TW202128676A

TW202128676A - 具有環醯胺的噻吩化合物及其用途

Info

Publication number: TW202128676A
Application number: TW109139473A
Authority: TW
Inventors: 麥可約翰格瑞; 貝瑞派崔克哈特
Original assignee: 美商卡普勒斯療法有限責任公司
Priority date: 2019-11-13
Filing date: 2020-11-12
Publication date: 2021-08-01
Also published as: WO2021097123A1; EP4058016A1; JP2023502603A; US20230147993A1; EP4058016A4

Abstract

本文提供包含四環核心之化合物，諸如式(I)及式(II)之化合物，及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體。本文亦提供使用此等化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體來抑制固醇調節區域結合蛋白質(sterol regulatory element binding protein)(SREBP)路徑之組分，諸如SREBP或SREBP裂解活化蛋白質(SREBP cleavage activating protein)(SCAP)的方法。本文進一步提供治療有需要之個體中之病症之方法，該病症諸如肝病、非酒精性脂肪變性肝炎、胰島素抗性或癌症。

Description

具有環醯胺的噻吩化合物及其用途

本發明係關於包含三環核心之化合物，其用於抑制固醇調節區域結合蛋白質(sterol regulatory element binding protein)(SREBP)路徑之組分，諸如SREBP或SREBP裂解活化蛋白質(SREBP cleavage activating protein)(SCAP)的用途，及其在治療病況及病症之治療方法中的用途。

SREBP為調節膽固醇、脂肪酸及三酸甘油酯生物合成以及脂質攝取之膜結合轉錄因子。脂肪酸及脂質為許多生物結構之能量來源及重要組分，諸如細胞之脂質膜。膽固醇為生物過程及結構之重要組分。在哺乳動物中，存在三種已知的SREBP同功異構物：SREBP-1a、SREBP-1c及SREBP-2。SREBP-1a控制大範圍的涉及產生脂肪酸、三酸甘油酯、磷脂及膽固醇的目標基因。SREBP-1c主要活化控制脂肪酸及三酸甘油酯合成之基因。SREBP-2活化涉及膽固醇代謝之調節因子之合成的基因，其已在小鼠、人類及果蠅(Drosophila )研究中得到證實。SREBP之活性藉由SREBP裂解活化蛋白質(SCAP)調節，其將SREBP自內質網轉運至高基氏體(Golgi apparatus)，其中SREBP以蛋白分解方式裂解，從而釋放轉錄因子結構域。

由SREBP及SCAP調節之路徑已涉及代謝病症，諸如高血壓、血脂異常、肥胖、2型糖尿病、胰島素抗性、脂肪肝及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)。舉例而言，NASH為由於肝臟中之脂肪堆積所導致之肝炎及肝細胞氣球樣變性(hepatocyte ballooning)，其可導致肝損傷，諸如肝硬化。NASH亦可與其他代謝病症相關，諸如胰島素抗性及代謝症候群。

脂肪酸、膽固醇及三酸甘油酯之代謝亦可與過度增殖性病症(諸如癌症)有關。癌細胞之致癌轉化的一個特徵為代謝自分解代謝過程轉變為合成代謝過程。許多癌症需要合成脂肪酸及其他脂質(諸如膽固醇)以及類固醇(諸如雄激素)。因此，SREBP路徑之組分可在過度增殖性病症(諸如前列腺癌)中起作用。SREBP-1c為生物合成脂肪酸之主要轉錄調節因子，且此轉錄因子之表現可藉由前列腺癌細胞中之雄激素及表皮生長因子刺激。SREBP-1c之過度表現可驅動前列腺癌細胞之致瘤性及侵入。除調節雄激素合成以外，SREBP-2本身亦在雄激素產生之直接反饋迴路中受雄激素調節。然而，前列腺癌細胞具有功能異常的膽固醇穩定，從而導致膽固醇累積及增殖增加。此膽固醇含量之增加已顯示係被提高的SREBP-2活性所驅動。SREBP-2表現在疾病進展期間增加，且與先前相比，閹割後顯著更高。

調節SREBP路徑之組分(諸如SCAP或SREBP)為用於治療諸如代謝疾病及癌症之病症的重要治療方法。因此，需要可抑制SREBP路徑之組分(諸如SREBP及SCAP)之化合物。

在一些實施例中，化合物具有式(II)：

，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中：環I為3員至10員雜環烷基； m為0至8之整數；各R¹ 獨立地為鹵基、側氧基、烷基或-OR⁴ ，其中各烷基獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由鹵基及-OH組成之群的取代基取代； n為0、1或2；各R² 獨立地為鹵基、烷基或鹵烷基； R^3a 為：經一或多個獨立地選自由鹵基及-OR⁵ 組成之群的取代基取代之(C₃ -C₁₀ )環烷基；經一或多個烷基取代之(C₃ -C₁₀ )環烷基，其中該環烷基及各烷基獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由鹵基及-OR⁶ 組成之群的取代基取代；經由環碳連接之雜環烷基，其中該雜環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基及-OR⁷ ，其中各烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由鹵基及-OH組成之群的取代基取代； -OR⁹ ，其中R⁹ 為雜環烷基、(C₃ -C₁₀ )環烷基或烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、鹵基、雜環烷基及(C₃ -C₁₀ )環烷基，且其中各雜環烷基及環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵基及-OH；經一或多個獨立地選自由鹵基及-OH組成之群的取代基取代之-CH₂ -(C₃ -C₁₀ )環烷基；或 R^3b 為氫，或與R^3a 及其所連接之原子一起形成非芳族雜環基，其中該非芳族雜環基未經取代或經一或多個獨立地選自鹵基及烷基之群的取代基取代；其中各烷基獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自鹵基及-OH之群的取代基取代；各R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 及R⁷ 獨立地為氫、烷基、鹵烷基或-C(O)CHR⁸ -NH₂ ，其中R⁸ 為(C₁ -C₆ )烷基。

在一些實施例中，化合物具有式(I)：

，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中：環I為3員至10員雜環烷基； m為0至8之整數；各R¹ 獨立地為鹵基、側氧基、烷基或-OR⁴ ，其中各烷基獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由鹵基及-OH組成之群的取代基取代； n為0、1或2；各R² 獨立地為鹵基、烷基或鹵烷基； R^3a 為：經一或多個獨立地選自由鹵基及-OR⁵ 組成之群的取代基取代之(C₃ -C₁₀ )環烷基；經一或多個烷基取代之(C₃ -C₁₀ )環烷基，其中該環烷基及各烷基獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由鹵基及-OR⁶ 組成之群的取代基取代；經由環碳連接之雜環烷基，其中該雜環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基及-OR⁷ ，其中各烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由鹵基及-OH組成之群的取代基取代； -OR⁹ ，其中R⁹ 為雜環烷基、(C₃ -C₁₀ )環烷基或烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、鹵基及(C₃ -C₁₀ )環烷基，且其中各雜環烷基及環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由鹵基及-OH組成之群的取代基取代；經一或多個獨立地選自由鹵基及-OH組成之群的取代基取代之-CH₂ -(C₃ -C₁₀ )環烷基；或 R^3b 為氫，或與R^3a 及其所連接之原子一起形成非芳族雜環基，其中該非芳族雜環基未經取代或經一或多個獨立地選自鹵基及烷基之群的取代基取代；其中各烷基獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自鹵基及-OH之群的取代基取代；各R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 及R⁷ 獨立地為氫、烷基、鹵烷基或-C(O)CHR⁸ -NH₂ ，其中R⁸ 為(C₁ -C₆ )烷基。

在一些實施例中，環I為氮雜環丁基、吡咯啶基或哌啶基。在某些實施例中，環I為哌啶基。

在其他實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體及醫藥學上可接受之賦形劑。

在又其他實施例中，本文提供一種抑制固醇調節區域結合蛋白質(SREBP)之方法，其包含使該SREBP或SREBP裂解活化蛋白質(SCAP)與有效量之本文所描述的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，或如本文所描述之醫藥組合物接觸。在一些實施例中，本文提供一種如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其用於抑制固醇調節區域結合蛋白質(SREBP)。在又其他實施例中，本文提供一種如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體的用途，其用於製造用於抑制固醇調節區域結合蛋白質(SREBP)之藥劑。

在某些實施例中，本文提供一種抑制固醇調節區域結合蛋白質(SREBP)之蛋白質水解活化之方法，其包含使SREBP裂解活化蛋白質(SCAP)與有效量之本文所描述的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，或本文所描述之醫藥組合物接觸。在一些實施例中，本文提供一種如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其用於抑制固醇調節區域結合蛋白質(SREBP)之蛋白質水解活化。在一些實施例中，本文提供一種如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體的用途，其用於製造用於抑制固醇調節區域結合蛋白質(SREBP)之蛋白質水解活化的藥劑。

在又其他實施例中，本文提供一種治療有需要之個體中之病症的方法，其包含向該有需要之個體投與有效量的如本文所描述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，或本文所描述之醫藥組合物。在一些實施例中，本文提供一種如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其用於治療有需要之個體中之病症。在其他實施例中，本文提供一種如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體的用途，其用於製造用於治療有需要之個體中之病症的藥劑。

在又其他實施例中，本文提供一種治療有需要之個體中之病症的方法，其中該病症由固醇調節區域結合蛋白質(SREBP)介導，該方法包含向該有需要之個體投與有效量的如本文所描述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，或如本文所描述之醫藥組合物。在一些實施例中，本文提供一種如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其用於治療有需要之個體中之病症。在其他實施例中，本文提供一種如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體的用途，其用於製造用於治療有需要之個體中之病症的藥劑。

在方法、所使用之化合物或本文所提供之用途的一些實施例中，該病症為代謝症候群、2型糖尿病、肥胖、肝病、胰島素抗性、脂肪病變(adiposopathy)或血脂異常。在一些實施例中，肝病為非酒精性脂肪變性肝炎、肝纖維化或肝炎，或其組合。在其他實施例中，該病症為過度增殖性病症，諸如癌症，例如乳癌、肝癌、卵巢癌、胰臟癌或前列腺癌。

相關申請案之交叉參考

本申請案主張2019年11月13日申請之美國臨時申請案第62/935,025號；及2020年7月24日申請之美國臨時申請案第63/056,405號之權益，其揭示內容特此以全文引用之方式併入。

以下描述闡述大量例示性組態、方法、參數及其類似者。然而，應認識到，此類描述並不意欲作為本發明之範疇的限制，而是替代地作為例示性實施例之描述而提供。 I. 式(I)及式(II)之化合物

在一些實施例中，本文提供一種式(II)化合物：

在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物：

如本文所使用，「烷基」係指非分支鏈或分支鏈飽和烴鏈。烷基可單獨使用，或作為另一基團(諸如環烷基-烷基)之部分使用。在一些實施例中，如本文所使用之烷基具有1至50個碳原子((C_1-50 )烷基)、1至20個碳原子((C_1-20 )烷基)、1至12個碳原子((C_1-12 )烷基)、1至10個碳原子((C_1-10 )烷基)、1至8個碳原子((C_1-8 )烷基)、1至6個碳原子((C_1-6 )烷基)或1至4個碳原子((C_1-4 )烷基)。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。在命名具有特定碳數之烷基殘基時，可涵蓋具有該碳數之所有幾何異構體。因此，舉例而言，「丁基」可包括正丁基、第二丁基、異丁基及第三丁基，且「丙基」可包括正丙基及異丙基。

如本文所使用，「環烷基」係指單環或多環飽和烴。在一些實施例中，環烷基具有3至50個碳原子((C_3-50 )環烷基)、3至20個碳原子((C_3-20 )環烷基)、3至12個碳原子((C_3-12 )環烷基)、3至10個碳原子((C_3-10 )環烷基)、3至8個碳原子((C_3-8 )環烷基)、3至6個碳原子((C_3-6 )環烷基)或3至5個碳原子((C_3-4 )環烷基)。環烷基包括單環及多環基團，諸如稠合雙環、橋聯環及螺環。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、八氫并環戊二烯基、八氫-1H -茚、十氫萘、立方烷、雙環[3.1.0]己烷及雙環[1.1.1]戊烷。

如本文所使用，「雜環烷基」係指含有碳及至少一個選自由O、N及S組成之群的雜原子之飽和單環或多環。雜環烷基可包含3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個或更多個環原子(例如，為3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員、10員、11員或12員雜環烷基)。雜環烷基可包括包含1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1或2個環雜原子或1個環雜原子之基團，其中各自雜原子獨立地選自由以下組成之群：N、O及S。各環S原子(當存在時)可獨立地為未氧化的硫(例如，-S-)或硫氧化物，諸如-S(O)-，或-S(O)_2- 。在某些實例中，雜環烷基具有2至8個環碳原子且具有1至3個獨立地選自N、O及S之環雜原子。在一些實施例中，雜環烷基經由環碳原子連接，其中雜環烷基與另一基團之連接點為雜環烷基之環碳原子。雜環烷基包括多環系統，諸如在環中之至少一者中包含至少一個雜原子之橋聯環、稠合環及螺環。雜環烷基之實例包括(但不限於)氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、㗁唑啉基、㗁唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、哌喃基、硫代哌喃基、四氫哌喃基、二氧雜環己烯基、哌啶基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、硫代𠰌啉基S-氧化物、硫代𠰌啉基S-二氧化物、哌𠯤基、氮呯基、氧呯基、二氮呯基及䓬烷基。

如本文所使用，「雜環烯基」係指含有碳、至少一個選自由O、N及S組成之群的雜原子及至少一個雙鍵之非芳族單環或多環。各環S原子(當存在時)可獨立地為硫氧化物，諸如-S(O)-或-S(O)_2- 。雜環烯基可包含3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個或更多個環原子(例如，為3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員、10員、11員或12員雜環烯基)。雜環烯基可包括包含1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1或2個環雜原子或1個環雜原子之基團，其中各雜原子獨立地選自由以下組成之群：N、O及S。在某些實例中，雜環烯基具有2至8個環碳原子且具有1至3個獨立地選自N、O及S之環雜原子。在一些實施例中，雜環烯基經由環碳原子連接，其中雜環烯基與另一基團之連接點為雜環烯基之環碳原子。在價數准許時，雜環烯基可具有一個、兩個、三個、四個、五個或更多個雙鍵，且在價數准許時，各雙鍵可獨立地在兩個環碳原子、兩個環雜原子或一個環碳原子與一個環雜原子之間。

「雜環基」係指含有碳及至少一個選自由O、N及S組成之群的雜原子之飽和或不飽和單環或多環。各環S原子(當存在時)可獨立地為硫氧化物，諸如-S(O)-或-S(O)_2- 。雜環基包括雜環烷基、雜芳基及非芳族不飽和雜環基，諸如雜環烯基。雜環基可包含3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個或更多個環原子(例如，為3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員、10員、11員或12員雜環基)，且可包括包含1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1或2個環雜原子或1個環雜原子之基團，其中各雜原子獨立地選自由以下組成之群：N、O及S。在一些實施例中，雜環基經由環碳原子連接，其中雜環基與另一基團之連接點為雜環基之環碳原子。

如本文所使用，「雜芳基」係指包含至少一個芳環之單環或多環基團，其中芳環包含至少一個獨立地選自由N、O及S組成之群的環雜原子，(例如，吡啶、吡𠯤、呋喃、噻吩、喹啉)。各環S原子(當存在時)可獨立地為未氧化的硫(例如，-S-)或硫氧化物，諸如-S(O)-，或-S(O)_2- 。雜芳基可包括包含1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1或2個環雜原子或1個環雜原子之基團，其中各雜原子獨立地選自由以下組成之群：N、O及S。在某些實例中，雜芳基具有3至8個環碳原子，其中1至3個環雜原子係獨立地選自N、O及S。雜芳基可包含5、6、7、8、9、10、11、12個或更多個環原子(例如，為3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員、10員、11員或12員雜芳基)，其中環原子存在於一或多個環中。雜芳基可包含例如1至14個環碳原子((C_1-14 )雜芳基)、1至10個環碳原子((C_1-10 )雜芳基)、1至6個環碳原子((C_1-6 )雜芳基)、1至5個環碳原子((C_1-5 )雜芳基)或2至5個環碳原子((C_2-5 )雜芳基)。在一些實施例中，雜芳基經由環碳原子連接，其中雜芳基與另一基團之連接點為雜芳基之環碳原子。雜芳基之實例包括吡啶基、噠𠯤基、嘧啶基、苯并噻唑基、呋喃基及吡唑基。

應理解，當列出值之範圍時，意欲涵蓋範圍內之各值及子範圍。舉例而言，「(C_1-6 )烷基」 (其亦可稱為C₁ -C₆ 烷基、C_1- C₆ 烷基或C_1-6 烷基)意欲涵蓋C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 、C₆ 、C_1-6 、C_1-5 、C_1-4 、C_1-3 、C_1-2 、C_2-6 、C_2-5 、C_2-4 、C_2-3 、C_3-6 、C_3-5 、C_3-4 、C_4-6 、C_4-5 及C_5-6 烷基。

如本文所使用，「羥基」係指基團-OH。

如本文所使用，「鹵基」係指氟基、氯基、溴基或碘基。

如本文所使用，「側氧基」係指基團=O。

「視情況選用之」或「視情況」意謂隨後所描述之事件或情形可發生或可不發生，且該描述包括其中該事件或情形發生之情況及其中該事件或情形不發生之情況。

在式(I)或式(II)之化合物之一些實施例中，化合物為溶劑合物。在式(I)或式(II)之化合物之一些實施例中，溶劑合物為水合物。

在一些實施例中，提供式(I)或式(II)之化合物的醫藥學上可接受之鹽。

本文進一步提供一種醫藥組合物，其包含式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體及醫藥學上可接受之賦形劑。醫藥學上可接受之賦形劑可包括(例如)佐劑、載劑、滑動劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑、界面活性劑、濕潤劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等張劑、溶劑或乳化劑，其已經美國食品與藥物管理局(the United States Food and Drug Administration)批准為可接受用於人類。醫藥學上可接受之賦形劑可包括(但不限於)水、NaCl、生理鹽水溶液、乳酸林格氏溶液(lactated Ringer's solution)、標準蔗糖、標準葡萄糖、黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、包衣、甜味劑、調味劑、鹽溶液(諸如林格氏溶液)、醇、油、明膠、碳水化合物(諸如乳糖、直鏈澱粉或澱粉)、脂肪酸酯、羥甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶及色素。

如本文通常所使用，「醫藥學上可接受」係指在合理的醫學判斷範疇內，適合與人類及動物之組織、器官及/或體液接觸使用而不引起過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理的益處/風險比相稱的彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。

「醫藥學上可接受之鹽」包括通常安全、無毒且在生物學上或在其他方面並非不合需要的鹽，且包括可接受用於獸醫學用途以及人類醫藥用途之鹽。此類鹽可包括酸加成鹽及鹼加成鹽。酸加成鹽可由以下形成：無機酸，諸如(但不限於)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物；或有機酸，諸如(但不限於)乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環己胺磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡糖庚酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、2-側氧基-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸(hippuric acid)、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、黏液酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、焦麩胺酸、丙酮酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸或十一碳烯酸。衍生自無機鹼之鹽可包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽及鋁鹽。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺；經取代之胺，包括天然存在之經取代胺；環胺；氨、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺(deanol)、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因(procaine)、海卓胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、苄苯乙胺(benethamine)、苯乍生(benzathine)、乙二胺、葡糖胺、甲基還原葡糖胺、可可豆鹼(theobromine)、三乙醇胺、緩血酸胺、嘌呤、哌𠯤、哌啶或N-乙基哌啶。

在一些實施例中，提供式(I)或式(II)之化合物之同位素。

除非另外陳述，否則本文所描繪之結構(諸如式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或異構體)亦意謂包括僅在存在一或多個經同位素富集之原子的情況下不同之化合物。本文中之化合物可在構成此類化合物的原子中之一或多者處含有非天然比例之原子同位素。在一些實施例中，化合物為經同位素標記的，諸如經同位素標記之式(I)或式(II)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或異構體，其中一或多個原子之一部分經相同元素的同位素置換。可併入至本發明之化合物中之例示性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氯之同位素，諸如² H、³ H、¹¹ C、¹³ C、¹⁴ C、¹³ N、¹⁵ O、¹⁷ O、³⁵ S、¹⁸ F、³⁶ Cl。某些經同位素標記之化合物(例如³ H及¹⁴ C)可適用於化合物或受質組織分佈研究。在一些實施例中，併入諸如氘(² H)之較重同位素可得到某些由更大代謝穩定性產生之治療優勢，例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求。

本文所揭示之化合物(諸如式(I)或式(II)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或同位素可含有一或多個不對稱中心且因此可產生一或多個異構體。

在一些實施例中，提供式(I)或式(II)之化合物之互變異構體。

如上文所描述，環I為3員至10員雜環烷基。在某些實施例中，環I為4員雜環烷基。在某些實施例中，環I為5員雜環烷基。在某些實施例中，環I為6員雜環烷基。

在某些實施例中，環I為包含至少一個氮之3員至10員雜環烷基。

在某些實施例中，環I為

。

在某些實施例中，環I未經取代。在一些實施例中，環I經1至8個R¹ 取代。在某些其他實施例中，環I經0至1個R¹ 取代。在一些實施例中，環I經0至2個R¹ 取代。在某些實施例中，環I經0至4個R¹ 取代。

