PT1224170E - Indolinonas substituídas na posição 6, sua preparação e sua utilização como medicamento - Google Patents

Indolinonas substituídas na posição 6, sua preparação e sua utilização como medicamento Download PDF

Info

Publication number
PT1224170E
PT1224170E PT00971347T PT00971347T PT1224170E PT 1224170 E PT1224170 E PT 1224170E PT 00971347 T PT00971347 T PT 00971347T PT 00971347 T PT00971347 T PT 00971347T PT 1224170 E PT1224170 E PT 1224170E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
group
nitrobenzene
methyl
alkyl
ethyl
Prior art date
Application number
PT00971347T
Other languages
English (en)
Inventor
Rainer Walter
Armin Heckel
Norbert Redemann
Frank Hilberg
Walter Spevak
Gerald Juergen Roth
Jacobus Van Meel
Ulrike Tontsch-Grunt
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26006858&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT1224170(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE19949208A external-priority patent/DE19949208A1/de
Priority claimed from DE2000142696 external-priority patent/DE10042696A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of PT1224170E publication Critical patent/PT1224170E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

DESCRIÇÃO
"INDOLINONAS SUBSTITUÍDAS NA POSIÇÃO 6, SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO COMO MEDICAMENTO" E objecto da presente invenção o composto 3 — Z—[1—(4—(N—((4 — metil-piperazin-l-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino—1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, seus tautómeros e seus sais. São também objecto da presente invenção sais fisiologicamente aceitáveis do composto 3 — Z—[1—(4—(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino—1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona. É também objecto da presente invenção um medicamento contendo o composto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino—1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona ou seus sais a par de, eventualmente, uma ou várias substâncias de suporte e/ou agentes de diluição inertes. É também objecto da presente invenção o composto 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino—1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona ou seus sais para a utilização como medicamento. É também objecto da presente invenção o composto 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino—1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona ou seus 1 sais para a utilização no tratamento de proliferações celulares excessivas ou anormais. É também objecto da presente invenção a utilização do composto 3 — Z—[1—(4—(N—((4-metil-piperazin-l-il)-metilcarbonil)- N-metil-amino)-anilino—1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona ou seus sais para a preparação de um medicamento, o qual é adequado para o tratamento de proliferações celulares excessivas ou anormais. É também objecto da presente invenção um processo para a preparação de um medicamento, que é caracterizado por se processar por via não quimica o composto 3 — Z—[1—(4—(N-((4-metil-piperazin-l-il )-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino—1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona ou seus sais numa ou em várias substâncias de suporte e/ou agentes de diluição inertes. 0 documento WO-A-99/15500 publica indolinonas substituídas, e em especial (3-(anilinometilen)-2-indolinonas, e sua utilização como inibidores da cinase da tirosina e cinase da serina/treonina proteicas. 0 documento US-A-5886020 publica 3-fenilmetileno-2- indolinonas e sua utilização para a modulação, regulação e/ou inibição de sinais da cinase da tirosina. 0 documento DE-A-19815020 publica 3-(anilinometilen)-2-indolinonas e sua utilização como medicamento, o qual é adequado para o tratamento de proliferações celulares excessivas ou anormais. 2 0 composto de acordo com a invenção pertence a um grupo de indolinonas substituídas na posição 6 da fórmula geral
(I) que como tal não pertencem à presente invenção, seus tautómeros, seus diastereómeros, seus enantiómeros, suas misturas e seus sais, em especial, seus sais fisiologicamente aceitáveis, os quais apresentam propriedades valiosas.
Os compostos da fórmula geral I acima, em que Ri representa um átomo de hidrogénio ou um resíduo de profármaco, apresentam propriedades farmacológicas valiosas, em especial, um efeito inibidor sobre diferentes cinases, sobretudo, sobre receptores de cinases da tirosina como VEGFR2, PDGFRa, PDGFRβ, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, IGF1R e HGFR, bem como sobre complexos de CDK's (cinases dependentes de ciclina como CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 e CDK9 com as suas ciclinas específicas (A, Bl, B2, C, Dl, D2, D3, E, F, Gl, G2, Η, I e K) e sobre ciclina virai (ver, L. Mengtao em J. Virology Tl_ (3), 1984-1991 (1997)), bem como sobre a proliferação de células humanas cultivadas, em especial de células do endotélio, por exemplo, na angiogénese, mas também sobre a proliferação de outras células, em especial, células tumorais. 3
Os restantes compostos da fórmula geral I acima, nos quais Ri não representa nenhum átomo de hidrogénio e nenhum resíduo de profármaco, apresentam produtos intermédios valiosos para a preparação dos compostos acima mencionados.
Na fórmula geral I acima X é um átomo de oxigénio ou enxofre,
Ri é um átomo de hidrogénio ou um resíduo de profármaco como um grupo alcoxi-Ci-4-carbonilo ou alcanoilo-C2-4, R2 é um grupo carboxilo, um grupo alcoxi-Ci^-carbonilo linear ou ramificado, um grupo cicloalcoxi-C4-7-carbonilo ou um grupo ariloxicarbonilo, um grupo alcoxi-Ci-6-carbonilo linear ou ramificado, que na parte alquílica terminal está substituído com um grupo fenilo, heteroarilo, carboxilo, alcoxi-Ci-3-carbonilo, aminocarbonilo, alquil-Ci-3-amino-carbonilo ou di- (alquil-Ci-3) -amino-carbonilo, um grupo alcoxi-C2-6_carbonilo linear ou ramificado, que na parte alquílica terminal está substituído com um átomo de cloro ou um grupo hidroxilo, alcoxilo-Ci-3, amino, alquil-Ci-3-amino ou di- (alquil-Ci-3) -amino, um grupo aminocarbonilo ou metilaminocarbonilo, um grupo etilaminocarbonilo que está eventualmente substituído na posição 2 do grupo etilo com um grupo hidroxilo ou grupo alcoxilo-Ci_3 ou, desde que R4 não represente um grupo aminossulfonil-fenilo ou N- (alquil-Ci-5) -alquil-Ci-3-aminocarbonil-f enilo, também representa um grupo di-(alquil-Ci-2) -aminocarbonilo, 4 R3 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo-Ci-6, ciclo-alquilo-C3_7, trifluorometilo ou heteroarilo, um grupo fenilo ou naftilo, um grupo fenilo ou naftilo mono ou dissubstituído com um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, com um grupo trif luorometilo, alquilo-Ci_3 ou alcoxilo-Ci_3 em que, no caso da dissubstituição, os substituintes podem ser iguais ou diferentes e em que os grupos fenilo ou naftilo acima mencionados, não substituídos, bem como os mono e dissubstituídos podem estar substituídos adicionalmente com um grupo hidroxilo, hidroxi-alquilo-Ci-3 ou alcoxi-Ci_3-alquilo-Ci-3, com um grupo ciano, carboxilo, carboxi-alquilo-Ci_3, alcoxi-Ci-3-carbonilo, aminocarbonilo, alquil-Ci-3-amino-carbonilo ou di-(alquil-Ci-3) -amino-carbonilo, com um grupo nitro, com um grupo amino, alquil-Ci_3-amino, di-(alquil-Ci-3)-amino ou, amino-alquil-Ci-3, com um grupo alquil-Ci-3-carbonilamino, N- (alquil-Ci_3) -alquil-Ci-3-carbonilamino, alquil-Ci_3- carbonilamino-alquilo-Ci-3, N- (alquil-Ci_3) -alquil-Ci_3- carbonilamino-alquilo-Ci-3, alquil-Ci-3-sulf oni lamino, alquil-Ci_3-sulfonilaminoalquilo-Ci-3, N- (alquil-Ci-3) - alquil-Ci_3_sulf onilamino-alquilo-Ci-3 ou arilalquil-Ci_3-sulfonilamino, 5 com um grupo cicloalquilamino, cicloalquilenimino, cicloalquileniminocarbonilo, cicloalquilenimino- alquilo-Ci_3, cicloalquileniminocarbonilalquilo-Ci-3 ou cicloalquileniminossulfonilalquilo-Ci_3, com respectivamente 4 a 7 membros no anel, em que, respectivamente, o grupo metileno na posição 4 pode estar substituído num grupo cicloalquilenimino de 6 ou 7 membros com um átomo de oxigénio ou enxofre, com um grupo sulfinilo, sulfonilo, NH- ou -N (alquilo—C1-3 ) , ou com um grupo heteroarilo ou heteroaril-alquilo-Ci-3, R4 é um grupo cicloalquilo-C3-7, em que o grupo metileno na posição 4 de um grupo cicloalquilo de 6 ou 7 membros pode estar substituído com um grupo amino, alquil-Ci-3-amino ou di-(alquil-Ci-3)-amino ou com um grupo -NH ou -N (alquilo-Ci-3) , ou um grupo fenilo substituído com o grupo R.6, que pode estar adicionalmente mono ou dissubstituído com um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, com grupos alquilo-Ci_5, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo-Ci_3, carboxilo, alcoxi-Ci-3-carbonilo, amino, acetilamino, alquil-Ci_3-sulfonilamino, aminocarbonilo, alquil-Ci-3-aminocarbonilo, di- (alquil-Ci-3) -aminocarbonilo, aminossulf onilo, alquil-Cb-s-aminossulfonilo, di-(alquil-Ci_3)- aminossulfonilo, nitro ou ciano, em que os substituintes podem ser iguais ou diferentes, R6 é um átomo de hidrogénio, flúor, cloro, bromo ou iodo, 6 um grupo ciano, nitro, amino, alquilo-Ci_5, cicloalquilo-C3_7, trifluorometilo, fenilo, tetrazolilo ou heteroarilo, o grupo da fórmula
no qual os átomos de hidrogénio ligados a um átomo de azoto, independentemente um do outro, podem estar respectivamente substituídos com um grupo alquilo-Ci_3, um grupo alcoxilo-Ci_3, um grupo alcoxi-Ci-3-alcoxilo-Ci_3, fenilalcoxilo-Ci-3, aminoalcoxilo-C2-3, alquil-Ci-3-amino-alcoxilo-C2-3, di- (alquil-Ci-3) -amino-alcoxilo-C2-3, fenil-alquil-Ci-3-amino-alcoxilo-C2-3, N- (alquil-Ci-3) -f enil-alquil-Ci_3-aminoalcoxilo-C2-3, cicloalquilen-C5-7-imino-alcoxilo-C2-3 ou alqui 1-C1-3-mer capto, um grupo carboxilo, alcoxi-Ci-4-carbonilo, aminocarbonilo, alquil-Ci-3-amino-carbonilo, N- (alquil-Ci-5) -alquil-Ci_3-aminocarbonilo, fenil-alquil-Ci_3-amino-carbonilo, N- (alquil-Ci-3) -f enil-alquil-Ci-3-amino-carbonilo, piperazino-carbonilo ou N-(alquil-Ci-3)-piperazinocarbonilo, um grupo alquil-Ci_3-aminocarbonilo ou N-(alquil-Ci-5)-alquil-Ci_3-aminocarbonilo, nos quais uma parte alquílica está substituída com um grupo carboxilo ou alcoxi-Ci_3-carbonilo ou está substituída na posição 2 ou 3com um grupo di-(alquil-Ci_3)-amino, 7 piperazino, N- (alquil-Ci-3) -piperazino ou um grupo cicloalquilenimino de 4 até 7 membros, um grupo cicloalquilo-C3_7, em que o grupo metileno na posição 4 da parte cicloalquílica de 6 ou 7 membros pode estar substituído com um grupo amino, alquil-Ci-3-amino ou di-(alquil-Ci-3) amino, ou pode estar substituído com um grupo -NH- ou -N(alquilo-Ci_3) , um grupo cicloalquilenimino de 4 até 7 membros, no qual um grupo metileno ligado com o grupo imino pode estar substituído com um grupo carbonilo ou sulfonilo, ou a parte cicloalquilo pode estar condensada com um anel de fenilo, ou um ou dois átomos de hidrogénio podem estar respectivamente substituídos com um grupo alquilo-Ci-3, ou/e, respectivamente o grupo metileno na posição 4 de um grupo cicloalquilenimino de 6 ou 7 membros, pode estar substituído com um grupo carboxilo, alcoxi-Ci_3-carbonilo, aminocarbonilo, alquil-Ci-3-aminocarbonilo, di-(alquil-Ci_3) -aminocarbonilo, fenil-alquil-Ci_3-amino ou N-(alquil-Ci_3)-fenil-alquil-Ci-3-amino, ou pode estar substituído com um átomo de oxigénio ou enxofre, com um grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N (alquilo-Ci-3) , -N (fenilo), -N (alquil-Ci-3-carbonilo) ou -N (benzoí lo) , 8 um grupo alquilo-Ci-4 substituído com o grupo R7, em que R7 é um grupo cicloalquilo, em que o grupo metileno na posição 4 de um grupo cicloalquilo de 6 ou 7 membros pode estar substituído com um grupo amino, alquil-Ci^3~amino ou di-(alquil-Ci-3)-amino ou pode estar substituído com um grupo -NH ou -N (alquilo-Ci-3) , ou num grupo num cicloalquilo de 5 até 7 membros um grupo —(CH2)2 pode estar substituído com um grupo -CO-NH, um grupo — (CH2) 3 pode estar substituído com um grupo -NH-CO-NH ou -CO-NH-CO ou um grupo -(CH2>4 pode estar substituído com um grupo -NH-CO-NH-CO, em que respectivamente um átomo de hidrogénio ligado a um átomo de azoto pode estar substituído com um grupo alquilo-Ci-3, um grupo arilo ou heteroarilo, um grupo hidroxilo ou alcoxilo-Ci_3, um grupo amino, alquil-Ci_7-amino, di-(alquil-Ci_7) -amino, fenilamino, N-f enil-alquil-Ci_3-amino, f enil-alquil-Ci-3- amino, N- (alquilo-Ci_3) -fenil-alquil-Ci-3-amino ou di-(fenil-alquil-Ci_3) -amino, um grupo Q-hidroxi-alquil-C2-3-amino, N- (alquil-Ci_3) -ω-hidroxi-alquil-C2-3-amino, di- (m-hidroxi-alquil-C2-3) -amino, di-(ω—(alcoxi-Ci_3) -alquil-C2-3) -amino ou N-(dioxo-lan-2-il)-alquil-Ci-3-amino, 9 um grupo alquil-Ci_3-carbonilamino-alquil-C2-3-amino ou alquil-Ci_3-carbonilamino-alquil-C2-3-N- (alquil-Ci_3) -amino, um grupo alquil-Ci_3-sulf onilamino, N-(alquil-Ci_3) - alquil-Ci-3-sulf oni lamino, alquil-Ci_3-alquilsulf onilamino- alquil-C2-3-amino ou alquil-Ci_3-sulf onilamino-alquil-C2-3-N-(alquil-Ci-3) -amino, um grupo hidroxicarbonil-alquil-Ci-3-amino ou N- (alquil—C1-3) -hidroxicarbonil-alquil-Ci-3-amino, um grupo guanidino, no qual um ou dois átomos de hidrogénio podem estar, respectivamente, substituídos com um grupo alquilo-Ci^3, um grupo da fórmula -N(R8)-CO-(CH2)n-R9 (II), em que
Rs é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci_3, n é um dos números 0, 1, 2 ou 3 e
Rg é um grupo amino, alquil-Ci-4-amino, di-(alquil-Ci_4) -amino, fenilamino, N-(alquil-Ci_4)-fenilamino, benzilamino, N- (alquil-Ci_4) -benzilamino ou alcoxilo-Ci_4, um grupo cicloalquilenimino de 4 até 7 membros, em que, respectivamente, o grupo metileno da posição 4 de um grupo cicloalquilenimino de 6 ou 7 membros pode estar substituído com um átomo de oxigénio ou enxofre, com um grupo 10 sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N (alquilo-Ci_3) , -N(fenilo), -N(alquil-Ci_3-carbonilo) ou -N(benzoílo), ou desde que n represente um dos números 1, 2 ou 3, pode também significar um átomo de hidrogénio, um grupo da fórmula -N(Rio)-(CH2)m-(CO)o-Rii (III), em que
Rio é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo-Ci-3, um grupo alquil-Ci-3-carbonilo, arilcarbonilo, f enil-alquil-Ci-3-carbonilo, alquil-Ci-3-sulfonilo, arilsulfonilo ou fenil-alquil-Ci-3-sulf onilo, m é um dos números 0, 1, 2, 3 ou 4, o é o número 1 ou, desde que m signifique um dos números 2, 3 ou 4 também significa o número 0, e
Rn é um grupo amino, alquil-Ci-4-amino, di-(alquil-C1_4) -amino, fenilamino, N-(alquil-Ci-4)-fenilamino, benzilamino, N- (alquil-C1_4) -benzilamino, alcoxilo-Ci_4 ou alcoxi-Ci_3-alcoxi-C!_3, um grupo di-(alquil-Ci_4)-amino-alquil-Ci-3-amino eventualmente substituído na posição 1 com um grupo alquilo-Ci_3, ou um grupo cicloalquilenimino de 4 até 7 membros, em que a parte cicloalquilenimino pode estar condensada com um anel de fenilo ou, respectivamente, o grupo metileno na posição 4 de um grupo cicloalquilenimino de 6 ou 7 membros, pode estar substituído com um átomo de oxigénio ou enxofre, com um grupo sulfinilo, sulfonilo, 11 -ΝΗ, -Ν (alquilo-Ci-3) , -N(fenilo), -Ν (alquil-Ci-3-carbonilo) ou -Ν(benzoílo), um grupo cicloalquilo-C4_7, cicloalquilo-C4_7-alquil-Ci_3-amino ou cicloalcenil-C4_7-amino, no qual a posição 1 do anel não participa na dupla ligação e em que os grupos acima mencionados podem estar, respectivamente, substituídos adicionalmente no átomo de azoto da amina, com um grupo cicloalquilo-C5-7, alcenilo-C2-4 ou alquilo-Ci-4, um grupo cicloalquilenimino de 4 até 7 membros, no qual a parte cicloalquilo pode estar condensada com um grupo fenilo ou com um grupo oxazole, imidazole, tiazole, piridino, pirazino ou pirimidino, eventualmente substituído com um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, com um grupo nitro, alquilo-Ci-3, alcoxilo-Ci-3 ou amino, ou/e um ou dois átomos de hidrogénio podem estar respectivamente substituídos com um grupo alquilo-Ci_3, cicloalquilo-C5_7 ou fenilo, ou/e o grupo metileno na posição 3 de um grupo cicloalquilenimino de 5 membros pode estar substituído com um grupo hidroxilo, hidroxi-alquilo-Ci_3, alcoxilo-Ci_3 ou alcoxi-Ci_3-alquilo-Ci_3, respectivamente, o grupo metileno na posição 3 ou 4 de um grupo cicloalquilenimino de 6 ou 7 membros pode estar substituído com um grupo hidroxilo, hidroxi-alquilo-C4-3, alcoxilo-Ci_3, alcoxi-Ci_3-alquilo-Ci_3, carboxilo, alcoxi-Ci-4-carbonilo, amino-carbonilo, alquil-Ci-3- 12 aminocarbonilo, di-(alquil-Ci_3)-aminocarbonilo fenil-alquil-Ci-3-amino ou N- (alquil-Ci_3) -fenil-alquil-Ci_3-amino, ou pode estar substituído com um átomo de oxiqénio ou enxofre, com um qrupo sulfinilo, sulfonilo, -NH-, -N (alquilo-Ci-3) , -N(fenilo), —N (fenil—alquilo—C1-3) , N (alquil-Ci-3-carbonilo) , -N(Ci-4-hidroxi-carbonilo) , -N(alcoxi-Ci-4-carbonilo) , -N(benzoílo) ou -N (f enil-alquil-Ci-3-carbonilo) , em que um qrupo metileno liqado com um átomo de azoto do imino do qrupo cicloalquilenimino, pode estar substituído com um qrupo carbonilo ou sulfonilo, ou num grupo cicloalquilenimino de 5 até 7 membros monocíclico ou condensado com um grupo fenilo, ambos os grupos metileno ligados com o átomo de azoto do imino podem estar respectivamente substituídos com um grupo carbonilo, ou Rg é um grupo alquilo-Ci_4 que está substituído com um grupo carboxilo, alcoxi-Ci_3-carbonilo, aminocarbonilo, alquil-Ci_3- aminocarbonilo ou di-(alquilo-Ci_3)-aminocarbonilo ou com um grupo cilcoalquilenoimino de 4 até 7 membros, um grupo N- (alquil-Ci_3) -alcanoil-C2-4-amino, que na parte alquílica está adicionalmente substituído com um grupo carboxilo ou alcoxi-Ci-3-carbonilo, um grupo da fórmula -N(R12)-CO-(CH2)p—r13 (IV), 13 em que R12 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo-Ci_6 ou cicloalquilo-C3_7, ou um grupo alquilo-Ci_3 substituido terminalmente com um grupo fenilo, heteroarilo, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo-Ci_3, aminocarbonilo, alquil-Ci_4-amino, di- (alquil-Ci_4) -aminocarbonilo, alquil-Ci_3-carbonilo, alquil-Ci_3-sulf oni lamino, N- (alquil-Ci_3) -alquil-Ci_3-sulfonilamino, alquil-Ci_3- aminossulfonilo ou di-(alquil-Ci-3) -aminossulfonilo, e p representa um dos números 0, 1, 2 ou 3 e
Ri3 assume os significados do grupo R7, acima mencionado ou desde que p represente um dos números 1, 2 ou 3, também é um átomo de hidrogénio, um grupo da fórmula -N (R14) - (CH2) q- (CO) r—R15 (V), em que R14 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo-Ci_4, um grupo alquil-Ci-3-carbonilo, arilcarbonilo, f enil-alquil-Ci_3- carbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroaril-alquil-Ci-3-carbonilo, alquil-Ci-4-sulfonilo, arilsulfonilo, fenil- alquil-Ci_3-sulfonilo, heteroaril-sulfonilo ou heteroaril-alquil-Ci_3-sulfonilo, q representa um dos números 1, 2, 3 ou 4, 14 r representa o número 1, desde que q seja um dos números 2, 3 ou 4, também representa o número 0, e
Ris assume os significados do grupo R7, acima mencionado um grupo da fórmula -N(R16) -SO2-R17 (VI), em que
Ri6 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-4 substituído terminalmente, eventualmente, com um grupo ciano, trifluorometil-carbonil-amino ou N-(alquil-Ci-3)-trifluorometil-carbonil-amino, R17 é um grupo alquilo-Ci-3, um grupo amino substituído com um grupo di-(alquil-Ci-3)-amino-alquil-Ci-3-carbonilo ou di-(alquil-Ci-3) -amino- alquil-Ci-3-sulf onilo e um grupo di-(alquil-Ci_3)-aminocarbonil-alquilo-Ci_3, ou um grupo N- (alquil-Ci_3) -alquil-Ci_5-sulfonilo ou N-(alquil-Ci-3)-fenilsulfonilo, nos quais a parte alquílica está adicionalmente substituída com um grupo ciano ou carboxilo, em que todos os grupos fenilo ligados por ligações simples ou condensados, contidos nos resíduos mencionados em R6, podem estar mono ou dissubstituídos com átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo, com grupos alquilo-Ci-5, trif luorometilo, hidroxilo, alcoxilo-Ci-3, 15 carboxilo, alcoxi-Ci-3-carbonilo, aminocarbonilo, alquil-Ci_4-amino-carbonilo, di- (alquil-Ci_4) -aminocarbonilo, aminossulf onilo, alquil-Ci_3-amino-sulfonilo, di- (alquil-Ci-3) -aminossulf onilo, alquil-Ci-3-sulfonilamino, nitro ou ciano, em que estes substituintes podem ser iguais ou diferentes, ou dois átomos de hidrogénio vizinhos dos grupos fenilo podem estar substituídos com um grupo metilenodioxi, e r5 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-3, em que sob a designação de um grupo arilo se entende um grupo fenilo ou naftilo, eventualmente mono ou dissubstituído com um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, com um grupo ciano, trifluorometilo, nitro, carboxilo, aminocarbonilo, alquilo-Ci_3 ou alcoxilo-Ci-3, e sob a designação de um heteroarilo monocíclico substituído na estrutura que grupo heteroarilo entende-se um grupo de 5 ou 6 membros eventualmente carbonada com um grupo alquilo-Ci_3, em o grupo heteroarilo de 6 membros contém um, dois ou três átomos de azoto e o grupo heteroarilo de 5 membros contém um grupo imino eventualmente substituído com um grupo alquilo-Ci_3 ou fenil-alquilo-Ci-3, um átomo de oxigénio ou de enxofre, ou 16 contém um grupo imino eventualmente substituído com um grupo alquilo-Ci-3 ou f enil-alquilo-Ci-3 ou um átomo de oxigénio ou de enxofre e adicionalmente um átomo de azoto, ou contém um grupo imino eventualmente substituído com um grupo alquilo-Ci-3 ou f enil-alquilo-Ci-3 e dois átomos de azoto, e além disso, nos grupos heterocíclicos monocíclicos acima mencionados, pode estar condensado um anel de fenilo com dois átomos de carbono vizinhos e a ligação ocorre com um átomo de azoto ou com um átomo de carbono da parte heterocíclica ou de um anel de fenilo não condensado, os átomos de hidrogénio nos grupos alquilo e alcoxilo acima mencionados ou as partes alquílicas contidas nos grupos acima definidos da fórmula I podem estar parcial ou totalmente substituídos com átomos de flúor, as partes alquilo e alcoxilo existentes nos grupos acima definidos, que contenham mais de 2 átomos de carbono também incluemn não havendo indicação em contrário, os seus isómeros, como por exemplo, o grupo isopropilo, terc-butilo, isobutilo, e em que, adicionalmente, o átomo de hidrogénio de um grupo carboxilo existente ou um átomo de hidrogénio ligado a um átomo de azoto, por exemplo, um grupo amino, alquilamino ou imino, ou de um N-heterociclo saturado como o grupo piperidinilo, pode estar respectivamente substituído com um resíduo e hidrolizável in vivo. 17
Por um resíduo hidrolizável in vivo de um grupo imino ou amino, entende-se por exemplo, um grupo hidroxilo, um grupo acilo como o grupo benzoílo ou piridinoílo ou um grupo alcanoilo-Ci_i6 como o grupo formilo, acetilo, propionilo, butanoílo, pentanoílo ou hexanoílo, um grupo aliloxicarbonilo, um grupo alcoxi-Ci_i6-carbonilo como o grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, octiloxicarbonilo, noniloxicarbonilo, deciloxicarbonilo, undeciloxicarbonilo, dodeciloxicarbonilo ou hexadeciloxicarbonilo, um grupo fenil-alcoxi-Ci-6-carbonilo como o grupo benziloxicarbonilo, feniletiloxicarbonilo ou f enilpropoxicarbonilo, um grupo alquil-Ci-3-sulf onil-alcoxi-C2-4_ carbonilo, alcoxi-Ci-3-alcoxi-C2-4-alcoxi-C2-4_carbonilo ou ReCO-O-(Rf-CRg)-0-C0, em que
Re representa um grupo alquilo-Ci-s, cicloalquilo-C5-7, fenilo ou fenil-alquilo-Ci-3,
Rf representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo-Ci_3, cicloalquilo-C5_7 ou grupo fenilo, e
Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo-Ci_3 ou ReC0-0- (Rf-CRg) -0-C0, em que Re até Rg estão definidos como se menciona acima, e que, adicionalmente, se considera para um grupo amino o grupo ftalimido, em que os resíduos éster acima mencionados podem ser igualmente utilizados como um grupo convertível in vivo num grupo carboxilo. 18
De acordo com os processos conhecidos, em princípio, da literatura, podem ser preparados os compostos da fórmula (I) ou o composto de acordo com a invenção: a. Conversão de um composto da fórmula geral
(VII), em que X e R3 estão definidos como mencionado no início, R2' possui os significados mencionados no início para R2,
Ris é um átomo de hidrogénio ou um grupo de protecção para o átomo de azoto do grupo lactama, em que um dos resíduos R2' e Rig pode representar também uma ligação a uma fase sólida formada eventualmente com um espaçador e o outro dos resíduos R2' e Ris possui os significados acima mencionados, e Z1 é um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, alcoxilo ou aril-alcoxilo, por exemplo, um átomo de cloro ou bromo, um grupo metoxilo, etoxilo ou benziloxilo, com uma amina da fórmula geral
\ 19 (VIII) em que R4 e R5 estão definidos como se menciona no inicio, e, caso seja necessário, hidrólise subsequente de um grupo de protecção utilizado para o átomo de azoto do grupo lactama ou de uma fase sólida.
Como grupo de protecção para o átomo de azoto do grupo lactama sugere-se, por exemplo, um grupo acetilo, benzoilo, etoxicarbonilo, terc-butiloxicarbonilo ou benziloxicarbonilo, e como fase sólida, sugere-se uma resina como uma resina de 4-(2', 4'-dimetoxifenilamino-metil)-fenoxilo, em que a ligação decorre de forma conveniente através do grupo amino, ou uma resina de álcool p-benziloxibenzilo, em que a ligação ocorre de forma conveniente por via de um membro intermédio, tal como um derivado 2,5-dimetoxi-4-hidroxi-benzilo. A conversão decorre, de forma conveniente, num solvente como dimetilformamida, tolueno, acetonitrilo, tetra-hidrofurano, sulfóxido de dimetilo, cloreto de metileno ou suas misturas, eventualmente na presença de uma base inerte como trietilamina, N-etil-diisopropilamina ou hidrogenocarbonato de sódio a temperaturas entre 20 e 175 °C, em que um grupo de protecção utilizado na sequência da transamidação, pode ser simultaneamente hidrolisado.
Se Z4 significar, num composto da fórmula geral VII, um átomo de halogéneo, então a conversão é efectuada, de um modo preferido, na presença de uma base inerte a temperaturas entre 20 e 120 °C. 20
Se Zi significar, num composto da fórmula geral VII, um grupo hidroxilo, alcoxilo ou arilalcoxilo, então a conversão é efectuada, de um modo preferido, a temperaturas entre 20 e 200 °C. A hidrólise subsequente eventualmente necessária de um grupo de protecção utilizado é efectuada, de forma conveniente, de forma hidrolítica num solvente aquoso ou alcoólico, por exemplo, em metanol/água, etanol/água, isopropanol/água tetra-hidrofurano/água, dioxano/água, dimetilformamida/água, metanol ou etanol na presença de uma base de metal alcalino como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio a temperaturas entre 0 e 100 °C, de um modo preferido, a temperaturas entre 10 e 50 °C, ou, de forma vantajosa, é efectuada por transamidação com uma base orgânica como amoníaco, butilamina, dimetilamina ou piperidina num solvente como metanol, etanol, dimetilformamida e suas misturas a num excesso da amina utilizada a temperaturas entre 0 e 100 °C, de um modo preferido, a temperaturas entre 10 e 50 °C. A hidrólise de uma fase sólida utilizada decorre, de um modo preferido, por meio de ácido trifluoroacético e água a temperaturas entre 0 e 35 °C, de um modo preferido, à temperatura ambiente. b. Para a preparação de um composto da fórmula geral I, na qual R2 é definido como se menciona no início com a excepção do grupo carboxilo: 21
Conversão de um composto da fórmula geral
em que
Ri e R3 até R5 estão definidos como se menciona no inicio, ou os seus derivados capazes de reagir, com um composto da fórmula geral h-r19 (X), na qual R19 é um grupo alcanol-Ci-6, um grupo cicloalcanol-C4-7 ou um álcool aromático, um grupo alcanol-Ci-6, que na parte alquílica terminal está substituído com um grupo fenilo, heteroarilo, carboxilo, alcoxi-Ci-3-carbonilo, aminocarbonilo, alquil-Ci-3-amino-carbonilo ou di- (alquil-Ci-3) -aminocarbonilo, um grupo alcanol-C2-6, que na parte alquílica terminal está substituído com um átomo de cloro ou um grupo hidroxilo, alcoxi-Ci-3, amino, alquil-Ci-3-amino ou di-(alquil-Ci-3) -amino, 22 um grupo amino ou metilamino, um grupo etilamino eventualmente substituído na posição 2 do grupo etilo, com um grupo hidroxilo ou alcoxilo-Ci_3, ou um grupo di-(alquil-Ci-2) -amino . A esterificação ou amidação é efectuada, de um modo preferido, num solvente como cloreto de metileno, éter dietílico, tetra-hidrofurano, tolueno, dioxano, acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo ou dimetilformamida, eventualmente na presença de uma base inorgânica ou orgânica terciária, de um modo preferido, a temperaturas entre 20 °C e a temperatura de ebulição do solvente utilizado. Aqui a conversão é efectuada com um ácido correspondente, de um modo preferido, na presença de um desidratante, por exemplo, na presença de cloroformiato de isobutilo, ortocarboxilato de tetraetilo, ortoacetato de trimetilo, 2,2-dimetoxipropano, tetrametoxissilano, cloreto de tionilo, trimetilclorossilano, tricloreto de fósforo, pentóxido de fósforo, N,N'-diciclo-hexilcarbodiímida, N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida/N-hidroxissuccinimida, N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida/l-hidroxi-benzotriazole, tetraf luoroborato de 2-(lfí-benzotriazol-l-il)-1, 1,3,3- tetrametilurónio, tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio/l-hidroxi-benzotriazole, N,N'-carbonildiimidazole ou trifenilfosfina/tetracloreto de carbono, e eventualmente sob adição de uma base como piridina, 4-dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina ou trietilamina, de forma conveniente a temperaturas entre 0 e 150 °C, de um modo preferido, a temperaturas entre 0 e 100 °C, e a acilação com um composto correspondente passível de reagir, como seu anidrido, éster, imidazolido ou halogeneto, eventualmente na presença de uma base orgânica terciária, como trietilamina, N-etil-diisopropilamina ou N-metil-morfolina, a temperaturas entre 0 e 150 °C, de um modo preferido, a temperaturas entre 50 e 100 °C. 23 c. Para a preparação de um composto da fórmula geral I, em que R4 representa um grupo alquilo-Ci_4 substituído com o grupo R7, em que R7 significa um grupo amino, alquil-Ci_7-amino, di- (alquil-Ci-7) -amino, fenilamino, N-f enil-alquil-Ci-3-amino, fenil-alquil-Ci-3-amino, N- (alquil-Ci-3) -fenil- alquil-Ci-3-amino ou di-(fenil-alquil-Ci-3) -amino, um grupo co-hidroxi-alquil-C2-3-amino, N-(alquil-Ci-3)-ω- hidroxi-alquil-C2-3-amino, di- (G)-hidroxi-alquil-C2-3) -amino, di-(ω—(alcoxi-Ci-3)-alquil-C2-3)-amino ou N-(dioxolan-2-il)-alquil-C 1-3-amino, um grupo alquil-Ci_3-carbonilamino-alquil-C2-3-amino ou alquil-Ci-3-carbonilamino-alquil-C2-3-N- (alquil-Ci-3) -amino, um grupo alquil-Ci-3-sulf onilamino, N-(alquil-Ci-3)- a lqu i 1-C i_3-sulfoni lamino, alquil-Ci-3-alquilsulf onilamino- alquil-C2-3-amino ou alquil-Ci-3-sulf onilamino-alquil-C2-3-N-(alquil-Ci-3) -amino, um grupo da fórmula -N(R10)-(CH2)m-(CO)o-Rii (III), em que R10 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo-Ci_3, um grupo alquil-Ci-3-carbonilo, arilcarbonilo, f enil-alquil-Ci_3- 24 carbonilo, alquil-Ci-3-sulfonilo, arilsulfonilo ou fenil-alquil-Ci-3-sulfonilo, m é um dos números 1, 2, 3 ou 4, o é o número 1, e
Rn é um grupo amino, alquil-Ci-4-amino, di-(alquil-Ci_4)-amino, fenilamino, N-(alquil-Ci-4)-fenilamino, benzilamino, N- (alquil-Ci-4) -benzilamino, alcoxilo-Ci-4 ou alcoxi-Ci-3-alcoxilo-Ci-3, um grupo di-(alquil-Ci_4)-amino-alquil-Ci-3-amino substituído eventualmente na posição 1 com um grupo alquilo-Ci-3, ou um grupo cicloalquilenimino de 4 até 7 membros, em que o grupo cicloalquilenimino pode estar condensado com um anel de fenilo ou, respectivamente, o grupo metileno na posição 4 de um grupo cicloalquilenimino de 6 ou 7 membros, pode estar substituído com um átomo de oxigénio ou enxofre, com um grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N (alquilo-Ci-3) , -N(fenilo), -N (alquil-Ci-3-carbonilo) ou -N(benzoílo), um grupo cicloalquilo-C4_7, cicloalquilo-C4-7-alquil-Ci-3-amino ou cicloalcenil-C4-7-amino, no qual a posição 1 do anel não participa na dupla ligação e em que os grupos acima mencionados, podem estar, respectivamente, substituídos adicionalmente no átomo de azoto da amina, com um grupo cicloalquilo-C5_7, alcenil-C2~4 ou alquilo-Ci_4, ou um grupo cicloalquilenimino de 4 até 7 membros, no qual a parte cicloalquilo pode estar condensada com um grupo fenilo ou com um grupo oxazole, imidazole, tiazole, 25 piridino, pirazino ou pirimidino, eventualmente substituído com um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, com um grupo nitro, alquilo-Ci-3, alcoxilo-Ci-3 ou grupo amino, ou/e um ou dois átomos de hidrogénio podem estar respectivamente substituídos com um grupo alquilo-Ci-3, cicloalquilo-C5_7 ou fenilo, ou/e o grupo metileno na posição 3 de um grupo cicloalquilenimino de 5 membros pode estar substituído com um grupo hidroxilo, hidroxi-alquilo-Ci-3, alcoxilo-Ci-3 ou alcoxi-Ci-3-alquilo-Ci_3, respectivamente, o grupo metileno na posição 3 ou 4 de um grupo cicloalquilenimino de 6 ou 7 membros pode estar substituído com um grupo hidroxilo, hidroxi-alquilo-Ci-3, alcoxilo-Ci-3, alcoxi-Ci_3-alquilo-Ci-3, alcoxi-Ci-4-carbonilo, aminocarbonilo, alquil-Ci-3-aminocarbonilo, di-(alquil-Ci_3) -aminocarbonilo fenil-alquil-Ci-3-amino, ou N-(alquil-Ci_3) -f enil-alquil-Ci-3-amino, ou pode estar substituído com um átomo de oxigénio ou enxofre, com um grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N (alquilo-Ci_3) , -N(fenilo), -N (fenil-alquilo-Ci-3) , N (alquil-Ci-3-carbonilo) , -N(alcoxi-Ci_4-carbonilo), -N(benzoílo) ou -N(fenil-alquil-Ci_3-carbonilo) , em que um grupo metileno ligado com um átomo de azoto do imino do grupo cicloalquilenimino, pode estar substituído com um grupo carbonilo ou sulfonilo, ou num grupo cicloalquilenimino de 5 até 7 membros monocíclico ou condensado com um grupo fenilo, ambos os grupos metileno 26 ligados ao átomo de azoto do imino podem estar respectivamente substituídos com um grupo carbonilo:
Conversão de um composto da fórmula geral
(XI) , em que R3, R5 e X estão definidos como se menciona no início, R2' possui os significados mencionados no início para R2,
Ris é um átomo de hidrogénio ou um grupo de protecção para o átomo de azoto do grupo lactama, em que um dos resíduos R2' e Ris pode também representar uma ligação a uma fase sólida formada, eventualmente, com um espaçador e o outro dos resíduos R2' e Ris possui os significados acima mencionados, A representa um grupo alquilo-Ci-4 e Z2 um grupo abandonante, por exemplo, um grupo alquil- ou arilsulfoniloxilo, como o grupo metilsulfoniloxilo, etilsulfoniloxilo, p-toluenossulfoniloxilo ou trifluorometanossulfoniloxilo, com uma amina da fórmula geral h-r7 (XII) em que R7- possui os significados mencionados acima para R7, e caso seja necessário, subsequente hidrólise de um grupo de protecção 27 utilizado para o átomo de azoto do grupo da lactama ou de uma fase sólida. A conversão é efectuada de forma conveniente, num solvente como cloreto de metileno, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, tolueno, acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona ou suas misturas, eventualmente sob adição de água como co-solvente ou/e sob adição de uma base auxiliar inerte, por exemplo, hidrogenocarbonato de sódio, piridina, 2,4,6-trimetilpiridina, guinolina, trietilamina, N-etildiisopropilamina, N-etil-diciclo-hexilamina, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano ou 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, a temperaturas entre -50 °C e +100 °C, de um modo preferido, entre -10 °C e +50 °C, em que um grupo de protecção utilizado pode ser hidrolisado em simultâneo em virtude da transamidação. A hidrólise eventualmente necessária de um grupo de protecção utilizado para o átomo de azoto do grupo da lactama ou de uma fase sólida decorre como se descreve acima para o processo (a).
Se se obtiver um composto da fórmula geral I que contenha um grupo alcoxicarbonilo, então este pode ser convertido por meio de hidrólise num composto carboxilo correspondente, ou um composto da fórmula geral I que contenha um grupo amino ou alquilamino, então este pode ser convertido por meio de alquilação redutiva num correspondente composto alquilamino ou dialquilamino, ou 28 um composto da fórmula geral I que contenha um grupo amino ou alquilamino, então este pode ser convertido por meio de acilação ou sulfonação num correspondente composto acilo ou sulfonilo, ou um composto da fórmula geral I que contenha um grupo carboxilo, então este pode ser convertido por meio de esterif icação ou amidação num correspondente composto éster ou aminocarbonilo, ou um composto da fórmula geral I que contenha um grupo cicloalquilenimino, no qual um grupo metileno está substituído com um átomo de enxofre, então este pode ser convertido por meio de oxidação num correspondente composto sulfinilo ou sulfonilo, ou um composto da fórmula geral I que contenha um grupo nitro, então este pode ser convertido por meio de redução num correspondente composto amino, ou um composto da fórmula geral I, em que R4 representa um grupo fenilo substituído com um grupo amino, alquilamino, aminoalquilo ou N-alquil-amino, então este pode ser subsequentemente convertido, por meio de conversão com um cianato, isocianato ou halogeneto de carbamoílo correspondente, num correspondente composto de ureia da fórmula geral I, ou um composto da fórmula geral I, em que R4 representa um grupo fenilo substituído com um grupo amino, alquilamino, aminoalquilo ou N-alquil-amino, então este pode ser subsequentemente convertido, por meio de conversão com um composto de transferência do grupo amidino correspondente ou com conversão com um nitrilo correspondente, num composto correspondente de guanidino da fórmula geral I. 29 A hidrólise subsequente decorre, de um modo preferido, num solvente aquoso, como por exemplo, água, metanol/água, etanol/água, isopropanol/água, tetra-hidrofurano/água ou dioxano/água, na presença de um ácido como ácido trifluoroacético, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico ou na presença de uma base de metal alcalino, como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, a temperaturas entre 0 e 100 °C, de um modo preferido, a temperaturas entre 10 e 50 °C. A alquilação redutiva subsequente é efectuada, de um modo preferido, num solvente adequado como metanol, metanol/água, metanol/água/amoníaco, etanol, éter, tetra-hidrofurano, dioxano ou dimetilformamida, eventualmente sob adição de um ácido, como ácido clorídrico, na presença de hidrogénio excitado cataliticamente, por exemplo, hidrogénio na presença de níquel de Raney, platina ou platina/carvão, ou na presença de um hidreto metálico como boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de lítio, ciano-boro-hidreto de sódio ou hidreto de alumínio-lítio, a temperaturas entre 0 e 100 °C, de um modo preferido, a temperaturas entre 20 e 80 °C. A acilação ou sulfonilação subsequente é efectuada, de forma conveniente, com o ácido livre correspondente ou com um composto correspondente capaz de reagir como seu anidrido, éster, imidazole ou halogeneto, de um modo preferido, num solvente como cloreto de metileno, éter dietílico, tetra-
hidrofurano, tolueno, dioxano, acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo ou dimetilformamida, eventualmente na presença de uma base inorgânica ou orgânica terciária, a temperaturas entre -20 °C e 200 °C, de um modo preferido, a temperaturas entre 20 °C e a temperatura de ebulição do solvente utilizado. A 30 conversão com o ácido livre pode decorrer, eventualmente, na presença de um agente activador do ácido ou um agente desidratante, por exemplo, na presença de cloroformiato de isobutilo, ortocarboxilato de tetraetilo, ortoacetato de trimetilo, 2,2-dimetoxipropano, tetrametoxissilano, cloreto de tionilo, trimetilclorossilano, tricloreto de fósforo, pentóxido de fósforo, N, N'-diciclo-hexilcarbodiimida, N,N'-diciclo- hexilcarbodiimida/N-hidroxissuccinimida, Ν,Ν'-diciclo- hexilcarbodiimida/l-hidroxi-benzotriazole, tetrafluoroborato de 2- (lfí-benzotriazol-l-il) -1,1,3,3-tetrametilurónio, tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazol-l-il)-1, 1,3,3- tetrametilurónio/1-hidroxi-benzotriazole, N,N'-carbonildiimidazole ou trifenilfosfina/tetracloreto de carbono, e eventualmente sob adição de uma base como piridina, 4-dimetilaminopiridina, N-metil-morfolina ou trietilamina, de forma conveniente a temperaturas entre 0 e 150 °C, de um modo preferido, a temperaturas entre 0 e 100 °C. A conversão com um composto correspondente capaz de reagir pode decorrer, eventualmente, na presença de uma base orgânica terciária, como trietilamina, N-etil-diisopropilamina, N-metil-morfolina ou piridina, ou utilizando um anidrido na presença do ácido correspondente a temperaturas entre 0 e 150 °C, de um modo preferido, a temperaturas entre 50 e 100 °C. A esterificação ou amidação subsequente é efectuada, de forma conveniente, através da conversão de um derivado de ácido carboxilico capaz de reagir correspondente com um álcool ou amina correspondente como se descreve acima. A oxidação subsequente do átomo de enxofre é efectuada, de um modo preferido, num solvente ou mistura de solventes, por exemplo, em água, água/piridina, acetona, cloreto de metileno, 31 ácido acético, ácido acético/anidrido acético, ácido sulfúrico diluído ou ácido trifluoroacético diluído, em função do agente de oxidação utilizado, de forma conveniente a temperaturas entre -80 e 100 °C.
Para a preparação de um composto de sulfinilo correspondente da fórmula geral I, a oxidação é efectuada, de forma conveniente, com um equivalente do agente de oxidação utilizado, por exemplo, com peróxido de hidrogénio em ácido acético, ácido trifluoroacético ou ácido fórmico a 0 até 20 °C ou em acetona a 0 até 60 °C, com um perácido como ácido perfórmico em ácido acético ou ácido trifluoroacético a 0 até 50 °C ou com ácido m-cloroperbenzóico em cloreto de metileno, clorofórmio ou dioxano a -20 até 80 °C, meta-periodato de sódio em metanol ou etanol aquoso a -15 até 25 °C, como bromo em ácido acético ou ácido acético aquoso, eventualmente na presença de uma base fraca, como acetato de sódio, com N-bromossuccinimida em etanol, com hipoclorito de terc-butilo em metanol a -80 até -30 °C, com dicloreto de iodobenzeno em piridina aquosa a 0 até 50 °C, com ácido nítrico em ácido acético a 0 até 20 °C, com ácido crómico em ácido acético ou em acetona a 0 até 20 °C e com cloreto de sulfurilo em cloreto de metileno a -70 °C, em que o complexo de tioéter-cloro obtido é de forma conveniente hidrolisado com etanol aquoso.
Para a preparação de um composto de sulfonilo da fórmula geral I, a oxidação é efectuada partindo de um composto de sulfinilo correspondente, de forma conveniente com um ou vários equivalentes do agente de oxidação utilizado ou partindo de um composto mercapto correspondente, de forma conveniente com dois ou vários equivalentes do agente de oxidação utilizado, por exemplo, com peróxido de hidrogénio em ácido acético/anidrido 32 acético, ácido trifluoroacético ou em ácido fórmico a 20 até 100 °C ou em acetona a 0 até 60 °C, com um perácido, como ácido perfórmico ou ácido m-cloroperbenzóico em ácido acético, ácido trifluoroacético, cloreto de metileno ou clorofórmio a temperaturas entre 0 e 60 °C, com ácido nítrico em ácido acético a 0 até 20 °C, com ácido crómico, periodato de sódio ou permanganato de potássio em ácido acético, água/ácido sulfúrico ou em acetona a 0 até 20 °C. A redução subsequente de um grupo nitro decorre, de um modo preferido, de forma hidrogenolítica, por exemplo, com hidrogénio na presença de um catalisador como paládio/carvão ou níquel de Raney num solvente como metanol, etanol, acetato de etilo, dimetilformamida, dimetilformamida/acetona ou ácido acético eventualmente sob adição de um ácido como ácido clorídrico ou ácido acético a temperaturas entre 0 e 50 °C, de um modo preferido porém, à temperatura ambiente, e a uma pressão de hidrogénio de 1 até 7 bar, de um modo preferido porém de 3 até 5 bar. A subsequente preparação de um composto de ureia correspondente da fórmula geral I é efectuada, de forma conveniente, com um cianato inorgânico ou isocianato ou cloreto de carbamoílo correspondentes, de um modo preferido, num solvente como dimetilformamida e eventualmente na presença de uma base orgânica terciária, como trietilamina, a temperaturas entre 0 e 50 °C, de um modo preferido, à temperatura ambiente. A subsequente preparação de um composto de guanidino correspondente da fórmula geral I é efectuada, de forma conveniente, através da conversão com um composto de transferência do grupo amidino, como 3,5-dimetilpirazol-l- 33 carboxiamidina, de um modo preferido, num solvente como dimetilformamida e eventualmente na presença de uma base orgânica terciária como trietilamina a temperaturas entre 0 e 50 °C, de um modo preferido, à temperatura ambiente.
Nas conversões acima descritas podem ser protegidos, durante a conversão, grupos reactivos eventualmente existentes, como grupos carboxilo, hidroxilo, amino, alquilamino ou imino, com grupos de protecção habituais, os quais depois da conversão são novamente hidrolisados.
Como exemplo sugere-se como resíduo de protecção para um grupo carboxilo, o grupo trimetilsililo, metilo, etilo, terc-butilo, benzilo ou tetra -hidropiranilo, e como resíduo de protecção para um grupo hidroxilo, amino, alquilamino ou imino, considera-se o grupo acetilo, trifluoroacetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, benzilo, metoxibenzilo ou 2, 4-dimetoxibenzilo e para o grupo amino, considera-se adicionalmente o grupo ftalilo. A subsequente hidrólise eventual de um grupo de protecção utilizado decorre, por exemplo, de forma hidrolitica num solvente aquoso, por exemplo, em água, isopropanol/água, tetra-hidrofurano/água ou dioxano/água, na presença de um ácido, como ácido trifluoroacético, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico ou na presença de uma base de metal alcalino como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio a temperaturas entre 0 e 100 °C, de um modo preferido a temperaturas entre 10 e 50 °C. 34 A hidrólise de um resíduo benzilo, metoxibenzilo ou benziloxicarbonilo decorre porém, por exemplo, de forma hidrogenolítica, por exemplo, com hidrogénio na presença de um catalisador como paládio/carvão, num solvente como metanol, etanol, acetato de etilo, dimetilformamida, dimetilformamida/acetona ou ácido acético, eventualmente sob adição de um ácido como ácido clorídrico ou ácido acético a temperaturas entre 0 e 50 °C, de um modo preferido porém à temperatura ambiente, e a uma pressão de hidrogénio de 1 até 7 bar, de um modo preferido porém, de 3 até 5 bar. A hidrólise de um grupo metoxibenzilo pode também decorrer na presença de um agente de oxidação como amónionitrato de cério (IV) num solvente como cloreto de metileno, acetonitrilo ou acetonitrilo/água, a temperaturas entre 0 e 50 °C, de um modo preferido porém à temperatura ambiente. A hidrólise de um resíduo 2,4-dimetoxibenzilo decorre porém, de um modo preferido, em ácido trifluoroacético na presença de anisole. A hidrólise de um resíduo terc-butilo ou terc-butiloxicarbonilo decorre, de um modo preferido, com tratamento com um ácido como ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico, eventualmente sob utilização de um solvente, como cloreto de metileno, dioxano, acetato de etilo ou éter. A hidrólise de um resíduo ftalilo decorre, de um modo preferido, na presença de hidrazina ou de uma amina primária, como metilamina, etilamina ou n-butilamina, num solvente como metanol, etanol, isopropanol, tolueno/água ou dioxano, a temperaturas entre 20 e 50 °C. 35
Além disso, os compostos quirais obtidos da fórmula geral I podem ser separados nos seus enantiómeros e/ou diastereómeros.
Assim, é possível separar os compostos da fórmula geral I obtidos, que ocorrem na forma de racematos, por exemplo, por métodos em si conhecidos (ver, Allinger N. L. e Eliel E. L. em "Topics in Stereochemistry", vol. 6, Wiley Interscience, 1971) nos seus antípodas ópticos e compostos da fórmula geral I com, pelo menos, 2 átomos de carbono assimétricos, devido às suas diferenças físico-químicas, por métodos em si conhecidos, por exemplo, com cromatografia e/ou cristalização fraccionada, nos seus diastereómeros que caso ocorram na forma racémica, podem ser subsequentemente separados nos enantiómeros como se menciona acima. A separação dos enantiómeros decorre, de um modo preferido, através de separação em coluna em fases quirais ou através de recristalização a partir de um solvente opticamente activo ou com conversão com uma substância opticamente activa que forma, com o composto racémico, sais ou derivados como por exemplo, ésteres ou amidas, em especial ácidos e seus derivados ou álcoois activados, e separação da mistura obtida desta maneira de sais diastereoisoméricos ou derivados, por exemplo, devido às diferenças de solubilidade, em que dos sais diastereoisoméricos puros ou derivados podem ser libertados os antípodas livres através da acção de agentes adequados. Ácidos opticamente activos, especialmente usuais, são por exemplo, as formas D e L do ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido di-o-toliltartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido canforsulfónico, ácido glutamínico, ácido N-acetilglutamínico, ácido asparagínico, ácido N-acetilasparagínico ou ácido quínico. Como álcool opticamente activo, considera-se, por exemplo, 36 (+) ou (-)-mentol e como resíduo acilo opticamente activo em amidas, considera-se por exemplo, o resíduo (+) ou (-)-mentiloxicarbonilo.
Além disso, os compostos obtidos da fórmula I podem ser convertidos nos seus sais, em especial, para aplicação farmacêutica, nos seus sais fisiologicamente aceitáveis com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Como ácidos, consideram-se para este efeito, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico ou ácido metanossulfónico.
Além disso, se for desejado, é possível converter subsequentemente os compostos da fórmula I assim obtidos, caso contenham um grupo carboxilo nos seus sais, com bases inorgânicas ou orgânicas, em especial para aplicação farmacêutica, nos seus sais fisiologicamente aceitáveis. Como bases consideram-se para este efeito, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, ciclo-hexilamina, etanolamina, dietanolamina e trietanolamina.
Os compostos das fórmulas gerais VII até XII utilizados como produtos de partida são parcialmente conhecidos da literatura ou obtêm-se estes de acordo com processos conhecidos da literatura ou podem ser obtidos de acordo com os processos acima e descritos nos exemplos. Por exemplo, os compostos da fórmula geral IX estão descritos no pedido de patente alemã 19824922.5. Além disso, os compostos da fórmula geral XI são acessíveis a partir dos compostos da fórmula geral I, nos quais R4 representa um grupo alquil-Ci_4-fenilo substituído na parte 37 alquílica com um grupo hidroxilo, por exemplo, através da conversão com cloreto de alquil- ou arilsulfonilo.
Como já de mencionou no início, os compostos da fórmula geral I, em que Ri representa um átomo de hidrogénio ou um resíduo de profármaco, apresentam propriedades farmacológicas valiosas, em especial, um efeito inibidor sobre diferentes cinases, sobretudo, sobre receptores de cinases da tirosina como VEGFR2, PDGFRoí, PDGFRp, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, IGF1R e HGFR, bem como sobre complexos de CDK's (cinases dependentes de ciclina como CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 e CDK9 com as suas ciclinas específicas (A, Bl, B2, C, Dl, D2, D3, E, F, Gl, G2, Η, I e K) e sobre ciclina virai, sobre a proliferação de células humanas cultivadas, em especial de células do endotélio, por exemplo, na angiogénese, mas também sobre a proliferação de outras células, em especial, células tumorais.
As propriedades biológicas dos compostos da fórmula geral (I), ou do composto de acordo com a invenção, foram testadas de acordo com o procedimento estandartizado seguinte, como se segue: Células endoteliais de cordão umbilical humano (HUVEC) foram cultivadas em IMDM (Gibco BRL), suplementado com 10% de soro de vitelo fetal (FBS) (Sigma), 50 μΜ de β-mercaptoetanol (Fluka), antibióticos estandartizados, 15 pg/mL de factor de crescimento de células endoteliais (ECGS, Collaborative Biomedical Products) e 100 pg/mL de heparina (Sigma) sobre frascos de cultura revestidos com gelatina (0,2% de gelatina, Sigma) a 37 °C, 5% de C02 em atmosfera saturada com água. 38
Para estudar a actividade inibidora dos compostos da fórmula geral (I), ou do composto de acordo com a invenção, as células foram "privadas de alimentação" durante 16 horas, isto é, mantidos em meio de cultura sem factores de crescimento (ECGS + heparina). As células foram removidas dos frascos de cultura por meio de tripsina/EDTA e foram lavadas uma vez com meio contendo soro. Subsequentemente foram semeadas 2,5 x 103 células por poço. A proliferação das células foi estimulada com 5 ng/mL de VEGFies (factor de crescimento do ondotélio vascular; H. Weich, GBF Braunschweig) e 10 pg/mL de heparina. Por placa não foram estimulados, respectivamente, 6 poços, como valor de controlo.
Os compostos foram dissolvidos em 100% de sulfóxido de dimetilo e adicionados às culturas em diferentes concentrações como determinações em triplicado, em que a concentração máxima de sulfóxido de dimetilo foi de 0,3%.
As células foram incubadas durante 76 horas a 37 °C, depois adicionou-se durante 16 horas 3H-timidina (0,1 pCi/poço, Amersham), de maneira a determinar a síntese de ADN. Subsequentemente foram imobilizadas as células marcadas radioactivamente sobre uma esteira de filtros e a radioactividade formada foi determinada num contador β. Para a determinação da actividade inibidora dos compostos, o valor médio das células não estimuladas foi subtraído do valor médio das células estimuladas com factor (na presença ou ausência dos compostos). A proliferação celular relativa foi calculada em percentagem do controlo (HUVEC sem inibidor) e foi inferida a 39 concentração da substância activa que inibe a proliferação celular a 50% (IC5o) .
Devido à sua actividade inibidora sobre a proliferação de células, em especial, de células endoteliais e de células tumorais, os compostos da fórmula geral I ou o composto de acordo com a invenção, adequam-se para o tratamento de doenças nas quais a proliferação de células, em especial, a das células endoteliais desempenha um papel.
Assim, por exemplo, a proliferação de células endoteliais e a neovascularização a ela associada representa um passo decisivo na progressão tumoral (Folkman J. et ai., Nature 339, 58-61, (1989); Hanahan D. e Folkman J., Cell 86_, 353-365, (1996)). Além disso, a proliferação de células endoteliais é também significativa em hemoangiomas, na metastização, na artrite reumática, na psoriase e na neovascularização ocular (Folkman J., Nature Med. 1, 27-31, (1995)). A utilização terapêutica dos inibidores da proliferação de células endoteliais foi mostrada em modelos animais, por exemplo, por 0'Reilly et al. e Parangi et al. (0'Reilly M. S. et al., Cell 8_8, 277-285, (1997) ;
Parangi S. et al., Proc Natl Acad Sei USA _93_, 2002-2007, (1996) ) .
Os compostos da fórmula geral I, ou o composto de acordo com a invenção, seus tautómeros, seus estereómeros ou seus sais fisiologicamente aceitáveis, adequam-se assim, por exemplo, para o tratamento de tumores (por exemplo, carcinoma espinoepitelial, astrocitoma, sarcoma de Kaposi, glioblastoma, cancro do pulmão, cancro da bexiga, carcinoma da garganta e pescoço, melanoma, carcinoma dos ovários, carcinoma da próstata, cancro da mama, carcinoma de células pequenas do pulmão, glioma, carcinoma 40 cólon-rectal, cancro urogenital e carcinoma gastrointestinal, bem como doenças cancerosas hematológicas, como mieloma múltiplo), psoriase, artrite (por exemplo, artrite reumatóide), hemoangioma, angiofibroma, doenças dos olhos (por exemplo, retinopatia diabética), glaucoma neovascular, doenças renais (por exemplo, glomerulonefrite), nefropatia diabética, nefrosclerose maligna, síndroma microangiopático diabético, rejeição em transplantações e glomerulopatia, doenças fibróticas (por exemplo, cirrose hepática), doenças proliferativas de células mesangiais, aterosclerose, danos no tecido nervoso e para a inibição da reoclusão de vasos após tratamento com catéteres insufláveis, na prostética de vasos ou após a introdução de dispositivos mecânicos para manter abertos os vasos (por exemplo, endopróteses), ou outras doenças, nas quais a proliferação ou a angiogénese desempenham um papel.
