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원, 11원, 또는 12원 헤테로사이클로알케닐일 수 있다). 헤테로사이클로알케닐은 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 포함하는 기를 포함할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정예에서, 헤테로사이클로알케닐은 2 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖고, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알케닐은 환상 탄소 원자를 통해 연결되고, 여기서 또 다른 기에 대한 헤테로사이클로알케닐의 부착 지점은 헤테로사이클로알케닐의 고리 탄소 원자이다. 헤테로사이클로알케닐은, 원자가가 허용하는 한, 1, 2, 3, 4, 5개, 또는 그 초과의 이중 결합을 가질 수 있고, 각각의 이중 결합은 독립적으로, 원자가가 허용하는 한, 2개의 고리 탄소 원자 사이, 2개의 고리 헤테로원자 사이, 또는 하나의 고리 탄소원자와 하나의 고리 헤테로원자 사이에 있을 수 있다.
"헤테로사이클릴"은 탄소, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 포화된 또는 불포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리를 지칭한다. 각각의 고리 S 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 황 산화물, 예컨대 -S(O)-, 또는 -S(O)2-일 수 있다. 헤테로사이클릴은 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 비방향족 불포화된 헤테로사이클릭기, 예컨대 헤테로사이클로알케닐을 포함한다. 헤테로사이클릴기는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개, 또는 그 초과의 고리 원자를 포함할 수 있고(예컨대, 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원, 11원, 또는 12원 헤테로사이클릴일 수 있고), 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 포함하는 기를 포함할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 환상 탄소 원자를 통해 연결되고, 여기서 또 다른 기에 대한 헤테로사이클릴의 부착 지점은 헤테로사이클릴의 고리 탄소 원자이다.
"헤테로사이클로알킬-알킬"은 알킬기(상기 정의된 바와 같음)에 연결된 헤테로사이클로알킬기(상기 정의된 바와 같음)를 지칭하고, 여기서 알킬기는 또 다른 모이어티(예컨대, 분자의 코어 구조)에 부착된다. 알킬기는 헤테로사이클로알킬의 환상 탄소 원자를 통해, 또는 헤테로사이클로알킬의 환상 헤테로원자를 통해(예컨대, 고리 N 원자를 통해) 헤테로사이클로알킬에 부착된다. 치환된 헤테로사이클로알킬-알킬은, 원자가가 허용하는 한, 헤테로사이클로알킬 또는 알킬의 임의의 지점에서 치환기에 대한 하나 이상의 추가의 부착물을 포함할 수 있다. 헤테로사이클로알킬-알킬은 헤테로사이클로알킬 및 알킬기의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개, 또는 그 초과의 고리 원자를 포함한다. 헤테로사이클로알킬은 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 포함하는 기를 포함할 수 있으며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 알킬은 1 내지 50개의 탄소 원자(헤테로사이클로알킬-(C1-50)알킬), 1 내지 20개의 탄소 원자(헤테로사이클로알킬-(C1-20)알킬), 1 내지 12개의 탄소 원자(헤테로사이클로알킬-(C1-12)알킬), 1 내지 10개의 탄소 원자(헤테로사이클로알킬-(C1-10)알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자(헤테로사이클로알킬-(C1-8)알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자(헤테로사이클로알킬-(C1-6)알킬), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자(헤테로사이클로알킬-(C1-4)알킬)를 갖는다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬-알킬은 (3-20원)헤테로사이클로알킬(C1-20)알킬, (3-12원)헤테로사이클로알킬(C1-12)알킬, (3-12원)헤테로사이클로알킬(C1-10)알킬, (3-10원)헤테로사이클로알킬(C1-8)알킬, (3-10원)헤테로사이클로알킬(C1-6)알킬, (3-6원)헤테로사이클로알킬(C1-8)알킬, (3-6원)헤테로사이클로알킬(C1-6)알킬, 또는 (3-6원)헤테로사이클로알킬(C1-4)알킬이다.
본원에 사용된 "아릴"은 적어도 하나의 방향족 탄화수소 고리를 포함하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 라디칼을 지칭한다. 아릴은 방향족 탄화수소 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 라디칼을 포함할 수 있다. 아릴은 단일 방향족 고리(예컨대, 페닐) 및 다수의 융합된 방향족 고리(예컨대, 나프틸, 안트릴)를 갖는 기를 포함할 수 있다. 아릴은 또한, 예컨대 비방향족 탄화수소 고리에 융합된 단일 방향족 탄화수소 고리(예컨대, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌), 또는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 비방향족 고리에 융합된 단일 방향족 탄화수소(예컨대, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 사용된 아릴은 6 내지 14개의 환상 탄소 원자((C6-14)아릴), 또는 6 내지 10개의 환상 탄소 원자((C6-10)아릴)로부터 갖는다.
"아릴-알킬"은 알킬기(상기 정의된 바와 같음)에 연결된 아릴기(상기 정의된 바와 같음)를 지칭하며, 여기서 알킬기는 또 다른 모이어티(예컨대, 분자의 코어 구조)에 부착된다. 치환된 아릴-알킬은, 원자가가 허용하는 한, 아릴 또는 알킬의 임의의 지점에서 치환기에 대해 하나 이상의 추가의 부착물을 포함할 수 있다. 아릴-알킬은 아릴 및 알킬기의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 아릴은 6 내지 14개의 환상 탄소 원자((C6-14)아릴-알킬), 또는 6 내지 10개의 환상 탄소 원자((C6-10)아릴-알킬)로부터 갖는다. 일부 실시양태에서, 알킬은 1 내지 50개의 탄소 원자(아릴-(C1-50)알킬), 1 내지 20개의 탄소 원자(아릴-(C1-20)알킬), 1 내지 12개의 탄소 원자(아릴-(C1-12)알킬), 1 내지 10개의 탄소 원자(아릴-(C1-10)알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자(아릴-(C1-8)알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자(아릴-(C1-6)알킬), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자(아릴-(C1-4)알킬)를 갖는다. 특정 실시양태에서, 아릴-알킬은 (C6-14)아릴(C1-20)알킬, (C6-14)아릴(C1-12)알킬, (C6-14)아릴(C1-10)알킬, (C6-14)아릴(C1-8)알킬, (C6-14)아릴(C1-6)알킬, (C6-10)아릴(C1-10)알킬, (C6-10)아릴(C1-8)알킬, (C6-10)아릴(C1-6)알킬, 또는 (C6-10)아릴(C1-4)알킬이다.
본원에 사용된 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 라디칼을 지칭하고, 여기서 방향족 고리는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 포함한다(예컨대, 피리딘, 피라진, 푸란, 티오펜, 퀴놀린). 각각의 고리 S 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 비산화된 황(예컨대, -S-) 또는 황 산화물, 예컨대 -S(O)-, 또는 -S(O)2-일 수 있다. 헤테로아릴은 2개 이상의 방향족 고리를 포함하는 폴리사이클릭 시스템을 포함하고, 여기서 적어도 하나의 방향족 고리는 N, O, 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 포함한다. 헤테로아릴은 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 포함하는 기를 포함할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 예에서, 헤테로아릴은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖고, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 헤테로아릴은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개, 또는 그 초과의 환상 원자를 포함할 수 있고(예컨대, 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원, 11원, 또는 12원 헤테로아릴일 수 있고), 여기서 환상 원자는 하나 이상의 고리에 존재한다. 헤테로아릴은, 예컨대 1 내지 14개의 환상 탄소 원자((C1-14)헤테로아릴), 1 내지 10개의 환상 탄소 원자((C1-10)헤테로아릴), 1 내지 6개의 환상 탄소 원자((C1-6)헤테로아릴), 1 내지 5개의 환상 탄소 원자((C1-5)헤테로아릴), 또는 2 내지 5개의 환상 탄소 원자((C2-5)헤테로아릴)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 환상 탄소 원자를 통해 연결되고, 여기서 또 다른 기에 대한 헤테로아릴의 부착 지점은 헤테로아릴의 고리 탄소 원자이다. 헤테로아릴기의 예는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조티아졸릴, 푸라닐, 및 피라졸릴을 포함한다.
"헤테로아릴-알킬"은 알킬기(상기 정의된 바와 같음)에 연결된 헤테로아릴기(상기 정의된 바와 같음)를 지칭하고, 여기서 알킬기는 또 다른 모이어티(예컨대, 분자의 코어 구조)에 부착된다. 치환된 헤테로아릴-알킬은, 원자가가 허용하는 한, 헤테로아릴 또는 알킬의 임의의 지점에서 치환기에 대해 하나 이상의 추가의 부착물을 포함할 수 있다. 알킬기는 헤테로아릴의 환상 탄소 원자를 통해, 또는 헤테로아릴의 환상 헤테로원자를 통해 헤테로아릴에 부착될 수 있다. 헤테로아릴-알킬은 헤테로아릴 및 알킬기의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자와 함께 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 가질 수 있다. 헤테로아릴은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개, 또는 그 초과의 환상 원자를 포함할 수 있고(예컨대, 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원, 11원, 또는 12원 헤테로아릴일 수 있고), 여기서 환상 원자는 하나 이상의 고리에 존재한다. 일부 실시양태에서, 알킬은 1 내지 50개의 탄소 원자(헤테로아릴-(C1-50)알킬), 1 내지 20개의 탄소 원자(헤테로아릴-(C1-20)알킬), 1 내지 12개의 탄소 원자(헤테로아릴-(C1-12)알킬), 1 내지 10개의 탄소 원자(헤테로아릴-(C1-10)알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자(헤테로아릴-(C1-8)알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자(헤테로아릴-(C1-6)알킬), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자(헤테로아릴-(C1-4)알킬)를 갖는다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴-알킬은 (C1-14)헤테로아릴(C1-20)알킬, (C1-10)헤테로아릴(C1-12)알킬, (C1-6)헤테로아릴(C1-10)알킬, (C1-5)헤테로아릴(C1-8)알킬, (C1-5)헤테로아릴(C1-6)알킬, (C1-5)헤테로아릴 (C1-8)알킬, (C1-5)헤테로아릴(C1-6)알킬, 또는 (C1-5)헤테로아릴(C1-4)알킬이다.
값의 범위가 열거되는 경우, 이는 그 범위 내의 각각의 값 및 하위범위를 포괄하도록 의도된 것임을 이해해야 한다. 예컨대, "(C1-6)알킬"(또한 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, 또는 C1-6 알킬로도 지칭될 수 있다)은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, 및 C5-6 알킬을 포괄하도록 의도된다.
본원에 사용된 "히드록시"는 라디칼 -OH를 지칭한다.
본원에 사용된 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도 라디칼을 지칭한다.
"시아노"는 라디칼 -CN을 의미한다.
본원에 사용된 "옥소"는 라디칼 =O를 지칭한다.
"임의적" 또는 "임의적으로"는 이후에 설명되는 사건 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않을 수 있음을 의미하며, 설명은 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물은 용매화물이다. 일부 실시양태에서, 용매화물은 수화물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
"약제학적으로 허용되는"은 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 약제학적 조성물을 제조하는 데 유용한 것을 포함하고, 수의학적 용도 뿐만 아니라 인간의 약제학적 용도에 허용되는 것을 포함한다. 예컨대, 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 염을 포함하고, 수의학적 용도 뿐만 아니라 인간의 약제학적 용도에 허용되는 것을 포함한다. 이러한 염은 산부가염 및 염기부가염을 포함할 수 있다. 산부가염은 무기산, 예컨대 제한 없이, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예컨대 제한 없이, 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 카본산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 무크산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바크산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 또는 운데실렌산으로 형성될 수 있다. 무기 염기로부터 유도되는 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 및 알루미늄 염을 포함하지만 이에 제한되지 않을 수 있다. 유기 염기로부터 유도되는 염은 1급, 2급, 또는 3급 아민의 염; 자연 발생의 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민; 사이클릭 아민; 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코스아민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, 또는 N-에틸피페리딘을 포함하지만 이에 제한되지 않을 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물의 이소토프가 제공된다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에 나타낸 구조물, 예컨대 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-B), (Z-Ai), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-B), (I-Ai), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 또는 이성체는 또한 하나 이상의 동위원소적으로 농축된 원자의 존재에 의해서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 화합물은 본원에서 이러한 화합물을 구성하는 원자 중 하나 이상에서 비자연적인 비율의 원자적 이소토프를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물은 동위원소적으로 표지된, 예컨대 동위원소적으로 표지된 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-B), (Z-Ai), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-B), (I-Ai), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 또는 이성체이고, 여기서 하나 이상의 원자의 일부는 동일한 원소의 이소토프에 의해 대체된다. 본 발명의 화합물에 삽입될 수 있는 예시적인 이소토프는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 염소의 이소토프, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C 13N, 15O, 17O, 35S, 18F, 36Cl을 포함한다. 특정한 이소토프 표지된 화합물(예컨대, 3H 및 14C)이 화합물 또는 기질 조직 분포 연구에 유용할 수 있다. 더 무거운 이소토프의 삽입, 예컨대 이중수소(2H)는, 일부 실시양태에서, 더 큰 대사 안정성으로부터 발생하는 특정한 치료 이점, 예컨대 증가된 생체내 반감기, 또는 감소된 용량 요건을 제공할 수 있다.
본원에 기재된 화합물, 예컨대 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-B), (I-Ai), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 또는 이소토프는 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 하나 이상의 이성체를 발생시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물의 호변이성체가 제공된다.
화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 실시양태에서, R8, R9, 및 R10 각각은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 각각의 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬 (R8 및 R9에 의해 형성된 헤테로사이클로알킬 포함) 및 헤테로사이클로알킬-알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, 시아노, 옥소, -OR19, -C(O)NR19R19, -NR19C(O)R19, -NR19C(O)NR19R19, -NR19R19, -S(O)2NR19R19, -NR19S(O)2R19, -S(O)n4R20, -C(O)OR19, 및 -C(O)R20-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 치환기는 독립적으로 할로, -OH, -O(C1-10)알킬, -NR19R19, 및 -C(O)NR19R19로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 할로는 플루오로이다. 특정 실시양태에서, 각각의 R19는 독립적으로 H 또는 (C1-10)알킬이거나, 2개의 R19는 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로사이클로알킬이다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬-알킬의 헤테로사이클로알킬은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로사이클로알킬이다. 다른 실시양태에서, R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 특정 실시양태에서, R8, R9, 및 R10 각각은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-6)사이클로알킬, (C3-6)사이클로알킬(C1-10)알킬, (5-6원) 헤테로사이클로알킬, 및 (5-6원) 헤테로사이클로알킬-(C1-10)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9 은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 일부 실시양태에서, R23은 독립적으로 수소 또는 (C1-10)알킬, 예컨대 (C1-8)알킬, (C1-6)알킬, 또는 (C1-4)알킬이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R24는 독립적으로 (C1-10)알킬, 예컨대 (C1-8)알킬, (C1-6)알킬, 또는 (C1-4)알킬이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R25는 독립적으로 수소 또는 (C1-10)알킬, 예컨대 (C1-8)알킬, (C1-6)알킬, 또는 (C1-4)알킬이다. 추가의 실시양태에서, 각각의 R30은 독립적으로 (C1-10)알킬, 예컨대 (C1-8)알킬, (C1-6)알킬, 또는 (C1-4)알킬이다. 특정 실시양태에서, 각각의 R27은 독립적으로 수소 또는 (C1-10)알킬, 예컨대 (C1-8)알킬, (C1-6)알킬, 또는 (C1-4)알킬이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R28은 독립적으로 (C1-10)알킬, 예컨대 (C1-8)알킬, (C1-6)알킬, 또는 (C1-4)알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R29는 독립적으로 수소 또는 (C1-10)알킬, 예컨대 (C1-8)알킬, (C1-6)알킬, 또는 (C1-4)알킬이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 수소 또는 (C1-10)알킬, 예컨대 (C1-8)알킬, (C1-6)알킬, 또는 (C1-4)알킬이다. 추가의 실시양태에서, 각각의 R6은 독립적으로 (C1-10)알킬, 예컨대 (C1-8)알킬, (C1-6)알킬, 또는 (C1-4)알킬이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 수소 또는 (C1-10)알킬, 예컨대 (C1-8)알킬, (C1-6)알킬, 또는 (C1-4)알킬이다. 특정 실시양태에서, 임의의 상술한 알킬은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환된다. 예컨대, 일부 실시양태에서, 임의의 상술한 알킬은 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 또는 3개의 할로로 치환된다. 일부 실시양태에서, 할로는 독립적으로 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), 또는 (Z-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 일부 실시양태에서, R1은 -C(O)OR9, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR10C(O)NR8R9, -NR10C(O)R9, -NR10S(O)2R9, -OR26, -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -NR8R9, -NR10C(O)OR9, -C(O)R26, -NR10S(O)2NR8R9, 또는 -C(O)NR10S(O)2R9이다. 일부 실시양태에서, R1은 -C(O)R26, -NR10S(O)2NR8R9, 또는 -C(O)NR10S(O)2R9이다.
화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), 또는 (Z-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 일부 실시양태에서, R1은 -NR10S(O)2NR8R9이다. 일부 실시양태에서, R10은 수소이다. 특정 실시양태에서, R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 (C1-10)알킬이다. 일부 실시양태에서, R8은 수소이고, R9는 (C1-10)알킬, 예컨대 이소프로필이다. 다른 실시양태에서, R1은 -C(O)NR10S(O)2R9이다. 특정 실시양태에서, R10은 수소이다. 특정 실시양태에서, R9는 수소, (C1-10)알킬, 또는 (C3-10)사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R10은 수소이고, R9는 (C3-10)사이클로알킬, 예컨대 사이클로프로필이다. 다른 실시양태에서, R1은 -C(O)R26이다. 특정한 이들 실시양태에서, R26은 (C1-10)알킬 또는 (C3-10)사이클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 사이클로알킬은 비치환되거나 화학식 (X)에서 기재된 바와 같이 치환된다. 특정 실시양태에서, R1은 -C(O)R26이고, 여기서 R26은 (C3-10)사이클로알킬, 예컨대 사이클로헥실이다.
따라서, 일부 실시양태에서, R1은 하기이다:
Figure pct00021
화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 일부 실시양태에서, R1은 -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR10C(O)NR8R9, -NR10C(O)R9, -NR10C(O)OR9, 또는 -NR10S(O)2R9이다. 일부 실시양태에서, R1은 -NR10C(O)NR8R9이다. 다른 실시양태에서, R1은 -NR10C(O)OR9이다. 추가의 실시양태에서, R1은 -NR10S(O)2R9이다. 임의의 이들 실시양태에서, R10은 H일 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, R1은 -NHC(O)NR8R9, -NHC(O)R9, -NHC(O)OR9, 또는 -NHS(O)2R9이다.
화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 특정 실시양태에서, R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 비치환되거나 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 5원 또는 6원 고리이다. 특정 실시양태에서, R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 비치환되거나 치환된 피페리디닐을 형성한다. 일부 이들 실시양태에서, R1은 -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, 또는 -NR10C(O)NR8R9이다
화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 특정 실시양태에서, R1은 -C(O)NR8R9이고, R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 비치환되거나 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고, 이는 비치환되거나 할로, 옥소, -OR23, (C1-10)알킬, -NR23C(O)OR23, -NR23R23, -C(O)OR23, 및 -C(O)NR23R23으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 예컨대, 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 치환된 고리, 스피로사이클, 또는 가교된 고리이다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 R8 및 R9가 둘 다 연결된 질소 원자 이외에 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 5원 또는 6원 고리이고, 이는 비치환되거나 할로, -OR23, (C1-10)알킬, -NR23C(O)OR23, -NR23R23, -C(O)OR23, 및 -C(O)NR23R23으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, 할로는 플루오로이다. 특정 실시양태에서, 각각의 (C1-10)알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로 및 -OR31로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R31은 독립적으로 수소 또는 알킬이다. 일부 실시양태에서, (C1-10)알킬은 -OH로 치환된다. 특정 실시양태에서, 각각의 R23은 독립적으로 H 또는 (C1-10)알킬이거나, 2개의 R23는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬기를 형성한다. 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 비치환되거나 치환된 피페리디닐을 형성한다. 특정 실시양태에서, 피페리디닐은 비치환된다. 다른 실시양태에서, 피페리디닐은 -OR23, (C1-10)알킬, -C(O)OR23, 및 -NR23C(O)OR23으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 예컨대, 피페리디닐은 -OR23, (C1-10)알킬, 및 -NR23C(O)OR23으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, R23은 독립적으로 H 또는 (C1-10)알킬, 예컨대 (C1-8)알킬, (C1-6)알킬, 또는 (C1-4)알킬이다. 특정 실시양태에서, 피페리디닐은 -O(C1-10)알킬, -OH, (C1-10)알킬, -C(O)OH, 및 -NHC(O)O(C1-10)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, 피페리디닐은 -OH, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, -C(O)OH, 및 -NHC(O)O-tert-부틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, 피페리디닐은 하나의 -OH로 치환된다. 추가의 실시양태에서, R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하나의 질소 고리 원자를 포함하는 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 할로, 옥소, -OR23, (C1-10)알킬, -C(O)OR23, 및 -NR23C(O)OR23으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기(예컨대, 1 내지 5개)로 치환된다. 일부 실시양태에서, 각각의 할로는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (C1-10)알킬은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 -OH로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 플루오로, -OH, 및 (C1-10)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기(예컨대, 1 내지 5개)로 치환되고, 여기서 각각의 (C1-10)알킬은 독립적으로 비치환되거나 플루오로, -OH, 및 (C1-10)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기(예컨대, 1 내지 5개)로 치환되고, 여기서 각각의 (C1-10)알킬은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 -OH로 치환된다. 추가의 실시양태에서, 각각의 (C1-10)알킬은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸이고, 각각은 독립적으로 비치환되거나 1 또는 2개의 -OH로 치환된다.
따라서, 예컨대 R1은 하기일 수 있다:
Figure pct00022
Figure pct00023
화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 다른 실시양태에서, R1은 -C(O)NR8R9이고, R8 및 R9는 둘 다 수소이다. 추가의 실시양태에서, R8은 수소이고, R9는 (C1-10)알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 치환된다. 예컨대, 일부 실시양태에서, 알킬은 비치환되거나 할로, 시아노, 옥소, -OR19, -NR19R19, -S(O)n4R20, -C(O)OR19, 및 -C(O)R20으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬은 비치환되거나 -OH, -NH, 및 -C(O)OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 따라서, 특정 실시양태에서, R1은 하기이다:
Figure pct00024
화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 특정 실시양태에서, R1은 -NR10C(O)NR8R9이고, 여기서 R8 및 R9는 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 5원 또는 6원 고리이다. 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 비치환되거나 치환된 피페리디닐을 형성한다. 일부 실시양태에서, R8은 수소이고, R9는 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬-알킬이다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬이거나, 헤테로사이클로알킬-알킬은 (5 내지 7원)헤테로사이클로알킬-(C1-10)알킬이다. R9의 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬-알킬, 또는 R8 및 R9에 의해 형성된 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나, 예컨대 -OR23, (C1-10)알킬, 및 -NR23C(O)OR23으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 1 또는 2개의 치환기는 독립적으로 -OR23, (C1-10)알킬, 및 -NR23C(O)OR23으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R23은 독립적으로 H 또는 (C1-10)알킬, 예컨대 (C1-8)알킬, (C1-6)알킬, 또는 (C1-4)알킬이다. 특정 실시양태에서, 피페리디닐은 1 또는 2개의 -OH 또는 -CH3로 치환된다. 일부 실시양태에서, 피페리디닐은 하나의 -OH로 치환된다.
따라서, 예컨대 R1은 하기일 수 있다:
Figure pct00025
화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 특정 실시양태에서, R1은 -NR10C(O)OR9이고, 여기서 R9는 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬-알킬이다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬이거나, 헤테로사이클로알킬-알킬은 (5 내지 7원)헤테로사이클로알킬-(C1-10)알킬이다. R9의 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬-알킬은 비치환되거나, 예컨대 -OR23, (C1-10)알킬, 및 -NR23C(O)OR23으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, R9는 -OR23, (C1-10)알킬, 및 -NR23C(O)OR23으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, R23은 독립적으로 H 또는 (C1-10)알킬, 예컨대 (C1-8)알킬, (C1-6)알킬, 또는 (C1-4)알킬이다. 특정 실시양태에서, 피페리디닐은 1 또는 2개의 -OH 또는 -CH3으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 피페리디닐은 하나의 -OH로 치환된다. 일부 실시양태에서, R10은 수소 또는 (C1-10)알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸이다.
따라서, 예컨대, 일부 실시양태에서, R1은 하기이다:
Figure pct00026
화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 특정 실시양태에서, R1은 -S(O)2NR8R9이다. 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, 및 (C3-10)사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 일부 실시양태에서, 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 -OR23, 할로, 옥소, 또는 -NR19R19 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 -OR23 또는 할로 치환기로 치환된다. 다른 실시양태에서, R1은 -NR10S(O)2R9이다. 일부 실시양태에서, R10 및 R9는 수소, (C1-10)알킬, 및 (C3-10)사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R10은 수소이다. 일부 실시양태에서, 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 -OR23 또는 할로 치환기로 치환된다. 다른 실시양태에서, R8 및 R9는 둘 다 수소이다. 추가의 실시양태에서, R10은 (C1-10)알킬, 예컨대 (C1-6)알킬, 또는 (C1-4)알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 또는 프로필이다.
따라서, 예컨대, 일부 실시양태에서, R1은 하기이다:
Figure pct00027
화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-B), (I-Ai), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 추가의 실시양태에서, R1은 -C(O)OR9이다. 일부 실시양태에서, R9는 수소, (C1-10)알킬, 또는 (C3-10)사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 -C(O)OH, 또는 -C(O)OCH3이다.
화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 다른 실시양태에서, R1은 -NR8R9이다. 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, 또는 (C3-10)사이클로알킬이고, 여기서 각각의 알킬 및 사이클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 치환된다. 다른 실시양태에서, R8 및 R9은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 4 내지 10원, 4 내지 8원, 4 내지 6원, 또는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 R8 및 R9가 부착된 질소 원자 이외에 O, S, 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 예컨대, 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 R8 및 R9가 부착된 질소 이외에 하나의 O 또는 하나의 S 고리 원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬이 S 고리 원자를 포함하는 경우, S는 산화된 상태이고 -SO2를 형성한다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 비치환된다. 다른 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 할로, 옥소, 및 (C1-10)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 비치환되거나 할로, -OH, -O(C1-10)알킬, 및 -O(C1-10)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 따라서, 일부 실시양태에서, R1은 하기이다:
Figure pct00028
화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), 또는 (X-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 추가의 실시양태에서, R1은 -C(O)NR10NR8R9이다. 일부 실시양태에서, R10은 수소 또는 (C1-10)알킬이다. 특정 실시양태에서, R10 수소이다. 다른 실시양태에서, R10은 (C1-10)알킬, 예컨대 (C1-4)알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시양태에서, R8 및 R9 각각은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, 또는 (C3-10)사이클로알킬이고, 여기서 각각의 알킬 또는 사이클로알킬은 비치환되거나 치환된다. 일부 실시양태에서, (C1-10)알킬은 (C1-6)알킬, 또는 (C1-4)알킬이다. 특정 실시양태에서, (C3-10)사이클로알킬은 (C3-6)사이클로알킬, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다. 일부 실시양태에서, (C1-10)알킬은 메틸, 에틸, 또는 프로필(예컨대, 이소프로필 또는 n-프로필)이다. 특정 실시양태에서, 알킬 및 사이클로알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, 치환기는 (C1-10)알킬, 할로, 옥소, 및 -OR19로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R19는 독립적으로 수소, (C1-10)알킬(예컨대, (C1-6)알킬, 또는 (C1-4)알킬), 또는 (C1-10)할로알킬(예컨대, (C1-6)할로알킬, 또는 (C1-4)할로알킬)이다. 다른 실시양태에서, R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 이는 비치환되거나 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 5 내지 8원 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 R8 및 R9가 부착된 질소 이외에 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 (C1-10)알킬(예컨대, (C1-6)알킬, 또는 (C1-4)알킬), 할로, 및 -OR23으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, 각각의 (C1-10)알킬은 비치환되거나, 예컨대 하나 이상의 할로 또는 -OH, 또는 그의 조합으로 치환된다.일부 실시양태에서, 각각의 R23은 독립적으로 수소 또는 (C1-10)알킬(예컨대, (C1-6)알킬, 또는 (C1-4)알킬)이다. 따라서, 특정 실시양태에서, R1 하기이다:
Figure pct00029
본원에 제공된 임의의 화합물, 예컨대 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-B), (I-Ai), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 일부 실시양태에서, R3은 수소, (C1-10)알킬, 또는 (C3-10)사이클로알킬이다. 특정 실시양태에서, (C1-10)알킬 또는 (C3-10)사이클로알킬은 하나 이상의 할로로 치환된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 할로는 1, 2, 또는 3개의 할로이다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 할로는 2 또는 3개의 할로이다. 일부 실시양태에서, R3은 수소 또는 사이클로프로필이다. 특정 실시양태에서, R3은 수소이다. 다른 실시양태에서, R3은 메틸이다. 일부 실시양태에서, R3은 할로, 예컨대 클로로 또는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R2는 수소, 할로, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, 또는 -OR25이다. 특정 실시양태에서, (C1-10)알킬 또는 (C3-10)사이클로알킬은 하나 이상의 할로로 치환된다. 일부 실시양태에서, (C1-10)알킬 또는 (C3-10)사이클로알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로로 치환된다. 일부 실시양태에서, (C1-10)알킬 또는 (C3-10)사이클로알킬은 2 또는 3개의 할로로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2는 클로로, 플루오로, 또는 프로필이다. 일부 실시양태에서, R2는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 클로로 또는 플루오로이다. 특정 실시양태에서, R3은 수소 및 R2는 클로로이다. 특정 실시양태에서, R2 및 R3은 둘 다 독립적으로 할로이다. 특정 실시양태에서, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로, 또는 (C1-10)알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환된다. 특정 실시양태에서, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로, 또는 비치환된 (C1-10)알킬이다. 특정 실시양태에서, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 클로로, 또는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R3은 수소이고, R2는 할로 또는 (C1-10)알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환된다. 다른 실시양태에서, R3은 수소이고, R2는 클로로 또는 메틸이다.
본원에 제공된 임의의 화합물, 예컨대 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-B), (I-Ai), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 특정 실시양태에서, R2 및 R3 중 하나 또는 둘 다가 -OR25인 경우, R25는 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 2개의 R25는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환된다.
본원에 제공된 임의의 화합물, 예컨대 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-B), (I-Ai), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 일부 실시양태에서, X1, X2, X3, 및 X4 각각은 CR4이고,
Figure pct00030
본원에 제공된 임의의 화합물, 예컨대 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-B), (I-Ai), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 다른 실시양태에서, X2, X3 및 X4 각각은 CR4이고; X1은 N이고;
Figure pct00031
본원에 제공된 임의의 화합물, 예컨대 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-B), (I-Ai), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 특정 실시양태에서, X1, X3 및 X4 각각은 CR4이고; X2는 N이고;
Figure pct00032
본원에 제공된 임의의 화합물, 예컨대 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-B), (I-Ai), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 일부 실시양태에서, X1, X2, 및 X4 각각은 CR4이고; X3은 N이고;
Figure pct00033
본원에 제공된 임의의 화합물, 예컨대 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-B), (I-Ai), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 다른 실시양태에서, X1, X2, 및 X3 각각은 CR4이고; X4는 N이고;
Figure pct00034
본원에 제공된 임의의 화합물, 예컨대 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-B), (I-Ai), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 일부 실시양태에서, X1 및 X4는 CR4이고, X2 및 X3은 N이고;
Figure pct00035
본원에 제공된 임의의 화합물, 예컨대 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-B), (I-Ai), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 일부 실시양태에서, X1 및 X2는 CR4이고, X3 및 X4는 N이고,
Figure pct00036
본원에 제공된 임의의 화합물, 예컨대 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-B), (I-Ai), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 일부 실시양태에서, X2 및 X3은 CR4이고, X1 및 X4는 N이고,
Figure pct00037
본원에 제공된 임의의 화합물, 예컨대 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-B), (I-Ai), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 일부 실시양태에서, X3 및 X4는 CR4이고, X1 및 X2는 N이고,
Figure pct00038
본원에 제공된 임의의 화합물, 예컨대 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-B), (I-Ai), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 다른 실시양태에서, X1 및 X3은 CR4이고, X2 및 X4는 N이고,
Figure pct00039
본원에 제공된 임의의 화합물, 예컨대 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-B), (I-Ai), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 일부 실시양태에서, X2 및 X4는 CR4이고, X1 및 X3은 N이고,
Figure pct00040
본원에 제공된 임의의 화합물, 예컨대 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-B), (I-Ai), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 일부 실시양태에서, X3은 CR4이고; X1, X2, 및 X4 각각은 N이고;
Figure pct00041
일부 실시양태에서, X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나가 N인 경우, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, (C1-10)알킬, 및 (C3-10)사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, (C1-10)알킬 또는 (C3-10)사이클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환된다. 일부 실시양태에서, (C1-10)알킬 또는 (C3-10)사이클로알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로로 치환된다. 일부 실시양태에서, (C1-10)알킬 또는 (C3-10)사이클로알킬은 2 또는 3개의 할로로 치환된다. 일부 실시양태에서, (C1-10)알킬은 하나 이상의 할로로 치환된다. 특정 실시양태에서, (C1-10)알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로로 치환된다. 일부 실시양태에서, (C1-10)알킬은 하나의 할로로 치환된다. 특정 실시양태에서, 각각의 R4은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 에틸, 또는 프로필이다.
일부 실시양태에서, X1, X2, X3 및 X4 각각이 CR4인 경우, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, (C1-10)알킬, -NR27R27, 및 (C3-10)사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, (C1-10)알킬 또는 (C3-10)사이클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환된다. 특정 실시양태에서, (C1-10)알킬 또는 (C3-10)사이클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 또는 3개의 할로로 치환된다. 일부 실시양태에서, (C1-10)알킬은 하나 이상의 할로로 치환된다. 특정 실시양태에서, (C1-10)알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로로 치환된다. 특정 실시양태에서, 할로는 플루오로 또는 클로로이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R27은 H 또는 (C1-10)알킬, 예컨대 (C1-8)알킬, (C1-6)알킬, 또는 (C1-4)알킬이거나; 2개의 R27은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 특정 실시양태에서, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, -NH2, 또는 -N(CH3)2이다.
특정 실시양태에서, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나가 N이고, 인접한 환상 탄소는 R4에 결합되고, R4는 할로인 경우, 할로는 아이오도 또는 플루오로이다. 특정 실시양태에서, 할로는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나가 N이고, 인접한 환상 탄소가 R4에 결합되는 경우, R4는 독립적으로 수소, 플루오로, 시아노, (C1-10)알킬, 또는 -OR27이다.
추가의 실시양태에서, 인접한 환상 탄소 원자 상의 2개의 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보사이클릴을 형성하고, 여기서 카르보사이클릴은 비치환되거나 할로, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR27, -C(O)NR27R27, -NR27C(O)R27, -NR27R27, -S(O)2NR27R27, -NR27S(O)2R27, -S(O)n8R28, 및 -C(O)R28로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 예컨대, 인접한 환상 탄소 원자 상의 2개의 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 X1, X2, X3, 및 X4에 의해 형성된 6원 고리에 융합된 5원 또는 6원 카르보사이클릴을 형성할 수 있고, 여기서 카르보사이클릴은 비치환되거나 치환된다. 일부 실시양태에서, 카르보사이클릴은 방향족이다. 다른 실시양태에서, 카르보사이클릴은 방향족이 아니다.
다른 실시양태에서, 인접한 환상 탄소 원자 상의 2개의 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 헤테로카르보사이클릴을 형성하고, 여기서 헤테로카르보사이클릴은 비치환되거나 할로, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 환상 탄소 원자에 의해 연결된 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR27, -C(O)NR27R27, -S(O)2NR27R27, -S(O)n8R28, 및 -C(O)R28로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 예컨대, 인접한 환상 탄소 원자 상의 2개의 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 X1, X2, X3, 및 X4에 의해 형성된 6원 고리에 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고, 여기서 헤테로카르보사이클릴은 비치환되거나 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 방향족이다. 다른 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 방향족이 아니다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 O 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클릴이다.
따라서, 예컨대 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-B), (I-Ai), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 일부 실시양태에서:
Figure pct00042
화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-B), (I-Ai), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 특정 실시양태에서:
Figure pct00043
특정 실시양태에서, 각각의 R4는 H이다.
화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-B), (I-Ai), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 일부 실시양태, 예컨대 전술된 임의의 실시양태에서, R15 및 R17은 독립적으로 수소, 할로, 또는 알킬이다. 일부 실시양태에서, 알킬은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬은 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 또는 3개의 할로로 치환된다. 특정 실시양태에서, 알킬은 독립적으로 비치환되거나 2 또는 3개의 할로로 치환된다. 특정 실시양태에서, R15 및 R17은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 또는 프로필이다.
화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-B), (I-Ai), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 일부 실시양태, 예컨대 전술된 임의의 실시양태에서, R14는 (C1-10)알킬, (C1-10)알케닐, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알케닐, 환상 탄소 원자를 통해 연결된 헤테로사이클로알킬, 또는 환상 탄소 원자를 통해 연결된 헤테로사이클로알케닐이다. 특정 실시양태에서, R14는 (C1-10)알킬, (C1-10)알케닐, (C3-10)사이클로알킬, 환상 탄소 원자를 통해 연결된 헤테로사이클로알킬, 또는 환상 탄소 원자를 통해 연결된 헤테로사이클로알케닐이다. 추가의 실시양태에서, R14는 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, 또는 환상 탄소 원자를 통해 연결된 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R14는 (C1-8)알킬, (C1-6)알킬, 또는 (C1-4)알킬, 예컨대 헥실, 펜틸, 부틸, 프로필, 에틸, 또는 메틸이고, 이는 비치환되거나 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, R14는 비치환되거나 치환된 tert-부틸, 또는 비치환되거나 치환된 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R14는 (C1-8)알케닐, (C1-6)알케닐, 또는 (C1-4)알케닐이고, 여기서 알케닐은 1 또는 2개의 C-C 이중 결합을 포함하고, 여기서 알케닐은 비치환되거나 치환될 수 있다. 예컨대, 일부 실시양태에서, R14는 이소프로페닐이다. 다른 실시양태에서, R14는 O 및 N로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4, 5, 또는 6원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 환상 탄소 원자를 통해 연결된다. 예컨대, R14는 1 또는 2개의 O 원자를 포함하는 (C3-5)헤테로사이클로알킬일 수 있다. 추가의 실시양태에서, R14는 O 및 N로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클로알케닐이고, 여기서 헤테로사이클로알케닐은 환상 탄소 원자를 통해 연결되다. 추가의 실시양태에서, R14는 (C3-10)사이클로알킬, 예컨대 (C3-8)사이클로알킬, (C3-6)사이클로알킬, 또는 (C4-6)사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R14는 비치환되거나 할로, -OR7(예컨대, -OH 또는 -O(C1-10)알킬) 또는 그의 조합으로 치환된 사이클로부틸 또는 사이클로프로필이다.
특정 실시양태에서, R14의 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐은 화학식 (X)에서 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, R14의 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐은 비치환되거나 (C1-10)알킬, 할로, -OR7, 및 -C(O)OR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 각각의 R7은 수소 또는 (C1-10)알킬, 예컨대 (C1-8)알킬, (C1-6)알킬, 또는 (C1-4)알킬, 예컨대 헥실, 펜틸, 부틸, 프로필, 에틸, 또는 메틸일 수 있고, 여기서 알킬은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐은 독립적으로 비치환되거나 1, 2, 또는 3개의 할로로 치환된다. 특정 실시양태에서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐은 2 또는 3개의 할로로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬은 1, 2, 또는 3개의 알킬로 치환된다. 일부 실시양태에서, R14는 (C1-10)알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 옥소로 치환된다. 다른 실시양태에서, R14는 -NR7R7로 치환된 (C1-10)알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 수소 또는 (C1-10)알킬이다.
다른 실시양태에서, R14는 -OR5이고, 여기서 R5는 수소, (C1-10)알킬, 또는 (C3-10)사이클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 사이클로알킬은 비치환되거나 화학식 (X)에서 기재된 바와 같이 치환된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 치환기는 할로, 할로알킬, 및 -(OR35)n12OR34로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5는 (C1-10)알킬, 예컨대 (C1-4)알킬 또는 (C1-2)알킬, 또는 (C3-10)사이클로알킬, 예컨대 (C3-6)사이클로알킬이고, 각각은 비치환되거나 할로 또는 -(OR35)n12OR34, 또는 그의 조합으로 치환될 수 있다. -(OR35)n12OR34의 일부 실시양태에서, n12는 0, 1, 2, 또는 3이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R35는 독립적으로 (C1-10)알킬 또는 (C1-10)할로알킬 알킬, 예컨대 (C1-4)알킬, (C1-4)할로알킬, (C1-3)알킬, 또는 (C1-3)할로알킬이다. 추가의 실시양태에서, R34는 수소 또는 (C1-10)알킬, 예컨대 (C1-4)알킬 또는 (C1-3)알킬이다. 특정 실시양태에서, n12는 0 또는 1이고, R35는 메틸, 에틸, 또는 프로필이고, R34는 수소, 메틸, 에틸, 또는 프로필이다.
따라서, 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-B), (I-Ai), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 일부 실시양태, 예컨대 상기 기재된 실시양태에서, R14는 하기이다:
Figure pct00044
일부 실시양태에서, R15는 수소이다. 다른 실시양태에서, R15는 -OR29이다. 일부 실시양태에서, R29는 수소, (C1-10)알킬, (C1-10)할로알킬, (C3-10)사이클로알킬, 또는 (C3-10)할로사이클로알킬이다.
대안적으로, 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-B), (I-Ai), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 일부 실시양태에서, R14 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성한다. 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로, 시아노, 옥소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, -OR18, -C(O)NR18R18, -NR18C(O)R18, -NR18C(O)NR18R18, -NR18R18, -S(O)2NR18R18, -NR18S(O)2R18, -S(O)n3R21, -C(O)OR18, 및 -C(O)R21로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, R14 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 C5 또는 C6 카르보사이클릴을 형성한다. 다른 실시양태에서, R14 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로사이클릴을 형성한다. 예컨대, 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클릴, 예컨대 1 또는 2개의 O 원자를 포함하는 C3-5 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 N 원자, 또는 하나의 O 원자 및 하나의 N 원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴은 비치환되거나 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, 또는 (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬 치환기, 예컨대 (C1-8)알킬, (C1-6)알킬, (C1-4)알킬, (C3-8)사이클로알킬, (C3-6)사이클로알킬, (C5-6)사이클로알킬, (C3-8)사이클로알킬(C1-8)알킬, (C3-6)사이클로알킬(C1-6)알킬, 및 (C4-6)사이클로알킬(C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다. 예컨대, 특정 실시양태에서, 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴은 비치환되거나 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로프로필-메틸, 및 사이클로부틸-메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, 부틸은 tert-부틸이다. 일부 실시양태에서, 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로로 치환된다.
따라서, 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-B), (I-Ai), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 일부 실시양태에서,
Figure pct00045
일부 변형에서, R16 및 R17은 둘 다 H이다. 다른 실시양태에서, R16은 (C1-10)알킬, 예컨대 (C1-6)알킬 또는 (C1-4)알킬이다. 일부 실시양태에서, 알킬은 비치환되고, 다른 실시양태에서 알킬은 치환된다. 다른 실시양태에서, R16은 -OR5이다. 일부 실시양태에서, R5는 수소 또는 (C1-10)알킬이다. 특정 실시양태에서, 알킬은 할로 또는 -(OR35)n12OR34로 치환된다. 일부 실시양태에서, R17은 수소이다.
상기 기재된 임의의 실시양태를 포함할 수 있는, 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-B), (I-Ai), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 일부 실시양태에서, R16은 수소, 플루오로, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 환상 탄소 원자를 통해 연결된 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR5, -C(O)NR5R5, -R5C(O)NR5R5, -S(O)2NR5R5, -S(O)n1R6, 또는 -C(O)R6이고, 여기서 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬-알킬은 독립적으로 비치환되거나 (C1-10)알킬, 할로, 시아노, 옥소, -OR7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -NR7C(O)R7, -NR7C(O)NR7R7, -NR7R7, -S(O)2NR7R7, -NR7S(O)2R7, -S(O)n2R13, 및 -C(O)R13으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, R16은 수소 또는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R16은 수소이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물은 하기이다:
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
특정 실시양태에서, 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물은 하기이다:
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
또는 전술한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
일부 실시양태에서, 화합물
Figure pct00060
은
Figure pct00061
의 형태를 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물
Figure pct00062
은
Figure pct00063
의 형태를 갖는다.
특정 실시양태에서, 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (Z-B), 또는 (Z-Bi)의 화합물은 하기이다:
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
또는 전술한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
특정 실시양태에서, 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (Z-B), 또는 (Z-Bi)의 화합물은 하기이다:
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
또는 전술한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
일부 실시양태에서, 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (I), (I-A), 또는 (I-Ai)의 화합물은 하기이다:
Figure pct00073
Figure pct00074
또는 전술한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
다른 실시양태에서, 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (I), (I-A), 또는 (I-Ai)의 화합물은 하기이다:
Figure pct00075
전술한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
특정 실시양태에서, 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (I), (I-A), 또는 (I-Ai)의 화합물은 하기이다:
Figure pct00076
또는 전술한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
추가의 실시양태에서, 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (I), (I-A), 또는 (I-Ai)의 화합물은 하기이다:
Figure pct00077
Figure pct00078
또는 전술한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체
또한, 본원에 기재된 임의의 화합물, 예컨대 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-B), (Z-Ai), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-B), (I-Ai), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본원에 기재된 화합물, 예컨대 화학식 (X)의 화합물, (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (I), (I-A), 또는 (I-Ai), 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체는, 예컨대 일반 반응식 I-III에 나타낸 반응 경로를 통해 제조될 수 있다.
일반 반응식 I
Figure pct00079
일반 반응식 I는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (X)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 예인 화합물 I-5에 대해 2개의 경로를 제공한다. 하나의 경로에서, 화합물 I-1은 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에서 화합물 I-2와 커플링되어 화합물 I-3을 생성한다. 적합한 팔라듐 촉매는, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 포함할 수 있고, 적합한 염기는, 예컨대 수성 탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 포함할 수 있다. 다음 단계에서, 화합물 I-3은 커플링 시약 및 염기의 존재 하에서 화합물 I-4와 반응된다. 적합한 커플링 시약은 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀) 디클로로팔라듐(II) 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 포함할 수 있다. 적합한 염기는 수성 탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 포함할 수 있다. 2개의 커플링 반응 중 어느 하나는 용매, 예컨대 디옥산 또는 디메톡시에탄을 사용하여 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응은 60℃ 내지 120℃에서 8 h 내지 24 h 동안 수행된다. 일반 반응식 I에 제공된 제2 경로에서, 화합물 I-4는 화합물 I-1과 커플링되어 화합물 I-6을 생성하고, 이어서 화합물 I-2와 커플링되어 화합물 I-5를 생성한다. 제1 경로에 대해 앞서 기재된 바와 유사한 커플링 시약 및 조건이 이용될 수 있다.
특정 실시양태에서, R1이 -C(O)NR8R9인 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (I), (I-A), 또는 (I-Ai)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체는 일반 반응식 II에 따라 제조될 수 있다.
일반 반응식 II
Figure pct00080
일반 반응식 II에서, 화합물 II-1은 커플링 시약, 예컨대 HATU ((1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트)) 또는 EDC(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드)의 존재 하에서 아민 II-2와 배합된다. 또한, 염기 DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민)가 첨가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응은 쌍극성의 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 또는 디옥산에서 수행되고, 예컨대 실온에서 반응이 완결될 때까지, 예컨대 8 h 내지 48 h 동안 수행될 수 있다. 화합물 II-1은 R1이 -COOH인 상기 일반 반응식 I에서 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
특정 실시양태에서, R1이 -NR10C(O)R9, -NR10SO2R9, -NR10C(O)NR8R9, 또는 -NR10C(O)OR9인 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (I), (I-A), 또는 (I-Ai)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체는 일반 반응식 III에 나타난 바와 같은 절차로 제조될 수 있다:
일반 반응식 III
Figure pct00081
화합물 III-4는 화합물 III-1을 유기 염기, 예컨대 디이소프로필에틸 아민 또는 트리에틸아민의 존재 하에서 카르바모일 클로라이드 화합물 III-2와 반응시켜 제조될 수 있다. 반응은 용매, 예컨대 디클로로에탄에서 실온에서 4 h 내지 24 h 동안 수행될 수 있다. 대안적으로, 화합물 III-4는 화합물 III-1을 트리에틸아민의 존재 하에서 대략 16 h 동안 실온에서 디클로로에탄 중의 페닐클로로포르메이트와 반응시킨 후 생성된 페닐카르바메이트를 0℃ 내지 실온에서 4 h 내지 24 h 동안 테트라히드로푸란 중의 아민 HNR8R9로 처리하여 제조될 수 있다. 화합물 III-6은, 예컨대 화합물 III-1을 유기 염기, 예컨대 디이소프로필에틸 아민 또는 트리에틸아민의 존재 하에서 클로로포르메이트 화합물 III-5와 반응시켜 제조될 수 있다. 반응은 용매, 예컨대 디클로로에탄 중에서 실온에서 4 h 내지 24 h 동안 수행될 수 있다. 화합물 III-8은 화합물 III-1을 술포닐 할라이드 화합물 III-7과 반응시켜 제조될 수 있으며, 여기서 X는 염소 또는 불소이다. 이 반응은 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에서 용매, 예컨대 피리딘 중에서 4 h 내지 24 h 동안 실온에서 수행될 수 있다. 화합물 III-1은, 예컨대 R1이 -NH2인 상기 일반 반응식 I에서 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 합성은, 일부 실시양태에서, 상기 합성식 또는 하기 특정 실시예에서 기재된 것과 유사한 방법으로 달성될 수 있다.
일반 반응식 I-III의 화합물에서 변수 X1, X2, X3, X4, R1, R2, R3, R8, R9, R10, R14, R15, R16, 및 R17은 화학식 (X), 화학식 (Z), 및 화학식 (I)에 대해 본원에서 기재된 바와 같다. 일반 반응식 I-III은 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (I), (I-A), 또는 (I-Ai)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 제조를 나타내며, 화학식 (X-B), (X-Bi), (Z-B), (Z-Bi), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체도 일부 실시양태에서 유사한 반응식에 따라 제조될 수 있다. 일반 반응식 I-III에 의해 또는 다른 경로에 의해 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체를 제조하는 데 사용된 반응물, 용매, 커플링제, 촉매, 및 다른 화합물은 시판되거나 유기 화학 기술에 따라 제조될 수 있다.
II. 화학식 (X)의 화합물을 사용하는 방법 및 화학식 (X)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물
본원에 기재된 화합물, 예컨대 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-B), (Z-Ai), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-B), (I-Ai), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체를 사용하는 방법, 또는 전술한 것 중 임의의 것 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. 이들은 SREBP 경로의 성분, 예컨대 SREBP 또는 SCAP를 억제하는 방법; 장애의 치료가 필요한 대상체에서 장애를 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 장애는 SREBP 또는 SCAP에 의해 매개된다.
용어 "치료하다", "치료하는", 또는 "치료"는 감소; 완화; 증상을 감소시키거나 손상, 질환, 장애, 병리 또는 병태를 대상체가 더 잘 견딜 수 있게 만드는 것; 퇴행, 쇠퇴, 또는 발달 속도를 늦추거나 정지시키는 것; 손상, 질환, 장애, 병리, 또는 병태의 진행을 늦추는 것; 퇴행의 최종 지점을 덜 쇠약하게 만드는 것; 대상체의 신체적 또는 정신적 안녕을 개선하는 것; 또는 손상, 질환, 장애, 병리 또는 병태의 완화 또는 퇴행을 유발하는 것과 같은 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터를 포함하여 손상, 질환, 장애, 병리, 또는 병태의 개선에서 임의의 성공의 표시를 지칭한다. 증상을 개선하는 것을 포함하는 증상의 치료는 신체 검사, 신경정신과 검사, 및/또는 정신과 평가의 결과를 포함할 수 있는 객관적 또는 주관적 파라미터에 기반될 수 있다. 본원에 개시된 특정 방법 및 용도는, 예컨대 암의 발생을 감소시키거나, 암의 완화를 유발하거나, 암 세포의 성장 속도를 늦추거나, 암 세포의 확산 속도를 늦추거나, 전이를 감소시키거나, 전이 종양의 성장을 감소시키거나, 하나 이상의 종양의 크기를 감소시키거나, 하나 이상의 종양의 수를 감소시키거나, 그의 임의의 조합에 의해 암을 치료할 수 있다.
치료 방법을 위한 본원에 기재된 실시양태는 또한 장애의 치료를 위한 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-B), (Z-Ai), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-B), (I-Ai), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 용도; SREBP를 억제하거나 SREBP의 단백분해 활성화를 억제하기 위한 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-B), (Z-Ai), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-B), (I-Ai), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 용도; 및 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-B), (Z-Ai), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-B), (I-Ai), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 다른 용도; 및 약제의 제조에서의 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-B), (Z-Ai), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-B), (I-Ai), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 용도에 적용되는 것으로 간주되어야 한다.
A. SREBP 또는 SCAP를 억제
SREBP 경로의 성분, 예컨대 SREBP 또는 SCAP를 억제하는 용도 및 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, SREBP 및 SCAP의 조합이 억제된다. 이러한 방법은 SREBP를 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-B), (Z-Ai), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-B), (I-Ai), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 전술한 것 중 임의의 것 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 이러한 용도 및 방법은 또한 SCAP를 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-B), (Z-Ai), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-B), (I-Ai), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 전술한 것 중 임의의 것 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-B), (Z-Ai), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-B), (I-Ai), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체는 SREBP 경로의 성분을 억제하기 위해 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 다른 실시양태에서, 약제학적으로 허용되는 부형제 및 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-B), (Z-Ai), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-B), (I-Ai), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체를 포함하는 약제학적 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 대상체의 체질량 대비 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 양은 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 매일 약 0.7 mg 내지 약 7 g, 매일 약 7 mg 내지 약 350 mg, 또는 매일 약 350 mg 내지 약 1.75 g, 또는 매일 약 1.75 내지 약 7 g의 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-B), (Z-Ai), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체가 SREBP 경로의 성분을 억제하기 위해 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체는 본원에 기재된 바와 같이 약제학적 조성물로 투여된다.
본원에 기재된 방법 및 용도에 의해 억제되는 SREBP 경로의 성분은 SREBP 또는 SCAP일 수 있다. 일부 실시양태에서, SREBP가 억제된다. SREBP는, 예컨대 SREBP-1(예컨대, SREBP-1a 또는 SREBP-1c) 또는 SREBP-2일 수 있다. 특정 변형에서, SREBP-1a, SREBP-1c, 및 SREBP-2 중 2 또는 3개가 억제된다. 일부 실시양태에서, 성분은 SREBP-1이다. 다른 실시양태에서, SREBP는 SREBP-1a이다. 특정 실시양태에서, 성분은 SREBP-1c이다. 다른 실시양태에서, SREBP는 SREBP-2이다. 다른 실시양태에서, SREBP 경로의 성분은 SCAP이다. 일부 실시양태에서, SREBP 및 SCAP 둘 다가 억제된다. 특정 실시양태에서, SREBP-1a, SREBP-1c, 및 SREBP-2 중 2 또는 3개가 억제되고, SCAP가 억제된다.
SREBP 경로의 성분, 예컨대 SREBP 또는 SCAP의 억제는 부분적 억제 또는 완전 억제를 포함할 수 있다. 부분적 억제는 SREBP 경로의 성분의 활성을 여전히 검출 가능한 수준으로 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 완전 억제는 SREBP 경로의 성분의 모든 활성을 정지시키는 것(예컨대, SREBP 경로의 성분의 활성을 정지시키는 것), 또는 SREBP 경로의 성분의 활성을 검출 이하의 수준으로 감소시키는 것을 포함할 수 있다. SREBP 경로의 성분의 억제는 당해 분야에 공지된 임의의 방법을 이용하여 직접적으로 또는 간접적으로 측정될 수 있다.
일부 실시양태에서, SREBP 경로의 성분의 억제는 직접적으로, 예컨대 SREBP 경로 성분에 의해 촉매되는 반응의 생성물을 측정함으로써 측정된다. (예컨대, SCAP를 억제함으로써) SREBP 활성화의 억제는 일부 실시양태에서 세포주(예컨대, 간 세포주) 또는 일차 세포(예컨대, 마우스, 래트 또는 인간 기원의 일차 간세포)로부터 전체 길이 및 절단된 SREBP-1 및/또는 SREBP-2 단백질의 수준을 웨스턴 블롯팅하고 정량적으로 평가함으로써 결정될 수 있다.
일부 실시양태에서, SREBP 경로의 성분의 억제는 간접적으로, 예컨대 SREBP에 의해 조절되는 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 측정함으로써 측정된다. SREBP 경로의 성분, 예컨대 SREBP 또는 SCAP의 억제는 SREBP, 예컨대 SREBP-1(예컨대, SREBP-1a 또는 SREBP-1c) 또는 SREBP-2에 의해 조절되는 하나 이상의 유전자의 발현을 감소시킬 수 있다. SCAP는 SREBP를 활성화시키는 역할을 하므로, SCAP 활성의 억제는 SREBP에 의해 조절되는 하나 이상의 유전자의 발현을 감소시킬 수 있다. SREBP 경로 억제는 또한 SREBP-1 및/또는 SREBP-2의 하나 이상의 표적 유전자, 예컨대 ACSS2, ALDOC, CYP51A1, DHCR7, ELOVL6, FASN, FDFT1, FDPS, HMGCS1, HSD17B7, IDI1, INSIG1, LDLR, LSS, ME1, PCSK9, PMVK, RDH11, SC5DL, SQLE, STARD4, TM7SF2, PNPLA3, SREBF1, SREBF2, HMGCR, MVD, MVK, ACLY, MSMO1, ACACA, 또는 ACACB 중 하나 이상의 유전자 전사 수준을 평가함으로써 결정될 수 있다. 전사 수준은, 예컨대 q-PCR을 포함하지만 이에 제한되지 않는 전사체학 분석에 의해 평가될 수 있다. 이들 유전자 중 1, 2, 3, 4, 5개, 또는 그 초과의 감소는 SREBP 활성화의 억제를 나타낼 수 있다. 내인성 SREBP 유전자 발현의 이러한 평가는 세포주(예컨대, 간 세포주) 또는 일차 세포(예컨대, 마우스, 래트, 또는 인간 기원의 일차 간세포)에서 평가될 수 있다. 일부 실시양태에서, PCSK9 또는 PNPLA3, 또는 그의 조합의 유전자 전사 수준이 평가된다.
따라서, SREBP 또는 SCAP를 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-B), (Z-Ai), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-B), (I-Ai), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체와 접촉시키는 단계를 포함하여, ACSS2, ALDOC, CYP51A1, DHCR7, ELOVL6, FASN, FDFT1, FDPS, HMGCS1, HSD17B7, IDI1, INSIG1, LDLR, LSS, ME1, PCSK9, PMVK, RDH11, SC5DL, SQLE, STARD4, TM7SF2, PNPLA3, SREBF1, SREBF2, HMGCR, MVD, MVK, ACLY, MSMO1, ACACA, 및 ACACB로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현을 감소키는 용도 및 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, PCSK9의 발현이 감소된다. 다른 실시양태에서, PNPLA3의 발현이 감소된다. 추가의 실시양태에서, PCSK9 및 PNPLA3의 발현이 둘 다 감소된다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 SREBP, 예컨대 SREBP-1(예컨대, SREBP-1a 또는 SREBP-1c) 또는 SREBP-2, 또는 그의 임의의 조합이 접촉된다. 다른 실시양태에서, SCAP가 접촉된다. 추가의 실시양태에서, SREBP-1a, SREBP-1c, SREBP-2, 및 SCAP 중 하나 이상이 접촉된다. 특정 실시양태에서, SREBP 경로의 성분의 억제는 SREBP에 의해 매개되는 장애, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 장애를 치료할 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 유전자의 발현은 그를 필요로 하는 대상체에서 감소된다.
SREBP 경로 억제를 간접적으로 검출하는 또 다른 방법은 SREBP 활성화 및 증가된 루시페라제 발현을 유도하기 위해 LSS-프로모터의 제어 하에 루시페라제를 발현하는 간 세포주(HepG2)를 혈청-결핍시키는 것을 포함할 수 있다. 이어서, 세포는 화합물, 예컨대 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-B), (Z-Ai), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-B), (I-Ai), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체로 처리될 수있다. 처리 후, 루시페라제 활성의 감소는 SREBP 활성화의 억제를 반영하며, 화합물의 비세포독성은 LDH 방출에 의해 평가될 수 있다.
B. 장애 치료
다른 측면에서, 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-B), (Z-Ai), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-B), (I-Ai), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체를 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 대상체에서 장애를 치료하는 용도 및 방법이 본원에 제공된다. 특정한 측면에서, 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-B), (Z-Ai), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-B), (I-Ai), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 대상체에서 장애를 치료하는 용도 및 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 (X-A)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체이다. 다른 실시양태에서, 화합물은 화학식 (X-Ai)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 (X-B)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체이다. 추가의 실시양태에서, 화합물은 화학식 (X-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Z-A)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체이다. 다른 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Z-Ai)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Z-B)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체이다. 추가의 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Z-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체이다. 다른 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-Ai)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-B)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체이다. 추가의 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체이다. 일부 실시양태에서, 장애는 SREBP에 의해 매개된다.
본원에 기재된 치료 용도 및 방법은 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-B), (Z-Ai), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-B), (I-Ai), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체; 또는 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-B), (Z-Ai), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-B), (I-Ai), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 사용할 수 있다.
1. 대사 장애
일부 실시양태에서, 장애는 대사 장애, 예컨대 지질 대사, 콜레스테롤 대사, 또는 인슐린 대사에 영향을 미치는 장애이다. 특정 실시양태에서, 장애는 지질 대사, 콜레스테롤 대사, 또는 인슐린 대사, 예컨대 간 지방 축적의 결과로서의 간 질환, 또는 심혈관 질환과 관련된다.
일부 실시양태에서, 장애는 간 질환, 예컨대 만성 간 질환이다. 일부 실시양태에서, 간 질환은 SREBP 경로의 성분, 예컨대 SREBP 또는 SCAP에 의해 매개된다. 일부 실시양태에서, 간 질환은 SREBP에 의해 매개된다. 특정 실시양태에서, 간 질환은 SREBP의 다운스트림 유전자 표적, 예컨대 PNPLA-3에 의해 매개된다. 다른 실시양태에서, 간 질환은 SCAP에 의해 매개된다. 따라서, 일부 측면에서, 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-B), (Z-Ai), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체; 또는 전술한 것 중 임의의 것 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 간 질환의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 대상체에서 간 질환을 치료하는 용도 및 방법이 본원에 제공된다. 만성 간 질환은, 예컨대 일차 알콜성 간 질환, 비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 또는 비알콜성 지방간염(NASH)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 간 질환은 간 지방, 간 염증, 또는 간 섬유증, 또는 그의 조합이다.
특정 실시양태에서, 간 질환은 비알콜성 지방간 질환(NAFLD)이다. NAFLD는 간에서의 지방 축적과 관련된 일 군의 병태이다. 비알콜성 지방간염(NASH)은 간 염증을 포함하는 일 형태의 NAFLD이다. NASH에서 간 염증은 돌이킬 수 없는 간 손상 및 흉터를 유발할 수 있고, 또한 경화 및 간부전으로 진행될 수 있다. NAFLD 및 NASH는 대사 장애, 예컨대 비만, 이상지질혈증, 인슐린 저항성, 및 2형 당뇨병와 연관된다. NAFLD 및 NASH와 연관된 다른 장애는 증가된 복부 지방 및 고혈압을 포함한다. 일부 실시양태에서, NASH는 SREBP 경로의 성분, 예컨대 SREBP 또는 SCAP에 의해 매개된다.
다른 측면에서, 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-B), (Z-Ai), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체; 또는 전술한 것 중 임의의 것 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 NASH의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 대상체에서 NASH를 치료하는 용도 및 방법이 본원에 제공된다. NASH의 치료는, 예컨대 자기 공명 이미지화(MRI), 자기 공명 엘라스토그래피(MRE), 초음파, 또는 컴퓨터 단층촬영(CT)에 의해 평가될 수 있는 평균 간 지방 함량의 감소; 간 효소 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)의 감소; 간 효소 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(ALT)의 감소; 간 생검의 조직학적 스코어링을 통해 평가되는 간 염증의 감소; 간 생검의 조직학적 스코어링을 통해 평가되는 간 섬유증의 감소; 간 생검의 조직학적 스코어링을 통해 평가되는 간 지방 함량의 감소; 또는 그의 임의의 조합을 포함할 수 있다. NASH의 치료는 NAFLD 활성 스코어(NAS); 또는 지방증, 활성, 및 섬유증 스코어(SAF); 또는 다른 NASH 진단 및/또는 스코어링 메트릭스(예컨대, FIB4 또는 ELF)를 사용하여 평가될 수 있다.
또한, 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-B), (Z-Ai), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체; 또는 전술한 것 중 임의의 것 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 대상체에서 장애를 치료하는 용도 및 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 간 섬유증은 SREBP에 의해 매개된다. 간 섬유증의 치료는, 예컨대 자기 공명 이미지화(MRI), 자기 공명 엘라스토그래피(MRE), 초음파, 또는 컴퓨터 단층촬영(CT); 간 효소 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)의 감소; 간 효소 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(ALT)의 감소; 간 생검의 조직학적 스코어링을 통해 평가되는 간 염증 및/또는 간 섬유증의 감소; 또는 그의 임의의 조합에 의해 평가될 수 있다.
또한, 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-B), (Z-Ai), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체; 또는 전술한 것 중 임의의 것 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 지방간 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 대상체에서 지방간 질환을 치료하는 용도 및 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 지방간 질환은 SREBP에 의해 매개된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 대상체의 간의 지방 함량이 5% 이상인 경우 지방간 질환을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 지방간 질환을 갖는 대상체는 NASH, 또는 NASH와 연관된 간 섬유증을 갖는다. 특정 실시양태에서, 지방간 질환을 갖는 대상체는 NASH 또는 NASH와 연관된 간 섬유증으로 진단되지 않았었다. 지방간 질환의 치료는, 예컨대 자기 공명 이미지화(MRI), 자기 공명 엘라스토그래피(MRE), 초음파, 또는 컴퓨터 단층촬영(CT); 간 효소 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)의 감소; 간 효소 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(ALT)의 감소; 간 생검의 조직학적 스코어링을 통해 평가되는 간 염증의 감소; 간 생검의 조직학적 스코어링을 통해 평가되는 간 섬유증의 감소; 간 생검의 조직학적 스코어링을 통해 평가되는 간 지방 함량의 감소; 또는 그의 임의의 조합에 의해 평가될 수 있다.
본원에 제공된 간 질환을 치료하는 용도 및 방법, 예컨대 간 섬유증, 지방간 질환, 또는 NASH를 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 대상체에게 대상체의 체질량 대비 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-B), (Z-Ai), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체가 투여된다. 일부 실시양태에서, 매일 약 0.7 mg 내지 약 7 g, 또는 매일 약 7 mg 내지 약 350 mg, 또는 매일 약 350 mg 내지 약 1.75 g, 또는 매일 약 1.75 내지 약 7 g의 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-B), (Z-Ai), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체가 그를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체는 본원에 기재된 바와 같이 약제학적 조성물로서 투여된다.
본원에 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물로 치료될 수 있는 다른 대사 장애는, 예컨대 인슐린 저항성, 고혈당, 진성 당뇨병, 이상지질혈증, 지방조직 기능장애, 비만, 및 대사 증후군을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대사 장애는 유전적 요인에 의해 매개된다. 다른 실시양태에서, 대사 장애는 하나 이상의 환경적 요인, 예컨대 지방 풍부 식이, 또는 슈가 풍부 식이, 또는 그의 조합에 의해 매개된다. 일부 실시양태에서, 대사 장애는 SREBP에 의해 매개된다. 일부 실시양태에서, 진성 당뇨병은 I형 당뇨병이다. 특정 실시양태에서, 진성 당뇨병은 II형 당뇨병이다.
화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-B), (Z-Ai), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체; 또는 전술한 것 중 임의의 것 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 당뇨병의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 대상체에서 당뇨병을 치료하는 용도 및 방법이 본원에 제공된다. 당뇨병(진성 당뇨병으로도 공지됨)은 일반적으로 글루코스의 생성 및 이용에 있어 대사 결합에 의해 신체에 적합한 적합한 혈당 수준을 유지하지 못하는 것을 특징으로 하는 질환 또는 병태를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 당뇨병은 인슐린 저항성을 특징으로 하는 II형 당뇨병이며, 여기서 인슐린은 광범위한 범위의 농도에 걸쳐 그의 생물학적 효과를 발휘하는 능력을 상실한다. 일부 실시양태에서, 당뇨병은 SREBP 경로의 성분, 예컨대 SREBP 또는 SCAP에 의해 매개된다.
또한, 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-B), (Z-Ai), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체; 또는 전술한 것 중 임의의 것 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 인슐린 저항성의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 대상체에서 인슐린 저항성을 치료하는 용도 및 방법이 본원에 제공된다. 인슐린 저항성은 고혈압, 글루코스 불내성, 고인슐린혈증, 증가된 수준의 트리글리세리드, 감소된 HDL 콜레스테롤, 및 중심 및 전체 비만의 클러스터링을 통합하는 것으로 가정되었다. "대사 증후군"은 복부 비만, 고혈압, 고혈당, 고혈청 트리글리세리드(예컨대, 상승된 공복 혈청 트리글리세리드), 및 낮은 HDL 수준을 포함할 수 있는 병태의 유사한 클러스터링을 지칭하며, 심혈관 질환 및/또는 II형 당뇨병의 발생 위험과 연관된다. 또한, 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-B), (Z-Ai), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체; 또는 전술한 것 중 임의의 것 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 대사 증후군의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 대상체에서 대사 증후군을 치료하는 용도 및 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 대사 증후군 또는 인슐린 저항성은 SREBP 경로의 성분, 예컨대 SREBP 또는 SCAP에 의해 매개된다.
본원에서 제공된 인슐린 저항성, 고혈당, 진성 당뇨병, 비만, 또는 대사 증후군을 치료하는 용도 및 방법의 일부 실시양태에서, 대상체에게 대상체의 체질량 대비 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-B), (Z-Ai), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체가 투여된다. 일부 실시양태에서, 매일 약 0.7 mg 내지 약 7 g, 또는 매일 약 7 mg 내지 약 350 mg, 또는 매일 약 350 mg 내지 약 1.75 g, 또는 매일 약 1.75 내지 약 7 g의 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-B), (Z-Ai), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체가 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체는 본원에서 기재되는 바와 같이 약제학적 조성물로 투여된다.
다른 실시양태에서, 대사 장애는 이상지질혈증이다. 따라서, 다른 측면에서, 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-B), (Z-Ai), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체; 또는 전술한 것 중 임의의 것 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 이상지질혈증의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 대상체에서 이상지질혈증을 치료하는 용도 및 방법이 본원에 제공된다. 이상지질혈증은 하나 이상의 지질 또는 하나 이상의 지질단백질의 비정상적인 혈장 수준을 지칭한다. 이상지질혈증은 하나 이상의 지질 및/또는 하나 이상의 지질단백질의 감소된 수준 또는 상승된 수준, 또는 저하된 수준과 상승된 수준의 조합(예컨대, 하나의 유형의 지질의 상승된 수준 및 또 다른 유형의 지질 및/또는 지질단백질의 감소된 수준)을 포함할 수 있다. 이상지질혈증은 상승된 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL), 상승된 아포지질단백질 B, 상승된 트리글리세리드(TG), 상승된 지질단백질(a), 상승된 아포지질단백질 A, 감소된 고밀도 지질단백질 콜레스테롤(HDL), 또는 감소된 아포지질단백질 A1, 또는 그의 임의의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않을 수 있다. 이상지질혈증, 예컨대 비정상적 콜레스테롤 또는 비정상적 TG 수준은 혈관 질환(예컨대, 심장마비 또는 뇌졸중), 죽상동맥경화증, 및 관상 동맥 질환에 대한 증가된 위험과 연관된다. 본원에 제공된 용도 및 방법의 일부 실시양태에서, 이상지질혈증은 고지질혈증이다. 고지질혈증은 혈액 중 지질의 비정상적으로 상승된 수준의 존재를 지칭하며, (1) 고콜레스테롤혈증(상승된 콜레스테롤 수준); (2) 고중성지방혈증(상승된 트리글리세리드 수준); 및 (3) 조합된 고지질혈증(고콜레스테롤혈증과 고중성지방혈증의 조합)을 포함할 수 있다. 이상지질혈증은 유전적 소인과 식이의 조합으로부터 발생할 수 있고, 과다체중, 당뇨병, 또는 대사 증후군인 것과 연관될 수 있다. 지질 장애는 또한 특정한 약물(예컨대, 장기 또는 조직 이식을 받는 인간에서 항-거부 요법을 위해 사용되는 것)의 결과로서 발생할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이상지질혈증, 예컨대 고지질혈증은 SREBP 경로의 성분, 예컨대 SREBP 또는 SCAP에 의해 매개된다. 따라서, 일부 측면에서, 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-B), (Z-Ai), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체; 또는 전술한 것 중 임의의 것 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 콜레스테롤 수준의 감소, 콜레스테롤 대사의 조정, 콜레스테롤 이화 작용의 조정, 음식 콜레스테롤 흡수의 조정, 콜레스테롤 수송의 역전, 또는 트리글리세리드의 저하가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 대상체에서 콜레스테롤 수준을 감소, 콜레스테롤 대사를 조정, 콜레스테롤 이화 작용을 조정, 음식 콜레스테롤 흡수를 조정, 콜레스테롤 수송을 역전, 또는 트리글리세리드를 저하시키는 용도 및 방법이 본원에 제공된다.
본원에 제공된 이상지질혈증을 치료하는, 예컨대 본원에서 제공되는 바와 같이 콜레스테롤 수준의 감소, 콜레스테롤 대사의 조정, 콜레스테롤 이화 작용의 조정, 음식 콜레스테롤 흡수의 조정, 콜레스테롤 수송의 역전, 또는 트리글리세리드의 저하를 필요로 하는 대상체에서 콜레스테롤 수준을 감소, 콜레스테롤 대사를 조정, 콜레스테롤 이화 작용을 조정, 음식 콜레스테롤 흡수를 조정, 콜레스테롤 수송을 역전, 또는 트리글리세리드를 저하시키는 용도 및 방법의 일부 실시양태에서, 대상체에게 대상체의 체질량 대비 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-B), (Z-Ai), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체가 투여된다. 일부 실시양태에서, 매일 약 0.7 mg 내지 약 7 g, 또는 매일 약 7 mg 내지 약 350 mg, 또는 매일 약 350 mg 내지 약 1.75 g, 또는 매일 약 1.75 내지 약 7 g의 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체가 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체는 본원에서 기재되는 바와 같이 약제학적 조성물로 투여된다.
다른 측면에서, 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체; 또는 전술한 것 중 임의의 것 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 지방조직 기능장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 대상체에서 지방조직 기능장애를 치료하는 용도 및 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 지방조직 기능장애는 대사 증후군과 연관된다. 일부 실시양태에서, 지방조직 기능장애는 SREBP 경로의 성분, 예컨대 SREBP 또는 SCAP에 의해 매개된다.
특정한 측면에서, 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체; 또는 전술한 것 중 임의의 것 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 담석 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 대상체에서 담석을 치료하는 용도 및 방법이 본원에 제공된다. 담석은 담낭 염증, 췌장 염증, 또는 간 염증과 연관될 수 있다. 특정 실시양태에서, 담석은 콜레스테롤 담석이며, 이는 담즙이 고농도의 콜레스테롤을 함유하고 충분한 담즙염을 함유하지 않을 때 형성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 콜레스테롤 담석 질환을 포함할 수 있는 담석은 SREBP 경로의 성분, 예컨대 SREBP 또는 SCAP에 의해 매개된다.
다른 실시양태에서, 장애는 췌장염이다. 다른 실시양태에서, 장애는 내독소 쇼크, 전신 염증, 또는 황색종이다. 추가의 실시양태에서, 장애는 죽상동맥경화증, 관상 동맥 질환, 협심증, 목동맥 질환, 뇌졸중, 또는 뇌 동맥경화증이다. 특정 실시양태에서, 임의의 상술한 장애는 SREBP 경로의 성분, 예컨대 SREBP 또는 SCAP에 의해 매개된다.
본원에 제공된 담석, 췌장염, 내독소 쇼크, 전신 염증, 황색종, 죽상동맥경화증, 관상 동맥 질환, 협심증, 목동맥 질환, 뇌졸중, 또는 뇌 동맥경화증을 치료하는 용도 및 방법의 일부 실시양태에서, 대상체에게 대사체의 체질량 대비 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체가 투여된다. 일부 실시양태에서, 매일 약 0.7 mg 내지 약 7 g, 또는 매일 약 7 mg 내지 약 350 mg, 또는 매일 약 350 mg 내지 약 1.75 g, 또는 매일 약 1.75 내지 약 7 g의 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체가 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체는 본원에서 기재되는 바와 같이 약제학적 조성물로 투여된다.
임의의 상기 실시양태의 일부 실시양태에서, 대상체는 과다체중, 비만이고, 인슐린 저항성을 갖고, 당뇨병 전증이고, II형 당뇨병을 갖는다. 임의의 전술한 실시양태의 특정 실시양태에서, 대상체는 NASA를 갖는다.
2. 과증식 장애
또 다른 실시양태에서, 장애는 과증식 장애이다. 따라서, 일부 측면에서, 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체; 또는 전술한 것 중 임의의 것 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 과증식 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 대상체에서 과증식 장애를 치료하는 용도 및 방법이 본원에 제공된다.
상기 기재된 바와 같이, 지방산, 콜레스테롤, 및 트리글리세리드의 대사는 과증식 장애, 예컨대 암에서 역할을 할 수 있다. 종종, 비암성 세포의 암성 세포로의 전환 동안, 세포 대사는 이화 작용으로부터 동화 작용으로 이동한다. 종양의 유형에 따라, 종양 세포는 95%까지 포화 및 단일-불포화 지방산을 합성할 수 있다. 일부 암은 지방산 및 다른 지질(예컨대, 콜레스테롤), 및 스테로이드(예컨대, 안드로겐)의 증가된 합성을 나타낸다. 상승된 지방산 신타제(FAS) 발현은 암 세포에서 S기로의 진행을 유도할 수 있고, FAS 발현의 억제는 세포 성장을 감소시킬 수 있고 아폽토시스를 유발할 수 있다. 따라서, SREBP 경로의 성분이 과증식 장애에 역할을 할 수 있다.
비정상적 세포 증식과 어느 정도 연관된 장애인 과증식 장애는 양성 또는 악성일 수 있다. 양성 과증식 장애는 전암성 장애를 포함할 수 있다.
본원에 제공된 용도 및 방법의 일부 실시양태에서, 장애는 양성 과증식 장애이다. 일부 실시양태에서, 양성 과증식 장애는 SREBP 경로의 성분, 예컨대 SREBP 또는 SCAP에 의해 매개된다. 다른 실시양태에서, 장애는 악성 과증식 장애이다. 일부 실시양태에서, 악성 과증식 장애는 SREBP 경로의 성분, 예컨대 SREBP 또는 SCAP에 의해 매개된다.
일부 실시양태에서, 과증식 장애는 유방암, 간암, 난소암, 췌장암, 또는 전립선암이다.
본원에서 기재되는 바와 같이, 과증식 장애의 치료가 필요한 대상체에서 과증식 장애를 치료하는 용도 및 방법의 일부 실시양태에서, 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg. 일부 실시양태에서, 대상체의 체질량 대비, 매일 약 0.7 mg 내지 약 7 g, 또는 매일 약 7 mg 내지 약 350 mg, 또는 매일 약 350 mg 내지 약 1.75 g, 또는 매일 약 1.75 내지 약 7 g의 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체가 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체는 본원에서 기재되는 바와 같이 약제학적 조성물로 투여된다.
III. 투약 및 투여 방법
임의의 개시된 방법에 따라 이를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 용량은 특정 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체; 투여 방법; 치료되는 특정 장애; 및 대상체의 특징(예컨대, 체중, 성별, 및/또는 나이)에 따라 다양할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 양은 치료적 유효량이다.
대상체의 체질량 대비, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 유효량은, 일부 실시양태에서, 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 매일 약 0.7 mg 내지 약 7 g, 또는 매일 약 7 mg 내지 약 350 mg, 또는 매일 약 350 mg 내지 약 1.75 g, 또는 매일 약 1.75 내지 약 7 g의 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체가 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체는 본원에서 기재되는 바와 같이 약제학적 조성물로서 투여된다.
본원에 제공된 임의의 용도 및 방법은 유효량의 본원에 제공된 화합물, 예컨대 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 상응하는 양의 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본원에 제공된 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 본원에 제공된 이들 중 임의의 것 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물은, 예컨대 정맥내, 근육내, 피하, 경구, 또는 경피 경로를 포함하는 임의의 적합한 경로를 통해 대상체에게 투여될 수 있다.
특정한 측면에서, 본 발명은 유효량의 본원에 제공된 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 유효량의 본원에 제공된 전술한 것 중 임의의 것 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 장애의 치료가 필요한 대상체에게 비경구로 투여함으로써 상기 대상체에서 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 장애는 과증식 장애이다. 특정 실시양태에서, 과증식 장애는 암이다. 다른 실시양태에서, 장애는 지방간 질환이다. 특정 실시양태에서, 장애는 NASH이다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 정맥내, 동맥내, 근육내, 또는 피하이다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 경피이다.
일부 측면에서, 본원에서 기재되는 바와 같이 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 장애는 예방되거나, 발병이 지연되거나, 발달이 지연된다. 일부 실시양태에서, 장애는 과증식 장애이다. 특정 실시양태에서, 과증식 장애는 암이다. 일부 실시양태에서, 장애는 지방간 질환이다. 특정 실시양태에서, 장애는 NASH이다. 특정 실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 단위 투여 형태, 예컨대 1, 2, 3, 4개, 또는 그 초과의 단위 투여 형태로 존재하는 약제학적 제형을 포함한다.
IV. 키트
또한, 본원에 기재된 방법에 사용하기 위해 적합한 패키징에 본원에서 기재되는 바와 같이 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 그를 포함하는 약제학적 조성물, 또는 이들 중 임의의 것을 포함하는 단위 용량을 포함하는 제조 물품이 제공된다. 적합한 패키징은, 예컨대 바이알, 용기(vessel), 앰플, 병, 단지(jar), 연성 패키징 등을 포함할 수 있다. 제조 물품은 또한 멸균 및/또는 밀봉된 키트일 수 있다.
또한, 화학식 (X), (X--A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 이들 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 키트는 본원에 기재된 임의의 용도 및 방법에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 또한 설명서를 포함한다. 키트는 본원에 기재된 용도 중 임의의 하나 이상에 대해 사용될 수 있고, 따라서 과증식 질환(예컨대, 암), 지방간 질환, 또는 NASH의 치료를 위한 설명서를 함유할 수 있다. 키트는 하나 이상의 컨테이너를 포함할 수 있다. 각각의 성분(하나 초과의 성분이 존재하는 경우)은 분리된 컨테이너에 포장될 수 있거나 일부 성분은 교차 반응성 및 저장 수명이 허용하는 한 하나의 컨테이너에서 배합될 수 있다.
키트는 단위 투여 형태, 벌크 패키지(예컨대, 다중 용량 패키지) 또는 하위단위 용량으로 존재할 수 있다. 예컨대, 연장된 기간, 예컨대 1주, 2주, 3주, 4주, 6주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 7개월, 8개월, 9개월, 또는 그 초과 동안 대상체에게 효과적인 치료를 제공하기 위해 본원에서 상술된 장애에 대해 유용한 충분한 용량의 본원에서 개시된 바와 같은 화학식 (X), (X-A), (X-Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체 및/또는 제2의 약제학적 활성 화합물을 함유하는 키트가 제공될 수 있다. 키트는 또한 다수의 단위 용량의 화학식 (X), (X-A), (X--Ai), (X-B), (X-Bi), (Z), (Z-A), (Z-Ai), (Z-B), (Z-Bi), (I), (I-A), (I-Ai), (I-B), 또는 (I-Bi)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 및 사용 설명서를 포함하고, 약국(예컨대, 병원 약국 또는 조제 약국)에서 저장 및 사용하기에 충분한 양으로 포장될 수 있다.
키트는, 본원에서 기재되는 바와 같은 용도 및 방법의 성분(들)의 사용과 관련하여, 설명서를 함유하는 전자적 저장 매체(예컨대, 자기 디스켓 또는 광학 디스크)가 또한 허용되지만, 설명서, 일반적으로 서면 설명서의 세트를 임의적으로 포함할 수 있다. 키트에 포함되는 설명서는 성분 및 개체에 대한 투여에 대한 정보를 포함할 수 있다.
열거된 실시양태
실시양태 I-1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체:
Figure pct00082
상기 식에서,
R1은 -C(O)OR9, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR10C(O)NR8R9, -NR10C(O)R9, -NR10S(O)2R9, -OR26, -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -NR8R9, 또는 -NR10C(O)OR9이고; 여기서
R8, R9, 및 R10 각각은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, (C6-10)아릴, (C6-10)아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R26은 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, (C6-10)아릴, (C6-10)아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴-알킬이고,
(C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, (C6-10)아릴, (C6-10)아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 할로, 시아노, 옥소, -OR19, -C(O)NR19R19, -NR19C(O)R19, -NR19C(O)NR19R19, -NR19R19, -S(O)2NR19R19, -NR19S(O)2R19, -S(O)n4R20, -C(O)OR19, 및 -C(O)R20으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
각각의 R19는 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 2개의 R19는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R20은 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 전술한 것 각각은 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
n4는 0, 1, 또는 2이고; 또는
R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고,여기서 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 할로, 시아노, 옥소, (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, (C6-10)아릴, (C6-10)아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-알킬, -OR23, -C(O)NR23R23, -NR23C(O)R23, -NR23C(O)OR23, -NR23C(O)NR23R23, -NR23R23, -S(O)2NR23R23, -NR23S(O)2R24, -S(O)n6R24, -C(O)OR23, 및 -C(O)R24로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서
각각의 R23은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 2개의 R23은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R24는 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 전술한 것 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
n6은 0, 1, 또는 2이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, -OR25, -C(O)NR25R25, -NR25C(O)R25, -NR25C(O)NR25R25, -NR25R25, -S(O)2NR25R25, -NR25S(O)2R25, -S(O)n7R30, -NR25C(O)OR25R25, -C(O)OR25, 또는 -C(O)R30으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
(C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, 및 (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R25는 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 2개의 R25는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R30은 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 전술한 것 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
n7은 0, 1, 또는 2이고;
X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CR4 또는 N이고, 여기서 X2, X3 및 X4는 모두가 N일 수 없으며;
X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나가 N인 경우, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 환상 탄소 원자에 의해 연결된 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR27, -C(O)NR27R27, -S(O)2NR27R27, -S(O)n8R28, -C(O)OR27, 및 -C(O)R28로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
(C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬-알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R27은 독립적으로 수소 또는 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 2개의 R27은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R28은 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 전술한 것 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
n8은 0 , 1 또는 2이고; 또는
X1, X2, X3 및 X4 각각이 CR4인 경우, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR27, -C(O)NR27R27, -NR27C(O)R27, -NR27R27, -NR27S(O)2R27, -S(O)2NR27R27, -S(O)n8R28, -C(O)OR27, 및 -C(O)R28로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
(C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬-알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R27은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 2개의 R27은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R28은 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 전술한 것 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
n8은 0, 1, 또는 2이고;
인접한 환상 탄소 원자 상의 2개의 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고, 여기서
카르보사이클릴은 비치환되거나 할로, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR27, -C(O)NR27R27, -NR27C(O)R27, -NR27R27, -S(O)2NR27R27, -NR27S(O)2R27, -S(O)n8R28, 및 -C(O)R28로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나,
헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 환상 탄소 원자에 의해 연결된 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR27, -C(O)NR27R27, -S(O)2NR27R27, -S(O)n8R28, 및 -C(O)R28로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
각각의 R27은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬이거나; 2개의 R27은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R28은 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬이고, 여기서 전술한 것 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
n8은 0, 1, 또는 2이고;
R15 및 R17은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 또는 -OR29이고, 여기서 각각의 R29는 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, 또는 (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬이고, R15 또는 R17에 있는 알킬 또는 사이클로알킬은 각각, 존재하는 경우, 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고;
R14는 (C1-10)알킬, (C1-10)알케닐, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알케닐, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 환상 탄소 원자를 통해 연결된 헤테로사이클로알킬, 환상 탄소 원자를 통해 연결된 헤테로사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR5, -C(O)NR5R5, -R5C(O)NR5R5, -S(O)2NR5R5, -S(O)n1R6, 또는 -C(O)R6이고;
R16은 수소, 플루오로, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 환상 탄소 원자를 통해 연결된 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR5, -C(O)NR5R5, -R5C(O)NR5R5, -S(O)2NR5R5, -S(O)n1R6, 또는 -C(O)R6이고; 여기서
R14 또는 R16의 (C1-10)알킬, (C1-10)알케닐, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알케닐, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클로알킬-알킬은 독립적으로 비치환되거나 (C1-10)알킬, 할로, 시아노, 옥소, -OR7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -NR7C(O)R7-NR7C(O)NR7R7, -NR7R7, -S(O)2NR7R7, -NR7S(O)2R7, -S(O)n2R13, 및 -C(O)R13으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, 또는 (C3-10)사이클로알킬이거나; 2개의 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 (C1-10)알킬 또는 (C3-10)사이클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 사이클로알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고;
각각의 n1은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-10)알킬, 또는 하나 이상의 할로로 치환된 (C1-10)알킬이고;
각각의 n2는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고,
각각의 R13은 독립적으로 비치환된 (C1-10)알킬 또는 하나 이상의 할로로 치환된 (C1-10)알킬이고; 또는
R14 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서
카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로, 시아노, 옥소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, -OR18, -C(O)NR18R18 , -NR18C(O)R18, -NR18C(O)NR18R18, -NR18R18, -S(O)2NR18R18, -NR18S(O)2R18, -S(O)n3R21, -C(O)OR18, 및 -C(O)R21로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고,
각각의 R18은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, 또는 (C3-10)사이클로알킬이거나; 2개의 R18은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R21은 독립적으로 (C1-10)알킬 또는 (C3-10)사이클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 사이클로알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 n3은 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
실시양태 I-2. 실시양태 I-1에 있어서, 화합물은 하기 화학식 (I-A)를 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체:
Figure pct00083
상기 식에서 R1, R2, R3, R14, R15, R16, R17, X1, X2, X3, 및 X4는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
실시양태 I-3. 실시양태 I-1에 있어서, 화합물은 하기 화학식 (I-B)을 갖는 것인 화합물, 또는 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체:
Figure pct00084
상기 식에서 R1, R2, R3, R14, R15, R16, R17, X1, X2, X3, 및 X4는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
실시양태 I-4. 실시양태 I-1 내지 I-3 중 어느 한 실시양태에 있어서, R17은 수소인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 I-5. 실시양태 I-1 내지 I-4 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1은 -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR10C(O)NR8R9, -NR10C(O)R9, -NR10C(O)OR9, 또는 -NR10S(O)2R9인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 I-6. 실시양태 I-1 내지 I-5 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1은 -NR10C(O)NR8R9인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 I-7. 실시양태 I-1 내지 I-5 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1은 -NR10C(O)OR9인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 I-8. 실시양태 I-1 내지 I-5 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1은 -NR10S(O)2R9인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 I-9. 실시양태 I-1 내지 I-8 중 어느 한 실시양태에 있어서, R10은 수소인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 I-10. 실시양태 I-1 내지 I-5 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1은 -C(O)NR8R9이고, R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 비치환되거나 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 I-11. 실시양태 I-1 내지 I-5 및 I-10 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1은 -C(O)NR8R9이고, R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 비치환되거나 치환된 피페리디닐을 형성하는 것인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 I-12. 실시양태 I-11 중 어느 한 실시양태에 있어서, 피페리디닐은 -OR23, (C1-10)알킬, 및 -NR23C(O)OR23으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 I-13. 실시양태 I-1 내지 I-12 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2는 할로인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 I-14. 실시양태 I-1 내지 I-13 중 어느 한 실시양태에 있어서, X1, X2, X3, 및 X4 중 하나는 N인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 I-15. 실시양태 I-1 내지 I-13 중 어느 한 실시양태에 있어서, X1, X2, 및 X4는 CR4이고, X3은 N인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 I-16. 실시양태 I-1 내지 I-13 중 어느 한 실시양태에 있어서, X1, X2, X3, 및 X4 중 2개는 N인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 I-17. 실시양태 I-1 내지 I-13 중 어느 한 실시양태에 있어서, X1, X2, X3 및 X4 각각은 CR4인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 I-18. 실시양태 I-1 내지 I-17 중 어느 한 실시양태에 있어서, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, (C1-10)알킬, 및 -OR27로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 I-19. 실시양태 I-1 내지 I-18 중 어느 한 실시양태에 있어서, R14는 (C1-10)알킬 또는 환상 탄소 원자를 통해 연결된 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 (C1-10)알킬, 할로, -C(O)OR7, 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 I-20. 실시양태 I-1 내지 I-16, I-18 및 I-19 중 어느 한 실시양태에 있어서, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 N이고, 인접한 환상 탄소는 R4에 결합되고, 여기서 R4는 독립적으로 수소, 플루오로, 시아노, (C1-10)알킬, 또는 -OR27인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 I-21. 실시양태 I-1 내지 I-20 중 어느 한 실시양태에 있어서, R3은 수소인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 I-22. 실시양태 I-1, I-2, 및 I-4 내지 I-21 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화합물은 하기 화학식 (I-Ai)을 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체:
Figure pct00085
상기 식에서 R1, R2, R3, R14, R15, R16, R17, X1, X2, X3, 및 X4는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
실시양태 I-23. 실시양태 I-1 및 I-3 내지 I-21 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화합물은 하기 화학식 (I-Bi)을 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체:
Figure pct00086
상기 식에서 R1, R2, R3, R14, R15, R16, R17, X1, X2, X3, 및 X4는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
실시양태 I-24. 실시양태 I-1, I-2, I-4 내지 I-7, 및 I-9 내지 I-22 중 어느 한 실시양태에 있어서,
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
또는 전술한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
실시양태 I-25. 실시양태 I-1 내지 I-24 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
실시양태 I-26. 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP) 또는 SREBP 절단 활성화 단백질(SCAP)을 실시양태 I-1 내지 I-24 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 실시양태 I-25의 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하여, SREBP를 억제하는 방법.
실시양태 I-27. 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP) 절단 활성화 단백질(SCAP)을 실시양태 I-1 내지 I-24 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 실시양태 I-25의 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하여, SREBP의 단백분해 활성화를 억제하는 방법.
실시양태 I-28. 실시양태 I-26 또는 I-27에 있어서, SREBP는 SREBP-1인 방법.
실시양태 I-29. 실시양태 I-28에 있어서, SREBP-1은 SREBP-1a인 방법.
실시양태 I-30. 실시양태 I-28에 있어서, SREBP-1은 SREBP-1c인 방법.
실시양태 I-31. 실시양태 I-26 또는 I-27에 있어서, SREBP는 SREBP-2인 방법.
실시양태 I-32. 실시양태 I-26 내지 I-31 중 어느 한 실시양태에 있어서, SREBP는 이의 억제가 필요한 대상체에서 억제되는 것인 방법.
실시양태 I-33. 실시양태 I-26 내지 I-32 중 어느 한 실시양태에 있어서, SCAP는 이의 억제가 필요한 대상체에서 억제되는 것인 방법.
실시양태 I-34. 실시양태 I-26 내지 I-33 중 어느 한 실시양태에 있어서, ACSS2, ALDOC, CYP51A1, DHCR7, ELOVL6, FASN, FDFT1, FDPS, HMGCS1, HSD17B7, IDI1, INSIG1, LDLR, LSS, ME1, PCSK9, PMVK, RDH11, SC5DL, SQLE, STARD4, TM7SF2, PNPLA3, SREBF1, SREBF2, HMGCR, MVD, MVK, ACLY, MSMO1, ACACA, 및 ACACB로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현은 SREBP 또는 SCAP를 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 약제학적 조성물과 접촉시킨 후 감소되는 것인 방법.
실시양태 I-35. 유효량의 실시양태 I-1 내지 I-24 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 실시양태 I-25의 약제학적 조성물을 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 대상체에서 장애를 치료하는 방법.
실시양태 I-36. 유효량의 실시양태 I-1 내지 I-24 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 실시양태 I-25의 약제학적 조성물을 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP)에 의해 매개되는 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 대상체에서 SREBP에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법.
실시양태 I-37. 실시양태 I-35 또는 I-36에 있어서, 장애는 대사 증후군, 2형 당뇨병, 비만, 간 질환, 인슐린 저항성, 지방조직 기능장애, 또는 이상지질혈증인 방법.
실시양태 I-38. 실시양태 I-37에 있어서, 이상지질혈증은 고중성지방혈증 또는 상승된 콜레스테롤 수준인 방법.
실시양태 I-39. 실시양태 I-37에 있어서, 간 질환은 비알콜성 지방간염, 간 섬유증, 또는 간 염증, 또는 그의 조합인 방법.
실시양태 I-40. 실시양태 I-35 또는 I-35에 있어서, 장애는 과증식 장애인 방법.
실시양태 I-41. 실시양태 I-40에 있어서, 과증식 장애는 암인 방법.
실시양태 I-42. 실시양태 I-41에 있어서, 암은 유방암, 간암, 난소암, 췌장암, 또는 전립선암인 방법.
실시양태 I-43. 실시양태 I-35 또는 I-36에 있어서, 장애는 내독소 쇼크, 전신 염증, 또는 죽상동맥경화증인 방법.
실시양태 I-44. 장애의 치료가 필요한 대상체에서 장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 실시양태 I-1 내지 I-24 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 용도.
실시양태 I-45. 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP)의 억제가 필요한 대상체에서 SREBP 억제에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 실시양태 I-1 내지 I-24 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 용도.
실시양태 I-46. 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP)의 단백분해 활성화의 억제가 필요한 대상체에서 SREBP의 단백분해 활성화의 억제에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 실시양태 I-1 내지 I-24 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 용도.
실시양태 I-47. 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP)에 의해 매개되는 장애의 치료가 필요한 대상체에서 SREBP에 의해 매개되는 장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 실시양태 I-1 내지 I-24 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 용도.
실시양태 I-48. 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP)의 억제를 위한, 실시양태 I-1 내지 I-24 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 실시양태 I-25의 약제학적 조성물의 용도.
실시양태 I-49. SREBP 절단 활성화 단백질(SCAP)의 억제를 위한, 실시양태 I-1 내지 I-24 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 실시양태 I-25의 약제학적 조성물의 용도.
실시양태 I-50. 실시양태 I-45 내지 I-49 중 어느 한 실시양태에 있어서, SREBP는 SREBP-1인 용도.
실시양태 I-51. 실시양태 I-50에 있어서, SREBP-1은 SREBP-1a인 용도.
실시양태 I-52. 실시양태 I-50에 있어서, SREBP-1은 SREBP-1c인 용도.
실시양태 I-53. 실시양태 I-45 내지 I-49 중 어느 한 실시양태에 있어서, SREBP는 SREBP-2인 용도.
실시양태 I-54. 실시양태 I-44 내지 I-53 중 어느 한 실시양태에 있어서, SREBP는 이의 억제가 필요한 대상체에서 억제되는 것인 용도.
실시양태 I-55. 실시양태 I-44 내지 I-54 중 어느 한 실시양태에 있어서, SCAP는 이의 억제가 필요한 대상체에서 억제되는 것인 용도.
실시양태 I-56. 장애의 치료가 필요한 대상체에서 장애를 치료하기 위한, 실시양태 I-1 내지 I-24 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 실시양태 I-25의 약제학적 조성물의 용도.
실시양태 I-57. 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP)에 의해 매개되는 장애의 치료가 필요한 대상체에서 SREBP에 의해 매개되는 장애를 치료하기 위한, 실시양태 I-1 내지 I-24 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 실시양태 I-25의 약제학적 조성물의 용도.
실시양태 I-58. 실시양태 I-56 또는 57에 있어서, 장애는 대사 증후군, 2형 당뇨병, 비만, 간 질환, 인슐린 저항성, 지방조직 기능장애, 또는 이상지질혈증인 용도.
실시양태 I-59. 실시양태 I-58에 있어서, 이상지질혈증은 고중성지방혈증 또는 상승된 콜레스테롤 수준인 용도.
실시양태 I-60. 실시양태 I-58에 있어서, 간 질환은 비알콜성 지방간염, 간 섬유증, 또는 간 염증, 또는 그의 조합인 용도.
실시양태 I-61. 실시양태 I-56 또는 I-57에 있어서, 장애는 과증식 장애인 용도.
실시양태 I-62. 실시양태 I-61에 있어서, 과증식 장애는 암인 용도.
실시양태 I-63. 실시양태 I-62에 있어서, 암은 유방암, 간암, 난소암, 췌장암, 또는 전립선암인 용도.
실시양태 I-64. 실시양태 I-56 또는 I-57에 있어서, 장애는 내독소 쇼크, 전신 염증, 또는 죽상동맥경화증인 용도.
실시양태 I-65. 유효량의 실시양태 I-1 내지 I-24 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 실시양태 I-25의 약제학적 조성물을 비알콜성 지방간염(NASH)의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 대상체에서 NASH를 치료하는 방법.
실시양태 I-66. 비알콜성 지방간염(NASH)의 치료가 필요한 대상체에서 NASH를 치료하기 위한, 실시양태 I-1 내지 I-24 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 실시양태 I-25의 약제학적 조성물의 용도.
실시양태 I-67. 비알콜성 지방간염(NASH)의 치료가 필요한 대상체에서 NASH의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 실시양태 I-1 내지 I-24 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 실시양태 I-25의 약제학적 조성물의 용도.
실시양태 I-68. 유효량의 실시양태 I-1 내지 I-24 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 실시양태 I-25의 약제학적 조성물을 과증식 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 대상체에서 과증식 장애를 치료하는 방법.
실시양태 I-69. 과증식 장애의 치료가 필요한 대상체에서 과증식 장애를 치료하기 위한, 실시양태 I-1 내지 I-24 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 실시양태 I-25의 약제학적 조성물의 용도.
실시양태 I-70. 과증식 장애의 치료가 필요한 대상체에서 과증식 장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 실시양태 I-1 내지 I-24 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 실시양태 I-25의 약제학적 조성물의 용도.
실시양태 I-71. 실시양태 I-1에 있어서,
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
실시양태 I-72. 실시양태 I-1 내지 I-3, I-22, 및 I-23 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1은
Figure pct00095
인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 I-73. 실시양태 I-1 내지 I-3, I-22, 및 I-23 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1은
Figure pct00096
인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 I-74. 실시양태 I-1 내지 I-3, I-22, 및 I-23 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1은
Figure pct00097
인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 I-75. 실시양태 I-1 내지 I-3, I-22, 및 I-23 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1은
Figure pct00098
인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 I-76. 실시양태 I-1 내지 I-3, I-22, 및 I-23 중 어느 한 실시양태에 있어서, R14는
Figure pct00099
인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 I-77. 실시양태 I-71 내지 I-76 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
실시양태 II-1. 하기 화학식 (Z)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체:
Figure pct00100
상기 식에서,
R1은 -C(O)OR9, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR10C(O)NR8R9, -NR10C(O)R9, -NR10S(O)2R9, -OR26, -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -NR8R9, -NR10C(O)OR9, -C(O)R26, -NR10S(O)2NR8R9, 또는 -C(O)NR10S(O)2R9이고; 여기서
R8, R9, 및 R10 각각은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, (C6-10)아릴, (C6-10)아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R26은 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, (C6-10)아릴, (C6-10)아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴-알킬이고,
R8, R9, R10, 및 R26의 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, (C6-10)아릴, (C6-10)아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 할로, 시아노, 옥소, -OR19, -C(O)NR19R19, -NR19C(O)R19, -NR19C(O)NR19R19, -NR19R19, -S(O)2NR19R19, -NR19S(O)2R19, -S(O)n4R20, -C(O)OR19, 및 -C(O)R20으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
각각의 R19는 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 2개의 R19는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R20은 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 전술한 것 각각은 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
