CZ20021410A3 - Indolinony substituované v poloze 6, jejich výroba a pouľití jako farmaceutický prostředek - Google Patents

Indolinony substituované v poloze 6, jejich výroba a pouľití jako farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ20021410A3
CZ20021410A3 CZ20021410A CZ20021410A CZ20021410A3 CZ 20021410 A3 CZ20021410 A3 CZ 20021410A3 CZ 20021410 A CZ20021410 A CZ 20021410A CZ 20021410 A CZ20021410 A CZ 20021410A CZ 20021410 A3 CZ20021410 A3 CZ 20021410A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
group
amino
phenyl
alkoxy
Prior art date
Application number
CZ20021410A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ301073B6 (cs
Inventor
Armin Heckel
Gerald Jürgen Roth
Rainer Walter
Meel Jacobus Van
Norbert Redemann
Ulrike Tontsch-Grunt
Walter Spevak
Frank Hilberg
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26006858&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20021410(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE19949208A external-priority patent/DE19949208A1/de
Priority claimed from DE2000142696 external-priority patent/DE10042696A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Publication of CZ20021410A3 publication Critical patent/CZ20021410A3/cs
Publication of CZ301073B6 publication Critical patent/CZ301073B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Indolinony substituované v poloze 6, jejich výroba a použití jako farmaceuticky prostředek.
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových indolinonů substituovaných v poloze 6 obecného vzorce (I),
jejich tautomerů, diastereomerů, enantiomerů, směsí a soli, zejména jejich fyziologicky přijatelných solí, které mají cenné vlastnosti.
Dosavadní stav techniky
Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce (I), kde Ri znamená atom vodíku nebo zbytek prekurzoru léčiva, mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména inhibující účinek na různé kinázy, především na receptory tyrozinkináz jako je VEGFR2, PDGFRa, PDGFRp, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, IGF1R a HGFR, a na komplexy CDK (Cyklin Dependent Kinases) jako je CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 a CDK9 se svými specifickými cykliny (A, B1, B2, C, D1, D2, D3, E, F, G1, G2, Η, I a K) a na virový cykiin (viz L.Mengtao v J.Virology 71. (3), 1984-1991 (1997)), a na proliferaci kultivovaných lidských buněk, zejména endotelových buněk, např. při angiogenezi, ale také na proliferaci jiných buněk, zejména nádorových buněk.
Ostatní sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (I), kde Ri neznamená atom vodíku a zbytek prekurzoru léčiva, představují cenné meziprodukty pro výrobu výše uvedených sloučenin.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu jsou tak výše uvedené sloučeniny obecného vzorce (I), přičemž sloučeniny, kde Ρί znamená atom vodíku nebo zbytek prekurzoru léčiva, mají cenné farmakologické vlastnosti, farmaceutické prostředky obsahující tyto farmakologicky účinné sloučeniny, jejich použití a způsob jejich výroby.
Ve výše uvedeném obecném vzorci (I) znamená:
X atom kyslíku nebo síry,
Ri atom vodíku nebo zbytek prekurzoru léčiva jako skupina C-|.4 -alkylkarbonyl nebo C2-4-alkanoyl,
R2 skupinu karboxy, lineární nebo rozvětvenou skupinu Ci-6 -alkyoxykarbonyl, C4.7 -cykloalkoxykarbonyl nebo aryloxykarbonyl, lineární nebo rozvětvenou skupinu Ci.6 -alkoxykarbonyl, která je v alkylové části koncově substituovaná skupinou fenyl, heteroaryl, • · ···· ·· • · ···· ·· • ··· ······· · _ 2 _ ···· ·· ·· · ·· karboxy, C1.3 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C^-alkylaminokarbonyl nebo 01-(0^3 -alkyl)-aminokarbonyl, lineární nebo rozvětvenou skupinu C2.6 -alkoxykarbonyl, která je v alkylové části koncově substituovaná atomem chloru nebo skupinou hydroxy, C1-3 -alkoxy, amino, -alkylamino nebo di-(Ci_3 -alkyl)amino, skupinu aminokarbonyl nebo methylaminokarbonyl, skupinu ethylaminokarbonyl případně substituovanou v poloze 2 skupiny ethyl skupinou hydroxy nebo C1.3 -alkoxy nebo, pokud R4 neznamená skupinu aminosulfonylfenyl nebo N-(Ci.5 -alkyl)-Ci.3 -alkylaminokarbonylfenyl, také skupinu di-(C-|.2 -alkyl)-aminokarbonyl,
R3 atom vodíku, skupinu Cue -alkyl, C3.7 -cykloalkyl, trifluoromethyl nebo heteroaryl, skupinu fenyl nebo naftyl, skupinu fenyl nebo naftyl mono- nebo disubstituovanou atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinami trifluormethyl, -alkyl nebo Ci-3 -alkoxy, přičemž v případě disubstituce mohou být substituenty stejné nebo rozdílné a přičemž výše uvedené nesubstituované a mono- a disubstituované skupiny fenyl a naftyl mohou být navíc substituované skupinou hydroxy, hydroxy-Ci-3 -alkyl nebo C-|.3 -alkoxy-Ci.3 alkyl, skupinou kyano, karboxy, karboxy-Ci.3-alkyl, C-i_3 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C1.3 -alkylaminokarbonyl nebo di-(Ci_3 -alkyl)aminokarbonyl,
- 4 • · · · skupinou nitro, skupinou amino, Ci_3 -alkylamino, di-(Ci-3 -alkyl)-amino nebo amino-Ci_3 -alkyl, skupinou Ci-3 -alkylkarbonylamino, N-(CV3 -alkylj-C^s -alkylkarbonylamino, Ci.3 -alkylkarbonylamino-C-|.3 -alkyl, N-(C-|.3 alkyl)-Ci-3 -alkylkarbonylamino-Ci-3 -alkyl, C1-3 -alkylsulfonylamino, Ci.3 -alkylsulfonylamino-Ci.3 -alkyl, N-(Ci_3 -alkyl)-Ci.3 alkylsulfonylamino-Cvs -alkyl nebo aryl-Ci-3 -alkylsulfonylamino, skupinou cykloalkylamino, cykloalkylenimino, cykloalkyleniminokarbonyl, cykloalkylenimino-Ci-3 -alkyl, cykloalkyleniminokarbonyl-Ci-3 -alkyl nebo cykloalkyleniminosulfonyl-C-|.3 -alkyl o 4- až 7 -členném kruhu, přičemž methylenová skupina v poloze 4 může být v 6 nebo 7-členné skupině cykloalkenimino nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, -NH- nebo N(Ci-3 -alkyl), nebo skupinou heteroaryl nebo heteroaryl-Ci-3 -alkyl,
R4 skupinu C3.7 -cykloalkyl, přičemž methylenová skupina 6 nebo 7-členné skupině cykloalkyl může být v poloze 4 substituovaná skupinou amino, -alkylamino nebo di-(Ci.3 -alkyl)-amino nebo nahrazena skupinou -NHnebo-N(C-i-3 -alkyl), • · • · · · · · · · · ·· ···· · « · • ··· ······· · · • · · ··· ··» „ _ ······ · · · ······ nebo skupinu fenyl substituovanou skupinou R6, která navíc může být mono- nebo disubstituovaná atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou C1.5 -alkyl, trifluormethyl, hydroxy, C1.3 -alkoxy, karboxy, C1.3 alkoxykarbonyl, amino, acetylamino, C1.3 -alkylsulfonylamino, aminokarbonyl, C1.3 -alkylaminokarbonyl, di-(Ci_3 -alkyl)-aminokarbonyl, aminosulfonyl, C1.3 -alkyiaminosulfonyl, di-(C1.3 -alkyl)-aminosulfonyl, nitro nebo kyano, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a přičemž
R6 znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu kyano, nitro, amino, C1.5 -alkyl, C3.7 -cykloalkyl, trifluormethyl, fenyl, tetrazolyl nebo heteroaryl, skupinu vzorce,
kde atomy vodíku, které jsou vázané na atom dusíku mohou být nezávisle na sobě nahrazeny skupinou C1.3 -alkyl, skupinu C1.3 -alkoxy, C1.3 -alkoxy-Ci.3 -alkoxy, fenyl-C-1-3 -alkoxy, aminoC2-3 -alkoxy, C1.3 -alkylamino-C2-3 -alkoxy, di-(Ci_3 -alkyl)-amino-C2.3 alkoxy, fenyl-Či-3 -alkylamino-C2_3 -alkoxy, N-(C-i-3 -alkyl)-fenyl-Ci-3 alkylamino-C2.3 -alkoxy, C5.7 -cykloalkylenimino-C2.3 -alkoxy nebo C1.3 alkylmerkapto, • « • · · · • · ·· · · · · «··· • · ···· * φ φ • ··· ΦΦΦΦΦΦΦ φ φ ··· ··· · φ » g ···· ·· ·· · φ* φφφφ skupinu karboxy, C1-4 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C1.3 -alkylaminokarbonyl, N-(Ci-5 -alkyl)-C-|.3 -alkylaminokarbonyl, fenyl-Cv3 -alkylaminokarbonyl, N-(Ci-3 -alkyQ-fenyl-Cvs -alkylamino-karbonyl, piperazinokarbonyl nebo N-(Ci-3 -alkyl)-piperazinokarbonyl, skupinu Ci.3 -alkylaminokarbonyl nebo N-íC^s -alkyl)-Ci-3 -alkylaminokarbonyl, kde je alkylová část substituovaná skupinou karboxy nebo C-i-3 -alkoxykarbonyl nebo v poloze 2 nebo 3 skupinou di-(Ci_3 -alkyl)amino, piperazino, N-(C-|.3 -alkyl)-piperazino nebo 4 až 7 člennou skupinou cykloalkylenimino, skupinu C3-7 -cykloalkylkarbonyl, přičemž methylenová skupina 6- nebo 7-členné alkylové části může být v poloze 4 substituovaná skupinou amino, Ci-3 -alkylamino nebo di^C^ -alkyl)-amino nebo nahrazena skupinou -NHnebo -N(Ci-3 -alkyl), až 7-člennou skupinu cykloalkylenimino, kde methylenová skupina vázaná skupinou imino může být nahrazena skupinou karbonyl nebo sulfonyl nebo cykloalkylenová část může být kondenzována fenylovým kruhem nebo jeden nebo dva atomy vodíku mohou být nahrazeny skupinou Ci.3 -alkyl a/nebo • · • · » · methylenová skupina 6- nebo 7-členné skupiny cykloalkylenimino může být v poloze 4 substituovaná skupinou karboxy, C1.3 alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C1.3 -alkylaminokarbonyl, di-(Ci_3
-alkyl)-aminokarbonyl, fenyl-C^ -alkylamino nebo N-(Ci.3 -alkyl)fenyl-Ci-3 -alkylamino nebo • · · · · · · ·* · · · · · · · • · · · ······· · · může být nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, -NH, -N(Ci-3 -alkyl), -N(fenyl), -N(Ci_3 -alkylkarbonyl), nebo -N(benzoyl), skupinu C1-4 -alkyl substituovanou skupinou R7, přičemž
R7 znamená skupinu C3.7 -cykloalkyl, přičemž methylenová skupina 6- nebo 7 členné skupiny cykloalkyl může být v poloze 4 substituována skupinou amino, C1-3 - alkylamino nebo di-(Ci_3 -alkyl)-amino nebo nahrazena skupinou -NH nebo -N(Ci.3 -alkyl) nebo v 5 až 7-členné skupině cykloalkyl může být skupina -(CH2)2 nahrazena skupinou -CO-NH-, skupina -(CH2)3 může být nahrazena skupinou -NH-CO-NH- nebo -CO-NH-CO- nebo skupina -(CH2)4 může být nahrazena skupinou -NH-CO-NH-CO-, přičemž atom vodíku vázaný na atom dusíku může být nahrazen skupinou C-i-3 ,-alkyl, skupinu aryl nebo heteroaryl, skupinu hydroxy nebo -alkoxy, • · · · • · · ·
I · · · · • · · · · · · « skupinu amino, Ci-7 -alkylamino, di-(Ci.7 -alkyl)-amino, fenylamino,
N-fenyl-Cvs -alkylamino, fenyl-Ci.3 -alkylamino, N-(Ci-3 -alkyl)-fenylCi.3 -alkylamino nebo di-(fenyl-Ci_3 -alkyl)-amino, skupinu <a-hydroxy-C2.3 -alkylamino, N-(Ci_3 -alkyl)-o-hydroxy-C2.3 alkyl- amino, di-(a>-hydroxy-C2„3 -alkyl)-amino, di-(co-(Ci-3 -alkoxy)-C2.3 alkyl)-amino nebo N-(dioxolan-2-yl)-C1_3 -alkylamino, skupinu Ci-3 -alkylkarbonylamino-C2.3 -alkylamino nebo Ci-3 -alkylkarbonylamino-C2.3 -alkyl-N-(Ci-3 -alkyl)-amino, skupinu Ci.3 -alkylsulfonylamino, N-(Ci.3 -alkyl)-Ci.3 -alkylsulfonylamino, C-|.3 -alkylsulfonylamino-C2.3 -alkylamino nebo C-|.3 -alkylsulfonylaminoC2.3 -alkyl-N-(Ci_3 -alkyl)-amino, skupinu hydroxykarbonyl-Ci.3 -alkylamino nebo N-(C-i-3 -alkyl)-hydroxykarbonyl-Ci-3 -alkylamino, skupinu guanidin, kde jeden nebo dva atomy vodíku mohou být nahrazeny skupinou Ci_3 -alkyl, skupinu vzorce
-N(R8)-CO-(CH2)n-R9 (II), kde znamená • · · · · · • » • » · * ♦ e · ♦
R8 atom vodíku nebo skupinu (^.3 -alkyl, n čísla 0,1,2 nebo 3 a
R9 skupinu amino, C1-4 -alkylamino, di-(C-|.4 -alkyl)-amino, fenylamino, N-(C-|.4 -alkyl)-fenylamino, benzylamino, N-(Ci.4 -alkyl)benzylamino nebo C-|.4 -alkoxy, 4- až 7-člennou skupinu cykloalkylenimino, přičemž methylenová skupina 6- nebo 7-členné skupiny cykloalkylenimino může být v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, -NH-, -N(Ci-3 -alkyl), -N(fenyl), -N(Ci.3 -alkylkarbonyl) nebo -N(benzoyl) nebo, pokud n je číslo 1, 2 nebo 3, také znamená atom vodíku, skupinu vzorce
-N(Rio)-(CH2)m-(CO)o-Rii (lil), kde znamená
R10 atom vodíku, skupinu C1-3 -alkyl, C1-3 -alkylkarbonyl, arylkarbonyl, fenyl-Ci-3 -alkylkarbonyl, C1.3 -alkylsulfonyl, arylsulfonyl nebo fenyl-Ci-3 -alkylsulfonyl, m čísla 1, 2, 3 nebo 4, číslo 1 nebo, pokud m je číslo 2, 3 nebo 4, také číslo 0 a » *44 * *4 * « » « · · a · · · 4 ·« 4 · » 4 * « 4 ··· 44··««· 4 4 β 4 4 4 · 4 -> ·
- IU “ ♦··♦ ·· U 4 ·4 4444
Ru skupinu amino, Cv4 -alkylamino, di-(Ci-4 -alkyl)-amino, fenylamino, N-(Ci-4 -alkyl)-fenylamino, benzylamino, N-(C1.4 -alkyl)benzylamino, C-|.4 -alkoxy nebo C-i-3 -alkoxy-C-i-3 -alkoxy, skupinu di-(Ci_4 -alkyl)-amino-Ci-3 -alkylamino případně substituovanou v poloze 1 skupinou Ci_3 -alkyl nebo 4- až 7-člennou skupinu cyklo alkylenimino, přičemž cykloalkylenová část může být kondenzovaná fenylovým kruhem nebo methylenová skupina 6nebo 7-členné skupiny cykioalkylenimino může být v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, -NH-, -NCCvs -alkyl), -N(fenyl), -N(Ci-3 -alkyl-karbonyl) nebo -N(benzoyl), skupinu C4-7 -cykloalkylamino, C4.7 -cykloalkyl-C 1.3 -alkylamino nebo C4_7 -cykloalkenylamino, kde se poloha 1 kruhu nepodílí na dvojné vazbě a přičemž výše uvedené skupiny mohou být navíc na aminovém atomu dusíku substituovány skupinou C5-7 -cykloalkyl, C2.4 -alkenyl nebo Ci_4 -alkyl, až 7-člennou skupinu cykioalkylenimino, kde cykloalkylenová část může být kondenzována fenylovou skupinou nebo skupinou oxazolo, imidazolo, thiazolo, pyridino, pyrazino nebo pyrimídino případně substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou nitro, C1.3 -alkyl, C1.3 alkoxy nebo amino a/nebo jeden nebo dva atomy vodíku mohou být nahrazeny skupinou C1.3 -alkyl, C5.7 -cykloalkyl nebo fenyl a/nebo »999 ·· 9 99 ««
9· * ♦ · « · 9 < 9 *9 9 9 * 9 · · .9 « » · *······ · · Λ Λ « 9 9 · · «* 9 9»
-11 “ ···· ♦· Μ · ·· 9999 methylenová skupina 5-členné skupiny cykloalkylenimino může být v poloze 3 substituována skupinou hydroxy, hydroxy-C-|.3 alkyl, (^.3 -alkoxy nebo -alkoxy-C^ -alkyl, methylenová skupina 6 nebo 7 členné skupiny cykloalkylenimino může být v poloze 3 nebo 4 substituována skupinou hydroxyC-i-3 -alkyl, C1.3 -alkoxy, C1.3 -alkoxy-Ci-3 -alkyl, karboxy, C-|.4 alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C1-3 -alkylaminokarbonyl, di-(Ci-3 -alkyl)-aminokarbonyl, fenyl-Ci-3 -alkylamino nebo N-(Ci-3 -alkyl)-fenyl-Ci.3 -alkylamino nebo může být nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, -NH-, -N(Ci.3 -alkyl), -N(fenyl), -N(fenyl-Ci.3 -alkyl), -NíCí-s -alkyl-karbonyl), -N(Ci.4 -hydroxy-karbonyl), -N(Ci.4 alkoxy-karbonyl), -N(benzoyl) nebo -N(fenyl-Ci-3 -alkyl-karbonyl), přičemž methylenová skupina vázaná iminovým atomem dusíku skupiny cykloalkylenimino může být nahrazena skupinou karbonyl nebo sulfonyl nebo v 5 až 7-členné monocyklické nebo fenylovou skupinou kondenzované skupině cykloalkylenimino mohou být obě methylenové skupiny vázané iminovým atomem dusíku nahrazeny skupinou karbonyl, nebo R6 znamená skupinu C1-4 -alkyl, která je substituovaná skupinou karboxy, C1-3 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, 0^3 -alkylaminokarbonyl nebo di-(Ci-3 -alkyl)-aminokarbonyl nebo 4- až 7-člennou skupinou cykloalkyleniminokarbonyl, skupinu N-(C1_3 -alkyl)-C2-4 -alkanoylamino, která je v alkylové části navíc substituována skupinou karboxy nebo C1-3 -alkoxykarbonyl, • · · · • · • · • · «
- 12 skupinu vzorce
-N(Ri2)-CO-(CH2)p-R13 (IV), kde znamená
R12 atom vodíku, skupinu -alkyl nebo C3.7 -cykloalkyl nebo Ci.3 alkyl koncově substituovanou skupinou fenyl, heteroaryl, trifluormethyl, hydroxy, Ci.3 -alkoxy, aminokarbonyl, C-1.4 -alkylaminokarbonyl, di-(Ci-4 -alkyl)-aminokarbonyl, C-|.3 -alkylkarbonyl, Ci.3 -alkyl-sulfonylamino, N-(C-i_3 -alkyl)-Ci-3 -alkylsulfonylamino, Ci.3-alkyl-aminosulfonyl nebo di-(Ci.3 -alkyl)aminosulfonyl a p čísla 0,1,2 nebo 3 a
R13 má významy výše uvedené skupiny R7 nebo, pokud p je jedno z čísel 1, 2 nebo 3, znamená také atom vodíku, skupinu vzorce
-N(R14)-(CH2)q-(CO)r-R15 (V), kde znamená
R14 atom vodíku, skupinu C1.4 -alkyl, Ci-3 -alkylkarbonyl, arylkarbonyl, fenyl-Ci.3 -alkylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, heteroaryl-Ci.3 • · · · « · · • · · · · • · 9 9 9
9 9 9 9 • ·
- 13 •999 99 alkylkarbonyl, C1.4 -alkylsulfonyl, arylsulfonyl, fenyl-Ci-3 -alkylsulfonyl, heteroarylsulfonyl nebo heteroaryl-Ci.3 -alkyl-sulfonyl, q jedno z čísel 1, 2, 3 nebo 4, r číslo 1 nebo, pokud q je jedno zčísel 2, 3 nebo 4, znamená také číslo 0 a
R15 má významy výše uvedené skupiny R7, skupinu vzorce
-N(R16)-SO2-Ri7 (VI), kde znamená
Ri6 atom vodíku nebo skupinu C1.4 -alkyl případně koncově substituovanou skupinou kyano, trifluoromethyl-karbonylamino nebo N-(Ci-3 -alkyl)-trifluoromethyl-karbonylamino a
R17 skupinu Ci.3 -alkyl, skupinu di-(Ci_3 -alkyl)-amino-Ci.3 -alkylkarbonyl nebo di-(Ci_3 -alkyl)amino-Ci-3 -alkyl-sulfonyl a skupinu amino substituovanou skupinou di-(Ci_3 -alkyl)-aminokarbonyl-C1.3 -alkyl • « « · * » • ·
Α λ · ········»·« ·
-14- ....... · ?
······ ·· · ····· nebo skupinu N-(C-i.3 -alkyl-C-i.5 -alkylsulfonyl nebo N-(Ci_3 -alkyl)-fenylsuifonylamino, kde je alkylová část navíc substituována skupinou kyano nebo karboxy, přičemž všechny jednoduše vázané nebo nakondenzované fenylové skupiny obsažené ve zbytcích uvedených pod R6 mohou být mono- nebo disubstituované atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou -alkyl, trifluormethyl, hydroxy,
Ci-3 -alkoxy, karboxy, Ci.3 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci_4 alkylaminokarbonyl, di-(Ci-4 -alkyl)-aminokarbonyl, aminosulfonylC;.3 -alkyl-aminosulfonyl, di-(Ci-3 -alkyl)-aminosulfonyl, C-|.3 -alkylsulfonylamino, nitro nebo kyano, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, nebo dva sousedící atomy vodíku fenylové skupiny mohou být nahrazeny skupinou methylendioxy, a
Rs atom vodíku nebo skupinu Ci-3 -alkyl, přičemž výrazem arylová skupina se rozumí skupina fenyl nebo naftyl případně mono- nebo disubstituované atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou kyano, trifluormethyl, nitro, karboxy, aminokarbonyl, Ci-3 -alkyl nebo Cv3 -alkoxy a výrazem heteroarylová skupina se rozumí monocyklická 5- nebo 6-členná heteroarylová skupina případně substituovaná v uhlíkové struktuře skupinou Ci-3 -alkyl, přičemž
6-členná heteroarylová skupina obsahuje jeden, dva nebo tři atomy dusíku a • « · · ·.·, • ···· · · « • · · ······· « · • · · · ·*···«
5-členná heteroarylová skupina obsahuje skupinu imino případně substituovanou skupinou C1.3 -alkyl nebo fenyl-Ci-3 -alkyl, atom kyslíku nebo síry nebo skupinu imino případně substituovanou skupinou C-i.3 -alkyl nebo fenylCi-3 -alkyl nebo atom kyslíku nebo síry a navíc atom dusíku nebo skupinu imino případně substituovanou skupinou C-|.3 -alkyl nebo fenylCi-3 -alkyl a dva atomy dusíku, a kromě toho na výše uvedené monocyklické heterocyklické skupiny může být dvěma sousedními atomy uhlíku nakondenzován fenylový kruh a atomem dusíku nebo uhlíku heterocyklické části nebo nakondenzovaného fenylového kruhu vznikne vazba, atomy vodíku alkylových částí obsažených ve výše uvedených skupinách alkyl a alkoxy nebo ve výše definovaných skupinách vzorce I mohou být částečně nebo zcela nahrazeny atomy fluoru, nasycené části alkyl a alkoxy existující ve výše definovaných skupinách, které obsahují více než 2 atomy uhlíku, zahrnují také své rozvětvené izomery, jako například skupinu isopropyl, terč.-butyl, isobutyl, pokud nebylo uvedeno jinak, a přičemž navíc atom vodíku skupiny karboxy nebo atom vodíku vázaný na atom dusíku, například skupiny amino, alkylamino nebo imino, nebo nasyceného N-heterocyklu jako skupiny piperidinyl, může být nahrazen in-vivo odstěpitelným zbytkem.
-16- ·* · ί β ί ί **Ι* · · · ♦ • ··· ·· ·· · ·« ····
Zbytkem odštěpitelným in-vivo od skupiny imino nebo amino se například rozumí skupina hydroxy, acyl jako je skupina benzoyl nebo pyridinoyl nebo skupina C1-16 -alkanoyl jako je skupina formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl nebo hexanoyl, skupina allyloxykarbonyl, Ci_16 -alkoxykarbonyl jako je skupina methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, terc.-butoxykarbonyl, pentoxykarbonyl, hexyloxykarbonyl, oktyloxykarbonyl, nonyloxykarbonyl, decyloxykarbonyl, undecyloxykarbonyl, dodecyloxykarbonyl nebo hexadecyloxykarbonyl, skupina fenylC1-6 -alkoxykarbonyl jako je skupina benzylkarbonyl, fenylethoxykarbonyl nebo fenylpropoxykarbonyl, skupina C1.3 -alkylsulfonyl-C2-4 -alkoxykarbonyl, C1.3alkoxy-C2.4 -alkoxy-C2.4 -alkoxykarbonyl nebo ReCO-O-(RfCRg)-O-CO, kde znamená
Re skupinu Ci_8 -alkyl, C5.7 -cykloalkyl, fenyl nebo fenyl-C-t_3 -alkyl,
Rf atom vodíku, skupinu C1.3 -alkyl, C5.7 -cykloalkyl nebo fenyl a
Rg atom vodíku, skupinu C1.3 -alkyl nebo ReCO-O-(RfCRg)-O, kde Re až Rg jsou definované výše uvedeným způsobem, přičemž navíc pro skupinu amino přichází v úvahu skupina ftalimido, přičemž výše uvedené esterové zbytky se rovněž mohou použít jako skupina převeditelná in-vivo na skupinu karboxy.
Zvláště uváděnou podskupinou sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde
X, R1 a R3 až R5 jsou definované způsobem výše uvedeným způsobem a
- 17 R2 znamená lineární nebo rozvětvenou skupinu C1.6 -alkoxykarbonyl, C4.7 -cykloalkoxykarbonyi nebo aryloxykarbonyl, lineární nebo rozvětvenou skupinu Ci_6 -alkoxykarbonyl, která je v alkylové části koncově substituovaná skupinou fenyl, heteroaryl, karboxy, C1.3 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C1.3 -alkylaminokarbonyl nebo di-(Ci-3 -alkyl)-aminokarbonyl, lineární nebo rozvětvenou skupinu C2.s -alkoxykarbonyl, která je v alkylové části koncově substituovaná atomem chloru nebo skupinou hydroxy, C1.3 -alkoxy, amino, C1.3 -alkylamino nebo di-(Ci-3 -alkyl)amino, jejich tautomery, diastereomery, enantiomery, směsi a soli.
Druhou zvláště uváděnou podskupinou sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde
X, R1 a R3 až R5 jsou definované výše uvedeným způsobem a
R2 znamená skupinu aminokarbonyl nebo methylaminokarbonyl, skupinu ethylaminokarbonyl případně substituovanou v poloze 2 skupiny ethyl skupinou hydroxy nebo C1-3 -alkoxy nebo, pokud R4 neznamená skupinu aminosulfonyl-fenyl nebo N-(Ci_5 -alkyl)-C-|.3 -alkylamino-karbonyl-fenyl, také skupinu di-(Ci.2 -alkyl)-aminokarbonyl, jejich tautomery, diastereomery, enantiomery, směsi a soli.
- 18 Třetí zvláště uváděnou podskupinou sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde
X, Ri až R3 a R5jsou definované výše uvedeným způsobem a
R4 znamená skupinu R7-(C-i-4 -alkyl)-fenyl, kde
R7 znamená skupinu amino, C-|.7 -alkylamino, di-(Ci_7 -alkyl)-amino, fenylamino, N-fenyl-Ci.3 -alkyl-amino, fenyl-Ci.3 -alkyl-amino, N-(C-|.3 -alkyl)-fenyl-Ci_3 -alkyl-amino nebo di-(fenyl-C!_3 -alkyl)amino, nebo skupinu fenyl substituovanou skupinou vzorce
-N(R12)-CO-(CH2)p-Ri3 (IV), kde R12, p a Ri3 jsou definované výše uvedeným způsobem, jejich tautomery, diastereomery, enantiomery, směsi a soli.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) jsou sloučeniny, kde
Rt a R3 jsou definované výše uvedeným způsobem a
X znamená atom kyslíku, • · · · ή Γ\ · ········««· · * i - ·····« · · · ···· ·· · · · ·· ····
R2 zanemná skupinu karboxy, lineární nebo rozvětvenou skupinu Ci.6 alkoxykarbonyl, C5.7 -cykloalkoxykarbonyl nebo fenoxykarbonyl, lineární nebo rozvětvenou skupinu Ci.3 -alkoxy-karbonyl, která je v alkylové části koncově substituovaná skupinou fenyl, heteroaryl, karboxy, Ci_3 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci-3 -alkylaminokarbonyl nebo di-(Ci.3 -alkyl)-aminokarbonyl, lineární nebo rozvětvenou skupinu C2.3 -alkoxy-karbonyl, která je v alkylové části koncově substituovaná atomem chloru, skupinou hydroxy, C-|.3 -alkoxy, amino, Ci.3 -alkylamino nebo di-(Ci_3 -alkyl)-amino, skupinu aminokarbonyl nebo methylaminokarbonyl, skupinu etylaminokarbonyl případně substituovanou v poloze 2 ethylové skupiny skupinou hydroxy nebo Ci.3 -alkoxy nebo, pokud R4 neznamená skupinu aminosulfonyl-fenyl nebo N-(Ci_5 -alkyl)-Ci.3 -alkylaminokarbonyl-fenyl, také skupinu di-(Ci_2 -alkyl)-aminokarbonyl,
R4 znamená skupinu C3.7 -cykloalkyl, přičemž methylenová skupina 6- nebo 7-členné skupiny cykloalkyl může být v poloze 4 nahrazena skupinou amino, Ci.3 -alkylamino nebo di-(Ci-3 -alkyl)-amino nebo skupinou -NH- nebo -N(Ci.3 -alkyl), nebo skupinu fenyl substituovanou skupinou R6, která může být navíc mono- nebo disubstituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou Cv3 -alkyl, trifluormethyl, hydroxy, C-|.3 -alkoxy, karboxy, Ci-3 alkoxykarbonyl, amino, acetylamino, aminokarbonyl, C-i_3 -alkyl-amino• · karbonyl, di-(C-|.3 -alkyl)-aminokarbonyl, nitro nebo kyano, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a přičemž
Rs znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu kyano, nitro, amino, C1.5 -alkyl, C3.7 -cykloalkyl, trifluormethyl, fenyl, tetrazolyl nebo heteroaryl, skupinu vzorce, c:
kde atom vodíku vázaný na atom dusíku může být nahrazen skupinou C1-3 -alkyl, skupinu C1-3 -alkoxy, amino-C2-3 -alkoxy, C1.3 -alkylamino-C2.3 -alkoxy, di-(Ci-3 -alkyl)-amino-C2-3 -alkoxy, fenyl-Ci.3 -alkylamino-C2.3 -alkoxy, N-CCV3 -alkylj-fenyl-Cvs -alkylamino-C2.3 -alkoxy, pyrrolidino-C2.3 alkoxy, piperidino-C2-3 -alkoxy nebo Ci-3 -alkylmerkapto, skupinu karboxy, C1.4 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci.3 -alkylaminokarbonyl, fenyl-C-i-3 -alkyl-aminokarbonyl nebo N-(Ci.3 -alkyl)fenyl-C-i-3 -alkyl-aminokarbonyl, skupinu C3.7 -cykloalkyl-karbonyl,
- 21 ··*««· · · · · « ·· ·· « · · · ···« • · · · · · ·· · • · · · ······» · · ···· ·· ·· · ·· ···« přičemž methylenová skupina 6- nebo 7-členné cykloalkylové části může být v poloze 4 nahrazena skupinou -NH- nebo -N(Ci-3 -alkyl),
4- až 7-člennou skupinu cykloalkylenimino, kde methylenová skupina vázaná skupinou imino může být nahrazena skupinou karbonyl nebo sulfonyl nebo jeden nebo dva atomy vodíku mohou být nahrazeny skupinou Ci-3 -alkyl a/nebo methylenová skupiny 6- nebo 7-členné skupiny cykloalkylenimino může být v poloze 4 substituovaná skupinou karboxy,
C1-3 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C1-3 -alkylaminokarbonyl, di-(Ci_3 -alkyl)-aminokarbonyl, fenyl-C-|.3 -alkylamino nebo N-(Ci-3 -alkyl)-fenyl-C-i-3 -alkylamino nebo nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, -NH- nebo -N(C1.3 -alkyl), skupinu C1-4 -alkyl koncově substituovanou skupinou R7, přičemž
R7 znamená skupinu C5_7 -cykloalkyl, přičemž methylenová skupina 6- nebo 7-členné skupiny cykloalkyl může být v poloze 4 nahrazena skupinou -NH- nebo -N(Ci-3 -alkyl) nebo • · v 5- až 7-členné skupině cykloalkyl může být skupina -(CH2)2 nahrazena skupinou -CO-NH, skupina -(CH2)3 může být nahrazena skupinou -NH-CO-NH nebo skupina -(CH2)4 může být nahrazena skupinou -NH-CO-NH-CO, přičemž atom vodíku vázaný na atom dusíku může být nahrazen skupinou 0^3 -alkyl,
- 22 skupinu fenyl nebo heteroaryl, skupinu hydroxy nebo Ci.3 -alkoxy, skupinu amino, -alkylamino, di-(Ci_6 -alkyl)-amino, fenylamino, N-fenyl-Ci_3 -alkyl-amino, fenyl-Ci_3 -alkylamino, N-(C-|.3 -alkyl)-fenylCi-3 -alkylamino nebo di-(fenyl-Ci-3 -alkyl)-amino, skupinu ®-hydroxy-C2.3 -alkyl-amino, N-(Ci.3 -alkyl-c)-hydroxy-C2.3alkyl- amino, di-(o-hydroxy-C2-3 -alkyl)-amino, di-ío-ÍCvs -alkoxy)-C2.3 alkyl)-amino nebo N-(dioxolan-2-yl)-Ci.3 -alkyl-amino, skupinu C-,.3 -alkylkarbonylamino-C2.3 -alkyl-amino nebo Ci-3 -alkylkarbonylamino-C2.3 -alkyl-N-(C 1.3 -alkyl)-amino, skupinu C-,.3 -alkylsulfonylamino, N-(Ci.3 -alkyl)-Ci_3 -alkylsulfonylamino, Ci-3 -alkylsulfonylamino-C2.3 -alkyl-amino nebo skupinu Ci.3 -alkylsulfonylamino-C2.3 -alkyl-N-(Ci.3 -alkyl)-amino, skupinu hydroxykarbonyl-C-i.3 -alkylamino nebo N-(Ci.3 -alkyl)-hydroxykarbonyl-C-i-3 -alkyl-amino, • · skupinu guanidin, kde může být atom vodíku nahrazen skupinou Ci_3 alkyl, • · · ♦ · ···· • · · · · · ·« a
skupinu vzorce
-N(R8)-CO-(CH2)n-R9 (II), kde znamená
Ra atom vodíku nebo skupinu C1.3 -alkyl, n čísla 0,1,2 nebo 3 a
Rg skupinu amino, C1.3 -alkylamino, di-(Ci-3 -alkyl)-amino, fenylamino, benzylamino nebo C1.4 -alkoxy, 5- až 7-člennou skupinu cykioalkylenimino, přičemž methylenová skupina skupiny piperidino může být v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou -NH, -N(Ci-3 -alkyl), -N(fenyl), -N(Ci-3 -alkylkarbonyl) nebo -N(benzoyl) nebo, pokud n znamená čísla 1, 2 nebo 3, také atom vodíku, skupinu vzorce
-N(Rio)-(CH2)m-(CO)0-Rn (lil), kde znamená • · · · • « • · · · * · ·· · • ··· ······· · ·
- 24 • · · · ♦ ·· · · · · · · ·
R-ιο atom vodíku, skupinu C-1-3 -alkyl, C-i_3 -alkylkarbonyl nebo C1-3 alkylsulfonyl, m čísla 1, 2 nebo 3, o číslo 1 nebo, pokud m je jedno z čísel 2 nebo 3, také číslo 0 a
R12 skupinu amino, C1.3 -alkylamino, di-(C-|.3 -alkyl)-amino, C1.4 alkoxy nebo C1-3 -alkoxy-C-1.3 -alkoxy nebo 5- až 7-člennou skupinu cykloalkylenimino, přičemž methylenová skupina skupiny piperidino může být v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou -NH, -N(C-i_3 -alkyl), -N(fenyl), -N(Ci-3 -alkylkarbonyl) nebo -N(benzoyl), skupinu C4-7 -cykloalkylamino nebo C4-7 -cykloalkenylamino, kde se poloha 1 kruhu nepodílí na dvojné vazbě,
4- až 7-člennou skupinu cykloalkylenimino, kde cykloalkylenová část může být kondenzována skupinou fenyl nebo jeden nebo dva atomy vodíku mohou být nahrazeny skupinou C1-3 -alkyl a/nebo methylenová skupina skupiny pyrrolidino může být v poloze 3 substituovaná skupinou hydroxy nebo C1.3 -alkoxy, • ·
- 25 methylenová skupina 6- nebo 7-členné skupiny cykloalkyienimino může být v poloze 4 substituovaná skupinou hydroxy, hydroxyC-i-3 -alkyl, C-i-3 -alkoxy, karboxy, -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C1.3 -alkylaminokarbonyl, di-(C-|.3 -alkyl)-aminokarbonyl, fenyl-Ci_3 -alkylamino nebo N-(Ci-3 -alkyl)-fenyl-Ci_3 -alkylamino nebo nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, -NH, N(Ci.3 -alkyl), -N(fenyl), -N(fenyl-Ci.3 -alkyl), -N(Ci-3 -alkylkarbonyl), -N(Ci-4 -alkoxy-karbonyl), -N(benzoyl) nebo -N(fenylCi.3 -alkyl-karbonyl), přičemž methylenová skupina vázaná iminovým atomem dusíku skupiny cykloalkyienimino může být nahrazena skupinou karbonyl nebo sulfonyl nebo v 5- až 6 členné monocyklické nebo fenylovou skupinou kondenzované skupině cykloalkyienimino mohou být obě methylenové skupiny vázané s iminovým atomem dusíku nahrazeny skupinou karbonyl, nebo R6 znamená skupinu C1-4 -alkyl, která je koncově substituovaná skupinou karboxy, -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci-3 -alkylaminokarbonyl nebo di-(Ci-3 -alkyl)-aminokarbonyl nebo 4- až 7-člennou skupinou cykloalkylenimínokarbonyl, skupinu vzorce
-N(Ri2)-CO-(CH2)p-Ri3 (IV), * » to to
- 26 • · · · · · · • to · tototo ···· • to · · · to toto to • · · · · ·· · · e · « « • · · · · · · · to ·« ··to to kde znamená
R12 atom vodíku, skupinu C1.3 -alkyl, C5.7 -cykloalkyl, fenyl-Cf.3 -alkyl nebo heteroaryl-Cú.3 -alkyl a p čísla 0, 1, 2 nebo 3 a
R13 má významy výše uvedené skupiny R7 nebo, pokud p znamená jedno z čísel 1, 2 nebo 3, také znamená atom vodíku, skupinu vzorce
-N(Ri4)-(CH2)q-(CO)r-Ri5 (V), kde znamená
R14 atom vodíku, skupinu Cv4 -alkyl, C1.3 -alkylkarbonyl, fenylkarbonyl, fenyl-Ci.3 -alkylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, heteroaryl-Ci_3 -alkylkarbonyl, Ci.4 -alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, fenyl-Ci-3 -alkylsulfonyl, heteroarylsulfonyi nebo heteroaryl-Ci.3 alkylsulfonyl, q čísla 1, 2, 3 nebo 4, r číslo 1 nebo, pokud q je jedno z čísel 2, 3 nebo 4, také znamená číslo 0 a * ·
- 27 • · · · · • · · · · ·*·* ·· · » » · ·· · • · · · ··*··*· · · • · 9 · · · · · · · » ····
R15 má významy výše uvedené skupiny R7, skupinu vzorce
-N(R16)-SO2-Ri7 (VI), kde znamená
R16 atom vodíku nebo skupinu C1-4 -alkyl případně koncově substituovanou skupinou kyano, trifluormethyl-karbonyl-amino nebo N-(Ci_3 -alkyl)-trifluormethyl-karbonyl-amino a
R17 skupinu C-1.3 -alkyl, skupinu amino substituovanou skupinou di-(Ci_3 -alkyl)-amino-Ci-3 alkyl-karbonyl nebo di-(C-|.3 -alkyl)-amino-Ci_3 -alkyl-sulfonyl a skupinou di-(Ci_3 -alkyl)-aminokarbonyl-Ci.3 -alkyl, přičemž všechny jednoduše vázané nebo nakondenzované fenylové skupiny obsažené ve zbytcích uvedených pod R6 mohou být mono- nebo disubstituované atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami Ci_3 -alkyl, trifluormethyl, hydroxy, Ci-3 alkoxy, karboxy, Ci.3 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci.3 -alkylaminokarbonyl, aminosulfonyl, C-|.3 -alkylaminosulfonyl, nitro nebo kyano, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, nebo dva sousední atomy vodíku skupiny fenyl mohou být nahrazeny skupinou methylendioxy a
Rs znamená atom vodíku nebo skupinu C-|.3 -alkyl,
- 28 • · · * * · · » « • · · · «······ · · ····<· ·· · ·«··«· přičemž výše uvedenou heteroarylovou skupinou se rozumí skupina pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, furyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl nebo triazolyl případně substituovaná v uhlíkové struktuře skupinou -alkyl, kde může být atom vodíku vázaný na atom dusíku nahrazen skupinou C-1-3 -alkyl nebo fenyl-Cv3 -alkyl, a přičemž
5-členné heteroarylové skupiny obsahující alespoň jednu skupinu imino jsou vázané stomem uhlíku nebo dusíku, atom vodíku vázaný na atom dusíku u výše uvedených zbytků může být nahrazen in-vivo odštěpitelným zbytkem, zvláště skupinou acetyl nebo terc.butoxykarbonyl, skupiny karboxy obsažené ve výše uvedených zbytcích mohou být rovněž substituované in-vivo odštěpitelným zbytkem a mohou například existovat ve formě skupiny terc.-butoxykarbonyl, atomy vodíku alkyiových částí obsažených ve výše uvedených skupinách alkyl a alkoxy nebo ve výše definovaných skupinách vzorce I mohou být částečně nebo zcela nahrazeny atomy fluoru a nasycené zbytky alkyl a alkoxy obsažené ve výše uvedených zbytcích, které obsahují více naž 2 atomy uhlíku, mohou být lineární nebo rozvětvené, pokud nebylo uvedeno jinak, jejich tautomery, diastereomery, enantiomery, směsi a soli.
Zvláště uváděnou podskupinou výhodných sloučenin obecného vzorce (I) jsou sloučeniny, kde
999 9 « 9
- 29 « · 9 9 · « · · ··« 9 · 9 9 · 9 · 9999999 * 9
99 99 « 9 9 ·
9 V 9 9 > 9 · 9 99 99*9
X, Ri a R3 až R5 jsou definované výše uvedeným způsobem a kde znamená
R2 lineární nebo rozvětvenou skupinu Cvg -alkoxy-karbonyl, C5-7 -cykloalkoxykarbonyl nebo fenoxykarbonyl, lineární nebo rozvětvenou skupinu C1.3 -alkoxy-karbonyl, která je v alkylové části koncově substituovaná skupinou fenyl, karboxy, C1-3 alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C1-3 -alkylaminokarbonyl nebo di-(Ci_3 alkyl)-aminokarbonyl, lineární nebo rozvětvená skupina C2.3 -alkoxy-karbonyl, která je v alkylové části koncově substituovaná skupinou hydroxy, C1-3 -alkoxy, amino, -alkylamino nebo di-(Ci-3 -alkyl)-amino, jejich tautomery, diastereomery, enantiomery, směsi a soli.
Druhou zvláště uváděnou podskupinou výhodných sloučenin obecného vzorce (I) jsou sloučeniny, kde
X, R1 a R3 až R5jsou definované výše uvedeným způsobem a
R2 znamená skupinu aminokarbonyl nebo methylaminokarbonyl, skupinu ethylamino- karbonyl případně substituovanou v poloze 2 skupiny ethyl skupinou hydroxy nebo -alkoxy nebo, pokud R4 neznamená skupinu amino-sulfonyl-fenyl nebo N-(Ci-s -alkyl)-Ci-3 -alkylaminokarbonyl-fenyl, také skupinu di-(Ci.2 -alkyl)-aminokarbonyl, * 0 • 000
- 30 0 · « 0 · 0 0 0 · · 0 · » « · β · 0 » · • ♦ »·Μ » * · ·
0 00 00·· jejich tautomery, diastereomery, enantiomery směsi a soli.
Třetí zvláště uváděnou podskupinou výhodných sloučenin obecného vzorce (I) jsou sloučeniny, kde
X, Ri až R3 a R5 jsou definované výše uvedeným způsobem a
R4 znamená skupinu R7-(n-C-i.4 -alkyl)-fenyl, kde
R7 znamená skupinu amino, Ci.6 -alkylamino, di-(Ci_e -alkyl)-amino, fenylamino, N-fenyl-Ci-3 -alkyl-amino, fenyl-Ci-3 -alkylamino, N-(Ci-3 -alkyl)-fenyl-Ci-3 -alkylamino nebo di-(fenyl-Ci.3 -alkyl)amino, nebo skupinu fenyl substituovanou skupinou vzorce
-N(R12)-CO-(CH2)p-R13 (IV), kde Ri2, p a Ri3 jsou definované výše uvedeným způsobem, jejich tautomery, diastereomery, enantiomery, směsi a soli.
Zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde znamená
X atom kyslíku,
Ri atom vodíku, » ·» · ·♦ · ti ·
- 31 ti ti
R2 skupinu karboxy, lineární nebo rozvětvenou skupinu C1.4 -alkoxykarbonyl nebo fenoxykarbonyl, lineární nebo rozvětvenou skupinu Ci_3 -alkoxy, která je v alkylové části koncově substituovaná skupinou fenyl, karboxy, Ci_3 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, -alkylaminokarbonyl nebo di-(Ci-3 -alkyl)-aminokarbonyl, lineární nebo rozvětvenou skupinu C2,3 -alkoxy-karbonyl, která je v alkylové části koncově substituovaná skupinou hydroxy, C-|.3 -alkoxy, amino, C1.3 -alkylamino nebo di-(Ci.3 -alkyl)-amino, skupinu aminokarbonyl nebo methylaminokarbonyl, skupinu ethylaminokarbonyl případně substituovanou v poloze 2 skupiny ethyl skupinou hydroxy nebo Ci.3 -alkoxy nebo, pokud R4 neznamená skupinu aminosulfonyl nebo N-(C1.5 -alkyl)-Ci-3 -alkylaminokarbonyl-fenyl, také skupinu di-(C-|.2 -alkyl)-aminokarbonyl,
R3 skupinu C1-4 -alkyl nebo fenyl, která může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou trifluormethyl, C1.3 -alkyl, hydroxy nebo C1-3 -alkoxy,
R4 skupinu C5.6 -cykloalkyl, přičemž methylenová skupina skupiny cyklohexyl může být v poloze 4 substituovaná skupinou amino, Ci-3 -alkylamino nebo di-(Ci_3 -alkyl)-amino nebo nahrazena skupinou -NH nebo -N(Ci-3 -alkyl), «·· ·« ··» ·
- 32 • » ♦ • · • · » · <
···« ·· • « · • t £ 9 • 9 -»···· • · · • ft 9 l| 49 « « · · • · · • · * • · · a · ft · ft * skupinu fenyl, skupinu fenyl disubstituovanou skupinou C1-3 -alkyl, C1-3 -alkoxy nebo nitro, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, nebo skupinu fenyl substituovanou skupinou R6, která může být navíc substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou amino nebo nitro, přičemž
R6 znamená atom fluoru, chloru nebo bromu, skupinu C1-3 -alkyl, C1.3 -alkoxy, nitro, amino nebo C5.6 -cykloalkyl, skupinu pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl nebo tetrazolyl vázanou atomem uhlíku, přičemž uvedené heteroaromatické skupiny v uhlíkové struktuře mohou být substituované skupinou C1.3 -alkyl nebo atom vodíku vázaný na atom dusíku může být nahrazen skupinou C1-3 -alkyl nebo fenyl-C-1.3 -alkyl,
- 33 • 4 »·*> ·· · 44 44 · 4 4 * » 4 4 ·
4 4 r · 4 %· • 4 · 4 « 4444 4 4 β 4 • 4 4 4 4 « > 4
44·· ·· »4 4 *« 4«4 skupinu vzorce
-CE:
skupinu karboxy, C-|.4 -alkoxykarbonyl, fenyl-C^ -alkyl-amino-karbonyl nebo C5-7 -cykloalkyl-karbonyl,
5- nebo 6-člennou skupinu cykioalkylenimino, přičemž methylenová skupina skupiny piperidin může být v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou -NH nebo -N(Ci-3 -alkyl), nerozvětvenou skupinu C1-3 -alkyl koncově substituovanou skupinou R přičemž
R7 znamená skupinu C5.7 -cykloalkyl, přičemž v 5- nebo 6-členné skupině cykloalkyl může být skupina -(CH2)2 nahrazena skupinou -CO-NH, skupina -(CH2)3 může být nahrazena skupinou -NH-CO-NH nebo skupina -(CH2)4 může být nahrazena skupinou -NH-CO-NH CO, přičemž atom vodíku vázaný na atom dusíku může být nahrazen skupinou C1.3 -alkyl, • · · · • · · ··· ·.·· ·· ·«»· · · *
- 34 - .· : · ; : ··;· · : : .· • · · · ·· ·· · ·· ···· skupinu fenyl nebo pyridinyl nebo pyridinyl nebo skupinu pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl nebo triazolyl vázanou atomem uhlíku nebo dusíku, přičemž uvedené heteroaromatické skupiny v uhlíkové struktuře mohou být substituované skupinou C^.3 -alkyl nebo atom vodíku vázaný na atom dusíku může být nahrazen skupinou C1-3 -alkyl, skupinu hydroxy nebo C-|.3 -alkoxy, skupinu amino, C1-6 -alkylamino, di-(Ci.6 -alkyl)-amino, fenylamino, N-fenyl-Ci-3 -alkyl-amino, fenyl-Ci-3 -alkylamino nebo N-(Ci_3 -akyl)-fenyl-C-|.3 -alkylamino, skupinu ro-hydroxy-C2-3 -alkyl-amino, N-(Ci_3 -alkyl)-o-hydroxyC2_3 -alkyl-amino, di-(ro-hydroxy-C2.3 -alkyl)-amino nebo di-(o-(Ci-3 -alkoxy)-C2.3 -alkyl)-amino, skupinu C1.3 -alkylkarbonylamino-C2.3 -alkyl-amino nebo C1-3 alkylkarbonylamino-C2-3 -alkyl-N-(C 1 -3 -alkyl)-amino, skupinu C1.3 -alkylsulfonylamino, N-(Ci.3 -alkyl)-Ci-3 -alkylsulfonylamino, C1.3 -alkylsulfonylamino-C2_3 -alkyl-amino nebo skupinu C-1-3 -alkylsulfonylamino-C2-3 -alkyl-N-(Ci.3 -alkyl)-amino, skupinu hydroxykarbonyl-C-1.3 -alkylamino nebo N-(Ci-3 -alkyl)hydroxykarbonyi-Ci-3 -alkyl-amino, • · · · • · skupinu guanidin, kde atom vodíku může být nahrazen skupinou C1-3 -alkyl, skupinu vzorce
-N(R8)-CO-(CH2)n-R9 (II), kde znamená
R8 atom vodíku nebo skupinu C1.3 -alkyl, n jedno z čísel 0,1,2 nebo 3 a
R9 skupinu amino, C1.3 -alkylamino, di-(Oi_3 -alkyl)-amino nebo skupinu C1-4 alkoxy, 5- nebo 6-členná skupina cykloalkylenimino, přičemž methylenová skupina skupiny piperidino může být v poloze 4 nahrazena skupinou -NH, -N(Ci-3 alkyl) nebo -N(Ci-3 -alkyl-karbonyl nebo, pokud n znamená jedno z čísel 1, 2 nebo 3, také atom vodíku, skupinu vzorce
-N(R10)-(CH2)m-(CO)o-R11 (III), kde znamená
R10 atom vodíku nebo skupinu C1.3 -alkyl, • · • · · ·
- 36 m jedno z čísel 1, 2 nebo 3, o číslo 1 nebo, pokud m je jedno z čísel 2 nebo 3, také znamená číslo 0 a
Ru skupinu amino, C-1-3 -alkylamino, di-(CM-3 -alkyl)-amino, C1.4 -alkoxy nebo methoxy-CÁ.3 -alkoxy nebo 5- nebo 6-členná skupina cykloalkylenimino, přičemž methylenová skupina skupiny piperidino může být v poloze 4 nahrazena skupinou -NH, -N(Ci-3 -alkyl) nebo -N(Ci.3 -alkyl-karbonyl), skupinu azetidino, pyrrolidino, piperidino, 2,6-dimethyl-piperidino, 3,5 -dimethyl-piperidino nebo azepino, přičemž methylenová skupina skupiny pyrrolidino může být v poloze 3 substituovaná skupinou hydroxy, methylenová skupina skupiny piperidino může být v poloze 4 substituovaná skupinou hydroxy, hydroxy-C-1-3 -alkyl nebo C1-3 -alkoxy nebo nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, -NH, -N(C-(_3 -alkyl), -N(Ci.3 -alkyl-karbonyl), -N(benzoyl) nebo -N^enyl-C^ -alkyl-karbonyl), přičemž methylenová skupina vázaná iminovým atomem dusíku skupiny pyrrolidino, piperidino nebo piperazino může být nahrazena skupinou karbonyl, nebo
- 37 R6 znebmená skupinu C-1.3 -alkyl s přímým řetězcem, která je koncově substituovaná skupinou karboxy nebo C1.3 -alkyoxy-karbonyl, skupinu vzorce
-N(R12)-CO-(CH2)p-Ri3 (IV), kde znamená
R12 atom vodíku, skupinu C1.3 -alkyl nebo fenyl-C^s -alkyl, p jedno z čísel 0, 1 nebo 2 a
R13 skupinu amino, C1.4 -alkylamino, di-(Ci-4 -alkyl)-amino, benzylamino, N-(Ci.3 -alkyl)-benzylamino, Ci.3 -alkoxy-Ci.3 -alkylamino, N-íCvs -alkyl)-Ci.3 -alkoxy-Ci.3 -alkylamino, di-(2-methoxy-ethyl)amino, di-(o-hydroxy-C2.3 -alkyl)-amino nebo aminokarbonylmethyl-N-(methyl)-amino, skupinu pyrrolyl, pyrazolyl nebo imidazolyl vázanou atomem dusíku a případně substituovanou skupinou Ci_3 -alkyl, skupinu pyrrolidino, piperidino, morfolino, thiomorfolino nebo skupinu piperazino případně substituovanou v poloze 4 skupinou Ci-3 -alkyl, fenyl-C^ -alkyl, Ci.3 -alkyl-karbonyl nebo C1.4 -alkoxy karbonyl nebo, pokud n znemaná číslo 1 nebo 2, také atom vodíku,
- 38 • · · · · · • · · * · ·
-N(R14)-(CH2)q-(CO)r-R15 (V), skupinu vzorce kde znamená
R14 atom vodíku, skupinu Ci.4 -alkyl, C1.3 -alkylkarbonyl, fenylkarbonyl, fenyl-C-|.3 -alkylkarbonyl, furylkarbonyl, pyridinylkarbonyl, furyl-Ci-3 -alkylkarbonyl, pyridinyl-C1.3 -alkylkarbonyl, Ci-4 -alkylsulfonyl, fenylsulfonyl nebo fenyl-Ci-3 -alkylsulfonyl, q jedno z čísel 1, 2 nebo 3, r číslo 1 nebo, pokud q je jedno z čísel 2 nebo 3, také číslo 0 a
R15 skupinu fenylamino,
-alkyl)amino-Ci.4 -alkylamino, di-(Ci.4 -alkyí)-amino, N-(Cv4 -alkyl)-fenylamino, benzylamino nebo N-ÍC^ benzylamino, nebo skupinu vzorce
-N(R16)-SO2-R17 (VI), kde znamená
R16 atom vodíku nebo skupinu C1.3 -alkyl koncově substituovanou skupinou kyano, trifluormethyl-karbonyl-amino nebo N-(Ci-3 alkyl)-trifluormethyl-karbonyl-amino a ·· · ··· · * · • · ··»· · »
R17 skupinu C73 -alkyl, přičemž všechny jednoduše vázané nebo nakondenzované fenylové skupiny obsažené ve zbytcích uvedených pod R6 mohou být substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl, methoxy, nitro nebo kyano a
R5 znamená atom vodíku, přičemž atom vodíku vázaný na atom dusíku ve výše uvedených zbytcích může být nahrazen skupinou acetyl nebo terč.-butoxykarbonyl, skupiny karboxy obsažené ve výše uvedených zbytcích mohou také být ve formě prekuzorové skupiny terč.-butoxykarbonyl a nasycené části alkyl a alkoxy obsažené ve výše uvedených zbytcích, které obsahují více než 2 atomy uhlíku, mohou být lineární nebo rozvětvené, pokud nebylo uvedeno jinak, jejich tautomery, diastereomery, enantiomery, směsi a soli.
Zvláště uváděnou podskupinou zvláště výhodných sloučenin obecného vzorce (I) jsou sloučeniny, kde
- »J«. *.·* *.·* * ·· ···<
X, Rt, R3 a R5 jsou definované výše uvedeným způsobem a
R2 znamená lineární nebo rozvětvenou skupinu C1.4 -alkoxykarbonyl nebo fenoxykarbonyl, lineární nebo rozvětvenou skupinu C-|.3 -alkoxy, která je v alkylové části koncově substituovaná skupinou fenyl, karboxy, C1.3 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci_3 alkylaminokarbonyl nebo di-(Cv3 -alkyl)-aminokarbonyl, nebo lineární nebo rozvětvenou skupinu C2.3 -alkoxy, která je v alkylové části koncově substituovaná skupinou hydroxy, Ci-3 -alkoxy, amino, C-i-3 alkylamino nebo di-(C-i.3 -alkyl)-amino, a
R4 znamená skupinu R7-(n-Ci.3 -alkyl)-fenyl, kde
R7 znamená skupinu amino, C1.6 -alkylamino, di-(Ci_4 -alkyl)-amino, o)-hydroxy-C2.3 -alkyl-amino, -alkyl)-co-hydroxy-C2.3 -alkylamino, di-(o)-hydroxy-C2.3 -alkyl)-amino nebo di-(o)-(C1.3 -alkoxy)C2_3 -alkyl)-amino, nebo skupinu fenyl substituovanou skupinou vzorce
-N(R12)-CO-(CH2)p-R13 (IV), kde Ri2, p a R13 jsou definované výše uvedeným způsobem, jejich tautomery, diastereomery, enantiomery, směsi a solí.
• « · · · ·
• · · · • · · • · · · ······· · ·
- 41 - ···· *·· ·· · ·· ····
Druhou, zvláště uváděnou podskupinou zvláště výhodných sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde
X, Ri, R3 a R5 jsou definované výše uvedeným způsobem a
R2 znamená skupinu aminokarbonyl nebo methylaminokarbonyl, skupinu ethylaminokarbonyl případně substituovanou v poloze 2 skupiny ethyl skupinou hydroxy nebo Ci-3 -alkoxy nebo, pokud R4 neznamená skupinu amino-sulfonyl-fenyl nebo N-(Ci_5 -alkyl)-Ci.3 -alkylaminokarbonyl-fenyl, také skupinu di-(Ci_2 -alkyl)-aminokarbonyl a
R4 skupinu R7-(n-Ci.3 -alkyl)-fenyl, kde
R7 znamená skupinu amino, C-|.6 -alkylamino, di-(Ci_4 -alkyl)-amino, ci)-hydroxy-C2-3 -alkyl-amino, N-(Cv3 -alkyl)-o-hydroxy-C2.3 -aikylamino, di-(o-hydroxy-C2.3 -alkyl)-amino nebo di-(co-(Ci-3 -alkoxy)C2.3 -alkyl)-amino, nebo skupinu fenyi substituovanou skupinou vzorce
-N(R12)-CO-(CH2)p-R13 (IV), kde Ri2, p a R13 jsou definované výše uvedeným způsobem, jejich tautomery, diastereomery, enantiomery, směsi a soli.
- 42 Nejvýhodnější sloučeniny obecného vzorce (I) jsou sloučeniny, kde znamená
X atom kyslíku,
Ri a R5 atom vodíku,
R2 skupinu methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl nebo aminokarbonyl,
R3 skupinu fenyl a
R4 skupinu fenyl monosubstituovanou skupinou R6, přičemž
Rs znemaná skupinu N-methyl-imidazol-2-yl, nerozvětvenou skupinu C1.3 -alkyl, která je koncově substituovaná skupinou Ci-4 -alkylamino, di-(Cv4 -alkyl)-amino, piperidino nebo 2,6-di methyl-piperidino, skupinu vzorce
-N(R12)-CO-(CH2)p-R13 (IV), kde znamená
R12 skupinu C-i-3 -alkyl, • · t · · · p jedno z čísel 1 nebo 2 a
R13 skupinu di-(Ci-3 -alkyl)-amino, nebo skupinu vzorce
-N(R14)-(CH2)q-(CO)r-R15 (V), kde znamená
R14 skupinu C1.3 -alkyl-karbonyl nebo C1.3 -alkylsulfonyl, q jedno z čísel 1, 2 nebo 3, r číslo 1 nebo, pokud q je jedno z čísel 2 nebo 3, také znamená číslo 0 a
R15 skupinu di-(C-i-3 -alkyl)-amino, přičemž nasycené alkylové části obsažené ve výše uvedených zbytcích, které obsahují více než 2 atomy uhlíku, mohou být lineární nebo rozvětvené, pokud nebylo uvedeno jinak, jejich tautomery, diastereomery, enantiomery, směsi a soli.
*« *««* • *
Zvláště uváděnou podskupinou nejvýhodnějších sloučenin obecného vzorce (I) jsou sloučeniny, kde
X, Ri, R3 a R5 jsou definované výše uvedeným způsobem,
R2 znamená skupinu methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl a
R4 znamená skupinu di-(Ci.3 -alkyl)-amino-Ci-3 -alkylfenyl nebo skupinu fenyl substituovanou skupinou vzorce
-N(R12)-CO-(CH2)p-R13 (IV), kde R12, p a R13 jsou definované výše uvedeným způsobem, jejich tautomery, diastereomery, enantiomery, směsi a soli.
Jako nejvýhodnější sloučeniny jsou zvláště uvedeny sloučeniny:
(a) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon, (b) 3-Z-[(1-(4-(piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6karbamoyl-2-indolinon, (c) 3-Z-[1-(4-(piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbony!-2-indolinon, (d) 3-Z-[1-(4-(dimethylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon, «*. v <«· ·
- .· - · * »
.... .. »» « ·· ··*· (e) 3-Z-[1 -(4-((2,6-d imethyl-piperidin-1 -yl)-methyl)-anilino)-1 -fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon, (f) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon, (g) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon, (h) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimethyiamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon, (i) 3-Z-[1-(4-(dimethylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon, (j) 3-Z-[1-(4-(N-acetyl-N-dimethylaminokarbonylmethyl-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon, (k) 3-Z-[1-(4-ethylaminomethyl-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon, (l) 3-Z-[1-(4-(1-methyl-imidazolyl-2-yl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon, (m) 3-Z-[1-(4-(N-dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon, (n) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon, (o) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimethylamino-propyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino) 1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon, (p) 3-Z-[1-(4-(N-dimethylaminokarbonylmethyl-N-methylsulfonylamino)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon, (q) 3-Z-[1-(4-(N-((2-dimethylamino-ethyl)-karbonyl)-N-methyl-amino)anilino)- 1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon, (r) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon a (s) 3-Z-[1 -(4-methylaminomethyl-anilino)-1 -fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon,
- 46 jejich tautomery, směsi a soli.
Jako další podskupinou sloučenin obecného vzorce (I) se uvádějí sloučeniny, kde znamená
X atom kyslíku nebo síry,
Ri atom vodíku nebo prekurzorový zbytek jako je skupina Ci-4 -alkoxykarbonyl nebo C2.4 -alkanoyl,
R2 skupinu karboxy, lineární nebo rozvětvenou skupinu -alkoxykarbonyl, skupinu C5.7 -cykloalkoxykarbonyl nebo fenyl-Ci.3 -alkoxykarbonyl, skupinu aminokarbonyl nebo Ci_2 -alkylaminokarbonyl nebo, pokud R4 neznamená skupinu aminosulfonylfenyl nebo N-(Ci-5 -alkyl)C1-3 -alkylaminokarbonyl-fenyl, také skupinu di-(Ci-2 -alkyl)-aminokarbonyl,
R3 atom vodíku, skupinu C1-6 -alkyl, C3.7 -cykloalkyl, trifluormethyl nebo heteroaryl, skupinu fenyl nebo naftyl, skupinu fenyl nebo naftyl mono- nebo disubstituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou trifluormethyl, C1.3 -alkyl nebo C1.3 -alkoxy, přičemž v případě disubstituce mohou být substituenty stejné nebo rozdílné a přičemž výše uvedené nesubstituované a mono- nebo disubstituované skupiny fenyl a naftyl mohou být navíc substituované skupinou hydroxy, hydroxy-Cvs -alkyl nebo C1.3 -alkoxy-Ci_3 alkyl,
- 47 skupinou kyano, karboxy, karboxy-Ci.3 -alkyl, C1.3 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C1.3 -alkylaminokarbonyl nebo 01(0-1-3 alkyl)-aminokarbonyl, skupinou nitro, skupinou amino, C1-3 -alkylamino, di-(Ci_3 -alkyl)-amino nebo amino-Ci-3 -alkyl, skupinou C1-3 -alkylkarbonylamino, N-(Ci-3 -alkyl)-Ci.3 -alkylkarbonylamino, 0^3 -alkylkarbonylamino-Ci.3 -alkyl, N-(Ci-3 alkyl)-Ci-3 -alkylkarbonylamino-Ci.3 -alkyl, C1-3 -alkylsulfonylamino, C-1-3 -alkylsulfonylamino-Ci-3 -alkyl, N-(Ci-3 -alkyQ-Cvs alkylsulfonylamino-CT-3 -alkyl nebo aryl-C-1-3 -alkylsulfonylamino, skupinou cykloalkylamino, cykloalkylenimino, cykloalkyleniminokarbonyl, cykloalkylenimino-Ci.3 -alkyl, cykloalkyleniminokarbonyl-Cvs -alkyl nebo cykloalkylen-iminosulfonyl-Ci-3 -alkyl se 4 až 7 členy kruhu, přičemž methylenová skupina v 6- nebo 7 členné skupině cykloalkylenimino může být v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl nebo sulfonyl, -NH nebo -N(Ci_3 -alkyl), nebo substituovaná skupinou heteroaryl nebo heteroaryl-Cv3 alkyl,
R4 znamená skupinu C3-7 -cykloalkyl, • · · · • ·
- 48 přičemž methylenová skupina 6- nebo 7-členné skupiny cykloalkyl může být v poloze 4 substituovaná skupinou amino, C1-3 alkylamino nebo di-(C-i-3 -alkyl)-amino nebo nahrazena skupinou -NH nebo -N(Ci-3 -alkyl), nebo skupinu fenyl substituovanou skupinou R6, která může být navíc substituovaná atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou C1.5 alkyl, trífluormethyi, C1-3 -alkoxy, karboxy, C1-3 -alkoxykarbonyl, aminosulfonyl, nitro nebo kyano, přičemž
R6 znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu kyano, nitro, C1.5 -alkyl, C3.7 -cykloalkyl, trifluorimethyl, fenyl, tetrazolyl nebo heteroaryl, skupinu C-1-3 -alkoxy případně substituovanou 1 až 3 atomy fluoru, skupinu C1.3 -alkoxy-C-1.3 -alkoxy, fenyl-Ci-3 -alkoxy, amino-C2-3 -alkoxy, C-i-3 -alkylamino-C2.3 -alkoxy, di-(Ci-3 -alkyl)-amino-C2-3 -alkoxy, fenylC1-3 -alkylamino-C2.3 -alkoxy, N-(Ci-3 -akylj-fenyl-Cvs -alkylamino-C2.3 alkoxy, C5.7 -cykloalkylenímino-C2.3 -alkoxy nebo C1.3 -alkylmerkapto, skupinu karboxy, C1-4 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, 0^3 -alkylaminokarbonyl, N-(Ci-s -alkyi)-Ci_3 -alkylaminokarbonyl, fenyl-Ci.3 -alkylamino karbonyl, N-fC^s -alkyiú-fenyl-C 1-3 -alkylamino-karbonyl, piperazinokarbonyl nebo N-(Ci-3 -alkyl)-piperazinokarbonyl, skupinu C1-3 -alkylaminokarbonyl nebo N-(Cv5 -alkyl)-C-i-3 -alkylaminokarbonyl, kde je alkylová část substituovaná skupinou karboxy nebo C1-3 -alkoxykarbonyl nebo v poloze 2 nebo 3 skupinou di-(C-i_3 -alkyl)amino, piperazino, N-(Cv3 -alkyl)-piperazino nebo 4- až 7-člennou skupinou cykloalkyienimino,
4- až 7-člennou skupinu cykloalkyienimino, kde methylenová skupina vázaná skupinou imino může být nahrazena skupinou karbonyl nebo sulfonyl nebo cykloalkylenová část může být kondenzovaná fenylovým kruhem nebo jeden nebo dva atomy vodíku mohou být nahrazeny skupinou C1-3 -alkyl a/nebo methylenová skupina 6- nebo 7-členné skupiny cykloalkyienimino může být v poloze 4 substituovaná skupinou karboxy, C1-3 alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C1.3 -alkylaminokarbonyl, di-(Cv3 -alkyl)-aminokarbonyl, fenyl-Ci.3 -alkylamino nebo N-(C-|.3 -alkyl)-fenyl-Ci-3 -alkylamino nebo nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, -NH, -N(Ci-3 -alkyl), -N(fenyl), -N(Ci.3 -alkyl-karbonyl) nebo -N(benzoyl), skupinu C-1-4 -alkyl, která je substituovaná skupinou hydroxy nebo C1-3 -alkoxy,
- 50 • · · • · ··· ···· • · ···· ·· · • ··· ·····«· · · ·«·· · · ·· · ·· ···· skupinou amino, C1-7 -alkylamino, di-(Ci_7 -alkyl)-amino, di-N-(Ci-3 -alkyl)-amino-C2-3 -alkylamino, tri-N, N, N'-(Ci_3 -alkyl)amino-C2-3 -alkylamino, fenylamino, N-fenyl-C-|.3 -alkyl-amino, fenyl-Ci-3 -alkylamino, N-(Ci.3 -alkyl)-fenyl-Ci-3 -alkylamino nebo di-ífenyl-Cvs -alkyl)-amino, skupinou C1-3 -alkylkarbonylamino, N-(Ci-3 -alkyl)-C-|.3 -alkylkarbonylamino, C1-3 -alkoxykarbonyl-Ci.3 -alkylamino nebo N-(Ci-3 -alkyl)-Ci-3 -alkoxykarbonyl-Ci.3 -alkylamino, skupinou C4-7 -cykloalkylamino, C4-7 -cykloalkyl-Ci-3 -alkylamino nebo C4.7 -cykloalenylamino, kde se poloha 1 kruhu nepodílí na dvojné vazbě a přičemž výše uvedené skupiny mohou být navíc na atomu dusíku substituované skupinou C1-3 -alkyl, kde atomy vodíku jsou částečně nebo zcela nahrazeny atomy fluoru, skupinou C5.7 -cykloalkyl, C2.4 -alkenyl nebo C1-4 -alkyl,
4- až 7-člennou skupinou cykloalkylenimino, kde methylenová skupina vázaná skupinou imino může být nahrazena skupinou karbonyl nebo sulfonyi nebo cykloalkylenová část může být kondenzovaná skupinou fenyl nebo skupinou oxazolo, imidazolo, thiazolo, pyridino, pyrazino nebo pyrimidino případně substituované atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou nitro, C1.3 -alkyl, C1-3 -alkoxy nebo amino nebo jeden nebo dva atomy vodíku mohou být nahrazeny skupinou C1-3 -alkyl, C5.7 -cykloalkyl nebo fenyl a/nebo • · · ·
- 51 methylenová skupina 6- nebo 7-členné skupiny cykloalkylenimino může být v poloze 4 substituovaná skupinou hydroxy, karboxy, C1.4 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C1-3 -alkylaminokarbonyl, di-(C1.3 -alkyl)-aminokarbonyl, fenyl-C-i.3 -alkylamino nebo N-(Ci_3 -alkyl)-fenyl-Ci_3 -alkylamino nebo nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, -NH, -N(Ci-3 -alkyl), -N(fenyl), -N(Ci.3 -alkylkarbonyl) nebo -N(benzoyl), skupinou karboxy, Ci-3 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl,
Ci-3 -alkylaminokarbonyl nebo di-(Ci.3 -akyl)-aminokarbonyl nebo
4- až 7-člennou skupinou cykloalkyleniminokarbonyl, skupinu amino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, benzoylamino nebo N-(Ci.3 -alkyl)-benzoylamino, skupinu N-(Ci-3 -alkyl)-C2-4 -alkanoylamino, která je v alkylové části navíc substituovaná skupinou karboxy nebo Ci-3 -alkoxykarbonyl, skupinu vzorce
-N(R8)-CO-(CH2)n-R9 (H), kde znamená • · • · · ·
- 52 Ra atom vodíku nebo skupinu C1.3 -alkyl, n jedno z čísel 0, 1, 2 nebo 3 a
Rg skupinu amino, C1.4 -alkylamino, fenylamino, N-(Ci-4 -alkyl)-fenylamino, benzylamino, N-(C1.4 -alkyl)-benzylamino nebo di-(C-|.4 aikyl)-amino, 4- až 7-člennou skupinu cykloalkylenimino, přičemž methylenová skupina 6- nebo 7-členné skupiny cykloalkylenimino může být v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, -NH, -N(C1.3 -alkyl), -N(fenyl), -N(C1.3 alkyl-karbonyl) nebo -N(benzoyl) nebo, pokud n znamená jedno z čísel 1, 2 nebo 3, také atom vodíku, skupinu vzorce
-N(R10)-(CH2)m-(CO)o-Rn (III), kde znamená
R10 atom vodíku, skupinu C-|.3 -alkyl, Ci-3 -alkylkarbonyl, arylkarbonyl, fenyl-C-i-3 -alkylkarbonyl, C-i-3 -alkylsulfonyl, aryl-sulfonyl nebo fenyl-Ci-3 -alkylsulfonyl, m jedno z čísel 1, 2, 3 nebo 4, jedno z čísel 0 nebo 1 a • · · · · ·
- 53 Rn skupinu amino, C-i_4 -alkylamino, fenylamino, N-(Cm -alkyl)-fenylamino, benzylamino, N-(Cm -alkyl)-benzylamino nebo di-(Ci-4 alkyl)-amino, 4- ež 7-člennou skupinu cykloalkylenimino, přičemž cykloalkylenová část může být kondenzovaná fenylovým kruhem nebo methylenová skupina 6- nebo 7-členné skupiny cykloalkylenimino může být v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, -NH, -NíCm -alkyl), -N(fenyl), -N(Ci.3 -alkylkarbonyl) nebo -N(benzoyl), skupinu C1-3 alkoxy nebo skupinu di-(Ci_4 -akyl)-amino-Ci-3 -alkylamino případně substituovanou v poloze 1 skupinou C1-3 -alkyl, nebo skupinu NÁCm -alkylj-C^s -alkylsulfonylamino nebo N-(Ci_3 alkyl)-fenylsulfonylamino, kde je alkylová část substituovaná navíc skupinou kyano nebo karboxy, přičemž všechny jednoduše vázané nebo nakondenzované fenylové skupiny obsažené ve zbytcích uvedených pod R6 mohou být mono- nebo disubstituované atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou C1.5 -alkyl, trifluormethyl, Ci„3 -alkoxy, karboxy, C1-3 -alkoxykarbonyl, aminosulfonyl, nitro nebo kyano, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, nebo dva sousední atomy vodíku fenylových skupin mohou být nahrazeny skupinou methylendioxy, a
R5 atom vodíku nebo skupinu C1.3 -alkyl, přičemž se výrazem arylová skupina rozumí skupina fenyl nebo naftyl případně mono- nebo disubstituované atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou trifluormethyl, -alkyl nebo C1.3 -alkoxy a · · · • 44 · · ·« a · · · 4 · ···· • · 4 4 · · »* ·
-54- **:* * z : .· • · 4 · ·· · · · ·· ···· výrazem heteroarylová skupina se rozumí monocyklická 5- nebo 6-členná heteroarylová skupina případně substituovaná skupinou C1.3 -alkyl, přičemž 6členná heteroarylová skupina obsahuje jeden, dva nebo tři atomy dusíku a 5členná heteroarylová skupina obsahuje skupinu imino případně substituovanou skupinou CT.3 -alkyl, atom kyslíku nebo síry nebo skupinu imino případně substituovanou skupinou C1.3 alkyl a atom kyslíku nebo síry nebo jeden nebo dva atomy dusíku, a kromě toho na výše uvedených monocyklických heterocyklických skupinách může být dvěma sousedními atomy uhlíku nakondenzován fenylový kruh, nasycené části alkyl a alkoxy definované ve výše uvedených skupinách, které obsahují více než 2 atomy uhlíku, také zahrnují své rozvětvené izomery, jako například skupinu isopropyl, terč.-butyl, isobutyl, pokud nebylo uvedeno jinak, a navíc skupina karboxy, amino nebo imino může být substituovaná in-vivo odštěpitelným zbytkem, jejich izomery a jejich soli.
Podle vynálezu se nové sloučeniny například získají podle následujícího způsobu, v principu známého z literatury:
a) Reakce sloučeniny obecného vzorce (Vil),
x (VII), kde
X a R3 jsou definované výše uvedeným způsobem,
R2' má významy výše uvedené pro R2,
Ri8 znamená atom vodíku nebo ochranou skupinu pro atom dusíku laktamové skupiny, přičemž jeden ze zbytků R2'a R18 může také znamenat vazbu na pevnou fázi případně vytvořenou rozpěrou (spacer) a druhý ze zbytků R2'a R18 má výše uvedené významy, a
Z1 znamená atom halogenu, skupinu hydroxy, alkoxy nebo aryl-alkoxy, např. atom chloru nebo bromu, skupinu methoxy, ethoxy nebo benzyloxy, s aminem obecného vzorce (Vlil),
E-N kde
R4 a R5 jsou definované výše uvedeným způsobem, • · · · · ί
- 56 • · • · · <
• · <
• · · · a v případě potřeby následné odštěpení použité ochranné skupiny atomu dusíku laktamové skupiny nebo pevné fáze.
Jako ochranná skupina atomu dusíku laktamové skupiny přichází v úvahu například skupina acetyl, benzoyl, ethoxykarbony, terc.-butyloxykarbonyl nebo benzyloxykarbonyl a jako pevná fáze přichází v úvahu pryskyřice jako je 4-(2',4'-dimethoxyfenylaminomethyl)-fenolová pryskyřice, přičemž vazba vznikne podle účelu skupinou amino, nebo p-benzyloxybenzylalkoholová pryskyřice, přičemž vazba vznikne podle účelu mezičlenem jako je 2,5-dimethoxy-4-hydroxybenzylový derivát.
Reakce se podle účelu provede v rozpouštědle jako je dimethylformamid, toluol, acetonitril, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, methylenchlorid nebo jejich směsi případně za přítomnosti inertní baze jako je triethyiamin, N-ethyldiisopropylamin nebo hydrogenuhličitan sodný při teplotách mezi 20 a 175°C, přičemž se použitá ochranná skupina může v důsledku přeamidace zároveň odštěpit.
Znamená-li Zy ve sloučenině obecného vzorce VII atom halogenu, potom se reakce výhodně provede za přítomnosti inertní baze při teplotách mezi 20 a 120°C.
Znamená-li ΖΊ ve sloučenině obecného vzorce VII skupinu hydroxy, alkoxy nebo arylalkoxy, potom se reakce výhodně provede při teplotách mezi 20 a 200°C.
Případně požadované následné odštěpení použité ochranné skupiny se podle účelu provede buď hydrolyticky ve vodném nebo alkoholickém rozpouštědle, to · • · · ·
- 57 např. ve směsi methanol/voda, ethanol/voda, isopropanol/voda, tetrahydrofuran/voda, dioxan/voda, dimethylformamid/voda, v methanolu nebo ethanolu za přítomnosti alkalické baze jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný při teplotách mezi 0 a 100°C, výhodně při teplotách mezi 10 a 50°C, nebo výhodně přeamidací organickou baží jako je amoniak, butylamin, diethylamin nebo piperidin v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, dimethylformamid a jejich směsi nebo v přebytku použitého aminu při teplotách mezi 0 a 100°C, výhodně při teplotách mezi 10 a 50°C.
Odštěpení od použité pevné fáze probíhá výhodně pomocí kyseliny trifluoroctové a vody při teplotách mezi 0 a 35°C, výhodně při pokojové teplotě.
b) Pro výrobu sloučeniny obecného vzorce (I), kde R2 s výjimkou skupiny karboxy je definován výše uvedeným způsobem:
Reakce sloučeniny obecného vzorce (IX),
EOOC • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · • ···*··· · · ·· · ·· ····
MM • 9 « ·
- 58 kde
R-i a R3 až R5 jsou definované výše uvedeným způsobem, nebo jejích reakčních derivátů se sloučeninou obecného vzorce (X)
H - R19 (X), kde znamená
R19 skupinu Ci-6 -alkanol, C4-7 -cykloalkanol nebo aromatický alkohol, skupinu C-).6 -alkanol, která je v alkylové části koncově substituovaná skupinou fenyl, heteroaryl, karboxy, Ci.3 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci.3 -alkylaminokarbonyl nebo di-(Ci.3 -alkyl)-aminokarbonyl, skupinu C2-6 -alkanol, která je v alkylové části koncově substituovaná atomem chloru nebo skupinou hydroxy, Ci-3 -alkoxy, amino, C1-3 -alkylamino nebo di-(Ci_3 -alkyl)-amino, skupinu amino nebo methylamino, skupinu ethylamino případně substituovanou v poloze 2 skupina ethyl skupinou hydroxy nebo C-|.3 alkoxy nebo skupinu di-(C-|.2 -alkyl)-amino.
Esterifikace nebo amidace se výhodně provede v rozpouštědle jako je methylenchlorid, diethylether, tetrahydrofuran, toluen, dioxan, acetonitril, • » » · · · « · dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid případně za přítomnosti anorganické nebo terciární organické baze, výhodně při teplotách mezi 20°C a teplotou varu používaného rozpouštědla. Přitom se reakce provede s odpovídající kyselinou výhodně za přítomnosti prostředku odnímajícího vodu, např. za přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenčí, tetraethylesteru kyseliny ouhličité, trimethylester kyseliny o-ostové, 2,2-dimethoxypropan, tetramethoxysilan, thionylchlorid, trimethylchlorsilan, chlorid fosforitý, oxid fosforečný, Ν,Ν'-di-cyklohexylkarbodiimid, N,N'-dicyklohexylkarbodiimid/N-hydroxysuccinimid, N,N'-dicyklohexylkarbodiimid/1-hydroxy-benztriazol, 2-(1 H-benztriazol-1 -yl)- 1,1,3,3-tetramethyluronium-terafluorborát, 2-(1 H-benzotriazol-1yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborát/1-hydroxy-benztriazol, N,N'karbonyldiimidazol nebo trifenylfosfin/tetrachlormethan a případně za přídavku baze jako je pyridin, 4-dimethylaminopyridin, N-methylmorfolin nebo triethylamin podle účelu při teplotách mezi 0 a 150°C, výhodně při teplotách mezi 0 a 100°C, a acylace s odpovídající reakční sloučeninou jako je její anhydrid, ester, imidazolid nebo halogenid případně za přítomnosti terciární organické baze jeko je triethylamin, N-ethyl-diisopropylamin nebo N-methylmorfolin při teplotách mezi 0 a 150°C, výhodně při teplotách mezi 50 a 100°C.
c. Pro výrobu sloučeniny obecného vzorce (I), kde
R4 znamená skupinu Ci-4 -alkyl substituovanou skupinou R7, přičemž
R7 znamená skupinu amino, Q,y.7 -alkylamino, di-(Ci_7 -alkyl)-amino, fenylamino, N-fenyl-Ci.3 -alkylamino, fenyl-Ci.3 -alkylamino, N-(Ci.3 -alky^-fenyl-Cj-s -alkylamino nebo di-(fenyl-Ci_3 -alkyl)amino, skupinu o)-hydroxy-C2-3 -alkylamino, N-(Ci-3 -alkyl)-co-hydroxyC2.3 -alkylamino, di-(oj-hydroxy-C2_3 -alkyl)-amino, di-((o-(Ci-3 ♦ « « «
- 60 alkoxy)-C2-3 -alkyl)-amino nebo N-(dioxolan-2-yl)-C-i_3 alkylamino, skupinu C1-3 -a!kylkarbonylamino-C2-3 -alkylamino nebo C-1.3 alkylkarbonylamino-C2-3 -alkyl-N-(C1.3 -alkyl)-amino, skupinu C-1-3 -alkylsulfonylamino, N-(Ci.3 -alkyl)-C-i-3 -alkylsulfonylamino, C1.3 -alkylsulfonylamino-C2-3 -alkyl-amino nebo skupinu Ci-3 -alkylsulfonylamino-C2.3 -alkyl-N-(Ci-3 -alkyl)-amino, skupinu vzorce (lil),
-N(R10)-(CH2)m-(CO)o-Ri1 (lil), kde znamená
R10 atom vodíku, skupinu C1.3 -alkyl, C1-3 -alkylkarbonyl, arylkarbonyl, fenyl-C^ -alkylkarbonyl, C1.3 -alkylsulfonyl, arylsulfonyl nebo fenyl-Ci.3 -alkylsulfonyl, m jedno z čísel 1, 2, 3 nebo 4, o číslo 1 a
R11 skupinu amino, C1-4 -alkylamino, di-(Ci.4 -alkyl)-amino, fenylamino, N-(Ci-4 -alkyl)-fenylamino, benzylamino 14-(0^4 -alkyl)-benzylamino, Ci_4 -alkoxy nebo skupinu C1.3 β ·< «
- 61 •··« «4 « <* · · v · alkoxy-C-1.3 -alkoxy, skupinu di-(Ci_4 -alkylj-amino-C^s alkylamino případně substituovanou skupinou C1.3 alkyl nebo 4- až 7-člennou skupinu cykloalkylenimino, přičemž cykloalkylenová část může být kondenzovaná fenylovým kruhem nebo methylenová skupina 6- nebo 7-členné skupiny cykloalkylenimino může být v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, -NH, -N(Ci-3 -alkyl), -N(fenyl), -N(Ci-3 -alkylkarbonyl) nebo -N(benzoyl), skupinu C4.7 -cykloalkylamino, C4.7 -cykloalkyl-Ci.3 -alkylamino nebo C4.7 -cykloalkenylamino, kde se poloha 1 kruhu nepodílí na dvojné vazbě a přičemž výše uvedené skupiny mohou být navíc substituované na atomu dusíku skupinou C5.7 -cykloalkyl, C2.4 alkenyl nebo C1.4 -alkyl, nebo 4- až 7-členná skupina cykloalkylenimino, kde cykloalkylenová část může být kondenzovaná fenylovým kruhem nebo skupinou oxazolo, imidazolo, thiazolo, pyridino, pyrazino nebo pyrimidino substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou nitro, C1.3 -alkyl, C-i-3 -alkoxy nebo amino a/nebo jeden nebo dva atomy vodíku mohou být nahrazeny skupinou Ct-3 -alkyl, C5.7 -cykloalkyl nebo fenyl a/nebo methylenová skupina 5-členné skupiny cykloalkylenimino může být v poloze 3 substituovaná skupinou hydroxy, hydroxy-C-1-3 -alkyl, C-1.3 -alkoxy nebo C1.3 -alkoxy-Ci-3 alkyl, v * > ti titi ti··· ti» ···*
- 62 methylenová skupina 6- nebo 7-členné skupiny cykloalkylenimino může být v poloze 3 nebo 4 substituovaná skupinou hydroxy, hydroxy-Ci-3 -alkyl, C1.3 -alkoxy, C1.3 alkoxy-Ci-3 -alkyl, C1.4 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C1-3 -alkylaminokarbonyl, di-(Ci.3 -alkyl)-aminokarbonyl, fenyl-C-1-3 -alkylamino nebo N-(C-i-3 -alkyl)-fenyl-C-i.3 -alkylamino nebo nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, -NH, -N(C-|.3 -alkyl), -N(fenyl), -N(fenyl-Ci-3 -alkyl), -N(Ci-3 -alkylkarbonyl), -N(Ci.4 -alkoxykarbonyl), -N(benzoyl) nebo -Nífenyl-C^ -alkylkarbonyl), přičemž methylenová skupina vázaná iminovým atomem dusíku skupiny cykloalkyienimino může být nahrazena skupinou karbonyl nebo sulfonyl nebo v 5až 7-členné monocyklické nebo s fenylovou skupinou kondenzované skupině cykloalkyienimino mohou být obě methylenové skupiny vázané iminovýcm atomem dusíku nahrazeny skupinou karbonyl.
• ·
Reakce sloučeniny obecného vzorce (XI),
- 63 ·· · ··· ·«·· • · ··*· ·· · • · · · ······· · · • · · · ·· ·· · ·· ····
kde
R3, R5 a X jsou definované výše uvedeným způsobem,
R2' má výše významy uvedené pro R2,
R16 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu pro atom dusíku laktamové skupiny, přičemž jeden ze zbytků R2'a Ri8 může také případně znamenat vazbu vytvořenou rozpěrou (spacer) na pevnou fázi a druhý ze zbytků R2'a R18 má výše uvedené významy
A znamená skupinu C1.4 -alkyl a
Z2 výchozí skupinu, např. skupinu alkyl nebo arylsulfonyloxy jako je skupina methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy, p-toluensulfonyloxy nebo trifluormethynsulfonyloxy, s aminem obecného vzorce (XII),
H - R7 (XII) • ·
- Θ4 kde
R< má výše uvedené významy pro R7, a podle potřeby následné odštěpení ochranné skupiny použité pro atom dusíku laktamové skupiny nebo pevné fáze.
Reakce se provede podle účelu v rozpouštědle jako je methylenchlorid, tetrahydrofuran, 1,4 -dioxan, toluen, acetonitril, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dimethylacetamin, N-methylpyrrolidon nebo jejich směsi, případně za přídavku vody jako cosolvens a/nebo za přípdavku inertní pomocné baze, například hydrogenuhličitanu sodného, pyridinu, 2,4,6-trimethylpyridinu, chinolinu, triethylaminu, N-ethyldiisopropylaminu, N-ethyl-dicyklohexylaminu,
1,4 -diazabicyklo[2,2,2]oktanu nebo 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu, při teplotách mezi -50°C a +100°C, výhodně mezi -10°C a +50°C, přičemž se použitá ochranná skupina může následkem přeamidace zároveň odštěpit.
Případně požadované odštěpení ochranné skupiny použité pro atom dusíku laktamové skupiny nebo pevné fáze probíhá výše uvedeným způsobem (a).
Získá-li se podle vynálezu sloučenina obecného vzorce (I), která obsahuje skupinu alkoxykarbonyl, lze tuto sloučeninu hydrolýzou převést na odpovídající karboxylovou sloučeninu, nebo sloučenina obecného vzorce (I), která obsahuje skupinu amino nebo alkylamino, lze tuto sloučeninu reduktivní alkylací převést na odpovídající alkylaminovou nebo dialkylaminovou sloučeninu, nebo ·· · ··· ···· • · ···· ·· ·
- 65 - ·*:* · : :
······ ·· · ······ sloučenina obecného vzorce (I), která obsahuje skupinu aminoi nebo alkylamino, lze tuto sloučeninu acylací nebo sulfonylací převést na odpovídající acylovou nebo sulfonylovou sloučeninu, nebo sloučenina obecného vzorce (I), která obsahuje skupinu karboxy, lze tuto sloučeninu esterifikací nebo amidací převést na odpovídající esterovou nebo aminokarbonylovou sloučeninu, nebo sloučenina obecného vzorce (I), která obsahuje skupinu cykloalkylenimino, kde je methylenová skupina nahrazena atomem síry, lze tuto sloučeninu oxidací převést na odpovídající sulfinylovou nebo sulfonylovou sloučeninu, nebo sloučenina obecného vzorce (I), která obsahuje skupinu nitro, lze tuto sloučeninu redukcí převést na odpovídající aminovou sloučeninu, nebo sloučenina obecného vzorce (I), kde R4 znamená skupinu fenyl, substituovanou skupinou amino, alkylamino, aminoalkyl nebo N-alkyl-amino, může se následně provést reakce této sloučeniny s odpovídajícím kyanátem, isokyanátem nebo karbamoylhalogenidem a převést na odpovídající sloučeninu močoviny obecného vzorce (I), nebo sloučenina obecného vzorce (I), kde R4 znamená skupinu fenyl substituovanou skupinou amino, alkylamino, aminoalkyl nebo N-alkyl-amino, může se následně provést reakce této sloučeniny s odpovídající sloučeninou přenášející skupinu amidino nebo reakce s odpovídající skupinou nitril a převést na odpovídající guanidinovou sloučeninu obecného vzorce I.
Následná hydrolýza probíhá výhodně ve vodném rozpouštědle, např. ve vodě, směsi methanol/voda, ethanol/voda, isopropanol/voda, tetrahydrofuran/voda ► · · · · ·
- 66 nebo dioxan/voda, za přítomnosti kyseliny jako je kyselina trifluoroctové, chlorovodíková nebo sírová nebo za přítomnosti baze alkalický kovů jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný při teplotách mezi 0 a 100°C, výhodně při teplotách mezi 10 a 50°C.
Následná reduktivní alkylace se výhodně provede ve vhodném rozpouštědle jako je methanol, směs methanol/voda, methanol/voda/amoniak, ethanol, ether, tetrahydrofuren, dioxan nebo dimethylformamid případně za přídavku kyseliny jako je kyselina chlorovodíková za přítomnosti vybuzeného vodíku, např. vodíku za přítomnosti Raneyova niklu, platiny nebo paládia (aktivní uhlí, nebo za přítomnosti hydridu kovu jako je borhydrid sodný, borhydrid lithný, kyanoborhydrid sodný nebo aluminiumhydrid lithný při teplotách mezi 0 a 100°C, výhodně při teplotách mezi 20 a 80°C.
Následná acylace nebo sulfonylace se podle účelu provede odpovídající volnou kyselinou nebo odpovídající reakční sloučeninou jako je její anhydrid, ester, imidazolid nebo halogenid výhodně v rozpouštědle jako je methylenchlorid, diethylether, tetrahydrofuran, toluen, dioxan, acetonitril, dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid případně za přítomnosti anorganické nebo terciární organické baze při teplotách mezi -20 a 200°C, výhodně při teplotách mezi 20°C a teplotou varu použitého rozpouštědla. Reakce s volnou kyselinou může případně probíhat za přítomnosti prostředku aktivujícího kyselinu nebo prostředku odvádějícího vodu, např. za přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenčí, tetraethylesteru kyseliny o-uhličité, trimethylesteru kyselinyo-octové, 2,2-dimethoxypropanu, tetramethoxysilanu, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid, N,N'-dicyklohexylkarbodiimid/N-hydroxysuccinimid, N,N'-dicyklohexylkarbodiimid/1-hydroxy-benztriazol, 2-(1 H-benzotriazol1 -yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborát, 2-(1 H-benzotriazol-1-yl)1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborát(1-hydroxy-benztriazol, N,N'-karbonyldiimidazol nebo trifenylfosfin/tetrachlormethan a případně za přídavku baze jako je pyridin, 4-dimethyiamino-pyridin, N-methylmorfolin nebo triethylamin
- 67 ·· ·· · ······ podle účelu při teplotách mezi 0 a 150°C, výhodně při teplotách mezi 0 a 100°C. Reakce s odpovídající reakční sloučeninou může případně probíhat za přítomnosti terciární organické baze jako je triethylamin, N-ethyldiisopropylamin, N-methylmorfolín nebo pyridin nebo při použití anhydridu za přítomnosti odpovídající kyseliny při teplotách mezi 0 a 150°C, výhodně při teplotách mezi 50 a °00°C.
Následná esterifikace nebo amidace se podle účelu provede výše uvedenou reakcí odpovídajícího reakčního derivátu karboxylová sloučeniny s odpovídajícím alkoholem nebo aminem.
Následná oxidace atomu síry se výhodně provede v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, např. ve vodě, směsi vada/pyridin, aceton, methylenchlorid, kyselina octová, směsi kyselina octová/acetanhydrid, ve zředěné kyselině sírové nebo kyselině triflouroctové podle použitého oxidačního činidla podle účelu při teplotách mezi -80 a 100°C.
Pro výrobu odpovídající sulfinylové sloučeniny obecného vzorce I se provede oxidace podle účelu ekvivalentem použitého oxidačního činidla, např. peroxidem vodíku v kyselině octové, kyselině trifluoroctové nebo kyselině mravenčí při teplotě 0 až 20°C nebo v acetonu při teplotě 0 až 60°C, peroxokyselinou jako je kyselina peroxomravenčí v ledové kyselině octové nebo kyselině trifluorooctové při teplotách 0 až 50°C nebo kyselinou m-chlorperoxobenzoovou v methylenchloridu, chloroformu nebo dioxanu při teplotě -20 až 80°C, m-peroxojodičnanem sodným ve vodném methanolu nebo ethanolu při teplotě -15 až 25°C, bromem v ledové kyselině octové nebo vodné kyselině octové případně za přítomnosti slabé baze jako je octan sodný, N-bromsuccinimidem v ethanolu, terc.-butylchlornanem v methanolu při teplotě -80 až -30°C, jodbenzodichloridem ve vodném pyridinu při teplotě 0 až 50°C, kyselinou dusičnou v ledové kyselině octové při teplotě 0 až 20°C, kyselinou chromovou v ledové kyselině octové nebo v acetonu při teplotě 0 až 20°C a sulfurylchloridem v methylenchloridu při teplotě -70°C, přičemž • · · ·
- 68 • •••4 «4 · ······ získaný thioetherchlorový komplex se podle účelu hydrolyzuje vodným ethanolem.
Pro výrobu sulfonylové sloučeniny obecného vzorce (I) se vycházeje z odpovídající sulfinylové sloučeniny podle účelu provede jedním nebo více ekvivalenty použitého oxidačního činidla nebo se vycházeje z odpovídající merkapto-sloučeniny podle účelu provede dvěma nebo více ekvivalenty použitého oxidačního činidla, např. peroxidem vodíku ve směsi ledová kyselina octová/acetanhydrid, kyselina trifluoroctová nebo v kyselině mravenčí při teplotě 20 až 100°C nebo v acetonu při teplotě 0 až 60°C, peroxokyselinou jako je kyselina peroxomravenčí nebo kyselina m-chlor-peroxobenzoová v ledové kyselině octové, trifluoroctové, methylen-chloridu nebo chloroformu při teplotách mezi 0 a 60°C, kyselinou dusičnou v ledové kyselině octové při teplotě 0 až 20°C, kyselinou chromovou, peroxo-jodičnamen sodným nebo manganistanem draselným v kyselině octové, směsi voda/kyselina sírová nebo v acetonu při teplotě 0 až 20°C.
Následná redukce nitro-skupiny probíhá výhodně hydrogenolyticky, např. vodíkem za přítomnosti katalyzátoru jako je paládium/aktivní uhlí nebo Raneyova niklu v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, ethylester kyseliny octové, dimethylformamid, směs dimethylformamid/aceton nebo ledová kyselina octová případně za přídavku kyseliny jako je kyselina chlorovodková nebo ledová kyselina octová při teplotách mezi 0 a 50°C, výhodně však při pokojové teplotě, a při tlaku vodíku 1 až 7 bar (1 bar = 0,1 MPa), výhodně však při 3 až 5 bar (1 bar = 0,1 MPa).
Následná výroba odpovídající močovinové sloučeniny obecného vzorce (I) se podle účelu provede s anorganickým kyanátem nebo s odpovídajícím isokyanátem nebo karbamoylchloridem, výhodně v rozpouštědle jako je dimethylformamid, a případně za přítomnosti terciární organické baze jako je triethylamin při teplotách mezi 0 a 50°C, výhodně při pokojové teplotě.
• ♦ · » • ·
- 69 • · · ·« ·· · · · · ···· • · ···· ·· · • ··· ······· · · «··· · · · · · 9 9 9 9 9 9
Následná výroba odpovídající guanidinové sloučeniny obecného vzorce I se podle účelu provede reakcí se sloučeninou přenášející amidinovou skupinu, jako je 3,5-dimethylpyrazol-1-amidin karboxylové kyseliny, výhodně v rozpouštědle jako je dimethylformamid a případně za přítomnosti terciární organické baze jako je triethylamin při teplotách mezi 0 a 50°C, výhodně při pokojové teplotě.
U výše uvedených reakcí se mohou případně během reakce chránit existující reaktivní skupiny, jako je skupina karboxy, hydroxy, amino, alkylamino nebo imino, obvyklými ochrannými skupinami, které se opět po reakci odštěpí.
Například jako ochranný zbytek skupiny karboxy přichází v úvahu skupina trimethylsilyl, methyl, ethyl, terč.-butyl, benzyl nebo tetrahydropyranyl a jako ochranný zbytek skupiny hydroxy, amino, alkylamino nebo imino přichází v úvahu skupina acetyl, trifluoracetyl, benzoyl, ethoxykarbonyl, terč.-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzyl, methoxybenzyl nebo 2,4 -dimethoxybenzyl a u skupiny amino navíc skupina ftalyl.
Případně následné odštěpení použitého ochranného zbytku probíhá například hydrolyticky ve vodném rozpouštědle, např. ve vodě, směsi isopropanol/voda, tetrahydrofuran/voda nebo dioxan/voda, za přítomnosti kyseliny jako je kyselina trifluoroctová, kyselina chlorovodíková nebo sírová, nebo za přítomnosti baze alkalických kovů jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný při teplotách mezi 0 a 100°C, výhodně při teplotách mezi 10 a 50°C.
Odštěpení zbytku benzyl, methoxybenzyl nebo benzyloxykarbonyl však probíhá například hydrogenolyticky, např. vodíkem za přítomnosti katalyzátoru
- 70 • · · · • · ··· ···· • « · · » · ·· * • · · · ······· · · • · · · ·· ·· · · · ···· jako je paiádium/aktivní uhlí v rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, ethylester kyseliny octové, dimethylformamid, směs dimethyl-formamid/aceton nebo ledová kyselina octová případně za přídavku kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nabo ledová kyselina octová při teplotách mezi 0 a 50°C, výhodně však při pokojové teplotě, a při tlaku vodíku 1 až 7 bar (1 bar = 0,1 MPa), výhodně však při 3 až 5 bar (1 bar = 0,01 MPa).
Odštěpení methoxybenzylové skupiny může také probíhat za přítomnosti oxidačního činidla jako je dusičnan ceričitoamonný v rozpouštědle, jako je methylenchlorid, acetonitril nebo směs scetonitril/voda, při teplotách mezi 0 a 50°C, výhodně však při pokojové teplotě.
Odštěpení zbytku 2,4-dimetoxybenzyl však probíhá výhodně v kyselině trifluoroctové za přítomnosti anisolu.
Odštěpení zbytku terč.-butyl- nebo terc.-butyloxykarbonyl probíhá výhodně působením kyseliny, jako je kyselina trifluoroctové nebo kyselina chlorovodíková, případně při použití rozpouštědla, jako je methylenchlorid, dioxan, ethylacetát nebo ether.
Odštěpení zbytku ftalyl probíhá výhodně za přítomnosti hydrazinu nebo primárního aminu, jako je methylamin, ethylamin nebo n-butylamin v rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, isopropanol, směs toluen/voda nebo dioxan, při teplotách mezi 20 a 50°C.
Dále se mohou získané chirální sloučeniny obecného vzorce (I) rozdělit na své enantiomery a/nebo diastereomery.
Tak se mohou například získané sloučeniny obecného vzorce I, které se vykytují v racemátech, rozdělit podle známých metod (viz Allinger N. L. a Eliel
- 71 E.L. v „Topics in Stereochemistry“, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) na své optické antipody a sloučeniny obecného vzorce (I) s alespoň 2 asymetrickými atomy uhlíku na základě svých fyzikálně-chemických rozdílů podle známých metod, např. chromatograficky a/nebo trakční krystalizaci, na své diastereomery, které, pokud se vysrážejí v racemické formě, mohou se následně dělit na enantiomery, jak bylo uvedeno výše.
Enantiomerní dělení probíhá výhodně kolonovým dělěním na chirální fázi nebo překrystalizací z opticky aktivních roztoků nebo reakcí s opticky aktivní látkou, která s racemickou sloučeninou tvoří soli nebo deriváty, jako např. estery nebo amidy, zejména kyseliny a její aktivované deriváty nebo alkoholy, a dělení směsi diastereomerní solí nebo derivátů získané tímto způsobem, např. na základě rozdílných rozpustností, přičemž se z čistých diastereomerních solí nebo derivátů mohou působením vhodných prostředků uvolňovat volné antipody. Zvláště výhodné opticky aktivní kyseliny jsou např. formy D a L kyseliny vinné, kyseliny dibenzoylvinné, kyseliny di-o-tolylvinné, kyseliny jablečné, kyseliny mandlové, kyseliny karfsulfonové, kyseliny glutaminové, kyseliny N-acetylglutaminové, kyseliny asparaginové, kyseliny Nacetyl-asparaginové nebo kyseliny chinové. Jako opticky aktivní alkohol přichází například v úvahu (+)- nebo (-)-mentol a jako opticky aktivní acylový zbytek v amidech například (+)- nebo (-)-methyloxykarbonylový zbytek.
Dále se mohou získané získané sloučeniny vzorce (I) převést anorganickými nebo organickými kyselinami na své soli, zejména pro farmaceutické použití, na své fyziologicky přijatelné soli. Jako kyseliny proto přicházejí v úvahu například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina maleinová nebo kyselina methansulfonová.
Kromě toho se takto získané nové sloučeniny obecného vzorce (I), pokud tyto sloučeniny obsahují skupinu karboxy, mohou anorganickými nebo organickými • · • · · · • · · • · ···· · * · bázemi podle potřeby následně převést na své soli, zvláště pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli. Jako baze proto přicházejí například v úvahu hydroxid sodný, hydroxid draselný, cyklohexyl-amin, ethanolamin, diethanolamin a triethanoiamin.
Sloučeniny obecného vzorce (VII) až (XII) používané jako výchozí produkty jsou částečně známé z literatury nebo se získají způsobem známým z literatury nebo se mohou získat podle výše uvedených nebo v příkladech popsaných způsobů. Sloučeniny obecného vzorce (IX) jsou například posané v německé patentové přihlášce 198 24 922.5. Dále jsou sloučeniny obecného vzorce (X)l dostupné ze sloučenin obecného vzorce (I), kde R4 znamená skupinu Cv4 -alkyl-fenyl substituovanou v alkylové části skupinou hydroxy, například reakcí s alkyl- nebo arylsulfonylchloridem.
Jak již bylo uvedeno, mají nové sloučeniny obecného vzorce (I), kde Ri znamená atom vodíku nebo prekurzorový zbytek, cenné farmakologické vlastnosti, zvláště inhibující účinek na různé kinázy, především na receptory tyrozinkináz jako je VEGFR2, PDGFRa, PDGFRp, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, IGF1R a HGFR, a na komplexy CDK (Cyklin Dependent Kinases) jako je CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 a CDK9 se svými specifickými cykliny (A, B1, B2, C, D1, D2, D3, E, F, G1, G2, Η, I a k) a na virový cyklin, na proliferaci kultivovaných lidských buněk, zvláště endotelových buněk, např. při angiogenezi, ale také na proliferaci jiných buněk, zvláště nádorových buněk.
Biologické vlastnosti nových sloučenin byly zkoumány podél následujících standardních způsobů:
Lidské endotelové buňky pupeční šňůry (HUVEC) byly v IMDM (Gibco BRL) suplementovány (doplněny) 10% fetálním hovězím sérem (FBS) (Sigma), 50 μΜ β-merkaptoethanolem (Fluka), standartním antibiotikem, 15 pg/ml • · · · · · · · 4 44 44 • · · · 4 ···· • · 44·· ·« ·
- 73 růstovým faktorem endotelových buněk (ECGS, Collaborative Biomedical Products) a 100 pg/ml heparinem (Sigma) do kultivačních lahví potažených želatinou (0,2% želatina, Sigma) a kultivovány při teplotě 37°C, 5% CO2 ve vodou nasycené atmosféře.
Pro zjištění inhibujících účinků sloučenin podle vynálezu byly buňky na 16 hodin „vyhladověny“, to znamená, že byly udržovány v kultivačním prostředí bez faktorů růstu (ECGS+heparin). Buňky byly pomocí směsi trypsin/EDTA odděleny z kultivačních lahví a jednou promyty prostředím s obsahem séra. Následně bylo vloženo 2,5 x 103 buněk do každé jamky.
Proliferace buněk byla stimulována 5 ng/ml VEGF165 (vaskulární endotelový růstový faktor; H.Weich, GBF Braunschweig) a 10 pg/ml heparinu. Na každé destičce nebylo stimulováno 6 jamek jako kontrolní hodnota.
Sloučeniny podle vynálezu byly rozpuštěny ve 100% dimethylsulfoxidu a přidány v různých zředěních jako trojnásobné stanovení do kultur, přičemž maximální koncentrace dimethylsulfoxidu činila 0,3%.
Buňky byly inkubovány 76 hodin při teplotě 37°C, potom se na dalších 16 hodin přidal 3H-thymidin (0,1 pCi/jamku, Amersham), aby se stanovila syntéza DNA. Následně byly radioaktivně značené buňky imobilizovány na filtračních rohožích a obsažená radioaktivita byla stanovena v β-čítači. Pro stanovení inhibujících účinků sloučenin podle vynálezu byla odečtena střední hodnota nestimulovaných buněk od střední hodnoty buněk stimulovaných růstovým faktorem (přítomnost nebo nepřítomnost sloučenin podle vynálezu).
Relativní proliferace buněk byla vypočtena v procentech kontroly (HUVEC bez indikátoru) a odvozena koncentrace účinné látky, která z 50% potlačuje (IC5o) proliferaci buněk.
• · • · · ·
- 74 • · · · · · · • · · · · · · · · · • * ···· · · · • · · · ······· « · •·♦· ·· · · · ·· ····
Například jsou uvedeny výsledky testu následujících sloučenin (a) až (s) obecného vzorce (I):
(a) 3-Z-[1 -(4-( P iperid i n-1 -yl-methyl)-anilino)-1 -fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon, (b) 3-Z-[(1-(4-(piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6karbamoyl-2-indolinon, (c) 3-Z-[1-(4-(piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon, (d) 3-Z-[1-(4-(dimethylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon, (e) 3-Z-[1-(4-((2,6-dimethyl-piperidin-1-yl)-methyl)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon, (f) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon, (g) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon, (h) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon, (i) 3-Z-[1-(4-(dimethylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon, (j) 3-Z-[1-(4-(N-acetyl-N-dimethylaminokarbonylmethyl-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon, (k) 3-Z-[1-(4-ethylaminomethyi-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon, (l) 3-Z-[1 -(4-(1 -methyl-imidazolyl-2-yl)-anilino)-1 -fenyl-methylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon, « « • to 1 ·
- 75 • · « ·· «· ·· · to · * ···« • to ·««· »» « • ··· ····*»· · · ······ ·« · ······ (m) 3-Z-[1-(4-(N-dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon, (n) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon, (o) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimethylamino-propyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon, (p) 3-Z-[1-(4-(N-dimethylaminokarbonylmethyl-N-methylsulfonylamino)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon, (q) 3-Z-[1-(4-(N-((2-dimethylamino-ethyl)-karbonyl)-N-methyl-airiíno)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon, (r) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon a (s) 3-Z-[1 -(4-methylaminomethyl-anilino)-1 -fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon.
Následující tabulka obsahuje nalezené výsledky:
Sloučenina IC50 [μΜ] Sloučenina IC50 [μΜ]
(a) 0,04 (k) 0,03
(b) 0,35 (I) OJ
(d) 0,01 (m) 0,02
(d) 0,02 (n) 0,02
(e) 0,05 (o) 0,01
(f) 0,01 (p) 0,02
(g) 0,003 (q) 0,02
(h) 0,01 (r) 0,01
(i) 0,03 (s) 0,04
(j) 0,02
• · • · * · • ·
- 76 • ♦ · 4 · • · · · · » ···· ·· · 9 * · k* · « « · · ······« « · ·····* ·· · a·····
Na základě svého inhibičního účinku na proliferaci buněk, zvláště endotelových buněk a nádorových buněk, jsou sloučeniny obecného vzorce (I) vhodné pro léčbu onemocnění, u kterých hraje důležitou roli proliferace buněk, zvláště endotelových buněk.
Tak například představuje proliferace endotelových buněk a s tím spojená neovaskularizace rozhodující krok při nádorové růstu (Folkman J. etal., Nátuře 339, 58-61, (1989); Hanahan D. a Folkman J., Cell 86, 353-365, (1996). Dále má proliferace endotelových buněk význam také při hemangiomech, při metastázi, u reumatické artritidy, lupénky a při oční neovaskularizaci (Folkman J., Nátuře Med.1, 27-31, (1995)). Terapeutické užití inhibitorů proliferace endotelových buněk bylo například ukázáno na zvířecím modelu O'Reilly et al. a Parangi et al. (0'Reilly M.S. et al., Cell 88, 277-285, (1997); Parangi S. et al., Proč Nati Acad Sci USA 93, 2002-2007, (199)).
Sloučeniny obecného vzorce (l), jejich tautomery, stereoizomery nebo jejich fyziologicky přijatelné soli jsou tak například vhodné pro léčbu nádorů (např. dlaždicového karcinomu, astrocytomu, Kaposiho sarkomu, glioblastomu, rakoviny plic, rakoviny měchýře, karcinomu krku a šíje, melanomu, karcinomu vaječníku, karcinomu prostaty, rakoviny prsu, karcinomu malých plicních buněk, gliomu, karcinomu tlustého střeva a konečníku, rakoviny močových a pohlavních cest a gastrointestinálního karcinomu a hematologických rakovinových onemocnění, jako je mnohočetný myelom), lupénka, artritida (např. reumatoidní artritida), hemangiom, angiofibrom, oční onemocnění (např. diabetická retihopatie), neovaskulární glaukom, onemocnění ledvid (např. glomerulonefritída), diabetická nefropatie, maligní nefroskleróza, trombický mikroangiopatický syndrom, odmítnutí při transplantaci a glomerulopatie, fibrotická onemocnění (např. jaterní cirhóza), proliferativní onemocnění mesangiálních buněk, aterioskleróza, poranění nervových vláken a pro potlačení reokluze cév po léčbě balónkovým katétrem, při cévním *' ···«*· · · * ««·· »· · · 1 ·**· protetiku nebo po použití mechanických zařízení pro otevřené cévy (např.
Stents), nebo jiných onemocněních, při kterých hraje proliferace buněk nebo angiogeneze důležitou roli.
Na základě svých biologických vlastností se mohou sloučeniny podle vynálezu použít samostatně nebo v kombinaci s jinými farmakologicky účinnými sloučeninami, například při nádorové léčbě v monoterapii nebo v kombinaci s jinými protinádorovými terapeutiky, například v kombinaci s inhibitory topoizomerázy (např. etopozidy), inhibitory mitózy (např. vinblastin, taxol), se sloučeninami integrující nukleinové kyseliny (např. cis-platina, ckylofosfamid, adriamycin), s antagonisty hormonu (např. tamoxifen), inhibitory metabolického procesu (např. 5-FU atd.), cytokiny (např. interferony), inhibitory kinázy, protilátkami nebo také v kombinaci s léčbou ozářením atd. Tyto kombinace se mohou podávat buď současně nebo následně.
Při farmaceutickém použití se sloučeniny podle vynálezu zpravidla používají u teplokrevných obratlovců, zvláště u lidí, v dávkách 0,01-100 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně při 0,1-20 mg/kg. Pro podávání se tyto sloučeniny zpracovávají s jedním nebo více obvyklými inertními nosiči a/nebo ředidly, např. s kukuřičným škrobem, mléčným cukrem, surovým cukrem, mikrokrystalickou celulózou, stearanem hořečnatým, polyvinylpyrrolidonem, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, vodou, směsí voda/ethanoi, voda/glycerol, voda/sorbit, voda/polyethylenglykol, propylenglykolem, stearylalkoholem, kerboxymethylcelulózou nebo látkami s obsahem tuku, jako je ztužený tuk nebo jeho vhodné směsi, na obvyklé galenické prostředky, jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášek, injekční roztoky, ampuie, suspenze, roztoky, spreje nebo čípky.
ti· ti * ti ti» ti···
- 78 • »
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady mají vynález blíže objasnit:
Použité zkratky:
FMOC = 9-Fluorenylmethoxykarbonyl
HOBt = 1-Hydroxy-1H-benzotriazol
TBTU = O-Benzotríazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethylenuroniumtetrafluoroborát
DBU = 1,8-Diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en
Výroba výchozích produktů:
Příklad pevné fáze i
2,0 g pryskyřice Rink (pryskyřice MBHA, firma Novabiochem) se nechá máčet ve 30 ml dimethylformamidu. Následně se přidá 40 ml 30% pyridinu v dimethylformamidu a třepe 7 minut, aby se odštěpila ochranná skupina FMOC. Potom se pryskyřice několikrát promyje dimethylformamidem. Následně se přidá 0,4 g kyseliny 2-indolinon-6-karboxylové (výroba analogicky podle Langenbeck et al., Justus Liebigs Ann. Chem. 499, 201-208 (1932)), 297 mg HOBt, 706 mg TBTU a 0,9 ml N-ethyl-diisopropylaminu ve 30 ml dimethylformamidu a třepe 1 hodinu. Potom se roztok odsaje a pryskyřice se pětkrát promyje 30 ml dimethylformamidu a třikrát 30 ml methylenchloridu. Při sušení se pryskyřicí profukuje dusík.
Výtěžek: 1,9 g pokryté pryskyřice • · · • * • · · · • · · · · · · » · · · · ·
Příklad pevné fáze II
1,9 g pryskyřice získané podle příkladu I se míchá se 6 ml acetanhydridu a 6 ml triethylesteru kyseliny o-benzoové 3 hodiny při teplotě 110°C. Potom se pryskyřice ochladí a promyje dimethylformamidem a následně methylenchloridem.
Výtěžek: 1,9 g vlhké pryskyřice
Analogicky k příkladu (II) se vyrobí následující obohacené pryskyřice:
(1) Pryskyřice pokrytá 3-Z-(1-ethoxy-methylen)-6-karbamoyl-2indolinonem
Vyrobeno reakcí pryskyřice získané podle příkladu (I) s triethylesterem kyseliny o-mravenčí.
(2) Pryskyřice pokrytá 3-Z-(1-methoxy-1-methyl-methylen)-6-karbamoyl2-indolinonem
Vyrobeno reakcí pryskyřice získané podle příkladu (I) s trimethylesterem kyseliny o-octové.
(3) Pryskyřice pokrytá 3-Z-(1-methoxy-1-ethyl-methylen)-6-karbamoyl- 2indolinonem
Vyrobeno reakcí pryskyřice získané podle příkladu (I) s trimethylesterem kyseliny o-propionové.
(4) Pryskyřice pokrytá 3-Z-(1-methoxy-1-propyl-methylen)-6-karbamoyl-2indolinonem
- 80 - . ’· * · ί “·* * · · ······ ·· · ··
Vyrobeno reakcí produktu příkladu (I) a trimethylesteru kyseliny o-máselné.
Příklad III
N-(4-Nitrofenyl)-N-methyl-methansulfonamid
3,0 g N-methyl-4-nitroanilin se rozpustí ve 20 ml pyridinu a kyseliny při pokojové teplotě přikape 2,4 g chloridu methansulfonové. Směs se 12 hodin míchá při pokojové teplotě. Po této době se směs nalije na vodu, vysrážená sraženina se odfiltruje a suší ve vakuu při teplotě 50°C.
Výtěžek: 4,0 g (87% teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, ethylacetát/toluen = 7:3)
Teplota tání: 107-108°C
Příklad IV
N-(2-Dimethvlamino-ethyl)-N-methvlsulfonyl-4-nitroanilin
38,9 g N-methylsulfonyl-4-nitroanilinu se rozpustí ve 2,0 l acetomu, přidá se se 51,9 g 1-chlor-2-dimethylamino-ethanu, 77,4 g uhličitanu draselného a 5,0 g jodidu sodného a směs se míchá celkem 4 dny při teplotě 50°C, přičemž po se 12 hodinách přidá dalších 25,9 g 1-chlor-2-dimethylamino-ethanu,
49,8 g uhličitanu draselného a 5,0 g jodidu sodného v 500 ml acetonu a po 36 hodinách se přidá dalších 26,0 g 1-chlor-2-dimethylamino-ethanu, 50,0 g uhličitanu draselného a 5,0 g jodidu sodného ve 100ml acetonu. Po této době se vsázka zfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se smíchá s etherem, odsaje a suší při teplotě 40°C.
Výtěžek: 25,3 g (49% teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol/amoniak =
9:1:0,1) • · · ·
C11H17N3O4S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 288 [M+H+]
Analogicky k příkladu (IV) se vyrobí následující sloučeniny:
(1) 4-[N-(3-Dimethylamino-pyrol)-N-methylsulfonyl-amino]-nitrobenzen (2) N-karboxymethyl-N-methylsulfonyl-4-nitroanilin (3) N-Kyanomethyl-N-methylsulfonyl-p-fenylendiamin (4) [N-(2-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino]nitrobenzen (5) 4-[N-(3-Ftalimido-2-yl-propyl)-N-methylsulfonyl-amino]-nitrobenzen (6) 4-[N-(3-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-propyl)-N-methylsulfonyl-amino]nitrobenzen
Příklad V
N-(Dimethylaminokarbonyl-methvl)-N-methvlsulfonvl-4-nitroanilin
7,0 g N-karboxymethyl-N-methylsulfonyl-4-nitroanilinu, 2,5 g dimethylaminhydrochloridu, 8,1 g TBTU a 3,9 g HOBT se rozpustí ve 125 ml dimethylformamidu a při teplotě 0°C se přidá 17,6 ml N-ethyldiisopropylaminu. Směs se míchá 4 hodiny při pokojové teplotě, zředí se 1 I vody a vysrážená sraženina se odsaje. Po promytí vodou, ethanolem a etherem se zbytek suší při teplotě 70°C ve vakuu.
Výtěžek: 5,3 g (69% teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C11H15N3O5S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 300 [M-H'j • · · ·
- 82 Analogicky k příkladu (V) se vyrobí následující sloučeniny:
(1) 4-[(N-Dimethylaminokarbonylmethyl)-amino]-nitrobenzen
Vyrobeno z 4-(N-karboxymethyl-amino)-nitrobenzenu a dimethylaminhydrochloridu.
(2) 4-(N-Methylaminokarbonylmethyl-N-methylsulfonyl-amino)-nitrobenzen
Vyrobeno N-karboxymethyl-N-methylsuIfonyl-4-nitroanilinu a methylamin-hydrochloridu.
(3) 4-[(N-(Methylkarbamoyl-methyl)-N-methyl-amíno)-methyl]-nitrobenzen
Vyrobeno z 4-[(N-karboxymethyl-N-methyl-amino)-methyl]-nitrobenzenu a methylamin-hydrochloridu.
(4) 4-[(N-(Dimethylkarbamoyl-methyl)-N-methyl-amino)-methyl]-nitrobenzen
Vyrobeno z 4-[(N-karboxymethyl-N-methyl-amino)-methyl]-nitrobenzenu a dimethylamin-hydrochloridu
Příklad VI
4-ÍN-(2-Dimethylamino-ethvl)-N-acetvl-amino1-nitrobenzen
3,6 g 4-(2-dimethylamino-ethylamino)-nitrobenzenu (podle Gabbay et al., J.Am.Chem.Soc.91, 5136 (1968) se rozpustí v 50 ml methylenchloridu a přidá se 5,0 ml triethylaminu. K této směsi se pomalu při pokojové teplotě přikape 1,3 ml acetylchloridu a směs se míchá 2 hodiny při pokojové teplotě. Po této době se ještě jednou přidá 5,0 ml triethylaminu a 1,3 ml acetylchloridu a další 2 hodiny se udržuje pod zpětným tokem při varu. Rozpouštědlo se odstraní, zbytek se pohltí v ethylacetátu a organická fáze se dvakrát vytřepe vodou. Po sušení nad MgSO4 se odstraní rozpouštědlo a zbytek se suší ve vakuu. Výtěžek: 2,0 g (45% teoretického výtěžku) » · · · · « • · ·
- 83 • · · · ······· · · .:.. *.·* *··* · ......
Hodnota Rf: 0,55 (silikagel, methylenchlorid/methanol/amoniak =
9:1:0,1)
C12H17N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 252 [M+H+]
Analogicky k příkladu (VI) se vyrobí následující sloučeniny:
(1) 4-[N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino]-nitrobenzen
Vyrobeno z 4-(3-dimethylamino-propylamino)-nitrobenzenu (podle Gabbay et al., J.Am.Chem.Soc. 91, 5136 (1969) a acetylchloridu.
(2) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-propíonyl'amino]-nitrobenzen
Vyrobeno z 4-(2-dimethylamino-ethylamino)-nitrobenzenu a propionylchloridu.
(3) 4-[N-Acetyl-N-(dimethylaminokarbonylmethyl)-amino]-nitrobenzen
Vyrobeno z 4-[N-(dimethylaminokarbonylmethyl)-amino]-nitrobenzenu a acetylchloridu.
(4) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-butyryl-amino]-nitrobenzen
Vyrobeno z 4-(2-dimethylamino-ethylamino)-nitrobenzenu a butyrylchloridu.
(5) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-isobutyryl-amino]-nitrobenzen
Vyrobeno z 4-(2-dimethylamino-ethylamino)-nitrobenzenu a isobutyrylchloridu.
(6) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-benzoyl-amino]-nitrobenzen
Vyrobeno z 4-(2-dimethylamino-ethylamino)-nitrobenzenu a benzoylchloridu.
(7) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino]-1,3-dinitrobenzen
Vyrobeno z 4-(2-dimethylamino-ethyl-amino)-1,3-dinitrobenzenu a acetylchloridu.
• · (8) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(furan-2-karbonyl)-amino]-nitrobenzen
Vyrobeno z 4-(2-dimethylamino-ethylamino)-nitrobenzenu a furan-2karbonylchloridu.
(9) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(2-methoxy-benzoyl)-amino]nitrobenzen
Vyrobeno z 4-(2-dimethylamino-ethylamino)-nitrobenzenu a 2-methoxybenzoylchloridu.
(10) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(pyridin-3-karbonyl)-amino]-nitrobenzen
Vyrobeno z 4-(2-dimethylamino-ethylamino)-nitrobenzenu a chloridu kyseliny nikotinové.
(11) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(fenyl-acetyl)-amino]-nitrobenzen
Vyrobeno z 4-(2-dimethylamino-ethylamino)-nitrobenzenu a fenylacetylchloridu.
(12) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino]-3-brom-nitrobenzen
Vyrobeno z 4-[N-(2-dimethylamino-ethyl)-amino]-3-brom-nitrobenzenu a acetylchloridu.
(13) N-Akryloyl-N-methyl-4-nitro-anilin
Vyrobeno z 4-methylamino-nitrobenzenu a chloridu kyseliny akrylové.
(14) N-Akryloyl-N-isopropyl-4-nitro-anilin
Vyrobeno z 4-isopropylamino-nitrobenzenu a chloridu kyseliny akrylové.
(15) N-Akryloyl-N-benzyl-4-nitro-anilin
Vyrobeno z 4-benzylamino-nitrobenzolu a chloridu kyseliny akrylové.
(16) N-Bromacetyl-N-methyl-4-nitro-anilin
Vyrobeno z 4-methylamino-nitrobenzenu a bromacetylchloridu.
(17) N-Bromacetyl-N-isopropyl-4-nitro-anilin
Vyrobeno z 4-isopropylamino-nitrobenzenu a bromacetylchloridu.
• « · · · · • · * ·· · ·
- 85 (18) N-Bromacetyl-N-benzyl-4-nitro-anilin
Vyrobeno z 4-benzylamino-nitrobenzenu a bromacetylchloridu.
Příklad VII
N-(Dimethvlaminomethylkarbonyl)-N-methvl-4-nitro-anilin
1,8 g Dimethylamin-hydrochloridu a 5,5 g uhličitanu draselného se předloží do 80 ml acetonu a při pokojové teplotě se ve třech částech přidá 4,2 g Nbromacetyl-N-methyl-4-nitroanilinu. Směs se míchá 12 hodin při pokojové teplotě. Po této době se směs zfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje dvakrát vodou, suší nad síranem sodným.
Výtěžek: 2,8 g (79% teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, ethylacetát/methanol = 7:3)
Teplota tání: 121-122°C
Analogicky k příkladu (VII) se vyrobí následující sloučeniny:
(1) N-(Piperidin-1-yl-methylkarbonyl)-N-methyl-4-nitroanilin (2) N-(Morfolin-4-yl-methylkarbonyl)-N-methyl-4-nitroanilin (3) N-[(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-methylkarbonyl]-N-methyl-4-nitroanilin (4) N-(Py rrol id i n-1 -yl-methylkarbonyl)-N-methyl-4-nitroanilin (5) N-[(N-Aminokarbonylmethyl-N-methyl-amino)-methylkarbonyl]-N-methyl4-nitroanilin (6) N-[(N-Benzyl-N-methyl-amino)-methylkarbonyl]-N-methyl-4-nitroanilin (7) N-[Di-(2-methoxyethyl)-amino-methylkarbonyl]-N-methyl-4-nitroanilin (8) N-(Dimethylaminomethylkarbonyl)-N-isopropyl-4-nitroanilin (9) N-(Piperidin-1-yl-methylkarbonyl)-N-isopropyl-4-nitroanilin
- 86 (10) (11) (12) (13) (14) (15) (16) (17) (18) (19)
N-[(4-terc.-Butoxykarbonyl-piperazin-1-yl)-methylkarbonyl]-N-isopropyl4-nitroanilin
N-[N-Benzyl-N-methyl-amino)-methylkarbonyl]-N-benzyl-4-nitro-anilin
N-(Dimethylaminomethylkarbonyl)-N-benzyl-4-nitroanilin
N-(Piperidin-1-yl-methylkarbonyl)-N-benzyl-4-nitroanilin
N-[Di-(2-hydroxyethyl)-amino-methylkarbonyl]-N-methyl-4-nitroanilin
N-[(N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl-amino)-methykarbonyl]-N-methyl-4nitroanilin
N-[(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amíno)-methylkarbonyl]-Nmethyl-4-nitroanilin
N-[(4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylkarbonyl]-N-methyl-4-nitroanilin
N-[(lmidazol-1-yl)-methylkarbonyl]-N-methyl-4-nitroanilin
N-[(Ftalimido-2-yl)-methylkarbonyl]-N-methyl-4-nitroanilin
Příklad Vlil
N-[(2-Dimethylamino-ethvl)-karbonvn-N-benzyl-4-nitroanilin
0,5 g dimethylamin-hydrochloridu, 1,1 ml triethylaminu a 1,2 g N-akryloyl-Nbenzyl-4-nitroanilinu se rozpustí v 50 ml methanolu a míchá 24 hodin při pokojové teplotě. Po této době se směs zkoncentruje. Zbytek se vyčistí kolonou s oxidem hlinitým (aktivita 2-3) směsí methylenchlorid/ethanol 50:1 (pohyblivá fáze).
Výtěžek: 0,8 g (oxid hlinitý, methylenchlorid/ethanol = 20:1)
Teplota tání: 73°C
Analogicky k příkladu Vlil se vyrobí následující sloučeniny:
• · <
• · · · · · • · · ·
- 87 (1) N-[(2-Dimethylamino-ethyl)-karbonyl]-N-isopropyl-4-nitroanilin
Vyrobeno z N-akryloyl-N-isopropyl-4-nitroanilinu a dimethylaminhydrochloridu.
(2) N-[N(2-Dimethylamino-ethyl)-karbonyl]-N-methyl-4-nitroanilin
Vyrobeno z N-akryloyl-N-methyl-4-nitroanilinu a dimethylaminhydrochloridu.
(3) N-[(2-(4-terc.-Butoxykarbonyl-piperazin-1-yl)-ethyl)-karbonyl]-N-methyl4-nitroanilin
Vyrobeno z N-akryloyl-N-methyl-4-nitroanilinu a N-terc.-butoxykarbonylpiperazinu.
(4) N-[(2-(Piperidin-1-yl)-ethyl)-karbonyl]-N-methyl-4-nitroanilin Vyrobeno z N-akryloyl-N-methyl-4-nitroanilinu a piperidinu.
(5) N-[(2-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-ethyl)-karbonyl]-N-methyl-4-nitroanilin
Vyrobeno z N-akryloyl-N-methyl-4-nitroanilinu a n-benzyl-N-methylaminu.
Příklad IX
4-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-nitrobenzol
31,5 g 4-Chlor-1-nitrobenzen a 44,4 ml 1-methylpiperazin se sloučí a 18 hodin míchají při teplotě 90°C. Následně se roztok nalije na ledovou vodu a vysrážená sraženina se odsaje, promyje vodou a překrystalizuje se směsi ethanol/voda v poměru 1:1. Zbytek se suší ve vakuu při teplotě 75°C.
Výtěžek:
Hodnota Rf:
Teplota tání
44,0 g (99% teoretického výtěžku)
0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
108-112°C
Analogicky k příkladu (IX) se vyrobí následující sloučeniny:
• « • « · · (1) N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methyl-4-nitroanilin
Vyrobeno z 1-fluor-4-nitrobenzolu a 1-dimethylamino-2-methylaminoethanu.
(2) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methyl-4-nitroanilin
Vyrobeno z 1-fluor-4-nitrobenzolu a 1-dimethylamino-3-methylaminopropanu.
(3) 4-(N-Karboxymethyl-amino)-nitrobenzol Vyrobeno z 1-fluor-4-nitrobenzolu a glycerinu.
(4) N-Cyklohexyl-p-fenylendiamin
Vyrobeno z 1-fluor-4-nitrobenzolu a cyklohexylaminu.
(5) 6-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino]-3-ftalimido-2-ylnitrobenzol
Vyrobeno z 2-nitro-4-ftalimido-2-yl-fluorbenzolu, N-(2-dimethylaminoethyl)-methansulfonamidu a hydridu sodného jako baze.
(6) 6-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino]-1,3-dinitrobenzol
Vyrobeno z 2,4-dinitro-chlorbenzolu, N-(2-dimethylaminoethyl)-methansulfonamidu a hydridu sodného jako baze.
(7) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino]-3-chlornitrobenzol
Vyrobeno z 2-fluor-5-nitro-chlorbenzolu, N-(2-dimethylamino-ethyl)methansulfonamidu a hydridu sodného jako baze.
(8) 4-(2-Dimethylamino-ethyl-amino)-1,3-dinitrobenzol
Vyrobeno z 1-chlor-2,4-dinitro-benzolu a N,N-dimethylendiaminu.
(9) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(ethylsulfonyl)-amino]-nitrobenzol
Vrobeno z 1-fluor-4-nitro-benzolu, N-(2-dimethylamino-ethyl)-ethansulfonamidu a hydridu sodného jako baze.
(10) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(propylsulfonyl)-amino]-nitrobenzol
- 89 • · * · · ·
Vyrobeno z 1-fluor-4-nitro-benzolu, N-(2-dimethylamino-ethyl)-propansulfonamidu a hydridu sodného jako baze.
(11) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(butylsulfonyl)-amino]-nitrobenzol
Vyrobeno z 1-fluor-4-nitro-benzol, N-(2-dimethylamino-ethyl)-butansulfonamidu a hydridu sodného jako baze.
(12) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(benzylsuifonyl)-amino]-nitrobenzol
Vyrobeno z 1-fluor-4-nitro-benzolu, N-(2-dimethylamino-ethyl)-C-fenylmethansulfonamidu a hydridu sodného jako baze.
(13) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(fenylsulfonyl)-amino]-nitrobenzol vyrobeno z 1-fluor-4-nitro-benzolu, N-(2-dimethylamino-ethyl)-benzolsulfonamidu a hydridu sodného jako baze.
(14) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(isopropylsulfonyl)-amino]-nitrobenzol
Vyrobeno z 1-fluor-4-nitro-benzolu, N-(2-dimethylamino-ethyl)-isopropyisulfonamidu a hydridu sodného jako baze.
(15) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-amino]-3-brom-nitrobenzol
Vyrobeno z 2-brom-1-fluor-4-nitro-benzolu a N,N-dimethyl-ethylendiaminu.
(16) 4-lsopropylamino-nitrobenzol vyrobeno z 1-fluor-4-nitrobenzolu a isopropylaminu.
(17) 4-Benzylamino-nitrobenzol
Vyrobeno z 1-fluor-4-nitrobenzolu a benzylaminu.
Příklad X
4-(lmidazol-4-yl)-nitrobenzol
9,5 g 2-Fenylimidazolu se opatrně rozpustí v 50 ml koncentrované kyselině sírové a k tomuto roztoku se při teplotě 0°C přidá 5,8 g dusičnanu amonného. Po dalších 60 minutách míchání při teplotě 0°C se vsázka nalije na ledovou
- 90 • · · · · · • i * » ♦ · · ··· ···*··· · · · · · · vodu, upraví čpavkovou vodou a vysrážená sraženina se odsaje a překrystalizuje z ethanolu.
Výtěžek: 8,0 g (64% teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, athylacetát/ethanol = 10:1)
C9H7N3O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 189 [M+]
Analogicky k příkladu (X) se vyrobí následující sloučeniny:
(1) 4-lmidazol-2-yl)-nitrobenzol Vyrobeno z 4-(imidazol-2-yl)-benzolu.
(2) 4-(5-Methyl-imidazol-4-yl)-nitrobenzol
Vyrobeno z 4-methyl-5-fenyl-imidazolu (J.HeterocycI.Chem. 1983, 20, 1277-1281).
Příklad XI
4-(2-(lmidazol-4-yl)-ethvlen)-nitrobenzol
1,5 g 4-Nitrobenzaldehydu a 7,45 g (N-trityl-imidazol-4-yl-methyl)-trifenylfosfoniumchloridu se rozpustí v 75 ml tetrahydrofuranu a k tomuto roztoku se při pokojové teplotě přikape 3,0 ml DBU. Po dalších 120 minutách míchání při pokojové teplotě se vsázka nalije na vodu a vysrážená sraženina se odsaje. Produkt se pohltí ve 25 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a 4 hodiny se udržuje pod zpětným tokem při varu. Po této době se neutralizuje čpavkovou vodou, extrahuje ethylacetátem a organická fáze se promyje vodou, suší nad síranem sodným a odpaří. Zbytek se vyčistí přes silikagelovou kolonu směsí methylenchlorid/methanol v poměru 10:1 jako mobilní fáze.
Výtěžek: 1,0 g (47% teoretického výtěžku) ♦ · · ·· • ♦ · · · • · · · ’ • · · · ·· ··
Hodnota Rf: Teplota tání:
0,6 (silikagel, ethylacetát/ethanol = 10:1) 185-188°C
Příklad Xll
4-(Piperidin-1-yl-methyl)-nitrobenzol
40,0 g 4-nitrobenzylbromidu se rozpustí v 500 ml methylenchloridu, přidá se
51,5 ml triethylaminu a opatrně přikape 18,3 ml piperidinu. Po ukončení exotermní reakce se dalších 30 minut udržuje pod zpětným tokem při varu. Po ochlazení se promyje vodou a organická fáze se suší nad síranem sodným, nakonec se organická fáze zkoncentruje.
Výtěžek: 36,3 g (89% teoretického výtěžku)
Hodnota Rf.· 0,6 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)
C12H16N2O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 221 [M+]
Analogicky k příkladu (XII) se vyrobí následující sloučeniny:
(1) 4-[(2,6-Dimethyl-piperidin-1-yl)-methyl]-nitrobenzol (2) 3-(N,N-Dimethyl-aminomethyl)-nitrobenzol (3) 4-(N,N-Dimethyl-aminomethyl)-nitrobenzol (4) 4-(2-Dimethylamino-ethyl)-nitrobenzol (5) 4-(2-Diethylamino-ethyl)-nitrobenzol (6) 4-(Diethylamino-methyl)-nitrobenzol (7) 4-(N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl)-nitrobenzol (8) 4-(N-Ethyl-N-methyl-aminomethyl)’nitrobenzol (9) 4-[N-(n-Hexyl)-N-methyl-aminomethyl]-nitrobenzol « · » · • · (10) 4-(Thiomorfolin-4-yl-methyl)-nitrobenzol (11) 4-[(4-Methyl-piperazin-1-yl)-methyl]-nitrobenzol (12) 4-(lmidazol-1-yl-methyl)-nitrobenzol (13) 4-[2-(4-Hydroxy-piperidin-1-yl)-ethyl-amino]-nitrobenzol (14) 4-[(3-Hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-methyl]-nitrobenzol (15) 4-(1,2,4-Triazol-1-yl-methyl)-nitrobenzol (16) 4-(1,2,3-Triazol-2-yl-methyl)-nitrobenzol (17) 4-(1,2,3-Triazol-1-yl-methyl)-nitrobenzol (18) 4-[(N-Ethoxykarbonylmethyl-N-methyl-amino)-methyl]-nitrobenzol (19) 4-[(N-Aminokarbonylmethyl-N-methyl-amino)-methyl]-nitrobenzol (20) 4-(Azetidin-1 -yl-methyl)-nitrobenzol (21) 4-[(Di-(2-methoxy-ethyl)-amino)-methyl]-nitrobenzol (22) 4-[N-(N-terc.-Butoxykarbonyl-3-amino-propyl)-N-methyl-aminomethyl] nitrobenzol (23) 4-[(N-propyl-N-methyl-amino)-methyl]-nitrobenzol (24) 4-[(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino)-methyl]-nitrobenzol (25) 4-[(N-(3-Dimethylamino-propyi)-N-methyl-amino)-methyl]-nitrobenzol (26) 4-[(N-(2-Methoxy-ethyl)-N-methyl-amino)-methyl]-nitrobenzol (27) 4-[(N-(2-Hydroxy-ethyl)-N-methyl-amino)-methyl]-nitrobenzol (28) 4-[(N-(Dioxolan-2-yl-methyl)-N-methyl-amino)-methyl]-nitrobenzol (29) 4-(3-Oxo-piperazin-1-yl-methyl)-nitrobenzol • · » · • · · · · ·
- 93 Příklad XIII
4-r(N-Karboxvmethvl-N-methyl-amino)-methvn-nitrobenzol
7,33 g 4-[(N-ethoxykarbonylmethyl-N-methyl-amino)-methyl]-nitrobenzol se rozpustí ve 140 ml ethanolu, přidá se 34,0 ml 1N hydroxidu sodného a směs se míchá půl hodiny při pokojové teplotě. Po této době se neutralizuje 34 ml 1N kyseliny chlorovodíkové, odsaje se rozpouštědlo, zbytek se pohltí v methylenchloridu a extrahuje vodou. Vodná fáze se zkoncentruje a zbytek vykrystalizuje z methylenchloridu.
Výtěžek: 5,43 g (84% teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 2:1)
C10H12N2O4
Hmotnostní spektrum: m/z = 223 [M+]
Příklad XIV
4-(N-Ethvl-aminomethyl)-nitrobenzol
6,0 g 4-Nitrobenzylbromidu se rozpustí ve 25 ml ethanolu, smích? se s 25 ml 10% ethanolického roztoku ethylaminu a 2 hodiny se udržuje pod zpětným tokem při varu. Potom se roztok odstředí, zbytek se pohltí v methylenchloridu a promyje zředěným roztokem hydroxidu sodného. Nakonec se organická fáze zkoncentruje.