如上文所描述，各R¹ 獨立地為鹵基、側氧基、烷基或-OR⁴ ，其中各烷基獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自鹵基或-OH之取代基取代。在某些實施例中，-OR⁴ 為-OH。

在某些實施例中，R¹ 為-OH。在一些實施例中，R¹ 為鹵基。在一些實施例中，R¹ 為烷基。

在某些實施例中，環I為

。在某些實施例中，環I為

。在某些實施例中，環I為

。

在某些實施例中，環I為

。在某些實施例中，環I為

。在某些實施例中，環I為

。

在某些實施例中，環I為

。在某些實施例中，環I為

。在某些實施例中，環I為

。在某些實施例中，環I為

。

在某些實施例中，如本文所展示，環I經R^1a 及R^1b 取代，其中R^1a 及R^1b 獨立地為鹵基、烷基或-OR⁴ ，其中各烷基獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由鹵基及-OH組成之群的取代基取代。

在某些實施例中，R^1a 及R^1b 獨立地為-OH及烷基。在一些實施例中，R^1a 及R^1b 獨立地為-OH及鹵基。

在某些實施例中，環I為

。在某些實施例中，環I為

。

在某些實施例中，環I為

。在某些實施例中，環I為

。

在某些實施例中，環I為

。在某些實施例中，環I為

。在某些實施例中，環I為

。

在某些實施例中，環I為

。在某些實施例中，環I為

。

在某些實施例中，環I為

。

在某些實施例中，環I為

。

在某些實施例中，環I為

。

在某些實施例中，環I為

。

在某些實施例中，環I為

。在一些實施例中，環I為

。

如上文所描述，各R² 獨立地為鹵基、烷基或鹵烷基。在一些實施例中，R² 不存在。在某些其他實施例中，存在1個R² 。在某些實施例中，存在2個R² 。

在某些實施例中，R² 為氯。

在某些實施例中，存在2個R² ，其中兩個R² 為鹵基。在某些實施例中，存在2個R² ，其中兩個R² 為烷基。在某些實施例中，存在2個R² ，其中兩個R² 為鹵烷基。在某些實施例中，存在2個R² ，其中2個R² 為鹵基及烷基、鹵基及鹵烷基或烷基及鹵烷基之組合。

在某些實施例中，R^3a 為經一或多個獨立地選自由鹵基及-OH組成之群的取代基取代之-CH₂ -(C₃ -C₁₀ )環烷基。

在某些實施例中，R^3a 為

。

在某些實施例中，R^3a 為經一或多個獨立地選自由鹵基及-OR⁵ 組成之群的取代基取代之(C₃ -C₁₀ )環烷基。在某些實施例中，R⁵ 為氫。在一些實施例中，R⁵ 為烷基。在再其他實施例中，R⁵ 為鹵烷基。

在某些實施例中，R^3a 為3員至6員環烷基。在一些實施例中，R^3a 為3員環烷基。在某些其他實施例中，R^3a 為4員環烷基。在一些實施例中，R^3a 為5員環烷基。在某些實施例中，R^3a 為6員環烷基。

在某些實施例中，R^3a 為

。

在某些實施例中，R^3a 為經氟取代之(C₃ -C₁₀ )環烷基。

在某些實施例中，R^3a 為經-OH取代之(C₃ -C₁₀ )環烷基。

在某些實施例中，R^3a 為

。在某些實施例中，R^3a 為

。

在某些實施例中，R^3a 為經一或多個烷基取代之(C₃ -C₁₀ )環烷基，其中環烷基及各烷基獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由鹵基及-OR⁶ 組成之群的取代基取代。在某些實施例中，R⁶ 為氫。在一些實施例中，R⁶ 為烷基。在再其他實施例中，R⁶ 為鹵烷基。

在某些實施例中，R^3a 為經一或多個甲基取代之(C₃ -C₁₀ )環烷基，其中各環烷基及甲基獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由鹵基及-OR⁶ 組成之群的取代基取代。在一些實施例中，-OR⁶ 為-OH。

在某些實施例中，R^3a 為

。在某些實施例中，R^3a 為

。

在某些實施例中，R^3a 為經由環碳連接之雜環烷基，其中雜環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基及-OR⁷ ，其中各烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由鹵基及-OH組成之群的取代基取代。在某些實施例中，R⁷ 為氫。在一些實施例中，R⁷ 為烷基。在再其他實施例中，R⁷ 為鹵烷基。

在某些實施例中，R^3a 為4員至6員雜環烷基。在一些實施例中，R^3a 為4員雜環烷基。在某些其他實施例中，R^3a 為5員雜環烷基。在一些實施例中，R^3a 為6員雜環烷基。

在某些實施例中，R^3a 為雜環烷基，其中各雜原子為氧。

在某些實施例中，R^3a 為未經取代之雜環烷基。

在某些實施例中，R^3a 為

。在某些實施例中，R^3a 為

。在某些實施例中，R^3a 為

。在某些實施例中，R^3a 為

。

在某些實施例中，R^3a 為經一個-OH取代之雜環烷基。

在某些實施例中，R^3a 為

。在某些實施例中，R^3a 為

。在某些實施例中，R^3a 為

。

在某些實施例中，R^3a 為OR⁹ ，其中R⁹ 為雜環烷基、(C₃ -C₁₀ )環烷基或烷基，且烷基未經取代或經一或多個獨立地選自以下之R¹⁰ 取代：氫、-OH、鹵基或(C₃ -C₁₀ )環烷基，其中各雜環烷基及環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由鹵基及-OH組成之群的取代基取代。

在某些實施例中，R^3a 為-OR⁹ ，其中R⁹ 為未經取代之雜環烷基。在一些實施例中，R^3a 為-OR⁹ ，其中R⁹ 為未經取代之(C₃ -C₁₀ )環烷基。

在某些實施例中，R^3a 為-OR⁹ ，其中R⁹ 為未經取代之烷基。在一些實施例中，R^3a 為-OR⁹ ，其中R⁹ 為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之烷基：-OH、鹵基及(C₃ -C₁₀ )環烷基，且其中各雜環烷基及環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由鹵基及-OH組成之群的取代基取代。

在一些實施例中，R^3a 為-OR⁹ ，其中R⁹ 為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之烷基：-OH、鹵基、雜環烷基及(C₃ -C₁₀ )環烷基，且其中各雜環烷基及環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵基及-OH。

在某些實施例中，R^3a 為

。在某些實施例中，R^3a 為

。

在某些實施例中，R^3a 為-OR⁹ ，其中R⁹ 為經-OH取代之雜環烷基。

在某些實施例中，R^3a 為

。在某些實施例中，R^3a 為

。

在某些實施例中，R^3a 為-OR⁹ ，其中R⁹ 為未經取代之(C₃ -C₁₀ )環烷基。

在某些實施例中，R^3a 為

。

在某些實施例中，R^3a 為-OR⁹ ，其中R⁹ 為經一個-OH或一個鹵基取代之(C₃ -C₁₀ )環烷基。在一些實施例中，鹵基為氟基。

在某些實施例中，R^3a 為

。在一些實施例中，R^3a 為

。在某些實施例中，R^3a 為

。

在某些實施例中，R^3a 為

。

在某些實施例中，R^3a 為

。

在某些實施例中，R^3a 為-OR⁹ ，其中R⁹ 為烷基。在一些實施例中，R^3a 為-OR⁹ ，其中R⁹ 為經(C₃ -C₁₀ )環烷基取代之烷基，其中各環烷基進一步經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵基及-OH。在一些實施例中，R^3a 為-OR⁹ ，其中R⁹ 為經雜環烷基取代之烷基，其中各雜環烷基進一步經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵基及-OH。

在某些實施例中，R^3a 為

。

在某些實施例中，R^3a 為

。

在某些實施例中，R^3b 為氫，或與R^3a 及其所連接之原子一起形成非芳族雜環基，其中非芳族雜環基未經取代或經一或多個鹵基取代。

在某些實施例中，R^3b 為氫。

在某些實施例中，R^3b 與R^3a 及其所連接之原子一起形成非芳族雜環基。在一些實施例中，非芳族雜環基未經取代。

在某些實施例中，由R^3b 及R^3a 一起形成之非芳族雜環基為6員非芳族雜環基。

在某些實施例中，非芳族雜環基包含兩個雜原子。在一些實施例中，兩個雜原子獨立地為O或N。在某些其他實施例中，兩個雜原子為O。在一些實施例中，兩個雜原子為N。

在某些實施例中，由R^3b 及R^3a 一起形成之非芳族雜環基為

。

在某些實施例中，由R^3b 及R^3a 一起形成之非芳族雜環基經鹵基取代。

在某些實施例中，由R^3b 及R^3a 一起形成之非芳族雜環基經烷基取代。在一些實施例中，烷基未經取代。在其他實施例中，烷基經一或多個鹵基取代。在一些實施例中，烷基經一或多個-OH取代。

在某些實施例中，由R^3b 及R^3a 一起形成之非芳族雜環基為

。

在某些實施例中，由R^3b 及R^3a 一起形成之非芳族雜環基為

。

在某些實施例中，R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 及R⁷ 中之每一者獨立地為氫、烷基、鹵烷基或-C(O)CHR⁸ -NH₂ ，其中R⁸ 為(C₁ -C₆ )烷基。

在某些實施例中，R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 及R⁷ 中之每一者獨立地為

。

在某些實施例中，R^3a 為

。

在某些實施例中，-OR⁴ 為

。

在某些實施例中，本發明提供一種化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其為

。

。

。

。

。

進一步提供醫藥組合物，其包含以下中之任一者：本文所揭示之化合物，諸如式(I)或式(II)之化合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體；及醫藥學上可接受之賦形劑。

可例如經由通用流程I及II中描繪之反應途徑來製備本文所揭示之化合物(諸如式(I)或式(II)之化合物)，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體。通用反應流程 I

通用反應流程I提供化合物I-5 之途徑，化合物I-5 為用於獲得如本文所描述的式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體之中間物的實例。化合物I-1 在存在鈀催化劑及鹼之情況下與化合物I-2 偶合以產生化合物I-3 。在下一步驟中，使用醯胺偶合劑及鹼使化合物I-3 偶合至胺I-4 以產生化合物I-5 。用於第一步驟之適合鈀催化劑可包括例如四(三苯基膦)鈀(0)。用於第一步驟之適合鹼可包括例如碳酸鈉水溶液。用於第二步驟之適合之醯胺偶合劑可包括例如1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)。用於第二步驟之適合之鹼可包括例如N ,N -二異丙基乙胺(DIPEA)。通用反應流程I中所描繪之步驟中之任一者可進一步包括溶劑，例如二甲基甲醯胺(DMF)或二㗁烷。在一些實施例中，在室溫與100℃之間進行反應，持續16小時。在一些實施例中，R² 為Cl，環I為哌啶基且R¹ 為-OH。在其他實施例中，R² 為Cl，環I為哌啶基且(R¹ )_m 為選自以下基團中之一或多者：-OH、烷基或鹵基。在其中R¹ 為-OH之一些實施例中，環I在步驟二之後經進一步修飾。通用反應流程 II

通用反應流程II提供兩種化合物II-4 之途徑，該化合物II-4 為如本文所描述的式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體的實例。化合物I-5可例如如上文通用反應流程I中所描述來製備。可例如在頂部途徑之後，藉由在存在鈀催化劑及鹼之情況下使化合物I-4 與

酸(boronic acid)II-1 反應來製備化合物II-4 。用於頂部途徑之適合之鈀催化劑可包括例如四(三苯基膦)鈀(0)。用於頂部途徑之適合之鹼可包括例如碳酸鉀水溶液。在第二途徑(底部)中，在存在鈀催化劑、鹼及雙(頻哪醇)二硼(B₂ pin₂ )之情況下，將化合物I-5 轉化為其相應的硼酸酯(化合物II-2 )。在一些實施例中，II-2 可為相應的

酸。在底部途徑之第二步驟中，在存在鈀催化劑、鹼及配位體之情況下，使II-2 與溴吡啶II-3 偶合。用於底部途徑之適合之鈀催化劑可包括例如四(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (PdCl₂ (dppf))。用於底部途徑之適合之鹼可包括例如乙酸鉀或碳酸鉀水溶液。用於底部途徑之適合之配位體可包括例如Xantphos。通用反應流程II中描繪之步驟中之任一者可進一步包括溶劑，例如四氫呋喃(THF)或二㗁烷。在一些實施例中，在80℃與100℃之間進行反應，持續16小時。在一些實施例中，化合物II-4 之取代基R^3a 、R^3b 及R¹ 可在完成頂部或底部途徑之後經獨立地修飾。 II. 使用式(I)或式(II)之化合物及包含式(I)或式(II)之化合物的醫藥組合物之方法

本文提供使用本文所揭示之化合物(諸如式(I)或式(II)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，或包含前述中之任一者及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物之方法。此等包括抑制SREBP路徑之組分(諸如SREBP或SCAP)之方法；及治療有需要之個體中之病症的方法。在一些實施例中，病症由SREBP或SCAP介導。

術語「治療(treat/treating/treatment)」係指在改善病症(諸如損傷、疾病病理或病況)方面之任何成功標誌，包括任何客觀或主觀參數，諸如減輕；緩解；遞減症狀或使個體對病症更耐受；減緩或停止退化、衰退或進展之速率；減緩病症之進展；使退化之終點較不致衰弱；改善個體之身體或精神健康；或緩解或導致病症消退。症狀之治療(包括症狀之改善)可基於客觀或主觀參數，其可包括身體檢查、神經精神檢驗及/或精神評估之結果。本文所揭示之某些方法及用途可例如藉由以下來治療癌症：減少癌症之發生率；引起癌症之緩和；減緩癌細胞之生長速率；減緩癌細胞之擴散速率；減少癌轉移或減少轉移性腫瘤之生長；減小一或多個腫瘤之大小；減少一或多個腫瘤之數目；或其任何組合。

本文針對治療方法所描述之實施例亦應視為適用於以下：式(I)或式(II)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，或包含前述中之任一者之醫藥組合物用於治療病症的用途；及式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，或包含前述中之任一者之醫藥組合物用於抑制SREBP或抑制SREBP之蛋白質水解活化的用途；及如本文所描述的式(I)或式(II)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，或包含前述中之任一者之醫藥組合物的其他用途；及式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體用於製造藥劑的用途。 A. 抑制SREBP或SCAP

本文提供抑制SREBP路徑之組分(諸如SREBP或SCAP)之用途及方法。在一些實施例中，抑制SREBP及SCAP之組合。此類方法可包括使SREBP與式(I)或式(II)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，或包含前述中之任一者及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物接觸。此類用途及方法亦可包括使SCAP與式(I)或式(II)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，或包含前述中之任一者及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物接觸。

在某些實施例中，向有需要之個體投與式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體以抑制SREBP路徑之組分。在其他實施例中，向有需要之個體投與包含醫藥學上可接受之賦形劑及式(I)或式(II)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體的醫藥組合物。在某些實施例中，相對於個體的體重，化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體之量係在約0.01 mg/kg至約100 mg/kg之間。在一些實施例中，向有需要之個體投與每天約0.7 mg至約7 g、或每天約7 mg至約350 mg、或每天約350 mg至約1.75 g或每天約1.75至約7 g的式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，以抑制SREBP路徑之組分。在某些實施例中，如本文所描述，化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體係以醫藥組合物形式投與。

由本文所描述之方法及用途抑制之SREBP路徑的組分可為SREBP或SCAP。在一些實施例中，抑制SREBP。SREBP可為例如SREBP-1 (諸如SREBP-1a或SREBP-1c)或SREBP-2。在某些變化形式中，抑制SREBP-1a、SREBP-1c及SREBP-2中之兩者或三者。在一些實施例中，組分為SREBP-1。在其他實施例中，SREBP為SREBP-1a。在某些實施例中，組分為SREBP-1c。在再其他實施例中，SREBP為SREBP-2。在其他實施例中，SREBP路徑之組分為SCAP。在一些實施例中，抑制SREBP及SCAP兩者。在某些實施例中，抑制SREBP-1a、SREBP-1c及SREBP-2中之兩者或三者，且抑制SCAP。

抑制SREBP路徑之組分(諸如SREBP或SCAP)可包括部分抑制或完全抑制。部分抑制可包括將SREBP路徑之組分的活性降低至仍可偵測的水準。完全抑制可包括停止SREBP路徑之組分的所有活性(諸如停止SREBP或SCAP之活性)，或將SREBP路徑之組分的活性降低至低於偵測之水準。可使用此項技術中已知之任何方法直接或間接地量測SREBP路徑之組分的抑制。

在一些實施例中，例如藉由量測由SREBP路徑組分催化之反應產物來直接量測SREBP路徑之組分的抑制。在一些實施例中，SREBP活化之抑制(例如，藉由抑制SCAP)可藉由西方墨點法且定量評定來自細胞株(諸如肝細胞株)或初代細胞(諸如小鼠、大鼠或人源之原代肝細胞)之全長及裂解SREBP-1及/或SREBP-2蛋白的水準來證實。

在一些實施例中，例如藉由量測由SREBP調節之一或多種基因之表現量來間接量測SREBP路徑之組分的抑制。SREBP路徑之組分(諸如SREBP或SCAP)之抑制可降低由SREBP (例如SREBP-1 (諸如SREBP-1a或SREBP-1c)或SREBP-2)調節的一或多種基因之表現。SCAP起活化SREBP之作用，因此抑制SCAP之活性可降低由SREBP調節的一或多種基因之表現。SREBP路徑抑制亦可藉由評定一或多種SREBP-1及/或SREBP-2之目標基因的基因轉錄量來測定，該等目標基因諸如以下中之一或多者：ACSS2、ALDOC、CYP51A1、DHCR7、ELOVL6、FASN、FDFT1、FDPS、HMGCS1、HSD17B7、IDI1、INSIG1、LDLR、LSS、ME1、PCSK9、PMVK、RDH11、SC5DL、SQLE、STARD4、TM7SF2、PNPLA3、SREBF1、SREBF2、HMGCR、MVD、MVK、ACLY、MSMO1、ACACA或ACACB。轉錄量可例如藉由轉錄體分析來評定，包括(但不限於) q-PCR。此等基因中之一種、兩種、三種、四種、五種或更多種之減少可指示SREBP活化之抑制。內源性SREBP基因表現之此評估可在細胞株(諸如肝細胞株)或初代細胞(諸如小鼠、大鼠或人源之原代肝細胞)內評定。在一些實施例中，評估PCSK9或PNPLA3或其組合之基因轉錄量。

因此，本文提供降低一或多種選自由以下組成之群的基因之表現之用途及方法：ACSS2、ALDOC、CYP51A1、DHCR7、ELOVL6、FASN、FDFT1、FDPS、HMGCS1、HSD17B7、IDI1、INSIG1、LDLR、LSS、ME1、PCSK9、PMVK、RDH11、SC5DL、SQLE、STARD4、TM7SF2、PNPLA3、SREBF1、SREBF2、HMGCR、MVD、MVK、ACLY、MSMO1、ACACA及ACACB，該等方法包含使SREBP或SCAP與式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體接觸。在一些實施例中，降低PCSK9之表現。在其他實施例中，降低PNPLA3之表現。在又其他實施例中，降低PCSK9及PNPLA3兩者之表現。在某些實施例中，接觸一或多種SREBP，例如SREBP-1 (諸如SREBP-1a或SREBP-1c)或SREBP-2，或其任何組合。在其他實施例中，接觸SCAP。在又其他實施例中，接觸SREBP-1a、SREBP-1c、SREBP-2及SCAP中之一或多者。在某些實施例中，SREBP路徑之組分的抑制可治療由SREBP介導之病症，諸如如本文所描述之病症。因此，在某些實施例中，一或多種如上文所描述之基因的表現在有需要之個體中降低。

間接偵測SREBP路徑抑制之另一方法可包括：血清饑餓在LSS啟動子之控制下表現螢光素酶的肝細胞株(HepG2)以誘導SREBP活化及增加的螢光素酶表現。可接著用化合物(諸如式(I)或式(II)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體處理細胞。在處理之後，螢光素酶活性之降低反映SREBP活化之抑制，且化合物之非細胞毒性可藉由LDH釋放評定。 B. 治療病症

在其他實施例中，本文提供治療有需要之個體中之病症的用途及方法，其包含向有需要之個體投與式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體。在某些實施例中，本文提供治療有需要之個體中之病症的用途及方法，其包含向有需要之個體投與包含式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，病症由SREBP介導。

本文所描述之用途及治療方法可使用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體；或醫藥組合物，其包含式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體及醫藥學上可接受之賦形劑。1. 代謝病症

在一些實施例中，病症為代謝病症，諸如影響脂質代謝、膽固醇代謝或胰島素代謝之病症。在某些實施例中，病症係關於脂質代謝、膽固醇代謝或胰島素代謝，例如由於肝臟中之脂肪積聚所致之肝病，或心血管疾病。

在一些實施例中，病症為肝病，諸如慢性肝病。在一些實施例中，肝病由SREBP路徑之組分(諸如SREBP或SCAP)介導。在一些實施例中，肝病由SREBP介導。在某些實施例中，肝病由SREBP之下游基因目標(諸如PNPLA-3)介導。在其他實施例中，肝病由SCAP介導。因此，在一些實施例中，本文提供治療有需要之個體中之肝病的用途及方法，其包含向有需要之個體投與式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體；或包含前述中之任一者及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。慢性肝病可為例如原發性酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)。在一些實施例中，肝病為脂肪肝、肝炎或肝纖維化，或其組合。

在某些實施例中，肝病為非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。NAFLD為一組關於肝臟中之脂肪堆積的病況。非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)為包括肝炎之NAFLD形式。在NASH中，肝炎可導致可為不可逆的肝損傷及疤痕，且其亦可進展至肝硬化及肝功能衰竭。NAFLD及NASH與代謝病症(諸如肥胖、血脂異常、胰島素抗性及2型糖尿病)相關。與NAFLD及NASH相關之其他病症包括增加的腹部脂肪及高血壓。在一些實施例中，NASH由SREBP路徑之組分(諸如SREBP或SCAP)介導。

在其他實施例中，本文提供治療有需要之個體中之NASH的用途及方法，其包含向有需要之個體投與式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體；或包含前述中之任一者及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。NASH之治療可包括減少平均肝脂肪含量，其可例如藉由磁共振成像(MRI)、磁共振彈性成像(MRE)、超音波或電腦化斷層掃描(CT)來評估；肝酶丙胺酸轉胺酶(ALT)之減少；肝酶天冬胺酸轉胺酶(ALT)之減少；經由肝活組織檢查之組織學評分所評估之肝炎的減輕；經由肝活組織檢查之組織學評分所評估之肝纖維化的減輕；經由肝活組織檢查之組織學評分所評估之肝脂肪含量的減少；或其任何組合。NASH之治療可使用NAFLD活性得分(NAS)；或脂肪變性、活性及纖維化得分(SAF)；或其他NASH診斷及/或評分量度(諸如FIB4或ELF)來進行評估。

本文進一步提供治療有需要之個體中之病症的用途及方法，其中該病症為與NASH相關之肝纖維化，該等用途及方法包含向有需要之個體投與式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體；或包含前述中之任一者及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，肝纖維化由SREBP介導。肝纖維化之治療可例如藉由以下來評估：磁共振成像(MRI)、磁共振彈性成像(MRE)、超音波或電腦化斷層掃描(CT)；肝酶丙胺酸轉胺酶(ALT)之減少；肝酶天冬胺酸轉胺酶(ALT)之減少；經由肝活組織檢查之組織學評分所評估的肝炎及/或纖維化之減輕；或其任何組合。

本文進一步提供治療有需要之個體中之病症的用途及方法，其中該病症為脂肪肝病，該等用途及方法包含向有需要之個體投與式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體；或包含前述中之任一者及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，脂肪肝病由SREBP介導。在某些實施例中，當個體肝臟之脂肪含量為5%或更大時，個體可能患有脂肪肝病。在一些實施例中，患有脂肪肝病之個體患有NASH，或與NASH相關之肝纖維化。在某些實施例中，患有脂肪肝病之個體尚未經診斷患有NASH或與NASH相關之肝纖維化。脂肪肝病之治療可例如藉由以下來評估：磁共振成像(MRI)、磁共振彈性成像(MRE)、超音波或電腦化斷層掃描(CT)；肝酶丙胺酸轉胺酶(ALT)之減少；肝酶天冬胺酸轉胺酶(ALT)之減少；經由肝活組織檢查之組織學評分所評估的肝炎之減輕；經由肝活組織檢查之組織學評分所評估的肝纖維化之減輕；經由肝活組織檢查之組織學評分所評估的肝脂肪含量之減少；或其任何組合。

在本文所提供之治療肝病之用途及方法(諸如治療肝纖維化、脂肪肝病或NASH之方法)的一些實施例中，相對於個體之體重，向個體投與在約0.01 mg/kg至約100 mg/kg之間的式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體。在一些實施例中，向有需要之個體投與每天約0.7 mg至約7 g、或每天約7 mg至約350 mg、或每天約350 mg至約1.75 g或每天約1.75至約7 g的式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體。在某些實施例中，如本文所描述，化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體係以醫藥組合物形式投與。

可用本文所描述之化合物或醫藥組合物治療之其他代謝病症可包括例如胰島素抗性、高血糖症、糖尿病、血脂異常、脂肪病變、肥胖及代謝症候群。在一些實施例中，代謝病症由遺傳因素介導。在其他實施例中，代謝病症由一或多種環境因素介導，諸如富含脂肪之飲食、或富含糖之飲食或其組合。在一些實施例中，代謝病症由SREBP介導。在一些實施例中，糖尿病為I型糖尿病。在某些實施例中，糖尿病為II型糖尿病。

本文提供治療有需要之個體中之糖尿病的用途及方法，其包含向有需要之個體投與式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體；或包含前述中之任一者及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。糖尿病(diabete) (亦稱為糖尿病(diabetes mellitus))係指其特徵通常在於葡萄糖生產及利用中之代謝缺陷的疾病或病況，其導致未能保持體內適當之血糖含量。在一些實施例中，糖尿病為II型糖尿病，其特徵在於胰島素抗性，其中胰島素失去其在大範圍濃度內發揮其生物作用之能力。在一些實施例中，糖尿病由SREBP路徑之組分(諸如SREBP或SCAP)介導。

本文進一步提供治療有需要之個體中之胰島素抗性的用途及方法，其包含向有需要之個體投與式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體；或包含前述中之任一者及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。假設胰島素抗性會整合高血壓、葡萄糖不耐、高胰島素血症、三酸甘油酯水準升高、HDL膽固醇降低及中樞性及整體性肥胖的集群。「代謝症候群」係指病況之類似集群，其可包括腹部肥胖、高血壓、高血糖、高血清三酸甘油酯(諸如升高的空腹血清三酸甘油酯)及低HDL水準，且與罹患心血管疾病及/或II型糖尿病之風險相關。本文進一步提供治療有需要之個體中之代謝症候群的用途及方法，其包含向有需要之個體投與式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體；或包含前述中之任一者及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，代謝症候群或胰島素抗性由SREBP路徑之組分(諸如SREBP或SCAP)介導。

在本文所提供之治療胰島素抗性、高血糖症、糖尿病、肥胖或代謝症候群之用途及方法的一些實施例中，相對於個體之體重，向個體投與在約0.01 mg/kg至約100 mg/kg之間的式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體。在一些實施例中，向有需要之個體投與每天約0.7 mg至約7 g、或每天約7 mg至約350 mg、或每天約350 mg至約1.75 g或每天約1.75至約7 g的式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體。在某些實施例中，如本文所描述，化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體係以醫藥組合物形式投與。

在其他實施例中，代謝病症為血脂異常。因此，在其他實施例中，本文提供治療有需要之個體中之血脂異常的用途及方法，其包含向有需要之個體投與式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體；或包含前述中之任一者及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。血脂異常係指一或多種脂質或一或多種脂蛋白之異常血漿含量，或其任何組合。血脂異常可包括一或多種脂質及/或一或多種脂蛋白之含量降低或含量升高，或含量降低及升高之組合(例如，一種類型之脂質的含量升高及另一類型之脂質及/或脂蛋白的含量降低)。血脂異常可包括(但不限於)升高之低密度脂蛋白膽固醇(LDL)、升高之脂蛋白元B、升高之三酸甘油酯(TG)、升高之脂蛋白(a)、升高之脂蛋白元A、降低之高密度脂蛋白膽固醇(HDL)或降低之脂蛋白元A1，或其任何組合。血脂異常(諸如異常膽固醇或異常TG含量)與血管疾病(諸如心臟病發作或中風)、動脈粥樣硬化及冠狀動脈疾病之增加的風險相關。在本文所提供之用途及方法之一些實施例中，血脂異常為高脂血症。高脂血症係指在血液中存在異常升高之脂質含量，且可包括(1)高膽固醇血症(升高之膽固醇含量)；(2)高三酸甘油酯血症(升高之三酸甘油酯含量)；及(3)組合型高脂血症(高膽固醇血症及高三酸甘油酯血症之組合)。血脂異常可起因於遺傳傾向性及飲食之組合，且可與超重、糖尿病或代謝症候群相關。脂質病症亦可由於某些藥物(諸如用於已進行器官或組織移植之患者之抗排斥反應方案的彼等藥物)而產生。在一些實施例中，血脂異常(諸如高脂血症)由SREBP路徑之組分(諸如SREBP或SCAP)介導。因此，在一些實施例中，本文提供在有需要之個體中降低膽固醇含量、調節膽固醇代謝、調節膽固醇分解代謝、調節膳食膽固醇之吸收、逆轉膽固醇轉運或降低三酸甘油酯的用途及方法，其包含向有需要之個體投與式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體；或包含前述中之任一者及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。

在本文所提供之治療血脂異常之用途及方法的一些實施例中，諸如如本文所提供的在有需要之個體中降低膽固醇含量、調節膽固醇代謝、調節膽固醇分解代謝、調節膳食膽固醇之吸收、逆轉膽固醇轉運或降低三酸甘油酯，相對於個體之體重，向個體投與在約0.01 mg/kg至約100 mg/kg之間的式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體。在一些實施例中，向有需要之個體投與每天約0.7 mg至約7 g、或每天約7 mg至約350 mg、或每天約350 mg至約1.75 g或每天約1.75至約7 g的式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體。在某些實施例中，如本文所描述，化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體係以醫藥組合物形式投與。

在又其他實施例中，本文提供治療有需要之個體中之脂肪病變的用途及方法，其包含向有需要之個體投與式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體；或包含前述中之任一者及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，脂肪病變與代謝症候群相關。在一些實施例中，脂肪病變由SREBP路徑之組分(諸如SREBP或SCAP)介導。

在某些實施例中，本文提供治療有需要之個體中之膽石的用途及方法，其包含向有需要之個體投與式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體；或包含前述中之任一者及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。膽石可與膽囊炎、胰臟炎或肝炎相關。在某些實施例中，膽石為膽固醇膽石，其可在膽液含有高濃度之膽固醇且不含有足夠的膽汁鹽時形成。在一些實施例中，可包括膽固醇膽石病之膽石由SREBP路徑之組分(諸如SREBP或SCAP)介導。

在其他實施例中，病症為胰臟炎。在又其他實施例中，病症為內毒素休克、全身性發炎或黃瘤(xanthoma)。在又其他實施例中，病症為動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、心絞痛、頸動脈疾病、中風或腦動脈硬化。在某些實施例中，前述病症中之任一者由SREBP路徑之組分(諸如SREBP或SCAP)介導。

在本文所提供之治療膽石、胰臟炎、內毒素休克、全身性發炎、黃瘤、動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、心絞痛、頸動脈疾病、中風或腦動脈硬化之用途及方法的一些實施例中，相對於個體之體質量，向個體投與在約0.01 mg/kg至約100 mg/kg之間的式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體。在一些實施例中，向有需要之個體投與每天約0.7 mg至約7 g、或每天約7 mg至約350 mg、或每天約350 mg至約1.75 g或每天約1.75至約7 g的式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體。在某些實施例中，如本文所描述，化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體係以醫藥組合物形式投與。

在以上實施例中之任一者之一些實施例中，個體超重、肥胖、具有胰島素抗性、為糖尿病前期或患有II型糖尿病。在前述實施例中之任一者之某些實施例中，個體患有NASH。2. 過度增殖性病症

在另一實施例中，病症為過度增殖性病症。因此，在一些實施例中，本文提供治療有需要之個體中之過度增殖性病症的用途及方法，其包含向有需要之個體投與式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體；或包含前述中之任一者及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。

如上文所描述，脂肪酸、膽固醇及三酸甘油酯之代謝可在過度增殖性病症(諸如癌症)中起作用。通常，在將非癌細胞轉化為癌細胞期間，細胞代謝自分解代謝過程轉變為合成代謝過程。視腫瘤類型而定，腫瘤細胞可合成至多95%飽和及單不飽和脂肪酸。一些癌症展現脂肪酸及其他脂質(諸如膽固醇)以及類固醇(諸如雄激素)之合成增加。升高的脂肪酸合成酶(FAS)表現可誘導癌細胞進展至S期，且FAS表現之抑制可降低細胞生長且可誘導細胞凋亡。因此，SREBP路徑之組分可在過度增殖性病症中起作用。

過度增殖性病症(其為與某種程度之異常細胞增殖相關之病症)可為良性或惡性的。良性過度增殖性病症可包括癌前病症。

在本文所提供之用途及方法之一些實施例中，病症為良性過度增殖性病症。在一些實施例中，良性過度增殖性病症由SREBP路徑之組分(諸如SREBP或SCAP)介導。在其他實施例中，病症為惡性過度增殖性病症。在一些實施例中，惡性過度增殖性病症由SREBP路徑之組分(諸如SREBP或SCAP)介導。

在一些實施例中，過度增殖性病症為乳癌、肝癌、卵巢癌、胰臟癌或前列腺癌。

在治療有需要之個體中之過度增殖性病症的用途及方法的一些實施例中，如本文所描述，相對於該個體之體重，投與約0.01 mg/kg至約100 mg/kg之間的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體。在一些實施例中，相對於個體之體重，向有需要之個體投與每天約0.7 mg至約7 g、或每天約7 mg至約350 mg、或每天約350 mg至約1.75 g或每天約1.75至約7 g的式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體。在某些實施例中，如本文所描述，化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體係以醫藥組合物形式投與。 III. 劑量及投藥方法

根據所揭示之方法中之任一者向有需要之個體投與的式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體之劑量可根據以下變化：特定化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體；投藥方法；所治療之特定病症；及個體特徵(諸如重量、性別及/或年齡)。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體之量為治療有效量。

在一些實施例中，相對於個體之體重，化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體之有效量在約0.01 mg/kg至約100 mg/kg之間。在一些實施例中，向有需要之個體投與每天約0.7 mg至約7 g、或每天約7 mg至約350 mg、或每天約350 mg至約1.75 g或每天約1.75至約7 g的式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體。在某些實施例中，如本文所描述，化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體係以醫藥組合物形式投與。

本文所提供之用途及方法中之任一者可包含向有需要之個體投與醫藥組合物，其包含有效量之本文所提供的化合物(諸如式(I)或式(II)之化合物)或其相應量之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體及醫藥學上可接受之賦形劑。

可經由任何適合之途徑(包括例如靜脈內、肌肉內、皮下、經口或經皮途徑)向個體投與如本文所提供的式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，或如本文所提供之包含此等中之任一者及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。

在某些實施例中，本發明提供一種藉由向有需要之個體非經腸投與有效量之如本文所提供的式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，或如本文所提供之包含有效量的前述中之任一者及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物來治療有需要之個體中之病症的方法。在一些實施例中，病症為過度增殖性病症。在某些實施例中，過度增殖性病症為癌症。在其他實施例中，病症為脂肪肝病。在某些實施例中，病症為NASH。在一些實施例中，投藥途徑為靜脈內、動脈內、肌肉內或皮下。在一些實施例中，投藥途徑為經皮。

在一些實施例中，本文提供包含式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物，其用於治療如本文所描述之病症。在一些實施例中，預防病症，或延遲發作或延遲進展。在一些實施例中，病症為過度增殖性病症。在某些實施例中，過度增殖性病症為癌症。在一些實施例中，病症為脂肪肝病。在某些實施例中，病症為NASH。在某些實施例中，組合物包含醫藥調配物，其以一或多種單位劑型存在，例如一種、兩種、三種、四種或更多種單位劑型。 IV. 套組

亦提供一種製品，其包含式(I)或式(II)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，或包含前述中之任一者的醫藥組合物，或包含此等中之任一者的單位劑量，如本文所描述，其在適合之封裝中用於本文所描述之方法中。適合之封裝可包括例如小瓶、容器、安瓿、瓶子、罐、可撓性封裝(flexible packaging)及其類似者。製品可進一步經滅菌且/或為密封套組。

本文進一步提供一種套組，其包含式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，或包含前述中的任一者及醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組合物。套組可用於本文所描述之用途及方法中之任一者中。在一些實施例中，套組進一步包含說明書。套組可用於本文所描述之用途中之任一者或多者中，且因此可含有用於治療過度增殖性病症(諸如癌症)、脂肪肝病或NASH之說明書。套組可包含一或多種容器。各組分(若存在超過一種組分)可封裝於單獨容器中，或在交叉反應及存放期准許之情況下，一些組分可合併於一個容器中。

套組可呈單位劑型、散裝封裝(例如，多劑量封裝)或次單位劑量。舉例而言，可提供套組，其含有足夠劑量之如本文所揭示的式(I)或式(II)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，或包含前述中之任一者及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物，及/或適用於本文詳細描述之病症之第二醫藥活性化合物，以在延長時間段內，諸如一週、2週、3週、4週、6週、8週、3個月、4個月、5個月、7個月、8個月、9個月或更長時間內為個體提供有效治療。套組亦可包括多個單位劑量之式(I)或式(II)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，或包含前述中之任一者及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物及使用說明書，且以足以在藥房(例如，醫院藥房或混配藥房)中儲存及使用之量封裝。

儘管含有說明書之電子儲存媒體(例如，磁盤或光碟)亦為可接受的，但套組可視情況包括一套說明書，通常為書面說明書，涉及使用如本文所描述之用途及方法中的組分。套組所包括之說明書可包括關於組分及其投與個體之資訊。例示性實施例

實施例I-1.一種式(I)化合物：

，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中：環I為3員至10員雜環烷基； m為0至8之整數；各R¹ 獨立地為鹵基、側氧基、烷基或-OR⁴ ，其中各烷基獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由鹵基及-OH組成之群的取代基取代； n為0、1或2；各R² 獨立地為鹵基、烷基或鹵烷基； R^3a 為：經一或多個獨立地選自由鹵基及-OR⁵ 組成之群的取代基取代之(C₃ -C₁₀ )環烷基；經一或多個烷基取代之(C₃ -C₁₀ )環烷基，其中環烷基及各烷基獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由鹵基及-OR⁶ 組成之群的取代基取代；經由環碳連接之雜環烷基，其中雜環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基及-OR⁷ ，其中各烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由鹵基及-OH組成之群的取代基取代； -OR⁹ ，其中R⁹ 為雜環烷基、(C₃ -C₁₀ )環烷基或烷基，其中烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、鹵基及(C₃ -C₁₀ )環烷基，且其中各雜環烷基及環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由鹵基及-OH組成之群的取代基取代；經一或多個獨立地選自由鹵基及-OH組成之群的取代基取代之-CH₂ -(C₃ -C₁₀ )環烷基；或 R^3b 為氫，或與R^3a 及其所連接之原子一起形成非芳族雜環基，其中非芳族雜環基未經取代或經一或多個獨立地選自鹵基及烷基之群的取代基取代；其中各烷基獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自鹵基及-OH之群的取代基取代；各R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 及R⁷ 獨立地為氫、烷基、鹵烷基或-C(O)CHR⁸ -NH₂ ，其中R⁸ 為(C₁ -C₆ )烷基。

實施例I-2.如實施例I-1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中環I為氮雜環丁基、吡咯啶基或哌啶基。

實施例I-3.如實施例I-1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中環I為哌啶基。

實施例I-4.如實施例I-1至I-3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中m為1至4之整數。

實施例I-5.如實施例I-1至I-4中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中各R¹ 獨立地為氟基、-OH、未經取代之烷基或經一個-OH取代之烷基。

實施例I-6.如實施例I-1至I-5中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中n為1。

實施例I-7.如實施例I-6之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R² 為氯基。

實施例I-8.如實施例I-1至I-7中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R^3a 為經一或多個獨立地選自由鹵基及-OR⁵ 組成之群的取代基取代之(C₃ -C₁₀ )環烷基。

實施例I-9.如實施例I-8之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R^3a 為經一或多個鹵基或-OH取代之(C₃ -C₆ )環烷基。

實施例I-10.如實施例I-1至I-7中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R^3a 為經一或多個烷基取代之(C₃ -C₁₀ )環烷基，其中環烷基及各烷基獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由鹵基及-OR⁶ 組成之群的取代基取代。

實施例I-11.如實施例I-10之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R^3a 為經一個烷基取代之(C₃ -C₆ )環烷基，其中烷基經一個-OH取代；且環烷基未經進一步取代或進一步經一個或兩個獨立地選自由鹵基及-OR⁷ 組成之群的取代基取代。

實施例I-12.如實施例I-1至I-7中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R^3a 為經由環碳連接之雜環烷基，其中雜環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基及-OR⁷ ，其中各烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由鹵基及-OH組成之群的取代基取代。

實施例I-13.如實施例I-12之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中雜環烷基為包含一個或兩個雜原子之4員至6員雜環烷基。

實施例I-14.如實施例I-13之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中各雜原子為氧。

實施例I-15.如實施例I-12或I-13之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中雜環烷基未經取代。

實施例I-16.如實施例I-12至I-14中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中雜環烷基經-OH取代。

實施例I-17.如實施例I-1至I-7中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R^3a 為-OR⁹ ，其中R⁹ 為雜環烷基或(C₃ -C₁₀ )環烷基，其中環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由鹵基及-OH組成之群的取代基取代。

實施例I-18.如實施例I-17之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R⁹ 為雜環烷基。

實施例I-19.如實施例I-17之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R⁹ 為(C₃ -C₁₀ )環烷基。

實施例I-20.如實施例I-17之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R⁹ 為(C₃ -C₁₀ )環烷基，其中環烷基經一或多個獨立地選自由鹵基及-OH組成之群的取代基取代。

實施例I-21.如實施例I-17之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R⁹ 為烷基，其中烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、鹵基及(C₃ -C₁₀ )環烷基。

實施例I-22.如實施例I-1至I-7中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R^3a 為經一或多個獨立地選自由鹵基及-OH組成之群的取代基取代之-CH₂ -(C₃ -C₁₀ )環烷基。

實施例I-23.如實施例I-1至I-7中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R^3b 與R^3a 及其所連接之原子一起形成非芳族雜環基。

實施例I-24.如實施例I-23之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中非芳族雜環基為包含兩個雜原子之6員非芳族雜環基。

實施例I-25.如實施例I-24之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中兩個雜原子獨立地為O或N。

實施例I-26.如實施例I-23至I-25中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中非芳族雜環基未經取代。

實施例I-27.如實施例I-1之化合物，其中化合物為：

，或前述中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體。

實施例I-28.如實施例I-1之化合物，其中化合物為：

，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體。

實施例I-29.如實施例I-1之化合物，其中化合物為：

實施例I-30.如實施例I-1之化合物，其中化合物為：

實施例I-31.如實施例I-1之化合物，其中化合物為：

或前述中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體。

實施例I-32.如實施例I-1之化合物，其中化合物為：

實施例I-33.如實施例I-1之化合物，其中化合物為：

實施例I-34.一種醫藥組合物，其包含如實施例I-1至I-33中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體及醫藥學上可接受之賦形劑。

實施例I-35.一種抑制固醇調節區域結合蛋白質(SREBP)之方法，其包含使SREBP或SREBP裂解活化蛋白質(SCAP)與有效量之如實施例I-1至I-33中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，或如實施例I-34之醫藥組合物接觸。

實施例I-36.一種抑制固醇調節區域結合蛋白質(SREBP)之蛋白質水解活化之方法，其包含使SREBP裂解活化蛋白質(SCAP)與有效量之如實施例I-1至I-33中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，或如實施例I-34之醫藥組合物接觸。

實施例I-37.如實施例I-35或I-36之方法，其中SREBP為SREBP-1。

實施例I-38.如實施例I-37之方法，其中SREBP-1為SREBP-1a。

實施例I-39.如實施例I-37之方法，其中SREBP-1為SREBP-1c。

實施例I-40.如實施例I-35或I-36之方法，其中SREBP為SREBP-2。

實施例I-41.如實施例I-35至I-40中任一項之方法，其中在有需要之個體中抑制SREBP。

實施例I-42.如實施例I-35至I-41中任一項之方法，其中在有需要之個體中抑制SCAP。

實施例I-43.如實施例I-35至I-42中任一項之方法，其中在使SREBP或SCAP與化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體或醫藥組合物接觸之後，降低一或多種選自由以下組成之群的基因之表現：ACSS2、ALDOC、CYP51A1、DHCR7、ELOVL6、FASN、FDFT1、FDPS、HMGCS1、HSD17B7、IDI1、INSIG1、LDLR、LSS、ME1、PCSK9、PMVK、RDH11、SC5DL、SQLE、STARD4、TM7SF2、PNPLA3、SREBF1、SREBF2、HMGCR、MVD、MVK、ACLY、MSMO1、ACACA及ACACB。

實施例I-44.一種治療有需要之個體中之病症的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的如實施例I-1至I-33中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，或如實施例I-34之醫藥組合物。

實施例I-45.一種治療有需要之個體中之病症的方法，其中病症由固醇調節區域結合蛋白質(SREBP)介導，該方法包含向有需要之個體投與有效量的如實施例I-1至I-33中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，或如實施例I-34之醫藥組合物。

實施例I-46.如實施例I-44或I-45之方法，其中病症為代謝症候群、2型糖尿病、肥胖、肝病、胰島素抗性、脂肪病變或血脂異常。

實施例I-47.如實施例I-46之方法，其中血脂異常為高三酸甘油酯血症或升高的膽固醇含量。

實施例I-48.如實施例I-46之方法，其中肝病為非酒精性脂肪變性肝炎、肝纖維化或肝炎，或其組合。

實施例I-49.如實施例I-44或I-45之方法，其中病症為過度增殖性病症。

實施例I-50.如實施例I-49之方法，其中過度增殖性病症為癌症。

實施例I-51.如實施例I-50之方法，其中癌症為乳癌、肝癌、卵巢癌、胰臟癌或前列腺癌。

實施例I-52.如實施例I-44或I-45之方法，其中病症為內毒素休克、全身性發炎或動脈粥樣硬化。

實施例I-53.如實施例I-1至I-33中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其用於抑制固醇調節區域結合蛋白質(SREBP)。

實施例I-54.如實施例I-1至I-33中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其用於抑制固醇調節區域結合蛋白質(SREBP)之蛋白質水解活化。

實施例I-55.如實施例I-53或I-54所使用之化合物，其中SREBP為SREBP-1。

實施例I-56.如實施例I-55所使用之化合物，其中SREBP-1為SREBP-1a。

實施例I-57.如實施例I-55所使用之化合物，其中SREBP-1為SREBP-1c。

實施例I-58.如實施例I-53或I-54所使用之化合物，其中SREBP為SREBP-2。

實施例I-59.如實施例I-53至I-58中任一項所使用之化合物，其中在有需要之個體中抑制SREBP。

實施例I-60.如實施例I-53至I-58中任一項所使用之化合物，其中在有需要之個體中抑制SCAP。

實施例I-61.如實施例I-53至I-60中任一項所使用之化合物，其中在使SREBP或SCAP與化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體接觸之後，降低一或多種選自由以下組成之群的基因之表現：ACSS2、ALDOC、CYP51A1、DHCR7、ELOVL6、FASN、FDFT1、FDPS、HMGCS1、HSD17B7、IDI1、INSIG1、LDLR、LSS、ME1、PCSK9、PMVK、RDH11、SC5DL、SQLE、STARD4、TM7SF2、PNPLA3、SREBF1、SREBF2、HMGCR、MVD、MVK、ACLY、MSMO1、ACACA及ACACB。

實施例I-62.如實施例I-1至I-33中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其用於治療有需要之個體中之病症。

實施例I-63.如實施例I-1至I-33中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其用於治療有需要之個體中之病症，其中病症由固醇調節區域結合蛋白質(SREBP)介導。

實施例I-64.如實施例I-62或I-63所使用之化合物，其中病症為代謝症候群、2型糖尿病、肥胖、肝病、胰島素抗性、脂肪病變或血脂異常。

實施例I-65.如實施例I-64所使用之化合物，其中血脂異常為高三酸甘油酯血症或升高的膽固醇含量。

實施例I-66.如實施例I-64所使用之化合物，其中肝病為非酒精性脂肪變性肝炎、肝纖維化或肝炎，或其組合。

實施例I-67.如實施例I-62或I-63所使用之化合物，其中病症為過度增殖性病症。

實施例I-68.如實施例I-67所使用之化合物，其中過度增殖性病症為癌症。

實施例I-69.如實施例I-68所使用之化合物，其中癌症為乳癌、肝癌、卵巢癌、胰臟癌或前列腺癌。

實施例I-70.如實施例I-62或I-63所使用之化合物，其中病症為內毒素休克、全身性發炎或動脈粥樣硬化。

實施例I-71.一種如實施例I-1至I-33中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體的用途，其用於製造用於抑制固醇調節區域結合蛋白質(SREBP)之藥劑。

實施例I-72.一種如實施例I-1至I-33中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體的用途，其用於製造用於抑制固醇調節區域結合蛋白質(SREBP)之蛋白質水解活化的藥劑。

實施例I-73.如實施例I-71或I-72之用途，其中SREBP為SREBP-1。

實施例I-74.如實施例I-73之用途，其中SREBP-1為SREBP-1a。

實施例I-75.如實施例I-73之用途，其中SREBP-1為SREBP-1c。

實施例I-76.如實施例I-71或I-72之用途，其中SREBP為SREBP-2。

實施例I-77.如實施例I-71至I-76中任一項之用途，其中在有需要之個體中抑制SREBP。

實施例I-78.如實施例I-71至I-77中任一項之用途，其中在有需要之個體中抑制SCAP。

實施例I-79.如實施例I-71至I-78中任一項之用途，其中在使SREBP或SCAP與化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體接觸之後，降低一或多種選自由以下組成之群的基因之表現：ACSS2、ALDOC、CYP51A1、DHCR7、ELOVL6、FASN、FDFT1、FDPS、HMGCS1、HSD17B7、IDI1、INSIG1、LDLR、LSS、ME1、PCSK9、PMVK、RDH11、SC5DL、SQLE、STARD4、TM7SF2、PNPLA3、SREBF1、SREBF2、HMGCR、MVD、MVK、ACLY、MSMO1、ACACA及ACACB。

實施例I-80.一種如實施例I-1至I-33中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體的用途，其用於製造用於治療有需要之個體中之病症的藥劑。

實施例I-81.一種如實施例I-1至I-33中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體的用途，其用於製造用於治療有需要之個體中之病症的藥劑，其中病症由固醇調節區域結合蛋白質(SREBP)介導。

實施例I-82.如實施例I-80或I-81之用途，其中病症為代謝症候群、2型糖尿病、肥胖、肝病、胰島素抗性、脂肪病變或血脂異常。

實施例I-83.如實施例I-82之用途，其中血脂異常為高三酸甘油酯血症或升高的膽固醇含量。

實施例I-84.如實施例I-82之用途，其中肝病為非酒精性脂肪變性肝炎、肝纖維化或肝炎，或其組合。

實施例I-85.如實施例I-80或I-81之用途，其中病症為過度增殖性病症。

實施例I-86.如實施例I-85之用途，其中過度增殖性病症為癌症。

實施例I-87.如實施例I-86之用途，其中癌症為乳癌、肝癌、卵巢癌、胰臟癌或前列腺癌。

實施例I-88.如實施例I-80或I-81之用途，其中病症為內毒素休克、全身性發炎或動脈粥樣硬化。

實施例II-1.一種式(I)化合物：

實施例II-2.如實施例II-1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中環I為氮雜環丁基、吡咯啶基或哌啶基。

實施例II-3.如實施例II-1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中環I為哌啶基。

實施例II-4.如實施例II-1至II-3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中m為1至4之整數。

實施例II-5.如實施例II-1至II-4中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中各R¹ 獨立地為氟基、-OH、未經取代之烷基或經一個-OH取代之烷基。

實施例II-6.如實施例II-1至II-5中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中n為1。

實施例II-7.如實施例II-6之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R² 為氯基。

實施例II-8.如實施例II-1至II-7中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R^3a 為經一或多個獨立地選自由鹵基及-OR⁵ 組成之群的取代基取代之(C₃ -C₁₀ )環烷基。

實施例II-9.如實施例II-8之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R^3a 為經一或多個鹵基或-OH取代之(C₃ -C₆ )環烷基。

實施例II-10.如實施例II-1至II-7中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R^3a 為經一或多個烷基取代之(C₃ -C₁₀ )環烷基，其中環烷基及各烷基獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由鹵基及-OR⁶ 組成之群的取代基取代。

實施例II-11.如實施例II-10之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R^3a 為經一個烷基取代之(C₃ -C₆ )環烷基，其中烷基經一個-OH取代；且環烷基未經進一步取代或進一步經一個或兩個獨立地選自由鹵基及-OR⁷ 組成之群的取代基取代。

實施例II-12.如實施例II-1至II-7中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R^3a 為經由環碳連接之雜環烷基，其中雜環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基及-OR⁷ ，其中各烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由鹵基及-OH組成之群的取代基取代。

實施例II-13.如實施例II-12之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中雜環烷基為包含一個或兩個雜原子之4員至6員雜環烷基。

實施例II-14.如實施例II-13之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中各雜原子為氧。

實施例II-15.如實施例II-12或II-13之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中雜環烷基未經取代。

實施例II-16.如實施例II-12至II-14中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中雜環烷基經-OH取代。

實施例II-17.如實施例II-1至II-7中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R^3a 為-OR⁹ ，其中R⁹ 為雜環烷基或(C₃ -C₁₀ )環烷基，其中環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由鹵基及-OH組成之群的取代基取代。

實施例II-18.如實施例II-17之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R⁹ 為雜環烷基。

實施例II-19.如實施例II-17之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R⁹ 為(C₃ -C₁₀ )環烷基。

實施例II-20.如實施例II-17之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R⁹ 為(C₃ -C₁₀ )環烷基，其中環烷基經一或多個獨立地選自由鹵基及-OH組成之群的取代基取代。

實施例II-21.如實施例II-17之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R⁹ 為烷基，其中烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、鹵基及(C₃ -C₁₀ )環烷基。

實施例II-22.如實施例II-1至II-7中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R^3a 為經一或多個獨立地選自由鹵基及-OH組成之群的取代基取代之-CH₂ -(C₃ -C₁₀ )環烷基。

實施例II-23.如實施例II-1至II-7中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R^3b 與R^3a 及其所連接之原子一起形成非芳族雜環基。

實施例II-24.如實施例II-23之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中非芳族雜環基為包含兩個雜原子之6員非芳族雜環基。

實施例II-25.如實施例II-24之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中兩個雜原子獨立地為O或N。

實施例II-26.如實施例II-23至II-25中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中非芳族雜環基未經取代。

實施例II-27.如實施例II-1之化合物，其中化合物為：

實施例II-28.如實施例II-1之化合物，其中化合物為：

實施例II-29.如實施例II-1之化合物，其中化合物為：

實施例II-30.如實施例II-1之化合物，其中化合物為：

實施例II-31.如實施例II-1之化合物，其中化合物為：

實施例II-32.如實施例II-1之化合物，其中化合物為：

實施例II-33.如實施例II-1之化合物，其中化合物為：

實施例II-34.如實施例II-1之化合物，其中化合物為：

實施例II-35.一種醫藥組合物，其包含如實施例II-1至II-34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體及醫藥學上可接受之賦形劑。

實施例II-36.一種抑制固醇調節區域結合蛋白質(SREBP)之方法，其包含使SREBP或SREBP裂解活化蛋白質(SCAP)與有效量之如實施例II-1至II-34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，或如實施例II-35之醫藥組合物接觸。

實施例II-37.一種抑制固醇調節區域結合蛋白質(SREBP)之蛋白質水解活化之方法，其包含使SREBP裂解活化蛋白質(SCAP)與有效量之如實施例II-1至II-34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，或如實施例II-35之醫藥組合物接觸。

實施例II-38.如實施例II-36或II-37之方法，其中SREBP為SREBP-1。

實施例II-39.如實施例II-38之方法，其中SREBP-1為SREBP-1a。

實施例II-40.如實施例II-38之方法，其中SREBP-1為SREBP-1c。

實施例II-41.如實施例II-36或II-37之方法，其中SREBP為SREBP-2。

實施例II-42.如實施例II-36至II-41中任一項之方法，其中在有需要之個體中抑制SREBP。

實施例II-43.如實施例II-36至II-42中任一項之方法，其中在有需要之個體中抑制SCAP。

實施例II-44.如實施例II-36至II-43中任一項之方法，其中在使SREBP或SCAP與化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，或醫藥組合物接觸之後，降低一或多種選自由以下組成之群的基因之表現：ACSS2、ALDOC、CYP51A1、DHCR7、ELOVL6、FASN、FDFT1、FDPS、HMGCS1、HSD17B7、IDI1、INSIG1、LDLR、LSS、ME1、PCSK9、PMVK、RDH11、SC5DL、SQLE、STARD4、TM7SF2、PNPLA3、SREBF1、SREBF2、HMGCR、MVD、MVK、ACLY、MSMO1、ACACA及ACACB。

實施例II-45.一種治療有需要之個體中之病症的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的如實施例II-1至II-34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，或如實施例II-35之醫藥組合物。

實施例II-46.一種治療有需要之個體中之病症的方法，其中病症由固醇調節區域結合蛋白質(SREBP)介導，該方法包含向有需要之個體投與有效量的如實施例II-1至II-34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，或如實施例II-35之醫藥組合物。

實施例II-47.如實施例II-45或II-46之方法，其中病症為代謝症候群、2型糖尿病、肥胖、肝病、胰島素抗性、脂肪病變或血脂異常。

實施例II-48.如實施例II-47之方法，其中血脂異常為高三酸甘油酯血症或升高的膽固醇含量。

實施例II-49.如實施例II-47之方法，其中肝病為非酒精性脂肪變性肝炎、肝纖維化或肝炎，或其組合。

實施例II-50.如實施例II-45或II-46之方法，其中病症為過度增殖性病症。

實施例II-51.如實施例II-50之方法，其中過度增殖性病症為癌症。

實施例II-52.如實施例II-51之方法，其中癌症為乳癌、肝癌、卵巢癌、胰臟癌或前列腺癌。

實施例II-53.如實施例II-45或II-46之方法，其中病症為內毒素休克、全身性發炎或動脈粥樣硬化。

實施例II-54.如實施例II-1至II-34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其用於抑制固醇調節區域結合蛋白質(SREBP)。

實施例II-55.如實施例II-1至II-34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其用於抑制固醇調節區域結合蛋白質(SREBP)之蛋白質水解活化。

實施例II-56.如實施例II-54或II-55所使用之化合物，其中SREBP為SREBP-1。

實施例II-57.如實施例II-56所使用之化合物，其中SREBP-1為SREBP-1a。

實施例II-58.如實施例II-56所使用之化合物，其中SREBP-1為SREBP-1c。

實施例II-59.如實施例II-54或II-55所使用之化合物，其中SREBP為SREBP-2。

實施例II-60.如實施例II-54至II-59中任一項所使用之化合物，其中在有需要之個體中抑制SREBP。

實施例II-61.如實施例II-54至II-59中任一項所使用之化合物，其中在有需要之個體中抑制SCAP。

實施例II-62.如實施例II-54至II-61中任一項所使用之化合物，其中在使SREBP或SCAP與化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體接觸之後，降低一或多種選自由以下組成之群的基因之表現：ACSS2、ALDOC、CYP51A1、DHCR7、ELOVL6、FASN、FDFT1、FDPS、HMGCS1、HSD17B7、IDI1、INSIG1、LDLR、LSS、ME1、PCSK9、PMVK、RDH11、SC5DL、SQLE、STARD4、TM7SF2、PNPLA3、SREBF1、SREBF2、HMGCR、MVD、MVK、ACLY、MSMO1、ACACA及ACACB。

實施例II-63.如實施例II-1至II-34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其用於治療有需要之個體中之病症。

實施例II-64.如實施例II-1至II-34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其用於治療有需要之個體中之病症，其中病症由固醇調節區域結合蛋白質(SREBP)介導。

實施例II-65.如實施例II-63或II-64所使用之化合物，其中病症為代謝症候群、2型糖尿病、肥胖、肝病、胰島素抗性、脂肪病變或血脂異常。

實施例II-66.如實施例II-65所使用之化合物，其中血脂異常為高三酸甘油酯血症或升高的膽固醇含量。

實施例II-67.如實施例II-65所使用之化合物，其中肝病為非酒精性脂肪變性肝炎、肝纖維化或肝炎，或其組合。

實施例II-68.如實施例II-63或II-64所使用之化合物，其中病症為過度增殖性病症。

實施例II-69.如實施例II-68所使用之化合物，其中過度增殖性病症為癌症。

實施例II-70.如實施例II-69所使用之化合物，其中癌症為乳癌、肝癌、卵巢癌、胰臟癌或前列腺癌。

實施例II-71.如實施例II-63或II-64所使用之化合物，其中病症為內毒素休克、全身性發炎或動脈粥樣硬化。

實施例II-72.一種如實施例II-1至II-34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體的用途，其用於製造用於抑制固醇調節區域結合蛋白質(SREBP)之藥劑。

實施例II-73.一種如實施例II-1至II-34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體的用途，其用於製造用於抑制固醇調節區域結合蛋白質(SREBP)之蛋白質水解活化的藥劑。

實施例II-74.如實施例II-72或II-73之用途，其中SREBP為SREBP-1。

實施例II-75.如實施例II-74之用途，其中SREBP-1為SREBP-1a。

實施例II-76.如實施例II-74之用途，其中SREBP-1為SREBP-1c。

實施例II-76.如實施例II-72或II-73之用途，其中SREBP為SREBP-2。

實施例II-78.如實施例II-72至II-77中任一項之用途，其中在有需要之個體中抑制SREBP。

實施例II-79.如實施例II-72至II-78中任一項之用途，其中在有需要之個體中抑制SCAP。

實施例II-80.如實施例II-72至II-79中任一項之用途，其中在使SREBP或SCAP與化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體接觸之後，降低一或多種選自由以下組成之群的基因之表現：ACSS2、ALDOC、CYP51A1、DHCR7、ELOVL6、FASN、FDFT1、FDPS、HMGCS1、HSD17B7、IDI1、INSIG1、LDLR、LSS、ME1、PCSK9、PMVK、RDH11、SC5DL、SQLE、STARD4、TM7SF2、PNPLA3、SREBF1、SREBF2、HMGCR、MVD、MVK、ACLY、MSMO1、ACACA及ACACB。

實施例II-81.一種如實施例II-1至II-34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體的用途，其用於製造用於治療有需要之個體中之病症的藥劑。

實施例II-82.一種如實施例II-1至II-34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體的用途，其用於製造用於治療有需要之個體中之病症的藥劑，其中病症由固醇調節區域結合蛋白質(SREBP)介導。

實施例II-83.如實施例II-81或II-82之用途，其中病症為代謝症候群、2型糖尿病、肥胖、肝病、胰島素抗性、脂肪病變或血脂異常。

實施例II-84.如實施例II-83之用途，其中血脂異常為高三酸甘油酯血症或升高的膽固醇含量。

實施例II-85.如實施例II-83之用途，其中肝病為非酒精性脂肪變性肝炎、肝纖維化或肝炎，或其組合。

實施例II-86.如實施例II-81或II-82之用途，其中病症為過度增殖性病症。

實施例II-87.如實施例II-86之用途，其中過度增殖性病症為癌症。

實施例II-88.如實施例II-87之用途，其中癌症為乳癌、肝癌、卵巢癌、胰臟癌或前列腺癌。

實施例II-89.如實施例II-81或II-82之用途，其中病症為內毒素休克、全身性發炎或動脈粥樣硬化。

實施例III-1. 一種式(II)化合物：

，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中：環I為3員至10員雜環烷基； m為0至8之整數；各R¹ 獨立地為鹵基、側氧基、烷基或-OR⁴ ，其中各烷基獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由鹵基及-OH組成之群的取代基取代； n為0、1或2；各R² 獨立地為鹵基、烷基或鹵烷基； R^3a 為：經一或多個獨立地選自由鹵基及-OR⁵ 組成之群的取代基取代之(C₃ -C₁₀ )環烷基；經一或多個烷基取代之(C₃ -C₁₀ )環烷基，其中環烷基及各烷基獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由鹵基及-OR⁶ 組成之群的取代基取代；經由環碳連接之雜環烷基，其中雜環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基及-OR⁷ ，其中各烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由鹵基及-OH組成之群的取代基取代； -OR⁹ ，其中R⁹ 為雜環烷基、(C₃ -C₁₀ )環烷基或烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、鹵基、雜環烷基及(C₃ -C₁₀ )環烷基，且其中各雜環烷基及環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵基及-OH；經一或多個獨立地選自由鹵基及-OH組成之群的取代基取代之-CH₂ -(C₃ -C₁₀ )環烷基；或 R^3b 為氫，或與R^3a 及其所連接之原子一起形成非芳族雜環基，其中非芳族雜環基未經取代或經一或多個獨立地選自鹵基及烷基之群的取代基取代；其中各烷基獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自鹵基及-OH之群的取代基取代；各R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 及R⁷ 獨立地為氫、烷基、鹵烷基或-C(O)CHR⁸ -NH₂ ，其中R⁸ 為(C₁ -C₆ )烷基。

實施例III-2. 一種式(I)化合物：

實施例III-3. 如實施例III-1或III-2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中環I為氮雜環丁基、吡咯啶基或哌啶基。

實施例III-4. 如實施例III-1或III-2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中環I為哌啶基。

實施例III-5. 如實施例III-1至III-4中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中m為1至4之整數。

實施例III-6. 如實施例III-1至III-5中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中各R¹ 獨立地為氟基、-OH、未經取代之烷基或經一個-OH取代之烷基。

實施例III-7. 如實施例III-1至III-6中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中n為1。

實施例III-8. 如實施例III-7之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R² 為氯基。

實施例III-9. 如實施例III-1至III-8中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R^3a 為經一或多個獨立地選自由鹵基及-OR⁵ 組成之群的取代基取代之(C₃ -C₁₀ )環烷基。

實施例III-10. 如實施例III-8之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R^3a 為經一或多個鹵基或-OH取代之(C₃ -C₆ )環烷基。

實施例III-11. 如實施例III-1至III-8中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R^3a 為經一或多個烷基取代之(C₃ -C₁₀ )環烷基，其中環烷基及各烷基獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由鹵基及-OR⁶ 組成之群的取代基取代。

實施例III-12. 如實施例III-11之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R^3a 為經一個烷基取代之(C₃ -C₆ )環烷基，其中烷基經一個-OH取代；且環烷基未經進一步取代或進一步經一個或兩個獨立地選自由鹵基及-OR⁷ 組成之群的取代基取代。

實施例III-13. 如實施例III-1至III-8中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R^3a 為經由環碳連接之雜環烷基，其中雜環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基及-OR⁷ ，其中各烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由鹵基及-OH組成之群的取代基取代。

實施例III-14. 如實施例III-13之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中雜環烷基為包含一個或兩個雜原子之4員至6員雜環烷基。

實施例III-15. 如實施例III-14之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中各雜原子為氧。

實施例III-16. 如實施例III-13或III-14之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中雜環烷基未經取代。

實施例III-17. 如實施例III-13至III-15中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中雜環烷基經-OH取代。

實施例III-18. 如實施例III-1至III-8中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R^3a 為-OR⁹ ，其中R⁹ 為雜環烷基或(C₃ -C₁₀ )環烷基，其中環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由鹵基及-OH組成之群的取代基取代。

實施例III-19. 如實施例III-18之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R⁹ 為雜環烷基。

實施例III-20. 如實施例III-18之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R⁹ 為(C₃ -C₁₀ )環烷基。

實施例III-21. 如實施例III-18之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R⁹ 為(C₃ -C₁₀ )環烷基，其中環烷基經一或多個獨立地選自由鹵基及-OH組成之群的取代基取代。

實施例III-22. 如實施例III-18之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R⁹ 為烷基，其中烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、鹵基及(C₃ -C₁₀ )環烷基。

實施例III-23. 如實施例III-1至III-8中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R^3a 為經一或多個獨立地選自由鹵基及-OH組成之群的取代基取代之-CH₂ -(C₃ -C₁₀ )環烷基。

實施例III-24. 如實施例III-1至III-8中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R^3b 與R^3a 及其所連接之原子一起形成非芳族雜環基。

實施例III-25. 如實施例III-24之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中非芳族雜環基為包含兩個雜原子之6員非芳族雜環基。

實施例III-26. 如實施例III-25之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中兩個雜原子獨立地為O或N。

實施例III-27. 如實施例III-24至III-26中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中非芳族雜環基未經取代。

實施例III-28. 如實施例III-1或III-2之化合物，其中化合物為：

實施例III-29. 如實施例III-1或III-2之化合物，其中化合物為：

實施例III-30. 如實施例III-1或III-2之化合物，其中化合物為：

實施例III-31. 如實施例III-1或III-2之化合物，其中化合物為：

實施例III-32. 如實施例III-1或III-2之化合物，其中化合物為：

實施例III-33. 如實施例III-1或III-2之化合物，其中化合物為：

實施例III-34. 如實施例III-1或III-2之化合物，其中化合物為：

實施例III-35. 如實施例III-1或III-2之化合物，其中化合物為：

實施例III-36. 如實施例III-1或III-2之化合物，其中化合物為：

實施例III-37. 如實施例III-1之化合物，其中化合物為：

實施例III-38. 一種醫藥組合物，其包含如實施例III-1至III-37中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體及醫藥學上可接受之賦形劑。

實施例III-39. 一種抑制固醇調節區域結合蛋白質(SREBP)之方法，其包含使SREBP或SREBP裂解活化蛋白質(SCAP)與有效量之如實施例III-1至III-37中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，或如實施例III-36之醫藥組合物接觸。

實施例III-40. 一種抑制固醇調節區域結合蛋白質(SREBP)之蛋白質水解活化之方法，其包含使SREBP裂解活化蛋白質(SCAP)與有效量之如實施例III-1至III-37中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，或如實施例III-38之醫藥組合物接觸。

實施例III-41. 一種治療有需要之個體中之病症的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的如實施例III-1至III-37中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，或如實施例III-38之醫藥組合物。

實施例III-42. 一種治療有需要之個體中之病症的方法，其中病症由固醇調節區域結合蛋白質(SREBP)介導，該方法包含向有需要之個體投與有效量的如實施例III-1至III-37中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，或如實施例III-38之醫藥組合物。

實施例III-43. 如實施例III-1至III-37中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其用於抑制固醇調節區域結合蛋白質(SREBP)。

實施例III-44. 如實施例III-1至III-37中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其用於抑制固醇調節區域結合蛋白質(SREBP)之蛋白質水解活化。

實施例III-45. 如實施例III-1至III-37中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其用於治療有需要之個體中之病症。

實施例III-46. 如實施例III-1至III-37中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其用於治療有需要之個體中之病症，其中病症由固醇調節區域結合蛋白質(SREBP)介導。

實施例III-47. 一種如實施例III-1至III-37中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體的用途，其用於製造用於抑制固醇調節區域結合蛋白質(SREBP)之藥劑。

實施例III-48. 一種如實施例III-1至III-37中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體的用途，其用於製造用於抑制固醇調節區域結合蛋白質(SREBP)之蛋白質水解活化的藥劑。

實施例III-49. 一種如實施例III-1至III-37中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體的用途，其用於製造用於治療有需要之個體中之病症的藥劑。

實施例III-50. 一種如實施例III-1至III-37中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體的用途，其用於製造用於治療有需要之個體中之病症的藥劑，其中病症由固醇調節區域結合蛋白質(SREBP)介導。實例

以下實例僅為說明性的且不意欲以任何方式限制本發明之任何態樣。合成實例 1 ： 製備試劑 (3- 氯 -4-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 )(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 甲酮

步驟 1 ： 4-(4- 溴噻吩 -2- 基 )-3- 氯苯甲酸 。將2,4-二溴噻吩(0.500 g，2.066 mmol)、4-二羥硼基-3-氯苯甲酸(0.518 g，2.583 mmo)及Na₂ CO₃ (0.559 g，5.371 mmol)於DMF及水中之混合物在玻璃密封試管中用氮氣吹掃10分鐘。在添加四(三苯基膦)鈀(0.239 g，0.206 mmol)之後，將混合物再次用氮氣吹掃10分鐘，密封且接著在100℃下攪拌16 h。接著將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下蒸發，且添加10 ml水。過濾經沈澱之固體，用冷水(5×2mL)洗滌且最後在減壓下乾燥以得到呈灰白色固體狀之4-(4-溴噻吩-2-基)-3-氯苯甲酸(0.460 g，70.76%)。

步驟 2 ： (4-(4- 溴噻吩 -2- 基 )-3- 氯苯基 )(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 甲酮。向4-(4-溴噻吩-2-基)-3-氯苯甲酸(0.450 g，1.428毫莫耳)於DMF (1.8 mL，20 v)中之溶液中添加DIPEA (0.790 mL，4.284毫莫耳)及HATU (0.815 g，2.142毫莫耳)。在室溫下攪拌30 min之後，添加4-羥基哌啶(0.173 g，1.714毫莫耳)且再繼續攪拌16 h。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用冷水(4 × 5 ml)洗滌。分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗物質，藉由管柱層析(矽膠：#230-400)使用20-60% EtOAc/己烷作為溶離劑來將其純化以得到呈淡黃色半固體狀之(4-(4-溴噻吩-2-基)-3-氯苯基)(4-羥基哌啶-1-基)甲酮(0.270 g，50.0%)。 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ (ppm): 7.87 (1H,J =1.6 Hz, d), 7.72-7.70 (1H,J = 8Hz, d), 7.60-7.59 (1H,J =1.6 Hz, d), 7.52-7.51 (1H,J =1.6 Hz, d), 7.42-7.40 (1H,J =1.6 Hz, d), 4.80-4.79 (1H,J =1.6 Hz, d), 4.03-3.98 (1H, m), 3.77-3.71 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.29-3.25 (2H, m), 2.73 (1H, m), 1.98-1.90 (2H, m), 1.78-1.72 (2H, m),LCMS 82.45% (m/z = 399.06) [M+H])。

步驟 3 ： (3- 氯 -4-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 )(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 甲酮。將如在步驟5中所製備之(4-(4-溴噻吩-2-基)-3-氯苯基)(4-羥基哌啶-1-基)甲酮(0.100 g，0.249 mmol)、雙(頻哪醇基二硼烷) (0.126 g，0.499 mmol)及乙酸鉀(0.050 g，0.499 mmol)於二㗁烷(2 mL，20 v)中之混合物在5 mL玻璃密封試管中用氮氣吹掃10分鐘。在添加Pd(dppf)Cl₂ (0.018 g，0.025 mmol)之後，將其再次用氮氣吹掃10分鐘，且密封試管。將反應物在80℃下加熱16 h且接著冷卻至室溫且在減壓下蒸發。將5 ml水添加至殘留物中且將產物萃取至EtOAc (3×15 mL)中。合併萃取物，用鹽水(3×10 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮溶液以得到呈黑棕色半固體狀之(3-氯-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)噻吩-2-基)苯基)(4-羥基哌啶-1-基)甲酮(0.180 g，粗產物)，其按原樣用於下一步驟。合成實例 2 ： (3- 氯 -4-(4-(2-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 )(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 甲酮 ( 化合物 I-1628752)

步驟 1 ： 2-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-4- 硝基吡啶 。將2-溴-4-硝基吡啶(0.400 g，1.970 mmol)、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷(0.496 g，2.364 mmol)及K₂ CO₃ (0.544 g，3.940 mmo)於DMF:水中之混合物用氮氣吹掃10分鐘。在添加Pd(dppf)Cl₂ (0.144 g，0.197 mmol)之後，將其再次用氮氣吹掃10分鐘且將反應物加熱至100℃持續16 h。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下蒸發至乾燥。添加5 ml水，且將產物萃取至EtOAc (3×15 mL)中。合併萃取物，用鹽水(3×10 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮溶液以得到粗產物，藉由管柱層析用EtOAc/己烷(0至25%)來將其純化以得到呈灰白色固體狀之2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4-硝基吡啶(0.220 g，54.87%)。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ (ppm): 8.84 (1H,J =5.6 Hz, d), 8.08 (1H,J = 1.6 Hz, d), 7.87-7.85 (1H, m), 6.92-6.90 (1H, m), 4.43-4.41 (2H, m), 3.99-3.96 (2H, m), 2.70-2.66 (2H, m),LCMS: 95.0 % (m/z = 207.1 [M+H])。

步驟 2 ： 2-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡啶 -4- 胺。向2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4-硝基吡啶(0.200 g，0.9704毫莫耳)於MeOH中之溶液中添加Pd-C (10%) (0.100 g，0.5 wt/wt 0.5當量)且在室溫下於H₂ 氣球壓力下保存16 h。接著經由矽藻土床過濾反應物且用甲醇洗滌床。濃縮合併之濾液以得到呈白色固體狀之2-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-4-胺(0.160 g，93.6%)。 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ (ppm): 7.89 (1H, d), 6.32-6.28 (2H, m), 5.86 (2H, s), 3.93-3.83 (2H, m), 3.42-3.36 (2H, m), 2.64-2.61 (1H, m), 1.68-1.63 (4H, m); LCMS 73.74% (m/z = 179.14) [M+H])。

步驟 3 ： 4- 溴 -2-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡啶。 向2-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-4-胺(0.160 g，0.897 mmol)於CHBr₃ (4.8 mL)中之溶液中緩慢添加亞硝酸異戊酯(2.4 mL)且將反應物加熱至85℃持續3 h。接著將反應物冷卻至室溫且用25 mL NaOH水溶液淬滅。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥且蒸發以得到粗產物，藉由管柱層析(矽膠：#100-200)使用0-15% EtOAc/己烷作為溶離劑來將其純化以得到呈黃色固體狀之4-溴-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶(0.070 g，32.40%)。

步驟 4 ： (3- 氯 - 4-(4-(2-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 )(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 甲酮。 將4-溴-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶(0.060 g，0.2478 mmol)、如實例1中所製備之(3-氯-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)噻吩-2-基)苯基)(4-羥基哌啶-1-基)甲酮(0.150 g，0.2478 mmol)及碳酸鉀(0.068 g，0.4956 mmol)於THF (1.2 mL，20 v)中之混合物裝入至5 mL玻璃密封試管中且用氮氣吹掃10分鐘。在添加xantphos (0.014 g，0.0247 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0.029 g，0.0247 mmol)之後，將其再次用氮氣吹掃10分鐘。將反應物加熱至80℃持續16 h，冷卻至室溫且在減壓下蒸發。將5 ml水添加至殘留物中且將產物萃取至EtOAc (3×15 mL)中。合併萃取物，用鹽水(3×10 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮溶液以得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化以得到呈灰白色固體狀之(3-氯-4-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-4-基)噻吩-2-基)苯基)(4-羥基哌啶-1-基)甲酮(0.026 g，21.7%)。 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ (ppm): 8.53 (1H,J =5.2 Hz, d), 8.38 (1H,J = 1.6 Hz, d), 8.10 (1H,J =1.6 Hz, d), 7.86-7.84 (1H,J =8.0 Hz, d), 7.71 (1H, s), 7.63-7.61 (2H, m), 7.46-7.43 (1H,J =1.6 Hz, dd), 4.80 (1H, s), 3.99-3.96 (3H, m), 3.77-3.74 (1H, m), 3.50-3.43 (3H, m), 3.20 (2H, m), 3.00-2.95 (1H, m), 1.91-1.79 (6H, m), 1.39 (2H, m)。LCMS 99.64 % (m/z = 483. [M+ H])，HPLC 之純度為98.76%。合成實例 3 ： (3- 氯 -4-(4-(2-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 )(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 甲酮 ( 化合物 I-1628763)

步驟 1 ： 2-( 呋喃 -3- 基 )-4- 硝基吡啶。 向2-溴-4-硝基吡啶(0.35 g，1.72 mmol)於THF (3.5 mL)中之經攪拌溶液中添加呋喃-3-基

酸(0.21 g，1.89 mmol)，隨後在25-30℃下添加K₃ PO₄ (1.1 g，5.17 mmol)。將反應混合物用氮氣吹掃15分鐘且接著添加Pd(dppf)Cl₂ (0.12 g，0.17 mmol)且將反應混合物再次用氮氣吹掃10分鐘。將反應混合物在90℃下於密封試管中加熱1 h。接著將反應混合物冷卻至室溫，添加水且將產物萃取至乙酸乙酯中。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以得到粗產物，藉由矽膠管柱層析用0-30%乙酸乙酯/石油醚溶離將其純化以得到呈黃色固體狀之2-(呋喃-3-基)-4-硝基吡啶0.25 g (78.0%)。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.89 - 8.87 (m, 1H), 8.18 - 8.14 (m, 2H) , 7.88-7.86 (m, 1H), 7.58-7.57 (m, 1H), 6.98 - 6.97 (m, 1H)。LCMS : 93.40 % (m/z = 162.1 [M+H])。

步驟 2 ： 2-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -4- 胺。在鋼反應容器中，向2-(呋喃-3-基)-4-硝基吡啶(0.25 g，11.25 mmol，1.0當量)於甲醇:EtOAc (2.5 mL:2.5 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd-C (0.075 g)。反應容器填充有氫(60 psi)，密封且在50℃下保存16 h。將反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土墊過濾且用甲醇洗滌襯墊。在減壓下濃縮濾液以得到呈膠狀之2-(四氫呋喃-3-基)吡啶-4-胺(0.20 g)，其未經純化用於下一步驟中。

步驟 3 ： 4- 溴 -2-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 吡啶。在-15℃下，將HBr水溶液添加至2-(四氫呋喃-3-基)吡啶-4-胺(0.15 g，0.91 mmol，1.0當量)中，且在攪拌10分鐘之後，添加含NaNO₂ (0.30 g，4.57 mmol，5.0當量)之水(2.0 mL)。將反應混合物在-15℃下攪拌1 h。接著添加Br₂ (0.28 g，1.82 mmol，2.0當量)。在室溫下1小時之後，用NaHCO₃ 溶液將反應混合物鹼化且將產物萃取至EtOAc (3×15 mL)中。合併萃取物，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由管柱層析用15% EtOAc/石油醚溶離來將其純化以得到呈淡黃色膠質液體狀之4- 溴 -2-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 吡啶 (0.110 g，53%)。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.46 (s, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 4.03-3.90 (m, 4H), 2.64 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 2.14 (d,J = 8.0 Hz, 2H)。

步驟 4 ： (3- 氯 -4-(4-(2-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 )(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 甲酮 (I-1628763) 。在室溫下，在氮氣氛圍下向玻璃試管中的4-溴-2-(四氫呋喃-3-基)吡啶(0.102 g，0.41 mmol，1.0當量)於二㗁烷:水(1.5 mL)中之經攪拌溶液中添加(3-氯-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)噻吩-2-基)苯基)(4-羥基哌啶-1-基)甲酮(0.15 g，0.45 mmol，1.1當量)及K₂ CO₃ (0.154 g，1.118 mmol，2.5當量)。將反應物用氮氣吹掃15分鐘。接著添加四(三苯基膦)鈀(0.048 g，0.041 mmol，0.1當量)且將反應混合物再次用氮氣吹掃10分鐘。將反應試管密封且在80℃下攪拌16 h，隨後將殘餘物用水(10 mL)稀釋且將產物萃取至EtOAc (3×10 mL)中。合併萃取物，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由製備型HPLC來將其純化以得到呈白色固體狀之(3-氯-4-(4-(2-(四氫呋喃-3-基)吡啶-4-基)噻吩-2-基)苯基)(4-羥基哌啶-1-基)甲酮。 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO):δ 8.54 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 2H), 3.87 - 3.81 (m, 1H), 3.79 - 3.76 (m, 2H), 3.61- 3.45 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.79-1.74 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 2H)。LCMS : 98.29 % (m/z = 469.43 [M+H]⁺ )。

以類似於合成實例3之方式製備以下化合物：

(3-氯-4-(4-(2-(四氫呋喃-2-基)吡啶-4-基)噻吩-2-基)苯基)(4-羥基哌啶-1-基)甲酮(化合物I-1628777)1H NMR (400 MHz, DMSO) : δ(ppm): 8.54 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 1.60, J = 5.20 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.60, J = 7.80 Hz, 1H), 4.92-4.93 (m, 1H), 4.81 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 4.04- 4.06 (m, 2H), 3.86- 3.87 (m, 1H), 3.73- 3.74 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.25-3.12 (m, 2H), 2.31- 2.32 (m, 1H), 1.93- 1.94 (m, 3H), 1.74-1.75 (m, 2H), 1.45-1.35 (2H)。LCMS: (469.33[M+H]) 99.57%

合成實例 4 ： (4-(4-(2-(1,3- 二㗁𠷬 -2- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 )-3- 氯苯基 )(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 甲酮 ( 化合物 I-1628743)

步驟 1 ： 4- 溴 -2-(1,3- 二㗁𠷬-2- 基 ) 吡啶。 將4-溴頻哪酮醛(0.200 g，1.075毫莫耳)、乙二醇(1.330 g，21.504毫莫耳)及pTSA (0.014 g，0.072毫莫耳)於甲苯中之溶液在氮氣氛圍下回流24 h。將反應混合物冷卻，用10% Na₂ CO₃ (15 × 3 mL)及水(15 × 3 mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮至呈淡黃色液體狀之4-溴-2-(1,3-二㗁𠷬-2-基)吡啶(0.200 g，80.87%)。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ (ppm): 8.43 (1H,J =5.2 Hz, d), 7.72 (1H,J = 2Hz, d), 7.47-7.45 (1H, m), 5.83 (1H, s), 4.18-4.06 (4H, m)。

步驟 2 ： (4-(4-(2-(1,3- 二㗁𠷬-2- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 )-3- 氯苯基 )(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 甲酮 (I-1628743) 。在5 mL玻璃密封試管中，將4-溴-2-(1,3-二㗁𠷬-2-基)吡啶(0.077 g，0.335 mmol)、(3-氯-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)噻吩-2-基)苯基)(4-羥基哌啶-1-基)甲酮(0.150 g，335 mmol)及碳酸鉀(0.093 g，0.670 mmol)於THF (3 mL，20 v)中之溶液用氮氣吹掃10分鐘。在添加xantphos (0.019 g，0.033 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0.033 g，0.033 mmol)之後，將其再次用氮氣吹掃10分鐘。將試管密封且加熱至80℃持續16 h。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下蒸發至乾燥。將5 ml水添加至殘留物中且將產物萃取至EtOAc (3×15 mL)中。合併萃取物，用鹽水(3×10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮以得到粗產物，藉由製備型HPLC來將其純化以得到呈灰白色固體狀之(4-(4-(2-(1,3-二㗁𠷬-2-基)吡啶-4-基)噻吩-2-基)-3-氯苯基)(4-羥基哌啶-1-基)甲酮。 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ (ppm): 8.59-8.58 (1H,J = 5.2 Hz, d), 8.43 (1H,J = 1.6 Hz, d), 8.90 (1H,J =1.6 Hz, d), 7.86-7.81 (3H, m), 7.62-7.61 (1H,J =1.6 Hz, d), 7.7.45-7.43 (1H,J =1.6 Hz, dd), 5.78 (1H, s), 4.80 (1H,J =3.6 Hz, d), 4.19-4.16 (2H, m), 4.03-4.02 (2H, m), 3.77-3.76 (1H, m), 3.47-54 (1H, m), 3.22-3.21 (2H, m), 1.80-1.85 (2H, m), 1.39 (2H, m), 1.23 (1H, m)。LCMS 99.13 % (m/z = 471.39 [M+ H])，HPLC 之純度為99.55%。合成實例 5 ： (3- 氯 -4-(4-(2-(1-( 羥甲基 ) 環丙基 ) 吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 )(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 甲酮 ( 化合物 I-16289610)

步驟 1 ： 2-(4- 溴吡啶 -2- 基 ) 乙酸乙酯。 在-78℃下，在20 min內，向二異丙胺(11.75 g)於THF (200 mL)中之經攪拌溶液中添加n-BuLi (1.6 M於己烷中)。當逐滴添加4-溴-2-甲基吡啶(10 g，58.13 mmol)於THF (25 mL)中之溶液時，將溫度升高至-15至-25℃持續1 h且接著冷卻至-50℃。將反應混合物在-50℃下攪拌30 min，隨後添加碳酸二乙酯(10.3 g，87.2 mmol)。在-50℃下再攪拌2小時之後，將反應物用飽和氯化鈉溶液淬滅且用EtOAc (2×250 mL)萃取。將有機層用鹽水(100 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮溶液以得到粗化合物，藉由管柱層析來將其純化以得到呈淡黃色液體狀之2-(4-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯(7.5 g，53%)，其直接用於下一步驟中。

步驟 2 ： 1-(4- 溴吡啶 -2- 基 ) 環丙烷 -1- 甲酸。在0℃下在氮氣氛圍下，向2-(4-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯(7.50 g，30.73 mmol)於DMF (100 mL)中之經攪拌溶液中添加NaH (60%) (4.90 g，123.4 mmol，4當量)。將反應物在0℃下攪拌15分鐘，隨後在氮氣氛圍下添加二溴乙烷(26.18 g，185.16 mmol，6.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h且接著用冰水淬滅且用EtOAc (3×50 mL)萃取。將水層酸化至pH 4且用DCM (3 × 100 mL)萃取。DCM層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮以得到按原樣用於下一步驟中之粗產物1-(4-溴吡啶-2-基)環丙烷-1-甲酸。

步驟 3 ： (1-(4- 溴吡啶 -2- 基 ) 環丙基 ) 甲醇。 在0℃下在氮氣氛圍下，向步驟6之產物(4.0 g，16.52 mmol，1當量)於THF (100 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加BH₃ -THF (82.56 mL，82.62 mmol)。將混合物在室溫下攪拌4 h且接著用甲醇(10 mL)淬滅。在減壓下蒸發溶劑且藉由管柱層析使用7%甲醇/DCM來純化以得到呈淡黃色液體狀之(1-(4-溴吡啶-2-基)環丙基)甲醇(2 g，53%)。 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (dd, J = 0.4 Hz, 5.20 Hz, 1H), 7.73- (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42-7.40 (dd, J = 2.00 Hz及5.60 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 5.20 Hz, 2H), 1.24-1.11 (m, 2H), 0.93-0.90 (m, 2H)。

步驟 4 ： (3- 氯 -4-(4-(2-(1-( 羥甲基 ) 環丙基 ) 吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 )(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 甲酮 (I-16289610) 。在玻璃試管中，向(1-(4-溴吡啶-2-基)環丙基)甲醇(80 mg，0.350 mmol，1當量)及(3-氯-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)噻吩-2-基)苯基)(4-羥基哌啶-1-基)甲酮(257 mg，0.704 mmol)於1,4-二㗁烷:水(5 mL:1 mL)中之溶液中添加K₂ CO₃ (145 mg，1.05 mmol)且用氮氣吹掃十分鐘。添加四(三苯基膦)鈀(40 mg，0.03 mmol)且將反應混合物在氮氣氛圍下再次脫氣5 min。將玻璃試管密封且在80℃下攪拌16 h。將混合物經由矽藻土床過濾且用乙酸乙酯洗滌。將濾液及洗滌液合併且在減壓下濃縮以得到粗產物，藉由製備型HPLC來將其純化以得到呈灰白色固體狀之(3-氯-4-(4-(2-(1-(羥甲基)環丙基)吡啶-4-基)噻吩-2-基)苯基)(4-羥基哌啶-1-基)甲酮(22 mg)。 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 7.54-7.51 (dd, J = 1.6 Hz及5.2 Hz, 1H), 7.46-7.43 (d, J = 1.6 Hz及8.0 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 6.00 Hz, 2H), 4.05-3.95 (br s, 1H), 3.83 (d, J = 5.60 Hz, 2H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 2H), 1.85-1.65 (m, 2H), 1.45-1.30 (m, 2H), 1.16-1.13 (m, 2H), 0.93-0.91 (m, 2H)。

以類似於合成實例1及實例5之方式製備以下化合物：

	(3-氯-4-(4-(2-(1-(羥甲基)環丙基)吡啶-4-基)噻吩-2-基)苯基)(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)甲酮(化合物I-1629069) ¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.46 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.33 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dd,J = 1.6 Hz及5.2 Hz, 1H), 7.45 (dd,J = 1.6 Hz及8.0 Hz, 1H), 4.80 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.08 (br s, 1H), 3.83 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 1.52 (m, 4H), 1.16 (m, 5H), 0.92 (m, 2H)。 *LCMS:* 99.76% (483.32[M+H]離子存在)
	( 3-氯-4-(4-(2-(1-(羥甲基)環丙基)吡啶-4-基)噻吩-2-基)苯基)((3S,4S)-3-氟-4-羥基哌啶-1-基)甲酮(化合物I-1629121)1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.46 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.34 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.53 (q,J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (q,J = 3.2 Hz, 1H), 5.43 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 4.81 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 4.48-4.36 (m, 1H), 3.84 (d,J = 5.6 Hz, 4H), 3.66-3.49 (m, 3H), 1.85 (s, 1H), 1.61-1.50 (m, 1H), 1.16-1.14 (m, 2H), 0.095-0.93 (m, 2H)。LCMS: 99.65% (m/z = 487.0 [M+ H])⁺
	(3-氯-4-(4-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)噻吩-2-基)苯基)(4-羥基哌啶-1-基)甲酮(I-1629066) ¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.23 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.61 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 (dd,J = 1.6 Hz及8.0 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.80 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 3.99 (br s, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.51 (br s, 1H), 3.21 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.39 (m, 2H)。LCMS: 99.8 % (m/z = 457.35 [M+H])
	(3-氯-4-(4-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-8-基)噻吩-2-基)苯基)(4-羥基哌啶-1-基)甲酮(I-1629067) ¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.13 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.42 (dd,J = 1.6 Hz及8.0 Hz, 1H), 6.82 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 6.78 (br s, 1H), 4.80 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 4.21 (t,J = 4.4 Hz, 2H), 3.99 (br s, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.46 (m, 3H), 3.21 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.38 (s, 2H)。LCMS: 98.35 % (M+H=423.2)
	(3-氯-4-(4-(2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-8-基)噻吩-2-基)苯基)(4-羥基哌啶-1-基)甲酮(I-1629084) ¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.95 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.44 (m,J = 3.2 Hz, 2H), 6.92 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.80 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 4.29 (t,J = 4.3 Hz, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.75 (m,J = 4.0 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.29 (m,J = 1.4 Hz, 4H), 1.77 (br s, 2H), 1.38 (br s, 2H)。LCMS: 99.8 % (m/z = 457.35 [M+H])。
	(3- 氯-4-(4-(1,2,3,4- 四氫吡啶并[2,3-b] 吡𠯤-8- 基) 噻吩-2- 基) 苯基)(4- 羥基哌啶-1- 基) 甲酮(I-1629068) ¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.83 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 1.6 Hz及8.0 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.47 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.80 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.51 (br s, 1H), 3.35 (br s, 2H), 3.21 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.39 (m, 2H)。LCMS: 99.78% ((M+H)⁺ =455.29。

合成實例 6 ： (3- 氯 -4-(4-(2-(1- 羥基環丁基 ) 吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 )(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 甲酮 ( 化合物 I-1629076)

步驟 1 ： 1-(4- 溴吡啶 -2- 基 ) 環丁 -1- 醇。在-78℃下，向2,4-二溴吡啶(1.0公克，4.22 mmol)於甲苯(15 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加n-BuLi (0.27公克，4.22 mmol)。在15 min之後，在相同溫度下逐滴添加含環丁酮之甲苯(2 mL)。將反應物在-78℃下攪拌2 h且接著用(20%) NH₄ Cl溶液淬滅且將產物萃取至乙酸乙酯(3 × 50 mL)中。將合併之有機萃取物用鹽水溶液(50 mL × 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮以得到粗產物，藉由矽膠管柱層析來將其純化以得到呈淡黃色液體狀之1-(4-溴吡啶-2-基)環丁-1-醇(0.600 g，63%)。 ¹ H NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ 8.35 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 1.60, 5.20 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 2.49-2.51 (m, 4H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.89-1.85 (m, 1H)。LCMS: 92.41% (228.08[M+H]⁺ 離子存在)

步驟 2 ： (3- 氯 -4-(4-(2-(1- 羥基環丁基 ) 吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 )(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 甲酮 (I-1629076) 。在室溫下在氮氣氛圍下，在，向玻璃試管中的1-(4-溴吡啶-2-基)環丁-1-醇(0.2 g，0.87 mmol)及(3-氯-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)噻吩-2-基)苯基)(4-羥基哌啶-1-基)甲酮(0.58 g，1.3 mmol)於二㗁烷:水中之經攪拌溶液中添加K₂ CO₃ (0.36 g，2.62 mmol)。將反應物用氮氣吹掃5 min，接著添加Pd(PPh₃ )₄ (0.50 g，0.043 mmol)且將反應混合物再次用氮氣吹掃10 min。將反應試管密封且在80℃下攪拌16 h。經由矽藻土床過濾反應混合物且用EtOAc洗滌矽藻土床。將合併之濾液用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗物質，藉由逆相管柱層析使用C₁₈ 管柱來將其純化以得到呈灰白色固體狀之(3-氯-4-(4-(2-(1-羥基環丁基)吡啶-4-基)噻吩-2-基)苯基)(4-羥基哌啶-1-基)甲酮(24 mg，7%)。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.59 (dd, J = 0.8 Hz及5.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.0 Hz及8.0 Hz, 1H), 5.80 (br s, 1H), 4.81 (br s, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.50 (br s, 1H), 3.19 (br s, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.0-1.70 (m, 4H), 1.39 (br s, 2H)。LCMS: 99.6% (m/z = 469.29 [M+ H])。

以類似於合成實例6之方式製備以下化合物：

(3-氯-4-(4-(2-(3-羥基氧雜環丁-3-基)吡啶-4-基)噻吩-2-基)苯基)(4-羥基哌啶-1-基)甲酮(化合物I-1629083) ¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.67 (q, J = 1.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (q, J = 2.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.44 (q, J = 3.2 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.98 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.81 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.76 (m, J = 3.9 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.17 (br s, 2H), 1.79 (br s, 2H), 1.38 (br s, 2H)。LCMS: 98.23 % (m/z = 471.22 [M+H])

合成實例 7 ： (3- 氯 -4-(4-(2-(1-( 羥甲基 ) 環丁基 ) 吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 )(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 甲酮 ( 化合物 I-1629089)

步驟 1 ： 1-(4- 溴吡啶 -2- 基 ) 環丁烷 -1- 甲酸乙酯。在0℃下，向2-氟-4-溴吡啶(1.g，5.06 mmol)及環丁烷甲酸乙酯(0.666 g，5.84 mmol)於甲苯中之經攪拌溶液中添加LiHMDS (1.M溶液11.6 mL，11.69 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌15 min且接著在室溫下攪拌4 h。將反應物用NH₄ Cl水溶液淬滅且將產物萃取至乙酸乙酯(2×50 mL)中。將萃取物合併，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由矽膠管柱層析來將其純化以得到呈棕色膠狀物之1-(4-溴吡啶-2-基)環丁烷-1-甲酸乙酯。 ¹ H NMR 400 MHz, CDCl₃ : δ 8.41 (dd, J = 5.2 Hz及0.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.6 Hz及0.4 Hz,1H), 7.36 (dd, J = 1.6 Hz及5.20 Hz, 1H), 4.18-4.16 (m, 2H), 2.81-2.80 (m, 2H), 2.65-2.64 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.94-1.93 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。

步驟 2 ： (1-(4- 溴吡啶 -2- 基 ) 環丁基 ) 甲醇。 在-78℃下，向1-(4-溴吡啶-2-基)環丁烷-1-甲酸乙酯(0.2公克，0.74 mmol)於THF (5 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加DIBAL-H (0.315公克，2.22 mmol)。將反應物在室溫下攪拌4 h。藉由添加20% NH₄ Cl水溶液來將反應混合物淬滅且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取，且用鹽水溶液(50 mL × 2)洗滌有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮以得到粗產物(1-(4-溴吡啶-2-基)環丁基)甲醇(0.150 g)，其不經任何進一步純化而按原樣用於下一步驟。

步驟 3 ： (3- 氯 - 4-(4-(2-(1-( 羥甲基 ) 環丁基 ) 吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 )(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 甲酮 (I-1629089) 。在室溫下在氮氣氛圍下，向密封試管中的步驟2之產物(0.15 g，0.618 mmol)及(3-氯-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)噻吩-2-基)苯基)(4-羥基哌啶-1-基)甲酮(0.411 g，0.92 mmol)於二㗁烷:水中之經攪拌溶液中添加K₂ CO₃ (0.255 g，1.854 mmol)。將反應混合物用氮氣吹掃5 min，接著添加Pd(PPh₃ )₄ (0.50 g，0.043 mmol)且再次用氮氣吹掃10 min。將反應試管密封且在80℃下攪拌16 h。經由矽藻土床過濾反應混合物且用EtOAc洗滌矽藻土床。將合併之濾液用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗物質，藉由製備型HPLC來將其純化以得到呈白色固體狀之(3-氯-4-(4-(2-(1-(羥甲基)環丁基)吡啶-4-基)噻吩-2-基)苯基)(4-羥基哌啶-1-基)甲酮。 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.53 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.34 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.44 (dd,J = 2.0 Hz及8.0 Hz, 1H), 4.78 (m, 2H), 3.99 (br s, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.51 (br s, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.78 (m, 3H), 1.40 (br s, 2H)。LCMS: 97 % (m/z = 483.32 [M+ H])。合成實例 8 ： (3- 氯 -4-(4-(2- 環丙氧基吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 )(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 甲酮 ( 化合物 I-1629059)

步驟 1 ： 4- 溴 -2- 環丙氧基吡啶。 在0-5℃下，向環丙醇(600 mg，11.36 mmol)於THF (10.0 mL)中之經攪拌溶液中添加KOBu^-t (1.99 g，17.04 mmol)且將反應混合物在0-5℃下攪拌30分鐘。將2-氟-4-溴吡啶(1.0 g，5.68 mmol)溶解於THF (5 mL)中且在0-5℃下逐滴添加約10分鐘且將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物用冰水淬滅且將產物萃取至乙酸乙酯(3 × 50 mL)中。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮以得到粗物質，藉由矽膠管柱層析來將其純化以得到呈淡黃色液體狀之4-溴-2-環丙氧基吡啶(0.8 g，66%)。1H NMR 400 MHz, CDCl₃ -d₆ : δ 8.06 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 1.60 Hz, 5.20 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 4.15-4.13 (m, 1H), 0.82-0.80 (m, 4H)。

步驟 2 ： (3- 氯 -4-(4-(2- 環丙氧基吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 )(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 甲酮 (I-1629059) 。向4-溴-2-環丙氧基吡啶(150 mg，0.93 mmol，1當量)及(5-(2-氯-4-(4-羥基哌啶-1-羰基)苯基)噻吩-3-基)

酸(514 mg，1.40 mmol)於1,4-二㗁烷:水(7 mL:3 mL)中之溶液中添加K₂ CO₃ (388 mg，2.81 mmol)。將反應混合物用氮氣吹掃5分鐘，添加四(三苯基膦)鈀(108 mg，0.09 mmol)且再次用氮氣吹掃。將反應混合物在80℃下攪拌16 h，冷卻至室溫且經由矽藻土床過濾，接著用乙酸乙酯洗滌。在減壓下蒸發合併之濾液以得到粗產物，藉由製備型HPLC來將其純化以得到呈灰白色蓬鬆固體狀之(3-氯-4-(4-(2-環丙氧基吡啶-4-基)噻吩-2-基)苯基)(4-羥基哌啶-1-基)甲酮(75 mg，18%)。1H NMR 400 MHz, DMSO-d₆ : δ 8.37 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.25 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.29-4.25 (m, 1H), 4.05-3.9 (br s, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.55-3.45 (br s, 1H), 3.30-3.10 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.45-1.30 (m, 2H), 0.79-0.69 (m, 4H)。LCMS: 99.83 % (m/z = 455.38 [M+H])

以類似於合成實例8之方式製備以下化合物：

	(3-氯-4-(4-(2-(氧雜環丁-3-基氧基)吡啶-4-基)噻吩-2-基)苯基)(4-羥基哌啶-1-基)甲酮(化合物I-1629100) ¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.34 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.65-5.55 (m, 1H), 4.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.59 (m, 2H), 3.99 (br s, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.51 (br s, 1H), 3.23 (br s, 2H), 1.76 (br s, 2H), 1.39 (br s, 2H)。LCMS: 98.49 % (m/z = 471.26 [M+H])⁺
	(3-氯-4-(4-(2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)噻吩-2-基)苯基)(4-羥基哌啶-1-基)甲酮(化合物I-1629101) ¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.38 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.24 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 4.80 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.98 (br s, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.51 br s, 1H), 3.23 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.21 (s, 6H)。LCMS: 99.72% ((M+H)⁺ =487.34)
	(3-氯-4-(4-(2-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)吡啶-4-基)噻吩-2-基)苯基)(4-羥基哌啶-1-基)甲酮(化合物I-1629106) ¹ H NMR (401 MHz, DMSO) δ 8.40 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.91 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 4.82 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 4.77 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 4.39 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.98 (br s, 1H), 3.77 (q,J = 5.5 Hz, 3H), 3.50 (br s, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.39 (br s, 2H)。LCMS: 99.85% ((M+H) 543.34
	(3-氯-4-(4-(2-(3-(羥甲基)環丁氧基)吡啶-4-基)噻吩-2-基)苯基)(4-羥基哌啶-1-基)甲酮(I-1629110) ¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.16 (dd,J = 2.4 Hz and 5.2 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 1.6 Hz及8.0 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 1.6 Hz及5.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.81 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 4.56 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.40 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.81 (m, 4H), 1.40 (br s, 2H)。LCMS: 99.29% ((M+H), 499.32)。
	(3-氯-4-(4-(2-((3-羥基環丁基)甲氧基)吡啶-4-基)噻吩-2-基)苯基)(4-羥基哌啶-1-基)甲酮(I-1629118) ¹ H NMR (401 MHz, DMSO) δ 8.38 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.44 (dd,J = 1.2 Hz及8.0 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.24 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.26 (m, 3H), 3.99 (br s, 1.H), 3.76 (m, 1H), 3.51 (br s, 1H), 3.20 (br s, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.05 (m, 3H), 1.71 (m, 3H), 1.39 (br s, 2H)。LCMS: 99.55% ((M+H) 499.0)。
	(3-氯-4-(4-(2-(3-羥基環丁氧基)吡啶-4-基)噻吩-2-基)苯基)(4-羥基哌啶-1-基)甲酮(I-1629124)1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.16 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.44 (q,J = 3.2 Hz, 1H), 7.38 (q,J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.17 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 4.81 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 4.75 (q,J = 7.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.86 (q,J = 7.2 Hz, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.20 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.79 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.39 (m, 2H)。LCMS: 96.41% ((M+H) 485.26)。

合成實例 9 ： L- 纈胺酸 1-(3- 氯 -4-(4-(2-(1-( 羥甲基 ) 環丙基 ) 吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯甲醯基 ) 哌啶 -4- 基酯 ( 化合物 I-1629122)

步驟 1 ： ( 第三丁氧基羰基 )-L- 纈胺酸 1-(4-(4- 溴噻吩 -2- 基 )-3- 氯苯甲醯基 ) 哌啶 -4- 基酯。向(4-(4-溴噻吩-2-基)-3-氯苯基)(4-羥基哌啶-1-基)甲酮(700 mg，1.75 mmol)、N-Boc L-纈胺酸(572 mg，2.63 mmol)及DCC (724 mg，3.51 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加DMAP (21 mg，0.17 mmol)。將反應物在室溫下攪拌16 h且接著用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮以得到粗產物，藉由逆相管柱層析來將其純化以得到呈灰白色固體狀之(第三丁氧基羰基)-L-纈胺酸1-(4-(4-溴噻吩-2-基)-3-氯苯甲醯基)哌啶-4-基酯(600 mg；60%)。

步驟 2 ： ( 第三丁氧基羰基 ) -L- 纈胺酸 1-(3- 氯 - 4-(4-(2-(1-( 羥甲基 ) 環丙基 ) 吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯甲醯基 ) 哌啶 -4- 基酯。 將步驟1之產物(600 mg；1.0 mmol)與(2-(1-(羥基甲基)環丙基)吡啶-4-基)

酸(290 mg；1.5 mmol)偶合得到呈淺棕色固體狀之(第三丁氧基羰基)-L-纈胺酸1-(3-氯-4-(4-(2-(1-(羥甲基)環丙基)吡啶-4-基)噻吩-2-基)苯甲醯基)哌啶-4-基酯(250 mg；37%)。

步驟 3 ： L- 纈胺酸 1-(3- 氯 -4-(4-(2-(1-( 羥甲基 ) 環丙基 ) 吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯甲醯基 ) 哌啶 -4- 基酯 (I-1629122) 。在0℃下，向步驟2之產物(250 mg，0.52 mmol)於EtOH (5 mL) 之溶液中逐滴添加4M HCl/EtOH (4 mL)。將反應物在室溫下攪拌2 h且接著在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水中，用NaHCO₃ 水溶液將pH調節至8-9，且用10% MeOH/DCM萃取。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮以得到粗產物，藉由製備型HPLC來將其純化以得到呈灰白色固體狀之L-纈胺酸1-(3-氯-4-(4-(2-(1-(羥甲基)環丙基)吡啶-4-基)噻吩-2-基)苯甲醯基)哌啶-4-基酯(87 mg；29%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.46 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.33 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.53 (q,J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (q,J = 3.2 Hz, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.81 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 3.83 (d,J = 5.6 Hz, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.29 (s, 1H), 3.12 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 1.77 (m, 7H), 1.15 (q,J = 3.2 Hz, 2H), 0.88 (m, 8H)。LCMS: 99.92% (m/z = 568.51 [M+H])⁺

以類似於合成實例5及合成實例9之方式製備以下化合物：

L-纈胺酸(1-(4-(5-(2-氯-4-(4-羥基哌啶-1-羰基)苯基)噻吩-3-基)吡啶-2-基)環丙基)甲酯(化合物I-1629123) ¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.48 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.35 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.57 (q,J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (q,J = 3.2 Hz, 1H), 4.81 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 4.64 (d,J = 12 Hz, 1H), 4.42 (d,J = 12 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.76 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.22 (d,J = 3.2 Hz, 2H), 3.09 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 1.71 (m, 5H), 1.32 (m, 4H), 1.07 (d,J = 2.0 Hz, 2H), 0.78 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.72 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS: 98.22% (m/z = 568.25 [M+H])⁺ 離子存在)

合成實例 10 ： (3- 氯 -4-(4-(2-((1- 羥基環丁基 ) 甲基 ) 吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 )(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 甲酮 (I-1629077)

步驟 1 ： 1-((4- 溴吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 環丁 -1- 醇。在-50℃下，向LDA於10 ml之THF (DIPA 0.88 g；8.72 mmol；n-BuLi 0.82 g；12.79 mmol)中之新鮮製備的溶液中添加含4-溴-1甲基吡啶(1.0 g，5.81 mmol)之THF (2 mL)。將混合物攪拌15 min且接著添加環丁酮(0.896 g，12.79 mmol)且再攪拌15 min。在反應完成之後，藉由添加飽和NH₄ Cl水溶液將反應混合物淬滅且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。經合併之萃取物經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮以得到粗產物，藉由管柱層析來將其純化以得到呈無色黏稠液體狀之1-((4-溴吡啶-2-基)甲基)環丁-1-醇。

步驟 2 ： (3- 氯 -4-(4-(2-((1- 羥基環丁基 ) 甲基 ) 吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 )(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 甲酮 (I-1629077) 。向1-((4-溴吡啶-2-基)甲基)環丁-1-醇(200 mg，0.82 mmol，1當量)及(5-(2-氯-4-(4-羥基哌啶-1-羰基)苯基)噻吩-3-基)

酸(556 mg，1.24 mmol)於1,4-二㗁烷:水(8 mL:2 mL)中之溶液中添加K₂ CO₃ (343 mg，2.48 mmol)。在用氮氣吹掃5分鐘之後，添加四(三苯基膦)鈀(95 mg，0.08 mmol)且再次吹掃5分鐘。將反應混合物在80℃下攪拌16 h且經由用乙酸乙酯洗滌之矽藻土床過濾。將濾液及洗滌液合併且在減壓下濃縮以得到粗產物，藉由製備型HPLC來將其純化以得到呈灰白色蓬鬆固體狀之(3-氯-4-(4-(2-((1-羥基環丁基)甲基)吡啶-4-基)噻吩-2-基)苯基)(4-羥基哌啶-1-基)甲酮(155 mg；39%)。 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.51 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.32 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.45 (dd,J = 1.6 Hz及8.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.81 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.52 (br s, 1H), 3.19 (br s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.62 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 1.42 (m, 3H)。LCMS: 99.71 % (m/z = 483.37 [M+H])^+.

以類似於合成實例5及合成實例9之方式製備以下化合物。

(3-氯-4-(4-(2-((1-羥基環戊基)甲基)吡啶-4-基)噻吩-2-基)苯基)(4-羥基哌啶-1-基)甲酮

合成實例 11 ： (3- 氯 -4-(4-(2-((1- 氟環丁基 ) 甲基 ) 吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 )(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 甲酮 (I-1629078)

步驟 1 ： 4- 溴 -2-((1- 氟環丁基 ) 甲基 ) 吡啶。 在-78℃下，向1-((4-溴吡啶-2-基)甲基)環丁-1-醇(200 mg，0.82 mmol)於DCM (5 mL)中之經攪拌溶液中添加DAST (267 mg，1.65 mmol)。將反應物在室溫下攪拌3 h且接著用NaHCO₃ 淬滅，且將產物用DCM萃取。經合併之萃取物經無水硫酸鈉乾燥且在(在35℃下之低溫)減壓下濃縮以得到粗產物，藉由管柱層析來將其純化以得到呈淡黃色液體狀之4-溴-2-((1-氟環丁基)甲基)吡啶(100 mg；50%)。

步驟 2 ： (3- 氯 -4-(4-(2-((1- 氟環丁基 ) 甲基 ) 吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 )(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 甲酮。 將步驟1之產物與(5-(2-氯-4-(4-羥基哌啶-1-羰基)苯基)噻吩-3-基)

酸(275 mg，0.61 mmol)偶合以得到呈白色蓬鬆固體狀之(3-氯-4-(4-(2-((1-氟環丁基)甲基)吡啶-4-基)噻吩-2-基)苯基)(4-羥基哌啶-1-基)甲酮(15 mg；39%)。 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.55 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.35 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (dd,J = 1.6 Hz及5.2 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 (dd,J = 1.6 Hz及8.0 Hz, 1H), 4.81 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.50 (br s, 1H), 3.21 (d,J = 23.2 Hz, 4H), 2.37 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.76 (m, 3H), 1.45 (m, 3H)。LCMS: 99.03 % (m/z = 485.34 [M+H])⁺ 合成實例 12 ： (3- 氯 -4-(4-(3-( 羥基甲基 )-2,3- 二氫 -[1,4] 二氧雜環己烯并 [2,3-b] 吡啶 -8- 基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 )(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 甲酮 (I-1629181)

步驟 1 ： (4-(4-(3-(( 苯甲氧基 ) 甲基 )-2,3- 二氫 - [1,4] 二氧雜環己烯并 [2,3-b] 吡啶 -8- 基 ) 噻吩 -2- 基 )-3- 氯苯基 )(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 甲酮。 將K₂ CO₃ (0.145 g，1.05 mmol)、3-((苯甲氧基)甲基)-8-溴-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶(0.12 g，0.35 mmol)及(3-氯-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)噻吩-2-基)苯基)(4-羥基哌啶-1-基)甲酮(如實例1中所製備) (0.15 g，0.42 mmol)於1,4-二㗁烷:水(5 mL:1 mL)中之混合物用氮氣吹掃5分鐘。添加四(三苯基膦)鈀(0.021 g，0.017 mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌16 h。將混合物冷卻且經由矽藻土床過濾且用乙酸乙酯洗滌。在減壓下濃縮合併之濾液以得到粗產物，藉由逆相管柱層析來將其純化成棕色膠狀物之(4-(4-(3-((苯甲氧基)甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)噻吩-2-基)-3-氯苯基)(4-羥基哌啶-1-基)甲酮(0.325 mg)，其用於下一步驟中。

步驟 2 ： (3- 氯 - 4-(4-(3-( 羥基甲基 ) -2,3- 二氫 - [1,4] 二氧雜環己烯并 [2,3-b] 吡啶 -8- 基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 )(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 甲酮。 將步驟1之產物(0.11 g，0.19 mmol)於HBr水溶液(47%) (4 mL)中之溶液在室溫下攪拌4 h。接著將混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋且用飽和NaHCO₃ 溶液洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由製備型HPLC來將其純化以得到呈白色固體狀之外消旋(3-氯-4-(4-(3-(羥基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)噻吩-2-基)苯基)(4-羥基哌啶-1-基)甲酮。(51 mg，產率50%)。 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO) : δ 8.25 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.78 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 (dd,J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 5.18 (brs, 1H), 4.75 (brs, 1H), 4.48-4.39 (m, 2H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.98 (brs, 1H), 3.77-3.66 (m, 3H), 3.51 (brs, 1H), 3.25-3.20 (m, 2H), 1.79-1.74 (m, 2H), 1.39 (brs, 2H)。LCMS: 97.3% (M+H=487.42)

步驟 3 ：分離 (3- 氯 - 4-(4-(3-( 羥基甲基 ) -2,3- 二氫 - [1,4] 二氧雜環己烯并 [2,3-b] 吡啶 -8- 基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 )(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 甲酮之對映異構體。 使用對掌性Lux Cellulose-4管柱將外消旋(3-氯-4-(4-(3-(羥基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)噻吩-2-基)苯基)(4-羥基哌啶-1-基)甲酮(I-1629181)分離成兩種純對映異構體以得到以下：

化合物I-1629181對映異構體1Rt ：14.66 min；對映異構體過量：99.21%；比旋光度[α]²⁵ ₅₈₉ ：+29.74 (c 0.5，MeOH)1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.44-7.42 (dd, J = 1.2 Hz及8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.20-5.15 (m, 1H), 4.80 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.50-4.35 (m, 2H), 4.15-4.10 (m, 1H), 4.05-3.95 (br s, 1H), 3.80-3.65 (m, 3H), 3.60-3.45 (br s, 1H), 3.30-3.15 (m, 2H), 1.85-1.65 (m, 2H), 145-1.30 (m, 2H)

化合物I-1629181對映異構體2 Rt：16.91 min；對映異構體過量：95.90%；比旋光度[α]²⁵ ₅₈₉ ：-23.45 (c 0.5，MeOH)1H NMR (400 MHz, DMSO) : δ 8.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.44-7.42 (dd, J = 1.6 Hz及8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.20-5.15 (m, 1H), 4.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.50-4.35 (m, 2H), 4.15-4.10 (m, 1H), 4.05-3.95 (br s, 1H), 3.80-3.65 (m, 3H), 3.60-3.45 (br s, 1H), 3.30-3.15 (m, 2H), 1.85-1.65 (m, 2H), 145-1.30 (m, 2H)。

合成實例 13 ： (3- 氯 -4-(4-(2- 環丁氧基吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 )(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 甲酮 (I-629257)

步驟 1 ： (3- 氯 - 4-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 )(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 甲酮。 在48 ml玻璃試管中，將(4-(4-溴噻吩-2-基)-3-氯苯基)(4-羥基哌啶-1-基)甲酮(1 g，2.51 mmol)、B₂ pin₂ (0.95 mg，3.76 mmol)及乙酸鉀(0.73 g，7.53 mmol)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之經攪拌溶液用氮氣吹掃10 min。添加PdCl₂ (dppf) (0.092 g，0.0681 mmol)且將反應混合物再次用氮氣吹掃20分鐘。將試管密封且在80℃下加熱16 h。在冷卻至室溫之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾且在減壓下濃縮以得到呈棕色膠狀物之(3-氯-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)噻吩-2-基)苯基)(4-羥基哌啶-1-基)甲酮(1.5 g)，其未經進一步純化即用於下一步中。

步驟 2 ： (3- 氯 -4-(4-(2- 環丁氧基吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 )(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 甲酮。 在48 mL玻璃試管中，將來自前一步驟之粗物質(0.74 g，1.65 mmol)、4-溴-2-環丁氧基吡啶(0.25 g，1.10 mmol)及K₂ CO₃ (0.455 g，3.3 mmol)於1,4-二㗁烷/水(6 mL)中之懸浮液用氮氣吹掃20分鐘。在添加Pd(PPh₃ )₄ (0.045 g，0.055 mmol)之後，密封試管且將反應物在80℃下加熱16 h。經由矽藻土過濾反應混合物，在減壓下濃縮以獲得粗產物且藉由逆相管柱層析來純化以得到呈蓬鬆白色固體狀之(3-氯-4-(4-(2-環丁氧基吡啶-4-基)噻吩-2-基)苯基)(4-羥基哌啶-1-基)甲酮(0.25 g，45%)。 ¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (s, 1H), 8.16 (d,J = 5.20 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.84 (d,J = 7.60 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.44 (d,J = 8.00 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 5.20 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.22-5.14 (m, 1H), 4.79 (d,J = 3.60 Hz, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.78-3.77 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.30-3.15 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.85-1.60 (m, 4H), 1.45-1.30 (m, 2H)。LCMS : 99.56 % (m/z = 469.23[M+H])

以類似於合成實例13之方式製備以下化合物：

(3-氯-4-(4-(2-((3-羥基-3-甲基環丁基)甲氧基)吡啶-4-基)噻吩-2-基)苯基)(4-羥基哌啶-1-基)甲酮MS: m/z 513.33 (M+H)。

以類似於合成實例13之方式製備以下化合物：

(3-氯-4-(4-(2-(2-(3-羥基氧雜環丁-3-基)乙氧基)吡啶-4-基)噻吩-2-基)苯基)(4-羥基哌啶-1-基)甲酮

生物實例 1 ： 基因表現、報導子分析及肝微粒體

基因表現 ：評估所選擇之化合物對HepG2細胞基因表現的影響。將HepG2細胞(P2)接種於24孔盤(80,000個細胞/孔)中用於RNA萃取，且接種於96孔盤(10,000個細胞/孔)中用於細胞滴度發光(CTG)。所使用之培養基為DMEM且含有10% FBS。在500 Mm下評估各化合物48小時。評估每個實驗組之兩個生物複本的RNA。對於基因分析，用RNEasy套組收集RNA且將20-100 ng用於與隨機引子合成cDNA。對以下基因之1 pg至100 ng cDNA進行定量PCR：ACACA、ACLY、FASN、LSS、PNPLA3。用管家基因、β-肌動蛋白及相對表現量將基因表現量標準化，該相對表現量使用ΔΔCT方法將經處理之細胞與作為基線的假擬或經媒劑處理之細胞進行比較來測定。「總」基因表現係指上文所列舉之5種基因的平均值。結果展示於下表1中。

報導子篩選分析 ：此分析用於使用SRE螢光素酶報導子構築體評估對所選擇之化合物之轉錄活性SREBP的影響。在第1天，按照培養盤圖譜(plate map)將10,000個細胞接種於96孔(白色)培養盤中的不含有抗生素之生長培養基中。將細胞在37℃下培育8小時。在8小時之後，用DPBS洗滌細胞用於完全移除FBS。完全移除DPBS且用具有不同FBS濃度之無酚處理培養基(90 µl)替換生長培養基。接著將細胞在37℃下用不同劑量(0.01 µM至10 µM)之化合物培育24小時。接著進行螢光素酶分析。

在-20℃下儲存用於進行螢光素酶分析之試劑。向凍乾的分析受質之試管中添加1 mL受質溶劑且充分混合。重構後之受質試管用鋁箔覆蓋從而保持其避光。將分析緩衝液解凍至室溫。向20 mL分析緩衝液中添加200 μL經重構100×受質且充分混合。在整個過程中，藉由用鋁箔覆蓋來保護經重構受質以及分析溶液(緩衝液+受質)免受光影響。使用多通道移液管，將100 µL分析溶液(緩衝液+受質)直接添加至培養盤1中之各樣本孔中，將其培育30 min(用鋁箔覆蓋培養盤)。在培育30 min之後，讀取培養盤之總螢光。在培養盤光度計中讀取各孔2秒。(微量培養盤讀取器，來自Perkin Elmer之Envision微量培養盤讀取器)。在培養盤讀取器上讀取之前，採取預防措施以將培養盤精確培育30 min。結果展示於下表1中。

報導子分析材料 ： SREBPv1報導子細胞株：HepG2 - #32251。生長培養基：MEM (Corning 10-010)、10% FBS、1% GlutaMax (Invitrogen目錄號35050061)、µg/ml嘌呤黴素(Invitrogen目錄號A1113803)及1%青黴素-鏈黴素(Pen-Strep)。處理培養基：無酚MEM (Invitrogen目錄號51200-038)及1% GlutaMax (Invitrogen目錄號35050061)。螢光素酶分析：光切換螢光素酶分析套組(LightSwitch Luciferase Assay Kit) (目錄號32032)。LDH分析：Pierce LDH細胞毒性分析套組(目錄號SD249616)。

半衰期人類微粒體 ：評估化合物在人類肝微粒體中之穩定性。在DMSO中製備待評估之化合物之10 mM儲備溶液且用水:乙腈(1:1)稀釋至1 mM濃度。藉由用水:乙腈(1:1)進一步稀釋來製備100 µM工作濃度。為了製備預培育混合物，將2.5 µL經稀釋之化合物與75 µL之3.33 mg/mL的人類肝微粒體及85 µL之100 mM磷酸鉀緩衝液合併，且將此混合物在37℃下預培育10 min。為了製備不含輔因子之60分鐘混合物，將32.5 µL預培育混合物與17.5 µL之100 mM磷酸鉀緩衝液合併且在37℃下培育60 min。為了製備含有輔因子(NADPH)之0 min樣品，將16.25 µL預培育混合物與200 µL含有內標之乙腈及8.75 µL輔因子(NADPH)合併。為了製備培育混合物，將62 µL輔因子(2.85 mM)與剩餘的培育混合物合併，且在37℃下培育60 min。為了製備待評估之樣品混合物，將25 µL培育混合物與200 µL含有內標之乙腈合併且以1200 rpm渦旋5 min，接著以4000 rpm離心10 min。將上清液用水稀釋2倍且注入LC-MS/MS。藉由LC-MS/MS使用10 mM含有0.1% FA之乙酸銨作為水性行動相，及甲醇作為有機行動相來評估樣品混合物。

半衰期小鼠微粒體 ：遵循如上文針對人類肝微粒體所描述之類似程序，在小鼠肝微粒體中評估化合物。類似程序可用於在大鼠肝微粒體中評估化合物。結果展示於下表1中。表 1. 所選擇之化合物的資料。條目A-F為化合物對HepG2細胞基因表現之影響。A：ACACA；B：ACLY；C：FASN；D：LSS；E：PNPLA3；F：總計。對於測試劑量下之基因表現，0-0.309 = +++，0.31-0.7509 = ++，＞0.751 = +。條目G及H為肝微粒體之半衰期(60 min時之雷姆百分比；G為人類，H為小鼠)，其中0-30 = +；30.1-60 = ++；≥ 60.1 = +++。條目I係用於報導子篩選分析(平均EC50 (nM))，其中0-249 = +++，250-500 = ++，且＞ 500 = +。

生物實例 2 ： 動力學溶解度

動力學溶解度程序 ：在DMSO中製備10 mM化合物之儲備溶液，接著將4 µL儲備液添加至含有396 µL之pH 7.4緩衝液的深孔培養盤中。在室溫下，在恆溫混勻儀上以800 rpm渦旋樣品培養盤24 h。培養盤在培育過程期間密封良好。樣品中之二甲亞碸(DMSO)含量為1.0%。在最終培育中，所評估之化合物之濃度為100 µM。在培育期結束時，樣品培養盤以4000 rpm離心10 min且在LC-UV中對照校準曲線(CC)進行分析。生物實例 3 ： SREBP 處理 之西方墨點法

在HepG2細胞中經由西方墨點法評估所選擇之化合物對SREBP處理及活化的影響。將細胞以8e⁶ 之密度接種於150 mm培養盤中之補充有10% (V/V)熱滅活FBS (胎牛血清)、青黴素G (100個單位/毫升)及健大黴素(gentamycin) (0.2 mg/mL)的達爾伯克改良伊格爾培養基(Dulbecco's modified Eagle's medium；DMEM)中。在隔夜培育之後，在PBS中將其洗滌兩次，且接著將含有0% FBS之DMEM培養基與500nM化合物添加至培養盤中。在37℃下培育細胞。在48小時之後，將細胞洗滌且裂解以獲得細胞質及細胞核萃取物用於西方墨點法，以量測SREBP表現以及拓樸異構酶I作為內參考物。生物實例 4 ： 脂肪細胞分化及油紅 -O 染色

評估所選擇之化合物對人類前脂肪細胞及3T3-L1細胞中之脂肪細胞分化的影響。

人類前脂肪細胞分化 ：按照製造商之指示，將細胞解凍且以40,625個細胞/平方公分接種於前脂肪細胞培養基(ZenBio)中。使細胞達成融合48小時，且將培養基換為脂肪細胞分化培養基(ZenBio)持續7天。接著將培養基換為脂肪細胞維持培養基(ZenBio)再持續7天。在分化期間之第1-7天或在成熟期間之第7-14天，將所評估之化合物添加至細胞中。如下文所描述，接著將細胞用油紅-O染色。

NIH 3T3-L1 細胞分化 ：將細胞解凍至前脂肪細胞培養基(ZenBio)中且生長達至80-85%融合。將細胞以50,000個細胞/孔接種至前脂肪細胞培養基(ZenBio)中之96孔盤中且使其達至融合48-72小時。其在達成融合之後再生長48小時，接著將培養基更換為分化培養基(Zen Bio)且培育72小時。在96孔盤中使用150微升/孔，將培養基更換為脂肪細胞分化培養基(ZenBio)持續72小時，接著將培養基移除且替換為150微升脂肪細胞維持培養基持續8-14天，每2-3天餵養細胞。在分化期間之第3-6天或在成熟期間之第7-14天，將所評估之化合物添加至細胞中。如下文所描述，接著將細胞用油紅-O染色。

油紅 -O 染色：在成熟之後，將細胞洗滌，接著固定於10%福馬林(Formalin)中30-60分鐘。移除福馬林，在水中洗滌細胞兩次，且接著將細胞在60%異丙醇中培育5分鐘。移除異丙醇且在輕輕旋轉培養盤下添加油紅-O溶液20分鐘。移除染色，將細胞用水洗滌兩次且添加蘇木素(Hematoxylin)保持1分鐘。將細胞用水洗滌兩次且風乾，接著獲取影像。生物實例 5 ： 化合物之 Log D

藉由辛醇/水性緩衝液分離來評估所選擇之化合物的Log D。將500 µL有機相(1-辛醇)添加至2 mL深孔培養盤之各孔中，隨後添加含500 µL緩衝液及15 µL測試化合物之DMSO (0.15 mM)。將培養盤渦旋10秒且在室溫下在培養盤振盪器上以200 rpm培育1小時。在培育之後，使樣品平衡20 min且接著以4000 rpm離心30 min用於完全相分離。藉由HPLC-UV分析測試化合物於緩衝液及辛醇相中之分佈。Log D = Log (辛醇之面積/緩衝液之面積)。生物實例 6 ： 活體內活性分析

可使用ob/ob 小鼠模型評定所選擇之化合物的活體內效應。ob/ob 小鼠為肥胖、脂肪肝及糖尿病之良好表徵模型，該等病症係由於編碼瘦素之ob 基因突變而展現。

在雄性ob/ob 小鼠中，藉由經口途徑每天一次或每天兩次投與化合物，持續4週。每天評定體重及食物以及水攝取量，且藉由血糖及胰島素量測來評定葡萄糖控制之改善。在完成測試期後，採取末稍血液樣本且分析三酸甘油酯、膽固醇(HDL-C及LDL-C總和)、血尿素氮(BUN)、丙胺酸轉胺酶(ALT)及天冬胺酸轉胺酶(AST)含量。測定肝臟及脂肪墊重量且處理肝臟組織以用於NASH活性評分之組織學測定(NAS：氣球樣變性、發炎、脂肪變性及纖維化)。亦測定三酸甘油酯、膽固醇及非酯化脂肪酸(NEFA)之肝臟含量。生物實例 7 ： 評估化合物之活體內藥物動力學特性

在雄性史泊格多利大白鼠(Sprague Dawley rats)或C57BL/6J小鼠中評估藉由靜脈內及經口投與之化合物的活體內藥物動力學特性。

動物圈養於具有乾淨墊料之籠子中。提供經認證之嚙齒動物飲食。水可隨意獲得。將動物室之環境控制設定為保持22℃至25℃之溫度、40-70% RH之濕度及12-小時光照/12-小時黑暗循環。選擇經主治獸醫認證之正常健康動物且在開始研究之前適應最少三天。

大鼠之頸靜脈插管手術程序 ：用單次劑量之氯胺酮50 mg/kg i.p. +甲苯噻嗪6 mg/kg i.p.將大鼠麻醉。暴露右側頸靜脈，在尾部置放鬆弛的結紮線且結紮靜脈之顱端。在插入導管(內徑0.58 mm及外徑0.96 mm之聚乙烯50導管)的結紮線之間製得一個小切口。藉由環繞插入導管之血管系結鬆散結紮線將導管固定在原位。在肩胛區域製得一個小切口以充當導管之出口位置。導管經皮下穿入且經由肩胛切口由腹取出。在肩胛區域中置放拉線縫合。測試通暢性，且導管填充有鎖定溶液(肝素化鹽水)且用不鏽鋼塞密封。接著用無菌縫合材料縫合切口。將抗感染溶液塗覆至縫合部位且將動物放回飼養籠中。

為了評估靜脈內遞送之藥代動力學特性，經由尾部靜脈向雄性史泊格多利大鼠投與每公斤動物重量2.00 mg化合物。在0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、12及24小時，藉由自插管頸靜脈採集血液樣本來評估動物血漿中之化合物濃度。

為了評估口服遞送之藥代動力學特性，向大鼠(雄性史泊格多利大鼠)或小鼠(C5Bl/6J)經口投與每公斤動物重量10 mg化合物。在0.25、0.5、1、2、4、6、8、12及24小時，藉由自插管頸靜脈(大鼠)或經由在眼眶後血管叢(小鼠)中引導之毛細血管採集血液樣本來評估動物血漿中之化合物濃度。生物實例 8 ： 化合物對小鼠中之肝臟基因表現的評估

在小鼠中評估所選擇之化合物的藥效學特性。動物圈養於具有乾淨墊料之籠子中，且根據測試設施SOP及實驗室動物獸醫之自行判斷，保持且監測良好的健康狀況。提供經認證之嚙齒動物飲食。食物及水可隨意獲得。將動物室之環境控制設定為保持22℃至25℃之溫度、40-70% RH之濕度及12-小時光照/12-小時黑暗循環。選擇經主治獸醫認證之正常健康動物且在開始研究之前適應最少三天。用身體標記識別動物。

稱取待評估化合物之等分試樣且用0.5%甲基纖維素(當需要去除結塊時，添加5% N-甲基吡咯啶酮)研製至適當之劑量濃度。小瓶經標記有關於研究編號、測試項目、濃度及製備日期之資訊。記錄調配物之外觀說明(例如，顏色、渾濁度等)。記錄調配物媒劑之組成。在開始給藥之前及完成給藥之後獲取各劑量溶液之等分試樣，且在約-20℃或低於-20℃下儲存用於後續分析。經由口服管飼針向動物經口給藥，且記錄給藥時間。

在給藥之後，使用氣體麻醉將小鼠麻醉。在6 h或24 h，經由在眼眶後血管叢中引導之毛細血管採集血液樣本。自各小鼠採集約100 μL血液於預標記試管中。所採集血液在離心之前經儲存於冰上。接著在採集1小時內將血液樣本離心以分離血漿。在4℃下以2500 × g進行離心15分鐘。將血漿分離且轉移至預標記之微型離心管且在-80±10℃下迅速冷凍直至生物分析。

在 6 h 或 24 h 之 肝臟採集 ：緊接在抽血用於藥代動力學評估之後(在6或24 h)，採集肝臟組織而無需灌注。在CO₂ 室中使用二氧化碳氣體對動物進行安樂死。藉由切斷兩側頸靜脈及腹部主動脈排出全血。將肝臟分離。所有肝臟樣本劃分為兩個部分。儘快使用液氮將第一部分(約200 mg)速凍。將此等樣本立即轉移至-80℃儲存。稱取剩餘部分且用於生物分析。

RNA 處理 及基因表現分析 ：用RNEasy套組收集肝臟組織RNA且遵循製造商之方案將20-100 ng用於與隨機引子合成cDNA。對以下基因之1 pg至100 ng cDNA進行定量PCR：ACACA、ACLY、FASN、LSS、PNPLA3。使用ΔΔCT方法將經處理樣品與作為基線的經媒劑處理之樣品進行比較，且計算倍數變化來測定基因表現量。上文所有5種基因之平均值經平均且稱為總倍數變化。

Claims

一種式(II)化合物：
，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中：環I為3員至10員雜環烷基； m為0至8之整數；各R¹ 獨立地為鹵基、側氧基、烷基或-OR⁴ ，其中各烷基獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由鹵基及-OH組成之群的取代基取代； n為0、1或2；各R² 獨立地為鹵基、烷基或鹵烷基； R^3a 為：經一或多個獨立地選自由鹵基及-OR⁵ 組成之群的取代基取代之(C₃ -C₁₀ )環烷基；經一或多個烷基取代之(C₃ -C₁₀ )環烷基，其中該環烷基及各烷基獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由鹵基及-OR⁶ 組成之群的取代基取代；經由環碳連接之雜環烷基，其中該雜環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基及-OR⁷ ，其中各烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由鹵基及-OH組成之群的取代基取代； -OR⁹ ，其中R⁹ 為雜環烷基、(C₃ -C₁₀ )環烷基或烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、鹵基、雜環烷基及(C₃ -C₁₀ )環烷基，且其中各雜環烷基及環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵基及-OH；經一或多個獨立地選自由鹵基及-OH組成之群的取代基取代之-CH₂ -(C₃ -C₁₀ )環烷基；或 R^3b 為氫，或與R^3a 及其所連接之原子一起形成非芳族雜環基，其中該非芳族雜環基未經取代或經一或多個獨立地選自鹵基及烷基之群的取代基取代；其中各烷基獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自鹵基及-OH之群的取代基取代；各R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 及R⁷ 獨立地為氫、烷基、鹵烷基或-C(O)CHR⁸ -NH₂ ，其中R⁸ 為(C₁ -C₆ )烷基。
一種式(I)化合物：
，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中：環I為3員至10員雜環烷基； m為0至8之整數；各R¹ 獨立地為鹵基、側氧基、烷基或-OR⁴ ，其中各烷基獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由鹵基及-OH組成之群的取代基取代； n為0、1或2；各R² 獨立地為鹵基、烷基或鹵烷基； R^3a 為：經一或多個獨立地選自由鹵基及-OR⁵ 組成之群的取代基取代之(C₃ -C₁₀ )環烷基；經一或多個烷基取代之(C₃ -C₁₀ )環烷基，其中該環烷基及各烷基獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由鹵基及-OR⁶ 組成之群的取代基取代；經由環碳連接之雜環烷基，其中該雜環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基及-OR⁷ ，其中各烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由鹵基及-OH組成之群的取代基取代； -OR⁹ ，其中R⁹ 為雜環烷基、(C₃ -C₁₀ )環烷基或烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、鹵基及(C₃ -C₁₀ )環烷基，且其中各雜環烷基及環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由鹵基及-OH組成之群的取代基取代；經一或多個獨立地選自由鹵基及-OH組成之群的取代基取代之-CH₂ -(C₃ -C₁₀ )環烷基；或 R^3b 為氫，或與R^3a 及其所連接之原子一起形成非芳族雜環基，其中該非芳族雜環基未經取代或經一或多個獨立地選自鹵基及烷基之群的取代基取代；其中各烷基獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自鹵基及-OH之群的取代基取代；各R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 及R⁷ 獨立地為氫、烷基、鹵烷基或-C(O)CHR⁸ -NH₂ ，其中R⁸ 為(C₁ -C₆ )烷基。
如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中環I為氮雜環丁基、吡咯啶基或哌啶基。
如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中環I為哌啶基。
如請求項1至4中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中m為1至4之整數。
如請求項1至5中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中各R¹ 獨立地為氟基、-OH、未經取代之烷基或經一個-OH取代之烷基。
如請求項1至6中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中n為1。
如請求項7之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R² 為氯基。
如請求項1至8中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R^3a 為經一或多個獨立地選自由鹵基及-OR⁵ 組成之群的取代基取代之(C₃ -C₁₀ )環烷基。
如請求項8之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R^3a 為經一或多個鹵基或-OH取代之(C₃ -C₆ )環烷基。
如請求項1至8中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R^3a 為經一或多個烷基取代之(C₃ -C₁₀ )環烷基，其中該環烷基及各烷基獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由鹵基及-OR⁶ 組成之群的取代基取代。
如請求項11之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R^3a 為經一個烷基取代之(C₃ -C₆ )環烷基，其中該烷基經一個-OH取代；且該環烷基未經進一步取代或進一步經一個或兩個獨立地選自由鹵基及-OR⁷ 組成之群的取代基取代。
如請求項1至8中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R^3a 為經由環碳連接之雜環烷基，其中該雜環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基及-OR⁷ ，其中各烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由鹵基及-OH組成之群的取代基取代。
如請求項13之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中該雜環烷基為包含一個或兩個雜原子之4員至6員雜環烷基。
如請求項14之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中各雜原子為氧。
如請求項13或14之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中該雜環烷基未經取代。
如請求項13至15中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中該雜環烷基經-OH取代。
如請求項1至8中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R^3a 為-OR⁹ ，其中R⁹ 為雜環烷基或(C₃ -C₁₀ )環烷基，其中該環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由鹵基及-OH組成之群的取代基取代。
如請求項18之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R⁹ 為雜環烷基。
如請求項18之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R⁹ 為(C₃ -C₁₀ )環烷基。
如請求項18之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R⁹ 為(C₃ -C₁₀ )環烷基，其中該環烷基經一或多個獨立地選自由鹵基及-OH組成之群的取代基取代。
如請求項18之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R⁹ 為烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、鹵基及(C₃ -C₁₀ )環烷基。
如請求項1至8中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R^3a 為經一或多個獨立地選自由鹵基及-OH組成之群的取代基取代之-CH₂ -(C₃ -C₁₀ )環烷基。
如請求項1至8中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中R^3b 與R^3a 及其所連接之原子一起形成非芳族雜環基。
如請求項24之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中該非芳族雜環基為包含兩個雜原子之6員非芳族雜環基。
如請求項25之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中該兩個雜原子獨立地為O或N。
如請求項24至26中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其中該非芳族雜環基未經取代。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為：
，或前述中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為：

，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為：

，或前述中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為：

，或前述中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為：
或前述中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為：

，或前述中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為：
，或前述中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為：
，或前述中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為：
，或前述中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體。
如請求項1之化合物，其中該化合物為：
，或前述中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至37中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體及醫藥學上可接受之賦形劑。
一種抑制固醇調節區域結合蛋白質(sterol regulatory element binding protein)(SREBP)之方法，其包含使該SREBP或SREBP裂解活化蛋白質(SCAP)與有效量之如請求項1至37中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，或如請求項36之醫藥組合物接觸。
一種抑制固醇調節區域結合蛋白質(SREBP)之蛋白質水解活化之方法，其包含使SREBP裂解活化蛋白質(SREBP cleavage activating protein)(SCAP)與有效量之如請求項1至37中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，或如請求項38之醫藥組合物接觸。
一種治療有需要之個體中之病症之方法，其包含向該有需要之個體投與有效量的如請求項1至37中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，或如請求項38之醫藥組合物。
一種治療有需要之個體中之病症之方法，其中該病症由固醇調節區域結合蛋白質(SREBP)介導，該方法包含向該有需要之個體投與有效量的如請求項1至37中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，或如請求項38之醫藥組合物。
如請求項1至37中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其用於抑制固醇調節區域結合蛋白質(SREBP)。
如請求項1至37中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其用於抑制固醇調節區域結合蛋白質(SREBP)之蛋白質水解活化。
如請求項1至37中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其用於治療有需要之個體中之病症。
如請求項1至37中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體，其用於治療有需要之個體中之病症，其中該病症由固醇調節區域結合蛋白質(SREBP)介導。
一種如請求項1至37中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體的用途，其用於製造用於抑制固醇調節區域結合蛋白質(SREBP)之藥劑。
一種如請求項1至37中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體的用途，其用於製造用於抑制固醇調節區域結合蛋白質(SREBP)之蛋白質水解活化之藥劑。
一種如請求項1至37中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體的用途，其用於製造用於治療有需要之個體中之病症的藥劑。
一種如請求項1至37中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、同位素或異構體的用途，其用於製造用於治療有需要之個體中之病症的藥劑，其中該病症由固醇調節區域結合蛋白質(SREBP)介導。