n4는 0, 1, 또는 2이고; 또는
R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 할로, 시아노, 옥소, (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, (C6-10)아릴, (C6-10)아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-알킬, -OR23, -C(O)NR23R23, -NR23C(O)R23, -NR23C(O)OR23, -NR23C(O)NR23R23, -NR23R23, -S(O)2NR23R23, -NR23S(O)2R24, -S(O)n6R24, -C(O)OR23, 및 -C(O)R24로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서
각각의 R23은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 2개의 R23은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R24는 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 전술한 것 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
n6은 0, 1, 또는 2이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, -OR25, -C(O)NR25R25, -NR25C(O)R25, -NR25C(O)NR25R25, -NR25R25, -S(O)2NR25R25, -NR25S(O)2R25, -S(O)n7R30, -NR25C(O)OR25R25, -C(O)OR25, 또는 -C(O)R30으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
(C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, 및 (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R25는 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 2개의 R25는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R30은 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 전술한 것 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
n7은 0, 1, 또는 2이고;
X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CR4 또는 N이고, 여기서 X2, X3 및 X4는 모두가 N일 수 없으며;
X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나가 N인 경우, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 환상 탄소 원자에 의해 연결된 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR27, -C(O)NR27R27, -S(O)2NR27R27, -S(O)n8R28, -C(O)OR27, 및 -C(O)R28로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
(C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬-알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R27은 독립적으로 수소 또는 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 2개의 R27은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R28은 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 전술한 것 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
n8은 0 , 1 또는 2이고; 또는
X1, X2, X3 및 X4 각각이 CR4인 경우, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR27, -C(O)NR27R27, -NR27C(O)R27, -NR27R27, -NR27S(O)2R27, -S(O)2NR27R27, -S(O)n8R28, -C(O)OR27, 및 -C(O)R28로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
(C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬-알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R27은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 2개의 R27은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R28은 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 전술한 것 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
n8은 0, 1, 또는 2이고; 또는
인접한 환상 탄소 원자 상의 2개의 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고, 여기서
카르보사이클릴은 비치환되거나 할로, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR27, -C(O)NR27R27, -NR27C(O)R27, -NR27R27, -S(O)2NR27R27, -NR27S(O)2R27, -S(O)n8R28, 및 -C(O)R28로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나,
헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 환상 탄소 원자에 의해 연결된 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR27, -C(O)NR27R27, -S(O)2NR27R27, -S(O)n8R28, 및 -C(O)R28로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
각각의 R27은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬이거나; 2개의 R27은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R28은 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬이고, 여기서 전술한 것 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
n8은 0, 1, 또는 2이고;
R15 및 R17은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 또는 -OR29이고, 여기서 각각의 R29는 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, 또는 (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬이고, R15 또는 R17에 있는 알킬 또는 사이클로알킬은 각각, 존재하는 경우, 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고;
R14는 (C1-10)알킬, (C1-10)알케닐, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알케닐, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 환상 탄소 원자를 통해 연결된 헤테로사이클로알킬, 환상 탄소 원자를 통해 연결된 헤테로사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR5, -C(O)NR5R5, -R5C(O)NR5R5, -S(O)2NR5R5, -S(O)n1R6, 또는 -C(O)R6이고;
R16은 수소, 플루오로, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 환상 탄소 원자를 통해 연결된 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR5, -C(O)NR5R5, -R5C(O)NR5R5, -S(O)2NR5R5, -S(O)n1R6, 또는 -C(O)R6이고; 여기서
R14 또는 R16의 (C1-10)알킬, (C1-10)알케닐, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알케닐, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클로알킬-알킬은 독립적으로 비치환되거나 (C1-10)알킬, 할로, 시아노, 옥소, -OR7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -NR7C(O)R7-NR7C(O)NR7R7, -NR7R7, -S(O)2NR7R7, -NR7S(O)2R7, -S(O)n2R13, 및 -C(O)R13으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, 또는 (C3-10)사이클로알킬이거나; 2개의 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 (C1-10)알킬 또는 (C3-10)사이클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 사이클로알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고;
각각의 n1은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-10)알킬, 또는 하나 이상의 할로로 치환된 (C1-10)알킬이고;
각각의 n2는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고,
각각의 R13은 독립적으로 비치환된 (C1-10)알킬 또는 하나 이상의 할로로 치환된 (C1-10)알킬이고; 또는
R14 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서
카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로, 시아노, 옥소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, -OR18, -C(O)NR18R18 , -NR18C(O)R18, -NR18C(O)NR18R18, -NR18R18, -S(O)2NR18R18, -NR18S(O)2R18, -S(O)n3R21, -C(O)OR18, 및 -C(O)R21로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고,
각각의 R18은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, 또는 (C3-10)사이클로알킬이거나; 2개의 R18은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R21은 독립적으로 (C1-10)알킬 또는 (C3-10)사이클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 사이클로알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 n3은 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
실시양태 II-2. 실시양태 II-1에 있어서, R1은 -C(O)OR9, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR10C(O)NR8R9, -NR10C(O)R9, -NR10S(O)2R9, -OR26, -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -NR8R9, 또는 -NR10C(O)OR9인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 II-3. 실시양태 II-1 또는 II-2에 있어서, 화합물은 하기 화학식 (Z-A)을 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체:
Figure pct00101
(Z-A)
상기 식에서 R1, R2, R3, R14, R15, R16, R17, X1, X2, X3, 및 X4는 화학식 (Z)에 대해 정의된 바와 같다.
실시양태 II-4. 실시양태 II-1 또는 II-2에 있어서, 화합물은 하기 화학식 (Z-B)을 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체:
Figure pct00102
상기 식에서 R1, R2, R3, R14, R15, R16, R17, X1, X2, X3, 및 X4는 화학식 (Z)에 대해 정의된 바와 같다.
실시양태 II-5. 실시양태 II-1 내지 II-4 중 어느 한 실시양태에 있어서, R17은 수소인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 II-6. 실시양태 II-1 및 II-3 내지 II-5 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1은 -C(O)OR9, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR10S(O)2R9, -NR10C(O)OR9, -C(O)R26, -NR10S(O)2NR8R9, 또는 -C(O)NR8S(O)2R9인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 II-7. 실시양태 II-1 및 II-3 내지 II-6 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1은 -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR10C(O)OR9, -NR10S(O)2R9, -C(O)R26, 또는 -NR10S(O)2NR8R9인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 II-8. 실시양태 II-1 내지 II-7 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1은 -C(O)NR8R9인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 II-9. 실시양태 II-1 내지 II-7 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1은 -NR10C(O)OR9인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 II-10. 실시양태 II-1 내지 II-7 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1은 -NR10S(O)2R9인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 II-11. 실시양태 II-1 내지 II-10 중 어느 한 실시양태에 있어서, R10은 수소인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 II-12. 실시양태 II-1 내지 II-11 중 어느 한 실시양태에 있어서, R8은 수소인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 II-13. 실시양태 II-1 내지 II-12 중 어느 한 실시양태에 있어서, R9는 수소, (C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬-알킬인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 II-14. 실시양태 II-1 내지 II-7 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1은 -C(O)NR8R9이고, R8 및 R9가는 이들이 결합된 질소와 함께 비치환되거나 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 II-15. 실시양태 II-1 내지 II-7 및 II-14 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1은 -C(O)NR8R9이고, R8 및 R9는 이들이 결합된 질소와 함께 비치환되거나 치환된 피페리디닐을 형성하는 것인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 II-16. 실시양태 II-15에 있어서, 피페리디닐은 -OR23, (C1-10)알킬, -C(O)OR23, 및 -NR23C(O)OR23으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 II-17. 실시양태 II-16에 있어서, R23은 독립적으로 수소 또는 (C1-10)알킬인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 II-18. 실시양태 II-1 내지 II-17 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2는 할로 또는 알킬인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 II-19. 실시양태 II-1 내지 II-18 중 어느 한 실시양태에 있어서, X1, X2, X3, 및 X4 중 하나는 N인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 II-20. 실시양태 II-1 내지 II-18 중 어느 한 실시양태에 있어서, X1, X2, 및 X4는 CR4이고, X3은 N인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 II-21. 실시양태 II-1 내지 II-18 중 어느 한 실시양태에 있어서, X1, X2, X3, 및 X4 중 2개는 N인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 II-22. 실시양태 II-1 내지 II-18 중 어느 한 실시양태에 있어서, X1, X2, X3 및 X4 각각은 CR4인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 II-23. 실시양태 II-1 내지 II-22 중 어느 한 실시양태에 있어서, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, (C1-10)알킬, 및 -OR27로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 II-24. 실시양태 II-1 내지 II-22 중 어느 한 실시양태에 있어서, X1은 CR4이고, R4는 수소, 할로, 또는 메틸인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 II-25. 실시양태 II-1 내지 II-24 중 어느 한 실시양태에 있어서, R14는 (C1-10)알킬 또는 환상 탄소 원자를 통해 연결된 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 (C1-10)알킬, 할로, -C(O)OR7, 옥소, 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 II-26. 실시양태 II-25에 있어서, R14는 비치환되거나 (C1-10)알킬, 할로, -C(O)OR7, 옥소, 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 II-27. 실시양태 II-1 내지 II-26 중 어느 한 실시양태에 있어서, R15, R16, 및 R17은 수소인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 II-28. 실시양태 II-1 내지 II-24 중 어느 한 실시양태에 있어서, R14 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하는 것인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 II-29. 실시양태 II-1 내지 II-19 및 II-25 내지 II-28 중 어느 한 실시양태에 있어서, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 N이고, 인접한 환상 탄소는 R4에 결합되고, 여기서 R4는 독립적으로 수소, 플루오로, 시아노, (C1-10)알킬, 또는 -OR27인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 II-30. 실시양태 II-1 내지 II-29 중 어느 한 실시양태에 있어서, R3은 수소인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 II-31. 실시양태 II-1 내지 II-29 중 어느 한 실시양태에 있어서, R3은 할로 또는 알킬인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 II-32. 실시양태 II-1 내지 II-31 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2는 할로 또는 알킬인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 II-33. 실시양태 II-1 내지 II-31 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2는 클로로인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 II-34. 실시양태 II-1 내지 II-33 중 어느 한 실시양태에 있어서, R4, R5, R8, R9, R10, R14, R16, R19, R20, R23, R24, R25, R26, R27, R28, 및 R30 중 하나 이상이 헤테로사이클로알킬이거나; R8 및 R9가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하거나; 2개의 R18이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하거나; 2개의 R19가 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하거나; 2개의 R25가 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하거나; 2개의 R27이 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하는 경우; 각각의 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 II-35. 실시양태 II-1 내지 II-34 중 어느 한 실시양태에 있어서, R4, R8, R9, R10, R14, R16, 및 R26 중 하나 이상이 헤테로사이클로알킬-알킬인 경우, 각각의 헤테로사이클로알킬-알킬은 독립적으로 (3-10원)헤테로사이클로알킬(C1-10)알킬인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 II-36. 실시양태 II-1 내지 II-35 중 어느 한 실시양태에 있어서, R8, R9, R10, 및 R26 중 하나 이상이 헤테로아릴인 경우, 각각의 헤테로아릴은 독립적으로 5 내지 10원 헤테로아릴인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 II-37. 실시양태 II-1 내지 II-36 중 어느 한 실시양태에 있어서, R8, R9, R10, 및 R26 중 하나 이상이 헤테로아릴-알킬인 경우, 각각의 헤테로아릴-알킬은 독립적으로 (5-10원)헤테로아릴(C1-10)알킬인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 II-38. 실시양태 II-1 내지 II-37 중 어느 한 실시양태에 있어서, 인접한 환상 탄소 원자 상의 2개의 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보사이클릴을 형성하거나; R14 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 카르보사이클릴을 형성하고; 각각의 카르보사이클릴은 독립적으로 (C3-C8)카르보사이클릴인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 II-39. 실시양태 II-1 내지 II-38 중 어느 한 실시양태에 있어서, 인접한 환상 탄소 원자 상의 2개의 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하거나; R14 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고; 각각의 헤테로사이클릴은 독립적으로 4 내지 8원 헤테로사이클릴인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 II-40. 실시양태 II-1 내지 II-39 중 어느 한 실시양태에 있어서, R14 또는 R16이 헤테로사이클로알케닐인 경우, 각각의 헤테로사이클로알케닐은 독립적으로 3 내지 8원 헤테로사이클로알케닐인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 II-41. 실시양태 II-1 내지 II-3 및 II-5 내지 II-40 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화합물은 하기 화학식 (Z-Ai)을 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체:
Figure pct00103
상기 식에서 R1, R2, R3, R14, R15, R16, R17, X1, X2, X3, 및 X4는 화학식 (Z)에 대해 정의된 바와 같다.
실시양태 II-42. 실시양태 II-1, II-2 및 II-4 내지 II-40 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화합물은 하기 화학식 (Z-Bi)을 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체:
Figure pct00104
상기 식에서 R1, R2, R3, R14, R15, R16, R17, X1, X2, X3, 및 X4는 화학식 (Z)에 대해 정의된 바와 같다.
실시양태 II-43. 실시양태 II-1에 있어서,
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
또는 전술한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
실시양태 II-44. 실시양태 II-1 또는 II-2에 있어서,
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
또는 전술한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
실시양태 II-45. 실시양태 II-1에 있어서,
Figure pct00115
Figure pct00116
또는 전술한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
실시양태 II-46. 실시양태 II-1에 있어서,
Figure pct00117
또는 전술한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
실시양태 II-47. 실시양태 II-1 내지 II-46 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
실시양태 II-48. 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP) 또는 SREBP 절단 활성화 단백질(SCAP)을 실시양태 II-1 내지 II-46 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 실시양태 II-47의 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하여, SREBP를 억제하는 방법.
실시양태 II-49. 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP) 절단 활성화 단백질(SCAP)을 실시양태 II-1 내지 II-46 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 실시양태 II-47의 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하여, SREBP의 단백분해 활성화를 억제하는 방법.
실시양태 II-50. 실시양태 II-48 또는 II-49에 있어서, SREBP는 SREBP-1인 방법.
실시양태 II-51. 실시양태 II-50에 있어서, SREBP-1은 SREBP-1a인 방법.
실시양태 II-52. 실시양태 II-50에 있어서, SREBP-1은 SREBP-1c인 방법.
실시양태 II-53. 실시양태 II-48 또는 II-49에 있어서, SREBP는 SREBP-2인 방법.
실시양태 II-54. 실시양태 II-48 내지 II-53 중 어느 한 실시양태에 있어서, SREBP는 이의 억제가 필요한 대상체에서 억제되는 것인 방법.
실시양태 II-55. 실시양태 II-48 내지 II-54 중 어느 한 실시양태에 있어서, SCAP는 이의 억제가 필요한 대상체에서 억제되는 것인 방법.
실시양태 II-56. 실시양태 II-48 내지 II-55 중 어느 한 실시양태에 있어서, ACSS2, ALDOC, CYP51A1, DHCR7, ELOVL6, FASN, FDFT1, FDPS, HMGCS1, HSD17B7, IDI1, INSIG1, LDLR, LSS, ME1, PCSK9, PMVK, RDH11, SC5DL, SQLE, STARD4, TM7SF2, PNPLA3, SREBF1, SREBF2, HMGCR, MVD, MVK, ACLY, MSMO1, ACACA, 및 ACACB로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현은 SREBP 또는 SCAP를 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 약제학적 조성물과 접촉시킨 후 감소되는 것인 방법.
실시양태 II-57. 유효량의 실시양태 II-1 내지 II-46 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 실시양태 II-47의 약제학적 조성물을 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 대상체에서 장애를 치료하는 방법.
실시양태 II-58. 유효량의 실시양태 II-1 내지 II-46 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 실시양태 II-47의 약제학적 조성물을 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP)에 의해 매개되는 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 대상체에서 SREBP에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법.
실시양태 II-59. 실시양태 II-57 또는 II-58에 있어서, 장애는 대사 증후군, 2형 당뇨병, 비만, 간 질환, 인슐린 저항성, 지방조직 기능장애, 또는 이상지질혈증인 방법.
실시양태 II-60. 실시양태 II-59에 있어서, 이상지질혈증은 고중성지방혈증 또는 상승된 콜레스테롤 수준인 방법.
실시양태 II-61. 실시양태 II-59에 있어서, 간 질환은 비알콜성 지방간염, 간 섬유증, 또는 간 염증, 또는 그의 조합인 방법.
실시양태 II-62. 실시양태 II-57 또는 II-58에 있어서, 장애는 과증식 장애인 방법.
실시양태 II-63. 실시양태 II-62에 있어서, 과증식 장애는 암인 방법.
실시양태 II-64. 실시양태 II-63에 있어서, 암은 유방암, 간암, 난소암, 췌장암, 또는 전립선암인 방법.
실시양태 II-65. 실시양태 II-57 또는 II-58에 있어서, 장애는 내독소 쇼크, 전신 염증, 또는 죽상동맥경화증인 방법.
실시양태 II-66. 장애의 치료가 필요한 대상체에서 장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 실시양태 II-1 내지 II-46 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 용도.
실시양태 II-67. 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP)의 억제가 필요한 대상체에서 SREBP 억제에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 실시양태 II-1 내지 II-46 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 용도.
실시양태 II-68. 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP)의 단백분해 활성화의 억제가 필요한 대상체에서 SREBP의 단백분해 활성화의 억제에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 실시양태 II-1 내지 II-46 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 용도.
실시양태 II-69. 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP)에 의해 매개되는 장애의 치료가 필요한 대상체에서 SREBP에 의해 매개되는 장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 실시양태 II-1 내지 II-46 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 용도.
실시양태 II-70. 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP)의 억제를 위한, 실시양태 II-1 내지 II-46 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 실시양태 II-47의 약제학적 조성물의 용도.
실시양태 II-71. SREBP 절단 활성화 단백질(SCAP)의 억제를 위한, 실시양태 II-1 내지 II-46 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 실시양태 II-47의 약제학적 조성물의 용도.
실시양태 II-72. 실시양태 II-67 내지 II-71 중 어느 한 실시양태에 있어서, SREBP는 SREBP-1인 용도.
실시양태 II-73. 실시양태 II-72에 있어서, SREBP-1은 SREBP-1a인 용도.
실시양태 II-74. 실시양태 II-72에 있어서, SREBP-1은 SREBP-1c인 용도.
실시양태 II-75. 실시양태 II-67 내지 II-71 중 어느 한 실시양태에 있어서, SREBP는 SREBP-2인 용도.
실시양태 II-76. 실시양태 II-67 내지 II-71 중 어느 한 실시양태에 있어서, SREBP는 이의 억제가 필요한 대상체에서 억제되는 것인 용도.
실시양태 II-77. 실시양태 II-67 내지 II-71 중 어느 한 실시양태에 있어서, SCAP는 이의 억제가 필요한 대상체에서 억제되는 것인 용도.
실시양태 II-78. 장애의 치료가 필요한 대상체에서 장애를 치료하기 위한, 실시양태 II-1 내지 II-46 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 실시양태 II-47의 약제학적 조성물의 용도.
실시양태 II-79. 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP)에 의해 매개되는 장애의 치료가 필요한 대상체에서 SREBP에 의해 매개되는 장애를 치료하기 위한, 실시양태 II-1 내지 II-46 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 실시양태 II-47의 약제학적 조성물의 용도.
실시양태 II-80. 실시양태 II-78 또는 II-79에 있어서, 장애는 대사 증후군, 2형 당뇨병, 비만, 간 질환, 인슐린 저항성, 지방조직 기능장애, 또는 이상지질혈증인 용도.
실시양태 II-81. 실시양태 II-80에 있어서, 이상지질혈증은 고중성지방혈증 또는 상승된 콜레스테롤 수준인 용도인 용도.
실시양태 II-82. 실시양태 II-80에 있어서, 간 질환은 비알콜성 지방간염, 간 섬유증, 또는 간 염증, 또는 그의 조합인 용도.
실시양태 II-83. 실시양태 II-78 또는 II-79에 있어서, 장애는 과증식 장애인 용도.
실시양태 II-84. 실시양태 II-83에 있어서, 과증식 장애는 암인 용도.
실시양태 II-85. 실시양태 II-84에 있어서, 암은 유방암, 간암, 난소암, 췌장암, 또는 전립선암인 용도.
실시양태 II-86. 실시양태 II-78 또는 II-79에 있어서, 장애는 내독소 쇼크, 전신 염증, 또는 죽상동맥경화증인 용도.
실시양태 II-87. 유효량의 실시양태 II-1 내지 II-46 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 실시양태 II-47의 약제학적 조성물을 비알콜성 지방간염(NASH)의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 대상체에서 NASH를 치료하는 방법.
실시양태 II-88. 비알콜성 지방간염(NASH)의 치료가 필요한 대상체에서 NASH를 치료하기 위한, 실시양태 II-1 내지 II-46 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 실시양태 II-47의 약제학적 조성물의 용도.
실시양태 II-89. 비알콜성 지방간염(NASH)의 치료가 필요한 대상체에서 NASH의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 실시양태 II-1 내지 II-46 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 용도.
실시양태 II-90. 유효량의 실시양태 II-1 내지 II-46 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 실시양태 II-47의 약제학적 조성물을 과증식 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 대상체에서 과증식 장애를 치료하는 방법.
실시양태 II-91. 과증식 장애의 치료가 필요한 대상체에서 과증식 장애를 치료하기 위한, 실시양태 II-1 내지 II-46 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 실시양태 II-47의 약제학적 조성물의 용도.
실시양태 II-92. 과증식 장애의 치료가 필요한 대상체에서 과증식 장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 실시양태 II-1 내지 II-46 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 용도.
실시양태 III-1. 하기 화학식 (X)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체:
Figure pct00118
상기 식에서,
R1은 -C(O)OR9, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR10C(O)NR8R9, -NR10C(O)R9, -NR10S(O)2R9, -OR26, -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -NR8R9, -NR10C(O)OR9, -C(O)R26, -NR10S(O)2NR8R9, -C(O)NR10S(O)2R9, 또는 -C(O)NR10NR8R9이고; 여기서
R8, R9, 및 R10 각각은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, (C6-10)아릴, (C6-10)아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R26은 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, (C6-10)아릴, (C6-10)아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴-알킬이고,
R8, R9, R10, 및 R26의 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, (C6-10)아릴, (C6-10)아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 할로, (C1-10)알킬, (C1-10)할로알킬, 시아노, 옥소, -OR19, -C(O)NR19R19, -NR19C(O)R19, -NR19C(O)NR19R19, -NR19R19, -S(O)2NR19R19, -NR19S(O)2R19, -S(O)n4R20, -C(O)OR19, -C(O)R20, 및 -(OR38)n15OR19로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
각각의 R19는 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 2개의 R19는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R20은 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 전술한 것 각각은 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R38은 독립적으로 (C1-10)알킬렌 또는 (C1-10)할로알킬렌이고,
각각의 n15는 독립적으로 1 내지 5의 정수이고;
n4는 0, 1, 또는 2이고; 또는
R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 할로, 시아노, 옥소, (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, (C6-10)아릴, (C6-10)아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-알킬, -OR23, -C(O)NR23R23, -NR23C(O)R23, -NR23C(O)OR23, -NR23C(O)NR23R23, -NR23R23, -S(O)2NR23R23, -NR23S(O)2R24, -S(O)n6R24, -C(O)OR23, -C(O)R24, 및 -(OR39)n16OR23으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서
알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 할로, 옥소, 알킬, 할로알킬, -OR31, -C(O)NR31R31, -NR31C(O)R31, -NR31C(O)OR31, -NR31C(O)NR31R31, -NR31S(O)2R31, 및 -S(O)n9R31로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 R31은 독립적으로 수소, 알킬, 또는 할로알킬이고, 각각의 n9는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고,
각각의 R23은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 2개의 R23은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R24는 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 전술한 것 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R39는 독립적으로 (C1-10)알킬렌 또는 (C1-10)할로알킬렌이고,
각각의 n16은 독립적으로 1 내지 5의 정수이고;
n6은 0, 1, 또는 2이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, -OR25, -C(O)NR25R25, -NR25C(O)R25, -NR25C(O)NR25R25, -NR25R25, -S(O)2NR25R25, -NR25S(O)2R25, -S(O)n7R30, -NR25C(O)OR25R25, -C(O)OR25, 및 -C(O)R30으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
(C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, 및 (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R25는 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 2개의 R25는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R30은 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 전술한 것 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
n7은 0, 1, 또는 2이고;
X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CR4 또는 N이고, 여기서 X2, X3 및 X4는 모두가 N일 수 없으며;
X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나가 N인 경우, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 환상 탄소 원자에 의해 연결된 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR27, -C(O)NR27R27, -S(O)2NR27R27, -S(O)n8R28, -C(O)OR27, 및 -C(O)R28로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
(C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬-알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R27은 독립적으로 수소 또는 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 2개의 R27은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R28은 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 전술한 것 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
n8은 0 , 1 또는 2이고; 또는
X1, X2, X3 및 X4 각각이 CR4인 경우, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR27, -C(O)NR27R27, -NR27C(O)R27, -NR27R27, -NR27S(O)2R27, -S(O)2NR27R27, -S(O)n8R28, -C(O)OR27, 및 -C(O)R28로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
(C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬-알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R27은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 2개의 R27은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R28은 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 전술한 것 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
n8은 0, 1, 또는 2이고; 또는
인접한 환상 탄소 원자 상의 2개의 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고, 여기서
카르보사이클릴은 비치환되거나 할로, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR27, -C(O)NR27R27, -NR27C(O)R27, -NR27R27, -S(O)2NR27R27, -NR27S(O)2R27, -S(O)n8R28, 및 -C(O)R28로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나,
헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 환상 탄소 원자에 의해 연결된 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR27, -C(O)NR27R27, -S(O)2NR27R27, -S(O)n8R28, 및 -C(O)R28로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
각각의 R27은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬이거나; 2개의 R27은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
각각의 R28은 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬이고, 여기서 전술한 것 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
n8은 0, 1, 또는 2이고;
R15 및 R17은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 또는 -OR29이고, 여기서 각각의 R29는 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, 또는 (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬이고, R15 또는 R17에 있는 알킬 또는 사이클로알킬 각각은, 존재하는 경우, 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고;
R14는 (C1-10)알킬, (C1-10)알케닐, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알케닐, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 환상 탄소 원자를 통해 연결된 헤테로사이클로알킬, 환상 탄소 원자를 통해 연결된 헤테로사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR5, -C(O)NR5R5, -R5C(O)NR5R5, -S(O)2NR5R5, -S(O)n1R6, 또는 -C(O)R6이고;
R16은 수소, 플루오로, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 환상 탄소 원자를 통해 연결된 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR5, -C(O)NR5R5, -R5C(O)NR5R5, -S(O)2NR5R5, -S(O)n1R6, 또는 -C(O)R6이고; 여기서
R14 또는 R16의 (C1-10)알킬, (C1-10)알케닐, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알케닐, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클로알킬-알킬은 독립적으로 비치환되거나 (C1-10)알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 시아노, 옥소, -OR7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -NR7C(O)R7-NR7C(O)NR7R7, -NR7R7, -S(O)2NR7R7, -NR7S(O)2R7, -S(O)n2R13, 및 -C(O)R13으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 할로, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 및 -(OR33)n10OR32로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 n10은 독립적으로 0 내지 5의 정수이고, 각각의 R32는 독립적으로 수소, (C1-10)알킬 또는 (C1-10)할로알킬이고, 각각의 R33은 독립적으로 (C1-10)알킬렌 또는 (C1-10)할로알킬렌이고;
각각의 R5는 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, 또는 (C3-10)사이클로알킬이거나; 2개의 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 할로, 시아노, 옥소, 알킬, 할로알킬, -C(O)OR34, -C(O)NR34R34, -NR34C(O)R34, -NR34C(O)NR34R34, -NR34R34, -S(O)2NR34R34, -NR34S(O)2R34, -S(O)n11R34, -C(O)R34, 및 -(OR35)n12OR34로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 R34는 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, 또는 (C1-10)할로알킬이고; 각각의 n11은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고; 각각의 n12는 독립적으로 0 내지 5의 정수이고; 각각의 R35는 독립적으로 (C1-10)알킬렌 또는 (C1-10)할로알킬렌이고;
각각의 R6은 독립적으로 (C1-10)알킬 또는 (C3-10)사이클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 사이클로알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고;
각각의 n1은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-10)알킬, 또는 하나 이상의 할로로 치환된 (C1-10)알킬이고;
각각의 n2는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고,
각각의 R13은 독립적으로 비치환된 (C1-10)알킬 또는 하나 이상의 할로로 치환된 (C1-10)알킬이고; 또는
R14 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서
카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로, 시아노, 옥소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, -OR18, -C(O)NR18R18 , -NR18C(O)R18, -NR18C(O)NR18R18, -NR18R18, -S(O)2NR18R18, -NR18S(O)2R18, -S(O)n3R21, -C(O)OR18, 및 -C(O)R21로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
(C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, 및 (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 할로, 알킬, 할로알킬, 시아노, 옥소, -C(O)OR36, -C(O)NR36R36, -NR36C(O)R36, -NR36C(O)NR36R36, -NR36R36, -S(O)2NR36R36, -NR36S(O)2R36, -S(O)n13R36, -C(O)R36, 및 -(OR37)n14OR36으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 R36은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, 또는 (C1-10)할로알킬이고; 각각의 n13은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고; 각각의 n14는 독립적으로 0 내지 5의 정수이고; 각각의 R37은 독립적으로 (C1-10)알킬렌 또는 (C1-10)할로알킬렌이고;
각각의 R18은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, 또는 (C3-10)사이클로알킬이거나; 2개의 R18은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고;
각각의 R21은 독립적으로 (C1-10)알킬 또는 (C3-10)사이클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 사이클로알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고;
각각의 n3은 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
실시양태 III-2. 실시양태 III-1에 있어서, R1은 -C(O)OR9, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR10C(O)NR8R9, -NR10C(O)R9, -NR10S(O)2R9, -OR26, -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -NR8R9, 또는 -NR10C(O)OR9인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 III-3. 실시양태 III-1 또는 III-2에 있어서, 화합물은 하기 화학식 (X-A)을 갖는 것인 화합물, 또는 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체:
Figure pct00119
상기 식에서 R1, R2, R3, R14, R15, R16, R17, X1, X2, X3, 및 X4가 화학식 (X)에 대해 정의된 바와 같다.
실시양태 III-4. 실시양태 III-1 또는 III-2에 있어서, 화합물은 하기 화학식 (X-B)을 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체:
Figure pct00120
상기 식에서 R1, R2, R3, R14, R15, R16, R17, X1, X2, X3, 및 X4가 화학식 (X)에 대해 정의된 바와 같다.
실시양태 III-5. 실시양태 III-1 내지 III-4 중 어느 한 실시양태에 있어서, R17은 수소인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 III-6. 실시양태 III-1 및 III-3 내지 III-5 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1은 -C(O)OR9, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR10C(O)NR8R9, -NR10S(O)2R9, -NR10C(O)OR9, -C(O)R26, -NR10S(O)2NR8R9, 또는 -C(O)NR8S(O)2R9인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 III-7. 실시양태 III-1 및 III-3 내지 III-6 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1은 -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR10C(O)OR9, -NR10S(O)2R9, 또는 -NR10S(O)2NR8R9인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 III-8. 실시양태 III-1 내지 III-7 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1은 -C(O)NR8R9인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 III-9. 실시양태 III-1 내지 III-7 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1은 -NR10C(O)OR9인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 III-10. 실시양태 III-1 내지 III-7 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1은 -NR10S(O)2R9인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 III-11. 실시양태 III-1 내지 III-10 중 어느 한 실시양태에 있어서, R10은 수소인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 III-12. 실시양태 III-1 내지 III-11 중 어느 한 실시양태에 있어서, R8은 수소인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체
실시양태 III-13. 실시양태 III-1 내지 III-12 중 어느 한 실시양태에 있어서, R9는 수소, (C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, 또는 (C3-10)사이클로알킬인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 III-14. 실시양태 III-13에 있어서, R9는 비치환된 메틸, 에틸, 프로필, 또는 사이클로프로필인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 III-15. 실시양태 III-1 내지 III-7 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1은 -C(O)NR8R9이고, R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 비치환되거나 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 III-16. 실시양태 III-15에 있어서, 헤테로사이클로알킬은 4 내지 8원 헤테로사이클로알킬인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 III-17. 실시양태 III-1 내지 III-7 및 III-15 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1은 -C(O)NR8R9이고, R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 비치환되거나 치환된 피페리디닐을 형성하는 것인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 III-18. 실시양태 III-16 또는 III-17에 있어서, 치환기는 독립적으로 할로, 옥소, (C1-10)알킬, -OR23, -C(O)OR23, 및 -NR23C(O)OR23으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 (C1-10)알킬은 비치환되거나 -OR31로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 III-19. 실시양태 III-17에 있어서, 피페리디닐은 -OR23, (C1-10)알킬, -C(O)OR23, 및 -NR23C(O)OR23으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 III-20. 실시양태 III-19에 있어서, R23은 독립적으로 수소 또는 (C1-10)알킬인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 III-21. 실시양태 III-1 내지 III-20 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2는 할로 또는 알킬인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 III-22. 실시양태 III-1 내지 III-21 중 어느 한 실시양태에 있어서, X1, X2, X3, 및 X4 중 하나는 N인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 III-23. 실시양태 III-1 내지 III-21 중 어느 한 실시양태에 있어서, X1, X2, 및 X4는 CR4이고, X3은 N인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 III-24. 실시양태 III-1 내지 III-21 중 어느 한 실시양태에 있어서, X1, X2, X3, 및 X4 중 2개는 N인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 III-25. 실시양태 III-1 내지 III-21 중 어느 한 실시양태에 있어서, X1, X2, X3 및 X4 각각은 CR4인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 III-26. 실시양태 III-1 내지 III-25 중 어느 한 실시양태에 있어서, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, (C1-10)알킬, 및 -OR27로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 III-27. 실시양태 III-1 내지 III-25 중 어느 한 실시양태에 있어서, X1은 CR4이고, 여기서 R4는 수소, 할로, 또는 메틸인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 III-28. 실시양태 III-1 내지 III-27 중 어느 한 실시양태에 있어서, R14는 (C1-10)알킬 또는 환상 탄소 원자를 통해 연결된 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 (C1-10)알킬, 할로, -C(O)OR7, 옥소, 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 III-29. 실시양태 III-28에 있어서, R14는 비치환되거나 (C1-10)알킬, 할로, -C(O)OR7, 옥소, 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 (C1-10)알킬인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 III-30. 실시양태 III-1 내지 III-27 중 어느 한 실시양태에 있어서, R14는 비치환된 (C3-10)사이클로알킬 또는 (C3-10)할로사이클로알킬인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 III-31. 실시양태 III-1 내지 III-30 중 어느 한 실시양태에 있어서, R15, R16, 및 R17은 수소인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 III-32. 실시양태 III-1 내지 III-27 중 어느 한 실시양태에 있어서, R14 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하는 것인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 III-33. 실시양태 III-1 내지 III-22 및 III-28 내지 III-32 중 어느 한 실시양태에 있어서, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 N이고, 인접한 환상 탄소는 R4에 결합되고, 여기서 R4는 독립적으로 수소, 플루오로, 시아노, (C1-10)알킬, 또는 -OR27인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 III-34. 실시양태 III-1 내지 III-33 중 어느 한 실시양태에 있어서, R3은 수소인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 III-35. 실시양태 III-1 내지 III-33 중 어느 한 실시양태에 있어서, R3은 할로 또는 알킬인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 III-36. 실시양태 III-1 내지 III-35 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2는 할로 또는 알킬인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 III-37. 실시양태 III-1 내지 III-35 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2는 클로로인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 III-38. 실시양태 III-1 내지 III-37 중 어느 한 실시양태에 있어서, R4, R5, R8, R9, R10, R14, R16, R19, R20, R23, R24, R25, R26, R27, R28, 및 R30 중 하나 이상이 헤테로사이클로알킬이거나; R8 및 R9가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하거나; 2개의 R18이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하거나; 2개의 R19가 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하거나; 2개의 R25가 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하거나; 2개의 R27이 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하는 경우; 각각의 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 III-39. 실시양태 III-1 내지 III-38 중 어느 한 실시양태에 있어서, R4, R8, R9, R10, R14, R16, 및 R26 중 하나 이상이 헤테로사이클로알킬-알킬인 경우, 각각의 헤테로사이클로알킬-알킬은 독립적으로 (3-10원)헤테로사이클로알킬(C1-10)알킬인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 III-40. 실시양태 III-1 내지 III-39 중 어느 한 실시양태에 있어서, R8, R9, R10, 및 R26 중 하나 이상이 헤테로아릴인 경우, 각각의 헤테로아릴은 독립적으로 5 내지 10원 헤테로아릴인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 III-41. 실시양태 III-1 내지 III-40 중 어느 한 실시양태에 있어서, R8, R9, R10, 및 R26 중 하나 이상이 헤테로아릴-알킬인 경우, 각각의 헤테로아릴-알킬은 독립적으로 (5-10원)헤테로아릴(C1-10)알킬인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 III-42. 실시양태 III-1 내지 III-41 중 어느 한 실시양태에 있어서, 인접한 환상 탄소 원자 상의 2개의 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보사이클릴을 형성하거나; R14 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 카르보사이클릴을 형성하고; 각각의 카르보사이클릴은 독립적으로 (C3-C8)카르보사이클릴인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 III-43. 실시양태 III-1 내지 III-42 중 어느 한 실시양태에 있어서, 인접한 환상 탄소 원자 상의 2개의 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하거나; R14 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고; 각각의 헤테로사이클릴은 독립적으로 4 내지 8원 헤테로사이클릴인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 III-44. 실시양태 III-1 내지 III-43 중 어느 한 실시양태에 있어서, R14 또는 R16이 헤테로사이클로알케닐인 경우, 각각의 헤테로사이클로알케닐은 독립적으로 3 내지 8원 헤테로사이클로알케닐인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
실시양태 III-45. 실시양태 III-1 내지 III-3 및 III-5 내지 III-44 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화합물은 하기 화학식 (X-Ai)을 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체:
Figure pct00121
상기 식에서 R1, R2, R3, R14, R15, R16, R17, X1, X2, X3, 및 X4가 화학식 (X)에 대해 정의된 바와 같다.
실시양태 III-46. 실시양태 III-1, III-2 및 III-4 내지 III-44 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화합물은 하기 화학식 (X-Bi)을 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체:
Figure pct00122
상기 식에서 R1, R2, R3, R14, R15, R16, R17, X1, X2, X3, 및 X4가 화학식 (X)에 대해 정의된 바와 같다.
실시양태 III-47. 실시양태 III-1에 있어서,
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
또는 전술한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
실시양태 III-48. 실시양태 III-1에 있어서,
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
또는 전술한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
실시양태 III-49. 실시양태 III-1에 있어서,
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
또는 전술한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
실시양태 III-50. 실시양태 III-1에 있어서,
Figure pct00135
또는 전술한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
실시양태 III-51. 실시양태 III-1 내지 III-50 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
실시양태 III-52. 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP) 또는 SREBP 절단 활성화 단백질(SCAP)을 실시양태 III-1 내지 III-50 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 실시양태 III-51의 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하여, SREBP를 억제하는 방법.
실시양태 III-53. 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP) 절단 활성화 단백질(SCAP)을 실시양태 III-1 내지 III-50 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 실시양태 III-51의 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하여, SREBP의 단백분해 활성화를 억제하는 방법.
실시양태 III-54. 실시양태 III-52 또는 III-53에 있어서, SREBP는 SREBP-1인 방법.
실시양태 III-55. 실시양태 III-54에 있어서, SREBP-1은 SREBP-1a인 방법.
실시양태 III-56. 실시양태 III-54에 있어서, SREBP-1은 SREBP-1c인 방법.
실시양태 III-57. 실시양태 III-52 또는 III-53에 있어서, SREBP는 SREBP-2인 방법.
실시양태 III-58. 실시양태 III-52 내지 III-57 중 어느 한 실시양태에 있어서, SREBP는 이의 억제가 필요한 대상체에서 억제되는 것인 방법.
실시양태 III-59. 실시양태 III-52 내지 III-58 중 어느 한 실시양태에 있어서, SCAP는 이의 억제가 필요한 대상체에서 억제되는 것인 방법.
실시양태 III-60. 실시양태 III-52 내지 III-59 중 어느 한 실시양태에 있어서, ACSS2, ALDOC, CYP51A1, DHCR7, ELOVL6, FASN, FDFT1, FDPS, HMGCS1, HSD17B7, IDI1, INSIG1, LDLR, LSS, ME1, PCSK9, PMVK, RDH11, SC5DL, SQLE, STARD4, TM7SF2, PNPLA3, SREBF1, SREBF2, HMGCR, MVD, MVK, ACLY, MSMO1, ACACA, 및 ACACB로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현은 SREBP 또는 SCAP를 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 약제학적 조성물과 접촉시킨 후 감소되는 것인 방법.
실시양태 III-61. 유효량의 실시양태 III-1 내지 III-50 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 실시양태 III-51의 약제학적 조성물을 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 대상체에서 장애를 치료하는 방법.
실시양태 III-62. 유효량의 실시양태 III-1 내지 III-50 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 실시양태 III-51의 약제학적 조성물을 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP)에 의해 매개되는 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 대상체에서 SREBP에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법.
실시양태 III-63. 실시양태 III-61 또는 III-62에 있어서, 장애는 대사 증후군, 2형 당뇨병, 비만, 간 질환, 인슐린 저항성, 지방조직 기능장애, 또는 이상지질혈증인 방법.
실시양태 III-64. 실시양태 III-63에 있어서, 이상지질혈증은 고중성지방혈증 또는 상승된 콜레스테롤 수준인 방법.
실시양태 III-65. 실시양태 III-63에 있어서, 간 질환은 비알콜성 지방간염, 간 섬유증, 또는 간 염증, 또는 그의 조합인 방법.
실시양태 III-66. 실시양태 III-61 또는 III-62에 있어서, 장애는 과증식 장애인 방법.
실시양태 III-67. 실시양태 III-66에 있어서, 과증식 장애는 암인 방법.
실시양태 III-68. 실시양태 III-67에 있어서, 암은 유방암, 간암, 난소암, 췌장암, 또는 전립선암인 방법.
실시양태 III-69. 실시양태 III-61 또는 III-62에 있어서, 장애는 내독소 쇼크, 전신 염증, 또는 죽상동맥경화증인 방법.
실시양태 III-70. 장애의 치료가 필요한 대상체에서 장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 실시양태 III-1 내지 III-50 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 용도.
실시양태 III-71. 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP)의 억제가 필요한 대상체에서 SREBP 억제에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 실시양태 III-1 내지 III-50 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 용도.
실시양태 III-72. 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP)의 단백분해 활성화의 억제가 필요한 대상체에서 SREBP의 단백분해 활성화의 억제에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 실시양태 III-1 내지 III-50 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 용도.
실시양태 III-73. 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP)에 의해 매개되는 장애의 치료가 필요한 대상체에서 SREBP에 의해 매개되는 장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 실시양태 III-1 내지 III-50 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 용도.
실시양태 III-74. 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP)의 억제를 위한, 실시양태 III-1 내지 III-50 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 실시양태 III-51의 약제학적 조성물의 용도.
실시양태 III-75. SREBP 절단 활성화 단백질(SCAP)의 억제를 위한, 실시양태 III-1 내지 III-50 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 실시양태 III-51의 약제학적 조성물의 용도.
실시양태 III-76. 실시양태 III-71 내지 III-75 중 어느 한 실시양태에 있어서, SREBP는 SREBP-1인 용도.
실시양태 III-77. 실시양태 III-76에 있어서, SREBP-1은 SREBP-1a인 용도.
실시양태 III-78. 실시양태 III-76에 있어서, SREBP-1은 SREBP-1c인 용도.
실시양태 III-79. 실시양태 III-71 내지 III-75 중 어느 한 실시양태에 있어서, SREBP는 SREBP-2인 용도.
실시양태 III-80. 실시양태 III-71 내지 III-75 중 어느 한 실시양태에 있어서, SREBP는 이의 억제가 필요한 대상체에서 억제되는 것인 용도.
실시양태 III-81. 실시양태 III-71 내지 III-75 중 어느 한 실시양태에 있어서, SCAP는 이의 억제가 필요한 대상체에서 억제되는 것인 용도.
실시양태 III-82. 장애의 치료가 필요한 대상체에서 장애를 치료하기 위한, 실시양태 III-1 내지 III-50 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 실시양태 III-51의 약제학적 조성물의 용도.
실시양태 III-83. 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP)에 의해 매개되는 장애의 치료가 필요한 대상체에서 SREBP에 의해 매개되는 장애를 치료하기 위한, 실시양태 III-1 내지 III-50 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 실시양태 III-51의 약제학적 조성물의 용도.
실시양태 III-84. 실시양태 III-82 또는 III-83에 있어서, 장애는 대사 증후군, 2형 당뇨병, 비만, 간 질환, 인슐린 저항성, 지방조직 기능장애, 또는 이상지질혈증인 용도.
실시양태 III-85. 실시양태 III-84에 있어서, 이상지질혈증은 고중성지방혈증 또는 상승된 콜레스테롤 수준인 용도.
실시양태 III-86. 실시양태 III-84에 있어서, 간 질환은 비알콜성 지방간염, 간 섬유증, 또는 간 염증, 또는 그의 조합인 용도.
실시양태 III-87. 실시양태 III-82 또는 III-83에 있어서, 장애는 과증식 장애인 용도.
실시양태 III-88. 실시양태 III-87에 있어서, 과증식 장애는 암인 용도.
실시양태 III-89. 실시양태 III-88에 있어서, 암은 유방암, 간암, 난소암, 췌장암, 또는 전립선암인 용도.
실시양태 III-90. 실시양태 III-82 또는 III-83에 있어서, 장애는 내독소 쇼크, 전신 염증, 또는 죽상동맥경화증인 용도.
실시양태 III-91. 유효량의 실시양태 III-1 내지 III-50 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 실시양태 III-51의 약제학적 조성물을 비알콜성 지방간염(NASH)의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 대상체에서 NASH를 치료하는 방법.
실시양태 III-92. 비알콜성 지방간염(NASH)의 치료가 필요한 대상체에서 NASH를 치료하기 위한, 실시양태 III-1 내지 III-50 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 실시양태 III-51의 약제학적 조성물의 용도.
실시양태 III-93. 비알콜성 지방간염(NASH)의 치료가 필요한 대상체에서 NASH의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 실시양태 III-1 내지 III-50 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 용도.
실시양태 III-94. 유효량의 실시양태 III-1 내지 III-50 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 실시양태 III-51의 약제학적 조성물을 과증식 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 대상체에서 과증식 장애를 치료하는 방법.
실시양태 III-95. 과증식 장애의 치료가 필요한 대상체에서 과증식 장애를 치료하기 위한, 실시양태 III-1 내지 III-50 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 실시양태 III-51의 약제학적 조성물의 용도.
실시양태 III-96. 과증식 장애의 치료가 필요한 대상체에서 과증식 장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 실시양태 III-1 내지 III-50 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 용도.
실시예
하기 실시예는 단지 설명하는 것으로서 어떠한 방식으로든 본 개시의 어떠한 측면도 제한하려는 것이 아니다.
실시예 1: (4-(2'-(tert-부틸)-[2,4'-비피리딘]-4-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(화합물 1)의 합성
Figure pct00136
단계 1: 3-클로로-4-(2-클로로피리딘-4-일)벤조산의 합성. 물(0.9 mL) 및 1,4 디옥산(6 mL) 중의 4-브로모-2-클로로피리딘(0.3g, 1.55 mmol), 브로모-3-클로로 벤조산(0.39 g, 1.94 mmol), 불화세슘(0.58 g, 0.155 mmol)을 15 mL 유리 밀봉 튜브에 충전시키고, 30분 동안 아르곤 가스로 퍼징하였다. 이 혼합물에 Pd(암포스)2Cl2(0.109 g, 0.155 mmol)를 첨가하고, 다시 튜브를 30분 동안 아르곤 가스로 퍼징하였다. 튜브를 16 h 동안 80℃에서 가열하고, 반응 과정을 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 25-30℃로 냉각시키고, 빙냉각수를 첨가하였다(10 mL). 수득된 고체를 여과하고 건조시켰다. 미정제 3-클로로-4-(2-클로로피리딘-4-일)벤조산(0.3 g)을 정제 없이 다음 단계를 위해 취하였다.
단계 2: (3-클로로-4-(2-클로로피리딘-4-일)페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온. DMF(6 mL) 중의 단계 1로부터의 화합물(0.3 g, 1.12 mmol)의 교반된 용액에 질소 분위기 하에서 DIPEA(1.95 mL, 11.2 mmol)의 첨가에 이어서 HATU(1.7 g, 4.48 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고 이어서 4-히드록시 피페리딘(0.220 g, 2.24 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16 h 동안 rt에서 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하고, 완료 시, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(30 mL)을 첨가하고, 전체를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 화합물을 석유 에테르 중의 0-80% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔(230-400 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (3-클로로-4-(2-클로로피리딘-4-일)페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(0.158 g, 40%)을 수득하였다.
단계 3: (4-(2'-(tert-부틸)-[2,4'-비피리딘]-4-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온의 합성. DME(3 mL) 중의 (3-클로로-4-(2-클로로피리딘-4-일)페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(0.15 g, 0.427 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 아르곤 분위기 하에 물(0.45 mL) 중의 2-(tert-부틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(0.139 g, 0.533 mmol), 및 K2CO3(0.147 g, 1.06 mmol)를 첨가하였다. 배합물을 30분 동안 아르곤으로 퍼징하고, 팔라듐 테트라키스(0.049g, 0.0427 mmol)를 첨가한 후, 다시 30분 동안 아르곤 가스로 퍼징하였다. 혼합물을 16 h 동안 85℃로 가열하고, 반응 과정을 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 반응 완료 시, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(50 mL)을 첨가하고, 전체를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 화합물을 분취용 HPLC로 정제하여 (4-(2'-(tert-부틸)-[2,4'-비피리딘]-4-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(42 mg, 15%)을 수득하였다.
Figure pct00137
실시예 2: (4-(2'-(tert-부틸)-[4,4'-비피리딘]-2-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(화합물 2)의 합성
Figure pct00138
(4-(2'-(tert-부틸)-[4,4'-비피리딘]-2-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온을 실시예 1의 화합물과 유사한 방식으로, 단 단계 1 및 단계 2의 반응을 역순하여 제조하였다.
Figure pct00139
실시예 3: (4-(2'-(tert-부틸)-[2,4'-비피리딘]-6-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(화합물 3)의 합성
Figure pct00140
단계 1: 6-브로모-2'-(tert-부틸)-2,4'-비피리딘의 합성. DME(6 mL) 중의 2,6-디브로모-피리딘(0.3 g, 1.27 mmol), 2-tert-부틸피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르(0.323 g, 1.14 mmol), 및 탄산칼륨(0.35 g, 2.53 mmol)을 10 mL 유리 밀봉 튜브에 첨가하고, 10분 동안 질소 가스로 퍼징하였다. 팔라듐 테트라키스(0.146 g, 0.12 mmol)을 첨가하고, 용기를 다시 10분 동안 질소 가스로 퍼징하였다. 이어서, 용기를 16 h 동안 80℃로 가열하고, 반응을 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 5 mL 빙냉각수를 첨가하고, 전체를 EtOAc(3x15 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수(3x10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서, 추출물을 감압 하에 농축시키고, 미정제 생성물을 용출제로서 핵산 중의 0-10% EtOAc를 사용하면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-브로모-2'-(tert-부틸)-2,4'-비피리딘(0.210 g, 56.9%)을 회백색 고체로 수득하였다.
단계 2: 4-(2'-(tert-부틸)-[2,4'-비피리딘]-6-일)-3-클로로벤조산의 합성. 디옥산:물(2.5:0.5 mL) 중의 6-브로모-2'-(tert-부틸)-2,4'-비피리딘(0.15 g, 0.52 mmol, 1 equiv), 4-카르복시-2-클로로페닐보론산(0.156 g, 0.78 mmol, 1.5 equiv) 및 탄산칼륨(0.143g, 1.035 mmol, 2 equiv)을 10 mL 유리 밀봉 튜브에서 합하고, 10분 동안 질소 가스로 퍼징하였다. 혼합물에 Pd(dppf)Cl2-DCM 착체(0.049 g, 0.060 mmol)를 첨가하고, 다시 10분 동안 질소 가스로 퍼징하였다. 혼합물을 16 h 동안 90℃로 가열하고, TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응물을 냉각시키고, 5 ml 물을 첨가하고, 혼합물의 pH를 AcOH의 첨가로 pH 6으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3x20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 n-헥산(3x10 mL)으로 분쇄하였다. 이 잔류물을 디에틸 에테르(10 mL)에 용해시키고, 이어서 감압 하에 농축시켜 0.3 g(미정제)의 4-(2'-(tert-부틸)-[2,4'-비피리딘]-6-일)-3-클로로벤조산을 수득하고, 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3: (4-(2'-(tert-부틸)-[2,4'-비피리딘]-6-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온의 합성. DMF(5 mL, 25 vol) 중의 단계 2로부터의 4-(2'-(tert-부틸)-[2,4'-비피리딘]-6-일)-3-클로로벤조산(0.2 g, 0.546 mmol, 1 equiv)의 용액에 DIPEA(1 mL, 5.464 equiv.) 및 HATU(0.83 g, 2.186 mmol, 4.0 equiv)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고 이어서 4-히드록시 피리딘(0.11 g, 1.092 mmol, 2.0 equiv)을 첨가하고, 16 h 동안 추가로 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 빙냉각수(4x5 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 미정제 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 (4-(2'-(tert-부틸)-[2,4'-비피리딘]-6-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(0.103 g(27.9 % 수율))을 회백색 고체로 수득하였다. 미정제 생성물을 분석하였다.
Figure pct00141
실시예 4: (4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(화합물 4)의 합성
Figure pct00142
단계 1: 4-(5-브로모피리딘-3-일)-3-클로로벤조산의 합성. DME - H2O(3.75:1.25 mL) 중의 3,5-디브로모피리딘(0.5 g, 2.11 mmol, 1 equiv), 4-카르복시-2-클로로페닐 보론산(0.402 g, 2.00 mmol, 0.95 equiv) 및 탄산나트륨(0.559 g, 5.28 mmol, 2.5 equiv)을 10 mL 유리 밀봉 튜브에서 합하고, 10분 동안 질소 가스로 퍼징하였다. 팔라듐 테트라키스(0.122 g, 0.105 mmol, 0.05 equiv)를 첨가한 후, 혼합물을 다시 10분 동안 질소 가스로 퍼징하였다. 혼합물을 16 h 동안 80℃로 가열하고, 반응을 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 10 mL 물을 첨가하고, 전체를 EtOAc(3x15 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수(3x10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서, 추출물을 감압 하에 농축시켜 미정제 4-(5-브로모피리딘-3-일)-3-클로로벤조산(0.350 g, 미정제)을 백색 고체로 수득하였다.
단계 2: 4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로벤조산의 합성. 디옥산:물(2.4:0.6 mL) 중의 4-(5-브로모피리딘-3-일)-3-클로로벤조산(0.150 g, 0.4799 mmol, 1 equiv), 2-tert 부틸 피리딘 4-보론산 피나콜 에스테르(0.156 g, 0.5759 mmol, 1.2 equiv) 및 탄산칼륨(0.133 g, 0.9598 mmol, 2 equiv)을 10 mL 유리 밀봉 튜브에서 합하고, 10분 동안 질소 가스로 퍼징하였다. 팔라듐 테트라키스(0.055 g, 0.0479 mmol, 0.1 equiv)를 첨가한 후, 용기를 다시 10분 동안 질소 가스로 퍼징하였다. 혼합물을 16 h 동안 80℃로 가열하고, 반응을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 냉각시키고, 10 mL 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3x10 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로벤조산(0.140 g, 미정제)을 수득하였다.
단계 3: (4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온의 합성. DMF(2.8 mL, 20 v) 중의 4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로벤조산(0.140 g, 0.3816 mmol, 1 equiv)의 용액에 DIPEA(0.211 mL, 1.1448 mmol, 3 equiv) 및 HATU(0.218 g, 0.5724 mmol, 1.5 equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 4-히드록시 피페리딘(0.058 g, 0.5724 mmol, 1.5 equiv)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 냉각수(4x5 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 미정제 생성물을 분취용 HPLC 방법으로 정제하여 (4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(0.103 g, 30.23 % 수율)을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00143
실시예 5:(3'-(2-( tert -부틸)피리딘-4-일)-2-클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(화합물 5)의 합성
Figure pct00144
단계 1: (4-브로모-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온의 합성. DMF(40 mL) 중의 3-클로로-4-브로모 벤조산(2.0 g, 8.49 mmol)의 교반된 용액에 30분 동안 교반하면서 질소 분위기 하에 DIPEA(15.23 mL, 84.94 mmol) 및 HATU(12.9 g, 33.97 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 4-히드록시 피페리딘(1.71 g, 16.98 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16 h 동안 rt에서 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하고, 완료 시 0℃로 냉각시키고, 물(300 mL)을 첨가하고, 전체를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 화합물을 석유 에테르 중의 0-80% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (4-브로모-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(1.1g, 41%)을 수득하였다.
단계 2: (3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온의 합성. 유리 밀봉 튜브에서 1,4 디옥산(3 mL) 중의 (4-브로모-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(0.3 g, 0.943 mmol)의 교반된 용액에 질소 분위기 하에서 실온에서 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(0.299 g, 1.17 mmol), 및 KOAc(0.231 g, 2.35 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 질소로 퍼징하고, 이어서 Pd(dppf)2Cl2(0.069 g, 0.094 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 다시 10분 동안 질소로 퍼징하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 16 h 동안 85℃에서 가열하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하고, 완료 시 0℃로 냉각시키고, 물을 첨가하고(50 mL), 전체를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온을 갈색 오일로 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3:(3'-브로모-2-클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온의 합성. 마이크로웨이브 바이알에서 DMF(2.0 mL) 중의 (3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(0.387 g, 1.05 mmol)의 교반된 용액에 질소 분위기 하에서 실온에서 물(0.6 mL) 중의 1,3-디브로모벤젠(0.2 g, 0.84 mmol), Na2CO3(0.224 g, 2.11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 질소로 퍼징하고, 팔라듐 테트라키스(0.097 g, 0.084 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 다시 10분 동안 질소로 퍼징하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 2 h 동안 85℃에서 마이크로웨이브 조사하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하고, 완료 시 0℃로 냉각시키고, 물(50 mL)을 첨가하고, 전체를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 화합물을 석유 에테르 중의 5-80% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (3'-브로모-2-클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온을 회백색 고체(50 mg, 15%)로 수득하였다.
단계 4: (3'-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)-2-클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온의 합성. 마이크로웨이브 바이알에서 DMF(2 mL) 중의 (3'-브로모-2-클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(0.10 g, 0.25 mmol)의 교반된 용액에 질소 분위기 하에서 실온에서 2-(tert-부틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘(0.082 g, 0.31 mmol) 및 K2CO3(0.087 g, 0.634 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 질소로 퍼징하고, 팔라듐 테트라키스(0.029 g, 0.025 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 10분 동안 질소로 퍼징하였다. 이어서, 반응 바이알을 밀봉하고, 2 h 동안 85℃에서 조사하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하고, 완료 시 0℃로 냉각시키고, 물(30 mL)을 첨가하고, 전체를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 화합물을 분취용 HPLC로 정제하여 (3'-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)-2-클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온을 회백색 고체(9.5 mg, 8%)로 수득하였다.
Figure pct00145
실시예 6: (4-(4-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)피리미딘-2-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(화합물 6)
Figure pct00146
단계 1: 2-브로모-4-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)피리미딘의 합성. 유리 튜브에서, 2,4-디브로모피리미딘(400 mg, 1.68 mmol)을 1,4-디옥산/H2O(9:1, 10 mL)에 용해시키고, (2-(tert-부틸)피리딘-4-일)보론산(270 mg, 1.51 mmol) 및 K2CO3(695 mg, 5.04 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 질소로 퍼징하고, 이어서 Pd(PPh3)4(194 mg, 0.16 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 질소로 퍼징하였다. 튜브를 밀봉하고, 16 h 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 잔류물을 물(10 mL)에 용해시키고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 물질을 수득하고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 100-200 메쉬)로 정제하고, 헥산 중의 10% EA로 용출시켰다. 용매를 감압 하에 제거시켜 2-브로모-4-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)피리미딘을 고무질 액체(250mg, 51%)로 수득하였다.
단계 2: 메틸 4-(4-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)피리미딘-2-일)-3-클로로벤조에이트의 합성. 유리 튜브에서 2-브로모-4-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)피리미딘(280 mg, 0.85 mmol)을 1,4-디옥산/H2O(9:1, 10 mL)에 용해시키고, (2-클로로-4-(메톡시카르보닐)페닐)보론산(138 mg, 0.77 mmol) 및 K2CO3(354 mg, 2.56 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 질소로 퍼징하고, 이어서 Pd(PPh3)4(99 mg, 0.08 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 질소로 퍼징하였다. 튜브를 밀봉하고, 16 h 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 잔류물을 물(10 mL)에 용해시키고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 물질을 수득하고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 100-200 메쉬)로 정제하고, 헥산 중의 10% EA로 용출시켰다. 감압 하에 용매를 제거시켜 메틸 4-(4-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)피리미딘-2-일)-3-클로로벤조에이트를 고무질 액체(160mg, 49%)로 수득하였다.
Figure pct00147
단계 3: 4-(4-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)피리미딘-2-일)-3-클로로벤조산의 합성. THF/MeOH/H2O(3:3:1, 7 mL) 중의 메틸 4-(4-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)피리미딘-2-일)-3-클로로벤조에이트(160 mg, 0.41 mmol)의 교반된 용액에 LiOH.H2O(42 mg, 1.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2 h 동안 rt에서 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, THF를 감압 하에 제거시키고, 잔류물을 물(10 mL)에 용해시키고, 1N HCl로 pH 4까지 산성화시키고, 이어서, 수층을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 4-(4-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)피리미딘-2-일)-3-클로로벤조산를 수득하고, 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: (4-(4-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)피리미딘-2-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온의 합성. DMF(5 mL) 중의 4-(4-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)피리미딘-2-일)-3-클로로벤조산(110 mg, 0.29 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(154 mg, 1.19 mmol)를 첨가하고, 이어서 HATU(455 mg, 1.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 4-히드록시피페리딘(33 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16 h 동안 rt에서 교반하고, 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 잔류물을 물(10 mL)에 용해시키고, EtOAc(2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축시켜 (4-(4-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)피리미딘-2-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(0.04g, 38%)을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00148
실시예 7: (4-(2-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(화합물 7)
Figure pct00149
(4-(2-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온을 실시예 6의 화합물과 유사한 방식으로, 단 단계 1 및 단계 2의 반응을 역순으로 하여 제조하였다.
Figure pct00150
Figure pct00151
실시예 8: (4-(6-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(화합물 8)
Figure pct00152
단계 1: 메틸 4-(6-브로모피리미딘-4-일)-3-클로로벤조에이트의 합성. 4,6-디브로모피리미딘(300 mg, 1.261 mmol)의 교반된 용액에 물(1 mL) 및 1,4-디옥산(3 mL) 중의 (2-클로로-4-(메톡시카르보닐)페닐)보론산(300 mg, 1.513 mmol), 탄산칼륨(435 mg, 3.15 mmol)을 15 mL 유리 밀봉된 튜브에서 첨가하고, 30분 동안 질소로 퍼징하였다. 팔라듐 테트라키스(145 mg, 0.126 mmol)를 첨가한 후, 다시 30분 동안 질소로 퍼징하고, 이어서 16 h 동안 80℃로 가열하였다. 반응 과정을 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 25℃-30℃로 냉각시키고, Celite® 베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 직접적으로 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 용출제로서 석유 에테르 중의 0 - 50% 에틸 아세테이트를 사용하면서 중성 알루미나 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 선택된 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 메틸 4-(6-브로모피리미딘-4-일)-3-클로로벤조에이트(100 mg)를 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00153
단계 2: 메틸 4-(6-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3-클로로벤조에이트의 합성. 15 mL 유리 밀봉 튜브에서 물(1 mL) 및 1,4-디옥산(4 mL) 중의 메틸 4-(6-브로모피리미딘-4-일)-3-클로로벤조에이트(100 mg, 0.305 mmol), (2-(tert-부틸)피리딘-4-일)보론산(54 mg, 0.305 mmol), 탄산칼륨(105 mg, 0.763 mmol)의 교반된 용액을 30분 동안 질소 가스로 퍼징하였다. 팔라듐 테트라키스(35 mg, 0.0305 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 다시 30분 동안 질소 가스로 퍼징하고, 밀봉하고, 16 h 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 과정을 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 25℃ - 30℃로 냉각시키고, Celite® 베드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이를 용출제로서 석유 에테르 중의 0-50% 에틸 아세테이트를 사용하면서 중성 알루미나 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 메틸 4-(6-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3-클로로벤조에이트(70 mg, 60%)를 무색 검으로 수득하였다.
단계 3: 4-(6-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3-클로로벤조산의 합성. 메탄올:THF:물(3:2:1, 5 mL) 중의 (70 mg, 0.183 mmol)의 교반된 용액에 LiOH.H2O(23 mg, 0.549 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 과정을 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 물(10 mL)에 농축시키고, 시트르산으로 pH ~5로 산성화시켰다. 이어서, 수층을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 4-(6-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3-클로로벤조산(70 mg)을 회백색 고체로 수득하였다.
단계 4: (4-(6-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온의 합성. DMF(3 mL) 및 DIPEA(98 mg, 0.761 mmol) 중의 4-(6-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3-클로로벤조산(70 mg, 0.190 mmol)의 교반된 용액에 HATU(289 mg, 0.761 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 질소 하에 실온에서 교반하였다. 4-히드록시피페리딘(19 mg, 0.190 mmol)을 질소 하에 첨가하고, 혼합물을 16 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 과정을 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 냉각수(50 mL)로 희석시키고, EtOAc(2x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 빙냉각수(50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물(100 mg)을 수득하고, 용출제로서 석유 에테르 중의 0-100% 에틸 아세테이트에 이어 에틸 아세테이트 중의 10% 메탄올을 사용하면서 중성 알루미나 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 선택된 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 (4-(6-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(58 mg, 40%)을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00154
실시예 9: (4-(6-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)피라진-2-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(화합물 9)
Figure pct00155
단계 1: 메틸 4-(6-브로모피라진-2-일)-3-클로로벤조에이트의 합성. 1,4-디옥산/H2O(10:1, 11 mL) 중의 2,6-디브로모피라진 (500 mg, 2.1019 mmol), (2-클로로-4-(메톡시카르보닐)페닐)보론산(314 mg, 1.4713 mmol) 및 탄산칼륨(314 mg, 3.1528 mmol)의 용액을 15분 동안 질소 가스로 퍼징하였다. 이 혼합물에 팔라듐 테트라키스(242.76 mg, 0.21 mmol)를 첨가하고, 배합물을 16 h 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(10 mL)에 용해시키고, EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 석유 에테르 중의 25% EtOAc로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피(실리카 100-200 메쉬)로 정제하여 메틸 4-(6-브로모피라진-2-일)-3-클로로벤조에이트를 회백색 고체(220mg, 32%)로 수득하였다.
Figure pct00156
단계 2: 4-(6-브로모피라진-2-일)-3-클로로벤조산의 합성. THF/H2O(3:1)(3.7 mL) 중의 메틸 4-(6-브로모피라진-2-일)-3-클로로벤조에이트(300 mg, 0.613 mmol)의 교반된 용액에 LiOH.H2O(25.7 mg, 0.613 mmol)를 첨가하고, 반응물을 4 h 동안 rt에서 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물(10 mL)에 용해시키고, 1N HCl로 pH 3으로 산성화시키고, 수층을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 4-(6-브로모피라진-2-일)-3-클로로벤조산을 수득하고, 정제 없이 다음 단계에 사용하였다(130 mg, 68%).
단계 3: (4-(6-브로모피라진-2-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온의 합성. DMF(5 mL) 중의 4-(6-브로모피라진-2-일)-3-클로로벤조산(125 mg, 0.40 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.21 ml, 1.2 mmol)를 첨가하고, 이어서 HATU(608.9 mg, 1.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 피페리딘-4-올(60.69 mg, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 h 동안 rt에서 교반하고, 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 잔류물을 물(10 mL)에 용해시키고, EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 (4-(6-브로모피라진-2-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(125mg, 73%)을 수득하였다.
Figure pct00157
단계 4: (4-(6-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)피라진-2-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온의 합성. 1,4-디옥산/H2O(5:1, 6 mL) 중의 (4-(6-브로모피라진-2-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(125 mg, 0.316 mmol), (2-(tert-부틸)피리딘-4-일)보론산(82.5 mg, 0.316 mmol) 및 탄산칼륨(87.3 mg, 0.632 mmol)의 용액을 15분 동안 질소 가스로 퍼징하였다. 이 혼합물에 팔라듐 테트라키스(36.55 mg, 0.031 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16 h 동안 80℃에서 가열하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물(10 mL)에 용해시키고, EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 화합물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축시켜 (4-(6-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)피라진-2-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(16.8 mg, 11.7%)을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00158
실시예 10: (4-(2'-(tert-부틸)-6-메톡시-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(화합물 10)
Figure pct00159
단계 1: 메틸 4-(5-브로모-2-메톡시피리딘-3-일)-3-클로로벤조에이트의 합성. 3,5-디브로모-2-메톡시피리딘(300 mg, 1.124 mmol), (2-클로로-4-(메톡시카르보닐)페닐)보론산(289 mg, 1.348 mmol), 탄산나트륨(297 mg, 2.801 mmol), 물(1 mL) 및 DME(3 mL)를 15 mL 유리 밀봉 튜브에서 합하고, 30분 동안 질소 가스로 퍼징하였다. 팔라듐 테트라키스(130 mg, 0.112 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 다시 30분 동안 질소 가스로 퍼징하고, 이어서 16 h 동안 80℃로 가열하였다. 반응 과정을 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 25℃ - 30℃로 냉각시키고, Celite® 베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 용출제로서 석유 에테르 중의 0-30% 에틸 아세테이트를 사용하면서 중성 알루미나 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 선택된 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 메틸 4-(5-브로모-2-메톡시피리딘-3-일)-3-클로로벤조에이트(200 mg)를 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00160
단계 2: 메틸 4-(2'-(tert-부틸)-6-메톡시-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로벤조에이트의 합성. 물(1 mL) 및 1,4-디옥산(4 mL) 중의 메틸 4-(2'-(tert-부틸)-6-메톡시-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로벤조에이트(200 mg, 0.563 mmol), (2-(tert-부틸)피리딘-4-일)보론산(147 mg, 0.563 mmol), 탄산칼륨(194 mg, 1.408 mmol)을 15 mL 유리 밀봉 튜브에 충전시키고, 30분 동안 질소 가스로 퍼징하였다. 팔라듐 테트라키스(65 mg, 0.0563 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 다시 30분 동안 질소 가스로 퍼징하고, 이어서, 16 h 동안 80℃로 가열하였다. 반응 과정을 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 25℃ - 30℃로 냉각시키고, Celite® 베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 석유 에테르 중의 0-50% 에틸 아세테이트를 사용하면서 중성 알루미나 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 선택된 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 메틸 4-(2'-(tert-부틸)-6-메톡시-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로벤조에이트(70 mg)를 무색 검으로 수득하였다.
Figure pct00161
단계 3: 4-(2'-(tert-부틸)-6-메톡시-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로벤조산의 합성. 메탄올:THF:물(3:2:1, 5 mL) 중의 4-(2'-(tert-부틸)-6-메톡시-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로벤조산(240 mg, 0.585 mmol)의 교반된 용액에 LiOH.H2O(73 mg, 1.755 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 과정을 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 감압 하에 농축시키고, 물(10 mL)에 용해시키고, 시트르산으로 pH ~5까지 산성화시켰다. 수층을 에틸 아세테이트(2x20 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 4-(2'-(tert-부틸)-6-메톡시-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로벤조산(200 mg)을 회백색 고체로 수득하였다.
단계 4: (4-(2'-(tert-부틸)-6-메톡시-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온의 합성. DMF(2 mL) 및 DIPEA(261 mg, 2.02 mmol) 중의 4-(2'-(tert-부틸)-6-메톡시-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로벤조산(200 mg, 0.505 mmol)의 교반된 용액에 HATU(768 mg, 2.02 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 실온에서 질소 하에 교반하였다. 이어서, 4-히드록시피페리딘(51 mg, 0.505 mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 16 h 동안 실온에서 교반하고, 반응 과정을 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 냉각수(25 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 빙냉각수(50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물(100 mg)을 수득하고, 용출제로서 석유 에테르 중의 0-100% 에틸 아세테이트에 이어 에틸 아세테이트 중의 10% 메탄올을 사용하면서 중성 알루미나 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 선택된 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 (4-(2'-(tert-부틸)-6-메톡시-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(58 mg)을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00162
실시예 11: 1-(4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)-3-이소프로필우레아(화합물 11)
Figure pct00163
단계 1: 4-(5-브로모피리딘-3-일)-3-클로로아닐린의 합성. 디옥산(6 mL) 중의 3,5-디브로모-피리딘(0.300 g, 1.266 mmol), 3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.291 g, 1.139 mmol) 및 탄산세슘(0.824 g, 2.532 mmol)을 10 mL 유리 밀봉 튜브에서 합하고, 10분 동안 질소 가스로 퍼징하였다. 팔라듐 테트라키스(0.146 g, 0.126 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 다시 10분 동안 질소 가스로 퍼징하고, 이어서 2.5 h 동안 95℃로 가열하였다. 반응을 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 이어서 10 mL 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3x15 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수(3x10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, (헥산 중의 0-15% EtOAc)로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시켜 4-(5-브로모피리딘-3-일)-3-클로로아닐린(0.250 g, 69.63%)을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00164
단계 2: 4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로아닐린의 합성. 디옥산:물(4:1 mL) 중의 4-(5-브로모피리딘-3-일)-3-클로로아닐린(0.250 g, 0.881 mmol), 2-tert 부틸 피리딘 4-보론산 피나콜 에스테르(0.276 g, 1.058 mmol) 및 탄산칼륨(0.244 g, 1.762 mmol)을 10 mL 유리 밀봉 튜브에서 합하고, 10분 동안 질소 가스로 퍼징하였다. 팔라듐 테트라키스(0.101 g, 0.088 mmol)를 첨가한 후, 다시 10분 동안 질소로 퍼징하고, 혼합물을 16 h 동안 80℃로 가열하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 냉각시키고, 물(10 mL)을 첨가하고, 전체를 에틸 아세테이트(3x10 mL)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, (헥산 중의 0-35% 에틸 아세테이트)로 용출시키면서 실리카 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여 4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로아닐린(0.250 g, 83.89%)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00165
단계 3: 1-(4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)-3-이소프로필우레아의 합성. DCM(4 mL, 20 v) 중의 4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로아닐린(0.100 g, 0.296 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민(0.44 g, 0.444 mmol) 및 2-이소시아나토프로판(0.038 g, 0.444 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16 h 동안 RT에서 교반하고, TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 물질을 DCM으로 희석시키고, 염수 용액(2x5 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 분취용 HPLC로 정제하여 1-(4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)-3-이소프로필우레아(0.070 g, 56.00 % 수율)를 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00166
실시예 12: (4-(2'-(1,3-디옥솔란-2-일)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(화합물 12)
Figure pct00167
단계 1: (4-(5-브로모피리딘-3-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온. DMF(5 mL) 중의 실시예 4에서 제조된 4-(5-브로모피리딘-3-일)-3-클로로벤조산(0.3 g, 1.2 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.49 g, 3.8 mmol)를 첨가하고, 이어서 HATU(0.73 g, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 4-히드록시피페리딘(0.143 g, 1.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16 h 동안 rt에서 교반하고, TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 물(10 mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(2x15 mL)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 (4-(5-브로모피리딘-3-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(0.2 g)을 수득하고, 추가의 정제 없이 단계 4에서 사용하였다.
단계 2: 4-브로모-2-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘의 합성. 톨루엔 중의 4-브로모피콜린알데히드의 교반된 용액에 에틸렌 글리콜(2.25 g, 32.5 mmol) 및 PTSA(0.245 g, 0.075 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 24 h 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 과정을 LCMS 및 TLC로 모니터링하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켜 미정제 생성물을 수득하고, 20% 에틸 아세테이트 및 석유 에테르로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 4-브로모-2-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘(2.5 g)을 담황색 액체로 수득하였다.
Figure pct00168
단계 3:(2-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-4-일)보론산의 합성. 유리 튜브에서 질소 분위기 하에 1,4-디옥산(15 mL) 중의 4-브로모-2-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘(1.0 g, 4.3 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(2.20 g, 8.6 mmol), 및 KOAc(1.2 g, 13.11 mmol)를 합하였다. 혼합물을 15분 동안 질소로 퍼징하고, 이어서 Pd(dppf)Cl2(0.354 g, 0.43 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 다시 10분 동안 질소로 퍼징하였다. 혼합물을 유리 튜브에서 밀봉하고, 16 h 동안 80℃에서 교반하고, 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 잔류물을 물(10 mL)에 용해시키고, EtOAc(3x20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피(Florisil® 60-120 메쉬)로 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 농축시켜 (2-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-4-일)보론산을 암갈색 반고체(1 g)로 수득하였다.
단계 4: (4-(2'-(1,3-디옥솔란-2-일)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온의 합성. (4-(5-브로모피리딘-3-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(0.2 g, 0.5 mmol)을 1,4-디옥산(20 mL)에 용해시키고, (2-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-4-일)보론산(0.098 g, 0.5 mmol) 및 K2CO3(0.211 g, 1.5 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 질소로 퍼징하고, 이어서 Pd(PPh3)4(0.058 g, 0.05 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 다시 10분 동안 질소로 퍼징하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 반응 과정을 TLC로 모니터링하면서, 반응물을 16 h 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 완료 후, 잔류물을 물(10 mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(3x20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 및 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 동결건조시켜 (4-(2'-(1,3-디옥솔란-2-일)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(62 mg)을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00169
실시예 13: tert-부틸(1-(4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로벤조일)피페리딘-3-일)카르바메이트(화합물 13)
Figure pct00170
DMF(1 mL) 중의 실시예 4에서 제조된 4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로벤조산(100 mg,0.4098 mmol)의 교반된 용액에 tert-부틸 피페리딘-3-일카르바메이트(123 mg,0.614 mmol), HATU(622.8 mg,1.639 mmol) 및 DIPEA(158.8 mg, 1.229 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16 h 동안 RT에서 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉각수로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 미정제 화합물(150 mg)을 수득하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 선택된 분획을 감압 하에 농축시키고, 동결건조시켜 tert-부틸(1-(4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로벤조일)피페리딘-3-일)카르바메이트(48mg)를 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00171
실시예 14: (4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(화합물 14)
Figure pct00172
DMF(1 mL) 중의 4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로벤조산(100 mg,0.4098 mmol)의 교반된 용액에 HATU(622.8 mg,1.639 mmol) 및 DIPEA(158.8 mg, 1.229 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 피페리딘-3-올(62 mg, 0.614 mmol)을 첨가하고, 반응물을 16 h 동안 RT에서 교반하였다. 반응 완료 후(TLC로 결정), 반응 혼합물을 빙냉각수로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 미정제 화합물(150 mg)을 수득하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 화합물 분획을 감압 하에 농축시키고, 동결건조시켜 (4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)(3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온을 수득하였다.
Figure pct00173
실시예 15: (4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)(3-메톡시피페리딘-1-일)메탄온(화합물 15)
Figure pct00174
DMF(1 mL) 중의 4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로벤조산(100 mg,0.4098 mmol)의 교반된 용액에 HATU(622.8 mg,1.639 mmol) 및 DIPEA(158.8 mg, 1.229 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 3-메톡시피페리딘(71 mg, 0.614 mmol)을 첨가하고, 반응물을 16 h 동안 RT에서 교반하였다. 반응 완료 후(TLC로 결정), 반응 혼합물을 빙냉각수로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물(150 mg)을 수득하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 동결건조시켜 (4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)(3-메톡시피페리딘-1-일을 수득하였다.
Figure pct00175
실시예 16: 이소프로필 (4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)카르바메이트(화합물 16)
Figure pct00176
DCM(4 mL, 20 v) 중의 4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로아닐린(0.100 g, 0.296 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민(0.44 g, 0.444 mmol) 및 이소프로필 클로로포르메이트(0.054 g, 0.444 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 16 h 동안 RT에서 교반하였다. 완료 후(TLC로 결정), 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 염수 용액(2x5 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 분취용 HPLC로 정제하여 이소프로필 (4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)카르바메이트(0.031 g. 24.60 % 수율)를 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00177
실시예 17: (4-(2'-(tert-부틸)-6-메틸-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(화합물 17)
Figure pct00178
단계 1: 5-브로모-2'-(tert-부틸)-6-메틸-3,4'-비피리딘의 합성. 48 mL 유리 밀봉 튜브에서 물(1 mL) 및 1,4-디옥산(10 mL) 중의 3,5-디브로모-2-메틸피리딘(200 mg, 0.80 mmol), (2-(tert-부틸)피리딘-4-일)보론산(158 mg, 0.88 mmol), 및 탄산칼륨(277 mg, 2.00 mmol)을 합하고, 30분 동안 아르곤 가스로 퍼징하였다. 팔라듐 테트라키스(92 mg, 0.08 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 다시 30분 동안 아르곤 가스로 퍼징하고, 이어서 튜브를 밍봉하고, 16 h 동안 80℃로 가열하였다. 반응 완료 후(TLC로 결정), 혼합물을 25℃ - 30℃로 냉각시키고, Celite® 베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물(500 mg)을 수득하고, 용출제로서 석유 에테르 중의 0-30% 에틸 아세테이트를 사용하면서 중성 알루미나 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 선택된 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 5-브로모-2'-(tert-부틸)-6-메틸-3,4'-비피리딘(200 mg)을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00179
단계 2: (2-클로로-4-(메톡시카르보닐)페닐)보론산의 합성. 15 mL 유리 밀봉 튜브로 5-브로모-2'-(tert-부틸)-6-메틸-3,4'-비피리딘(200 mg, 0.657 mmol), (2-클로로-4-(메톡시카르보닐)페닐)보론산(168 mg, 0.789 mmol), 탄산칼륨(226 mg, 1.64 mmol), 물(1 mL), 및 1,4-디옥산(10 mL)을 합하고, 혼합물을 30분 동안 아르곤 가스로 퍼징하였다. 팔라듐 테트라키스(75 mg, 0.065 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 다시 30분 동안 아르곤 가스로 퍼징하고, 이어서 16 h 동안 80℃로 가열하였다. 반응 완료후(PLC로 결정), 혼합물을 25℃-30℃로 냉각시키고, Celite® 베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물(300 mg)을 수득하고, 용출제로서 석유 에테르 중의 0-50% 에틸 아세테이트를 사용하면서 중성 알루미나 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 선택된 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 (2-클로로-4-(메톡시카르보닐)페닐)보론산(150 mg)을 담황색 검으로 수득하였다.
단계 3: 4-(2'-(tert-부틸)-6-메틸-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로벤조산의 합성. 메탄올:THF:물(3:2:1, 5 mL) 중의 (2-클로로-4-(메톡시카르보닐)페닐)보론산(150 mg, 0.585 mmol)의 교반된 용액에 LiOH.H2O(48 mg, 1.14 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 물(10 mL)에 용해시키고, pH ~5까지 시트르산으로 산성화시켰다. 이어서, 생성물을 에틸 아세테이트(2x20mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 생성물(140 mg)을 회백색 고체로 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: (4-(2'-(tert-부틸)-6-메틸-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온의 합성. DMF(3 mL) 및 DIPEA(0.264 mL, 1.47 mmol) 중의 4-(2'-(tert-부틸)-6-메틸-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로벤조산(140 mg, 0.368 mmol)의 교반된 용액에 HATU(559 mg, 1.47 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 실온에서 아르곤 하에 교반하였다. 이어서, 4-히드록시피페리딘(4 mg, 0.442 mmol)을 아르곤 하에 첨가하였다. 혼합물을 16 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후(TLC로 결정), 혼합물을 냉각수(25 mL)로 희석시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2x20 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 빙냉각수(50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 분취용 HPLC로 정제하여 (4-(2'-(tert-부틸)-6-메틸-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(54 mg)을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00180
실시예 18: (4-(2'-(tert-부틸)-2-메틸-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(화합물 18)
Figure pct00181
본 화합물을 실시예 17에 나타낸 것과 유사한 일련의 반응에 의해 제조하였다.
Figure pct00182
Figure pct00183
실시예 19: (4-(2'-(tert-부틸)-2-메톡시-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(화합물 19)
Figure pct00184
본 화합물을 실시예 17에 나타낸 것과 유사한 일련의 반응에 의해 제조하였다.
Figure pct00185
실시예 20: 이소프로필 (4-(2'-(1,3-디옥솔란-2-일)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)카르바메이트(화합물 20)
Figure pct00186
단계 1: 4-(5-브로모피리딘-3-일)-3-클로로아닐린의 합성. 디옥산(25 mL) 중의 3,5-디브로모피리딘(1.0 g, 4.22 mmol), 3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.96 g, 3.78 mmol) 및 탄산칼륨(1.75 g, 12.66 mmol)을 50 mL 유리 밀봉 튜브에서 합하고, 10분 동안 질소 가스로 퍼징하였다. 테트라키스 팔라듐(0.48 g, 0.422 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 다시 10분 동안 질소 가스로 퍼징하고, 이어서 16 h 동안 80℃로 가열하였다. 반응 완료 후(TLC로 결정), 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 10 mL 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3x15 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수(3x10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 용출제로서 20% 에틸 아세테이트 및 핵산을 사용하면서 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 100-200 메쉬)로 정제하였다. 선택된 분획을 수집하고, 농축시켜 4-(5-브로모피리딘-3-일)-3-클로로아닐린(0.350 g, 97%)을 회백색 고체로 수득하였다.
단계 2: 4-(2'-(1,3-디옥솔란-2-일)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로아닐린의 합성. 디옥산:물(30 mL, 4:1) 중의 4-(5-브로모피리딘-3-일)-3-클로로아닐린(0.350 g, 1.23 mmol), (2-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-4-일)보론산(0.36 g, 1.85 mmol) 및 탄산칼륨(0.51 g, 3.78 mmol)을 50 mL 유리 밀봉 튜브에서 합하고, 10분 동안 질소 가스로 퍼징하였다. 팔라듐 테트라키스(0.14 g, 0.123 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 다시 10분 동안 질소 가스로 퍼징하였다. 반응 물질을 16 h 동안 80℃로 가열하였다. 반응 완료 후(TLC로 결정), 혼합물을 냉각시키고, 물(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3x10 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이동상으로 MeOH/DCM을 사용하면서 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 선택된 분획을 합하고, 농축시켜 4-(2'-(1,3-디옥솔란-2-일)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로아닐린(0.200 g, 83.89%)을 황색 고체로 수득하였다.
단계 3: 이소프로필 (4-(2'-(1,3-디옥솔란-2-일)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)카르바메이트의 합성. DCM(10 mL, 20 v) 중의 4-(2'-(1,3-디옥솔란-2-일)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로아닐린(0.200 g, 0.56 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민(0.17 g, 1.69 mmol) 및 이소프로필클로로포르메이트(0.1 g, 0.84 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16 h 동안 RT에서 교반하였다. 완료 후, 반응 물질을 DCM으로 희석시키고, 염수 용액(2x5 mL)으로 세척하였다. 합한 유기층을 분리시키고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 분취용 HPLC로 정제하여 이소프로필 (4-(2'-(1,3-디옥솔란-2-일)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)카르바메이트(0.034 g, 24.60 % 수율)를 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00187
실시예 21: (4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)메탄온(화합물 21)의 합성
Figure pct00188
DMF(1 ml) 중의 4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로벤조산(100 mg, 0.4098 mmol)의 교반된 용액에 HATU(622.8 mg, 1.639 mmol) 및 DIPEA(158.8 mg, 1.229 mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 4-메틸피페리딘-4-올(71 mg, 0.614 mmol)을 첨가하고, 이어서 반응물을 16 h 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉각수로 급냉시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 화합물 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 동결건조시켜 (4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)메탄온을 회백색 고체(35 mg)로 수득하였다.
Figure pct00189
실시예 22: (4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)(3-히드록시-3-메틸피페리딘-1-일)메탄온(화합물 22)의 합성
Figure pct00190
본 화합물을 실시예 21에 기재된 것과 유사한 반응에 의해 제조하였다.
Figure pct00191
실시예 23: 2-(피롤리딘-1-일)에틸(4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)카르바메이트(화합물 23)의 합성
Figure pct00192
0℃에서 DCM(5 mL) 중의 4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로아닐린(250 mg, 0.74 mmol) 및 Et3N(150 mg, 1.48 mmol)의 용액에 페닐 클로로포르메이트(116 mg, 0.81 mmol)를 첨가하였다. 16 h 동안 rt에서 교반한 후, 반응물을 물 10 mL로 희석시키고, EtOAc(3x10 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 및 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 용출제로서 20% EtOAc 및 헥산을 사용하면서 플래시 컬럼 크로마토그래피(100-200 메쉬)로 정제하여 페닐 (4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)카르바메이트를 고무질 고체(180 mg, 44%)로 수득하였다. THF(5 mL) 중의 이 화합물(24 mg, 0.18 mmol)의 용액에 NaH(10 mg, 0.18 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-올(70 mg, 0.15 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 4 h 동안 RT가 되게 하였다. 반응 물질을 물(10 mL)로 희석시키고, EtOAc(3x10 mL)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 및 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 분취용 HPLC 방법으로 정제하여 2-(피롤리딘-1-일)에틸(4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)카르바메이트를 회백색 고체(25 mg, 27%)로 수득하였다.
Figure pct00193
실시예 24: 4-히드록시사이클로헥실 (4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)카르바메이트(화합물 24)의 합성
Figure pct00194
DCM(20 mL) 중의 4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로아닐린(103.4 mg, 0.89 mmol)의 용액에 포스겐(톨루엔 중 20%)을 첨가하고(0.1 ml, 0.89 mmol), 혼합물을 30분 동안 RT에서 교반하였다. 사이클로헥산-1,4-디올(103.4 mg, 0.89 mmol)을 0℃에서 이 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 16 h 동안 RT에서 교반하였다. 감압 하에 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 분취용 HPLC로 정제하여 4-히드록시사이클로헥실 (4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)카르바메이트를 회백색 고체(20 mg, 8%)로 수득하였다.
Figure pct00195
실시예 25: (3-클로로-4-(5-(6,7-디히드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)피리딘-3-일)페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(화합물 25)의 합성
Figure pct00196
디옥산(4.0 mL) 중의 4-브로모-6,7-디히드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘(0.4 g, 2.01 mmol)의 교반된 용액에 질소 분위기 하에서 RT에서 비스-피나칼라토디보란(0.76 g, 3.02 mmol) 및 AcOK(0.59 g, 6.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 질소로 퍼징하고, 이어서 Pd(dppf)2Cl2(0.015 g, 0.201 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 10분 동안 질소로 퍼징하였다. 반응 튜브를 밀봉하고, 12 h 동안 100℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 물을 첨가하고(20 mL), 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘을 수득하고, 정제 없이 다음 단계를 위해 취하였다.
디옥산:물(1.5 mL) 중의 이 물질(0.102 g, 0.41 mmol, 1.0 eq)의 교반된 용액에 (4-(5-브로모피리딘-3-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(0.15 g, 0.37 mmol, 1.1 eq) 및 K2CO3(0.154 g, 1.118 mmol, 3.0 eq)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 질소로 퍼징하였다. 이어서, 팔라듐 테트라키스(0.042 g, 0.037 mmol, 0.1 eq)를 첨가하고, 혼합물을 다시 10분 동안 질소로 퍼징하였다. 반응 튜브를 밀봉하고, 16 h 동안 80℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고, EtOAc(3x10 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 (3-클로로-4-(5-(6,7-디히드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)피리딘-3-일)페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00197
Figure pct00198
실시예 26:(3'-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)-2-클로로-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(화합물 26)의 합성
Figure pct00199
단계 1: 메틸 3'-브로모-2-클로로-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트. 40 mL 유리 밀봉 튜브에서 물(1 mL) 및 1,4-디옥산(10 mL) 중의 1,3-디브로모-5-플루오로벤젠(400 mg, 1.575 mmol), (2-클로로-4-(메톡시카르보닐)페닐)보론산(338 mg, 1.575 mmol) 및 탄산칼륨(544 mg, 3.937 mmol)의 교반된 혼합물을 30분 동안 질소 가스로 퍼징하였다. 팔라듐 테트라키스(182 mg, 0.157 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 다시 30분 동안 질소 가스로 퍼징하고, 튜브를 밀봉하고, 반응물을 16 h 동안 80℃로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, Celite® 베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 용출제로서 석유 에테르 중의 0-30% 에틸 아세테이트를 사용하면서 중성 알루미나 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 선택된 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 메틸 3'-브로모-2-클로로-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트(300 mg)를 회백색 고체로 수득하였다.
단계 2: 메틸 3'-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)-2-클로로-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트. 40 mL 유리 밀봉 튜브에서 물(2 mL) 및 1,4-디옥산(8 mL) 중의 단계 1로부터의 생성물(300 mg, 0.873 mmol), (2-(tert-부틸)피리딘-4-일)보론산(172 mg, 0.873 mmol), 탄산칼륨(302 mg, 2.182 mmol)의 교반된 혼합물을 30분 동안 질소 가스로 퍼징하였다. 팔라듐 테트라키스(101 mg, 0.0873 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 다시 30분 동안 질소 가스로 퍼징하고, 튜브를 밀봉하고, 16 h 동안 80℃로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, Celite® 베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(25 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 용출제로서 석유 에테르 중의 0-50% 에틸 아세테이트를 사용하면서 중성 알루미나 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 선택된 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 메틸 3'-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)-2-클로로-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트(290 mg)를 무색 고무질 물질로 수득하였다.
