EA003532B1 - Замещенные индолиноны с ингибирующим действием по отношению к киназам и циклин/cdk-комплексам - Google Patents

Замещенные индолиноны с ингибирующим действием по отношению к киназам и циклин/cdk-комплексам Download PDF

Info

Publication number
EA003532B1
EA003532B1 EA200001021A EA200001021A EA003532B1 EA 003532 B1 EA003532 B1 EA 003532B1 EA 200001021 A EA200001021 A EA 200001021A EA 200001021 A EA200001021 A EA 200001021A EA 003532 B1 EA003532 B1 EA 003532B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
alkyl
phenyl
substituted
amino
Prior art date
Application number
EA200001021A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200001021A1 (ru
Inventor
Армин Хеккель
Райнер Вальтер
Вольфганг Грелл
Якобус К.А. Ван-Мэл
Норберт Редеманн
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Фарма Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Фарма Кг filed Critical Бёрингер Ингельхайм Фарма Кг
Publication of EA200001021A1 publication Critical patent/EA200001021A1/ru
Publication of EA003532B1 publication Critical patent/EA003532B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

В заявке описываются замещенные индолиноны общей формулы (I)в которой R-Rи Х имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения, их изомеры и их соли, прежде всего, их физиологически приемлемые соли. Предлагаемые соединения обладают ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием по отношению к различным киназам и комплексам циклин/CDK, а также к пролиферации различных опухолевых клеток. В заявке описываются также лекарственные средства, содержащие эти соединения, применение указанных соединений и способ их получения.

Description

Настоящее изобретение относится к новым замещенным индолинонам общей формулы
к их изомерам, их солям, прежде всего к их физиологически приемлемым солям, каковые соединения обладают ценными свойствами.
Указанные соединения общей формулы I, в которой К.1 обозначает атом водорода или пролекарственный остаток, обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности ингибирующим действием по отношению к различным киназам, в первую очередь по отношению к комплексам СЭК (СЭКЕ СЭК2, СЭК3. СЭК4. С1Ж6, С1Ж7, С1Ж8 и С1Ж9) с их специфическими циклинами (А, В1, В2, С, Ό1, Ό2, Ό3, Е, Е, 61, 62, Н, I и К) и по отношению к вирусному циклину (см. Ь. Мспд1ао в 1оигп. VIго1оду 71(3), стр. 1984-1991 (1997)), а остальные соединения приведенной выше общей формулы I, в которой Κι имеет значения, отличные от атома водорода и пролекарственного остатка, представляют собой ценные промежуточные продукты для получения соединений, названных первыми.
Объектом настоящего изобретения являются в соответствии с этим вышеуказанные соединения общей формулы I, при этом соединения, в которых Κ1 обозначает атом водорода или пролекарственный остаток, обладают ценными фармакологическими свойствами, содержащие эти фармакологически эффективные соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения.
В вышеприведенной общей формуле I Х обозначает атом кислорода или серы, Κ1 обозначает атом водорода, С1-С4алкоксикарбонильную или С2-С4алканоильную группу,
К2 обозначает карбокси-, СгС4алкоксикарбонильную или аминокарбонильную группу, где аминовый фрагмент может быть замещен одной либо двумя С1-С3алкильными группами и заместители могут быть идентичными или разными,
Κ3 обозначает фенильную либо нафтильную группу, которые могут быть замещены атомами фтора, хлора или брома, С1-С3алкильными, С1-С3алкокси-, циано-, трифторметильными, нитро-, амино-, С1-С3алкиламино-, ди(С1С3алкил)амино-, С2-С4алканоиламино-, Ы-(С1С3алкил)-С2-С4алканоиламино-, N-(01 -С3алкил)-С2-С4алканоиламино-, С1 -С3алкилсульфониламино-, амино-С1-С3алкильными, С1-С3алкиламино-С1 -С3алкильными, ди(С1 -С3алкил) амино-С1 -С3алкильными, №(С2-С4алканоил) амино-С1-С3алкильными или №(С2-С4алканоил)-С1 -С3алкиламино-С1 -С3алкильными группа ми и заместители могут быть идентичными или разными,
К4 обозначает атом водорода или С1-С3алкильную группу и
К5 обозначает атом водорода, необязательно замещенную фенильной, карбокси- или С1-С3алкоксикарбонильной группой С1-С5алкильную группу, необязательно замещенную С1-С3алкильной группой С3-С7циклоалкильную группу, необязательно замещенную С1-С3алкильной группой инданильную группу, 5-членную гетероарильную группу, содержащую необязательно замещенную С1-С3алкильной группой иминогруппу, атом кислорода или серы либо необязательно замещенную С1-С3алкильной группой иминогруппу и атом кислорода, серы или азота либо два атома азота, или обозначает 6-членную гетероарильную группу, содержащую 1-3 атома азота, при этом через два смежных атома углерода или через один атом углерода и смежную иминогруппу в составе вышеуказанных 5- и 6-членных гетероарильных групп дополнительно может быть присоединен 1,3-бутадиениленовый мостик, а углеродный скелет вышеуказанных моно- и бициклических колец может быть одно- либо двузамещенным атомами фтора, хлора, брома или иода, С1С5алкильными или цианогруппами и заместители могут быть идентичными или разными, соединенную через атом углерода пирролидинильную либо пиперидинильную группу, которая соответственно по атому азота может быть замещена С1-С3алкильной группой, необязательно двузамещенную атомами фтора, хлора, брома или иода, С1-С5 алкильными, С1-С3алкокси-, карбокси-, С1-С3алкоксикарбонильными, аминосульфонильными, нитроили цианогруппами фенильную группу, при этом заместители могут быть идентичными или разными, фенильную, пиридильную, пиримидильную или тиенильную группу, каждая из которых замещена соответственно трифторметоксигруппой, атомом фтора, хлора, брома либо иода,
С1-С3алкоксигруппой, которая в положении 2 или 3 может быть замещена амино-, С1-С3 алкиламино-, ди(С1-С3алкил)амино-, фенил-С1С3алкиламино-, N-(61 -С3алкил)фенил-С1 -С3алкиламино-, пирролидиновой или пиперидиновой группой, фенил-С1-С3алкиламино-С1-С3алкильной группой, которая может быть однолибо двузамещенной в фенильном ядре трифторметильной группой, атомами фтора, хлора, брома либо иода, С1-С5алкильными или С1С3алкоксигруппами, при этом заместители могут быть идентичными или разными, и дополнительно по атому азота амина замещена С1С3алкильной группой, в которой атомы водорода, начиная с положения 2, могут быть частично либо полностью заменены на атомы фтора,
С1-С5алкильной, фенильной, имидазолильной, Сз-С7циклоалкильной, С1-С3алкокси-С1С3алкокси-, фенил-С1-С3алкокси-, карбокси-С1С3алкильной, С1 -С3алкоксикарбонил-С1 -С3алкильной, карбокси-, С1-С3алкоксикарбонильной, аминокарбонильной, С1-С3алкиламинокарбонильной, ди(С1 -С3алкил)аминокарбонильной, фенил-С1 -С3алкиламинокарбонильной, N-(01 С3алкил)фенил-С1-С3алкиламинокарбонильной, пиперазинокарбонильной, N-(61 -С3алкил)пиперазинокарбонильной, нитро-, амино-, С1-С3алкиламино-, ди(С1-С3алкил)амино-, пирролидиновой, пиперидиновой, морфолиновой, С2-С4алканоиламино-, №(С1 -С3алкил)-С2-С4алканоиламино-, бензоиламино- или ^(С|-С3алкил (бензоиламиногруппой.
^(С1-С3алкил)-С2-С4алканоиламиногруппой, которая в алкильном фрагменте дополнительно замещена карбокси- либо С1-С3алкоксикарбонильной группой,
С1-С3алкиламинокарбонильной либо ди(С1-С3алкил)аминокарбонильной группой, в которых один алкильный фрагмент дополнительно замещен ди(С1-С3алкил)аминогруппой, или №(С1 -С3алкил)-С1 -С3алкилсульфониламино- либо ^(С1-С3алкил)фенилсульфониламиногруппой, в которых алкильный фрагмент дополнительно может быть замещен циано-, карбокси-, С1-С3алкоксикарбонильной, С1С3алкиламино-, ди(С1-С3алкил)амино-, аминокарбонильной, С1-С3алкиламинокарбонильной, ди(С1-С3алкил)аминокарбонильной, пиперидинокарбонильной или 2-[ди(С1-С3алкиламино)] этиламинокарбонильной группой, замещенную С1-С3алкильной группой фенильную или тиенильную группу, в которой алкильный фрагмент замещен гидрокси-, С1-С3алкокси-, карбокси-, С1-С3алкоксикарбонильной, амино-, С1С5алкиламино-, ди(С1-С5алкил)амино-, С2-С4 алканоиламино-, Ν-ζ^ -С3алкил)-С2-С4алканоиламино-, пирролидиновой, дегидропирролидиновой, пиперидиновой, дегидропиперидиновой, 3гидроксипиперидиновой, 4-гидроксипиперидиновой, гексаметиленимино-, морфолиновой, тиоморфолиновой, пиперазиновой, 4-(С1-С3 алкил)пиперазиновой, 4-фенилпиперазиновой, 4(С2-С4алканоил)пиперазиновой, 4-бензоилпиперазиновой или имидазолильной группой, при этом вышеуказанные насыщенные циклоалкилениминовые кольца, С1-С5алкиламино- или ди(С1-С5алкил)аминогруппы дополнительно могут быть замещены одной либо двумя С1-С5алкильными группами, С3-С7циклоалкильной, гидрокси-, С1-С3алкокси-, карбокси-, С1-С3алкоксикарбонильной, аминокарбонильной, С1-С3алкиламинокарбонильной или ди(С1-С3алкил)аминокарбонильной группой, в фенильном ядре - необязательно атомами фтора, хлора, брома либо иода, одно- либо двузамещенными С1-С3алкильными или цианогруппами фенил-С1-С3алкильной или фенильной группой, при этом заместители могут быть идентичными или разными, или смежная с атомом азота метиленовая группа в вышеуказанных циклоалкилениминовых кольцах может быть заменена на карбонильную либо сульфонильную группу, а вышеуказанные однозамещенные фенильные группы дополнительно могут быть замещены атомом фтора, хлора либо брома, метильной, амино-, С1-С3алкиламино- или ди(С1-С3алкил)аминогруппой, или с одним из вышеуказанных незамещенных циклоалкилениминовых колец через два смежных атома углерода может быть сконденсировано необязательно замещенное одной либо двумя С1-С3алкоксигруппами фенильное кольцо, при этом указанные при расшифровке вышеназванных остатков карбоксигруппы дополнительно могут быть заменены на группу, переводимую ίη νίνο в карбоксигруппу, а указанные при расшифровке вышеназванных остатков амино- и иминогруппы дополнительно могут быть замещены отщепляемым ίη νίνο остатком.
Кроме того, указанные выше насыщенные алкильные и алкоксильные фрагменты в составе соединений, которые содержат более двух атомов углерода, включают также их разветвленные изомеры, как, например, изопропильную, трет-бутильную, изобутильную группу и т. п.
К предпочтительным соединениям общей формулы I относятся те из них, в которых
Х обозначает атом кислорода или серы,
К.1 обозначает атом водорода, С1-С4алкоксикарбонильную или С2-С4алканоильную группу,
К.2 обозначает карбокси-, С1С4алкоксикарбонильную или аминокарбонильную группу, где аминовый фрагмент может быть замещен одной либо двумя С1С3алкильными группами и заместители могут быть идентичными или разными,
К.3 обозначает фенильную либо нафтильную группу, которые могут быть замещены атомами фтора, хлора или брома, С1-С3алкильными, С1-С3алкокси-, циано-, трифторметильными, нитро-, амино-, С1-С3алкиламино-, ди(С1С3алкил)амино-, С2-С4алканоиламино-, Ν-ζ^С3алкил)-С2-С4алканоиламино-, ^(СгСЕалкил)С2-С4алканоиламино-, С1 -С3алкилсульфониламино-, амино-С1-С3алкильными, С1-С3алкиламино-С1-С3алкильными, ди(С1-С3алкил)аминоС1 -С3алкильными, №(С2-С4алканоил)амино-С1 С3алкильными или №(С2-С4алканоил)-С1-С3 алкиламино-С1-С3алкильными группами и заместители могут быть идентичными или разными,
Я4 обозначает атом водорода или С1С3алкильную группу и
К.5 обозначает атом водорода, необязательно замещенную фенильной, карбокси- или С1-С3алкоксикарбонильной группой С1-С5алкильную группу, необязательно замещенную С1С3алкильной группой С3-С7циклоалкильную группу, необязательно замещенную С1-С3алкильной группой инданильную группу, 5членную гетероарильную группу, содержащую необязательно замещенную С1-С3алкильной группой иминогруппу, атом кислорода или серы либо необязательно замещенную С1-С3алкильной группой иминогруппу и атом кислорода, серы или азота либо два атома азота, или обозначает 6-членную гетероарильную группу, содержащую 1-3 атома азота, при этом через два смежных атома углерода или через один атом углерода и смежную иминогруппу в составе вышеуказанных 5- и 6-членных гетероарильных групп дополнительно может быть присоединен 1,3-бутадиениленовый мостик, а углеродный скелет вышеуказанных моно- и бициклических колец может быть одно- либо двузамещенным атомами фтора, хлора, брома или иода, С1С5алкильными или цианогруппами и заместители могут быть идентичными или разными, соединенную через атом углерода пирролидинильную либо пиперидинильную группу, которая соответственно по атому азота может быть замещена С1-С3алкильной группой, необязательно одно- либо двузамещенную атомами фтора, хлора, брома или иода, С1-С5 алкильными или цианогруппами фенильную группу, при этом заместители могут быть идентичными или разными, фенильную, пиридильную, пиримидильную или тиенильную группу, каждая из которых замещена соответственно
С3-С7циклоалкильной, С1-С3алкокси-, фенил-С1-С3алкокси-, карбокси-С1-С3алкильной, С1-С3алкоксикарбонил-С1-С3алкильной, карбокси-, С1-С3алкоксикарбонильной, аминокарбонильной, С1-С3алкиламинокарбонильной, ди(С1С3алкил)аминокарбонильной, нитро-, амино-, С1-С3алкиламино-, ди(С1-С3алкил)амино-, С2С4алканоиламино- или Ы-(С1-С3алкил)-С2С4алканоиламиногруппой,
С1-С3алкиламинокарбонильной группой, в которой алкильный фрагмент дополнительно замещен ди(С1-С3алкил)аминогруппой, или
Ы-(С1-С3алкил)-С1С3алкилсульфониламиногруппой, в которой алкильный фрагмент дополнительно может быть замещен циано-, карбокси-, С1-С3алкоксикарбонильной, С1-С3алкиламино- либо ди(С1С3алкил)аминокарбонильной группой, замещенную С1-С3алкильной группой фенильную или тиенильную группу, в которой алкильный фрагмент замещен гидрокси-, С1-С3 алкокси-, карбокси-, С1-С3алкоксикарбонильной, амино-, С1-С5алкиламино-, ди(С1-С5алкил) амино-, С2-С4алканоиламино-, Ы-(С1-С3алкил)С2-С4алканоиламино-, пирролидиновой, пиперидиновой, гексаметиленимино-, морфолиновой, пиперазиновой, 4-(С1-С3алкил)пиперазиновой,
4-(С2-С4алканоил)пиперазиновой, 4-бензоилпиперазиновой или имидазолильной группой, при этом вышеуказанные циклоалкилениминовые кольца, С1-С5алкиламино- или ди(С1С5алкил)аминогруппы дополнительно могут быть замещены С1-С5алкильной, С3-С7циклоалкильной, гидрокси-, С1-С3алкокси-, карбокси-, С1-С3алкоксикарбонильной, аминокарбонильной, С1-С3алкиламинокарбонильной или ди(С1-С3алкил)аминокарбонильной группой, в фенильном ядре - необязательно атомами фтора, хлора, брома либо иода, одно- либо двузамещенной С1-С3алкильными или цианогруппами фенил-С1С3алкильной или фенильной группой, при этом заместители могут быть идентичными или разными, или смежная с атомом азота метиленовая группа в вышеуказанных циклоалкилениминовых кольцах может быть заменена на карбонильную либо сульфонильную группу, а вышеуказанные однозамещенные фенильные группы дополнительно могут быть замещены атомом фтора, хлора либо брома или метильной группой, прежде всего, такие соединения общей формулы I, в которых Х обозначает атом кислорода,
К1 обозначает атом водорода или С1-С4алкоксикарбонильную группу, К2 обозначает карбокси-, С1-С4алкоксикарбонильную или аминокарбонильную группу, где аминовый фрагмент может быть замещен одной либо двумя С1С3алкильными группами и заместители могут быть идентичными или разными, К3 обозначает необязательно замещенную атомом фтора, хлора либо брома, метильной, циано- или аминометильной группой фенильную группу, К4 обозначает атом водорода или метильную группу и К5 обозначает атом водорода, необязательно замещенную карбокси- или С1-С3алкоксикарбонильной группой С1С5алкильную группу или бензильную группу, необязательно замещенную метильной группой С3-С7циклоалкильную группу, необязательно замещенную метильной группой инданильную, пиридильную, оксазолильную, тиазолильную или имидазолильную группу, с которыми соответственно дополнительно через два смежных атома углерода может быть сконденсировано фенильное кольцо, необязательно замещенную атомом фтора, хлора либо брома, метокси-, карбокси-, С1-С3алкилоксикарбонильной, нитро- или аминосульфонильной группой метилфенильную группу или диметоксифенильную группу, соединенную через атом углерода пирролидинильную или пиперидинильную группу, которые соответственно по атому азота замещены С1-С3 алкильной группой, фенильную группу, замещенную трифторметоксигруппой, атомом фтора, хлора, брома либо иода, С1-С3алкоксигруппой, которая в положении 2 или 3 может быть замещена амино-, С1-С3алкиламино-, ди(С1-С3алкил)амино-, фенил-С1 -С3алкиламино-, N-(01 -С3алкил)фенилС1-С3алкиламино-, пирролидиновой или пиперидиновой группой, фенил-С1-С3алкиламино-С1С3алкильной группой, которая в фенильном ядре замещена атомом фтора, хлора, брома либо иода, С1-С5алкильной, С1-С3алкокси- или трифторметильной группой и дополнительно по атому азота амина замещена С1-С3алкильной группой, в которой атомы водорода, начиная с положения 2, могут быть полностью либо частично заменены на атомы фтора,
С1-С5алкильной, фенильной, имидазолильной, С3-С7циклоалкильной, С1-С3алкокси-С1-С3 алкокси-, фенил-С1-С3алкокси-, карбокси-С1-С3алкильной, С1-С3алкоксикарбонил-С1-С3алкильной, карбокси-, С1-С3алкоксикарбонильной, аминокарбонильной, С1-С3алкиламинокарбонильной, ди(С1С3алкил)аминокарбонильной, фенил-С1 -С3алкиламинокарбонильной, ^^-^алкщрфенил-О-С алкиламинокарбонильной, пиперазинокарбонильной, Ν-(^ -С3алкил)пиперазинокарбонильной, нитро-, амино-, С1-С3алкиламино-, ди(С1-С3алкил) амино-, пирролидиновой, пиперидиновой, морфолиновой, С2-С4алканоиламино-, ЩС|-С3алкил)Ο2-С4алканоиламино-, бензоиламино- или N-(0С3алкил)бензоиламиногруппой, ^(С1-С3алкил)-С2-С4алканоиламиногруппой, которая в алкильном фрагменте дополнительно замещена карбокси- либо С1-С3алкоксикарбонильной группой,
С1-С3алкиламинокарбонильной либо ди(С1-С3алкил)аминокарбонильной группой, в которых один алкильный фрагмент дополнительно замещен ди(С1-С3алкил)аминогруппой, или Ν-(^ -С3алкил)-С1 -С3алкилсульфониламино- либо ^(С1-С3алкил)фенилсульфониламиногруппой, в которых алкильный фрагмент дополнительно может быть замещен циано-, карбокси-, С1-С3алкоксикарбонильной, С1-С3алкиламино-, ди(С1-С3алкил)амино-, аминокарбонильной, С1-С3алкиламинокарбонильной, ди(С1С3алкил)аминокарбонильной, пиперидинокарбонильной или 2-[ди(С1-С3алкиламино)]этиламинокарбонильной группой, необязательно замещенную С1-С3алкильной группой фенильную группу, в которой алкильный фрагмент замещен гидрокси-, С1-С3алкокси-, карбокси-, С1-С3алкоксикарбонильной, амино-, С1-С5алкиламино-, ди(С1-С5алкил)амино-, С2-С4алканоиламино-, Ν-(^ -С3алкил)-С2-С4алканоиламино-, пирролидиновой, дегидропирролидиновой, пиперидиновой, дегидропиперидиновой, 3-гидроксипиперидиновой, 4-гидроксипиперидиновой, гексаметиленимино-, морфолиновой, тиоморфолиновой, пиперазиновой, 4-(С1-С3алкил) пиперазиновой, 4-фенилпиперазиновой, 4-(С2С4алканоил)пиперазиновой, 4-бензоилпиперазиновой или имидазолильной группой, при этом вышеуказанные насыщенные циклоалкилениминовые кольца, С1-С5алкиламино- или ди(С1-С5алкил)аминогруппы дополнительно могут быть замещены одной либо двумя С1-С5 алкильными группами, С3-С7циклоалкильной, гидрокси-, С1-С3алкокси-, карбокси-, С1-С3 алкоксикарбонильной, аминокарбонильной, С1С3алкиламинокарбонильной или ди(С1-С3алкил)аминокарбонильной группой, в фенильном ядре - необязательно атомами фтора, хлора, брома либо иода, одно- либо двузамещенными С1-С3алкильными или цианогруппами фенил-С1С3алкильной или фенильной группой, при этом заместители могут быть идентичными или разными, или смежная с атомом азота метиленовая группа в вышеуказанных циклоалкилениминовых кольцах может быть заменена на карбонильную либо сульфонильную группу, а вышеуказанные однозамещенные фенильные группы дополнительно могут быть замещены атомом фтора, хлора либо брома, метильной, амино-, С1-С3алкиламино- или ди(С1С3алкил)аминогруп-пой, или с одним из вышеуказанных незамещенных циклоалкилениминовых колец через два смежных атома углерода может быть сконденсировано необязательно замещенное одной либо двумя С1С3алкоксигруппами фенильное кольцо, а также их изомеры и их соли.
Особенно предпочтительными соединениями вышеприведенной общей формулы I являются те из них, в которых Х обозначает атом кислорода, К1 обозначает атом водорода, К2 обозначает карбокси-, С1-С4алкоксикарбонильную или аминокарбонильную группу, в которой аминовый фрагмент может быть замещен одной либо двумя С1-С3алкильными группами и заместители могут быть идентичными либо разными, К3 обозначает необязательно замещенную метильной группой фенильную группу, К4 обозначает атом водорода или метильную группу и К5 обозначает атом водорода,
С1-С3алкильную группу, бензильную группу или замещенную карбокси- либо С1-С3 алкоксикарбонильной группой метильную или этильную группу, необязательно замещенную метильной группой С3-С7циклоалкильную группу, необязательно замещенную метильной группой инданильную, пиридильную, оксазолильную, тиазолильную или имидазолильную группу, с которыми соответственно дополнительно через два смежных атома углерода может быть сконденсировано фенильное кольцо, необязательно замещенную атомом фтора, хлора либо брома, метокси-, карбокси-, С1С3алкилоксикарбонильной, нитро- или аминосульфонильной группой метилфенильную либо диметоксифенильную группу,
3-пирролидинильную или 4-пиперидинильную группу, которые соответственно по атому азота замещены С1-С3алкильной группой, фенильную группу, замещенную трифторметокси-, бензилокси-, циано- или нитрогруппой, атомом фтора, хлора либо брома,
С1-С3алкоксигруппой, причем этокси- и нпропоксигруппа, каждая соответственно в концевом положении может быть замещена диметиламино-, диэтиламино-, Ν-этилметиламино-, Ν-бензилметиламино- либо пиперидиновой группой, фенил-С1 -С3алкиламино-С1 -С3алкильной группой, которая может быть замещена в фенильном ядре атомом фтора, хлора, брома либо иода, метильной, метокси- или трифторметильной группой и дополнительно по атому азота амина может быть замещена С1-С5алкильной либо 2,2,2-трифторэтильной группой, С1С4алкильной, фенильной, имидазолильной, циклогексильной, метоксиметильной, карбоксиметильной, С1-С3алкоксикарбонилметильной, карбокси-, С1-С3алкоксикарбонильной, аминокарбонильной, С1-С3алкиламинокарбонильной, ди(С1 -С3алкил)аминокарбонильной, фенил-С1 С3алкиламинокарбонильной, Ν-(Οι-С3алкил)фенил-С1 -С3алкиламинокарбонильной, пиперазинокарбонильной, Ν-(Οι-С3алкил)пиперазинокарбонильной, амино-, С1-С3алкиламино-, ди(С1-С3алкил)амино-, пирролидиновой, пиперидиновой, морфолиновой, С2-С4алканоиламино-, Ν-(Οι -С3алкил)-С2-С4алканоиламино-, бензоиламино- или Н-(С|-С3)бензоиламиногруппой,
Х-(С1-С3алкил)-С2-С4алканоиламиногруппой, которая в алкильном фрагменте дополнительно замещена карбокси- либо С1-С3алкоксикарбонильной группой,
С1-С3алкиламинокарбонильной или ди(С1С3алкил)аминокарбонильной группой, в которых один алкильный фрагмент дополнительно замещен ди(С1-С3алкил)аминогруппой, или Ν(С1 -С3алкил)-С1 -С3алкилсульфониламино- либо Ν-(Οι -С3алкил)фенилсульфониламиногруппой, в которых алкильный фрагмент дополнительно может быть замещен циано-, карбокси-, С1-С3 алкоксикарбонильной, С1-С3алкиламино-, ди(С1С3алкил)амино-, аминокарбонильной, С1-С3алкиламинокарбонильной, ди(С1 -С3алкил)аминокарбонильной, пиперидинокарбонильной или 2[ди(С1 -С3алкиламино)] этиламинокарбонильной группой, необязательно замещенную С1-С3алкильной группой фенильную группу, в которой алкильная группа замещена гидрокси-, С1С3алкокси-, карбокси-, С1-С3алкоксикарбонильной, амино-, С1-С5алкиламино-, ди (С1-С5алкил)амино-, С2-С4алканоиламино-, Ν(С1-С3алкил)-С2-С4алканоиламино-, пирролидиновой, дегидропирролидиновой, пиперидиновой, дегидропиперидиновой, 4-гидроксипиперидиновой, гексаметиленимино-, морфолиновой, тиоморфолиновой, пиперазиновой, 4-(С1С3алкил)пиперазиновой, 4-фенилпиперазиновой, 4-(С2-С4алканоил)пиперазиновой, 4-бензоилпиперазиновой или имидазолильной группой, при этом вышеуказанные насыщенные циклоалкилениминовые кольца дополнительно могут быть замещены фенильной группой либо одной или двумя метильными группами, вышеуказанные С1-С5алкиламино- и ди(С1С5алкил)аминогруппы дополнительно могут быть замещены одной либо двумя С1-С3 алкильными группами, циклогексильной, гидрокси-, С1-С3алкокси-, карбокси-, С1-С3алкоксикарбонильной, аминокарбонильной, С1-С3 алкиламинокарбонильной либо ди(С1С3алкил)аминокарбонильной группой, необязательно замещенной в фенильном ядре атомом фтора, хлора, брома либо иода, метильной или цианогруппой фенил-С1-С3алкильной либо фенильной группой, или смежная с атомом азота метиленовая группа в вышеуказанных циклоалкилениминовых кольцах может быть заменена на карбонильную либо сульфонильную группу, а вышеуказанные однозамещенные фенильные группы дополнительно могут быть замещены атомом фтора, хлора либо брома, метильной, амино-, С1-С3алкиламино- или ди(С1-С3алкил)аминогруппой, или с одним из вышеуказанных незамещенных циклоалкилениминовых колец через два смежных атома углерода может быть сконденсировано необязательно замещенное одной или двумя С1-С3алкоксигруппами фенильное кольцо, а также их изомеры и их соли.
К наиболее предпочтительным относятся такие соединения вышеприведенной формулы I, в которых Х обозначает атом кислорода, В1 обозначает атом водорода, В2 обозначает карбоксиили аминокарбонильную группу, в которой аминовый фрагмент может быть замещен одной либо двумя С1-С3алкильными группами и заместители могут быть идентичными либо разными, В3 обозначает необязательно замещенную метильной группой фенильную группу,
В4 обозначает атом водорода и В5 обозначает атом водорода,
3-пирролидинильную либо 4-пиперидинильную группу, замещенные соответственно по атому азота С1-С3алкильной группой, фенильную группу, замещенную С1С3алкоксигруппой, причем этокси- и нпропоксигруппа, каждая соответственно в концевом положении может быть замещена диметиламино-, диэтиламино-, Ν-этилметиламино-, Ν-бензилметиламино- либо пиперидиновой группой, фенил-С1 -С3алкиламино-С1 -С3алкильной группой, которая может быть замещена в фенильном ядре атомом фтора, хлора, брома либо иода, метильной, метокси- или трифторметильной группой и дополнительно по атому азота амина также С1-С5алкильной либо 2,2,2трифторэтильной группой, необязательно замещенную С1-С3алкильной группой фенильную группу, в которой алкильная группа замещена гидрокси-, С1-С3алкокси-, карбокси-, С1-С3алкоксикарбонильной, амино-, С1-С5алкиламино-, ди(С1-С5алкил)амино-, С2-С4алканоиламино-, Ы-(С1-С3алкил)-С2С4алканоиламино-, пирролидиновой, дегидропирролидиновой, пиперидиновой, дегидропиперидиновой, 4-гидроксипиперидиновой, гексаметиленимино-, морфолиновой, тиоморфолиновой, пиперазиновой, 4-(С1-С3алкил)пиперазиновой, 4-фенилпиперазиновой, 4-(С2-С4алканоил)пиперазиновой, 4-бензоилпиперазиновой или имидазолильной группой, при этом вышеуказанные насыщенные циклоалкилениминовые кольца дополнительно могут быть замещены фенильной группой либо одной или двумя метильными группами, вышеуказанные С1-С5алкиламино- и ди(С1С5алкил)аминогруппы дополнительно могут быть замещены одной либо двумя С1С3алкильными группами, циклогексильной, гидрокси-, С1-С3алкокси-, карбокси-, С1-С3алкоксикарбонильной, аминокарбонильной, С1С3алкиламинокарбонильной либо ди(С1С3алкил)аминокарбонильной группой, необязательно замещенной в фенильном ядре атомом фтора, хлора, брома либо иода, метильной или цианогруппой фенил-С1-С3алкильной либо фенильной группой, или смежная с атомом азота метиленовая группа в вышеуказанных циклоалкилениминовых кольцах может быть заменена на карбонильную либо сульфонильную группу, а вышеуказанные однозамещенные фенильные группы дополнительно могут быть замещены атомом фтора, хлора либо брома, метильной, амино-, С1-С3алкиламино- или ди(С1-С3алкил)аминогруппой, или с одним из вышеуказанных незамещенных циклоалкилениминовых колец через два смежных атома углерода может быть сконденсировано необязательно замещенное одной или двумя С1-С3алкоксигруппами фенильное кольцо, а также их изомеры и их соли.
Особенно предпочтительны указанные выше соединения, в которых остаток К2 находится в положении 5, прежде всего, следующие соединения:
(а) 3-Ζ- [ 1 -(4-аминометилфениламино)-1фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон, (б) 3-Ζ-[1 -фениламино-1 -фенилметилен]-5амидо-2-индолинон, (в) 3-Ζ- [ 1 -(4-бромфениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон, (г) 3-Ζ-[ 1 -(4-диметиламинометил)фениламино-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон, (д) 3-Ζ-[ 1 -(4-пирролидинометилфениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон, (е) 3 -Ζ- [ 1 -(4-пиперидинометилфениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон, (ж) 3-Ζ- [ 1 -(4-гексаметилениминометилфениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон, (з) 3-Ζ-[ 1 -(4-(4-бензилпиперидинометил) фениламино)-1 -фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон, (и) 3 -Ζ- [ 1 -(4-(Ы-бутиламинометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон, (к) 3-Ζ-[ 1 -(4-(Ы-(фенилметил)аминометил)фениламино)- 1-фенилметилен]-5-амидо-2индолинон, (л) 3 -Ζ- [ 1 -(4-(Ы-метил-Ы-бензиламинометил)фениламино)- 1-фенилметилен]-5-амидо-2индолинон, (м) 3 -Ζ- [ 1 -(4-пиперидинометилфениламино)-1-фенилметилен]-5-диметилкарбамоил-2индолинон, (н) 3 -Ζ- [ 1 -(4-пиперидинометилфениламино)-1 -фенилметилен]-5-диэтилкарбамоил-2индолинон, (о) 3-Ζ-[ 1 -(4-(3-диэтиламинопропокси)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон и их соли.
Согласно изобретению новые соединения можно получать, например, по следующим способам, в принципе известным из литературы.
а) Взаимодействием соединения общей формулы
в которой X, К2 и К3 имеют указанные выше значения, Кб обозначает атом водорода, защитную группу для атома азота лактамовой группы или связь с твердой фазой, а Ζ1 обозначает атом галогена, гидрокси-, алкокси- либо аралкоксигруппу, например атом хлора или брома, метокси-, этокси- либо бензилоксигруппу, с амином общей формулы
в которой К и К5 имеют указанные выше значения, и при необходимости последующим отщеплением используемой защитной группы для атома азота лактамовой группы или отщеплением от твердой фазы.
В качестве защитной группы для атома азота лактамовой группы приемлемы, например, ацетильная, бензоильная, этоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная или бензилоксикарбонильная группа, а в качестве твердой фазы смола Ринка или смола Зибера.
Реакцию осуществляют предпочтительно в растворителе, таком как диметилформамид, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, метиленхлорид, либо в их смесях, необязательно в присутствии инертного основания, такого как триэтиламин, Ν-этилдиизопропиламин или гидрокарбонат натрия, при температурах в интервале от 20 до 175°С, при этом используемую защитную группу можно одновременно отщеплять в результате переамидирования.
Если Ζ1 в соединении общей формулы II обозначает атом галогена, то реакцию предпочтительно проводят в присутствии инертного основания при температурах в интервале от 20 до 120°С.
Если же Ζ1 в соединении общей формулы II обозначает гидрокси-, алкокси- или аралкоксигруппу, то реакцию предпочтительно проводят при температурах в интервале от 20 до 200°С.
Последующее отщепление необязательно используемой защитной группы целесообразно осуществлять либо гидролитическим путем в водном или спиртовом растворителе, например, в смеси метанол/вода, этанол/вода, изопропанол/вода, тетрагидрофуран/вода, диоксан/вода, диметилформамид/вода, в метаноле или этаноле, в присутствии основания щелочного металла, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, при температурах в интервале от 0 до 100°С, предпочтительно при температурах в интервале от 10 до 50°С, либо предпочтительно путем переамидирования с помощью первичного или вторичного органического основания, такого как аммиак, метиламин, бутиламин, диметиламин или пиперидин, в растворителе, таком как метанол, этанол, диметилформамид и в их смесях, или же с использованием избытка применяемого амина при температурах в интервале от 0 до 100°С, предпочтительно при температурах в интервале от 10 до 50°С.
Отщепление от используемой твердой фазы предпочтительно осуществлять с помощью трифторуксусной кислоты и воды в присутствии диалкилсульфида, такого как диметилсульфид, при температурах в интервале от 0 до 35°С, предпочтительно при комнатной температуре.