Výtěžek: 2,3 g (46% teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,2 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C9H12N2O2
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 179 [M-H'] • · * * • · ··
- 94 - ···· ·· •· · »···«
Analogicky k příkladu (XIV) se vyrobí následující sloučeniny:
(1) 4-[N-(4-Chlorbenzyl)-aminomethyl]-nitrobenzol (2) 4-(N-Cyklohexyl-aminomethyl)-nitrobenzol (3) 4-(N-lsopropyl-aminomethyl)-nitrobenzol (4) 4-(N-Propyl-aminomethyl)-nitrobenzol (5) 4-(N-Methyl-aminomethyl)-nitrobenzol (6) 4-(N-Butyl-aminomethyl)-nitrobenzol (7) 4-(N-Methoxykarbonyimethyl-aminomethyl)-nitrobenzol (8) 4-(N-Benzyl-aminomethyl)-nitrobenzol (9) 4-(Aminomethyl)-nitrobenzol (10) 4-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-nitrobenzol (11) 4-(Morfolin-4-yl-methyl)-nitrobenzol (12) 4-(Hexamethyleniminomethyl)-nitrobenzol (13) 4-(4-Hydroxy-piperidin-1-yl-methyl)-nitrobenzol (14) 4-(4-Methoxy-piperidin-1-yl-methyl)-nitrobenzol (15) 4-(4-Methyl-piperidin-1-yl-methyl)-nitrobenzol (16) 4-(4-Ethyl-piperidin-1-yl-methyl)-nitrobenzol (17) 4-(4-lsopropyl-piperidin-1-yl-methyl)-nitrobenzol (18) 4-(4-Fenyl-piperidin-1 -yl-methyl)-nitrobenzol (19) 4-(4-Benzyl-piperidin-1-yl-methyl)-nitrobenzol (20) 4-(4-Ethoxykarbonyl-piperidin-1 -yl-methyl)-nitrobenzol (21) 4-(N,N-Dipropyl-aminomethyl)-nitrobenzol (22) 4-(4-terc.-Butoxykarbonyl-piperazin-1-yl-methyl)-nitrobenzol (23) 4-(2-Morfolin-4-yl-ethyl)-nitrobenzol (24) 4-(2-Py rro l id i n-1 -y l-eth y l)-n itrobe nzol • · 9 9 · <
• · <
• 9 • 9 9 ·
9 9 9 9 · 9 ··
9 · ·
- 95 • •9 999 9 · 9 • •99 · 9 99 9 ·· ·9·9 (25) (26) (27) (28) (29) (30) (31) (32) (33) (34) (35) (36) (37) (38) (39) (40) (41) (42) (43) (44) (45) (46) (47) (48) (49) (50)
4-(2-Piperidin-1 -yl-ethyl)-nitrobenzol
4-(N-Ethyl-N-benzyl-aminomethyl)-nitrobenzol
4-(N-Propyl-N-benzyl-aminomethyl)-nitrobenzol
4-[N-Methyl-N-(4-chlorbenzyl)-aminomethyl]-nitrobenzol
4-[N-Methyl-N-(4-brombenzyl)-aminomethyl]-nitrobenzol
4-[N-Methyl-N-(4-fluorbenzyl)-aminomethyl]-nitrobenzol
4-[N-Methyl-N-(4-methylbenzyl)-aminomethyl]-nitrobenzol
4-[N-Methyl-N-(3-chlorbenzyl)-aminomethyl]-nitrobenzol
4-[N-Methyl-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-aminomethyl]-nitrobenzol
4-[N-Methyl-N-(4-methoxybenzyl)-aminomethyl]-nitrobenzol
4-(N-2,2,2-Trifluorethyl-N-benzyl-aminomethyl)-nitrobenzol
4-[N-2,2,2-Trifluorethyl-N-(4-chlorbenzyl)-aminomethyl]-nitrobenzol
4-(Thiomorfolin-4-yl-methyl)-nitrobenzol
4-(Azetidin-1-yl-methyl)-nitrobenzol
4-(3,4-Dihydropyrrolidin-1-yl-methyl)-nitrobenzol
4-(3,4-Dihydropiperidin-1-yl-methyl)-nitrobenzol
4-(2-Methoxykarbonyl-pyrrolidin-1-yl-methyl)-nitrobenzol
4-(3,5-Dimethyl-piperidin-1-yl-methyl)-nitrobenzol
4-(4-Fenyl-piperazin-1-yl-methyl)-nitrobenzol
4-(4-Fenyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl-methyl)-nitrobenzol
4-[N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-N-methyl-aminomethyl]-nitrobenzol
4-[N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-N-ethyl-aminomethyl]-nitrobenzol
4-[N-(2,6-Dichlorbenzyl)-N-methyl)-aminomethyl]-nitrobenzol
4-[N-(4-Trifluormethylbenzyl)-N-methyl)-aminomethyl]-nitrobenzol
4-(N-Benzyl-N-isopropyl-aminomethyl)-nitrobenzol
4-(N-Benzyl-N-terc.-butyl-aminomethyl)-nitrobenzol • · · · * ·
- 96 •« · · · * · • · · » * · · • ···· ·« · ··· ··*···· · ·
Λ · · · ♦····· (51) 4-(N,N-Diisopropyl-aminomethyl)-nitrobenzol (52) 4-(N,N-Diisobutyl-aminomethyl)-nitrobenzol (53) 4-(2,3,4,5-Tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl-methyl)-nitrobenzol (54) 4-(2,3-Dihydro-isoindol-2-yl-methyl)-nitrobenzol (55) 4-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl)-nitrobenzol (56) 4-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl)-nitrobenzol (57) 4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-benzyl-aminomethyl]-nitrobenzol (58) 4-[N-(1-Ethyl-pentyl)-N-(pyridin-2-yl-methyl)-aminomethyl]-nitrobenzol (59) 4-(Piperin-1-yl-methyl)-1,3-dinitrobenzol (60) 4-(N-Fenethyl-N-methyl-aminomethyl)-nitrobenzol (61) 4-[N-(3,4-Dihydroxy-fenethyl)-N-methyl-aminomethyl]-nitrobenzol (62) 4-[N-(3,4,5-Trimethoxy-fenethyl)-N-methyl-aminomethyl]-nitrobenzol (63) 4-[N-(3,4-Dimethoxy-fenethyl)-N-methyl-aminomethyl]-nitrobenzol (64) 4-[N-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-N-methyl-aminomethyl]-nitrobenzol (65) 4-[N-(4-Chlor-benzyl)-N-methyl-aminomethyl]-nitrobenzol (66) 4-[N-(4-Brom-benzyl)-N-methyl-aminomethyl]-nitrobenzol (67) 4-[N-(4-Fluor-benzyl)-N-methyl-aminomethyl]-nitrobenzol (68) 4-[N-(4-Methyl-benzyl)-N-methyl-aminomethyl]-nitrobenzol (69) 4-[N-(4-Nitro-fenethyl)-N-methyl-aminomethyl]-nitrobenzol (70) 4-(N-Fenethyl-N-benzyl-aminomethyl)-nitrobenzol (71) 4-(N-Fenethyl-N-cyklohexyl-aminomethyl)-nitrobenzol (72) 4-[N-(2-Pyridin-2-yl)-ethyl)-N-methyl-aminomethyl]-nitrobenzol (73) 4-[N-(2-(Pyridin-4-yl)-ethyl)-N-methyl-aminomethyl]-nitrobenzol (74) 4-[N-(Pyridin-4-yl-methyl)-N-methyl-aminomethyl]-nitrobenzol (75) 4-(N,N-Dibenzyl-aminomethyl)-nitrobenzol (76) 4-[N-(4-Nitro-fenethyl)-N-propyl-aminomethyl]-nitrobenzol ·· · *·· (77) 4-(N-Benzyl-N-(3-kyano-propyl)-aminomethyl)-nitrobenzol (78) 4-(N-Benzyl-N-allyl-aminomethyl)-nitrobenzol (79) 4-[N-Benzyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)-aminomethyl]-nitrobenzol (80) 4-[N-(2-Benzo(1,3)dioxol-5-yl-methyl)-N-methyl-aminomethyl]nitrobenzol (81) 4-(7-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl-methyl)-nitrobenzol (82) 4-(7,8-Dichlor-2,3,4,5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl-methyl)-nitrobenzol (83) 4-(7-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl-methyl)-nitrobenzol (84) 4-(7-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl-methyl)-nitrobenzol (85) 4-(7,8-Dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl-methyl)nitrobenzol (86) 4-(6,7-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl)-nitrobenzol (87) 4-(6,7-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl)-nitrobenzol (88) 4-(6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl)-nitrobenzol (89) 4-(7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl)-nitrobenzol (90) 4-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl)-nitrobenzol (91) 4-(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl)-nitrobenzol (92) 4-((2,3,4,5-tetrahydro-azepino(4,5-b)pyrazin-3-yl)-methyl]-nitrobenzol (93) 4-[(7-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-azepino(4,5-b)pyrazin-3-yl)-methyl]nitrobenzol (94) 4-[(2-Amino-5,6,7,8-tetrahydro-azepino(4,5-d)thiazol-6-yl)-methyl]nitrobenzol (95) 4-[(5,6,7,8-Tetrahydro-azepino(4,5-d)thiazol-6-yl)-methyl]-nitrobenzol ·« ··»♦
- 98 a a a
Příklad XV
4-(1,1-Dioxo-thiomorfolin-4-vl-methyl)-nitrobenzol
6,0 g 4-(Thiomorfolin-4-yl-methyl)-nitrobenzolu se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu a pomalu se přidá 10,3 g kyseliny m-chlorperoxobenzoové. Po dalších 3 hodinách míchání při pokojové teplotě se získaná sraženina zfiltruje.
Výtěžek: 6,2 g (91% teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 1:1)
C11H14N2O4S
Hmotnostní spektrum: m/z = 270 [M+]
Analogicky k příkladu (XV) se vyrobí následující sloučenina:
(1) 4-(1-Oxo-thiomorfolin-4-yl-methyl)-nitrobenzol
Příklad XVI
4fN-(3-Amino-propvl)-N-methylsulfonvl-amino|-nitrobenzol
9,5 g 4-[N-(3-ftalimido-2-yl-propyl)-N-methylsulfonyl-amino]-nitrobenzolu se rozpustí ve 200 ml ěthanolu, přidá se 11,5 ml hydrazinhydrátu a směs se 1,5 hodin míchá při teplotě 50°C. Po ochlazení se zbytek dále zkoncentruje, přidá se voda a roztok se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se suší, zkoncentruje a vyčistí přes silikagelovou kolonu směsí methylenchlorid/ methanol/čpavek v poměru 9:1:0,1.
Výtěžek: 2,5 g (39% teoretického výtěžku) ·» ··*·
- 99 • ► * * * • · » · « · · « * • ·« · » » » * ti *···
Hodnota Rf:
0,2 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C10H15N3O4S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 272 [M-H']
Analogicky k příkladu (XVI) se vyrobí následující sloučenina:
(1) 6-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino]-3-aminonitrobenzol
Vyrobeno z 6-[N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino]-3ftalimido-2-yl-nitrobenzolu.
Příklad XVII
4-(1-Methyl-imidazol-2-yl)-nitrobenzol
7,5 g 4-(lmidazol-2-yl)-nitrobenzolu se rozpustí v 50 ml dimethylsulfoxidu a při teplotě 0°C se přidá 5,0 g terc.-butylátu draselného. Po jedné hodině míchání při pokojové teplotě se přikape 2,6 ml methyljodidu a směs se míchá jednu hodinu při pokojové teplotě. Po této době se zbytek nalije na ledovou vodu a vzniklá sraženina se odsaje, promyje vodou a suší.
Výtěžek: 6,1 g (76% teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,6 /silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
Teplota tání: 186-187°C
Analogicky k příkladu (XVII) se vyrobí následující sloučeniny:
(1) 4-(1-Ethyl-imidazol-2-yl)-nitrobenzol
Vyrobeno z 4-(imidazol-2-yl)-nitrobenzolu a ethyljodidu.
4« * 4 ·· 4···
- 100 • • 4 4 4 • 4 i·
4 4 4
4® · • 44 · *
4444 (2) 4-(1-Benzyl-imidazol-2-yl)-nitrobenzol
Vyrobeno z 4-(imidazol-2-yl)-nitrobenzolu a benzylbromidu.
Příklad XVIII
4-f(N-(2-(2-Methoxv-ethoxv)-ethvl)-N-methvl-amino)-methyll-nitrobenzol
5,0 g 4-Methylaminomethyl-nitrobenzolu se rozpustí ve 30 ml dimethylformamidu a přidá se 4,6 g 2-(2-methoxy-ethyo)-ethylchloridu. Po šesti hodinách míchání při teplotě 100°C se odsaje rozpuštědlo a zbytek se pohltí v ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou a suší nad síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla se zbytek vyčistí kolonou s oxidem hlinitým (aktivita 2-3) směsí toluen/ethyacetát v poměru 5:1 jako mobilní fáze.
Výtěžek: 2,3 g (29% teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,5 (oxid hlinitý, toluen/ethylacetát = 5:1)
C13H20N2O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 267 [M-H']
Příklad XIX
4-(N-Ethvl-N-terc.-butoxvkarbonvl-aminomethyl)-nitrobenzol
2,2 g 4-(Ethylaminomethyl)-nitrobenzol se rozpustí v 50 ml ethylacetátu a míchá se při pokojové teplotě 30 minut s 2,6 g di-terc.-butyl-dikarbonátu (terc.-butoxykarbonyl-anhydrid). Následně se roztok promyl vodou a zkoncentroval.
Výtěžek: 3,4 g teoretického výtěžku
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 50:1)
Teplota tání:
85°C ·· ·* • · · · • ·
- 101 Analogicky k příkladu XIX se vyrobí následující sloučeniny:
(1) 4-[N-(4-Chlorfenyl-methyl)-N-terc.-butoxykarbonyl-aminomethyljnitrobenzol (2) 4-(N-terc.-Butoxykarbonyl-amínomethyl)-nitrobenzol (3) 4-(N-Cyklohexyl-N-terc.-butoxykarbonyl-aminomethyl)-nitrobenzol (4) 4-(N-lsopropyl-N-terc.-butoxykarbonyl-aminomethyl)-nitrobenzol (5) 4-(N-Methyl-N-terc.-butoxykarbonyl-aminomethyl)-nitrobenzol (6) 4-(N-Propyl-N-terc.-butoxykarbonyl-aminomethyl)-nitrobenzol (7) 4-(N-Butyl-N-terc.-butoxykarbonyl-aminomethyl)-nitrobenzol (8) 4-(N-Methoxykarbonylmethyl-N-terc.-butoxykarbonyl-aminomethyl)nitrobenzol (9) 4-(N-Benzyl-N-terc.-butoxykarbonyl-aminomethyl)-nitrobenzol (10) 4-[N-(3-Trifluoracetylamino-propyl)-N-methylsulfonyl-amino]-nitrobenzol
Vyrobeno z 4-[N-(3-amino-propyl)-N-methylsulfonyl-amino]-nitrobenzolu a anhydridu kyseliny trifluoroctové.
(11) 4-[(4-terc.-Butoxykarbonyl-piperazin-1 -yl)-methyl]-nitrobenzol
Příklad XX
4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilin
37,0 g 4-(piperidin-1-yl-metrhyl)-nitrobenzolu se rozpustí ve 300 ml methanolu, přidá se 8,0 g Raneyova niklu a hydrogenuje se 85 minut vodíkem o tlaku 3 bar (1bar = 0,1 MPa) při pokojové teplotě. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří.
Výtěžek: 24,0 g (75% teoretického výtěžku)
Hodnota Rf.’ 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1) • · · · ·
- 102 C12H18N2
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 191 [M+H+]
Analogicky k příkladu (XX) se vyrobí následující sloučeniny:
(1) 4-[(2,6-Dimethyl-piperidin-1-yl)-methyl]-anilin (2) N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-p-fenylendiamin (3) 3-(Dimethylaminomethyl)-anilin (4) 4-(Dimethylaminomethyl)-anilin (5) 4-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilin (6) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino]-anilin (7) 4-[N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino]-anilin (8) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-benzoyl-amino]-anilin (9) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-propionyl-amino]-anilin (10) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-butyryl-amino]-anilin (11) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-isobutyryl-amino]-anilin (12) 4-(N-terc.-Butoxylarbonyl-aminomethyl)-anilin (13) 4-(N-Ethyl-N-terc.-butoxykarbonyl-aminomethyl)-anilin (14) 4-[N-(4-Chlorofenyl-methyl)-N-terc.-butoxykarbonyl-aminomethyl]-anilin (15) 4-(N-Cyklohexyl-N-terc.-butoxykarbonyl-aminomethyl)-anilin (16) 4-(N-lsopropyl-N-terc.-butoxykarbonyl-amínomethyl)-anilin (17) 4-(N-Propyl-N-terc.-butoxykarbonyl-aminomethyl)-anilin (18) 4-(N-Methyl-N-terc.-butoxykarbonyl-aminomethyl)-anilin (19) 4-(N-Butyl-N-terc.-butoxykarbonyl-aminomethy!)-anilin (20) 4-(N-Methoxykarbonyl-methyl-N-terc.-butoxykarbonyl-aminomethyl)anilin • · • ·
4-(N-Benzyl-N-terc.-butoxykarbonyl-aminornethyl)-anilin
4-(Pyrrolidin-1 -yl-methyl)-anilin
4-(Morfolin-4-yl-methyl)-anílin
4-(Hexamethyleniminomethyl)-anilin
4-(4-Hydroxy-piperidin-1-yl-methyl)-anilin
4-(4-Methoxy-piperidin-1-yl-methyl)-anilin
4-(4-Methyl-piperidin-1-yl-methyl)-anilin
4-(4-Ethyl-piperidin-1-yl-methyl)-anilin
4-(4-lsopropyl-piperidin-1-yl-methyl)-anilin
4-(4-Fenyl-piperidin-1-yl-methyl)-anilin
4-(4-Benzyl-piperidin-1 -y l-methy l)-a n i l i n
4-(4-Ethoxykarbonyl-piperidin-1-yl-methyl)-anilin
4-(N,N-Dipropyl-aminomethyl)-anilin
4-(4-terc.-Butoxykarbonyl-piperazin-1-yl-methyl)-anilin
4-(2-Morfolin-4-yl-ethyl)-anilin
4-(2-Pyrrolidin-1 -yl-ethyl)-anilin
4-(2-Piperidin-1 -yl-ethyl)-anilin
4-(N-Propyl-N-benzyl-aminomethyl)-anilin
4-[N-(n-Hexyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
4-[N-Methyl-N-(4-chlorbenzyl)-aminomethyl]-anilin
4-[N-Methyl-N-(4-brombenzyl)-aminomethyl]-anilin
4-[N-Methyl-N-(4-methylbenzyl)-aminomethyl]-anilin
4-[N-Methyl-N-(4-fluorbenzyl)-aminomethyl]-anilin
4-[N-Methyl-N-(3-chlorbenzyl)-aminornethyl]-aniiin
4-[N-Methyl-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-aminomethyl]-anilin
4-[N-methyl-N-(4-methoxybenzyl)-aminomethyl]-anilin • · · ·
4-(N-2,2,2-Trifluorethyl-N-benzyl-aminomethyl)-anilin
4-[N-2,2,2-Trifluorethyl-N-(4-chlorbenzyl)-aminomethyl]-anilin
4-(Thiomorfolin-4-yl-methyl)-anilin
4-(1-oxo-thiomorfoiin-4-yl-methyl)-anilin
4-(1,1 -Dioxo-thiomorfolin-4-yl-methyl)-anilin
4-(Azetidion-1-yl-methyl)-anilin
4-(3,4-Dihyd ropyrrolidin-1 -yl-methyl)-anilin
4-(3,4-Dihyd ropiperidin-1 -yl-methyl)-anilin
4-(2-Methoxykarbonyl-pyrrolidin-1-yl-methyl)-anilin
4-(3,5-Dimethyl-piperidin-1-yl-methyl)-anilin
4-(4-Fenyl-piperazin-1-yl-methyl)-anilin
4-(4-Fenyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl-methyl)-anilin
4-[N-(3,4,5-Trimethoxy-benzyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
4-[N-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-N-ethyl-aminomethyl]-anilin
4-(N-Benzyl-N-ethyl-aminomethyl)-anilin
4-[N-(2,6-Díchlorbenzyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
4-[N-(4-Trifluormethylbenzyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
4-(N-Benzyl-N-isopropyl-aminomethyl)-anilin
4-(N-Benzyl-N-terc.-butyl-aminomethyl)-anilin
4-(Diethylamino-methyl)-anilin
4-(2-Diethylamino-ethyl)-anilin
4-(N,N-Diisopropyl-aminomethyl)-anilin
4-(N,N-Diisobutyl-aminomethyl)-anilin
4-(2,3,4,5-Tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl-methyl)-anilin
4-(2,3-Dihyd ro-isoindol-2-yl-methyl)-anilin
4-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl)-anilin • · · · • ·
4-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl)-anilin
4-[N-(2-Hydroxy-ethyl)-N-benzyl-arninomethyl]-anilin
4-[N-(1-Ethyl-pentyl)-N-(pyridin-2-yl-methyl)-aminomethyl]-anilin 4-(Piperidin-1 -yl-methyl)-3-nitro-anilin 4-(Piperidin-1-yl-methyl)-3-amino-anilin 4-(N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl)-anilin 4-(N-Ethyl-N-methyl-aminomethyl)-anilin 4-(N-Fenethyl-N-methyl-aminomethyl)-anilin 4-[N-(3,4-Dihydroxy-fenethyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin 4-[N-(3,4,5-Trimethoxy-fenethyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin 4-[N-(3,4-Dimethoxy-fenethyl)-N-methyl-amínomethyl]-anilin 4-[N-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin 4-[N-(4-Chlor-benzyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin 4-[N-(4-Brom-benzyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin 4-[N-(4-Fluor-benzyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin 4-[N-(4-Methyl-benzyl)-N-methyi-aminomethyl]-anilin 4-[N-(4-Nitro-fenethyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin 4-(N-Fenethyl-N-benzyl-aminomethyl)-anilin 4-(N-Fenethyl-N-cyklohexyl-aminomethyl)-anilin 4-[N-(2-(Pyridin-2-yl)-ethyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin 4-[N-(2-(Pyridin-4-yl)-ethyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin 4-[N-(Pyridin-4-yl-methyl)-N-methyl-aminornethyl]-anilin 4-(N,N-Dibenzylaminomethyl)-anilin 4-[N-(4-Nitro-benzyl)-N-propyl-aminomethyl]-anilin 4-[N-Benzyl-N-(3-kyano-propyl)-aminomethyl]-anilin 4-(N-Benzyl-N-allyl-aminomethyl)-anilin • *
-106 - -:· * : .·.:.. ..···· ·· · * (99) 4-[N-Benzyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)-aminomethyl]-anilin (100) 4-[(Benzo(1,3)dioxol-5-yl-methyl)-rnethyl-aminomethyl]-anilin (101) 4-(7-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl-methyl)-anilin (102) 4-(7,8-Dichlor-2,3,4,5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl-methyl)-anilin (103) 4-(7-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl-methyl)-anilin (104) 4-(7-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl-methyl)-anilin (105) 4-(7,8-Dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl-methyl)anilin (106) 4-(6,7-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl)-anilin (107) 4-(6,7-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl)-anilin (108) 4-(6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl)-anilin (109) 4-(7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl)-anilin (110) 4-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl)-anilin (111) 4-(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl)-anilin (112) 4-(2,3,4,5-Tetrahydro-azepino (4,5-b) pyrazin-3-yl-methyl)-anilin (113) 4-(7-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-azepino (4,5-b) pyrazin-3-yl-methyl)anilin (114) 4-(2-Amino-5,6,7,8-tetrahydro-azepino (4,5-d) thiazol-6-yl-methyl)-anilin (115) 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-azepino (4,5-d) thiazol-6-yl-methyl)-anilin (116) 4(4-Methyl-piperazin-1-yl)-anilin (117) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino]-anilin (118) 4-[N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methyl-amino]-anilin (119) N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methylsulfonyl-p-fenylendiamin (120) 4-[(N-Dimethylaminokarbonylmethyl-N-methylsuifonyl)-amino]-anilin (121) N-(4-Aminofenyl)-N-methyl-methansulfonamid (122) 4-(lmidazol-4-yl)-anilin • ·
- 107 (123) 4-(Tetrazol-5-yl)-anilin (124) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-propionyl-amino]-anilin (125) N-(Dimethylaminomethylkarbonyl)-N-methyl-p-fenylendiamin (126) N-[(2-Dimethylamino-ethyl)-karbonyl]-N-methyl-p-fenylendiamin (127) 4-(N-Acetyl-N-dimethylaminokarboriylmethy!)-amino)-anilin (128) N-Methylaminokarbonylmethyl-N-methylsulfonyl-p-fenylendiamin (129) N-Aminokarbonylmethyl-N-methylsulfonyl-p-fenylendiamin (130) 4-(lmidazolidin-2,4-dion-5-yliden-methyl)-anilin (131) 4-(lmidazolidin-2,4-dion-5-yl-methyl)-anilin (132) 4-(2-Oxo-pyrrolidin-1 -yl-methyi)-aniIin (133) N-Kyanomethyl-N-rnethylsulfonyl-p-fenylendiamin (134) 4-[2-(lmidazol-4-yl)-ethyl]-anilin (135) 4-[(4-Methyl-piperazin-1-yl)-methyl]-anilin (136) 4-[N-(2-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-ethyl)-N-methylsuifonyl-amino]anilin (137) 4-[N-(3-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-propyl-N-methylsulfonyl-amino] anilin (138) N-Cyklohexyl-p-fenylendiamin (139) 4-(Pyridin-4-yl-methyl)-anilin (140) 4-(lmidazol-1-yl-methyl)-anilin (141) 4-Benzyl-aniiin (142) N-(3-trifluoracetylamino-propyl)-N-methylsulfonyl-p-fenylendiamin (143) terc.-Butylester kyseliny 4-amino-fenyloctové (144) 4-(lmidazol-2-yl)-anilin (145) 4-(1-Methyl-imidazol-2-yl)-anilin (146) 4-( 1 -Ethyl-imidazol-2-yl)-anilin • ·
- 108 (147) 4-( 1 -Benzyl-imidazol-2-yl)-anilin (148) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino]-3-amino-anilin (149) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino]-3-chlor-anilin (150) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino]-3-amino-anilin (151) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino]-3-brom-anilin (152) 4-[2-(4-Hydroxy-piperidin-1-yl)-ethyl-amino]-anilin (153) N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-ethylsulfonyl-p-fenylendiamin (154) N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-propylsulfonyl-p-fenylendiamin (155) N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-isopropylsulfonyl-p-fenylendiamin (156) N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-butylsulfonyl-p-fenylendiamin (157) N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-benzylsulfonyl-p-fenylendiamin (158) N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-fenylsulfonyl-p-fenylendiamin (159) 4-((3-Hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-methyl)-anilin (160) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(furan-2-karbonyl)-amino]-anilin (161) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(2-methoxy-benzoyl)-amino]-anilin (162) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(pyridin-3-karbonyl)-amino]-anilin (163) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(fenyl-acetyl)-amino]-anilin (164) N-(Piperidin-1-yl-methylkarbonyl)-N-methyl-p-fenylendiamin (165) N-(Morfolin-4-yl-methylkarbonyl)-N-methyl-p-fenylendiamin (166) N-[(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-methylkarbonyl]-N-methyl-p-fenylendiamin (167) N-(Pyrrolidin-1-yl-methylkarbonyl)-N-methyl-p-fenylendiamin (168) 4-(5-Methyl-imidazol-4-yl)-anilin (169) N-[(2-Dimethylamino-ethyl)-karbonyl]-N-isopropyl-p-fenylendiamin (170) N-[(2-Dimethylamino-ethyl)-karbonyl]-N-benzyl-p-fenylendiamin (171) N-(N-Aminokarbonylmethyl-N-methyl-amino)-methylkarbonyl)-N-methyl p-fenylendiamín • ·
- 109 • · ·
I · · • · · · » · · · · · · (172) N-[(N-Benzyl-N-methyl-amino)-methylkarbonyl]-N-methyl-p-fenylendiamin (173) N-[Di-(2-methoxyethyl)-amino-methylkarbonyl]-N-methyl-p-fenylendiamin (174) N-[(2-(4-terc.-Butoxykarbonyl-piperazin-1-yl)-ethyl)-karbonyl]-N-methyl p-fenylendiamin (175) N-[(2-(Piperidin-1-yl)-ethyl)-karbonyl]-N-methyl-p-fenylendiamin (176) N-[(2-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-ethyl)-karbonyl]-N-methyl-p-fenylendiamin (177) N-(Dimethylaminomethylkarbonyl)-N-isopropyl-p-fenylendiamin (178) N-(Piperidin-1-yl-methylkarbonyl)-N-isopropyl-p-fenylendiamin (179) N-[(4-terc.-Butoxykarbonyl-piperazin-1-yl)-methylkarbonyl]-N-isopropyl p-fenylendiamin (180) N-[(N-Benzyl-N-methyl-amino)-methylkarbonyl]-N-benzyl-p-fenylendiamin (181) N-(Dimethylaminomethylkarbonyl)-N-benzyl-p-fenylendiamin (182) N-(Piperidin-1-yl-methylkarbonyl)-N-benzyl-p-fenylendiamin (183) 4-(1,2,4-Triazol-1 -yl-methyl)-anilin (184) 4-(1,2,3-Triazol-2-yl-methyl)-anilin (185) 4-(1,2,3-Triazol-1-yl-methyl)-anilin (186) 4-[(N-Ethoxykarbonylmethyl-N-methyl-amino)-methyl]-anilin (187) 4-[(N-Aminokarbonylmethyl-N-methyl-amino)-methyl]-anilin (188) 4-(Azetidin-1-yl-methyl)-anilin (189) 4-[(Di-(2-methoxy-ethyl)-amino)-methyl]-anilin (190) 4-[(N-(2-(2-Methoxy-ethoxy)-ethyl)-N-methyl-amino)-methyl]-anilin (191) 4-[N-(N-terc.-Butoxykarbonyl-3-amino-propyl)-N-methyl-aminomethyl]anilin (192) 4-[(N-(Methylkarbamoyl-methyl)-N-methyl-amino)-methyl]-anilin (193) 4-[(N-(Dimethylkarbamoyl-methyl)-N-methyl-amino)-methyl]-anilin (194) 4-[(N-Propyl-N-methyl-amino)-methyl]-anilin (195) 4-[(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino)-methyl]-anilin (196) 4-[(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methyl-amino)-methyl]-anilin (197) 4-[(N-(2-Methoxy-ethyl)-N-methyl-amino)-methyl]-anilin (198) 4-[(N-(2-Hydroxy-ethyl)-N-methyl-amino)-methyl]-aniiin (199) 4-[(N-(Dioxolan-2-yl-methyl)-N-methyl-amino)-methyl]-anilin (200) 4-(3-Oxo-piperazin-1-yl-methyl)-anilin (201) N-[Di-(2-hydroxyethyl)-amino-methylkarbonyl]-N-methyl-p-fenylendiamin (202) N-[(N-(2-Methoxyethyl)-N-rnethyl-amino)-methylkarbonyl]-N-methyl-pfenylendiamin (203) N-[(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino)-methylkarbonyl]-Nmethyl-p-fenylendiamin (204) N-[(4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylkarbonyl]-N-methyl-p-fenylendiamin (205) N-[(lmidazol-1-yl)-methylkarbonyl]-N-methyl-p-fenylendiamin (206) N-[(Ftalimido-2-yl)-methylkarbonyl]-N-methyl-p-fenylendiamin
Příklad XXI
4-(4-Hvdroxvmethvl-piperidin-1-vl-methyl-amino)-anilin
1,1 g 4-(4-Ethoxykarbonyl-piperidin-1-yl-methyl-amino)-anilinu se suspenduje v 15 ml tetrahydrofuranu. Při pokojové teplotě se přidá 175 mg borhydridu lithného, 24 hodin míchá, opět se přidá 175 mg borhydridu lithného a po dalších 7,5 hodinách se přidá 15 ml vody a 10 minut míchá. Extrahuje se třikrát vždy s 15 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem kuchyňské soli, suší nad síranem sodným. Zbytek se « · · · ♦ · · • · « · ♦ * • · β · · · · · ·
I · · · · ·
- 111 čistí silikagelovou kolonu směsí methylenchlorid/methanol/čpavek 4:1:0,01 jako mobilní fáze.
Výtěžek: 200 mg (27% teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol/čpavek 4:1:0,01) taplota tání: 157°C
Příklad XXII
Methylester kyseliny 4-methoxykarbonvlmethvl-3-nitro-benzoové
54,3 g methylesteru kyseliny 3-nitro-benzoové a 29,0 g methylesteru kyseliny chloroctové se rozpustí ve 100 ml dimethylformamidu a tento roztok se při teplotě -10°C přikape do roztoku 78,5 g terc.-butylátu draselného v 500 ml dimethylformamidu. Dalších 10 minut se při pokojové teplotě míchá a roztok se po této době nalije na 350 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 2 I ledové vody. Roztok se 0,5 hodiny míchá, získaná sraženina se odsaje a promyje vodou. Produkt vykrystalizuje ze 150 ml methanolu a suší se ve vakuu při teplotě 40°C.
Výtěžek:
Hodnota Rf: Teplota tání
48,3 g (51% teoretického výtěžku), obsahuje ca. 20% methylesteru kyseliny 6-methoxykarbonylmethyl- nitrobenzoové
0,7 (silikagel, petrolether/ethylacetát = 1:1)
65-73°C
Analogicky k příkladu (XXII) se vyrobí následující sloučenina:
(1) Ethylester kyseliny 4-methoxykarbonylmethyl-3-nitro-benzoové
Vyrobeno z ethylesteru kyseliny 4-ethoxykarbonylmethyl-3-nitrobenzoové.
• ·
- 112 -
Příklad XXIII
Methylester kyseliny 2-indolinon-6-karboxylové
48,3 g methylesteru kyseliny 4-methoxykarbonylmethyl-3-nitro-benzoové se rozpustí v 800 ml koncentrované kyseliny octové, přidá se 5,0 g paládia na uhlíku (10 %) a roztok se 2,5 hodiny hydrogenuje při pokojové teplotě a tlaku 50 psi (1 psi=6,89 kPa). Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se pohltí ve 150 ml terc.-butylmethyletheru, opět zfiltruje a suší ve vakuu při teplotě 100°C.
Výtěžek: 28,6 g (98 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
Teplota tání: 208-211°C
Analogicky k příkladu (XXIII) se vyrobí následující sloučenina:
(1) Ethylester kyseliny 2-indolinon-6-karboxylové
Vyrobeno z ethylesteru kyseliny 4-methoxykarbonylmethyl-3-nitrobenzoové.
Příklad XXIV
1-Acetvl-3-(1-ethoxv-1-fenvlmethvlen)-6-ethoxykarbonvl-2-indolinon
15,0 g ethylesteru kyseliny 2-indolinon-6-karboxylové, 49,6 ml triethylesteru kyseliny o-benzoové a 150 ml acetanhydridu se 4 hodiny míchá při teplotě 110°C. Po této době se odsaje rozpouštědlo, zbytek vykrystalizuje z petroletheru a suší se ve vakuu při teplotě 50°C.
Výtěžek: 16,9 g (61% teoretického výtěžku) • · * » • * · • · · * · • · • « • ·
- 113 Hodnota Rf:
Teplota tání
C22H21NO5
0,5 (silikagel, petrolether/methylenchlorid/ethylacetát = 5:4:1)
98-100°C
Analogicky k příkladu (XXIV) se vyrobí následující sloučeniny:
(1) 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z methylesteru kyseliny karboxylové, triethylesteru kyseliny o-benzoové a acetanhydridu.
(2) 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-ethyl-methylen)-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z ethylesteru kyseliny 2-indolinon-6-karboxylové, triethylesteru kyseliny o-propionové a acetanhydridu.
Výroba konečných sloučenin:
Příklad 1
3-Z-[1-(4-(Piperidin-1 -vl-methvl)-anilino)-1-fenvl-methvlen1-6-karbamovl-2indolinon-trifluoracetát
300 mg pryskyřice získané podle příkladu (II) se suspenduje ve 3 ml dimethylformamidu a 22 hodin při teplotě 70°C třepe s 0,2 g 4-(piperidin-1 -yImethyl)-anilinu. Následně se zfiltruje a pryskyřice se několikrát promyje methylenchloridem, methanolem a dimethylformamidem. Potom se během 2 hodin přidává 1 ml methanolického čpavku, aby se odstranila acetylová skupina. Následně se po dalším promytí během 60 minut přidává 4 ml 10% kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu, oddělí se pryskyřice a roztok se zkoncentruje.
- 114 Výtěžek: Hodnota Rf:
mg
0,1 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C28H28 N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 452 (M+)
Analogicky k příkladu 1 se vyrobí následující sloučeniny:
(1) 3-Z-(1-Anilino-1-fenyl-methylen)-6-karbamoyl-2-indolinon Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a anilinu.
C22H17N3O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 355 (M+) (2) 3-Z-[1 -(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-karbamoyl2-indolinon-trifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 4-dimethylaminomethyl-anilinu
C25H24N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 412 (M+) (3) 3-Z-[1-(4-(2-Diethylamino-ethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-karbamoyl
2-indolinon-trifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 4-(2-diethylaminoethyl)-aniiinu
C28H30N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 454 (M+) • · : í :
i · ·
- 115 (4) 3-Z-[1-(4-(Morfolin-4-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-karbamoyl2-indolino-trifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 4-(morfolin-4-ylmethyl)-anilinu
Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C27H26N4O3
Hmotnostní spektrum: m/z = 454 (M+) (5) 3-Z-[1-(4-(1-Oxo-thiomorfolin-4-yl-methyl)-anilino)- 1-fenyl-methylen]-6 karbamoyl-2-indolinon-trifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 4-(1-Oxothiomorfolin-4-yl-methyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C27H26N4O3S
Hmotnostní spektrum: m/z = 486 (M+) (6) 3-Z-[1-(4-(1,1-Dioxo-thiomorfolin-4-yl-methyl)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-karbamoyl-2-indoiinon-trifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 4-(1,1-dioxothiomorfolin-4-yl-methyl)-anilinu.
Hodnota Rf.· 0,30 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1) C27H26N4O4S
Hmotnostní spektrum: m/z = 502 (M+) (7) 3-Z-[1-(4-(Benzylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-karbamoyl2-indolinon-trfluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 4-[N-(fenyl-methyl)-N terc.-butoxykarbonyl-aminomethyl]-anilinu.
- 116 Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C30H26N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 474 (M+) (8) 3-Z-[1-(4-(Amíno-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-karbamoyl-2indolinon-trifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 4-(N-terc.-butoxykarbonyl-aminomethyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,10 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C23H20N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 384 (M+) (9) 3-Z-[1-(4-(2,6-Dimethylpiperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen] 6-karbamoyl-2-indolinon-trifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 4-(2,6-dimethylpiperidin-1-yl-methyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,45 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C30H32N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 480 (M+) (10) 3-Z-[1 -(4-(Pyrrolid in-1 -yl-methyl)-anilino)-1 -fenyl-methylen]-6karbamoyl-2-indolino-trifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 4-(pyrrolidin-1 -yimethyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,15 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C27H26N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 438 (M+)
- 117 (11) 3-Z-[1-(3-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6karbamoyl-2-indolinon-trifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 3-dimethylaminomethyl-anilinu.
Hodnota Rf.· 0,23 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C25H24N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 412 (M+) (12) 3-Z-[1-(3-(N-Methyl-N-ethyl-aminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6 karbamoyl-2-indolinon-trifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 3-(N-methyl-Nethyl- aminomethyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,23 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C26H26N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 426 (M+) (13) 3-Z-[1-(3-(Methylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-karbamoyl
2-indolinon-trifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 4-(N-terc.-butoxykarbonyl-N-methyl-aminomethyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,06 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C24H22N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 399 (M+H+) (14) 3-Z-[1-(3-Hydroxymethyl-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-karbamoyl-2indolinon ··
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 3-amino-benzylalkoholu.
Hodnota Rf: 0,7 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C23H19N3O3
Hmotnostní spektrum: m/z = 385 (M+) (15) 3-Z-[1-(4-(Methoxykarbonylmethyl-aminomethyl)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-karbamoyl-2-indolinon-trifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 4-(N-methoxykarbonylmethyl-N-terc.-butoxykarbonyl-aminomethyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C26H24N4O4
Hmotnostní spektrum: m/z = 457 (M+H+) (16) 3-Z-[1-(4-(N-Methylsulfonyl-N-(dimethylaminokarbonyl-methyl)-amino) anilino)-1-fenyl-methylen]-6-karbamoyl-2-indolinon
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 4-(N-Methylsulfonyl N-(dimethylaminokarbonylmethyl)-amino)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C27H27N5O5S
Hmotnostní spektrum: m/z = 533 (M+) (17) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-aminomethyl)-anilino-1-fenyl-methylen]-6karbamoyl-2-indolinon
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 4-(N-acetyl-aminomethyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,70 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1) ♦ * · ·
-119- : ......
C25H22N4O3
Hmotnostní spektrum: m/z = 426 (M+) (18) 3-Z-[1-(3,4-Dimethoxy-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-karbamoyl-2indolinon
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 3,4-dimethoxyanilinu.
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C24H21N3O4
Hmotnostní spektrum: m/z = 415 (M+) (19) 3-Z-[1-(4-(Morfolin-4-yl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-karbamoyl-2indolinon-trifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 4-morfolin-4-ylanilinu.
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C26H24N4O3
Hmotnostní spektrum m/z = 440 (M+) (20) 3-Z-[(4-Acetylamino-anilino)-1-fenyl-methylenJ-6-karbamoyl-2-indolinon
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 4-acetylaminoanilinu.
Hodnota Rf: 0,25 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C24H20N4O3
Hmotnostní spektrum: m/z = 412(M+) (21) 3-Z-[1-(4-Amino-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-karbamoyl-2-indolinon
9999
-120- ·..* : ......
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 4-amino-anilinu. Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C22H18N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 370 (M+) (22) 3-Z-[1 -(4-N-Methyl-N-acetyl-amino-anilino)-1 -fenyl-methylen]-6karbamoyl-2-indolinon
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 4-(N-Methyl-Nacetyl-amino)-anilinu.
C25H22N4O3
Hmotnostní spektrum: m/z = 426 (M+) (23) 3-Z-[1-(4-Ethoxykarbonyl-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-karbamoyl-2indolinon
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a ethylesteru kyseliny
4-amino-benzoové.
C25H21N3O4
Hmotnostní spektrum: m/z = 427 (M+) (24) 3-Z-[1-(4-Karboxy-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-karbamoyl-2-indolinon
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a kyseliny 4-aminobenzoové.
Hodnota Rf: 0,11 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C23H17N3O4
Hmotnostní spektrum: m/z = 398 (M-H+) ·· ·*»·
-121- : *......
(25) 3-Z-[1-(4-Benzylkarbamoyl-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-karbamoyl-2indolinon
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a benzylamidu kyseliny 4-amino-benzoové.
Hodnota Rf: 0,21 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C30H24N4O3
Hmotnostní spektrum: m/z = 488 (M+) (26) 3-Z-[1-(Cyklohexyl-amino)-1-fenyl-methylen]-6-karbamoyl-2-indolinon
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a cyklohexylaminu. Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C22H23 N3O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 361 (M+) (27) 3-Z-[1-(4-Amino-cyklohexyl-amino)-1-fenyl-methylen]-6-karbamoyl-2indolinon-trifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 4-amino-cyklohexylaminu.
C22H24N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 376 (M+) (28) 3-7-[1-(N-Methyl-piperidin-4-yl-amino)-1-fenyl-methylen]-6-karbamoyl-2 indolinon-trifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 4-amino-1-methylpiperidinu.
Hodnota Rf: 0,15 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C22H24N4O2 • * «· ·*·«
Hmotnostní spektrum: m/z = 376 (M+) (29) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-methyl-methylen]-6karbamoyl-2-indolinon-trifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II (2) a 4-(piperidin-1 -ylmethyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C23H26N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 390 (M+) (30) 3-Z-[1-(3-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-methyl-methylen]-6karbamoyl-2-indolinon-trifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II (2) a 3-dimethylaminomethyl-anilinu.
Hodnota Rf.- 0,51 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C20H22N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 351 (M+H+) (31) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-benzyl-aminomethyl)-anilino)-1-methyl-methylen] 6-karbamoyl-2-indolinon-trifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II (2) a 4-(N-methyl-Nbenzyl-aminomethyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,73 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C26H26 N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 426 (M+) (32) 3-Z-[1-(4-(N-Methylsulfonyl-N-(2-dimethylamino-ethyl)-amino)-anilino)1-methyl-methylen]-6-karbamoyl-2-indolinon-trifluoracetát tf » ····
- 123 Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II (2) a 4-(N-methylsulfonyl-N-(2-dimethylamino-ethyl)-amino)-anilinu.
C22H27N5O4S
Hmotnostní spektrum: m/z = 458 (M+H+) (33) 3-Z-[1-(4-Chlor-anilino)-1-methyl-methylen]-6-karbamoyl-2-indolinon
Vyrobeno z pryskyřice získané polde příkladu II (2) a 4-chlor-anilinu. Hodnota Rf: 0,10 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Ci7H14CIN3O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 327/329 (M+) (34) 3-Z-[1-(3-Chlor-anilino)-1-methyl-methylen]-6-karbamoyl-2-indolinon
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II (2) a 3-chlor-anilinu. Hodnota Rf: 0,11 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C-i7H-|4CIN3O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 327/329 (M+) (35) 3-Z-[ 1 -(4-Methoxykarbonyl-anilino)-1 -methyl-methylen]-6-karbamoyl-2indolinon
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II (2) a methylesteru kyseliny 4-amino-benzoové.
Hodnota Rf: 0,11 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Ci9Hi7N3O4
Hmotnostní spektrum: m/z = 351 (M+) (36) 3-Z-[1 -(4-Karboxy-anilino)-1 -methyl-methylen]-6-karbamoyl-2-indolinon ·« *<···
- 124 Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II (2) a kyseliny 4-aminobenzoové.
C18H-15N3O4
Hmotnostní spektrum: m/z = 335 (M-H+) (37) 3-Z-[1-(4-Methyl-3-nitro-anilino)-1-methyl-methylen]-6-kabamoyl-2indolinon
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II (2) a 4-methyl-3-nitroanilinu.
Hodnota Rf: 0,82 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C18H16N4O4
Hmotnostní spektrum: m/z = 352 (M+) (38) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-propyl-methylen]-6karbamoyl-2-indolinon-trifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II (4) a 4-(piperidin-1 -ylmethyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,37 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C25H30N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 418(M+) (39) 3-Z-[1-(3-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-propyl-methylen]-6karbamoyl-2-indolinon-trifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II (4) a 3-dimethylaminomethyl-anilinu.
Hodnota Rf: 0,42 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C22H26N4O2 ·*·· 4
- 125
Hmotnostní spektrum: m/z = 378 (M+) • « • · • · · • · · ·· «··· • 4 4« • 4 4 · • « 4 • e >
• · * ·»*<
(40) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-benzyl-aminomethyl)-anilino)-1-propyl-methylen] 6-karbamoyl-2-indolinon-trifiuoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II (4) a 4-(N-methyl-Nbenzyl-aminomethyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,81 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C28H30N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 454 (M+) (41) 3-Z-[1-(4-(N-Methylsulfonyl-N-(2-dimethylamino-ethyl)-amino)-anilino)1-propyl-methylen]-6-karbamoyl-2-inidolinon-trifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II (4) a 4-(N-methylsulfonyl-N-(2-dimethylamino-ethyl)-amino)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,59 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C24H31N5O4S
Hmotnostní spektrum: m/z = 486 (M+H+) (42) 3-Z-[1-(4-Chlor-anilino)-1-propyl-methylen]-6-karbamoyl-2-indolinon
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II (4) a 4-chlor-anilinu. Hodnota Rf: 0,17 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C19H18CIN3O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 355/357 (M+) (43) 3-Z-[1-(3-Chlor-anilino)-1-propyl-methylen]-6-karbamoyl-2-indolinon
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II (4) a 3-chlor-anilinu. Hodnota Rf: 0,12 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1) • · • · · · • · · · * · · • · · · · · · • ······· · ·
-126- ·..· :
C19H18CIN3O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 355/357 (M+) (44) 3-Z-[1-(4-Methoxykarbonyl-anilino)-1-propyl-methylen]-6-karbamoyl-2indolinon
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II (4) a methylesteru kyseliny 4-amino-benzoové.
Hodnota Rf: 0,8 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C21H21N3O4
Hmotnostní spektrum: m/z = 378 (M+) (45) 3-Z-[1-(4-Karboxy-anilino)-1-propyl-methylen]-6-karbamoyl-2-indolinon
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II (4) a kyseliny 4-amino benzoové.
C20H19N3O4
Hmotnostní spektrum: m/z = 364 (M-H+) (46) 3-Z-[1-(4-Methyl-3-nitro-anilino)-1-propyl-methylen]-6-karbamoyl-2indolinon
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II (4) a 4-methyl-3-nitroanilinu.
Hodnota Rf: 0,86 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C20H20N4O4
Hmotnostní spektrum: m/z = 380 (M+) ·· ·· • · · · • · · « · • · · ····· • · · · • to · · ·
- 127 Přiklad 2
3-Z-[1-(3-(Piperidin-1-vl-methvl)-anilino)-1-fenvl-methylen1-6-karbamoyl-2indolinon-trifluoracetát
2,0 g pryskyřice získané podle příkladu II se analogicky k příkladu 1 reagují s 2,0 g 3-aminonbenzylalkoholu ve 20 ml dimethylformamidu 22 hodin při teplotě 70°C. Potom se rozpouštědlo odsaje a pryskyřice se několikrát promyje dimethylformamidem. Následně de 200 mg vlhké pryskyřice suspenduje ve 2 ml methylenchloridu a nechá stát s 0,2 ml chloridu kyseliny methansulfonové a 0,1 ml triethylaminu 2 hodiny při pokojové teplotě. Následně se pryskyřice několikrát promyje methylenchloridem, suspenduje ve 2 ml methylenchloridu a smíchá s 0,2 ml piperidinu. Po 1 hodině se pryskyřice promyje methylenchloridem a dimethylformamidem a potom se analogicky k příkladu 1 upraví kyselinou trifluoroctovou.
Výtěžek: 15 mg
Hodnota Rf·. 0,30 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C28H28H4O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 452 (M+)
Analogicky k příkladu 2 se vyrobí následující sloučeniny:
(1) 3-Z-[1-(3-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6karbamoyl-2-indolinon-trifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a diethylaminu. Hodnota Rf: 0,80 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C27H28N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 440 (M+) • · • « · · • · • · · • · · · ·
- 128 (2) 3-Z-[1-(3-(Benzylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-karbamoyl
2-indolinon-trifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a benzylaminu. Hodnota Rf: 0,80 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C30H26N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 474 (M+) (3) 3-Z-[1 -(3-(N-Methyl-N-benzyl-aminomethyl)-anilino)-1 -fenyl-methylen]6-karbamoyl-2-indolinon-trifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a N-methylbenzylaminu.
Hodnota Rf: 0,80 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C31H28N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 488 (M+) (4) 3-Z-[1-(3-(Butylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-karbamoyl-2 indolinon-trifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a butylaminu.
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C27H28N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 440 (M+) (5) 3-Z-[1-(3-(Aminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-karbamyol-2indolinon-trifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a čpavku.
C23H20N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z - 385 (M+H+) (6) 3-Z-[1-(3-(N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methyl-aminomethyl)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-karbamoyl-2-indoiinon-trifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 1-dimethylamino-3methylaminopropanu
Hodnota Rf: 0,67 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C29H33N5O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 484 (M+H+) (7) 3-Z-[1-(3-(N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methyl-aminomethyl)-aniiino)-1fenyl-methylen]-6-karbamoyl-2-indolinon-trifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 1-dimethylamino-2methylaminoethanu.
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C28H31N5O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 470 (M+H+)
Příklad 3
3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-vl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methvlen1-6-ethoxvkarbonvl2-indolinon
1,5 g 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethyien)-6-ethoxykarbonyl-2-indolinonu a 1,1 g 4-(piperidin-1-yl-methyl)-anilinu se rozpustí v 15 ml dimethylformamidu a míchá 45 minut při teplotě 100°C. Po ochlazení se přidá 5,0 ml piperidinu a míchá další 3 hodiny při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se vyčistí přes kolonu s oxidem hlinitým (aktivita: 2-3) směsí methylenchlorid/ethanol (100:3) jako mobilní fáze.
• · · · · · • · · ·
- 130 Výtěžek: 1,1 g (58% teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,5 (oxid hlinitý, methylenchlorid/ethanol = 100:3)
C30H31N3O3
Hmotnostní spektrum: m/z = 481 [M+]
Analogicky k příkladu 3 se vyrobí následující sloučeniny:
(1) 3-Z-[1-(4-Brom-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-ethoxykarbonyl-2indolinonu a 4-bromanilinu.
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, toluen/ethylacetát = 5:1)
C24HigBrN2O3
Hmotnostní spektrum: m/z = 462/464 [M+] (2) 3-Z-[1-(3-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-ethoxykarbonyl-2indolinonu a 3-(dimethyleminomethyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (oxid hlinitý, methylenchlorid/ethanol = 30:1)
C27H27N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 442 [M+H+] (3) 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-ethoxykarbonyl-2indolinonu a 4-(dimethylaminomethyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,7 (oxid hlinitý, ethylacetát/ethanol = 20:1)
131 * ·Ζ··*··' *··* · ·· ····
C27H27N3O3
Hmotnostní spektrum: m/z = 442 [M+H+] (4) 3-Z-[1-(4-[(2,6-Dimethyl-piperidin-1-yl)-methyl]-anilino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-ethoxykarbonyl-2indolinonu a 4-[(2,6-dimethyl-piperidin-1-yl)-methyl]-anilinu.
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, methylenchlorid/ethanol = 5:1)
C32H35N3O3
Hmotnostní spektrum: m/z = 509 [M+] (5) 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-ethoxykarbonyl-2indolinonu a 4-(2-dimethylamino-ethyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,2 (silikagel, methylenchlorid/ethanol = 5:1)
C28H29 N3O3
Hmotnostní spektrum: m/z = 455 [M+] (6) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-ethgoxykarbonyl-2 indolinonu a 4-(N-(2-dimethylemino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilinu. Hodnota Rf: 0,4 (oxid hlinitý, methylenchlorid/ethanol = 20:1)
C30H32N4O4
Hmotnostní spektrum: m/z = 512 [M+] • · • · · ·
- 132 - .1.· *··* *··* · ·· ···· (7) 3-Z-[1 -(4-terc.-Butyloxykarbonyl-anilino)-1 -fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-ethoxykarbonyl-2indolinonu a 4-terc.-butyloxykarbonyl-anilinu.
Hodnota Rf: 0,4 (oxid hlinitý, methylenchlorid/ethanol = 40:1)
C29H28N2O5
Hmotnostní spektrum: m/z = 484 [M+] (8) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -fenyl methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-ethoxykarbonyl-2indolinonu a 4-(N-(3-dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilinu. Hodnota Rf: 0,2 (oxid hlinitý, methylenchlorid/ethanol = 40:1)
C31H34N4O4
Hmotnostní spektrum: m/z = 526 [M+] (9) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-ethoxykarbonyl-2indolinonu a N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-p-fenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,3 (oxid hlinitý, methylenchlorid/ethanol = 40:1)
C29H32N4O5S
Hmotnostní spektrum: m/z = 548 [M+] (10) 3-Z-[1-(4-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon • · · · · · ·
- 133 Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -etoxy-1 -fenylmethylen)-6-ethoxykarbonyl-2indolinonu a 4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,3 (oxid hlinitý, ethylacetát)
C29H30N4O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 483 [M+H+] (11) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 -fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-ethoxykarbonyl-2indolinonu a 4-(N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino)-anilinu. Hodnota Rf: 0,5 (oxid hlinitý, methylenchlorid/ethanol = 20:1)
C29H32N4O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 485 [M+H+] (12) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylemino-propyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 -fenyl methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-ethoxykarbonyl-2indolinonu a 4-(N-(3-dimethylamino-propyl)-N-methyl-amino)-anilinu. Hodnota Rf: 0,5 (oxid hlinitý, ethylacetát)
C30H34N4O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 499 [M+H+] (13) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-acetylamino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-ethoxykarbonyl-2indolinonu a 4-amino-N-methyl-acetanilidu.
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel, methylenchlorid/ethanol = 15:1) • · · ·
C27H25N3O4
Hmotnostní spektrum: m/z = 455 [M+]
- 134 ·· ···· ·· · • · · · · · • « · · · · • ··· ······ • · · ·· ···· (14) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-methylsulfonylamino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6ethoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-ethoxykarbonyl-2indolinionu a N-(4-aminofenyl)-N-methyl-methansulfonamidu.
Hodnota Rf: 0,8 (oxid hlinitý, ethylacetát)
C26H25N3O5S
Hmotnostní spektrum: m/z = 491 [M+] (15) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyi)-N-methylsulfonylamino)-anilino)
1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-ethoxykarbonyl-2indolinonu a N-(3-dimethylamino-propyl)-N-methylsulfonyl-p-fenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, methylenchlorid/ethanol/čpavek =
5:2:0,01)
C30H34N4O5S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 563 [M+H+] (16) 3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminokarbonylmethyl-N-methylsulfonyl-amino)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-ethoxykarbonyl-2indolinonu a 4-(N-dimethylaminokarbonylmethyl-N-methylsulfonyl)amino)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, methylenchlorid/ethanol = 10:1)
C29H30N4O6S
- 135 Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 561 [M-H'] (17) 3-Z-[1-(4-(lmidazol-4-yl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2 indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-ethoxykarbonyl-2indolinonu a 4-(imidazol-4-yl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/ethanol/čpavek =
10:1:0,01)
C27H22N4O3
Hmotnostní spektrum: m/z = 450 [M+] (18) 3-Z-[1-(4-Tetrazol-5-yl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-ethoxykarbonyl-2indolinonu a 4-(tetrazol-5-yl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchloridúethanol = 5:1)
C25H20N6O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 451 [M-H'] (19) 3-Z-[1-(4-(N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-ethoxykarbonyl-2indolinonu a 4-(N-benzyl-N-methyl-aminomethyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methylenchlorid/ethanol = 10:1)
C33H31N3O3
Hmotnostní spektrum-ESi: m/z = 516 [M-H'] • · * ·
- 136 (20) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-propionyl-amino)-anilin)-1 -fenyl methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-ethoxykarbonyl-2indolinonu a 4-[N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-propionyl-amino]-anilinu. Hodnota Rf: 0,2 (silikagel, methylenchlorid/ethanol = 5:1)
C31H34N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 525 [M-H'] (21) 3-Z-[1-(4-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-ethoxykarbonyl-2indolinonu a 4-(pyrrolidin-1-yl-methyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,1 (silikagel, methylenchlorid/ethanol = 5:1)
C29H29N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 466 [M-H'] (22) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-fenethyl-aminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen] 6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-ethoxykarbonyl-2indolinonu a 4-(N-fenethyl-N-methyl-aminomethyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methylenchlorid/ethanol = 10:1)
C34H33N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 530 [M-H'] (23) 3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
- 137 Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-ethoxykarbonyl-2indolinonu a N-dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-p-fenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,1 (silikagel, methylenchlorid/ethanol = 10:1)
C29H30N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 497 [M-H'] (24) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-ethylsulfonyl-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-ethoxykarbonyl-2indolinonu a N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-ethylsulfonyl-p-fenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, methylenchlorid/ethanol = 5:1)
C30H34N4O5S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 561 [M-H'] (25) 2-Z-[1-(4-(N-terc.-Butoxykarbonyl-N-ethyl-aminomethyl)-anilino)-1 -fenyl methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-ethoxykarbonyl-2indolinonu a 4-(N-terc.-butoxykarbonyl-N-ethylaminomethyl)-anilinu. Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C32H35N3O5
Hmotnostní spektrum-ESi: m/z = 540 [M-H'] (26) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-ethyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolínon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-ethyl-methylen)-6-ethoxykarbonyl-2indolinonu a 4-(piperidin-1 -yl-methyl)-anilinu.
• •00 • 00 · · · · • · · 0 · 0 • » · · * * • ••0000 * · · · · ·
0· 0 ·· 0000
Hodnota Rf: 0,9 (silikagel, methylenchlorid/ethanol = 5:1)
C26H31N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 432 [M-H'] (27) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonylamino)-anilino)-1· ethyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy- 1-ethyl-methylen)-6-ethoxykarbonyl-2indolinonu a N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-p-fenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel, methylenchlorid/ethanol = 5:1)
C25H32N4O5S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 499 [M-H'] (28) 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 4-(dimethylaminomethyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1)
C26H25N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 428 [M+H+] (29) 3-Z-[1 -(4-[(2,6-Dimethyl-piperid in-1 -yl)-methyl]-anilino)-1 -fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 4-[(2,6-dimethyl-piperidin-1 -y!)-methyl]-anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (RP 8, methanol, 5% roztok kuchyňské soli = 4:1)
C31H33N3O3 • · • · « * • ·
- 139 Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 496 [M+H+] (30) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonylamino)-anilino)-1 fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-p-fenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1)
C28H30N4O5S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 533 [M-H'] (31) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methylsulfonylamino)-anilino)·
1- fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2- indolinonu a N-(3-dimethylamino-propyl)-N-methylsulfonyl-p-fenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,5 (oxid hlinitý, methylenchlorid/methanol = 30:1)
C28H32N4O5S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 547 [M-H'] (32) 3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminokarbonylmethyl-N-methylsulfonyl-amino)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxy-karbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 4-(N-dimethylaminokarbonylmethyl-N-methylsulfonyl)amino)-anilinu
Hodnota Rf: 0,5 (oxid hlinitý, methylenchlorid/methanol = 20:1)
C28H28N4O6S
Hmotnostní spekrum-ESI: m/z = 547 [M-H'] « to * ·
- 140 »to to to* toto • « · toto·· • to *- * toto « • ······· · · • » « ··· ·· · ·· · « · · (33) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-dimethylaminokarbonylmethyl-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6~methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 4-(N-acetyl-N-dimethylaminokarbonylmethyl)-amino)anilinu.
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C29H28N4O5
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 511 [M-H'] (34) 3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminokarbonylmethyl-amino)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyi2-indolinonu a 4-(N-dimethylaminokarbonylmethyl)-amino)-anilin. Hodnota Rf: 0,6 (oxid hlinitý, methylenchlorid/methanol = 30:1)
C27H26N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 469 [M-H'] (35) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-aniHno)-1 -fenyl methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a N-(3-dimethylamino-propyl)-N-acetyl-p-fenylendiaminu. Hodnota Rf: 0,5 (oxid hlinitý, methylenchlorid/methanol = 20:1)
C30H32N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 511 [M-H'] (36) 3-Z-[1-(4-(N-Methylaminokarbonylmethyl-N-methylsulfonylamino)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
9*9 ·’ • · · · 9 9 » ’ · - 9 ♦ • ·»··»·« * • <* » titi»
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl 2-indolinonu a N-methylaminokarbonylmethyl-N-methylsulfonyl-pfenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C27H26N4O6S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 533 [M-H'] (37) 3-Z-[1 -(4-((1 midazolidin-2,4-dion-5-yliden)-methyl)-anilino)- 1-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl 2-indolinonu a 4-((imidazolidin-2,4-dion-5-yliden)-methyl)-anilinu. Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C27H20N4O5
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 479 [M-H‘] (38) 3-Z-[1-(4-(N-((2-Dimethylamino-ethyl)-karbonyl)-N-methyl-amino)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl 2-indolinonu a N-((2-dimethylamino-ethyl)-karbonyl)-N-methyl-pfenylendiaminu
Hodnota Rf: 0,5 (oxid hlinitý, methylenchlorid/methanol = 20:1)
C29H30N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 497 [M-H‘] (39) 3-Z-[1-(4-(N-terc.-Butoxykarbonyl-aminomethyl)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy- 1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl 2-indolinonu a 4-(N-terc.-butoxykarbonylaminomethyl)-anilinu.
*· ···*
- 142 , » * * · •titi ««»*··· » ti • * * » · ti *'
*. »·. « ti· »C ti ·
Hodnota Rf: 0,3 (oxid hlinitý, methylenchlorid/methanol = 20:1)
C29H29N3O5
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 498 [M-H'] (40) 3-Z-[1-(4-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykabronyl 2-indolinonu a 4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl-methyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 20:1)
C28H25N3O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 466 [M-H'] (41) 3-Z-[1-(4-(N-Aminokarbonylmethyl-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1 enyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl 2-indolinonu a N-aminokarbonylmethyl-N-methylsulfonyl-p-fenylendiamin.
Hodnota Rf: 0,7 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1)
C26H24N4O6S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 519 [M-H'] (42) 3-Z-[1 -(4-(Thiomorfolin-4-yl-methyl)-anilino)-1 -fenyl-methylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl 2-indolinonu a 4-(thiomorfolin-4-yl-methyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 15:1)
C28H27N3O3S • · · · · · · • · · · · · ·
-143 - ··:· * :
······ ·· · ·*
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 484 [M-H'] (43) 3-Z-[1 -(4-(1,1 -Dioxo-thiomorfolin-4-yl-methyl)-anilino)-1 -fenylmethylen]-6-methoxykarbonyů-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 4-(1,1 -dioxo-thiomorfolin-4-yl-methyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C28H27N3O5S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 516 [M-H'] (44) 3-Z-[(4-(N-Kyanomethyl-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a N-kyanomethyl-N-methylsulfonyl-p-fenylendiaminu. Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C26H22N4O5S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 501 [M-H‘] (45) 3-Z-[1-(4-(N-terc.-Butoxykarbonyl-ethylaminomethyl)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 4-(N-ethyl-N-terc.-butoxykarbonyl-aminomethyl)-anilinu Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C31H33N3O5
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 526 [M-H'] (46) 3-Z-[ 1 -(4-(N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl)-anilino)-1 -fenyl-methylen] 6-methoxykarbonyl-2-indolinon • ·
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 4-(N-benzyl-N-methyl-aminomethyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C32H29N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 502 [M-H'] (47) 3-Z-[1 -(4-(1 -Oxo-thiomorfolin-4-yl-emthyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6 methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 4-(1-oxo-thiomorfolin-4-yl-methyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,7 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C28H27N3O4S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 500 [M-H'] (48) 3-Z-[1 -(4-(2-(lmidazol-4-yl)-ethyl)-anilino)-1 -fenyl-methylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 4-(2-(imidazol-4-yl)-ethyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1)
C28H24N4O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 463 [M-H'] (49) 3-Z-[1-(4-(morfolin-4-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-metoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 4-(morfolin-4-yl-methyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C28H27N3O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 468 [M-H'] (50) 3-Z-[1-(4-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen] 6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl 2-indolinonu a 4-((4-methyl-piperazin-1-yl)-methyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol 5:1)
C29H30N4O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 481 [M-H'] (51) 3-Z-[1-(4-((2-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-ethyl)-N-methylsulfonylamino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl 2-indolinonu a 4-(N-(2-(N-benzyl-N-methyl-amino)-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,7 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C34H34N4O5S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 609 [M-H'] (52) 3-Z-[1-(4-Cyklohexylamino-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indoiinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl 2-indolinonu a N-cyklohexyl-p-fenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,8 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C29H28 N2O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 451 [M-H']
- 146 (53) 3-Z-[1-(4-(Pyridin-4-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyi 2-indolinonu a 4-(pyridin-4-yl-methyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, methylenchlorid/methanol/čpavek =
5:1:0,01)
C29H23N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 460 [M-H'] (54) 3-Z-[1 -(4-(lmidazol-1 -yl-methyl)-anilino)-1 -fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indoiinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl 2-indolinonu a 4-(imidazol-1-yl-methyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol/čpavek =
10:1:0,01)
C27H22N4O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 449 [M-H'j (55) 3-Z-[1 -(4-(lmidazo-1-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl 2-indolinonu a 4-(imidazol-1-yl-methyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol/čpavek =
10:1:0,01)
C27H22N4O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 449 [M-H‘]
-147 - ’*:* * : : .* «··· ·· ·· · ·· ···· (56) 3-Z-[1-(N-Methyl-piperidin-4-yl-amino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2indolinonu a 4-amino-1-methyl-piperidinu.
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1)
C23H25N3O3
Hmotnostní spektrum-ESí: m/z = 390 [M-H’] (57) 3-Z-[1 -(4-(lmidazol-4-yl-methyl)-anilino)-1 -fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 4-(imidazol-4-yl-methyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,2 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1)
C27H22N4O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 449 [M-H'] (58) 3-Z-[1-(4-((4-Hydroxy-piperidin-1-yl)-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 4-((4-hydroxy-piperidin-1-yl)-methyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,1 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C29H29 N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 482 [M-H'] (59) 3-Z-[1-(4-((4-Methoxy-piperidin-1-yl)-methyl)-anilino)-1-fenyl- methylen] 6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 4-((4-methoxy-piperidin-1-yl)-methyl)-anilinu.
• · · · · ·
- 148 Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C30H31N3O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 496 [M-H'j (60) 3-Z-[1-(4-Benzyl-aniiino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxy-karbonyl-2indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl 2-indolinonu a 4-benzylanilinu.
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C30H24N2O3
Teplota tání: 224°C (61) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Trifluoracetylamino-propyl)-N-methylsulfonyl-amino)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl 2-indolinonu a N-(3-trifluoracetylamino-propyl)-N-methylsulfonyl-pfenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,5 (oxid hlinitý, methylenchlorid/methanol = 20:1)
C29H27F3N4O6S
Hmotnostní spektrum ESI: m/z = 615 [M-H'j (62) 3-Z-[1 -(4-terc.-Butoxykarbonylmethyl-anilino)-1 -fenyl-methylen]-6ethoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-ethoxykarbonyl-2 indolinonu a butylesteru kyseliny 4-aminofenyloctové.
Hodnota Rf: 0,5 (oxid hlinitý, ethylacetát)
C30H30N2O5
- 149 Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 497 [M-H'] (63) 3-Z-[1 -(4-terc.-Butoxykarbonyl-anilino)-1 -ethyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-ethylmethylen)-6-ethoxykarbonyl-2indolinonu a 4-terc.-butoxykarbonyl-anilinu.
Hodnota Rf: 0,4 (oxid hlinitý, methylenchlorid/ethanol = 20:1)
C25H28N2O5
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 435 [M-H'] (64) 3-Z-[1-(4-(4-terc.-Butoxykarbonyl-piperazin-1-yl-methyl)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy- 1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 4-(4-terc.-butoxykarbonylpiperazin-1-ylmethyl)-anilinu. Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C33H36N4O5
Hmotnostní spektrum-ESi: m/z = 567 [M-H'] (65) 3-Z-[1 -(4-(1 -Methyl-imidazol-2-yl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxy karbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 4-(1-methyl-imidazol-2-yl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1)
C27H22N4O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 449 [M-H'] (66) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-3-nitroanilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
-150 - —.· · : : ·’
.... .. ·· · ·· ····
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 6-(N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-3amino-nitrobenzolu.
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1)
C28H29N5O7S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 578 [M-H'] (67) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-3-aminoanilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 4-(N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-3amino-anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (oxid hlinitý, methylenchlorid/methanol = 20:1)
C28H31N5O5S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 548 [M-H'] (68) 3-Z-[1-(4-((3-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-propyl)-N-methylsulfonylamino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 4-(N-(3-(N-benzyl-N-methyl-amino)-propyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C35H36N4O5S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 623 [M-H'] (69) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-3-chloranilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon • · • · · · « • · · · <
···· «· · ·
- 151 Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 4-(N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-3chlor-anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C28H29CIN4O5S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 567/569 [M-H'] (70) 3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)-1 fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-(methoxykarbonyl2-indolinonu a N-dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-p-fenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C28H28N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 483 [M-H'] (71) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 4-(N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilinu. Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C29H30N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 497 [M-H'] (72) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-propionyl-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 4-(N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-propionyl-amino)-anilinu • · · · · ·· · · · · ···· • · · * * · «-· ·
-152 - ··:· · : :
·· ·· · ·· ····
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C30H32N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 511 [M-H'] (73) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-butyryl-amino)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 4-(N-(2-dimethylamíno-ethyl)-N-butyryl-amino)-anilinu. Hodnota Rf.· 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C31H34N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 525 [M-H'] (74) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-isobutyryl-amino)-anilino)-1fenyi-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 4-(N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-isobutyryl-amino)anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C31H34N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 525 [M-H'] (75) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-benzoyl-amino)-anilino)-1 -fenyl methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 4-(N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-benzoyl-amino)-anilinu. Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C34H32N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 559 [M-H‘] (76) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-3-amino-anilino)
1- fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2- indolinonu a 4-(N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-3-aminoanilinu.
Hodnota Rf’. 0,5 (oxid hlinitý, methylenchlorid/methanol = 20:1) C29H31N5O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 512 [M-H'] (77) 3-Z-[1-(4-(4-Hydroxymethyl-piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 4-(4-hydroxymethyl-piperidin-1-yl-methyl-amino)-anilinu Hodnota Rf: 0,3 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1)
C30H31N3O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 496 [M-H'] (78) 3-Z-[1-(4-(2-(4~Hydroxy-piperidin-1-yl)-ethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen] 6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 4-(2-(4-hydroxy-piperídin-1-yl)-ethyl-amino)-anilinu. Hodnota Rf: 0,3 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1)
C30H31N3O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 496 [M-H'] ·«» f t ♦ · ·· · · • · ·»· · · · · • « « * * · « * · a e- λ · «····♦«*··· ·
- 104 - .····· ♦ · · φ · a «ft ftft ft a a ftftft# (79) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-propylsulfonyl-amino)-anilino)1- fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2- indolinonu a N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-propylsulfonyl-p-fenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C30H34N4O5S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 561 [M-H'] (80) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamíno-ethyl)-N-butylsulfonyl-amino)-anilino)-1 fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-butylsulfonyl-p-fenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C31H36N4O5S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z 575 [M-H'] (81) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-fenylsulfonyl-amino)-anilino)-1 fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-fenylsulfonyl-p-fenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C33H32N4O5S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 595 [M-H'] «· » · • · · · « » « • · · t · « • « MM • ♦
- 155 Λ · <
MM (82) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-benzylsulfonyl-amino)-anilino)1- fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2- indolinonu a N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-benzylsulfonyl-p-fenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C34H34N4O5S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 609 [M-H'] (83) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-ethylsulfonyl-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-ethylsulfonyl-p-fenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C29H32N4O5S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 547 [M-H'] (84) 3-Z-[1-(4-((lmidazolidin-2,4-dion-5-yl)-methyl)-anilino)-1~fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acety 1-3-(1-ethoxy-1-fenylmethy len)-6-meth oxyka rbonyl2-indolinonu a 4-((imidazolidin-2,4-dion-5-yl)-methyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1)
C27H22N4O5
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 481 [M-H'] (85) 3-Z-[1-(4-((3-Hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen] 6-methoxykarbonyl-2-indolinon * · ·*··
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl 2-indolinonu a 4-((3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-methyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,1 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C28H27N3O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 468 [M-H'] (86) 3-Z-[1-(4-(Cyklohexylyl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl 2-indolinonu a 4-(cyklohexyl-methyl)-anilinu (Eur.J.med.Chem.Chim. Ther. 1992, 27, 537-544).
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C30H30N2O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 465 [M-H'] (87) 3-Z-[1-(4-(Cyklohexyl-karbonyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl 2-indolinonu a 4-(cyklohexyl-karbonyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C30H28N2O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 479 [M-H'] (88) 3-Z-[1 -(4-Diethylaminomethyl-anilino)-1 -fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl 2-indolinonu a 4-(diethylenamino-methyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1) • · · · · ·
- 157 C28H29N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 454 [M-H'] (89) 3-Z-[1 -(4-(N-(n-Hexyi)-N-methyl-aminomethyl)-anilino)-1 -fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 4-(N-(n-hexyl)-N-methyl-aminomethyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C31H35N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 496 [M-H‘] (90) 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(furan-2-karbonyl)-amino)-anilino)
1- fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2- indolinonu a 4-(N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-(furan-2-karbonyl)amino)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C32H30N4O5
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 549 [M-H'] (91) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(2-methoxy-benzoyl)-amino)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 4-(N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-(2-methoxy-benzoyl)amino)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C35H34N4O5
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 589 [M-H']
- 158 (92) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(pyridin-3-karbonyl)-amino)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 4-(N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-(pyridin-3-karbonyl)amino)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C33H31N5O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 560 [M-H‘] (93) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(fenyl-acetyl)-amino)-anilino)-1 fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 4-(N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-(fenyl-acetyl)-amino)anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C35H34N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 573 [M-H'] (94) 3-Z-[1 -(4-(N-Ethyl-N-methyl-aminomethyl)-anilino)-1 -fenyl-methylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 4-(N-ethyl-N-methyl-aminomethyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C27H27N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 440 [M-H'] ·· · ··· ··«* • · ··«· ·· · . 159 - ·’ · · ’ : * · · ·’ '···· ·· ·· · ·· ···· (95) 3-Z-[1-(4-lmidazol-2-yl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2 indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 4-(imidazol-2-yl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C26H20N4O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 435 [M-H'] (96) 3-Z-[1 -(4-(1 -Ethyl-imidazil-2-yl)-anilino)-1 -fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 4-(1-ethyl-imidazol-2-yl)-anilinu.
Hodnota Rf.' 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C28H24N4O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 463 [M-H'] (97) 3-Z-[1 -(4-(1 -Benzyl-imidazol-2-yl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxy karbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 4-(1-benzyl-imidazol-2-yl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 20:1)
C33H26N4O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 525 [M-H'] (98) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-isopropylsulfonyl-amino)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-isopropylsulfonyl-p-fenylen diaminu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C30H34N4O5S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 561 [M-H'] (99) 3-Z-[1-(4-(N-(Piperidin-1-yl-methylkarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)1- fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2- indolinonu a N-(piperidin-1-yl-methylkarbonyl)-N-methyl-p-fenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C31H32N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 523 [M-H] (100) 3-Z-[1-(4-(N-(Morfolin-4-yl-methylkarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a N-(morfolin-4-yl-methylkarbonyl)-N-methyl-p-fenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C30H30N4O5
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 525 [M-H'] (101) 3-Z-[1-(4-(N-((4-Benzyl-piperazin-1-yl)-methylkarbonyl)-N-methylamino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon • · ·*···· · · · ·· • « · ··« · » · « · · · · ♦ *·
-161 - : ··:· · : :
······ ·· · · · ·
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a N-((4-benzyl-piperazin-1-yl)-methylkarbonyl)-N-methyl-p fenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C37H37N5O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 614 [M-H'] (102) 3-Z-[1-(4-(N-(Pyrrolidin-1-yl-methylkarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)1- fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2- indolinonu a N-(pyrrolidin-1-yl-methylkarbonyl)-N-methyl-p-fenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C30H30N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 509 [M-H'] (103) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-3-brom-anilino)1- fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2- indolinonu a 4-(N-(2-diethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-3-bromanilinu.
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1)
C2gH2gBrN4C»4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 575/577 [M-H'] (104) 3-Z-[1-(4-(5-Methyl-imidazol-4-yl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxy karbonyl-2-indolinon • · • ·
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 4-(5-methyl-imidazol-4-yl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol/čpavek =
10:1:0,01)
C27H22N4O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 449 [M-H'] (105) 3-Z-[1-(4-(N-((2-Dimethylamino-ethyl)-karbonyl)-N-isopropyl-amino)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a N-((2-dimethylamino-ethyl)-karbonyl)-N-isopropyl-pfenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,1 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C31H34N4O4
Hmotnostní spektrum-ESi: m/z = 525 [M-H'] (106) 3-Z-[1 -(4-(N-((2-Dimethylamino-ethyl)-karbonyl)-N-benzyl-amino)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a N-((2-dimethylamino-ethyl)-karbonyl)-N-benzyl-pfenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,1 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C31H34N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 525 [M-H‘] (107) 3-Z-[1-(4-(N-Butyl-N-terc.-butoxykarbonyl-aminomethyl)-anilino)-1 -fenyl methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon ·· · ··· ···· • · ··«* ·· · • ··· ···«··· « · ”163“ ···· «· ·· . ·· ····
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-( 1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 4-(N-butyl-N-terc.-butoxykarbonyl-aminomethyl)-anilinu Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C33H37N3O5
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 554 [M-H'] (108) 3-Z-[1-(4-(N-((N-Aminokarbonylmethyl-N-methyl-amino)-methylkarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a N-(N-aminokarbonylmethyl-N-methylamino)-methylkarbonyl)-N-methyl-p-fenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C29H29N5O5
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 526 [M-H'] (109) 3-Z-[1-(4-(N-((N-Benzyl-N-methyl-amino)-methylkarbonyl)-N-methylamino)-anilino)-1-fenyl-methyien]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a N-((N-benzyl-N-methyl-amino)-methylkarbonyl)-Nmethyl-p-fenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C34H32N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 559 [M-H'] (110) 3-Z-[1-(4-(N-(Di-(2-methoxyethyl)-amino-methylkarbonyl)-N-methylamino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon • · • · a «·· ·»·· «· ···· ·« · • ··· ······· · · ”104” ···· «· ·* · · · ····
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a N-(di-(2-methoxyethyl)-aminomethylkarbonyl)-N-methylp-fenylendiaminu.
Hodnota Rf.· 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C32H36N4O6
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 571 [M-H'] (111) 3-Z-[1-(4-(N-((2-(4-terc.-Butoxykarbonyl-piperazin-1-yl)-ethyl)karbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl*2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-metoxykarbonyl-2indolinonu a N-((2-(4-terc.-butoxykarbonyl-piperazin-1-yl)-ethyl)karbonyl)-N-methyl-p-fenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,8 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1)
C36H41N5O6
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 638 [M-H'] (112) 3-Z-[1-(4-(N-((2-Piperidin-1-yl)-ethyl)-karbonyl-N-methyl-amino)-anilino
1- fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2- indolinonu a N-((2-(piperidin-1-yl)-ethyl)-karbonyl)-N-methyl-pfenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1)
C32H34N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 537 [M-H'] (113) 3-Z-[1 -(4-(N-((2-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-ethyl)-karbonyl)-N-methylamino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon • · • · • *
- 165 - ···· .· ·· » ·· ····
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a N-((2-(N-benzyl-N-methyl-amino)-ethyl)-karbonyl)-Nmethyl-p-fenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C35H34N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 573 [M-H'] (114) 3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-isopropyl-amino)-anilino)
1- fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2- indolinonu a N-(dimethylaminomethylkarbonyl)-N-isopropyl-p-fenylen diaminu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C30H32N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 511 [M-H'] (115) 3-Z-[1-(4-(N-(Piperidin-1-yl-methylkarbonyl)-N-isopropyl-amino)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a N-(piperidin-1-yl-methylkarbonyl)-N-isopropyl-p-fenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C33H36N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 551 [M-H'] (116) 3-Z-[1-(4-(N-((4-terc.-Butoxykarbonyl-piperazin-1-yl)-methylkarbonyl)-N isopropyl-amino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2indolinon • to * · · · ·
- 166 Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a N-((4-terc.-butoxykarbonyl-piperazin-1-yl)-methylkarbonyl)-N-isopropyl-p-fenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C37H43N5O6
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 652 [M-H'] (117) 3-Z-[1-(4-(N-((N-Benzyl-N-methyl-amino)-methylkarbonyl)-N-benzylamino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a N-((N-benzyl-N-methyl-amino)-methylkarbonyl)-Nbenzyl-p-fenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C40H36N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 635 [M-H'] (118) 3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-benzyl-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a N-(dimethylaminomethylkarbonyl)-N-benzyl-p-fenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C34H32N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 559 [M-H'] (119) 3-Z-[1-(4-(N-(Piperidin-1-yl-methylkarbonyl)-N-benzyl-amino)-anilino)-1 fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon « · · ··· · · · · • · · · · · ·· · • ··· ·····«· · ·
- 167 - ···· ·· .· · ·· ····
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl 2-indolinonu a 4-(5-methyl-imidazol-4-yl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C37H36N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 559 [M-H'] (120) 3-Z-[1 -(4-(1,2,4-Triazol-2-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl 2-indolinonu a 4-(1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C26H21N5O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 450 [M-H'] (121) 3-Z-[1-(4-(1,2,3-Triazol-2-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl 2-indolinonu a 4-(1,2,3-triazol-2-yl-methyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 20:1)
C26H21N5O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 450 [M-H'] (122) 3-Z-[1 -(4-(1,2,3-Triazol-1-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl 2-indolinonu a 4-(1,2,3-triazol-1-yl-methyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1) • · · · · · · • · · «·· ···· • · ···· · · · • ··· ······· · ·
- 168 - ···· ·· ·· · ·· ····
C26H21N5O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 450 [M-H'] (123) 3-Z-[1-(4-((N-Aminokarbonylmethyl-N-methyl-amino)-methyl)-anilino)-1 fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 4-((N-aminokarbonylmethyl-N-methylamino)-methyl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C27H26N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 469 [M-H'] (124) 3-Z-[1-(4-((Di-(2-methoxy-ethyl)-amino)-metyl)-aniiino)-1-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 4-((di-(2-methoxy-ethyl)-amino)-methyl)-anilinu. Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C30H33N3O5
Hmotnostní spektrum ESI: m/z = 514 [M-H'] (125) 3-Z-[1-(4-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 4-(pyrrolidin-1 -yl-methyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C28H27N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 452 [M-H'] • · • ·
- 169 (126) 3-Z-[1-(4-((Di-(2-hydroxy-ethyl)-amino)-methyl)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 4-((di-(2-hydroxy-ethyl)-amino)-methyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C28H29N3O5
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 486 [M-H'] (127) 3-Z-[1-(4-((N-Ethoxykarbonylmethyl-N-methyl-amino)-methyl)-anilino)-1 fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-metoxykarbonyl-2indolinonu a 4-((N-ethoxykarbonylmethyl-N-methyl-amino)-methyl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (oxid hlinitý, methylenchlorid/ethanol = 40:1)
C29H29N3O5
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 498 [M-H'] (128) 3-Z-[1-(4-(Azetidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 4-(azetidin-1-yl-methyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol/čpavek =
9:1:0,5)
C27H25N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 438 [M-H'] • · ·
- 170 (129) 3-Z-[1-(4-(N-Propyl-N-terc.-butoxykarbonyl-aminomethyl)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyi2-indolinonu a 4-(N-propyl-N-terc.-butoxykarbonylaminomethyl)-anilinu Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C32H35N3O5
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 540 [M-H'] (130) 3-Z-[1 -(4-((N-(2-(2-Methoxy-ethoxy)-ethyl)-N-methyl-amino)-methyl)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 4-((N-(2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl)-N-methyl-amino)methyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C30H33N3O5
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 514 [M-H'] (131) 3-Z-[1-(4-((N-(terc.-Butoxykarbonyl-3-amino-propyl)-N-methyl-amino)methyl)-anilino)-1-fenyl-methyien]-6-methoxykarbonyi-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyi-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 4-(N-(N-terc.-butoxykarbonyl-3-amino-propyl)-N-methylaminomethyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C33H38N4O5
Hmotnostníspektrum-ESI: m/z = 571 [M+H+] (132) 3-Z-[1-(4-((N-(Methylkarbamoyl-methyl)-N-methyl-amino)-methyl)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon • ·
- 171 • · ·
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl 2-indolinonu a 4-((N-(methylkarbamoyl-methyl)-N-methyl-amino)methyl)-anilinu.
Hodnota Rf:
0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C28H28N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 483 [M-H'] (133) 3-Z-[1 -(4-((N-(Dimethylkarbamoyl-methyl)-N-methyl-amino)-methyl)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl 2-indolinonu a 4-((N-(dimethylkarbamoyl-methyl)-N-methyl-amino)methyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C29H30N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 497 [M-H‘] (134) 3-Z-[1-(4-Methyl-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl 2-indolinonu a 4-methyl-anilinu.
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C24H20N2O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 383 [M-H'] (135) 3-Z-[1-(4-((N-Propyl-N-methyl-amino)-methyl)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl 2-indolinonu a 4-((N-propyl-N-methyl-amino)-methyl)-anilinu.
-172 - .· . : · : : ··:· · : :
··»«·· ·· to to· · i
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C28H29N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 454 [M-H'] (136) 3-Z-[1-(4-((N-(2-Hydroxy-ethyl)-N-methyl-amino)-methyl)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 4-((N-(2-hydroxy-ethyl)-N-methylamino)-methyl)-anilinu. Hodnota Rf.- 0,5 (oxid hlinitý, methylenchlorid/ethanol = 40:1) C27H27N3O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 456 [M-H'] (137) 3-Z-[1 -(4-((N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino)-methyl)-anilino)
1- fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2- indolinonu a 4-((N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino)-methyl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C29H32N4O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 483 [M-H'] (138) 3-Z-[1 -(4-((N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methyl-amino)-methyl)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 4-((N-(3-dimethylamino-propyl)-N-methyl-amino)-methyl) anilinu.
Hodnota Rf:
C30H34N4O3
0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1) • · · · · ·· · ··* ···· • · · · * * ·· ·
70 · ··«<····♦·· ·
-J/Ο- * · · ··· · ♦ · ···· · * ·· · · · · « · ·
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 497 [M-H'] (139) 3-Z-[1-(4-(3-Oxo-piperazin-1-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl2-indolinonu a 4-(3-oxo-piperazin-1-yl-methyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,46 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C28H26N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 481 [M-H']
Příklad 4
3-Z-[1-(4-Karboxv-anilino)-1-fenvl-methvlen]-6-ethoxvkarbonyl-2-indolinon
485 mg 3-Z-[1-(4-terc.-Butoxykarbonyl-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinonu se rozpustí v 15 ml methylenchloridu a přidá se 6,0 ml kyseliny trifluoroctové. Směs se míchá 2 hodiny při pokojové teplotě. Následně se odstraní rozpouštědlo a zbytek vykrystalyzuje z etheru.
Výtěžek: 375 mg (87% teoretického výtěžku)
Hodnota Rf.· 0,3 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C25H20N2O5
Hmotnostní spektrum: m/z = 428 [M+]
Analogicky k příkladu 4 se vyrobí následující sloučeniny:
(1) 3-Z-[1-(4-Aminomethyl-anilino)-1-fenyi-methylen]-6-methoxykarbonyl-2indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[ 1 -(4-(N-terc.-butoxykarbonyl-aminomethyl)-anilino)-1 fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu.
- 174 9 99 9 9 9
9 9 9 9 ftft • · » · 9 9 9 • * * * · · ft • ·····«· · · •ft ft ftft ·«·»
Hodnota Rf.· 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol/čpavek = 5:1:0,01)
C24H21N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 398 [M-H'] (2) 3-Z-[1-(4-Ethylaminomethyl-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[1 -(4-(N-terc.-butoxykarbonyl-ethylamino-methyl)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu.
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol/čpavek =
10:1:0,01)
C26H25N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 426 [M-H'] (3) 3-Z-[1-(4-Karboxymethyl-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2 indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[4-terc.-butoxykarbonylmethyl-anilino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinonu.
Hodnota Rf: 0,1 (oxid hlinitý, methylenchlorid/ethanol/čpavek =
5:1:0,01)
C26H22N2O5
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 441 [M-H'] (4) 3-Z-[1-(4-Karboxy-anilino)-1-ethyl-methylen]-6-ethoxy-karbonyl-2indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[1 -(4-terc.-butoxykarbonyl-anilino)-1 -ethyl-methylen]-6 ethoxykarbonyl-2-indolininu.
Hodnota Rf: 0,1 (oxid hlinitý, methylenchlorid/ethanol = 20:1) > · »·* ti
- 175 • » · » « · • ta· · · • * a · · A > · · • a ti t · · a • · · « « • titi ti • · · titi · ti· ti
C21H20N2O5
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 379 [M-H'] (5) 3-Z-[1-(4-(Piperazin-1-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxy karbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[1 -(4-(4-terc.-butoxykarbonyl-piperazin-1 -yl-methyl)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu.
Hodnota Rf: 0,1 (silikagel, methylenchlorid/methanol/čpavek =
10:1:0,01)
C28H28N4O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 469 [M+H+] (6) 3-Z-[1 -(4-Butylaminomethyl-anilino)-1 -fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[1-(4-(N-butyl-N-terc.-butoxykarbonyl-aminomethyl)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1) c28h 29 n3o3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 454 [M-H'] (7) 3-Z-[1-(4-Ethylaminomethyl-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[1-(4-(N-terc.-butoxykarbonyl-N-ethyl-aminomethyl)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinonu.
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel, methylenchlorid/methanol/čpavek =
10:1:0,01)
C27H27N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 442 [M+H+] ·· .· ί * * · ‘ # * · ·· · 9 9 &
« · * * • ·· ··»· *· ··«· • · • · • I
- 176 ·#· · ·· (8) 3-Z-[1-(4-Ethylaminomethyl-anilino)-1-fenyl-rnethylen]-6-karbamoyl-2indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[1 -(N-terc.-butoxykarbonyl-ethylamino-methyl)-anilino)1-fenyl-methylen]-6-karbamoyl-2-indolinonu.
Hodnota Rf.· 0,2 (silikagel, methylenchlorid/methanol/čpavek = 5:1:0,01)
C25H24N4O2
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 411 [M-H'] (9) 3-Z-[1-(4-(N-(Piperazin-1-yl-methylkarbonyl)-N-isopropyl-amino)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[1-(4-(N-((4-terc.-butoxykarbonyl-piperazin-1-yl)-methyl karbonyl)-N-isopropyl-amino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu.
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C32H35N5O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 552 [M-H'] (10) 3-Z-[1-(4-(N-((2-Piperazin-1-yl)-ethyl)-karbonyl)-N-methyl-amino)anilino)-1 -fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[1-(4-(N-((2-(4-terc.-butoxykarbonyi-piperazin-1-yl)ethyl)-karbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu.
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol/čpavek =
5:1:0,01)
C31H33N5O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 540 [M+H+] • · · · « · • · · • · · · · ·
- 177 (11) 3-Z-[1-(4-(N-Propyl-aminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[1-(4-(N-propyl-N-terc.-butoxykarbonyl-aminomethyl)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu.
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C27H27N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 440 [M-H'] (12) 3-Z-[1-(4-((N-(3-Amino-propyl)-N-methyl-amino)-methyl)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[1-(4-((N-(terc.-butoxykarbonyl-3-amino-propyl)-Nmethyl-amino)-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2indolinonu.
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C28H30N4O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 471 [M+H+]
Příklad 5
3-Z-[1-(4-Methvlaminomethvl-anilino)-1-fenyl-methvlen1-6-ethoxvkarbonyl-2indolinon
100 mg 3-Z-[1-(4-(N-benzyl-N-methyl-aminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinonu se rozpustí ve 20 ml ethanolu, přidá se 0,2 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a směs se hydrogenuje 70 minut při pokojové teplotě a tlaku vodíku 50 psi (1 psi=6,89 kPa). Reakční roztok se zfiltruje a filtrát se odstředí. Zbytek se suší při teplotě 100°C ve vakuu.
Výtěžek: 50 mg (53% teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel, methylenchlorid/ethanol/čpavek = 5:1:0,01)
C26H25N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 426 [M-H']
Analogicky k příkladu 5 se vyrobí následující sloučeniny:
(1) 3-Z-[1-(4-Methylaminomethyl-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[1-(4-(N-benzyl-N-methyl-aminomethyl)-aniiino)-1 -fenyl methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu.
Hodnota Rf: 0,2 (silikagel, methylenchlorid/methanol/čpavek =
10:1:0,01)
C25H23N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 412 [M-H'] (2) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Methylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[1-(4-((2-(N-benzyl-N-methyl-amino)-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2indolinonu.
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel, methylenchlorid/methanol/čpavek =
10:1:0,01)
C27H28N4O5S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 519 [M-H'] (3) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Amino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon • · • · · ·
Vyrobeno z 3-Z-[1 -(4-(N-kyanomethyl-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)
1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol/čpavek =
5:1:0,01)
C26H26N4O5S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 505 [M-H] (4) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Methylamino-propyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1 fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[1-(4-(N-(3-(N-benzyl-N-methyl-amino)-propyl)-Nmethylsulfonyl-amino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2indolinonu.
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel, methylenchlorid/methanol/čpavek =
5:1:0,01)
C28H30N4O5S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 533 [M-H'] (5) 3-Z-[1-(4-(N-(Piperazin-1-yl-methylkarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[1-(4-(N-((4-benzyl-piperazin-1-yl)-methylkarbonyl)-Nmethyl-amino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2indolinonu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C30H31N5O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 524 [M-H'] (6) 3-Z-[1-(4-(N-(Methylamino-methylkarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[1-(4-(N-((N-benzyl-N-methyl-amino)-methylkarbonyl)N-methyl-amino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2indolinonu.
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C27H26N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 469 [M-H'] (7) 3-Z-[1-(4-(N-((2-methylamino-ethyl)-karbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[ 1 -(4-(N-((2-(N-benzyl-N-methyl-amino)-ethyl)-karbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2indolinonu.
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel, methylenchlorid/methanol/čpavek =
5:1:0,01)
C28H28N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 483 [M-H‘]
Příklad 6
3-Z-f1-(4-Ureidomethvl-anilino)-1-fenvl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2indolinon
300 mg 3-Z-[1-(4-aminomethyl-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl2-indolinonu se rozpustí v 15 ml methanolu a přidá se 200 ml triethylaminu. Následně se přidá 400 mg kyanátu draselného v 5 ml vody. Po 2 dnech míchání při pokojové teplotě se reakční roztok zkoncentruje, zbytek se pohltí v methylenchloridu a jednou se promyje vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se suší nad síranem sodným a zkoncentruje. Zbytek se suší ve vakuu při teplotě 100°C.
Výtěžek: 100 mg (21% teoretického výtěžku)
- 181 Hodnota Rf: 0,7 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1)
C25H22N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 441 [M-H]
Příklad 7
3-Z-[1-(4-Guanidinomethvl-anilino)-1-fenyl-methvlen]-6-methoxykarbonvl-2indolinon
300 mg 3-Z-[1-(4-aminomethyl-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl2-indolinonu se rozpustí s 5 ml dimethylformamidu a přidá se 300 ml triethylaminu. Následně se přidá 700 mg amidinu kyseliny 3,5-dimethylpyrazol-2-karboxylové v 5 ml dimethylformamidu. Po jednom dnu míchání při pokojové teplotě se reakční roztok zkoncentruje. Zbytek se suší ve vakuu při teplotě 100°C.
Výtěžek: 200 mg (87% teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,1 (reverzní fáze RP 8, methanol/5% roztok kuchyňské soli = 6:4)
C25H23N5O3
Hmotnostní spektrum: m/z = 441 [M+] • ·
- 182 ·· · ·· ·· • · * · · · · • · · · · · * • ······· · ·
Příklad 8
3-Z-f1-(4-Acetvlaminomethvl-anilino)-1-fenvl-methvlen1-6-methoxykarbonvl-2indolinon
100 mg 3-Z-[1-(4-aminomethyl-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl2-indolinonu se rozpustí v 5 ml ledové kyselině octové, přidá se 0,1 ml anhydridu kyseliny octové a směs se míchá 10 minut při pokojové teplotě. Po této době se reakční roztok nalije na nasycený roztok sody a čtyřikrát extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem kuchyňské soli, suší nad síranem sodným a zkoncentruje. Zbytek se suší ve vakuu při teplotě 100°C.
Výtěžek: 20 mg (23% teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C26H23N3O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 440 [M-H']
Analogicky k příkladu 8 se vyrobí následující sloučeniny:
(1) 3-Z-[1-(4-(N-Methylsulfonyl-aminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[1-(4-aminomethyl-anilino)-1-fenyl-methylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinonu a směsi methansulfonylchlorid/triethylamin.
Hodnota Rf: 0,7 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1)
C25H23N3O5S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 476 [M-H-] (2) 3-Z-[1 -(4-(4-Benzoyl-piperazin-1 -yl-methyl)-anilino)-1 -fenyl-methylen]6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[1-(4-(piperazin-1-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a benzoylchloridu.
Hodnota Rf·. 0,7 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C35H32N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 571 [M-H'] (3) 3-Z-[1-(4-((N-(3-Acetylamino-propyl)-N-methyl-amino)-methyl)-anilino)1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[1-(4-((N-(3-amino-propyl)-N-methyl-amino)-methyl)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu.
Hodnota Rf-. 0,3 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C30H32N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 511 [M-H']
Příklad 9
3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methvl)-anilino)-1-fenvl-methvlen1-6-karboxy-2indolinon
0,8 g 3-Z-[1-(4-(piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinonu se rozpustí v 30 ml ethanolu, přidá se 8,3 ml 1N roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá 1 hodinu při teplotě 80°C. Po ochlazení se neutralizuje 8,3 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vysrážená sraženina se odsaje, promyje vodou, ethanolem a etherem a suší ve vakuu při teplotě 100°C.
Výtěžek: 0,7 g (89% teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,2 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:2)
- 184 C28H27N3O3
Hmotnostní spektrum: m/z = 453 [M+]
Analogicky k příkladu 9 se vyrobí následující sloučeniny:
(1) 3-Z-[1-(4-Brom-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-karboxy-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[1-(4-brom-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl
2-indolinonu.
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, toluen/ethylacetát = 5:1)
C22Hi5BrN2O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 435/437 [M+H+] (2) 3-Z-[1-(3-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-karboxy2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[1-(3-(dimethylaminomethyl)-anilino)-1 -fenyl- methylen] 6-ethoxykarbonyl-2-indilinonu.
Hodnota Rf.· 0,7 (reverzní fáze RP 8, methanol/5% roztok kuchyňské soli = 4:1)
C25H23N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 414 [M+H+] (3) 3-Z-[1 -(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1 -fenyl-methylen]-6-karboxy2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[1 -(4-(dimethylaminomethyl)-anilino)-1 -fenyl-methylen]· 6-ethoxykarbonyl-2-indolinonu.
Hodnota Rf: 0,7 (reverzní fáze RP 8, methanol/5% roztok kuchyňské soli = 4:1)
4 · ·
4 4 · · 4 · 4 ·
- 185 4 4 4
C25H23N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 412 [M-H'] (4) 3-Z-[1 -(4-[(2,6-Dimethyl-piperidin-1 -yl)-methyl]-anilino)-1 -fenylmethylen]-6-karboxy-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[1-(4-[(2,6-dimethyl-piperidin-1-yl)-methyl]-anilino)-1fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinonu.
Hodnota Rf: 0,6 (reverzní fáze RP 8, methanol/5% roztok kuchyňské soli = 4:1)
C30H31N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 482 [M+H+] (5) 3-Z-[1 -(4-(1 -Methyl-imidazol-2-yl)-anilino)-1 -fenyl-methylen]-6-karboxy2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[1-(4-(1-methyl-imidazol-2-yl)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu.
Hodnota Rf: 0,6 (reverzní fáze RP 8, methanol/5% roztok kuchyňské soli = 4:1)
C26H20N4O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 435 [M-H'] (6) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-dimethylaminokarbonylmethyl-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-karboxy-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[1-(4-(N-acetyl-N-dimethyleminokarbonylmethyl-amino) anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu.
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C28H26N4O5
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 497 [M-H']
- 186 (7) 3-Z-[1-(4-Ethylaminomethyl-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-karboxy-2indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[1 -(4-ethylaminomethyl-anilino)-1 -fenyl-methylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinonu.
Hodnota Rf: 0,6 (reverzní fáze RP 8, methanol/5% roztok kuchyňské soli = 4:1)
C25H23N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 412 [M-H'] (8) 3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)-1 fenyl-methylen]-6-karboxy-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[1-(4-(N-dimethylaminomethylkarbonyl-N-methylamino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu.
Hodnota Rf: 0,6 (reverzní fáze RP 8, methanol/5% roztok kuchyňské soli = 4:1)
C27H26N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 469 [M-H'] (9) 3-Z-[1-(4-(N-terc.-Butoxykarbonyl-ethylaminomethyl)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-karboxy-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[1-(4-(N-terc.-butoxykarbonyl-ethylaminomethyl)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinonu.
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C30H31N3O5
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 512 [M-H']
- 187 • ti · ti ti · (10) 3-Z-[1 -(4-((N-Karboxymethyl-N-methyl-amino)-methyl)-aniiino)-1 -fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[1-(4-((N-ethoxykarbonylmethyl-N-methylamino)methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu. Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 6:1)
C27H25N3O5
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 470 [M-H']
Příklad 10
3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-vl-methvl)-anilino)-1-fenvl-methylen1-6-methoxvkarbonyl-2-indolinon
0,9 g 3-Z-[1-(4-(piperidin-1-yl-methyl)-ani!ino)-1-fenyl-methylen]-6-karboxy-2indolinonu se suspenduje v 35 ml dimethylformamidu a přidá se 0,4 g karbonyldiimidazolu. Směs se míchá 14 hodin při teplotě 80°C. Po této době se přidá 20 ml methanolu a ještě jednou míchá 3 hodiny při teplotě 50°C. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se vyčistí silikagelovou kolonou směsí methylenchlorid/methanol (3:1) jako mobilní fáze.
Výtěžek: 0,5 g (49% teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,5 (oxid hlinitý, methylenchlorid/methanol = 30:1)
C29H29 N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 468 [M+H+]
Analogicky k příkladu 10 se vyrobí následující sloučeniny:
(1) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-benzyloxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[1-(4-(piperiďin-1-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]6-karboxy-2-indolinonu a benzylalkoholu.
Hodnota Rf: 0,6 (oxid hlinitý, methylenchlorid/methanol = 30:1)
C35H33N3O3
Hmotnostní spektrum: m/z = 543 [M+] (2) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-isopropyloxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[1 -(4-(piperidin-1 -yl-methyl)-anilino)-1 -fenyl-methylen]6-karboxy-2-indolinonu a isopropanolu.
Hodnota Rf: 0,4 (oxid hlinitý, methylenchlorid/isopropanol = 30:1)
C31H33N3O3
Hmotnostní spektrum: m/z = 495 [M+] (3) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-y!-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-propyloxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[1-(4-(piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]6-karboxy-2-indolinonu a n-propanolu.
Hodnota Rf: 0,7 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1)
C31H33N3O3
Hmotnostní spektrum: m/z = 495 [M+] (4) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-butyloxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[1-(4-(piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]6-karboxy-2-indolinonu a n-butanolu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1) • · • · • · ·
C32H35N3O3
Hmotnostní spektrum: m/z = 509 [M+]
- 189 (5) 3-Z-[1-(4-Brom-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-karbamoyl-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[1-(4-brom-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-karboxy-2indolinonu a čpavku.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C22Hi6BrN2O3
Hmotnostní spektrum: m/z = 432/434 [M-H'] (6) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethylkarbamoyl-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[1 -(4-(piperidin-1 -yl-methyl)-anilino)-1 -fenyl-methylen]6-karboxy-2-indolinonu a plynného ethylaminu.
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1)
C30H32N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 480 [M+] (7) 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-[(2methoxy-ethoxy)-karbonyl]-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[1-(4-(dimethylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen] 6-karboxy-2-indolinonu a methylglykolu.
Hodnota Rf: 0,8 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C25H23N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 470 [M-H'] ft ** · «« ' ·· »· • · · »99· » » * · » » ·
- i y u - · · · · » * + » · »««·<» ·· « »····» (8) 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-[(2dimethylamino-ethoxy)-karbonyl]-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[1-(4-(dimethylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen] 6-karboxy-2-indolinonu a 2-dimethylaminoethanolu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:2)
C29H32N4O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 483 [M-H'] (9) 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-[(2-Nterc.-butoxykarbonyl-amino-ethoxy)-karbonyl]-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[1-(4-(dimethylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen] 6-karboxy-2-indolinonu a 2-N-terc.-butoxykarbonyl-amino-ethanolu. Hodnota Rf: 0,8 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:2)
C32H36N4O5
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 412 [M-H'] (10) 3-Z-[1 -(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-[(2,2,2trifluorethoxy)-karbonyl]-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[1-(4-(dimethylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen] 6-karboxy-2-indolinonu a 2,2,2-trifluorethanolu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1)
C27H24F3N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 494 [M-H'] to ····
- 191 • · 9 ί * ·· ··* » fe * •· ·« · ** ····
Příklad 11
3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methvl)-anilino)-1-fenyl-methvlen1-6-karbamoyl-2indolinon
0,9 g 3-Z-[1 -(4-(p ipe rid i n-1 -y l-methy l)-a n i I i no)-1 -fenyl-methylen]-6-karboxy-2indolinonu, 0,8 g TBTU a 0,4 g HOBT se suspenduje v 25 ml dimethylformamidu a přidá se 1,0 ml triethylaminu. Směs se míchá 15 minut při pokojové teplotě. Po této době se při teplotě 10-15°C během 15 minut zavádí plynný čpavek a míchá 1,5 hodiny při pokojové teplotě. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje vodou, ethanolem a etherem a suší ve vakuu při teplotě 100°C.
Výtěžek: 0,6 g (64% teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,4 (reverzní fáze RP 8, methanol/5% roztok kuchyňské soli = 6:4)
C28H28N4O2
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 453 [M+H+]
Analogicky k příkladu 11 se vyrobí následující sloučeniny:
(1) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-dimethylkarbamoyl-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[1-(4-(piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylenj6-karboxy-2-indolinonu a směsi dimethylaminhydrochlorid/diisopropylethylamin.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1)
C30H32N4O2
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 481 [M+H+] • ·
- 192.-· . :
(2) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-(N-ethylN-methyl-karbamoyl)-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[1-(4-(piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]6-karboxy-2-indolinonu a N-ethyl-N-methylaminu.
Hodnota Rf: 0,5 (oxid hlinitý, methylenchlorid/ethanol = 20:1)
C31H34N4O2
Hmotnostní spketrum-ESI: m/z = 495 [M+H+] (3) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methylkarbamoyl-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[1-(4-(piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]6-karboxy-2-indolinonu a směsi methylaminhydrochlorid/diisopropylethyiamin.
Hodnota Rf: 0,3 (oxid hlinitý, methylenchlorid/ethanol = 20:1)
C29H30N4O2
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 467 [M+H+] (4) 3-Z-[1-(3-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methylkarbamoyl-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[1-(3-(dimethylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen] 6-karboxy-2-indolinonu a směsi methylenaminhydrochlorid/triethylamin Hodnota Rf: 0,3 (silikagel, methylenchlorid/ethanol = 2:1)
C26H26N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 426 [M+] (5) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-(2hydroxyethyl-karbamoyl)-2-indolinon • ·
Vyrobeno z 3-Z-[1-(4-(piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen] 6-karboxy-2-indolinonu a směsi ethanolamin/diisopropylethylamin. Hodnota Rf.· 0,5 (oxid hlinitý, methylenchlorid/methanol = 20:1)
C30H32N4O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 495 [M-H] (6) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-diethylkarbamoyl-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[ 1 -(4-(piperidin-1 -yl-methyl)-anilino)-1 -fenyl-methylen] 6-karboxy-2-indolinonu a směsi diethylaminhydrochlorid/diisopropylethylamin.
Hodnota Rf: 0,8 (oxid hlinitý, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C32H36N4O2
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 509 [M+H+] (7) 3-Z-[1-(4-(N-terc.Butoxykarbonyl-ethylaminomethyl)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-karbamoyl-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[1-(4-(N-terc-butoxykarbonyl-ethylaminomethyl)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-karboxy-2-indolinonu.
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel, toluen/ethylacetát/ethanol = 4:2:1)
C30H32N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 511 [M-H] (8) 3-Z-[1 -(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)-1 fenyl-methylen]-6-karbamoyl-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[1-(4-(N-dimethylaminomethylkarbonyl-N-methylamino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-karboxy-2-indolinonu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol/čpavek =
5:1:0,01)
C27H27N5O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 468 [M-H']
Příklad 12
3-Z-Í1 -(4-(N-Dimethvlaminomethvlkarbonyl-N-methvl-amino)-anilino)-1-fenylmethvlenl-6-methoxykarbonvl-2-indolinon x kyselina citrónová
3,25 g monohydrátu kyseliny citrónové se předloží v 50 ml methanolu a při pokojové teplotě se přidá 5,0 g 3-Z-[1-(4-(N-dimethylaminomethylkarbonyl-Nmethylamino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu. Vzniklý roztok se zkoncentruje, zbytek se promyje etherem a vykrystalizuje z ethylacetátu.
6,3 g (90% teoretického výtěžku)
0,6 (silikagel, methylenchlorid/methanol/čpavek = 5:1:0,01)
198°C
Výtěžek:
Hodnota Rf.·
Teplota tání:
C28H28N4O5 x C6H8O7 Hmotnostní spektrum Elementární analýza:
m/z = 483 [M-H']
Vypoč. hodnoty: C 60,34 H 5,37 N 8,28
Nalez, hodnoty: C 59,98 H 5,25 N 8,13
Analogicky k příkladu 12 se vyrobí následující sloučeniny:
(1) 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon x kyseliny methansulfonová
Vyrobeno z 3-Z-[1-(4-(dimethylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a kyseliny methansulfonové.
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, methylenchlorid/methanol/čpavek =
5:1:0,01)
Teplota tání: 275°C
C26H25N3O3 X CH4O3S
Hmotnostní spektrum: m/z = 426 [M-H']
Elementární analýza:
Vypoč.hodnoty: C 61,92 H 5,59 N 8,03 S 6,12
Nalez, hodnoty: C 61,43 H 5,87 N 7,85 S 5,39
Analogicky k předcházejícím příkladům se mohou vyrobit následující sloučeniny:
(1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9)
3-Z-(1-Anilino-1-fenyl-methylen)-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-Nitro-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-Fluor-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-Chlor-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-Jod-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-Kyano-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2indolinon
3-Z-[1-(4-Methoxy-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2indolinon
3-Z-[1-(4-Ethoxy-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2indolinon
3-Z-[1-(4-Trifluormethyl-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2indolinon (10) 3-Z-[1-(4-Methyl-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2indolinon • · (11) 3-Z-[1-(4-Methylmerkapto-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl2-indolinon (12) 3-Z-[1-(4-Aminomethyi-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2indolinon (13) 3-Z-[1-(4-(lsopropylaminomethyl)-aniiino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (14) 3-Z-[1-(4-(Anilinomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2 indolinon (15) 3-Z-[1-(4-(Propylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (16) 3-Z-[1-(4-(Butylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (17) 3-Z-[1-(4-(lsobutylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (18) 3-Z-[1-(4-(Cyklohexylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxy· karbonyl-2-indolinon (19) 3-Z-[1-(4-(Benzylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (20) 3-Z-[1-(4-((N-Ethyl-N-methyl-amino)-methyl)-anilino)-1 -fenyl-methylen]· 6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (21) 3-Z-[1-(4-((N-Methyl-N-propyl-amino)-methyl)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (22) 3-Z-[1-(4-((N-lsopropyl-N-methyl-amino)-methyl)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (23) 3-Z-[1-(4-((N-Ethyl-N-propyl-amino)-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (24) 3-Z-[1-(4-((N-Ethyl-N-isopropyl-amino)-methyl)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (25) 3-Z-[1-(4-(Dipropylaminomethyl)-aniiino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (26) 3-Z-[1-(4-(Diisopropylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (27) 3-Z-[1-(4-((B-Benzyl-N-ethyl-amino)-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (28) 3-Z-[1-(4-(Dibenzylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (29) 3-Z-[1 -(4-(3,6-Dihydro-2H-pyridin-1 -yl-methyl)-anilino)-1 -fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (30) 3-Z-[1-(4-(3,5-Dimethyl-piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (31) 3-Z-[1-(4-(Azepan-1-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (32) 3-Z-[1-(4-(Piperazin-1-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (33) 3-Z-[1 -(4-(Morfolin-4-yl-methyl)-anilino)-1 -fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (34) 3-Z-[1 -(4-(Thiomorfolin-4-yl-methyl)-anilino)-1 -fenyl-methylen]-6-ethoxy karbonyl-2-indolinon (35) 3-Z-[1-(4-(1-Oxo-thiomorfolin-4-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylan]-6ethoxykarbonyl-2-indolinon (36) 3-Z-[1-(4-(1, 1-Dioxo-thiomorfolin-4-yl-methyl)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (37) 3-Z-[1-(4-(Acetylamino-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (38) 3-Z-[1-(4-(2-Amino-ethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2 indolinon (39) 3-Z-[1-(4-(2-Methylamino-ethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (40) 3-Z-[1-(4-(2-Ethylamino-ethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (41) 3-Z-[1-(4-(2-Diethylamino-ethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indoiinon (42) 3-Z-[1-(4-(2-Piperidin-1-yl-ethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (43) 3-Z-[1-(4-(2-Acetylamino-ethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (44) 3-Z-[ 1 -(4-(3-Amino-propyl)-anilino)-1 -fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl 2-indolinon (45) 3-Z-[1-(4-(3-Dimethylamino-propyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxy karbonyl-2-indolinon (46) 3-Z-[1-(4-(N-Aminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (47) 3-Z-[1-(4-(N-Methylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)-1fenyl-methyien]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (48) 3-Z-[1-(4-(N-Ethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (49) 3-Z-[1-(4-(N-Diethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (50) 3-Z-[1 -(4-(N-(Piperidin-1-yl-methylkarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (51) 3-Z-[1-(4-(N-(Morfolin-4-yl-methylkarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (52) 3-Z-[1-(4-(N-(Piperazin-1-yl-methylkarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (53) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Amino-ethylkarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (54) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Methylamino-ethylkarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (55) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Diethylamino-ethylkarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon • · • ·
3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(2-aminoethyl)-amino)-anilino)-1-fenyl-methylen]·
6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(2-methylamino-ethyl)-amino)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(2-methylamino-propyl)-amino)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-amino)-anilino)~1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(aminokarbonylmethyl)-amino)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(dimethylaminokarbonylmethyl)-amino)-anilino)-1 fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-N-Acetyl-N-(piperidin-1-yl-karbonylmethyl)-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-(aminokarbonyl)-amino)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-(methylaminokarbonyl)-amino)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-(dimethylaminokarbonyl)-amino)-anilino)-1 -fenyl methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-(iperidin-1-yl-karbonyl)-amino)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-(2-Aminoethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolínon
3-Z-[1-(4-(N-(2-Methylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-(2-Ethyiamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anílino)-1fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-(2-Diethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1 fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon • · (71) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Pyrrolidin-1 -yl-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-an ilino)-1 fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (72) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Piperidin-1-yl-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (73) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Piperazin-1-yl-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (74) 3-Z-[1-(4-(N-(2-(Morfolin-4-yl)-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1 fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (75) 3-Z-[1-(4-(N-(Aminokarbonylmethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1 fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (76) 3-Z-[1-(4-(N-(Methylaminokarbonylmethyl)-N-methylsulfonyl-amino)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (77) 3-Z-[1-(4-(N-(Ethylaminokarbonylmethyl)-N-methylsulfonyl-amino)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (78) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino)-karbonylmethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-fenyl-methyien]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (79) 3-Z-[1-(4-(N-(Diethylaminokarbonylmethyl)-N-methylsulfonyl-amino)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (80) 3-Z-[1-(4-(N-(Pyrrolidin-1-yl-karbonylmethyl)-N-methylsulfonyl-amino)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (81) 3-Z-[1-(4-(N-(Piperidin-1-yl-karbonylmethyl)-N-methylsulfonyl-amino)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (82) 3-Z-[1-(4-(N-(Piperazin-1-yl-karbonylmethyl)-N-methylsuifonyl-amino)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-índolinon (83) 3-Z-[1-(4-(N-((Morfolin-4-yl)-karbonylmethyl)-N-methylsulfonyl-amino)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (84) 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxy karbonyl-2-indolinon ·· ·· * # · 1 • » « • · « • · · ♦ ·
- 201 (85) (86) (87) (88) (89) (90) (91) (92) (93) (94) (95) (96) (97) (98) (99)
3-Z-[1-(4-(3-Dimethylamino-propoxy)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(Aminokarbonylmethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(2-Aminokarbonyl-ethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(Pyridin-2-yl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2indolinon
3-Z-[1-(4-(Pyridin-3-yl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2indolinon
3-Z-[1-(4-(Pyridin-4-yl)-anilino)-1-fenyi-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-methyl-amino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Ethylkarbonyl-N-(dimethylaminokarbonylmethyl)-amino)anilino)-1-fenyi-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(Karbamoylmethyl-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2 indolinon
3-Z-[1-(4-Dimethylkarbamoylmethyl-anilino)-1-fenyl-methy!en]-6-ethoxy karbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2indolinon
3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-propyliden]-6-ethoxykarbonyl2- indolinon
3- Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-butyliden]-6-ethoxykarbonyl-2indolinon
3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamin-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-ethyliden]6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (100) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)propyliden]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (101) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)butyliden]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (102) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethyiamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (103) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)propyliden]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (104) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsuifonyl-amino)-anilino)butyliden]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (105) 3-Z-[ 1 -(4-Tetrazol-5-yl-anilino)-methyien]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (106) 3-Z-[1-(4-Tetrazol-5-yl-anilino)-ethyliden]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (107) 3-Z-[1-(4-Tetrazol-5-yl-anilino)-propyliden]-6-ethoxykarbonyl-2indolinon (108) 3-Z-[1 -(4-Tetrazol-5-yl-anilino)-butyliden]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (109) 3-Z-[1 -(4-Karboxy-anilino)-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (110) 3-Z-[1 -(4-Karboxy-anilino)-propyliden]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (111) 3-Z-[1-(4-Karboxy-anilino)-butyliden]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (112) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propionyl)-N-dimethylaminokarbonylmethyl-amino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (113) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Dimethylamino-butyryl)-N-dimethylaminokarbonylmethyl amino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (114) 3-Z-[1 -(4-(N-Dimethylaminokarbonylmethyl-N-(2-dimethylamino-ethylsulfonyl)-amino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2indolinon (115) 3-Z-[1 -(4-(N-Dimethylaminokarbonylmethyl-N-(3-dimethylamino-propylsulfonyl)-amino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2indolinon • · (116) 3-Z-[1-(4-((2-Hydroxy-ethyl)-amino-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6 ethoxykarbonyl-2-indolinon (117) 3-Z-[1-(4-((2-Methoxy-ethyl)-amino-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6 ethoxykarbonyl-2-indolinon (118) 3-Z-[1 -(4-((2-Dimethylamino-ethyl)-amino-methyl)-anilino)-1 -fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (119) 3-Z-[1 -(4-((3-Dimethylamino-propyl)-amino-methyl)-anilino)-1 -fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (120) 3-Z-[ 1 -(4-((N-terc.-Butoxykarbonyl-2-amino-ethyl)-amino-methyl)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (121) 3-Z-[1 -(4-((N-terc.-Butoxykarbonyl-3-amino-propyl)-amino-methyl)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (122) 3-Z-[1-(4-((2-Amino-ethyl)-amino-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6ethoxykarbonyl-2-indolinon (123) 3-Z-[1-(4-((3-Amino-propyl)-amino-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6ethoxykarbonyl-2-indolinon (124) 3-Z-[1 -(4-((2-Acetylamino-ethyl)-amino-methyl)-anilino)-1 -fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (125) 3-Z-[1-(4-((3-Acetylamino-propyl)-amino-methyl)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (126) 3-Z-[1-(4-((2-Methylsulfonylamino-ethyl)-amino-methyl)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (127) 3-Z-[1-(4-((3-Methylsulfonylamino-propyl)-amino-methyl)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (128) 3-Z-[1-(4-(N-(N-terc.-Butoxykarbonyl-2-amino-ethyl)-N-methyl-aminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (129) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Amino-ethyl)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (130) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Acetylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1 fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
- 204
“ · · · · • •·· ·· ··
3-Z-[1-(4-(N-(2-Methylsulfonylamino-ethyl)-N-methylamino-methyl)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(Karboxymethyl-amino-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(Ethoxykarbonylmethyl-amino-methyl)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(Karbamoylmethyl-amino-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(Dimethylkarbamoyl-methyl-amino-methyl)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(Methylkarbamoyl-methyl-amino-methyl)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-3-aminoanilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-3-nitroanilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amíno)-3-acetylamino-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyi-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-3-methylsulfonylamino-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amíno)-3-kyanoanilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-3-hydroxyanilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-3-methoxyanilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-3-ethoxykarbonyl-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-3-karboxyanilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon • · · « t
- 205 -,’’
3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-3karbamoyl-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-3-chloranilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-3-fluoranilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-3-bromanilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-3-methylanilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-3-trifluormethyl-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-3,5dibrom-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-3,5dichlor-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-3-amino-anilino)-1-fenyl-methylen]-6 ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-3-nitro-anilino)-1-fenyl-methylen]-6ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-3-acetylamino-anilino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-3-(methylsulfonylamino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-3-kyano-anilino)-1-fenyl-methylen]-6ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-3-hydroxy-anilino)-1-fenyl-methylen]6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-3-methoxy-anilino)-1-fenyl-methylen]
6-ethoxykarbonyl-2-indolinon • i t · · · · ·
- 206 (161) 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-3-(ethoxykarbonyl)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (162) 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-3-karboxy-anilino)-1-fenyl-methylen]6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (163) 3-Z-[1 -(4-(Dimethylaminomethyl)-3-karbarnoyl-anilino)-1 -fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (164) 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-3-chlor-anilino)-1-fenyl-methylen]-6ethoxykarbonyl-2-indolinon (165) 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-3-fluor-anilino)-1-fenyl-methylen]-6ethoxykarbonyl-2-indolinon (166) 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-3-brom-anilino)-1-fenyl-methylen]-6ethoxykarbonyl-2-indolinon (167) 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-3-methyl-anilino)-1-fenyl-methylen]-6 ethoxykarbonyl-2-indolinon (168) 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-3-trifluormethyl-anilino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (169) 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-3,5-dibrom-anilino)-1-fenyl-methylen] 6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (170) 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-3,5-dichlor-anilino)-1-fenyl-methylen] 6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (171) 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylkarbonyl)-N-methylamino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (172) 3-Z-[1-(4-(N-(lmidazo-1-yl-methylkarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (173) 3-Z-[1-(4-(N-(Ftalimido-2-yl-methylkarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (174) 3-Z-[1-(4-(N-Aminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (175) 3-Z-[1-(4-(N-Acetylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon • ·
3-Z-[1-(4-(N-Methylsulfonylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-((N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl-amino)-methylkarbonyl)-Nmethyl-amino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-((N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methyl-amíno)-methylkarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl2- indolinon
3- Z-[1-(4-(N-((Di-(2-hydroxyethyl)-amino)-methylkarbonyl)-N-methylamino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)ethyliden]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Dirnethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)propyliden]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)butyliden]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2 indolinon
3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-ethyliden]-6-ethoxykarbonyl-2 indolinon
3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-propyliden]-6-ethoxykarbonyl2- indolinon
3- Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-butyliden]-6-ethoxykarbonyl-2 indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminokarbonylmethyl-amino)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon • · · · · ·«· ··· • · · · · · ··
3-Z-[1 -(4-(lmidazolidin-2,4-dion-5-yliden)-methyl)-anilino)-1 -fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3_Z-[1-(4-(N-((2-Dimethylamino-ethyl)-karbonyl)-N-methyl-amino)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-terc.-Butoxykarbonyl-aminomethyl)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Aminokarbonylmethyl-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Kyanomethyl-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(2-(lmidazol-4-yl)-ethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-((2-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-ethyl-N-methylsulfonyl-amino) anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-Cyklohexylamino-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl·
2- indolinon
3- Z-[1-(4-(lmidazol-1-yl-methyl)-anilini)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(lmidazol-1-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(N-Methyl-piperidin-4-yl-amino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(lmidazol-4-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[ 1 -(4-((4-Hydroxy-piperidin-1 -yl)-methyl)-anilino)-1 -fenyl-methylen]6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1 -(4-((4-Methoxy-piperidin-1 -yl)-methyl)-anilino)-1 -fenyl-methylen] 6-ethoxykarbonyl-2-indolinon • 4
3-Z-[1-(4-Benzyl-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2indolinon
3-Z-[1-(4-(N-(3-Trifluoracetylamino-propyl)-N-methylsulfonyl-amino)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(4-terc.-Butoxykarbonyl-piperazin-1-yl-methyl)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(1-Methyl-imidazol-2-yl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1 -(4-( 1 -Methyl-imidazol-2-yl)-anilino)-1 -fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-3-aminoanilino)-1-fenyl-methylenJ-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-((3-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-propyl)-N-methylsulfonylamino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-butyryl-amino)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-isobutyryl-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-benzoyl-amino)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-3-amino-anilino)1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1 -(4-(4-Hydroxymethyl-piperidin-1 -yl-methyl)-anilino)-1 -fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(2-(4-Hydroxy-piperidin-1-yl)-ethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-propylsulfonyl-amino)-anilino)1-fenyl-methylen]6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (220) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-butylsulfonyl-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (221) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-fenylsulfonyl-amino)-anilino)-1 fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (222) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-benzylsulfonyl-amino)-anilino)1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (223) 3-Z-[1-(4-((lmidazolidin-2,4-dion-5-yl)-methyl)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolínon (224) 3-Z-[1-(4-((3-Hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen] 6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (225) 3-Z-[1-(4-(Cyklohexylyl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyi-2-indolinon (226) 3-Z-[1 -(4-(Cyklohexyl-karbonyl)-anilino)-1 -fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (227) 3-Z-[ 1 -(4-Diethylaminomethyl-anilino)-1 -fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolínon (228) 3-Z-[1-(4-(N-(n-Hexyl)-N-methyl-aminomethyl)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (229) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(furan-2-karbonyl)-amíno)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (230) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(2-methoxy-benzoyl)-amino)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (231) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-)pyridin-3-karbonyl)-amino)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (232) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(fenyl-acetyl)-amino)-anilino)-1 fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (233) 3-Z-[1-(4-(lmidazol-2-yl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2indolinon (234) 3-Z-[1-(4-(1-Ethyl-imidazol-2-yl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
- 211
···· ·· ·· · ♦· ···· (235) 3-Z-[1 -(4-( 1 -Benzyl-imidazol-2-yl)-anilino)-1 -fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (236) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-isopropylsulfonyi-amino)anilino)-1-fenyl-methylen]-4-ethoxykarbonyl-2-indolinon (237) 3-Z-[1-(4-(N-((4-Benzyl-piperazin-1-yl)-methylkarbonyl)-N-methylamino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (238) 3-Z-[1-(4-(N-(Pyrrolidin-1-yl-methylkarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (239) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyi-amino)-3-brom-anilino)1- fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (240) 3-Z-[1-(4-(5-Methyl-imidazol-4-yl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (241) 3-Z-[1 -(4-(N-((2-Dimethylamino-ethyl)-karbonyl)-N-isopropyl-amino)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (242) 3-Z-[1-(4-(N-((2-Dimethylamíno-ethyl)-karbonyl)-N-benzyl-amino)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (243) 3-Z-[1-(4-(N-Butyl-N-terc.-butoxykarbonyl-aminomethyl)-anilino)-1 -fenyl methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (244) 3-Z-[1-(4-(N-((N-Aminokarbonylmethyl-N-methyl-amino)-methylkarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl
2- indolinon (245) 3-Z-[1-(4-(N-((N-Benzyl-N-methyl-amino)-methylkarbonyl)-N-methylamino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (246) 3-Z-[1-(4-(N-(Di-(2-methoxyethyl)-amino-methylkarbonyl)-N-methylamino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (247) 3-Z-[1-(4-(N-((2-(4-terc.-Butoxykarbonyl-piperazin-1-yl)-ethyl)karbonyl)-N-methyi-amino)-anilino)-1-fenyi-methylen]-6-ethoxykarbonyl
2-indolinon (248) 3-Z-[1-(4-(N-((2-(Piperidin-1-yl)-ethyl)-karbonyl)-N-methyl-amino)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon • · • · · · • · (249) 3-Z-[1-(4-(N-((2-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-ethyl)-karbonyl)-N-methylamino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (250) 3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-isopropyl-amino)-anilino)1-fenyi-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (251) 3-Z-[1-(4-(N-(Piperidin-1-yl-methylkarbonyl)-N-isopropyl-amino)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (252) 3-Z-[1-(4-(N-((4-terc.-Butoxykarbonyl-piperazin-1-yl)-methylkarbonyl)-N isopropyl-amino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2indolinon (253) 3-Z-[1-(4-(N-((N-Benzyl-N-methyl-amino)-methylkarbonyl)-N-benzylamino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (254) 3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-benzyl-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyi-2-indolinon (255) 3-Z-[1-(4-(N-(Piperidin-1-yl-methylkarbonyl)-N-benzyl-amino)-anilino)-1 fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (256) 3-Z-[ 1 -(4-(1,2,4-Triazol-2-yl-methyl)-anilino)-1 -fenyl-methylen]-6ethoxykarbonyl-2-indolinon (257) 3-Z-[1-(4-(1,2,3-Triazol-2-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6ethoxykarbonyl-2-indolinon (258) 3-Z-[1-(4-(1,2,3-Triazol-1-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6ethoxykarbonyl-2-indolinon (259) 3-Z-[1-(4-((N-Aminokarbonylmethyl-N-methyl-amino)-methyl)-anilino)-1· fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (260) 3-Z-[1-(4-((Di-(2-methoxy-ethyl)-amino)-methyl)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (261) 3-Z-[1 -(4-((Di-(2-hydroxy-ethyl)-amino)-methyl)-anilino)-1 -fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolínon (262) 3-Z-[1-(4-((N-Ethoxykarbonylmethyl-N-methyl-amino)-methyl)-anilino)-1 fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon to · • to to to · to • · « a *> » · a· · Λ Λ · ··» · · ·«« · a ♦ · _ O dq _ a a a a· · a ♦ a
4— l w · · to to toto ·· · ·· ··»· (263) 3-Z-[1 -(4-(Azetidin-1 -y l-methy l)-a n i I i no)-1 -fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (264) 3-Z-[1 -(4-(N-Propyl-N-terc.-butoxykarbonyl-aminomethyl)-anilino)-1 fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (265) 3-Z-[1-(4-((N-(2-(2-Methoxy-ethoxy)-ethyl)-N-methyl-amino)-methyl)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (266) 3-Z-[1-(4-((N-(terc.-Butoxykarbonyl-3-amino-propyl)-N-methyl-amino)methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (267) 3-Z-[1-(4-((N-(Methylkarbamoyl-methyl)-N-methyl-amino)-methyl)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (268) 3-Z-[1-(4-((N-(Dimethylkarbamoyl-methyl)-N-methyl-amino)-methyl)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (269) 3-Z-[1-(4-((N-Propyl-N-methyl-amino)-methyl)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (270) 3-Z-[1-(4-((N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino)-methyl)-anilino)
1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (271) 3-Z-[1-(4-((N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methyl-amino)-methyl)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (272) 3-Z-[1-(4-((N-(2-Methoxy-ethyl)-N-methyl-amino)-methyl)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (273) 3-Z-[1-(4-((N-(2-Hydroxy-ethyl)-N-methylamino)-methyl)-anilino)-1 -fenyl methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (274) 3-Z-[1-(4-((N-(Dioxolan-2-yl-methyl)-N-methyl-amino)-methyl)-anilino)-1 fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (275) 3-Z-[1-(4-(3-Oxo-piperazin-1-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6ethoxykarbonyl-2-indolinon (276) 3-Z-[1 -(4-(N-(Piperazin-1 -yl-methylkarbonyl)-N-isopropyl-amino)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (277) 3-Z-[1 -(4-(N-((2-(Piperazin-1 -yl)-ethyl)-karbonyl)-N-methyl-amino)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
- 214 «» 9 ·· »· · · 9 9 9 9
9 * » 9 · <
• »·»«»·« · *
9 9 9 9 9
9 9 99 9999 (278) 3-Z-[1-(4-((N-(3-Amino-propyl)-N-methyl-amino)-methyl)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (279) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Methylamino-propyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1 fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (280) 3-Z-[1 -(4-Ureidomethyl-anilino)-1 -fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2indolinon (281) 3-Z-[1-(4-Guanidinomethyl-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl2-indolinon (282) 3-Z-[1-(4-(N-Methylsulfonyl-aminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6ethoxykarbonyl-2-indolinon (283) 3-Z-[1-(4-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (284) 3-Z-[1-(4-((N-(3-Acetylamino-propyl)-N-methyl-amino)-methyl)-anilino)1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (285) 3-Z-[1-(4-((N-(3-Methylsulfonylamino-propyl)-N-methyl-amino)-methyl)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (286) 3-Z-[1-(4-((N-Karboxymethyl-N-methyl-amino)-methyl)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (287) 3-Z-(1-Anilino-1-fenyl-methylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (288) 3-Z-[1 -(4-Nitro-anilino)-1 -fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2indolinon (289) 3-Z-[1 -(4-Fluor-anilino)-1 -fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2indolinon (290) 3-Z-[1-(4-Chlor-anilino)-1-fenyl-methyien]-6-methoxykarbonyl-2indolinon (291) 3-Z-[1-(4-Brom-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2indolinon (292) 3-Z-[1-(4-Jod-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon ·· · • ·
- 215 -, (293) 3-Ζ-[1 -(4-Kyano-anilino)-1 -fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2indolinon (294) 3-Z-[1 -(4-Karboxy-anilino)-1 -fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2indolinon (295) 3-Z-[1 -(4-Methoxy-anilino)-1 -fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2indolinon (296) 3-Z-[1-(4-Ethoxy-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2indolinon (297) 3-Z-[1-(4-Trifluormethyl-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl2-indolinon (298) 3-Z-[1-(4-methylmerkapto-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-metoxykarbonyl2-indolinon (299) 3-Z-[1-(4-(lsopropylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (300) 3-Z-[1 -(4-(Anilinomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl2-indolinon (301) 3-Z-[1-(4-(lsobutylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (302) 3-Z-[1-(4-(Cyklohexylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6methoxykarbonyi-2-indolinon (303) 3-Z-[1-(4-(Benzylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (304) 3-Z-[1 -(4-((N-Methyl-N-propyl-amino)-methyl)-anilino)-1 -fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (305) 3-Z-[1-(4-((N-lsopropyl-N-methyl-amino)-methyl)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (306) 3-Z-[1-(4-((N-Ethyl-N-propyl-amino)-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]6-methoxykarbonyl-2-indoiinon (307) 3-Z-[1-(4-((N-Ethyl-N-isopropyl-amino)-methyl)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon ·· to·*· • « · » f * ·· to Λ Λ to ··· ···♦··* · *
- 91 fi - · ·· · · * ··· *· · v · to · · toto · * · · · · · * · (308) 3-Z-[1-(4-(Dipropylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (309) 3-Z-[1-(4-(Diisopropylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon (310) 3-Z-[1-(4-((N-Benzyl-N-ethyl-amino)-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]6-methoxykarbonyl-2-indolinon (311) 3-Z-[1-(4-(Dibenzylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (312) 3-Z-[ 1 -(4-(3,6-Dihydro-2H-pyridin-1-yl-methyl)-nilino)-1-fenyl-methylen] 6-methoxykarbonyl-2-indolinon (313) 3-Z-[1 -(4-(3,5-Dimethyl-piperidin-1 -yl-methyl)-anilino)-1 -fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (314) 3-Z-[1-(4-(Azepan-1-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (315) 3-Z-[1-(4-(2-Amino-ethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl
2-indolinon (316) 3-Z-[1-(4-(2-Methylamino-ethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (317) 3-Z-[1-(4-(2-Ethylamino-ethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (318) 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon (319) 3-Z-[1-(4-(2-Diethylamino-ethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (320) 3-Z-[1-(4-(2-Piperidin-1-yl-ethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-índolinon (321) 3-Z-[1-(4-(2-Acetylamino-ethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (322) 3-Z-[1-(4-(3-Amíno-propyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon ·· · • 9 »··· ·* ·· • · · 9 • · ·
- 217 ···· ·· (323) 3-Z-[1-(4-(3-Dimethylamino-propyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon (324) 3-Z-[1-(4-(N-Aminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (325) 3-Z-[1-(4-(N-Ethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (326) 3-Z-[1-(4-(N-Diethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (327) 3-Z-[1-(4-(N-Dipropylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (328) 3-Z-[1-(4-(N-((N-Ethyl-N-methyl-amino)-methylkarbonyl)-N-methylamino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (329) 3-Z-[1-(4-(N-((N-Ethyl-N-propyl-amino)-methylkarbonyl)-N-methylamino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (330) 3-Z-[1-(4-(N-((N-Methyl-N-propyl-amino)-methylakarbonyl)-N-methylamino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (331) 3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-ethyl-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (332) 3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-propyl-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (333) 3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-butyl-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (334) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Amino-ethylkarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-fenylmethyien]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (335) 3-Z-[1-(N-(2-Diethylamino-ethylkarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (336) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(2-aminoethyl)-amino)-anilino)-1-fenyl-methylen] 6-methoxykarbonyl-2-indolinon (337) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(2-methylamino-ethyl)-amino)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon • · · · • · · · • · · • » · · · ·
- 218 (338) 3-Z-[1 -(4-(N-Acetyl-N-(3-methylamino-propyl)-amino)-anilino)-1 -fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (339) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-amino)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (340) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(aminokarbonylmethyl)-amino)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (341) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(piperidin-1-yl-karbonylmethyl)-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (342) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-(aminokarbonyl)-amino)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (343) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-(methylaminokarbonyl)-amino)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (344) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-(dimethylaminokarbonyl)-amino)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (345) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-(piperidin-1-yl-karbonyl)-amino)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (346) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Ethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (347) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Diethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-aniHno)-1fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (348) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1 fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (349) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Piperidin-1-yl-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (350) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Piperazin-1-yl-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1 fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (351) 3-Z-[1-(4-(N-(2-(4-Morfolin-1-yl)-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)
1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (352) 3-Z-[1-(4-(N-(Ethylaminokarbonylmethyl)-N-methylsulfonyl-amino)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon • · • · • » · · • ·
3-Z-[1-(4-(N-(Diethylaminokarbonyfmethyl)-N-methylsulfonyl-amino)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Pyrrolidin-1-yl-karbonylmethyl)-N-methylsulfonyl-amino)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-(Piperidin-1-yl-karbonylmethyl)-N-methylsulfonyl-amino)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-(Piperazin-1-yl-karbonylmethyl)-N-methylsulfonyl-amino)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-((Morfolin-4-yl)-karbonylmethyl)-N-methylsulfonyl-amino)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(3-Dimethylamino-propoxy)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(Aminokarbonylmethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(2-Aminokarbonyl-ethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxy karbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(Pyridin-2-yl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2indolinon
3-Z-[1-(4-(Pyridin-3-yl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2indolinon
3-Z-[1-(4-((N-Fenethyl-N-methyl-amino)-methyl)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-methyl-amino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Ethylkarbonyl-N-(dimethylaminokarbonyl-methyl)-amino)anilino)-1-feny!-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -fenyl-methylen] 6-methoxykarbonyl-2-indolinon (368) 3-Z-[ 1 -(4-Karboxymethyl-anilino)-1 -fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl
2-indolinon (369) 3-Z-[1-(4-Karbamoylmethyl-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (370) 3-Z-[1 -(4-Dimethylkarbamoylmethyl-anilino)-1 -fenyl-methylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon (371) 3-Z-[1-(4-Tetrazol-5-yl-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-metoxykarbonyl-2indolinon (372) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-methylen]-6-methoxykarbonyl
2-indolinon (373) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-ethyliden]-6-methoxykarbonyl 2-indolinon (374) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-propyliden]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (375) 3-Z-[1-(4-Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-butyliden]-6-methoxykarbonyl2-indolinon (376) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (377) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)ethyliden]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (378) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)propyliden]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (379) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)butyliden]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (380) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino) methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (381) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino) ethyliden]-6-methoxykarbonyi-2-indolinon (382) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino) propyliden]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon • · (383) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)butyliden]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (384) 3-Z-[1-(4-Tetrazol-5-yl-anilino)-methylen]-6-methoxykarbonyl-2indolinon (385) 3-Z-[1-(4-Tetrazol-5-yl-anilino)-ethyliden]-6-methoxy-karbonyl-2indolinon (386) 3-Z-[1-(4-Tetrazol-5-yl-anilino)-propyliden]-6-methoxykarbonyl-2indolinon (387) 3-Z-[1-(4-Tetrazol-5-yl-anilino)-butyliden]-6-methoxykarbonyl-2indolinon (388) 3-Z-[1-(4-Karboxy-anilino)-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (389) 3-Z-[1-(4-Karboxy-anilino)-ethyliden]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (390) 3-Z-[1-(4-Karboxy-anilino)-propyliden]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (391) 3-Z-[1-(4-Karboxy-anilino)-butyliden]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (392) 3-Z-[1-(4-(N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl)-anilino)-1-methylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (393) 3-Z-[1-(4-(2,3,4,5-Tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl-methyl)-anilino)-1methyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (394) 3-Z-[1-(4-((Benzo(1,3)dioxol-5-yl-methyl)-methyl-amino-methyl)-anilino)
1-methyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (395) 3-Z-[1-(4-(N-Fenethyl-N-methyl-aminomethyl)-anilino)-1-methylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (396) 3-Z-[1 -(4-(N-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-N-methyl-aminomethyl)-anilino)-1 methyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (397) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Chloro-benzyl)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1methyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (398) 3-Z-[1-(4-(N-(4-methylbenzyl)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1methyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
- 222 (399) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Fluor-benzyl)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)- 1-methyl methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (400) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Brom-benzyl)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1-methyl methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (401) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propionyl)-N-dimethylaminokarbonylmethyl-amino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2indolinon (402) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Dimethylamino-butyryl)-N-dimethylaminokarbonylmethyl amino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (403) 3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminokarbonylmethyl-N-(2-dimethylamino-ethylsulfonyl)-amino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2indolinon (404) 3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminokarbonylmethyl-N-(3-dimethylamino-propylsulfonyl)-amino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2indolinon (405) 3-Z-[1-(4-((2-Hydroxy-ethyl)-amino-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6 methoxykarbonyl-2-indolinon (406) 3-Z-[1-(4-((2-Methoxy-ethyl)-amino-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6 methoxykarbonyl-2-indolinon (407) 3-Z-[1-(4-((2-Dimethylamino-ethyl)-amino-methyl)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (408) 3-Z-[1-(4-((3-Dimethylamino-propyl)-amino-methyl)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (409) 3-Z-[1-(4-((N-terc.-Butoxykarbonyl-2-amino-ethyl)-aminomethyl)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (410) 3-Z-[1 -(4-(N-terc.-Butoxykarbonyl-3-amino-propyl)-amino-methyl)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (411) 3-Z-[1 -(4-((2-Amino-ethyl)-amino-methyl)-anilino)-1 -fenyl-methylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon
- 223 (412) 3-Z-[1-(4-((3-Amino-propyl)-amino-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon (413) 3-Z-[1-(4-((2-Acetylamino-ethyl)-amino-methyl)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (414) 3-Z-[1-(4-((3-Acetylamino-propyl)-amino-methyl)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (415) 3-Z-[1-(4-((2-Methylsulfonylamino-ethyl)-amino-methyl)-anilino)-1 -fenyl methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (416) 3-Z-[1-(4-((3-Methylsulfonylamino-propyl)-amino-methyl)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (417) 3-Z-[1-(4-(N-(N-terc.-Butoxykarbonyl-2-amino-2-amino-ethyl)-N-methylamino-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2indolinon (418) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Amino-ethyl)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1 -fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-índolinon (419) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Acetylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (420) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Methylsulfonylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methyl)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (421) 3-Z-[1-(4-(Karboxymethyl-amino-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon (422) 3-Z-[1-(4-(Ethoxykarbonylmethyl-amino-methyl)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (423) 3-Z-[1-(4-(Karbamoylmethyl-amino-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6 methoxykarbonyl-2-indolinon (424) 3-Z-[1-(4-(Dimethylkarbamoyl-methyl-amino-methyl)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (425) 3-Z-[1 -(4-(Methylkarbamoyl-methyl-amino-methyl)-anilino)-1 -fenylmethylen]-6-methoxykarbonyi-2-indolinon • · • * ft ·
- 224 » · · ft · · (426) 3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-3-aminoanilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (427) 3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-3-nitroanilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (428) 3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethyikarbonyl-N-rTiethyl-amino)-3-acetylamino-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (429) 3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-3-methylsulfonylamino-anilíno)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (430) 3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-3-kyanoanilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (431) 3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-3-hydroxyanilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (432) 3-Z-[1-(4-(N-Dímethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-3-methoxyanilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (433) 3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-3-ethoxykarbonyl-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (434) 3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-3-karboxyanilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (435) 3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-3karbamoyl-anílino)-1-fenyl-methylen]-6-rnethoxykarbonal-2-indolinon (436) 3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-3-chloranilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (437) 3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-3-fluoranilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (438) 3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-3-bromanilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (439) 3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-3-methylanilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (440) 3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-3-trifluormethyl-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon • « · · · · · · · · • φ ··*· «· · . 225 - ··:· · : :
···· · ·· » ·· ···· (441) 3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amÍno)-3,5dibrom-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (442) 3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-3,5dichlor-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (443) 3-Z-[1 -(4-(Dimetylaminomethyl)-3-amino-anilino)-1 -fenyl-methylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon (444) 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-3-nitro-anilino)-1-fenyl-methylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon (445) 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-3-acetylamino-anilino)-1-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (446) 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-3-methylsulfonylamino-anilino)-1fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (447) 3-Z-[1 -(4-(Dimethylaminomethyl)-3-kyano-anilino)-1 -fenyl-methylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon (448) 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminonnethyl)-3-hydroxy-anilino)-1-fenyl-methylen]6-methoxykarbonyl-2-indolinon (449) 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-3-methoxy-anilino)-1-fenyl-methylen]6-methoxykarbonyl-2-indolinon (450) 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-3-ethoxykarbonyl-anilino)-1-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (451) 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-3-karboxy-anilino)-1-fenyl-methylen]6-methoxykarbonyl-2-indolinon (452) 3-Z-[1 -(4-(Dimethylaminomethyl)-3-karbamoyl-anilino)-1 -fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (453) 3-Z-[1 -(4-(Dimethylaminomethyl)-3-chlor-anilino)-1 -fenyl-methylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon (454) 3-Z-[1 -(4-(Dimethylaminomethyl)-3-fluor-anilino)-1 -fenyl-methylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon (455) 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-3-brom-anilino)-1-fenyi-methylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon • · · · • · · ··· » · · · • » · * * · · * · • ··· · ♦ · Λ 9 · · · ·
- 226 - «>·· ’>/ *··* · ·· ····
3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-3-methyl-anilino)-1-fenyl-methylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon
3-Ζ-[1 -(4-(Dimethylaminomethyl)-3-trifluormethyl-anilino)-1 -fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-3,5-dibrom-anilino)-1-fenyl-methylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-3,5-dichlor-anilino)-1-fenyl-methylen]6-methoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-[(2hydroxy-ethoxy)-karbonyl]-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-[(ethoxykarbonyl-methoxy)-karbonyl]-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-[(karboxymethoxy)-karbonyl]-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6[(karbamoyl-methoxy)-karbonyl]-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-[(2-hydroxy-ethoxy)-karbonyl]-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-[(ethoxykarbonyl-methoxy)-karbonyl]-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-[(karboxy-methoxy)-karbonyl]-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-[(karbamoyl-methoxy)-karbonyl]-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-[(2-methoxy-ethoxy)-karbonyl]-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Dimethyleminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-[(2-dimethylamino-ethoxy)-karbonyl]-2-indolinon ·« · i< · titi ·· « · · · ti * · • - - · * · * „ _ _ · ·····*· · · 997_ ♦ ♦···* · « * £~^ ι ······ · * < *····· (470) 3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-[(2-N-terc.-butoxykarbonyl-amino)-ethoxy)-karbonyl]2-indolinon (471) 3-Z-[2-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-[(2-amino-ethoxy)-karbonyl]-2-indolinon (472) 3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-aniiino)-1fenyl-methylen]-6-[(2,2,2-trifluorethoxy)-karbonyl]-2-indolinon (473) 3-Z-[1 -(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1 -yl)-methylkarbonyl)-N-methylamino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (474) 3-Z-[1-(4-(N-(lmidazo-1-yl-methyikarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-rnethoxykarbonyl-2-indolinon (475) 3-Z-[1-(4-(N-(Ftalimido-2-yl-methylkarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (476) 3-Z-[1-(4-(N-Aminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (477) 3-Z-[1-(4-(N-Acetylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (478) 3-Z-[1-(4-(N-Methylsulfonylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (479) 3-Z-[1-(4-(N-((N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl-amino)-methylkarbonyl)-Nmethyl-amino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2indolinon (480) 3-Z-[1-(4-(N-((N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methyl-amino)-methylkarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (481) 3-Z-[1-(4-(N-((Di-(2-hydroxyethyl)-amino)-methylkarbonyl)-N-methylamino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbony-2-indolinon (482) 3-Z-[1-(4-terc.-Butoxykarbonylmethyl-anilino)-1-fenyl-methylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon *·4· «< « < · · · · * ΖΖΟ ··· ·· ·» « *· ·«··
3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)ethyliden]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyi-amino)-anilino)propyliden]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)butyliden]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-methylen]-6-methoxykarbonyl
2- indolinon
3- Z-[1 -(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-ethyliden]-6-methoxykarbonyl
2- indolinon
3- Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-propyliden]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-butyiiden]-6-methoxykarbonyl
2- indolinon
3- Z-[1 -(4-terc.-Butyloxykarbonyl-anilino)-1 -fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 -fenyl methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Methyl-acetylamino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(lmidazol-4-yl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyi2- indolinon
3- Z-[1-(4-((N-(Dioxolan-2-yl-methyl)-N-methyl-amino)-methyl)-anilino)-1 fenyi-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
3-Z-[1-(4-(N-Benzyi-N-methyi-amino-methyl)-anilino)-1-methylmethylen]-6-karbamoyi-2-indolinon • · · · • · • · · ··· · · · · • · ··»* ·· · • · · · ······· · · ··· · · * · · *
- 229 - ...............
(498) 3-Z-[1-(4-(2,3,4,5-Tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl-methyl)-anilino)-1methyl-methylen]-6-karbamoyl-2-indolinon (499) 3-Z-[1 -(4-((Benzo(1,3)dioxol-5-yl-methyl)-methyl-amino-methyl)-anilino)1-methyl-methylen]-6-karbamoyl-2-indolinon (500) 3-Z-[1-(4-(N-Fenethyl-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1-methylmethylen]-6-karbamoyl-2-indolinon (501) 3-Z-[1-(4-(N-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1methyl-methylen]-6-karbamoyl-2-indolinon (502) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Chloro-benzyl)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1methyl-methylen]-6-karbamoyl-2-indolinon (503) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-benzyl)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1methyl-methylen]-6-karbamoyl-2-indolinon (504) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Fluor-benzyl)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1-methylmethylen]-6-karbamoyl-2-indolinon (505) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Brorn-benzyl)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1-methylmethylen]-6-karbamyol-2-indolinon (506) 3-Z-[1-(4-((N-(2-Methoxy-ethyl)-N-methyl-amino)-methyl)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (507) 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-[(2-aminoethoxy)-karbonyl]-2-indolinon (508) 3-Z-[1-(4-((N-(3-Methylsulfonylamino-propyl)-N-methyl-amino)-methylanilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon • ·
- 230 Příklad 13
Suchá ampule s obsahem 75 mg účinné látky na 10 ml
Složení:
Účinná látka
Manitol
Voda pro injekční účely
75,0 mg
50,0 mg ad 10,0 ml
Výroba:
Účinná látka a manitol se rozpustí ve vodě. Po naplnění se vysuší vymrazením. Rozpuštění na roztok pro použití probíhá vodou pro ijekční účely.
Příklad 14
Suchá ampule s obsahem 35 mg účinné látky na 2 ml
Složení:
Účinná látka
Manitol
Voda pro injekční účely
35,0 mg 100,0 mg ad 2,0 ml • · • * · · · ····· · · ·
- 231 Výroba:
Účinná látka a manitol se rozpustí ve vodě. Po naplnění se vysuší vymrazením.
Rozpuštění na roztok pro použití probíhá vodou pro injekční účely.
Příklad 15
Tableta s obsahem 50 mg účinné látky
Složení:
(1) Účinná látka 50,0 mg
(2) Mléčný cukr 98,0 mg
(3) Kukuřičný škrob 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Stearan hořečnatý 2,0 mq 215,0 mg
Výroba:
(1), (2) a (3) se smíchá a granuluje vodným roztokem (4). K suchému granulátu se přimíchá (5). Z této směsi se vylisují tablety, biplan s oboustrannou fasetou a dělící drážkou na jedné straně.
Průměr tablet: 9 mm.
* ·
• · · ·
- 232
Přiklad 16
Tableta s obsahem 350 mg účinné látky
Složení:
(1) Účinná látka 350,0 mg
(2) Mléčný cukr 136,0 mg
(3) Kukuřičný škrob 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Stearan hořečnatý 4,0 mg
600,0 mg
Výroba:
(1), (2) a (3) se smíchá a granuluje vodným roztokem (4). K suchému granulátu se přimíchá (5). Z této směsi se lisují tablety, biplan s oboustrannou fasetou a dělicí drážkou na jedné straně.
Průměr tablet: 12 mm.
• · · ·
- 233 Příklad 17
Kapsle s obsahem 50 mg účinné látky
Složení:
(1) Účinná látka 50,0 mg
(2) Kukuřičný škron, vysušený 58,0 mg
(3) Mléčný cukr, práškový 50,0 mg
(4) Stearan hořečnatý 2,0 mg 160,0 mg
Výroba:
(1) se rozetře s (3). Tato směs se přidá za intenzivního míchání ke směsi z (2) a (4).
Tato prášková směs se na stroji pro plnění kapslí plní do kapslí z tvrdé želatiny velikosti 3.
Příklad 18
Kapsle s obsahem 350 mh účinné látky
Složení:
(D Účinná látka 350,0 mg
(2) Kukuřičný škron, vysušený 46,0 mg
(3) Mléčný cukr, práškový 30,0 mg
(4) Stearan hořečnatý 4,0 mq
430,0 mg • · • · · · • · • · · · ·
- 234 Výroba:
(1) se rozetře s (3). Tato směs se za intenzivního míchání přidá ke směsi z (2) a (4).
Tato prášková směs se na stroji pro plnění kapslí plní do kapslí z tvrdé želatiny velikosti 0.
Příklad 19
Čípky s obsahem 100 mg účinné látky
Obsahem jednoho čípku ie:
Účinná látka 100,0 mg
Polyethylenglykol (M.h. 1500) 600,0 mg
Polyethylenglykol (M.h. 6000) 460,0 mg
Polyethylensorbitan-monostearát 840,0 mq
2 000,0 mg
Výroba:
Polyethylenglykol se taví společně s polyethylensorbitan-monostearátem. Při teplotě 40°C se mletá účinná látka homogenně disperguje do taveniny. Ochladí se na teplotu 38°C a nalije do mírně předchlazených čípkových forem.
Zastupuje:

Claims (10)

  1. Patentové nároky
    1.
    Indolinony obecného vzorce (I) substituované v poloze 6, kde znamená
    X atom kyslíku nebo síry,
    Rf atom vodíku nebo zbytek prekurzoru léčiva,
    R2 skupinu karboxy, lineární nebo rozvětvenou skupinu C-i-θ -alkoxykarbonyl, skupinu C4-7-cykloalkoxy-karbonyl nebo aryloxykarbonyl, lineární nebo rozvětvenou skupinu Ci.6 -alkoxy-karbonyl, která je v alkylové části koncově substituovaná skupinou fenyl, heteroaryl, karboxy, C1.3 -alkoxy-karbonyl, aminokarbonyl, 0^3 alkylamino-karbonyl nebo di-(C1.3 -a(kyl)-aminokarbonyl, lineární nebo rozvětvenou skupinu C2-6 -alkoxy-karbonyl, která je v alkylové části koncově substituovaná atomem chloru nebo skupinou hydroxy, C1.3 -alkoxy, amino, C1-3 -alkylamino nebo di(C1-3 -alkyl)-amino, toto·· • to skupinu aminokarbonyl nebo methylaminokarbonyl, skupinu ethylaminokarbonyl substituovanou v poloze 2 ethylové skupiny skupinou hydroxy nebo C1.3 -alkoxy nebo, pokud R4 neznamená skupinu aminosulfonyl-fenyl nebo N-(Ci.5 -alkyO-C-1-3 -alkylaminokarbonyl-fenyl, také skupinu di-(Ci_2 -alkyl)-aminokarbonyl,
    - 236 • ••to ·· ·· · ·· · ··
    R3 atom vodíku, skupinu C1-6 -alkyl, C3-7 -cykloalkyl, trifluormethyl nebo heteroaryl, skupinu fenyl nebo naftyl, skupinu fenyl nebo naftyl mono- nebo disubstituovanou atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinami trifluormethyl, (^.3 -alkyl nebo C1-3 -alkoxy, přičemž v případě disubstituce mohou být substituenty stejné nebo rozdílné a přičemž výše uvedené nesubstituované a mono- nebo d(substituované skupiny fenyl a naftyl mohou být navíc nahrazeny skupinou hydroxy, hydroxy-Ci.3 -alkyl nebo C1-3 -alkoxyCi_3 -alkyl, skupinou kyano, karboxy, karboxy-Ci-3 -alkyl, C1-3 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C1.3 -alkylaminokarbonyl nebo di(C1.3 -alkyl)-aminokarbonyl, skupinou nitro, skupinou amino, C1-3 -alkylamino, di-(Ci-3 -alkyl)-amino nebo amino-C^ -alkyl, • · • *
    - 237 ······ · · · ·· · skupinou C1.3 -alkylkarbonylamino, N-(Ci_3 -alkyi)-Ci_3 alkylkarbonylamino, C1.3 -alkylkarbonylamino-Ci.3 -alkyl, N(C-i-3 -alkyl)-C-|.3 -alkylkarbonylamino-C-1-3 -alkyl, C1.3 -alkylsulfonylamino, C1.3 -alkylsulfonylamino-Ci.3 -alkyl, N-(C!-3 alkyl)-C-i-3 -alkylsulfonylamino-Ci.3 -alkyl nebo aryl-Ci-3 alkylsulfonylamino, skupinou cykloalkylamino, cykloalkylenimino, cykloalkyleniminokarbonyl, cykloalkylenimino-Ci-3-alkyl, cykloalkyleniminokarbonyl-Ci-3 -alkyl nebo cykloalkyleniminosulfonylC1-3 -alkyl s 4- až 7-členným kruhem, přičemž methylenová skupina může být v 6- nebo 7-členné skupině cykloalkylenimino v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, -NH nebo -N(C-i-3 -alkyl, nebo může být substituovaná skupinou heteroaryl nebo heteroaryl-C-1-3 -alkyl,
    R4 skupinu C3-7-cykloalkyl, přičemž methylenová skupina 6- nebo 7-členné skupiny cykloalkyl může být v poloze 4 substituovaná skupinou amino, C1.3 -alkylamino nebo di-(C-i-3 -alkyl)-amino nebo nahrazena skupinou -NH nebo -N(Ci_3 -alkyl), nebo skupinu fenyl substituovanou skupinou R6, která navíc může být mono- nebo disubstituované atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou C1.5 -alkyl, trifluormethyl, hydroxy, C1.3 alkoxy, karboxy, C-|.3 -alkoxykarbonyl, amino, acetylamino, C1-3 alkyl-sulfonyl-amino, aminokarbonyl, C1-3 -alkyl-aminokarbonyl, di-(C-i_3 -alkyl)-aminokarbonyl, aminosulfonyl, C1.3 -alkyl-amino• ·
    - 238 · ···· · · · • ··· ······· « · • · · · ·· · ······ sulfonyl, di-(Ci-3 -alkyl)-aminosulfonyl, nitro nebo kyano, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a přičemž
    R6 znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu kyano, nitro, amino, -alkyl, C3.7 -cykloalkyl, trifluormethyl, fenyl, tetrazolyl nebo heteroaryl, skupinu vzorce kde atomy vodíku vázané na atom dusíku mohou být nezávisle na sobě nahrazeny skupinou Ci.3 -alkyl, skupinu C1.3 -alkoxy, -alkoxy-C-1.3 -alkoxy, fenyl-C-1.3 -alkoxy, amino-C2-3 -alkoxy, C1.3 -alkylamino-C2.3 -alkoxy, di-(Ci.3 -alkyl)amino-C2-3 -alkoxy, fenyl-Ci-3 -alkylamino-C2.3 -alkoxy, N-(Ci-3 alkyl)-fenyl-Ci-3 -alkylamino-C2.3 -alkoxy, C5.7 -cykloalkyleniminoC2-3 -alkoxy nebo C-|.3 -alkylmerkapto, skupinu karboxy, C1.4 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C1-3 -alkylamino-karbonyl, N-(Ci-s -alkyl)-Ci.3 -alkylaminokarbonyl, fenylCi-3 -alkylamino-karbonyl, N-(Ci.3 -alkyl)-fenyl-C-i.3 -alkylaminokarbonyl, piperazinokarbonyl nebo N-(Ci-3 -alkyl)-piperazinokarbonyl,
    - 239 - ··:· · :
    ·0·000 ·· · ·· skupinu C1-3 -alkylaminokarbonyl nebo N-(Ci-s -alkyl)-Ci_3 -alkylaminokarbonyl, kde je alkylová část substituovaná skupinou karboxy nebo C1.3 -alkoxykarbonyl nebo v poloze 2 nebo 3 skupinou di-(Ci_3 -alkyl)-amino, piperazino, N-(Ci-3 -alkyl)piperazino nebo 4- až 7-člennou skupinou cykloalkylenimino, skupinu C3.7 -cykloalkyl-karbonyl, přičemž methylenová skupina 6- nebo 7-členné části cykloalkyl může být v poloze 4 substituována skupinou amino, C1-3 -alkyl-amino nebo di-(Ci_3 -alkyl)-amino nebo nahrazena skupinou -NH nebo -N(Ci-3 -alkyl),
    4- až 7-člennou skupinu cykloalkylenimino, kde methylenová skupina vázaná skupinou imino může být nahrazena skupinou karbonyl nebo sulfonyl nebo část cykloalkylen může být kondenzována fenylovým kruhem nebo jeden nebo dva atomy vodíku mohou být nahrazeny skupinou C1-3 -alkyl a/nebo methylenová skupina 6- nebo 7-členné skupiny cykloalkylenimino může být v poloze 4 substituovaná skupinou karboxy, C1-3 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C1-3 -alkylaminokarbonyl, di-(Ci-3 -alkyl)-aminokarbonyl, fenyl-Ci-3 alkyl-amino nebo N-(Ci.3 -alkyl)-fenyl-Ci-3 -alkylamino nebo •· · ·· ··
    - 240 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, -NH, -N(Ci-3 -alkyl), -N(fenyl), -N(Ci-3 -alkylkarbonyl) nebo -N(benzoyl), skupinu C1-4 -alkyl substituovanou skupinou R7, přičemž
    R7 znamená skupinu C3.7 -cykloalkyl, přičemž methylenová skupina 6- nebo 7-členné skupiny cykloalkyl může být v poloze 4 substituovaná skupinou amino, C1-3 -alkylamino nebo di-(Ci_3 alkyl)-amino nebo nahrazena skupinou -NH nebo -N(Ci-3 -alkyl nebo v 5- až 7-členné skupině cykloalkyl může být skupina -(CH2)2 nahrazena skupinou -CO-NH, skupina -(CH2)3 může být nahrazena skupinou -NH-CO-NH nebo -CONH-CO nebo skupina -(CH2)4 může být nahrazena skupinou -NH-CO-NH-CO, přičemž atom vodíku vázaný na atom dusíku může být nahrazen skupinou C1-3 -alkyl, skupinu aryl nebo heteroaryl, skupinu hydroxy nebo Cv3 -alkoxy, skupinu amino, Ci-7 -alkylamino, di-(C-|.7 -alkyl)-amino, fenylamino, N-fenyl-Ci.3 -alkyl-amino, fenyl-Ci.3 -alkyl- 241 • * · ·· ·· • · · · · · » • · * · · · · • ······· · · • · · · · » • · · ·· · ··· amino, N-(Ci.3 -alkyl)-fenyl-Ci.3 -alkylamino nebo di-(fenyl)C1-3 -alkyl)-amino, skupinu ro-hydroxy-C2-3 -alkyl-amino, N-(Ci-3 -alkyl)-cohydroxy-C2-3 -alkyl-amino, di-(<a-hydroxy-C2-3 -alkyl)-amino, di-((o-(Ci-3 -alkoxy)-C2-3 -alkyl)-amino nebo N-(dioxolan2-yl)-Ci-3 -alkyl-amino, skupinu C1.3 -alkylkarbonylamino-C2-3 -alkyl-amino nebo C1-3 -alkylkarbonylamino-C2-3 -alkyl-N-(Ci-3 -alkyl)-amino, skupinu Cv3 -alkylsulfonylamino, N-(Cv3 -alkyl)-Ci_3 -alkylsulfonylamino, C1-3 -alkylsulfonylamino-C2-3 -alkyl-amino nebo
    C1-3 -alkylsulfonylamino-C2-3 -alkyl-N-(Ci-3 -alkyl)-amino, skupinu hydroxykarbonyl-CÁ.3 -alkylamino nebo N-(C-i_3 alkyl)-hydroxykarbonyl-Ci-3 -alkyl-amino, skupinu guanidino, kde jeden nebo dva atomy vodíku mohou být nahrazeny skupinou C1-3 -alkyl, skupinu vzorce
    -N(R8)-CO-(CH2)„-R9 (II), kde znamená to · ♦ to « to • · • · · *· • · ··· ····
    Rs atom vodíku nebo skupinu C1-3 -alkyl, n jedno z čísel 0, 1, 2 nebo 3 a
    R9 skupinu amino, C1.4 -alkylamino, di-(Ci-4 -alkyl)amino, fenylamino, N-(C-i_4 -alkyl)-fenylamino, benzylamino, N-(Ci-4 -alkyl)-benzylamino nebo C1-4 -alkoxy,
    4- až 7-člennou skupinu cykloalkylenimino, přičemž methylenová skupina 6- nebo 7-členné skupiny cykloalkylenimino může být v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, -NH,N(Ci-3 -alkyl), -N(fenyl), -N(Ci-3 -alkyl-karbonyl) nebo -N(benzoyl) nebo, pokud n je jedno z čísel 1, 2 nebo 3, také znamená atom vodíku, skupinu vzorce
    -N(R10)-(CH2)m-(CO)o-Rn (III), kde znamená
    R-io atom vodíku, skupinu Cv3 -alkyl, C1-3 -alkylkarbonyl, arylkarbonyl, fenyl-Ci.3 -alkylkarbonyl, C1-3 -alkylsulfonyl, arylsulfonyl nebo fenyl-Ci-3 -alkylsulfonyl, m jedno z čísel 1, 2, 3 nebo 4, o číslo 1 nebo, pokud m je jedno z čísel 2, 3 nebo 4, také znamená číslo 0 a • 0 • 0
    0 0 0 0
    - 243 0000 0· • 00 »000 • C · · 0 0 0
    0 0000000 0 0 0 0 0 0 0 * ·· · ·· ····
    Rn skupinu amino, -alkylamino, di-(Ci-4 -alkylamino, fenylamino, N-(Ci.4 -alkyl)-fenylamino, benzylamino, N-(Ci.4 -alkyl)-benzylamino, C1.4 -alkoxy nebo skupinu C1-3 -alkoxy-Ci.3 -alkoxy, skupinu di-(Ci_4 alkyl)-amino-Ci-3 -alkylamino případně subtituovanou v poloze 1 skupinou C-|.3 -alkyl nebo 4- až 7-člennou skupinu cykloalkylenimino, přičemž část cykloalkylen může být kondenzovaná fenylovým kruhem nebo methylenová skupina 6- nebo 7-členné skupiny cykloalkylenimino může být v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, -NH, -N(Ci-3 -alkyl), -N(fenyl), -N(Ci.3 -alkylkarbonyl) nebo N(benzoyl), skupinu C4-7 -cykloalkylamino, C4.7 -cykloalkyl-C^ -alkylamino nebo C4.7 -cykloalkenylamino, kde se poloha 1 kruhu nepodílí na dvojné vazně a přičemž výše uvedené skupiny mohou být navíc na aminovém atomu dusíku substituované skupinou C5.7 -cykloalkyl, C2-4 -alkenyl nebo C1.4 -alkyl,
    4- až 7-člennou skupinu cykloalkylenimino, kde část cykloalkylen může být kondenzována skupinou fenyl nebo skupinou oxazolo, imidazolo, thiazolo, pyridino, pyrazino nebo pyrimidino případně substituované atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou nitro, C1.3 -alkyl, C1.3 -alkoxy nebo amino a/nebo
    - 244 • · « »t 99
    9 9 « ··· 9 9 9 9
    9 9 · 9 * 9 · » » « ··· ···>··· · *
    9999 99 99 9 99 99 9 9 jeden nebo dva atomy vodíku mohou být nahrazeny skupinou C1.3 -alkyl, C5.7 -cykloalkyl nebo skupinou fenyl a/nebo methylenová skupina 5-členné skupiny cykloalkylenimino může být v poloze 3 substituovaná skupinou hydroxy, hydroxy-Ci_3 -alkyl, C1.3 -alkoxy nebo C1.3 alkoxy-Ci-3 -alkyl, methylenová skupina 6- nebo 7-členné skupiny cykloalkylenimino může být v poloze 3 nebo 4 substituovaná skupinou hydroxy, hydroxy-Ci-3 -alkyl, C-i-3 -alkoxy, (^.3 -alkoxy-Ci.3 -alkyl, karboxy, C1.4 alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C1.3 -alkylaminokarbonyl, di^C^ -alkyl)-aminokarbonyl, fenyl-Ci.3 alkylamino nebo N-(C-|.3 -alkyl)-fenyl-C-|.3 -alkylamino nebo nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfonyl, sulfonyl, -NH, -N(Ci.3 -alkyl), -N(fenyl), -N(fenyl-C-|.3 -alkyl), -N(Ci.3 -alkyl-karbonyl), -N(Ci-4 hydroxy-karbonyl), -N(Ci.4 -alkoxy-karbonyl), -N(benzoyl) nebo -N(fenyl-C-i-3 -alkyl-karbonyl), přičemž methylenová skupina vázaná iminovým atomem dusíku skupiny cykloalkylenimino může být nahrazena skupinou karbonyl nebo sulfonyl nebo v 5- až 7-členné monocyklické nebo fenylovým kruhem kondenzované skupině cykloalkylenmino mohou být obě methylenové »· *··«
    - 245 • 1 « • · · * « · • · 9 i f > · * · · » » · · » · • 4 « - 9 9 ·* *· *fc • “ · · skupiny vázané iminovým atomem dusíku nahrazeny skupinou karbonyl, nebo R6 znamená skupinu C-|.4 -alkyl, která je substituovaná skupinou karboxy, C1-3 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C1-3 -alkylaminokarbonyl nebo di-(Ci_3 -alkyl)-aminokarbonyl nebo 4-až 7-člennou skupinou cykloalkyleniminokarbonyl, skupinu N-(Ci_3 -alkyl)-C2-4 -alkanoylamino, která je v alkylové části navíc substituovaná skupinou karboxy nebo C1.3 -alkoxykarbonyl, skupinu vzorce
    -N(R12)-CO-(CH2)p-R13 (IV), kde znamená
    R12 atom vodíku, skupinu -alkyl nebo C3-7 -cykloalkyl nebo skupinu C1-3 -alkyl koncově substituovanou skupinou fenyl, heteroaryi, trifluormethyl, hydroxy, C1-3 -alkoxy, aminokarbonyl, C-1.4 -alkylamino-karbonyl, di-(Ci.4 -alkyl)-aminokarbonyl, C-i_3 -alkyl-karbonyl, C1.3 -alkyl-sulfonyl-amino, N-(Cv3 -alkylj-C-i-s -alkyl-sulfonylamino, C1.3 -alkyl-aminosulfonyl nebo di-(C-i.3 -alkyl)-aminosulfonyl a znamená jedno z čísel 0,1,2 nebo 3 a «4 «444
    44 4 »
    - 246 Rl3 β · β 4 * * *
    4 4 4 ‘ · «
    4 · 4 4 ··»»··<
    • 4 · 4 <* 41
    C 44» 44 4· · má významy výše uvedené skupiny R7 nebo, pokud p je jedno z čísel 1, 2 nebo 3, znamená také atom vodíku, skupinu vzorce
    -N(R14)-(CH2)q-(CO)r-R15 (V), kde znamená
    Ru atom vodíku, skupinu C1.4 -alkyl, C1.3 -alkylkarbonyl, arylkarbonyl, fenyl-Cf.3 -alkylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, heteroaryl-C-1-3 -alkylkarbonyl, C1.4 -alkylsulfonyl, arylsulfonyl, fenyl-C-i_3 -alkylsulfonyl, heteroarylsulfonyl nebo heteroaryl-CT-3 -alkyl-sulfonyl, q jedno z čísel 1, 2, 3 nebo 4, r číslo 1 nebo,pokud q je jedno z čísel 2, 3 nebo 4, také znamená číslo 0 a
    R15 má významy výše uvedené skupiny R7, skupinu vzorce
    -N(R16)-SO2-Ri7 (VI), kde znamená
    - 247 R16 atom vodíku nebo skupinu C1.4 -alkyl případně koncově substituovanou skupinou kyano, trifluormethyl-karbonylamino nebo NÁC^ -alkyl)-trifluormethyl-karbonyl-amino a
    R17 skupinu C1.3 -alkyl, skupinu amino substituovanou skupinou di-(Ci-3 -alkyl)-aminoC1-3 -alkyl-karbonyl nebo di-(Ci-3 -alkyl)-amino-Ci-3 -alkyl-sulfonyl a di-(Ci-3 -alkylj-aminokarbonyl-Cf-s -alkyl nebo skupinu N-(Ci-3 -alkyl)-Ci_5 -alkylsulfonylamino nebo N-(Ci.3 alkyl)-fenylsulfonylamino, kde je alkylová část navíc substituovaná skupinou kyano nebo karboxy, přičemž všechny jednoduše vázané nebo nakondenzované fenylové skupiny obsažené ve zbytcích uvedených pod R6 mohou být mono- nebo disuubtituované atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou C1-5 -alkyl, trifluormethyl, hydroxy, C1.3 -alkoxy, karboxy, C1.3 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C1.4 -alkylamino-karbonyl, di-(Ci_4 -alkyl)amino-karbonyl, aminosulfonyl, C1.3 -alkyl-aminosulfonyl, di^Ovs -alkyl)-aminosulfonyl, C1-3 -alkylsulfonylamino, nitro nebo kyano, nebo dva sousední atomy vodíku fenylové skupiny mohou být nahrazeny skupinou methylendioxy, a
    R5 znamená atom vodíku nebo skupinu C1-3 -alkyl, přičemž se výrazem arylová skupina rozumí skupina fenyl nebo naftyl případně mono- nebo disubstituované atomem fluoru, chloru, bromu
    - 248 «I · nebo jodu, skupinou kyano, trifluormethyl, nitro, karboxy, aminokarbonyl, C1.3 -alkyl nebo C1-3 -alkoxy a výrazem heteroarylová skupina se rozumí monocyklické 5- až 6-členná skupina heteroaryl případně substituovaná v uhlíkové struktuře skupinou C1-3 -alkyl, přičemž
    6-členná skupina heteroaryl obsahuje jeden, dva nebo tři atomy dusíku a
    5-členná skupina heteroalryl obsahuje skupinu imino případně substituovanou skupinou C1.3 -alkyl nebo fenyl-Ci-3 -alkyl, atom kyslíku nebo síry nebo skupinu imino případně substituovanou skupinou C1-3 -alkyl nebo fenyl-C-i-3 -alkyl nebo atom kyslíku nebo síry a navíc atom dusíku nebo skupinu imino případně substituovanou skupinou C1-3 -alkyl nebo fenyl-C-1.3 -alkyl a dva atomy dusíku, a kromě toho může být na výše uvedených monocyklických skupinách dvěma sousedními atomy uhlíku nakondenzován fenylový kruh a vazba vzniká atomem dusíku nebo uhlíku heterocyklické části nebo nekondenzovaného fenylového kruhu, atomy vodíku výše uvedených skupin alkyl a alkoxy nebo alkylových částí obsažených ve výše definovaných skupinách vzorce (I) mohou být částečně nebo zcela nahrazeny atomy fluoru,
    - 249 a atom vodíku skupiny karboxy nebo atom vodíku vázaný na atom dusíku může být nahrazen in-vivo odštěpitelným zbytkem, jejich tautomery, diastereomery, enantiomery, směsi a soli.
  2. 2. Indolinony obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde
    Ri a R3 jsou definované výše uvedeným způsobem a
    X znamená atom kyslíku,
    R2 znamená skupinu karboxy, lineární nebo rozvětvenou skupinu Ci-6 -alkoxy-karbonyl, C5.7 -cykloalkoxykarbonyl nebo fenoxykarbonyl, lineární nebo rozvětvenou skupinu C1.3 -alkoxy-karbonyl, která je v alkylové části koncově substituovaná skupinou fenyl, heteroaryl, karboxy, C1.3 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C1.3 -alkylamínokarbonyl nebo di-(C-i-3 -alkyl)-aminokarbonyl, lineární nebo rozvětvenou skupinu C2-3 -alkoxy, která je v alkylové části koncově substituovaná atomem chloru, skupinou hydroxy, C-1.3 -alkoxy, amino, C1-3 -alkylamino nebo di-(Ci-3 alkyl)-amino, skupinu aminokarbonyl nebo methylaminokarbonyl, skupinu ethyl aminokarbonyl případně substituovanou v poloze 2 ethylové skupiny skupinou hydroxy nebo C1-3 -alkoxy nebo, pokud R4 • « ······ «·· ·· «· · ««· ···· ·· · · · · ·· · Λ _ · ····♦······ ·
    - 2^0 - .........
    t-'·''·' ···· ·· ·· · ·· «··· neznamená skupinu aminosulfonyl-fenyl nebo Ν-(0ν5 -alkyl)-Ci-3 alkylaminokarbonyl-fenyl, znamená také skupinu di-(Ci-2 -alkyl)aminokarbonyl,
    R4 znamená skupinu C3.7 -cykloalkyl, přičemž methylenová skupina 6- nebo 7-členné skupiny cykloalkyl může být v poloze 4 substituovaná skupinou amino, C1.3 -alkylamino nebo di-(Ci-3 -alkyl)-amino nebo nahrazena skupinou -NH nebo -N(Ci-3 -alkyl), nebo skupinu fenyl substituovanou skupinou R6, která může být navíc mono- nebo disubtituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou C1.3 -alkyl, trifluormethyl, hydroxy, C1-3 -alkoxy, karboxy, C1-3 -alkoxykarbonyl, amino, acetylamino, aminokarbonyl, C1-3 -alkyl-aminokarbonyl, di-(Ci-3 -alkyl)-aminokarbonyl, nitro nebo kyano, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a přičemž
    R6 znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu kyano, nitro, amino, C1.5 -alkyl, C3.7 -cykloalkyl, trifluormethyl, fenyl, tetrazolyl nebo heteroaryl, skupinu vzorce
    O
    -251 kde atom vodíku vázaný na atom dusíku může být nahrazen skupinou C1-3 -alkyl, skupinu C1-3 -alkoxy, amino-C2-3 -alkoxy, C1.3 -alkylamino-C2-3 alkoxy, di-(Ci_3 -alkyl)-amino-C2-3 -alkoxy, fenyl-C-1-3 -alkylaminoC2-3 -alkoxy, N-(Ci.3 -alkyl)-fenyl-C1.3 -alkylamino-C2-3 -alkoxy, pyrrolidino-C2-3 -alkoxy, piperidino-C2-3 -alkoxy nebo C1-3 -alkylmerkapto, skupinu karboxy, C1.4 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C1.3 -alkyl amino-karbonyl, fenyl-Ci-3 -alkylamino-karbonyl nebo N-(C-i-3 alkyl)-fenyl-Ci-3 -alkylamino-karbonyl, skupinu C3.7 -cykloalkyl-karbonyl, přičemž methylenová skupina 6- nebo 7-členné části cyklo alkyl může být v poloze 4 nahrazena skupinou -NH nebo -N(Ci.3 -alkyl),
    4- až 7-člennou skupinu cykloalkylenimino, kde methylenová skupina vázaná skupinou imino může být nahrazena skupinou karbonyl nebo sulfonyl nebo jeden nebo dva atomy vodíku mohou být nahrazeny skupinou C1.3 -alkyl a/nebo methylenová skupina 6- nebo 7-členné skupiny cykloalkylenimino může být v poloze 4 substituovaná skupinou • · · · • · • 9
    - 252 karboxy, C-1.3 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C1.3 -alkylaminokarbonyl, di-(C-i_3 -alkyl)-aminokarbonyl, fenyl-Cf-3 alkylamino nebo N-(Ci.3 -alkyl)-fenyl-Ci-3 -alkylamino nebo nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, -NH nebo -N(Ci_3 -alkyl), skupinu C1.4 -alkyl substituovanou koncově skupinou R7, přičemž
    R7 znamená skupinu C5-7 -cykloalkyl, přičemž methylenová skupina 6- nebo 7-členné skupiny cykloalkyl může být v poloze 4 nahrazena skupinou -NH nebo -N(C1.3 -alkyl) nebo v 5- až 7-členné skupině cykloalkyl může být skupina -(CH2)2 nahrazena skupinou -CO-NH, skupina -(CH2)3 může být nahrazena skupinou -NH-CO-NH nebo skupina -(CH2)4 může být nahrazena skupinou -NHCO-NH-CO, přičemž atom vodíku vázaný na atom dusíku může být nahrazen skupinou C^ -alkyl, skupinu fenyl nebo heteroaryl, skupinu hydroxy nebo C1-3 -alkoxy, skupinu amino, C1-6 -alkylamino, di-(Ci-6 -alkyl)-amino, fenylamino, N-fenyl-C-1.3 -alkyl-amino, fenyl-C-1.3 -alkyl• · <1 · « · • · · · · · · • · ··· · » 9 · ·· ···· ·· ·
    - 253 - : :
    ······ ·· · ······ amino, N-(Ci-3 -alkyl)-fenyl-Ci-3 -alkylamino nebo di-(fenyl C1-3 -alkyl)-amino, skupinu co-hydroxy-C2-3 -alkyl-amino, N-(Ci-3 -alkyl)-cohydroxy-C2.3 -alkyl-amino, di-(o-hydroxy-C2-3 -alkyl)-amino di-(<o-(Ci-3 -alkoxy)-C2-3 -alkyl)-amino nebo N-(dioxolan-2yl)-Ci_3 -alkyl-amino, skupinu C-i-3 -alkyikarbonylamino-C2-3 -alkyl-amino nebo C1-3 -alkylkarbonylamino-C2.3 -alkyl-N-(C1.3 -alkyl)-amino, skupinu C1-3 -alkylsulfonylamino, N-(Ci-3 -alkyQ-Cvs -alkyl sulfonylamino, C-i-3 -alkylsulfonylamino-C2-3 -alkyl-amino nebo C1-3 -alkylsulfonylamino-C2-3 -alkyl-N-(Ci.3 -alkyl)amino, skupinu hydroxykarbonyl-C-1-3 -alkylamino nebo N-(Cv3 alkyl)-hydroxykarbonyl-Ci_3 -alkyl-amino, skupinu guanidino, kde může být atom vodíku nahrazen skupinou C1-3 -alkyl, skupinu vzorce
    -N(R8)-CO-(CH2)n-R9 (II), kde znamená « · · 4 4 4 • 4 ·
    - 254 - ···· ·· · · · ·· ··«·
    Rs atom vodíku nebo skupinu C1.3 -alkyl, n jedno z čísel 0, 1, 2 nebo 3 a
    R9 skupinu amino, C1.3 -alkylamino, di-(Ci_3 -alkyl)amino, fenylamino, benzylamino nebo C1.4 -alkoxy,
    5- až 7-člennou skupinu cykkloalkylenimino, přičemž methylenová skupina skupiny piperidino může být v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou -NH, -N(Ci_3 -alkyl), -N(fenyl), -N(Ci_3 -alkyl karbonyl) nebo -N(benzoyl nebo, pokud n je jedno z čísel 1, 2 nebo 3, také znamená atom vodíku, skupinu vzorce
    -N(R10)-(CH2)m (CO)o-Rn (III), kde znamená
    R-ιο atom vodíku, skupinu C1-3 -alkyl, C1-3 -alkylkarbonyl nebo C1.3 -alkylsulfonyl, m jedno z čísel 1, 2 nebo 3, o číslo 1 nebo, pokud m je jedno z čísel 2 nebo 3, také znamená číslo 0 a • · · · • · · • · tototo* · to · • tototo to · to to · to to to to
    - 255 - ···· ·· ·· · ·· ····
    Ru skupinu amino, C1.3 -alkylamino, di-(Ci_3 -alkyl)amino, Cu -alkoxy nebo C1.3 -alkoxy-C-1.3 -alkoxy nebo 5- až 7-člennou skupinu cykloalkylenimino, přičemž methylenová skupina skupiny piperidino může být v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou -NH, -N(Ci-3 -alkyl), -N(fenyl), -N(C1.3 alkyl-karbonyl) nebo -N(benzoyl), skupinu C4-7 -cykloalkylamino nebo C4-7 -cykloalkenylamino, kde se poloha 1 kruhu nepodílí na dvojné vazbě,
    4- až 7-člennou skupinu cykloalkylenimino, kde část cykloalkyl může být kondenzována skupinou fenyl nebo jeden nebo dva atomy vodíku mohou být nahrazeny skupinou C-1.3 -alkyl a/nebo methylenová skupina skupiny pyrrolidino může být v poloze 3 substituovanána skupinou hydroxy nebo C1.3 -alkoxy, metylenová skupina 6- nebo 7-členné skupiny cykloalkylenimino může být v poloze 4 substituovaná skupinou hydroxy, hydroxy-Ci.3 -alkyl, C-1.3 -alkoxy, karboxy, C-1.3 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C1-3 alkyl-aminokarbonyl, di-(Ci_3 -alkyl)-aminokarbonyl, fenyl-Ci.3 -alkylamino nebo N-(Ci.3 -alkyl)-fenyl-Ci_3 alkylamino nebo • 5
    - 256 • · * · • · · · β · « • ·«· t · « Λ « 9 9 9 · » 9 9 9 9 · · · · ·*···· A· A »····· nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, -NH, -N(C-i-3 -alkyl), -N-(fenyl), -N(fenyl-Ci-3 -alkyl), -N(C1.3 -alkyl-karbonyl), -N(Ci.4 alkoxy-karbonyl), -N(benzoyl nebo -N(fenyl-Ci.3 alkyl-karbonyl, přičemž methylenová skupina vázaná iminovým atomem dusíku může být nahrazena skupinou karbonyl nebo sulfonyl nebo v 5- až 6-členné monocyklické nebo fenylovou skupinou kondenzované skupině cykloalkylenimino mohou být obě methylenové skupiny vázané iminovým atomem dusíku nahrazeny skupinou karbonyl, nebo R5 znamená skupinu C1.4 -alkyl, která je koncově substituovaná skupinou karboxy, C1.3 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C1.3 alkylaminokarbonyl nebo di-(Ci-3 -alkyl)-aminokarbonyl nebo
    4- až 7-člennou skupinou cykloalkyleniminokarbonyl, skupinu vzorce
    -N(R12)-CO-(CH2)p-Ri3 (IV), kde znamená
    R-12 atom vodíku, skupinu C1.3 -alkyl, C5-7 -cykloalkyl, fenyl-Ci-3 -alkyl nebo heteroaryl-C-|.3 -alkyl a •0 40·· • ·
    - 257 « · c · • 0 ♦ « ř » • ««· 0 · 0 4 « *···««.
    •*•0 00 4 0 · p jedno z čísel 0, 1, 2 nebo 3 a
    R13 má významy výše uvedené skupiny R7 nebo, pokud p je jedno z čísel 1, 2 nebo 3, také znamená atom vodíku, skupinu vzorce
    -N(R14)-(CH2)q-(CO)rR15 (V), kde znamená
    R14 atom vodíku, skupinu C1.4 -alkyl, C-|.3 -alkylkarbonyl, fenylkarbonyl, fenyl-Ci.3 -alkylkarbonyl, heteroarylkarbonyl heteroaryl-Cv3 -alkylkarbonyl, C1.4 -alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, fenyl-C-i.3 -alkyl-sulfonyl, heteroarylsulfonyl nebo heteroaryl-Ci-3 -alkyl-sulfonyl, q jedno z čísel 1, 2, 3 nebo 4, r číslo 1 nebo, pokud q je jedno z čísel 2, 3 nebo 4, také znamená číslo 0 a
    R-15 má významy výše uvedené skupiny R7, skupinu vzorce
    - 258 • · · · · «· • ··· ···· • · · · · · · • · · ······· · · ·· · ·· · · ··
    -N(Ri6)-SO2-Rl7 (VI), kde znamená
    R16 atom vodíku nebo skupinu C-|.4 -alkyl případně koncově substituovanou skupinou kyano, trifluormethyl-karbonylamino nebo N-(Ci.3 -alkyl)-trifluormethyl-karbonyl-amino a
    R17 skupinu C1-3 -alkyl, skupinu amino substituovanou skupinou di-(Ci_3 -alkyl)-aminoC1-3 -alkyl-karbonyi nebo di-(Ci-3 -alkyl)-amino-Ci-3 -alkyl-sulfonyl a skupinou di-(Ci_3 -alkyl)-amínokarbonyl-C-i-3 -alkyl, přičemž všechny jednoduše vázané nebo nakondenzované fenylové skupiny obsažené ve zbytcích uvedených pod R6 mohou být mono- nebo disubtituované atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami C1-3 -alkyl, trifluormethyl, hydroxy, C-1-3 -alkoxy, karboxy, C1-3 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C1-3 -alkyl-amino-karbonyl, aminosulfonyl, C1.3 -alkyl-amino sulfonyl, nitro nebo kyano, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné nebo dva sousední atomy vodíku skupiny fenyl mohou být nahrazeny skupinou methylendioxy, a
    R5 znamená atom vodíku nebo skupinu C1.3 -alkyl, přičemž se výše uvedenou skupinou heteroaryl rozumí skupiny pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, furyl, thienyl oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl nebo triazolyl případně • · · · · · · ·· · ··· · » · » • · ···· ·· « • · · · ······· · ·
    - 259 - ···· ·· ·· · ·· ···· substituované v uhlíkové struktuře skupinou C1-3 -alkyl, ve kterých může být atom vodíku vázaný na atom dusíku nahrazen skupinou C1.3 alkyl nebo fenyl-C-|.3 -alkyl, a přičemž jsou 5-členné skupiny heteroaryl obsahující alespoň jednu skupinu imino vázané atomem uhlíku nebo dusíku, atom vodíku vázaný na atom dusíku výše uvedených zbytků může být nahrazen in-vivo odštěpitelným zbytkem, skupiny karboxy obsažené ve výše uvedených zbytcích mohou být substituovány in-vivo odštěpitelným zbytkem, atomy vodíku výše uvedených skupin alkyl a alkoxy nebo alkyiových částí obsažených ve výše definovaných skupinách vzorce (I) mohou být částečně nebo zcela nahrazeny atomy fluoru, a jejich tautomery, diastereomery, enantiomery, směsi a soli.
    - 260 ····· ·· · ·«·««·
  3. 3. Indolinony obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde znamená
    X atom kyslíku,
    Ri atom vodíku,
    R2 skupinu karboxy, lineární nebo rozvětvenou skupinu C-m -alkoxykarbonyl nebo skupinu fenoxykarbonyl, lineární nebo rozvětvenou skupinu C1.3 -alkoxy, která je v alkylové části koncově substituovaná skupinou fenyl, karboxy, C1.3 -alkoxy-karbonyl, aminokarbonyl, C1.3 -alkylaminokarbonyl nebo di-(C-|.3 -alkyl)-aminokarbonyl, lineární nebo rozvětvenou skupinu C2.3 -alkoxy-karbonyl, která je v alkylové části koncově substituovaná skupinou hydroxy, C1.3 alkoxy, amino, C1-3 -alkylamino nebo di-(Ci_3 -alkyl)-amino, skupinu aminokarbonyl nebo methylaminokarbonyl, skupinu ethyl aminokarbonyl případně substituovanou v poloze 2 skupiny ethyl skupinou hydroxy nebo C1.3 -alkoxy nebo, pokud R4 neznamená skupinu aminosulfonyl-fenyl nebo N-(C-i.5 -alkyl)-C-|.3 -alkylaminokarbonyl-fenyl, také skupinu di-(C1.2 -alkyl)-aminokarbonyl,
    R3 skupinu C1-4 -alkyl nebo fenyl, která může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou trifluormethyl,
    C1-3 -alkyl, hydroxy nebo C1.3 -alkoxy, • · · · > · · ·
    261 • ·<»· ····· ···· · · ·· 0
    R4 skupinu C5.6 -cykloalkyl, přičemž methylenová skupina cyklohexylové skupiny může být v poloze 4 substituovaná skupinou amino, -alkylamino nebo di-(Ci.3 -alkyl)-amino nebo může být nahrazena skupinou -NH nebo -N(Ci-3 -alkyl), skupinu fenyl, skupinu fenyl disubstituovanou skupinami C1-3 alkyl, C1-3 -alkoxy nebo nitro, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, nebo skupinu fenyl substituovanou skupinou R6, která může být navíc substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou amino nebo nitro, přičemž
    R6 znamená atom fluoru, chloru nebo bromu, skupinu C1-3 -alkyl, C1-3 -alkoxy, nitro, amino nebo C5-6 -cykloalkyl, skupinu pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl nebo tetrazolyl vázanou atomem uhlíku, přičemž uvedené heteroaromatické skupiny mohou být v uhlíkové struktuře substituované skupinou C1.3 -alkyl nebo atom vodíku vázaný na atom dusíku může být nahrazen skupinou C1.3 -alkyl nebo fenyl-C-1-3 -alkyl, • to • · to · • to ·
    - 262 • to skupinu vzorce skupinu karboxy, C^.4 -alkoxykarbonyl, fenyl-Ci-3 -alkyl-aminokarbonyl nebo C5-7 -cykloalkyl-karbonyl,
    5- nebo 6-člennou skupinu cykloalkylenimino, přičemž methylenová skupina skupiny piperidino může být v poloze 4 nahrazena atromem kyslíku nebo síry, skupinou -NH nebo -N(Ci-3 -alkyl), nerozvětvenou skupinu C1-3 -alkyl substituovanou koncově skupinou R7, přičemž
    R7 znamená skupinu C5.7 -cykloalkyl, přičemž v 5- nebo 6-členné skupině cykloalkyl může být skupina -(CH2)2 nahrazena skupinou -CO-NH, skupina -(CH2)3 může být nahrazena skupinou -NHCO-NH nebo skupina -(CH2)4 může být nahrazena skupinou -NH-CO-NH-CO .přičemž atom vodíku vázaný na atom dusíku může být nahrazen skupinou C1.3 -alkyl,
    - 263 * · · · · · skupinu fenyl nebo pyridinyl nebo skupinu pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl nebo triazolyl vázanou atomem uhlíku nebo dusíku, přičemž uvedené heteroaromatické skupiny mohou být v uhlíkové struktuře substituované skupinou C1-3 -alkyl, nebo atom vodíku vázaný na atom dusíku může být nahrazen skupinou C1-3 -alkyl, skupinu hydroxy nebo C1.3 -alkoxy, skupinu amino, Ci.6 -alkylamino, di-(Ci_6 -alkyl)-amino, fenylamino, N-fenyl-Ci-3 -alkyl-amino, fenyl-Ci.3 -alkylamino nebo N-(Ci-3 -alkyl)-fenyl-Ci.3 -alkylamino, skupinu c')-hydroxy-C2-3 -alkyl-amino, N-(Ci-3 -alkyl)-cohydroxy-C2-3 -alkyl-amino, di-(ro-hydroxy-C2.3 -alkyl)-amino nebo di-(©-(Ci-3 -alkoxy)-C2-3 -alkyl)-amino, skupinu C1-3 -alkylkarbonylamino-C2_3 -alkyl-amino nebo C1-3 -alkylkarbonylamino-C2-3 -alkyl-N-(Ci.3 -alkyl)-amino, skupinu C1-3 -alkylsulfonylamino, N-(Ci.3 -alkyl)-Ci-3 -alkylsulfonylamino, C1-3 -alkylsulfonylamino-C2.3 -alkyl-amino nebo
    C1.3 -alkylsulfonylamino-C2_3 -alkyl-N-(Ci-3 -alkyl)-amino, skupinu hydroxykarbonyl-C-1.3 -alkylamino nebo N-(Ci-3 alkyl)-hydroxykarbonyl-C-i_3 -alkyl-amino,
    - 264 ···· · to ·· to · * to · · to skupinu guanidino, kde atom vodíku může být nahrazen skupinou C1-3 -alkyl, skupinu vzorce
    -N(R8)-CO-(CH2)n-R9 (II), kde znamená
    R8 atom vodíku nebo skupinu C1.3 -alkyl, n jedno z čísel 0,1,2 nebo 3 a
    R9 skupinu amino, (^.3 -alkylamino, di-(Ci_3 -alkyl)-amino nebo C1.4 -alkoxy, 5- nebo 6-člennou skupinu cykloalkylenimino, přičemž methylenová skupina skupiny piperidino může být vpoloze 4 nahrazena skupinou -NH, -N(Ci-3 -alkyl nebo -N(Ci.3 -alkyl-karbonyl), nebo, pokud n je jedno z čísel 1, 2 nebo 3, znamená také atom vodíku, skupinu vzorce
    -N(R10)-(CH2)m-(CO)o-Rii (III), kde znamená • ♦ 9 9 9 · • · • · · · · · ·»·· « » ···· ·· * • ·<·· ······· · ·
    - 265 - ···· ’·· ·· · ......
    R10 atom vodíku nebo skupinu C1-3 -alkyl, m jedno z čísel 1, 2 nebo 3, o číslo 1 nebo, pokud m je jedno z čísel 2 nebo 3, také znamená číslo 0 a
    R-i 1 skupinu amino, C1-3 -alkylamino, di-(Ci-3 -alkylamino, C1.4 -alkoxy nebo methoxy-C-1-3 -alkoxy nebo
    5- nebo 6-člennou skupinu cykloalkylenimino, přičemž methylenová skupina může být v poloze 4 nahrazena skupinou -NH, -N(C-i-3 -alkyl) nebo -N(C1-3 -alkyl-karbonyl)-, skupinu azetidino, pyrrolidino, piperidino, 2,6-dimethylpiperidino, 3,5-dimethyl-piperidino nebo azepino, přičemž methylenová skupina skupiny pyrrolidino může být v poloze 3 substituovaná skupinou hydroxy, methylenová skupina skupiny piperidino může být v poloze 4 substituovaná skupinou hydroxy, hydroxyC1-3 -alkyl nebo C1.3 -alkoxy nebo nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, -NH, -N(C-i-3 -alkyl), -N(Ci-3 -alkylkarbonyl), -N(benzoyl) nebo N(fenyl-C-i_3 -alkylkarbonyl), • » ♦ · » · ···· ·· ···· · · · přičemž methylenová skupina vázaná iminovým atomem dusíku skupiny pyrrolidino, piperidino nebo piperazino může být nahrazena skupinou karbonyl, nebo R6 znamená skupinu Ci-3 -alkyl s přímým řetězcem, která je koncově substituovaná skupinou karboxy nebo Ci-3 -alkoxykarbonyl, skupinu vzorce
    -N(R12)-CO-(CH2)P-R13 (IV), kde znamená
    R12 atom vodíku, skupinu C-|.3 -alkyl nebo fenyl-Ci-3 -alkyl, p jedno z čísel 0, 1 nebo 2 a
    R13 skupinu amino, Ci-4 -alkylamino, di-(Ci-4 -alkyl)-amino, benzylamino, N-(Ci.3 -alkyl)-benzylamino, Ci-3 -alkoxy-CH-3 alkylamino, Ν-((%-3 -alkyl)-Ci-3 -alkoxy-C-|.3 -alkyl-amino, di(2-methoxy-ethyl)-amino, di-(o-hydroxy-C2-3 -alkyl)-amino nebo aminokarbonyl-methyl-N-(methyl)-amino, atomem dusíku vázanou skupinu pyrrolyl, pyrazolyl nebo imidazolyl případně substituovanou skupinou Ci-3 -alkyl, skupinu pyrrolidino, piperidino, morfolino, thiomorfolino nebo piperazino případně substituovanou v poloze 4 skupinou C1-3 -alkyl, fenyl-Ci.3 -alkyl, C-1.3 -alkyl-karbonyl nebo C1-4 -alkoxy-karbonyl nebo, pokud n je číslo 1 nebo 2, také atom vodíku, • · ···· · · « · · » • · · A
    - 267 skupinu vzorce
    -N(R14)-(CH2)q-(CO)rR15 (V), kde znamená
    Ru atom vodíku, skupinu C1.4 -alkyl, C1.3 -alkylkarbonyl, fenylkarbonyl, fenyl-C-1.3 -alkylkarbonyl, furylkarbonyl, pyridinylkarbonyl, furyl-C-i-3 -alkylkarbonyl, pyridinyl-C-i.3 -alkylkarbonyl, C1-4 -alkylsulfonyl, fenylsulfonyl nebo fenyl-Ci_3 alkylsulfonyl, q jedno z čísel 1, 2 nebo 3, r číslo 2 nebo, pokud q je jedno z čísel 2 nebo 3, znamená také číslo 0 a
    R15 skupinu amino, (^.4 -alkylamino, di-(Ci_4 -alkyl)-amino, fenylamino, N-(Ci.4 -alkyl)-fenylamino, benzylamino nebo N-(Ci-4 -alkyl)-benzylamino, nebo skupinu vzorce
    - 268 - »··· ·····»» · » · · · · · « 4
    -N(Ri6)-SO2-Rl7 (VI), kde znamená
    R16 atom vodíku nebo skupinu C1-3 -alkyl případně koncově substituovanou skupinou kyano, trifluormethyl-karbonylamino nebo N-(Ci-3 -alkyl)-trifluormethyl-karbonyl-amino a
    R17 skupinu (^-3 -alkyl, přičemž všechny jednoduše vázané nebo nakondenzované fenylové skupiny obsažené ve zbytcích uvedených pod R6 mohou být substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trífluormethyi, methoxy, nitro nebo kyano a
    R5 znamená atom vodíku, přičemž atom vodíku vázaný na atom dusíku výše uvedený zbytků může být nahrazen skupinou acetyl nebo terc.-butoxykarbonyl a skupiny karboxy obsažené ve výše uvedených zbytcích mohou také existovat ve formě prekurzorové skupiny terc.-butoxykarbonyl, jejich tautomery, diastereomery, enantiomery, směsi a soli.
    - 269 • · · · • ·
  4. 4. Indolinony obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde znamená
    X atom kyslíku,
    Rt a R5 atom vodíku,
    R2 skupinu methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl nebo aminokarbonyl,
    R3 skupinu fenyl a
    R4 skupinu fenyl monosubstituovanou skupinou R6, přičemž
    R6 znamená skupinu N-methyl-imidazol-2-yl, nerozvětvenou skupinu C1.3 -alkyl, která je koncově substituovaná skupinou C-1-4 -akylamino, di-(C1.4 -alkyl)-amino, piperidino nebo 2,6-dimethyl-piperidino, skupinu vzorce
    -N(R12)-CO-(CH2)p-Ri3 (IV), kde znamená
    R12 skupinu C1-3 -alkyl, « « Λ · · · · · · ·· ·· • · « ««· ···· • · ···· *· 4 • ··· ······· « ·
    - 270 - ··*· ** ·* * ·· ·#·· ρ jedno z čísel 1 nebo 2 a
    R13 skupinu di-(Ci-3 -alkyl)-amino, nebo skupinu vzorce
    -N(R14)-(CH2)q-(CO)r-R15 kde znamená
    Ru skupinu -alkyl-karbonyl nebo -alkylsulfonyl, q jedno z čísel 1, 2 nebo 3, r číslo 1 nebo, pokud q je jedno z čísel 2 nebo 3, také znamená číslo 0 a
    Říš skupinu di-(Ci.3 -alkyi)-amino, (V) jejich tautomery, diastereomery, enantiomery, směsi a soli.
    i
    - 271 - ·:
  5. 5. Následující substituované indolinony obecného vzorce (I) podle nároku 1:
    (a) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6ethoxykarbonyl-2-indolinon, (b) 3-Z-[1-(4-(piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6karbamoyl-2-indolinon, (c) 3-Z-[1-(4-(piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon, (d) 3-Z-[1-(4-(dimethylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6ethoxykarbonyl-2-indolinon, (e) 3-Z-[1-(4-((2,6-dimethyl-piperidin-1-yl)-methyl)-anilino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon, (f) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon, (g) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon, (h) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon, (i) 3-Z-[1-(4-(dimethylaminomethyl)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon, (j) 3-Z-[1-(4-(N-acetyl-N-dimethylaminokarbonylmethyl-amino)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon, (k) 3-Z-[1 -(4-ethylaminomethyl-anilino)-1 -fenyl-methylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon, (l) 3-Z-[1 -(4-(1 -methyl-imidazol-2-yl)-anilino)-1 -fenyl-methylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon,
    - 272 (m) 3-Z-[1 -(4-(N-dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon, (n) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon, (o) 3-Z-[1-(4-N-(3-dimethylamino-propyl)-N-methylsulfonyl-amino)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon, (p) 3-Z-[1-(4-(N-dimethylaminokarbonylmethyl-N-methylsulfonylamino)-anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon, (q) 3-Z-[1-(4-(N-((2-dimethylamino-ethyl)-karbonyl)-N-methyl-amino)anilino)-1-fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon, (r) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1fenyl-methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon a (s) 3-Z-[1-(4-methylaminomethyl-anilino)-1-fenyl-methylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon, jejich tautomery, směsi a soli.
  6. 6. Fyziologicky přijatelné soli sloučenin podle nároků 1 až 5.
  7. 7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že vedle případně jednoho nebo více inertních nosičů a/nebo ředidel obsahuje sloučeninu podle nejméně jednoho z nároků 1 až 5 nebo sůl podle nároku 6.
  8. 8. Použití sloučeniny podle nejméně jednoho z nároků 1 až 5 nebo soli podle nároku 6 pro výrobu farmaceutického prostředku, který je vhodný pro léčbu excesivních nebo anomálních buněčných proliferací.
    - 273 • 4 4 4 » 4 · · · 4 • « 4 4 · · ·« 4 » ·«· *······ · · *··< · · · 4 · ·· ····
  9. 9. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 7, vyznačující se tím, že se sloučenina podle nejméně jednoho z nároků 1 až 5 nebo sůl podle nároku 6 zapracuje nechemickou cestou do jednoho nebo více inertních nosičů a/nebo ředidel.
  10. 10. Způsob výroby sloučenin podle nároků 1 až 6, vyznačující se t í m, že se
    a) provede reakce sloučeniny obecného vzorce (VII),
    V3 kde
    X a R3 jsou definované způsobem uvedeným v nárocích 1 až 5,
    R2' má významy R2 uvedené v nárocích 1 až 5 výše,
    R-18 znamená atom vodíku nebo ochranou skupinu pro atom dusíku laktamové skupiny, přičemž jeden ze zbytků R2'a Ris může také případně znamenat vazbu na pevnou fázi vytvořenou rozpěrou (spacer) a druhý ze zbytků R2'a R18 má významy uvedené výše, a
    274
    Zi znamená atom halogenu, skupinu hydroxy, alkoxy nebo arylalkoxy, s aminem obecného vzorce (Vlil),
    R.
    kde
    R4 a R5 jsou definované způsobem uvedeným v nárocích 1 až 5, a v případě potřeby se následně odštěpí použitá ochranná skupina atomu dusíku laktamové skupiny nebo se takto získaná sloučenina odštěpí od pevné fáze nebo
    b) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce (I), kde
    R2 je s výjimkou skupiny karboxy definován způsobem uvedeným v nárocích 1 až 5, provede reakce sloučeniny obecného vzorce (IX),
    HOOC
    R-ι a R3 až R5 jsou definované způsobem uvedeným v nárocích 1 až 5,
    - 275 kde nebo jejích derivátů se sloučeninou obceného vzorce
    H-R19 (X), kde
    R19 znamená skupinu C1-6 -alkanol, C4-7 -cykloalkanol nebo aromatický alkohol, skupinu Ci-6 -alkanol, která je v alkylové části koncově substituovaná skupinou fenyl, heteroaryl, karboxy, C1-3 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C1.3 -alkylamino-karbonyl nebo di-(Ci_3 alkyl)-aminokarbonyl, skupinu C2-6 -alkanol, která je v alkylové části koncově substituovaná atomem chloru nebo skupinou hydroxy, alkoxy, amino, C1-3 -alkylamino nebo di-(Ci_3 -alkyl)-amino, skupinu amino nebo methylamino, skupinu ethylamino substituovanou v poloze 2 skupiny ethyl případně skupinou hydroxy nebo C1.3 -alkoxy nebo skupinu di-(Ci-2 -alkyl)-amino, nebo
    c. pro výrobu sloučeniny obecného vzorce (I), kde ····*· · · ♦ · · · · « · · ··· · · · · • · ·· * · t · · · · · · · ···· · · · ·
    - 276 - ··· ··· ··· ···· ·· ·· · ·· ····
    R4 znamená skupinu C1-4 -alkyl substituovanou skupinou R7, přičemž
    R7 znamená skupinu amino, Oy.7 -alkylamino, di-(Ci_7 -alkyl)amino, fenylamino, N-fenyl-Ci.3 -alkyl-amino, fenyl-Ci-3 alkylamino, N-(Ci-3 -alkyl)-fenyl-Ci_3 -alkylamino nebo di(fenyl-Ci.3 -alkyl)-amino, skupinu o-hydroxy-C2.3 -alkyl-amino, N-(Cv3 -alkyl)-<±>hydroxy-C2.3 -alkyl-amino, di-(ro-hydroxy-C2-3 -alkyl)-amino, 01-(0-((^.3 -alkoxy)-C2.3 -alkyl)-amino nebo N-(dioxolan-2yl)-Ci_3 -alkyl-amino, skupinu C-1-3 -alkylkarbonylamino-C2-3 -alkyl-amino nebo C1-3 -alkylkarbonylamino-C2.3 -alkyl-N-(Ci_3 -alkyl)-amino, skupinu C1.3 -alkylsulfonylamino, N-(Ci_3 -alkyl)-Ci-3 -alkylsulfonylamino, C1.3 -alkylsulfonylamino-C2.3 -alkyl-amino nebo C1-3 -alkylsulfonylamino-C2.3 -alkyl-N-(Ci.3 -alkyl)amino, skupinu vzorce
    -NíRwHCHzMCOjo-Rn (III), kde znamená • · 99« • · · «·
    99 · · · · ·«·· • « 9 » * 9 ·· 9
    R10 atom vodíku, skupinu C1.3 -alkyl, C1-3 -alkylkarbonyl, arylkarbonyl, fenyl-Ci-3 -alkylkarbonyl, C1-3 -alkylsulfonyl, arylsulfonyl nebo fenyl-C-1-3 -alkylsulfonyl, m jedno z čísel 1, 2, 3 nebo 4, o číslo 1 a
    Rn skupinu amimo, C1-4 -alkylamino, di-(C-|.4 -alkyl)amino, fenylamino, N-(C1.4 -alkyl)-fenylamino, benzylamino, N-(Ci.4 -alkyl)-benzylamino, C1.4 -alkoxy nebo C1-3 -alkoxy-Có.3 -alkoxy, skupinu di-(C1_4 alkyl)amino-C-1-3 -alkylamino případně substituovanou v poloze 1 skupinou 0^3 -alkyl nebo 4- až 7-člennou skupinu cykloalkylenimino, přičemž část cykloalkylen může být kondenzována fenylovým kruhem nebo methylenová skupina 6- nebo 7-členné skupiny cykloalkylenimino může být v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou suifinyl, sulfonyl, -NH, -N(Ci-3 -alkyl), -N(fenyl), -N(C-|.3 -alkyl-karbonyl) nebo -N(benzoyl), skupinu C4-7 -cykloalkylamino, C4-7 -cykloalkyl-C-1-3 -alkylamino nebo C4-7 -cykloalkenylamino, kde se poloha 1 kruhu nepodílí na dvojné vazbě, a přičemž výše uvedené skupiny mohou být navíc na aminovém atomu dusíku substituovány skupinou C5-7 -cykloalkyl, C2-4 -alkenyl nebo C1.4 -alkyl, nebo 4- až 7-člennou skupinu cykloalkylenimino, kde
    9 9 9 4
    9 » · * *
    - 278 část cykloalkylen může být kondenzována skupinou fenyl nebo skupinou oxazolo, imidazolo, thiazolo, pyridino, pyrazino nebo pyrimidíno substituované případně atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou nitro, C1-3 -alkyl, C1.3 -alkoxy nebo amino a/nebo jeden nebo dva atomy vodíku mohou být nahrazeny skupinou C1-3 -alkyl, C5-7 -cykloalkyl nebo fenyl a/nebo methylenová skupina 5-členné skupiny cykloalkylenimino může být v poloze 3 substituovaná skupinou hydroxy, hydroxy-Ci.3 -alkyl, C1-3 -alkoxy nebo C1.3 alkoxy-Cf.3 -alkyl, methylenová skupina 6- nebo 7-členné skupiny cykloalkylenimino může být v poloze 3 nebo 4 substituovaná skupinou hydroxy, hydroxy-C-1-3 -alkyl, C1.3 alkoxy, C1.3 -alkoxy-Cv3 -alkyl, C1.4 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Cv3 -alkylaminokarbonyl, di-(Ci_3 alkyl)-aminokarbonyl, fenyl-Cf.3 -alkylamino nebo N-(Ci-3 -alkylj-fenyl-Cf.a -alkylamino nebo nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, -NH, -N(Cv3 -alkyl), -N(fenyl), -N(fenyl-C-|.3 -alkyl), -N(Ci-3 -alkyl-karbonyl), -N(Ci-4 alkoxy-karbonyl), -N(benzoyl) nebo -N)fenyl-C-i_3 alkyl-karbonyl), • ·
    - 279 přičemž methylenová skupina vázaná iminovým atomem dusíku skupiny cykioalkylenimino může být nahrazena skupinou karbonyl nebo sulfonyl nebo v 5- až 7-členné monocyklické nebo fenylovou skupinou kondenzované skupině cykioalkylenimino mohou být obě methylenové skupiny vázané iminovým atomem dusíku nahrazeny skupinou karbonyl, provede reakce sloučeniny obecného vzorce (XI),
    R-ia kde
    R3, R5 a X jsou definované způsobem uvedeným v nárocích 1 až 5,
    R2' má významy R2 uvedené v nárocích 1 až 5 výše,
    R18 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu pro atom dusíku laktamové skupiny, přičemž jeden ze zbytků R2'a Rig může také případně znamenat vazbu na pevnou fázi vytvořenou rozpěrou (spacer) a druhý ze zbytků R2'a R18 má významy uvedené výše,
    - 280 • ·· · ··
    A znamená skupinu C-1.4 -alkyl a
    Z2 znamená odstupující skupinu s aminem obecného vzorce
    H - R7 (XII), kde
    R7 má významy uvedené pro R7 výše, a v případě potřeby se následně odštěpí použitá ochranná skupina atomu dusíku laktamové skupiny nebo se takto získaná sloučenina odštěpí od pevné fáze a v případě potřeby se následně takto získaná sloučenina obecného vzorce (I), která obsahuje skupinu alkoxykarbonyl, převede hydrolýzou na odpovídající sloučeninu karboxy nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce (I), která obsahuje skupinu amino nebo alkylamino, převede reduktivní alkylací na odpovídající sloučeninu alkylamino nebo dialkylamino nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce (I), která obsahuje skupinu amino nebo alkylamino, převede acylací nebo sulfonací na odpovídající acylovou nebo sulfonylovou sloučeninu nebo
    - 281 • · · « · se takto získaná sloučenina obecného vzorce (I), která obsahuje skupinu karboxy, převede esterifikací nebo amidací na odpovídající esterovou nebo aminokarbonylovou sloučeninu nebo *· *··· se takto získaná sloučenina obecného vzorce (I), která obsahuje skupinu cykloalkylenimino, kde je methylenová skupina nahrazena atomem síry, převede oxidací na odpovídající sulfinylovou nebo sulfonylovou sloučeninu nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce (I), která obsahuje skupinu nitro, převede redukcí na odpovídající aminovou sloučeninu nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce (i), kde R4 znamená skupinu fenyl substituovanou skupinou amino, alkylamino, aminoalkyl nebo N-alkyl-amino, převede reakcí s odpovídajícím kyanátem, isokyanátem nebo karbamoylhalogenidem na odpovídající močovinovou sloučeninu obecného vzorce (I) nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce (I), kde R4 znamená skupinu fenyl substituovanou skupinou amino, alkylamino, aminoaklyl nebo N-alkyl-amino, převede reakcí s odpovídající sloučeninou přenášející skupinu amidino nebo reakcí s odpovídajícím nitrilem na odpovídající guanidinovou sloučeninu obecného vzorce (i) nebo se v případě potřeby odštěpí ochranný zbytek používaný pro ochranu reakivních skupin během reakcí nebo
    - 282 • 0 » <*· ·· • · 0 · 0 · · 0 · · • · · · # · · · · • · · · ······« · · • 0 *00» ···· ·· 0* I 0« 0000 se následně v případě potřeby takto získaná sloučenina obecného vzorce (I) rozdělí na své stereoizomery nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce (I) převede anorganickou nebo organickou kyselinou nebo baží na své soli, zvláště pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli.
CZ20021410A 1999-10-13 2000-10-09 Indolinon substituovaný v poloze 6, jeho výroba a jeho použití pro výrobu farmaceutického prostredku a farmaceutický prostredek s jeho obsahem CZ301073B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19949208A DE19949208A1 (de) 1999-10-13 1999-10-13 In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2000142696 DE10042696A1 (de) 2000-08-31 2000-08-31 In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20021410A3 true CZ20021410A3 (cs) 2002-07-17
CZ301073B6 CZ301073B6 (cs) 2009-10-29

Family

ID=26006858

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021410A CZ301073B6 (cs) 1999-10-13 2000-10-09 Indolinon substituovaný v poloze 6, jeho výroba a jeho použití pro výrobu farmaceutického prostredku a farmaceutický prostredek s jeho obsahem

Country Status (42)

Country Link
EP (2) EP1224170B9 (cs)
JP (2) JP4021664B2 (cs)
KR (2) KR100857734B1 (cs)
CN (1) CN100455568C (cs)
AR (1) AR026036A1 (cs)
AT (1) ATE439342T1 (cs)
AU (1) AU781939B2 (cs)
BE (1) BE2015C018I2 (cs)
BG (1) BG65983B1 (cs)
BR (1) BRPI0014735B8 (cs)
CA (1) CA2387013C (cs)
CO (1) CO5261488A1 (cs)
CY (2) CY1110067T1 (cs)
CZ (1) CZ301073B6 (cs)
DE (1) DE50015711D1 (cs)
DK (1) DK1224170T5 (cs)
EA (1) EA006080B1 (cs)
EE (1) EE05427B1 (cs)
EG (1) EG25931A (cs)
ES (1) ES2331459T3 (cs)
FR (1) FR15C0024I2 (cs)
HK (1) HK1052505B (cs)
HR (1) HRP20020306B1 (cs)
HU (2) HU230416B1 (cs)
IL (2) IL148756A0 (cs)
LU (1) LU92681I2 (cs)
ME (1) MEP45408A (cs)
MX (1) MXPA02002799A (cs)
MY (1) MY127956A (cs)
NL (1) NL300725I2 (cs)
NO (3) NO322746B1 (cs)
NZ (1) NZ518489A (cs)
PE (1) PE20010671A1 (cs)
PL (1) PL207445B1 (cs)
PT (1) PT1224170E (cs)
RS (1) RS51013B (cs)
SA (1) SA01210704B1 (cs)
SI (1) SI1224170T1 (cs)
SK (1) SK287312B6 (cs)
TW (1) TWI268922B (cs)
UA (1) UA75054C2 (cs)
WO (1) WO2001027081A1 (cs)

Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19816624A1 (de) * 1998-04-15 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE60134679D1 (de) 2000-10-20 2008-08-14 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoff enthaltende aromatische Heterozyklen
US6638965B2 (en) 2000-11-01 2003-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolinones, preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10117204A1 (de) 2001-04-06 2002-10-10 Boehringer Ingelheim Pharma In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1401415B1 (en) 2001-06-29 2006-06-21 AB Science Use of n-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives for treating inflammatory diseases
CA2452392A1 (en) 2001-06-29 2003-01-16 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating inflammatory bowel diseases (ibd)
CA2452361A1 (en) * 2001-06-29 2003-01-09 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating autoimmune diseases
WO2003002106A2 (en) 2001-06-29 2003-01-09 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitions for treating allergic diseases
US20030091974A1 (en) * 2001-06-29 2003-05-15 Alain Moussy Method for screening compounds capable of depleting mast cells
JP2005500041A (ja) * 2001-06-29 2005-01-06 アブ サイエンス 強力で選択的かつ非毒性のｃ−ｋｉｔ阻害剤
CA2461812C (en) * 2001-09-27 2011-09-20 Allergan, Inc. 3-(arylamino)methylene-1,3-dihydro-2h-indol-2-ones as kinase inhibitors
US6797825B2 (en) 2001-12-13 2004-09-28 Abbott Laboratories Protein kinase inhibitors
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
DK1458713T3 (da) 2001-12-27 2005-10-31 Theravance Inc Indolinonderivater anvendelige som proteinkinaseinhibitorer
SE0302546D0 (sv) 2003-09-24 2003-09-24 Astrazeneca Ab New compounds
ITBO20020198A1 (it) * 2002-04-12 2003-10-13 Univ Bologna Derivati 2 , 5 bis diammino 1 , 4 benzochenionici utili per il trattamento della malattia di alzheimer , metodo per la loro preparazione ed
US7169936B2 (en) 2002-07-23 2007-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments
US7514468B2 (en) 2002-07-23 2009-04-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6 position, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10233500A1 (de) * 2002-07-24 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
US20040204458A1 (en) 2002-08-16 2004-10-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of Lck inhibitors for treatment of immunologic diseases
DE10237423A1 (de) 2002-08-16 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von LCK-Inhibitoren für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen
US7148249B2 (en) * 2002-09-12 2006-12-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinones substituted by heterocycles, the preparation thereof and their use as medicaments
JP4879492B2 (ja) * 2002-11-27 2012-02-22 アラーガン、インコーポレイテッド 疾患の治療のためのキナーゼ阻害剤
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
CN101337930B (zh) 2003-11-11 2010-09-08 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
SE0401790D0 (sv) * 2004-07-07 2004-07-07 Forskarpatent I Syd Ab Tamoxifen response in pre- and postmenopausal breast cancer patients
US20060058311A1 (en) * 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
EP1797877A4 (en) 2004-09-13 2010-12-15 Eisai Co Ltd JOINT USE OF A SULFONAMIDE-BASED COMPOUND AND AN ANGIOGENESIS INHIBITOR
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
DE602005013990D1 (de) 2004-09-17 2009-05-28 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften
PE20060777A1 (es) * 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
JP4989476B2 (ja) 2005-08-02 2012-08-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
WO2007057397A1 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer
US20090209580A1 (en) 2006-05-18 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
EP1870400A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-26 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Salts and crystalline salt forms of an 2-indolinone derivative
CN101511793B (zh) 2006-08-28 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 针对未分化型胃癌的抗肿瘤剂
CN101600694A (zh) 2007-01-29 2009-12-09 卫材R&D管理有限公司 未分化型胃癌治疗用组合物
US20100184747A1 (en) * 2007-06-12 2010-07-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indoline derivatives and their use in treating disease-states such as cancer
ES2435454T3 (es) 2007-06-21 2013-12-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Indolin-2-onas y aza-indolin-2-onas
KR101513326B1 (ko) 2007-11-09 2015-04-17 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용
WO2009071523A1 (en) * 2007-12-03 2009-06-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of an indolinone derivative
UY31506A1 (es) * 2007-12-03 2009-08-03 Derivados de indolinona y procedimiento para su preparacion
HUE025821T2 (en) 2008-06-06 2016-04-28 Boehringer Ingelheim Int drug combination
AR072538A1 (es) 2008-07-29 2010-09-01 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinonas, composiciones farmacéuticas y usos
EP2387401A1 (en) 2009-01-14 2011-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for treating colorectal cancer
US8802384B2 (en) 2009-03-12 2014-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method or system using biomarkers for the monitoring of a treatment
WO2010108503A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Life & Brain Gmbh Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts
EP2647375A1 (en) 2009-05-14 2013-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of vargatef and dabigatran for the treatment of oncological and fibrotic diseases
US20120107304A1 (en) 2010-04-27 2012-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
RU2560683C2 (ru) 2010-06-25 2015-08-20 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое средство, задействующее соединения с ингибирующим эффектом к киназам в комбинации
WO2012068441A2 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Ratiopharm Gmbh Intedanib salts and solid state forms thereof
KR101762999B1 (ko) 2011-04-18 2017-07-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 종양 치료제
ES2841809T3 (es) 2011-06-03 2021-07-09 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para pronosticar y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib
WO2013059740A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Foundation Medicine, Inc. Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof
PT2807160T (pt) 2012-01-26 2019-10-28 Angion Biomedica Corp Compostos antifibróticos e utilizações dos mesmos.
CA2890207A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Foundation Medicine, Inc. Novel ntrk1 fusion molecules and uses thereof
EP2914622B1 (en) 2012-11-05 2023-06-07 Foundation Medicine, Inc. Novel fusion molecules and uses thereof
JP6207625B2 (ja) * 2012-12-06 2017-10-04 山東亨利醫藥科技有限責任公司 チロシンキナーゼ阻害剤としてのインドリノン誘導体
BR112015009004A8 (pt) 2012-12-21 2021-07-20 Eisai R&D Man Co Ltd forma amorfa de derivado de quinolina e método de produção da mesma
EP2945652B1 (en) 2013-01-18 2021-07-07 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
US20140350022A1 (en) 2013-05-10 2014-11-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Efficacious treatment of NSCLC and predictive clinical marker of the responsiveness of a tumour to a treatment
US10517861B2 (en) 2013-05-14 2019-12-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
CN104003925B (zh) * 2013-06-05 2016-03-30 四川大学 吲哚酮化合物或其衍生物及其用途
WO2015009889A1 (en) * 2013-07-18 2015-01-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated intedanib derivatives and their use for the treatment of proliferative disorders
CA3172586A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Avalyn Pharma Inc. Aerosol imatininb compounds and uses thereof
KR102512940B1 (ko) 2014-08-28 2023-03-23 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 고순도의 퀴놀린 유도체 및 이를 제조하는 방법
CN104262232B (zh) * 2014-09-09 2016-05-04 苏州明锐医药科技有限公司 尼泰达尼的制备方法
LT3263106T (lt) 2015-02-25 2024-01-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Chinolino darinių kartumo sumažinimo būdas
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
WO2016178064A1 (en) 2015-05-06 2016-11-10 Suven Life Sciences Limited Polymorph of nintedanib ethanesulphonate, processes and intermediates thereof
CN104844499B (zh) * 2015-06-05 2017-03-08 北京康立生医药技术开发有限公司 一锅法制备尼达尼布的合成方法
EP3302379B1 (en) 2015-06-06 2023-11-22 Cloudbreak Therapeutics, LLC Compositions and methods for treating pterygium
WO2016204193A1 (ja) 2015-06-16 2016-12-22 株式会社ＰＲＩＳＭ Ｐｈａｒｍａ 抗がん剤
CN105126909B (zh) * 2015-07-13 2018-01-23 淮海工学院 固载钯催化剂在4‑苯乙炔基‑3‑硝基苯甲酸甲酯合成中的应用
CZ308695B6 (cs) 2015-07-29 2021-03-03 Zentiva, K.S. Způsob přípravy methyl (Z)-3[[4-[methyl[2-(4-methyl-1piperazinyl)acetyl]amino]fenyl]amino]fenylmethylen)-oxindol-6karboxylátu (intedanibu, nintedanibu)
CN106467500A (zh) * 2015-08-14 2017-03-01 廊坊百瑞化工有限公司 一种一锅煮法合成尼达尼布关键中间体的新方法
KR102587702B1 (ko) 2015-08-20 2023-10-12 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 종양 치료제
WO2017109513A1 (en) 2015-12-24 2017-06-29 Respivert Limited Indolinones compounds and their use in the treatment of fibrotic diseases
CZ2016104A3 (cs) 2016-02-24 2017-09-06 Zentiva, K.S. Krystalické modifikace solí methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-karboxylátu a způsoby jejich přípravy
CN109153666B (zh) 2016-03-08 2021-07-16 莱斯彼维特有限公司 吲哚衍生物及其作为蛋白激酶抑制剂的用途
US20190160054A1 (en) 2016-04-13 2019-05-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combination of nintedanib, trifluridine and tipiracil for treating colorectal cancer
EP3246029A1 (en) 2016-05-19 2017-11-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combination of nintedanib and capecitabine for the treatment of colorectal cancer
US20190275032A1 (en) 2016-05-27 2019-09-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of ecm biomarkers for determining the treatment onset with nintedanib and pirfenidone
US20190275033A1 (en) 2016-06-01 2019-09-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of ecm biomarkers for determining the treatment onset with nintedanib and pirfenidone
MX389460B (es) 2016-06-02 2025-03-20 Ads Therapeutics Llc Composiciones y metodos de uso en nintedanib para tratar enfermedades oculares con neovascularizacion anormal.
MX395539B (es) 2016-07-29 2025-03-25 Oncternal Therapeutics Inc Usos de compuestos de indolinona
CN106748961A (zh) * 2016-11-30 2017-05-31 瑞阳制药有限公司 尼达尼布的杂质化合物、制备方法、应用及其检测方法
CN106748960A (zh) * 2016-11-30 2017-05-31 瑞阳制药有限公司 尼达尼布的潜在杂质化合物、制备方法、应用及其检测方法
CN110062625A (zh) 2016-12-12 2019-07-26 勃林格殷格翰国际有限公司 尼达尼布通过与奥达特罗共给予用于治疗间质性肺病的方法
AU2018219637B2 (en) 2017-02-08 2023-07-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor-treating pharmaceutical composition
JP2020512364A (ja) 2017-03-28 2020-04-23 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 筋ジストロフィーの処置方法において使用するためのニンテダニブ
MX2019013014A (es) 2017-05-16 2020-08-06 Eisai R&D Man Co Ltd Tratamiento de carcinoma hepatocelular.
IL309150B2 (en) 2017-10-23 2025-03-01 Boehringer Ingelheim Int A new combination of active ingredients for the treatment of advanced interstitial lung disease
CA3082714A1 (en) 2017-11-17 2019-05-23 Fermion Oy Synthesis of a 2-indolinone derivative known as intermediate for preparing nintedanib
JP7061310B2 (ja) * 2018-04-05 2022-04-28 国立大学法人 大分大学 慢性脂肪性疾患の予防および治療用医薬
CN108358827A (zh) * 2018-05-07 2018-08-03 日照市普达医药科技有限公司 一种治疗牛皮癣的2-氧代-吲哚类衍生物及其制备方法
EP3813793B1 (en) 2018-05-25 2023-09-20 ADS Therapeutics LLC A composition for treating ocular hyperemia and a method for treating ocular hyperemia with the same
SG11202103459WA (en) * 2018-10-05 2021-05-28 Ichnos Sciences S A Indolinone compounds for use as map4k1 inhibitors
US20230135671A1 (en) 2020-04-01 2023-05-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of biomarkers in the treatment of fibrotic conditions
CN111848490B (zh) * 2020-08-24 2021-09-24 江西国药有限责任公司 一种高纯度乙磺酸尼达尼布的制备方法
CN112574094B (zh) * 2020-12-14 2022-07-01 成都大学 吲哚酮衍生物及其制药用途
EP4282874A4 (en) 2021-01-25 2024-08-28 Nibec Co., Ltd. Peptide for preventing and treating fibrosis
EP4098246A1 (en) 2021-05-31 2022-12-07 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Formulation of nintedanib
CN115703758B (zh) * 2021-08-12 2024-03-26 中国医学科学院药物研究所 一类用作激酶抑制剂的化合物及其制备方法和用途
EP4572763A1 (en) 2022-08-16 2025-06-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical formulations of nintedanib for intraocular use
TWI857798B (zh) * 2023-09-28 2024-10-01 國立臺灣大學 用於治療及/或預防腫瘤或細胞增生及纖維化疾病之吲哚啉衍生物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL96047C (cs) * 1956-06-08
WO1995030420A1 (en) * 1994-05-06 1995-11-16 Alcon Laboratories, Inc. Use of vitamin e tocopheryl derivatives in ophthalmic compositions
US5880141A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
AU708167B2 (en) * 1996-01-17 1999-07-29 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Intimal hypertrophy inhibitors
GB9718913D0 (en) * 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
DE19815020A1 (de) * 1998-04-03 1999-10-07 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19816624A1 (de) * 1998-04-15 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19824922A1 (de) 1998-06-04 1999-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB9904933D0 (en) * 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EA006080B1 (ru) 2005-08-25
JP2003511441A (ja) 2003-03-25
YU26602A (sh) 2004-11-25
CZ301073B6 (cs) 2009-10-29
DK1224170T3 (da) 2009-12-07
EP1224170A1 (de) 2002-07-24
HK1052505A1 (zh) 2003-09-19
FR15C0024I1 (cs) 2015-04-17
PT1224170E (pt) 2009-10-01
HK1052505B (zh) 2009-06-26
NO2015009I2 (cs) 2015-03-18
EE200200197A (et) 2003-06-16
RS51013B (sr) 2010-10-31
LU92681I2 (fr) 2015-05-18
WO2001027081A1 (de) 2001-04-19
JP2007302697A (ja) 2007-11-22
PE20010671A1 (es) 2001-06-28
MY127956A (en) 2007-01-31
LU92681I9 (cs) 2019-01-03
CY1110067T1 (el) 2015-01-14
MEP45408A (en) 2011-02-10
PL355433A1 (pl) 2004-04-19
SK287312B6 (sk) 2010-06-07
DK1224170T5 (en) 2018-01-22
ATE439342T1 (de) 2009-08-15
NO322746B1 (no) 2006-12-04
NO2023033I1 (no) 2023-09-05
EA200200380A1 (ru) 2002-10-31
TWI268922B (en) 2006-12-21
BRPI0014735B8 (pt) 2021-07-06
HRP20020306B1 (en) 2010-09-30
AU781939B2 (en) 2005-06-23
CY2015009PI1 (el) 2016-12-14
KR20020038949A (ko) 2002-05-24
CN100455568C (zh) 2009-01-28
HU230416B1 (hu) 2016-05-30
HUP0204587A3 (en) 2004-07-28
KR100857734B1 (ko) 2008-09-10
HUP0204587A2 (en) 2003-05-28
AU1023301A (en) 2001-04-23
NO20021719L (no) 2002-04-11
EP1224170B9 (de) 2017-11-22
UA75054C2 (uk) 2006-03-15
BG65983B1 (bg) 2010-08-31
EP1224170B1 (de) 2009-08-12
EE05427B1 (et) 2011-06-15
AR026036A1 (es) 2002-12-26
BE2015C018I2 (cs) 2019-10-23
HRP20020306A2 (en) 2003-10-31
HUS1600022I1 (hu) 2017-02-28
CO5261488A1 (es) 2003-03-31
NZ518489A (en) 2005-05-27
NO20021719D0 (no) 2002-04-11
FR15C0024I2 (fr) 2016-08-26
CA2387013C (en) 2009-12-29
KR100835546B1 (ko) 2008-06-09
BRPI0014735B1 (pt) 2012-07-10
KR20070095996A (ko) 2007-10-01
SK6462002A3 (en) 2002-08-06
SI1224170T1 (sl) 2009-12-31
EG25931A (en) 2012-10-24
NL300725I2 (nl) 2017-07-13
DE50015711D1 (de) 2009-09-24
BRPI0014735A (pt) 2002-07-16
PL207445B1 (pl) 2010-12-31
JP4021664B2 (ja) 2007-12-12
ES2331459T3 (es) 2010-01-05
IL148756A0 (en) 2002-09-12
MXPA02002799A (es) 2003-02-27
EP2157081A1 (de) 2010-02-24
NO2015009I1 (no) 2015-03-30
SA01210704B1 (ar) 2006-12-05
BG106587A (bg) 2003-01-31
CA2387013A1 (en) 2001-04-19
CY2015009PI2 (el) 2016-12-14
CN1391557A (zh) 2003-01-15
IL148756A (en) 2007-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20021410A3 (cs) Indolinony substituované v poloze 6, jejich výroba a pouľití jako farmaceutický prostředek
US6762180B1 (en) Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases
JP3952369B2 (ja) 新規な置換インドリノン類、その製造及びその薬剤としての使用
US7148249B2 (en) Indolinones substituted by heterocycles, the preparation thereof and their use as medicaments
JP2002516906A (ja) 新規置換インドリノン、それらの調製及び医薬組成物としてのそれらの使用
US20030092756A1 (en) Substituted indolinones
MXPA04012937A (es) Derivados de indolinona sustituidos en la posicion 6, su preparacion y su uso como medicamentos.
JP2005537276A (ja) ６−置換インドリノン誘導体、その製法及び医薬組成物としての使用
US7514468B2 (en) Indolinone derivatives substituted in the 6 position, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10042696A1 (de) In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19949208A1 (de) In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel