MXPA02002799A - Indolinas sustituidas en posicion 6, su preparacion y su utilizacion como medicamentos. - Google Patents

Indolinas sustituidas en posicion 6, su preparacion y su utilizacion como medicamentos.

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Abstract

El presente invento se refiere a indolinonas sustituidas en posicion 6 de la formula general (ver formula) en la que R1 hasta R5 y X estan definidos como en la reivindicacion 1, sus isomeros y sus sales, especialmente sus sales fisiologicamente compatibles, que presentan valiosas propiedades farmacologicas, especialmente un efecto inhibidor sobre diferentes tirosina-quinasas de receptores y complejos de ciclinas y CDK's, asi como sobre la proliferacion de celulas del endotelio y diferentes celulas de tumores, a medicamentos que contienen estos compuestos, a su utilizacion y a procedimientos para su preparacion.

Description

INDOLINONAS SUSTITUIDAS EN POSICIÓN 6, SU PREPARACIÓN Y SU UTILIZACIÓN COMO MEDICAMENTOS El presente invento se refiere a nuevas indolinonas sustituidas en posición 6 de la fórmula general a sus tautómeros, a sus diastereoisómeros, a sus enantiómeros, a sus mezclas y a sus sales, especialmente a sus sales fisiológicamente compatibles, que presentan valiosas propiedades. Los anteriores compuestos de la fórmula general I, en la que Ri representa un átomo de hidrógeno o un radical de profármaco, presentan valiosas propiedades farmacológicas, especialmente un efecto inhibidor sobre diferentes quinasas, ante todo sobre tiros ina-quinasas de receptores tales como VEGFR2, PDGFRa, PDGFRß, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, IGF1R y HGFR, así como sobre complejos de CDK's (quinasas dependientes de ciclina) tales como CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 y CDK9 con sus ciclinas específicas (A, Bl, B2, C, DI, D2, D3, E, F, Gl, G2, H, I y K) y sobre una ciclina vírica (véase L. Mengtao en J. Virology 1_ \_ (3), 1984-1991 (1997) ), así como sobre la proliferación de células humanas cultivadas, especialmente de células del endotelio, por ejemplo en el caso de la angiogénesis, pero también sobre la proliferación de otras células, especialmente de células de tumores. Los demás compuestos de la fórmula general I anterior, en la que Ri no representa ningún átomo de hidrógeno ni ningún radical de profármaco, constituyen valiosos productos intermedios para la preparación de los compuestos precedentemente mencionados. Son objeto del presente invento, por consiguiente, los anteriores compuestos de la fórmula general I, presentando valiosas propiedades farmacológicas los compuestos, en los que Ri representa un átomo de hidrógeno o un radical de profármaco, los medicamentos que contienen los compuestos farmacológicamente activos, su utilización y procedimientos para su preparación. En la fórmula general I anterior X significa un átomo de oxígeno o azufre, Ri significa un átomo de hidrógeno o un radical de profármaco tal como un grupo alcoxi de C1- - carbonilo o alcanoilo de C2-4/ R2 significa un grupo carboxi, un grupo alcoxi de C?_6- carbonilo lineal o ramificado, un grupo cicloalcoxi de C4-7- carbonilo o un grupo ariloxi- carbonilo, un grupo alcoxi de C?_6-carbonilo lineal o ramificado que en la parte de alquilo está sustituido en posición terminal con un grupo fenilo, heteroarilo,' carboxi-alcoxi de C?-3-carbonilo, amino-carbonilo , alquilo de C?-3-amino-carbonilo o Di- (alquilo de C1-3) -aminocarbonilo , un grupo alcoxi de C2-6-carboni lo lineal o ramificado que en la parte de alquilo está sustituido en posición terminal con un átomo de cloro o un grupo hidroxi, alcoxi de C1-3/ amino, alquilo de C?_3-amino o Di- (alquilo de C1-3) -amino, un grupo amino-carbonilo o metilamino-carbonilo, un grupo e t il amino-carboni lo , eventualmente sustituido en la posición 2 del grupo etilo con un grupo hidroxi o alcoxi de C1-3 o, si R4 no representa ningún grupo amino sul fonil-f enilo o N- (alquilo de C1-5) -alquilo de C?-3-aminocarbonil-fenilo, significa también un grupo Di- (alquilo de C?-2) -amino-carbonilo, Ra significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?-6/ cicloalquilo C3-7, trifluorometilo o heteroarilo, un grupo fenilo o naftilo, un grupo fenilo o naftilo mono- o Disustituido con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, o con un grupo trifluorometilo, alquilo de C1-3 o alcoxi de C1-3, realizándose en el caso de la disustitución que los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y que los grupos fenilo y naftilo sin sustituir, así como los mono- y Disustituidos, que precedentemente se han mencionado, pueden estar sustituidos adicionalmente con un grupo hidroxi, hidroxi-alquilo de C?_3 o alcoxi de C?-3-alquilo de C1-3, con un grupo ciano, carboxi, carboxialquilo de C1-3 alcoxi de C?-3-carboni lo , aminocarbonilo, alquilo de C?-3-amino-carbonilo o Di-(alquilode C?-3) -amino-carbonilo, con un grupo nitro, con un grupo amino, alquilo de C?-3-amino, Di- (alquilo de C?-3)-amino o amino-alquilo de C1-3, con un grupo alquilo de C?-3-carboni 1-amino , N- (alquilo de C?-3) -alquilo de C?_3-carboni 1-amino- , alquilo de C?-3-carboni 1-amino-alqui lo de C1-3, N- (alquilo de C?_3) -alquilo de C?-3-carbonil-amino-alquilo de C?_3 alquilo de C?-3-sul foni 1-amino ; alquilo de C?_3- sul foni 1-amino- al quilo de C?-3 N- (alquilo de C1-3) -alquilo de C1-3- sul fonil-amino-alquilo de C?_3 o aril-alquilo de C?_3-sul fonilamino , con un grupo cicloalqui 1- amino , cicloalqui len- imino, cicloalqui len- imino- carboni lo, cicloalquilen-imino-alquilo de C?-3, cicloalquilen-imino- carbonil-alqui lo de C1-3 o cicloalquilen- imino-sul fonil- alqui lo de C1-3 en cada caso con 4 a 7 miembros de anillo, realizándose en cada caso que el grupo metileno situado en posición 4 en un grupo cicloalqui len-imino de 6 ó 7 miembros puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, o por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH o -N(alquilo de C1-3) , o con un grupo heteroarilo o heteroarilalquilo de C1-3, R4 significa un grupo cicloalquilo de C3-7, realizándose que el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilo de 6 ó 7 miembros puede estar sustituido con un grupo amino, alquilo de C?-3-amino o Di- (alquilo de C1-3) -amino, o puede estar reemplazado por un grupo -NH o -N(alquilo de C?-3), o significa un grupo fenilo sustituido con el grupo R6, que puede estar adicionalmente mono- o Di-sustituido con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, con grupos alquilo de C?_5, tri- fluorome ti lo , hidroxi, alcoxi de C?_3, carboxi, alcoxi de C1-3-carbonilo, amino, ace ti 1- amino , alquilo de C1-3-sul fonil-amino , amino-carbonilo, alquilo de C1-3-a ino-carbonilo , Di- (alquilo de C?-3) -aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilo de C?-3-amino-sulfonilo, Di- (alquilo de C1-3 )- amino- sul foni lo , nitro o ciano, pudiendo los sus ti tuyentes ser iguales o diferentes y significando R6 un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo ciano, nitro, amino, alquilo de C1-5, cicloalquilo de C3- , trifluorometilo, fenilo, tetrazolilo o heteroarilo, el grupo de la fórmula en el que los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de nitrógeno pueden estar reemplazados, en cada caso independientemente uno de otro, por un grupo alquilo de C1-3, un grupo alcoxi de C1-3/ un grupo alcoxi de C?-3-alcoxi de C?-3 fenil-alcoxi de C1-3, amino-alcoxi de C2_3, alquilo de C?-3-amino-alcoxi de C2-3, Di- (alquilo de C?_3) -a ino-alcoxi de C2-3, fenil-alquilo de C?-3-amino-alcoxi de C2-3, N- (alquilo de C1-3) -fenil-alquilo de C?-3-amino-alcoxi de C2-3/ cicloalquilen de C5-7-imino-alcoxi de C2-3 o alquilo de C?-3-mercapto, un grupo carboxi, alcoxi de C?- -carbonilo, amino-carbonilo, alquilo de C?-3-amino-carbonilo, N- (alquilo de C1-5 ) -alquilo de C1-3-amino-carbonilo, fenil-alquilo de C?-3-amino-carboni lo , N-(alquilo de C1-3) -fenil-alquilo de C?-3-amino-carbonilo, p iperaz ino -carboni lo o N- (alquilo de C1-3 ) -pipera z ino- carboni lo , un grupo alquilo de C1-3-amino-carbonilo o N- (alquilo de Ci-s) -alquilo de Ci- 3-amino-carbonilo, en los que una parte de alquilo está sustituida con un grupo carboxi o alcoxi de Ci- 3-carbonilo o, en posición 2 ó 3, con un grupo Di- (alquilo de C1-3) -amino, piperazino, N-(alquilo de C?-3) -piperazino o un grupo cicloalquilen-imino de 4 a 7 miembros, un grupo cicloalquilo de C3-7-carbonilo, realizándose que el grupo metileno situado en posición 4 de la parte de cicloalquilo de 6 ó 7 miembros puede estar sustituido con un grupo amino, alquilo de C?_3-amino o Di- (alquilo de C1-3) - amino, o puede estar reemplazado por un grupo -NH o -N (alquilo de C?-3), un grupo cicloalqui len- imino de 4 a 7 miembros, en el que un grupo metileno unido con el grupo imino puede estar reemplazado por un grupo carbonilo o sulfonilo o la parte de cicloalquileno puede estar condensada con un anillo de fenilo o uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en cada caso, por un grupo alquilo de C?-3 y/o en cada caso el grupo metileno en posición 4 de un grupo cicloalquilen- imino de 6 6 7 miembros puede estar sustituido con un grupo carboxi, alcoxi de C?-3-carbonilo , amino-carbonilo, alquilo de C?-3-amino- carboni lo , Di- (alquilo de C?_ 3 ) -amino-carbonilo, fenil-alquilo de C?_3-amino o N- (alquilo de C1-3 )- feni 1 -alquilo de C?_3- amino o puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, N(alquilo C?- ) , -N(fenilo), -N(alquilo de C?-3-carbonilo) o -N (benzo i lo ) , un grupo alquilo de C?-4 sustituido con el grupo R7/ en donde R7 significa un grupo cicloalquilo de C3-7, realizándose que el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilo de 6 ó 7 miembros puede estar sustituido con un grupo amino, alquilo de C?_3-amino o Di- (alquilo de C?-3) -amino, o puede estar reemplazado por un grupo -ÑH o -N(alquilo de C1-3) , en un grupo cicloalquilo de 5 a 7 miembros un grupo -(CH2) puede estar reemplazado por un grupo -CO-NH, un grupo -(CH2)3 puede estar reemplazado por un grupo -NH-CO-NH o -CO-NH-CO, o un grupo -(CH2)4 puede estar reemplazado por un grupo -NH-CO-NH-CO , pudiendo en cada caso un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno estar reemplazado por un grupo alquilo de C1-3, por un grupo arilo o heteroarilo, por un grupo hidroxi o alcoxi de C?_3, por un grupo amino, alquilo de C?-7-amino, Di- (alquilo de C1-7) -amino, fenilamino, N- fenil-alquilo de C?-3-amino, fenil-alquilo de C?-3-amino, N- (alquilo de C?-3) -fenil-alquilo de C?-3-amino o Di- ( feni 1- alqui lo de C1-3) -amino, por un grupo ?-hidroxi-alquilo de C2-3-a ino, N- (alquilo de C?_3) -?-hidroxi-alquilo de C2_3-amino, Di- ( ?-hidroxi-alquilo de C2-3) -amino, Di- (o- (alcoxi de C?-3) -alquilo de C2_3)-amino o N-(Dioxolan-2-il) -alquilo de C?-3-amino, por un grupo alquilo de C?-3-carbonil-amino-alquilo de C2_3-amino o alquilo de C?-3-carboni 1- amino- alqui lo de C2-3-N-(alquilo de C?_3) -amino, por un grupo alquilo de C?-3-sulfonil-amino , N- (alquilo de C1-3) -alquilo de C1-3- sul fonil -amino, alquilo de Ci -3- sul fonil -ami no -alquilo de C2-3-amino o alquilo de C?_3- sul foni 1- amino-alquil C2-3-N- ( alquilo de C?_3) -amino, por un grupo hidroxicarbonil-alquilo de C?-3-amino o N-(alquilo de C?-3 ) -hidroxicarbonil-alquilo de C1-3-amino, por un grupo guanidino, en el que uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo alquilo de C1-3/ por un grupo de la fórmula N (Rß) -CO- (CH2) n-R9 (II) , en la que R8 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-3, n significa uno de los números 0, 1, 2 ó 3 y R9 significa un grupo amino, alquilo de C?_4-amino, Di- (alquilo de C1-4) -amino, fenilamino, N- (alquilo de C1-4 )- feni lamino , bencilamino, N- (alquilo de C1-4 ) -benci lamino o alcoxi de C?_4, un grupo cicloalquilen-imino de 4 a 7 miembros, realizándose que el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilen-imino de 6 ó 7 miembros puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N(alquilo de Ca-3), -N(fenilo), -N (alquilo de C?-3-carbonilo ) o -N(benzoilo) o, si n representa uno de ios números 1, 2 ó 3, significa también un átomo de hidrógeno, por un grupo de la fórmula -N(R?o) - (CH2)m- (CO) 0-Rn (III), en la que Rio significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C?-3, un grupo alquilo de C?_3-carbonilo, arilcarbonilo, fenil-alquilo de C?_3-carbonilo, alquilo de C?-3- sul fonilo , arilsulfonilo o fenil-alquilo de C?-3-sulfonilo, m significa uno de los números 1, 2, 3 ó 4, o significa el número 1 o, si m es uno de los números 2, 3 ó 4, significa también el número 0 y Rn significa un grupo amiao, alquilo de C?-4-amino, Di- (alquilo de C?- ) -amino, fenilamino, N- (alquilo de C?-4 )- feni lamino , bencilamino, N- (alquilo de C?-4 ) -bencilamino , alcoxi de C?-4 o alcoxi de C?-3-alcoxi de C?-3, un grupo Di- (alquilo de C?-4 ) -amino-alquilo de C?_3-amino, eventualmente sustituido en la posición 1 con un grupo alquilo de C?-3, o un grupo cicloalquilen-imino de 4 a 7 miembros, realizándose que la parte de cicloalquileno puede estar condensada con un anillo de fenilo o en cada caso el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilen-imino de 6 ó 7 miembros puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N (alquilo de C?_3), -N(fenilo), -N(alquilo de C?-3-carbonilo ) o -N (benzoilo ) , por un grupo cicloalquilo de C4-7-amino, cicloalquilo de C4-7-alquilo de C?_3-amino o cicloalquenilo de C4-7-amino, en el que la posición 1 del anillo no participa en el doble enlace, y pudiendo estar sustituidos los grupos precedentemente mencionados, en cada caso adicionalmente en el átomo de nitrógeno, con un grupo cicloalquilo de C5-7, alquenilo de C2- , o alquilo de C?- , por un grupo cicloalquilen-imino de 4 a 7 miembros, en el que la parte de cicloalquileno puede estar condensada con un grupo fenilo o con un grupo oxazol, imidazol, tiazol, piridino, pirazino o pirimidino eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, con un grupo nitro, alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3 o amino, y/o uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo alquilo de C?-3, cicloalquilo de C5-7 o fenilo y/o el grupo metileno en posición 3 de un grupo cicloalquilen-imino de 5 miembros puede estar sustituido con un grupo hidroxi, hidroxi-alquilo de C?-3, alcoxi de C1-3 o alcoxi de C?_3-alquilo de C?-3/ en cada caso el grupo metileno en posición 3 ó 4 de un grupo cicloalquilen-imino de 6 ó 7 miembros puede estar sustituido con un grupo hidroxi, hidroxi-alquilo de C1-3, alcoxi de C?-3, alcoxi de C1-3-alquilo C?_3, carboxi, alcoxi de C?-4 -carboni lo , aminocarbonilo, alquilo de C?-3-amino-carbonilo, Di-(alquilo de C1-3) -amino-carbonilo, fenil-alquilo de C?-3-amino o N- (alquilo de C1-3) -fenil-alquilo de C?-3-amino, o puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N(alquilo de C1-3)-/ -N(fenilo)-, - (fenil-alquilo de C1-3) -, -N(alquilo de C?-3-carbonilo) -, -N(hidroxi de C1-4 -carbonilo ) , -N(alcoxi de C?- -carboni lo ) , -N(benzoilo) o -N (fenil-alquilo de C?~3-carbonilo) , realizándose que un grupo metileno unido con un átomo de nitrógeno de imino del grupo cicloalquilen-imino puede estar reemplazado por un grupo carbonilo o sulfonilo, o en un grupo cicloalquilen-imino monocíclico de 5 a 7 miembros o condensado con un grupo fenilo los dos grupos metileno unidos con el átomo de nitrógeno de imino pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo carbonilo, o R6 significa un grupo alquilo de C?-4, que está sustituido con un grupo carboxi, alcoxi de C?-3-carbonilo , amino-carbonilo, alquilo de C?-3-amino-carboni lo o Di- (alquilo de C?-3 ) -amino-carbonilo , o con un grupo cicloalquilen-imino-carbonilo de 4 a 7 miembros, un grupo N- (alquilo de C?- > -alcanoilo de C2-4-amino, que en la parte de alquilo está sustituido adicionalmente con un grupo carboxi o alcoxi de C?-3-carbonilo, un grupo de la fórmul a -N(Ri2) -Co- (CH2)P-Ri3 (IV), en la que R12 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C?-6 o cicloalquilo de C3-7, o un grupo alquilo de C!-3 sustituido en posición terminal con un grupo fenilo, heteroarilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi de C1-3, aminocarbonilo, alquilo de C?_4-amino-carboni lo , Di- (alquilo de C1-4) -amino-carbonilo, alquilo de C1-3- carbonilo, alquilo de C?-3-sulfonil-amino , N-(alquilo de C?_3) -alquilo de C?-3-sul foni 1- amino , alquilo de C?_3-amino - sul fonilo o Di- (alquilo de C1-3) -amino-sul fonilo , p significa uno de los números 0, 1, 2 ó 3 y R?3 adopta los significados del grupo R7 precedentemente mencionados o, si p representa uno de los números 1, 2 ó 3, significa también un átomo de hidrógeno, Yn grupo de la fórmula -N(R14) - (CH2) q- (co: •R 15 (V) en la que R14 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-4, un grupo alquilo de C1-3-carbonilo, ar i 1 - carboni lo , fenil-alquilo de C1-3-carbonilo, he t eroar i 1-carboni lo , he t eroar i 1-alqui lo de C?-3-carbonilo, alquilo de C?-4-sul fonilo , ariisulfonilo, fenil-alquilo de C?-3-sul fonilo , he teroaril-sulfonilo o he t eroar i 1-alqui lo de C1-3-sul fonilo , q significa uno de los números 1, 2, 3 ó 4, r significa el número 1 o, si q es uno de los números 2, 3 ó 4, representa también el número O y Ris adopta los significados del grupo R7 precedentemente mencionados, un -grupo de la fórmula -N (R16) -S02-R17 (VI) , en la que Ríe significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?_4/ eventualmente sustituido en posición terminal con un grupo ciano, tri fluoromet i 1 -carboni 1-amino o N- (alquilo de C?-3 )- tri f luorome ti 1-carbonil-amino , y Ri7 significa un grupo alquilo de C?_3, un grupo amino sustituido con un grupo Di- (alquilo de C?-3) -amino-alquilo de C?-3-carboni lo o Di-(alquilo de C?_ ) -amino-alquilo de C?-3-sul foni lo y un grupo Di- (alquilo de C?-3 ) - amino-carboni 1 -alquilo de C?_3/ o un grupo N- (alquilo de C?_3)-alquilo de C?-5-sul foni 1-amino o N- (alquilo de C?-3 )- feni 1 sul foni 1-amino, en los que la parte de alquilo está sustituida adicionalmente con un grupo ciano o carboxi, pudiendo todos los grupos fenilo enlazados simplemente o condensados, que están contenidos en los radicales mencionados para Re, estar mono- o Di-sustituidos con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, o con grupos alquilo de C?-5, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi de C?-3, carboxi, alcoxi de C?-3-carbonilo , amino-carbonilo, alquilo de C?-4-amino-carbonilo, Di- (alquilo de C1-4 ) -amino- carboni lo , amino- sul foni lo , alquilo de C?-3-amino-sul fonilo , Di- (alquilo de C?-3) -amino-sulfonilo, alquilo de C?-3-sul fonil-amino , nitro o ciano, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes, o pudiendo dos átomos de hidrógeno contiguos de los grupos fenilo estar reemplazados por un grupo me t ilen-dioxi , y R5 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-3, debiéndose entender por la expresión un grupo arilo un grupo fenilo o naftilo mono- o Di-sustituido eventualmente con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, con un grupo ciano, trifluorometilo, nitro, carboxi, amino-carbonilo, alquilo de C?-3 o alcoxi de C?_3 y por la expresión un grupo heteroarilo un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, sustituido en el esqueleto de carbonos eventualmente con un grupo alquilo de C?-3, conteniendo el grupo heteroarilo de 6 miembros uno, dos o tres átomos de nitrógeno y conteniendo el grupo heteroarilo de 5 miembros un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C?-3 o fenil-alquilo de C?_3, un átomo de oxígeno o azufre o un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C1-3 o fenií-alquilo de C1-3 o un átomo de oxígeno o azufre y, adicionalmente, un átomo de nitrógeno o un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C1-3 o fenil-alquilo de C1-3 y dos átomos de nitrógeno y, además, a los grupos heterocíclicos monocíclicos precedentemente mencionados puede estar condensado un anillo de fenilo a través de dos átomos de carbono vecinos y la unión se efectúa a través de un átomo de nitrógeno o a través de un átomo de carbono de la parte heterocíclica o de un anillo de fenilo condensado, los átomos de hidrógeno en los grupos alquilo y alcoxi precedentemente mencionados o en las partes de alquilo contenidas en los grupos de la fórmula I precedentemente mencionados pueden estar reemplazados, en parte o en su totalidad, por átomos de flúor, las partes de alquilo y alcoxi saturadas, presentes en los grupos precedentemente mencionados, que contienen más de 2 átomos de carbono, incluyen también sus isómeros ramificados tales como, por ejemplo, el grupo isopropilo, ter. -butilo, isobutilo, si no se mencionó otra cosa, y realizándose adicionalmente que el átomo de hidrógeno de un grupo carboxi presente o un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno, por ejemplo de un grupo amino, alquil-a ino o imino o de un N-heterociclo saturado tal como del grupo piperidinilo, puede estar reemplazado en cada caso por un radical separable in vivo. Por un radical separable in vivo con respecto de un grupo imino o amino se ha de entender, por ejemplo, un grupo hidroxi, un grupo acilo tal como el grupo benzoilo o piridinoílo, o un grupo alcanoílo de Ci-ß tal como el grupo formilo, acetilo, propionilo, butanoílo, pentanoílo o hexanoílo, un grupo al i loxi-carbonilo , un grupo alcoxi de C?-6-carbonilo tal como el grupo metoxicarbonilo, e toxi-carbonilo , propaxi-carboni lo , isopropoxi -carboni lo, butoxi -carboni lo, ter. -butoxi carbonilo, pentoxi-carbonilo, hexiloxi-carbonilo , octiloxi-carbonilo , noniloxi-carbonilo , deciloxi-carbonilo, undeci loxi- carboni lo , dodeciloxi-carbonilo o hexadeci loxi-carbonilo , un grupo fenilalcoxi de C?-6-carbonilo tal como el grupo benciloxicarbonilo, fenil-e toxi-carbonilo o f eni 1-propoxi-carbonilo, un grupo alquilo de C?-3- sul foni lo , alcoxi de C2- -carbonilo, alcoxi de C?-3-alcoxi de C2-4- alcoxi de C2_4-carbonilo o ReCO-0- (RfCRg ) -O-CO, en el que Re representa un grupo alquilo de Ci-s, cicloalquilo de C5-7, fenilo o fenil-alquilo de Rf representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C?-3, cicloalquilo de C5-7 0 fenilo y Rg representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-3 o ReCO-0 (RfCRg ) -O, en el que Re hasta Rg están definidos como precedentemente se ha mencionado, entrando en consideración adicionalmente para un grupo amino el grupo ftalimido, pudiéndose utilizar los radicales de éster precedentemente mencionados asimismo como un grupo transformable in vivo en un grupo carboxi. Un subgrupo de compuestos de la fórmula general I a mencionar de forma particular son aquellos, en los que X, Ri y R3 a R5 están definidos como se ha mencionado precedentemente y R2 significa un grupo alcoxi de C?-6-carbonilo lineal o ramificado, un grupo cicloalcoxi de Cí-T-carbonilo o un grupo ar iloxi-carbonilo , un grupo alcoxi de C?-6-carboni lo lineal o ramificado que en la parte de alquilo está sustituido en posición terminal con un grupo fenilo, heteroarilo, carboxi, alcoxi de Ca-3-carboni lo , amino-carbonilo, alquilo de C?-3-amino-carbonilo o Di- (alquilo de C1-3) -amino-carbonilo, un grupo alcoxi de C2_6-"carbonilo lineal o ramificado que en la parte de alquilo está sustituido en posición terminal con un átomo de cloro o un grupo hidroxi, alcoxi de d-3, amino, alquilo de C?-3-amino o Di- (alquilo de C?- ) -amino, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales. Un segundo subgrupo de compuestos de la fórmula general I a mencionar de forma particular son aquellos, en los que X, Ri y R3 a R5 están definidos como se ha mencionado precedentemente y R2 significa un grupo amino-carbonilo o metilamino-carbonilo, un grupo et ila ino-carbonilo , eventualmente sustituido en posición 2 de grupo etilo eventualmente con un grupo hidroxi o alcoxi de C?-3-carbonilo o, si R4 no representa un grupo aminosul fonil-fenilo o N- (alquilo de C1-5) -alquilo de C1-3- aminocarboni 1 - feni lo , significa también un grupo Di- (alquilo de d-2) -aminocarbonilo, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales.
Un tercer subgrupo de compuestos de la fórmula general I a mencionar de forma particular son aquellos, en los que X, Ri y R3 a R5 están definidos como se ha mencionado precedentemente y R4 significa un grupo R7- (alquilo de C?-4) -fenilo, en el que R7 representa un grupo amino, alquilo de C?-7-amino, Di- (alquilo de C1-7) -amino, fenilamino, N- fenil-alquilo de C?-3-amino, fenil-alquilo de C1-3-amino, N- (alquilo de d- ) -fenil-alquilo de C1-3-amino o Di- ( feni 1-alqui lo de C1-3) -amino, o un grupo fenilo sustituido con el grupo de la fórmula -N(R12) -CO- (CH2) P-Ri3 (IV), en la que R12, p y R1-3 están definidos como se ha mencionado precedentemente, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales . Compuestos preferidos de la fórmula general I son aquellos en los que Ri y R3 están definidos como se ha mencionado precedentemente, y X significa un átomo de oxígeno, R2 significa un grupo carboxi, un grupo alcoxi de C?-6-carbonilo lineal o ramificado, un grupo cicloalcoxi de C5-7-carbonilo o un grupo fenoxi-carbonilo , un grupo alcoxi de C?_3-carbonilo lineal o ramificado que en la parte de alquilo está sustituido en posición terminal con un grupo fenilo, heteroarilo, carboxi, alcoxi de C?-3-carboni lo , amino-carbonilo, alquilo de C?-3-amino-carbonilo o Di- (alquilo de C1-3) -amino-carbonilo, un grupo alcoxi de C2_3-carboni lo lineal o ramificado que en la parte de alquilo está sustituido en posición terminal con un átomo de cloro o con un grupo hidroxi, alcoxi de C1-3, amino, alquilo de C?-3-amino o Di- (alquilo de C1-3) -amino, un grupo amino-carbonilo o metilamino-carbonilo, un grupo e t i lamino-carboni lo , sustituido en la posición 2 del grupo etilo eventualmente con un grupo hidroxi o alcoxi de C1-3 o, si R4 no representa ningún grupo amino sul foni 1- feni lo o N- (alquilo de C1-5) -alquilo de C?-3-aminocarbonil-fenilo, significa también un grupo Di- (alquilo de C?-2) -amino-carbonilo, R4 significa un grupo cicloalquilo de C3-7, realizándose que el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilo o de 6 ó 7 miembros puede estar sustituido con un grupo amino, alquilo de C?-3-amino o Di- (alquilo de C?_3) -amino, o puede estar reemplazado por un grupo -NH o -Nfalquilo de C?_3), o significa un grupo fenilo sustituido con el grupo R6, que puede estar adicionalmente mono- o Di-sustituido con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos alquilo de C?- , trifluoro metilo, hidroxi, alcoxi de C?-3, carboxi, alcoxi de C?_3-carbonilo, amino, ace til-amino , aminocarbonilo, alquilo de C?_3-amino-carbonilo , Di- (alquilo de C1-3) -amino-carbonilo, nitro o ciano, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes y significando R6 un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo ciano, nitro, amino, alquilo de C1-5, cicloalquilo de C3-7, trifluorometilo, fenilo, tetrazolilo o heteroarilo, el grupo de la fórmula en el que un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno puede estar reemplazado por un grupo alquilo de C1-3 un grupo alcoxi de C1-3, un grupo amino-alcoxi de C2-3/ alquilo de C?_3-amino-alcoxi de C2-3, Di- (alquilo de C?-3 ) -amino-alcoxi de C2-3 fenil-alquilo de C?-3-amino-alcoxi de C2-3, N- (alquilo de C?-3) -fenil-alquilo de C?-3-amino- alcoxi de C2-3, pirrolidino-alcoxi de C2_3 piperidino-alcoxi de C2-3 o alquilo de C?-3-mercapto, un grupo carboxi, alcoxi de C1-4 -carbonilo , amino-carbonilo, alquilo de C?-3-amino-carboni lo , fenil-alquilo de C?-3-amino-carboni lo o N- (alquilo de C?-3) -fenilalquilo de C?-3-amino-carbonilo , un grupo cicloalquilo de C3-7-carbonilo, realizándose que el grupo metileno situado en posición 4 de la parte de cicloalquilo de 6 ó 7 miembros puede estar reemplazado por un grupo -NH o -N(alquilo de C1-3) , un grupo cicloalquilen-imino de 4 a 7 miembros, en el que un grupo metileno unido con el grupo imino puede estar reemplazado por un grupo carbonilo o sulfonilo o uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en cada caso, por un grupo alquilo de C1-3 y/o en cada caso el grupo metileno en posición 4 de un grupo cicloalquilen-imino de 6 ó 7 miembros puede estar sustituido con un grupo carboxi, alcoxi de C?-3-carbonilo , amino carbonilo, alquilo de C?-3-amino-carboni lo, Di- (alquilo de C1-3) amino-carbonilo, fenil-alquilo de C _3-amino o N- (alquilo de C1-3) -fenil-alquilo de C?-3-amino o puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH o -N(alquilo de C1-3) , un grupo alquilo de C _ sustituido en posición terminal con el grupo R7, en donde R7 significa un grupo cicloalquilo de C5-7, realizándose que el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilo de 6 ó 7 miembros puede estar reemplazado por un grupo -NH o -N(alquilo de C1-3) , en un grupo cicloalquilo de 5 a 7 miembros un grupo -(CH2)2 puede estar reemplazado por un grupo -CO-NH, un grupo -(CH2)3 puede estar reemplazado por un grupo -NH-CO-NH, o un grupo -(CH2)4 puede estar reemplazado por un grupo -NH-CO-NH-CO, pudiendo en cada caso un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno estar reemplazado por un grupo alquilo de C1-3, por un grupo fenilo o heteroarilo, por un grupo hidroxi o alcoxi de C1-3, por un grupo amino, alquilo de C?-6-amino, Di- (alquilo de Ci-e) -amino, fenilamino, N- feni 1-alqui lo de C?-3-amino, fenil-alquilo de C?-3-amino, N- (alquilo de C1-3) -fenil-alquilo de C?- -amino o Di- (fenil-alquilo de C1-3 ) -amino, por un grupo ?-hidroxi-alqui lo de C2-3-amino, N- (alquilo de C?_3)-?-hidroxi-alquilo de C2-3-amino, Di- ( ?-hidroxi-alqui lo de C2-3) -amino, Di- ( ?- ( alcoxi de C1-3) -alquilo de C2-3) -amino o N- (Dioxolan-2-il) -alquilo de C1-3-amino, por un grupo alquilo de C?-3-carboni 1-amino- alquilo de C2-3-amino o alquilo de C?_3-carbonil-amino-alqui lo de C2-3-N- (alquilo de C?_3) -amino, por un grupo alquilo de C?-3-sul foni 1-amino , N- (alquilo de C1-3) alquilo de C?-3-sul fonil-amino , alquilo de C?-3-sul fonil-amino-alquilo de C2_3-amino o alquilo de C?-3-sulfonil-amino- al qui lo de C2-3-N- (alquilo de C1-3) -amino, por un grupo hidroxicarbonil-alquilo de C?-3-amino o N- (alquilo de C1-3) - hidroxicarbonil-alquilo de C?-3-amino, por un grupo guanidino, en el que un átomo de hidrógeno puede estar reemplazado por un grupo alquilo de C?_3, por un grupo de la fórmul a -N(R8) -CO- (CH2) n"R9 (ID, en la que R8 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?_3, n significa uno de los números 0, 1, 2 ó 3 y R9 significa un grupo amino, alquilo de C?-3-amino, Di- (alquilo de C1-3) -amino, fenilamino, bencilamino o alcoxi de C1-4, un grupo cicloalquilen-imino de 5 a 7 miembros, realizándose que el grupo metileno situado en posición 4 del grupo piperidino puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo -NH, -N(alquilo de C?_3), -N(fenilo), -N(alquilo de C1-3-carbonilo) o -N(benzoilo) o, si n representa uno de los números 1, 2 6 3, significa también un átomo de hidrógeno, por un grupo de la fórmula -N(R?o) - (CH2)m- (C0)o-R?? (III), en la que Rio significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-3, un grupo alquilo de C1-3-carbonilo o alquilo de C1-3- sul foni lo , m significa uno de los números 1, 2 ó 3, o significa el número 1 o, si m es uno de los números 2 ó 3, significa también el número 0 y R11 significa un grupo amino, alquilo de C?-3-amino, Di- (alquilo de C1-3) -amino, alcoxi de C1-4 o alcoxi de C?-3-alcoxi de C1-3, o un grupo cicloalquilen-imino de 5 a 7 miembros, realizándose que el grupo metileno situado en posición 4 del grupo piperidino puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo -NH, -N(alquilo de C1-3) , -N(fenilo), -N(alquilo de C?-3-carbonilo) o - (benzo i lo ) , por un grupo cicloalquilo de C4-7-amino o cicloalquenilo de C4_7-amino, en el que la posición 1 del anillo no participa en el doble enlace, por un grupo cicloalquilen-imino de 4 a 7 miembros, en el que la parte de cicloalquileno puede estar condensada con un grupo fenilo, o uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo alquilo de C1-3 y/o el grupo metileno en posición 3 del grupo pirrolidino puede estar sustituido con un grupo hidroxi o alcoxi de C?_3, en cada caso el grupo metileno en posición 4 de un grupo cicloalquilen-imino de 6 ó 7 miembros puede estar sustituido con un grupo hidroxi, hidroxi-alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, carboxi, alcoxi de C?-3-carbonilo , amino-carbonilo, alquilo de C?-3-amino-carbonilo , Di- (alquilo de C1-3 ) -amino-carbonilo, fenil-alquilo de C?_3-amino o N- (alquilo de C1-3) -fenil-alquilo de C?-3-amino, o puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N(alquilo de C1-3), -N(fenilo), -N ( feni 1- alqui lo de C1-3), -N(alquilo de C?-3-carbonilo ) , -N(alcoxi de C?-4-carbonilo) , -N(benzoilo) o -N ( feni 1 -alquilo de C1-3-carbonilo), realizándose que un grupo metileno unido con un átomo de nitrógeno de imino del grupo cicloalquilen-imino puede estar reemplazado por un grupo carbonilo o sulfonilo, o en un grupo cicloalquilen-imino monocíclico de 5 ó 6 miembros o condensado con un grupo fenilo los dos grupos metileno unidos con el átomo de nitrógeno de imino pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo carbonilo, o R6 significa un grupo alquilo de C?-4, que está sustituido en posición terminal con un grupo carboxi, alcoxi de C?-3-carboni lo , amino-carbonilo, alquilo de C?-3-amino-carboni lo o Di- (alquilo de C?-3) -amino-carbonilo, o con un grupo cicloalquilen-imino carbonilo de 4 a 7 miembros, un grupo de la fórmula -N(Ri2) -Co- (CH2)P-Ri3 (IV), en la que R12 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C?-3/ cicloalquilo de C5-7, fenil-alquilo de C1-3 o he t eroaril- alqui lo de P significa uno de los números 0, 1, 2 ó 3 y R13 adopta los significados del grupo R7 precedentemente mencionados o, si P representa uno de los números 1, 2 ó 3, significa también un átomo de hidrógeno, un grupo de la fórmula -N(R14) - (CH2)q- (CO) r-R?s (V), en la que R14 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?-4, un grupo alquilo de C1-3-carbonilo, feni 1-carboni lo , fenil-alquilo de C1-3-carbonilo, he t eroar i 1-carbonilo , he t eroari 1-alqui lo de C?-3-carbonilo , alquilo de C1-4 - sul fonilo , fenil-sulfonilo, fenil-alquilo de C1-3- sul foni lo , heteroariisulfonilo o he t eroar il- alquilo de C1-3-sul fonilo , q significa uno de los números 1, 2, 3 ó 4, r significa el número l o, si q es uno de los números 2, 3 6 4, representa también el número 0 y R15 adopta los significados del grupo R7 precedentemente mencionados, un grupo de la fórmula - (Riß) -SO2-R.I7 aaa (Vl) , en la que Ríe significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Cj- , eventualmente sustituido en posición terminal con un grupo ciano, tri fluorome t i 1 - carbonil- amino o N- (alquilo de C1-3) -trif luorome t i 1-carbonil-amino , y Ri7 significa un grupo alquilo de C1-3, un grupo amino sustituido con un grupo Di- (alquilo de C1-3) -amino-alquilo de C?-3-carbonilo o Di- (alquilo de C1-3 ) -amino- alqui lo de C1-3- sul foni lo y un grupo Di- (alquilo de C?_3 ) -amino-carbonil-alquilo de C?_3, pudiendo todos los grupos fenilo enlazados simplemente o condensados, que están contenidos en los radicales mencionados para R6, estar mono- o Disustituidos con átomos de flúor, cloro o bromo, o con grupos alquilo de C1-3, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi de C1-3, carboxi, alcoxi de C1-3-carbonilo, amino-carbonilo, alquilo de C?-3-amino carbonilo, amino-sul foni lo , alquilo de C?-3-amino-sulfonilo, nitro o ciano, pudiendo los sustituyentes ser iguales o idiferentes, o pudiendo dos átomos de hidrógeno contiguos de los grupos fenilo estar reemplazados por un grupo metilendioxi, y R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-3, debiéndose entender por un grupo heteroarilo precedentemente mencionado un grupo piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo o triazolilo sustituido en el esqueleto de carbonos eventualmente con un grupo alquilo de C?_3, en los que un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno puede estar reemplazado por un grupo alquilo de C1-3 o fenil-alquilo de C1-3, y estando unidos los grupos heteroarilo de 5 miembros, que contienen al menos un grupo imino, a través de un átomo de carbono o nitrógeno, un átomo de hidrógeno unido en cada caso a un átomo de nitrógeno en los radicales precedentemente mencionados puede estar reemplazado por un radical separable in vivo, en particular por un grupo acetilo o ter.-butoxicarbonilo , los grupos carboxi contenidos en los radicales precedentemente mencionados pueden estar sustituidos en cada caso con un radical separable in vivo y pueden presentarse, por ejemplo, en forma del grupo t er . -butoxicarboni lo , los átomos de hidrógeno en los grupos alquilo y alcoxi precedentemente mencionados o en las partes de alquilo o contenidas en los grupos de la fórmula I precedentemente mencionados pueden estar reemplazados, en parte o en su totalidad, por átomos de flúor y las partes de alquilo y alcoxi saturadas, contenidas en los radicales precedentemente mencionados, que contienen más de 2 átomos de carbono, pueden ser lineales o ramificadas, si no se menciono otra cosa, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales. Un subgrupo de compuestos preferidos de la fórmula general I a mencionar de forma particular son aquellos, en los que X, Ri y R3 a R5 están definidos como se ha mencionado precedentemente y R2 significa un grupo alcoxi de Ci-ß- carbonilo lineal o ramificado, un grupo cicloalcoxi de C5_7-carbonilo o un grupo fenoxi - carboni lo , un grupo alcoxi de C?-3-carboni lo lineal o ramificado que en la parte de alquilo está sustituido en posición terminal con un grupo fenilo, carboxi, alcoxi dé C?-3-carbonilo, amino-carbonilo, alquilo de C?-3-amino-carboni lo o Di- (alquilo de C?-3) -aminocarbonilo, un grupo alcoxi de C2-3-carbonilo lineal o ramificado que en la parte de alquilo está sustituido en posición terminal con un grupo hidroxi, alcoxi de C?_3, amino, alquilo de C?-3-amino o Di- (alquilo de C1-3) -amino, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales . Un segundo subgrupo de compuestos preferidos de la fórmula general I a mencionar de forma particular son aquellos, en los que X, Ri y R3 a R5 están definidos como se ha mencionado precedentemente y R2 significa un grupo amino-carbonilo o met ilamino-carbonilo, un grupo et i lamino-carbonilo , eventualmente sustituido en posición 2 del grupo etilo eventualmente con un grupo hidroxi o alcoxi de C1-3 o, si R4 no representa un grupo aminosul foni 1-fenilo o N- (alquilo de C1-5) -alquilo de C?-3-amino-carbonil-fenilo , significa también un grupo Di- (alquilo de C?-2) -aminocarbonilo, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales . Un tercer subgrupo de compuestos preferidos de la fórmula general I a mencionar de forma particular son aquéllos, en los que X, Ri y R3 a R5 están definidos como se ha mencionado precedentemente y R significa un grupo R7- (n-alquilo de C?-4) -fenilo, en el que R7 representa un grupo amino, alquilo de C?-6-amino, Di- (alquilo de C?_6) -amino, fenilamino, N-fenil-alquilo de C?-3-amino, fenilalquilo de C?-3-amino, N- (alquilo de C1-3) -fenilalquilo de C?-3-amino o Di- ( feni 1 - alquilo de Ciclamino, o un grupo fenilo sustituido con el grupo de la fórmula -N(R12) -CO- (CH2)P-Ri3 (IV), en la que Ri2, P y Ri3 están definidos como se ha mencionado precedentemente, sus tautómeros, sus dias terecisómeros , sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales . Compuestos especialmente preferidos de la fórmula general I son aquéllos en los que X significa un átomo de oxígeno, Ri significa un átomo de hidrógeno, R2 significa un grupo carboxi, un grupo alcoxi de C?-4- carboni lo lineal o ramificado o un grupo fenoxi -carboni lo , un grupo alcoxi de C1-3-carbonilo lineal o ramificado, que en la parte de alquilo está sustituido en posición terminal con un grupo fenilo, carboxi, alcoxi de C1-3- carboni lo , amino-carbonilo, alquilo de C?-3-amino-carboni lo o Di- (alquilo de C1-3) -amino-carbonilo, un grupo alcoxi de C2.3-carboni lo lineal o ramificado que en la parte de alquilo está sustituido en posición terminal con un grupo hidroxi, alcoxi de C1-3, amino, alquilo de C?-3-amino o Di- (alquilo de C?_3)-amino, un grupo amino-carbonilo o metilamino-carbonilo, un grupo e t ila ino-carboni lo , eventualmente sustituido en la posición 2 del grupo etilo con un grupo hidroxi o alcoxi de C?_3 o, si R4 no representa ningún grupo amino s ul foni 1- feni lo o N- (alquilo de C1-5) -alquilo de C?_3-aminocarboni 1-fenilo, significa también un grupo -di- (alquilo de C1-2) -amino-carbonilo, R3 significa un grupo alquilo de C?_4 o un grupo fenilo que puede estar sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, o con un grupo triflucrometilo , alquilo de C1-3, hidroxi o alcoxi de C1-3, R significa un grupo cicloalquilo de C5-6, realizándose que el grupo metileno situado en posición 4 del grupo ciciohexilo puede estar sustituido con un grupo aminó, alquilo de C?-3-amino o Di- (alquilo de C1-3) -amino, o puede estar reemplazado por un grupo -NH o -N(alquilo de C1-3) , un grupo fenilo, un grupo fenilo disustituido con grupos alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3 o nitro, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, o un grupo fenilo sustituido con el grupo R6, que puede estar adicionalmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo o con un grupo amino o nitro, significando R6 un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo de C?-3, alcoxi de C1-3, nitro, amino o cicloalquilo de C5-6, un grupo pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo o tetrazolilo unido a través de un átomo de carbono, pudiendo estar sustituidos los grupos heteroaromáticos mencionados en el esqueleto de carbonos con un grupo alquilo de C1-3, o un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno puede estar reemplazado por un grupo alquilo de C?_3 o fenil-alquilo de C?-3, el grupo de la fórmula un grupo carboxi, alcoxi de C1-4 -carbonilo , fenil¬ alquilo de C?-3-amino-carbonilo o cicloalquilo de C5-7- carbonilo , un grupo cicloalquilen-imino de 5 ó 6 miembros, realizándose que el grupo metileno situado en posición 4 del grupo piperidino puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre o por un grupo -NH o -N(alquilo de C1-3), un grupo alquilo de C?-3 no ramificado, sustituido en posición terminal con el grupo R7 en donde R7 significa un grupo cicloalquilo de C5-7, realizándose que en un grupo cicloalquilo de 5 ó 6 miembros un grupo -(CH2)2 puede estar reemplazado por un grupo -CO-NH, un grupo - (CH2)3 puede estar reemplazado por un grupo -NH-CO-NH, o un grupo - (CH2) 4 puede estar reemplazado por un grupo -NH-CO- NH-CO, pudiendo en cada caso un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno estar reemplazado por un grupo alquilo de C1-3, por un grupo fenilo o piridinilo o un grupo pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo o triazolilo unido a través de un átomo de carbono o nitrógeno, pudiendo estar sustituidos los grupos heteroaromáticos mencionados en el esqueleto de carbonos con un grupo alquilo de C1-3, o un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno puede estar reemplazado por un grupo alquilo de C1-3, por un grupo hidroxi o alcoxi de C1-3, por un grupo amino, alquilo de C?-6-amino, Di- (alquilo de Ci-e) amino, fenilamino, N- fenil-alquilo de C?-3-amino, fenil-alquilo de C?-3-amino o N- (alquilo de C1-3)-fenil-alquilo de C?_3-amino, por un grupo ?-Hidroxi-alquilo de C2- -amino, N- (alquilo de C?_ ) -?-hidroxi -alquilo de C2.3-amino, Di- (?-Hidroxi-alqui lo de C2-3)-amino o Di- ( ?- ( alcoxi de d_3) -alquilo de C2-3)-amino, por un grupo alquilo de C1-3- carboni 1- amino- alqui lo de d-3-amino o alquilo de C?-3-carboni 1-amino-alqui lo de C2-3-N- ( alquilo de C1-3) -amino, por un grupo alquilo de C?_3-sul fonil-amino , N- (alquilo de C1-3) alquilo de C?_3- sul foni 1-amino , alquilo de C1-3-sul fonil-amino-alqui lo de C2-3-amino o alquilo de C?-3-sul foni 1-amino-alqui lo de C2- -N- (alquilo de C?- ) -amino, por un grupo hidroxicarbani 1- alqui lo de C?-3-amino o N- (alquilo de Cx-3) -hidroxicarbanil-alquilo de C1-3- amino, por un grupo guanidino, en el que un átomo de hidrógeno puede estar reemplazado por un grupo alquilo de C?_3, por un grupo de la fórmula -N(Re) -CO- (CH2) n-R9 (II) , en la que R8 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-3, n significa uno de los números 0, 1, 2 ó 3 y R9 significa un grupo amino, alquilo de C?-3-amino, Di- (alquilo de C1-3) -amino o alcoxi de C?-4, un grupo ci clco 1 qui 1 en- imino de 5 ó 6 miembros, realizándose que el grupo metileno situado en posición 4 del grupo piperidino puede estar reemplazado por un grupo -NH, -N(alquilo de C?-3) o -N (alquilo de C?-3-carbonilo) o, si n representa uno de los números 1, 2 6 3, significa también un átomo de hidrógeno, por un grupo de la fórmula -N(R?o) - (CH2)m- (CO)o-Rn (III), en la que R *o significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-3, m significa uno de los números 1, 2 ó 3, o significa el número l o, si m es uno de los números 2 ó 3, significa también el número 0 y Rn significa un grupo amino, alquilo de C?-3-amino, Di- (alquilo de d-3)-amino, alcoxi de C?-4 o me toxi-al coxi C?-3, o un grupo cicloalquilen-imino de 5 ó 6 miembros, realizándose que el grupo metileno situado en la posición 4 del grupo piperidino puede estar reemplazado por un grupo -NH, -N(alquilo de d-3) o -N(alquilo de C?_3-carbonilo), por un grupo azetidino, pirrolidino, piperidino, 2 , 6-dimet il-piperidino , 3,5-dimetil-piperidino o azepino, realizándose que el grupo metileno situado en posición 3 del grupo pirrolidino puede estar sustituido con un grupo hidroxi, el grupo metileno situado en posición 4 del grupo piperidino puede estar sustituido con un grupo hidroxi, hidroxi-alquilo de C?_3 o alcoxi de C?-3, o puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N(alquilo de C?_3), -N(alquilo de C?-3-carboni lo ) , -N(benzoilo) o -N ( feni 1 - alqui lo de C1-3- carboni lo ) , realizándose que un grupo metileno unido con un átomo de nitrógeno de imino del grupo pirrolidino, piperidino o piperazino puede estar reemplazado por un grupo carbonilo, o Rs significa un grupo alquilo de C?_3 de cadena lineal, que está sustituido en posición terminal con un grupo carboxi o alcoxi de C?-3-carboni lo , un grupo de la fórmula -N(R?2) -CO- (CH2)P-Ri3 (IV), en la que R12 significa un átomo _de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-3 o fenil-alquilo de C1-3, P significa uno de los números 0, 1 ó 2 y 13 significa un grupo amino, alquilo de C?-4-amino, Di- (alquilo de C?-4) -amino, bencilamino, N- (alquilo de C1-3 ) -benci lamino , alcoxi de C1-3-alquilo de C?_3-amino, N- (alquilo de C?-3) -alcoxi de C?-3-alquilo de C?-3-amino, Di - ( 2 -me toxi -e t i 1 ) -amino o Di- ( ?-hidroxi-al qui lo de C2-3) -amino o aminocarbani 1 -me t i 1 -N- (me t i 1 ) -amino , un grupo pirrolilo, pirazolilo o imidazolilo unido a través de un átomo de nitrógeno, eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C1-3, un grupo pirrolidino, piperidino, morfolino, tiamorfolino o un grupo piperazino sustituido en la posición 4 eventualmente con un grupo alquilo de C1-3, fenilalquilo de C1-3, alquilo de C1-3- carboni lo o alcoxi de C?-4-carbonilo o, si n representa el número 1 ó 2, significa también un átomo de hidrógeno, un grupo de la fórmula -N(R14) - (CH2)q- (CO) r-R?5 (V), en la que Ri4 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C?-4, u grupo alquilo de C1-3-carbonilo, feni 1 -carboni lo , fenil-alquilo de C1-3-carbonilo, fur il-carbonilo, pir idinil-carbonilo , fur i 1-alqui lo de C?-3-carbonilo, piridinil-alquilo de C?-3-carboni lo , alquilo de C1-4- sul foni lo , fenilsulfonilo o fenil-alquilo de C?_3-sul foni lo , q significa uno de los números 1, 2 ó 3, r significa el número 1 o, si q es uno de los números 2 ó 3, representa también el número 0 y Ri5 significa un grupo amino, alquilo de C?-4-amino, Di- (alquilo de C?_4)-amino, fenil-amino, N- (alquilo de C1-4 ) - feni 1-amino , bencilamino o N-(alquilo de C1-4) -bencilamino, o un grupo de la fórmula en la que Ríe significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-3, eventualmente sustituido en posición terminal con un grupo ciano, trifluorome til-carbonil-amino o N- (alquilo de C1-3)-tr i fluorome til-carboni 1 -amino , y R17 significa un grupo alquilo de C1-3, pudiendo todos los grupos fenilo enlazados simplemente o condensados, que están contenidos en los radicales mencionados para R6, estar sustituidos con un átomo de flúor, cloro o bromo, o con un grupo metilo, t r i f luoro-me t i lo , metoxi, nitro o ciano, y R5 significa un átomo de hidrógeno, realizándose que un átomo de hidrógeno unido en cada caso a un átomo de nitrógeno en los radicales precedentemente mencionados puede estar reemplazado por un grupo acetilo o ter . -butoxi carboni lo , los grupos carboxi contenidos en los radicales precedentemente mencionados pueden estar presentes también en forma del grupo precursor de ter.-butoxicarbonilo y las partes de alquilo y alcoxi saturadas, presentes en los radicales precedentemente mencionados, que contienen más de 2 átomos de carbono, pueden ser lineales o ramificadas, si no se mencionó otra cosa, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales.
Un subgrupo de compuestos particularmente preferidos de la fórmula general I a mencionar de forma particular son aquéllos, en los que X, Ri, R3 y R5 están definidos como se ha mencionado precedentemente, R2 significa un grupo alcoxi de C1-4-carbonilo lineal o ramificado o un grupo fenoxi-carbonilo, un grupo alcoxi de C?_3-carbonilo lineal o ramificado que en la parte del alquilo está sustituido en posición terminal con un grupo fenilo, carboxi, alcoxi de C?_3- carboni lo , aminocarbonilo, alquilo de C?_3-amino-carboni lo o Di- (alquilo de C?-3) -amino-carbonilo, o, un grupo alcoxi de C2-3-carbonilo lineal o ramificado que en la parte de alquilo está sustituido en posición terminal con un grupo hidroxí, alcoxi de C?-3, amino, alquilo de C?-3-amino o Di- (alquilo de C?-3) -amino, y R4 significa un grupo R7- (n-alquilo de C1-3) -fenilo, en el que R7 representa un grupo amino, alquilo de Ci-e-amino, Di- (alquilo de C?- )-amino, ?-hidroxialquilo de C2-3-amino, N- (alquilo de C1-3 ) -?-hidroxi -alquilo de d-3-amino, Di- ( ?-hidroxi - al qui lo de C2-3) -amino o Di -( ?- ( alcoxi de C1-3) -alquilo de C2_3)- amino, o un grupo fenilo sustituido con el grupo de la fórmula -N(R12)-CO-(CH )p-Rp (IV), en la que R12, p y R13 están definidos como se ha mencionado precedentemente, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales . Un segundo subgrupo de compuestos particularmente preferidos de la fórmula general I a mencionar de forma particular son aquéllos, en los que X, Ri, R3 y R5 están definidos como se ha mencionado precedentemente, R2 significa un grupo amino-carbonilo o me t ilamino-carboni lo , un grupo e ti lamino- carboni 1 o , eventualmente sustituido en posición 2 del grupo etilo eventualmente con un grupo Hidroxi o alcoxi de C?-3 o, si R4 no representa un grupo aminosul foni 1-fenilo o N- (alquilo de C?-5) -alquilo de C?_3-amino-carboni 1 - feni lo , significa también un grupo Di-(alquilo de C?-2) -aminocarbonilo y R4 significa un grupo R7- (n-alquilo de C1-3) -fenilo, en el que R7 representa un grupo amino, alquilo de C?-6-amino, Di- (alquilo de C1-4) -amino, ?-hidroxi-alquilo de C2-3-amino, N- (alquilo de d-3)-?- hidroxi-alquilo de C2-3-amino, Di- ( ?-Hidrox i -alqui lo de C,- )-amino o Di- (?-alcoxi de C?_3) -alquilo de C2-3)- amino, o un grupo fenilo sustituido con el grupo de la fórmula -N(R?2) -CO- (CH2)P-Ri3 (IV), en la que R12, P y R1 están definidos como se ha mencionado precedentemente, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales. -Compuestos muy especialmente preferidos de la fórmula general I son aquéllos en los que X significa un átomo de oxígeno, Ri y R5 significan en cada caso un átomo de hidrógeno, R2 significa un grupo me toxi -carboni lo , e t oxi-carboni lo o amino-carbeni lo , R3 significa un grupo fenilo y R significa un grupo fenilo monosustituido con el grupo R6, realizándose que R6 significa un grupo N-met i 1 - i i da zo 1-2 -ilo, un grupo alquilo de C1-3 no ramificado, que está sustituido en posición terminal con un grupo alquilo de C?-4-amino, Di- (alquilo de C?-4) -amino, piperidino ó 2 , 6-dime t i 1-piper idino , un grupo de la fórmula -N (Ri2) -CO- (CH2) p-R?3 (IV), en la que R12- significa un grupo alquilo de C1-3, p significa uno de los números 1 ó 2 y R13 significa un grupo Di- (alquilo de C1-3) -amino, o un grupo de la fórmula -N(R14) - (CH2) q- (CO) r-R?s (V), en la que RX4 significa un grupo alquilo de C?_3-carbonilo o alquilo de C1-3- sul fonilo , q significa uno de los números 1, 2 ó 3, r significa el número 1 _o , si q es uno de los números 2 ó 3, representa también el número 0 y R15 significa un grupo Di- (alquilo de C?-3) -amino, pudiendo ser las partes de alquilo saturadas, contenidas en los radicales precedentemente mencionados, que contienen más de 2 átomos de carbono, lineales o ramificadas, si no se mencionó otra cosa, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales. Un subgrupo de compuestos muy particularmente preferidos de la fórmula general I a mencionar de forma particular son aquéllos, en los que X, Ri, R3 y R5 están definidos como se ha mencionado precedentemente, R2 significa un grupo me toxi -carboni lo o e toxi-carbonilo , y R4 significa un grupo Di- (alquilo de Ciclamino-alquilo de C?-3-fenilo, o un grupo fenilo sustituido con el grupo de la fórmula -N (RX2) -CO- (CH2) P-Ri3 (IV), en la que R?2, p y R13 están definidos como se ha mencionado precedentemente, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales. Como compuestos muy particularmente preferidos se deben mencionar, en especial: (a) 3-Z-[l-(4- (Piperidi n-l -il-metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona, (b) 3-Z-[l-(4-(Piperidin-l-il-metil)-anilino) -1-fenil-metilen] - 6-carbamo il-2-indolinona, (c) 3-Z-[l-(4- (Pi eridin-1-il-metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona, (d) 3-Z-[l-(4-( dime til aminome til ) -anilino) -1- feni 1-met i len ] -6-etoxicarbani 1-2- indo linona, (e) 3-Z- [ 1- (4- ( (2, 6-Di etil-piperidin-l-il) -metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona, (f) 3-Z-[l-(4-(N-(2-Dimetilamino-etil)-N-acetil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-etoxicarbonil-2-indolinOna, (g) 3-Z- [1- (4- (N- (3-Dimetilamino-propil) -N-acetil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarboni 1-2- indo linona, (h) 3-Z-[l-(4-(N- (2 -Dimet i lamino-e til) -N-metilsulfoni 1- ami no ) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-etoxicarboni 1 -2 - indo 1 inona , (i) 3-Z- [1- (4- (dimetilaminometil) -anilino) -1-fenil-metilen] -d-metoxicarbonil-2-indolinona, (j) 3-Z- [1- (4- (N-acetil-N-dimetilamino-carbonilmetil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-me toxicarbonil-2 - indolinona, ( ) 3 -Z- [ 1- ( 4-E tilaminome t il-ani lino ) - 1 -feni 1-me ti len] -6-metoxi carboni 1-2-indolinona, (1) 3-Z-[l-(4- (l-Metil-imidazol-2-il) -aní lino ) -1- feni 1-meti len] -6-metoxicarbonil-2-indolinona, ( ) 3-Z-[l-(4- (N-Dime tilaminome t ilcarbonil -N-metil-amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxi carboni 1-2 -indo linona, (n) 3-Z-[l-(4-(N- (2-dimetilamino-etil) -N-me ti lsulfonil-amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona, (o) 3-Z- [ 1- (4- (N- (3-dimetilamino-propil) -N-metilsulfonil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6- etoxi carbón i 1-2 -indo linona, (p) 3-Z- [1- (4- (N-Dimetilaminocarbonilmetil-N-metilsultonil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona, (q) 3-Z- [ 1- (4- (N- ( ( 2 -Dime t i lamino- e t i 1 ) -carbonil) -N-metil-amino) -anilino) -?-fenil-metilen] -6-metoxicarboni 1-2- indo linona, (r) 3-Z- [1- ( 4- (N- (2-dimetil amino-etil) -N-acetil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-me toxicarboni 1-2 - indo 1 inona y (s) 3-Z- [1- (4-Metilaminometil-anilino) - 1 -fenil-metilen] -6-metox i carboni 1-2 -indo linona, sus tautómeros, sus mezclas y sus sales. Como otro subgrupo de compuestos de la fórmula general I se debe mencionar aquéllos, en los que X significa un átomo de oxígeno o azufre, Ri significa un átomo de hidrógeno o un radical de profármaco tal como un grupo alcoxi de C?-4-carbonilo o alcanoílo de C2- , R2 significa un grupo carboxi, un grupo alcoxi de C?_6-carboni lo lineal o ramificado, un grupo cicloalcoxi de C5-7- carboni lo o fenil-alcoxi de C?-3-carbonilo, un grupo amino-carbonilo o alquilo de C?-2-amino-carbonilo_ o si R4 no representa ningún grupo aminosul foni 1 - f eni lo o N- (alquilo de C1-5) -alquilo de C?-3-aminocarbonil-fenilo, significa también un grupo Di- (alquilo de C1-2) -aminocarbonilo, R3 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C?_e, cicloalquilo de C3-7, t ri flucróme ti lo o heteroarilo, un grupo fenilo o naftilo, un grupo fenilo o naftilo mono- o disustituido con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, o con un grupo trifluorometilo, alquilo de C1-3 o alcoxi de C?_3, realizándose en el caso de la disustitución que los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y que los grupos fenilo y naftilo sin sustituir, así como los mono- y di-sustituidos, que precedentemente se han mencionado, pueden estar sustituidos adicionalmente con un grupo Hidroxi, Hidroxi-alquilo de C1-3 o alcoxi de C?-3-alquilo de d-3, con un grupo ciano, carboxi, carboxi-alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3- carboni lo , amino-carbonilo, alquilo de C?-3-amino-carbonilo o- di- (alquilo de C1-3) -amino-carbonilo, con un grupo nitro, con un grupo amino, alquilo de C?-3-amino, Di- (alquilo de C?_3) -amino o amino-alquilo de C1-3, con un grupo alquilo de C?-3-carbonil-amino , N-(alquilo de C?_3 ) -alquilo de C?-3-carbonil-amino , alquilo de C?-3-carbonil-amino- alqui lo de C1-3, N-(alquilo de C?-3) -alquilo de C1-3- carboni 1-amino-alquilo de C?_3, alquilo de C1-3- sul foni 1 -amino , alquilo de C?-3-sulfonil-amino-alquilo de C1-3, N-(alquilo de C1-3) -alquilo de C1-3- sul foni 1- aminoalquilo de C1-3 o aril-alquilo de C1-3- sul fonilamino, con un grupo cicloalqui 1 - amino , cicloalquilen- imino, cicloalqui len- imino-carboni lo, cicloal qui len- i ino-alqui lo de C1-3, cicloal qui 1 en-imino- carboni 1-alquilo de C1-3 o cicloalquilen-imino- sul foni 1 - alqui lo de C1-3 en cada caso con 4 a 7 miembros de anillo, realizándose en cada caso que el grupo metileno situado en posición 4 en un grupo cicloalquilen-imino de 6 ó 7 miembros puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, o por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH o -N (alquilo de C1-3) , o con un grupo heteroarilo o heteroarilalquilo de C1-3, R4 significa un grupo cicloalquilo de C3-7, realizándose que el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilo de 6 ó 7 miembros puede estar sustituido con un grupo amino, alquilo de C?_3-amino o Di- (alquilo de C1-3) -amino, o puede estar reemplazado por un grupo -NH o -Nfalquilo de C1-3), o significa un grupo fenilo sustituido con el grupo R6, que puede estar adicionalmente sustituido con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, con un grupo alquilo de C1-5, trifluorometilo, alcoxi de C1-3, carboxi, alcoxi de C?-3-carboni lo , aminosulfonilo, nitro o ciano, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes y s i gni f icando R6 un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo ciano, nitro, alquilo de C1-5, cicloalquilo de C3-7 trifluorometilo, fenilo, tetrazolilo o heteroarilo, un grupo alcoxi de C1-3, eventualmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, un grupo alcoxi de C?-3-alcoxi de C?_3, fenil-alcoxi de C1-3, amino-alcoxi de C2-3, alquilo de C?-3-amino-alcoxi de C2-3, Di- (alquilo de C?-3) -amino-alcoxi de C2-3, fenil-alquilo de C?-3-amino-alcoxi de C2-3, N- (alquilo de C1-3) - fenil-alquilo de C?-3-amino- alcoxi de C2-3, cicloalquilen de C5-7- imino- al coxi de C2-3 o alquilo de C?-3-mercap to , un grupo carboxi, alcoxi de d.-4-carboni lo, amino-carbonilo, alquilo de C1-3-amino-carbonilo , N- (alquilo de C1-5) -alquilo de C1-3-aminocarboni lo , fenil-alquilo de C?-3-amino-carbonilo, N- (alquilo de C1-3 )- feni 1 -alquilo de C1-3-amino-carbonilo, piperaz ino-carboni lo o N- (alquilo de C1-3 ) -piperazino-carboni lo , un grupo alquilo de C1-3- amino- carboni lo o N- (alquilo de CL-5) -alquilo C?-3-amino-carboni lo , en los que una parte de alquilo está sustituida con un grupo carboxi o alcoxi de C?-3-carbonilo o, en posición 2 ó 3, con un grupo Di- (alquilo de C?-3) -amino, piperazino, N- (alquilo de Ci-i) -piperazino o un grupo cicloalquilen-imino de 4 a 7 miembros, un grupo cicloalquilen-imino de 4 a 7 miembros, en el que un grupo metileno unido con el grupo imino puede estar reemplazado por un grupo carbonilo o sulfonilo o la parte de cicloalquileno puede estar condensada con un anillo de fenilo o uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en cada caso, por un grupo alquilo de C1-3 y/o en cada caso el grupo metileno en posición 4 de un grupo cicloalquilen-imino de 6 ó 7 miembros puede estar sustituido con un grupo carboxi, alcoxi de C1-3- carboni lo , amino-carbonilo, alquilo de C1-3-a ino-carboni lo , Di- (alquilo de d- ) -a ino-carbonilo, fenil-alquilo de C?-3-amino o N- (alquilo de C1-3) -fenil-alquilo de C?-3-amino o puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH , -N ( a l qu i l o de C1-3) , -?(fenilo), -?(alquilo de Ca-3-carbonilo ) o ?(benzoilo), un grupo alquilo de C?-4 que está sustituido con un grupo hidroxi o alcoxi de C1-3, con un grupo amino, alquilo de C?-7-amino, Di- (alquilo de C?-7)amino, Di-?- ( alquilo de C -3 ) -amino-alquilo de C2,-3-amino, tr i-?, ?, ?' -( alquilo de C?_3 ) -amino-alquilo de C2-3- amino, fenilamino, ?- feni 1 -alqui lo de C1-3-amino, fenil-alquilo de C?-3-amino, ?- (alquilo de C1-3) -fenil-alquilo de C?-3-amino o' Di -( feni 1- al qui lo de C1-3) -amino, con un grupo alquilo de C?-3-carboni 1-amino, ?- (alquilo de C?_3 ) -carboni 1 - alqui lo de C?_3-carbonil-amino , alcoxi de C?-3-carbonil-amino-al qui lo de C?-3-amino o ?- (alquilo de C1-3) -alcoxi de C1-3-carbonil-alquilo de C?-3-amino, con un grupo cicloalquilo de C4-7-amino, cicloalquilo de C4_7-alquilo de C?-3-amino o cicloalquenilo de C4-7-amino, en el que la posición 1 del anillo no participa en el doble enlace, y realizándose que los grupos precedentemente mencionados pueden estar sustituidos, en cada caso adicionalmente en el átomo de nitrógeno de la amina, con un grupo alquilo de C1-3, en el que los átomos de hidrógeno están reemplazados, en parte o en su totalidad, por átomos de flúor, con un grupo cicloalquilo de C5-7, alquenilo de C2_4 o alquilo de C1-4, con un grupo cicloalquilen-imino de 4 a 7 miembros, en el que el grupo metileno unido con el grupo imino puede estar reemplazado por un grupo carbonilo o sulfonilo, o la parte de cicloalquileno puede estar condensada con un grupo fenilo, o con un grupo oxazol, imidazol, tiazol, piridino, pirazino o pirimidino, eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, con un grupo nitro, alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3 o amino, uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo alquilo de C1-3, cicloalquilo de C5-7 o fenilo y/o en cada caso el grupo metileno en posición 4 de un grupo cicloalquilen-imino de 6 6 7 miembros puede estar sustituido con un grupo Hidroxi, Carboxi, Alcoxi de C?_ - carbonilo , aminocarbonilo, alquilo de C?_3 amino-carbonilo, Di- (alquilo de C?_3 ) -amino-carboni lo , f eñi 1 - al qui lo de C?-3-amino o N- (alquilo de C1-3 ) -fenil-alquilo de C?-3-amino, o puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo su?finilo, sulfonilo, -NH, -Nfalquilo de C?_3), -N(fenilo), - (alquilo de C?-3-carbonilo ) o -N (benzoi lo ) , con un grupo carboxi, alcoxi de C?-3-carbonilo, amino-carbonilo, alquilo de C?-3-amino-carbonilo _ _o Di- (alquilo de C?-3-amino-carbonilo, o con un grupo cicloalquilen-imino-carbonilo de 4 a 7 miembros, un grupo amino, pirrolidino, piperidino, morfolino, benzoilamino o N- (alquilo de C?-3 ) -benzo ilamino , un grupo N- (alquilo de C?_3) -alcanoilo de C2-4-amino, que en la parte de alquilo está sustituido adicionalmente con un grupo carboxi o alcoxi de C1-3- carboni lo , un grupo de la fórmula -N(Rß) -CO- (CH2) n-R9 (II), en la que, R8 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-3, n significa uno de los números 0, 1, 2 ó 3 y R9 significa un grupo amino, alquilo de C?-4-amino, fenilamino, N- (alquilo de C?-4) -fenilamino, bencilamino, N- (alquilo de C?_ )-bencilamino o Di- (alquilo de C?_4) -amino, un grupo cicloalquilen-imino de 4 a 7 miembros, realizándose que el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilen-imino de 6 ó 7 miembros puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N(alquilo de C1-3) , -N(fenilo), -N(alquilo de C?-3-carbonilo) o -N(benzoilo) o, si n representa uno de los números 1, 2 ó 3, significa también un átomo de hidrógeno, un grupo de la fórmula -N(R?o) - (CH2)m- (CO) 0-R?? (III) , en la que - Rio significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-3, un grupo alquilo de C1-3-carbonilo, aril-carboni lo , fenil-alquilo de C1-3-carbonilo, alquilo de C1-3- sul fonilo , ariisulfonilo o fenil-alquilo de C?- -sul fonilo , m significa uno de los números 1, 2, 3 ó 4, o significa el número 0 ó 1, y R11 significa un grupo amino, alquilo de C?-4-amino, fenilamino, N- (alquilo de C?- ) -fenilamino, bencilamino, N- (alquilo de C?- ) -bencilamino o Di- (alquilo de C?-4) -amino, de un grupo cicloalqui lenimino de 4 a 7 miembros realizándose que la parte de cicloalquileno puede estar condensada con un anillo de fenilo o en cada caso el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilen-imino de 6 ó 7 miembros puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N(alquilo de C1-3), -N(fenilo), -N(alquilo de C?-3-carboni lo ) o -N (benzo ilo ) , significa un grupo alcoxi de C1-3 o un grupo Di- (alquilo de C?-4) -amino-alquilo de C1-3-amino, eventualmente sustituido en posición 1 con un grupo alquilo de C1-3, o un grupo N- (alquilo de C1-3 ) -alquilo de C1-5- sul foni 1-amino o N- (alquilo de C1-3 )- fenil-sul foni 1-amino , en los que la parte de alquilo está sustituida adicionalmente con un grupo ciano o carboxi, pudiendo todos los grupos fenilo enlazados simplemente o condensados, que están contenidos en los radicales mencionados para R6, estar mono- o Di-sustituidos con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, o con grupos alquilo de C1-5, trifluorometilo, alcoxi de C1-3, carboxi, alcoxi de C?-3-carbonilo, amino-sul fonilo, nitro o ciano, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes, o pudiendo dos átomos de hidrógeno contiguos de los grupos fenilo estar reemplazados por un grupo me t i len-dioxi , y R5 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-3, debiéndose entender por la expresión un grupo arilo un grupo fenilo o naftilo mono- o Di-sustituido e entualmente con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, con un grupo trifluorometilo, alquilo de C?_3 o alcoxi de C1-3 y por la expresión un grupo heteroarilo un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C?_3, conteniendo el grupo heteroarilo de 6 miembros uno, dos o tres átomos de nitrógeno y conteniendo el grupo heteroarilo de 5 miembros un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C?-3, un átomo de oxígeno o azufre o un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C?-3, o un átomo de oxígeno o azufre y, además, a los grupos heterocíclicos monocíclicos precedentemente mencionados puede estar condensado un anillo de fenilo a través de dos átomos de carbono vecinos, las partes de alquilo y alcoxi saturadas, presentes en los grupos precedentemente mencionados, que contienen más de 2 átomos de carbono, incluyen también sus isómeros ramificados tales como, por ejemplo, el grupo isopropilo, ter.-butilo, isobutilo, si no se mencionó otra cosa y, adicionalmente, un grupo carboxi, amino o imino presente puede estar sustituido con un radical separable in vivo, sus isómeros y sus sales. Conforme al invento, los nuevos compuestos se obtienen, por ejemplo, de acuerdo con los siguientes procedimientos conocidos en principio por la bibliografía: Reacción de un compuesto de la fórmula general en la que X y R3 están definidos como se ha mencionado al comienzo , R2 ' posee los significados mencionados al comienzo para R2, Ría significa un átomo de hidrógeno o un grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo de lactama, pudiendo representar uno de los radicales R2 ' y R?8 también un enlace con una fase sólida, formado eventualmente a través de un espaciador, y poseyendo el otro de los radicales R2 ' y RIB los significados precedentemente mencionados, Y Zx significa un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, alcoxi o aril-alcoxi, por ejemplo un átomo de cloro o bromo, o un grupo metoxi, etoxi o benciloxi, con una amina de la fórmula general en la que R4 y R5 están definidos como se ha mencionado al comienzo, y en caso necesario separación subsiguiente de un grupo protector utilizado para el átomo de nitrógeno del grupo de lactama, o de una fase sólida.
Como grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo de lactama entra en consideración, por ejemplo, un grupo acetilo, benzoilo, e toxi-carbonilo , ter . -butiloxicarbonilo o benciloxi-carbonilo y como fase sólida entra en consideración una resina tal como una resina {4- ( 2 4 ' -dimetoxi-f eni 1 -amino-me t il ) -fenoxi } resina, efectuándose el enlace conv-..*ientemente a través del grupo amino, o una (alcohol p-benciloxi-bencí 1 ico ) -res ina , efectuándose el enlace convenientemente a través de un miembro intermedio tal como un derivado de 2 , 5-dime toxi - 4 -hidroxibencilo .
La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente tal como dimetilformamida, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dime ti 1-sul fóxido , cloruro de metileno o sus mezclas, eventualmente en presencia de una base inerte tal como t r ietil-amína, N-e t il-diisapropi 1 -amina o hidrógeno-carbonato de sodio, a temperaturas entre 20 y 175 Y, pudiéndose separar simultáneamente un grupo protector utilizado como consecuencia de la trans amidación . Si Zi en un compuesto de la fórmula general VII significa un átomo de halógeno, entonces la reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base inerte a temperaturas comprendidas entre 20 y 120°C. Si Zi en un compuesto de la fórmula general VII significa un grupo hidroxi, alcoxi o arilalcoxi, entonces la reacción se lleva a cabo preferiblemente a temperaturas entre 20 y 200 Y. La subsiguiente separación eventualmente necesaria _de un grupo protector utilizado se lleva a cabo convenientemente o bien por hidrólisis en un disolvente acuoso u alcohólico, por ejemplo en una mezcla de metanol y agua, una mezcla de etanol y agua, una mezcla de isopropanol y agua, una mezcla de tetrahidrofurano y agua, una mezcla de .dioxano y agua, una mezcla de dime til-formamida y agua, metanol o etanol en presencia de una base de metal alcalino tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio a temperaturas comprendidas entre 0 y 100°C, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre. 10 y 50 Y, o ventajosamente se lleva a cabo por trans amidación con una base orgánica tal como amoníaco, butil-amina, dimetil-amina o piperidina en un disolvente tal como metanol, etanol, dime til- formamida y sus mezclas, o en un exceso de la amina empleada, a temperaturas comprendidas entre 0 y 100 Y, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 10 y 50°C. La separación de una fase sólida utilizada se efectúa preferiblemente * mediante ácido trifluoroacético y agua a temperaturas comprendidas entre 0 y 35°C, preferiblemente a la temperatura ambiente . b. Para la preparación de un compuesto de la fórmula general I, en la que R2 está definido como se mencionó al comienzo, con excepción del grupo carboxi : Reacción de un compuesto de la fórmula general en la que Ri y R3 hasta R5 están definidos como se ha mencionado al comienzo, o sus derivados reactivos, con un compuesto de la fórmula general H - R8 (X) , en la que R19 significa un alcanol de C?-6, un cicloalcanol de C4-7 o un alcohol aromático, un alcanol de C?_6, que en la parte de alsuilo está sustituido en posición terminal con un grupo fenilo, heteroarilo, carboxi, alcoxi de C?-3-carboni lo , amino-carbonilo, alquilo de C?-3-amino-carboni lo o Di- (alquilo de C?- ) -amino-carbonilo, un alcanol de C2-6/ que en la parte de alquilo está sustituido en posición terminal con un átomo de cloro o un grupo hidroxi, alcoxi de C1-3, amino, alquilo de C?-3-amino o Di- (alquilo de C1-3) -amino, un grupo amino o metilamino, un grupo etil-amino sustituido en posición 2 del grupo etilo eventualmente con un grupo hidroxi o alcoxi de C1-3, o un grupo Di- (alquilo de C?-2)-amino. La esterificación o amidación se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente tal como cloruro de metileno, dietiléter, tetrahidrofurano, tolueno, dioxano, acetonitrilo, dime t i 1 - sul fóxido o dime til- formamida, eventualmente en presencia de una base inorgánica o de una base orgánica terciaria, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 20 Y y la temperatura de ebullición del disolvente utilizado. En este caso, la reacción se lleva a cabo con un correspondiente ácido, preferiblemente en presencia de un agente sustractor de agua, por ejemplo en presencia de éster isobutílico de ácido cloro fórmico , orto-éster tetraetílico de ácido carbónico, orto-éster trimetílico de ácido acético, 2 , 2-dimetoxipropano , te trame toxis i laño , cloruro de tionilo, trimetilclorosilano, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, N,N',-diciclohexi lcarbodi imida , una mezcla de N,Nf-diciclohexilcarbodiimida N-hidroxisuccinimida , una mezcla de N, N ' -diciclohexi 1 carbodiimida 1-hidroxi- benzotriazol, tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio, una mezcla de tetrafluoroborato de 2- ( lH-benzo tr iazol-l-il)-l,l,3, 3-tetrametiluronio y 1-hidroxi-benzotriazol, N, N ' -carbonildiimidazol o una mezcla de trifenilfosfina y tetracloruro de carbono, y eventualmente mediando adición de una base tal como piridina, 4 -( dimet il-amino ) -piridina, N-metilmorfolina o trie til-amina, convenientemente a temperaturas comprendidas entre 0 y 150 Y, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 0 y 100°C, y la acilación con un compuesto correspondientemente reactivo tal como su anhídrido, éster, imidazolidas o halogenuros, eventualmente en presencia de una base orgánica terciaria tal como trietilamina, N-etildiisopropilamina o N-me t i 1-mor fo 1 ina , a temperaturas comprendidas entre 0 y 150°C, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 50 y 100°C. c. Para la preparación de un compuesto de la fórmula general I, en la que R representa un grupo alquilo de C1-4 sustituido con el grupo R?, realizándose que R7 significa un grupo amino, alquilo de C?-7-amino, Di- (alquilo de C1-7) -amino, fenilamino, N-fenil-alquilo de C?-3-amino, fenil-alquilo de C1-3-amino, N- (alquilo de C?_3) -fenil-alquilo de C1-3- amino o' Di- ( fenil-alquilo de C1-3) -amino, un grupo ?-hidroxi-alquilo de d-3-amino, N- (alquilo de C?_3)-?-hidroxi-alquilo de C2-3-amino, Di -( ?-hidroxi -alquilo de C2-3)-amino, Di -( ?- ( alcoxi de C1-3)-alquilo de C2_3) -amino o N- ( dioxo lan-2 - il ) - al qui lo de C?-3-amino, un grupo alquilo de C1-3- carboni 1 -amino-alquilo de C2_3-amino o alquilo de C1-3-carbonil-amino-alqui lo de C2. -N- (alquilo de C?_3)-amino, un grupo alquilo de C?-3-sulfoni 1-amino , N- (alquilo de' C1-3) -alquilo de C1-3- sul foni 1- amino , alquilo de C1-3- sul fonil-amino-alqui lo de C2-3-amino o alquilo de C1-3- sul fonil -amino- al qui lo de C2-3-N- (alquilo de C1-3) -amino, un grupo de la fórmula -N(R?o) - (CH2)m- (CO) 0-R?? (III), en la que Rio significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-3, un grupo alquilo de C1-3-carbonilo, ar il-carboni lo , fenil-alquilo de C1-3-carbonilo, alquilo de C?-3-sulfonilo , aril-sul fonilo o fenil-alquilo de C?_3-sul foni lo , m significa uno de los números 1, 2, 3 ó 4, o significa el número 1, y Rn significa un grupo amino, alquilo de C?-4-amino, Di- (alquilo de Ci-Y -amino, fenilamino, N-(alquilo de C?-4) -fenilamino, bencilamino, N- (alquilo de C?-4 ) -bencilamino , alcoxi de C?- o alcoxi de C1-3-alcoxi de C?_3, un grupo Di- (alquilo de C?-4) -aminoalquilo de C?-3-amino, eventualmente sustituido en posición 1 con un grupo alquilo de C?_3 o un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros, realizándose que la parte de cicloalquileno puede estar condensada con un anillo de fenilo o en cada caso el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilen-imino de 6 ó 7 miembros puede estar reemplazad, por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N(alquilo de C?_3) , -N(fenilp), -N(alquilo de C1-3-carbonilo) o - (benzoilo ) , un grupo cicloalquilo de C -7-amino, cicloalquilo de C4_7-alquilo de C?-3-amino o cicloalquenilo de C -7-amino, en el que la posición 1 del anillo no participa en el doble enlace, y realizándose que los grupos precedentemente mencionados pueden estar sustituidos, en cada caso adicionalmente en el átomo de nitrógeno de la amina, con un grupo cicloalquilo de C5-7, alquenilo de C2-4 o alquilo de C?_4, o un grupo cicloalquilen-imino de 4 a 7 miembros, en el que la parte de cicloalquileno puede estar condensada con un grupo fenilo, o con un grupo oxazol, imidazol, tiazol, piridino, pirazino o pirimidino, eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, con un grupo nitro, alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3 o amino, y/o uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo alquilo de C?_3, cicloalquilo de C5-7 o fenilo y/o el grupo metileno en posición 3 de un grupo cicloalquilen-imino de 5 miembros puede estar sustituido con un grupo hidroxi, hidroxialquilo de C1-3, alcoxi de C1-3 o alcoxi de C1-3- alquilo de C1-3, en cada caso el grupo metileno en posición 3 ó 4 de un grupo cicloalquilen-imino de 6 ó 7 miembros puede estar sustituido con un grupo 'hidroxi, hidroxi-alquilo de C1-3, alcoxi de C?-3, alcoxi de C?-3-alquilo de C1-3, alcoxi de C1-4- carbanilo, amino-carbonilo, alquilo de C?-3-amino- carbonilo, Di- (alquilo de C1-31 -amino-carbonilo , fenil-alquilo de C?-3-amino o N- (alquilo de C1-3) - fenil-alquilo de C?-3-amino, o puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -Nfalquilo de C1-3), -N(fenilo), -N ( feni 1-alqui lo de C1-3), -N(alquilo de C?-3-carbonilo ) , -N(alcoxi de C?-4 -carboni lo ) , -N(benzoilo) o -N ( f eni 1 - al qui lo de C1-3- carboni lo ) , realizándose que un grupo metileno unido con un átomo de nitrógeno de imino del grupo cicloalquilen-imino puede estar reemplazado por un grupo carbonilo o sulfonilo, o en un grupo cicloalquilen-imino monacíclico de 5 a 7 miembros o condensado con un grupo fenilo los dos grupos metileno unidos con el átomo de nitrógeno de imino pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo carbonilo: reacción de un compuesto de la fórmula general en la que R3, R5 y X están definidos como se ha mencionado al comienzo, R2 ' posee los significados mencionados al comienzo para R2, Ríe significa un átomo de hidrógeno o un grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo de lactama, pudiendo representar uno de los radicales R2 ' y R?8 también un enlace con una fase sólida, formado eventualmente a través de un espaciador, y poseyendo el otro de los radicales R2 ' y _ Ríe los significados precedentemente mencionados, A representa un grupo alquilo de Cl-4 Y Z2 representa un grupo lábil, por ejemplo un grupo alquilo o a i Isul foni loxí tal como el grupo met i lsul foniloxi , e t i lsul foni loxi , p-toluenosul foniloxi o tr i fluorome tanosul foni loxi , con .una amina de la fórmula general H - R7, (XII)'. en la que R7 posee los significados mencionados precedentemente para R7 y, en caso necesario, subsiguiente separación de un grupo protector utilizado para el átomo de nitrógeno del grupo de lactama o de una fase sólida. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, tolueno, acetonitrilo, dimet il-sul faxido , dimetil-formamida, dime ti 1-acetamida , N-metilpirrolidona o sus mezclas, eventualmente bajo adición de agua como co-disolvente y/o bajo adición de una base auxiliar inerte, por ejemplo carbonato ácido de sodio, piridina, 2, 4, 6- tr imet ilpiridina, quinolina, trietilamina, N-etildiisopropilamina, N-etil- diciclohexilamina, 1 , 4 -diazabiciclo [ 2 , 2 , 2 ] octano o 1 , 8-diazabiciclo [ 5 , 4 , 0 ] undec-7-eno , a temperaturas comprendidas entre -50 Y y +100°C, preferiblemente entre -10°C y +50°C, pudiendo separarse simultáneamente un grupo protector utilizado como consecuencia de la t ransamidación . La separación, eventualmente necesaria, de un grupo protector utilizado para el átomo de nitrógeno del grupo de lactama o de una fase sólida se efectúa tal como se describe precedentemente en el procedimiento (a) . Si, conforme al invento, se obtiene un compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo alcoxi-carbonilo, entonces éste se puede transformar en un correspondiente compuesto de carboxi mediante hidrólisis, o si se obtiene un compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo amíno o alquil-amino , entonces éste se puede transformar mediante alquilación reductora en un correspondiente compuesto de alquil-amino o dialquil-amino, si se obtiene un compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo amino o alquil-amino, entonces éste se puede transformar mediante acilación o sulfonación en un correspondiente compuesto de acilo o sulfonilo, o si se obtiene un compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo carboxi, entonces éste se puede transformar mediante esterificación o amidación en un correspondiente compuesto de éster o amino-carboniío, o si se obtiene un compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo cicloalquilen-imino, en el que un grupo metileno está reemplazado por un átomo de azufre, entonces éste se puede transformar mediante oxidación en un correspondiente compuesto de sulfinilo o sulfonilo, o si se obtiene un compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo nitro, entonces éste se puede transformar mediante reducción en un correspondiente compuesto de amino, o un compuesto de la fórmula general I, en la que R4 representa un grupo fenilo sustituido con un grupo amino, alquilamino amino-alquilo o N-alqui 1- amino , entonces éste se puede transformar a continuación, mediante reacción con un correspondiente cianato, isocianato halogenuro de carbamoilo, en un correspondiente compuesto de urea de la fórmula general I, o un compuesto de la fórmula general I, en la que R4 representa un grupo fenilo sustituido con un grupo amino, alquil-amino, amino-alquilo o N-alquil-amino , entonces éste se puede transformar a continuación, mediante reacción con un correspondiente compuesto transferidor del grupo amidino o par reacción con un correspondiente nitrilo, en un correspondiente compuesto de guanidino de la fórmula general I. ' La subsiguiente hidrólisis se efectúa preferiblemente en un disolvente acuoso, por ejemplo en agua, una mezcla de metanol y agua, una mezcla de etanol y agua, una mezcla de isopropanol y agua, una mezcla de tetrahidrofurano y agua o una mezcla de dioxano y agua, en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o en presencia de una base de un metal alcalino, tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio a temperaturas comprendidas entre 0 y 100°C, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 10 y 50°C. La subsiguiente alquilación reductora se lleva a cabo preferiblemente ~en un apropiado disolvente tal como metanol, una mezcla de metanol y agua, una mezcla de metanol, agua y amoníaco, etanol, éter, tetrahidrofurano, dioxano o dimetilformamida, eventualmente mediando adición de un 'ácido tal como ácido clorhídrico en presencia de hidrógeno excitado catalíticamente, por ejemplo de hidrógeno en presencia de níquel Raney, platino o paladio sobre carbón, o en presencia de un hidruro metálico, tal como borohidruro de sodio, borohidruro de litio, ci ano-borobidruro de sodio o hidruro de litio y aluminio a temperaturas comprendidas entre 0 y 100°C, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 20 y 80 Y. La subsiguiente acilación o sulfonilación se lleva a cabo convenientemente con el correspondiente ácido libre o un correspondiente compuesto reactivo tal como su anhídrido, éster, imidazolida o halogenuro, preferiblemente en un disolvente tal como cloruro de metileno, dietiléter, tetrahidrofurano, tolueno, dioxano, acetonitrilo, dime ti lsul fóxido o dime til- formamida , eventualmente en presencia de una base inorgánica o de una base orgánica terciaria, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre -20 Y y 200 Y, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre -20°C y la temperatura de ebullición del disolvente utilizado. La reacción con el ácido libre se puede lleva! a cabo eventualmente en presencia de un agente sustractor de agua, por ejemplo en presencia del éster isobutílico de ácido clorofórmico , ortoéster tetraetílico de ácido carbónico, orto-éster trimetílico de ácido acético, 2 , 2-dimetoxi- propano, tetr ametoxi-s ilano , cloruro de tionilo, t rime t i 1 -cloro-s i 1 ano , tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, N, N ' -diciclohexi 1-carbodiimida, una mezcla de N, N ' -di ci clohexi 1 -carbodiimida y N-hidroxi succinimida, una mezcla de N, N ' -di ci clohexi 1-carbodiimida y 1-hidroxi-benzotriazol , tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3- t e t ramet i 1 -uronio, una mezcla de tetrafluoroborato de 2 - ( lH-benzo t r iazo 1 -1-il ) - 1 , 1 , 3 , 3- te trameti 1-uronio y 1-hidroxi-benzotriazol, N, N ' -carbonil -di imidazo 1 o una mezcla de tri fenil- fos fina y tetracloruro de carbono, y eventualmente mediando adición de una base tal como piridina, 4- ( dimet il-amino ) -piridina, N-metil-morfolina o t r i e t i 1 - amina , convenientemente a temperaturas comprendidas entre 0 y 150 Y, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 0 y 100°C. La reacción con un correspondiente derivado capaz de reaccionar se puede efectuar eventualmente en presencia de una base orgánica terciaria, tal como t r ie t i 1-amina , N-e t ildiisopropil-amina, N-met il-morfolina o piridina o, en el caso de utilizar un anhídrido, en presencia del correspondiente ácido, a temperaturas comprendidas entre 0 y 150°C, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 50 y 100 Y. La subsiguiente esterificación o amidación se lleva a cabo convenientemente por reacción de un correspondiente derivado de ácido carboxílico capaz de reaccionar con un correspondiente alcohol o una correspondiente amina, tal como se ha descrito precedentemente . La subsiguiente oxidación del átomo de azufre se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente o en una mezcla de disolventes, por ejemplo en agua, una mezcla de agua y piridina, acetona, cloruro de metileno, ácido acético, una mezcla de ácido acético y ace t anhídrido , ácido sulfúrico diluido o ácido trifluoroacético, en función del agente oxidante utilizado, convenientemente a temperaturas comprendidas entre -80 y 100°C. Para la preparación de un correspondiente compuesto de sulfinilo de la fórmula general I, la oxidación se lleva a cabo convenientemente con un equivalente del .agente oxidante utilizado, por ejemplo con peróxido de hidrógeno en ácido acético glacial, ácido trifluoroacético o ácido fórmico a 0 hasta 20 Y, o en acetona a 0 hasta 60°C, con un perácido tal como ácido perfórmico en ácido acético glacial o ácido txi f luoroacético a 0 hasta 50 Y, o con ácido m-cloroperbenzoico en cloruro de metileno, cloroformo o dioxano a -20 hasta 80 Y, con me t aperyoda to de sodio en metanol o etanol acuoso a -15 hasta 25°C, con bromo en ácido acético glacial o ácido acético acuoso, eventualmente en presencia de una base débil tal como acetato de sodio, con N-bromo-succinimida en etanol, con hipoclorito de tere. -butilo en metanol a -80 hasta -30°C, con yodobenzodi cloruro en piridina acuosa a 0 hasta 50 Y, con ácido nítrico en ácido acético glacial o en acetona a 0 hasta 20 Y, con ácido crómico en ácido acético glacial o en acetona a 0 hasta 20°C y con cloruro de sulfurilo en cloruro de metileno a -70°C, y el complejo de tioéter y cloro obtenido en este caso se hidroliza convenientemente con etanol acuoso . Para la preparación de un compuesto de sulfonilo de la fórmula general I, la oxidación se lleva a cabo partiendo de correspondiente compuesto de sulfinilo, convenientemente con uno o varios equivalentes del agente oxidante utilizado, o partiendo de un correspondiente compuesto de mercapto, convenientemente con dos o más equivalentes del agente oxidante utilizado, por ejemplo con peróxido de hidrógeno en una mezcla de ácido acético glacial y acetanhí dr ido , ácido trifluoroacético o en ácido fórmico a 20 hasta 100 Y, o en acetona a 0 hasta 60 Y, con un perácido tal como ácido perfórmico o ácido m-cloroperbenzoico en ácido acético glacial, ácido trifluoroacético, cloruro de metileno o cloroformo, a temperaturas comprendidas entre 0 y 60 Y, con ácido nítrico en ácido acético glacial a 0 hasta 20 Y, con ácido crómico, peryodato de sodio o permanganato de potasio en ácido acético, una mezcla de agua y ácido sulfúrico o en acetona a 0 hasta 20 Y. La subsiguiente reducción de un grupo nitro se efectúa preferiblemente por hidrogenólisis, por ejemplo con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbón o níquel Raney en un disolvente tal como metanol, etanol, éster etílico de ácido acético, dime t i 1 - formamida , una mezcla de dimetil-formamida y acetona o ácido acético glacial, eventualmente mediando adición de un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido acético glacial, a temperaturas comprendidas entre 0 y 50°C, pero preferiblemente a la temperatura ambiente, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7 bares, pero preferiblemente de 3 a 5 bares. La subsiguiente preparación de un correspondiente compuesto de urea de la fórmula general I se lleva a cabo convenientemente con un cianato inorgánico o un correspondiente isocianato o cloruro de carbamoilo, preferiblemente en un disolvente tal como dimet i 1- formami da y, eventualmente, en presencia de una base orgánica terciaria tal como trietilamina, a temperaturas comprendidas entre 0 y 5D°C, preferiblemente a la temperatura ambiente. La subsiguiente preparación de un correspondiente compuesto de guanidino de la fórmula general 1 se lleva a "cabo convenientemente por reacción con un compuesto transferidor del grupo amidino tal como amidina de ácido 3,5-dimet ilpirazol- 1-carboxí 1 ico , preferiblemente en un disolvente tal como dimetilformamida y, eventualmente, en presencia de una base orgánica terciaria tal como trietilamina, a temperaturas comprendidas entre 0 y 50 Y, preferiblemente a la temperatura ambiente. En el caso de las reacciones precedentemente descritas, los grupos reactivos eventualmente presentes, tales como grupos carboxi, hidroxi, amino, alquilamino o imino, se pueden proteger durante la reacción mediante usuales grupos protectores, que después de la reacción se separan de nuevo . Por ejemplo, como radical protector para un grupo carboxilo entra en consideración el grupo trimetilsililo, metilo, etilo, t ere . -but i lo , bencilo o tetrahidropiranilo y como radical protector para un grupo hidroxi, amino, alquilamino o imino entra en consideración el grupo acetilo, tri-fluoroacetilo, benzoilo, etoxi-carbonilo , terc-but oxi -carboni lo , benci loxi - carbonilo , bencilo, me toxi-benci lo o 2 , 4 -dime t oxi -benci lo , y para el grupo amino entra en consideración adicionalmente el grupo ftalilo. La separación eventualmente subsiguiente de un radical protector utilizado se efectúa, por ejemplo, por hidrólisis en el seno de un disolvente acuoso, por ejemplo en agua, una mezcla de isopropanol y agua, una mezcla de tetrahidrofurano y agua o una mezcla de dioxano y agua, en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico o en presencia de una base de un metal alcalino, tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, a temperaturas comprendidas entre 0 y 100 Y, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 10 y 50°C. La separación de un radical bencilo, metoxibencilo o benci loxi-carbonilo se efectúa sin embargo, por ejemplo, por hidrogenólisis, por ejemplo con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como una mezcla de paladio sobre carbón en un disolvente tal como metanol, etanol, éster etílico de ácido acético, dimetilformamida, una mezcla de dimetilformamida y acetona o ácido acético glacial, 1 eventualmente mediante adición de un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido acético glacial a temperaturas comprendidas entre 0 y 50°C, pero preferiblemente a la temperatura ambiente, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7 bares, pero preferiblemente de 3 a 5 bares. La separación de un grupo me toxi-bencilo se puede efectuar también en presencia de un agente oxidante tal como nitrato de cerio (IV) y amonio en un disolvente tal como cloruro de metileno, acetonitrilo o una mezcla de acetonitrilo y agua a temperaturas comprendidas entre 0 y 50 Y, pero preferiblemente a la temperatura ambiente.
La separación de un radical 2 , 4 -dime t oxi -bencilo se efectúa sin embargo de modo preferente en ácido trifluoroacético en presencia de anisol. La separación de un radical tere. -butilo o tere . -but iloxi-carboni lo se efectúa preferiblemente por tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico eventualmente mediando utilización de un disolvente tal como cloruro de metileno, dioxano, acetato de etilo o éter. La separación de un radical ftalilo se efectúa preferiblemente en presencia de hidrazina o de una amina primaria tal como metil-amina, etilamina o n-but i 1- amina , en un disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol, una mezcla de tolueno y agua o dioxano a temperaturas comprendidas entre 20 y 50DC. - Además, los compuestos quirales obtenidos de la fórmula general I pueden ser separados en sus enantiómeros y/o diastereoisómeros. Así, por ejemplo, los compuestos obtenidos de la fórmula general I, que aparecen en forma de racemat s, se pueden separar de acuerdo con métodos en si conocidos (véase la cita de Allinger N. L. y Eliel E. L. en "Topics in S tereochemi s t ry " , volumen 6, Wiley Interscience , 1971) en sus antípodas ópticos, y los compuestos de la fórmula general I que tienen por lo menos 2 átomos de carbono asimétricos se pueden separar, por causa de sus diferencias físicas y químicas de acuerdo con métodos en sí conocidos, por ejemplo por cromatografía y/o cristalización fraccionada, en sus diastereoisómeros, los cuales, caso de que resulten en forma racémica, se pueden separar a continuación en los enantiómeros, tal como antes se ha mencionado . Ea separación en los enantiómeros se efectúa preferiblemente mediante separación dentro de una columna en fases quirales o por recristalización en un disolvente ópticamente activo o por reacción con una sustancia ópticamente activa que forma con el compuesto racémico sales o derivados tales como por ejemplo esteres o amidas, especialmente ácidos y sus derivados activados o alcoholes, y mediante separación de la mezcla de sal es dias t ereoisómeras obtenida de esta manera o de sus derivados, por ejemplo en virtud de diferentes solubilidades, pudiéndose los antípodas libres poner en libertad a partir de las sales di as tereoi someras puras o sus derivados por acción de agentes apropiados. cidos ópticamente activos particularmente habituales son por ejemplo las formas D y L de ácido tartárico, ácido dibenzoil- tartárico , ácido di-o-tolil-tartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido canfosul fónico , ácido glutámico, ácido N-acetil-glutámico, ácido aspártico, ácido N- ace ti 1 - aspar tico o ácido quínico. Como alcohol ópticamente activo entra en consideración por ejemplo (Y- o (-)- mentol y como radical acilo ópticamente activo en amidas entra en consideración por ejemplo el radical (Y- o (-) -men t i loxicarbonilo . "Además, los compuestos obtenidos de la fórmula I se pueden transformar en sus sales, especialmente para la aplicación farmacéutica en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos entran en consideración para ello, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico o ácido metansulfónico. Además, los nuevos compuestos así obtenidos de la fórmula I, en el caso de que estos contengan un grupo carboxi, se pueden transformar en caso deseado a continuación en sus sales con bases inorgánicas u orgánicas, especialmente para la aplicación farmacéutica en sus sales fisiológicamente compatibles. Como bases entran en consideración en este caso, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, ci clohexi 1 - amina , e tanol - amina , di etanol- amina y t r i e t anol- amina . Los compuestos de las fórmulas generales VII hasta XII, utilizados como productos de partida, son en parte conocidos en la bibliografía, o estos se obtienen de acuerdo con procedimientos conocidos por la bibliografía, o se pueden obtener de acuerdo con los procedimientos descritos en lo que antecede y en los Ejemplos. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula general IX se describen en la solicitud de patente alemana 198 24 922.5. Además, se puede Í acceder a los compuestos de la fórmula general XI a partir de los compuestos de la fórmula general I, en los que R4 representa un grupo alquil C?-4-fenilo sustituido en la parte de alquilo con un grupo hidroxi, por ejemplo por reacción con cloruros de alquil- o ar i 1- sul foni lo . Tal como ya se ha mencionado al comienzo, los nuevos compuestos de la fórmula general I, en la que Ri representa un átomo de hidrógeno o un radical de profármaco, presentan valiosas propiedades farmacológicas, especialmente un efecto inhibidor sobre diferentes quinasas, ante todo sobre tirosina-quinasas de receptores tales como VEGFR2, PDGFRa, PDGFRß, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, IGF1R y HGFR, así como sobre complejos de CDK's (quinasas dependientes de ciclina) tales como CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 y CDK9 con sus ciclinas específicas (A, Bl, B2, C, DI, D2, D3, E, F, Gl, G2, H, I y K) y sobre una ciclina vírica, sobre la proliferación de células humanas cultivadas, especialmente de células del endotelio, por ejemplo en el caso de la angiogénesis, pero también sobre la proliferación de otras células, especialmente de células de tumores. Las propiedades biológicas de los nuevos compuestos se examinaron según el siguiente procedimiento convencional, como sigue: - Células endoteliales del cordón umbilical humanas (HUVEC) se cultivaron en IMDM (Gibco BRL), suplementado con suero de bovino fetal (FBS) al 10% (Sigma), ß-mercaptoetanol 50 µM (FlukA), antibióticos convencionales, 15 µg/ml de factor de crecimiento de células endoteliales (ECGS, Collaborative Biomedical Products) y 100 µg/ml de heparina (Sigma), en frascos de cultivo revestidos con gelatina (0,2% de gelatina, Sigma) a 37°C, 5% de C02 en atmósfera saturada de agua. Para la investigación de la actividad inhibidora de los compuestos de acuerdo con el invento se "hace ayunar" a las células durante 16 horas, es decir se las mantiene en medio de cultivo sin factores de crecimiento (ECGS + heparina) . Las células de desprendieron de los frascos de cultivo mediante una mezcla de tripsina y EDTA y se lavaron una vez en medio con contenido en suero. A continuación, se sembraron 2,5 x 103 células por pocilio . La proliferación de las células se estimuló con 5 ng/ml de VEGF?6s (factor de crecimiento vascular endotelial; H. Weich, GBF Braunschweig) y 10 µg/ml de heparina. Por cada place no se estimularon en cada caso 6 pocilios como valor testigo , Los compuestos de acuerdo con el invento se disolvieron en dime til-sulfóxido al 100% y se añadieron a los cultivos en diferentes diluciones como determinaciones triples, ascendiendo la concentración máxima de dime ti 1- sul fóxido a 0,3%. Las células se incubaron durante 76 horas a 37 Y y luego se añadió durante otras 16 horas 3H- timidina (0,1 µ Ci/pocillo, Amersham) con el fin de determinar la síntesis de ADN. A continuación, las células marcadas radiactivamente se inmovilizaron sobre esterillas de filtro y la radiactividad incorporada se determino en un contador 6. Para la determinación de la actividad inhibidora de los compuestos de acuerdo con el invento se sustrajo el valor medio de las células no estimuladas del valor medio de las células estimuladas con factor (en presencia o ausencia de los compuestos de acuerdo con el invento) . La proliferación relativa de células se calculó en porcentaje del testigo (HW EC sin inhibidor) y se derivo la concentración de principio activo que inhibe la proliferación de las células en un 50% (CI5o) • A titulo de ejemplo se indican los resultados del ensayo de los siguientes compuestos (a) a (s) de la fórmula general I: (a) 3-Z- [ 1- ( 4- ( piper idin- 1 - i 1-met i 1 ) -anilino) -1-fenil-metilen]-6-etoxi carboni 1-2-indslinona, (b) 3-Z-[l- (4- (piperidin-1-il-metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6- carbamo il-2-indolinona, (c) 3-Z- [1- (4- (piperidin-1-il-metil) -anilino) - 1 -fenil-metilen] -6-metoxi carboni 1-2 -indo linona, (d) * 3-Z- [ 1- ( 4- ( dime ti laminóme til ) -anilino) - 1- fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona, (e) 3-Z-[l-(4-( (2,6-dimetil-piperidin-l-il)-metil)-anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona, (f) 3-Z-[l-(4-(N- (2-dimetilamino-etil ) -N-acetil-amino ) -anilino) -1- fenil-metilen] - 6-e to i carboni 1-2 -indolinona , (g) 3 - Z- [1- (4- (N- (3-dimetilamino-propil) -N-acetil-ami o ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona, (h) 3-Z-[l-(4-(N- ( 2-dimet i lamino- e t i 1 ) -N-metilsulfonil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarboni 1-2- indo linona, (i) 3 - Z- [ 1 - ( 4 - ( dimet ilaminome t i 1) -ani lino ) - 1 - feni 1-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, (j) 3-Z-[l-(4- (N-ace ti l-N- dime ti lamino carboni Ímet il-amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona, (k) 3-Z- [ 1- ( 4-etilaminometil-anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indo linona, (1) 3-Z- [ 1- (4- (l-metil-imidazol-2-il) -anilino) -1-feni 1-me ti 1 e ]-6-metoxicarbonil-2- indo linona, (m) 3-Z- [1- (4- (N-dimeti 1 aminome t ilcarboni 1-N-metil-ami o ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona, (n) 3-Z- [1- (4- (N- ( 2-dimetil amino-etil) -N-metilsulfo-ni lamino ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarboni 1-2 -indo linona, (o) 3-Z-[l-(4-(N-( 3- dime ti lamino -propil ) -N-metilsulfonil- a ino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona, (p) 3-Z- [ 1- ( 4- (N-dimetilaminocarbonilme til-N-met ilsulfonil-amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarboni 1-2 -indo linona, (q) 3-Z- [1- (4- (N- ( (2-dimetil amino-etil) -carbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-me t oxi carbonil-2- indol inona, (r) 3-Z- [l-( 4- (N- (2-dimetil amino-etil )-N-acetil-ami o ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona y ( s ) 3-Z- [ 1 - ( 4 -me tilaminome til -anilino ) -1-fenil-metilen]- 6 -me tox i carboni 1-2 -indol inona La siguiente Tabla contiene los resultados encontrados : Por causa de su efecto inhibidor sobre la proliferación de células, en especial de células del endotelio y de células de tumores, los compuestos de la fórmula general I se adecúan para el tratamiento de enfermedades, en las que juega un papel la proliferación de células, en especial de células del endo telio . Así, por ejemplo, la proliferación de células del endotelio y la neovascularización ligada a ella representa un paso decisivo en la progresión del tumor (Folkman J. et al., Nature 339, 58-61, (1989); Hanahan D. y Folkman J., Cell 86, 353-365, (1996) ) . Además, también es importante la proliferación de células del endotelio en el caso de hemangiomas, en la metas tas isación, la artritis reumatoide, la psoriasis y la neovascularización ocular fFolkman J., Nature Med. 1, 27-31, (1995) ) . La utilidad terapéutica de inhibidores de la proliferación de células del endotelio se mostró en el modelo con animales, por ejemplo por O'Reilly et al. y Parangi et al. (O'Reilly M.S. et al., Cell 88, 277-285, (1997) ; Parangi S. et al., Proc Natl Acad Sci USA 93, 2002-2007, (1996)) . Los compuestos de la fórmula general I, sus tautómeros, sus estereoisómeros o sus sales fisiológicamente compatibles se adecúan, por consiguiente, por ejemplo para el tratamiento de tumores (por ejemplo carcinoma del epitelio de places, astrocitoma, sarcoma de Kaposi, gliablas toma, cáncer de pulmones, cáncer de la vejiga, carcinoma de cuello y nuca, melanoma, carcinoma de ovarios, carcinoma de próstata, cáncer de mama, carcinoma pulmonar de células pequeñas, glioma, carcinoma colorrectal, cáncer urogenital y carcinoma gastrointestinal, así como enfermedades cancerígenas hematológicas tal como mieloma múltiple), de psoriasis, de artritis (p.ej. artritis reumatoide), hemangioma, angio fibroma , enfermedades de los ojos (por ejemplo retinopatía diabética), glaucoma neovascular, enfermedades renales (por ejemplo glomerulone fr i t i s ) , nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndrome mi croangiopá t ico trómbico, rechaces de trasplantes y glomerulopat i a , enfermedades fibróticas (por ejemplo cirrosis hepática), enfermedades proliferantes de células esangliales , arterioesclerosis , lesiones del tejido nervioso y para la inhibición de la reoclusión de vasos después de tratamiento con catéter de barón, en la prótesis vascular o después de emplear dispositivos mecánicos para mantener abiertos los vasos (por ejemplo stents), o de otras enfermedades en las que juega un papel la proliferación de células o la angiogénesis. En virtud de sus propiedades biológicas, los compuestos de acuerdo con el invento pueden emplearse solos o en combinación con otros compuestos farmacológicamente activos, por ejemplo en la ' terapia de tumores en monoterapia o en combinación con otros agentes terapéuticos antitumores, por ejemplo en combinación con inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo etopósidos), inhibidores de mitosa (por ejemplo vinblastina, taxol), con compuestos que interactúan con ácidos nucleicos (por ejemplo cis-platino, ci cl o fo j famida , adriamicina) , antagonistas de hormonas (por ejemplo tamaxifen), inhibidores de procesos metabólicos (por ejemplo 5-FU, etc.), citaquinas (por ejemplo interferones), inhibidores de quinasa, anticuerpos, o también en combinación con terapia de radiaciones, etc. Estas combinaciones se pueden administrar simultánea o secuencialmente. En el caso de la administración farmacéutica, los compuestos de acuerdo con el invento se utilizan, por norma general, en el caso de vertebrados homeotermos, en especial en el hombre, en dosificaciones de 0,01-100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 0,1-20 mg/kg. Para la administración, estos compuestos se incorporan, con una o varias sustancias de vehículo y/o agentes diluyentes inertes usuales, por ejemplo con almidón de maíz, lactosa, azúcar de cana, celulosa microcristalina, 3stearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, una mezcla de agua y etanol, una mezcla de agua y glicerol/ una mezcla de agua y sorbitol, una mezcla de agua y polietilenglicol, propilenglicol, alcohol esteárilico, carboximetil-celulosa o sustancias que contienen grasas, tales como grasa dura o sus apropiadas mezclas, en preparados galénicos usuales tales como tabletas, grageas, cápsulas, polvos, soluciones para inyecciones, ampollas, suspensiones, soluciones, esprais o supositorios. Los siguientes Ejemplos deben explicar el invento con mayor detalle: Abreviaturas empleadas: FMOC = 9- f luoreni lme toxicarboni lo HOBt = 1-hidroxi-lH-benz a triazol TBTU = tetrafluoroborato de O-benzo triazol- 1 - i 1 - N, , N' , N ' -tetrametiluronio DBU = 1 , 8-diazabiciclo [ 5.4.0 ] undec-7-eno Preparación de los compuestos de partida: Ejemplo de fase sólida I 2,0 g de resina de Rink (MBHA- re s ina , firma Novabiochem) se dejan hinchar en 30 ml de dimetil-formamida. A continuación, se añaden 40 ml de piperidina al 30% en dime t i 1 - formamida y se sacude durante 7 minutos con el fin de separar el grupo protector de FMOC. Después, la resina se lava varias veces con dime ti 1- formamida . A continuación, se añaden 0,4 g de ácido 2 - indol inon- 6- carbox 11 ico (preparación análoga a Langenbeck et al., Justus Liebigs Ann. Chem. 499, 201-208 (1932)), 297 mg de HOBt, 706 mg de TBTU y 0,9 ml de N-etildiisopropilamina en 30 ml de dime t i 1 - formamida y se sacude durante 1 hora. Después, la solución se filtra con succión y la resina se lava cinco veces con 30 ml de dime ti 1- formamida y tres veces con 30 ml de cloruro de metileno. Para el secado, el nitrógeno se sopla a través de la resina. Rendimiento: 1,9 g de resina cargad.a Ejemplo de fase sólida II 1,9 g de la resina obtenida según el Ejemplo I se agitan durante 3 horas a 110 Y con 6 ml de acet anhídrido y 6 ml de orto-éster trietílico de ácido benzoico. Después, se deja enfriar y la resina se lava con dime ti 1- formamida y, a continuación, con cloruro de metileno. Rendimiento: 1,9 g de resina húmeda. Análogamente al Ejemplo II se preparan las siguientes resinas cargadas: (1) Resina cargada con 3 -Z- ( 1 -e toxi -me t i 1 en ) - 6-carbamo i 1-2- indo linona •Preparada por reacción de la resina obtenida según el Ejemplo I con orto-éster trietílico de ácido fórmico (2) Resina cargada con 3-Z- ( 1-metoxi- 1-met il-metilen) - 6-carb mo i 1-2 - indo 1 inona a Preparada por reacción de la resina obtenida según el Ejemplo I con orto-éster trimetílico de ácido acético (3) Resina cargada con 3-Z- ( 1-me toxi- 1-e t i 1-metilen) -6-carbamoil-2-indolinona Preparada por reacción de la resina obtenida según el Ejemplo I con orto-éster trimetílico de ácido propiónico (4) Resina cargadacon3- Z - 11 -me toxi - 1 -propi 1 -metilen) -6- carbamoil -2 -indolinona Preparada por reacción del producto del Ejemplo I y orto-éster trimetílico de ácido butírico .
Ejemplo III N- (4 -ni tro fenil) -N-me til -metano sul fonami da 3,0 g de N-me t i 1- 4 -ni troani lina se disuelven en 20 ml de piridina y se añaden gota a gota 2,4 g de cloruro de ácido metanosulfónico a la temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 12 horas a la temperatura ambiente. Después de este tiempo, la mezcla se vierte en agua, el precipitado resultante se separa por filtración y se seca en vacío a 50 Y. Rendimiento: 4,0 g (87% del teórico), valor de R£ : 0,5 (gel de sílice, acetato de etilo/ tolueno = 7:3) Punto de fusión: 107-108°C Ejemplo IV N- ( 2 -dime ti lamino-e t il ) -N-metilsulfonil-4-ni troanilina 38,9 g de N-me ti 1 sul foni 1 - 4 -ni troani 1 ina se disuelven en 2,0 1 de acetona, se añaden 51,9 g de 1 -cloro-2 -dime t i lamino-e taño , 77,4 g de carbonato de potasio y 5,0 g de yoduro de sodio, y la mezcla se agita en total durante 4 días a 50 Y, añadiéndose al cabo de 12 horas otros 25,9 g de l-cloro-2-dime t ilamino-e taño, 49,8 g de carbonato de potasio y 5,0 g de yoduro de sodio en 500 ml de acetona y, al cabo de 36 horas, otros 26,0 g de l-cloro-2-di e ti lamino-e taño , 50,0 g de carbonato de potasio y 5,0 g de yoduro de sodio en 100 ml de acetona. Después de este tiempo, la tanda se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se mezcla agitando con éter, se filtra con succión y se seca a 40°C. Rendimiento: 25,3 g (49 % del teórico), valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, cloruro de met ileno/metanol/amoniaco = 9:1:0,1) ESI-espectro de masas: m/z = 288 [M+H]+ Análogamente al Ejemplo IV se preparan los siguientes compuestos: (1) 4- [N- (3-dimetilamino-propil) -N-metilsulfonil-amino ] -ni trobenceno (2) N-carboximetil-N-metilsulfonil-4-nitroanilina ( 3 ) N- cianometil-N-metilsulfonil-p-fenilendiamina (4) 4- [N- (2- (N-bencil-N-me til- a ino ) -etil) -N- e ti lsul fonil-amino ] -nitrobenceno (5) 4- [N- (3-ftalimido-2-il-propil) -N-metilsulfonil-amino] -nitrobenceno (6) 4- [N- ( 3- (N-bencil -N-met il-amino ) -propil) -N-met ilsulfonil-amino ] -nitrobenceno E emplo V N- ( dime t ilaminocarbonil-met il ) -N-met ilsulfonil-4-nitroani 1 ina 7,0 g de N- carboxime t i 1-N-me t i 1 sulfonil- 4 -ni troanilina, 2,5 g de hidrocloruro de dimetilamina, 8,1 g de TBTU y 3,9 g de HOBt se disuelven en 125 ml de dime ti 1- formamida y, a 0°C, se añaden 17,6 ml de N-etil-diisopropilamina. La mezcla se agita durante 4 horas a la temperatura ambiente, se diluye con 1 1 de agua y el precipitado resultante se filtra con succión. Después de lavar con agua, etanol y éter, el residuo se seca a 70 Y en vacío. Rendimiento: 5,3 g (69% del teórico), valor de Rf : 0,40 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) ESI-espectro de masas: m/z = 300 [M-H~] Análogamente al Ejemplo V se preparan los siguientes compuestos: (1) 4- [(N-dimetil aminocarboni lmetil) -amino] -nitrobenceno Preparado a partir de 4- (N-carboxime t il-amino ) -ni trobenceno e hidrocloruro de dimetilamina. (2) 4- (N-metilaminocarboriilmetil-N-metilsulfonil-amino) -nitrobenceno Preparado a partir .de N-carboxime ti 1 -N-metilsulfonil-4-ni troanilina e hidrocloruro de metilamina . (3) 4-[ (N- (metilcarbamoil-metil) -N-metil-amino ) -metil] -nitro-benceno Preparado a partir de 4-[ ( -carboxime t i 1-N-me ti 1- amino ) -me t i 1 ] -ni trobenceno e hidrocloruro de metilamina . (4) 4- [ (N- (dimeti Icarbamo i 1 --metil ) -N-metil-amino) -metil] -nitrobenceno Preparado a partir de 1- [ (N-carboxime ti 1-N- e ti 1-amino ) -me til ] -ni trobenceno e hidrocloruro de dimetilamina .
Ejemplo VI 4- [N- ( 2-dimetilamino-etil ) -N-ace til-amino]-ni trobenceno - 3,6 g de 4 - ( 2 - dime t i 1 amino- e t i lamino ) -nitrobenceno (según Gabbay et al., J. Am . Chem. Soc. 91, 5136 (1969) ) se disuelven en 5*0 ml de cloruro de metileno y se añaden 5,0 ml de trietilamina. A esta mezcla se añaden lentamente, gota'a gota, 1,3 ml de cloruro de acetilo a la temperatura ambiente y la mezcla se agita durante 2 horas a la temperatura ambiente. Después de este tiempo 'se añaden de nuevo ,0 ml de tr i-e tilamina y 1,3 ml de cloruro de acetilo y se hierve a reflujo durante otras 2 horas.
El disolvente se elimina, el residuo se recoge en acetato de etilo y la fase orgánica se extrae con agitación dos veces con agua. Después del secado sobre MgS04, el disolvente se elimina y el residuo se seca en vacío. Rendimiento: 2,0 g (45 % del teórico), valor de Rf : 0,55 (gel de sílice, cloruro de met ileno/metanol/amoníacó = 9:1:0,1) C?2H17N3?3 ESI-espectro de masas: m/z = 252 [M+Ht] Análogamente al Ejemplo VI se preparan los siguientes compuestos: ( 1 ) 4- [N- ( 3-dimet i 1 amino -propi 1 ) -N-ace til- amino ] -nitrobenceno Preparado a partir de 4 - ( 3 -dime t i lamino-propi 1 amino ) -ni trobenceno (según Gabbay et al., J. Am . Chem. Soc. 91, 5136 (1969)) y cloruro de acetilo ( 2 ) 4- [N- ( 2- dimetilamino -etil ) -N-propionil -amino ] -nitrobenceno Preparado a partir de 4 - ( 2 -dime t ilamino-etilamino ) -ni trobenceno y cloruro de propionilo (3) 4- [N-acetil-N- ( dime ti 1 ami no carbóni Ímet i 1 ) -amino] -nitrobenceno Preparado a partir de 4-[N- ( dimetil aminocarboni Ímet il ) -amino ] -nitrobenceno y cloruro de acetilo ( 4 ) 4 - [N- (2 -dime ti lamino-e ti 1) -N-butiril-amino] -nitrobenceno Preparado a partir de 4 -( 2 -dime ti 1 aminoetilamino ) -ni trobenceno y cloruro de butirilo (5) 4- [N- (2-dimetilamino-etil) -N- isobut ir il-amino ] -ni trobenceno Preparado a partir de 4- ( 2-dimet ilamino-etilamino ) -ni trobenceno y cloruro de isobutirilo (6) 4- [N- (2-dimetilamino-etil) -N-benzoi 1- amino ] -nitrobenceno Preparado a partir de 4 - ( 2 -dime t i lamino-e ti lamino ) -ni trobenceno y cloruro de benzoilo (7) 4- [N- (2-dimetilamino-etil) -N-acetil -amino] -1, 3-dinitrobenceno Preparado apartirde4- ( 2-dimet i lamino-et il-amino )- 1 , 3-dini trobenceno y cloruro de acetilo (8) 4 - [N- ( 2-dimetilamino-etil ) -N- ( furan- 2 - carbonil ) -amino ] -nitrobenceno Preparado a partir de 4 -( 2 -dime ti lamino-et ilamino ) -ni trobenceno y cloruro de furan-2-carbonilo (9) 4- [N- ( 2-dimet ilamino-etil ) -N- ( 2 -me toxi -benzo i 1 ) -amino] -nitrobenceno Preparado a partir de 4 -( 2-dimet ilamino-e t ilamino ) -ni trobenceno y cloruro de 2-metoxi-benzo ilo (10) 4- [N- (2-dimetilamino-etil) -N- (piridin-3-carbonil) -amino] -nitrobenceno Preparado a partir de 4 - ( 2 -dime t ilamino-et ilamino ) -ni trobenceno y cloruro de ácido nico t ínico (11) 4- [N- (2-dimetilamino-etil) -N- ( fenil-acetil) -amino] -nitrobenceno Preparado a partir de 4 -( 2 -dime t i lamino -et ilamino ) -ni trobenceno y cloruro fenilacético (12) 4- [N- ( 2 -dime t ilamino-etil ) -N- acetil- amino ] - 3-bromo-ni trobenceno Preparado apartirde4-[N- (2 -dimet i lamino-e til )- amino ]- 3 -bromo-ni trobenceno y . cloruro de acetilo (13) N-acriloil-N-metil-4-nitro-anilina Preparada a part i r de 4 -met i l amino -ni tr .jbenceno y c lo ruro de ácido a cr í li co (14) N-acriloil-N-isopropi 1- -nitro-anilina Preparada a partir de 4 - isopropi 1 amino-nitrobence'no y cloruro de ácido acrílico (15) N- acrilo i 1-N-bencil- 4 -ni tro- anilina Preparada a partir de 4 -bencil amino-nitrobenceno y cloruro de ácido acrílico (16) N-bromoacetil-N-metil-4-nitro-anilina Preparada a partir de 4 -me t i lamino-nitrobenceno y cloruro de bromoacetilo ( 17 ) N-bromoacetil-N-isopropil-4-nitro-anilina Preparada a partir de 4 -i sopropi lamino-nitrobenceno y cloruro de bromoacetilo (18) N-bromoacet i 1 -N-bencil- 4 -ni tro- anil ina Preparada a partir de 4 -benci lamino-nitrobenceno y cloruro de bromoacetilo Ejemplo VII N- (dimetilaminometilcarbonil ) -N-me til-4-ni t ro-anilina 1,8 g de hidrocloruro de dimetilamina y 5,5 g de carbonato de potasio se disponen en 80 ml de acetona ' se añaden 4,2 g de N-bromo ace til -N-me til -4 -ni troani lina en tres porciones a la temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 12 horas a la temperatura ambiente. Después de este tiempo, la mezcla se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se disuelve en acetato de etilo, se lava dos veces con agua, se seca sobre sulfato de sodio y, por ultimo, se concentra por evaporación rotatoria. Rendimiento: 2,8 g (79% del teórico) , valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 7:3) Punto de fusión: 121-122>C Análogamente al Ejemplo VII se preparan los siguientes compuestos: (1) N- (piperidin- 1-il-metilcarbonil) -N-metil-4-nitro anil ina (2) N- (morfolin-4-il-metilcarbonil) -N-metil-4-nitroanilina (3) N- [ (4-bencil-piperazin-l-il) -metilcarbonil] -N-metil-4-nitroanilina ( ) N- (pirrolidin-1-il-metilcarbonil) -N-metil-4-ni t roanilina (5) N-[ ( N- aminocarboni lmetil-N-met il-amino ) -meti Icarbonil] -N-met il-4-nitroanilina ( 6 ) N- [ (N-bencil -N-me ti lamino) -meti Icarbonil] -N-me t i 1-4-ni troani lina (7) N- [ Di- ( 2-metoxiet i 1 ) -amino-me t ilcarbonil ] -N-metil-4-nitroanilina (8) N- ( dime tllaminomet i Icarbonil ) -N- i sopropi 1 - 4 -ni tro -anil ina (9) N- (piperidin- 1-il-metilcarbonil) -N- isopropil -4-nitro-anilina (10) N-[ (4-terc-butoxicarbonil-piperazin-l-il) -me t ilcarboni 1-N-i sopropi 1-4 -nitro-anilina (11) N-[ (N-benci 1 -N-me ti 1 -amino ) -met i Icarbonil) -N-bencil-4-nitro-anilina (12) N- ( dimetilaminome tilcarbonil ) -N-bencil- 4 -ni tro-anilina (13) N- (piperidin-1-il-metilcarbonil) -N-bencil-4-nitro-anilina (14) N- [Di- (2-hidroxietil) -amino-meti 1 carboni 1 ] -N-me t i 1 - 4 -ni troani 1 ina (15) N-[(N-(2-metoxietil) -N-metil-amino ) -metilcarbonil] -N-metil- 4 -nitroani lina (16) N- [ (N- ( 2 -dimetilamino- etil ) -N-metilamino) -met ilcarbonil ] -N-metil-4-nitroanilina (17) N- [ (4-metil-piperazin-l-il) -metilcarbonil] -N- et il-4 -ni tro anil ina (18) N- [ (Imidazol-1-il) -metilcarbonil] -N-metil-4-ni troanilina (19) N-[ (ftalimi do -2-il) -metilcarbonil] -N-metil-4-ni troani lina Ejemplo VIII N-[ (2-dimetilamino-etil) -carbonill -N-bencil- 4-nitro-anilina 0,5 g de hidrocloruro de dimetilamina, 1,1 ml de trietilamina y 1,2 g de N- acr i lo i 1-N-benci 1 - 4 -nitro-anilina se disuelven en 50 ml de metanol y se agitan durante 24 horas a la temperatura ambiente. Después de este tiempo, la mezcla se concentra. El residuo se purifica a través de una columna de óxido de aluminio (actividad 2-3) con una mezcla de cloruro" de metileno y etanol 50:1 como agente eluyente . Rendimiento: 1,4 g (98% del teórico), valor de Rf : 0,8 (óxido de aluminio, cloruro de metileno/etanol = 20:1) Punto de fusión: 73°C Análogamente al Ejemplo VIII se preparan los siguientes compuestos: ( 1 ) N- [ ( 2 -Dimet ilamino-etil ) -carbonil] -N- i sopropi 1-4 -ni tro-ani 1 ina Preparada a partir de N-acri loil-N-isopropi 1- -ni tro-anilina e hidrocloruro de dimetilamino (2) N-[ (2-Dimetil amino-etil) -carbonil] -N-metil- 4-nitro-anilina Preparada a partir de N-acr iloil-N-met il-4 -nitro-anilina e hidrocloruro de dimetilamino (3) N- [( 2 -( 4 - terc-butoxi carboni 1-pipera z in- 1 - i 1 ) -etil) -carbonil] -N-metil-4-nitro-anilina Preparada a partir de N-acr iloil-N-met il- 4-ni tro- ani lina y N- ter c-butoxi carboni 1 -piper a z ina (4) N- [ (2-piperidin-l-il) -etil) -carbonil] -N-metil-4-ni tro- ani lina Preparada a partir de N-acr i loi 1-N-me t i 1 - 4 -nitro-anilina y piperidina (5) N- [ (2- (N-bencil-N-metil-amino) -etil) -carbonil] -N-me ti 1-4 -ni tro -anilina Preparada a partir de N-acr iloil-N-met i 1-4-ni tro- anilina y N-Benci 1-N-me til - amina E emplo IX 4- (4-metil-piperazin-l-il) -nitrobenceno 31,5 g de 4 - cloro - 1 -ni trobenceno y 44,4 ml de 1 -me t i lp i -peraz ina se añaden juntos y se agitan durante 18 horas a 90°C. A continuación, la solución se vierte sobre hielo/agua y el precipitado resultante se filtra con succión, se lava con agua y se recristaliza en una mezcla de e-tanol y agua 1:1. El residuo se seca en vacío a 75°C. Rendimiento: 44,0 g (99% del teórico), valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1) Punto de fusión: 108-112°C Análogamente al Ejemplo IX se preparan los siguientes compuestos: (1) N- (2-Dimeti laminoe t il ) -N-metil- 4 -nitroani lina Preparada a partir de l-fluoro-4-nitrobenceno y 1 -dime t ilamino-2 -me t i 1 amino-e t ano (2) N- (3-Dimetilaminopropil) -N-meti 1-4 -ni troani lina Preparada a partir de l-fluoro-4-nitrobenceno y 1-dime t ilamino-3-met ilamino-propano (3) 4- (N-Carboxime ti lamino ) -nitrobenceno Preparado a partir de 1 - fluoro- 4 -nitrobenceno y glicina (4) N-Ciclohexil-p- fenilendiamina Preparada a partir de 1 - fluoro- 4 -nitrobenceno y ci clohexi lamina (5) 6- [N- (2-Dime til amino-etil )-N-metilsul fonilamino ] - 3- ftalimido-2-il-ni trobenceno Preparado a partir de 2 -nitro- 4 - ft al imido-2 -il-fluoro-benceno, N- (2-Dimetilamino-etil) -me tanosul fonamida e hidruro de sodio como base (6) 6- [N- (2 -Dimet ilami o-etil ) -N-metilsulfonil-amino ] - 1 , 3-dinitrobenceno Preparado a partir de 2, 4-dinitro-clorobenceno, N- ( 2 -Dime t i 1 amino- e t i 1 ) -me tanosul fonamida e hidruro de sodio como base (7) 4- [N-(2-Dimetil amino-etil ) -N-metilsulfonil-amino ] -3-cloro-nitrobenceno. Preparado a partir de 2 - fluoro- 5-nitro-clorobenceno , N- ( 2 -dimet i 1 amino-eti 1 ) -me t ansul fona-mida e hidruro de sodio como base (8) 4- (2-Dimetilamino-etil-amino) -1, 3-dinitrobenceno Preparado a partir __ de l-cloro-2,4-dini trobenceno y N, -dime t ilet ilendiamina (9) 4- [N- (2 -Dime til amino-etil) -N-(etilsulfonil) -amino ] -ni trobenceno Preparado a partir de l-fluoro-4-nitrobenceno, N- ( 2 -di -me t i 1 aminoe t i 1 ) - e tanosul fonamida e hidruro de sodio como base (10) 4- [N- ( 2 -Dimet ilamino-etil ) -N- (propi lsul fo ni 1) -amino ] -ni trobenceno .
Preparado a partir de l-fluoro-4-nitrobenceno, N- ( 2-di-metilaminoetil ) -propano-sulfonamida e hidruro de sodio como base. (11) 4- [N- (2-Dime til amino-etil) -N- (butilsulfonil) -amino ] -nitrobenceno Preparado a partir de l-fluoro-4-nitrobenceno, N- ( 2 -di -me t i laminoe t i 1 ) -but ano sul fo-namida e hidruro de sodio como base (12) 4- [N- (2-dimetil amino-etil) -N- (bencilsul fonil) -amino ] -ni trobenceno Preparado a partir de l-fluoro-4-nitrobenceno, N- ( 2 -di-me t i laminoe t i 1 ) -C- feni Ime taño-sulfonamida e hidruro de sodio como base (13) 4 - [N- (2 -dimet ilamino-etil ) -N- (fenilsulfonil) -amino ] -ni trobenceno Preparado a partir de l-fluoro-4-nitrobenceno, N- ( 2-di-metilaminoetil ) -bencenosulfonamida e hidruro de sodio como base (14) 4- [N- ( 2-dimet i lamino-et i 1) -N- (isopropilsulfo-ni 1 ) -amino ] -ni trobenceno Preparado a partir de l-fluoro-4-nitrobenceno , N- (2-di-metilaminoetil) -isopropil sulfonamida e hidruro de sodio como base (15) 4- [N- ( 2-dimet ilamino-etil ) -amino ] - 3 -bromo -nitrobenceno Preparado a partir de 2 -bromo - 1 - fluoro- 4 nitrobenceno y N, -dime t i 1 - e t i 1 endi amina (16) 4-isopropilamino-nitrobenceno Preparado a partir de 1 - fluoro- 4 -nitrobenceno e isopropilamina (17) 4-bencilamino-ni trobenceno Preparado a partir de 1 - f luoro-4 -nitrobenceno y bencilamina Ejemplo X 4- (imidazol-4-il) -nitrobenceno 9,5 g de 2- fenilimidazol se disuelven cuidadosamente en 50 ml de ácido sulfúrico concentrado, y a esta solución se añaden, a 0°C, 5,8 g de nitrato de amonio. Después de agitar durante otros 60 minutos a 0°C, la tanda se vierte sobre hielo/agua, se basifica con agua amoniacal y el precipitado resultante se filtra con succión y se recristaliza en etanol. Rendimiento: 8,0 g (64% del teórico), valor de Rf : 0,6 (gel de sílice, acetato de etilo/etanol = 10:1) espectro de masas: m/z = 189 [M+] Análogamente al Ejemplo X se preparan los siguientes compuestos: (1) 4- (ip?idazol-2-il) -nitrobenceno Preparado a partir de 4- ( imidazol-2-il ) -benceno (2) 4- (5-metil-imidazol-4-il) -nitrobenceno Preparado a partir de 4 -met i 1- 5- fenilimidazol (J. Heterocycl. Chem. 1983, 20, 1277-1281) Ejemplo XI 4- (2- (imidazol-4-il) -etilen) -nitrobenceno 1,5 g de 4 - i i t robenz aldehí do y 7,45 g de cloruro de (N- t r i t il- imldazo 1- 4 - i 1-me t i 1 ) -tri fenil fos fonio se disuelven en 75 ml de tetrahidrofurano y a esta solución se añaden, gota a gota y a la temperatura ambiente, 3,0 ml de DBU.
Después de agitar durante otros 120 minutos a la temperatura ambiente la tanda se vierte sobre agua y el precipitado resultante se filtra con succión. El producto se recoge en 25 ml de ácido clorhídrico 1 N y se hierve a reflujo durante 4 horas. Después de este tiempo, se neutraliza con agua amoniacal, se extrae con acetato de etilo y la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo se purifica a través de una columna de gel de sílice con una mezcla de cloruro de metileno y metanol 10:1 como agente eluyente. Rendimiento: 1,0 g (47% del teórico) valor de Rf : 0,6 (gel de sílice, acetato de etilo/etanol = 10:1) Punto de fusión: 185-188°C Ejemplo XII 4- (piper idin- 1 - i 1-met i 1 ) -nitrobenceno 40,0" g de bromuro d- 4 - /ni t robencilo se disuelven en 500 ml de cloruro de metileno, se añaden 51,5 ml de trietilamina y se añaden cuidadosamente, gota a gota, 18,3 ml de piperidina. Al terming de la reacción exotérmica, se calienta a reflujo durante otros 30 minutos. Después de enfriar, se lava con agua y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. Por ultimo, la fase orgánica se concentra. Rendimiento: 36,3 g (89% del teórico), valor de Rf : 0,6 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) C?2H?6N202 Espectro de masas: m/z = 221 [MY Análogamente al Ejemplo XII se preparan los siguientes compuestos: (I) 4- [ (2, 6-dimetil-piperidin-l-il) -metil]-?i trobenceno (2) 3- (N, N-dimetil-aminometil ) -ni trobenceno (3) 4- (N, N-dime t i 1-aminomet il ) -nitrobenceno (4) 4- (2-dimetilamino-etil) -nitrobenceno (5) 4- (2-dietilamino-etil) -nitrobenceno (6) 4- (die tilamino-me t il ) -nitrobenceno (7) 4 - (N-benci 1 -N-me ti 1 -aminome ti 1 ) -ni trobenceno (8) 4- (N-etil-N-metil-aminometil) -nitrobenceno (9) 4- [N- (n-hexil) -N-metil-aminometil] -nitrobenceno (10) 4- (tiomorfolin-4-il-metil) -nitrobenceno (II) 4- [ (4imetil-piperazin-l-il) -metil] -nitrobenceno (12) 4 -( imidazo 1- 1 - i 1-met i 1 ) -ni trobenceno (13) 4 - [ 2 - (4-hidroxi-piperidin-l-il) -etil-amino] -nitrobenceno (14) 4-[ (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -metil] -nitrobenceno (15) 4- ( 1 , 2 , 4 -triazol- 1 -i 1-met i 1 ) -ni trobenceno (16) 4- (1, 2, 3-triazol-2-il-metil) -nitrobenceno (17) 4- (1, 2, 3-triazol-l-il-metil) -nitrobenceno (18) 4-[ (N-etoxicarbonilmetil-N-meti 1- amino ) -metil ] -nitrobenceno (19) 4- [ (N-aminocarbonilmetil-N-metil- amino) -metil] -nitrobenceno (20) 4- (azetidin-1- il-metil) -nitrobenceno (21) 4- [ (di- (2-metoxi-etil) -amino) -metil] -nitrobenceno (22) 4- [N- (N-terc-butoxicarbonil-3-amino-propil) -N-me til-aminome t i 1 ] -nitrobenceno (23) 4 - [ (N-propi 1 -N-me t i 1 -amino ) -metil] -nitrobenceno (24) 4-[ (N- (2-dimetil amino-etil) -N-metil-amino) -me til ] -ni trobenceno (25) 4- [ (N- (3-dimetilamino-propil) -N-meti 1- amino ) -metil] -nitrobenceno (26) 4-[ (N- (2- etoxi-etil) -N-metil-amino ) -me ti 1 ] -nitrobenceno (27) 4- [ (N- (2-hidroxi-etil) -N-metil-amino) -metil] -nitrobenceno (28) . 4- [ (N- (dioxclan-2-il-metil) -N-metil-amino) -metil] -nitrobenceno (29) 4- (3-oxo-piperazin-l-il-metil) -nitrobenceno Ejemplo XIII 4-[ (N-c arbox imet il-N-met il-amino ) -metilj-nitrobenceno 7,33 g de 4 -[( N- etoxi carboni lme ti 1-N-met i 1 -amino ) -me t i 1 ] -ni trobenceno se disuelven en 140 ml de etanol, se añaden 34,0 ml de lejía de sosa 1 N y la mezcla se agita durante media hora a la temperatura ambiente. Después de este tiempo, se neutraliza con 34 ml de ácido clorhídrico 1 N, el disolvente se elimina, el residuo se recoge en cloruro de metileno y se extrae con agua. La fase acuosa se concentra y el residuo se recristaliza en cloruro de metileno. Rendimiento: 5,43 g (84% del teórico), valor de Rf : 0,4 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 2:1) C?oH?2Nz04 espectro de masas: m/z = 223 [MY Ejemplo XIV 4- (N-etil-aminometil) -nitrobenceno 6,0 g de bromuro de 4 -ni t robencilo se disuelven en 25 ml de etanol, se mezclan con 25 ml de solución etanólica de etilamina al 10% y se hierven a reflujo durante 2 horas. Después, la solución se concentra por evaporación rotatoria, el residuo se recoge con cloruro de metileno y se lava con lejía de sosa diluida. Por ultimo, la fase orgánica se concentra. Rendimiento: 2,3 g (46% del teórico), valor de Rf : 0,2 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Análogamente al Ejemplo XIV se preparan los siguientes compuestos: (1) 4-[N- (4-clorobencil) -aminometil ] -nitrobenceno (2) 4- (N-ciclohexi 1- aminome t i 1) -nitrobenceno (3) 4 - (N- i sopro i 1 - aminome ti 1 ) -ni trobenceno (4) 4- (N-propil-aminometil) -nitrobenceno (5) 4- (N-metil-aminometil) -nitrobenceno (6) 4- (N-but i 1 - aminome t i 1 ) -nitrobenceno ( 7 ) 4- (N-me tox i carboni lme til -aminome til ) -nitrobenceno (8) 4- (N-benci 1-aminome t il ) -nitrobenceno (9) 4 -( aminome til ) -ni trobenceno (10) 4- (pirrolidin-1-il-metil) -nitrobenceno (11) 4- (morfolin-4-il-metil) -nitrobenceno (12) 4 - (hexame t ileniminome til ) -ni trobenceno (13) 4- (4-hidroxi-piperidin-l-il-metil) -nitrobenceno (14) 4- (4-metoxi-piperidin-l-il-metil) -nitrobenceno (15) 4- (4-metil-piperidin-l-il-metil) -nitrobenceno (16) 4- (4-etil-piperidin-l-il-metil) -nitrobenceno (17) 4- ( 4-isopropil-piper idin- 1 -i 1-met i 1 ) -nitrobenceno (18) 4- (4-fenil-piperidin-l-il-metil) -nitrobenceno (19) 4- (4-bencil-piperidin-l-il-metil) -nitrobenceno (20) 4- (4-etoxicarbonil-piperidin-l-il-metil) - nitrobenceno (21) 4- (N,N-dipropil-aminometil) -nitrobenceno (22) 4- (4-terc-butoxicarbonil-piperazin-l- i 1-metil) nitrobenceno (23) 4 - ( 2-mor fol in- 4 - i 1-et il ) -ni trobenceno (24) 4- (2-pirrolidin-l-il-etil) -nitrobenceno (25) 4- (2-piperidin-l-il-etil) -nitrobenceno (26) 4- (N-etil-N-bencil-aminometil) -nitrobenceno (27) 4- (N-propil-N-bencil-aminometil) -nitrobenceno (28) 4- [N-metil-N- ( 4 - clorobenci 1 ) -aminometil ] nitrobencßno (29) 4- [N-metil-N- (4-bromobencil) -aminometil] ni trobenceno (30) 4- [N-metil-N- (4-fluorobencil) -aminometil] nitrobenceno (31) 4- [N-metil-N- (4-metilbencil) -aminometi 1 ] nitrobenceno (32) 4-[N-metil-N- (3-clorobencil) -aminometil] nitrobenceno (33) 4- [N-metil-N- (3, 4-dimetoxibencil) -aminometil ] -ni trobenceno (34) 4- [N-metil-N- (4-metoxibencil) -a inome t i 1 ] nitrobenceno (35) 4- (N-2, 2, 2-tri fluoroetil-N-bencil-aminometil) -nitrobenceno (36) 4- [N-2, 2, 2-trifluoroetil-N- (4-clorobencil) -aminometil] -nitrobenceno (37) 4- (tíomorfolin-4- il-metil) -nitrobenceno (38) 4- ( azetidion-1-il-metil ) -nitrobenceno (39) 4- ( 3 , 4-dihidropirrolidin-l-il-metil ) -nitrobenceno (40) 4-(3,4-dihidropiperidin-l-il-metil)-nitrobenceno (41) 4- (2-metoxicarbonil-pirrolidin-l-il-metil) -nitrobenceno (42) 4- (3, 5-di etil-piperidin-l-il-metil) nitrobenceno (43) 4- (4-fenil-piperazin-l-il-metil) -nitrobenceno (44) 4- (4-fenil-4-hidroxi-piperidin-l-il-metil) nitrobenceno (45) 4-[N- (3,4,5-trimetoxibencil-N-metil aminometil) -nitrobenceno (46) 4- [N- (3, 4-dimetoxibencil) -N-etil-aminometil] nitrobenceno (47) 4- [N- ( 2 , 6-diclorobencil ) -N-metil ) -aminometil ] nitrobenceno (48) 4-[N-(4-trifluorometilbencilI-N-metil) aminometil] -nitrobenceno (49) 4- (N-bencil-N-isopropil- aminometil) nitrobenceno ( 50 ) 4- (N-bencil-N- tere -butil-aminome til ) -nitrobenceno (51) 4- [N,N-diisopropil-aminometil) -nitrobenceno (52) 4- (N,N-diisobutil-aminometil) -nitrobenceno (53) 4- (2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-benzo ( d) azepin-3-il-metil) -nitrobenceno (54) 4-(2,3-dihidro-isoindol-2-il-metil)-nitrobenceno (55) 4- ( 6, 7-dimetoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-2 -i 1 ) -me t i 1 ) -ni trobenceno (56) 4- (1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-2-il-metil) -nitrobenceno (57) 4-[N-(2-hidroxietil) -N-bencil-aminome t il ] -nitrobenceno (58) 4- [N- (1-etil-pentil) -N- j i r i din- 2 - i 1 -me t i 1 ) -ami ometil ] -nitrobenceno (59) 4- (piperin-1-il-metil) -1, 3-dinitrobenceno (60) 4- (N- fenet il-N-met i 1-ami nome til ) -nitrobenceno (61) 4-[N-(3,4-dihidroxi-fenetil)-N-metil-aminome til ] -ni trobenceno (62) 4-[N-(3,4, 5- t rime toxi -f enetil) -N-metil-aminometil] -nitrobenceno (63) 4- [N-( 3, 4-dimetoxi-fenetil) -N-metil-aminometil] -nitrobenceno (64) 4- [N-( 3, 4-dimetoxi-fenetil) -N-metil-aminometil] -nitrobenceno (65) 4-[N- (4-cloro-bencil) -N-metil-aminometil ] -nitrobenceno (66) 4-[N- (4-bromo-bencil) -N-metil-aminometil] -nitrobenceno (67) 4-[N- (4-fluoro-bencil) -N-metil-aminometil]-nitrobenceno (68) 4-[N-(4-metil-bencil)-N-meti 1- ami nome t i 1 ] -nitrobenceno (69) N- [N- (4-nitro-fenetil) -N-metil-aminometil] • nitrobenceno (70) 4- (N-fenetil-N-bencil-aminometil) -nitrobenceno (71) 4- (N-fenetil-N-ciclohexil-aminometil) -nitrobenceno (72) 4- [N- (2- (piridin-2-il) -etil) -N-metil-aminometil] -nitrobenceno (73) 4- [N- (2- (piridin-4-il) -etil) -N-metil-aminometil] -nitrobenceno (74) 4- [N- (piridin- 4-il-metil) -N-metil-aminometil] -nitrobenceno (75) 4- (N,N-dibencil-aminometil) -nitrobenceno (76) 4- [N- (4-nitro-fenetil) -N-propil-aminometil] -nitrobenceno (77) 4- (N-bencil-N- (3-ciano-propil) -aminometil ) -nitrobenceno ( 78 ) 4- (N-bencil-N- alil- aminome til ) -nitrobenceno (79) 4- [N-bencil-N- (2,2, 2-trifluoroetil) -aminometil ] -ni trobenceno (80) 4- [N-(2-benzo( 1,3) dioxol-5-il-me til) -N-metil-aminometil] -nitrobenceno (81) 4- (7-cloro-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo (d) azepin-3-il-metil) -nitrobenceno (82) 4- (7 , 8-dicloro-2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-benzo (d) az epin-3 - i 1-me t il ) -nitrobenceno (83) 4- (7-metoxi-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo (d) azepin-3 - i 1 -me ti 1 ) -ni trobenceno _ (84) 4- (7-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo (d) azepin-3-il-metil ) -ni trobenceno (85) 4-(7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-benzo (d) azepin-3- i 1-metil) -nitrobenceno (86) 4- (6, 7-dicloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro- isoquinolin-2-il-metil) -nitrobenceno (87) 4- ( 6, 7-dimet il- 1 , 2 , 3 , 4 - 1 e t rahidro- isoquinol in-2-il-metil) -nitrobenceno (88) 4- (6-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-2-il-metíl) -nitrobenceno (89) 4- (7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-2-il-me ti 1) -ni trobenceno (90) 4- (6-metoxi-l, 2, 3, -tetrahidro-isoquinolin-2-il-metil) -nitrobenceno (91) 4- (7-metoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-2-il-metil) -nitrobenceno (92) 4- [ (2, 3, 4, 5-tetrahidro-azepino (4, 5-b)pirazin-3-il) -metil] -nitrobenceno (93) 4-[ (7-amino-2, 3,4, 5-tetrahidro-azepino (4,5-b) pirazin-3-il) -metil] -nitrobenceno (94) 4-[ (2-amino-5, 6,7, 8-tetrahidro-azepino (4,5-d) tiazol-6-il) -metil] -nitrobenceno (95) 4-[ (5,6,7,8-tetrahidro-azepino(4,5-d)tiazol-6-il) -metil] -nitrobenceno Ejemplo XV 4- (1, 1-dioxo-tiomorfolin- 4 -il-metil) -nitrobenceno 6,0 g de 4 - ( t iomor fo 1 in- 4- i 1 -me t i 1 ) -nitrobenceno se disuelven en 100 ml de cloruro de metileno y se añaden lentamente 10,3 g de ácido meta-cloroperbenzoico. Después de agitar durante otras 3 horas a la temperatura ambiente, el i precipitado resultante se separa por filtración.
Rendimiento: 6,2 g (91~ del teórico) Valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 1:1) C??H?4N204S espectro de masas: m/z = 270 [Mt] Análogamente al Ejemplo XV se prepara el siguiente compuesto: (1) 4- (l-oxo-tiomorfolin-4-il-metil) -nitrobenceno Ejemplo XVI 4-EN- ( 3 -amino-propi 1 ) -N-me t i 1 sul foni 1 - aminol -nitrobenceno 9,5 g de 4 - [N- ( 3- f tal imido-2 - i 1-propi 1 ) -N-met il sul foni 1-amino ] -ni trobenceno se disuelven en 200 ml de etanol, se añaden 11,5 ml de hidrato de hidrazina y la mezcla se agita durante 1,5 horas a 50 Y. Después de enfriar, el residuo se concentra ampliamente, se añade agua y la solución se extrae con cloruro de metileno. La fase orgánica se seca, se concentra y se purifica a través de una columna de gel de sílice con una mezcla de cloruro de metileno, metanol y amoníaco 9:1:0,1. Rendimiento: 2,5 g (39% del teórico) Valor de Rf: 0,2 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) C10H15N3O4S espectro de masas: m/z = 272 [M-H+] - Análogamente al Ejemplo XVI se prepara el siguiente compuesto: ( 1 ) 6- [N- ( 2-dimet ilamino-etil ) -N-metil sul fonil -amino] - 3 -amino-ni trobenceno Preparado a partir de 6- [ N- ( 2 -dime t i lamino -etil) -N-met ilsul fonil -amino] -3-ftalimido-2-il-ni trobenceno Ejemplo XVII 4- (l-metil-imidazol-2-il) -nitrobenceno 7,5 g de 4 -( Imidazo 1-2 - i 1 ) -ni trobenceno se disuelven en 50 ml de dimet i 1- sul fóxido y se añaden a 0°C 5,0 g de t er c-but i la to de potasio. Después de -agitar durante una hora a la temperatura ambiente, se añaden gota a gota 2,6 ml de yoduro de metilo, y la mezcla se agita durante una hora a la temperatura ambiente. Después de este tiempo, el residuo se vierte sobre hielo/agua y el precipitado resultante se filtra con succión, se lava con agua y se seca. Rendimiento: 6,1 g (76% del teórico) Valor de Rf : 0,6 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1) Punto de fusión: 136-187°C Análogamente al Ejemplo XVI se preparan los siguientes compuestos: (1) 4- (l-etil-imidazol-2-il) -nitrobenceno Preparado a partir de 4 - ( imida zol -2 -i 1 ) nitrobenceno y yoduro de etilo (2) 4- (l-bencil-imidazol-2-il) -nitrobenceno Preparado a partir de 4 - ( imida zol -2 - i 1 ) nitrobenceno y bromuro de bencilo Ejemplo XVIII 4-[(N- (2- (2 -metoxi-etoxi) -etil) -N-metil-amino) -met i l]-ni trobenceno 5,0 g de 4 -me ti laminóme ti 1-ni trobenceno se disuelven en 30 ml de dime t i 1 - formamida y se añaden 4,6 g de cloruro de 2 - ( 2 -me t oxi-e toxi ) -e t i 1 o . Después de agitar durante seis horas a 100 Y, el disolvente se elimina y el residuo se recoge en acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio. Después de eliminar el disolvente, el residuo se purifica sobre una columna de óxido de aluminio (actividad 2-3) con una mezcla de tolueno y acetato de etilo como agente eluyente . Rendimiento: 2,3 g (29% del teórico) Valor de Rf: 0,5 (óxido de aluminio, tolueno/acetato de etilo = 5:1) C?3H20N204 ESI-espectro de masas: m/z = 267 [M-HY Ejemplo XIX 4- (N-e t i l-N- t erc-butoxicarbonil-aminome t i 1) -nitrobenceno 2,2 g de 4 -( e ti laminóme t i 1 ) -ni trobenceno se disuelven en 50 ml de acetato de etilo y se agitan durante 30 minutos a la temperatura ambiente con 2,6 g de dicarbonato de di-terc-butilo (anhídrido de terc-but iloxicarbonilo ) . A continuación, la solución se lava con agua y se concentra. Rendimiento: 3,4 g del teórico Valor de Rf : 0,3 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 50:1) Punto de fusión: 85°C Análogamente al Ejemplo X?X se preparan los siguientes compuestos: (1) 4-[N- (4-clorofenil-metil) -N- terc-butoxi carboni 1-amino-met i 1-ni trobenceno (2) 4- (N-terc-butoxi carboni 1-aminome ti 1 ) -nitrobenceno (3) 4- (N-ciclohexil-N-terc-butoxicarbonil-a inometil) -nitrobenceno (4) 4-(N-isopropil-N-terc-butoxicarbonil-amino etil) -nitrobenceno (5) 4- (N-metil-N-terc-butoxicarbonil-aminometil ) -nitrobenceno (6) 4- (N-propi l-N- ter c-butoxi carboni 1- aminome t il ) -nitrobenceno (7) 4- (N-but il-N-terc-butoxicarbonil-aminome t il ) -nitrobenceno (8) 4- (N-me toxi carboni lme ti l-N- terc-butoxi carboni 1 -aminome til ) -ni trobenceno (9) 4- (N-benci 1 -N- terc-butoxicarboni 1-aminome t i 1 ) -nitrobenceno (10) 4- [N- (3-trifluoroacetilamino-propil) -N-metilsulfonil-amino] -nitrobenceno Preparado a partir de 4 - [N- ( 3-amino-propi 1 ) - N-metil-sul fonil-amino ] -ni trobenceno y anhídrido de ácido trifluoroacético (11) 4 - [ (4-terc-butoxicarbonil-piperazin-l-il) -me til ] -ni trobenceno Ejemplo XX 4- (piperidin-1-il-metil) -anilina 37,0 g de 4 - (piperidin- 1 -i 1-met il ) -nitrobenceno se disuelven en 300 ml de metanol, se añaden 8,0 g de níquel Raney y se hidrogena durante 85 minutos con 3 bares de hidrógeno a la temperatura ambiente. El catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra por evaporación. Rendimiento: 24,0 g (75% del teórico), valor de Rf : 0,4 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) ESI-espectro de asas: m/z = 191 [ M+ Ht ] Análogamente al Ejemplo VIII se preparan los siguientes compuestos: (1) 4- [ (2, 6-dimetil-piperidin-l-il) -metil] -anilina ( 2 ) N- (2 -dimetil amino-etil) -N-meti lsul fonil -p-fenilendi amina (3) 3- (dimetilaminometil) -anilina (4) 4 - ( dime t i 1 aminome t i 1 ) - ani 1 ina (5) 4- (2-dimetilamino-etil) -anilina (6) 4- [N- ( 2 -dimet i lamino-e til ) -N-ace t il-amino ] -ani 1 ina (7) 4 - [N- (3-dimetilamino-propil) -N-aceti 1- amino ] -ani lina ( 3 ) 4 - [N- ( 2 -dime ti lamino -etil ) -N-benzoil -amino ] -ani lina (9) 4- [N- (2-dimetilamino-etil) -N-propionil-amino] -anilina (10) 4- [N- (2 -dimetil amino-etil) -N-butiril- amino] -ani lina ( 11 ) 4- [N- (2 -dimet ilamino-etil ) -N-isobutiril- amino] -anilina (12) 4 - (N- t erc- tutoxicarboni 1-aminome t i 1 ) - ani 1 ina (13) 4 - (N-et i l-N- ter c-butox icarbonil -aminometil ) -anilina ( 14 ) 4- [N- ( 4- cloro feni 1-metil ) -N-terc-butoxicarbonil-amino-metil] -anilina (15) 4 -( -ciclohex i 1 -N- ter c-butoxicarboni 1 -aminometil) -anilina (16) 4- (N-i sopropi l-N- terc-butoxicarboni 1-aminometil) -anilina (17) 4- (N-propil-N- t erc-butoxi carboni 1 -aminome t il ) -anilina (18) 4- (N-metil-N-terc-butoxicarbonil-aminometil) -ani lina (19) 4- (N-butil-N-terc-butoxicarboni 1- aminome t il ) -anil ina (20) 4- (N-metoxicarbonil-metil-N- tere-butox i carbonil -amino -me til ) -anilina (21) 4- (N-bencil-N-terc-butoxicarbonil-aminometil) -anilina (22) 4- (pirrolidin-1-il-metil) -anilina (23 4 - (morfolin- 4 -il-metil) -anilina (24 4- (hexamet ileniminome t il ) -anilina (25 4- (4-hidroxi-piperidin-l-il-metil) -anilina (26 4- (4-metoxi-piperidin-l -il-metil) -anilina (27 4- (4-metil-piperidin-l-il-metil) -anilina (28 4- (4-etil-piperidin-l-il-metil) -anilina (29 4- (4-lsopropil-piperidin-l-il-metil) -anilina (30 4- (4-fenil-piperidin-l-il-metil) -anilina (31 4- (4-bencil-piperidin-l-il-metil) -anilina (32 4- ( 4-etoxicarbonil-piperidin-l-?l-metil ) ani lina (33) 4- (N, N-dipropil-aminometil) -anilina (34) 4- (4-terc-butoxicarbonil-piperazin-l-il-metil) anilina (35 4- (2-morfolin-4-il-etil) -anilina (36 4- (2-pirrolidin-l-il-etil) -anilina (37 4- ( 2 -piperidin- 1-il-etil) -anilina (38 4- (N-propi 1-N-benci 1 - aminome ti 1 ) -anilina (39 4- [N- (n-hexil) -N-metil-aminometil] -anilina (40 4- [N-metil-N- (4-clorobencil) -aminometil ] anilina (41 [N-metil-N- (4-bromobencil) - aminometi 1 ] -ani l. ina (42 4- [N-metil-N- (4-metilbencil) -aminometil ] ani 1 ina (43) 4-[N-metil-N-(4-fluorobencil) -aminometil ] ani lina _ . _ (44) 4- [N-metil-N- (3-clorobencil) -aminometil ] anilina (45) 4 - [ -me t i l-N- ( 3 , 4 -dime t ox ibenc i 1 ) - aminome t i 1 ] anilina (46) 4- [N-metil-N- ( 4 -metoxibencil) -aminometil ] ani lina (47) 4- (N-2, 2, 2-trifluoroetil-N-bencil-aminometil) anilina (48) 4-[N-2,2,2-trifluoroetil-N- (4-clorobencil) -aminometil] -anilina (49) 4- ( t i orno r fol i n-4 - il-metil ) -anilina (50) 4- (l-oxo-tiomorfolin-4-il-metil) -anilina (51) -( 1 , 1 -dioxo- tiomorfolin-4 -i 1-met il ) -ani lina (52) 4- (azetidion-1-il-metil) -anilina (53) 4- (3, 4-dihidropirrolidin-l-il-metil) -anilina (54) 4- (3, 4-dihidropiperidin-l-il-metil) -anilina (55) 4- (2-metoxicarbonil-pirrol idin- 1 -il-metil) ani lina (56) 4- (3, 5-dimetilpiperidin-l-il-metil) -anilina (57) 4- (4-fenil-piperazin-l -i 1-metil) -anilina (58) 4- (4-fenil-4-hidroxi-piperidin-l-il-metil) ani 1 ina (59) 4- [N- (3, 4 , 5-tr -=toxi -benci 1 ) -N-me t i 1 -aminometil] -anilina (60) 4-[N- (3,4-dimetoxi-bencil) -N-et i 1 - aminome ti 1 ] -anilina (61) 4- (N-bencil-N-etil-aminometil ) -anilina (62) 4- [N- (2, 6-diclorobencil) -N-metil-aminometil] -ani lina (63) 4- [N-~4-trifluorometilbencil) -N-metil-aminometil] -anilina (64) 4 - (N-bencil-N- isopropi 1-aminome ti 1 ) -ani 1 ina (65) 4- (N-bencil-N- terc-but il-aminome til ) -anilina (66) 4- (dietilamino-metil) -anilina (67) 4- (2-dietilamino-etil) -anilina ( 68) 4- (N, -diisopropil-aminometil) -anilina (70) 4 - ( 2 , 3 , 4 , 5- te t rahidro-benzo ( d) azepin-3-i 1-metil) -anilina (71) 4 - ( 2 , 3-dihidro-isoindol-2 -il-metil ) -anilina (72) 4- (6, 7-dimetoxi-l, 2 ,^^^^^^ff^^^^^^^|- isoquinolin-2-il-metil) -anilina (73) 4- ( 1 , 2~3~4-tetrahidro-isoquinolin-2-il-metil ) -ani 1 ina (74) 4- [N- (2-hidroxi-etil) -N-benci 1- ami ometil ] -ani lina (75) 4- [N- (1-etil-pentil) -N- (piridin-2-il-metil) -aminome t i 1 ] -ani 1 ina (76) 4- (piperidin- 1 -il-metil) -3-nitro-anilina (77) 4- (piperidin-1-il-metil) -3-amino-ani lina (78) 4 - (N-b ene il-N-met il-aminome til ) -anilina (79) 4 - (N-et il-N-met i 1 - aminome ti 1 ) -anilina (80) 4 - (N- f ene t il-N-met il -aminome t i 1 ) -anilina (81) 4- [N-( 3, 4-dihidroxi-fenetil) -N-metil-aminometil] -anilina (82) 4- [N- (3, 4, 5-trimetoxi-fenetil) -N-metil-aminometil] -anilina (83) 4- [N- (3, 4-dimetoxi-fenetil) -N-me til-aminorne ti 1 ] -ani 1 ina (84) 4- [N- (3, 4-dimetoxi-bencil) -N-metil -aminome t il ] -ani 1 ina (85) 4- [N- (4-cloro-bencil) -N-metil-aminometil] -anilina (86) 4- [N- (4-bromo-bencil) -N-metil- aminometi 1 ] -anil ina (87) 4- [N- (4-fluoro-bencil) -N-me t i 1 -aminomet i 1 ] -ani 1 ina (88) 4- [N- ( 4-metil-bencil) -N-metil-aminometil ] -ani 1 ina (89) ' 4- [N- (4-nitro-fenetil) -N-metil-aminometil] -ani 1 ina (90) 4- (N-fenetil-N-bencil-aminometil) -anilina (91) 4- (N-fenetil-N-ciclohexil-aminometil ) -anilina (92) 4- [N- (2- (piridin- 2_-il) -etil) -N-metil-aminometil] -anilina (93) 4- [2- (piridin-4-il) -etil) -N-metil-aminometil] -ani lina (95) 4 - (N, N-dibenci laminóme ti 1 ) -ani 1 ina (96) 4- [N- ( 4-ni tro-bencil) -N-propil -aminometil ] -anilina (97) 4- [N-bencil-N- (3-ciano-propil) -aminometil ] -anilina (98) 4 - (N-benci 1 -N- ali 1- aminome ti 1 ) -ani 1 ina (99) 4- [N-bencil-N- (2,2, 2-trifluoroetil) - aminometil] -anilina (100) 4-[(benzo(l,3)dioxol-5-il-metil)-metil-aminome t il] -anilina (101) 4 - ( 7 -cloro-2 , 3 , 4 , 5- 1 e trahidro-benzo ( d ) az epin- 3-il-metil) -anilina (102) 4- (7, 8-dicloro-2, 3,4, 5-tetrahi dro-benzo (d) azepin-3-il-metil) -anilina (103) 4- (7-metoxi-2, 3, 4, 5-tetrahi dro-benzo (d) azepin-3- i 1-met il ) -anilina (104) 4- (7-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo (d) azepin-3-il-metil) -anilina (105) 4- (7, 8-dimetoxi-2, 3,4, 5-tetrahi dro-benzo (d) azepin-3-il-metil) -anilina (106) 4- (6, 7-dicloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-2-il-metil) -anilina (107) 4- (6, 7-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidro-iso quinolin-2 -i 1-metil) -anilina (108) 4- (6-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-2-il- etil) -anilina (109) 4- (7-cloro-l,2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-2 -ilmetil ) -anilina (110) 4- (6-metoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-2-i 1-met i 1 )- ani 1 ina (111) 4-(7 me toxi- 1 , 2 , 3 , 4 - 1 e t rahidro- i soquinol in-2-il-metil) -anilina (112) 4- (2, 3, 4, 5-tetrahidro-azepino (4, 5-b) pirazin-3-il-metil) -anilina ( 113 ) 4 - ( 7 -amino -2 , 3, 4, 5-tetrahidro-azepino (4, 5-b) pirazin-3-il-metil) -anilina (114) 4- (2-amino-5, 6, 7, 8-tetrahidro-azepino (4, 5-d) tiazol-6-il-metil) -anilina (115) 4- (5, 6,7, 8-tetrahidro-azepino (4, 5-d) tiazol-6-il-metil ) -ani lina (116) 4- (4-metil-piperazin-l-il) -anilina (117) 4 - [N- (2-dimetilamino-etil) -N-metil-amino] -ani lina (118) 4 - [N- ( 3-dimet i lamino -prop i 1 ) -N-metil-amino ] -ani lina (119) 4- (3-dimetilamino-propil) -N-metilsulfonil-p-fenilendia-mina ( 120 ) 4- [ (N-dimetilaminocarbonilmetil-N-metilsul fonil) -amino] -anilina (121) N-(4 L aminofenil ) -N-me til-me tanosul fonamida (122) 4- ( imidazol-4-il ) -anilina (123) 4- ( tetrazol-5-il ) -anilina (124) 4- [N- (2-dimetil ami no -e t i 1) -N-propionil-amino] -anilina (125) N- ( dimet i laminóme tilcarbonil ) -N-met il-p-fenilendiamina (126) N- [ ( 2 -dime t ilamino-etil ) - carboni 1] -N-metil-p-feni len-di amina (127) 4- (N-ace t i 1 -N-dimet ilaminocarboni Ime t i 1 ) -amino )- ani 1 ina (128) N-me t ilaminocarboni Imetil-?-met i lsul fonil -p-fenilendia-mina (129) ?- aminocarbonilmet i 1-?-met ilsul fonil -p-fenilendiamina (130) 4- ( imidazolidin-2, 4 -di on- 5- i 1 iden-me t i 1 ) -ani lina (131) 4- ( imidazol idin-2, 4-dion-5-il-metil) -anilina (132) 4-"(2-oxo-pirrolidin-l-il-metil) -anilina (133) ?-cianometil-?-metilsulfonil-p- fenilendiamina (134) 4- [2- (lmidazol-4-il) -etil] -anilina (135) 4- [ (4-metil-piperazin-l-il) -metil] -anilina (136) 4-[N-(2-(N-bencil-N-metil-amino)-etil)-N-metilsulfonil-amino] -anilina (137) 4- [N- ( 3- (N-bencil-N-metil-amino) -propil) -N-metilenlfonil-amino ] -anilina ( 138 ) N-ciclohexil-p-fenilendiamina (139) 4- (piridin-4-il-metil) -anilina (140) 4- (imidazol-1-il-metil) -anilina (141) 4 -bencil-ani lina (142) N- (3-trif luoroacetila ino-propil) -N- e til sul fonil -p- feni lendiamina (143) Ester terc-butílico de ácido 4-amino-fenilacético (144) 4- ( imidazol-2-il ) -anilina (145) 4- ( 1-met il-imidazol-2-il) -anilina (146) 4- (l-etil-imidazol-2-il) -anilina (147) 4- (l-bencil-imidazol-2-il) -anilina (148) 4- [N- (2-dimetil amino-etil) -N-me ti leul fonil -amino ]- 3-amino-ani 1 ina (149) 4- [N- (2-dimetil amino-etil) -N-metilsulfonil-amino] -3-cIoro-anilina (150) 4- [N- ( 2-dimet ilamino-etil ) -N-ace t il-amino ] -3-amino-anilina (151) 4- [N-( 2-dimetil amino-etil) -N-ace til -ami no ] -3-bromo-anilina (152) 4- [2- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -etil-amino ] -anilina (153) N- ( 2 -dime t ilamino-etil) -N-et ilsul foni 1-p-fenilendi amina (154) N- (2-dimetilamino-etil) -N-propilsulfonil-p-fenilendia-mina (155) N- (2-dimet ilamino-etil ) -N-isopropilsul fon i 1 -p-feni len- di amin (156) N- ( 2-dimet ilamino-etil ) -N-butilsulfonil-p-fenilendi-amina (157) N- (2-dimetilamino-etil) -N-bencilsulfonil-p-feni lendi- amina (158) N- ( 2-dimet i lamino-et il ) -N- feni 1 sulfonil-p-feni lendi -amina (159) 4- ( (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -metil) -anilina (160) 4- [N- (2-dimet ilamino-etil) -N- (furan-2-carbonil) - amino 1 - ani 1 ina (161) 4- [N- ( 2-dimetilamino-etil ) -N- (2-metoxi-benzoil ) -amino ] -anilina (162) 4- [N- (2 -dimet i lamino -etil ) -N- (piridin-3-carbonil) -amino] -anilina (163) 4-[N- (2-dimetil ami no -etil) -N- (fenil-acetil) -amino ] -ani 1 ina (164) N- (piper idin- 1-il-met ilcarbonil) -N-metil-p-feni lendi -amina (165) N- (morfolin-4-il-meti Icarbonil) -N-metil-p-feni lendi -ami na (166) N- [( 4 -benci 1-piperazin- 1-il ) -me t ilcarboni 1 ] -N-met i 1-p- feni lendi amina ( 167 ) N- (pirrolidin- 1-il -meti Icarbonil) -N-metil-p-feni lendi amina (168) 4 - ( 5-me t il-i idazol- 4-il) -anilina (169) N- [ (2-dimetilamino-etil) -carbonil ] -N-isopropil-p-fenilen-diamina (170) N- [ (2-dimetilamino-etil) -carbonil] -N-bencil-p-fenilendiamina (171) N- (N-aminocarboni Ime ti 1 -N-me ti 1 -amino ) -metilcarbonil) -N-me ti 1-p- feni 1 endi amina (172) N- [ (N-bencil-N-metil-amino) -metilcarbonil] -N-metil-p- feñi lendi amina (173) N- [di- (2-metoxietil) -amino-metilcarbonil] -N-metil-p- fenilendiamina (174) N- [ ( 2 - ( 4 - t erc-bu tox icarboni 1 -piperaz in- 1 - il ) -etil) -carbonil] -N-metil-p- feni lendi amina (175) N-[ (2- (pip eridin-1-il) -etil) -carbonil] -N-metil-p- feni- lendi amina (176) N-[ (2- (N-bencil-N-metil-amino) -etil) -carbonil] -N-metil-p- feni lendi amina (177) N- (dimetilaminometilcarbonil ) -N- isopropi 1-p-fenilendiamina (178) N- (piperidin-1-il-metilcarbonil) -N-isopropil-p- feni lendi amina (179) N- [ ( 4 - 1 erc-butoxicarbonil-piperazin- 1 - il ) -metilcarbonil-N- i sopropi 1-p- feni lendi amina (180) N- [ (N-bencil-N-metil-amino) -metilcarbonil-N-bencil-p-fenilendiamina (181) N- ( dimetilaminometilcarbonil ) -N-bencil-p-fenilendiamina (182) N- (piperidin- 1-il-met ilcarboni 1) -N-bencil-p-fenl lendi amina (183) 4-(l,2,4-triazol-l-il-metil)-anilina (184) 4- (1, 2, 3-triazol-2-il-me til) -anilina (185) 4- (1, 2, 3-triazol-l-il-metil) -anilina (186) 4-[ (N-etoxicarbonilmetil-N-metil-amino)-metil] -anilina (187) 4-[ (N-aminocarbonilmetil-N-metil-amino)-metil] -anilina (188) 4- (azetidin-1-il-metil) -anilina (189) 4- [di- (2-metoxi-etil) -amino) -metil] -anilina (190) 4-[N-(2- (2 -me toxi -etoxi) -etil) -N-metil-amino) -metil] -anilina (191) 4- [N- (N-terc-butoxicarbonil-3-amino-propil) -N-me ti 1-aminome til ] -anilina (192) 4- [ (N- (metilcarbamoil-metil) -N-metil-amino) -metil] -anilina (193) 4 - [ (N- ( dime ti Icarbamo i 1-metil) -N-metil-amino) -metil] -anilina (194) 4 -[ (N-propi 1-N-met il-amino ) -me ti 1 ] -anilina (195) 4- [ (N- (2-dimetilamino-etil) -N-metil-amino ) -metil] -ani lina (196) 4- [ (N- ( 3-dimet i lamino -propil ) -N-propi 1-amino) -metil] -anilina (197) 4- [ (N- (2-metoxi-etil) -N-metil-amino) -metil] -ani 1 ina (198) 4- [ (N- (2-hidroxi-etil) -N-metil-amino) -metil] -ani 1 ina (199) 4- [ (N- (dioxolan-2-il-metil) -N-metil-amino) -me ti 1 ] -ani 1 ina (200) 4- (3-oxo-piperazin-l-il-metil) -anilina (201) N- [di- (2-hidroxietil) -amino) -metilcarbonil] -N-met il-p- feni lendi amina (202) N- [ (N- (2 -metoxietil) -N-metil-amino) -metilcarbonil] -N-met il-p- fenilendiamina (203) N-[ (N- (2-dimetil amino-etil) -N-metil- amino ) -met ilcarbonil] -N-met il-p- fenil endlamina (204) N- [ ( 4-metil-piperazin-l -il ) -metilcarbonil ] -N-met il-p- feni lendi amina (205) N- [ (imidazol- 1-il) -metilcarbonil] -N-metil-p-fenilen-diamina (206) N-[ (ftalimido -2-il) -me til carbonil] -N-metil-p-fenilen-diamina Ejemplo XXI 4- (4-hidroximetil-piperidin-l-il-metil-amino) -anilina l,lg de 4 - ( 4 -e toxicarbonil-piper idin- 1 - i 1 -metil-amino) -anilina se suspenden en 15 ml de tetrahidrofurano. A la temperatura ambiente se añaden 175 mg de borohidruro de litio, se agita durante 24 h, se añaden de nuevo 175 mg de borohidruro de litio y, después de otras 7,5 horas, se añaden 15 ml de agua y se agita durante 10 minutos. Se extrae tres veces con sendos 15 ml de acetato de silo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de- sodio y se concentran por evaporación rotatoria. El residuo se purifica a través de una columna de gel de sílice con una mezcla de cloruro de metileno, metanol y amoniaco 4:1:0,01 como agente eluyente. Rendimiento: 200 mg (27" del teórico) Valor de Rf: 0,4 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoniaco 4 : 1 : 0, 01) Punto de fusión: 157 Y Ejemplo XXII Éster metílico de ácido 4-metoxicarboni lme t il-3- ni tro -benz o ico 54,3 g de éster metílico de ácido 3-nitro- benzoico y 29,0 g de éster metílico de ácido cloroacético se disuelven en 100 ml de dimetil- -formamida, y esta solución se añade gota a gota, a - 10 Y, a una solución de 78,5 g de terc-but i lato de potasio en 500 ml de dimetilformamida. Se agita durante otros 10 minutos a la temperatura ambiente y la solución se vierte, después de este tiempo, a 350 ml de ácido clorhídrico concentrado en 2 1 de hielo/agua. La solución se agita durante 0,5 horas, el precipitado resultante se filtra con succión y se lava con agua. El producto se recristaliza en 150 ml de metanol y se seca en vacío a 40 Y. Rendimiento: 48,3 g (51% del teórico), contiene aproximadamente 20% de éster metílico de ácido 6- me toxi carboni lmetil-3-nitro-benzoico Valor de Rf : 0,7 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etailo = 1:1) Punto de fusión: 65-73°C Análogamente al Ejemplo XXI se prepara el siguiente compuesto: (1) Éster etílico de ácido 4 -metoxicarbonilme t i 1 - 3-ni tro-benzoico Preparado a partir de éster etílico de ácido 4 -me tox i -carboni lme til- 3 -nitro-benzoico .
Ejemplo XXIII Éster metílico de ácido 2 - indolinona- 6- carboxí 1 i co 48,3 g de éster metílico de ácido 4-me t oxicarbonilmet il-3-ni tro-benzoico se disuelven en 800 ml de ácido acético concentrado, se añaden 5,0 g de paladio sobre carbón (al 10 por ciento) y la solución se hidrogena durante 2,5 horas a la temperatura ambiente y a 3,5 kg/cm2. El catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra por evaporación. El residuo se recoge en 150 ml de terc-butil-me til-éter , se filtra de nuevo y se seca en vacío a 100°C. Rendimiento: 28,6 g (98% del teórico), valor de Rf : 0,4 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1) Punto de fusión: 208-211°C Análogamente al Ejemplo XXIII se prepara el siguiente compuesto: (1) Éster etílico de ácido 2 - indo 1 inona- 6-carbox 11 i co Preparado a. partir de éster etílico de ácido 4-metoxi-carbonilmetil-3-ni tro-benzoico Ejemp: ; XXIV 1- acetil- 3- (1 -etoxi- 1- feni lme tilen) -6-etoxicarbonil-2-indolinona 15,0 g de éster etílico de ácido 2-indolinona- 6-carboxí lico , 49,6 ml de orto-éster trietílico de ácido benzoico y 150 ml de ace tanhí drido se agitan durante 4 horas a 110 Y. Después de este tiempo, el disolvente se elimina, el residuo se recristaliza en éter de petróleo y se seca en vacío a i 50 Y. Rendimiento: 16,9 g (61% del teórico), valor de Rf: 0,5 (gel de sílice, éter de pe tro 1 eo/ cloruro de metileno/acetato de etilo = :4:1) Punto de fusión: 98-100°C . C22H21NO5 Análogamente al Ejemplo XXIV se preparan los siguientes compuestos: (1) l-acetil-3-(l-etoxi-l-fenilmetilen)-6-metoxicarboni 1-2 -indo linona Preparada a partir de éster metílico de ácido 2 - indolinona- 6- carboxílico , orto-éster trietílico de ácido benzoico y ace tanhí drido (2) l-acetil-3- (1-etoxi-l-etil-metilen) -6-etoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de éster etílico de ácido 2-indolinona- 6-carboxí lico , orto-éster trietílico de ácido benzoico y acet anhídrido .
Preparación de los compuestos finales: Ejemplo 1 Trifluoroacetato de 3 - Z - [ 1 - ( 4 - (piper idin- 1 - i 1 -metil ) -ani lino) -1- feni 1-meti len]- 6-carbamo i 1 -2 -indolinona 300 mg de la resina obtenida según el Ejemplo II se suspenden en 3 ml de dimetilformamida y se sacuden durante 22 horas a 70*°C con 0,2 g de 4- ( p iper idin- 1 - i 1 -me t i 1 ) -ani 1 ina . A continuación, se separa por filtración y la resina se lava varias veces con cloruro de metileno, m anol y dimetilformamida. Después se añade, durante 2 horas, 1 ml* de amoniaco metanólico con el fin de eliminar el grupo acetilo. A continuación, después de seguir lavando, se añaden 4 ml de ácido trifluoroacético al 10% en cloruro de metileno durante 60 mi utos, la resina se separa y la solución se concentra. Rendimiento: 69 mg Valor de Rf : 0,1 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) C28H28 4?2 Espectro de masas: m/z = 452 (M ) Análogamente al Ejemplo 1 se preparan los siguientes compuestos: (1) 3-Z- (1-anilino-l-fenil-metilen) -6- carbamo i 1-2 -indo linona Preparada a partir de la resina obtenida según el Ejemplo II y anilina. C22H?7N302 Espectro de masas: m/z = 355 (M+) (2) Trifluoroacetato de 3-Z- [ 1- ( 4-dime tilaminome filan i 1 ino ) -1-fenil-metilen] -6-carbamoil-2-indolinona Preparado a partir de la resina obtenida según el Ejemplo II y 4-dime ti laminóme ti 1 -ani lina . C25H24N402 Espectro de masas: m/z = 412 (M+) (3) Trifluoroacetato de 3-Z- [ 1 -( 4- ( 2 -diet i lamino-et il ) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6- carbamo i 1-2 -indolinona Preparado a partir de la resina obtenida según el Ejemplo II y 4 -( 2-die ti lamino-e t il ) -ani lina. C28H oN4?2 Espectro de masas: m/z = 454 (M*) (4) Trifluoroacetato de 3-Z- [ 1 - ( 4 -mor folin-4-il-metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-carbamoil-2-indolinona Preparado a partir de la resina obtenida según el Ejemplo II y 4- (mor folin-4-il-me t il ) -anil ina . Valor de Rf: 0,50 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1) Espectro de masas: m/z = 454 (M+) (5) Trifluoroacetato de 3 -Z - [ 1 - ( 4 - ( 1 -oxo -tiomorfo lin-4-il -me til ) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-carbamo i 1-2 -indol inona Preparado a partir de la resina obtenida según el Ejemplo II y 4- ( 1 -oxo- tiomorfolin-4-il-metil) -anilina. Valor de Rf : 0,30 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Espectro de masas: m/z = 486 (M+) (6) Trifluoroacetato de 3-Z- [ 1 - ( 4 - ( 1 , 1 -dioxo-tiomor folin-4-il-met il ) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-carb amoil -2 -indo linona Preparado a partir de la resina obtenida según el Ejemplo II y 4 -( 1 ~1 -dioxo- tiomorfol in-4 - i 1-metil) -anilina. Valor de Rf : 0,30 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) C27H26N404S Espectro de masas: m/z = 502 (M+) (7) Trifluoroacetato de 3-Z-[l-(4- (bencilamino etil) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-carbamoil-2-indolinona Preparado a partir de la resina obtenida según el Ejemplo II y 4- [N- ( fepi 1-met il ) -N- tere . -butoxicarbonil-aminometil ] -anilina . Valor de Rf : 0,40 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1) Espectro de masas: m/z = 474 (MY (8) Trifluoroacetato de 3-Z- [ 1 -( 4 -( amino-me ti 1 ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-carbamoil-2-indolinona Preparado a partir de la resina obtenida según el Ejemplo II y 4- [N- tere . -butoxicarboni 1-aminometil ] -ani lina .
Valor de Rf : 3, 10 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1) C23H2oN402 Espectro de masas: m/z = 384 (M+) „ (9) Trif luoroacetato de 3 - Z - [ 1 - ( 4 - ( 2 , 6-dimetilpiperidin-1-il-metil) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6- carbamo il-2-indolinona Preparado a partir de la resina obtenida según el Ejemplo II y 4- ( 2 , 6-dimet ilpiperidin- 1 -il-me til ) -ani 1 ina . Valor de Rf: 0,45 (gel de sílice, cloruro de me t i leno/me ta ol = 4:1) C30H32N402 Espectro de masas: m/z = 480 (M+) (10) Trifluoroacetato de 3-Z-[l-(í- (pirrolidin-1-il-metil) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-carbamoi 1-2 -indol inona Preparado a partir de la resina obtenida según el Ejemplo II y 4 - (pirrol idin-1 -il-metil ) -ani 1 ina . Valor de Rf : 0,15 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1) Espectro ae masas: m/z = 438 (M+) (11) Trifluoroacetato d_e 3-Z-[l-(3- (dimetilaminometil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-carbamo il-2-indolinona Preparado a partir de la resina obtenida según el Ejemplo II y 3 -dime 1 1 aminome't i 1 - ani 1 ina .
Valor de Rf: 0,23 (gel de sílice, cloruro de me t iléno/me t ano 1 = 4:1) Espectro de masas: m/z = 412 (MY "(12) Trifluoroacetato de 3 -Z- [ 1 - ( 3 - ( N-me t i 1- N-et il-aminome t il ) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-carbamoi 1-2 -indol inona Preparado a partir de 1-a reaina obtenida según el Ejemplo II y 3 - (N-me t i 1-N-e t i 1-aminomet il ) -ani lina . Valor de Rf : 0,23 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1) Espectro de masas: m/z = 426 (M+) (13) Trifluoroacetato de 3-Z-l-(3- (metilaminometil) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-carbamoil-2-indolinona Preparado a partir de la resina obtenida según el Ejemplo II y 4 - (N- tere . -butoxicarbonil-N-me t il - aminome ti 1 )- ani 1 ina .
Valor de Rf : 0,06 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1) C24H22N402 Espectro de masas: m/z = 399 (M+HY (14) 3-Z- [ 1- ( 3-hidroximetil-anilino ) -1-fenil-metilen] -6-carbamoil-2-indolinona Preparada a partir de la resina obtenida jsegún el Ejemplo II y alcohol 3-amino-benci 1 ico . Valor de Rf: 0,7 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1) Espectro de masas: m/z = 385 (M+) (15) Trifluoroacetato de 3-Z-[l-(4- (metoxicarbonilmetil-aminometil) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6- car.bamoi 1 -2- indo 1 inona Pr.eparado a partir de la resina obtenida según el EjamploIIy 4 - (N-me toxicarbonilme t i 1-N-terc . -butoxicarbonil-aminometil) -anilina . Valor de Rf : 0,40 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Espectro, de masas: m/z = 457 (M+ H (16) 3-Z-[l-(4- ( N-me t ilsul fonil-N- (dimetilaminocarbonil-metil) -amino) -anilino) - 1 -fenil-metilen] -6-carbamoil-2-indolinona Preparada a partir de la resina obtenida según el Ejemplo II y 4 - (N-me t i 1 sul foni 1 -N- (dimetilaminocarbonilmetil) -amino) -anilina. Valor de Rf: 0,40 (gel de sílice, cloruro de me ti leño/me tanol = 9:1) C27H27N305S Espectro de_ masas: m/z = 533 (MY (17) 3-Z- [ 1 - (4- (N-acetil-aminometil) -anilino) - 1 -fenil-metilen] - 6- carbamo i 1-2 -indolinona Preparada a partir de la resina obtenida según el Ejemplo II y 4 - (N-ace til- aminome til ) -ani lina. Valor de Rf : 0,70 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1) d5H22N403 Espectro de masas: m/z = 426 (MY (13) 3-Z- [1- (3~4-dimetoxi-anilino) -1-fenil-metilen] -6 -carbamoil -2 -indo linona Preparada a artir de la resina obtenida según el Ejemplo II y 3 , 4-dime toxi-ani 1 ina . Valor de Rf : 0,40 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) C24H21N304 Espectro de masas: m/z = 415 (M+) (19) Trifluoroacetato de 3- Z - [ 1 - ( 4 - (mo r fo 1 in- 4 - i 1 ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-carbamo i 1-2 -indol inona Preparado a partir de la resina obtenida según el Ejemplo II y 4 -mor folin-4-il-ani lina . Valor de Rf: 0,20 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) C26H24N403 Espectro de masas: m/z = 440 (MY (20) 3-Z- [ 1- ( 4 -acetil amino-anilino)-l- fenil-metilen] -6-carbamoil-2 -indol inona Preparada a partir de la resina obtenida según el Ejemplo II y 4 -acet ilamino-anilina . Valor de Rf : 0,25 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) C¿4H2oN403 Espectro de masas: m/z = 412 (M+) (21) 3-Z- [1- (4-amino-anilino) -1-fenil-metilen] - 6-carbamoi 1-2 -indo linona Preparada a partir de la resina obtenida según el Ejemplo II y 4 -amino-ani 1 ina . Valor de Rf : 0,40 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) C22H?8N402 Espectro de masas: m/z = 370 (M+) (22) 3-Z- [ 1- (4-N-metil-N-acetil-amino-anilino) -1-fenilmetilen] -6-carbamoil-2-indolinona Preparada a partir de la resina obtenida según el Ejemplo II y 4 - (N-me til -N-ace t il-amino ) -ani 1 ina .
Espectro de masas: m/z = 426 (M+) (23) 3-Z- [1- (4-etoxicarbonil-anilino) -1-fenil-metilen] - 6 -carbamo il-2-indolinona Preparada a partir de la resina obtenida según el Ejemplo II y éster etílico de ácido 4-amino-benzoico . C25H21N304 Espectro de masas: m/z = 427 (M*) (24) 3-Z- [ 1 -( 4 -carboxi-ani 1 ino )- 1 - fenil-metilen] - 6-carbamoi 1-2 -indol inona Preparada a partir de la resina obtenida según el Ejemplo II y ácido 4 -amino-benzo i co . Valor de Rf : 0,11 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Espectro de masas: m/z = 398 (M-H+) (25) 3-Z-[l-(4 -benci Icarbamo i 1 -ani lino) -1-fenil-metilen] - 6- carbamo i 1-2 -indo linona Preparada a partir de la resina obtenida según el Ejemplo II y bencilamida de ácido 4-amino-benzoico . Valor de Rf : 0,21 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Espectro de masas: m/z = 488 (MY (26) 3-Z- [ 1 - ( ciclohexi lamino ) -1-fenil-metilen] - 6-carbamo il-2- indo linona Preparada a partir de la resina obtenida según el Ejemplo II y ciclohexi lamina . Valor de Rf : 0,60 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) C22H23 302 Espectro de masas: m/z = 361 (M*) (27) Trifluoroacetato de 3-Z- [ 1 - ( 4 -amino-ciclohexi 1 -amino ) -1-fenil-metilen] - 6- carbamo i 1-2 - indol inona 'Preparado a partir de la resina obtenida según el Ejemplo II y 4-amino-ciclohexilamina . C22H24N402 Espectro de masas: m/z = 376 (M+) (28) Trifluoroacetato de 3 -Z - [ 1 - (N-me t i 1 - iper idin-4 -il-amino ) -1-fenil-metilen] - 6 -carbamo i 1 -2 -indolinona Preparado a partir de la resina obtenida según el Ejemplo II y 4 -amino- 1 -met i 1-piperidina . Valor de R£ : 0,15 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1) Espectro de masas: m/z = 376 (M+) (29) Trifluoroacetato de 3 - Z - [ 1 - ( 4 - ( piper idin- 1 - i 1 -metil) -anilino) -1-metil-metilen] -6-carbamoil-2-indo 1 inona Preparado a partir de la resina obtenida según el Ejemplo 11(2) y 4 - (piper idin- 1 - i 1-met il ) -ani 1 ina . Valor de Rf : 0,30 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1) C23H=N402 Espectro de masas: m/z = 390 (M+) (30) Trifluoroacetato de 3-Z-[l-(3-dimet i 1 aminometil -ani lino) -1-metil -met i len] - 6-carbamoil-2-indol inona Preparado a partir de la resina obtenida según el Ejemplo 11(2) y 3-dimet i laminóme til-ani lina. Valor de R£ : 0,51 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1) C20H22N402 Espectro de masas: m/z = 351 (M+H") (31) Trifluoroacetato de 3-Z- [ 1 - ( 4 - (N-me t i 1-N-bencil-aminomet i 1) -anilino) -1 -me til-me til en] - 6-carbamoi 1-2 -indol inona Preparado a partir de la resina obtenida según el Ejemplo 11(2) y 4 - (N-me t i 1-N-benci 1-aminometil) -anilina. Valor de Rf : 0,73 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1) C26H26N402 Espectro de masas: m/z = 426 (M+) (32) Trifluoroacetato de 3 - Z- [ 1 - ( 4 - ( N-me t i 1 sul foni 1 -N- ( 2 -di -me t i lamino-etil) -amino) -anilino) -1-metil-metilen] -6-carba-moil-2-indolinona Preparado a partir de la resina obtenida según el Ejemplo 11(2) y 4 - ( N-me t i 1 sul foni l-N- ( 2 -dímet ilamino-etil ) -amino) -anilina. C22H27N5?4S Espectro de masas: m/z = 458 (M+H+) (33) 3-Z- [1- (4-cloro-anilino) -1-metil-metilen] -6-carbamoil-2-indolinona Preparada a partir de la resina obtenida según el Ejemplo 11(2) y 4-cloro-anilina .
Valor de Rf: 0,10 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) C17H14C1N302 Espectro de masas: m/z = 327/329 (MY (34) 3-Z- [ 1- ( 3-cloro-anilino ) -1 -me ti 1 -me ti len] - 6-carbamoi 1-2 -indol inona Preparada a partir de la resina obtenida según el Ejemplo 11(2) y 3-cloro-ani 1 ina . Valor de Rf : 0,11 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) C17H14C1N302 Espectro de masas: m/z = 327/329 (M+) (35) 3-Z- [ 1 - (4-raetoxicarbonil-anilino) -1-metil-metilen]-6-carbamoi 1-2 -indol inona Preparada a partir de la resina obtenida según el Ejemplo 11(2) y éster metílico de ácido 4-amino-benzoico . Valor de Rf : . 0,11 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) C?9H?7N304 Espectro de masas: m/z = 351 (M1") (36) 3-Z- [1- (4-carboxi-anilino) -1-metil-metilen] -6-carbamoil-2-indolinona Preparada a partir de la resina obtenida según el Ejemplo 11(2) y ácido 4 - amino-benzo i co .
Espectro de masas: m/z = 336 (M-H+) (37) 3-Z- [1- (4-metil-3-nitro-anilino) -1-metil-metilen]-6-car amoi 1-2 -indolinona Preparada a partir de la resina obtenida según el Ejemplo 11(2) y 4 -me t il- 3-ni t ro-ani 1 ina . Valor de Rf: 0,82 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1) Espectro de masas: m/z = 352 (MY (38) Trifluoroacetato de 3 - Z- [ 1 - ( 4 - (piper idin- 1 - i 1 -metil) -anilino) -1-propil-metilen] -6-carbamoil-2-indolinona -Preparado a partir de la resina obtenida según el Ejemplo 11(4) y 4 - (piper idin- 1 - i 1-met il ) -anilina . Valor de Rf : 0,37 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1) C25H3oN402 Espectro de masas: m/z = 418 (M+) (39) Trifluoroacetato de 3-Z-[l-(3-di et i laminóme t i 1- ani lino ) -1 -propi 1 -metilen] - 6-carbamoi 1-2- indol inona Preparado a partir de la resina obtenida según el Ejemplo 11(4) y 3 -dime t i 1 aminome ti 1 -anilina . Valor de Rf : 0,42 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1) C22H26N40¿ Espectro de masas: m/z = 378 (M+) (40) Trifluoroacetato de 3 -Z- [ 1 - ( 4 - ( N-me t i 1 -N-bencil- aminome t i 1) -anilino) -1-propil-metilen] - 6-carbamoi 1 -2 - indo 1 inona Preparado a parltir de la resina obtenida según el Ejemplo 11(4) y 4 - ( N-me t i 1 -N-benci 1-aminometil) -anilina. Valor , de R£ : 0,81 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1) Espectro de masas: m/z = 454 (M+) (41) Trifluoroacetato de 3 - Z - [ 1 - ( 4 - ( N-me t i 1 sul fonil -N- (2-di-metilamino-etil) -amino ) -anilino) -1-propil-metilen] -6-carba-moi 1-2 -indolinona Preparado a partir de la resina obtenida según el Ejemplo 11(4) y 4- (N-me t ilsul foni l-N- ( 2-dime ti lamino-e til) -amino ) -anilina. Valor de Rf : 0,59 (gel de sílice, cloruro de me ti 1 eno /me taño 1 = 4 : 1 ) C24H3?N504S Espectro de masas: m/z = 486 (M+HY (42) 3-Z-[l-(4-cloro-anilino)-l-propil-metilen]-6-carbamoi 1-2 -indo linona Preparada a partir de la resina obtenida según el Ejemplo 11(4) y 4 - cloro- anil ina . Valor de Rf : 0,17 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) C?8H?8ClN302 Espectro de masas: m/z = 355/357 (M+) (43) 3-Z- [1- (3-cloro-anilino) -1-propil-metilen] - 6-carbamoil -2- indol inona Preparada a partir de la resina obtenida según el Ejemplo 11(4) y 3-cloro-ani 1 ina . Valor de Rf: 0,12 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) C?8H18ClN302 Espectro de masas: m/z = 355/357 (M+) (44) 3- Z- [ 1 - (4-metoxicarbonil-anilino) -1-propil-metilen] - 6- carbamo i 1-2 -indolinona Preparada a partir de la resina obtenida según el Ejemplo 11(4) y éster metílico de ácido 4-amino-benzoico . Valor de Rf: 0,8 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1) C2?H2iN304 Espectro de masas: m/z = 379 (M* ) (45) 3 - Z - [1- (4-carboxi-anilino) -1-propil-metilen] -6-carbamoi 1-2 -indo linona Preparada a partir de la resina obtenida según el Ejemplo 11(4) y ácido 4- : amino-benzoi co . C20H19Na04 Espectro de masas: m/z = 364 (M-HY (46) 3-Z- [1- (4-metil-3-nitro-anilino) -1-propil-met i len] -6- carbamo i 1-2 -indo linona Preparada a partir de la resina obtenida según el Ejemplo 11(4) y 4 me t i 1 - 3-ni t ro-ani 1 ina . Valor de Rf: 0,86 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1) Espectro de masas: m/z = 380 (MY Ejemplo 2 Trifluoroacetato de 3-Z- [ 1- ( 3- (piperidin-1-il-metil) -anilino) -1-fenil-metilenl- 6- carbamo i 1 -2 -indolinona 2,0 g de la resina obtenida según el Ejemplo II se hacen reaccionar, análogamente al Ejemplo 1, durante 22 horas a 70°C con 2,6 g de alcohol 3-aminobencilico en 20 ml de dime ti 1- formamida . Luego, el disolvente se filtra con succión y la resina se lava varias veces con dimet i 1- formamida y cloruro de metileno. A continuación, se suspenden 200 mg de la resina cargada húmeda en 2 ml de cloruro de metileno y se deJLan reposar durante 2 horas a la temperatura ambiente con 0,2 ml de cloruro de ácido metanosulfónico y 0,1 ml de trietilamina. A continuación, la resina se lava varias veces con cloruro de metileno, se suspende en 2 ml de cloruro de metileno y se mezcla con 0,2 ml de piperidina. Al cabo de 1 hora, la resina se lava con cloruro de metileno y dime ti 1- formamida y luego se trata, análogamente al Ejemplo 1, con ácido trifluorqacético . Rendimiento: 15 mg Valor de R£ : 0,30 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1) Espectro de masas: m/z = 452 (M+) Análogamente al Ejemplo 2 se preparan los siguientes compuestos: (1) Trifluoroacetato de 3-Z-[l-(3- ( diet ilaminome ti 1) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-carbamoi 1-2 -indo linona Preparado a partir de la resina obtenida según el Ejemplo II y dietilamina. Valor de Rf : 0,80 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1) C27H28N402 Espectro de masas: m/z = 440 (MY (2) Trifluoroacetato de 3-Z-[l-(3- (benci laminometil) -anilino) -1-fenil -meti len] - 6-carbamoil-2-indolinona Preparado a partir de la resina obtenida según el ^Ejemplo II y bencilamina. Valor de Rf : 0,80 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1) C3oH26 402 Espectro de masas: m/z = 474 (M+) (3) Trifluoroacetato de 3 - Z - [ 1 - ( 3 - (N-me t i 1 -N-benci 1 -aminometil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-carbamoil-2-indo 1 inona . Preparado a partir de la resina obtenida según el Ejemplo II y N-me til -bencilamina . Valor de Rf : 0,80 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1) C31H28N4O2 Espectro de masas: m/z = 488 (M+) (4) Trifluoroacetato de 3-Z- [ 1 - ( 3- (but i 1 aminome t il ) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6- carbamo i 1 -2 - indol inona Preparado a partir de la resina obtenida según el Ejemplo II y butilamina. Valor de Rf : 0,40 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1) C27H2eN402 Espectro de masas: m/z = 440 (M+) (5) Trifluoroacetato de 3-Z- [ 1 -( 3- ( aminome ti 1 ) -anilino) -1-fenil-metilen]- 6-carbamoi 1-2- indolinona Preparado a partir de la resina obtenida según el Ejemplo II y amoníaco. C23H20N4O2 Espectro de masas: m/z = 385 (M+H+) (6) Trifluoroacetato de 3- Z- [ 1 - ( 3- (N- ( 3-dimetilaminopropil) -N-metil-aminometil) -anilino) - 1 -fenil-metilen] -6-carbamo i 1-2 -indol inona Preparado a partir de la resina obtenida según el Ejemplo II y 1-dimet ilamino-3-me t i laminopropano . Valor de Rf : 0,67 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1) C29H33N502 Espectro de masas: m/z = 484 (M+H+) (7) Trifluoroacetato de 3-Z- [ 1 - ( 3- (N- ( 2 -dimetilaminoetil ) -N-metil-aminometil) -anilino) - 1 -feni 1-metil en] - 6 -carbamo i 1-2-indolinona Preparado a partir de la resina obtenida según el Ejemplo II y 1 -dimet ilamino-2-met ilamino etano . Valor de Rf : 0,40 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1) C28H3?N502 Espectro de masas: m/z = 470 (M+H+) E emplo 3 3 - Z- [1- (4- (piperidin-1-il-metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona l,5gdel-acetil-3-(l-etoxi-l-fenilmetilen)-6-euoxicar-bonil-2-indolinona y 1,1 g de 4 - (piper idin-1- il-metil ) -anil ina se disuelven en 15 ml de dimet i 1- formamida y se agitan durante 45 minutos a 100 Y. Después de enfriar, se añaden 5,0 ml de piperidina y se agitan durante otras 3 horas a la temperatura ambiente. El disolvente se elimina y el residuo se purifica sobre una columna de óxido de aluminio (actividad: 2-3) con cloruro de metileno/etanol (100:3) como eluyente.
Rendimiento: 1,1 g (58 % del teórico), Valor de Rf : 0,5 (óxido de aluminio, cloruro de metileno/etanol = 100:3) C30H31 303 Espectro de masas: m/z = 481 [M+] Análogamente al Ejemplo 3 se preparan los siguientes compuestos: (1) 3-Z- [l-(4-bromo -anilino ) -1-fenil-meti 1 en ]-6-etoxicarbo-nil-2- indo linona Preparada a partir de 1 -acet il-3- ( 1 -etoxi- 1 -fenilme tilen) - 6-etoxicarbonil-2-indolinona y 4-bro oanilina . Valor de Rf: 0, 4 (gel de sílice, tolueno/ ace tato de etilo = 5:1) C24HlgBrN203 Espectro de masas: m/z = 462/464 [MY (2) 3-Z- [1- (3- (dimetilaminometil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de 1 -ace t il-3 -( 1 -etoxi - 1 -feni lme ti len )- 6-e toxicarboni 1 -2 - indo 1 inona y 3- ( dimetilaminometil ) -anilina. Valor de Rf: 0,5 (óxido de aluminio, cloruro de me t i len?/e tanol = 30:1) ESI-espectro de masas: m/z = 442 [M+H+] (3) 3-Z- [1- (4- (dimetilaminometil) -anllino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de 1~ acet i 1 - 3 - ( 1 - e toxi - 1 -fenilme ti len) - 6-e toxicarboni 1-2 -indol inona y 4- ( dime tilaminome til ) -ani lina . Valor de R£ : 0,7 (óxido de aluminio, acetato de etilo/etanol = 20:1) ESI-espectro de masas: m/z = 442 [M+H+] (4) 3-Z- [ 1- ( 4- [ (2, 6-dimetil-piperidin-l-il) -metil ] -anilino) -1-fenil-metilen] -6- e to icarboni 1-2 -indolinona Preparada a partir de 1 -ace ti 1-3 -( 1 -etoxi- 1 -fenilme tilen) - 6-e toxi carboni 1 -2 -indolinona y 4- [ (2, 6-dimetil-piperi-din-l-il) -metil] -anilina. Valor de R£ : 0,6 (gel de sílice, cloruro de metileno/etanol = 5:1) C32H35N303 Espectro de masas: m/z = 509 [M+] (5) 3-Z- [ 1- (4- (2-dimetilamino-etil) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-e tox i carboni 1-2 -indol inona Preparada a partir de 1-acet il-3- ( 1 -etoxi- 1-fenilme tilen) - 6-e toxicarbonil-2- indol inona y 4- (2-dimet i lamino-e t i 1 ) -anilina.
Valor de Rf: 0,2 (gel de sílice, cloruro de metileno/etanol = 5:1) d sH29N3O3 Espectro de masas: m/z = 455 [MY (6) 3-Z- [ 1- (4- (N- (2-dimetilamino-etil ) -N-acetil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de 1 ace til- 3- ( 1 - e toxi - 1 -fenilme tilen) - 6- etoxi carboni 1-2 - indolinona y 4-(N- (2-dimetilamino-etil) -N-acetil -amino) -anilina . Valor de Rf : 0,4 (óxido de aluminio, cloruro de metileno/etanol = 20:1) Espectro de masas: m/z = 512 [MY (7) 3 - Z - [ 1 - ( 4 - t erc . -but i 1 ox i carboni 1 -ani lino ) - 1 -fenil-metilen]-6-etoxicarbonil-2-indol inona Preparada a partir de 1-acet il-3- ( 1 -etoxi- 1 -fenilme ti len) - 6-e toxi carboni 1-2 - indol inona y 4-terc . -buti lox i carbonil -ani lina . Valor de Rf : 0,4 (óxido de aluminio, cloruro de metileno/etanol = 40:1) C29H28N2?5 Espectro de masas: m/z = 484 [M+] (8) 3-Z- [ 1- (4- (N- (3-dimetilamino-propil) -N-acetil-amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de 1-acet il-3- ( 1 -etoxi- 1 -fenilme t i len )- 6- etoxi carboni 1-2- indolinona y 4-(N- (3-dimetilamino-propil) -N-acetil-amino) -anilina. Valor de Rf : 0,2 óxido de aluminio, cloruro de metileno/ etanol = 40:1) C3?H34N404 Espectro de masas: m/z = 526 [MY (9) 3-Z- [l-( 4- (N- (2-dimetilamino-etil )-N-metilsulfoni 1- amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-etoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de 1 -acetil- 3- ( 1 -etoxi- 1-fenilme tilen) - 6-e toxicarbonil-2- indolinona y N-(2-dimet ilamino-etil ) -N-metil sul fonil-p- feni lendi amina. Valor de Rf : 0,3 (óxido de aluminio, cloruro de metileno/etanol = 40:1) Espectro de masas: m/z = 548 [M+] (10) 3-Z- [1- (4- (4-metil-piperazin-l-il) -anilino) - 1 -fenil- etilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de 1 -ace t il-3- ( 1 -etoxi- 1 -fenilmet ilen) - 6-etoxicarboni 1-2-indolinona y 4-(4-metil-piperazin-1-il) -anilina.
Valor de Rf : 0,3 (óxido de aluminio, cloruro de metileno/etanol = 40:1) C29H3oN4?3 ESI-espectro de masas: m/z = 483 [M+HY (11) 3-Z- [ 1- (4- (N- (2-dimetilamino-etil) -N-metilamino ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indo 1 inona Preparada a partir de 1-acet il-3- ( 1 - etoxi- 1 -fenilme tilen) - 6-e toxicarboni 1 -2 -indolinona y 4-(N- (2-dimetilamino-etil) -N-meti 1- ami no ) -anilina . Valor de Rf: 3,5 (óxido de aluminio, cloruro de metileno/ etanol = 20:1) ESI-espectro de masas: m/z = 485 [M+H+] (12) 3-Z- [ 1- ( 4- (N- ( 3 -dime t i 1 amino -prop i 1 ) -N-metilamino ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de 1-ace til-3- ( 1 -etoxi-1 -fenilme tilen )- 6-e toxicarbonil-2- indo linona y 4-(N- ( 3-dimet ilamino -pro i 1) -N-metil-amino) -anilina. Valor de Rf : C, 5 (óxido de aluminio, acetato de etilo) ESI-espectro de masas: m/z = 499 [M+HY (13) 3-Z- [ 1- ( 4- (N-metil-acetil amino ) -anilino ) -1-fenil-meti len] -6-etoxicarboni 1-2- indol inona Preparada a partir de 1-acet il-3- ( 1 -etoxi- 1 -fenilme ti len) - 6- etoxi carboni 1 -2- indol inona y 4-amino-N-metil-acetanilida . Valor de Rf : 0,3 (gel de sílice, cloruro de metileno/etanol = 15:1) C27H25N 04 Espectro de masas: m/z = 455 [M+] (14) 3-Z- [ 1- ( 4- (N-metil-metilsulf onilamino ) -anilino) -1-fenil -metilen] -6-etoxicarbonil-2-indol inona Preparada a partir de 1 -ace til-3- ( 1 -etoxi- 1 -fenilmet ilen) - 6-etoxicarbonil-2-indolinona y N-(4-aminofenil) -N-met i 1 -met anosul fonamida . Valor de Rf : 0,8 (óxido de aluminio, acetato de etilo) Espectro de masas: m/z = 491 [M*] (15) 3-Z- [1- (4- (N- ( 3-dimet i lamino-propi 1 ) -N-metilsul fonil-amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-in -linona Preparada a partir de 1 -ace til-3- ( 1 -etoxi - 1 -fenilme tilen) - 6-e toxicarbonil-2 - indolinona y N-(3- dime ti 1 amino -propil) -N-metilsulfonil-p-feni lendi amina . Valor de Rf: 0,6 (gel de sílice, cloruro de me t i leño / etanol / amoni acó = 5:2:0,01) .
ESI-espectro de masas: m/z = 563 [M+H*] (16) 3-Z-[l-(4- (N-dimetilaminocarbonilmetil-N-metilsulfonil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-etoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de 1 -acet i 1- 3- ( 1 -e toxi- 1 -fenilmet ilen) - 6-etoxicarboni 1-2-indolinona y 4-(N-dimet i laminocarbo-nilmet il-N-met ilsul fonil- amino) -ani lina. Valor de Rf: 0,6 (gel de sílice, cloruro de metileno/etanol = 10:1) ESI-espectro de masas: m/z = 561 [M-HY (17) 3-Z- [l-( 4- (imidazol-4-il) -anilino ) -1-fenil-meti len] -6-e toxicarboni 1-2 -indo linona Preparada a partir de 1 -ace til-3 -( 1 -etoxi- 1 -fenilmet ilen) -^-e toxi carboni 1- 2 - indolinona y 4- (imidazol-4-il) -anilina. Valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, cloruro de met ileno/etanol/amoniaco = 10:1:0,01) C27H22N403 Espectro de masas: m/z = 450 [M+] (18) 3-Z- [1- (4- (tetrazol-5-il)- anilino ) -1-fenil-me ti len ]-6-etoxicarbonil-2-indo linona Preparada a p artir de l-acetil-3- (1-etoxi-l-fenilme tilen) - 6-e toxi carboni 1 -2 - indol inona y 4- (tetrazol-5-il) -anilina. Valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/etanol = 5:1) ESI-espectro de masas: m/z = 451 [M-H+] (19) 3-Z-[l-(4- (N-bencil-N-metil-aminometil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de l-acetil-3- ( 1-etoxi-l-feni Ime ti len )- 6-e toxicarboni 1 -2- indo 1 inona y 4-(N-b ene i 1 -N-me ti 1- aminometi 1) -anilina. Valor de Rf : 0,4 (gel de sílice, cloruro de metileno/etanol 5= 10:1) C33H31N3O3 ESI-espectro de masas: m/z = 516 [M-H+] (20) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetil amino-etil) -N-propionil- t amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-etoxi carboni 1-2-indolinona Preparada a partir de l-acetil-3- ( 1-etoxi-l-fenilmet ilen) - 6-etoxi carboni 1-2- indol inona y 4-[N- (2-dimetilamino-etil) -N.-propionil-amino] -anilina. Valor de Rf: 0,2 (gel de sílice, cloruro de metileno/etanol = 5:1) C3?H34N4?4 ESI-espectro de masas: m/z = 526 [M-H+] (21) 3-Z- [ 1- (4- (pirrolidin-1 -il-metil) -anilino) -1-fenil- etilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de 1 -ace til-3- ( 1 -etoxi- 1-fenilmet ilen )- 6-e toxi carboni 1 -2-indol inona y 4- (pirrolidin-1-il-metil) -anilina. Valor de Rf: 0,1 (gel de sílice, cloruro de metileno/etanol = 5:1) ESI-espectro de masas: m/z = 466 [M-H+] (22) 3-Z- [1- (4- (N-metíl-N-fenetil-aminometil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de 1 -acet il- 3- ( 1 -etoxi- 1 -fenilm tilen) - 6-e toxicarboni 1-2 -indol inona y 4-(N-fenetil-N-metil-ami-nometil ) -anilina . Valor de Rf : 0,4 (gel de sílice, cloruro de metileno/etanol = 10:1) C34H33N3?3 ESI-espectro de masas: m/z = 530 [M-H+] (23) 3-2- [ 1- ( 4 - (N-dimetilamino et i lcarboni 1 -N-me t i 1 -amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de l-acetil-3- ( 1-etoxi-l-fenilmetilen) - 6-e toxicarboni 1-2-indolinona y N-dimeti laminóme tilearbonil -N-met il-p- fenilendiamina. Valor de Rf : 0,1 (gel de sílice, cloruro de metileno/etanol = 10:1) C29H30N4 O4 ESI-espectro de masas: m/z = 497 [M-H+] (24) 3-Z-[l-(4-(N- (2-dimetilamino-etil) -N-etilsulfoni 1- ami -no ) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-e toxi carbonil-2- indolinona Preparada a partir de l-acetil-3- ( 1-etoxi-l-fenilmetilen )- 6-e toxicarboni 1 - 2 - indo 1 inona y N-(2-di e t i lamino- etil) -N-etilsulfonil-p-fenilendiamina . Valor de Rf : 0,6 (gel de sílice, cloruro de metileno/etanol = 5:1) C30H34N4O5S ESI-espectro de masas: m/z = 561 [M-H+] (25) 3-Z-[l-(4-(N-terc-butoxicarbonil-N-etil-aminome t il) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-e toxicarboni 1 -2 - indo 1 inona Preparada a partir de l-acetil-3- ( 1 -etoxi- 1 -feni Ime t i 1 en ) - 6- e toxicarbonil-2- indol inona y 4-(N-terc-butoxicarboni 1 -N- e ti 1 - aminome t i 1) -anilina. Valor de Rf : C, 5 (gel de sílice, cloruro de metileno/etanol = 10:1) ESI-espectro de masas: m/z = 540 [M-H+] (26) 3 -Z- [ 1 - (4- (piperidin-1-il-metil) -anilino) - 1 -et il-metil en] - 6-e tox i carboni 1-2- indolinona Preparada a partir de l-acetil-3- ( 1 -etoxi- 1 -etil-me tilen) - 6-e toxicarbonil-2 - indolinona y 4- (piperidin-1-il-metil) -anilina. Valor de Rf: 0,9 (gel de sílice, cloruro de metileno/etanol = 5:1) C26H3iN303 ESI-espectro de masas: m/z = 432 [M-H*] (27) 3-Z-[l-(4-(N- (2 -dimet ilamino-etil) -N-met ilsul fonil amino ) -anilino) -1-etil-metilen] - 6-etoxicarbonil-2- indolinona Preparada a partir de l-acetil-3- ( 1 -etoxi- 1 -e t il-met ilen) - 6-etoxicarbonil-2-indolinona y N- ( 2 ~ :Ydimet i lamino -etil) -N-metilsulfonil-p-fenilendiamina . Valor de Rf: 0,3 (gel de sílice, cloruro de metileno/etanol = 5:1) C25H32N405S ESI-espectro de masas: m/z = 499 [M-HY (28) 3-Z- [1- (4- (dimetilaminometil) -anilino) -1-etil-met i len ] -6-metoxi carbonil -2 -indol inona Preparada a partir de l-acetil-3- (1-etoxi-l-fenilmet ilen) - 6-me toxicarboni 1-2- indol inona y 4- ( imet ilaminometil ) -anilina. Valor de Rf : 0,6 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 5:1) C2oH25Na?3 ESI-espectro de masas: m/z = 428 [M+H+] (29) 3-Z- [ 1- (4- [ (2, 6-dimetil-piperidin-l-il) -metil) -anilino) -1- feni 1-met ilen] -6-metoxi carboni 1-2 -indolinona Preparada a partir de l-acetil-3- (1-etoxi-l-fenilme tilen) - 6-metoxicarbonil-2-indolinona y 4- [ (2, 6-dimetil-piperi-din-l-il) -metil] -anilina. Valor de R£ : 0,5 (RP 8, me t anol ( so lución de cloruro de sodio al cinco por ciento = 4:1) C3?H33N303 ESI-espectro de masas: m/z = 496 [M+H*] (30) " 3-Z- [ 1- (4- (N- (2-dimet?lamino-etil) -N-metilsulfonil-ami-no) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-me toxicarboni 1-2- indolinona Preparada a partir de 1-acet il-3- ( 1 -etoxi- 1 -fenilme tilen) - 6-me toxi carboni 1 -2 -indo 1 inona y N-(2-dimetilamino-etil) -N-metil sul fonil-p- fenilendiamina . Valor de Rf: 0,6 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 5:1) C28H3oN405S ESI-espectro de masas: m/z = 533 [M-H+] (31) 3-Z- [1- (4- (N- (3-dimetilamino-propil) -N-met ilsulfonil-amino ) -anilino) -1- fenil-metilen ] - 6-me toxi carboni 1 -2 - indol inona Preparada a partir de 1- ace til-3 -( 1 -etoxi- 1 -fenilme ti len) - 6-me toxicarboni 1-2 - indol inona y N-(3-dimetilamino-propil) -N-metilsulfonil-p-feni 1 endiamina . Valor de Rf: 0,5 (óxido de aluminio, cloruro de metileno/metanol = 30:1) C28H32N4O5S ESI-espectro de masas: m/z = 547 [M-H+] (32) 3-Z-[l-(4- (N- dimet i lamí no carboni 1met il-N-metilsulfonil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-metoxicarboni 1-2 -indolinona Preparada a partir de l-acetil-3- ( 1-etoxi-l - eni Ime ti len) - 6-me toxicarboni 1 -2 - indo 1 inona y 4-(N-dimetíl aminocarboni Ímet il-N-met i 1 sul foni 1- ami no ) -ani lina.
Valor de Rf : 0,5 (óxido de aluminio, cloruro de metileno/metanol = 20:1) C2aH2sN4?6S ESI-espectro de masas: m/z = 547 [M-H+] (33)3-Z-[l-(4- (N-ace til-N- dime ti laminocarbonilmetil-amino ) -anil ino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indo 1 inona Preparada a partir de l-acetil-3- ( 1-etoxi- 1-fenilmet i len) - 6-me toxicarboni 1-2 - indolinona y 4-(N-acetil-N-dimetila-minocarbonilmetil-amino) -anilina.
Valor de Rf : 0,6 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1) C29H28N4?5 ESI-espectro de masas: m/z = 511 [M-H+] (34) 3 - Z- [1- (4- (N-dimetilaminocarbonilptetil-amino) -ani lino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de 1 -acet il-3- ( 1 -etoxi- 1 -fenilmet ilen) - 6-metoxicarbonil-2-indolinona y 4-(N-dimetilaminocarbo-nilmetil-amino) -anilina. Valor de Rf : 0,6 (óxido de aluminio, cloruro de metileno/metanol = 30:1) ESI-espectro de masas: m/z = 469 [M-H ] (35) 3-Z-[l-(4-(N-( 3-dimetilamino-propil) -N- acetilamino ) -ani lino) -1-fenil -metilen] -6-metoxicarbonil-2-indo 1 inona Preparada a partir de 1-ace ti 1-3- ( 1 -etoxi- 1 -fenilme tilen) - 6-metoxicarboni 1-2-indol inona y N-(3-dimetilamino-propi 1) -N-acetil-p- fenilendiamina . Valor de Rf : 0,5 (óxido de aluminio, cloruro de metileno/metanol = 20:1) ESI-espectro de masas: m/z = 511 [M-H+] (36) 3-Z-[l-(4- (N-me t ilaminocarboni lmetil-N-metilsulfonila ino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarboni 1-2- indol inona Preparada a partir de 1-ace til- 3- ( 1 -etoxi- 1 -fenilme ti len) - 6-me toxicarboni 1 -2 - indo 1 inona y N me t ilami nocarboni Ímet il-N-met i Isul fonil -p-fenilendiamina . Valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1) C27H26N4?6S ESI-espectro de masas: m/z = 533 [M-H+] (37) 3-Z-[l-(4-( (imidazolidin-2,4-dion-5-iliden)-metil) -ani- lino) -1-fenil -meti len] - 6-metoxi carbonil - 2 -indo linona Preparada a partir de 1-ace til-3- ( 1 -etoxi - 1 -fenilme tilen) - 6-me toxi carbonil-2- indolinona y 4- ( (imidazolidin-2, 4-dion-5-iliden) -metil) -anilina. Valor de Rf : 0,4 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1) C 7H oN4?5 ESI-espectro de masas: m/z = 479 [M-H+] (38) 3-Z- [ 1- (4- (N- ( (2-dimetil amino-etil) -carbonil) -N-metil-amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-me toxicarboni 1 -2- indol inona Preparada a partir de 1 -acet il-3- ( 1 -etoxi- 1-fenilmet ilen) - 6-metoxicarbon.il -2 -indolinona y N-( (2-dimetil amino-etil ) -carbonil) -N-metil-p-feni lendi ami na . Valor de Rf : 0,5 (óxido de aluminio, cloruro de metileno/metanol = 20:1) C29H30N404 ESI-espectro de masas: m/z = 497 [M-H+] (39) 3-Z- [1- (4- (N-terc-butoxicarbonil-aminometil) -anilino) -l-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indo linona Preparada a partir de l-acetil-3- ( 1-etoxi-l-fenilmet i len )- 6-me toxicarbonil-2 - indolinona y 4-(N-terc-butoxicarbonil-aminometil) -anilina .
Valor de Rf : 0,3 (óxido de aluminio, cloruro de metileno/metanol = 20:1) ESI-espectro de masas: m/z = 498 [M-H*] (40) 3-Z- [ 1- (4- (2-oxo-pirrolidin-l-il-metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de 1-ace til- 3- ( 1 -etoxi- 1 -fenilme tilen) - 6-me toxicarboni 1 -2- indol inona y 4-(2-oxo-pirrolidin-1-il-metil) -anilina. Valor de Rf : 0,3 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 20:1) C=H25N304 ESI-espectro de masas: m/z = 466 [M-H+] (41) 3-Z- [ 1 - ( 4 - (N-aminocarbonilmet il-N-me tilsul-fonilamino ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxi carbonil -2 -indo linona Preparada a partir de 1 -ace ti 1-3- ( 1 -etoxi- 1 -fenilmet ilen) - 6-me toxicarboni 1-2- indol inona y N-aminocarboni Ímet il-N-me ti lsul fonil-p- feni lendiamina . Valor de Rf: 0,7 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 5:1) C26H24N406S ESI-espectro de masas: m/z = 519 [M-H+] (42) 3-Z-[l-(4- ( tiomorfol in-4- il-metil) -anilino) -1-fenil-me tilen] -6-me toxi carboni 1-2 -indo linona Preparada a partir de l-acetil-3- (1-etoxi-l-fenilmet ilen )- 6-metoxicarbonil-2-indolinona y 4- ( t i orno r fo lin- 4-il-metil) -anilina. Valor de Rf : 3,4 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 15:1) ESI-espectro de masas: m/z = 484 [M-H+] (43) 3-Z- [ 1- (4- (l~l-dioxo-tiomorfolin-4-il-metil) -anilino) -fenilmetilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de l-acetil-3- (1-etoxi-l-f eni lme t ilen )- 6-me toxicarboni 1 - 2 - indo 1 inona y 4- ( 1 , 1 -di ox - tiomorfol in-4-il-metil) -anilina. Valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1) d 8H27N3?5 S ESI-espectro de masas: m/z = 516 [M-H+] (44) 3-Z- [1- (4- (N-cianometil-N-metilsulfonil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen]- 6-me toxicarboni 1-2-indolinona Preparada a partir de 1-ace t?l-3- ( 1-etoxi-l-fenilmet ilen) - 6-metoxicarboni 1-2-indolinona y N-ciano e t il-N-met ilsul- fonil-p- feni lendi amina.
Valor de Rf: 0,6 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1) d6H22N405S ESI-espectro de masas: m/z = 501 [M-Ht] (45) 3-Z- [ 1- (4- (N-terc-butoxicarbonil-etilaminometil) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-metoxi carboni 1-2 -indo linona Preparada a partir de l-acetil-3- ( 1-etoxi-l-fenile ti len) - 6-me toxicarboni 1-2 - indo 1 inona y 4-(N-etil-N-terc-buto-xi carboni 1 -aminometil) -anilina. Valor de R£ : 0,6 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1) d?H33N305 ESI-espectro de masas: m/z = 526 [M-H*] (46) 3-Z- [ 1- ( 4- (N-bencil-N-metil-aminometil ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de l-acetil-3- (1-etoxi feni Ime ti len ) - 6-me toxicarboni 1-2 - indo 1 inona y 4- (N-bencil-N-metil-aminometil) -anilina. Valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, cloruro de me t i 1 ens/me t anol = 10:1) ESI-espectro de masas: m/z = 502 [M-H+] (47) 3-Z-[l-(4-(l-oxo-tiomorfolin-4-il-metil)-anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indo linona Preparada a partir de l-acetil-3- (1-etoxi-l-fenilme ti len) - 6-me toxicarbonil-2 -indolinona y 4-(l-oxo- tiomorfolin-4-il-me ti 1) -anilina) Valor de Rf : 0,7 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1) C28H27N3?4S ESI-espectro de masas: m/z = 500 [M-H+] (48) 3-Z- [1- (4- (2- (imida zol-4-il) -etil) -anilino )-l-fenil-metilen] - 6-me toxicarboni 1-2 -indol inona Preparada a partir de 1 -ace ti 1-3- ( 1 -etoxi- 1 -feni Imet i len) - 6-me toxi carboni 1- 2 - indol inona y 4- (2-imidazol-4 -il ) -etil ) -anilina) Valor de Rf : 0,4 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 5:1) C28H24N403 ESI-espectro de masas: m/z = 463 [M-H+]; (49) 3-Z- [1- (4- (morfolin-4-il-metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxi carboni 1-2 -indolinona Preparada a partir de l-acetil-3- (1-etoxi-l-fenilmet ilen) - 6-metoxicarbonil-2-indol inona y 4- (morfolin-4-il) -metil) -anilina.
Valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1) C28H27N304 ESI-espectro de masas: m/z = 468 [M-Ht] (50) 3-Z-[l-(4- (4-metil-piperazin-l-il) -metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de l-acetil-3- ( 1-etoxi- 1 -fenilmet ilen) - 6-metoxicarboni 1-2-indolinona y 4-( (4-metil-piperazin-1-il) -metil) -anilina. Valor de Rf : 0,4 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol; 5:1) ESI-espectro de masas: m/z = 481 [M-Hf] (51) 3-Z-[l-(4-( (2- (N-bencil-N-metil-amino) -etil) -N-metilsulfonil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-me toxicarboni 1-2 -indo linona Preparada a partir de 1-acet i 1-3- ( 1 -etoxi- 1 -fenilme tilen) - 6-me toxicarbc 11 -2- indo 1 inona y 4-(N- (2- (N-bencil -N-met i 1- ami no ) -etil) -N-metilsulfonil-amino) -anilina. Valor de Rf : 0,7 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1) ESI-espectro de masas: m/z = 609 [M-H+] (52) ~ 3 - Z - [1- (4-ciclohexilamino-anilino) -1-fenil-met i len] -6-metoxicarboni 1-2 -indol inona Preparada a partir de 1-acet i 1-3- ( 1 -etoxi-1-f eni lme t i len )- 6-me toxicarboni 1-2- Indol inona y N-ciclohexil-p- f eni len-diamina . Valor de Rf: 0,8 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1) ESI-espectro de masas: m/z = 451 [M-H+] (53) 3-Z- [1- (4- (piridin-4-il-metil) -anilino) -1-fenil -metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de l-acetil-3- ( 1 -etoxi- 1 -feni Ime ti len) - 6-me toxicarboni 1 -2 - indo 1 inona y 4- (pir idin- 1 - i 1 -me t il ) -ani 1 ina . Valor de Rf : 0,6 (gel de sílice, cloruro de me t ileno/me tanol/ amoniaco = 5:1:0,01) ESI-espectro de masas: m/z = 460 [M-H+] (54) 3-Z- [1- (4- (imidazol-1-il-metil) -anilino) -1-feni 1-met i len ]-6-metoxicarboni 1-2 -indo linona Preparada a partir de 1-ace ti 1- 3- ( 1 -etoxi- 1 -feni lme tilen) - 6-me toxicarboni 1 -2 -indol inona y 4- ( imidazol- 1 -il-metil) -anilina.
Valor de Rf : 0,4 (gel de sílice, cloruro de me t ileno/me t anol / amoniaco = 10:1:0,01) C27H22N403 ESI-espectro de masas: m/z = 449 [M-H*] (55) 3-Z- [ 1- (4- (imidazol-1-il-metil) -anilino) -1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de 1-ace ti 1-3- ( 1 -etoxi- 1-fenilme tilen) - 6-me toxicarboni 1-2 -indolinona y 4- (imidazol-1-il-metil) -anilina. Valor de Rf : 0,4 (gel de sílice, cloruro de me t i leno/me t anol / a oni acó = 10:1:0,01) ESI-espectro de masas: m/z = 449 [M-H+] (56) 3-Z- [1- (N-metil-piperidin-4-il-amino) -1-fenil-metilen] -6-metoxi carboni 1-2 -indo linona Preparada a partir de 1 -ace t il- 3- ( 1-e toxi- 1 -fenilrne tilen) - 6-me toxicarboni 1-2-indol inona y 4-a ino-1 -metil-piperidina. Valor de Rf : 0,3 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 5:1) ESI-espectro de masas: m/z = 390 [M-H+] (57) 3-Z-[l-(4- (imidazol-4-il-metil) -anilino) -1-fenil-metil en ]-6-metoxicarboni 1-2 -indo linona Preparada a partir de 1 -ace til-3- ( 1 -etoxi- 1-f enilmet ilen) - 6-me toxicarboni 1 -2 -indol inona y 4- (imidazol-4-il-metil) -anilina. Valor de Rf: 0,2 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 5:1) C27H22N403 ESI-espectro de masas: m/z = 449 [M-H*] (58) 3-Z-[l-(4-( (4-hidroxi-piperidin-l-il) -metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de l-acetil-3- (1-etoxi-l-f enilmet i len )- 6-me toxi carboni 1 -2 - indol inona y 4-( (4-hidroxi-piperidin-1-il) -metil) -anilina. Valor de" Rf: 0,1 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1) C29H29N30 ESI-espectro de masas: m/z = 482 [M-H*] (59) 3-Z-[l-(4-( (4-metoxi-piperidin-l-il) -metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de l-acetil-3- (1-etoxi-l-fenilmet i len) - 6-me toxicarboni 1 -2 - indolinona y 4-( (4 metoxi-piperidin-1-il) -metil) -anilina. Valor de Rf : 0,4 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1) ESI-espectro de masas: m/z = 496 [M-H*] (60) 3-Z- [1- (4-bencil-anilino) -1-fenil-metilen] - 6-me toxi car-boni 1-2 - indol inona Preparada a partir de l-acetil-3- ( 1-e toxi- 1-fenilmet ilen) - 6-me toxicarbonil-2 -indol inona y 4-bencil- ani lina. Valor de Rf: 0,6 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10.: 1) ' C3pH24N203 Punto de fusión: 224 Y (61) 3-Z- [1- (4- (N- (3-trifluoroacetilamino-propil) -N-metilsul-fonil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-me toxicarboni 1-2 -in-dQl inona Preparada a partir de 1 -ace ti 1-3- ( 1 -etoxi- 1-fenilmet i 1 en) - 6-me toxicarboni 1 -2 - indo 1 inona y N-(3-tri fluoro acetil ami -no -propil ) -N-meti lsul fonil -amino) -anilina. Valor de Rf : 0,5 (óxido de aluminio, cloruro de metileno/metanol = 20:1) C29H27F3 4?6S ESI-espectro de masas: m/z = 615 [M-H*] (62) 3-Z- [ 1 - ( 4- terc-butoxi carbonilme til-ani 1 ino ) - 1 -fenil-meti len] -6- etoxi carboni 1-2 -indo linona Preparada a partir de l-acetil-3- ( 1 -etoxi- 1-f enilmet i len )- 6-e toxicarboni 1-2- indol inona y éster terc-butilico de ácido 4 -amino fenilacé tico . Valor de Rf : 0,5 (óxido de aluminio, acetato de etilo ) ESI-espectro de masas: m/z = 497 [M-H*] (63) 3-Z - [ 1 - (4-terc-butoxicarbon?l-anilino) -1-fenil-raetilen]-6-etoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de 1 -acet il-3- ( 1 -etoxi- 1-e t i lme t i 1 en ) - 6 - e t ox i carboni 1 - 2 - i ndo 1 i nona y 4-terc-butox i carboni 1- ani lina . Valor de Rf : 0,4 (óxido de aluminio, cloruro de metileno/etanol = 20:1) C2iH28N ?5 ESI-espectro de masas: m/z = 435 [M-H*] (64) 3-Z-[l-(4-(4 -ter c-butoxicarboni 1 -pipera zin-1-il-metil) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-metoxi carboni 1-2 -indo linona Preparada a partir de 1-acet il-3- ( 1 -etoxi- 1-feni lme ti len) - 6-me toxicarboni 1 -2 - indo 1 inona y 4-(4-terc-butoxicarbo-nil-piperazin-1-il-metil) -ani lina . Valor de R£ : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1) ESI-espectro de masas: m/z = 567 [M-H"] (65) 3-Z- [ 1 - (4- (l-metil-imidazol-2-il) -anilino) - 1 -fenil-meti 1 en ]- 6-me toxi carboni 1-2 - indo 1 inona Preparada a partir de 1 -acet i 1-3 -( 1 -etoxi- 1-fenilmet ilen) - 6-me toxicarboni 1-2 - indolinona y 4-(l-metil-imidazol-2-il) -anilina. Valor de Rf: 0,6 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 5:1) C27H22N403 ESI-espectro de masas: m/z = 449 [M-H*] (66) 3-Z-[l-(4-(N- (2-dimetilamino-etil) -N-metilsulfoni 1- ami -no ) -3-nitro-anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-in-dolinona Preparada a partir de 1-ace til-3- ( 1 -etoxi- 1 -fenilmet ilen) - 6-metoxicarbonil-2 -indolinona y 6-(N- ( 2-dimet ilamino-etil ) -N-metilsulfoni 1- ami no ) -3-amino-ni trobenceno . Valor de Rf: 0,6 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 5:1) ESI-espectro de masas: m/z = 578 [M-H*] (67) 3-Z-[l-(4-(N- (2 -dimet ilamino-etil) -N-me til sulfonilamino) - 3-ni t ro-ani 1 ino ) - 1 - feni 1 -me t i len ] -6-me toxicarbonil -2 - in-dol inona Preparada a partir de 1 - ace til-3- ( 1 -etoxi- 1 -fenil etilen) - 6-me toxicarboni 1-2- indol inona y 4-(N- (2-dimeti lamino-e ti 1) -N-me ti lsul fonil-amino) -3-amino-anilina . Valor de Rf : 0,5 (óxido de aluminio, cloruro de metileno/metanol = 20:1) C2sH3?N305S ESI-espectro de masas: m/z = 548 [M-H+] (68) 3-Z- [1- (4- ( (3- (N-bencil-N-metil-amino) -propil) -N-metilsulfonil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-me toxi carboni 1-2 -indo linona Preparada a partir de 1 -ace ti 1-3 -( 1 -etoxi - 1 -feni lme tilen )- 6-me toxicarboni 1 - 2 - indolinona y 4-(N- (3- (N-hencil-N-met il-amino ) -propil) -N-me ti 1 sul foni 1 -amino ) -ani 1 ina . Valor de Rf : 0,6 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1) ESI-espectro de masas: m/z = 623 [M-H*] (69) 3-Z- [ 1- (4- (N- ( 2 -dime ti lamino-e til ) -N-met ilsul-fonilamino ) -3-cloro-anilino) -1-fenil-metilen] - 6-me toxicarboni 1-2 -in-do linona Preparada a partir de 1 -ace til-3- ( 1 -etoxi- 1 -fenilme t ilen) - 6-me toxi carboni 1 -2 - indo linona y 4-(N- ( 2-dimet ilamino-etil ) -N-me ti lsul fonil-amino ) -3-cloro- ani lina. Valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1) C28H29C1N405S ESI-espectro de masas: m/z = 567/569 [M-H*] (70) 3-Z- [1- (4- (N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de 1 -ace til-3- ( 1 -etoxi- 1 -fenilme t i len) - 6-me toxicarboni 1 -2-indolinona y N-dime t ilaminomet ilcar-bonil -N-met il-p- fenilendiamina . Valor de Rf: 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) ESI-espectro de masas: m/z = 483 [M-H*] (71) 3-Z-[l-(4-(N- (2 -dimet ilamino-etil) -N-acetil-amino) -ani-lino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indol inona Preparada a partir de l-acetil-3- ( 1 -etoxi- 1-fenilmet ilen) - 6-me toxicarboni 1-2 - indol inona y 4-(N- (2 -dime ti lamino-e til ) -N- acetil-amino ) -anilina. Valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) C 9H3oN 04 ESI-espectro de masas: m/z = 497 [M-H*] (72) 3-Z-[l-(4-(N- (2- dimet ilamino -etil ) -N-propionil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de l-aae til-3- ( 1 -etoxi- 1-feni Imet i len) - 6-metoxicarboni 1-2 - indolinona y 4-(N- (2-dimetilamino-etil ) -N-propionil-amino ) -anilina. Valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) C3oH32N4?4 ESI-espectro de masas: m/z = 511 [M-H*] (73) 3-Z-[l-(4-(N- (2 -dimet ilamino-etil) -N-butiril-amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de 1-acet il-3- ( 1 -etoxi- 1-feni lme t i len) - 6-me toxi carbonil- 2 - indo 1 inona y 4-(N- ( 2 -dime t ilamino-et i 1 ) -N-but ir il- amino ) -anilina. Valor de R£ : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) ESI-espectro de masas: m/z = 525 [M-H*] (74) 3-Z-[l-(4-(N- (2-dimetilamino-etil) -N-i sobut iril-amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-me toxicarbonil-2 -indolinona Preparada a partir de 1 -ace ti 1-3 -( 1 -etoxi- 1 -fenilme tilen) - 6-me toxicarbonil-2- indolinona y 4-(N- ( 2 -dime ti lamino- etil) -N-isobutiril-amino) -anilina. Valor de R£: 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) ESI-espectro de masas: m/z = 525 [M-H*] (75) 3-Z-[l-(4-(N- (2 -dimet ilamino-etil) -N-benzoil-ami o ) -ani-lino) -1-fenil-metilen] - 6-metoxi carboni 1-2-indolinona Preparada a partir de 1-ace til-3- ( 1 -etoxi- 1 - eni lme ti len) - 6-me toxicarboni 1 -2 - indol inona y 4-(N- ( 2 -dimetilamino-etil ) -N-benzoil ~ ino) -anilina. Valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) ESI-espectro de masas: m/z = 559 [M-H*] (76) 3-Z-[l-(4-(N- (2-dimetilamino-etil) -N- acet ilamino ) -3-amino-anilino) -1-fenil-metilen] - 6-me toxicarbonil-2- indolinona Preparada a partir de 1-ace til- 3 -( 1 -etoxi- 1 -fenilmetilen) - 6-me toxicarbonil-2-indolinona y 4-(N- (2-dimetilamino-etil) -N- ace ti 1 -amino ) -3-amino-ani lina .
Valor de R£ : 0,5 (óxido de aluminio, cloruro de metileno/metanol = 5:1) C29H3?N504 ESI-espectro de masas: m/z = 496 [M-H*] (77) 3-Z-[l-(4-(4-hidroximetil-piperidin-l-il)-metil) -ani -lino) -1-fenil-metilen] -6-metoxi carboni 1-2-indolinona Preparada a partir de l-acetil-3- ( 1-etoxi-l-f enilmet ilen) - 6-metoxicarbonil-2- indol inona y 4- (4-hidroximetil-pi-peridin-1-il) -metil) -anilina. Valor de Rf : 0,3 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 5:1) ESI-espectro de masas: m/z = 496 [M-H*] (78) " 3-Z- [1- (4- (2- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -etil) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-metoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de l-acetil-3- (1-etoxi-l-fenilme tilen) - 6-metoxicarbonil-2-indolinona y 4- (2- ( 4 -hidroxi-piperidin- 1-il ) -etil-amino) -anilina. Valor de Rf : 0,3 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 5:1) ESI-espectro de masas: m/z = 496 [M-H+] (79) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetil amino-etil) -N-propilsul-fonil amino) anilino) -1-fe il-metilen] - 6-metoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de l-acetil-3- ( 1-etoxi-l-fenilme tilen) - 6-metoxi carboni 1-2 - indo 1 inona y N-(2-'dimeti lamino-et i 1 ) -N-prop i lsul fonil -p-fenilendiamina . Valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) ESI-espectro de masas: m/z = 561 [M-H*] (80) 3-Z-[l-(4-(N- (2 -dimet ilamino-etil) -N-butilsul fonil-amino ) -anilino) -1- fenil-metilen ] - 6-me toxicarbonil-2- indolinona Preparada a partir de 1-acetil-3- (1-etoxi-l-fenilmetilen) -6-metoxicarbonil- 2-indolinona y N- ( 2-dimetilamino-etil ) -N-buti lsul fonil-p- feni lendi amina . Valor de R£ : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) ESI-espectro de masas: m/z = 575 [M-H*] (81) 3-Z-[l-(4-(N- (2 -dimet ilamino-etil) -N-fen ilsul foni lamino ) -anilino) - 1 - feni 1-met i len ] - 6-me toxicarboni 1-2-indolinona Preparada a partir de 1- acetil-3- (1-etoxi-l- fenilme ti len) -6-metox i carbonil- 2-indolinona y N- ( 2 -dime ti lamino-e ti 1 ) -N-fenileulfonil-p- feni lendi amina. Valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) C33H32N405S ESI-espectro de masas: m/z = 595 [M-H*] (82) 3-Z-[l-(4-(N- (2 -dimet ilamino -etil) -N-bencilsul fonil- amino) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6- e tox i carboni 1-2 -indo linona Preparada a partir de 1-ace til- 3- ( 1 -etoxi- 1 -fenilme tilen) - 6-me toxicarboni 1 -2 -indol inona y N-(2-dime t ilamino -etil) -N-bencil sul fonil-p- ' fenilendiamina . Valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) ESI-espectro de masas: m/z = 609 [M-H*] (83) 3-Z-[l- (4- (N- (2-dimetil amino-etil) -N-e t ilsulfanil-ami-no ) -anilino ) - 1- fenil-metilen] - 6-me toxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de 1-ace til- 3- ( 1-e toxi- 1 -fenilme ti len )- 6-me toxicarboni 1-2 - indolinona y N-(2-dimet ilamino-etil ) -N-et ilsul fonil-p- fenilendiamina . Valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) ESI-espectro de masas: m/z = 547 [M-H*] (84) 3-Z- [1- (4- ( ( imida zol idin-2, 4-dion-5-il) -metil) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-metoxicarboni 1-2 -indolinona Preparada a partir de 1-ace til- 3- ( 1 -etoxi- 1 -feni Ime ti len) - 6-me toxicarboni 1 -2 -indolinona y 4- ( (imidazolidin-2, 4-dion-5-il) -metil) -anilina. Valor de Rf : 0,6 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 5:1) C27H22 4?5 ESI-espectro de masas: m/z = 481 [M-H*] (85) 3-Z-[l-(4-( (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de 1-acet il-3- ( 1 -etoxi- 1 -fenilme ti len) - 6-metoxicarbonil-2- indolinona y 4-((3-hidroxi -pirrol i-din- 1-il) -metil) -anilina. Valor de Rf : 0,1 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1) ESI-espectro de masas: m/z = 468 [M-H*] (86) 3-Z-[l-(4-(ciclohexilil-metil)-anilino) -1-fenil-metilen] - 6-me toxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de l-acetil-3- ( 1 -etoxi- 1- feni Imet i 1 en )- 6-me toxi carboni 1-2 -indo 1 inona y 4- (cicloliexilil-metil) -anilina (Eur. J. Med. Chem. Ther. 1992, 27, 537-544) . 5 Valor de R£ : 0,6 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1) " ESI-espectro de masas: m/z = 465 [M-H*] (87) 3-Z- [1- (4- (ciclohexil-carbonil) -anilino) - 1- 10 fenil-met ilen] - 6-me tox icarboni 1-2 - indo 1 inona Preparada a partir de l-acetil-3- ( 1 -etoxi- 1- fenilme tilen )- 6-me toxi carboni 1 - -indol inona y 4-! ( ciclohexil-carbonil ) -anilina . Valor de Rf : 3, 5 (gel de sílice, cloruro de 15 metileno/metanol = 10:1) doH28N204 ESI-esp ctro de masas: m/z = 479 [M-H*] (88) 3-Z- [ 1 - ( 4 -dieti laminome t i 1-anilino) -1-fenil- metilen] - 6-me toxicarboni 1-2 -indolinona 20 Preparada a partir de l-acetil-3- ( 1 -etoxi- 1- feni lme tilen )- 6-me toxi carboni 1-2 -indolinona y 4- (dietil amino-me t il) -anilina. Valor de Rf : 0,4 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1) 25 C28H29N303 ESI-espectro de masas: m/z = 454 [M-H*] (89) 3-Z- [ 1- (4- (N- (n-hexil) -N-metil-aminometil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de 1-ace til- 3- ( 1 -etoxi- 1-fenilmetilen) - 6-me toxicarboni 1-2- indolinona y 4-(N- ( n- exil ) -N-metil-aminometil ) -anilina. Valor de Rf : 0,6 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1) ESI-espectro de masas: m/z = 496 [M-H*] (90) 3-Z-[l-(4-(N- (2 -dimet ilamino-etil) -N- (furan-2-carbonil) -amino) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6- e toxicarboni 1-2 -indolinona Preparada a partir de 1-ace til-3- ( 1 -etoxi- 1 -feni lme t i len )- 6-me toxicarbonil-2 - indolinona y 4-(N- ( 2-dimet ilamino-etil ) -N- ( furan-2 -carbonil ) -amino) -ani lina . Valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) ESI-espectro de masas: m/z = 549 [M-H*] (91) 3-Z-[l-(4-(N- (2-dimet ilamino-etil) -N- ( 2 -me toxi -benz ail) -amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-me toxi carboni 1 -2 - indo li ) nona Preparada a partir de l-acetil-3- (1-etoxi-l-fenilmet ilen) - 6-me toxicarboni 1 -2 - indo 1 inona y 4-(N- (2-dimetilamino-etil) -N- (2-metoxi-benzail) -amino) -anilina . Valor de R£ : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) ESI-espectro de masas: m/z = 589 [M-Ht] (92) 3-Z-[l-(4-(N- (2 -dimet ilamino-etil) -N- (piridin-3-carbo-nil ) -amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-metoxi carboni 1 -2 -in-do linona Preparada a partir de 1-acetil- 3 -( 1 - etoxi- 1 -fenilmet ilen) - 6-metoxicarbonil-2-indolinona y 4-(N- ( 2-dime t ilamino-etil ) -N- (piridin-3-carbonil) -amino) -ani 1 ina . Valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) ESI-espectro de masas: m/z = 560 [M-H*] (93) 3-Z- [1- (4- (N- ( 2-dime t ilamino-etil ) -N- ( fenilacetil ) -amino ) -anilino) -1- fenl 1-met i len] - 6-metoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de l-acetil-3- (1-etoxi-l-feni lme tilen) - 6-me toxicarboni 1-2 - indo 1 inona y 4-(N- ( 2-dimet ilamino-etil ) -N- (fenil-acetil) -amino) - anilina . Valor de Rf : 3, 5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) 5 C35H 4N404 ESl-espectro de masas: m/z = 573 [M-H*] (94) 3-Z-[l-(4- (N-e t il-N-me til-aminome til) -anilino) -" 1 - fenil-met i len ]-6-metoxicarbonil-2-indol inona Preparada a partir de l-acetil-3- (1-etoxi-l- 10 fenilme ti len) - 6-me toxi carboni 1-2- indo 1 inona y 4-(N- e t il-N-met il-amino-me t il ) -anilina. Valor de Rf : 0,3 (gel de sílice, cloruro de ¡ metileno/metanol = 10:1) ESI-espectro de masas: m/z = 440 [M-H*] (95) 3-Z- [1- (4- (imidazol-2-il)-anilino) -1-fenilmetilen] -6-me toxi carboni 1-2 -indo linona Preparada a partir de 1-ace ti 1- 3- ( 1- etoxi- 1- fenílme t i len) - 6-me toxicarbonil-2-indolinona y 4- 20 ( imida zol-2 - i 1 ) -anilina . Valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1) ESI-espectro de masas: m/z = 435 [M-H*] (96) 3-Z-[l-(4-( l-etil-imidazol-2-il) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-metoxicarbonil-2 -indolinona Preparada a partir de 1-ace til-3- ( 1-etoxi- 1-fenilmet ilen) - 6-me toxicarboni 1-2-in.do 1 inona y 4-(l-etil-imidazol-2-il) -anilina. Valor de R£: 0,4 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1) ESI-espectro de masas: m/z = 463 [M-H*] (97) 3-Z- [1- (4- (l-bencil-imidazol-2-il) -anilino) -1-feni 1-met i len] -6-me toxicarboni 1-2 -indoli ona Preparada a partir de l-acetil-3- ( 1-etoxi-l-feni lme ti len ) - 6-me toxicarboni 1 -2 - indol inona y 4-(l-bencil-imidazol-2-il) -anilina. Valor de Rf : 0,3 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 20:1) ESI-espectro de masas: m/z = 525 [M-HY (98) 3-Z-[l-(4-(N- ( 2-dime tilamino- e til) -N-isopropilsulfonil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarboni 1-2 -indo linona Preparada a partir de 1-ace til- 3- ( 1 -etoxi- 1-feni Ime tilen) - 6-me toxicarboni 1-2-indolinona y N-(2-dimet ilamino-etil ) -N- i sopropi lsul fonil-p-fenilendiamina .
Valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) C30H34N4 O5 s ESI-espectro de masas: m/z = 561 [M-HY (99) 3-Z-[l-(4-(N- (piper idin- 1-il-met i Icarbonil ) -N-met il-amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarboni 1-2- indo 1 inona Preparada a partir de 1-ace til- 3- ( 1 -etoxi- 1-fenilmet ilen) - 6-me toxicarboni 1-2 -indolinona y N- ( iperi din- Ir i 1-metil- carboni 1 ) -N-metil-p-feni lendi amina . Valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) C3iH32N404 ESI-espectro de masas: m/z = 523 [M-H*] (100) 3-Z- [1- (4- (N-morfolin-4-i?-metilcarbonil) -N-metilamino) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-metox i carboni 1-2 -indo linona Preparada a partir de l-acetil-3- ( 1-e toxi- 1-f enilmet ilen) - 6-me toxicarboni 1-2-indolinona y N- (mor folin-4-il-me- tilearbonil ) -N-metil-p-fenilendiamina . Valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) C3oH3oN4?5 ESI-espectro de masas: m/z = 525 [M-HY (101) 3-Z- [1- (4- (N- ( (4-bencil-piperazin-l-il-metilcarbonil) -N-metilamino) -anilino) -1-fenil-meti len] -6-metoxicarbonil-2-indol inona Preparada a partir de 1-ace ti 1- 3- ( 1 -etoxi- 1-fenilmetilen) - 6-metoxicarbonil-2 -indolinona y N-((4-bencil-piperazin- 1-il-met ilcarboni ) -N-metil-p-fenilendiamina . Valor de Rf: 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) C37H37N504 ESI-espectro de masas: m/z = 614 [M-H*] (102) 3-Z-[l-(4-(N- (pirrol idin- 1-il-met i Icarbonil) -N-metil-amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6- e toxi carboni 1-2 -indo linona Preparada a partir de 1-ace til- 3- ( 1 -etoxi- 1-f enilmet ilen) - 6-metoxicarboni 1-2 - indol inona y N- (pirrolidin-l-il-metilcarbonil)-N-metil-p-fenilendiamina . Valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) C30H30N4 O4 ESI-espectro de masas: m/z = 509 [M-H*] (103) 3-Z-[l-(4-(N- (2 -dimet ilamino-etil) -N- acetilamino ) -3-bromo-anilino) -1- fenil-met i len ] - 6-" me toxi carboni 1-2 -indo 1 inona Preparada a partir de 1-acet il- 3- ( 1 -etoxi- 1 -fenilmet ilen) - 6-me toxi carboni 1-2 - indol inona y 4-(N- ( 2-dime t ilamino-etil ) -N-aceti 1-amino ) -3-bromo-anilina . Valor de Rf: 0,6 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 5:1) ESI-espectro de masas: m/z = 575/577 [M-H*] (104) 3-Z-[l-(4- (5-metil-imidazol-4-il) -anilino) -1-feni 1-met ilen] - 6-me toxicarboni 1-2 -indolinona Preparada a partir de 1-ace til-3- ( 1 -etoxi- 1-f enilmet ilen )- 6-me toxicarboni 1-2 - indo 1 inona y 4- (5-met i 1- imidazol- 4-il) -ani lina . Valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, cloruro de meti leno/metanol /amoniaco = 10:1:0,01) ESI-espectro de masas: m/z = 449 [M-H*] (105) 3-Z-[l-(4-(N-( (2 -dime ti lamino -etil) -carbonil) -N-iso-propil-amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-me toxi carboni 1-2 -indo linona Preparada a partir- de 1-ace til- 3- ( 1 -etoxi- 1 -fenilmet ilen) - 6-me toxicarboni 1-2 -indolinona y N-((2- dime t ilamino-etil ) -carbonil) -N- i sopropi 1 -p-feni lendi amina . Valor de Rf : 0,1 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1) ESI-espectro de masas: m/z = 525 [M-H*] (106) 3-Z-[l-(4-(N-( (2-dimet i lamino- etil) -carbonil) -N-ben-cil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-me toxi carboni 1-2 -indo linona Preparada a partir de 1-acet il-3- ( 1 -etoxi- 1-f enilmet il e )- 6-me toxi carboni 1- 2 - indo linona y N-((2-dime t i lamino-et il) -carbonil) -N-bencil-p-f eni lendi ami na . Valor de Rf : 0,1 (gel de sílice, cloruro de me t i leño /me t anol= 10:1) C3?H34N404 ESI-espectr'o de masas: m/z = 525 [M-H*] (107) 3-Z-[l-(4-(N-butil-N-terc-butoxicarbonil-aminometii) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-metoxicarboni 1-2 - indo 1 inona Preparada a partir de 1-ace til-3- ( 1 -etoxi- 1 -fenilmetilen) - 6-metoxicarbonil-2-indolinona y 4- (N-butil-N-terc-butoxicarbonil-aminometil) -anilina. Valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) ESI-espectro de masas: m/z = 554 [M-HY (108) 3-Z-[l-(4-(N-( ( N- aminó carbón ilmet il-N-met ilamino ) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) - 1-feni 1-met i len]- 6-me tox i carbonil -2 -indolinona Preparada a partir de 1-ace ti 1-3- ( 1 -etoxi- 1 -feni lme ti len )- 6-me toxi carboni 1 -2 -indolinona y N-(N-aminocarboni Imet il-N-me t i 1-amino ) -metilcarbonil) -N-met il-p- feni lendi amina . Valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) ESI-espectro de masas: m/z = 526 [M-H*] (109) 3-Z-[l-(4-(N-( (N-bencil-N-metil-amino) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen]-6-metoxicarboni 1-2 -indolinona Preparada a partir de 1-ace til-3 -( 1 -etoxi- 1 -feni lme t i 1 en )- 6-me toxicarboni 1 -2 - indol inona y N-((N-bencil-N-metilamino ) -metilcarbonil) -N-metil-p-fenilendiamina. Valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) 4H32N404 ESI-espectro de masas: m/z = 559 [M-H+] (110)" 3-Z-[l-(4-(N-(di- ( 2-metoxie til) -amino) -metilcarbonil) -N-metil-amino ) -anilino) -1-fenil-meti len] -6-metoxicarbonil-2- indo linona Preparada a partir de 1 -acetil- 3 -( 1-e toxi- 1 -fenilmet ilen) - 6-me toxicarbonil-2 -indolinona y N-(di- (2-metoxietil) -amino-meti Icarbonil) -N-metil-p-f enilendiamina . Valor de R£ : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) C32H36N406 ESI-espectro de masas: m/z = 571 [M-H*] (111) 3-Z-[l-(4-(N-( (2- (4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il) -etil) -carbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6 -me tox i carbón i 1-2-indolinona Preparada a partir de 1-acet il-3- ( 1 -etoxi- 1-fenilmet ilen) - 6-metoxicarbonil-2-indolinona y N-( (2- ( 4- terc-butoxicar-bonil -piperazin-l-il) -etil) -carbonil) -N-met il-p- feni lendi amina . Valor de Rf: 0,8 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 5:1) C36H4?N506 ESI-espectro de masas: m/z = 638 [M-H*] (112) 3-Z- [1- (4- (N-( (2- (piperi din- 1-il) -etil) -carbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxi carboni 1-2- indo linona Preparada a partir de 1 -ace til- 3- ( 1-e toxi- 1-fenilmet ilen) - 6-me toxicarboni 1-2 -indol inona y N-((2-(piperidin-1-il) -etil) -carbonil ) -N-metil-p-feni lendi amina . Valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 5:1) C32H34N404 ESI-espectro de masas: m/z = 537 [M-H*] (113) 3-Z-[l-(4-(N-( (2- (N-bencil-N-metil-amino) -etil) -carbonil) -N-metil-amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbo-nil-2- indolinona Preparada a partir de 1-ace til-3- ( 1 -etoxi- 1-fenilmeti len) - 6-me toxicarbonil-2- indol inona y N- ( (2- ( N- b en c i l -N-me t i l - ami no ) -etil) -carbonil) -?-metil-p- fenilendiamina . Valor de Rf: 0,4 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1) ESI-espectro de masas: m/z = 573 [M-H*] (114) 3-Z- [1- (4- (?-dimetilaminometilcarbonil-?-isopropil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-me toxicarbonil-2 -indol inona .Preparada a partir de l-acetil-3- ( 1 -etoxi- 1 -fenilme tilen) - 6-me toxicarboni 1 -2 - indolinona y N- ( dime ti 1 aminome ti 1- carbón i 1 ) -N-isopropil-p-feni lendi amina . Valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) C3oH32N404 ESI-espectro de masas: m/z = 511 [M-H*] (115) 3-Z-[l-(4-(N- (piper i din- 1-il-met ilcarbonil) -N-isopropil -amino) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-me toxicarbonil-2-in-do linona Preparada a partir de l-acetil-3- ( 1-etoxi- 1-f enilmetilen) - 6-me toxicarbonil-2-indolinona y N- (piperidin- 1-il-met i 1- carbón i 1) -N- i sopropi 1-p-fenilendiamina. Valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) ESI-espectro de masas: m/z = 551 [M-H*] (116) 3-Z- [ 1- (4- (N- ( ( 4 - t erc-but ox i carboni 1 -piperazin-l-il) -metilcarbonil ) -N-i sopropi 1- amino ) -anilino) -1- fenil-met i len] -6-metoxicarbonil-2-indo 1 inona Preparada a partir de 1 -ace til- 3- ( 1 -etoxi- 1 -fenilme tilen) - 6-me toxi carbonil-2 -indolinona y N-((4- terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il) -metilcarbonil) -N-isopropil-p-fenilen-diamina . Valor de R£: 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) ESI-espectro de masas: m/z = 652 [M-HY (117)3-Z-[l-(4-(N-( (N-bencil-N-metil-amino) -metilcarbonil) -N-bencil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de l-acetil-3- (1-etoxi-l-fenilmet ilen )- 6-me toxicarbonil-2 - indol inona y N-((N-benci 1 -N-me t i 1-amino ) -metilcarbonil) -N-bencil-p-fen i lendi amina . Valor de Rf : 0,5 (gel "de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) ESI-espectro de masas: m/z = 635 [M-H*] (118) 3-Z-[l-(4- (N-dime tilaminome ti 1-carbo ni 1-N-bencil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-me toxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de l-acetil-3- ( 1-etoxi-l-fenilmet ilen) - 6-me toxi carboni 1-2 -indol inona y N- ( dime ti 1 aminometi 1- carboni 1) -N-bencil-p-feni lendi amina .
Valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) ES I- espectro de masas: m/z = 559 [M-HY (119) 3-Z- [ 1- (4- (N- (piper idin- 1 - i 1 -me't i lcarboni 1 ) -N-bencil-amino) -ani lino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarboni 1-2 -indol inona Preparada a partir de l-acetil-3- ( 1-etoxi- 1-f enilmet i len) - 6-me toxicarboni 1-2 - indolinona y 4-(5-met il-imidazol - 4 - i 1 ) -ani 1 ina . Valor de R£ : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) ESI-espectro de masas: m/z = 559 [M-H*"] (120)3-Z-[l-(4-(l, 2 ~ 4 - 1 ri a z o 1 -2 - i 1 -me t i 1 ) -anilino) -1-feni-metilen] - 6-me toxi carboni 1-2 -indo linona Preparada a partir de l-acetil-3- (1-etoxi-l-f eni 1 etilen )- 6-me toxicarboni 1 -2 - indo 1 inona y 4- (1, 2, 4-triazol-l-il-metil) -anilina. Valor de Rf: 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1) C26H21N503 ESI-espectro de masas: m/z = 450 [M-H*] (121) 3-Z- [1- (4- (1, 2, 3-triazol-2-il-metil) -anilino) -1-feni-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de 1 -ace til-3 -( 1 -etoxi- 1 -feni lme ti 1 en) - 6-me toxi carboni 1- 2 - ndo 1 inona y 4- ( 1 , 2, 3-triazol-2-il-metil) -anilina. Valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 20:1) .. C26H2?N50 ESI-espectro de masas: m/z = 450 [M-H*] (122) 3-Z- [1- (4- (1, 2, 3 - triazol -2 -il-metil ) -anilino) - 1 - fenil -"me tilen] -6-raetoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de l-acetil-3- (1-etoxi-l-fenilmetilen) - 6-metoxicarboni 1-2-indolinona y 4- (1, 2, 3-triazol-l-il-metil) -anilina. Valor de Rt: 3,4 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) C26H21N503 ESI-espectro de masas: m/z = 450 [M-H*] (123) 3-Z-[l-(4-( (N- ami no carbón i Ímet il-N-met ilamino ) -metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6- etoxi carboni 1-2 -indo linona Preparada a partir de l-acetil-3- ( 1-etoxi-l-fenilmet ilen )- 6-me tox icarboni 1-2 - indol inona y 4-((N-aminocarboni lme t i 1-N-me t i 1 -amino ) -metil) -anilina. Valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) C27H2£N404 ESI-espectro de masas: m/z = 469 [M-H*] (124) 3-Z-[l-(4-( (di- (2-me toxi-. til) -amino) -metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de 1 -acet il- 3- ( 1 -etoxi- 1-f enilmet ilen) - 6-me toxicarboni 1 -2 - indolinona y 4- ( (di- (2-metoxi-etil) -amino ) -metil) -anilina. ) Valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) ESI-espectro de masas: m/z = 514 [M-H*] (125) 3-Z- [1- (4-ipirrolidin-l-il-metil) -anilino) - 1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de l-acetil-3- (1-etoxi-l-fenilme ilen) - 6-me toxi carboni 1-2 -indol inona y 4- (pi rrol idin- 1-il-me-til) -anilina. Valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) C28H27N3?3 ESI-espectro de masas: m/z = 452 [M-H*] (126) 3-Z-[l-(4-( (di-(2-hidroxi-etil) -amino) -metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indo 1 inona Preparada a partir de l-acetil-3- ( 1 -etoxi- 1 -feni lme tilen) - 6-me tox i carbonil-2 -indo 1 inona y 4- ( (di- (2-hidroxi-etil) -amino) -metil) -anilina. Valor de Rf: 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) ESI-espectro de masas m/z = 486 [M-H*] (127) 3-Z-[l-(4-( (N-e tox icarbon i Ímet il-N-met ilamino ) -metil) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6- etoxicarboni 1-2- indo 1 inona Preparada a partir de 1-acet i 1- 3- ( 1-e toxi - 1 -fenilme tiien) - 6-me toxicarbonil-2- indol inona y 4-( (N-etoxicarbonilmetil-N-metil-amino) -metil) -anilina. Valor de Rf: 0,5 (óxido de aluminio, cloruro de metileno/ etanol = 40:1) C2 H2 gN3?5 ESI-espectro de masas: m/z = 498 [M-H*] (128) 3-Z-[l-(4- (azetidin-1 -i 1-metil) -anilino) -1-f enil-metilen] -6-metoxicarboni 1-2 -indol inona Preparada a partir de 1 -acet il- 3- ( 1 -etoxi- 1 -fenilme t ilen) - 6-me toxicarbonil-2-indolinona y 4- (azetidin-1-il-metil) -anilina. Valor de R£ : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoniaco = 9:1:0,5) ESI-espectro de masas: m/z = 438 [M-HY (129) 3-Z- [ 1- (4- (N-propil-N-terc-buto icarbonil- aminome t il ) -anilino ) -1-fenil-metilen] -6- 5 me toxicárbonil-2 -indolinona Preparada a partir de 1 -acet il-3- ( 1 -etoxi- 1 - fenilmetilen) - 6-metoxicarbonil-2-indolinona y 4-(N- ^ propi l-N- terc-butoxi carboni l-ammome til ) -anilina. Valor de R£ : 0,5 (gel de sílice, c oruro de 10 metileno/metanol = 9:1) C3ZH35N 05 1 ES I -espect o. de masas: m/z = 540 [M-H*] f (130) 3-Z- [1- ( - ( (N- (2- ( 2 -me t oxi-e t oxi ) -etil) -N- me t i 1- amino ) -metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6- 15 me toxicarboni 1 -2 - indol inona Preparada a partir de 1-acet i 1-3- ( 1 -etoxi- 1 - fenilme ti len) - 6-me toxicarboni 1-2- indol inona y 4-((N- (2- (2-metoxi-eto-xi) -etil) -N-metil-amino) -metil) - ani 1 ina . ^ 20 Valor de R£ : 0,4 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) ESI-espectrro de masas: m/z = 514 [M-H*] (131) 3 - Z - [ 1 - (4- ( (N- (terc-butoxicarbonil-3-amino-propil) -N-meti 1- ami no ) -metil) -anilino) -1-fenil-met i len] -6-metoxicarbo-ni 1-2 -indolinona Preparada a partir de 1-acet il-3- ( 1 -etoxi- 1 -fenilme ti len) - 6-me toxicarboni 1 -2 - indol inona y 4-(N- (N-terc-butoxicarbonil-3-amino-propil) -N-metilamino) -metil) -anilina. Valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) C3 H38N405 ESI-espectro de masas: m/z = 571 [M+H*] (132) 3-Z-[l-(4-( (N- ( me t i Icarbamo i 1-metil) -N-metilamino) -metil) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-me toxi carboni 1-2 -indol inona Preparada a partir de 1 acetil-3- ( 1 -etoxi- 1 -fenilme ti len )- 6-me toxi carboni 1 -2 -indo 1 inona y 4-((N- (met i Icarbamo i 1-met i 1 ) -N-metil-amino) -metil) -anilina . Valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) C28H28N4O4 ESI-espectro de masas: m/z = 483 [M-H*] (133) 3-Z-[l-(4-((N- (dime ti Icarbamo i 1-metil) -N-met il-ami o ) -metil) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-me toxicarboni 1 -2- indo 1 inona Preparada a partir de 1-acet i 1-3- ( 1 -etoxi - 1 -feni lme t i 1 en )- 6-me tox i carboni 1 -2- indo 1 inona y 4-( (N- (dimetilcarbamoil-metil) -N-metil-amino) -metil) -ani lina . Valor de Rf: 0,3 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1) C29H3oN404 ESI-espectro de masas: m/z = 497 [M-H*] (134) 3-Z-[l- (4-metil-anili o) - í- feni 1-met i len] -6-me toxi car-boni 1 -2 - indo 1 inona Preparada a partir de 1 -ace til-3 -( 1 -etoxi- 1 -fenilme tilen) - 6-me toxicarbonil-2-indolinona y 4-metil-anilina . Valor de Rf : 0,4 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) C24H 0N20 ESI-espec tro de masas: m/z = 383 [M-H*] (135) 3-Z-[l-(4-( (N-propi 1 -N-met il-amino) -metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de 1 -ace til-3- ( 1 -etoxi- 1 -fenilmet ilen) - 6-me toxicarbonil-2-indo?inona y 4-( (N-propil-N-metil-amino) -metil) -anilina. Valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) ESI-espectro de masas: m/z = 454 [M-HY (136) 3-Z-[l-(4-( (N-(2-hidroxi-etil) -N-metil-amino) -metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de l-acetil-3- ( 1 -etoxi - 1 -fenilme tilen) - 6-metoxi carbonil-2-indolinona y 4-( (N- (2-hidroxi-etil) -N-metil-amino) -metil) -anilina. Valor de Rf : 0,5 (óxido de aluminio, cloruro de metileno/etanol = 40:1) ESI-espectro de masas: m/z = 456 [M-H*] (137) 3-Z-[l-(4-((N- (2-dime ti lamino -etil) -N-metilamino) -metil) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-me t oxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de 1-ace til-3- ( 1 -etoxi- 1 -f enilmetilen) - 6-me toxicarbonil-2- indolinona y 4-( (N- (2 -dimet i lamino-et il ) -N-me ti 1- amino ) -metil) -anilina. Valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) ESI-espectro de masas: m/z = 483 [M-H*] (138) 3-Z-[l-(4-((N- (3-dimetilamino-propil) -N-metilamino ) -metil) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-me toxicarboni 1 - 2 - indo 1 inona Preparada a partir de l-acetil-3- ( 1-etoxi-l-f enilmet ilen) - 6-me toxi carboni 1-2- indol inona y 4-( (N- (3-dimetilamino-propil) -N-metil-amino) -metil) -ani lina . Valor de Rf: 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) doH34N403 ESI-espectro de masas: m/z = 497 [M-H*] (139) 3-Z-[l-(4- (3-oxo-piperazin-l-il-metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de 1 -acet il-3- ( 1 -etoxi- 1 -feni lme tilen )- 6-metoxicarboni 1 - 2 - indolinona y 4-(3-oxo-piperazin-1-il-metil) -anilina . Valor de Rf : 0,46 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) 28H25 4O ESI-espectro de masas: m/z = 481 [M-H*] Ejemplo 4 3-Z- [1- (4-carboxi-anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indo ? inona 485 mg de 3 -Z- [ 1 -( 4 -tere . -but iloxi carboni 1-anilino) -1- fenil -meti len] -6-etoxicarbonil-2-indolinona se disuelven en 15 ml de cloruro de metileno y se añaden 6,0 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla se agita durante 2 horas a la temperatura ambiente. A continuación, el disolvente se elimina y el residuo se recristaliza en éter. Rendimiento: 375 mg (87 ~ del teórico), valor de Rf : 0,3 (gel de silice, cloruro de metileno/metanol = 10:1) C25H20N2?5 Espectro de masas: m/z = 428 [Mx] Análogamente al Ejemplo 4 se preparan los siguientes compuestos: (1) 3-Z- [1- (4-faminometil-anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxi carboni 1 -2 - indo 1 inona Preparada a partir de 3-Z- [1- (4- (N-terc-butoxicarboni 1- aminometil ) -anilino) -1-fenil-metilen]-6-etoxicarbonil-2-in-dolinona Valor de Rf: 0,5 (gel de sílice, cloruro de me t ileno/me t ano 1 / amoni acó = 5:1:0,01) C24H2?N303 Espectro de masas: m/z = 398 [M-H*] (2) 3-Z- [1- (4-etilaminometil-anilino) -1-fenil-metilen] - 6-me- toxicarboni 1 -2 - indol inona Preparada a partir de 3-Z- [ 1- ( 4- (N-terc . -butoxicarbonil-etil-aminometil) -anilino) -1-fenil- metilen]-6-eto?icarbonil-2-indolinona Valor de Rf: 0,4 (gel de sílice, cloruro de me t ileno/me t anol/amoniaco = 10:1:0,01) Espectro de masas: m/z = 426 [M-H*] (3) 3-Z-[l- (4-carboximetil-anilino) -1-fenil-metilen] - 6-e toxi -carboni 1 -2 -indolinona Preparada a partir de 3-Z- [ 1- ( 4-terc . -butoxicarbonil-metil-anilino) -1-fenil-metilen] -6-e toxicarboni 1 -2 - indo 1 inona Valor de Rf : 0,1 (óxido de aluminio, cloruro de me tileno/ etanol / amoniaco = 5:1:0,01) Espectro de masas: m/z = 441 [M-Ht] (4) 3-Z- [1- (4-carboxi-anilino) -1-e til -metilen] -6-etoxicarb nil-2-indol inona Preparada a partir de 3-Z- [ 1 - ( 4 - tere . -butoxicarbonil-anilino) -1-etil-metilen] -6-etoxi carboni 1-2 -indo linona Valor de Rf: 0,1 (óxido de aluminio, cloruro de metileno/etanol = 20:1) C2?H20N205 Espectro de masas: m/z = 379 [M-H*] (5) 3-Z-[l-(4- (piperazin- 1-il -me til) -anilino) -1-fenil-met i len] -6-me toxicarboni 1-2 -indo linona Preparada a partir de 3 -Z- [ 1 - ( 4 - ( 4 - tere . -butoxicarbonil-piperazin- 1-il-met il) -anilino) - 1 -feni l-metilen]-6-metoxicar-boni 1-2 -indolinona Valor de Rf : 0,1 (gel de sílice, cloruro de met ileno/metanol/amoniaco = 10:1:0,01) C2aH28N403 Espectro de masas: m/z = 469 [M+H*] (6) 3 -Z - [ 1 - (4-butilaminometil-anilino) -1-fenil-me tilen] -6-me- toxi carboni 1-2 -indo linona _ ^Preparada a partir de 3-Z- [ 1 - ( 4 - (N-but il-N-t ere . -butoxi -carboni 1-aminome ti 1 ) -anilino) -1-fenilmetilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona Valor de Rr- : 0,5 (gel de s üice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) , C28H29N303 Espectro de masas: m/z = 454 [M-HY (7) 3-Z-[l-(4-eti laminóme t il-anilino) -1-fenil-met ilen ]-6-eto-xicarbonil-2 -indol inona Preparada a partir de 3-Z- [ 1- ( 4- (N-terc . -butoxicarbonil-N-etil-aminometil) -anilino) -1-fenil-meti len ] -6- etoxi carbo-nil -2 -indo linona Valor de Rf : 0,3 (gel de sílice, cloruro de me tileno/me taño 1 / amoniaco = 10:1:0,01) Espectro de masas: m/z = 442 [M+H*] (8) 3-Z- [ 1 - ( 4 -e"t i laminóme til -ani lino) -1-fenil-metilen] -6-car bamoil-2-indolinona Preparada a partir de 3-Z- [ 1 - ( 4 - (N- tere . -butoxi carbonil -etil aminometil ) -anilino) -1-fenil- etilen] -6-carbamoil-2-in-dolinona Valor de Rf: 0,2 (gel de sílice, cloruro de met ileno/ et anol/amoniaco = 5:1:0,01) Espectro de masas: m/z = 411 [M-H*] (9) 3-Z- [ 1- ( 4- (N- (piperazin-1-il-metilcarbonil ) -N-isopropil-i _ -amino ) -anilino )- 1 - fenil-met i len ]- 6- 1 metoxi carbonil -2 -indo linona Preparada a partir de '. 3-Z- [ 1 - ( - (N- ( ( 4 -tere . -butoxicar-bonil-piperazin-1-il ) --metilcarbonil) -N-i sopropi 1 -amino ) -ani-lino) -1-fenil-metilen] - 6-me toxi carboni 1-2 -indo linona Valor de Rf : 0,35 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/ = 9:1) C32H35N504 Espectro de masas: m/z = 552 [M-H*] (10) 3-Z- [1- (4- (N-( (2- (piperazin-l-il) -etil) -carbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-metoxicarbonil-2-in-dolínona Preparada a partir de 3-Z- [ 1 - ( 4 - (N- ( ( 2 - ( 4-tere. -butoxi-carbonil-piperazin-1-il) -etil) - carbonil) -N-metil-amino ) -anilino) -1- feni 1-met i len] -6-metoxicarboni 1-2 -indo linona Valor de Rf: 3, 4 (gel de sílice, cloruro de me tileno/met anol / amoniaco = 5:1:0,01) C3?H33N504 Espectro de masas: m/z = 540 [M+H*] (11) 3-Z-[l- (4- (N-propi 1- aminome t il ) -anilino) - 1 -feni 1-met i len] -6-metoxi carboni 1-2 -indo linona -Preparada a partir de 3 - Z- [ 1 - ( 4 - ( N-propi 1-N-terc.-butoxicarbonil-aminometil) -anilino) -1-fenil-me tilen] -6-metoxicar-bonil-2 -indolinona Valor de Rf : 0,35 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) C2 H27N303 Espectro de masas: m/z = 440 [M-H*] (12) 3-Z-[l-(4-( (N-(3-amino-propil) -N-metil-amino) -metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de 3-Z- [ 1- ( 4- ( (N- tere . -butoxicar-bonil- 3-amino-propil ) -N-metil-amino) -metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona Valor de Rf : 0,35 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) C28H30N403 Espectro de masas: m/z = 471 [M+H*] E j em lo 5 3-Z- [1- ( 4-metilaminometil-anilino ) -1-fenil-metilen] -6-etoxi-carboni 1-2 -indolinona 100 mg de 3-Z- [ 1- ( 4- (N-bencil-N-metil-aminometil ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-e toxicarboni 1 -2 - indo 1 inona se disuelven en 20 ml de etanol, se añaden 0,2 ml de ácido clorhídrico 1 N y la mezcla se hidrogena durante 70 minutos a la temperatura ambiente y a una preside de hidrógeno de 3,5 kg/cm2. La solución de reacción se filtra y el filtrado se concentra por evaporación rotatoria. El residuo se seca en vacío a 100 Y. Rendimiento: 50 mg (53 ~ del teórico), valor de Rf: 0,3 (gel de sílice, cloruro de me tileno/ etano 1 / a oni acó = 5:1:0,01) C2ßH25 3?3 ESI-espectro de masas: m/z = 426 [M-H*] Análogamente al Ejemplo 5 se preparan los siguientes compuestos: (1) 3-Z- [1- (4-metilaminometil-anilino) -1-fenil-metilen]^-6-me-toxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de 3-Z-[l-(4- (N-bencil-N-metil-aminometil) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-e toxicarboni 1-2- indolinona Valor de Rf : 0,2 (gel de sílice, cloruro de me tileno/ etanol/ amoniaco = 10:1:0,01) C25H23N303 ESI-espectro de masas: m/z = 412 [M-H*] (2) 3-Z- [ 1- (4- (2-metil amino-etil) -N-metilsulfonil-amino ) -anilino) -1-f enil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de 3-Z- [ 1 - ( 4- ( ( 2 - (N-bencil-N-meti 1- amino ) -etil) -N-metilsulfonil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -ß-metoxicarbonil-2-indolinona . Valor de Rf : 0,3 (gel de sílice, cloruro de me t i 1 eno /me t ano 1 / amoni acó = 10:1:0,01) C27H28N405S ESI-espectro de masas: m/z = 519 [M-H*] (3) 3-Z- [ 1- ( 4- (N- (2- amino-etil ) -N-metilsulfonil-amino) -anilino) -1- feni 1-met i len] -6-metoxi carboni 1-2-indolinona Preparada a partir de 3 -Z- [ 1 - ( 4 - ( N-cianomet il-N-met il-sul fonil-amino ) -anilino) -1-f enilmetilen] - 6-me toxicarboni 1-2- indo linona . Valor de Rf: 0,5 (gel de sílice, cloruro de me tileno/met anol/ amoni acó = 5:1:0,01) ESI-espectro de masas: m/z = 505 [M-H*] (4) 3-Z- [1- ( 4- (N-( 3-metil amino-propil) -N-metilsulfoni 1-ami -i no) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-metoxicarboni 1-2 -indo linona . Preparada a partir de 3_-Z- [ 1 - ( 4 - ( N- ( 3- ( N-benci 1 -N-me til- amino ) -propil) -N-me ti Isul fonilamino) -anilino) - 1 - feni 1 -me ti lenj - 6-me toxi carboni 1- 2 -indo linona . Valor de Rf : 0,3 (gel de sílice, cloruro de met i leno/me tanol/ amoniaco = 5:1:0,01) ESI-espectro de masas: m/z = 533 [M-H*] (5) 3-Z- [1- (4- (N- (piperazin-1-il-metilcarbonil) -N-met il-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-me toxi carboni 1-2 -indo linona Preparada a partir de 3-Z - [ 1 - ( 4 - (N- ( ( 4 -bencil-piperazin-1-il) -metilcarbonil) -N-metilamino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indo 1 inona Valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) ESI-espectro de masas: m/z = 524 [M-HY (6) 3-Z- [1- (4- (N- (meti lamino -me ti Icarboni 1 ) -N-metilamino ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de 3-Z- [ 1 - ( 4 - (N- ( (N-bencil-N-met il-amino ) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona . Valor de Rf : 0,3 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) ESI-espectro de masas: m/z = 469 [M-H*] (7) 3-Z-[l-(4-(N-( (2 -me ti lamino -etil) -carbonil) -N-metil-amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de 3 - Z- [ 1 - ( 4 - ( N- ( ( 2 - ( N-bencil-N-me- ti 1 -amino ) -etil) -carbonil) -N-metilamino ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona. Valor de Rf : 0,3 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoniaco = 5:1:0,01) C28H.2i.N404 ESI-espectro de masas: m/z = 483 [M-H*] E emplo 6 3-Z- [1- (4-ureidometil-anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxi-carbonil-2-indolinona 300 mg de 3-Z- [ 1 -( 4 -aminome ti 1-anil ino )- 1 -fenil-met ilen] - 6-me toxicarbonil-2 -indolinona se disuelven en 15 ml de metanol y se añaden 200 ml de trietilamina. A continuación, se añaden 400 mg de cianato de potasio en 5 ml de agua. Después de agitar durante 2 días a la temperatura ambiente, la solución de reacci ?n se concentra por evaporación rotatoria, el residuo se recoge en cloruro de metileno y se lava en cada caso una vez con agua y solución de cloruro de sodio saturada. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación rotatoria. El residuo se seca en vacío a 100°C. Rendimiento: 100 mg (21 % del teórico), valor de Rf: 0,7 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 5:1) C2 SH22N404 ESI-espectro de masas: m/z = 441 [M-H*] E j emplo 7 3-Z- [1- (4-guanidinometil- anilino) -1-fenil-metilen] - 6-me toxi -carboni 1-2 -indolinona 300 mg de 3-Z- [ 1- ( 4 -aminome til-anil ino )- 1 -fenil-me.tilen] -6-metoxicarboni 1-2 -indol inona se disuelven en 5 ml de dime ti 1 - formamida y se añaden 300 ml de trietilamina. A continuación, se añaden 700 mg de amidina de 3 , 5-dime t i Ipirazol- 1 - carboxílico en 5 ml de dime til- formamida . Después de agitar durante un día a la temperatura ambiente, la solución de reacción se concentra por evaporación rotatoria. El residuo se seca en vacío a IDO Y. Rendimiento: 200 mg (87 % del teórico), Valor de Rf : 0,1 (RP 8 de fase inversa, me t anol / so lución de cloruro de sodio al cinco por ciento = 6:4) ESI-espectro de masas: m/z = 441 [M+ ] Ej emplo 8 3-Z- [ 1 - (4 -ace tilaminome ti 1-anilino) -1-fenil-metilen]-6-metoxicarboni 1-2- indo linona 100 mg de 3 -Z- [ 1 - ( 4 -aminome t i 1 -ani 1 ino ) - 1 -feni 1-met ilen ]-6-metoxicarbonil-2-indolmona se disuelven en 5 ml de ácido acético glacial, se añaden 0,1 ml de anhídrido de ácido acético y la mezcla se agita durante 10 minutos a la temperatura ambiente. Después de este tiempo, la solución de reacción se vierte en solución de sosa saturada y se extrae cuatro veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas reunidas se lavan con solución de cloruro de sodio saturada, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran por evaporación rotatoria. El residuo se seca en vacío a 100°C. Rendimiento: 20 mg (23 % del teórico), Valor de Rf : 0,4 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1) C26H23N304 ESI-espectro de masas: m/z = 440 [M-H*] Análogamente al Ejemplo 8 se preparan los siguientes compuestos: (1) 3-Z- [ 1- ( 4- (N-metilsulfonil-aminome t i 1 ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de 3-Z- [ 1 -( 4 -aminome ti 1-anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona y una mezcla de cloruro de metanosulfonilo y trietilamina. Valor de Rf : 0,7 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 5:1) ESI-espectro de masas: m/z = 476 [M-H*] (2) 3-Z-[l-(4- (4-benzoil-piperazin-l-il-metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indo 1 inona Preparada a partir de 3-Z- [ 1 - ( 4 - (piper az in-1-il-metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6- me toxi carboni 1-2 - indo 1 inona y cloruro de benzoilo. Valor de Rf: 0,7 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1) C35H32N4?4 ESI-espectro de masas: m/z = 571 [M-H*] (3) 3-Z-[l-(4-( (N-(3-acetil amino -propil) -N-metilamino) -metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de 3-Z- [ 1 - ( 4 - ( (N- ( 3-amino -prop i 1) -N-metilamino) -metil) -anilino) -1-fenil-metil en] -6-metoxicarbo-ni 1-2 -indo linona. Valor de Rf : 0,3 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) C30H32N404 ESI-espectro de masas: m/z = 511 [M-H*] E j emplo 9 3-Z- [1- (4- (piperidin- 1-il-metil) -anilino ) -1-fenil-metilen] -6-carboxi-2-indolinona 0,8g de 3-Z- [ 1 -( 4 - (piper idin- 1 - il-metil ) -aniiino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona se disuelven en 30 ml de etanol, se añaden 8,3 ml de lejía de sosa 1 N y la mezcla se agita durante 1 hora a 80°C. Después de enfriar, se neutralize con 8,3 ml de ácido clorhídrico 1 N. El precipitado resultante se filtra con succión, se lava con agua, etanol y éter y se seca en vacío a 100°C . Rendimiento: 0,7 g (89 ~ del teórico), Valor de Rf: 0,2 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 5:2) dsH27N303 ESI-espectro de masas: m/z = 453 [M*] Análogamente al Ejemplo 3 se preparan los siguientes compuestos: (1) 3-Z- [ 1- (4-bromo-anilino) -1-fenil-metilen] - 6-carboxi-2- indol inona Preparada a partir de 3-Z- [1- (4-bromo-anilino) -1- feni 1-met i len] -6-etoxicarbonil-2-indolinona. Valor de Rf : 0,4 (gel de sílice, tolueno / ace tato de etilo = = 5:1) C22HlsBrN2o3 ESI-espectro de masas: m/z = 435/437 [M+H*] (2) 3-Z- [ 1- ( 3- (dimetilaminometil ) -anilino ) -1-fenilmetilen] -6-carboxi-2-indolinona Preparada apartir de 3-Z-[l-(3- (dimet il aminometil ) -ani-lino) -1-fenil-metilen] -6-e toxi carboni 1-2 -indo linona .
Valor de R£ : 0,7 (RP 8 de fase inverse, metanol/ solución de cloruro de sodio al cinco por ciento = 4:1) C2sH23N303 ESI-espectro de masas: m/z = 414 [M+H*] (3) 3-Z- [1- (4- (dimetilaminometil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-carboxi -2 -indo linona Preparada a partir de3-Z-[l-(4- ( dimetilaminometil ) -ani-lino) -1-fenil-metilen] - 6-e toxicarboni 1 -2 - indol inona . Valor de Rf : 0,7 (RP 8 de fase inverse, me tanol/ solución de cloruro de sodio al cinco por ciento = 4:1) C2sH23N303 ESI-espectro de masas: m/z = 412 [M-H+] (4) 3-Z-[l-(4-[ (2,6-dimetil-piperidin-l-il)-metil]-anilino) -1-fenil-metilen] -6-carboxi-2-indolinona Preparada a partir de3-Z- [1- (4- [ (2, 6-dimetil-piperidin-1-il) -mecil] -anilino) -1-fenil-me t i len] - 6- etoxicarbonil-2 indolinona. Valor de Rf : 0,6 (RP 8 de fase inverse, me tanol/ solución de cloruro de sodio al cinco por ciento = 4:1) C30H31N3O3 ESI-espectro de masas: m/z = 482 [M+H*] (5) 3-Z- [ 1- (4- (l-metil-imidazol-2-il) -anilino) fenil- etilen] -ß-carboxi-2-indolinona Preparadaa partir de 3-Z- [1- (4- (1-metil- imidazol-2-il) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6- 5 me toxicarboni 1-2 - indo 1 inona . Valor de Rf : 0,6 (RP 8 de fase inverse, me taño 1 / solución de cloruro de sodio al cinco por i ' ciento = 4:1) C26H2oN403 10 i ESI-espectro de masas: m/z = 435 [M-H"] (6) 3-Z-[l-(4- (N-acetil-N-dime t ilaminocarboni Ímet ilamino ) -anilino) -1- fenil-metilen] -6-carboxi-2- indo 1 inona Preparada a partir de 3-Z- [ 1 - ( 4 - (N-acet il-N- 15 dimetilami-) nocarboni Imet il-amino ) -ani 1 ino )- 1 - fenil-metilen] -6-metoxicar-boni 1-2 -indo linona . Valor de Rf : 0,3 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1) C28H26N40S 20 ESI-espectro de masas: m/z = 497 [M-H*] ( 7 ) 3-Z- [ 1- ( 4-etilami ometil-anilino ) - 1- fenil- met ilen]- 6-car-boxi-2- indol inona Preparadaa partirde3-Z-[l-(4 -e ti laminóme ti 1- anilino) -O -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2- 25 indolinona.
Valor de Rf : 0,6 (RP 8 de fase inverse, me tanol/ so lución de cloruro de sodio al cinco por ciento = 4:1) C2sH23N303 ESI-espectro de masas: m/z = 412 [M-H*]~5 (8) 3-Z-I1- (4- (N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-carboxi-2-mdol mona Preparada a partir de3-Z- [ 1 - ( 4 - (N-dime ti 1 aminome ti Icar-bonil-N-me ti 1-amino ) -anilino) - 1- fenil-met i len] -6-me toxi car-bonil-2- indol inona . Valor de Rf : 0,6 (RP 8 de fase inverse, me taño 1 / so lución de cloruro de sodio al cinco por ciento = 4:1) C27H26N434 ESI-espectro de masas: m/z = 469 [M-Ht] (9) 3-Z-[l-(4-(N-terc-butoxicarbonil-e ti laminóme ti 1) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6 -carboxi -2 -indol inona Preparada a partir de 3-Z- [ 1- ( 4- (N- terc-butoxicarbonil-etilaminome t il ) -anilino) -1-fenil- e tilen ] - 6-e tox i carboni 1-2 -indol inona . Valor de Rf : 0,4 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1) C30H31N3OS ESI-espectro de masas: m/z = 512 [M-H"] (10) 3-Z-[l-(4-( (N-carboxime til -N-me ti 1-amino) -metil) -ani lino )'-l- fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona Preparada a partir de 3-Z- [ 1 - ( 4- ( (N-etoxicarbonilmetil-N-metil-amino ) -metil) -anilino) -1-feni 1-met i len]- 6-me toxicar-boni 1-2 -indol inona. Valor de Rf : 0,4 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 6:1) C27H2sN30s ESI-espectro de masas: m/z = 470 [M-H*] Ej empl o 10 3-Z-[l-(4- (piperidin-1-il-metil) -anilino)-!-fenil-metilen] - 6-metoxicarbonil-2-indolinona 0, 9gde3-Z- [~- (4- (piperidin- 1-il-metil) -anilino) -~- fenil-metilen] -6-carboxi-2- indo linona se suspender en 35 ml de dime t i 1- formamida y se añaden 0,4 g de carboni 1 -diimidazol . mezcla se agita durante durante 14 horas a 80 Y. Después de este tiempo, se añaden 20 ml de metanol y se agita otra vez durante 3 horas a 50 Y.
El disolvente se elimina y el residuo se purifica a través de una columna de gel de sílice con una mezcla de cloruro de metileno y metanol (3:1) como agente eluyente. Rendimiento: 0,5 g (49 ~ del teórico), valor de Rf : 0,5 (óxido de aluminio, cloruro de metileno/metanol = 30:1) C2gH29N303 ESI-espectro de masas: m/z = 468 [M+H*] Análogamente al Ejemplo 10 se preparan los siguientes compuestos: (1) 3-Z- [ 1- ( 4- (piperidin-1-il-metil) -anilino) -1-fenil-me til en] -6-bencilaxicarbonil-2 -indolinona Preparada a partir de 3-Z- [ 1 - ( 4- (piper idin-1-il-metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-carboxi-2-indolinona y alcohol bencílico. Valor de R£ : 0,6 (óxido de aluminio, cloruro de metileno/metanol = 30:1) C3sH33N303 Espectro de masas: m/z = 543 [M*] (2) 3-Z- [ 1- ( 4- (piperidin- 1-il-me til) -anilino ) -1-fenil-metilen] - 6- i sopropi loxi carbonil-2 -indolinona Preparada a partir de 3-Z- [ 1 - ( 4 - ( piper idin-1-il-metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-carboxi-2-indolinona e isopropa-nol . Valor de Rf : 0,4 (óxido de aluminio, cloruro de met i leño/ iso-propano 1 = 30:1) C31H33N303 Espectro de masas: m/z = 495 [M*] (3) 3-Z- [1- (4- (piperidin-1-il-metil) -anilino) - 1-feni 1-met i len] -6-propi loxi carbonil-2- indo linona Preparada a partir de 3-Z- [ 1- ( 4 - (piperidin- 1-il-metil) -anilino) -1- fenil-metilen] -6-carboxi-2-indolinona y n-propanol. Valor de Rf: 0,7 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 5:1) C31H33N103 Espectro de masas: m/z = 495 [M*] (4) = -Z-[l- (4- (piperidin-1-il-me til) -anilino) -1-feni 1 -me ti len ] - 6-but i loxicarboni 1-2 -indol inona Preparada a partir de 3-Z- [ 1 - ( 4 - (piperidin-1-il-metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-carboxi-2-indolinona y n-buta-nol. Valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1) C32H3sN303 Espectro de masas: m/z = 509 [M*] ( 5 ) 3-Z- [ 1 - ( 4 -bromo -ani lino ) -1-fenil-metilen] -6-carbamo il-2-indolinona Preparada a partir de 3 - Z - [ 1 - ( 4 -bromo-a ilino ) -1-fenil-metilen] -6-carboxi-2-indolinona y amoniaco .
Valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1) C22H16BrN203 Espectro de masas: m/z = 432/434 [M-H*] 5 (6) 3- Z- [ 1 -( 4 - (piper idin- 1 - il-metil ) -anilino )- 1- fenil-metilen] - 6- e ti Icarbamo i 1 -2 - indo 1 inona Preparada a partir de 3 - Z- [ 1 - ( 4 - (piper idin-" 1-il-metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-carboxi-2- indolinon~ y gas etilamina. 10 Valor de Rf : 0,6 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 5:1) C3 oH3 2N402 , Espectro de masas: m/z = 480 [M*] (7) 3-Z-[l-(4-( dimetilami ometil ) -anilino) -1-fenil- 15 metilen] -6- [ (2-metoxi-etoxi) -carbonil] -2-indolinona Preparadaa partir de3-Z-[l-(4- ( dimetilaminometil) -ani-lino) -1- fenil-metilen] - 6- carboxi-2-indolinona y me t il-glicol . Valor de R£ : 0,8 (gel de sílice, cloruro de 20 metileno/metanol = 4:1) C2sH23N303 Espectro de masas: m/z = 470 [M-H*] (8) 3-Z-[l-(4- (dimetilaminometil ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6- [ (2 -dimet i lamino -etoxi ) -carbonil] -2 -indolinona Preparadaapart ir de3-Z-[l-(4- ( dime tilaminome til )- ani ; 1 ino )- 1 - fenil-met ilen] - 6-carboxi-2-indolinona y 2 -dime t ilami-noetanol . Valor de Rf: 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 5:2) C2gH32N403 Espectro de masas: m/z = 483 [M-H*] (9) " 3- Z - [1- (4- (dimetilaminometil) -anilino) -1-fenil-metilen]-6- [ (2-N-terc-butoxicarbonil-amino-etoxi) -carbonil] -2 -indo linona 5Preparadaa partir de3-Z-[l-(4- (dimetilaminometil) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-carboxi-2-indolinona y 2-N- terc-butoxicarbonil-amino-e tanol . Valor de R£ : 3, 8 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 5:2) , OC32H36N40s Espectro de masas: m/z = 412 [M-H*] (10) 3-Z- [1- (4- (dimetilaminometil) -anilino) -1-fenil-metilen]- - 6- [ (2,2, 2-trif luoroetoxi) -carbonil] -2-indol inona Preparada a partir de3-Z-[l-(4- ( dimetilaminometil ) -ani-lino) -1- feni 1-metilen] - 6-carboxi -2-indo linona y 2 , 2 , 2 - tri fluoroetano 1. Valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 5:1) - C2, H24F3N303 Espectro de masas: m/z = 494 [M-H*] E j emplo 11 3-Z- [1- (4- (piper i din-1- il-metil ) -anilino) - 1 -fenil-metilen] - 6- car amo i 1-2 -indo linona 0,9g de 3 - Z - [ 1 - ( 4 - ( piper idin- 1 - i 1-me t i 1 ) -anilino) -1- fenil-metilen] -6- carboxi -2 -indo linona, 0,8 g de TBTU y 0,4 g de HOBt se suspender en 25 ml de dimetil-formamida y se añade 1,0 ml de trietilamina. La mezcla se agita durante 15 minutos a la temperatura ambiente. Después de este tiempo, se intro-duce gas amoniaco a 10-15°C a lo largo de 15 minutos y se agita durante 1,5 hora a la temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtra con succión, se lava con agua, etanol y éter y se seca en vacio a 100°C. Rendimiento: 0,6 g (64 ~ del teórico), valor de Rf : 0,4 (RP8 de fase inverse, met anol/solución de cloruro de sodio al 5" = 6:4) C2.3H2.3N402 ESI-espectro de masas: m/z = 453 [M+H"] Análogamente al Ejemplo 11 se preparan los siguientes compuestos: (1) 3-Z- [ 1- ( 4- (piperidin-1-il-metil ) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6- dime ti Icarbamo i 1- 2 - indo 1 inona Preparada a partir de 3-Z- [ 1- ( 4- (piperidin-1-il-metil) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-carbox?-2 -indolinona y una mezola de hidrocloruro de dimetilamina y di isopropile t i lami-na . Valor de R£ : 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 5:1) C3OH32N402 ESI-espectro de masas: m/z = 481 [M+H*] (2) 3-Z- [ 1- (4- (piperldin-1-il-metil) -anilino) -1-fenil-meti len] -6- (N-etil-N-metil-carbamoil) - 2 -indolinona Preparada a partir de 3 - Z- [ 1 - ( 4 - (piper idin-1-il-metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-carboxi-2-indolinona y N-etil-N-met ilamina . Valor de Rf : 0,5 (óxido de aluminio, cloruro de metileno/ etanol = 20:1) C31H34N402 ESI-espectro de masas: m/z = 495 [M+H*] (3) 3-Z- [ 1- (4- (piperidin-1-il-metil) -anilino) - 1 -fenil-metilen] -6-metilcarbamoi 1-2-indo linona Preparada a partir de 3-Z- [ 1 - ( 4 - ( piper idin-1-il-metil) -anilino) -1- feni 1-metilen] -6-carboxi-2-indolinona y una mezcla de hidrocloruro de metilamina y diisopropiletilamina. Valor de R£ : 0,3 (óxido de aluminio, cloruro de metileno/etanol = 20:1) C2,H30N402 ESI-espectro de masas: m/z = 467 [M+H*] (4) 3 - Z - [1- (3- (dimetilaminometil) -anilino) -1-fenil- etilen] -6-metilcarbamoil-2-indolinona Preparada a partir de3-Z-[l-(3- (dimetilaminometil) -ani-lino) -1-fenil-metilen] -6-carboxi -2 - indo 1 inona y unamezclade hidrocloruro de metilamina y trietilamina. Valor de Rf : 0,3 (gel de sílice, cloruro de metileno/etanol = 2:1) C2 6H2 6N402 Espectro de masas: m/z = 426 [M*] (5) 3-Z- [1- (4- (piperidin-1-il-metil) -anilino) - 1 -fenil-metilen] -6- ( 2-hidroxie t il-carbamoil ) -2-indo linona Preparada a partir de 3-Z- [ 1 - ( 4 - (piper idin-1-il-metil) -anilino) -1- fenil-metilen] -6-carboxi-2- indolinona y una mezola de etanolamina y diisopropiletilamina. Valor de Rf: 0,5 (óxido de aluminio, cloruro de metileno/ metanol = 20:1) C3 oH3 2N403 ESI-espectro de masas: m/z = 495 [M-H*] (6) 3-Z- [ 1- ( 4- (piperidin-1-il-metil) -anilino ) -1-ienil-me t i- le .. i -6-di etil carbamo i 1-2 -indol inona Preparada a partir de 3- Z- [ 1 - ( 4 - ( piper idin-1-il-metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-carboxi-2-indolinona y una mezcla de " hidrocloruro de dietilamina y diisopropiletilamina. Valor de Rf : 0,8 (óxido de aluminio, cloruro de metileno/me tanol = 10:1) C32H3 6N402 Espectro de masas: m/z = 509 [M+H*] (7) 3-Z-[l-(4-(N-terc-butoxicarbonil-etil aminometil) -anilino) -1- fenil-metilen] -6-carbamo i 1-2 -indo linona Preparada a partir de 3-Z- [ 1- ( 4- (N- terc-butoxicarbonil-etilaminometil ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-carboxi-2- indo- linona. Valor de Rf : 0,3 (gel de sílice, tolueno/ ace tato de etilo/ etanol = 4:2:1) C3OH32N404 Espectro de masas: m/z = 511 [M-H*] (8) 3-Z-[l-(4-(N-dimetil aminome ti Icarbon il-N-me ti 1-amino ) -anilino) -1 -fenil-metilen] - 6-carbamoil-2-indolinona Preparadaa partir de 3- - [ 1 - ( 4 - ( -dimet ilaminometilcar-bonil-N-met il-amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-carboxi-2-indolinona . Valor de Rf : 0,5 (gel de sílice, cloruro de met ileno/me tanol/ amoniaco = 5:1:0,01) C27H2~Ns03 Espectro _de masas: m/z = 468 [M-H*] Ejemplo 12 3-Z- [1- (4- (N-dimetilaminometilcarbonil-N- et il-amino ) -anil i- no)- 1-f enil-metilen] - 6-me toxicarbonil-2-indolinona x ácido cítrico 3,25 g de ácido cítrico monchidrato se disponen en 50 ml de metanol y se añaden 5,0 g de 3-Z- [ 1- ( 4 - (N-dimeti laminornet i Icarbonil -N-me ti 1-amino ) -anilino) -1- fenil-metilen] - 6-me to-xicarbonil-2-indolinona a la temperatura ambiente. La solución resultante se concentra, el residuo se lava con éter y se recristaliza en acetato de etilo. Rendimiento: 6,3 g (90 ~ del teórico), valor de R£ : 0,6 (gel de sílice, cloruro de me tileno/ e tanol/ amoniaco = 5:1:0,01) Punto de fusión: 198°C C23H2aN40s x C6He07 ESI-espectro de masas: m/z = 483 [M-H*] Análisis elemental: Cale: C 60 , 34H5 , 37N8 , 28 Ene. : 59,985, 258, 13 Análogamente al Ejemplo 12 se prepara el siguiente compuesto: +++(1) 3-Z- [1- (4- (dimetilaminometil) -anilino) -1-feni 1-met i len] - 6-metoxicarbonil-2-indol inona x ácido metano sul fónico Preparada a partir de3-Z-[l-(4- ( dimetilaminometil ) -ani-lino) -1-fenil-metilen] -6-me toxicarbonil-2 -indolinona y ácido me tanosul fónico . Valor de R£ : 0,6 (gel de sílice, cloruro de me t ileno/metanol/amoniaco = 5:1:0,01) Punto de fusión: 275 Y C26H2sN3?3 x CH403S ESI-espectro de masas: m/z = 426 [M-H*] Análisis elemental: Cale: C 61,92 H 5,59 N 8,03 S 6,12 Enc.:61,43 5,877,855,39(12) 3-Z-[l-(4-amino e t il-anilino) -1-fenil-metilen] -6-eto-xicarboni 1-2 - indo 1 inona (13) 3-Z-[l-(4-(isopropi laminóme til ) -anilino) - 1 -fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (14) 3-Z-[l- (4- (anilinometil) -anilino) -1-fenil-me ti len] -6-e toxicarboni 1-2- indol inona (15) 3- Z- [ 1 -( 4 - (propi laminóme ti 1 ) -ani lino )- 1 - fenilmetil en]- 6-etoxicarboni 1-2 -indol inona (16) 3-Z- [1- (4- (butila inometil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2- indol inona (17) 3-Z-[l-(4-( isobut i laminometil ) -anilino) - 1-fenil-metilen] - 6- etoxicarboni 1-2 -indol inona (18) 3-Z-[l-(4-( ciclohexilaminometil ) -anilino) -1-fenil-metilen]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (19) 3-Z-[l-(4- (benci lami óme t i 1) -anilino) -1-fenil-metilen]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (20) 3-Z- [1- (4- ( (N-etil-N-metil-amino) -metil) -anilino ) - 1 -fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indo 1 inona (21) 3-Z-[l-(4-( (N- e til-N-propil- amino) -metil) • anilino) -1- fenil-metilen] - 6- etoxicarboni 1-2-indolinona (22) 3-Z- [1- (4- ( (N-isopropil-N-meti 1-amino ) -metil ) anilino) -1- fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (23) 3-Z- [1- (4- ((N-etil-N-propil- amino) -me til)-anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (24) 3-Z- [ 1- (4- ( (N-etil-N-isoprbpil- amino) -metil) anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indol inona (25) 3-Z-[l-(4- (dipropilaminometil) -anilino) -1 feni 1-met i len] -6-etoxicarboni 1-2 -indo linona (26) 3-Z- [1- (4- (diisopropilaminometil) -anilino) -i fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (27) 3-Z-[l-(4-( (N-bencil -N-et il-amino) -metil) • anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indo 1 inona (28) 3-Z-[l-(4- (dibencilamino etil) -anilino)-! fenil-metilen] -6- etoxi carboni 1-2 -indo linona (29)3-Z-[l-(4-(3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il-metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etox?carbonil-2-indo 1 inona (30) 3-Z-[l-(4-(3, 5 -dime til -piper idin- 1-il-metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indol inona (31) 3-Z- [1- (4- (azepan-1-il-metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-e toxicarboni 1-2 -indo linona (32) 3-Z- [1- (4- (piperazin-1-il-metil) -anilino) - i fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (33) 3-Z- [1- (4- (mor folin-4-il-me til) -anilino) -1-fenil- etilen] - 6-e tox i carboni 1-2 -indo linona (34) 3-Z-[l-(4-( t i orno rfolin- 4 -il-metil ) -anilino) - 1-fenil- etilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (35) 3-Z-[l-(4-(l-oxo-tiomorfolin-4-il-metil)-anilino) -1- fenil-metilen] -6- etoxi carboni 1-2-indo linona (36) 3-Z- [1- (4- (l~l-dioxo-tiomorfolin-4-il-metil) -ani lino ) -fenil-metilen] - 6-e toxi carboni 1-2 -indo linona (37) 3-Z- [ 1 -( 4 -( acet ilamino-me ti 1 ) -anilino )- 1 - feni 1-metilen]-6-etoxicarboni 1-2 -indol inona (33) ' 3-Z- [ 1- ( 4- (2-amino-etil) -anilino) -1-fenilmet ilen]- 6-etoxicarboni 1-2 -indol inona (39) 3-Z-[l-(4-( 2 -meti lamino-etil ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (40) 3-Z-[l-(4-( 2-et ilamino-etil) -anilino) -1-fenilmetilen] - 6- etoxi carbonil-2- indo linona (41) 3-Z-[l-(4- (2 -diet ilamino-etil) - anilino) -1-fenil-met i len ]-6-etoxicarbonil-2- indol inona (42) 3-Z- [ 1- ( 4- (2-piperidin-l-il-etil) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-etoxi carboni 1-2- indo linona (43) 3-Z-[l-(4-( 2-ac etil amino-etil) -anilino) -1-feni1-met i len] -6- etoxicarboni 1-2- indo linona (44) 3-Z- [1- (4- ( 3 -amino -propil ) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-e toxicarboni 1 -2 -indolinona (45) 3-Z-[l-(4-( 3-dimet i lamino-propil ) -anilino) - 1 -fenil-met ilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (46) 3-Z-[l-(4- (N-aminomet i Icarbonil-N-me til- amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (47) 3-Z-_[l-(4- (N-me ti laminóme ti Icarboni 1-N-metil-amino ) -ani-i lino) -1- fenil-metilen] -6-etoxicarbonil- 2-mdol ona (48) 3-Z-[l-(4- (N-et i laminóme tile arbonil-N-me t i 1-amino) -ani lino )- 1 - feni 1 -me ti len ]- 6- etoxi carboni 1- 2 -indo linona (49) 3-Z-[l-(4- (N-dieti laminómet ilcarbonil -N-meti 1-amino ) -anilino) -1- fenil-met i len] - 6-e toxi carboni 1-2-indolinona (50) 3-Z- [ 1- ( 4- (N-<piperidin-l-il-metilcarbonil ) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxi carboni 1-2- indol inona (51) 3-Z-[l-(4-(N- (mor fol in- 4 - i 1-me t i lcarbonil) -N-met i 1- ami -no ) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-etoxicarbonil-2-indolinona (52) 3-Z- [ 1- (4- (N- (piperazin-1-il-metilcarbonil) -N-metil-amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-etoxicarboni 1-2 -indol inona (53) 3-Z-[l-(4-(N- ( 2 -a ino-et ilcarbonil) -N-metilami o ) -ani-lino) -1- fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indol inona (54) 3-Z- [1- (4- (N- (2-metilami. i-et i Icarboni 1 ) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (55) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dietilami o-etilcarbonil) -N-me ti 1-ami -no ) -anilino) -1- fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2- indo linona (56) 3-Z-[l-(4- (N-acetil-N- (2- aminoetil) -amino) -anilino ) -1-fenil-metilen] -6-etoxi carboni 1-2-indolinona (57) 3-Z- [ 1- (4- (N-acetil-N- ( 2 -meti lamino-e t i 1 ) -amino ) -anilino) -1- fenil-metilen] - 6-eto icarbonil-2-indo 1 inona (58) 3-Z- [ 1- (4- (N-acetil-N- (2-metilamino-propil) -amino ) -anilino) -1- fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (59) 3-Z- [1- (4- (N-acetil-N- (2-piperidin-l-il-etil) -amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (60) 3-Z- [1- (4- (N-acétil-N- (a inocarbonilmetil) • amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (61) 3-Z-[l- (4- (N-acetil-N- ( dime til ami no carbón ilmetil) -a i-no ) -anilino) - 1 - feni 1-metil en ]-6-etoxicarboni 1-2 -indol inona (62) 3-Z-[l- (4- (N-acetil-N- (piperidin-1-il- carbonilmetil) -amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6- etoxi carboni 1-2- indo linona (63) 3-Z-[l- (4- (N-metil-N- ( amino carbonil ) -amino ) - > anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2- indolinona 10 (64) 3-Z- [ 1- (4- (N-metil-N- (metilaminocarbonil) - amino ) -anili-5/*/* no) -1- fenil-metilen] - 6- e toxicarboni 1-2 -indo linona (65) 3-Z- [1- (4- (N-metil-N- (dimetilaminocarbonil) - amino ) -ani-lino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2- 15 indo linona (66) 3-Z- [1- (4- (N-metil-N- (piperidin-1-il-carbonil) - amino ) -anilino) -1- fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2- indolinona (67) 3-Z-[l-(4-(N-(2-aminoetiÍ) -N-met ilsul fonil¬ a ino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2- indolinona (68) 3-Z- [1- (4- (N- (2-me til amino-etil) -N- metilsul fonil- amino) -anilino) -1- fenil-metilen] -6- etoxi carboni 1-2 -indol inona (69) 3-Z- [1- (4- (N- (2-etil amino-etil) -N-metilsulfonil- amino)-/*/* -anilino )- 1-f e ilmet i len] - 6-e toxicarboni 1-2 -indol inona (70) 3-Z-[l-(4-(N- (2 -diet ilamino-etil) -N-metilsulfonil-ami-no) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarboni 1-2- indo linona (71) 3-Z-[l-(4-(N- (2-pirrolidin-l-il-etil) -N-metilsulfonil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-etoxicarboni 1-2 -indo linona (72) 3-Z- [1- ( 4- (N- ( 2-piper idin- 1- il-e til ) -N- et ilsulfonil-amino ) -anilino) -1 -fe il-metilen] - 6-e toxicarboni 1-2 -indolinona (73) 3-Z-[l-(4-(N-(2-piperazin-l-il-etil)-N-t.etilsulfonil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (74) 3-Z-[l-(4-(N-(2-(morfolin-4-il)-etil)-N-met ilsulfonil-amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxi carboni 1-2 -indo linona (75) 3-Z-[l-(4-(N- ( amino carboni lme til) -N-metilsul fonil -ami -no ) -anilino) -1- fenil-metilen] - 6-etoxicarbonil-2-indolinona (76) 3-Z- [ 1- (4- (N- (metil aminocarbonilmetil) -N-metilSulfoni 1-amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-etoxicarbonil-2-indolinona (77) 3-Z-[l-(4-(N-(etilaminocarbonilmetil)-N-metilsul foni 1-a ino ) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-etoxicarboni 1-2 -indo linona (78) 3-Z-[l-(4-(N-(N- ( 2 -dime t i lamino - e t i 1 ) -N-metilamino) - carboni lme til ) -N-me ti Isul fonil-amino ) -anilino) -1- fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (79) 3-Z- [1- (4- (N- (dietilaminocarbonil etil) -N- et ilsulfonil-amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-etoxicarboni 1-2 -indolinona (30) 3-Z-[l-(4-(N- (pirrolidin-1-il-carbonilmetil) -N-metil/*/*Bul- fonil-amino ) -anilino) -1- fenil-metilen] -6- etoxicarboni 1-2 -in-do linona (81) 3-Z-[l-(4-(N- (piper idin- 1 - il- carboni lme til) -N-metilsul- fonil-amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-etoxicarbonil-2-in-dolinona (82) 3-Z- [ 1- (4- (N- (piperazin-1-il-carbonilmetil) -N-metilsul- fonil-amino ) -anilino) -1- fenil-metilen] - 6-etox i carboni 1- 2- in- do 1 inona (83) 3-Z-[l- (4- (N- ( (morfolin-4-il) -carboni Imet i 1 ) -N- e t ilsul -fonil-amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarboni 1-2 -in-do linona (84) 3-Z-[l-(4- (2-dime ti lamino- etoxi ) -anilino) - 1 -fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2- indol inona (85) 3-Z-[l-(4-(3-dimeti 1 amino -propox i ) -anilino) - 1 --fenil-metilen]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (86) 3-Z-[l-(4- (aminocarbonil etil) -anilino) -1- feni 1-met i len] -6- etoxi carboni 1-2- indo linona (87) 3 - Z- [ 1 -( 4 -( 2 - aminocarboni 1-e ti 1 )- ani 1 ino )- 1 - fenil-met i len ]-6-etoxicarboni 1-2 -indo linona (88) 3-Z-[l-(4-(piridin-2-il) -anilino) -1-fenil- metilen] -6-etoxicarbonil-2- indol inona (89) 3-Z-[l- (4- (piridin-3-il) -anilino) -1-fenil- meti len] -6-etoxicarboni 1-2- indo linona (90) 3-Z-[l-(4- (piridin- 4-il) -anilino) -1-fenil- meti 1 en] -6-etoxicarboni 1-2 -indolinona (91) 3-Z- [1- (4- ( (N-acetil-N-metil-amino) -metil) - anilino ) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarboni l-_¿- indolinona (92) 3-Z-[l-(4-(N-etilcarbonil-N- ( dime t i laminocarbonilmeti 1 ) -amino) -anilino) -1-fenil- et ilen ]-6-etoxicarboni 1-2- indo linona (93) 3-Z- [ 1- ( carbamo i lme til- ani lino ) -1-fenil- metilen] - 6- eto-xi carboni 1-2- indol inona (94) 3-Z- [1- (4-dimetilcarbamoilmetil-anilino) -1- fenil-metilen] -6- etoxicarboni 1-2 -indo linona (95) 3-Z- [1- (4- (piperidin-1-il-metil) -anilino) - metilen] - 6-e toxi carboni 1-2- indol inona (96) 3-Z-[l-(4-(piperidin-l-il-metil)-anilino)-propiliden]- 6- etoxicarboni 1-2 -indo linona (97) 3- Z- [ 1- (4- (piperidin-l-_l-metil) -anilino ) -butiliden] - 6- etoxi carbóni 1-2- i^dolinona (98) 3-Z- [1- (4- (N- (3-dimetilamino-propil) -N-acetil-a ino) -anilino) -metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (99) 3-Z-[l-(4-(N-( 3 -dimet i lamino -propil) -N-acetil- mino ) -anilino) -etiliden] -6-etoxi carboni 1-2-indolinona (100) 3-Z-[l-(4-(N- (3 -dimeti lamino -propil) -N- acetilamino) -anilino) -propiliden] - 6-e toxí carboni 1-2 -indolinona (101) 3-Z-[l-(4-(N-( 3 -dimeti lamino-propil ) -N-acetil-amino ) -anilino) -butiliden] - 6-e toxi carboni 1-2-indolinona (102) 3-Z-[l-(4-(N- (2 -dime ti lamino-e til) -N-me t il sulfoni 1-ami -no ) -anilino) -metilen] - 6-etoxi carboni 1-2 -indo linona (103) 3-Z- [1- (4- ,N- ( 2-dimetilamino-eti 1 ) -N-metilsul fonil -ami -no ) -anilino) -própiliden] -6-etoxicarboni 1-2 -indo linona (104) 3-Z-[l-(4-(N- (2-dimetilamino-etil) -N-metil sul foni 1-ami no) -anilino) -butiliden] -6-et oxicarbonil-2 - indo 1 inona (105) 3-Z- [ 1- ( 4-tetrazol-5-il-anilino ) -metilen] -6- etoxicarbo-nil-2-indolinona (106) 3-Z- [1- (4-tetrazol-5-il-anilino) -etiliden] - 6- etoxicar-bonil-2-indolinona 5 (107) 3-Z- [ 1- ( 4-tetrazol-5-il-anilino) -propiliden] - 6-etoxi-carbonil-2- indolinona (108) 3-Z- [1- (4-tetrazol-5-il-anilino) -butiliden] -6-w etoxicar-bonil-2-mdolinona (109) 3-Z- [1- (4 -carboxi -ani lino ) -metilen] -6- 10 etoxicarboni 1-2 -indolinona (110) 3-Z- [1- (4-carboxi-aniIino) -propiliden] -6- etoxicarboni 1-2 -indol inona ' (111) 3-Z- [ 1- ( 4-carboxi-anilino) -butiliden] -6- etoxicarbonil-2-indolinona 15 (112) 3-Z- [ 1- ( 4- (N- ( 3 -dime t i 1amino -pro ioni 1 ) -N- dimet ilamino-carbonilmetil-amino ) -anilino) -1-fenil- metilen] - 6-e toxi carboni 1-2 -indo linona (113) 3-Z-[l-(4-(N- (4 -dimetilamino-butiril) -N- di et ilamino-/ * /* /O carbonilmet il-amino ) -anilino) - 1- 20 feni 1-met i len] -6-etoxicarbo-ni 1-2- indol inona (114) 3-Z-[l-(4- (N-dimetilaminoaminocarbonilmetil-N- ( 2 -dimetilamino-etilsulfonil-amino ) -anilino) -1- fenil-metilen] -6-eto- ,5 xi carbonil- 2- indo 1 inona (115)3-Z-[l-(4- (N-dime ti lamino ami no carboni lme ti 1-N-( 3-dimet i lamino -prop i lsul fonil- amino ) -anilino) -1 -fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (116) 3-Z-[l-(4-((2-hidroxi-etil) -amino-me til ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indol inona (117) 3-Z-[l-(4-( (2-metoxi-etil) -amino-metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (113) 3-Z- [ 1 -( 4- (( 2 -dimet i lamino-e til ) -amino-metil ) -anil ino) - 1 -fenil -met il en] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (119) 3 - Z - [ 1 - ( 4 - ( ( 3 -dime t ilamino-propi 1 ) -amino -metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (120) 3-Z-[l-(4-( (N-terc-butoxicarbonil-2-amino-etil ) -amino-metil ) -anilino) -1- fenil-metilen.] - 6-e toxi carboni 1-2- indolinona (121) 3-Z-[l-(4-( (N- terc-butoxi carboni 1-3- amino-propil) -ami-no-metil) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-etox i carboni 1-2 -indo- linona (122) 3-Z-[l- (4- ( (2- amino-étil) -a ino-metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indo 1 inona (123) 3-Z-[l-(4-(( 3 -amino -propil ) -amino-metil) -anilino) -1- fenil-met i len] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (124) 3-Z- [1- (4- ( (2-acetilamino-etil) -amino-metil) -anilino ) - 1 - fenil-metilen] -6- etoxicarboni 1-2-indolinona (125) 3-Z-[l-(4-(( 3-aceti lamino-prop i 1 ) -aminometil) -anilino) -1- fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indo linona (126) 3-Z- [ 1- ( 4- (( 2-metilsulfoni lamino-eti 1 ) -aminometil ) -anilino) -1- fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (127) 3-Z-[l-(4-( -metilsul fonilamino-propil ) -aminometil) -anilino) -1-fenü-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (128) 3-Z-[l-(4-(N- ( N-tere-butoxicarbonil-2- aminoetil ) -N-metil-amino -metil ) -anilino) -1- fenilme ti len] -6-etoxicarbo-nil-2- indolinona (129) 3-Z-E1- (4- (N- (2-amino-etil) -N-metil-amino-metil) -anilino) -1- fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (130) ~3-Z-[l-(4-(N- (2 -acet ilamino-etil) -N-metilamino-meti l)-i anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2- indolinona (131) 3-Z-[l-(4-(N- (2-met ilsul fon ilamino-etil) -N-me t i 1-ami no-me t il ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-e tox i carbonil -2-indol inona) (132) 3 -Z- [1- (4- (carboximetil-amino-metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-e toxicarboni 1-2-indo linona (133) 3-Z-[l-(4-( e toxi carbonilmet il-amino -met il ) -ani li o ) - 1 - ; -fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (134) 3-Z-[l-(4- (carbamoilmeti 1- mino -me t i 1 ) -anil ino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (135) 3-Z-[l-(4- ( dimeti learbamoi 1-met i 1-aminometil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indo 1 inona (136) 3-Z- [ 1- ( 4- (me tilcarbamoil-metil -amino-me t i 1) -anilino) -1- fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indo 1 inona (137) 3-Z- [1- (4- (N-dimeti laminóme t ilcarboni 1-N-metil-amino f- 3 -amino -ani lino ) -1-fenil-metilen] - 6-e toxicarboni 1-2-índol inona (138) 3-Z-[l- (4- (N-dimeti laminóme ti lcarbonil-N-metil-amino) -3-nitro-anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxi carboni 1-2 -indolinona (139) 3-Z- [ 1- ( 4- (N-dime til aminometilcarbo il-N-met il-amino ) - 3-acet i lamino -ani lino) -1-fenil-met i len] -6- etoxicarboni 1-2- indo linona (140) 3-Z- [ 1- (4- (N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino) -3 -met i lsul fonil amino -ani lino) -1-fenil-meti 1 en ]-6-etoxicarbo-nil-2- indo linona (141) 3-Z- [ 1- ( 4- (N-dimetil aminometilcarbonil-N-me til- a ino) -3-ciano-anllino) -1- fenil-metilen] -6-etoxi carbonil -2 -indo linona (142) 3-Z- [ 1- ( 4- (N-dime til aminometilcarbo il-N-me ti 1-amino) -3-hidroxi-anilino) -1- fenil-metilen] -6-etoxi carboni 1-2 -indo -linona (143) 3-Z- [ 1- (4- (N-dimetil aminometilcarbonil-N-me ti 1-ami no) -3-metoxi-anilino) -1 -fenil-metilen] -6-etoxicarboni 1-2- indol inona (144) 3-Z- [ 1- (4- (N-dimetil aminometilcarboni 1-N-metil-amino) -3-etoxicarbonil-anilino ) -1-fenil-metilen]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (145) 3-Z-[l-(4- (N-dime ti laminóme til carbónil-N-me ti 1-amino ) -3-carboxi-anilino) -1- fenil-metilen] -6-etoxi carboni 1-2 -indo -linona (146) 3-Z- [ 1- ( 4- (N-dimetil aminometilcarbonil-N-met il-amino ) -/ * /* 3- carbamo i 1- ani lino ) -1-fenil-met i len] -6- etoxicarboni 1-2- in-do linona (147) 3-Z- [l-( 4- (N-dimetil aminometilcarbonil-N-me ti 1-ami no) - / * / * -3-cloro-anilino) -1- fenil-metilen] - 6- etoxi carbón i 1-2-indolinona (148) 3-Z-[l-(4- ( N-dime ti laminóme tile arbonil-N-met il-amino) -3-fluoro-anilino) -1- fenil-metilen] - 6-etoxicarbonil-2-indo-linona (149) 3-Z- [ 1- (4- (N-dimetil aminometilcarbonil-N-me ti 1-amino) - 3 -bromo -ani lino ) -1 -fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indo linona (150) 3-Z- [ 1- ( 4- (N-dimetilaminometilaarbonil-N-metil-amino ) -3 -me ti 1-anilino ) - 1 - fenil-met ilen ] - 6-etoxicarbonil-2-indolinona (151) 3 - Z- [ 1 - (4- (N-dimetilaminoraetilcarbonil-N-metil-amino) -3-trif luorometil-anilino) -1-fenil-me ti len] -6-etoxi carbonil- 2 -indo linona (152) 3-Z-[l-(4- (N-dimeti laminómeti Icarbonil-N-me ti 1-amino ) -3 , 5 -dibromo -ani lino ) -1- fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-in-dolinona (153) 3-Z- [ 1 - (4- (N-dimetilaminometilcarbonil-N-me til- amino ) -3 , 5 -di cloro -ani lino ) -1- fen i 1-met ilen] - 6-etoxicarbonil-2-in-dolinona (154) 3-Z-[l- (4- (dimetilaminometil) -3-amino-anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (155) 3-Z- [ 1- ( - ( dimetilaminometil) -3-ni troani 1 ino ) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (156) 3-Z- [1- (4- (dimetilaminometil) -3-acetilamino-anilino) -fenil-metilen]- 6- etoxi carboni 1-2-indolinona (157) 3-Z-[l-(4- (dimetilaminometil) -3-(metilsulfoni lamino ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxi carboni 1-2 -indo linona (158) 3-Z- [ 1 -( 4 -( dimetilaminometil )- 3-ciano-anilino ) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indo linona (159)3-Z-[l-(4- (dimetilaminometil ) -3-hidroxi-a ilino ) - 1 - fe nil-metilen]- 6-e toxi carboni 1-2-indolinona (160) 3-Z-[l-(4-(dimeti laminóme ti 1) -3-metoxi-anilino) -1- fenil-metilen] - 6- etoxicarboni 1-2-indolinona (161) 3-Z-[l-(4- (dimetilaminometil) -3-( etoxicarboni 1) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-e toxicarboni 1-2 -indo linona (162) 3-Z-[l-(4-( dimetila inometil ) -3-carboxi-anilino) -1- fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (163) 3-Z-[l-(4-( dime ti laminóme ti 1 ) - 3-carbamoil-anilino ) -1-fenil-metilen] - 6- e toxi c rboni 1 -2 -indo 1 inona (164) 3-Z-[l-(4-( di e tilaminome ti 1) -3-cloro-anilino) -1- fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indol inona (165) 3-Z-[l-(4-( dimetilaminometil ) -3- fluoro-anilino) -1- fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (166) _ 3-Z- [ 1- ( 4- (dimetilaminometil) -3-bromo-anilino) - 1- fenil-met i len] - 6-etoxicárbonil-2-i ndo 1 ino"na (167) 3-Z-[l-(4-( dime tila inome ti 1) -3-metil-anilino ) - 1- fe- i ni 1-met i len] -6- etoxicarboni 1-2-indolinona (163) 3-Z-[l-(4- (dimetilaminometil) -3-trifluorometil-anili no ) - 1- fenil-metilen]- 6-etoxicarboni 1-2 -indol inona (169) 3-Z-[l-(4-( dimetilaminometil ) -3 , 5 -dibromo • anilino) -1- fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indol inona (170) 3-Z-[l-(4-(dimeti laminómeti 1) -3, 5-dicloro-anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-índolinona (171)3-Z-[l-(4-(N-( (4-metil-piperazin-l-il) -metilcarbonil) -N-meti 1- amino ) -anilino) -1-fenil-me t i len] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (172) 3-Z- [1- (4- (N- (imidazo-1-il-metilcarbonil) -N-metil-ami-j no) -anilino) -1-f enil-metilen] -6-e toxi carboni 1-2- indo linona (173) 3-Z-[l-(4-(N-( ftalimido- 2- i 1-met i Icarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (174) 3-Z- [ 1- ( 4- (N-aminometilcarbonil-N-metil-amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6- etoxi carboni 1-2-indolinona (175) 3-Z- [ 1- ( 4 - (N-acetilaminometilcarbonil-N-met ilamino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (176) 3-Z-[l-(4- (N-metilsulfoni 1 aminome t i Icarboni 1-N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-etoxicarboni 1 -2 - indo 1inona (177) t 3-Z- [1- (4- (N- ( (N- ( 2 -me toxie t i 1 ) -N-metil-amino) -metil-carbonil) -N-metil-amino) -anilino) - 1 -fenil-met i len] -6-etoxi-carbonil-2-indol inona (178) 3-Z-[l-(4-(N-((N- ( 2 -dime ti laminoe ti 1 ) -N-metilamino ) -metilcarbonil) -N-metil-amino ) -anilino) - 1-fenil-metilen]-6-/*/*etoxicarbonil-2 -indolinona (179) 3-Z-[l-(4-(N-( (di-(2-hidroxietil) -amino) -metilcarb nil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarb ni 1-2 -indo linona (180) 3-Z-[l-(4- ( N-dime tilaminome ti Icarboni 1-N- et il-ami o ) -anilino) -metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (181) 3-Z-[l-(4- ( N-dime ti laminóme ti Icarboni 1-N- et il-amino ) -anilino) -etiliden] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (182) 3-Z- [ 1- ( 4- (N-dimetilaminometilcarbonil-N-met i 1- amino ) -anilino) -propi liden] -6-etoxicarbonil-2-indol inona (183) 3-Z-[l-(4-(N-dimet i laminómeti lcarbonil-N-metil-amino) -anilino) -butiliden] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (184) 3-Z-[l-(4-( dimetilaminometil ) -anilino) -met i len]- 6-e to-xicarboni 1-2 -indo linona (185) 3-Z- [1- (4- (dimeti laminóme t il) -anilino) -etiliden] -6-eto-xicarboni 1-2 -indolinona (186) 3-Z- [ 1- ( 4- (dimetilaminometil) -anilino) -prop i liden] -6-etox icarboni 1-2 -indo linona (187) 3-Z-[l-(4-( dimet i laminóme ti 1) -anilino) -butiliden] - 6- etoxicarboni 1-2 -indo linona (188) 3-Z- [1- (4- (N-diretilaminocarbonilme til- amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indo linona (189) 3-Z- [1- (4- (N- (3-dimetilamino-propil) -N-acetil-amino ) -i -anilino) -1 -fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2 -indo linona (190) 3-Z-[l-(4-( (imidazolidin-2~4-dion-5-iliden)-metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -_6-etoxicarbonil-2-indolinona (191) 3-Z- [ 1- ( 4- (N- ( ( 2 -dime t i 1 amino- e t i 1 ) -carbonil) -N-me ti 1-amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-etoxicarboni 1-2 -indolinona (192) 3-Z-[l-(4-(N- t erc-butoxi carbonil -aminome ti 1 ) -anilino ) -1-fenil-metilenil] - 6- etoxicarbóni 1-2-indolinona (193) 3-Z-[l-(4- ( 2 -oxo-pir rol idin- 1-il-metil) -anilino) -1-fenil-metilenil] - 6-e toxicarboni 1-2-indolinona (194) 3-Z-[l-(4- ( N- amino carboni lme ti l-N-metilsulfonil) -ami -no ) -anilino) -1-fenil-metilenil] - 6- etoxi carbonil -2 -inio linona (195) 3-Z-[l-(4- (N-cianomet il-N-meti lsul fonil) -amino ) -anilino) -1-fenil-metilenil] -6-etoxicarbonil- 2 -indo linona (196) 3-Z- [1- (4- (2- (imidazol-4-il) -etil) -anilino) -1-fenil-meti len] -6- etoxicarboni 1-2 -indol inona (197) 3-Z-[l-(4-( (2- (N-bencil-N-metil-amino) -etil) -N-met il-sulfonil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-etoxicarbonil-2- indolinona (198) 3-Z- [1- ( 4-ciclohexilamino-anilino ) -1-fenil-metilenil] - 6-e tox icarbonil -2 -indo linona (199) _ 3-Z- [ 1- ( 4- ( imidazol-1-il-metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-in'dolinona (200) T-ZT- [ 1- ( 4- ( imidazol-1-il-metil) -anilino) -1-feni 1-metil en] -6- etoxicarboni 1-2 -in.dolinona (201) 3-Z- [1- (N-me til-piperidin-4-il- amino) -1-fenil- etilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (202) 3-Z-[l-(4- (imidazol- 4- il-metil) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-e toxicarboni 1-2- indo linona (203) 3-Z-[l-(4-(( 4 -hidroxi -piper idin- 1-il) -metil) -anilino ) -1- fenil-met i len] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (204) 3-Z-[l-(4-( (4-metoxi-piperidin-l-il) -metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (205) 3-Z- [1- (4-bencil- anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicar-boni 1-2 -indol inona (206) 3-Z- [1- (4- (N- (3-trifluoroacetilamino-propil) - N-met i 1- sul fonil- amino) -ani lino) -1- fenil-met i len] -6- e toxicarboni 1-2 -indol inona (207) 3-Z- [1- (4- (4-terc-butoxicarbonil-piperazin-l- 5 il-metil) -anilino) -1- fenil-metilen] -6-etoxicarbonil- 2-indolinona (208) 3-Z-[l-(4- (1-metil -imidazol- 2-il) -anilino) -1-? fenil-metilen] - 6- etoxi carboni 1-2 -indolinona (209) 3-Z- [1- (4- (1-metil- imidazol-2-il)- anili o )-l- 10 fenil-metilen] -6-e tox icarboni 1-2- indo linona (210) 3-Z-[l-(4-(N- (2 -dime ti lamino- etil) -N- e t i lsul foni 1-ami-no ) - 3-amino-ani lino ) -1-fenil- . metilen] -6-etoxicarbonil-2-indo-linona (211) 3 -Z- [1- (4- ((3- (N-bencil-N-metil-amino) - 15 propil) -N-metil-sulfonil- amino ) -1-fenil-metilen] - 6- etoxicarbonil-2-indolinona (212) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dime til amiño-etil) -N-acetil- amino ) -ani-lino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil- 2-indolinona 20 (213) 3-Z- [1- (4- (N- ( 2 -dime t ilamino-etil ) -N-butiril- amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2- indo 1 inana (214) 3-Z-[l-(4-(N- (2 -dimetil amino-etil) -N- isobut iril- ami o ) -anil ino) -1-fenil-metilen] - 6- 25 et exicarbonil-2 - indo 1 inona (215) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dime til amino-etil) -N-benzoil- a inoí-anilino) -1-fenil-metilen] - 6-etoxicarboni 1 -2 - indo 1 inona (216) 3-Z-[l-(4-(N- (2 -dimet ilamino-etil) -N-acetil-'-> amino ) -3 -ami no -anilino ) -1-fenil-metilen] -6- e toxicarboni 1-2-indolinona (217) 3-Z-[l-(4-(4-hidroximetil-piperidin-l-il- metil) -anilino) - 1- fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2- indolinana (218) 3-Z- [ 1- (4- (2- ( 4 -hidroxi-piper idin- 1-il ) -etil) - anilino) -1- feni 1-met ilen] -6-etoxicarbonil-2- indolinana (219) 3-Z-[l-(4-(N- (2-dimetilamino-etil) -N- propilsulfonil-amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6- etoxicarbonil-2-indolinona (220) 3-Z- [l-( 4- (N-( 2-dime til amino-etil ) -N- butil sulfonil-amino ) -ani lino) -1 -fenil-metilen] - 6- etoxicarbonil-2-indolinana (221) 3-Z- [l-( 4- (N- (2-dime til amino-etil) -N- fenilsulfonil-amino) -anilino) -1- fenil-metilen] - 6- etoxicarbonil-2-indolinona (222) 3-Z-[l-(4-(N- ( 2 -dime t i 1 amino - e t i 1 ) -N- bencilsulfoni 1- amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6- e toxi carboni 1-2 -indol inona (223) 3-Z-[l-(4-( (?mídazolidin-2,4-dion-5-il)- etil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (224) 3-Z- [ 1- (4- ( (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indo 1 inona (225) 3-Z-[l-(4- (ciclohexilil-metil) -anilino) -1-fenil-metilen]-6-etoxicarbonil-2-indolinana (226) 3-Z- [1- (4- (ciclohexil-carbonil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (227) 3-2- [1- (4 -diet ilaminome t il-ani lino ) -1-fenil-metilen] - 6-e toxicarboní 1 -2 -indolinana (228) 3-Z-[l- (4- (N- (n-hexil) -N-metil-aminometil) -anilino) -1- fenil -metilen] -6-etoxicarbonil-2-indalinona (229) 3-Z-[l-(4-(N- ( 2 -dimeti 1 amino- eti 1 ) -N- (furan-2-carbonil) -amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-etoxicarbonil-2- indolinona (230) 3-Z-[l-(4-(N- (2-dimet ilamino-etil) -N- (2-metoxibenzoil) -amino) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-etoxicarboni 1-2 -indo linona (231) 3-Z-[l-(4-(N- (2- dimet i lamino -etil) -N- (piridin-3-carbonil) -amino) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-etoxicarbonil-2-indolinana (232) 3-Z-[l-(4-(N- ( 2 -dime ti lamino-e til ) -N- (fenilacetil ) -amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-etoxicarbonil-2-indolinona (233) 3-Z- [1- (4- (imidazol-2-il) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2 -indo linona (234) 3-Z-[l-(4-( 1-e til- imida zol-2-il) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinana (235) 3-Z- [1- (4- (l-bencil-imidazol-2-il) -anilino) -1-feni 1-met i len] -6- etoxi carboni 1-2 -indo linona (236) 3-Z- [ 1- ( 4- (N- ( 2 -dime ti lamino- et i 1 ) -N- (isopropilsulfonil) -amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinana (237) 3-Z-[l-(4-(N-( (4-bencil-piperazin-l-il)- e ti Icarbonil ) -N-me ti 1-amino -ani 1 ino ) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2- indolinona (238) 3-Z- [1- (4- (N- (pirroli din- 1-il-metilcarbonil) -N-metil- amino-anilino) -1- fenil-metilen] - 6-e toxi carboni 1-2 -indol inona (239) 3-Z-[l-(4-(N- ( 2-dime tilamino -etil ) -N-acetil-amino) -3-bromo-anilino) -1-fenil-metilen] -6-e toxicarboni 1-2-indolinona (240) 3-Z-[l-(4-( 5 -met il-imidazo 1- 4-il) -anilino) -1-fenil-meti len] -6-etoxicarbonil-2- indo linona (241) 3-Z- [ 1- (4- (N- ( (2-dimetil amino-etil) -carbonil) -N-isopropil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-etexicarboni 1-2 -indo linona (242) 3-Z-[l-(4- (N-'( (2-dime til ami no -etil) -carbonil) -N-bencil -amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-e toxi carbonll -2 -indolinona (243) 3-Z- [ 1- (4- (N-butil-N-terc-butoxicarbonil-aminometil ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-e toxi carbonil-2 -indolinona (244) 3-Z- [ 1- (4- (N- ( ( N-aminocarboni Ime t i 1 -N-me t i 1 -amino) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-feni 1-met i len] -6- etoxi carboni 1-2-indo linona (245) 3-Z-[l-(4-(N-( (N-bencil-N-metil-amino) -metilcarbonil ) -N-metil-amino ) -anilino) -1- fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolin ana (246) 3-Z: [1- (4- (N- (di- (2-metoxietil) -amino) • metilcarbonil) -N-meti 1- amino ) -anilino) -1-fenil-meti len ]-6-etoxicarbonil-2-indol inona (247) 3-Z-[l-(4-(N-( (2- (4-terc-butoxicarbonil piperazin-l-il) -etil) -carbonil) -N-meti 1- amino ) -anilino) -1- feni 1-met i len] - 6-e tox i carboni 1-2-indolinana (248) 3-Z-[l-(4-(N-((2-(piperidin-l-il)-etil)' carbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6- etoxicarboni 1-2- indo 1 inona (249) 3-Z-[l-(4-(N-((2- (N-bencil-N-metil-amino) - etil) -carbonil) -N-metil-amino ) -anilino) -1-fenil- m etilen ]' -6-etoxicarboni 1-2 -indo linana (250) 3-Z-[l-(4- (N-dime til aminome til carboni 1-N-i isopropil- amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6- etoxi carboni 1-2 -indo linona (251) 3-Z-[l-(4-(N- (piperidin- 1-il-met ilcarbonil) -N- isopropi 1- amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6- e toxi carboni 1-2- indo 1 inona (252) 3-Z- [ 1- '( 4- (N- ( ( 4 - t erc-butox i carboni 1 - piperazin-l-il) -metilcarbonil) -N-isopropil-amino) - anilino) -1 -fenil-metilen] - 6-e tox i carboni 1-2- indolinana (253) " 3-Z- [1- (4- (N- ( (N-bencil-N-metil-amino) - metilcarbonil) -N-bencil -amino ) -anilino) -1-fenilmetilen] -6- etoxicarboni 1-2- indolinona (254) 3-Z- [l-( 4- (N-dime til aminometilcarbonil-N- bencil- amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6- e toxi carboni 1-2 -indolinona (255) 3-Z- [ 1- ( 4- (N- ( piper idin- 1 - i 1-met i Icarboni 1 ) -N- bencil- amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6- etoxicarboni 1-2- indol inona (256) 3-Z-[l-(4-(l,2, 4 - 1r iazo 1-2 -il-meti 1 ) -anilino) - 1 -fenil-metilen] - 6- etoxi carboni 1-2 -indo linona (257) 3-Z-[l-(4-(l,2, 3 -triazo 1 -2 - il-metil ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (258) 3-Z- [ 1- (4- (1,2, 3-triazol-l-il-metil) -anilino) -1- fenil -meti len ] -6-etoxicarboni 1-2 -indo linana (259) 3-Z- [ 1- (4- ( ( N-aminócarbonilme t il -N-me t i 1-amino) -metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarboni 1-2- indo linona (260) 3-Z- [ 1- (4- ( (di- (2-metoxi-etil) -amino) -metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (261) 3-Z-[l-(4-( (di- (2-hidroxi-etil) -amino) -metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indo 1 inona (262) 3-Z-[l-(4-( (N-e toxic arbonilmet il-N-met il-amino) -metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxi carboni 1-2- indol inana (263) 3-Z-[l-(4- ( a zet idin- 1-il-metil) -anilino) -1-fenil- etilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (264) 3-Z- [1- (4- (N-propil-N-terc-butoxicarbon.il-aminometil) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-etoxi carboni 1-2 -indo linona (265) 3-Z-[l-(4-(N-(2- ( 2 -me toxi -etoxi ) -etil) -N-metilamino) -metil) - a ilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarboni 1-2 -indo linona (266) 3-Z-[l-(4-( (N-terc-butoxicarbonil-3-amino-propil ) -N-metil-amino ) -metil) -anilino) -1-fenil-metilen]-6-etoxicarbonil-2-indolinana (267) 3-Z-[l-(4-( (N-meti Icar tama il-metil) -N-meti lamino ) -metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarboni 1-2- indo linana (268) 3-Z-[l-(4-( (N- ( dime t i 1 carbamo i 1 -me t i 1 ) -N-metilamino) -metil) -anilino) -1- fenil-metilen] -6-etoxicarbonil- 2- indo linana (269) 3-Z- [ 1- ( 4- ( ( N-p rop i 1 -N-me t i 1- amino -me t i 1 ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (270) 3-Z- [ 1- ( 4- ( (N- (2-dimetilamino-etil) -N-metilamino) -metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarboni 1-2- indo 1 inona (271) 3-Z-[l-(4-((N- (3-dimeti lamino-propil) -N-metilamino ) -metil) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-etoxi carboni 1-2 -indol inona (272) 3-Z- [1- (4- (N- (2-metoxi-etil) -N-metil-amino) -metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (273) 3-Z- [ 1- (4- ( (N- (2-hidroxi-etil) -N-metil-amino) • metil) -anilino) -1- fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (274) 3-Z-[l-(4-((N- ( dioxo lan- 2 -i 1-me ti 1 ) -N-metilamino) -metil) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-etoxicarboni 1-2 -indo linona (275) 3-Z-[l-(4- (3-oxo-piperazin-l-il-metil) • anilino)-!- feni 1-meti i e ] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (276) 3-Z- [1- (4- (N- (piperazin- 1-il-metilcarbonil) -N-i soprop i 1-amino ) -ani lino) -1- fenil-metilen] -6-etoxi carboni 1-2 -indo linana (277) 3-Z- [1- (4- (N- ( (2- (piperazin-l-il) -etil) -carbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1- fenil-metilen ] -6-etoxicarboni 1-2 -indo linona (278) 3-Z-I1- (4- ( (N- (3-amino-propil) -N-metil-amino) -metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona (279) 3-Z- [l-( 4- (N-( 3-metil a ino-propil) -N-met ilsulfonil-amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-e toxi carboni 1-2- indol inana (280) 3-Z- [1- (4-ureidometil-anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinana (281) 3-Z- [l-( 4 -guanidinometil-anilino)-l- fenil-met ilen]- 6-etoxi carboni 1-2 -indolinona (282) 3-Z-[l-(4- (N-me t ilsul foni 1- aminome til) -anilino) -1- fenil-metilen] -6-etoxi carboni 1-2-indolinona (283) 3-Z-[l-(4-(4-benzoil-piperazin-l-il-metil)-anilino) -1- feni 1-met i len] -6-etoxi carboni 1-2-indolinana (284) 3-Z-[l-(4-( (N- ( 3-acet i lamino -prop i 1 ) -N-metil-amino) -metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinana (285) 3-Z- [ 1- (4- ( (N- (3-metilsulfonilamino-propil) -N-metil-amino) -metil) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-e toxi carboni 1-2 -indolinona (286) 3-Z- [ 1- ( 4- ( ( N- carboxime t i 1 -N-me t i 1 - amino ) -metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinana (287) 3-Z- (1-anilino -1-fenil-metilen) -6-metoxicarbonil-2-indolinona (288) 3-Z- [1- (4-nitro-anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxi-carbonil-2- indo linana (289) 3-Z- [l-(4-fluoro- anilino) -1-fenil-me tilen] -6-metoxi-carboni 1-2- indo 1 inona (290) 3-Z- [1- (4-cloro-anilino) - 1 - fenil-met i len ] -6-me toxi-carboni 1 -2 -indolinona (291) 3-Z- [ 1- ( 4 -bromo -ani lino) -1-fenil-metilen] - 6-me toxi -carboni 1-2 -indolinona (292) 3-Z- [ 1- (4-yodo-anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona (293) 3-Z- [1- (4-ciano-anilino) -1-fenil-metilen] -6-me tox i -carboni 1-2 -indo linona (294) 3-Z- [1- (4-carboxi-anilino) -1- fenil-metilen] -6-metoxi- carboni 1-2 -indol inona (295) 3-Z- [ 1- ( 4 -me toxi-anilino )- 1 -fenil-met ilen ]- 6-metoxi -carboni 1-2 -indo linana (296) 3-Z- [1- (4-etoxi-anilino) -1- fenil-metilen] - 6-metoxi-carbonil-2-indo linona (297) 3-Z- [1- (4-trifluorometilo-anilino) -1-fenil-metilen] - 6-metoxicarbonil-2-indolinana (298) 3-Z-[l- (4-metilmercapto-anilino) -1-fenil' metilen] -6-metoxicarboni 1-2- indol inona (299) 3-Z- [ 1- (4- (isopropil aminometil) -anilino) -i fenil-metilen] - 6-me toxicarboni 1-2 -indol inona (300) 3-Z- [ 1- (4- (anilinometil) -anilino) -1-fenilmetilen ]-6-metoxicarboni 1-2 -indo linona (301) 3-Z- [1- (4- (isobuti laminóme ti 1) -anilino) - 1 -fenil-metilen] - 6-me toxi carboni 1-2 -indol inona (302) 3-Z-[l-(4-( c i clodexi laminóme ti 1) -anilino) -i feni 1-met i len] -6-metoxicarbonil-2- indo linana (303) 3-Z-[l-(4- (bencil aminometil ) -anilino) -i fenilmet ilen] - 6-me toxi carboni 1-2 -indo linana (304) 3-Z-[l-(4-( (N-me til-N-propil- amino) -metil)-anilino ) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona (305) 3-Z-[l-(4-( ( N- isopropil-N-me til- amino) -metil) -anilino) - 1 - feni 1-met ilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona (306) 3-Z-[l-(4-( (N-etil-N-propi 1-ami no) -metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indo linana (307) 3-Z-[l-(4-( (N-e t i l-N- i sopropi 1-amino ) -metil ) • anilino) -1-fenil-metilen] - 6-me toxi carboni 1-2-indolinona (308) 3-Z- [ 1- ( 4- (dipropilaminometil ) -anilino) -i fenil-met i len] -6-metoxi carboni 1-2-indolinona (309) 3-Z-[l-(4-( di isopropil ami nometil ) -anilino) -1 fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2 -indo linana (310) 3-Z-[l-(4-( (N-bencil-N-etil- amino) -metil) anil ino ) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinana (311) _ 3-Z- [ 1 - ( 4- ( dibencilaminome t i 1 ) -ani lino ) - 1 • fenil-met i len ] -6-metoxicarboni 1-2 -indol inona (312) 3-Z-[l-(4-(3, 6-dihidro-2H-pir idin- 1-il-metil) • anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indo 1 inona (313) 3-Z-[l-(4-(3, 5- dimet i 1 -piper idin- 1-il-metil) anilino) -1- fenil-metilen] -6-me toxi carboni 1-2-indolinana (314) 3-Z-[l-(4- (azepan- 1-il-metil) -anilino) -1-fenil-meti len ] -6-metoxicarboni 1-2 -indo linona (315) 3-Z-[l-(4- (2 -ami no -etil) -anilino) -1-fenil-me ti len] -6-me tox i carboni 1-2 -indol inona (316) 3-Z- [ 1- ( 4- ( 2-metilamino-etil ) -anilino ) -1-fenil-me tilen] - 6-me toxi carboni 1-2 -indo linona (317) 3-Z- [1- (4- (2-etil amino-etil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxi carboni 1-2 -indol inona (318) 3-Z-[l-(4-( 2 -dimet ilamino-etil ) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-me toxicarbonil -2 -indolinona (319) 3-Z-[l- (4- (2-dietil amino-etil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2 -indolinona (320) 3-Z- [1- (4- (2-piperidin-l-il-etil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarboni 1-2- indolinona (321) 3-Z- [ 1- (4- (2-acetilamino-etil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metox icarboni 1-2- indo linana (322) 3-Z-[l-(4- (3-amino-propil) - anilino ) -1-fenil- eti 1 en] -6-metoxicarboni 1-2 -indol inona (323) 3-Z- [1- (4- (3-dimetilamino-propil) -anilino) - 1 -fenil-metilen] -6 -me tox i carboni 1-2 -indo linona (324) 3-Z-[l-(4- (N-aminomet i Icarboni 1-N-met ilamino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indo linona (325) 3-Z- [1- (4- (N-etil aminometilcarbonil-N-me t ilamino ) -anilino) -1- fenil-metilen] -6-raetoxicarbonil-2-indolinona (326) 3-Z-[l-(4- ( N-die ti laminóme ti Icarboni 1-N-me ti 1-ami o ) -ani lino) - 1 - feni 1-metil en] -6-metoxi carboni 1-2 -indolinana (327) 3-Z-[l-(4- (N- diprop i 1 aminometi Icarboni 1-N-metil-amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6- e toxicarboni 1-2 - indolinona (328) 3-Z- [ 1- (4- (N- ( ( N- e t i 1 -N-me t i 1 - amino ) -me tilcarbonil-N-met il-amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-me toxicarboni 1-2 -indol inona (329) 3-Z-[l-(4-(N-( (N-etil-N-propil-amino)-metilcarbonil-N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxi carboni 1-2 -indolinana (330) 3-Z- [l-( 4- (N-( (N-me til-N-prop il-amino) -metilcarbonil-N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-meti len] -6-me toxicarboni 1-2 -indo linona (331) 3-Z-[l-(4- (N-dime ti laminóme ti learboni 1 -N- e t i 1-amino) -anilino) -1- fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indol inona (332) 3-Z- [ 1- (4- (N-dime til aminometilcarbonil-N-propil-amino) -anil ino ) -1-fenil-metilen] -6- e toxicarboni 1-2- indo linona (333) 3-Z- [l-( 4- (N-dime til aminometilcarbonil-N-but il-a ino ) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-metoxi carboni 1-2 -indo linana (334) 3-Z- [ 1- ( 4- (N- ( 2 - amino-et i Icarboni 1 ) -N-metil-amino ) -anilino) -1 -fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona (335) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dietilamino-etilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-me toxicarboni 1-2 -indo linona (336) 3-Z- [ 1- ( 4- (N-acetil-N- (2-amincetil) -amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona_ (337) 3-Z- [1- (4- (N-acetil-N- ( 2-me tilamino-e t i 1 ) -amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona (338) 3-"Z- [1- (4- (N-acetil-N- (3-metilammo-propil) -amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6 -me toxicarboni 1-2-indo linona (339) 3-Z- [1- (4- (N-acétil-N- (2-piperidin-l-il-etil) -amino) -ani lino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinana (340) 3-Z- [1- (4- (N-acetil-N- ( ami no carbóni lme til ) -amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona (341) 3-Z- [1- ( 4- (N-acetil-N- (piperi din-l -ilcarboni Ime til ) -amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indo linona (342) 3-Z- [1- (4- (N-metil-N- (aminacarbonil) -amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona (343) 3-Z-[l-(4- (N-metil-N- (metilaminocarbonil) -amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona (344) 3-Z- [ 1- ( 4- (N-met i l-N- ( dime t i 1 aminocarboni 1 ) -amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinana (345) 3-Z- [ 1- (4- (N-metil-N- (piperidin-1-il-carbonil) -amino) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-me toxicarbonil-2-indolinona (346) 3-Z- [1- ( 4- (N- (2-etil amino-etil) -N-me t i 1 sul fonil -amino ) -anilino) -1- feni 1-metilen] - 6-metoxicarbonil-2- indolinana (347) 3-Z- [1- (4- (N-(2-dietil amino-etil )-N-metilsul fonil-amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indo linana (348) 3-Z-[l-(4-(N-(2-pirrolidin-l-il-etil)-N- etilsulfonil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona (349) 3-Z-[l-(4-(N-(2-piperidin-l-il-etil)-N-met ilsulfonil-amino ) -anilino) -1-fenil metilen] - 6-metoxicarbonil-2- indo 1 inona (350) 3-Z-[l-(4-(N-(2-piperazin-l-il-etil)-N-metilsulfoni 1-a i no ) -ani lino ) -1-fenil-metilen] - 6-metoxi carboni 1-2 -indo linona (351) 3-Z-[l-(4-(N-(2- ( 4 -mor folin- 1- il ) -etil) -N-metilsulfonil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona (352) 3-Z- [1- (4- (N- ( e t i laminocarboni lme t i 1 ) -N-metilsul fonil-amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-metoxicarbonil-2- indol inona (353) 3-Z-[l-(4-(N- ( di e t i 1 aminocarboni lme t i 1 ) -N-metilsul fonil-amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-me toxicarbonil-2-indolinona (354) 3-Z-[l-(4-(N- ( p i r ro 1 idin- 1 - i 1 - carboni lme t i 1 ) -N-metil-sul fonil-amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6- etoxi carboni 1-2 -indol inona (355) 3-Z-[l-(4-(N- ( p iper i din- 1-il- carbonilmet il) -N-metil-sulfonil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-me toxi carboni 1-2 -indo linona (356) 3-Z- [1- (4- (N- (piperazin-1-il-carbonilmetil) -N-metil-sul fonil-amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6- e toxicarboni 1-2 -indo 1 ina a (357) 3-Z-[l-(4-(N-( (mortalin-4-il) -carbonil etil) -N-met il-sulfoni 1- amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona (358) 3-Z- [ 1- (4- (2-dimetil amino-etoxi) -anilino) - 1-fenil-metilen] - 6-me toxi carboni 1 -2 -indo linona (359) 3-Z- [1- (4- (3-dimetilamino-propoxi) -anilino) -1 -fenil-metilen] - 6-me toxi carboni 1-2 -indolina a (360) -Z- [ 1 - ( 4 - ( aminocarbonilme t i 1 ) -ani lino ) - 1 -feni 1-me tilen] -6 -me tox i carboni 1-2 -indo linona (361) 3-Z- [ 1- ( 4- (2-aminocarbonil-etil) -anilino) -1-fenil-metil en ]-6-metox i carboni 1-2 -indo linona (362) 3-Z- [l-( 4- (piridin-2-il)- anilino ) -1-fenil-met i 1 en ] -6-metoxicarboni 1-2 -indolinona (363) 3-Z-[l- (4- (piridin-3-il) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxi carboni 1-2-indolinana (364) 3-Z-[l-(4-( (N-fenet il-N-me ti 1-amino) -metil) -anil ino) -i -feni 1-met i len] -6-metoxi carboni 1-2-indolinona (365) 3-Z-[l-(4- (N- acet il-N-met il-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-me toxicarbonil-2 -indolinona (366) " "" 3-Z- [ 1- (4- (N-etilcarbonil-N- (dimetilaminacarbonil-met il ) -amino) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-me toxi carbonil-2-indolinona 3D0 (367) 3-Z-[l-(4-(N-metil-N-metilsulfonil-amino)-anilino) -feni 1-me tilen] -6-me toxi carboni 1-2-indolinona (368) 3-Z-[l-(4-carboximeti - anilino) -1-fenil-metilen] - 6-me toxicarboni 1-2 -indolinona (369) 3-Z- [ 1- ( 4 -car tamo ilmetil- ani lino ) -1- fenilme ti len] -6-metoxicarbonil-2-indo linana (370) 3-Z-[l-(4-dimeti Icarbamo i lmetil-anilino) -i fenil-metilen] - 6-me tox i carboni 1-2 -indolinana (371) 3-Z- [ 1- ( 4- tetrazol-5-il-anilino )- 1- fenil-met i len] -6-me tox i carboni 1-2 -indo linana (372) 3-Z- [l-( 4- (piperidin- 1-il-metil-anilino ) -me ti len] -6-me toxi carboni 1-2 -indo linona (373) 3-Z-[l-(4- (piperidin- 1-il-metil) -anilino) -etiliden] -6-me toxicarboni 1-2 -indolinana (374) 3-Z- [ 1 - (4- (piperidin-1-il-metil) -anilino) • propiliden] - 6-me toxicarboni 1-2 -indo linona (375) 3-Z-[l-(4-(piperidin- 1-il-metil ) -anilino) -but i liden] -6-metox i carboni 1-2 -indol inona (376) 3-Z- [1- (4- (N- ( 3 -dime t ilamino-propi 1 ) -N-acetil-amino) -anilino) -metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinana (377) 3-Z-[l-(4-(N- ( 3 - dime t i 1 amino -prop i 1 ) -N- acetilamino ) -anilino) -etiliden] -6-metoxicarbonil-2-indolinona (378) 3-Z-[l-(4-(N-( 3 - dime t ilamino -prop i 1) -N-ace t ilamino) -anilino) -propiliden] - 6-me toxicarboni 1 -2 -indo 1 inana (379) 3-Z- [l-( 4- (N-( 3-dime til amino-propil) -N-acetil-amino ) -ani lino) -butiliden] -6-me toxi carboni 1-2-indolinona (380) 3-Z-[l-(4-(N- (2 -dimet ilamino-etil) -N-metilsulfonil-amino) -anilino) -metilen] -6-metoxicarboni 1-2 -indo linona (381) 3-Z- [ 1- (4- (N- ( 2 -dime ti lamino-e til ) -N-metilsulfoni 1-ami no ) -anilino) -etiliden] - 6- e toxic arbonil-2-indo 1 inona (382) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetil amino-etil) -N-metilsulfonil-amino) -anilino) -propiliden] - 6-me toxi carbonil-2-indo linana (383) " 3-Z- [ 1- (4- (N- ( 2 -dime t i 1 amino - e t i 1 ) -N- et ilsul fonil-amino ) -anilino) -butiliden] -6-me toxicarboni 1-2 -indo linona (384) 3-Z- [ 1 - (4-tetrazol-5-il-anilino) -metilen] -6-me toxi-carbonil-2-indolinona (385) 3-Z- [ 1- ( 4-tetrazol-5-il-anilino) -etiliden]- 6- e to^i -carbonil-2-indolinona (386) 3-Z- [ 1- ( 4 - 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6-metoxicarbonil-2-indolinona (397) 3-Z- [1- (4- (N- (4-cloro-bencil) -N-metil-aminometil) -anilino) -1-meti 1-meti len] -ß-metoxicarbonil-2-indolinana (398) 3-Z- [1- (4- (N- (4-metilbencil) -N-me til- amino-metil) -anilino) -1-metil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indol inana (399) 3-Z-[l-(4-(N-(4-fluoro-bencil) -N-metil-amino-metil) -anilino) -1-meti 1-met ilen] -6-metoxicarbonil-2-indo 1 inona (400) 3-Z- [ 1- ( 4- (N- ( 4 -bromo -benci 1 ) -N-met il-a ino-metil) -anilino) -1-metil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinoná (401") 3-Z- [1- (4- (N- (3-dimetilamino-propionil) -N-dimetilamino-carbonilmetil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-me toxicarbo-nil -2 -indolinona (402) 3-Z- [1- (4- (N- (4-dime til amino-butiril) -N-dime t ilamino -carboni lme t il-amino ) -anilino) -1-fenil-meti len ] -6-metoxicarboni 1-2 -indo linona (403) 3-Z-[l-(4- (N-dimet ilaminocarboni lme ti l-N- (2-dimetilamino-etilsul fonil) -amino ) -anilino) -1-fenil-met i lenj- 6-me tox i -carboni 1-2 -indo linona (404) 3-Z- [1- (4- (N-dimetil aminocarboni Imetil-N- ( 3-dime ti lamino-propi lsul fonil ) -amino) -anilino) -1-feni 1-meti len] -6-me toxi -carbonil -2 -indol inana (405) 3-Z-[l-(4-((2-hidroxi-etil) -amino-metil) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6 -metox icarboni 1-2-indo 1 inona (406) 3-Z- [ 1- ( 4- ((2-metoxi-etil)- amino-metil ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indol inona (407) 3-Z-[l-(4-((2-dimeti lamino-e ti 1) -amino-metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinana '"I (408) 3-Z- [ 1- ( 4- ( ( 3-dimet i lamino-propi 1 ) -aminometil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2~ indolinona (409) 3-Z-[l-(4-( (N-terc-butoxicarbonil-2- aminoetil) -amino-metil) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-me toxí carboni 1 - 2 - indo 1 inona (410) 3-Z-[l-(4-( (N-terc-butoxicarbonil- 3 - ami no -propil) -amino-metil) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-metoxi carboni 1-2 -indo- linana (411) 3-Z- [1- (4- ((2- amino-etil) -amino-metil) -añil ino ) -1- fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona (412) 3-Z-[l-(4-( ( 2 -ami no -propil ) -amino-metil ) -anilino) - 1- feni 1-metilen] -6-metoxicarboni 1-2 -indolinona (413) 3-Z- [1- (4- ( (2-acetil amino-etil) -amino-metil) -anilino) -1-fenil-metílen] -6-metoxicarbonil-2-indolinana (414) 3-Z- [ 1- ( 4- ( ( 3 -ace ti lamino-propil ) -aminometil) -anilino) -1-feni 1-me tilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona (415) 3-Z- [1- (4- ( (2-metilsulfonil amino-etil) -aminometil) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-me toxi carboni 1 -2-indolinana (416) 3-Z- [ 1- { 4- (( 3-metilsulfonilamino-propil ) -amino-me ti 1) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2 -indolinona (417) 3-Z- [1- (4- (N- (N-terc-butoxicarbonil-2- aminoetil) -N-metil-amino-metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metox i carboni 1-2 -indo linana (418) 3-Z- [l-( 4- (N- (2- amino-etil) -N-me til- aminometil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indo 1 inana (419) 3-Z-[l-(4-(N- (2-acetilamino-etil) -N-met i 1-amino-metil) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-me toxi carbón i 1-2 -indo linana (420) 3-Z-[l-(4-(N- (2-metilsulfonilamino-etil) -N-met i 1-amino -metil ) -anilino) -1 -fenil-metilen] - 6-metoxi carboni 1-2 -indo linona (421) 3-Z- [1- (4- (carboximetil-amino-metil) -anilino) -l-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (422) 3 - Z - [1- (4- (etoxicarbonilmetil-amino-metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona (423) 3-Z-[l-(4-( carbamoilmetil-amino-metil ) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-me toxicarboni 1-2 -indol inona (424) 3-Z-[l-(4- ( dimet ile arbamo i 1-me ti 1-amino-metil) -anilino) - 1-feni 1-meti len] -6-metoxi carbonil -2-indo 1 inona (425) 3-Z- [1- (4- (metilcarbamoil-metil-amino-metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indol inona (426) 3-Z- [ 1- (4- ( N-dime t i 1 aminome t i Icarboni 1 -N-metil-amino) -3-amino-anilino) -1-fenil-metilen] - 6-me toxicarboni 1-2 -indo linana (427) 3-Z-[l-(4- ( N-dimeti laminóme ti Icarboni 1-N-metil-amino) -3-nitro-anilino) -1-fenil-metilen] -6-me toxicarbonil-2-indolinona (428) 3-Z- [ 1- ( 4- (N-dimetil aminometilcarbonil-N-me ti 1-amino ) - 3 -ace t i lamino -ani 1 ino) -1-fenil- e ti len] -6-me toxi carbonil-2- indolinona (429) 3-Z- [ 1- (4- (N-dimetil aminometilcarbonil-N-metil-amino) -3-metilsulfonilamino-anilino) -1-fenil- e til en] -6-metoxicarbonil-2- indolinana (430) 3-Z- [ 1- ( 4- (N-dime til aminome tilcarbonil-N-metil-amino ) -3-ciano-anilino) -1-fenil-metilen] - 6-metoxicarboni 1-2 -indo linona (431) 3-Z- [ 1- (4- (N-dime til aminome tilcarbonil-N-metil-amino ) -3-hidroxi-anilino) -1- fenil-metilen] - 6-me tox icarbonil -2- indolinona (432) 3-Z- [ 1- ( 4- ( N-dime t i 1 aminome t i 1 carboni 1-N-met il-amino ) -3-metoxi-anilino) -1 -fenil-metilen] - 6-me toxi carboni 1-2- indolinona (433) 3-Z- [ 1- ( 4- (N-dimetil aminometilcarbonil-N-metil- amino ) -3-etoxicarbonil-anilino) -1-fenil-metilen]- 6-me toxicarboni 1-2-indol i ana (434) ~ 3-Z- [ 1- ( 4- (N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino) -3-carboxi-anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxi carbonil -2-indol inana (435) 3-Z-[l-(4- ( N-dime ti lamínorne ti Icarboni l-N-metil-amino) -3 -carbamoil -ani lino ) -1- fenil-metilen] - 6-metoxicarbonil-2-indolinona (436) 3-Z-[l-(4- (N-dimeti laminóme ti Icarboni 1-N- etil- amino) -3-cloro-anilino) -1-fenil-metilen] - 6-metoxi carboni 1-2- indo linona (437) 3-Z-[l-(4- (N- dime tilaminome ti Icarbon i 1-N-metil- amino) -3-fluoro-anilino) -1-feni 1-me tilen ] - 6- e toxi carboni 1 -2- indo 1 inana (438) 3-Z- [ 1 - (4- (N-dimetil aminometilcarbonil-N-metil-amino) -3-bromo-anilino) - 1 - feni 1-me tilen ] - 6-me toxi carboni 1-2 -indo linona (439) 3-Z-[l- (4- (N-dimeti laminóme ti lcarbonil-N-metil-amino) -3-metil-anilino) -1-fenil-metilen] - 6-metoxicarbonil-2 -indo linona (440) 3-Z- [ 1- ( 4- (N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino) -3-trifluorometil-anilino) -1-fenil- etilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona (441) 3-Z- [ 1- ( 4- (N-dimetil aminometilcarbonil-N-met il-amino) -3, 5-dibromo-anilino) -1-f enil-metilen] -6-me toxi carboni 1 -2 - indo linana (442) 3-Z-[l-(4- (N- dimet i laminóme ti 1 carboni 1-N- et il-amino) -3, 5 -di cloro -ani lino ) -1-fenil-metilen] -6-me toxicarboni 1-2 -in-do linona (443) 3-Z-[l-(4-( dime tilaminome ti 1 ) - 3 -amino-anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona (444) 3-Z- [1- (4- (dimetilaminometil) -3-nitro-anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxí carboni 1-2-indol inona (445) 3-Z-[l- (4- (dimetilaminometil) - 3 -acet ilamino -a i lino ) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinana (446) 3-Z- l- (4- (dí etilami nometil) -3-metilsulfonilamino-anilino) -1-fenil-metilen] -6-me toxicarboni 1-2 -indo linona (447) 3-Z-[l-(4- (dimetilaminometil ) -3-ciano-anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona (448) 3-Z- [ 1- ( 4- (dimetilaminometil ) - 3 -hi drox i -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indo linana (449) 3-Z-[l- (4- (dimetilaminometil) -3-metoxi-anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinana (450) 3-Z-[l-(4- (dimetilaminometil ) -3 -etoxicarboni 1-anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona (451) 3-Z-[l-(4-(dimeti laminóme ti 1) -3-carboxi-anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinana (452) 3- Z - [ 1 - (4- (dimetilaminometil) -3-carbamoil-anilino) -1 -fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indol inona 31O (453) 3-Z- [ 1- ( 4- ( 3imetilaminometil ) -3-cloro- anilino) -1- fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2- indolinona •(454) 3-Z- [1- (4- (dimetil aminometil) -3-fluoro- anilino ) - 1- fe nil-metilen]-6-metoxicarbonil-2- indolinona (455) 3-Z-[l-(4- (dimetilaminometil) -3-bromo- anilino) -1- fenil -metil en] - 6-metoxi carboni 1-2- indolinona (456) 3-Z- [ 1- ( 4- (dimetilaminometil ) -3-metil anilino) -1-fenil-metilen] - 6-me toxicarboni 1 -2 - indo 1 inona (457) 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil) -3-trifluorometii a i lino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2- indolinona (458) 3-Z-[l-(4-dimetilaminometil-3,5-dibromo- ani lino) - 1 - feni 1-me tilen] -6-metoxicarbonil-2- indo 1 inona (459) 3-Z- [1- (4- (dimetilaminometil) -3, 5-dicloro- anilino) -1- feni 1-meti len] -6-metoxicarbonil-2- indolinona (460) 3-Z-[l- (4- (dimetilaminometil) -anilino) -i fenil-metilen] -6- [ (2-hidroxi-etoxi) -carbonil] - 2 - indolinona (461) 3-Z-[l- (4- (dimetilaminometil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6- [ ( etoxi carbón i 1-metox i ) -carbonil] - 2 -indol inona (462) 3-Z-[l-(4-( dimetilaminometil ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6- [ (carboxi-metoxi) -carbonil] -2-indo 1 inona (463) 3-Z-[l-(4-( dimetilaminometil ) -anilino) - 1-fenil-metilen] -6- [ (carbamoil-metoxi) -carbonil] -2-indo linona (464) 3-Z- [ 1- ( 4- ( N-dimet i laminóme t i Icarboni 1 -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6- [ ( 2 -hidroxi -etoxi) -carbonil] -2- indolinona (465) 3-Z-[l-(4- (N-dime t ilaminomet i 1 carboni 1 -N- e t il- amino ) -anilino) -1-f enil-metilen] - 6- [ (etoxi carboni 1-me toxi) -carbonil] -2 -indol inona (466) 3-Z-[l-(4- (N-dimet ilaminomet ilcarboni 1-N-me t i 1-amino ) -anilino) -i-fenil-metilen] -6- [ (carboxi-metoxi) -carbonil] -2-indolinana (467) 3-Z-[l-(4- (N-dime ti laminóme ti Icarbonil-N-meti 1- amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6- [ ( carbamoil-metoxi ) -carbonil] -2-indolinona (468) 3-Z- [1- (4- (N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6- [ (2-metoxi-etoxi) -carbonil] -2-indolinona (469) 3-Z- [ 1- ( 4- (N-dimetil aminometilcarbonil-N-me t i 1-ami no ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6- [ ( 2 -dime t ilamino-etoxi ) -carbonil] -2-indoli-- "na (470) 3-Z-[l-(4- ( N-dime tilaminome ti Icarboni 1-N-metil-amino) -anilino) -1-feni 1-me tilen ] - 6- [ ( 2 - ( N-terc-butox i carbonil -amino) -etoxi) - carboni 1] - 2-indolinana (471) 3-Z- [ 1- ( 4- (N-dimetilaminometilcarbonil-N-me t i 1- amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6- [ (2-amino-etoxi) -carbonil] -2-in-dolinona (472) 3-Z- [ 1- ( 4- (N-dimetil aminometilcarbonil-N-met il-amino ) -anillno) -1-fenil-metilen] -6- [ (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -carbonil] -2-indolinana (473) 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-met ilcarboni 1 ) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-me toxi carboni 1-2 -indol inona (474) 3-Z- II- (4- (N- (imidazo-1-il-metilcarbonil) -N- et il-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-me toxi carboni 1-2 -indo linona (475) 3-Z- [ 1- (4- (N- (f t a 1 imido- 2 - i 1 -me t i 1 carboni 1 ) -N-met il-amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-me tox i carboni 1-2 -indo linona (476) 3-Z-[l-(4- (N- ami nometil carbonil -N-met ilamino ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinana (477) 3-Z-[l-(4- (N-ácet ilaminomet ilcarboni 1 -N-met ilamino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona (478) 3-Z-[l-(4- (N-met ilsulfonilaminomet ilcarboni 1-N-me til.- amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona (479) 3-Z-[l-(4-(N-((N- (2 -meto- i etil) -N-me ti 1-amino) -metil-carbonil) -N-metil-amino) -anilino) - 1 -fenil-me ti len] -6-metoxi- carboni 1-2 -indo linana (480) 3-Z- [1- (4- (N- ( (N- ( 2 - dime t i 1 amino e t i 1 ) -N-metil-amino) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) - 1 -feni 1-me til en ] -6-metoxicarboni 1-2 -indolinana (481) 3-Z-[l-(4-(N-(di-(2-hidroxietil)-amino)- etilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona (482) 3-Z- [1- (4-terc-butoxicarbonilmetil-anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona (483) 3-Z-[l-(4- (N- dimet ilaminomet i Icarboni 1-N-me ti 1-amino ) -anilino) -metilen] - 6 -me tox i carbón i 1 -2 -indolinona (484) 3-Z- [ 1- (4- (N-dimetilaminometilcarbonil-N-met il-amino ) -anilino) -etiliden] -6-metoxicarbonil-2-indo linana (485) 3-Z- [ 1- (4- (N-dimetil aminome tilcarbonil-N-met il-amino ) -ani lino) -propi liden] -6-metoxi carboni 1-2- indo 1 inona (486) 3-Z- [ 1- ( 4- (N-dimetil ammometi lea rbonil-N-metil-amino ) -ani lino) -butiliden] -6-metoxi carboni 1-2 -indol inona (487) 3-Z- [1- (4- (dimetilaminometil) -anilino) -metilen] -6-metoxicarboni 1-2 -indol inona (488) 3-Z-[l- (4- (dimetil aminome til) -anilino) -etiliden]- 6-me tox i carbonil- 2 - indolinona (489) 3-Z- [1- (4-t-dimetilaminometil) -anilino) -propiliden] -6-metoxicarbonil-2-indolinona (490) 3-Z-[l- (4- (dimetilaminometil) -anilino) -buti liden ] -6-metoxi carboni 1-2 -indol inana (491) 3 - Z- [ 1 - ( 4 - t erc-but i lox i carboni 1 - ani 1 ino ) - 1 -feni 1-meti len ]-6-metoxicarboni 1-2 -indo linona (492) 3-Z-[~- (4- (N- (2-dime til amino -etil) -N-metilamino ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indo linona (493) 3-Z- [ 1- (4- (N- ( 3 -dime t il amino-prop i 1 ) -N-metilamino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinana (494) 3-Z-[l- (4- (N-metil-acetil a ino) -anilino) -1-feni 1-me tilen] -6-me toxi carbonil-2 -indol inona (495) 3-Z- [l-( 4- (imidazol-4-il)- anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarboni 1-2- indolinona (496) 3-Z-[l-(4-( (N- ( dioxo lan- 2 - i 1 -me t i 1 ) -N-metilamino ) -metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-me toxicarbonil-2 - indo 1 inana (497) 3-Z- [1- (4- (N-bencil-N-me til- amino-me til) -anilino) -1-metil-metilen] - 6- carbamo il-2-indolinona (498) 3-Z- [1- (4- (2~3~4~5-tetrahidro-benzo (d) azepin-3-il-metil) -anilino) -1-metil-metilen] -6- car tama i 1 - 2 -indolinana (499) 3-Z-[l-(4-((benzo(l,3) dioxo 1 - 5- i 1 -me til ) -metil-amino-metil) -anilino) -1-metil-metilen] - 6-carbamoil-2-indolinana (500) 3-Z- [1- (4- (N-fenetil-N-metil-amino-anilino) -1-met i 1-meti len] -6-carLamo i 1-2- indo linana (501) 3-Z- [1- ("4- (N- (3, 4-dime toxi-bencil) -N-metilamino -me til ) -anil ino) -1-meti 1-meti len] -6-carbamoil- 2 -indo linona (502) 3-Z-[l-(4-(N- (4-cloro-bencil) -N-metil-amino-metil) -anilino) -1-metil-metilen] - 6- carbamo i 1-2-indolinona (503) 3-Z- [ 1- (4- (N- (4-metil-bencil) -N-metil-aminometil) -anilino) -1-metil-metilen] - 6 -carbamo i 1-2-indolinona (504) 3-Z- [1- (4- (N- (4-fluoro-bencil) -N-metil-aminometil) -anilino) -1-metil-metilen] -6-carbamoil-2-indolinona (505) 3-Z-[l-(4-(N-( 4 -bromo -bencil ) -N-metil-aminometil) -6-anilino) - 1 -meti 1-metilen] -6-carbamoi 1-2-indo linana (506) 3-Z-[l-(4-((N- (2 -me toxi -etil) -N-metil-amino) -metil ) -anilino) -1-meti 1-meti len] -6-metoxicarbonil-2-indo 1 inana (507) 3-Z-[?-(4- (dimetilaminometil) -anilino) -1-feni 1-meti len] -6- [ ( 2 -ami no-e toxi ) -carbonil] -2-indolinana (508) 3-Z-[l-(4-( (N- (3-metilsulfonilamino-propil ) -N-metil-amino) -metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6- e toxi carboni 1-2 -indolinona Ejemplo 13 Ampolla seca con 75 ma de sustancia activa car 10 ml Compos ición : Sustancia activa 75,0 mg Maní to 1 50,0 mg Agua para finalidades de inyección hasta 10,0 ml Preparación : La sustancia activa y el manitol se disuelven en agua. Después de haber llenado se liofiliza. La disolución para formar la solución presto para el uso se efectúa con agua para finalidades de inyección.
Ej mplo 14 Ampolla seca con 35 mg de sustancia activa por 2 ml Co pos ición : Sustancia activa 35,0 mg Maní to 1 100,0 mg Agua para finalidades de inyección hasta 2 , 0 ml Preparación : La sustancia activa y el manitol se disuelven en agua. Después de haber llenado se liofiliza. L,a disolución para formar la solución presto para el uso se efectúa con agua para finalidades de inyección .
Ejemplo 15 Tableta con 50 ma de sustancia activa Comp o s i c i ón : (1) Sustancia activa 50,0 mg ( 2 ) L a c t o s a 98,0 mg (3) Almidón de maíz 50,0 mg (4) Polivinilpirrolidona 15,0 mg (5) Estearato de magnesio 2,0 mg 215,0 mg Preparación : _ Se mezclan (1), (2) y (3) y se granulan con una solución acuosa de (4) . Al granulado secado se le añade y mezcla (5) . A partir de esta mezcla se comprimen tabletas, biplanas con faceta por ambas caras y entalladura de división por una cara. Diámetro de las tabletas: 9 mm .
Ejemplo 16 Tableta con 350 mg de sustancia activa Compo s i ción : (1) Sustancia activa 350,0 mg ( 2 ) Lactosa 136,0 mg (3) Almidón de maíz 80,0 mg (4) Polivinilpirrolidona 30,0 mg (5) Estearato de magnesio 4,0 mg 600,0 mg Preparación : Se mezclan (1), (2) y (3) y se granulan con una solución acuosa de (4) . Al granulado secado se le añade y mezcla (5) . A partir de esta mezcla se comprimen tabletas, biplanas con j faceta por ambas caras y entalladura de división por una cara. Diámetro de las tabletas: 12 mm Ejemplo 17 Cápsulas con 50 mg de sustancia activa Compos ición : (1) Sustancia activa 50,0 mg (2) Almidón de maíz secado 58,0 mg (3) Lactosa pulverizada 50,0 mg (4) Estearato de magnesio 2,0 mg 160,0 mg Preparación : Se tritura (1) junta con (3 Este material triturado se añade a la mezcla de (2 ) y ( 4 ) con mezclamiento intenso. Esta mezcla de polvos se llena en una máquina para llenar cápsulas dentro de cápsulas encajables de gelatina dura con el tamaño 3.
Ejemplo 18 Cápsulas con 350 mg de sustancia activa Composición : (1) Sustancia activa 350,0 mg (2) Almidón de maíz secado 46,0 mg (3) Lactosa pulverizada 30,0 mg (4) Estearato de magnesio 4,0 mg 430,0 mg Preparació : Se tritura (1) junta con (3) . Este material triturado se añade a la mezcla de (2) y (4) con mezclamiento intenso. Esta mezcla de polvos se llena en una máquina para llenar cápsulas dentro de cápsulas encajables de gelatina dura con el tamaño 0.
Ejemplo 19 Supositorios con 100 ma de sustancia activa 1 Supositorio contiene: Sustancia activa 100,0 mg Polietilenglicol (P.M. 1.500) 600,0 mg Polietilenglicol (P.M. 6.000) 460,0 mg Monees tearato de pol ie t ilen-sorbi tan 840,0 mg 2.000,0 mg Preparación : E.1 polietilenglicol se funde conjuntamente con el monoestearato de po 1 ie t i 1 en- sorbí t án . A 40 Y la sustancia activa molida se disperse homogéneamente dentro de la masa " fundida. Se enfría a . 38 Y y se vierte dentro '__ de moldes para supositorios débilmente enfriados con anterioridad.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES 1. Indolinonas sustituidas en posición 6 de la fórmula general en la que X significa un átomo de oxígeno o azufre, Rl significa un átomo de hidrógeno o un radical de profármaco R2 significa un grupo carboxi, un grupo alcoxi C?-6-carboni lo lineal o ramificado, un grupo cicloalcoxi C4-7-carbonilo o un grupo ari loxi -carboni lo , un grupo alcoxi C?-6-carboni lo lineal o ramificado que en la parte de alquilo está sustituido en posición terminal con un grupo fenilo, heteroarilo, carboxi -alcoxi C?-3-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C?-3-amino-carboni lo o di- (alquil C?-3) -amino-carbonilo, un grupo alcoxi C2-6-carbonilo lineal o ramificado que en la parte de alquilo está sustituido en posición terminal con un átomo de cloro o un grupo hidroxi, alcoxi C?- , amino, alquil C?-3-amino o di- (alquil C?_3) -amino, un grupo amino- carbonilo o me t ilamino-carboni lo , un grupo et ilamino-carbonilo , eventualmente^ sustituido en la posición 2 del grupo etilo con un grupo hidroxi o alcoxi C1-3 o, si R4 no representa ningún grupo aminosul tonil-fenilo o N- (alquil Ci ) -alquil C?-3-aminocarbonil- fenilo , significa también un grupo di-(alquil C?-2 ) -amino-carbonilo, R3 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?_6, cicloalquilo C3-i , trifluorometilo o heteroarilo, un grupo fenilo o naftilo, un grupo fenilo o naftilo mono- o disustituido con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, o con un grupo trifluorometilo, alquilo C?-3 o alcoxi C?-3, realizándose en el caso de la disustitución que los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y que los grupos fenilo y naftilo sin sustituir', así como los mono- y disustituidos, que precedentemente se han mencionado, pueden estar sustituidos adicionalmente con un grupo hidroxi, hidroxi-alquilo C?-3 o alcoxi C?-3-alquilo d-3, con un grupo ciano, carboxi, carboxi-alquilo C?-3, alcoxi C?-3-carbonilo , amino-carbonilo, alquil C?_3-amino- carboni lo o di- (alquil C1-3) -amino-carbonilo, con un grupo nitro, con un grupo amino, alquil C1-3-amino, di- (alquil C1-3) -amino o amino-alquilo C?_ , con un grupo alquil C1-3- carbonil- amino , N- (alquil Ci- 3)-alquil C1-3- carboni 1- amino , alquil d-3- carboni 1 -amino-alquilo C1-3, N- (alquil C1-3) -alquil C1-3-carbonil-amino-alquilo C1-3, alquil C?_3- sul fonilamino, alquil C1-3- sul fonil-amino-alqui lo C1-3 , N- (alquil C1-3) -alquil C1-3- sul fonil- aminc alquilo C1-3 o aril-alquil C1-3- sul foni 1 - amino , con un grupo ciclo al quil -amino , cicloalquilen-imino, cicloal qui len- imino- carbonilo , cicloal qui len- imino-alquilo C1-3, cicloalqui len- imino-carboni 1-alquilo C?_ 3 o cicloalquilen- imino- sul foni 1-alqui lo C1-3 en cada caso con 4 a 7 miembros de anillo, realizándose en cada caso que el grupo metileno situado en posición 4 en un grupo cicloalquilen-imino de 6 ó 7 miembros puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, o por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH o -N(alquilo C1-3) , o con un grupo heteroarilo o he teroaril-alquilo C1-3, R4 significa un grupo cicloalquilo C3_7, realizándose que el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilo de 6 ó 7 miembros puede estar sustituido con un grupo amino, alquil C?-3-amino o di- (alquil C?-3) -amino, o puede estar reemplazado por un grüpo-NH ó -N (alquilo C1-3), o significa un grupo fenilo sustituido con el grupo R6, que puede estar adicionalmente mono- o di-sustituido con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, con grupos alquilo C1-5, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-3, carboxi, alcoxi C?-3-carbonilo, amino, acetil-amino, alquil C1-3- sul foni 1 - amino , aminocarbonilo, alquil C?-3-amino-carboñi lo, di- (alquil Ci-3) -amino-carbonilo, aminosulfonilo, alquil C?-3-amino-sulfonilo, di-(alquil C1-3 ) -amino- sul fonilo , nitro o ciano, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes y significando Rb un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo ciano, nitro, amino, alquilo C1-5, citloalquilo C3-7 trifluorometilo, fenilo, tetrazolilo o heteroarilo, el grupo de la fórmula en el que los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de nitrógeno pueden estar reemplazados, en cada caso independientemente uno de otro, por un grupo alquilo IC1-3, un grupo alcoxi C1-3, un grupo alcoxi C?-3-alcoxi C1-3, fenil-alcoxi C1-3, amino-alcoxi C2-3, alquil C?-3-amino-alcoxi C2-3, di- (alquil C1-3 ) -amino-alcoxi d-3, fenil-alquil C?-3-amino-al-coxi d_3, N- (alquil C1-3 )- fenil-alquil C?-3-amino-alcoxi d-3 cicloalquilen C5-7 - imino - a 1 cox i d-3 o alquil C?-3-mercap t o , un grupo carboxi, alcoxi C?-4-carbonilo, amino-carbonilo, alquil C?- -amino-carbonilo, N- (alquil C?-5) -alquil C?-3-amino-carbonilo, fenil-alquil C1-3- amino- carboni lo , N- (alquil C1-3) -fenil-alquil C?-3-amino-carbonilo, piperaz ino-carbonilo o N- (alquil C1-3) -piperazino-carbonilo, un grupo alquil C?-3-amino-carboni lo o N- (alquil C?_3) -alquil d-3-amino-carbonilo , en los que una parte de alquilo está sustituida con un grupo carboxi o alcoxi C?-3-carbonilo o, en posición 2 ó 3, con un grupo di- (alquil C1-3) -amino, piperazino, N- (alquil C?-3 ) -pipera z ino o un grupo cicloalquilen-imino de 4 a 7 miembros, un grupo cicloalquil C3-7-carbonilo, realizándose que el grupo metileno situado en posición 4 de la parte de cicloalquilo de 6 6 7 miembros puede estar sustituido con un grupo amino, alquil C?-3-amino o di- (alquil C1-3) -amino, o puede estar reemplazado por un grupo-NH o-N(alquilo C1-3), un grupo cicloalqui lenimino de 4 a 7 miembros, en el que un grupo metileno unido con el grupo imino puede estar reemplazado por un grupo carbonilo o sulfonilo o la parte de cicloalquileno puede estar condensada con un anillo de fenilo o uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en cada caso, por un grupo alquilo C?-3 y/o en cada caso el grupo metileno en posición 4 de un grupo ciclo'alquilen- imino de 6 6 7 miembros puede estar sustituido con un grupo carboxi, alcoxi C1-3-carbonilo, amino-carbonilo, alquil C?-3-amino-carbonilo, di- (alquil C?- ) -amino-carbonilo, fenil-alquil C?-3-amino o N- (alquil C1-3) -fenil-alquil C1-3-amino o puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N(alquilo d-3) , -N (fenilo) , -N(alquil C1-3-carbonilo) o -N(benzoílo) , un grupo alquilo C?_ sustituido con el grupo R7, en donde R7 significa un grupo cicloalquilo C3-7, realizándose que el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilo de 6 ó 7 miembros puede estar sustituido con un grupo amino, alquil C?-3-amino c di- (alquil C1-3) -amino, ó puede estar reemplazado por un grupo-NH o-N(alquilo C1-3), en un grupo cicloalquilo de 5 a 7 miembros un grupo- (CH2)2 puede estar reemplazado por un grupo -CO-NH, un grupo- (CH2)3 puede estar reemplazado por un grupo -NH-CO-NH o -CO-NH-CO, o un grupo - (CH2) 4 puede estar reemplazado por un grupo-NH-CO-NH-CO, pudiendo en cada caso un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno estar reemplazado por un grupo alquilo Ci- 3, por un grupo arilo o heteroarilo, por un grupo hidroxi o alcoxi C1-3, por un grupo amino, alquil Ci-7—amino, di- (alquil C?-7) -amino, fenilamino, N-fenil-alquil C?-3-amino, fenil-alquil Ci-j-amino, N- (alquil C1-3 )- fenilr alquil C?-3-amino o di- ( feni 1-alquil C1-3) -amino, por un grupo ?-hidroxi - alqui 1 d-3-amino, N-(alquil C1-3) -?-hidroxi-alqui 1 C2-3-amino, di-(?-hidroxi-alquil C2_3) -amino, di- (?- ( alcoxi C?-3) -alquil C2-3) -amino o N- ( dioxolan-2 - il ) -alquil C?-3-amino, por un grupo alquil d-3-carbonil -amino-al qui 1 C2-3-amino o alquil C?-3-carbonil-amino-alquil C2-3-N- (alquil d- ) -amino, por un grupo alquil C1-3- sul foni 1-amino , N- (alquil C1-3) -alquil C1-3- sul foni 1 - amino , alquil C1-3-sul foni 1-amino-alquil C2-3-amino o alquil C1-3- sulfonil-amino-alquil C2-3-N- ( alquil d -amino, por un grupo hidroxicarboni 1 -alqui 1 C?-3-amino o N- (alquil C1-31 -hidroxicarboni 1-alquil C?-3-amino, por un grupo guanidino, en el que uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo alquilo C1-3, por un grupo de la fórmula -N(R8) -CO- (CH2)n-R9 (II), en la que R8 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3, n significa uno de los números 0, 1, 2 ó 3 y R9 significa un grupo amino, alquil C?-4-amino., di- (.alquil C?_4) -amino, fenilamino, N- (alquil C?_4 )- feni lamino , bencilamino, N- (alquil C -4 ) -bencilamino o alcoxi C?-4, un grupo cicloalquilen-imino de 4 a 7 miembros, realizándose que el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilen-imino de 6 ó 7 miembros puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N(alquilo C?-3),-N(fenilo), -N(alquil C?-3-carboni lo ) o -N(benzoílo) o, si n representa uno de los números 1, 2 ó 3, significa también un átomo de hidrógeno, por un grupo de la fórmula -N(R?o) - (CH2)m- (CO) o-Rn (III), en la que RIO significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?-3, un grupo alquil Ci-3-carbonilo, ar i 1-carbonilo , fenil-alquil C1-3-carbonilo, alquil C?_3-sul foni lo , ari 1 -sul fonilo o fenil-alquil C?-3- sul foni lo , m significa uno de los números 1, 2, 3 ó 4, o significa el número 1 o, si m es uno de los números 2, 3 ó 4, significa también el número o y Rn significa un grupo amino, alquil C?- -amino, di-(alquil C?- ) -amino, fenilamino, N-(alquil C?-4 )- fení lamino , bencilamino, N- (alquil C?-4) -bencilamino, alcoxi C?-4 o alcoxi C?-3-alcoxi C?-3, un grupo di- (alquil C?-4 ) -amino-alquil C?-3-amino, eventualmente sustituido en la posición 1 con un grupo alquilo C1-3, o un grupo cicloalqui 1 enimino de 4 a 7 miembros, realizándose que la parte de cicloalquileno puede estar condensada con un anillo de fenilo o en cada caso el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo ci cloalqui lenimino de 6 ó 7 miembros puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N(alquilo C1-3), -N(fenilo), -Nfalquil C1-3-carbonilo) o -N (benzo í lo ) , por un grupo cicloalquil C4_7-amino, cicloalquil C4_7-alquil C?-3-amino o cicloalquenil C4-7-amino, en el que la posición 1 del anillo no participa en el doble enlace, y pudiendo estar sustituidos los grupos precedentemente mencionados, en cada caso adicionalmente en el átomo de nitrógeno, con un grupo cicloalquilo d_7, alquenilo d-4 o alquilo C1-4, por un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros, en el que la parte de cicloalquileno puede estar condensada con un grupo fenilo o con un grupo oxazolo, imidazolo, tiazolo, piridino, pirazino o pirimidino eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, con un grupo nitro, alquilo Ci-3, alcoxi C1-3 o amino, y/o uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo alquilo C1-3, cicloalquilo C5_7 o fenilo y/o el grupo metileno en posición 3 de un grupo cicloalquilenimino de 5 miembros puede estar sustituido con un grupo hidroxi, hidroxi-alquilo C?_ 3, alcoxi C?-3 o alcoxi C?-3-alquilo C?_3, en cada caso el grupo metileno en posición 3 ó 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 ó 7 miembros puede estar sustituido con un grupo hidroxi, hidroxialquilo C?-3, alcoxi C?_3, alcoxi C?-3-alquilo C?_3, carboxi, alcoxi C?-4-carbonilo , amino-carbonilo, alquil C?-3-amino-carbonilo, di- (alquil C1-3) -amino-carbonilo, fenil-alquil C?-3-amino o N- (alquil C1-3) -fenil-alquil C1-3-amino, o puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -Nfalquilo C1-3 ) , -N ( f eni lo ) , -N ( feni 1 - alquilo C?_ 3), -Nfalquil C1-3- carbonilo ) , -N(hidroxi C1-4-carboni-lo), -N(alcoxi C?- -carboni lo ) , -N(benzoílo) o -N ( fenil-alquil C?_3-carbonilo ) , realizándose que un grupo metileno unido con un átomo de nitrógeno de imino del grupo cicloalquilenimino puede estar reemplazado por un grupo carbonilo o sulfonilo, o en un grupo cicloalquilenimino monocíclico de 5 a 7 miembros o condensado con un grupo fenilo los dos grupos metileno unidos con el átomo de nitrógeno de imino pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo carbonilo, o R6 significa un grupo alquilo C?-4, que está sustituido con un grupo carboxi, alcoxi d-3-carbonilo, amino-carbonilo, alquil C?-3-amino-carbonilo o di- (alquil C?-3) -amino-carbonilo, o con un grupo cicloalquilen-imino-carbonilo de 4 a 7 miembros, un grupo N- (alquil C?-3 ) -alcano il d_4-amino, que en la parte de alquilo está sustituido adicionalmente con un grupo carboxi o alcoxi C1-3-carbonilo, un grupo de la fórmula -N(R12) -CO- (CH2)p-R13 (IV), en la que Ri2 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?-6 o cicloalquilo C3_7, o un grupo alquilo C?-3 sustituido en posición terminal con un grupo fenilo, heteroarilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C?-3, amino-carbonilo, alquil C?-4 -amino-carboni lo , di- (alquil Ci-4 ) -amino-carbonilo, alquil C?-3-carboni lo , alquil Ci-3-sulfonil-amino , N- (alquil C1-3) -alquil C1-3-sul foni 1- amino , alquil C?-3-amino- sul fonilo o di- (alquil C1-3 ) -amino-sul foni lo , p significa uno de los números 0, 1, 2 ó 3 y R13 adopta los significados del grupo R7 precedentemente mencionados o, si p representa uno de los números 1, 2 ó 3, significa también un átomo de hidrógeno, un grupo de la fórmula -N(Ri4) - (CH2) q- (CO) R-Ris (V) en la que Ri significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?_4, un grupo alquil d-3-carbonilo, ar i 1-carboni lo , fenil-alquil C1-3-carbonilo, he t eroari 1 - carboni lo , he teroar i 1 -al qui 1 C?-3-carboni lo , alquil C1-4 - sul foni lo , ar i 1- sul fonilo , fenil-alquil C1-3- sulLoni lo , he tero ari 1 -sul foni lo o he teroaril-alquil C1-3- sul foni lo , q significa uno de los números 1, 2, 3 ó 4, r significa el número 1 o, si q es uno de los números 2, 3 ó 4, representa también el número o y Ri5 adopta los significados del grupo R7 precedentemente mencionados, un grupo de la fórmula -N(R?6) -S02-R?7 (VI) , en la que R?6 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, eventualmente sustituido en posición terminal con un grupo ciano, trif luorometil-carbonil-amino o N-(al-quil C1-3)-tr i fluorome ti 1 -carboni lo , y Ri, significa un grupo alquilo C?_3, un grupo amino sustituido con un grupo di- (alquil C?-3 ) -amino-alqui 1 C?-3-carbonilo o di- (alquil C?-3 ) -amino-al qui 1 C?_3-sul foni lo y un grupo di- (alquil C?-3 ) -amino-carboni 1-alqui lo C?-3, o un grupo N- (alquil C1-3) -alquil C?-5-sulfonil-amino o ?- (alquil C1-3 )- fenil sul fonil -amino , en los que la parte de alquilo está sustituida adicionalmente con un grupo ciano o carboxi, pudiendo todos los grupos fenilo enlazados simplemente o condensados, que están contenidos en los radicales mencionados para R6, estar mono- o di-sustituidos con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, o con grupos alquilo C1-5, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C?_3, carboxi, alcoxi C?-3-carbonilo, amino-carbonilo, alquil C1-4- amino-carbonilo, di- (alquil C1-4 ) -amino- carbonilo , amino-sulfonilo, alquil C?-3-amino-sul foni lo , di- (alquil C1-3 ) -amino-sul fonilo , alquil C?-3- sul fonilamino, nitro o ciano, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes, o pudiendo dos átomos de hidrógeno contiguos de los grupos fenilo estar reemplazados por un grupo metilendioxi, y R5 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-3, debiéndose entender por la expresión un grupo - arilo un grupo fenilo o naftilo mono- o disustituido eventualmente con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, con un grupo ciano, trifluorometilo, nitro, carboxi, amino-carbonilo, alquilo C1-3 o alcoxi C1-3 y por la expresión un grupo heteroarilo un grupo heteroarilo monacíclico de 5 ó 6 miembros, sustituido en el esqueleto de carbonos eventualmente con un grupo alquilo C1-3, conteniendo el grupo heteroarilo de 6 miembros uno, dos o tres átomos de nitrógeno y conteniendo el grupo heteroarilo de 5 miembros un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 o fenil-alquilo C1-3, un átomo de oxígeno o azufre o un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 o fenil-alquilo C1-3 o un átomo de oxígeno o azufre y, adicionalmente, un átomo de nitrógeno o un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 o fenil-alquilo C1-3 y dos átomos de nitrógeno y, además, a los grupos heterocíclicos monocíclicos precedentemente mencionados puede estar condensado un anillo de fenilo a través de dos átomos de carbono vecinos y la unión se efectúa a través de un átomo de nitrógeno o a través de un átomo de carbono de la parte heterocíclica o de un anillo de fenilo condensado, Los átomos de hidrógeno en los grupos alquilo y alcoxi precedentemente mencionados o en las partes de alquilo contenidas en los grupos de la fórmula I precedentemente mencionados pueden éster reemplazados, en parte o en su totalidad, por átomos de flúor, y el átomo de hidrógeno de un grupo carboxi presente o un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno, puede éster reemplazado en coda caso por un radical separable in vivo, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales.
  2. 2. Indolinanas de la fórmula general I según la reivindicación 1, en las que Rx y R3 están definidos como se ha mencionado precedentemente, y X significa un átomo de oxígeno, R2 significa un grupo carboxi, un grupo alcoxi C?-6-carbonilo lineal o ramificado, un grupo cicloalcoxi C5_7- carboni lo o un grupo fenoxi-carbonilo, un grupo alcoxi C1-3-carbonilo lineal o ramificado que en la parte de alquilo está sustituido en posición terminal con un grupo fenilo, heteroarilo, carboxi, alcoxi C1-3-carbonilo, amino-carbonilo, alquil C?-3-amino-carbonilo o di- (alquil C?-3) -amino-carbonilo, un grupo alcoxi C2- -carbonilo lineal o ramificado que en la parte de alquilo está sustituido en posición terminal con un átomo de cloro o con un grupo hidroxi, alcoxi C1-3, amino, alquil C?-3-amino o di- (alquil C1-3) -amino, un grupo amino-carbonilo o me t i 1 amino-carboni lo , un grupo et i lamino- carboni lo , sustituido en la posición 2 del grupo etilo eventualmente con un grupo hidroxi o alcoxi C1-3 o, si R no representa ningún grupo amino sul foni 1- feni lo o N- (alquil C1-5) -alquil C?-3-aminacarbonil- feni lo , significa también un grupo di- (alquil C?-2) -amino- carbonilo, R significa un grupo cicloalquilo C3-7 realizándose que el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilo de 6 ó 7 miembros puede estar sustituido con un grupo amino, alquil C?-3-amino o di- (alquil C1-3) -amino, o puede estar reemplazado por un grupo -NH o -N (alquilo C?_ 3) , o significa un grupo fenilo sustituido con el grupo Re , que puede estar adicionalmente mono- o disustituido con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos alquilo C1-3, t ri f luoro-me t i lo , hidroxi, alcoxi C1-3, carboxi, alcoxi C?_3-carboni lo , amino, acetil-amino, amino-carbonilo, alquil C?-3-amino-carbonilo, di-(alquil C1-3 ) -amino-carbonilo , nitro o ciano, pudiendo los sustituyentes ser iguales o dife-rentes y significando R6 un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo) un grupo ciano, nitro, amino, alquilo C1-5, cicloalquilo d-7, trifluorometilo, fenilo, tetrazolilo o heteroarilo, el grupo de la fórmula en el que un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno puede estar reemplazado por un grupo alquilo C1-3, un grupo alcoxi C1-3, un grupo amino-alcoxi C2-3, alquil C?-3-amino-alcoxi C2-3, di-(alquil C1-3 )- amino- al coxi C2-3, fenil-alquil C1-3-amino-alcoxi C2-3, N-(alquil C1-3 )- fenil-alquil C1-3-amino-alcoxi C _3, pi rrolidino-alcoxi C2_3, piperidino-alcoxi C2-3 o alquil- C?-3-mer cap t o , un grupo carboxi, alcoxi C1-4 - carboni lo , amino-carbonilo, al-quil C?_3-amino-carbonilo , fenil-alquil C1-3- amino-carboni lo o N- (alquil C1-3) -fenil-alquil d-3-amino-carbonilo, un grupo cicloalquil C37-carbonilo, realizándose que el grupo metileno situado en posición 4 de la parte de cicloalquilo de 6 ó 7 miembros puede estar reemplazado por un grupo -NH o -N(alquilo C1-3), un grupo cicloalquilen-imino de 4 a 7 miembros, en el que un grupo metileno unido con el grupo imino puede estar reemplazado por un grupo carbonilo o sulfonilo o uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en cada caso, por un grupo alquilo C?-3 y/o en cada caso el grupo metileno en posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 ó 7 miembros puede estar sustituido con un grupo carboxi, alcoxi C?-3-carboni lo , aminocarbonilo, alquil C?-3-amino-carbonilo , di- (alquil Ci-3 ) -amino-carboni lo, fenil-alquil C?-3-amino o N- (alquil C1-3) -fenil-alquil C?-3-amino o puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH o -Nfalquilo C1-3), un grupo alquilo C?-4 sustituido en posición terminal con el grupo R7, en donde R7 significa un grupo cicloalquilo C5-7, realizándose que el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilo de 6 ó 7 miembros puede estar reemplazado por un grupo -NH o -N(alquilo C1-3), en un grupo cicloalquilo de 5 a 7 miembros un grupo -(CH2)2 puede estar reemplazado por un grupo -CO-NH, un grupo- (CH2)3 puede estar reemplazado por un grupo -NH-CO-NH, o un grupo (CH2)4 puede estar reemplazado por un grupo -NH-CO- NH-CO, pudiendo en cada caso un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno estar reemplazado por un grupo alquilo C1-3, por un grupo fenilo o heteroarilo, por un grupo hidroxi o alcoxi C1-3, por un grupo amino, alquil C?-6-amino, di- (alquil C?_6)-amino, fenilamino, N- feni 1-alquil C?_3-amino, fenil-alquil C?_3-amino, N- (alquil C1-3 )- feni 1-alquil C1-3-amino o di- ( feni 1 -al qui 1 C?-3) -amino, por un grupo ?-hidroxi-alquil C2-3-amino, N- (alquil C1-3 ) -?-hidroxi -alquil d-3-amino, di- (?-hidroxi-alquil C2-3) -amino, di- (?- (alcoxi C1-3) -alquil d-3) -amíno o N- ( dioxo-lan-2-il) -alquil C?-3-amino, por un grupo alquil C1-3-carbonil-amino-alqui 1 C2-3-amino o alquil C1-3- carbonil-amino-alquil C2 - 3-N- ( alquil C1-3) -amino, por un grupo alquil C?-3-sul foni lamino , N- (alquil C?_3)-alquil C -3-sul foni lamino , alquil C1-3- sul foni lamino -alquil C.-3-a?aino o alquil C1-3- sul foni 1 - amino-al qui 1 C2-3-N- ( alquil C1-3) -amino, por un grupo hidroxi carboni 1 -alqui 1 C?-3-amino o N- (alquil C1-3) -hidroxicarboni 1-alquil C?-3-amino, por un grupo guanidino, en el que un átomo de hidrógeno puede estar reemplazado por un grupo alquilo C1-3, por un grupo de la fórmula -N(Ra) -CO- (CH2) n-R9 (II), en la que R8 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3, n significa uno de los números 0, 1, 2 ó 3 y R9 significa un grupo amino, alquil C?-3-amino, di- (alquil C?_3) -amino, fenilamino, bencilamino o alcoxi C1-4, un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros, realizándose que el grupo metileno situado en posición 4 del grupo piperidino puede estar raemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo -NH, N(alquilo C1-3 ), -N ( fenilo ) , -Nfalquil C?-3-carboni lo ) o -N(benzoílo) o, si n representa uno de los números 1, 2 ó 3, significa también un átomo de hidrógeno, por un grupo de la fórmula -N(R?o) - (CH2)m- (CO) 0R11 (III), en la que Rio significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?_3, un grupo alquil C?_ 3-carbonilo o alquil C1-3- sul foni lo , m significa uno de los números 1, 2 ó 3, o significa el número 1 o, si m es uno de los números 2 6 3, significa también el número o y Rn significa un grupo amino, alquil Ci- 3-amino, di- (alquil C1-3) -amino, alcoxi C?_4 o alcoxi C?-3-alcoxi C1-3, o un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros, realizándose que el grupo metileno situado en posición 4 del grupo piperidino puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo -NH, -N(alquilo C1-3), -N(fenilo), N(alquil C?-3-carboni lo ) o -N (benzoílo ) , por un grupo cicloalquil C4-7-a?pino o cicloalquenil C4-7, amino, en el que la posición 1 del anillo ño participa en el doble enlace, por un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros, en el que la parte de cicloalquileno puede estar condensada con un grupo fenilo, o uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo alquilo C1-3 y/o el grupo metileno en posición 3 del grupo pirrolidino puede estar sustituido con un grupo hidroxi o alcoxi C1-3, en cada caso el grupo metileno eñ posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 ó ' 7 miembros puede estar sus tituido con un grupo hidroxi , hidroxialquilo C1-3, alcoxi C1-3, carboxi, alcoxi C1-3-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C?-3-amino-carbonilo, di- (alquil d-3) -aminocarbonilo, fenilalquil C?-3-amino o N- (alquil C1-3) -fenil-alquil C?-3-amino, o puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N(alquilo C1-3), -N(fenilo), - ( feni 1 -alquilo C1-3), -N(alquil C?-3-carbonilo ) , -N(alcoxiC?-4-carbonilo), -N(benzoílo) o -N ( feni 1 - alqui 1 C1-3-carbonilo) , realizándose que un grupo metileno unido con un átomo de nitrógeno de imino del grupo cicloalquilenimino puede estar reemplazado por un grupo carbonilo o sulfonilo, o en un grupo cicloalquilen-imino monocíclico de 5 ó 6 miembros o condensado con un grupo fenilo los dos grupos metileno unidos con el átomo de nitrógeno de imino pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo carbonilo, o R6 significa un grupo alquilo C1-4, que está sustituido en ^posición terminal con un grupo carboxi, alcoxi C?-3-carbonilo , amino-carbonilo, alquil C?-3-amino-carboni lo o di- (alquil C1-3) -aminocarbonilo, o con un grupo cicloalquilen-imino-carbonilo de 4 a 7 miembros, un grupo de la fórmula -N(Ri2) -CO- (CH2)p-Ri3 (IV), en la que R1 2 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?_3, cicloalquilo C5_7, fenil-alquilo C?-3 o ha t eroar i 1-alqui lo C?-3 y p significa uno de los números 0, 1, 2 ó 3 y R?3 adopta los significados del grupo R7 precedentemente mencionados o, si p representa uno de los números 1, 2 ó 3, significa también un átomo de hidrogeno, un grupo de la fórmula -NÍR14) - (CH2)q- (CO)r-Ri5 (V), ' en la que Ri4 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?_4, un grupo alquil Ci- 3-carbonilo, feni 1-carboni lo , fenil-alquil C1-3- carbonilo, he t eroari 1-carboni lo , he t eroar i 1- alqui 1 C?-3-car onilo, alquil C14-sulfonilo, fenil-, sulfonilo, feni 1 - al quilC?_3- sul fonilo , e t eroar ilsulfonilo o he teroar il-alquil C1-3- sul foni lo , q significa uno de los números 1, 2, 3 ó 4, r significa el número l o, si q es uno de los números 2, 3 ó 4, representa también el número o y Ri5 adopta los significados del grupo R7 precedentemente mencionados, un grupo de la fórmula -N(R?e) -S02-Rp (VI) , en la que Ri6 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo d-4, eventualmente sustituido en posición terminal con un grupo ciano, tr i fluorome t il-carboni 1-amino o N- (alquil C1-3)-trifluorome t i 1-carboni lo , y Ri, significa un grupo alquilo C?-3, un grupo amino sustituido con un grupo di- (alquil C1-3 )- amino- al qui 1 C?- -carbonilo o di-(alquil C1-3 ) -amino-alqui 1 C!-3-sul fonilo y un grupo di- (alquil C1-3 ) -amino-carboni 1-alqui lo C1-3, pudiendo todos los grupos fenilo enlazados simplemente o condensados, que están contenidos en los radicales mencionados para R6, estar mono- o di-sustituidos con átomos de flúor, cloro o bromo, o con grupos alquilo C1-3, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C?_3, carboxi, alcoxi C?-3-carbonilo , amino-carbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo , aminosulfonilo, alquil C1-3-aminosulfonilo, nitro o ciano, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes, o pudiendo dos átomos de hidrógeno contiguos de los grupos fenilo estar reemplazados por un grupo metilendioxi, y R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3, debiéndose entender por un grupo heteroarilo precedentemente mencionado un grupo piridinilo, pirazinilo, p rimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo o triazolilo sustituido en el esqueleto de carbonos eventualmente con un grupo alquilo C1-3, en los que un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno puede estar reemplazado por un grupo alquilo C?-3 o fenil-alquilo C?-3, y estando unidos los grupos heteroarilo de 5 miembros, que contienen al menos un grupo imino, a través de un átomo de carbono o nitrógeno, un átomo de hidrógeno unido en cada caso a un átomo de nitrógeno en los radicales precedentemente mencionados puede estar reemplazado por un radical separable in vivo, los grupos carboxi contenidos en los radicales precedentemente mencionados pueden estar sustituidos en cada caso con un radical separable in vivo, los átomos de hidrógeno en los grupos alquilo y alcoxi precedentemente mencionados o en las partes de alquilo contenidas en los grupos de la fórmula I precedentemente mencionados pueden estar reemplazados, en parte o en su totalidad, por átomos de flúor y sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales.
  3. 3. Indolinonas de la fórmula general I según la reivindicación 1, en las que X significa un átomo de oxígeno, Ri significa un átomo de hidrógeno, R2 significa un grupo carboxi, un grupo alcoxi C?-4-carbonilo i lineal o ramificado o un grupo fenoxi-carbonilo, un grupo alcoxi C?-3- carbonilo lineal o ramificado, que en la parte de alquilo está sustituido en posición terminal con un grupo fenilo, carboxi, alcoxi C?-3-carbonilo , amino-carbonilo, alquil C?-3-amino-carbonilo o di- (alquil C?-3) -aminocarbonilo, un grupo alcoxi C2-3-carboni lo lineal o ramificado que en la parte de alquilo está sustituido en posición terminal con un grupo hidroxi, alcoxi C?-3, amino, alquil C?-3-amino o di- (alquil C1-3) -amino, un grupo amino-carbonilo o me t i lamino-carbonilo , un grupo et ilamino-carbonilo , eventualmente sustituido en la posición 2 del grupo etilo con un grupo hidroxi o alcoxi C1-3 o, si R4 no representa ningún grupo aminosul fonil- feni lo o N- (alquil C1-5) -alquil C?-3-aminocarbonil- feni lo , significa también un grupo di- (alquil C?-2) -amino-carbonilo, R3 significa un grupo alquilo C?- o un grupo fenilo que puede estar sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, o con un grupo trifluorometilo, alquilo C?-3, hidroxi o alcoxi C1-3, R4 significa un grupo cicloalquilo C5-ß, realizándose que el grupo metileno situado en posición 4 del grupo ciciohexilo puede estar sustituido con un grupo amino, alquil C -3-amino o di- (alquil C1-3)-amino, o puede estar reemplazado por un grupo -FH o -N(alquilo C1-3), un grupo fenilo, un grupo fenilo disustituido con grupos alquilo C?_3, alcoxi C?_3 o nitro, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, o un grupo fenilo sustituido con el grupo R6, que puede estar adicionalmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo o con un grupo amino o nitro, significando R6 un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo C?-3, alcoxi C?-3, nitro, amino o cicloalquilo C5-e, un grupo pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo o tetrazolilo unido a través de un átomo de carbono, pudiendo estar sustituidos los grupos heteroaromáticos mencionados en el esqueleto de carbonos con un grupo alquilo C?-3, o un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno puede estar reemplazado por un grupo alquilo C?-3 o fenil-alquilo C?-3, el grupo de la fórmula un grupo carboxi, alcoxi C?-4 -carboni lo , fenil-alquil C?-3-amino-carboni lo o cicloalquil C5-7-carbonilo, un grupo cialoalquilenimino de 5 ó 6 miembros, realizándose que el grupo metileno situado en posición 4 del grupo piperidino puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre o por un grupo -NH o -N (alquilo C1-3), un grupo alquilo C?_3 no ramificado, sustituido en posición terminal con el grupo R7, en donde R7 significa un grupo cicloalquilo C5-7, realizándose que en un grupo cicloalquilo de 5 ó 6 miembros un grupo -(CH2)2 puede estar reemplazado por un grupo -CO-NH, un grupo (CH2)3 puede estar reemplazado por un grupo -NH-CO-NH, o un grupo -(CH2)4 puede estar reemplazado por un grupo -NH- ; -CO-NH-CO, pudiendo en cada caso un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno estar reemplazado por un grupo alquilo C1-3, por un grupo fenílo o piridinilo o un grupo pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo o triazolilo unido a través de un átomo de carbono o nitrógeno, pudiendo estar sustituidos los grupos heteroaromáticos mencionados en el esqueleto de carbonos con un grupo alquilo Ci-3, o un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno * puede estar reemplazado por un grupo alquilo C?_3, por un grupo hidroxi o alcoxi C1-3, por un grupo amino, alquil Ci-e-amino, di- (alquil Ci-ß)- amino, fenilamino, N- feni 1 -alqui 1 C?_3-amino, fenil-al-quil C?-3-amino o N- (alquil C1-3) -fenil-alquil C1-3-amíno, por un grupo ?-hidroxi-alquil d-3-amino, N- (alquil C1-3 ) -?-hidroxi-alqui 1 C2_ -amino, di-(?-hidroxi-alqui 1 C2-3) -amino o di- (?- ( alcoxi C?-3) - alquil d-3) -amino, por un grupo alquil C1-3- carboni 1-amino-alquil C2-3-amino o alquil C -3-carboni 1-amino-alquil d-3-N- (alquil C?-3) -amino, por un grupo alquil d-3-sulfonil-amino, N- (alquil d-3) -alquil C1-3-sul fonil-amino , alquil C1-3- sul fonil-amino-alqui 1 d-3-amino o alquil C:-3-sul fonil -amino-alqui 1 C2-3-N-(alquil C1-3) -amino, por un grupo hidroxi carboni 1 -alquil C?-3-amino o N- (alquil C1-3 ) -hidroxi carboni 1 -alquil C?-3-amino, por un grupo guanidino, en el que un átomo de hidrógeno puede estar reemplazado por un grupo alquilo C1-3, por un grupo de la fórmula -N(Rß) -CO- (CH2) n-R9 (II) , en la que R9 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3, n significa uno de los números 0, 1, 2 ó 3 y R, significa un grupo amino, alquil C?-3-amino, di- (alquil C1-3) -amino o alcoxi d-4, un grupo cicloalquilenimino de 5 ó 6 miembros, realizándose que el grupo metileno situado en posición 4 del grupo piperidino puede estar reemplazado por un grupo -NH , -N ( alqui lo d-3) o-N(alquil C?_3-carboni lo ) o, si n representa uno de los números 1, 2 ó 3, significa también un átomo de hidrógeno, por un grupo de la fórmula -N(R?o) - (CH2)m- (CO) 0R11 (III), en la que R?o_ significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-3, m significa uno de los números 1, 2 ó 3, o significa el número l o, si m es uno de los números 2 ó 3, significa también el número 0 y Rp significa un grupo amino, alquil C1-3-amino, di- (alquil d-3) -amino, alcoxi C1-4 o metoxi-alcoxi C1-3, o un grupo cicloalqullenimino de 5 ó 6 miembros, realizándose que el grupo metileno situado en la posición 4 del grupo piperidino puede estar reemplazado por un grupo-NH, -Nfalquilo C1-3) o N(alquil C?-3-carbonilo) , por un grupo azetidino, pirrolidino, piperidino, 2 , 6-dime t i 1 -piper idino , 3 , 5-dime t i 1-piperidino o azepino, realizándose que el grupo metileno situado en posición 3 del grupo pirrolidino puede estar sustituido con un grupo hidroxi, el grupo metileno situado en posición 4 del grupo piperidino puede estar sustituido con un grupo hidroxi, hidroxi-alquilo C1-3 o alcoxi C1-3, o puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N(alquilo C1-3), -N(alquil C?-3-carbonilo) , -N(benzoílo) o-N ( feni 1-alquil d-3-carbonilo ) , realizándose que un grupo metileno unido con un átomo de nitrógeno de imino del grupo pirrolidino, piperidino o piperazino puede estar reemplazado por un grupo carbonilo, o R6 significa un grupo alquilo C1-3 de cadena lineal, que está sustituido en posición terminal con un grupo carboxi o alcoxi C?-3-carbonilo, un grupo de la fórmula -N (R12) -Co- (CH2) P-Ri3 (IV), en la que Ri2 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-3 o fenil-alquilo C1-3, p significa uno de los números 0, 1 ó 2 y Ri3 significa un grupo amino, alquil C?-4-amino, di- (alquil Ca- ) -amino, bencilamino, N-(alquil C1-3) -bencilamino, alcoxi C?-3-alquil C?_3-amino, N- (alquil C1-3) -alcoxi C?-3-alquil C?-3-amino, di- (2-metoxi-etil) -amino o di- (?-hidroxi-alqull C2-3) -amino o aminocarboni 1 -me ti l-N- (me ti 15 - amino , un grupo pirroliío, pirazolilo o imidazolilo unido a través de un átomo de nitrógeno, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, un grupo pirrolidino, piperidino, morfolino,. tiomorfolino o un grupo piperazino sustituido en la posición 4 eventualmente con un grupo alquilo C1-3, fenil-alquilo C1-3, alquil C?-3-carbonilo o alcoxi C?-4-carbonilo o, si n representa el número 1 ó 2, significa también un átomo de hidrógeno, un grupo de la fórmula -N(R14) " (CH2)q- (CO) r-R?5 (V), „en la que R?4 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo d-4, un grupo alquil d-3-carbonilo, f eni 1-carboni lo, fenil-alquil C1-3-carbonil., fur il-carbonilo , pir idinil-carbonilo , furil-alquil C?-3-carbonilo , p i r idini 1 - al qui 1 C1-3-carbonilo, alquil C1-4- sul foni lo , feni 1- sul fonilo o fenil-alquil C1-3-sul foni lo , q significa uno de los números 1, 2 ó 3, r significa el número l o, si q es uno de los números 2 ó 3, representa también el número 0 y R15 significa un grupo amino, alquil Cl- -amino, di- (alquil C1-4) -amino, fenil-amino, N- (alquil C1-4 ) - feñil-amino , bencilamino o N- (alquil C?- ) -bencilamino, o un grupo de la fórmula en la que R?6 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3, eventualmente sustituido en posición terminal con un grupo ciano, tri f luorome til-carbonil-amino o N- (alquil C1-3) -trifluorome til-carbonil-amino , y Rn significa un grupo alquilo C1-3, pudiendo todos los grupos fenilo enlazados simple- mente o condensados, que están contenidos en los radicales mencionados para R6, estar sustituidos con un átomo de flúor, cloro o bromo, o con un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, nitro o ciáno, y R5 significa un átomo de hidrógeno, realizándose que un átomo de hidrógeno unido en cada caso a un átomo de nitrógeno en los radicales precedentemente mencionados puede estar reemplazado por un grupo acetilo o terc-butexicarbonilo , y los grupos carboxi contenidos en los radicales precedentemente mencionados pueden estar presentes también en forma del grupo precursor de tere . -butoxicarbonilo , sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales.
  4. 4. Indolinonas de la fórmula general I según la reivindicación 1, en las que X significa un átomo de oxígeno, Ri y R5 significan en cada caso un átomo de hidrógeno, R2 significa un grupo metoxicarbonilo, e toxicárbanilo o aminocarbonilo, R3 significa un grupo fenilo y R significa un grupo fenilo monosustituido con el grupo R6, realizándose que R6 significa un grupo N-me t i 1- imidazol-2- i lo , un grupo alquilo C?_3 no ramificado, que está sustituido en posición terminal con un grupo alquil C -4-amino, di- ( alqui I-C1-4 ) -amino , piperidino ó 2,6-dimetil-piperidino, un grupo de la fórmula -N(R12) -CO- (CH2) P-Ri3 (IV), en la que Ri2 significa un grupo alquilo C?_3, p significa uno de los números 1 ó 2 y R?3 significa un grupo di- (alquil C?-3) -amino, o un grupo de la fórmula -N(RIÍ) - (CH2)q- (CO) r-R?s (V) en la que R?4 significa un grupo alquil C1-3- carbonilo o alquil C?-3-sul fonilo , q significa uno de los números 1, 2 ó 3, r significa el número 1 o, si q es uno de los números 2 ó 3, representa también el número 0 y R 5 significa un grupo di- (alquil C?-3) -amino, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales.
  5. 5. Las siguientes indolinonas sustituidas de la fórmula general I según la reivindicación 1: (a) 3-Z- [1- (4- (piperidin-1-il-metil) -anilino) -1-fenil-me tilen] - 6- e toxicarboni 1 -2 - indo 1 inona , (b) 3-Z-[l- (4- (piperidin-1-il-metil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-carbamoil-2 -indolinona, (c) 3-Z- [ 1 - ( 4 - (piper idin-1- il-metil ) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-me toxicarbonil-2-indolinona , (d) 3-Z-[l-(4- (dimetilaminometil) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona, (e) 3-Z- [ 1 - ( 4 - ( ( 2~ó-dimetil-piperidin-1-il) -metil) -anilino) -1-fenil- et i len] - 6-e toxicarboni 1-2 - indol inana , (f) 3-Z-[l- ( 4 - (N- ( 2-dime ti lamino-e ti 1 ) -N-ace til -amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etoxic~rbonil-2-indolinona, (g) 3 - Z - [ 1 - ( 4 - (N- ( 3 -dime t i 1 amino- propil) -N-acetil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-etexicarbonil-2-indolinana, (h) 3-Z- [ 1 - ( 4 - (N- ( 2 -dime t ilamino-etil ) -N-me t i Isul foni 1-amino ) -anilino) -1- fenil-metilen] -6-etoxicarbonil-2-indolinona, (i) 3-Z-[l-(4-( dimetilaminometil ) -anilino) -1-fenil-met i len] - 6-me toxicarboni 1-2 -indolinana, (j) 3-Z-[l- (4- ( N-ace til-N-dime ti laminocarbonilmet il-amino ) -anilino) -1 -fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona, (k) 3-Z- [ 1 -( 4 -e ti laminóme ti 1-ani 1 ino )- 1-fenil-met ilen ]- 6-me tox i carboni 1-2 -indol inana , (1) 3-Z- [1- (4- (l-metil-imidazol-2-il) -anilino) -1-fenil-me tilen] - 6-me toxicarboni 1 -2-indolinona, (m) 3-Z-[l- (4- ( N-dime t i laminóme t i Icarboni 1 -N-me ti 1 - amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona, (n) 3-Z- [ 1 -( 4 - (N- ( 2-dimet ilamino-etil ) -N-metilsulfonil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6- e toxicarboni 1-2 - indo 1 inona , (o) 3 - Z- [ 1 - ( 4 - ( - ( 3 -dime t ilamino-propi 1 ) -N-me t i 1 sul foní 1 - i-amino ) -anilino) - 1 - feni 1-me ti len ] - 6-me toxi carbonil-2 -indolinona, (p) 3- Z- [ 1 - ( 4 - (N-dimetilaminocarbonilmetil-N-metilsulfonil-amino)-anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-indolinona, (q) 3 -Z- [ 1 -( 4 - (N- (( 2-dime ti 1 amino-etil ) -carbonil) -N-metil-amino ) -anilino) -1-fenil-metllen] -6-me toxicarboni 1 -2 - indo 1 inona , (r) 3 - Z- [ 1 - ( 4 - ( N- ( 2 - dime tilamino-et il ) -N-acetil-amino ) -anilino) -1-fenil-metilen] - 6-metoxicarbonil-2-indolinana y (s) 3-Z-[l- ( 4 -me ti laminóme til- ani lino) -1-fenil-metilen] -6-metoxicarbonil-2-lndolinona, sus tautómeros, sus mezclas y sus sales.
  6. 6. Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos según Las reivindicaciones 1 a 5.
  7. 7. Medicamentos, que contienen un compuesto según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal según la reivindicación 6 junto eventualmente con uno o varios materiales de soporte y/o agentes diluyentes inertes.
  8. 8. Utilización de un compuesto según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal según la reivindicación 6 para la preparación de un medicamento que es apropiado para el tratamiento de proliferaciones excesivas o anómalas de células.
  9. 9. Procedimiento para la preparación de un medicamento según la reivi dicación 7, caracterizado porque vía no química se incorpora un compuesto según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal según la reivindicación 6 en uno o varios materiales de soporte y/o agentes diluyentes inertes .
  10. 10. Procedimiento para la preparación de los compuestos según las rei indicaciones 1 a 6, caracterizado porque a. se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general en la que X Y R3 están definidos como se menciona en las reivindicaciones 1 a 5, y R2 ' posee los significados mencionados en las rei indicaciones 1 a 5 para R2, R?8 significa un átomo de hidrógeno o un grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo de lactama, pudiendo representar uno de los radicales R2 ' Y Ri8 también un enlace con una fase sólida, formado eventualmente a través de un espaciador, y poseyendo el otro de los radicales R2 ' y Ris los significados precedentemente mencionados, y Zi significa un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, alcoxi o aril-alcoxi, con una amina de la fórmula general en la que R4 y R5 están definidos como se ha mencionado en las reivindicaciones 1 a 5, y en caso necesario se separa subsiguientemente un grupo protector utilizado para el átomo de nitrógeno del grupo de lactama, o un compuesto,' así obtenido, se separa de una fase sólida, o b. para la preparación de un compuesto de la fórmula general I, en la que R2 está definido como se menciona en las reivindicaciones 1 a 5, con excepción del grupo carboxi, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general en la que Ri y R hasta R5 están definidos como se ha mencionado en las reivindicaciones 1 a 5, o sus derivados capaces de reaccionar, con un compuesto de la fórmula general H - Ri9 (X) , en la que R?9 significa un alcanol C?_6, un cicloalcanol C4-7 o un alcohol aromático, un alcanol C?-6, que en la parte de alquilo está sustituido en posición terminal con un grupo fenilo, heteroarilo, carboxi, alcoxi C?-3-carbonilo, ámino-carbonilo , alquil C?-3-amino-carboni lo o di- (alquil C?-3) -a ino-carbonilo, un alcanol d-e, que en la parte de alquilo está sustituido en posición terminal con un átomo de cloro o un grupo hidroxi, alcoxi C?-3, amino, alquil C?-3-amino o di- (alquil C?_3) -amino, un grupo amino o metil-amino, un grupo etil-amino sustituido en posición 2 del grupo etilo eventualmente con un grupo hidroxi o alcoxi C?-3, o un grupo di- (alquil C?_3) -amino o c. para la preparación de un compuesto de la fórmula general I, en la que " R4 representa un grupo alquilo C1-4 sustituido con el grupo R7, realizándose que R7 significa un grupo amino, alquil C?-7-amino, di- (alquil C?_7 ) -amino , fenilamino, N- feni 1-alquil C?-3-amino, fenil-alquil C?-3-amino, N- (alquil C?-3) -fenil-alquil C?-3-amino o di- ( feni 1 -alqui 1 C1-3) -amino, un grupo ?-hidroxi - al qui 1 C2-3-amino, N- (alquil C?-3)-?- hidroxi-alqui 1 C2-3-amino, di - ( ?-hidroxi-al qui 1 C2-3) -amino, di -( ?- ( alcoxi C -3) -alquil C¿-3) -amino o N-( dioxolan-2 - il ) -alquil C?_3-amino, un grupo alquil Ci-3-carbonil-amino-alquil C2-3-amino o^ alquil C1-3-carbonil-amino-alquil C2-3-N- ( alqui 1 C?_3) -amino, un grupo alquil C?_3- sulfoni 1 - amino , N- (alquil C1-3)-alquil C?-3-sul fonil-amino , alquil C1-3- sul foni 1 -amino-alquil C2-3-amino o alquil C?-3-sul foni 1-amino-alquil C2-3-N- ( alquil C1-3) -amino, un grupo de la fórmula -N(R?o) - (CH2)m- (CO) 0-R11 (III), en la que Rio significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-3, un grupo alquil Ci-3-carbonilo, ari 1 -carboni lo , fenil-alquil C1-3-carbonilo, alquil C?_3-sulfonilo , aril-sulfonilo o fenil-alquil d-3-sul fonilo , m significa uno de los números 1, 2, 3 ó 4, o significa el número 1, y Rn significa un grupo amino, alquil C?-4-amino, di- (alquil C?_4) -amino, fenilamino, N- (alquil C?-4)-fenilamino, bencilamino, N- (alquil C?-4 ) -benci lamino , alcoxi C?-4 o alcoxi C?-3-alcoxi C1-3, un grupo di- (alquil C?_4 ) -amino-alquil C?-3-amino, eventualmente sustituido en posición 1 con un grupo alquilo C1-3 o un grupo cicloalquilen-imino de 4 a 7 miembros, realizándose que la parte de cicloalquileno puede estar c?ndensada con un anillo de fenilo o en cada caso el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilen-imino de 6 ó 7 miembros puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N(alquilo C1-3), -N(fenilo), -Nfalquil C?-3-carbonilo ) o N(benzoílo), un grupo cicloalquil C4-7-amino, cicloalquil C4-7-alquil C?-3-amino o cicloalquenil C4-•7-amino, en el que la posición 1 del anillo no participa en el doble enlace, y realizándose que los grupos precedentemente mencionados pueden estar sustituidos, en cada caso adicionalmente en el átomo de nitrógeno de la amina, con un grupo cicloalquilo C5-7 alquenilo C2-4 o alquilo C?- , o un grupo cicloalquilen-imino de 4 a 7 miembros, en el que la parte de cicloalquileno puede estar condensada con un grupo fenilo, o con un grupo oxazolo, imidazolo, tiazolo, piridino, pirazino o pirimidino, eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, con un grupo nitro, alquilo C?~ 3, alcoxi C1-3 o amino, y/o uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo alquilo C1-3, cicloalquilo C5-7 o fenilo y/o el grupo metileno en posición 3 de un grupo cicloalquilen-imino de 5 miembros paede estar sustituido con un grupo hidroxi, hidroxi-alquilo Ci-3, alcoxi C1-3 o alcoxi C?-3-alquilo C1-3, en cada caso el grupo metileno en posición 3 ó 4 de un grupo cicloalquilen-imino de 6 ó 7 miembros puede estar sustituido con un grupo hidroxi, hidroxi-alquilo Ci-3, alcoxi C1-3, alcoxi C?-3-alquilo C1-3, alcoxi C1-4-carbonilo, amino-carbonilo, alquil C?-3-amino-carbonilo, di-(alquil C1-3 ) -amino-carbonilo, fenil-alquil C?-3-amino o N- (alquil C1-3) -fenil-alquil C1-3-amino, o puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -Nfalquilo d-3), -N(fenilo), -N ( feni 1 - al qui lo C1-3) , -N (alquil C?_3-carboni lo ) , -Nfalcoxi C1-4-carbonilo), -N(bensoílo) o - ( feni 1-alquil C1-3-carbonilo), realizándose que un grupo metileno unido con un átomo de nitrógeno de imino del grupo cicloalquilen-imino puede estar reemplazado por un grupo carbonilo o sulfonilo, o en un grupo cicloalquilen-imino monocíclico de 5 a 7 miembros o condensado con un grupo fenilo los dos grupos metileno unidos con el átomo de nitrógeno de imino pueden estar reemplazados en coda caso por un grupo carbonilo, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general * en la que R3, R5 y X están definido.- como se ha mencionado en las reivindicaciones 1 a 5, R2 ' posee los significados mencionados en las reivindicaciones 1 a 5 para R2, R?8 significa un 5 átomo de hidrógeno o un grupo protector para el átk átomo de nitrógeno del grupo de lactama, pudiendo representar uno de los radicales R2 ' y Rn también un enlace con una fase sólida, formado eventualmente a través de un espaciador, y poseyendo el otro de los 10 radicales R2 ' y R?8 los significados precedentemente mencionados, A representa un grupo alquilo C?-4 y Z2 representa un grupo lábil, con una amina de la fórmula general H- R7, (XII) , 15 en la que R7, posee Los significados mencionados precedentemente para R, y, en caso necesario, se separa subsiguientemente un grupo protector utilizado para el átomo de nitrógeno del grupo de lactama o de una fase sólida, y en caso deseado, a continuación un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, que contiene un grupo alcoxi- carbonilo, se transforma mediante hidrólisis i en un correspondiente compuesto de carboxi, o un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, que contiene un grupo amino o alquil-amino, se transforma mediante alquilación reductora en un correspondiente compuesto de alquil-amino o 10 dialqui 1 -amino , o un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, que contiene un grupo amino o alquil-amino, se transforma mediante acilación o j?k sulfonación, en un correspondiente compuesto de acilo o sulfonilo, o un compuesto de la fórmula 15 general I, así obtenido, que contiene un grupo carboxi, se transforma mediante esterificación o amidación en un correspondiente compuesto de éster o amino-carbonilo, o un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, que contiene un grupo 20 cicloalquilen-imino, en el que un grupo metileno está reemplazado por un átomo de azufre, se transforma mediante oxidación en un correspondiente compuesto de sulfinilo o sulfonilo, o un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, que contiene 25 un grupo nitro, se transforma mediante reducción en un correspondiente compuesto de amino, o un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, en la que R4 representa un grupo fenilo sustituido con un grupo amino, alquil-amino, amino- al qui lo o N-alquil-amino, entonces éste se transforma, mediante reacción con un correspondiente cianato, isocianato o halogenuro de carbamoílo, en un correspondiente compuesto de urea de la fórmula general I, o un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, en la que R4 representa un grupo fenilo sustituido con un grupo amino, alquil-amino, amino-alquilo o N-alquil-amino, éste se transforma, mediante reacción con un correspondiente compuesto transferidor del grupo amidino o por reacción con un correspondiente nitrilo, en un correspondiente compuesto de guanidino de la fórmula general I, o en caso necesario se separa un radical protector utilizado durante Las reacciones para la protección de grupos reactivos, o en caso deseado a continuación un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se separa en sus estereoisómeros, o un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se transforma en sus sales, especialmente para la aplicación farmacéutica en sus sales fisiológicamente compatibles con un ácido o base inorgánico u orgánico .
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