Devido às suas propriedades biológicas, os compostos, ou o composto, de acordo com a invenção, podem ser utilizados individualmente ou em combinação com outros compostos farmacologicamente activos, por exemplo, na terapia de tumores, na monoterapia ou em combinação com outros agentes terapêuticos anti-tumorais (por exemplo, etoposide), inibidores da mitose (por exemplo, vinblastina, taxol), com compostos que interagem com ácidos nucleicos (por exemplo, cis-platina, ciclofosfamida, adriamicina), antagonistas de hormona (por exemplo, tamoxifeno) inibidores de processos metabólicos (por exemplo, 5-FU, etc.), citoquinas (por exemplo, interferonas) , inibidores da cinase, anticorpos, ou também em combinação com terapia de radiação, etc. Estas combinações podem ser administradas de forma simultânea ou sequencialmente. 41
Na aplicação farmacêutica os compostos são utilizados em geral, em vertebrados de sangue quente, em especial, em seres humanos, em doses de 0,01-100 mg/kg de peso corporal, de um modo preferido, a 0,1-20 mg/kg. Para a administração estes são processados com uma ou várias substâncias de suporte e/ou agentes de diluição inertes habituais, por exemplo, com amido de milho, lactose, glucose, celulose microcristalina, estearato de magnésio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, água, água/etanol, água/glicerina, água/sorbitol, água/polietilenoglicol, propilenoglicol, álcool estearílico, carboximetilcelulose ou substâncias contendo gordura, como gordura sólida ou suas misturas adequadas em preparações galénicas habituais, como comprimidos, drageias, cápsulas, pós, soluções injectáveis, ampolas, suspensões, soluções, sprays ou supositórios.
Os exemplos seguintes servem para elucidar em mais detalhe a invenção:
Abreviaturas utilizadas: FMOC = 9-Fluorenilmetoxicarbonilo HOBt = l-Hidroxi-lH-benzotriazole TBTU = Tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N', N'-tetrametilurónio DBU = 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
Preparaçao dos compostos de partida: 42
Exemplo de fase sólida I
Deixa-se tumescer 2,0 g de resina Rink (resina MBHA, firma Novabiochem) em 30 mL de dimetilformamida. Subsequentemente adiciona-se 40 mL de 30% de piperidina em dimetilformamida e agita-se 7 minutos, de maneira a hidrolisar o grupo de protecção FMOC. Depois lava-se várias vezes a resina com dimetilformamida. Subsequentemente adiciona-se 0,4 g de ácido 2-indolinona-6-carboxílico (preparação análoga a Langenbeck et al., Justus Liebigs Ann. Chem. 499, 201-208 (1932)), 297 mg de HOBt, 706 mg de TBTU e 0,9 mL de N-etil-diisopropilamina em 30 mL de dimetilformamida e agita-se 1 hora. Depois a solução é filtrada por sucção e a resina é lavada cinco vezes com 30 mL de dimetilf ormamida e três vezes com 30 mL de cloreto de metileno. Para secar faz-se soprar azoto através da resina.
Rendimento: 1,9 g de resina carregada
Exemplo de fase sólida II 1,9 g da resina obtida de acordo com o exemplo I são agitados com 6 mL de anidrido acético e 6 mL de orto-benzoato de trietilo durante 3 horas a 110 °C. De seguida deixa-se arrefecer e lava-se a resina com dimetilformamida e subsequentemente com cloreto de metileno.
Rendimento: 1,9 g de resina húmida
De forma análoga ao exemplo II sao preparadas as seguintes resinas carregadas: 43 (1) Resina revestida com 3-Z-(1-etoxi-metileno)-6-carbamoil-2-indolinona
Preparada através da conversão da resina obtida de acordo com o exemplo I com ortoformiato de trietilo (2) Resina revestida com 3-Z-(1-metoxi-l-metil- metileno)-6-carbamoil-2-indolinona
Preparada através da conversão da resina obtida de acordo com o exemplo I com ortoacetato de trimetilo (3) Resina revestida com 3-Z-(1-metoxi-l-etil-metileno)-6-carbamoil-2-indolinona
Preparada através da conversão da resina obtida de acordo com o exemplo I com ortopropionato de trimetilo (4) Resina revestida com 3-Z-(1-metoxi-l-propil- metileno)-6-carbamoil-2-indolinona
Preparada através da conversão do produto do exemplo I e ortobutanoato de trimetilo
Exemplo III N-(4-nitrofenil)-N-metil-metanossulfonamida 3,0 g de N-metil-4-nitroanilina são dissolvidos em 20 mL de piridina e adiciona-se gota a gota, 2,4 g de cloreto de metanossulfonilo à temperatura ambiente. A mistura é agitada 44 durante 12 horas à temperatura ambiente. Depois deste período de tempo a mistura é vertida sobre água, o precipitado que precipita é filtrado e seca-se em vácuo a 50 °C.
Rendimento: 4,0 g (87% da teoria),
Valor de Rf: 0,5 (sílica gel, acetato de etilo/tolueno = 7:3) Ponto de fusão: 107-108 °C
Exemplo IV N-(2-Dimetilamino-etil)-N-metilsulfonil-4-nitroanilina 38,9 g de N-metilsulfonil-4-nitroanilina são dissolvidos em 2,0 L de acetona, adicionam-se 51,9 g de l-cloro-2-dimetilamino-etano, 77,4 g de carbonato de potássio e 5,0 g de iodeto de sódio e a mistura é agitada no total 4 dias a 50 °C, em que após 12 horas, se adicionam mais 25,9 g de l-cloro-2-dimetilamino-etano, 49,8 g de carbonato de potássio e 5,0 g de iodeto de sódio em 500 mL de acetona e depois de 36 horas adicionam-se mais 26,0 g de l-cloro-2-dimetilamino-etano, 50,0 g de carbonato de potássio e 5,0 g de iodeto de sódio em 100 mL de acetona. Depois deste tempo a mistura é filtrada e o filtrado é concentrado. O resíduo é agitado em éter, filtrado por sucção e seca-se a 40 °C.
Rendimento: 25,3 g (49 % da teoria),
Valor de Rf: 0,5 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco = 9:1:0,1) c11h17n3o4s
Espectro de massa de ESI: m/z = 288 [M+H+] 45
De forma análoga ao exemplo IV são preparados os seguintes compostos: (1) 4-[N-(3-Dimetilamino-propil)-N-metilsulfonil-amino]-nitrobenzeno (2) N-Carboximetil-N-metilsulfonil-4-nitroanilina (3) N-Cianometil-N-metilsulfonil-p-fenilenodiamina (4) 4-[N-(2-(N-Benzil-N-metil-amino)-etil)-N-metilsulfonil-amino]-nitrobenzeno (5) 4-[N-(3—ftalimido-2-il-propil)-N-metilsulfonil-amino]- nitrobenzeno (6) 4-[N-(3-(N-Benzil-N-metil-amino)-propil)-N-metilsulfonil- amino] -nitrobenzeno
Exemplo V N-(Dimetilaminocarbonil-metil)-N-metilsulfonil-4-nitro-anilina 7,0 g de N-carboximetil-N-metilsulfonil-4-nitroanilina, 2,5 g de cloridrato de dimetilamina, 8,1 g de TBTU e 3,9 g de HOBT são dissolvidos em 125 mL de dimetilformamida e adiciona-se a 0 °C 17,6 mL de N-etildiisopropilamina. A mistura é agitada 4 horas à temperatura ambiente, dilui-se com 1 L de água e o precipitado que precipita é filtrado por sucção. Após lavagem com água, etanol e éter, o residuo é seco em vácuo a 70 °C. Rendimento: 5,3 g (69 % da teoria),
Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1)
C12H15N3O5S
Espectro de massa de ESI: m/z = 300 [M-H-] 46
De forma análoga ao exemplo V são preparados os seguintes compostos: (1) 4-[(N-Dimetilaminocarbonilmetil)-amino]-nitrobenzeno
Preparado a partir de 4-(N-carboximetil-amino)-nitrobenzeno e cloridrato de dimetilamina (2) 4-(N-Metilaminocarbonilmetil-N-metilsulfonil-amino)-nitrobenzeno
Preparado a partir de N-carboximetil-N-metilsulfonil-4-nitroanilina e cloridrato de metilamina (3) 4-[N-(Metilcarbamoil-metil)-N-metil-amino)- metil]nitrobenzeno
Preparado a partir de 4-[(N-carboximetil-N-metil-amino)-metil]-nitrobenzeno e cloridrato de metilamina (4) 4-[N-(Dimetilcarbamoil-metil)-N-metil-amino)-metil]nitrobenzeno
Preparado a partir de 4-[(N-carboximetil-N-metil-amino)-metil]-nitrobenzeno e cloridrato de dimetilamina
Exemplo VI 4-[N-(2-Dimetilamino-etil)-N-acetil-amino]-nitrobenzeno 3,6 g de 4-(2-dimetilamino-etilamino)-nitrobenzeno (de acordo com Gabbay et al., J. Am. Chem. Soc. 91, 5136 (1969)) são dissolvidos em 50 mL de cloreto de metileno e 5,0 mL de trietilamina. A esta mistura são adicionados lentamente gota a gota, 1,3 mL de cloreto de acetilo à temperatura ambiente e a mistura é agitada 2 horas à temperatura ambiente. Depois deste periodo de tempo são de novo adicionados 5,0 mL de trietilamina e 1,3 mL de cloreto de acetilo, e agita-se mais 2 horas a refluxo. O solvente é removido, o resíduo é retomado em acetato de etilo e a fase orgânica é agitada duas vezes com água. Após secagem sobre MgSCd o solvente é removido e o resíduo é seco em vácuo.
Rendimento: 2,0 g (45 % da teoria),
Valor de Rf: 0,55 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco = 9:1:0,1) C12H17N3O3
Espectro de massa de ESI: m/z = 252 [M+H+]
De forma análoga ao exemplo VI são preparados os seguintes compostos: (1) 4-[N-(3-Dimetilamino-propil)-N-acetil-amino]-nitrobenzeno
Preparado a partir de 4-(3-dimetilamino-propilamino)-nitrobenzeno (de acordo com Gabbay et al., J. Am. Chem. Soc. 91, 5136 (1969) e cloreto de acetilo 48 2) 4-[Ν-(2-Dimetilamino-etil)-N-propionil amino] nitrobenzeno
Preparado a partir de 4-(2-dimetilamino-etilamino) nitrobenzeno e cloreto de propionilo (3) 4-[N-acetil-N-(dimetilaminocarbonilmetil)-amino]-nitrobenzeno
Preparado a partir de 4-[N-(dimetilaminocarbonilmetil) amino]-nitrobenzeno e cloreto de acetilo (4) 4-[N-(2-Dimetilamino-etil)-N-butiril-amino]-nitrobenzeno
Preparado a partir de 4-(2-dimetilamino-etilamino) nitrobenzeno e cloreto de butirilo (5) 4-[N-(2-Dimetilamino-etil)-N-isobutiril-amino]nitrobenzeno
Preparado a partir de 4-(2-dimetilamino-etilamino) nitrobenzeno e cloreto de isobutirilo (6) 4-[N-(2-Dimetilamino-etil)-N-benzoil-amino]-nitrobenzeno
Preparado a partir de 4-(2-dimetilamino-etilamino) nitrobenzeno e cloreto de benzoilo (7) 4-[N-(2-Dimetilamino-etil)-N-acetil-amino]-1,3 dinitrobenzeno
Preparado a partir de 4-(2-dimetilamino-etil-amino)-1,3 dinitrobenzeno e cloreto de acetilo 49 (8) 4-[N-(2-Dimetilamino-etil)-Ν-(furan-2-carbonil)-amino] nitrobenzeno
Preparado a partir de 4-(2-dimetilamino-etilamino) nitrobenzeno e cloreto de furano-2-carbonilo (9) 4-[N-(2-Dimetilamino-etil)-N-(2-metoxi-benzoil)-amino]-nitrobenzeno
Preparado a partir de 4-(2-dimetilamino-etilamino) nitrobenzeno e cloreto de 2-metoxi-benzoílo (10) 4-[N-(2-Dimetilamino-etil)-N-(piridin-3-carbonil)-amino]-nitrobenzeno
Preparado a partir de 4-(2-dimetilamino-etilamino) nitrobenzeno e cloreto de nicotinilo (11) 4-[N-(2-Dimetilamino-etil)-N-(fenil-acetil)-amino]-nitrobenzeno
Preparado a partir de 4-(2-dimetilamino-etilamino) nitrobenzeno e cloreto de fenilacetilo (12) 4-[N-(2-Dimetilamino-etil)-N-acetil-amino]-3-bromo-nitrobenzeno
Preparado a partir de 4-[N-(2-dimetilamino-etil)-amino]-3 bromo-nitrobenzeno e cloreto de acetilo (13) N-Acriloil-N-metil-4-nitro-anilina 50
Preparada a partir de 4-metilamino-nitrobenzeno e cloreto de acriloílo (14) N-Acriloil-N-isopropil-4-nitro-anilina
Preparada a partir de 4-isopropilamino-nitrobenzeno e cloreto de acriloílo (15) N-Acriloil-N-benzil-4-nitro-anilina
Preparada a partir de 4-benzilamino-nitrobenzeno e cloreto de acriloílo (16) N-Bromoacetil-N-metil-4-nitro-anilina
Preparada a partir de 4-metilamino-nitrobenzeno e cloreto de bromoacetilo (17) N-Bromoacetil-N-isopropi1-4-nitro-anilina
Preparada a partir de 4-isopropilamino-nitrobenzeno e cloreto de bromoacetilo (18) N-Bromoacetil-N-benzi1-4-nitro-anilina
Preparada a partir de 4-benzilamino-nitrobenzeno e cloreto de bromoacetilo 51
Exemplo VII N-(Dimetilaminometilcarbonil)-N-metil-4-nitro-anilina 1,8 g de cloridrato de dimetilamina e 5,5 g de carbonato de potássio são previamente colocados em 80 mL de acetona e adiciona-se à temperatura ambiente 4,2 g de N-bromoacetil-N-metil-4-nitroanilina em três porções. A mistura é agitada durante 12 horas à temperatura ambiente. Depois deste período de tempo a mistura é filtrada e o filtrado é concentrado. O resíduo é dissolvido em acetato de etilo, lava-se duas vazes com água, seca-se sobre sulfato de sódio e finalmente leva-se ao evaporador rotativo.
Rendimento: 2,8 g (79% da teoria),
Valor de Rf: 0,5 (sílica gel, acetato de etilo/metanol = 7:3) Ponto de fusão: 121-122 °C
De forma análoga ao exemplo VII são preparados os compostos seguintes: (1) N-(Piperidin-l-il-metilcarbonil)-N-metil-4-nitroanilina (2) N-(Morfolin-4-il-metilcarbonil)-N-metil-4-nitroanilina (3) N-[(4-Benzil-piperazin-l-il)-metilcarbonil]-N-metil-4-nitroanilina (4) N-(Pirrolidin-l-il-metilcarbonil)-N-metil-4-nitroanilina (5) N-[(N-Aminocarbonilmetil-N-metil-amino)-metilcarbonil]-N-metil-4-nitroanilina 52 (6) Ν-[(N-Benzil-N-metil-amino)-metilcarbonil]-N-metil-4-nitroanilina (7) N-[Di-(2-metoxietil)-amino-metilcarbonil]-N-metil-4-nitroanilina (8) N-(Dimetilaminometilcarbonil)-N-isopropil-4-nitro-anilina (9) N-(Piperidin-l-il-metilcarbonil)-N-isopropil-4-nitro-anilina (10) N-[(4-terc-Butoxicarbonil-piperazin-l-il)-metilcarbonill-N-isopropil-4-nitro-anilina (11) N-[(N-Benzil-N-metil-amino)-metilcarbonil]-N-benzil-4-nitro-anilina (12) N-(Dimetilaminometilcarbonil)-N-benzil-4-nitro-anilina (13) N-(Piperidin-l-il-metilcarbonil)-N-benzil-4-nitro-anilina (14) N-[Di-(2-hidroxietil)-amino-metilcarbonil]-N-metil-4-nitroanilina (15) N-[N-(2-Metoxietil)-N-metil-amino)-metilcarbonil]-N-metil-4-nitroanilina (16) N-[(N-(2-Dimetilamino-etil)-N-metil-amino)-metilcarbonil]-N-metil-4-nitroanilina (17) N-[(4-Metil-piperazin-l-il)-metilcarbonil]-N-metil-4-nitroanilina 53 (18) Ν-[(lmidazol-1-il)-metilcarbonil]-N-metil-4-nitroanilina (19) Ν-[(Ftalimido-2-il)-metilcarbonil]-N-metil-4-nitroanilina
Exemplo VIII N-[(2-Dimetilamino-etil)-carbonil]-N-benzil-4-nitroanilina 0,5 g de cloridrato de dimetilamina, 1,1 mL de trietilamina e 1,2 g de N-acriloil-N-benzil-4-nitro-anilina são dissolvidos em 50 mL de metanol e agita-se durante 24 horas à temperatura ambiente. Depois deste período de tempo a mistura é concentrada. O resíduo é purificado com uma coluna de óxido de alumínio (actividade 2-3) com cloreto de metileno/etanol 50:1 como eluente.
Rendimento: 1,4 g (98% da teoria),
Valor de Rf: 0,8 (óxido de alumínio, cloreto de metileno/etanol = 20:1)
Ponto de fusão: 73 °C
De forma análoga ao exemplo VIII são preparados os seguintes compostos: (1) N-[(2-Dimetilamino-etil)-carbonil]-N-isopropil-4-nitro anilina
Preparada a partir de N-acriloil-N-isopropil-4-nitro-anilina e cloridrato de dimetilamina (2) N-[(2-Dimetilamino-etil)-carbonil]-N-metil-4-nitro-anilina 54
Preparada a partir de N- acriloil-N-metil-4-nitro-anilina e cloridrato de dimetilamina (3) N-[(2-(4-terc-Butoxicarbonil-piperazin-l-il)-etil)-carbonil]-N-metil-4-nitro-anilina
Preparada a partir de N- acriloil-N-metil-4-nitro-anilina e N-terc-butoxicarbonil-piperazina (4) N-[(2-(Piperidin-l-il)-etil)-carbonil]-N-metil-4-nitro-anilina
Preparada a partir de N- acriloil-N-metil-4-nitro-anilina e piperidina (5) N-[(2-(N-Benzil-N-metil-amino)-etil)-carbonil]-N-metil-4-nitro-anilina
Preparada a partir de N- acriloil-N-metil-4-nitro-anilina e N benzil-N-metilamina
Exemplo IX 4-(4-Metil-piperazin-l-il)-nitrobenzeno 31,5 g de 4-cloro-l-nitrobenzeno e 44,4 mL de 1-metilpiperazina são adicionados em conjunto e agita-se 18 horas a 90 °C. Subsequentemente a solução é vertida sobre água gelada e o precipitado que precipita é filtrado por sucção, lava-se com água e recristaliza-se de etanol/água 1:1. O resíduo é seco em vácuo a 75 °C. 55
Rendimento: 44,0 g (99% da teoria),
Valor de Rf: 0,5 (silica gel, cloreto de metileno/metanol = 10:1) Ponto de fusão: 108-112 °C
De forma análoga ao exemplo IX são preparados os seguintes compostos: (1) N-(2-Dimetilaminoetil)-N-metil-4-nitroanilina
Preparada a partir de 1-fluoro-4-nitrobenzeno e 1-dimetilamino-2-metilamino-etano (2) N-(3-Dimetilaminopropil)-N-metil-4-nitroanilina
Preparada a partir de 1-fluoro-4-nitrobenzeno e 1-dimetilamino-3-metilamino-propano (3) 4-(N-Carboximetil-amino)-nitrobenzeno
Preparado a partir de 1-fluoro-4-nitrobenzeno e glicina (4) N-Ciclo-hexil-p-fenilenodiamina
Preparada a partir de 1-fluoro-4-nitrobenzeno e ciclo-hexilamina (5) 6-[N-(2-Dimetilamino-etil)-N-metilsulfonil-amino]-3-ftalimido-2-il-nitrobenzeno
Preparado a partir de 2-nitro-4-ftalimido-2-il- fluorobenzeno, N-(2-dimetilamino-etil)-metanossulfonamida e hidreto de sódio como base 56 (6) 6-[N-(2-Dimetilamino-etil)-N-metilsulfonil-amino]-1,3-dinitrobenzeno
Preparado a partir de 2, 4-dinitro-clorobenzeno, N-(2-dimetilaminoetil)-metanossulfonamida e hidreto de sódio como base (7) 4-[N-(2-Dimetilamino-etil)-N-metilsulfonil-amino]-3-cloro-nitrobenzeno
Preparado a partir de 2-fluoro-5-nitro-clorobenzeno, N-(2-dimetilamino-etil)-metanossulfonamida e hidreto de sódio como base (8) 4-(2-Dimetilamino-etil-amino)-1,3-dinitrobenzeno
Preparado a partir de l-cloro-2,4-dinitrobenzeno e N,N-dimetiletilenodiamina (9) 4-[N-(2-Dimetilamino-etil)-N-(etilsulfonil)-amino]-nitrobenzeno
Preparado a partir de 1-fluoro-4-nitrobenzeno, N-(2-dimetilamino—etil)-etanossulfonamida e hidreto de sódio como base (10) 4-[N-(2-Dimetilamino-etil)-N-(propilsulfonil)-amino] -nitrobenzeno
Preparado a partir de 1-fluoro-4-nitrobenzeno, N-(2-dimetilamino-etil)-propanossulfonamida e hidreto de sódio como base 57 (11) 4-[Ν-(2-Dimetilamino-etil)-N-(butilsulfonil)-amino]-nitrobenzeno
Preparado a partir de 1-fluoro-4-nitrobenzeno, N-(2-dimetilamino-etil)-butanossulfonamida e hidreto de sódio como base (12) 4-[N-(2-Dimetilamino-etil)-N-(benzilsulfonil)-amino]-nitrobenzeno
Preparado a partir de 1-fluoro-4-nitrobenzeno, N-(2-dimetilamino-etil)-C-fenilmetanossulfonamida e hidreto de sódio como base (13) 4-[N-(2-Dimetilamino-etil)-N-(fenilsulfonil)-amino]-nitrobenzeno
Preparado a partir de 1-fluoro-4-nitrobenzeno, N-(2-dimetilamino-etil)-benzenossulfonamida e hidreto de sódio como base (14) 4-[N-(2-Dimetilamino-etil)-N-(isopropilsulfonil)-amino]-nitrobenzeno
Preparado a partir de 1-fluoro-4-nitrobenzeno, N-(2-dimetilamino-etil)-isopropilsulfonamida e hidreto de sódio como base (15) 4-[N-(2-Dimetilamino-etil)-amino]-3-bromo-nitrobenzeno
Preparado a partir de 2-bromo-l-fluoro-4-nitrobenzeno e N,N-dimetil-etilenodiamina 58 (16) 4-Isopropilamino-nitrobenzeno
Preparado a partir de 1-fluoro-4-nitrobenzeno e isopropilamina (17) 4-Benzilamino-nitrobenzeno
Preparado a partir de 1-fluoro-4-nitrobenzeno e benzilamina
Exemplo X 4-(Imidazol-4-il)-nitrobenzeno 9,5 g de 2-fenilimidazole são dissolvidos cuidadosamente em 50 mL de ácido sulfúrico concentrado e a esta solução são adicionados a 0 °C, 5,8 g de nitrato de amónio. Após mais 60 minutos de agitação a 0 0 c, a mistura é vertida sobre água gelada, basificada com água de amoníaco e 0 precipitado que precipita é filtrado por sucção e é recristalizado de etanol. Rendimento: 8,0 g (64% da teoria),
Valor de Rf: 0,6 (sílica gel, acetato de etilo/etanol = 10:1) C9H7N3O2
Espectro de massa: m/z = 189 [M+]
De forma análoga ao exemplo X são preparados os compostos seguintes: (1) 4- (Imidazol-2-il)-nitrobenzeno
Preparado a partir de 4-(imidazol-2-il)-benzeno 59 (2) 4-(5-Metil-imidazol-4-il)-nitrobenzeno (J.
Preparado a partir Heterocycl. Chem. 1983, 20, de 4-metil-5-fenil-imidazole 1277-1281)
Exemplo XI 4-(2-(Imidazol-4-il)-etileno)-nitrobenzeno 1,5 g de 4-nitrobenzaldeído e 7,45 g de cloreto de (N-tritil-imidazol-4-ilmetil)-trifenilfosfónio são dissolvidos em 75 mL de tetra-hidrofurano e a esta solução são adicionados gota a gota à temperatura ambiente, 3,0 mL de DBU. Depois de mais 120 minutos de agitação à temperatura ambiente, a mistura é vertida sobre água, e o precipitado que precipita é filtrado por sucção. O produto é retomado em 25 mL de ácido clorídrico 1 N, e aquece-se a refluxo durante 4 horas. Depois deste período de tempo neutraliza-se com água de amoníaco, extrai-se com acetato de etilo e a fase orgânica é lavada com água, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se. O resíduo é purificado sobre uma coluna de sílica gel com cloreto de metileno/metanol 10:1 como eluente.
Rendimento: 1,0 g (47% da teoria),
Valor de Rf: 0,6 (sílica gel, acetato de etilo/etanol = 10:1) Ponto de fusão: 185-188 °C 60
Exemplo XII 4-(Piperidin-l-il)-metil)-nitrobenzeno 40,0 g de brometo de 4-nitrobenzilo são dissolvidos em 500 mL de cloreto de metileno, adicionam-se, gota a gota, cuidadosamente 51,5 mL de trietilamina e 18,3 mL de piperidina. Após terminar a reacção exotérmica, agita-se por mais 30 minutos sob aquecimento de refluxo. Após o arrefecimento, lava-se com água, e a fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio. Finalmente a fase orgânica é concentrada.
Rendimento: 36,3 g (89% da teoria),
Valor de Rf: 0,6 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) C12H16N2O2
Espectro de massa: m/z = 221 [M+]
De forma análoga ao exemplo XII são preparados os seguintes compostos: (1) 4-[(2,6-Dimetil-piperidin-l-il)-metil]-nitrobenzeno (2) 3-(N,N-Dimetil-aminometil)-nitrobenzeno (3) 4-(N,N-Dimetil-aminometil)-nitrobenzeno (4) 4-(2-Dimetilamino-etil)-nitrobenzeno (5) 4-(2-Dietilamino-etil)-nitrobenzeno (6) 4-(Dietilamino-metil)-nitrobenzeno (7) 4-(N-Benzil-N-metil-aminometil)-nitrobenzeno (8) 4-(N-Etil-N-metil-aminometil)-nitrobenzeno (9) 4-[N-(n-Hexil)-N-metil-aminometil)-nitrobenzeno (10) 4- (Tiomorfolin-4-il-metil)-nitrobenzeno (11) 4-[(4-Metil-piperazin-l-il)-metil]-nitrobenzeno (12) 4-(Imidazol-l-il-metil)-nitrobenzeno (13) 4-[2-(4-Hidroxi-piperidin-l-il)-etil-amino]-nitrobenzeno 61 (14) 4-[(3-Hidroxi-pirrolidin-l-il)-metil]-nitrobenzeno (15) 4-(1,2,4-Triazol-l-il-metil)-nitrobenzeno (16) 4-(1,2,3-Triazol-2-il-metil)-nitrobenzeno (17) 4-(1,2,3-Triazol-l-il-metil)-nitrobenzeno (18) 4-[N-Etoxicarbonilmetil-N-metil-amino)-metil]nitrobenzeno (19) 4-[(N-Aminocarbonilmetil-N-metil-amino)-metil]-nitrobenzeno (20) 4-(Azetidin-l-il-metil)-nitrobenzeno (21) 4-(Di-(2-metoxi-etil)-amino)-metil]-nitrobenzeno (22) 4-[N-(N-terc-Butoxicarbonil-3-amino-propil)-N-metilaminometil]-nitrobenzeno (23) 4-[(N-Propil-N-metil-amino)-metil]-nitrobenzeno (24) 4-[(N-(2-Dimetilamino-etil)-N-metil-amino)-metil-nitrobenzeno (25) 4-[(N-(3-Dimetilamino-propil)-N-metil-amino)-metil]-nitrobenzeno (26) 4-[(N-(2-Metoxi-etil)-N-metil-amino)-metil]- nitrobenzeno (27) 4-[(N-(2-Hidroxi-etil)-N-metil-amino)-metil]- nitrobenzeno (28) 4-[N-(Dioxolan-2-il-metil)-N-metil-amino)-metil]nitrobenzeno (29) 4-(3-Oxo-piperazin-l-il-metil)-nitrobenzeno
Exemplo XIII 4-[(N-Carboximetil-N-metil-amino)-metil]-nitrobenzeno 7,33 g de 4-[(N-etoxicarbonilmetil-N-metil-amino)-metil]-nitrobenzeno são dissolvidos em 140 mL de etanol, adicionam-se 34,0 mL de hidróxido de sódio IN e a mistura é agitada meia hora à temperatura ambiente. Depois deste período de tempo neutraliza-se com 34 mL de ácido clorídrico IN, o solvente é 62 removido, o resíduo é retomado com cloreto de metileno e extrai-se com água. A fase aquosa é concentrada e o resíduo é recristalizado de cloreto de metileno.
Rendimento: 5,43 g (84% da teoria),
Valor de Rf: 0,4 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 2:1) C10H12N2O4
Espectro de massa: m/z = 223 [M+]
Exemplo XIV 4-(N-Etil-aminometil)-nitrobenzeno 6,0 g de brometo de 4-nitrobenzilo são dissolvidos em 25 mL de etanol, mistura-se com 25 mL de solução etanólica a 10% de etilamina e aquece-se a refluxo durante 2 horas. Depois a solução é levada ao evaporador rotativo, o resíduo é retomado em cloreto de metileno e lava-se com hidróxido de sódio diluído. Finalmente a fase orgânica é concentrada.
Rendimento: 2,3 g (46 % da teoria),
Valor de Rf: 0,2 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) C9H12N202
Espectro de massa de ESI: m/z = 179 [M-H“]
De forma análoga ao exemplo XIV são preparados os compostos seguintes: (1) 4-[N-(4-Clorobenzil)-aminometil]-nitrobenzeno (2) 4-(N-Ciclo-hexil-aminometil)-nitrobenzeno (3) 4-(N-Isopropil-aminometil)-nitrobenzeno (4) 4-(N-Propil-aminometil)-nitrobenzeno (5) 4-(N-Metil-aminometil)-nitrobenzeno 63 (6) 4-(N-Butil-aminometil)-nitrobenzeno (7) 4-(N-Metoxicarbonilmetil-aminometil)-nitrobenzeno (8) 4-(N-Benzil-aminometil)-nitrobenzeno (9) 4-(Aminometil)-nitrobenzeno (10) 4-(Pirrolidin-l-il-metil)-nitrobenzeno (11) 4-(Morfolin-4-il-metil)-nitrobenzeno (12) 4-(Hexametileniminometil)-nitrobenzeno (13) 4-(4-Hidroxi-piperidin-l-il-metil)-nitrobenzeno (14) 4-(4-Metoxi-piperidin-l-il-metil)-nitrobenzeno (15) 4-(4-Metil-piperidin-l-il-metil)-nitrobenzeno (16) 4-(4-Etil-piperidin-l-il-metil)-nitrobenzeno (17) 4-(4-Isopropil-piperidin-l-il-metil)-nitrobenzeno (18) 4-(4-Fenil-piperidin-l-il-metil)-nitrobenzeno (19) 4-(4-Benzil-piperidin-l-il-metil)-nitrobenzeno (20) 4-(4-Etoxicarbonil-piperidin-l-il-metil)-nitrobenzeno (21) 4-(N,N-Dipropil-aminometil)-nitrobenzeno (22) 4-(4-terc-Butoxicarbonil-piperazin-l-il-metil)-nitrobenzeno (23) 4-(2-Morfolin-4-il-etil)-nitrobenzeno (24) 4-(2-Pirrolidin-l-il-etil)-nitrobenzeno (25) 4-(2-Piperidin-l-il-etil)-nitrobenzeno (26) 4-(N-Etil-N-benzil-aminometil)-nitrobenzeno (27) 4-(N-Propil-N-benzil-aminometil)-nitrobenzeno (28) 4-[N-Metil-N-(4-clorobenzil)-aminometil]-nitrobenzeno (29) 4-[N-Metil-N-(4-bromobenzil)-aminometil]-nitrobenzeno (30) 4-[N-Metil-N-(4-fluorobenzil)-aminometil]-nitrobenzeno (31) 4-[N-metil-N-(4-metilbenzil)-aminometil]-nitrobenzeno (32) 4-[N-Metil-N-(3-clorobenzil)-aminometil]-nitrobenzeno (33) 4-[N-metil-N-(3,4-dimetoxibenzil)-aminometil]-nitrobenzeno (34) 4-[N-metil-N-(4-metoxibenzil)-aminometil]-nitrobenzeno (35) 4-(N-2,2,2-Trifluoroetil-N-benzil-aminometil)-nitrobenzeno 64 (36) 4-[Ν-2,2,2-Trifluoroetil-N-(4-clorobenzil)-aminometil]-nitrobenzeno (37) 4-(Tiomorfolin-4-il-metil)-nitrobenzeno (38) 4-(Azetidion-l-il-metil)-nitrobenzeno (39) 4-(3,4-Di-hidropirrolidin-l-il-metil)-nitrobenzeno (40) 4-(3,4-Di-hidropiperidin-l-il-metil)-nitrobenzeno (41) 4-(2-Metoxicarbonil-pirrolidin-l-il-metil)-nitrobenzeno (42) 4-(3,5-Dimetil-piperidin-l-il-metil)-nitrobenzeno (43) 4-(4-Fenil-piperazin-l-il-metil)-nitrobenzeno (44) 4-(4-Fenil-4-hidroxi-piperidin-l-il-metil)-nitrobenzeno (45) 4-[N-(3,4,5-Trimetoxibenzil-N-metil-aminometil)-nitrobenzeno (46) 4-[N-(3,4-Dimetoxibenzil)-N-etil-aminometil]-nitrobenzeno (47) 4-[N-(2,6-Diclorobenzil)-N-metil)-aminometil]-nitrobenzeno (48) 4-[N-(4-Trifluorometilbenzil)-N-metil)-aminometil]-nitrobenzeno (49) 4-(N-Benzil-N-isopropil-aminometil)-nitrobenzeno (50) 4-(N-Benzil-N-terc-butil-aminometil)-nitrobenzeno (51) 4 - (N,N-Diisopropil-aminometil)-nitrobenzeno (52) 4-(N,N-Diisobutil-aminometil)-nitrobenzeno (53) 4-(2,3,4,5-Tetra-hidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)-nitrobenzeno (54) 4-(2,3-Di-hidro-isoindol-2-il-metil)-nitrobenzeno (55) 4-(6,7-Dimetoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-2-il-metil)-nitrobenzeno (56) 4-(1,2,3, 4-Tetra-hidro-isoquinolin-2-il-metil)-nitrobenzeno (57) 4-[N-(2-Hidroxietil)-N-benzil-aminometil]-nitrobenzeno (58) 4-[N-(1-Etil-pentil)-N-(piridin-2-il-metil)-aminometil]-nitrobenzeno (59) 4-(Piperin-l-il-metil)-1,3-dinitrobenzeno (60) 4-(N-Fenetil-N-metil-aminometil)-nitrobenzeno 65 (61) 4-[Ν-(3,4-Di-hidroxi-fenetil)-N-metil-aminometil]- nitrobenzeno (62) 4-[N-(3,4,5-Trimetoxi-fenetil)-N-metil-aminometil]-nitrobenzeno (63) 4-[N-(3,4-Dimetoxi-fenetil)-N-metil-aminometil]-nitrobenzeno (64) 4-[N-(3,4-Dimetoxi-benzil)-N-metil-aminometil]-nitrobenzeno (65) 4-[N-(4-Cloro-benzil)-N-metil-aminometil]-nitrobenzeno (66) 4-[N-(4-Bromo-benzil)-N-metil-aminometil]-nitrobenzeno (67) 4-[N-(4-Fluoro-benzil)-N-metil-aminometil]-nitrobenzeno (68) 4-[N-(4-Metil-benzil)-N-metil-aminometil]-nitrobenzeno (69) 4-[N-(4-Nitro-fenetil)-N-metil-aminometil]- nitrobenzeno (10) 4-(N-Fenetil-N-benzil-aminometil)-nitrobenzeno (71) 4-(N-Fenetil-N-ciclo-hexil-aminometil)-nitrobenzeno (72) 4-[N-(2-(Piridin-2-il)-etil)-N-metil-aminometil]-nitrobenzeno (13) 4-[N-(2-(Piridin-4-il)-etil)-N-metil-aminometil]-nitrobenzeno (74) 4-[N-(Piridin-4-il-metil)-N-metil-aminometil]-nitrobenzeno (75) 4-(N,N-Dibenzil-aminometil)-nitrobenzeno (76) 4-[N-(4-Nitro-fenetil)-N-propil-aminometil]-nitrobenzeno (77) 4-(N-Benzil-N-(3-ciano-propil)-aminometil)-nitrobenzeno (78) 4-(N-benzil-N-alil-aminometil)-nitrobenzeno (19) 4-[N-Benzil-N-(2, 2, 2-trifluoroetil)-aminometil]nitrobenzeno (80) 4-[N-(2-Benzo(1,3)dioxol-5-il-metil)-N-metil-aminometil]-nitrobenzeno (81) 4-(7-Cloro-2,3,4, 5-tetra-hidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)-nitrobenzeno (82) 4-(7,8-Dicloro-2,3,4,5-tetra-hidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)-nitrobenzeno 66 (83) 4-(7-Metoxi-2,3, 4, 5-tetra-hidro-benzo(d)azepin-3-il-metil) nitrobenzeno (84) 4-(7-Metil-2,3,4,5-tetra-hidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)-nitrobenzeno (85) 4-(7,8-Dimetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)-nitrobenzeno (86) 4-(6,7-Dicloro-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-2-il-metil) nitrobenzeno (87) 4-(6, 7-Dimetil-l, 2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-2-il-metil) nitrobenzeno (88) 4-(6-Cloro-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-2-il-metil)-nitrobenzeno (89) 4-(7-Cloro-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-2-il-metil)-nitrobenzeno (90) 4-(6-Metoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-2-il-metil)-nitrobenzeno (91) 4-(7-Metoxi-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-2-il-metil)-nitrobenzeno (92) 4-[(2,3,4,5-Tetra-hidro-azepino(4,5-b)pirazin-3-il)-metil] nitrobenzeno (93) 4-[(7-Amino-2,3,4,5-tetra-hidro-azepino(4,5-b)pirazin-3-il)-metil]-nitrobenzeno (94) 4-[(2-Amino-5,6,7,8-tetra-hidro-azepino(4,5-d)tiazol-6-il) metil]-nitrobenzeno (95) 4-((5,6,7,8-Tetra-hidro-azepino(4,5-d)tiazol-6-il)-metil]-nitrobenzeno 67
Exemplo XV 4-(1,1-Dioxo-tiomorfolin-4-il-metil}-nitrobenzeno 6,0 g de 4-(tiomorfolin-4-il-metil)-nitrobenzeno são dissolvidos em 100 mL de cloreto de metileno e adicionam-se lentamente 10,3 g de ácido meta-cloro-perbenzóico. Após mais 3 horas de agitação à temperatura ambiente, o precipitado obtido é filtrado.
Rendimento: 6,2 g (91% da teoria)
Valor de Rf: 0,5 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 1:1) CuHuNzCUS
Espectro de massa: m/z = 270 [M+]
De forma análoga ao exemplo XV é preparado o composto seguinte: (1) 4-(1-Oxo-tiomorfolin-4-il-metil)-nitrobenzeno
Exemplo XVI 4-[N-(3-Amino-propil)-N-metilsulfonil-amino]-nitrobenzeno 9,5 g de 4-[N-(3-ftalimido-2-il-propil)-N-metilsulfonil-amino ] -nitrobenzeno são dissolvidos em 200 mL de etanol, adicionam-se 11,5 mL de hidrato de hidrazina e a mistura é agitada 1,5 horas a 50 °C. Depois do arrefecimento, o resíduo é concentrado extensivamente, adiciona-se água, e a solução é extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica é seca, concentra-se e purifica-se sobre uma coluna de sílica gel com cloreto de metileno/metanol/amoníaco 9:1:0,1. 68
Rendimento: 2,5 g (39% da teoria)
Valor de Rf: 0,2 (silica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) C10H15N3O4S
Espectro de massa de ESI: m/z = 272 [M-H“]
De forma análoga ao exemplo XVI é preparado o composto seguinte: (1) 6-[N-(2-Dimetilamino-etil)-N-metilsulfonil-amino]-3-amino- nitrobenzeno
Preparado a partir de 6-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-metilsulfonil-amino]-3-ftalimido-2-il-nitrobenzeno
Exemplo XVII 4-(l-Metil-imidazol-2-il)-nitrobenzeno 7,5 g de 4-(imidazol-2-il)-nitrobenzeno são dissolvidos em 50 mL de sulfóxido de dimetilo e adicionam-se a 0 °C, 5,0 g de terc-butilato de potássio. Após uma hora de agitação à temperatura ambiente, são adicionados, gota a gota, 2,6 mL de iodeto de metilo e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Depois deste período de tempo, o resíduo é vertido sobre água gelada e o precipitado resultante é filtrado por sucção, lava-se com água e seca-se.
Rendimento: 6,1 g (76% da teoria),
Valor de Rf: 0,6 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 10:1) Ponto de fusão: 186-187 °C 69
De forma análoga ao exemplo XVII são preparados os seguintes compostos: (1) 4-(l-Etil-imidazol-2-il)-nitrobenzeno
Preparado a partir de 4-(imidazol-2-il)-nitrobenzeno e iodeto de etilo (2) 4-(l-Benzil-imidazol-2-il)-nitrobenzeno
Preparado a partir de 4-(imidazol-2-il)-nitrobenzeno e brometo de benzilo
Exemplo XVIII 4-[(N-(2-(2-Metoxi-etoxi)-etil)-N-metil-amino)-metil] nitrobenzeno 5,0 g de 4-metilaminometil-nitrobenzeno são dissolvidos em 30 mL de dimet ilf ormamida e adicionam-se 4,6 g de cloreto de 2-(2-metoxi-etoxi)-etilo. Depois de seis horas de agitação a 100 °C, o solvente é removido e o resíduo é retomado em acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água e seca-se sobre sulfato de sódio. Após remoção do solvente, o resíduo é purificado sobre uma coluna de óxido de alumínio (actividade 2-3) com tolueno/acetato de etilo 5:1 como eluente.
Rendimento: 2,3 g (29% da teoria)
Valor de Rf: 0,5 (óxido de alumínio, tolueno/acetato de etilo = 5:1) C13H20N2O4
Espectro de massa de ESI: m/z = 267 [Μ-ΕΓ] 70
Exemplo XIX 4- (N-Etil-N-te_rc-butoxicarbonil-aminometil) -nitrobenzeno 2,2 g de 4-(etilaminometil)-nitrobenzeno são dissolvidos em 50 mL de acetato de etilo e agita-se com 2,6 g de dicarbonato de di-terc-butilo (anidrido de terc-butoxicarbonilo) durante 30 minutos à temperatura ambiente. Subsequentemente a solução é lavada com água e concentra-se.
Rendimento: 3,4 g da teoria
Valor de Rf: 0,3 (silica gel, cloreto de metileno/metanol = 50:1) Ponto de fusão: 85 °C
De forma análoga ao exemplo XIX são preparados os seguintes compostos: (1) 4-[N-(4-Clorofenil-metil)-N-terc-butoxicarbonil-aminometil]-nitrobenzeno (2) 4-(N-1erc-Butoxicarboni1-aminomet i1)-nitrobenzeno (3) 4-(N-Ciclo-hexil-N-terc-butoxicarboni1-aminometil)nitrobenzeno (4) 4-(N-Isopropil-N-terc-butoxicarboni1-aminometil)nitrobenzeno (5) 4-(N-Metil-N-terc-butoxicarbonil-aminometil)-nitrobenzeno (6) 4-(N-Propil-N-terc-butoxicarboni1-aminometil)-nitrobenzeno (7) 4-(N-Butil-N-terc-butoxicarbonil-aminometil)-nitrobenzeno (8) 4-(N-Metoxicarbonilmetil-N-terc-butoxicarboni1-aminometil)-nitrobenzeno (9) 4-(N-Benzil-N-terc-butoxicarboni1-aminometil)-nitrobenzeno (10) 4-[N-(3-Trifluoroacetilamino-propil)-N-metilsulfonil-amino]-nitrobenzeno 71
Preparado a partir de 4-[N-(3-amino-propil)-N-metilsulfonil-amino]-nitrobenzeno e anidrido de ácido trifluoroacético (11) 4-[(4-terc-Butoxicarbonil-piperazin-l-il)-metil]-nitrobenzeno
Exemplo XX 4-(Piperidin-l-il-metil)-anilina 37,0 g de 4-(piperidin-l-il-metil)-nitrobenzeno são dissolvidos em 300 mL de metanol, adicionam-se 8,0 g de níquel de Raney e hidrogena-se por 85 minutos com 3 bar de hidrogénio. O catalisador é filtrado e o filtrado é evaporado.
Rendimento: 24,0 g (75% da teoria),
Valor de Rf: 0,4 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1)
Ci2HigN2
Espectro de ESI: m/z = 191 [M+H+]
De forma análoga ao exemplo VIII são preparados os seguintes compostos: (1) 4-[(2,6-Dimetil-piperidin-l-il)-metil]-anilina (2) N-(2-Dimetilamino-etil)-N-metilsulfonil-p-fenilenodiamina (3) 3-(Dimetilaminometil)-anilina (4) 4-(Dimetilaminometil)-anilina (5) 4-(2-Dimetilamino-etil)-anilina (6) 4-[N-(2-Dimetilamino-etil)-N-acetil-amino]-anilina (7) 4-[N-(3-Dimetilamino-propil)-N-acetil-amino]-anilina (8) 4-[N-(2-Dimetilamino-etil)-N-benzoil-amino]-anilina 72 (9) 4-[Ν-(2-Dimetilamino-etil)-N-propionil-amino]-anilina (10) 4-[N-(2-Dimetilamino-etil)-N-butiril-amino]-anilina (11) 4-[N-(2-Dimetilamino-etil)-N-isobutiril-amino]-anilina (12) 4-(N-terc-Butoxicarbonil-aminometil)-anilina (13) 4-(N-etil-N-terc-butoxicarbonil-aminometil)-anilina (14) 4-[N-(4-Clorofenil-metil)-N-terc-butoxicarbonil-aminometil]-anilina (15) 4-(N-Ciclo-hexil-N-terc-butoxicarbonil-aminometil)-anilina (16) 4-(N-Isopropil-N-terc-butoxicarbonil-aminometil)-anilina (17) 4- (N-propil-N-terc-butoxicarbonil-aminometil)-anilina (18) 4- (N-metil-N-terc-butoxicarbonil-aminometil)-anilina (19) 4-(N-Butil-N-terc-butoxicarbonil-aminometil)-anilina (20) 4-(N-metoxicarbonil-metil-N-terc-butoxicarbonil-aminometil) -anilina (21) 4-(N-benzil-N-terc-butoxicarbonil-aminometil)-anilina (22) 4-(Pirrolidin-l-il-metil)-anilina (23) 4-(Morfolin-4-il-metil)-anilina (24) 4-(Hexametileniminometil)-anilina (25) 4-(4-Hidroxi-piperidin-l-il-metil)-anilina (26) 4-(4-Metoxi-piperidin-l-il-metil)-anilina (27) 4-(4-Metil-piperidin-l-il-metil)-anilina (28) 4-(4-Etil-piperidin-l-il-metil)-anilina (29) 4-(4-Isopropil-piperidin-l-il-metil)-anilina (30) 4-(4-Fenil-piperidin-l-il-metil)-anilina (31) 4-(4-Benzil-piperidin-l-il-metil)-anilina (32) 4-(4-Etoxicarbonil-piperidin-l-il-metil)-anilina (33) 4-(N,N-Dipropil-aminometil)-anilina (34) 4-(4-terc-Butoxicarbonil-piperazin-l-il-metil)-anilina (35) 4-(2-Morfolin-4-il-etil)-anilina (36) 4-(2-Pirrolidin-l-il-etil)-anilina (37) 4-(2-Piperidin-l-il-etil)-anilina (38) 4-(N-Propil-N-benzil-aminometil)-anilina 73 (3 9) 4-(Ν-(n-Hexil)-N-metil-aminometil]-anilina (40) 4-[N-metil-N-(4-clorobenzil)-aminometil]-anilina (41) 4-[N-metil-N-(4-bromobenzil)-aminometil]-anilina (42) 4-[N-metil-N-(4-metilbenzil)-aminometil]-anilina (43) 4-[N-metil-N-(4-fluorobenzil)-aminometil]-anilina (44) 4-[N-metil-N-(3-clorobenzil)-aminometil]-anilina (45) 4-[N-metil-N-(3,4-dimetoxibenzil)-aminometil]-anilina (46) 4- [N-metil-N-(4-metoxibenzil)-aminometil]-anilina (47) 4-(N-2,2,2-Trifluoroetil-N-benzil-aminometil)-anilina (48) 4-[N-2,2,2-Trifluoroetil-N-(4-clorobenzil)-aminometil]-anilina (49) 4-(Tiomorfolin-4-il-metil)-anilina (50) 4-(1-Oxo-tiomorfolin-4-il-metil)-anilina (51) 4-(1, 1-Dioxo-tiomorfolin-4-il-metil)-anilina (52) 4-(Azetidion-l-il-metil)-anilina (53 ) 4-(3,4-Di-hidropirrolidin-l-il-metil)-anilina (54) 4-(3,4-Di-hidropiperidin-l-il-metil)-anilina (55) 4-(2-Metoxicarbonil-pirrolidin-l-il]-metil)-anilina (56) 4 - (3,5-Dimetil-piperidin-l-il-metil)-anilina (57) 4-(4-Fenil-piperazin-l-il-metil)-anilina (58) 4-(4-Fenil-4-hidroxi-piperidin-l-il-metil)-anilina (59) 4-[N-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-N-metil-aminometil]-anilina (60) 4-[N-(3,4-Dimetoxi-benzil)-N-etil-aminometil]-anilina (61) 4-(N-Benzil-N-etil-aminometil)-anilina (62) 4-[N-(2,6-Diclorobenzil)-N-metil-aminometil]-anilina (63) 4-[N-(4-Trifluorometilbenzil)-N-metil-aminometil]-anilina (64) 4-(N-Benzil-N-isopropil-aminometil)-anilina (65) 4-(N-Benzil-N-terc-butil-aminometil)-anilina (66) 4-(Dietilamino-metil)-anilina (67) 4-(2-Dietilamino-etil)-anilina (68) 4-(N,N-Diisopropil-aminometil)-anilina (69) 4-(N,N-Diisobutil-aminometil)-anilina 74 (70) 4 (71) 4 (72) 4 metil) (73) 4 (74) 4 (75) 4 anilin (76) 4 (77) 4 (78) 4 (79) 4 (80) 4 (81) 4 (82) 4 (83) 4 (84) 4 (85) 4 (86) 4 (87) 4 (88) 4 (89) 4 (90) 4 (91) 4 (92) 4 (93) 4 (94) 4 (95) 4 (96) 4 (97) 4 (98) 4 (99) 4 (2,3,4,5-Tetra-hidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)-anilina (2,3-Di-hidro-isoindol-2-il-metil)-anilina (6,7-Dimetoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-2-il-anilina (1,2,3,4-Tetra-hidro-isoquinolin-2-il-metil)-anilina [N-(2-Hidroxi-etil)-N-benzil-aminometil]-anilina [N-(1-Etil-pentil)-N-(piridin-2-il-metil)-aminometil]- (Piperidin-l-il-metil)-3-nitro-anilina (Piperidin-l-il-metil)-3-amino-anilina (N-Benzil-N-metil-aminometil)-anilina (N-Etil-N-metil-aminometil)-anilina (N-Fenetil-N-metil-aminometil)-anilina [N-(3,4-Di-hidroxi-fenetil)-N-metil-aminometil]-anilina [N-(3,4,5-Trimetoxi-fenetil)-N-metil-aminometil]-anilina [N-(3,4-Dimetoxi-fenetil)-N-metil-aminometil]-anilina [N-(3,4-Dimetoxi-benzil)-N-metil-aminometil]-anilina [N-(4-Cloro-benzil)-N-metil-aminometil]-anilina [N-(4-Bromo-benzil)-N-metil-aminometil]-anilina [N-(4-Fluoro-benzil)-N-metil-aminometil]-anilina [N-(4-Metil-benzil)-N-metil-aminometil]-anilina [N-(4-Nitro-fenetil)-N-metil-aminometil]-anilina (N-Fenetil-N-benzil-aminometil)-anilina (N-Fenetil-N-ciclo-hexil-aminometil)-anilina [N-(2-(Piridin-2-il)-etil)-N-metil-aminometil]-anilina [N-(2-(Piridin-4-il)-etil)-N-metil-aminometil]-anilina [N-(Piridin-4-il-metil)-N-metil-aminometil]-anilina (N, N-Dibenzilaminometil)-anilina [N-(4-Nitro-benzil)-N-propil-aminometil]-anilina [N-Benzil-N-(3-ciano-propil)-aminometill-anilina (N-Benzil-N-alil-aminometil)-anilina [N-Benzil-N-(2,2,2-trifluoretil)-aminometil]-anilina 75 (100) 4-[(Benzo(1,3)dioxol-5-il-metil)-metil-aminometil]-anilina (101) 4-(7-Cloro-2,3,4,5-tetra-hidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)-anilina (102) 4-(7,8-Dicloro-2,3,4,5-tetra-hidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)-anilina (103) 4-(7-Metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)-anilina (104) 4-(7-Metil-2,3,4,5-tetra-hidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)-anilina (105) 4-(7,8-Dimetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-benzo(d)azepin-3- il-metil)-anilina (106) 4-(6,7-Dicloro-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-2-il-metil)-anilina (107) 4-(6,7-Dimetil-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-2-il-metil)-anilina (108) 4-(6-Cloro-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-2-il-metil)-anilina (109) 4-(7-Cloro-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-2-il-metil)-anilina (110) 4-(6-Metoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-2-il-metil)-anilina (111) 4-(7-Metoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-2-il-metil)-anilina (112) 4-(2,3,4,5-Tetra-hidro-azepino(4,5-b)pirazin-3-il-metil)-anilina (113) 4-(7-Amino-2,3,4,5-tetra-hidro-azepino(4,5-b) pirazin-3-il-metil)-anilina (114) 4-(2-Amino-5,6,7,8-tetra-hidro-azepino(4,5-d)tiazol-β-il-metil)-anilina (115) 4-(5,6,7,8-Tetra-hidro-azepino(4,5-d)tiazol-6-il-metil)-anilina 76 (116) 4-(4-Metil-piperazin-l-il)-anilina (117) 4-[N-(2-Dimetilamino-etil)-N-metil-amino]-anilina (118) 4-[N-(3-Dimetilamino-propil)-N-metil-amino]-anilina (119) N-(3-Dimetilamino-propil)-N-metilsulfonil-p-fenilenodiamina 120) 4-[(N-Dimetilaminocarbonilmetil-N-metilsulfonil)-amino] anilina (121) N-(4-Aminofenil)-N-metil-metanossulfonamida (122) 4-(Imidazol-4-il)-anilina (123) 4-(Tetrazol-5-il)-anilina (124) 4-[N-(2-Dimetilamino-etil)-N-propionil-amino]-anilina (12 5) N-(Dimetilaminometilcarbonil)-N-metil-p- fenilenodiamina (126) N-[(2-Dimetilamino-etil)-carbonil]-N-metil-p-fenilenodiamina (127) 4-(N-Acetil-N-dimetilaminocarbonilmetil)-amino)-anilina (128) N-Metilaminocarbonilmetil-N-metilsulfonil-p-fenilenodiamina (12 9) N-Aminocarbonilmetil-N-metilsulfonil-p- fenilenodiamina (130) 4-(Imidazolidin-2,4-dion-5-ilideno-metil)-anilina (131) 4-(Imidazolidin-2,4-dion-5-il-metil)-anilina (132) 4-(2-Oxo-pirrolidin-l-il-metil)-anilina (133) N-Cianometil-N-metilsulfonil-p-fenilenodiamina (134) 4-[2-Imidazol-4-il)-etil]-anilina (135) 4-[(4-Metil-piperazin-l-il)-metil]-anilina (136) 4-[N-(2-(N-Benzil-N-metil-amino)-etil)-N-metilsulfonil-amino]-anilina (13 7)4-[N-(3-(N-Benzil-N-metil-amino)-propil)-N-metilsulfonil amino]-anilina (138) N-Ciclo-hexil-p-fenilenodiamina 77 (139) 4-(Piridin-4-il-metil)-anilina (140) 4-(Imidazol-l-il-metil)-anilina (141) 4-Benzil-anilina (142) N-(3-Trifluoroacetilamino-propil)-N-metilsulfonil-p-fenilenodiamina (143) 4-Amino-fenilacetato de terc-butilo (144) 4-(Imidazol-2-il)-anilina (145) 4-(l-Metil-imidazol-2-il)-anilina (146) 4-(l-Etil-imidazol-2-il)-anilina (147) 4-(1-Benzil-imidazol-2-il)-anilina (148 ) 4-[N-(2-Dimetilamino-etil)-N-metilsulfonil-amino]-3- amino-anilina (149) 4-[N-(2-Dimetilamino-etil)-N-metilsulfonil-amino]-3-cloro-anilina (150) 4-[N-(2-Dimetilamino-etil)-N-acetil-amino]-3-amino anilina (151) 4-[N-(2-Dimetilamino-etil)-N-acetil-amino]-3-bromo-anilina (152) 4-[2-(4-Hidroxi-piperidin-l-il)-etil-amino]-anilina (153) Ν-2-Dimetilamino-etil)-N-etilsulfonil-p-fenilenodiamina (154) N-(2-Dimetilamino-etil)-N-propilsulfonil-p-fenilenodiamina (155) N-(2-Dimetilamino-etil)-N-isopropilsulfonil-p-fenilenodiamina (156) N-(2-Dimetilamino-etil)-N-butilsulfonil-p-fenilenodiamina (157) N-(2-Dimetilamino-etil)-N-benzilsulfonil-p-fenilenodiamina (158) N-(2-Dimetilamino-etil)-N-fenilsulfonil-p-fenilenodiamina (159) 4-((3-Hidroxi-pirrolidin-l-il)-metil)-anilina 78 (16 Ο ) 4-[Ν-(2-Dimetilamino-etil)-N-(furano-2-carbonil)- amino]-anilina (161) 4-[N-(2-Dimetilamino-etil)-N-(2-metoxi-benzoil) amino]-anilina (162 ) 4-[N-(2-Dimetilamino-etil)-N-(piridin-3-carbonil) - amino]-anilina (163 ) 4-[N-(2-Dimetilamino-etil)-N-(fenil-acetil) -amino ] - anilina (164) N-(Piperidin-l-il-metilcarbonil)-N-metil-p-fenilenodiamina (165) N-(Morfolin-4-il-metilcarbonil)-N-metil-p-fenilenodiamina (166) N-[(4-Benzil-piperazin-l-il)-metilcarbonil]-N-metil-p-fenilenodiamina (167) N-(Pirrolidin-l-il-metilcarbonil)-N-metil-p-fenilenodiamina (168) 4-(5-Metil-imidazol-4-il)-anilina (169) N-[(2-Dimetilamino-etil)-carbonil]-N-isopropil-p-fenilenodiamina (170) N-[(2-Dimetilamino-etil)-carbonil]-N-benzil-p-fenilenodiamina (171) N-(N-Aminocarbonilmetil-N-metil-amino)-metilcarbonil)-N-metil-p-fenilenodiamina (172) N-[(N-Benzil-N-metil-amino)-metilcarbonil]-N-metil-p-fenilenodiamina (173) N-[Di-(2-metoxietil)-amino-metilcarbonil)-N-metil-p-fenilenodiamina (174) N-[(2-(4-terc-Butoxicarbonil-piperazin-l-il)-etil)-carbonil]-N-metil-p-fenilenodiamina (175) N-[2-(Piperidin-l-il)-etil)-carbonil]-N-metil-p fenilenodiamina 79 (176 meti (177 f eni (178 f eni (179 meti (180 f eni (181 f eni (182 f eni (183 (184 (185 (186 anil (187 anil (188 (189 (190 meti (191 meti (192 anil (193 anil (194
Ν-[(2-(N-Benzil-N-metil-amino)-etil)-carbonil]-N 1-p-fenilenodiamina ) N-(Dimetilaminometilcarbonil)-N-isopropil-p- lenodiamina ) N-(Piperidin-l-il-metilcarbonil)-N-isopropil-p- lenodiamina ) N-[(4-terc-Butoxicarbonil-piperazin-l-il)- 1carbonil]-N-isopropi1-p-fenilenodiamina ) N-[(N-Benzil-N-metil-amino)-metilcarbonil]-N-benzil-p- lenodiamina ) N-(Dimetilaminometilcarbonil)-N-benzil-p- lenodiamina ) N-(Piperidin-l-il-metilcarbonil)-N-benzil-p- lenodiamina ) 4-(1,2,4-Triazol-l-il-metil-anilina ) 4-(1,2,3-Triazol-2-il-metil)-anilina ) 4-(1,2,3-Triazol-l-il-metil)-anilina ) 4-[(N-etoxicarbonilmetil-N-metil-amino)-metil]- ina ) 4-[(N-Aminocarbonilmetil-N-metil-amino)-metil]- ina ) 4-(Azetidin-l-il-metil)-anilina ) 4-[(Di-(2-metoxi-etil)-amino)-metil]-anilina ) 4-[(N-(2-(2-Metoxi-etoxi)-etil)-N-metil-amino)- 1]-anilina ) 4-[N-(N-terc-Butoxicarbonil-3-amino-propil)-N- laminometil]-anilina ) 4-[(N-(Metilcarbamoil-metil)-N-metil-amino)-metil]- ina ) 4-[(N-(Dimetilcarbamoil-metil)-N-metil-amino)-metil]- ina ) 4-[(N-Propil-N-metil-amino)-metil]-anilina 80 (195) anilina (196) anilina (197) (198) (199) anilina 4-[(N-(2-Dimetilamino-etil)-N-metil-amino)-metil]- 4-[(N-(3-Dimetilamino-propil)-N-metil-amino)-metil]- 4-[(N-(2-Metoxi-etil)-N-metil-amino)-metil]-anilina 4-[(N-(2-Hidroxi-etil)-N-metil-amino)-metil]-anilina 4-[(N-(Dioxolan-2-il-metil)-N-metil-amino)-metil]- (200) 4-(3-Oxo-piperazin-l-il-metil)-anilina (201) N-[Di-(2-Hidroxietil)-amino-metilcarbonil]-N-metil-p-fenilenodiamina (202) N-[(N-(2-Metoxietil)-N-metil-amino)-metilcarbonil]-N-metil-p-fenilenodiamina (203) N-[(N-(2-Dimetilamino-etil)-N-metil-amino)-metilcarbonil]-N-metil-p-fenilenodiamina (204) N-[(4-Metil-piperazin-l-il)-metilcarbonil]-N-metil-p-fenilenodiamina (205) N-[(Imidazol-l-il)-metilcarbonil]-N-metil-p-fenilenodiamina (206) N-[(Ftalimido-2-il)-metilcarbonil]-N-metil-p-fenilenodiamina
Exemplo XXI 4-(4-Hidroximetil-piperidin-l-il-metil-amino)-anilina
1,1 g de 4-(4-etoxicarbonil-piperidin-l-il-metil-amino)-anilina são suspendidos em 15 mL de tetra-hidrofurano. À temperatura ambiente são adicionados 175 mg de boro-hidreto de litio, agita-se 24 horas e adiciona-se de novo 175 mg de boro-hidreto de litio, e depois de mais 7,5 horas, adicionam-se 15 mL 81 de água e agita-se 10 minutos. Extrai-se três vezes com 15 mL de cada vez de acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são lavadas com água e solução salina saturada, seca-se sobre sulfato de sódio e leva-se ao evaporador rotativo. O residuo é purificado com uma coluna de silica gel com cloreto de metileno/metanol/amoníaco 4:1: 0,01 como eluente.
Rendimento: 200 mg (27% da teoria),
Valor de Rf: 0,4 (silica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco 4:1:0,01)
Ponto de fusão: 157 °C
Exemplo XXII 4-Metoxicarbonilmetil-3-nitro-benzoato de metilo 54,3 g de 3-nitro-benzoato de metilo e 29,0 g de cloroacetato de metilo são dissolvidos em 100 mL de dimetilformamida e esta solução é adicionada, a -10 °C, gota a gota, a uma solução de 78,5 g de terc-butilato de potássio em 500 mL de dimetilformamida. Agita-se por mais 10 minutos à temperatura ambiente e a solução é vertida depois deste período de tempo, sobre 350 mL de ácido clorídrico concentrado em 2 L de água gelada. A solução é agitada 0,5 horas, o precipitado obtido é filtrado por sucção e lava-se com água. O produto é recristalizado de 150 mL de metanol e seca-se em vácuo a 40 °C. Rendimento: 48,3 g (51% da teoria), contém aproximadamente 20% de 6-metoxicarbonilmetil-3-nitro-benzoato de metilo Valor de Rf: 0,7 (silica gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1)
Ponto de fusão: 65-73 °C 82
De forma análoga ao exemplo XXII é preparado o composto seguinte: (1) 4-Metoxicarbonilmetil-3-nitro-benzoato de etilo
Preparado a partir de 4-metoxicarbonilmetil-3-nitro-benzoato de etilo
Exemplo XXIII 2-Indolinona-6-carboxilato de metilo 48,3 g de 4-metoxicarbonilmetil-3-nitro-benzoato de metilo são dissolvidos em 800 mL de ácido acético concentrado, adicionam-se 5,0 g de paládio sobre carvão (10 porcento) e a solução é hidrogenada durante 2,5 horas à temperatura ambiente e 50 psi. O catalisador é filtrado, e o filtrado é evaporado. O resíduo é retomado em 150 mL de éter terc-butilmetílico, filtra-se de novo e seca-se em vácuo a 100 °C.
Rendimento: 28,6 g (98% da teoria),
Valor de Rf: 0,4 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 10:1) Ponto de fusão: 208-211 °C
De forma análoga ao exemplo XXIII é preparado o composto seguinte: (1) 2-Indolinona-6-carboxilato de etilo
Preparado a partir de 4-metoxicarbonilmetil-3-nitro-benzoato de etilo 83
Exemplo XXIV l-Acetil-3-(1-etoxi-l-fenilmetilen)-6-etoxicarbonil-2-indolinona 15,0 g de 2-indolinona-6-carboxilato de etilo, 49,6 mL de ortobenzoato de trietilo e 150 mL de anidrido acético são agitados 4 horas a 110 °C. Depois deste período de tempo o solvente é removido, o resíduo é recristalizado de éter de petróleo e seca-se em vácuo a 50 °C.
Rendimento: 16,9 g (61% da teoria),
Valor de Rf: 0,5 (sílica gel, éter de petróleo/cloreto de metileno/acetato de etilo = 5:4:1)
Ponto de fusão: 98-100 °C C22H21NO5
De forma análoga ao exemplo XXIV sao preparados os compostos seguintes: (1) l-Acetil-3-(1-etoxi-l-fenilmetileno)-6-metoxicarbonil- 2-indolinona
Preparada a partir de 2-indolinona-6-carboxilato de metilo, ortobenzoato de trietilo e anidrido acético (2) l-Acetil-3-(1-etoxi-l-etil-metileno)-6-etoxicarbonil-2-indolinona
Preparada a partir de 2-indolinona-6-carboxilato de etilo, ortopropionato de trietilo e anidrido acético 84
Preparação dos compostos finais:
Exemplo 1
Trifluoroacetao_de_3-Z-[l-(4 - (piperidin-l-il-met il) - anilino)-1-fenil-metileno]-6-carbamoil-2-indolinona 300 mg da resina obtida de acordo com o exemplo II são suspendidos em 3 mL de dimetilformamida e agita-se com 0,2 g de 4-(piperidin-l-il-metil)-anilina durante 22 horas a 70 °C.
Subsequentemente filtra-se e a resina é lavada várias vezes com cloreto de metileno, metanol e dimetilformamida. Depois adiciona-se durante 2 horas, 1 mL de amoníaco metanólico, de maneira a remover o grupo acetilo. Subsequentemente depois de mais outras lavagens, adiciona-se 4 mL de 10% de ácido trifluoroacético em cloreto de metileno durante 60 minutos, separa-se a resina e concentra-se a solução.
Rendimento: 69 mg
Valor de Rf: 0,1 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) C28H28N4O2
Espectro de massa: m/z = 452 (M+)
Exemplo 2
Trifluoroacetato_de_3-Z-[l-(3 - (piperidin-l-il-metil) - anilino)-1-fenil-metileno]-6-carbamoil-2-indolinona 2,0 g da resina obtida de acordo com o exemplo II são convertidos de forma análoga ao exemplo 1, com 2,0 g de álcool 3-aminobenzílico em 20 mL de dimetilformamida durante 22 horas a 85 70 °C. Depois, o solvente é filtrado por sucção e a resina é lavada várias vezes com dimetilformamida e cloreto de metileno. Subsequentemente são suspendidos 200 mg de resina húmida carregada em 2 mL de cloreto de metileno e deixa-se em repouso com 0,2 mL de cloreto de metanossulf onilo e 0,1 mL de trietilamina durante 2 horas à temperatura ambiente. Subsequentemente a resina é lavada várias vezes com cloreto de metileno, suspende-se em 2 mL de cloreto de metileno e mistura-se com 0,2 mL de piperidina. Após 1 hora a resina é lavada com cloreto de metileno e dimetilformamida e depois é tratada com ácido trifluoroacético de forma análoga ao exemplo 1.
Rendimento: 15 mg
Valor de Rf: 0,30 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 4:1) C28H28N4O2
Espectro de massa: m/z = 452 (M+)
Exemplo 3 3-Z-[l-(4-(Piperidin-l-il-metil)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona 1,5 g de l-acetil-3-(1-etoxi-l-fenilmetileno)-6- etoxicarbonil-2-indolinona e 1,1 g de 4-(piperidin-l-il-metil)-anilina são dissolvidos em 15 mL de dimetilformamida e agita-se 45 minutos a 100 °C. Depois do arrefecimento são adicionados 5, 0 mL de piperidina e agita-se mais 3 horas à temperatura ambiente. O solvente é removido e o resíduo é purificado sobre uma coluna de óxido de alumínio (actividade 2-3) com cloreto de metileno/etanol (100:3), como eluente.
Rendimento: 1,1 g (58% da teoria), 86
Valor de Rf: 0,5 (óxido de alumínio, cloreto de metileno/etanol = 100:3) C30H3N3O3
Espectro de massa: m/z = 481 [M+]
Exemplo 4 3-Z - [ 1-(4-Carboxi-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxi-carbonil-2-indolinona 485 mg de 3-Z-[l-(4-terc-butoxicarbonil-anilino)-l-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona são dissolvidos em 15 mL de cloreto de metileno e adicionam-se 6,0 mL de ácido trifluoroacético. A mistura é agitada 2 horas à temperatura ambiente. Subsequentemente o solvente é removido e o resíduo é recristalizado de éter.
Rendimento: 375 mg (87% da teoria),
Valor de Rf: 0,3 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 10:1) C25H20N2O5
Espectro de massa: m/z = 428 [M+]
Exemplo 5 3-Z-[1-(4-Metilaminometil-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxi-carbonil-2-indolinona 100 mg de 3-Z-[1-(4-(N-benzil-N-metil-aminometil)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona são dissolvidos em 20 mL de etanol, adicionam-se 0,2 mL de ácido clorídrico 1 N e a mistura é hidrogenada 70 minutos à temperatura ambiente e 87 50 psi de pressão de hidrogénio. A solução reaccional é filtrada e o filtrado é levado ao evaporador rotativo. O resíduo é seco em vácuo a 100 °C.
Rendimento: 0,3 g (53% da teoria),
Valor de Rf: 0,3 (sílica gel, cloreto de metileno/etanol/amoníaco = 5:1:0,01) C26H25N3O3
Espectro de massa de ESI: m/z = 426 [M-H~]
Exemplo 6 3-Z-[1-(4-Ureidometil-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxi-carbonil-2-indolinona 300 mg de 3-Z-[1-(4-aminometil-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona são dissolvidos em 15 mL de metanol e são adicionados 200 mL de trietilamina.
Subsequentemente são adicionados 400 mg de cianato de potássio em 5 mL de água. Após 2 dias de agitação à temperatura ambiente, a solução reaccional é levada ao evaporador rotativo, o resíduo é retomado em cloreto de metileno e lava-se uma vez com água e uma vez com solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e leva-se ao evaporador rotativo. O resíduo é seco em vácuo a 100 °C.
Rendimento: 100 mg (21% da teoria),
Valor de Rf: 0,7 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 5:1) C25H22N4O4
Espectro de massa de ESI: m/z = 441 [M-H“]
Exemplo 7 3-Z-[1-(4-Guanidinometil-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona 300 mg de 3-Z-[1-(4-aminometil-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona são dissolvidos em 5 mL de dimetilformamida e são adicionados 300 mL de trietilamina. Subsequentemente são adicionados 700 mg de 3,5-dimetilpirazol-l-carboxamidina em 5 mL de dimetilformamida. Após 1 dia de agitação à temperatura ambiente, a solução reaccional é levada ao evaporador rotativo. O resíduo é seco em vácuo a 100 °C. Rendimento: 200 mg (87% da teoria),
Valor de Rfi 0,1 (fase reversa RP 8, metanol/cinco porcento de solução salina = 6:4) C25H23N5O3
Espectro de massa de ESI: m/z = 441 [M+]
Exemplo 8 3-Z-[1-(4-Acetilaminometil-anilino)-1-fenil-metilenoo]-6-metoxicarbonil-2-indolinona 100 mg de 3-Z-[1-(4-aminometil-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona são dissolvidos em 5 mL de ácido acético glacial, adicionam-se 0,1 mL de anidrido acético e a mistura é agitada 10 minutos à temperatura ambiente. Depois deste período de tempo, a solução reaccional é vertida sobre solução de soda saturada e é extraída quatro vezes com cloreto de metileno. As fases orgânicas reunidas são lavadas com solução 89 salina saturada, seca-se sobre sulfato de sódio e leva-se ao evaporador rotativo. O resíduo é seco em vácuo a 100 °C. Rendimento: 20 mg (23% da teoria),
Valor de Rf: 0,4 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 10:1) C26H23N304
Espectro de massa de ESI: m/z = 440 [M-H ]
Exemplo 9 3-Z-[1-(4-Piperidin-l-il-metil)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-carboxi-2-indolinona 0,8 g de 3-Z-[1-(4-piperidin-l-il-metil)-anilino)-1-fenil-metileno ] -6-etoxicarbonil-2-indolinona são dissolvidos em 30 mL de etanol, adicionam-se 8,3 mL de hidróxido de sódio 1 N e a mistura é agitada 1 hora a 80 °C. Depois do arrefecimento neutraliza-se com 8,3 mL de ácido clorídrico 1 N. O precipitado que precipita é filtrado por sucção, lava-se com água, etanol e éter e seca-se em vácuo a 100 °C.
Rendimento: 0,7 mg (89% da teoria),
Valor de Rf: 0,2 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 5:2) 028Η27Ν3θ3
Espectro de massa: m/z = 453 [M+] 90
Exemplo 10 3-Z-[1-(4-Piperidin-l-il-metil)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona 0,9 g de 3-Z-[1-(4-piperidin-l-il-metil)-anilino)-1-fenil-metileno] -6-carboxi-2-indolinona são suspendidos em 35 mL de dimetilformamida e adicionam-se 0,4 g de carbonildiimidazole. A mistura é agitada 14 horas a 80 °C. Depois deste periodo de tempo são adicionados 20 mL de metanol e agita-se mais uma vez 3 horas a 50 °C. O solvente é removido e o residuo é purificado sobre uma coluna de silica gel com cloreto de metileno/metanol (3:1) como eluente.
Rendimento: 0,5 g (49% da teoria),
Valor de Rf: 0,5 (óxido de alumínio, cloreto de metileno/metanol = 30:1) C29H29N3O3
Espectro de massa de ESI: m/z = 468 [M+H+]
Exemplo 11 3-Z-[1-(4-Piperidin-l-il-metil)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-carbamoil-2-indolinona 0,9 g de 3-Z-[ 1-(4-piperidin-l-il-metil)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-carboxi-2-indolinona, 0,8 g de TBTU e 0,4 g de HOBT são suspendidos em 25 mL de dimetilformamida e adicionam-se 1,0 mL de trietilamina. A mistura é agitada 15 minutos à temperatura ambiente. Depois deste período de tempo é introduzido gás de amoníaco, a 10-15 °C durante 15 minutos, e 91 agita-se 1,5 horas à temperatura ambiente. 0 precipitado resultante é filtrado por sucção, lava-se com água, etanol e éter e seca-se em vácuo a 100 °C.
Rendimento: 0,6 g (64% da teoria),
Valor de Rf: 0,4 (fase reversa RP 8, metanol/cinco porcento de solução salina = 6:4) C28H28N4O2
Espectro de massa de ESI: m/z = 453 [M+H+]
Exemplo 12 3-Z-[1-(4-(N-Dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona χ ácido cítrico 3,25 g de mono-hidrato de ácido cítrico são previamente colocados em 50 mL de metanol e adiciona-se 5,0 g de 3-Z-[l-(4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona à temperatura ambiente. A solução resultante é concentrada, o resíduo é lavado com éter e recristaliza-se de acetato de etilo.
Rendimento: 6,3 g (90% da teoria),
Valor de Rf: 0,6 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco = 5:1:0,01)
Ponto de fusão: 198 °C C28H28N4O5 X CgHg07
Espectro de massa de ESI: m/z = 483 [M+H“]
Análise elementar: Calculado: C 60,34 H 5,37 N 8,28
Observado: 59,98 5,25 8,13 92
De forma análoga aos exemplos acima, pode ser preparado o composto de acordo com a invenção: (473) 3 — Z—[1—(4—(N—((4-Metil-piperazin-l-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona
Exemplo 13
Ampola seca com 75 mg da substância activa por 10 mL
Composição:
Substância activa 75, 0 mg Manitol 50, 0 mg Água para fins de injecção até 10,0 mL
Preparaçao: A substância activa e manitol são dissolvidos em água. Depois de encher liofiliza-se. A dissolução para a solução pré-acabada decorre com água para fins de injecção. 93
Exemplo 14
Ampola seca com 35 mg da substância activa por 2 mL
Composição:
Substancia activa Manitol Água para fins de injecção
35,0 mg 100,0 mg até 2,0 mL
Preparaçao: água. pré- A substância activa e manitol são dissolvidos em Depois de encher liofiliza-se. A dissolução para a soluçâ acabada decorre com água para fins de injecção.
Exemplo 15
Comprimido com 50 mg da substância activa
Composição: (1) Substância activa 50,0 mg (2) Lactose 98,0 mg (3) Amido de milho 50,0 mg (4) Polivinilpirrolidona 15, 0 mg (5) Estearato de magnésio INJ O mg 215, 0 mg 94
Preparaçao; (1), (2) e (3) são misturados e são granulados com uma solução aquosa de (4) . Ao granulado seco é misturado (5) . Desta mistura são prensados comprimidos biplanos com face em ambos os lados e ranhura de quebra num dos lados.
Diâmetro dos comprimidos: 9 mm.
Exemplo 16
Comprimido com 350 mg da substância activa
Composição: (1) Substância activa 350,0 mg (2) Lactose 136,0 mg (3) Amido de milho 80,0 mg (4) Polivinilpirrolidona 30,0 mg (5) Estearato de magnésio 4,0 mg 600,0 mg
Preparaçao: (1), (2) e (3) são misturados e são granulados com uma solução aquosa de (4) . Ao granulado seco é misturado (5) . Desta mistura são prensados comprimidos biplanos com face em ambos os lados e ranhura de quebra num dos lados.
Diâmetro dos comprimidos: 12 mm. 95
Exemplo 17 Cápsulas com 50 mg da substância activa
Composição: (1) Substância activa 50,0 mg (2) Amido de milho seco 58,0 mg (3) Lactose pulverizada 50,0 mg (4) Estearato de magnésio 2,0 mg 160,0 mg
Preparaçao: (1) é misturado com (3) . Esta mistura é adicic mistura intensa à mistura de (2) e (4) . Esta mistura introduzida numa máquina de enchimento de cápsulas em de gelatina dura de tamanho 3.
Exemplo 18 Cápsulas com 350 mg da substância activa
Composição: lada de cáp i sob pó é sulas (D Substância activa 350,0 mg (2) Amido de milho seco 46,0 mg (3) Lactose pulverizada 30,0 mg (4) Estearato de magnésio 4,0 mg 430,0 mg 96
Preparaçao: (1) é envolvido com (3) . Esta mistura é adicionada sob mistura intensa à mistura de (2) e (4) . Esta mistura de pó é cheia numa máquina de enchimento de cápsulas em cápsulas de gelatina dura de tamanho 3.
Exemplo 19
Supositórios com 100 mg da substância activa 1 supositório contém:
Substancia activa Polietilenoglicol (M.M. 1500) Polietilenoglicol (M.M. 6000) Monoestearato de polietilenossorbitol 100.0 mg 600.0 mg 460.0 mg 840.0 mg 2000,0 mg
Preparaçao: O polietilenoglicol é fundido em conjunto com monoestearato de polietilenossorbitol. A 40 °C a substância activa moída é dispersa de forma homogénea no fundido. Arrefece-se a 38 °C e verte-se em formas de supositório que foram previamente arrefecidas ligeiramente.
Lisboa, 24 de Setembro de 2009 97

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. 3-Z-[l-(4-(N-((4-Metil-piperazin-l-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, seus tautómeros e seus sais.
  2. 2. Sais fisiologicamente aceitáveis do composto de acordo com a reivindicação 1.
  3. 3. Medicamento contendo um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal de acordo com a reivindicação 2, a par de, eventualmente, uma ou várias substâncias de suporte e/ou agentes de diluição inertes.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou sal de acordo com a reivindicação 2, para a utilização como medicamento.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou sal de acordo com a reivindicação 2, para a utilização no tratamento de proliferações celulares excessivas ou anormais.
  6. 6. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou de um sal de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de um medicamento, o qual é adequado para o tratamento de proliferações celulares excessivas ou anormais.
  7. 7. Processo para a preparação de um medicamento de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se processar, por via não química, um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 1 um sal de acordo com a reivindicação 2, numa ou em várias substâncias de suporte e/ou agentes de diluição inertes. Lisboa, 24 de Setembro de 2009 2
PT00971347T 1999-10-13 2000-10-09 Indolinonas substituídas na posição 6, sua preparação e sua utilização como medicamento PT1224170E (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19949208A DE19949208A1 (de) 1999-10-13 1999-10-13 In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2000142696 DE10042696A1 (de) 2000-08-31 2000-08-31 In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1224170E true PT1224170E (pt) 2009-10-01

Family

ID=26006858

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT00971347T PT1224170E (pt) 1999-10-13 2000-10-09 Indolinonas substituídas na posição 6, sua preparação e sua utilização como medicamento

Country Status (42)

Country Link
EP (2) EP2157081A1 (pt)
JP (2) JP4021664B2 (pt)
KR (2) KR100835546B1 (pt)
CN (1) CN100455568C (pt)
AR (1) AR026036A1 (pt)
AT (1) ATE439342T1 (pt)
AU (1) AU781939B2 (pt)
BE (1) BE2015C018I2 (pt)
BG (1) BG65983B1 (pt)
BR (1) BRPI0014735B8 (pt)
CA (1) CA2387013C (pt)
CO (1) CO5261488A1 (pt)
CY (2) CY1110067T1 (pt)
CZ (1) CZ301073B6 (pt)
DE (1) DE50015711D1 (pt)
DK (1) DK1224170T5 (pt)
EA (1) EA006080B1 (pt)
EE (1) EE05427B1 (pt)
EG (1) EG25931A (pt)
ES (1) ES2331459T3 (pt)
FR (1) FR15C0024I2 (pt)
HK (1) HK1052505B (pt)
HR (1) HRP20020306B1 (pt)
HU (2) HU230416B1 (pt)
IL (2) IL148756A0 (pt)
LU (1) LU92681I2 (pt)
ME (1) MEP45408A (pt)
MX (1) MXPA02002799A (pt)
MY (1) MY127956A (pt)
NL (1) NL300725I2 (pt)
NO (3) NO322746B1 (pt)
NZ (1) NZ518489A (pt)
PE (1) PE20010671A1 (pt)
PL (1) PL207445B1 (pt)
PT (1) PT1224170E (pt)
RS (1) RS51013B (pt)
SA (1) SA01210704B1 (pt)
SI (1) SI1224170T1 (pt)
SK (1) SK287312B6 (pt)
TW (1) TWI268922B (pt)
UA (1) UA75054C2 (pt)
WO (1) WO2001027081A1 (pt)

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19816624A1 (de) * 1998-04-15 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1415987B1 (en) 2000-10-20 2007-02-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous aromatic ring compounds as anti cancer agents
US6638965B2 (en) 2000-11-01 2003-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolinones, preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10117204A1 (de) 2001-04-06 2002-10-10 Boehringer Ingelheim Pharma In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7700610B2 (en) 2001-06-29 2010-04-20 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating allergic diseases
ATE376182T1 (de) 2001-06-29 2007-11-15 Ab Science C-kit inhibitoren
JP2004537537A (ja) 2001-06-29 2004-12-16 アブ サイエンス 炎症性疾患を治療するためのチロシンキナーゼ阻害剤の使用法
US20030091974A1 (en) * 2001-06-29 2003-05-15 Alain Moussy Method for screening compounds capable of depleting mast cells
US7678805B2 (en) 2001-06-29 2010-03-16 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating inflammatory bowel diseases (IBD)
JP2004536097A (ja) * 2001-06-29 2004-12-02 アブ サイエンス 自己免疫疾患を治療するためのチロシンキナーゼ阻害剤の使用法
US6765012B2 (en) * 2001-09-27 2004-07-20 Allergan, Inc. 3-(Arylamino)methylene-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones as kinase inhibitors
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
US6797825B2 (en) 2001-12-13 2004-09-28 Abbott Laboratories Protein kinase inhibitors
CN1290844C (zh) 2001-12-27 2006-12-20 施万制药 用作蛋白激酶抑制剂的二氢吲哚酮衍生物
SE0302546D0 (sv) 2003-09-24 2003-09-24 Astrazeneca Ab New compounds
ITBO20020198A1 (it) * 2002-04-12 2003-10-13 Univ Bologna Derivati 2 , 5 bis diammino 1 , 4 benzochenionici utili per il trattamento della malattia di alzheimer , metodo per la loro preparazione ed
US7169936B2 (en) 2002-07-23 2007-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments
US7514468B2 (en) 2002-07-23 2009-04-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6 position, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10233500A1 (de) 2002-07-24 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
DE10237423A1 (de) 2002-08-16 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von LCK-Inhibitoren für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen
US20040204458A1 (en) 2002-08-16 2004-10-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of Lck inhibitors for treatment of immunologic diseases
US7148249B2 (en) * 2002-09-12 2006-12-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinones substituted by heterocycles, the preparation thereof and their use as medicaments
JP4879492B2 (ja) * 2002-11-27 2012-02-22 アラーガン、インコーポレイテッド 疾患の治療のためのキナーゼ阻害剤
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
CN101337930B (zh) 2003-11-11 2010-09-08 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
SE0401790D0 (sv) * 2004-07-07 2004-07-07 Forskarpatent I Syd Ab Tamoxifen response in pre- and postmenopausal breast cancer patients
US20060058311A1 (en) * 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
WO2006030941A1 (ja) 2004-09-13 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用
EP1797881B1 (en) 2004-09-17 2009-04-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Medicinal composition with improved stability and reduced gelation properties
PE20060777A1 (es) * 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
EP2281901B1 (en) 2005-08-02 2013-11-27 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anti-tumour pharmaceutical composition with angiogenesis inhibitors
WO2007057397A1 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer
EP2036557B1 (en) 2006-05-18 2015-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
EP1870400A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-26 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Salts and crystalline salt forms of an 2-indolinone derivative
KR101472600B1 (ko) 2006-08-28 2014-12-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 미분화형 위암에 대한 항종양제
JP5319306B2 (ja) 2007-01-29 2013-10-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 未分化型胃癌治療用組成物
WO2008152013A1 (en) * 2007-06-12 2008-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indolinone derivatives and their use in treating disease-states such as cancer
DK2170827T3 (da) 2007-06-21 2013-11-18 Janssen Pharmaceutica Nv Indolin-2-oner og aza-indolin-2-oner
US8952035B2 (en) 2007-11-09 2015-02-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
RU2525114C2 (ru) * 2007-12-03 2014-08-10 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способ получения производного индолинона
UY31506A1 (es) * 2007-12-03 2009-08-03 Derivados de indolinona y procedimiento para su preparacion
KR101760657B1 (ko) 2008-06-06 2017-07-24 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 약제학적 병용물
US8853420B2 (en) 2008-07-29 2014-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US20120157472A1 (en) 2009-01-14 2012-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating colorectal cancer
US8802384B2 (en) 2009-03-12 2014-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method or system using biomarkers for the monitoring of a treatment
WO2010108503A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Life & Brain Gmbh Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts
JP2012526766A (ja) 2009-05-14 2012-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 腫瘍性及び線維性疾患の処置における新規な併用療法
US20120107304A1 (en) 2010-04-27 2012-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
CN102958523B (zh) 2010-06-25 2014-11-19 卫材R&D管理有限公司 使用具有激酶抑制作用的组合的抗肿瘤剂
WO2012068441A2 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Ratiopharm Gmbh Intedanib salts and solid state forms thereof
WO2012144463A1 (ja) 2011-04-18 2012-10-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
US9945862B2 (en) 2011-06-03 2018-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
WO2013059740A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Foundation Medicine, Inc. Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof
JP6152389B2 (ja) 2012-01-26 2017-06-21 アンジオン バイオメディカ コーポレーション 抗線維化化合物及びその使用
WO2014071358A2 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Foundation Medicine, Inc. Novel ntrk1 fusion molecules and uses thereof
WO2014071419A2 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Foundation Medicine, Inc. Novel fusion molecules and uses thereof
CN104936944B (zh) 2012-12-06 2017-09-12 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物
BR112015009004A8 (pt) 2012-12-21 2021-07-20 Eisai R&D Man Co Ltd forma amorfa de derivado de quinolina e método de produção da mesma
EP2945652B1 (en) 2013-01-18 2021-07-07 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
US20140350022A1 (en) 2013-05-10 2014-11-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Efficacious treatment of NSCLC and predictive clinical marker of the responsiveness of a tumour to a treatment
MX368099B (es) 2013-05-14 2019-09-19 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cancer de endometrio a compuestos de tipo lenvatinib.
CN104003925B (zh) * 2013-06-05 2016-03-30 四川大学 吲哚酮化合物或其衍生物及其用途
WO2015009889A1 (en) * 2013-07-18 2015-01-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated intedanib derivatives and their use for the treatment of proliferative disorders
HRP20221047T1 (hr) 2014-08-28 2022-11-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Derivat kinolina visoke čistoće i postupak za njegovu proizvodnju
CN104262232B (zh) * 2014-09-09 2016-05-04 苏州明锐医药科技有限公司 尼泰达尼的制备方法
CN107427505A (zh) 2015-02-25 2017-12-01 卫材R&D管理有限公司 用于抑制喹啉衍生物的苦味的方法
WO2016140717A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
WO2016178064A1 (en) 2015-05-06 2016-11-10 Suven Life Sciences Limited Polymorph of nintedanib ethanesulphonate, processes and intermediates thereof
CN104844499B (zh) * 2015-06-05 2017-03-08 北京康立生医药技术开发有限公司 一锅法制备尼达尼布的合成方法
CN114010787A (zh) * 2015-06-06 2022-02-08 拨云生物医药科技(广州)有限公司 用于治疗翼状胬肉的组合物和方法
US11369623B2 (en) 2015-06-16 2022-06-28 Prism Pharma Co., Ltd. Anticancer combination of a CBP/catenin inhibitor and an immune checkpoint inhibitor
CN105126909B (zh) * 2015-07-13 2018-01-23 淮海工学院 固载钯催化剂在4‑苯乙炔基‑3‑硝基苯甲酸甲酯合成中的应用
CZ308695B6 (cs) 2015-07-29 2021-03-03 Zentiva, K.S. Způsob přípravy methyl (Z)-3[[4-[methyl[2-(4-methyl-1piperazinyl)acetyl]amino]fenyl]amino]fenylmethylen)-oxindol-6karboxylátu (intedanibu, nintedanibu)
CN106467500A (zh) * 2015-08-14 2017-03-01 廊坊百瑞化工有限公司 一种一锅煮法合成尼达尼布关键中间体的新方法
EP3394048B1 (en) 2015-12-24 2020-03-11 Respivert Limited Indolinones compounds and their use in the treatment of fibrotic diseases
CZ2016104A3 (cs) 2016-02-24 2017-09-06 Zentiva, K.S. Krystalické modifikace solí methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-karboxylátu a způsoby jejich přípravy
AU2017231860C1 (en) 2016-03-08 2022-01-20 Respivert Limited Indole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
JP2019511547A (ja) 2016-04-13 2019-04-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 結腸直腸癌を治療するためのニンテダニブ、トリフルリジンおよびチピラシルの医薬組合せ
EP3246029A1 (en) 2016-05-19 2017-11-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combination of nintedanib and capecitabine for the treatment of colorectal cancer
US20190275032A1 (en) 2016-05-27 2019-09-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of ecm biomarkers for determining the treatment onset with nintedanib and pirfenidone
JP2019523225A (ja) 2016-06-01 2019-08-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ニンテダニブおよびピルフェニドンによる治療開始を決定するためのｅｃｍバイオマーカーの使用
MX2018014868A (es) 2016-06-02 2019-09-13 Cloudbreak Therapeutics Llc Composiciones y metodos de uso de nintedanib para mejorar el exito de la cirugia del glaucoma.
EP3490553A4 (en) 2016-07-29 2020-03-25 Oncternal Therapeutics, Inc. USE OF INDOLINON COMPOUNDS
CN106748961A (zh) * 2016-11-30 2017-05-31 瑞阳制药有限公司 尼达尼布的杂质化合物、制备方法、应用及其检测方法
CN106748960A (zh) * 2016-11-30 2017-05-31 瑞阳制药有限公司 尼达尼布的潜在杂质化合物、制备方法、应用及其检测方法
WO2018108669A1 (en) 2016-12-12 2018-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nintedanib for use in methods for the treatment of interstitial lung diseases by coadministration with olodaterol
WO2018177893A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nintedanib for use in methods for the treatment of muscular dystrophy
AU2018357775B2 (en) 2017-10-23 2024-02-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh New combination of active agents for the treatment of progressive fibrosing interstitial lung diseases (PF-ILD)
JP7382317B2 (ja) 2017-11-17 2023-11-16 フェルミオン オサケ ユキチュア ニンテダニブを製造するための中間体として公知の２－インドリノン誘導体の合成
JP7061310B2 (ja) * 2018-04-05 2022-04-28 国立大学法人 大分大学 慢性脂肪性疾患の予防および治療用医薬
CN108358827A (zh) * 2018-05-07 2018-08-03 日照市普达医药科技有限公司 一种治疗牛皮癣的2-氧代-吲哚类衍生物及其制备方法
US20230009626A1 (en) * 2018-10-05 2023-01-12 Ichnos Sciences S.A. Indolinone compounds for use as map4k1 inhibitors
WO2021198253A1 (en) 2020-04-01 2021-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of biomarkers in the treatment of fibrotic conditions
CN111848490B (zh) * 2020-08-24 2021-09-24 江西国药有限责任公司 一种高纯度乙磺酸尼达尼布的制备方法
CN112574094B (zh) * 2020-12-14 2022-07-01 成都大学 吲哚酮衍生物及其制药用途
CN116981683A (zh) 2021-01-25 2023-10-31 纳米智能生物医学工程有限公司 用于预防和治疗纤维化的肽
EP4098246A1 (en) 2021-05-31 2022-12-07 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Formulation of nintedanib
CN115703758B (zh) * 2021-08-12 2024-03-26 中国医学科学院药物研究所 一类用作激酶抑制剂的化合物及其制备方法和用途
WO2024037982A1 (en) 2022-08-16 2024-02-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical formulations of nintedanib for intraocular use

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE558210A (pt) * 1956-06-08
CA2166722A1 (en) * 1994-05-06 1995-11-16 Manoj L. Maniar Use of vitamin e tocopheryl derivatives in ophthalmic compositions
US5880141A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
ATE243034T1 (de) * 1996-01-17 2003-07-15 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Intimale verdickungsinhibitoren
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
DE19815020A1 (de) * 1998-04-03 1999-10-07 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19816624A1 (de) * 1998-04-15 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19824922A1 (de) 1998-06-04 1999-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB9904933D0 (en) * 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR100835546B1 (ko) 2008-06-09
NO20021719D0 (no) 2002-04-11
ATE439342T1 (de) 2009-08-15
MEP45408A (en) 2011-02-10
UA75054C2 (uk) 2006-03-15
IL148756A (en) 2007-10-31
NL300725I2 (nl) 2017-07-13
CY2015009I2 (el) 2016-12-14
PL355433A1 (en) 2004-04-19
YU26602A (sh) 2004-11-25
JP2003511441A (ja) 2003-03-25
HRP20020306A2 (en) 2003-10-31
CZ301073B6 (cs) 2009-10-29
EA200200380A1 (ru) 2002-10-31
KR20070095996A (ko) 2007-10-01
EP2157081A1 (de) 2010-02-24
ES2331459T3 (es) 2010-01-05
BRPI0014735B1 (pt) 2012-07-10
RS51013B (sr) 2010-10-31
NO2023033I1 (no) 2023-09-05
FR15C0024I1 (pt) 2015-04-17
BRPI0014735B8 (pt) 2021-07-06
JP2007302697A (ja) 2007-11-22
EG25931A (en) 2012-10-24
LU92681I2 (fr) 2015-05-18
NZ518489A (en) 2005-05-27
NO322746B1 (no) 2006-12-04
HUP0204587A2 (en) 2003-05-28
CY1110067T1 (el) 2015-01-14
DE50015711D1 (de) 2009-09-24
SK287312B6 (sk) 2010-06-07
EE200200197A (et) 2003-06-16
EE05427B1 (et) 2011-06-15
MXPA02002799A (es) 2003-02-27
NO2015009I1 (no) 2015-03-30
SK6462002A3 (en) 2002-08-06
EP1224170B1 (de) 2009-08-12
AR026036A1 (es) 2002-12-26
HUP0204587A3 (en) 2004-07-28
AU781939B2 (en) 2005-06-23
KR100857734B1 (ko) 2008-09-10
PL207445B1 (pl) 2010-12-31
HRP20020306B1 (en) 2010-09-30
DK1224170T5 (en) 2018-01-22
DK1224170T3 (da) 2009-12-07
CA2387013A1 (en) 2001-04-19
LU92681I9 (pt) 2019-01-03
CN1391557A (zh) 2003-01-15
FR15C0024I2 (fr) 2016-08-26
IL148756A0 (en) 2002-09-12
BG106587A (bg) 2003-01-31
HUS1600022I1 (hu) 2017-02-28
EP1224170B9 (de) 2017-11-22
NO2015009I2 (pt) 2015-03-18
BE2015C018I2 (pt) 2019-10-23
WO2001027081A1 (de) 2001-04-19
JP4021664B2 (ja) 2007-12-12
CN100455568C (zh) 2009-01-28
HU230416B1 (hu) 2016-05-30
BG65983B1 (bg) 2010-08-31
EP1224170A1 (de) 2002-07-24
HK1052505A1 (en) 2003-09-19
KR20020038949A (ko) 2002-05-24
CA2387013C (en) 2009-12-29
CY2015009I1 (el) 2016-12-14
CZ20021410A3 (cs) 2002-07-17
SI1224170T1 (sl) 2009-12-31
EA006080B1 (ru) 2005-08-25
HK1052505B (zh) 2009-06-26
CO5261488A1 (es) 2003-03-31
NO20021719L (no) 2002-04-11
TWI268922B (en) 2006-12-21
AU1023301A (en) 2001-04-23
SA01210704B1 (ar) 2006-12-05
MY127956A (en) 2007-01-31
PE20010671A1 (es) 2001-06-28
BRPI0014735A (pt) 2002-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1224170E (pt) Indolinonas substituídas na posição 6, sua preparação e sua utilização como medicamento
US6762180B1 (en) Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases
JP3952369B2 (ja) 新規な置換インドリノン類、その製造及びその薬剤としての使用
JP2002516906A (ja) 新規置換インドリノン、それらの調製及び医薬組成物としてのそれらの使用
US6858641B2 (en) Substituted indolinones
JP4401291B2 (ja) ６位で置換された、インドリノン誘導体、それらの調製及び薬物としてのそれらの使用
JP2005537276A (ja) ６−置換インドリノン誘導体、その製法及び医薬組成物としての使用
DE10042696A1 (de) In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19949208A1 (de) In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel