PL207445B1 - Związek indolinonowy podstawiony w pozycji 6, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek i zastosowanie związku - Google Patents

Związek indolinonowy podstawiony w pozycji 6, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek i zastosowanie związku

Info

Publication number
PL207445B1
PL207445B1 PL355433A PL35543300A PL207445B1 PL 207445 B1 PL207445 B1 PL 207445B1 PL 355433 A PL355433 A PL 355433A PL 35543300 A PL35543300 A PL 35543300A PL 207445 B1 PL207445 B1 PL 207445B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
acid
cells
water
indolinone
Prior art date
Application number
PL355433A
Other languages
English (en)
Other versions
PL355433A1 (pl
Inventor
Armin Heckel
Gerald Jürgen Roth
Rainer Walter
Meel Jacobus Van
Norbert Redemann
Ulrike Tontsch-Grunt
Walter Spevak
Frank Hilberg
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26006858&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL207445(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE19949208A external-priority patent/DE19949208A1/de
Priority claimed from DE2000142696 external-priority patent/DE10042696A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of PL355433A1 publication Critical patent/PL355433A1/pl
Publication of PL207445B1 publication Critical patent/PL207445B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest związek indolinonowy podstawiony w pozycji 6 oraz jego sole, a także kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek oraz zastosowanie związku do wytwarzania leku.
Postawione indolinony są znane jako inhibitory kinaz, szczególnie kinaz receptora tyrozynowego, takich jak VEGFR2, PDGFRa, PDGFRe, FGFRl, FGFR3, EGFR, HER2, IGFIR i HGFR, jak również kompleksów CDK (kinaz zależnych od cyklin), takich jak CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 i CDK9 wraz z ich specyficznymi cyklinami (A, B1, B2, C-D1, D2, D3, E, F, G1, G2, H, I i K) i wirusowych cyklin (porównaj L. Mengtao w J. Virology 71 (3), 1984-1991 (1997)) oraz namnażania hodowanych komórek ludzkich, w szczególności komórek śródbłonka, np. w rozwoju naczyń, ale także namnażania innych komórek, w szczególności komórek nowotworowych.
Dzięki temu związki te mogą być wykorzystywane jako środki farmakologiczne do leczenia różnych chorób.
W międzynarodowej publikacji WO-A- 99/15500 ujawniono podstawione indolinony, a zwłaszcza 3-(anilinometyleno)-2-indolinon i ich zastosowanie jako inhibitory białkowej kinazy tyrozynowej oraz kinazy serynowo/treoninowej.
Z amerykańskiego zgłoszenia patentowego US-A-5 886 020 znane są 3-fenylometyleno-2-indoliony oraz ich zastosowanie do wpływania na sygnały kinazy tyrozynowej, ich regulacji i/lub hamowania.
W DE-A-19 815 020 opisano 3-(anilinometyleno)-2-indolinony i ich zastosowanie jako leków do leczenia zwiększonego lub nieprawidłowego namnażania komórek.
Istotą niniejszego wynalazku jest związek 3-Z-[1-(4-(N-((4-metylopiperazyn-1-ylo)-metylokarbonylo)-N-metyloamino)anilino)-1-fenylometyleno]-6-metoksykarbonylo-2-indolinon oraz sole tego związku.
Dla wynalazku korzystnie jest, gdy wymienioną solą jest fizjologicznie dopuszczalna sól.
Wynalazek obejmuje również kompozycję farmaceutyczną zawierającą jeden lub więcej obojętnych nośników i/lub rozcieńczalników.
Kompozycja według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera 3-Z-[1-(4-(N-((4-metylopiperazyn-1-ylo)-metylokarbonylo)-N-metyloamino)anilino)-1-fenylometyleno]-6-metoksykarbonylo-2-indolinon albo fizjologicznie dopuszczalną sól tego związku.
Wynalazek obejmuje również zastosowanie związku lub jego soli.
Związek 3-Z-[1-(4-(N-((4-metylopiperazyn-1-ylo)-metylokarbonylo)-N-metyloamino)anilino)-1-fenylometyleno]-6-metoksykarbonylo-2-indolinon albo jego sole, według wynalazku stosuje się do wytwarzania leku do leczenia nadmiernej lub anormalnej proliferacji komórek.
Związek według wynalazku może być otrzymany niżej opisanym sposobem znanym z literatury:
Związek o wzorze ogólnym (VII)
w którym
X oznacza tlen,
R3 oznacza grupę fenylową,
R2' oznacza prostołańcuchowy C1-4alkoksylokarbonyl i
R18 stanowi atom wodoru lub grupa zabezpieczająca atom azotu grupy laktamowej, w którym jedna spośród grup R2' i R18 może także być związana z fazą stałą, ewentualnie utworzone poprzez grupę dystansującą i druga spośród grup R2' i R18 ma wyżej wymienione znaczenia i Z stanowi atom
PL 207 445 B1 fluorowca, hydroksyl, alkoksyl lub aryloalkoksyl, np. atom chloru lub bromu, metoksyl, etoksyl lub benzyloksyl, poddaje się reakcji z aminą o wzorze ogólnym (VIII)
w którym
R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez R6, gdzie R6 oznacza grupę o wzorze -N(R12)-CO-(CH2)p-R13 (IV), w którym R12 oznacza grupę C1-3-alkilową, p oznacza liczbę 1, R13 oznacza grupę piperazynową podstawioną w pozycji 4 przez grupę C1-3-alkilową, albo R6 oznacza grupę C1-3alkilową, podstawioną na końcu łańcucha grupą R7; R7 oznacza grupę piperydynową i R5 oznacza atom wodoru; i jeśli to konieczne, później odszczepia się dowolną zastosowaną grupę zabezpieczającą atom azotu laktamu lub odłączenie od fazy stałej.
Grupę zabezpieczającą atom azotu grupy laktamowej może stanowić np. acetyl, benzoil, etoksykarbonyl, tertbutyloksykarbonyl lub benzyloksykarbonyl oraz fazą stałą może być żywica, taka jak żywica 4-(2',4'-dimetoksyfenyloaminometylo)fenoksylowa, wiązanie korzystnie utworzone poprzez grupę aminową, lub żywica alkoholu p-benzyloksybenzylowego, przy czym wiązanie jest dogodnie utworzone poprzez związek pośredni taki jak pochodna 2,5-dimetoksy-4-hydroksybenzylowa.
Reakcję dogodnie prowadzi się w rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid, toluen, acetonitryl, tetrahydrofuran, dimetylosulfotlenek, chlorek metylenu lub ich mieszaniny, ewentualnie w obecności obojętnej zasady takiej jak trietyloamina, N-etylodiizopropyloamina lub wodorowęglan sodowy w temperaturach pomiędzy 20 i 175°C, zaś dowolną zastosowaną grupę zabezpieczającą można odszczepić jednocześnie przez transamidowanie.
Jeżeli Z1 w związku o wzorze ogólnym VII stanowi atom fluorowca, reakcję korzystnie prowadzi się w obecności obojętnej zasady w temperaturach pomiędzy 20 i 120°C.
