NO322746B1 - Indoliner, substituert i 6-stilling, og farmasoytisk preparat, samt anvendelse og fremstilling derav. - Google Patents

Indoliner, substituert i 6-stilling, og farmasoytisk preparat, samt anvendelse og fremstilling derav. Download PDF

Info

Publication number
NO322746B1
NO322746B1 NO20021719A NO20021719A NO322746B1 NO 322746 B1 NO322746 B1 NO 322746B1 NO 20021719 A NO20021719 A NO 20021719A NO 20021719 A NO20021719 A NO 20021719A NO 322746 B1 NO322746 B1 NO 322746B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
alkyl
phenyl
amino
methylene
Prior art date
Application number
NO20021719A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20021719L (no
NO20021719D0 (no
Inventor
Armin Heckel
Rainer Walter
Gerald Juergen Roth
Walter Spevak
Ulrike Tontsch-Grunt
Jacobus Van Meel
Norbert Redemann
Frank Hilberg
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26006858&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO322746(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE19949208A external-priority patent/DE19949208A1/de
Priority claimed from DE2000142696 external-priority patent/DE10042696A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of NO20021719L publication Critical patent/NO20021719L/no
Publication of NO20021719D0 publication Critical patent/NO20021719D0/no
Publication of NO322746B1 publication Critical patent/NO322746B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører indoliner, substituert i 6-stilling, og farmasøytisk preparat, samt anvendelse og fremstilling derav.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig nye indoliner substituert i 6-stilling med den generelle formel
deres tautomerer og deres salter, særlig deres fysiologisk akseptable salter, som har verdifulle egenskaper.
De ovennevnte forbindelser med den generelle formel I, hvori Ri er et hydrogenatom, viser verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig en inhibierende virkning på forskjellige kinaser, spesielt på reseptor-Tyrosinkinaser så som VEGFR2, PDGFRoc, PDGFRp\
FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, IGF1R og HGFR, samt på komplekser av CDK's (cyklin avhengige kinaser) som CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 og CDK9 med deres spesifikke cykliner (A, Bl, B2, C, Dl, D2, D3, E, F, Gl, G2, H, I og K)
og på viralt cyklin (se L. Mengtao i J. Virology 71.(3), 1984-1991 (1997)), samt på de proliferasjons kultiverte humane celler, særlig de av endotelceller, f.eks. ved angiogenese, men også på di proliferasjon anderer celler, særlig av tumorceller.
De øvrige forbindelser med ovennevnte generelle formel I, hvori Ri ikke er et hydrogenatom og ingen prodrugrest, tilveiebringer verdifulle mellomprodukter for fremstilling av de forut nevnte forbindelser.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er dermed de ovennevnte forbindelser med den generelle formel I, hvorunder forbindelsene, i hvilke Ri er et hydrogenatom, har verdifulle farmakologiske egenskaper, legemiddel inneholdende de farmakologisk virksomme forbindelsene, deres anvendelse og fremgangsmåte for deres fremstilling.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en forbindelse med formel I
hvor
X betyr et oksygenatom,
Ri betyr et hydrogenatom eller en Ci-4-alkoksykarbonyl eller C2^-alkanoylgruppe,
R2 betyr en karboksygruppe, a rettkjedet eller forgrenet Ci-6-alkoksy-karbonylgruppe, en C4-7-cykloalkoksy-karbonyl eller en aryloksykarbonylgruppe,
en rettkjedet eller forgrenet Ci^-alkoksy-karbonylgruppe, som er terminalt substituert i alkylgruppen med en fenyl, heteroaryl, karboksy, Ci-3-alkoksy-karbonyl, aminokarbonyl, Ci_3-alkylamino-karbonyl eller di-(Ci.3-alkyl)-aminokarbonylgruppe,
en rettkjedet eller forgrenet C2-6-alkoksy-karbonylgruppe, som er terminalt substituert i alkylgruppen med et kloratom eller en hydroksy, Ci.3-alkoksy, amino, Ci-3-alkylamino eller di-(Ci.3-alkyl)-aminogruppe,
en aminokarbonyl eller metylaminokarbonylgruppe, en etylaminokarbonylgruppe eventuelt substituert i 2-stillingen av etylgruppen med en hydroksy eller Ci-3-alkoksygruppe,
R3 betyr et hydrogenatom, en Ci^-alkyl, C3.7-cykloalkyl, trifluormetyl eller heteroarylgruppe,
en fenyl eller naftylgruppe, en fenyl eller naftylgruppe mono- eller disubstituert med et fluor-, klor-, brom- eller jodatom, med en trifluormetyl, Ci.3-alkyl eller C1.3-alkoksygrappe, mens hvis disubstitutsjon kan substituentene være like eller forskjellige og
hvor de ovennevnte usubstituerte så vel som mono- og disubstituerte fenyl og naftylgrupper kan i tillegg være substituert
med en hydroksy, hydroksy-Ci-3-alkyl eller Ci_3-alkoksy-Ci_3-alkylgruppe,
med en cyano, karboksy, karboksy-Ci-3-alkyl, Cij-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci.3-alkylamino-karbonyl eller di-(Ci3-alkyl)-aminokarbonylgruppe,
med en nitrogruppe,
med en amino, Ci-3-alkylamino, di-(Ci-3-alkyl)-amino eller amino-Ci-3-alkylgruppe,
med en Ci-3-alkylkarbonylamino, N-(Ci.3-alkyl)-Ci.3-alkyl-karbonylamino, C1.3-alkylkarbonylamino-C 1 -3-alkyl, N-(C 1 .3-alkyl)-Ci -3-alkylkarbonylamino-C 1 -3-alkyl, Ci.3-alkyl-sulfonylamino, Ci.3-alkylsulfonylamino-Ci.3-alkyl, N-(Ci-3-alkyl)-C1.3-alkylsulfonylamino-Ci .3-alkyl eller aryl-C 1.3-alkylsulfonylaminogruppe,
med en cykloalkylamino, cykloalkylenimino, cykloalkyleniminokarbonyl, cykloalkylenimino-C 1 -3-alkyl, cykloalkyleniminokarbonyl-C 1.3-alkyl eller cykloalkyleniminosulfonyl-Ci-3-alkylgruppe som har 4 til 7 ringelementer i hvert tilfelle, mens i hvert tilfelle kan metylengruppen i stilling 4 til en 6- eller 7-leddet cykloalkyleniminogruppe erstattes av et oksygen eller svovelatom, med en sulfinyl, sulfonyl, -NH eller -N(Ci-3-alkyl) gruppe,
eller med en heteroaryl eller heteroaryl-Ci-3-alkylgruppe,
R4 betyr en C3-7-cykloalkylgruppe,
mens metylengruppen i 4-stillingen av en 6- eller 7-leddet cykloalkylgruppe kan være substituert med en amino, Ci-3-alkylamino eller di-(Ci_3-alkyl)-aminogruppe eller erstattet av en -NH eller -N(C].3-alkyl) gruppe,
eller en fenylgruppe substituert med gruppen R^, som i tillegg kan være mono- eller disubstituert med fluor, klor, brom eller jodatomer, med Ci-5-alkyl, trifluormetyl, hydroksy,
Ci.3-alkoksy, karboksy, Ci.3-alkoksykarbonyl, amino, acetylamino, Ci-3-alkyl-sulfonyl-amino, aminokarbonyl, Ci.3-alkyl-aminokarbonyl, di-(Ci-3-alkyl)-arriinokarbonyl, aminosulfonyl, Ci-3-alkyl-aminosulfonyl, di-(Ci.3-alkyl)-aminosulfonyl, nitro eller cyanogrupper, hvor substituentene kan være like eller forskjellige og hvor R$ betyr et hydrogen, fluor, klor, brom eller jodatom,
en cyano, nitro, amino, Cj.s-alkyl, C3-7-cykloalkyl, trifluormetyl, fenyl, tetrazolyl eller heteroarylgruppe,
gruppen med formel
7
hvor hydrogenatomene bundet til et nitrogenatom kan i hvert tilfelle være erstattet uavhengig av hverandre med en Ci-3-alkylgruppe,
en Ci-3-alkoksygruppe, en Ci-3-alkoksy-Ci-3-alkoksy, f enyl-C 1.3-alkoksy, amino-C2-3-alkoksy, Ci.3-alkylamino-C2-3-alkoksy, di-(Ci-3-alkyl)-amino-C2-3-alkoksy, fenyl-C 1.3-alkylaminoC2-3-alkoksy, N-(C 1.3-alkyl)-fenyl-C 1.3-alkylamino-C2-3-alkoksy, C5.7-cykloalkylenimino-C2-3-alkoksy eller Ci-3-alkylmerkaptogruppe,
en karboksy, Ci-4-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci.3-alkylamino-karbonyl, N-(Ci.5-alkyl)-Ci-3-alkylaminokarbonyl, fenyl-Cu-alkylamino-karbonyl, N-(Ci.3-alkyl)-fenyl-Ci-3-alkylamino-karbonyl, piperazinokarbonyl eller N-(Ci_3-alkyl)-pi-perazinokarbonylgruppe,
en C].3-alkylaminokarbonyl eller N-(Ci.5-alkyl)-Ci.3-alkylaminokarbonylgruppe hvor en alkylgruppe er substituert med en karboksy eller Ci-3-alkoksykarbonylgruppe eller i 2 eller 3 stilling med en di-(Ci-3-alkyl)-amino, piperazino, N-(Ci-3-alkyl)-piperazino eller en 4- til 7-leddet cykloalkyleniminogruppe,
en C3_7-cykJoalkyl-karbonylgruppe,
hvor metylengruppen i 4-stillingen av 6- eller 7-leddet cykloalkylgruppe kan være substituert med et amino, Ci_3-alkylamino eller di-(Ci-3-alkyl)-aminogruppe eller erstattet av en -NH eller -N(Ci.3-alkyl) gruppe,
en 4- til 7-leddet cykloalkyleniminogruppe hvor
en metylengruppe bundet til iminetogruppen kan erstattes av en karbonyl eller sulfonylgruppe eller
cykloalkylengruppe kan kondenseres til en fenylring eller
en eller to hydrogenatomer kan hver være erstattet av en Ci-3-alkylgruppe og/eller
i hvert tilfelle kan metylengruppen i 4-stillingen av en 6- eller 7-leddet cykloalkyleniminogruppe være substituert med en karboksy, Ci.3-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci-3-alkylaminokarbonyl, di-(Ci.3-alkyl)-aminokarbonyl, fenyl-Ci.3-alkyl-amino eller N-(Ci.3-alkyl)-fenyl-Ci_3-alkylaminogruppe eller
kan erstattes av et oksygen eller svovelatom, med en sulfinyl, sulfonyl, -NH, -N(Ci-3-alkyl), -N(fenyl), -N(Ci-3-alkyl-karbonyl) eller -N(benzoyl) gruppe,
en Ci.4-alkylgruppe substituert med gruppen R7, hvor
R7 betyr en C3-7-cykloalkylgruppe,
mens metylengruppen i 4-stillingen av en 6- eller 7-leddet cykloalkylgruppe kan være substituert med en amino, Ci-3-alkylamino eller di-(Ci.3-alkyl)-aminogruppe eller erstattet av en -NH eller -N(Ci.3-alkyl) gruppe eller
i en 5- til 7-leddet cykloalkylgruppe kan en -(CH2)2 gruppe erstattes av en -CO-NH gruppe, en -(CH2)3 gruppe kan erstattes av en -NH-CO-NH eller -CO-NH-CO gruppe eller en -(CH2)4 gruppe kan erstattes av en -NH-CO-NH-CO gruppe, mens i hvert tilfelle kan et hydrogenatom bundet til et nitrogenatom erstattes av en Cl-3-alkylgruppe,
en aryl eller heteroarylgruppe,
en hydroksy eller Ci.3-alkoksygruppe,
en amino, Ci-7-alkylamino, di-(Ci.7-alkyl)-amino, fenylamino, N-fenyl-Ci_3-alkyl-amino, fenyl-Ci.3-alkylamino, N-(Ci.3-alkyl)-fenyl-Ci_3-alkylamino eller di-(fenyl-Ci-3-alkyl)-aminogruppe,
en u>hydroksy-C2-3-alkyl-amino, N-(Ci-3-alkyl)-co-hydroksy-C2-3-alkyl-amino, di-(Q>hydroksy-C2-3-alkyl)-amino, di-(co-(Ci-3-alkoksy)-C2-3-alkyl)-amino eller N-(diokso-lan-2-yl)-C i .3-alkyl-aminogruppe,
en Ci.3-alkylkarbonylamino-C2-3-alkyl-amino eller
Ci-3-alkylkarbonylamino-C2-3-alkyl-N-(Ci.3-alkyl)-aminogruppe,
en Ci-3-alkylsulfonylamino, N-(Ci-3-alkyl)-C].3-alkylsulfonylamino, C i .3-alkylsulf onylamino-C2-3-alkyl-amino eller
C i .3-alkylsulf onylamino-C2-3-alkyl-N-(C i -3-alkyl)-aminogruppe,
en hydroksykarbonyl-Ci-3-alkylamino eller N-(Ci-3-alkyl)-hydroksykarbonyl-C i .3-alkyl-aminogruppe,
en guanidinogruppe hvor én eller to hydrogenatomer kan hver være erstattet av en C1.3-alkylgruppe,
en gruppe med formel
hvor
Rg betyr et hydrogenatom eller en Ci^-alkylgruppe,
n betyr ét av tallene 0,1,2 eller 3 og
R9 betyr en amino, Ci-4-alkylamino, di-(Ci_4-alkyl)-amino, fenylamino, N-(Ci-4-alkyl)-fenylamino, benzylamino, N-(Ci-4-alkyl)-benzylamino eller Ci-4-alkoksygruppe, en 4- til 7-leddet cykloalkyleniminogruppe, mens i hvert tilfelle kan metylengruppen i 4-stillingen av en 6- eller 7-leddet cykloalkyleniminogruppe erstattes av et oksygen eller svovelatom, med en sulfinyl, sulfonyl, -NH, -N(Ci_3-alkyl), -N(fenyl), -N(Ci-3-alkyl-karbonyl) eller -N(benzoyl)gruppe, eller, hvis n betyr et av tallene 1, 2 eller 3, kan det også bety et hydrogenatom,
en gruppe med formel
hvor
Rio betyr et hydrogenatom, en Ci-3-alkylgruppe, en Cij-alkylkarbonyl, arylkarbonyl, fenyl-Ci-3-alkyl-karbonyl, Cu-alkylsulfonyl, arylsulfonyl eller fenyl-Ci-3-alkylsulfonylgruppe,
m betyr et av tallene 1,2, 3 eller 4,
0 betyr tallet 1 eller, hvis m betyr et av tallene 2, 3 eller 4, kan 0 også bety tallet 0 og
Rn betyr en amino, Ci.4-alkylamino, di-(Ci_4-alkyl)-amino, fenylamino, N-(Ci-4-alkyl)-fenylamino, benzylamino, N-(CM-alkyl)-benzylamino, CM-alkoksy eller C1.3-alkoksy-C 1.3-alkoksygruppe, en di-(C 1 ^t-alkyl)-amino-C 1.3-alkylaminogruppe eventuelt substituert i 1-stillingen med en Ci-3-alkylgruppe eller en 4- til 7-leddet cykloalkyleniminogruppe, hvor cykloalkylengruppen kan kondenseres til en fenylring eller 1 hvert tilfelle kan metylengruppen i 4-stillingen av en 6- eller 7-leddet cykloalkyleniminogruppe erstattes av et oksygen eller svovelatom, med en sulfinyl, sulfonyl, -NH, -N(Cj.3-alkyl), -N(fenyl), -N(Ci-3-alkyl-karbonyl) eller -N(benzoyl)gruppe, en C4.7-cykloalkylamino, C4-7-cykloalkyl-Ci_3-alkylamino eller C4.7-cykloalkenylaminogruppe hvor stilling 1 til ringen ikke er involvert i dobbeltbinding og hvor de ovennevnte grupper kan hver i tillegg være substituert i amino-nitrogenatomet med en C5_7-cykloalkyl, C2-4-alkenyl eller Ci^-alkylgruppe,
en 4- til 7-leddet cykloalkyleniminogruppe, hvor
cykloalkylengruppen kan kondenseres til en fenylgruppe eller til en oksazolo, imidazolo, tiazolo, pyridino, pyrazino eller pyrimidinogruppe eventuelt substituert med et fluor-, klor-, brom- eller jodatom, med en nitro, Ci-3-alkyl, Ci-3-alkoksy eller aminogruppe og/eller
en eller to hydrogenatomer kan hver være erstattet av en Cu-alkyl, C5.7-cykloalkyl eller fenylgruppe og/eller
metylengruppen i 3-stillingen av en 5-leddet cykloalkyleniminogruppe kan være substituert med en hydroksy, hydroksy-Ci-3-alkyl, Ci-3-alkoksy eller Ci-3-alkoksy-Ci_3-alkylgruppe,
metylengruppen i 3- eller 4-stillingen av en 6- eller 7-leddet cykloalkyleniminogruppe kan i hvert tilfelle være substituert med en hydroksy, hydroksy-Ci.3-alkyl, Ci-3-alkoksy, Ci-3-alkoksy-Ci_3-alkyl, karboksy, Ci-4-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci-3-alkylaminokarbonyl, di-(Ci.3-alkyl)-aminokarbonyl, fenyl-Ci.3-alkylamino eller N-(C 1.3-alkyl)-fenyl-C 1.3-alkyl-aminogruppe eller
kan erstattes av et oksygen eller svovelatom, med en sulfinyl, sulfonyl, -NH, -N(C,.3-alkyl), -N(fenyl), -N(fenyl-Ci.3-alkyl-), -N(Ci.3-alkyl-karbonyl-), -N(CM-hydroksy-karbonyl-), -N(CM-alkoksy-karbonyl-), -N(benzoyl-) eller
-N(fenyl-C 1.3-alkyl-karbonyl-)gruppe,
hvor en metylengruppe bundet til et imino-nitrogenatom av cykloalkyleniminogruppen kan erstattes av en karbonyl eller sulfonylgruppe eller i en 5- til 7-leddet monocyklisk cykloalkyleniminogruppe eller en cykloalkyleniminogruppe kondensert til en fenylgruppe kan de to metylengrupper bundet til imino-nitrogenatomet hver være erstattet av en karbonylgruppe,
eller R6 betyr en CM-alkylgruppe som er substituert med en karboksy, Ci.3-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci-3-alkylaminokarbonyl eller di-(Ci.3-alkyl)-aminokarbonylgruppe eller med en 4- til 7-leddet
cykloalkyleniminokarbonylgruppe,
en N-(Ci-3-alkyl)-C2-4-alkanoylaminogruppe som er i tillegg substituert i alkylgruppen med en karboksy eller Ci-3-alkoksykarbonylgruppe,
en gruppe med formel
hvor
R12 betyr et hydrogenatom, en Ci-6-alkyl eller C3_7-cykloalkylgruppe eller en
Ci.3-alkylgruppe terminalt substituert med en fenyl, heteroaryl, trifluormetyl, hydroksy, Ci.3-alkoksy, aminokarbonyl, CM-alkylamino-karbonyl, di-(CM-alkyl)-amino-karbonyl, Ci-3-alkyl-karbonyl, Ci.3-alkyl-sulfonylamino, N-(Ci.3-alkyl)-Ci-3-alkyl-sulfonylamino, Ci.3-alkyl-aminosulfonyl eller di-(Ci_3-alkyl)-aminosulfonylgruppe og p betyr et av tallene 0,1,2 eller 3 og
Ri 3 har betydningene til den ovennevnte gruppen R7, eller, hvis p betyr et av tallene 1,2 eller 3, det kan også bety et hydrogenatom,
en gruppe med formel
hvor
R14 betyr et hydrogenatom, en Ci_4-alkylgruppe, en Ci-3-alkylkarbonyl, arylkarbonyl, fenyl-Ci-3-alkylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, heteroaryl-Ci-3-alkylkarbonyl, C i .4-alkylsulfonyl, arylsulfonyl, f enyl-C i .3-alkylsulfonyl, heteroarylsulfonyl eller heteroaryl-C 1.3-alkyl-sulfonylgruppe,
q betyr et av tallene 1, 2, 3 eller 4,
r betyr tallet 1 eller, hvis q er et av tallene 2, 3 eller 4, kan det også bety tallet 0 og Ris har betydningene til den ovennevnte gruppen R7,
en gruppe med formel
hvor
Ri6 betyr et hydrogenatom eller en Ci.4-alkylgruppe eventuelt terminalt substituert med en cyano, trifluormetyl-karbonylamino eller
N-(Ci-3-alkyl)-trifluormetyl-karbonyl-aminogruppe og
Rn betyr en Ci-3-alkylgruppe,
en aminogruppe substituert med en di-(Ci_3-alkyl)-arnino-Ci-3-alkyl-karbonyl eller di-(Ci.3-alkyl)-amino-Ci.3-alkyl-sulfonylgruppe og en di-(Ci.3-alkyl)-aminokarbonyl-C 1.3-alkylgruppe,
eller en N-(Ci_3-alkyl)-Ci-5-alkylsulfonylairuno eller
N-(Ci.3-alkyl)-fenylsulfonylaminogruppe hvor alkylgruppen er i tillegg substituert med en cyano eller karboksygruppe,
hvor alle enkel-bundete eller kondenserte fenylgrupper inneholdt i gruppene nevnt under R6 kan være mono- eller disubstituert med fluor, klor, brom eller jodatomer, med Ci-s-alkyl, trifluormetyl, hydroksy, Ci-3-alkoksy, karboksy, Ci-3-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, CM-alkylamino-karbonyl, di-(CM-alkyl)-amino-karbonyl, aminosulfonyl, Ci.3-alkyl-aminosulfonyl, di-(Ci-3-alkyl)-aminosulfonyl, Ci-3-alkyl-sulfonylamino, nitro
eller cyanogrupper, hvor substituentene kan være like eller forskjellige eller to i nabostilling hydrogenatomer i fenylgruppene kan erstattes av en metylendioksygruppe,
og
R5 betyr et hydrogenatom eller en Ci.3-alkylgruppe,
hvor det med en arylgruppe menes en fenyl eller naftylgruppe eventuelt mono- eller disubstituert med et fluor-, klor-, brom- eller jodatom, med en cyano, trifluormetyl, nitro, karboksy, aminokarbonyl, Cu-alkyl eller Ci-3-alkoksygruppe og
med en heteroarylgruppe menes en monocyklisk 5- eller 6-leddet heteroarylgruppe eventuelt substituert med en d-3-alkylgruppe i karbonskjelettet, hvor 6-leddet heteroarylgruppe inneholder en, to eller tre nitrogenatomer og
5-leddet heteroarylgruppe inneholder en iminogruppe eventuelt substituert med en Ci.3-alkyl eller f enyl-C 1.3-alkylgruppe, et oksygen eller svovelatom eller
en iminogruppe eventuelt substituert med en Ci-3-alkyl eller fenyl-Ci-3-alkylgruppe eller et oksygen eller svovelatom og i tillegg et nitrogenatom eller
en iminogruppe eventuelt substituert med en Ci-3-alkyl eller fenyl-Ci-3-alkylgruppe og to nitrogenatomer,
og videre en fenylring kan kondenseres til de ovennevnte monocykliske, heterocykliske grupper via to nabostilte karbonatomer og bindingen finner sted via et nitrogenatom eller via et karbonatom til den heterocykliske gruppen eller en kondensert fenylring,
noen eller alle hydrogenatomene i de ovennevnte alkyl og alkoksygrupper eller i alkylgruppene inneholdt i ovenfor-definerte grupper med formel I kan erstattes av fluoratomer,
og hvor hvilken som helst karboksygruppe inneholdt i de ovennevnte grupper kan erstattes av en tert.butoksykarbonyl forløpergruppe,
og hvor et hydrogenatom bundet til et nitrogenatom kan hver være erstattet av hydroksyl, benzoyl, pyridinoyl, formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl, heksanoyl, allyloksykarbonyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, tertbutoksykarbonyl, pentoksykarbonyl, heksyloksykarbonyl, oktyloksykarbonyl, nonyloksykarbonyl, decylpksykarbonyl, undecyloksykarbonyl, dodecyloksykarbonyl, heksadecyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, fenyletoksykarbonyl, fenylpropoksykarbonyl, d-3-alkylsulfonyl-d-4-alkoksykarbonyl, d-3-alkoksy-d-4-alkoksy-d^-alkoksykarbonyl eller en ReCO-O-(RfCRg)-O-COgruppe hvor
Re betyr en Ci-8-alkyl, d_7-cykloalkyl, fenyl eller fenyl- Ci.3-alkylgruppe,
Rf betyr et hydrogenatom, en d-3-alkyl, Cs^-cykloalkyl eller fenylgruppe og
Rg betyr et hydrogenatom eller en d-3-alkylgruppe,
eller hvor en aminonitrogen kan danne del av en ftalimidogruppe,
eller en tautomer eller salt derav.
En særlig nevneverdig undergruppe av forbindelser med den generelle formel I ifølge foreliggende oppfinnelse er de, i hvilke
Ri og R3 er som forut nevnt definert og
X betyr et oksygenatom,
R2 betyr en karboksygruppe, en rettkjedet eller forgrenet d-6-alkoksy-karbonylgruppe, en d-7-cykloalkoksykarbonyl eller en fenoksykarbonylgruppe, en rettkjedet eller forgrenet Cio-alkoksy-karbonylgruppe, som er terminalt substituert i alkylgruppen med en fenyl, heteroaryl, karboksy, Ci-3-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci.3-alkylaminokarbonyl eller di-(Ci-3-alkyl)-aminokarbonylgruppe,
en rettkjedet eller forgrenet C2-3-alkoksy-karbonylgruppe, som er terminalt substituert i alkylgruppen med et kloratom, med en hydroksy, Cu-alkoksy, amino, Ci.3-alkylamino eller di-(Ci-3-alkyl)-aminogruppe,
en aminokarbonyl eller metylaminokarbonylgruppe, en etylaminokarbonylgruppe eventuelt substituert i 2-stillingen av etylgruppen med en hydroksy eller Ci-3-alkoksygruppe,
R4 betyr en C3-7-cykloalkylgruppe,
mens metylengruppen i 4-stillingen av en 6- eller 7-leddet cykloalkylgruppe kan være substituert med en amino, Ci-3-alkylamino eller di-(Ci.3-alkyl)-aminogruppe eller erstattet av en -NH eller -N(Ci-3-alkyl)gruppe,
eller en fenylgruppe substituert med gruppen R6, som kan i tillegg være mono- eller disubstituert med fluor, klor eller bromatomer, med Ci-3-alkyl, trifluormetyl, hydroksy, Ci-3-alkoksy, karboksy, Ci.3-alkoksykarbonyl, amino, acetylamino, aminokarbonyl, Ci.3-alkyl-aminokarbonyl, di-(Ci.3-alkyl)-aminokarbonyl, nitro eller cyanogrupper, hvor substituentene kan være like eller forskjellige og hvor
R6 betyr et hydrogen, fluor, klor, brom eller jodatom,
en cyano, nitro, amino, Ci-5-alkyl, C3-7-cykloalkyl, trifluormetyl, fenyl, tetrazolyl eller heteroarylgruppe,
gruppen med formel
hvor et hydrogenatom bundet til nitrogenatomet kan erstattes av en d-3-alkylgruppe,
en Ci-3-alkoksygruppe, en amino-C2-3-alkoksy, Ci-3-alkylamino-C2-3-alkoksy, di-(C i .3-alkyl)-amino-C2-3-alkoksy, fenyl-C i .3-alkylamino-C2-3-alkoksy, N-(C i .3-alkyl)-fenyl-Ci-3-alkylamino-C2-3-alkoksy, pyrrolidino-C2-3-alkoksy, piperidino-C2-3-alkoksy eller Ci.3-alkylmerkaptogruppe,
en karboksy, Ci-4-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci-3-alkylamino-karbonyl, fenyl-C 1.3-alkylamino-karbonyl eller N-(C 1.3-alkyl)-fenyl-C 1.3-alkylamino-karbonylgruppe,
en C3-7-cykloalkyl-karbonylgruppe,
hvor metylengruppen i 4-stillingen av 6- eller 7-leddet cykloalkylgruppe kan erstattes av en -NH eller -N(Ci.3-alkyl)gruppe,
en 4- til 7-leddet cykloalkyleniminogruppe, hvor
en metylengruppe bundet til iminetogruppe kan erstattes av en karbonyl eller sulfonylgruppe eller
en eller to hydrogenatomer kan hver være erstattet av en Ci-3-alkylgruppe og/eller
i hvert tilfelle kan metylengruppen i 4-stillingen av en 6- eller 7-leddet cykloalkyleniminogruppe være substituert med en karboksy, Ci-3-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci-3-alkylarninokarbonyl, di-(Ci.3-alkyl)-aminokarbonyl, f enyl-C 1.3-alkyl-amino eller N-(Ci-3-alkyl)-fenyl-Ci.3-alkylaminogruppe eller
kan erstattes av et oksygen eller svovelatom, med en sulfinyl, sulfonyl, -NH eller
-N(Ci.3-alkyl)gruppe,
en Ci-4-alkylgruppe terminalt substituert med gruppen R7, hvor
R7 betyr en C5.7-cykloalkylgruppe,
mens metylengruppen i 4-stillingen av en 6- eller 7-leddet cykloalkylgruppe kan erstattes av en -NH eller -N(Ci-3-alkyl)gruppe eller
i en 5- til 7-leddet cykloalkylgruppe kan en -(CH2)2gruppe erstattes av en -CO-NHgruppe, en -(CH2)3gruppe kan erstattes av en -NH-CO-NH- eller en -(CH2)4gruppe kan erstattes av en -NH-CO-NH-COgruppe, mens i hvert tilfelle kan et hydrogenatom bundet til et nitrogenatom erstattes av en Cu-alkylgruppe,
en fenyl eller heteroarylgruppe,
en hydroksy eller Ci-3-alkoksygruppe,
en amino, Ci-6-alkylarnino, di-(Ci-6-alkyl)-amino, fenylamino, N-fenyl-Ci.3-alkyl-amino, fenyl-Ci.3-alkylamino, N-(Ci.3-alkyl)-fenyl-C 1.3-alkylamino eller di-(fenyl-C 1.3-alkyl)-aminogruppe,
en co-hydroksy-C2-3-alkyl-amino, N-(Ci.3-alkyl)-Q)-hydroksy~C2-3-alkyl-amino, di-(u>hydroksy-C2-3-alkyl)-amino, di-(co-(Ci.3-alkoksy)-C2-3-alkyl)-amino eller N-(dioksolan-2-yl)-C 1.3-alkyl-aminogruppe,
en Ci-3-alkylkarbonylamino-C2-3-alkyl-aniino eller
C i -3-alkylkarbonylamino-C2-3-alkyl-N-(C 1 _3-alkyl)-aminogruppe,
en Ci.3-alkylsulfonylamino, N-(Ci.3-alkyl)-Ci-3-alkylsulfonylamino, C1.3-alkylsulfonylamino~C2-3-alkyl-amino eller C1 -3-alkylsulfonylamino-C2-3-alkyl--N-(Ci_3-alkyl)-arninogruppe,
en hydroksykarbonyl-C 1.3-alkylamino eller
N-(C 1.3-alkyl)-hydroksykarbonyl-C 1.3-alkyl-aminogruppe
en guanidinogruppe hvor et hydrogenatom kan erstattes av en Ci.3-alkylgruppe,
en gruppe med formel
hvor
Rg betyr et hydrogenatom eller en Ci-3-alkylgruppe,
n betyr et av tallene 0,1,2 eller 3 og
R9 betyr en amino, Ci-3-alkylamino, di-(Ci_3-alkyl)-amino, fenylamino, benzylamino eller Ci_4-alkoksygruppe, en 5- til 7-leddet cykloalkyleniminogruppe, hvor metylengruppen i stilling 4 i piperidinogruppen kan erstattes av et oksygen eller svovelatom, med en -NH, -N(Ci-3-alkyl), -N(fenyl), -N(Ci_3-alkyl-karbonyl) eller -N(benzoyl)gruppe, eller, hvis n betyr et av tallene 1,2 eller 3, det kan også bety et hydrogenatom,
en gruppe med formel
hvor
Rio betyr et hydrogenatom, en Cu-alkylgruppe, en Ci.3-alkylkarbonyl eller C1.3-alkylsulfonylgruppe,
m betyr et av tallene 1,2 eller 3,
o betyr tallet 1 eller, hvis m er et av tallene 2 eller 3, kan o også bety tallet 0 og
Rn betyr en amino, Ci-3-alkylamino, di-(Ci-3-alkyl)-amino, CWalkoksy eller Ci-3-alkoksy-Ci-3-alkoksygruppe eller en 5- til 7-leddet cykloalkyleniminogruppe, hvor metylengruppen i stilling 4 av piperidinogruppen kan erstattes av et oksygen eller svovelatom, med en -NH, -N(Ci-3-alkyl), -N(fenyl), -N(Ci-3-alkyl-karbonyl) eller -N(benzoyl)gruppe, en C4-7-cykloalkylamino eller C^-cykloalkenylaminogruppe hvor stilling 1 av ringen ikke er involvert i dobbeltbinding,
en 4- til 7-leddet cykloalkyleniminogruppe, hvor
cykloalkylengruppen kan kondenseres til en fenylgruppe eller
en eller to hydrogenatomer kan hver være erstattet av en Ci-3-alkylgruppe og/eller
metylengruppen i stilling 3 av pyrrolidinogruppen kan være substituert med en hydroksy eller Ci_3-alkoksygruppe,
i hvert tilfelle kan metylengruppen i 4-stillingen av en 6- eller 7-leddet cykloalkyleniminogruppe være substituert med en hydroksy, hydroksy-Ci-3-alkyl, Ci-3-alkoksy, karboksy, Ci-3-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci.3-alkylaminokarbonyl, di-(Ct.3-alkyl)-aminokarbonyl, fenyl-C 1.3-alkylamino eller N-(Ci-3-alkyl)-fenyl-Ci-3-alkyl-aminogruppe eller
kan erstattes av et oksygen eller svovelatom, med en sulfinyl, sulfonyl, -NH, -N(Ci.3-alkyl), -N(fenyl), -N(fenyl-Ci.3-alkyl), -N(Ci.3-alkyl-karbonyl),
-N(Ci-4-alkoksy-karbonyl), -N(benzoyl) eller -N(fenyl-Ci.3-alkyl-karbonyl)gruppe,
hvor en metylengruppe bundet til en imino-nitrogenatom av cykloalkyleniminogruppen kan erstattes av en karbonyl eller sulfonylgruppe eller i en 5- til 6-leddet monocyklisk cykloalkyleniminogruppe eller en cykloalkyleniminogruppe kondensert til en fenylgruppe kan de to metylengruppene bundet til imino-nitrogenatom hver være erstattet av en karbonylgruppe,
eller R$ betyr en Ci-4-alkylgruppe som er terminalt substituert med en karboksy, Ci.3-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci-3-alkylarninokarbonyl eller di-(Ci.3-alkyl)-aminokarbonylgruppe eller med en 4- til 7-leddet
cykloalkyleniminokarbonylgruppe,
en gruppe med formel
hvor
R12 betyr et hydrogenatom, en Ci^-alkyl, Cs_7-cykloalkyl, fenyl-Ci.3-alkyl eller heteroaryl-Ci-3-alkylgruppe og
p betyr et av tallene 0,1,2 eller 3 og
R13 har betydningene til den ovennevnte gruppen R7, eller, hvis p betyr et av tallene 1,2 eller 3, kan det også bety et hydrogenatom,
en gruppe med formel
hvor
R14 betyr et hydrogenatom, en CM-alkylgruppe, en Ci-3-alkylkarbonyl, fenylkarbonyl, fenyl-C 1.3-alkylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, heteroaryl-C 1.3-alkylkarbonyl, Ci-4-alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, fenyl-C 1.3-alkylsulf onyl- heteroarylsulfonyl eller heteroaryl-C 1.3-alkyl-sulfonylgruppe,
q betyr et av tallene 1,2, 3 eller 4,
r betyr tallet 1 eller, hvis q er et av tallene 2, 3 eller 4, kan det også bety tallet 0 og R15 har betydningene til den ovennevnte gruppen R7,
en gruppe med formel
11VUI
Ri6 betyr et hydrogenatom eller en CM-alkylgruppe eventuelt terminalt substituert med en cyano, trifluormétyl-karbonylamino eller N-(Ci_3-alkyl)-trifluormetyl--karbonyl-aminogruppe og
Rn betyr en Ci_3-alkylgruppe,
en aminogruppe substituert med en di-(Ci_3-alkyl)-amino-Ci-3-alkyl-karbonyl eller di-(Ci.3-alkyl)-amino-Ci-3-alkyl-sulfonylgruppe og en di-(Ci-3-alkyl)-aminokarbonyl-C i .3-alkylgruppe,
hvor alle enkel-bundete eller kondenserte fenylgrupper inneholdt i gruppene nevnt under R6 kan være mono- eller disubstituert med fluor, klor eller bromatomer, med Cu-alkyl, trifluormetyl, hydroksy, Ci.3-alkoksy, karboksy, Ci.3-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci-3-alkyl-aminokarbonyl, aminosulfonyl, Ci-3-alkyl-aminosulfonyl, nitro eller cyanogrupper, hvor substituentene kan være like eller forskjellige eller to i nabostilling hydrogenatomer i fenylgruppene kan erstattes av en metylendioksygruppe og R5 betyr et hydrogenatom eller en Ci-3-alkylgruppe,
mens med en heteroarylgruppe som nevnt ovenfor menes en pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, furyl, tienyl, oksazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl eller triazolylgruppe eventuelt substituert i karbonskjelettet med en C\.3-alkylgruppe hvor et hydrogenatom bundet til et nitrogenatom kan erstattes av en Ci.3-alkyl eller fenyl-Ci-3-alkylgruppe og hvor 5-leddet heteroarylgrupper inneholdende minst én iminogruppe er bundet via et karbon eller nitrogenatom,
et hydrogenatom bundet til et nitrogenatom i de ovennevnte grupper kan erstattes av hydroksyl, benzoyl, pyridinoyl, formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl, heksanoyl, allyloksykarbonyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, tertbutoksykarbonyl, pentoksykarbonyl, heksyloksykarbonyl, oktyloksykarbonyl, nonyloksykarbonyl, decyloksykarbonyl, undecyloksykarbonyl, dodecyloksykarbonyl, heksadecyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, fenyletoksykarbonyl, fenylpropoksykarbonyl, Ci-3-alkylsulfonyl-
C2-4-alkoksykarbonyl, C i o-alkoksy-C2^-alkoksy-C2^-alkoksykarbonyl eller en ReCO-0-(RfCRg)-O-COgruppe hvor
Re betyr en Ci-s-alkyl, C5.7-cykloalkyl, fenyl eller fenyl- Ci-3-alkylgruppe,
Rf betyr et hydrogenatom, en Ci-3-alkyl, C5-7-cykloalkyl eller fenylgruppe og
Rg betyr et hydrogenatom eller en Ci-3-alkyl,
eller hvor en aminonitrogen kan danne del av en ftalimidogruppe,
og hvor hvilken som helst karboksygruppe inneholdt i de ovennevnte grupper kan erstattes av en tert.butoksykarbonyl-forløpergruppe,
og hvor noen eller alle hydrogenatomene i de ovennevnte alkyl og alkoksygrupper eller i alkylgruppene inneholdt i ovenfor-definerte grupper med formel I kan erstattes av fluoratomer,
eller en tautomer eller salt derav.
En andre særlig nevneverdig undergruppe av forbindelser med den generelle formel I ifølge foreliggende oppfinnelse er den, i hvilke
X betyr et oksygenatom,
Ri betyr et hydrogenatom,
R2 betyr en karboksygruppe, en rettkjedet eller forgrenet Ci-4-alkoksykarbonylgruppe eller en fenoksykarbonylgruppe,
en rettkjedet eller forgrenet Ci-3-alkoksy-karbonylgruppe, som er terminalt substituert i alkylgruppen med en fenyl, karboksy, Ci.3-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci-3-alkylaminokarbonyl eller di-(Ci-3-alkyl)-aminokarbonylgruppe,
en rettkjedet eller forgrenet C2-3-alkoksy-karbonylgruppe som er terminalt substituert i alkylgruppen med en hydroksy, Ci_3-alkoksy, amino, C 1.3-alkylamino eller di-(C 1 -3-alkyl)-aminogruppe,
en aminokarbonyl eller metylaminokarbonylgruppe, en etylaminokarbonylgruppe eventuelt substituert i 2-stillingen av etylgruppen med en hydroksy eller Ci.3-alkoksygruppe eller, hvis R4 ikke betyr en aminosulfonyl-fenyl eller N-(Ci_5-alkyl)-Ci-3-alkylarninokarbonyl-fenylgruppe, kan det også bety en di-(Ci_2-alkyl)-arninokarbonylgruppe,
R3 betyr en Ci.4-alkylgruppe eller en fenylgruppe som kan være substituert med en fluor, klor eller bromatom, med en trifluormetyl, Cu-alkyl, hydroksy eller Ci-3-alkoksygruppe,
R4 betyr en Cs^-cykloalkylgruppe,
hvor metylengruppen i stilling 4 av cykloheksylgruppen kan være substituert med en amino, C 1.3-alkylamino eller di-(Ci-3-alkyl)-aminogruppe eller erstattet av en -NH eller -N(Ci.3-alkyl)gruppe,
en fenylgruppe, en fenylgruppe disubstituert med Ci.3-alkyl, Ci-3-alkoksy eller nitrogrupper, hvor substituentene kan være like eller forskjellige, eller
en fenylgruppe substituert med gruppen Re, som i tillegg kan være substituert med et fluor, klor eller bromatom eller med en amino eller nitrogruppe, hvor
R6 betyr et fluor, klor eller bromatom,
en Ci-3-alkyl, Ci^-alkoksy, nitro, amino eller C5.6-cykloalkylgruppe,
en pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl eller tetrazolylgruppe bundet via et karbonatom, hvor de ovennevnte heteroaromatiske grupper i karbonskjelettet kan være substituert med en Ci.3-alkylgruppe eller et hydrogenatom bundet til et nitrogenatom kan erstattes av en Ci.3-alkyl eller fenyl-Ci.3-alkylgruppe,
gruppen med formel
en karboksy, Ci-4-alkoksykarbonyl, fenyl-C 1.3-alkylamino-karbonyl eller Cs.7-cykloalkyl-karbonylgruppe,
en 5 eller 6-leddet cykloalkyleniminogruppe, hvor
metylengruppen i stilling 4 av piperidinogruppen kan erstattes av et oksygen eller svovelatom, med en -NH eller -N(Ci-3-alkyl)gruppe,
en uforgrenet Ci.3-alkylgruppe terminalt substituert med gruppen R7, hvor
R7 betyr en C5.7-cykloalkylgruppe,
hvor i en 5 eller 6-leddet cykloalkylgruppe en -(CH2)2gruppe kan erstattes av en -CO-NHgruppe, en -(CH2)3gruppe kan erstattes av en -NH-CO-NH- eller en -(CH2)4gruppe kan erstattes av en -NH-CO-NH-COgruppe, mens i hvert tilfelle kan et hydrogenatom bundet til et nitrogenatom erstattes av en Ci.3-alkylgruppe,
en fenyl eller pyridinylgruppe eller en pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl eller triazolylgruppe bundet via et karbon eller nitrogenatom, hvor de ovennevnte heteroaromatiskgrupper i karbonskjelettet kan være substituert med en Ci-3-alkylgruppe eller et hydrogenatom bundet til et nitrogenatom kan erstattes av en Ci.3-alkylgruppe,
en hydroksy eller Ci-3-alkoksygruppe,
en amino, Ci-6-alkylamino, di-(Ci_6-alkyl)-arnino, fenylamino, N-fenyl-Ci-3-alkylamino, fenyl-Ci.3-alkylamino eller N-(Ci-3-alkyl)-fenyl-C1 -3-alkylaminogruppe,
en (o-hydroksy-C2-3-alkyl-amino, N-(Ci.3-alkyl)-co-hydroksy-C2-3-alkylamino, di-(co-hydroksy-C2-3-alkyl)-amino eller di-(co-(Ci-3-alkoksy)-C2-3-alkyl)-aminogruppe,
en Ci-3-alkylkarbonylamino-C2-3-alkyl-amino eller
Ci-3-alkylkarbonylamino-C2.3-alkyl-N-(Ci.3-alkyl)-aminogruppe,
en Ci.3-alkylsulfonylamino, N-(Ci.3-alkyl)-C]-3-alkylsulfonylamino, C1.3-alkylsulfonylamino~C2-3-alkylamino eller C1.3-alkylsulfonylamino--C2-3-alkyl-N-(Ci-3-alkyl)-aminogruppe,
en hydroksykarbonyl-C 1.3-alkylamino eller
N-(C 1.3-alkyl)-hydroksykarbonyl-C 1.3-alkyl-aminogruppe,
en guanidinogruppe hvor et hydrogenatom kan erstattes av en Ci.3-alkylgruppe,
en gruppe med formel
hvor
Rg betyr et hydrogenatom eller en Ci.3-alkylgruppe,
n betyr et av tallene 0,1, 2 eller 3 og
R9 betyr en amino, C 1.3-alkylamino, di-(Ci.3-alkyl)-amino eller Ci-4-alkoksygruppe, en 5- eller 6-leddet cykloalkyleniminogruppe, hvor metylengruppen i stilling 4 av piperidinogruppen kan erstattes av en -NH, -N(Ci.3-alkyl) eller -N(Ci.3-alkyl-karbonyl)gruppe, eller, hvis n betyr et av tallene 1,2 eller 3, kan R9 også bety et hydrogenatom,
en gruppe med formel
hvor
Rio betyr et hydrogenatom eller en Q.3-alkylgruppe,
m betyr et av tallene 1,2 eller 3,
o betyr tallet 1 eller, hvis m er et av tallene 2 eller 3, kan o også bety tallet Oog
Rn betyr en amino, C 1.3-alkylamino, di-(Ci.3-alkyl)-amino, Ci_4-alkoksy eller metoksy-C].3-alkoksygruppe eller en 5- eller 6-leddet cykloalkyleniminogruppe, hvor metylengruppen i stilling 4 av piperidinogruppe kan erstattes av en -NH, -N(C].3-alkyl) eller
-N(C 1.3-alkyl-karbonyl)gruppe,
en azetidino, pyrrolidino, piperidino, 2,6-dimetyl-piperidino, 3,5-dimetyl-piperidino eller azepinogruppe, hvor
metylengruppen i stilling 3 av pyrrolidinogruppen kan være substituert med en hydroksygruppe,
metylengruppen i stilling 4 av piperidinogruppen kan være substituert med en hydroksy, hydroksy-Ci-3-alkyl eller Ci-3-alkoksygruppe eller
kan erstattes av et oksygen eller svovelatom, med en sulfinyl, sulfonyl, -NH, -N(Ci-3-alkyl), -N(Ci.3-alkyl-karbonyl), -N(benzoyl) eller -N(fenyl-Ci.3-alkyl-karbonyl)gruppe,
hvor en metylengruppe bundet til et imino-nitrogenatom av pyrrolidino, piperidino eller piperazinogruppen kan erstattes av en karbonylgruppe,
eller Rg betyr en rettkjedet Cj.3-alkylgruppe som er terminalt substituert med en karboksy eller Ci-3-alkoksy-karbonylgruppe,
en gruppe med formel
hvor
R12 betyr et hydrogenatom, en Ci.3-alkyl eller fenyl-C 1.3-alkylgruppe,
p betyr et av tallene 0,1 eller 2 og
R13 betyr en amino, Ci_4-alkylamino, di-(CM-alkyl)-amino, benzylamino, N-(C 1 -3-alkyl)-benzylamino, C1.3-alkoksy-C 1.3-alkylamino, N-(C 1.3-alkyl)-Ci-3-alkoksy-Ci.3-alkylamino, di-(2-metoksy-etyl)-amino, di-(co-hydroksy-C2-3-alkyl)-amino eller aminokarbonyl-metyl-N-(metyl)-aminogruppe,
en pyrrolyl, pyrazolyl eller imidazolylgruppe bundet via et nitrogenatom og eventuelt substituert med en Cu-alkylgruppe,
en pyrrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino eller en piperazinogruppe eventuelt substituert i 4-stillingen med en Ci-3-alkyl, fenyl-Ci.3-alkyl, Cj.3-alkylkarbonyl eller CM-alkoksykarbonylgruppe eller, hvis n betyr tallet 1 eller 2, kan det også bety et hydrogenatom,
en gruppe med formel
hvor
Rh betyr et hydrogenatom, en Ci-4-alkyl, Ci.3-alkyl-karbonyl, fenylkarbonyl, fenyl-Ci.3-alkylkarbonyl, furyl-karbonyl, pyridinyl-karbonyl, furyl-Ci_3-alkyl-karbonyl, pyridinyl-Ci.3-alkylkarbonyl, CM-alkylsulfonyl, fenylsulfonyl eller fenyl-C i .3-alkylsulfonylgruppe,
q betyr et av tallene 1,2 eller 3,
r betyr tallet 1 eller, hvis q er et av tallene 2 eller 3, kan det også bety tallet 0 og
Ris betyr en amino, CM-alkylamino, di-(Ci-4-alkyl)-amino, fenylamino, N-(CM-alkyl)-fenylamino, benzylamino eller N-(Ci_4-alkyl)-benzyl-aminogruppe,
eller en gruppe med formel
hvor
Ri6 betyr et hydrogenatom eller en Ci.3-alkylgruppe eventuelt terminalt substituert med en cyano, trifluormetyl-karbonylamino eller N-(C 1.3-alk<y>l)-trifluormet<y>l-karbon<y>l-aminogruppe og
Rn betyr en C\.3-alkylgruppe,
hvor alle enkel-bundete eller kondenserte fenylgrupper inneholdt i gruppene nevnt under Rg kan være substituert med et fluor, klor eller bromatom, med en metyl, trifluormetyl, metoksy, nitro eller cyanogruppe og
R5 betyr et hydrogenatom,
hvor et hydrogenatom bundet til et nitrogenatom i de ovennevnte grupper kan erstattes av en acetyl eller tert.butoksykarbonylgruppe,
karboksygruppene inneholdt i de ovennevnte grupper kan også være til stede i form av tert.butoksykarbonyl-forløpergruppe,
eller en tautomer eller salt derav.
En tredje særlig nevneverdig undergruppe av forbindelser med den generelle formel I ifølge foreliggende oppfinnelse er den, i hvilke
X betyr et oksygenatom,
Ri og R5 betyr hver et hydrogenatom,
R2 betyr en metoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller aminokarbonylgruppe,
R3 betyr en fenylgruppe og
R4 betyr en fenylgruppe monosubstituert med gruppen R6, hvor
R6 betyr en N-metyl-imidazol-2-ylgruppe,
en uforgrenet Ci-3-alkylgruppe som er terminalt substituert med en Ci-4-alkylamino, di-(CM-alkyl)-amino, piperidino eller 2,6-dimetyl-piperidinogruppe,
en gruppe med formel
hvor
Ri2 betyr en Ci.3-alkylgruppe,
p betyr et av tallene 1 eller 2 og
R13 betyr en di-(Ci-3-alkyl)-aminogruppe, eller en gruppe med formel
hvor
R14 betyr en Ci-3-alkyl-karbonyl eller Ci.3-alkylsulfonylgruppe,
q betyr et av tallene 1,2 eller 3,
r betyr tallet 1 eller, hvis q er et av tallene 2 eller 3, kan r også bety tallet 0 og
Ris betyr en di-(Ci-3-alkyl)-aminogruppe,
eller en tautomer eller salt derav.
Som helt særlig foretrukkete forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er særlig å nevne: (a) 3-Z-[l-(4-(piperidin-l-yl-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon, (b) 3-Z-[( 1 -(4-(piperidin- l-yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-karbamoyl-2-indolinon, (c) 3-Z-[l-(4-(piperidin-l-yl-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon, (d) 3-Z-[l-(4-(dimetylaminometyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon, (e) 3-Z-[ 1 -(4-((2,6-dimetyl-piperidin-1 -yl)-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon, (f) 3-Z-[l-(4-(N-(2-dimetylarruno-etyl)-N-acetyl-arruno)-anilino)-l-feny etoksykarbonyl-2-indolinon, (g) 3-Z-[l-(4-(N-(3-dimetylarnino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-l-fenyl-met etoksykarbonyl-2-indolinon, (h) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-dimetylarruno-etyl)-N-metylsulfonyl-arruno)-anilino) 1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon, (i) 3-Z-[ 1 -(4-(dimetylaminometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon, (j) 3-Z-[ 1 -(4-(N-acetyl-N-dimetylarrunokarbonylmetyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon, (k) 3-Z-[ 1 -(4-etylaminometyl-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon, (1) 3-Z- [ 1 -(4-( 1 -metyl-imidazol-2-yl)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-metoksykarbonyl-2-indolinon, (m) 3-Z-[l-(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-anilino 6-metoksykarbonyl-2-indolinon,
(n) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-dimetylarmno-etyl)-N-me 1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon,
(o) 3-Z-[l-(4-(N-(3-dimetylamino-propyl)-N-metylsulfonyl-arruno)-aniH^ metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon,
(p) 3-Z-[l-(4-(N-dimetylairunokarbonylmetyl-N-metylsulfonyl-ariurø metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon,
(q) 3-Z-[l-(4-(N-((2-dimetylarrdno-etyl)-karbonyl)-N-metyl-arnino) metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon,
(r) 3-Z-[l-(4-(N-(2-dimetylarruno-etyl)-N-acetyl-arnino)-anilino)-l-fenyl-m metoksykarbonyl-2-indolinon,
(s) 3-Z-[l-(4-metylaminometyl-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-in og
(t) 3 -Z- [ 1 -(4-(N-((4-metyl-piperazin-1 -yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-arnino)-anilino)-1 - fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon,
eller en tautomer eller salt derav.
Som ytterligere undergruppe av forbindelser med den generelle formel I ifølge foreliggende oppfinnelse kan nevnes 3-Z-[l-(4-(N-((4-metyl-piperazin-l-yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre fysiologisk akseptabelt salt av forbindelsen ifølge kravene 1,2,3,4,5 eller 6.
Foreliggende oppfinnelse vedrører vider fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene ifølge kravene 1 til 7, kjennetegnet ved at
a. en forbindelse med den generelle formel
hvor
X og R3 er definert som i kravene 1 til 5,
R2' har betydningene gitt for R2 i kravene 1 til 5,
Ri a betyr et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe for nitrogenatomet av laktamgruppen, hvor én av gruppene R2' og Ris også kan bety en binding til en fastfase eventuelt dannet via en spacer og den andre éne av gruppene R2 og Rig har de ovennevnte betydninger og Z\ betyr et halogenatom, en hydroksy, alkoksy eller aryl-alkoksygruppe,
blir omsatt med et amin med den generelle formel
hvor
R4 og R5 er definert som i kravene 1 til 5,
og deretter, hvis nødvendig, blir hvilken som helst beskyttelsesgruppe anvendt for nitrogenatomet av laktametgruppen spaltet eller en forbindelse således oppnådd blir spaltet fra en fastfase, eller
b. for å fremstille en forbindelse med den generelle formel I hvor
R2 har betydningene gitt i kravene 1 til 5, med unntak av karboksygruppen,
blir en forbindelse med den generelle formel
hvor
Ri og R3 til R5 er definert som i kravene 1 til 5,
eller et reaktivt derivat derav,
omsatt med en forbindelse med den generelle formel
hvor
R19 betyr en Ci^-alkanpl, en C4-7-cykloalkanol eller en aromatisk alkohol,
en Ci-6-alkanol som er terminalt substituert i alkylgruppen med en fenyl, heteroaryl, karboksy, Ci-3-alkoksy-karbonyl, aminokarbonyl, Ci-3-alkylamino-karbonyl eller di-(C 1.3-alkyl)-aminokarbonylgruppe,
en C2-6-alkanol som er terminalt substituert i alkylgruppen med et kloratom eller en hydroksy, Ci_3-alkoksy, amino, C 1.3-alkylamino eller di-(Ci.3-alkyl)-aminogruppe,
en amino eller metylaminogruppe, en etylaminogruppe eventuelt substituert i 2-stillingen av etylgruppen med en hydroksy eller Ci-3-alkoksygruppe eller en di-(Cj.2-alkyl)-aminogruppe, eller
c. for å fremstille en forbindelse med den generelle formel I, hvor R4 betyr en
CM-alkylgruppe substituert med gruppen R7, hvor
R7 betyr en amino, Ci-7-alkylarnino, di-(Ci.7-alkyl)-amino, fenylamino, N-fenyl-Ci .3-alkyl-amino, fenyl-C 1.3-alkylamino, N-(C 1.3-alkyl)-fenyl-Ci-3-alkylamino eller di-(fenyl-Ci.3-alkyl)-aminogruppe,
en Q>hydroksy-C2-3-alkyl-amino, N-(Ci-3-alkyl)-o)-hydroksy-C2-3-alkyl-amino, di-((0-hydroksy-C2-3-alkyl)-amino, di-(co-(Ci.3-alkoksy)-C2-3-alkyl)-amino eller N-(dioksolan-2-yl)-C 1.3-alkyl-aminogruppe,
en Ci.3-alkylkarbonylamino-C2-3-alkyl-amino eller
C1.3-alkylkarbonylamino-C2-3-alkyl-N-(C 1.3-alkyl)-aminogruppe,
en Ci-3-alkylsulfonylamino, N-(Ci-3-alkyl)-Ci.3-alkylsulfonylamino, Ci.3-alkylsulfonylamino-C2-3-alkyl-amino eller
Ci.3-alkylsulfonylarnino-C2.3-alkyl-N-(Ci.3-alkyl)-aminogruppe,
en gruppe med formel
hvor
Rio betyr et hydrogenatom, en Ci.3-alkylgruppe, en Ci-3-alkylkarbonyl, arylkarbonyl, f enyl-C 1.3-alkylkarbonyl, Cu-alkylsulfonyl, arylsulfonyl eller fenyl-C 1.3-alkylsulfonylgruppe,
m betyr et av tallene 1,2, 3 eller 4,
o betyr tallet 1 og
Rn betyr en amino, Ci-4-alkylamino, di-(Ci-4-alkyl)-amino, fenylamino, N-(Ci_4-alkyl)-fenylamino, benzylamino, N-(CM-alkyl)-benzylamino, Ci-4-alkoksy eller Ci-3-alkoksy-Ci-3-alkoksygruppe, en di-(Ci-4-alkyl)-amino-Ci.3-alkylaminogruppe eventuelt substituert i 1-stillingen med en Ci.3-alkylgruppe eller en 4- til 7-leddet cykloalkyleniminogruppe, hvor cykloalkylengruppen kan kondenseres til en fenylring eller i hvert tilfelle kan metylengruppen i 4-stillingen av en 6-eller 7-leddet cykloalkyleniminogruppe erstattes av et oksygen eller svovelatom, med en sulfinyl, sulfonyl, -NH, -N(Ci.3-alkyl), -N(fenyl),
-N(Ci.3-alkyl-karbonyl) eller -N(benzoyl)gruppe,
en C4.7-cykloalkylamino, C4_7-cykloalkyl-C 1.3-alkylamino eller C4-7-cykloalkenylaminogruppe hvor stilling 1 av ringen ikke er involvert i dobbeltbinding og hvor de ovennevnte grupper kan hver i tillegg være substituert i amino-nitrogenatomet med en Cs^-cykloalkyl, C2^-alkenyl eller Ci^-alkylgruppe,
eller en 4- til 7-leddet cykloalkyleniminogruppe, hvor
cykloalkylengruppen kan kondenseres til en fenylgruppe eller til en oksazolo, imidazolo, tiazolo, pyridino, pyrazino eller pyrimidinogruppe eventuelt substituert méd et fluor-, klor-, brom- eller jodatom, med en nitro, Ci-3-alkyl, Ci-3-alkoksy eller aminogruppe og/eller
en eller to hydrogenatomer kan hver være erstattet av en Ci-3-alkyl, Cs-7-cykloalkyl eller fenylgruppe og/eller
metylengruppen i 3-stillingen av en 5-leddet cykloalkyleniminogruppe kan være substituert med en hydroksy, hydroksy-Ci.3-alkyl, Cu-alkoksy eller C1.3-alkoksy-C 1.3-alkylgruppe,
i hvert tilfelle kan metylengruppen i 3- eller 4-stillingen av en 6- eller 7-leddet cykloalkyleniminogruppe være substituert med en hydroksy, hydroksy-Ci.3-alkyl, Ci.3-alkoksy, Ci-3-alkoksy-Ci-3-alkyl, Ci_4-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci^-alkylaminokarbonyl, di-(Ci.3-alkyl)-aminokarbonyl, fenyl-C 1.3-alkylamino eller N-(C 1 _3-alkyl)-fenyl-C 1.3-alkylaminogruppe eller
kan erstattes av et oksygen eller svovelatom, med en sulfinyl, sulfonyl, -NH, -N(Ci.3-alkyl-), -N(fenyl), -N(fenyl-Ci.3-alkyl-), -N(Ci.3-alkyl-karbonyl-), -N(CM-alkoksy-karbonyl-), -N(benzoyl-) eller
-N(f enyl-C i-3-alkyl-karbonyl-)gruppe,
hvor en metylengruppe bundet til et imino-nitrogenatom av cykloalkyleniminogruppen kan erstattes av en karbonyl eller sulfonylgruppe eller i en 5- til 7-leddet monocyklisk cykloalkyleniminogruppe eller en cykloalkyleniminogruppe kondensert til en fenylgruppe kan de to metylengruppene bundet til imineto-nitrogenatomet hver være erstattet av et karbonylgruppe,
en forbindelse med den generelle formel
hvor
R3, R5 og X er definert som i kravene 1 til 5,
R2' har betydningene gitt for R2 i kravene 1 til 5,
Ri8 betyr et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe for nitrogenatomet av laktamgruppen, hvor én av gruppene R2 og Ris også kan bety en binding til en fastfase eventuelt dannet via en spacer og den andre éne av gruppene R21 og Ri 8 har de ovennevnte betydninger, A betyr en CM-alkylgruppe og Z2 betyr en utgående gruppe,
er omsatt med et amin med den generelle formel
hvor
Rr har betydningene gitt for R7 ovenfor og deretter, hvis nødvendig, kan hvilken som helst beskyttelsesgruppe anvendt for nitrogenatomet av laktamgruppen bli spaltet eller en forbindelse således oppnådd blir spaltet fra en fastfase og
deretter, om ønsket, blir en forbindelse med den generelle formel I således oppnådd som inneholder en alkoksykarbonylgruppe omdannet ved hydrolyse til en tilsvarende karboksyforbindelse, eller
en forbindelse med den generelle formel I således oppnådd som inneholder en amino- eller alkylaminogruppe blir omdannet ved reduktiv alkylering til en tilsvarende alkylamino eller dialkylaminoforbindelse, eller
en forbindelse med den generelle formel I således oppnådd som inneholder en amino- eller alkylaminogruppe blir omdannet ved acylering eller sulfonering til en tilsvarende acyl eller sulfonylforbindelse, eller
en forbindelse med den generelle formel I således oppnådd som inneholder en karboksygruppe blir omdannet ved forestring eller amidering til en tilsvarende ester eller aminokarbonylforbindelse, eller
en forbindelse med den generelle formel I således oppnådd som inneholder en cykloalkyleniminogruppe hvor en metylengruppe blir erstattet med et svovelatom blir omdannet ved oksydasjon til en tilsvarende sulfinyl eller sulfonylforbindelse, eller
en forbindelse med den generelle formel I således oppnådd som inneholder en nitrogruppe blir omdannet ved reduksjon til en tilsvarende aminoforbindelse, eller
en forbindelse med den generelle formel I således oppnådd hvor R4 betyr en fenylgruppe substituert med en amino, alkylamino, aminoalkyl eller N-alkyl-aminogruppe blir omdannet, ved omsetning med et tilsvarende cyanat, isocyanat eller karbamoylhalogenid, til en tilsvarende urinstoff-forbindelse med den generelle formel I, eller
en forbindelse med den generelle formel I således oppnådd hvor R4 betyr en fenylgruppe substituert med en amino, alkylamino, aminoalkyl eller N-alkyl-aminogruppe blir
omdannet, ved omsetning med en tilsvarende forbindelse som omdanner amidetinogruppen eller ved omsetning med et tilsvarende nitril, til en tilsvarende guanidinoforbindelse med den generelle formel I, eller
hvis nødvendig blir hvilken som helst beskyttelsesgruppe anvendt under reaksjonene for å beskytte reaktivegrupper spaltet, eller
deretter, om ønsket, blir en forbindelse med den generelle formel I således oppnådd oppløst i stereoisomerene derav, eller
en forbindelse med den generelle formel I således oppnådd blir omdannet til saltene derav, spesielt, for farmasøytiske anvendelse, til de fysiologisk akseptable salter derav med en uorganisk eller organisk syre eller base.
Ifølge oppfinnelsen oppnår man følgelig de nye forbindelser eksempelsvis ifølge følgende i prinsippet literaturkjente fremgangsmåte:
a. omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvori
X og R3 er som innledningsvis nevnt definert,
R2 har den for R2 innledningsvis nevnte betydning,
Ri 8 er et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe for nitrogenatomet til lactamgruppen, hvorunder en av restene R2' og Ris også kan være en eventuelt over en spacer dannet binding på et fastfase og de andre restene R21 og Ris har de forut nevnte betydninger, og Z\ er et halogenatom, en hydroksy-, alkoksy- eller aryl-alkoksygruppe, f.eks. et klor- eller bromatom, en metoksy-, etoksy- eller benzyloksygruppe, med et amin med den generelle formel
hvori
R4 og R5 er som innledningsvis nevnt definert,
og eventuelt derettere avspalte en anvendt beskyttelsesgruppe for nitrogenatomet til lactamgruppe eller fra en fastfase.
Som beskyttelsesgruppe for nitrogenatomet til lactamgruppen kommer eksempelsvis en acetyl-, benzoyl-, etoksykarbonyl-, tert.butyloksykarbonyl- eller
benzyloksykarbonylgruppe og
som fastfase en harpiks som en 4-(2',4I<->dimetoksyfenylaminometyl)-fenoksyharpiks, idet bindingen hensiktsmessig skjer over aminogruppen, eller en p-benzyloksybenzylalkohol-harpiks, idet bindingen hensiktsmessig foregår over et mellomledd som et 2,5-dimetoksy-4-hydroksy-benzylderivat, i betraktning.
Omsetningen blir hensiktsmessig utført i et løsningsmiddel som dimetylformamid, toluen, acetonitril, tetrahydrofuran, dimetylsulfoksyd, metylenklorid eller blandinger derav eventuelt i nærvær av en inert base som trietylamin, N-etyl-diisopropylamin eller natriumhydrogenkarbonat ved temperaturer mellom 20 og 175°C, idet en anvendt beskyttelsesgruppe samtidig kan bli avspaltet ifølge omamidering.
Betyr Z\ i en forbindelse med den generelle formel VII et halogenatom, blir omsetningen fortrinnsvis utført i nærvær av en inerte base ved temperaturer mellom 20 og 120°C.
Betyr Zi i en forbindelse med den generelle formel VII en hydroksy-, alkoksy- eller arylalkoksygruppe, blir omsetningen fortrinnsvis utført ved temperaturer mellom 20 og 200°C.
Den eventuelt påfølgende nødvendige avspaltning av en anvendt beskyttelsesgruppe blir hensiktsmessig utført enten hydrolytisk i et vandig eller alkoholisk løsningsmiddel, f.eks. i metanol/vann, etanol/vann, isopropanol/vann, tetrahydrofuran/vann, dioksan/vann, dimetylformamid/vann, metanol eller etanol i nærvær av en alkalibase som litiumhydroksyd, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 10 og 50°C,
eller fordelaktig med omamidering med en organisk base som ammoniakk, butylamin, dimetylamin eller piperidin i et løsningsmiddel som metanol, etanol, dimetylformamid og deres blandinger eller i et overskudd av anvendt aminer ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 10 og 50°C.
Avspaltningen av en anvendt fastfase skjer fortrinnsvis ved hjelp av trifluoreddiksyre og vann ved temperaturer mellom 0 og 35°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
b. For fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, hvori R2 med unntak av karboksygruppe som er definert som innledningsvis nevnt:
omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvori
Ri og R3 til R5 er som innledningsvis nevnt definert, eller deres reaksjonsdyktige derivater med en forbindelse med den generelle formel
hvori
R19 er en Ci^-alkanol, en C^-cykloalkanol eller en aromatisk alkohol, en Ci.6-alkanol, som i alkyldelen terminalt er substituert med en fenyl-, heteroaryl-, karboksy-, Ci.3-alkoksy-karbonyl-, aminokarbonyl-, Ci.3-alkylamino-karbonyl- eller den-(C i -3-alkyl)-aminokarbonylgruppe,
en C2-6-alkanol, som i alkyldelen terminalt er substituert med et kloratom eller en hydroksy-, Ci-3-alkoksy-, amino-, C 1.3-alkylamino- eller di-(Ci-3-alkyl)-aminogruppe,
en amino- eller metylaminogruppe, en etylaminogruppe eventuelt substituert med en hydroksy i 2-stilling av etylgruppen eller Ci.3-alkoksygruppe eller en di-(d^-alkyl-aminogruppe.
Forestringen eller amiderringen blir fortrinnsvis utført i et løsningsmiddel som metylenklorid, dietyleter, tetrahydrofuran, toluen, dioksan, acetonitril, dimetylsulfoksyd eller denmetylformamid eventuelt i nærvær av en uorganisk eller en tertiær organisk base, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20°C og koketemperatur til anvendt løsningsmiddel. Herunder blir omsetningen med en tilsvarende syre fortrinnsvis utført i nærvær av en vannuttrekkende middel ved hjelp av, f.eks. i nærvær av klormaursyreisobutylester, ortokarbonsyretetraetylester, ortoeddiksyretrimetylester, 2,2-dimetoksypropan, tetrametoksysilan, tionylklorid, trimetylklorsilan, fosfortriklorid, fosforpentoksyd, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N,N'-dicyldoheksylkarbodiimid/N-hydroksysuccinimid, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid/1 -hydroksy-benztriazol, 2-( 1 H-benzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3-tetrametyluronium-tetrafluorborat, 2-( 1 H-benzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3-tetrametyluronium-tetrafluorborat/1-hydroksy-benztriazol, N,N'-karbonyldiimidazol eller trifenylfosfin/ tetraklorkarbon, og eventuelt under tilsetning av en base som pyridin, 4-dimetyl-aminopyridin, N-metyl-morfolin eller trietylamin hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 100°C, og di acylering med en tilsvarende reaksjonsdyktig forbindelse som deres Anhydrid, ester, imidazolide eller halogenider eventuelt i nærvær av en tertiær organisk base som trietylamin, N-etyl-diisopropylamin eller N-metyl-morfolin ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 50 og 100°C. c. For fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, hvori R4 er en med Ci-4-alkylgruppe substituert med gruppen R7,
R7 er en amino-, Ci.7-alkylamino-, di-(Ci.7-alkyl)-amino-, fenylamino-, N-fenyl-Ci-3-alkyl-amino-, fenyl-Ci-3-alkylamino-, N-(Ci-3-alkyl)-fenyl-C1 -3-alkylamino- eller den-(fenyl-C 1 -3-alkyl)-aminogruppe,
en u)-hydroksy-C2.3-alkyl-amino-, N-(C 1-3-alkyl)-(D-hydroksy-C2-3-alkyl-arnino-, di-(u>hydroksy-C2-3-alkyI)-amino-, di-(o)-(C 1.3-alkoksy)-C2-3-alkyl)-amino- eller N-(dioksolan-2-yl)-C 1.3-alkyl-aminogruppe,
en Ci.3-alkylkarbonylamino-C2-3-alkyl-amino- eller C1 -3-alkylkarbonylamino-C2-3-alkyl-N-(C 1.3-alkyl)-aminogruppe,
en Ci.3-alkylsulfonylamino-, N-(Ci-3-alkyl)-Ci_ 3-alkylsulfonylamino-, C1.3-alkylsulfonylamino-C2-3-alkyl-amino- eller
C1.3-alkylsulfonylamino-C2-3-alkyl-N-(C 1 -3-alkyl)-aminogruppe,
en gruppe med formelen
hvori
Rio er et hydrogenatom, en Ci.3-alkylgruppe, en Ci.3-alkylkarbonyl-, arylkarbonyl-, fenyl-Ci-3-alkylkarbonyl-, Ci-3-alkylsulfonyl-, arylsulfonyl- eller fenyl-C 1 -3-alkylsulfonylgruppe,
m er et av tallene 1,2, 3 eller 4,
o er tallet 1 og
hvor
Rn betyr en amino, Ci-4-alkylamino, di-(CM-alkyl)-amino, fenylamino, N-(Ci-4-alkyl)-fenylamino, benzylamino, N-(Ci-4-alkyl)-benzylamino, Ci-4-alkoksy eller Ci-3-alkoksy-Ci-3-alkoksygruppe, en di-(Ci-4-alkyl)-amino-Ci-3-alkylaminogruppe eventuelt substituert i 1-stillingen med en C\.3-alkylgruppe eller en 4- til 7-leddet cykloalkyleniminogruppe, hvor cykloalkylengruppen kan kondenseres til en fenylring eller i hvert tilfelle kan metylengruppen i 4-stillingen av en 6- eller 7-leddet cykloalkyleniminogruppe erstattes av et oksygen eller svovelatom, med en sulfinyl, sulfonyl, -NH, -N(Ci_3-alkyl), -N(fenyl), -N(Ci.3-alkyl-karbonyl) eller -N(benzoyl)gruppe,
en C4-7-cykloalkylamino, C4.7-cykloalkyl-Ci-3-alkylamino eller C4.7-cykloalkenylaminogruppe hvor stilling 1 av ringen ikke er involvert i dobbeltbinding og hvor de ovennevnte grupper kan hver i tillegg være substituert i amino-nitrogenatomet med en Cs-7-cykloalkyl, C2-4-alkenyl eller Ci-4-alkylgruppe,
eller en 4- til 7-leddet cykloalkyleniminogruppe, hvor
cykloalkylengruppen kan kondenseres til en fenylgruppe eller til en oksazolo, imidazolo, tiazolo, pyridino, pyrazino eller pyrimidinogruppe eventuelt substituert med et fluor-, klor-, brom- eller jodatom, med en nitro, Ci-3-alkyl, Ci.3-alkoksy eller aminogruppe og/eller
en eller to hydrogenatomer kan hver være erstattet av en Ci-3-alkyl, C5-7-cykloalkyl eller fenylgruppe og/eller
metylengruppen i 3-stillingen av en 5-leddet cykloalkyleniminogruppe kan være substituert med en hydroksy, hydroksy-Cu-alkyl, Ci-3-alkoksy eller C i .3-alkoksy-Ci .3-alkylgruppe,
i hvert tilfelle kan metylengruppen i 3- eller 4-stillingen av en 6- eller 7-leddet cykloalkyleniminogruppe være substituert med en hydroksy, hydroksy-Cij-alkyl, Cu-alkoksy, Ci-3-alkoksy-Ci.3-alkyl, Ci-4-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci.3-alkylaminokarbonyl, di-(Ci-3-alkyl)-aminokarbonyl, fenyl-Ci-3-alkylamino eller N-(Ci.3-alkyl)-fenyl-Ci-3-alkylaminogruppe eller
kan erstattes av et oksygen eller svovelatom, med en sulfinyl, sulfonyl, -NH, -N(Ci-3-alkyl-), -N(fenyl), -N(fenyl-Ci.3-alkyl-), -N(Ci.3-alkyl-karbonyl-), -N(Ci_4-alkoksy-karbonyl-), -N(benzoyl-) eller
-N(fenyl-C 1.3-alkyl-karbonyl-)gruppe,
hvor en metylengruppe bundet til et imino-nitrogenatom av cykloalkyleniminogruppen kan erstattes av en karbonyl eller sulfonylgruppe eller i en 5- til 7-leddet monocyklisk cykloalkyleniminogruppe eller en cykloalkyleniminogruppe kondensert til en fenylgruppe kan de to metylengruppene bundet til imineto-nitrogenatomet hver være erstattet av et karbonylgruppe,
en forbindelse med den generelle formel
hvor
R31R5 og X er definert som i kravene 1 til 5,
R2' har betydningene gitt for R2 i kravene 1 til 5,
R18 betyr et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe for nitrogenatomet av laktamgruppen, hvor én av gruppene R2' og Rig også kan bety en binding til en fastfase eventuelt dannet via en spacer og den andre éne av gruppene R2' og Rig har de ovennevnte betydninger, A betyr en CWalkylgruppe og ^ betyr en utgående gruppe,
er omsatt med et amin med den generelle formel
hvor
R7- har betydningene gitt for R7 ovenfor og deretter, hvis nødvendig, kan hvilken som helst beskyttelsesgruppe anvendt for nitrogenatomet av laktamgruppen bli spaltet eller en forbindelse således oppnådd blir spaltet fra en fastfase.
Omsetningen blir hensiktsmessig utført i et løsningsmiddel som metylenklorid, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, toluen, acetonitril, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon eller deres blandingen, eventuelt under tilsetning av vann som kooppløsningsmiddel eller/og under tilsetning av en inert hjelpebase, eksempelvis natriumhydrogenkarbonat, pyridin, 2,4,6-trimetylpyridin, kinolin, trietylamin, N-etyldiisopropylamin, N-etyl-dicykloheksylamin, l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan eller 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, ved temperaturer mellom -50°C og +100°C, fortrinnsvis mellom -10°C og +50°C, idet en anvendt beskyttelsesgruppe grunnet omamidering samtidig kan bli avspaltet.
Den eventuelt nødvendige avspaltningen av en anvendt beskyttelsesgruppe for nitrogenatomet til lactamgruppen eller av en fastfase skjer som forut beskrevet under fremgangsmåte (a).
Får man ifølge oppfinnelsen en forbindelse med den generelle formel I, som inneholder en alkoksykarbonylgruppe, så kan denne/disse ved hjelp av hydrolyse bli overført til en tilsvarende karboksyforbindelse eller
en forbindelse med den generelle formel I således oppnådd som inneholder en amino- eller alkylaminogruppe blir omdannet ved reduktiv alkylering til en tilsvarende alkylamino eller dialkylaminoforbindelse, eller
en forbindelse med den generelle formel I således oppnådd som inneholder en amino- eller alkylaminogruppe blir omdannet ved acylering eller sulfonering til en tilsvarende acyl eller sulfonylforbindelse, eller
en forbindelse med den generelle formel I således oppnådd som inneholder en karboksygruppe blir omdannet ved forestring eller amidering til en tilsvarende ester eller aminokarbonylforbindelse, eller
en forbindelse med den generelle formel I således oppnådd som inneholder en cykloalkyleniminogruppe hvor en metylengruppe blir erstattet med et svovelatom blir omdannet ved oksydasjon til en tilsvarende sulfinyl eller sulfonylforbindelse, eller
en forbindelse med den generelle formel I således oppnådd som inneholder en nitrogruppe blir omdannet ved reduksjon til en tilsvarende aminoforbindelse, eller
en forbindelse med den generelle formel I således oppnådd hvor R4 betyr en fenylgruppe substituert med en amino, alkylamino, aminoalkyl eller N-alkyl-aminogruppe blir omdannet, ved omsetning med et tilsvarende cyanat, isocyanat eller karbamoylhalogenid, til en tilsvarende urinstoff-forbindelse med den generelle formel I, eller
en forbindelse med den generelle formel I således oppnådd hvor R4 betyr en fenylgruppe substituert med en amino, alkylamino, aminoalkyl eller N-alkyl-aminogruppe blir omdannet, ved omsetning med en tilsvarende forbindelse som omdanner amidetinogruppen eller ved omsetning med et tilsvarende nitril, til en tilsvarende guanidinoforbindelse med den generelle formel I.
Den etterfølgende hydrolyse kan skje i et vandig løsningsmiddel, f.eks. i vann, metanol/vann, etanol/vann, isopropanol/vann, tetrahydrofuran/vånn eller denoksan/vann, i nærvær av en syre som trifluoreddiksyre, saltsyre eller svovelsyre eller i nærvær av en alkalibase som litiumhydroksyd, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 10 og 50°C.
Den etterfølgende reduktive alkylering kan bli utført i et egnet løsningsmiddel som metanol, metanol/vann, metanol/vann/ammoniakk, etanol, eter, tetrahydrofuran, dioksan eller denmetylformamid eventuelt under tilsetning av en syre som saltsyre i nærvær av katalytisk aktivert hydrogen, f.eks. hydrogen i nærvær av Raney-Nickel, platina eller Palladium/karbon, eller i nærvær av et metallhydrid som natriumborhydrid, litiumborhydrid, natriumcyanoborhydrid eller litiumaluminiumhydrid ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 80°C.
Den etterfølgende acylering eller sulfonylering kan bli utført med tilsvarende frie syre eller en tilsvarende reaksjonsdyktig forbindelse som deres anhydrid, ester, imidazolid eller halogenid fortrinnsvis i et løsningsmiddel som metylenklorid, dietyleter, tetrahydrofuran, toluen, dioksan, acetonitril, dimetylsulfoksyd eller denmetylformamid eventuelt i nærvær av en uorganisk eller en tertiær organisk base ved temperaturer mellom -20 og 200°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20°C og koketemperaturen til anvendt løsningsmiddel. Omsetningen med den frie syren kan eventuelt foregå i nærvær av et syre aktivierende middel eller et vannuttrekkende middel ved hjelp av, f.eks. i nærvær av klormaursyreisobutylester, ortokarbonsyretetraetylester, ortoeddiksyretrimetylester, 2,2-dimetoksypropan, tetrametoksysilan, tionylklorid, trimetylklorsilan, fosfortriklorid, fosforpentoksyd, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid/ N-hydroksysuccinimid, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid/l-hydroksy-benztriazol, 2-( 1 H-benzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3 -tetrametyluronium-tetrafluorborat, 2-( 1 H-benzotriazol-1 - yl)-l,l,3,3-tetrametyluronium-tetrafluorborat/l-hydroksy-benztriazol, N,N'-karbonyldiimidazol eller trifenylfosfin/tetraklorkohlenstoff, og eventuelt under tilsetning av en base som pyridin, 4-dimetylamino-pyridin, N-metyl-morfolin eller trietylamin hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 100°C. Omsetningen med en tilsvarende reaksjonsdyktig forbindelse kan eventuelt utføres i nærvær av en tertiær organisk base som trietylamin, N-etyl-diisopropylamin, N-metyl-morfolin eller pyridin eller ved anvendelse av et anhydrid ved nærvær av tilsvarende syre ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 50 og 100°C.
Den etterfølgende forestring eller amiderring kan bli utført ved omsetning av et reaksjonsdyktig tilsvarende karboksylsyrederivat med en tilsvarende alkohol eller amin som forut beskrevet.
Den etterfølgende oksydasjon av svovelatomet blir fortrinnsvis utført i et løsningsmiddel eller en løsningsmiddelblanding, f.eks. i vann, vann/pyridin, aceton, metylenklorid, eddiksyre, eddiksyre/acetanhydrid, fortynnet svovelsyre eller trifluoreddiksyre, i forhold til anvendt oksydasjonsmiddel hensiktsmessig ved temperaturer mellom -80 og 100°C.
For fremstilling av en tilsvarende sulfinylforbindelse med den generelle formel I blir oksydasjonen hensiktsmessig utført med en ekvivalent av anvendt oksydasjonsmiddel, f.eks. med hydrogenperoksyd i iseddik, trifluoreddiksyre eller maursyre ved 0 til 20°C eller i aceton ved 0 til 60°C, med en persyre som permaursyre i iseddik eller trifluoreddiksyre ved 0 til 50°C eller med m-klorperbenzosyre i metylenklorid, kloroform eller denoksan ved -20 til 80°C, med natriummetaperjodat i vandig metanol eller etanol ved -15 til 25°C, med brom i iseddik eller vanndig eddiksyre eventuelt i nærvær av en svak base som natrium-acetat, med N-bromsuccinimid i etanol, med tert.butylhypoklorit i metanol ved -80 til -30°C, med iodbenzodiklorid i vandig pyridin ved 0 til 50°C, med salpetersyre i iseddik ved 0 til 20°C, med kromsyre i iseddik eller i aceton ved 0 til 20°C og med sulfurylklorid i metylenklorid ved -70°C, det herved oppnådde tioeter-klor-kompleks blir hensiktsmessig hydrolysen med vandig etanol.
For eventuell fremstilling av en sulfonylforbindelse med den generelle formel I blir oksydasjonen utgående fra en tilsvarende sulfinylforbindelse hensiktsmessig utført med et eller mer ekvivaltenter av anvendte oksydasjonsmidler eller ut fra en tilsvarende merkapto-forbindelse hensiktsmessig med to eller mere ekvivalter av anvendt oksydasjonsmiddel utført, f.eks. med hydrogenperoksyd i iseddik/acetanhydrid, trifluoreddiksyre eller i maursyre ved 20 til 100°C eller i aceton ved 0 til 60°C, med en persyre som permaursyre eller m-klorperbenzosyre i iseddik, trifluoreddiksyre, metylenklorid eller kloroform ved temperaturer mellom 0 og 60°C, med salpetersyre i iseddik ved 0 til 20°C, med kromsyre, natriumperjodat eller kaliumpermanganat i eddiksyre, vann/svovelsyre eller i aceton ved 0 til 20°C.
Den etterfølgende reduksjon av en nitrogruppe kan skje fortrinnsvis hydrogenolytisk, f.eks. med hydrogen i nærvær av en Katalysator som palladium/karbon eller Raney-Nickel i et løsningsmiddel som metanol, etanol, eddiksyreetylester, dimetylformamid, dimetylformamid/aceton eller iseddik eventuelt under tilsetning av en syre som saltsyre eller iseddik ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis likevel ved romtemperatur, og ved et hydrogentrykk på 1 til 7 bar, fortrinnsvis likevel 3 til 5 bar.
Den etterfølgende fremstilling av en tilsvarende ureaforbindelse med den generelle formel I kan bli utført med et uorganisk cyanat eller et tilsvarende isocyanat eller carbamoylklorid fortrinnsvis i et løsningsmiddel som dimetylformamid og eventuelt i nærvær av en tertiær organisk base som trietylamin ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Den etterfølgende eventuelle fremstilling av en tilsvarende guanidinoforbindelse med den generelle formel I kan bli utført ved omsetning med en amidinogruppe overførende forbindelse som 3,5-dimetylpyrazol-l-karboksylsyreamidin fortrinnsvis i et løsningsmiddel som dimetylformamid og eventuelt i nærvær av en tertiær organisk base som trietylamin ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Ved den forut beskrevne omsetningen kan eventuelt tilstedeværende reaktive grupper som karboksy-, hydroksy-, amino-, alkylamino- eller iminogrupper iløpet av omsetning bli beskyttet med vanlige beskyttelsegrupper, som etter omsetning igjen blir avspaltet.
Eksempelsvis kommer som en beskyttelsesrest for en karboksygruppe trimetylsilyl-, metyl-, etyl-, tertbutyl-, benzyl- eller tetrahydropyranylgruppe og
som beskyttelserest for en hydroksy-, amino-, alkylamino- eller iminogruppe acetyl-, trifluoracetyl-, benzoyl-, etoksykarbonyl-, tert.butoksykarbonyl-, benzyloksykarbonyl-, benzyl-, metoksybenzyl- eller 2,4-dimetoksybenzylgruppe og for aminogruppe i tillegg ftalylgruppe i betraktning.
Den eventuelt deretter avspaltningen av en anvendt beskyttelsesrest skjer eksempelsvis hydrolytisk i et vandig løsningsmiddel, f.eks. i vann, isopropanol/vann, tetrahydrofuran/vann eller denoksan/vann, i nærvær av en syre som trifluoreddiksyre, saltsyre eller svovelsyre eller i nærvær av en alkalibase som litiumhydroksyd, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 10 og 50°C.
Avspaltningen av en benzyl-, metoksybenzyl- eller benzyloksykarbonylrest skjer likevel eksempelsvis hydrogenolytisk, f.eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator som Palladium/karbon i et løsningsmiddel som metanol, etanol, eddiksyreetylester, dimetylformamid, dimetylformamid/aceton eller iseddik eventuelt under tilsetning av en syre som saltsyre eller iseddik ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis likevel ved romtemperatur, og ved et hydrogentrykk på 1 til 7 bar, fortrinnsvis likevel 3 til 5 bar.
Avspaltningen av en metoksybenzylgruppe kan også foregå i nærvær av et oksydasjonsmiddel som cer(IV)ammoniumnitrat i et løsningsmiddel som metylenklorid, acetonitril eller acetonitril/vann ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis likevel ved romtemperatur.
Avspaltningen av en 2,4-dimetoksybenzylrest skjer likevel fortrinnsvis i trifluoreddiksyre i nærvær av anisol.
Avspaltningen av en tertbutyl- eller tert.butyloksykarbonylrester skjer fortrinnsvis med behandling med en syre som trifluoreddiksyre eller saltsyre eventuelt under anvendelse av et løsningsmiddel som metylenklorid, dioksan, eddikester eller eter.
Avspaltningen av en ftalylrester skjer fortrinnsvis i nærvær av hydrazin eller et primært amin som metylamin, etylamin eller n-butylamin i et løsningsmiddel som metanol, etanol, isopropanol, toluen/vann eller denoksan ved temperaturer mellom 20 og 50°C.
Videre kan oppnådde chirale forbindelser med den generelle formel I bli avspaltet i deres enantiomerer og/eller denastereomerer.
Således er det mulig å overføre de oppnådde forbindelser med den generelle formel I, som opptrer i racemater, ifølge i og for seg kjente metoder (se Allinger N. L. og Eliel E. L. i "Topics i Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) til deres optiske antipoder og forbindelser med den generelle formel I med minst 2 asymmetriske karbonatomer på grunn av deres fysikalsk-kjemiske forskjeller ved i og for seg kjente metoden, f.eks. med kromatografi og/eller fraksjonert krystallisasjon, oppspalte i deres diastereomerer.og hvis de dannes i racemisk form, deretter som ovenfor nevnt bli adskilt i enantiomerer.
Enantiomer separering skjer fortrinnsvis ved kolonne separering på chirale faser eller med omkrystallisering fra et optisk aktivt løsningsmiddel eller ved omsetning med en, racemisk forbindelse salter eller derivater som f.eks. ester eller amid dannende optiske aktive forbindelse, særlig syrer og deres aktiverte derivater eller alkoholer, og separering av på dettet vis oppnådde blandinger av diastereomere salter eller derivater, f.eks. på grunn av forskjellig løslighet, hvorunder fra de rene diastereomere salter eller derivater kan de frie antipoder bli frigjort ved innvirkning av et egnet middel. Særlig anvendelige, optiske aktive syrer er f.eks. D- og L-formen av vinsyre, dibenzoylvinsyre, di-o-tolylvinsyre, eplesyre, mandelsyre, kamfersulfonsyre, glutaminsyre, N-acetylglutaminsyre, asparaginsyre, N-acetyl-asparaginsyre eller chinasyre. Som optisk aktiv alkohol kommer eksempelsvis (+)- eller (-)-mentol og som optisk aktiv acylrest i amider eksempelsvis av (+)- eller (-)-Menthyloksykarbonylrest i betraktning.
Dertil kan de oppnådde forbindelser med formelen I bli overført i deres salter, særlig for farmasøytiske anvendelse i deres fysiologisk akseptable salter med uorganiske eller organiske syrer. Som syrer kommer for dette eksempelsvis saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, fumarsyre, ravsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre, maleinsyre eller metansulfonsyre i betraktning.
Dessuten lar seg den derved oppnådde nye forbindelsen med formelen I, hvis denne inneholder en karboksygruppe, om ønsket deretter overføres i deres salter med uorganiske eller organiske baser, særlig for den farmasøytiske anvendelse i deres fysiologisk akseptable salter. Som baser kommer herunder eksempelsvis natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, cykloheksylamin, etanolamin, dietanolamin og trietanolamin i betraktning.
De som utgangsprodukte anvendte forbindelser med de generelle formelene VE til XII er delvis literaturkjente eller man får disse ifølge literaturkjente fremgangsmåter eller kan bli oppnådd i de forut og i eksempelene beskrevne fremgangsmåter. Eksempelsvis blir forbindelsene med den generelle formel IX beskrevet i tysk patentsøknad 198 24 922.5. Videre er forbindelsene med generelle XI oppnålige fra forbindelser med den generelle formel I, i hvilke R4 er en i alkyldelen med en hydroksygruppe substituert Ci-4-alkyl-fenylgruppe, eksempelsvis ved omsetning med alkyl- eller arylsulfonylklorider.
Som allerede innledningsvis nevnt, viser de nye forbindelser med den generelle formel I, hvori Ri er et hydrogenatom, verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig en inhibierende virkning på forskjellige kinaser, spesielt på reseptor-tyrosinkinaser som VEGFR2,, PDGFRa, PDGFRP, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, IGF IR og HGFR, samt på komplekser av CDK's (cyklin avhengige kinaser) som CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 og CDK9 med deres spesifikke cykliner (A, Bl, B2, C, Dl, D2, D3, E, F, Gl, G2, H, I og K) og på viralt cyklin, på proliferasjon av kultiverte humane celler, særlig de av endotelceller, f.eks. ved angiogenese, men også av proliferasjon av andre celler, særlig av tumorceller.
De biologiske egenskaper til de nye forbindelser ble ifølge følgende standard fremgangsmåte som følger undersøkt: Humane navlestreng endotelceller (HUVEC) ble dyrket i IMDM (Gibco BRL), supplementert med 10 % føtalt okse serum (FBS) (Sigma), 50 \ iM B-merkaptoeetanol (Fluka), standardantibiotika, 15 ug/ml endothelcelle vekstfaktor (ECGS, Collaborative biomedical products) og 100 ug/ml Heparin (Sigma) på gelatin-belagte kulturflasker (0.2 % gelatin, Sigma) ved 37°C, 5 % C02 i vannmettet atmosfære.
For undersøkelse av inhibitorisk aktivitet av forbindelser ifølge oppfinnelsen ble cellene utsultet i 16 timer, dvs. holdt i kulturmedium uten vekstsfaktorer (ECGS + Heparin). Cellene ble løst ved hjelp av trypsin/EDTA fra kulturflaskene og vasket en gang i serumholdig medium. Deretter ble 2,5 x IO<3> celler per brønn sådd ut.
Proliferasjon av celler ble stimulert med 5 ng/ml VEGF165 (vasculær endothelial vekst faktor; H. Weich, GBF Braunschweig) og 10 lig/ml Heparin. Per plate ble 6 brønner som kontrollverdi ikke stimulert.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble løst i 100 % dimetylsulfoksyd og i forskjellige fortynninger som trippelbestemmelser tilsatt til kulturene, hvorunder den maksimale dimetylsulfoksyd-konsentrasjonen utgjorde 0.3 %.
Cellene ble inkubert i 76 timer ved 37°C, og deretter ble i ytterligere 16 timer <3>H-Thymidin (0.1 \ i Ci/brønn, Amersham) tilsatt, for å bestemme DNA syntesen. Deretter ble de radioaktivt merkete cellene immobilisert på filtermatter og den innkorporerte radioaktivitet ble bestemt i en 6-teller. For bestemmelse av inhibitorisk aktivitet av forbindelser ifølge oppfinnelsen ble middelverdien av ikke-stimulerte celler subtrahert fra middelverdien av faktor-stimulierte celler (i nærvær eller fravær av forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Den relative celleproliferasjon ble beregnet i prosent av kontrollene (HUVEC uten inhibitor) og virkestoffkonsentrasjonen, som hemmer proliferasjonen av celler med 50 %
(IC50), ble avledet.
Eksempelvis blir testresultater av følgende forbindelser (a) til (s) med den generelle formel I angitt: (a) 3-Z-[l-(4-(piperidin-l-yl-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon, (b) 3-Z-[( 1 -(4-(piperidin-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon, (c) 3-Z-[ 1 -(4-(piperidin-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon, (d) 3-Z-[l-(4-(dimetylaminometyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon, (e) 3-Z-[ 1 -(4-((2,6-dimetyl-piperidin-1 -yl)-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon, (f) 3-Z-[l-(4-(N-(2-dimetylaimno-etyl)-N-acetyl-arnino)-anilino)-l-fenyl-m etoksykarbonyl-2-indolinon, (g) 3-Z-[l-(4-(N-(3-dimetylairnno-propyl)-N^ etoksykarbonyl-2-indolinon, (h) 3-Z-[l-(4-(N-(2-dimetylarruno-etyl)-N-m metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon, (i) 3-Z-[ 1 -(4-(dimetylarninometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon, (j) 3-Z-[l-(4-(N-acetyl-N-dimetylarrunokarbonylmetyl-arruno)-anilin 6-metoksykarbonyl-2-indolinon, (k) 3-Z-[l-(4-etylarninometyl-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbon (1) 3-Z-[l-(4-(l-metyl-imidazol-2-yl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon, (m) 3-Z-[l-(4-(N-dimetylarmnometylkarbo 6-metoksykarbonyl-2-indolinon,
(n) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-dimetylarruno-etyl)-N-metylsulfonyl-a^ 1 -fenyl-metylen] -6-metoksykarbonyl-2-indolinon,
(o) 3-Z-[l-(4-(N-(3-dimetylarmno-propyl)-N-metylsulfony metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon,
(p) 3-Z-[ 1 -(4-(N-dimetylarrunokarbonylmetyl-N-metylsulfo^ 1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon,
(q) 3-Z-[l-(4-(N-((2-dimetylarruno-etyl)-karbonyl)-N-metyl-arnino)-an^ len] -6-metoksykarbonyl-2-indolinon,
(r) 3-Z-[l-(4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og
(s) 3-Z-[l-(4-metylarninometyl-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon.
De etterfølgende tabeller inneholder de oppnådde resultater:
På grunn av deres hemmende virkning på proliferasjon av celler, særlig av endotelceller og av tumorceller, egner forbindelsene med den generelle formel I seg for behandling av sykdommer, i hvilke proliferasjon av celler, særlig av endotelceller, spiller en rolle.
Dermed tilveiebringer eksempelsvis proliferasjonen av endotelceller og den dermed forbundete neovaskularisering et avgjørende trinn ved tumorprogresjonen (Folkman J. en al., Nature 339, 58-61, (1989); Hanahan D. og Folkman J., Cell 86,353-365, (1996)). Videre er proliferasjon av endotelceller også av betydning ved hemangiomer, ved metastasering, ved rheumatisk arthritt, psoriasis og okulær neovaskularisering (Folkman J., Nature Med. 1,27-31, (1995)). Den terapeutiske nytte av inhibitorer av endotelcelle proliferasjon ble vist i dyremodeller eksempelsvis av 0'Reilly en al. og Parangi en al. vist (0'Reilly M.S. en al., Cell 88, 277-285, (1997); Parangi S. en al., proe Nati acad Sei USA 93,2002-2007, (1996)).
Forbindelsene med den generelle formel I, deres tautomerer, deres stereoisomerer eller deres fysiologisk akseptable salter egner seg dermed eksempelsvis for behandling av tumorer (f. eks. Plateepitelkarsinom, astrozytom, Kaposi's Sarkom, glioblastom, lunge-kreft, blærekreft, hals- og nakkekarsinom, melanom, ovariekarsinom, prostatakarsinom, brystkrft, små celle lungekarsinom, gliom, colorektalkarsinom, urogenital kreft og gasstrointestinal karsinom samt hematologisk kreftsykdommer, som multipel myelom), psoriasis, arthritt (f. eks. rheumatoid arthritt), hemangiom, angiofibrom, øyesykdommer (f.eks. diabetisk retinopathi), neovaskulært glaukom, nyresykdommer (f.eks. Glomerulone-fritt), diabetisk nefropathi, malign nefrosklerose, thrombisk mikroangiopatisk syndrom, transplantasjonsavstøtning og glomerulopathi, fibrotiske sykdommer (f. eks. leverzirrhose), mesangialcelle proliferative sykdommer, artheriosklerose, skader av nervevev og for hemning av reocclusjon av karr etter ballongkateterbehandling, ved karprotetik eller etter innsetning av mekaniske innretninger for opprettholdelse av karr (f.eks. stenter), eller andre sykdommer, hvor celleproliferasjon eller angiogenese spiller en rolle.
På grunn av deres biologiske egenskaper kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen bli anvendt alene eller i kombinasjon med andre farmakologisk virksomme forbindelser, eksempelsvis i tumorterapi ved monoterapi eller i kombinasjon med andre anti-tumor terapeutika, eksempelsvis i kombinasjon med topoisomerase-inhibitorer (f.eks. etoposider), mitoseinhibitorer (f.eks. Vinblastin, Taksol), med nukleinsyrer reagerende forbindelser (f.eks. cis-platin, cyklofosfamid, Adriamycin), hormon-antagonister (f.eks. Tamoksyfen), inhibitorer av metaboliske prosesser (f.eks. 5-FU etc.), cytokiner (f.eks. interferoner), kinase-inhibitorer, antistoffer, eller også i kombinasjoner med stråleterapi etc. Disse kombinasjonene kan enten bli administrert simultant eller sekventielt.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig også et farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det inneholder forbindelsen ifølge kravene 1,2, 3,4, 5 eller 6 eller et fysiologisk akseptabelt salt derav i henhold til krav 7, eventuelt sammen med én eller flere inerte bærere og/ eller fortynningsmidler.
Den vedrører videre fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge krav 8, kjennetegnet ved at en forbindelse i henhold til minst ét av kravene 1 til 6 eller et salt ifølge krav 7 er inkorporert i én eller flere inerte bærere og/eller fortynningsmidler ved en ikke-kjemisk metode.
Det er videre beskrevet anvendelse av forbindelsen ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6 eller et salt ifølge krav 7 for fremstilling av et farmasøytisk preparat som er egnet for behandling av for høy eller unormal celleproliferasjon.
Ved farmasøytisk anvendelse blir forbindelsene ifølge oppfinnelsen som regel administrert til varmblodige virveldyr, særlig mennesker, i doseringen 0,01-100 mg/kg legemevekt, fortrinnsvis 0,1-20 mg/kg. For administrering blir disse blandet med en eller flere vanlige inerte bærestoffen og/eller fortynningsmidler, f.eks. med maisstivelse, melkesukker, rørsukker, mikrokristallinsk celleulose, magnesiumstearat, polyvinylpyrrolidon, sitronsyre, vinsyre, vann, vann/etanol, vann/glyserol, vann/sorbit, vann/polyetylenglykol, propylenglykol, stearylalkohol, karboksymetylcellulose eller fettholdige forbindelser som hardfett eller deres egnete blandinger i vanlige galeniske tilberedninger som tabletter, dragéer, kapsler, pulver, injeksjonsløsninger, ampuller, suspensjoner, løsninger, sprayer eller suppositorier.
De etterfølgende eksempler skal beskrive oppfinnelsen nærmere :
Anvendte forkortelser:
FMOC = 9-fluorenylmetoksykarbonyl
HOBt = 1 -hydroksy-1 H-benzotriazol
TBTU = 0-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetrametyluronium-tetrafluoroborat DBU = l,8-diazabicyklo[5.4.0]udec-7-en
Fremstilling av utgangsforbindelser:
Fastfaseeksempel I
2.0 g Rink-harpiks (MBHA-harpiks, Firma Novabiochem) tilsettes i 30 ml dimetylformamid. Deretter tilsetter man 40 ml 30% piperidin i dimetylformamid og omrører i 7 minutter, for å avspalte FMOC-beskyttelsesgruppen. Deretter blir harpiksen vasket flere ganger med dimetylformamid. Deretter setter man til 0.4 g 2-Indolinon-6-karboksylsyre (fremstilling analog Langenbeck en al., Justus Liebigs Ann. Chem. 499,201-208 (1932)),
297 mg HOBt, 706 mg TBTU og 0.9 ml N-etyl-diisopropylamin i 30 ml dimetylformamid og rører i 1 time. Deretter blir løsningen frafiltrert og harpiksen vasket fem ganger med 30 ml dimetylformamid og tre ganger med 30 ml metylenklorid. For tørking blir nitrogen blåst gjennom harpiksen.
Utbytte: 1.9 g belastet harpiks
Fastfaseeksempel II
1.9 g av ifølge Eksempel I oppnådde harpiks blir rørt med 6 ml acetanhydrid og 6 ml ortobenzosyretrietylester i 3 timer ved 110°C. Deretter lar man dette avkjøle og vasker harpiksen med dimetylformamid og deretter med metylenklorid.
Utbytte: 1.9 g fuktig harpiks
Analogt Eksempel II blir følgende belastede harpiks fremstilt:
(1) Med 3-Z-(l-etoksy-metylen)-6-carbamoyl-2-indolinon belagt harpiks fremstilt med omsetning av ifølge Eksempel I oppnådde harpiks med ortomaursyretrietylester (2) Med 3-Z-(l-metoksy-l-metyl-metylen)-6-carbamoyl-2-indolinon belagt harpiks fremstilt med omsetning av ifølge Eksempel I oppnådde harpiks med ortoeddiksyretrimetylester (3) Med 3-Z-(l-metoksy-l-etyl-metylen)-6-carbamoyl-2-indolinon belagt harpiks fremstilt med omsetning av ifølge Eksempel I oppnådde harpiks med ortopropionsyretrimetylester (4) Med 3-Z-(l-metoksy-l-propyl-metylen)-6-carbamoyl-2-indolinon belagt harpiks fremstilt med omsetning av produktes aus Eksempel I og ortosmørsyretrimetylester Eksempel III
N-( 4- nitrofenvlVN- metvl- metansulfonamid
3.0 g N-metyl-4-nitroanilin blir løst i 20 ml pyridin og 2.4 g metansulfonsyreklorid blir ved romtemperatur tildryppet. Blandingen blir rørt i 12 timer ved romtemperatur. Etter denne tid blir blandingen helt på vann, frafiltrert fra utfeldt bunnfall og tørket ved 50°C i vakuum. Utbytte: 4.0 g (87 % av teoretisk),
Rf-verdi: 0.5 (silikagel, eddikester/toluen = 7:3)
smeltepunkt: 107-108 °C
Eksempel IV
N-( 2- dimetvlamino- etyl)- N- metylsulfonvl- 4- nitroanilin
38.9 g N-metylsulfonyl-4-nitroanilin blir løst i 2.01 aceton, 51.9 g l-klor-2-dimetylamino-etan, 77.4 g kaliumkarbonat og 5.0 g natriumiodid tilsatt og blandingen rørt I totalt 4 dager ved 50°C, hvorunder etter 12 timer ytterligere 25.9 g l-klor-2-dimetylamino-etan, 49.8 g kaliumkarbonat og 5.0 g natriumiodid i 500 ml aceton og etter 36 timer ytterligere 26.0 g l-klor-2-dimetylamino-etan, 50.0 g kaliumkarbonat og 5.0 g natriumiodid i 100 ml aceton blir tilsatt. Etter denne tid blir tilsatsen filtrert og filtratet inndampet. Resten blir rørt med eter, frafiltrert og tørket ved 40°C.
Utbytte: 25.3 g (49 % av teoretisk),
Rf-verdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol/ammoniakk = 9:1:0.1)
CnH17N304S
ESI-Massespekter: m/z = 288 [M+H<+>]
Analogt Eksempel IV blir følgende forbindelser fremstilt:
(1) 4-[N-(3-dimetylamino-propyl)-N-metylsulfonyl-amino]-nitrobenzen (2) N-karboksymetyl-N-metylsulfonyl-4-nitroanilin (3) N-cyanometyl-N-metylsulfonyl-p-fenylendiamin (4) 4-[N-(2-(N-benzyl-N-metyl-amino)-etyl)-N-metylsulfonyl-amino]-nitrobenzen (5) 4-[N-(3-ftalimido-2-yl-propyl)-N-metylsulfonyl-amino]-nitrobenzen (6) 4-[N-(3-(N-benzyl-N-metyl-amino)-propyl)-N-metylsulfonyl-amino]-nitrobenzen Eksempel V
N-( dimetvlaminokarbonvl- metvl)- N- metvlsulfonvl- 4- nitroanilin
7.0 g N-karboksymetyl-N-metylsulfonyl-4-nitroanilin, 2.5 g dimetylaminhydroklorid, 8.1 g TBTU og 3.9 g HOBT blir løst i 125 ml dimetylformamid og ved 0°C 17.6 ml N-etyl-diisopropylamin blir tilsatt. Blandingen blir rørt i 4 timer ved romtemperatur, med 11 vann fortynnet og frafiltrert fra utfeldt bunnfall. Etter vasking med vann, etanol og eter blir resten ved 70°C tørket i vakuum.
Utbytte: 5.3 g (69 % av teoretisk),
Rf-verdi: 0.40 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C„H,5N305S
ESI-Massespekter: m/z = 300 [M-H ]
Analogt Eksempel V blir følgende forbindelser fremstilt:
(1) 4-[(N-dimetylaminokarbonylmetyl)-amino]-nitrobenzen
Fremstilt fra 4-(N-karboksymetyl-amino)-nitrobenzen og dimetylaminhydroklorid
(2) 4-(N-metylaminokarbonylmetyl-N-metylsulfonyl-amino)-nitrobenzen Fremstilt fra N-karboksymetyl-N-metylsulfonyl-4-nitroanilin og metylaminhydroklorid (3) 4-[(N-(metylcarbamoyl-metyl)-N-metyl-amino)-metyl]-nitrobenzen Fremstilt fra 4-[(N-karboksymetyl-N-metyl-amino)-metyl]-nitrobenzen og metylaminhydroklorid (4) 4-[(N-(dimetylcarbamoyl-metyl)-N-metyl-amino)-metyl]-nitrobenzen Fremstilt fra 4-[(N-karboksymetyl-N-metyl-aminoj-metyl]-nitrobenzen og dimetylaminhydroklorid
Eksempel VI
4- rN-( 2- dimetvlamino- etvl)- N- acetvl- amino1- nitrobenzen
3.6 g 4-(2-dimetylamino-etylamino)-nitrobenzen (etter Gabbay en al., J. Am. Chem. Soc. 91,5136 (1969)) blir løst i 50 ml metylenklorid og 5.0 ml trietylamin blir tilsatt. Til denne blanding blir langsomt 1.3 ml acetylklorid ved romtemperatur tildryppet og blandingen rørt i 2 timer ved romtemperatur. Etter denne tid blir en gang til 5.0 ml trietylamin og 1.3 ml acetylklorid tilsatt og ytterligere 2 timer kokt ved tilbakeløp. Løsningsmiddelet blir avdampet, resten tatt opp i eddikester og den organiske fasen rørt to ganger med vann. Etter tørking over MgSC>4 blir løsningsmiddelet avdampet og resten tørket i vakuum. Utbytte: 2.0 g (45 % av teoretisk),
Rf-verdi: 0.55 (silikagel, metylenklorid/metanol/ammoniakk = 9:1:0.1)
CaHnNsOa
ESI-Massespekter: m/z = 252 [M+H<+>]
Analogt Eksempel VI blir følgende forbindelser fremstilt:
(1) 4-[N-(3-dimetylamino-propyl)-N-acetyl-amino]-nitrobenzen
Fremstilt fra 4-(3-dimetylamino-propylanuno)-nitrobenzen (etter Gabbay en al., J. Am. Chem. Soc. 91,5136 (1969) og acetylklorid
(2) 4-[N-(2-dimetylamino-etyl)-N-propionyl-amino]-nitrobenzen Fremstilt fra 4-(2-dimetylamino-etylamino)-nitrobenzen og propionylklorid (3) 4-[N-acetyl-N-(dimetylaminokarbonylmetyl)-amino]-nitrobenzen Fremstilt fra 4-[N-(dimetylaminokarbonylmetyl)-amino]-nitrobenzen og acetylklorid (4) 4-[N-(2-dimetylanuno-etyl)-N-butyryl-amino]-nitrobenzen Fremstilt fra 4-(2-dimetylamino-etylamino)-nitrobenzen og butyrylklorid (5) 4-[N-(2-dimetylamino-etyl)-N-isobutyryl-arnino]-nitrobenzen Fremstilt fra 4-(2-dimetylamino-etylamino)-nitrobenzen og isobutyrylklorid (6) 4- [N-(2-dimetylamino-etyl)-N-benzoyl-amino] -nitrobenzen Fremstilt fra 4-(2-dimetylamino-etylamino)-nitrobenzen og benzoylklorid (7) 4-[N-(2-dimetylamino-etyl)-N-acetyl-amino]-1,3-dinitrobenzen Fremstilt fra 4-(2-dimetylamino-etyl-amino)-l,3-dinitrobenzen og acetylklorid (8) 4-[N-(2-oUmetylamino-etyl)-N-(furan-2-karbonyl)-amino]-nitrobenzen Fremstilt fra 4-(2-dimetylamino-etylamino)-nitrobenzen og furan-2-karbonylklorid (9) 4-[N-(2-dimetylamino-etyl)-N-(2-metoksy-benzoyl)-amino]-nitrobenzen Fremstilt fra 4-(2-dimetylamino-etylamino)-nitrobenzen og 2-metoksy-benzoylklorid (10) 4-|>J-(2-dimetylamino-etyl)-N-(pyridin-3-karbonyl)-arnino]-nitrobenzen Fremstilt fra 4-(2-dimetylamino-etylamino)-nitrobenzen og Nicotinsyreklorid (11) 4-[N-(2-dimetylamino-etyl)-N-(fenyl-acetyl)-amino]-nitrobenzen Fremstilt fra 4-(2-dimetylamino-etylamino)-nitrobenzen og fenylacetyl-klorid (12) 4-[N-(2-dimetylamino-etyl)-N-acetyl-amino]-3-brom-nitrobenzen Fremstilt fra 4-[N-(2-dimetylamino-etyl)-amino]-3-brom-nitrobenzen og acetylklorid
(13) N-akryloyl-N-metyl-4-nitro-anilin
Fremstilt fra 4-metylamino-nitrobenzen og akrylsyreklorid
(14) N-akryloyl-N-isopropyl-4-nitro-anilin
Fremstilt fra 4-isopropylamino-nitrobenzen og akrylsyreklorid
(15) N-akryloyl-N-benzyl-4-nitro-anilin
Fremstilt fra 4-benzylamino-nitrobenzen og akrylsyreklorid
(16) N-bromacetyl-N-metyl-4-nitro-anilin
Fremstilt fra 4-metylamino-nitrobenzen og bromacetylklorid
(17) N-bromacetyl-N-isopropyl-4-nitro-anilin
Fremstilt fra 4-isopropylamino-nitrobenzen og bromacetylklorid
(18) N-bromacetyl-N-benzyl-4-nitro-anilin
Fremstilt fra 4-benzylamino-nitrobenzen og bromacetylklorid
Eksempel VII
N-( dimetvlaminometvlkarbonvl)- N- metvl- 4- nitro- anilin
1.8 g dimetylaminhydroklorid og 5.5 g kaliumkarbonat blir plassert i 80 ml aceton og 4.2 g N-bromacetyl-N-metyl-4-nitroanilin blir tilsatt i tre porsjoner ved romtemperatur. Blandingen blir rørt i 12 timer ved romtemperatur. Etter denne tid blir blandingen filtrert og filtratet inndampet. Resten blir løst i eddikester, vasket to ganger med vann, tørket over natriumsulfat og tilslutt innrotert.
Utbytte: 2.8 g (79 % av teoretisk),
Rf-verdi: 0.5 (silikagel, eddikester/metanol = 7:3)
smeltepunkt: 121-122°C
Analogt Eksempel VII blir følgende forbindelser fremstilt:
(1) N-(piperidin-l-yl-metylkarbonyl)-N-metyl-4-nitroanilin
(2) N-(morfolin-4-yl-metylkarbonyl)-N-metyl-4-nitroanilin
(3) N-[(4-benzyl-piperazin-1 -yl)-metylkarbonyl]-N-metyl-4-nitroanilin
(4) N-(pyrrolidin-1 -yl-metylkarbonyl)-N-metyl-4-nitroanilin (5) N-[(N-airunokarbonylmetyl-N-m (6) N-[(N-benzyl-N-metyl-airuno)-metylkarbonyl]-N-metyl-4-nitroani (7) N-[di-(2-metoksyetyl)-arruno-metylkarbonyl]-N-metyl-4-nitroarulin
(8) N-(dimetylarru^ometylkarbonyl)-N-isopropyl-4-nitro-anilin
(9) N-(piperidin-1 -yl-metylkarbonyl)-N-isopropyl-4-nitro-anilin (10) N-[(4-tert.butoksykarbonyl-piperazin-l-yl)-metylkarbonyl]-N-isopropyl-4-nitro-anilin
(11) N-[(N-benzyl-N-metyl-arruno)-met<y>lkarbon<y>l]-N-benz<y>l-4-nitro-anili
(12) N-(dimetylarninometylkarbonyl)-N-benzyl-4-nitro-anilin
(13) N-(piperidin-1 -yl-metylkarbonyl)-N-benzyl-4-nitro-anilin
(14) N-[di-(2-hydroksyetyl)-arnino-metylkarbonyl]-N-metyl-4-nitroanilin
(15) N-[(N-(2-metoksyetyl)-N-metyl-arm
(16) N-[(N-(2-dimetylarruno-etyl)-N-metyl-arnino)-metylkarbonyl]-N-mety^
(17) N-[(4-metyl-piperazin-1 -yl)-metylkarbonyl]-N-metyl-4-nitroanilin
(18) N- [(imidazol-1 -yl)-metylkarbonyl] -N-metyl-4-nitroanilin
(19) N-[(ftdirrudo-2-yl)-metylkarbonyl]-N-metyl-4-nitroanilin
Eksempel Vin
N- r( 2- dimetvlamino- etvl)- karbonyn- N- benzvl- 4- nitro- anilin
0.5 g dimetylaminhydroklorid, 1.1 ml trietylamin og 1.2 g N-akryloyl-N-benzyl-4-nitroanilin blir i 50 ml metanol løst og i 24 timer rørt ved romtemperatur. Etter denne tid blir blandingen inndampet. Resten blir opprenset over en aluminiumoksydsøyle (Aktivitet 2-3) med metylenklorid/etanol 50:1 som elueringsmiddel.
Utbytte: 1.4 g (98 % av teoretisk),
Rf-verdi: 0.8 (aluminiumoksyd, metylenkloird/etanol = 20:1)
smeltepunkt: 73 °C
Analogt Eksempel VIII blir følgende forbindelser fremstilt: (1) N-[(2-dimetylamino-etyl)-karbonyl]-N-isopropyl-4-nitro-anilin Fremstilt fra N-akryloyl-N-isopropyl-4-nitro-anilin og dimetylaminhydroklorid
(2) N-[(2-dimetylamino-etyl)-karbonyl]-N-metyl-4-nitro-anilin
Fremstilt fra N-akryloyl-N-metyl-4-nitro-anilin og dimetylaminhydroklorid
(3) N-[(2-(4-tert.butoksykarbonyl-piperazin-1 -yl)-etyl)-karbonyl]-N-metyl-4-nitro-anilin Fremstilt fra N-akryloyl-N-metyl-4-nitro-anilin og N-tert.butoksykarbonyl-piperazin
(4) N- [(2-(piperidin-1 -yl)-etyl)-karbonyl] -N-metyl-4-nitro-anilin
Fremstilt fra N-akryloyl-N-metyl-4-nitro-anilin og piperidin
(5) N-[(2-(N-benzyl-N-metyl-amino)-etyl)-karbonyl]-N-metyl-4-nitro-anilin Fremstilt fra N-akryloyl-N-metyl-4-nitro-anilin og N-benzyl-N-metyl-amin Eksempel IX
4- f 4- metvl- piperazin- 1 - vlVnitrobenzen
31.5 g 4-klor-l-nitrobenzen og 44.4 ml 1-metylpiperazin blir blandet og 18 timer ved 90°C rørt. Deretter blir løsningen helt på isvann og frafiltrert fra utfeldt bunnfall, vasket med vann og omkrystallisert fra etanol/vann 1:1. Resten blir tørket i vakuum ved 75°C. Utbytte: 44.0 g (99 % av teoretisk),
Rf-verdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol = 10:1)
smeltepunkt: 108-112°C
Analogt Eksempel IX blir følgende forbindelser fremstilt:
(1) N-(2-dimetylaminoetyl)-N-metyl-4-nitroanilin
Fremstilt fra l-fluor-4-nitrobenzen og l-dimetylamino-2-metylamino-etan
(2) N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metyl-4-nitroanilin
Fremstilt fra l-fluor-4-nitrobenzen og l-dimetylamino-3-metylamino-propan
(3) 4-(N-karboksymetyl-amino)-nitrobenzen
Fremstilt fra l-fluor-4-nitrobenzen og Glycin
(4) N-cykloheksyl-p-fenylendiamin
Fremstilt fra l-fluor-4-nitrobenzen og cykloheksylamin
(5) 6-[N-(2-dimetylamino-etyl)-N-metylsulfonyl-amino]-3-ftalimido-2-yl-nitrobenzen Fremstilt fra 2-nitro-4-ftalimido-2-yl-fluorbenzen,
N-(2-dimetylamino-etyl)-metansulfonamid og natriumhydrid som base
(6) 6-[N-(2-dimetylamino-etyl)-N-metylsulfonyl-amino]-1,3-dinitrobenzen Fremstilt fra 2,4-dinitro-klorbenzen, N-(2-dimetylamino-etyl)-metansulfonamid og natriumhydrid som base (7) 4-[N-(2-dimetylamino-etyl)-N-metylsulfonyl-amino]-3-klor-nitrobenzen Fremstilt fra 2-fluor-5-nitro-klorbenzen, N-(2-dimetylamino-etyl)-metansulfonamid og natriumhydrid som base
(8) 4-(2-dimetylamino-etyl-amino)-1,3-dinitrobenzen
Fremstilt fra l-klor-2,4-dinitro-benzen og N,N-dimetyl-etylendiamin
(9) 4-[N-(2-dimetylamino-etyl)-N-(etylsulfonyl)-amino]-nitrobenzen Fremstilt fra l-fluor-4-nitro-benzen, N-(2-dimetylamino-etyl)-etansulfonamid og natriumhydrid som base (10) 4-[N-(2-dimetylairiino-etyl)-N-(propylsulfonyl)-amino]-nitrobenzen Fremstilt fra l-fluor-4-nitro-benzen, N-(2-dimetylamino-etyl)-propansulfonarnid og natriumhydrid som base (11) 4-[N-(2-dimetylamino-etyl)-N-(butylsulfonyl)-amino]-nitrobenzen Fremstilt fra l-fluor-4-nitro-benzen, N-(2-dimetylamino-etyl)-butansulfonamid og natriumhydrid som base (12) 4- [N-(2-dimetylamino-etyl)-N-(benzylsulfonyl)-amino] -nitrobenzen Fremstilt fra l-fluor-4-nitro-benzen, N-(2-dimetylamino-etyl)-C-fenylmetansulfonamid og natriumhydrid som base (13) 4-[N-(2-dimétylamino-etyl)-N-(fenylsulfonyl)-amino]-nitrobenzen Fremstilt fra l-fluor-4-nitro-benzen, N-(2-dimetylamino-etyl)-benzensulfonamid og natriumhydrid som base (14) 4-[N-(2-dimetylamino-etyl)-N-(isopropylsulfonyl)-amino]-nitrobenzen Fremstilt fra l-fluor-4-nitro-benzen, N-(2-dimetylamino-etyl)-isopropylsulfonamid og natriumhydrid som base
(15) 4-[N-(2-dimetylamino-etyl)-amino]-3-brom-nitrobenzen
Fremstilt fra 2-brom-l-fluor-4-nitro-benzen og N,N-dimetyl-etylendiamin
(16) 4-isopropylamino-nitrobenzen
Fremstilt fra l-fluor-4-nitrobenzen og isopropylamin
(17) 4-benzylamino-nitrobenzen
Fremstilt fra l-fluor-4-nitrobenzen og benzylamin
Eksempel X
4-( imidazol- 4- vl)- nitrobenzen
9.5 g 2-fenylimidazol blir løst forsiktig i 50 ml konsentrert svovelsyre og til denne løsning blir ved 0°C 5.8 g ammoniumnitrat tilsatt. Etter ytterligere 60 minutter røring ved 0°C blir blandingen helt på isvann, behandlet med ammoniakkvann og frafiltrert fra utfeldt bunnfall og omkrystallisert fra etanol.
Utbytte: 8.0 g (64 % av teoretisk),
Rf-verdi: 0.6 (silikagel, eddikester/etanol = 10:1)
C9H7N3O2
Massespekter: m/z =189 [M<+>]
Analogt Eksempel X blir følgende forbindelser fremstilt:
(1) 4-(imidazol-2-yl)-nitrobenzen
Fremstilt fra 4-(imidazol-2-yl)-benzen
(2) 4-(5 -metyl-imidazol-4-yl)-nitrobenzen
Fremstilt fra 4-metyl-5-fenyl-imidazol (J. heterocykl. Chem. 1983, 20,1277-1281)
Eksempel XI
4- f2-( imidazol- 4- yl)- etvlen)- nitrobenzen
1.5 g 4-nitrobenzaldehyd og 7.45 g (N-trityl-imidazol-4-yl-metyl)-trifenylfosfoniumklorid blir løst i 75 ml tetrahydrofuran og til denne løsning blir ved romtemperatur 3.0 ml DBU tildryppet. Etter videre 120 minutter røring ved romtemperatur blir blandingen helt på vann og frafiltrert fra utfeldt bunnfall. Produktet blir tatt opp i 25 ml IN saltsyre og kokt i 4 timer ved tilbakeløp. Etter denne tid blir det nøytralisert med ammoniakkvann, ekstrahert med etylacetat og den organiske fasen vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Resten blir renset over silikagel-søyle med metylenklorid/metanol 10:1 som elueringsmiddel.
Utbytte: 1.0 g (47 % av teoretisk),
Rf-verdi: 0.6 (silikagel, eddikester/etanol = 10:1) smeltepunkt: 185-188°C
Eksempel XII
4-( pipeirdin- 1 - vl- metylVnitrobenzen
40.0 g 4-nitrobenzylbromid blir løst i 500 ml metylenklorid, 51.5 ml trietylamin blir tilsatt og 18.3 ml piperidin blir forsiktig tildryppet. Etter endt eksoterm reaksjon blir det ytterligere oppvarmet i 30 minutter under tilbakeløp. Etter avkjølingen blir det vasket med vann og den organiske fasen tørket over natriumsulfat. Tilslutt blir den organiske fasen inndampet.
Utbytte: 36.3 g (89 % av teoretisk),
Rf-verdi: 0.6 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C12H16N2O2
Massespektrum: m/z = 221 [M<+>]
Analogt Eksempel XII blir følgende forbindelser fremstilt:
(1) 4-[(2,6-dimetyl-piperidin-1 -yl)-metyl]-nitrobenzen
(2) 3-(N,N-dimetyl-aminometyl)-nitrobenzen
(3) 4-(N,N-dimetyl-aminometyl)-nitrobenzen
(4) 4-(2-dimetylamino-etyl)-nitrobenzen
(5) 4-(2-dietylamino-etyl)-nitrobenzen
(6) 4-(dietylamino-metyl)-nitrobenzen
(7) 4-(N-benzyl-N-metyl-aminometyl)-nitrobenzen
(8) 4-(N-etyl-N-metyl-aminometyl)-nitrobenzen (9) 4-[N-(n-heksyl)-N-metyl-aminometyl]-nitrobenzen
(10) 4-(tiomorfolin-4-yl-metyl)-nitrobenzen
(11) 4- [(4-metyl-piperazin-1 -yl)-metyl] -nitrobenzen
(12) 4-(imidazol-1 -yl-metyl)-nitrobenzen
(13) 4-[2-(4-hydroksy-piperidin-1 -yl)-etyl-amino]-nitrobenzen
(14) 4-[(3-hydroksy-pyrTolidin-l-yl)-metyl]-nitrobenzen
(15) 4-( 1,2,4-triazol-1 -yl-metyl)-nitrobenzen
(16) 4-(l,2,3-tirazol-2-yl-metyl)-nitrobenzen
(17) 4-( 1,2,3-tirazol-1 -yl-metyl)-nitrobenzen (18) 4-[(N-etoksykarbonylmetyl-N-metyl-arrdno)-metyl]-nitrobenzen (19) 4-[(N-arrunokarbonylmetyl-N-metyl-arrdno)-metyl]-ni^
(20) 4-(azetidin-1 -yl-metyl)-nitrobenzen
(21) 4-[(di-(2-metoksy-etyl)-arnino)-metyl]-nitrobenzen (22) 4-[N-(N-tert.butoksykarbonyl-3-am (23) 4-[(N-propyl-N-metyl-amino)-metyl]-nitrobenzen (24) 4-[(N-(2-dimetylarruno-etyl)-N-metyl-arruno)-metyl]-iu (25) 4-[(N-(3-dimetylarmno-propyl)-N-metyl-armno)-metyl]-nitro (26) 4-[(N-(2-metoksy-etyl)-N-metyl-arm^o)-metyl]-nitrobenzen (27) 4-[(N-(2-hydroksy-etyl)-N-metyl-amino)-metyl]-nitrobenzen
(28) 4-[(N-(dioksolan-2-yl-metyl)-N-metyl-arruno)-metyl]-nitrobenzen
(29) 4-(3-okso-piperazin-l-yl-metyl)-nitrobenzen
Eksempel XIII
4- lYN- karboks vmetvl- N- metvl- amino)- metvll - nitrobenzen
7.33 g 4-[(N-etoksykarbonylmetyl-N-metyl-amino)-metyl]-nitrobenzen blir løst i 140 ml etanol, 34.0 ml IN natronlut tilsatt og blandingen rørt i en halv time ved romtemperatur. Etter denne tid blir det nøytralisert med 34 ml IN saltsyre, løsningsmiddelet avdampet, resten opptatt i metylenklorid og ekstrahert med vann. den vanndige fase blir inndampet og resten omkrystallisert fra metylenklorid.
Utbytte: 5.43 g (84 % av teoretisk),
Rf-verdi: 0.4 (silikagel, metylenklorid/metanol = 2:1)
CoHuNzCv
Massespekter: m/z = 223 [M<+>]
Eksempel XIV
4-( N- etyl- aminometvl)- nitrobenzen
6.0 g 4-nitrobenzylbromid blir løst i 25 ml etanol, blandet med 25 ml 10% etanolisk etylaminløsning og kokt i 2 timer ved tilbakeløp. Deretter blir løsningen innrotert, resten opptatt med metylenklorid og vasket med fortynnet natronlut. Til slutt blir den organiske fasen inndampet.
Utbytte: 2.3 g (46 % av teoretisk),
Rf-verdi: 0.2 (silikagel, metylenkloird/metanol = 9:1)
C9H,2N202
ESI-Massespekter: m/z = 179 [M-H ]
Analogt Eksempel XIV blir følgende forbindelser fremstilt: (1) 4-[N-(4-klorbenzyl)-aminometyl]-nitrobenzen (2) 4-(N-cykloheksyl-aminometyl)-nitrobenzen
(3) 4-(N-isopropyl-arninornetyl)-nitrobenzen
(4) 4-(N-propyl-arninometyl)-nitrobenzen (5) 4-(N-metyl-aininometyl)-nitrobenzen (6) 4-(N-butyl-aminometyl)-nitrobenzen (7) 4-(N-metoksykarbonylmetyl-aimnornetyl)-nitrobenzen
(8) 4-(N-benzyl-airunometyl)-nitrobenzen
(9) 4-(aminometyl)-nitrobenzen
(10) 4-(pyrrolidin-1 -yl-metyl)-nitrobenzen
(11) 4-(morfolin-4-yl-metyl)-nitrobenzen
(12) 4-(heksametyleniminometyl)-nitrobenzen
(13) 4-(4-hydroksy-piperidin-1 -yl-metyl)-nitrobenzen (14) 4-(4-metoksy-piperidin-l-yl-metyl)-nitxobenzen
(15) 4-(4-metyl-piperidin-1 -yl-metyl)-nitrobenzen
(16) 4-(4-etyl-piperidin-1 -yl-metyl)-nitrobenzen
(17) 4-(4-isopropyl-piperidin-1 -yl-metyl)-nitrobenzen
(18) 4-(4-fenyl-piperidin-1 -yl-metyl)-nitrobenzen
(19) 4-(4-benzyl-piperidin-l-yl-metyl)-nitrobenzen
(20) 4-(4-etoksykarbonyl-piperidin-l-yl-metyl)-nitrobenzen
(21) 4-(N,N-dipropyl-arninometyl)-nitrobenzen
(22) 4-(4-tert.butoksykarbonyl-piperazin-l-yl-metyl)-nitrobenzen
(23) 4-(2-morfolin-4-yl-etyl)-nitrobenzen
(24) 4-(2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-nitrobenzen
(25) 4-(2-pipeirdin-l-yl-etyl)-nitrobenzen (26) 4-(N-etyl-N-benzyl-aminometyl)-nitrobenzen (27) 4-(N-propyl-N-benzyl-aminornetyl)-nitrobenzen (28) 4-[N-metyl-N-(4-ldorbenzyl)-arrunometyl]-nitrobenzen (29) 4-[N-metyl-N-(4-brombenzyl)-aminometyl]-nitrobenzen
(30) 4-[N-metyl-N-(4-fluorbenzyl)-aminometyl]-nitrobenzen
(31) 4-[N-metyl-N-(4-metylbenzyl)-aminometyl]-nitrobenzen (32) 4-[N-metyl-N-(3-Uorbenzyl)-airunometyl]-nitrobenzen (33) 4-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksybenzyl)-aminometyl]-nitrobenzen (34) 4-[N-metyl-N-(4-metoksybenzyl)-arrunometyl]-nitrobenzen (35) 4-(N-2,2,2-trifluoretyl-N-benzyl-armnometyl)-rutrobeM (36) 4-[N-2,2,2-trifluoretyl-N-(4-klorbenzyl)-aminometyl]-nitrobenzen
(37) 4-(tiomorfolin-4-yl-metyl)-nitrobenzen
(38) 4-(azetidion-l-yl-metyl)-nitrobenzen
(39) 4-(3,4-dihyo^opyrrolidin-l-yl-metyl)-nitrobenzen
(40) 4-(3,4-dihydropiperidin- l-yl-metyl)-nitrobenzen
(41) 4-(2-metoksykarbonyl-pyrTolidin-1 -yl-metyl)-nitrobenzen
(42) 4-(3,5-dimetyl-piperidin-l-yl-metyl)-nitrobenzen
(43) 4-(4-fenyl-piperazin-l-yl-metyl)-nitrobenzen
(44) 4-(4-fenyl-4-hydroksy-pipeirdin- l-yl-metyl)-nitrobenzen (45) 4-[N-(3,4,5-tiimetoksybenzyl-N-metyl-aminometyl)-nitrobenzen (46) 4-[N-(3 ^-dimetoksybenzy^-N-et<y>l-aminometyll-nitrobenzen (47) 4- [N-(2,6-diklorbenzyl)-N-metyl)-arninometyl] -nitrobenzen (48) 4- [N-(4-trifluormetylbenzyl)-N-me^^ (49) 4-(N-benzyl-N-isopropyl-arninometyl)-nitrobenzen
(50) 4-(N-benzyl-N-tert.butyl-arrunometyl)-nitrobenzen
(51) 4-(N,N-diisopropyl-aminometyl)-nitrobenzen (52) 4-(N,N-diisobutyl-arninometyl)-nitxobenzen (53) 4-(2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-metyl)-nitrobenzen
(54) 4-(2,3-dihydro-isoindol-2-yl-metyl)-nitrobenzen
(55) 4-(6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-metyl)-nitrobenzen (56) 4-(l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-metyl)-nitrobenzen
(57) 4-[N-(2-hydroksyetyl)-N-benzyl-arrunometyl]-nitrobenzen
(58) 4-[N-(l-etyl-r^ntyl)-N-(pyridin-2-yl-metyl)-arrunometyl]-nitrobenzen (59) 4-(piperin- 1-yl-metyl)-1,3-dinitrobenzen (60) 4-(N-fenetyl-N-metyl-aminometyl)-nitrobenzen (61) 4- [N-(3,4-dihydroksy-fenetyl)-N-metyl-aminornetyl] -nitrobenzen (62) 4-[N-(3,4,5-trimetoksy-fenetyl)-N-metyl-arrunometyl]-nitrobenzen (63) 4-[N-(3,4-dimetoksy-fenetyl)-N-metyl-aminornetyl]-nitrobenzen (64) 4-[N-(3,4-dimetoksy-benzyl)-N-metyl-arninometyl]-nitrobenzen
(65) 4-[N-(4-klor-benzyl)-N-metyl-arninometyl]-nitrobenzen
(66) 4- [N-(4-brom-benzyl)-N-metyl-aminometyl] -nitrobenzen
(67) 4-[N-(4-fluor-benzyl)-N-metyl-aminometyl]-nitrobenzen
(68) 4- [N-(4-metyl-benzyl)-N-metyl-aminometyl] -nitrobenzen (69) 4-[N-(4-nitro-fenetyl)-N-metyl-aminometyl]-nitrobenzen
(70) 4-(N-fenetyl-N-benzyl-aminometyl)-nitrobenzen
(71) 4-(N-fenetyl-N-cyldoheksyl-arrunometyl)-nitrobenzen (72) 4-[N-(2-(pyirdin-2-yl)-etyl)-N-metyl-aminometyl]-nitrobenzen (73) 4-[N-(2-(pyridin-4-yl)-etyl)-N-metyl-airunometyl]-nitrobenzen (74) 4-[N-(pyridin-4-yl-metyl)-N-metyl-arrunometyl]-nitrobenzen
(75) 4-(N,N-dibenzyl-aininometyl)-nitrobenzen
(76) 4- [N-(4-nitro-fenetyl)-N-propyl-arninometyl] -nitrobenzen (77) 4-(N-benzyl-N-(3-cyano-propyl)-aminometyl)-nitrobenzen
(78) 4-(N-benzyl-N-allyl-aminometyl)-nitrobenzen
(79) 4-[N-benzyl-N-(2,2,2-trifluoretyl)-aminometyl]-nitrobenzen
(80) 4-[N-(2-benzo( 1,3)dioksol-5-yl-metyl)-N-metyl-aminometyl]-nitrobenzen (81) 4-(7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-metyl)-nitrobenzen (82) 4-(7,8-diklor-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-metyl)-nitrobenzen (83) 4-(7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-metyl)-nitrobenzen (84) 4-(7-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-metyl)-nitrobenzen (85) 4-(7,8-dimetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-metyl)-nitrobenzen
(86) 4-(6,7-diklor-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-metyl)-nitrobenzen
(87) 4-(6,7-dimetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-metyl)-nitrobenzen
(88) 4-(6-klor-l,2,3,4-tetxah<y>(ko-iso<q>uinolin-2-<y>l-met<y>l)-mtrobenzen
(89) 4-(7-klor-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-metyl)-nitrobenzen
(90) 4-(6-metoksy-1,23,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-metyl)-nitrobenzen (91) 4-(7-metoksy-l,23,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-metyl)-nitrobenzen (92) 4-[(23,4,5-tetrahydro-azepino(4,5-b)pyrazin-3-yl)-metyl]-nitrobenzen (93) 4-[(7-arru^o-23,4,5-tetrahydro-azepino(4,5-b)pyrazin-3-yl)-metyl]-nitrobenzen (94) 4-[(2-ainino-5,6,7,8-tetrahydro-azepino(4,5-d)tiazol-6-yl)-m
(95) 4-[(5,6,7,8-tetrahydro-azepino(4,5-d)tiazol-6-yl)-metyl]-nitrobenzen
Eksempel XV
4-( 1. 1 - diokso- tiomorfolin- 4- vl- metvl)- nitrobenzen
6.0 g 4-(tiomorfolin-4-yl-metyl)-nitrobenzen blir løst i 100 ml metylenklorid og 10.3 g meta-klorperbenzosyre langsomt tilsatt. Etter videre 3 timer røring ved romtemperatur oppnådde bunnfall frafiltrert.
Utbytte: 6.2 g (91 % av teoretisk)
Rf-verdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol =1:1)
CiiH,4N204S
Massespekter: m/z = 270 [M<+>]
Analogt Eksempel XV blir følgende forbindelse fremstilt:
(1) 4-( 1 -okso-tiomorfolin-4-yl-metyl)-nitrobenzen
Eksempel XVI
4- fN- f3- amino- propvl)- N- metvlsulfonvl- aminol- nitrobenzen
9.5 g 4-[N-(3-ftaliimdo-2-yl-propyl)-N-metylsulfonyl-amino]-nitrobenzen blir løst i 200 ml etanol, 11.5 ml hydrazinhydrat tilsatt og blandingen rørt i 1.5 timer ved 50 °C. Etter avkjølingen blir resten hovedsakelig inndampet, vann tilsatt og løsningen ekstrahert med metylenklorid. den organiske fasen blir tørket, inndampet og opprenset over en silikagelsøyle med metylenklorid/metanol/ammoniakk 9:1:0.1.
Utbytte: 2.5 g (39 % av teoretisk)
Rf-verdi: 0.2 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C0H15N3O4S
ESI-Massespekter: m/z = 272 [M-H"]
Analogt Eksempel XVI blir følgende forbindelse fremstilt: (1) 6-[N-(2-dimetylamino-etyl)-N-metylsulfonyl-amino]-3-amino-nitrobenzen Fremstilt fra 6-[N-(2-dimetylamino-etyl)-N-metylsulfonyl-amino]-3-ftalimido-2-yl-nitrobenzen
Eksempel XVII
4-( 1 - metvl- imidazol- 2- vD- nitrobenzen
7.5 g 4-(imidaizol-2-yl)-nitrobenzen blir løst i 50 ml dimetylsulfoksyd og ved 0°C blir 5.0 g kalium-tert.butylat. Etter en times røring ved romtemperatur blir 2.6 ml metyliodid tildryppet og blandingen rørt i en time ved romtemperatur. Etter denne tid blir resten helt på isvann og filtrert fra dannet bunnfall, vasket med vann og tørket.
Utbytte: 6.1 g (76 % av teoretisk)
Rf-verdi: 0.6 (silikagel, metylenklorid/metanol = 10:1)
smeltepunkt: 186-187°C
Analogt Eksempel XVII blir følgende forbindelser fremstilt:
(1) 4-( 1 -etyl-imidazol-2-yl)-nitrobenzen
Fremstilt fra 4-(imidazol-2-yl)-nitrobenzen og etyliodid
(2) 4-( 1 -benzyl-irnidazol-2-yl)-nitrobenzen
Fremstilt fra 4-(imidazol-2-yl)-nitrobenzen og benzylbromid
Eksempel XVm
4- f( N-( 2-( 2- metoksv- etoksvVetylVN- metvl- aminoVmetvl1- nitrobenzen 5.0 g 4-metylaminometyl-nitrobenzen blir løst i 30 ml dimetylformamid og 4.6 g 2-(2-metoksy-etoksy)-etylklorid tilsatt. Etter seks timer røring ved 100°C blir løsningsmiddelet avdampet og resten opptatt i eddikester. Den organiske fasen blir vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Etter avdestillering av løsningsmidelet blir resten opprenset over en aluminiumoksyd-søyle (Aktivitet 2-3) med toluen/etylacetat 5:1 som elueringsmiddel.
Utbytte: 2.3 g (29 % av teoretisk)
Rrverdi: 0.5 (aluminiumoksyd, toluen/etylacetat = 5:1)
C13H20N2O4
ESI-Massespekter: m/z = 267 [M-H']
Eksempel XIX
4-( N- etvl- N- tetr. butoksvkarbonvl- aminometyl)- nitrobenzen
2.2 g 4-(etylaminometyl)-nitrobenzen blir løst i 50 ml eddikester og rørt med 2.6 g di-tert-butyl.dikarbonat (tert.butoksykarbonyl-anhydrid) i 30 minutter ved romtemperatur. Deretter blir løsningen vasket med vann og inndampet.
Utbytte: 3.4 g av teoretisk
Rr verdi: 0.3 (silikagel, metylenklorid/metanol = 50:1)
smeltepunkt: 85 °C
Analogt Eksempel XIX blir følgende forbindelser fremstilt:
(1) 4-[N-(4-klorfenyl-metyl)-N-tert.butoksykarbonyl-aminometyl]-nitrobenzen (2) 4-(N-tert.butoksykarbonyl-aminometyl)-nitrobenzen (3) 4-(N-cykloheksyl-N-tert.butoksykarbonyl-aminometyl)-nitrobenzen (4) 4-(N-isopropyl-N-tert.butoksykarbonyl-arrunometyl)-rutrobenzen (5) 4-(N-metyl-N-tert.butoksykarbonyl-arrunometyl)-nitrobenzen (6) 4-(N-propyl-N-tert.butoksykarbonyl-arrunometyl)-nitrobenzen (7) 4-(N-butyl-N-tert.butoksykarbonyl-arninometyl)-nitrobenzen (8) 4-(N-metoksykarbonylmetyl-N-tert.butoksykarbonyl-am^ (9) 4-(N-benzyl-N-tert.butoksykarbonyl-arrunometyl)-nitrobenzen (10) 4-[N-(3-trilfuoracetylarruno-propyl)-N-metylsulfonyl-amino Fremstilt fra 4-[N-(3-arnino-propyl)-N-metylsulfonyl-amino]-nitrobenzen og trifluoreddiksyreanhydrid (11) 4-[(4-tert.butoksykarbonyl-piperazin-l-yl)-metyl]-nitrobenzen Eksempel XX
4-( piperidin- 1 - vl- metvD- anilin
37.0 g 4-(piperidin-l-yl-metyl)-nitrobenzen blir løst i 300 ml metanol, 8.0 g Raney-Nickel tilsatt og hydrert i 85 minutter med 3 bar hydrogen ved romtemperatur. Katalysatoren blir frafiltrert og filtratet inndampet.
Utbytte: 24.0 g (75 % av teoretisk),
Rf-verdi: 0.4 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C12H18N2
ESI-Massespekter: m/z = 191 [M+H<+>]
Analogt Eksempel Vin blir følgende forbindelser fremstilt:
(1) 4-[(2,6-dimetyl-piperidin-1 -yl)-metyl]-anilin
(2) N-(2-dimetylamino-etyl)-N-métylsulfonyl-p-fenylendiamin
(3) 3-(dimetylaminometyl)-anilin
(4) 4-(dimetylarninometyl)-anilin
(5) 4-(2-dimetylamino-etyl)-aniliri (6) 4-[N-(2-dimetylarruno-etyl)-N-acetyl-arnino]-anilin (7) 4-[N-(3-dimetylarruno-propyl)-N-acetyl-amino]-anilin (8) 4-[N-(2-dimetylamino-etyl)-N-benzoyl-amino]-anilin
(9) 4-[N-(2-dimetylamino-etyl)-N-propionyl-amino]-anilin
(10) 4-[N-(2-dimetylarru^o-etyl)-N-butyryl-amino]-anilin
(11) 4-[N-(2-dimetylarruno-etyl)-N-isobutyryl-arruno]-anilin
(12) 4-(N-tert.but6ksykarbonyl-arninometyl)-anilin
(13) 4-(N-etyl-N-tert.butoksykarbonyl-aminometyl)-anilin (14) 4-[N-(4-klorfenyl-metyl)-N-tert.butoksykarbonyl-arrunometyl]-anili
(15) 4-(N-cykloheksyl-N-tert.butoksykarbonyl-aminometyl)-anilin
(16) 4-(N-isopropyl-N-tert.butoksykarbonyl-aminometyl)-anilin
(17) 4-(N-propyl-N-tert.butoksykarbonyl-arrunometyl)-anilin
(18) 4-(N-metyl-N-tert.butoksykarbonyl-arrdnometyl)-anilin
(19) 4-(N-butyl-N-tert.butoksykarbonyl-arninometyl)-anilin (20) 4-(N-metoksykarbonyl-me (21) 4-(N-benzyl-N-tert.butoksykarbonyl-airunometyl)-anilin
(22) 4-(pyrrolidin-1 -yl-metyl)-anilin
(23) 4-(morfolin-4-yl-metyl)-anilin
(24) 4-(heksametylenirninornetyl)-anilin
(25) 4-(4-hydroksy-piperidin-l-yl-metyl)-anilin
(26) 4-(4-metoksy-piperidin-1 -yl-metyl)-anilin
(27) 4-(4-metyl-piperidin-1 -yl-metyl)-anilin
(28) 4-(4-etyl-piperidin-1-yl-metyl)-anilin
(29) 4-(4-isopropyl-piperidin-l-yl-metyl)-anilin
(30) 4-(4-fenyl-piperidin-l-yl-metyl)-anilin
(31) 4-(4-benzyl-piperidin-l-yl-metyl)-anilin
(32) 4-(4-etoksykarbonyl-pipeirdin-1 -yl-metyl)-anilin
(33) 4-(N,N-dipropyl-arninometyl)-anilin
(34) 4-(4-tert.butoksykarbonyl-piperazin-l-yl-metyl)-anilin
(35) 4-(2-morfolin-4-yl-etyl)-anilin
(36) 4-(2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-anilin
(37) 4-(2-piperidin-1 -yl-etyl)-anilin
(38) 4-(N-propyl-N-benzyl-arninometyl)-anilin
(39) 4-[N-(n-heksyl)-N-metyl-arninometyl]-anilin (40) 4- [N-metyl-N-(4-klorbenzyl)-arninometyl] -anilin (41) 4-[N-metyl-N-(4-brombenzyl)-aminometyl]-anilin (42) 4-[N-metyl-N-(4-metylbenzyl)-aminometyl]-anilin (43) 4-[N-metyl-N-(4-fluorbenzyl)-aminometyl]-anilin (44) 4-[N-metyl-N-(3-klorbenzyl)-aminometyl]-anilin (45) 4-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksybenzyl)-arninometyl]-anilin (46) 4-[N-metyl-N-(4-metoksybenzyl)-aminometyl]-anilin (47) 4-(N-2,2,2-trifluoretyl-N-benzyl-aminometyl)-anilin (48) 4-[N-2,2,2-trifluoretyl-N-(4-klorbenzyl)-aminometyl]-anilin
(49) 4-(tiomorfolin-4-yl-metyl)-anilin
(50) 4-( 1 -okso-tiomorfolin-4-yl-metyl)-anilin
(51) 4-( 1,1 -diokso-tiomorfolin-4-yl-metyl)-anilin
(52) 4-(azetidion-l-yl-metyl)-anilin (53) 4-(3,4-dihydropyrrolidin-l-yl-metyl)-anilin
(54) 4-(3,4-dihydropipeirdin-l-yl-metyl)-anilin
(55) 4-(2-metoksykarbonyl-pyrTolidin-1 -yl-metyl)-anilin
(56) 4-(3,5-dimetyl-piperidin-l-yl-metyl)-anilin
(57) 4-(4-fenyl-piperazin-1 -yl-metyl)-anilin
(58) 4-(4-fenyl-4-hydroksy-piperidin- l-yl-metyl)-anilin (59) 4-[N-(3,4,5-trimetoksy-benzyl)-N-metyl-arrunometyl]-anilin (60) 4- [N-(3,4-dimetoksy-benzyl)-N-etyl-aminometyl] -anilin (61) 4-(N-benzyl-N-etyl-aminometyl)-anilin
(62) 4-[N-(2,6-diklorbenzyl)-N-metyl-aminometyl]-anilin
(63) 4-[N-(4-trifluorrnetylbenzyl)-N-metyl-aminonietyl]-anilin (64) 4-(N-benzyl-N-isopropyl-aminometyl)-anilin
(65) 4-(N-be<n>zyl-N-tert.butyl-aminometyl)-anilin
(66) 4-(dietylamino-metyl)-anilin
(67) 4-(2-dietylamino-etyl)-anilin (68) 4-(N,N-diisopropyl-aminometyl)-anilin (69) 4-(N,N-diisobutyl-aminometyl)-anilin (70) 4-(2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-metyl)-anilin
(71) 4-(2,3-dihydro-isoindol-2-yl-metyl)-anilin
(72) 4-(6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-metyl)-anilin (73) 4-( 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-metyl)-anilin (74) 4-[N-(2-hydroksy-etyl)-N-benzyl-arrunometyl]-anilin (75) 4-[N-(l-etyl-pentyl)-N-(pyridin-2-yl-metyl)-arrunometyl]-anilin
(76) 4-(piperidin-1 -yl-metyl)-3-nitro-anilin
(77) 4-(piperidin-1 -yl-metyl)-3-amino-anilin
(78) 4-(N-benzyl-N-metyl-aminometyl)-anilin
(79) 4-(N-etyl-N-metyl-arriinometyl)-anilin
(80) 4-(N-fenetyl-N-metyl-arninometyl)-anilin
(81) 4-[N-(3,4-dm<y>(koks<y>-fenet<y>l)-N-met<y>l-aminornetyl]-anilin (82) 4-[N-(3,4,5-trimetoksy-fenetyl)-N-metyl-arru^ometyl]-anilin (83) 4- [N-(3,4-dimetoksy-fenetyl)-N-metyl-arninometyl]-anilin (84) 4- [N-(3,4-dimetoksy-benzyl)-N-metyl-aminometyl] -anilin (85) 4-[N-(4-klor-benzyl)-N-metyl-aminometyl]-anilin
(86) 4- [N-(4-brom-benzyl)-N-metyl-aminometyl] -anilin
(87) 4-[N-(4-fluor-benzyl)-N-metyl-aminometyl]-anilin (88) 4-[N-(4-metyl-benzyl)-N-metyl-aminometyl]-anilin (89) 4-[N-(4-nitro-fenetyl)-N-metyl-arninometyl]-anilin
(90) 4-(N-fenetyl-N-benzyl-aminometyl)-anilin
(91) 4-(N-fenetyl-N-cykloheksyl-aminometyl)-anilin (92) 4-[N-(2-(pyridin-2-yl)-etyl)-N-metyl-aminometyl]-anilin (93) 4-|N-(2-(pyirdin-4-yl)-etyl)-N-metyl-airdnornetyl]-anilin (94) 4-[N-(pyridin-4-yl-metyl)-N-metyl-arrdnometyl]-anilin (95) 4-(N,N-dibenzylarninometyl)-anilin (96) 4-|K-(4-nitro-benzyl)-N-propyl-arrunometyl]-anilin (97) 4-[N-benzyl-N-(3-cyano-propyl)-aminornetyl]-anilin (98) 4-(N-benzyl-N-allyl-arninometyl)-anilin
(99) 4-[N-benzyl-N-(2,2,2-trilfuoretyl)-airunometyl]-anilin
(100) 4-[(benzo( 1,3)dioksol-5-yl-metyl)-metyl-aminometyl]-anilin
(101) 4-(7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-metyl)-anilin
(102) 4-(7,8-diklor-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-metyl)-anilii
(103) 4-(7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-metyl)-anili
(104) 4-(7-metyl-2,3,4,5-tetrahy(iro-benzo(d)azepin-3-yl-metyl)-anilin
(105) 4-(7,8-dimetoksy-2,3,4,5-tetrahyo^o-benzo(d)azepin-3-yl-metyl)-anilin
(106) 4-(6,7-diklor-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-metyl)-anilin
(107) 4-(6,7-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-metyl)-anilin
(108) 4-(6-klor-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-metyl)-anilin
(109) 4-(7-klor-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-metyl)-anilin
(110) 4-(6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-metyl)-anilin
(111) 4-(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-metyl)-anilin
(112) 4-(2,3,4,5-tetrahydro-azepino(4,5-b)pyrazin-3-yl-metyl)-anilin
(113) 4-(7-arruno-2,3,4,5-tetrahydro-azepino(4,5-b)pyrazin-3-yl-metyl)-anilin
(114) 4-(2-arruno-5,6,7,8-tetrahydro-azepino(4,5-d)tiazol-6-yl-metyl)-anilin
(115) 4-(5,6,7,8-tetrahydro-azepino(4,5-d)tiazol-6-yl-metyl)-anilin
(116) 4-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-anilin
(117) 4-[N-(2-dimetylamino-etyl)-N-metyl-amino]-anilin
(118) 4-[N-(3-dimetylamino-propyl)-N-metyl-arnino]-anilin
(119) N-(3-dimetylamino-propyl)-N-metylsulfonyl-p-fenylendiamin
(120) 4-[(N-dimetylarrunokarbonylmetyl-N-metylsulfonyl)-aim
(121) N-(4-aminofenyl)-N-metyl-metansulfonamid
(122) 4-(imidazol-4-yl)-anilin
(123) 4-(tetrazol-5-yl)-anilin
(124) 4- [N-(2-dimetylamino-etyl)-N-propionyl-amino] -anilin
(125) N-(dimetylaminometylkarbonyl)-N-metyl-p-fenylendiamin
(126) N- [(2-dimetylamino-etyl)-karbonyl] -N-metyl-p-fenylendiamin
(127) 4-(N-acetyl-N-dimetylarninokarbonylmetyl)-amino)-anilin
(128) N-metylarninokarbonylmetyl-N-metylsulfonyl-p-fenylendiarnin
(129) N-aminokarbonylmetyl-N-metylsulfonyl-p-fenylendiamin
(130) 4-(imidazolidin-2,4-dion-5-yliden-metyl)-anilin
(131) 4-(imidazolidin-2,4-dion-5-yl-metyl)-anilin
(132) 4-(2-okso-pyrrolidin-1 -yl-metyl)-anilin
(133) N-cyanometyl-N-metylsulfonyl-p-fenylendiamin
(134) 4-[2-(imidazol-4-yl)-etyl]-anilin
(135) 4-[(4-metyl-piperazin- l-yl)-metyl]-anilin
(136) 4-[N-(2-(N-benzyl-N-metyl-armno)-etyl)-N-metylsulfonyl-arnino]-anilin
(137) 4-[N-(3-(N-benzyl-N-metyl-arnino)-propyl)-N-metylsulfonyl-arnino]-anilin
(138) N-cykloheksyl-p-fenylendiamin
(139) 4-(pyridin-4-yl-metyl)-anilin
(140) 4-(imidazol-1 -yl-metyl)-anilin
(141) 4-benzyl-anilin
(142) N-(3 -trifluoracetylamino-propyl)-N-metylsulfonyl-p-fenylendiamin
(143) 4-amino-fenyleddiksyre-tert.butylester
(144) 4-(imidazol-2-yl)-anilin
(145) 4-( 1 -metyl-imidazol-2-yl)-anilin
(146) 4-( 1 -etyl-imidazol-2-yl)-anilin
(147) 4-( 1 -benzyl-imidazol-2-yl)-anilin
(148) 4- [N-(2-dimetylamino-etyl)-N-metylsulfonyl-amino] -3-amino-anilin
(149) 4-[N-(2-dimetylarruno-etyl)-N-metylsulfonyl-arruno]-3-kJor-am
(150) 4-[N-(2-(umetylarrdno-etyl)-N-acetyl-arruno]-3-arruno-an
(151) 4- [N-(2-dimetylairuno-etyl)-N-acetyl-amino] -3-brom-anilin
(152) 4-[2-(4-hydroksy-piperidin-1 -yl)-etyl-amino] -anilin
(153) N-(2-dimetylamino-etyl)-N-etylsulfonyl-p-fenylendiamin
(154) N-(2-dimetylamino-etyl)-N-propylsulfonyl-p-fenylendiamin
(155) N-(2-dimetylarnino-etyl)-N-isopropylsulfonyl-p-fenylendianiin
(156) N-(2-dimetylairuno-etyl)-N-butylsulfonyl-p-fenylen(uaim
(157) N-(2-dimetylarruno-etyl)-N-benzylsulfonyl-p-fenylenoUamin
(158) N-(2-dimetylamino-etyl)-N-fenylsulfonyl-p-fenylendiarrun
(159) 4-((3-hydroksy-pyrrolidin-1 -yl)-metyl)-anilin
(160) 4-[N-(2-dimetylamino-etyl)-N-(mran-2-karbonyl)-amino]-anilin
(161) 4-[N-(2-dimetylamino-etyl)-N-(2-metoksy-benzoyl)-amino] -anilin
(162) 4-[N-(2-dimetylamino-etyl)-N-(pyridin-3-karbonyl)-amino]-anilin
(163) 4-[N-(2-dimetylarnino-etyl)-N-(fenyl-acetyl)-amino]-anilin
(164) N-(piperidin-1 -yl-metylkarbonyl)-N-metyl-p-fenylendiamin
(165) N-(morfolin-4-yl-metylkarbonyl)-N-metyl-p-fenylendiamin
(166) N- [(4-benzyl-piperazin-1 -yl)-metylkarbonyl]-N-metyl-p-fenylendiamin
(167) N-(pyrrolidin-1 -yl-metylkarbonyl)-N-metyl-p-fenylendiamin
(168) 4-(5-metyl-imidazol-4-yl)-anilin
(169) N-[(2-dimetylamino-etyl)-karbonyl]-N-isopropyl-p-fenylendiamin
(170) N-[(2-dimetylarnino-etyl)-karbonyl]-N-benzyl-p-fenylendiarnin
(171) N-(N-aminokarbonylmetyl-N-metyl-amino)-metylkarbonyl)-N-metyl-p-fenylendiamin
(172) N-[(N-benzyl-N-metyl-arruno)-metylkarbonyl]-N-metyl-p-fenylendiamin
(173) N-[di-(2-metoksyetyl)-arruno-metylkarbonyl]-N-metyl-p-fe
(174) N-[(2-(4-tert.butoksykarbonyl-piperazin-l-yl)-etyl)-karbonyl]-N-metyl-p-fenylendiamin
(175) N-[(2-(piperidin-1 -yl)-etyl)-karbonyl]-N-metyl-p-fenylendiamin
(176) N-[(2-(N-benzyl-N-metyl-arruno)-etyl)-karbonyl]-N-metyl-p-fenylendiam
(177) N-(dimetylarrunometylkarbonyl)-N-isopropyl-p-fenylendiarru
(178) N-(piperidin-1 -yl-metylkarbonyl)-N-isopropyl-p-fenylendiamin
(179) N-[(4-tert.butoksykarbonyl-piperazin-l-yl)-metylkarbonyl]-N-isopropyl-p-fenylendiamin
(180) N-[(N-benzyl-N-metyl-arruno)-metylkarbonyl]-N-benzyl-p-fenylendiarm
(181) N-(dimetylairunometylkarbonyl)-N-benzyl-p-fenylendiamin
(182) N-(piperidin-1 -yl-metylkarbonyl)-N-benzyl-p-fenylendiarnin
(183) 4-( 1,2,4-triazol-1 -yl-metyl)-anilin
(184) 4-( 1,2,3-triazol-2-yl-metyl)-anilin
(185) 4-( 1,2,3-triazol-1 -yl-metyl)-anilin
(186) 4-[(N-etoksykarbonylmetyl-N-metyl-amino)-metyl]-anilin
(187) 4- [(N-arrunokarbonylmetyl-N-metyl-arnino)-metyl] -anilin
(188) 4-(azetidin-1 -yl-metyl)-anilin
(189) 4-[(oU-(2-metoksy-etyl)-amino)-metyl]-anilin
(190) 4-[(N-(2-(2-metoksy-etoksy)-etyl)-N-metyl-amino)-metyl]-anilin
(191) 4-[N-(N-tert.butoksykarbonyl-3-am
(192) 4-[(N-(metylcarbamoyl-metyl)-N-metyl-arruno)-metyl]-anilin
(193) 4-[(T^-(dimetylcarbamoyl-metyl)-N-metyl-amino)-metyl]-anilin
(194) 4- [(N-propyl-N-metyl-amino)-metyl] -anilin
(195) 4-[(N-(2-dimetylarnino-etyl)-N-metyl-amino)-metyl]-anilin
(196) 4-[(N-(3-dimetylamino-propyl)-N-metyl-amino)-metyl]-anilin
(197) 4-[(N-(2-metoksy-etyl)-N-metyl-amino)-metyl]-anilin
(198) 4-[(N-(2-hydroksy-etyl)-N-metyl-amino)-metyl]-anilin
(199) 4-[(N-(dioksolan-2-yl-metyl)-N-metyl-amino)-metyl]-anilin
(200) 4-(3-okso-piperazin-1 -yl-metyl)-anilin
(201) N-[di-(2-hydroksyetyl)-arnino-metylkarbonyl]-N-metyl-p-fenylendiamin
(202) N-[(N-(2-metoksyetyl)-N-metyl-arruno)-metylkarbonyl]-N-metyl-p-fenylendiamin
(203) N-[(N-(2-dimetylarru^o-etyl)-N-metyl-arnino)-metylkarbonyl]-N-metyl-p-fenylendiamin
(204) N- [(4-metyl-piperazin-1 -yl)-metylkarbonyl] -N-metyl-p-fenylendiamin
(205) N-[(imidazol-l-yl)-metylkarbonyl]-N-metyl-p-fenylendiamin
(206) N-[(ft^imido-2-yl)-rnetylkarbonyl]-N-metyl-p-fenylendiamin
Eksempel XXI
4-( 4- hvdroksymetvl- piperidin- 1 - vl- metvl- aminoVanilin
1.1 g 4-(4-etoksykarbonyl-piperidin-l-yl-metyl-amino)-anilin blir suspendert i 15 ml tetrahydrofuran. Ved romtemperatur blir 175 mg litiumborhydrid tilsatt, rørt i 24t, på nytt 175 mg litiumborhydrid tilsatt og etter videre 7.5 timer bli 15 mL vann tilsatt og 10 minutter rørt. Man ekstraherer tre ganger med 15 mL etylacetat hver. Den forenede organiske fasen blir vasket med vann og mettet koksaltløsning, over natriumsulfat tørket og innrotertt. Resten blir renset over en silikagelsøyle med
metylenklorid/metanol/ammoniakk 4:1:0.01 som elueringsmiddel.
Utbytte: 200 mg (27 % av teoretisk)
Rf-verdi: 0.4 (silikagel, metylenklorid/metanol/ammoniakk 4:1:0.01)
smeltepunkt: 157°C
Eksempel XXII
4- metoksvkarbonvlmetvl- 3- nitro- benzosvremetvlester
54.3 g 3-nitro-benzosyremetylester og 29.0 g kloreddiksyremetylester blir løst i 100 ml dimetylformamid og denne løsning blir ved -10°C tildryppet til en løsning av 78.5 g kalium-tetr.-butylat i 500 ml diemthylformamid. Dette blir rørt i ytterligere 10 minutter ved romtemperatur og løsningen blir etter denne tid hellet på 350 ml konsentrerte saltsyre i 21 isvann. Løsningen blir rørt i 0.5 timer, oppnådde bunnfall frafiltrert og vasket med vann. Produktet blir omkrystallisert fra 150 ml metanol og i vakuum ved 40°C tørket.
Utbytte: 48.3 g (51 % av teoretisk), inneholder ca. 20 % 6-metoksykarbonylmetyl-3-nitro-benzosyremetylester
Rf-verdi: 0.7 (silikagel, Petroleter/eddikester = 1:1)
smeltepunkt: 65-73 °C
Analogt Eksempel XXII blir følgende forbindelse fremstilt:
(1) 4-metoksykarbonylmetyl-3-nitro-benzosyreety lester
Fremstilt fra 4-thoksykarbonylmetyl-3-nitro-benzosyreetylester
Eksempel XXm
2- Indolinon- 6- karboksvlsvremetylester
48.3 g 4-metoksykarbonylmetyl-3-nitro-benzosyremetylester blir løst i 800 ml konsentrert eddiksyre, 5.0 g palladium på karbon (10 prosentig) tilsatt og løsningen hydrert i 2.5 timer ved romtemperatur og 50 psi. Katalysatoren blir frafiltrert og filtratet inndampet. Resten blir tatt opp i 150 ml tert.-butylmetyleter, på nytt filtrert og tørket i vakuum ved 100°C. Utbytte: 28.6 g (98 % av teoretisk),
Rf-verdi: 0.4 (silikagel, metylenklorid/metanol = 10:1)
smeltepunkt: 208-211 °C
Analogt Eksempel XXIII blir følgende forbindelse fremstilt:
(1) 2-Indolinon-6-karboksylsyreetylester
Fremstilt fra 4-metoksykarbonylmetyl-3-nitro-benzosyreetylester
Eksempel XXIV
1 - acetvl- 3 -( 1 - etoksy- 1 - fenylmetvlen)- 6- etoksykarbonyl- 2- indolinon
15.0 g 2-Indolinon-6-karboksylsyreetylester, 49.6 ml ortobenzosyretrietylester og 150 ml acetanhydrid blir rørt i 4 timer ved 110°C. Etter denne tid blir løsningsmiddelet avdampet, resten omkrystallisert fra petroleter og tørket i vakuum ved 50°C.
Utbytte: 16.9 g (61 % av teoretisk),
Rf-verdi: 0.5 (silikagel, Petroleter/metylenklorid/eddik-ester = 5:4:1)
smeltepunkt: 98-100°C
C22H21NO5
Analogt Eksempel XXIV blir følgende forbindelser fremstilt: (1)1 -acetyl-3-( 1 -etoksy-1 -fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon Fremstilt fra 2-Indolinon-6-karboksylsyremetylester, ortobenzosyretrietylester og acetanhydrid (2)1 -acetyl-3 -(1 -etoksy-1 -etyl-metylen)-6-etoksykarbonyl-2-indolinon Fremstilt fra 2-Indolinon-6-karboksylsyreetylester, ortopropionsyretrietylester og acetanhydrid
Fremstilling av sluttforbindelser:
Eksempel 1
3- Z- f 1 -( 4-( piperidin- 1 - vl- metvl)- anilino)- 1 - fenvl- metylen1- 6- carbamovl- 2- indolinon-trifluoracetat
300 mg ifølge Eksempel II oppnådd harpiks blir suspendert i 3 ml dimetylformamid og rørt med 0.2 g 4-(piperidin-l-yl-metyl)-anilin i 22 timer ved 70°C. Deretter blir det frafiltrert og harpiksen vasket flere ganger med metylenklorid, metanol og dimetylformamid. Deretter tilsetter man i 2 timer 1 ml metanolisk ammoniakk, for å fjerne acetylgruppen. Deretter tilsetter man etter ytterligere vasking 4 ml 10% trifluoreddiksyre i metylenklorid i løpet av 60 minutter, separerer harpiksen og reduserer løsningen.
Utbytte: 69 mg
Rf-verdi: 0.1 (silikagel, metylenkloird/metanol = 9:1)
C28H28N402
Massespekter: m/z = 452 (M<+>)
Analogt Eksempel 1 blir følgende forbindelser fremstilt:
(1) 3-Z-( 1-Anilino-1 -fenyl-metylen)-6-carbamoyl-2-indolinon
Fremstilt fra dem ifølge Eksempel II oppnådde harpiks og Anilin
C22H17N302
Massespekter: m/z = 355 (M<+>)
(2) 3 -Z-[ 1 -(4-dimetylaminometyl-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Fremstilt fra dem ifølge Eksempel II oppnådde harpiks og 4-dimetylaminometyl-anilin C25H24N4Q2
Massespekter: m/z = 412 (M<+>)
(3) 3-Z-[ 1 -(4-(2-dietylarnino-etyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Fremstilt fra dem ifølge Eksempel II oppnådde harpiks og 4-(2-dietylamino-etyl)-anilin C28H3oN402
Massespekter: m/z = 454 (M<+>)
(4) 3-Z-[l-(4-(morfolin-4-yl-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Fremstilt fra den ifølge Eksempel II oppnådde harpiks og 4-(morfolin-4-yl-metyl)-anilin Rf-verdi: 0.50 (silikagel, metylenklorid/metanol = 4:1)
C27H26N4O3
Massespekter: m/z = 454 (M<+>)
(5) 3-Z-[ 1 -(4-( 1 -okso-tiomorfolin-4-yl-metyl)-anilino)- l-fenyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Fremstilt fra den ifølge Eksempel II oppnådde harpiks og 4-(l-okso-tiomorfolin-4-yl-metyl)-anilin
Rf-verdi: 0.30 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C27H26N403S
Massespekter: m/z = 486 (M<+>)
(6) 3-Z-[ 1 -(4-( 1,1 -diokso-tiomorfolin-4-yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Fremstilt fra den ifølge Eksempel II oppnådde harpiks og 4-(l,l-diokso-tiomorfolin-4-yl-metyl)-anilin
Rf-verdi: 0.30 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C27H26N4O4S
Massespekter: m/z = 502 (M<+>)
(7) 3-Z-[ 1 -(4-(benzylaminometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Fremstilt fra den ifølge Eksempel II oppnådde harpiks og 4-[N-(fenyl-metyl)-N-tert.-butoksykarbonyl-aminometyl]-anilin
Rf-verdi: 0.40 (silikagel, metylenklorid/metanol = 4:1)
C30H26N4O2 Massespekter: m/z = 474 (M<+>)
(8) 3-Z-[ 1 -(4-(amino-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Fremstilt fra den ifølge Eksempel 13 oppnådde harpiks og 4-(N-tert.butoksykarbonyl-aminometyl)-anilin
Rf-verdi: 0.10 (silikagel, metylenklorid/metanol = 4:1)
C23H20N4O2
Massespekter: m/z = 384 (M<+>)
(9) 3-Z-[ 1 -(4-(2,6-dimetylpiperidin-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Fremstilt fra den ifølge Eksempel II oppnådde harpiks og 4-(2,6-dimetylpiperidin-l-yl-metyl)-anilin
Rf-verdi: 0.45 (silikagel, metylenklorid/metanol = 4:1)
C30H32N4O2
Massespekter: m/z = 480 (M<1>")
(10) 3-Z-[ 1 -(4-(pyrrolidin-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Fremstilt fra den ifølge Eksempel II oppnådde harpiks og 4-(pyrrolidin-l-yl-metyl)-anilin Rf-verdi: 0.15 (silikagel, metylenklorid/metanol = 4:1)
C27H26N402
Massespekter: m/z = 438 (M<+>)
(11) 3-Z-[l-(3-(dimetylaminometyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Fremstilt fra den ifølge Eksempel II oppnådde harpiks og 3-dimetylaminometyl-anilin Rf-verdi: 0.23 (silikagel, metylenklorid/metanol = 4:1)
C25H24N4O2
Massespekter: m/z = 412 (M<+>)
(12) 3-Z-[ 1 -(3-(N-metyl-N-etyl-aminometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Fremstilt fra den ifølge Eksempel II oppnådde harpiks og 3-(N-metyl-N-etyl-aminometyl)-anilin Rf-verdi: 0.23 (silikagel, metylenklorid/metanol = 4:1)
C26H26N4O2 Massespekter: m/z = 426 (M<+>)
(13) 3-Z-[ 1 -(3-(metylaminometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Fremstilt fra den ifølge Eksempel II oppnådde harpiks og 4-(N-tert.butoksykarbonyl-N-metyl-aminometyl)-anilin
Rf-verdi: 0.06 (silikagel, metylenkloird/metanol = 4:1)
C24H22N4O2
Massespekter: m/z = 399 (M+H<+>)
(14) 3-Z-[l-(3-hydroksymetyl-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon Fremstilt fra den ifølge Eksempel II oppnådde harpiks og 3-amino-benzylalkohol Rf-verdi: 0.7 (silikagel, metylenkloird/metanol = 4:1)
C23H,9N303
Massespekter: m/z = 385 (M<+>)
(15) 3-Z-[l-(4-(metoksykarbonylmetyl-aminometyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Fremstilt fra den ifølge Eksempel 13 oppnådde harpiks og 4-(N-metoksykarbonylmetyl-N-tert.butoksykarbonyl-aminometyl)-anilin
Rf-verdi: 0.40 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C26H24N4O4
Massespekter: m/z = 457 (M+H<*>)
(16) 3-Z-[ 1 -(4-(N-metylsulfonyl-N-(dimetylaminokarbonyl-metyl)-amino)-anilino)-1 - fenyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon
Fremstilt fra den ifølge Eksempel II oppnådde harpiks og 4-(N-metylsulfonyl-N-(dimetylaminokarbonylmetyl)-amino)-anilin
Rf-verdi: 0.40 (silikagel, metylenkloird/metanol = 9:1)
C27H27N505S
Massespekter: m/z = 533 (M<+>)
(17) 3-Z-[ 1 -(4-(N-acetyl-aminometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon Fremstilt fra den ifølge Eksempel II oppnådde harpiks og 4-(N-acetyl-aminometyl)-anilin Rf-verdi: 0.70 (silikagel, metylenklorid/metanol = 4:1)
C25H22N4O3 Massespekter: m/z = 426 (M<+>)
(18) 3-Z-[ 1 -(3,4-dimetoksy-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon Fremstilt fra den ifølge Eksempel II oppnådde harpiks og 3,4-dimetoksy-anilin Rf-verdi: 0.40 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C24H21N3O4
Massespekter: m/z = 415 (M<+>)
(19) 3-Z- [ 1 -(4-(morfolin-4-yl)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Fremstilt fra den ifølge Eksempel II oppnådde harpiks og 4-morfolin-4-yl-anilin Rr verdi: 0.20 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C26H24N4O3
Massespekter: m/z = 440 (M<+>)
(20) 3-Z- [ 1 -(4-acetylamino-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-carbamoyl-2-indolinon Fremstilt fra den ifølge Eksempel II oppnådde harpiks og 4-acetylamino-anilin Rr verdi: 0.25 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C24H20N4O3
Massespekter: m/z = 412 (M<+>)
(21) 3-Z-[ 1 -(4-amino-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-carbambyl-2-indolinon Fremstilt fra den ifølge Eksempel II oppnådde harpiks og 4-amino-anilin
Rr verdi: 0.40 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C22H,8N402
Massespekter: m/z = 370 (M<+>)
(22) 3-Z-[l-(4-N-metyl-N-acetyl-amino-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon
Fremstilt fra den ifølge Eksempel II oppnådde harpiks og 4-(N-metyl-N-acetyl-amino)-anilin
C25H22N4O3 Massespekter: m/z = 426 (M<+>)
(23) 3-Z-[l-(4-etoksykarbonyl-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon Fremstilt fra den ifølge Eksempel II oppnådde harpiks og 4-amino-benzosyreetylester C25H21N3O4 Massespekter: m/z = 427 (M<+>) (24) 3-Z-[ 1 -(4-karboksy-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon Fremstilt fra den ifølge Eksempel II oppnådde harpiks og 4-amino-benzosyre
Rf-verdi: 0.11 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C23H17N304
Massespekter: m/z = 398 (M-H<+>)
(25) 3-Z-[l-(4-benzylcarbamoyl-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon Fremstilt fra den ifølge Eksempel II oppnådde harpiks og 4-amino-benzosyre-benzylamid Rf-verdi: 0.21 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C3oH24N403
Massespekter: m/z = 488 (M<+>)
(26) 3-Z-[l-(cykloheksyl-amino)-1 -fenyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon Fremstilt fra den ifølge Eksempel II oppnådde harpiks og cykloheksylamin
Rf-verdi: 0.60 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C22H23N302
Massespekter: m/z = 361 (M<+>)
(27) 3-Z-[ 1 -(4-amino-cykloheksyl-amino)-1 -fenyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Fremstilt fra den ifølge Eksempel II oppnådde harpiks og 4-amino-cykloheksylamin C22H24N402
Massespekter: m/z = 376 (M<+>)
(28) 3-Z-[l-(N-metyl-piperidin-4-yl-amino)-l-fenyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Fremstilt fra den ifølge Eksempel II oppnådde harpiks og 4-amino-l-metyl-piperidin Rf-verdi: 0.15 (silikagel, metylenklorid/metanol = 4:1)
C22H24N402
Massespekter: m/z = 376 (M<+>)
(29) 3-Z-[ 1 -(4-(piperidin-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -metyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Fremstilt fra den ifølge Eksempel 11(2) oppnådde harpiks og 4-(piperidin-l-yl-metyl)-anilin
Rr verdi: 0.30 (silikagel, metylenklorid/metanol = 4:1)
C23H26N402
Massespekter: m/z = 390 (M<+>)
(30) 3-Z-[ 1 -(3-dimetylaminometyl-anilino)-1 -metyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Fremstilt fra den ifølge Eksempel 11(2) oppnådde harpiks og 3-dimetylaminometyl-anilin Rr verdi: 0.51 (silikagel, metylenklorid/metanol = 4:1)
C20H22N4O2
Massespekter: m/z = 351 (M+H<+>)
(31) 3-Z-[ 1 -(4-(N-metyl-N-benzyl-aminometyl)-anilino)-1 -metyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Fremstilt fra den ifølge Eksempel 11(2) oppnådde harpiks og 4-(N-metyl-N-benzyl-aminometyl)-anilin
Rr verdi: 0.73 (silikagel, metylenklorid/metanol = 4:1)
C26H26N4O2
Massespekter: m/z = 426 (M<+>)
(32) 3-Z-[ 1 -(4-(N-metylsulfonyl-N-(2-dimetylamino-etyl)-amino)-anilino)-1 -metyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Fremstilt fra den ifølge Eksempel 11(2) oppnådde harpiks og 4-(N-metylsulfonyl-N-(2-dimetylamino-etyl)-amino)-anilin
C22H27N504S
Massespekter: m/z = 458 (M+H<4>)
(33) 3-Z-[ 1 -(4-klor-anilino)-1 -metyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon Fremstilt fra den ifølge Eksempel 11(2) oppnådde harpiks og 4-klor-anilin
Rrverdi: 0.10 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C17H14CIN3O2 Massespekter: m/z = 327/329 (M<+>)
(34) 3-Z-[ 1 -(3-klor-anilino)-1 -metyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon Fremstilt fra den ifølge Eksempel 11(2) oppnådde harpiks og 3-klor-anilin Rf-verdi: 0.11 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C,7H,4C1N302
Massespekter: m/z = 327/329 (M<+>)
(35) 3-Z-[ 1 -(4-metoksykarbonyl-anilino)-l-metyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon Fremstilt fra den ifølge Eksempel 11(2) oppnådde harpiks og 4-amino-benzosyremetylester Rf-verdi: 0.11 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C,9H,7N304
Massespekter: m/z = 351 (M<+>)
(36) 3-Z-[ 1 -(4-karboksy-anilino)-1 -metyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon Fremstilt fra den ifølge Eksempel 11(2) oppnådde harpiks og 4-amino-benzosyre Ci8Hi5N304
Massespekter: m/z = 336 (M-H<*>)
(37) 3-Z-[ 1 -(4-metyl-3-nitro-anilino)-1 -metyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon Fremstilt fra den ifølge Eksempel 11(2) oppnådde harpiks og 4-metyl-3-nitro-anilin Rr verdi: 0.82 (silikagel, metylenklorid/metanol = 4:1)
C18H16N4O4
Massespekter: m/z = 352 (M<+>)
(38) 3-Z-[ 1 -(4-(piperidin-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -propyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Fremstilt fra den ifølge Eksempel 11(4) oppnådde harpiks og 4-(piperidin-l-yl-metyl)-anilin
Rrverdi: 0.37 (silikagel, metylenklorid/metanol = 4:1)
C25H3oN402
Massespekter: m/z = 418 (M<+>)
(39) 3-Z-[ l-(3-dimetylaminometyl-anilino)-1 -propyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Fremstilt fra den ifølge Eksempel 11(4) oppnådde harpiks og 3-dimetylaminometyl-anilin
Rf-verdi: 0.42 (silikagel, metylenklorid/metanol = 4:1)
C22H26N4O2
Massespekter: m/z = 378 (M<+>)
(40) 3-Z-[l-(4-(N-metyl-N-benzyl-aminometyl)-anilino)-l-propyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifiuoracetat
Fremstilt fra den ifølge Eksempel 11(4) oppnådde harpiks og 4-(N-metyl-N-benzyl-aminometyl)-anilin
Rf-verdi: 0.81 (silikagel, metylenklorid/metanol = 4:1)
C28H30N4O2
Massespekter: m/z = 454 (M<+>)
(41) 3-Z-[ 1 -(4-(N-metylsulfonyl-N-(2-dimetylamino-etyl)-amino)-anilino)-1 -propyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Fremstilt fra den ifølge Eksempel 11(4) oppnådde harpiks og 4-(N-metylsulfonyl-N-(2-dimetylamino-etyl)-amino)-anilin
Rf-verdi: 0.59 (silikagel, metylenkloird/metanol = 4:1)
C24H31N5O4S
Massespekter: m/z = 486 (M+HT1")
(42) 3-Z-[l-(4-klor-anilino)-l-propyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon Fremstilt fra den ifølge Eksempel 11(4) oppnådde harpiks og 4-klor-anilin
Rf-verdi: 0.17 (silikagel, metylenkloird/metanol = 9:1)
Ci9H18ClN302
Massespekter: m/z = 355/357 (M<+>)
(43) 3-Z-[l-(3-klor-anilino)-l-propyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon Fremstilt fra den ifølge Eksempel 11(4) oppnådde harpiks og 3-klor-anilin
Rf-verdi: 0.12 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Ci9Hi8ClN302
Massespekter: m/z = 355/357 (M<+>)
(44) 3-Z- [ 1 -(4-metoksykarbonyl-anilino)-1 -propyl-metylen] -6-carbamoyl-2-indolinon Fremstilt fra den ifølge Eksempel n(4) oppnådde harpiks og 4-amino-benzosyremetylester
Rf-verdi: 0.8 (silikagel, metylenklorid/metanol = 4:1)
C2iH2,N304
Massespekter: m/z = 379 (M<+>)
(45) 3-Z-[l-(4-karboksy-anilino)-l-propyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon Fremstilt fra den ifølge Eksempel 11(4) oppnådde harpiks og 4-amino-benzosyre C2oH,9N304
Massespekter: m/z = 364 (M-H<+>)
(46) 3-Z-[l-(4-metyl-3-nitro-anilino)-l-propyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon Fremstilt fra den ifølge Eksempel 11(4) oppnådde harpiks og 4-metyl-3-nitro-anilin Rf-verdi: 0.86 (silikagel, metylenklorid/metanol = 4:1)
C20H20N4O4
Massespekter: m/z = 380 (M<+>)
Eksempel 2
3- Z- f 1 -( 3-( piperidin- 1 - vl- metylVanilino)- 1 - fenyl- metvlen1- 6- carbamovl- 2- indolinon-trifluoracetat
2.0 g ifølge Eksempel II oppnådd harpiks blir Analogt Eksempel 1 omsatt med 2.0 g 3-aminobenzylalkohol i 20 ml dimetylformamid 22 timer ved 70°C. Deretter blir løsningsmiddelet frafiltrert og harpiksen vasket flere ganger med dimetylformamid og metylenklorid. Deretter blir 200 mg av fukt belasted harpiks suspendert i 2 ml metylenklorid og latt stå med 0.2 ml metansulfonsyreklorid og 0.1 ml trietylamin 2 timer ved romtemperatur. Deretter blir harpiksen vasket flere ganger med metylenklorid, suspendert i 2 ml metylenklorid og blandet med 0.2 ml piperidin. Etter 1 time blir harpiksen vasket med metylenklorid og dimetylformamid og deretter analogt Eksempel 1 behandlet med trifluoreddiksyre.
Utbytte: 15 mg
Rf-verdi: 0.30 (silikagel, metylenkloird/metanol = 4:1)
C28H28N4O2
Massespekter: m/z = 452 (M<+>)
Analogt Eksempel 2 blir følgende forbindelser fremstilt:
(1) 3-Z-[ 1 -(3-(dietylaminometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Fremstilt fra den ifølge Eksempel II oppnådde harpiks og dietylamin
Rf-verdi: 0.80 (silikagel, metylenkloird/metanol = 4:1)
C27H28N4O2
Massespekter: m/z = 440 (M*)
(2) 3-Z-[l-(3-(benzylaminometyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Fremstilt fra den ifølge Eksempel II oppnådde harpiks og benzylamin
Rr verdi: 0.80 (silikagel, metylenklorid/metanol = 4:1)
C3oH26N402
Massespekter: m/z = 474 (M<+>)
(3) 3-Z-[ 1 -(3-(N-metyl-N-benzyl-aminometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon-tirfluoracetat
Fremstilt fra den ifølge Eksempel II oppnådde harpiks og N-metyl-benzylamin Rrverdi: 0.80 (silikagel, metylenkloird/metanol = 4:1)
C31H28N4O2
Massespekter: m/z = 488 (M<+>)
(4) 3-Z-[l-(3-(butylaminometyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Fremstilt fra den ifølge Eksempel II oppnådde harpiks og butylamin
Rrverdi: 0.40 (silikagel, metylenkloird/metanol = 4:1)
C27H28N4O2
Massespekter: m/z = 440 (M<+>)
(5) 3-Z-[ 1 -(3-(aminometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Fremstilt fra den ifølge Eksempel II oppnådde harpiks og ammoniakk
C23H2oN402 Massespekter: m/z = 385 (M+H<+>)
(6) 3-Z-[l-(3-(N-(3-dimetylanunopropyl)-N-metyl-aminometyl)-a^ 6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Fremstilt fra den ifølge Eksempel II oppnådde harpiks og l-dimetylamino-3-metylaminopropan
Rrverdi: 0.67 (silikagel, metylenklorid/metanol = 4:1)
C29H33N5O2
Massespekter: m/z = 484 (M+H<+>)
(7) 3-Z-[l-(3-(N-(2-dimetylaminoetyl)-N-metyl-aminometyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Fremstilt fra den ifølge Eksempel II oppnådde harpiks og l-dimetylamino-2-metylaminoetan
Rrverdi: 0.40 (silikagel, metylenklorid/metanol = 4:1)
C28H31N5O2
Massespekter: m/z = 470 (M+H<+>)
Eksempel 3
3-Z-[ 1 -(4-(piperidin-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenvl-metvlen1- 6- etoksvkarbonyl- 2- indolinon 1.5 g l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-etoksykarbonyl-2-indolinon og 1.1 g 4-(piperidin-l-yl-metyl)-anilin blir løst i 15 ml dimetylformamid og rørt i 45 minutter ved 100°C. Etter avkjøling blir 5.0 ml piperidin tilsatt og rørt ytterligere 3 timer ved romtemperatur. Løsningsmiddelet blir avdampet og resten opprenset over en aIuminiumoksyd-søyle(Aktivitet: 2-3) med metylenklorid/etanol (100:3) som elueringsmiddel.
Utbytte: 1.1 g (58% av teoretisk),
Rrverdi: 0.5 (aluminiumoksyd, metylenkloird/etanol = 100:3)
C30H31N3O3
Massespekter: m/z = 481 [M<+>]
Analogt Eksempel 3 blir følgende forbindelser fremstilt:
(1) 3-Z-[ 1 -(4-brom-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-etoksykarbonyl-2-indolinon og 4-bromanilin
Rf-verdi: 0.4 (silikagel, toluen/eddikester = 5:1)
C24Hi9BrN2C>3
Massespekter: m/z = 462/464 [M<+>]
(2) 3-Z-[l-(3-(dimetylaminometyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-etoksykarbonyl-2-indolinon og 3-(dimetylaminometyl)-anilin
Rf-verdi: 0.5 (aluminiumoksyd, metylenklorid/etanol = 30:1)
C27H27N3O3
ESI-Massespekter: m/z = 442 [M+H*"]
(3) 3-Z-[ 1 -(4-(dimetylaminometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-etoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(dimetylaminometyl)-anilin
Rf-verdi: 0.7 (aluminiumoksyd, eddikester/etanol = 20:1)
C27H27N3O3
ESI-Massespekter: m/z = 442 [M+H<+>]
(4) 3-Z-[l-(4-[(2,6-dimetyl-piperidin-l-yl)-metyl]-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-etoksykarbonyl-2-indolinon og 4-[(2,6-dimetyl-piperidin-1 -yl)-metyl]-anilin
Rrverdi: 0.6 (silikagel, metylenklorid/etanol = 5:1)
C32H35N303
Massespekter: m/z = 509 [M<+>]
(5) 3-Z-[l-(4-(2-dimetylarruno-etyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-^ indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-etoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(2-dimetylamino-etyl)-anilin
Rf-verdi: 0.2 (silikagel, metylenklorid/etanol = 5:1)
C28H29N303
Massespekter: m/z = 455 [M<+>]
(6) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-etoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-acetyl-amino)-anilin
Rf-verdi: 0.4 (aluminiumoksyd, metylenklorid/etanol = 20:1)
C3oH32N404
Massespekter: m/z = 512 [M<+>]
(7) 3-Z-[l-(4-tert.butyloksykarbonyl-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-étoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-etoksykarbonyl-2-indolinon og 4-tert.butyloksykarbonyl-anilin
Rf-verdi: 0.4 (aluminiumoksyd, metylenklorid/etanol = 40:1)
C29H28N205
Massespekter: m/z = 484 [M<+>]
(8) 3-Z-[l-(4-(N-(3-dimetylamino-propyl)-N-acetyl-arnino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-etoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(N-(3-dimetylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilin
Rf-verdi: 0.2 (aluminiumoksyd, metylenklorid/etanol = 40:1)
C31H34N4O4
Massespekter: m/z = 526 [M<+>]
(9) 3 -Z- [ 1 -(4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-etoksykarbonyl-2-indolinon og N-(2-dimetylamino-etyl)-N-metylsulfonyl-p-fenylendiarnin
Rf-verdi: 0.3 (aluminiumoksyd, metylenklorid/etanol = 40:1)
C29H32N4O5S
Massespekter: m/z = 548 [M<+>]
(10) 3-Z-[ 1 -(4-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-etoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-anilin
Rf-verdi: 0.3 (aluminiumoksyd, etylacetat)
C29H30N4O3
ESI-Massespekter: m/z = 483 [M+H<+>]
(11) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra 1 -acetyl-3-( 1 -etoksy-1 -fenylmetylen)-6-etoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-metyl-amino)-anilin
Rf-verdi: 0.5 (aluminiumoksyd, metylenkloird/etanol = 20:1)
C29H32N4O3
ESI-Massespekter: m/z = 485 [M+H<4>]
(12) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(3-dimetylamino-propyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra 1-acetyl-3-(l -etoksy- l-fenylmetylen)-6-etoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(N-(3-dimetylamino-propyl)-N-metyl-amino)-anilin
Rf-verdi: 0.5 (aluminiumoksyd, etylacetat)
C30H34N4O3
ESI-Massespekter: m/z = 499 [M+If"]
(13) 3-Z-[l-(4-(N-metyl-acetylanMo)-anilino)-l-fenyl-metylen^ indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-etoksykarbonyl-2-indolinon og 4-amino-N-metyl-acetanilid
Rf-verdi: 0.3 (silikagel, metylenklorid/etanol = 15:1)
C27H25N3O4
Massespekter: m/z = 455 [M<+>]
(14) 3-Z-[ 1 -(4-(N-metyl-metylsulfonylamino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-etoksykarbonyl-2-indolinon og N-(4-aminofenyl)-N-metyl-metansulfonamid
Rf-verdi: 0.8 (aluminiumoksyd, etylacetat)
C26H25N305S
Massespekter: m/z = 491 [M<+>]
(15) 3-Z-[l-(4-(N-(3-dimetylamino-propyl)-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acétyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-etoksykarbonyl-2-indolinon og N-(3-dimetylamino-propyl)-N-metylsulfonyl-p-fenylendiamin
Rrverdi: 0.6 (silikagel, metylenklorid/etanol/ammoniakk = 5:2:0.01)
C30H34N4O5S
ESI-Massespekter: m/z = 563 [M+H<4>]
(16) 3-Z- [ 1 -(4-(N-dimetylaminokarbonylmetyl-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-etoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(N-dimetylaminokarbonylmetyl-N-metylsulfonyl)-amino)-anilin
Rrverdi: 0.6 (silikagel, metylenklorid/etanol = 10:1)
C29H30N4CV5S
ESI-Massespekter: m/z = 561 [M-H ]
(17) 3-Z-[ 1 -(4-(imidazol-4-yl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-etoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(imidazol-4-yl)-anilin
Rrverdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/etanol/ammoniakk = 10:1:0.01)
C27H22N4O3
Massespekter: m/z = 450 [M<4>]
(18) 3-Z-[l-(4-(tetrazol-5-yl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-iridolinori Fremstilt fra l-acetyl-3-( 1-etoksy-l-fenylmetylen)-6-etoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(tetrazol-5-yl)-anilin
Rrverdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/etanol = 5:1)
C25H2oN603
ESI-Massespekter: m/z = 451 [M-H]
(19) 3-Z-[ 1 -(4-(N-benzyl-N-metyl-aminometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-etoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(N-benzyl-N-metyl-aminometyl)-anilin
Rrverdi: 0.4 (silikagel, metylenkloird/etanol = 10:1)
C33H31N3O3
ESI-Massespekter: m/z = 516 [M-H ]
(20) 3-Z-[l-(4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-propionyl-amino)-anilin)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-etoksykarbonyl-2-indolinon og 4-[N-(2-dimetylamino-etyl)-N-propionyl-amino]-anilin
Rrverdi: 0.2 (silikagel, metylenkloird/etanol = 5:1)
C31H34N4O4
ESI-Massespekter: m/z = 525 [M-H']
(21) 3-Z-[ 1 -(4-(pyrrolidin- l-yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-1-fenylmetylen)-6-etoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(pyrrolidin-1 -yl-metyl)-anilin
Rf-verdi: 0.1 (silikagel, metylenklorid/etanol = 5:1)
C29H29N3O3
ESI-Massespekter: m/z = 466 [M-H ]
(22) 3-Z-[l-(4-(N-metyl-N-fenetyl-aminometyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra 1-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-etoksykarbonyl-2-indolinon og4-(N-fenetyl-N-metyl-aminometyl)-anilin
Rf-verdi: 0.4 (silikagel, metylenklorid/etanol =10:1)
C34H33N3O3
ESI-Massespekter: m/z = 530 [M-H ]
(23) 3-Z-[ 1 -(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra 1 -acetyl-3-( 1 -etoksy-1 -fenylmetylen)-6-etoksykarbonyl-2-indolinon og N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metylTp-fenylendiamin
Rrverdi: 0.1 (silikagel, metylenklorid/etanol =10:1)
C29H30N4O4
ESI-Massespekter: m/z = 497 [M-H ]
(24) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-etylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-etoksykarbonyl-2-indolinon og N-(2-dimetylamino-etyl)-N-etylsulfonyl-p-fenylendiamin
Rrverdi: 0.6 (silikagel, metylenklorid/etanol = 5:1)
C30H34N4O5S
ESI-Massespekter: m/z = 561 [M-H ]
(25) 3-Z-[l-(4-(N-tert.butoksykarbonyl-N-etyl-aminometyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-1-fenylmetylen)-6-etoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(N-tert.butoksykarbonyl-N-etyl-aminometyl)-anilin
Rr verdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol =10:1)
C32H35N305
ESI-Massespekter: m/z = 540 [M-H ]
(26) 3-Z-[ 1 -(4-(piperidin-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -etyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-etyl-metylen)-6-etoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(piperidin-1 -yl-metyl)-anilin
Rf-verdi: 0.9 (silikagel, metylenklorid/etanol = 5:1)
C26H31N303
ESI-Massespekter: m/z = 432 [M-H ]
(27) 3-Z-[l-(4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-l-etyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolirion
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-etyl-metylen)-6-etoksykarbonyl-2-indolinon og N-(2-dimetylamino-etyl)-N-metylsulfonyl-p-fenylendiamin
Rf-verdi: 0.3 (silikagel, metylenklorid/etanol = 5:1)
C25H32N405S
ESI-Massespekter: m/z = 499 [M-H"]
(28) 3-Z-[ 1 -(4-(dimetylaminometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(dimetylaminometyl)-anilin
Rf-verdi: 0.6 (silikagel, metylenklorid/metanol = 5:1)
C26H25N303
ESI-Massespekter: m/z = 428 [M+H1"]
(29) 3-Z-[ 1 -(4-[(2,6-dimetyl-piperidin-1 -yl)-metyl]-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-[(2,6-dimetyl-piperidin-1 -yl)-metyl] -anilin
Rf-verdi: 0.5 (RP 8, metanol/funfprosentige koksaltløsning = 4:1)
C3j<H>33N303
ESI-Massespekter: m/z = 496 [M+H<+>]
(30) 3-Z-[l-(4-(N-(2-dimetylarruno-etyl)-N-metylsulfonyl-arru metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og N-(2-dimetylamino-etyl)-N-metylsulfonyl-p-fenylendiamin
Rrverdi: 0.6 (silikagel, metylenklorid/metanol = 5:1)
C28H30N4O5S
ESI-Massespekter: m/z = 533 [M-H"]
(31) 3-Z-[l-(4-(N-(3-dimetylamino-propyl)-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og N-(3-dimetylamino-propyl)-N-metylsulfonyl-p-fenylendiamin
Rf-verdi: 0.5 (aluminiumoksyd, metylenklorid/metanol = 30:1)
C29H32N4O5S
ESI-Massespekter: m/z = 547 [M-H ]
(32) 3-Z-[l-(4-(N-dimetylanunokarbonylmetyl-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(N-dimetylaminokarbonylmetyl-N-metylsulfonyl)-amino)-anilin Rf-verdi: 0.5 (aluminiumoksyd, metylenklorid/metanol = 20:1)
C28H28N4O6S
ESI-Massespekter: m/z = 547 [M-H ]
(33) 3-Z-[ 1 -(4-(N-acetyl-N-dimetylaminokarbonylmetyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-1-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(N-acetyl-N-dimetylaminokarbonylmetyl)-amino)-anilin
Rrverdi: 0.6 (silikagel, metylenkloird/metanol =10:1)
C29H28N4O5
ESI-Massespekter: m/z = 511 [M-H ]
(34) 3-Z-[ 1 -(4-(N-dimetylarrunokarbonylmetyl-arnino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra 1 -acetyl-3-( 1 -etoksy-1 -fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(N-dimetylaminokarbonylmetyl)-amino)-anilin
Rf-verdi: 0.6 (aluminiumoksyd, metylenklorid/metanol = 30:1)
C27H26N404
ESI-Massespekter: m/z = 469 [M-H ]
(35) 3-Z-[l-(4-(N-(3-dimetylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og N-(3-dimetylamino-propyl)-N-acetyl-p-fenylendiamin
Rrverdi: 0.5 (aluminiumoksyd, metylenkloird/metanol = 20:1)
C30H32N4O4
ESI-Massespekter: m/z = 511 [M-H"]
(36) 3-Z-[l-(4-(N-metylaminokarbonylmetyl-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen] -6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-1-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og N-metylaminokarbonylmetyl-N-metylsulfonyl-p-fenylendiamin
Rrverdi: 0.5 (silikagel, metylenkloird/metanol = 10:1)
C27H26N4O6S
ESI-Massespekter: m/z = 533 [M-H ]
(37) 3-Z-[l-(4-((imidazolidin-2,4-dion-5-yliden)-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-((imidazolidin-2,4-dion-5-yliden)-metyl)-anilin
Rrverdi: 0.4 (silikagel, metylenkloird/metanol = 10:1)
C27H2oN405
ESI-Massespekter: m/z = 479 [M-H ]
(38) 3-Z-[l-(4-(N-((2-d1metylarriino-etyl)-karbonyl)-N-metyl-aim metylen] -6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon ogN-((2-dimetylamino-etyl)-karbonyl)-N-metyl-p-fenylendiamin
Rf-verdi: 0.5 (aluminiumoksyd, metylenklorid/metanol = 20:1)
C29H30N4O4
ESI-Massespekter: m/z = 497 [M-H ]
(39) 3-Z- [ 1 -(4-(N-tert.butoksykarbonyl-aminometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(N-tert.butoksykarbonyl-aminometyl)-anilin
Rf-verdi: 0.3 (aluminiumoksyd, metylenklorid/metanol = 20:1)
C29H29N305
ESI-Massespekter: m/z = 498 [M-H ]
(40) 3-Z-[ 1 -(4-(2-okso-pyrrolidin-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(2-okso-pyrrolidin-1 -yl-metyl)-anilin
Rf-verdi: 0.3 (silikagel, metylenklorid/metanol = 20:1)
C28H25N304
ESI-Massespekter: m/z = 466 [M-H ]
(41) 3-Z-[ 1 -(4-(N-aminokarbonylmetyl-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-1-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og N-aminokarbonylmetyl-N-metylsulfonyl-p-fenylendiamin
Rr verdi: 0.7 (silikagel, metylenklorid/metanol = 5:1)
C26H24N4O6S
ESI-Massespekter: m/z = 519 [M-H ]
(42) 3-Z-[ 1 -(4-(tiomorfolin-4-yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(tiomorfolin-4-yl-metyl)-anilin
Rf-verdi: 0.4 (silikagel, metylenklorid/metanol = 15:1)
C28H27N3O3S
ESI-Massespekter: m/z = 484 [M-H']
(43) 3-Z- [ 1 -(4-( 1,1 -diokso-tiomorfolin-4-yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(1,1 -diokso-tiomorfolin-4-yl-metyl)-anilin
Rrverdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol = 10:1)
C28H27N305S
ESI-Massespekter: m/z = 516 [M-H ]
(44) 3-Z-[ 1 -(4-(N-cyanometyl-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra 1 -acetyl-3-( 1 -etoksy-1 -fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og N-cyanometyl-N-metylsulfonyl-p-fenylendiamin
Rrverdi: 0.6 (silikagel, metylenklorid/metanol = 10:1)
C26H22N4O5S
ESI-Massespekter: m/z = 501 [M-H ]
(45) 3-Z-[l-(4-(N-tert.butoksykarbonyl-etylaminometyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(N-etyl-N-tert.butoksykarbonyl-aminometyl)-anilin
Rrverdi: 0.6 (silikagel, metylenkloird/metanol = 10:1)
C3iH33N305
ESI-Massespekter: m/z = 526 [M-H ]
(46) 3-Z-[ 1 -(4-(N-benzyl-N-metyl-arninometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra 1-acetyl-3-(l -etoksy- l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(N-benzyl-N-metyl-aminometyl)-anilin
Rrverdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol = 10:1)
C32H29N3O3
ESI-Massespekter: m/z = 502 [M-H"]
(47) 3-Z- [ 1 -(4-( 1 -okso-tiomorfolin-4-yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(1 -okso-tiomorfolin-4-yl-metyl)-anilin
Rrverdi: 0.7 (silikagel, metylenklorid/metanol = 10:1)
C28H27N3O4S
ESI-Massespekter: m/z = 500 [M-H ]
(48) 3-Z-[l-(4-(2-(imidazol-4-yl)-etyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(2-(imidazol-4-yl)-etyl)-anilin
Rrverdi: 0.4 (silikagel, metylenklorid/metanol = 5:1)
C28H24N4O3
ESI-Massespekter: m/z = 463 [M-H ]
(49) 3-Z-[l-(4-(morfolin-4-yl-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(morfolin-4-yl-metyl)-anilin
Rrverdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol = 10:1)
C28H27N3C«4
ESI-Massespekter: m/z = 468 [M-H"]
(50) 3-Z-[l-(4-((4-metyl-piperazin-l-yl)-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-1-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-((4-metyl-piperazin-1 -yl)-metyl)-anilin
Rrverdi: 0.4 (silikagel, metylenklorid/metanol 5:1)
C29H30N4O3
ESI-Massespekter: m/z = 481 [M-H ]
(51) 3-Z-[ 1 -(4-((2-(N-benzyl-N-metyl-amino)-etyl)-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-1 - fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(N-(2-(N-benzyl-N-metyl-amino)-etyl)-N-metylsulfonyl-amino)-anilin Rr verdi: 0.7 (silikagel, metylenklorid/metanol = 10:1)
C34H34N405S
ESI-Massespekter: m/z = 609 [M-H ]
(52) 3-Z-[ 1 -(4-cykloheksylamino-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra 1-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og N-cykloheksyl-p-fenylendiamin
Rrverdi: 0.8 (silikagel, metylenklorid/metanol = 10:1)
C29H28N203
ESI-Massespekter: m/z = 451 [M-H ]
(53) 3-Z-[l-(4-(pyridin-4-yl-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(pyridin-4-yl-metyl)-anilin
Rrverdi: 0.6 (silikagel, metylenklorid/metanol/ammoniakk = 5:1:0.01)
C29H23N3O3
ESI-Massespekter: m/z = 460 [M-H ]
(54) 3-Z-[ 1 -(4-(imidazol-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l -etoksy- l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(imidazol-1 -yl-metyl)-anilin
Rrverdi: 0.4 (silikagel, metylenklorid/metanol/ammoniakk = 10:1:0.01)
C27H22N4O3
ESI-Massespekter: m/z = 449 [M-H"]
(55) 3-Z-[l-(4-(imidazol-l-yl-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(imidazol-1 -yl-metyl)-anilin
Rrverdi: 0.4 (silikagel, metylenklorid/metanol/ammoniakk = 10:1:0.01)
C27H22N4O3
ESI-Massespekter: m/z = 449 [M-H ]
(56) 3-Z-[ 1 -(N-metyl-piperidin-4-yl-amino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-amino-1 -metyl-piperidin
Rrverdi: 0.3 (silikagel, metylenklorid/metanol = 5:1)
C23H25N3O3
ESI-Massespekter: m/z = 390 [M-H"]
(57) 3-Z-[l-(4-(imidazol-4-yl-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-1-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(imidazol-4-yl-metyl)-anilin
Rrverdi: 0.2 (silikagel, metylenklorid/metanol = 5:1)
C27H22N4O3
ESI-Massespekter: m/z = 449 [M-H ]
(58) 3-Z-[l-(4-((4-hydroksy-piperidin-l-yl)-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-((4-hydroksy-piperidin-1 -yl)-metyl)-anilin
Rrverdi: 0.1 (silikagel, metylenklorid/metanol = 10:1)
C29H29N3O3
ESI-Massespekter: m/z = 482 [M-H ]
(59) 3-Z-[ 1 -(4-((4-metoksy-piperidin-1 -yl)-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-((4-metoksy-piperidin-1 -yl)-metyl)-anilin
Rrverdi: 0.4 (silikagel, metylenklorid/metanol = 10:1)
C30H31N3O4
ESI-Massespekter: m/z = 496 [M-H ]
(60) 3-Z-[ 1 -(4-benzyl-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-benzyl-anilin
Rrverdi: 0.6 (silikagel, metylenklorid/metanol = 10:1)
C30H24N2O3
smeltepunkt: 224°C
(61) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(3-trilfuoracetylamino-propyl)-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-1 - fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-1-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og N-(3-trifluoracetylamino-propyl)-N-metylsulfonyl-p-fenylendiamin Rrverdi: 0.5 (aluminiumoksyd, metylenklorid/metanol = 20:1)
C29H27F3N4O6S
ESI-Massespekter: m/z = 615 [M-H ]
(62) 3-Z-[l-(4-tert.butoksykarbonylmetyl-anilinoH indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-etoksykarbonyl-2-indolinon og 4-aminofenyleddiksyre-tert.butylester
Rrverdi: 0.5 (aluminiumoksyd, etylacetat)
C30H30N2O5
ESI-Massespekter: m/z = 497 [M-H ]
(63) 3-Z-[l-(4-tert.butoksykarbonyl-anilino)-l-etyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-etylmetylen)-6-etoksykarbonyl-2-indolinon og 4-tert.butoksykarbonyl-anilin
Rf-verdi: 0.4 (aluminiumoksyd, metylenklorid/etanol = 20:1)
C25H28N205
ESI-Massespekter: m/z = 435 [M-H"]
(64) 3-Z-[l-(4-(4-tert.butoksykarbonyl-piperazin-l-yl-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-1-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(4-tert.butoksykarbonyl-piperazin-1 -yl-metyl)-anilin
Rrverdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol = 10:1)
C33H36N4O5
ESI-Massespekter: m/z = 567 [M-H ]
(65) 3-Z-[ 1 -(4-( l-metyl-imidazol-2-yl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-1-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(1 -metyl-imidazol-2-yl)-anilin
Rrverdi: 0.6 (silikagel, metylenklorid/metanol = 5:1)
C27H22N403
ESI-Massespekter: m/z = 449 [M-H ]
(66) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-dimetylanuno-etyl)-N-metylsulfonyl-am^ 1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 6-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-metylsulfonyl-amino)-3-amino-nitrobenzen Rf-verdi: 0.6 (silikagel, metylenklorid/metanol = 5:1)
C28H29N507S
ESI-Massespekter: m/z = 578 [M-H']
(67) 3-Z-[l-(4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-metylsulfonyl-amino)-3-amino-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-metylsulfonyl-amino)-3-amino-anilin Rf-verdi: 0.5 (aluminiumoksyd, metylenklorid/metanol = 20:1)
C28H3,N505S
ESI-Massespekter: m/z = 548 [M-H ]
(68) 3-Z-[l-(4-((3-(N-benzyl-N-metyl-amino)-propyl)-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-1-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(N-(3-(N-benzyl-N-metyl-amino)-propyl)-N-metylsulfonyl-amino)-anilin Rrverdi: 0.6 (silikagel, metylenklorid/metanol = 10:1)
C35H36N4O5S
ESI-Massespekter: m/z = 623 [M-H ]
(69) 3-Z-[l-(4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-metylsulfonyl-amino)-3-klor-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-metylsulfonyl-amino)-3-klor-anilin
Rrverdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol =10:1)
C28H29C1N405S
ESI-Massespekter: m/z = 567/569 [M-H ]
(70) 3-Z-[ 1 -(4-(N-ctimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-a 1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-p-fenylendiamin
Rf-verdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C28H28N4O4
ESI-Massespekter: m/z = 483 [M-H ]
(71) 3-Z-[l-(4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra 1-acetyl-3-(l -etoksy- l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-acetyl-amino)-anilin
Rrverdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C29H30N4O4
ESI-Massespekter: m/z = 497 [M-H ]
(72) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-propionyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra 1-acetyl-3-(l -etoksy- l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-propionyl-amino)-anilin
Rrverdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C30H32N4O4
ESI-Massespekter: m/z = 511 [M-H ]
(73) 3-Z-[l-(4-(N-(2-dimetylaniino-etyl)-N-butyryl-arnino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-butyryl-amino)-anilin
Rrverdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C31H34N4O4
ESI-Massespekter: m/z = 525 [M-H ]
(74) 3-Z-[l-(4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-isobutyryl-arrdno)-anilino)-l^ 6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-isobutyryl-arnino)-anilin
Rf-verdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C31H34N4O4
ESI-Massespekter: m/z = 525 [M-H ]
(75) 3-Z-[l-(4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-benzoyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-benzoyl-amino)-anilin
Rf-verdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C34H32N404
ESI-Massespekter: m/z = 559 [M-H ]
(76) 3-Z-[l-(4-(N-(2-dimetylanuno-etyl)-N-acetyl-amino)-3-amino-anilino)-l-fenyl-metylen] -6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra 1 -acetyl-3-( 1 -etoksy-1 -fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-acetyl-amino)-3-amino-anilin
Rf-verdi: 0.5 (aluminiumoksyd, metylenklorid/metanol = 20:1)
C29H3iN504
ESI-Massespekter: m/z = 512 [M-H"]
(77) 3-Z-[ 1 -(4-(4-hydroksymetyl-piperidin-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(4-hydroksymetyl-piperidin-1 -yl-metyl-amino)-anilin
Rf-verdi: 0.3 (silikagel, metylenklorid/metanol = 5:1)
C30H31N3O4
ESI-Massespekter: m/z = 496 [M-H ]
(78) 3-Z-[l-(4-(2-(4-hyaroksy-piperidin-l-yl)-etyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(2-(4-hydroksy-piperidin-1 -yl)-etyl-amino)-anilin
Rf-verdi: 0.3 (silikagel, metylenklorid/metanol = 5:1)
C30H31N3O4
ESI-Massespekter: m/z = 496 [M-H']
(79) 3-Z-[l-(4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-propylsulfonyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra 1-acetyl-3-(l -etoksy- l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og N-(2-dimetylamino-etyl)-N-propylsulfonyl-p-fenylendiamin
Rrverdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C3oH34N405S
ESI-Massespekter: m/z = 561 [M-H ]
(80) 3-Z-[l-(4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-butylsulfonyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra 1 -acetyl-3-( 1 -etoksy-1 -fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og N-(2-dimetylamino-etyl)-N-butylsulfonyl-p-fenylendiamin
Rrverdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C3iH36N405S
ESI-Massespekter: m/z = 575 [M-H ]
(81) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-fenylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og N-(2-dimetylamino-etyl)-N-fenylsulfonyl-p-fenylendiamin
Rrverdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C33H32N405S
ESI-Massespekter: m/z = 595 [M-H']
(82) 3-Z-[l-(4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-benzylsulfo^ metylen] -6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og N-(2-dimetylamino-etyl)-N-benzylsulfonyl-p-fenylendiamin
Rf-verdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C34H34N4O5S
ESI-Massespekter: m/z = 609 [M-H ]
(83) 3-Z-[l-(4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-etylsulfonyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og N-(2-dimetylamino-etyl)-N-etylsulfonyl-p-fenylendiamin
Rf-verdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C29H32N4O5S
ESI-Massespekter: m/z = 547 [M-H ]
(84) 3-Z-[l-(4-((imidazolidin-2,4-dion-5-yl)-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-((imidazolidin-2,4-dion-5-yl)-metyl)-anilin
Rf-verdi: 0.6 (silikagel, metylenklorid/metanol = 5:1)
C27H22N405
ESI-Massespekter: m/z = 481 [M-H']
(85) 3-Z-[ 1 -(4-((3-hydroksy-pyrrolidin-1 -yl)-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-1-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-((3-hydroksy-pyrrolidin-1 -yl)-metyl)-anilin
Rf-verdi: 0.1 (silikagel, metylenklorid/metanol = 10:1)
C28H27N3O4
ESI-Massespekter: m/z = 468 [M-H ]
(86) 3-Z-[l-(4-(cykloheksylyl-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-m indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l -etoksy- l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(cykloheksyl-metyl)-anilin (Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1992,27,537-544) Rrverdi: 0.6 (silikagel, metylenklorid/metanol = 10:1)
C30H30N2O3
ESI-Massespekter: m/z = 465 [M-H"]
(87) 3-Z-[l-(4-(cykloheksyl-karbonyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(cykloheksyl-karbonyl)-anilin
Rrverdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol = 10:1)
C30H28N2O4
ESI-Massespekter: m/z = 479 [M-H ]
(88) 3-Z-[l-(4-dietylaminometyl-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra 1 -acetyl-3-( 1 -etoksy-1 -fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(dietylamino-metyl)-anilin
Rrverdi: 0.4 (silikagel, metylenklorid/metanol =10:1)
C28H29N3O3
ESI-Massespekter: m/z = 454 [M-H ]
(89) 3-Z-[l-(4-(N-(n-heksyl)-N-metyl-aminometyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l -etoksy- l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(N-(n-heksyl)-N-metyl-aminometyl)-anilin
Rrverdi: 0.6 (silikagel, metylenklorid/metanol = 10:1)
C31H35N3O3
ESI-Massespekter: m/z = 496 [M-H ]
(90) 3-Z-[l-(4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-(mran-2-karbony metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(N-(2-dimetylairuno-et<y>l)-N-(mran-2-karbonyl)-amino)-anilin
Rrverdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C32H3oN405
ESI-Massespekter: m/z = 549 [M-H ]
(91) 3-Z-[l-(4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-(2-metoksy-benzoyl)-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-(2-metoksy-benzoyl)-amino)-anilin
Rrverdi: 0.5 (silikagel, metylenkloird/metanol = 9:1)
C35H34N405
ESI-Massespekter: m/z = 589 [M-H ]
(92) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-(pyirdin-3-karbonyl)-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-(pyridin-3-karbonyl)-amino)-anilin
Rrverdi: 0.5 (silikagel, metylenkloird/metanol = 9:1)
C33H3iN504
ESI-Massespekter: m/z = 560 [M-H ]
(93) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-(fenyl-acetyl)-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-1-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-(fenyl-acetyl)-amino)-anilin
Rrverdi: 0.5 (silikagel, metylenkloird/metanol = 9:1)
C35H34N404
ESI-Massespekter: m/z = 573 [M-H ]
(94) 3-Z-[ 1 -(4-(N-etyl-N-metyl-aminometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(N-etyl-N-metyl-aminometyl)-anilin
Rf-verdi: 0.3 (silikagel, metylenklorid/metanol = 10:1)
C27H27N3O3
ESI-Massespekter: m/z = 440 [M-H ]
(95) 3-Z-[ 1 -(4-(imidazol-2-yl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(imidazol-2-yl)-anilin
Rf-verdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol = 10:1)
C26H20N4O3
ESI-Massespekter: m/z = 435 [M-H"]
(96) 3-Z-[ 1 -(4-( 1 -etyl-imidazol-2-yl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-1-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(1-etyl-imidazol-2-yl)-anilin
Rf-verdi: 0.4 (silikagel, metylenklorid/metanol = 10:1)
C28H24N4O3
ESI-Massespekter: m/z = 463 [M-H ]
(97) 3-Z-[ 1 -(4-( 1 -benzyl-imidazol-2-yl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(1 -benzyl-imidazol-2-yl)-anilin
Rf-verdi: 0.3 (silikagel, metylenkloird/metanol = 20:1)
C33H26N4O3
ESI-Massespekter: m/z = 525 [M-H']
(98) 3-Z-[l-(4-(N-(2-dimetylarrdno-etyl)-N-isopropylsulfonyl-aniino)-an metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og N-(2-dimetylamino-etyl)-N-isopropylsulfonyl-p-fenylendiamin
Rf-verdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C30H34N4O5S
ESI-Massespekter: m/z = 561 [M-H ]
(99) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(piperidin-1 -yl-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og N-(piperidin-1 -yl-metylkarbonyl)-N-metyl-p-fenylendiamin
Rrverdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C3,H32N404
ESI-Massespekter: m/z = 523 [M-H"]
(100) 3-Z-[l-(4-(N-(morfolin-4-yl-metylkarbonyl)-N-metyl-amind)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og N-(morfolin-4-yl-metylkarbonyl)-N-metyl-p-fenylendiamin
Rrverdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C3oH3oN405
ESI-Massespekter: m/z = 525 [M-H"]
(101) 3-Z- [ 1 -(4-(N-((4-benzyl-piperazin-1 -yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1 - fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og N-((4-benzyl-piperazin-1 -yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-p-fenylendiamin Rrverdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C37H37N504
ESI-Massespekter: m/z = 614 [M-H ]
(102) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(pyrrolidin-1 -yl-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og N-(pyrrolidin-1 -yl-metylkarbonyl)-N-metyl-p-fenylendiamin
Rf-verdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C30H30N4O4
ESI-Massespekter: m/z = 509 [M-H ]
(103) 3-Z-[l-(4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-acetyl-amino)-3-brom-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-1-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-acetyl-amino)-3-brom-anilin
Rf-verdi: 0.6 (silikagel, metylenklorid/metanol = 5:1)
C29H29BrN404
ESI-Massespekter: m/z = 575/577 [M-H"]
(104) 3-Z-[l-(4-(5-metyl-imidazol-4-yl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra 1 -acetyl-3-( 1 -etoksy-1 -fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(5-metyl-imidazol-4-yl)-anilin
Rrverdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol/ammoniakk =
10:1:0.01)
C27H22N4O3
ESI-Massespekter: m/z = 449 [M-H']
(105) 3-Z-[ 1 -(4-(N-((2-dimetylanuno-etyl)-karbonyl)-N-isopropyl-amino)-anilino)-1 - fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og N-((2-dimetylamino-etyl)-karbonyl)-N-isopropyl-p-fenylendiamin
Rrverdi: 0.1 (silikagel, metylenklorid/metanol = 10:1)
C31H34N4O4
ESI-Massespekter: m/z = 525 [M-H ]
(106) 3-Z-[l-(4-(N-((2-dimetylanu^o-etyl)-karbonyl)-N-benzyl-amin^ metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og N-((2-dimetylanuno-etyl)-karbonyl)-N-benzyl-p-fenylendiamin
Rf-verdi: 0.1 (silikagel, metylenklorid/metanol = 10:1)
C31H34N4O4
ESI-Massespekter: m/z = 525 [M-H ]
(107) 3-Z-[l-(4-(N-butyl-N-tert.butoksykarbonyl-aminometyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(N-butyl-N-tert.butoksykarbonyl-aminometyl)-anilin
Rrverdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C33H37N305
ESI-Massespekter: m/z = 554 [M-H ]
(108) 3-Z-[l-(4-(N-((N-aminokarbonylmetyl-N-metyl-amino)-metylkarbonyl)-N-metylamino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og N-(N-arrn^okarbonylmetyl-N-metyl-amino)-metylkarbonyl)-N-metyl-p-fenylendiamin Rrverdi: 0.5 (silikagel, metylenkloird/metanol = 9:1)
C29H29N505
ESI-Massespekter: m/z = 526 [M-H ]
(109) 3-Z-[ 1 -(4-(N-((N-benzyl-N-metyl-amino)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og N-((N-benzyl-N-metyl-amino)-metylkarbonyl)-N-metyl-p-fenylendiamin Rrverdi: 0.5 (silikagel, metylenkloird/metanol = 9:1)
C34H32N404
ESI-Massespekter: m/z = 559 [M-H ]
(110) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(di-(2-metoksyetyl)-amino-metylkarbonyl)-N^ 1 - fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-1-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og N-(di-(2-metoksyetyl)-amino-metylkarbonyl)-N-metyl-p-fenylendiarnin Rf-verdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C32H36N4O6
ESI-Massespekter: m/z = 571 [M-H ]
(111) 3-Z-[l-(4-(N-((2-(4-tert.butoksykarbonyl-piperazin-l-yl)-etyl)-karbonyl)-N-metylamino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og N-((2-(4-tert.butoksykarbonyl-piperazin-l-yl)-etyl)-karbonyl)-N-metyl-p-fenylendiamin Rf-verdi: 0.8 (silikagel, metylenklorid/metanol = 5:1)
C36H4iN506
ESI-Massespekter: m/z = 638 [M-H ]
(112) 3-Z-[ 1 -(4-(N-((2-(piperidin-1 -yl)-etyl)-karbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra 1 -acetyl-3-( 1 -etoksy-1 -fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og N-((2-(piperidin-1 -yl)-etyl)-karbonyl)-N-metyl-p-fenylendiamin
Rf-verdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol = 5:1)
C32H34N4O4
ESI-Massespekter: m/z = 537 [M-H ]
(113) 3-Z-[ l-(4-(N-((2-(N-benzyl-N-metyl-amino)-etyl)-karbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og N-((2-(N-benzyl-N-metyl-amino)-etyl)-karbonyl)-N-metyl-p-fenylendiamin Rf-verdi: 0.4 (silikagel, metylenkloird/metanol = 10:1)
C35H34N4O4
ESI-Massespekter: m/z = 573 [M-H"]
(114) 3-Z-[l-(4-(N-citmetylarrinom
metylen] -6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og N-(dimetylaminometylkarbonyl)-N-isopropyl-p-fenylendiamin
Rrverdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C30H32N4O4
ESI-Massespekter: m/z = 511 [M-H ]
(115) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(piperidin- l-yl-metylkarbonyl)-N-isopropyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og N-(piperidin-1 -yl-metylkarbonyl)-N-isopropyl-p-fenylendiamin
Rrverdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C33H36N4O4
ESI-Massespekter: m/z = 551 [M-H ]
(116) 3-Z-[ 1 -(4-(N-((4-tert.butoksykarbonyl-piperazin-1 -yl)-metylkarbonyl)-N-isopropylamino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og N-((4-tert.butoksykarbonyl-piperazin-1 -yl)-metylkarbonyl)-N-isopropyl-p-fenylendiamin Rrverdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C37H43N506
ESI-Massespekter: m/z = 652 [M-H ]
(117) 3-Z-[l-(4-(N-((N-benzyl-N-metyl-amino)-metylkarbonyl)-N-benzyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og N-((N-benzyl-N-metyl-amino)-metylkarbonyl)-N-benzyl-p-fenylendiamin Rrverdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C40H36N4O4
ESI-Massespekter: m/z = 635 [M-H"]
(118) 3-Z-[1 -(4-(N-dimetylarrunometylkarbonyl-N-benzyl-armno)-anilin 1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og N-(dimetylanunometylkarbonyl)-N-benzyl-p-fenylencuamin
Rf-verdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C34H32N4O4
ESI-Massespekter: m/z = 559 [M-H ]
(119) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(piperidin-1 -yl-metylkarbonyl)-N-benzyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2Tindolinon og 4-(5-metyl-imidazol-4-yl)-anilin
Rf-verdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C37H36N4O4
ESI-Massespekter: m/z = 559 [M-H ]
(120) 3-Z-[l-(4-( 1,2,4-triazol-2-yl-metyl)-anilino)-1-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra 1 -acetyl-3-( 1 -etoksy-1 -fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(1,2,4-triazol-1 -yl-metyl)-anilin
Rrverdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol = 10:1)
C26H21N503
ESI-Massespekter: m/z = 450 [M-H ]
(121) 3-Z-[ 1 -(4-( 1,2,3-triazol-2-yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-1-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(1,2,3-triazol-2-yl-metyl)-anilin
Rrverdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol = 20:1)
C26H2,N503
ESI-Massespekter: m/z = 450 [M-H"]
(122) 3-Z-[ 1 -(4-( 1,2,3-triazol-1-yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(1,2,3-triazol-1 -yl-metyl)-anilin
Rrverdi: 0.4 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C26H2iN503
ESI-Massespekter: m/z = 450 [M-H ]
(123) 3-Z-[ 1 -(4-((N-aminokarbonylmetyl-N-metyl-amino)-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-((N-aminokarbonylmetyl-N-metyl-amino)-metyl)-anilin
Rrverdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C27H26N404
ESI-Massespekter: m/z = 469 [M-H ]
(124) 3-Z-[ 1 -(4-((di-(2-metoksy-etyl)-amino)-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acétyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-((di-(2-metoksy-etyl)-amino)-metyl)-anilin
Rrverdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C30H33N3O5
ESI-Massespekter: m/z = 514 [M-H"]
(125) 3-Z-[ 1 -(4-(pyrrolidin-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(pyrrolidin-1 -yl-metyl)-anilin
Rrverdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C28H27N303
ESI-Massespekter: m/z = 452 [M-H ]
(126) 3-Z-[l-(4-((di-(2-hydroksy-etyl)-amino)-metyl)-anilino)-l-fenyl-metyi metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-((di-(2-hydroksy-etyl)-amino)-metyl)-anilin
Rr verdi: 0.5 (silikagel, metylenkloird/metanol = 9:1)
C28H29N3O5
ESI-Massespekter: m/z = 486 [M-H ]
(127) 3-Z-[ 1 -(4-((N-etoksykarbonylmetyl-N-metyl-amino)-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-((N-etoksykarbonylmetyl-N-metyl-amino)-metyl)-anilin
Rrverdi: 0.5 (aluminiumoksyd, metylenklorid/etanol = 40:1)
C29H29N305
ESI-Massespekter: m/z = 498 [M-H ]
(128) 3-Z-[ 1 -(4-(azetidin-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(azetidin-1 -yl-metyl)-anilin
Rr verdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol/ammoniakk = 9:1:0.5)
C27H25N3O3
ESI-Massespekter: m/z = 438 [M-H ]
(129) 3-Z-[ 1 -(4-(N-propyl-N-tert.butoksykarbonyl-aminometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(N-propyl-N-tert.butoksykarbonyl-aminometyl)-anilin
Rr verdi: 0.5 (silikagel, metylenkloird/metanol = 9:1)
C32<H>35N3O5
ESI-Massespekter: m/z = 540 [M-H ]
(130) 3-Z-[ 1-(4((N-(2-(2-metoksy-eto^ metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-((N-(2-(2-metoksy-etoksy)-etyl)-N-metyl-amino)-metyl)-anilin
Rrverdi: 0.4 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C30H33N3O5
ESI-Massespekter: m/z = 514 [M-H ]
(131) 3-Z-[l-(4-((^-(tert.butoksykarbonyl-3-amino-propyl)-N-metyl-amino)-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(N-(N-tert.butoksykarbonyl-3-amino-propyl)-N-metyl-aminometyl)-anilin Rrverdi: 0.5 (silikagel, metylenkloird/metanol = 9:1)
C33H38N405
ESI-Massespekter: m/z = 571 [M+H<+>]
(132) 3-Z-[ 1 -(4-((N-(metylcarbamoyl-metyl)-N-metyl-amino)-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-((N-(metylcarbamoyl-metyl)-N-metyl-amino)-metyl)-anilin
Rrverdi: 0.5 (silikagel, metylenkloird/metanol = 9:1)
C28H28N4O4
ESI-Massespekter: m/z = 483 [M-H ]
(133) 3-Z-[ 1 -(4-((N-(dimetylcarbamoyl-metyl)-N-metyl-amino)-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-((N-(dimetylcarbamoyl-metyl)-N-metyl-amino)-metyl)-anilin
Rrverdi: 0.3 (silikagel, metylenkloird/metanol = 10:1)
C29H30N4O4
ESI-Massespekter: m/z = 497 [M-H ]
(134) 3-Z-[ 1 -(4-metyl-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indoiinon Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-1-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-metyl-anilin
Rf-verdi: 0.4 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C24H20N2O3
ESI-Massespekter: m/z = 383 [M-H ]
(135) 3-Z-[ 1 -(4-((N-propyl-N-metyl-amino)-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-( 1-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-((N-propyl-N-metyl-amino)-metyl)-anilin
Rf-verdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C28H29N3O3
ESI-Massespekter: m/z = 454 [M-H ]
(136) 3-Z-[l-(4-((N-(2-hydroksy-etyl)-N-metyl-amino)-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-((N-(2-hydroksy-etyl)-N-metyl-amino)-metyl)-anilin
Rf-verdi: 0.5 (aluminiumoksyd, metylenklorid/etanol = 40:1)
C27H27N3O4
ESI-Massespekter: m/z = 456 [M-H ]
(137) 3-Z-[ 1 -(4-((N-(2-dimetylamino-etyl)-N-metyl-amino)-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-((N-(2-dimetylamino-etyl)-N-metyl-amino)-metyl)-anilin
Rrverdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C29H32N4O3
ESI-Massespekter: m/z = 483 [M-H ]
(138) 3-Z-[ 1 -(4-((N-(3-dimetylarru^o-propyl)-N-metyl-airuno)-metyl)-an^ 1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-((N-(3-dimetylamino-propyl)-N-metyl-amino)-metyl)-anilin
Rf-verdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C30H34N4O3
ESI-Massespekter: m/z = 497 [M-H ]
(139) 3-Z-[ 1 -(4-(3-okso-piperazin-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra l-acetyl-3-(l-etoksy-l-fenylmetylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og 4-(3-okso-piperazin-1 -yl-metyl)-anilin
Rf-verdi: 0.46 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C28H26N4O4
ESI-Massespekter: m/z = 481 [M-H ]
Eksempel 4
3- Z-[ l-( 4- karboksv- anilino)- l- fenvl- metvlen1- 6- etoksykarbonvl- 2- indolinon 485 mg 3-Z-[ 1 -(4-tert.butoksykarbonyl-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon blir løst i 15 ml metylenklorid løst og 6.0 ml trifluoeddiksyre tilsatt. Blandingen blir rørt i 2 timer ved romtemperatur. Deretter blir løsningsmiddelet avdampet og resten omkrystallisert fra eter.
Utbytte: 375 mg (87 % av teoretisk),
Rf-verdi: 0.3 (silikagel, metylenklorid/metanol = 10:1)
C25H2oN205
Massespekter: m/z = 428 [M<+>]
Analogt Eksempel 4 blir følgende forbindelser fremstilt:
(1) 3-Z-[ 1 -(4-aminometyl-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon Fremstilt fra 3-Z-[ 1 -(4-(N-tert.butoksykarbonyl-aminometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Rf-verdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol/arnmoniakk = 5:1:0.01)
C24H21N3O3
ESI-Massespekter: m/z = 398 [M-H ]
(2) 3-Z-[ 1 -(4-etylaminometyl-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon Fremstilt fra 3 -Z- [ 1 -(4-(N-tert.butoksykarbonyl-etylarninometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Rf-verdi: 0.4 (silikagel, metylenklorid/metanol/ammoniakk = 10:1:0.01)
C26H25N3O3
ESI-Massespekter: m/z = 426 [M-H ]
(3) 3-Z-[l-(4-karboksymetyl-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon Fremstilt fra 3-Z-[l-(4-tert.butoksykarbonylmetyl-anilino)-1-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
Rf-verdi: 0.1 (aluminiumoksyd, metylenklorid/etanol/ammoniakk = 5:1:0.01) C26H22N2O5
ESI-Massespekter: m/z = 441 [M-H"]
(4) 3-Z-[ 1 -(4-karboksy-anilino)-1 -etyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon Fremstilt fra 3-Z-[l-(4-tert.butoksykarbonyl-anilino)-l-etyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
Rf-verdi: 0.1 (aluminiumoksyd, metylenkloird/etanol = 20:1)
C21H20N2O5
ESI-Massespekter: m/z = 379 [M-H ]
(5) 3-Z- [ 1 -(4-(piperazin-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra 3-Z- [ 1 -(4-(4-tert.butoksykarbonyl-piperazin-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Rf-verdi: 0.1 (silikagel, metylenklorid/metanol/ammoniakk = 10:1:0.01)
C28H28N4O3
ESI-Massespekter: m/z = 469 [M+H<+>]
(6) 3-Z-[l-(4-butylanunometyl-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-meto^ Fremstilt fra 3-Z-[ 1 -(4-(N-butyl-N-tert.butoksykarbonyl-arninometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Rrverdi: 0.5 (silikagel, metylenkloird/metanol = 9:1)
C28H29N3O3
ESI-Massespekter: m/z = 454 [M-H']
(7) 3-Z-[l-(4-etylaminometyl-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon Fremstilt fra 3-Z-[l-(4-(N-tert.butoksykarbonyl-N-etyl-aminometyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
Rrverdi: 0.3 (silikagel, metylenklorid/metanol/ammoniakk = 10:1:0.01)
C27H27N3O3
ESI-Massespekter: m/z = 442 [M+H<+>]
(8) 3-Z-[ 1 -(4-etylaminometyl-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon Fremstilt fra 3-Z-[l-(4-(N-tert.butoksykarbonyl-etylaminometyi)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon
Rrverdi: 0.2 (silikagel, metylenklorid/metanol/ammoniakk = 5:1:0.01)
C25H24N4O2
ESI-Massespekter: m/z = 411 [M-H ]
(9) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(piperazin-1 -yl-metylkarbonyl)-N-isopropyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra 3-Z-[ 1 -(4-(N-((4-tert.butoksykarbonyl-piperazin-1 -yl)-metylkarbonyl)-N-isopropyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon Rrverdi: 0.35 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C32H35N5O4
ESI-Massespekter: m/z = 552 [M-H ]
(10) 3-Z-[ 1 -(4-(N-((2-(piperazin-1 -yl)-etyl)-karbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra 3-Z-[ 1 -(4-(N-((2-(4-tert.butoksykarbonyl-piperazin-1 -yl)-etyl)-karbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-metoksykarbonyl-2-indolinon Rrverdi: 0.4 (silikagel, metylenklorid/metanol/ammoniakk = 5:1.0.01)
C3iH33N504
ESI-Massespekter: m/z = 540 [M+l<T>]
(11) 3 -Z- [ 1 -(4-(N-propyl-aminometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra 3-Z- [ 1 -(4-(N-propyl-N-tert.butoksykarbonyl-aminometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Rf-verdi: 0.35 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C27H27N3O3
ESI-Massespekter: m/z = 440 [M-H ]
(12) 3-Z-[l-(4-((N-(3-amino-propyl)-N-metyl-arnino)-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra 3-Z-[l-(4-((N-(tert.butoksykarbonyl-3-arnino-propyl)-N-metyl-amino)-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon Rrverdi: 0.35 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C28H30N4O3
ESI-Massespekter: m/z = 471 [M+H<+>]
Eksempel 5
3- Z- r 1 -( 4- metvlaminometvl- anilino)- 1 - fenyl- metvlenl- 6- etoksvkarbonyl- 2- indolinon 100 mg 3 -Z- [ 1 -(4-(N-benzyl-N-metyl-aminometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon blir løst i 20 ml etanol, 0.2 ml IN saltsyre blir tilsatt og blandingen hydrert i 70 minutter ved romtemperatur og 50 psi hydrogentrykk. Reaksjonensløsning blir filtrert og filtratet innrotert. Resten blir tørket ved 100°C i vakuum.
Utbytte: 50 mg (53 % av teoretisk),
Rrverdi: 0.3 (silikagel, metylenklorid/etanol/ammoniakk = 5:1:0.01)
C26H25N3O3
ESI-Massespekter: m/z = 426 [M-H ]
Analogt Eksempel 5 blir følgende forbindelser fremstilt:
(1) 3-Z-[ 1 -(4-metylaminometyl-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon Fremstilt fra 3-Z-[ 1 -(4-(N-benzyl-N-metyl-aminometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Rrverdi: 0.2 (silikagel, metylenklorid/metanol/ammoniakk = 10:1:0.01)
C25H23N303
ESI-Massespekter: m/z = 412 [M-H ]
(2) 3-Z-[l-(4-(N-(2-metylamino-etyl)-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra 3-Z-[ 1 -(4-((2-(N-benzyl-N-metyl-amino)-etyl)-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Rrverdi: 0.3 (silikagel, metylenklorid/metanol/ammoniakk = 10:1:0.01)
C27H28N4O5S
ESI-Massespekter: m/z = 519 [M-H"]
(3) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-amino-etyl)-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra 3-Z-[l-(4-(N-cyanometyl-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Rrverdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol/ammoniakk = 5:1:0.01)
C26H26N4O5S
ESI-Massespekter: m/z = 505 [M-H"]
(4) 3-Z-[l-(4-(N-(3-metylamino-propyl)-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra 3-Z-[ 1 -(4-(N-(3-(N-benzyl-N-metyl-amino)-propyl)-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Rrverdi: 0.3 (silikagel, metylenklorid/metanol/ammoniakk = 5:1:0.01)
C28H3oN405S
ESI-Massespekter: m/z = 533 [M-H ]
(5) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(piperazin-1 -yl-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra 3-Z-[l-(4-(N-((4-benzyl-piperazin-l-yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Rf-verdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C3oH3iN504
ESI-Massespekter: m/z = 524 [M-H ]
(6) 3-Z-[l-(4-(N-(metylamino-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra 3-Z-[l-(4-(N-((N-benzyl-N-metyl-amino)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Rf-verdi: 0.3 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C27H26N4O4
ESI-Massespekter: m/z = 469 [M-H ]
(7) 3-Z-[l-(4-(N-((2-metylamino-etyl)-karbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra 3-Z-[l-(4-(N-((2-(N-benzyl-N-metyl-amino)-etyl)-karbonyl)-N-metylamino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Rf-verdi: 0.3 (silikagel, metylenklorid/metanol/ammoniakk = 5:1:0.01)
C28H28N4O4
ESI-Massespekter: m/z = 483 [M-H ]
Eksempel 6 3 - Z- f 1 -( 4- Ureidometvl- anilino)- 1 - fenvl- metvlenl- 6- metoksvkarbon vl- 2- indolinon 300 mg 3-Z-[ 1 -(4-aminometyl-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon blir løst i 15 ml metanol og 200 ml trietylamin blir tilsatt. Deretter blir 400 mg kaliumcyanat i 5 ml vann tilsatt. Etter 2 dager røring ved romtemperatur blir reaksjonensløsning innrotert, resten opptatt i metylenklorid og vasket en gang med vann og mettet natriumkloridløsning. Den organiske fasen blir tørket over natriumsulfat og innrotert. Resten blir tørket ved 100°C i vakuum.
Utbytte: 100 mg (21 % av teoretisk),
Rrverdi: 0.7 (silikagel, metylenklorid/metanol = 5:1)
C25H22N404
ESI-Massespekter: m/z = 441 [M-H"]
Eksempel 7
3- Z- r 1 -( 4- guanidinometvl- anilinoV 1 - fenyl- metvlenl- 6- metoksykarbonyl- 2- indolinon 300 mg 3-Z-[ 1 -(4-aminometyl-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon blir løst i 5 ml dimetylformamid og 300 ml trietylamin blir tilsatt. Deretter blir 700 mg 3,5-dimetylpyrazol-l-karbonsøureamidin i 5 ml dimetylformamid tilsatt. Etter en dags røring ved romtemperatur blir reaksjonensløsning innrotert. Resten blir tørket ved 100°C i vakuum.
Utbytte: 200 mg (87 % av teoretisk),
Rrverdi: 0.1 (Reversert fase RP 8, metanol/femprosentholdig koksaltløsning = 6:4) C25H23N503
Massespekter: m/z = 441 [M<+>]
Eksempel 8
3- Z- f 1 -( 4- acetvlaminometvl- anilino)- 1 - fen vl- metvlenl - 6- metoks vkarbonyl- 2- indolinon 100 mg 3-Z-[l-(4-aminometyl-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon blir løst i 5 ml iseddik, 0.1 ml eddiksyreanhydrid tilsatt og blandingen rørt i 10 minutter ved romtemperatur. Etter denne tid blir reaksjonensløsning hellet på mettet sodaløsning og ekstrahert fire ganger med metylenklorid. De samlede organiske faser blir vasket med mettet koksaltløsning, tørket over natriumsulfat og innrotert. Resten blir tørket ved 100°C i vakuum.
Utbytte: 20 mg (23 % av teoretisk),
Rrverdi: 0.4 (silikagel, metylenklorid/metanol = 10:1)
C26H23N3O4
ESI-Massespekter: m/z = 440 [M-H ]
Analogt Eksempel 8 blir følgende forbindelser fremstilt;
(1) 3-Z-[l-(4-(N-metylsulfonyl-aminometyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra 3-Z-[l-(4-arninometyl-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og metansulfonylklorid/trietylamin
Rf-verdi: 0.7 (silikagel, metylenklorid/metanol = 5:1)
C25H23N305S
ESI-Massespekter: m/z 476 [M-H']
(2) 3-Z-[ 1 -(4-(4-benzoyl-piperazin-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra 3-Z-[l-(4-(piperazin-l-yl-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og benzoylklorid
Rf-verdi: 0.7 (silikagel, metylenklorid/metanol = 10:1)
C35H32N404
ESI-Massespekter: m/z = 571 [M-H ]
(3) 3-Z-[l-(4-((N-(3-acetylamino-propyl)-N-metyl-amino)-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra 3-Z-[l-(4-((N-(3-amino-propyl)-N-metyl-amino)-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Rf-verdi: 0.3 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
C3oH32N404
ESI-Massespekter: m/z = 511 [M-H"]
Eksempel 9
3- Z- ri-( 4-( piperidin- l- vl- metvl')- anilino')- l- fenyl- metylen1- 6- karboksv- 2- indolinon 0.8 g 3 -Z- [ 1 -(4-(piperidin-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon blir løst i 30 ml etanol, 8.3 ml IN natronlut blir tilsatt og blandingen rørt i 1 time ved 80°C. Etter svkjøling blir det nøytralisert med 8.3 ml IN saltsyre. Det utfeldte bunnfall blir frafiltrert, vasket med vann, etanol og eter og tørket i vakuum ved 100°C.
Utbytte: 0.7 g (89 % av teoretisk),
Rrverdi: 0.2 (silikagel, metylenklorid/metanol = 5:2)
C28H27N3O3
Massespekter: m/z = 453 [M<+>]
Analogt Eksempel 9 blir følgende forbindelser fremstilt:
(1) 3-Z- [ 1 -(4-brom-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-karboksy-2-indolinon Fremstilt fra 3-Z-[l-(4-brom-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon Rrverdi: 0.4 (silikagel, toluen/eddikester = 5:1)
C22H,5BrN203
ESI-Massespekter: m/z = 435/437 [M+H<+>]
(2) 3-Z- [ 1 -(3 -(dimetylaminometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-karboksy-2-indolinon Fremstilt fra 3-Z-[l-(3-(dimetylaminometyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
Rrverdi: 0.7 (Reversed fase RP 8,metanol/funfprosentige koksaltløsning = 4:1) C25H23N303
ESI-Massespekter: m/z = 414 [M+H<+>]
(3) 3-Z-[ 1 -(4-(dimetylaminometyl)-anilino)-1-fenyl-metylen]-6-karboksy-2-indolinon Fremstilt fra 3-Z-[l-(4-(dimetylaminometyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
Rrverdi: 0.7 (Reversert fase RP 8, metanol/femprosent koksaltløsning = 4:1) Q25HMN3O3
ESI-Massespekter: m/z = 412 [M-H ]
(4) 3-Z-[ 1 -(4-[(2,6-dimetyl-piperidin-1 -yl)-metyl]-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-karboksy-2-indolinon
Fremstilt fra 3-Z-[l-(4-[(2,6-dimetyl-piperidin-l-yl)-metyl]-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
Rrverdi: 0.6 (Reversert fase RP 8, metanol/funfprosentige koksaltløsning = 4:1) C30H31N3O3
ESI-Massespekter: m/z = 482 [M+H<*>]
(5) 3-Z-[ 1 -(4-( 1 -metyl-imidazol-2-yl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-karboksy-2-indolinon Fremstilt fra 3-Z-[l-(4-(l-metyl-imidazol-2-yl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Rf-verdi: 0.6 (Reversert fase RP 8, metanol/funfprosentige koksaltløsning = 4:1) C26H20N4O3
ESI-Massespekter: m/z = 435 [M-H ]
(6) 3-Z-[l-(4-(N-acetyl-N-dimetylaminokarbonylmetyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-karboksy-2-indolinon
Fremstilt fra 3-Z-[ 1 -(4-(N-acetyl-N-dimetylaminokarbonylmetyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Rrverdi: 0.3 (silikagel, metylenklorid/metanol = 10:1)
C28H26N405
ESI-Massespekter: m/z = 497 [M-H ]
(7) 3-Z-[l-(4-etylaminometyl-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-karboksy-2-indolinon Fremstilt fra 3-Z-[l-(4-etylaminometyl-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Rrverdi: 0.6 (Reversert fase RP 8, metanol/femprosent koksaltløsning = 4:1) C25H23N3O3
ESI-Massespekter: m/z = 412 [M-H"]
(8) 3-Z-[l-(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-karboksy-2-indolinon
Fremstilt fra 3-Z-[ 1 -(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Rrverdi: 0.6 (Reversert fase RP 8, metanol/femprosent koksaltløsning = 4:1) C27H26N4O4
ESI-Massespekter: m/z = 469 [M-H ]
(9) 3-Z-[ 1 -(4-(N-tert.butoksykarbonyl-etylaminometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-karboksy-2-indolinon
Fremstilt fra 3-Z-[ 1 -(4-(N-tert.butoksykarbonyl-etylaminometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
Rrverdi: 0.4 (silikagel, metylenklorid/metanol = 10:1)
C3oH3iN305
ESI-Massespekter: m/z = 512 [M-H ]
(10) 3-Z-[ 1 -(4-((N-karboksymetyl-N-metyl-amino)-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra 3-Z-[l-(4-((N-etoksykarbonylmetyl-N-metyl-amino)-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen] -6-metoksykarbonyl -2-indolinon
Rrverdi: 0.4 (silikagel, metylenklorid/metanol = 6:1)
C27H25N305
ESI-Massespekter: m/z = 470 [M-H ]
Eksempel 10
3- Z- ri-( 4-( piperidin- l- vl- metvl)- anilino)- l- fenyl- metylen]- 6- metoksykarbonyl- 2- indolinon 0.9 g 3-Z-[ 1 -(4-(piperidin-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-karboksy-2-indolinon blir løst i 35 ml dimetylformamid suspendert og 0.4 g karbonyldiimidazol blir tilsatt. Blandingen blir rørt i 14 timer ved 80°C. Etter denne tid blir 20 ml metanol tilsatt og dette blir rørt en gang til i 3 timer ved 50°C. Løsningsmiddelet blir avdampet og resten opprenset over en silikagelsøyle med metylenklorid/metanol (3:1) som elueringsmiddel. Utbytte: 0.5 g (49% av teoretisk),
Rrverdi: 0.5 (aluminiumoksyd, metylenklorid/metanol = 30:1)
C29H29N303
ESI-Massespekter: m/z = 468 [M+H1"]
Analogt Eksempel 10 blir følgende forbindelser fremstilt:
(1) 3-Z-[ 1 -(4-(piperidin-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-benzyloksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra 3-Z- [ 1 -(4-(piperidin-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-karboksy-2-indolinon og benzylalkohol
Rrverdi: 0.6 (aluminiumoksyd, metylenklorid/metanol = 30:1)
C35H33N303
Massespekter: m/z = 543 [M<1>"]
(2) 3-Z-[ 1 -(4-(piperidin-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-isopropyloksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra 3-Z-[ 1 -(4-(piperidin-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-karboksy-2-indolinon og isopropanol
Rrverdi: 0.4 (aluminiumoksyd, metylenklorid/isopropanol = 30:1)
C31H33N3O3
Massespekter: m/z = 495 [M<+>]
(3) 3-Z-[l-(4-(piperidin-l-yl-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-propyloksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra 3-Z-[ 1 -(4-(piperidin-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-karboksy-2-indolinon og n-propanol
Rrverdi: 0.7 (silikagel, metylenklorid/metanol = 5:1)
C3,H33N303
Massespekter: m/z = 495 [M<+>]
(4) 3-Z-[ 1 -(4-(piperidin-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-butyloksykarbonyl-2-indolinon
Fremstilt fra 3-Z-[ 1 -(4-(piperidin-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-karboksy-2-indolinon og n-butanol
Rrverdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol = 10:1)
C32H35N3O3
Massespekter: m/z = 509 [M<+>]
(5) 3-Z-[ 1 -(4-brom-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon Fremstilt fra 3-Z-[l-(4-brom-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-karboksy-2-indolinon og ammoniakk
Rrverdi: 0.5 (silikagel, metylenkloird/metanol = 10:1)
C22H,6BrN203
Massespekter: m/z = 432/434 [M-H ]
(6) 3-Z-[ 1 -(4-(piperidin-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etylcarbamoyl-2-indolinon
Fremstilt fra 3-Z-[ 1 -(4-(piperidin-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-karboksy-2-indolinon og etylamingass
Rf-verdi: 0.6 (silikagel, metylenklorid/metanol = 5:1)
C30H32N4O2
Massespekter: m/z = 480 [M<+>]
(7) 3-Z-[l-(4-(dimetylaminometyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-[(2-metoksy-etoksy)-karbonyl] -2-indolinon
Fremstilt fra 3-Z-[ 1 -(4-(dimetylaminometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-karboksy-2-indolinon og metylglycol
Rf-verdi: 0.8 (silikagel, metylenklorid/metanol = 4:1)
C25H23N3O3
ESI-Massespekter: m/z = 470 [M-H']
(8) 3-Z-[l-(4-(dimetylaminometyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-[(2-dimetylamino-etoksy)-karbonyl]-2-indolinon
Fremstilt fra 3-Z-[l-(4-(dimetylaminometyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-karboksy-2-indolinon og 2-dimetylaminoetanol
Rf-verdi: 0.5 (silikagel, metylenkloird/metanol = 5:2)
C29H32N4O3
ESI-Massespekter: m/z = 483 [M-H ]
(9) 3-Z-[l-(4-(dimetylaminometyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-[(2-N-tert.butoksykarbonyl-amino-etoksy)-karbonyl]-2-indolinon
Fremstilt fra 3-Z-[ 1 -(4-(dimetylaminometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-karboksy-2-indolinon og 2-N-tert.butoksykarbonyl-amino-etanol
Rrverdi: 0.8 (silikagel, metylenkloird/metanol = 5:2)
C32H36N4O5
ESI-Massespekter: m/z = 412 [M-H ]
(10) 3-Z-[ 1 -(4-(dimetylaminometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-[(2,2,2-trifluoretoksy)-karbonyl]-2-indolinon
Fremstilt fra 3-Z-[l-(4-(dimetylaminometyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-karboksy-2-indolinon og 2,2,2-trifluoretanol
Rrverdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol = 5:1)
C27H24F3N3O3
ESI-Massespekter: m/z = 494 [M-H']
Eksempel 11
3- Z-[ l-( 4-( piperidin- l- vl- metvl)- anilino)- l- fenvl- metvlen1- 6- carbamovl- 2- indolinon 0.9 g 3-Z-[ 1 -(4-(piperidin-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-karboksy-2-indolinon, 0.8 g TBTU og 0.4 g HOBT blir løst i 25 ml dimetylformamid suspendert og 1.0 ml trietylamin tilsatt. Blandingen blir rørt i 15 minutter ved romtemperatur. Etter denne tid blir ved 10-15°C over 15 minutter ammoniakkgass innledet og rørt i 1.5 timer ved romtemperatur. Det dannede bunnfall blir frafiltrert, vasket med vann, etanol og eter og tørket i vakuum ved 100°C.
Utbytte: 0.6 g (64 % av teoretisk),
Rrverdi: 0.4 (Reversert fase RP 8, metanol/femprosent koksaltløsning = 6:4) C28H28N4O2
ESI-Massespekter: m/z = 453 [M+H<*>]
Analogt Eksempel 11 blir følgende forbindelser fremstilt:
(1) 3-Z-[ 1 -(4-(piperidin-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-dimetylcarbamoyl-2-indolinon
Fremstilt fra 3-Z-[l-(4-(piperidin-l-yl-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-karboksy-2-indolinon og dimetylaminhydroklorid/diisopropyletylamin
Rrverdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol = 5:1)
C30H32N4O2
ESI-Massespekter: m/z = 481 [M+H<+>]
(2) 3-Z-[ 1 -(4-(piperidin-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-(N-etyl-N-metyl-carbamoyl)-2-indolinon
Fremstilt fra 3-Z-[ 1 -(4-(piperidin-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-karboksy-2-indolinon og N-etyl-N-metyl-amin
Rr verdi: 0.5 (aluminiumoksyd, metylenklorid/etanol = 20:1)
C31H34N4O2
ESI-Massespekter: m/z = 495 [M+H<+>]
(3) 3-Z-[l-(4-(piperidin-l-yl-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metylcarbamoyl-2-indolinon
Fremstilt fra 3-Z-[ 1 -(4-(piperidin-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-karboksy-2-indolinon og metylaminhydroklorid/diisopropyletylamin
Rr verdi: 0.3 (aluminiumoksyd, metylenklorid/etanol = 20:1)
C29H3oN402
ESI-Massespekter: m/z = 467 [M+H<+>]
(4) 3-Z-[l-(3-(dimetylaminometyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metylcarbamoyl-2-indolinon
Fremstilt fra 3-Z-[l-(3-(dimetylaminometyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-karboksyl-2-indolinon og metylaminhydroklorid/trietylamin
Rrverdi: 0.3 (silikagel, metylenklorid/etanol = 2:1)
C26H26N402
Massespekter: m/z = 426 [M<+>]
(5) 3-Z-[ 1 -(4-(piperidin-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-(2-hydroksyetyl-carbamoyl)-2-indolinon
Fremstilt fra 3-Z-[ 1 -(4-(piperidin-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-karboksy-2-indolinon og etanolamin/diisopropyletylamin
Rr verdi: 0.5 (aluminiumoksyd, metylenklorid/metanol = 20:1)
C30H32N4O3
ESI-Massespekter: m/z = 495 [M-H ]
(6) 3-Z-[ 1 -(4-(piperidin- l-yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-dietylcarbamoyl-2-indolinon
Fremstilt fra 3-Z-[ 1 -(4-(piperidin-l-yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-karboksy-2-indolinon og dietylarninhydroklorid/diisopropyletylamin
Rf-verdi: 0.8 (aluminiumoksyd, metylenklorid/metanol = 10:1)
C32H36N4O2
ESI-Massespekter: m/z = 509 [M+H<+>]
(7) 3-Z-[l-(4-(N-tert.butoksykarbonyl-etylaminometyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon
Fremstilt fra 3-Z-[ 1 -(4-(N-tert.butoksykarbonyl-etylaminometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-karboksy-2-indolinon
Rrverdi: 0.3 (silikagel, toluen/etylacetat/etanol = 4:2:1)
C30H32N4O4
ESI-Massespekter: m/z = 511 [M-H ]
(8) 3-Z^[l-(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon
Fremstilt fra 3-Z-[ 1 -(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-karboksy-2-indolinon
Rrverdi: 0.5 (silikagel, metylenklorid/metanol/ammoniakk = 5:1:0.01)
C27H27N5O3
ESI-Massespekter: m/z = 468 [M-H ]
Eksempel 12
3- Z- ri-( 4-( N- dimetylaminometylkarbonvl- N- metyl- amino)- anilino)- l- fenvl- metvlen1- 6-metoksykarbonvl- 2- indolinon x sitronsvre
3.25 g sitronsyremonohydrat blir tilsatt til 50 ml metanol og 5.0 g 3-Z-[l-(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-metoksykarbonyl-2-indolinon ved romtemperatur blir tilsatt. Den dannede løsning blir inndampet, resten vasket med eter og omkrystallisert fra eter.
Utbytte: 6.3 G (90 % av teoretisk),
Rf-verdi: 0.6 (silikagel, metylenklorid/metanol/airimoniakk = 5:1:0.01) smeltepunkt: 198°C
C28H28N405XC6H807
ESI-Massespekter: m/z = 483 [M-H ]
Analogt Eksempel 12 blir følgende forbindelse fremstilt:
(1) 3-Z-[ 1 -(4-(dimetylaminometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon x metansulfonsyre
Fremstilt fra 3-Z-[ 1 -(4-(dimetylaminometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og metansulfonsyre
Rrverdi: 0.6 (silikagel, metylenklorid/metanol/ammoniakk = 5:1:0.01) smeltepunkt: 275°C
C26H25N303XCH403S
ESI-Massespekter: m/z = 426 [M-H"]
Analogt ovennevnte Eksempler kan følgende forbindelser fremstilles:
(1) 3-Z-( 1 -Anilino- l-fenyl-metylen)-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (2) 3-Z-[ 1 -(4-nitro-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (3) 3-Z-[ 1 -(4-fluor-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (4) 3-Z-[l-(4-klor-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (5) 3-Z-[l-(4-iod-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (6) 3-Z-[ 1 -(4-cyano-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (7) 3-Z-[l-(4-metoksy-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(8) 3-Z-[l-(4-etoksy-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(9) 3-Z-[l-(4-trifluormetyl-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-in
(10) 3-Z-[l-(4-metyl-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(11) 3-Z-[ 1 -(4-metylmercapto-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(12) 3-Z-[ 1 -(4-aminometyl-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(13) 3-Z-[ 1 -(4-(isopropylaminometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (14) 3-Z-[l-(4-(Anilinometyl)-anilino)-l-fenyl-rnetylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (15) 3-Z-[ 1 -(4-(propylaminometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (16) 3-Z-[l-(4-(butylarrunometyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2 (17) 3-Z-[ 1 -(4-(isobutylaminometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (18) 3-Z-[ 1 -(4-(cykloheksylaminometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (19) 3-Z-[l-(4-(benzylarninometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (20) 3-Z-[ 1 -(4-((N-etyl-N-metyl-arnino)-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (21) 3-Z-[ 1 -(4-((N-metyl-N-propyl-arnino)-metyl)-anilino)-1-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (22) 3-Z-[l-(4-((N-isopropyl-N-metyl-amino)-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (23) 3-Z-[l-(4-((N-etyl-N-propyl-amino)-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (24) 3 -Z- [ 1 -(4-((N-etyl-N-isopropyl-amino)-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (25) 3-Z-[ 1 -(4-(dipropylaminometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (26) 3-Z-[ 1 -(4-(diisopropylaminometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (27) 3-Z-[l-(4-((N-benzyl-N-etyl-amino)-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (28) 3-Z-[l-(4-(dibenzylaminometyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (29) 3-Z-[ 1 -(4-(3,6-dihydro-2H-pyridin-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (30) 3-Z- [ 1 -(4-(3,5-dimetyl-piperidin-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-etoksykarbonyl-2-indolinon (31) 3-Z-[ 1 -(4-(azepan-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (32) 3-Z-[ 1 -(4-(piperazin-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (33) 3-Z-[l-(4-(morfolin-4-yl-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (34) 3-Z-[l-(4-(tiomofrolin-4-yl-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (35) 3-Z-[l-(4-( 1 -okso-tiomorfolin-4-yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (36) 3-Z-[ 1 -(4-( 1,1 -diokso-tiomofrolin-4-yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (37) 3-Z-[l-(4-(acetylamino-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (38) 3-Z-[l-(4-(2-amino-etyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (39) 3-Z-[l-(4-(2-metylamino-etyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (40) 3-Z-[ 1 -(4-(2-etylamino-etyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (41) 3-Z-[ 1 -(4-(2-diétylamino-etyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (42) 3-Z-[ 1 -(4-(2-piperidin-1 -yl-etyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (43) 3-Z-[l-(4-(2-acetylamino-etyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (44) 3-Z-[l-(4-(3-amino-propyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etota^ (45) 3-Z-[l-(4-(3-dimetylarruno-propyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbon indolinon (46) 3-Z-[ 1 -(4-(N-aminometylkarbonyl-N-metyl-arnino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (47) 3-Z-[ 1 -(4-(N-metylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (48) 3-Z-[l-(4-(N-etylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (49) 3-Z-[ 1 -(4-(N-dietylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (50) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(pipeirdin-1 -yl-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (51) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(morfolin-4-yl-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (52) 3-Z-[l-(4-(N-(piperazin-l-yl-metylkarbonyl)-N-metyl-amino]-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (53) 3-Z-[l-(4-(N-(2-amino-etylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (54) 3 -Z- [ 1 -(4-(N-(2-metylairuno-etylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-etoksykarbonyl-2-indolinon (55) 3-Z-[l-(4-(N-(2-dietylamino-etylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (56) 3-Z-[ 1 -(4-(N-acetyl-N-(2-aminoetyl)-amino)-anilino)-1-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (57) 3-Z-[l-(4-(N-acetyl-N-(2-metylamino-etyl)-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (58) 3-Z-[l-(4-(N-acetyl-N-(2-metylamino-propyl)-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (59) 3-Z-[ 1 -(4-(N-acetyl-N-(2-pipeirdin-1 -yl-etyl)-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (60) 3-Z-[ 1 -(4-(N-acetyl-N-(aminokarbonylmetyl)-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (61) 3-Z-[ 1 -(4-(N-acetyl-N-(dimetylaminokarbonylmetyl)-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (62) 3-Z-[ 1 -(4-(N-acetyl-N-(pipeirdin-1 -yl-karbonylmetyl)-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (63) 3-Z-[l-(4-(N-metyl-N-(aminokarbonyl)-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (64) 3-Z-[l-(4-(N-metyl-N-(metylaminokarbonyl)-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (65) 3-Z-[ 1 -(4-(N-metyl-N-(dimetylaminokarbonyl)-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (66) 3-Z-[ 1 -(4-(N-metyl-N-(piperidin-1 -yl-karbonyl)-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (67) 3 -Z- [ 1 -(4-(N-(2-anunoetyl)-N-metylsulfonyl-arriino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (68) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-metylarru^o-etyl)-N-metylsulfonyl-arruno)-anilino)-1 -fenyl-metylen] - 6-etoksykarbonyl-2-indolinon (69) 3-Z-[l-(4-(N-(2-etylamino-etyl)-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (70) 3-Z-[l-(4-(N-(2-dietylamino-etyl)-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (71) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (72) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-piperidin-1 -yl-etyl)-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (73) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-piperazin-1 -yl-etyl)-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (74) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-(morfolin-4-yl)-etyl)-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (75) 3-Z-[l-(4-(N-(aminokarbonylmetyl)-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (76) 3-Z-[l-(4-(N-(metylaminokarbonylmetyl)-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (77) 3-Z-[l-(4-(N-(etylaminokarbonylmetyl)-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (78) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(N-(2-dimetylarruno-etyl)-N-metyl-amino)-karbonylmetyl)-^ metylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-etoksykarbonyl-2-indolinon (79) 3-Z-[l-(4-(N-(dietylaminokarbonylmetyl)-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (80) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(pyrrolidin-1 -yl-karbonylmetyl)-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-1 - fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (81) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(piperidin-1 -yl-karbonylmetyl)-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-1 - fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (82) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(piperazin-1 -yl-karbonylmetyl)-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-1 - fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (83) 3-Z-[l-(4-(N-((morfolin-4-yl)-karbonylmetyl)-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen] -6-etoksykarbonyl-2-indolinon (84) 3-Z-[l-(4-(2-dimetylamino-etoksy)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (85) 3-Z-[l-(4-(3-dimetylamino-propoksy)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (86) 3-Z- [ 1 -(4-(aminokarbonylmetyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-etoksykarbonyl-2-indolinon (87) 3-Z-[l-(4-(2-aminokarbonyl-etyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (88) 3-Z-[ 1 -(4-(pyridin-2-yl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (89) 3-Z-[l-(4-(pyridin-3-yl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (90) 3-Zr[l-(4-(pyridin-4-yl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-ind^ (91) 3-Z-[ 1 -(4-(N-acetyl-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (92) 3-Z-[l-(4-(N-etylkarbonyl-N-(dimetylaminokarbonylmetyl)-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (93) 3-Z-[ 1 -(Carbamoylmetyl-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (94) 3-Z- [ 1 -(4-dimetylcarbamoylmetyl-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-etoksykarbonyl-2-indolinon (95) 3-Z-[l-(4-(piperidin-l-yl-metyl)-anilino)-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (96) 3-Z-[l-(4-(piperidin-l-yl-metyl)-anilino)-propyliden]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (97) 3-Z-[l-(4-(piperidin-l-yl-metyl)-anilino)-butyliden]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (98) 3-Z-[l-(4-(N-(3-dimetylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon (99) 3-Z-[l-(4-(N-(3-dimetylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-etyliden]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(100) 3-Z-[l-(4-(N-(3-dimetylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-propyliden]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(101) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-dimetylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-butyliden]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(102) 3-Z-[l-(4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(103) 3-Z-[l-(4-(N-(2-dimetylairuno-etyl)-N-metylsulfo^ etoksykarbonyl-2-indolinon
(104) 3-Z-[l-(4-(N-(2-dimetylarmno-etyl)-N-m etoksykarbonyl-2-indolinon
(105) 3-Z-[ 1 -(4-tetrazol-5-yl-anilino)-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(106) 3-Z-[l-(4-tetrazol-5-yl-anilino)-etyliden]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(107) 3-Z-[l-(4-tetrazol-5-yl-anilino)-propyliden]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(108) 3-Z-[ 1 -(4-tetrazol-5-yl-anilino)-butyliden]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(109) 3-Z-[ 1 -(4-karboksy-anilino)-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(110) 3-Z-[l-(4-karboksy-anilino)-propyliden]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(111) 3-Z-[l-(4-karboksy-anilino)-butyliden]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(112) 3-Z-[l-(4-(N-(3-dimetylairuno-propionyl)-N-dimetylarmnokarbonylm anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(113) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(4-dimetylamino-butyryl)-N-dimetylaminokarbonylmetyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(114) 3-Z-[l-(4-(N-dimetylaminokarbonylmetyl-N-(2-dimetylamino-etylsulfonyl)-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(115) 3-Z-[l-(4-(N-dimetylaminokarbonylmetyl-N-(3-dimetylamino-propylsulfonyl)-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(116) 3-Z-[ 1 -(4-((2-hydroksy-etyl)-amino-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(117) 3-Z-[ 1 -(4-((2-metok5y-etyl)-amino-rnetyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(118) 3-Z- [ 1 -(4-((2-dimetylarmno-etyl)-amino-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(119) 3-Z-[ 1 -(4-((3-dimetylamino-propyl)-amino-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(120) 3-Z- [ 1 -(4-((N-tert.butoksykarbonyl-2-amino-etyl)-amino-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(121) 3-Z-[l-(4-((N-tetr.butoksykarbonyl-3-amino-propyl)-amino-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(122) 3-Z-[ 1 -(4-((2-amino-etyl)-amino-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(123) 3-Z-[ 1 -(4-((3-amino-propyl)-amino-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(124) 3-Z-[ l-(4-((2-acetylamino-etyl)-amino-metyl)-anilino)-1-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(125) 3-Z-[ 1 -(4-((3-acetylamino-propyl)-amino-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(126) 3-Z-[ 1 -(4-((2-metylsulfonylamino-etyl)-amino-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(127) 3-Z-[ 1 -(4-((3-metylsulfonylamino-propyl)-amino-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(128) 3-Z-[l-(4-(N-(N-tetr.butoksykarbonyl-2-armno-etyl)-N-metyl-arm anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(129) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-amino-etyl)-N-metyl-amino-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(130) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-acetylamino-etyl)-N-metyl-amino-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indblinon
(131) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-metylsulfonylamino-etyl)-N-metyl-amino-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(132) 3-Z-[ 1 -(4-(karboksymetyl-amino-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(133) 3-Z-[l-(4-(etoksykarbonylmetyl-amino-metyl)-anilino)-1-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(134) 3-Z- [ 1 -(4-(Carbamoylmetyl-amino-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(135) 3-Z-[ 1 -(4-(dimetylcarbamoyl-metyl-amino-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(136) 3-Z-[ 1 -(4-(metylcarbamoyl-metyl-amino-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-iridolinon
(137) 3-Z-[ 1 -(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-3-amino-anilino)-1 - fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(138) 3-Z-[ 1 -(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-3-nitro-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(139) 3-Z-[l-(4-(N-dimetylairunometylkarbonyl-N-metyl-armn 1 -fenyl-metylén] -6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(140) 3-Z-[l-(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-3-metylsulfonylam anilino)- l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(141) 3-Z-[1 -(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-arruno)-3-cyano-ani 1 - fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(142) 3-Z-[l-(4-(N-dimetylairunometylkarbonyl-N-metyl-armno)-3-hydroks fenyl-metylen] -6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(143) 3-Z-[ 1 -(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-3-metoksy-anilino)-1-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(144) 3-Z-[ 1 -(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-3-etoksykarbonyl-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(145) 3-Z-[l-(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-3-karboksy-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(146) 3-Z-[ 1 -(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-3-carbamoyl-anilino)-1 - fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(147) 3-Z-[ 1 -(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-3-klor-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(148) 3-Z-[ 1 -(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-3-fluor-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(149) 3-Z-[ 1 -(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-3-brom-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(150) 3-Z-[ 1 -(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-amm^ 1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(151) 3-Z-[l -(4-(N-dimetylairinometylkarbon 1- fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(152) 3-Z-[1 -(4-(N-dimetylairdnometylkarbonyl-N-metyl-amino)-3,5-dibrom-anilino)-1 - fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(153) 3-Z-[l-(4-(N-dimetylarrunometylkarbonyl-N-metyl-arnino) fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(154) 3-Z-[ 1 -(4-(dimetylarninometyl)-3-amino-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(155) 3-Z- [ 1 -(4-(dimetylaminometyl)-3 -nitro-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-etoksykarbonyl-2- indolinon
(156) 3-Z-[ 1 -(4-(dimetylaminometyl)-3-acetylamino-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(157) 3-Z-[l-(4-(dimetylaminometyl)-3-(metylsulfonylamino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(158) 3-Z-[ 1 -(4-(dimetylaminometyl)-3-cyano-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(159) 3-Z-[ 1 -(4-(dimetylaminometyl)-3-hydroksy-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(160) 3-Z-[ 1 -(4-(dimetylaminometyl)-3-metoksy-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(161) 3-Z-[ 1 -(4-(dimetylaminometyl)-3-(etoksykarbonyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(162) 3-Z-[ 1 -(4-(dimetylaminometyl)-3-karboksy-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(163) 3-Z-[ 1 -(4-(dimetylaminometyl)-3-carbamoyl-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(164) 3-Z-[ 1 -(4-(dimetylaminometyl)-3-klor-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(165) 3-Z-[ 1 -(4-(dimetylaminometyl)-3-fluor-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(166) 3-Z-[ 1 -(4-(dimetylaminometyl)-3-brom-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(167) 3-Z- [ 1 -(4-(dimetylaminometyl)-3-metyl-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(168) 3-Z-[ 1 -(4-(dimetylaminometyl)-3-trifluormetyl-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(169) 3-Z-[ 1 -(4-(dimetylaminometyl)-3,5-dibrom-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(170) 3-Z-[l-(4-(dimetylaminometyl)-3,5-diklor-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(171) 3-Z-[ 1 -(4-(N-((4-metyl-piperazin-1 -yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1 - fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(172) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(imidazo-1 -yl-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(173) 3-Z-[1 -(4-(N-(ftalimido-2-yl-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(174) 3-Z-[ 1 -(4-(N-aminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(175) 3-Z-[ 1 -(4-(N-acetylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(176) 3-Z-[ 1 -(4-(N-metylsulfonylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(177) 3-Z-[l-(4-(N-((N-(2-metoksyetyl)-N-metyl-amino)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(178) 3-Z-[l-(4-(N-((N-(2-dimetylaminoetyl)-N-metyl-amino)-metylkarbonyl)-N-metylamino)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(179) 3-Z-[ 1 -(4-(N-((di-(2-hydroksyetyl)-amino)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(180) 3-Z-[ 1 -(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-anilino)-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(181) 3-Z-[ 1 -(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-anilino)-etyliden]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(182) 3-Z-[ 1 -(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-anilino)-propyliden]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(183) 3-Z-[l-(4-(N-dimetylarrunometylkarbonyl-N-metyl-arruno etoksykarbonyl-2-indolinon
(184) 3-Z-[l-(4-(dimetylarrunometyl)-anilino)-metylen]-6-etoksyka^
(185) 3-Z-[l-(4-(dimet<y>larmnomet<y>l)-anilino)-et<y>liden]-6-etoks<y>karbon<y>l-2-indolino
(186) 3-Z-[ 1 -(4-(dimetylarru^ometyl)-anilino)-propyliden]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(187) 3-Z-[l-(4-(dimetylaminometyl)-anilino)-butyliden]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(188) 3-Z-[l-(4-(N-dimetylarrunokarbonylmetyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(189) 3-Z-[l-(4-(N-(3-dimetylarruno-propyl)-N-acetyl-arruno)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(190) 3-Z-[ 1 -(4-((irrudazolidin-2,4-dion-5-yliden)-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(191) 3-Z-[l-(4-(N-((2-dimetylarruno-etyl)-karbonyl)-N-metyl-arruno)-an 1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(192) 3-Z-[ 1 -(4-(N-tert.butoksykarbonyl-arninometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(193) 3-Z-[ 1 -(4-(2-okso-pyrrolidin-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(194) 3-Z-[ 1 -(4-(N-arninokarbonylmetyl-N-metylsulfonyl-arruno)-anilin 1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(195) 3-Z-[ 1 -(4-(N-cyanometyl-N-metylsulfonyl-arnino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(196) 3-Z-[ 1 -(4-(2-(imidazol-4-yl)-etyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(197) 3-Z-[ 1 -(4-((2-(N-benzyl-N-metyl-arruno)-etyl)-N-metylsulfonyl-arrun^ 1 - fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(198) 3-Z-[ 1 -(4-cykloheksylamino-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(199) 3-Z-[ 1 -(4-(imidazol-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(200) 3-Z-[ 1 -(4-(imidazol-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(201) 3-Z-[l-(N-metyl-piperidin-4-yl-arrdno)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl^ dolinon
(202) 3-Z-[l-(4-(iirudazol-4-<y>l-met<y>l)-anilino)-l-fen<y>l-met<y>len]-6-etoks<y>karbon<y>l-2-in dolinon
(203) 3-Z- [ 1 -(4-((4-hydroksy-piperidin-1 -yl)-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(204) 3-Z- [ 1 -(4-((4-metoksy-piperidin-1 -yl)-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(205) 3-Z-[l-(4-benzyl-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(206) 3-Z-[l-(4-(N-(3-trifluoracetylamino-propyl)-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(207) 3-Z-[ 1 -(4-(4-tert.butoksykarbonyl-piperazin-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(208) 3-Z-[ 1 -(4-( 1 -metyl-imidazol-2-yl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(209) 3-Z-[ 1 -(4t( 1 -metyl-imidazol-2-yl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(210) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-metylsulfonyl-amirø 1 - fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(211) 3-Z-[ l-(4-((3-(N-benzyl-N-metyl-arruno)-propyl)-N-metylsulfonyl-arrun 1 -fenyl-metylen] -6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(212) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(213) 3-Z- [ 1 -(4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-butyryl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(214) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-isobutyryl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(215) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-benzoyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(216) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-acetyl-amino)-3-amino-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(217) 3-Z-[ 1 -(4-(4-hydroksymetyl-piperidin-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(218) 3-Z-[ 1 -(4-(2-(4-hydroksy-piperidin-1 -yl)-etyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(219) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-dimetylarmno-etyl)-N^ 1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(220) 3-Z-[l-(4-(N-(2-dimetylairuno-etyl)-N-butylsulfonyl-arruno)-an metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(221) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-dimetylarmno-etyl)-N-fenylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(222) 3-Z-[l-(4-(N-(2-dimetylarmno-etyl)-N^ metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(223) 3-Z-[l-(4-((irrudazolidin-2,4-dion-5-yl)-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(224) 3-Z-[ 1 -(4-((3-hydroksy-pyrrolidin-1 -yl)-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(225) 3-Z-[l-(4-(cykloheksylyl-metyl)-arulino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(226) 3-Z-[l-(4-(cykloheksyl-karbonyl)-arulino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-in dolinon
(227) 3-Z-[ 1 -(4-dietylaminometyl-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(228) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(n-heksyl)-N-metyl-aminometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(229) 3-Z-[l-(4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-(furan-2-karbonyl)-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(230) 3-Z-[l-(4-(N-(2-dimetylarnino-etyl)-N-(2-metoksy-benzoyl)-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(231) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-dimetylarruno-etyl)-N-(pyridin-^^ 1 - fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(232) 3-Z-[l-(4-(N-(2-dimetylarmno-etyl)-N-(fenyl-acetyl)-amino)-anilino)-l-fen metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(233) 3-Z-[l-(4-(irrudazol-2-yl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolin
(234) 3-Z-[l-(4-(l-etyl-irrudazol-2-yl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-in dolinon
(235) 3-Z-[l-(4-( 1 -benzyl-imidazol-2-yl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(236) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-isopropylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(237) 3-Z-[ 1 -(4-(N-((4-benzyl-piperazin-1 -yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1 - fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(238) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(pyrrolidin-1 -yl-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)- 1-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(239) 3-Z-[l-(4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-acetyl-amino)-3-brom-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(240) 3-Z-[l-(4-(5-metyl-irrudazol-4-yl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(241) 3-Z-[ 1 -(4-(N-((2-dimetylamino-etyl)-karbonyl)-N-isopropyl-amino)-anilino)-1 - fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(242) 3-Z-[ 1 -(4-(N-((2-dimetylarruno-etyl)-karbonyl)-N-benzyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(243) 3-Z-[l-(4-(N-butyl-N-tert.butoksykarbonyl-arrunometyl)-anilin^ 6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(244) 3-Z-[ 1 -(4-(N-((N-aminokarbonylmetyl-N-metyl-amino arnino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(245) 3-Z-[l-(4-(N-((N-benzyl-N-metyl-arruno)-metylkarbonyl)-N-metyl-arru 1 -fenyl-metylen] -6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(246) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(di-(2-metoksyetyl)-amino-metylkarbonyl)-N-metyl-arnino)-anilino)-1 - fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(247) 3-Z-[l-(4-(N-((2-(4-tert.butoksykarbonyl-piperazin-l-yl)-etyl)-karbonyl)-N-metylamino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(248) 3-Z-[ 1 -(4-(N-((2-(piperidin-1 -yl)-etyl)-karbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(249) 3-Z-[ 1 -(4-(N-((2-(N-benzyl-N-metyl-amino)-etyl)-karbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(250) 3-Z-[l-(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-isopropyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(251) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(piperidin-1 -yl-metylkarbonyl)-N-isopropyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(252) 3-Z-[l-(4-(N-((4-tert.butoksykarbonyl-piperazin-l-yl)-metylkarbonyl)-N-isopropylamino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(253) 3-Z-[l-(4-(N-((N-benzyl-N-metyl-amino)-metylkarbonyl)-N-benzyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(254) 3-Z- [ 1 -(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-benzyl-arm^ 1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(255) 3-Z-[l-(4-(T^-(piperidin-l-yl-metylkarbonyl)-N-benzyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(256) 3-Z-[l-(4-( 1,2,4-triazol-2-yl-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(257) 3-Z-[l-(4-( 1,2,3-triazol-2-yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(258) 3-Z-[ 1 -(4-( 1,2,3-triazol-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(259) 3-Z-[ 1 -(4-((N-aminokarbonylmetyl-N-metyl-amino)-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(260) 3-Z-[l-(4-((di-(2-metoksy-etyl)-amino)-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(261) 3-Z-[ 1 -(4-((di-(2-hydroksy-etyl)-amino)-metyl)-anilino)- l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(262) 3-Z-[ 1 -(4-((N-etoksykarbonylmetyl-N-metyl-amino)-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(263) 3-Z-[ 1 -(4-(azetidin-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(264) 3-Z-[l-(4-(N-propyl-N-tert.butoksykarbonyl-arninometyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(265) 3-Zr[l-(4-((N-(2-(2-metoksy-etoksy)-etyl)-N-metyl-amino)-metyl)-am metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(266) 3-Z-[ 1 -(4-((N-(tetr.butoksyk^bonyl-3-arruno-propyl)-N-metyl-amino)-m anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(267) 3-Z-[ 1 -(4-((N-(metylcarbamoyl-metyl)-N-metyl-amino)-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(268) 3-Z-[l-(4-((N-(dimetylcarbamoyl-metyl)-N-metyl-amino)-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(269) 3-Z-[l-(4-((N-propyl-N-metyl-amino)-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(270) 3-Z- [ 1 -(4-((N-(2-dimetylamino-etyl)-N-metyl-amino)-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(271) 3-Z-[ 1 -(4-((N-(3-dimetylamino-propyl)-N-metyl-amino)-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(272) 3-Z-[l-(4-((N-(2-metoksy-etyl)-N-metyl-amino)-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(273) 3-Z-[ 1 -(4-((N-(2-hydroksy-etyl)-N-metyl-amino)-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(274) 3-Z-[ 1 -(4-((N-(dioksolan-2-yl-metyl)-N-metyl-amino)-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(275) 3-Z-[ 1 -(4-(3-okso-piperazin-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(276) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(piperazin-1 -yl-metylkarbonyl)-N-isopropyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(277) 3-Z-[ 1 -(4-(N-((2-(piperazin-1 -yl)-etyl)-karbonyl)-N-metyl-arnino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(278) 3-Z-[l-(4-((N-(3-amino-propyl)-N-metyl-arruno)-metyl)-anilino)-l-fenyl-m 6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(279) 3-Z-[l-(4-(N-(3-metylarruno-propyl)-N-metylsulfonyl-arruno)-an metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(280) 3-Z-[ 1 -(4-Ureidometyl-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(281) 3-Z-[l-(4-guanidinometyl-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(282) 3-Z-[l-(4-(N-metylsulfonyl-aminometyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(283) 3-Z-[ 1 -(4-(4-benzoyl-piperazin-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(284) 3-Z-[l-(4-((N-(3-acetylamino-propyl)-N-metyl-amino)-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(285) 3-Z-[l-(4-((N-(3-metylsulfonylamino-propyl)-N-metyl-amino)-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(286) 3-Z-[l-(4-((N-karboksymetyl-N-metyl-amino)-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon
(287) 3-Z-( 1 -Anilino-1 -fenyl-metylen)-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(288) 3-Z-[l-(4-nitro-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(289) 3-Z-[ 1 -(4-fluor-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(290) 3-Z-[ 1 -(4-klor-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(291) 3-Z-[ 1 -(4-brom-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(292) 3-Z-[l-(4-iod-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(293) 3-Z-[ 1 -(4-cyano-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6rmetoksykarbonyl-2-indolinon
(294) 3-Z-[ 1 -(4-karboksy-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(295) 3-Z-[l-(4-metoksy-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(296) 3-Z-[ 1 -(4-etoksy-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(297) 3-Z- [ 1 -(4-trifluormetyl-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(298) 3-Z-[l-(4-metylmercapto-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(299) 3-Z-[l-(4-(isopropylaminometyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(300) 3-Z-[ 1 -(4-(Anilinometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(301) 3-Z-[ 1 -(4-(isobutylaminometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(302) 3-Z-[ 1 -(4-(cykloheksylaminometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(303) 3-Z-[l-(4-(benzylaminometyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(304) 3-Z-[l-(4-((N-metyl-N-propyl-amino)-metyl)-anilm^ metoksykarbonyl-2-indolinon
(305) 3-Z-[l-(4-((N-isopropyl-N-metyl-arruno)-metyl)-anilino)-l-fenyl-metyle^ metoksykarbonyl-2-indolinon
(306) 3-Z-[ 1 -(4-((N-etyl-N-propyl-amino)-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(307) 3-Z-[ 1 -(4-((N-etyl-N-isopropyl-arnino)-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(308) 3-Z-[ 1 -(4-(dipropylaminometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(309) 3-Z-[ 1 -(4-(diisopropylaminometyl)-anilino)-l-fenyl-metyien]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(310) 3-Z-[ 1 -(4-((N-benzyl-N-etyl-airiino)-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(311) 3-Z-[l-(4-(dibenzylaminometyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(312) 3-Z-[l-(4-(3,6-dihydro-2H-pyridin-l-yl-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(313) 3-Z-[l-(4-(3,5-dimetyl-piperidin-1 -yl-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(314) 3-Z-[ 1 -(4-(azepan-l-yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(315) 3-Z-[ l-(4-(2-amino-etyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(316) 3-Z-[l-(4-(2-metylamino-etyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(317) 3-Z-[ 1 -(4-(2-etylarnino-etyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(318) 3-Z-[l-(4-(2-dimetylanuno-etyl)-anilino)-l-fenyl-metylen^ indolinon
(319) 3-Z-[l-(4-(2-dietylarnino-etyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(320) 3-Z-[ 1 -(4-(2-piperidin-1 -yl-etyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(321) 3-Z-[l-(4-(2-acetylarnino-etyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(322) 3-Z-[l-(4-(3-amino-propyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(323) 3-Z-[l-(4-(3-dimetylamino-propyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(324) 3-Z-[ 1 -(4-(N-aminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(325) 3-Z-[l-(4-(N-etylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(326) 3-Z-[l-(4-(N-dietylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(327) 3-Z-[ 1 -(4-(N-dipropylarrunometylkarbonyl-N-metyl-arruno)-an 1 -fenyl-metylen] -6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(328) 3-Z-[l-(4-(N-((N-etyl-N-metyl-amino)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(329) 3-Z-[l-(4-(N-((N-etyl-N-propyl-amino)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(330) 3-Z-[l-(4-(N-((N-metyl-N-propyl-amino)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(331) 3-Z-[l-(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-etyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(332) 3-Z-[ 1 -(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-propyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(333) 3-Z-[l-(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-butyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(334) 3-Z-[l-(4-(N-(2-amino-etylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(335) 3-Z-[l-(4-(N-(2-dietylamino-etylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(336) 3-Z-[ 1 -(4-(N-acetyl-N-(2-aminoetyl)-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(337) 3-Z-[l-(4-(N-acetyl-N-(2-metylamino-etyl)-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(338) 3-Z-[l-(4-(N-acetyl-N-(3-metylamino-propyl)-arnino)-anilino)-l-feny^ metoksykarbonyl-2-indolinon
(339) 3-Z-[l-(4-(N-acetyl-N-(2-piperidin-l-yl-etyl)-armno)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(340) 3-Z-[l-(4-(N-acetyl-N-(aminokarbonylmetyl)-amino)^ metoksykarbonyl-2-indolinon
(341) 3-Z-[ 1 -(4-(N-acetyl-N-(piperidin-1 -yl-karbonylmetyl)-amino)-anilino)-1 -fenyl - metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(342) 3-Z-[l-(4-(N-metyl-N-(armnokarbonyl)-airuno)-anilino)-l-fenyl-met metoksykarbonyl-2-indolinon
(343) 3-Z-[l-(4-(N-metyl-N-(metylarrunokarbonyl)-amino)-anilino)-l-fen metoksykarbonyl-2-indolinon
(344) 3-Z-[ 1 -(4-(N-metyl-N-(dimetylarrunokarbonyl)-aniino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(345) 3-Z-[ 1 -(4-(N-metyl-N-(piperidin-1 -yl-karbonyl)-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(346) 3-Z-[l-(4-(N-(2-etylamino-etyl)-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(347) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-dietylamino-etyl)-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(348) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(349) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-piperidin-1 -yl-etyl)-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(350) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-piperazin-1 -yl-etyl)-N-metylsulfonyl-arnino)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(351) 3-Z-[l-(4-(N-(2-(4-morfolin-l-yl)-etyl)-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(352) 3-Z-[l-(4-(N-(etylaminokarbonylmetyl)-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(353) 3-Z-[l-(4-(N-(dietylaminokarbonylmetyl)-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(354) 3-Z- [ 1 -(4-(N-(pyrrolidin-1 -yl-karbonylmetyl)-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-1 - fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(355) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(pipeirdin-1 -yl-karbonylmetyl)-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-1 - fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(356) 3-Z-[l-(4-(N-(piperazin-l-yl-karbonylmetyl)-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(357) 3-Z-[ 1 -(4-(N-((morfolin-4-yl)-karbonylmetyl)-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-1 - fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(358) 3-Z-[ 1 -(4-(2-dimetylamino-etoksy)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(359) 3-Z-[l-(4-(3-dimetylamino-propoksy)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(360) 3-Z-[l-(4-(armnokarbonylmetyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbo indolinon
(361) 3-Z-[ 1 -(4-(2-aminokarbonyl-etyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(362) 3-Z-[l-(4-(pyridin-2-yl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(363) 3-Z-[l-(4-(pyridin-3-yl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(364) 3-Z-[l-(4((N-fenetyl-N-metyl-amino)-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(365) 3-Z-[l-(4-(N-acetyl-N-metyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(366) 3-Z-[l-(4-(N-etylkarbonyl-N-(dimetylaminokarbonyl-metyl)-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(367) 3-Z- [ 1 -(4-(N-metyl-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(368) 3-Z-[l-(4-karboksymetyl-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(369) 3-Z-[l-(4-Carbamoylmetyl-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(370) 3-Z-[l-(4-dimetylcarbamoylmetyl-anilino)-1-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(371) 3-Z-[ 1 -(4-tetrazol-5-yl-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(372) 3-Z-[l-(4-(pipeirdin-l-yl-metyl)-anilino)-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(373) 3-Z-[ 1 -(4-(piperidin-1 -yl-metyl)-anilino)-etyliden]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(374) 3-Z-[l-(4-(piperidin-l-yl-metyl)-anilino)-propyliden]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(375) 3-Z-[l-(4-(piperidin-l-yl-metylj-anilino)-butyliden]-6-metoksykarbonyl-2-indolino
(376) 3-Z-[l-(4-(N-(3-dimetylairuno-propyl)-N-acetyl-arruno)-anilino)-m metoksykarbonyl-2-indolinon
(377) 3-Z-[l-(4-(N-(3-dimetylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-etyliden]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(378) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(3-dimetylarruno-propyl)-N-acetyl-arnino)-anilino)-propyliden]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(379) 3-Z-[l-(4-(N-(3-dimetylarruno-propyl)-N-acetyl-anuno)-anilino)-buty^ metoksykarbonyl-2-indolinon
(380) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-dimetylarmno-etyl)-N-me metoksykarbonyl-2-indolinon
(381) 3-Z-[l-(4-(N-(2-dimetylarrmo-etyl)-N-m metoksykarbonyl-2-indolinon
(382) 3-Z-[l-(4-(N-(2-dimetylarruno-etyl)-N-metylsulfonyl-arruno)-anili metoksykarbonyl-2-indolinon
(383) 3-Z-[l-(4-(N-(2-dimetylarruno-etyl)-N-metylsulfonyl-arrun metoksykarbonyl-2-indolinon
(384) 3-Z-[l-(4-tetrazol-5-yl-anilino)-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(385) 3-Z-[l-(4-tetrazol-5-yl-anilino)-etyliden]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(386) 3-Z-[l-(4-tetrazol-5-yl-anilino)-propyliden]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(387) 3-Z-[ 1 -(4-tetrazol-5-yl-anilino)-butyliden]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(388) 3-Z-[l-(4-karboksy-anilino)-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(389) 3-Z-[l-(4-karboksy-anilino)-etyliden]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(390) 3-Z-[ 1 -(4-karboksy-anilino)-propyliden]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(391) 3-Z- [ 1 -(4-karboksy-anilino)-butyliden] -6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(392) 3-Z-[ 1 -(4-(N-benzyl-N-metyl-arriinometyl)-anilino)-1 -metyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(393) 3-Z-[l-(4-(2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-metyl)-anilino)-l-metyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-i-dolinon
(394) 3-Z-[ 1 -(4-((benzo( 1,3)dioksol-5-yl-metyl)-metyl-arnino-metyl)-anilino)-1 -metyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-i-dolinon
(395) 3-Z-[l-(4-(N-fenetyl-N-metyl-armnometyl)-aiulino)-l-metyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(396) 3-Z-[l-(4-(N-(3,4-dimetoksy-benzyl)-N-metyl-airuno-metyl)-anilino)-l-metyl-metylen] -6-metoksykarbonyl-2-i-dolinon
(397) 3-Z-[l-(4-(N-(4-kloro-benzyl)-N-metyl-arru^o-metyl)-anilino)-l-metyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(398) 3-Z-[l-(4-(N-(4-metylbenzyl)-N-metyl-æ metoksykarbonyl-2-indolinon
(399) 3-Z-[l-(4-(N-(4-fluor-benzyl)-N-m metoksykarbonyl-2-indolinon
(400) 3-Z-[l-(4-(N-(4-brom-benzyl)-N-metyl-amino-metyl)-am metoksykarbonyl-2-indolinon
(401) 3-Z-[l-(4-(N-(3-dimetylarriino-propionyl)-N-dimetylarrunokarbonylm anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(402) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(4-dimetylamino-butyryl)-N-dimetylaminokarbonylmetyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(403) 3-Z-[ 1 -(4-(N-mmetylarninokarbonylmetyl-N-(2-dimetylamino-etylsulfonyi)-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(404) 3-Z-[l-(4-(N-dimetylaminokarbonylmetyl-N-(3-dimetylamino-propylsulfonyl)-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(405) 3-Z-[ 1 -(4-((2-hydroksy-etyl)-amino-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(406) 3-Z-[ 1 -(4-((2-metoksy-etyl)-amino-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(407) 3-Z- [ 1 -(4-((2-dimetylamino-etyl)-amino-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(408) 3-Z-[l-(4-((3-dimetylamino-propyl)-amino-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(409) 3-Z-[l-(4-((N-tert.butoksykarbonyl-2-amino-etyl)-amino-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(410) 3-Z-[l-(4-((N-tert.butoksykarto metylen] -6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(411) 3-Z-[ 1 -(4-((2-amino-etyl)-amino-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(412) 3-Z-[ 1 -(4-((3-amino-propyl)-amino-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(413) 3-Z-[l-(4-((2-acetylamino-etyl)-amino-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(414) 3-Z-[ 1 -(4-((3-acetylamino-propyl)-amino-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(415) 3-Z-[l-(4-((2-metylsulfonylamino-etyl)-amino-metyl)-anilino)-1-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(416) 3-Z-[ 1 -(4-((3-metylsulfonylamino-propyl)-amino-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(417) 3-Z-[l-(4-(N-(N-tert.butoksykarbonyl-2-amino-etyl)-N-metyl-amino-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(418) 3-Z- [ 1 -(4-(N-(2-amino-etyl)-N-metyl-amino-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(419) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-acetylamino-etyl)-N-metyl-amino-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(420) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-metylsulfonylamino-etyl)-N-metyl-amino-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(421) 3-Z-[l-(4-(karboksymetyl-amino-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(422) 3-Z-[l-(4-(etoksykarbonylmetyl-arruno-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen metoksykarbonyl-2-indolinon
(423) 3-Z- [ 1 -(4-(Carbamoylmetyl-amino-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(424) 3-Z-[l-(4-(dimetylcarbamoyl-metyl-amino-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(425) 3-Z-[ 1 -(4-(metylcarbamoyl-metyl-amino-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(426) 3-Zr[l-(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-3-amino-anilino)-l-fenyl-metylen] -6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(427) 3-Z-[l-(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-3-nitro-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(428) 3-Z-[l-(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-3-acetylamino-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(429) 3-Z-[l-(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-3-metylsulfonylamino-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(430) 3-Z-[l-(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-3-cyano-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(431) 3-Z- [ 1 -(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-3-hydroksy-anilino)-1 - fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(432) 3-Z-[l-(4-(N-dimetylairnnometylkarbonyl-N-m fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(433) 3-Z-[ 1 -(4-(N-dimetylarrunometylkarbonyl-N-metyl-arruno)-3-etoksykarb anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(434) 3-Z-[ 1 -(4-(N-dimetylarmnometylkarbonyl-N-metyl-arruno)-3-karboksy-am 1 - fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(435) 3-Z-[ 1 -(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-arruno)-3-carbamoy 1 - fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(436) 3-Z-[l-(4-(N-dimetylarrunometylkarbonyl-N-metyl-airuno)-3-klor-ani metylen] -6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(437) 3-Z-[l-(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-3-fluor-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(438) 3-Z- [ 1 -(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-3-brom-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(439) 3-Z-[l-(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-3-metyl-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-métoksykarbonyl-2-indolinon
(440) 3-Z-[l-(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-aniino)-3-trifluormetyl-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(441) 3-Z-[l-(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-3,5-dibrom-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(442) 3-Z-[ 1 -(4-(^-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-3,5-diklor-anilino)-1 - fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(443) 3-Z-[l-(4-(dimetylarmnometyl)-3-arm^ metoksykarbonyl-2-indolinon
(444) 3-Z-[l-(4-(dimetylarrunometyl)-3-nitro-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(445) 3-Z-[ 1 -(4-(dimetylarmnometyl)-3-acetylamino-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(446) 3-Z-[l-(4-(dimetylarrunometyl)-3-metylsulfonylarmno-anilin metoksykarbonyl-2-indolinon
(447) 3-Z-[l-(4-(dimetylarrunometyl)-3-cyano-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(448) 3-Z-[l-(4-(dimetylarninometyl)-3-hydroksy-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(449) 3-Z-[ 1 -(4-(dimetylarrunometyl)-3-metoksy-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(450) 3-Z-[l-(4-(dimetylarrunometyl)-3-etoksykarbonyl-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(451) 3-Z-[ 1 -(4-(dimetylarninometyl)-3-karboksy-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(452) 3-Z-[l-(4-(dimetylarrunometyl)-3-carbamoyl-anilino)-l-fenyl-metylen metoksykarbonyl-2-indolinon
(453) 3-Z-[ 1 -(4-(dimetylaminometyl)-3-klor-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(454) 3-Z-[ 1 -(4-(dimetylaminometyl)-3-fluor-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(455) 3-Z-[l-(4-(dimetylarrunometyl)-3-brom-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(456) 3-Z-[ 1 -(4-(dimetylaminometyl)-3-metyl-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(457) 3-Z-[ l-(4-(dimetylaminometyl)-3-trifluormetyl-anilino)-1-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(458) 3-Z-[ 1 -(4-dimetylaminometyl-3,5-dibrom-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(459) 3-Z-[l-(4-(dimetylaminometyl)-3,5-diklor-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(460) 3-Z-[l-(4-(dimetylaminometyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-[(2-hydroksy-etoksy)-karbonyl] -2-indolinon
(461) 3-Z-[ 1 -(4-(dimetylaminometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-[(etoksykarbonyl-metoksy)-karbonyl] -2-indolinon
(462) 3-Z- [ 1 -(4-(dimetylaminometyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6- [(karboksy-metoksy)-karbonyl] -2-indolinon
(463) 3-Z-[l-(4-(dimetylaminometyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-[(carbamoyl-metoksy)-karbonyl]-2-indolinon
(464) 3-Z- [ 1 -(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-[(2-hydroksy-etoksy)-karbonyl]-2-indolinon
(465) 3-Z-[l-(4-(N-dimetylanunometylkarbonyl-N-m len] -6- [(etoksykarbonyl-metoksy)-karbonyl] -2-indolinon
(466) 3-Zr[l-(4-(N-dimetylarninometylkarbonyl-N-metyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-[(karboksy-metoksy)-karbonyl]-2-indolinon
(467) 3-Z-[l-(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-aniino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-[(carbamoyl-metoksy)-karbonyl]-2-indolinon
(468) 3-Z-[l-(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-[(2-metoksy-etoksy)-karbonyl]-2-indolinon
(469) 3-Z-[ 1 -(4-(N-dimetylarmnometylkarbonyl-N-metyl-arnino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-[(2-dimetylamino-etoksy)-karbonyl]-2-indolinon
(470) 3-Z-[l-(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-[(2-(N-tert.butoksykarbonyl-amino)-etoksy)-karbonyl]-2-indolinon
(471) 3-Z-[ 1 -(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-arnino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-[(2-amino-etoksy)-karbonyl]-2-indolinon
(472) 3-Z-[ 1 -(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-[(2,2,2-trifluoretoksy)-karbonyl]-2-indolinon
(473) 3-Z-[ 1 -(4-(N-((4-metyl-piperazin-1 -yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1 - fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(474) 3-Z- [ 1 -(4-(N-(imidazo-1 -yl-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(475) 3-Z-[l-(4-(N-(ftaliniido-2-yl-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen] -6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(476) 3-Z-[l-(4-(N-armnometylkarto metoksykarbonyl-2-indolinon
(477) 3-Z- [ 1 -(4-(N-acetylarrdnometylkarbonyl-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen] - 6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(478) 3-Z-[l-(4-(N-metylsulfonylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen] -6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(479) 3-Z-[ 1 -(4-(N-((N-(2-metoksyetyl)-N-metyl-amino)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(480) 3-Z-[ 1 -(4-(N-((N-(2-dimetylaimnoetyl)-N-metyl-amino)-metylkarbonyl)-N-metylamino)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(481) 3-Z-[l-(4-(N-((di-(2-hydroksyetyl)-amino)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(482) 3-Z-[l-(4-tert.butoksykarbonylmetyl-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(483) 3-Z-[ 1 -(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-anilino)-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(484) 3-Z- [ 1 -(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-anilino)-etyliden] -6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(485) 3-Z-[l-(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-anilino)-propyliden]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(486) 3-Z- [ 1 -(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-anilino)-butyliden] -6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(487) 3-Z-[ 1 -(4-(dimetylaminometyl)-anilino)-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(488) 3-Z-[l-(4-(dimetylarrunometyl)-anilino)-etyliden]-6-metoksykarbon
(489) 3-Z-[ 1 -(4-(dimetylarmnometyl)-anilino)-propyliden]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(490) 3-Z-[ 1 -(4-(dimetylarrunometyl)-anilino)-butyliden]r6-metoksykarbonyl-2-indoli
(491) 3-Z- [ 1 -(4-tert.butyloksykarbonyl-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(492) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(493) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(3-dimetylamino-propyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(494) 3-Z-[l-(4-(N-metyl-acetylamino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(495) 3-Z-[ 1 -(4-(imidazol-4-yl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(496) 3-Z-[l-(4-((N-(dioksolan-2-yl-metyl)-N-metyl-amino)-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(497) 3-Z-[ 1 -(4-(N-benzyl-N-metyl-amino-metyl)-anilino)-1 -metyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon
(498) 3-Z-[l-(4-(2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-metyl)-anilino)-l-metyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon
(499) 3-Z-[ 1 -(4-((benzo( 1,3)dioksol-5-yl-metyl)-metyl-amino-metyl)-anilino)-1 -metyl-metylen] -6-carbamoyl-2-indolinon
(500) 3-Z-[l-(4-(N-fenetyl-N-metyl-amino-metyl)-anilino)-l-metyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon
(501) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(3,4-dimetoksy-benzyl)-N-metyl-aimno-metyl)-anilino)-l -metyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon
(502) 3-Z-[l-(4-(N-(4-kloro-benzyl)-N-metyl-arruno-metyl)-anilino)-l-metyl-carbamoyl-2-indolinon
(503) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(4-metyl-benzyl)-N-metyl-amino-metyl)-anilino)-1 -metyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon
(504) 3-Z-[l-(4-(N-(4-lfuor-benzyl)-N-metyl-amino-metyl)-anilino)-l-metyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon
(505) 3-Z-[l-(4-(N-(4-brom-benzyl)-N-metyl-amino-metyl)-anilino)-l-metyl-metylen]-6-carbamoyl-2-indolinon
(506) 3-Z-[ 1 -(4-((N-(2-metoksy-etyl)-N-metyl-amino)-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
(507) 3-Z-[l-(4-(dimetylaminometyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-[(2-amino-etoksy)-karbonyl] -2-indolinon
(508) 3-Z-[ 1 -(4-((N-(3-metylsulfonylamino-propyl)-N-metyl-amino)-metyl)-anilino)-1 - fenyl-metyleh]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon
Eksempel 13
Tørrampulle med 75 mg Virkestoff per 10 ml
Sammensetning:
vann for injeksjonsformål ad 10.0 ml
Fremstilling:
Virkestoff og Mannitol blir løst i vann. Etter ifylling blir det frysetørket. Oppløsning til bruksferdig løsning skjer med vann for injeksjonsformål.
Eksempel 14
tørrampulle med 35 mg Virkestoff per 2 ml
Sammensetning:
vann for injeksjonsformål ad 2.0 ml
Fremstilling:
Virkestoff og mannitol blir løst i vann. Etter ifylling blir det frysetørket.
Oppløsning til bruksferdig løsning skjer med vann for injeksjonsformål.
Eksempel 15
Tablett med 50 mg Virkestoff
Sammensetning:
Fremstilling:
(1), (2) og (3) blir blandet og granulert med en vandig løsning av (4). Det tørkete granulat blir tilsatt (5). Fra denne blandingen blir det presset tabletter, biplane med beggesidige fasetter og ensidig delkjerne. Diameter til tabletter: 9 mm.
Eksempel 16
Tablett med 350 mg virkestoff
Sammensetning:
Fremstilling:
(1), (2) og (3) blir blandet og granulert med en vandig løsning av (4). Det tørkete granulat blir tilsatt (5). Fra denne blanding blir det presset tabletter, biplan med tosidige fasetter og ensidig delkjerne.
Diameter til tabletter: 12 mm.
Eksempel 17
Ka<p>sler med 50 mg virkestoff
Sammensetning:
Fremstilling:
(1) blir gnidd med (3). Denne blandingen blir tilsatt blandingen av (2) og (4) under intensiv blanding.
Denne pulverblanding blir fylt på en kapselpåfyllingsmaskin til hard-gelatin-stikkapsler størrelse 3.
Eksempel 18
Kapsler med 350 mg Virkestoff
Sammensetning:
Fremstilling:
(1) blir gnidd med (3). Denne blandingen blir tilsatt blandingen av (2) og (4) under intensiv blanding.
Denne pulverblanding blir fylt på en kapselpåfyllingsmaskin til hard-gelatin-stikkapsler størrelse 0.
Eksempel 19
Su ppositorier med 100 mg Virkestoff
1 suppositorier inneholder:
Fremstilling:
Polyetylenglykol blir smeltet sammen med polyetylensorbitanmonostearat. Ved 40°C blir den malte virkesubstans homogent dispergert i smeiten. Det blir avkjølt til 38°C og uthellet i svakt foravkjølte suppositorier^ormer.

Claims (11)

1. Forbindelse med formel I, karakterisert ved at X betyr et oksygenatom, Ri betyr et hydrogenatom eller en Ci-4-alkoksykarbonyl eller C2-4-alkanoylgruppe, R2 betyr en karboksygruppe, a rettkjedet eller forgrenet Ci.6-alkoksy-karbonylgruppe, en C4.7-cykloalkoksy-karbonyl eller en aryloksykarbonylgruppe, en rettkjedet eller forgrenet Ci-6-alkoksy-karbonylgruppe, som er terminalt substituert i alkylgruppen med en fenyl, heteroaryl, karboksy, Ci-3-alkoksy-karbonyl, aminokarbonyl, Ci-3-alkylamino-karbonyl eller di-(Ci-3-alkyl)-aminokarbonylgruppe, en rettkjedet eller forgrenet C2-6-alkoksy-karbonylgruppe, som er terminalt substituert i alkylgruppen med et kloratom eller en hydroksy, Ci-3-alkoksy, amino, C 1.3-alkylamino eller di-(Ci-3-alkyl)-aminogruppe, en aminokarbonyl eller metylaminokarbonylgruppe, en etylaminokarbonylgruppe eventuelt substituert i 2-stillingen av etylgruppen med en hydroksy eller Ci_3-alkoksygruppe, R3 betyr et hydrogenatom, en Ci-6-alkyl, C3.7-cykloalkyl, trifluormetyl eller heteroarylgruppe, en fenyl eller naftylgruppe, en fenyl eller naftylgruppe mono- eller disubstituert med et fluor-, klor-, brom- eller jodatom, med en trifluormetyl, Ci.3-alkyl eller C1.3-alkoksygruppe, mens hvis disubstitutsjon kan substituentene være like eller forskjellige og hvor de ovennevnte usubstituerte så vel som mono- og disubstituerte fenyl og naftylgrupper kan i tillegg være substituert med en hydroksy, hydroksy-Ci-3-alkyl eller Ci.3-alkoksy-Ci-3-alkylgruppe, med en cyano, karboksy, karboksy-Ci-3-alkyl, Ci-3-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci_3-alkylarnino-karbonyl eller di-(Ci.3-alkyl)-aminokarbonylgruppe, med en nitrogruppe, med en amino, C 1.3-alkylamino, di-(Ci-3-alkyl)-amino eller amino-Ci.3-alkylgruppe, med en Ci-3-alkylkarbonylarnino, N-(Ci-3-alkyl)-Ci.3-alkyl-karbonylamino, C1.3-alkylkarbonylamino-C 1.3-alkyl, N-(C 1.3-alkyl)-Ci-3-alkylkarbonylamino-Ci.3-alkyl, Ci.3-alkyl-sulfonylamino, C1.3-alkylsulfonylamino-C 1.3-alkyl, N-(C 1.3-alkyl)-C 1.3-alkylsulfonylamino-C 1.3-alkyl eller aryl-Ci-3-alkylsulfonylaminogruppe, med en cykloalkylamino, cykloalkylenimino, cykloalkyleniminokarbonyl, cykloalkylenimino-Ci-3-alkyl, cykloalkyleniminokarbonyl-Ci.3-alkyl eller cykloalkyleniminosulfonyl-Ci.3-alkylgruppe som har 4 til 7 ringelementer i hvert tilfelle, mens i hvert tilfelle kan metylengruppen i stilling 4 til en 6- eller 7-leddet cykloalkyleniminogruppe erstattes av et oksygen eller svovelatom, med en sulfinyl, sulfonyl, -NH eller -N(Ci. 3-alkyl) gruppe, eller med en heteroaryl eller heteroaryl-Ci.3-alkylgruppe, R4 betyr en C3.7-cykloalkylgruppe, mens metylengruppen i 4-stillingen av en 6- eller 7-leddet cykloalkylgruppe kan være substituert med en amino, Ci-3-alkylamino eller di-(Ci.3-alkyl)-aminogruppe eller erstattet av en -NH eller -N(Ci.3-alkyl) gruppe, eller en fenylgruppe substituert med gruppen R6, som i tillegg kan være mono- eller disubstituert med fluor, klor, brom eller jodatomer, med Ci.s-alkyl, trifluormetyl, hydroksy, Ci-3-alkoksy, karboksy, Ci-3-alkoksykarbonyl, amino, acetylamino, Ci-3-alkyl-sulfonyl-amino, aminokarbonyl, Ci.3-alkyl-aminokarbonyl, di-(Ci:3-alkyl)-aminokarbonyl, aminosulfonyl, Ci-3-alkyl-aminosulfonyl, di-(Ci_3-alkyl)-aminosulfonyl, nitro eller cyanogrupper, hvor substituentene kan være like eller forskjellige og hvor R6 betyr et hydrogen, fluor, klor, brom eller jodatom, en cyano, nitro, amino, Q.s-alkyl, C3.7-cykloalkyl, trifluormetyl, fenyl, tetrazolyl eller heteroarylgruppe, gruppen med formel hvor hydrogenatomene bundet til et nitrogenatom kan i hvert tilfelle være erstattet uavhengig av hverandre med en Ci-3-alkylgruppe, en Ci-3-alkoksygruppe, en Ci.3-alkoksy-Ci_3-alkoksy, fenyl-Ci.3-alkoksy, amino-C2-3-alkoksy, C1.3-alkylamino-C2-3-alkoksy, di-(C 1.3-alkyl)-amino-C2-3-alkoksy, fenyl-Ci-3-alkylaminoC2-3-alkoksy, N-(Ci.3-alkyl)-fenyl-C|.3-alkylamino-C2.3-alkoksy, C5.7-cykloalkylenimino-C2-3-alkoksy eller Ci-3-alkylmerkaptogruppe, en karboksy, CM-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci-3-alkylamino-karbonyl, N-(C 1 -5-alkyl)-Ci -3-alkylaminokarbonyl, fenyl-C 1.3-alkylamino-karbonyl, N-(Ci-3-alkyl)-fenyl-Ci.3-alkylamino-karbonyl, piperazinokarbonyl eller N-(Ci_3-alkyl)-pi-perazinokarbonylgruppe, en Ci-3-alkylaminokarbonyl eller N-(Ci-5-alkyl)-Ci.3-alkylaminokarbonylgruppe hvor en alkylgruppe er substituert med en karboksy eller Cu-alkoksykarbonylgruppe eller i 2 eller 3 stilling med en di-(Ci-3-alkyl)-amino, piperazino, N-(Ci-3-alkyl)-piperazino eller en 4- til 7-leddet cykloalkyleniminogruppe, en C3_7-cykloalkyl-karbonylgruppe, hvor metylengruppen i 4-stillingen av 6- eller 7-leddet cykloalkylgruppe kan være substituert med et amino, C 1.3-alkylamino eller di-(Ci-3-alkyl)-aminogruppe eller erstattet av en -NH eller -N(Ci.3-alkyl) gruppe, en 4- til 7-leddet cykloalkyleniminogruppe hvor en metylengruppe bundet til iminetogruppen kan erstattes av en karbonyl eller sulfonylgruppe eller cykloalkylengruppe kan kondenseres til en fenylring eller en eller to hydrogenatomer kan hver være erstattet av en Ci.3-alkylgruppe og/eller i hvert tilfelle kan metylengruppen i 4-stillingen av en 6- eller 7-leddet cykloalkyleniminogruppe være substituert med en karboksy, Ci-3-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci.3-alkylaminokarbonyl, di-(Ci.3-alkyl)-aminokarbonyl, fenyl-C 1.3-alkylamino eller N-(Ci-3-alkyl)-fenyl-Ci.3-alkylaminogruppe eller kan erstattes av et oksygen eller svovelatom, med en sulfinyl, sulfonyl, -NH, -N(Ci-3-alkyl), -N(fenyl), -N(Ci.3-alkyl-karbonyl) eller -N(benzoyl) gruppe, en CM-alkylgruppe substituert med gruppen R7, hvor R7 betyr en C3-7-cykloalkylgruppe, mens metylengruppen i 4-stillingen av en 6- eller 7-leddet cykloalkylgruppe kan være substituert med en amino, Ci.3-alkylamino eller di-(Ci-3-alkyl)-aminogruppe eller erstattet av en -NH eller -N(Ci.3-alkyl) gruppe eller i en 5- til 7-leddet cykloalkylgruppe kan en -(CH2)2 gruppe erstattes av en -CO-NH gruppe, en -(CH2)3 gruppe kan erstattes av en -NH-CO-NH eller -CO-NH-CO gruppe eller en -(CH2)4 gruppe kan erstattes av en -NH-CO-NH-CO gruppe, mens i hvert tilfelle kan et hydrogenatom bundet til et nitrogenatom erstattes av en Cl-3-alkylgruppe, en aryl eller heteroarylgruppe, en hydroksy eller Ci-3-alkoksygruppe, en amino, Ci-7-alkylamino, di-(Ci.7-alkyl)-amino, fenylamino, N-fenyl-C 1.3-alkyl-amino, fenyl-C 1.3-alkylamino, N-(Q _3-alkyl)-fenyl-C 1.3-alkylamino eller di-(fenyl-C 1.3-alkyl)-aminogruppe, en co-hydroksy-C2-3-alkyl-amino, N-(Ci.3-alkyl)-u>-hydroksy-C2-3-alkyl-amino, di-(u>hydroksy-C2.3-alkyl)-amino, di-(CD-(Ci.3-alkoksy)-C2-3-alkyl)-amino eller N-(dioksolan-2-yl)-C 1.3-alkyl-aminogruppe, en Ci.3-alkylkarbonylamino-C2-3-alkyl-amino eller C1 -3-alkylkarbonylamino-C2-3-alkyl-N-(C 1 -3-alkyl)-aminogruppe, en Ci-3-alkylsulfonylamino, N-(Ci_3-alkyl)-Ci-3-alkylsulfonylamino, C1.3-alkylsulfonylamino-C2-3-alkyl-amino eller C1.3-alkylsulfonylamino-C2-3-alkyl-N-(C 1.3-alkyl)-aminogruppe, en hydroksykarbonyl-Ci-3-alkylamino eller N-(Ci.3-alkyl)-hydroksykarbonyl-C 1.3-alkyl-aminogruppe, en guanidinogruppe hvor én eller to hydrogenatomer kan hver være erstattet av en C1.3-alkylgruppe, en gruppe med formel hvor Ra betyr et hydrogenatom eller en C\.3-alkylgruppe, n betyr ét av tallene 0,1,2 eller 3 og R9 betyr en amino, Ci-4-alkylarnino, di-(Ci-4-alkyl)-amino, fenylamino, N-(CM-alkyl)-fenylamino, benzylamino, N-(Ci-4-alkyl)-benzylamino eller Ci-4-alkoksygruppe, en 4- til 7-leddet cykloalkyleniminogruppe, mens i hvert tilfelle kan metylengruppen i 4-stillingen av en 6- eller 7-leddet cykloalkyleniminogruppe erstattes av et oksygen eller svovelatom, med en sulfinyl, sulfonyl, -NH, -N(Ci-3-alkyl), -N(fenyl), -N(Ci.3-alkyl-karbonyl) eller -N(benzoyl)gruppe, eller, hvis n betyr et av tallene 1,2 eller 3, kan det også bety et hydrogenatom, en gruppe med formel hvor Rio betyr et hydrogenatom, en Ci-3-alkylgruppe, en Ci.3-alkylkarbonyl, arylkarbonyl, fenyl-Cu-alkyl-karbonyl, Ci.3-alkylsulfonyl, arylsulfonyl eller fenyl-Ci-3-alkylsulfonylgruppe, m betyr et av tallene 1,2, 3 eller 4, o betyr tallet 1 eller, hvis m betyr et av tallene 2,3 eller 4, kan o også bety tallet 0 og Rn betyr en amino, Ci_4-alkylarnino, di-(Ci-4-alkyl)-amino, fenylamino, N-(Ci_4-alkyl)-fenylamino, benzylamino, N-(Ci_4-alkyl)-benzylamino, Ci-4-alkoksy eller Ci-3-alkoksy-Ci.3-alkoksygruppe, en di-(CM-alkyl)-amino-Ci.3-alkylaminogruppe eventuelt substituert i 1-stillingen med en Q.3-alkylgruppe eller en 4- til 7-leddet cykloalkyleniminogruppe, hvor cykloalkylengruppen kan kondenseres til en fenylring eller i hvert tilfelle kan metylengruppen i 4-stillingen av en 6-eller 7-leddet cykloalkyleniminogruppe erstattes av et oksygen eller svovelatom, med en sulfinyl, sulfonyl, -NH, -N(Ci_3-alkyl), -N(fenyl), -N(C].3-alkyl-karbonyl) eller -N(benzoyl)gruppe, en C4_7-cykloalkylamino, C4-7-cykloalkyl-C 1.3-alkylamino eller C4-7-cykloalkenylarninogruppe hvor stilling 1 til ringen ikke er involvert i dobbeltbinding og hvor de ovennevnte grupper kan hver i tillegg være substituert i amino-nitrogenatomet med en Cs^-cykloalkyl, C2-4-alkenyl eller Ci-4-alkylgruppe, en 4- til 7-leddet cykloalkyleniminogruppe, hvor cykloalkylengruppen kan kondenseres til en fenylgruppe eller til en oksazolo, imidazolo, tiazolo, pyridino, pyrazino eller pyrimidinogruppe eventuelt substituert med et fluor-, klor-, brom- eller jodatom, med en nitro, Ci^-alkyl, Ci.3-alkoksy eller aminogruppe og/eller en eller to hydrogenatomer kan hver være erstattet av en Ci.3-alkyl, C5_7-cykloalkyl eller fenylgruppe og/eller metylengruppen i 3-stillingen av en 5-leddet cykloalkyleniminogruppe kan være substituert med en hydroksy, hydroksy-Ci.3-alkyl, Cu-alkoksy eller C1.3-alkoksy-C 1 -3-alkylgruppe, metylengruppen i 3- eller 4-stillingen av en 6- eller 7-leddet cykloalkyleniminogruppe kan i hvert tilfelle være substituert med en hydroksy, hydroksy-Ci-3-alkyl, Cu-alkoksy, Ci_3-alkoksy-Ci.3-alkyl, karboksy, CM-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Cu-alkylaminokarbonyl, di-(Ci.3-alkyl)-aminokarbonyl, fenyl-C i .3-alkylamino eller N-(C 1.3-alkyl)-fenyl-C 1.3-alkyl-aminogruppe eller kan erstattes av et oksygen eller svovelatom, med en sulfinyl, sulfonyl, -NH, -N(Ci.3-alkyl-), -N(fenyl), -N(fenyl-C 1.3-alkyl-), -N(Ci.3-alkyl-karbonyl-), -N(Ci.4-hydroksy-karbonyl-), -N(CM-alkoksy-karbonyl-), -N(benzoyl-) eller -N(fenyl-Ci.3-alkyl-karbonyl-)gruppe, hvor en metylengruppe bundet til et imino-nitrogenatom av cykloalkyleniminogruppen kan erstattes av en karbonyl eller sulfonylgruppe eller i en 5- til 7-leddet monocyklisk cykloalkyleniminogruppe eller en cykloalkyleniminogruppe kondensert til en fenylgruppe kan de to metylengrupper bundet til imino-nitrogenatomet hver være erstattet av en karbonylgruppe, eller R6 betyr en CM-alkylgruppe som er substituert med en karboksy, Ci-3-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Cj.3-alkylaminokarbonyl eller di-(Ci-3-alkyl)-aminokarbonylgruppe eller med en 4- til 7-leddet cykloalkyleniminokarbonylgruppe, en N-(Ci.3-alkyl)-C2^-alkanoylaminogruppe som er i tillegg substituert i alkylgruppen med en karboksy eller Cu-alkoksykarbonylgruppe, en gruppe med formel hvor R12 betyr et hydrogenatom, en Q-6-alkyl eller C3-7-cykloalkylgruppe eller en Ci.3-alkylgruppe terminalt substituert med en fenyl, heteroaryl, trifluormetyl, hydroksy, Ci.3-alkoksy, aminokarbonyl, Ci.4-alkylamino-karbonyl, di-(C 1 -4-alkyl)-amino-karbonyl, Ci .3-alkyl-karbonyl, C1.3-alkyl-sulfonyl-amino, N-(Ci-3-alkyl)-Ci.3-alkyl-sulfonylamino, Ci.3-alkyl-aminosulfonyl eller di-(Ci.3-alkyl)-aminosulfonylgruppe og p betyr et av tallene 0,1,2 eller 3 og R13 har betydningene til den ovennevnte gruppen R7, eller, hvis p betyr et av tallene 1,2 eller 3, det kan også bety et hydrogenatom, en gruppe med formel hvor Ru betyr et hydrogenatom, en Ci-4-alkylgruppe, en Q.3-alkylkarbonyl, arylkarbonyl, f enyl-C 1.3-alkylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, heteroaryl-Ci_3-alkylkarbonyl, Ci-4-alkylsulfonyl, arylsulfonyl, fenyl-Ci-3-alkylsulfonyl, heteroarylsulfonyl eller heteroaryl-C 1.3-alkyl-sulfonylgruppe, q betyr et av tallene 1,2, 3 eller 4, r betyr tallet 1 eller, hvis q er et av tallene 2, 3 eller 4, kan det også bety tallet 0 og Ru har betydningene til den ovennevnte gruppen R7, en gruppe med formel hvor R]6 betyr et hydrogenatom eller en CM-alkylgruppe eventuelt terminalt substituert med en cyano, trifluormetyl-karbonylamino eller N-(Ci.3-alkyl)-trifluormetyl-karbonyl-aminogruppe og Rn betyr en Ci-3-alkylgruppe, en aminogruppe substituert med en di-(Ci_3-alkyl)-amino-Ci.3-alkyl-karbonyl eller di-(Ci.3-alkyl)-amino-Ci.3-alkyl-sulfonylgruppe og en di-(Ci_3-alkyl)-aminokarbonyl-C 1.3-alkylgruppe, eller en N-(Ci-3-alkyl)-Ci-5-alkylsulfonylamino eller N-(Ci.3-alkyl)-fenylsulfonylaminogruppe hvor alkylgruppen er i tillegg substituert med en cyano eller karboksygruppe, hvor alle enkel-bundete eller kondenserte fenylgrupper inneholdt i gruppene nevnt under R6 kan være mono- eller disubstituert med fluor, klor, brom eller jodatomer, med Ci-s-alkyl, trifluormetyl, hydroksy, Ci.3-alkoksy, karboksy, Ci-3-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, CM-alkylamino-karbonyl, di-(CM-alkyl)-amino-karbonyl, aminosulfonyl, Ci.3-alkyl-aminosulfonyl, di-(Ci.3-alkyl)-aminosulfonyl, Ci-3-alkyl-sulfonylamino, nitro eller cyanogrupper, hvor substituentene kan være like eller forskjellige eller to i nabostilling hydrogenatomer i fenylgruppene kan erstattes av en metylendioksygruppe, og R5 betyr et hydrogenatom eller en Ci-3-alkylgruppe, hvor det med en arylgruppe menes en fenyl eller naftylgruppe eventuelt mono- eller disubstituert med et fluor-, klor-, brom- eller jodatom, med en cyano, trifluormetyl, nitro, karboksy, aminokarbonyl, Ci.3-alkyl eller Ci-3-alkoksygruppe og med en heteroarylgruppe menes en monocyklisk 5- eller 6-leddet heteroarylgruppe eventuelt substituert med en Ci-3-alkylgruppe i karbonskjelettet, hvor 6-leddet heteroarylgruppe inneholder en, to eller tre nitrogenatomer og 5-leddet heteroarylgruppe inneholder en iminogruppe eventuelt substituert med en Ci-3-alkyl eller fenyl-Ci_3-alkylgruppe, et oksygen eller svovelatom eller en iminogruppe eventuelt substituert med en Ci.3-alkyl eller f enyl-C 1.3-alkylgruppe eller et oksygen eller svovelatom og i tillegg et nitrogenatom eller en iminogruppe eventuelt substituert med en Ci-3-alkyl eller f enyl-C 1.3-alkylgruppe og to nitrogenatomer, og videre en fenylring kan kondenseres til de ovennevnte monocykliske, heterocykliske grupper via to nabostilte karbonatomer og bindingen finner sted via et nitrogenatom eller via et karbonatom til den heterocykliske gruppen eller en kondensert fenylring, noen eller alle hydrogenatomene i de ovennevnte alkyl og alkoksygrupper eller i alkylgruppene inneholdt i ovenfor-definerte grupper med formel I kan erstattes av fluoratomer, og hvor hvilken som helst karboksygruppe inneholdt i de ovennevnte grupper kan erstattes av en tert.butoksykarbonyl forløpergruppe, og hvor et hydrogenatom bundet til et nitrogenatom kan hver være erstattet av hydroksyl, benzoyl, pyridinoyl, formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl, heksanoyl, allyloksykarbonyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, tert.butoksykarbonyl, pentoksykarbonyl, heksyloksykarbonyl, oktyloksykarbonyl, nonyloksykarbonyl, decyloksykarbonyl, undecyloksykarbonyl, dodecyloksykarbonyl, heksadecyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, fenyletoksykarbonyl, fenylpropoksykarbonyl, C\. 3-alkylsulfbnyl-C2^-alkoksykarbonyl, Ci.3-alkoksy-C2-4-alkoksy-C2^-alkoksykarbonyl eller en ReCO-O-(RfCRg)-0-COgruppe hvor Re betyr en Ci-g-alkyl, Cs_7-cykloalkyl, fenyl eller fenyl- C1.3-alkylgruppe, Rf betyr et hydrogenatom, en Cj.3-alkyl, Cs^-cykloalkyl eller fenylgruppe og Rg betyr et hydrogenatom eller en Ci.3-alkylgruppe, eller hvor en aminonitrogen kan danne del av en ftalimidogruppe, eller en tautomer eller salt derav.
2. Forbindelse med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri og R3 er som definert i krav 1, X betyr et oksygenatom, R2 betyr en karboksygruppe, en rettkjedet eller forgrenet Ci^-alkoksy-karbonylgruppe, en C5-7-cykloalkoksykarbonyl eller en fenoksykarbonylgruppe, en rettkjedet eller forgrenet Ci.3-alkoksy-karbonylgruppe, som er terminalt substituert i alkylgruppen med en fenyl, heteroaryl, karboksy, Ci.3-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci.3-alkylaminokarbonyl eller di-(Ci-3-alkyl)-aminokarbonylgruppe, en rettkjedet eller forgrenet C2-3-alkoksy-karbonylgruppe, som er terminalt substituert i alkylgruppen med et kloratom, med en hydroksy, Ci-3-alkoksy, amino, Ci.3-alkylamino eller di-(Ci-3-alkyl)-aminogruppe, en aminokarbonyl eller metylaminokarbonylgruppe, en etylaminokarbonylgruppe eventuelt substituert i 2-stillingen av etylgruppen med en hydroksy eller Ci-3-alkoksygruppe, R4 betyr en C3-7-cykloalkylgruppe, mens metylengruppen i 4-stillingen av en 6- eller 7-leddet cykloalkylgruppe kan være substituert med en amino, C 1.3-alkylamino eller di-(Ci-3-alkyl)-aminogruppe eller erstattet av en -NH eller -N(Ci.3-alkyl)gruppe, eller en fenylgruppe substituert med gruppen R6, som kan i tillegg være mono- eller disubstituert med fluor, klor eller bromatomer, med Ci-3-alkyl, trifluormetyl, hydroksy, Ci.3-alkoksy, karboksy, Ci-3-alkoksykarbonyl, amino, acetylamino, aminokarbonyl, Ci.3-alkyl-aminokarbonyl, di-(Ci.3-alkyl)-aminokarbonyl, nitro eller cyanogrupper, hvor substituentene kan være like eller forskjellige og hvor R6 betyr et hydrogen, fluor, klor, brom eller jodatom, en cyano, nitro, amino, Ci-5-alkyl, C3_7-cykloalkyl, trifluormetyl, fenyl, tetrazolyl eller heteroarylgruppe, gruppen med formel hvor et hydrogenatom bundet til nitrogenatomet kan erstattes av en Ci-3-alkylgruppe, en Ci.3-alkoksy gruppe, en amino-C2-3-alkoksy, Ci-3-alkylamino-C2-3-alkoksy, di-(Ci_3-alkyl)-amino-C2-3-alkoksy, fenyl-Ci-3-alkylamino-C2-3-alkoksy, N-(Ci.3-alkyl)-fenyl-Ci-3-alkylamino-C2-3-alkoksy, pyrrolidino-C2-3-alkoksy, piperidino-C2-3-alkoksy eller C1.3-alkylmerkaptogruppe, en karboksy, Ci-4-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci-3-alkylamino-karbonyl, fenyl-C 1-3-alkylamino-karbonyl eller N-(Ci.3-alkyl)-fenyl-C 1.3-alkylamino-karbonylgruppe, en C3.7-cykloalkyl-karbonylgruppe, hvor metylengruppen i 4-stillingen av 6- eller 7-leddet cykloalkylgruppe kan erstattes av en -NH eller -N(Ci-3-alkyl)gruppe, en 4- til 7-leddet cykloalkyleniminogruppe, hvor en metylengruppe bundet til iminetogruppe kan erstattes av en karbonyl eller sulfonylgruppe eller en eller to hydrogenatomer kan hver være erstattet av en Ci-3-alkylgruppe og/eller i hvert tilfelle kan metylengruppen i 4-stillingen av en 6- eller 7-leddet cykloalkyleniminogruppe være substituert med en karboksy, Ci_3-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci.3-alkylaminokarbonyl, di-(Ci.3-alkyl)-aminokarbonyl, fenyl-C 1.3-alkylamino eller N-(Cj.3-alkyl)-fenyl-C 1.3-alkylaminogruppe eller kan erstattes av et oksygen eller svovelatom, med en sulfinyl, sulfonyl, -NH eller -N(Ci.3-alkyl)gruppe, en Ci.4-alkylgruppe terminalt substituert med gruppen R7, hvor R7 betyr en C5-7-cykloalkylgruppe, mens metylengruppen i 4-stillingen av en 6- eller 7-leddet cykloalkylgruppe kan erstattes av en -NH eller -N(Ci.3-alkyl)gruppe eller i en 5- til 7-leddet cykloalkylgruppe kan en -(CH2)2gruppe erstattes av en -CO-NHgruppe, en -(O-gruppe kan erstattes av en -NH-CO-NH- eller en -(CH2)4gruppe kan erstattes av en -NH-CO-NH-COgruppe, mens i hvert tilfelle kan et hydrogenatom bundet til et nitrogenatom erstattes av en Cu-alkylgruppe, en fenyl eller heteroarylgruppe, en hydroksy eller Cl-3-alkoksygruppe, en amino, Cl-6-alkylamino, di-(Cl-6-alkyl)-amino, fenylamino, N-fenyl-C 1-3-alkyl-amino, fenyl-C 1-3-alkylamino, N-(Cl-3-alkyl)-fenyl-Cl-3-alkylamino eller di-(fenyl-C1-3-alkyl)-aminogruppe, en o>hydroksy-C2-3-alkyl-amino, N-(C l-3-alkyl)-co-hydroksy--C2-3-alkyl-amino, di-(o>hydroksy-C2-3-alkyl)-amino, di-(co-(C 1 -3-alkoksy)-C2-3-alkyl)-amino eller N-(dioksolan-2-yl)-C 1 -3-alkyl-aminogruppe, en Cl-3-alkylkarbonylamino-C2-3-alkyl-amino eller C1 -3-alkylkarbonylamino-C2-3-alkyl-N-(C 1-3 -alkyl)-aminogruppe, en C1 -3-alkylsulfonylamino, N-(C 1 -3-alkyl)-C 1 -3-alkylsulfonylamino, C1 -3-alkylsulfonylamino~C2-3-alkyl-amino eller C1 -3-alkylsulfonylamino-C2-3-alkyl~N-(C 1 -3-alkyl)-aminogruppe, en hydroksykarbonyl-Cl-3-alkylamino eller N-(C 1 -3-alkyl)-hydroksykarbonyl-C 1 -3-alkyl-aminogruppe en guanidinogruppe hvor et hydrogenatom kan erstattes av en Cl-3-alkylgruppe, en gruppe med formel hvor R8 betyr et hydrogenatom eller en Ci.3-alkylgruppe, n betyr et av tallene 0,1,2 eller 3 og R9 betyr en amino, Ci.3-alkylamino, di-(Ci.3-alkyl)-amino, fenylamino, benzylamino eller CM-alkoksygruppe, en 5- til 7-leddet cykloalkyleniminogruppe, hvor metylengruppen i stilling 4 i piperidinogruppen kan erstattes av et oksygen eller svovelatom, med en -NH, -N(Ci.3-alkyl), -N(fenyl), -N(Ci.3-alkyl-karbonyl) eller -N(benzoyl)gruppe, eller, hvis n betyr et av tallene 1,2 eller 3, det kan også bety et hydrogenatom, en gruppe med formel hvor Rio betyr et hydrogenatom, en Ci.3-alkylgruppe, en Ci_3-alkylkarbonyl eller Ci-3-alkylsulfonylgruppe, m betyr et av tallene 1,2 eller 3, o betyr tallet 1 eller, hvis m er et av tallene 2 eller 3, kan o også bety tallet Oog Rn betyr en amino, Ci.3-alkylamino, di-(Ci-3-alkyl)-amino, Ci-4-alkoksy eller Ci-3-alkoksy-Ci.3-alkoksygruppe eller en 5- til 7-leddet cykloalkyleniminogruppe, hvor metylengruppen i stilling 4 av piperidinogruppen kan erstattes av et oksygen eller svovelatom, med en - NH, -N(Ci_3-alkyl), -N(fenyl), -N(C,.3-alkyl-karbonyl) eller -N(benzoyl)gruppe, en C4_7-cykloalkylarnino eller C4.7-cykloalkenylaminogruppe hvor stilling 1 av ringen ikke er involvert i dobbeltbinding, en 4- til 7-leddet cykloalkyleniminogruppe, hvor cykloalkylengruppen kan kondenseres til en fenylgruppe eller en eller to hydrogenatomer kan hver være erstattet av en Ci.3-alkylgruppe og/eller metylengruppen i stilling 3 av pyrrolidinogruppen kan være substituert med en hydroksy eller Ci-3-alkoksygruppe, i hvert tilfelle kan metylengruppen i 4-stillingen av en 6- eller 7-leddet cykloalkyleniminogruppe være substituert med en hydroksy, hydroksy-Ci_3-alkyl, Ci-3-alkoksy, karboksy, Ci-3-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci-3-alkylaminokarbonyl, di-(Ci-3-alkyl)-aminokarbonyl, fenyl-C 1.3-alkylamino eller N-(Ci.3-alkyl)-fenyl-Ci-3-alkylaminogruppe eller kan erstattes av et oksygen eller svovelatom, med en sulfinyl, sulfonyl, -NH, -N(C1-3-alkyl), -N(fenyl), -N(fenyl-Cl-3-alkyl), -N(Cl-3-alkyl-karbonyl), -N(Cl-4-alkoksy-karbonyl), -N(benzoyl) eller -N(fenyl-C 1-3 -alkyl-karbonyl)gruppe, hvor en metylengruppe bundet til en imino-nitrogenatom av cykloalkyleniminogruppen kan erstattes av en karbonyl eller sulfonylgruppe eller i en 5- til 6-leddet monocyklisk cykloalkyleniminogruppe eller en cykloalkyleniminogruppe kondensert til en fenylgruppe kan de to metylengruppene bundet til imino-nitrogenatom hver være erstattet av en karbonylgruppe, eller R6 betyr en CM-alkylgruppe som er terminalt substituert med en karboksy, Ci.3-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci.3-alkylaminokarbonyl eller di-(Ci.3-alkyl)-aminokarbonylgruppe eller med en 4- til 7-leddet cykloalkyleniminokarbonylgruppe, en gruppe med formel hvor R12 betyr et hydrogenatom, en Ci-3-alkyl, C5-7-cykloalkyl, fenyl-Ci-3-alkyl eller heteroaryl-C 1.3-alkylgruppe og p betyr et av tallene 0,1,2 eller 3 og Ri3 har betydningene til den ovennevnte gruppen R7, eller, hvis p betyr et av tallene 1,2 eller 3, kan det også bety et hydrogenatom, en gruppe med formel hvor Ri4 betyr et hydrogenatom, en CM-alkylgruppe, en Ci-3-alkylkarbonyl, fenylkarbonyl, fenyl-Ci-3-alkylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, heteroaryl-Ci-3-alkylkarbonyl, Ci-4-alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, fenyl-Ci-3-alkylsulfonyl- heteroarylsulfonyl eller heteroaryl-C 1.3-alkyl-sulfonylgruppe, q betyr et av tallene 1,2, 3 eller 4, r betyr tallet 1 eller, hvis q er et av tallene 2, 3 eller 4, kan det også bety tallet 0 og Ris har betydningene til den ovennevnte gruppen R7, en gruppe med formel hvor Ri6 betyr et hydrogenatom eller en CM-alkylgruppe eventuelt terminalt substituert med en cyano, trifluormetyl-karbonylamino eller N-(Ci.3-alkyl)-trifluormetyl~karbonyl-aminogruppe og Rn betyr en Ci.3-alkylgruppe, en aminogruppe substituert med en di-(Ci.3-alkyl)-amino-Ci.3-alkyl-karbonyl eller di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci.3-alkyl-sulfonylgruppe og en di-(Ci.3-alkyl)-aminokarbonyl-C i .3-alkylgruppe, hvor alle enkel-bundete eller kondenserte fenylgrupper inneholdt i gruppene nevnt under R$ kan være mono- eller disubstituert med fluor, klor eller bromatomer, med Ci-3-alkyl, trifluormetyl, hydroksy, Ci.3-alkoksy, karboksy, Ci.3-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci.3-alkyl-aminokarbonyl, aminosulfonyl, Ci.3-alkyl-aminosulfonyl, nitro eller cyanogrupper, hvor substituentene kan være like eller forskjellige eller to i nabostilling hydrogenatomer i fenylgruppene kan erstattes av en metylendioksygruppe og R5 betyr et hydrogenatom eller en C| .3-alkylgruppe, mens med en heteroarylgruppe som nevnt ovenfor menes en pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, furyl, tienyl, oksazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl eller triazolylgruppe eventuelt substituert i karbonskjelettet med en Q.3-alkylgruppe hvor et hydrogenatom bundet til et nitrogenatom kan erstattes av en Cj.3-alkyl eller fenyl-Ci.3-alkylgruppe og hvor 5-leddet heteroarylgrupper inneholdende minst én iminogruppe er bundet via et karbon eller nitrogenatom, et hydrogenatom bundet til et nitrogenatom i de ovennevnte grupper kan erstattes av hydroksyl, benzoyl, pyridinoyl, formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl, heksanoyl, allyloksykarbonyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, tert.butoksykarbonyl, pentoksykarbonyl, heksyloksykarbonyl, oktyloksykarbonyl, nonyloksykarbonyl, decyloksykarbonyl, undecyloksykarbonyl, dodecyloksykarbonyl, heksadecyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, fenyletoksykarbonyl, fenylpropoksykarbonyl, Q.3-alkylsulfonyl-C2^-alkoksykarbonyl, Ci-3-alkoksy-C2-4-alkoksy-C2^-alkoksykarbonyl eller en ReCO-O-(RfCRg)-O-COgruppe hvor Re betyr en Ci-8-alkyl, C5.7-cykloalkyl, fenyl eller fenyl- Cu-alkylgruppe, Rf betyr et hydrogenatom, en Ci.3-alkyl, C5-7-cykloalkyl eller fenylgruppe og Rg betyr et hydrogenatom eller en Cj.3-alkyl, eller hvor en aminonitrogen kan danne del av en ftalimidogruppe, og hvor hvilken som helst karboksygruppe inneholdt i de ovennevnte grupper kan erstattes av en tert.butoksykarbonyl-forløpergruppe, og hvor noen eller alle hydrogenatomene i de ovennevnte alkyl og alkoksygrupper eller i alkylgruppene inneholdt i ovenfor-definerte grupper med formel I kan erstattes av fluoratomer, eller en tautomer eller salt derav.
3. Forbindelse med formel I ifølge krav l.karakterisert ved at X betyr et oksygenatom, Ri betyr et hydrogenatom, R2 betyr en karboksygruppe, en rettkjedet eller forgrenet Ci.4-alkoksykarbonylgruppe eller en fenoksykarbonylgruppe, en rettkjedet eller forgrenet Ci-3-alkoksy-karbonylgruppe, som er terminalt substituert i alkylgruppen med en fenyl, karboksy, Ci-3-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci-3-alkylaminokarbonyl eller di-(Ci-3-alkyl)-aminokarbonylgruppe, en rettkjedet eller forgrenet C2-3-alkoksy-karbonylgruppe som er terminalt substituert i alkylgruppen med en hydroksy, Cu-alkoksy, amino, Ci.3-alkylamino eller di-(Ci.3-alkyl)-aminogruppe, en aminokarbonyl eller metylaminokarbonylgruppe, en etylaminokarbonylgruppe eventuelt substituert i 2-stillingen av etylgruppen med en hydroksy eller Ci-3-alkoksygruppe eller, hvis R4 ikke betyr en aminosulfonyl-fenyl eller N-(Ci.5-alkyl)-Ci-3-alkylaminokarbonyl-fenylgruppe, kan det også bety en di-(Ci-2-alkyl)-aminokarbonylgruppe, R3 betyr en CM-alkylgruppe eller en fenylgruppe som kan være substituert med en fluor, klor eller bromatom, med en trifluormetyl, Ci-3-alkyl, hydroksy eller Ci.3-alkoksygruppe, R4 betyr en Cs^-cykloalkylgruppe, hvor metylengruppen i stilling 4 av cykloheksylgruppen kan være substituert med en amino, C 1.3-alkylamino eller di-(Ci.3-alkyl)-aminogruppe eller erstattet av en -NH eller -N(Ci_3-alkyl)gruppe, en fenylgruppe, en fenylgruppe disubstituert med Ci.3-alkyl, Ci-3-alkoksy eller nitrogrupper, hvor substituentene kan være like eller forskjellige, eller en fenylgruppe substituert med gruppen R6, som i tillegg kan være substituert med et fluor, klor eller bromatom eller med en amino eller nitrogruppe, hvor Ré betyr et fluor, klor eller bromatom, en Ci-3-alkyl, Ci-3-alkoksy, nitro, amino eller Cs-e-cykloalkylgruppe, en pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl eller tetrazolylgruppe bundet via et karbonatom, hvor de ovennevnte heteroaromatiske grupper i karbonskjelettet kan være substituert med en Cj.3-alkylgruppe eller et hydrogenatom bundet til et nitrogenatom kan erstattes av en Ci-3-alkyl eller fenyl-C 1-3-alkylgruppe, gruppen med formel en karboksy, Ci.4-alkoksykarbonyl, fenyl-C 1.3-alkylamino-karbonyl eller Cs.7-cykloalkyl-karbonylgruppe, en 5 eller 6-leddet cykloalkyleniminogruppe, hvor metylengruppen i stilling 4 av piperidinogruppen kan erstattes av et oksygen eller svovelatom, med en -NH eller -N(Ci.3-alkyl)gruppe, en uforgrenet Ci_3-alkylgruppe terminalt substituert med gruppen R7, hvor R7 betyr en C5-7-cykloalkylgruppe, hvor i en 5 eller 6-leddet cykloalkylgruppe en -(CH2)2gruppe kan erstattes av en -CO-NHgruppe, en -(CH2)3gruppe kan erstattes av en -NH-CO-NH- eller en -(CH2)4gruppe kan erstattes av en -NH-CO-NH-COgruppe, mens i hvert tilfelle kan et hydrogenatom bundet til et nitrogenatom erstattes av en Ci-3-alkylgruppe, en fenyl eller pyridinylgruppe eller en pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl eller triazolylgruppe bundet via et karbon eller nitrogenatom, hvor de ovennevnte heteroaromatiskgrupper i karbonskjelettet kan være substituert med en Ci.3-alkylgruppe eller et hydrogenatom bundet til et nitrogenatom kan erstattes av en Ci-3-alkylgruppe, en hydroksy eller Ci-3-alkoksygruppe, en amino, Ci^-alkylamino, di-(Ci-6-alkyl)-amino, fenylamino, N-fenyl-Ci-3-alkylamino, fenyl-C i.3-alkylamino eller N-(Ci_3-alkyl)-fenyl-C1 -3-alkylaminogruppe, en u)-hydroksy-C2-3-alkyl-amino, N-(C 1 -3-alkyl)-co-hydroksy-C2-3-alkylamino, di-(u)-hydroksy-C2-3-alkyl)-amino eller di-(u)-(Ci_3-alkoksy)-C2-3-alkyl)-arrrinogruppe, en Ci-3-alkyikarbonylamino-C2-3-alkyl-amino eller Ci.3-alkylkarbonylamino-C2-3-alkyl-N-(Ci-3-alkyl)-aminogruppe, en Ci-3-alkylsulfonylarnino, N-(Ci_3-alkyl)-Ci -3-alkylsulfonylamino, Ci-3-alkylsulfonylamino~C2-3-alkylamino eller Q.3-alkylsulfonylamino- -C2-3-alkyl-N-(C 1.3-alkyl)-aminogruppe, en hydroksykarbonyl-Ci.3-alkylamino eller N-(C 1.3-alkyl)-hydroksykarbonyl-C 1.3-alkyl-aminogruppe, en guanidinogruppe hvor et hydrogenatom kan erstattes av en Cu-alkylgruppe, en gruppe med formel hvor Rg betyr et hydrogenatom eller en Ci.3-alkylgruppe, n betyr et av tallene 0,1, 2 eller 3 og R9 betyr en amino, Cu-alkylamino, di-(Ci.3-alkyl)-amino eller Ci-4-alkoksygruppe, en 5- eller 6-leddet cykloalkyleniminogruppe, hvor metylengruppen i stilling 4 av piperidinogruppen kan erstattes av en -NH, -N(Ci.3-alkyl) eller -N(Ci-3-alkyl-karbonyl)gruppe, eller, hvis n betyr et av tallene 1,2 eller 3, kan R9 også bety et hydrogenatom, en gruppe med formel hvor Rio betyr et hydrogenatom eller en Ci-3-alkylgruppe, m betyr et av tallene 1,2 eller 3, o betyr tallet 1 eller, hvis m er et av tallene 2 eller 3, kan o også bety tallet Oog Rn betyr en amino, C 1.3-alkylamino, di-(Ci.3-alkyl)-amino, Ci-4-alkoksy eller metoksy-Cij-alkoksygruppe eller en 5- eller 6-leddet cykloalkyleniminogruppe, hvor metylengruppen i stilling 4 av piperidinogruppe kan erstattes av en -NH, -N(Ci.3-alkyl) eller -N(Ci-3-alkyl-karbonyl)gruppe, en azetidino, pyrrolidino, piperidino, 2,6-dimetyl-piperidino, 3,5-dimetyl-piperidino eller azepinogruppe, hvor metylengruppen i stilling 3 av pyrrolidinogruppen kan være substituert med en hydroksygruppe, metylengruppen i stilling 4 av piperidinogruppen kan være substituert med en hydroksy, hydroksy-Ci.3-alkyl eller Cu-alkoksygruppe eller kan erstattes av et oksygen eller svovelatom, med en sulfinyl, sulfonyl, -NH, -N(Ci-3-alkyl), -N(Ci.3-alkyl-karbonyl), -N(benzoyl) eller -N(fenyl-Ci-3-alkyl-karbonyl)gruppe, hvor en metylengruppe bundet til et imino-nitrogenatom av pyrrolidino, piperidino eller piperazinogruppen kan erstattes av en karbonylgruppe, eller Re betyr en rettkjedet Ci.3-alkylgruppe som er terminalt substituert med en karboksy eller Ci.3-alkoksy-karbonylgruppe, en gruppe med formel hvor Ri2 betyr et hydrogenatom, en Ci.3-alkyl eller fenyl-C i. 3-alkylgruppe, p betyr et av tallene 0,1 eller 2 og Ro betyr en amino, Ci-4-alkylamino, di-(CM-alkyl)-amino, benzylamino, N-(Ct.3-alkyl)-benzylamino, Ci-3-alkoksy-Ci-3-alkylamino, N-(Ci-3-alkyl)-Ci-3-alkoksy-Ci-3-alkylamino, di-(2-metoksy-etyl)-amino, di-(u)-hydroksy-C2-3-alkyl)-amino eller aminokarbonyl-metyl-N-(metyl)-aminogruppe, en pyrrolyl, pyrazolyl eller imidazolylgruppe bundet via et nitrogenatom og eventuelt substituert med en Ci-3-alkylgruppe, en pyrrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino eller en piperazinogruppe eventuelt substituert i 4-stillingen med en Ci-3-alkyl, fenyl-Ci-3-alkyl, Ci-3-alkylkarbonyl eller CM-alkoksykarbonylgruppe eller, hvis n betyr tallet 1 eller 2, kan det også bety et hydrogenatom, en gruppe med formel hvor R14 betyr et hydrogenatom, en Ci_4-alkyl, Ci-3-alkyl-karbonyl, fenylkarbonyl, fenyl-C 1.3-alkylkarbonyl, furyl-karbonyl, pyridinyl-karbonyl, furyl-Ci-3-alkyl-karbonyl, pyridinyl-Ci-3-alkylkarbonyl, Ci-4-alkylsulfonyl, fenylsulfonyl eller fenyl-C 1.3-alkylsulfonylgruppe, q betyr et av tallene 1,2 eller 3, r betyr tallet 1 eller, hvis q er et av tallene 2 eller 3, kan det også bety tallet 0 og Ris betyr en amino, CM-alkylamino, di-(Ci-4-alkyl)-amino, fenylamino, N-(Ci-4-alkyl)-fenylamino, benzylamino eller N-(CM-alkyl)-benzyl-aminogruppe, eller en gruppe med formel hvor Ri6 betyr et hydrogenatom eller en Ci.3-alkylgruppe eventuelt terminalt substituert med en cyano, trifluormetyl-karbonylamino eller N-(C 1.3-alkyl)-trifluormetyl-karbonyl-aminogruppe og R17 betyr en Ci.3-alkylgruppe, hvor alle enkel-bundete eller kondenserte fenylgrupper inneholdt i gruppene nevnt under Re kan være substituert med et fluor, klor eller bromatom, med en metyl, trifluormetyl, metoksy, nitro eller cyanogruppe og Rs betyr et hydrogenatom, hvor et hydrogenatom bundet til et nitrogenatom i de ovennevnte grupper kan erstattes av en acetyl eller tert.butoksykarbonylgruppe, karboksygruppene inneholdt i de ovennevnte grupper kan også være til stede i form av tert.butoksykarbonyl-forløpergruppe, eller en tautomer eller salt derav.
4. Forbindelse med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at X betyr et oksygenatom, Ri og R5 betyr hver et hydrogenatom, R2 betyr en metoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller aminokarbonylgruppe, R3 betyr en fenylgruppe og R4 betyr en fenylgruppe monosubstituert med gruppen Rg, hvor R6 betyr en N-metyl-imidazol-2-ylgruppe, en uforgrenet Ci.3-alkylgruppe som er terminalt substituert med en Ci-4-alkylamino, di-(CM-alkyl)-amino, piperidino eller 2,6-dimetyl-piperidinogruppe, en gruppe med formel hvor R12 betyr en C\.3-alkylgruppe, p betyr et av tallene 1 eller 2 og R13 betyr en di-(Ci-3-alkyl)-aminogruppe, eller en gruppe med formel hvor R14 betyr en Ci-3-alkyl-karbonyl eller Ci-3-alkylsulfonylgruppe, q betyr et av tallene 1,2 eller 3, r betyr tallet 1 eller, hvis q er et av tallene 2 eller 3, kan r også bety tallet 0 og Ris betyr en <h-(Ci_3-alkyl)-aminogruppe, eller en tautomer eller salt derav.
5. Forbindelse .karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av: (a) 3 -Z- [ 1 -(4-(piperidin-1 -yl-metyl)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-etoksykarbonyl-2-indolinon, (b) 3-Z-[(l-(4-(piperidin-l-yl-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-karbamoyl-2-indolinon, (c) 3-Z-[l-(4-(piperidin-l-yl-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon, (d) 3-Z-[l-(4-(dimetylaminometyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon, (e) 3-Z-[l-(4-((2,6-dimetyl-piperidin-l-yl)-metyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon, (f) 3 -Z- [ 1 -(4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-etoksykarbonyl-2-indolinon, (g) 3-Z-[l-(4-(N-(3-dimetylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon, (h) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-etoksykarbonyl-2-indolinon, (i) 3-Z-[l-(4-(dimetylaminometyl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbon^ indolinon, (j) 3-Z-[l-(4-(N-acetyl-N-dimetylaminokarbonylmetyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen] - 6-metoksykarbonyl-2-indolinon, (k) 3-Z-[ 1 -(4-etylaminometyl-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon,
(1) 3-Z-[ 1 -(4-( 1 -metyl-imidazol-2-yl)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon, (m) 3-Z-[l-(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon, (n) 3-Z- [ 1 -(4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon, (o) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(3-dimetylamino-propyl)-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-metoksykarbonyl-2-indolinon, (p) 3-Z-[l-(4-(N-dimetylaminokarbonylmetyl-N-metylsulfonyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon, (q) 3-Z-[l-(4-(N-((2-dimetylamino-etyl)-karbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon, (r) 3-Z- [ 1 -(4-(N-(2-dimetylamino-etyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen] -6-metoksykarbonyl-2-indolinon, (s) 3-Z-[l-(4-metylaminometyl-anilino)-l-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon og (t) 3-Z-[ 1 -(4-(N-((4-metyl-piperazin-1 -yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1 - fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon, eller en tautomer eller salt derav.
6. Forbindelse, karakterisert ved at den er 3-Z-[l-(4-(N-((4-metyl-piperazin-1 -yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. Fysiologisk akseptabelt salt av forbindelsen ifølge kravene 1,2, 3,4, 5 eller 6.
8. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder forbindelsen ifølge kravene 1, 2,3,4, 5 eller 6 eller et fysiologisk akseptabelt salt derav i henhold til krav 7, eventuelt sammen med én eller flere inerte bærere og/ eller fortynningsmidler.
9. Anvendelse av forbindelsen ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6 eller et salt ifølge krav 7 for fremstilling av et farmasøytisk preparat som er egnet for behandling av for høy eller unormal celleproliferasjon.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge krav 8, karakterisert ved at en forbindelse i henhold til minst ét av kravene 1 til 6 eller et salt ifølge krav 7 er inkorporert i én eller flere inerte bærere og/eller fortynningsmidler ved en ikke-kjemisk metode.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene ifølge kravene 1 til 7, karakterisert ved at a. en forbindelse med den generelle formel hvor X og R3 er definert som i kravene 1 til 5, R2' har betydningene gitt for R2 i kravene 1 til 5, Ri 8 betyr et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe for nitrogenatomet av laktamgruppen, hvor én av gruppene R2' og Ris også kan bety en binding til en fastfase eventuelt dannet via en spacer og den andre éne av gruppene R2' og Ri8 har de ovennevnte betydninger og Z\ betyr et halogenatom, en hydroksy, alkoksy eller aryl-alkoksygruppe, blir omsatt med et amin med den generelle formel hvor R4 og R5 er definert som i kravene 1 til 5, og deretter, hvis nødvendig, blir hvilken som helst beskyttelsesgruppe anvendt for nitrogenatomet av laktametgruppen spaltet eller en forbindelse således oppnådd blir spaltet fra en fastfase, eller b. for å fremstille en forbindelse med den generelle formel I hvor R2 har betydningene gitt i kravene 1 til 5, med unntak av karboksygruppen, blir en forbindelse med den generelle formel hvor Ri og R3 til R5 er definert som i kravene 1 til 5, eller et reaktivt derivat derav, omsatt med en forbindelse med den generelle formel hvor R19 betyr en Ci^-alkanol, en C4-7-cykloalkanol eller en aromatisk alkohol, en Ci.6-alkanol som er terminalt substituert i alkylgruppen med en fenyl, heteroaryl, karboksy, Ci-3-alkoksy-karbonyl, aminokarbonyl, Ci.3-alkylamino-karbonyl eller di-(Ci -3-alkyl)-aminokarbonylgruppe, en C2-6-alkanol som er terminalt substituert i alkylgruppen med et kloratom eller en hydroksy, Ci-3-alkoksy, amino, Ci_3-alkylamino eller di-(Ci-3-alkyl)-aminogruppe, en amino eller metylaminogruppe, en etylaminogruppe eventuelt substituert i 2-stillingen av etylgruppen med en hydroksy eller Ci^-alkoksygruppe eller en di-(Ci.2-alkyl)-aminogruppe, eller c. for å fremstille en forbindelse med den generelle formel I, hvor R4 betyr en CM-alkylgruppe substituert med gruppen R7, hvor Rj betyr en amino, Ci.7-alkylamino, di-(Ci_7-alkyl)-amino, fenylamino, N-fenyl-Ci-3-alkyl-amino, f enyl-C 1.3-alkylamino, N-(Ci_3-alkyl)-fenyl-Ci_3-alkylamino eller di-(fenyl-Ci.3-alkyl)-aminogruppe, en co-hydroksy-C2-3-alkyl-amino, N-(Ci-3-alkyl)-(o-hydroksy-C2.3-alkyl-amino, di-(u>hydroksy-C2-3-alkyl)-amino, di-(u>(Ci.3-alkoksy)-C2-3-alkyl)-amino eller N-(dioksolan-2-yl)-C 1.3-alkyl-aminogruppe, en Ci.3-alkylkarbonylamino-C2-3-alkyl-amino eller Ci.3-alkylkarbonylamino-C2-3-alkyl-N-(Ci-3-alkyl)-aminogruppe, en Ci-3-alkylsulfonylamino, N-(Ci_3-alkyl)-Ci-3-alkylsulfonylamino, Ci.3-alkylsulfonylamino-C2-3-alkyl-amino eller C1.3-alkylsulfonylamino-C2-3-alkyl-N-(C 1.3-alkyl)-aminogruppe, en gruppe med formel hvor Rio betyr et hydrogenatom, en C\.3-alkylgruppe, en Ci-3-alkylkarbonyl, arylkarbonyl, fenyl-Ci-3-alkylkarbonyl, Ci-3-alkylsulfonyl, arylsulfonyl eller fenyl-C 1 .3-alkylsulfonylgruppe, m betyr et av tallene 1,2, 3 eller 4, o betyr tallet 1 og Rn betyr en amino, Ci-4-alkylamino, di-(Ci-4-alkyl)-amino, fenylamino, N-(Ci-4-alkyl)-fenylamino, benzylamino, N-(Ci.4-alkyl)-benzylamino, Ci-4-alkoksy eller Ci.3-alkoksy-Ci-3-alkoksygruppe, en m-(CM-alkyl)-amino-Ci.3-alkylaminogruppe eventuelt substituert i 1-stillingen med en Ci.3-alkylgruppe eller en 4- til 7-leddet cykloalkyleniminogruppe, hvor cykloalkylengruppen kan kondenseres til en fenylring eller i hvert tilfelle kan metylengruppen i 4-stillingen av en 6-eller 7-leddet cykloalkyleniminogruppe erstattes av et oksygen eller svovelatom, med en sulfinyl, sulfonyl, -NH, -N(d.3-alkyl), -N(fenyl), -N(Ci_3-alkyl-karbonyl) eller -N(benzoyl)gruppe, en C4-7-cykloalkylamino, C4.7-cykloalkyl-Ci.3-alkylamino eller C4-7-cykloalkenylaminogruppe hvor stilling 1 av ringen ikke er involvert i dobbeltbinding og hvor de ovennevnte grupper kan hver i tillegg være substituert i amino-nitrogenatomet med en C5-7-cykloalkyl, C2^-alkenyl eller Ci^-alkylgruppe, eller en 4- til 7-leddet cykloalkyleniminogruppe, hvor cykloalkylengruppen kan kondenseres til en fenylgruppe eller til en oksazolo, imidazolo, tiazolo, pyridino, pyrazino eller pyrimidinogruppe eventuelt substituert med et fluor-, klor-, brom- eller jodatom, med en nitro, Ci-3-alkyl, C1.3-alkoksy eller aminogruppe og/eller en eller to hydrogenatomer kan hver være erstattet av en Cj.3-alkyl, C5_7-cykloalkyl eller fenylgruppe og/eller metylengruppen i 3-stillingen av en 5-leddet cykloalkyleniminogruppe kan være substituert med en hydroksy, hydroksy-Ci.3-alkyl, Ci-3-alkoksy eller C1.3-alkoksy-C 1.3-alkylgruppe, i hvert tilfelle kan metylengruppen i 3- eller 4-stillingen av en 6- eller 7-leddet cykloalkyleniminogruppe være substituert med en hydroksy, hydroksy-Ci.3-alkyl, Cu-alkoksy, Q. 3-alkoksy-C 1.3-alkyl, Ci_4-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci-3-alkylaminokarbonyl, di-(Ci-3-alkyl)-aminokarbonyl, fenyl-Ci-3-alkylamino eller N-(Ci.3-alkyl)-fenyl-Ci_3-alkylaminogruppe eller kan erstattes av et oksygen eller svovelatom, med en sulfinyl, sulfonyl, -NH, -N(Ci.3-alkyl-), -N(fenyl), -N(fenyl-Ci.3-alkyl-), -N(C,.3-alkyl-karbonyl-), -N(Ci.4-alkoksy-karbonyl-), -N(benzoyl-) eller -N(f enyl-C i .3-alkyl-karbonyl-)gruppe, hvor en metylengruppe bundet til et imino-nitrogenatom av cykloalkyleniminogruppen kan erstattes av en karbonyl eller sulfonylgruppe eller i en 5- til 7-leddet monocyklisk cykloalkyleniminogruppe eller en cykloalkyleniminogruppe kondensert til en fenylgruppe kan de to metylengruppene bundet til imineto-nitrogenatomet hver være erstattet av et karbonylgruppe, en forbindelse med den generelle formel hvor R3, R5 og X er definert som i kravene 1 til 5, R2' har betydningene gitt for R2 i kravene 1 til 5, Ri 8 betyr et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe for nitrogenatomet av laktamgruppen, hvor én av gruppene R2' og Ris også kan bety en binding til en fastfase eventuelt dannet via en spacer og den andre éne av gruppene R2 og Ris har de ovennevnte betydninger, A betyr en Ci-4-alkylgruppe og Z2 betyr en utgående gruppe, er omsatt med et amin med den generelle formel hvor Rr har betydningene gitt for R7 ovenfor og deretter, hvis nødvendig, kan hvilken som helst beskyttelsesgruppe anvendt for nitrogenatomet av laktamgruppen bli spaltet eller en forbindelse således oppnådd blir spaltet fra en fastfase og deretter, om ønsket, blir en forbindelse med den generelle formel I således oppnådd som inneholder en alkoksykarbonylgruppe omdannet ved hydrolyse til en tilsvarende karboksyforbindelse, eller en forbindelse med den generelle formel I således oppnådd som inneholder en amino- eller alkylaminogruppe blir omdannet ved reduktiv alkylering til en tilsvarende alkylamino eller dialkylaminoforbindelse, eller en forbindelse med den generelle formel I således oppnådd som inneholder en amino- eller alkylaminogruppe blir omdannet ved acylering eller sulfonering til en tilsvarende acyl eller sulfonylforbindelse, eller en forbindelse med den generelle formel I således oppnådd som inneholder en karboksygruppe blir omdannet ved forestring eller amidering til en tilsvarende ester eller aminokarbonylforbindelse, eller en forbindelse med den generelle formel I således oppnådd som inneholder en cykloalkyleniminogruppe hvor en metylengruppe blir erstattet med et svovelatom blir omdannet ved oksydasjon til en tilsvarende sulfinyl eller sulfonylforbindelse, eller en forbindelse med den generelle formel I således oppnådd som inneholder en nitrogruppe blir omdannet ved reduksjon til en tilsvarende aminoforbindelse, eller en forbindelse med den generelle formel I således oppnådd hvor R4 betyr en fenylgruppe substituert med en amino, alkylamino, aminoalkyl eller N-alkyl-aminogruppe blir omdannet, ved omsetning med et tilsvarende cyanat, isocyanat eller karbarrioylhalogenid, til en tilsvarende urinstoff-forbindelse med den generelle formel I, eller en forbindelse med den generelle formel I således oppnådd hvor R4 betyr en fenylgruppe substituert med en amino, alkylamino, aminoalkyl eller N-alkyl-aminogruppe blir omdannet, ved omsetning med en tilsvarende forbindelse som omdanner amidetinogruppen eller ved omsetning med et tilsvarende nitril, til en tilsvarende guanidinoforbindelse med den generelle formel I, eller hvis nødvendig blir hvilken som helst beskyttelsesgruppe anvendt under reaksjonene for å beskytte reaktivegrupper spaltet, eller deretter, om ønsket, blir en forbindelse med den generelle formel I således oppnådd oppløst i stereoisomerene derav, eller en forbindelse med den generelle, formel I således oppnådd blir omdannet til saltene derav, spesielt, for farmasøytiske anvendelse, til de fysiologisk akseptable salter derav med en uorganisk eller organisk syre eller base.
NO20021719A 1999-10-13 2002-04-11 Indoliner, substituert i 6-stilling, og farmasoytisk preparat, samt anvendelse og fremstilling derav. NO322746B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19949208A DE19949208A1 (de) 1999-10-13 1999-10-13 In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2000142696 DE10042696A1 (de) 2000-08-31 2000-08-31 In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2000/009867 WO2001027081A1 (de) 1999-10-13 2000-10-09 In 6-stellung substituierte indolinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20021719L NO20021719L (no) 2002-04-11
NO20021719D0 NO20021719D0 (no) 2002-04-11
NO322746B1 true NO322746B1 (no) 2006-12-04

Family

ID=26006858

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20021719A NO322746B1 (no) 1999-10-13 2002-04-11 Indoliner, substituert i 6-stilling, og farmasoytisk preparat, samt anvendelse og fremstilling derav.
NO2015009C NO2015009I1 (no) 1999-10-13 2015-03-18 Nintedanib, tautomere og salter derav, spesielt Nintedanib og fysiologiske akseptable salter derav, spesielt Nintedanib esilat; 3-Z-[l-(4-(N-((4-metylpiperazin-1-yl)-metylkarbonyl)-N-metylamino)- anilino)-1-fenylmetylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon - Se blant annet kravene 1, 2, 5 (t) og 6 i basispatentet
NO2023033C NO2023033I1 (no) 1999-10-13 2023-09-05 Nintedanib

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2015009C NO2015009I1 (no) 1999-10-13 2015-03-18 Nintedanib, tautomere og salter derav, spesielt Nintedanib og fysiologiske akseptable salter derav, spesielt Nintedanib esilat; 3-Z-[l-(4-(N-((4-metylpiperazin-1-yl)-metylkarbonyl)-N-metylamino)- anilino)-1-fenylmetylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon - Se blant annet kravene 1, 2, 5 (t) og 6 i basispatentet
NO2023033C NO2023033I1 (no) 1999-10-13 2023-09-05 Nintedanib

Country Status (42)

Country Link
EP (2) EP1224170B9 (no)
JP (2) JP4021664B2 (no)
KR (2) KR100835546B1 (no)
CN (1) CN100455568C (no)
AR (1) AR026036A1 (no)
AT (1) ATE439342T1 (no)
AU (1) AU781939B2 (no)
BE (1) BE2015C018I2 (no)
BG (1) BG65983B1 (no)
BR (1) BRPI0014735B8 (no)
CA (1) CA2387013C (no)
CO (1) CO5261488A1 (no)
CY (2) CY1110067T1 (no)
CZ (1) CZ301073B6 (no)
DE (1) DE50015711D1 (no)
DK (1) DK1224170T5 (no)
EA (1) EA006080B1 (no)
EE (1) EE05427B1 (no)
EG (1) EG25931A (no)
ES (1) ES2331459T3 (no)
FR (1) FR15C0024I2 (no)
HK (1) HK1052505B (no)
HR (1) HRP20020306B1 (no)
HU (2) HU230416B1 (no)
IL (2) IL148756A0 (no)
LU (1) LU92681I2 (no)
ME (1) MEP45408A (no)
MX (1) MXPA02002799A (no)
MY (1) MY127956A (no)
NL (1) NL300725I2 (no)
NO (3) NO322746B1 (no)
NZ (1) NZ518489A (no)
PE (1) PE20010671A1 (no)
PL (1) PL207445B1 (no)
PT (1) PT1224170E (no)
RS (1) RS51013B (no)
SA (1) SA01210704B1 (no)
SI (1) SI1224170T1 (no)
SK (1) SK287312B6 (no)
TW (1) TWI268922B (no)
UA (1) UA75054C2 (no)
WO (1) WO2001027081A1 (no)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19816624A1 (de) * 1998-04-15 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
KR100600550B1 (ko) 2000-10-20 2006-07-13 에자이 가부시키가이샤 질소 함유 방향환 유도체
US6638965B2 (en) 2000-11-01 2003-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolinones, preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10117204A1 (de) 2001-04-06 2002-10-10 Boehringer Ingelheim Pharma In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
ATE343415T1 (de) 2001-06-29 2006-11-15 Ab Science Die verwendung von c-kit hemmer zur behandlung von entzündlichen darmerkrankungen
CA2452368A1 (en) 2001-06-29 2003-01-09 Ab Science New potent, selective and non toxic c-kit inhibitors
US20030091974A1 (en) * 2001-06-29 2003-05-15 Alain Moussy Method for screening compounds capable of depleting mast cells
ATE330608T1 (de) 2001-06-29 2006-07-15 Ab Science Die verwendung von n-phenyl-2-pyrimidine-amine derivaten zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
EP1401413B1 (en) 2001-06-29 2006-11-22 AB Science Use of tyrosine kinase inhibitions for treating allergic diseases
JP2004536097A (ja) * 2001-06-29 2004-12-02 アブ サイエンス 自己免疫疾患を治療するためのチロシンキナーゼ阻害剤の使用法
US6765012B2 (en) * 2001-09-27 2004-07-20 Allergan, Inc. 3-(Arylamino)methylene-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones as kinase inhibitors
US6797825B2 (en) 2001-12-13 2004-09-28 Abbott Laboratories Protein kinase inhibitors
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
DE60205776T2 (de) 2001-12-27 2006-06-14 Theravance Inc Indolinon-derivative als protein-kinasehemmer
SE0302546D0 (sv) 2003-09-24 2003-09-24 Astrazeneca Ab New compounds
ITBO20020198A1 (it) * 2002-04-12 2003-10-13 Univ Bologna Derivati 2 , 5 bis diammino 1 , 4 benzochenionici utili per il trattamento della malattia di alzheimer , metodo per la loro preparazione ed
US7169936B2 (en) 2002-07-23 2007-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments
US7514468B2 (en) 2002-07-23 2009-04-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6 position, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10233500A1 (de) * 2002-07-24 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
US20040204458A1 (en) 2002-08-16 2004-10-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of Lck inhibitors for treatment of immunologic diseases
DE10237423A1 (de) * 2002-08-16 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von LCK-Inhibitoren für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen
US7148249B2 (en) * 2002-09-12 2006-12-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinones substituted by heterocycles, the preparation thereof and their use as medicaments
JP4879492B2 (ja) * 2002-11-27 2012-02-22 アラーガン、インコーポレイテッド 疾患の治療のためのキナーゼ阻害剤
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
US7683172B2 (en) 2003-11-11 2010-03-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for preparing the same
SE0401790D0 (sv) * 2004-07-07 2004-07-07 Forskarpatent I Syd Ab Tamoxifen response in pre- and postmenopausal breast cancer patients
US20060058311A1 (en) * 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
EP2364699A1 (en) 2004-09-13 2011-09-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Joint use of sulfonamide based compound with angiogenesis inhibitor
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
WO2006030826A1 (ja) 2004-09-17 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. 医薬組成物
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
WO2007057397A1 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer
WO2007136103A1 (ja) 2006-05-18 2007-11-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤
EP1870400A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-26 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Salts and crystalline salt forms of an 2-indolinone derivative
WO2008026748A1 (fr) 2006-08-28 2008-03-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié
CN101600694A (zh) 2007-01-29 2009-12-09 卫材R&D管理有限公司 未分化型胃癌治疗用组合物
EP2167465A1 (en) * 2007-06-12 2010-03-31 Boehringer Ingelheim International GmbH Indolinone derivatives and their use in treating disease-states such as cancer
DK2170827T3 (da) 2007-06-21 2013-11-18 Janssen Pharmaceutica Nv Indolin-2-oner og aza-indolin-2-oner
CA2704000C (en) 2007-11-09 2016-12-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
PE20091445A1 (es) * 2007-12-03 2009-10-19 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona y procedimiento para su fabricacion
RU2525114C2 (ru) * 2007-12-03 2014-08-10 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способ получения производного индолинона
NZ588957A (en) 2008-06-06 2013-03-28 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical combination of 3-Z-[1-(4-(N-((4-methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6-methoxycarbonyl-2-indolinone and N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-1H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-L-Glutamic acid
PE20110213A1 (es) 2008-07-29 2011-04-16 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona como inhibidores de quinasa
JP2012515184A (ja) 2009-01-14 2012-07-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 大腸がんの治療方法
US8802384B2 (en) 2009-03-12 2014-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method or system using biomarkers for the monitoring of a treatment
WO2010108503A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Life & Brain Gmbh Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts
WO2010130757A1 (en) 2009-05-14 2010-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh New combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
US20120107304A1 (en) 2010-04-27 2012-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
MX2012014776A (es) 2010-06-25 2013-01-29 Eisai R&D Man Co Ltd Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibidor de cinasas combinados.
WO2012068441A2 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Ratiopharm Gmbh Intedanib salts and solid state forms thereof
AU2012246490B2 (en) 2011-04-18 2016-08-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
EP2714937B1 (en) 2011-06-03 2018-11-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
WO2013059740A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Foundation Medicine, Inc. Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof
WO2013112959A1 (en) 2012-01-26 2013-08-01 Angion Biomedica Corp. Antifibrotic compounds and uses thereof
EP2914622B1 (en) 2012-11-05 2023-06-07 Foundation Medicine, Inc. Novel fusion molecules and uses thereof
EP2914621B1 (en) 2012-11-05 2023-06-07 Foundation Medicine, Inc. Novel ntrk1 fusion molecules and uses thereof
CN104936944B (zh) 2012-12-06 2017-09-12 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物
KR20150098605A (ko) 2012-12-21 2015-08-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법
US10980804B2 (en) 2013-01-18 2021-04-20 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
US20140350022A1 (en) 2013-05-10 2014-11-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Efficacious treatment of NSCLC and predictive clinical marker of the responsiveness of a tumour to a treatment
JP6411379B2 (ja) 2013-05-14 2018-10-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する子宮内膜がん対象の応答性を予測及び評価するためのバイオマーカー
CN104003925B (zh) * 2013-06-05 2016-03-30 四川大学 吲哚酮化合物或其衍生物及其用途
WO2015009889A1 (en) * 2013-07-18 2015-01-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated intedanib derivatives and their use for the treatment of proliferative disorders
WO2015017728A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Windward Pharma, Inc. Aerosol tyrosine kinase inhibitor compounds and uses thereof
ES2926687T3 (es) 2014-08-28 2022-10-27 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina muy puro y método para su producción
CN104262232B (zh) * 2014-09-09 2016-05-04 苏州明锐医药科技有限公司 尼泰达尼的制备方法
US20180028662A1 (en) 2015-02-25 2018-02-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for Suppressing Bitterness of Quinoline Derivative
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
WO2016178064A1 (en) 2015-05-06 2016-11-10 Suven Life Sciences Limited Polymorph of nintedanib ethanesulphonate, processes and intermediates thereof
CN104844499B (zh) * 2015-06-05 2017-03-08 北京康立生医药技术开发有限公司 一锅法制备尼达尼布的合成方法
MX2017015838A (es) * 2015-06-06 2018-08-15 Cloudbreak Therapeutics Llc Composiciones y metodos para tratar pterigion.
CA2988707C (en) 2015-06-16 2023-10-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of cbp/catenin inhibitor and immune checkpoint inhibitor for treating cancer
CN105126909B (zh) * 2015-07-13 2018-01-23 淮海工学院 固载钯催化剂在4‑苯乙炔基‑3‑硝基苯甲酸甲酯合成中的应用
CZ308695B6 (cs) 2015-07-29 2021-03-03 Zentiva, K.S. Způsob přípravy methyl (Z)-3[[4-[methyl[2-(4-methyl-1piperazinyl)acetyl]amino]fenyl]amino]fenylmethylen)-oxindol-6karboxylátu (intedanibu, nintedanibu)
CN106467500A (zh) * 2015-08-14 2017-03-01 廊坊百瑞化工有限公司 一种一锅煮法合成尼达尼布关键中间体的新方法
KR20180128390A (ko) * 2015-12-24 2018-12-03 레스피버트 리미티드 인돌리논 화합물과 섬유성 질환의 치료에서 이의 용도
CZ2016104A3 (cs) 2016-02-24 2017-09-06 Zentiva, K.S. Krystalické modifikace solí methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-karboxylátu a způsoby jejich přípravy
EP3426649B1 (en) 2016-03-08 2020-07-22 Respivert Limited Indole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
EP3442534A1 (en) 2016-04-13 2019-02-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical combination of nintedanib, trifluridine and tipiracil for treating colorectal cancer
EP3246029A1 (en) 2016-05-19 2017-11-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combination of nintedanib and capecitabine for the treatment of colorectal cancer
EP3464240A1 (en) 2016-05-27 2019-04-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of ecm biomarkers for the determining the treatment onset with nintedanib and pirfenidone
EP3463353A1 (en) 2016-06-01 2019-04-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of ecm biomarkers for the determining the treatment onset with nintedanib and pirfenidone
BR112018074450A2 (pt) 2016-06-02 2019-03-19 Cloudbreak Therapeutics, Llc composições e métodos para a utilização de nintedanib para melhorar o sucesso da cirurgia do glaucoma
EP3490553B1 (en) 2016-07-29 2024-08-28 Oncternal Therapeutics, Inc. Combination comprising an indolinone compound and its use in the treatment of lymphoma
CN106748961A (zh) * 2016-11-30 2017-05-31 瑞阳制药有限公司 尼达尼布的杂质化合物、制备方法、应用及其检测方法
CN106748960A (zh) * 2016-11-30 2017-05-31 瑞阳制药有限公司 尼达尼布的潜在杂质化合物、制备方法、应用及其检测方法
CN110062625A (zh) 2016-12-12 2019-07-26 勃林格殷格翰国际有限公司 尼达尼布通过与奥达特罗共给予用于治疗间质性肺病的方法
WO2018177893A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nintedanib for use in methods for the treatment of muscular dystrophy
CN111278442B (zh) 2017-10-23 2023-06-06 勃林格殷格翰国际有限公司 用于治疗进行性纤维化间质性肺病(pf-ild)的活性剂的新组合
EP3710427B1 (en) 2017-11-17 2023-03-08 Fermion Oy Synthesis of a 2-indolinone derivative known as intermediate for preparing nintedanib
JP7061310B2 (ja) * 2018-04-05 2022-04-28 国立大学法人 大分大学 慢性脂肪性疾患の予防および治療用医薬
CN108358827A (zh) * 2018-05-07 2018-08-03 日照市普达医药科技有限公司 一种治疗牛皮癣的2-氧代-吲哚类衍生物及其制备方法
EP3860976A1 (en) * 2018-10-05 2021-08-11 Ichnos Sciences S.A. Indolinone compounds for use as map4k1 inhibitors
EP4125890A1 (en) 2020-04-01 2023-02-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of biomarkers in the treatment of fibrotic conditions
CN111848490B (zh) * 2020-08-24 2021-09-24 江西国药有限责任公司 一种高纯度乙磺酸尼达尼布的制备方法
CN112574094B (zh) * 2020-12-14 2022-07-01 成都大学 吲哚酮衍生物及其制药用途
US20240238368A1 (en) 2021-01-25 2024-07-18 Nibec Co., Ltd. Peptide for preventing and treating fibrosis
EP4098246A1 (en) 2021-05-31 2022-12-07 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Formulation of nintedanib
CN115703758B (zh) * 2021-08-12 2024-03-26 中国医学科学院药物研究所 一类用作激酶抑制剂的化合物及其制备方法和用途
WO2024037982A1 (en) 2022-08-16 2024-02-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical formulations of nintedanib for intraocular use

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL96047C (no) * 1956-06-08
WO1995030420A1 (en) * 1994-05-06 1995-11-16 Alcon Laboratories, Inc. Use of vitamin e tocopheryl derivatives in ophthalmic compositions
US5880141A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
ES2201266T3 (es) * 1996-01-17 2004-03-16 Taiho Pharmaceutical Company Limited Inhibidores del espesamiento de la capa intima.
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
DE19815020A1 (de) * 1998-04-03 1999-10-07 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19816624A1 (de) * 1998-04-15 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19824922A1 (de) * 1998-06-04 1999-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB9904933D0 (en) * 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
BG106587A (bg) 2003-01-31
WO2001027081A1 (de) 2001-04-19
NO20021719L (no) 2002-04-11
IL148756A (en) 2007-10-31
EE200200197A (et) 2003-06-16
LU92681I2 (fr) 2015-05-18
AU1023301A (en) 2001-04-23
CZ301073B6 (cs) 2009-10-29
YU26602A (sh) 2004-11-25
HU230416B1 (hu) 2016-05-30
KR20020038949A (ko) 2002-05-24
UA75054C2 (uk) 2006-03-15
NO2023033I1 (no) 2023-09-05
HUP0204587A2 (en) 2003-05-28
BE2015C018I2 (no) 2019-10-23
SI1224170T1 (sl) 2009-12-31
ES2331459T3 (es) 2010-01-05
EP1224170B1 (de) 2009-08-12
SA01210704B1 (ar) 2006-12-05
MXPA02002799A (es) 2003-02-27
HRP20020306A2 (en) 2003-10-31
CY2015009I1 (el) 2016-12-14
JP2007302697A (ja) 2007-11-22
AU781939B2 (en) 2005-06-23
BG65983B1 (bg) 2010-08-31
EP2157081A1 (de) 2010-02-24
IL148756A0 (en) 2002-09-12
KR20070095996A (ko) 2007-10-01
HK1052505B (zh) 2009-06-26
PT1224170E (pt) 2009-10-01
SK6462002A3 (en) 2002-08-06
EP1224170A1 (de) 2002-07-24
DE50015711D1 (de) 2009-09-24
HUS1600022I1 (hu) 2017-02-28
HK1052505A1 (en) 2003-09-19
BRPI0014735B1 (pt) 2012-07-10
PE20010671A1 (es) 2001-06-28
SK287312B6 (sk) 2010-06-07
JP4021664B2 (ja) 2007-12-12
EA200200380A1 (ru) 2002-10-31
MY127956A (en) 2007-01-31
HUP0204587A3 (en) 2004-07-28
KR100857734B1 (ko) 2008-09-10
AR026036A1 (es) 2002-12-26
CZ20021410A3 (cs) 2002-07-17
DK1224170T3 (da) 2009-12-07
NO2015009I2 (no) 2015-03-18
HRP20020306B1 (en) 2010-09-30
PL207445B1 (pl) 2010-12-31
CN1391557A (zh) 2003-01-15
ATE439342T1 (de) 2009-08-15
NO2015009I1 (no) 2015-03-30
LU92681I9 (no) 2019-01-03
BRPI0014735A (pt) 2002-07-16
EE05427B1 (et) 2011-06-15
CY2015009I2 (el) 2016-12-14
EG25931A (en) 2012-10-24
MEP45408A (en) 2011-02-10
BRPI0014735B8 (pt) 2021-07-06
PL355433A1 (en) 2004-04-19
CA2387013A1 (en) 2001-04-19
EA006080B1 (ru) 2005-08-25
TWI268922B (en) 2006-12-21
NZ518489A (en) 2005-05-27
DK1224170T5 (en) 2018-01-22
JP2003511441A (ja) 2003-03-25
NO20021719D0 (no) 2002-04-11
KR100835546B1 (ko) 2008-06-09
FR15C0024I1 (no) 2015-04-17
FR15C0024I2 (fr) 2016-08-26
RS51013B (sr) 2010-10-31
CA2387013C (en) 2009-12-29
CN100455568C (zh) 2009-01-28
NL300725I2 (nl) 2017-07-13
CO5261488A1 (es) 2003-03-31
EP1224170B9 (de) 2017-11-22
CY1110067T1 (el) 2015-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO322746B1 (no) Indoliner, substituert i 6-stilling, og farmasoytisk preparat, samt anvendelse og fremstilling derav.
US6762180B1 (en) Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases
JP3952369B2 (ja) 新規な置換インドリノン類、その製造及びその薬剤としての使用
EP1551830B1 (de) Heterocyclisch substituierte indolinone und deren verwendung als rezeptor-tyrosinkinasen inhibitoren
US20040058978A1 (en) Novel substituted indolines with an inhibitory effect on various kinases and complexes of CDKs
JP2005537276A (ja) ６−置換インドリノン誘導体、その製法及び医薬組成物としての使用
US7514468B2 (en) Indolinone derivatives substituted in the 6 position, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10042696A1 (de) In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: VARGATEF, NINTEDANIB; REG. NO/DATE: EU/1/14/954-001-004 20141201

Spc suppl protection certif: 2015009

Filing date: 20150318

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: NINTEDANIB, TAUTOMERE OG SALTER DERAV, SPESIELT NINTEDANIB OG FYSIOLOGISKE AKSEPTABLE SALTER DERAV, SPESIELT NINTEDANIB ESILAT; REG. NO/DATE: EU/1/14/954-001-004 20141201

Spc suppl protection certif: 2015009

Filing date: 20150318

Extension date: 20251009

MK1K Patent expired
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: NINTEDANIB; REG. NO/DATE: EU/1/14/954-001-004 20141201

Spc suppl protection certif: 2023033

Filing date: 20230905