EP1224169A2 - In 5-stellung substituierte indolinone und ihre verwendung als kinase und cyclin/cdk-komplexe inhibitoren - Google Patents

In 5-stellung substituierte indolinone und ihre verwendung als kinase und cyclin/cdk-komplexe inhibitoren

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Publication number
EP1224169A2
EP1224169A2 EP00966136A EP00966136A EP1224169A2 EP 1224169 A2 EP1224169 A2 EP 1224169A2 EP 00966136 A EP00966136 A EP 00966136A EP 00966136 A EP00966136 A EP 00966136A EP 1224169 A2 EP1224169 A2 EP 1224169A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
alkyl
phenyl
indolinone
phenylmethylene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP00966136A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Gerald Jürgen Roth
Armin Heckel
Rainer Walter
Jacobus Meel Van
Norbert Redemann
Gisela Schnapp
Ulrike Tontsch-Grunt
Walter Spevak
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Publication of EP1224169A2 publication Critical patent/EP1224169A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
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    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Definitions

  • the present invention relates to new 5-substituted indolinones of the general formula
  • R x represents a hydrogen atom or a prodrug residue
  • R x represents a hydrogen atom or a prodrug residue
  • Receptor tyrosine kinases such as VEGFR2, PDGFR ⁇ , PDGFRß, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, IGF1R and HGFR and on the proliferation of cells, in particular tumor cells.
  • the present invention thus relates to the above compounds of the general formula I, where the compounds in which R x represents a hydrogen atom or a prodrug residue have valuable pharmacological properties, the medicaments containing the pharmacologically active compounds, their use and process for their preparation.
  • X is an oxygen or sulfur atom
  • R x is a hydrogen atom or a prodrug residue such as a C 1-4 alkoxycarbonyl or C 2 . 4 -alkanoyl group,
  • R 2 is hydroxy, C - ⁇ - alkoxy, aryloxy, phenyl-C ⁇ alkoxy, cyano, (HO) 2 PO-, (HO) (C ⁇ -alkoxy) PO-, (HO) ( Aryloxy) PO-, (HO) (benzyloxy) PO-, (C ⁇ alkoxy) 2 PO-, (aryloxy) 2 PO-, (benzyloxy) 2 PO-, (C ⁇ alkylene dioxy) PO-, H (C ⁇ alkoxy) PO-, H (aryloxy) PO-, H (benzyloxy) PO-, mercapto, C ⁇ alkylmercapto, arylmercapto, phenyl-C ⁇ alkylmercapto, C ⁇ alkylsulfinyl, arylsulfinyl -, phenyl-C ⁇ -alkylsulfinyl-, C ⁇ -alkylsulfon
  • R 3 is a hydrogen atom, a C ⁇ j alkyl, C 3 . 7- cycloalkyl, trifluoromethyl or heteroaryl group, a phenyl or naphthyl group, one by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a trifluoromethyl, C 1-4 alkyl or C - ⁇ - alkoxy group mono- or disubstituted phenyl or naphthyl group, in the case of disubstitution the substituents can be the same or different and the abovementioned unsubstituted, mono- and disubstituted phenyl and naphthyl groups additionally
  • j -alkyl group with 4 to 7 ring members each, the methylene group in position 4 in a 6 or 7-membered cycloalkyleneimino group being represented by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, -NH or -N (C ⁇ - j -Alkyl) group can be replaced,
  • R 4 is a phenyl group
  • a methylene group linked to the imino group can be replaced by a carbonyl or sulfonyl group or
  • the cycloalkylene part can be condensed with a phenyl ring or
  • one or two hydrogen atoms each case by a C ⁇ - j -Al- kyl distr may be replaced and / or
  • a sulfinyl, sulfonyl, -NH-, -N (C ⁇ alkyl) -, -N (phenyl) -, -N (C ⁇ alkylcarbonyl) - or -N (benzoyl) group can be replaced,
  • one or two hydrogen atoms each through a C- L .- j alkyl, C s . 7- cycloalkyl or phenyl group can be replaced or / and
  • each the methylene group in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by a hydroxy, carboxy, C - ⁇ - alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C ⁇ - j -alkylaminocarbonyl-, di- (C 1. 3 - alkyl) -aminocarbonyl-, phenyl -C ⁇ alkylamino or N- (C ⁇ alkyl) phenyl-C ⁇ alkylamino group substituted or
  • a sulphinyl, sulphonyl, -NH-, -N (C 1 3 alkyl.) -, -N (phenyl) -, -N (C ⁇ alkyl-carbonyl) - or -N (benzoyl) group can be replaced,
  • a 5- to 7-membered cycloalkenyleneimino group in which the double bond is isolated from the nitrogen atom by a phenylamino, N- -phenylamino-, phenyl -C ⁇ - j -alkylamino-, N- (C ⁇ alkyl) -phenyl-C 1 . 3 -alkylamino or di- (phenyl-C ⁇ -alkyl) -amino group,
  • R a is a hydrogen atom or a C 1 . 3 -alkyl group
  • n one of the numbers 0, 1, 2 or 3 and
  • R b is an amino, C - ⁇ - alkylamino, phenylamino, N- (C - ⁇ - alkyl) phenylamino, benzylamino, N- (C 1, 4 alkyl) benzylamino or di (C - ⁇ - alkyl) amino group, a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group, the methylene group in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group being represented by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, NH-, -N (C ⁇ -alkyl) -, -N (phenyl) -, -N (C 1, 3- alkyl-carbonyl) - or -N (benzoyl) - group can be replaced, or, if n one which represents numbers 1, 2 or 3, also denote a hydrogen atom,
  • R c is a hydrogen atom, a C ⁇ alkyl group, a C ⁇ - j alkylcarbonyl, arylcarbonyl, phenyl-C ⁇ alkylcarbonyl, C ⁇ alkylsulfonyl, arylsulfonyl or phenyl-C ⁇ alky1sulfonyl group .
  • R d is an amino, C ⁇ alkylamino, phenylamino, N- (C ⁇ alkyl) phenylamino, benzylamino, N- (C - ⁇ - alkyl) benzylamino or di (C- ⁇ alkyl) amino group, a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group, where the cycloalkylene part can be condensed with a phenyl ring or the methylene group in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl -, sulphonyl, -NH-, -N (.
  • C 1 -A1- 3 alkyl) -, -N (phenyl) -, -N (C 1 3 alkyl-carbonyl.) - or -N (as benzoyl ) - Group can be replaced, a C 1 . 3 alkoxy group or a 1-position optionally by a C ⁇ pe -Alkylgrup- substituted di (C 1. 4 alkyl) amino-C j ⁇ . j denotes alkylamino group,
  • R 3 is not the meaning of a hydrogen atom, one C 3 . 7- cycloalkyl or trifluoromethyl group, also has an arylsulfonylaminophenyl or N- (C 1, 3- alkyl) arylsulfonylaminophenyl group,
  • R 5 is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, an existing carboxy, amino or imino group can additionally be substituted by a residue which can be split off in vivo and can thus be present in the form of a prodrug residue,
  • an imino or amino group in vivo for example a hydroxyl group, an acyl group such as the benzoyl or pyridinoyl group or a C- L .- L g-alkanoyl group such as the formyl, acetyl, propionyl, Bu- tanoyl, pentanoyl or hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a such as the methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert.
  • an imino or amino group in vivo for example a hydroxyl group, an acyl group such as the benzoyl or pyridinoyl group or a C- L .- L g-alkanoyl group such as the formyl, acetyl, propionyl, Bu- tanoyl, pentanoyl or
  • R e is C ⁇ a alkyl, C 5 . 7- cycloalkyl, phenyl or phenyl - C 1-4 alkyl group,
  • R f is a hydrogen atom, a C ⁇ alkyl, C s . 7- cycloalkyl or phenyl group and
  • R g is a hydrogen atom, a C ⁇ - j alkyl or
  • R e represents CO-0- (R f CR g ) -O group in which R e to R g are defined as mentioned above,
  • phthalimido group is additionally to be understood for an amino group, the ester radicals mentioned above also being able to be used as a group which can be converted into a carboxy group in vivo,
  • an aryl group means one optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a Trifluoromethyl, C 1 . 3- alkyl, C 1-4 alkoxy or nitro group mono- or disubstituted phenyl or naphthyl group and
  • a heteroaryl group means a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group which is optionally substituted by a C 1-4 alkyl group, the 6-membered heteroaryl group having one, two or three nitrogen atoms and the 5-membered heteroaryl group one optionally having a C 1- 3 alkyl group substituted imino group, an oxygen or sulfur atom or an imino group optionally substituted by a C 1-4 alkyl group and an oxygen or sulfur atom or one or two nitrogen atoms, and also to the monocyclic heterocyclic groups mentioned above a phenyl ring may be fused on via two adjacent carbon atoms.
  • saturated alkyl and alkoxy parts which contain more than 2 carbon atoms also include their branched isomers such as the isopropyl, tert-butyl, isobutyl group, etc., unless stated otherwise.
  • X is an oxygen atom
  • R x is a hydrogen atom, a C 1 _ 4 alkoxycarbonyl or C 2 . 4 -alkanoyl group,
  • R 2 is a C ⁇ - j alkoxy, C ⁇ - j alkyl mercapto, C ⁇ alkyl sulfinyl, C 1-3 alkyl sulfonyl, cyano, (C 1-4 alkoxy) 2 P0, (C ⁇ -Alkylene-dioxy) PO-, aminosulfonyl-, C 1 . 4 alkylaminosulfonyl, di- (C x "-.
  • R 3 is a phenyl or naphthyl group
  • R 4 is a phenyl group
  • a methylene group linked to the imino group can be replaced by a carbonyl or sulfonyl group or
  • the cycloalkylene part can be condensed with a phenyl ring or
  • one or two hydrogen atoms can each be replaced by a C 1-4 alkyl group or / and in each case the methylene group in position 4 bonyl- or a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by a carboxy, C ⁇ alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C ⁇ -Alkylaminocar- aminocarbonyl group substituted di (alkyl C 1. 3,) or
  • one or two hydrogen atoms each through a C 1 . 3 alkyl group can be replaced or
  • the cycloalkylene with a phenyl group or an optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C ⁇ - alkyl or C j. 1 3 -alkoxy group substituted imidazolo or pyridino group can be condensed or can be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, -NH or -N (C 1-3 -alkyl) group,
  • R a is a hydrogen atom or a C ⁇ alkyl group
  • n one of the numbers 0, 1 or 2 and
  • R b is an amino, C 1-4 alkylamino, di (C ⁇ alkyl) amino, phenylamino or benzylamino group or a 5- to 6-membered cycloalkyleneimino group, the methylene group in position 4 of the piperidino group being replaced by a Oxygen or sulfur atom, can be replaced by a sulfinyl, sulfonyl, -NH or -N (C ⁇ alkyl) group, or, if n represents the number 1 or 2, also represent a hydrogen atom,
  • R c is a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl, C ⁇ - j alkylcarbonyl or C 1 _ 3 alkylsulfonyl group,
  • R d is an amino, C 1-4 alkylamino, di (C 1-4 alkyl) amino, phenylamino or benzylamino group or a 5- to 6-membered cycloalkyleneimino group, the methylene group in position 4 of the piperidino group being replaced by an oxygen or sulfur atom, can be replaced by a sulfinyl, sulfonyl, -NH or -N [C _ 3 -alkyl) group, a di- (C ⁇ -alkyl) optionally substituted in the 1-position by a C ⁇ -alkyl group ) -amino-C ⁇ - j -alkylamino group or, if n represents the number 1 or 2, also denote a hydrogen atom,
  • R 5 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • X is an oxygen atom
  • R ⁇ is a hydrogen atom, a C ⁇ alkoxycarbonyl or C 2 . 4 -alkanoyl group,
  • R 2 is a C 1 . 3 alkoxy, C ⁇ alkylmercapto, C - ⁇ - (. C 1 4 alkoxy) alkylsulfinyl, C- ⁇ j alkylsulfonyl, cyano, 2 P0, aminosulfonyl, C ⁇ alkylaminosulfonyl, di- (C 1 4 alkyl.) -aminosulfonyl-, Phe nylaminosulfonyl-, N- (C - ⁇ - alkyl) -phenylaminosulfonyl-, 3-pyridine dylaminosulfonyl- or N- (C 1 3 alkyl.) - 3-pyridylaminosulfonyl group, the phenyl radicals contained in the groups mentioned being replaced by a fluorine, chlorine or bromine atom, a C 1 . 3 -alkyl-, trifluoromethyl-,
  • R 3 is a phenyl or naphthyl group, but especially the phenyl group
  • R 4 is a phenyl group
  • N- (phenylmethyl) -C ⁇ alkylamino group which is monosubstituted in the phenyl part by a fluorine, chlorine or bromine atom, a C ⁇ alkyl, C ⁇ - j alkoxy, trifluoromethyl or cyano group or can be disubstituted by two C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy groups,
  • cycloalkylene part can be condensed with a phenyl group
  • R a is a C ⁇ alkyl group
  • n one of the numbers 0, 1 or 2 and
  • R b is an amino, C 1-4 alkylamino, di (C 1-4 alkyl) amino, pyrrolidino or piperidino group, the methylene group in position 4 of the piperidino group being represented by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl , Sulfonyl, -NH or -N (C x . 3 -alkyl) group can be replaced, mean
  • R c is a C 1 . 3- alkylcarbonyl or C 1-3 -alkylsulfonyl group
  • R d is an amino, C 1 . 3 alkylamino, di (C 1. 4, alkyl) amino, pyrrolidino or piperidino group wherein the methylene group in position 4 of the piperidino group by an oxygen or sulfur atom, by a sulphinyl, sulphonyl, -NH- or (3 alkyl C. 1) may be replaced -N group or in the 1-position is optionally substituted by a C - ⁇ - substituted alkyl group, di- (C ⁇ j alkyl) amino-C ⁇ alkylamino group,
  • R 5 represents a hydrogen atom
  • the new compounds are obtained, for example, by the following processes which are known in principle from the literature:
  • R 6 is a hydrogen atom or a protective group for the nitrogen atom of the lactam group, where R s can also represent a bond to a solid phase which may be formed via a spacer, and
  • Z 1 represents a halogen atom, a hydroxyl, alkoxy or aryloxy group, for example a chlorine or bromine atom, a methoxy, ethoxy or benzyloxy group,
  • R 4 and R s are defined as mentioned at the beginning, and if necessary subsequent cleavage of a protective group used for the nitrogen atom of the lactam group or from a solid phase.
  • a protective group for the nitrogen atom of the lactam group is, for example, an acetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert. - Butyloxycarbonyl or benzyloxycarbonyl group and
  • a resin such as a 4- (2 ', 4' -dimethoxyphenylamino-methyl) -phenoxy resin, where the binding is advantageously carried out via the amino group, or a p-benzyloxybenzyl alcohol resin, the binding advantageously via an intermediate member such as a 2, 5-Dimethoxy-4-hydroxy-benzyl derivative is considered.
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as dimethylformamide, toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, methylene chloride or mixtures thereof, optionally in the presence of an inert base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or sodium hydrogen carbonate at temperatures between 20 and 175 ° C, one protective group used can be split off simultaneously as a result of transamidation.
  • a solvent such as dimethylformamide, toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, methylene chloride or mixtures thereof
  • an inert base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or sodium hydrogen carbonate at temperatures between 20 and 175 ° C
  • one protective group used can be split off simultaneously as a result of transamidation.
  • Z 1 in a compound of the general formula II denotes a halogen atom
  • the reaction is preferably carried out in the presence of an inert base at temperatures between 20 and 120 ° C.
  • reaction is preferably carried out at temperatures between 20 and 200 ° C.
  • a protective group which may be required is expediently carried out either hydrolytically in an aqueous or alcoholic solvent, for example in methanol / water, ethanol / water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water, dioxane / water, dirnethylformamide / water, methanol or ethanol
  • an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • a solid phase used is preferably cleaved off using trifluoroacetic acid and water at temperatures between 0 and 35 ° C., preferably at room temperature.
  • R 1 and R 3 to R 5 are defined as mentioned at the outset and
  • R represents one of the substituted mercapto or sulfinyl groups mentioned at the outset for R 2
  • the oxidation is preferably carried out in a solvent or solvent mixture, for example in water, water / pyridine, acetone, methylene chloride, acetic acid, acetic acid / acetic anhydride, dilute sulfuric acid or trifluoroacetic acid, depending on the oxidizing agent used advantageously carried out at temperatures between -80 and 100 ° C.
  • a solvent or solvent mixture for example in water, water / pyridine, acetone, methylene chloride, acetic acid, acetic acid / acetic anhydride, dilute sulfuric acid or trifluoroacetic acid, depending on the oxidizing agent used advantageously carried out at temperatures between -80 and 100 ° C.
  • the oxidation is conveniently carried out with one equivalent of the oxidizing agent used, e.g. with hydrogen peroxide in glacial acetic acid, trifluoroacetic acid or formic acid at 0 to 20 ° C or in acetone at 0 to 60 ° C, with a peracid such as performic acid in glacial acetic acid or trifluoroacetic acid at 0 to 50 ° C or with m-chloroperbenzoic acid in methylene chloride, chloroform or dioxane at -20 to 80 ° C, with sodium metaperiodate in aqueous methanol or ethanol at -15 to 25 ° C, with bromine in glacial acetic acid or aqueous acetic acid, optionally in the presence of a weak base such as sodium acetate, with N-bromosuccinimide in ethanol, with tert , - Butyl hypochlorite in
  • the oxidation is advantageously carried out with a corresponding sulfinyl compound using one or more equivalents of the oxidizing agent used or, starting from a corresponding mercapto compound, advantageously with two or more equivalents of the oxidizing agent used, for example with hydrogen peroxide in glacial acetic acid / acetane hydride, trifluoroacetic acid or in formic acid at 20 to 100 ° C or in acetone at 0 to 60 ° C, with a peracid such as performic acid or m-chloroperbenzoic acid in glacial acetic acid, trifluoroacetic acid, methylene chloride or chloroform at temperatures between 0 and 60 ° C, with nitric acid in glacial acetic acid at 0 to 20 ° C, with chromic acid, sodium periodate or potassium perma- ganate in acetic acid, water / sulfuric acid or in
  • the subsequent hydrolysis is preferably carried out in an aqueous solvent, for example in water, methanol / water, ethanol / water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of one Alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • one Alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • the subsequent reductive alkylation is preferably carried out in a suitable solvent such as methanol, methanol / water, methanol / water / ammonia, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid in the presence of catalytically excited hydrogen, for example from Hydrogen in the presence of Raney nickel, platinum or palladium / carbon, or in the presence of a metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride or lithium aluminum hydride at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 20 and 80 ° C.
  • a suitable solvent such as methanol, methanol / water, methanol / water / ammonia, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide
  • an acid such as hydrochloric acid
  • catalytically excited hydrogen for
  • the subsequent acylation is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide or diethylformamide, if appropriate in the presence of an inorganic or a tertiary organic base, preferably at temperatures between 20 ° C. and the boiling point of the solvent used.
  • a solvent such as methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide or diethylformamide
  • the acylation with an appropriate acid is preferably carried out in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, tetraethyl orthocarbonate, trimethyl orthoacetate, 2, 2-dimethoxypropane, tetra-methoxysilane, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus trichloride, phosphorus trichloride, phosphorus Dicyclohexylcarbodiimide, N, N '-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N, N' -dicyclohexylcarbodiimide / l-hydroxy-benzotriazole, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3, 3- tetramethyluronium tetrafluoroborate, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,
  • the subsequent esterification or amidation is advantageously carried out by reacting a reactive corresponding carboxylic acid derivative with a corresponding alcohol or amine as described above.
  • the subsequent reduction of a nitro group is preferably carried out hydrogenolytically, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon or Raney nickel in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C. , but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon or Raney nickel
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C. , but preferably at room temperature, and at
  • any reactive groups present such as carboxy, aminosulfonyl, amino, alkylamino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups which are split off again after the reaction.
  • the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group comes as a protective radical for a carboxyl group
  • a protective radical for an amino, alkylamino or imino group the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy- benzyl- or 2, 4-Dimethoxybenzyl distr and for the amino group additionally the phthalyl group into consideration.
  • a protective radical used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide , Sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • an aqueous solvent for example in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide , Sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is split off, for example by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at Room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at Room
  • a methoxybenzyl group can also be split off in the presence of an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, ethyl acetate or ether.
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methyl amine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • chiral compounds of the general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • the compounds of general formula I obtained which occur in racemates can be converted into their optical antipodes and by known methods (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)
  • the enantiomers are separated preferably by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with an optically active substance which forms salts or derivatives, such as esters or amides, for example esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and Separating the mixture of diastereomeric salts or derivatives obtained in this way, for example on the basis of different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • an optically active substance which forms salts or derivatives such as esters or amides, for example esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols
  • optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, N-acetylglutamic acid, aspartic acid, N-acetyl-aspartic acid or quinic acid.
  • an optically active alcohol for example (+) - or (-) menthol and the optically active acyl radical in amides, for example the (+) - or (-) menthyloxycarbonyl radical.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • Suitable acids for this are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid or methanesulfonic acid.
  • the new compounds of formula I thus obtained can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the new compounds of the general formula I in which R 1 represents a hydrogen atom or a prodrug residue have valuable pharmacological properties, in particular inhibitory effects on various kinases and cyclin / CDK complexes, on the proliferation of cultured human tumor Cells as well as after oral Given for the growth of tumors in nude mice infected with human tumor cells.
  • High Five TM insect cells (BTI-TN-5B1-4), which were infected with a high titer of recombinant baculovirus, were used for the production of active human cyclin / CDK holoenzymes.
  • a baculovirus vector that contained two promoters (polyhedrin enhancer promoter, P10 enhancer promoter), GST-tagged cyclins (eg Cyclin Dl or Cyclin D3) with the corresponding Hisg-tagged CDK subunit (eg for CDK4 or CDK6) expressed in the same cell.
  • the active holoenzyme was isolated by affinity chromatography on glutathione-Sepharose.
  • Recombinant GST-tagged pRB (aa 379-928) was produced in E. coli and purified by affinity chromatography on glutathione-Sepharose.
  • the substrates used for the kinase assays depended on the specific kinases.
  • Histone Hl Sigma was used as a substrate for Cyclin E / CDK2, Cyclin A / CDK2, Cyclin B / CDK1 and for v-Cyclin / CDK6.
  • GST-tagged pRB (aa 379-928) was used as a substrate for Cyclin D1 / CDK4, Cyclin D3 / CDK4, Cyclin D1 / CDK6 and for Cyclin D3 / CDK6.
  • Lysates of the insect cells infected with recombinant baculovirus or also recombinant kinases were combined with radioactively labeled ATP in the presence of a suitable substrate with various concentrations of the inhibitor in a 1% DMSO solution (dimethyl sulfoxide ) Incubated at 30 ° C for 45 minutes.
  • the substrate proteins with associated radioactivity were multi-well mixed with 5% TCA (trichloroacetic acid) in hydrophobic PVDF Microtiter plates (Millipore) or precipitated with 0.5% phosphoric acid solution on Whatman P81 filters. After adding scintillation fluid, the radioactivity was measured in a Wallace 1450 Microbeta liquid scintillation counter. Double measurements were carried out per concentration of the substance; IC5 Q values for enzyme inhibition were calculated.
  • SK-UT-1B obtained from the American Type Culture Collection (ATCC)
  • ATCC American Type Culture Collection
  • UT-IB cells were placed in Cytostar® multi-well plates (Amersham) with a density of 4000 cells per well and incubated overnight in an incubator. Different concentrations of the compounds (dissolved in DMSO; final concentration: ⁇ 1%) were added to the cells. After 48 hours of incubation, 14 C-thymidine (Amersham) was added to each well and incubation was continued for 24 hours. The amount of
  • the new compounds of general formula I, their isomers and their physiologically tolerable salts are suitable for the treatment of diseases which are characterized by excessive or abnormal cell proliferation.
  • Such diseases include (without claim to completeness): viral infections (eg HIV and Kaposi's sarcoma); Inflammation and autoimmune diseases (eg colitis, arthritis, Alzheimer's disease, glomerulonephritis and wound healing); bacterial, fungal and / or parasitic infections; Leukemia, lymphoma and solid tumors; Skin diseases (eg psoriasis); Bone diseases; cardiovascular diseases (e.g. restenosis and hypertrophy). They are also useful for protecting proliferating cells (e.g. hair, intestine) tinal, blood and progenitor cells) against DNA damage from radiation, UV treatment and / or cytostatic treatment.
  • viral infections eg HIV and Kaposi's sarcoma
  • Inflammation and autoimmune diseases eg colitis, arthritis, Alzheimer's disease, glomerulonephritis and wound healing
  • bacterial, fungal and / or parasitic infections eg colitis, arthritis, Alzheimer's disease, glomerulonephriti
  • the new compounds can also be used for the short-term or long-term treatment of the abovementioned diseases, if appropriate in combination with other "state-of-art” compounds such as other cytostatics.
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently 0.1 to 30 mg / kg, preferably 0.3 to 10 mg / kg for intravenous administration, and 0.1 to 100 mg / kg, preferably 0.3 to 30 mg / kg, 1 to each for oral administration 4 times a day.
  • the compounds of the formula I prepared according to the invention cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, Tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures, in conventional galenical preparations such as tablets, dragees, capsules, Incorporate powders, suspensions, suppositories or as solutions for injections or infusions.
  • TBTU O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N' -bis (tetramethylene) uronium hexafluorophosphate
  • HOBt 1-hydroxy-1H-benzotriazole
  • N- f 2 -Di methyl amino-ethyl -N-methyls l fonyl -4-ni troani 1 in 38.9 g N-methylsulfonyl-4-nitroaniline are dissolved in 2.0 1 acetone, 51.9 g l-chloro-2-dimethylamino-ethane , 77.4 g of potassium carbonate and 5.0 g of sodium iodide were added and the mixture was stirred for a total of 4 days at 50 ° C., after 12 hours a further 25.9 g of l-chloro-2-dimethylamino-ethane, 49.8 g of potassium carbonate and 5.0 g of sodium iodide in 500 ml Acetone and after 36 hours a further 26.0 g of l-chloro-2-dimethylaminoethane, 50.0 g of potassium carbonate and 5.0 g of sodium iodide in 100 ml of acetone
  • N- (dimethylamomethyl-carbonyl) -N-methyl-4-nitro-ani 1 in 1.8 g of dimethylamine hydrochloride and 5.5 g of potassium carbonate are placed in 80 ml of acetone and 4.2 g of N- (2-bromomethylcarbonyl) - N- methyl-4-nitroaniline (manufactured according to Chem. Ber. 11, 2430 (1986)) added in three portions at room temperature. The mixture is stirred for 12 hours at room temperature. After this time the mixture is filtered and the filtrate is concentrated. The residue is dissolved in ethyl acetate, washed twice with water, dried over sodium sulfate and finally evaporated.
  • the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated.
  • R f value 0.4 (silica gel, methylene chloride / methanol / ammonia
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying.
  • the ready-to-use solution is dissolved with water for injections.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing. This powder mixture is filled on a capsule filling machine into size 3 hard gelatin capsules.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
  • This powder mixture is filled in a size 0 hard gelatin capsule on a capsule filling machine.
  • 1 suppository contains:
  • Polyethylene glycol (M.G. 1500) 600.0 mg
  • the polyethylene glycol is melted together with polyethylene sorbitan monostearate.
  • the milled active substance is homogeneously dispersed in the melt at 40 ° C. It gets to 38 ° C cooled and poured into weakly pre-cooled suppository molds.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft in 5-Stellung substituierte Indolinone der allgemeinen Formel (I), in der R1 bis R5 und X wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Isomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf verschiedene Kinasen und Cyclin/CDK-Komplexe, auf Rezeptortyrosinkinasen sowie auf die Proliferation von Tumorzellen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

In 5 -Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue in 5-Stellung substituierte Indolinone der allgemeinen Formel
deren Isomere, deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.
Die obigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rx ein Wasserstoffatom oder einen Prodrugrest darstellt, weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf verschiedene Kinasen, vor allem auf Komplexe von CDK's (CDK1, CDK2 , CDK3 , CDK4 , CDK5 , CDK6 , CDK7 , CDK8 und CDK9) mit ihren spezifischen Cyclinen (A, BI, B2 , C, Dl, D2, D3 , E, F, Gl , G2 , H, I und K) und auf virales Cyclin (siehe L. Mengtao in J. Virology 21(3) , 1984-1991 (1997)), auf
Rezeptortyrosinkinasen wie VEGFR2 , PDGFRα, PDGFRß, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2 , IGF1R und HGFR sowie auf die Proliferation von Zellen, insbesondere von Tumorzellen.
Die übrigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der Rx kein Wasserstoffatom und keinen Prodrugrest darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der vorstehend erwähnten Verbindungen dar . Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die obigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei die Verbindungen, in denen Rx ein Wasserstoffatom oder einen Prodrugrest darstellt, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
Rx ein Wasserstoffatom oder einen Prodrugrest wie eine C^-Alk- oxycarbonyl- oder C2.4-Alkanoylgruppe,
R2 eine Hydroxy- , C-^-Alkoxy- , Aryloxy- , Phenyl-C^-alkoxy- , Cyano-, (HO)2PO-, (HO) (C^-Alkoxy) PO- , (HO) (Aryloxy) PO- , (HO) (Benzyloxy) PO-, (C^-Alkoxy) 2PO- , (Aryloxy) 2PO- , (Ben- zyloxy)2PO-, (C^-Alkylendioxy) PO- , H (C^-Alkoxy) PO- , H (Aryloxy) PO-, H (Benzyloxy) PO- , Mercapto- , C^-Alkylmercapto- , Arylmercapto- , Phenyl-C^-alkylmercapto- , C^-Alkylsulfinyl- , Arylsulfinyl- , Phenyl-C^-alkylsulfinyl- , C^-Alkylsulfonyl- , Arylsulfonyl- , Phenyl-C^-alkylsulfonyl- , Sulfo-, C-^-Alk- oxysulfonyl- , Aryloxysulfonyl- , Phenyl-C^-alkoxysulfonyl- , Aminosulfonyl- , C^-Alkylaminosulfonyl- , Arylaminosulfonyl- , Heteroarylaminosulfonyl- , Phenyl-C^-alkylaminosulfonyl- , Di- (C-^-alkyl) -aminosulfonyl- , Di- (aryl) -aminosulfonyl- , Di- (phenyl-C^-alkyl) -aminosulfonyl-, N- (C^-Alkyl) -arylaminosulfonyl-, N- (C^-Alkyl) -heteroarylaminosulfonyl-, N- (Ci.j-Alkyl) -phenyl-Cj^.j-alkylaminosulfonyl- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminosulfonylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom, eine C^j-Alkyl-, C3.7-Cycloalkyl- , Tri- fluormethyl- oder Heteroarylgruppe, eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine Trifluormethyl- , C^-Alkyl- oder C-^-Alkoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei im Fall der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei die vorstehend genannten unsubstituierten, mono- und disubstituierten Phenyl- und Naphthylgruppen zusätzlich
durch eine Hydroxy- , Hydroxy-C^-alkyl- oder C-^-Alkoxy- C1-3-alkylgruppe,
durch eine Cyano-, Cyano-C^-alkyl- , Cyano-C2.3-alkenyl- , Cyano-C2.3-alkinyl- , Carboxy- , Carboxy-C-^-j-alkyl- , Carboxy- C2_3-alkenyl- , Carboxy-C2.3-alkinyl- , C^-j-Alkoxycarbonyl- , C^-Alkoxycarbonyl-C^-j-alkyl- , C^-Alkoxycarbonyl-C^-j-al- kenyl- oder C1.3-Alkoxycarbonyl-C2.3-alkinylgruppe,
durch eine C^-Alkylcarbonyl- , C1_3-Alkylcarbonyl-C1_3-al- kyl-, C1.3-Alkylcarbonyl-C2.3-alkenyl- oder C^-Alkylcar- bonyl-C2_3-alkinylgruppe ,
durch eine Aminocarbonyl- , Aminocarbonyl-C^-alky!- , Aminocarbonyl -C2.3-alkenyl- , Aminocarbonyl -C2_3-alkinyl - , C^- l- kylaminocarbonyl- , C1.3-Alkylaminocarbonyl-C1.3-alkyl- , C1.3-Alkylaminocarbonyl-C2.3-alkenyl- , C^.j-Alkylaminocar- bonyl-C2.3-alkinyl- , Di- (C1.3-alkyl) -aminocarbonyl-, Di- (C^-alkyl) -aminocarbonyl-C^-j-alkyl- , Di- (C^-alkyl) - aminocarbonyl-C2_3-alkenyl- oder Di- (C^-alkyl) -aminocarbonyl -C2_3-alkinylgruppe ,
durch eine Nitro-, Nitro-C^-alkyl- , Nitro-C2.3-alkenyl- oder Nitro-C2.3-alkinylgruppe,
durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- , Di- -amino- , Amino-C1.3-alkyl-, C1.3-Alkylamino-C1_3-alkyl- oder Di- (C^-al- kyl) -amino-C1.3-alkylgruppe, durch eine C1.3-Alkylcarbonylamino- , C1.3-Alkylcarbonylamino- C1.3-alkyl-, N- oder N- (C^-Alkyl) -C-^-j-alkylcarbonylamino-C^-alkylgruppe,
durch eine C^-alkyl-, N- (C^-Alkyl) -C1.3-alkylsulfonylamino- oder N- (C^-Alkyl) -C1.3-alkylsulfonylamino-C1.3-alkylgruppe,
durch eine C^-j-Alkylaminosulfonyl- , C^-Alkylaminosulfonyl- N- (C1.3-Alkyl) -C^-alkylaminosulfonyl-C-^-alkylgruppe,
durch eine Cycloalkylenimino- , Cycloalkyleniminocarbonyl- , Cycloalkyleniminosulfonyl- , Cycloalkylenimino-C1_3-alkyl- , Cycloalkyleniminocarbonyl-Cj^-alkyl- oder Cycloalkylen- iminosulfonyl-Cj^.j-alkylgruppe mit jeweils 4 bis 7 Ringgliedern, wobei jeweils die Methylengruppe in Position 4 in einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N (C^-j-Alkyl) -Gruppe ersetzt sein kann,
oder durch eine Heteroaryl- oder Heteroaryl-C1_3-alkylgruppe substituiert sein können,
R4 eine Phenylgruppe ,
eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Cyano-, Nitro-, C^-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe, durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte amino-C2.3-alkoxy- , Di- (C^-j-alkyl) -amino-C2.3-alkoxy- oder Ben- zylamino-C2.3-alkoxygruppe, durch eine Cycloalkylenimino-C2_3-al- koxygruppe mit 4 bis 7 Ringgliedern, durch eine C^-Alkylmer- capto-, Carboxy-, C^-j-Alkoxycarbonyl- , Tetrazolyl- oder Hetero- arylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
eine mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonyl-oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C^-j-Al- kylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carboxy-, C-L.j-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, C^-Alkylaminocar- bonyl-, Di- (C^-j-alkyl) -aminocarbonyl- , Phenyl-C^-alkyl - amino- oder N- (C-^-j-Alkyl) -phenyl-C^-j-alkylaminogruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfin- yl-, Sulfonyl-, -NH- , -N (C^-Alkyl) - , -N (Phenyl)-, -N (C^-Alkyl-carbonyl) - oder -N(Benzoyl)- Gruppe ersetzt sein kann,
substituierte Phenylgruppe,
eine Cj^-Alkylphenylgruppe, die im Alkylteil
durch eine Amino-, C^-Alkylamino- , Di- (C^-alkyl) -amino- , N- (Phenyl-C1.4-alkyl) -C1.4-alkylamino- , ω-Hydroxy-C2.4-alkyl- amino-, Di- (ω-Hydroxy-C2_4-alkyl) -amino- oder C3.7-Cycloal- kylaminogruppe,
durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der eine mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonyl-oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
der Cycloalkylenteil mit einer Phenylgruppe oder mit einer gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Bromoder Jodatom, durch eine Nitro-, C^-Alkyl-, C^-j-Alkoxy- oder Aminogruppe substituierten Oxazolo-, Imidazolo-, Thiazolo-, Pyridino- , Pyrazino- oder Pyrimidinogruppe kondensiert sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C-L.-j-Alkyl-, Cs.7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Hy- droxy- , Carboxy-, C-^-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, C^-j-Alkylaminocarbonyl- , Di- (C1.3-alkyl) -aminocarbonyl-, Phenyl -C^-alkylamino- oder N- (C^-Alkyl) -phenyl-C^-al- kylaminogruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- , -N(C1.3-Alkyl) - , -N (Phenyl)-, -N (C^-Alkyl-carbonyl) - oder -N(Benzoyl)- Gruppe ersetzt sein kann,
durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminogruppe, in der die Doppelbindung vom Stickstoffatom isoliert ist, durch eine Phenylamino- , N- -phenylamino- , Phenyl -C^-j-alkylamino- , N- (C^-Alkyl) -phenyl-C1.3-alkylamino- oder Di- (phenyl -C^-alkyl) -aminogruppe,
durch eine Hydroxy- , C^-Alkoxy- , Tetrazolyl-, Carboxy-, , Aminocarbonyl-, C1.3-Alkylaminocarbo- nyl-, Di- (C^-alkyl) -aminocarbonyl- , C1.3-Alkylcarbonyl- amino- oder N- (C^-Alkyl) -C^-alkylcarbonylaminogruppe oder durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- gruppe substituiert ist,
eine durch die Gruppe der Formel
-N(Ra ) -CO-(CH2 ) n-Rb (II),
substituierte Phenylgruppe, in der
Ra ein Wasserstoffatom oder eine C1.3-Alkylgruppe,
n eine der Zahlen 0, 1, 2 oder 3 und
Rb eine Amino-, C-^-Alkylamino- , Phenylamino-, N- (C-^-Al- kyl) -phenylamino- , Benzylamino- , N- (C1.4-Alkyl) -benzylamino- oder Di- (C-^-alkyl) -aminogruppe, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- , -N (C^-Alkyl) - , -N (Phenyl)-, -N(C1.3-Alkyl-carbonyl) - oder -N(Benzoyl)- Gruppe ersetzt sein kann, oder, sofern n eine der Zahlen 1, 2 oder 3 darstellt, auch ein Wasserstoffatom bedeuten,
oder eine durch die Gruppe der Formel
-N(RC) -(CH2)m-(C0)o-Rd (III),
substituierte Phenylgruppe, in der
Rc ein Wasserstoffatom, eine C^-Alkylgruppe, eine C^-j-Al- kylcarbonyl- , Arylcarbonyl- , Phenyl-C^-alkylcarbonyl- , C^-Alkylsulfonyl- , Arylsulfonyl- oder Phenyl-C^-al- ky1sulfonylgruppe ,
m eine der Zahlen 1, 2, 3 oder 4, o eine der Zahlen 0 oder 1 und
Rd eine Amino-, C^-Alkylamino- , Phenylamino-, N- (C^-Al- kyl) -phenylamino- , Benzylamino- , N- (C-^-Alkyl) -benzylamino- oder Di- (C-^-alkyl) -aminogruppe, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- , -N(C1.3-A1- kyl)-, -N (Phenyl)-, -N (C1.3-Alkyl-carbonyl) - oder -N(Ben- zoyl) - Gruppe ersetzt sein kann, eine C1.3-Alkoxygruppe oder eine in 1-Position gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgrup- pe substituierte Di- (C1.4-alkyl) -amino-Cj^.j-alkylaminogruppe bedeuten,
oder auch, sofern R3 nicht die Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer C3.7-Cycloalkyl- oder Trifluormethyl- gruppe besitzt, auch eine Arylsulfonylaminophenyl- oder N- (C1.3-Alkyl) -arylsulfonylaminophenylgruppe,
wobei alle in den unter R4 genannten Resten enthaltenen einfach gebundenen oder ankondensierten Phenylgruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch C^-Al- kyl-, Trifluormethyl- , Cj^.j-Alkoxy- , Carboxy-, C1-3-Alk- oxycarbonyl- , Aminosulfonyl-, Nitro- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Sub- stituenten gleich oder verschieden sein können, oder zwei benachbarte Wasserstoffatome der Phenylgruppen durch eine Methylendioxygruppe ersetzt sein können,
und
R5 ein Wasserstof f atom oder eine C^-Alkylgruppe , wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Imino- gruppe durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein und somit in Form eines Prodrugrestes vorliegen kann,
und unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe , eine Acylgruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine C-L.-Lg-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Bu- tanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe , eine Allyloxycarbo- nylgruppe, eine wie die Methoxy- carbonyl-, Ethoxycarbonyl- , Propoxycarbonyl- , Isopropoxycar- bonyl- , Butoxycarbonyl- , tert . Butoxycarbonyl - , Pentoxycarbo- nyl- , Hexyloxycarbonyl- , Octyloxycarbonyl- , Nonyloxycarbonyl - , Decyloxycarbonyl- , Undecyloxycarbonyl- , Dodecyloxycarbonyl - oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine nylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl- , Phenylethoxycarbonyl - oder Phenylpropoxycarbonylgruppe , eine C^-Alkylsulfonyl- C2.4-alkoxycarbonyl- , C1-3-Alkoxy-C2.4-alkoxy-C2.4-alkoxycarbonyl- oder ReCO-0- (RfCRg) -O-CO-Gruppe, in der
Re eine C^a-Alkyl-, C5.7-Cycloalkyl- , Phenyl- oder Phenyl - C^-alkylgruppe ,
Rf ein Wasserstoffatom, eine C^-Alkyl-, Cs.7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
Rg ein Wasserstoffatom, eine C^-j-Alkyl- oder
ReCO-0- (RfCRg) -O-Gruppe, in der Re bis Rg wie vorstehend erwähnt definiert sind, darstellen,
wobei zusätzlich für eine Aminogruppe die Phthalimidogruppe in Betracht kommt, zu verstehen ist, wobei die vorstehend erwähnten Esterreste ebenfalls als in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe verwendet werden können,
desweiteren sind unter dem Ausdruck eine Arylgruppe eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl- , C1.3-Alkyl-, C^-Alkoxy- oder Nitrogruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe und
unter dem Ausdruck eine Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-glie- drige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Al- kylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgrup- pe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen heterocyc- lischen Gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, zu verstehen.
Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein, sofern nichts anderes erwähnt wurde.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
X ein Sauerstoffatom,
Rx ein Wasserstoffatom, eine C1_4-Alkoxycarbonyl- oder C2.4-Alkanoylgruppe ,
R2 eine C^-j-Alkoxy- , C^-j-Alkylmercapto- , C^-Alkylsulfinyl- , C1-3-Alkylsulfonyl-, Cyano- , (C1-4-Alkoxy) 2P0- , (C^-Alkylen- dioxy)PO-, Aminosulfonyl-, C1.4-Alkylaminosulfonyl- , Di- (Cx.„-alkyl) -aminosulfonyl- , Phenylaminosulfonyl- , N- (C^-Alkyl) -phe- nylaminosulfonyl- , Pyridylaminosulfonyl- oder N- (C1.3-Alkyl) -py- ridylaminosulfonylgruppe, wobei die in den genannten Gruppen enthaltenen Phenylreste durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C^-Alkyl-, Trifluormethyl- , C1.3-Alkoxy- , Carboxy-, C^-Alkoxycarbonyl- , Aminosulfonyl-, Nitro- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R3 eine Phenyl- oder Naphthylgruppe,
eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine C^-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy- , C1.3-Alkoxy- , Nitro-, Cyano-, Amino-, Cj^-Alkylamino- , Di- (C^-alkyl) -amino- , C-^-Al- kylcarbonylamino- , N- (C^-Alkyl) -C^-alkylcarbonylamino- , C^-Alkylcarbonyl- , Carboxy-, C1.3-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, C-L^-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (C1-3-alkyl) -ami- nocarbonylgruppe substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe,
R4 eine Phenylgruppe,
eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Cyano-, Nitro-, C1.3-Alkyl-, Trifluormethyl- , C^-Alkoxy- , Di- (C^-alkyl) -amino-C1_3-alkoxy- , C^-Alkylmercapto- , Carboxy-, 0^3-Alkoxycarbonyl- , Pyrrolyl- , Furanyl- , Thienyl- , Oxazolyl- , Thiazolyl-, Imidazolyl-, Pyridinyl- oder Pyrimidinylgruppe substituierte Phenylgruppe,
eine durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
eine mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonyl-oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C^-Al- kylgruppe ersetzt sein können oder/und jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carboxy-, C^-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, C^-Alkylaminocar- bonyl- oder Di- (C1.3-alkyl) -aminocarbonylgruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sul- finyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N (C1.3-Alkyl) - Gruppe ersetzt sein kann,
substituierte Phenylgruppe,
eine C1.4-n-Alkylphenylgruppe, die im Alkylteil terminal
durch eine Amino-, C^-Alkylamino- , Di- (C-^-alkyl) -amino- , N- (Phenyl-C^2-alkyl) -C1.4-alkylamino- , 2 -Hydroxyethy1-amino-, Di- (2-Hydroxyethyl) -amino- oder C5-6-Cycloalkyl- aminogruppe ,
durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C1.3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder
die Methylengruppe in Position 4 einer Piperidinogruppe durch eine Carboxy-, C^-j-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, Cj^-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (C1.3-alkyl) -aminocarbonylgruppe substituiert oder
der Cycloalkylenteil mit einer Phenylgruppe oder mit einer gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C^-j-Alkyl- oder C1.3-Alkoxygruppe substituierten Imidazolo- oder Pyridinogruppe kondensiert sein kann oder durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N (C1-3-Alkyl) -Gruppe ersetzt sein kann,
durch eine 3-Pyrrolin-l-yl- oder 3 , 4-Dehydropiperidino- gruppe, durch eine Phenylamino-, N- (C^-Alkyl) -phenylamino-, Phenyl-C1.3-alkylamino- , N- (C^-Alkyl) -phenyl -C-^-alkylamino- oder Di- (phenyl-C^-alkyl) -aminogruppe,
durch eine Aminocarbonyl-, C^-Alkylaminocarbonyl- ,
Di- ( C1_3-alkyl) -aminocarbonyl- , C^-j-Alkylcarbonylamino- oder
N- (C-^-j-Alkyl) -C^-alkylcarbonylaminogruppe substituiert ist,
eine durch die Gruppe der Formel
-N(Ra )-CO-(CH2 ) n-Rb (II),
substituierte Phenylgruppe, in der
Ra ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe,
n eine der Zahlen 0, 1 oder 2 und
Rb eine Amino-, C1-4-Alkylamino- , Di- (C^-alkyl) -amino- , Phenylamino- oder Benzylaminogruppe oder eine 5- bis 6-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 der Piperidinogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N (C^-Alkyl) -Gruppe ersetzt sein kann, oder, sofern n die Zahl 1 oder 2 darstellt, auch ein Wasserstoffatom bedeuten,
oder eine durch die Gruppe der Formel
-N(Rc)-(CH2)m-(C0)o-Rd (III), substituierte Phenylgruppe, in der
Rc ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C^-j-Alkylcarbonyl- oder C1_3-Alkylsulfonylgruppe,
m eine der Zahlen 1, 2 oder 3,
o eine der Zahlen 0 oder 1 bedeuten und
Rd eine Amino-, C^-Alkylamino- , Di- (C^-alkyl) -amino- , Phenylamino- oder Benzylaminogruppe oder eine 5- bis 6-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 der Piperidinogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N [C _3-Alkyl) -Gruppe ersetzt sein kann, eine in 1-Position gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte Di- (C^-alkyl) -amino-C^-j-alkylaminogruppe oder, sofern n die Zahl 1 oder 2 darstellt, auch ein Wasserstoffatom bedeuten,
oder eine Phenylsulfonylaminophenyl- oder
N- (C^-Alkyl) -phenylsulfonylaminophenylgruppe,
wobei alle in den unter R4 genannten Resten enthaltenen einfach gebundenen oder ankondensierten Phenylgruppen durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C^-Alkyl-, Trifluormethyl- , C1.3-Alkoxy- , Carboxy-, C^-Alkoxy- carbonyl-, Aminosulfonyl-, Nitro- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder zwei benachbarte Wasserstoffatome der Phenylgruppen durch eine Methylendioxygruppe ersetzt sein können, und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen,
deren Isomere und deren Salze. Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
X ein Sauerstoffatom,
Rλ ein Wasserstoffatom, eine C^-Alkoxycarbonyl- oder C2.4-Al- kanoylgruppe ,
R2 eine C1.3-Alkoxy- , C^-Alkylmercapto- , C-^-Alkylsulfinyl- , C-^j-Alkylsulfonyl- , Cyano-, (C1.4-Alkoxy) 2P0- , Aminosulfonyl-, C^-Alkylaminosulfonyl- , Di- (C1.4-alkyl) -aminosulfonyl- , Phe- nylaminosulfonyl- , N- (C-^-Alkyl) -phenylaminosulfonyl- , 3-Pyri- dylaminosulfonyl- oder N- (C1.3-Alkyl) -3-pyridylaminosulfonylgruppe, wobei die in den genannten Gruppen enthaltenen Phe- nylreste durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C1.3-Al- kyl-, Trifluormethyl- , C1.3-Alkoxy- , Nitro- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
R3 eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, insbesondere jedoch die Phenylgruppe ,
R4 eine Phenylgruppe,
eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Cyano-, Nitro-, C^-Alkyl-, Trifluormethyl- , C^-Alkoxy- , Di- (C^-alkyl) -amino-C^-j-alkoxy- , C^-Alkylmercapto- , Carboxy-, C^-Alkoxycarbonyl- , Pyridinyl- oder Imidazolylgruppe substituierte Phenylgruppe,
eine durch eine Pyrrolidino- , Piperidino-, 2 , 6-Dimethyl-pipe- ridino-, 3 , 5-Dimethyl-piperidino- oder Azepinogruppe substituierte Phenylgruppe, wobei
die Methylengruppe in Position 4 der Piperidinogruppe durch eine Carboxy-, C^j-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, C1.3-Al- kylaminocarbonyl- oder Di- (C^-alkyl) -aminocarbonylgruppe substituiert oder durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sul- finyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N (C^-Alkyl) -Gruppe ersetzt sein kann,
eine die im Alkylteil terminal
durch eine Amino-, C^-Alkylamino- oder Di- (C^-alkyl) - aminogruppe ,
durch eine N- (Phenylmethyl) -C^-alkylaminogruppe, die im Phenylteil durch durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C^-Alkyl-, C^-j-Alkoxy- , Trifluormethyl- oder Cy- anogruppe monosubstituiert oder durch zwei C^.,-Alkyl- oder C^-Alkoxygruppen disubstituiert sein kann,
durch eine 2-Hydroxyethyl-amino- , Di- (2-Hydroxyethyl) - amino-, Cyclopentylamino- oder Cyclohexylaminogruppe,
durch eine Pyrrolidino- , Piperidino-, 2 , 6-Dimethyl-piperi- dino-, 3 , 5-Dimethyl-piperidino- oder Cyclohexyleniminogrup- pe, wobei
die Methylengruppe in Position 4 der Piperidinogruppe durch eine Carboxy-, C^-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, C-L.j-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (C^-al- kyl) -aminocarbonylgruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N (C^-Alkyl) -Gruppe ersetzt sein kann,
oder der Cycloalkylenteil mit einer Phenylgruppe kondensiert sein kann,
durch eine 3-Pyrrolin-l-yl- oder 3 , 4-Dehydropiperidinogrup- pe, durch eine Phenylamino-, N- (C^-Alkyl) -phenylamino- , Phenyl -C1.3-alkylamino- , N- (C^-Alkyl) -phenyl-C^-alkyl- amino- oder Di- (phenyl-C^.,-alkyl) -aminogruppe,
durch eine Aminocarbonyl-, C^-Alkylaminocarbonyl- ,
Di- (Cx_3-alkyl ) -aminocarbonyl- , C^-Alkylcarbonylamino- oder
N- substituiert ist,
eine durch die Gruppe der Formel
-N(Ra)-CO-(CH2)n-Rb (II),
substituierte Phenylgruppe, in der
Ra eine C^-Alkylgruppe,
n eine der Zahlen 0, 1 oder 2 und
Rb eine Amino-, C^-Alkylamino- , Di- (C1-4-alkyl) -amino- , Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 der Piperidinogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N (Cx.3-Alkyl) -Gruppe ersetzt sein kann, bedeuten,
oder eine durch die Gruppe der Formel
-N(RC)- (CH2)m-(C0)o-Rd (III),
substituierte Phenylgruppe, in der
Rc eine C1.3-Alkylcarbonyl- oder C1-3-Alkylsulfonylgruppe ,
m eine der Zahlen 1, 2 oder 3,
o eine der Zahlen 0 oder 1 bedeuten und Rd eine Amino-, C1.3-Alkylamino- , Di- (C1.4-alkyl) -amino- , Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 der Piperidinogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N(C1.3-Alkyl) -Gruppe ersetzt sein kann, oder eine in 1-Position gegebenenfalls durch eine C-^-Alkylgruppe substituierte Di- (C^j-alkyl) -amino-C^-alkylaminogruppe darstellt,
oder eine Phenylsulfonylaminophenyl- oder N- (C1-3-Alkyl) - phenylsulfonylaminophenylgruppe,
wobei alle in den unter R4 genannten Resten enthaltenen einfach gebundenen oder ankondensierten Phenylgruppen durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Trifluormethyl- , Methoxy- , Carboxy-, Methoxy- carbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminosulfonyl-, Nitro- oder Cyanogruppe substituiert sein können oder zwei benachbarte Wasserstoffatome der Phenylgruppen durch Me- thoxygruppen oder durch eine Methylendioxygruppe ersetzt sein können, und
R5 ein Wasserstoffatom darstellen,
deren Isomere und deren Salze.
Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt :
(a) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-methy- len] -5-methylsulfinyl-2-indolinon,
(b) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-methy- len] -5-methylsulfonyl -2 - indolinon,
(c) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1 -phenyl-methy- len] -5- (N-methyl-N-phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon, (d) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl -methylen] -5- (N-butyl-N-methyl-aminosulfonyl) -2-indolinon,
(e) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinon,
(f) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2 - indolinon,
(g) 3-Z- [1- (4- ( (N-Benzyl-N-methyl-amino) -methyl) -anilino) - 1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon,
(h) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -N-methylsulfonyl-ami- no) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2-indoli- non,
(i) 3-Z- [1- (4- (N- (Dimethylaminocarbonyl-methyl) -N-methylsul- fonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5 -diethoxyphosphoryl - 2 -indolinon,
(j) 3-Z- [1- (4- (N-Dimethylaminomethylcarbonyl-N-methyl -amino) - anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon,
(k) 3-Z- [1- (4- (2-Dimethylamino-ethyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2 -indolinon,
(1) 3-Z- [1- (4- (Dimethylamino-methyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon,
(m) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-acetylamino) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon und
(n) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-piperazin-1-yl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
sowie deren Isomere und deren Salze. Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen beispielsweise nach folgenden im Prinzip literaturbekannten Verfahren:
a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
X, R2 und R3 wie eingangs erwähnt definiert sind und R6 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe, wobei Rs auch eine gegebenenenfalls über einen Spacer gebildete Bindung an eine Festphase darstellen kann, und
Z1 ein Halogenatom, eine Hydroxy- , Alkoxy- oder Aryloxygruppe , z.B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Methoxy- , Ethoxy- oder Benzyloxygruppe, bedeuten,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
in der
R4 und Rs wie eingangs erwähnt definiert sind, und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder von einer Festphase. Als Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe kommt beispielsweise eine Acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert . - Butyloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe und
als Festphase ein Harz wie ein 4- (2 ' , 4 ' -Dimethoxyphenylamino- methyl) -phenoxyharz , wobei die Bindung zweckmäßigerweise über die Aminogruppe erfolgt, oder ein p-Benzyloxybenzylalkohol- harz , wobei die Bindung zweckmäßigerweise über ein Zwischenglied wie ein 2 , 5-Dimethoxy-4-hydroxy-benzylderivat erfolgt, in Betracht .
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Toluol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid oder deren Gemischen gegebenenfalls in Gegenwart einer inerten Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder Natriumhydrogencarbonat bei Temperaturen zwischen 20 und 175°C durchgeführt, wobei eine verwendete Schutzgruppe infolge Umamidierung gleichzeitig abgespalten werden kann.
Bedeutet Z1 in einer Verbindung der allgemeinen Formel II ein Halogenatom, dann wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer inerten Base bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, durchgeführt .
Bedeutet Z]_ in einer Verbindung der allgemeinen Formel II eine
Hydroxy- , Alkoxy- oder Aryloxygruppe , dann wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 200 °C, durchgeführt .
Die gegebenenfalls erforderliche anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe wird zweckmäßigerweise entweder hydrolytisch in einem wäßrigen oder alkoholischen Lösungsmittel, z.B. in Methanol/Wasser, Ethanol/Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser, Dioxan/Wasser, Dirnethylformamid/- Wasser, Methanol oder Ethanol in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C,
oder vorteilhafterweise durch Umamidierung mit einer organischen Base wie Ammoniak, Butylamin, Dimethylamin oder Piperi- din in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Dimethyl- formamid und deren Gemischen oder in einem Überschuß des eingesetzten Amins bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C, durchgeführt.
Die Abspaltung von einer verwendeten Festphase erfolgt vorzugsweise mittels Trifluoressigsäure und Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 35°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine der eingangs erwähnten substituierten Sulfinyl- oder Sulfonylgruppen darstellt:
Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1 und R3 bis R5 wie eingangs erwähnt definiert sind und
R, eine der für R2 eingangs erwähnten substituierten Mercapto- oder Sulfinylgruppen darstellt
Die Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z.B. in Wasser, Wasser/Pyridin, Aceton, Methylenchlorid, Essigsäure, Essigsäure/Acetanhydrid, verdünnter Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, je nach dem verwendeten Oxidationsmittel zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -80 und 100°C durchgeführt.
Zur Herstellung einer entsprechenden Sulfinylverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z.B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure bei 0 bis 20°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 50 °C oder mit m-Chlorperben- zoesäure in Methylenchlorid, Chloroform oder Dioxan bei -20 bis 80°C, mit Natriummetaperjodat in wäßrigem Methanol oder Ethanol bei -15 bis 25°C, mit Brom in Eisessig oder wäßriger Essigsäure gegebenenfalls in Gegenwart einer schwachen Base wie Natriumacetat , mit N-Bromsuccinimid in Ethanol, mit tert . - Butylhypochlorit in Methanol bei -80 bis -30°C, mit Jodbenzo- dichlorid in wäßrigem Pyridin bei 0 bis 50°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure in Eisessig oder in Aceton bei 0 bis 20°C und mit Sulfurylchlorid in Methylenchlorid bei -70°C, der hierbei erhaltene Thioether- Chlor-Komplex wird zweckmäßigerweise mit wäßrigem Ethanol hydrolysiert .
Zur Herstellung einer SulfonylVerbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation ausgehend von einer entsprechenden Sulfinylverbindung zweckmäßigerweise mit einem oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmittels oder ausgehend von einer entsprechenden Mercaptoverbindung zweckmäßigerweise mit zwei oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z.B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig/Acetan- hydrid, Trifluoressigsäure oder in Ameisensäure bei 20 bis 100°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure oder m-Chlorperbenzoesäure in Eisessig, Tri- fluoressigsäure, Methylenchlorid oder Chloroform bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure, Natriumperjodat oder Kaliumperman- ganat in Essigsäure, Wasser/Schwefelsäure oder in Aceton bei 0 bis 20°C.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung überführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylamino-, Dialkylamino- oder Pyrrolidinoverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, so kann diese mittels Acylierung in eine entsprechende Acylverbindung überführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- gruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung oder Ami- dierung in eine entsprechende Ester- oder Aminocarbonylver- bindung überführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung überführt werden.
Die anschließende Hydrolyse erfolgt vorzugsweise in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Methanol/Wasser, Etha- nol/Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C. Die anschließende reduktive Alkylierung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Methanol/Wasser/Ammoniak, Ethanol, Ether, Tetrahydrofuran, Di- oxan oder Dimethylformamid gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff, z.B. von Wasserstoff in Gegenwart von Raney- Nickel, Platin oder Palladium/Kohle, oder in Gegenwart eines Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natrium- cyanoborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, durchgeführt.
Die anschließende Acylierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofu- ran, Toluol, Dioxan, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Di e- thylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 °C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt. Hierbei wird die Acylierung mit einer entsprechenden Säure vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2 , 2-Dimethoxypropan, Tetra- methoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphor- trichlorid, Phosphorpentoxid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N' -Di- cyclohexylcarbodiimid/l-Hydroxy-benztriazol, 2- (lH-Benzo- triazol-1-yl) -1,1,3, 3-tetramethyluronium-tetrafluorborat , 2- (lH-Benzotriazol-1-yl) -1,1,3, 3 -tetramethyluronium-tetraffluorborat/l-Hydroxy-benztriazol, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff , und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylamino-pyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, und die Acylierung mit einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung wie deren Anhydrid, Ester, Imidazolide oder Halogenide gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-di- isopropylamin, N-Methyl-morpholin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.
Die anschließende Veresterung oder Amidierung wird zweckmäßigerweise durch Umsetzung eines reaktionsfähigen entsprechenden Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Alkohol oder Amin wie vorstehend beschrieben durchgeführt .
Die anschließende Reduktion einer Nitrogruppe erfolgt vorzugsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Raney-Nickel in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethyl- ester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy-, Aminosulfonyl-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl- , Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl- , Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert . Butoxycarbonyl- , Benzyloxycarbonyl- , Benzyl- , Methoxy- benzyl- oder 2 , 4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht. Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Te- trahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy- carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Es- sigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar .
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer (IV) ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Ace- tonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Abspaltung eines 2 , 4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol .
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert .Butyloxycarbonyl- restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Essigester oder Ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl- amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50 °C.
Ferner können erhaltene chirale Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry" , Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffato- men auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/- oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können .
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Gemisches diaste- reomerer Salze oder Derivate, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, N-Acetylglu- taminsäure, Asparaginsäure, N-Acetyl-asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+) - oder (-) -Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+) - oder (-) -Menthyloxycarbonylrest in Betracht .
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Methansul- fonsäure in Betracht .
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch- tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht .
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln IV bis VI sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren oder können nach den vorstehend und in den Beispielen beschriebenen Verfahren erhalten werden. Beispielsweise werden die Verbindungen der allgemeinen Formel VI in der deutschen Patentanmeldung 198 24 922.5 beschrieben.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstofatom oder einen Prodrugrest darstellt, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere inhibierende Wirkungen auf verschiedene Kinasen und Cyclin/CDK-Komplexe, auf die Proliferation kultivierter humaner Tumor-Zellen sowie nach oraler Gabe auf das Wachstum von Tumoren in Nacktmäusen, die mit humanen Tumorzellen infiziert worden waren.
Beispielsweise wurden die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt geprüft :
Inhihie-ning von Cyclin/CnK-F.nzym, -Ak i vi tat in vitro
High Five™ Insekten-Zellen (BTI-TN-5B1-4) , die mit einem hohen Titer an rekombinantem Baculovirus infiziert waren, wurden für die Produktion von aktiven humanen Cyclin/CDK Holoen- zymen benutzt. Durch die Verwendung eines Baculovirus-Vektors, der zwei Promoter enthielt (polyhedrin enhancer promoter, P10- enhancer promoter), wurden GST-tagged Cycline (z.B. Cyclin Dl oder Cyclin D3 ) mit der entsprechenden Hisg-tagged CDK-Unter- einheit (z.B. für CDK4 oder CDK6) in derselben Zelle expri- miert . Das aktive Holoenzym wurde durch Affinitäts-Chromatographie an Glutathion-Sepharose isoliert. Rekombinantes GST- tagged pRB (aa 379-928) wurde in E. coli produziert und durch Affinitäts-Chromatographie an Glutathion-Sepharose gereinigt.
Die Substrate, die für die Kinase-Assays verwendet wurden, hingen von den spezifischen Kinasen ab. Histone Hl (Sigma) wurde verwendet als Substrat für Cyclin E/CDK2, Cyclin A/CDK2, Cyclin B/CDK1 und für v-Cyclin/CDK6. GST-tagged pRB (aa 379- 928) wurde verwendet als Substrat für Cyclin D1/CDK4, Cyclin D3/CDK4, Cyclin D1/CDK6 und für Cyclin D3/CDK6.
Lysate der mit rekombinanten Baculovirus-infizierten Insekten- Zellen oder auch rekombinante Kinasen (erhalten aus den Lysa- ten durch Reinigung) wurden zusammen mit radioaktiv markiertem ATP in Gegenwart eines geeigneten Substrates mit verschiedenen Konzentrationen des Inhibitors in einer l%igen DMSO-Lösung (Dimethylsulfoxid) 45 Minuten lang bei 30°C inkubiert. Die Substrat Proteine mit assoziierter Radioaktivität wurden mit 5%iger TCA (Trichloressigsäure) in hydrophoben PVDF multi-well Mikrotiter Platten (Millipore) oder mit 0.5%iger Phosphorsäure-Lösung auf Whatman P81 Filtern ausgefällt. Nach Zugabe von Scintillations-Flüssigkeit wurde die Radioaktivität in einem Wallace 1450 Microbeta Flüssig-Scintillations-Zähler gemessen. Pro Konzentration der Substanz wurden Doppel -Messungen durchgeführt; IC5Q-Werte für die Enzym- Inhibition wurden berechnet .
Test 2
Inhibierung der Profileration von kultivierten humanen Tumor- l 1 PTI
Zellen der Leiomyosarcoma Tumorzell-Linie SK-UT-1B (erhalten von der American Type Culture Collection (ATCC) ) wurden in Minimum Essential Medium mit nicht-essentiellen Aminosäuren (Gibco) , ergänzt mit Natrium-Pyruvat (1 mMol) , Glutamin (2 mMol) und 10% fötalem Rinderserum (Gibco) kultiviert und in der log-Wachstumsphase geerntet. Anschließend wurden die SK-
UT-IB-Zellen in Cytostar® multi-well Platten (Amersham) mit einer Dichte von 4000 cells per well eingebracht und über Nacht in einem Inkubator inkubiert. Verschiedene Konzentrationen der Verbindungen (gelöst in DMSO; Endkonzentration: <1%) wurden zu den Zellen zugegeben. Nach 48 Stunden Inkubation wurde 14C-Thymidin (Amersham) zu jedem well zugesetzt, und es wurde weitere 24 Stunden inkubiert. Die Menge an
3-4C-Thymidin, die in Gegenwart des Inhibitors in die Tumorzellen eingebaut wurde und die die Zahl der Zellen in der S-Phase repräsentiert, wurde in einem Wallace 1450 Microbeta Flüssig Scintillations Zähler gemessen. IC50 -Werte für die Inhibierung der Proliferation (= Inhibierung von eingebautem 14C-Thymidin) wurden - unter Korrektur für die Hintergrundstrahlung - berechnet. Alle Messungen wurden zweifach ausgeführt. Die nachfolgende Tabelle 1 enthält die gefundenen Ergebnisse des in vitro-Tests 2:
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Isomere und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung von Erkrankungen, die durch exzessive oder anomale Zellproliferation charakterisiert sind.
Zu solchen Erkrankungen gehören (ohne Anspruch auf Vollständigkeit) : Virale Infektionen (z.B. HIV und Kaposi Sarkoma); Entzündung und Autoimmun-Erkrankungen (z.B. Colitis, Arthritis, Alzheimer Erkrankung, Glomerulonephritis und Wund-Hei- lung) ; bakterielle, fungale und/oder parasitäre Infektionen; Leukämien, Lymphoma und solide Tumore; Haut-Erkrankungen (z.B. Psoriasis) ; Knochen-Erkrankungen; kardiovaskuläre Erkrankungen (z.B. Restenose und Hypertrophie). Ferner sind sie nützlich als Schutz von proliferierenden Zellen (z.B. Haar-, Intes- tinal-, Blut- und Progenitor-Zellen) gegen DNA-Schädigung durch Strahlung, UV-Behandlung und/oder zytostatischer Behandlung .
Die neuen Verbindungen können zur Kurz- oder Langzeitbehandlung der vorstehend erwähnten Krankheiten auch gegebenenfalls in Kombination mit anderen "State-of-art " Verbindungen wie anderen Cytostatika verwendet werden.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0.1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0.3 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 0.1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0.3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrro- lidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Was- ser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Pro- pylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Zäpfchen oder als Lösungen für Injektionen oder Infusionen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Herstellung der Ausgangsverbindungen:
Verwendete Abkürzungen:
TBTU = O- (Benzotriazol-1-yl) -N,N,N' ,N' -bis (tetramethylen) - uroniumhexafluorophosphat HOBt = 1-Hydroxy-lH-benzotriazol
Beispi i A
(5-Methylmer apto-2- i tro-phenyl ) -essi gsänre- rt .butyl p.s er 6.4 g Kalium-tert .butanolat werden in 120 ml Dimethylformamid vorgelegt und bei 5°C ein Gemisch aus 4.1 g 4-Methylmercapto- nitrobenzol und 3.8 g 2-Chloro-essigsäure-tert .butylester in 20 ml Dimethylformamid schnell zugetropft. Die entstandene Lösung wird 8 Minuten nachgerührt und dann auf ein Gemisch aus
1.6 1 eisgekühltem Wasser und 100 ml konzentrierter Salzsäure gegossen. Die Lösung wird fünfmal mit je 150 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Cyclohexan (7:3) als Laufmittel aufgereinigt . Ausbeute: 2.7 g (39 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.45 (Silicagel, Methylenchlorid/Cyclohexan = 7:3)
C13H17N04S
Massenspektrum: m/z = 283 [M+]
Bei spi ei B
5 -Methyl merrapto-?- i nrinl inon
2.7 g (5-Methylmercapto-2-nitro-phenyl) -essigsäure-tert .butylester werden in 10.4 ml Eisessig und 3.7 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und 3.7 g Zinn-II-chlorid-dihydrat zugesetzt. Das Gemisch wird über 5 Stunden bei 110°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand mit 100 ml Eiswasser versetzt und mit Natriumhydroxid-Lösung basisch gestellt . Die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird aus Petrol- ether umkristallisiert. Ausbeute: 2.3 g (61 % der Theorie), Rf-Wert: 0.12 (Silicagel, Methylenchlorid) C9H9NOS Schmelzpunkt: 112-114°C
Beispi el C
5-Di e hoxyphosphoryl -2- i ndoli non
3.0 g 5-Bromo-2-indolinon (hergestellt nach J. Med. Chem. L, 2588 (1998)), 3.6 ml Diethylphosphit und 3.9 ml Triethylamin werden in 20 ml absolutem Toluol gelöst. Dann werden 0.8 g Te- trakistriphenylphosphinpalladium (0) zugesetzt und 30 Stunden bei 90°C gerührt. Nach 20 Stunden werden dabei weitere 10 ml absolutes Toluol, 3.0 ml Diethylphosphit, 3.0 ml Triethylamin und 0.7 g Tetrakistriphenylphosphinpalladium (0) zugesetzt. Nach Ende der Reaktionszeit wird der Ansatz über Kieselgur filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule mit Essigester, dann mit Essigester/Etha- nol (10:1) aufgereinigt . Das Produkt wird aus Ether umkristallisiert und im Vakuum bei 100°C getrocknet. Ausbeute: 2.3 g (61 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.4 (Silicagel, Essigester/Ethanol = 10:1) C12H16N04P ESI -Massenspektrum: m/z = 268 [M-H~]
Bei spi el D
5-Ohlnrosul fonyl -2 -indol i on
Zu 25.0 ml Chlorsulfonsäure werden- bei -10°C bis 0°C in kleinen Portionen 10.0 g 2-Indolinon zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, auf 600 ml Eiswasser gegossen (heftige Reaktion) und 1 Stunde nachgerührt. Der entstandene weiße Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gut nachgewaschen und 3 Stunden bei 70°C getrocknet. Ausbeute: 14.3 g (82 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.48 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) C8H6C1N03S ESI -Massenspektrum: m/z = 230/232 [M-H~]
Beispiel F, -Αminns l onyl -2-in olinon
2.0 g 5-Chlorosulfonyl-2-indolinon werden in 40 ml Methylenchlorid suspendiert, mit 10 ml wäßrigem Ammoniak versetzt und bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und mit Ether gewaschen. Ausbeute: 1.0 g (55 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.14 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) C8H8N203S ESI-Massenspektrum: m/z = 211 [M-H~]
Analog Beispiel E werden folgende Verbindungen hergestellt:
5 -Phenylaminosulfonyl-2- indolinon
Hergestellt aus 5-Chlorosulfonyl-2-indolinon und Anilin
5- (N-Methyl-N-phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon Hergestellt aus 5-Chlorosulfonyl-2-indolinon und N-Methyl- anilin
5- (N-Butyl-N-methyl-aminosulfonyl) -2-indolinon Hergestellt aus 5-Chlorosulfonyl-2-indolinon und N-Methyl- butylamin
5- (3 -Pyridyl -aminosulfonyl) -2-indolinon Hergestellt aus 5-Chlorosulfonyl-2-indolinon und 3- Aminopyridin 5- (3 -Nitrophenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon Hergestellt aus 5-Chlorosulfonyl-2-indolinon und 3- Aminonitrotoluol
Bei spiel E
1 -Acetyl - -methyl mercapto-2 -indol i on
0.7 g 5-Methylmercapto-2-indolinon werden in 10.4 ml Eisessig und 3.7 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Zu dieser Lösung werden 5.0 ml Acetanhydrid gegeben und über 5 Stunden bei 110°C gerührt. Das Lösungsmittel wird abgezogen, der Rückstand mit 100 ml Eiswasser versetzt und mit Natriumhydroxid-Lösung alkalisch gestellt. Die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird aus Petrol- ether umkristallisiert. Ausbeute: 0.6 g (69 % der Theorie), Rf-Wert: 0.12 (Silicagel, Methylenchlorid) C^H^NO.S Schmelzpunkt: 112-114°C
Bei spi el G
l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5-methylmercapto-2-in- dolinon
0.6 g l-Acetyl-5-methylmercapto-2-indolinon und 3.0 ml Ortho- benzoesäuretriethylester werden in 10 ml Acetanhydrid bei
100°C über 2 Stunden gerührt. Nach dieser Zeit werden weitere
10 ml Acetanhydrid und 3 ml Orthoester zugesetzt und 4 Stunden unter Rühren erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der
Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Cyclo- hexan (8:2) aufgereinigt .
Ausbeute: 0.8 g (78 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.33 (Silicagel, Methylenchlorid/Cyclohexan = 8:2)
C20H19NO3S
Massenspektrum: m/z = 353 [M+] Be i sp i el H
1-Acetyl -3- (1 -ethoxy-1 -phenyl -methylen) -5-methoxy-2- i ndol i on 1.1 g 5-Methoxy-2-indolinon (hergestellt nach Quallich, G. J.; Morrissey, P. M. ; Synthesis 1 93, 51), 4.6 ml Orthobenzoe- säuretriethylester und 11 ml Acetanhydrid werden 20 Stunden bei 100°C gerührt. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Petrolether/Methylen- chlorid/Essigester (5:4:1) getrennt. Ausbeute: 0.7 g (29 % der Theorie), Rf-Wert: 0.6 (Silicagel, Petrolether/Methylenchlorid/Essigester
= 5:4:1) C20H19NO4 Massenspektrum: m/z = 337 [M+]
Analog Beispiel H werden folgende Verbindungen hergestellt:
(1) l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5-diethoxy- phosphoryl-2 -indolinon
Hergestellt aus 5 -Diethoxyphosphoryl-2 -indolinon, Orthobenzoe- säuretriethylester und Acetanhydrid
(2) l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5-cyano-2-indo- linon
Hergestellt aus 5-Cyano-2-indolinon (nach Tetrahedron Lett . 2&, 4027 (1987) , Orthobenzoesäuretriethylester und Acetanhydrid
(3) l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5- (N-acetyl-amino- sulfonyl) -2 -indolinon
Hergestellt aus 5-Aminosulfonyl-2-indolinon, Orthobenzoesäuretriethylester und Acetanhydrid
(4) l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5-phenylaminosul- fonyl -2 - indolinon Hergestellt aus 5-Phenylaminosulfonyl-2-indolinon, Orthoben- zoesäuretriethylester und Acetanhydrid
(5) l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl -methylen) -5- (N-methyl-N-phe- nyl-aminosulfonyl) -2 -indolinon
Hergestellt aus 5- (N-Methyl-N-phenyl -aminosulfonyl) -2- indolinon, Orthobenzoesäuretriethylester und Acetanhydrid
(6) l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5- (N-butyl-N-me- thyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
Hergestellt aus 5- (N-Butyl-N-methyl-aminosulfonyl) -2- indolinon, Orthobenzoesäuretriethylester und Acetanhydrid
(7) l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl -methylen) -5- (3-pyridyl- aminosulfonyl) -2 -indolinon
Hergestellt aus 5- (3 -Pyridyl-aminosulfonyl) -2-indolinon, Orthobenzoesäuretriethylester und Acetanhydrid
(8) l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5- (3-pyridyl- aminosulfonyl) -2-indolinon
Hergestellt aus 5- (3-Nitrophenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon, Orthobenzoesäuretriethylester und Acetanhydrid
(9) l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-methyl-methylen) -5-cyano-2-indo- linon
Hergestellt aus 5-Cyano-2 -indolinon. (nach Tetrahedron Lett . 2h., 4027 (1987) , Orthoessigsäuretriethylester und Acetanhydrid
Beispiel 1
N- f 2 -Di methyl amino-ethyl -N-methyls l fonyl -4-ni troani 1 in 38.9 g N-Methylsulfonyl-4-nitroanilin werden in 2.0 1 Aceton gelöst, 51.9 g l-Chlor-2-dimethylamino-ethan, 77.4 g Kalium- carbonat und 5.0 g Natriumiodid zugesetzt und das Gemisch insgesamt 4 Tage bei 50 °C gerührt, wobei nach 12 Stunden weitere 25.9 g l-Chlor-2-dimethylamino-ethan, 49.8 g Kaliumcarbonat und 5.0 g Natriumiodid in 500 ml Aceton und nach 36 Stunden weitere 26.0 g l-Chlor-2-dimethylamino-ethan, 50.0 g Kaliumcarbonat und 5.0 g Natriumiodid in 100 ml Aceton zugesetzt werden. Nach dieser Zeit wird der Ansatz filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether verrührt, abgesaugt und bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 25.3 g (49 % der Theorie), Rf-Wert: 0.5 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak =
9:1:0.1) C^H^O.S ESI-Massenspektrum: m/z = 288 [M+H+]
Analog Beispiel I wird folgende Verbindung hergestellt:
(1) N-Carboxymethyl-N-methylsulfonyl-4-nitroanilin
Bei spi el J_
N- (Di methylcarba oy -methyl) -N-methyl snl f nyl -4-ni roani 1 in 7.0 g N-Carboxymethyl-N-methylsulfonyl-4-nitroanilin, 2.5 g Dimethylaminhydrochlorid, 8.1 g TBTU und 3.9 g HOBT werden in 125 ml Dimethylformamid gelöst und bei 0°C 17.6 ml N-Ethyl- diisopropylamin zugegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 1 1 Wasser verdünnt und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Nach Waschen mit Wasser, Ethanol und Ether wird der Rückstand bei 70 °C im Vakuum getrocknet .
Ausbeute: 5.3 g (69 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.40 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) C11H15N305S ESI-Massenspektrum: m/z = 300 [M-H~]
Bei spi ei K
N- (Di methyl am nomet-hyl carbonyl) -N-methyl -4-ni tro-ani 1 i n 1.8 g Dimethylaminhydrochlorid und 5.5 g Kaliumcarbonat werden in 80 ml Aceton vorgelegt und 4.2 g N- (2-Bromomethylcarbonyl) - N-methyl-4-nitroanilin (hergestellt nach Chem. Ber. 11 , 2430 (1986) ) in drei Portionen bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wird für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird das Gemisch filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester gelöst, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und schließlich einrotiert.
Ausbeute: 2.8 g (79 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.5 (Silicagel, Essigester/Methanol = 7:3) Schmelzpunkt: 121-122°C
Beispiel T,
4- (Pipeτ-i in-1 -yl -methyl ) -ni robenzol
40.0 g 4-Nitrobenzylbromid werden in 500 ml Methylenchlorid gelöst, 51.5 ml Triethylamin zugegeben und 18.3 ml Piperidin vorsichtig zugetropft. Nach Ende der exothermen Reaktion wird für weitere 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Schließlich wird die organische Phase eingeengt .
Ausbeute: 36.3 g (89 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.6 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) C12H16N202 Massenspektrum: m/z = 221 [M+]
Analog Beispiel L werden folgende Verbindungen hergestellt:
(1) 4- [ (N-Benzyl-N-methyl-amino) -methyl] -nitrobenzol
(2) 3- (Dimethylaminomethyl) -nitrobenzol
(3) 4- (Dimethylaminomethyl) -nitrobenzol
(4) 4- (2-Dimethylamino-ethyl) -nitrobenzol
(5) 4-(2,3,4, 5-Tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl) -methyl] - nitrobenzol Be i spi el M
4- (4-Methyl -pi pera n-1 -yl ) -ni trobenzol
31.5 g 4-Chlor-l-nitrobenzol und 44.4 ml 1-Methylpiperazin werden zusammengegeben und 18 Stunden bei 90°C gerührt. Anschließend wird die Lösung auf Eiswasser gegossen und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Ethanol/Wasser 1:1 umkristallisiert. Der Rückstand wird im Vakuum bei 75 °C getrocknet. Ausbeute: 44.0 g (99 % der Theorie), Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 10:1)
Schmelzpunkt: 108-112°C
Analog Beispiel M wird folgende Verbindung hergestellt:
(1) 4- (Morpholin-4-yl) -nitrobenzol
Beispiel N
4- (Pi eri i -1 -yl -methyl -ani 1 in
37.0 g 4- (Piperidin-1-yl-methyl) -nitrobenzol werden in 300 ml
Methanol gelöst, 8.0 g Raney-Nickel zugegeben und für 1 Stunde
25 Minuten mit 3 bar Wasserstoff bei Raumtemperatur hydriert.
Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft .
Ausbeute: 24.0 g (75 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.4 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C12H18N2
ESI-Massenspektrum: m/z = 191 [M+H+]
Analog Beispiel M werden folgende Verbindungen hergestellt :
(1) 4- [ (N-Benzyl-N-methyl-amino) -methyl] -anilin
(2) N- (2-Dimethylamino-ethyl) -N-methylsulfonyl-p-phenylen- diamin (3) 3- (Dimethylaminomethyl) -anilin
(4) 4- (Dimethylaminomethyl) -anilin
(5) N- (Dimethylaminomethylcarbonyl) -N-methyl-p-phenylendiamin
(6) N- (Dirnethylcarbamoyl-methyl) -N-methylsulfonyl-p-phenylen- diamin
(7) 4- (2-Dimethylamino-ethyl) -anilin
(8) 4-(2,3,4, 5-Tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl) -methyl] -anilin
(9) 4- (4-Methyl-piperazin-l-yl) -anilin
(10) 4- (Morpholin-4-yl) -anilin
Beispiel O
3-Z- [1- (4- (Dimethylaminomethyl) -anilino) -1-phenyl -methylen] -
5- (N-acetyl -ami nosnl onyl -2-i ndol i non
780 mg l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl -methylen) -5- (N-acetyl - aminosulfonyl) -2 -indolinon werden in 6.0 ml Dimethylformamid gelöst und 300 mg 4- (Dimethylaminomethyl) -anilin zugegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden bei 110°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand in 20 ml Methanol und 20 ml Dichlormethan gelöst. Zu diesem Gemisch werden 5.0 ml konzentrierter Ammoniak gegeben und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (4:1) gereinigt. Ausbeute: 150 mg (18 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.29 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) C26H26N404S Massenspektrum: m/z = 490 [M+] Herstellung der Endverbindungen:
Beispiel 1
3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl -methylen] -
5-methoxy-2 - indol i non
0.3 g l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5-methylmercap- to-2-indolinon und 0.3 g 4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilin werden in 3.0 ml Dimethylformamid gelöst und 2 Stunden bei 110°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird 1.0 ml Piperidin zugegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser versetzt und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Der Niederschlag wird mit Wasser, Isopropanol und Ether gewaschen und im Vakuum bei 100°C getrocknet. Ausbeute: 200 mg (44 % der Theorie), Rf-Wert: 0.5 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 5:1)
Massenspektrum: m/z = 439 [M+]
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen hergestellt:
(1) 3-Z- [1- (4-Methoxy-anilino) -1-phenyl-methylen] -5-methoxy- 2-indolinon
Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy- 1-phenyl -methylen) -5 - methoxy-2-indolinon und p-Anisidin
Rf-Wert: 0.2 (Silicagel, Toluol/Essigester = 5:1)
C23H20N2O3
Massenspektrum: m/z = 372 [M+]
(2) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5 -methylmercapto-2 -indolinon
Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5-me- thylmercapto-2-indolinon und 4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilin
Rf-Wert: 0.27 (Silicagel, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)
C28H29N3OS
ESI -Massenspektrum : m/z = 456 [M+H+] (3) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-methylen) - 5 -diethoxyphosphoryl-2 - indolinon
Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5- diethoxyphosphoryl-2-indolinon und 4- (Piperidin-1-yl-methyl) - anilin
Rf-Wert: 0.7 (Aluminiumoxid, Essigester/Ethanol = 10:1)
C31H36N304P
Massenspektrum: m/z = 545 [M+]
(4) 3-Z- [1- (4- ( (N-Benzyl-N-methyl-amino) -methyl) -anilino) - 1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5- diethoxyphosphoryl-2 -indolinon und 4- [ (N-Benzyl-N-methyl- amino) -methyl] -anilin
Rf-Wert: 0.5 (Silicagel, Methylenchlorid/Ethanol = 10:1)
C34H36N304P
Massenspektrum: m/z = 581 [M+]
(5) 3-Z- [1- (3- (Dimethylaminomethyl) -anilino) -1-phenyl-methylen) -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5- diethoxyphosphoryl-2 -indolinon und 3- (Dimethylaminomethyl) - anilin
Rf-Wert: 0.6 (Silicagel, Methylenchlorid/Ethanol/Ammoniak =
5:1:0.01) C28H32N304P Massenspektrum: m/z = 505 [M+]
(6) 3-Z- [1- (4-Chlor-anilino) -1-phenyl-methylen] -5- diethoxyphosphoryl-2 -indolinon
Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5- diethoxyphosphoryl-2- indolinon und 4-Chloranilin
Rf-Wert: 0.6 (Silicagel, Methylenchlorid/Ethanol= 10:1)
C25H24C1N204P
ESI-Massenspektrum: m/z = 505/507 [M+Na+] (7) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -N-methylsulfonyl-ami- no) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5 -diethoxyphosphoryl -2- indoli- non
Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5- diethoxyphosphoryl-2 -indolinon und N- (2-Dimethylamino-ethyl) -
N-methylsulfonyl-p-phenylendiamin
R£-Wert: 0.4 (Silicagel, Methylenchlorid/Ethanol = 5:1)
C30H37N4O6PS
Massenspektrum: m/z = 612 [M+]
(8) 3-Z- [1- (4- (N- (Dirnethylaminocarbonyl-methyl) -N-methylsul- fonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl- 2 -indolinon
Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5- diethoxyphosphoryl-2-indolinon und N- (Dimethylcarbamoyl- methyl) -N-methylsulfonyl-p-phenylendiamin
Rf-Wert: 0.6 (Silicagel, Essigester/Ethanol = 5:1)
C30H35N4O7PS
Massenspektrum: m/z = 626 [M+]
(9) 3-Z- [1- (4- (N-Dimethylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino) - anilino) -1 -phenyl -methylen] -5 -diethoxyphosphoryl -2 -indolinon Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5- diethoxyphosphoryl-2- indolinon und N- (Dimethylaminomethylcarbonyl ) -N-methyl -p-phenylendiamin
Rf-Wert: 0.6 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Ethanol = 10:1)
C30H35N4O5P
Massenspektrum: m/z = 562 [M+]
(10) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen) -5-cyano-2-indolinon
Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5-cy- ano-2-indolinon und 4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilin
Rf-Wert: 0.3 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol 9:1)
C28H26N40
Massenspektrum: m/z = 434 [M+] (11) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5-phe- nylaminosulfonyl-2-indolinon und 4- (Piperidin-1-yl-methyl) - anilin
Rf-Wert: 0.17 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C33H32N403S
ESI-Massenspektrum: m/z = 563 [M-H~]
(12) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (N-methyl -N-phenyl -aminosulfonyl) -2-indolinon Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -
5- (N-methyl -N-phenyl -aminosulfonyl) -2-indolinon und
4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilin
Rf-Wert: 0.22 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C34H34N403S
ESI-Massenspektrum: m/z = 577 [M-H~]
(13) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (N-butyl-N-methyl-aminosulfonyl) -2-indolinon Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -
5- (N-butyl-N-methyl-aminosulfonyl) -2-indolinon und 4-(Pi- peridin-l-yl-methyl) -anilin
Rf-Wert: 0.19 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C32H38N403S
ESI-Massenspektrum: m/z = 557 [M-H~]
(14) 3-Z- [1- (4- (2-Dimethylamino-ethyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5-phe- nylaminosulfonyl-2- indolinon und 4- (2-Dimethylamino-ethyl) - anilin
Rf-Wert: 0.17 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C31H30N4O3S
ESI-Massenspektrum: m/z = 537 [M-H~] ( 15 ) 3 - Z- [1- (4 - (Dimethylamino-methyl ) -anilino) - 1 -phenyl -me- thylen] - 5 - (phenyl -aminosulfonyl ) - 2 - indolinon
Hergestellt aus l-Acetyl -3 - (1 -ethoxy-l -phenyl -methylen) -5 -phe - nylaminosulfonyl -2 - indolinon und 4 - (Dimethylamino-methyl ) - anilin
Rf-Wert: 0.18 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C30H28N4O3S
ESI-Massenspektrum: m/z = 523 [M-H"]
(16) 3-Z- [1- ( (l-Methyl-piperidin-4-yl) -amino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
Hergestellt aus 1-Acetyl -3 - (1-ethoxy-1-phenyl-methylen) -5 -phe- nylaminosulfonyl-2 -indolinon und 4-Amino-methyl-piperidin Rf-Wert: 0.20 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
ESI-Massenspektrum: m/z = 487 [M-H"]
(17) 3-Z- (1-Anilino-1-phenyl-methylen) -5- (phenyl- aminosulfonyl) -2-indolinon
Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5-phe- nylaminosulfonyl-2-indolinon und Anilin
Rf-Wert: 0.66 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C27H21N303S
Massenspektrum: m/z = 467 [M+]
(18) 3-Z- [1- (4-Acetylamino-anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2 -indolinon
Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5-phe- nylaminosulfonyl-2 -indolinon und 4-Aminoacetanilid
Rf-Wert: 0.60 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C29H24N404S
Massenspektrum: m/z = 524 [M+]
(19) 3-Z- [1- (3 -Dimethylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon Hergestellt aus l -Acetyl - 3 - ( 1 - ethoxy- l -phenyl -methylen) - 5 -phe - nylaminosulfonyl - 2 - indol inon und 3 - (Dimethylamino-methyl ) - anil in
Rf-Wert: 0.32 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C30H28N4O3S
Massenspektrum: m/z = 524 [M+]
(20) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-methyl-amino) -methyl) -anilino) -1- phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2 -indolinon Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5-phe- nylaminosulfonyl-2-indolinon und 4- [ (N-Benzyl-N-methyl-amino) - methyl] -anilin
R£-Wert: 0.63 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C36H32N403S
ESI-Massenspektrum: m/z = 601 [M+H+]
(21) 3-Z-(l-(4-(2,3,4, 5-Tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl) - methyl) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) - 2 -indolinon
Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5-phe- nylaminosulfonyl-2-indolinon und 4- (2 , 3 , 4 , 5-Tetrahydro- benzo (d) azepin-3-yl) -methyl] -anilin
Rf-Wert: 0.63 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C38H4N403S
ESI -Massenspektrum : m/z = 626 [M+]
"(22) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-acetylamino) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
Hergestellt aus 1-Acetyl -3 - (1-ethoxy-l-phenyl -methylen) -5-phe- nylaminosulfonyl-2-indolinon und 4-Amino-N-methyl-acetanilid
Rf-Wert: 0.52 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C30H26N4O4S
Massenspektrum: m/z = 538 [M+]
(23) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-piperazin-1-yl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5-phe- nylaminosulfonyl -2 -indolinon und 4- (N-Methyl-piperazin-1-yl) - anilin
Rf-Wert: 0.18 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C32H31N503S
Massenspektrum: m/z = 565 [M+]
(24) 3-Z- [1- (4- (Morpholin-4-yl) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2 -indolinon
Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5-phe- nylaminosulfonyl-2 -indolinon und 4-Morpholin-4-yl-anilin
Rf-Wert: 0.61 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C31H28N404S
ESI-Massenspektrum: m/z = 551 [M-H"]
(25) 3-Z- [1- (4-Toluolsulfonylamino-anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5-phe- nylaminosulfonyl -2 -indolinon und N- (4-Aminophenyl) - toluolsulfonsäureamid
Rf-Wert: 0.53 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C34H28N405S2
Massenspektrum: m/z = 636 [M+]
(26) 3-Z- [1- (4- (Dimethylamino-methyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (3 -pyridyl-aminosulfonyl) -2-indolinon Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl -methylen) -5- (3- pyridylaminosulfonyl) -2-indolinon und 4- (Dimethylaminomethyl) -anilin
Rf-Wert: 0.28 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C29H27N503S
ESI-Massenspektrum: m/z = 524 [M-H"]
(27) 3-Z- [1- (4- (Dimethylamino-methyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (3-nitrophenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5- (3- nitrophenyl -aminosulfonyl) -2-indolinon und 4- (Dimethylaminomethyl) -anilin
Rf-Wert: 0.25 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) C30H27N5O5S ESI-Massenspektrum: m/z = 568 [M-H"]
(28) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-methyl-methylen) -5 -cyano-2 -indolinon
Hergestellt aus l-Acetyl-3 - (1-ethoxy-l-methyl-methylen) -5-cy- ano-2- indolinon und 4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilin
Rf-Wert: 0.77 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol 8:2)
C23H24N40
Massenspektrum: m/z = 373 [M+H"]
(29) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (3 -pyridyl-aminosulfonyl) -2-indolinon Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5- (3- pyridylaminosulfonyl) -2-indolinon und 4- (Piperidin-1-yl- methyl) -anilin
Rf-Wert: 0.12 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C32H31N503S
ESI-Massenspektrum: m/z = 564 [M-H"]
(30) 3-Z-[l-(4-(2,3,4, 5-Tetrahydro-benz [d] azepin-3 -yl-methyl) anilino) -1-phenyl-methylen] -5 -cyano-2 -indolinon Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5-cy- ano-2 -indolinon und 4- (2 , 3 , 4 , 5-Tetrahydro-benz [d] azepin-3-yl- methyl) -anilin
Rf-Wert: 0.4 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak
9:1:0.1)
C33H28N40
Massenspektrum : m/z = 495 [M-H"]
( 31 ) 3 - Z- [1- ( 4 - (Dimethylamino-methyl ) -anilino) - 1 -phenyl - methylen] - 5 -cyano-2 - indolinon Hergestellt aus l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-phenyl-methylen) -5-cy- ano-2- indolinon und 4- (Dimethylamino-methyl) -anilin
Rf-Wert: 0.3 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak
9:1:0.1)
C25H22N40
Massenspektrum : m/z = 395 [M+H+]
Bei spi el 2.
3-Z- [1- (4- (Dimethylaminomethyl) -anilino) -1-phenyl-methylen] -
5-aminosnl f nyl-2- indol inon
100 mg 3-Z- [1- (4- (Dimethylaminomethyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (N-acetyl-aminosulfonyl) -2-indolinon werden in 10 ml Ethanol gelöst und 5.0 ml IN Salzsäure zugesetzt. Das Gemisch wird zwei Wochen bei Raumtemperatur gerührt . Nach dieser Zeit werden 5.0 ml IN Natronlauge zugegeben und die Lösung eingeengt . Der Rückstand wird in wenig Methylenchlorid und Methanol aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Cyclohexan/Methanol (2:2:6) gereinigt .
Ausbeute: 39 mg (33 % der Theorie), Rf-Wert: 0.19 (Silicagel, Essigester/Cyclohexan/Methanol =
2:2:6) C24H24N403S Massenspektrum: m/z = 448 [M+]
Beispiel 3
3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-methylen] -
5-methyl snl inyl -2 -indol inon
200 mg 3 -Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5-methylmercapto-2-indolinon werden in 2.0 ml Eisessig gelöst und 330 mg Wasserstoffperoxid (35%ig) in 20 ml Eisessig zugegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird das Lösungsmittel abgezogen, mit verdünnter Ammoniak-Lösung neutralisiert und über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Ethanol (9:1) aufgereinigt . Ausbeute: 0.2 g (87 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.25 (Silicagel, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)
C28H29N302S
ESI-Massenspektrum: m/z = 472 [M+H+]
Analog Beispiel 3 wird folgende Verbindung hergestellt:
(1) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5-methylsulfonyl -2 -indolinon
Hergestellt aus 3 -Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -
1-phenyl-methylen] -5-methylsulfinyl-2 -indolinon und
Wasserstoffperoxid (35%ig)
Rf-Wert: 0.19 (Silicagel, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)
C28H29N303S
Massenspektrum: m/z = 487 [M+]
Analog den vorstehenden Beispielen können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1) 3-Z- (1-Anilino- 1-phenyl -methylen) -5-diethoxyphosphoryl- 2 -indolinon
(2) 3-Z- [1- (4-Nitro-anilino) -1-phenyl-methylen] -5- diethoxyphosphoryl-2 - indolinon
(3) 3-Z- [1- (4-Ethoxycarbonyl-anilino) -1-phenyl -methylen] -5- diethoxyphosphoryl-2 - indolinon
(4) 3-Z- [1- (4-Carboxy-anilino) -1-phenyl-methylen] -5- diethoxyphosphoryl-2 -indolinon
(5) 3-Z- [1- (4-Fluor-anilino) -1-phenyl-methylen] -5- diethoxyphosphoryl-2 -indolinon
(6) 3-Z- [1- (4-Brom-anilino) -1-phenyl-methylen] -5- diethoxyphosphoryl-2 -indolinon (7) 3-Z- [1- (4-Iod-anilino) -1-phenyl-methylen] -5- diethoxyphosphoryl -2 -indolinon
(8) 3-Z- [1- (4 -Cyano-anilino) -1-phenyl -methylen] -5- diethoxyphosphoryl-2 -indolinon
(9) 3-Z- [1- (4-Methoxy-anilino) -1-phenyl-methylen] -5- diethoxyphosphoryl-2 -indolinon
(10) 3-Z- [1- (4-Ethoxy-anilino) -1-phenyl-methylen] -5- diethoxyphosphoryl-2 - indolinon
(11) 3-Z- [1- (4-Trifluormethyl-anilino) -1-phenyl-methylen] - 5 -diethoxyphosphoryl-2 -indolinon
(12) 3-Z- [1- (4-Methyl-anilino) -1-phenyl-methylen] -5- diethoxyphosphoryl-2 -indolinon
(13) 3-Z- [1- (4-Methylmercapto-anilino) -1-phenyl-methylen] - 5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon
(14) 3-Z- [1- (4 -Aminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylen] -5- diethoxyphosphoryl-2 - indolinon
(15) 3-Z- [1- (4-Methylaminomethyl-anilino) -1 -phenyl -methylen] - 5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon
(16) 3-Z- [1- (4-Isopropylaminomethyl-anilino) -1-phenyl -methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon
(17) 3-Z- [1- (4-Phenylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylen] - 5-diethoxyphosphoryl -2 -indolinon
(18) 3-Z- [1- (4-Ethylaminomethyl-anilino) -1-phenyl -methylen] - 5 -diethoxyphosphoryl-2-indolinon (19) 3-Z- [1- (4-Propylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylen] - 5 -diethoxyphosphoryl-2 - indolinon
(20) 3-Z- [1- (4 -Butylaminomethyl -anilino) -1-phenyl -methylen] - 5 -diethoxyphosphoryl-2 -indolinon
(21) 3-Z- [1- (4-Isobutylaminomethyl-anilino) -1-phenyl -methylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2- indolinon
(22) 3-Z- [1- (4 -Cyclohexylaminomethyl -anilino) -1-phenyl -methylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2- indolinon
(23) 3-Z- [1- (4-Benzylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylen] - 5 -diethoxyphosphoryl-2 - indolinon
(24) 3-Z- [1- (4-Dimethylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl -2 -indolinon
(25) 3-Z- [1- (4- ( (N-Ethyl-N-methyl-amino) -methyl) -anilino) - 1-phenyl -methylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2 - indolinon
(26) 3-Z- [1- (4 -Diethylaminomethyl -anilino) -1-phenyl-methylen] 5 -diethoxyphosphoryl-2 - indolinon
(27) 3-Z- [1- (4- ( (N-Methyl-N-propyl-amino) -methyl) -anilino) - 1-phenyl-methylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2 - indolinon
(28) 3-Z- [1- (4- ( (N-Isopropyl-N-methyl-amino) -methyl) -anilino) 1-phenyl -methylen] - 5 -diethoxyphosphoryl -2 -indolinon
(29) 3-Z- [1- (4- ( (N-Ethyl-N-propyl -amino) -methyl) -anilino) - 1 -phenyl -methylen] -5-diethoxyphosphoryl -2 -indolinon
(30) 3-Z- [1- (4- ( (N-Ethyl-N-isopropyl-amino) -methyl) -anilino) - 1-phenyl -methylen] - 5 -diethoxyphosphoryl -2 -indolinon (31) 3-Z- [1- (4-Dipropylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 - indolinon
(32) 3-Z- [1- (4-Diisopropylaminomethyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5-diethoxyphosphoryl-2- indolinon
(33) 3-Z- [1- (4- ( (N-Benzyl-N-ethyl-amino) -methyl) -anilino) - 1-phenyl-methylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2 - indolinon
(34) 3-Z- [1- (4-Dibenzylaminomethyl-anilino) -1-phenyl -methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 - indolinon
(35) 3-Z- [1- (4- (Pyrrolidin-1-yl -methyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2 - indolinon
(36) 3-Z- [1- (4- (3 , 6-Dihydro-2H-pyridin-l-yl-methyl) -anilino) - 1-phenyl-methylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2 -indolinon
(37) 3-Z-[l-(4-(2, 6-Dirnethyl-piperidin-1-yl-methyl) -anilino) - 1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon
(38) 3-Z- [1- (4- (3 , 5-Dimethyl-piperidin-l-yl-methyl) -anilino) - 1-phenyl -methylen] -5-diethoxyphosphoryl -2 - indolinon
(39) 3-Z- [1- (4- (Azepan-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-methylen] - 5 -diethoxyphosphoryl-2 - indolinon
(40) 3-Z- [1- (4- (Piperazin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 - indolinon
(41) 3-Z- [1- (4- (Morpholin-4-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5 -diethoxyphosphoryl -2 -indolinon
(42) 3-Z- [1- (4- (Thiomorpholin-4-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl- methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 - indolinon (43) 3-Z- [1- (4- (l-Oxo-thiomorpholin-4-yl-methyl) -anilino) - 1-phenyl -methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 - indolinon
(44) 3-Z- [1- (4- (Acetylamino-methyl) -anilino) -1-phenyl-methylen] - 5 -diethoxyphosphoryl-2 -indolinon
(45) 3-Z- [1- (4- (2-Aminoethyl) -anilino) -1-phenyl-methylen] - 5 -diethoxyphosphoryl-2 -indolinon
(46) 3-Z- [1- (4- (2-Methylamino-ethyl) -anilino) -1-phenyl -methylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2 -indolinon
(47) 3-Z- [1- (4- (2-Ethylamino-ethyl) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 - indolinon
(48) 3-Z- [1- (4- (2-Dimethylamino-ethyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(49) 3-Z- [1- (4- (2-Diethylamino-ethyl) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(50) 3-Z- [1- (4- (2-Piperidin-l-yl-ethyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon
(51) 3-Z- [1- (4- (2- (4 -Ethoxycarbonyl -piperidin-1-yl) -ethyl) - anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2- indolinon
(52) 3-Z- [1- (4- (2- (4-Carboxy-piperidin-l-yl) -ethyl) -anilino) - 1-phenyl-methylen] - 5 -diethoxyphosphoryl -2 -indolinon
(53) 3-Z- [1- (4- (2- (4-Dimethylcarbamoyl-piperidin-l-yl) -ethyl) - anilino) -1-phenyl-methylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2- indolinon
(54) 3-Z- [1- (4- (2-Acetylamino-ethyl) -anilino) -1-phenyl -methylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2 -indolinon (55) 3-Z- [1- (4- (3-Amino-propyl) -anilino) -1-phenyl-methylen] - 5 -diethoxyphosphoryl-2 -indolinon
(56) 3-Z- [1- (4- (3-Dimethylamino-propyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(57) 3-Z- [1- (4- (N-Aminomethylcarbonyl-N-methyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(58) 3-Z- [1- (4- (N-Methylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino) - anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon
(59) 3-Z- [1- (4- (N-Ethylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino) - anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon
(60) 3-Z- [1- (4- (N-Diethylaminomethylcarbonyl-N-methyl -amino) - anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2- indolinon
(61) 3-Z- [1- (4- (N- (Piperidin-1-yl-methylcarbonyl) -N-methyl- amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2- indolinon
(62) 3-Z- [1- (4- (N- (Morpholin-4-yl-methylcarbonyl) -N-methyl- amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2- indolinon
"(63) 3-Z- [1- (4- (N- (Piperazin-1-yl-methylcarbonyl) -N-methyl- amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5 -diethoxyphosphoryl -2- indolinon
(64) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Amino-ethylcarbonyl) -N-methyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2 -indolinon
(65) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Methylamino-ethylcarbonyl) -N-methyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2- indolinon (66) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Diethylamino-ethylcarbonyl) -N-methyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2- indolinon
(67) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (2-aminoethyl) -amino) -anilino) - 1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(68) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (2 -methylamino-ethyl) -amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon
(69) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (2-dimethylaminoethyl) -amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(70) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (3-amino-propyl) -amino) -anilino) - 1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon
(71) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (3 -dimethylamino-propyl) -amino) - anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon
(72) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (3-methylamino-propyl) -amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon
(73) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (2-piperidin-l-yl-ethyl) -amino) - anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2- indolinon
(74) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N-carbamoylmethyl-amino) -anilino) - ϊ-phenyl -methylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2 -indolinon
(75) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N-dimethylcarbamoylmethyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5 -diethoxyphosphoryl -2 -indolinon
(76) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (piperidin-1-yl-carbonylmethyl) - amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2- indolinon
(77) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N-carbamoyl-amino) -anilino) -1-phenyl- methylen] -5-diethoxyphosphoryl -2- indolinon (78) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N-methylcarbamoyl -amino) -anilino) - 1-phenyl-methylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2 - indolinon
(79) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N-dimethylcarbamoyl-amino) -anilino) - 1-phenyl-methylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2 - indolinon
(80) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N- (piperidin-1-yl-carbonyl) -amino) - anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon
(81) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Aminoethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(82) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Methylamino-ethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon
(83) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Ethylamino-ethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon
(84) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Diethylamino-ethyl) -N-methylsulfonyl-ami- no) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2 -indolinon
(85) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Pyrrolidin-l-yl-ethyl) -N-methylsulfonylamino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2- indolinon
(86) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Piperidin-l-yl-ethyl) -N-methylsulfonylamino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2- indolinon
(87) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Piperazin-l-yl-ethyl) -N-methylsulfonylamino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2- indolinon (88) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Morpholin-4-yl-ethyl) -N-methylsulfonylamino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2-in- dolinon
(89) 3-Z- [1- (4- (N-Carbamoylmethyl-N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon
(90) 3-Z- [1- (4- (N-Methylcarbamoylmethyl-N-methylsulfonyl-ami- no) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2 -indolinon
(91) 3-Z- [1- (4- (N-Ethylcarbamoylmethyl-N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon
(92) 3-Z- [1- (4- (N- ( (2-Dimethylamino-ethyl) -carbamoylmethyl) - N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- diethoxyphosphoryl -2 -indolinon
(93) 3-Z- [1- (4- (N- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -N-methyl-carb- amoylmethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon
(94) 3-Z- [1- (4- (N-Diethylcarbamoylmethyl-N-methylsulfonyl-ami- no) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon
(95) 3-Z- [1- (4- (N- (Pyrrolidin-1-yl-carbonylmethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- diethoxyphosphoryl-2 -indolinon
(96) 3-Z- [1- (4- (N- (Piperidin-1-yl-carbonylmethyl) -N-methylsul- fonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5 -diethoxyphosphoryl- 2 -indolinon (97) 3-Z- [1- (4- (N- (Piperazin-1-yl-carbonylmethyl) -N-methylsul- fonyl-amino) -anilino) -1-phenyl -methylen] -5-diethoxyphosphoryl- 2 -indolinon
(98) 3-Z- [1- (4- (N- (Morpholin-4-yl-carbonylmethyl) -N-methylsul- fonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5 -diethoxyphosphoryl- 2 -indolinon
(99) 3-Z- [1- (4- (2-Dimethylamino-ethoxy) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2 - indolinon
(100) 3-Z- [1- (4- (3-Dimethylamino-propoxy) -anilino) -1-phenyl - methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(101) 3-Z- [1- (4-Carbamoylmethyl-anilino) -1-phenyl-methylen] - 5 -diethoxyphosphoryl-2 - indolinon
(102) 3-Z- [1- (4- (2-Carbamoyl-ethyl) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon
(103) 3-Z- [1- (4- (lH-Imidazol-4-yl) -anilino) -1-phenyl -methylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2 -indolinon
(104) 3-Z- [1- (4- (Pyridin-2-yl) -anilino) -1-phenyl -methylen] - 5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
"(105) 3-Z- [1- (4- (Pyridin-3-yl) -anilino) -1-phenyl-methylen] - 5 -diethoxyphosphoryl-2 -indolinon
(106) 3-Z- [1- (4- (Pyridin-4-yl) -anilino) -1-phenyl-methylen] - 5 -diethoxyphosphoryl -2 - indolinon
(107) 3-Z- (1-Anilino-l-phenyl-methylen) -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2 -indolinon
(108) 3-Z- [1- (4-Nitro-anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl- aminosulfonyl) -2 -indolinon (109) 3-Z- [1- (4-Ethoxycarbonyl-anilino) -1-phenyl -methylen] - 5- (phenyl-aminosulfonyl) -2 -indolinon
(110) 3-Z- [1- (4-Carboxy-anilino) -1 -phenyl-methylen] -5- (phenyl- aminosulfonyl) -2 -indolinon
(111) 3-Z- [1- (4-Fluor-anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl- aminosulfonyl) -2 -indolinon
(112) 3-Z- [1- (4-Chlor-anilino) -1-phenyl -methylen] -5- (phenyl- aminosulfonyl) -2-indolinon
(113) 3-Z- [1- (4-Brom-anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl- aminosulfonyl) -2 -indolinon
(114) 3-Z- [1- (4-Iod-anilino) -1-phenyl -methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2 -indolinon
(115) 3-Z- [1- (4-Cyano-anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl- aminosulfonyl) -2 -indolinon
(116) 3-Z- [1- (4-Methoxy-anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl- aminosulfonyl) -2-indolinon
(117) 3-Z- [1- (4-Ethoxy-anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl- aminosulfonyl) -2-indolinon
(118) 3-Z- [1- (4-Trifluormethyl-anilino) -1-phenyl-methylen] - 5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(119) 3-Z- [1- (4-Methyl-anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl- aminosulfonyl) -2 -indolinon
(120) 3-Z- [1- (4-Methylmercapto-anilino) -1-phenyl-methylen] - 5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon (121) 3-Z- [1- (4 -Aminomethyl -anilino) -1-phenyl-methylen] - 5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(122) 3-Z- [1- (4-Methylaminomethyl) -anilino) -1-phenyl -methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(123) 3-Z- [1- (4-Isopropylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(124) 3-Z- [1- (4-Phenylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylen] - 5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(125) 3-Z- [1- (4-Ethylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylen] - 5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(126) 3-Z- [1- (4 -Propylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylen] - 5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(127) 3-Z- [1- (4-Butylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylen] - 5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(128) 3-Z- [1- (4-Isobutylaminomethyl-anilino) -1-phenyl -methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(129) 3-Z- [1- (4-Cyclohexylaminomethyl-anilino) -1-phenyl -methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(130) 3-Z- [1- (4-Benzylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylen] - 5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(132) 3-Z- [1- (3-Dimethylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(133) 3-Z- [1- (4- ( (N-Ethyl-N-methyl-amino) -methyl) -anilino) - 1-phenyl -methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon (134) 3-Z- [1- (4-Diethylaminomethyl-anilino) -1-phenyl -methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(135) 3-Z- [1- (4- ( (N-Methyl-N-propyl-amino) -methyl) -anilino) - 1-phenyl -methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(136) 3-Z- [1- (4- ( (N-Isopropyl-N-methyl-amino) -methyl) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(137) 3-Z- [1- (4- ( (N-Ethyl-N-propyl-amino) -methyl) -anilino) - 1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(138) 3-Z- [1- (4- ( (N-Ethyl-N-isopropyl-amino) -methyl) -anilino) 1-phenyl -methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(139) 3-Z- [1- (4 -Dipropylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(140) 3-Z- [1- (4-Diisopropylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(141) 3-Z- [1- (4- ( (N-Benzyl-N-methyl-amino) -methyl) -anilino) - 1-phenyl -methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(142) 3-Z- [1- (4- ( (N-Benzyl-N-ethyl-amino) -methyl) -anilino) - 1-phenyl -methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(143) 3-Z- [1- (4-Dibenzylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(144) 3-Z- [1- (4- (Pyrrolidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl- methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(145) 3-Z- [1- (4- (3, 6-Dihydro-2H-pyridin-l-yl-methyl) -anilino) 1-phenyl -methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon (146) 3-Z- [1- (4- (2, 6-Dimethyl-piperidin-l-yl-methyl) -anilino) - 1-phenyl -methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(147) 3-Z- [1- (4- (3, 5-Dimethyl-piperidin-l-yl-methyl) -anilino) - 1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(148) 3-Z- [1- (4- (Azepan-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl -methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2 -indolinon
(149) 3-Z- [1- (4- (Piperazin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(150) 3-Z- [1- (4- (Morpholin-4-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(151) 3-Z- [1- (4- (Thiomorpholin-4-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl- methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(152) 3-Z- [1- (4- (l-Oxo-thiomorpholin-4-yl-methyl) -anilino) - 1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(153) 3-Z- [1- (4-Acetylaminomethyl-anilino) -1-phenyl -methylen] - 5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(154) 3-Z- [1- (4- (2 -Amino-ethyl) -anilino) -1-phenyl-methylen] - 5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(155) 3-Z- [1- (4- (2-Methylamino-ethyl) -anilino) -1-phenyl -methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(156) 3-Z- [1- (4- (2-Ethylamino-ethyl) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(157) 3-Z- [1- (4- (2-Diethylamino-ethyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon (158) 3-Z- [1- (4- (2-Piperidin-l-yl-ethyl) -anilino) -1-phenyl- methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(159) 3-Z- [1- (4- (2- (4-Ethoxycarbonyl-piperidin-l-yl) -ethyl) - anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indoli- non
(160) 3-Z- [1- (4- (2- (4-Carboxy-piperidin-l-yl) -ethyl) -anilino) - 1-phenyl -methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(161) 3-Z- [1- (4- (2- (4-Dimethylcarbamoyl-piperidin-l-yl) - ethyl) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) - 2 -indolinon
(162) 3-Z- [1- (4- (2-Acetylamino-ethyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylden] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(163) 3-Z- [1- (4- (3-Aminopropyl) -anilino) -1-phenyl-methylen] - 5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(164) 3-Z- [1- (4- (3-Dimethylamino-propyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(165) 3-Z- [1- (4- (N-Aminomethylcarbonyl-N-methyl -amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
"(166) 3-Z- [1- (4- (N-Methylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino) - anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indoli- non
(167) 3-Z- [1- (4- (N-Dimethylaminomethylcarbonyl-N-methyl-ami- no) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-in- dolinon
(168) 3-Z- [1- (4- (N-Ethylaminomethylcarbonyl-N-methyl -amino) - anilino) -1 -phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indoli- non (169) 3-Z- [1- (4- (N-Diethylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino) - anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indoli- non
(170) 3-Z- [1- (4- (N- (Piperidin-1-yl-methylcarbonyl) -N-methyl- amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) - 2-indolinon
(171) 3-Z- [1- (4- (N- (Morpholin-4-yl-methylcarbonyl) -N-methyl- amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) - 2 -indolinon
(172) 3-Z- [1- (4- (N- (Piperazin-1-yl-methylcarbonyl) -N-methyl- amino) -anilino) -1-phenyl -methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) - 2 -indolinon
(173) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Amino-ethylcarbonyl) -N-methyl-amino) - anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indo- linon
(174) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Methylamino-ethylcarbonyl) -N-methyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-in- dolinon
(175) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Diethylamino-ethylcarbonyl) -N-methyl- ämino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) - 2 -indolinon
(176) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (2-aminoethyl) -amino) -anilino) - 1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(177) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (2-methylamino-ethyl ) -amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(178) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (2-dimethylaminoethyl) -amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon (179) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (3 -amino-propyl) -amino) -anilino) - 1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(180) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (3-dimethylamino-propyl) -amino) - anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indoli- non
(181) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (3 -methylamino-propyl) -amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(182) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (2-piperidin-l-yl-ethyl) -amino) - anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indoli- non
(183) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (carbamoylmethyl) -amino) -anilino) - 1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(184) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N-dimethylcarbamoylmethyl-amino) - anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indoli- non
(185) 3-Z- [1- (4- (N-Ethylcarbonyl-N-dimethylcarbamoylmethyl- amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) - 2 -indolinon
"(186) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (piperidin-1-yl-carbonylmethyl) - amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) - 2 -indolinon
(187) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N-carbamoyl-amino) -anilino) -1-phe- nyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(188) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N-methylcarbamoyl-amino) -anilino) - 1-phenyl -methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon (189) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N-dimethylcarbamoyl -amino) -anilino) - 1-phenyl -methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(190) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N- (piperidin-1-yl-carbonyl) -amino) - anilino) -1 -phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indoli- non
(191) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Aminoethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl -methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(192) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Methylamino-ethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-in- dolinon
(193) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Ethylamino-ethyl) -N-methylsulfonyl-ami- no) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-in- dolinon
(194) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -N-methylsulfonylamino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) - 2 -indolinon
(195) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Diethylamino-ethyl) -N-methylsulfonylamino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) - 2 -indolinon
"(196) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Pyrrolidin-l-yl-ethyl) -N-methylsulfonylamino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) - 2 -indolinon
(197) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Piperidin-l-yl-ethyl) -N-methylsulfonylamino) -anilino) -1-phenyl -methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) - 2 -indolinon
(198) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Piperazin-l-yl-ethyl) -N-methylsulfonylamino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) - 2 -indolinon (199) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Morpholin-4-yl-ethyl) -N-methylsulfonylamino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) - 2 -indolinon
(200) 3-Z-[l-(4- (N-Carbamoylmethyl-N-methylsulfonyl-amino) - anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indoli- non
(201) 3-Z- [1- (4- (N-Methylcarbamoylmethyl-N-methylsulfonyl-ami- no) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-in- dolinon
(202) 3-Z- [1- (4- (N-Ethylcarbamoylmethyl-N-methylsulfonyl-ami- no) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2 -indolinon
(203) 3-Z- [1- (4- (N- ( (2-Dimethylamino-ethyl) -carbamoylmethyl) - N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl -methylen] -5- (phenyl- aminosulfonyl) -2 -indolinon
(204) 3-Z- [1- (4- (N- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -N-methyl) -carbamoylmethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(205) 3-Z- [1- (4- (N-Dimethylcarbamoylmethyl-N-methylsulfonylamino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) - 2 -indolinon
(206) 3-Z- [1- (4- (N-Diethylcarbamoylmethyl-N-methylsulfonyl- amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) - 2 -indolinon
(207) 3-Z- [1- (4- (N- (Pyrrolidin-1-yl-carbonylmethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon (208) 3-Z- [1- (4- (N- (Piperidin-1-yl-carbonylmethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl -methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2 -indolinon
(209) 3-Z- [1- (4- (N- (Piperazin-1-yl-carbonylmethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2 -indolinon
(210) 3-Z- [1- (4- (N- (Morpholin-4-yl-carbonylmethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl -methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2 -indolinon
(211) 3-Z- [1- (4- (2-Dimethylamino-ethoxy) -anilino) -1-phenyl- methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(212) 3-Z- [1- (4- (3-Dimethylamino-propoxy) -anilino) -1-phenyl- methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(213) 3-Z- [1- (4-Carbamoylmethyl-anilino) -1-phenyl-methylen] - 5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(214) 3-Z- [1- (4- (2-Carbamoyl-ethyl) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2 -indolinon
(215) 3-Z- [1- (4- (lH-Imidazol-4-yl) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(216) 3-Z- [1- (4- (Pyridin-2-yl) -anilino) -1-phenyl-methylen] - 5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(217) 3-Z- [1- (4- (Pyridin-3-yl) -anilino) -1-phenyl -methylen] - 5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(218) 3-Z- [1- (4- (Pyridin-4-yl) -anilino) -1-phenyl -methylen] - 5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon (219) 3-Z- [1- (4- (Tetrazol-5-yl) -anilino) -1-phenyl -methylen] - 5-diethoxyphosphoryl -2 -indolinon
(220) 3-Z- [1- (4- (Tetrazol-5-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-me- thy1en] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon
(221) 3-Z- [1- (4- (2- (Tetrazol-5-yl) -ethyl) -anilino) -1-phenyl- methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon
(222) 3-Z- [1- (4- (3- (Tetrazol-5-yl) -propyl) -anilino) -1-phenyl- methylen] - 5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon
(223) 3-Z- [1- (4- (Tetrazol-5-yl) -anilino) -1-phenyl-methylen] - 5- (phenyl-aminosulfonyl) -2 -indolinon
(224) 3-Z- [1- (4- (Tetrazol-5-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(225) 3-Z- [1- (4- (2- (Tetrazol-5-yl) -ethyl) -anilino) -1-phenyl- methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(226) 3-Z- [1- (4- (3- (Tetrazol-5-yl) -propyl) -anilino) -1-phenyl- methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2 -indolinon
(227) 3-Z- [1- (4- (Pyrrolidin-1-yl -methyl) -anilino) -1-phenyl- methylen] -5-cyano-2-indolinon
(228) 3-Z- [1- (4- (Ethylamino-methyl) -anilino) -1-phenyl- methylen] -5-cyano-2-indolinon
(229) 3-Z- [1- (4- (Butylamino-methyl) -anilino) -1-phenyl- methylen] -5-cyano-2 -indolinon
(230) 3-Z- [1- (4- (Azepin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl- methylen] - 5 -cyano-2-indolinon (231) 3-Z- [1- (4- (Ethanolamino- ethyl) -anilino) -1-phenyl- methylen] -5-cyano-2- indolinon
(232) 3-Z- [1- (4- (Diethanolamino-methyl) -anilino) -1-phenyl- methylen] -5-cyano-2 -indolinon
(233) 3-Z- [1- (4- (Morpholin-4-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl - methylen] -5-cyano-2-indolinon
(234) 3-Z- [1- (4- (Thiomorpholin-4-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl- methylen] -5-cyano-2-indolinon
(235) 3-Z- [1- (4- (l-Oxo-thiomorpholin-4-yl-methyl) -anilino) -1- phenyl-methylen] -5-cyano-2 -indolinon
(236) 3-Z- [1- (4- (1, l-Dioxo-thiomorpholin-4-yl-methyl) - anilino) -1-phenyl-methylen] -5-cyano-2-indolinon
(237) 3-Z- [1- (4- (l-Oxo-thiomorpholin-4-yl-methyl) -anilino) -1- phenyl-methylen] -5-cyano-2 -indolinon
(238) 3-Z- [1- (4- (Piperazin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl - methylen] -5-cyano-2-indolinon
(239) 3-Z- [1- (4- (4-Methylpiperazin-l-yl-methyl) -anilino) -1- phenyl-methylen] -5 -cyano-2 -indolinon
(240) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-methylamino-methyl) -anilino) -1- phenyl-methylen] -5-cyano-2 -indolinon
(241) 3-Z- [1- (4- (N- (4-Chlorbenzyl) -methylamino-methyl) - anilino) -1-phenyl-methylen] -5 -cyano-2 -indolinon
(242) 3-Z- [1- (4- (N- (3 , 4-Dimethoxybenzyl) -methylamino-methyl) - anilino) -1-phenyl -methylen] -5-cyano-2-indolinon (243) 3-Z- [1- (4- (7, 8-Dimethoxy-2, 3,4, 5-tetrahydro- benz [d] azepin-3-yl-methyl) -anilino) -1 -phenyl-methylen] -5- cyano-2-indolinon
(244) 3-Z- [1- (4-Chloranilino) -1-phenyl-methylen] -5-cyano-2- indolinon
(245) 3-Z- [1- (4-Bromanilino) -1-phenyl-methylen] -5-cyano-2- indolinon
(246) 3-Z- (1-Anilino-l-phenyl-methylen) -5-cyano-2 -indolinon
(247) 3-Z- [1- ( (4- (Pyrrolidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl- methylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(248) 3-Z- [1- ( (4- (Pyrrolidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl- methylen] -5- (pyridin-3-yl-aminosulfonyl) -2-indolinon
(249) 3-Z- [1- ( (4- (Pyrrolidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl- methylen] -5- (3 -nitro-phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon
Beispie] 4.
Trockenampnll mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 75.0 mg
Mannitol 50.O mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10.0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst . Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke. Be i sp i el 5
Trorkenampnl 1 mi 35 mg Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung :
Wirkstoff 35.0 mg
Mannitol 100.0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2.0 ml
Herstel lυng:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet .
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 6
Tablette mi 50 mg Wi ksto f
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 50.0 mg
(2) Milchzucker 98.0 mg
(3) Maisstärke 50.0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15.0 mg
(5) Magnesiumstearat 2.0 mg
215.0 mg
Herstellung:
(1) , (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm. Be i sp i e l 7
Tablette mi 350 mg Wi kstoff
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 350.0 mg
(2) Milchzucker 136.0 mg
(3) Maisstärke 80.0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30.0 mg
(5) Magnesiumstearat 4. mg
600.0 mg
Herstellung :
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
B ispi ei a
Kapseln mit 50 mg Wi kstoff
Zusammensetzung :
"(1) Wirkstoff 50.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50.0 mg
(4) Magnesiumstearat 2. mg
160.0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben. Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine - Steckkapseln Größe 3 abgefüllt .
Beispie] 9_
Kapseln mit 350 mg Wi kstoff
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 350.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30.0 mg
(4) Magnesiumstearat 4.0 mg
430.0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.
Bei spi l lü
Sυpposi tori n mit 100 mg Wirkstof
1 Zäpfchen enthält :
Wirkstoff 100.0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600.0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460.0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat 840.0 mg
2 000.0 mg
Herstel 1 ung :
Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen .

Claims

Patentansprüche
1. In 5 -Stellung substituierte Indolinone der allgemeinen Formel
in der
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R-L ein Wasserstoffatom oder einen Prodrugrest,
R2 eine Hydroxy- , C1.3-Alkoxy- , Aryloxy-, Phenyl-C1-3-alkoxy- , Cyano-, (HO) 2PO- , (HO) (C1.4-Alkoxy) PO- , (HO) (Aryloxy) PO- , (HO) (Benzyloxy) PO-, (C1-4-Alkoxy) 2PO- , (Aryloxy) 2PO- , (Benzyloxy) 2P0- , (C1-3-Alkylendioxy) PO-, H (C^-Alkoxy) PO- , H (Aryloxy) PO-, H (Benzyloxy) PO- , Mercapto-, , Aryl- mercapto-, Phenyl-C^-j-alkylmercapto- , C^-Alkylsulfinyl- , Arylsulfinyl-, Phenyl-C1_3-alkylsulfinyl- , C1,3-Alkylsulfonyl- , Aryl- sulfonyl-, Phenyl-C^-j-alkylsulfonyl- , Sulfo-, C1-3-Alkoxysul- fonyl-, Aryloxysulfonyl- , Phenyl-C^-j-alkoxysulfonyl- , Aminosulfonyl-, C-^-Alkylaminosulfonyl- , Arylaminosulfonyl- , Heteroarylaminosulfonyl-, Phenyl-C1.3-alkylaminosulfonyl - , Di- (C1-4-al- kyl) -aminosulfonyl- , Di- (aryl) -aminosulfonyl- , Di- (Phenyl - C1.3-alkyl) -aminosulfonyl- , N- (Cx.3-Alkyl) -arylaminosulfonyl- , N- (Cj^-Alkyl) -heteroarylaminosulfonyl- , N- (C^-Alky!) -phe- nyl-Cj^-j-alkylaminosulfonyl- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminosulfonylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom, eine C3.7-Cycloalkyl- , Tri- fluormethyl- oder Heteroarylgruppe,
eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine Trifluormethyl- , C^-Alkyl- oder Cj^^-Alkoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei im Fall der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei die vorstehend genannten unsubstituierten, mono- und disubstituierten Phenyl- und Naphthylgruppen zusätzlich
durch eine Hydroxy- , Hydroxy-C^-j-alkyl- oder C^-j-Alkoxy- C^-alkylgruppe,
durch eine Cyano-, Cyano-C1-3-alkyl- , Cyano-C2.3-alkenyl- , Cyano-C2.3-alkinyl- , Carboxy-, Carboxy-C^.,-alkyl- , Carboxy- C2.3-alkenyl- , Carboxy-C2.3-alkinyl- , C1.3-Alkoxycarbonyl- , C^-j-Alkoxycarbonyl-C^-j-alkyl- , C1.3-Alkoxycarbonyl-C2.3-al- kenyl- oder C1.3-Alkoxycarbonyl-C2.3-alkinylgruppe,
durch eine C1_3-Alkylcarbonyl- , C^-Alkylcarbonyl-C-^-al- kyl-, C1.3-Alkylcarbonyl-C2.3-alkenyl- oder Cx_3-Alkylcar- bonyl-C2.3-alkinylgruppe ,
durch eine Aminocarbonyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl- , Amino- carbonyl-C2_3-alkenyl- , Aminocarbonyl-C2.3-alkinyl - , C^-Al- kylaminocarbonyl- , C1_3-Alkylaminocarbonyl-C1_3-alkyl- , C^-j-Alkylaminocarbonyl-C^-alkenyl- , C1.3-Alkylaminocarbo- nyl-C2-3-alkinyl- , Di- (C^-alkyl) -aminocarbonyl- , Di- (C^-alkyl) -aminocarbonyl -C1_3-alkyl - , Di- (C1.3-alkyl) - aminocarbonyl-C2.3-alkenyl- oder Di- (C1.3-alkyl) -aminocarbonyl-C2_3-alkinylgruppe , durch eine Nitro-, Nitro-C^-alkyl- , Nitro-C2.3-alkenyl- oder Nitro-C2.3-alkinylgruppe,
durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- , Di- (C1-3-alkyl) -amino- , Amino-C^-alkyl- , C^-Alkylamino-C^-alkyl- oder Di- (C1.3-al- kyl) -amino-C1.3-alkylgruppe,
durch eine C^j-Alkylcarbonylamino- , C^-Alkylcarbonylamino- C^-alkyl-, N- (C^-Alkyl) -C^j-alkylcarbonylamino- oder N- (C^-Alkyl) -C1.3-alkylcarbonylamino-C1.3-alkylgruppe,
durch eine C-^-Alkylsulfonylamino- , C^-Alkylsulfonylamino- Ci.j-alkyl-, N- (C^-Alkyl) -C^-alkylsulfonylamino- oder N- (C^-Alkyl) -C^-alkylsulfonylamino-C^-alkylgruppe,
durch eine C^-Alkylaminosulfonyl- , C1.3-Alkylaminosulfonyl- ^-alkyl-, N- (C^-Alkyl) -C1.3-alkylaminosulfonyl- oder N- (C^-Alkyl) -C1_3-alkylaminosulfonyl-C1_3-alkylgruppe,
durch eine Cycloalkylenimino-, Cycloalkyleniminocarbonyl- , Cycloalkyleniminosulfonyl- , Cycloalkylenimino-C1_3-alkyl- , Cycloalkyleniminocarbonyl -C^-alkyl- oder Cycloalkylen- iminosulfonyl-C^-alkylgruppe mit jeweils 4 bis 7 Ringgliedern, wobei jeweils die Methylengruppe in Position 4 in einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N(C1-3-Alkyl) -Gruppe ersetzt sein kann,
oder durch eine Heteroaryl- oder Heteroaryl-C^-alkylgruppe substituiert sein können,
R4 eine Phenylgruppe,
eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Cyano-, Nitro-, C1.3-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe, durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte C^j-Alkoxygruppe, durch eine Amino-C2.3-alkoxy- , C^-Alkylami- no-C2.3-alkoxy- , Di- (C^-alkyl) -amino-C2.3-alkoxy- oder Benzyl - amino-C2.3-alkoxygruppe, durch eine Cycloalkylenimino-C2.3-al- koxygruppe mit 4 bis 7 Ringgliedern, durch eine C^-Alkylmer- capto- , Carboxy-, C^-Alkoxycarbonyl- , Tetrazolyl- oder Heteroarylgruppe substituierte Phenylgruppe,
eine durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
eine mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonyl-oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C^-Al- kylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carboxy-, C-^-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, C^-Alkylaminocar- bonyl-, Di- (C^-alkyl) -aminocarbonyl- , Phenyl-C1.3-alkylamino- oder N- (Cx.3-Alkyl) -phenyl-C^-j-alkylaminogruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sul- finyl-, Sulfonyl-, -NH- , -N (C^-Alkyl) - , -N (Phenyl)-, -N (C1-3-Alkyl-carbonyl) - oder -N(Benzoyl)- Gruppe ersetzt sein kann,
substituierte Phenylgruppe,
eine C^-Alkylphenylgruppe, die im Alkylteil
durch eine Amino-, C1.4-Alkylamino- , Di- (Cx.4-alkyl) -amino- , N- (Phenyl-Cx.4-alkyl) -C1-4-alkylamino- , ω-Hydroxy-C2.4-alkyl- amino-, Di- (ω-Hydroxy-C2.4-alkyl) -amino- oder C3.7-Cycloal- kylaminogruppe ,
durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
eine mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonyl-oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
der Cycloalkylenteil mit einer Phenylgruppe oder mit einer gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Bromoder Jodatom, durch eine Nitro-, C^-Alkyl-, C^-Alkcxy- oder Aminogruppe substituierten Oxazolo-, Imidazolo-, Thiazolo-, Pyridino-, Pyrazino- oder Pyrimidinogruppe kondensiert sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C^-Alkyl-, C5.7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Hy- droxy- , Carboxy-, C-^-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, C1.3-Alkylaminocarbonyl- , Di- (C^-j-alkyl) -aminocarbonyl-, Phenyl-Ci.j-alkylamino- oder N- (C^-j-Alkyl) -phenyl-C1-3-al- kylaminogruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sul- finyl-, Sulfonyl-, -NH- , -N (C^-Alkyl) - , -N (Phenyl)-, -N (C1.3-Alkyl-carbonyl) - oder -N(Benzoyl)- Gruppe ersetzt sein kann,
durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminogruppe, in der die Doppelbindung vom Stickstoffatom isoliert ist, durch eine Phenylamino-, N- (C1.3-Alkyl) -phenylamino- , Phenyl -C1.3-alkylamino- , N- (C1-3-Alkyl) -phenyl-C1-3-alkylamino- oder Di- (phenyl-C^-j-alkyl) -aminogruppe, durch eine Hydroxy- , Cx.3-Alkoxy- , Tetrazolyl-, Carboxy-,
C^j-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C^-j-Alkylaminocarbo- nyl-, Di- (C^-alkyl) -aminocarbonyl- , C^-Alkylcarbonylami- no- oder N- (C^-Alkyl) -C^-alkylcarbonylaminogruppe oder durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl - gruppe substituiert ist,
eine durch die Gruppe der Formel
-N(Ra)-CO-(CH2)n-Rb ( D
substituierte Phenylgruppe, in der
Ra ein Wasserstoffatom oder eine C1.3-Alkylgruppe,
n eine der Zahlen 0, 1, 2 oder 3 und
Rb eine Amino-, C^-Alkylamino- , Phenylamino-, N- (C^-Al- kyl) -phenylamino- , Benzylamino- , N- (C-^-Alkyl) -benzylamino- oder Di- (C1-4-alkyl) -aminogruppe, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-, -N (C^-Alkyl) - , -N (Phenyl)-, -N (C-L.-J-Alkyl-carbonyl) - oder -N(Benzoyl)- Gruppe ersetzt sein kann, oder, sofern n eine der Zahlen 1, 2 oder 3 darstellt, auch ein Wasserstoffatom bedeuten,
oder eine durch die Gruppe der Formel
-N(Rc)-(CH2)m-(C0)o-Rd (III),
substituierte Phenylgruppe, in der Rc ein Wasserstoffatom, eine C-^-Alkylgruppe, eine C^- l- kylcarbonyl- , Arylcarbonyl- , Phenyl-C^-alkylcarbonyl- , Cx.3-Alkylsulfonyl- , Arylsulfonyl- oder Phenyl-C1-3-alkylsul- fonylgruppe,
m eine der Zahlen 1, 2, 3 oder 4,
o eine der Zahlen 0 oder 1 und
Rd eine Amino-, C1-4-Alkylamino- , Phenylamino-, N- (C1.4-Al- kyl) -phenylamino- , Benzylamino- , N- (C1-4-Alkyl) -benzylamino- oder Di- (Cx_4-alkyl) -aminogruppe, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- , -N(C1.3-A1- kyl)-, -N(Phenyl)-, -N (C^-Alkyl-carbonyl) - oder -N(Benzo- yl)- Gruppe ersetzt sein kann, eine Cx.3-Alkoxygruppe oder eine in 1-Position gegebenenfalls durch eine C-^-Alkylgrup- pe substituierte Di- (C-^-alkyl) -amino-C^-alkylaminogruppe bedeuten,
oder auch, sofern R3 nicht die Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer C3.7-Cycloalkyl- oder Trifluormethyl- gruppe besitzt, auch eine Arylsulfonylaminophenyl- oder N- (C^-Alkyl) -arylsulfonylaminophenylgruppe,
wobei alle in den unter R4 genannten Resten enthaltenen einfach gebundenen oder ankondensierten Phenylgruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch C1-5-Al- kyl-, Trifluormethyl- , C^-j-Alkoxy- , Carboxy-, C^-j-Alk- oxycarbonyl- , Aminosulfonyl-, Nitro- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder zwei benachbarte Wasserstoffatome der Phenylgruppen durch eine Methylendioxygruppe ersetzt sein können, und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1.3-Alkylgruppe,
wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann und
unter dem Ausdruck eine Arylgruppe eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl- , C^-Alkyl-, Cx.3-Alkoxy- oder Nitrogruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe sowie
unter dem Ausdruck eine Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-glie- drige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C^-Al- kylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgrup- pe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen heterocyclisch- en Gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, zu verstehen ist, bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.
2. Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
X ein Sauerstoffatom,
Rx ein Wasserstoffatom, eine C-^-Alkoxycarbonyl- oder C2.4-Alka- noylgruppe , R2 eine C^-Alkoxy- , C^-Alkylmercapto- , C^-Alkylsulfinyl- , C^-Alkylsulfonyl-, Cyano-, (C1-4-Alkoxy) 2P0- , (C1.3-Alkylendi- oxy)PO-, Aminosulfonyl-, C-^-Alkylaminosulfonyl- , Di- (C1.4-al- kyl) -aminosulfonyl- , Phenylaminosulfonyl- , N- (C1.3-Alkyl) -phe- nylaminosulfonyl- , Pyridylaminosulfonyl- oder N- (C-^-Alkyl) - pyridylammosulfonylgruppe, wobei die in den genannten Gruppen enthaltenen Phenylreste durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C^-Alkyl-, Trifluormethyl- , Cx.3-Alkoxy- , Carboxy-, C-^-Alkoxycarbonyl- , Aminosulfonyl-, Nitro- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R3 eine Phenyl- oder Naphthylgruppe,
eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine C1.3-Alkyl-, Trifluormethyl- , Hydroxy- , C1.3-Alkoxy- , Nitro-, Cyano-, Amino-, C1.3-Alkylamino- , Di- (Cj^-alkyl) -amino- , C^-Al- kylcarbonylamino- , N- (C1.3-Alkyl) -C^-alkylcarbonylamino- , C-^j-Alkylcarbonyl- , Carboxy-, C^j-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, Cj^-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (C^-alkyl) -aminocar- bonylgruppe substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe,
R4 eine Phenylgruppe,
eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Cyano-, Nitro-, C^-Alkyl-, Trifluormethyl- , C1_3-Alkoxy- , Di- (C^-alkyl) -amino-C^-alkoxy- , Cj^.j-Alkylmercapto- , Carboxy-, C^-Alkoxycarbonyl- , Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Pyridinyl- oder Pyrimidinylgruppe substituierte Phenylgruppe,
eine durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogrμppe, in der
eine mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonyl-oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C1.3-Al- kylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carboxy-, Ci.j-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, C^-Alkylaminocar- bonyl- oder Di- (C^-alkyl) -aminocarbonylgruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sul- finyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N (Cx.3-Alkyl) - Gruppe ersetzt sein kann,
substituierte Phenylgruppe,
eine C1_4-n-Alkylphenylgruppe, die im Alkylteil terminal
durch eine Amino-, C-^-Alkylamino- , Di- (C^-alkyl) -amino- , N- (Phenyl-C1.2-alkyl) -C1.4-alkylamino- , 2 -Hydroxyethyl-amino- , Di- (2-Hydroxyethyl) -amino-oder C5.s-Cycloalkylamino- gruppe ,
durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C^-j-Alkylgruppe ersetzt sein können oder
die Methylengruppe in Position 4 einer Piperidinogruppe durch eine Carboxy-, , Aminocarbonyl-, C^-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (C^-alkyl) -aminocarbonylgruppe substituiert oder der Cycloalkylenteil mit einer Phenylgruppe oder mit einer gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1.3-Alkyl- oder C-^-Alkoxygruppe substituierten Imidazolo- oder Pyridinogruppe kondensiert sein kann oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N (Cx.3-Alkyl) -Gruppe ersetzt sein kann,
durch eine 3-Pyrrolin-l-yl- oder 3 , 4-Dehydropiperidinogrup- pe, durch eine Phenylamino-, N- (C^-j-Alkyl) -phenylamino- , Phenyl-C.^-alkylamino- , N- (C^-j-Alkyl) -phenyl-C1.3-alkyl- amino- oder Di- (phenyl-C1-3-alkyl) -aminogruppe,
durch eine Aminocarbonyl-, C^-Alkylaminocarbonyl- ,
Di- (C1.3-alkyl) -aminocarbonyl- , C^-Alkylcarbonylamino- oder
N- (C-^-Alkyl) -C^-alkylcarbonylaminogruppe substituiert ist,
eine durch die Gruppe der Formel
-N(Ra )-CO-(CH2 ) n-Rb (II),
substituierte Phenylgruppe, in der
Ra ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe,
n eine der Zahlen 0, 1 oder 2 und
Rb eine Amino-, Cx.4-Alkylamino- , Di- (C-^-alkyl) -amino- , Phenylamino- oder Benzylaminogruppe oder eine 5- bis 6-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 der Piperidinogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N (Cx.3-Alkyl) -Gruppe ersetzt sein kann, oder, sofern n die Zahl 1 oder 2 darstellt, auch ein Wasserstoff- atom bedeuten,
oder eine durch die Gruppe der Formel
-N(Rc)-(CH2)m-(C0)o-Rd (III),
substituierte Phenylgruppe, in der
Rc ein Wasserstoffatom, eine C^-Alkyl-, C^-Alkylcarbonyl- oder C _3-Alkylsulfonylgruppe,
m eine der Zahlen 1, 2 oder 3,
o eine der Zahlen 0 oder 1 bedeuten und
Rd eine Amino-, C1.4-Alkylamino- , Di- (C^-alkyl) -amino- , Phenylamino- oder Benzylaminogruppe oder eine 5- bis 6-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 der Piperidinogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N (C^-Alkyl) -Gruppe ersetzt sein kann, eine in 1-Position gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte Di- (C1-3-alkyl) -amino- ^-alkylaminogruppe oder, sofern n die Zahl 1 oder 2 darstellt, auch ein Wasserstoff- atom bedeuten,
wobei alle in den unter R4 genannten Resten enthaltenen einfach gebundenen oder ankondensierten Phenylgruppen durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C1_3-Alkyl-, Trifluormethyl- , C^-Alkoxy- , Carboxy-, Cx.3-Alkoxy- carbonyl-, Aminosulfonyl-, Nitro- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder zwei benachbarte Wasserstoffatome der Phenylgruppen durch eine Methylendioxygruppe ersetzt sein können, und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.
3. Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
X ein Sauerstoffatom,
Rx ein Wasserstoffatom, eine C^-Alkoxycarbonyl- oder C2.4-Al- kanoylgruppe ,
R2 eine C^-Alkoxy- , C1.3-Alkylmercapto- , C-^-Alkylsulfinyl- , C^-Alkylsulfonyl- , Cyano-, (C1.4-Alkoxy) 2PO- , Aminosulfonyl-, C-^-Alkylaminosulfonyl- , Di- (C^-alkyl) -aminosulfonyl- , Phe- nylaminosulfonyl- , N- (C-^-Alkyl) -phenylaminosulfonyl- , 3-Pyri- dylaminosulfonyl- oder N- (C-^-Alkyl) -3 -pyridylaminosulfonylgruppe, wobei die in den genannten Gruppen enthaltenen Phenyl - reste durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C1.3-Alkyl-, Trifluormethyl- , C^-Alkoxy- , Nitro- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
R3 eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, insbesondere jedoch die Phenylgruppe ,
R4 eine Phenylgruppe,
eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Cyano-, Nitro-, C1.3-Alkyl-, Trifluormethyl- , C1_3-Alkoxy- , Di- (C^-alkyl) -amino-C^-alkoxy- , C^-Alkylmercapto- , Carboxy-, C^-Alkoxycarbonyl- , Pyridinyl- oder Imidazolylgruppe substituierte Phenylgruppe,
eine durch eine Pyrrolidino- , Piperidino-, 2 , 6-Dimethyl-pi- peridino-, 3 , 5 -Dimethyl -piperidino- oder Azepinogruppe substituierte Phenylgruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 der Piperidinogruppe durch eine Carboxy-, C^-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, C1.3-Al- kylaminocarbonyl- oder Di- (C^-alkyl) -aminocarbonylgruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sul- finyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N (C1.3-Alkyl) -Gruppe ersetzt sein kann,
eine C^-n-Alkylphenylgruppe, die im Alkylteil terminal
durch eine Amino-, Cj^-Alkylamino- oder Di- (C^-alkyl) - aminogruppe ,
durch eine N- (Phenylmethyl) -C^-alkylaminogruppe, die im Phenylteil durch durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C^-Alkyl-, C-^-Alkoxy- , Trifluormethyl- oder Cyano- gruppe monosubstituiert oder durch zwei C-^-Alkyl- oder C^-Alkoxygruppen disubstituiert sein kann,
durch eine 2-Hydroxyethyl-amino- , Di- (2-Hydroxyethyl) - amino-, Cyclopentylamino- oder Cyclohexylaminogruppe,
durch eine Pyrrolidino- , Piperidino-, 2 , 6-Dimethyl-piperi- dino-, 3 , 5-Dimethyl-piperidino- oder Cyclohexyleniminogrup- pe, wobei
die Methylengruppe in Position 4 der Piperidinogruppe durch eine Carboxy-, C1.3-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, Cj^-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (C-^-alkyl) -aminocarbonylgruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N (C^-Alkyl) -Gruppe ersetzt sein kann, oder der Cycloalkylenteil mit einer Phenylgruppe kondensiert sein kann,
durch eine 3-Pyrrolin-l-yl- oder 3 , 4-Dehydropiperidino- gruppe, durch eine Phenylamino-, N- (C^-Alkyl) -phenylamino-, Phenyl-Ci.3-alkylamino- , N- (C-^-Alkyl) -phenyl -C1.3-al- kylamino- oder Di- (phenyl-C^-j-alkyl) -aminogruppe,
durch eine Aminocarbonyl-, C^-Alkylaminocarbonyl- ,
Di- (C1.3-alkyl) -aminocarbonyl- , C^-j-Alkylcarbonylamino- oder
N- (C1.3-Alkyl) -C1.3-alkylcarbonylaminogruppe substituiert ist,
eine durch die Gruppe der Formel
-N(Ra)-CO-(CH2)n-Rb (II),
substituierte Phenylgruppe, in der
Ra eine C^-Alkylgruppe,
n eine der Zahlen 0, 1 oder 2 und
Rb eine Amino-, C^-Alkylamino- , Di- (C1.4-alkyl) -amino- , Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 der Piperidinogruppe durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N (C1.3-Alkyl) -Gruppe ersetzt sein kann, bedeuten,
oder eine durch die Gruppe der Formel
-N(RC) -(CH2)m- (C0)o-Rd (III),
substituierte Phenylgruppe , in der
Rc eine C^-Alkylcarbonyl- oder C^-Alkylsulf onylgruppe , m eine der Zahlen 1, 2 oder 3,
o eine der Zahlen 0 oder 1 bedeuten und
Rd eine Amino-, Cj^-Alkylamino- , Di- (C1.4-alkyl) -amino- , Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 der Piperidinogruppe durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N(C1.3-Alkyl) -Gruppe ersetzt sein kann, oder eine in 1-Position gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte Di- (C^j-alkyl) -amino-Cj^-alkylaminogruppe darstellt,
oder eine Phenylsulfonylaminophenyl- oder N- (C1.3-Alkyl) -phenyl - sulfonylaminophenylgruppe ,
wobei alle in den unter R4 genannten Resten enthaltenen einfach gebundenen oder ankondensierten Phenylgruppen durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Trifluormethyl- , Methoxy-, Carboxy-, Methoxy- carbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminosulfonyl-, Nitro- oder Cyanogruppe substituiert sein können oder zwei benachbarte Wasserstoffatome der Phenylgruppen durch Methoxy- gruppen oder durch eine Methylendioxygruppe ersetzt sein können, und
Rs ein Wasserstoffatom bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.
4. Folgende substituierte Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :
(a) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5 -methylsulfinyl-2 -indolinon, (b) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl -methylen] -5 -methylsulfonyl-2 -indolinon,
(c) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5- (N-methyl-N-phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon,
(d) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl -methylen] -5- (N-butyl-N-methyl-aminosulfonyl) -2-indolinon,
(e) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl -methylen] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinon,
(f) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl -methylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2 -indolinon,
(g) 3-Z- [1- (4- ( (N-Benzyl-N-methyl-amino) -methyl) -anilino) - 1-phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon,
(h) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -N-methylsulfonylamino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5 -diethoxyphosphoryl-2- indolinon,
(i) 3-Z- [1- (4- (N- (Dimethylaminocarbonyl-methyl) -N-methylsul- fonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylen] -5 -diethoxyphosphoryl - 2 -indolinon,
(j) 3-Z- [1- (4- (N-Dimethylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino) - anilino) -1 -phenyl-methylen] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon,
(k) 3-Z- [1- (4- (2-Dimethylamino-ethyl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon,
(1) 3-Z- [1- (4- (Dimethylamino-methyl) -anilino) -1-phenyl -me- thylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2 -indolinon,
(m) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-acetylamino) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinon und (n) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-piperazin-1-yl) -anilino) -1-phenyl-me- thylen] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2 -indolinon,
deren Isomere und deren Salze.
5. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4.
6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein Salz gemäß Anspruch 5 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
7. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein Salz gemäß Anspruch 5 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Behandlung von exzessiven oder anomalen Zellproliferationen geeignet ist.
8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein Salz gemäß Anspruch 5 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß
a. eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der X, R2 und R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind und
Rg ein Wasserstoffatom, eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder eine Bindung an eine Festphase darstellen kann, und
Z-L ein Halogenatom, eine Hydroxy- , Alkoxy- oder Aryloxygruppe bedeuten,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
in der
R4 und R5 wie wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind, umgesetzt und erforderlichenfalls anschließend eine verwendete Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder eine so erhaltene Verbindung von einer Festphase abgespalten wird oder
b. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine der eingangs erwähnten substituierten Sulfinyl - oder Sulfonylgruppen darstellt,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der Rj. und R3 bis R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind und
R2' eine der für R2 in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnten substituierten Mercapto- oder Sulfinylgruppen darstellt, oxidiert wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung überführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylamino-, Dialkylamino- oder Pyrrolidinoverbindung übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, mittels Acylierung in eine entsprechende AcylVerbindung überführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung oder Ami- dierung in eine entsprechende Ester- oder Aminocarbonyl- Verbindung übergführt wird oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung überführt wird oder
erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schütze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
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