б) Для получения соединения общей формулы I, содержащего аминометильную группу, а Х представляет собой атом кислорода:
восстановлением соединения общей формулы
в которой Ε|-Ε.·| имеют указанные выше значения, а Е- имеет значение, идентичное из указанных для Е5, при условии, что Е5 обозначает цианогруппу.
Восстановление предпочтительно проводят путем каталитического гидрирования с помощью водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле или платина, в растворителе, таком как метанол, этанол, этиловый эфир уксусной кислоты, диметилформамид, смесь диметилформамид/ацетон или ледяная уксусная кислота, необязательно с добавками кислоты, такой как соляная кислота, при температурах в интервале от 0 до 50°С, предпочтительно, однако, при комнатной температуре, и при давлении водорода от 1 до - бар, предпочтительно от 3 до 5 бар.
В случае получения согласно изобретению соединения общей формулы I, содержащего алкоксикарбонильную группу, его можно посредством гидролиза переводить в соответствующее карбоксисоединение, или в случае получения соединения общей формулы I, содержащего амино- или алкиламиногруппу, его можно путем алкилирования либо восстановительного алкилирования переводить в соответствующее алкиламино-, соответственно диалкиламиносоединение, или в случае получения соединения общей формулы I, содержащего амино- или алкиламиногруппу, его можно путем ацилирования переводить в соответствующее ацильное соединение, или в случае получения соединения общей формулы I, содержащего карбоксигруппу, его можно путем этерификации или амидирования переводить в соответствующее сложноэфирно- или аминокарбонильное соединение.
Последующий гидролиз осуществляют предпочтительно в водном растворителе, например в воде, смеси изопропанол/вода, тетрагидрофуран/вода или диоксан/вода, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, соляная кислота или серная кислота, либо в присутствии основания щелочного металла, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, при температурах в интервале от 0 до 100°С, предпочтительно при температурах в интервале от 10 до 50°С.
Последующее восстановительное алкилирование осуществляют предпочтительно в соответствующем растворе, таком как метанол, смесь метанол/вода, метанол/вода/аммиак, этанол, простой эфир, тетрагидрофуран, диоксан или диметилформамид, необязательно с добавками кислоты, такой как соляная кислота, в присутствии каталитически инициированного водорода, например водорода в присутствии никеля Ренея, платины или палладия на угле, либо в присутствии гидрида металла, такого как борогидрид натрия, борогидрид лития или алюмогидрид лития, при температурах в интервале от 0 до 100°С, предпочтительно при температурах в интервале от 20 до 80°С.
Последующее алкилирование осуществляют с помощью соответствующего алкилирующего агента, такого как алкилгалогенид или диалкилсульфат, как например метилиодид, диметилсульфат или пропилбромид, предпочтительно в растворителе, таком как метанол, этанол, метиленхлорид, тетрагидрофуран, толуол, диоксан, диметилсульфоксид или диметилформамид, необязательно в присутствии неорганического либо третичного органического основания, такого как триэтиламин, Ν-этилдиизо пропиламин или диметиламинопиридин, предпочтительно при температурах в интервале от 20°С до температуры кипения используемого растворителя.
Последующее ацилирование осуществляют предпочтительно в растворителе, таком как метиленхлорид, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, толуол, диоксан, ацетонитрил, диметилсульфоксид или диметилформамид, необязательно в присутствии неорганического либо третичного органического основания, предпочтительно при температурах в интервале от 20°С до температуры кипения используемого растворителя. При этом ацилирование целесообразно проводить с помощью соответствующей кислоты, предпочтительно в присутствии отбирающего воду (обезвоживающего) агента, например в присутствии изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, тетраэтилового эфира ортоугольной кислоты, триметилового эфира ортоуксусной кислоты, 2,2-диметоксипропана, тетраметоксисилана, тионилхлорида, триметилхлорсилана, трихлорида фосфора, пентоксида фосфора, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида, смеси Ν,Ν'дициклогексилкарбодиимида и Ν-гидроксисукцинимида, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида и 1-гидроксибензтриазола, тетрафторбората 2(1Н-бензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3 -тетраметилурония, смеси тетрафторбората 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония и 1-гидроксибензтриазола, Ν,Ν'-карбонилдиимидазола или смеси трифенилфосфина и тетрахлорметана, и необязательно с добавками основания, такого как пиридин, 4-диметиламинопиридин, Νметилморфолин или триэтиламин, при температурах в интервале от 0 до 150°С, предпочтительно при температурах в интервале от 0 до 100°С, а ацилирование с помощью соответствующего реакционноспособного соединения, в частности его ангидрида, сложного эфира, имидазолидов или галогенидов, целесообразно проводить при необходимости в присутствии третичного органического основания, такого как триэтиламин, Ν-этилдиизопропиламин либо Νметилморфолин, при температурах в интервале от 0 до 150°С, предпочтительно при температурах в интервале от 50 до 100°С.
Последующую этерификацию или последующее амидирование целесообразно осуществлять взаимодействием соответствующего реакционноспособного производного карбоновой кислоты с соответствующим спиртом или амином, описанным выше.
При проведении описанных выше реакций необязательно имеющиеся реакционноспособные группы, такие как карбокси-, амино-, алкиламино- или иминогруппы, можно защищать в ходе реакции обычными защитными группами, а по завершении реакции снова отщеплять их. Так, например, для защиты карбоксильной группы может использоваться триметилсилильная, метильная, этильная, трет-бутильная, бен зильная либо тетрагидропиранильная группа, а для защиты амино-, алкиламино- или иминогруппы пригодны ацетильная, трифторацетильная, бензоильная, этоксикарбонильная, третбутоксикарбонильная, бензилоксикарбонильная, бензильная, метоксибензильная либо 2,4диметоксибензильная группа, а для защиты аминогруппы - дополнительно фталильная группа.
Последующее отщепление необязательно используемой защитной группы осуществляют, например, гидролитическим путем в водном растворителе, например в воде, в смеси изопропанол/вода, тетрагидрофуран/вода или диоксан/вода, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, соляная кислота или серная кислота, либо в присутствии основания щелочного металла, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, при температурах в интервале от 0 до 100°С, предпочтительно при температурах в интервале от 10 до 50°С.
Отщепление же бензильной, метоксибензильной или бензилоксикарбонильной группы осуществляют, например, путем гидрогенолиза, в частности с помощью водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как метанол, этанол, этиловый эфир уксусной кислоты, диметилформамид, смесь диметилформамида и ацетона или ледяная уксусная кислота, необязательно с добавками кислоты, такой как соляная кислота или ледяная уксусная кислота, при температурах в интервале от 0 до 50°С, предпочтительно, однако, при комнатной температуре и давлении водорода от 1 до 7 бар, предпочтительно от 3 до 5 бар.
Отщепление метоксибензильной группы может проводиться также в присутствии окислителя, такого как церий (1У)-аммонийнитрат, в растворителе, таком как метиленхлорид, ацетонитрил или смесь ацетонитрил/вода, при температурах в интервале от 0 до 50°С, предпочтительно, однако, при комнатной температуре.
Отщепление 2,4-диметоксибензильной группы целесообразно осуществлять в трифторуксусной кислоте в присутствии анизола.
Отщепление трет-бутильной или третбутилоксикарбонильной группы предпочтительно осуществлять путем обработки кислотой, такой как трифторуксусная кислота либо соляная кислота, необязательно с использованием растворителя, такого как метиленхлорид, диоксан, уксусный эфир или простой эфир.
Отщепление фталильной группы предпочтительно осуществлять в присутствии гидразина или первичного амина, такого как метиламин, этиламин либо н-бутиламин, в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, смесь толуол/вода или диоксан, при температурах в интервале от 20 до 50°С.
Далее, полученные хиральные соединения общей формулы I могут разделяться на их энантиомеры и/или диастереомеры. Так, например, полученные соединения общей формулы I, образующиеся в форме рацематов, по известным методам (см. АШпдег КЬ. и Е11е1 Е.Ь. в Торкк ίη 81егеосйеткйу, том 6, изд-во ^йеу !п(ег8С1епее, 1971) можно разделять на их оптические антиподы, а соединения общей формулы I, по меньшей мере, с 2 асимметричными атомами углерода благодаря их физико-химическим различиям по известным методам, например посредством хроматографии и/или путем фракционированной кристаллизации, можно разделять на их диастереомеры, которые в случае их получения в рацемической форме можно разделять, как описано выше, на энантиомеры.
Предпочтительно разделять энантиомеры посредством колоночной хроматографии по хиральным фазам либо путем перекристаллизации из оптически активного растворителя, либо взаимодействием с оптически активной субстанцией, образующей с рацемическим соединением соли или производные, например сложные эфиры или амиды, прежде всего, с кислотами и их активированными производными или спиртами, а разделение полученной таким образом смеси диастереомерных солей или производных осуществлять, например, исходя из различной степени их растворимости, при этом из чистых диастереомерных солей или производных действием соответствующих средств могут высвобождаться свободные антиподы. К наиболее приемлемым оптически активным кислотам относятся среди прочих Ό- и Ь-формы винной кислоты, дибензоилвинной кислоты, ди-отолилвинной кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, камфорсульфоновой кислоты, глутаминовой кислоты, Ν-ацетилглутаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты, Νацетиласпарагиновой кислоты или хинной кислоты. В качестве оптически активного спирта можно использовать, например, (+)- или (-)ментол, а в качестве оптически активной ацильной группы в амидах можно применять, например, (+)- или (-)-метилоксикарбонил.
Далее, получаемые соединения формулы I можно переводить в их соли, прежде всего для применения в фармацевтике - в их физиологически приемлемые соли с органическими или неорганическими кислотами. Такими кислотами в этих целях могут служить среди прочих соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, винная кислота, малеиновая кислота или метансульфокислота.
Кроме того, получаемые описанным выше путем новые соединения формулы I, если они содержат карбоксигруппу, при необходимости могут переводиться затем в их соли с органическими или неорганическими основаниями, пре жде всего для применения в фармацевтике - в их физиологически приемлемые соли. Такими основаниями в этих целях могут служить среди прочих гидроксид натрия, гидроксид калия, циклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин.
Используемые в качестве исходных продуктов соединения общих формул ПУШ частично известны из литературы либо их можно получать по методам, известным из литературы, или же по технологии, описанной в примерах.
Как уже указывалось выше, новые соединения общей формулы I, в которой К1 представляет собой атом водорода или пролекарственный остаток, обладают ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием по отношению к различным киназам и комплексам циклин/СЭК, а также подавляют пролиферацию культивированных раковых клеток человека и рост опухолей после орального введения у лишенных волосяного покрова мышей, инфицированных раковыми клетками человека.
Представленные в качестве примеров в табл. 1 соединения испытывали на их биологическую эффективность следующим образом:
Тест 1. Ингибирование ферментативной активности комплекса циклин/СПК ίη νίίτο.
Для продуцирования активных человеческих холоферментов циклин/СПК использовали клетки насекомых Нщ11 Ргье™ (ΒΉ-ΤΝ-5Β1-4), которые инфицировали высоким титром рекомбинантного бакуловируса. С использованием бакуловирусного вектора, содержащего два промотора (энхансерный промотор полиэдрина, Р10-энхансерный промотор), экспрессировали в одной и той же клетке меченные с помощью С8Т (глутатион-8-трансфераза) циклины (например, циклин Ό1 или циклин Ό3) вместе с соответствующей меченной с помощью Нй6 СПК-субъединицей (например, СЭК4 или СЭК6). Активный холофермент выделяли с помощью аффинной хроматографии на сефарозе, содержащей глутатион. Рекомбинантный рКВ, меченый с помощью С8Т (аминокислотные остатки в положениях 379-928), продуцировали в Е. со11 и очищали с помощью аффинной хроматографии на сефарозе, содержащей глутатион.
Применяемые для анализа киназной активности субстраты выбирали в зависимости от конкретных киназ. В качестве субстрата для комплексов циклин Е/СЭК2, циклин А/СЭК2, циклин В/СЭК1 и ν-циклин/СЭКб использовали гистон Н1 (фирма 8щта). В качестве субстрата для комплексов циклин И1/СОК4, циклин ЭЗ/СПКА циклин О1/СЭК6 и циклин ИЗ/СИКб использовали рКВ, меченный с помощью С8Т (аминокислотные остатки в положениях 379928).
Лизаты рекомбинантных инфицированных бакуловирусами клеток насекомых или также рекомбинантные киназы (полученные путем очистки из лизатов) вместе с несущим радиоактивную метку АТФ инкубировали в 1%-ном растворе ДМСО (диметилсульфоксид) в течение 45 мин при 30°С в присутствии пригодного субстрата с различными концентрациями ингибитора. Протеины субстрата со связанной радиоактивностью осаждали с помощью 5%-ной ТХК (трихлоруксусная кислота) в гидрофобные многолуночные титрационные микропланшеты из поливинилиденфторида (фирма МтШроге) или с помощью 0,5%-ного раствора фосфорной кислоты осаждали на фильтры типа \Уйа1тап Р81. После добавления сцинтилляционной жидкости измеряли радиоактивность с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика типа Зайасе 1450 МюгоЬе1а. Для каждой концентрации вещества измерения проводили в двух повторностях; вычисляли значения 1С50, характеризующие ингибирование фермента.
Тест 2. Ингибирование пролиферации культивируемых клеток опухоли человека.
Клетки опухоли лейомиосаркомы линии 8К-ИТ-1В (полученные из Американской коллекции типовых культур (АТСС) культивировали в минимальной эссенциальной среде, содержащей заменимые аминокислоты (фирма СФсо). дополненной пируватом натрия (1 ммоль), глутамином (2 ммоля) и 10% фетальной бычьей сыворотки (фирма СФсо). и собирали на логарифмической фазе роста. Затем клетки линии 8К-ИТ-1В вносили в лунки многолуночного планшета типа Су1о§1аг® (фирма Атегайат) с плотностью 4000 клеток на лунку и инкубировали в термостате в течение ночи. К клеткам добавляли соединения в различных концентрациях (растворенные в ДМСО; конечная концентрация: <1%). После инкубации в течение 48 ч в каждую лунку добавляли 14С-тимидин (фирма Атегайат) и инкубировали еще в течение 24 ч. Количество 14С-тимидина, включенного в присутствии ингибитора в клетки опухоли, и количество клеток, находящихся на 8-фазе (фаза синтеза) клеточного роста, измеряли с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика типа \Уа11асе 1450 М1сгоЬе1а. Значения 1С50, характеризующие ингибирование пролиферации (ингибирование встраивания 14С-тимидина), вычисляли с поправкой на фоновое излучение. Все измерения проводили в двух повторностях.
Тест 3. Исследование действия ίη у1уо на лишенных волосяного покрова (бестимусных) мышах, имеющих опухоли.
Самцам и/или самкам бестимусных мышей (мыши линии ΝΜΚΙ пи/пи; вес 25-35 г; количество особей в группе N=10-20) путем подкожной инъекции объемом 0,1 мл вводили по 106 клеток [клетки линии 8К-ИТ-1В или немелкоклеточного рака легкого линии ΝΟ-Η460 (полученные из АТСС]; в альтернативном варианте подкожно имплантировали небольшие кусочки опухолевой ткани в виде скоплений клеток линии 8К-ИТ-1В или линии ΝΟ-Η460. По истече нии 1-3 недель после инъекции, соответственно имплантации животным ежедневно на протяжении 2-4 недель вводили орально (с помощью желудочного зонда) ингибитор киназы. Рост опухоли измеряли трижды в неделю с помощью цифрового штангенциркуля. Действие ингибитора киназы на рост опухоли выражали в виде процента ингибирования по сравнению с контрольной группой, обработанной плацебо.
В приведенной ниже таблице представлены результаты, полученные в тесте 2 ίη уйго.
Соединение (№ примера) Ингибирование пролиферации 8К-ИТ-1В 1С50 [мкМ]
4 (2) 0,17
4 (14) 0,18
4 (62) 0,05
4 (53) 0,01
4 (54) 0,03
4 (60) 0,03
4 (120) 0,04
4 (122) 0,04
4 (94) 0,03
3 (3) 0,01
3 (7) 0,01
4 (129) 0,04
Благодаря их биологическим свойствам новые соединения общей формулы I, их изомеры и их физиологически приемлемые соли пригодны для лечения заболеваний, связанных с избыточной либо аномальной пролиферацией клеток.
К таким заболеваниям относятся (но не ограничиваясь только ими) вирусные инфекции (например, ВИЧ-инфекция и саркома Капоши), воспаления и аутоиммунные заболевания (например, колит, артрит, болезнь Альцгеймера, гломерулонефрит и заживление ран), бактериальные, грибковые и/или паразитарные инфекции, лейкозы, лимфома и солидные опухоли, кожные заболевания (например, псориаз), остеопатия, заболевания сердечно-сосудистой системы (например, рестеноз и гипертрофия). Кроме того, они могут применяться для защиты быстро разрастающихся клеток (например волосковых, интестинальных клеток, клеток крови и клеток-предшественников) от ДНКповреждения, обусловленного радиацией, УФоблучением и/или лечением с использованием цитостатиков.
Новые соединения могут быть рассчитаны на краткий либо длительный курс лечения вышеназванных заболеваний, при необходимости в сочетании с другими известными соединениями, в частности с другими цитостатиками.
Требуемая для достижения соответствующего эффекта дозировка составляет предпочтительно при внутривенном введении от 0,1 до 30 мг/кг, предпочтительно от 0,3 до 10 мг/кг, а при оральном введении - от 0,1 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,3 до 30 мг/кг, соответственно при 1-4-разовом приеме в день. В этих целях из получаемых согласно изобретению соединений формулы I, при необходимости в сочетании с другими активными веществами, совместно с одним либо несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями, такими, например, как кукурузный крахмал, молочный сахар, сахароза, микрокристаллическая целлюлоза, стеарат магния, поливинилпирролидон, лимонная кислота, винная кислота, вода/этанол, вода/глицерин, вода/сорбит, вода/полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, цетилстеариловый спирт, карбоксиметилцеллюлоза или жирные субстанции, такие как твердый жир, либо их соответствующие смеси, можно изготавливать обычные галеновые композиции в форме таблеток, драже, капсул, порошков, суспензий, свечей или в виде растворов для инъекций либо вливания.
Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах.
Пример 1. Метиловый эфир 1-ацетил-2индолинон-5-карбоновой кислоты.
10,5 г метилового эфира 2-индолинон-5карбоновой кислоты (получение аналогично Ода\\'а и др., Скет. Ркагт. Ви11 36, стр. 22532258 (1988)) перемешивают в 30 мл ацетангидрида в течение 4 ч при 140°С. Затем смеси дают остыть, сливают на ледяную воду и осадок отфильтровывают с помощью вакуум-фильтра. Продукт повторно промывают водой, после чего растворяют с помощью метиленхлорида, сушат над сульфатом натрия и концентрируют.
Выход: 11 г (86% от теории).
^(-значение: 0,63 (силикагель, метиленхлорид/метанол 50:1).
Пример 2. Метиловый эфир 1-ацетил-3-(1этокси-1-фенилметилен)-2-индолинон-5-карбоновой кислоты.
г метилового эфира 1-ацетил-2индолинон-5-карбоновой кислоты перемешивают в 110 мл ацетангидрида и 30 мл триэтилового эфира ортобензойной кислоты в течение 2 ч при 100°С. Затем центрифугируют, остаток промывают простым эфиром и отфильтровывают с помощью вакуум-фильтра.
Выход: 11,5 г (67% от теории).
^{-значение: 0,55 (силикагель, метиленхлорид/петролейный эфир/уксусный эфир 4:5:1).
Пример 3.
28,0 смолы Ринка (МВНА-смола, фирма ЫоуоЫоскет) помещают в 330 мл диметилформамида для набухания. Затем добавляют 330 мл 30%-ного пиперидина в диметилформамиде и встряхивают в течение 7 мин с целью отщепления защитной Ртос-группы, после чего смолу несколько раз промывают диметилформамидом. Далее добавляют 7,3 г 2-индолинон-5-карбоновой кислоты, 5,6 г гидроксибензотриазола, 13,3 г тетрафторбората О-(бензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония и 5,7 мл Ν-этил диизопропиламина в 300 мл диметилформамида и встряхивают в течение 1 ч. Затем раствор отфильтровывают с помощью вакуум-фильтра и смолу пять раз промывают 300 мл диметилформамида и трижды 300 мл метиленхлорида. Для сушки через смолу пропускают поток азота.
Выход: 28 г насыщенной смолы.
Пример 4.
г полученной согласно примеру 3 насыщенной смолы перемешивают в 15 мл ацетангидрида при 80 С в течение 1 ч. Затем добавляют 15 мл триэтилового эфира ортобензойной кислоты и встряхивают в течение последующих 3 ч при 110°С. После этого смолу отфильтровывают с помощью вакуум-фильтра и промывают последовательно диметилформамидом, метанолом и метиленхлоридом.
Выход: 7 г влажной смолы.
Пример 5. 4-(Этиламинометил)нитробензол.
г 4-нитробензилбромида растворяют в 25 мл этанола, смешивают с 25 мл 10%-ного раствора этиламина в этаноле и в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником. Затем смесь центрифугируют, остаток растворяют с помощью метиленхлорида и промывают разбавленным едким натром. В завершение органическую фазу концентрируют.
Выход: 2,3 г (46% от теории).
^-значение: 0,2 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1).
Аналогичным путем получают следующие соединения:
4-[Ν-(4хлорфенилметил)аминометил]нитробензол,
4-(№циклогексиламинометил)нитробензол,
4-(№изопропиламинометил)нитробензол,
4-(№бутиламинометил)нитробензол, 4-(№метоксикарбонилметиламинометил) нитробензол,
4-(№(фенилметил)аминометил)нитробензол,
4-(пирролидинометил)нитробензол,
4-(морфолинометил)нитробензол, 4-(пиперидинометил)нитробензол, 4-(гексаметиленимино)нитробензол, 4-(4-гидроксипиперидинометил)нитробензол,
4-(4-метилпиперидинометил)нитробензол, 4-(4-этилпиперидинометил)нитробензол, 4-(4-изопропилпиперидинометил)нитробензол,
4-(4-фенилпиперидинометил)нитробензол,
4-(4-бензилпиперидинометил)нитробензол, 4-(4-этоксикарбонилпиперидинометил)нитробензол,
4-(диметиламинометил)нитробензол,
4-(дипропиламинометил)нитробензол, 4-(4-трет-бутилоксикарбонилпиперазинометил)нитробензол,
3-(диметиламинометил)нитробензол,
4-(2-диэтиламиноэтил)нитробензол,
4-(2-морфолинилэтил)нитробензол, 4-(2-пирролидинилэтил)нитробензол, 4-(2-пиперидинилэтил)нитробензол, 4-(М-этил-Ы-бензиламинометил)нитробензол,
4-(М-пропил-Ы-бензиламинометил)нитробензол,
4-[Ы-метил-Ы-(4-хлорфенилметил)амино метил]нитробензол,
4-[Ы-метил-Ы-(4-бромфенилметил)аминометил]нитробензол,
4-[Ы-метил-Ы-(3-хлорфенилметил)аминометил]нитробензол,
4-[Ы-метил-Ы-(3,4-диметоксифенил)аминометил]нитробензол,
4-[Ы-метил-Ы-(4-метоксифенилметил)аминометил]нитробензол,
4-[М-2,2,2-трифторэтил-Ы-(фенилметил) аминометил]нитробензол,
4-[Ν-2,2,2-трифторэтил-Ы-(4-хлорфенилметил)аминометил] нитробензол.
Пример 6. 4-(№этил-№трет-бутоксикарбониламинометил)нитробензол.
2,2 г 4-(этиламинометил)нитробензола растворяют в 50 мл уксусного эфира и в течение 30 мин перемешивают при комнатной температуре с 2,6 г ди-трет-бутилдикарбоната. Затем раствор промывают водой и концентрируют.
Выход: 3,4 г.
Назначение: 0,9 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1).
Аналогичным путем получают следующие соединения:
4-[№(4-хлорфенилметил)-Н-трет-бутоксикарбониламинометил]нитробензол,
4-(№циклогексил-№трет-бутоксикарбониламинометил)нитробензол,
4-(№изопропил-№трет-бутоксикарбониламинометил)нитробензол,
4-(№бутил-№трет-бутоксикарбониламинометил)нитробензол,
4-(Ν-метоксикарбонилметил-Л-трет-бу токсикарбониламинометил)нитробензол,
4-(№(фенилметил)-№трет-бутоксикарбониламинометил)нитробензол.
Пример 7. 4-(№этил-№трет-бутоксикарбониламинометил)анилин.
6,4 г 4-(№этил-№трет-бутоксикарбониламинометил)нитробензола растворяют в 60 мл метанола и гидрируют в присутствии 1,5 г никеля Ренея при комнатной температуре и давлении 3 бара. Затем катализатор отфильтровывают и раствор концентрируют.
Выход: 4,78 г.
Назначение: 0,7 (силикагель, метиленхлорид/метанол 50:1).
Аналогичным путем получают следующие соединения:
4-[№(4-хлорфенилметил)-Н-трет-бутоксикарбониламинометил]анилин,
4-(№циклогексил-№трет-бутоксикарбониламинометил)анилин,
4-(№изопропил-№трет-бутоксикарбониламинометил)анилин,
4-(№бутил-№трет-бутоксикарбониламинометил)анилин,
4-(№метоксикарбонилметил-Н-трет-бутоксикарбониламинометил)анилин,
4-(№(фенилметил)-№трет-бутоксикарбониламинометил)анилин,
4-(пирролидинометил)анилин,
4-(морфолинометил)анилин,
4-(пиперидинометил)анилин,
4-(гексаметилениминометил)анилин,
4-(4-гидроксипиперидинометил)анилин,
4-(4-метилпиперидинометил)анилин, 4-(4-этилпиперидинометил)анилин, 4-(4-изопропилпиперидинометил)анилин, 4-(4-фенилпиперидинометил)анилин, 4-(4-бензилпиперидинометил)анилин, 4-(4-этоксикарбонилпиперидинометил) анилин,
4-(2-морфолинилэтил)анилин,
4-(2-пирролидинилэтил)анилин,
4-(2-пиперидинилэтил)анилин,
4-(№этил-Л-бензиламинометил)анилин,
4-(№пропил-Л-бензиламинометил)анилин, 4-[№метил-Л-(4-хлорфенилметил)аминометил]анилин,
4-[Ν-метил-Л-(4 -бромфенилметил)амино метил]анилин,
4-[№метил-Л-(3-хлорфенилметил)аминометил]анилин,
4-[№метил-Л-(3,4-диметоксифенилметил) аминометил]анилин,
4-[№метил-Л-(4-метоксифенилметил)аминометил]анилин,
4-[Ν-2,2,2 -трифторэтил-Н-(фенилметил) аминометил]анилин,
4-[Ν-2,2,2 -трифторэтил-Н-(4-хлорфенилметил)аминометил]анилин.
Получение конечных продуктов.
Пример 1.
Метиловый эфир 3-Ζ-[ 1-(1-метилпиперидин-4-иламино)-1-фенилметилен]-2-индолинон-5-карбоновой кислоты.
11,5 г метилового эфира 1-ацетил-3-(1этокси-1-фенилметилен)-2-индолинон-5-карбоновой кислоты растворяют в 115 мл метиленхлорида и перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре с 10,8 г 4-амино-Лметилпиперидина. Затем добавляют 20 мл аммиака в метаноле и выдерживают в течение ночи. В завершение раствор упаривают и остаток промывают простым эфиром.
Выход: 11,9 г (97% от теории).
Назначение: 0,20 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1), С23Н25^Оэ, масс-спектр: ш/х=391 (М+).
Аналогичным путем получают следующие соединения:
(1) метиловый эфир 3-2-[1-(4-(пиперидинометил)фениламино)-1-фенилметилен]-2индолинон-5-карбоновой кислоты:
Нгзначение: 0,4 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
С29|Н29'^3О3· масс-спектр: т/х=4б7 (М^);
(2) метиловый эфир 3-2-[1-(4-(Ы-фенилметил-Ы-метиламинометил)фениламино)-1-фенилметилен]-2-индолинон-5-карбоновой кислоты:
Сз2Н29ИзОз, масс-спектр: т/х=503 (М^);
(3) метиловый эфир 3-Ζ-| 1-(4-(диметиламинометил)фениламино)-1-фенилметилен]-2индолинон-5-карбоновой кислоты:
С26Н25Х3О3· масс-спектр: т/х=427 (М^);
(4) метиловый эфир 3-Ζ-| 1-(3-(диметиламинометил)фениламино)-1-фенилметилен]-2индолинон-5-карбоновой кислоты:
С2бН25ХэО3, масс-спектр: т/х=427 (М^);
(5) метиловый эфир 3-Ζ-| 1-(4-хлорфениламино)-1-фенилметилен]-2-индолинон-5-карбоновой кислоты;
(6) метиловый эфир 3^-(1-фениламино-1фенилметилен)-2-индолинон-5-карбоновой кислоты.
Пример 2. 3-Ζ-| 1-(1-метилпиперидин-4иламино)-1-фенилметилен]-2-индолинон-5карбоновая кислота.
11,9 г метилового эфира 3-Ζ-[1-(1метилпиперидин-4-иламино)-1-фенилметилен]2-индолинон-5-карбоновой кислоты нагревают в течение 4 ч в 300 мл метанола и 150 мл 1н. едкого натра с обратным холодильником. Затем нейтрализуют 150 мл 1н. соляной кислоты и концентрируют досуха. Остаток несколько раз промывают водой и сушат.
Выход: 8б% от теории.
Назначение: 0,17 (силикагель, метиленхлорид/метанол 4:1),
С22Н23^О3, масс-спектр: т/х=377 (М^).
Аналогичным путем получают следующие соединения:
(1) 3 -Ζ- [ 1 -(4-(пиперидинометил)фениламино)-1 -фенилметилен]-2-индолинон-5карбоновую кислоту:
Нгзначение: 0,15 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
С28Н27П3О3, масс-спектр: т/х=453 (М^);
(2) 3^-[1-(4-(П-фенилметил-П-метиламинометил)фениламино)-1-фенилметилен]-2-индолинон-5-карбоновую кислоту:
С31Н27N3О3, масс-спектр: т/х=489 (М+);
(3) 3 -Ζ- [ 1 -(4-(диметиламинометил)фениламино)-1-фенилметилен]-2-индолинон-5-карбоновую кислоту:
С25Н23Х3О3.
масс-спектр: т/х=413 (М+);
(4) 3 -Ζ- [ 1 - (3 -(диметиламинометил)фениламино)-1 -фенилметилен]-2-индолинон-5-карбоновую кислоту:
С25Н23Х3О3.
масс-спектр: т/х=413 (М^);
(5) 3 -Ζ-[ 1 -(4-хлорфениламино)-1-фенилметилен]-2-индолинон-5 -карбоновую кислоту;
(6) 3 -Ζ-[ 1-фениламино-1 -фенилметилен]-2индолинон-5-карбоновую кислоту.
Пример 3. 3^-[1-(1-метилпиперидин-4иламино)-1-фенилметилен]-5-диметилкарбамоил-2-индолинон.
г 3^-[1-(1-метилпиперидин-4-иламино)1-фенилметилен]-2-индолинон-5-карбоновой кислоты нагревают с 5 мл тионилхлорида в течение 2 ч с обратным холодильником. Затем центрифугируют и остаток промывают простым эфиром. 0,5 г этого хлорангидрида кислоты без последующей очистки растворяют с помощью 5 мл метиленхлорида и смешивают с 0,5 мл диметиламина в 5 мл метиленхлорида, после чего перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. В завершение продукт хроматографируют на силикагельной колонке, используя систему растворителей метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 4:1:0,1.
Выход: 50% от теории.
Назначение: 0,14 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
С24Н28И4О2, масс-спектр:
т/х=404 (М+).
Аналогичным путем получают следующие соединения:
(1) 3 -Ζ - [ 1 - (1 -метилпиперидин-4-иламино)1-фенилметилен]-5-метилкарбамоил-2-индолинон:
выход: 49% от теории,
К.£-значение: 0,19 (силикагель, метиленхлорид/метанол 4:1),
С23Н2бИ4О2, масс-спектр:
т//.390 (М+);
(2) 3 -Ζ - [ 1 - (1 -метилпиперидин-4-иламино)1-фенилметилен]-5-карбамоил-2-индолинон:
выход: 58% от теории,
Назначение: 0,15 (силикагель, метиленхлорид/метанол 4:1),
С22Н24Л4О2, масс-спектр:
1п//37б (М+);
(3) 3^-[1-(4-пиперидинометилфениламино)-1-фенилметилен]-5-диметилкарбамоил-2индолинон:
получение: из 3^-[1-(4-пиперидинометилфениламино)-1-фенилметилен]-2-индолинон-5карбоновой кислоты и диметиламина или путем перемешивания в течение 20 ч при комнатной температуре 0,б4 г Ζ-[1-(4-пиперидинометилфениламино)-1-фенилметилен]-2-индолинонкарбо новой кислоты, 0,34 г гидрохлорида диметиламина, 0,9 г тетрафторобората О-бензотриазол-1ил-ЫЦЦ'Ц'-тетраметилурония, 0,4 г 1-гидрокси-1Н-бензтриазола и 2,9 г диизопропилэтиламина в 20 мл диметилформамида, после чего концентрируют и остаток суспендируют в воде; осадок отфильтровывают с помощью вакуумфильтра, выход: 600 мг (88% от теории),
Ц-значение: 0,2 (силикагель, метиленхлорид/этанол 9:1), ^30Η32Ν·4Ο2· масс-спектр:
т/х=481 (М+Н)+;
(4) 3 -Ζ- [ 1 -(4-пиперидинометилфениламино)-1-фенилметилен]-5-метилкарбамоил-2-индолинон:
получение: из 3-Ζ-| 1-(4-пиперидинометилфениламино)-1-фенилметилен]-2-индолинон-5-карбоновой кислоты и метиламина аналогично примеру 3 (3),
Ц-значение: 0,2 (силикагель, метиленхлорид/этанол 9:1), ^29ιΗ3οΝ/|Ο2· масс-спектр:
т/х=467 (М+Н)+;
(5) 3 -Ζ-[ 1 -(4-пиперидинометилфениламино)-1-фенилметилен]-5-метилэтилкарбамоил-2индолинон:
получение: из 3-Ζ-[1-(4пиперидинометилфениламино)-1фенилметилен]-2-индолинон-5-карбоновой кислоты и метилэтиламина аналогично примеру 3 (3),
Ягзначение: 0,55 (силикагель, метиленхлорид/этанол 9:1),
03^34^¾ масс-спектр:
т/х=495 (М+Н)+;
(6) 3 -Ζ- [ 1 -(4-пиперидинометилфениламино)-1-фенилметилен]-5-пропилкарбамоил-2индолинон:
получение: из 3^-[1-(4-пиперидинометилфениламино)-1-фенилметилен]-2-индолинон-5карбоновой кислоты и пропиламина аналогично примеру 3 (3),
Ягзначение: 0,31 (силикагель, метиленхлорид/этанол 9:1), масс-спектр:
т/х=495 (М+Н)+;
(7) 3 -Ζ- [ 1 -(4-пиперидинометилфениламино)-1-фенилметилен]-5-диэтилкарбамоил-2-индолинон:
получение: из 3-Ζ-| 1-(4-пиперидинометилфениламино)-1-фенилметилен]-2-индолинон-5карбоновой кислоты и диэтиламина аналогично примеру 3 (3),
Ягзначение: 0,55 (силикагель, метиленхлорид/этанол 9:1), С32Н3бХ-1О2· масс-спектр:
т/х=509 (М+Н)+;
(8) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(М-фенилметил-Ы-метиламинометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5метилкарбамоил-2-индолинон;
(9) 3 -Ζ - [ 1 - (4 -(Ν-фенилметил-Ы-метиламинометил)фениламино)-1 -фенилметилен]-5диметилкарбамоил-2-индолинон;
(10) 3 -Ζ -11 -(4-(N-фе нилметил-Ν-метила минометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5диэтилкарбамоил-2-индолинон;
(11) 3^-[1-(4-(№фенилметил-№метиламинометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5пропилкарбамоил-2-индолинон;
(12) 3 -Ζ - [ 1 -(4-(N-фенилметил-Ν-метиламинометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5дипропилкарбамоил-2-индолинон;
(13) 3 -Ζ- [ 1 -(4-(диметиламинометил)фениламино)-1 -фенилметилен]-5-метилкарбамоил-2индолинон;
(14) 3 -Ζ- [ 1 -(4-(диметиламинометил)фениламино)-1 -фенилметилен]-5-диметилкарбамоил2-индолинон;
(15) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(диметиламинометил)фениламино)-1 -фенилметилен]-5-диэтилкарбамоил-2индолинон;
(16) 3 -Ζ- [ 1 -(4-(диметиламинометил)фениламино)-1 -фенилметилен]-5-пропилкарбамоил-2индолинон;
(17) 3 -Ζ- [ 1 -(4-(диметиламинометил)фениламино)-1 -фенилметилен]-5-дипропилкарбамоил2-индолинон;
(18) 3 -Ζ- [ 1 - (3 -(диметиламинометил)фениламино)-1 -фенилметилен]-5-метилкарбамоил-2индолинон;
(19) 3 -Ζ- [ 1 - (3 -(диметиламинометил)фениламино)-1 -фенилметилен]-5-диметилкарбамоил2-индолинон;
(20) 3 -Ζ- [ 1 - (3 -(диметиламинометил)фениламино)-1 -фенилметилен]-5-диэтилкарбамоил-2индолинон;
(21) 3 -Ζ- [ 1 - (3 -(диметиламинометил)фениламино)-1 -фенилметилен]-5-пропилкарбамоил-2индолинон;
(22) 3 -Ζ- [ 1 - (3 -(диметиламинометил)фениламино)-1 -фенилметилен]-5-дипропилкарбамоил2-индолинон;
(23) 3 -Ζ- [ 1 -(4-хлорфениламино)-1-фенилметилен]-5 -метилкарбамоил-2-индолинон;
(24) 3 -Ζ- [ 1 -(4-хлорфениламино)-1-фенилметилен]-5-диметилкарбамоил-2-индолинон;
(25) 3 -Ζ- [ 1 -(4-хлорфениламино)-1-фенилметилен]-5-диэтилкарбамоил-2-индолинон;
(26) 3 -Ζ- [ 1 -(4-хлорфениламино)-1-фенилметилен]-5 -пропилкарбамоил-2-индолинон;
(27) 3 -Ζ- [ 1 -(4-хлорфениламино)-1-фенилметилен]-5-дипропилкарбамоил-2-индолинон;
(28) 3 -Ζ-( 1 -фениламино-1 -фенилметилен)5-метилкарбамоил-2-индолинон;
(29) 3 -Ζ-( 1 -фениламино-1 -фенилметилен)5-диметилкарбамоил-2-индолинон;
(30) 3 -Ζ-( 1 -фениламино-1 -фенилметилен)5-диэтилкарбамоил-2-индолинон;
(31) 3-Ζ-( 1 -фениламино-1-фенилметилен)5-пропилкарбамоил-2-индолинон;
(32) 3-Ζ-(1 -фениламино-1 -фенилметилен)5-дипропилкарбамоил-2-индолинон.
