EA006080B1 - Замещенные в положении 6 индолиноны, их получение и их применение в качестве лекарственных средств - Google Patents

Замещенные в положении 6 индолиноны, их получение и их применение в качестве лекарственных средств Download PDF

Info

Publication number
EA006080B1
EA006080B1 EA200200380A EA200200380A EA006080B1 EA 006080 B1 EA006080 B1 EA 006080B1 EA 200200380 A EA200200380 A EA 200200380A EA 200200380 A EA200200380 A EA 200200380A EA 006080 B1 EA006080 B1 EA 006080B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
alkyl
phenyl
amino
alkylamino
Prior art date
Application number
EA200200380A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200380A1 (ru
Inventor
Армин Хеккель
Геральд Юрген Рот
Райнер Вальтер
Якобус Ван-Мэл
Норберт Редеманн
Ульрике Тонтш-Грунт
Вальтер Спевак
Франк Хильберг
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26006858&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA006080(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE19949208A external-priority patent/DE19949208A1/de
Priority claimed from DE2000142696 external-priority patent/DE10042696A1/de
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг. filed Critical Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг.
Publication of EA200200380A1 publication Critical patent/EA200200380A1/ru
Publication of EA006080B1 publication Critical patent/EA006080B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

В изобретении описаны замещенные в положении 6 индолиноны общей формулы (I)в которой R-Rи X имеют указанные в п.1 формулы изобретения значения, их изомеры и их соли, прежде всего их физиологически приемлемые соли, которые обладают ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием на различные рецепторные тирозинкиназы и циклин/CDK-комплексы, а также на пролиферацию эндотелиальных клеток и различных опухолевых клеток, а также описаны содержащие эти соединения лекарственные средства, применение этих соединений и способ их получения.

Description

Настоящее изобретение относится к новым замещенным в положении 6 индолинонам общей формулы
их таутомерам, их диастереомерам, их энантиомерам, их смесям и их солям, прежде всего их физиологически приемлемым солям, обладающим ценными свойствами.
Вышеуказанные соединения общей формулы I, в которой Κι представляет собой атом водорода или пролекарственный остаток, обладают ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием на различные киназы, главным образом рецепторные тирозинкиназы, такие как УЕ6РК2, ΡΌΘΡΚα, ΡΌΟΡΚβ, ΡΟΡΚ1, ΡΟΡΚ3, ΕΟΡΚ, ΗΕΚ2, ЮР1К и ΗΟΡΚ, а также на комплексы СОК (от англ. сус1ш берепбеп! ктакек, циклинзависимые киназы), такие как СЭК1. СЭК2, СЭК3. СЭК4. ΟΌΙ<5. СЭК6, СОК7, СЭК8 и СЭК9 с их специфичными циклинами (А, В1, В2, С, Ό1, Ό2, Ό3, Е, Ρ, О1, О2, Н, I и К), и на вирусный циклин (см. Ь. Мепд1ао, I. Уйо1оду 71(3), 1984-1991 (1997)), а также на пролиферацию культивируемых клеток человека, прежде всего эндотелиальных клеток, например при ангиогенезе (развитии кровеносных сосудов), и на пролиферацию других клеток, прежде всего опухолевых клеток.
Остальные соединения вышеприведенной общей формулы I, в которой К! имеет отличное от атома водорода и пролекарственного остатка значения, являются ценными промежуточными продуктами для получения вышеуказанных соединений.
В соответствии с этим объектом настоящего изобретения являются представленные выше соединения общей формулы I, среди которых соединения, в которых Κι представляет собой атом водорода или пролекарственный остаток, обладают ценными фармакологическими свойствами, а также содержащие фармакологически активные соединения лекарственные средства, применение этих соединений и способ их получения.
В приведенной выше общей формуле I
X означает атом кислорода или серы,
К! означает атом водорода или пролекарственный остаток, такой как С1-4алкоксикарбонил или С2-4 алканоил,
К2 означает карбоксигруппу, линейную или разветвленную С1-6алкоксикарбонильную группу, С4-7 циклоалкоксикарбонил либо арилоксикарбонил, линейную или разветвленную С1-6алкоксикарбонильную группу, алкильный фрагмент которой замещен в концевом положении фенилом, гетероарилом, карбоксигруппой, С1-3алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С1-3алкиламинокарбонилом или ди-(С1-3алкил) аминокарбонилом, линейную или разветвленную С2-6алкоксикарбонильную группу, алкильный фрагмент которой замещен в концевом положении атомом хлора, гидроксигруппой, С1-3алкоксигруппой, аминогруппой, С1-3алкиламиногруппой или ди-(С1-3алкил)аминогруппой, аминокарбонильную или метиламинокарбонильную группу, необязательно замещенную в положении 2 этильной группы гидроксигруппой или С1-3алкоксигруппой этиламинокарбонильную группу либо, если К4 не означает аминосульфонилфенил или Х-(С1-5алкил)-С1-3алкиламинокарбонилфенил, означает также ди-(С1-2алкил)аминокарбонильную группу,
К3 означает атом водорода, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, трифторметил или гетероарил, фенил или нафтил, моно- или дизамещенный атомом фтора, хлора, брома или йода, трифторметилом, С1-3алкилом или С1-3алкоксигруппой фенил или нафтил, при этом в случае замещения двумя группами заместители могут быть идентичными или различными и указанные незамещенные, а также моно- и дизамещенные фенил и нафтил дополнительно могут быть замещены гидроксигруппой, гидрокси-С1-3алкилом или С1-3алкокси-С1-3алкилом, цианогруппой, карбоксигруппой, карбокси-С1-3алкилом, С1-3алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С1-3алкиламинокарбонилом или ди-(С1-3алкил)аминокарбонилом, нитрогруппой, аминогруппой, С1-3алкиламиногруппой, ди-(С1-3алкил)аминогруппой или амино-С1-3алкилом,
С1-3алкилкарбониламиногруппой, Ы-(С1-3алкил)-С1-3алкилкарбониламиногруппой, С1-3алкилкарбониламино-С1-3алкилом, N-(0 1-3алкил)-С1-3алкилкарбониламино-С 1-3алкилом, С1-3алкилсульфониламиногруппой, С1-3алкилсульфониламино-С1-3алкилом, N-(0 1-3алкил)-С1-3алкилсульфониламино-С 1-3алкилом или арил-С1-3алкилсульфониламиногруппой, циклоалкиламиногруппой, циклоалкилениминогруппой, циклоалкилениминокарбонилом, циклоалкиленимино-С1-3алкилом, циклоалкилениминокарбонил-С1-3алкилом или циклоалкилениминосульфонилС1-3алкилом в каждом случае с 4-7 членами кольца, при этом каждая из метиленовых групп в положении
- 1 006080 в 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппе может быть заменена на атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил, -ΝΗ- или -Ы(С1-залкил)-, или гетероарилом или гетероарил-С1-3алкилом,
Я4 означает С3-7циклоалкил, при этом метиленовая группа в положении 4 6- или 7-членной циклоалкильной группы может быть замещена аминогруппой, С1-3алкиламиногруппой или ди-(С1-3алкил) аминогруппой либо заменена на -ΝΗ- или -^С1-3алкил)-, или замещенный группой Я6 фенил, который дополнительно может быть моно- или дизамещен атомом фтора, хлора, брома или йода, С1-5алкилом, трифторметилом, гидроксигруппой, С1-3алкоксигруппой, карбоксигруппой, С1-3алкоксикарбонилом, аминогруппой, ацетиламиногруппой, С1-3алкилсульфониламиногруппой, аминокарбонилом, С1-3алкиламинокарбонилом, ди-(С1-3алкил)аминокарбонилом, аминосульфонилом, С1-3алкиламиносульфонилом, ди-(С1-3алкил)аминосульфонилом, нитрогруппой или цианогруппой, при этом заместители могут быть идентичными или различными, а
Я6 означает атом водорода, фтора, хлора, брома или йода, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, С1-5алкил, С3-7циклоалкил, трифторметил, фенил, тетразолил или гетероарил, группу формулы
в которой связанные с атомом азота атомы водорода в каждом случае независимо друг от друга могут быть заменены на С1-3алкил, С1-3алкоксигруппу, С1-3алкокси-С1-3алкоксигруппу, фенил-С1-3алкоксигруппу, амино-С2-3алкоксигруппу, С1-3алкиламино-С2-3алкоксигруппу, ди-(С1-3алкил)амино-С2-3алкоксигруппу, фенил-С1-3алкиламиноС2-3алкоксигруппу, №(С1-3алкил)фенил-С1-3алкиламино-С2-3алкоксигруппу, С5-7циклоалкиленимино-С2-3алкоксигруппу или С1-3алкилмеркаптогруппу, карбоксигруппу, С1-4 алкоксикарбонил, аминокарбонил, С1-3алкиламинокарбонил, №(С1-5алкил)-С1-3алкиламинокарбонил, фенил-С1-3алкиламинокарбонил, №(С1-3алкил)фенил-С1-3алкиламинокарбонил, пиперазинокарбонил или Ν(С1-3алкил)пиперазинокарбонил, С1-3алкиламинокарбонил или №(С1-5алкил)-С1-3алкиламинокарбонил, в которых алкильный фрагмент замещен карбоксигруппой или С1-3алкоксикарбонилом либо в положении 2 или 3 замещен ди-(С1-3алкил)аминогруппой, пиперазиногруппой, №(С1-3алкил)пиперазиногруппой или 47-членной циклоалкилениминогруппой, С3-7циклоалкилкарбонил, при этом метиленовая группа в положении 4 6- или 7-членного циклоалкильного фрагмента может быть замещена аминогруппой, С1-3алкиламиногруппой или ди-(С1-3алкил)аминогруппой либо заменена на -ΝΗ- или -МС|-3алкил)-. 4-7-членную циклоалкилениминогруппу, в которой связанная с иминогруппой метиленовая группа может быть заменена на карбонил или сульфонил, или циклоалкиленовый фрагмент может быть сконденсирован с фенильным кольцом, или один или два атома водорода в каждом случае могут быть заменены на С1-3алкил и/или метиленовая группа в каждом случае в положении 4 6или 7-членной циклоалкилениминогруппы может быть замещена карбоксигруппой, С13алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С1-3алкиламинокарбонилом, ди-(С1-3алкил)аминокарбонилом, фенил-С1-3алкиламиногруппой или №(С1-3алкил)фенил-С1-3алкиламиногруппой или заменена на атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил, -ΝΗ-, -МС1-3алкил)-, -^фенил)-, -^С1-3алкилкарбонил)или -^бензоил)-, замещенный группой Я7 С1-4алкил, где
Я7 означает С4-7циклоалкил, при этом метиленовая группа в положении 4 6- или 7-членной циклоалкильной группы может быть замещена аминогруппой, С1-3алкиламиногруппой или ди-(С1-3алкил) аминогруппой или заменена на -ΝΗ- или -МС1-3алкил)- или в 5-7-членной циклоалкильной группе группа -(СН2)2- может быть заменена на группу -СО-ΝΗ-, группа -(СН2)3- может быть заменена на группу -ΝΗ-ί.Ό-ΝΗ- или -ί.Ό-ΝΗ-ί.Ό- или группа -(СИ2)4- может быть заменена на группу -ΝΗ-ί.Ό-ΝΗ-ί.Ό-, при этом в каждом случае связанный с атомом азота атом водорода может быть заменен на С1-3алкил, арил или гетероарил, гидрокси- или С1-3алкоксигруппу, амино-, С1-7алкиламино-, ди-(С1-7алкил)амино-, фениламино-, №фенил-С1-3алкиламино-, фенил-С1-3 алкиламино-, №(С1-3алкил)фенил-С1-3алкиламино- или ди-(фенил-С1-3алкил)аминогруппу, ш-гидрокси-С2-3алкиламино-, №(С1-3алкил)-ш-гидрокси-С2-3алкиламино-, ди-(ш-гидрокси-С2-3алкил) амино-, ди-(щ-(С1-3алкокси)-С2-3алкил)амино- или №(диоксолан-2-ил)-С1-3алкиламиногруппу,
С1-3алкилкарбониламино-С2-3алкиламино- или С1-3алкилкарбониламино-С2-3алкил-№(С1-3алкил) аминогруппу,
С1-3алкилсульфониламино-, №(С1-3алкил)-С1-3алкилсульфониламино-, С1-3алкилсульфониламиноС2-3алкиламино- или С1-3алкилсульфониламино-С2-3алкил-№(С1-3алкил)аминогруппу, гидроксикарбонил-С1-3алкиламино- или №(С1-3алкил)гидроксикарбонил-С1-3алкиламиногруппу, гуанидиногруппу, в которой один или два атома водорода в каждом случае могут быть заменены на
С1-3алкил,
- 2 006080 группу формулы
-М(Я8)-СО-(СН2)П-Я9 (II), в которой
К8 представляет собой атом водорода или С1-3алкил, η представляет собой число 0, 1, 2 или 3 и
К9 представляет собой амино-, С1-4алкиламино-, ди-(С1-4алкил)амино-, фениламино-, М-(С1-4алкил) фениламино-, бензиламино-, Ы-(С1-4алкил)бензиламино- или С1-4алкоксигруппу, 4-7-членную циклоалкилениминогруппу, при этом в каждом случае метиленовая группа в положении 4 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппы может быть заменена на атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил, -ΝΗ-, -Ы(С1-3алкил)-, -№(фенил)-, -^С1-3алкилкарбонил)- или -^бензоил)-, или, если η означает число 1, 2 или 3, представляет собой также атом водорода, группу формулы
-ЖКюМОДтЧСОГ-Яц (III), в которой
К10 представляет собой атом водорода, С1-3алкил, С1-3алкилкарбонил, арилкарбонил, фенил-С1-3 алкилкарбонил, С1-3алкилсульфонил, арилсульфонил или фенил-С1-3алкилсульфонил, т представляет собой число 1, 2, 3 или 4, о представляет собой число 1 или, если т означает одно из чисел 2, 3 или 4, представляет собой также число 0 и
К.н представляет собой аминогруппу, С1-4алкиламиногруппу, ди-(С1-4алкил)амино-, фениламино-, №(С1-4алкил)фениламино-, бензиламино-, №(С1-4алкил)бензиламино-, С1-4алкокси- или С1-3алкокси-С1-3 алкоксигруппу, необязательно замещенную в положении 1 С1-3алкилом ди-(С1-4алкил)амино-С1-3 алкиламиногруппу или 4-7-членную циклоалкилениминогруппу, при этом циклоалкиленовый фрагмент может быть сконденсирован с фенильным кольцом или в каждом случае метиленовая группа в положении 4 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппы может быть заменена на атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил, -ΝΗ-, -МС|-3алкил)-. -Мфенил)-. -^С1-3алкилкарбонил)- или -^бензоил)-,
С4-7циклоалкиламино-, С4-7циклоалкил-С1-3алкиламино- или С4-7циклоалкениламиногруппу, в которых положение 1 кольца не участвует в образовании двойной связи, при этом указанные группы в каждом случае могут быть дополнительно замещены у аминного атома азота С5-7циклоалкилом, С2-4 алкенилом или С1-4алкилом,
4-7-членную циклоалкилениминогруппу, в которой циклоалкиленовый фрагмент может быть сконденсирован с фенильной группой или с необязательно замещенной атомом фтора, хлора, брома или йода, нитрогруппой, С1-3алкилом, С1-3алкоксигруппой или аминогруппой оксазоло-, имидазоло-, тиазоло-, пиридино-, пиразино- или пиримидиногруппой и/или один или два атома водорода в каждом случае могут быть заменены на С1-3алкил, С5-7циклоалкил или фенил и/или метиленовая группа в положении 3 5-членной циклоалкилениминогруппы может быть замещена гидроксигруппой, гидрокси-С1-3алкилом, С1-3алкоксигруппой или С1-3алкокси-С1-3алкилом, в каждом случае метиленовая группа в положении 3 или 4 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппы может быть замещена гидроксигруппой, гидрокси-С1-3алкилом, С1-3алкоксигруппой, С1-3алкокси-С1-3 алкилом, карбоксигруппой, С1-4алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С1-3алкиламинокарбонилом, ди(С1-3алкил)аминокарбонилом, фенил-С1-3алкиламиногруппой или №(С1-3алкил)фенил-С1-3алкиламиногруппой или заменена на атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил, -ΝΗ-, -^С1-3алкил-)-, ^(фенил)-, -^фенил-С1-3алкил-)-, -^С1-3алкилкарбонил-)-, -^С1-4гидроксикарбонил-)-, -^С1-4алкоксикарбонил-)-, -^бензоил-)- или -^фенил-С1-3алкилкарбонил-)-, при этом связанная с иминовым атомом азота циклоалкилениминогруппы метиленовая группа может быть заменена на карбонил или сульфонил или в 5-7-членной моноциклической или сконденсированной с фенильной группой циклоалкилениминогруппе обе связанные с иминовым атомом азота метиленовые группы в каждом случае могут быть заменены на карбонил, или
К.6 означает С1-4алкил, который замещен карбоксигруппой, С1-3алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С1-3алкиламинокарбонилом или ди-(С1-3алкил)аминокарбонилом либо 4-7-членной циклоалкилениминокарбонильной группой, №(С1-3алкил)-С2-4алканоиламиногруппу, которая в алкильном фрагменте дополнительно замещена карбоксигруппой или С1-3алкоксикарбонилом, группу формулы
-Ν^ΧΟ-^ΗΧ,-Κβ (IV), в которой
К12 представляет собой атом водорода, С1-6алкил или С3-7циклоалкил либо замещенный в концевом положении фенилом, гетероарилом, трифторметилом, гидроксигруппой, С1-3алкоксигруппой, аминокарбонилом, С1-4алкиламинокарбонилом, ди-(С1-4алкил)аминокарбонилом, С1-3алкилкарбонилом, С1-3алкилсульфониламиногруппой, №(С1-3алкил)-С1-3алкилсульфониламиногруппой, С1-3алкиламиносульфонилом или ди-(С1-3алкил)аминосульфонилом С1-3алкил, р представляет собой число 0, 1, 2 или 3 и
К13 принимает значения вышеуказанной группы К- или, если р означает одно из чисел 1, 2 или 3, представляет собой также атом водорода,
- 3 006080 группу формулы
-М(К14)-(СН2)Ч-(СО)Г-К15 (V), в которой
К14 представляет собой атом водорода, С1-4алкил, С1-3алкилкарбонил, арилкарбонил, фенил-С1-3 алкилкарбонил, гетероарилкарбонил, гетероарил-С1-3алкилкарбонил, С1-4алкилсульфонил, арилсульфонил, фенил-С1-3алкилсульфонил, гетероарилсульфонил или гетероарил-С1-3алкилсульфонил, представляет собой число 1, 2, 3 или 4, г представляет собой число 1 либо, если с.| означает одно из чисел 2, 3 или 4, представляет собой также число 0 и
К.|5 принимает значения вышеуказанной группы К7, группу формулы
-Ν(Κ16)-δθ2-Κ17 (VI), в которой
К16 представляет собой атом водорода или необязательно замещенный в концевом положении цианогруппой, трифторметилкарбониламиногруппой или №(С1-3алкил)трифторметилкарбониламиногруппой С1-4алкил и
К17 представляет собой С1-3алкил, замещенную ди-(С1-3алкил)амино-С1-3алкилкарбонилом или ди(С1-3алкил)амино-С1-3алкилсульфонилом и ди-(С1-3алкил)аминокарбонил-С1-3алкилом аминогруппу или означает №(С1-3алкил)-С1-5алкилсульфониламино- либо №(С1-3алкил)фенилсульфониламиногруппу, в которых алкильный фрагмент дополнительно замещен цианогруппой или карбоксигруппой, при этом все связанные простой связью или сконденсированные фенильные группы, содержащиеся в указанных для К6 остатках, могут быть моно- или дизамещены атомом фтора, хлора, брома или йода, С1-5алкилом, трифторметилом, гидроксигруппой, С1-3алкоксигруппой, карбоксигруппой, С1-3алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С1-4алкиламинокарбонилом, ди-(С1-4алкил)аминокарбонилом, аминосульфонилом, С1-3алкиламиносульфонилом, ди-(С1-3алкил)аминосульфонилом, С1-3алкилсульфониламиногруппой, нитрогруппой или цианогруппой, при этом заместители могут быть идентичными или различными, или два соседних атома водорода фенильных групп могут быть заменены на метилендиоксигруппу, и
К5 означает атом водорода или С1-3алкил, при этом под арильной группой следует понимать необязательно моно- или дизамещенный атомом фтора, хлора, брома или йода, цианогруппой, трифторметилом, нитрогруппой, карбоксигруппой, аминокарбонилом, С1-3алкилом или С1-3алкоксигруппой фенил или нафтил, а под гетероарильной группой следует понимать необязательно замещенную в углеродном скелете С1-3алкилом моноциклическую 5- или 6членную гетероарильную группу, причем 6-членная гетероарильная группа содержит один, два или три атома азота, а 5-членная гетероарильная группа содержит необязательно замещенную С1-3алкилом или фенил-С1-3алкилом иминогруппу, атом кислорода или серы или необязательно замещенную С1-3алкилом или фенил-С1-3алкилом иминогруппу или атом кислорода или серы и дополнительно атом азота или необязательно замещенную С1-3алкилом или фенил-С1-3алкилом иминогруппу и два атома азота, и, кроме того, с указанными моноциклическими гетероциклическими группами через два соседних атома углерода может быть сконденсировано фенильное кольцо, а связь осуществляется через атом азота или через атом углерода гетероциклического фрагмента либо скондесированного фенильного кольца, атомы водорода в указанных алкильных и алкоксигруппах или в алкильных фрагментах, содержащихся в указанных выше для формулы I группах, могут быть частично или полностью заменены на атомы фтора, под присутствующими в указанных выше группах насыщенными алкильными и алкоксифрагментами, которые содержат более 2 атомов углерода, понимаются также, если не указано иное, их разветвленные изомеры, такие, например, как изопропил, трет-бутил, изобутил, и атом водорода присутствующей карбоксигруппы или связанный с атомом азота атом водорода, например амино-, алкиламиноили иминогруппы либо насыщенного Ν-гетероцикла, такого как пиперидинил, в каждом случае может быть заменен на отщепляемый ίη νίνο остаток.
Под отщепляемым ίη νίνο от имино- или аминогруппы остатком понимается, например, гидроксигруппа, ацильная группа, такая как бензоил или пиридиноил, или С1-16алканоильная группа, такая как формил, ацетил, пропионил, бутаноил, пентаноил или гексаноил, аллилоксикарбонильная группа, С1-16алкоксикарбонильная группа, такая как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентоксикарбонил, гексилоксикарбонил, октилоксикарбонил, нонилоксикарбонил, децилоксикарбонил, ундецилоксикарбонил, додецилоксикарбонил или гексадецилоксикарбонил, фенилС1-6алкоксикарбонильная группа, такая как бензилоксикарбонил, фенилэтоксикарбонил или фенилпропоксикарбонил, С1-3алкилсульфонил-С2-4алкоксикарбонильная группа, С1-3алкокси-С2-4алкокси-С2-4алкоксикарбонильная группа или группа
КеСО-О-(КгСК8)-О-СО, в которой Ке означает С1-8алкил, С5-7циклоалкил, фенил или фенил-С1-3алкил,
К£ означает атом водорода, С1-3алкил, С5-7циклоалкил или фенил и
- 4 006080
Кд означает атом водорода, С1.3алкил или группу КеСО-О-(К£СК8)-О, в которой Ке-К8 имеют указанные выше значения, при этом в случае отщепляемого ίη νίνο от аминогруппы остатка дополнительно имеется в виду также фталимидогруппа, а вышеуказанные сложноэфирные остатки также могут использоваться в качестве переводимой ίη νίνο в карбоксигруппу группы.
Среди соединений общей общей формулы I особо следует выделить подгруппу соединений, в которых X, К1 и К3-К5 имеют указанные выше значения, а
К2 означает линейную или разветвленную С1-6алкоксикарбонильную группу, С4-7циклоалкоксикарбонил или арилоксикарбонил, линейную или разветвленную С1-6алкоксикарбонильную группу, алкильный фрагмент которой замещен в концевом положении фенилом, гетероарилом, карбоксигруппой, С1-3алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С1-3алкиламинокарбонилом или ди-(С1-3алкил)аминокарбонилом, линейную или разветвленную С2-6алкоксикарбонильную группу, алкильный фрагмент которой замещен в концевом положении атомом хлора, гидроксигруппой, С1-3алкоксигруппой, аминогруппой, С1-3алкиламиногруппой или ди-(С1-3алкил)аминогруппой, их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их смеси и их соли.
В качестве второй подгруппы соединений общей формулы I особо следует выделить далее соединения, в которых X, К1 и К3-К5 имеют указанные выше значения, а
К2 означает аминокарбонил или метиламинокарбонил, необязательно замещенный в положении 2 этильной группы гидроксигруппой или С1-3алкоксигруппой этиламинокарбонил или, если К4 не означает аминосульфонилфенил или Х-(С1-5алкил)-С1-3алкиламинокарбонилфенил, означает также ди-(С1-2алкил) аминокарбонил, их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их смеси и их соли.
В качестве третьей подгруппы соединений общей формулы I особо следует выделить, кроме того, соединения, в которых X, К1 -К3 и К5 имеют указанные выше значения, а
К4 означает К7-(С1-4алкил)фенильную группу, в которой
К7 представляет собой амино-, С1-7алкиламино-, ди-(С1-7алкил)амино-, фениламино-, Ы-фенил-С1-3 алкиламино-, фенил-С1-3алкиламино-, Х-(С1-3алкил)фенил-С1-3алкиламино- или ди-(фенил-С1-3алкил) аминогруппу, или фенильную группу, замещенную группой формулы
-Х(К12)-СО-(СН2)р-К1з (IV), в которой К12, р и К13 имеют указанные выше значения, их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их смеси и их соли.
Предпочтительными соединениями общей формулы I являются соединения, в которых К1 и К3 имеют указанные выше значения, а X означает атом кислорода,
К2 означает карбоксигруппу, линейную или разветвленную С1-6алкоксикарбонильную группу, С3-7 циклоалкоксикарбонил или феноксикарбонил, линейную или разветвленную С1-3алкоксикарбонильную группу, алкильный фрагмент которой замещен в концевом положении фенилом, гетероарилом, карбоксигруппой, С1-3алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С1-3алкиламинокарбонилом или ди-(С1-3алкил) аминокарбонилом, линейную или разветвленную С2-3алкоксикарбонильную группу, алкильный фрагмент которой замещен в концевом положении атомом хлора, гидроксигруппой, С1-3алкоксигруппой, аминогруппой, С1-3алкиламиногруппой или ди-(С1-3алкил)аминогруппой, аминокарбонил или метиламинокарбонил, необязательно замещенный в положении 2 этильной группы гидроксигруппой или С1-3алкоксигруппой этиламинокарбонил или, если К4 не означает аминосульфонилфенил или Х-(С1-5алкил)С1-3 алкиламинокарбонилфенил, означает также ди-(С1-2алкил)аминокарбонил,
К4 означает С3-7 циклоалкил, при этом метиленовая группа в положении 4 6- или 7-членной циклоалкильной группы может быть замещена аминогруппой, С1-3алкиламиногруппой или ди-(С1-3алкил) аминогруппой или заменена на -ΝΗ- или -Н(С1-3алкил)-, или замещенный группой К6 фенил, который дополнительно может быть моно- или дизамещен атомом фтора, хлора или брома, С1-3алкилом, трифторметилом, гидроксигруппой, С1-3алкоксигруппой, карбоксигруппой, С1-3алкоксикарбонилом, аминогруппой, ацетиламиногруппой, аминокарбонилом, С1-3алкиламинокарбонилом, ди-(С1-3алкил) аминокарбонилом, нитрогруппой или цианогруппой, при этом заместители могут быть идентичными или различными, а
К6 означает атом водорода, фтора, хлора, брома или йода, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, С1-5алкил, С3-7-циклоалкил, трифторметил, фенил, тетразолил или гетероарил, группу формулы
в которой связанный с атомом азота атом водорода может быть заменен на С1-3алкил, С1-3алкокси-, амино-С2-3алкокси-, С1-3алкиламино-С2-3алкокси-, ди-(С1-3алкил)амино-С2-3алкокси-, фенил-С1-3алкиламино- 5 006080
С2-3алкокси-, Ы-(С1.залкил)фенил-С1.залкиламино-С2.залкокси-, иирролидино-С2.3алкокси-, пиперидиноС2_3алкокси- или С1-3алкилмеркаитогруппу, карбоксигруппу, С1-4алкоксикарбонил, аминокарбонил, С1-3 алкиламинокарбонил, фенил-С1-3алкиламинокарбонил или Ы-(С1-3алкил)фенил-С1-3алкиламинокарбонил, С3-7циклоалкилкарбонил, при этом метиленовая группа в положении 4 6- или 7-членного циклоалкильного фрагмента может быть заменена на -ΝΗ- или -Ы(С1-3алкил)-, 4-7-членную циклоалкилениминогруппу, в которой связанная с иминогруппой метиленовая группа может быть заменена на карбонил или сульфонил, или один или два атома водорода в каждом случае могут быть заменены на С1-3алкил, и/или в каждом случае метиленовая группа в положении 4 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппы может быть замещена карбоксигруппой, С1-3алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С1-3алкиламинокарбонилом, ди-(С1-3алкил)аминокарбонилом, фенил-С1-3алкиламиногруппой или №(С1-3алкил)фенил-С1-3алкиламиногруппой или заменена на атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил, -ΝΗ- или -И(С1-3алкил)-, замещенный в концевом положении группой Я7 С1-4алкил, где
Я7 означает С5-7 циклоалкил, при этом метиленовая группа в положении 4 6- или 7-членной циклоалкильной группы может быть заменена на -ΝΗ- или -И(С1-3алкил)- или в 5-7-членной циклоалкильной группе группа -(СН2)2- может быть заменена на группу -СО-ΝΗ-, группа -(СИ2)3- может быть заменена на группу -ΝΗ-ί.Ό-ΝΗ- или группа -(СН2)4- может быть заменена на группу -ΝΗ-ί.Ό-ΝΗ-ί.Ό-, причем в каждом случае связанный с атомом азота атом водорода может быть заменен на С1-3алкил, фенил или гетероарил, гидроксигруппу или С1-3алкоксигруппу, амино-, С1-6алкиламино-, ди-(С1-6алкил)амино-, фениламино-, №фенил-С1-3алкиламино-, фенил-С1-3 алкиламино-, №(С1-3алкил)фенил-С1-3алкиламино- или ди-(фенил-С1-3алкил)аминогруппу, ш-гидрокси-С2-3алкиламино-, №(С1-3алкил)-ш-гидрокси-С2-3алкиламино-, ди-(ш-гидрокси-С2-3алкил) амино-, ди-(ю-(С1-3алкокси)-С2-3алкил)амино- или №(диоксолан-2-ил)-С1-3алкиламиногруппу,
С1-3алкилкарбониламино-С2-3алкиламино- или С1-3алкилкарбониламино-С2-3алкил-№(С1-3алкил) аминогруппу,
С1-3алкилсульфониламино-, №(С1-3алкил)-С1-3алкилсульфониламино-, С1-3алкилсульфониламиноС2-3алкиламино- или С1-3алкилсульфониламино-С2-3алкил-№(С1-3алкил)аминогруппу, гидроксикарбонил-С1-3алкиламино- или №(С1-3алкил)гидроксикарбонил-С1-3алкиламиногруппу, гуанидиногруппу, в которой атом водорода может быть заменен на С1-3алкил, группу формулы
-Ν(Κ8)-Ο3-№)η-Κ.9 (II), в которой Я8 представляет собой атом водорода или С1-3алкил, η представляет собой одно из чисел 0, 1, 2 или 3 и представляет собой амино-, С1-3алкиламино-, ди-(С1-3алкил)амино-, фениламино-, бензиламиноили С1-4алкоксигруппу, 5-7-членную циклоалкилениминогруппу, при этом метиленовая группа в положении 4 пиперидиногруппы может быть заменена на атом кислорода или серы, -ΝΗ-, -И(С1-3алкил)-, -К(фенил)-, -И(С1-3алкилкарбонил)- или -Ы(бензоил)-, или, если η означает одно из чисел 1, 2 или 3, представляет собой также атом водорода, группу формулы
-Ν^-^Ην^ΟΧ,-Κη (III), в которой Я10 представляет собой атом водорода, С1-3алкил, С1-3алкилкарбонил или С1-3алкилсульфонил, т представляет собой одно из чисел 1, 2 или 3, о представляет собой число 1 или, если т означает одно из чисел 2 или 3, представляет собой также число 0 и
Я11 представляет собой амино-, С1-3алкиламино-, ди-(С1-3алкил)амино-, С1-4алкокси- или С1-3алкокси-С1-3алкоксигруппу либо 5-7-членную циклоалкилениминогруппу, при этом метиленовая группа в положении 4 пиперидиногруппы может быть заменена на атом кислорода или серы, -ΝΗ-, -Ы(С1-3алкил)-, -И(фенил)-, -И(С1-3алкилкарбонил)- или -Ы(бензоил)-,
С4-7циклоалкиламино- или С4-7циклоалкениламиногруппу, в которой положение 1 кольца не участвует в образовании двойной связи,
4-7-членную циклоалкилениминогруппу, в которой циклоалкиленовый фрагмент может быть сконденсирован с фенильной группой или один или два атома водорода в каждом случае могут быть заменены на С1-3алкил и/или метиленовая группа в положении 3 пирролидиногруппы может быть замещена гидроксигруппой или С1-3алкоксигруппой, в каждом случае метиленовая группа в положении 4 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппы может быть замещена гидроксигруппой, гидрокси-С1-3алкилом, С1-3алкоксигруппой, карбоксигруппой,
С1-3алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С1-3алкиламинокарбонилом, ди-(С1-3алкил)аминокарбонилом, фенил-С1-3алкиламиногруппой или №(С1-3алкил)фенил-С1-3алкиламиногруппой или заменена на атом
- 6 006080 кислорода или серы, сульфинил, сульфонил, -ΝΗ-, -^С1-3алкил)-, -Ы(фенил)-, -^фенил-С1-3алкил-)-, -^С1-3алкилкарбонил)-, -^С1-4алкоксикарбонил-)-, -^бензоил)- или -^фенил-С1-3алкилкарбонил)-, при этом связанная с иминовым атомом азота циклоалкилениминогруппы метиленовая группа может быть заменена на карбонил или сульфонил или в 5-6-членной моноциклической или сконденсированной с фенильной группой циклоалкилениминогруппе обе связанные с иминовым атомом азота метиленовые группы в каждом случае могут быть заменены на карбонил, или
К.6 означает С1-4алкил, который замещен в концевом положении карбоксигруппой, С1-3алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С1-3алкиламинокарбонилом или ди-(С1-3алкил)аминокарбонилом либо 47-членной циклоалкилениминокарбонильной группой, группу формулы
-ЖК-Щ-СОЦОДр-К-в (IV), в которой К12 представляет собой атом водорода, С1-3алкил, С5-7циклоалкил, фенил-С1-3алкил или гетероарил-С1-3алкил, р представляет собой одно из чисел 0, 1, 2 или 3 и
К.13 принимает значения вышеуказанной группы К7 или, если р означает одно из чисел 1, 2 или 3, представляет собой также атом водорода, группу формулы
-ЖК-вМСЩМСОХ-Кв (V), в которой К14 представляет собой атом водорода, С1-4алкил, С1-3алкилкарбонил, фенилкарбонил, фенилС1-3алкилкарбонил, гетероарилкарбонил, гетероарил-С1-3алкилкарбонил, С1-3алкилсульфонил, фенилсульфонил, фенил-С1-3алкилсульфонил, гетероарилсульфонил или гетероарил-С1-3алкилсульфонил,
с.| представляет собой одно из чисел 1, 2, 3 или 4, г означает число 1 или, если с.| означает одно из чисел 2, 3 или 4, представляет собой также число 0 и К15 принимает значения вышеуказанной группы К7, группу формулы
-Ν(Κ16)-8θ2-Κ17 (VI), в которой
К.16 представляет собой атом водорода или необязательно замещенный в концевом положении цианогруппой, трифторметилкарбониламиногруппой или №(С1-3алкил)трифторметилкарбониламиногруппой С1-4алкил и
К17 представляет собой С1-3алкил, или означает замещенную ди-(С1-3алкил)амино-С1-3алкилкарбонилом или ди-(С1-3алкил)амино-С1-3алкилсульфонилом и ди-(С1-3алкил)аминокарбонил-С1-3алкилом аминогруппу, при этом все связанные простой связью или сконденсированные фенильные группы, содержащиеся в указанных для К6 остатках, могут быть моно- или дизамещены атомом фтора, хлора или брома, С1-3 алкилом, трифторметилом, гидроксигруппой, С1-3алкоксигруппой, карбоксигруппой, С1-3 алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С1-3алкиламинокарбонилом, аминосульфонилом, С1-3алкиламиносульфонилом, нитрогруппой или цианогруппой, при этом заместители могут быть идентичными или различными, или два соседних атома водорода фенильных групп могут быть заменены на метилендиоксигруппу, и
К5 означает атом водорода или С1-3алкил, при этом под вышеуказанной гетероарильной группой следует понимать необязательно замещенную в углеродном скелете С1-3алкилом пиридинильную, пиразинильную, пиримидинильную, пиридазинильную, пирролильную, фурильную, тиенильную, оксазолильную, тиазолильную, пиразолильную, имидазолильную или триазолильную группы, в которых связанный с атомом азота атом водорода может быть заменен на С1-3алкил или фенил-С1-3алкил, а 5-членные, содержащие по меньшей мере одну иминогруппу гетероарильные группы связаны через атом углерода или азота, атом водорода, связанный в вышеуказанных остатках в каждом случае с атомом азота, может быть заменен на отщепляемый ίη νίνο остаток, прежде всего на ацетил или трет-бутоксикарбонил, содержащиеся в вышеуказанных остатках карбоксигруппы в каждом случае также могут быть замещены отщепляемым ίη νίνο остатком и могут быть представлены в форме, например, трет-бутоксикарбонила, атомы водорода в вышеуказанных алкильных и алкоксигруппах или в алкильных фрагментах, содержащихся в указанных выше для формулы I группах, могут быть частично или полностью заменены на атомы фтора и содержащиеся в указанных выше остатках насыщенные алкильные и алкоксифрагменты, которые содержат более 2 атомов углерода, могут быть, если не указано иное, линейными или разветвленными, их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их смеси и их соли.
Среди предпочтительных соединений общей формулы I особо следует выделить подгруппу соединений, в которых X, К1и К3-К5 имеют указанные выше значения, а К2 означает линейную или разветвленную С1-6алкоксикарбонильную группу, С5-7циклоалкоксикарбонил или феноксикарбонил, линейную или разветвленную С1-3алкоксикарбонильную группу, алкильный фрагмент которой замещен в концевом положении фенилом, карбоксигруппой, С1-3алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С1-3алкиламино- 7 006080 карбонилом или ди-(С2.залкил)аминокарбонилом, линейную или разветвленную С2-3алкоксикарбонильную группу, алкильный фрагмент которой замещен в концевом положении гидроксигруппой, С1-3 алкоксигруппой, аминогруппой, С1-3алкиламиногруппой или ди-(С1-3алкил)аминогруппой, их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их смеси и их соли.
В качестве второй подгруппы предпочтительных соединений общей формулы I особо следует отметить далее соединения, в которых X, К1 и К3-К5 имеют указанные выше значения, а
К2 означает аминокарбонил или метиламинокарбонил, необязательно замещенный в положении 2 этильной группы гидроксигруппой или С1-3алкоксигруппой, этиламинокарбонил или, если К4 не означает аминосульфонилфенил или Ы-(С1-5алкил)-С1-3алкиламинокарбонилфенил, означает также ди-(С1-2алкил) аминокарбонил, их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их смеси и их соли.
В качестве третьей подгруппы предпочтительных соединений общей формулы I особо следует отметить, кроме того, соединения, в которых X, К1-К3 и К5 имеют указанные выше значения, а
К4 означает К7-(н-С1-4алкил)фенильную группу, в которой
К7 представляет собой амино-, С1-6алкиламино-, ди-(С1-6алкил)амино-, фениламино-, Ы-фенил-С1-3 алкиламино-, фенил-С1-3алкиламино-, Х-(С1-3алкил)фенил-С1-3алкиламино- или ди-(фенил-С1-3алкил) -аминогруппу, или фенильную группу, замещенную группой формулы
-Х(К12)-СО-(СН2)р-К13 (IV), в которой К12, р и К13 имеют указанные выше значения, их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их смеси и их соли.
Более предпочтительными являются соединения обшей формулы I, в которых X означает атом кислорода,
К1 означает атом водорода,
К2 означает карбоксигруппу, линейную или разветвленную С1-4алкоксикарбонильную группу или феноксикарбонил, линейную или разветвленную С1-3алкоксикарбонильную группу, алкильный фрагмент которой замещен в концевом положении фенилом, карбоксигруппой, С1-3алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С1-3алкиламинокарбонилом или ди-(С1-3алкил)аминокарбонилом, линейную или разветвленную С2-3алкоксикарбонильную группу, алкильный фрагмент, которой замещен в концевом положении гидроксигруппой, С1-3алкоксигруппой, аминогруппой, С1-3алкиламиногруппой или ди-(С1-3алкил)аминогруппой, аминокарбонил или метиламинокарбонил, необязательно замещенный в положении 2 этильной группы гидроксигруппой или С1-3алкоксигруппой этиламинокарбонил или, если не означает аминосульфонилфенил или Ы-(С1-5алкил)-С1-3алкиламинокарбонилфенил, означает также ди-(С1-2алкил)аминокарбонил,
К3 означает С1-4алкил или фенил, который может быть замещен атомом фтора, хлора или брома, трифторметилом, С1-3алкилом, гидроксигруппой или С1-3алкоксигруппой,
К4 означает С5-6циклоалкил, при этом метиленовая группа в положении 4 циклогексильной группы может быть замещена аминогруппой, С1-3алкиламиногруппой или ди-(С1-3алкил)аминогруппой или заменена на -ΝΗ- или -Ы(С1-3 алкил)-, фенил, дизамещенный С1-3алкилом, С1-3алкоксигруппой или нитрогруппой фенил, при этом заместители могут быть идентичными или различными, или замещенный группой К<5 фенил, который дополнительно может быть замещен атомом фтора, хлора или брома, аминогруппой или нитрогруппой, при этом К6 означает атом фтора, хлора или брома, С1-3алкил, С1-3алкоксигруппу, нитрогруппу, аминогруппу или С5-6циклоалкил, связанную через атом углерода пирролильную, пиразолильную, имидазолильную, триазолильную или тетразолильную группу, при этом указанные гетероароматические группы могут быть замещены в углеродном скелете С1-3алкилом или связанный с атомом азота атом водорода может быть заменен на С1-3алкил или фенил-С1-3алкил, или означает группу формулы
карбоксигруппу, С1-4алкоксикарбонил, фенил-С1-3алкиламинокарбонил или С5-7циклоалкилкарбонил, 5или 6-членную циклоалкилениминогруппу, при этом метиленовая группа в положении 4 пиперидиногруппы может быть заменена на атом кислорода или серы, -ΝΗ- или -^С1-3алкил)-, неразветвленный, замещенный в концевом положении группой К7 С1-3алкил, где
К7 означает С5-7циклоалкил, при этом в 5- или 6-членной циклоалкильной группе группа -(СН2)2может быть заменена на группу -СО-ΝΗ-, группа -(СН2)3- может быть заменена на группу -ΝΗ^Ο-ΝΗ- 8 006080 или группа -(СН2)4- может быть заменена на группу -ΝΗ-СО-ΝΗ-СО-, причем в каждом случае связанный с атомом азота атом водорода может быть заменен на С1-3алкил, фенил или пиридинил либо связанную через атом углерода или азота пирролильную, пиразолильную, имидазолильную или триазолильную группу, при этом указанные гетероароматические группы могут быть замещены в углеродном скелете С1-3алкилом или связанный с атомом азота атом водорода может быть заменен на С1-3алкил, гидроксигруппу или С1-3алкоксигруппу, амино-, С1-балкиламино-, ди-(С1-3алкил)амино-, фениламино-, №фенил-С1-3алкиламино-, фенил-С1-3 алкиламино- или №(С1-3алкил)фенил-С1-3алкиламиногруппу, ш-гидрокси-С2-3алкиламино-, №(С1-3алкил)-ш-гидрокси-С2-3алкиламино-, ди-(щ-гидрокси-С2-3алкил) амино- или ди-(щ-(С1-3алкокси)-С2-3алкил)аминогруппу,
С1-3алкилкарбониламино-С2-3лкиламино- или С1-3алкилкарбониламино-С2-3алкил-№(С1-3алкил) аминогруппу,
С1-3алкилсульфониламино-, №(С1-3алкил)-С1-3алкилсульфониламино-, С1-3алкилсульфониламиноС2-3алкиламино- или С1-3алкилсульфониламино-С2-3алкил-№(С1-3алкил)аминогруппу, гидроксикарбонил-С1-3алкиламино- или №(С1-3алкил)гидроксикарбонил-С1-3алкиламиногруппу, гуанидиногруппу, в которой атом водорода может быть заменен на С1-3алкил, группу формулы
-ЖК8)-СО-(СИ2)П-К9 (II), в которой
К8 представляет собой атом водорода или С1-3алкил, η представляет собой одно из чисел 0, 1, 2 или 3 и
К9 представляет собой амино-, С1-3алкиламино-, ди-(С1-3алкил)амино- или С1-4алкоксигруппу, 5- или 6-членную циклоалкилениминогруппу, при этом метиленовая группа в положении 4 пиперидиногруппы может быть заменена на группу -ΝΗ-, -^С1-3алкил)- или -^С1-3алкилкарбонил)-, или, если η означает одно из чисел 1, 2 или 3, представляет собой также атом водорода, группу формулы
-ЖКюМСЩМСОЬ-Кц (III), в которой К10 представляет собой атом водорода или С1-3алкил, т представляет собой одно из чисел 1, 2 или 3, о представляет собой число 1 или, если т означает одно из чисел 2 или 3, представляет собой также число 0 и
К.н представляет собой амино-, С1-3алкиламино-, ди-(С1-3алкил)амино-, С1-4алкокси- или метоксиС1-3алкоксигруппу либо 5- или 6-членную циклоалкилениминогруппу, при этом метиленовая группа в положении 4 пиперидиногруппы может быть заменена на группу -ΝΗ-, -^С1-3алкил)- или -^С1-3алкилкарбонил)-, азетидино-, пирролидино-, пиперидино-, 2,6-диметилпиперидино-, 3,5-диметилпиперидино- или азепиногруппу, при этом метиленовая группа в положении 3 пирролидиногруппы может быть замещена гидроксигруппой, метиленовая группа в положении 4 пиперидиногруппы может быть замещена гидроксигруппой, гидрокси-С1-3алкилом или С1-3алкоксигруппой или заменена на атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил, -ΝΗ-, -МС|-3алкил)-. -^С1-3алкилкарбонил)-, -^бензоил)- или -Мфенил-С1-3 алкилкарбонил)-, причем связанная с иминовым атомом азота пирролидино-, пиперидино- или пиперазиногруппы метиленовая группа может быть заменена на карбонил, или
К.6 означает прямоцепочечный С1-3алкил, который замещен в концевом положении карбоксигруппой или С1-3алкоксикарбонилом, группу формулы
-ВДК12)-СО-(СН2Х>-К13 (IV), в которой К12 представляет собой атом водорода, С1-3алкил или фенил-С1-3алкил, р представляет собой одно из чисел 0, 1 или 2 и
К1-3 представляет собой амино-, С1-4алкиламино-, ди-(С1-4алкил)амино-, бензиламино-, №(С1-3алкил) бензиламино-, С1-3алкокси-С1-3алкиламино-, №(С1-3алкил)-С1-3алкокси-С1-3алкиламино-, ди-(2-метоксиэтил)амино-, ди-(щ-гидрокси-С2-3алкил)амино- или аминокарбонилметил-№(метил)аминогруппу, связанную через атом азота, необязательно замещенную С1-3алкилом пирролильную, пиразолильную или имидазолильную группу, пирролидино-, пиперидино-, морфолино-, тиоморфолино- или необязательно замещенную в положении 4 С1-3алкилом, фенил-С1-3алкилом, С1-3алкилкарбонилом или С1-4алкоксикарбонилом пиперазиногруппу или, если η означает число 1 или 2, представляет собой также атом водорода, группу формулы
-ЖКмМСЩЬАСОф-К^ (V), в которой
- 9 006080
К14 представляет собой атом водорода, С1_4алкил, С1.3алкилкарбонил, фенилкарбонил, фенил-С1_3 алкилкарбонил, фурилкарбонил, пиридинилкарбонил, фурил-С1-3алкилкарбонил, пиридинил-С1-3залкилкарбонил, С1-4алкилсульфонил, фенилсульфонил или фенил-С1-3алкилсульфонил,
с.| представляет собой одно из чисел 1, 2 или 3, г представляет собой число 1 или, если с.| означает одно из чисел 2 или 3, представляет собой также число 0 и
К15 представляет собой амино-, С1-4алкиламино-, ди-(С1-4алкил)амино-, фениламино-, М-(С1-4алкил) фениламино-, бензиламино-или Ы-(С1-4алкил)бензиламиногруппу, или группу формулы
-Ν(Κ16)-8Θ2-Κ17 (VI), в которой
К16 представляет собой атом водорода или необязательно замещенный в концевом положении цианогруппой, трифторметилкарбониламиногруппой или №(С1-3алкил)трифторметилкарбониламиногруппой С1-3алкил и
К17 представляет собой С1-3алкил, при этом все связанные простой связью или сконденсированные фенильные группы, содержащиеся в указанных для К6 остатках, могут быть замещены атомом фтора, хлора или брома, метилом, трифторметилом, метоксигруппой, нитрогруппой или цианогруппой, и
К5 означает атом водорода, при этом атом водорода, который в указанных выше остатках в каждом случае связан с атомом азота, может быть заменен на ацетил или трет-бутоксикарбонил, содержащиеся в указанных выше остатках карбоксигруппы, могут также присутствовать в виде трет-бутоксикарбонильной группы - предшественника, и содержащиеся в указанных выше остатках насыщенные алкильные и алкоксифрагменты, которые содержат более 2 атомов углерода, могут быть, если не указано иное, линейными или разветвленными, их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их смеси и их соли.
Среди более предпочтительных соединений общей формулы I особо следует выделить подгруппу соединений, в которых X, К1, К3 и К5 имеют указанные выше значения,
К2 означает линейную или разветвленную С1-4алкоксикарбонильную группу или феноксикарбонил, линейную или разветвленную С1-3алкоксикарбонильную группу, алкильный фрагмент которой замещен в концевом положении фенилом, карбоксигруппой, С1-3алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С1-3алкиламинокарбонилом или ди-(С1-3алкил)аминокарбонилом, или линейную или разветвленную С2-3алкоксикарбонильную группу, алкильный фрагмент которой замещен в концевом положении гидроксигруппой, С1-3алкоксигруппой, аминогруппой, С1-3алкиламиногруппой или ди-(С1-3алкил)аминогруппой, и
К4 означает К7-(н-С1-3алкил)фенильную группу, в которой
К7 представляет собой амино-, С1-6алкиламино-, ди-(С1-4алкил)амино-, ш-гидрокси-С2-3алкиламино-, №(С1-3алкил)-ш-гидрокси-С2-3алкиламино-, ди-(ш-гидрокси-С2-3алкил)амино- или ди-(ш-(С1-3алкокси)-С2-3 алкил)аминогруппу, или фенильную группу, замещенную группой формулы
-ВДад-СО-СОДр-Кп (IV), в которой К12, р и К13 имеют указанные выше значения, их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их смеси и их соли.
В качестве второй подгруппы более предпочтительных соединений общей формулы I следует особо назвать соединения, в которых X, К1, К3 и К5 имеют указанные выше значения,
К2 означает аминокарбонил или метиламинокарбонил, необязательно замещенный в положении 2 этильной группы гидроксигруппой или С1-3алкоксигруппой этиламинокарбонил или, если К4 не означает аминосульфонилфенил или №(С1-5алкил)-С1-3алкиламинокарбонилфенил, означает также ди-(С1-2алкил) аминокарбонил и
К4 означает К7-(н-С1-3алкил)фенильную группу, в которой
К7 представляет собой амино-, С1-6алкиламино-, ди-(С1-4алкил)амино-, ш-гидрокси-С2-3алкиламино-, №(С1-3алкил)-ш-гидрокси-С2-3алкиламино-, ди-(щ-гидрокси-С2-3алкил)амино- или ди-(щ-(С1-3алкокси)-С2-3 алкил)аминогруппу, или фенильную группу, замещенную группой формулы
-ВДК12)-СО-(СН2)р-К13 (IV), в которой К12, р и К13 имеют указанные выше значения, их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их смеси и их соли.
Наиболее предпочтительными являются соединения общей формулы I, в которой
X означает атом кислорода,
К1 и К5 каждый означает атом водорода,
К2 означает метоксикарбонил, этоксикарбонил или аминокарбонил,
К3 означает фенил и
К4 означает монозамещенный группой К6 фенил, где
К6 означает №метилимидазол-2-ил,
- 10 006080 неразветвленный С1_3алкил, который замещен в концевом положении С1-4алкиламиногруппой, ди(С1.4алкил)аминогруппой, пиперидиногруппой или 2,6-диметилпиперидиногруппой, группу формулы
М(К12)-СО-(СН2)р-К1з (IV), в которой
К12 представляет собой С1-3алкил, р представляет собой одно из чисел 1 или 2 и
К1-3 представляет собой ди-(С1-3алкил)аминогруппу или группу формулы
-М(К14)-(СН2)Ч-(СО)Г-К15 (V), в которой
К14 представляет собой С1-3алкилкарбонил или С1-3алкилсульфонил,
с.| представляет собой одно из чисел 1, 2 или 3, г представляет собой число 1 или, если с.| означает одно из чисел 2 или 3, представляет собой также число 0 и
К15 представляет собой ди-(С1-3алкил)аминогруппу, при этом содержащиеся в указанных выше остатках насыщенные алкильные фрагменты, которые содержат более 2 атомов углерода, могут быть, если не указано иное, линейными или разветвленными, их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их смеси и их соли.
Среди наиболее предпочтительных соединений общей формулы I особо следует выделить соединения, в которых X, К1, К3 и К5 имеют указанные выше значения,
К2 означает метоксикарбонил или этоксикарбонил и
К4 означает ди-(С1-3алкил)амино-С1-3алкилфенил или фенильную группу, замещенную группой формулы
-Х(К12)-СО-(СН2)р-К1з (IV), в которой К12, р и К13 имеют указанные выше значения, их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их смеси и их соли.
В качестве особо предпочтительных соединений следует назвать прежде всего следующие:
(а) 3-Ζ-[1 -(4-(пиперидин-1 -илметил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (б) 3^-[(1-(4-(пиперидин-1 -илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-карбамоил-2-индолинон, (в) 3-Ζ-[1 -(4-(пиперидин-1 -илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (г) 3^-[1-(4-(диметиламинометил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (д) 3-Ζ-[ 1 -(4-((2,6-диметилпиперидин-1-ил)метил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (е) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Х-(2-диметиламиноэтил)-Ы-ацетиламино)анилино )-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (ж) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ν-(3-диметиламинопропил)-Ы-ацетиламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (з) 3^-[1-(4-(№(2-диметиламиноэтил)-№метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон, (и) 3^-[1-(4-(диметиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (к) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№ацетил-№диметиламинокарбонилметиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (л) 3-Ζ-[1 -(4-этиламинометиланилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (м) 3 -Ζ-[1 -(4-( 1-метилимидазол-2-ил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (н) 3 -Ζ-[ 1-(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (о) 3 -Ζ-[1 -(4-(№(2-диметиламиноэтил)-№метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон, (п) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ν-(3 -диметиламинопропил)-№метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон, (р) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№диметиламинокарбонилметил-№метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (с) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№((2-диметиламиноэтил)карбонил)-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон, (т) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(2-диметиламиноэтил)-№ацетиламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон и (у) 3-Ζ-[1 -(4-метиламинометиланилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, их таутомеры, их смеси и их соли.
В качестве еще одной подгруппы соединений общей формулы I следует назвать соединения, в которых
X означает атом кислорода или серы,
- 11 006080
В! означает атом водорода или пролекарственный остаток, такой как
С1.4алкоксикарбонил или С2-4алканоил,
В2 означает карбоксигруппу, линейную или разветвленную С1-6алкоксикарбонильную группу, С5.7 циклоалкоксикарбонил либо фенил-С1_3алкоксикарбонил, аминокарбонил либо С1_2алкиламинокарбонил или, если В4 не означает аминосульфонилфенил или Ы-(С1-5алкил)-С1-3залкиламинокарбонилфенил, означает также ди-(С1-2алкил)аминокарбонил,
В3 означает атом водорода, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, трифторметил или гетероарил, фенил либо нафтил, моно- или дизамещенный атомом фтора, хлора, брома либо йода, трифторметилом, С1-3алкилом или С1-3алкоксигруппой фенил либо нафтил, при этом в случае замещения двумя группами заместители могут быть идентичными или различными, а вышеуказанные незамещенные, а также моно- и дизамещенные фенильные и нафтильные группы дополнительно могут быть замещены гидроксигруппой, гидрокси-С1-3алкилом или С1-3алкокси-С1-3алкилом, цианогруппой, карбоксигруппой, карбокси-С1-3алкилом, С1-3алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С1-3алкиламинокарбонилом или ди-(С1-3алкил)аминокарбонилом, нитрогруппой, аминогруппой, С1-3алкиламиногруппой, ди-(С1-3алкил)аминогруппой или амино-С1-3алкилом,
С1-3алкилкарбониламиногруппой, Ы-(С1-3алкил)-С1-3алкилкарбониламиногруппой, С1-3алкилкарбониламино-С1-3алкилом, Ы-(С 1-3алкил)-С1-3алкилкарбониламино-С 1-3алкилом, С1-3алкилсульфониламиногруппой, С1-3алкилсульфониламино-С1-3алкилом, Ы-(С1-3алкил)-С1-3алкилсульфониламино-С1-3алкилом или арил-С1-3алкилсульфониламиногруппой, циклоалкиламиногруппой, циклоалкилениминогруппой, циклоалкилениминокарбонилом, циклоалкиленимино-С1-3алкилом, циклоалкилениминокарбонил-С1-3алкилом или циклоалкилениминосульфонилС1-3алкилом в каждом случае с 4-7 кольцевыми членами, при этом метиленовая группа в каждом случае в положении 4 в 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппе может быть заменена на атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил, -ΝΗ- или -Ы(С1-3алкил)-, или гетероарилом либо гетероарил-С1-3алкилом,
В4 означает С3-7циклоалкил, при этом метиленовая группа в положении 4 6- или 7-членной циклоалкильной группы может быть замещена аминогруппой, С1-3алкиламиногруппой или ди-(С1-3алкил)аминогруппой или заменена на -ΝΗили -МС|-3алкил)-. или замещенный группой В6 фенил, который дополнительно может быть замещен атомом фтора, хлора, брома или йода, С1-5алкилом, трифторметилом, С1-3алкоксигруппой, карбоксигруппой, С1-3алкоксикарбонилом, аминосульфонилом, нитрогруппой или цианогруппой, при этом
В6 означает атом водорода, фтора, хлора, брома или йода, цианогруппу, нитрогруппу, С1-5алкил, С3-7 циклоалкил, трифторметил, фенил, тетразолил или гетероарил, необязательно замещенную 1-3 атомами фтора С1-3алкоксигруппу либо С1-3алкокси-С1-3алкокси-, фенил-С1-3алкокси-, амино-С2-3алкокси-, С1-3 алкиламино-С2-3алкокси-, ди-(С1-3алкил)амино-С2-3алкокси-, фенил-С1-3алкиламино-С2-3алкокси-, №(С1-3 алкил)фенил-С1-3алкиламино-С2-3алкокси-, С5-7циклоалкиленимино-С2-3алкокси- или С1-3алкилмеркаптогруппу, карбоксигруппу, С1-4алкоксикарбонил, аминокарбонил, С1-3алкиламинокарбонил, №(С1-5алкил)С1-3алкил аминокарбонил, фенил-С1-3алкиламинокарбонил, №(С1-3алкил)фенил-С1-3алкиламинокарбонил, пиперазинокарбонил или №(С1-3алкил)пиперазинокарбонил, С1-3алкиламинокарбонил или №(С1-5алкил)С1-3алкиламинокарбонил, в которых алкильный фрагмент замещен карбоксигруппой или С1-3алкоксикарбонилом либо в положении 2 или 3 замещен ди-(С1-3алкил)аминогруппой, пиперазиногруппой, №(С1-3 алкил)пиперазиногруппой или 4-7-членной циклоалкилениминогруппой, 4-7-членную циклоалкилениминогруппу, в которой связанная с иминогруппой метиленовая группа может быть заменена на карбонил или сульфонил или циклоалкиленовый фрагмент может быть сконденсирован с фенильным кольцом или один или два атома водорода в каждом случае могут быть заменены на С1-3алкил и/или метиленовая группа в каждом случае в положении 4 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппы может быть замещена карбоксигруппой, С1-3алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С1-3алкиламинокарбонилом, ди-(С1-3алкил)аминокарбонилом, фенил-С1-3алкиламиногруппой или №(С1-3алкил)фенилС1-3алкиламиногруппой либо заменена на атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил, -ΝΗ-, -Ν(Οι_3 алкил)-, -№(фенил)-, -^С1-3алкилкарбонил)- или ^(бензоил)-, С1-4алкил, который замещен гидроксигруппой или С1-3алкоксигруппой, аминогруппой, С1-7алкиламиногруппой, ди-(С1-7алкил)аминогруппой, ди-№(С1-3алкил)амино-С2-3 алкиламиногруппой, три-^^№-(С1-3алкил)амино-С2-3алкиламиногруппой, фениламиногруппой, Νфенил-С1-3алкиламиногруппой, фенил-С1-3алкиламиногруппой, №(С1-3алкил)фенил-С1-3алкиламиногруппой или ди-(фенил-С1-3алкил)аминогруппой,
С1-3алкилкарбониламиногруппой, №(С1-3алкил)-С1-3алкилкарбониламиногруппой, С1-3алкоксикарбонил-С1-3алкиламиногруппой или №(С1-3алкил)-С1-3алкоксикарбонил-С1-3алкиламиногруппой,
С4-7 циклоалкиламино, С4-7циклоалкил-С1-3алкиламино- или С4-7циклоалкениламиногруппой, в которой положение 1 кольца не участвует в образовании двойной связи, при этом каждая из вышеуказанных групп дополнительно может быть замещена у аминного атома азота С1-3алкилом, в котором атомы водо- 12 006080 рода частично или полностью заменены на атомы фтора, С5.7циклоалкилом, С2-4алкенилом или С1_4алкилом,
4-7-членной циклоалкилениминогруппой, в которой связанная с иминогруппой метиленовая группа может быть заменена на карбонил или сульфонил или циклоалкиленовый фрагмент может быть сконденсирован с фенилом или с необязательно замещенной атомом фтора, хлора, брома или йода, нитрогруппой, С1-3алкилом, С1-3алкоксигруппой или аминогруппой оксазоло-, имидазоло-, тиазоло-, пиридино-, пиразино- или пиримидиногруппой или один или два атома водорода в каждом случае могут быть заменены на С1-3алкил, С5-7циклоалкил или фенил, и/или метиленовая группа в каждом случае в положении 4 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппы может быть замещена гидроксигруппой, карбоксигруппой, С1-4алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С1-3алкиламинокарбонилом, ди-(С1-3алкил)аминокарбонилом, фенил-С1-3алкиламиногруппой или М-(С1-3алкил)фенил-С1-3алкиламиногруппой или заменена на атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил, -ΝΗ-, -Ы(С1-3алкил)-, -Ы(фенил)-, -Ы(С1-3алкилкарбонил)- или -Ы(бензоил)-, карбоксигруппой, С1-3алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С1-3алкиламинокарбонилом или ди(С1-3алкил)аминокарбонилом или
4-7-членным циклоалкилениминокарбонилом, амино-, пирролидино-, пиперидино-, морфолино-, бензоиламино- или №(С1-3алкил)бензоиламиногруппу, №(С1-3алкил)-С2-4алканоиламиногруппу, которая в алкильном фрагменте дополнительно замещена карбоксигруппой или С1-3алкоксикарбонилом, группу формулы
-ЖК_8)-СО-(СН2)п-В9 (II), в которой
В8 представляет собой атом водорода или С1-3алкил, η означает одно из чисел 0, 1, 2 или 3 и
В9 представляет собой амино-, С1-4алкиламино-, фениламино-, №(С1-4алкил)фениламино-, бензиламино-, №(С1-4алкил)бензиламино- или ди-(С1-4алкил)аминогруппу, 4-7-членную циклоалкилениминогруппу, при этом метиленовая группа в каждом случае в положении 4 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппы может быть заменена на атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил, -ΝΗ-, -Ν(Οι_3 алкил)-, -^фенил)-, ^С1-3алкилкарбонил)- или -^бензоил)-, или, если η означает одно из чисел 1, 2 или 3, представляет собой также атом водорода, группу формулы ^(ВюНСНМСО^-Вц (III), в которой
В10 представляет собой атом водорода, С1-3алкил, С1-3алкилкарбонил, арилкарбонил, фенил-С1-3 алкилкарбонил, С1-3алкилсульфонил, арилсульфонил или фенил-С1-3алкилсульфонил, т означает одно из чисел 1, 2, 3 или 4, о означает одно из чисел 0 или 1 и
Вп представляет собой амино-, С1-4алкиламино-, фениламино-, №(С1-4алкил)фениламино-, бензиламино-, №(С1-4алкил)бензиламино- или ди-(С1-4алкил)аминогруппу, 4-7-членную циклоалкилениминогруппу, при этом циклоалкиленовый фрагмент может быть сконденсирован с фенильным кольцом или метиленовая группа в каждом случае в положении 4 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппы может быть заменена на атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил-, -ΝΗ-, -^С1-3алкил)-, -^фенил)-, -^С1-3алкилкарбонил)- или -^бензоил)-, или представляет собой С1-3алкоксигруппу либо необязательно замещенную в положении 1 С1-3алкилом ди-(С1-4алкил)амино-С1-3алкиламиногруппу, или №(С1-3алкил) С1-5алкилсульфониламино- или №(С1-3алкил)фенилсульфониламиногруппу, в которых алкильный фрагмент дополнительно замещен циано- или карбоксигруппой, при этом все связанные простой связью или сконденсированные фенильные группы, содержащиеся в указанных для В6 остатках, могут быть моно- или дизамещены атомом фтора, хлора, брома или йода, С1-5алкилом, трифторметилом, С1-3алкоксигруппой, карбоксигруппой, С1-3алкоксикарбонилом, аминосульфонилом, нитрогруппой или цианогруппой, причем заместители могут быть идентичными или различными, или два смежных атома водорода фенильных групп могут быть заменены на метилендиоксигруппу, и
В5 означает атом водорода или С1-3алкил, при этом под арилом или арильной группой понимается необязательно моно- или дизамещенная атомом фтора, хлора, брома или йода, трифторметилом, С1-3алкилом или С1-3алкоксигруппой фенильная или нафтильная группа, а под гетероарилом или гетероарильной группой понимается необязательно замещенная С1-3алкилом моноциклическая 5- или 6-членная гетероарильная группа, при этом 6-членная гетероарильная группа содержит один, два или три атома азота, а 5-членная гетероарильная группа содержит необязательно замещенную С1-3алкилом иминогруппу, атом кислорода или серы либо необязательно замещенную С1-3алкилом иминогруппу и атом кислорода или серы либо один или два атома азота, и с вышеуказанными моноциклическими гетероциклическими группами, кроме того, может быть сконденсировано через два смежных атома углерода фенильное кольцо, к содержащимся в приведенных выше группах насыщенным алкильным и алкоксифрагментам, которые содержат более 2 атомов углерода,
- 13 006080 относятся также, если не указано иное, их разветвленные изомеры, такие, например, как изопропил, третбутил, изобутил, и присутствующая карбокси-, амино- или иминогруппа дополнительно может быть замещена отщепляемым ίη νίνο остатком, их изомеры и их соли.
Новые соединения получают согласно изобретению, например, следующими методами, которые в принципе известны из литературы.
а). В этом варианте соединение общей формулы
в которой
X и Из имеют вышеуказанные значения,
К2' имеет указанные выше для К2 значения,
К18 означает атом водорода или защитную группу для атома азота лактамовой группы, при этом один из остатков К2' и К18 может также представлять собой необязательно образованную спейсером связь с твердой фазой, а другой из остатков К2' и К18 имеет вышеуказанные значения, и
Ζ1 означает атом галогена, гидрокси-, алкокси- или арилалкоксигруппу, например атом хлора или брома, метокси-, этокси- или бензилоксигруппу, подвергают взаимодействию с амином общей формулы /К5
Η - Ν (VIII), в которой К4 и К5 имеют вышеуказанные значения, и затем при необходимости отщепляют использовавшуюся защитную группу для атома азота лактамовой группы или полученное таким путем соединение отщепляют от твердой фазы.
В качестве примера защитной группы для атома азота лактамовой группы можно назвать ацетильную, бензоильную, этоксикарбонильную, трет-бутилоксикарбонильную или бензилоксикарбонильную группу, а в качестве примера твердой фазы можно назвать смолу, такую как 4-(2',4'диметоксифениламинометил)феноксисмолу, где связь преимущественно образована аминогруппой, или смолу в виде п-бензилоксибензилового спирта, где связь преимущественно образована промежуточным членом, таким как 2,5-диметокси-4-гидроксибензильное производное.
Описанное выше взаимодействие целесообразно проводить в растворителе, таком как диметилформамид, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, метиленхлорид или их смеси, необязательно в присутствии инертного основания, такого как триэтиламин, Ν-этилдиизопропиламин или гидрокарбонат натрия, при температуре от 20 до 175°С, при этом в результате переамидирования одновременно может происходить отщепление используемой защитной группы.
Если в соединении общей формулы VII Ζ1 означает атом галогена, то в этом случае взаимодействие предпочтительно проводить в присутствии инертного основания при температуре от 20 до 120°С.
Если в соединении общей формулы VII Ζ1 означает гидрокси-, алкокси- или арилалкоксигруппу, то в этом случае взаимодействие предпочтительно проводить при температуре от 20 до 200°С.
Необходимое при определенных условиях последующее отщепление используемой защитной группы целесообразно осуществлять либо гидролитическим путем в водном или спиртовом растворителе, например в метаноле/воде, этаноле/воде, изопропаноле/воде, тетрагидрофуране/воде, диоксане/воде, диметилформамиде/воде, метаноле или этаноле, в присутствии щелочного основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, при температуре от 0 до 100°С, предпочтительно от 10 до 50°С, либо, что предпочтительно, путем переамидирования с помощью органического основания, такого как аммиак, бутиламин, диметиламин или пиперидин, в растворителе, таком как метанол, этанол, диметилформамид и их смеси, или в избыточном количестве используемого амина при температуре от 0 до 100°С, предпочтительно от 10 до 50°С.
Отщепление от используемой твердой фазы предпочтительно осуществлять с помощью трифторуксусной кислоты и воды при температуре от 0 до з5°С, предпочтительно при комнатной температуре.
б). В этом варианте для получения соединения общей формулы I, в которой К2 имеет вышеуказанные значения, за исключением карбоксигруппы, соединение общей формулы
- 14 006080
в которой Е и К3-К5 имеют вышеуказанные значения, или его реакционноспособные производные подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
Н-Я19 (X), в которой
К.|9 означает С1-6алканол, С4-7циклоалканол или ароматический спирт,
С1-6алканол, алкильный фрагмент которого замещен в концевом положении фенилом, гетероарилом, карбоксигруппой, С1-3алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С1-3алкиламинокарбонилом или ди(С1-3алкил)аминокарбонилом, С2-6алканол, алкильный фрагмент которого замещен в концевом положении атомом хлора или гидрокси-, С1-3алкокси-, амино-, С1-3алкиламино- или ди-(С1-3алкил)амино группой, амино- или метиламиногруппу, необязательно замещенную в положении 2 этильной группы гидрокси- или С1-3алкоксигруппой этиламиногруппу или ди-(С1-2алкил)аминогруппу.
Этерификацию или амидирование предпочтительно проводить в растворителе, таком как метиленхлорид, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, толуол, диоксан, ацетонитрил, диметилсульфоксид или диметилформамид, необязательно в присутствии неорганического или третичного органического основания, предпочтительно при температуре от 20°С до температуры кипения используемого растворителя. При этом взаимодействие с соответствующей кислотой предпочтительно проводить в присутствии обезвоживающего агента, например в присутствии изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, тетраэтилового эфира ортоугольной кислоты, триметилового эфира ортоуксусной кислоты, 2,2диметоксипропана, тетраметоксисилана, тионилхлорида, триметилхлорсилана, трихлорида фосфора, пентоксида фосфора, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида, Х,Х'-дициклогексилкарбодиимида/Х-гидроксисукцинимида, ^№-дициклогексилкарбодиимида/1-гидроксибензотриазола, тетрафторбората 2-(1Нбензотриазол-1 -ил)- 1,1,3,3-тетраметилурония, тетрафторбората 2-( 1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3 тетраметилурония/1-гидроксибензотриазола, Ν,Ν'-карбонилдиимидазола или трифенилфосфина/ четыреххлористого углерода, и необязательно с добавлением основания, такого как пиридин, 4диметиламинопиридин, Ν-метилморфолин или триэтиламин, преимущественно при температуре от 0 до 150°С, предпочтительно от 0 до 100°С, а ацилирование соответствующим реакционноспособным соединением, таким как ее ангидрид, эфир, имидазолид или галогенангидрид, - необязательно в присутствии третичного орагнического основания, такого как триэтиламин, Ν-этилдиизопропиламин или Νметилморфолин, при температуре от 0 до 150°С, предпочтительно от 50 до 100°С.
в). В этом варианте для получения соединения общей формулы I, в которой означает замещенный группой К7 С1-4алкил, где
К7 означает амино-, С1-7алкиламино-, ди-(С1-7алкил)амино-, фениламино-, №фенил-С1-3алкиламино-, фенил-С1-3алкиламино-, №(С1-3алкил)фенил-С1-3алкиламино- или ди-(фенил-С1-3алкил)аминогруппу, ш-гидрокси-С2-3алкиламино-, №(С1-3алкил)-ш-гидрокси-С2-3алкиламино-, ди-(ш-гидрокси-С2-3алкил) амино-, ди-(щ-(С1-3алкокси)-С2-3алкил)амино-или №(диоксолан-2-ил)-С1-3алкиламиногруппу,
С1-3алкилкарбониламино-С2-3алкиламино- или С1-3алкилкарбониламино-С2-3алкил-Н-(С1-3алкил) аминогруппу,
С1-3алкилсульфониламино-, №(С1-3алкил)-С1-3алкилсульфониламино-, С1-3алкилсульфониламиноС2-3алкиламино- или С1-3алкилсульфониламино-С2-3алкил-Н-(С1-3алкил)аминогруппу, группу формулы ^(КюНСНМСОХгКн (III), в которой
К10 представляет собой атом водорода, С1-3алкил, С1-3алкилкарбонил, арилкарбонил, фенил-С1-3 алкилкарбонил, С1-3алкилсульфонил, арилсульфонил или фенил-С1-3алкилсульфонил, т означает одно из чисел 1, 2, 3 или 4, о означает число 1 и
К11 представляет собой амино-, С1-4алкиламино-, ди-(С1-4алкил)амино-, фениламино-, №(С1-4алкил) фениламино-, бензиламино-, №(С1-4алкил)бензиламино-, С1-4алкокси-, С1-3алкокси-С1-3алкоксигруппу, необязательно замещенную в положении 1 С1-3алкилом ди-(С1-4алкил)амино-С1-3алкиламиногруппу или
4-7-членную циклоалкилениминогруппу, при этом циклоалкиленовый фрагмент может быть сконденсирован с фенильным кольцом, или в каждом случае метиленовая группа в положении 4 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппы может быть заменена на атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил,
-ΝΗ-, -Ы(С1-3алкил)-, -И(фенил)-, -И(С1-3алкилкарбонил)- или -Ы(бензоил)-,
- 15 006080
С4-7циклоалкиламино-, С4-7-циклоалкил-С1-3алкиламино- или С4-7циклоалкениламиногруппу, в которых положение 1 кольца не участвует в образовании двойной связи, при этом вышеуказанные группы в каждом случае дополнительно могут быть замещены у аминного атома азота С5-7циклоалкилом, С2-4 алкенилом или С1-4алкилом, или
4-7-членную циклоалкилениминогруппу, в которой циклоалкиленовый фрагмент может быть сконденсирован с фенильной группой или с оксазоло-, имидазоло-, тиазоло-, пиридино-, пиразино- или пиримидиногруппой, необязательно замещенной атомом фтора, хлора, брома либо йода, нитрогруппой, С1-3 алкилом, С1-3алкоксигруппой или аминогруппой, и/или один или два атома водорода в каждом случае могут быть заменены на С1-3алкил, С5-7 циклоалкил или фенил и/или метиленовая группа в положении 3 5-членной циклоалкилениминогруппы может быть замещена гидроксигруппой, гидрокси-С1-3алкилом, С1-3алкоксигруппой или С1-3алкокси-С1-3алкилом, в каждом случае метиленовая группа в положении 3 или 4 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппы может быть замещена гидроксигруппой, гидроксиС1-3алкилом, С1-3алкоксигруппой, С1-3алкокси-С1-3алкилом, С1-4алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С1-3алкиламинокарбонилом, ди-(С1-3алкил)аминокарбонилом, фенил-С1-3алкиламиногруппой или №(С1-3 алкил)фенил-С1-3алкиламиногруппой или заменена на атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил, -ΝΗ-, -МС1-3алкил-)-. -Н(фенил)-, -Мфенил-С1-3алкил-)-. -И(С1-3алкилкарбонил-)-, -И(С1-4алкоксикарбонил-)-, -Ы(бензоил-)- или -Ы(фенил-С1-3алкилкарбонил-)-, причем связанная с иминовым атомом азота циклоалкилениминогруппы метиленовая группа может быть заменена на карбонил или сульфонил или в 5-7-членной моноциклической или сконденсированной с фенильной группой циклоалкилениминогруппе обе связанные с иминовым атомом азота метиленовые группы в каждом случае могут быть заменены на карбонил, соединение общей формулы
в которой
К3, К5 и X имеют вышеуказанные значения,
К2' имеет указанные выше для К2 значения,
К18 означает атом водорода или защитную группу для атома азота лактамовой группы, при этом один из остатков К2' и К18 может также представлять собой необязательно образованную спейсером связь с твердой фазой, а другой из остатков К2' и К18 имеет вышеуказанные значения,
А означает С1-4алкил и
Ζ2 означает уходящую группу, например алкильную или арилсульфонилоксигруппу, такую как метилсульфонилокси-, этилсульфонилокси-, п-толуолсульфонилокси- или трифторметансульфонилоксигруппа, подвергают взаимодействию с амином общей формулы
Н-Кг (XII), в которой К7' имеет указанные выше для К7 значения, и затем при необходимости отщепляют использовавшуюся защитную группу для атома азота лактамовой группы или полученное таким путем соединение от твердой фазы.
Подобное взаимодействие целесообразно проводить в растворителе, таком как метиленхлорид, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, толуол, ацетонитрил, диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, Ν-метилпирролидон или их смеси, необязательно с добавлением воды в качестве сорастворителя и/или с добавлением инертного вспомогательного основания, например гидрокарбоната натрия, пиридина, 2,4,6-триметилпиридина, хинолина, триэтиламина, Ν-этилдиизопропиламина, Ν-этилдициклогексиламина, 1,4-диазабицикло[2,2,2]октана или 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена, при температуре от -50 до +100°С, предпочтительно от -10 до +50°С, при этом в результате переамидирования одновременно может происходить отщепление используемой защитной группы.
Необходимое при определенных условиях последующее отщепление использовавшейся защитной группы для атома азота лактамовой группы или отщепление от твердой фазы осуществляют по описанной выше для варианта а) методике.
Если согласно изобретению получают соединение общей формулы I, содержащее алкоксикарбонильную группу, то это соединение можно перевести путем гидролиза в соответствующее карбоксисоединение, или если получают соединение общей формулы I, содержащее амино- или алкиламиногруппу, то такое соединение можно перевести путем восстановительного алкилирования в соответствующее алкиламино- или диалкиламиносоединение, или если получают соединение общей формулы I, содержащее амино- или алкиламиногруппу, то это соединение можно перевести путем ацилирования или сульфонилирования в соответствующее ацильное или сульфонильное соединение, или если получают соединение
- 16 006080 общей формулы I, содержащее карбоксигруппу, то такое соединение можно перевести путем этерификации или амидирования в соответствующий сложный эфир или соответствующее аминокарбонильное соединение, или если получают соединение общей формулы I, содержащее циклоалкилениминогруппу, в которой метиленовая группа заменена на атом серы, то такое соединение можно перевести путем окисления в соответствующее сульфинильное или сульфонильное соединение, или если получают соединение общей формулы I, содержащее нитрогруппу, то это соединение можно перевести путем восстановления в соответствующее аминосоединение, или если получают соединение общей формулы I, в котором К4 представляет собой замещенный аминогруппой, алкиламиногруппой, аминоалкилом или Νалкиламиногруппой фенил, то такое соединение путем последующего взаимодействия с соответствующим цианатом, изоцианатом или карбамоилгалогенидом можно перевести в соответствующее мочевинное соединение общей формулы I, или если получают соединение общей формулы I, в котором К4 представляет собой замещенный аминогруппой, алкиламиногруппой, аминоалкилом или Ν-алкиламиногруппой фенил, то это соединение путем последующего взаимодействия с соответствующим передающим амидиногруппу соединением или взаимодействия с соответствующим нитрилом можно перевести в соответствующее гуанидиносоединение общей формулы I.
Последующий гидролиз предпочтительно проводить в водном растворителе, например в воде, метаноле/воде, этаноле/воде, изопропаноле/воде, тетрагидрофуране/воде или диоксане/воде, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, соляная кислота или серная кислота, либо в присутствии щелочного основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, при температуре от 0 до 100°С, предпочтитиельно от 10 до 50°С.
Последующее восстановительное алкилирование предпочтительно проводить в пригодном для этой цели растворителе, таком как метанол, метанол/вода, метанол/вода/аммиак, этанол, простой эфир, тетрагидрофуран, диоксан или диметилформамид, необязательно с добавлением кислоты, такой как соляная кислота, в присутствии каталитически активированного водорода, например водорода в присутствии никеля Ренея, платины или палладия на угле, или в присутствии гидрида металла, такого как борогидрид натрия, борогидрид лития, цианоборогидрид натрия или алюмогидрид лития, при температуре от 0 до 100°С, предпочтительно от 20 до 80°С.
Последующее ацилирование или сульфонилирование целесообразно проводить с использованием соответствующей свободной кислоты или соответствующего реакционноспособного соединения, такого как ее ангидрид, эфир, имидазолид или галогенангидрид, предпочтительно в растворителе, таком как метиленхлорид, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, толуол, диоксан, ацетонитрил, диметилсульфоксид или диметилформамид, необязательно в присутствии неорганического или третичного органического основания при температуре от -20 до 200°С, предпочтительно от 20°С до температуры кипения используемого растворителя. Взаимодействие со свободной кислотой необязательно можно проводить в присутствии активатора кислоты или обезвоживающего агента, например в присутствии изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, тетраэтилового эфира ортоугольной кислоты, триметилового эфира ортоуксусной кислоты, 2,2-диметоксипропана, тетраметоксисилана, тионилхлорида, триметилхлорсилана, трихлорида фосфора, пентоксида фосфора, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида/Н-гидроксисукцинимида, ^№-дициклогексилкарбодиимида/1-гидроксибензотриазола, тетрафторбората 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония, тетрафторбората 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)1,1,3,3-тетраметилурония/1-гидроксибензотриазола, Ν,Ν'-карбонилдиимидазола или трифенилфосфина/четыреххлористого углерода, и необязательно с добавлением основания, такого как пиридин, 4диметиламинопиридин, Ν-метилморфолин или триэтиламин, преимущественно при температуре от 0 до 150°С, предпочтительно от 0 до 100°С. Взаимодействие с соответствующим реакционноспособным соединением можно проводить необязательно в присутствии третичного органического основания, такого как триэтиламин, Ν-этилдиизопропиламин, Ν-метилморфолин или пиридин, или с использованием ангидрида в присутствии соответствующей кислоты при температуре от 0 до 150°С, предпочтительно от 50 до 100°С.
Последующую этерификацию или последующее амидирование целесообразно проводить взаимодействием соответствующего реакционноспособного производного карбоновой кислоты с соответствующим спиртом или амином, как это описано выше.
Последующее окисление атома серы предпочтительно проводить в растворителе или смеси растворителей, например в воде, воде/пиридине, ацетоне, метиленхлориде, уксусной кислоте, уксусной кислоте/уксусном ангидриде, разбавленной серной кислоте или трифторуксусной кислоте, при температуре в зависимости от используемого окислителя преимущественно от -80 до 100°С.
Для получения соответствующего сульфинильного соединения общей формулы I окисление целесообразно проводить с использованием одного эквивалента применяемого окислителя, например с использованием пероксида водорода в ледяной уксусной кислоте, трифторуксусной кислоте или муравьиной кислоте при температуре от 0 до 20°С или в ацетоне при температуре от 0 до 60°С, с использованием надкислоты, такой как пермуравьиная кислота в ледяной уксусной кислоте или трифторуксусной кислоте при температуре от 0 до 50°С, или с использованием м-хлорпербензойной кислоты в метиленхлориде, хлороформе или диоксане при температуре от -20 до 80°С, с использованием метаперйодата натрия в
- 17 006080 водном метаноле или этаноле при температуре от -15 до 25°С, с использованием брома в ледяной уксусной кислоте или водной уксусной кислоте, необязательно в присутствии слабого основания, такого как ацетат натрия, с использованием Ν-бромсукцинимида в этаноле, с использованием третбутилгипохлорита в метаноле при температуре от -80 до -30°С, с использованием йодбензодихлорида в водном пиридине при температуре от 0 до 50°С, с использованием азотной кислоты в ледяной уксусной кислоте при температуре от 0 до 20°С, с использованием хромовой кислоты в ледяной уксусной кислоте или в ацетоне при температуре от 0 до 20°С и с использованием сульфурилхлорида в метиленхлориде при -70°С, причем получаемый при этом комплекс простой тиоэфир-хлор целесообразно гидролизовать водным этанолом.
Для получения сульфонильного соединения общей формулы I окисление проводят исходя из соответствующего сульфинильного соединения преимущественно с использованием одного или нескольких эквивалентов применяемого окислителя либо исходя из соответствующего меркаптосоединения преимущественно с использованием двух или более эквивалентов применяемого окислителя, например с использованием пероксида водорода в ледяной уксусной кислоте/уксусном ангидриде, трифторуксусной кислоте или в муравьиной кислоте при температуре от 20 до 100°С либо в ацетоне при температуре от 0 до 60°С, с использованием надкислоты, такой как пермуравьиная кислота или м-хлорпербензойная кислота в ледяной уксусной кислоте, трифторуксусной кислоте, метиленхлориде или хлороформе при температуре от 0 до 60°С, с использованием азотной кислоты в ледяной уксусной кислоте при температуре от 0 до 20°С, с использованием хромовой кислоты, перйодата натрия или перманганата калия в уксусной кислоте, воде/серной кислоте или в ацетоне при температуре от 0 до 20°С.
Последующее восстановление нитрогруппы предпочтительно осуществлять путем гидрогенолиза, например с использованием водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле или никель Ренея, в растворителе, таком как метанол, этанол, этиловый эфир уксусной кислоты, диметилформамид, диметилформамид/ацетон или ледяная уксусная килота, необязательно с добавлением кислоты, такой как соляная кислота или ледяная уксусная кислота, при температуре от 0 до 50°С, предпочтительно, однако, при комнатной температуре, и при давлении водорода от 1 до 7 бар, предпочтительно, однако, от 3 до 5 бар.
Последующий процесс получения соответствующего мочевинного соединения общей формулы I целесообразно проводить с использованием неорганического цианата или соответствующего изоцианата либо карбамоилхлорида, предпочтительно в растворителе, таком как диметилформамид и необязательно в присутствии третичного органического основания, такого как триэтиламин, при температуре от 0 до 50°С, предпочтительно при комнатной температуре.
Последующий процесс получения соответствующего гуанидиносоединения общей формулы I целесообразно осуществлять взаимодействием с передающим амидиногруппу соединением, таким как амидин 3,5-диметилпиразол-1-карбоновой кислоты, предпочтительно в растворителе, таком как диметилформамид, необязательно в присутствии третичного органического основания, такого как триэтиламин, при температуре от 0 до 50°С, предпочтительно при комнатной температуре.
При проведении описанных выше реакций присутствующие при определенных условиях реакционноспособные группы, такие как карбокси-, гидрокси-, амино-, алкиламино- или иминогруппы, можно защищать на время протекания реакции обычными защитными группами и вновь отщеплять эти защитные группы по завершении реакции.
В качестве примера защитной группы для карбоксигруппы можно назвать триметилсилильную, метильную, этильную, трет-бутильную, бензильную или тетрагидропиранильную группу, в качестве примера защитной группы для гидрокси-, амино-, алкиламино- или иминогруппы можно назвать ацетильную, трифторацетильную, бензоильную, этоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную, бензильную, метоксибензильную или 2,4-диметоксибензильную группу, а для аминогруппы - дополнительно фталильную группу.
При необходимости последующее отщепление использовавшейся защитной группы можно осуществлять, например, гидролитическим путем в водном растворителе, например в воде, изопропаноле/воде, тетрагидрофуране/воде или диоксане/воде, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, соляная кислота или серная кислота, либо в присутствии щелочного основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, при температуре от 0 до 100°С, предпочтительно от 10 до 50°С.
Однако отщепление бензильной, метоксибензильной или бензилоксикарбонильной группы осуществляют, например, путем гидрогенолиза, в частности с использованием водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как метанол, этанол, этиловый эфир уксусной кислоты, диметилформамид, диметилформамид/ацетон или ледяная уксусная кислота, необязательно с добавлением кислоты, такой как соляная кислота или ледяная уксусная кислота, при температуре от 0 до 50°С, но предпочтительно при комнатной температуре, и при давлении водорода от 1 до 7 бар, более предпочтительно от 3 до 5 бар.
- 18 006080
Метоксибензильную группу можно отщеплять также в присутствии окислителя, такого как аммонийнитрат церияД'У), в растворителе, таком как метиленхлорид, ацетонитрил или ацетонитрил/вода, при температуре от 0 до 50°С, более предпочтительно при комнатной температуре.
2,4-Диметоксибензильную группу предпочтительно, однако, отщеплять в трифторуксусной кислоте в присутствии анизола.
трет-Бутильную или трет-бутилоксикарбонильную группу предпочтительно отщеплять обработкой кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота, необязательно с использованием растворителя, такого как метиленхлорид, диоксан, уксусный эфир или простой эфир.
Фталильную группу предпочтительно отщеплять в присутствии гидразина или первичного амина, такого как метиламин, этиламин или н-бутиламин, в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, толуол/вода или диоксан, при температуре от 20 до 50°С.
Кроме того, полученные хиральные соединения общей формулы I можно разделять на их энантиомеры и/или диастереомеры.
Так, например, полученные соединения общей формулы I, которые образуются в виде рацематов, можно разделять по известным методам (см. ЛШпдег КЬ. и ЕБе1 Е.Ь., Τορίοδ ίη §1егеосйеш181гу, т. 6, изд-во ХУПеу !п1ег5С1епсе. 1971) на их оптические антиподы, а соединения общей формулы I по меньшей мере с 2 асимметричными атомами углерода можно разделять на основании различий их физикохимических свойств по известным методам, например, хроматографией и/или фракционированной кристаллизацией, на их диастереомеры, которые при их образовании в рацемической форме в последующем можно разделять, как это описано выше, на энантиомеры.
Разделение на энантиомеры предпочтительно осуществлять путем колоночного разделения на хиральных фазах либо путем перекристаллизации из оптически активного растворителя или взаимодействием с образующим с рацемическим соединением соли или производные, такие как сложные эфиры или амиды, оптически активным веществом, прежде всего с кислотами и их активированными производными или спиртами, и разделением полученной в результате смеси диастереомерных солей или производных, например, на основе различий в их растворимости, при этом из чистых диастереомерных солей или производных можно высвобождать свободные антиподы воздействием пригодного для этой цели средства. В качестве примера наиболее часто используемых в вышеуказанных целях оптически активных кислот можно назвать Ό- и Ь-формы винной кислоты, дибензоилвинной кислоты, ди-о-толилвинной кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, камфорсульфоновой кислоты, глутаминовой кислоты, Νацетилглутаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты, Ν-ацетиласпарагиновой кислоты или хинной кислоты. Примером оптически активного спирта служит (+)- или (-)-ментол, а в качестве примера оптически активного ацильного фрагмента в амидах можно назвать (+)- или (-)-ментилоксикарбонильный фрагмент.
Помимо этого полученные соединения формулы I можно переводить в их соли, прежде всего в их пригодные для фармацевтического применения физиологически приемлемые соли, с неорганическими или органическими кислотами. В качестве примера пригодных для этой цели кислот можно назвать соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту или метансульфоновую кислоту.
Кроме того, полученные таким путем новые соединения формулы I, если они содержат карбоксигруппу, в последующем при необходимости можно переводить в их соли с неорганическими или органическими основаниями, прежде всего в их пригодные для фармацевтического применения физиологически приемлемые соли. В качестве примера пригодных для этой цели оснований можно назвать гидроксид натрия, гидроксид калия, циклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин.
Используемые в качестве исходных продуктов соединения общих формул νΠ-ΧΠ частино известны из литературы, либо их получают по известным из литературы методам, или их можно получать по методам, описанным выше и в последующих примерах. Так, например, соединения общей формулы IX описаны в немецкой заявке 19824922.5. Помимо этого соединения общей формулы XI можно получить из соединений общей формулы I, у которых К4 представляет собой замещенный в алкильном фрагменте гидроксигруппой С1-4алкилфенил, например, взаимодействием с алкил- или арилсульфонилхлоридами.
Как указывалось выше, новые соединения общей формулы I, в которой К1 представляет собой атом водорода или пролекарственный остаток, обладают ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием на различные киназы, главным образом на рецепторные киназы, такие как νΕ6ΕΡ2, ΡΌΟΕΚα, ΡΌΟΕΚβ, ЕСЕК1, ЕСЕКЗ, ЕСЕК, НЕК2, ЮЕ1К и НСЕК, а также на комплексы СОК (циклинзависимых киназ (сусНп берепбеп! ктакек)), таких как СЭКЕ СЭК2, СЭКЗ, СЭК4, СЭК5, СЭК6, СЭК7, СЭК8 и СЭК9, с их специфичными циклинами (А, В1, В2, С, Ό1, Ό2, Ό3, Е, Е, С1, С2, Н, I и К) и на вирусный циклин, на пролиферацию культивируемых клеток человека, прежде всего эндотелиальных клеток, например при ангиогенезе, а также на пролиферацию иных клеток, прежде всего опухолевых клеток.
Биологические свойства новых соединений исследовали стандартным методом по описанной ниже методике.
- 19 006080
Эндотелиальные клетки пуповины человека (ΗυνΕΤ) культивировали в среде ΓΜΌΜ (фирма С1Ьсо ВКЬ), дополненной 10%-ной фетальной телячьей сывороткой (ФТС) (фирма 81дта), 50 мкМ βмеркаптоэтанолом (фирма Ийка), стандартными антибиотиками, 15 мкг/мл фактора роста эндотелиальных клеток (ЕСС8, фирма СойаЬогаНуе В1отеФса1 Ргобиск) и 100 мкг/мл гепарина (фирма 81§та), в покрытых желатином культуральных чашках (0,2% желатина, фирма 8щта) при температуре 37°С и 5%ном содержании СО2 в насыщенной водяными парами атмосфере.
Для исследования ингибирующей активности предлагаемых в изобретении соединений клетки в течение 16 ч выдерживали на голодном пайке, т.е. в культуральной среде без факторов роста (ЕСС8 + гепарин). Далее клетки отделяли от культуральных чашек с помощью трипсина/ЭДТК и однократно промывали в содержащей сыворотку среде. После этого клетки высевали на планшеты в количестве 2,5x10 клеток на лунку.
Пролиферацию клеток стимулировали с помощью 5 нг/мл νΕΟΕ165 (васкулярный эндотелиальный фактор роста (уа§си1аг еибо1йейа1 дго\\И1 £ас1ог), Η. \Уек11. СВР Вгаииксйтеещ) и 10 мкг/мл гепарина. По 6 лунок каждого планшета использовали в качестве контроля, не стимулируя находящиеся в них клетки.
Предлагаемые в изобретении соединения растворяли в 100%-ном диметилсульфоксиде и в различных разведениях в трех повторностях добавляли в культуры, при этом максимальная концентрация диметилсульфоксида составляла 0,3%.
Клетки инкубировали в течение 76 ч при 37°С, после чего для выявления синтеза ДНК в течение последующих 16 ч добавляли 3Н-тимидин (0,1 мкКи/лунку, фирма Лтегайат). Затем радиоактивно меченные клетки иммобилизовали на фильтровальных холстах и с помощью счетчика β-излучения определяли связанную (встроенную) радиоактивность. Для определения ингибирующей активности предлагаемых в изобретении соединений полученное для нестимулированных клеток среднее значение вычитали из среднего значения, полученного для стимулированных фактором клеток (в присутствии или в отсутствие предлагаемых в изобретении соединений).
Относительную пролиферацию клеток рассчитывали в процентном отношении к контролю (ΗυVΕС-клетки без ингибитора) и определяли концентрацию действующего вещества, при которой достигается 50%-ное ингибирование пролиферации клеток ДС»).
В описанных выше опытах исследовали, например, следующие соединения (а)-(у) общей формулы I, показатели ингибирующей активности которых приведены ниже.
(а) 3-Ζ-[1 -(4-(пиперидин-1 -илметил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (б) 3^-[(1-(4-(пиперидин-1 -илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-карбамоил-2-индолинон, (в) 3-Ζ-[1 -(4-(пиперидин-1 -илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (г) 3^-[1-(4-(диметиламинометил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (д) 3-Ζ-[ 1 -(4-((2,6-диметилпиперидин-1-ил)метил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (е) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(2-диметиламиноэтил)-№ацетиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (ж) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ν-(3 -диметиламинопропил)-№ацетиламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон , (з) 3^-[1-(4-(№(2-диметиламиноэтил)-№метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон, (и) 3^-[1-(4-(диметиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (к) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№ацетил-№диметиламинокарбонилметиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (л) 3-Ζ-[1 -(4-этиламинометиланилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (м) 3 -Ζ-[1 -(4-( 1-метилимидазол-2-ил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (н) 3 -Ζ-[ 1-(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (о) 3 -Ζ-[1 -(4-(№(2-диметиламиноэтил)-№метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон, (п) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ν-(3 -диметиламинопропил)-№метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон, (р) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№диметиламинокарбонилметил-№метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (с) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№((2-диметиламиноэтил)карбонил)-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон, (т) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(2-диметиламиноэтил)-№ацетиламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон и (у) 3-Ζ-[1 -(4-метиламинометиланилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон.
В следующей таблице представлены полученные в опытах результаты.
- 20 006080
Соединения общей формулы I благодаря их ингибирующему действию на пролиферацию клеток, прежде всего эндотелиальных и опухолевых клеток, пригодны для лечения заболеваний, при которых определенную роль играет пролиферация клеток, прежде всего эндотелиальных клеток.
Так, например, пролиферация эндотелиальных клеток и связанное с ней образование новых сосудов являются решающими факторами при прогрессировании опухолей (То1ктап Т и др., №11игс 339, 58-61 (1989); Напайап Ό. и То1ктап 1., Се11 86, 353-365 (1996)). Кроме того, пролиферация эндотелиальных клеток имеет особое значение и при гемангиомах, при метастазировании, при ревматоидном артрите, при псориазе и при образовании новых глазных сосудов (То1ктап 1., №1иге Меб. 1, 27-31 (1995)). Терапевтическая эффективность ингибиторов пролиферации эндотелиальных клеток была подтверждена при моделировании на животных, например, О'КеШу и др., а также Рагапф и др. (О'КеШу М.8. и др., Се11 88, 277285 (1997); Рагапд 8. и др., Ргос. №11. Асаб. 8с1. И8А 93, 2002-2007 (1996)).
В соответствии с этим соединения общей формулы I, их таутомеры, их стереоизомеры или их физиологически приемлемые соли пригодны, например, для лечения опухолей (в частности плоскоклеточного рака, астроцитомы, саркомы Капоши, глиобластомы, рака легкого, рака мочевого пузыря, рака затылочной и шейной областей, меланомы, рака яичника, рака предстательной железы, рака молочной железы, мелкоклеточного рака легкого, глиомы, рака толстой кишки, рака мочеполовой системы и рака желудочно-кишечного тракта, а также раковых заболеваний крови, таких как множественная миелома), псориаза, артрита (например, ревматоидного артрита), гемангиомы, ангиофибромы, глазных заболеваний (например, диабетической ретинопатии), неоваскулярной глаукомы, заболеваний почек (например, гломерулонефрита), диабетической нефропатии, злокачественного нефросклероза, синдрома тромботической микроангиопатии, отторжения трансплантата и гломерулопатии, фиброзных заболеваний (например, цирроза печения), обусловленных пролиферации клеток мезангия заболеваний, артериосклероза, поражений нервной ткани и для подавления повторной окклюзии сосудов после лечения с использованием баллонного катетера, при протезировании сосудов или после применения, соответственно введения механических приспособлений для поддержания проходимости сосудов (например, стентов) либо иных заболеваний, при которых определенную роль играют пролиферация клеток или ангиогенез.
Предлагаемые в изобретении соединения благодаря их биологическим свойствам могут применяться индивидуально или в сочетании с другими фармакологически активными соединениями, например, для терапевтического лечения опухолей при монотерапии либо в сочетании с другими противоопухолевыми лечебными средствами, например в сочетании с ингибиторами топоизомеразы (например, этопозидом), с антимитотическими средствами (например, винбластином, таксолом), со взаимодействующими с нуклеиновыми кислотами соединениями (например, цис-платином, циклофосфамидом, адриамицином), с антагонистами гормонов (например, тамоксифеном), с ингибиторами метаболических процессов (например, 5-РИ и т.д.), с цитокинами (например, интерферонами), с ингибиторами киназ, с антителами или же в сочетании с лучевой терапией и т. п. В подобных сочетаниях действующие вещества можно вводить либо одновременно, либо последовательно, соответственно использовать действующие вещества в сочетании с немедикаментозными типами терапии одновременно либо последовательно.
При фармацевтическом применении предлагаемые в изобретении соединения вводят, как правило, теплокровным позвоночным животным, прежде всего человеку, в дозах от 0,01 до 100 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,1 до 20 мг/кг. Для приготовления лекарственных препаратов такие соединения перерабатывают совместно с одним или несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями, например с кукурузным крахмалом, лактозой, тростниковым сахаром, микрокристаллической цел- 21 006080 люлозой, стератом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, водой/этанолом, водой/глицерином, водой/сорбитом, водой/полиэтиленгликолем, пропиленгликолем, стеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жиросодержащими субстанциями, такими как отвержденный жир, или их приемлемыми смесями с получением обычных галеновых форм, таких как таблетки, драже, капсулы, порошки, растворы для инъекций, ампулы, суспензии, растворы, спреи или суппозитории.
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах.
В последующих примерах используются следующие сокращения:
ЕМОС - 9-флуоренилметоксикарбонил,
ГОБТ - 1-гидрокси-1Н-бензотриазол,
ТБТУ - тетрафторборат О-бензотриазол-1-ил-^^№,№-тетраметилурония,
ДБУ - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен.
Получение исходных соединений
Пример I на получение твердой фазы.
2,0 г смолы Ринка (МВНА-смола, фирма NονаЬ^οсйет) помещают для набухания в 30 мл диметилформамида. Далее добавляют 40 мл 30%-ного пиперидина в диметилформамиде и встряхивают в течение 7 мин для отщепления защитной ЕМОС-группы. Затем смолу несколько раз промывают диметилформамидом. Далее добавляют 0,4 г 2-индолинон-6-карбоновой кислоты (полученной аналогично методу, описанному у ЬапдепЬеск и др., ΙιΐδΙιΐδ ЫеЬщ5 Αηη. Скет. 499, 201-208 (1932)), 297 мг ГОБТ, 706 мг ТБТУ и 0,9 мл Ν-этилдиизопропиламина в 30 мл диметилформамида и встряхивают в течение 1 ч. После этого раствор подвергают вакуум-фильтрации и смолу пятикратно промывают 30 мл диметилформамида и трижды 30 мл метиленхлорида. Для сушки смолу продувают азотом.
Выход: 1,9 г насыщенной смолы.
Пример II на получение твердой фазы.
1.9 г полученной согласно примеру I смолы перемешивают в течение 3 ч при 110°С совместно с 6 мл уксусного ангидрида и 6 мл триэтилового эфира ортобензойной кислоты. После этого смеси дают охладиться и смолу промывают диметилформамидом, а затем метиленхлоридом.
Выход: 1,9 г влажной смолы.
Аналогично примеру II получают следующие насыщенные смолы:
(1) содержащая 3-2-(1-этоксиметилен)-6-карбамоил-2-индолинон смола: указанную смолу получают взаимодействием полученной согласно примеру I смолы с триэтиловым эфиром ортомуравьиной кислоты;
(2) содержащая 3-2-(1-метокси-1-метилметилен)-6-карбамоил-2-индолинон смола: указанную смолу получают взаимодействием полученной согласно примеру I смолы с триметиловым эфиром ортоуксусной кислоты;
(3) содержащая 3-2-(1-метокси-1-этилметилен)-6-карбамоил-2-индолинон смола: указанную смолу получают взаимодействием полученной согласно примеру I смолы с триметиловым эфиром ортопропионовой кислоты;
(4) содержащая 3-2-(1-метокси-1-пропилметилен)-6-карбамоил-2-индолинон смола: указанную смолу получают взаимодействием продукта из примера I с триметиловым эфиром ортомасляной кислоты.
Пример III. №(4-Нитрофенил)-№метилметансульфонамид.
3,0 г №метил-4-нитроанилина растворяют в 20 мл пиридина и затем при комнатной температуре по каплям добавляют 2,4 г хлорангидрида метансульфоновой кислоты. Смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. После этого смесь сливают в воду, выпавший осадок отфильтровывают и сушат при 50°С в вакууме.
Выход: 4,0 г (87% от теории),
К-значение: 0,5 (силикагель, уксусный эфир/толуол в соотношении 7:3),
1пл: 107-108°С.
Пример IV. №(2-Диметиламиноэтил)-№метилсульфонил-4-нитроанилин.
38.9 г №метилсульфонил-4-нитроанилина растворяют в 2,0 л ацетона, добавляют 51,9 г 1-хлор-2диметиламиноэтана, 77,4 г карбоната калия и 5,0 г йодида натрия и смесь перемешивают в общей сложности в течение 4 дней при 50°С, при этом через 12 ч после начала перемешивания дополнительно добавляют 25,9 г 1-хлор-2-диметиламиноэтана, 49,8 г карбоната калия и 5,0 г йодида натрия в 500 мл ацетона, а через 36 ч дополнительно добавляют 26,0 г 1-хлор-2-диметиламиноэтана, 50,0 г карбоната калия и 5,0 г йодида натрия в 100 мл ацетона. После этого смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток размешивают в простом эфире, отделяют вакуум-фильтрацией и сушат при 40°С.
Выход: 25,3 г (49% от теории),
К-значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1),
СпН17ЩО48, масс-спектр (Е8Ц т/ζ = 288 [М+Н+].
Аналогично примеру IV получают следующие соединения:
- 22 006080 (1) 4-[№(3-диметиламинопропил)-№метилсульфониламино]нитробензол, (2) №карбоксиметил-№метилсульфонил-4-нитроанилин, (3) №цианометил-№метилсульфонил-фенилендиамин, (4) 4-[№(2-(№бензил-№метиламино)этил)-№метилсульфониламино]нитробензол, (5) 4-[№(3-фталимидо-2-илпропил)-№метилсульфониламино]нитробензол, (6) 4-[№(3-(№бензил-№метилаимино)пропил)-№метилсульфониламино]нитробензол.
Пример V. №(Диметиламинокарбонилметил)-№метилсульфонил-4-нитроанилин.
7,0 г №карбоксиметил-№метилсульфонил-4-нитроанилина, 2,5 г гидрохлорида диметиламина, 8,1 г ТБТУ и 3,9 г ГОБТ растворяют в 125 мл диметилформамида и при 0°С добавляют 17,6 мл Νэтилдиизопропиламина. Смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, разбавляют 1 л воды и выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией. После промывки водой, этанолом и простым эфиром остаток сушат при 70°С в вакууме.
Выход: 5,3 г (69% от теории),
К-значение: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (ЕЗЦ т/ζ = 300 [М-Н-].
Аналогично примеру V получают следующие соединения:
(1) 4-[(№диметиламинокарбонилметил)амино]нитробензол: указанное соединение получают из 4(№карбоксиметиламино)нитробензола и гидрохлорида диметиламина;
(2) 4-(№метиламинокарбонилметил-№метилсульфониламино)нитробензол: указанное соединение получают из №карбоксиметил-№метилсульфонил-4-нитроанилина и гидрохлорида метиламина;
(3) 4-[(№(метилкарбамоилметил)-№метиламино)метил]нитробензола: указанное соединение получают из 4-[(№карбоксиметил-№метиламино)метил]нитробензола и гидрохлорида метиламина;
(4) 4-[(№(диметилкарбамоилметил)-№метиламино)метил]нитробензол: указанное соединение получают из 4-[(№карбоксиметил-№метиламино)метил]нитробензола и гидрохлорида диметиламина.
Пример VI. 4-[№(2-Диметиламиноэтил)-№ацетиламино]нитробензол.
3,6 г 4-(2-диметиламиноэтиламино)нитробензола (полученного согласно методу, описанному у СаЬЬау и др., 1. Ат. СЬет. 8ос. 91, 5136 (1969)) растворяют в 50 мл метиленхлорида и добавляют 5,0 мл триэтиламина. К этой смеси медленно, по каплям при комнатной температуре добавляют 1,3 мл ацетилхлорида и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. После этого дополнительно добавляют 5,0 мл триэтиламина и 1,3 мл ацетилхлорида и кипятят с обратным холодильником в течение последующих 2 ч. Растворитель отгоняют, остаток растворяют в уксусном эфире и органическую фазу дважды экстрагируют встряхиванием с водой. После сушки над Мд§О4 растворитель отгоняют и остаток сушат в вакууме.
Выход: 2,0 г (45% от теории),
К-значение: 0,55 (силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1), С12Η17N3О3, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 252 [М+Н+].
Аналогично примеру VI получают следующие соединения:
(1) 4-[№(3-диметиламинопропил)-№ацетиламино]нитробензол: указанное соединение получают из 4-(3-диметиламинопропиламино)нитробензола, полученного по методу, описанному у СаЬЬау и др., 1. Ат. СЬет. 8ос. 91, 5136 (1969) и ацетилхлорида;
(2) 4-[№(2-диметиламиноэтил)-№пропиониламино]нитробензол: указанное соединение получают из 4-(2-диметиламиноэтиламино)нитробензола и пропионилхлорида;
(3) 4-[№ацетил-№(диметиламинокарбонилметил)амино]нитробензол: указанное соединение получают из 4-[№(диметиламинокарбонилметил)амино]нитробензола и ацетилхлорида;
(4) 4-[№(2-диметиламиноэтил)-№бутириламино]нитробензол: указанное соединение получают из 4-(2-диметиламиноэтиламино)нитробензола и бутирилхлорида;
(5) 4-[№(2-диметиламиноэтил)-№изобутириламино]нитробензол: указанное соединение получают из 4-(2-диметиламиноэтиламино)нитробензола и изобутирилхлорида;
(6) 4-[№(2-диметиламиноэтил)-№бензоиламино]нитробензол: указанное соединение получают из 4-(2-диметиламиноэтиламино)нитробензола и бензоилхлорида;
(7) 4-[№(2-диметиламиноэтил)-№ацетиламино]-1,3-динитробензол: указанное соединение получают из 4-(2-диметиламиноэтиламино)-1,3-динитробензола и ацетилхлорида;
(8) 4-[№(2-диметиламиноэтил)-№(фуран-2-карбонил)амино]нитробензол: указанное соединение получают из 4-(2-диметиламиноэтиламино)нитробензола и фуран-2-карбонилхлорида;
(9) 4-[№(2-диметиламиноэтил)-№(2-метоксибензоил)амино]нитробензол: указанное соединение получают из 4-(2-диметиламиноэтиламино)нитробензола и 2-метоксибензоилхлорида;
(10) 4-[№(2-диметиламиноэтил)-№(пиридин-3-карбонил)амино]нитробензол: указанное соединение получают из 4-(2-диметиламиноэтиламино)нитробензола и хлорангидрида никотиновой кислоты;
(11) 4-[№(2-диметиламиноэтил)-№(фенилацетил)амино]нитробензол: указанное соединение получают из 4-(2-диметиламиноэтиламино)нитробензола и фенилацетилхлорида;
- 23 006080 (12) 4-[№(2-диметиламиноэтил)-№ацетиламино]-3-бромнитробензол: указанное соединение получают из 4-[№(2-диметиламиноэтил)амино]-3-бромнитробензола и ацетилхлорида;
(13) №акрилоил-№метил-4-нитроанилин: указанное соединение получают из 4-метиламинонитробензола и хлорангидрида акриловой кислоты;
(14) №акрилоил-№изопропил-4-нитроанилин: указанное соединение получают из 4-изопропиламинонитробензола и хлорангидрида акриловой кислоты;
(15) №акрилоил-№бензил-4-нитроанилин: указанное соединение получают из 4-бензиламинонитробензола и хлорангидрида акриловой кислоты;
(16) №бромацетил-№метил-4-нитроанилин: указанное соединение получают из 4-метиламинонитробензола и бромацетилхлорида;
(17) №бромацетил-№изопропил-4-нитроанилин: указанное соединение получают из 4-изопропиламинонитробензола и бромацетилхлорида;
(18) №бромацетил-№бензил-4-нитроанилин: указанное соединение получают из 4- бензиламинонитробензола и бромацетилхлорида.
Пример VII. №(Диметиламинометилкарбонил)-№метил-4-нитроанилин.
1,8 г гидрохлорида диметиламина и 5,5 г карбоната калия помещают в 80 мл ацетона и при комнатной температуре тремя порциями добавляют 4,2 г №бромацетил-№метил-4-нитроанилина. Смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. После этого смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в уксусном эфире, дважды промывают водой, сушат над сульфатом натрия и в завершение упаривают на роторном испарителе.
Выход: 2,8 г (79% от теории),
К-значение: 0,5 (силикагель, уксусный эфир/метанол в соотношении 7:3), ν 121-122°С.
Аналогично примеру VII получают следующие соединения:
(1) №(пиперидин-1 -илметилкарбонил)-№метил-4-нитроанилин, (2) №(морфолин-4-илметилкарбонил)-№метил-4-нитроанилин, (3) №[(4-бензилпиперазин-1-ил)метилкарбонил]-№метил-4-нитроанилин, (4) №(пирролидин-1 -илметилкарбонил)-№метил-4-нитроанилин, (5) №[(№аминокарбонилметил-№метиламино)метилкарбонил]-№метил-4-нитроанилин, (6) №[(№бензил-№метиламино)метилкарбонил]-№метил-4-нитроанилин, (7) №[ди(2-метоксиэтил)аминометилкарбонил]-№метил-4-нитроанилин, (8) №(диметиламинометилкарбонил)-№изопропил-4-нитроанилин, (9) №(пиперидин-1 -илметилкарбонил)-№изопропил-4-нитроанилин, (10) №[(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)метилкарбонил]^-изопропил-4-нитроанилин, (11) №[(№бензил^-метиламино )метилкарбонил]-№бензил-4-нитроанилин, (12) №(диметиламинометилкарбонил)-№бензил-4-нитроанилин, (13) №(пиперидин-1 -илметилкарбонил)-№бензил-4-нитроанилин, (14) №[ди(2-гидроксиэтил)аминометилкарбонил]-№метил-4-нитроанилин, (15) №[(№(2-метоксиэтил)-№метиламино)метилкарбонил]-№метил-4-нитроанилин, (16) №[(№(2-диметиламиноэтил)-№метиламино)метилкарбонил]-№метил-4-нитроанилин, (17) №[(4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил]-№метил-4-нитроанилин, (18) №[(имидазол-1 -ил)метилкарбонил]-№метил-4-нитроанилин, (19) №[(фталимидо-2-ил)метилкарбонил]-№метил-4-нитроанилин.
Пример VIII. №[(2-Диметиламиноэтил)карбонил]-№бензил-4-нитроанилин.
0,5 г гидрохлорида диметиламина, 1,1 мл триэтиламина и 1,2 г №акрилоил-№бензил-4нитроанилина растворяют в 50 мл метанола и перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. После этого смесь концентрируют. Остаток очищают на колонке с оксидом алюминия (активность 2-3) с использованием метиленхлорида/этанола в соотношении 50:1 в качестве растворителя.
Выход: 1,4 г (98% от теории),
К-значение: 0,8 (оксид алюминия, метиленхлорид/этанол в соотношении 20:1),
V 73°С.
Аналогично примеру VIII получают следующие соединения:
(1) №[(2-диметиламиноэтил)карбонил]-№изопропил-4-нитроанилин: указанное соединение получают из №акрилоил-№изопропил-4-нитроанилина и гидрохлорида диметиламина;
(2) №[(2-диметиламиноэтил)карбонил]-№метил-4-нитроанилин: указанное соединение получают из №акрилоил-№метил-4-нитроанилина и гидрохлорида диметиламина;
(3) №[(2-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)этил)карбонил]-№метил-4-нитроанилин: указанное соединение получают из №акрилоил-№метил-4-нитроанилина и Ν-трет-бутоксикарбонилпиперазина;
(4) №[(2-(пиперидин-1-ил)этил)карбонил]-№метил-4-нитроанилин: указанное соединение получают из №акрилоил-№метил-4-нитроанилина и пиперидина;
- 24 006080 (5) №[(2-Щ-бензил-№метиламино)этил)карбонил]-№метил-4-нитроанилин: указанное соединение получают из №акрилоил-№метил-4-нитроанилина и М-бензил-Л-метил амина.
Пример IX. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)нитробензол.
31.5 г 4-хлор-1-нитробензола объединяют с 44,4 мл 1-метилпиперазина и перемешивают в течение 18 ч при 90°С. После этого раствор сливают в смесь воды со льдом и выпавший осадок отделяют вакуумфильтрацией, промывают водой и перекристаллизовывают из этанола/воды (1:1). Остаток сушат в вакууме при 75°С.
Выход: 44,0 г (99% от теории),
Я^-значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1),
1пл: 108-112°С.
Аналогично примеру IX получают следующие соединения:
(1) №(2-диметиламиноэтил)-№метил-4-нитроанилин: указанное соединение получают из 1-фтор-4нитробензола и 1-диметиламино-2-метиламиноэтана;
(2) №(3-диметиламинопропил)-№метил-4-нитроанилин: указанное соединение получают из 1фтор-4-нитробензола и 1-диметиламино-3-метиламинопропана;
(3) 4-(Ы-карбоксиметиламино)нитробензол: указанное соединение получают из 1-фтор-4нитробензола и глицина;
(4) Ν-циклогексил-п-фенилендиамин: указанное соединение получают из 1-фтор-4-нитробензола и циклогексиламина;
(5) 6-Щ-(2-диметиламиноэтил)-№метилсульфониламино]-3-фталимидо-2-илнитробензол: указанное соединение получают из 2-нитро-4-фталимидо-2-илфторбензола, Ы-(2-диметиламиноэтил) метансульфонамида и гидрида натрия в качестве основания;
(6) 6-Щ-(2-диметиламиноэтил)-№метилсульфониламино]-1,3-динитробензол: указанное соединение получают из 2,4-динитрохлорбензола, №(2-диметиламиноэтил)метансульфонамида и гидрида натрия в качестве основания;
(7) 4-Щ-(2-диметиламиноэтил)-№метилсульфониламино]-3-хлорнитробензол: указанное соединение получают из 2-фтор-5-нитрохлорбензола, Ы-(2-диметиламиноэтил)метансульфонамида и гидрида натрия в качестве основания;
(8) 4-(2-диметиламиноэтиламино)-1,3-динитробензол: указанное соединение получают из 1-хлор2,4-динитробензола и Ν,Ν-диметилэтилендиамина;
(9) 4-Щ-(2-диметиламиноэтил)-№(этилсульфонил)амино]нитробензол: указанное соединение получают из 1-фтор-4-нитробензола, №(2-диметиламиноэтил)этансульфонамида и гидрида натрия в качестве основания;
(10) 4-Щ-(2-диметиламиноэтил)-№(пропилсульфонил)амино]нитробензол: указанное соединение получают из 1-фтор-4-нитробензола, №(2-диметиламиноэтил)пропансульфонамида и гидрида натрия в качестве основания;
(11) 4-|Л-(2-диметиламиноэтил)-№(бутилсульфонил)амино]нитробензол: указанное соединение получают из 1-фтор-4-нитробензола, Ы-(2-диметиламиноэтил)бутансульфонамида и гидрида натрия в качестве основания;
(12) 4-|Л-(2-диметиламиноэтил)-№(бензилсульфонил)амино]нитробензол: указанное соединение получают из 1-фтор-4-нитробензола, Ы-(2-диметиламиноэтил)-С-фенилметансульфонамида и гидрида натрия в качестве основания;
(13) 4-Щ-(2-диметиламиноэтил)-№(фенилсульфонил)амино]нитробензол: указанное соединение получают из 1-фтор-4-нитробензола, Ы-(2-диметиламиноэтил)бензолсульфонамида и гидрида натрия в качестве основания;
(14) 4-|Л-(2-диметиламиноэтил)-№(изопропилсульфонил)амино]нитробензол: указанное соединение получают из 1-фтор-4-нитробензола, Ы-(2-диметиламиноэтил)изопропилсульфонамида и гидрида натрия в качестве основания;
(15) 4-[Ы-(2-диметиламиноэтил)амино]-3-бромнитробензол: указанное соединение получают из 2бром-1-фтор-4-нитробензола и Ν,Ν-диметилэтилендиамина;
(16) 4-изопропиламинонитробензол: указанное соединение получают из 1-фтор-4-нитробензола и изопропиламина;
(17) 4-бензиламинонитробензол: указанное соединение получают из 1-фтор-4-нитробензола и бензиламина.
Пример X. 4-(Имидазол-4-ил)нитробензол.
9.5 г 2-фенилимидазола осторожно растворяют в 50 мл концентрированной серной кислоты и к этому раствору при 0°С добавляют 5,8 г нитрата аммония. После перемешивания в течение последующих 60 мин при 0°С смесь сливают в смесь воды со льдом, подщелачивают аммиачной водой и выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией и перекристаллизовывают из этанола.
Выход: 8,0 г (64% от теории),
Ягзначение: 0,6 (силикагель, уксусный эфир/этанол в соотношении 10:1),
ОД^,
- 25 006080 масс-спектр: т/ζ =189 [М-].
Аналогично примеру X получают следующие соединения:
(1) 4-(имидазол-2-ил)нитробензол: указанное соединение получают из 4-(имидазол-2-ил)бензола;
(2) 4-(5-метилимидазол-4-ил)нитробензол: указанное соединение получают из 4-метил-5фенилимидазола (1. Не1егосус1. Сбет. 20: 1277-1281 (1983)).
Пример XI. 4-(2-(Имидазол-4-ил)этилен)нитробензол.
1,5 г 4-нитробензальдегида и 7,45 г хлорида (Ы-тритилимидазол-4-илметил)трифенилфосфония растворяют в 75 мл тетрагидрофурана и к этому раствору при комнатной температуре по каплям добавляют 3,0 мл ДБУ. После перемешивания в течение последующих 120 мин при комнатной температуре смесь сливают в воду и выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией. Продукт растворяют в 25 мл 1н. соляной кислоты и в течение 4 ч кипятят с обратным холодильником. После этого нейтрализуют аммиачной водой, экстрагируют этилацетатом и органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток очищают на силикагелевой колонке с использованием метиленхлорида/метанола (10:1) в качестве растворителя.
Выход: 1,0 г (47% от теории), ^(-значение: 0,6 (силикагель, уксусный эфир/этанол в соотношении 10:1),
1пл: 185-188°С.
Пример XII. 4-(Пиперидин-1 -илметил)нитробензол.
40,0 г 4-нитробензилбромида растворяют в 500 мл метиленхлорида, добавляют 51,5 мл триэтиламина и по каплям осторожно добавляют 18,3 мл пиперидина. По окончании экзотермической реакции смесь нагревают с обратным холодильником в течение последующих 30 мин. После охлаждения промывают водой и органическую фазу сушат над сульфатом натрия. В завершение органическую фазу концентрируют.
Выход: 36,3 г (89% от теории), ^{-значение: 0,6 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), С12Η16N2О2, масс-спектр: т/ζ = 221 [М+].
Аналогично примеру XII получают следующие соединения:
(1) 4-[(2,6-диметилпиперидин-1-ил)метил] нитробензол, (2) 3-(^№диметиламинометил)нитробензол, (3) 4-(^№диметиламинометил)нитробензол, (4) 4-(2-диметиламиноэтил)нитробензол, (5) 4-(2-диэтиламиноэтил)нитробензол, (6) 4-(диэтиламинометил)нитробензол, (7) 4-(№бензил-И-метиламинометил)нитробензол, (8) 4-(№этил-И-метиламинометил)нитробензол, (9) 4-[№(н-гексил)-И-метиламинометил]нитробензол, (10) 4-(тиоморфолин-4-илметил)нитробензол, (11) 4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]нитробензол, (12) 4-(имидазол-1-илметил)нитробензол, (13) 4-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этиламино]нитробензол, (14) 4-[(3 -гидроксипирролидин-1-ил)метил] нитробензол, (15) 4-(1,2,4-триазол-1-илметил)нитробензол, (16) 4-(1,2,3-триазол-2-илметил)нитробензол, (17) 4-(1,2,3-триазол-1-илметил)нитробензол, (18) 4-[(№этоксикарбонилметил-И-метиламино)метил]нитробензол, (19) 4-[(№аминокарбонилметил-И-метиламино)метил]нитробензол, (20) 4-(азетидин-1-илметил)нитробензол, (21) 4-[(ди(2-метоксиэтил)амино)метил]нитробензол, (22) 4-[Ы-(№трет-бутоксикарбонил-3-аминопропил)-Н-метиламинометил]нитробензол, (23) 4-[(№пропил-И-метиламино)метил]нитробензол, (24) 4-[(№(2-диметиламиноэтил)-Ы-метиламино)метил]нитробензол, (25) 4-[(№(3-диметиламинопропил)-Ы-метиламино)метил]нитробензол, (26) 4-[(№(2-метоксиэтил)-И-метиламино)метил]нитробензол, (27) 4-[(№(2-гидроксиэтил)-И-метиламино)метил]нитробензол, (28) 4-[(№(диоксолан-2-илметил)-Н-метиламино)метил]нитробензол, (29) 4-(3 -оксопиперазин-1 -илметил)нитробензол.
Пример XIII. 4-[(№Карбоксиметил-И-метиламино)метил]нитробензол.
7,33 г 4-[(№этоксикарбонилметил-И-метиламино)метил]нитробензола растворяют в 140 мл этанола, добавляют 34,0 мл 1н. едкого натра и смесь перемешивают в течение получаса при комнатной температуре. После этого нейтрализуют 34 мл 1н. соляной кислоты, растворитель отгоняют, остаток растворяют
- 26 006080 в метиленхлориде и экстрагируют водой. Водную фазу концентрируют и остаток перекристаллизовывают из метиленхлорида.
Выход: 5,43 г (84% от теории),
Кгзначение: 0,4 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 2:1), С10Η12N2О4, масс-спектр: т/ζ = 223 |Ν'|.
Пример XIV. 4-(№Этиламинометил)нитробензол.
6,0 г 4-нитробензилбромида растворяют в 25 мл этанола, смешивают с 25 мл 10%-ного этанольного раствора этиламина и в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником. После этого раствор упаривают на роторном испарителе, остаток растворяют в метиленхлориде и промывают разбавленным раствором едкого натра. В завершение органическую фазу концентрируют.
Выход: 2,3 г (46% от теории),
Кгзначение: 0,2 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),
С9Н12^О2, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 179 [М-Н-].
Аналогично примеру XIV получают следующие соединения:
(1) 4-[№(4-хлорбензил)аминометил]нитробензол, (2) 4-(№циклогексиламинометил)нитробензол, (3) 4-(№изопропиламинометил)нитробензол, (4) 4-(№пропиламинометил)нитробензол, (5) 4-(№метиламинометил)нитробензол, (6) 4-(№бутиламинометил)нитробензол, (7) 4-(№метоксикарбонилметиламинометил)нитробензол, (8) 4-(№бензиламинометил)нитробензол, (9) 4-(аминометил)нитробензол, (10) 4-(пирролидин-1-илметил)нитробензол, (11) 4-(морфолин-4-илметил)нитробензол, (12) 4-(гексаметилениминометил)нитробензол, (13) 4-(4-гидроксипиперидин-1-илметил)нитробензол, (14) 4-(4-метоксипиперидин-1-илметил)нитробензол, (15) 4-(4-метилпиперидин-1-илметил)нитробензол, (16) 4-(4-этилпиперидин-1-илметил)нитробензол, (17) 4-(4-изопропилпиперидин-1-илметил)нитробензол, (18) 4-(4-фенилпиперидин-1-илметил)нитробензол, (19) 4-(4-бензилпиперидин-1-илметил)нитробензол, (20) 4-(4-этоксикарбонилпиперидин-1-илметил)нитробензол, (21) 4-(К,№дипропиламинометил)нитробензол, (22) 4-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-илметил)нитробензол, (23) 4-(2-морфолин-4-илэтил)нитробензол, (24) 4-(2-пирролидин-1-илэтил)нитробензол, (25) 4-(2-пиперидин-1 -илэтил)нитробензол, (26) 4-(К-этил-Ы-бензиламинометил)нитробензол, (27) 4-(К-пропил-Ы-бензиламинометил)нитробензол, (28) 4-[Ы-метил-М-(4-хлорбензил)аминометил]нитробензол, (29) 4-[Ы-метил-М-(4-бромбензил)аминометил]нитробензол, (30) 4-[Ы-метил-М-(4-фторбензил)аминометил]нитробензол, (31) 4-[Ы-метил-М-(4-метилбензил)аминометил]нитробензол, (32) 4-[Ν -метил-Ы-(3 -хлорбензил)аминометил] нитробензол, (33) 4-[Ы-метил-М-(3,4-диметоксибензил)аминометил]нитробензол, (34) 4-[Ы-метил-М-(4-метоксибензил)аминометил]нитробензол, (35) 4-(К-2,2,2-трифторэтил-Ы-бензиламинометил)нитробензол, (36) 4-[Ы-2,2,2-трифторэтил-М-(4-хлорбензил)аминометил]нитробензол, (37) 4-(тиоморфолин-4-илметил)нитробензол, (3 8) 4-(азетидион-1 -илметил)нитробензол, (3 9) 4-(3,4-дигидропирролидин-1-илметил)нитробензол, (40) 4-(3,4-дигидропиперидин-1-илметил)нитробензол, (41) 4-(2-метоксикарбонилпирролидин-1-илметил)нитробензол, (42) 4-(3,5-диметилпиперидин-1-илметил)нитробензол, (43) 4-(4-фенилпиперазин-1-илметил)нитробензол, (44) 4-(4-фенил-4-гидроксипиперидин-1-илметил)нитробензол, (45) 4-[Ы-(3,4,5-триметоксибензил)-М-метиламинометил]нитробензол, (46) 4-[Ы-(3,4-диметоксибензил)-М-этиламинометил]нитробензол,
- 27 006080 (47) 4-Щ-(2,6-дихлорбензил)-№метил)аминометил]нитробензол, (48) 4-Щ-(4-трифторметилбензил)-№метил)аминометил]нитробензол, (49) 4-(Ц-бензил-№изопропиламинометил)нитробензол, (50) 4-(Ц-бензил-№трет-бутиламинометил)нитробензол, (51) 4-(ЦЩ-диизопропиламинометил)нитробензол, (52) 4-(ЦЩ-диизобутиламинометил)нитробензол, (53) 4-(2,3,4,5-тетрагидробензо(б)азепин-3-илметил)нитробензол, (54) 4-(2,3-дигидроизоиндол-2-илметил)нитробензол, (55) 4-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илметил)нитробензол, (56) 4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илметил)нитробензол, (57) 4-Щ-(2-гидроксиэтил)-№бензиламинометил]нитробензол, (58) 4-Щ-(1-этилпентил)-№(пиридин-2-илметил)аминометил]нитробензол, (59) 4-(пиперин-1 -илметил)-1,3-динитробензол, (60) 4-(Ц-фенетил-№метиламинометил)нитробензол, (61) 4-[Ν-(3 Э-дигидроксифенетил )-Ν -метиламинометил] нитробензол, (62) 4-[Ы-(3,4,5-триметоксифенетил)-М-метиламинометил]нитробензол, (63) 4-[Ы-(3,4-диметоксифенетил)-М-метиламинометил]нитробензол, (64) 4-[Ы-(3,4-диметоксибензил)-М-метиламинометил]нитробензол, (65) 4-[Ν-(4 -хлорбензил )-Ν- метиламинометил] нитробензол, (66) 4-Щ-(4-бромбензил)-№метиламинометил]нитробензол, (67) 4-Щ-(4-фторбензил)-№метиламинометил]нитробензол, (68) 4-Щ-(4-метилбензил)-№метиламинометил]нитробензол, (69) 4-[Ν-(4 -нитро фенетил)^-метиламинометил] нитробензол, (70) 4-(Я-фенетил-№бензиламинометил)нитробензол, (71) 4-(Ц-фенетил-№циклогексиламинометил)нитробензол, (72) 4-Щ-(2-(пиридин-2-ил)этил)-№метиламинометил]нитробензол, (73) 4-Щ-(2-(пиридин-4-ил)этил)-№метиламинометил]нитробензол, (74) 4-[Ν-(пиридин-4-илметил )-Ν -метиламинометил] нитробензол, (75) 4-(ЦЩ-дибензиламинометил)нитробензол, (76) 4-Щ-(4-нитрофенетил)-№пропиламинометил]нитробензол, (77) 4-(К-бензил-№(3-цианопропил)аминометил)нитробензол, (78) 4-(Ц-бензил-№аллиламинометил)нитробензол, (79) 4-Щ-бензил-№(2,2,2-трифторэтил)аминометил]нитробензол, (80) 4-Щ-(2-бензо(1,3)диоксол-5-илметил)-№метиламинометил]нитробензол, (81) 4-(7-хлор-2,3,4,5-тетрагидробензо(б)азепин-3-илметил)нитробензол, (82) 4-(7,8-дихлор-2,3,4,5-тетрагидробензо(б)азепин-3-илметил)нитробензол, (83) 4-(7-метокси-2,3,4,5-тетрагидробензо(б)азепин-3-илметил)нитробензол, (84) 4-(7-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо(б)азепин-3-илметил)нитробензол, (85) 4-(7,8-диметокси-2,3,4,5-тетрагидробензо(б)азепин-3-илметил)нитробензол, (86) 4-(6,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илметил)нитробензол, (87) 4-(6,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илметил)нитробензол, (88) 4-(6-хлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илметил)нитробензол, (89) 4-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илметил)нитробензол, (90) 4-(6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илметил)нитробензол, (91) 4-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илметил)нитробензол, (92) 4-[(2,3,4,5-тетрагидроазепино(4,5-Ь)пиразин-3-ил)метил]нитробензол, (93) 4-[(7-амино-2,3,4,5-тетрагидроазепино(4,5-Ь)пиразин-3-ил)метил]нитробензол, (94) 4-[(2-амино-5,6,7,8-тетрагидроазепино(4,5-б)тиазол-6-ил)метил]нитробензол, (95) 4-[(5,6,7,8-тетрагидроазепино(4,5-б)тиазол-6-ил)метил]нитробензол.
Пример XV. 4-(1,1-Диоксотиоморфолин-4-илметил)нитробензол.
6,0 г 4-(тиоморфолин-4-илметил)нитробензола растворяют в 100 мл метиленхлорида и медленно добавляют 10,3 г мета-хлорпербензойной кислоты. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре полученный осадок отфильтровывают.
Выход: 6,2 г (91% от теории),
Назначение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 1:1),
С11\О% масс-спектр: т/ζ = 270 |М'].
Аналогично примеру XV получают следующее соединение:
(1) 4-(1-оксотиоморфолин-4-илметил)нитробензол.
Пример XVI. 4-[Ν-(3- Аминопропил )-Ν -метилсульфониламино] нитробензол.
9,5 г 4-Щ-(3-фталимидо-2-илпропил)-№метилсульфониламино]нитробензола растворяют в 200 мл этанола, добавляют 11,5 мл гидразингидрата и смесь перемешивают в течение 1,5 ч при 50°С. После ох- 28 006080 лаждения остаток концентрируют практически досуха, добавляют воду и раствор экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу сушат, концентрируют и очищают на силикагелевой колонке с использованием смеси метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1.
Выход: 2,5 г (39% от теории), ^(-значение: 0,2 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), С10Н15^О48, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 272 [М-Н-].
Аналогично примеру XVI получают следующее соединение:
(1) 6-[№(2-диметиламиноэтил)-№метилсульфониламино]-3-аминонитробензол: указанное соединение получают из 6-[№(2-диметиламиноэтил)-№метилсульфониламино]-3-фталимидо-2-илнитробензола.
Пример XVII. 4-(1-Метилимидазол-2-ил)нитробензол.
7,5 г 4-(имидазол-2-ил)нитробензола растворяют в 50 мл диметилсульфоксида и при 0°С добавляют 5,0 г трет-бутилата калия. После перемешивания в течение часа при комнатной температуре по каплям добавляют 2,6 мл метилйодида и смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре. После этого остаток сливают в смесь воды со льдом и образовавшийся осадок отделяют вакуум-фильтрацией, промывают водой и сушат.
Выход: 6,1 г (76% от теории),
Назначение: 0,6 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1), ν 186-187°С.
Аналогично примеру XVII получают следующие соединения:
(1) 4-(1-этилимидазол-2-ил)нитробензол: указанное соединение получают из 4-(имидазол-2-ил) нитробензола и этилйодида;
(2) 4-(1-бензилимидазол-2-ил)нитробензол: указанное соединение получают из 4-(имидазол-2ил)нитробензола и бензилбромида.
Пример XVIII. 4-[(Ц-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-№метиламино)метил]нитробензол.
5,0 г 4-метиламинометилнитробензола растворяют в 30 мл диметилформамида и добавляют 4,6 г 2(2-метоксиэтокси)этилхлорида. После перемешивания в течение 6 ч при 100°С растворитель отгоняют и остаток растворяют в уксусном эфире. Органическую фазу промывают водой и сушат над сульфатом натрия. После отгонки растворителя остаток очищают на колонке с оксидом алюминия (активность 2-3) с использованием в качестве растворителя смеси толуол/этилацетат в соотношении 5:1.
Выход: 2,3 г (29% от теории),
Назначение: 0,5 (оксид алюминия, толуол/этилацетат в соотношении 5:1), С13Н2с№О4, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 267 [М-Н-].
Пример XIX. 4-(№этил-№трет-бутоксикарбониламинометил)нитробензол.
2,2 г 4-(этиламинометил)нитробензола растворяют в 50 мл уксусного эфира и в течение 30 мин перемешивают при комнатной температуре с 2,6 г ди-трет-бутилдикарбоната (трет-бутоксикарбонилангидрида). В завершение раствор промывают водой и концентрируют.
Выход: 3,4 г,
Нгзначение: 0,3 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 50:1), и: 85°С.
Аналогично примеру XIX получают следующие соединения:
(1) 4-[№(4-хлорфенилметил)-№трет-бутоксикарбониламинометил]нитробензол, (2) 4-(№трет-бутоксикарбониламинометил)нитробензол, (3) 4-(№циклогексил-№трет-бутоксикарбониламинометил)нитробензол, (4) 4-(№изопропил-№трет-бутоксикарбониламинометил)нитробензол, (5) 4-(№метил-№трет-бутоксикарбониламинометил)нитробензол, (6) 4-(№пропил-№трет-бутоксикарбониламинометил)нитробензол, (7) 4-(№бутил-№трет-бутоксикарбониламинометил)нитробензол, (8) 4-(№метоксикарбонилметил-№трет-бутоксикарбониламинометил)нитробензол, (9) 4-(№бензил-№трет-бутоксикарбониламинометил)нитробензол, (10) 4-[№(3-трифторацетиламинопропил)-№метилсульфониламино]нитробензол: указанное соединение получают из 4-[№(3-аминопропил)-№метилсульфониламино]нитробензола и ангидрида трифторуксусной кислоты;
(11) 4-[(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)метил]нитробензол.
Пример XX. 4-(Пиперидин-1-илметил)анилин.
37,0 г 4-(пиперидин-1-илметил)нитробензола растворяют в 300 мл метанола, добавляют 8,0 г никеля Ренея и в течение 85 мин гидрируют при давлении водорода в 3 бара при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают.
Выход: 24,0 г (75% от теории),
Нгзначение: 0,4 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), С12Н18N2,
- 29 006080 масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 191 [Ν+Н+].
Аналогично примеру XX получают следующие соединения:
(1) 4- [(2,6-диметилпиперидин-1-ил) метил] анилин, (2) №(2-диметиламиноэтил)-№метилсульфонил-п-фенилендиамин, (3) 3-(диметиламинометил)анилин, (4) 4-(диметиламинометил)анилин, (5) 4-(2-диметиламиноэтил)анилин, (6) 4-[№(2-диметиламиноэтил)-№ацетиламино] анилин, (7) 4-[№(3-диметиламинопропил)-№ацетиламино] анилин, (8) 4-[№(2-диметиламиноэтил)-№бензоиламино]анилин, (9) 4-[№(2-диметиламиноэтил)-№пропиониламино]анилин, (10) 4-[Ν-(2-диметиламиноэтил )-Ν -бутириламино] анилин, (11) 4-|Н-(2-диметиламиноэтил)-№изобутириламино]анилин, (12) 4-(Ц-трет-бутоксикарбониламинометил)анилин, (13) 4-(Ц-этил-№трет-бутоксикарбониламинометил)анилин, (14) 4-[Н-(4-хлорфенилметил)-№трет-бутоксикарбониламинометил]анилин, (15) 4-(Ц-циклогексил-№трет-бутоксикарбониламинометил)анилин, (16) 4-(Ц-изопропил-№трет-бутоксикарбониламинометил)анилин, (17) 4-(Ц-пропил-№трет-бутоксикарбониламинометил)анилин, (18) 4-(Ц-метил-№трет-бутоксикарбониламинометил)анилин, (19) 4-(Ц-бутил-№трет-бутоксикарбониламинометил)анилин, (20) 4-(Ц-метоксикарбонилметил-№трет-бутоксикарбониламинометил)анилин, (21) 4-(Ц-бензил-№трет-бутоксикарбониламинометил)анилин, (22) 4-(пирролидин-1-илметил)анилин, (23) 4-(морфолин-4-илметил)анилин, (24) 4-(гексаметилениминометил)анилин, (25) 4-(4-гидроксипиперидин-1-илметил)анилин, (26) 4-(4-метоксипиперидин-1-илметил)анилин, (27) 4-(4-метилпиперидин-1-илметил)анилин, (28) 4-(4-этилпиперидин-1-илметил)анилин, (29) 4-(4-изопропилпиперидин-1-илметил)анилин, (30) 4-(4-фенилпиперидин-1-илметил)анилин, (31) 4-(4-бензилпиперидин-1-илметил)анилин, (32) 4-(4-этоксикарбонилпиперидин-1-илметил)анилин, (33) 4-(Ц,№дипропиламинометил)анилин, (34) 4-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-илметил)анилин, (35) 4-(2-морфолин-4-илэтил)анилин, (36) 4-(2-пирролидин-1 -илэтил)анилин, (37) 4-(2-пиперидин-1 -илэтил)анилин, (3 8) 4-(№пропил-№бензиламинометил)анилин, (39) 4-[№(н-гексил)-№метиламинометил]анилин, (40) 4-[№метил-№(4-хлорбензил)аминометил]анилин, (41) 4-^-метил^-(4-бромбензил)аминометил |анилин.
(42) 4-[Н-метил-№(4-метилбензил)аминометил]анилин, (43) 4-[Н-метил-№(4-фторбензил)аминометил]анилин, (44) 4-[Н-метил-№(3-хлорбензил)аминометил]анилин, (45) 4-[Н-метил-№(3,4-диметоксибензил)аминометил]анилин, (46) 4-[Н-метил-№(4-метоксибензил)аминометил]анилин, (47) 4-(Ц-2,2,2-трифторэтил-№бензиламинометил)анилин, (48) 4-[Н-2,2,2-трифторэтил-№(4-хлорбензил)аминометил]анилин, (49) 4-(тиоморфолин-4-илметил)анилин, (50) 4-(1-оксотиоморфолин-4-илметил)анилин, (51) 4-(1,1-диоксотиоморфолин-4-илметил)анилин, (52) 4-(азетидион-1 -илметил)анилин, (53) 4-(3,4-дигидропирролидин-1-илметил)анилин, (54) 4-(3,4-дигидропиперидин-1-илметил)анилин, (55) 4-(2-метоксикарбонилпирролидин-1-илметил)анилин, (56) 4-(3,5-диметилпиперидин-1-илметил)анилин, (57) 4-(4-фенилпиперазин-1 -илметил)анилин, (58) 4-(4-фенил-4-гидроксипиперидин-1-илметил)анилин, (59) 4-[№(3,4,5-триметоксибензил)-№метиламинометил]анилин, (60) 4-[№(3,4-диметоксибензил)-№этиламинометил]анилин,
- 30 006080 (61) 4-(К-бензил-Ы-этиламинометил)анилин, (62) 4-[Ы-(2,6-дихлорбензил)-Н-метиламинометил]анилин, (63) 4-[Ν-(4 -трифторметилбензил )-Ν -метиламинометил] анилин, (64) 4-(К-бензил-М-изопропиламинометил)анилин, (65) 4-(К-бензил-Ы-трет-бутиламинометил)анилин, (66) 4-(диэтиламинометил)анилин, (67) 4-(2-диэтиламиноэтил)анилин, (68) 4-(К,Ы-диизопропиламинометил)анилин, (69) 4-(К,Ы-диизобутиламинометил)анилин, (70) 4-(2,3,4,5-тетрагидробензо(фазепин-3-илметил)анилин, (71) 4-(2,3-дигидроизоиндол-2-илметил)анилин, (72) 4-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илметил)анилин, (73) 4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илметил)анилин, (74) 4-[Ν-(2 -гидроксиэтил)-Ы-бензиламинометил] анилин, (75) 4-[Ы-(1-этилпентил)-Н-(пиридин-2-илметил)аминометил]анилин, (76) 4-(пиперидин-1 -илметил)-3 -нитроанилин, (77) 4-(пиперидин-1 -илметил)-3 -аминоанилин, (78) 4-(Ы-бензил-М-метиламинометил)анилин, (79) 4-(Ы-этил-М-метиламинометил)анилин, (80) 4-(Ы-фенетил-М-метиламинометил)анилин, (81) 4-[Ы-(3,4-дигидроксифенетил)-М-метиламинометил]анилин, (82) 4-[Ы-(3,4,5-триметоксифенетил)-М-метиламинометил]анилин, (83) 4-[Ы-(3,4-диметоксифенетил)-М-метиламинометил]анилин, (84) 4-[Ы-(3,4-диметоксибензил)-М-метиламинометил]анилин, (85) 4-[Ν-(4 -хлорбензил )-Ν- метиламинометил] анилин, (86) 4-[Ы-(4-бромбензил)-М-метиламинометил]анилин, (87) 4-[Ы-(4-фторбензил)-М-метиламинометил]анилин, (88) 4-[Ν-(4 - метилбензил )-Ν- метиламинометил] анилин, (89) 4-[Ы-(4-нитрофенетил)-М-метиламинометил]анилин, (90) 4-(Ы-фенетил-М-бензиламинометил)анилин, (91) 4-(Ы-фенетил-М-циклогексиламинометил)анилин, (92) 4-[Ы-(2-(пиридин-2-ил)этил)-М-метиламинометил]анилин, (93) 4-[Ы-(2-(пиридин-4-ил)этил)-М-метиламинометил]анилин, (94) 4-[Ы-(пиридин-4-илметил)-М-метиламинометил]анилин, (95) 4-(Ы,М-дибензиламинометил)анилин, (96) 4-[М-(4-нитробензил)-М-пропиламинометил]анилин, (97) 4-[Ы-бензил-Н-(3-цианопропил)аминометил]анилин, (98) 4-(Ы-бензил-М-аллиламинометил)анилин, (99) 4-[Ы-бензил-М-(2,2,2-трифторэтил)аминометил]анилин, (100) 4-[(бензо(1,3 )диоксол-5-илметил)метиламинометил]анилин, (101) 4-(7-хлор-2,3,4,5-тетрагидробензо(фазепин-3-илметил)анилин, (102) 4-(7,8-дихлор-2,3,4,5-тетрагидробензо(фазепин-3-илметил)анилин, (103) 4-(7-метокси-2,3,4,5-тетрагидробензо(фазепин-3-илметил)анилин, (104) 4-(7-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо(фазепин-3-илметил)анилин, (105) 4-(7,8-диметокси-2,3,4,5-тетрагидробензо(фазепин-3-илметил)анилин, (106) 4-(6,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илметил)анилин, (107) 4-(6,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илметил)анилин, (108) 4-(6-хлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илметил)анилин, (109) 4-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илметил)анилин, (110) 4-(6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илметил)анилин, (111) 4-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илметил)анилин, (112) 4-(2,3,4,5-тетрагидроазепино(4,5-Ь)пиразин-3-илметил)анилин, (113) 4-(7-амино-2,3,4,5-тетрагидроазепино(4,5-Ь)пиразин-3-илметил)анилин, (114) 4-(2-амино-5,6,7,8-тетрагидроазепино(4,5-фтиазол-6-илметил)анилин, (115) 4-(5,6,7,8-тетрагидроазепино(4,5-фтиазол-6-илметил)анилин, (116) 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилин, (117) 4-[Ы-(2-диметиламиноэтил)-Н-метиламино]анилин, (118) 4-[Ы-(3-диметиламинопропил)-Н-метиламино]анилин, (119) Ы-(3-диметиламинопропил)-Н-метилсульфонил-п-фенилендиамин, (120) 4-[(Ы-диметиламинокарбонилметил-Н-метилсульфонил)амино] анилин, (121) Ν-(4 -амино фенил )-Ν-метилметансульфонамид, (122) 4-(имидазол-4-ил)анилин,
- 31 006080 (123) 4-(тетразол-5-ил)анилин, (124) 4-[Ы-(2-диметиламиноэтил)-Н-пропиониламино]анилин, (125) Ν-( диметиламинометилкарбонил )-Ν -метил-п-фенилендиамин, (126) №[(2-диметиламиноэтил)карбонил]-Ы-метил-п-фенилендиамин, (127) 4-(№ацетил-И-диметиламинокарбонилметил)амино)анилин, (128) Ы-метиламинокарбонилметил-Н-метилсульфонил-п-фенилендиамин, (129) Ы-аминокарбонилметил-Н-метилсульфонил-п-фенилендиамин, (130) 4-(имидазолидин-2,4-дион-5-илиденметил)анилин, (131) 4-(имидазолидин-2,4-дион-5-илметил)анилин, (132) 4-(2-оксопирролидин-1-илметил)анилин, (133) Ы-цианометил-Н-метилсульфонил-п-фенилендиамин, (134) 4-[2-(имидазол-4-ил)этил]анилин, (135) 4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]анилин, (136) 4-[№(2-(№бензил-Н-метиламино)этил)-Н-метилсульфониламино]анилин, (137) 4-[№(3-(№бензил-Н-метиламино)пропил)-Ы-метилсульфониламино]анилин, (138) Ν-циклогексил-п-фенилендиамин, (139) 4-(пиридин-4-илметил)анилин, (140) 4-(имидазол-1-илметил)анилин, (141) 4-бензиланилин, (142) №(3-трифторацетиламинопропил)-Ы-метилсульфонил-п-фенилендиамин, (143) трет-бутиловый эфир 4-аминофенилуксусной кислоты, (144) 4-(имидазол-2-ил)анилин, (145) 4-(1 -метилимидазол-2-ил)анилин, (146) 4-(1-этилимидазол-2-ил)анилин, (147) 4-(1-бензилимидазол-2-ил)анилин, (148) 4-[№(2-диметиламиноэтил)-Ы-метилсульфониламино]-3-аминоанилин, (149) 4-[Ы-(2-диметиламиноэтил)-Н-метилсульфониламино]-3-хлоранилин, (150) 4-[№(2-диметиламиноэтил)-Ы-ацетиламино]-3-аминоанилин, (151) 4-[Ы-(2-диметиламиноэтил)-Н-ацетиламино]-3-броманилин, (152) 4-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этиламино]анилин, (153) №(2-диметиламиноэтил)-Ы-этилсульфонил-п-фенилендиамин, (154) №(2-диметиламиноэтил)-Ы-пропилсульфонил-п-фенилендиамин, (155) №(2-диметиламиноэтил)-Ы-изопропилсульфонил-п-фенилендиамин, (156) №(2-диметиламиноэтил)-Ы-бутилсульфонил-п-фенилендиамин, (157) №(2-диметиламиноэтил)-Ы-бензилсульфонил-п-фенилендиамин, (158) №(2-диметиламиноэтил)-Ы-фенилсульфонил-п-фенилендиамин, (159) 4-((3-гидроксипирролидин-1-ил)метил)анилин, (160) 4-[№(2-диметиламиноэтил)-Н-(фуран-2-карбонил)амино]анилин, (161) 4-[Ы-(2-диметиламиноэтил)-Н-(2-метоксибензоил)амино]анилин, (162) 4-[Ы-(2-диметиламиноэтил)-Н-(пиридин-3-карбонил)амино]анилин, (163) 4-[Ы-(2-диметиламиноэтил)-Н-(фенилацетил)амино]анилин, (164) Ы-(пиперидин-1 -илметилкарбонил)-И-метил-п-фенилендиамин, (165) №(морфолин-4-илметилкарбонил)-Ы-метил-п-фенилендиамин, (166) №[(4-бензилпиперазин-1-ил)метилкарбонил]-Ы-метил-п-фенилендиамин, (167) №(пирролидин-1-илметилкарбонил)-Ы-метил-п-фенилендиамин, (168) 4-(5 -метилимидазол-4-ил)анилин, (169) №[(2-диметиламиноэтил)карбонил]-Ы-изопропил-п-фенилендиамин, (170) №[(2-диметиламиноэтил)карбонил]-Ы-бензил-п-фенилендиамин, (171) №(К-аминокарбонилметил-Н-метиламино)метилкарбонил)-Ы-метил-п-фенилендиамин, (172) №[(К-бензил-Н-метиламино)метилкарбонил]-Ы-метил-п-фенилендиамин, (173) №[ди-(2-метоксиэтил)аминометилкарбонил]-Ы-метил-п-фенилендиамин, (174) №[(2-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)этил)карбонил]-Ы-метил-п-фенилендиамин, (175) №[(2-(пиперидин-1-ил)этил)карбонил]-Ы-метил-п-фенилендиамин, (176) №[(2-(№бензил-Н-метиламино)этил)карбонил]-Ы-метил-п-фенилендиамин, (177) №(диметиламинометилкарбонил)-Ы-изопропил-п-фенилендиамин, (178) №(пиперидин-1-илметилкарбонил)-Ы-изопропил-п-фенилендиамин, (179) №[(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)метилкарбонил]-Ы-изопропил-п-фенилендиамин, (180) №[(К-бензил-Н-метиламино)метилкарбонил]-Ы-бензил-п-фенилендиамин, (181) №(диметиламинометилкарбонил)-Ы-бензил-п-фенилендиамин, (182) Ν-( пиперидин-1 -илметилкарбонил )-Ν -бензил-п-фенилендиамин, (183) 4-(1,2,4-триазол-1 -илметил)анилин, (184) 4-(1,2,3-триазол-2-илметил)анилин,
- 32 006080 (185) 4-(1,2,3 -триазол-1 -илметил)анилин, (186) 4- [(№этоксикарбонилметил-№метиламино)метил] анилин, (187) 4-[(№аминокарбонилметил-№метиламино)метил]анилин, (188) 4-(азетидин-1-илметил)анилин, (189) 4-[(ди-(2-метоксиэтил)амино)метил]анилин, (190) 4-[(№(2-(2-метоксиэтокси)этил)-№метиламино)метил]анилин, (191) 4-[№(№трет-бутоксикарбонил-3-аминопропил)-№метиламинометил]анилин, (192) 4-[(№(метилкарбамоилметил)-№метиламино)метил]анилин, (193) 4-[(№(диметилкарбамоилметил)-№метиламино)метил]анилин, (194) 4- [(№пропил-№метиламино)метил] анилин, (195) 4-[(№(2-диметиламиноэтил)-№метиламино)метил]анилин, (196) 4-[(№(3-диметиламинопропил)-№метиламино)метил]анилин, (197) 4-[(№(2-метоксиэтил)-№метиламино)метил]анилин, (198) 4-[(№(2-гидроксиэтил)-№метиламино)метил]анилин, (199) 4-[(№(диоксолан-2-илметил)-№метиламино)метил]анилин, (200) 4-(3 -оксопиперазин-1 -илметил)анилин, (201) №[ди(2-гидроксиэтил)аминометилкарбонил]-№метил-п-фенилендиамин, (202) №[(№(2-метоксиэтил)-№метиламино)метилкарбонил]-№метил-п-фенилендиамин, (203) №[(№(2-диметиламиноэтил)-№метиламино)метилкарбонил]-№метил-п-фенилендиамин, (204) №[(4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил]-№метил-п-фенилендиамин, (205) №[(имидазол-1 -ил)метилкарбонил]-№метил-п-фенилендиамин, (206) №[(фталимидо-2-ил)метилкарбонил]-№метил-п-фенилендиамин.
Пример XXI. 4-(4-Гидроксиметилпиперидин-1-илметиламино)анилин.
1,1 г 4-(4-этоксикарбонилпиперидин-1-илметиламино)анилина суспендируют в 15 мл тетрагидрофурана. При комнатной температуре добавляют 175 мг борогидрида лития, перемешивают в течение 24 ч, вновь добавляют 175 мг борогидрида лития и через 7,5 ч добавляют 15 мл воды и перемешивают в течение 10 мин. Далее трижды экстрагируют этилацетатом порциями по 15 мл. Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают на роторном испарителе. Остаток очищают на силикагелевой колонке с использованием в качестве растворителя смеси метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 4:1:0,01.
Выход: 200 мг (27% от теории),
Назначение: 0,4 (силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 4:1:0,01),
V 157°С.
Пример XXII. Метиловый эфир 4-метоксикарбонилметил-3-нитробензойной кислоты.
54.3 г метилового эфира 3-нитробензойной кислоты и 29,0 г метилового эфира хлоруксусной кислоты растворяют в 100 мл диметилформамида и этот раствор по каплям добавляют при -10°С к раствору
78,5 г трет-бутилата калия в 500 мл диметилформамида. Далее смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре и после этого раствор сливают в 350 мл концентрированной соляной кислоты в 2 л смеси воды со льдом. Затем раствор перемешивают в течение 0,5 ч, полученный осадок отделяют вакуум-фильтрацией и промывают водой. Продукт перекристаллизовывают из 150 мл метанола и сушат в вакууме при 40°С.
Выход: 48,3 г (51% от теории), содержит около 20% метилового эфира 6-метоксикарбонилметил-3нитробензойной кислоты,
Н(-значение: 0,7 (силикагель, петролейный эфир/уксусный эфир в соотношении 1:1), и: 65-73°С.
Аналогично примеру XXII получают следующее соединение:
(1) этиловый эфир 4-метоксикарбонилметил-3-нитробензойной кислоты: указанное соединение получают из этилового эфира 3-нитробензойной кислоты.
Пример XXIII. Метиловый эфир 2-индолинон-6-карбоновой кислоты.
48.3 г метилового эфира 4-метоксикарбонилметил-3-нитробензойной кислоты растворяют в 800 мл концентрированной уксусной кислоты, добавляют 5,0 г палладия на угле (10%-ного) и раствор гидрируют в течение 2,5 ч при комнатной температуре и давлении 50 фунтов/кв.дюйм. Далее катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток растворяют в 150 мл трет-бутилметилового эфира, вновь фильтруют и сушат в вакууме при 100°С.
Выход: 28,6 г (98% от теории),
Н(-значение: 0,4 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1), ν 208-211°С.
Аналогично примеру XXIII получают следующее соединение:
(1) этиловый эфир 2-индолинон-6-карбоновой кислоты: указанное соединение получают из этилового эфира 4-метоксикарбонилметил-3-нитробензойной кислоты.
Пример XXIV. 1-Ацетил-3 -(1 -этокси-1-фенилметилен)-6-этоксикарбонил-2-индолинон.
- 33 006080
15,0 г этилового эфира 2-индолинон-6-карбоновой кислоты, 49,6 мл триэтилового эфира ортобензойной кислоты и 150 мл уксусного ангидрида перемешивают в течение 4 ч при 110°С. После этого отгоняют растворитель, остаток перекристаллизовывают из петролейного эфира и сушат в вакууме при 50°С.
Выход: 16,9 г (61% от теории),
Вгзначение: 0,5 (силикагель, петролейный эфир/метиленхлорид/уксусный эфир в соотношении 5:4:1),
1™: 98-100°С,
С22Н2^О5.
Аналогично примеру XXIV получают следующие соединения:
(1) 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из метилового эфира 2-индолинон-6-карбоновой кислоты, триэтилового эфира орто-бензойной кислоты и уксусного ангидрида;
(2) 1-ацетил-3-(1-этокси-1-этилметилен)-6-этоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из этилового эфира 2-индолинон-6-карбоновой кислоты, триэтилового эфира орто-пропионовой кислоты и уксусного ангидрида.
Получение конечных соединений
Пример 1. Трифторацетат 3-2-[1-(4-(пиперидин-1-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-карбамоил-2-индолинона.
300 мг полученной согласно примеру II смолы суспендируют в 3 мл диметилформамида и в течение 22 ч встряхивают с 0,2 г 4-(пиперидин-1-илметил)анилина при 70°С. После этого смесь фильтруют и смолу несколько раз промывают метиленхлоридом, метанолом и диметилформамидом. Далее для удаления ацетильной группы в течение 2 ч добавляют 1 мл метанольного раствора аммиака. В завершение после повторной промывки добавляют в течение 60 мин 4 мл 10%-ной трифторуксусной кислоты в метиленхлориде, смолу отделяют и раствор концентрируют.
Выход: 69 мг,
Вгзначение: 0,1 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), С28Η28N4О2, масс-спектр: т/ζ = 452 (М').
Аналогично примеру 1 получают следующие соединения:
(1) 3-2-(1-анилино-1-фенилметилен)-6-карбамоил-2-индолинон: указанное соединение получают из полученной согласно примеру II смолы и анилина, С22Н17^О2, масс-спектр: т/ζ = 355 (М');
(2) трифторацетат 3 -Ζ-[1 -(4-диметиламинометиланилино)-1-фенилметилен]-6-карбамоил-2-индолинона: указанное соединение получают из полученной согласно примеру II смолы и 4диметиламинометиланилина, С25Η24N4О2, масс-спектр: т/ζ = 412 (М');
(3) трифторацетат 3-Ζ-[ 1 -(4-(2-диэтиламиноэтил)анилино)-1-фенилметилен]-6-карбамоил-2-индолинона: указанное соединение получают из полученной согласно примеру II смолы и 4-(2диэтиламиноэтил)анилина, С28Η30N4О2, масс-спектр: т/ζ = 454 (М+);
(4) трифторацетат 3 -Ζ-[1 -(4-(морфолин-4-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-карбамоил-2-индолинона: указанное соединение получают из полученной согласно примеру II смолы и 4-(морфолин-4илметил)анилина,
Вгзначение: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1), С27Η26N4О3, масс-спектр: т/ζ = 454 (М+);
(5) трифторацетат 3 -Ζ-[ 1-(4-( 1 -оксотиоморфолин-4-илметил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-карбамоил-2-индолинона: указанное соединение получают из полученной согласно примеру II смолы и 4-(1оксотиоморфолин-4-илметил)анилина,
В^-значение: 0,30 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),
С27Н26^Оэ8, масс-спектр: т/ζ = 486 (М+);
(6) трифторацетат 3 -Ζ-[ 1-(4-( 1,1 -диоксотиоморфолин-4-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6карбамоил-2-индолинона: указанное соединение получают из полученной согласно примеру II смолы и 4-(1,1-диоксотиоморфолин-4-илметил)анилина,
Вгзначение: 0,30 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), С27Η26N4О48, масс-спектр: т/ζ = 502 (М+);
- 34 006080 (7) трифторацетат 3^-[1-(4-(бензиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-карбамоил-2-индолинона: указанное соединение получают из полученной согласно примеру II смолы и 4-[К(фенилметил)№трет-бутоксикарбониламинометил]анилина,
Кгзначение: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1), С30Η26N4О2, масс-спектр: т/ζ = 474 (М+);
(8) трифторацетат 3 -Ζ-[ 1 -(4-(аминометил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-карбамоил-2-индолинона: указанное соединение получают из полученной согласно примеру II смолы и 4-(Ктретбутоксикарбониламинометил)анилина,
К-значение: 0,10 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1), С23Η20N4О2, масс-спектр: т/ζ = 384 (М+);
(9) трифторацетат 3 -Ζ-[1 -(4-(2,6-диметилпиперидин-1-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-карбамоил-2-индолинона: указанное соединение получают из полученной согласно примеру II смолы и 4-(2,6диметилпиперидин-1-илметил)анилина,
Кгзначение: 0,45 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1), ^0^2^¾ масс-спектр: т/ζ = 480 (М+);
(10) трифторацетат 3 -Ζ-[ 1 -(4-(пирролидин-1-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-карбамоил-2индолинона: указанное соединение получают из полученной согласно примеру II смолы и 4(пирролидин-1-илметил)анилина,
К-значение: 0,15 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1), С27Η26N4О2, масс-спектр: т/ζ = 438 (М+);
(11) трифторацетат 3^-[1-(3-(диметиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-карбамоил-2-индолинона: указанное соединение получают из полученной согласно примеру II смолы и 3-диметиламинометиланилина,
Кгзначение: 0,23 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1), С25Η24N4О2, масс-спектр: т/ζ = 412 (М+);
(12) трифторацетат 3^-[1-(3-(Кметил-Кэтиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-карбамоил2-индолинона: указанное соединение получают из полученной согласно примеру II смолы и 3-(КметилΝ-этиламинометил )анилина,
Кгзначение: 0,23 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1), С26Η26N4О2, масс-спектр: т/ζ = 426 (М+);
(13) трифторацетат 3-Ζ-[ 1 -(3-(метиламинометил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-карбамоил-2-индолинона: указанное соединение получают из полученной согласно примеру II смолы и 4-(Ктретбутоксикарбонил-Кметиламинометил)анилина,
Кгзначение: 0,06 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1), С24Η22N4О2, масс-спектр: т/ζ = 399 (М+Н+);
(14) 3^-[1-(3-гидроксиметиланилино)-1-фенилметилен]-6-карбамоил-2-индолинон: указанное соединение получают из полученной согласно примеру II смолы и 3-аминобензилового спирта,
Кгзначение: 0,7 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1), (УУШ, масс-спектр: т/ζ = 385 (М+);
(15) трифторацетат 3 -Ζ-[ 1 -(4-(метоксикарбонилметиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6карбамоил-2-индолинона: указанное соединение получают из полученной согласно примеру II смолы и 4-(Кметоксикарбонилметил-№трет-бутоксикарбониламинометил)анилина,
Кгзначение: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), С26Н24N4О4, масс-спектр: т/ζ = 457 (М+Н+);
(16) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Кметилсульфонил-К(диметиламинокарбонилметил)амино)анилино)-1-фенилметилен]-6-карбамоил-2-индолинон: указанное соединение получают из полученной согласно примеру II смолы и 4-(Кметилсульфонил-К(диметиламинокарбонилметил)амино)анилина,
Кгзначение: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),
СЕ-К-К0^· масс-спектр: т/ζ = 533 (М+);
(17) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Кацетиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-карбамоил-2-индолинон: указанное соединение получают из полученной согласно примеру II смолы и 4-(№ацетиламинометил)анилина,
Кгзначение: 0,70 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1),
- 35 006080 С25Η22N4О3, масс-спектр: т/ζ = 426 (М+);
(18) 3-2-[1-(3,4-диметоксианилино)-1-фенилметилен]-6-карбамоил-2-индолинон: указанное соединение получают из полученной согласно примеру II смолы и 3,4-диметоксианилина,
К-значение: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр: т/ζ = 415 (М+);
(19) трифторацетат 3 -Ζ-[ 1-(4-(морфолин-4-ил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-карбамоил-2-индолинона: указанное соединение получают из полученной согласно примеру II смолы и 4-морфолин-4иланилина,
К-значение: 0,20 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), С26Η24N4О3, масс-спектр: т/ζ = 440 (М+);
(20) 3^-[1-(4-ацетиламиноанилино)-1-фенилметилен]-6-карбамоил-2-индолинон: указанное соединение получают из полученной согласно примеру II смолы и 4-ацетиламиноанилина,
К-значение: 0,25 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), С24Η20N4О3, масс-спектр: т/ζ = 412 (М+);
(21) 3^-[1-(4-аминоанилино)-1-фенилметилен]-6-карбамоил-2-индолинон: указанное соединение получают из полученной согласно примеру II смолы и 4-аминоанилина,
К-значение: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), С22Н1вЩО2, масс-спектр: т/ζ = 370 (М+);
(22) 3 -Ζ-[ 1 -(4-№метил-№ацетиламиноанилино)-1-фенилметилен]-6-карбамоил-2-индолинон: указанное соединение получают из полученной согласно примеру II смолы и 4-Щ-метил-№ацетиламино)анилина, С25Η22N4О3, масс-спектр: т/ζ = 426 (М+);
(23) 3^-[1-(4-этоксикарбониланилино)-1-фенилметилен]-6-карбамоил-2-индолинон: указанное соединение получают из полученной согласно примеру II смолы и этилового эфира 4-аминобензойной кислоты, С25Н21^О4, масс-спектр: т/ζ = 427 (М+);
(24) 3^-[1-(4-карбоксианилино)-1-фенилметилен]-6-карбамоил-2-индолинон: указанное соединение получают из полученной согласно примеру II смолы и 4-аминобензойной кислоты,
К-значение: 0,11 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), С23Н17^О4, масс-спектр: т/ζ = 398 (М-Н+);
(25) 3 -Ζ-[ 1 -(4-бензилкарбамоиланилино)-1-фенилметилен]-6-карбамоил-2-индолинон: указанное соединение получают из полученной согласно примеру II смолы и бензиламида 4-аминобензойной кислоты,
К-значение: 0,21 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),
С30Н24ЩО3, масс-спектр: т/ζ = 488 (М+);
(26) 3^-[1-(циклогексиламино)-1-фенилметилен]-6-карбамоил-2-индолинон: указанное соединение получают из полученной согласно примеру II смолы и циклогексиламина,
К-значение: 0,60 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), С22Н23^О2>
масс-спектр: т/ζ = 361 (М+);
(27) трифторацетат 3 -Ζ-[ 1 -(4-аминоциклогексиламино)-1 -фенилметилен]-6-карбамоил-2-индолинона: указанное соединение получают из полученной согласно примеру II смолы и 4-аминоциклогексиламина, С22Н24ЩО2, масс-спектр: т/ζ = 376 (М+);
(28) трифторацетат 3-Ζ-[ 1 -Щ-метилпиперидин-4-иламино)-1 -фенилметилен]-6-карбамоил-2-индолинона: указанное соединение получают из полученной согласно примеру II смолы и 4-амино-1метилпиперидина,
К-значение: 0,15 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1), С22Н24-№4О2?
масс-спектр: т/ζ = 376 (М+);
- 36 006080 (29) трифторацетат 3 -Ζ-[ 1 -(4-(пиперидин-1-илметил)анилино)-1 -метилметилен]-6-карбамоил-2индолинона: указанное соединение получают из полученной согласно примеру П(2) смолы и 4(пиперидин-1-илметил)анилина,
Кгзначение: 0,30 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1), С23Η26N4О2, масс-спектр: т/ζ = 390 (М4);
(30) трифторацетат 3 -Ζ-[ 1 -(3 -диметиламинометиланилино)-1-метилметилен]-6-карбамоил-2-индолинона: указанное соединение получают из полученной согласно примеру П(2) смолы и 3-диметиламинометиланилина,
К-значение: 0,51 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1), С20Η22N4О2, масс-спектр: т/ζ = 351 (М+Н+);
(31) трифторацетат 3^-[1-(4-(№метил-Ы-бензиламинометил)анилино)-1-метилметилен]-6-карбамоил-2-индолинона: указанное соединение получают из полученной согласно примеру П(2) смолы и 4-(Νметил-Ы-бензиламинометил)анилина,
Кгзначение: 0,73 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1), С26Η26N4О2, масс-спектр: т/ζ = 426 (М');
(32) трифторацетат 3^-[1-(4-(№метилсульфонил-Ы-(2-диметиламиноэтил)амино)анилино)-1-метилметилен]-6-карбамоил-2-индолинона: указанное соединение получают из полученной согласно примеру П(2) смолы и 4-(№метилсульфонил-Ы-(2-диметиламиноэтил)амино)анилина,
С22Н27^О4§, масс-спектр: т/ζ = 458 (М+Н+);
(33) 3^-[1-(4-хлоранилино)-1-метилметилен]-6-карбамоил-2-индолинон: указанное соединение получают из полученной согласно примеру П(2) смолы и 4-хлоранилина,
Кгзначение: 0,10 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), С17Η14С1N3О2, масс-спектр: т/ζ = 327/329 (М4);
(34) 3^-[1-(3-хлоранилино)-1-метилметилен]-6-карбамоил-2-индолинон: указанное соединение получают из полученной согласно примеру П(2) смолы и 3-хлоранилина,
Кгзначение: 0,11 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),
С17НИСШ3О2, масс-спектр: т/ζ = 327/329 (М4);
(35) 3^-[1-(4-метоксикарбониланилино)-1-метилметилен]-6-карбамоил-2-индолинон: указанное соединение получают из полученной согласно примеру П(2) смолы и метилового эфира 4-аминобензойной кислоты,
Кгзначение: 0,11 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), С19Η17N3О4, масс-спектр: т/ζ = 351 (М4);
(36) 3^-[1-(4-карбоксианилино)-1-метилметилен]-6-карбамоил-2-индолинон: указанное соединение получают из полученной согласно примеру П(2) смолы и 4-аминобензойной кислоты, масс-спектр: т/ζ = 336 (М-Н+);
(37) 3^-[1-(4-метил-3-нитроанилино)-1-метилметилен]-6-карбамоил-2-индолинон: указанное соединение получают из полученной согласно примеру П(2) смолы и 4-метил-3-нитроанилина,
Кгзначение: 0,82 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1), С18Η16N4О4, масс-спектр: т/ζ = 352 (М4);
(3 8) трифторацетат 3 -Ζ-[ 1 -(4-(пиперидин-1-илметил)анилино)-1 -пропилметилен]-6-карбамоил-2индолинона: указанное соединение получают из полученной согласно примеру П(4) смолы и 4(пиперидин-1-илметил)анилина,
К-значение: 0,37 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1), С25Η30N4О2, масс-спектр: т/ζ = 418 (М4);
(3 9) трифторацетат 3 -Ζ-[ 1-(3 -диметиламинометиланилино)-1-пропилметилен]-6-карбамоил-2индолинона: указанное соединение получают из полученной согласно примеру П(4) смолы и 3диметиламинометиланилина,
Кгзначение: 0,42 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1), С22Η26N4О2, масс-спектр: т/ζ = 378 (М4);
- 37 006080 (40) трифторацетат 3^-[1-(4-(№метил-№бензиламинометил)анилино)-1-пропилметилен]-6-карбамоил-2-индолинона: указанное соединение получают из полученной согласно примеру П(4) смолы и 4(Ν-метил-Ν-бензиламинометил)анилина,
Вгзначение: 0,81 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1), С'28Н30У'|О2· масс-спектр: т/ζ = 454 (М+);
(41) трифторацетат 3^-[1-(4-(№метилсульфонил-№(2-диметиламиноэтил)амино)анилино)-1-пропилметилен]-6-карбамоил-2-индолинона: указанное соединение получают из полученной согласно примеру П(4) смолы и 4-(№метилсульфонил-№(2-диметиламиноэтил)амино)анилина,
Вгзначение: 0,59 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1),
С24Н31^О4§, масс-спектр: т/ζ = 486 (М+Н+);
(42) 3^-[1-(4-хлоранилино)-1-пропилметилен]-6-карбамоил-2-индолинон: указанное соединение получают из полученной согласно примеру П(4) смолы и 4-хлоранилина,
Вгзначение: 0,17 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), С19Η18С1N3О2, масс-спектр: т/ζ = 355/357 (М+);
(43) 3^-[1-(3-хлоранилино)-1-пропилметилен]-6-карбамоил-2-индолинон: указанное соединение получают из полученной согласно примеру П(4) смолы и 3-хлоранилина,
Вгзначение: 0,12 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр: т/ζ = 355/357 (М+);
(44) 3-Ζ-[ 1 -(4-метоксикарбониланилино)-1-пропилметилен]-6-карбамоил-2-индолинон: указанное соединение получают из полученной согласно примеру П(4) смолы и метилового эфира 4-аминобензойной кислоты,
Вгзначение: 0,8 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1), масс-спектр: т/ζ = 379 (М+);
(45) 3^-[1-(4-карбоксианилино)-1-пропилметилен]-6-карбамоил-2-индолинон: указанное соединение получают из полученной согласно примеру П(4) смолы и 4-аминобензойной кислоты, масс-спектр: т/ζ = 364 (М-Н+);
(46) 3^-[1-(4-метил-3-нитроанилино)-1-пропилметилен]-6-карбамоил-2-индолинон: указанное соединение получают из полученной согласно примеру П(4) смолы и 4-метил-3-нитроанилина,
Вгзначение: 0,86 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1), С20Η20N4О4, масс-спектр: т/ζ = 380 (М+).
Пример 2. Трифторацетат 3^-[1-(3-(пиперидин-1-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-карбамоил-2-индолинона.
2,0 г полученной согласно примеру II смолы подвергают аналогично примеру 1 взаимодействию с 2,0 г 3-аминобензилового спирта в 20 мл диметилформамида в течение 22 ч при 70°С. После этого растворитель отделяют вакуум-фильтрацией и смолу несколько раз промывают диметилформамидом и метиленхлоридом. Затем 200 мг влажной насыщенной смолы суспендируют в 2 мл метиленхлорида и выдерживают в течение 2 ч при комнатной температуре с 0,2 мл хлорангидрида метансульфоновой кислоты и 0,1 мл триэтиламина. Далее смолу несколько раз промывают метиленхлоридом, суспендируют в 2 мл метиленхлорида и смешивают с 0,2 мл пиперидина. Через 1 ч смолу промывают метиленхлоридом и диметилформамидом и после этого аналогично примеру 1 обрабатывают трифторуксусной кислотой.
Выход: 15 мг,
Вгзначение: 0,30 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1), С28Η28N4О2, масс-спектр: т/ζ = 452 (М+).
Аналогично примеру 2 получают следующие соединения:
(1) трифторацетат 3 -Ζ-[1 -(3 -(диэтиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-карбамоил-2-индолинона: указанное соединение получают из полученной согласно примеру II смолы и диэтиламина,
Вгзначение: 0,80 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1), С27Н28-№4О2.
масс-спектр: т/ζ = 440 (М+);
(2) трифторацетат 3-Ζ-[1 -(3 -(бензиламинометил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-карбамоил-2-индолинона: указанное соединение получают из полученной согласно примеру II смолы и бензиламина,
Вгзначение: 0,80 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1), С30Η26N4О2, масс-спектр: т/ζ = 474 (М+);
- 38 006080 (3) трифторацетат 3-Ζ-[1 -(3-(№метил-И-бензиламинометил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-карбамоил-2-индолинона: указанное соединение получают из полученной согласно примеру II смолы и Νметилбензиламина,
К-значение: 0,80 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1), С31Η28N4О2, масс-спектр: т/ζ = 488 (М+);
(4) трифторацетат 3 -Ζ-[ 1 -(3 -(бутиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-карбамоил-2-индолинона: указанное соединение получают из полученной согласно примеру II смолы и бутиламина,
К-значение: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1), С27Н28^4О2, масс-спектр: т/ζ = 440 (М+);
(5) трифторацетат 3 -Ζ-[ 1 -(3-(аминометил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-карбамоил-2-индолинона: указанное соединение получают из полученной согласно примеру II смолы и аммиака, С23Η20N4О2, масс-спектр: т/ζ = 385 (М+Н+);
(6) трифторацетат 3-Ζ-[ 1 -(3-(Ν-(3-диметиламинопропил)-Ы-метиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-карбамоил-2-индолинона: указанное соединение получают из полученной согласно примеру II смолы и 1-диметиламино-3-метиламинопропана,
К-значение: 0,67 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1), ^^33^¾ масс-спектр: т/ζ = 484 (М+Н+);
(7) трифторацетат 3^-[1-(3-(№(2-диметиламиноэтил)-Ы-метиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-карбамоил-2-индолинона: указанное соединение получают из полученной согласно примеру II смолы и 1-диметиламино-2-метиламиноэтана, ^{-значение: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1), С28Η31N5О2, масс-спектр: т/ζ = 470 (М+Н+).
Пример 3. 3 ^-[1-(4-(пиперидин-1-илметил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон.
1,5 г 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-этоксикарбонил-2-индолинона и 1,1 г 4-(пиперидин1-илметил)анилина растворяют в 15 мл диметилформамида и перемешивают в течение 45 мин при 100°С. После охлаждения добавляют 5,0 мл пиперидина и перемешивают еще в течение 3 ч при комнатной температуре. После этого отгоняют растворитель и остаток очищают на колонке с оксидом алюминия (активность 2-3) с использованием в качестве растворителя смеси метиленхлорид/этанол (в соотношении 100:3).
Выход: 1,1 г (58% от теории), ^{-значение: 0,5 (оксид алюминия, метиленхлорид/этанол в соотношении 100:3), С30Η31N3О3, масс-спектр: т/ζ = 481 [М+].
Аналогично примеру 3 получают следующие соединения:
(1) 3^-[1-(4-броманилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-этоксикарбонил-2-индолинона и 4-броманилина,
К-значение: 0,4 (силикагель, толуол/уксусный эфир в соотношении 5:1),
С24Н19ВГ^Оэ, масс-спектр: т/ζ = 462/464 |М'];
(2) 3 -Ζ - [ 1 -(3 -(диметиламинометил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-этоксикарбонил-2-индолинона и 3-(диметиламинометил)анилина,
К-значение: 0,5 (оксид алюминия, метиленхлорид/этанол в соотношении 30:1), С27Η27N3О3, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 442 [М+Н+];
(3) 3^-[1-(4-(диметиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-этоксикарбонил-2-индолинона и 4-(диметиламинометил)анилина,
К-значение: 0,7 (оксид алюминия, уксусный эфир/этанол в соотношении 20:1),
С27Н27^О3, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 442 [М+Н+];
(4) 3^-[1-(4-[(2,6-диметилпиперидин-1-ил)метил]анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6этоксикарбонил-2-индолинона и 4-[(2,6-диметилпиперидин-1-ил)метил]анилина,
К-значение: 0,6 (силикагель, метиленхлорид/этанол в соотношении 5:1),
- 39 006080 С32Н35N3О3, масс-спектр: т/ζ = 509 [М ];
(5) 3 -Ζ-[1 -(4-(2-диметиламиноэтил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-этоксикарбонил-2-индолинона и 4-(2-диметиламиноэтил)анилина,
К-значение: 0,2 (силикагель, метиленхлорид/этанол в соотношении 5:1),
С28Н29№Оэ, масс-спектр: т/ζ = 455 |М'];
(6) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(2-диметиламиноэтил)-№ацетиламино)аншшно)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-этоксикарбонил-2-индолинона и 4-(№(2-диметиламиноэтил)-№ацетиламино)анилина,
К-значение: 0,4 (оксид алюминия, метиленхлорид/этанол в соотношении 20:1), С30Н32N4О4, масс-спектр: т/ζ = 512 [М4];
(7) 3^-[1-(4-трет-бутилоксикарбониланилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-этоксикарбонил-2-индолинона и 4-трет-бутилоксикарбониланилина,
К-значение: 0,4 (оксид алюминия, метиленхлорид/этанол в соотношении 40:1),
С29Н28^О5, масс-спектр: т/ζ = 484 [М ];
(8) 3^-[1-(4-(№(3-диметиламинопропил)-№ацетиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6этоксикарбонил-2-индолинона и 4-(Ν-(3 -диметиламинопропил)-№ацетиламино)анилина,
К-значение: 0,2 (оксид алюминия, метиленхлорид/этанол в соотношении 40:1), масс-спектр: т/ζ = 526 [М4];
(9) 3 -Ζ - [ 1 -(4-(№(2-диметиламиноэтил)-№метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1фенилметилен)-6-этоксикарбонил-2-индолинона и №(2-диметиламиноэтил)-№метилсульфонил-пфенилендиамина,
К-значение: 0,3 (оксид алюминия, метиленхлорид/этанол в соотношении 40:1),
С29Нэ2№О58, масс-спектр: т/ζ = 548 [М4];
(10) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-этоксикарбонил-2-индолинона и 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина,
К-значение: 0,3 (оксид алюминия, этилацетат), С29Н30N4О3, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 483 [М+Н4];
(11) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ц-(2-диметиламиноэтил)-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6этоксикарбонил-2-индолинона и 4-(№(2-диметиламиноэтил)-№метиламино)анилина,
Назначение: 0,5 (оксид алюминия, метиленхлорид/этанол в соотношении 20:1),
С29Н32№Оэ, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 485 [М+Н4];
(12) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ν-(3 -диметиламинопропил)-№метиламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6этоксикарбонил-2-индолинона и 4-(Ν-(3 -диметиламинопропил)-№метиламино)анилина,
Кгзначение: 0,5 (оксид алюминия, этилацетат), С30Н34N4О3, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 499 [М4Н4];
(13) 3^-[1-(4-(Ц-метилацетиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-этоксикарбонил-2-индолинона и 4-амино-№метилацетанилида,
Кгзначение: 0,3 (силикагель, метиленхлорид/этанол в соотношении 15:1), С2-Н25N3О4, масс-спектр: т/ζ = 455 [М4];
(14) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ц-метилметилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-этоксикарбонил-2-индолинона и №(4-аминофенил)-№метилметансульфонамида,
Кгзначение: 0,8 (оксид алюминия, этилацетат), С26Н25N3О58,
- 40 006080 масс-спектр: т/ζ = 491 [М+];
(15) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ν-(3 -диметиламинопропил)-№метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-этоксикарбонил-2-индолинона и №(3-диметиламинопропил)-№метилсульфонил-п-фенилендиамина,
К~значение: 0,6 (силикагель, метиленхлорид/этанол/аммиак в соотношении 5:2:0,01),
СзοΗз4N4Ο58, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 563 [Μ+Η ];
(16) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№диметиламинокарбонилметил-№метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1фенилметилен)-6-этоксикарбонил-2-индолинона и 4-(№диметиламинокарбонилметил-№метилсульфонил)амино)анилина,
К-значение: 0,6 (силикагель, метиленхлорид/этанол в соотношении 10:1), С29Η30N4Ο6^, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 561 [М-Н+];
(17) 3-Ζ-[1 -(4-(имидазол-4-ил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-этоксикарбонил-2-индолинона и 4(имидазол-4-ил)анилина,
К-значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/этанол/аммиак в соотношении 10:1:0,01),
С27Щ2^О3, масс-спектр: т/ζ = 450 |М'];
(18) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(тетразол-5-ил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-этоксикарбонил-2-индолинона и 4(тетразол-5-ил)анилина,
К-значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/этанол в соотношении 5:1), С25Η20N6Ο3, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 451 [М-Н+];
(19) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№бензил-№метиламинометил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-этоксикарбонил-2-индолинона и 4-(№бензил-№метиламинометил)анилина,
К-значение: 0,4 (силикагель, метиленхлорид/этанол в соотношении 10:1),
С33К1^О3, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 516 [М-Н+];
(20) 3 -Ζ - [ 1 -(4-(П-(2-диметиламиноэтил)-№пропиониламино)анилин)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6этоксикарбонил-2-индолинона и 4-[№(2-диметиламиноэтил)-№пропиониламино]анилина,
К-значение: 0,2 (силикагель, метиленхлорид/этанол в соотношении 5:1), масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 525 [М-Н];
(21) 3 -Ζ - [ 1 -(4-(пирролидин-1-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-этоксикарбонил-2-индолинона и 4-(пирролидин-1-илметил)анилина,
К-значение: 0,1 (силикагель, метиленхлорид/этанол в соотношении 5:1),
С29Н29^О3, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 466 [М-Н-];
(22) 3^-[1-(4-(П-метил-№фенетиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-этоксикарбонил-2-индолинона и 4-(№фенетил-№метиламинометил)анилина,
К-значение: 0,4 (силикагель, метиленхлорид/этанол в соотношении 10:1), ^4Η33Ν3Ο3, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 530 [М-Н-];
(23) 3^-[1-(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6этоксикарбонил-2-индолинона и №диметиламинометилкарбонил-№метил-п-фенилендиамина,
К-значение: 0,1 (силикагель, метиленхлорид/этанол в соотношении 10:1), С29Η30N4Ο4, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 497 [М-Н-];
(24) 3^-[1-(4-(№(2-диметиламиноэтил)-№этилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1фенилметилен)-6-этоксикарбонил-2-индолинона и №(2-диметиламиноэтил)-№этилсульфонил-пфенилендиамина,
К-значение: 0,6 (силикагель, метиленхлорид/этанол в соотношении 5:1),
- 41 006080 С30Ηз4N4О58, масс-спектр (Ε8Ι): т/ζ = 561 [М-Н+];
(25) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ы-трет-бутоксикарбонил-М-этиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6этоксикарбонил-2-индолинона и 4-(М-трет-бутоксикарбонил-М-этиламинометил)анилина,
Ягзначение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1),
С32Н35Ы3О5, масс-спектр (Ε8Ι): т/ζ = 540 [М-Н-];
(26) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(пиперидин-1 -илметил)анилино)-1-этилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-этилметилен)-6-этоксикарбонил-2-индолинона и 4-(пиперидин-1-илметил)анилина,
Ягзначение: 0,9 (силикагель, метиленхлорид/этанол в соотношении 5:1),
СЧЕМО;, масс-спектр (Ε8Ι): т/ζ = 432 [М-Н-];
(27) 3^-[1-(4-(К-(2-диметиламиноэтил)-Н-метилсульфониламино)анилино)-1-этилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-этилметилен)-6этоксикарбонил-2-индолинона и Ы-(2-диметиламиноэтил)-Н-метилсульфонил-п-фенилендиамина,
Я^-значение: 0,3 (силикагель, метиленхлорид/этанол в соотношении 5:1),
С25В32Х4О58, масс-спектр (Ε8Ι): т/ζ = 499 [М-Н-];
(28) 3^-[1-(4-(диметиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-(диметиламинометил)анилина,
Ягзначение: 0,6 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 5:1), С26Η25N3О3, масс-спектр (Ε8Ι): т/ζ = 428 [М+Н+];
(29) 3^-[1-(4-[(2,6-диметилпиперидин-1-ил)метил]анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-[(2,6-диметилпиперидин-1-ил)метил]анилина,
Ягзначение: 0,5 (обращенная фаза ЯР 8, метанол/5%-ный раствор поваренной соли в соотношении 4:1),
С31И33М3О3, масс-спектр (Ε8Ι): т/ζ = 496 [М+Н+];
(30) 3^-[1-(4-(Ы-(2-диметиламиноэтил)-Н-метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и Ы-(2-диметиламиноэтил)-Н-метилсульфонил-п-фенилендиамина,
Ягзначение: 0,6 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 5:1), С28Η30N4О5^, масс-спектр (Ε8Ι): т/ζ = 533 [М-Н+];
(31) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ν-(3 -диметиламинопропил)-Ы-метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и Ν-(3-диметиламинопропил)-Ы-метилсульфонил-пфенилендиамина,
Ягзначение: 0,5 (оксид алюминия, метиленхлорид/метанол в соотношении 30:1),
С29И32ЩО58, масс-спектр (Ε8Ι): т/ζ = 547 [М-Н-];
(32) 3^-[1-(4-(К-диметиламинокарбонилметил-Ы-метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-Щ-диметиламинокарбонилметил-Ы-метилсульфонил)амино)анилина,
Ягзначение: 0,5 (оксид алюминия, метиленхлорид/метанол в соотношении 20:1),
С28И28ЩО68, масс-спектр (Ε8Ι): т/ζ = 547 [Ν-Н-];
(33) 3 -Ζ-[ 1 -(4-Щ-ацетил-Н-диметиламинокарбонилметиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-Щ-ацетил-И-диметиламинокарбонилметил)амино) анилина,
Ягзначение: 0,6 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1), С29И28АО5, масс-спектр (Ε8Ι): т/ζ = 511 [Ν-Н-];
- 42 006080 (34) 3-2-[1-(4-(№диметиламинокарбонилметиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинона и 4-(№диметиламинокарбонилметил)амино)анилина,
В-значение: 0,6 (оксид алюминия, метиленхлорид/метанол в соотношении 30:1), С27Η26N4Ο4, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 469 [Ν-Н-];
(35) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ν-(3 -диметиламинопропил)-№ацетиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинона и N-(3 - диметиламино пропил)-№ацетил-п-фенилендиамина,
В-значение: 0,5 (оксид алюминия, метиленхлорид/метанол в соотношении 20:1), С30Η32N4Ο4, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 511 [М-Н-];
(36) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№метиламинокарбонилметил-№метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и №метиламинокарбонилметил-№метилсульфонил-пфенилендиамина,
В-значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1),
С27Н26^О6§, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 533 [М-Н-];
(37) 3 -Ζ-[ 1 -(4-((имидазолидин-2,4-дион-5-илиден)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинона и 4-((имидазолидин-2,4-дион-5-илиден)метил)анилина,
В-значение: 0,4 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1), С27Н20^О5, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 479 [М-Н-];
(3 8) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№((2-диметиламиноэтил)карбонил)-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и №((2-диметиламиноэтил)карбонил)-№метил-пфенилендиамина,
В-значение: 0,5 (оксид алюминия, метиленхлорид/метанол в соотношении 20:1), С29Η30N4Ο4, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 497 [М-Н-];
(3 9) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№трет-бутоксикарбониламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинона и 4-(№трет-бутоксикарбониламинометил)анилина,
В-значение: 0,3 (оксид алюминия, метиленхлорид/метанол в соотношении 20:1), С29Η29N3Ο5, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 498 [М-Н-];
(40) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(2-оксопирролидин-1-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-(2-оксопирролидин-1-илметил)анилина,
В-значение: 0,3 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 20:1), С28Н25N3θ4, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 466 [М-Н];
(41) 3^-[1-(4-(№аминокарбонилметил-№метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и №аминокарбонилметил-№метилсульфонил-п-фенилендиамина,
В-значение: 0,7 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 5:1), С26Η24N4Ο6^, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 519 [М-Н-];
(42) 3 -Ζ - [ 1 -(4-(тиоморфолин-4-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2индолинона и 4-(тиоморфолин-4-илметил)анилина,
В-значение: 0,4 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 15:1),
С28Н27^ОэМ масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 484 [М-Н-];
(43) 3 -Ζ - [ 1 -(4-( 1,1 -диоксотиоморфолин-4-илметил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинона и 4-(1,1-диоксотиоморфолин-4-илметил)анилина,
В-значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1), С28Η27N3Ο5^,
- 43 006080 масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 516 [М-Н-];
(44) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№цианометил-№метилсульфониламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинона и №цианометил-№метилсульфонил-п-фенилендиамина,
К-значение: 0,6 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1), С26Н22У'|О58.
масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 501 [М-Н];
(45) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№трет-бутоксикарбонилэтиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинона и 4-(№этил-№трет-бутоксикарбониламинометил)анилина,
К-значение: 0,6 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1),
СэШээ^Об, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 526 [М-Н];
(46) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№бензил-№метиламинометил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-(№бензил-№метиламинометил)анилина,
К-значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1),
Сэ2Н29^Оэ, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 502 [М-Н-];
(47) 3^-[1-(4-(1-оксотиоморфолин-4-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-(1-оксотиоморфолин-4-илметил)анилина,
К-значение: 0,7 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1), С28Н27^О4§, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 500 [М-Н-];
(48) 3^-[1-(4-(2-(имидазол-4-ил)этил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-(2-(имидазол-4-ил)этил)анилина,
К-значение: 0,4 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 5:1),
С28Н24^О3, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 463 [М-Н-];
(49) 3^-[1-(4-(морфолин-4-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-(морфолин-4-илметил)анилина,
К-значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1), С28Н27N3О4, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 468 [М-Н-];
(50) 3 -Ζ-[ 1 -(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)анилина,
К-значение: 0,4 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 5:1),
С29Н30^Оэ, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 481 [М-Н-];
(51) 3 -Ζ-[ 1 -(4-((2-(№бензил-№метиламино)этил)-№метилсульфониламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-(№(2-(№бензил-№метиламино)этил)-№метилсульфониламино)анилина,
К-значение: 0,7 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1),
С34Н34^О58, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 609 [М-Н-];
(52) 3^-[1-(4-циклогексиламиноанилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и Ν-циклогексил-п-фенилендиамина,
К-значение: 0,8 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1),
С29Н28^Оз, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 451 [М-Н-];
(53) 3-Ζ-[1 -(4-(пиридин-4-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-(пиридин-4-илметил)анилина,
К-значение: 0,6 (силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 5:1:0,01), С29Н23N3О3, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 460 [М-Н-];
- 44 006080 (54) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(имидазол-1 -илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-(имидазол-1-илметил)анилина,
Кгзначение: 0,4 (силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 10:1:0,01), С27Η22N4О3, масс-спектр (ЕИ): т/ζ = 449 [М-Н-];
(55) 3-Ζ-[1 -(4-(имидазол-1 -илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-(имидазол-1-илметил)анилина,
К-значение: 0,4 (силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 10:1:0,01),
С27Н22КО3, масс-спектр (ЕИ): т/ζ = 449 [М-Н-];
(56) 3 -Ζ-[ 1 -(№метилпиперидин-4-иламино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-амино-1-метилпиперидина,
Кгзначение: 0,3 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 5:1), С23Η25N3О3, масс-спектр (ЕИ): т/ζ = 390 [М-Н-];
(57) 3^-[1-(4-(имидазол-4-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-(имидазол-4-илметил)анилина,
К-значение: 0,2 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 5:1),
С27Н22КО3, масс-спектр (ЕИ): т/ζ = 449 [М-Н-];
(58) 3 -Ζ-[ 1 -(4-((4-гидроксипиперидин-1-ил)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-((4-гидроксипиперидин-1-ил)метил)анилина,
Кгзначение: 0,1 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1), С29Н29N3О3, масс-спектр (ЕИ): т/ζ = 482 [М-Н-];
(59) 3 -Ζ-[1 -(4-((4-метоксипиперидин-1-ил)метил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинона и 4-((4-метоксипиперидин-1-ил)метил)анилина,
К-значение: 0,4 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1), масс-спектр (ЕИ): т/ζ = 496 [М-Н-];
(60) 3^-[1-(4-бензиланилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4бензиланилина,
Кгзначение: 0,6 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1),
С30Н24КО3,
I : 224°С;
(61) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Н-(3-трифторацетиламинопропил)-Кметилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и N-(3 -трифторацетиламинопропил)-Кметилсульфонил-п-фенилендиамина,
Кгзначение: 0,5 (оксид алюминия, метиленхлорид/метанол в соотношении 20:1), С29Н27Е3КО6§, масс-спектр (ЕИ): т/ζ = 615 [М-Н];
(62) 3 -Ζ-[ 1 -(4-трет-бутоксикарбонилметиланилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-этоксикарбонил-2индолинона и трет-бутилового эфира 4-аминофенилуксусной кислоты,
К-значение: 0,5 (оксид алюминия, этилацетат),
С30Н30КО5, масс-спектр (ЕИ): т/ζ = 497 [М-Н-];
(63) 3 -Ζ-[ 1 -(4-трет-бутоксикарбониланилино)-1-этилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-этилметилен)-6-этоксикарбонил-2-индолинона и 4-трет-бутоксикарбониланилина,
Кгзначение: 0,4 (оксид алюминия, метиленхлорид/этанол в соотношении 20:1), С25Η28N2О5, масс-спектр (Е8!): т/ζ = 435 [М-Н-];
- 45 006080 (64) 3-Ζ-[ 1 -(4-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-илметил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинона и 4-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1 -илметил)анилина,
К-значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1), С33Н36N4О5, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 567 [М-Н-];
(65) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(1 -метилимидазол-2-ил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-(1-метилимидазол-2-ил)анилина,
К-значение: 0,6 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 5:1),
С27Н22ЩО3, масс-спектр (Е8Ц т/ζ = 449 [М-Н-];
(66) 3-Ζ-[ 1 -(4-Щ-(2-диметиламиноэтил)-№метилсульфониламино)-3 -нитроанилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 6-Щ-(2-диметиламиноэтил)-№метилсульфониламино)-3 -аминонитробензола,
К-значение: 0,6 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 5:1),
С28Н29^О7§, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 578 [М-Н-];
(67) 3-Ζ-[ 1 -(4-Щ-(2-диметиламиноэтил)-№метилсульфониламино)-3 -аминоанилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-Щ-(2-диметиламиноэтил)-№метилсульфониламино)-3 -аминоанилина,
К-значение: 0,5 (оксид алюминия, метиленхлорид/метанол в соотношении 20:1), С28Η31N5О58, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 548 [М-Н];
(68) 3-Ζ-[ 1 -(4-((3 -(Ц-бензил-№метиламино)пропил)-№метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-Щ-(3-Щ-бензил-№метиламино)пропил)-№метилсульфониламино)анилина,
К-значение: 0,6 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1),
С35Н36ЩО5§, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 623 [М-Н-];
(69) 3-Ζ-[ 1 -(4-Щ-(2-диметиламиноэтил)-№метилсульфониламино)-3 -хлоранилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-(№(2-диметиламиноэтил)-№метилсульфониламино)-3 хлоранилина,
К-значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1), масс-спектр (Е8Ц т/ζ = 567/569 [М-Н-];
(70) 3^-[1-(4-Щ-диметиламинометилкарбонил-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинона и №диметиламинометилкарбонил-№метил-п-фенилендиамина,
К-значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), С28Η28N4О4, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 483 [М-Н-];
(71) 3 -Ζ-[ 1 -(4-Щ-(2-диметиламиноэтил)-№ацетиламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинона и 4-Щ-(2-диметиламиноэтил)-№ацетиламино)анилина,
К-значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), С29Η30N4О4, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 497 [М-Н-];
(72) 3^-[1-(4-Щ-(2-диметиламиноэтил)-№пропиониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинона и 4-Щ-(2-диметиламиноэтил)-№пропиониламино)анилина,
К-значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), С30Η32N4О4, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 511 [М-Н-];
(73) 3^-[1-(4-Щ-(2-диметиламиноэтил)-№бутириламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинона и 4-Щ-(2-диметиламиноэтил)-№бутириламино)анилина,
К-значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),
- 46 006080 С31Н34М4 О4, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 525 [М-Н-];
(74) 3-2-[1-(4-Щ-(2-диметиламиноэтил)-№изобутириламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинона и 4-Щ-(2-диметиламиноэтил)-№изобутириламино)анилина,
Назначение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 525 [М-Н-];
(75) 3-2-[1-(4-Щ-(2-диметиламиноэтил)-№бензоиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинона и 4-Щ-(2-диметиламиноэтил)-№бензоиламино)анилина,
Нгзначение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), С34Η32N4О4, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 559 [М-Н-];
(76) 3 -Ζ-[1 -(4-(Ц-(2-диметиламиноэтил)-№ацетиламино)-3-аминоанилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-Щ-(2-диметиламиноэтил)-№ацетиламино)-3 аминоанилина,
Назначение: 0,5 (оксид алюминия, метиленхлорид/метанол в соотношении 20:1), С29Н31М5О4, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 512 [М-Н-];
(77) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(4-гидроксиметилпиперидин-1-илметил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинона и 4-(4-гидроксиметилпиперидин-1-илметиламино)анилина,
Нгзначение: 0,3 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 5:1), С30Н31П3 О4, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 496 [М-Н-];
(78) 3^-[1-(4-(2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-(2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этиламино)анилина,
Н(-значение: 0,3 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 5:1), С30Н31П3 О4, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 496 [М-Н-];
(79) 3^-[1-(4-(Ц-(2-диметиламиноэтил)-№пропилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и №(2-диметиламиноэтил)-№пропилсульфонил-п-фенилендиамина,
Нгзначение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), С30Н34-№4О5^?
масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 561 [М-Н-];
(80) 3 -Ζ-[ 1 -(4-Щ-(2-диметиламиноэтил)-№бутилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и №(2-диметиламиноэтил)-№бутилсульфонил-пфенилендиамина,
Нгзначение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),
С31Н36ЩО5М масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 575 [М-Н-];
(81) 3^-[1-(4-Щ-(2-диметиламиноэтил)-№фенилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и №(2-диметиламиноэтил)-№фенилсульфонил-пфенилендиамина,
Нгзначение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),
С^Н^ОзМ масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 595 [М-Н-];
(82) 3 -Ζ-[ 1 -(4-Щ-(2-диметиламиноэтил)-№бензилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и №(2-диметиламиноэтил)-№бензилсульфонил-п-фенилендиамина,
Нгзначение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),
С34Н34ЩО5М масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 609 [М-Н-];
- 47 006080 (83) 3^-[1-(4-(№(2-диметиламиноэтил)-№этилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и №(2-диметиламиноэтил)-№этилсульфонил-пфенилендиамина,
Нгзначение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 547 [М-Н-];
(84) 3^-[1-(4-((имидазолидин-2,4-дион-5-ил)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-((имидазолидин-2,4-дион-5-ил)метил)анилина,
К-значение: 0,6 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 5:1), С27Н22^О5, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 481 [М-Н-];
(85) 3 -Ζ-[1 -(4-((3 -гидроксипирролидин-1-ил)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-((3-гидроксипирролидин-1-ил)метил)анилина,
К-значение: 0,1 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1), С28Н27^О4, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 468 [М-Н-];
(86) 3 -Ζ-[1 -(4-(циклогексилилметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2индолинона и 4-(циклогексилметил)анилина (Еиг. I. Меб. Сйет. Сйгт. Тйег. 27: 537-544 (1992)),
Назначение: 0,6 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1), С30Нэ0^О3, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 465 [М-Н-];
(87) 3^-[1-(4-(циклогексилкарбонил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-(циклогексилкарбонил)анилина,
Нгзначение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1), С30Н28N2О4, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 479 [М-Н-];
(88) 3^-[1-(4-диэтиламинометиланилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2индолинона и 4-(диэтиламинометил)анилина,
Нгзначение: 0,4 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1), С28Н29^О3, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 454 [М-Н-];
(89) 3 -Ζ-[1 -(4-(№(н-гексил)-№метиламинометил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-(№(п-гексил)-№метиламинометил)анилина,
Назначение: 0,6 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1),
С31Н35^О3, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 496 [М-Н-];
(90) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(2-диметиламиноэтил)-№(фуран-2-карбонил)амино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-(№(2-диметиламиноэтил)-№(фуран-2-карбонил) амино)анилина,
Нгзначение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), С32Н30N4О5, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 549 [М-Н-];
(91) 3^-[1-(4-(№(2-диметиламиноэтил)-№(2-метоксибензоил)амино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-(№(2-диметиламиноэтил)-№(2-метоксибензоил)амино) анилина,
Назначение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), С35Н34N4О5, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 589 [М-Н-];
(92) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(2-диметиламиноэтил)-№(пиридин-3-карбонил)амино)анилино)-1 -фенилметилен]6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-(№(2-диметиламиноэтил)-№(пиридин-3-карбонил) амино)анилина,
Нгзначение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),
- 48 006080 С33Н31№О4, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 560 [М-Н-];
(93) 3-2-[1-(4-(№(2-диметиламиноэтил)-№(фенилацетил)амино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-(№(2-диметиламиноэтил)-№(фенилацетил)амино) анилина,
К-значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), С35Η34N4О4, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 573 [М-Н-];
(94) 3-2-[1-(4-(№этил-№метиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2индолинона и 4-(№этил-№метиламинометил)анилина,
К-значение: 0,3 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1), С27Η27N3О3, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 440 [М-Н-];
(95) 3-2-[1-(4-(имидазол-2-ил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-(имидазол-2-ил)анилина,
К-значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1),
С26Н20^Оэ, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 435 [М-Н-];
(96) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(1 -этилимидазол-2-ил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2индолинона и 4-(1-этилимидазол-2-ил)анилина,
К-значение: 0,4 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1), С28Η24N4О3, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 463 [М-Н-];
(97) 3-Ζ-[1 -(4-(1-бензилимидазол-2-ил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2индолинона и 4-(1-бензилимидазол-2-ил)анилина,
К-значение: 0,3 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 20:1),
Сэ3Н26№Оэ, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 525 [М-Н-];
(98) 3^-[1-(4-(№(2-диметиламиноэтил)-№изопропилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и №(2-диметиламиноэтил)-№изопропилсульфонил-пфенилендиамина,
К-значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), С30Н34-№4О5^.
масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 561 [М-Н-];
(99) 3 -Ζ-[1 -(4-(№(пиперидин-1-илметилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и №(пиперидин-1-илметилкарбонил)-№метил-п-фенилендиамина,
К-значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), С31Н32№О4, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 523 [М-Н-];
(100) 3^-[1-(4-(№(морфолин-4-илметилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и №(морфолин-4-илметилкарбонил)-№метил-пфенилендиамина,
К-значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),
Сэ0Нэ0№О5, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 525 [М-Н-];
(101) 3^-[1-(4-(№((4-бензилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и №((4-бензилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-№ метил-п-фенилендиамина,
К-значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), С37Н37№О4, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 614 [М-Н-];
- 49 006080 (102) 3 -Ζ - [ 1 -(4-(№(пирролидин-1-илметилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и №(пирролидин-1-илметилкарбонил)-Ы-метил-п-фенилендиамина,
Кгзначение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), С30Η30N4О4, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 509 [М-Н-];
(103) 3^-[1-(4-(К-(2-диметиламиноэтил)-Ы-ацетиламино)-3-броманилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-(№(2-диметиламиноэтил)-Ы-ацетиламино)-3броманилина,
Кгзначение: 0,6 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 5:1),
С29Η29ΒгN4О4, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 575/577 [М-Н-];
(104) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(5-метилимидазол-4-ил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2индолинона и 4-(5-метилимидазол-4-ил)анилина,
К-значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 10:1:0,01),
С^Н^ПдОз, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 449 [М-Н-];
(105) 3 -Ζ-[1 -(4-(№((2-диметиламиноэтил)карбонил)-Ы-изопропиламино)анилино)-1 -фенилметилен]6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и №((2-диметиламиноэтил)карбонил)-Ы-изопропил-пфенилендиамина,
Кгзначение: 0,1 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1),
Сз1Н34^О4, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 525 [М-Н];
(106) 3 -Ζ-[ 1-(4-(К-((2-диметиламиноэтил)карбонил)-Ы-бензиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и №((2-диметиламиноэтил)карбонил)-Ы-бензил-п-фенилендиамина,
К-значение: 0,1 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1), С31Н34М4 О4, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 525 [М-Н-];
(107) 3^-[1-(4-(№бутил-Ы-трет-бутоксикарбониламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинона и 4-(№бутил-Ы-трет-бутоксикарбониламинометил)анилина,
Кгзначение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),
С33Н37№(О5, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 554 [М-Н-];
(108) 3^-[1-(4-(№((№аминокарбонилметил-Ы-метиламино)метилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и №(№аминокарбонилметил-Ы-метиламино)метилкарбонил)-Ы-метил-п-фенилендиамина,
Кгзначение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),
С29Н29^О5, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 526 [М-Н-];
(109) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№((№бензил-Ы-метиламино)метилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и №((№бензил-Ы-метиламино)метилкарбонил)-Ыметил-п-фенилендиамина,
К-значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), С34Н32П4О4?
масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 559 [М-Н-];
(110) 3^-[1-(4-(К-(ди-(2-метоксиэтил)аминометилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и №(ди(2-метоксиэтил)аминометилкарбонил)-Ыметил-п-фенилендиамина,
Кгзначение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), С32Η36N4О6, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 571 [М-Н-];
- 50 006080 (111) 3-Ζ-[ 1 -(4-(К-((2-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)этил)карбонил)-М-метиламино) анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1ацетил-3 -(1 -этокси-1 -фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и Ы-((2-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1 -ил)этил)карбонил)-Ы-метил-п-фенилендиамина, ^(-значение: 0,8 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 5:1), масс-спектр (ЕЕ): т/ζ = 638 [М-Н-];
(112) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(М-((2-(пиперидин-1-ил)этил)карбонил)-М-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и М-((2-(пиперидин-1-ил)этил)карбонил)-Н-метил-пфенилендиамина,
Я-значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 5:1),
032Η34Ν4Ο4, масс-спектр (ЕЕ): т/ζ = 537 [М-Н-];
(113) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ы-((2-(К-бензил-Н-метиламино)этил)карбонил)-Н-метиламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и М-((2-(М-бензил-М-метиламино)этил)карбонил)-Мметил-п-фенилендиамина,
К-значение: 0,4 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1),
035Η34Ν4Ο4, масс-спектр (ЕЕ): т/ζ = 573 [М-Н-];
(114) 3^-[1-(4-(К-диметиламинометилкарбонил-Н-изопропиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и М-(диметиламинометилкарбонил)-М-изопропил-пфенилендиамина,
Я-значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),
6'30Η32Ν4Ο4, масс-спектр (ЕЕ): т/ζ = 511 [М-Н-];
(115) 3-Ζ-[1 -(4-(М-(пиперидин-1-илметилкарбонил)-М-изопропиламино)анилино)-1 -фенилметилен]6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и Ы-(пиперидин-1 -илметилкарбонил)-М-изопропил-пфенилендиамина,
Егзначение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), ^3^4^ масс-спектр (ЕЕ): т/ζ = 551 [М-Н-];
(116) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(М-((4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-М-изопропиламино) анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1ацетил-3 -(1-этокси-1 -фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и Ы-((4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-М-изопропил-п-фенилендиамина, ^{-значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (ЕЕ): т/ζ = 652 [М-Н-];
(117) 3^-[1-(4-(Ы-((К-бензил-Н-метиламино)метилкарбонил)-Н-бензиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и М-((М-бензил-М-метиламино)метилкарбонил)-Мбензил-п-фенилендиамина,
Я-значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), ^0^6^04, масс-спектр (ЕЕ): т/ζ = 635 [М-Н-];
(118) 3-Ζ-[ 1 -(4-(Ы-диметиламинометилкарбонил-Н-бензиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и Ы-(диметиламинометилкарбонил)-Н-бензил-пфенилендиамина,
Егзначение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), ^4^2^¾ масс-спектр (ЕЕ): т/ζ = 559 [М-Н-];
(119) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ы-(пиперидин-1-илметилкарбонил)-Н-бензиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-(5-метилимидазол-4-ил)анилина,
Я-значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),
6'37Η36Ν4Ο4, масс-спектр (ЕЕ): т/ζ = 559 [М-Н-];
- 51 006080 (120) 3 -Ζ-[ 1 -(4-( 1,2,4-триазол-2-илметил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2индолинона и 4-(1,2,4-триазол-1-илметил)анилина,
Вгзначение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1),
Су.кУД, масс-спектр (Е8Ц т/ζ = 450 [М-Н-];
(121) 3 -Ζ-[ 1 -(4-( 1,2,3 -триазол-2-илметил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2индолинона и 4-(1,2,3-триазол-2-илметил)анилина,
Вгзначение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 20:1),
66¾¾¾ масс-спектр (Е8Ц т/ζ = 450 [М-Н-];
(122) 3 -Ζ-[ 1 -(4-( 1,2,3 -триазол-1-илметил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2индолинона и 4-(1,2,3-триазол-1-илметил)анилина,
Вгзначение: 0,4 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),
Су.кУД, масс-спектр (Е8Ц т/ζ = 450 [М-Н-];
(123) 3-Ζ-[1 -(4-((№аминокарбонилметил-№метиламино)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-((№аминокарбонилметил-№метиламино)метил)анилина,
Вгзначение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), С27Η26N4О4, масс-спектр (Е8Ц т/ζ = 469 [М-Н-];
(124) 3 -Ζ-[ 1 -(4-((ди-(2-метоксиэтил)амино)метил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-((ди(2-метоксиэтил)амино)метил)анилина,
Вгзначение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), С30Η33N3О5, масс-спектр (Е8Ц т/ζ = 514 [М-Н-];
(125) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(пирролидин-1-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2индолинона и 4-(пирролидин-1-илметил)анилина,
Вгзначение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), С28Н27^О3, масс-спектр (Е8Ц т/ζ = 452 [М-Н-];
(126) 3 -Ζ-[ 1-(4-((ди-(2-гидроксиэтил)амино)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинона и 4-((ди(2-гидроксиэтил)амино)метил)анилина,
Вгзначение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),
С28Н29^О5, масс-спектр (Е8Ц т/ζ = 486 [Μ-Η-];
(127) 3-Ζ-[1 -(4-((№этоксикарбонилметил-№метиламино)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинона и 4-((№этоксикарбонилметил-№метиламино)метил)анилина,
Вгзначение: 0,5 (оксид алюминия, метиленхлорид/этанол в соотношении 40:1), масс-спектр (Е8Ц т/ζ = 498 [М-Н-];
(128) 3-Ζ- [1-(4-(азетидин-1 -илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-(азетидин-1-илметил)анилина,
Вгзначение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,5),
С27Η25NзОз, масс-спектр (Е8Ц т/ζ = 438 [М-Н-];
(129) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№пропил-№трет-бутоксикарбониламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-(№пропил-№трет-бутоксикарбониламинометил) анилина,
Вгзначение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), С32Η35N3О5, масс-спектр (Е8Ц т/ζ = 540 [М-Н-];
- 52 006080 (130) 3 -Ζ-[ 1 -(4((№(2-(2-метоксиэтокси)этил)-Н-метиламино)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-((№(2-(2-метоксиэтокси)этил)-И-метиламино)метил) анилина,
К{-значение: 0,4 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), С30Η33N3О5, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 514 [М-Н-];
(131) 3 ^-[1-(4-((№(трет-бутоксикарбонил-3-аминопропил)-Ы-метиламино)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-(№(№трет-бутоксикарбонил-3-аминопропил)-Ыметиламинометил)анилина,
К{-значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),
С33Н38Н4О5, + масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 571 [М+Н+];
(132) 3 -Ζ - [ 1 -(4-((№(метилкарбамоилметил)-И-метиламино)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-((№(метилкарбамоилметил)-И-метиламино)метил) анилина,
К{-значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), С28Η28N4О4, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 483 [М-Н-];
(133) 3 -Ζ - [ 1 -(4-((№(диметилкарбамоилметил)-Н-метиламино)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6- метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-((№(диметилкарбамоилметил)-Ыметиламино)метил)анилина,
К{-значение: 0,3 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1), С29Η30N4О4, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 497 [М-Н-];
(134) 3^-[1-(4-метиланилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4метиланилина,
К{-значение: 0,4 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),
С24Н20^О3, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 383 [М-Н-];
(135) 3-Ζ-[ 1-(4-((№пропил-Н-метиламино)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-((Ы-пропил-Н-метиламино)метил)анилина,
К{-значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), С28Η29N3О3, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 454 [М-Н-];
(136) 3 -Ζ-[ 1-(4-((№(2-гидроксиэтил)-И-метиламино)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинона и 4-((Ы-(2-гидроксиэтил)-Н-метиламино)метил)анилина,
К-значение: 0,5 (оксид алюминия, метиленхлорид/этанол в соотношении 40:1), С27Н27^О+ масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 456 [М-Н-];
(137) 3 -Ζ - [ 1 -(4-((№(2-диметиламиноэтил)-Ы-метиламино)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6- метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-((№(2-диметиламиноэтил)-Ы-метиламино)метил) анилина,
К{-значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),
С29Нэ2^Оэ, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 483 [М-Н-];
(138) 3^-[1-(4-((№(3-диметиламинопропил)-Н-метиламино)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-((Ν-(3 -диметиламинопропил)-Ы-метиламино) метил)анилина,
К{-значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),
С30Н34^Оэ, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 497 [М-Н-];
- 53 006080 (139) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(3 -оксопиперазин-1-илметил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона и 4-(3-оксопиперазин-1-илметил)анилина,
К-значение: 0,46 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), С28Н26N4О4, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 481 [М-Н-].
Пример 4. 3 ^-[1-(4-карбоксианилино)-1-фенилметилен1-6-этоксикарбонил-2-индолинон.
485 мг 3^-[1-(4-трет-бутоксикарбониланилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинона растворяют в 15 мл метиленхлорида и добавляют 6,0 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. В завершение отгоняют растворитель и остаток перекристаллизовывают из простого эфира.
Выход: 375 мг (87% от теории),
К-значение: 0,3 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1),
С25Н20Н2О5, масс-спектр: т/ζ = 428 [М4].
Аналогично примеру 4 получают следующие соединения:
(1) 3 -Ζ-[ 1 -(4-аминометиланилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 3^-[1-(4-(М-трет-бутоксикарбониламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинона,
К-значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 5:1:0,01),
С24Н21М3О3, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 398 [М-Н-];
(2) 3 -Ζ-[ 1 -(4-этиламинометиланилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 3^-[1-(4-(Ы-трет-бутоксикарбонилэтиламинометил)анилино)-1фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона,
К-значение: 0,4 (силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 10:1:0,01), С26Н25N3О3, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 426 [М-Н-];
(3) 3^-[1-(4-карбоксиметиланилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 3^-[1-(4-трет-бутоксикарбонилметиланилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинона,
К-значение: 0,1 (оксид алюминия, метиленхлорид/этанол/аммиак в соотношении 5:1:0,01),
С26Н22Х2О5, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 441 [М-Н-];
(4) 3^-[1-(4-карбоксианилино)-1-этилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 3^-[1-(4-трет-бутоксикарбониланилино)-1-этилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинона,
К-значение: 0,1 (оксид алюминия, метиленхлорид/этанол в соотношении 20:1), масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 379 [М-Н-];
(5) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(пиперазин-1-илметил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 3^-[1-(4-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-илметил)анилино)-1фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона,
К-значение: 0,1 (силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 10:1:0,01),
С28Н28Х~4О3, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 469 [М+Н+];
(6) 3 -Ζ-[ 1 -(4-бутиламинометиланилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 3^-[1-(4-(М-бутил-Н-трет-бутоксикарбониламинометил)анилино)-1фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона,
К-значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), С28Н29N3О3, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 454 [М-Н-];
(7) 3 -Ζ-[1 -(4-этиламинометиланилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 3^-[1-(4-(М-трет-бутоксикарбонил-Н-этиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинона,
К-значение: 0,3 (силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 10:1:0,01),
С27Н27М3О3, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 442 [М+Н+];
(8) 3^-[1-(4-этиламинометиланилино)-1-фенилметилен]-6-карбамоил-2-индолинон: указанное соединение получают из 3^-[1-(4-(М-трет-бутоксикарбонилэтиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6карбамоил-2-индолинона,
К-значение: 0,2 (силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 5:1:0,01),
- 54 006080 С25Η24N4О2, масс-спектр (ЕИ): т/ζ = 411 [М-Н-];
(9) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(К(пиперазин-1-илметилкарбонил)-№изопропиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 3^-[1-(4-(К((4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1 -ил)метилкарбонил)-Кизопропиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона,
К-значение: 0,35 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), С32Η35N5О4, масс-спектр (ЕИ): т/ζ = 552 [М-Н-];
(10) 3-Ζ-[1 -(4-(№((2-(пиперазин-1-ил)этил)карбонил)-Кметиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6- метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 3-7-[1-(4-(К((2-(4-третбутоксикарбонилпиперазин-1-ил)этил)карбонил)-Кметиламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона,
К-значение: 0,4 (силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 5:1:0,01), С31Η33N5О4, масс-спектр (ЕИ): т/ζ = 540 [М+Н+];
(11) 3-Ζ-[1 -(4-(Кпропиламинометил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 3^-[1-(4-(Кпропил-Ктрет-бутоксикарбониламинометил)анилино)-1фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона,
Кгзначение: 0,35 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),
С27Н27КО3, масс-спектр (ЕИ): т/ζ = 440 [М-Н-];
(12) 3 -Ζ-[ 1 -(4-((К(3-аминопропил)-Кметиламино)метил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 3^-[1-(4-((К(трет-бутоксикарбонил-3аминопропил)-Кметиламино)метил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона,
К-значение: 0,35 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), С28Η30N4О3, масс-спектр (ЕИ): т/ζ = 471 [М+Н+].
Пример 5. 3 ^-[1-(4-метиламинометиланилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон.
100 мг 3^-[1-(4-(Кбензил-Кметиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинона растворяют в 20 мл этанола, добавляют 0,2 мл 1н. соляной кислоты и смесь гидрируют в течение 70 мин при комнатной температуре и давлении водорода 50 фунтов/кв.дюйм. Далее реакционный раствор фильтруют и фильтрат упаривают на роторном испарителе. Остаток сушат при 100°С в вакууме.
Выход: 50 мг (53% от теории),
К-значение: 0,3 (силикагель, метиленхлорид/этанол/аммиак в соотношении 5:1:0,01), С26Η25N3О3, масс-спектр (ЕИ): т/ζ = 426 [М-Н-].
Аналогично примеру 5 получают следующие соединения:
(1) 3 -Ζ-[ 1 -(4-метиламинометиланилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 3^-[1-(4-(№бензил-Кметиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинона,
К-значение: 0,2 (силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 10:1:0,01),
С25Н23КО3, масс-спектр (ЕИ): т/ζ = 412 [М-Н-];
(2) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(К(2-метиламиноэтил)-Кметилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 3^-[1-(4-((2-(Кбензил-К метиламино)этил)-Кметилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона,
К-значение: 0,3 (силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 10:1:0,01), масс-спектр (ЕИ): т/ζ = 519 [М-Н-];
(3) 3^-[1-(4-(К(2-аминоэтил)-Кметилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 3-Ζ-| 1-(4-(№цианометил-№метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона,
К-значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 5:1:0,01),
С26Н26КО58, масс-спектр (Е80: т/ζ = 505 [М-Н-];
(4) 3^-[1-(4-(№(3-метиламинопропил)-Кметилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 3^-[1-(4-(№(3-(№бензил-К метиламино)пропил)-Кметилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинона,
- 55 006080
К-значение: 0,3 (силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 5:1:0,01), С28Н30N4О58, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 533 [М-Н-];
(5) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(пиперазин-1-илметилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 3^-[1-(4-(№((4-бензилпиперазин-1ил)метилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона,
Назначение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), С30Н31N5О4, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 524 [М-Н-];
(6) 3^-[1-(4-(№(метиламинометилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают, из 3^-[1-(4-(№((№бензил-№метиламино)метилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона,
К-значение: 0,3 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), С2-Н26N4О4, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 469 [М-Н-];
(7) 3^-[1-(4-(№((2-метиламиноэтил)карбонил)-№[-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 3^-[1-(4-(№((2-(№бензил-№ метиламино)этил)карбонил)-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона,
К-значение: 0,3 (силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 5:1:0,01), С28Н28N4О4, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 483 [М-Н-].
Пример 6. 3 ^-[1-(4-уреидометиланилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон.
300 мг 3^-[1-(4-аминометиланилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона растворяют в 15 мл метанола и добавляют 200 мл триэтиламина. После этого добавляют 400 мг цианата калия в 5 мл воды. После перемешивания в течение 2 дней при комнатной температуре реакционный раствор упаривают на роторном испарителе, остаток растворяют в метиленхлориде и по одному разу промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают на роторном испарителе. Остаток сушат при 100°С в вакууме.
Выход: 100 мг (21% от теории),
К-значение: 0,7 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 5:1), масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 441 [М-Н-].
Пример 7. 3^-[1-(4-гуанидинометиланилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон.
300 мг 3^-[1-(4-аминометиланилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона растворяют в 5 мл диметилформамида и добавляют 300 мл триэтиламина. После этого добавляют 700 мг амидина 3,5-диметилпиразол-1-карбоновой кислоты в 5 мл диметилформамида. После перемешивания в течение одного дня при комнатной температуре реакционный раствор упаривают на роторном испарителе. Остаток сушат при 100°С в вакууме.
Выход: 200 мг (87% от теории),
К-значение: 0,1 (обращенная фаза КР 8, метанол/5%-ный раствор поваренной соли в соотношении 6:4),
С25Н23^О3, масс-спектр: т/ζ = 441 [М4].
Пример 8. 3 -Ζ-[ 1 -(4-ацетиламинометиланилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон.
100 мг 3^-[1-(4-аминометиланилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона растворяют в 5 мл ледяной уксусной кислоты, добавляют 0,1 мл ангидрида уксусной кислоты и смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. После этого реакционный раствор сливают в насыщенный раствор соды и четырежды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают на роторном испарителе. Остаток сушат при 100°С в вакууме.
Выход: 20 мг (23% от теории),
Кгзначение: 0,4 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1), С26Н23N3О4, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 440 [М-Н-].
Аналогично примеру 8 получают следующие соединения:
(1) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№метилсульфониламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон: указанное соединение получают из 3^-[1-(4-аминометиланилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинона и метансульфонилхлорида/триэтиламина,
К-значение: 0,7 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 5:1), С25Н23N3О58,
- 56 006080 масс-спектр (ЕШ): т/ζ = 476 [М-Н-];
(2) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(4-бензоилпиперазин-1-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон: указанное соединение получают из 3^-[1-(4-(пиперазин-1-илметил)анилино)-1фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона и бензоилхлорида,
К-значение: 0,7 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1), С35Η32N4Ο4, масс-спектр (ЕШ): т/ζ = 571 [М-Н-];
(3) 3 -Ζ-[ 1 -(4-((Ν-(3 -ацетиламинопропил)-№метиламино)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 3^-[1-(4-((№(3-аминопропил)-№ метиламино)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона,
К-значение: 0,3 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), С30Η32N4Ο4, масс-спектр (ЕШ): т/ζ - 511 [М-Н-].
Пример 9. 3 ^-[1-(4-(пиперидин-1-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-карбокси-2-индолинон.
0,8 г 3 -Ζ-[ 1 -(4-(пиперидин-1-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинона растворяют в 30 мл этанола, добавляют 8,3 мл 1н. едкого натра и смесь перемешивают в течение 1 ч при 80°С. После охлаждения нейтрализуют с помощью 8,3 мл 1н. соляной кислоты. Выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией, промывают водой, этанолом и простым эфиром и сушат в вакууме при 100°С.
Выход: 0,7 г (89% от теории),
К-значение: 0,2 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 5:2),
С28К7^О3, масс-спектр: т/ζ = 453 [М+].
Аналогично примеру 9 получают следующие соединения:
(1) 3^-[1-(4-броманилино)-1-фенилметилен]-6-карбокси-2-индолинон: указанное соединение получают из 3 -Ζ-[1 -(4-броманилино)- 1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинона,
К-значение: 0,4 (силикагель, толуол/уксусный эфир в соотношении 5:1), С22Η15В^N2Ο3, масс-спектр (ЕШ): т/ζ = 435/437 [Μ+Η+];
(2) 3 -Ζ- [ 1 -(3 -(диметиламинометил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-карбокси-2-индолинон: указанное соединение получают из 3^-[1-(3-(диметиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинона,
К-значение: 0,7 (обращенная фаза КР 8, метанол/5%-ный раствор поваренной соли в соотношении 4:1),
С ЛАЕС);, масс-спектр (ЕШ): т/ζ = 414 [М+Н+];
(3) 3^-[1-(4-(диметиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-карбокси-2-индолинон: указанное соединение получают из 3^-[1-(4-(диметиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинона,
К-значение: 0,7 (обращенная фаза КР 8, метанол/5%-ный раствор поваренной соли в соотношении 4:1),
С ЛАЕС);, масс-спектр (ЕШ): т/ζ = 412 [М-Н-];
(4) 3 -Ζ-[ 1 -(4-[(2,6-диметилпиперидин-1-ил)метил]анилино)-1-фенилметилен]-6-карбокси-2-индолинон: указанное соединение получают из 3^-[1-(4-[(2,6-диметилпиперидин-1-ил)метил]анилино)-1фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинона,
К-значение: 0,6 (обращенная фаза КР 8, метанол/5%-ный раствор поваренной соли в соотношении 4:1), СзοΗз1NзΟз, масс-спектр (ЕШ): т/ζ = 482 [М+Н+];
(5) 3 -Ζ-[ 1 -(4-( 1 -метилимидазол-2-ил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-карбокси-2-индолинон: указанное соединение получают из 3^-[1-(4-(1-метилимидазол-2-ил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона,
К-значение: 0,6 (обращенная фаза КР 8, метанол/5%-ный раствор поваренной соли в соотношении 4:1), масс-спектр (ЕШ): т/ζ = 435 [М-Н-];
(6) 3^-[1-(4-(№ацетил-№диметиламинокарбонилметиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-карбокси-2-индолинон: указанное соединение получают из 3^-[1-(4-(№ацетил-№ диметиламинокарбонилметиламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона,
К-значение: 0,3 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1), С28Η26N4Ο5, масс-спектр (ЕШ): т/ζ = 497 [М-Н-];
- 57 006080 (7) 3^-[1-(4-этиламинометиланилино)-1-фенилметилен]-6-карбокси-2-индолинон: указанное соединение получают из 3^-[1-(4-этиламинометиланилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона,
Ягзначение: 0,6 (обращенная фаза ЯР 8, метанол/5%-ный раствор поваренной соли в соотношении 4:1), С25Η23N3О3, масс-спектр (Ε8Ι): т/ζ = 412 [М-Н-];
(8) 3-Ζ-[ 1 -(4-Щ-диметиламинометилкарбонил-Ы-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-карбокси-2-индолинон: указанное соединение получают из 3^-[1-(4-Щ-диметиламинометилкарбонил-Ыметиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона,
Я^-значение: 0,6 (обращенная фаза ЯР 8, метанол/5%-ный раствор поваренной соли в соотношении 4:1), С27Η26N4О4, масс-спектр (Ε8Ι): т/ζ = 469 [М-Н+];
(9) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ы-трет-бутоксикарбонилэтиламинометил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-карбокси-2индолинон: указанное соединение получают из 3^-[1-(4-(Ы-трет-бутоксикарбонилэтиламинометил) анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинона,
Ягзначение: 0,4 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1),
Сз0Ηз1NзО5, масс-спектр (Ε8Ι): т/ζ = 512 [М-Н-];
(10) 3 -Ζ-[1 -(4-(Щ-карбоксиметил-И-метиламино)метил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 3^-[1-(4-((Ы-этоксикарбонилметил-М-метиламино)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона,
Ягзначение: 0,4 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 6:1), С27Η25N3О5, масс-спектр (Ε8Ι): т/ζ = 470 [М-Н-].
Пример 10. 3 -Ζ-[ 1 -(4-(пиперидин-1-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон.
0,9 г 3^-[1-(4-(пиперидин-1-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-карбокси-2-индолинона суспендируют в 35 мл диметилформамида и добавляют 0,4 г карбонилдиимидазола. Смесь перемешивают в течение 14 ч при 80°С. После этого добавляют 20 мл метанола и перемешивают еще в течение 3 ч при 50°С. Далее отгоняют растворитель и остаток очищают на силикагелевой колонке с использованием в качестве растворителя смеси метиленхлорид/метанол (в соотношении 3:1).
Выход: 0,5 г (49% от теории),
Ягзначение: 0,5 (оксид алюминия, метиленхлорид/метанол в соотношении 30:1), С29И29М3О3, масс-спектр (Ε8Ι): т/ζ = 468 [М+Н+].
Аналогично примеру 10 получают следующие соединения:
(1) 3 -Ζ - [ 1-(4-(пиперидин-1 -илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-бензилоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 3^-[1-(4-(пиперидин-1-илметил)анилино)-1-фенилметилен]6-карбокси-2-индолинона и бензилового спирта,
Ягзначение: 0,6 (оксид алюминия, метиленхлорид/метанол в соотношении 30:1),
С35И33М3О3, масс-спектр: т/ζ = 543 [М4];
(2) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(пиперидин-1-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-изопропилоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 3^-[1-(4-(пиперидин-1-илметил)анилино)-1-фенилметилен]6-карбокси-2-индолинона и изопропанола,
Ягзначение: 0,4 (оксид алюминия, метиленхлорид/изопропанол в соотношении 30:1), масс-спектр: т/ζ = 495 [М+];
(3) 3 -Ζ-[ 1-(4-(пиперидин-1 -илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-пропилоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 3^-[1-(4-(пиперидин-1-илметил)анилино)-1-фенилметилен]6-карбокси-2-индолинона и н-пропанола,
Ягзначение: 0,7 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 5:1),
С31Щ3ЩО3, масс-спектр: т/ζ = 495 [М4];
(4) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(пиперидин-1-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-бутилоксикарбонил-2-индолинон: указанное соединение получают из 3^-[1-(4-(пиперидин-1-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6карбокси-2-индолинона и н-бутанола,
Ягзначение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1), С32Η35N3О3, масс-спектр: т/ζ = 509 [М-];
- 58 006080 (5) 3^-[1-(4-броманилино)-1-фенилметилен]-6-карбамоил-2-индолинон: указанное соединение получают из 3^-[1-(4-броманилино)-1-фенилметилен]-6-карбокси-2-индолинона и аммиака,
В-значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1), С22Н16Β^N2О3, масс-спектр: т/ζ = 432/434 [М-Н-];
(6) 3 -Ζ-[1-(4-( пиперидин-1 -илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этилкарбамоил-2-индолинон: указанное соединение получают из 3^-[1-(4-(пиперидин-1-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-карбокси2-индолинона и газообразного этиламина,
В-значение: 0,6 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 5:1), С30Η32N4Ο2, масс-спектр: т/ζ = 480 [М-];
(7) 3^-[1-(4-(диметиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-[(2-метоксиэтокси)карбонил]-2индолинон: указанное соединение получают из 3^-[1-(4-(диметиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-карбокси-2-индолинона и метилгликоля,
В-значение: 0,8 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1), С25Η23N3Ο3, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 470 [М-Н-];
(8) 3^-[1-(4-(диметиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-[(2-диметиламиноэтокси)карбонил]-2-индолинон: указанное соединение получают из 3^-[1-(4-(диметиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-карбокси-2-индолинона и 2-диметиламиноэтанола,
В-значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 5:2),
С29Н32^Оэ, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 483 [М-Н-];
(9) 3^-[1-(4-(диметиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-[(2-№трет-бутоксикарбониламиноэтокси)карбонил]-2-индолинон: указанное соединение получают из 3^-[1-(4-(диметиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-карбокси-2-индолинона и 2-№трет-бутоксикарбониламиноэтанола,
В-значение: 0,8 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 5:2), С32Η36N4Ο5, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 412 [М-Н-];
(10) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(диметиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-[(2,2,2-трифторэтокси)карбонил]2-индолинон: указанное соединение получают из 3^-[1-(4-(диметиламинометил)анилино)-1фенилметилен]-6-карбокси-2-индолинона и 2,2,2-трифторэтанола,
В-значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 5:1),
С27Н24?3^О3, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 494 [М-Н-].
Пример 11. 3^-[1-(4-(пиперидин-1-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-карбамоил-2-индолинон.
0,9 г 3^-[1-(4-(пиперидин-1-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-карбокси-2-индолинона, 0,8 г ТБТУ и 0,4 г ГОБТ суспендируют в 25 мл диметилформамида и добавляют 1,0 мл триэтиламина. Смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. После этого при 10-15°С в течение 15 мин барботируют газообразным аммиаком и перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отделяют вакуум-фильтрацией, промывают водой, этанолом и простым эфиром и сушат в вакууме при 100°С.
Выход: 0,6 г (64% от теории),
В-значение: 0,4 (обращенная фаза ВР 8, метанол/5%-ный раствор поваренной соли в соотношении 6:4), С28Η28N4Ο2, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 453 [М+Н+].
Аналогично примеру 11 получают следующие соединения:
(1) 3 -Ζ- [ 1 -(4-(пиперидин-1 -илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-диметилкарбамоил-2-индолинон: указанное соединение получают из 3-2-[1-(4-(пиперидин-1-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6карбокси-2-индолинона и гидрохлорида диметиламина/диизопропилэтиламина,
В-значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 5:1), С30Η32N4Ο2, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 481 [М+Н+];
(2) 3 -Ζ - [ 1 -(4-(пиперидин-1-илметил)анилино)-1-фенилметилен] -6-(№этил-№метилкарбамоил)-2индолинон: указанное соединение получают из 3^-[1-(4-(пиперидин-1-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-карбокси-2-индолинона и №этил-№метиламина,
В-значение: 0,5 (оксид алюминия, метиленхлорид/этанол в соотношении 20:1), С31Η34N4Ο2, масс-спектр (ЕМ): т/ζ = 495 [М+Н+];
- 59 006080 (3) 3^-[1-(4-(пиперидин-1-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метилкарбамоил-2-индолинон: указанное соединение получают из 3^-[1-(4-(пиперидин-1-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6карбокси-2-индолинона и гидрохлорида метиламина/диизопропилэтиламина,
К-значение: 0,3 (оксид алюминия, метиленхлорид/этанол в соотношении 20:1), С29Н30N4О2, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 467 [М+Н+];
(4) 3^-[1-(3-(диметиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метилкарбамоил-2-индолинон: указанное соединение получают из 3^-[1-(3-(диметиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-карбокси-2индолинона и гидрохлорида метиламина/триэтиламина,
К-значение: 0,3 (силикагель, метиленхлорид/этанол в соотношении 2:1), С26Н26N4О2, масс-спектр: т/ζ = 426 [М+];
(5) 3 -Ζ-[1 -(4-(пиперидин-1-илметил)анилино)-1-фенилметилен] -6-(2-гидроксиэтилкарбамоил)-2индолинон: указанное соединение получают из 3^-[1-(4-(пиперидин-1-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-карбокси-2-индолинона и этаноламина/диизопропилэтиламина,
К-значение: 0,5 (оксид алюминия, метиленхлорид/метанол в соотношении 20:1), С30Н32N4О3, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 495 [М-Н-];
(6) 3 -Ζ- [ 1 -(4-(пиперидин-1 -илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-диэтилкарбамоил-2-индолинон: указанное соединение получают из 3^-[1-(4-(пиперидин-1-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6карбокси-2-индолинона и гидрохлорида диэтиламина/диизопропилэтиламина,
К-значение: 0,8 (оксид алюминия, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1), С32Н36N4О2, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 509 [М+Н+];
(7) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№трет-бутоксикарбонилэтиламинометил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-карбамоил-2индолинон: указанное соединение получают из 3^-[1-(4-(№трет-бутоксикарбонилэтиламинометил) анилино)-1-фенилметилен]-6-карбокси-2-индолинона,
К-значение: 0,3 (силикагель, толуол/этилацетат/этанол в соотношении 4:2:1), С30Н32N4О4, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 511 [М-Н-];
(8) 3^-[1-(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-карбамоил-2-индолинон: указанное соединение получают из 3^-[1-(4-(№диметиламинометилкарбонил-№ метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-карбокси-2-индолинона,
К-значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 5:1:0,01), С27Н27^Оз, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 468 [М-Н-].
Пример 12. 3^-[1-(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон х лимонная кислота.
3,25 г моногидрата лимонной кислоты помещают в 50 мл метанола и при комнатной температуре добавляют 5,0 г 3^-[1-(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинона. Полученный раствор концентрируют, остаток промывают простым эфиром и перекристаллизовывают из этилацетата.
Выход: 6.3 г (90% от теории),
К-значение: 0,6 (силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 5:1:0,01),
К: 198°С, С28Н28N4О5 X С6Н8О7, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 483 [М-Н-], элементный анализ: рассч.: С 60,34 Н 5,37 N 8,28 обнаруж.:С 59,98 Н 5,25 N 8,13
Аналогично примеру 12 получают следующее соединение:
(1) 3 -Ζ-[1 -(4-(диметиламинометил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон х метансульфоновая кислота: указанное соединение получают из 3^-[1-(4-(диметиламинометил)анилино)1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона и метансульфоновой кислоты,
К-значение: 0,6 (силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 5:1:0,01),
V 275°С
С26Н25^Оз X СН4О38, масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 426 [М-Н-], элементный анализ: рассч.: С 61,92 Н 5,59 N 8,03 8 6,12 обнаруж.: С 61,43 Н 5,87 N 7,85 8 5,39
Аналогично описанным выше примерам можно получить следующие соединения:
(1) 3-Ζ-( 1 -анилино-1 -фенилметилен)-6-этоксикарбонил-2-индолинон,
- 60 006080 (2) 3-Ζ-[1 -(4-нитроанилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (3) 3-Ζ-[1 -(4-фторанилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (4) 3-Ζ-[1 -(4-хлоранилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (5) 3-Ζ-[1 -(4-йоданилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (6) 3-Ζ-[1 -(4-цианоанилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (7) 3-Ζ-[1 -(4-метоксианилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (8) 3-Ζ-[1 -(4-этоксианилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (9) 3-Ζ-[1 -(4-трифторметиланилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (10) 3-Ζ-[1 -(4-метиланилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (11) 3-Ζ-[1 -(4-метилмеркаптоанилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (12) 3-Ζ-[1 -(4-аминометиланилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (13) 3-Ζ-[1 -(4-(изопропиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (14) 3-Ζ-[1 -(4-(анилинометил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (15) 3-Ζ-[1 -(4-(пропиламинометил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (16) 3 ^-[1-(4-(бутиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (17) 3-Ζ-[1 -(4-(изобутиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (18) 3-Ζ-[1 -(4-(циклогексиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (19) 3-Ζ-[1 -(4-(бензиламинометил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (20) 3 -Ζ-[ 1 -(4-((№этил-№метиламино)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (21) 3^-[1-(4-((Ц-метил-№пропиламино)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (22) 3 -Ζ-[ 1 -(4-((№изопропил-№метиламино)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (23) 3^-[1-(4-((Ц-этил-№пропиламино)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (24) 3 -Ζ-[ 1 -(4-((№этил-№изопропиламино)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (25) 3-Ζ-[1 -(4-(дипропиламинометил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (26) 3^-[1-(4-(диизопропиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (27) 3^-[1-(4-((Ц-бензил-№этиламино)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (28) 3-Ζ-[1 -(4-(дибензиламинометил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (29) 3-Ζ-[1 -(4-(3,6-дигидρо-2Η-пиρидин-1-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (30) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(3,5-диметилпиперидин-1-илметил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (31) 3-Ζ-[1 -(4-(азепан-1 -илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (32) 3-Ζ-[1 -(4-(пиперазин-1 -илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (33) 3-Ζ-[1 -(4-(морфолин-4-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (34) 3-Ζ-[1 -(4-(тиоморфолин-4-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (35) 3^-[1-(4-(1-оксотиоморфолин-4-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (36) 3 -Ζ-[ 1 -(4-( 1,1 -диоксотиоморфолин-4-илметил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (37) 3^-[1-(4-(ацетиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (3 8) 3-Ζ-[1 -(4-(2-аминоэтил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (3 9) 3-Ζ-[1 -(4-(2-метиламиноэтил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (40) 3-Ζ-[1 -(4-(2-этиламиноэтил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (41) 3-Ζ-[1 -(4-(2-диэтиламиноэтил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (42) 3-Ζ-[1 -(4-(2-пиперидин-1-илэтил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (43) 3-Ζ-[1 -(4-(2-ацетиламиноэтил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (44) 3-Ζ-[1 -(4-(3-аминопропил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (45) 3-Ζ-[1 -(4-(3-диметиламинопропил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (46) 3^-[1-(4-(№аминометилкарбонил-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (47) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№метиламинометилкарбонил-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (48) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№этиламинометилкарбонил-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон,
- 61 006080 (49) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№диэтиламинометилкарбонил-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (50) 3 -Ζ-[1 -(4-(№(пиперидин-1-илметилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон, (51) 3^-[1-(4-(№(морфолин-4-илметилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон, (52) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(пиперазин-1-илметилкарбонил)-№метиламино]анилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон, (53) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(2-аминоэтилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (54) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(2-метиламиноэтилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (55) 3^-[1-(4-(№(2-диэтиламиноэтилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон, (56) 3^-[1-(4-(№ацетил-№(2-аминоэтил)амино)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (57) 3^-[1-(4-(№ацетил-№(2-метиламиноэтил)амино)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (58) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№ацетил-№(2-метиламинопропил)амино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (59) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№ацетил-№(2-пиперидин-1-илэтил)амино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (60) 3^-[1-(4-(№ацетил-№(аминокарбонилметил)амино)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (61) 3 -2-[ 1 -(4-(№ацетил-№(диметиламинокарбонилметил)амино)анилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон, (62) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№ацетил-№(пиперидин-1-илкарбонилметил)амино)анилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон, (63) 3^-[1-(4-(№метил-№(аминокарбонил)амино)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (64) 3-Ζ-[ 1 -(4-(№метил-№(метиламинокарбонил)амино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (65) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№метил-№(диметиламинокарбонил)амино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (66) 3-Ζ-[ 1 -(4-(№метил-№(пиперидин-1-илкарбонил)амино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (67) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(2-аминоэтил)-№метилсульфониламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (68) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(2-метиламиноэтил)-№метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон, (69) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(2-этиламиноэтил)-№метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон, (70) 3^-[1-(4-(№(2-диэтиламиноэтил)-№метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон, (71) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(2-пирролидин-1-илэтил)-№метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон, (72) 3^-[1-(4-(№(2-пиперидин-1-илэтил)-№метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон, (73) 3^-[1-(4-(№(2-пиперазин-1-илэтил)-№метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон, (74) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(2-(морфолин-4-ил)этил)-№метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон, (75) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(аминокарбонилметил)-№метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон, (76) 3 -Ζ- [ 1 -(4-(Ν-( метиламинокарбонилметил )-Ν -метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (77) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(этиламинокарбонилметил)-№метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]6-этоксикарбонил-2-индолинон, (78) 3^-[1-(4-(№(№(2-диметиламиноэтил)-№метиламино)карбонилметил)-№метилсульфониламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (79) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(диэтиламинокарбонилметил)-№метилсульфониламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон,
- 62 006080 (80) 3-Ζ-[ 1 -(4-Щ-(пирролидин-1-илкарбонилметил)-№метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (81) 3 -Ζ-[1 -(4-Щ-(пиперидин-1-илкарбонилметил)-№метилсульфониламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (82) 3 -Ζ-[ 1 -(4-Щ-(пиперазин-1-илкарбонилметил)-№метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (83) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ц-((морфолин-4-ил)карбонилметил)-№метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (84) 3-Ζ-[1 -(4-(2-диметиламиноэтокси)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (85) 3^-[1-(4-(3-диметиламинопропокси)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (86) 3-Ζ-[1 -(4-(аминокарбонилметил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (87) 3-Ζ-[1 -(4-(2-аминокарбонилэтил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (88) 3-Ζ-[1 -(4-(пиридин-2-ил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (89) 3-Ζ-[1 -(4-(пиридин-3-ил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (90) 3-Ζ-[1 -(4-(пиридин-4-ил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (91) 3-Ζ-[1 -(4-Щ-ацетил-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (92) 3^-[1-(4-Щ-этилкарбонил-№(диметиламинокарбонилметил)амино)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (93) 3-Ζ-[1 -(карбамоилметиланилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (94) 3-Ζ-[1 -(4-диметилкарбамоилметиланилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (95) 3-Ζ-[1 -(4-(пиперидин-1 -илметил)анилино)метилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (96) 3-Ζ-[1 -(4-(пиперидин-1 -илметил)анилино)пропилиден]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (97) 3-Ζ-[1 -(4-(пиперидин-1 -илметил)анилино)бутилиден]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (98) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ν-(3 -диметиламинопропил)-№ацетиламино)анилино)метилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (99) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ν-(3 -диметиламинопропил)-№ацетиламино)анилино)этилиден]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (100) 3^-[1-(4-Щ-(3-диметиламинопропил)-Х-ацетиламино)анилино)пропилиден]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (101) 3^-[1-(4-Щ-(3-диметиламинопропил)-Х-ацетиламино)анилино)бутилиден]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (102) 3^-[1-(4-Щ-(2-диметиламиноэтил)-Х-метилсульфониламино)анилино)метилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (103) 3^-[1-(4-(Ц-(2-диметиламиноэтил)-Х-метилсульфониламино)анилино)пропилиден]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (104) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ц-(2-диметиламиноэтил)-Х-метилсульфониламино)анилино)бутилиден]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (105) 3 -Ζ-[1 -(4-тетразол-5-иланилино)метилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (106) 3-Ζ-[1 -(4-тетразол-5 -иланилино)этилиден]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (107) 3-Ζ-[1 -(4-тетразол-5 -иланилино)пропилиден]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (108) 3-Ζ-[1 -(4-тетразол-5 -иланилино)бутилиден]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (109) 3 -Ζ-[1 -(4-карбоксианилино)метилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (110) 3-Ζ-[1 -(4-карбоксианилино)пропилиден]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (111) 3^-[1-(4-карбоксианилино)бутилиден]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (112) 3^-[1-(4-Щ-(3-диметиламинопропионил)-Х-диметиламинокарбонилметиламино)анилино)-1фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (113) 3 -Ζ-[ 1 -(4-Щ-(4-диметиламинобутирил)-Х-диметиламинокарбонилметиламино)анилино)-1фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (114) 3^-[1-(4-Щ-диметиламинокарбонилметил-Х-(2-диметиламиноэтилсульфонил)амино) анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (115) 3^-[1-(4-Щ-диметиламинокарбонилметил-Х-(3-диметиламинопропилсульфонил)амино) анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (116) 3 -Ζ-[ 1 -(4-((2-гидроксиэтил)аминометил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (117) 3 -Ζ-[ 1 -(4-((2-метоксиэтил)аминометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (118) 3 -Ζ-[ 1 -(4-((2-диметиламиноэтил)аминометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (119) 3-2-[1 -(4-((3 -диметиламинопропил)аминометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил2-индолинон, (120) 3^-[1-(4-(Щ-трет-бутоксикарбонил-2-аминоэтил)аминометил)анилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон,
- 63 006080 (121) 3-Ζ-[1 -(4-((№трет-бутоксикарбонил-3-аминопропил)аминометил)анилино)-1-фенилметилен]6-этоксикарбонил-2-индолинон, (122) 3^-[1-(4-((2-аминоэтил)аминометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (123) 3 -Ζ-[ 1-(4-((3 -аминопропил)аминометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (124) 3 -Ζ-[ 1 -(4-((2-ацетиламиноэтил)аминометил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (125) 3-Ζ-[1-(4-((3 -ацетиламинопропил)аминометил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил2-индолинон, (126) 3 -Ζ-[ 1 -(4-((2-метилсульфониламиноэтил)аминометил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (127) 3 -Ζ-[ 1-(4-((3 -метилсульфониламинопропил)аминометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (128) 3-Ζ-[1 -(4-(Л-(Л-трет-бутоксикарбонил-2-ам иноэтил )-Ν -метиламинометил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (129) 3-Ζ-[ 1 -(4-(Н-(2-аминоэтил)-№метиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (130) 3 -Ζ-[ 1-(4-(№(2-ацетиламиноэтил)-№метиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (131) 3-Ζ-[1 -(4-(№(2-метилсульфониламиноэтил)-№метиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]6-этоксикарбонил-2-индолинон, (132) 3-Ζ-[ 1 -(4-(карбоксиметиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (133) 3-Ζ-[ 1-(4-(этоксикарбонилметиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (134) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(карбамоилметиламинометил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (135) 3-Ζ-[1 -(4-(диметилкарбамоилметиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил2-индолинон, (136) 3-Ζ-[ 1 -(4-(метилкарбамоилметиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (137) 3 -Ζ-[ 1-(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)-3 -аминоанилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (138) 3 -Ζ-[ 1-(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)-3 -нитроанилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (139) 3-Ζ-[1 -(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)-3 -ацетиламиноанилино)-1фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (140) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)-3 -метилсульфониламиноанилино)1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (141) 3-Ζ-[1 -(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)-3 -цианоанилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (142) 3^-[1-(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)-3-гидроксианилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (143) 3-Ζ-[1 -(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)-3 -метоксианилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (144) 3-Ζ-[1 -(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)-3 -этоксикарбониланилино)-1фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (145) 3-Ζ-[1 -(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)-3 -карбоксианилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (146) 3^-[1-(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)-3-карбамоиланилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (147) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)-3 -хлоранилино)-1 -фенилметилен]6-этоксикарбонил-2-индолинон, (148) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)-3 -фторанилино)-1-фенилметилен]-
6-этоксикарбонил-2-индолинон, (149) 3^-[1-(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)-3-броманилино)-1-фенилметилен]6-этоксикарбонил-2-индолинон, (150) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)-3 -метиланилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (151) 3^-[1-(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)-3 -трифторметиланилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон,
- 64 006080 (152) 3 ^-[1-(4-Щ-диметиламинометилкарбонил-№метиламино)-3,5-диброманилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (153) 3^-[1-(4-Щ-диметиламинометилкарбонил-№метиламино)-3,5-дихлоранилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (154) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(диметиламинометил)-3 -аминоанилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (155) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(диметиламинометил)-3 -нитроанилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (156) 3 -Ζ-[ 1-(4-(диметиламинометил)-3 -ацетиламиноанилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил2-индолинон, (157) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(диметиламинометил)-3 -(метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон, (158) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(диметиламинометил)-3 -цианоанилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (159) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(диметиламинометил)-3 -гидроксианилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (160) 3 -Ζ-[ 1-(4-(диметиламинометил)-3 -метоксианилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (161) 3 -Ζ-[1 -(4-(диметиламинометил)-3 -(этоксикарбонил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (162) 3 -Ζ - [ 1 -(4-(диметиламинометил)-3 -карбоксианилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (163) 3^-[1-(4-(диметиламинометил)-3-карбамоиланилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (164) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(диметиламинометил)-3 -хлоранилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (165) 3 -Ζ-[ 1-(4-(диметиламинометил)-3 -фторанилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (166) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(диметиламинометил)-3 -броманилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (167) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(диметиламинометил)-3 -метиланилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (168) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(диметиламинометил)-3-трифторметиланилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (169) 3^-[1-(4-(диметиламинометил)-3,5-диброманилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (170) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(диметиламинометил)-3,5-дихлоранилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (171) 3^-[1-(4-Щ-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (172) 3 -Ζ- [ 1 -(4-(Ν-( имидазо-1-илметилкарбонил )-Ν -метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон, (173) 3^-[1-(4-(Ц-(фталимидо-2-илметилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон, (174) 3^-[1-(4-Щ-аминометилкарбонил-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (175) 3 -Ζ - [ 1 -(4-(К-ацетиламинометилкарбонил-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (176) 3^-[1-(4-Щ-метилсульфониламинометилкарбонил-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (177) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ц-(Щ-(2-метоксиэтил)-№метиламино)метилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1 фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (178) 3^-[1-(4-Щ-(Щ-(2-диметиламиноэтил)-№метиламино)метилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (179) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ц-((ди-(2-гидроксиэтил)амино)метилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (180) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ц-диметиламинометилкарбонил-№метиламино)анилино)метилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (181) 3 -Ζ-[ 1 -(4-Щ-диметиламинометилкарбонил-№метиламино)анилино)этилиден]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (182) 3 -Ζ-[ 1 -(4-Щ-диметиламинометилкарбонил-№метиламино)анилино)пропилиден]-6-этоксикарбонил-2-индолинон,
- 65 006080 (183) 3^-[1-(4-(№диметиламинометилкарбонил-Ы-метиламино)анилино)бутилиден]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (184) 3^-[1-(4-(диметиламинометил)анилино)метилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (185) 3^-[1-(4-(диметиламинометил)анилино)этилиден]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (186) 3^-[1-(4-(диметиламинометил)анилино)пропилиден]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (187) 3 -Ζ-[1 -(4-(диметиламинометил)анилино)бутилиден]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (188) 3 -Ζ - [ 1 -(4-(№диметиламинокарбонилметиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (189) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ν-(3 -диметиламинопропил)-Ы-ацетиламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (190) 3 -Ζ-[ 1 -(4-((имидазолидин-2,4-дион-5-илиден)метил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (191) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№((2-диметиламиноэтил)карбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон, (192) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№трет-бутоксикарбониламинометил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил2-индолинон, (193) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(2-оксопирролидин-1-илметил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (194) 3 -Ζ-[ 1-(4-(Ы-аминокарбонилметил-Ы-метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон, (195) 3 -Ζ - [ 1 -(4-(№цианометил-Ы-метилсульфониламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (196) 3 -Ζ-[1 -(4-(2-(имидазол-4-ил)этил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (197) 3-Ζ-[1-(4-((2-(Ν-бензил-Ы-метиламино)этил)-Ы-метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (198) 3 -Ζ-[1 -(4-циклогексиламиноанилино)-1 -фенилметилен] -6-этоксикарбонил-2-индолинон, (199) 3 -Ζ-[1 -(4-(имидазол-1-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (200) 3-Ζ-[1 -(4-(имидазол-1-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (201) 3 -Ζ-[1 -(№метилпиперидин-4-иламино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (202) 3 -Ζ-[1 -(4-(имидазол-4-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (203) 3 -Ζ-[ 1 -(4-((4-гидроксипиперидин-1-ил)метил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (204) 3-Ζ - [ 1-(4-((4-метоксипиперидин-1-ил)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (205) 3 -Ζ-[1 -(4-бензиланилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (206) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ν-(3 -трифторацетиламинопропил)-Ы-метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (207) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (208) 3 -Ζ-[1 -(4-( 1 -метилимидазол-2-ил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (209) 3 -Ζ-[1 -(4-( 1 -метилимидазол-2-ил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (210) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(2-диметиламиноэтил)-Ы-метилсульфониламино)-3-аминоанилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (211) 3 -Ζ-[ 1 -(4-((3 -(№бензил-Ы-метиламино)пропил)-Ы-метилсульфониламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (212) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(2-диметиламиноэтил)-Ы-ацетиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (213) 3-Ζ-[ 1 -(4-(№(2-диметиламиноэтил)-Ы-бутириламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (214) 3^-[1-(4-(№(2-диметиламиноэтил)-Ы-изобутириламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (215) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ы-(2-диметиламиноэтил)-Ы-бензоиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (216) 3^-[1-(4-(№(2-диметиламиноэтил)-Ы-ацетиламино)-3-аминоанилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон, (217) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(4-гидроксиметилпиперидин-1-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (218) 3^-[1-(4-(2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (219) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ы-(2-диметиламиноэтил)-Ы-пропилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон,
- 66 006080 (220) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ы-(2-диметиламиноэтил)-Н-бутилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен ]-6этоксикарбонил-2-индолинон, (221) 3^-[1-(4-(Ы-(2-диметиламиноэтил)-Н-фенилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон, (222) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ы-(2-диметиламиноэтил)-М-бензилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон, (223) 3 -Ζ-[ 1 -(4-((имидазолидин-2,4-дион-5-ил)метил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил2-индолинон, (224) 3^-[1-(4-((3-гидроксипирролидин-1-ил)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил2-индолинон, (225) 3^-[1-(4-(циклогексилилметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (226) 3-Ζ-[1 -(4-(циклогексилкарбонил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (227) 3-Ζ-[1 -(4-диэтиламинометиланилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (228) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(К-(н-гексил)-Ы-метиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (229) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ы-(2-диметиламиноэтил)-Н-(фуран-2-карбонил)амино)анилино)-1-фенилметилен]6-этоксикарбонил-2-индолинон, (230) 3^-[1-(4-(К-(2-диметиламиноэтил)-Н-(2-метоксибензоил)амино)анилино)-1-фенилметилен]6-этоксикарбонил-2-индолинон, (231) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(К-(2-диметиламиноэтил)-Ы-(пиридин-3-карбонил)амино)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (232) 3^-[1-(4-(Ы-(2-диметиламиноэтил)-Н-(фенилацетил)амино)анилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон, (233) 3 -Ζ-[1 -(4-(имидазол-2-ил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (234) 3 -Ζ-[1 -(4-( 1 -этилимидазол-2-ил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (235) 3 -Ζ-[1 -(4-( 1 -бензилимидазол-2-ил)анилино)-1 -феншшетилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (236) 3^-[1-(4-(М-(2-диметиламиноэтил)-Н-изопропилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]6-этоксикарбонил-2-индолинон, (237) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(К-((4-бензилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (238) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ы-(пирролидин-1-илметилкарбонил)-М-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон, (239) 3 -Ζ - [ 1-(4-(Ы-(2-диметиламиноэтил)-Н-ацетиламино)-3 -броманилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон, (240) 3^-[1-(4-(5-метилимидазол-4-ил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (241) 3 -Ζ-[1 -(4-(Ы-((2-диметиламиноэтил)карбонил)-М-изопропиламино)анилино)-1 -фенилметилен]6-этоксикарбонил-2-индолинон, (242) 3^-[1-(4-(М-((2-диметиламиноэтил)карбонил)-Н-бензиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон, (243) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ы-бутил-М-трет-бутоксикарбониламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (244) 3^-[1-(4-(М-((М-аминокарбонилметил-Н-метиламино)метилкарбонил)-Н-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (245) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(К-((Ы-бензил-Н-метиламино)метилкарбонил)-Н-метиламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (246) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(К-(ди(2-метоксиэтил)аминометилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (247) 3^-[1-(4-(Ы-((2-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)этил)карбонил)-Н-метиламино) анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (248) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(К-((2-(пиперидин-1-ил)этил)карбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1-фенилметилен ]6-этоксикарбонил-2-индолинон, (249) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ы-((2-(К-бензил-Н-метиламино)этил)карбонил)-Н-метиламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (250) 3^-[1-(4-(Ы-диметиламинометилкарбонил-Н-изопропиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон, (251) 3^-[1-(4-(Ы-(пиперидин-1-илметилкарбонил)-Н-изопропиламино)анилино)-1-фенилметилен]6-этоксикарбонил-2-индолинон, (252) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ы-((4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-М-изопропиламино) анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (253) 3^-[1-(4-(М-((М-бензил-Н-метиламино)метилкарбонил)-Н-бензиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон,
- 67 006080 (254) 3-Ζ - [ 1 -(4-(№диметиламинометилкарбонил-№бензиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон, (255) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(пиперидин-1-илметилкарбонил)-№бензиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон, (256) 3 -Ζ-[ 1 -(4-( 1,2,4-триазол-2-илметил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (257) 3 -Ζ-[ 1 -(4-( 1,2,3 -триазол-2-илметил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (258) 3 -Ζ-[ 1 -(4-( 1,2,3 -триазол-1-илметил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (259) 3 -Ζ-[ 1 -(4-((№аминокарбонилметил-№метиламино)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон, (260) 3 -Ζ-[ 1 -(4-((ди-(2-метоксиэтил)амино)метил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (261) 3^-[1-(4-((ди-(2-гидроксиэтил)амино)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (262) 3^-[1-(4-((№этоксикарбонилметил-№метиламино)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (263) 3-Ζ-[1 -(4-(азетидин-1 -илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (264) 3^-[1-(4-(№пропил-№трет-бутоксикарбониламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (265) 3^-[1-(4-((№(2-(2-метоксиэтокси)этил)-№метиламино)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон, (266) 3 -Ζ-[ 1 -(4-((№(трет-бутоксикарбонил-3-аминопропил)-№метиламино)метил)анилино)-1фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (267) 3-Ζ - [ 1 -(4-((№(метилкарбамоилметил)-№метиламино)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон, (268) 3 -Ζ-[ 1 -(4-((№(диметилкарбамоилметил)-№метиламино)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон, (269) 3^-[1-(4-((№пропил-№метиламино)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (270) 3^-[1-(4-((№(2-диметиламиноэтил)-№метиламино)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон, (271) 3^-[1-(4-((№(3-диметиламинопропил)-№метиламино)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон, (272) 3^-[1-(4-((№(2-метоксиэтил)-№метиламино)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (273) 3^-[1-(4-((№(2-гидроксиэтил)-№метиламино)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (274) 3 -Ζ-[ 1 -(4-((№(диоксолан-2-илметил)-№метиламино)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон, (275) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(3 -оксопиперазин-1-илметил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (276) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(П-(пиперазин-1-илметилкарбонил)-№изопропиламино)анилино)-1-фенилметилен]6-этоксикарбонил-2-индолинон, (277) 3-Ζ-[1 -(4-(№((2-(пиперазин-1-ил)этил)карбонил)-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон, (278) 3 -Ζ-[ 1 -(4-((Ν-(3 -аминопропил)-№метиламино)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (279) 3^-[1-(4-(№(3-метиламинопропил)-№метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон, (280) 3-Ζ-[1 -(4-уреидометиланилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (281) 3^-[1-(4-гуанидинометиланилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (282) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№метилсульфониламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (283) 3^-[1-(4-(4-бензоилпиперазин-1-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (284) 3^-[1-(4-((№(3-ацетиламинопропил)-№метиламино)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон, (285) 3 -Ζ-[ 1 -(4-((Ν-(3 -метилсульфониламинопропил)-№метиламино)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон,
- 68 006080 (286) 3 -Ζ-[ 1 -(4-((Ы-карбоксиметил-Н-метиламино)метил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (287) 3^-(1-анилино-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (288) 3-Ζ-[1 -(4-нитроанилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (289) 3^-[1-(4-фторанилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (290) 3-Ζ-[1 -(4-хлоранилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (291) 3-Ζ-[1 -(4-броманилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (292) 3-Ζ-[1 -(4-йоданилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (293) 3-Ζ-[1 -(4-цианоанилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (294) 3 -Ζ-[1 -(4-карбоксианилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (295) 3 -Ζ-[1 -(4-метоксианилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (296) 3 -Ζ-[1 -(4-это ксианилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (297) 3 -Ζ-[1 -(4-трифторметиланилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (298) 3 -Ζ-[1 -(4-метилмеркат'оанилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (299) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(изопропиламинометил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (300) 3 -Ζ-[1 -(4-(анилинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (301) 3-Ζ-[1 -(4-(изобутиламинометил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (302) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(циклогексиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (303) 3 -Ζ-[1 -(4-(бензиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (304) 3^-[1-(4-((Ы-метил-Н-пропиламино)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон, (305) 3 -Ζ-[ 1 -(4-((Ы-изопропил-Н-метиламино)метил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (306) 3 -2-[ 1 -(4-((М-этил-М-пропиламино)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон, (307) 3-Ζ-[1 -(4-((Ы-этил-Н-изопропиламино)метил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил2-индолинон, (308) 3^-[1-(4-(дипропиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (309) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(диизопропиламинометил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (310) 3 -Ζ-[ 1 -(4-((Ы-бензил-М-этиламино)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон, (311) 3^-[1-(4-(дибензиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (312) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (313) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(3,5-диметилпиперидин-1-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил2-индолинон, (314) 3-Ζ-[1 -(4-(азепан-1 -илметил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (315) 3 -Ζ-[1 -(4-(2-аминоэтил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (316) 3-7-[1 -(4-(2-метиламиноэтил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (317) 3 -Ζ-[1 -(4-(2-этиламиноэтил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (318) 3 -Ζ-[1 -(4-(2-диметиламиноэтил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (319) 3 -Ζ-[1 -(4-(2-диэтиламиноэтил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (320) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(2-пиперидин-1-илэтил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (321) 3 -Ζ-[1 -(4-(2-ацетиламиноэтил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (322) 3-Ζ-[1-(4-(3 -аминопропил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (323) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(3 -диметиламинопропил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (324) 3^-[1-(4-(М-аминометилкарбонил-Н-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (325) 3^-[1-(4-(Ы-этиламинометилкарбонил-Н-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (326) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(К-диэтиламинометилкарбонил-Ы-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон, (327) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(М-дипропиламинометилкарбонил-М-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон, (328) 3^-[1-(4-(Ы-((К-этил-Н-метиламино)метилкарбонил)-Н-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон,
- 69 006080 (329) 3 -Ζ-[ 1 -(4-Щ-(Щ-этил-Н-пропиламино)метилкарбонил)-Н-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (330) 3 -Ζ-[ 1 -(4-Щ-(Щ-метил-Н-пропиламино)метилкарбонил)-Н-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (331) 3 -Ζ-[ 1 -(4-Щ-диметиламинометилкарбонил-Н-этиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон, (332) 3 -2- [ 1 -(4-Щ-диметиламинометилкарбонил-Н-пропиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон, (333) 3 -Ζ-[ 1 -(4-Щ-диметиламинометилкарбонил-Н-бутиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон, (334) 3^-[1-(4-(Л-(2-аминоэтилкарбонил)-Н-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (335) 3^-[1-(4-Щ-(2-диэтиламиноэтилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон, (336) 3-Ζ-[ 1 -(4-Щ-ацетил-Ы-(2-аминоэтил)амино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон, (337) 3-Ζ-[ 1 -(4-Щ-ацетил-Ы-(2-метиламиноэтил)амино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (338) 3 -Ζ - [ 1 -(4-Щ-ацетил-И-(3 -метиламинопропил)амино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (339) 3^-[1-(4-(Л-ацетил-Н-(2-пиперидин-1-илэтил)амино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (340) 3^-[1-(4-Щ-ацетил-И-(аминокарбонилметил)амино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (341) 3 -Ζ-[ 1 -(4-Щ-ацетил-Н-(пиперидин-1-илкарбонилметил)амино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон, (342) 3^-[1-(4-Щ-метил-И-(аминокарбонил)амино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил2-индолинон, (343) 3^-[1-(4-Щ-метил-Н-(метиламинокарбонил)амино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (344) 3^-[1-(4-Щ-метил-И-(диметиламинокарбонил)амино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (345) 3 -Ζ - [ 1 -(4-Щ-метил-И-(пиперидин-1-илкарбонил)амино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (346) 3-Ζ - [ 1 -(4-Щ-(2-этиламиноэтил)-Н-метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон, (347) 3^-[1-(4-Щ-(2-диэтиламиноэтил)-Ы-метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон, (348) 3 -Ζ-[1 -(4-Щ-(2-пирролидин-1-илэтил)-Ы-метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон, (349) 3-Ζ-[ 1 -(4-(К-(2-пиперидин-1-илэтил)-Н-метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон, (350) 3 -Ζ-[ 1 -(4-Щ-(2-пиперазин-1-илэтил)-Ы-метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон, (351) 3 -Ζ-[ 1 -(4-Щ-(2-(4-морфолин-1-ил)этил)-И-метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]6-метоксикарбонил-2-индолинон, (352) 3 -Ζ-[ 1 -(4-Щ-(этиламинокарбонилметил)-Ы-метилсульфониламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (353) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Л-(диэтиламинокарбонилметил)-Н-метилсульфониламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (354) 3 -Ζ- [ 1 -(4-Щ-(пирролидин-1-илкарбонилметил)-Ы-метилсульфониламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (355) 3 -Ζ - [ 1-(4-Щ-(пиперидин-1-илкарбонилметил)-Ы-метилсульфониламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (356) 3 -Ζ-[ 1 -(4-Щ-(пиперазин-1-илкарбонилметил)-Ы-метилсульфониламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (357) 3 ^-[1-(4-Щ-((морфолин-4-ил)карбонилметил)-Ы-метилсульфониламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (358) 3^-[1-(4-(2-диметиламиноэтокси)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (359) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(3 -диметиламинопропокси)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон,
- 70 006080 (360) 3^-[1-(4-(аминокарбонилметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (361) 3^-[1-(4-(2-аминокарбонилэтил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (362) 3^-[1-(4-(пиридин-2-ил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (363) 3^-[1-(4-(пиридин-3-ил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (364) 3-Ζ-[ 1 -(4((№фенетил-И-метиламино)метил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон, (365) 3-Ζ-[ 1 -(4-(№ацетил-И-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (366) 3^-[1-(4-(Ы-этилкарбонил-Н-(диметиламинокарбонилметил)амино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (367) 3-Ζ-[ 1 -(4-(№метил-Ы-метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил2-индолинон, (368) 3 -Ζ-[1 -(4-карбоксиметиланилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (369) 3 -Ζ-[1 -(4-карбамоилметиланилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (370) 3^-[1-(4-диметилкарбамоилметиланилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (371) 3 -Ζ-[1 -(4-тетразол-5 -иланилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (372) 3 -Ζ-[1 -(4-(пиперидин-1-илметил)анилино)метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (373) 3 -Ζ-[1 -(4-(пиперидин-1-илметил)анилино)этилиден]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (374) 3 -Ζ-[1 -(4-(пиперидин-1-илметил)анилино)пропилиден]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (375) 3 -Ζ-[1 -(4-(пиперидин-1-илметил)анилино)бутилиден]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (376) 3^-[1-(4-(№(3-диметиламинопропил)-Ы-ацетиламино)анилино)метилен]-6-метоксикарбонил2-индолинон, (377) 3^-[1-(4-(№(3-диметиламинопропил)-Ы-ацетиламино)анилино)этилиден]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (378) 3^-[1-(4-(№(3-диметиламинопропил)-Н-ацетиламино)анилино)пропилиден]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (379) 3^-[1-(4-(№(3-диметиламинопропил)-Н-ацетиламино)анилино)бутилиден]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (380) 3^-[1-(4-(№(2-диметиламиноэтил)-Ы-метилсульфониламино)анилино)метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (381) 3^-[1-(4-(№(2-диметиламиноэтил)-Ы-метилсульфониламино)анилино)этилиден]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (382) 3^-[1-(4-(№(2-диметиламиноэтил)-Н-метилсульфониламино)анилино)пропилиден]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (383) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(2-диметиламиноэтил)-Ы-метилсульфониламино)анилино)бутилиден]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (384) 3 -Ζ-[1 -(4-тетразол-5 -иланилино)метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (385) 3^-[1-(4-тетразол-5-иланилино)этилиден]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (386) 3 -Ζ-[1 -(4-тетразол-5 -иланилино)пропилиден]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (387) 3 -Ζ-[1 -(4-тетразол-5 -иланилино)бутилиден]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (388) 3 -Ζ-[1 -(4-карбоксианилино)метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (389) 3 -Ζ-[1 -(4-карбоксианилино)этилиден]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (390) 3 -Ζ-[1 -(4-карбоксианилино)пропилиден]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (391) 3 -Ζ-[1 -(4-карбоксианилино)бутилиден]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (3 92) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№бензил-И-метиламинометил)анилино)-1 -метилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон, (393) 3^-[1-(4-(2,3,4,5-тетрагидробензо(б)азепин-3-илметил)анилино)-1-метилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (3 94) 3 -Ζ-[ 1 -(4-((бензо(1,3)диоксол-5-илметил)метиламинометил)анилино)-1-метилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон, (395) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№фенетил-Ы-метиламинометил)анилино)-1-метилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон, (396) 3^-[1-(4-(№(3,4-диметоксибензил)-Н-метиламинометил)анилино)-1-метилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (3 97) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ы-(4-хлорбензил)-Н-метиламинометил)анилино)-1 -метилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (398) 3^-[1-(4-(№(4-метилбензил)-Ы-метиламинометил)анилино)-1-метилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (399) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(4-фторбензил)-Н-метиламинометил)анилино)-1-метилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон,
- 71 006080 (400) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(4-бромбензил)-№метиламинометил)анилино)-1 -метилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (401) 3^-[1-(4-(№(3-диметиламинопропионил)-№диметиламинокарбонилметиламино)анилино)-1фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (402) 3^-[1-(4-(№(4-диметиламинобутирил)-№диметиламинокарбонилметиламино)анилино)-1фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (403) 3^-[1-(4-(№диметиламинокарбонилметил-№(2-диметиламиноэтилсульфонил)амино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (404) 3^-[1-(4-(№диметиламинокарбонилметил-№(3-диметиламинопропилсульфонил)амино) анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (405) 3-Ζ - [ 1 -(4-((2-гидроксиэтил)аминометил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон, (406) 3 -Ζ-[ 1 -(4-((2-метоксиэтил)аминометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон, (407) 3 -Ζ-[ 1 -(4-((2-диметиламиноэтил)аминометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил2-индолинон, (408) 3 -Ζ-[ 1 -(4-((3 -диметиламинопропил)аминометил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (409) 3^-[1-(4-((№трет-бутоксикарбонил-2-аминоэтил)аминометил)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон, (410) 3^-[1-(4-((№трет-бутоксикарбонил-3-аминопропил)аминометил)анилино)-1-фенилметилен]6-метоксикарбонил-2-индолинон, (411) 3 -Ζ-[ 1 -(4-((2-аминоэтил)аминометил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (412) 3^-[1-(4-((3-аминопропил)аминометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон, (413) 3-Ζ-[ 1 -(4-((2-ацетиламиноэтил)аминометил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон, (414) 3 -Ζ-[ 1 -(4-((3 -ацетиламинопропил)аминометил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (415) 3^-[1-(4-((2-метилсульфониламиноэтил)аминометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (416) 3^-[1-(4-((3-метилсульфониламинопропил)аминометил)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон, (417) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(№трет-бутоксикарбонил-2-аминоэтил)-№метиламинометил)анилино)-1 фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (418) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(2-аминоэтил)-№метиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (419) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(2-ацетиламиноэтил)-№метиламинометил)анилино)-1 -фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон, (420) 3^-[1-(4-(№(2-метилсульфониламиноэтил)-№метиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]6-метоксикарбонил-2-индолинон, (421) 3 -Ζ- [ 1 -(4-(карбоксиметиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон, (422) 3^-[1-(4-(этоксикарбонилметиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил2-индолинон, (423) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(карбамоилметиламинометил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон, (424) 3^-[1-(4-(диметилкарбамоилметиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (425) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(метилкарбамоилметиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил2-индолинон, (426) 3^-[1-(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)-3-аминоанилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (427) 3^-[1-(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)-3-нитроанилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (428) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)-3 -ацетиламиноанилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (429) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)-3 -метилсульфониламиноанилино)1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (430) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)-3 -цианоанилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон,
- 72 006080 (431) 3^-[1-(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)-3-гидроксианилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (432) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)-3 -метоксианилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (433) 3 -Ζ- [ 1 -(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)-3 -этоксикарбониланилино)-1фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (434) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)-3 -карбоксианилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (435) 3 -Ζ-[ 1-(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)-3 -карбамоиланилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (436) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)-3 -хлоранилино)-1 -фенилметилен]6-метоксикарбонил-2-индолинон, (437) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)-3 -фторанилино)-1-фенилметилен]-
6-метоксикарбонил-2-индолинон, (438) 3^-[1-(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)-3-броманилино)-1-фенилметилен]6-метоксикарбонил-2-индолинон, (439) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)-3 -метиланилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (440) 3^-[1-(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)-3-трифторметиланилино)-1фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (441) 3 -Ζ- [ 1 -(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)-3,5-диброманилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (442) 3 -Ζ- [ 1 -(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)-3,5-дихлоранилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (443) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(диметиламинометил)-3 -аминоанилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон, (444) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(диметиламинометил)-3 -нитроанилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон, (445) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(диметиламинометил)-3 -ацетиламиноанилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (446) 3^-[1-(4-(диметиламинометил)-3-метилсульфониламиноанилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (447) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(диметиламинометил)-3 -цианоанилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон, (448) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(диметиламинометил)-3 -гидроксианилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2- индолинон, (449) 3^-[1-(4-(диметиламинометил)-3-метоксианилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон, (450) 3^-[1-(4-(диметиламинометил)-3-этоксикарбониланилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (451) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(диметиламинометил)-3 -карбоксианилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон, (452) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(диметиламинометил)-3 -карбамоиланилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил2-индолинон, (453) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(диметиламинометил)-3 -хлоранилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон, (454) 3^-[1-(4-(диметиламинометил)-3-фторанилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2- индолинон, (455) 3^-[1-(4-(диметиламинометил)-3-броманилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2- индолинон, (456) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(диметиламинометил)-3 -метиланилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон, (457) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(диметиламинометил)-3 -трифторметиланилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (458) 3 -Ζ-[ 1 -(4-диметиламинометил-3,5-диброманилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон, (459) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(диметиламинометил)-3,5-дихлоранилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2- индолинон, (460) 3^-[1-(4-(диметиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-[(2-гидроксиэтокси)карбонил]-2индолинон, (461) 3^-[1-(4-(диметиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-[(этоксикарбонилметокси)карбонил]-2-индолинон,
- 73 006080 (462) 3^-[1-(4-(диметиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-[(карбоксиметокси)карбонил]-2индолинон, (463) 3 -Ζ- [ 1 -(4-(диметиламинометил)анилино)-1 -фенилметилен] -6-[(карбамоилметокси)карбонил]2-индолинон, (464) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-[(2гидроксиэтокси)карбонил]-2-индолинон, (465) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6[(этоксикарбонилметокси)карбонил]-2-индолинон, (466) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6[(карбоксиметокси)карбонил]-2-индолинон, (467) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6[(карбамоилметокси)карбонил]-2-индолинон, (468) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-[(2метоксиэтокси)карбонил]-2-индолинон, (469) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ц-диметиламинометилкарбонил-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-[(2диметиламиноэтокси)карбонил]-2-индолинон, (470) 3^-[1-(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-[(2-(№ трет-бутоксикарбониламино)этокси)карбонил]-2-индолинон, (471) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ц-диметиламинометилкарбонил-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-[(2аминоэтокси)карбонил]-2-индолинон, (472) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6[(2,2,2-трифторэтокси)карбонил]-2-индолинон, (473) 3^-[1-(4-(№((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (474) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(имидазо-1-илметилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон, (475) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ц-(фталимидо-2-илметилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон, (476) 3^-[1-(4-(№аминометилкарбонил-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (477) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ц-ацетиламинометилкарбонил-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон, (478) 3^-[1-(4-(№метилсульфониламинометилкарбонил-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (479) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ц-((№(2-метоксиэтил)-№метиламино)метилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1 фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (480) 3^-[1-(4-(№((№(2-диметиламиноэтил)-№метиламино)метилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (481) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ц-((ди-(2-гидроксиэтил)амино)метилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (482) 3 -Ζ-[ 1 -(4-трет-бутоксикарбонилметиланилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (483) 3^-[1-(4-(Ц-диметиламинометилкарбонил-№метиламино)анилино)метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (484) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)анилино)этилиден]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (485) 3^-[1-(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)анилино)пропилиден]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (486) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)анилино)бутилиден]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (487) 3 -Ζ-[1 -(4-(диметиламинометил)анилино)метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (488) 3^-[1-(4-(диметиламинометил)анилино)этилиден]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (489) 3^-[1-(4-(диметиламинометил)анилино)пропилиден]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (490) 3^-[1-(4-(диметиламинометил)анилино)бутилиден]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (491) 3-Ζ-[1 -(4-трет-бутилоксикарбониланилино)-1-фенилметилен] -6-метоксикарбонил-2-индолинон, (492) 3^-[1-(4-(№(2-диметиламиноэтил)-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (493) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ν-(3 -диметиламинопропил)-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (494) 3 -Ζ-[1 -(4-(№метилацетиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (495) 3 -Ζ-[1 -(4-(имидазол-4-ил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон,
- 74 006080 (496) 3 -Ζ-[ 1 -(4-((№(диоксолан-2-илметил)-№метиламино)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон, (497) 3-Ζ-[1 -(4-(№бензил-№метиламинометил)анилино)-1-метилметилен]-6-карбамоил-2-индолинон, (498) 3-Ζ-[ 1 -(4-(2,3,4,5-тетрагидробензо(б)азепин-3-илметил)анилино)-1-метилметилен]-6-карбамоил-2-индолинон, (499) 3 -Ζ-[ 1 -(4-((бензо(1,3)диоксол-5-илметил)метиламинометил)анилино)-1-метилметилен]-6карбамоил-2-индолинон, (500) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№фенетил-№метиламинометил)анилино)-1-метилметилен]-6-карбамоил-2-индолинон, (501) 3 -Ζ-[ 1-(4-(Ν-(3,4-диметоксибензил)-№метиламинометил)анилино)-1-метилметилен]-6-карбамоил-2-индолинон, (502) 3 -Ζ-[ 1-(4-(№(4-хлорбензил)-№метиламинометил)анилино)-1 -метилметилен]-6-карбамоил-2индолинон, (503) 3^-[1-(4-(№(4-метилбензил)-№метиламинометил)анилино)-1-метилметилен]-6-карбамоил-2индолинон, (504) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(4-фторбензил)-№метиламинометил)анилино)-1-метилметилен]-6-карбамоил-2индолинон, (505) 3^-[1-(4-(Ц-(4-бромбензил)-№метиламинометил)анилино)-1-метилметилен]-6-карбамоил-2индолинон, (506) 3^-[1-(4-((№(2-метоксиэтил)-№метиламино)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (507) 3^-[1-(4-(диметиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-[(2-аминоэтокси)карбонил]-2индолинон, (508) 3 -Ζ-[ 1 -(4-((Ν-(3 -метилсульфониламинопропил)-№метиламино)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон.
Пример 13. Ампула с сухим препаратом, содержащим 75 мг действующего вещества на 10 мл.
Состав:
Действующее вещество 75,0 мг
Маннит 50,0 мг
Вода для инъекций До 10,0 мл
Получение:
Действующее вещество и маннит растворяют в воде. После расфасовывания раствор подвергают лиофилизации. Готовый для применения раствор получают растворением в воде для инъекций.
Пример 14. Ампула с сухим препаратом, содержащим 35 мг действующего вещества на 2 мл.
Состав:
Действующее вещество 35,0 мг
Маннит 100,0 мг
Вода для инъекций До 2,0 мл
Получение:
Действующее вещество и маннит растворяют в воде. После расфасовывания раствор подвергают лиофилизации. Готовый для применения раствор получают растворением в воде для инъекций.
Пример 15. Таблетка с 50 мг действующего вещества.
Состав:
(1) Действующее вещество 50,0 мг (2) Лактоза 98,0 мг (3) Кукурузный крахмал 50,0 мг (4) Поливинилпирролидон 15,0 мг (5) Стеарат магния 2,0 мг
215,0 мг
Получение:
Ингредиент (1) смешивают с ингредиентами (2) и (3) и смесь гранулируют с использованием водного раствора ингредиента (4). К высушенному грануляту примешивают ингредиент (5). Из этой смеси прессуют двоякоплоские таблетки с двусторонней фасеткой и односторонней насечкой.
Диаметр таблетки: 9 мм.
Пример 16. Таблетка с 350 мг действующего вещества.
Состав:
(1) Действующее вещество 350,0 мг (2) Лактоза 136,0 мг (3) Кукурузный крахмал 80,0 мг (4) Поливинилпирролидон 30,0 мг (5) Стеарат магния 4,0 мг
600,0 мг
- 75 006080
Получение:
Ингредиент (1) смешивают с ингредиентами (2) и (3) и смесь гранулируют с использованием водного раствора ингредиента (4). К высушенному грануляту примешивают ингредиент (5). Из этой смеси прессуют двоякоплоские таблетки с двусторонней фасеткой и односторонней насечкой.
Диаметр таблетки: 12 мм.
Пример 17. Капсулы с 50 мг действующего вещества.
Состав:
(1) Действующее вещество 50,0 мг (2) Кукурузный крахмал, высушенный 58,0 мг (3) Лактоза, порошковая 50,0 мг (4) Стеарат магния 2,0 мг
160,0 мг
Получение:
Ингредиент (1) растирают совместно с ингредиентом (3). К этой полученной растиранием смеси при интенсивном перемешивании добавляют смесь ингредиентов (2) и (4). В завершение эту порошковую смесь расфасовывают в машине для заполнения капсул в твердожелатиновые разъемные капсулы размера 3.
Пример 18. Капсулы с 350 мг действующего вещества.
Состав:
(1) Действующее вещество 350,0 мг (2) Кукурузный крахмал, высушенный 46,0 мг (3) Лактоза, порошковая 30,0 мг (4) Стеарат магния 4,0 мг
430,0 мг
Получение:
Ингредиент (1) растирают совместно с ингредиентом (3). К этой полученной растиранием смеси при интенсивном перемешивании добавляют смесь ингредиентов (2) и (4). В завершение эту порошковую смесь расфасовывают в машине для заполнения капсул в твердожелатиновые разъемные капсулы размера 0.
Пример 19. Суппозитории с 100 мг действующего вещества.
Состав 1 свечи:
Действующее вещество 100,0 мг
Полиэтиленгликоль (ММ 1500) 600,0 мг
Полиэтиленгликоль (ММ 6000) 460,0 мг
Полиэтиленсорбитанмоностеарат 840,0 мг
2000,0 мг
Получение:
Полиэтиленгликоль расплавляют совместно с полиэтиленсорбитанмоностеаратом. При 40°С в полученной расплавленной массе гомогенно диспергируют измельченное действующее вещество. После этого расплавленную массу охлаждают до 38°С и разливают по предварительно слегка охлажденным формам для суппозиториев.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Замещенные в положении 6 индолиноны общей формулы
    а.
    в которой
    X означает атом кислорода или серы,
    К1 означает атом водорода или пролекарственный остаток, такой как С1-4алкоксикарбонил или С2-4 алканоил,
    К2 означает карбоксигруппу, линейную или разветвленную С1-6алкоксикарбонильную группу, С4-7 циклоалкоксикарбонильную либо арилоксикарбонильную группу,
    - 76 006080 линейную или разветвленную С1-6алкоксикарбонильную группу, алкильный фрагмент которой замещен в концевом положении фенилом, гетероарилом, карбоксигруппой, С1-3алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С1-3алкиламинокарбонилом или ди-(С1-3алкил)аминокарбонилом, линейную или разветвленную С2-6алкоксикарбонильную группу, алкильный фрагмент которой замещен в концевом положении атомом хлора, гидроксигруппой, С1-3алкоксигруппой, аминогруппой, С1-3алкиламиногруппой или ди(С1-3алкил)аминогруппой, аминокарбонильную или метиламинокарбонильную группу, необязательно замещенную в положении 2 этильной группы гидроксигруппой или С1-3алкоксигруппой этиламинокарбонильную группу либо, если К4 не означает аминосульфонилфенил или К(С1-5алкил)-С1-3алкиламинокарбонилфенил, означает также ди-(С1-2алкил)аминокарбонильную группу,
    К3 означает атом водорода, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, трифторметил или гетероарил, фенил или нафтил, моно- или дизамещенный атомом фтора, хлора, брома или йода, трифторметилом, С!-3алкилом или С1-3алкоксигруппой фенил или нафтил, при этом в случае замещения двумя группами заместители могут быть идентичными или различными и указанные незамещенные, а также моно- и дизамещенные фенил и нафтил дополнительно могут быть замещены гидроксигруппой, гидрокси-С1-3алкилом или С1-3алкокси-С1-3алкилом, цианогруппой, карбоксигруппой, карбокси-С1-3алкилом, С1-3алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С1-3алкиламинокарбонилом или ди-(С1-3алкил)аминокарбонилом, нитрогруппой, аминогруппой, С1-3алкиламиногруппой, ди-(С1-3алкил)аминогруппой или амино-С1-3алкилом,
    С1-3алкилкарбониламиногруппой, К(С1-3алкил)-С1-3алкилкарбониламиногруппой, С1-3алкилкарбониламино-С1-3алкилом, К(С1-3алкил)-С1-3алкилкарбониламино-С1-3алкилом, С1-3алкилсульфониламиногруппой, С1-3алкилсульфониламино-С1-3алкилом, К(С1-3алкил)-С1-3алкилсульфониламино-С1-3алкилом или арил-С1-3алкилсульфониламиногруппой, циклоалкиламиногруппой, циклоалкилениминогруппой, циклоалкилениминокарбонилом, циклоалкиленимино-С1-3алкилом, циклоалкилениминокарбонил-С1-3алкилом или циклоалкилениминосульфонилС1-3алкилом в каждом случае с 4-7 членами кольца, при этом каждая из метиленовых групп в положении 4 в 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппе может быть заменена на атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил, -ΝΉ- или -МС1-3алкил)-, или гетероарилом или гетероарил-С1-3алкилом,
    К4 означает С3-7циклоалкил, при этом метиленовая группа в положении 4 6- или 7-членной циклоалкильной группы может быть замещена аминогруппой, С1-3алкиламиногруппой или ди-(С1-3алкил)аминогруппой либо заменена на -Ν4- или -МС1-3алкил)-, или замещенный группой К6 фенил, который дополнительно может быть моно- или дизамещен атомом фтора, хлора, брома или йода, С1-5алкилом, трифторметилом, гидроксигруппой, С!-3алкоксигруппой, карбоксигруппой, С1-3алкоксикарбонилом, аминогруппой, ацетиламиногруппой, С1-3алкилсульфониламиногруппой, аминокарбонилом, С1-3алкиламинокарбонилом, ди-(С1-3алкил)аминокарбонилом, аминосульфонилом, С1-3алкиламиносульфонилом, ди-(С1-3алкил)аминосульфонилом, нитрогруппой или цианогруппой, при этом заместители могут быть идентичными или различными и
    К6 означает атом водорода, фтора, хлора, брома или йода, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, С1-5алкил, С3-7циклоалкил, трифторметил, фенил, тетразолил или гетероарил, группу формулы в которой связанные с атомом азота атомы водорода в каждом случае независимо друг от друга могут быть заменены на С1-3алкил, С1-3алкоксигруппу, С1-3алкокси-С1-3алкоксигруппу, фенил-С1-3алкоксигруппу, амино-С2-3алкоксигруппу, С1-3алкиламино-С2-3алкоксигруппу, ди-(С1-3алкил)амино-С2-3алкоксигруппу, фенил-С1-3алкиламиноС2-3алкоксигруппу, К(С1-3алкил)фенил-С1-3алкиламино-С2-3алкоксигруппу, С5-7циклоалкиленимино-С2-3алкоксигруппу или С1-3алкилмеркаптогруппу, карбоксигруппу, С1-4 алкоксикарбонил, аминокарбонил, С1-3алкиламинокарбонил, К(С1-5алкил)-С1-3алкиламинокарбонил, фенил-С1-3алкиламинокарбонил, К(С1-3алкил)фенил-С1-3алкиламинокарбонил, пиперазинокарбонил или Ν(С1-3алкил)пиперазинокарбонил, С1-3алкиламинокарбонил или К(С1-5алкил-С1-3алкиламинокарбонил, в которых алкильный фрагмент замещен карбоксигруппой или С1-3алкоксикарбонилом либо в положении 2 или 3 замещен ди-(С1-3алкил)аминогруппой, пиперазиногруппой, К(С1-3алкил)пиперазиногруппой или 47-членной циклоалкилениминогруппой, С3-7циклоалкилкарбонил,
    - 77 006080 при этом метиленовая группа в положении 4 6- или 7-членного циклоалкильного фрагмента может быть замещена аминогруппой, С1-3алкиламиногруппой или ди-(С1-3алкил)аминогруппой либо заменена на -ΝΗ- или -^С1-3алкил)-,
    4-7-членную циклоалкилениминогруппу, в которой связанная с иминогруппой метиленовая группа может быть заменена на карбонил или сульфонил, или циклоалкиленовый фрагмент может быть сконденсирован с фенильным кольцом, или один или два атома водорода в каждом случае могут быть заменены на С1-3алкил, и/или метиленовая группа в каждом случае в положении 4 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппы может быть замещена карбоксигруппой, С1-3алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С1-3алкиламинокарбонилом, ди-(С1-3алкил)аминокарбонилом, фенил-С1-3алкиламиногруппой или Ы-(С1-3 алкил)фенил-С1-3алкиламиногруппой или заменена на атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил, -ΝΗ-, -Ы(С1-3алкил)-, -Ы(фенил)-, -Ы(С1-3алкилкарбонил)- или -Ы(бензоил)-, замещенный группой Н7 С1-4алкил, где
    Н7 означает
    С3-7циклоалкил, при этом метиленовая группа в положении 4 6- или 7-членной циклоалкильной группы может быть замещена аминогруппой, С1-3алкиламиногруппой или ди-(С1-3алкил)аминогруппой или заменена на -ΝΗили -Ы(С1-3алкил)- или в 5-7-членной циклоалкильной группе группа -(СН2)2- может быть заменена на группу -СО-ΝΗ-, группа -(СН2)3- может быть заменена на группу -ΝΗ-ί,Ό-ΝΗ- или -СО-ΝΗ-СО- или группа -(СН2)4- может быть заменена на группу -NΗ-СО-NΗ-СО-, при этом в каждом случае связанный с атомом азота атом водорода может быть заменен на С1-3алкил, арил или гетероарил, гидроксигруппу или С1-3алкоксигруппу, аминогруппу, С1-7алкиламиногруппу, ди-(С1-7алкил)аминогруппу, фениламиногруппу, Ν-фенил-С^з алкиламиногруппу, фенил-С1-3алкиламиногруппу, М-(С1-3алкил)фенил-С1-3алкиламиногруппу или ди(фенил-С1-3алкил)аминогруппу, ш-гидрокси-С2-3алкиламиногруппу, М-(С1-3алкил)-ш-гидрокси-С2-3алкиламиногруппу, ди-(ш-гидрокси-С2-3алкил)аминогруппу, ди-(ш-(С1-3алкокси)-С2-3алкил)аминогруппу или Ы-(диоксолан-2-ил)-С1-3алкиламиногруппу, С1-3алкилкарбониламино-С2-3алкиламиногруппу или С1-3алкилкарбониламино-С2-3алкил-М-(С1-3алкил)аминогруппу,
    С1-3алкилсульфониламиногруппу, М-(С1-3алкил)-С1-3алкилсульфониламиногруппу, С!-3алкилсульфониламино-С2-3алкиламиногруппу или С1-3алкилсульфониламино-С2-3алкил-М-(С1-3алкил)аминогруппу, гидроксикарбонил-С1-3алкиламиногруппу или Ν-(С 1-3алкил) гидроксикарбонил-С 1-3алкиламиногруппу, гуанидиногруппу, в которой один или два атома водорода в каждом случае может быть заменена на С1-3алкил, группу формулы
    -Жад-СОДОДп-Щ (II), в которой
    Н8 означает атом водорода или С1-3алкил, η означает число 0, 1, 2 или 3 и
    Н9 означает аминогруппу, С1-4алкиламиногруппу, ди-(С1 -4алкил)аминогруппу, фениламиногруппу, М-(С1-4алкил)фениламиногруппу, бензиламиногруппу, М-(С1-4алкил)бензиламиногруппу или С1-4алкоксигруппу, 4-7-членную циклоалкилениминогруппу, при этом в каждом случае метиленовая группа в положении 4 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппы может быть заменена на атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил, -ΝΗ-, -Ν(ί.'1-3,алкил)-, -Ы(фенил)-, -МС1-3алкилкарбонил)- или -Ы(бензоил)-, или, если η означает число 1, 2 или 3, означает также атом водорода, группу формулы
    -ЖНюМОДт-ТОо-Нп (III), в которой
    Н10 означает атом водорода, С1-3алкил, С1-3алкилкарбонил, арилкарбонил, фенил-С1-3алкилкарбонил, С1-3алкилсульфонил, арилсульфонил или фенил-С1-3алкилсульфонил, т означает число 1, 2, 3 или 4, о означает число 1 или, если т означает одно из чисел 2, 3 или 4, означает также число 0 и
    Н11 означает аминогруппу, С1-4алкиламиногруппу, ди-(С1-4алкил)аминогруппу, фениламиногруппу, М-(С1-4алкил)фениламиногруппу, бензиламиногруппу, М-(С1-4алкил)бензиламиногруппу, С1-4алкоксигруппу или С1-3алкокси-С1-3алкоксигруппу, необязательно замещенную в положении 1 С1-3алкилом ди(С1-4алкил)амино-С1-3алкиламиногруппу или 4-7-членную циклоалкилениминогруппу, при этом циклоалкиленовый фрагмент может быть сконденсирован с фенильным кольцом или в каждом случае метиленовая группа в положении 4 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппы может быть заменена на атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонал, -ΝΗ-, -МС1-3алкил)-, -Ы(фенил)-, -МС1-3алкилкарбонил)или -Ы(бензоил)-,
    - 78 006080
    С4-7циклоалкиламино-, С4-7циклоалкил-С1-3алкиламино- или С4-7циклоалкениламиногруппу, в которых положение 1 кольца не участвует в образовании двойной связи, при этом указанные группы в каждом случае могут быть дополнительно замещены у аминного атома азота С5-7циклоалкилом, С2-4 алкенилом или С1-4алкилом,
    4-7-членную циклоалкилениминогруппу, в которой циклоалкиленовый фрагмент может быть сконденсирован с фенильной группой или с необязательно замещенной атомом фтора, хлора, брома или йода, нитрогруппой, С1-3алкилом, С1-3алкоксигруппой или аминогруппой оксазоло-, имидазоло-, тиазоло-, пиридино-, пиразино- или пиримидиногруппой и/или один или два атома водорода в каждом случае могут быть заменены на С1-3алкил, С5-7циклоалкил или фенил и/или метиленовая группа в положении 3 5членной циклоалкилениминогруппы может быть замещена гидроксигруппой, гидрокси-С1-залкилом, С1.3 алкоксигруппой или С1-3алкокси-С1-3алкилом, в каждом случае метиленовая группа в положении 3 или 4 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппы может быть замещена гидроксигруппой, гидрокси-С1-3алкилом, С1-3алкоксигруппой, С1-3алкоксиС1-3алкилом, карбоксигруппой, С1-4алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С1-3алкиламинокарбонилом, ди-(С1-3алкил)аминокарбонилом, фенил-С1-3алкиламиногруппой или №(С1-3алкил)фенил-С1-3алкиламиногруппой или заменена на атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил, -ИН-, -МС|-3алкил-)-. -Мфенил)-. -№фенил-С1-3алкил-)-, -Ы(С1-3алкилкарбонил-)-, -И(С1-4гидроксикарбонил-)-, -Ν(Κ-4 алкоксикарбонил-)-, -Ы(бензоил-)- или -№фенил-С1-3алкилкарбонил-)-, при этом связанная с иминовым атомом азота циклоалкилениминогруппы метиленовая группа может быть заменена на карбонил или сульфонил или в 5-7-членной моноциклической или сконденсированной с фенильной группой циклоалкилениминогруппе обе связанные с иминовым атомом азота метиленовые группы в каждом случает могут быть заменены на карбонил, или
    К6 означает С1-4алкил, который замещен карбоксигруппой, С1-3алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С1-3алкиламинокарбонилом или ди-(С1-3алкил)аминокарбонилом либо 4-7-членной циклоалкилениминокарбонильной группой, №(С1-3алкил)-С2-4алканоиламиногруппу, которая в алкильном фрагменте дополнительно замещена карбоксигруппой или С1-3алкоксикарбонилом, группу формулы (IV), в которой
    К12 означает атом водорода, С1-6алкил или С3-7циклоалкил либо замещенный в концевом положении фенилом, гетероарилом, трифторметилом, гидроксигруппой, С1-3алкоксигруппой, аминокарбонилом, С1-4 алкиламинокарбонилом, ди-(С1-4алкил)аминокарбонилом, С1-3алкилкарбонилом, С1-3алкилсульфониламиногруппой, №(С1-3алкил)-С1-3алкилсульфониламиногруппой, С1-3алкиламиносульфонилом или ди(С1-3алкил)аминосульфонилом С1-3алкил, р означает число 0, 1, 2 или 3 и
    К13 принимает значения вышеуказанной группы К7 или, если р означает одно из чисел 1, 2 или 3, означает также атом водорода, группу формулы
    -Ν^Μ^Μ^-^ (V), в которой
    К14 означает атом водорода, С1-4алкил, С1-3алкилкарбонил, арилкарбонил, фенил-С1-3алкилкарбонил, гетероарилкарбонил, гетероарил-С1-3алкилкарбонил, С1-4алкилсульфонил, арилсульфонил, фенил-С1-3алкилсульфонил, гетероарилсульфонил или гетероарил-С1-3алкилсульфонил,
    с.| означает число 1,2, 3 или 4, г означает число 1 либо, если с.| означает одно из чисел 2, 3 или 4, означает также число 0 и
    К15 принимает значения вышеуказанной группы К7, группу формулы ^(К16)-ЗО2-К7 (VI), в которой
    К16 означает атом водорода или необязательно замещенный в концевом положении цианогруппой, трифторметилкарбониламиногруппой или №(С1-3алкил)трифторметилкарбониламиногруппой С1-4алкил и
    К17 означает С1-3алкил, замещенную ди-(С1-3алкил)амино-С1-3алкилкарбонилом или ди-(С1-3алкил) амино-С1-3алкилсульфонилом и ди-(С1-3алкил)аминокарбонил-С1-3алкилом аминогруппу, или Ν-(Κ-3 алкил)-С1-5алкилсульфониламиногруппу, или №(С1-3алкил)фенилсульфониламиногруппу, в которых алкильный фрагмент дополнительно замещен цианогруппой или карбоксигруппой, при этом все связанные простой связью или сконденсированные фенильные группы, содержащиеся в указанных для К6 остатках, могут быть моно- или дизамещены атомом фтора, хлора, брома или йода,
    С1-5алкилом, трифторметилом, гидроксигруппой, С1-3алкоксигруппой, карбоксигруппой, С1-3алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С1-4алкиламинокарбонилом, ди-(С1-4алкил)аминокарбонилом, аминосульфонилом, С1-3алкиламиносульфонилом, ди-(С1-3алкил)аминосульфонилом, С1-3алкилсульфонил- 79 006080 аминогруппой, нитрогруппой или цианогруппой, при этом заместители могут быть идентичными или различными, или два соседних атома водорода фенильных групп могут быть заменены на метилендиоксигруппу, и
    К5 означает атом водорода или С1-3алкил, при этом под арильной группой следует понимать необязательно моно- или дизамещенный атомом фтора, хлора, брома или йода, цианогруппой, трифторметилом, нитрогруппой, карбоксигруппой, аминокарбонилом, С1-3алкилом или С1-3алкоксигруппой фенил или нафтил, а под гетероарильной группой следует понимать необязательно замещенную в углеродном скелете С1-3алкилом моноциклическую 5- или 6членную гетероарильную группу, причем 6-членная гетероарильная группа содержит один, два или три атома азота, а 5-членная гетероарильная группа содержит необязательно замещенную С1-3алкилом или фенил-С1-3алкилом иминогруппу, атом кислорода или серы или необязательно замещенную С1-3алкилом или фенил-С1-3алкилом иминогруппу или атом кислорода или серы и дополнительно атом азота или необязательно замещенную С1-3алкилом или фенил-С1-3алкилом иминогруппу и два атома азота, и, кроме того, с указанными моноциклическими гетероциклическими группами через два соседних атома углерода может быть сконденсировано фенильное кольцо, а связь осуществляется через атом азота или через атом углерода гетероциклического фрагмента либо скондесированного фенильного кольца, атомы водорода в указанных алкильных и алкоксигруппах или в алкильных фрагментах, содержащихся в указанных выше для формулы I группах, могут быть частично или полностью заменены на атомы фтора, содержащиеся в указанных выше остатках карбоксигруппы могут присутствовать в виде третбутоксикарбонильной группы, и связанный с атомом азота атом водорода может быть заменен на гидроксигруппу, ацильную группу, С1-16алканоильную группу, аллилоксикарбонильную группу, С1.16алкоксикарбонильную группу, фенил-С1-6алкоксикарбонильную группу, С1-3алкилсульфонил-С2-4алкоксикарбонильную группу, С£-3алкокси-С2-4алкокси-С2-4алкоксикарбонильную группу или группу КеСО-О(К£СК6)-О-СО-, в которой Ке означает С1-8алкил, С5-7циклоалкил, фенил или фенилС1-3алкил; К£ означает атом водорода, С1-3алкил, С 5--циклоалкил или фенил; и Кд означает атом водорода, С1-3алкил или группу КеСО-О-(К£СК8)-О-, в которой Ке-Кд имеют указанные выше значения; при этом аминогруппа может быть также заменена на фталимидогруппу;
    их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их смеси и их соли.
  2. 2. Индолиноны общей формулы I по п.1, в которых
    К1 и К3 имеют указанные выше значения,
    X означает атом кислорода,
    К2 означает карбоксигруппу, линейную или разветвленную С1-6алкоксикарбонильную группу, С5-7 циклоалкоксикарбонил или феноксикарбонил, линейную или разветвленную С1-3алкоксикарбонильную группу, алкильный фрагмент которой замещен в концевом положении фенилом, гетероарилом, карбоксигруппой, С1-3алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С1-3алкиламинокарбонилом или ди-(С1-3алкил) аминокарбонилом, линейную или разветвленную С2-3алкоксикарбонильную группу, алкильный фрагмент которой замещен в концевом положении атомом хлора, гидроксигруппой, С£-3алкоксигруппой, аминогруппой, С1-3алкиламиногруппой или ди-(С1-3алкил)аминогруппой, аминокарбонил или метиламинокарбонил, необязательно замещенный в положении 2 этильной группы гидроксигруппой или С1-3алкоксигруппой этиламинокарбонил или, если К4 означает аминосульфонилфенил или №(С1-5алкил)С1-3алкиламинокарбонилфенил, означает также ди-(С1-2алкил)аминокарбонил,
    К4 означает С3-7циклоалкил, при этом метиленовая группа в положении 4 6- или 7-членной циклоалкильной группы может быть замещена аминогруппой, С1-3алкиламиногруппой или ди-(С1-3алкил)аминогруппой или заменена на -ΝΗили -Ы(С1-3алкил)-, или замещенный группой К6 фенил, который дополнительно может быть моно- или дизамещен атомом фтора, хлора или брома, С£-3алкилом, трифторметилом, гидроксигруппой, С£-3алкоксигруппой, карбоксигруппой, С1-3алкоксикарбонилом, аминогруппой, ацетиламиногруппой, аминокарбонилом, С1-3алкиламинокарбонилом, ди-(С1-3алкил)аминокарбонилом, нитрогруппой или цианогруппой, при этом заместители могут быть идентичными или различными, и
    К6 означает атом водорода, фтора, хлора, брома или йода, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, С1-5алкил, С3-7-циклоалкил, трифторметил, фенил, тетразолил или гетероарил, группу формулы
    ---СН в которой связанный с атомом азота атом водорода может быть заменен на С1-3алкил, С1-3алкоксигруппу, амино-С2-3алкоксигруппу, С1-3алкиламино-С2-3алкоксигруппу, ди-(С1-3алкил)амино-С2-3алкоксигруппу,
    - 80 006080 фенил-С1-3алкиламино-С2-3алкоксигруппу, №(С1-3алкил)фенил-С1-3алкиламино-С2-3алкоксигруппу, пирролидино-С2-3алкоксигруппу, пиперидино-С2-3алкоксигруппу или С1-3алкилмеркаптогруппу, карбоксигруппу, С1-4алкоксикарбонил, аминокарбонил, С1-3алкиламинокарбонил, фенил-С1-3алкиламинокарбонил или №(С1-3алкил)фенил-С1-3алкиламинокарбонил, С3-7циклоалкилкарбонил, при этом метиленовая группа в положении 4 6- или 7-членного циклоалкильного фрагмента может быть заменена на -ПН- или -Ы(С1-3алкил)-,
    4-7-членную циклоалкилениминогруппу, в которой связанная с иминогруппой метиленовая группа может быть заменена на карбонил или сульфонил или один или два атома водорода в каждом случае могут быть заменены на С1-3алкил и/или в каждом случае метиленовая группа в положении 4 6- или 7членной циклоалкилениминогруппы может быть замещена карбоксигруппой, С1-3алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С1-3алкиламинокарбонилом, ди-(С1-3алкил)аминокарбонилом, фенил-С1-3алкиламиногруппой или N-(С1-3алкил)фенил-С1-3алкиламиногруппой или заменена на атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил, -ИН- или -Ы(С1-3алкил)-, замещенный в концевом положении группой К7 С1-4алкил, где
    К7 означает
    С5-7циклоалкил, при этом метиленовая группа в положении 4 6- или 7-членной циклоалкильной группы может быть заменена на -ЛН- или -Ы(С1-3алкил)- или в 5-7-членной циклоалкильной группе группа -(СН2)2- может быть заменена на группу -СО-ПН-, группа -(СН2)3- может быть заменена на группу -ПН-СО-ЫН- или группа -(СН2)4- может быть заменена на группу -NΗ-СО-NΗ-СО-, причем в каждом случае связанный с атомом азота атом водорода может быть заменен на С1-3алкил, фенил или гетероарил, гидроксигруппу или С1-3алкоксигруппу, аминогруппу, С1-6алкиламиногруппу, ди-(С1-6алкил)аминогруппу, фениламиногруппу, Ν-фенил-С^ алкиламиногруппу, фенил-С1-3алкиламиногруппу, N-(С1-3алкил)фенил-С1-3алкиламиногруппу или ди(фенил-С1-3алкил)аминогруппу, т-гидрокси-С2-3алкиламиногруппу, N-(С1-3алкил)-ω-гидрокси-С2-3алкиламиногруппу, ди-(т-гидрокси-С2-3алкил)аминогруппу, ди-(т-(С1-3алкокси)-С2-3алкил)аминогруппу или N-(диоксолан-2-ил)-С1-3 алкиламиногруппу,
    С1-3алкилкарбониламино-С2-3алкиламиногруппу или С1-3алкилкарбониламино-С2-3алкил-П-(С1-3 алкил)аминогруппу,
    С1-3алкилсульфониламиногруппу, N-(С1-3алкил)-С1-3алкилсульфониламиногруппу, С1-3алкилсульфониламино-С2-3алкиламиногруппу или С1-3алкилсульфониламино-С2-3алкил-М-(С1-3алкил)аминогруппу, гидроксикарбонил-С1-3алкиламиногруппу или N-(С1-3алкил)гидроксикарбонил-С1-3алкиламиногруппу, гуанидиногруппу, в которой атом водорода может быть заменен на С1-3алкил, группу формулы
    -ЖК8)-СО-(СН2)п-К9 (II), в которой
    К8 означает атом водорода или С1-3алкил, п означает одно из чисел 0, 1, 2 или 3 и
    К9 означает аминогруппу, С1-3алкиламиногруппу, ди-(С1-3алкил)аминогруппу, фениламиногруппу, бензиламиногруппу или С1-4алкоксигруппу, 5-7-членную циклоалкилениминогруппу, при этом метиленовая группа в положении 4 пиперидиногруппы может быть заменена на атом кислорода или серы, -КН-, -М(С1-3алкил)-, -Мфенил)-, -П(С1-3алкилкарбонил)- или -Мбензоил)-, или, если п означает одно из чисел 1, 2 или 3, означает также атом водорода, группу формулы
    -К(Кю)-(СН2)т-(СО)оК11 (III), в которой
    К10 означает атом водорода, С1-3алкил, С1-3алкилкарбонил или С1-3алкилсульфонил, т означает одно из чисел 1, 2 или 3, о означает число 1 или, если т означает одно из чисел 2 или 3, означает также число 0 и
    Кп означает аминогруппу, С1-3алкиламиногруппу, ди-(С1-3алкил)аминогруппу, С1-4алкоксигруппу или С1-3алкокси-С1-3алкоксигруппу либо 5-7-членную циклоалкилениминогруппу, при этом метиленовая группа в положении 4 пиперидиногруппы может быть заменена на атом кислорода или серы, -КН-, -М(С1-3алкил)-, -Мфенил)-, -П(С1-3алкилкарбонил)- или -Мбензоил)-,
    С4-7циклоалкиламино- или С4-7циклоалкениламиногруппу, в которой положение 1 кольца не участвует в образовании двойной связи,
    4-7-членную циклоалкилениминогруппу, в которой циклоалкиленовый фрагмент может быть сконденсирован с фенильной группой или один или два атома водорода в каждом случае могут быть замене- 81 006080 ны на С1-3алкил и/или метиленовая группа в положении 3 пирролидиногруппы может быть замещена гидроксигруппой или С1-3алкоксигруппой, в каждом случае метиленовая группа в положении 4 6- или 7членной циклоалкилениминогруппы может быть замещена гидроксигруппой, гидрокси-С1-3алкилом, С1-3 алкоксигруппой, карбоксигруппой, С1-3алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С1-3алкиламинокарбонилом, ди-(С1-3алкил)аминокарбонилом, фенил-С1-3алкиламиногруппой или Ы-(С1-3алкил)фенилС1-3алкиламиногруппой или заменена на атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил, -ΝΗ-, -Ы(С1-3 алкил)-, -Ы(фенил)-, -Ы(фенил-С1-3алкил-)-, -Ы(С1-3алкилкарбонил)-, -Ы(С1-4алкоксикарбонил-)-,
    -Ы(бензоил)- или -Ы(фенил-С1-3алкилкарбонил)-, при этом связанная с иминовым атомом азота циклоалкилениминогруппы метиленовая группа может быть заменена на карбонил или сульфонил, или в 5-6-членной моноциклической или сконденсированной с фенильной группой циклоалкилениминогруппе обе связанные с иминовым атомом азота метиленовые группы в каждом случае могут быть заменены на карбонил, или
    Я6 означает С1-4алкил, который замещен в концевом положении карбоксигруппой, С£-3алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С1-3алкиламинокарбонилом или ди-(С1-3алкил)аминокарбонилом либо 47-членной циклоалкилениминокарбонильной группой, группу формулы
    -КЩЩ-СО-СОДр-Кп (IV), в которой
    Рю означает атом водорода, С1-3алкил, С5-7циклоалкил, фенил-С1-3алкил или гетероарил-С1-3алкил, р означает одно из чисел 0, 1, 2 или 3 и
    К.|3 принимает значения вышеуказанной группы Я7 или, если р означает одно из чисел 1, 2 или 3, означает также атом водорода, группу формулы
    -М(К14)-(СИ2)Ч-(СО)Г-К15 (V), в которой
    Я14 означает атом водорода, С1-4алкил, С1-3алкилкарбонил, фенилкарбонил, фенил-С1-3алкилкарбонил, гетероарилкарбонил, гетероарил-С1-3алкилкарбонил, С1-4алкилсульфонил, фенилсульфонил, фенил-С1-3алкилсульфонил, гетероарилсульфонил или гетероарил-С1-3алкилсульфонил, μ означает одно из чисел 1, 2, 3 или 4, г означает число 1 или, если μ означает одно из чисел 2, 3 или 4, означает также число 0 и
    Ню принимает значения вышеуказанной группы Я7, группу формулы
    -Ν(Κ16)-8Ο2-Κ17 (VI), в которой
    К.16 означает атом водорода или необязательно замещенный в концевом положении цианогруппой, трифторметилкарбониламиногруппой или №(С1-3алкил)трифторметилкарбониламиногруппой С1-4алкил и
    Я17 означает С1-3алкил, замещенную ди-(С1-3алкил)амино-С1-3алкилкарбонилом или ди-(С1-3алкил)амино-С1-3алкилсульфонилом и ди-(С1-3алкил)аминокарбонил-С1-3алкилом аминогруппу, при этом все связанные простой связью или сконденсированные фенильные группы, содержащиеся в указанных для Я6 остатках, могут быть моно- или дизамещены атомом фтора, хлора или брома, С£-3 алкилом, трифторметилом, гидроксигруппой, С1-3алкоксигруппой, карбоксигруппой, С1-3алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С1-3алкиламинокарбонилом, аминосульфонилом, С1-3алкиламиносульфонилом, нитрогруппой или цианогруппой, при этом заместители могут быть идентичными или различными, или два соседних атома водорода фенильных групп могут быть заменены на метилендиоксигруппу, и
    Я5 означает атом водорода или С1-3алкил, при этом под вышеуказанной гетероарильной группой следует понимать необязательно замещенную в углеродном скелете С1-3алкилом пиридинильную, пиразинильную, пиримидинильную, пиридазинильную, пирролильную, фурильную, тиенильную, оксазолильную, тиазолильную, пиразолильную, имидазолильную или триазолильную группы, в которых связанный с атомом азота атом водорода может быть заменен на С1-3алкил или фенил-С1-3алкил, а 5-членные, содержащие по меньшей мере одну иминогруппу гетероарильные группы связаны через атом углерода или азота, содержащиеся в указанных выше остатках карбоксигруппы могут присутствовать в виде трет-бутоксикарбонильной группы, и связанный с атомом азота атом водорода может быть заменен на гидроксигруппу, ацильную группу, С1-16 алканоильную группу, аллилоксикарбонильную группу, С^^алкоксикарбонильную группу, фенилС1-6 алкоксикарбонильную группу, С1-3алкилсульфонилС2-4алкоксикарбонильную группу, С£-3алкокси-С2-4 алкоксиС2-4алкоксикарбонильную группу или группу КеСО-О-(Я£СН8)-О-СО-, в которой Не означает С£-8 алкил, С5-7циклоалкил, фенил или фенилС1-3алкил; Я£ означает атом водорода, С£-3алкил, С5-7циклоалкил или фенил; и К6 означает атом водорода, С£-3алкил или группу КеСО-О-(Я£СН8)-О-, в которой Яе-К6 имеют указанные выше значения; при этом аминогруппа может быть также заменена на фталимидогруппу;
    - 82 006080 атомы водорода в вышеуказанных алкильных и алкоксигруппах или в алкильных фрагментах, содержащихся в указанных выше для формулы I группах, могут быть частично или полностью заменены на атомы фтора, и их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их смеси и их соли.
  3. 3. Индолиноны общей формулы I по п.1, в которых
    X означает атом кислорода,
    К1 означает атом водорода,
    К2 означает карбоксигруппу, линейную или разветвленную С1-4алкоксикарбонильную группу или феноксикарбонил, линейную или разветвленную С1-3алкоксикарбонильную группу, алкильный фрагмент которой замещен в концевом положении фенилом, карбоксигруппой, С1-3алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С1-3алкиламинокарбонилом или ди-(С1-3алкил)аминокарбонилом, линейную или разветвленную С2-3алкоксикарбонильную группу, алкильный фрагмент которой замещен в концевом положении гидроксигруппой, С1-3алкоксигруппой, аминогруппой, С1-3алкиламиногруппой или ди-(С1-3алкил)аминогруппой, аминокарбонил или метиламинокарбонил, необязательно замещенный в положении 2 этильной группы гидроксигруппой или С1-3алкоксигруппой этиламинокарбонил или, если К! не означает аминосульфонилфенил или №(С1-5алкил)-С1-3алкиламинокарбонилфенил, означает также ди-(С1-2алкил) аминокарбонил,
    К3 означает С1-4алкил или фенил, который может быть замещен атомом фтора, хлора или брома, трифторметилом, С1-3алкилом, гидроксигруппой или С1-3алкоксигруппой,
    К4 означает С5-6циклоалкил, при этом метиленовая группа в положении 4 циклогексильной группы может быть замещена аминогруппой, С1-3алкиламиногруппой или ди-(С1-3алкил)аминогруппой или заменена на -N4- или -№(С1_3 алкил)-, фенил, дизамещенный С1-3алкилом, С1-3алкоксигруппой или нитрогруппой фенил, при этом заместители могут быть идентичными или различными, или замещенный группой К6 фенил, который дополнительно может быть замещен атомом фтора, хлора или брома, аминогруппой или нитрогруппой, при этом
    К6 означает атом фтора, хлора или брома, С!-3алкил, С!-3алкоксигруппу, нитрогруппу, аминогруппу или С5-6циклоалкил, связанную через атом углерода пирролильную, пиразолильную, имидазолильную, триазолильную или тетразолильную группу, при этом указанные гетероароматические группы могут быть замещены в углеродном скелете С1-3алкилом или связанный с атомом азота атом водорода может быть заменен на С1-3алкил или фенил-С1-3алкил, группу формулы карбоксигруппу, С!-4алкоксикарбонил, фенил-С1-3алкиламинокарбонил или С5-7циклоалкилкарбонил, 5или 6-членную циклоалкилениминогруппу, при этом метиленовая группа в положении 4 пиперидиногруппы может быть заменена на атом кислорода или серы, -N4- или -МС1-3алкил)-, неразветвленный, замещенный в концевом положении группой К7 С1-3алкил, где
    К7 означает С5-7циклоалкил, при этом в 5- или 6-членной циклоалкильной группе группа -(СН2)2- может быть заменена на группу -СО^Н-, группа -(СН2)3- может быть заменена на группу -№Н-СО-№- или группа -(СН2)4- может быть заменена на группу -NН-СО-NН-СО-, причем в каждом случае связанный с атомом азота атом водорода может быть заменен на С1-3алкил, фенил или пиридинил либо связанную через атом углерода или азота пирролильную, пиразолильную, имидазолильную или триазолильную группу, при этом указанные гетероароматические группы могут быть замещены в углеродном скелете С1-3алкилом или связанный с атомом азота атом водорода может быть заменен на С1-3алкил, гидроксигруппу или С1-3алкоксигруппу, аминогруппу, С1-6алкиламиногруппу, ди-(С1-6алкил)аминогруппу, фениламиногруппу, ^фенил-С1-3 алкиламиногруппу, фенил-С1-3алкиламиногруппу или №(С1-3алкил)фенил-С1-3алкиламиногруппу, щ-гидрокси-С2-3алкиламиногруппу, №(С1-3алкил)-щ-гидрокси-С2-3алкиламиногруппу, ди-(щ-гидрокси-С2-3алкил)аминогруппу или ди-(щ-(С1-3алкокси)-С2-3алкил)аминогруппу,
    С1-3алкилкарбониламино-С2-3алкиламиногруппу или С1-3алкилкарбониламино-С2-3алкил-№(С1-3 алкил)аминогруппу,
    С1-3алкилсульфониламиногруппу, №(С1-3алкил)-С1-3алкилсульфониламиногруппу, С1-3алкилсульфониламино-С2-3алкиламиногруппу или С1-3алкилсульфониламино-С2-3алкил-№(С1-3алкил)аминогруппу,
    - 83 006080 гидроксикарбонил-С1-3алкиламиногруппу или №(С1-3алкил)гидроксикарбонил-С1-3алкиламиногруппу, гуанидиногруппу, в которой атом водорода может быть заменен на С1-3алкил, группу формулы
    -ЖН8)-СО-(СН2)П-Н9 (II), в которой
    Н8 означает атом водорода или С1-3алкил, η означает одно из чисел 0, 1, 2 или 3 и
    Н9 означает аминогруппу, С1-3алкиламиногруппу, ди-(С1-3алкил)аминогруппу или С1-4алкоксигруппу, 5- или 6-членную циклоалкилениминогруппу, при этом метиленовая группа в положении 4 пиперидиногруппы может быть заменена на группу -ΝΉ-, -Ν(0'ι-3,алкил)- или -МС|-3,алкилкарбонил)-. или, если η означает одно из чисел 1, 2 или 3, означает также атом водорода, группу формулы ^(НюНСН^-ССО^-Нц (III), в которой
    Н10 означает атом водорода или С1-3алкил, т означает одно из чисел 1, 2 или 3, о означает число 1 или, если т означает одно из чисел 2 или 3, означает также число 0 и
    Ни означает аминогруппу, С1-3алкиламиногруппу, ди-(С1-3алкил)аминогруппу, С1-4алкоксигруппу или метокси-С1-3алкоксигруппу либо 5- или 6-членную циклоалкилениминогруппу, при этом метиленовая группа в положении 4 пиперидиногруппы может быть заменена на группу -N4-, -МС1-3алкил)- или -^С1-3алкилкарбонил)-, азетидиногруппу, пирролидиногруппу, пиперидиногруппу, 2,6-диметилпиперидиногруппу, 3,5диметилпиперидиногруппу или азепиногруппу, при этом метиленовая группа в положении 3 пирролидиногруппы может быть замещена гидроксигруппой, метиленовая группа в положении 4 пиперидиногруппы может быть замещена гидроксигруппой, гидрокси-С1-3алкилом или С1-3алкоксигруппой или заменена на атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонал, -N4-, -МС1-3алкил)-, -МС1-3алкилкарбонил)-, -^бензоил)- или -^фенил-С1-3алкилкарбонил)-, причем связанная с иминовым атомом азота пирролидино-, пиперидино- или пиперазиногруппы метиленовая группа б может быть заменена на карбонил, или
    Н6 означает прямоцепочечный С1-3алкил, который замещен в концевом положении карбоксигруппой или С1-3алкоксикарбонилом, группу формулы ^(Н12)-СО-(СН2)р-Н1э (IV), в которой
    Н12 означает атом водорода, С1-3алкил или фенил-С1-3алкил, р означает одно из чисел 0, 1 или 2 и
    Н13 означает аминогруппу, С1-4алкиламиногруппу, ди-(С1-4алкил)аминогруппу, бензиламиногруппу, №(С1-3алкил)бензиламиногруппу, С1-3алкокси-С1-3алкиламиногруппу, №(С1-3алкил)-С1-3алкокси-С1-3алкиламиногруппу, ди-(2-метоксиэтил)аминогруппу, ди-(ю-гидрокси-С2-3алкил)аминогруппу или аминокарбонилметил-№(метил)аминогруппу, связанную через атом азота, необязательно замещенную С1-3алкилом пирролильную, пиразолильную или имидазолильную группу, пирролидиногруппу, пиперидиногруппу, морфолиногруппу, тиоморфолиногруппу или необязательно замещенную в положении 4 С1-3алкилом, фенил-С1-3алкилом, С1-3 алкилкарбонилом или С1-4алкоксикарбонилом пиперазиногруппу или, если η означает число 1 или 2, означает также атом водорода, группу формулы ^(НмИСН^-ССО)^ (V), в которой
    Н14 означает атом водорода, С1-4алкил, С1-3алкилкарбонил, фенилкарбонил, фенил-С1-3 алкилкарбонил, фурилкарбонил, пиридинилкарбонил, фурил-С1-3алкилкарбонил, пиридинил-С1-3 алкилкарбонил, С1-4алкилсульфонил, фенилсульфонил или фенил-С1-3алкилсульфонил,
    с.| означает одно из чисел 1, 2 или 3, г означает число 1 или, если с.| означает одно из чисел 2 или 3, означает также число 0 и
    Н15 означает аминогруппу, С1-4алкиламиногруппу, ди-(С1-4алкил)аминогруппу, фениламиногруппу, №(С1-4алкил)фениламиногруппу, бензиламиногруппу или №(С1-4алкил)бензиламиногруппу, или группу формулы ^(Н16)-8О2-Н17 (VI), в которой
    - 84 006080
    В16 означает атом водорода или необязательно замещенный в концевом положении цианогруппой, трифторметилкарбониламиногруппой или №(С1-3алкил)трифторметилкарбониламиногруппой С1-Залкил и
    В17 означает С1-3алкил, при этом все связанные простой связью или сконденсированные фенильные группы, содержащиеся в указанных для В6 остатках, могут быть замещены атомом фтора, хлора или брома, метилом, трифторметилом, метоксигруппой, нитрогруппой или цианогруппой, и
    В5 означает атом водорода, при этом атом водорода, который в указанных выше остатках в каждом случае связан с атомом азота, может быть заменен на ацетил или трет-бутоксикарбонил, и содержащиеся в указанных выше остатках карбоксигруппы могут также присутствовать в виде трет-бутоксикарбонильной группыпредшественника, их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их смеси и их соли.
  4. 4. Индолиноны общей формулы I по п.1, в которой
    X означает атом кислорода,
    В1 и В5 каждый означает атом водорода,
    В2 означает метоксикарбонил, этоксикарбонил или аминокарбонил,
    В3 означает фенил и
    В4 означает монозамещенный группой В6 фенил, где
    В6 означает №метилимидазол-2-ил, неразветвленный С1-3алкил, который замещен в концевом положении С1-4алкиламиногруппой, ди-(С1-4алкил)аминогруппой, пиперидиногруппой или 2,6-диметилпиперидиногруппой, группу формулы
    ЖВ^-СОДОДр-Вв (IV), в которой
    В12 означает С1-3алкил, р означает одно из чисел 1 или 2 и
    В13 означает ди-(С1-3алкил)аминогруппу, или группу формулы
    -ЖВ^МСШМСОХ-Вв (V), в которой
    В14 означает С1-3алкилкарбонил или С1-3алкилсульфонил,
    с.| означает одно из чисел 1, 2 или 3, г означает число 1 или, если с.| означает одно из чисел 2 или 3, означает также число 0 и
    В15 означает ди-(С!-3алкил)аминогруппу, их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их смеси и их соли.
  5. 5. Замещенные индолиноны общей формулы I по п.1 из группы, включающей (а) 3-Ζ-[1 -(4-(пиперидин-1 -илметил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (б) 3-Ζ-[1 -(4-(пиперидин-1-илметил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-карбамоил-2-индолинон, (в) 3-Ζ-[1 -(4-(пиперидин-1 -илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (г) 3^-[1-(4-(диметиламинометил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (д) 3-Ζ-[ 1 -(4-((2,6-диметилпиперидин-1-ил)метил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2индолинон, (е) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(2-диметиламиноэтил)-№ацетиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (ж) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ν-(3 -диметиламинопропил)-№ацетиламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон, (з) 3^-[1-(4-(№(2-диметиламиноэтил)-№метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6этоксикарбонил-2-индолинон, (и) 3^-[1-(4-(диметиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (к) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№ацетил-№диметиламинокарбонилметиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (л) 3-Ζ-[1 -(4-этиламинометиланилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (м) 3 -Ζ-[1 -(4-( 1-метилимидазол-2-ил)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (н) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№диметиламинометилкарбонил-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон, (о) 3 -Ζ - [ 1 -(4-(№(2-диметиламиноэтил)-№метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон, (п) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ν-(3 -диметиламинопропил)-№метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон, (р) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№диметиламинокарбонилметил-№метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон,
    - 85 006080 (с) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(К((2-диметиламиноэтил)карбонил)-№метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон, (т) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(К(2-диметиламиноэтил)-Кацетиламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон и (у) 3-Ζ-[1 -(4-метиламинометиланилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (ф) 3 -Ζ-[ 1-(4-(К((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Кметиламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, их таутомеры, их смеси и их соли.
  6. 6. Физиологически приемлемые соли соединений по любому из пп.1-5.
  7. 7. Лекарственное средство, содержащее соединение по любому из пп.1-5 или соль по п.6 и необязательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.
  8. 8. Применение соединения по любому из пп.1-5 или соли по п.6 для изготовления лекарственного средства, пригодного для лечения избыточной или аномальной пролиферации клеток.
  9. 9. Способ получения лекарственного средства по п.7, отличающийся тем, что соединение по любому из пп.1-5 или соль по п.6 нехимическим путем объединяют с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
  10. 10. Способ получения соединений по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что соединение общей формулы (VII), в которой
    X и К3 имеют указанные в пп.1-5 значения,
    К2' имеет указанные для К2 в пп.1-5 значения,
    К18 означает атом водорода или защитную группу для атома азота лактамовой группы, при этом один из остатков К2' и К18 может также представлять собой необязательно образованную спейсером связь с твердой фазой, а другой из остатков К2' и К18 имеет вышеуказанные значения, и
    Ζ1 означает атом галогена, гидрокси-, алкокси- или арилалкоксигруппу, подвергают взаимодействию с амином общей формулы в которой
    К4 и К5 имеют указанные в пп.1-5 значения, и затем при необходимости отщепляют использовавшуюся защитную группу для атома азота лактамовой группы или полученное таким путем соединение отделяют от твердой фазы, и при необходимости после этого полученное таким путем соединение общей формулы I, содержащее алкоксикарбонильную группу, переводят путем гидролиза в соответствующее карбоксисоединение, или полученное таким путем соединение общей формулы I, содержащее амино- или алкиламиногруппу, переводят путем гидроалкилирования в соответствующее алкиламино- или диалкиламиносоединение, или полученное таким путем соединение общей формулы I, содержащее амино- или алкиламиногруппу, переводят путем ацилирования или сульфирования в соответствующее ацильное или сульфонильное соединение, или полученное таким путем соединение общей формулы I, содержащее карбоксигруппу, переводят путем этерификации или амидирования в соответствующее сложноэфирное или аминокарбонильное соединение, или полученное таким путем соединение общей формулы I, содержащее циклоалкилениминогруппу, в которой метиленовая группа заменена на атом серы, переводят путем окисления в соответствующее сульфинильное или сульфонильное соединение, или полученное таким путем соединение общей формулы I, содержащее нитрогруппу, переводят путем восстановления в соответствующее аминосоединение, или полученное таким путем соединение общей формулы I, в которой К представляет собой замещенный аминогруппой, алкиламиногруппой, аминоалкилом или Ν-алкиламиногруппой фенил, переводят путем взаимодействия с соответствующим цианатом, изоцианатом или карбамоилгалогенидом в соответствующее мочевинное соединение общей формулы I, или
    - 86 006080 полученное таким путем соединение общей формулы I, в котором В4 представляет собой замещенный аминогруппой, алкиламиногруппой, аминоалкилом или Ν-алкиламиногруппой фенил, переводят путем взаимодействия с соответствующим передающим амидиногруппу соединением или взаимодействия с соответствующим нитрилом в соответствующее гуанидиносоединение общей формулы I, или при необходимости отщепляют защитную группу, использовавшуюся во время реакций для защиты реакционноспособных групп, или при необходимости затем полученное таким путем соединение общей формулы I разделяют на его стереоизомеры, или полученное таким путем соединение общей формулы I переводят в одну из его солей, прежде всего для фармацевтического применения, в одну из его физиологически приемлемых солей с неорганической или органической кислотой либо неорганическим или органическим основанием.
  11. 11. Способ получения соединений общей формулы I по любому из пп.1-6, в которой В2 имеет указанные в пп.1-5 значения, за исключением карбоксигруппы, отличающийся тем, что соединение общей формулы в которой
    В! и В3-В5 имеют указанные в пп.1-5 значения, или его реакционноспособные производные подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
    Η-В^ (X), в которой
    В19 означает С1-6алканол, С4-7циклоалканол или ароматический спирт, С1-6алканол, алкильный фрагмент которого замещен в концевом положении фенилом, гетероарилом, карбоксигруппой, С1-3 алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С1-3алкиламинокарбонилом или ди-(С1-3алкил)аминокарбонилом,
    С2-6алканол, алкильный фрагмент которого замещен в концевом положении атомом хлора, гидроксигруппой, С1-3алкоксигруппой, аминогруппой, С1-3алкиламиногруппой или ди-(С1-3алкил)аминогруппой, аминогруппу или метиламиногруппу, необязательно замещенную в положении 2 этильной группы гидроксигруппой или С1-3алкоксигруппой этиламиногруппу или ди-(С1-2алкил)аминогруппу, и при необходимости после этого полученное таким путем соединение общей формулы I, содержащее алкоксикарбонильную группу, переводят путем гидролиза в соответствующее карбоксисоединение, или полученное таким путем соединение общей формулы I, содержащее амино- или алкиламиногруппу, переводят путем гидроалкилирования в соответствующее алкиламино- или диалкиламиносоединение, или полученное таким путем соединение общей формулы I, содержащее амино- или алкиламиногруппу, переводят путем ацилирования или сульфирования в соответствующее ацильное или сульфонильное соединение, или полученное таким путем соединение общей формулы I, содержащее карбоксигруппу, переводят путем этерификации или амидирования в соответствующее сложноэфирное или аминокарбонильное соединение, или полученное таким путем соединение общей формулы I, содержащее циклоалкилениминогруппу, в которой метиленовая группа заменена на атом серы, переводят путем окисления в соответствующее сульфинильное или сульфонильное соединение, или полученное таким путем соединение общей формулы I, содержащее нитрогруппу, переводят путем восстановления в соответствующее аминосоединение, или полученное таким путем соединение общей формулы I, в которой представляет собой замещенный аминогруппой, алкиламиногруппой, аминоалкилом или Ν-алкиламиногруппой фенил, переводят путем взаимодействия с соответствующим цианатом, изоцианатом или карбамоилгалогенидом в соответствующее мочевинное соединение общей формулы I, или полученное таким путем соединение общей формулы I, в котором В4 представляет собой замещенный аминогруппой, алкиламиногруппой, аминоалкилом или Ν-алкиламиногруппой фенил, переводят путем взаимодействия с соответствующим передающим амидиногруппу соединением или взаимодействия с соответствующим нитрилом в соответствующее гуанидиносоединение общей формулы I, или
    - 87 006080 при необходимости отщепляют защитную группу, использовавшуюся во время реакций для защиты реакционноспособных групп, или при необходимости затем полученное таким путем соединение общей формулы I разделяют на его стереоизомеры, или полученное таким путем соединение общей формулы I переводят в одну из его солей, прежде всего для фармацевтического применения в одну из его физиологически приемлемых солей с неорганической или органической кислотой либо неорганическим или органическим основанием.
  12. 12. Способ получения соединений общей формулы I, в которой К означает замещенный группой К7 С1-4алкил, где
    К означает аминогруппу, С^алкиламиногруппу, ди-(С1-7алкил)аминогруппу, фениламиногруппу, №фенил-С1-3алкиламиногруппу, фенил-С1-3алкиламиногруппу, №(С1-3алкил)фенил-С1-3алкиламиногруппу или ди-(фенил-С1-3алкил)аминогруппу, ш-гидрокси-С2-3алкиламиногруппу, №(С1-3алкил)-о>-гидрокси-С2-3алкиламиногруппу, ди-(ш-гидрокси-С2-3алкил)аминогруппу, ди-(ш-(С1-3алкокси)-С2-3алкил)аминогруппу или №(диоксолан-2-ил)-С1-3алкиламиногруппу,
    С1-3алкилкарбониламино-С2-3алкиламиногруппу или С1-3алкилкарбониламино-С2-3алкил-Н-(С1-3алкил)аминогруппу,
    С1-3алкилсульфониламиногруппу, №(С1-3алкил)-С1-3алкилсульфониламиногруппу, С!-3алкилсульфониламино-С2-3алкиламиногруппу или С1-3алкилсульфониламино-С2-3алкил-Н-(С1-3алкил)аминогруппу, группу формулы ^(К0)-(СН2МСО)о-К1 (III), в которой Ко означает атом водорода, С1-3алкил, С1-3алкилкарбонил, арилкарбонил, фенил-С1-3алкилкарбонил, С1-3алкилсульфонил, арилсульфонил или фенил-С1-3алкилсульфонил, т означает одно из чисел 1, 2, 3 или 4, о означает число 1 и
    К11 означает аминогруппу, С1-4алкиламиногруппу, ди-(С1-4алкил)аминогруппу, фениламиногруппу, №(С1-4алкил)фениламиногруппу, бензиламиногруппу, №(С1-4алкил)бензиламиногруппу, С1-4алкоксигруппу, С1-3алкокси-С1-3алкоксигруппу, необязательно замещенную в положении 1 С1-3алкилом ди-(С1-4 алкил)амино-С1-3алкиламиногруппу или 4-7-членную циклоалкилениминогруппу, при этом циклоалкиленовый фрагмент может быть сконденсирован с фенильным кольцом или в каждом случае метиленовая группа в положении 4 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппы может быть заменена на атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил, -№Н-, -И(С1-3алкил)-, -И(фенил)-, -И(С1-3алкилкарбонил)- или -Ы(бензоил)-,
    С4-7циклоалкиламино-, С4-7циклоалкил-С1-3алкиламино- или С4-7циклоалкениламиногруппу, в которых положение 1 кольца не участвует в образовании двойной связи, при этом вышеуказанные группы в каждом случае дополнительно могут быть замещены у аминного атома азота С5-7циклоалкилом, С2-4 алкенилом или С1-4алкилом, или
    4-7-членную циклоалкилениминогруппу, в которой циклоалкиленовый фрагмент может быть сконденсирован с фенильной группой или с оксазоло-, имидазоло-, тиазоло-, пиридино-, пиразино- или пиримидиногруппой, необязательно замещенной атомом фтора, хлора, брома либо йода, нитрогруппой, С1-3 алкилом, С1-3алкоксигруппой или аминогруппой, и/или один или два атома водорода в каждом случае могут быть заменены на С1-3алкил, С5-7циклоалкил или фенил и/или метиленовая группа в положении 3 5-членной циклоалкилениминогруппы может быть замещена гидроксигруппой, гидрокси-С1-3алкилом, С1-3алкоксигруппой или С1-3алкокси-С1-3алкилом, в каждом случае метиленовая группа в положении 3 или 4 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппы может быть замещена гидроксигруппой, гидрокси-С1-3алкилом, С1-3алкоксигруппой, С1-3алкоксиС1-3алкилом, С1-4алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С1-3алкиламинокарбонилом, ди-(С1-3алкил) аминокарбонилом, фенил-С1-3алкиламиногруппой или №(С1-3алкил)фенил-С1-3алкиламиногруппой или заменена на атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил, -№Н-, -И(С1-3алкил-)-, -И(фенил)-, -Н(фенил-С1-3алкил-)-, -Н(С1-3алкилкарбонил-)-, -И(С1-4алкоксикарбонил-)-, -Ы(бензоил-)- или -Ы(фенилС1-3алкилкарбонил-)-, причем связанная с иминовым атомом азота циклоалкилениминогруппы метиленовая группа может быть заменена на карбонил или сульфонил, или в 5-7-членной моноциклической или сконденсированной с фенильной группой циклоалкилениминогруппе обе связанные с иминовым атомом азота метиленовые группы в каждом случае могут быть заменены на карбонил, отличающийся тем, что соединение общей формулы
    - 88 006080 в которой
    К3, К5 и X имеют указанные в пп.1-5 значения,
    К2' имеет указанные для К2 в пп.1-5 значения,
    К.|8 означает атом водорода или защитную группу для атома азота лактамовой группы, при этом один из остатков К2 и К18 может также представлять собой необязательно образованную спейсером связь с твердой фазой, а другой из остатков К/ и К18 имеет вышеуказанные значения,
    А означает С1-4алкил и
    Ζ2 означает уходящую группу, подвергают взаимодействию с амином общей формулы
    11-К (XII), в которой
    К7' имеет вышеуказанные для К7 значения, и затем при необходимости отщепляют использовавшуюся защитную группу для атома азота лактамовой группы или полученное таким путем соединение отделяют от твердой фазы и при необходимости после этого полученное таким путем соединение общей формулы I, содержащее алкоксикарбонильную группу, переводят путем гидролиза в соответствующее карбоксисоединение, или полученное таким путем соединение общей формулы I, содержащее амино- или алкиламиногруппу, переводят путем гидроалкилирования в соответствующее алкиламино- или диалкиламиносоединение, или полученное таким путем соединение общей формулы I, содержащее амино- или алкиламиногруппу, переводят путем ацилирования или сульфирования в соответствующее ацильное или сульфонильное соединение, или полученное таким путем соединение общей формулы I, содержащее карбоксигруппу, переводят путем этерификации или амидирования в соответствующее сложноэфирное или аминокарбонильное соединение, или полученное таким путем соединение общей формулы I, содержащее циклоалкилениминогруппу, в которой метиленовая группа заменена на атом серы, переводят путем окисления в соответствующее сульфинильное или сульфонильное соединение, или полученное таким путем соединение общей формулы I, содержащее нитрогруппу, переводят путем восстановления в соответствующее аминосоединение, или полученное таким путем соединение общей формулы I, в которой К представляет собой замещенный аминогруппой, алкиламиногруппой, аминоалкилом или Ν-алкиламиногруппой фенил, переводят путем взаимодействия с соответствующим цианатом, изоцианатом или карбамоилгалогенидом в соответствующее мочевинное соединение общей формулы I, или полученное таким путем соединение общей формулы I, в котором К представляет собой замещенный аминогруппой, алкиламиногруппой, аминоалкилом или Ν-алкиламиногруппой фенил, переводят путем взаимодействия с соответствующим передающим амидиногруппу соединением или взаимодействия с соответствующим нитрилом в соответствующее гуанидиносоединение общей формулы I, или при необходимости отщепляют защитную группу, использовавшуюся во время реакций для защиты реакционноспособных групп, или при необходимости затем полученное таким путем соединение общей формулы I разделяют на его стереоизомеры, или полученное таким путем соединение общей формулы I переводят в одну из его солей, прежде всего для фармацевтического применения в одну из его физиологически приемлемых солей с неорганической или органической кислотой либо неорганическим или органическим основанием.
  13. 13. Соединение по п.5, представляющее собой 3^-[1-(4-(№((4-метилпиперазин-1-ил) метилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон или его фармацевтически приемлемую соль.
EA200200380A 1999-10-13 2000-10-09 Замещенные в положении 6 индолиноны, их получение и их применение в качестве лекарственных средств EA006080B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19949208A DE19949208A1 (de) 1999-10-13 1999-10-13 In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2000142696 DE10042696A1 (de) 2000-08-31 2000-08-31 In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2000/009867 WO2001027081A1 (de) 1999-10-13 2000-10-09 In 6-stellung substituierte indolinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200380A1 EA200200380A1 (ru) 2002-10-31
EA006080B1 true EA006080B1 (ru) 2005-08-25

Family

ID=26006858

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200380A EA006080B1 (ru) 1999-10-13 2000-10-09 Замещенные в положении 6 индолиноны, их получение и их применение в качестве лекарственных средств

Country Status (42)

Country Link
EP (2) EP2157081A1 (ru)
JP (2) JP4021664B2 (ru)
KR (2) KR100835546B1 (ru)
CN (1) CN100455568C (ru)
AR (1) AR026036A1 (ru)
AT (1) ATE439342T1 (ru)
AU (1) AU781939B2 (ru)
BE (1) BE2015C018I2 (ru)
BG (1) BG65983B1 (ru)
BR (1) BRPI0014735B8 (ru)
CA (1) CA2387013C (ru)
CO (1) CO5261488A1 (ru)
CY (2) CY1110067T1 (ru)
CZ (1) CZ301073B6 (ru)
DE (1) DE50015711D1 (ru)
DK (1) DK1224170T5 (ru)
EA (1) EA006080B1 (ru)
EE (1) EE05427B1 (ru)
EG (1) EG25931A (ru)
ES (1) ES2331459T3 (ru)
FR (1) FR15C0024I2 (ru)
HK (1) HK1052505B (ru)
HR (1) HRP20020306B1 (ru)
HU (2) HU230416B1 (ru)
IL (2) IL148756A0 (ru)
LU (1) LU92681I2 (ru)
ME (1) MEP45408A (ru)
MX (1) MXPA02002799A (ru)
MY (1) MY127956A (ru)
NL (1) NL300725I2 (ru)
NO (3) NO322746B1 (ru)
NZ (1) NZ518489A (ru)
PE (1) PE20010671A1 (ru)
PL (1) PL207445B1 (ru)
PT (1) PT1224170E (ru)
RS (1) RS51013B (ru)
SA (1) SA01210704B1 (ru)
SI (1) SI1224170T1 (ru)
SK (1) SK287312B6 (ru)
TW (1) TWI268922B (ru)
UA (1) UA75054C2 (ru)
WO (1) WO2001027081A1 (ru)

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19816624A1 (de) * 1998-04-15 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1415987B1 (en) 2000-10-20 2007-02-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous aromatic ring compounds as anti cancer agents
US6638965B2 (en) 2000-11-01 2003-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolinones, preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10117204A1 (de) 2001-04-06 2002-10-10 Boehringer Ingelheim Pharma In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7700610B2 (en) 2001-06-29 2010-04-20 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating allergic diseases
ATE376182T1 (de) 2001-06-29 2007-11-15 Ab Science C-kit inhibitoren
JP2004537537A (ja) 2001-06-29 2004-12-16 アブ サイエンス 炎症性疾患を治療するためのチロシンキナーゼ阻害剤の使用法
US20030091974A1 (en) * 2001-06-29 2003-05-15 Alain Moussy Method for screening compounds capable of depleting mast cells
US7678805B2 (en) 2001-06-29 2010-03-16 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating inflammatory bowel diseases (IBD)
JP2004536097A (ja) * 2001-06-29 2004-12-02 アブ サイエンス 自己免疫疾患を治療するためのチロシンキナーゼ阻害剤の使用法
US6765012B2 (en) * 2001-09-27 2004-07-20 Allergan, Inc. 3-(Arylamino)methylene-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones as kinase inhibitors
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
US6797825B2 (en) 2001-12-13 2004-09-28 Abbott Laboratories Protein kinase inhibitors
CN1290844C (zh) 2001-12-27 2006-12-20 施万制药 用作蛋白激酶抑制剂的二氢吲哚酮衍生物
SE0302546D0 (sv) 2003-09-24 2003-09-24 Astrazeneca Ab New compounds
ITBO20020198A1 (it) * 2002-04-12 2003-10-13 Univ Bologna Derivati 2 , 5 bis diammino 1 , 4 benzochenionici utili per il trattamento della malattia di alzheimer , metodo per la loro preparazione ed
US7169936B2 (en) 2002-07-23 2007-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments
US7514468B2 (en) 2002-07-23 2009-04-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6 position, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10233500A1 (de) 2002-07-24 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
DE10237423A1 (de) 2002-08-16 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von LCK-Inhibitoren für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen
US20040204458A1 (en) 2002-08-16 2004-10-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of Lck inhibitors for treatment of immunologic diseases
US7148249B2 (en) * 2002-09-12 2006-12-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinones substituted by heterocycles, the preparation thereof and their use as medicaments
JP4879492B2 (ja) * 2002-11-27 2012-02-22 アラーガン、インコーポレイテッド 疾患の治療のためのキナーゼ阻害剤
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
CN101337930B (zh) 2003-11-11 2010-09-08 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
SE0401790D0 (sv) * 2004-07-07 2004-07-07 Forskarpatent I Syd Ab Tamoxifen response in pre- and postmenopausal breast cancer patients
US20060058311A1 (en) * 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
WO2006030941A1 (ja) 2004-09-13 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用
EP1797881B1 (en) 2004-09-17 2009-04-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Medicinal composition with improved stability and reduced gelation properties
PE20060777A1 (es) * 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
EP2281901B1 (en) 2005-08-02 2013-11-27 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anti-tumour pharmaceutical composition with angiogenesis inhibitors
WO2007057397A1 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer
EP2036557B1 (en) 2006-05-18 2015-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
EP1870400A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-26 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Salts and crystalline salt forms of an 2-indolinone derivative
KR101472600B1 (ko) 2006-08-28 2014-12-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 미분화형 위암에 대한 항종양제
JP5319306B2 (ja) 2007-01-29 2013-10-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 未分化型胃癌治療用組成物
WO2008152013A1 (en) * 2007-06-12 2008-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indolinone derivatives and their use in treating disease-states such as cancer
DK2170827T3 (da) 2007-06-21 2013-11-18 Janssen Pharmaceutica Nv Indolin-2-oner og aza-indolin-2-oner
US8952035B2 (en) 2007-11-09 2015-02-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
RU2525114C2 (ru) * 2007-12-03 2014-08-10 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способ получения производного индолинона
UY31506A1 (es) * 2007-12-03 2009-08-03 Derivados de indolinona y procedimiento para su preparacion
KR101760657B1 (ko) 2008-06-06 2017-07-24 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 약제학적 병용물
US8853420B2 (en) 2008-07-29 2014-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US20120157472A1 (en) 2009-01-14 2012-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating colorectal cancer
US8802384B2 (en) 2009-03-12 2014-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method or system using biomarkers for the monitoring of a treatment
WO2010108503A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Life & Brain Gmbh Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts
JP2012526766A (ja) 2009-05-14 2012-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 腫瘍性及び線維性疾患の処置における新規な併用療法
US20120107304A1 (en) 2010-04-27 2012-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
CN102958523B (zh) 2010-06-25 2014-11-19 卫材R&D管理有限公司 使用具有激酶抑制作用的组合的抗肿瘤剂
WO2012068441A2 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Ratiopharm Gmbh Intedanib salts and solid state forms thereof
WO2012144463A1 (ja) 2011-04-18 2012-10-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
US9945862B2 (en) 2011-06-03 2018-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
WO2013059740A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Foundation Medicine, Inc. Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof
JP6152389B2 (ja) 2012-01-26 2017-06-21 アンジオン バイオメディカ コーポレーション 抗線維化化合物及びその使用
WO2014071358A2 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Foundation Medicine, Inc. Novel ntrk1 fusion molecules and uses thereof
WO2014071419A2 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Foundation Medicine, Inc. Novel fusion molecules and uses thereof
CN104936944B (zh) 2012-12-06 2017-09-12 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物
BR112015009004A8 (pt) 2012-12-21 2021-07-20 Eisai R&D Man Co Ltd forma amorfa de derivado de quinolina e método de produção da mesma
EP2945652B1 (en) 2013-01-18 2021-07-07 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
US20140350022A1 (en) 2013-05-10 2014-11-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Efficacious treatment of NSCLC and predictive clinical marker of the responsiveness of a tumour to a treatment
MX368099B (es) 2013-05-14 2019-09-19 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cancer de endometrio a compuestos de tipo lenvatinib.
CN104003925B (zh) * 2013-06-05 2016-03-30 四川大学 吲哚酮化合物或其衍生物及其用途
WO2015009889A1 (en) * 2013-07-18 2015-01-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated intedanib derivatives and their use for the treatment of proliferative disorders
HRP20221047T1 (hr) 2014-08-28 2022-11-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Derivat kinolina visoke čistoće i postupak za njegovu proizvodnju
CN104262232B (zh) * 2014-09-09 2016-05-04 苏州明锐医药科技有限公司 尼泰达尼的制备方法
CN107427505A (zh) 2015-02-25 2017-12-01 卫材R&D管理有限公司 用于抑制喹啉衍生物的苦味的方法
WO2016140717A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
WO2016178064A1 (en) 2015-05-06 2016-11-10 Suven Life Sciences Limited Polymorph of nintedanib ethanesulphonate, processes and intermediates thereof
CN104844499B (zh) * 2015-06-05 2017-03-08 北京康立生医药技术开发有限公司 一锅法制备尼达尼布的合成方法
CN114010787A (zh) * 2015-06-06 2022-02-08 拨云生物医药科技(广州)有限公司 用于治疗翼状胬肉的组合物和方法
US11369623B2 (en) 2015-06-16 2022-06-28 Prism Pharma Co., Ltd. Anticancer combination of a CBP/catenin inhibitor and an immune checkpoint inhibitor
CN105126909B (zh) * 2015-07-13 2018-01-23 淮海工学院 固载钯催化剂在4‑苯乙炔基‑3‑硝基苯甲酸甲酯合成中的应用
CZ308695B6 (cs) 2015-07-29 2021-03-03 Zentiva, K.S. Způsob přípravy methyl (Z)-3[[4-[methyl[2-(4-methyl-1piperazinyl)acetyl]amino]fenyl]amino]fenylmethylen)-oxindol-6karboxylátu (intedanibu, nintedanibu)
CN106467500A (zh) * 2015-08-14 2017-03-01 廊坊百瑞化工有限公司 一种一锅煮法合成尼达尼布关键中间体的新方法
EP3394048B1 (en) 2015-12-24 2020-03-11 Respivert Limited Indolinones compounds and their use in the treatment of fibrotic diseases
CZ2016104A3 (cs) 2016-02-24 2017-09-06 Zentiva, K.S. Krystalické modifikace solí methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-karboxylátu a způsoby jejich přípravy
AU2017231860C1 (en) 2016-03-08 2022-01-20 Respivert Limited Indole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
JP2019511547A (ja) 2016-04-13 2019-04-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 結腸直腸癌を治療するためのニンテダニブ、トリフルリジンおよびチピラシルの医薬組合せ
EP3246029A1 (en) 2016-05-19 2017-11-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combination of nintedanib and capecitabine for the treatment of colorectal cancer
US20190275032A1 (en) 2016-05-27 2019-09-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of ecm biomarkers for determining the treatment onset with nintedanib and pirfenidone
JP2019523225A (ja) 2016-06-01 2019-08-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ニンテダニブおよびピルフェニドンによる治療開始を決定するためのｅｃｍバイオマーカーの使用
MX2018014868A (es) 2016-06-02 2019-09-13 Cloudbreak Therapeutics Llc Composiciones y metodos de uso de nintedanib para mejorar el exito de la cirugia del glaucoma.
EP3490553A4 (en) 2016-07-29 2020-03-25 Oncternal Therapeutics, Inc. USE OF INDOLINON COMPOUNDS
CN106748961A (zh) * 2016-11-30 2017-05-31 瑞阳制药有限公司 尼达尼布的杂质化合物、制备方法、应用及其检测方法
CN106748960A (zh) * 2016-11-30 2017-05-31 瑞阳制药有限公司 尼达尼布的潜在杂质化合物、制备方法、应用及其检测方法
WO2018108669A1 (en) 2016-12-12 2018-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nintedanib for use in methods for the treatment of interstitial lung diseases by coadministration with olodaterol
WO2018177893A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nintedanib for use in methods for the treatment of muscular dystrophy
AU2018357775B2 (en) 2017-10-23 2024-02-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh New combination of active agents for the treatment of progressive fibrosing interstitial lung diseases (PF-ILD)
JP7382317B2 (ja) 2017-11-17 2023-11-16 フェルミオン オサケ ユキチュア ニンテダニブを製造するための中間体として公知の２－インドリノン誘導体の合成
JP7061310B2 (ja) * 2018-04-05 2022-04-28 国立大学法人 大分大学 慢性脂肪性疾患の予防および治療用医薬
CN108358827A (zh) * 2018-05-07 2018-08-03 日照市普达医药科技有限公司 一种治疗牛皮癣的2-氧代-吲哚类衍生物及其制备方法
US20230009626A1 (en) * 2018-10-05 2023-01-12 Ichnos Sciences S.A. Indolinone compounds for use as map4k1 inhibitors
WO2021198253A1 (en) 2020-04-01 2021-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of biomarkers in the treatment of fibrotic conditions
CN111848490B (zh) * 2020-08-24 2021-09-24 江西国药有限责任公司 一种高纯度乙磺酸尼达尼布的制备方法
CN112574094B (zh) * 2020-12-14 2022-07-01 成都大学 吲哚酮衍生物及其制药用途
CN116981683A (zh) 2021-01-25 2023-10-31 纳米智能生物医学工程有限公司 用于预防和治疗纤维化的肽
EP4098246A1 (en) 2021-05-31 2022-12-07 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Formulation of nintedanib
CN115703758B (zh) * 2021-08-12 2024-03-26 中国医学科学院药物研究所 一类用作激酶抑制剂的化合物及其制备方法和用途
WO2024037982A1 (en) 2022-08-16 2024-02-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical formulations of nintedanib for intraocular use

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE558210A (ru) * 1956-06-08
CA2166722A1 (en) * 1994-05-06 1995-11-16 Manoj L. Maniar Use of vitamin e tocopheryl derivatives in ophthalmic compositions
US5880141A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
ATE243034T1 (de) * 1996-01-17 2003-07-15 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Intimale verdickungsinhibitoren
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
DE19815020A1 (de) * 1998-04-03 1999-10-07 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19816624A1 (de) * 1998-04-15 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19824922A1 (de) 1998-06-04 1999-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB9904933D0 (en) * 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR100835546B1 (ko) 2008-06-09
NO20021719D0 (no) 2002-04-11
PT1224170E (pt) 2009-10-01
ATE439342T1 (de) 2009-08-15
MEP45408A (en) 2011-02-10
UA75054C2 (ru) 2006-03-15
IL148756A (en) 2007-10-31
NL300725I2 (nl) 2017-07-13
CY2015009I2 (el) 2016-12-14
PL355433A1 (en) 2004-04-19
YU26602A (sh) 2004-11-25
JP2003511441A (ja) 2003-03-25
HRP20020306A2 (en) 2003-10-31
CZ301073B6 (cs) 2009-10-29
EA200200380A1 (ru) 2002-10-31
KR20070095996A (ko) 2007-10-01
EP2157081A1 (de) 2010-02-24
ES2331459T3 (es) 2010-01-05
BRPI0014735B1 (pt) 2012-07-10
RS51013B (sr) 2010-10-31
NO2023033I1 (no) 2023-09-05
FR15C0024I1 (ru) 2015-04-17
BRPI0014735B8 (pt) 2021-07-06
JP2007302697A (ja) 2007-11-22
EG25931A (en) 2012-10-24
LU92681I2 (fr) 2015-05-18
NZ518489A (en) 2005-05-27
NO322746B1 (no) 2006-12-04
HUP0204587A2 (en) 2003-05-28
CY1110067T1 (el) 2015-01-14
DE50015711D1 (de) 2009-09-24
SK287312B6 (sk) 2010-06-07
EE200200197A (et) 2003-06-16
EE05427B1 (et) 2011-06-15
MXPA02002799A (es) 2003-02-27
NO2015009I1 (no) 2015-03-30
SK6462002A3 (en) 2002-08-06
EP1224170B1 (de) 2009-08-12
AR026036A1 (es) 2002-12-26
HUP0204587A3 (en) 2004-07-28
AU781939B2 (en) 2005-06-23
KR100857734B1 (ko) 2008-09-10
PL207445B1 (pl) 2010-12-31
HRP20020306B1 (en) 2010-09-30
DK1224170T5 (en) 2018-01-22
DK1224170T3 (da) 2009-12-07
CA2387013A1 (en) 2001-04-19
LU92681I9 (ru) 2019-01-03
CN1391557A (zh) 2003-01-15
FR15C0024I2 (fr) 2016-08-26
IL148756A0 (en) 2002-09-12
BG106587A (bg) 2003-01-31
HUS1600022I1 (hu) 2017-02-28
EP1224170B9 (de) 2017-11-22
NO2015009I2 (ru) 2015-03-18
BE2015C018I2 (ru) 2019-10-23
WO2001027081A1 (de) 2001-04-19
JP4021664B2 (ja) 2007-12-12
CN100455568C (zh) 2009-01-28
HU230416B1 (hu) 2016-05-30
BG65983B1 (bg) 2010-08-31
EP1224170A1 (de) 2002-07-24
HK1052505A1 (en) 2003-09-19
KR20020038949A (ko) 2002-05-24
CA2387013C (en) 2009-12-29
CY2015009I1 (el) 2016-12-14
CZ20021410A3 (cs) 2002-07-17
SI1224170T1 (sl) 2009-12-31
HK1052505B (zh) 2009-06-26
CO5261488A1 (es) 2003-03-31
NO20021719L (no) 2002-04-11
TWI268922B (en) 2006-12-21
AU1023301A (en) 2001-04-23
SA01210704B1 (ar) 2006-12-05
MY127956A (en) 2007-01-31
PE20010671A1 (es) 2001-06-28
BRPI0014735A (pt) 2002-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA006080B1 (ru) Замещенные в положении 6 индолиноны, их получение и их применение в качестве лекарственных средств
US6762180B1 (en) Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases
JP2002525356A (ja) 新規置換インドリノン、それらの調製及び薬物としてのそれらの使用
US20070004757A1 (en) Indoline derivatives substituted in the 6 position, their preparation and their use as medicaments
JP2003508394A (ja) 新規な置換インドリノン類、その製造及びその薬剤としての使用
JP2002516906A (ja) 新規置換インドリノン、それらの調製及び医薬組成物としてのそれらの使用
WO2004026829A2 (de) Heterocyclisch substituierte indolinone und deren verwendung als rezeptor-tyrosinkinasen inhibitoren
JP4401291B2 (ja) ６位で置換された、インドリノン誘導体、それらの調製及び薬物としてのそれらの使用
CA2442695A1 (en) Indolinones substituted in the 6-position, the preparation thereof and their use as medicaments
EP1527046A1 (de) In 6-stellung substituierte indolinonderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
CN103848814B (zh) 作为酪氨酸激酶抑制剂的取代吲哚满酮衍生物
DE10042696A1 (de) In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19940829A1 (de) Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19949208A1 (de) In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
PD1A Registration of transfer to a eurasian application by order of succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

ND4A Extension of term of a eurasian patent
RH4A Grant of a duplicate of a eurasian patent
MK4A Patent expired

Designated state(s): BY