단계 3: 3'-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)-2-클로로-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산. THF:메탄올:물(20 mL:10 mL:5 mL) 중의 단계 2로부터의 생성물(330 mg, 0.829 mmol)의 교반된 혼합물에 LiOH.H2O(105 mg, 2.488 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물(10 mL)에 용해시키고, 이어서 시트르산으로 pH ~5로 산성화시켰다. 수층을 에틸 아세테이트(2x20 mL)로 추출하고, 합한 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 3'-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)-2-클로로-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산(310 mg)을 회백색 고체로 수득하였다.
단계 4:(3'-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)-2-클로로-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온. DMF(3 mL) 및 DIPEA(0.688 mL, 3.230 mmol) 중의 단계 3으로부터의 생성물(310 mg, 0.807 mmol)의 교반된 혼합물에 HATU(1.507 g, 3.230 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 RT에서 질소 하에 교반하였다. 이어서, 4-히드록시피페리딘(100 mg, 0.807 mmol)을 질소 하에 첨가하고, 혼합물을 16 h 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각수(50 mL)로 희석시키고, 생성물을 EtOAc(2x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 빙냉각수(50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 분취용 HPLC를 통해 정제하여 (3'-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)-2-클로로-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(26 mg)을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00200
Figure pct00201
실시예 27: 5-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)-2'-클로로-4'-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-[1,1'-비페닐]-3-카르보니트릴(화합물 27)의 합성
Figure pct00202
본 화합물을 실시예 26에 나타낸 것과 유사한 일련의 반응으로 3,5-디브로모벤조니트릴을 사용하여 제조하여 5-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)-2'-클로로-4'-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-[1,1'-비페닐]-3-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00203
실시예 28: (3'-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)-2-클로로-5'-(디메틸아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(화합물 28)의 합성
Figure pct00204
본 화합물을 실시예 26에 나타낸 것과 유사한 일련의 반응으로 3,5-디브로모-N,N-디메틸아닐린을 사용하여 제조하여 (3'-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)-2-클로로-5'-(디메틸아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온을 수득하였다.
Figure pct00205
실시예 29: (4-(2'-(tert-부틸)-4-메틸-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(화합물 29)
Figure pct00206
본 화합물을 실시예 26에 나타낸 것과 유사한 일련의 반응으로 3,5-디브로모-4-메틸피리딘을 사용하여 제조하여 (4-(2'-(tert-부틸)-4-메틸-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온을 수득하였다.
Figure pct00207
실시예 30: 추가 화합물의 합성
표 1에 열거된 화합물을 제조하였다. 이들 화합물 중 일부는 상기 기재된 합성 경로 및 절차를 이용하여 제조되었다.
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
실시예 31: 리포터 스크리닝 검정
이 검정은 SRE-루시페라제 리포터 구축물을 사용하여 실시예 1-16, 20 및 22에 따라 합성된 화합물의 전사 활성 SREBP에 대한 효과를 평가하기 위해 이용되었다. 제1일에, 10,000개의 세포를 항생제 없는 성장 배지에 플레이트 맵에 따라 96 웰(백색) 플레이트에 시딩하였다. 세포를 37℃에서 8시간 동안 인큐베이션하였다. 8시간 후, FBS를 완전히 제거시키기 위해 세포를 DPBS로 세척하였다. DPBS를 완전히 제거시키고, 성장 배지를 상이한 FBS 농를 갖는 페놀이 없는 처리 배지(90 μl)로 대체하였다. 이어서, 세포를 다양한 용량(0.01 uM 내지 10 uM)의 화합물과 함께 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 루시페라제 검정을 수행하였다.
루시페라제 분석을 수행하기 위한 시약은 -20℃에서 보관되었다. 동결건조된 검정 기질의 튜브에 1 mL 기질 용매를 첨가하고, 잘 혼합하였다. 재구성 후 기질 튜브를 알루미늄 호일로 덮어 빛으로부터 보호하였다. 검정 버퍼를 실온으로 해동시켰다. 20 mL 검정 버퍼에 200 μL의 재구성된 100x 기질을 첨가하고, 잘 혼합하였다. 재구성된 기질 뿐만 아니라 검정 용액(버퍼 + 기질)을 절차 전반에 걸쳐 알루미늄 호일로 덮어 빛으로부터 보호하였다.
다중 채널 피펫을 사용하여 100 μL 검정 용액(버퍼 + 기질)을 플레이트 1의 각각의 샘플 웰에 직접 첨가하고, 30분 동안 인큐베이션하였다(플레이트를 알루미늄 호일로 덮었다). 30분 인큐베이션 후, 전체 발광에 대해 플레이트를 판독하였다. 각각의 웰을 플레이트 발광계에서 2초 동안 판독하였다(Perkin Elmer로부터의 마이크로플레이트 판독기 엔비젼 마이크로플레이트 판독기). 플레이트 판독기에서 판독하기 전에 30분 동안 플레이트를 정확히 인큐베이션하도록 주의를 기울였다.
재료: SREBPv1 리포터 세포주: HepG2 - #32251. 성장 배지: MEM(Corning 10-010), 10% FBS, 1% 글루타막스(GlutaMax)(Invitrogen 카탈로그 번호 35050061), μg/ml 푸로마이신(Invitrogen 카탈로그 번호 A1113803) 및 1% 페니실린-스트렙토마이신(Pen-Strep). 처리 배지: 페놀이 없는 MEM(Invitrogen 카탈로그 번호 51200-038) 및 1% 글루타막스(Invitrogen 카탈로그 번호 35050061). 루시페라제 검정: 라이트스위치 루시페라제 검정 키트(카탈로그 번호 32032). LDH 검정: 피어스(Pierce) LDH 세포독성 분석 키트(카탈로그 번호 SD249616).
실시예 1-16, 20 및 22의 화합물에 대한 전사 활성 결과가 하기 표 2에 제시된다.
Figure pct00213
실시예 32: 생체내 활성 검정
본원에 기재된 화합물, 예컨대 실시예 1-30 또는 33-52의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프 또는 이성질체의 생체내 효과를 ob/ob 마우스 모델을 사용하여 평가할 수 있다. ob/ob 마우스는 렙틴을 코딩하는 ob 유전자의 돌연변이로 인해 나타나는 비만, 지방간 및 당뇨병의 잘 특성화된 모델이다.
전술된 바와 같이 실시예 1-30에 따라 생성된 화합물을 수컷 ob/ob 마우스에 4주 동안 매일 1회 또는 2회 경구 경로로 투여한다. 체중 및 음식 및 물 섭취량을 매일 평가하고, 글루코스 조절의 개선을 혈장 글루코스 및 인슐린 측정으로 평가한다. 시험 기간 완료 시, 말기 혈액 샘플을 취하고, 트리글리세리드, 콜레스테롤(총, HDL-C 및 LDL-C), 혈액 우레아 질소(BUN), 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 및 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 수준을 분석한다. 간 및 지방 패드 중량을 결정하고, 간 조직을 NASH 활성 스코어의 조직학적 결정을 위해 처리한다(NAS: 팽창, 염증, 지방증 및 섬유증). 트리글리세리드, 콜레스테롤 및 비에스테르화된 지방산(NEFA)의 간 수준도 결정한다.
실시예 33: 4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-N-이소프로필-3-메틸벤젠술폰아미드(화합물 Z-814)
Figure pct00214
단계 1 - 2'-(tert-부틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4'-비피리딘: 디옥산(10.0 V) 중의 5-브로모-2'-(tert-부틸)-3,4'-비피리딘(250.0 mg, 0.862 mmol), 비스핀(328.4 mg, 1.29 mmol), 및 KOAc(254 mg 2.58 mmol)의 교반된 용액에 25℃에서 Pd(dppf)Cl2(63.07 mg, 0.0862 mmol)를 첨가하고, 반응 물질을 15분 동안 탈기시키고, 이어서 16 h 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 완료 시(TLC로 모니터링), 반응 물질을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트(50 mL)에 용해시키고, 물(20 mL), 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 화합물을 석유 에테르 중의 0-30% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 Florisil® 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2'-(tert-부틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4'-비피리딘을 담갈색 고무질 고체(430 mg)로 수득하였다.
단계 2 - 4-브로모-N-이소프로필-3-메틸벤젠술폰아미드: DCM(10.0 mL) 중의 2-아미노프로판(48.54 mg, 0.8212 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 Et3N(83.428 mg, 0.82115 mmol)을 첨가하였다. 반응 물질을 20분 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 0℃에서 DCM 중에 용해된 4-브로모-3-메틸벤젠술포닐 클로라이드(200.0 mg, 0.7425 mmol)를 첨가하였다. 반응 물질을 16 h 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링), 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 물을 첨가하고(25 mL), 생성물을 디클로로에탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-브로모-N-이소프로필-3-메틸벤젠술폰아미드를 담황색 고체(0.200 g)로 수득하고, 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3 - 4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-N-이소프로필-3-메틸벤젠술폰아미드: 디옥산:H2O(10.0 V) 중의 단계 2로부터의 생성물(120.0 mg, 0.4123 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 질소 분위기 하에 단계 1의 생성물(167.0 mg 0.4948 mmol) 및 K2CO3(171.06 mg, 1.236 mmol)를 첨가하였다. 반응 물질을 15분 동안 질소 가스로 탈기시키고, Pd(PPh3)4(23.81 mg, 0.0206 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 다시 15분 동안 질소로 탈기시키고, 이어서 유리 튜브에서 밀봉하고, 16 h 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링), 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 물을 첨가하고(25 mL), 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 화합물을 이동상으로 물 및 메탄올 중의 암모늄 아세테이트를 사용하면서(DCM 중 5% MeOH) 역상 크로마토그래피로 정제하여 4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-N-이소프로필-3-메틸벤젠술폰아미드를 회백색 고체(75.0 mg)로 수득하였다.
Figure pct00215
실시예 34: 1-((4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-메틸페닐)술포닐)피페리딘-4-올(화합물 Z-813)
Figure pct00216
1-((4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-메틸페닐)술포닐)피페리딘-4-올을 실시예 33에 기재된 바와 유사한 일련의 반응을 이용하여 2'-(tert-부틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4'-비피리딘, 4-브로모-3-메틸벤젠술포닐 클로라이드 및 4-히드록시피페리딘으로부터 제조하여 백색 고체를 수득하였다.
Figure pct00217
실시예 35: N-((4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-메틸페닐)술포닐)아세트아미드(화합물 Z-831)
Figure pct00218
N-((4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-메틸페닐)술포닐)아세트아미드를 실시예 33에 기재된 바와 유사한 일련의 반응을 이용하여 제조하여 회백색 고체(75 mg)를 수득하였다.
Figure pct00219
실시예 36: 4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-N-(이소프로필카르바모일)-3-메틸벤젠술폰아미드(화합물 Z-832)
Figure pct00220
4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-N-(이소프로필카르바모일)-3-메틸벤젠술폰아미드를 실시예 33에 기재된 바와 유사한 일련의 반응을 이용하여 제조하여 회백색 고체(14 mg)를 수득하였다.
Figure pct00221
실시예 37: 4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-메틸벤젠술폰아미드(화합물 Z-830)
Figure pct00222
4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-메틸벤젠술폰아미드를 실시예 33에 기재된 바와 유사한 일련의 반응을 이용하여 제조하여 회백색 고체(34 mg)를 생성하였다.
Figure pct00223
실시예 38: (3-클로로-4-(2'-(4,4-디플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일)-[3,4'-비피리딘]-5-일)페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(화합물 Z-824)
Figure pct00224
4-클로로-2-(4,4-디플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일)피리딘 - 디옥산(20 mL) 중의 2-브로모-4-클로피리딘(0.300 g), 2-(4,4-디플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.418 g) 및 탄산세슘(1.52 g)의 용액을 20 mL 유리 밀봉 튜브에서 충전시키고, 10분 동안 질소 가스로 퍼징하였다. Pd(dppf)Cl2(0.108 g)를 첨가한 후, 다시 10분 동안 질소 가스로 퍼징하였다. 반응 물질을 16 h 동안 80℃로 가열하고, 이어서 RT로 냉각시키고, 감압 하에 증발 건조시켰다. 5 ml 물을 잔류물에 첨가하고, 생성물을 EtOAc(3x15 mL)로 추출하고, 추출물을 합하고, 염수(3x10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-2-(4,4-디플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일)피리딘(0.350 g, 97.76%)을 무색 액체로 수득하였다.
Figure pct00225
단계 1: 메틸 4-(5-브로모피리딘-3-일)-3-클로로벤조에이트 - 디옥산-H2O(60:12 mL) 중의 3,5-디브로모피리딘(6.0 g), (2-클로로-4-(메톡시카르보닐)페닐)보론산(4.87 g) 및 탄산칼륨(10.5 g)을 100 mL 유리 밀봉 튜브에 충전시키고, 10분 동안 질소 가스로 퍼징하였다. 팔라듐 테트라키스(2.98 g)를 첨가한 후, 다시 10분 동안 질소 가스로 퍼징하였다. 반응 물질을 16 h 동안 80℃로 가열하고, RT로 냉각시키고, 50 ml 물을 첨가하고, EtOAc(3x25 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(3x10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에 농축시켜 메틸 4-(5-브로모피리딘-3-일)-3-클로로벤조에이트(4.2 g, 50.90%)을 백색 고체로 수득하였다.
단계 2: 4-(5-브로모피리딘-3-일)-3-클로로벤조산 - THF:물(42:4.2 mL) 중의 메틸 4-(5-브로모피리딘-3-일)-3-클로로벤조에이트(4.2 g)의 용액에 LiOH.H2O(1.6 g)를 첨가하고, 반응 물질을 3 h 동안 RT에서 교반하였다. 이어서, 반응 물질을 증발시키고, 물로 희석시키고, 묽은 HCl로 (pH 4)로 산성화시키고, 생성물을 DCM(3 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 용액(2 x 15 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 4-(5-브로모피리딘-3-일)-3-클로로벤조산, 3.8 g(94.52%)을 회백색 고체로 수득하였다.
단계 3: (4-(5-브로모피리딘-3-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온 - THF(76 mL) 중의 4-(5-브로모피리딘-3-일)-3-클로로벤조산(3.8 g)의 용액에 DIPEA(0.651 mL) 및 HATU(6.0 g)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 이어서 4-히드록시 피페리딘(1.6 g)을 첨가하고, 16 h 동안 RT에서 교반하였다. 반응 물질을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 냉각수(4 x 5 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (4-(5-브로모피리딘-3-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(3.8 g, 79.33% 수율)을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00226
단계 4:(3-클로로-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온 - 디옥산(20 mL) 중의 (4-(5-브로모피리딘-3-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(1.0 g), 비스핀(1.28 g) 및 칼륨 아세테이트(0.62 g)의 용액을 50 mL 유리 밀봉 튜브에 충전시키고, 10분 동안 질소 가스로 퍼징하였다. Pd(dppf)Cl2(0.018 g, 0.025 mmol)를 첨가한 후, 다시 10분 동안 질소 가스로 퍼징하고, 반응 물질을 16 h 동안 80℃로 가열하였다. 완료 후(TLC로 모니터링), 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 감압 하에 증발시켰다. 25 ml 물을 잔류물에 첨가하고, 생성물을 EtOAc(3x25 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(3x10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, Florisil® 컬럼을 통과시켜 정제하여 (3-클로로-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(1.80 g, 미정제)을 암갈색 반고체로 수득하였다.
단계 5: (3-클로로-4-(2'-(4,4-디플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일)-[3,4'-비피리딘]-5-일)페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온 - 디옥산-물(7.5:1 mL) 중의 4-클로로-2-(4,4-디플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일)피리딘(0.250 g), (3-클로로-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(0.589 g) 및 탄산칼륨(0.3 g, 2.18 mmol)의 용액을 20 mL 유리 밀봉 튜브에 충전시키고, 10분 동안 질소 가스로 퍼징하였다. 팔라듐 테트라키스(0.126 g)를 첨가한 후, 다시 10분 동안 질소 가스로 퍼징하고, 반응 물질을 16 h 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 감압 하에 증발시켰다. 5 ml의 물을 잔류물에 첨가하고, 생성물을 EtOAc(3x15 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(3x10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (3-클로로-4-(2'-(4,4-디플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일)-[3,4'-비피리딘]-5-일)페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(0.190 g, 53.82%)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00227
실시예 39:(3-클로로-4-(2'-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-[3,4'-비피리딘]-5-일)페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(화합물 Z-834)
Figure pct00228
EtOAc(6 mL) 중의 (3-클로로-4-(2'-(4,4-디플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일)-[3,4'-비피리딘]-5-일)페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(0.150 g)의 교반된 용액에 PtO2(0.030 g)를 첨가하였다. 반응물을 16 h 동안 RT에서 H2 벌룬 압력 하에 교반하였다. 완료 후(LCMS), 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 패드를 메탄올로 세척하였다. 여과물 및 세척물을 합하고, 감압 하에 농축시켜 (3-클로로-4-(2'-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-[3,4'-비피리딘]-5-일)페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(0.072 g, 48.0%)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00229
실시예 40: 화합물 Z-803, Z-811, Z-812
Figure pct00230
피리딘(2 mL) 중의 4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로아닐린(0.200 g, 0.593 mmol, 1.0 eq)의 교반된 용액에 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드(0.200 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 h 동안 RT에서 교반하였다. 이어서, 피리딘을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 N-(4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)메탄술폰아미드를 수득하였다.
Figure pct00231
N-(4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드를 트리플릭 무수물을 사용하여 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00232
N-(4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)-이소프로필술파모일 우레아를 이소프로필술파모일 클로라이드를 사용하여 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00233
실시예 41: 화합물 Z-804 및 Z-823
Figure pct00234
단계 1: 4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로벤즈아미드 - THF 중의 4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로벤조산(0.200 g, 0.546 mmol)의 용액에 DIPEA(0.211 g, 1.638 mmol) 및 HATU(0.415 g, 1.092 mmol)를 첨가하고, 반응 물질을 20분 동안 교반하였다. NH4Cl(0.058 g, 1.092 mmol)을 첨가하고, 16 h 동안 RT에서 교반하였다. 이어서, 반응 물질을 감압 하에 증발시키고, 물로 희석시키고, DCM(3x25 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 용액(2x15 mL), 염수 용액(2x15 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로벤즈아미드(0.190 g, 95.2%)를 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00235
단계 2: THF(3 mL) 중의 4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로벤즈아미드(0.100 g, 0.274 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 NaH(0.013 g, 0.548 mmol)를 첨가하고, 반응 물질을 1 h 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 이어서, 이소프로필술포닐 클로라이드(0.057 g, 0.411 mmol)를 첨가하고, 16 h 동안 RT에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 빙냉각하면서 MeOH(5 mL)로 급냉시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고, 생성물을 DCM(3x25 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수 용액(2x15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 분취용 HPLC로 정제하여 4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로-N-(사이클로프로필술포닐)벤즈아미드(0.022 g 17.0%)를 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00236
실시예 42: (4-(2'-(tert-부틸)-4-플루오로-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(화합물 Z-855)
Figure pct00237
(4-(2'-(tert-부틸)-4-플루오로-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온을 실시예 4에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하여 생성물을 회백색 고체로 생성하였다.
Figure pct00238
실시예 43: (4-(2'-(tert-부틸)-4-플루오로-[3,4'-비피리딘]-5-일)페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(화합물 Z-866)
Figure pct00239
(4-(2'-(tert-부틸)-4-플루오로-[3,4'-비피리딘]-5-일)페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온을 실시예 4에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하여 생성물을 회백색 고체로 생성하였다.
Figure pct00240
실시예 44: (4-(2'-(tert-부틸)-4-메톡시-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(화합물 Z-840)
Figure pct00241
단계 1: 메틸 4-(2'-(tert-부틸)-4-플루오로-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로벤조에이트 - 2'-(tert-부틸)-5-클로로-4-플루오로-3,4'-비피리딘(190 mg, 0.719 mmol)을 1,4-디옥산(9 mL) 및 물(1 mL)에 용해시키고, (2-클로로-4-(메톡시카르보닐)페닐)보론산(231 mg, 1.079 mmol) 및 CsF(327 mg, 2.15 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 물질을 15분 동안 질소로 퍼징하고, Pd(암포스)Cl2(50 mg, 0.071 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 10분 동안 질소로 퍼징하였다. 반응 튜브를 밀봉하고, 16 h 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물(10 mL)로 희석시키고, EtOAc(3x20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 메틸 4-(2'-(tert-부틸)-4-플루오로-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로벤조에이트를 수득하였다.
Figure pct00242
단계 2: 4-(2'-(tert-부틸)-4-메톡시-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로벤조산 - THF:MeOH:H2O(6 mL) 중의 메틸 4-(2'-(tert-부틸)-4-플루오로-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로벤조에이트(200 mg, 2.57 mmol)의 용액에 LiOH.H2O(200 mg, 4.87 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2 h 동안 RT에서 교반하였다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링), 용매를 증발시키고, 잔류물을 1N 염산으로 pH = 4로 산성화시키고, 이어서 생성물을 EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 4-(2'-(tert-부틸)-4-메톡시-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로벤조산을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00243
단계 3: (4-(2'-(tert-부틸)-4-메톡시-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온 - THF(6 mL, 20 v) 중의 4-(2'-(tert-부틸)-4-메톡시-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로벤조산(120 mg, 0.3125 mmol)의 용액에 DIPEA(160 mL, 1.242 mmol) 및 HATU(356 mg, 0.936 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 이어서, 4-히드록시 피페리딘(63 mg, 0.623 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 h 동안 RT에서 교반하였다. 완료 후(TLC로 모니터링), 반응 물질을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 냉각수(4x5 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 미정제 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 (4-(2'-(tert-부틸)-4-메톡시-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온을 회백색 고체(18 mg)로 수득하였다.
Figure pct00244
실시예 45: (3-클로로-4-(2'-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-[3,4'-비피리딘]-5-일)페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(화합물 Z-856)
Figure pct00245
단계 1: 에틸 2-(4-브로모피리딘-2-일)아세테이트 - THF(15 mL) 중의 4-브로모-2-메틸피리딘(1.2 g, 4.93 mmol, 1.0 eq)의 교반된 용액에 디에틸 카르보네이트(0.698 mL, 5.92 mmol, 1.2 eq)를 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에서 -78℃에서 교반하였다. LDA(2M)(2.96 mL, 5.92 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하고, 반응물을 2 h 동안 -78℃에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 염화나트륨 용액으로 급냉시키고, 생성물을 EtOAc(2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 화합물을 수득하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-(4-브로모피리딘-2-일)아세테이트(0.500 g, 30%)를 담황색 액체로 수득하였다.
단계 2: 에틸 2-(4-브로모피리딘-2-일)-2-메틸프로파노에이트 - 0℃에서 질소 분위기 하에 DMF(5 mL) 중의 에틸 2-(4-브로모피리딘-2-일)아세테이트(0.5 g, 2.05 mmol, 1.0 eq)의 교반된 용액에 NaH(60%)(0.246 g, 6.10 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 반응 물질을 30분 동안 rt에서 교반하고, 이어서 0℃로 냉각시키고, 이어서 질소 분위기 하에 메틸 요오다이드(1.486 g, 10.25 mmol, 5.0 eq)를 첨가하고, 16 h 동안 RT에서 교반하였다. DMF를 감압 하에 제거시키고, 물(10 mL)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc(3x15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-(4-브로모피리딘-2-일)-2-메틸프로파노에이트(0.140g, 25%)를 담황색 액체로 수득하였다.
단계 3: 2-(4-브로모피리딘-2-일)-2-메틸프로판-1-올 - 0℃에서 질소 분위기 하에 THF(10 mL) 중의 에틸 2-(4-브로모피리딘-2-일)-2-메틸프로파노에이트(600 mg, 2.2 mmol, 1eq)의 교반된 용액에 1 M BH3.THF(3.3 mL, 3.31 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 16 h 동안 실온에서 교반하고, 이어서 메탄올(10 mL)로 급냉시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-(4-브로모피리딘-2-일)-2-메틸프로판-1-올(280 mg)을 담황색 액체로 수득하였다.
단계 4: (3-클로로-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온 - 유리 밀봉 튜브에서 1,4-디옥산(10 mL) 중의 (4-(5-브로모피리딘-3-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(0.2g, 0.5 mmol), 비스(핀)(0.193 g, 1.0 mmol) 및 칼륨 아세테이트(0.147 g, 1.5 mmol)의 용액을 15분 동안 질소 가스로 퍼징하였다. PdCl2(dppf)(0.036g, 0.05 mmol)를 첨가한 후, 다시 5분 동안 질소 가스로 퍼징하고, 반응 물질을 16 h 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링), 혼합물을 RT로 냉각시키고, Celite® 베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(2 X 50 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, Florisil®(60-120) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (3-클로로-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온을 갈색 고무질 고체로 수득하였다.
단계 5: (3-클로로-4-(2'-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-[3,4'-비피리딘]-5-일)페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온 - 유리 튜브에서 1,4-디옥산(8 mL) 및 H2O(2 mL) 중의 (3-클로로-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(0.19 g, 0.43 mmol)의 교반된 용액에 2-(4-브로모피리딘-2-일)-2-메틸프로판-1-올(0.1 g, 0.43 mmol) 및 K2CO3(0.178 g, 1.29 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 질소로 퍼징하고, Pd(PPh3)4(0.05 g, 0.043 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 다시 10분 동안 질소로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 16 h 동안 80℃에서 교반하였다. 완료 후(TLC로 모니터링), 용매를 증발시키고, 물을 첨가하고(50 mL), 생성물을 EtOAc(3x45 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 화합물을 수득하고, 분취용 HPLC로 정제하여 (3-클로로-4-(2'-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-[3,4'-비피리딘]-5-일)페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(33mg)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00246
실시예 46: (4-(2'-(tert-부틸)-6-(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(화합물 Z-865)
Figure pct00247
4-(2'-(tert-부틸)-6-(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온을 실시예 4에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하여 생성물을 회백색 고체로 생성하였다.
Figure pct00248
실시예 47: 1-(5-(2-클로로-4-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)페닐)-[3,4'-비피리딘]-2'-일)에탄-1-온(화합물 Z-797)
Figure pct00249
단계 1: 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)에탄-1-온 - 유리 밀봉 튜브에서 디옥산 중의 1-(4-브로모피리딘-2-일)에탄-1-온(200 mg, 1 mmol) 및 비스핀(379 mg, 1.5 mmol)의 교반된 용액에 KOAc(294 mg, 3.0 mmol)를 첨가하고, 반응 물질을 15분 동안 질소로 퍼징하였다. 이어서, PdCl2(dppf)(77 mg, 0.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 10분 동안 질소로 퍼징하였다. 반응 튜브를 밀봉하고, 16 h 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 물질을 냉각시키고, Celite®를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 미정제 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 디에틸 에테르(2x10 mL)에 현탁시키고, 에테르 층을 분리시키고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)에탄-1-온(0.300 g)을 갈색 고무질 액체로 수득하였다.
단계 2: 1-(5-(2-클로로-4-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)페닐)-[3,4'-비피리딘]-2'-일)에탄-1-온 - 유리 밀봉 튜브에서 디옥산:물(5 mL:1 mL) 중의 단계 1의 생성물(260 mg, 1.05 mmol) 및 (4-(5-브로모피리딘-3-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(415 mg, 1.05 mmol)의 교반된 용액에 질소 분위기 하에서 실온에서 K2CO3(435 mg, 3.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 물질을 15분 동안 질소로 퍼징하고, 이어서 Pd(PPh3)4(121 mg, 0.105 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 10분 동안 질소로 퍼징하였다. 반응 튜브를 밀봉하고, 16 h 동안 80℃에서 교반하였다. 잔류물을 물(10 mL)로 희석시키고, EtOAc(3x15 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 분취용 HPLC로 정제하여 1-(5-(2-클로로-4-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)페닐)-[3,4'-비피리딘]-2'-일)에탄-1-온(80 mg, 18%)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00250
실시예 48:(3-클로로-4-(2'-(1-히드록시에틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(화합물 Z-798)
Figure pct00251
0℃에서 메탄올(10 mL) 중의 1-(5-(2-클로로-4-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)페닐)-[3,4'-비피리딘]-2'-일)에탄-1-온(150 mg, 0.436 mmol)의 교반된 용액에 NaBH4(26 mg, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 h 동안 RT에서 교반하였다. 완료 후 반응물을 수성 HCl로 급냉시키고, EtOAc(3x15 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 분취용 HPLC로 정제하여 (3-클로로-4-(2'-(1-히드록시에틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(75 mg, 50%)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00252
실시예 49: (3-클로로-4-(2'-(2-히드록시프로판-2-일)-[3,4'-비피리딘]-5-일)페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(화합물 Z-796)
Figure pct00253
디에틸 에테르(10 mL) 중의 1-(5-(2-클로로-4-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)페닐)-[3,4'-비피리딘]-2'-일)에탄-1-온(190 mg, 0.436 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 MeMgBr(DEE 중 3 M)(0.580 mL, 1.746 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 h 동안 RT에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드 용액(10 mL)으로 급냉시키고, EtOAc(3x15 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 분취용 HPLC로 정제하여 (3-클로로-4-(2'-(2-히드록시프로판-2-일)-[3,4'-비피리딘]-5-일)페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온을 수득하였다.
Figure pct00254
실시예 50: (3-클로로-4-(2'-(2-메톡시프로판-2-일)-[3,4'-비피리딘]-5-일)페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(화합물 Z-799)
Figure pct00255
단계 1: 4-브로모-2-(2-메톡시프로판-2-일)피리딘 - THF(5 mL) 중의 2-(4-브로모피리딘-2-일)프로판-2-올(200 mg, 0.92 mmol)의 교반된 용액에 NaH 56%(130 mg, 2.77mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 RT에서 교반하고, 이어서 MeI(667 mg, 4.62mmol)를 첨가하고, 혼합물을 12 h 동안 RT에서 교반하였다. 완료 후, THF를 감압 하에 제거시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물(3x15 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 60-120 메쉬)로 정제하여 4-브로모-2-(2-메톡시프로판-2-일)피리딘(180 mg, 84%)을 담황색 액체로 수득하였다.
Figure pct00256
단계 2: 2-(2-메톡시프로판-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 - 유리 튜브에서 디옥산 중의 4-브로모-2-(2-메톡시프로판-2-일)피리딘(180 mg, 0.78 mmol) 및 비스핀(397 mg, 1.56 mmol)의 교반된 용액에 KOAc(230 mg, 2.37 mmol)를 첨가하고, 반응 물질을 15분 동안 질소로 퍼징하였다. 이어서, PdCl2(dppf)(57 mg, 0.078 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 질소로 퍼징하였다. 반응 튜브를 밀봉하고, 16 h 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 물질을 냉각시키고, Celite®을 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르(2x10 mL)로 희석시키고, 이어서 에테르 층을 따라내고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-(2-메톡시프로판-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(0.500 g)을 갈색 고무질 액체로 수득하였다.
단계 3:(3-클로로-4-(2'-(2-메톡시프로판-2-일)-[3,4'-비피리딘]-5-일)페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온 - 유리 튜브에서 디옥산:물(5 mL:1 mL) 중의 (4-(5-브로모피리딘-3-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(200 mg, 0.505 mmol) 및 상기 단계 2의 생성물(181 mg, 0.65 mmol)의 교반된 용액에 질소 분위기 하에서 실온에서 K2CO3(174 mg, 1.263 mmol)를 첨가하였다. 반응 물질을 15분 동안 질소로 퍼징하고, 이어서 팔라듐 테트라키스(58 mg, 0.050 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 10분 동안 질소로 퍼징하였다. 반응 튜브를 밀봉하고, 16 h 동안 80℃에서 교반하였다. 완료 후, 잔류물을 물(10 mL)로 희석시키고, 생성물을 EtOAc(3x15 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고 분취용 HPLC로 정제하여 (3-클로로-4-(2'-(2-메톡시프로판-2-일)-[3,4'-비피리딘]-5-일)페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(35 mg, 10 %)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00257
실시예 51: (4-(7-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)이소퀴놀린-5-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(화합물 Z-828) 및 (4-(5-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)이소퀴놀린-7-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(화합물 Z-829)
Figure pct00258
단계 1: 15 mL 유리 밀봉 튜브에서 물(1 mL) 및 1,4-디옥산(10 mL) 중의 5,7-디브로모이소퀴놀린(500 mg, 1.724 mmol), (2-클로로-4-(메톡시카르보닐)페닐)보론산(336 mg, 1.568 mmol), 탄산칼륨(201 mg, 4.356 mmol)의 교반된 용액을 30분 동안 질소 가스로 퍼징하였다. 팔라듐 테트라키스(201 mg, 0.174 mmol)를 첨가한 후, 다시 30분 동안 질소 가스로 퍼징하고, 이어서 16 h 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃ - 30℃로 냉각시키고, Celite® 베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 중성 알루미나 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 위치이성체의 혼합물(900 mg)을 회백색 고체로 수득하고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 15 mL 유리 밀봉 튜브에서 물(1 mL) 및 1,4-디옥산(4 mL) 중의 단계 1의 생성물(650 mg, 1.725 mmol), (2-(tert-부틸)피리딘-4-일)보론산(492 mg, 2.07 mmol) 및 탄산칼륨(596 mg, 4.314 mmol)의 교반된 용액을 30분 동안 질소 가스로 퍼징하였다. 팔라듐 테트라키스(199 mg, 0.172 mmol)를 첨가한 후, 다시 30분 동안 질소 가스로 퍼징하고, 이어서 16 h 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 25℃-30℃로 냉각시키고, Celite® 베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(15 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 감압 하에 농축시켜 미정제물을 수득하고, 중성 알루미나 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 위치이성체의 혼합물(680 mg)로서의 생성물(680 mg)을 담황색 검으로 수득하였다.
단계 3: 단계 2의 생성물을 메탄올: THF: 물(3:2:1)(10 mL)에 용해시키고, 이어서 LiOH.H2O(199 mg, 4.744 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물(20 mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(2X20 mL)로 세척하여 불순물을 제거시켰다. 수층을 pH~5까지 시트르산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(2x25 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 위치이성체의 혼합물(400 mg)로서의 생성물을 회백색 고체로 수득하였다.
단계 4: 단계 3의 생성물을 DMF(10 mL)에 용해시키고, 이어서 DIPEA(496 mg, 3.837 mmol) 및 HATU(1094 mg, 2.877 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 하에서 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 4-히드록시피페리딘(146 mg, 1.439 mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 16 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물(100 mL)로 희석시키고, 생성물을 EtOAc(2X30 mL)로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 물(50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 분취용 HPLC로 정제하여 위치이성체의 혼합물로서의 생성물(240 mg)을 회백색 고체로 수득하였다. 이 위치이성체의 혼합물을 SFC를 통해 분리시켰다. 제1 용출 피크는, 적합한 NOE 1H NMR 실험으로 측정 시, (4-(7-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)이소퀴놀린-5-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(30 mg)을 회백색 고체로 제공하였다.
Figure pct00259
Figure pct00260
제2 용출 피크는, 적합한 NOE 1H NMR 실험으로 측정 시, (4-(5-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)이소퀴놀린-7-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(87mg)을 회백색 고체로 제공하였다.
Figure pct00261
실시예 52: 유전자 발현 및 시험관내 ADME 특성에 대한 화합물의 효과
유전자 발현: HepG2 세포의 유전자 발현에 대한 본원에 기재된 선택된 화합물의 효과를 평가하였다. HepG2 세포(P2)를 RNA 추출을 위해 24 웰 플레이트(80,000개 세포/웰) 및 셀 타이터 글루(Cell Titer Glow: CTG)를 위해 96 웰 플레이트(10,000개 세포/웰)에 시딩하였다. 사용된 배지는 DMEM이었으며, 10% FBS를 함유하였다. 각각의 화합물을 48시간 동안 500 Mm에서 평가하였다. 실험 그룹당 2개의 생물학적 복제물을 RNA에 대해 평가하였다. 유전자 분석을 위해, RNA를 RNEasy 키트로 수거하고, 20-100 ng을 랜덤 프라이머로 cDNA를 합성하는 데 사용하였다. 정량적 PCR을 하기 유전자에 대해 1 pg 내지 100 ng cDNA에서 사용하였다: ACACA, ACLY, FASN, LSS, PNPLA3. 유전자 발현 수준을 하우스키핑 유전자인 β-액틴으로 정규화하고, 처리된 세포를 기저선으로의 모크 또는 비히클 처리된 세포와 비교하는 ΔΔCT 방법을 이용하여 상대적 발현 수준을 결정하였다. "총" 유전자 발현은 상기 열거된 5개 유전자의 값의 평균을 지칭한다. 이 평가의 결과가 표 3에 제시된다.
선택된 화합물에 대한 동적 용해도, 인간 간 마이크로솜에서의 반감기, 마우스 간 마이크로솜에서의 반감기의 ADME 특성을 또한 평가하였다. 결과가 표 3에 제시된다.
동적 용해도 절차: 화합물의 10 mM 스톡 용액을 DMSO에 제조하고, 이어서 4 μL의 스톡을 396 μL의 pH 7.4 버퍼를 함유하는 딥 웰 플레이트에 첨가하였다. 샘플 플레이트를 실온에서 써모믹서 상에서 24 h 동안 800 rpm에서 와동하였다. 인큐베이션 과정 동안 플레이트를 잘 밀봉하였다. 샘플 중의 DMSO 함량은 1.0%였다. 최종 인큐베이션에서 평가된 화합물의 농도는 100 μM이었다. 인큐베이션 기간 종료 시, 샘플 플레이트를 10분 동안 4000 rpm에서 원심분리하고, 보정 곡선(CC)에 대해 LC-UV에서 분석하였다. 값 <10 μg/mL = 낮음; 10 내지 60 μg/mL = 중간; >60 μg/mL = 높음.
반감기 인간 마이크로솜: 화합물을 인간 간 마이크로솜에서 안정성에 대해 평가하였다. 평가되는 화합물의 10 mM 스톡 용액을 DMSO에서 제조하고, 물:아세토니트릴(1:1)로 1 mM의 농도로 희석시켰다. 물:아세토니트릴(1:1)로 더욱 희석시켜 100 μM의 작업 농도를 제조하였다. 사전 인큐베이션 혼합물을 제조하기 위해, 2.5 μL의 희석된 화합물을 3.33 mg/mL의 75 μL의 인간 간 마이크로솜 및 85 μL의 100 mM 인산칼륨 버퍼와 합하고, 이 혼합물을 10분 동안 37℃에서 사전 인큐베이션하였다. 보조인자 없이 60분 혼합물을 제조하기 위해, 32.5 μL의 사전 인큐베이션 혼합물을 17.5 μL의 100 mM 인산칼륨 버퍼와 합하고, 60분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 보조인자(NADPH)를 갖는 0분 샘플을 제조하기 위해, 16.25 μL의 사전 인큐베이션 혼합물을 내부 표준물을 함유하는 200 μL의 아세토니트릴 및 8.75 μL의 보조인자(NADPH)와 합하였다. 인큐베이션 혼합물을 제조하기 위해, 62 μL의 보조인자(2.85 mM)를 남아 있는 인큐베이션 혼합물과 합하고, 60분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 평가될 샘플 혼합물을 제조하기 위해, 25 μL 인큐베이션 혼합물을 내부 표준 표준물을 함유하는 200 μ의 아세토니트릴과 합하고, 5분 동안 1200 rpm에서 와동하고, 이어서 10분 동안 4000 rpm에서 원심분리하였다. 상청액을 2배의 물로 희석시키고, LC-MS/MS에 주입하였다. 샘플 혼합물을 수성 이동상으로 0.1% FA 및 유기 이동상으로 메탄올과 함께 10 mM 암모늄 아세테이트를 사용하여 LC-MS/MS로 평가하였다.
반감기 마우스 마이크로솜: 화합물을 인간 간 마이크로솜에 대해 상기 기재된 바와 유사한 절차에 따라 마우스 간 마이크로솜에서 평가하였다. 유사한 절차가 래트 간 마이크로솜에서 화합물을 평가하는 데 사용될 수 있었다.
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
실시예 53: 추가의 유전자 발현 시험
유전자 ACACA, ACACB, ACLY, ACSS1, ACSS2, ELOVL6, FASN, HMGCR, LSS, MVK, PNPLA3, SREBP1, SREBP2, SCAP, SCD, 및 MVD의 발현에 대한 화합물 Z-725의 효과를 실시예 52에 기재된 절차에 따라 평가하였다. 결과가 하기 표 4에 제시된다.
Figure pct00279
실시예 54: SREBP 프로세싱의 웨스턴 블롯팅
SREBP 프로세싱 및 활성화에 대한 선택된 화합물의 효과를 웨스턴 블롯팅을 통해 HepG2 세포에서 평가하였다. 세포를 10% (V/V) 열-불활성화된 FBS(소 태아 혈청), 페니실린 G(100 유닛/ml) 및 겐타마이신(0.2 mg/ml)으로 보충된 DMEM(둘베코 변형된 이글 배지)에서 150 mm 플레이트에 8e6의 밀도로 시딩하였다. 밤새 인큐베이션 후, 그들을 PBS에서 2회 세척하고, 이어서 500 nM의 화합물과 함께 0% FBS를 갖는 DMEM 배지를 플레이트에 첨가하였다. 세포를 37℃에서 인큐베이션하였다. 48시간 후, 세포를 세척하고, 용해시켜 웨스턴 블롯팅을 위한 세포질 및 핵 추출물을 수득하여 로딩 대조군으로 토포이소머라제 I과 함께 SREBP 발현을 측정하였다. 화합물 Z-725, Z-826, Z-780, 및 Z-796의 웨스턴 블롯 분석이 도 4에 제시된다.
실시예 55: 지방세포 분화 및 오일 레드-O 염색
인간 프리-지방세포 및 3T3-L1 세포에서 지방세포 분화에 대한 화합물 Z-725(화합물 1)의 효과를 평가하였다.
인간 프리-지방세포 분화: 세포를 제조사의 지침에 따라 해동하고 프리-지방세포 배지(ZenBio)에서 40,625개 세포/cm2로 시딩하였다. 세포를 48시간 동안 합류에 도달하게 하고, 배지를 7일 동안 지방세포 분화 배지(ZenBio)로 전환하였다. 이어서, 배지를 추가의 7일 동안 지방세포 유지 배지(ZenBio)로 전환하였다. 화합물 Z-725을 분화 동안은 제1일-제7일(세트 I), 또한 성숙 동안은 제7일-제14일(세트 II) 동안 세포에 첨가하였다. 이어서, 세포를 하기에 기재하는 바와 같이 오일 레드-O로 염색하였다.
NIH 3T3-L1 세포 분화: 세포를 프리-지방세포 배지(ZenBio)로 해동하고, 80-85% 합류로 성장시켰다. 세포를 프리-지방세포 배지(ZenBio)에서 96-wp로 50,000개 세포/웰로 시딩하고, 48-72시간 동안 합류에 도달하게 하였다. 그들을 합류에 도달한 후 추가의 48시간 성장시키고, 이어서 배지를 분화 배지(Zen Bio)로 교환하고, 72시간 동안 인큐베이션하였다. 배지를 72시간 동안 96-wp에서 150 마이크로리터/웰을 사용하여 지방세포 분화 배지(ZenBio)로 교환하고, 이어서 배지를 제거시키고, 2-3일마다 세포를 공급하면서 추가의 8-14일 동안 150 마이크로리터의 지방세포 유지 배지로 대체하였다. 화합물 Z-725를 분화 동안은 제3일-제6일(세트 I), 또는 성숙 동안은 제7일-제14일(세트 II) 동안 세포에 첨가하였다. 이어서, 세포를 하기에 기재되는 바와 같이 오일 레드-O로 염색하였다.
오일 레드-O 염색: 성숙 후, 세포를 세척하고, 이어서 30-60분 동안 10% 포르말린에 고정하였다. 포르말린을 제거시키고, 세포를 물에서 2회 세척하고, 이어서 세포를 5분 동안 60% 이소프로판올에서 인큐베이션하였다. 이소프로판올을 제거시키고, 플레이트를 완만히 회전하면서 오일 레드-O 용액을 20분 동안 첨가하였다. 염색을 제거시키고, 세포를 물로 2회 세척하고, 헤마톡실린을 1분 동안 첨가하였다. 세포를 물로 2회 세척하고, 공기 건조시키고, 이어서 이미지를 수득하였다. 도 2는 3T3-L1 세포에 대해 취해진 이미지를 나타내고, 도 3은 인간 프리-지방세포 세포에 대해 취해진 이미지를 나타낸다.
실시예 56: 화합물의 Log D
선택된 화합물의 Log D를 옥탄올/수성 버퍼 분배에 의해 평가하였다. 500 μL의 유기상(1-옥탄올)을 2 mL 딥 웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고, 이어서 500 μL의 버퍼 및 DMSO 중의 15 μL의 시험 화합물(0.15 mM)을 첨가하였다. 플레이트를 10초 동안 와동하고, 200 rpm의 플레이트 쉐이커 상에서 1 hr 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 샘플을 20분 동안 평형화시키고, 이어서 완전한 상 분리를 위해 30분 동안 4000 rpm에서 원심분리하였다. 버퍼 및 옥탄올 상에서 시험 화합물의 분포를 HPLC-UV로 분석하였다. Log D = Log (옥탄올의 면적/버퍼의 면적). 결과가 하기 표 5에 제시된다.
Figure pct00280
실시예 57: 화합물의 생체내 약동학 특성 평가
정맥내 및 경구 투여 둘 다에 의한 화합물의 생체내 약동학 특성을 수컷 스프라그 둘리(Sprague Dawley) 래트 또는 C57BL/6J 마우스에서 평가하였다.
동물을 깨끗한 침구를 갖는 우리에 수용하였다. 인증된 설치류 식이를 제공하였다. 물은 자유롭게 사용할 수 있었다. 동물실의 환경 제어는 22℃ 내지 25℃의 온도, 40-70% RH의 습도, 및 12시간 낮/1시간 밤 주기를 유지하도록 설정되었다. 담당 수의사에 의해 인증된 정상의 건강한 동물을 선택하고 연구를 개시하기 최소 3일 동안 적응시켰다.
래트의 경정맥 캐뉼라삽입을 위한 수술 절차: 래트를 단일 용량의 케타민 50 mg/kg i.p. + 자일라진 6 mg/kg i.p.로 마취시켰다. 오른쪽 경정맥을 노출시키고, 느슨한 결찰사를 꼬리 모양으로 배치하고, 정맥의 머리 끝을 결찰하였다. 카테터(내부 직경 0.58 mm 및 외부 직경 0.96 mm의 폴리에틸렌 50 튜빙)가 삽입되는 결찰 사이에 작은 절개를 만들었다. 카테터 처리된 혈관 주위의 느슨한 결찰사를 묶어 카테터를 제자리에 고정하였다. 카테터의 출구 부위로 역할을 하기 위해 견갑골 영역에 작은 절개를 만들었다. 카테터를 피하로 터널링하고, 견갑골 절개를 통해 외부화되었다. 견갑골 부위에 스테이 봉합을 하였다. 열림을 시험하고, 카테터를 잠금 용액(헤파린 처리된 염수)로 채우고, 스테인리스 스틸 플러그로 밀봉하였다. 이어서, 절개를 멸균 봉합 물질로 봉합하였다. 봉합 부위에 소독 용액을 적용하고, 동물을 홈 우리로 돌려보냈다.
정맥내 전달의 약동학을 평가하기 위해 수컷 스프라그 둘리 래트에게 꼬리 정맥을 통해 2.00 mg 화합물/동물 체중 kg을 투여하였다. 동물 혈장 중의 화합물의 농도는 캐뉼라 처리된 경정맥으로부터 혈액 샘플을 취하여 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 및 24 hr에 평가되었다. C5Bl/6J 마우스에 대해, 혈액 샘플을 안와후 얼기로 유도된 모세관을 통해 수집하였다.
경구 전달의 약동학 특성을 평가하기 위해, 래트(수컷 스프라그 돌리 래크) 또는 마우스(C5Bl/6J)에게 경구로 10 mg 화합물/동물 체중 kg을 투여하였다. 동물 혈장 중의 화합물의 농도는 캐뉼라 처리된 경정맥으로부터(래트) 또는 안와후 얼기로 유도된 모세관을 통해(마우스) 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 24 hr에 평가되었다.
래트에서의 평가 결과가 하기 표 6에 제시되고, 마우스에서의 결과가 표 7에 제시된다.
Figure pct00281
Figure pct00282
실시예 58: 마우스에서 간 유전자 발현에 대한 화합물 평가
선택된 화합물의 약력학 특성을 마우스에서 평가하였다. 동물을 깨끗한 침구를 갖는 우리에 수용하고, 시험 설비 SOP에 따르면서 실험 동물 수의사의 재량으로 양호한 건강을 위해 유지 및 모니터링하였다. 인증된 설치류 식이를 제공하였다. 음식 및 물은 자유롭게 사용할 수 있었다. 동물실의 환경 제어는 22℃ 내지 25℃의 온도, 40-70% RH의 습도, 및 12시간 낮/1시간 밤 주기를 유지하도록 설정되었다. 담당 수의사에 의해 인증된 정상의 건강한 동물을 선택하고 연구를 개시하기 최소 3일 동안 적응시켰다. 동물은 신체 표시로 식별되었다.
평가되는 화합물의 분취량을 칭량하고, 0.5% 메틸셀룰로스(Z-806에 대해 응괴를 제거시키기 위해 필요한 경우 5% N-메틸 피롤리돈을 첨가)로 적합한 투여 농도로 분쇄하였다. 바이알에 연구 번호, 시험 항목, 농도 및 제조일에 대한 정보를 표지하였다. 제형의 외관에 대한 설명(예컨대, 색상, 탁도 등)을 기록하였다. 제형 비히클의 조성을 기록하였다. 각각의 투여 용액의 분취량을 투여를 시작하기 전 및 투여를 마친 후 취하고, 후속 분석을 위해 대략 -20℃ 이하에서 저장하였다. 동물에게 경구 위관영양 바늘을 통해 투여하고, 투여 시간을 기록하였다.
투여 후, 마우스를 가스 마취를 통해 마취시켰다. 혈액 샘플을 안와후 얼기로 유도된 모세관을 통해 6 h 또는 24 h에 수집하였다. 대략 100 uL의 혈액을 각각의 마우스로부터 사전 표지된 튜브에 수집하였다. 수집된 혈액을 원심분리 전에 얼음에 저장하였다. 이어서, 혈액 샘플을 수집 1시간 내에 원심분리하여 혈장을 분리하였다. 원심분리는 15분 동안 4℃에서 2500 xg에서 수행되었다. 혈장을 분리하고, 사전 표지된 마이크로원심분리 튜브에 옮기고 생물분석할 때까지 -80±10℃에서 신속히 동결하였다. 이 분석으로부터의 결과가 하기 표 8에 제공된다.
6 h 또는 24 h에 간 수집: 약동학 평가를 위해 채혈한 직후(6 h 또는 24 h), 간 조직을 관류 없이 수집하였다. 동물을 이산화탄소 가스를 사용하여 CO2 챔버에서 안락사시켰다. 양측 경정맥 및 복부 대동맥을 절단하여 전혈을 빼내었다. 간을 분리하였다. 모든 간 샘플을 2개의 부분으로 분할하였다. 제1 부분(약 200 mg)은 가능한 한 빨리 액체 질소를 사용하여 급속 동결시켰다. 이들 샘플을 저장을 위해 -80℃로 즉시 옮겼다. 나머지 부분을 칭량하고, 생물분석에 사용하였다. 이 분석으로부터의 결과가 하기 표 8에 제공된다.
RNA 프로세싱 및 유전자 발현 분석: 간 조직 RNA를 RNEasy 키트로 수거하고, 20-100 ng을 제조사의 지침에 따라 랜덤 프라이머로 cDNA를 합성하는 데 사용하였다. 정량적 PCR을 하기 유전자에 대해 1 pg 내지 100 ng cDNA에서 수행하였다: ACACA, ACLY, FASN, LSS, PNPLA3. 처리된 샘플을 기저선으로서 비히클 처리된 샘플과 비교하는 ΔΔCT 방법을 이용하여 유전자 발현 수준을 결정하고, 배수 변화를 계산하였다. 모든 5개 유전자에 대한 평균 값을 평균하고 총 배수 변화로 지칭하였다. 이 평가로부터의 결과가 표 8에 제시된다.
Figure pct00283
실시예 57: (4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)(6-히드록시-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메탄온(X-8938)
Figure pct00284
THF(10 mL) 중의 4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로벤조산(100 mg, 0.27 mmol)의 용액에 DIPEA(0.25 mL, 1.36 mmol) 및 HATU(155 mg, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-올(56 mg, 0.41 mmol)을 첨가하고, 4 h 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 물질을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 냉각수(4 x 5 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 분취용 HPLC로 정제하여 (4-(2'-(tert-부틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-클로로페닐)(6-히드록시-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메탄온을 회백색 고체(30 mg)로 수득하였다.
Figure pct00285
Figure pct00286
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00287
Figure pct00288
실시예 58: 이소프로필(3-클로로-4-(2'-사이클로프로필-[3,4'-비피리딘]-5-일)페닐)카르바메이트(X-8956)
Figure pct00289
단계 1: 3-클로로-4-(2'-사이클로프로필-[3,4'-비피리딘]-5-일)아닐린. 1,4-디옥산(5.6 mL) 및 물(1.4 mL) 중의 4-브로모-2-사이클로프로필피리딘(350 mg, 1.76 mmol), (5-(4-아미노-2-클로로페닐)피리딘-3-일)보론산(526 mg,2.12 mmol) 및 탄산칼륨(730 mg, 5.30 mmol)의 교반된 용액을 15분 동안 질소 가스로 퍼징하였다. 팔라듐 Pd(PPh3)4(200 mg, 0.17 mmol)를 첨가한 후, 반응 물질을 다시 10분 동안 질소로 퍼징하고, 16 h 동안 80℃로 가열하였다. 반응 완료 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 미정제 화합물을 컬럼 크로마토그래피(중성 알루미나)로 정제하고, 석유 에테르 중의 30% EtOAc로 용출시키고, 수집된 분획을 감압 하에 농축시켜 3-클로로-4-(2'-사이클로프로필-[3,4'-비피리딘]-5-일)아닐린(0.500 g, 88%)을 검으로 수득하였다.
단계 2: 이소프로필(3-클로로-4-(2'-사이클로프로필-[3,4'-비피리딘]-5-일)페닐)카르바메이트. 피리딘 중의 3-클로로-4-(2'-사이클로프로필-[3,4'-비피리딘]-5-일)아닐린(200 mg, 0.62 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 이소프로필 카르보노클로리데이트(85 mg, 0.70 mmol)를 적가하였다. 반응 물질을 서서히 RT가 되게 하고, 24 h 동안 교반하였다. 완료 후, 반응을 물(10 mL)로 급냉시키고, DCM(3x10 mL)으로 추출하였다. 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(중성 알루미나)로 정제하고, DCM 중의 5% MeOH로 용출시켜 이소프로필(3-클로로-4-(2'-사이클로프로필-[3,4'-비피리딘]-5-일)페닐)카르바메이트를 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00290
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00291
Figure pct00292
실시예 59: N-(3'-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)-2-클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)메탄술폰아미드(Z-883)
Figure pct00293
단계 1: 3'-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)-2-클로로-[1,1'-비페닐]-4-아민. 유리 튜브에 1,4-디옥산 및 물(10 mL) 중의 3'-브로모-2-클로로-[1,1'-비페닐]-4-아민(0.36 g, 1.27 mmol)을 취하였다. 이에 2-(tert-부틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(0.332 g, 1.27 mmol) 및 K2CO3(0.526 g, 3.81 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 질소로 퍼징하고, 이어서 Pd(pph3)4(147 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 다시 10분 동안 질소로 퍼징하였다. 반응물을 밀봉하고, 16 h 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 Celite® 베드를 통해 여과하고, 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물 및 세척물을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 물(20 mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제물을 수득하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3'-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)-2-클로로-[1,1'-비페닐]-4-아민을 황색 고체로 수득하였다.
단계 2: N-(3'-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)-2-클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)메탄술폰아미드. DCM(10 mL) 중의 3'-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)-2-클로로-[1,1'-비페닐]-4-아민(124 mg, 0.369 mmol)에 피리딘(0.06 mL, 0.738 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드(0.043 mL, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 h 동안 rt에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 DCM(10 mL)으로 희석시키고, 물(2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 물질을 수득하고, 분취용 HPLC로 정제하여 N-(3'-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)-2-클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)메탄술폰아미드를 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00294
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다:
Figure pct00295
실시예 60:(3-클로로-4-(5-(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-8-일)피리딘-3-일)페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(Z-806)
Figure pct00296
단계 1: (3-클로로-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온. 유리 튜브에서 디옥산(2 mL) 중의 (4-(5-브로모피리딘-3-일)-3-클로로페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(0.100 g, 0.259 mmol, 1.0 eq) 및 비스핀(0.128 g, 0.508 mmol, 및 2.0 eq)의 교반된 용액에 KOAc(0.062 g, 0.635 mmol, 2.5 eq)를 첨가하고, 반응 물질을 15분 동안 질소로 퍼징하고, 이어서 PdCl2(dppf)(0.020 g, 0.025 mmol, 0.1 eq)를 첨가하고, 다시 10분 동안 질소로 퍼징하였다. 반응 튜브를 밀봉하고, 16 h 동안 80℃에서 교반하고, 이어서 Celite®를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 디에틸 에테르 및 n-펜탄으로 세척하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (3-클로로-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(0.150 g)을 갈색 검으로 수득하였다.
단계 2: (3-클로로-4-(5-(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-8-일)피리딘-3-일)페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온. 유리 튜브에서 디옥산:물(3 mL:1 mL) 중의 단계 1로부터의 생성물(0.100 g, 0.277 mmol, 1.0 eq) 및 8-아이오도-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘(0.090 g, 0.332 mmol, 1.2 eq)의 교반된 용액에 질소 분위기 하에서 실온에서 K2CO3(0.095 g, 0.095 mmol, 2.5 eq)를 첨가하였다. 반응 물질을 15분 동안 질소로 퍼징하고, 이어서 팔라듐 테트라키스(0.032 g, 0.027 mmol, 0.1 eq)를 첨가하고, 다시 10분 동안 질소로 퍼징하였다. 반응 튜브를 밀봉하고, 16 h 동안 80℃에서 교반하였다. 완료 후, 잔류물을 물(8 mL)에 용해시키고, EtOAc(3x10 mL)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 분취용 HPLC로 정제하여 (3-클로로-4-(5-(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-8-일)피리딘-3-일)페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(0.040 g, 32%)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00297
실시예 61: 3-클로로-4-(5-(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-8-일)피리딘-3-일)아닐린으로부터 화합물의 제조
Figure pct00298
실시예 62: 이소프로필(3-클로로-4-(2'-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-[3,4'-비피리딘]-5-일)페닐)카르바메이트(X-8908)
Figure pct00299
15 mL 유리 밀봉 튜브에서 물(0.3 mL)과 1,4-디옥산(1.2 ml)의 혼합물 중의 이소프로필 (4-(5-브로모피리딘-3-일)-3-클로로페닐)카르바메이트(110 mg, 0.2989 mmol), 2-메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)프로판-1-올(65.0 mg, 0.3288 mmol) 및 탄산칼륨(124.30 mg, 0.8967 mmol)의 교반된 용액을 15분 동안 질소 가스로 퍼징하였다. 팔라듐 테트라키스(34.52 mg, 0.0289 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 다시 15분 동안 질소 가스로 퍼징하고, 이어서 튜브를 밀봉하고, 16 h 동안 80℃에서 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, Celite® 베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하였다. 합한 여과물 및 세척물을 감압 하에 농축시켜 미정제물(220 mg)을 수득하고, 분취용 HPLC로 정제하여 이소프로필(3-클로로-4-(2'-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-[3,4'-비피리딘]-5-일)페닐)카르바메이트(33 mg, 26.5%)를 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00300
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00301
실시예 63: 추가 화합물의 제조
하기 화합물을 본원에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00302
Figure pct00303
Figure pct00304
Figure pct00305
Figure pct00306
Figure pct00307
Figure pct00308

Claims (96)

  1. 하기 화학식 (X)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체:
    Figure pct00309

    상기 식에서,
    R1은 -C(O)OR9, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR10C(O)NR8R9, -NR10C(O)R9, -NR10S(O)2R9, -OR26, -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -NR8R9, -NR10C(O)OR9, -C(O)R26, -NR10S(O)2NR8R9, -C(O)NR10S(O)2R9, 또는 -C(O)NR10NR8R9이고; 여기서
    R8, R9, 및 R10 각각은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, (C6-10)아릴, (C6-10)아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R26은 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, (C6-10)아릴, (C6-10)아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴-알킬이고,
    R8, R9, R10, 및 R26의 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, (C6-10)아릴, (C6-10)아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 할로, (C1-10)알킬, (C1-10)할로알킬, 시아노, 옥소, -OR19, -C(O)NR19R19, -NR19C(O)R19, -NR19C(O)NR19R19, -NR19R19, -S(O)2NR19R19, -NR19S(O)2R19, -S(O)n4R20, -C(O)OR19, -C(O)R20, 및 -(OR38)n15OR19로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서
    각각의 R19는 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이거나, 2개의 R19는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
    각각의 R20은 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 전술한 것 각각은 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
    각각의 R38은 독립적으로 (C1-10)알킬렌 또는 (C1-10)할로알킬렌이고,
    각각의 n15는 독립적으로 1 내지 5의 정수이고,
    n4는 0, 1, 또는 2이고;
    또는 R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 할로, 시아노, 옥소, (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, (C6-10)아릴, (C6-10)아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-알킬, -OR23, -C(O)NR23R23, -NR23C(O)R23, -NR23C(O)OR23, -NR23C(O)NR23R23, -NR23R23, -S(O)2NR23R23, -NR23S(O)2R24, -S(O)n6R24, -C(O)OR23, -C(O)R24, 및 -(OR39)n16OR23으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서
    알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 할로, 옥소, 알킬, 할로알킬, -OR31, -C(O)NR31R31, -NR31C(O)R31, -NR31C(O)OR31, -NR31C(O)NR31R31, -NR31S(O)2R31, 및 -S(O)n9R31로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 각각의 R31은 독립적으로 수소, 알킬, 또는 할로알킬이고, 각각의 n9는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고,
    각각의 R23은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이거나, 2개의 R23은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
    각각의 R24는 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 전술한 것 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
    각각의 R39는 독립적으로 (C1-10)알킬렌 또는 (C1-10)할로알킬렌이고,
    각각의 n16은 독립적으로 1 내지 5의 정수이고,
    n6은 0, 1, 또는 2이고;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, -OR25, -C(O)NR25R25, -NR25C(O)R25, -NR25C(O)NR25R25, -NR25R25, -S(O)2NR25R25, -NR25S(O)2R25, -S(O)n7R30, -NR25C(O)OR25R25, -C(O)OR25, 및 -C(O)R30으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, 및 (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
    각각의 R25는 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이거나, 2개의 R25는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
    각각의 R30은 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 전술한 것 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
    n7은 0, 1, 또는 2이고;
    X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CR4 또는 N이고, 여기서 X2, X3 및 X4는 모두가 N일 수 없으며;
    X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나가 N인 경우, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 환상 탄소 원자에 의해 연결된 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR27, -C(O)NR27R27, -S(O)2NR27R27, -S(O)n8R28, -C(O)OR27, 및 -C(O)R28로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬-알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
    각각의 R27은 독립적으로 수소 또는 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이거나, 2개의 R27은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
    각각의 R28은 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 전술한 것 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
    n8은 0 , 1 또는 2이며; 또는
    X1, X2, X3 및 X4 각각이 CR4인 경우, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR27, -C(O)NR27R27, -NR27C(O)R27, -NR27R27, -NR27S(O)2R27, -S(O)2NR27R27, -S(O)n8R28, -C(O)OR27, 및 -C(O)R28로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬-알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
    각각의 R27은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이거나, 2개의 R27은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
    각각의 R28은 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 전술한 것 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
    n8은 0, 1, 또는 2이이며; 또는
    인접한 환상 탄소 원자 상의 2개의 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고, 여기서
    카르보사이클릴은 비치환되거나 할로, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR27, -C(O)NR27R27, -NR27C(O)R27, -NR27R27, -S(O)2NR27R27, -NR27S(O)2R27, -S(O)n8R28, 및 -C(O)R28로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나,
    헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 환상 탄소 원자에 의해 연결된 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR27, -C(O)NR27R27, -S(O)2NR27R27, -S(O)n8R28, 및 -C(O)R28로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
    각각의 R27은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬이거나, 2개의 R27은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 전술한 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
    각각의 R28은 독립적으로 (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬이고, 전술한 것 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고,
    n8은 0, 1, 또는 2이고;
    R15 및 R17은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 또는 -OR29이고, 여기서 각각의 R29는 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, 또는 (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬이고, R15 또는 R17에 있는 알킬 또는 사이클로알킬 각각은, 존재하는 경우, 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고;
    R14는 (C1-10)알킬, (C1-10)알케닐, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알케닐, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 환상 탄소 원자를 통해 연결된 헤테로사이클로알킬, 환상 탄소 원자를 통해 연결된 헤테로사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR5, -C(O)NR5R5, -R5C(O)NR5R5, -S(O)2NR5R5, -S(O)n1R6, 또는 -C(O)R6이고;
    R16은 수소, 플루오로, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 환상 탄소 원자를 통해 연결된 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, -OR5, -C(O)NR5R5, -R5C(O)NR5R5, -S(O)2NR5R5, -S(O)n1R6, 또는 -C(O)R6이고; 여기서
    R14 또는 R16의 (C1-10)알킬, (C1-10)알케닐, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알케닐, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클로알킬-알킬은 독립적으로 비치환되거나 (C1-10)알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 시아노, 옥소, -OR7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -NR7C(O)R7, -NR7C(O)NR7R7, -NR7R7, -S(O)2NR7R7, -NR7S(O)2R7, -S(O)n2R13, 및 -C(O)R13으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 할로, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 및 -(OR33)n10OR32로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 각각의 n10은 독립적으로 0 내지 5의 정수이고, 각각의 R32는 독립적으로 수소, (C1-10)알킬 또는 (C1-10)할로알킬이고, 각각의 R33은 독립적으로 (C1-10)알킬렌 또는 (C1-10)할로알킬렌이고;
    각각의 R5는 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, 또는 (C3-10)사이클로알킬이거나, 2개의 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 할로, 시아노, 옥소, 알킬, 할로알킬, -C(O)OR34, -C(O)NR34R34, -NR34C(O)R34, -NR34C(O)NR34R34, -NR34R34, -S(O)2NR34R34, -NR34S(O)2R34, -S(O)n11R34, -C(O)R34, 및 -(OR35)n12OR34로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 각각의 R34는 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, 또는 (C1-10)할로알킬이고, 각각의 n11은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고, 각각의 n12는 독립적으로 0 내지 5의 정수이고, 각각의 R35는 독립적으로 (C1-10)알킬렌 또는 (C1-10)할로알킬렌이고;
    각각의 R6은 독립적으로 (C1-10)알킬 또는 (C3-10)사이클로알킬이고, 알킬 또는 사이클로알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고;
    각각의 n1은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
    각각의 R7은 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-10)알킬, 또는 하나 이상의 할로로 치환된 (C1-10)알킬이고;
    각각의 n2는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
    각각의 R13은 독립적으로 비치환된 (C1-10)알킬 또는 하나 이상의 할로로 치환된 (C1-10)알킬이고; 또는
    R14 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서
    카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로, 시아노, 옥소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬, -OR18, -C(O)NR18R18 , -NR18C(O)R18, -NR18C(O)NR18R18, -NR18R18, -S(O)2NR18R18, -NR18S(O)2R18, -S(O)n3R21, -C(O)OR18, 및 -C(O)R21로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
    (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, 및 (C3-10)사이클로알킬(C1-10)알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 할로, 알킬, 할로알킬, 시아노, 옥소, -C(O)OR36, -C(O)NR36R36, -NR36C(O)R36, -NR36C(O)NR36R36, -NR36R36, -S(O)2NR36R36, -NR36S(O)2R36, -S(O)n13R36, -C(O)R36, 및 -(OR37)n14OR36으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 각각의 R36은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, 또는 (C1-10)할로알킬이고, 각각의 n13은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고, 각각의 n14는 독립적으로 0 내지 5의 정수이고, 각각의 R37은 독립적으로 (C1-10)알킬렌 또는 (C1-10)할로알킬렌이고;
    각각의 R18은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, 또는 (C3-10)사이클로알킬이거나, 2개의 R18은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고;
    각각의 R21은 독립적으로 (C1-10)알킬 또는 (C3-10)사이클로알킬이고, 알킬 또는 사이클로알킬 각각은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 할로로 치환되고;
    각각의 n3은 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 -C(O)OR9, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR10C(O)NR8R9, -NR10C(O)R9, -NR10S(O)2R9, -OR26, -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -NR8R9, 또는 -NR10C(O)OR9인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물은 하기 화학식 (X-A)을 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체:
    Figure pct00310

    상기 식에서, R1, R2, R3, R14, R15, R16, R17, X1, X2, X3, 및 X4는 화학식 (X)에 대해 정의된 바와 같다.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물은 하기 화학식 (X-B)을 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체:
    Figure pct00311

    상기 식에서, R1, R2, R3, R14, R15, R16, R17, X1, X2, X3, 및 X4는 화학식 (X)에 대해 정의된 바와 같다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R17은 수소인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
  6. 제1항 및 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -C(O)OR9, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR10C(O)NR8R9, -NR10S(O)2R9, -NR10C(O)OR9, -C(O)R26, -NR10S(O)2NR8R9, 또는 -C(O)NR8S(O)2R9인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
  7. 제1항 및 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR10C(O)OR9, -NR10S(O)2R9, 또는 -NR10S(O)2NR8R9인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -C(O)NR8R9인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -NR10C(O)OR9인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -NR10S(O)2R9인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R10은 수소인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 수소인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬-알킬인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
  14. 제13항에 있어서, R9는 비치환된 메틸, 에틸, 프로필, 또는 사이클로프로필인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
  15. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -C(O)NR8R9이고, R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 비치환되거나 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
  16. 제15항에 있어서, 헤테로사이클로알킬은 4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
  17. 제1항 내지 제7항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -C(O)NR8R9이고, R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 비치환되거나 치환된 피페리디닐을 형성하는 것인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 치환기는 독립적으로 할로, 옥소, (C1-10)알킬, -OR23, -C(O)OR23, 및 -NR23C(O)OR23으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 (C1-10)알킬은 비치환되거나 -OR31로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
  19. 제17항에 있어서, 피페리디닐은 -OR23, (C1-10)알킬, -C(O)OR23, 및 -NR23C(O)OR23으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
  20. 제19항에 있어서, R23은 독립적으로 수소 또는 (C1-10)알킬인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 할로 또는 알킬인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, X1, X2, X3, 및 X4 중 하나는 N인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, X1, X2, 및 X4는 CR4이고, X3은 N인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
  24. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, X1, X2, X3, 및 X4 중 2개는 N인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
  25. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, X1, X2, X3 및 X4 각각은 CR4인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, (C1-10)알킬, 및 -OR27로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 CR4이고, 여기서 R4는 수소, 할로, 또는 메틸인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R14는 (C1-10)알킬 또는 환상 탄소 원자를 통해 연결된 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 (C1-10)알킬, 할로, -C(O)OR7, 옥소, 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
  29. 제28항에 있어서, R14는 비치환되거나 (C1-10)알킬, 할로, -C(O)OR7, 옥소, 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 (C1-10)알킬인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
  30. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R14는 비치환된 (C3-10)사이클로알킬 또는 (C3-10)할로사이클로알킬인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R15, R16, 및 R17은 수소인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
  32. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R14 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하는 것인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
  33. 제1항 내지 제22항 및 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 N이고, 인접한 환상 탄소는 R4에 결합되고, 여기서 R4는 독립적으로 수소, 플루오로, 시아노, (C1-10)알킬, 또는 -OR27인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
  35. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로 또는 알킬인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 할로 또는 알킬인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
  37. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 클로로인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R4, R5, R8, R9, R10, R14, R16, R19, R20, R23, R24, R25, R26, R27, R28, 및 R30 중 하나 이상이 헤테로사이클로알킬이거나; R8 및 R9가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하거나; 2개의 R18이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하거나; 2개의 R19가 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하거나; 2개의 R25가 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하거나; 2개의 R27이 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하는 경우; 각각의 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R4, R8, R9, R10, R14, R16, 및 R26 중 하나 이상이 헤테로사이클로알킬-알킬인 경우, 각각의 헤테로사이클로알킬-알킬은 독립적으로 (3-10원)헤테로사이클로알킬(C1-10)알킬인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R8, R9, R10, 및 R26 중 하나 이상이 헤테로아릴인 경우, 각각의 헤테로아릴은 독립적으로 5원 내지 10원 헤테로아릴인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R8, R9, R10, 및 R26 중 하나 이상이 헤테로아릴-알킬인 경우, 각각의 헤테로아릴-알킬은 독립적으로 (5-10원)헤테로아릴(C1-10)알킬인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 인접한 환상 탄소 원자 상의 2개의 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보사이클릴을 형성하거나; R14 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 카르보사이클릴을 형성하고; 각각의 카르보사이클릴은 독립적으로 (C3-C8)카르보사이클릴인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 인접한 환상 탄소 원자 상의 2개의 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하거나; R14 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고; 각각의 헤테로사이클릴은 독립적으로 4원 내지 8원 헤테로사이클릴인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R14 또는 R16이 헤테로사이클로알케닐인 경우, 각각의 헤테로사이클로알케닐은 독립적으로 3원 내지 8원 헤테로사이클로알케닐인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체.
  45. 제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 하기 화학식 (X-Ai)을 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체:
    Figure pct00312

    상기 식에서, R1, R2, R3, R14, R15, R16, R17, X1, X2, X3, 및 X4는 화학식 (X)에 대해 정의된 바와 같다.
  46. 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 하기 화학식 (X-Bi)을 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체:
    Figure pct00313

    상기 식에서, R1, R2, R3, R14, R15, R16, R17, X1, X2, X3, 및 X4는 화학식 (X)에 대해 정의된 바와 같다.
  47. 제1항에 있어서,
    Figure pct00314

    Figure pct00315

    Figure pct00316

    Figure pct00317

    Figure pct00318

    또는 전술한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  48. 제1항에 있어서,
    Figure pct00319

    Figure pct00320

    Figure pct00321

    또는 전술한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  49. 제1항에 있어서,
    Figure pct00322

    Figure pct00323

    Figure pct00324

    Figure pct00325

    또는 전술한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  50. 제1항에 있어서,
    Figure pct00326

    Figure pct00327

    또는 전술한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  52. 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP)를 억제하는 방법으로서, SREBP 또는 SREBP 절단 활성화 단백질(SCAP)을 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 제51항의 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  53. 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP)의 단백분해 활성화를 억제하는 방법으로서, SREBP 절단 활성화 단백질(SCAP)을 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 제51항의 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  54. 제52항 또는 제53항에 있어서, SREBP는 SREBP-1인 방법.
  55. 제54항에 있어서, SREBP-1은 SREBP-1a인 방법.
  56. 제54항에 있어서, SREBP-1은 SREBP-1c인 방법.
  57. 제52항 또는 제53항에 있어서, SREBP는 SREBP-2인 방법.
  58. 제52항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, SREBP는 이의 억제가 필요한 대상체에서 억제되는 것인 방법.
  59. 제52항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, SCAP는 이의 억제가 필요한 대상체에서 억제되는 것인 방법.
  60. 제52항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, ACSS2, ALDOC, CYP51A1, DHCR7, ELOVL6, FASN, FDFT1, FDPS, HMGCS1, HSD17B7, IDI1, INSIG1, LDLR, LSS, ME1, PCSK9, PMVK, RDH11, SC5DL, SQLE, STARD4, TM7SF2, PNPLA3, SREBF1, SREBF2, HMGCR, MVD, MVK, ACLY, MSMO1, ACACA, 및 ACACB로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현은 SREBP 또는 SCAP를 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 약제학적 조성물과 접촉시킨 후에 감소되는 것인 방법.
  61. 장애의 치료가 필요한 대상체에서 그 장애를 치료하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 제51항의 약제학적 조성물을 상기 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  62. 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP)에 의해 매개되는 장애의 치료가 필요한 대상체에서 그 장애를 치료하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 제51항의 약제학적 조성물을 상기 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  63. 제61항 또는 제62항에 있어서, 장애는 대사 증후군, 2형 당뇨병, 비만, 간 질환, 인슐린 저항성, 지방조직 기능장애, 또는 이상지질혈증인 방법.
  64. 제63항에 있어서, 이상지질혈증은 고중성지방혈증 또는 상승된 콜레스테롤 수준인 방법.
  65. 제63항에 있어서, 간 질환은 비알콜성 지방간염, 간 섬유증, 또는 간 염증, 또는 이들의 조합인 방법.
  66. 제61항 또는 제62항에 있어서, 장애는 과증식 장애인 방법.
  67. 제66항에 있어서, 과증식 장애는 암인 방법.
  68. 제67항에 있어서, 암은 유방암, 간암, 난소암, 췌장암, 또는 전립선암인 방법.
  69. 제61항 또는 제62항에 있어서, 장애는 내독소 쇼크, 전신 염증, 또는 죽상동맥경화증인 방법.
  70. 장애의 치료가 필요한 대상체에서 그 장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 용도.
  71. 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP)의 억제가 필요한 대상체에서 그 SREBP를 억제하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 용도.
  72. 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP)의 단백분해 활성화의 억제가 필요한 대상체에서 그 SREBP의 단백분해 활성화를 억제하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 용도.
  73. 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP)에 의해 매개되는 장애의 치료가 필요한 대상체에서 그 SREBP에 의해 매개되는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 용도.
  74. 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP)을 억제하기 위한, 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 제51항의 약제학적 조성물의 용도.
  75. SREBP 절단 활성화 단백질(SCAP)을 억제하기 위한, 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 제51항의 약제학적 조성물의 용도.
  76. 제71항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, SREBP는 SREBP-1인 용도.
  77. 제76항에 있어서, SREBP-1은 SREBP-1a인 용도.
  78. 제76항에 있어서, SREBP-1은 SREBP-1c인 용도.
  79. 제71항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, SREBP는 SREBP-2인 용도.
  80. 제71항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, SREBP는 이의 억제가 필요한 대상체에서 억제되는 것인 용도.
  81. 제71항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, SCAP는 이의 억제가 필요한 대상체에서 억제되는 것인 용도.
  82. 장애의 치료가 필요한 대상체에서 그 장애를 치료하기 위한, 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 제51항의 약제학적 조성물의 용도.
  83. 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP)에 의해 매개되는 장애의 치료가 필요한 대상체에서 그 SREBP에 의해 매개되는 장애를 치료하기 위한, 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 제51항의 약제학적 조성물의 용도.
  84. 제82항 또는 제83항에 있어서, 장애는 대사 증후군, 2형 당뇨병, 비만, 간 질환, 인슐린 저항성, 지방조직 기능장애, 또는 이상지질혈증인 용도.
  85. 제84항에 있어서, 이상지질혈증은 고중성지방혈증 또는 상승된 콜레스테롤 수준인 용도.
  86. 제84항에 있어서, 간 질환은 비알콜성 지방간염, 간 섬유증, 또는 간 염증, 또는 이들의 조합인 용도.
  87. 제82항 또는 제83항에 있어서, 장애는 과증식 장애인 용도.
  88. 제87항에 있어서, 과증식 장애는 암인 용도.
  89. 제88항에 있어서, 암은 유방암, 간암, 난소암, 췌장암, 또는 전립선암인 용도.
  90. 제82항 또는 제83항에 있어서, 장애는 내독소 쇼크, 전신 염증, 또는 죽상동맥경화증인 용도.
  91. 비알콜성 지방간염(NASH)의 치료가 필요한 대상체에서 그 NASH를 치료하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 제51항의 약제학적 조성물을 상기 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  92. 비알콜성 지방간염(NASH)의 치료가 필요한 대상체에서 그 NASH를 치료하기 위한, 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 제51항의 약제학적 조성물의 용도.
  93. 비알콜성 지방간염(NASH)의 치료가 필요한 대상체에서 그 NASH를 치료하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 용도.
  94. 과증식 장애의 치료가 필요한 대상체에서 그 과증식 장애를 치료하는 방법으로서. 유효량의 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 제51항의 약제학적 조성물을 상기 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  95. 과증식 장애의 치료가 필요한 대상체에서 그 과증식 장애를 치료하기 위한, 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체, 또는 제51항의 약제학적 조성물의 용도.
  96. 과증식 장애의 치료가 필요한 대상체에서 그 과증식 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체, 이소토프, 또는 이성체의 용도.
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