Jeżeli Z1 w związku o wzorze ogólnym VII stanowi hydroksyl, alkoksyl lub aryloalkoksyl, reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturach pomiędzy 20 i 200°C.
Jeżeli zastosowana grupa zabezpieczająca musi później być odszczepiona, robi się to dogodnie albo hydrolitycznie w wodnym lub alkoholowym rozpuszczalniku, np. metanol/woda, etanol/woda, izopropanol/woda, tetrahydrofuran/woda, dioksan/woda, dimetyloformamid/woda, metanol lub etanol w obecnoś ci zasady metalu alkalicznego takiej jak wodorotlenek litu, wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu w temperaturach pomiędzy 0 i 100°C, korzystnie w temperaturach pomiędzy 10 i 50°C lub korzystnie przez transamidowanie organiczną zasadą, taką jak amoniak, butyloamina, dimetyloamina lub piperydyna w rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, dimetyloformamid i ich mieszaniny lub stosuje się nadmiar aminy, w temperaturach pomiędzy 0 i 100°C, korzystnie w temperaturach pomiędzy 10 i 50°C. Odszczepienie od dowolnej zastosowanej fazy stałej korzystnie prowadzi się stosując kwas trifluorooctowy i wodę w temperaturach pomiędzy 0 i 35°C, korzystnie w temperaturze otoczenia. Ponadto, otrzymane związki chiralne mogą być rozdzielone na ich enancjomery i/lub diastereomery.
Tak, więc np. otrzymane związki, które występują jako racematy można rozdzielać metodami znanymi per se (porównaj Allinger N. L. i Eliel E. L. in „Topics in Stereochemistry”, tom 6, Wiley Interscience, 1971) na ich optyczne antypody.
Enancjomery korzystnie oddziela się przez rozdział na kolumnie na fazach chiralnych lub przez krystalizację z optycznie aktywnego rozpuszczalnika lub poprzez poddanie reakcji z optycznie aktywną substancją tworzącą sole lub pochodne takich jak np. estry lub amidy ze związkiem racemicznym, szczególnie takim jak kwasy i aktywowane pochodne lub alkohole i oddzielenie mieszaniny soli diastereomerów lub pochodnych otrzymanych w ten sposób, np. na podstawie różnic w rozpuszczalności, zaś wolne antypody mogą być uwalniane z czystych diastereomerycznych soli lub pochodnych przy zastosowaniu odpowiednich środków.
Powszechnie stosowane optycznie aktywne kwasy to np. formy D-i L- takich kwasów jak winowy lub kwas dibenzoilwinowy, kwas di-o-toliliowinowy, kwas jabłkowy, kwas migdałowy, kwas kamforoulfonowy, kwas glutaminowy, kwas N-acetyloglutaminowy, kwas asparaginowy, kwas N-acetyloasparaginowy lub kwas chinowy. Optycznie aktywny alkohol może stanowić np. (+)- lub (-)-mentol i optycznie aktywna grupa acylowa w amidach, np. (+)- lub (-)-mentyloksykarbonyl.
PL 207 445 B1
Ponadto, otrzymane związki można przekształcić w ich sole, szczególnie do farmaceutycznego zastosowania, w fizjologicznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami. Kwasy, które można stosować do tego celu obejmują np. kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas maleinowy lub kwas metanosulfonowy.
Związek o wzorze ogólnym VII zastosowany jako substancja wyjściowa można otrzymać metodami znanymi z literatury lub sposobami opisanymi tutaj w przykładach.
Jak już wspomniano, nowy związek ma wartościowe właściwości farmakologiczne, szczególnie efekt hamowania różnych kinaz, szczególnie kinaz receptora tyrozynowego takich jak VEGFR2, PDG-FRa, PDGFRe, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, IGFIR i HGFR, jak również kompleksów CDK (kinaz zależnych od cyklin) takich jak CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 i CDK9 wraz z ich specyficznymi cyklinami (A, B1, B2, C-D1, D2, D3, E, F, G1, G2, H, I i K) i wirusowych cyklin, proliferacji ludzkich komórek hodowlanych, szczególnie komórek śródbłonka, np. w rozwoju naczyń, ale także na proliferację innych komórek, szczególnie komórek rakowych.
Biologiczne właściwości nowego związku przetestowano przy pomocy następujących standardowych procedur.
Ludzkie komórki śródbłonka naczyniowego izolowane z ludzkiej żyły pępowinowej (HUVEC) hodowano w IMDM (Gibco BRL), uzupełniono 10% surowicą płodu cielęcego (FBS) (Sigma), 50 μM limerkaptoetanolem (Fluka), standardowym antybiotykiem, 15 μg/ml czynnika wzrostu komórek śródbłonka (ECGS, Collaborative Biomedical Products) i 100 μg/ml heparyny (Sigma) na pokrytych żelatyną płytkach hodowlanych (0,2% żelatyny, Sigma) w 37°C, przy 5% CO2 w nasyconej wodą atmosferze.
W celu wyznaczenia aktywności związku według wynalazku jako inhibitorów, komórki głodzono przez 15 godzin, tj. utrzymywano w pożywce hodowlanej bez czynnika wzrostu (ECGS + heparyna). Komórki oddzielono od płytek hodowlanych stosując mieszaninę trypsyna/EDTA i przemyto jednokrotnie pożywką zawierającą surowicę. Następnie rozsiano je w ilościach 2,5 x 103 komórek na studzienkę.
Proliferację komórek stymulowano 5 ng/ml VEGF165 (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego; H. Weich, GBF Braunschweig) i 10 μg/ml heparyny. Jako kontrola 6 studzienek na każdej płytce nie było stymulowanych. Związek według wynalazku rozpuszczono w 100% sulfotlenku dimetylu i dodano do hodowli w różnych rozcieńczeniach w trzech powtórzeniach, przy maksymalnym stężeniu sulfotlenku dimetylu wynoszącym 0,3%.
Komórki inkubowano przez 76 godzin w 37°C, następnie przez kolejne 16 godzin dodawano 3H-tymidinę (0,1 μ Ci/studzienkę, Amersham) w celu określenia, czy zachodzi synteza DNA. Następnie radioaktywnie znakowane komórki unieruchomiono na matach filtracyjnych i zmierzono wbudowaną radioaktywność licznikiem promieniowania β. W celu określenia aktywności hamującej związków według wynalazku średnią wartość dla nie stymulowanych komórek odjęto od średniej wartości dla komórek stymulowanych czynnikiem (w obecności lub przy braku związków według wynalazku).
Względną proliferację komórek obliczono jako procent kontroli (HUVEC bez inhibitora) i wyznaczono stężenie substancji aktywnej, które hamuje proliferację komórek w 50% (IC50).
Związek 3-Z-[1-(4-(N-((4-metylopiperazyn-1-ylo)metylokarbonylo)-N-metyloamino)anilino)-1-fenylometyleno]-6-metoksykarbonylo-2-indolinon, dzięki aktywności hamującej proliferację komórek, szczególnie komórek śródbłonka i komórek nowotworowych, jest odpowiedni do leczenia chorób, w których istotną rolę odgrywa proliferacja komórek, zwłaszcza komórek śródbłonka.
Tak więc, np. proliferacja komórek śródbłonka i towarzyszące jej tworzenie się nowych naczyń stanowi zasadniczy etap powstawania nowotworów (Folkman J. i in., Nature 339, 58-61, (1989); Hanahan D. i Folkman J., Cell 86, 353-365, (1996)). Ponadto, proliferacja komórek śródbłonka jest także ważna przy takich stanach jak naczyniak krwionośny, przerzut, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczyca i tworzenie się nowych naczyń oczu (Folkman J., Nature Med. 1, 27-31, (1995)). Terapeutyczną przydatność inhibitorów proliferacji komórek śródbłonka pokazano na modelu zwierzęcym, np. w pracy O'Reilly i wsp. i Parangi i wsp. (O'Reilly M. S. et al., Cell 88, 277-285, (1997); Parangi S. et al., Proc Natl Acad Sci USA 93, 2002-2007, (1996)).
Związek 3-Z-[1-(4-(N-((4-metylopiperazyn-1-ylo)-metylokarbonylo)-N-metyloamino)anilino)-1-fenylometyleno]-6-metoksykarbonylo-2-indolinon lub jego fizjologicznie dopuszczalne sole są więc odpowiednie, np. do leczenia nowotworów (takich jak nowotwór płytek nabłonka, gwiaździak, mięsak Kaposiego, glejak, rak płuc, rak pęcherza, rak szyjki macicy, czerniak, rak jajników, rak prostaty, rak sutka, drobnokomórkowy rak płuc, glejak, rak okrężnicy, rak narządów moczowo-płciowych oraz rak przewodu pokarmowego jak również nowotwory hematologiczne, takie jak szpiczak), łuszczycy, zapaPL 207 445 B1 lenia stawów (np. rematoidalnego zapalenia stawów), naczyniaka krwionośnego, naczyniakowłókniaka, chorób oczu (np. retynopatia cukrzycowa), jaskry naczyniowej, chorób nerek (np. zapalenie kłębuszkowe nerek), nefropatia cukrzycowa, nowotworowa marskość nerki, syndrom mikroangiopatii trombinowej, odrzucenie przeszczepów i zapalenie kłębuszków nerwowych, choroby związane ze zwłóknieniem (np. marskość wątroby), choroby związane z proliferacją komórek mezangialnych, arterioskleroza i uszkodzenie tkanki nerwowej i także do hamowania reokluzji naczyń krwionośnych po leczeniu cewnikiem balonowym, w protetyce naczyniowej lub po wprowadzeniu mechanicznych urządzeń do utrzymania naczyń krwionośnych w stanie otwartym (np. stenty) lub innych chorób, w których bierze udział proliferacja komórek lub rozwój naczyń.
Ze względu na swoje biologiczne właściwości, związek według wynalazku, można stosować samodzielnie lub w połączeniu z innymi farmakologicznie aktywnymi związkami, np. przy leczeniu nowotworów, w monoterapii lub w połączeniu z innymi środkami przeciwnowotworowymi, np. w połączeniu z inhibitorami topoizomeraz (np. etopozydem), inhibitorami mitozy (np. winblastyną, taksolem), związkami oddziaływującymi na kwasy nukleinowe (np. cis-platyna, cyklofosfamid, adriamycyna), antagonistami hormonów (np. tamoksyfen), inhibitorami procesów metabolicznych (np. 5-FU itp.), cytokinami (np. interferony), inhibitorami kinaz, przeciwciałami lub w połączeniu z radioterapią, itp. Te kombinacje można stosować albo jednocześnie lub kolejno.
W zastosowaniu farmaceutycznym zwią zek wedł ug wynalazku stosuje się zwykle u stał ocieplnych kręgowców, szczególnie ludzi, w dawkach 0,01-100 mg/kg masy ciała, korzystnie 0,1-20 mg/kg. Do podawania łączy się je z jednym lub więcej typowych obojętnych nośników i/lub rozcieńczalników, takich jak np. skrobia kukurydziana, laktoza, glukoza, mikrokrystaliczna celuloza, stearynian magnezu, poliwinylopirolidon, kwas cytrynowy, kwas winowy, woda, woda/etanol, woda/glicerol, woda/sorbitol, woda/glikol polietylenowy, glikol propylenowy, alkohol stearylowy, karboksymetyloceluloza lub substancje tłuszczowe, takie jak twarde tłuszcze lub odpowiednie ich mieszaniny w typowych preparatach galenowych, takich jak zwykłe lub powlekane tabletki, kapsułki, proszki, roztwory iniekcyjne, ampułki, zawiesiny, roztwory, spraye lub czopki.
Poniższe przykłady mają za zadanie zilustrować wynalazek.
Wytwarzanie związków wyjściowych (w tym przykładów odniesienia)
P r z y k ł a d I
4-[N-(2-dimetyloaminoetylo)-N-acetyloamino]nitrobenzen
3,6 g 4-(2-dimetyloaminoetyloamino)nitrobenzenu (według Gabbay i in., J. Am. Chem. Soc. 91, 5136 (1969)) rozpuszczono w 50 ml chlorku metylenu i dodano 5,0 ml trietyloaminy. 1,3 ml chlorku acetylu powoli dodano kroplami do tej mieszaniny w temperaturze pokojowej i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym czasie dodano dalsze 5,0 ml trietyloaminy i 1,3 ml chlorku acetylu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez dalsze 2 godziny. Rozpuszczalnik usuni ę to, pozostał o ść rozpuszczono w octanie etylu i fazę organiczną ekstrahowano dwukrotnie wodą. Po osuszeniu nad MgSO4 rozpuszczalnik usunięto i pozostałość osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 2,0 g (45% teoretycznej).
Wartość Rf: 0,55 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol/amoniak = 9:1:0,1).
C12H17N3O3.
Widmo masowe ESI: m/z = 252 [M + H+].
Analogicznie do przykładu I wytworzono poniższy związek:
(16) N-bromoacetylo-N-metylo-4-nitroanilina
Wytworzono go z 4-metyloaminonitrobenzenu i bromochlorku acetylu.
P r z y k ł a d II
N-(dimetyloaminometylokarbonylo)-N-metylo-4-nitroanilina
1,8 g chlorowodorku dimetyloaminy i 5,5 g węglanu potasu umieszczono w 80 ml acetonu i dodano 4,2 g N-bromoacetylo-N-metylo-4-nitroaniliny w trzech porcjach w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto dwukrotnie wodą, osuszono nad siarczanem sodu i na koniec zatężono na wyparce obrotowej.
Wydajność: 2,8 g (79% teoretycznej).
Wartość Rf: 0,5 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol = 7:3).
Temperatura topnienia: 121-122°C.
PL 207 445 B1
Analogicznie do przykładu II wytworzono poniższy związek:
(17) N-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)-metylokarbonylo]-N-metylo-4-nitroanilina.
P r z y k ł a d III
4-(piperydyn-1-ylometylo)anilina
37,0 g 4-(piperydyn-1-ylometylo)-nitrobenzenu rozpuszczono w 300 ml metanolu, dodano 8,0 g niklu Raneya i mieszaninę uwodorniano przez 85 minut 3 · 102 kPa (3 bary) wodoru w temperaturze pokojowej. Katalizator odsączono i przesącz odparowano.
Wydajność: 24,0 g (75% teoretycznej).
Wartość Rf: 0,4 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1).
C12H18N2.
Widmo masowe ESI: m/z = 191 [M + H+].
W analogiczny sposób wytworzono poniż szy związek:
(204) N-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)-metylokarbonylo]-N-metylo-p-fenylenodiamina
P r z y k ł a d IV
4-metoksykarbonylometylo-3-nitrobenzoesan metylu
54,3 g 3-nitrobenzoesanu metylu i 29,0 g chlorooctanu metylu rozpuszczono w 100 ml dimetyloformamidu i ten roztwór wkroplono w -10°C do roztworu 78,5 g tertbutanolanu potasu w 500 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę mieszano przez dalsze 10 minut w temperaturze pokojowej i po tym czasie roztwór wylano do 350 ml stężonego kwasu chlorowodorowego w 2 l lodowatej wody. Roztwór mieszano przez 0,5 godziny, otrzymany osad odsączono pod próżnią i przemyto wodą. Produkt krystalizowano z 150 ml metanolu i osuszono w 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 48,3 g (51% teoretycznej), zawiera około 20% 6-metoksykarbonylometyło-3-nitrobenzoesanu metylu.
Wartość Rf: 0,7 (żel krzemionkowy, eter naftowy/octan etylu = 1:1).
Temperatura topnienia: 65-73°C.
P r z y k ł a d V
2-indolinono-6-karboksylan metylu
48,3 g 4-metoksykarbonylometylo-3-nitrobenzoesanu metylu rozpuszczono w 800 ml stężonego kwasu octowego, dodano 5,0 g palladu na węglu (10%) i roztwór uwodorniano przez 2,5 godziny w temperaturze pokojowej i 3,47 · 102 kPa (50 psi). Katalizator odsą czono i przesą cz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 150 ml eteru tertbutylometylowego, przesączono ponownie i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 100°C.
Wydajność: 28,6 g (98% teoretycznej).
Wartość Rf: 0,4 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 10:1).
Temperatura topnienia: 208-211°C.
P r z y k ł a d VI
1-acetylo-3-(1-etoksy-1-fenylometyleno)-6-etoksykarbonylo-2-indolinon
15,0 g 2-indolinono-6-karboksylanu etylu, 49,6 ml ortobenzoesanu trietylu i 150 ml bezwodnika octowego mieszano przez 4 godziny w 110°C. Po tym czasie rozpuszczalnik usunięto, pozostałość krystalizowano z eteru naftowego i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 50°C.
Wydajność: 16,9 g (61% teoretycznej).
Wartość Rf: 0,5 (żel krzemionkowy, eter naftowy/chlorek metylenu/octan etylu = 5:4:1).
Temperatura topnienia: 98-100°C.
C22H21NO5.
Analogicznie do przykładu VI wytworzono poniższy związek:
(1) 1-acetylo-3-(1-etoksy-1-fenylometyleno)-6-metoksykarbonylo-2-indolinon
Wytworzono go z 2-indolinono-6-karboksylanu metylu, ortobenzoesanu trietylu i bezwodnika octowego.
Wytwarzanie związku docelowego
P r z y k ł a d 1
3-Z-[1-(4-(piperydyn-1-ylometylo)anilino)-1-fenylometyleno]-6-etoksykarbonylo-2-indolinon
1,5 g 1-acetylo-3-(1-etoksy-1-fenylometyleno)-6-etoksykarbonylo-2-indolinonu i 1,1 g 4-(piperydyn-1-ylometylo)aniliny rozpuszczono w 15 ml dimetyloformamidu i mieszano przez 45 minut w 100°C. Po ozię bieniu dodano 5,0 ml piperydyny i mieszaninę mieszano przez dalsze 3 godziny
PL 207 445 B1 w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość oczyszczono na kolumnie z tlenkiem glinu (aktywność: 2-3) z mieszaniną chlorek metylenu/etanol (100:3) jako eluantem.
Wydajność: 1,1 g (58% teoretycznej).
Wartość Rf: 0,5 (tlenek glinu, chlorek metylenu/etanol = 100:3).
C30H31N3O3.
Widmo masowe: m/z = 481 [M+].
W analogiczny sposób wytworzono związek:
(473) 3-Z-[1-(4-(N-((4-metylopiperazyn-1-ylo)-metylokarbonylo)-N-metyloamino)anilino)-1-fenylometyleno]-6-metoksykarbonylo-2-indolinon
Przykłady formulacji
Sucha ampułka zawierająca 75 mg substancji aktywnej na 10 ml
Kompozycja:
Substancja aktywna 75,0 mg
Mannitol 50,0 mg
Woda iniekcyjna ad 10,0 ml
Wytwarzanie
Substancję aktywną i mannitol rozpuszczono w wodzie. Po zapakowaniu roztwór liofilizowano. W celu wytworzenia roztworu gotowego do zastosowania, produkt rozpuszczono w wodzie iniekcyjnej.
Sucha ampułka zawierająca 35 mg substancji aktywnej na 2 ml
Kompozycja:
Substancja aktywna 35,0 mg
Mannitol 100,0 mg
Woda iniekcyjna ad 2,0 ml
Wytwarzanie
Substancję aktywną i mannitol rozpuszczono w wodzie. Po zapakowaniu, roztwór liofilizowano. W celu wytworzenia roztworu gotowego do zastosowania, produkt rozpuszczono w wodzie iniekcyjnej.
Tabletka zawierająca 50 mg substancji aktywnej
Kompozycja:
(1) Substancja aktywna 50,0 mg (2) Laktoza 98,0 mg (3) Skrobia kukurydziana 50,0 mg (4) Poliwinylopirolidon 15,0 mg (5) Stearynian magnezu 2,0 mg
215,0 mg
Wytwarzanie (1), (2) i (3) zmieszano razem i zgranulowano z wodnym roztworem (4). Do osuszonego zgranulowanego materiału dodano (5). Z tej mieszaniny prasowano tabletki, dwustronne, obrobione z obydwu stron i z rowkiem dzielącym po jednej stronie.
Średnica tabletki: 9 mm.
Tabletka zawierająca 350 mg substancji aktywnej
Kompozycja:
(1) Substancja aktywna 350,0 mg (2) Laktoza 136,0 mg (3) Skrobia kukurydziana 80,0 mg (4) Poliwinylopirolidon 30,0 mg (5) Stearynian magnezu 4,0 mg
600,0 mg
Wytwarzanie (1), (2) i (3) zmieszano razem i zgranulowano z wodnym roztworem (4). (5) dodano do osuszonego zgranulowanego materiału. Z tej mieszaniny prasowano tabletki, dwustronne, obrobione z obydwu stron i z rowkiem dzielącym po jednej stronie.
Średnica tabletki: 12 mm.
PL 207 445 B1
Kapsułki zawierające 50 mg substancji aktywnej
Kompozycja:
(1) Substancja aktywna 50,0 mg (2) Osuszona skrobia kukurydziana 58,0 mg (3) Sproszkowana laktoza 50,0 mg (4) Stearynian magnezu 2,0 mg
160,0 mg
Wytwarzanie (1) roztarto z (3). Roztarty materiał dodano do mieszaniny (2) i (4), z energicznym mieszaniem. Tę sproszkowaną mieszaninę zapakowano w twarde kapsułki żelatynowe o rozmiarze 3 w maszynie do napełniania kapsułek.
Kapsułki zawierające 350 mg substancji aktywnej
Kompozycja:
(1) Substancja aktywna 350,0 mg (2) Osuszona skrobia kukurydziana 46,0 mg (3) Sproszkowana laktoza 30,0 mg (4) Stearynian magnezu 4,0 mg
430,0 mg
Wytwarzanie (1) roztarto z (3). Roztarty materiał dodano do mieszaniny (2) i (4) z energicznym mieszaniem. Tę sproszkowaną mieszaninę zapakowano do twardych żelatynowych kapsułek o rozmiarze 0 w maszynie do napełniania kapsułek.
Czopki zawierające 100 mg substancji aktywnej czopek zawiera:
Substancja aktywna 100,0 mg
Glikol polietylenowy (M.W. 1500) 600,0 mg
Glikol polietylenowy (M.W. 6000) 460,0 mg
Monostearynian polietylenosorbitanu 840,0 mg
2,000,0 mg
Wytwarzanie:
Glikol polietylenowy stopiono razem z monostearynianem polietylenosorbitanu. W 40°C zmielona substancja aktywna jest homogenicznie rozproszona w stopionym materiale. Ochłodzono ją do 38°C i wylano do lekko schłodzonych form czopków.

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek indolinowy podstawiony w pozycji 6, którym jest 3-Z-[1-(4-(N-((4-metylopiperazyn-1-ylo)-metylokarbonylo)-N-metyloamino)anilino)-1-fenylometyleno]-6-metoksykarbonylo-2-indolinon i jego sole.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że solą jest fizjologicznie dopuszczalna sól.
  3. 3. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca jeden lub więcej obojętnych nośników i/lub rozcieńczalników, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 1 albo fizjologicznie dopuszczalną sól określoną w zastrz. 2.
  4. 4. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 albo soli określonej w zastrz. 2, do wytwarzania leku do leczenia nadmiernej lub anormalnej proliferacji komórek.
PL355433A 1999-10-13 2000-10-09 Związek indolinonowy podstawiony w pozycji 6, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek i zastosowanie związku PL207445B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19949208A DE19949208A1 (de) 1999-10-13 1999-10-13 In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2000142696 DE10042696A1 (de) 2000-08-31 2000-08-31 In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2000/009867 WO2001027081A1 (de) 1999-10-13 2000-10-09 In 6-stellung substituierte indolinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL355433A1 PL355433A1 (pl) 2004-04-19
PL207445B1 true PL207445B1 (pl) 2010-12-31

Family

ID=26006858

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL355433A PL207445B1 (pl) 1999-10-13 2000-10-09 Związek indolinonowy podstawiony w pozycji 6, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek i zastosowanie związku

Country Status (43)

Country Link
EP (2) EP2157081A1 (pl)
JP (2) JP4021664B2 (pl)
KR (2) KR100835546B1 (pl)
CN (1) CN100455568C (pl)
AR (1) AR026036A1 (pl)
AT (1) ATE439342T1 (pl)
AU (1) AU781939B2 (pl)
BE (1) BE2015C018I2 (pl)
BG (1) BG65983B1 (pl)
BR (1) BRPI0014735B8 (pl)
CA (1) CA2387013C (pl)
CO (1) CO5261488A1 (pl)
CY (2) CY1110067T1 (pl)
CZ (1) CZ301073B6 (pl)
DE (1) DE50015711D1 (pl)
DK (1) DK1224170T5 (pl)
EA (1) EA006080B1 (pl)
EE (1) EE05427B1 (pl)
EG (1) EG25931A (pl)
ES (1) ES2331459T3 (pl)
FR (1) FR15C0024I2 (pl)
HK (1) HK1052505B (pl)
HR (1) HRP20020306B1 (pl)
HU (2) HU230416B1 (pl)
IL (2) IL148756A0 (pl)
LT (1) LTC1224170I2 (pl)
LU (1) LU92681I2 (pl)
ME (1) MEP45408A (pl)
MX (1) MXPA02002799A (pl)
MY (1) MY127956A (pl)
NL (1) NL300725I2 (pl)
NO (3) NO322746B1 (pl)
NZ (1) NZ518489A (pl)
PE (1) PE20010671A1 (pl)
PL (1) PL207445B1 (pl)
PT (1) PT1224170E (pl)
RS (1) RS51013B (pl)
SA (1) SA01210704B1 (pl)
SI (1) SI1224170T1 (pl)
SK (1) SK287312B6 (pl)
TW (1) TWI268922B (pl)
UA (1) UA75054C2 (pl)
WO (1) WO2001027081A1 (pl)

Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19816624A1 (de) * 1998-04-15 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
HU230302B1 (hu) 2000-10-20 2015-12-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogéntartalmú aromás származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US6638965B2 (en) 2000-11-01 2003-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolinones, preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10117204A1 (de) 2001-04-06 2002-10-10 Boehringer Ingelheim Pharma In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2003002106A2 (en) 2001-06-29 2003-01-09 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitions for treating allergic diseases
JP2005500041A (ja) * 2001-06-29 2005-01-06 アブ サイエンス 強力で選択的かつ非毒性のｃ−ｋｉｔ阻害剤
JP2004537537A (ja) 2001-06-29 2004-12-16 アブ サイエンス 炎症性疾患を治療するためのチロシンキナーゼ阻害剤の使用法
US20030091974A1 (en) * 2001-06-29 2003-05-15 Alain Moussy Method for screening compounds capable of depleting mast cells
US7678805B2 (en) 2001-06-29 2010-03-16 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating inflammatory bowel diseases (IBD)
WO2003002109A2 (en) * 2001-06-29 2003-01-09 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating autoimmune diseases
CA2461812C (en) * 2001-09-27 2011-09-20 Allergan, Inc. 3-(arylamino)methylene-1,3-dihydro-2h-indol-2-ones as kinase inhibitors
US6797825B2 (en) 2001-12-13 2004-09-28 Abbott Laboratories Protein kinase inhibitors
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
HUP0500111A3 (en) 2001-12-27 2009-10-28 Theravance Indolinone derivatives useful as protein kinase inhibitors
SE0302546D0 (sv) 2003-09-24 2003-09-24 Astrazeneca Ab New compounds
ITBO20020198A1 (it) * 2002-04-12 2003-10-13 Univ Bologna Derivati 2 , 5 bis diammino 1 , 4 benzochenionici utili per il trattamento della malattia di alzheimer , metodo per la loro preparazione ed
US7169936B2 (en) 2002-07-23 2007-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments
US7514468B2 (en) 2002-07-23 2009-04-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6 position, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10233500A1 (de) * 2002-07-24 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
DE10237423A1 (de) 2002-08-16 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von LCK-Inhibitoren für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen
US20040204458A1 (en) 2002-08-16 2004-10-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of Lck inhibitors for treatment of immunologic diseases
US7148249B2 (en) 2002-09-12 2006-12-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinones substituted by heterocycles, the preparation thereof and their use as medicaments
JP4879492B2 (ja) * 2002-11-27 2012-02-22 アラーガン、インコーポレイテッド 疾患の治療のためのキナーゼ阻害剤
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
CN100450998C (zh) 2003-11-11 2009-01-14 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
SE0401790D0 (sv) * 2004-07-07 2004-07-07 Forskarpatent I Syd Ab Tamoxifen response in pre- and postmenopausal breast cancer patients
US20060058311A1 (en) * 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
WO2006030941A1 (ja) 2004-09-13 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
EP1797881B1 (en) 2004-09-17 2009-04-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Medicinal composition with improved stability and reduced gelation properties
PE20060777A1 (es) * 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
EP2281901B1 (en) 2005-08-02 2013-11-27 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anti-tumour pharmaceutical composition with angiogenesis inhibitors
WO2007057397A1 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer
EP2036557B1 (en) 2006-05-18 2015-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
EP1870400A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-26 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Salts and crystalline salt forms of an 2-indolinone derivative
CN101511793B (zh) 2006-08-28 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 针对未分化型胃癌的抗肿瘤剂
AU2008211952B2 (en) 2007-01-29 2012-07-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated-type of gastric cancer
US20100184747A1 (en) * 2007-06-12 2010-07-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indoline derivatives and their use in treating disease-states such as cancer
AU2008265104B2 (en) 2007-06-21 2013-09-12 Janssen Pharmaceutica Nv Indolin-2-ones and aza-indolin-2-ones
JP5638244B2 (ja) 2007-11-09 2014-12-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用
NZ585799A (en) * 2007-12-03 2012-04-27 Boehringer Ingelheim Int Process for the manufacture of an indolinone derivative in particular 3-z-[1-(4-(n-((4-methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-n-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6-methoxycarbonyl-2-indolinone
PE20091445A1 (es) * 2007-12-03 2009-10-19 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona y procedimiento para su fabricacion
EA020046B1 (ru) 2008-06-06 2014-08-29 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Фармацевтическая комбинация
EA201100254A1 (ru) * 2008-07-29 2011-08-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Новые соединения
JP2012515184A (ja) 2009-01-14 2012-07-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 大腸がんの治療方法
US8802384B2 (en) 2009-03-12 2014-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method or system using biomarkers for the monitoring of a treatment
WO2010108503A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Life & Brain Gmbh Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts
WO2010130757A1 (en) 2009-05-14 2010-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh New combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
US20120107304A1 (en) 2010-04-27 2012-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
MX2012014776A (es) 2010-06-25 2013-01-29 Eisai R&D Man Co Ltd Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibidor de cinasas combinados.
WO2012068441A2 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Ratiopharm Gmbh Intedanib salts and solid state forms thereof
MX2013009931A (es) 2011-04-18 2013-10-01 Eisai R&D Man Co Ltd Agentes terapeuticos contra tumores.
US9945862B2 (en) 2011-06-03 2018-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
WO2013059740A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Foundation Medicine, Inc. Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof
JP6152389B2 (ja) 2012-01-26 2017-06-21 アンジオン バイオメディカ コーポレーション 抗線維化化合物及びその使用
AU2013337264B2 (en) 2012-11-05 2018-03-08 Foundation Medicine, Inc. Novel fusion molecules and uses thereof
WO2014071358A2 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Foundation Medicine, Inc. Novel ntrk1 fusion molecules and uses thereof
EP2930167B1 (en) 2012-12-06 2018-11-21 KBP Biosciences Co., Ltd. An indolinone derivative as tyrosine kinase inhibitor
US9334239B2 (en) 2012-12-21 2016-05-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same
EP3939614A1 (en) 2013-01-18 2022-01-19 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
US20140350022A1 (en) 2013-05-10 2014-11-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Efficacious treatment of NSCLC and predictive clinical marker of the responsiveness of a tumour to a treatment
US10517861B2 (en) 2013-05-14 2019-12-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
CN104003925B (zh) * 2013-06-05 2016-03-30 四川大学 吲哚酮化合物或其衍生物及其用途
WO2015009889A1 (en) * 2013-07-18 2015-01-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated intedanib derivatives and their use for the treatment of proliferative disorders
JP6799201B2 (ja) 2013-07-31 2020-12-16 アヴァリン ファーマ インク． エアロゾルチロシンキナーゼ阻害剤の化合物、及びその使用
CN106660964B (zh) 2014-08-28 2021-09-03 卫材R&D管理有限公司 高纯度喹啉衍生物及其生产方法
CN104262232B (zh) * 2014-09-09 2016-05-04 苏州明锐医药科技有限公司 尼泰达尼的制备方法
PL3263106T3 (pl) 2015-02-25 2024-04-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Sposób tłumienia goryczy pochodnej chinoliny
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
WO2016178064A1 (en) 2015-05-06 2016-11-10 Suven Life Sciences Limited Polymorph of nintedanib ethanesulphonate, processes and intermediates thereof
CN104844499B (zh) * 2015-06-05 2017-03-08 北京康立生医药技术开发有限公司 一锅法制备尼达尼布的合成方法
KR20240034866A (ko) 2015-06-06 2024-03-14 클라우드브레이크 테라퓨틱스, 엘엘씨 익상편을 치료하기 위한 조성물 및 방법
ES2886107T3 (es) 2015-06-16 2021-12-16 Prism Biolab Co Ltd Antineoplásico
CN105126909B (zh) * 2015-07-13 2018-01-23 淮海工学院 固载钯催化剂在4‑苯乙炔基‑3‑硝基苯甲酸甲酯合成中的应用
CZ308695B6 (cs) 2015-07-29 2021-03-03 Zentiva, K.S. Způsob přípravy methyl (Z)-3[[4-[methyl[2-(4-methyl-1piperazinyl)acetyl]amino]fenyl]amino]fenylmethylen)-oxindol-6karboxylátu (intedanibu, nintedanibu)
CN106467500A (zh) * 2015-08-14 2017-03-01 廊坊百瑞化工有限公司 一种一锅煮法合成尼达尼布关键中间体的新方法
AU2016309356B2 (en) 2015-08-20 2021-06-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor therapeutic agent
KR20180128390A (ko) * 2015-12-24 2018-12-03 레스피버트 리미티드 인돌리논 화합물과 섬유성 질환의 치료에서 이의 용도
CZ2016104A3 (cs) 2016-02-24 2017-09-06 Zentiva, K.S. Krystalické modifikace solí methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-karboxylátu a způsoby jejich přípravy
WO2017153748A1 (en) 2016-03-08 2017-09-14 Respivert Limited Indole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US20190160054A1 (en) 2016-04-13 2019-05-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combination of nintedanib, trifluridine and tipiracil for treating colorectal cancer
EP3246029A1 (en) 2016-05-19 2017-11-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combination of nintedanib and capecitabine for the treatment of colorectal cancer
EP3464240A1 (en) 2016-05-27 2019-04-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of ecm biomarkers for the determining the treatment onset with nintedanib and pirfenidone
US20190275033A1 (en) 2016-06-01 2019-09-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of ecm biomarkers for determining the treatment onset with nintedanib and pirfenidone
WO2017210132A1 (en) 2016-06-02 2017-12-07 Cloudbreak Therapeutics, Llc Compositions and methods of using nintedanib for treating ocular diseases with abnormal neovascularization
CN114569606B (zh) 2016-07-29 2024-04-19 英克特诺治疗公司 吲哚啉酮化合物的用途
CN106748960A (zh) * 2016-11-30 2017-05-31 瑞阳制药有限公司 尼达尼布的潜在杂质化合物、制备方法、应用及其检测方法
CN106748961A (zh) * 2016-11-30 2017-05-31 瑞阳制药有限公司 尼达尼布的杂质化合物、制备方法、应用及其检测方法
WO2018108669A1 (en) 2016-12-12 2018-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nintedanib for use in methods for the treatment of interstitial lung diseases by coadministration with olodaterol
MX380144B (es) 2017-02-08 2025-03-12 Eisai R&D Man Co Ltd Composicion farmaceutica de tratamiento de tumores.
EP3600322A1 (en) 2017-03-28 2020-02-05 Boehringer Ingelheim International GmbH Nintedanib for use in methods for the treatment of muscular dystrophy
CA3061888A1 (en) 2017-05-16 2018-11-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Treatment of hepatocellular carcinoma
PT3700529T (pt) 2017-10-23 2025-09-17 Boehringer Ingelheim Int Nova combinação de agentes ativos para o tratamento das doenças pulmonares intersticiais fibrosantes progressivas (dpi-fp
CA3082714A1 (en) 2017-11-17 2019-05-23 Fermion Oy Synthesis of a 2-indolinone derivative known as intermediate for preparing nintedanib
JP7061310B2 (ja) * 2018-04-05 2022-04-28 国立大学法人 大分大学 慢性脂肪性疾患の予防および治療用医薬
CN108358827A (zh) * 2018-05-07 2018-08-03 日照市普达医药科技有限公司 一种治疗牛皮癣的2-氧代-吲哚类衍生物及其制备方法
US12156873B2 (en) 2018-05-25 2024-12-03 Ads Therapeutics Llc Composition for treating ocular hyperemia and a method for treating ocular hyperemia with the same
EP3860976A1 (en) * 2018-10-05 2021-08-11 Ichnos Sciences S.A. Indolinone compounds for use as map4k1 inhibitors
JP2023519600A (ja) 2020-04-01 2023-05-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 線維性状態の治療におけるバイオマーカーの使用
CN111848490B (zh) * 2020-08-24 2021-09-24 江西国药有限责任公司 一种高纯度乙磺酸尼达尼布的制备方法
CN112574094B (zh) * 2020-12-14 2022-07-01 成都大学 吲哚酮衍生物及其制药用途
WO2022158956A1 (ko) 2021-01-25 2022-07-28 주식회사 나이벡 섬유화 예방 및 치료용 펩타이드
EP4098246A1 (en) 2021-05-31 2022-12-07 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Formulation of nintedanib
CN115703758B (zh) * 2021-08-12 2024-03-26 中国医学科学院药物研究所 一类用作激酶抑制剂的化合物及其制备方法和用途
JP2025525881A (ja) 2022-08-16 2025-08-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 眼内使用するためのニンテダニブの医薬製剤
TWI857798B (zh) * 2023-09-28 2024-10-01 國立臺灣大學 用於治療及/或預防腫瘤或細胞增生及纖維化疾病之吲哚啉衍生物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE558210A (pl) * 1956-06-08
EP0708646A1 (en) * 1994-05-06 1996-05-01 Alcon Laboratories, Inc. Use of vitamin e tocopheryl derivatives in ophthalmic compositions
US5880141A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
RU2145852C1 (ru) * 1996-01-17 2000-02-27 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд Ингибитор гипертрофии интимы, применение оксиндолового производного для получения ингибитора гипертрофии интимы, композиция для ингибирования гипертрофии интимы, способ предупреждения и лечения гипертрофии интимы
GB9718913D0 (en) * 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
DE19815020A1 (de) * 1998-04-03 1999-10-07 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19816624A1 (de) * 1998-04-15 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19824922A1 (de) 1998-06-04 1999-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB9904933D0 (en) * 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
MEP45408A (en) 2011-02-10
CY2015009PI2 (el) 2016-12-14
AU781939B2 (en) 2005-06-23
BRPI0014735B8 (pt) 2021-07-06
EA200200380A1 (ru) 2002-10-31
HUP0204587A2 (en) 2003-05-28
NO2023033I1 (no) 2023-09-05
LTPA2015015I1 (lt) 2015-04-27
CN100455568C (zh) 2009-01-28
NZ518489A (en) 2005-05-27
KR100835546B1 (ko) 2008-06-09
NO20021719L (no) 2002-04-11
SA01210704B1 (ar) 2006-12-05
ATE439342T1 (de) 2009-08-15
SI1224170T1 (sl) 2009-12-31
HU230416B1 (hu) 2016-05-30
CN1391557A (zh) 2003-01-15
HUS1600022I1 (hu) 2017-02-28
FR15C0024I1 (pl) 2015-04-17
ES2331459T3 (es) 2010-01-05
CA2387013A1 (en) 2001-04-19
CO5261488A1 (es) 2003-03-31
IL148756A (en) 2007-10-31
NL300725I2 (nl) 2017-07-13
SK6462002A3 (en) 2002-08-06
EP1224170B9 (de) 2017-11-22
BG65983B1 (bg) 2010-08-31
SK287312B6 (sk) 2010-06-07
LU92681I2 (fr) 2015-05-18
CZ20021410A3 (cs) 2002-07-17
PT1224170E (pt) 2009-10-01
RS51013B (sr) 2010-10-31
EP1224170B1 (de) 2009-08-12
MY127956A (en) 2007-01-31
JP2003511441A (ja) 2003-03-25
EA006080B1 (ru) 2005-08-25
CZ301073B6 (cs) 2009-10-29
DE50015711D1 (de) 2009-09-24
DK1224170T3 (da) 2009-12-07
HK1052505B (zh) 2009-06-26
PL355433A1 (pl) 2004-04-19
EP2157081A1 (de) 2010-02-24
AR026036A1 (es) 2002-12-26
TWI268922B (en) 2006-12-21
DK1224170T5 (en) 2018-01-22
FR15C0024I2 (fr) 2016-08-26
NO322746B1 (no) 2006-12-04
KR20020038949A (ko) 2002-05-24
CY2015009PI1 (el) 2016-12-14
UA75054C2 (uk) 2006-03-15
WO2001027081A1 (de) 2001-04-19
HUP0204587A3 (en) 2004-07-28
NO2015009I2 (pl) 2015-03-18
AU1023301A (en) 2001-04-23
PE20010671A1 (es) 2001-06-28
CA2387013C (en) 2009-12-29
NO20021719D0 (no) 2002-04-11
BRPI0014735B1 (pt) 2012-07-10
EP1224170A1 (de) 2002-07-24
HRP20020306A2 (en) 2003-10-31
EE05427B1 (et) 2011-06-15
BRPI0014735A (pt) 2002-07-16
EE200200197A (et) 2003-06-16
BG106587A (bg) 2003-01-31
MXPA02002799A (es) 2003-02-27
JP2007302697A (ja) 2007-11-22
YU26602A (sh) 2004-11-25
HK1052505A1 (en) 2003-09-19
BE2015C018I2 (pl) 2019-10-23
KR20070095996A (ko) 2007-10-01
LU92681I9 (pl) 2019-01-03
IL148756A0 (en) 2002-09-12
LTC1224170I2 (lt) 2023-11-10
HRP20020306B1 (en) 2010-09-30
EG25931A (en) 2012-10-24
JP4021664B2 (ja) 2007-12-12
KR100857734B1 (ko) 2008-09-10
CY1110067T1 (el) 2015-01-14
NO2015009I1 (no) 2015-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL207445B1 (pl) Związek indolinonowy podstawiony w pozycji 6, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek i zastosowanie związku
US6762180B1 (en) Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases
JP3952369B2 (ja) 新規な置換インドリノン類、その製造及びその薬剤としての使用
JP4015365B2 (ja) 新規な置換インドリノン、それらの調製及び医薬組成物としてのそれらの使用
AU764782B2 (en) Substituted indolinones, the production thereof and their use as medicaments
US7148249B2 (en) Indolinones substituted by heterocycles, the preparation thereof and their use as medicaments
US7169936B2 (en) Indolinone derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments
US6858641B2 (en) Substituted indolinones
US6169106B1 (en) Indolinones having kinase inhibitory activity
CN1318403C (zh) 6－位置经取代的吲哚啉衍生物、其制备及用作药剂的用途
US6545035B1 (en) Substituted indolinones with kinase inhibitory activity
JP2005537276A (ja) ６−置換インドリノン誘導体、その製法及び医薬組成物としての使用
HK1081554B (en) Indoline derivatives substituted in position 6, production and use thereof as medicaments
CZ20003788A3 (cs) Substituované indolinony

Legal Events

Date Code Title Description
VDSO Invalidation of derivated patent or utility model

Ref document number: 391150

Country of ref document: PL

Kind code of ref document: A1