Пример 4. 3^-[1-(4-аминофениламино)-1фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон.
800 мг полученной согласно примеру 4 смолы суспендируют в 4 мл метиленхлорида и встряхивают с 0,8 г 1,4-фенилендиамина в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем отфильтровывают и смолу несколько раз промывают метиленхлоридом, метанолом и диметилформамидом. Далее для удаления ацетильной группы добавляют в течение 2 ч 3 мл аммиака в метаноле. После повторной промывки добавляют в течение 90 мин 4 мл 10%-ной трифторуксусной кислоты в метиленхлориде, смолу отделяют и раствор концентрируют. Остаток растворяют в небольшом количестве 1н. едкого натра и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и центрифугируют.
Выход: 45 мг (30% от теории по завершении всех стадий),
К-значение: 0,26 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1), С22Н18N4О2, масс-спектр: т/х=370 (М+).
Аналогичным путем получают следующие соединения:
(1) 3-Ζ-[1-(3 -аминофениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
выход: 24% от теории,
К-значение: 0,44 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1), С22Н18N4О2, масс-спектр: т/х=370 (М+);
(2) 3 -Ζ-( 1 -фениламино-1 -фенилметилен)-5амидо-2-индолинон:
выход: 27% от теории,
К-значение: 0,53 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1), С22Н17N3О2, масс-спектр: т//=355 (М^);
(3) 3-Ζ-[1-(4 -ацетиламино фениламино)-1фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
выход: 28% от теории,
К-значение: 0,35 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1), С24Н20N4О3, масс-спектр:
ιιιΖ/412 (М+);
(4) 3-Ζ-[1-(4 -ацетил-Ν-метиламино фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
выход: 15% от теории,
К-значение: 0,36 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1), ^25Η22Ν4θ3.
масс-спектр: т/х=426 (М+);
(5) 3 -Ζ-[1 -(4-(2-аминоэтил)фениламино)-1 фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
выход: 30% от теории,
Н£-значение: 0,04 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1), ^24Η22Ν4θ2, масс-спектр: т/х=398 (М+);
(6) 3 -Ζ-[ 1-(4-метоксифениламино)-1 -фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
выход: 32% от теории,
Н£-значение: 0,48 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
С23Н19^О3, масс-спектр: т/х=385 (М^);
(7) 3 -Ζ-[ 1 -(4-бифениламино)-1-фенилметилен]-5 -амидо-2-индолинон:
выход: 22% от теории,
Назначение: 0,51 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
6·'28Η21Ν3Ο2· масс-спектр: т/х=431 (МД;
(8) 3 -Ζ-[1 -(3 -пиридиламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
выход: 35% от теории,
Назначение: 0,41 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1), С21Н16N4О2, масс-спектр: т/х=356 (М+);
(9) 3-Ζ-[1-(4 -диметиламино фениламино) -1 фенилметилен]-5 -амидо-2-индолинон:
выход: 19% от теории,
Назначение: 0,49 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
С24Η22N4Ο2, масс-спектр: т/х=398 (МД;
(10) 3-Ζ-[ 1 -(4-морфолинофениламино)-1 фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
выход: 42% от теории,
Назначение: 0,48 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1), ^26Η23Ν/Ιθ3· масс-спектр: т/х=440 (М+);
(11) 3-Ζ-| 1 -(4-трет-бутилфениламино)-1- фенилметилен]-5 -амидо-2-индолинон:
выход: 32% от теории,
Назначение: 0,48 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
С2бН25^О2, масс-спектр: т/х=411 (МД;
(12) 3 -Ζ- [ 1 -(2-аминофениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
выход: 28% от теории, ^-значение: 0,52 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
С22Й18^О2, масс-спектр: т/х=370 (МД;
(13) 3 -Ζ - [ 1 -(4-бензилоксифениламино)-1 фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
выход: 40% от теории,
Назначение: 0,4 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
СДАД, масс-спектр: т/х=461 (М+);
(14) 3 -Ζ- [ 1 -(4-бромфениламино)-1-фенилметилен]-5 -амидо-2-индолинон:
выход: 35% от теории,
Назначение: 0,46 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1), С22Н16В 1Ν302· масс-спектр: т/х=433/435 (М+);
(15) 3 -Ζ-[1 -(4-метоксикарбонилфениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
выход: 34% от теории,
Назначение: 0,36 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1), С24Н19N3О4, масс-спектр: ш/х=413 (М+);
(16) 3-Ζ-[1-(3 -амидофениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
выход: 32% от теории,
Нгзначение: 0,32 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
С;;1 ЕХСК масс-спектр: т/х=398 (Мр;
(17) 3-Ζ-[1-(3-метилфениламино)-1 -фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
выход: 12% от теории,
Назначение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1), С23Η19NзΟ2, масс-спектр: ш/х=369 (М+);
(18) 3-Ζ-[ 1 -(2-метилфениламино)-1 -фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
выход: 21% от теории,
Н(- значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
С23Η19N3О2, масс-спектр: ш/х=369 (Мр;
(19) 3-Ζ-[1-(3 -метоксифениламино)- 1-фенилметилен]-5 -амидо-2-индолинон:
Назначение: 0,49 (силикагель, метиленхлорвд/метанол 9:1), С23Η19N3О3, масс-спектр: ш/х=385 (М+);
(20) 3-Ζ-[1-(3 -этоксикарбонилфениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
Назначение: 0,48 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
С25Η21N3О4, масс-спектр: ш/х=427 (Мр;
(21) 3-Ζ-11-(3-нитрофениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
выход: 32% от теории,
Нгзначение: 0,56 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
С22Η16N4θ4, масс-спектр: т/х=400 (Мр;
(22) 3 -Ζ-[1 -(4-амидофениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
выход: 26% от теории,
Назначение: 0,47 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1), С23Η18N4О3, масс-спектр: т/х=398 (М+);
(23) 3-Ζ-[1-(4 -пиридиламино) -1 -фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
выход: 15% от теории,
Назначение: 0,42 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
С21Η16N4О2, масс-спектр: т/х=356 (М+);
(24) 3 -Ζ- [ 1 -(4-метилфениламино)-1 -фенилметилен]-5 -амидо-2-индолинон:
выход: 45% от теории,
Назначение: 0,54 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
С;3 Г Ν;Ο, масс-спектр: т/х=369 (Мр;
(25) 3-Ζ-| 1-(4-этоксифениламино)-1-фе- нилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
выход: 40% от теории,
Н£-значение: 0,51 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
С24Η21N3О3, масс-спектр: т/х=399 (Мр;
(26) 3 -Ζ- [ 1 - (3 -бромфениламино)-1-фенилметилен]-5 -амидо-2-индолинон:
выход: 41% от теории,
Назначение: 0,53 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
С;;1 1Вг\;0;.
масс-спектр: т/х=433/435 (М+);
(27) 3 -Ζ- [ 1 -(4-хлорфениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
выход: 50% от теории,
Назначение: 0,49 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
С22Щ6СШ3О2, масс-спектр: т/х=389/391 (Мр;
(28) 3 -Ζ - [ 1 -(4-изопропилфениламино)-1фенилметилен]-5 -амидо-2-индолинон:
выход: 48% от теории,
Назначение: 0,65 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1), С25Η23N3О2, масс-спектр: т/х=397 (М+);
(29) 3-Ζ-[ 1 -(2-флюорениламино)-1 -фенилметилен]-5 -амидо-2-индолинон:
выход: 43% от теории,
Назначение: 0,58 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
С;.1 ВАЗО, масс-спектр: т/х=443 (Мр;
(30) 3 -Ζ- [ 1 -(4-(2-гидроксиэтил)фениламино)-1 -фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
выход: 22% от теории,
Назначение: 0,37 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
С;! ВАЗО;.
масс-спектр: т/х=398 (М-Н);
(31) 3^-[1-(4-(4-имидазолил)фениламино)1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
выход: 23% от теории,
Назначение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1), С25Н19N5О2, масс-спектр: т/х=421 (М+);
(32) 3 -Ζ - [ 1 -(4-этоксикарбонилметилфениламино)-1 -фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
С26Н23N3О4, масс-спектр: ιη/ζ=442 (М+Н)+;
(33) 3-Ζ-[1 -(4-бром-3 -метилфениламино)-
1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
С23Н18В^N3О2, масс-спектр: ιη/ζ=447/449 (М+);
(34) 3-Ζ-[1 -(4-циклогексилфениламино)-1 фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
С'^Нз-ЖОзмасс-спектр: ιη/ζ=437 (М+);
(35) 3 -Ζ-[ 1 -(4-бром-2-метилфениламино)1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
°23ΗΙ8Β^Ν3Ο2· масс-спектр: ιη/ζ=447/449 (М+);
(36) 3-Ζ-[1 -амино-1 -фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
Кгзначение: 0,3 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
СкйэМА, масс-спектр: ιη/ζ=279 (М+);
(37) 3-Ζ-[1 -циклогексиламино-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
К-значение: 0,55 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1), С22Η23N3О2, масс-спектр: ιη/ζ=361 (М+);
(38) 3-Ζ-[1 -циклопентиламино-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
Кгзначение: 0,53 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1), С21Η21N3О2, масс-спектр: ιη/ζ=347 (М+);
(39) 3-Ζ-[1 -метиламино-1 -фенилметилен]5-амидо-2-индолинон:
Кгзначение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
С17Η15NзΟ2, масс-спектр: ιη/ζ=293 (М+);
(40) 3 -Ζ- [ 1 -этиламино-1 -фенилметилен]-5 амидо-2-индолинон:
Кгзначение: 0,52 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
С18Η17N3О2, масс-спектр: ιη/ζ=307 (М+);
(41) 3 -Ζ- [ 1 -изопропиламино-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
Кгзначение: 0,44 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
С19Η19NзΟ2, масс-спектр: ιη/ζ=321 (М+);
(42) 3 -Ζ- [ 1 -диметиламино-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
Кгзначение: 0,39 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1), С18Н17N3О2, масс-спектр: ιη/ζ=307 (М+);
(43) 3 -Ζ-[ 1 -циклопропиламино-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
Кгзначение: 0,47 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1), С19Н17N3Ο2, масс-спектр: ιη/ζ=319 (М+);
(44) 3 -Ζ- [ 1 -циклогептиламино-1-фенилме- тилен]-5 -амидо-2-индолинон:
Кгзначение: 0,58 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1), С23Η25N3О2, масс-спектр: ιη/ζ=375 (М+);
(45) 3 -Ζ-[ 1 -циклобутиламино-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
К£-значение: 0,49 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
С; .1 к Ν;Ο, масс-спектр: ιη/ζ=333 (М+);
(46) 3-Ζ-[ 1 -(4-метилциклогексиламино)-1 - фенилметилен]-5 -амидо-2-индолинон:
Кгзначение: 0,67 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1), С23Η25N3О2, масс-спектр: ιη/ζ=375 (М+);
(47) 3 -Ζ- [ 1 -(1 -(К, 8)-инданиламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
Ю-значение: 0,59 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
Ο25Η21Ν3Θ2, масс-спектр: ιη/ζ=395 (М+);
(48) 3 -Ζ-[ 1 -(метоксикарбонилметиламино)-
1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
Кгзначение: 0,46 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1), С19Η17N3О4, масс-спектр: ιη/ζ=351 (М+);
(49) 3^-[1-((2-метоксикарбонилэтил)амино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
К£-значение: 0,45 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1), С2сН19^О4, масс-спектр: ιη/ζ=365 (М+);
(50) 3 -Ζ-[ 1 -(4-аминометилфениламино)-1фенилметилен]-5 -амидо-2-индолинон:
выход: 32% от теории,
Кгзначение: 0,46 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
С23Н20^О2, масс-спектр: ιη/ζ=384 (М+);
(51) трифторацетат 3^-[1-(4-пирролидинометилфениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2индолинона:
выход: 60% от теории,
К£-значение: 0,07 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1), С27Η26N4О2, масс-спектр: ιη/ζ=438 (М+);
(52) 3^-[1-(4-морфолинометилфенилами- но)-1 -фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон: выход: 65% от теории,
К£-значение: 0,46 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
С27Н26^О3, масс-спектр: ιη/ζ=454 (М+);
(53) трифторацетат 3-Ζ-| 1-(4-пиперидинометилфениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2индолинона:
выход: 60% от теории,
К-значение: 0,08 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
Ο'28Η28Ν'ΙΟ2· масс-спектр: т/х=452 (М+);
(54) трифторацетат 3^-[1-(4-гексаметилениминометилфениламино)-1-фенилметилен]-5амидо-2-индолинона:
С29Η30N4Ο2, масс-спектр: т/х=466 (М4);
(55) 3^-[1-(4-(4-гидроксипиперидинометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2индолинон:
Ο'28Η28Ν'ΙΟ3· масс-спектр: т/х=468 (М4);
(56) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(4-метилпиперидинометил) фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
С29Η30N4Ο2, масс-спектр: т/х=466 (М4);
(57) 3^-[1-(4-(4-этилпиперидинометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
СзοΗ32N4Ο2, масс-спектр: т/х=480 (М4);
(58) 3^-[1-(4-(4-изопропилпиперидинометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2индолинон:
С31Ηз4N4Ο2, масс-спектр: т/х=494 (М4);
(59) 3-Ζ-[1 -(4-(4-фенилпиперидинометил) фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
Сз4Η32N4Ο2, масс-спектр: т/х=528 (М4);
(60) 3 -Ζ- [ 1 -(4-(4-бензилпиперидинометил) фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
Сз5Η34N4Ο2, масс-спектр: т/х=542 (М4);
(61) 3 -Ζ- [ 1 -(4-(4-этоксикарбонилпиперидинометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5 -амидо-2-индолинон:
Сз1Η32N4Ο4, масс-спектр: т/х=524 (М4);
(62) 3 -Ζ- [ 1 -(4-диметиламинометилфениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
£'2.5Η2·'ΙΝ'ΙΟ2· масс-спектр: т/х=412 (М4);
(63) 3 -Ζ- [ 1 -(4-дипропиламинометилфениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
6.'29Η32Ν·|Ο2· масс-спектр: т/х=468 (М4);
(64) 3 -Ζ- [ 1 -(4-пиперазинилметилфениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
027:^7^¾ масс-спектр: т/х=453 (М4);
(65) 3 -Ζ-[1 -(3 -диметиламинометилфениламино)-1 - фенилметилен]-5-амидо -2-индолинон:
£'2.5Η2·'ΙΝ'ΙΟ2· масс-спектр: т/х=412 (М4);
(66) 3 -Ζ- [ 1 -(4-(2-диэтиламиноэтил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
Ο28Η30Ν·4Ο2· масс-спектр: т/х=454 (М4);
(67) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(2-морфолиноэтил)фениламино)-1 -фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
Ο28Η28Ν·1Ο3· масс-спектр: т/х=468 (М4);
(68) 3^-[1-(4-(2-пирролидинилэтил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
СЧ1 КУС);.
масс-спектр: т/х=452 (М4);
(69) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(2-пиперидинилэтил)фениламино)-1 -фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
629Η30Ν·4Ο2· масс-спектр: т/х=466 (М4);
(70) 3 -Ζ- [ 1 -(2-тиазолиламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
выход: 30% от теории, ^-значение: 0,48 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
019Η14Ν4Ο28, масс-спектр: т/х=362 (М4);
(71) 3 -Ζ- [ 1 -(бензимидазол-2-иламино)-1фенилметилен]-5 -амидо-2-индолинон:
выход: 29% от теории,
К^-значение: 0,44 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
С23Η17N5Ο2, масс-спектр: т/х=395 (М4);
(72) 3 -Ζ- [ 1 -(5-метилизоксазол-3-иламино)-
1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
выход: 39% от теории, ^-значение: 0,43 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
С21Η18N4Ο3, масс-спектр: т/х=374 (М4);
(73) 3-Ζ-[1 -бензиламино-1 -фенилметилен]5-амидо-2-индолинон:
^-значение: 0,63 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
С2зΗ19NзΟ2, масс-спектр: т/х=369 (М4);
(74) 3 -Ζ- [ 1 -(4-(1 -имидазолилметил)фениламино)-1 -фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
^-значение: 0,45 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
С26Η21N5Ο2, масс-спектр: т/х=436 (М4Н)4;
(75) трифторацетат 3-Ζ-| 1-(4-((2-диэтиламиноэтил)аминокарбонил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинона:
выход: 27% от теории,
К.£-значение: 0,05 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
С29Нз1N5Οз, масс-спектр: т/х=497 (М4);
(76) 3 -Ζ- [ 1 -(4-ацетиламинометилфениламино)-1 -фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
^-значение: 0,4 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
625Η22Ν/ΙΟ3· масс-спектр: т/х=426 (М4);
(77) 3-2-[1-(4-((2-диметиламиноэтил)-Ыметансульфониламино)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
Назначение: 0,1 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
С27Н29^О48, масс-спектр: ш/х=519 (М);
(78) 3-2-[1-(4-(№(этоксикарбонилметил)№метансульфониламино)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
Назначение: 0,57 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1), С27Н2&Ы4О6, масс-спектр: ш/х=534 (МД;
(79) 3-Ζ-[1 -(4-(Ν-(цианометил )-Ν -метансульфониламино)фениламино)-1-фенилметилен]-5 -амидо-2-индолинон:
Назначение: 0,49 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
С25Н21^О4§, масс-спектр: т/х=487 (М^);
(80) 3^-[1-(4-(№метил-Ы-метансульфониламино)фениламино)-1-фенилметилен]-5амидо-2-индолинон:
Нгзначение: 0,46 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
С24Н2^4О48, масс-спектр: т/х=462 (М+);
(81) 3-Ζ-[1 -(4-(2-оксопирролидин-1-илметил) фениламино) -1- фенилметилен]-5 -амидо -2индолинон:
С27Н24^О3, масс-спектр: ш/х=452 (М^);
(82) 3 -Ζ-[1 -(4-(2-оксопиперидин-1-илметил) фениламино) -1- фенилметилен]-5 -амидо -2индолинон:
С28Н26^О3, масс-спектр: т/х=466 (М+);
(83) трифторацетат 3-Ζ-| 1-(4-(4-циклогексилпиперидинометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинона:
С34Н38N4О2, масс-спектр: т/х=534 (МД;
(84) трифторацетат 3-Ζ-[ 1-(4-(2,6-диметилпиперидинометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинона:
С30Н32N4О2, масс-спектр: т/х=480 (М');
(85) трифторацетат 3-Ζ-[ 1-(4-(4-фенил-4гидроксипиперидинометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинона:
С34Н32N4О3, масс-спектр: т/х=545 (М'),
Назначение: 0,66 (силикагель, метиленхлорид/метанол 4:1);
(86) трифторацетат 3-Ζ-[ 1-(4-(2-метоксикарбонилпирролидинометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинона:
^^28^^ масс-спектр: т/х=497 (М+Н)+,
Нгзначение: 0,65 (силикагель, метиленхлорид/метанол 4:1);
(87) трифторацетат 3-Ζ-[ 1-(4-( 1-оксотиоморфолин-4-илметил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинона:
С2_Н26Е-'|О38· масс-спектр: т/х=487 (М+Н)+,
Назначение: 0,68 (силикагель, метиленхлорид/метанол 4:1);
(88) трифторацетат 3-Ζ-[ 1-(4-(3,6-дигидро2Н-пиридин-1-илметил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинона:
С28Н26^О2, масс-спектр: т/х=451 (М+Н)+;
(89) трифторацетат 3-Ζ-[ 1-(4-(2,5-дигидропиррол-1-илметил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинона:
С27Н24^О2, масс-спектр: т/х=437 (М+Н)+,
Назначение: 0,49 (силикагель, метиленхлорид/метанол 4:1);
(90) трифторацетат 3-Ζ-[ 1-(4-(тиоморфолин-4-илметил)фениламино)-1-фенилметилен]5-амидо-2-индолинона:
СЭТН26^О28, масс-спектр: т/х=471 (М+Н)+,
Назначение: 0,78 (силикагель, метиленхлорид/метанол 4:1);
(91) трифторацетат 3-Ζ-[ 1-(4-(6,7-диметокситетрагидроизохинолин-2-илметил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинона:
С34Н32N4О4, масс-спектр: т/х=561 (М+Н)+,
Назначение: 0,8 (силикагель, метиленхлорид/метанол 4:1);
(92) трифторацетат 3-Ζ-[ 1-(4-(4-фенилпиперазин-1-илметил))фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинона:
С33Н31N5О2, масс-спектр: т/х=530 (М+Н)+,
Назначение: 0,78 (силикагель, метиленхлорид/метанол 4:1);
(93) трифторацетат 3-Ζ-[ 1-(4-(3,5-диметилпиперидинометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинона:
С30Н32К4О2, масс-спектр: т/х=480 (М+),
Назначение: 0,54 (силикагель, метиленхлорид/метанол 4:1);
(94) трифторацетат 3^-[1-(4-(№метил-Ыбензиламинометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинона:
С31Н29N4О4, масс-спектр: т/х=488 (М+);
(95) 3 -Ζ-[ 1 -(3,4-диметоксифениламино)-1 фенилметилен]-5 -амидо-2-индолинон:
С24Н21N3О4, масс-спектр: т/х=415 (М+),
Назначение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1);
(96) 3 -Ζ - [ 1 -(4-трифторметоксифенилами- но)-1 -фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
С23Н16ΓзО3, масс-спектр: т/х=439 (М+), ^(-значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1);
(97) 3-Ζ-[1-(3 -этоксикарбонилфениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
С25Η21N3О4, масс-спектр: т/х=427 (М+),
Назначение: 0,52 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1);
(98) 3 -Ζ-[1 -(3 -карбоксифениламино)-1 -фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
С23Η17N3О4, масс-спектр: т//=399 (М+),
Назначение: 0,14 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1);
(99) 3-Ζ-[1-(3-диэтилкарбамоилфениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
°2_Η26Ν·1Ο3· масс-спектр: т/х=454 (М'),
Назначение: 0,48 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1);
(100) 3-Ζ-[1-(3 -этилкарбамоилфениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
С25Й22^О3, масс-спектр: т/х=426 (М+),
К-значение: 0,42 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1);
(101) 3-Ζ-[1-(3-трифторметоксифениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
С2зΗ16рзNзОз, масс-спектр: т/х=439 (М3),
Назначение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1);
(102) 3 -Ζ-[ 1 -(3 -этоксифениламино)-1-фенилметилен]-5 -амидо-2-индолинон:
СЛ У УСУ масс-спектр: т/х=399 (М'),
Нгзначение: 0,49 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1);
(103) 3-Ζ-[1 -(4-метоксиметилфениламино)1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
024Η21Ν3θ3, масс-спектр: т/х=399 (М'),
Назначение: 0,4 (силикагель, метиленхлорид/метанол 4:1);
(104) 3 -Ζ-[ 1 -(4-этилфениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
¢24¾]¾¾ масс-спектр: т/х=383 (М'),
Нгзначение: 0,52 (силикагель, метиленхлорид/метанол 4:1);
(105) 3-Ζ-[1 -(4-метил-3 -нитрофениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
С22Η18N4О4, масс-спектр: т/х=414 (М');
(106) 3 -Ζ-[ 1 -(4-метил-3 -метоксифениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
024Η21Ν3θ3, масс-спектр: т/х=399 (М');
(107) трифторацетат 3-Ζ-| 1-(4-(4-аминофенилметил)фениламино)-1-фенилметилен]-5амидо-2-индолинона:
С29Η24N4О2, масс-спектр: т/х=460 (М');
(108) 3 -Ζ-[ 1 -(4-метоксикарбонил-3-метилфениламино)-1 -фенилметилен]-5 -амидо -2-индо линон:
С25Η21N3О4, масс-спектр: т/х=427 (М'),
Назначение: 0,56 (силикагель, метиленхлорид/метанол 4:1);
(109) 3 -Ζ-[ 1-(4-цианофениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
С22Η16N4О2, масс-спектр: т/х=380 (М'),
Назначение: 0,65 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1);
(110) 3^-[1-(5-метилпиридин-2-иламино)1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
Назначение: 0,6 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
С22Н18^О2, масс-спектр: т/х=370 (М');
(111) 3^-[1-(5-бромпиридин-2-иламино)1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
Назначение: 0,65 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
021ΗΪ5ΒΓΝ402, масс-спектр: т/х=434/436 (М');
(112) 3^-[1-(2-хлорпиридин-5-иламино)-1фенилметилен]-5 -амидо-2-индолинон:
Назначение: 0,49 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1), С21Η15С1N4О2, масс-спектр: т/х=390/392 (М');
(113) 3^-[1-(3-цианофениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
С23Η16N4О2, масс-спектр: т/х=380 (М'),
Назначение: 0,57 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1);
(114) 3^-[1-(4-(№фениламинометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2индолинон:
029Η24Ν402, масс-спектр: т/х=460 (М'),
Назначение: 0,74 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1);
(115) 3^-[1-(4-(№метил-№фениламинометил)фениламино)-1 -фенилметилен]-5 -амидо-2индолинон:
С30Η26N4О2, масс-спектр: т/х=474 (М'),
Назначение: 0,75 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1);
(116) трифторацетат 3^-[1-(4-(№этиламинометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинона:
С25Н24^О2, масс-спектр: т/х=412 (М');
(117) трифторацетат 3^-[1-(4-(№(4-хлорфенилметил)аминометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинона:
С30Н25С1N4О2, масс-спектр: т/х=508/510 (М');
(118) трифторацетат 3 -Ζ- [ 1 -(4-(Ν-циклогексиламинометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинона:
С29Н3оП'|О2масс-спектр: ιη/ζ=466 (М+);
(119) трифторацетат 3-Ζ-| 1-(4-^-изопропиламинометил)фениламино)-1-фенилметилен]5-амидо-2-индолинона:
С26Н26N4О2, масс-спектр: ιη/ζ=426 (МД;
(120) трифторацетат 3-Ζ-| 1-(4-^-бутиламинометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5амидо-2-индолинона:
С27Н28N4О2, масс-спектр: ιη/ζ=440 (М+);
(121) трифторацетат 3-Ζ-| 1-(4-^-метоксикарбонилметиламинометил)фениламино)-1фенилметилен]-5-амидо-2-индолинона:
С26Н24N4О4, масс-спектр: ιη/ζ=456 (МД;
(122) трифторацетат 3-Ζ-| 1-(4-^-(фенилметил)аминометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинона:
С3оН26У'|О2· масс-спектр: ιη/ζ=464 (М+);
(123) 3-Ζ-[1-(4-(Ν-ацетил-№этоксикарбонилметиламино)фениламино)-1-фенилметилен]5-амидо-2-индолинон:
С28Н26У'|О5· масс-спектр: ιη/ζ=498 (МД;
(124) 3 -Ζ- [ 1 -(4-метил-3 -сульфамоилфениламино)-1 - фенилметилен]-5-амидо -2-индолинон:
θ23Η2θΝ4θ4§, масс-спектр: ιη/ζ=448 (МД;
(125) 3^-[1-(4-(№метансульфонил-№(метилкарбамоилметил)амино)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
026Η25Ν5θ58· масс-спектр: ιη/ζ=519 (М+);
(126) 3 -Ζ- [ 1 -(4-(№метансульфонил-№(пиперидинкарбонилметил)амино)фениламино)-1фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
С3оН31^О58, масс-спектр: ιη/ζ=573 (МД;
(127) 3 -Ζ- [ 1 -(4-карбоксифениламино)-1фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
С2зΗ17NзΟ4, масс-спектр: ιη/ζ=398 (М-Н)+;
(128) 3 -Ζ- [ 1 -(4-карбокси-3 -метилфениламино)-1 - фенилметилен]-5-амидо -2-индолинон:
С24Н29N3О4, масс-спектр: ιη/ζ=412 (М-Н)+;
(129) трифторацетат 3-Ζ-[1 -(4-(3-диэтиламинопропокси)фениламино)-1-фенилметилен]5-амидо-2-индолинона:
С29Н32^О3, масс-спектр: ιη/ζ=484 (МД;
(130) трифторацетат 3-Ζ-[ 1-(4-(2-пиперидиноэтокси)фениламино)-1-фенилметилен]-5амидо-2-индолинона:
С29Н30N4О3, масс-спектр: ιη/ζ=483 (М+Н)+;
(131) трифторацетат 3^-[1-(4-(3-пиперидинопропокси)фениламино)-1-фенилметилен]5-амидо-2-индолинона:
С30Н32N4О3, масс-спектр: ιη/ζ=496 (М+);
(132) трифторацетат 3^-[1-(4-(3-диметиламинопропокси)фениламино)-1-фенилметилен]5-амидо-2-индолинона:
С27Н2^4О3, масс-спектр: ιη/ζ=457 (М+Н)+;
(133) трифторацетат 3^-[1-(4-(3-№метил№бензиламинопропокси)фениламино)-1-фенилметилен]-5 -амидо-2-индолинона:
С33Н32N4О3, масс-спектр: ιη/ζ=533 (М+Н)+;
(134) трифторацетат 3^-[1-(4-(2-диметиламиноэтокси)фениламино)-1-фенилметилен]-5амидо-2-индолинона:
С26Н26N4О3, масс-спектр:
ιιι/ζ443 (М+Н)+;
(135) 3-Ζ-[ 1 -(4-(№этил-№бензиламинометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2индолинон;
(136) 3-Ζ-[ 1 -(4-(№пропил-№бензиламинометил)фениламино)-1 -фенилметилен]-5-амидо-
2-индолинон;
(137) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№метил-№(4-хлорфенилметил)аминометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон;
(138) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№метил-№(4-бромфенилметил)аминометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон;
(139) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№метил-№(3 -хлорфенилметил)аминометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон;
(140) 3-Ζ-[1-(4-(Ν-метил-№(3,4-диметоксифенилметил)аминометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон;
(141) 3 -Ζ- [ 1 -(4-(№метил-№(4-метоксифенилметил)аминометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5 -амидо-2-индолинон;
(142) 3 -Ζ- [ 1 -(4-(№трифторэтил-№(фенилметил)аминометил)фениламино)-1фенилметилен]-5 -амидо-2-индолинон;
(143) 3-Ζ-[1-(4-(Ν-трифторэтил-№(4-хлорфенилметил)аминометил)фениламино)-1фенилметилен]-5 -амидо-2-индолинон.
Пример 5. 3^-[1-(4-(4-ацетилпиперазинилметил)фениламино)-1 -фенилметилен]-5-амидо2-индолинон.
мг 3^-[1-(4-пиперазинилметил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинона и 0,02 г триэтиламина растворяют в 10 мл метиленхлорида и смешивают с 5 мг ацетилхлорида, после чего раствор перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем промывают водой и в завершение органическую фазу центрифугируют.
выход: 15 мг (68% от теории), С29Н29^О3, масс-спектр: ιη/ζ=495 (М+).
Аналогичным путем получают следующее соединение:
(1) 3 -Ζ- [ 1 -(4-(4-бензоилпиперазинилметил) фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2индолинон:
получение: из 3-Ζ-| 1-(4-(пиперазинилметил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2индолинона и бензоилхлорида, выход: 91% от теории, (^ΝΑ, масс-спектр: ш/х=557 (М^).
Пример 6. 3-Ζ-| 1-(4-диэтилкарбамоилфениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон.
г смолы из стадии IV подвергают аналогично примеру 4 взаимодействию с этиловым эфиром 4-аминобензойной кислоты. Влажную насыщенную смолу суспендируют в 30 мл диоксана и 30 мл метанола и перемешивают совместно с 25 мл 1н. едкого натра в течение 40 ч. Затем нейтрализуют разбавленной соляной кислотой и промывают метиленхлоридом, метанолом и диметилформамидом. Далее 300 мг смолы суспендируют в 3 мл диметилформамида и вместе с 0,2 мл диэтиламина, 0,5 г тетрафторбората О-(бензотриазол-1 -ππ^Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилурония и 0,8 мл этилдиизопропиламина выдерживают в течение 60 ч при комнатной температуре. В завершение продукт, аналогичный описанному в примере 4, отщепляют от смолы.
Выход: 29 мг,
Н^-значение: 0,46 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1), С2?Н26^О3, масс-спектр: т/х=454 (М+).
Аналогичным путем получают следующие соединения:
(1) 3-Ζ-[ 1 -(4-(пиперидинокарбонил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
Назначение: 0,43 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
С28Й26^О3, масс-спектр: ш/х=466 (М^);
(2) трифторацетат 3-Ζ-| 1-(4-(4-метилпиперазинокарбонил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинона:
Нгзначение: 0,84 (силикагель, метиленхлорид/метанол 4:1), С28Н27N5О3, масс-спектр: ш/х=481 (М+);
(3) трифторацетат 3^-[1-(4-(№(2-диметиламиноэтил )-Ν-метилкарбамоил) фениламино)-1фенилметилен]-5-амидо-2-индолинона:
Назначение: 0,25 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
С28Н29^О3, масс-спектр: ш/х=484 (М+Н)+;
(4) 3^-[1-(4-(№метоксикарбонилметилкарбамоил)фениламино)-1-фенилметилен]-5амидо-2-индолинон:
Н(-значение: 0,4 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1), С26Н22N4О5, масс-спектр: т/х=470 (М+);
(5) 3 -Ζ- [ 1 -(4-бензилкарбамоилфениламино)-1 -фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
Назначение: 0,48 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
С30Н24^О3, масс-спектр: ш/х=488 (М+).
Пример 7. 3^-[1-(4-(№метилбензоиламино)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2индолинон.
4,5 г смолы из стадии IV подвергают аналогично примеру 4 взаимодействию с 3,4 г 4(9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил)метиламино)анилина в диметилформамиде. Затем защитную группу 9Н-флуорен отщепляют с помощью 4 мл 30%-ного пиперидина в диметилформамиде и смолу несколько раз промывают. Далее 400 мг смолы суспендируют в 4 мл диметилформамида и 0,3 мл триэтиламина, после чего подвергают взаимодействию с 0,3 мл бензоилхлорида в течение 1 ч при комнатной температуре. В завершение продукт, аналогичный описанному в примере 4, отщепляют от смолы.
Выход: 33 мг,
Назначение: 0,45 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
С30Н24^О3, масс-спектр: ш/х=488 (М+).
Аналогичным путем получают следующие соединения:
(1) 3-Ζ-[1 -(4-(№метилпропиониламино)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
Н(-значение: 0,42 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1), С26Н24N4О3, масс-спектр: т/х=440 (М+);
(2) 3^-[1-(4-(№метилбутириламино)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:
Н(-значение: 0,44 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
СЭТН26^О3, масс-спектр: ш/х=453 (М-Н)+;
(3) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№метилэтилсульфониламино)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2индолинон:
Н(-значение: 0,42 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
С25Н24N 4О4 8.
масс-спектр: ш/х=475 (М-Н)+;
(4) 3 -Ζ- [ 1 -(4-(№метилпропилсульфониламино)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-
2-индолинон:
Н(-значение: 0,44 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1), С25Н26^О48, масс-спектр: т/х=491 (М+Н)+;
(5) 3 -Ζ-[ 1 -(4-Щ-метилфенилсульфониламино)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо2-индолинон:
Кгзначение: 0,53 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
С29Н24ЩО48, масс-спектр: т/х=524 (МЦ.
Пример 8. Ампула с сухим препаратом, содержащим 75 мг активного вещества из расчета на 10 мл.
Состав:
активное вещество 75,0 мг маннит 50,0 мг вода для инъекционных целей до 10,0 мл
Получение. Активное вещество и маннит растворяют в воде. После заполнения ампулы проводят сушку вымораживанием. Для приготовления готового к использованию раствора разбавляют специальной водой для инъекционных целей.
Пример 9. Ампула с сухим препаратом, содержащим 35 мг активного вещества из расчета на 2 мл.
Состав:
активное вещество 35,0 мг маннит 100,0 мг вода для инъекционных целей до 2,0 мл
Получение. Активное вещество и маннит растворяют в воде. После заполнения ампулы проводят сушку вымораживанием. Для приготовления готового к использованию раствора разбавляют специальной водой для инъекционных целей.
Пример 10. Таблетка, содержащая 50 мг активного вещества.
Состав:
(1) активное вещество 50,0 мг (2) молочный сахар 98,0 мг (3) кукурузный крахмал 50,0 мг (4) поливинилпирролидон 15,0 мг (5) стеарат магния 2,0 мг
215,0 мг
Изготовление. Ингредиенты (1), (2) и (3) смешивают и гранулируют с использованием водного раствора ингредиента (4). К высушенному грануляту примешивают ингредиент (5). Из этой смеси прессуют таблетки в форме биплана с односторонней фасеткой и насечкой с обеих сторон. Диаметр таблеток: 9 мм.
Пример 11. Таблетка, содержащая 350 мг активного вещества.
Состав:
(1) активное вещество 350,0 мг (2) молочный сахар 13б,0 мг (3) кукурузный крахмал 80,0 мг (4) поливинилпирролидон 30,0 мг (5) стеарат магния 4,0 мг
600,0 мг
Изготовление. Ингредиенты (1), (2) и (3) смешивают и гранулируют с использованием водного раствора ингредиента (4). К высушенному грануляту примешивают ингредиент (5). Из этой смеси прессуют таблетки в форме биплана с односторонней фасеткой и насечкой с обеих сторон. Диаметр таблеток 12 мм.
Пример 12. Капсулы, содержащие 50 мг активного вещества.
Состав:
(1) активное вещество 50,0 мг (2) кукурузный крахмал высушенный 58,0 мг (3) молочный сахар порошкообразный 50,0 мг (4) стеарат магния 2,0 мг
160,0 мг
Изготовление. Ингредиент (1) растирают вместе с ингредиентом (3). Эту растертую массу добавляют при интенсивном перемешивании к смеси из ингредиентов (2) и (4). В завершение эту порошковую смесь с помощью соответствующего дозирующего устройства расфасовывают в капсулы размером 3 с твердым желатиновым покрытием.
Пример 13. Капсулы, содержащие 350 мг активного вещества.
Состав:
(1) активное вещество 350,0 мг (2) кукурузный крахмал высушенный 46,0 мг (3) молочный сахар порошкообразный 30,0 мг (4) стеарат магния 4,0 мг
430,0 мг
Изготовление. Ингредиент (1) растирают вместе с ингредиентом (3). Эту растертую массу добавляют при интенсивном перемешивании к смеси из ингредиентов (2) и (4). В завершение эту порошковую смесь с помощью соответствующего дозирующего устройства расфасовывают в капсулы размером 0 с твердым желатиновым покрытием.
Пример 14. Суппозитории, содержащие 100 мг активного вещества.
Одна свеча содержит:
активное вещество 100,0 мг полиэтиленгликоль (мол.масса 1500) 600,0 мг полиэтиленгликоль (мол.масса 6000) 460,0 мг полиэтиленсорбитанмоностеарат 840,0 мг 2000,0 мг
Изготовление. Полиэтиленгликоль расплавляют совместно с полиэтиленсорбитанмоностеаратом. При температуре 40°С измельченную активную субстанцию диспергируют в расплаве до достижения гомогенности. Затем охлаждают до 38°С и разливают в предварительно слегка охлажденные формы.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Замещенные индолиноны общей форму- лы к, в которой Х обозначает атом кислорода,
    Κι обозначает атом водорода или С1С4алкоксикарбонильную группу,
    Κ2 обозначает карбокси-, С1-С4алкоксикарбонильную или аминокарбонильную группу, где аминовый фрагмент может быть замещен одной либо двумя С1-С3алкильными группами и заместители могут быть идентичными или разными,
    К3 обозначает необязательно замещенную атомом фтора, хлора либо брома, метильной, циано- или аминометильной группой фенильную группу,
    Κ4 обозначает атом водорода или метильную группу и
    К5 обозначает атом водорода, необязательно замещенную карбокси- или С1-С3алкоксикарбонильной группой С1-С5алкильную группу или бензильную группу, необязательно замещенную метильной группой С3С7циклоалкильную группу, необязательно замещенную метильной группой инданильную, пиридильную, оксазолильную, тиазолильную или имидазолильную группу, с которыми соответственно дополнительно через два смежных атома углерода может быть сконденсировано фенильное кольцо, необязательно замещенную атомом фтора, хлора либо брома, метокси-, карбокси-, С1С3алкилоксикарбонильной, нитро- или аминосульфонильной группой метилфенильную группу или диметоксифенильную группу, соединенную через атом углерода пирролидинильную или пиперидинильную группу, которые соответственно по атому азота замещены С1С3алкильной группой, фенильную группу, замещенную трифторметоксигруппой, атомом фтора, хлора, брома либо иода, С1-С3алкоксигруппой, которая в положении 2 или 3 может быть замещена амино-, С1-С3алкиламино-, ди(С1-С3алкил)амино-, фенил-С1-С3алкиламино-, Ν-(Οι-Ο3 алкил)фенил-С1-С3алкиламино-, пирролидиновой или пиперидиновой группой, фенил-С1С3алкиламино-С1-С3алкильной группой, которая замещена в фенильном ядре атомом фтора, хлора, брома либо иода, С1-С5алкильной, С1С3алкокси- или трифторметильной группой и дополнительно по атому азота амина замещена С1-С3алкильной группой, в которой атомы водорода, начиная с положения 2, могут быть полностью либо частично заменены на атомы фтора, С1-С5алкильной, фенильной, имидазолильной, С3-С7циклоалкильной, С1-С3алкоксиС1-С3алкокси-, фенил-С1-С3алкокси-, карбоксиС1-С3алкильной, С1-С3алкоксикарбонил-С1С3алкильной, карбокси-, С1-С3алкоксикарбонильной, аминокарбонильной, С1-С3алкиламинокарбонильной, ди(С1-С3алкил)аминокарбонильной, фенил-С1-С3алкиламинокарбонильной, №(С1-С3алкил)фенил-С1-С3алкиламинокарбонильной, пиперазинокарбонильной, Ν-(ΟιС3алкил)пиперазинокарбонильной, нитро-, амино-, С1-С3алкиламино-, ди(С1-С3алкил)амино-, пирролидиновой, пиперидиновой, морфолиновой, С2-С4алканоиламино-, №(С1-С3алкил)-С2С4алканоиламино-, бензоиламино- или Ν-(ΟιС3алкил)бензоиламиногруппой, №(С1-С3алкил)-С2-С4алканоиламиногруппой, которая в алкильном фрагменте дополнительно замещена карбокси- либо С1-С3алкоксикарбонильной группой,
    С1-С3алкиламинокарбонильной либо ди (С1-С3алкил)аминокарбонильной группой, в которых один алкильный фрагмент дополнительно замещен ди(С1-С3алкил)аминогруппой, или
    Ν-(Οι-С3алкил)-С1 -С3алкилсульфониламино- либо №(С1-С3алкил)фенилсульфониламиногруппой, в которых алкильный фрагмент дополнительно может быть замещен циано-, карбокси-, С1-С3алкоксикарбонильной, С1-С3алкиламино-, ди(С1-С3алкил)амино-, аминокарбонильной, С1-С3алкиламинокарбонильной, ди(С1С3алкил)аминокарбонильной, пиперидинокарбонильной или 2-[ди(С1-С3алкиламино)]этиламинокарбонильной группой, необязательно замещенную С1С3алкильной группой фенильную группу, в которой алкильный фрагмент замещен гидрокси-, С1-С3алкокси-, карбокси-, С1С3алкоксикарбонильной, амино-, С1-С5алкиламино-, ди(С1-С5алкил)амино-, С2-С4алканоиламино-, №(С1-С3алкил)-С2-С4алканоиламино-, пирролидиновой, дегидропирролидиновой, пиперидиновой, дегидропиперидиновой, 3-гидроксипиперидиновой, 4-гидроксипиперидиновой, гексаметиленимино-, морфолиновой, тиоморфолиновой, пиперазиновой, 4-(С1-С3алкил)пиперазиновой, 4-фенилпиперазиновой, 4(С2-С4алканоил)пиперазиновой, 4-бензоилпиперазиновой или имидазолильной группой, при этом вышеуказанные насыщенные пиклоалкилениминовые кольца, С1-С5алкиламино- или ди(С1-С5алкил)аминогруппы дополнительно могут быть замещены одной либо двумя С1-С5алкильными группами, С3-С7циклоалкильной, гидрокси-, С1-С3алкокси-, карбокси-, С1-С3алкоксикарбонильной, аминокарбонильной, С1-С3алкиламинокарбонильной или ди(С1-С3алкил)аминокарбонильной группой, в фенильном ядре - необязательно атомами фтора, хлора, брома либо иода, одно- либо двузамещенными С1-С3алкильными или цианогруппами фенил-С1-С3алкильной или фенильной группой, при этом заместители могут быть идентичными или разными, или смежная с атомом азота метиленовая группа в вышеуказанных циклоалкилениминовых кольцах может быть заменена на карбонильную либо сульфонильную группу, а вышеуказанные однозамещенные фенильные группы дополнительно могут быть замещены атомом фтора, хлора либо брома, метильной, амино-, С1-С3алкиламино- или ди(С1-С3алкил) аминогруппой, или с одним из вышеуказанных незамещенных циклоалкилениминовых колец через два смежных атома углерода может быть сконденсировано необязательно замещенное одной либо двумя С1-С3алкоксигруппами фенильное кольцо, а также их изомеры и их соли.
  2. 2. Замещенные индолиноны общей формулы I по п.1, в которых Х обозначает атом кислорода,
    К! обозначает атом водорода,
    К2 обозначает карбокси-, С1-С4алкоксикарбонильную или аминокарбонильную группу, в которой аминовый фрагмент может быть замещен одной либо двумя С1-С3алкильными группами и заместители могут быть идентичными либо разными,
    К3 обозначает необязательно замещенную метильной группой фенильную группу,
    К4 обозначает атом водорода или метильную группу и
    К5 обозначает атом водорода, С1-С3алкильную группу, бензильную группу или замещенную карбоксилибо С1-С3алкоксикарбонильной группой метильную или этильную группу, необязательно замещенную метильной группой С3-С7циклоалкильную группу, необязательно замещенную метильной группой инданильную, пиридильную, оксазолильную, тиазолильную или имидазолильную группу, с которыми соответственно дополнительно через два смежных атома углерода может быть сконденсировано фенильное кольцо, необязательно замещенную атомом фтора, хлора либо брома, метокси-, карбокси-, С1-С3 алкилоксикарбонильной, нитро- или аминосульфонильной группой метилфенильную либо диметоксифенильную группу,
  3. 3-пирролидинильную или 4-пиперидинильную группу, которые соответственно по атому азота замещены С1-С3алкильной группой, фенильную группу, замещенную трифторметокси-, бензилокси-, циано- или нитрогруппой, атомом фтора, хлора либо брома,
    С1-С3алкоксигруппой, причем этокси- и нпропоксигруппа, каждая соответственно в концевом положении может быть замещена диметиламино-, диэтиламино-, Ν-этилметиламино-, Ν-бензилметиламино- либо пиперидиновой группой, фенил-С1-С3алкиламино-С1-С3алкильной группой, которая может быть замещена в фенильном ядре атомом фтора, хлора, брома либо иода, метильной, метокси- или трифторметильной группой и дополнительно по атому аминного азота амина может быть замещена С1С5алкильной либо 2,2,2-трифторэтильной группой, С1-С4алкильной, фенильной, имидазолильной, циклогексильной, метоксиметильной, карбоксиметильной, С1-С3алкоксикарбонилметильной, карбокси-, С1-С3алкоксикарбонильной, аминокарбонильной, С1-С3алкиламинокарбониль-ной, ди(С1-С3алкил)аминокарбонильной, фенил-С1С3алкиламинокарбонильной, ^(С^Сзалкил) фенил-С1-С3алкиламинокарбонильной, пиперазинокарбонильной, Х-(СУСЕалкил)пипер;пинокарбонильной, амино-, С1-С3алкиламино-, ди(С1С3алкил)амино-, пирролидиновой, пиперидиновой, морфолиновой, С2-С4алканоиламино-, Ν(С1-С3алкил)-С2-С4алканоиламино-, бензоиламино- или Ν-( С1-С3)бензоиламиногруппой,
    Х-(Р-СЕалкил)-СЕ-С-|алканоиламиногруппой, которая в алкильном фрагменте дополнительно замещена карбокси- либо С1-С3алкоксикарбонильной группой,
    С1-С3алкиламинокарбонильной или ди(С1С3алкил)аминокарбонильной группой, в которых один алкильный фрагмент дополнительно замещен ди(С1-С3алкил)аминогруппой, или Ν(С1-С3алкил)-С1-С3алкилсульфониламино- либо ^(Ц-С^лкил^енилсульфониламиногруппой, в которых алкильный фрагмент дополнительно может быть замещен циано-, карбокси-, С1-С3 алкоксикарбонильной, С1-С3алкиламино-, ди(С1С3алкил)амино-, аминокарбонильной, С1-С3алкиламинокарбонильной, ди(С1-С3алкил)аминокарбонильной, пиперидинокарбонильной или 2[ди(С1 -С3алкиламино)] этиламинокарбонильной группой, необязательно замещенную С1С3алкильной группой фенильную группу, в которой алкильная группа замещена гидрокси-, С1-С3 алкокси-, карбокси-, С1-С3алкоксикарбонильной, амино-, С1-С5алкиламино-, ди(С1-С5алкил) амино-, С2-С4алканоиламино-, №(Ц-С3алкил)-С2-С4алканоиламино-, пирролидиновой, дегидропирролидиновой, пиперидиновой, дегидропиперидиновой, 4-гидроксипиперидиновой, гексаметиленимино-, морфолиновой, тиоморфолиновой, пиперазиновой, 4-(С1-С3алкил) пиперазиновой, 4-фенилпиперазиновой, 4(С2-С4алканоил)пиперазиновой, 4-бензоилпиперазиновой или имидазолильной группой, при этом вышеуказанные насыщенные циклоалкилениминовые кольца дополнительно могут быть замещены фенильной группой либо одной или двумя метильными группами, вышеуказанные С1-С5алкиламино- и ди(С1С5алкил)аминогруппы дополнительно могут быть замещены одной либо двумя С1С3алкильными группами, циклогексильной, гидрокси-, С1-С3алкокси-, карбокси-, С1-С3алкоксикарбонильной, аминокарбонильной, С1-С3 алкиламинокарбонильной либо ди(С1-С3алкил)аминокарбонильной группой, необязательно замещенной в фенильном ядре атомом фтора, хлора, брома либо иода, метильной или цианогруппой фенил-С1-С3алкильной либо фенильной группой, или смежная с атомом азота метиленовая группа в вышеуказанных циклоалкилениминовых кольцах может быть заменена на карбонильную либо сульфонильную группу, а вышеуказанные однозамещенные фенильные группы дополнительно могут быть замещены атомом фтора, хлора либо брома, метильной, амино-, С1-С3алкиламино- или ди(С1-С3алкил)аминогруппой, или с одним из вышеуказанных незамещенных циклоалкилениминовых колец через два смежных атома углерода может быть сконденсировано необязательно замещенное одной или двумя С1-С3алкоксигруппами фенильное кольцо, а также их изомеры и их соли.
    3. Замещенные индолиноны общей формулы I по п.1, в которых Х обозначает атом кислорода, К1 обозначает атом водорода,
    К2 обозначает карбокси- или аминокарбонильную группу, в которой аминовый фрагмент может быть замещен одной либо двумя С1С3алкильными группами и заместители могут быть идентичными либо разными, К3 обозначает необязательно замещенную метильной группой фенильную группу,
    К4 обозначает атом водорода и К5 обозначает атом водорода,
    3-пирролидинильную либо 4-пиперидинильную группу, замещенные соответственно по атому азота С1-С3алкильной группой, фенильную группу, замещенную
    С1-С3алкоксигруппой, причем этокси- и нпропоксигруппа, каждая соответственно в концевом положении может быть замещена диметиламино-, диэтиламино-, Ν-этилметиламино-, Ν-бензилметиламино- либо пиперидиновой группой, фенил-С1-С3алкиламино-С1-С3алкильной группой, которая может быть замещена в фенильном ядре атомом фтора, хлора, брома либо иода, метильной, метокси- или трифторметильной группой и дополнительно по атому азота амина также С1-С5алкильной либо 2,2,2трифторэтильной группой, необязательно замещенную С1-С3алкильной группой фенильную группу, в которой алкильная группа замещена гидрокси-, С1-С3алкокси-, карбокси-, С1-С3алкоксикарбонильной, амино-, С1-С5алкиламино-, ди(С1-С5алкил)амино-, С2-С4алканоиламино-, ^Щ-СзалкилУС^С/! алканоиламино-, пирролидиновой, дегидропирролидиновой, пиперидиновой, дегидропиперидиновой, 4-гидроксипиперидиновой, гексаметиленимино-, морфолиновой, тиоморфолиновой, пиперазиновой, 4-(С1-С3алкил)пиперазиновой,
  4. 4-фенилпиперазиновой, 4-(С2-С4алканоил)пиперазиновой, 4-бензоилпиперазиновой или имидазолильной группой, при этом вышеуказанные насыщенные циклоалкилениминовые кольца дополнительно могут быть замещены фенильной группой либо одной или двумя метильными группами, вышеуказанные С1-С5алкиламино- и ди(С1С5алкил)аминогруппы дополнительно могут быть замещены одной либо двумя С1-С3 алкильными группами, циклогексильной, гидрокси-, С1-С3алкокси-, карбокси-, С1-С3алкоксикарбонильной, аминокарбонильной, С1-С3алкиламинокарбонильной либо ди(С1-С3алкил) аминокарбонильной группой, необязательно замещенной в фенильном ядре атомом фтора, хлора, брома либо иода, метильной или цианогруппой фенил-С1-С3алкильной либо фенильной группой, или смежная с атомом азота метиленовая группа в вышеуказанных циклоалкилениминовых кольцах может быть заменена на карбонильную либо сульфонильную группу, а вышеуказанные однозамещенные фенильные группы дополнительно могут быть замещены атомом фтора, хлора либо брома, метильной, амино-, С1-С3алкиламино- или ди(С1-С3алкил)аминогруппой, или с одним из вышеуказанных незамещенных циклоалкилениминовых колец через два смежных атома углерода может быть сконденсировано необязательно замещенное одной или двумя С1-С3алкоксигруппами фенильное кольцо, а также их изомеры и их соли.
    4. Замещенные индолиноны общей формулы I по любому из пп.1-3, в которых остаток К2 находится в положении 5.
  5. 5. Замещенные индолиноны общей формулы I по п.1, выбранные из группы, включающей (а) 3 -Ζ-[ 1 -(4-аминометилфениламино)-1фенилметилен]-5 -амидо-2-индолинон, (б) 3 -Ζ- [ 1 -фениламино-1 -фенилметилен]-5амидо-2-индолинон, (в) 3 -Ζ- [ 1 -(4-бромфениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон, (г) 3 -Ζ-[ 1 -(4-диметиламинометил)фениламино -1-фенилметилен]-5 -амидо-2-индолинон, (д) 3 -Ζ- [ 1 -(4-пирролидинометилфениламино)-1 -фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон, (е) 3 -Ζ- [ 1 -(4-пиперидинометилфениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон, (ж) 3 -Ζ-[ 1 -(4-гексаметилениминометилфениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон, (з) 3 -Ζ- [ 1 -(4-(4-бензилпиперидинометил) фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон, (и) 3 -Ζ-[ 1 -(4-Щ-бутиламинометил)фениламино)-1 -фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон, (к) 3-Ζ-| 1-(4-Щ-(фенилметил)аминометил) фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон, (л) 3 -Ζ-[ 1 -(4-Щ-метил-№бензиламинометил)фениламино)- 1-фенилметилен]-5-амидо-2индолинон, (м) 3 -Ζ- [ 1 -(4-пиперидинометилфениламино)-1-фенилметилен]-5-диметилкарбамоил-2индолинон, (н) 3 -Ζ- [ 1 -(4-пиперидинометилфениламино)-1-фенилметилен]-5-диэтилкарбамоил-2-индолинон, (о) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(3 -диэтиламинопропокси)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон, и их соли.
  6. 6. Физиологически приемлемые соли соединений по любому из пп.1-5.
  7. 7. Лекарственные средства, содержащие в своем составе соединение по любому из пп.1-5 или соль по п.6 при необходимости наряду с одним либо несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
  8. 8. Применение соединения по любому из пп.1-5 или соли по п.6 для изготовления соответствующего лекарственного средства, предназначенного для лечения избыточной или аномальной пролиферации клеток.
  9. 9. Способ получения лекарственного средства по п.7, отличающийся тем, что соединение по любому из пп.1-5 или соль по п.6 нехимическим путем вводят в один либо несколько инертных носителей и/или растворителей.
  10. 10. Способ получения соединений по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что
    а) соединение общей формулы в которой X, Н2 и Н3 имеют значения, указанные в пп.1-6, Н6 обозначает атом водорода, защитную группу для атома азота лактамовой группы или представляет собой связь с твердой фазой, а Ζ1 обозначает атом галогена, гидрокси-, алкокси- или аралкоксигруппу, подвергают взаимодействию с амином общей формулы /Кь Н - N (III), в которой Н4 и Н5 имеют значения, указанные в пп.1-6, и затем при необходимости отщепляют используемую для защиты атома азота лактамовой группы защитную группу или полученное таким путем соединение отщепляют от твердой фазы, или
    б) для получения соединения общей формулы I, которое содержит аминометильную группу, а Х представляет собой атом кислорода, восстанавливают соединение общей формулы в которой Н1-Н4 имеют значения, указанные в пп.1-6, а Н7 имеет значения, идентичные значениям Н5, указанным в пп.1-6, при условии, что Н5 содержит цианогруппу, и затем при необходимости полученное таким образом соединение общей формулы I, содержащее алкоксикарбонильную группу, путем гидролиза переводят в соответствующее карбоксисоединение, или полученное таким образом соединение общей формулы I, содержащее амино- или алкиламиногруппу, путем алкилирования либо восстановительного алкилирования, переводят в соответствующее алкиламино- либо диалкиламино-соединение, или полученное таким образом соединение общей формулы I, содержащее амино- или алкиламиногруппу, путем ацилирования переводят в соответствующее ацильное соединение, или полученное таким образом соединение общей формулы I, содержащее карбоксигруппу, путем этерификации либо амидирования переводят в соответствующее сложноэфирное либо аминокарбонильное соединение, или при необходимости используемую во время реакций для защиты реакционноспособных групп защитную группу отщепляют, или при необходимости полученное таким образом соединение общей формулы I разделяют затем на его стереоизомеры, или полученное таким образом соединение общей формулы I переводят в его соли, прежде всего, в его физиологически приемлемые для применения в фармацевтике соли с неорганическими или органическими кислотами либо основаниями.
EA200001021A 1998-04-15 1999-04-10 Замещенные индолиноны с ингибирующим действием по отношению к киназам и циклин/cdk-комплексам EA003532B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19816624A DE19816624A1 (de) 1998-04-15 1998-04-15 Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP1999/002436 WO1999052869A1 (de) 1998-04-15 1999-04-10 Substituierte indolinone mit inhibierender wirkung auf kinasen und cyclin/cdk-komplexe

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200001021A1 EA200001021A1 (ru) 2001-06-25
EA003532B1 true EA003532B1 (ru) 2003-06-26

Family

ID=7864562

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200001021A EA003532B1 (ru) 1998-04-15 1999-04-10 Замещенные индолиноны с ингибирующим действием по отношению к киназам и циклин/cdk-комплексам

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP1071665B1 (ru)
JP (1) JP4015365B2 (ru)
KR (1) KR100588250B1 (ru)
CN (1) CN100338036C (ru)
AR (1) AR015763A1 (ru)
AT (1) ATE251138T1 (ru)
AU (1) AU749829B2 (ru)
BG (1) BG64443B1 (ru)
BR (1) BR9909688A (ru)
CA (1) CA2323111C (ru)
CO (1) CO5011040A1 (ru)
DE (2) DE19816624A1 (ru)
DK (1) DK1071665T3 (ru)
EA (1) EA003532B1 (ru)
EE (1) EE04432B1 (ru)
ES (1) ES2207209T3 (ru)
HU (1) HUP0101568A3 (ru)
ID (1) ID26420A (ru)
IL (1) IL138036A0 (ru)
MY (1) MY122357A (ru)
NO (1) NO317298B1 (ru)
NZ (1) NZ507967A (ru)
PL (1) PL343314A1 (ru)
PT (1) PT1071665E (ru)
SK (1) SK283824B6 (ru)
TR (1) TR200002980T2 (ru)
TW (1) TW510897B (ru)
UA (1) UA63009C2 (ru)
WO (1) WO1999052869A1 (ru)
YU (1) YU59800A (ru)
ZA (1) ZA200004623B (ru)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6569868B2 (en) 1998-04-16 2003-05-27 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
GB9904995D0 (en) * 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Substituted aza-oxindole derivatives
US6624171B1 (en) 1999-03-04 2003-09-23 Smithkline Beecham Corporation Substituted aza-oxindole derivatives
GB9904933D0 (en) 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Compounds
GB9904932D0 (en) * 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Composition and method for preventing/reducing the severity of side effects of chemotherapy and/or radiation therapy
DE19924401A1 (de) * 1999-05-27 2000-11-30 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2381821A1 (en) * 1999-08-27 2001-03-08 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolinones, their manufacture and their use as medicaments
UA75054C2 (ru) * 1999-10-13 2006-03-15 Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг Замещенные в положении 6 индолиноны, их получение и их применение как лекарственного средства
US6762180B1 (en) 1999-10-13 2004-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases
US6620818B1 (en) 2000-03-01 2003-09-16 Smithkline Beecham Corporation Method for reducing the severity of side effects of chemotherapy and/or radiation therapy
MY128450A (en) 2000-05-24 2007-02-28 Upjohn Co 1-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives
CA2410509A1 (en) 2000-06-02 2001-12-13 Sugen, Inc. Indolinone derivatives as protein kinase/phosphatase inhibitors
EP1345909A1 (en) * 2000-11-27 2003-09-24 Pharmacia Italia S.p.A. Phenylacetamido-pyrazole derivatives and their use as antitumor agents
DE10117204A1 (de) 2001-04-06 2002-10-10 Boehringer Ingelheim Pharma In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2002096361A2 (en) 2001-05-30 2002-12-05 Sugen, Inc. 5-aralkylsulfonyl-3- (pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
MXPA04009329A (es) 2002-03-26 2005-01-25 Boehringer Ingelheim Pharma Mimeticos de glucocorticoides, metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas y usos de los mismos.
US7169936B2 (en) 2002-07-23 2007-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments
DE10233500A1 (de) * 2002-07-24 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
DE10237423A1 (de) * 2002-08-16 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von LCK-Inhibitoren für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen
JP4879492B2 (ja) * 2002-11-27 2012-02-22 アラーガン、インコーポレイテッド 疾患の治療のためのキナーゼ阻害剤
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
UY28526A1 (es) 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
DE602004017884D1 (de) 2003-10-03 2009-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Fluoreszenzsonden zur verwendung bei einem bindungsassay auf proteinkinaseinhibitoren
DE102004012070A1 (de) * 2004-03-12 2005-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue cycloalkyl-haltige 5-Acylindolinone, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7795272B2 (en) 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
US7741361B2 (en) 2004-12-27 2010-06-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2006131186A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Merck Patent Gmbh Oxindoles as kinase inhibitors
WO2007057399A2 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer with indole derivatives
WO2008070507A2 (en) 2006-12-06 2008-06-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
AU2009256289A1 (en) 2008-06-06 2009-12-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US20170065529A1 (en) 2015-09-09 2017-03-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical dosage form for immediate release of an indolinone derivative
WO2011032320A1 (en) * 2009-09-21 2011-03-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel alkene oxindole derivatives
US9492430B2 (en) 2011-11-14 2016-11-15 Ligand Pharmaceuticals, Incorporated Methods and compositions associated with the granulocyte colony-stimulating factor receptor
WO2014150252A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment associated with the granulocyte colony-stimulating factor receptor
CN107033064B (zh) * 2017-04-28 2019-07-09 西安医学院 一种3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物及其制备方法和应用
CN111285872B (zh) * 2018-12-06 2022-05-17 北京志健金瑞生物医药科技有限公司 吲哚-2-酮衍生物及其制备方法与用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9501567D0 (en) * 1995-01-26 1995-03-15 Pharmacia Spa Hydrosoluble 3-arylidene-2-oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US5880141A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
GB9718913D0 (en) * 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
DE19824922A1 (de) * 1998-06-04 1999-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
UA75054C2 (ru) * 1999-10-13 2006-03-15 Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг Замещенные в положении 6 индолиноны, их получение и их применение как лекарственного средства

Also Published As

Publication number Publication date
BG104813A (en) 2001-08-31
EA200001021A1 (ru) 2001-06-25
CA2323111A1 (en) 1999-10-21
BG64443B1 (en) 2005-02-28
TR200002980T2 (tr) 2001-02-21
AR015763A1 (es) 2001-05-16
EP1071665A1 (de) 2001-01-31
KR20010042731A (ko) 2001-05-25
ZA200004623B (en) 2001-05-30
CN1297438A (zh) 2001-05-30
JP2002511449A (ja) 2002-04-16
HUP0101568A2 (hu) 2001-09-28
SK15132000A3 (sk) 2001-03-12
TW510897B (en) 2002-11-21
YU59800A (sh) 2003-04-30
WO1999052869A1 (de) 1999-10-21
IL138036A0 (en) 2001-10-31
PT1071665E (pt) 2004-02-27
HUP0101568A3 (en) 2002-12-28
EE200000598A (et) 2002-04-15
AU749829B2 (en) 2002-07-04
KR100588250B1 (ko) 2006-06-13
CA2323111C (en) 2009-09-15
JP4015365B2 (ja) 2007-11-28
UA63009C2 (en) 2004-01-15
NO317298B1 (no) 2004-10-04
BR9909688A (pt) 2000-12-19
MY122357A (en) 2006-04-29
ES2207209T3 (es) 2004-05-16
CO5011040A1 (es) 2001-02-28
NO20005151D0 (no) 2000-10-13
DK1071665T3 (da) 2004-01-05
ATE251138T1 (de) 2003-10-15
CN100338036C (zh) 2007-09-19
DE19816624A1 (de) 1999-10-21
EP1071665B1 (de) 2003-10-01
EE04432B1 (et) 2005-02-15
DE59907199D1 (de) 2003-11-06
AU3814999A (en) 1999-11-01
SK283824B6 (sk) 2004-02-03
ID26420A (id) 2000-12-21
NZ507967A (en) 2003-04-29
NO20005151L (no) 2000-10-13
PL343314A1 (en) 2001-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003532B1 (ru) Замещенные индолиноны с ингибирующим действием по отношению к киназам и циклин/cdk-комплексам
EP1115704B1 (de) Neue substituierte indolinone mit einer inhibierenden wirkung auf verschiedene kinasen und cyclin/cdk-komplexe
EA003514B1 (ru) Замещенные индолиноны, их получение и их применение в качестве лекарственных средств
US6169106B1 (en) Indolinones having kinase inhibitory activity
JP4137159B2 (ja) セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害薬としてのｎ−ピロリジン−３−イル−アミド誘導体
WO2000073297A1 (de) Substituierte indolinone als tyrosinkinase inhibitoren
US7160901B2 (en) Substituted indolinones, preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
BR112021002089A2 (pt) benzimidazóis substituídos como inibidores de pad4
EP1224169A2 (de) In 5-stellung substituierte indolinone und ihre verwendung als kinase und cyclin/cdk-komplexe inhibitoren
WO2002036564A1 (de) Sulfonylamino substituierte 3-(aminomethyliden)-2-indolinone als inhibitoren der zellproliferation
DE19844003A1 (de) Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6545035B1 (en) Substituted indolinones with kinase inhibitory activity
CA3091951A1 (en) Substituted benzodiazoles and use thereof in therapy
CZ20003788A3 (cs) Substituované indolinony
MXPA00008541A (en) Substituted indolinones having an inhibiting effect on kinases and cycline/cdk complexes
KR20090111383A (ko) 세포증식 억제제로서 유용한 벤즈아미드 유도체 및 그제조방법
MXPA00010095A (en) Substituted indolinones, the production thereof and their use as medicaments
DE19937496A1 (de) Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU