BG106587A - Заместени в 6-та позиция индолинони, тяхното получаване и използването им като лекарствени средства - Google Patents

Заместени в 6-та позиция индолинони, тяхното получаване и използването им като лекарствени средства Download PDF

Info

Publication number
BG106587A
BG106587A BG106587A BG10658702A BG106587A BG 106587 A BG106587 A BG 106587A BG 106587 A BG106587 A BG 106587A BG 10658702 A BG10658702 A BG 10658702A BG 106587 A BG106587 A BG 106587A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
group
alkyl
amino
phenyl
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
BG106587A
Other languages
English (en)
Other versions
BG65983B1 (bg
Inventor
Armin Heckel
Gerald Roth
Rainer Walter
Meel Jacobus Van
Norbert Redemann
Ulrike Tontsch-Grunt
Walter Spevak
Frank Hilberg
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26006858&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG106587(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE19949208A external-priority patent/DE19949208A1/de
Priority claimed from DE2000142696 external-priority patent/DE10042696A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Publication of BG106587A publication Critical patent/BG106587A/bg
Publication of BG65983B1 publication Critical patent/BG65983B1/bg
Anticipated expiration legal-status Critical
Active legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Изобретението се отнася до заместени в 6-та позиция индолинони с обща формула@@в която R1 до R5 и Химат значенията, посочени в описанието, до техни изомери и соли, по-специално техни физиологично приемливи соли с ценни фармакологични свойства, по-специално инхибираща активност на различни рецептор-тирозин кинази и циклин/CDK-комплекси, както и върху пролиферацията на ендоклетки и на различни туморни клетки. Изобретението се отнася и до лекарствени средства, съдържащи посочените съединения, до тяхното използване и до метод за получаването им.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до нови заместени в 6-та позиция индолинони и приложението им в медицината като лекарствени средства.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до нови заместени в 6-та позиция индолинони с обща формула
(I) тяхни тавтомери, диастереомери, енантиомери, смеси от тях и тяхни соли, по-специално тяхни физиологично поносими соли, които притежават ценни свойства.
Горните съединения с обща формула I, в която Rt означава водород или остатък на пролекарство, показват ценни фармакологични свойства, по-специално инхибиращо действие върху различни кинази,
-’Й преди всичко на рецептор-тирозин кинази като VEGFR2, PDGFRa, PDGFRp, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, IGF1R и HGFR както и върху комплекси от CDK (циклин зависещи кинази) като CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 и CDK9 с тяхните специфични Суслинии (A, В1, В2, С, D1, D2, D3, E.F, G1, G2, Η, I и К) и върху вирусен
I циклин (виж L. Mengtao, J. Virology 71 (3), 1984 - 1991 (1997)), също и върху пролиферацията на култивирани човешки клетки, по-специално на тези от ендотелни клетки, например при ангиогенеза, но също така и върху пролиферацията на други клетки, по-специално на туморни клетки.
® Останалите съединения с горната обща формула I, в която R! не означава водород или остатък на пролекарство, представляват ценни междинни съединения за получаване на горните съединения.
Предмет на изобретението са горните съединения с обща формула I, в която съединенията в които R! означава водороден атом или остатък на пролекарство, показват ценни фармакологични свойства, както и лекарствени средства, които съдържат фармакологично активните съединения, тяхното използване и метод за тяхното получаване.
| В горната обща формула I | X означава кислород или сяра;
it j Ri означава водород или остатък от пролекарство като
I; С^далкоксикарбонилна- или С2.4 алканоилна група;
R2 означава карбоксилна група, линейна или с разклонена верига алкокси-карбонилна група, С4.7 циклоалкокси-карбонилна или арилоксикарбонилна група;
линейна или с разклонена верига алкокси-карбонилна група,
която в края на алкиловата част е заместена с фенил, хетероарил, карбокси, CV3 алкокси-карбонил, аминокарботил, Срд алкиламинокарбонил или ди-^.з алкил)аминокарбонил;
линейна или с разклонена верига С2.б алкокси-карбонилна група, която в края на алкиловата част е заместена с хлорен атом или хидрокси, СЦ-з алкокси, амино, CV3 алкиламино или ди-(Сьз алкил)амино група;
аминокарбонилна или метиламинокарбонилна група, етиленаминокарбонилна група, която евентуално на 2-ра позиция в етиловата група е заместена с хидрокси или CV3 алкокси група или доколкото R4 не означава аминосулфонил-фенил или алкил)- Сьз алкиламинокарбонил-фенилна група, може да е и ди-(СЬ2 Q алкил)аминокарбонилна група;
R3 е водород, СЬ6 алкил, С3.7 циклоалкил, трифлуорометил или хетероарилна група;
фенилова или нафтилова група, моно- или дизаместена с флуор, хлор, бром или йод, с трифлуорометил, CV3 алкил или Ομ3 алкокси група, при което в случай на дизаместване, заместителите могат да са еднакви или различни и при което по-рано споменатите незаместени, както и монозаместени и дизаместени фенилови и нафтилови групи могат допълнително да са заместени с хидрокси, хидрокси-С^з алкил или Ον3 алкокси-С^з алкилова © група, с циано, карбокси, карбокси-С^з алкил, Сьз алкоксикарбонил, аминокарбонил, СЬз алкиламинокарбонилна или ди(С^з алкил)аминокарбонилна група;
с нитрогрупа;
с амино, CV3 алкиламино, ди-^^з алкил)амино или аминоСьз алкилова група;
с Сьз алкилкарбониламино, М-(С1.3алкил)-С1.3 алкилкарбониламино, Ον3 алкилкарбониламино-С^з алкил, ЩС^залкил)Cv3 алкилкарбониламино-Сбз алкил, СЬз алкил-сулфониламино, liMiiMiiWiM ивк
алкил-сулфониламино-С^з алкил, М-(С1.3алкил)-С1.3алкилсулфониламино0μ3 алкил или арил- С^алкилсулфониламино група;
с циклоалкиламино, циклоалкиленимино,
циклоалкилениминокарбонил, циклоалкиленимино- Сьзалкил, циклоалкилениминокарбонил- С^алкил или циклоалкилениминосулфонил-С^залкилова група, всеки от тях с 4 до 7 пръстенни члена, при което всяка метиленова група в позиция 4 в 6- или 7-членна циклоалкилениминогрупа може да заменена с кислороден или сярен атом, със сулфинилна, сулфонилна, -ΝΗ или -ЬЦС^залкилЦова група;
или с хетероалирова или хетероарил-С^алкилова група;
R4 означава С3.7 циклоалкил, при което метиленовата група в позиция 4 в 6- или 7-членна циклоалкилова група може да е заместена с амино, Сгз алкиламино или ди-(Сьз алкил)-аминогрупа или да е заменена с -NH или -КЦС^алкил^ова група;
или с групата R6 заместена фенилова група, която допълнително може да е моно- или дизаместена с флуор, хлор, бром или йод, с CV5 алкил, трифлуорометил, хидрокси, Cv3 алкокси, карбокси, Сьз алкоксикарбонил, амино, ацетиламино, Сьз алкилсулфониламино, аминокарбонил, CV3 алкиламинокарботил, ди-^.з алкил)аминокарбонил, аминосулфонил, Сьз алкиламиносулфонил ди-^.з алкил)-аминосулфонил, нитро или цианогрупа, при което заместителите могат да са еднакви или различни.
R6 означава водород, флуор, хлор, бром или йод, циано, нитро, амино, СЬ5 алкил, С3.7 циклоалкил, трифлуорометил, фенил, тетразолил или хетероарилова група, група с формулата
в която свързани към азотите водородни атоми, независимо един от друг, могат да са заменени с Сьз алкилова група,
Сгз алкокси, Сьз алкокси-С^з алкокси, фенил-Сьз алкокси,, амино-С2.3 алкокси, Ομ3 алкиламино-С2.3 алкокси, ди^С^ алкил)-аминоС2.3 алкокси, фенил-С^ алкиламино-С2.3 алкокси, N-(Cr3 алкил)-фенилСгз алкиламино -С2.3 алкокси, С5.7 циклоалкиленимино- С2.3 алкокси, или Сьз алкилмеркапто група, карбокси, СЬ4 алкоксикарбонил, аминокарбонил, Сьз алкиламинокарбонил, М(С1.5алкил)-С1.3 алкиламинокарбонил, фенил-С^ алкиламино-карбонил, N-((^.3 алкил)-фенил-С1.3 алкиламинокарбонил, пиперазинокарбонил или N-((^.3 алкил)-пиперазинокарбонилова група,
Ст-з алкиламинокарбонил или ЬЯС^алкил)алкиламинокарбонилна група, в която алкиловата част може да е заместена с карбокси- или С^з алкоксикарбонилна група или в 2-ра или
3-та позиция с ди-^.з алкил)-амино, пиперазинова, Ν-(Ομ3 алкил)пиперазинова или в 4 до 7-членна цикпоалкилениминова група,
С3.7 цикпоалкил-карбонилна група, в която метиленовата група в позиция 4 на 6- или 7- членна циклоалкилова част може да е заместена с амино, Сьз алкиламино или ди-^.з алкил)-амино група или може да е заменена с -ΝΗ или -Ν((^.3 алкил)-ова група;
4- до 7-членна циклоалкиленимино група, в която свързана с иминогрупа метиленова група може да е заменена с карбонилна или сулфонилна група или цикпоалкиловата част може да е кондензирана с фенилов пръстен или един или два водородни атома могат да са заменени с Сьз алкилова група и/или метиленова група в позиция 4 на 6- или 7-членна циклоалкилениминова група може да е заместена с карбокси, Съз алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, Ομ3 алкиламинокарбонилна, ди(С^з алкил)-аминокарбонилна, фенил-Сгз алкиламино или N-(CV3 алкил)фенил- Сьз алкиламино група или може да е заменена с кислороден или сярен атом, със сулфинил, сулфонил, -NH или -М(С1.3алкил)-ова, -М(фенил), ^(С^^лкилкарбонил)- или -М(бензоил)-ова група, с R7 заместена С^алкилова група, при което
R7 означава С3.7 циклоалкилова група, в която метиленовата група в позиция 4 на 6- или 7членна циклоалкилова група може да е заместена с амино, алкиламино или ди-^.з алкил)-амино група или може да е заменена с NH или -М(С1.3алкил)-ова група или в 5- до 7-членна циклоалкилова група една -(СН2)2група може да е заменена с -CO-NH- група, една -(СН2)3- група може да е заменена с -NH-CO-NH- или -CO-NH-CO-група или -(СН2)4- група може да е заменена с NH-CO-NH-CO група, при което всеки път един водороден атом, свързан към азотен атом може да е заменен с CV3 алкилова група, една арилова или хетероарилова група, хидрокси или С^з алкокси трупа, амино, СЬ7 алкиламино или ди^С^ алкил)-амино, фениламино, N- фенил-С^з алкиламино, фенил-С^з алкиламино, алкил)-фенил-С1.3 алкиламино или ди^фенил-С^з алкил)-аминогрупа, со-хидрокси-С2.3 алкил-амино, Ν-(Ομ3 алкил)- со-хидрокси-С2.3 алкил-амино, ди-(о-хидрокси-С2.3 алкил)-амино, ди^со-^.з алкокси)-С2.3 алкил)-амино или Г\1-(диоксо-лан-2-ил)- CV3 алкил-аминогрупа,
Ct-з алкилкарбониламино-С2.3 алкил-амино или Ομ3 алкилкарбониламино-С2.3 алкил-ЩСЧз алкил)-аминогрупа,
СЬз алкилсулфониламино, алкил)алкилсулфониламино, С^з алкилсулфониламино-С2.3 алкил-амино или С^з алкилсулфониламино-С2.3 алкил-ЩС^з алкил)-амино група, хидроксикарбонилна- Сьз алкил-амино или N-(Cb3 алкил)хидроксикарбонил- Сьз алкил-амино група, гуанидинова група, в която един или два водородни атома могат да са заменени с С^з алкилова група, © група с формулата
-N(R8)-CO-(CH2)n-R9 (II), в която:
R8 означава водороден атом или 0μ3 алкилова група, η е число 0,1,2 или 3 и
R9 означава амино, С^алкиламино, ди^С^алкил^амино, фениламино, ЩС^алкил^фениламино, бензиламино, ЩС^алкил)бензиламино или С^алкокси група, 4- до 7-членна циклоалкиленимино група, в която метиленова група в 4-та позиция на 6- или 7-членна цикпоалкилениминогрупа може да е заменена с кислороден или серен ® атом, със сулфинилна, сулфонилна, -NH, ^(Сгз алкил), -1\1(фенил), алкил-карбонил)- или -М(бензоил)-ова група, или доколкото η означава едно от числата 1,2 или 3, може да означава и водороден атом, група с формулата
-N(R10)-(CH2)m-(CO)o-R11 (III),
в която:
Rw означава водород, Сьз алкил, Сьз алкилкарбонил
арилкарбонил, фенил-С^з алкилкарбонил, Ον3 алкилсулфонил
арилсулфонил или фенил- С^з алкилсулфонилова група, m е число 1,2, 3 или 4, ο θ числото 1 или, доколкото m е едно от числата 2, 3 или 4, то може да означава и 0 и % означава амино, С^алкиламино, ди-(С1.4алкил)-амино, фениламино, М-(С1.4алкил)-фениламино, бензиламино, ЩС^алкил)бензиламино, СЬ4алкокси или алкокси-С^з алкокси група, в 1-ва позиция евентуално с СЬз алкилова група заместена ди-(С1_4алкил)амино- Сьз алкиламино група или 4- до 7-членна циклоалкилениминогрупа, при което циклоалкиленовата част може да е кондензирана с фенилов пръстен или всяка метиленова група в 4-та позиция на 6- или 7-членна циклоалкиленимино група може да е заменена с кислороден или серен атом, със сулфинилна, сулфонилна, NH, -N(CV3 алкил), -1\1(фенил), -Ν(^.3 алкил-карбонил)- или -И(бензоил)ова група,
С4.7 циклоалкиламино, С4.7 циклоалкил-С^з алкиламино или С4.7 цикпоалкениламино група, в която позиция 1 на пръстена не участва в двойната връзка и при която по-горе споменатите групи могат при аминния азотен атом допълнително да са заместени с С5.7 циклоалкил, С2.4 алкенил или См алкилова група,
4-до 7-членна циклоалкилениминова група, в която циклоалкиленовата част може да е кондензирана с фенилова група или с евентуално заместени с флуор, хлор, бром или йод, с нитро, CV3 алкил, Сьз алкокси, или аминогрупа оксазоло, имидазоло, тиазоло, пиридино, пиразино или пиримидино групи и/или един или два от водородните атоми могат да са заменени с Сьз алкил, С5.7 циклоалкил или фенилова група и/или метиленовата група в позиция 3 на 5-членната циклоалкиленимино групата може да е заместена с хидрокси, хидроксиСьз алкил, Сьз алкокси или Cv3 алкокси-С^з алкилова група, метиленовата група в позиция 3 или 4 на 6- или 7-членна циклоалкиленимино група е заместена с хидрокси, хидрокси-С^з алкил,
С^з алкокси или Сьз алкокси-С^з алкил, карбокси, СЬ4 алкоксикарбонил, аминокарбонил, Сьз алкиламинокарбонил, ди-(Сьз алкил)аминокарбонил, фенил-С^ алкиламино или N-((^.3 алкил)-фенил-С1.3 алкиламино група или може да е заменена с кислороден или сярен атом, със сулфинилна, сулфонилна, -ΝΗ, -Ν(^.3 алкил), -Г\1(фенил), -ЬЦфенил-С^з алкил), -N(0^3 алкил-карбонил), -N(CM хидрокси-карбонил), алкокси-карбонил), -М(бензоил)- или -М(фенил-С1.3 алкил-карбонил)-ова група, при което свързаната с имино- азотен атом на циклоалкиленимино групата метиленова група може да е заменена с карбонилна или сулфонилна група или в 5- до 7-членна моноциклена или с фенилова група кондензирана циклоалкиленимино група и двете свързани с имино-азотен атом метиленови групи могат да са заменени с карбонилни група, или R6 означава СГ4 алкилова група, която е заместена с карбокси, Ст-з алкокси-карбонил, аминокарбонил, Сьз алкиламинокарбонил или flM-(CV3 алкил)-аминокарбонилна група или с 4до 7- членна циклоалкилениминокарбонилна група,
N((^.3 алкил)-С2.4 алканоиламиногрупа, която в алкиловата част допълнително е заместена с карбокси или Сьз алкоксикарбонилна група, група с формулата
-N(R12)-CO- (CH2)p-R13 (IV), в която:
R12 означава водород, 0μ6 алкилова или С3.7 циклоалкилова група, или в края с фенил, хетероарил, трифлуорометил, хидрокси, 0μ3 алкокси, аминокарбонил, С^алкиламино-карбонил, ди(Смалкил)аминокарбонил, С^з алкилкарбонил, CV3 алкилсулфонил, N((^.3 алкил)Сьз -алкил-сулфониламино, 0ν3 алкил-аминосулфонил или ди-(СЬзалкил)аминосулфонилова група заместена алкилова група и p означава числата 0,1,2 или 3 и
R12 приема значенията на по-рано споменатата група R7, или доколкото р означава числата 1,2 или 3, може да означава и водород, група с формулата
-N(R14)-(CH2)q-(CO)r-R15 (V),
в която:
R14 означава водород, С^д алкил, С-|_з алкилкарбонил,
арилкарбонил, фенил-С^з алкилкарбонил, хетероарилкарбонил,
хетероарил-С^з алкилкарбонил, Сьз алкилсулфонил, арилсулфонил, фенил-С^з алкилсулфонил, хетероарилсулфонил или хетероарил- Сьз алкилсулфонилова група, q е число 1,2, 3 или 4, г е числото 1 или, доколкото q е числото 2, 3 или 4, може да означава и числото 0 и
R15 приема значенията на по-рано споменатата група R7, група с формула
-N(R16)-SO2-R17 (VI), в която
R16 означава водород или в края, евентуално с циано, трифлуорометил-карбонил-амино или N-((^.3 алкил)-трифлуорометилкарбонил-амино група заместена С^д алкилова група и
R17 означава Сьз алкилова група с ди-(СЬз алкил)-амино- CV3 алкил-карбонил или диДС^з алкил)амино- С^з алкил-сулфонилова група и диДС^з алкил)-аминокарбонилС^з алкилова група заместена аминогрупа, или N-(0^3 алкил)-С1.5 алкилсулфониламино или N-((^.3 алкил)фенилсулфониламиногрупа, в които алкиловата част е допълнително заместена с циано или карбокси група, при което всички при R6 споменати остатъци съдържат просто свързани или кондензирани към тях фенилови групи, които могат да са моно- или дизаместени с флуор, хлор, бром или йод, с СЬ5 алкил, трифлуорометил, хидрокси, СГз алкокси, карбокси, Сьз алкоксикарбонил, аминокарбонил, С1.4алкиламино-карбонил, диЦС^ алкил)-амино-карбонил, аминосулфонил, Сьз алкил-аминосулфонил, ди(Ct_3 алкил)-амино сулфонил, CV3 алкил-сулфониламино, нитро или цианогрупи, при което заместителите могат да бъдат еднакви или различни, или два съседни водородни атоми на фениловата група могат да са заменени с метилендиокси групи, и
R5 означава водороден атом или алкилова група при което под израза арилова група трябва да се подразбира евентуално с флуор, хлор, бром или йод, с циано, трифлуорометил, нитро, карбокси, аминокарбонил, Сьз алкил или Сгз алкокси група моно- или дизаместена фенилова или нафтилова група и под израза хетероарилова група трябва да се подразбира във въглеродния скелет евентуално с Сьз алкилова група заместена моноцикпена 5- или 6-членна хетероарилова група, при което
6-членната хетероарилова група съдържа един, два или три азотни атома и
5-членната хетероарилова група съдържа евентуално с Сьз алкил или фенил-С^ алкилова група заместена иминогрупа, кислороден или серен атом или съдържат евентуално с Ct_3 алкил или фенил-С^з алкилова група заместена иминогрупа или кислороден или серен атом и допълнително азотен атом или евентуално с Ct_3 алкил или фенил-С^з алкилова група заместена иминогрупа и съдържа два азотни атома, и освен това към по-рано споменатите моноциклени хетероциклени групи през два съседни въглеродни атоми може да е кондензиран към тях фенилов пръстен и връзката да се осъществява през
въглероден атом на хетероцикличната част или на кондензиран към тях фенилов пръстен, водородните атоми в споменатите алкилови и алкокси групи или в по-горе дефинираните групи с формула I съдържащи алкилови части могат частично или напълно да са заменени с флуорни атоми, в по-рано дефинираните групи наличните наситени алкилови и алкоксичасти, които съдържат повече от 2 въглеродни атоми, включват и разклонените им изомери, като например изопропил, трет.бутил, изобутилови групи, доколкото нищо друго не е споменато, и при което допълнително водороден атом на налична карбокси група или свързан към азотен атом водороден атом, примерно при амино-, алкиламино или иминогрупа, или на наситен N-хетероцикъл, като например в пиперидинилова група, може да е заменен с отцепващ се in vivo остатък.
Под остатък, който in vivo се отцепва от имино или аминогрупа, трябва да се има предвид примерно хидроксилна група, ацилна група като бензоил или пиридиноил или една СНб алканоилова група като формил, ацетил, пропионил, бутаноил, пентаноил или хексаноилна група, алилоксикарбонилна, CV16 алкоксикарбонилна като метоксикарбонилна, етоксикарбонилна, пропоксикарбонилна, изопропоксикарбонилна, бутоксикарбонилна, трет.-бугоксикарбонилна, пентоксикарбонилна, хексилоксикарбонилна, октилоксикарбонилна, нонилоксикарбонилна, децилоксикарбонилна, ундецилоксикарбонилна, додецилоксикарбонилна или хексадецилоксикарбонилна група , фенил-С^е алкоксикарбонилна като бензилоксикарбонилна, фенилетоксикарбонилна или фенилпропоксикарбонилна група, Сьз алкилсулфонил-С2.4 алкоксикарбонил, Сьз алкокси- С2.4 алкокси- С2.4 алкоксикарбонил или ReCO-O-(RfCRg)-O-CO-rpyna, в която
Re означава алкил, С5.7 циклоалкил, фенил или фенил- Сьз алкилова група, ” Rf означава водороден атом, Cf.3 алкил, С5.7 циклоалкил или фенилова група и
Rg означава водород, Сьз алкил, или ReCO-O-(RfCRg)-Oгрупа, в която Re до Rg имат посочените по-горе значения, при което допълнително за една аминогрупа се има предвид фталимидогрупата, при което по-рано споменатите естерни остатъци също могат да се използват като група, която in vivo да се превърне в карбокси група.
Особена подгрупа на съединения с обща формула I са тези при ф които
X, Rf и R3 до R5 имат посочените вече значения и
R2 означава линейна или разклонена СЬ6 алкокси-карбонилна група, С4.7 циклоалкоксикарбонилна или арилоксикарбонилна група, линейна или разклонена 0μ6 алкокси-карбонилна група, в която ί Ί алкиловата част е в края заместена с фенил, хетероарил, карбокси- Сьз алкокси-карбонил, аминокарбонил, С1.3алкиламинокарбонил или fln-(Cf.3 алкил)-аминокарбонилна група, > линейна или разклонена С2.6 алкокси-карбонилна група, в която алкиловата част е в края заместена с хлор или хидрокси, Сьз алкокси $ амино, Сьз алкиламино или ди-^.3 алкил)-амино група, тяхни тавтомери, диастереомери, енантиомери, смеси от тях и тяхни соли.
Втора особена подгрупа на съединенията с обща формула I са тези при които:
X, R, и R3 до R5 имат посочените вече значения и
R2 означава аминокарбонилна или метиламинокарбонилна група, на 2-ра позиция на етиловата група евентуално с хидрокси или Cf_3 ; алкокси заместена етиламинокарбонилна група или доколкото R4 не означава аминосулфонил-фенил или N-(Cf.5 алкил)- Сьз i
) 1 алкиламинокарбонил - фенил, може също да означава ди-(Сь2 алкил)аминокарбонилна група, тяхни тавтомери, диастереомери, енантиомери, смеси от тях и тяхни соли.
Трета особена подгрупа на съединенията с обща формула I са тези при които:
X, R! и R3 до R5 имат посочените вече значения и
R4 е Р7-(С1.4алкил)-фенилова група, в която
R7 представлява амино, алкиламино, ди^С^ алкил)амино, фениламино, N-фенил- Ομ3 алкил-амино, фенил- Сьз алкил-амино, N-(CV3 алкил)-фенил-С1.3 алкиламино или ди-(фенил- Сгз алкил)-амино група или с групата с формула
-N(R12)-CO- (CH2)p-R13 (IV), в която R12, р и R13 имат посочените по-рано значения, заместена фенилова група,
тяхни тавтомери, диастереомери, енантиомери, смеси от тях и тяхни соли.
Предпочитани съединения с обща формула I са тези, при които
Rt и R3 имат посочените по-рано значения,
X означава кислороден атом,
R2 е карбоксилна група, линейна или разклонена СЬ6 алкокси карбонилна група, С5.7 циклоалкоксикарбонилна или феноксикарбонилна група, линейна или разклонена Сьз алкокси-карбонилна група, в която алкиловата част е в края заместена с фенил, хетероарил, карбокси- Сьз алкокси-карбонил, аминокарбонил, Сьз алкиламинокарбонил или ди^С^ алкил)-аминокарбонилна група,
линейна или разклонена С2.3 алкокси-карбонилна група, в която алкиловата част е в края заместена с хлор или хидрокси, алкокси амино, Cj-залкиламино или ди-(С1,3алкил)-амино група, аминокарбонилна или метиламинокарбонилна група, в 2-ра позиция на етиловата група евентуално заместена с хидрокси или Ομ3 алкокси група етиламинокарбонилна група или доколкото R4 не е аминосулфонил-фенил или N-(CV3 алкил^С^ алкиламинокарбонилфенилна група, може да е и ди-(С1.2алкил)-алкиламинокарбонилна група,
R4 е С3.7 циклоалкилова група, при което метиленовата група в позиция 4 на 6- или 7-членна циклоалкилова група може да е заместена с амино, CV3 алкиламино или диЦС^з алкил)-аминогрупа или да е заменена с -NH или -М(С,_3 алкил)ова група, или чрез групата R6 заместена фенил ова група, която допълнително може да е моно- или дизаместена с флуор, хлор, бром или йод, Сьз алкил, трифлуорометил, хидрокси, Сгз алкокси, карбокси, Сьз алкоксикарбонил, амино, ацетиламино, аминокарбонил, Сьз алкиламинокарбонил, диЦС^ алкил)-аминокарбонил, нитро или циано група, при което заместителите могат да са еднакви или различни и при което
R6 е водород, флуор, хлор, бром или йод, циано, нитро, амино, алкил, С3.7 циклоалкил, трифлуорометил, фенил, тетразол или хетероарилова група, група с формулата
в която един свързан към азотен атом водороден атом може да е заменен с С,_3 алкилова група,
Сьз алкокси, амино-С2.3 алкокси, Сьз алкиламино-С2.3 алкокси, ди(CV3 алкил)амино-С2.3 алкокси, фенил-С^ алкиламино-С2.3 алкокси, N(С^з алкил)-фенил-С1.3 алкиламино-С2.3 алкокси, пиролидино-С2.3 алкокси, пиперидино- С2.3 алкокси, или CV3 алкилмеркапто група, карбокси, См алкоксикарбонил, аминокарбонил, Сьз алкиламинокарботил, фенил-С^з алкиламино-карбонил или N-(Cb3 алкил)-фенил-С1.3 алкиламинокарбонилна група,
С3.7 циклоалкил-карбонилна група, в която метиленовата група в позиция 4 на 6- или 7- членна циклоалкилова част може да е заместена с -NH или -М(С1.3алкил)-ова група;
4- до 7-членна циклоалкиленимино група, в която свързана с иминогрупа метиленова група може да е заменена с карбонилна или сулфонилна група или един или два водородни атоми могат да са заменени с Сьз алкилова група или/и метиленова група в позиция 4 на 6- или 7-членна циклоалкилениминова група може да е заместена с карбокси, CV3 алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, Сьз алкиламинокарбонилна, ди(CV3 алкил)-аминокарбонилна, фенил-С^з алкиламино или М-(СГЗ алкил)фенил-С^з алкиламино група или може да е заменена с кислороден или серен атом, със сулфинил, сулфонил, -NH или -Г^С^залкил^ова група, с И7 заместена в края С^алкилова група, при което
R7 означава С3.7 циклоалкилова група, в която метиленовата група в позиция 4 на 6- или 7членна циклоалкилова група може да е заменена с -NH или -N((^.3 алкил)-ова група или в 5- до 7-членна циклоалкилова група една -(СН2)2група може да е заменена с -CO-NH- група, една -(СН2)3- група може да е заменена с --NH-CO-NH- или -CO-NH-CO-група или -(СН2)4- група може да е заменена с NH-CO-NH-CO група, при което всеки път един водороден атом, свързан към азотен атом, може да е заменен с Сьз алкилова група, една фенилова или хетероарилова група, хидрокси или CV3 алкокси трупа, амино, СЬ6 алкиламино, ди^С^ алкил)-амино, фениламино, N- фенил-С^ алкиламино, фенил-С^з алкиламино, алкил)-фенилСьз алкиламино или ди-(фенил-С1.3 алкил)-аминогрупа, (о-хидрокси-С2.3 алкил-амино, N-(0^3 алкил)-ш-хидрокси-С2_3 алкил-амино, ди-(со-хидрокси-С2.3 алкил)-амино, ди-^-^.з алкокси)-С2.3 алкил)-амино или 1\1-(диоксо-лан-2-ил)- Сьз алкил-аминогрупа,
Сьз алкилкарбониламино-С2.3 алкил-амино или Сьз алкилкарбониламино-С2.3 алкил-ЩС^з алкил)-аминогрупа,
Сьз алкилсулфониламино, М-(СЬЗ алкил)алкилсулфониламино, алкилсулфониламино-С2.3 алкил-амино или
Сьз алкилсулфониламино-С2.3 алкил-ЩС^з алкил)-амино група, хидроксикарбонилна- алкил-амино или Ν-(0μ3 алкил)хидроксикарбонил- алкил-амино група, гуанидинова група, в която един водороден атом може да е заменени с Сьз алкилова група, група с формулата
-N(R8)-CO-(CH2)n-R9 (II), в която
R8 означава водороден атом или CV3 алкилова група, η е число 0,1,2 или 3 и
Rg означава амино, С^алкиламино, ди-^.залкил)амино, фениламино, бензиламино, М-(С1.4алкил)-бензиламино или 4алкокси група, 5- до 7-членна циклоалкиленимино група, в която метиленова група в 4-та позиция на пиперидино групата може да е заменена с кислороден или сярен атом, -NH-, -N(Ci_3 алкил), -М(фенил), N(0^3 алкил-карбонил)- или -М(бензоил)-ова група, или доколкото η означава едно от числата 1,2 или 3, може да означава и водороден атом, група с формулата
WwHCH^-iCOkRff (III), в която:
R10 означава водород, Cf.3 алкил, Cf.3 алкилкарбонил или Cf-з алкилсулфонилова група, ф те число 1,2 или 3, о е числото 1 или, доколкото m е едно от числата 2 или
3, то може да означава и 0 и
Rn означава амино, СЬ4алкиламино, ди^С^алкил)амино, Cf.4 алкокси или Сьз алкокси-С^з алкокси група или 5- до 7членна циклоалкиленимино група, при което метиленовата група в позиция 4 на пиперидиновата група може да е заменена с кислороден или сярен атом, със сулфинилна, сулфонилна, -NH, -N(0^3 алкил), М(фенил), -N(0^3алкил-карбонил)- или -1\1(бензоил)-ова група,
С4_7 циклоалкиламино или С4.7 цикпоалкениламино група, в която позиция 1 на пръстена не участва в двойната връзка,
4-до 7-членна циклоалкилениминова група, в която циклоалкиленовата част може да е кондензирана с фенилова група или един или два водородни атома могат да са заменени с Cf.3 алкилова група и/или метиленовата група в позиция 3 на пиролидино групата може да е заместена с хидрокси или Ον3 алкокси група, метиленовата група в позиция 4 на 6- или 7-членна циклоалкиленимино група е заместена с хидрокси, хидрокси-С^з алкил,
Сьз алкокси, карбокси, Сьз алкоксикарбонил, аминокарбонил, СЬз ϋ
I •Ji алкиламинокарбонил, ДИ^С^з алкил)-аминокарбонил, фенил-С^з алкиламино или ЩСбзалкил^фенил-Сбз алкиламино група или може да е заменена с кислороден или сярен атом, със сулфинилна, сулфонилна, -NH, -N(^.3 алкил), -М(фенил), ^(фенил-С^з алкил), -N(6.3 алкил-карбонил), -N((^.4 алкокси-карбонил), -1\1(бензоил)• или -[ХЦфенил-б-з алкил-карбонил)-ова група, при което свързана с имино азотен атом на циклоалкиленимино групата метиленова група може да е заменена с карбонилна или сулфонилна група или в 5- до 7-членна моноциклена или ф с фенилова група кондензирана циклоалкиленимино група и двете с имино-азотен атом свързани метиленови групи да са заменени с карбонилна група, или R6 означава СЬ4 алкилова група, която е заместена в края с карбокси, С^з алкокси-карбонил, аминокарбонил, Сьз г алкиламинокарбонил или ди-^.з алкил)-аминокарбонилна група или с 4до 7- членна циклоалкилениминокарбонилна група, група с формулата -N(R12)-CO- (CH2)p-R13 (IV), в която:
R12 означава водород, СЬ6 алкилова или С3.7 циклоалкилова група, или накрая с фенил, хетероарил, трифлуорометил, хидрокси, Сьз алкокси, аминокарбонил, С^алкиламино-карбонил, ди (Смалкил)аминокарбонил, Сьз алкилкарбонил, С^з алкилсулфонил, N((^.3 алкил)С^з -алкил-сулфониламино, Cv3 алкил-аминосулфонил или ди-^Сбзалкил)аминосулфонилова група заместена Срз алкилова група и р означава числата 0,1,2 или 3 и
R13 приема значенията на по-рано споменатата група R7, или доколкото р означава числата 1,2 или 3, може да означава и водород, група с формулата
-N(R14)-(CH2)q-(CO)r-R15 (V), в която:
R14 означава водород, СЬ4 алкил, Сьз алкилкарбонил, арилкарбонил, фенил-С,^ алкилкарбонил, хетероарил карбонил, хетероарил-С^з алкилкарбонил, Сьз алкилсулфонил, арилсулфонил, фенил-С1.3 алкилсулфонил, хетероарилсулфонил или хетероарил-С^ алкилсулфонилова група, q е число 1,2, 3 или 4, г е числото 1 или, доколкото q е числото 2, 3 или 4, може да означава и числото 0 и
Ф R15 приема значенията на по-рано споменатата група R7, група с формула
-N(R16)-SO2-R17 (VI), в която
R16 означава водород или в края, евентуално с циано, трифлуорометил-карбонил-амино или N-(Ct_3 алкил)-трифлуорометил карбонил-амино група заместена СЬ4 алкилова група и
R17 означава Ομ3 алкилова група с ди-СС^з алкил)-амино-С1.3 алкил-карбонил или диЦС^ алкил)амино-С^з алкил-сулфонилова група и диЦС^ алкил)-аминокарбонил-С1.3 ® алкилова група заместена аминогрупа, при което всички при R6 споменати остатъци съдържат просто свързани или кондензирани към тях фенилови групи, които могат да са моно- или дизаместени с флуор, хлор, бром или йод, с Ομ3 алкил, трифлуорометил, хидрокси, Сьз алкокси, карбокси, Сьз I алкоксикарбонил, аминокарбонил, Сьзалкиламино-карбонил, [ аминосулфонил, С^.з алкил-аминосулфонил, нитро или цианогрупи, при което заместителите могат да бъдат еднакви или различни, или два съседни водородни атоми на фениловата група могат да са заменени с метилендиокси групи, f и
R5 означава водороден атом или Сьз алкилова група при което под израза хетероарилова група трябва да се подразбира във въглеродния скелет евентуално с Сьз алкилова група заместена пиридинил, пиразинил, пиримидинил,пиридазинил, пиролил, фурил, тиенил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, имидазолил или триазолилова група, в които водороден атом, свързан към азотен атом, може да е заменен с Съз алкил или фенил-С^ алкилова група и при което 5-членните, най-малко съдържащи една иминогрупа хетероарилови групи, са свързани през въглероден или азотен атом, и в по-горе споменатите остатъци, свързан към азот водороден атом, може да е заменен с остатък, който се отцепва in vivo, и поспециално с ацетилов или трет.-бугоксикарбонилов остатък, съдържащи с в по-горе споменатите остатъци карбокси групи, също така могат да са заместени с отцепващ се in vivo остатък примерно да е под формата на бутокси- карбонилна група, водородните атоми в гореспоменатите алкилови или алкоксигрупи или в по-горе дефинирани групи на формула I съдържащи алкилови части могат да са частично или цялостно заменени с флуорни атоми и съдържащи се в гореспоменатите остатъци наситени алкилови и алкокси части, които имат повече от 2 въглеродни атоми, могат да бъдат линейни или разклонени, доколкото не е дадено друго, тяхни тавтомери, диастереомери, енантиомери, смеси от тях и тяхни соли.
Една особена подгрупа на предпочитани съединения с обща формула I са тези, при които:
X, R! и R3 до R5 имат посочените вече значения и
R2 означава линейна или разклонена СЬ6 алкокси карбонилна група, С5.7 циклоалкоксикарбонил или феноксикарбонилна група линейна или разклонена CV3 алкокси карбонилна група, която в края на алкиловата част е заместена с фенил, карбокси, С^з
алкоксикарбонил, аминокарбонил, CV3 алкиламинокарбонил или ди-(СЬ2 алкил)-аминокарбонилна група, линейна или разклонена С2.3 алкокси карбонилна група, която в края на алкиловата част е заместена с хидрокси, Сьз алкокси, амино,
С^з алкиламино или ди-(С1.3алкил)-аминогрупа, тяхни тавтомери, диастереомери, енантиомери, смеси от тях и тяхни соли.
Втора, особена подгрупа от предпочитани съединения с обща формула I са тези в които
X, Rt и R3 до R5 имат посочените вече значения и
R2 означава аминокарбонилна или метиламинокарбонилна група, в 2-ра позиция на етиловата група евентуално заместена с хидрокси или Ομ3 алкокси група етиламинокарбонилна група или доколкото R4 не е аминосулфонил-фенил или Ν-(0μ3 алкил^С^з алкиламинокарбонилфенилна група, може да е и ди-^.з алкил)- алкиламинокарбонилна група, тяхни тавтомери, диастереомери, енантиомери, смеси от тях и тяхни соли.
Трета, особена подгрупа от предпочитани съединения с обща формула I са тези в които
X, R! и R3 до R5 имат посочените вече значения и
R4 е Р7-(н-С1.4алкил)-фенилова група, в която
R7 представлява амино, СЬ6 алкиламино, ди^С^ алкил)амино, фениламино, М-фенил-Сьз алкил-амино, фенил-Сьз алкил-амино, N-(0,-3 алкил)-фенил-С1.3 алкиламино или ди-(фенил- Cv3 алкил)-амино група или с групата с формула
-N(R12)-CO- (CH2)p-R13 (IV), в която R12, р и R13 имат посочените по-рано значения, заместена фенилова група, тяхни тавтомери, диастереомери, енантиомери, смеси от тях и тяхни соли.
Особено предпочитани съединения с обща формула I са тези в които:
X е кислороден атом,
Ri означава водороден атом,
R2 означава карбокси група, линейна или разклонена См алкокси карбонилна група или феноксикарбонилна група, линейна или разклонена Сьз алкокси карбонилна група, която в ф края на алкиловата част е заместена с фенил, карбокси, Ομ3 алкоксикарбонил, аминокарбонил, Сьз алкиламинокарбонил или диЦС^ алкил)-аминокарбонилна група, линейна или разклонена С2.3 алкокси карбонилна група, която в края на алкиловата част е заместена с хидрокси, Сьз алкокси, амино, С1.3алкиламино или ди-( С1.3алкил)-аминогрупа, аминокарбонилна или метиламинокарбонилна група, в 2-ра позиция на етиловата група евентуално заместена с хидрокси или Сьз алкокси група етиламинокарбонилна група или, доколкото R4 не е аминосулфонил-фенил или N-(0^ алкил)-^ алкиламинокарбонил® фенилна група, може да е и ди-(С1.2 алкил)- алкиламинокарбонилна група,
R3 е Ομ4 алкил или фенилова група, която може да е заместена с флуор, хлор или бром, с трифлуорматил, С^з алкил хидрокси или алкокси група,
R4 означава С3.7 циклоалкилова група, при което метиленовата група в позиция 4 в циклохексиловата група може да е заместена с амино, СЬз алкиламино или диЦС^з алкил)-аминогрупа или да е заменена с -NH или алкил)-ова група;
I ΐ
» “ фенилова група или заместена с CV3 алкил, Сьз алкокси, или нитрогрупа фенилова група, при което заместителите могат да са еднакви или различни или заместена с групата R6 фенилова група, която допълнително може да е заместена с флуор, хлор или бром, или с амино или нитрогрупа, при което R6 означава флуор, хлор или бром,
С^-з алкил, Cv3 алкокси, нитро, амино или С5.6 циклоалкилова група, през въглероден атом свързана пиролил, пиразолил, имидазолил, ф триазолил или тетразолилова група, при което тези хетероароматни групи могат във въглеродния скелет да са заместени с Сьз алкилова , група или свързан към азотен водороден атом може да е заменен с Сьз алкил или фенил-С^з алкил, група с формулата
карбокси, Сьз алкоксикарбонил, фенил-С^ алкиламино-карбонил или С5.7 цикпоалкил-карбонилна група,
5- или 6- членна циклоалкиленимино група, при което метиленовата група в позиция 4 на пиперидиновата група може да е заменена с кислород или сяра, с -NH или -ЬЦС^залкил^ова група;
неразклонена, заместена в края с групата R7 CV3 алкилова група, при което
R7 означава С5.7 циклоалкилова група, при което в 5- или 6-членна циклоалкилова група една (СН2)2- група може да е заменена с -CO-NH- група, една -(СН2)3- група може да е заменена с -NH-CO-NH- или -(СН^д- група може да е
ΜΜ·Μ· заменена c NH-CO-NH-CO група, при което всеки път един водороден атом, свързан към азотен атом, може да е заменен с Сьз алкилова група, фенилова или пиридинилова група или през въглероден или азотен атом свързана пиролилова, пиразолилова, имидазолилова или триазолилова група, при което споменатите хетероатомни групи във въглеродния скелет могат да са заместени с С^алкилова група или свързан към азотен водороден атом може да е заменен с CV3 алкилова група, хидрокси или С-|_3 алкокси група, амино, алкиламино, ди^С^ алкил)-амино, фениламино, N- фенил-Сьз алкиламино, фенил-С^ алкиламино или алкил)фенил-Сьз алкиламино група, со-хидрокси-С2.3 алкил-амино, N-(Cb3 алкил)-го-хидрокси-С2.3 алкил-амино, ди-(ш-хидрокси-С2_3 алкил)-амино или ди-^С^ алкокси)С2.3 алкил)-аминогрупа,
CV3 алкилкарбониламино-С2.3 алкил-амино или Ον3 алкилкарбониламино-С2.3 алкил-ЩС^ алкил)-аминогрупа,
CV3 алкилсулфониламино, N-(CV3 алкил)-Сьз алкилсулфониламино, Сьз алкилсулфониламино-С2.3 алкил-амино или
С^з алкилсулфониламино-С2.3 алкил-ЩС^ алкил)аминогрупа, хидроксикарбонилна- Сьз алкил-амино или N-(Cb3 алкил)хидроксикарбонил- алкил-аминогрупа, гуанидинова група, в която един водороден атом може да е заменени с Сьз алкилова група, група с формулата
-N(R8)-CO-(CH2)n-R9 (II), в която
R8 означава водороден атом или Сьз алкилова група, '1 ммммйамм η е число 0,1,2 или 3 и
Rg означава амино, С ^алкиламино, ди^Срдалкил)амино или СЬ4 алкокси група, 5- до 6-членна циклоалкиленимино група, в която метиленовата група в 4-та позиция на пиперидино групата може да е заменена с -NH-, -14(0^ алкил) или -Ν(0μ3 алкил-карбонил)- или доколкото η означава едно от числата 1, 2 или 3, може да означава и водороден атом, група с формулата
-NiRtoJ-iCH^H-iCOVRtt (III), в която:
R10 означава водород или Сьз алкил, m е число 1,2 или 3, о е числото 1 или, доколкото m е едно от числата 2 или 3, то може да означава и 0 и
Ru означава амино, С^алкиламино, ди-^.залкил)амино, СЬ4 алкокси или метокси-С^з алкокси група или 5- или 6-членна циклоалкиленимино група, при което метиленовата група в позиция 4 на пиперидиновата група може да е заменена с -NH, -14(^.3 алкил) или 14(0^3 алкил-карбонил, азетидино, пиролидино, пиперидино, 2,6-диметил-пиперидино,
3,5-диметил-пиперидино или азепино група, при което метиленовата група в позиция 3 на пиролидино групата може да е заместена с хидрокси или Сьз алкокси група, метиленовата група в позиция 4 на пиперидиновата група може да е заместена с хидрокси, хидрокси-С^ алкил или СЬз алкокси група или може да е заменена с кислороден или сярен атом, със сулфинилна, сулфонилна, -NH, -14(^.3 алкил), -14(0^ алкил-карбонил), 14(бензоил)- или -М(фенил-С1.3алкил-карбонил)-ова група, при което свързана с иминоазотен атом на пиролидино, пиперидино или пиперазино групата метиленова група може да е заменена с карбонилна група или R6 означава правоверижна Сьз алкилова група, която е заместена в края с карбокси или Сьз алкокси-карбонилна група група с формулата
-N(R12)-CO- (CH2)p-R13 (IV), в която:
R12 означава водород, CV3 алкилова или фенил- Сьз алкилова група, р означава числата 0,1 или 2 и
R13 е амино, С^далкиламино, ди-(С1.4алкил)-амино, бензиламино, -N(0^ алкил)-бензиламино, Сьзалкокси- С^алкиламино, N(Cb3 алкил)- С^алкокси- С^алкиламино, ди-(2-метокси-етил)-амино, ди-(со-хидрокси-С2.3 алкил)-амино или аминокарбонил-метил-Щметил)аминогрупа, през азотен атом свързана, евентуално с С^алкилова група заместена пиролова, пиразолово или имидазолова група, пиролидино, пиперидино, морфолино, тиоморфолино или на 4та позиция евентуално с алкил, фенил- CV3алкил, С^алкил-карбонил или См алкокси- карбонилна група заместена пиперазинова група или доколкото η представлява числото 1 или 2, може да означава и водороден атом, група с формулата
-N(R14)-(CH2)q-(CO)r-R15 (V), в която:
R14 означава водород, См алкил, 0ν3 алкилкарбонил, фенилкарбонил, фенил-С^з алкилкарбонил, фурил-карбонил, пиридинилкарбонил, фурил-С^з алкилкарбонил, пиридинил-С^з алкилкарбонил, Сьз алкилсулфонил, фенилсулфонил или фенил-С^з алкилсулфонил,
q е число 1,2 или 3, г е числото 1 или, доколкото q е числото 2 или 3, може да означава и числото 0 и
R15 е амино, С^алкиламино, ди-(С1_4алкил)-амино, фениламино, -N-(0^ алкил)-фениламино, бензиламино или N(0^3 алкил)бензиламино група, група с формула
-N(R16)-SO2-R17 (VI), в която
R16 означава водород или в края, евентуално с циано, трифлуорометил-карбонил-амино или N-(0^3 алкил)-трифлуорометилкарбонил-амино група заместена Сьз алкилова група и
R17 означава С1<3 алкилова група при което всички при R6 споменати остатъци, съдържащи просто свързани или кондензирани към тях фенилови групи, могат да са заместени с флуор, хлор или бром, с метил, трифлуорометил, метокси, нитро или цианогрупа, и
R5 означава водороден атом, и в по-горе споменатите остатъци, свързан към азот водороден атом, може да е заменен с ацетилов или трет.-бугоксикарбонилов остатък, съдържащи с в по-горе споменатите остатъци карбокси групи, също така могат да са под формата на бутокси карбонилна прекурсорна група, съдържащи се в гореспоменатите остатъци наситени алкилови и алкокси части, които имат повече от 2 въглеродни атоми, могат да бъдат линейни или разклонени, доколкото не е дадено друго, тяхни тавтомери, диастереомери, енантиомери, смеси от тях и тяхни соли.
Особено предпочитана подгрупа на съединения с обща формула I са тези, при които:
X, R! и R3 до R5 имат посочените по-горе значения,
R2 означава линейна или разклонена СЬ4 алкоксикарбонилна група или феноксикарбонилна група, линейна или разклонена Сьз алкокси карбонилна група, която в края на алкиловата част е заместена с фенил, карбокси, Сьз алкоксикарбонил, аминокарбонил, Ομ3 алкиламинокарбонил или диЦС^ алкил)-аминокарбонилна група или линейна или разклонена С2.3 алкокси карбонилна група, която в края на алкиловата част е заместена с хидрокси, Cv3 алкокси, амино, С^алкиламино или ди-( С^алкил/аминогрупа,
R4 е Р7-(н-С1.4алкил)-фенилова група, в която
R7 представлява амино, CV6 алкиламино, ди^С^ алкил)амино, со-хидрокси-С2.3 алкил-амино, N-(Cb3 алкил)-со-хидрокси-С2.3 алкил-амино, ди-(со-хидрокси-С2.3 алкил)-амино или ди^со-^.з алкокси)С2.3 алкил)-аминогрупа, или с групата с формула
-N(R12)-CO- (CH2)p-R13 (IV), в която R12, р и R13 имат посочените по-горе значения, заместена фенилова група, тяхни тавтомери, диастереомери, енантиомери, смеси от тях и тяхни соли.
Втора особено предпочитана подгрупа на съединения с обща формула I са тези, при които:
X, R1 и R3 до R5 имат посочените по-горе значения,
R2 означава аминокарбонилна или метиламинокарбонилна група, в 2-ра позиция на етиловата група евентуално заместена с хидрокси или Cv3 алкокси група етиламинокарбонилна група или, доколкото R4 не е аминосулфонил-фенил или N-(Cv3 алкил)-С1.3 алкиламинокарбонилМК фенилна група, може да е и ди^С^ алкил)- алкиламинокарбонилна група,
R4 е Р7-(н-С1.4алкил)-фенилова група, в която
R7 представлява амино, алкиламино, ди-^-б алкил) амино, со-хидрокси-С2.3 алкил-амино, N-((^.3 алкил)-а>-хидрокси-С2.3 алкил-амино, ди-(го-хидрокси-С2.3 алкил)-амино или ди-(о-(С1.3 алкокси)С2_з алкил)-аминогрупа, или с групата с формула
-N(R12)-CO- (CH2)p-R13 (IV),
в която R12, р и R13 имат посочените по-горе значения, заместена фенилова група, тяхни тавтомери, диастереомери, енантиомери, смеси от тях и тяхни соли.
Особено предпочитани съединения с обща формула I са нези, при които:
X означава кислороден атом,
Rt и R5 са водородни атоми,
R2 означава метоксикарбонилна, етоксикарбонилна или аминокарбонилна група,
R3 е фенилова група и
R4 е с групата R6 монозаместена фенилова група, при което
R6 е 1\1-метил-имидазол-2-илова група, неразклонена Сьз алкилова група, която в края е заместена с См алкиламино, ди-(СЬ4 алкил)-амино, пиперидино или 2,6диметилпиперидинова група, група с формулата
-N(R12)-CO- (CH2)p-R13 (IV) в която
R12 е CV3 алкилова група, р е число 1 или 2 и
R13 е ди-(СЬ4 алкил)-амино група или група с формулата
-N(R14)-(CH2)q-(CO)r-R15 (V), в която:
R14 означава Ομ3 алкилкарбонил или Сьз алкилсулфонилна група, q е число 1,2 или 3, г е числото 1 или, доколкото q е числото 2 или 3, може да означава и числото 0 и
R15 е ди-(С1.4алкил)-амино група при което съдържащи се в гореспоменатите остатъци наситени алкилови части, които имат повече от 2 въглеродни атоми, могат да бъдат линейни или разклонени, доколкото не е дадено друго, тяхни тавтомери, диастереомери, енантиомери, смеси от тях и тяхни соли.
Една особена подгрупа на много предпочитани съединения с обща формула I са тези, при които:
X, R! и R3 до R5 имат посочените по-горе значения,
R2 означава метоксикарбонилна или етоксикарбонилна група и
R4 е ди-(См алкил)-амино- CV3 алкилфенилова група или с група с формулата
-N(R12)-CO- (CH2)p-R13 (IV), в която R12, р и R13 имат посочените по-горе значения, заместена фенилова група, тяхни тавтомери, диастереомери, енантиомери, смеси от тях и тяхни соли.
Като особено предпочитани съединения трябва да се споменат:
(a) 3-Z-[1 -(4-(пиперидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон,
(b) 3-Z-[1 -(4-(пиперидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6карбамоил-2-индолинон, (c) 3-Z-[1 -(4-(пиперидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон, (d) 3-Z- [1 -(4-(диметиламинометил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон, (e) 3-Z- [1 -(4-((2,6-диметил-пиперидин-1 -ил)-метил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон, (f) 3-Z-[1 -(4-(М-(2-диметиламино-етил)-М-ацетил-амино)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон, (g) 3-Z- [1 -(4-(М-(3-диметиламино-пропил)-М-ацетил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон, (h) 3-Z-[1 -(4-(М-(2-диметиламино-етил)-М-метилсулфонил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон, (i) 3-Z-[1 -(4-(диметиламинометил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон, (j) 3-Z- [1 -(4-(М-ацетил-М-диметиламинокарбонилметил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (k) 3-Z- [1 -(4-етиламинометил-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон, (l) 3-Z-[1 -(4-(1 -метил-имидазол-2-ил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон, (m) 3-Z- [1 -(4-(М-диметиламинометилкарбонил-М-метил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (η) 3-Z- [1 -(4-(М-(2-диметиламино-етил)-М-метилсулфонил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (o) 3^-[1-(4-(М-(3-диметиламино-пропил)-М-метилсулфонил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (p) 3-Z-[1 -(4-(М-диметиламинокарбонилметил-М-метилсулфониламино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (q) 3^-[1-(4-(М-((2-диметиламино-етил)-карбонил)-1М-метил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (r) 3-Z-[1 -(4-(М-(2-диметиламино-етил)-М-ацетил-амино)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон и (s)
3-Z- [1 -(4-метиламинометил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6
метоксикарбонил-2-индолинон, тяхни тавтомери, смеси и солите им.
Друга подгрупа на съединения с обща формула I, които трябва да се споменат са тези, при които
X означава кислород или сяра;
Rt означава водород или остатък от пролекарство като Cf.4 алкоксикарбонил или С2.4 алканоилова група,
R2 е карбоксигрупа, линейна или разклонена СЬ6 алкоксикарбонилна група, С5.7 циклоалкоксикарбонилна или фенил- Сьз алкоксикарбонилна група, аминокарбонилна или Ct_2 алкиламинокарбонилна група, или доколкото R4 не е аминосулфонил или N-(Ct.5 алкил)- Сьз алкиламинокарбонил-фенилна група, може да означава ди-(С1_2 алкил)-аминокарбонил,
R3 означава водород, Ct_6 алкил, С3.7 циклоалкил, трифлуорометил или хетероарилна група, фенилна или нафтилна група, с флуор, хлор, бром или йод, с трифлуорометил, Ct_3 алкил, Ct_3 алкокси група, моно или дизаместена фенилова или нафтилова група, при което при случай на дизаместване, заместителите могат да бъдат еднакви или различни и при което по-горе споменатите заместители, както и моно- и дизаместените фенилови и нафтилови групи могат допълнително да са заместени с хидрокси, хидрокси-С1.з алкил или Сьз алкокси- Ct.3 алкилова група, . i с циано, карбокси, карбокси-С^ алкил, Сьз алкоксикарбонил, аминокарбонил, Сьз алкиламинокарбонил или ди(Сьз алкил)аминокарбонилна група, с нитрогрупа, с амино, С^алкиламино, ди^.з алкил)-амино или амино-Сьз алкил, с Сьз алкилкарбониламино, алкил)- Сьз алкилкарбониламино, Сьзалкилкарбониламино-С^ алкил, N-((^.3 алкил)Сьз алкилкарбониламино-С^з алкил, Сьз алкил-сулфониламино, Сьз алкил-сулфониламино- Сьз алкил, N-((^.3 алкил)- CV3 алкилсулфониламино-С^з алкил или арил-С^з алкилсулфониламино група, с циклоалкиламино, цикпоалкиленимино, цикпоалкилениминокарбонил, циклоалкиленимино-С^з алкил, цикпоалкилениминокарбонилΟμ3 алкил или цикпоалкилениминосулфонил- CV3 алкилова група, всеки от тях с 4 до 7 пръстенни члена, при което всеки път метиленовата група в позиция 4 в 6- или 7-членна циклоалкилениминогрупа може да е заменена с кислород или сяра, с сулфинил, сулфонил, -NH или алкил)-ова група, или може да е заместена с хетероарил или хетероарил-С^ алкил-ова група,
R4 означава С3.7 циклоалкилова група, при което метиленовата група в позиция 4 в 6- или 7-членна циклоалкилова група може да е заместена с амино, алкиламино или диЦС^з алкил)-амино група или да е заменена с -NH или N-((^.3 алкил)ова група, или с групата R6 заместена фенилна група, която допълнително може да е заместена с флуор, хлор, бром или йод, с СЬ5 алкил, трифлуорометил, CV3 алкокси, карбокси, Сьз алкокси-карбонил, аминосулфонил, нитро или цианогрупа, при което
R6 означава водород, флуор, хлор, бром или йод,
СЬ4 алкоксикарбонил, аминокарбонил, CV3 алкилN-(0^5 алкил)-аминокарбонил, фенил-С1.3 алкилN-(Cb3 алкил)-фенил-С1.3 алкил-аминокарбонил, циано, нитро, СЬ5 алкил, С3.7 циклоалкил, трифлуорометил, фенил, тетразолил или хетероарилна група, евентуално с 1 до 3 флуорни атоми заместена С^з алкокси група, С^з алкокси-С^з алкокси, фенил-С,^ алкокси, амино-С2.3 алкокси, алкиламино-С2.3 алкокси, ди^С^з алкил)-амино-С2.3 алкокси, фенил-Сьз алкиламино-С2.3 алкокси, ди-^.з алкил)-фенил- алкиламино-С2.3 алкокси, С5.7 цикпоалкиленимино- С2.3 алкокси или Съз алкилмеркапто група, карбокси аминокарбонил, аминокарбонил, пиперазинокарбонил или М-(С1.3алкил)-пиперазинокарбонил,
С^з алкиламинокарбонил или алкил)-Сьз алкиламинокарбонил в които алкиловата част може да е заместена с карбокси или С^алкоксикарбонилна група или на 2-ра или 3-та позиция с ди-^-з алкил)-амино, пиперазино, N-(0^3 алкил)- пиперазино или 4 до
7-членна цикпоалкиленимино група,
4- до 7-членна цикпоалкиленимино група в която свързана с иминогрупата метиленова група може да е заменена с карбонилна или сулфонилна група или циклоалкиленовата част може да е кондензирана с фенилов пръстен или един или два водородни атоми могат да алкилова група и/или метиленовата група в позиция 4 в циклоалкилениминогрупа може да е заменена алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, СЬз алкиламинокарбонил, ди(С^з алкил)-аминокарбонилна, фенил- С,.3 алкиламино или N-(Cb3 алкил)фенил- С^з алкиламино група или са заменени с Сьз
6- или 7-членна c карбокси, Cb3 да е заменена с кислород или сяра, със сулфинил, сулфонил, NH или N-(0^3 алкил), -Щфенил), -N-(0,-3 алкилкарбонил) или М(бензоил)-на група, алкилова група, която може да е заместена с хидрокси или Сьз алкокси група, с амино, СЬ7 алкиламино, ди-^.у алкил)-амино, ди-ЩС^з алкил)-амино- С2.3 алкиламино, τρπ-Ν,Ν,Ν’-ζΟ^ алкил)-амино- С2.3 алкиламино, фениламино, М-фенил-С^ алкиламино, М-(С1.3алкил)-фенилС^з алкиламино или ди-(фенил-С1.3алкил)-амино група, с Сьз алкилкарбониламино, N-(CV3 алкил)алкилкарбониламино, CV3 алкоксикарбонил-С^з алкиламино или N-((^.3 алкил)-С1.3 алкоксикарбонил- CV3 алкил амино група, с С4.у циклоалкиламино, С4.7 циклоалкил-С^з алкиламино или С4.7 цикпоалкениламино група, в която позиция 1 на пръстена не участва в двойната връзка и при което по-горе споменатите групи допълнително при аминния азотен атом могат да са заместени с Сьз алкилова група, в която водородните атоми могат частично или цялостно да са заменени с флуорни атоми, с С5.7 циклоалкил, С2.4 алкенил или алкилова група, чрез 4- до 7-членна циклоалкилениминогрупа, в която с иминогрупа свързана метиленова група може да е заменена с карбонилна или сулфонилна група или циклоалкиловата част може да е кондензирана с фенилова група или с евентуално заместени с флуор, хлор, бром или йод, с нитро, Сьз алкил, CV3 алкокси или амино група оксазоло, имидазоло, тиазоло, пиридино, пиразино или пиримидино група или един или два водородни атоми да са заменени с Сьз алкил, С5.7 циклоалкил или фенилна група и/или метиленовата група в позиция 4 на 6- или 7-членна циклоалкилениминогрупа да е заместена с хидрокси, карбокси, См алкоксикарбонил, аминокарбонил, Сьз алкиламинокарбонил, ди-(СЬз и
I алкил)-аминокарбонил, фенил-С^ алкиламино или N-((^.3 алкил)-фенилСьз алкиламино група или да е заменена с кислород или сяра, със сулфинилна, сулфонилна, -NH, -14-(0^ алкил), -1\1(фенил), -N-((^.3 алкилкарбонил) или М(бензоил)-ова група, с карбокси, СЬз алкоксикарбони, аминокарбонил, Сьз алкиламинокарбонил или ди-(Сьз алкил)-аминокарбонилна група или с да са заместени с 4- до 7-членна циклоалкилениминокарбонилна група, ф да означава амино, пиролидино, пиперидино, морфолино, бензоиламино или М-(С1.3алкил)-бензоиламино група,
N-(0^3 алкил)- С2-4 алканоиламино група, която в алкиловата част допълнително е заместена с карбокси или алкоксикарбонилна група, , група с формулата
-N(R8)-CO-(CH2)n-R9 (II), в която
R8 означава водороден атом или Сьз алкилова група, η е число 0,1,2 или 3 и
Rg означава амино, С^алкиламино, фениламино, N(Cb4 ф алкил)-фениламино, бензиламино, N(CM алкил)-бензиламино или ди-(См алкил)-амино група, 4- до 7-членна цикпоалкилениминогрупа, при което > метиленовата група в позиция 4 може да е заменена с кислород или сяра, със сулфинилна, сулфонилна, -NH, -N-((^.3 алкил), -М(фенил), -N(С^з алкилкарбонил) или -1\1(бензоил)-ова група или доколкото η представлява число 1,2 или 3, може да означава и водороден атом,, група с формулата ; -N^oHCH^COVR^ (III), в която:
ι
R10 означава водород, СЬз алкил, Сьз алкилкарбонил, арилкарбонил, фенил-Сьз алкилкарбонил, Сьз алкилсулфонил, арилсулфонил или фенил-С^з алкилсулфонилна група, m е число 1,2, 3 или 4, о е числото 0 или 1 и
Rn означава амино, Смалкиламино, фениламино, N-(Cb 4алкил)-фениламино, бензиламино, М-(С1.4алкил)-бензиламино, или ди(СЬ4 алкил)-амино група, 4- до 7-членна циклоалкиленимино група, при което цикпоалкиленовата част може да е кондензиран с фенилов пръстен или всяка метиленова група в 4-та позиция на 6- или 7-членна циклоалкиленимино група може да е заменена с кислороден или сярен атом, със сулфинилна, сулфонилна, -NH, -N((^.3 алкил), -М(фенил), -N(0^3 алкил-карбонил)- или -1\1(бензоил)-ова група, С^з алкокси група или ди(С1.4алкил)-амино група, която в Ева позиция може евентуално за е заместена с Сьз алкилова група, или N(0^3 алкил)- СЬ5 алкилсулфониламино или N(0^3 алкил)фенилсулфониламино група, в които алкиловата част може допълнително да е заместена с циано или карбокси група, при което всички под R6 споменати остатъци, съдържащи просто свързани или кондензирани към тях фенилови групи могат да са моно или дизаместени с флуор, хлор, бром или йод, с СЬ5 алкил, трифлуорометил, Сьз алкокси, карбокси, Сьз алкокси-карбонил, аминосулфонил, нитро или цианогрупа, при което заместителите могат да се еднакви или различни или два съседни водородни атома на фениловите групи могат да са заменени с метилендиоксигрупи, и
R5 означава водород или CV5 алкилова група, при което под израза арилова група трябва да се подразбира евентуално заместена с флуор, хлор, бром или йод, с трифлуорометил,
Сгз алкил или С^з алкокси група моно или дизаместена фенилова или нафтил ова група, под израза хетероарилова група трябва да се подразбира евентуално с Ομ3 алкил заместена моноциклена 5- или 6-членна хетероарилна група, при което 6-членната хетероарилова група може да съдържа един, два или три азотни атома, а 5-членната хетероарилова група една евентуално с Сьз алкил заместена иминогрупа, кислород или сяра или евентуално с Сьз алкил заместена иминогрупа и кислород или сяра или един или два азотни атома и освен това по-гореспоменатите моноциклени хетероциклични групи през два съседни въглеродни атоми могат да имат кондензиран към тях фенилов пръстен, в по-рано дефинираните групи наличните наситени алкилови и алкоксичасти, които съдържат повече от 2 въглеродни атоми, включват и разклонените им изомери, като например изопропил, трет.бутил, изобугилови групи, доколкото нищо друго не е споменато, и допълнително налична карбокси, амино или иминогрупа може да е заместена с остатък, който се отцепва in vivo тяхните изомери и соли.
Съгласно изобретението новите съединения се получават примерно съгласно принципно известни от литературата методи.
а. Превръщане на съединение с обща формула
в която:
X и R3 имат посочените по-горе значения, ί
(VII)
R2’ има посочените за R2 значения,
R18 е водороден атом или защитна група за азотния атом на лактамовата група, при което един от остатъците R2' и R18 може евентуално да представлява образувана през Spacer връзка към твърда фаза и другия от R2’ и R18 остатък да има по-рано споменатите значения, да е халогенен атом, хидрокси, алкокси или арил-алкилокси група, като например хлор или бром, метокси, етокси или бензилоксо група, с амин с обща формула /R5 н —N 4 (VIII) в която
R4 и R5 имат посочените по-рано определения, и при необходимост последващо отцепване на използваната защитна група за азотния атом на лактамната група или така полученото съединение се отцепва от твърдата фаза.
Като защитна група за азотния атом на лактамовата група се има предвид ацетил, бензоил, етоксикарбонил, трет.-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонилна група, а като твърда фаза смола като 4-(2’,4’диметоксифениламинометил)-феноксисмола, при което връзката е целесъобразно да се осъществи през аминогрупа, или рбензилоксибензилалкохолна смола, при което връзката е целесъобразно да стане през междинен член като 2,5-диметокси-4-хидроксибензилнопроизводно.
Превръщането е подходящо да се проведе в разтворител като диметилформамид, толуен, аценотинрил, тетрахидрофуран, диметилсулфоксид, метиленхлорид или смеси от тях, евентуално в присъствие на инертна база като триетиламин, N-етил-диизопропиламин или натриев хидрогенкарбонат, при температури между 20 и 175° С. При
това използваната защитна група, в резултат на преамидиране може едновременно да се отцепи.
Ако Z1 означава в съединение с обща формула VII халогенен атом, то тогава превръщането се извършва в присъствие на инертна база при температури между 20 и 120° С.
Ако Z1 в съединение с обща формула VII означава хидрокси, алкокси или арилалкокси група, тогава превръщането се осъществява предимно при температури между 20 и 200° С.
Изискващото се евентуално последващо отцепване на използваната защитна група е целесъобразно да се извърши или хидролитично във воден или алкохолен разтворител, например метанол/вода, етанол/вода, изопропанол/вода, тетрахидрофуран/вода диоксан/вода, диметилформамид/вода, метанол или етанол в присъствие на алкална база като литиев хидроксид, натриев хидроксид или калиев хидроксид, при температури между 0 и 100° С, предимно при температури между 10 и 50° С.
От предимство е разцепването да стане чрез преамидиране с органична база като амоняк, бугиламин, диметиламин или пиперидин в разтворител като метанол, етанол, диметилформамид и смеси от тях, или в излишък на вложения амин при температури между 0 и 100° С, предимно при температури между 10 и 50° С.
Отцепването на използваната твърда фаза се извършва предимно посредством трифлуороцетна киселина и вода при температури между 0 и 35° С, предимно при стайна температура.
Ь. За получаването на съединения с обща формула I, в която R2 с изключение на карбоксигрупа има значенията посочени по-горе,
Превръщане на съединение с обща формула
в която:
R! и R3 до R3, имат посочените по-горе значения, или тяхна реактивоспособно производно със съединение с обща формула H_R,° (X) в която
R19 е алканол, С4.7 циклоалканол или ароматен алкохол,
СЬ6 алканол, който в края на алкиловата си част е заместен с фенил, хетероарил, карбокси, Сьз алкокси-карбонил, аминокарбонил, С^алкиламино-карбонил или ди-(С1.3алкил)-аминокарбонилова група,
С2.6 алканол, който в края на алкиловата си част е заместен с хлорен атом или хидрокси, Сгз алкокси, амино, Сьз алкиламино или ди(С1.3алкил)-амино група, амино или метиламиногрупа, етиламиногрупа, която в 2-ра позиция на етиловата група е евентуално заместена с хидрокси или Сьз алкокси група или означава ди-( CV2 алкил)-амино група,
Естерифицирането или амидирането се провежда предимно в среда на разтворител като метиленхлорид, диетилов етер, тетрахидрофуран, толуен, диоксан, ацетонитрил, диметилсулфоксид или диметилформамид, евентуално в присъствието на неорганична или третична органична база, предимно при температури между 20° С и тази на кипене на използвания разтворител. При това превръщането се провежда със съответна киселина, предимно в присъствието на отнемащо вода средство, например в присъствието на изобутилов естер
на хлоромравчена киселина, тетраетилов естер на ортовъглена киселина, триметилов естер на ортовъглена киселина, 2,2диметоксипропан, тетраметокси силан, тионилхлорид, триметилхлоросилан, фосфортрихлорид, фосфорпентоксид, Ν,Ν’дициклохексилкарбодиимид, 1\1,1\Г-дициклохексилкарбодиимид/1\1хидроксисукцинимид, М,М’-дициклохексилкарбодиимид/1-хидроксибензотриазол, 2-(1 Н-бензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилурониевтетрафлуороборат, 2-(1 Н-бензотриазол-1-ил)- 1,1,3,3-тетраметилурониевтетрафлуороборат/1-хидрокси-бензотриазол, Ν,Ν’-карбонилдиимидазол или трифенилфосфин/тетрахлорометан и евентуално при прибавянето на база като пиридин, 4-диметиламинопиридин, N-метилморфолин или триетиламин. Продходящи температури са между 0 и 100° С и ацилирането със съответно реактивоспособно съединение като анхидрид, естер, имидазолид или халогенид, евентуално в присъствие на третична органична база като триетиламин, N-етил-диизопропиламин или N-метилморфолин при температури между 0 и 150° С, предимно при температури между 50 и 100° С.
с. За получаването на съединение с обща формула I, в което R4 представлява заместена с R7 См алкилова група, при което
R7 представлява амино, алкиламино или ди-( (3μ7 алкил)амино група, фениламино, N-фенил- С^з алкиламино, фенил-С^з алкиламино, N-(Cb3 алкил) фенил- Сьз алкиламино или ди-(фенил- СГз алкил)-амино група, со-хидрокси-С2.3 алкил-амино, N-(0^3 алкил)-о-хидрокси-С2.3 алкил-амино, ди-(го-хидрокси-С2.3 алкил)-амино или ди^со^С^ алкокси)С2.3 алкил)-аминогрупа или М-(диоксолан-2-ил- CV3 алкил-аминотрупа,
Сгз алкилкарбониламино-С2.3 алкил-амино или С^з алкилкарбониламино-С2.3 алкил-И-^^з алкил)-аминогрупа,
Сьз алкилсулфониламино, N-(Cb3 алкил)- CV3 алкилсулфониламино, CV3 алкилсулфониламино-С2.3 алкил-амино или
CV3 алкилсулфониламино-С2.3 алкил- N-(CV3 алкил)аминогрупа, група с формулата
-N(R10)-(CH2)m-(CO)o-R11 (III), в която:
R10 означава водород, Сьз алкил, Сьз алкилкарбонил, арилкарбонил, фенил- Ομ3 алкилкарбонил, Сьз алкилсулфонил, ф арилсулфонил или фенил- Сгз алкилсулфонилова група, m е число 1,2, 3 или 4, о е числото 1 и
R^ означава амино, СЬ4алкиламино, ди-(С1.4алкил)-амино, фениламино, М-(С1.4алкил)-фениламино, бензиламино, ЩС^алкил)бензиламино, С^алкокси или Ομ3 алкокси-С^ алкокси група, в 1-ва позиция евентуално с алкилова група заместена ди-(С1.4алкил)амино-Сьз алкиламино група или 4- до 7-членна циклоалкилениминогрупа, при което циклоалкиленовата част може да е кондензирана с фенилов пръстен или метиленова група в 4-та позиция на ф 6- или 7-членна циклоалкиленимино група може да е заменена с кислороден или сярен атом, със сулфинилна, сулфонилна, -NH, -N(CV3 алкил), -1\1(фенил), -ЬЦС^залкил-карбонил)- или -М(бензоил)-ова група,
С4.7 цикпоалкиламино, С4.7 циклоалкил-С^з алкиламино или С4.7 циклоалкениламино група, в която позиция 1 на пръстена не участва в двойната връзка и при която по-горе споменатите групи могат при аминовия азотен атом допълнително да са заместени с С5.7 циклоалкил, С2.4 алкенил или См алкилова група,
4-до 7-членна циклоалкилениминова група, в която цикпо частта може да е кондензирана с фенилна група или евентуално с флуор, хлор, бром или йод, с нитро, Сьз алкил, Сьз алкокси, или аминогрупа заместени оксазоло, имидазоло, тиазоло, пиридино, пиразино или пиримидино групи и/или един или два от водородните атоми могат да са заменени с
Сгз алкил, С5_7 циклоалкил или фенилова група и/или метиленовата група в позиция 3 на 5-членната циклоалкиленимино група може да е заместена с хидрокси, хидроксиСьз алкил, Сьз алкокси или Сгз алкокси-С^з алкилова група, метиленовата група в позиция 3 или 4 на 6- или 7-членна циклоалкиленимино група е заместена с хидрокси, хидрокси-С^з алкил, Ct-з алкокси или Сьз алкокси-С^з алкил, См алкоксикарбонил, аминокарбонил, Сьз алкиламинокарбонил, ди-(СЬз алкил)аминокарбонил, фенил-С^з алкиламино или N-(0^3 алкил)-фенил-С1.3 алкиламино група или може да е заменена с кислороден или сярен атом, със сулфинилна, сулфонилна, -NH, -N(CV3 алкил), -М(фенил), -М(фенил-С1.3 алкил), -N((^.3 алкил-карбонил), -N(CM алкокси-карбонил), -1\1(бензоил)или -М(фенил-С1.3алкил-карбонил)-ова група, при което свързаната с иминоазотен атом на циклоалкиленимино групата метиленова група може да е заменена с карбонилна или сулфонилна група или в 5- до 7-членна моноциклена или с фенилова група кондензирана циклоалкиленимино група и двете свързани с имино-азотен атом метиленови групи да са заменени с карбонилни група, превръщане на съединение с обща формула
(XI) в която:
R3, R5 и X имат посочените по-горе значения,
R2’ има посочените за R2 значения,
R18 е водороден атом или защитна група за азотния атом на лактамовата група, при което един от остатъците R2’ и R18 може евентуално да представлява образувана през Spacer връзка към твърда фаза и другия от R2’ и R18 остатък да има по-рано споменатите значения,
А е См алкилова група и
Z2 означава отцепваща се група, примерно алкилова или арилсулфонилокси група като метилсулфонилокси, етилсулфонилокси, ртолуенсулфонилокси или трифлуорометансулфонилокси група, с амин с обща формула:
в която:
Rr има посочените по-рано значения за R7 и при необходимост последващо отцепване на използваната защитна група за азотния атом на лактамовата група или на така полученото съединение от твърдата фаза.
Превръщането е подходящо да се проведе в разтворител като метиленхлорид, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан, толуен, ацетонитрил, диметилсулфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, Nметилпиролидон или смеси от тях, евентуално с прибавяне на вода като съразтворител или/и с прибавяне на инертна спомогателна база, например натриев хидрогенкарбонат, пиридин, 2,4,6-триметилпиридин, хинолин, триетиламин, N-етилдиизопропиламин, N-етилдициклохексиламин, 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан или 1,8диазабицикло[5р4р0]-индек-7-ен, при температури между -50 и +100° С, предимно между -10 и +50° С, при което използваната защитна група, в резултат на преамидирането може едновремено да се отцепи.
Евентуално изискващото се отцепване на използвана защитна група за азотния атом на лактамовата група или на твърдата фаза може да се осъществи както по-рано беше описано при метода (а).
Ако съгласно изобретението се получава съединение с обща формула I, което съдържа алкоксикарбонилна група, то то може да се превърне чрез хидролиза в съответно карбоксисъединение или съединение с обща формула I, което съдържа амино или алкиламино група, то то може посредством редуктивно алкилиране да се превърне в съответното алкиламино или диалкиламино съединение или съединение с обща формула I, което съдържа амино или алкиламино група, то то може посредством ацилиране или сулфонилиране да се превърне в съответно ацилно или сулфонилно съединение или съединение с обща формула I, което съдържа карбокси група, посредством естерифициране или амидиране да се превърне в съответното естерно или аминокарбонилно съединение или съединение с обща формула I, което съдържа циклоалкилениминогрупа, в която една метиленова група е заменена с сярен атом, посредством оксидиране да се превърне в съответното сулфинилно или сулфонилно съединение или съединение с обща формула I, което съдържа нитрогрупа, посредством редуциране да се превърже в съответното аминосъединение или съединение с обща формула I, в което R4 представлява заместена с амино, алкиламино, аминоалкил или N-алкил-аминогрупа фенилова група, то това съединение може след това посредством съответен цианат, изоцианат или карбамоилхалогенид да се превърне в съединение с обща формула I или съединение с обща формула I, в което R4 представлява заместена с амино, алкиламино, аминоалкил или N-алкил-аминогрупа фенилова
група, съединението може след това, чрез превръщане със съответно съединение, имащо амидино група, или през превръщане с подходящ нитрил, да даде съотвеното гуанидиносъединение с обща формула I.
Последващата хидролиза се извършва предимно във воден разтворител, например във вода, метанол/вода, етанол/вода, изопропанол/вода, тетрахидрофуран/вода или диоксан/вода в присъствие на киселина като трифлуороцетна киселина, хлороводородна или сярна киселина или в присъствието на алкална база като литиев хидроксид, натриев хидроксид или калиев хидроксид, при температури между 0 и 100° С, предимно при температури между 10 и 50° С.
Последващото редуктивно алкилиране се провежда предимно в подходящ разтворител като метанол, метанол/вода, метанол/вода/амоняк, етанол, етер, тетрахидрофуран, диоксан или диметилформамид, евентуално с прибавкя на киселина като хлороводородна, в присъствие на каталитично активиран водород, например водород в присъствие на Раней-никел, платина или паладий върху въглен, или в присъствието на метален хидрид като натриев борохидрид, литиев борохидрид, натриев цианоборов хидрид или литиево алуминиев хидрид при температури между 0 и 100° С, предимно при температури между 20 и 80° С.
Последващото ацилиране или сулфонилиране е целесъобразно да се проведе със съответна свободна киселина или със съответно реактивоспособно съединение като тяхни анхидриди, естери, или имидазолид или халогенид, предимно в среда на разтворител като метиленхлорид, диетилов етер, тетрахидрофуран, толуен, диоксан, ацетонитрил, диметилсулфоксид или диметилформамид, евентуално в присъствие на неорганична или третична органична база, при температури между -20 и 200° С, предимно при температури между 20° С и тази на кипене на използвания разтворител. Взаимодействието със свободната киселина може евентуално да се осъществи в присъствието
на активирано с киселина средство или на отнемащо вода средство, например в присъствието на бутилов естер на хлоромравчената киселина, тетраетилов естер на ортовъглена киселина, триметилов естер на ортовъглена киселина, 2,2-диметоксипропан, тетраметокси силан, тионилхлорид, триметилхлоросилан, фосфортрихлорид, фосфорпентоксид, Ν,Ν’-дициклохексилкарбодиимид, Ν,Ν’дициклохексилкарбодиимид/ N-хидроксисукцинимид, Ν,Ν’дициклохексилкарбодиимид/1 -хидрокси-бензотриазол, 2-(1 Нбензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилурониев-тетрафлуороборат, 2-(1 Нбензотриазол-1 -ил)- 1,1,3,3-тетраметилурониев-тетрафлуороборат/1 хидрокси-бензотриазол, Ν,Ν’-карбонилдиимидазол или трифенилфосфин/тетрахлорометан и евентуално при прибавянето на база като пиридин, 4-диметиламинопиридин, N-метилморфолин или триетиламин. Продходящи температури са между 0 и 150° С, предимно при температури между 0 и 100° С. Превръщането със съответно реактивоспособно съединение може да се проведе евентуално в присъствие на третична органична база като триетиламин, N-етилдиизопропиламин, N-метилморфолин или при използването на анхидрид в присъствието на съответната киселина при температури между 0 и 150° С, предимно при температури между 50 и 100° С.
Последващото естерифициране или амидиране е целесъобразно да се извърши чрез превръщане на съответно реактивоспособно производно на карбоксилна киселина със съответен алкохл или амин, както по-горе бе описано.
Последващото оксидиране на сярния атом се провежда в среда на разтворител или на смес от разтворители, например във вода, вода/пиридин, ацетон, метиленхлорид, оцетна киселина, оцетна киселина/оцетанхидрид, разредена сярна киселина или трифлуороцетна киселина, според използваното оксидиращо средство, предимно при температури между -80 и 100° С.
За получаването на съответно сулфинилно съединение с обща формула I, оксидирането се провежда с един еквивалент на използваното оксидиращо средство, например водороден прекис в ледена оцетна киселина, трифлуороцетна киселина или мравчена киселина при 0 до 20° С или в ацетон при 0 до 60° С, с перкиселина като пермравчена киселина в ледена оцетна киселина или трифлуороцетна киселина при 0 до 50° С или с м-хлоропербензоена киселина в метиленхлорид, хлороформ или диоксан при -20 до 80° С, с натриев метаперйодат във воден метанол или етанол при -15 до 25° С, с бром в ледена оцетна киселина или водна оцетна киселина, евентуално в присъствие на слаба база като натриев ацетат с N-бромосукцинимид в етанол, с трет.-бутилхипохлорит в метанол при -80 до -30° С, с йодбензодихлорид във воден пиридин при 0 до 50° С, с азотна киселина в ледена оцетна киселина при 0 до 20° С, с хромена киселина в ледена оцетна киселина или в ацетон при 0 до 20° С и с сулфурилхлорид в метиленхлорид при -70° С, така получения тиоетерен-хлорен-комплекс се хидролизира предимно с воден етанол.
За получаването на сулфонилни съединения с обща формула I оксидирането се провежда като се излиза от съответно сулфинилно съединение, при което е целесъобразно да се използва един или повече еквиваленти оксидиращо средство или като се излиза от съответно меркаптосъединение с два или повече еквивалента оксидиращо средство, например с водороден прекис в ледена оцетна киселина/оцетен анхидрид, трифлуороцетна киселина или мравчена киселина при 20 до 100° С, или в ацетон при 0 до 60° С, с перкиселина като пермравчена киселина или м-хлоропербензоена киселина в ледена оцетна киселина, трифлуороцетна киселина, метиленхлорид при температури 0 до 60° С, с азотна киселина в ледена оцетна киселина при 0 до 20° С, с хромена киселина, натриев перйодат или калиев
перманганат в оцетна киселина, вода/сярна киселина или ацетон при 0 до 20° С.
Последващото редуциране на нитрогрупа се осъществява предимно хидрогенолитично, например с водород в присъствието на катализатор като паладий върху въглен или Раней-никел в разтворител като метанол, етанол, етилацетат, диметилформамид, диметилформамид/ацетон или ледена оцетна киселина, евентуално при добавка на киселина като солна киселина или ледена оцетна киселина при температури между 0 до 50° С, предимно при стайна температура и при налягане на водород от 1 до 7 бара, предимно 3 до 5 бара.
Получаването на съответното карбамидно производно с обща формула I се провежда предимно с неорганичен цианат или със съответния изоцианат или карбамоилхлорид, предимно в среда на разтворител като диметилформамид и евентуално в присъствието на третична органична база като триетиламин, при температури между 0 до 50° С, предимно при стайна температура.
Последващото получаване на съответното гуанидиново съединение с обща фармула I е целесъобразно да се извърши чрез превръщане на съдържащо амидиногрупа съединение като амидин на
3,5-диметилпиразол-1-карбоксилна киселина, предимно в среда на разтворител като диметилформамид и евентуално в присъствие на третична органична база като триетиламин, при температури между 0 до 50° С, предимно при стайна температура.
При гореописаните превръщания могат евентуално налични реактивоспособни групи като карбокси, хидрокси, амино, алкиламино или иминогрупи, през време на взаимодействието да се защитят с обичайни защитни групи, които след превръщането отново се отцепват. Примерно като защитна група за карбоксилна група се има предвид триметилсилил, метил, етил, трет.-бутил, бензил или тетрахидропиранилова група и
I ί
като защитен остатък за хидрокси, амино, алкиламино или иминогрупа се използват ацетилна, трифлуороацетилна, бензоилна, етоксикарбонилна, трет.-бутоксикарбонилна, бензилоксикарбонилна, бензилова, метоксибензилова или 2,4-диметоксибензилова група, а за аминогрупата допълнително може да се приложи и фталилова група.
Евентуалното последващо отцепване на използвания защитен остатък се извършва примерно хидролитично във воден разтворител, например във вода, изопропанол/вода, тетрахидрофуран/вода или диоксан/вода, в присъствието на киселина като трифлуороцетна, хлороводородна или сярна киселина, или в присъствието на алкална база като литиев хидроксид, натриев хидроксид или калиев хидроксид при температури между 0 до 100° С, предимно при температури между 10 до 50° С.
Отцепването на бензилов, метоксибензилов или бензилоксикарбонилов остатък се извършва примерно хидрогенолитично, например с водород в присъствието на катализатор като паладий върху въглен в разтворител като метанол, етанол, ’ етилацетат, диметилформамид, диметилформамид/ацетон или ледена оцетна киселина, евентуално с прибавка на киселина като ф хлороводородна киселина при стайна температура и при налягане на водорода от 1 до 7 бара, предимно при 3 до 5 бара.
; Отцепването на метоксибензилова група може да стане и в присъствие на оксидиращо средство като Сег(1\/)амониев нитрат в разтворител като метиленхлорид, ацетонитрил или ацетонитрил/вода при температури между 0 и 50° С, предимно при стайна температура.
Отцепването на 2,4-диметоксибензилов остатък се извършва предимно в среда на трифлуороцетна киселина в присъствие на анизол.
' Отцепването на трет.-бутилов или трет.бугилоксикарбонилов остатък се извършва предимно чрез въздействие с киселина като трифлуороцетна или хлороводородна киселина, евентуално при
използването на разтворител като метиленхлорид, диоксан, етилацетат или етер.
Отцепването на фталилов остатък се извършва предимно в присъствие на хидразин или на първичен амин като метиламин, етиламин или н-бутиламин с разтворител като метанол, етанол, изопропанол, толуен/вода или диоксан при температури между 20 до 50° С.
Освен това получени хирални съединения с обща формула I могат да се разделят на тяхните енантиомери и/или диастереомери.
Примерно, получени съединения с обща формула I, които са като рацемати, могат да се разделят чрез сами по себе си известни методи (виж Allinger N. L. und Eliel Е. L. „Topics in Stereochemistry“, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) на тяхните оптични антиподи. Съединения с обща формула I, с най-малко 2 асиметрични въглеродни атоми, могат да се разделят въз основа на тяхните физикохимични различия по познати методи, например хроматография и/или фракционна кристализация на тяхните диастереомери, в случай че се получават в рацемична форма, и след това, както е казано по-горе, да се разделят на енатиомерите си.
Разделянето на енантиомерите се извършва предимно чрез колонно разделяне върху хиларни фази или чрез прекристализиране от оптичноактивен разтворител или чрез превръщане със съединение, с което рацемичното съединение образува соли или производни, като например естери или амиди образуващи оптичноактивни вещества, поспециално киселини и тяхни активирани производни или алкохоли. Така получените смеси от диастереомерни соли или производни, например въз основа на различни разтворимости, се разделят при което се получават от чистите диастереомерни соли или производни чистите антиподи чрез въздействие на подходящи средства за освобождаването им. Особено използвани оптичноактивни киселини са например D- и Lформите на винената киселина, дибензоилвинената киселина , ди-отолуенвинената киселина, ябълчената киселина, бадемената, камфорсул фоновата, глутаминовата, N-ацетилглугаминовата, аспарагиновата, N-ацетил-аспарагиновата или хинакиселината. Като оптичноактивни алкохоли се имат предвид примерно (+)- или (-)-ментол, а като оптичноактивен ацилов остатък в амиди примерно (+)- или (-)ментилоксикарбониловия остатък.
След това получените съединения с формула I могат да се превърнат в тяхни соли, по-специално за фармацевтичното приложение в тяхни физиологично поносими соли с неорганични или органични киселини. Като киселини се имат предвид примерно хлороводородна киселина, бромоводородна, сярна, фосфорна, фумарова, янтарна, млечна, лимонена, винена, малеинова или метансулфонова киселинаОсвен това получените нови съединения с обща формула I, ако съдържат карбоксилна група, при желание могат да се превърнат в тяхни соли с неорганични или органични бази, по-специално за фармацевтичното приложение в тяхни физиологично поносими соли. При това се имат предвид примерно натриев хидроксид, калиев хидроксид, циклохексиламин, етаноламин, диетаноламин и триетаноламин.
Използваните като изходни продукти съединения с обща формула VII до XII са частично познати от литературата или те се получават по познати от литературата методи или те могат да се получат по описаните в примерите методи. Примерно съединенията с обща формула IX са описани в германска патентна заявка 198 24 922.5. След това съединенията с обща формула XI могат да се получат от съединенията с обща формула I, в които R4 представлява в алкиловата част заместена с хидроксилна група СЬ4 алкил-фенилна група, чрез превръщане с алкилили арилсулфонилхпориди.
Както вече бе споменато, новите съединения с обща формула I, в която R1 е водороден атом или остатък на пролекарство, показват ценни фармакологични свойства, по-специално инхибиращо въздействие върху различни кинази, преди всичко върху рецепторни - тирозинкинази като
ЛИПИ υί 55
VEGFR2, PDGFRa, PDGFRp, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, IGF1R и HGFR, както и върху комплекси на CDK’s (циклин зависещи кинази) като CDK1, CDK2, CDK3, CDK 4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 и CDK9 с тяхните специфични циклини (А, В1, В2, С, D1, D2, D3, Е, F, G1, G2, Η, I и К) и 1 върху вирусен циклин, върху пролиферацията на култивирани човешки клетки, по-специално тези на ендотелни клетки, например при ангиогенеза, но също и върху пролиферацията на други клетки, поспециално на туморни клетки.
Биолгичните свойства на новите съединения бяха изпитани , ф съгласно следните стандартни методи:
/ Ендотелни клетки от човешка пъпна връв (HUVEC) се култивират в
IMDM (Gibco BRL), допълнен с 10 % зародишен говежди серум (FBS) (Sigma), 50 мкМ β-меркаптоетанол (Fluka), стандартен антибиотик, 15 ’ мкг/мл ендотелноклетъчен растежен фактор (ECGS, Collaborative
Biomedical Products) и 100 мкг/мл хепарин (Sigma), върху покрити с желатин културални шишета (0.2 % желатин, Sigma), при 37° С, 5 % СО2, в наситена с влага атмосфера.
За изследване на инхибиторската активност на съединенията от изобретението клетките се държат в продължение на 16 часа • „изгладнели“, т.е. в културална среда без растежни фактори (ECGS + хепарин). С помощта на трипсин/EDTA клетките се отделят от културалните шишета и се промиват веднаж в съдържаща серум среда. След това се разсаждат 2.5 х 103 клетки в кладенче.
Пролиферирането на клетки се стимулира с 5 нг/мл VEGF165 (vascular endothelial growth factor; H. Weich, GBF Braunschweig) и 10 мкг/мл хепарин. Ha всека плака за контрола не се стимулират по 6 ί ; кладенчета.
Съединенията от изобретението се разтварят в 100 % ! диметилсулфоксид и се прибавят към културите в различни разреждания в трикратно повторение, при което максималната диметилсулфоксидна концентрация възлиза на 0.3 %.
Клетките се инкубират 76 часа при при 37° С, след това за нови 16 часа се прибавя 3Н-тимидин (0.1 мк Ci/кладенче, Amersham), за да се определи ДНК синтезата. След това радиоактивно белязаните клетки се имобилизират върху филтърни подложки и вградената радиоактивност се определя с помощта на β-couter. За определяне на инхибиторската активност на съединенията от изобретението се изважда средната стойност на нестимулираните клетки от средната стойност на факторстимулираните клетки (в присъствие или отсъствие на съединенията от изобретението).
Относителната клетъчна пролиферация се изчислява в проценти по отношение на контролата (HUVEC без инхибитор) и се определя концентрацията от активното вещество, коята задържа пролиферирането на клетките с 50 % (1С50).
Дадени са примерно опитните резултати на следните съединения от (а) до (s) с обща формула I:
(a) 3-Z-[1 -(4-(пиперидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон, ф (b) 3-Z-[1 -(4-(пиперидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6карбамоил-2-индол инон, (c) 3-Z-[1 -(4-(пиперидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон, (d) 3-Z-[1 -(4-(диметиламинометил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон, (e) 3-Z- [1 -(4-((2,6-диметил-пиперидин-1 -ил)-метил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон, (f) 3-Z-[1 -(4-(М-(2-диметиламино-етил)-Ь1-ацетил-амино)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон,
(g) 3-Z-[1 -(4-(М-(3-диметиламино-пропил)-М-ацетил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон, (h) 3-Z-[1 -(4-(М-(2-диметиламино-етил)-М-метилсулфонил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон, (I) 3-Z-[1 -(4-(диметиламинометил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6- метоксикарбонил-2-индолинон, (j) 3-Z-[1 -(4-(М-ацетил-М-диметиламинокарбонилметил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (k) 3-Z- [1 -(4-етиламинометил-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон, (l) 3-Z-[1 -(4-(1 -метил-имидазол-2-ил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон, (m) 3-Z-[1 -(4-(М-диметиламинометилкарбонил-М-метил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (η) 3-Z- [1 -(4-(М-(2-диметиламино-етил)-М-метилсулфонил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (o) 3^-[1-(4-(М-(3-диметиламино-пропил)-И-метилсулфонил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (p) 3-Z- [1 -(4-(1М-диметиламинокарбонилметил-М-метилсулфониламино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (q) 3-2-[1-(4-(М-((2-диметиламино-етил)-карбонил)-М-метил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (r) 3-Z-[1 -(4-(1М-(2-диметиламино-етил)-М-ацетил-амино)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон и (s) 3-Z- [1 -(4-метиламинометил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон.
Следващата таблица съдържа получените резултати:
съединение 1С50 [мкМ] (а)
0.04 съединение
1С50 [мкМ]
(b) (c) (d) (e) (f) (g) (h) (i) (j) (k) (l) (m) (n) (0) (P) (q) (r) (s)
0.35
0.01
0.02
0.05
0.01
0.003
0.01
0.03
0.02
0.03
0.1
0.02
0.02
0.01
0.02
0.02
0.01
0.04
Въз основа на тяхната инхибираща пролиферацията на клетките активност, особено върху ендотелни клетки и на туморни клетки, съединенията с обща формула I са подходящи за лечението на болести, при които играе роля пролиферацията на клетки, особено на ендотелни клетки.
Така примерно пролиферирането на ендотелни клетки и свързаното с това неоваскуларизиране представляват решителна крачка при туморната прогресия (Folkman J. et al., Nature 339, 58 - 61 (1989; Hanahan D. und Folkman J., Cell 86, 353 - 365, (1996)). Освен това ί • Μ пролиферацията на ендотелни клетки е от значение и при хемангиоми, при метастазирането, при ревматичния артрит, при псориазис и при окулярно неоваскуларизиране (Folkman J., Nature Med. 1, 27 - 31 (1995)). Лечебната полза от инхибитори на ендоклетьчната пролиферация е ; показана в животински модел примерно от O’Reilly et al., und Parangi et al.
(O’Reilly M. S. et al., Cell 88, 277 - 285, (1997); Parangi S. et al., Proc Natl Acad Sci USA 93, 2002 - 2007, (1997)).
Съединенията c обща формула I, тяхните тавтомери, стереоизомери или тяхните физиологично поносими соли са подходящи поради това примерно при лечение на тумори (например плочест ® епителен карцином, астроцитом, Kaposi сарком, глиобластом, белодробен рак, рак на пикочния мехур, карцином на гърлото и врата, меланом, карцином на яйчниците, простатен карцином, рак на гърдата, дребноклетьчен белодробен рак, глиом, колоректален карцином, урогенитален рак и гастроинтестинален карцином, както и хематологични ракови заболявания като множествен миелом), псориаза, артрит ; (например ревматоиден артрит), хемангиома, ангиофиброма, очни заболявания (например диабетична ретинопатия), неоваскуларна глаукома, бъбречни заболявания (например глумеронефрит), диабетична нефропатия, злокачествена нефросклероза, тромбичен ® микроангиопатичен синдром, отхвърляне на трансплантат и гломерулопатия, фибротични заболявания (например чернодробна цероза) мезангиалноклетьчна пролиферативна болест, атеросклероза, наранявания на нервната тъкан и за инхибиране на реоклузията на съдовете след балонкатетърно въздействие, при протезиране на съдове или след поставянето на механични устройства за задържане в отворено състояние на съдовете (например стентове) или при други заболявания, при които играят роля клетъчната пролиферация или ангиогенезата.
Въз основа на биологичните им свойства, съединенията от изобретението могат да се прилагат самостоятелно или в комбинация с <ri
други фармакологичноактивни съединения, примерно при туморната терапия като монотерапия или в комбинация с други противотуморни лекарствени средства. Те могат примерно да се прилагат в комбинация с топоизомеразни инхибитори (например етопозиди), митозоинхибитори (например винбластин, таксол), с нуклеинови киселини взаимодействащи съединения (например цис-платин, цикпофосфамид, адриамицин), хормонни антагонисти (например тамоксифен), инхибитори на метаболитните процеси (например 5-FU и т.н.), цитокинини (например интерферони), киназни - инхибитори, антитела или в комбинация с лъчева терапия и пр. Тези комбинации могат да се прилагат едновременно или последователно.
При фармацевтичното приложение съединенията от изобретението, по правило при топлокръвни гръбначни животни, особено при хора, се използват в дозировки от 0.01 - 100 мг/кг телесно тегло, предимно 0.1 - 20 мг/кг. При приложението те се формулират с един или повече обичайни инертни носители и/или разредители като например царевично нишесте, млечна захар, захар от захарна тръстика, микрокристална целулоза, магнезиев стеарат, поливинил-пиролидон, лимонена киселина, винена киселина, вода, вода/етанол, вода/глицерин, вода/сорбит, вода/полиетиленгликол, пропиленгликол.стеарилов алкохол, карбоксиметилцелулоза или съдържащи мазнини вещества като твърдо масло или подходящи смеси от тях в обичайни галенични препаративни форми като таблетки, дражета, капсули, прахчета, инжекционни разтвори, ампули, суспензии, разтвори, спрейова или свещички.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери имат за цел да илюстрират изобретението по-подробно.
Използвани съкращения:
FMOC = 9-флуоренилметоксикарбонил
HOBt = 1-хидрокси-1Н-бензотриазол
TBTU = О-бензотриазол-1-ил-М,М,М’,М’-тетраметилурониев тетрафлуороборат
DBU = 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундец-7-ен
Получаване на изходните съединения:
Пример I - твърда фаза
2.0 г смола на Rink (MBHA-Harz, Firma Novabiochem) се оставя да набъбне в 30 мл диметилформамид. След това се прибавя 40 мл 30 % пиперидин в диметилформамид и се разклаща 7 минути за да се отцепи FMOC - защитната група. След това смолата се промива многократно с диметилформамид. Прибавя се 0.4 г 2-индолинон-6-карбонова киселина (получаване аналогично на Langenbeck et al., Justus Liebigs Ann. Chem. 499, 201 - 208 (1932)), 297 мг HOBt, 706 мг TBTU и 0.9 мл N-етилдиизопропиламин в 30 мл диметилформамид и се разклаща 1 час. След това разтвора се филтрува и смолата се промива пет пъти с 30 мл диметилформамид и три пъти с 30 мл метиленхлорид. За изсушаването й през смолата се пропуска азот.
Добив: 1.9 г заредена смола.
Пример II - твърда фаза
Получената съгласно пример I 1.9 смола се бърка с 6 мл оцетен анхидрид и 6 мл триетилов естер на ортобензоена киселина 3 часа при
110° С. След това се остава да се охлади и смолата се промива с диметилформамид и след това с метиленхлорид.
Добив : 1.9 г влажна смола
Аналогично на пример II се получават следните заредени смоли:
(1) с 3-2-(1-етокси-метилен)-6-карбамоил-2-индолинон заредена смола j
.-1
J ' Получена чрез превръщане на добитата съгласно пример I смола с триетилов естер на ортомравчената киселина (2) с 3-2-(1-метокси-1-метил-метилен)-6-карбамоил-2-индолинон заредена смола
Получена чрез превръщане на добитата съгласно пример I смола с триметилов естер на ортооцетната киселина (3) с 3-2-(1-метокси-1-етил-метилен)-6-карбамоил-2-индолинон заредена смола
Получена чрез превръщане на добитата съгласно пример I смола с триметилов естер на ортопропионовата киселина © (4) с 3-2-(1-метокси-1-пропил-метилен)-6-карбамоил-2-индолинон заредена смола
Получена чрез превръщане на добитата съгласно пример I смола с триметилов естер на ортомаслената киселина
Пример III
1М-(4-нитрофенил)-М-метил-метансулфонамид
3.0 г И-метил-4-нитроанилин се разтварят в 20 мл пиридин и при стайна температура се накапват 2.4 г хлорид на метансулфоновата киселина. Сместа се бърка 12 часа при стайна температура. След това сместа се излива във вода, получената утайка се отфилтрува и се суши • при 50° С под вакуум.
Добив: 4.0 г (87 % от теоретичния)
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, етилацетат/толуен = 7:3)
Пример IV
1М-(2-диметиламино-етил)-М-метилсулфонил-4-нитроанилин
38.9 г И-метилсулфонил-4-нитроанилин се разтварят в 2.0 л ацетон, прибавят се 51.9 г 1-хлоро-2-диметиламино-етан, 77.4 г калиев карбонат и
5.0 г натриев йодид и сместа се бърка общо 4 дни при 50° С, при което след 12 часа се прибавят нови 25.9 г 1-хлоро-2-диметиламино-етан, 49.8 г калиев карбонат и 5.0 г натриев йодид в 500 мл ацетон и след 36 часа
-,ί •ί
отново 26.0 г 1-хлоро-2-диметиламино-етан, 50.0 г калиев карбонат и 5.0 г натриев йодид в 100 мл ацетон.След това време утайката се отфилтрува и филтратът се концентрира. Остатъкът се разбърква с етер, филтрува се и се суши при 40° С.
Добив: 25.3 г (49 % от теоретичния)
Rf - стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол/амоняк = 9:1:0.1)
C11H17N3O4S
ESI-масспектьр: m/z = 288 [М+Н+]
Аналогично на пример IV се получават следните съединения:
(1) 4-[1М-(3-диметиламино-пропил)-1М-метилсулфонил-амино]нитробензол (2) М-карбоксиметил-М-метилсулфонил-4-нитроанилин (3) 1М-цианометил-М-метилсулфонил-р-фенилендиамин (4) 4-[М-(2-(М-бензил-И-метил-амино)-етил)-М-метилсулфониламино]-нитробензол (5) 4-[М-(3-фталимидо-2-ил-пропил)-1\1-метилсулфониламино]нитробензол (6) 4-[М-(3-(М-бензил-М-метил-амино)-пропил)-1Ч-метилсулфониламино]-нитробензол
Пример V
1\1-(диметиламинокарбонил-метил)-М-метилсулфонил-4-нитроанилин
7.0 г 1М-карбоксиметил-М-метилсулфонил-4-нитроанилин, 2.5 г диметиламинхидрохлорид, 8.1 г TBTU и 3.9 г НОВТ се разтварят в 125 мл диметилформамид и при 0° С се прибавя 17.6 мл N-етилдиизопропиламин. Сместа се бърка 4 часа при стайна температура, разрежда се с 1 л вода и получената утайка се отфилтрува. След като се промие с вода, етанол и етер остатъкът се суши под вакуум при 70° С.
Добив: 5.3 г (69 % от теоретичния) '1 64
Rf- стойност: 0.40 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1) ChHi5N3O5S
ESI-масспектър: m/z = 300 [M-H']
Аналогично на пример V се получават следните съединения:
(1) 4-[(М-диметиламинокарбонилметил)-амино]-нитробензол Получен от 4-(М-карбоксиметил-амино)-нитробензол и диметиламинхидрохлорид (2) 4-{М-метиламинокарбонилметил-М-метилсулфонил-амино)нитробензол .1
Получен от 4-(М-карбоксиметил-М-метилсулфонил-4-нитроанилин и
V метиламинхидрохлорид (3) 4-[(1М-метилкарбамоил-метил)-1Ч-метил-амино)-метил]нитробензол ί Получен от 4-[(И-карбоксиметил-М-метил-амино)-метил]нитробензол и метиламинхидрохлорид ; (4) 4-[(И-диметилкарбамоил-метил-)-П-метил-амино)-метил]' нитробензол ; Получен от 4-[(М-карбоксиметил-М-метил)-1\1-метил-амино)-метил]нитробензол и диметиламинхидрохлорид ф Пример VI
4-[М-(2-диметиламино-етил)-1\1-ацетил-амино]-нитробензол ϊ 3.6 г 4-2-диметиламино-етиламино)-нитробензол (съгласно Gabbay et al., J. Am. Chem. Soc. 91, 5136 (1969)) се разтварят в 50 мл метиленхлорид и се прибавят 5.0 мл триетиламин. Към тази смес бавно, при стайна температура, се накапва 1.3 мл ацетилхлорид и сместа се бърка 2 часа при стайна температура. След това време още веднаж се прибавят 5.0 мл триетиламин и 1.3 мл ацетилхлорид и нови 2 часа се кипи на обратен хладник. Разтворителят се отстранява, остатъкът се разтваря с етилацетат и органичната фаза се промива два пъти с вода. След
I
I
сушене над магнезиев сулфат, разтворителят се отстранява и остатъкът се суши под вакуум.
Добив: 2.0 г (45 % от теоретичния)
Rf - стойност: 0.55 (силикагел, метиленхлорид/метанол/амоняк = 9:1:0.1)
C12H17N3O3
ESI-масспектьр: m/z = 252 [М+Н+]
Аналогично на пример VI се получават следните съединения:
(1) 4-[И-(3-диметиламино-пропил)-М-ацетил-амино]-нитробензол
Получава се от 4-(3-диметиламино-пропиламино)-нитробензол (съгласно Gabbay et al., J. Am. Chem. Soc. 91, 5136 (1969) и ацетилхлорид (2) 4-[1\1-(2-диметиламино-етил)-М-пропионил-амино]-нитробензол
Получава се от 4-(2-диметиламино-етиламино)-нитробензол и пропионилхлорид (3) 4-[1М-ацетил-Г\1-(диметиламино-карбонилметил)-амино]нитробензол
Получава се от 4-[М-(диметиламинокарбонилметил)-амино]нитробензол и ацетилхлорид (4) 4-[М-(2-диметиламино-етил)-М-бугирил-амино]-нитробензол
Получава се от 4-(2-диметиламино-етиламино)-нитробензол и бутирилхлорид (5) 4-[М-(2-диметиламино-етил)-Г\1-изобутирил-амино]-нитробензол
Получава се от 4-(2-диметиламино-етиламино)-нитробензол и изобутирилхлорид (6) 4-[М-(2-диметиламино-етил)-1М-бензоил-амино]-нитробензол
Получава се от 4-(2-диметиламино-етиламино)-нитробензол и бензоилхлорид (7) 4-[Г\1-(2-диметиламино-етил)-М-ацетил-амино]-динитробензол
Получава се от 4-(2-диметиламино-етил-амино)-1,З-динитробензол и ацетилхлорид (8) 4-[1\1-(2-диметиламино-етил)-М-(фуран-2-карбонил)-амино]нитробензол
Получава се от 4-(2-диметиламино-етиламино)-нитробензол и фуран-2-карбонилхлорид (9) 4-[1М-(2-диметиламино-етил)-1М-(2-метокси-бензоил)-амино]нитробензол
Получава се от 4-(2-диметиламино-етиламино)-нитробензол и 2метокси-бензоилхлорид (10) 4-[П-(2-диметиламино-етил)-П-(пиридин-3-карбонил)-амино]нитробензол
Получава се от 4-(2-диметиламино-етиламино)-нитробензол и хлорид на никотиновата киселина (11) 4-[М-(2-диметиламино-етил)-И-(фенил-ацетил)-амино]нитробензол
Получава се от 4-(2-диметиламино-етиламино)-нитробензол и 2фенилацетил-хлорид (12) 4-[М-(2-диметиламино-етил)-1\1-ацетил-амино]-3-бромонитробензол
Получава се от 4-[1Ч-(2-диметиламино-етил)-амино]-3-бромонитробензол и ацетилхлорид (13) И-акрилоил-М-метил-4-нитро-анилин
Получава се от 4-метиламино-нитробензол и хлорид на акриловата киселина (14) М-акрилоил-М-изопропил-4-нитро-анилин
Получава се от 4-изопропиламино-нитробензол и хлорид на акриловата киселина (15) 1\1-акрилоил-М-бензил-4-нитро-анилин i
Получава се от 4-бензиламино-нитробензол и хлорид на акриловата киселина (16) М-бромоацетил-М-метил-4-нитро-анилин
Получава се от 4-метиламино-нитробензол и бромацетилхлорид (17) 1М-бромоацетил-М-изопропил-4-нитро-анилин • Получава се от 4-изопропиламино-нитробензол и бромацетилхлорид (18) К1-бромоацетил-14-бензил-4-нитро-анилин
Получава се от 4-бензиламино-нитробензол и бромацетилхлорид Пример VII ® М-(диметиламинометилкарбонил)-М-метил-4-нитро-анилин
1.8 г диметиламин хидрохлорид и 5.5 г калиев карбонат се поставят в 80 мл ацетон и към сместа на три части се прибавят 4.2 г Nбромоацетил-1\1-метил-4-нитроанилин при стайна температура. Сместа се ' бърка 12 ч при стайна температура. След това сместа се филтрува и филтратът се концентрира. Остатъкът се разтваря в етилацетат, промива се два пъти с вода, суши се над натриев сулфат и накрая се суши ротационно.
Добив: 2.8 г (79 % от теоретичния)
Л Rf- стойност: 0.5 (силикагел, етилацетат/метанол = 7:3)
Т.т. 121-122° С
Аналогично на пример VII се получават следните съединения:
(1) М-(пиперидин-1-ил-метилкарбонил)-14-метил-4-нитроанилин (2) 14-(морфолин-4-ил-метилкарбонил)- М-метил-4-нитроанилин (3) 1М-[(4-бензил-пиперазин-1-ил)-метилкарбонил].М-метил-4нитроанилин (4) N-(пиролидин-1 -ил-метилкарбонил)-1\1-метил-4-нитроанилин ; (5) М-[(П-аминокарбонилметил-1\1-метил-амино)-метилкарбонил]-Мметил-4-нитроанилин (6) нитроанилин (7)
1\1-[(М-бензил-М-метил-амино)-метилкарбонил]-М-метил-4И-[ди-(2-метоксиетил)-амино-метилкарбонил]-М-метил-4нитроанилин (8) М-(диметиламинометилкарбонил)-М-изопропил-4-нитро-анилин (9)
1М-(пиперидин-1-ил-метилкарбонил)-М-изопропил-4-нитро анилин (Ю)
1\1-[(4-трет.-бугоксикарбонил-пиперазин-1-ил)-метокси
карбонил]-1\1-изопропил-4-нитроанилин (11) 1\1-[(М-бензил-М-метил-амино)-метилкарбонил]-М-бензил-4нитроанилин (12) 1М-(диметиламинометилкарбонил)-1Мбензил-4-нитро-анилин (13) М-(пиперидин-1 -ил-метилкарбонил)-1\1-бензил-4-нитро-анилин (14) М-[ди-(2-хидроксиетил)-амино-метилкарбонил]-1\1-метил-4 нитроанилин (15) М-[(|\1-(2-метоксиетил)-М-метил-амино)-метилкарбонил]-Мметил-4-нитроанилин (16) Г\1-[(М-(2-диметиламино-етил)-М-метил-амино)-метилкарбонил]1\1-метил-4-нитроанилин (17) И-[(4-метил-пиперазин-1 -ил)-метилкарбонил]-М-метил-4нитроанилин (18) 1\1-[(имидазол-1 -ил)-метилкарбонил]-1\!-метил-4-нитроанилин (19) М-[(фталимидо-2-ил)-метилкарбонил]-1М-метил-4-нитроанилин
Пример VIII
N- [(2-диметиламино-етил)-карбонил]-М-бензил-4-нитро-анилин
0.5 г диметиламинхидрохлорид, 1.1 мл триетиламин и 1.2 г Nакрилоил-М-бензил-4-нитро-анилин се разтварят в 50 мл метанол и се бъркат 24 часа при стайна температура. След това сместа се концентрира. Остатъкът се пречиства върху алуминиева колона (активност 2 - 3) с метиленхлорид/етанол 50:1 като елуент.
Добив: 1.4 г (98 % от теоретичния)
Rf - стойност: 0.8 (алуминиев оксид, метиленхлорид/етанол = 20 : 1)
Т.т. 73° С
Аналогично на пример VIII се получават следните съединения:
(1) М-[(2-диметиламино-етил)-карбонил]-М-изопропил-4-нитроанилин
Получава се от М-акрилоил-М-изопропил-4-нитро-анилин и диметиламинхидрохлорид (2) М-[(2-диметиламино-етил)-карбонил]-1\1-метил-4-нитро-анилин
Получава се от И-акрилоил-П-метил-4-нитро-анилин и диметиламинхидрохлорид (3) П-[(2-4-трет.-бутоксикарбонил-пиперазин-1 -ил)-етил)карбонил]-1\1-метил-4-нитро-анилин
Получава се от 1Ч-акрилоил-М-метил-4-нитро-анилин и N-трет,бутоксикарбонил-пиперазин (4) 1\1-[(2-(пиперидин-1-ил)-етил)-карбонил]-П-метил-4-нитро-анилин Получава се от 1\1-акрилоил-М-метил-4-нитро-анилин и пиперидин (5) 1\1-[(2-(М-бензил-М-метил-амино)-етил)-карбонил]-М-метил-4нитро-анилин
Получава се от М-акрилоил-1\1-метил-4-нитро-анилин и М-бензил-Nметиламин
Пример IX
4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-нитробензол
31.5 г 4-хлоро-1-нитробензол и 44.4 мл 1-метилпиперазин се смесват и се бъркат 18 часа при 90° С. След това разтворът се излива върху ледена вода и получената утайка се отфилтрува, промива се с вода и се прекристализира от етанол/вода 1:1. Остатъкът се суши под вакуум при 75° С.
Добив: 44.0 г (99 % от теоретичния)
5|
I
J
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10 :1)
Т.т. 108-112° С
Аналогично на пример IX се получават следните съединения:
(1) М-(2-диметиламиноетил)-М-метил-4-нитроанилин > Получава се от 1-флуоро-4-нитробензол и 1-диметиламино-2метиламино-етан (2) М-(3-диметиламинопропил)-М-метил-4-нитроанилин
Получава се от 1-флуоро-4-нитробензол и 1-диметиламино-Зметиламино-пропан (3) 4-(М-карбоксиметил-амино)-нитробензол
Получава се от 1-флуоро-4-нитробензол и глицин (4) N-циклохексил-р-фенилендиамин
Получава се от 1 -флуоро-4-нитробензол и циклохексиламин (5) 6-[М-(2-диметиламино-етил)-1М-метилсулфонил-амино]-3фталимидо-2-ил-нитробензен
Получава се от 2-нитро-4-фталимидо-2-ил-флуоробензен, N-(2диметиламино-етил)-метансулфонамид и натриев хидрид като база (6) 6-[М-(2-диметиламино-етил)-Г\1-метилсулфонил-амино]-1,3динитробензен
Получава се от 2,4-динитро-хпоробензен, М-(2-диметиламиноетил)-метансулфонамид и натриев хидрид като база (7) 4-[1\1-(2-диметиламино-етил)-М-метилсулфонил-амино]-3-хлоронитробензен
Получава се от 2-флуоро-5-нитро-хлоробензен, N-(2диметиламино-етил)-метансулфонамид и натриев хидрид като база (8) 4-(2-диметиламино-етил-амино)-1,3-динитробензен
Получава се от 1-хлоро-2,4-динитро-бензен и Ν,Ν-диметилетилендиамин (9) 4-[М-(2-диметиламино-етил)-И-(етилсулфонил)-амино]нитробензен
Получава се от 2-флуоро-4-нитро-бензен, М-(2-диметиламиноетил)-метансулфонамид и натриев хидрид като база (10) 4-[М-(2-диметиламино-етил)-Г\1-(пропилсулфонил)-амино]нитробензен
Получава се от 1-флуоро-4-нитро-бензен, 1\1-(2-диметиламиноетил)-пропансулфонамид и натриев хидрид като база (11) 4-[М-(2-диметиламино-етил)-М-(бутилсулфонил)-амино]нитробензен
Получава се от 1-флуоро-4-нитро-бензен, 1\1-(2-диметиламиноф етил)-бутансулфонамид и натриев хидрид като база (12) 4-[М-(2-диметиламино-етил)-М-(бензилсулфонил)-амино]нитробензен
Получава се от 1-флуоро-4-нитро-бензен, М-(2-диметиламиноетил)-С-фенилметансулфонамид и натриев хидрид като база (13) 4-[М-(2-диметиламино-етил)-И-(фенилсулфонил)-амино]нитробензен
Получава се от 1-флуоро-4-нитро-бензен, 1М-(2-диметиламиноетил)-бензолсулфонамид и натриев хидрид като база (14) 4-[1М-(2-диметиламино-етил)-М-(изопропилсулфонил)-амино]- • нитробензен
Получава се от 1-флуоро-4-нитро-бензен, 1\1-(2-диметиламиноетил)-изопропилсулфонамид и натриев хидрид като база (15) 4-[1\1-(2-диметиламино-етил)-амино]- 3-бромо-нитробензен
Получава се от 2-бромо-4-нитро-бензен и Ν,Ν-диметилетилендиамин (16) 4-изопропиламино-нитробензен
Получава се от 1-флуоро-4-нитробензен и изопропиламин (17) 4-бензиламино-нитробензен
Получава се от 1-флуоро-4-нитробензен и бензиламин
Пример X
4-(имидазол-4-ил)-нитробензен
9.5 г 2-фенилимидазол се разтварят внимателно в 50 мл концентрирана сярна киселина и към този разтвор при 0° С се прибавя
5.8 г амониев нитрат. След нови 60 минути бъркане при 0° С сместа се излива върху ледена вода, алкализира се с амонячна вода и получената утайка се отфилтрува и се прекристализира от етанол.
Добив: 8.0 г (64 % от теоретичния)
Rf- стойност: 0.6 (силикагел, етилацетат/етанол = 10:1)
C9H7N3O2 масспектьр: m/z = 189 [М+]
Аналогично на пример X се получават следните съединения:
(1) 4-имидазол-2-ил)-нитробензол
Получава се от 4-(имидазол-2-ил)-бензол (2) 4-(5-метил-имидазол-4-ил)-нитробензол
Получава се от 4-метил-5-фенил-имидазол (J. Hetercycl. Chem. 1983,20,1277- 1281)
Пример XI
4-(2-(имидазол-4-ил)-етилен)-нитробензол
1.5 г 4-нитробензалдехид и 7.45 г (1\1-тритил-имидазол-4-ил-метил)трифенилфосфониев хлорид се разтварят в 75 мл тетрахидрофуран и към този разтвор при стайна температура се накапват 3.0 DBU. След нови 120 минути бъркане при стайна температура сместа се излива върху вода и получената утайка се отфилтрува. Продуктът се поема в 25 мл 1N хлороводородна киселина и 4 часа се кипи на обратен хладник. След това се неутрализира с амонячна вода, екстрахира се с етилацетат и органичната фаза се промива с вода, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Остатъкът се пречиства върху колона със силикагел с елуент метиленхлорид/метанол 10:1.
Добив: 1.0 г (47 % от теоретичния)
Rf- стойност: 0.6 (силикагел, етилацетат/етанол = 10:1)
Т.т. 185- 188° C
Пример XII
4-(пиперидин-1-ил-метил)-нитробензен
40.0 г 4-нитробензилбромид се разтварят в 500 мл метиленхлорид, прибавят се 51.5 мл триетиламин и внимателно се накапва 18.3 мл пиперидин. След приключване на екзотермичната реакция се нагрява нови 30 минути при кипене. След охлаждане се промива с вода и органичната фаза се суши над натриев сулфат. След това органичната фаза се концентрира.
Добив: 36.3 г (89 % от теоретичния)
Rf- стойност: 0.6 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C12H16N2O2 масспектър: m/z = 221 [М+]
Аналогично на пример XII се получават следните съединения:
(1) 4-[(2,6-диметил-пиперидин-1 -ил)-метил]-нитробензен (2) 3-(М,1М-диметил-аминометил)-нитробензен (3) 4-(1Ч,М-диметил-аминометил)-нитробензен (4) 4-(2-диметиламино-етил)-нитробензен (5) 4-(2-диетиламино-етил)-нитробензен (6) 4-(диетиламино-метил)-нитробензен (7) 4-(М-бензил-М-метил-аминометил)-нитробензен (8) 4-(Г\1-етил-М-метил- аминометил)-нитробензен (9) 4-[1\1-(н-хексил)-М-метил-аминометил]-нитробензен (10) 4-(тиоморфолин-4-ил-метил)-нитробензен (11) 4-[(4-метил-пиперазин-1-ил)-метил]-нитробензен (12) 4-(имидазол-1 -ил)-нитробензен (13) 4-[2-(4-хидрокси-пиперидин-1 -ил)-етил-амино]-нитробензен (14) 4-[(3-хидрокси-пиролидин-1 -ил)-метил]-нитробензен (15) 4-(1,2,4-триазол-1-ил-метил)-нитробензен (16) 4-(1,2,3-триазол-2-ил-метил)-нитробензен
I (24) нитробензен (25) нитробензен (17) 4-(1,2,3-триазол-1-ил-метил)-нитробензен (18) 4-[(М-етоксикарбонилметил-М-метил-амино)-метил]нитробензен (19) 4-[(М-аминокарбонилметил-1\1-метил-амино)-метил]нитробензен (20) 4-(азетидин-1 -ил-метил)-нитробензен (21) 4-[(ди-(2-метокси-етил)-амино)-метил]-нитробензен (22) 4-[(М-(М-трет.-бутоксикарбонил-3-амино-пропил)-М-метиламинометил]-нитробензен (23) 4-[(1М-пропил-М-метил-амино)-метил]-нитробензен
4-[(1М-(2-диметиламино-етил)-М-метил-амино)-метил]4-[(М-(Здиметиламино-пропил)-М-метил-амино)-метил]- (26) 4-[(П-(2-метокси-етил)-П-метил-амино)-метил]-нитробензен (27) 4-[(М-(2-хидрокси-етил)-П-метил-амино)-метил]-нитробензен (28) 4-[(М-(диоксолан-2-ил-метил)-П-метил-амино)-метил]нитробензен (29) 4-(3-оксо-пиперазин-1 -ил-метил)-нитробензен
Пример XIII
4-[(М-карбоксиметил-Г\1-метил-амино)-метил]-нитробензен
7.33 г 4-[(М-етоксикарбонилметил-1Ч-метил-амино)-метил]нитробензен се разтварят в 140 мл етанол, прибавят се 34.0 мл 1N натриев хидроксид и сместа се бърка половин час при стайна температура. След това се неутрализира с 34.0 мл 1N хлороводородна киселина, разтворителя се изпарява, остатъкът се поема в метиленхлорид и се екстрахира с вода. Водната фаза се концентрира и остатъкът се прекристализира от метиленхлорид.
Добив: 5.43 г (84 % от теоретичния)
Rf- стойност: 0.4 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 2:1)
C10H12N2O4 масспектър: m/z = 223 [M+]
Пример XIV
4-(М-етил-аминометил)-нитробензен
6.0 г 4-нитробензилбромид се разтварят в 25 мл етанол, прибавя се 25 мл 10 %-ен етанолов разтвор на етиламин и се кипи 2 часа на обратен хладник. Разтворителят се изпарява ротационно, остатъкът се поема в метиленхлорид и се промива с разредена натриева основа. Накрая органичната фаза се концентрира.
Добив: 2.3 г (46 % от теоретичния)
Rf- стойност: 0.2 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C9H12N2O2
ESI-масспектър: m/z = 179 [M-H']
Аналогично на пример XIV се получават следните съединения:
(1) 4-[М-(4-хлоробензил)-аминометил]-нитробензен (2) 4-(М-циклохексил-аминометил)-нитробензен (3) 4-(И-изопропил-аминометил)-нитробензен (4) 4-(1\1-пропил-аминометил)-нитробензен (5) 4-(И-метил-аминометил)-нитробензен (6) 4-(М-бутил-аминометил)-нитробензен (7) 4-(И-метоксикарбонилметил-аминометил)-нитробензен (8) 4-(1\1-бензил-аминометил)-нитробензен (9) 4-(аминометил)-нитробензен (10) 4-(пиролидин-1 -ил-метил)-нитробензен (11) 4-(морфолин-1 -ил-метил)-нитробензен (12) 4-(хексаметилениминометил)-нитробензен (13) 4-(4-хидрокси-пиперидин-1 -ил-метил)-нитробензен (14) 4-(4-метокси-пиперидин-1 -ил-метил)-нитробензен (15) 4-(4-метил-пиперидин-1 -ил-метил)-нитробензен (16) 4-(4-етил-пиперидин-1 -ил-метил)-нитробензен
(17) 4-(4-изопропил-пиперидин-1 -ил-метил)-нитробензен (18) 4-(4-фенил-пиперидин-1 -ил-метил)-нитробензен (19) 4-(4-бензил-пиперидин-1 -ил-метил)-нитробензен (20) 4-(4-етоксикарбонил-пиперидин-1 -ил-метил)-нитробензен (21) 4-(М,М-дипропил-аминометил)-нитробензен (22) 4-(4-трет.-бугоксикарбонил-пиперазин-1 -ил-метил)нитробензен (23) 4-(2-морфолин-4-ил-етил)-нитробензен (24) 4-(2-пиролидин-1 -ил-етил)-нитробензен (25) 4-(2-пиперидин-1 -ил-етил)-нитробензен (26) 4-(М-етил-М-бензил-аминометил)-нитробензен (27) 4-(М-пропил-М-бензил-аминометил)-нитробензен (28) 4-[М-метил-М-(4-хлоробензил)-аминометил]-нитробензен (29) 4-[М-метил-М-(4-бромобензил)-аминометил]-нитробензен (30) 4-[М-метил-М-(4-флуоробензил)-аминометил]-нитробензен (31) 4-[М-метил-М-(4-метилбензил)-аминометил]-нитробензен (32) 4-[М-метил-М-(3-хлоробензил)-аминометил]-нитробензен (33) 4-[М-метил-М-(3,4-диметоксибензил)-аминометил]-нитробензен (34) 4-[М-метил-М-(4-метоксибензил)-аминометил]-нитробензен (35) 4-(М-2,2,2-трифлуороетил-М-бензил-аминометил)-нитробензен (36) 4-[М-2,2,2-трифлуороетил-М-(4-хлоробензил)-аминометил]нитробензен (37) 4-(тиоморфолин-4-ил-метил)-нитробензен (38) 4-(азетидион-1 -ил-метил)-нитробензен (39) 4-(3,4-дихидропиролидин-1 -ил-метил)-нитробензен (40) 4-(3Д-дихидропиперидин-1 -ил-метил)-нитробензен (41) 4-(2-метоксикарбонил-пиролидин-1 -ил-метил)-нитробензен (42) 4-(3,5-диметил-пиперидин-1 -ил-метил)-нитробензен (43) 4-(4-фенил-пиперазин-1 -ил-метил)-нитробензен (44) 4-(4-фенил-4-хидрокси-пиперидин-1 -ил-метил)-нитробензен
(45) 4-[М-(3,4,5-триметоксибензил)-М-метил-аминометил]нитробензен (46) 4-[М-(3,4-диметоксибензил)-М-етил-аминометил]-нитробензен (47) 4-[М-(2,6-дихлоробензил)-М-метил-аминометил]-нитробензен (48) 4-[М-(4-трифлуорометилбензил)-М-метил-аминометил]нитробензен (49) 4-(М-бензил-М-изопропил-аминометил)-нитробензен (50) 4-(М-бензил-М-трет.бутил-аминометил)-нитробензен (51) 4-(ЧМ'Диизопропил-аминометил)-нитробензен (52) 4-(М,М-диизобутил-аминометил)-нитробензен (53) 4-(2,3,4,5-тетрахидро (d) азепин-3-ил-метил)-нитробензен (54) 4-(2,3-дихидро-изоиндол-2-ил-метил)-нитробензен (55) 4-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-2-ил-метил)нитробензен (56) 4-(1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-2-ил-метил)-нитробензен (57) 4-[М-(2-хидроксиетил)-М-бензил-аминометил]-нитробензен (58) 4-[N-(1 -етил-пентил)-М-(пиридин-2-ил-метил)-аминометил]нитробензен (59) 4-(пиперин-1-ил-метил)-1,3-динитробензен (60) 4-(М-фенетил-М-метил-ачинометил)-нитробензен (61) 4-[М-(3,4-дихидрокси-фенетил)-М-метил-аминометил]нитробензен (62) 4-[М-(3,4,5-триметокси-фенетил)-М-метил-аминометил]нитробензен (63) 4-[М-(3,4-диметокси-фенетил)-М-метил-аминометил]нитробензен (64) 4-[М-(3,4-диметокси-бензил)-М-метил-аминометил]нитробензен (65) 4-[М-(4-хлоро-бензил)-М-метил-аминометил]-нитробензен (66) 4-[М-(4-бромо-бензил)-М-метил-аминометил]-нитробензен (67) 4-[М-(4-флуоро-бензил)-1\1-метил-аминометил]-нитробензен (68) 4-[М-(4-метил-бензил)-М-метил-аминометил]-нитробензен (69) 4-[М-(4-нитро-фенетил)-М-метил-аминометил]-нитробензен (70) 4-(М-фенетил-М-бензил-аминометил)-нитробензен (71) 4-(М-фенетил-М-циклохексил-аминометил)-нитробензен (72) 4-[Г\1-(2-(пиридин-2-ил)-етил)-М-метил-аминометил]нитробензен (73) 4-[М-(2-(пиридин-4-ил)-етил)-М-метил-аминометил]нитробензен (74) 4-[(\1-(пиридин-4-ил-метил)-1Ч-метил-аминометил]-нитробензен (75) 4-(М,М-дибензил-аминометил)-нитробензен (76) 4-[М-(4-нитро-фенетил)-М-пропил-аминометил]-нитробензен (77) 4-(М-бензил-М-(3-циано-пропил)-аминометил)-нитробензен (78) 4-(М-бензил-М-алил-аминометил)-нитробензил (79) 4-[М-бензил-М-(2,2,2-трифлуороетил)-аминометил]нитробензен (80) 4-[N-(2-6eH3O (1,3) диоксол-5-ил-метил)-Г\1-метил-аминометил]нитробензен (81) 4-(7-хлоро-2,3,4,5-тетрахидро-бензо (d) азепин-3-ил-метил)нитробензол (82) 4-(7,8-дихлоро-2,3,4,5-тетрахидро-бензо (d) азепин-3-илметил) - н итробе нзол (83) 4-(7-метокси-2,3,4,5- тетрахидро-бензо (d) азепин-3-ил-метил)нитробензол (84) 4-(7-метил-2,3,4,5- тетрахидро-бензо (d) азепин-3-ил-метил)нитробензол (85) 4-(7,8-диметокси-2,3,4,5-тетрахидро-бензо (d) азепин-3-илметил)-нитробензол (86) 4-(6,7-дихлоро-1,2,3,4- тетрахидро-изохинолин-2-ил-метил)нитробензол (87) 4-(6,7-диметил-1,2,3,4- тетрахидро-изохинолин-2-ил-метил)- нитробензол (88) нитробензол (89) нитробензол (90) нитробензол (91)
4-(6-хлоро-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-2-ил-метил)4-(7-хлоро-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-2-ил-метил)4-(6-метокси-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-2-ил-метил)4-(7-метокси-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-2-ил-метил)-
нитробензол (92) 4-[(2,3,4,5-тетрахидро-азепино (4,5-Ь) пиразин-3-ил)-метил]нитробензен (93) 4-[(7-амино-2,3,4,5-тетрахидро-азепино (4,5-Ь) пиразин-3-ил)метил]-нитробензен (94) 4-[(2-амино-5,6,7,8-тетрахидро-азепино (4,5-d) тиазол-6-илметил]-нитробензен (95) 4-[(5,6,7,8-тетрахидро-азепино (4,5- d) тиазол-6-ил-метил]нитробензен
Пример XV
4-(1,1 -диоксо-тиоморфолин-4-ил-метил)-нитробензол
6.0 г 4-(тиоморфолин-4-ил-метил-нитробензен се разтварят в 100 мл метиленхлорид и бавно се прибавят 10.3 г мета-хпоропербензенова киселина. След 3 часа бъркане при стайна температура получената утайка се отфилтрува.
Добив: 6.2 г (91 % от теоретичния)
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол =1:1)
Cf j H14N2O4S
ESI-масспектър: m/z = 270[M+]
Аналогично на пример XV се получава съединението:
(1) 4-(1 -оксо-тиоморфолин-4-ил-метил)-нитробензен
Пример XVI
4-[М-(3-амино-пропил)-М-метил сулфонил-амино]-нитробензен
9.5 г 4-[П-(3-фталимидо-2-ил-пропил)-М-метилсулфонил-амино]нитробензен се разтварят в 200 мл етанол, прибавя се 11.5 мл хидразинхидрат и сместа се бърка при 50° С 1.5 часа. След охлаждане се концентрира, прибавя се вода и разтворът се екстрахира с метиленхлорид. Органичната фаза се суши, концентрират се и се пречиства върху колона със силикагел с елуент метиленхлорид/метанол/амоняк 9:1:0.1.
Добив: 2.5 г (39 % от теоретичния)
Rf- стойност: 0.2 (силикагел, метиленхлорид/метанол =9:1)
C10H15N3O4S
ESI-масспектър: m/z = 272[М-Н ]
Аналогично на пример XVI се получава следното съединение (1) 6-[М-(2-диметиламино-етил)-М-метилсулфонил-амино]-3-аминонитробензен
Получава се от 6-[М-(2-диметиламино-етил)-М-метилсулфониламино]-3-фталимида-2-ил-нитробензен.
Пример XVII
4-(1-метил-имидазол-2-ил)-нитробензен
7.5 г (4-(имидазолл-2-ил)-нитробензен се разтварят в 50 мл диметилсулфоксид и при 0° С се прибавя 5.0 г калиев-трет.-бугилат. След един час бъркане при стайна температура се накапват 2.6 мл метиленхлорид и сместа се бърка един час при стайна температура. След това сместа се излива върху ледена вода и получената утайка се отфилтрува, промива се с това и се суши.
Добив: 6.1 г (76 % от теоретичния)
Rf- стойност: 0.6 (силикагел, метиленхлорид/метанол =10:1)
Т.т. 186- 187°С
Аналогично на пример XVII се получават следните съединения:
(1) 4-(1 -етил-имидазол-2-ил)-нитробензен
Получава се от 4-(имидазол-2-ил)-нитробензен и етилйодид (2) 4-(1 -бензил-имидазол-2-ил)-нитробензол
Получава се от 4-(имидазол-2-ил)-нитробензен и бензилбромид.
Прмер XVIII
4-[(1\1-(2-(2-метокси-етокси)-етил)-М-метил-амино)-метил]нитробензен
5.0 г 4-метиламинометил-нитробензен се разтварят в 30 мл диметилформамид и се прибавя 4.6 г 2-(2-метокси-етокси)-етилхлорид. След като се бърка 6 часа при 100° С разтворителят се отстранява и остатъка се поема в етилацетат. Органичната фаза се промива с вода и се суши над натриев сулфат. След отдестилиране на разтворителя остатъкът се пречиства върху алуминиевооксидна колона (активност 2-3) и се елуира с толуен/етилацетат 5:1.
Добив: 2.3 г (29 % от теоретичния)
Rf- стойност: 0.5 (алуминиев оксид, толуен/етилацетат = 5:1)
C13H20N2O4
ESI-масспектър: m/z = 267 [М-Н ]
Пример XIX
4-(1М-етил-М-трет.-бутоксикарбонил-аминометил)-нитробензен
2.2 г 4-(етиламинометил)-нитробензен се разтварят в 50 мл етилацетат и с 2.6 г ди-трет.-бутил дикарбонат (трет.-бутоксикарбониланхидрид) се бърка 30 минути при стайна температура. След това разтворът се промива с вода и се концентрира.
Добив: 3.4 г (от теоретичния)
Rf - стойност: 0.3 (силикагел, метиленхлорид/метанол =50:1)
Т.т. 85° С
Аналогично на пример XIX се получават следните съединения:
(1) 4-[1М-(4-хлорофенил-метил)-М-трет.-бутоксикарбонил- аминометил]-нитробензен
(2) 4-(М-трет.-бутоксикарбонил-аминометил)-нитробензен (3) 4-(П-циклохексил-М-трет.-бутоксикарбонил-аминометил)нитробензен (4) 4-(М-изопропил-П-трет.бутоксикарбонил-аминометил)-(5) (5) 4-(П-метил-1М-трет.-бутоксикарбонил-аминометил)-нитробензен (6) 4-(М-пропил-1\1-трет.-бутоксикарбонил-аминометил)нитробензен (7) 4-(М-бутил-М-трет.-бутоксикарбонил-аминометил)-нитробензен (8) 4-(М-метоксикарбонилметил-М-трет.-бутоксикарбониламинометил)-нитробензен (9) 4-(М-бензил-1\1-трет.-бутоксикарбонил-аминометил)нитробензен (10) 4-[П-(3-трифлуороацетиламино-пропил)-П-метилсулфониламино]-нитробензен
Получава се от 4-[М-(3-амино-пропил)-П-метилсулфонил-амино]нитробензен и анхидрид на трифлуороцетната киселина.
(11) 4-[(4-трет.-бутоксикарбонил-пиперазин-1 -ил)-метил]нитробензен
Пример XX
4-(пиперидин-1 -ил-метил)-анилин
37.0 г 4-(пиперидин-1-ил-метил)-нитробензен се разтварят в 300 мл метанол, прибавят се 8.0 г Раней-никел и се хидрират в продължение на 85 минути с 3 бара водород при стайна температура. Катализаторът се отфилтрува и филтратът се концентрира.
Добив: 24.0 г (75 % от теоретичния)
Rf- стойност: 0.4 (силикагел, метиленхпорид/метанол = 9:1)
C12H18N2
ESI-масспектър: m/z = 191 [М+Н+]
Аналогично на пример XX се получават следните съединения:
(1) 4-[(2,6-диметил-пиперидин-1 -ил)-метил]-анилин
(2) М-(2-диметиламино-етил)-М-метилсулфонил-р-фенилендиамин (3) 3-диметиламинометил)-анилин (4) 4-(диметиламинометил)-анилин (5) 4-(диметиламино-етил)-анилин (6) 4-[М-(2-диметиламно-етил)-Н-ацетил-амино]-анилин (7) 4-[М-(3-диметиламно-пропил)-Н-ацетил-амино]-анилин (8) 4-[М-(2-диметиламно-етил)-М-бензоил-амино]-анилин (9) 4-[М-(2-диметиламно-етил)-М-пропионил-амино]-анилин (10) 4-[М-(2-диметиламно-етил)-М-бутирил-амино]-анилин (11) 4-[М-(2-диметиламно-етил)-Н-изобугирил-амино]-анилин (12) 4-(М-трет.-бутоксикарбонил-аминометил)-анилин (13) 4-(М-етил-М-трет.-бутоксикарбонил-аминометил)-анилин (14) 4-[М-(4-хлорофенил-метил)-Н-трет.-бутоксикарбонил- аминометил]-анилин (15) 4-(М-циклохексил-М-трет.-бугоксикарбонил-аминометил)- анилин (16) 4-(М-изопропил-М-трет.-бутоксикарбонил-аминометил)-анилин (17) 4-(М-пропил-М-трет.-бугоксикарбонил-аминометил)-анилин (18) 4-(М-метил-М-трет.-бутоксикарбонил-аминометил)-анилин • (19) 4-(М-бутил-М-трет.-бутоксикарбонил-аминометил)-анилин (20) 4-(М-метоксикарбонил-метил-М-трет.-бутоксикарбониламинометил)-анилин (21) 4-(М-бензил-М-трет.-бутоксикарбонил-аминометил)-анилин (22) 4-(пиролидин-1 -ил-метил)-анилин (23) 4-(морфолин-4-ил-метил)-анилин (24) 4-(хексаметилениминометил)-анилин (25) 4-(4-хидрокси-пиперидин-1 -ил-метил)-анилин (26) 4-(4-метокси-пиперидин-1 -ил-метил)-анилин (27) 4-(4-метил-пиперидин-1 -ил-метил)-анилин (28) 4-(4-етил-пиперидин-1 -ил-метил)-анилин
(29) 4-(4-изопропил-пиперидин-1 -ил-метил)-анилин (30) 4-(4-фенил-пиперидин-1 -ил-метил)-анилин (31) 4-(4-бензил-пиперидин-1 -ил-метил)-анилин (32) 4-(4-етоксикарбонил-пиперидин-1 -ил-метил)-анилин (33) 4-(М,М-дипропил-аминометил)-анилин (34) 4-(4-трет.-бутоксикарбонил-пиперазин-1 -ил-метил)-анилин (35) 4-(2-морфолин-4-ил-етил)-анилин (36) 4-(2-пиролидин-1 -ил-етил)-анилин (37) 4-(2-пиперидин-1 -ил-етил)-анилин (38) 4-(М-пропил-М-бензил-аминометил)-анилин (39) 4-[М-(н-хексил)-М-метил-аминометил]-анилин (40) 4-[М-метил-М-(4-хлоробензил)-аминометил]-анилин (41) 4-[М-метил-М-(4-бромохлоробензил)-аминометил]-анилин (42) 4-[М-метил-М-(4-метилбензил)-аминометил]-анилин (43) 4-[М-метил-М-(4-флуоробензил)-аминометил]-анилин (44) 4-[№метил-М-(4-хлоробензил)-аминометил]-анилин (45) 4-[М-метил-М-(3,4-диметоксибензил)-аминометил]-анилин (46) 4-[М-метил-М-(4-метоксибензил)-аминометил]-анилин (47) 4-(М-2,2,2-трифлуороетил-М-бензил-аминометил)-анилин (48) 4-[М-2,2,2-трифлуороетил-М-(4-хлоробензил)-аминометил]- анилин (49) 4-(тиоморфолин-4-ил-метил)-анилин (50) 4-(1 -оксо-тиоморфолин-4-ил-метил)-анилин (51) 4-(1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил-метил)-анилин (52) 4-(азетидион-1 -ил-метил)-анилин (53) 4-(3,4-дихидропиролидин-1 -ил-метил)-анилин (54) 4-(3,4-дихидропиперидин-1 -ил-метил)-анилин (55) 4-(2-метоксикарбонил-пиролидин-1 -ил-метил)-анилин (56) 4-(3,5-диметил-пиперидин-1 -ил-метил)-анилин (57) 4-(4-фенил-пиперазин-1 -ил-метил)-анилин
-Jew·-.
i 85 (58) 4-(4-фенил-4-хидроксизпиперидин-1 -ил-метил)-анилин (59) 4-[М-(3,4,5-триметокси-бензил)-М-метил-аминометил]-анилин (60) 4-[М-(3,4-диметокси-бензил)-М-етил-аминометил]-анилин (61) 4-(Г\1-бенизл-М-етил- аминометилфанилин (62) 4-[М-(2,6-дихлоробензил)-М-метил-аминометил]-анилин (63) 4-[М-(4-трифлуорометилбензил)-М-метил-аминометил]-анилин (64) 4-(М-бензил-М-изопропил-аминометил)-анилин (65) 4-(М-бензил-М-трет.-бутил-аминометил)-анилин (66) 4-(диетиламино-метил)-анилин , ф (67) 4-(диетиламино-етил)-анилин ; (68) 4-(М,М-диизопропил-аминометил)-анилин (69) 4-(М,М-диизобутил-аминометил)-анилин (70) 4-(2,3,4,5-тетрахидро-бензо (d) азепин-3-ил-метил)-анилин (71) 4-(2,3-дихидро-изоиндол-2-ил-метил)-анилин (72) 4-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-2-ил-метил)анилин (73) 4-(1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-2-ил-метил)-анилин (74) 4-[М-(2-хидрокси-етил)-М-бензил-аминометил]-анилин (75) 4-[N-(1 -етил-пентил)-М-(пиридин-2-ил-метил)-аминометил]ф анилин (76) 4-(пиперидин-1-ил-метил)-3-нитро-анилин : (77) 4-(пиперидин-1-ил-метил)-3-амино-анилин (78) 4-(М-бензил-М-метил-аминометил)-анилин (79) 4-(М-етил-М-метил-аминометил)-анилин (80) 4-(М-фенетил-М-метил-аминометил)-анилин (81) 4-[М-(3,4-дихидрокси-фенетил)-М-метил-аминометил]-анилин (82) 4-[М-(3,4,5-триметокси-фенетил)-М-метил-аминометил]-анилин (83) 4-[М-(3,4-диметокси-фенетил)-М-метил-аминометил]-анилин (84) 4-[М-(3,4-диметокси-бензил)-М-метил-аминометил]-анилин (85) 4-[М-(4-хлоро-бензил)-М-метил-аминометил]-анилин (86) 4-[И-(4-бромо-бензил)-М-метил-аминометил]-анилин (87) 4-[М-(4-флуоро-бензил)-И-метил-аминометил]-анилин (88) 4-[М-(4-метил-бензил)-М-метил-аминометил]-анилин (89) 4-[М-(4-нитро-фенетил)-М-метил-аминометил]-анилин (90) 4-(М-фенетил-М-бензил-аминометил)-анилин (91) 4-(М-фенетил-М-циклохексил-аминометил)-анилин (92) 4-[М-(2-(пиридин-2-ил)-етил))-М-метил-аминометил]-анилин (93) 4-[М-(2-(пиридин-4-ил)-етил))-М-метил-аминометил]-анилин (94) 4-[М-(пиридин-4-ил)-метил)-М-метил-аминометил]-анилин (95) 4-(И,М-дибензиламинометил)-анилин (96) 4-[М-(4-нитро-бензил)-М-пропил-аминометил]-анилин (97) 4-[М-бензил-М-(3-циано-пропил)-аминометил]-анилин (98) 4-[М-бензил-М-алил-аминометил]-анилин (99) 4-[М-бензил-М-(2,2,2-трифлуороетил)- аминометил]-анилин (100) 4-[(бензо(1,3)диоксо-5-ил-метил)-метил-аминометил]-анилин (101) 4-(7-хлоро-2,3,4,5-тетрахидро-бензо (б)азепин-З-ил-метил)- анилин (102) 4-(7,8-дихлоро-2,3,4,5-тетрахидро-бензо (d) азепин-3-илметил)-анилин (103) 4-(7-метокси-2,3,4,5-тетрахидро-бензо (d) азепин-3-ил-метил)- анилин (104) 4-(7-метил-2,3,4,5-тетрахидро-бензо (d) азепин-3-ил-метил)- анилин (105) 4-(7,8-диметокси-2,3,4,5-тетрахидро-бензо (d) азепин-3-илметил)-анилин (106) 4-(6,7-дихлоро-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-2-ил-метил)- анилин (107) 4-(6,7-диметил-1,2 Д4-тетрахидро-изохинолин-2-ил-метил)- анилин (108) 4-(6-хлоро-1,213,4-тетрахидро-изохинолин-2-ил-метил)-анилин
(109) 4-(7-хлоро-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-2-ил-метил)-анилин (110) 4-(6-метокси-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-2-ил-метил)анилин (111) 4-(7-метокси-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-2-ил-метил)- анилин (112) 4-(2,3,4,5-тетрахидро-азепино (4,5-Ь) пиразин-3-ил-метил)анилин (113) 4-(7-амино-2,3,4,5-тетрахидро-азепино (4,5-Ь) пиразин-3-илметил)-анилин (114) 4-(2-амино-5,6,7,8-тетрахидро-азепино (4,5-d) тиазол-6-илметил)-анилин (115) 4-(5,6,7,8-тетрахидро-азепино (4,5-d) тиазол-6-ил-метил)анилин (116) 4-(4-метил-пиперазив-1 -ил)-анилин (117) 4-[М-(2-диметиламино-етил)-М-метил-амино]-анилин (118) 4-[Ь1-(3-диметиламино-пропил)-1\1-метил-амино]-анилин (119) П-(3-диметиламино-пропил)-Г\1-метилсулфонил-рфенилендиамин (120) 4-[(М-диметиламинокарбонилметил-М-метилсулфонил)амино]-анилин (121) Н-(4-аминофенил)-1\1-метил-метансулфонамид (122) 4-(имидазол-4-ил)-анилин (123) 4-(тетразол-5-ил)-анилин (124) 4-[(1\1-2-диметиламино-етил)-М-пропионил-амино]-анилин (125) М-(диметиламинометилкарбонил)-1\1-метил-р-фенилендиамин (126) 1М-[(2-диметиламино-етил)-карбонил]-Г\1-метил-рфенилендиамин (127) 4-(М-ацетил-М-диметиламинокарбонилметил)-амино-анилин (128) N-метиламинокарбонилметил-М-метилсулфонил-рфенилендиамин ί
' · < t (129) N-аминокарбонилметил-М-метилсулфонил-р-фенилендиамин (130) 4-(имидазолидин-2,4-дион-5-илиден-метил)-анилин (131) 4-(имидазолидин-2,4-дион-5-ил-метил)-анилин (132) 4-(2-оксо-пиролидин-1 -ил-метил)-анилин (133) М-цианометил-М-метилсулфонил-р-фенилендиамин (134) 4-[2-(имидазол-4-ил)-етил]-анилин (135) 4-[4-метил-пиперазин-1 -ил)-метил]-анилин (136) 4-[М-(2-(М-бенизл-М-метил-амино)-етил)-М-метилсулфониламино]-анилин (137) 4-[М-(3-(М-бенизл-М-метил-амино)-пропил)-1М-метилсулфониламино]-анилин (138) N-циклохексил-р-фенилендиамин (139) 4-(пиридин-4-ил-метил)-анилин (140) 4-(имидазол-1 -ил-метил)-анилин (141) 4-бензил-анилин (142) М-(3-трифлуороацетиламино-пропил)-М-метилсулфонил-рфенилендиамин (143) трет.-бутилов естер на 4-амино-фенилоцетна киселина (144) 4-(имидазол-2-ил)-анилин
• (145) 4-(1 -метил-имидазол-2-ил)-анилин (146) 4-(1 -етил-имидазол-2-ил)-анилин
(147) 4-(1 -бензил-имидазол-2-ил)-анилин (148) 4-[М-(2-диметиламино-етил)-1\1-метилсулфонил-амино]-3амино-анилин (149) 4-[М-(2-диметиламино-етил)-М-метилсулфонил-амино]-3хлоро-анилин (150) 4-[М-(2-диметиламино-етил)-М-ацетил-амино]-3-амино-анилин (151) 4-[П-(2-диметиламино-етил)-П-ацетил-амино]-3-бромо-анилин (152) 4-[2-(4-хидрокси-пиперидин-1-ил)-етил-амино]- анилин (153) М-(2-диметиламино-етил)-М-етилсулфонил-р-фенилендиамин
(154) М-(2-диметиламино-етил)-М-пропилсулфонил-р-
фенилендиамин (155) фенилендиамин П-(2-диметиламино-етил)-Г\1-изопропилсулфонил-р-
(156) |\1-(2-диметиламино-етил)-М-бугилсулфонил-р-фенилендиамин
(157) М-(2-диметиламино-етил)-1М-бензилсулфонил-р-
фенилендиамин (158) фенилендиамин М-(2-диметиламино-етил)-Г\1-фенилсулфонил-р-
(159) 4-((3-хидрокси-пиролидин-1 -ил)-метил)-анилин (160) 4-[М-(2-диметиламино-етил)-М-(фуран-2-карбонил)-амино]- анилин (161) 4-[М-(2-диметиламино-етил)-М-(2-метсжси-бензоил)-амино]- анилин (162) 4-[П-(2-диметиламино-етил)-М-(пиридин-3-карбонил)-амино]анилин (163) 4-[М-(2-диметиламино-етил)-М-(фенил-ацетил)-амино]-анилин
(164) М-(пиперидин-1-ил-метилкарбонил)-1\1-метил-р-
фенилендиамин (165) М-морфолин-4-ил-метилкарбонил)-М-метил-р-фенилендиамин (166) М-[(4-бенизл-пиперазин-1 -ил)-метилкарбонил]-М-метил-р-
фенилендиамин (167) фенилендиамин М-(пиролидин-1-ил-метилкарбонил)-1М-метил-р-
(168) 4-(5-метил-имидазол-4-ил)-анилин
(169) М-[(2-диметиламино-етил)-карбонил]-1\1-изопропил-р-
фенилендиамин (170) фенилендиамин М-[(2-диметиламино-етил)-карбонил]-М-бензил-р-
I ί
(171) М-(М-аминокарбонилметил-М-метил-амино)-метилкарбонил)N-метил-р-фенилендиамин (172) М-[(И-бензил-М-метил-амино)-метилкарбонил]-М-метил-рфенилендиамин ' (173) М-[ди(2-метоксиетил)-амино-метилкарбонил]-И-метил-р фенилендиамин (174) М-[(2-(4-трет.-бутоксикарбонил-пиперазин-1 -ил)-етил)карбонил]-И-метил-р-фенилендиамин (175) М-[(2-(пиперидин-1 -ил)-етил)-карбонил]-Ь!-метил-рф фенилендиамин (176) И-[(2-(М-бензил-М-метил-амино)-етил)-карбонил]-1М-метил-рфенилендиамин (177) М-(диметиламинометилкарбонил)-1\1-изопропил-рфенилендиамин (178) М-(пиперидин-1-ил-метилкарбонил)-1\1-изопропил-рфенилендиамин (179) М-[(4-трет.бутоксикарбонил-пиперазин-1 -ил)-метилкарбонил]N-изопропил-р-фенилендиамин (180) М-[(1\1-бензил-М-метил-амино)-метилкарбонил]-1\1-бензил-р- • фенилендиамин (181) 1М-(диметиламинометилкарбонил)-М-бензил-р-фенилендиамин (182) М-(пиперидин-1-ил-метилкарбонил)-М-бензил-рфенилендиамин (183) 4-(1,2,4-триазол-1-ил-метил)-анилин (184) 4-(1,2,3-триазол-2-ил-метил)-анилин (185) 4-(1,2,3-триазол-2-ил-метил)-анилин (186) 4-[(М-етоксикарбонилметил-М-метил-амино)-метил]-анилин (187) 4-[(М-аминокарбонилметил-1М-метил-амино)-метил]-анилин (188) 4-(азетидин-1 -ил-метил)-анилин (189) 4-[(ди-(2-метокси-етил)-амино)-метил]-анилин (190) 4-[(И-(2-(2-метокси-етокси)-етил)-М-метил-амино)-метил]анилин (191) 4-[М-(П-трет.-бутоксикарбонил-3-амино-пропил)-М-метиламинометил]-анилин (192) 4-[(!\1-(метилкарбамоил-метил)- 1М-метил-амино)-метил]анилин (193) 4-[(П-(диметилкарбамоил-метил)-1М-метил-амино)-метил]анилин (194) 4-[(П-пропил-М-метил-амино)-метил]-анилин (195) 4-[(М-(2-диметиламино-етил)-П-метил-амино]-анилин (196) 4-[(М-(3-диметиламино-пропил)-П-метил-амино)-метил]анилин (197) 4-[(М-(2-метокси-етил)-М-метил-амино)-метил]-анилин (198) 4-[(М-(2-хидрокси-етил)-П-метил-амино)-метил]-анилин (199) 4-[(П-(диоксолан-2-ил-метил)-П-метил-амино)-метил]-анилин (200) 4-(3-оксо-пиперазин-1 -ил-метил-анилин (201) М-[ди-(2-хидроксиетил)-амино-метилкарбонил]-Г\1-метил-рфенилендиамин (202) М-[(М-(2-метоксиетил)-М-метил-амино)-метилкарбонил]-Ь1метил-р-фенилендиамин (203) М-[(М-(2-диметиламино-етил)-П-метил-амино)метилкарбонил]-1М-метил-р-фенилендиамин (204) М-[(4-метил-пиперазин-1 -ил)-метилкарбонил]-1\1-метил-рфенилендиамин (205) М-[(имидазол-1 -ил)-метилкарбонил]-М-метил-рфенилендиамин (206) М-[(фталимидо-2-ил)-метилкарбонил]-1\1-метил-рфенилендиамин
Пример XXI
4-(4-хидроксиметил-пиперидин-1-ил-метил-амино)-анилин
1.1 г 4-(4-етоксикарбонил-пиперидин-1-ил-метил-амино)-анилин се суспендират в 15 мл тетрахидрофуран. Към суспензията, при стайна температура, се прибавят 175 мг литиев борохидрид и се бърка 24 часа, отново се прибавят 175 мг литиев борохидрид и след нови 7.5 часа се прибавят 15 мл вода и се бърка 10 минути. Три пъти се екстрахира с по 15 мл етилацетат. Събраните органични фази се промиват с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват ротационно. Остатъкът се пречиства върху колона със силикагел с метиленхлорид/метанол/амоняк. 4:1:0.01 за елуент.
Добив: 200 мг (27 % от теоретичния)
Rf - стойност: 0.4 (силикагел, метиленхлорид/метанол/амоняк =4:1:0.1)
Т.т. 157°С
Пример XXII
Метилов естер на 4-метоксикарбонилметил-З-нитро-бензоена киселина
54.3 г метилов естер на 3-нитро-бензоена киселина и 29.0 г метилов естер на хлороцетната киселина се разтварят в 100 мл диметилформамид и този разтвор при -10° С се прибавя на капки към разтвор на 78.5 г калиев трет.-бугилат в 500 мл диметилформамид. Бърка се 10 минути при стайна температура и след това разтворът се излива върху 350 мл концентрирана хлороводородна киселина в 2 л ледена вода. Разтворът се бърка 0.5 часа. Получената утайка се отфилтрува и се промива с вода. Продуктът се прекристализира от 150 мл метанол и се суши под вакуум при 40° С.
Добив: 48.3 г (51% от теоретичния), съдържа около 20 % метилов естер на 6-метоксикарбонилметил-З-нитро-бензоена киселина
Rf- стойност: 0.7 (силикагел, петролеев етер/ етилацетат =1:1)
Т.т. 65 - 73° С
Аналогично на пример XXII се получава следното съединение:
I (1) етилов естер на 4-метоксикарбонилметил-З-нитро-бензоена киселина
Получава се от етилов естер на 4-токсикарбонилметил-З-нитробензоена киселина.
Пример XXIII
Метилов естер на 2-индолинон-6-карбонова киселина
48.3 г метилов естер на 4-метоксикарбонилметил-З-нитробензоена киселина се разтварят в 800 мл концентрирана оцетна киселина, прибавя се 5.0 г паладий върху въглен (10 %-ен) и разтворът се хидрира 2.5 часа при стайна температура и налягане 50 фунта/инч2. Катализаторът се отфилтрува и филтрата се концентрира. Остатъкът се поема в 150 мл трет.бугилметилов етер, отново се филтрува и се суши под вакуум при 100° С.
Добив: 28.6 г (98 % от теоретичния)
Rf- стойност: 0.4 (силикагел, метиленхлорид/метанол =10:1)
Т.т. 208 - 211° С
Аналогично на пример XXIII се получава следното съединение:
(1) етилов естер на 2-индолинон-6-карбонова киселина
Получава се от етилов естер на 4-метоксикарбонилметил-З-нитробензоена киселина.
Пример XXIV
-ацетил-3-(1 -етокси-1 -фенилметилен)-6-етоксикарбонил-2индолинон
15.0 г етилов естер на 2-индолинон-6-карбонова киселина, 49.6 мл триетилов естер на ортобензоената киселина и 150 мл оцетен анхидрид се бъркат 4 часа при 110° С. След това разтворителят се изпарява, остатъкът се прекристализира от петролеев етер и се суши във вакуум при 50° С.
Добив: 16.9 г (61 % от теоретичния)
Rf - стойност: 0.5 (силикагел, петролеев етер/метиленхлорид /етилацетат = 5:4:1))
Т.т. 98- 100°С
C22H21NO5
Аналогично на пример XXIV се получават следните съединения:
(1) 1 -ацетил-3-(1 -етокси-1 -фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2индолинон
Получава се от метилов естер на 2-индолинон-6-карбонова киселина, триетилов естер на ортобензоена киселина и оцетен анхидрид.
(2) 1 -ацетил-3-(1 -етокси-1 -етил-метилен)-6-етоксикарбонил-2индолинон
Получава се от етилов естер на 2-индолинон-6-карбонова киселина, триетилов естер на ортопропионова киселина и оцетен анхидрид.
Получаване на крайните съединения
Пример 1
3-Z- [1 -(4-(пиперидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6карбамоил-2-индолинон-трифлуороацетат
300 мг от получената в пример II смола се суспендират в диметилформамид и се разклащат с 0.2 г 4-(пиперидин-1-ил-метил)анилин 22 часа при 70° С. След това се филтрува и смолата се промива многократно с метиленхлорид, метанол и диметилформамид. След това за два часа се прибавя 1 мл метанолен разтвор на амоняк за да се отстрани ацетиловата група. След това след ново миене се прибавя 4 мл 10 %-на трифлуороцетна киселина в метиленхлорид в продължение на 60 минути, смолата се отделя и разтвора се концентрира.
Добив: 69 мг
Rt- стойност: 0.1 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1) ^28^28^4^2
Й
J масспектьр: m/z = 452 [М+]
Аналогично на пример 1 се получават следните съединения:
(1) 3-Z-(1 -анилино-1 -фенил-метилен)-6-карбамоил-2-индолинон Получава се от смолата, добита съгласно пример II и анилин ' C22H17N3O2 : масспектьр: m/z = 355 [М+] (2) 3^-[1-(4-диметиламинометил-анилино)-1-фенил-метилен]-6карбамоил-2-индолинон-трифлуороацетат
Получава се от добитата съгласно пример II смола и 4ф диметиламинометил-анилин.
C25H24N4O2 масспектьр: m/z = 412 [М+] (3) 3-Z-[1 -(4-(2-диетиламино-етил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6карбамоил-2-индолинон-трифлуороацетат
Получава се от добитата съгласно пример II смола и 4-(2диетиламино-етил)-анилин.
^28Η30Ν4θ2 масспектьр: m/z = 454 [М+]
I (4) 3^-[1-(4-(молфолин-4-ил-метил)-анилино)-1-фенил-метилен]-6Ф карбамоил-2-индолинон-трифлуороацетат
Получава се от добитата съгласно пример II смола и 4-(морфолин\ 4-ил-метил)-анилин.
Rf- стойност: 0.50 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1) ^27^26^4^2 масспектьр: m/z = 454 [М+] (5) 3-Z-[1 -(4-(1 -оксо-тиоморфолин-4-ил-метил)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-карбамоил-2-индолинон-трифлуороацетат
Получава се от добитата съгласно пример II смола и 4-(1-оксотиоморфолин-4-ил-метил)-анилин.
Rf- стойност: 0.30 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1) • Λ )
J
C27H26N4O3S масспектьр: m/z = 486 [M+] (6) 3-Z-[1 -(4-(1,1 -диоксо-тиоморфолин-4-ил-метил)-анилино)-1 - фенил-метилен]-6-карбамоил-2-индолинон-трифлуороацетат
Получава се от добитата съгласно пример II смола и 4-(1,1 -диоксотиоморфолин-4-ил-метил)-анилин.
Rf- стойност: 0.30 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C27H26N4O4S масспектьр: m/z = 502 [М+] • (7) 3^-[1-(4-(бензиламинометил)-анилино)-1-фенил-метилен]-6карбамоил-2-индолинон-трифлуороацетат
Получава се от добитата съгласно пример II смола и 4-[1\1-фенилметил)-1М-трет.-бутоксикарбонил-аминометил]-анилин.
R{- стойност: 0.40 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1)
C30H26N4O2 масспектьр: m/z = 474 [М+] (8) 3^-[1-(4-(амино-метил)-анилино)-1-фенил-метилен]-6- ’ карбамоил-2-индолинон-трифлуороацетат
Получава се от добитата съгласно пример II смола и 4-[Ν-τρβτ.ф бутоксикарбонил-аминометил)-анилин.
Rf- стойност: 0.10 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1)
C23H20N4O2 масспектьр: m/z = 384 [М+] (9) 3-Z-[1 -(4-(2,6-диметилпиперидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-карбамоил-2-индолинон-трифлуороацетат
Получава се от добитата съгласно пример II смола и 4-[2,6диметилпиперидин-1-ил-метил)-анилин.
Rf- стойност: 0.45 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1)
C30H32N4O2 масспектьр: m/z = 480 [М+] if
I 'J (10) 3-Z-[1 -(4-(пиролидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6карбамоил-2-индолинон-трифлуороацетат
Получава се от добитата съгласно пример II смола и 4-(пиролидин-
1-ил-метил)-анилин.
Rf- стойност: 0.15 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1) C27H26N4O2 масспектър: m/z = 438 [М+] (11) 3-Z- [1 -(3-(диметиламинометил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6- , карбамоил-2-индолинон-трифлуороацетат , ф Получава се от добитата съгласно пример II смола и 37 диметиламинометил-анилин.
s Rf- стойност: 0.23 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1)
C25H24N4O2 ; масспектър: m/z = 412 [М+] (12) 3-г-[1-(3-(1\1-метил-М-етил-аминометил)-анилино)-1-фенил-
метилен]-6-карбамоил-2-индолинон-трифлуороацетат
Получава се от добитата съгласно пример II смола и 3-(1\1-метил-Метил-аминометил)-анилин.
Rf - стойност: 0.23 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1) 26^4О2 масспектър: m/z = 426 [М+] (13) 3-Z- [1 -(3-(метиламинометил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6карбамоил-2-индолинон-трифлуороацетат
Получава се от добитата съгласно пример II смола и 4-(1\1-трет.бутоксикарбонил-1\1-метил-аминометил)-анилин.
Rf- стойност: 0.06 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1)
C24H22N4O2 масспектър: m/z = 399 [М+Н+] (14) 3-Z-[1 -(3-хидроксиметил-анилино)-1 -фенил-метилен]-6карбамоил-2-индолинон-трифлуороацетат
Получава се от добитата съгласно пример II смола и 3-аминобензилалкохол.
Rf - стойност: 0.7 (силикагел, метиленхлорид/метанол 4:1)
C23H19N3O3 масспектър: m/z = 385 [М+] (15) 3-Z-[1 -(4-(метоксикарбонилметил-аминометил)-анилино)-1 - фенил-метилен]-6-карбамоил-2-индолинон-трифлуороацетат
Получава се от добитата съгласно пример II смола и 4-(Nметоксикарбонилметил-М-трет.-бутоксикарбонил-аминометил)-анилин.
Rf - стойност: 0.40 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
масспектър: m/z = 457 [М+Н+] (16) 3-Z-[1 -(4-(1\1-метилсулфонил-М-(диметиламинокарбонил-метил)анилино)-1-фенил-метилен]-6-карбамоил-2-индолинон
Получава се от добитата съгласно пример II смола и 4-(Nметилсулфонил-М-(диметиламинокарбонилметил)-амино)-анилин.
Rf- стойност: 0.40 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
масспектър: m/z = 533 [М+] (17) 3-Z-[1 -(4-(1М-ацетил-аминометил)-анилино)-1 -фенил-мевшен]-6карбамоил-2-индолинон-трифлуороацетат
Получава се от добитата съгласно пример II смола и 4цацетиламинометил)-анилин.
Rf - стойност: 0.70(силикагел, метиленхлорид/метанол = 4: П
C25H22N4O3 масспектър: m/z = 426 [М+] (18) 3-Z- [1 -(3,4-диметокси-анилино)-1 -фенил-ме ι; шен]-6 карбамоил-2-индолинон
Получава се от добитата съгласно пример II смола и 4-(3,4диметокси-анилин.
Rf- стойност: 0.40 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C24H22N3O4 масспектър: m/z = 415 [М +] (19) 3-Z-[1 -(4-(морфолин-4-ил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6карбамоил-2-индолинон-трифлуороацетат
Получава се от добитата съгласно пример II смола и 4-морфолин-
4-ил-анилин.
Rf - стойност: 0.20 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C26H24N4O3 масспектър: m/z = 440 [М +] (20) 3-Z-[1 -(4-ацетиламино-анилино)-1 -фенил-метилен]-6карбамоил-2-индолинон
Получава се от добитата съгласно пример II смола и 4ацетиламино-анилин.
Rf- стойност: 0.25 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C24H20N4O3 масспектър: m/z = 412 [М +] (21) 3-Z-[1 -(4-амино-анилино)-1 -фенил-метилен]-6-карбамоил-2- индолинон
Получава се от добитата съгласно пример II смола и 4-аминоанилин.
Rf- стойност: 0.40 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C22H18N4O2 масспектър: m/z = 370 [М +] (22) 3-Z-[1 -(4-П-метил-И-ацетил-амино-анилино)-1 -фенил-метилен]-
6-карбамоил-2-индолинон
Получава се от добитата съгласно пример II смола и 4-(N-Mewi-Nацетил-амино)-анилин.
C25H22N4O3 масспектър: m/z = 426 [М +]
100 (23) 3-Z-[1 -(4-етоксикарбонил-анилино)-1 -фенил-метилен]-6карбамоил-2-индолинон
Получава се от добитата съгласно пример II смола и етилов естер на 4-амино-бензоена киселина.
С25Н21N3O4 масспектьр: m/z = 427 [М +] (24) 3-Z-[1 -(4-карбокси-анилино)-1 -фенил-метилен]-6-карбамоил-2индолинон
Получава се от добитата съгласно пример II смола и 4-аминобензоена киселина.
Rf- стойност: 0.11 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C23H17N3O4 масспектьр: m/z = 398 [М-Н+] (25) 3-Z- [1 -(4-бензилкарбамоил-анилино)-1 -фенил-метилен]-6карбамоил-2-индолинон
Получава се от добитата съгласно пример II смола и бензиламид на 4-амино-бензоена киселина.
Rf- стойност: 0.21 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C30H24N4O3 масспектьр: m/z = 488 [М +] (26) 3-Z-[1 -(циклохексил-амино)-1 -фенил-метилен]-6-карбамоил-2индолинон
Получава се от добитата съгласно пример II смола и циклохексиламин.
Rf- стойност: 0.60 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C22H23N3O2 масспектьр: m/z = 361 [М +] (27) 3-Z-[1 -(4-амино-циклохексил-амино)-1 -фенил-метилен]-6- карбамоил-2-индолинон-трифлуороацетат
101
Получава се от добитата съгласно пример II смола и 4-аминоциклохексиламин.
C22H24N4O2 масспектър: m/z = 376 [М +] (28) 3-Z-[1 -(М-метил-пиперидин-4-ил-амино)-1 -фенил-метилен]-6- карбамоил-2-индолинон
Получава се от добитата съгласно пример II смола и 4-амино-1метил-пиперидин..
Rf- стойност: 0.15 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1) ф C22H24N4O2 масспектър: m/z = 376 [М +] (29) 3-Z-[1 -(4-(пиперидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6карбамоил-2-индолинон
Получава се от добитата съгласно пример II смола и 4-(пипелидин-
1-ил-метил)-анилин.
Rf- стойност: 0.30 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1) ^23^26^4^2 масспектър: m/z = 390 [М +] (30) 3-Z-[1 -(3-диметиламинометил-анилино)-1 -фенил-метилен]-6-
Ф карбамоил-2-индолинон-трифлуороацетат
Получава се от добитата съгласно пример II (2) смола и 3-диметиламинометил-анилин.
Rf- стойност: 0.51 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1) C20H22N4O2 масспектър: m/z = 351 [М+Н +] (31) 3-Z- [1 -(4-(1\1-метил-М-бензил-аминометил-анилино)-1 -метилметилен]-6-карбамоил-2-индолинон-трифлуороацетат
Получава се от добитата съгласно пример II (2) смола и 4-(Nметил-П-бензил-аминометил)-анилин.
Rf- стойност: 0.73 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1) 'Ч
102
С26Н26П4О2 масспектьр: m/z = 426 [М +] (32) 3^-[1-(4-(1\1-метилсулфонил-М-(2-диметиламино-етил)-амино)анилино)-1-метил-метилен]-6-карбамоил-2-индолинон-трифлуороацетат
Получава се от добитата съгласно пример II (2) смола и 4-(Nметилсулфонил-Г4-(2-диметиламино-етил)-амино)-анилин.
C22H27N5O4S масспектьр: m/z = 458 [М+Н +] (33) 3-Z- [1 -(4-хлоро-анилино)-1 -метил-метилен]-6-карбамоил-2- индолинон
Получава се от добитата съгласно пример II (2) смола и 4-хлороанилин.
Rf- стойност: 0.10 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C17H14CIN3O2 масспектьр: m/z = 327/329 [М+] (34) 3-Z-[1 -(3-хлоро-анилино)-1 -метил-метилен]-6-карбамоил-2- индолинон
Получава се от добитата съгласно пример II (2) смола и 3-хлороанилин.
Rf - стойност: 0.11 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C17H14CIN3O2 масспектьр: m/z = 327/329 [М+] (35) 3-Z-[1 -(4-метоксикарбонил-анилино)-1 -метил-метилен]-6карбамоил-2-индолинон
Получава се от добитата съгласно пример II (2) смола и метилов естер на 4-амино-бензоена киселина.
Rf- стойност: 0.11 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C19H17N3O4 масспектьр: m/z = 351 [М+]
103
(36) 3-Z-[1 -(4-карбокси-анилино)-1 -метил-метилен]-6-карбамоил-2индолинон
Получава се от добитата съгласно пример II (2) смола и 4-амино бензоена киселина.
^18^15^1 N3O4 масспектьр: m/z = 336 [М-Н+] (37) 3-Z-[1 -(4-метил-3-нитро-анилино)-1 -метил-метилен]-6карбамоил-2-индолинон
Получава се от добитата съгласно пример II (2) смола и 4-метил-Знитро-анилин.
Rf- стойност: 0.82 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1) ^18^16^4θ4 масспектьр: m/z = 352 [М+] (38) 3-Z-[1 -(4-(пиперидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -пропил-метилен]-
6-карбамоил-2-индолинон-трифлуороацетат
Получава се от добитата съгласно пример II (4) смола и 4(пиперидин-1 -ил-метил)-анилин.
Rf- стойност: 0.37 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1)
С25Н30 n4o2 масспектьр: m/z = 418 [М+] (39) 3-Z- [1 -(3-диметиламинометил-анилино)-1 -пропил-метилен]-6карбамоил-2-индолинон-трифлуороацетат
Получава се от добитата съгласно пример II (4) смола и 3диметиламинометил-анилин.
Rf - стойност: 0.42 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1)
C22H26N4O2 масспектьр: m/z = 378 [М+] (40) 3-Z-[1 -(4-(М-метил-И-бензил-аминометил)-анилино)-1 -пропилметилен]-6-карбамоил-2-индолинон-трифлуороацетат
104
Получава се от добитата съгласно пример II (4) смола и 4-(Nметил-М-бензил-аминометил)-анилин.
Rf- стойност: 0.81 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1)
C28H30N4O2 масспектър: m/z = 454 [М+] (41) 3-И-[1-(4-(М-метилсулфонил.М.(2-диметиламино-етил)-амино)анилино)-1-пропил-метилен]-6-карбамоил-2-индолинон-трифлуороацетат
Получава се от добитата съгласно пример II (4) смола и 4-(Nметилсулфонил-1\1-(2-зиметиламино-етил)-амино)-анилин.
Rf- стойност: 0.59 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1)
C24H31N5O4S масспектър: m/z = 486 [М+] (42) 3-Z- [1 -(4-хлоро-анилино)-1 -пропил-метилен]-6-карбамоил-2- индолинон
Получава се от добитата съгласно пример II (4) смола и 4-хлороанилин.
Rf- стойност: 0.17 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
масспектър: m/z = 355/357 [М+] (43) 3-Z-[1 -(3-хлоро-анилино)-1 -пропил-метилен]-6-карбамоил-2индолинон
Получава се от добитата съгласно пример II (4) смола и 3-хлороанилин.
Rf- стойност: 0.17 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C19H18CIN3O2 масспектър: m/z = 355/357 [М+] (44) 3-Z-[1 -(4-метоксикарбонил-анилино)-1 -пропил-метилен]-6карбамоил-2-индолинон
Получава се от добитата съгласно пример II (4) смола и метилов естер на 4-амино-бензоена киселина.
105
Rf- стойност: 0.8 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1)
C21H21N3O4 масспектър: m/z = 379 [М+] (45) 3-Z-[1 -(4-карбокси-анилино)-1 -пропил-метилен]-6-карбамоил-
2-индолинон
Получава се от добитата съгласно пример II (4) смола и 4-аминобензоена киселина.
Rf - стойност: 0.8 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1)
C20H19N3O4 масспектър: m/z = 364 [М-Н+] (46) 3-Z-[1 -(4-метил-3-нитро-анилино)-1 -пропил-метилен]-6карбамоил-2-индолинон
Получава се от добитата съгласно пример II (4) смола и 4-метил-Знитро-анилин.
Rf- стойност: 0.86 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1)
C20H20N4O4 масспектър: m/z = 380 [М+]
Пример 2
3-Z- [1 -(З-пиперидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6карбамоил-2-индолинон-трифлуороацетат
2.0 г от получената съгласно пример II смола, аналогично на пример 1, взаимодейства с 2.0 г 3-аминобензилалкохол в 20 мл диметилформамид 22 часа при 70° С. След това разтворителят се изпарява и смолата се промива с диметилформамид и метиленхлорид многократно. След това 200 мг от влажната заредена смола се суспендират в 2 мл метиленхлорид и се оставя да престои с 0.2 мл киселинен хлорид на метансулфоновата киселина и 0.1 мл триетиламин 2 часа при стайна температура. След това смолата се промива многократно с метиленхлорид, суспендира се в 2 мл метиленхлорид и се прибавя 0.2 мл пиперидин. След 1 час смолата се промива с
106 метиленхлорид и диметилформамид и се третира аналогично на пример 1 с трифлуороцетна киселина.
Добив: 15 мг
Rf- стойност: 0.30 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1) ^28^28^4^2 масспектър: m/z = 452 [М+]
Аналогично на пример 2 се получават следните съединения:
(1) 3-Z- [1 -(3-(диетиламинометил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6карбамоил-2-индолинон-трифлуороацетат
Получава се от смолата добита съгласно пример II и диетиламин. ф Rf- стойност: 0.80 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1)
C27H28N4O2 масспектър: m/z = 440 [М+] (2) 3-Z- [1 -(3-(бензиламинометил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6карбамоил-2-индолинон-трифлуороацетат
Получава се от смолата добита съгласно пример II и бензиламин. Rf- стойност: 0.80 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1) C30H26N4O2 масспектър: m/z = 474 [М+] (3) 3-Z-[1 -(3-(1\1-метил-М-бензил-аминометил)-анилино)-1 -фенил® метилен]-6-карбамоил-2-индолинон-трифлуороацетат
Получава се от смолата добита съгласно пример II и N-метилбензиламин.
Rf- стойност: 0.80 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1) C31H28N4O2 масспектър: m/z = 488 [М+] (4) 3-Z- [1 -(3-(бутиламинометил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6карбамоил-2-индолинон-трифлуороацетат
Получава се от смолата добита съгласно пример II и бутиламин.
Rf- стойност: 0.80 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1)
107 ^27^28^4^2 масспектър: m/z = 440 [М+] (5) 3-Z- [1 -(3-(аминометил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6карбамоил-2-индолинон-трифлуороацетат
Получава се от смолата добита съгласно пример II и амоняк.
C23H20N4O2 масспектър: m/z = 385 [М+Н+] (6) 3-Z-[1 -(3-(1\1-(3-диметиламинопропил)-М-метил-аминометил)анилино)-1-фенил-метилен]-6-карбамоил-2-индолинон-трифлуороацетат
Получава се от смолата добита съгласно пример II и 1диметиламино-3-метиламинопропан.
Rf- стойност: 0.67 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1)
C29H33N5O2 масспектър: m/z = 484 [М+Н+] (7) 3-Z- [1 -(3-(1М-(2-диметиламиноетил)-М-метил-аминометил)анилино)-1-фенил-метилен]-6-карбамоил-2-индолинон-трифлуороацетат
Получава се от смолата добита съгласно пример II и 1диметиламино-3-метиламиноетан.
Rf- стойност: 0.40 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1)
C28H31N5O2 масспектър: m/z = 470 [М + Н+]
Пример 3
3-Z- [1 -(4-(пиперидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон
1.5 г 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6-етоксикарбонил-2индолинон и 1.1 г 4-(пиперидин-1-ил-метил)-анилин се разтварят в 15 мл диметилформамид и се бъркат 45 минути при 100° С. След охлаждане се прибавят 5.0 г пиперидин и се бърка нови 3 часа при стайна температура. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства върху
108 алуминиевоксидна колона (активност: 2-3) с елуент метиленхлорид/етанол (100:3).
Добив: 1.1 г (58 % от теоретичния)
Rf - стойност: 0.5 (алуминиев оксид,, метиленхлорид/етанол = 100:3)
С30Н31N3O3 масспектьр: m/z = 481 [М+]
Аналогично на пример 3 се получават следните съединения:
(1) 3-Z-[1 -(4-бром-анилино)-1 -фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6-етоксикарбонил-2-индолинон и 4-бромоанилин.
Rf- стойност: 0.4 (силикагел, толуен/етилацетат = 5:1) Cg^fgBrl^Og масспектьр: m/z = 462/464 [М+] (2) 3-Z-[1 -(3-(диметиламинометил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6-етоксикарбонил-2-индолинон и 3-(диметиламинометил)-анилин.
Rf- стойност: 0.5 (алуминиев оксид, метиленхлорид/етанол = 30:1) C27H27N3O3
ESI-масспектьр: m/z = 442 [М+Н+] (3) 3-Z-[1 -(4-(диметиламинометил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6- етоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6етоксикарбонил-2-индолинон и 4-(диметиламинометил)-анилин.
Rf- стойност: 0.7 (алуминиев оксид, метиленхлорид/етанол = 20:1)
C27H27N3O3
ESI-масспектьр: m/z = 442 [М+Н+]
109
(4) 3-Z-[1 -(4-[(2,6-диметил-пиперидин-1 -ил)-метил]-анилино)-1 фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6етоксикарбонил-2-индолинон и 4-[(2,6-диметил-пиперидин-1 -ил)-метил]анилин.
Rf- стойност: 0.6 (силикагел, метиленхлорид/етанол = 5:1)
C32H35N3O3 масспектьр: m/z = 509 [М+] (5) 3-Z-[1 -(4-(2-диметиламино-етил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6етоксикарбонил-2-индолинон и 4-(2-диметиламино-етил)-анилин.
Rf- стойност: 0.2 (силикагел, метиленхлорид/етанол = 5:1)
C2gH29N3O3 масспектьр: m/z = 455 [М+] (6) 3^-[1-(4-(М-(2-диметиламино-етил)-анилино)-Г\1-ацетил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6етоксикарбонил-2-индолинон и 4-(М-(2-диметиламино-етил)-М-ацетиламино)-анилин.
Rf- стойност: 0.4 (алуминиев оксид, метиленхлорид/етанол = 20:1)
C30H32N4O4 масспектьр: m/z = 512 [М+] (7) 3-Z-[1 -(4-трет.-бутоксикарбонил-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6етоксикарбонил-2-индолинон и 4-трет.-бутилоксикарбонил-анилин.
Rf- стойност: 0.2 (алуминиев оксид, метиленхлорид/етанол = 40:1) 6^29^28^2^5 масспектьр: m/z = 484 [М+] (8)
3-2-[1-(4-(М-(3-диметиламино-пропил)-1М-ацетил-амино)110 анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1 -ацетил-3-(1 -етокси-1 -фенилметилен)-6етоксикарбонил-2-индолинон и 4-(П-(3-диметиламино-пропил)-М-ацетиламино)-анилин.
Rf- стойност: 0.4 (алуминиев оксид, метиленхлорид/етанол = 40:1)
C31H34N4O4 масспектьр: m/z = 526 [М+] (9) 3-Z- [1 -(4-(М-(2-диметиламино-етил)-М-метилсулфонил-амино)- анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6етоксикарбонил-2-индолинон
М-(2-диметиламино-етил)-1\1метилсулфонил-р-фенилендиамин.
Rf- стойност: 0.3 (алуминиев оксид, метиленхлорид/етанол = 40:1)
C29H32N4O5S масспектьр: m/z = 548 [М+] (10) 3-Z-[1 -(4-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-анилино)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6етоксикарбонил-2-индолинон и 4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-анилин.
Rf - стойност: 0.3 (алуминиев оксид, етилацетат)
ESI-масспектьр: m/z = 483 [М+Н+] (11) 3-г-[1-(4-(1\1-(2-диметиламино-етил) 1\1-метил-амино)-анилино)-
1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6етоксикарбонил-2-индолинон и 4-(М-(2-диметиламино-етил)-1М-метиламино)-анилин.
Rf- стойност: 0.5 (алуминиев оксид, метиленхлорид/етанол = 20:1)
Ill
масспектър: m/z = 485 [M+H+] (12) 3-Z- [1 -(4-(1М-(3-диметиламино-пропил)-М-метил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-б-етоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6етоксикарбонил-2-индолинон и 4-(М-(3-диметиламино-пропил)-1\1-метиламино)-анилин.
Rf - стойност: 0.5 (алуминиев оксид, етилацетат)
C30H34N4O3
ESI-масспектьр: m/z = 499 [М+Н+] (13) 3-Z-[1 -(4-(М-метил-ацетиламино)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6етоксикарбонил-2-индолинон и 4-амино-1\1-метил-ацетанилид.
Rf- стойност: 0.3 (силикагел, метиленхлорид/етанол = 15:1)
C27H25N3O4 масспектър: m/z = 455 [М+] (14) 3-Z-[1 -(4-(1М-метил-метилсулфониламино)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6етоксикарбонил-2-индолинон и М-(4-аминофенил)-М-метилметансулфонамид.
Rf - стойност: 0.8 (алуминиев оксид, етилацетат)
C26H25N3O5S масспектър: m/z = 491 [М+] (15) 3-Z- [1 -(4-(Г4-(3-диметиламино-пропил)-М-метилсулфониламино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6етоксикарбонил-2-индолинон и М-(3-диметиламино-пропил)-1\1 метилсулфонил-р-фенилендиамин.
Μ
112
Rf - стойност: 0.6 (силикагел, метиленхлорид/етанол/амоняк = 5:2:0.01)
C30H34N4O5S
ESI-масспектьр: m/z = 563 [М + Н+] (16) 3-Z-[1 -(4-(М-диметиламинокарбонилметил-Г\1-метилсулфониламино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6етоксикарбонил-2-индолинон и 4-(М-диметиламинокарбонилметил-Мметилсулфонил-аамино)-анилин.
Rf - стойност: 0.6 (силикагел, метиленхлорид/етанол = 10:1)
ESI-масспектър: m/z = 561 [М-Н ] (17) 3-Z- [1 -(4-(имидазол-4-ил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6етоксикарбонил-2-индолинон и 4-(имидазол-4-ил)-анилин.
Rf - стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/етанол/амоняк = 10:1:0.01)
C27H22N4O3
ESI-масспектър: m/z = 450 [М+] (18) 3-Z- [1 -(4-(тетразол-5-ил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6етоксикарбонил-2-индолинон и 4-(тетразол-5-ил)-анилин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/етанол = 5:1)
ESI-масспектър: m/z = 451 [М-Н ] (19) 3-Z- [1 -(4-(1М-бензил-М-метил-аминометил)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон
113
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6етоксикарбонил-2-индолинон и 4-(М-бензил-М-метил-аминометил)-анилин.
Rr стойност: 0.4 (силикагел, метиленхлорид/етанол =10:1)
Q33H31N3O3
ESI-масспектър: m/z = 516 [М-Н ] (20) 3-Z-[1 -(4-(М-(2-диметиламино-етил)-1\1-пропионил-амино)анилин)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6етоксикарбонил-2-индолинон и 4-[М-(2-диметиламино-етил)-1М-пропиониламино]-анилин.
Rf- стойност: 0.2 (силикагел, метиленхлорид/етанол = 5:1)
С31H34N4O4
ESI-масспектър: m/z = 525 [М-Н’] (21) 3-Z-[1 -(4-(пиролидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6етоксикарбонил-2-индолинон и 4-(пиролидин-1ил-метил)-анилин.
Rf- стойност: 0.1 (силикагел, метиленхлорид/етанол = 5:1)
C29H29N3O3
ESI-масспектър: m/z = 466 [М-Н'] (22) 3-Z-[1 -(4-(М-метил-1\1-фенетил-аминометил)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6етоксикарбонил-2-индолинон и 4-(М-фенетил-Ь1-метил-аминометил) анилин.
Rf - стойност: 0.4 (силикагел, метиленхлорид/етанол = 10:1)
Сз4Н3з1\13О3
ESI-масспектър: m/z = 530 [М-Н’] (23) 3-Z-[1 -(4-(М-диметиламинометилкарбонил-М-метил-амино)- анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон !
ft
114
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6етоксикарбонил-2-индолинон и N-диметиламинометилсарбонил-М-метилр-фенилендиамин.
Rf- стойност: 0.1 (силикагел, метиленхлорид/етанол = 10:1)
C29H30N4O4
ESI-масспектьр: m/z = 497 [М-Н] (24) 3-Z- [1 -(4-(1\1-2-диметиламино-етил)-М-етилсулфонил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6етоксикарбонил-2-индолинон и 1\1-(2-диметиламино-етил)-1Метилсулфонил-р-фенилендиамин.
Rf- стойност: 0.6 (силикагел, метиленхлорид/етанол = 5:1)
C30H34N4O5S
ESI-масспектьр: m/z = 561 [М-Н ] (25) 3-Z-[1 -(4-(М-трет.-бутоксикарбонил-М-етил-аминометил)анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6етоксикарбонил-2-индолинон и 4-(М-трет.-бугоксикарбонил-1М-етиламинометил)-анилин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10:1)
C32H35N3O5
ESI-масспектър: m/z = 540 [М-Н'] (26) 3-Z- [1 -(4-(пиперидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -етил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-етил-метилен)-6етоксикарбонил-2-индолинон и 4-(пиперидин-1-ил-метил)-анилин.
Rf- стойност: 0.9 (силикагел, метиленхлорид/етанол = 5:1) ^26^31 N3O3
ESI-масспектър: m/z = 432 [М-Н ] i
115
(27) 3-2-[1-(4-(М-(2-диметиламино-етил)-1\1-метилсулфонил-амино)анилино)-1-етил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-етил-метилен)-6етоксикарбонил-2-индолинон и 1\1-(2-диметиламино-етил)-Мметилсулфонил-р-фенилендиамин.
Rf- стойност: 0.3 (силикагел, метиленхлорид/етанол = 5:1)
C25H32N4O5S
ESI-масспектър: m/z = 499 [М-Н ] (28) 3-Z-[1 -(4-(2-диметиламинометил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(диметиламинометил)-анилин.
Rf- стойност: 0.6 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 5:1)
C26H25N3O3
ESI-масспектър: m/z = 428 [М+Н+] (29) 3-Z- [1 -(4-[(2,6-диметил-пиперидин-1 -ил)-метил]-анилино)-1 фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-[(2,6-диметил-пиперидин-1 -ил)-метил)анилин.
Rf - стойност: 0.5 (RP (обратна фаза) 8, метанол/ 50 % разтвор на натриев хлорид = 4:1)
C32H33N3O3
ESI-масспектър: m/z = 496 [М+Н+] (30) 3-7-[1-(4-(М-(2-диметиламино-етил)-М-метилсулфонил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и М-(2-диметиламино-етил)-1\1метилсулфонил-р-фенилендиамин.
Rf- стойност: 0.6 (силикагел, метиленхлорид/етанол = 5:1)
116
C28H30N4O5S
ESI-масспектър: m/z = 533 [M-H'] (31) 3-Z- [1 -(4-(М-(3-диметиламино-пропил)-М-метилсулфонил амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и Ь1-(3-диметиламино-пропил)-Мметилсулфонил-р-фенилендиамин.
Rf - стойност: 0.5 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол =
30:1)
ESI-масспектър: m/z = 547 [М-Н] (32) 3-Z-[1 -(4-(М-диметиламинокарбонилметил-1М-метилсулфонил- амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(1М-диметиламинокарбонилметил-)амино)-анилин.
Rf - стойност: 0.5 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол =
20:1) ^28^28^4^6^
ESI-масспектър: m/z = 547 [М-Н'] (33) 3-Z-[1 -(4-ацетил-Н-диметиламинокарбонилметил-амино) анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон
4-(М-ацетил-1Мдиметиламинокарбонилметил)-амино)-анилин.
Rf- стойност: 0.6 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10:1)
ESI-масспектър: m/z = 511 [М-Н] (34) 3-Z-[1 -(4-(М-диметиламинокарбонилметил-амино)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон $
.·!
Получава се от 1-ацетил-3-(1 -етокси-1 -фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(N- диметиламинокарбонилметил)амино)-анилин.
Rf - стойност: 0.6 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол =
30:1)
117
C27H26N4O4
ESI-масспектър: m/z = 469 [M-H’] (35) 3-Z-[1 -(4-(1\1-(3-диметиламино-пропил)-М-ацетил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и М-(3-диметиламино-пропил)-М-ацетил-рфенилендиамин.
Rf - стойност: 0.5 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 20:1)
C30H32N4O4
ESI-масспектьр: m/z = 511 [М-Н] (36) 3-Z- [1 -(4-(М-метиламинокарбонилметил-М-метилсулфониламино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и М-метиламинокарбонилметил-Nметилсулфонил-р-фенилендиамин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10:1) ^27^26^4063
ESI-масспектър: m/z = 533 [М-Н’] (37) 3^-[1-(4-((имидазолидин-2,4-дион-5-илиден)-метил)-анилино)-
1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1 -етокси-1 -фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-((имидазолидин-2,4-дион-5-илиден)метил)-анилин.
Rf- стойност: 0.4 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10:1) .1
118
C27H2oN405
ESI-масспектър: m/z = 479 [M-H'] (38) 3-Z-[1 -(4-(М-((2-диметиламино-етил)-карбонил)-1\1-метиламино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон s Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6: метоксикарбонил-2-индолинон и М-((2-диметиламино-етил)-карбонил)-1\1метил-р-фенилендиамин.
Rf - стойност: 0.5 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 20:1)
СздИзоИдОд ** ESI-масспектър: m/z = 497 [М-Н] (39) 3-Z- [1 -(4-(1\1-трет.-бутоксикарбонил-аминометил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(М-трет.-бутоксикарбонил-аминометил)-анилин.
> Rf - стойност: 0.3 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол =
20:1)
C2gH2gN3O5 ф ESI-масспектър: m/z = 498 [М-Н’] (40) 3-Z-[1 -(4-(2-оксо-пиролидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенил- : метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(2-акса-пиридин-1 -ил-метил)-анилин.
I Rf- стойност: 0.3 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 20:1)
I C28H25N3O4 | ESI-масспектър: m/z = 466 [М-Н']
I (41) 3^-[1-(4-(М-аминокарбонилметил)-М-метилсулфонил-амино)- j анилино)-1 -фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
119
Получава се от 1 -ацетил-3-(1 -етокси-1 -фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и М-аминокарбонил-метил-Nметилсулфонил-р-фенилендиамин.
Rf- стойност: 0.7 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 5:1) ^26^24^4058
ESI-масспектър: m/z = 519 [М-Н‘] (42) 3-Z- [1 -(4-(тиоморфолин-4-ил-метил)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(тиоморфолин-4-ил-метил)-анилин.
Rf- стойност: 0.4 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 15:1) C28H27N3O3S
ESI-масспектър: m/z = 484 [М-Н‘] (43) 3-Z- [1 -(4-(1,1 -диоксо-тиоморфолин-4-ил-метил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил-метил)анилин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10:1)
C28H27N3O5S
ESI-масспектър: m/z = 516 [М-Н] (44) 3-Z-[1 -(4-(М-цианометил-М-метилсулфонил-амино)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и N-цианометил-М-метилсулфонил-рфенилендиамин.
Rf- стойност: 0.6 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10:1)
C26H22N4O5S
ESI-масспектьр: m/z = 501 [М-Н']
120 (45) 3-2-[1-(4-(П-трет.-бутоксикарбонил-етиламинометил)-анилино)-
1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(М-етил-П-трет.-бутоксикарбониламинометил)-анилин.
Rf- стойност: 0.6 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10:1) C31H33N3O5
ESI-масспектьр: m/z = 526 [М-НГ] (46) 3-Z- [1 -(4-(М-бензил-1\1-метил-аминометил)-анилино)-1 -фенилф метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(М-бензил-И-метил-аминометил)анилин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10:1) C32H29N3O3
ESI-масспектър: m/z = 502 [М-НГ] (47) 3-Z-[1 -(4-(1 -оксо-тиоморфолин-4-ил-метил)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6Ф метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(1-оксо-тиоморфолин-4-ил-метил)анилин.
Rf - стойност: 0.7 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10:1) ^28^27^3^4^
ESI-масспектър: m/z = 500 [М-НГ] (48) 3-Z-[1 -(4-(2-(имидазол4-ил)-етил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(2-(имидазол-4-ил)-етил)-анилин.
Rf- стойност: 0.4 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 5:1)
СззНгдПдОз
121
ESI-масспектьр: m/z = 463 [М-Н'] (49) 3-Z-[1 -(4-(морфолин-4-ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(морфолин-4-ил-метил)-анилин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол =10:1)
C28H27N3O4
ESI-масспектьр: m/z = 468 [M-H’J (50) 3-Z- [1 -(4-((4-метил-пиперазин-1 -ил)-метил)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
-ацетил-3-(1 -етокси-1 -фенилметилен)-6и 4-((метокси-пиперазин-1 -ил)-метил)Получава се от метоксикарбонил-2-индолинон анилин.
Rf- стойност: 0.4 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 5:1) ^29^30^4^3
ESI-масспектьр: m/z = 481 [M-H’J (51) 3-Z- [1 -(4-((2-(М-бензил-М-метил-амино)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(М-(2-(М-бензил-И-метил-амино)-етил)1М-метилсулфонил-амино)-анилин.
Rf- стойност: 0.7 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10:1) C34H34N4O5S
ESI-масспектър: m/z =609 [М-H’J (52) 3-Z-[1 -(4-циклохексиламино-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и N-циклохексил-р-фенилендиамин.
Rf- стойност: 0.8 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10:1)
C29H28N2O3
122
ESI-масспектър: m/z = 451 [M-H'] (53) 3-Z- [1 -(4-(пиридин-4-ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6- метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(пиридин-4-ил-метил)-анилин.
Rf - стойност: 0.6 (силикагел, метиленхлорид/метанол/амоняк = 5:1:0.01)
C29H23N3O3
ESI-масспектър: m/z = 460 [М-Н'] ф (54) 3-Z-[1 -(4-(имидазол-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(имидазол-1-ил-метил)-анилин.
Rf - стойност: 0.4 (силикагел, метиленхлорид/метанол/амоняк = 10:1:0.01)
C27H22N4O3
ESI-масспектър: m/z = 449 [М-Н'] (55) 3-Z-[1 -(4-(имидазол-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон
Ф Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(имидазол-1-ил-метил)-анилин.
Rf - стойност: 0.4 (силикагел, метиленхлорид/метанол/амоняк = 10:1:0.01)
C27H22N4O3
ESI-масспектьр: m/z = 449 [М-Н'] (56) 3-Z-[1 -(1\1-метил-пиперидин-4-ил-амино)1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(амино-1-метил)-пиперидин.
123
Rf - стойност: 0.3 (силикагел, метиленхлорид/метанол/амоняк = 5:1:0.01) ^23^25^зОз
ESI-масспектър: m/z = 390 [M-H] (57) 3-Z-[1 -(4-(имидазол-4-ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(имидазол-4-ил-метил)-анилин.
Rf - стойност: 0.2 (силикагел, метиленхлорид/метанол/амоняк = 5:1:0.01)
C27H22N4O3
ESI-масспектьр: m/z = 449 [М-Н] (58) 3-Z-[1 -(4-((4-хидрокси-пиперидин-1 -ил)-метил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-((4-хидрокси-пиперидин-1 -ил)-метил)анилин.
Rf- стойност: 0.1 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10:1) C29H29N3O3
ESI-масспектьр: m/z =482 [М-Н’] (59) 3-Z-[1 -(4-((4-метокси-пиперидин-1 -ил)-метил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-((4-метокси-пиперидин-1 -ил)-метил)анилин.
Rf- стойност: 0.4 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10:1)
С30Н31N3O4
ESI-масспектър: m/z = 496 [М-Н-] (60) 3-Z- [1 -(4бензил-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон
124
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4бензил-анилин.
Rf- стойност: 0.6 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10:1)
Т.т. 224° С (61)
3-7-[1-(4-(1\1-(3-трифлуороацетиламино-пропил)-М-метилсулфонил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 1Ч-(3-трифлуороацетиламино-пропил)-Мметилсулфонил-р-фенилендиамин.
Rf - стойност: 0.5 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол =
20:1)
метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6етоксикарбонил-2-индолинон и трет.-бутилв естер на 4аминофенилоцетна киселина.
Rf- стойност: 0.5 (алуминиев оксид, етилацетат) ^30^30^2^5
ESI-масспектър: m/z = 497 [М-Н ] (63) 3-Z- [1 -(4-трет.-бутоксикарбонил-анилино)-1 -етил-метилен]-6- етоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-етилметилен)-6етоксикарбонил-2-индолинон и 4-трет.-бутоксикарбонил-анилин.
Rf- стойност: 0.4 (алуминиев оксид, метиленхлорид/етанол = 20:1) ^25^28^2^5
ESI-масспектър: m/z = 435 [М-Н ] ί
125
(64) 3-Ζ- [1 -(4-(4-трет.-бутоксикарбонил-пиперазин-1 -ил-метил)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6етоксикарбонил-2-индолинон и 4-(4-трет.-бутоксикарбонил-пиперазин-1 ил-метил)-анилин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол =10:1)
ESI-масспектър: m/z = 567 [M-H’J (65) 3-Z-[1 -(4-(1 -метил-имидазол-2-ил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-
6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(1-метил-имидазол-2-ил)-анилин.
Rf- стойност: 0.6 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 5:1))
C27H22N4O3
ESI-масспектьр: m/z = 449 [M-H'J (66) 3-г-[1-(4-(М-(2-диметиламино-етил)-И-метилсулфонил-амино)3-нитро-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 6-(М-(2-диметиламино-етил)-Мметилсулфонил-амино)-3-амино-нитробензен.
Rf- стойност: 0.6 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 5:1) ^28429^507^
ESI-масспектър: m/z = 578 [М-Н] (67) 3^-[1-(4-(1\1-(2-диметиламино-етил)-М-метилсулфонил-амино)3-амино-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(М-(2-диметиламино-етил)-Иметилсулфонил-амино)-3-амино-анилин.
Rf - стойност: 0.6 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол =
20:1)
126
C28H31N5O5S
ESI-масспектър: m/z = 548 [M-H‘] (68) 3-Z-[1 -(4-((3-(М-бензил-М-метил-амино)-пропил)-1\1-метилсулфонил-амино)-3-нитро-анилино)-1-фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(М-(3-(М-бензил-1\1-метил-амино)пропил)-М-метилсулфонил-амино)-анилин.
Rf- стойност: 0.6 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10:1) (-'35436N4O5S
ESI-масспектър: m/z =623 [М-Н] (69) 3^-[1-(4-(М-(2-диметиламино-етил)-М-метилсулфонил-амино)3-хлоро-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(1\1-(2-диметиламино-етил)-Мметилсулфонил-амино)-3-хлоро-анилин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10:1)
C28H29CIN4O5S
ESI-масспектър: m/z =567/569 [М-Н] (70) 3-Z-[1 -(4-(1М-диметиламинометилкарбонил-М-метил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и М-диметиламинометилкарбонил-Nметил-р-фенилендиамин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C28H28N4O4
ESI-масспектър: m/z =483 [М-Н’] (71) 3-Z-[1 -(4-(1\1-(2-диметиламино-етил)-М-ацетил-амино)-анилино)1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
127
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(М-(2-диметиламино-етил)-Г\1-ацетиламино)-анилин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C29H30N4O4
ESI-масспектьр: m/z =497 [М-Н'] (72) 3-Z- [1 -(4-(1\1-(2-диметиламино-етил)-М-пропионил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(1\1-(2-диметиламино-етил)-Мпропионил-амино)-анилин.
Rf - стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1) C30H32N4O4
ESI-масспектър: m/z =511 [М-Н'] (73) 3-Z- [1 -(4-(1М-(2-диметиламино-етил)-М-бутирил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(М-(2-диметиламино-етил)-М-бутириламино)-анилин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
С31H34N4O4
ESI-масспектър: m/z =525 [М-Н’] (74) 3-Z- [1 -(4-(М-(2-диметиламино-етил)-1Ч-изобутирил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(1\1-(2-диметиламино-етил)-Мизобутирил-амино)-анилин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C31H34N4O4
ESI-масспектър: m/z =525 [М-Н‘]
128 (75) 3-Z-[1 -(4-(М-(2-диметиламино-етил)-М-бензоил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1 -етокси-1 -фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(М-(2-диметиламино-етил)-М-бензоиламино)-анилин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C34H32N4O4
ESI-масспектър: m/z =559 [M-H] (76) 3^-[1-(4-(1\1-(2-диметиламино-етил)-М-ацетил-амино)-анилино)-
1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1 -етокси-1 -фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(1\1-(2-диметиламино-етил)-!\1-ацетиламино)-анилин.
Rf - стойност: 0.5 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 20:1)
C29H31N5O4
ESI-масспектър: m/z =512 [М-Н'] (77) 3-Z-[1 -(4-(4-хидроксиметил-пиперидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1 -етокси-1 -фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(4-хидроксиметал-пиперидин-1 -илметил-амино)-анилин.
Rf- стойност: 0.3 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 5:1)
C30H31N3O4
ESI-масспектър: m/z =496 [М-Н'] (78) 3-Z-[1 -(4-(2-(4-хидрокси-пиперидин-1 -ил)-етил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(2-(4-хидрокси-пиперидин-1 -ил)-етиламино)-анилин.
$
- /)
129
Rf - стойност: 0.3 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 5:1)
C30H31N3O4
ESI-масспектър: m/z =496 [М-Н’] (79) 3^-[1-(4-(1\1-(2-диметиламино-етил)-М-пропилсулфонил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и М-(2-диметиламино-етил)-Г\1пропилсулфонил-р-фенилендиамин.
Rf- стойност: 0.6 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C30R34N4O5S
ESI-масспектър: m/z =561 [М-Н'] (80) 3-Z- [1 -(4-(1\1-(2-диметиламино-етил)-М-бутилсулфонил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и М-(2-диметиламино-етил)-Мбутилсулфонил-р-фенилендиамин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
С31H36N4O5S
ESI-масспектър: m/z =575 [М-Н’] (81) 3-Z-[1 -(4-(М-(2-диметиламино-етил)-М-фенилсулфонил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и М-(2-диметиламино-етил)-1\1фенилсулфонил-р-фенилендиамин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C33H32N4O5S
ESI-масспектър: m/z =595 [М-Н] (82) 3-г-[1-(4-(М-(2-диметиламино-етил)-М-бензилсулфонил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
130
Получава се от 1-ацетил-3-(1 -етокси-1 -фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и М-(2-диметиламино-етил)-Мбензилсулфонил-р-фенилендиамин.
Rf- стойност: 0.6 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C34H34N4O5S
ESI-масспектър: m/z =609 [М-Н] (83) 3-Z-[1 -(4-(М-(2-диметиламино-етил)-М-етилсулфонил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 1\1-(2-диметиламино-етил)-Метилсулфонил-р-фенилендиамин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
O29H32N4O5S
ESI-масспектър: m/z =547 [М-Н’] (84) 3-Z- [1 -(4-((имидазолидин-2,4-дион-5-ил)-метил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-((имидазолидин-2,4-дион-5-ил)-метил)анилин.
Rf- стойност: 0.6 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 5:1) C27H22N4O5
ESI-масспектър: m/z =481 [М-Н] (85) 3-Z-[1 -(4-((3-хидрокси-пиролидин-1 -ил)-метил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1 -етокси-1 -фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-((3-хидрокси-пиролидин-1 -ил)-метил)анилин.
Rf - стойност: 0.1 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10:1)
O28H27N3O4
ESI-масспектър: m/z =468 [М-Н]
131 (86) 3-Z-[1 -(4-(циклохексил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(циклохексил-метил)-анилин (Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1992, 27, 537 - 544).
Rf- стойност: 0.6 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10:1) ^30^30^2^3
ESI-масспектър: m/z =465 [M-H’] (87) 3-Z-[1 -(4-(циклохексил-карбонил)-анилино)-1 -фенил-метилен]ф 6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(циклохексил-карбонил)-анилин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10:1) ^30^28^2^4
ESI-масспектър: m/z =479 [М-Н] (88) 3-Z- [1 -(4-диметиламинометил-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(диетиламино-метил)-анилин.
© Rf- стойност: 0.4 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10:1)
C28H29N3O3
ESI-масспектьр: m/z =454 [М-Н'] (89) 3-Z- [1 -(4-(М-(н-хексил)-М-метил-аминометил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(М-(н-хексил)-1\1-метил-амино-метил)анилин.
Rf- стойност: 0.6 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10:1)
C31H35N3O3
ESI-масспектър: m/z =496 [М-Н]
132 (90) 3-Z- [1 -(4-(М-(2-диметиламино-етил)-Г\1-(фуран-2-карбонил)амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(М-(2-диметиламино-етил)-1\1-фуран-2карбонил)-амино)-анилин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
ESI-масспектър: m/z =549 [М-Н] (91) 3-Z- [1 -(4-(Г4-(2-диметиламино-етил)-М-(2-метокси-бензоил)амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(И-(2-диметиламино-етил)-М-(2метокси-бензоил)-амино)-анилин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C35H34N4O5
ESI-масспектър: m/z =589 [М-Н'] (92) 3-2-[1-(4-(1\1-(2-диметиламино-етил)-М-(пиридин-3-карбонил)амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(|\|-(2-диметиламино-етил)-М-(пиридин3-карбонил)-амино)-анилин.
Rf - стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C33H3fN5O4
ESI-масспектър: m/z =560 [М-Н] (93) 3-2-[1-(4-(М-(2-диметиламино-етил)-1\1-(фенил-ацетил)-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(М-(2-диметиламино-етил)-И-(фенилацетил)-амино)-анилин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
133
C35H34N4O4
ESI-масспектър: m/z =573 [M-H ] (94) 3-Z-[1 -(4-(1\1-етил-М-метил-аминометил)-анилино)-1 -фенил- метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(М-етил-1\1-метил-аминометил)-анилин.
Rf- стойност: 0.3 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10:1)
C27H27N3O3
ESI-масспектър: m/z =440 [М-Н ] ф (95) 3-2-[1-(4-(имидазол-2-ил)-анилино)-1-фенил-метилен]-6 метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6 метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(имидазол-2-ил)-анилин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10:1)
C26H20N4O3
ESI-масспектър: m/z =435 [М-Н’] (96) 3-Z-[1 -(4-(1 -етил-имидазол-2-ил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6 метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6 Ф метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(1-етил-имидазол-2-ил)-анилин.
Rf- стойност: 0.4 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10:1)
C28H24N4O3
ESI-масспектър: m/z =463 [М-Н'] (97) 3-Z-[1 -(4-(1 -бензил-имидазол-2-ил)-анилино)-1 -фенил-метилен]
6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6 метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(1 -бензил-имидазол-2-ил)-анилин.
Rf- стойност: 0.3 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 20:1)
C33H26N4O3
ESI-масспектър: m/z =525 [М-Н]
134 (98) 3-Z- [1 -(4-(1\1-(2-диметиламино-етил)-М-изопропилсулфониламино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и М-(2-диметиламино-етил)-1\1изопропилсулфонил-р-фенилендиамин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C30H34N4O5S
ESI-масспектър: m/z =561 [М-Н] (99) 3-Z-[1 -(4-(1\1-(пиперидин-1 -ил-метилкарбонил)-1Ч-метиламино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и М-(пиперидин-1 -ил-метилкарбонил)-Мметил-р-фенилендиамин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C31H32N4O4
ESI-масспектър: m/z =523 [М-Н] (100) 3-Z-[1 -(4-(М-(морфолин-4-ил-метилкарбонил)-М-метиламино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и М-(морфолин-4-ил-метилкарбонил)-Мметил-р-фенилендиамин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C30H30N4O5
ESI-масспектър: m/z =525 [М-Н’] (101) 3-Z-[1 -(4-(1\1-((4-бензил-пиперазин-1 -ил)-метилкарбонил)-1\1метил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон
Получава се от 1 -ацетил-3-(1 -етокси-1 -фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и М-((4-бензил-пиперазин-1-ил)метилкарбонил)-М-метил-р-фенилендиамин.
ч
135
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
Q37H37N5O4
ESI-масспектър: m/z =614 [М-Н'] (102) 3-Z-[1 -(4-(1\1-(пиролидин-1 -ил)-метилкарбонил)-1\1-метиламино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 1\1-(пиролизин-1 -ил)-метилкарбонил)-Мметил-р-фенилендиамин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
СзсйзоМдОд
ESI-масспектьр: m/z =509 [М-Н'] (103) 3-Z-[1 -(4-(М-(2-диметиламино-етил)-М-ацетил-амино)-бромоанилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(М-(2-диметиламино-етил)-1\1-ацетиламино)-3-бромо-анилин.
Rf- стойност: 0.6 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 5:1)
C29H29BrN4O4
ESI-масспектър: m/z =576/577 [Μ-ΗΓ] (104) 3-Z-[1 -(4-(5-метил-имидазол-4-ил)-анилино)-1 -фенил-метилен]6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(5-метил-имидазол-4-ил)-анилин.
Rf - стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол/амоняк = 10:1:0.01)
C27H22N4O3
ESI-масспектьр: m/z = 449 [М-Н’] (105) 3-Z-[1 -(4-(М-((2-диметиламино-етил)-карбонил)-М-изопропиламино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
136
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и М-(2-диметиламино-етил)-карбонил)-Г\1изопропил-р-фенилендиамин.
Rf- стойност: 0.1 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10:1)
ESI-MaccneKTbp: m/z =525 [М-Н'] (106) 3-Z-[1 -(4-((2-диметиламино-етил)-карбонил-М-бензил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 1М-((2-диметиламино-етил)-карбонил)-Мбензил-р-фенилендиамин.
Rf- стойност: 0.1 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10:1)
ESI-масспектър: m/z =525 [М-Н-] (107) 3-Z-[1 -(4-(М-бутил-1М-трет.-бугоксикарбонил-аминометил)- анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(М-бутел-М-трет.-бутоксикарбониламинометил)-анилин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1) C33H37N3O5
C29H29N5O5
ESI-масспектър: m/z =526 [М-Н]
ESI-масспектър: m/z =554 [М-Н’] (108) 3-Z-[1 -(4-((1Ч-аминокарбонилметил-М-метил-амино)-анилино)1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 1\1-(М-аминокарбонилметил-1Ч-метиламино)-метилкарбонил)-1\1-метил-р-фенилендиамин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1) (109) 3-Z-[1 -(4-(М-((М-бензил-М-метил-амино)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1 -етокси-1 -фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 1\1-((М-бензил-М-метил-амино)метилкарбонил)-1М-метил-р-фенилендиамин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C34H32N4O4
ESI-масспектър: m/z =559 [М-Н‘] (110) 3-Z-[1 -(4-(П-(ди-(2-метоксиетил)-амино-метилкарбонил)-Мметил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1 -етокси-1 -фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 1\|-(ди-(2-метоксиетил)-аминометилкарбонил)-М-метил-р-фенилендиамин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C32H36N4O6
ESI-масспектър: m/z = 571 [М-Н'] (111) 3-Z- [1 -(4-(М-((2-(4-трет.-бутоксикарбонил-пиперазин-1 -ил)етил-карбонил)-1\1-метил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и Г\1-((2-(4-трет.-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-етил)-карбонил)-И-метил-р-фенилендиамин.
Rf - стойност: 0.8 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 5:1)
Ο3βΗ41N5O6
ESI-масспектър: m/z =638 [М-Н'] (112) 3-Z-[1 -(4-(М-((2-(пиперидин-1 -ил)-етил)-карбонил)-1\1-метиламино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
138
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и И-((2-(пиперидин-1 -ил)-етил)-карбонил)N-метил-р-фенилендиамин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 5:1)
C32H34N4O4
ESI-масспектър: m/z =537 [М-Н'] (113) 3-Z-[1 -(4-(М-((2-(М-бензил-1М-метил-амино)-етил)-карбонил)-Мметил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и М-((2-(М-бензил-1Ч-метил-амино)-етил)карбонил)-М-метил-р-фенилендиамин.
Rf- стойност: 0.4 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10:1)
C35H34N4O4
ESI-масспектър: m/z =573 [М-Н'] (114) 3-Z-[1 -(4-(М-диметиламинометилкарбонил-М-изопропиламино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 1\1-(диметиламинометилкарбонил)-Мизопропил-р-фенилендиамин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C30H32N4O4
ESI-масспектър: m/z =511 [M-H'J (115) 3-Z-[1 -(4-(М-(пиперидин-1 -ил-метилкарбонил)-И-изопропиламино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и М-(пиперидин-1 -ил-метилкарбонил)-Мизопропил-р-фенилендиамин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C33H36N4O4
139
ESI-масспектьр: m/z =551 [M-H’] (116) 3-Z-[1 -(4-(М-((4-трет.-бутоксикарбонил-пиперазин-1 -ил)метилкарбонил)-М-изопропил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и М-((4-трет.-бутоксиксарбонилпиперазин-1-ил)-метилкарбонил)-М-изопропил-р-фенилендиамин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C37H43N5O6
Ф ESI-масспектър: m/z =652 [М-Н‘] (117) 3-Z- [1 -(4-(1\1-((М-бензил-М-метил-амино)-метилкарбонил)-Мбензил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и М-((М-бензил.1М-метил-амино)метилкарбонил)-1\1-бензил-р-фенилендиамин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1) O40H36N4O4
ESI-масспектър: m/z = 635 [М-И] • (118) 3^-[1-(4-(М-диметиламинометилкарбонил-М-бензил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-бметоксикарбонил-2-индолинон и М-(диметиламинометилкарбонил)-1\1бензил-р-фенилендиамин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C34H32N4O4
ESI-масспектър: m/z =559 [М-Н'] (119) 3-Z-[1 -(4-(1М-(пиперидин-1 -ил-метилкарбонил-М-бензиламино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
140
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(5-метил-имидазол-4-ил)-анилин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1) ^37^36^4^4
ESI-масспектьр: m/z =559 [M-H'J (120) 3-Z-[1 -(4-(1,2,4-триазол-2-ил-метил)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(1,2,4-триазол-1-ил-метил)-анилин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10:1) C26H21N5O3
ESI-масспектър: m/z =450 [М-Н ] (121) 3-Z- [1 -(4-(1,2,3-триазол-2-ил-метил)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(1,2,3-триазол-2-ил-метил)-анилин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 20:1) C26H21N5O3
ESI-масспектър: m/z =450 [М-Н'] (122) 3-Z-[1 -(4-(1,2,3-триазол-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(1,2,3-триазол-1-ил-метил)-анилин.
Rf - стойност: 0.4 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
С2вН21 N5O3
ESI-масспектър: m/z =450 [M-H'J (123) 3-Z-[1 -(4-((1М-аминокарбонилметил-М-метил-амино)-метил)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
141
Получава се от метоксикарбонил-2-индолинон
-ацетил-3-(1 -етокси-1 -фенилметилен)-6и 4-((М-аминокарбонилметил-!Ч-метиламино)-метил)-анилин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C27H26N4O4
ESI-масспектър: m/z = 469 [М-Н'] (124) 3-Z-[1 -(4-((ди-(2-метокси-етил)-амино)-метил)-анилино)-1 - фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1 -етокси-1 -фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-((ди-(2-метокси-етип)-амино)-метил)анилин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C30H33N3O5
ESI-масспектър: m/z = 514 [М-Н] (125) 3-Z-[1 -(4-(пиролидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1 -етокси-1 -фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(пиролидин-1-ил-метил)-анилин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
O28H27N3O3
ESI-масспектър: m/z = 452 [М-Н] (126) 3-Z- [1 -(4-((ди-(2-хидрокси-етил)-амино)-метил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1 -етокси-1 -фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-((ди-(2-хидрокси-етил)-амино)-метил)анилин.
Rr стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
С28^29^зО5
ESI-масспекгьр: m/z = 486 [М-Н’]
142 (127) 3-Z- [1 -(4-((П-етоксикарбонилметил-Н-метил-амино)-метил)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-ицдолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-((1Ч-етоксикарбонилметил-М-метиламино)-метил)-анилин.
Rf- стойност: 0.5 (алуминиев оксид, метиленхлорид/етанол = 40:1) ^29^29^3^5
ESI-масспектър: m/z = 498 [М-Н'] (128) 3-Z-[1 -(4-(азетидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(азетидин-1-ил-метил)-анилин.
Rf - стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол/амоняк = 9:1:0.5)
C27H25N3O3
ESI-масспектър: m/z = 438 [М-Н] (129) 3-Z-[1 -(4-(М-пропил-М-трет.-бутоксикарбонил-аминометил)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(1М-пропил-М-трет.-бутоксикарбониламинометил)-анилин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1) ^32^35^3θ5
ESI-масспектър: m/z = 540 [М-Н ] (130) 3-Z- [1 -(4-((М-(2-(2-метокси-етокси)-етил)-М-метил-амино)метил)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-((1М-(2-(2-метокси-етокси)-етил)-1Мметил-амино)-метил)-анилин.
Rf- стойност: 0.4 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
143
СзоЧзз^зОб
ESI-масспектьр: m/z = 514 [М-Н'] (131) 3-Z- [1 -(4-((1М-(трет.-бутоксикарбонил-3-амино-пропил)-Мметил-амино)-метил)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(1Ч-(М-трет.-бутоксиксарбонил-3амино-пропил)-М-метил-аминометил)-анилин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
Сзз^зв^дОб
ESI-масспектър: m/z =571 [М+Н+] (132) 3-Z-[1 -(4-((М-(метилкарбамоил-метил)-1М-метил-амино)-метил)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-((М-(метилкарбамоил-метил)-М-метиламино)-метил)-анилин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1) ^28^28^4^4
ESI-масспектър: m/z = 483 [М-Н] (133) 3-Z-[1 -(4-((Ь1-Сциметилкарбамоил-метил)-1М-метил-амино)метил)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-((М-(диметилкарбамоил-метил)-1Чметил-амино)-метил)-анилин.
Rf- стойност: 0.3 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10:1) C29H30N4O4
ESI-масспектър: m/z = 497 [М-Н] (134) 3-Z- [1 -(4-метил-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон
144
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-метил-анилин.
Rf- стойност: 0.4 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
С2дН20^2θ3
ESI-масспектьр: m/z = 383 [М-Н ] (135) 3-Z-[1 -(4-((М-пропил-М-метил-амино)-метил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-((М-пропил-М-метил-амино)-метил)анилин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C28H29N3O3
ESI-масспекгьр: m/z = 454 [М-Н’] (136) 3-Z- [1 -(4-((М-(2-хидрокси-етип)-М-метил-амино)-метил)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-((1Ч-(2-хидрокси-етил)-М-метил-амино)метил)-анилин.
Rf - стойност: 0.5 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 40:1)
C27H27N3O4
ESI-масспектър: m/z = 456 [М-Н'] (137) 3-Z- [1 -(4-((М-(2-диметиламино-етил)-1\1-метил-амино)-метил)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-((М-(2-диметиламино-етил)-М-метиламино)-метил)-анилин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C29H32N4O3
ESI-масспектър: m/z = 483 [М-Н']
145 (138) 3-Z- [1 -(4-((М-(3-диметипамино-пропил)-М-метил-амино)метил)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-((М-(3-диметиламино-пропил)-1М-метиламино)-метил)-анилин.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C30H34N4O3
ESI-масспектър: m/z = 497 [М-Н] (139) 3-Z- [1 -(4-(3-оксо-пиперазин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(3-оксо-пиперазин-1 -ил-метил)-анилин.
Rf- стойност: 0.46 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
ESI-масспектър: m/z = 481 [М-Н’]
Пример 4
3-Z- [1 -(4-карбокси-анилино)-1 -фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-
2-индолинон
485 мг 3-2-[1-(4-трет.-бугоксикарбонил-анилино)-1-фенил-метилен]6-етоксикарбонил-2-индолинон се разтварят в 15 мл метиленхлорид и се прибавя 6.0 мл трифлуороцетна киселина. Сместа се бърка 2 часса при стайна температура. След това разтворителят се изпарява и остатъкът се прекристализира от етер.
Добив: 375 мг (87 % от теоритичния)
Rf- стойност: 0.3 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10:1)
ESI-масспектър: m/z = 428 [М+]
Аналогично на пример 4 се получават следните съединения:
(1) 3-Z- [1 -(4-аминометил-анил ино)-1 -фенил-метилен]-6- етоксикарбонил-2-индолинон
146
Получава се от 3-г-[1-(4-(М-трет.-бутоксикарбонил-аминометил)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Rf - стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол/амоняк = 5:1:0.01)
C24H21N3O3
ESI-масспектър: m/z = 398 [М-Н'] (2) 3-Z- [1 -(4-етиламинометил-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 3-г-[1-(4-(М-трет.-бутоксикарбонилетиламинометил)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон
Rf - стойност: 0.4 (силикагел, метиленхлорид/метанол/амоняк = 10:1:0.01)
C26H25N3O3
ESI-масспектър: m/z = 426 [М-Н ] (3) 3-Z- [1 -(4-карбоксиметил-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 3-2-[1-(4-(М-трет.-бутоксикарбонилметиланилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон
Rf - стойност: 0.5 (алуминиев оксид, метиленхлорид/етанол/амоняк = 5:1:0.01)
C26H22N2O5
ESI-масспектър: m/z = 441 [М-Н ] (4) 3-Z-[1 -(4-карбоксиметил-анилино)-1 -етил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 3-г-[1-(4-(М-трет.-бутоксикарбонил-анилино)-1етил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон
Rf- стойност: 0.1 (алуминиев оксид, метиленхлорид/етанол = 20:1)
С21H20N2O5
ESI-масспектър: m/z = 379 [М-Н']
147
(5) 3-Z-[1 -(4-(пиперазин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 3-г~[1-(4-(М-трет.-бутоксикарбонил-пиперазин-1ил-метил)- анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Rf - стойност: 0.1 (силикагел, метиленхлорид/метанол/амоняк = 10:1:0.01)
ESI-масспектър: m/z = 469 [М+Н+] (6) 3-Z-[1 -(4-бутиламинометил-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 3-г-[1-(4-(М-бутил-М-трет.-бутоксикарбониламинометил)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1) ^28^29^3^3
ESI-масспектър: m/z = 454 [М-Н ] (7) 3^-[1-(4-етиламинометил-анилино)-1-фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 3-г-[1-(4-(1\1-трет.-бутоксикарбонил-1\1-етиламинометил)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон
Rf - стойност: 0.3 (силикагел, метиленхлорид/метанол/амоняк = 10:1:0.01)
C27H27N3O3
ESI-масспектър: m/z = 442 [М+Н+] (8) 3-Z-[1 -(4-етиламинометил-анилино)-1 -фенил-метилен]-6карбамоил-2-индолинон
Получава се от 3-г-[1-(4-(М-трет.-бугоксикарбонил-етиламинометил)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-карбамоил-2-индолинон
Rf - стойност: 0.2 (силикагел, метиленхлорид/метанол/амоняк =
5:1:0.01)
C25H24N4O2
148
ESI-масспектър: m/z = 411 [M-H] (9) 3-Z-[1 -(4-(N-(nnnepa3HH-1 -ил-метилкарбонил)-1Мизопропиламино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон
Получава се от 3^-[1-(4-(М-трет.-бутоксикарбонил-пиперазин-1ил)-метилкарбонил)-М-изопропил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6метоксикарбонил -2-индолинон
Rf- стойност: 0.35 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
ESI-масспектър: m/z = 552 [М-Н] (10) 3-Z-[1 -(4-(М-((2-пиперазин-1 -ил-етил)-карбонил)-М-метиламино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 3-г-[1-(4-(1\1-((2-(4-трет.-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-етил)-карбонил)-М-метил-амино)-анилино)-1-фенилметилен]-6- метоксикарбонил -2-индолинон
Rf - стойност: 0.4 (силикагел, метиленхлорид/метанол/амоняк = 5:1:0.01)
Сз1НззМ5О4
ESI-масспектър: m/z = 540 [М+Н+] (11) 3-Z-[1 -(4-(М-пропил-аминометил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 3-г-[1-(4-(1М-пропил-М-трет.-бутоксикарбониламинометил)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Rf - стойност: 0.35 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1) ^27^27^3^3
ESI-масспектьр: m/z = 440 [М-Н] (12) 3-Z- [1 -(4-((М-(3-амино-пропил)-М-метил-амино)-метил)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
149
Получава се от 3-7-[1-(4-((1М-трет.-бутоксикарбонил-3-аминопропил)-М-метил-амино)-метил)-анилино)-1-фенил-метилен]-6метоксикарбонил -2-индолинон
Rf- стойност: 0.35 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
ESI-масспектър: m/z = 471 [М+Н+]
Пример 5
3-Z-[1 -(4-метиламинометил-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон
100 мг 3-Z-[1 -(4-(1Ч-бензил-1\Рметил-аминометил)-анилино)-1 -фенилметилен]-6- етоксикарбонил -2-индолинон се разтварят в 20 мл етанол, прибавя се 0.2 мл 1N хлороводородна киселина и сместа се хидрира 70 минути при стайна температура при 50 фунта/инч2 водородно налягане. Реакционният разтвор се филтрува и филтратът се изпарява ротационно. Остатъкът се суши под вакуум при 100° С.
Добив: 50 мг (53 % от теоритичния)
Rf - стойност: 0.3 (силикагел, метиленхлорид/метанол/амоняк = 5:1:0.01) ^26^25^3θ3
ESI-масспектър: m/z = 426 [М-Н ]
Аналогично на пример 5 се получават следните съединения:
(1) 3-Z-[1 -(4-метиламинометил-анилино)-1 -фенил-метилен]-6- метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 3-2-[1-(4-(М-бензил-1\1-метил-аминометил)анилино)-1-фенил-метилен]-6- метоксикарбонил -2-индолинон
Rf - стойност: 0.2 (силикагел, метиленхлорид/метанол/амоняк = 10:1:0.01)
C25H23N3O3
ESI-масспектър: m/z = 412 [М-Н ]
150 (2) 3-Z- [1 -(4-(М-(2-метиламино-етил-)-М-метилсулфонил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 3^-[1-(4-((2-(М-бензил-1М-метил-амино)-етил-Мметилсулфонил-амино)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6- метоксикарбонил -
2-индолинон
Rf - стойност: 0.3 (силикагел, метиленхлорид/метанол/амоняк = 10:1:0.01)
C27H28N4O5S
ESI-масспектър: m/z = 519 [М-Н ] (3) 3-Z-[1 -(4-(М-(2-амино-етил)-М-метилсулфонил-амино)-анилино)-
1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 3^-[1-(4-(1\1-цианометил-М-метилсулфонил-амино)анилино)-1 -фенил-метилен]-6- метоксикарбонил -2-индолинон
Rf - стойност: 0.3 (силикагел, метиленхлорид/метанол/амоняк = 5:1:0.01)
C26H26N4O5S
ESI-масспектър: m/z = 505 [М-Н’] (4) 3-Z-[1 -(4-(М-(3-метиламино-пропил)-М-метилсулфонил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 3-2-[1-(4-(М-(3-(1\1-бензил-1Ч-метил-амино)-пропилМ-метилсулфонил-амино)-анипино)-1-фенил-метилен]-6- метоксикарбонил -2-индолинон
Rf - стойност: 0.3 (силикагел, метиленхлорид/метанол/амоняк = 5:1:0.01)
C28H30N4O5S
ESI-масспектър: m/z = 533 [М-Н'] (5) 3-Z- [1 -(4-(1М-(пиперазин-1 -ил-метилкарбонил)-!\1-метиламино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
151
Получава се от 3-7-[1-(4-(М-((4-бензил-пиперазин-1-ил)метоксикарбонил)-М-метил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
С30Н31 N5O4
ESI-масспектър: m/z = 524 [М-Н ] (6) 3-Z- [1 -(4-(1М-(метиламино-метилкарбонил)-М-метил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 3-7-[1-(4-(М-((1М-бензил-М-метил-амино)метилкарбонил)-М-метил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон
Rf- стойност: 0.3 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1) ^27^26^4^4
ESI-масспектър: m/z = 469 [М-Н’] (7) 3-Z- [1 -(4-(Н-((2-метиламино-етил)-карбонил)-М-метил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 3-7-[1-(4-(Н-((2-(Н-бензил-М-метил-амино)-етил)карбонил)-М-метил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон
Rf - стойност: 0.3 (силикагел, метиленхлорид/метанол/амоняк = 5:1:0.01) θ28^28^4θ4
ESI-масспектър: m/z = 483 [М-Н ]
Пример 6
3-Z- [1 -(4-уреидометил-анилино)-1 -фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
300 мг 3-7-[1-(4-аминометил-анилино)-1-фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон се разтварят в 15 мл метанол и се прибавя 200 мл триетиламин. След това се добавят 400 мг калиев цианат в 5 мл вода. След като се бърка два дни при стайна температура реакционният разтвор се изпарява ротационно, остатъкът се поема в метиленхлорид и се промива по веднаж с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и се изпарява. Остатъкът се суши във вакуум при 100° С.
Добив: 100 мг (21 % от теоритичния)
Rf- стойност: 0.7 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 5:1)
C25H22N4O4
ESI-масспектър: m/z = 441 [М-Н]
Пример 7
3-Z- [1 -(4-гуанидинометил-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон
300 мг 3-2-[1-(4-аминометил-анилино)-1-фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон се разтварят в 5 мл диметилформамид и се прибавят 300 мл триетиламин. След това се добавят 700 мг амидин на
3,5-диметилпиразол-1-карбоксилна киселина в 5 мл диметилформамид. След като се бърка един ден при стайна температура реакционният разтвор се концентрира ротационно. Остатъкът се суши под вакуум при 100° С.
Добив: 200 мг (87 % от теоритичния)
Rf - стойност: 0.1 (обратна фаза RP 8, метанол/5 % разтвор на натриев хлорид = 6:4)
C25H23N5O3
ESI-масспектьр: m/z = 441 [М+]
Пример 8
3-Z- [1 -(4-ацетиламинометил-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон
300 мг 3-2-[1-(4-аминометил-анилино)-1-фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон се разтварят в 5 мл етилацетат и се прибавя 0.1 мл анхидрид на оцетна киселина. Сместа се бърка 10 минути при стайна температура. След това реакционният разтвор се излива върху наситен разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира четири пъти с метиленхлорид. Събраните органични фази се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват ротационно. Остатъкът се суши под вакуум при 100° С.
Добив: 20 мг (23 % от теоритичния)
Rf- стойност: 0.4 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10:1)
ESI-масспектър: m/z = 440 [М-Н ]
Аналогично на пример 8 се получават следните съединения:
(1) 3-Z-[1 -(4-(М-метилсулфонил-аминометил)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от ЗХ[1-(4-аминометил-анилино)-1-фенил-метилен]-6метоксикарбонил -2-индолинон и метансулфонилхлорид/триетиламин.
Rf- стойност: 0.7 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 5:1) C25H23N3O5S
ESI-масспектър: m/z = 476 [М-Н ] (2) 3-Z- [1 -(4-(4-бензил-пиперазин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от ЗХ[1-(4-(пиперазин-1-ил-метил)-анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон и бензоилхлорид.
Rf- стойност: 0.7 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10:1) C35H32N4O4
ESI-масспектър: m/z = 571 [М-Н] (3) ЗХ[1-(4-((М-(3-ацетиламино-пропил)-1\1-метил-амино)-метил)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от ЗХ[1-(4-((М-(3-амино-пропил)-М-метил-амино)метил)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон.
Rf- стойност: 0.3 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1) C30H32N4O4
ESI-масспектър: m/z = 511 [М-Н’]
154
Пример 9
3-Z-[1 -(4-(пиперидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6карбокси-2-индолинон
0.8 г 3^-[1-(4-(пиперидин-1-ил-метил)-анилино)-1-фенил-метилен]6-етоксикарбонил-2-индолинон се разтварят в 30 мл етанол, прибавя се
8.3 мл 1N NaOH и сместа се бърка 1 час при 80° С. След охлаждането се неутрализира с 8.3 мл 1N хлороводородна киселина. Получената утайка се отфилтрува, промива се с водда, етанол и етер и се суши под вакуум при 100° С.
Добив: 0.7 г (89 % от теоритичния)
Rf- стойност: 0.2 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 5:2)
C28H27N3O3
ESI-масспектър: m/z = 453 [М+]
Аналогично на пример 9 се получават следните съединения:
(1) 3-Z- [1 -(4-бромо-анилино)-1 -фенил-метилен]-6-карбокси-2индолинон
Получава се от 3-г-[1-(4-бромо-анилино)-1-фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон.
Rf- стойност: 0.4 (силикагел, толуен/етилацетат = 5:1)
СггН^ВгИгОз
ESI-масспектър: m/z = 435/437 [М+Н+] (2) 3-Z-[1 -(3-(диметиламинометил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-б- карбокси-2-индолинон
Получава се от 3-г-[1-(3-(диметиламинометил)-анилино)-1-фенилметилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон.
Rf - стойност: 0.7 (обратна фаза RP 8, метанол/5 % разтвор на натриев хлорд = 4:1)
C25H23N3O3
ESI-масспектър: m/z = 414 [М+Н+]
155 (3) 3-Z-[1 -(4-(диметиламинометил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6карбокси-2-индолинон
Получава се от 3^-[1-(4-(диметиламинометил)-анилино)-1-фенилметилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон.
Rf - стойност: 0.7 (обратна фаза RP 8, метанол/5 % разтвор на натриев хлорд = 4:1)
C25H23N3O3
ESI-масспектър: m/z = 412 [М-Н'] (4) 3-Z- [1 -(4-[(2,6-диметил-пиперидин-1 -ил)-метил]-анилино)-1 фенил-метилен]-6-карбокси-2-индолинон
Получава се от 3-2-[1-(4-[(2,6-диметил-пиперидин-1-ил)-метил]анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон.
Rf - стойност: 0.6 (обратна фаза RP 8, метанол/5 % разтвор на натриев хлорд = 4:1)
С30Н31N3O3
ESI-масспектър: m/z = 482 [М+Н+] (5) 3-Z-[1 -(4-(1 -метил-имидазол-2-ил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6карбокси-2-индолинон
Получава се от 3-Z-[1 -(4-(1 -метил-имидазол-2-ил)-анилино)-1фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон.
Rf - стойност: 0.6 (обратна фаза RP 8, метанол/5 % разтвор на натриев хлорд = 4:1)
C26H20N4O3
ESI-масспектър: m/z = 435 [М-Н-] (6) 3-Z- [1 -(4-(М-ацетил-М-диметиламинокарбонилметил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-карбокси-2-индолинон
Получава се от 3-г-[1-(4-(М-ацетил-М-диметиламинокарбонилметил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон.
Rf- стойност: 0.3 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10:1)
156 ^28^26^4^5
ESI-масспектър: m/z = 497 [M-H ] (7) 3-Z-[1 -(4-етиламинометил-анилино)-1 -фенил-метилен]-6карбокси-2-индолинон
Получава се от 3-г-[1-(4-етиламинометил-анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон.
Rf - стойност: 0.6 (обратна фаза RP 8, метанол/5 % разтвор на натриев хлорд = 4:1)
C25H23N3O3
ESI-масспектър: m/z = 412 [М-Н] (8) 3-Z-[1 -(4-(М-диметиламинометилкарбонил-М-метил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-карбокси-2-индолинон
Получава се от 3-г-[1-(4-(1\1-диметиламинометилкарбонил-М-метиламино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон.
Rf - стойност: 0.6 (обратна фаза RP 8, метанол/5 % разтвор на натриев хлорд = 4:1)
C27H26N4O4
ESI-масспектър: m/z = 469 [М-Н’] (9) 3-г-[1-(4-(М-трет.-бугоксикарбонил-етиламинометил)-анилино)1-фенил-метилен]-6-карбокси-2-индолинон
Получава се от 3-г-[1-(4-(1М-трет.-бутоксикарбонилетиламинометил)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2индолинон.
Rf- стойност: 0.4 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10:1)
СзоНз^зОб
ESI-масспектър: m/z = 512 [М-Н] (10) 3-Z-[1 -(4-((1М-карбоксиметил-Н-метил-амино)-метил)-анилино)1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
157
Получава се от 3-г-[1-(4-((1\1-етоксикарбонилметил-М-метиламино)-метил)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон.
Rf- стойност: 0.4 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 6:1) ^27^25^3^5
ESI-масспектьр: m/z = 470 [М-Н]
Пример 10
3-Z- [1 -(4-(пиперидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон
0.9 г 3-Z-[1 -(4-(пиперидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]6-карбокси-2-индолинон се суспендират в 35 мл диметилформамид и се прибавя 0.4 г карбонилдиимидазол. Сместа се бърка 14 часа при 80° С. След това се прибавят 20 мл метанол и още 3 часа се бърка при 50° С. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства върху колона със силикагел с елуент метиленхлорид/метанол (3:1).
Добив: 0.75г (49 % от теоритичния)
Rf - стойност: 0.5 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 30:1)
C29H29N3O3
ESI-масспектър: m/z = 468 [М+Н+]
Аналогично на пример 10 се получават следните съединения:
(1) 3-Z-[1 -(4-(пиперидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6бензилоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 3-г-[1-(4-(пиперидин-1-ил-метил)-анилино)-1-фенилметилен]-6-карбокси-2-индолинон и бензилов алкохол.
Rf - стойност: 0.6 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 30:1)
C35H33N3O3
ESI-масспектър: m/z = 543 [М+]
158 (2) 3-Z-[1 -(4-(пиперидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6изопропилоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 3^-[1-(4-(пиперидин-1-ил-метил)-анилино)-1-фенилметилен]-6-карбокси-2-индолинон и изопропилов алкохол.
Rf - стойност: 0.4 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 30:1)
С31 H33N3O3
ESI-масспектър: m/z = 495 [М+] (3) 3-Z-[1 -(4-(пиперидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6пропилоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 3-г-[1-(4-(пиперидин-1-ил-метил)-анилино)-1-фенилметилен]-6-карбокси-2-индолинон и н-пропанол.
Rf- стойност: 0.7 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 5:1)
С31 Η33Ν3Ο3
ESI-масспектър: m/z = 495 [М+] (4) 3-Z-[ 1 -(4-(пиперидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6бутилоксикарбонил-2-индолинон
Получава се от 3-г-[1-(4-(пиперидин-1-ил-метил)-анилино)-1-фенилметилен]-6-карбокси-2-индолинон и н-бутанол.
Rf - стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10:1) C32H35N3O3
ESI-масспектър: m/z = 509 [М+] (5) 3-Z- [1 -(4-бромо-анилино)-1 -фенил-метилен]-6-карбамоил-2индолинон
Получава се от 3-2-[1-(4-бромо-анилино)-1-фенил-метилен]-6карбокси-2-индолинон и амоняк.
Rr стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10:1)
СзгН^Вг^Оз
ESI-масспектър: m/z = 432/434 [М-Н]
159 (6) 3-Z-[1 -(4-(пиперидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етилкарбамоил-2-индолинон
Получава се от 3-г-[1-(4-(пиперидин-1-ил-метил)-анилино)-1-фенилметилен]-6-карбокси-2-индолинон и етиламин газ.
Rf- стойност: 0.6 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 5:1)
ESI-масспектър: m/z = 480 [М+] (7) 3-Z-[1 -(4-(диметиламинометил)-анилицр)-1 -фенил-метилен]-6[(2-метокси-етокси)-карбонил]-2-индолинон
Получава се от 3^-[1-(4-(диметиламинометил)-анилино)-1-фенилметилен]-6-карбокси-2-индолинон и метилгликол.
Rf- стойност: 0.8 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1) ^25^23^3^3
ESI-масспектър: m/z = 470 [М-Н ] (8) 3-Z- [1 -(4-(диметиламинометил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6[(2-диметиламино-етокси)-карбонил]-2-индолинон
Получава се от 3-г-[1-(4-(диметиламинометил)-анилино)-1-фенилметилен]-6-карбокси-2-индолинон и 2-диметиламиноетанол.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 5:2)
C29H32N4O3
ESI-масспектър: m/z = 483 [М-Н ] (9) 3-Z-[1 -(4-(диметиламинометил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6[(2-М-трет.-бугоксикарбонил-амино-етокси)-карбонил]-2-индолинон
Получава се от 3^-[1-(4-(диметиламинометил)-анилино)-1-фенилметилен]-6-карбокси-2-индолинон и 2-М-трет.-бутоксикарбонил-аминоетанол.
Rf- стойност: 0.8 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 5:2)
C32H36N4O5
ESI-масспектър: m/z = 412 [М-Н‘]
160 (10) 3-Z- [1 -(4-(диметиламинометил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6[(2,2,2-трифлуороетокси)-карбонил]-2-индолинон
Получава се от 3-г-[1-(4-(диметиламинометил)-анилино)-1-фенилметилен]-6-карбокси-2-индолинон и 2,2,2-трифлуороетанол.
Rf- стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 5:1)
O27H24F3N3O3
ESI-масспектър: m/z = 494 [М-Н ]
Примери
3-Z- [1 -(4-(пиперидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6-
карбамоил-2-индолинон
0.9 г 3-Z-[1 -(4-(пиперидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-
6-карбокси-2-индолинон, 0.8 г TBTU и 0.4 г НОВТ се суспендират в 25 мл диметилформамид и се прибавя 1.0 мл триетиламин. Сместа се бърка 15 минути при стайна температура. След това при 10 -15° С в продължение на 15 минути се въвежда амонячен газ и 1.5 часа се бърка при стайна температура. Получената утайка се отфилтрува, промива се с вода, етанол и етер и се суши при 100° С под вакуум.
Добив: 0.6 г (64 % от теоритичния)
Rf - стойност: 0.4 (обратна фаза RP 8, метанол/5 % разтвор на натриев хлорд = 6:4)
С2зН281\14О2
ESI-масспектър: m/z = 453 [М+Н+]
Аналогично на пример 11 се получават следните съединения:
(1) 3-Z-[1 -(4-(пиперидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6диметилкарбамоил-2-индолинон
Получава се от 3^-[1-(4-(пиперидин-1-ил-метил)-анилино)-1-фенилметилен]-6-карбокси-2-индолинон и диметиламинохидрохлорид/ диизопропилетиламин.
Rr стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 5:1)
ч'
161
ESI-масспектър: m/z = 481 [М+Н+] (2) 3-Z-[1 -(4-(пиперидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6М-етил-М-метил-карбамоил)-2-индолинон
Получава се отЗ-2-[1-(4-(пиперидин-1-ил-метил)-анилино)-1-фенилметилен]-6-карбокси-2-индолинон и 1\1-етил-1М-метиламин.
Rf- стойност: 0.5 (алуминиев оксид, метиленхлорид/етанол = 20:1) θ31^34^4θ2
ESI-масспектър: m/z = 495 [М+Н+] (3) 3-Z-[1 -(4-(пиперидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метилкарбамоил-2-индолинон
Получава се от 3-/-[1-(4-(пиперидин-1-ил-метил)-анилино)-1-фенилметилен]-6-карбокси-2-индолинон и метиламинхидрохлорид/ диизопропилетиламин.
Rf - стойност: 0.5 (алуминиев оксид, метиленхлорид/етанол = 20:1) ^29^30^4^2
ESI-масспектър: m/z = 467 [М+Н+] (4) 3-Z-[1 -(3-(диметиламинометил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метилкарбамоил-2-индолинон
Получава се от 3-2-[1-(3-(диметиламинометил)-анилино)-1-фенилметилен]-6-карбоксил-2-индолинон и метиламинохидрохлорид/ триетиламин.
Rr стойност: 0.3 (силикагел, метиленхлорид/етанол = 2:1) ^26^26^4^2
ESI-масспектър: m/z = 426 [М+] (5) 3-Z-[1 -(4-(пиперидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6(2-хидроксиетил-карбамоил)-2-индолинон
Получава се от 3-7-[1-(4-(пиперидин-1-ил-метил)-анилино)-1-фенилметилен]-6-карбокси-2-индолинон и етаноламин/ диизопропилетиламин.
Rf- стойност: 0.5 (алуминиев оксид, метиленхлорид/етанол = 20:1)
C30H32N4O3
I
162
ESI-масспектър: m/z = 495 [M-IT] (6) 3-Z-[1 -(4-(пиперидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6диетилкарбамоил-2-индолинон
Получава се отЗ^-[1-(4-(пиперидин-1-ил-метил)-анилино)-1-фенилметилен]-6-карбокси-2-индолинон и диетиламинхидрохпорид/ диизопропилетиламин.
Rf - стойност: 0.8 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 10:1)
ESI-масспектър: m/z = 509 [М+Н+] (7) 3-7-[1-(4-(1\1-трет.-бугоксикарбонил-етиламинометил)-анилино)1-фенил-метилен]-6-карбамоил-2-индолинон
Получава се от 3-г-[1-(4-(М-трет.-бутоксикарбонилетиламинометил)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-карбокси-2-индолинон.
Rf- стойност: 0.3 (силикагел, толуен/етилацетат/етанол = 4:2:1) СзоНззМдОд
ESI-масспектър: m/z = 511 [М-Н] (8) 3-Z- [1 -(4-(1Ч-диметиламинометилкарбонил)-1М-метил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-карбамоил-2-индолинон
Получава се от 3-2-[1-(4-(М-диметиламинометилкарбонил)-1Мметил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-карбокси-2-индолинон.
Rf - стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол/амоняк =
5:1:0.01) ^27^127N5O3
ESI-масспектър: m/z = 468 [М-Н’]
Пример 12
3-г-[1-(4-(М-диметиламинометилкарбрнил)-М-метил-амино)анилино)-1 -фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон х лимонена киселина
163
3.25 г монохидрат на лимонена киселина се поставят в 50 мл метанол и при стайна температура се прибавя 3-Ζ-[1 -(4-(Νдиметиламинометилкарбонил)-1\1-метил-амино)-анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон. Полученият разтвор се концентрира, остатъкът се промива с етер и се прекристализира от етилацетат.
Добив: 6.3 г (90 % от теоритичния)
Rf - стойност: 0.6 (силикагел, метиленхлорид/метанол/амоняк = 5:1:0.01)
Т.т. 198° С ^28^28^4^2 X CgHgOy
ESI-масспектър: m/z = 483 [М-Н']
Елементарен анализ: изчислено: С 60.34 Н 5.37 N 8.28 намерено: 59.98 5.25 8.13
Аналогично на пример 12 се получава следното съединение:
(1) 3-Z-[1 -(4-(1\1-диметиламинометил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон х метансулфонова киселина
Получава се от 3^-[1-(4-(диметиламинометил)-анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон и метансулфонова киселина. Добив: 6.3 г (90 % от теоритичния)
Rf - стойност: 0.6 (силикагел, метиленхлорид/метанол/амоняк =
5:1:0.01)
Т.т. 275° С υ26Η25Ν3υ3χ иН4О3Ь
ESI-масспектър: m/z = 426 [М-Н]
Елементарен анализ: изчислено: С 61.92 Н 5.59 N 8.03 S 6.12 намерено: 61.43 5.87 7.85 5.39
Аналогично на предишните примери могат да се получат следните съединения:
164 (1) 3-Z-(1 -анил ино-1 -фенил-метилен)-6-етоксикарбонил-2индолинон (2) 3-Z-[1 -(4-нитро-анилино)-1 -фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2индолинон (3) 3-Z-[1 -(4-флуоро-анилино)-1 -фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-
2-индолинон (4) 3-Z-[1 -(4-хлоро-анилино)-1 -фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-
2-индолинон (5) 3-Z-[1 -(4-йодо-анилино)-1 -фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2индолинон (6) 3-Z-[1 -(4-циано-анилино)-1 -фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-
2-индолинон (7) 3-Z-[1 -(4-метокси-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон (8) 3-Z-[1 -(4-етокси-анилино)-1 -фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-
2-индолинон (9) 3-Z- [1 -(4-трифлуорометил-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон (10) 3-Z-[1 -(4-метил-анилино)-1 -фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-
2-индолинон (11) 3-Z-[1 -(4-метилмеркапто-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон (12) 3-Z-[1 -(4-аминометил-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон (13) 3-Z-[1 -(4-(изопропиламинометил)-анилино)-1 -фенил-метилен]6-етоксикарбонил-2-индолинон (14) 3-Z-[1 -(4-(анилинометил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон (15) 3-Z-[1 -(4-(пропиламинометил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон
165 (16) 3-Z-[1 -(4-(бутиламинометил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон (17) 3-Z-[1 -(4-(изобутиламинометил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон (18) 3-Z-[1 -(4-(циклохексиламинометил)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (19) 3-Z- [1 -(4-(бензиламинометил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон (20) 3-Z-[1 -(4-((М-етил-М-метил-амино)-метил)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (21) 3-Z-[1 -(4-((М-метил-М-пропил-амино)-метил)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (22) 3-Z- [1 -(4-((М-изопропил-М-метил-амино)-метил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (23) 3-Z-[1 -(4-((М-етил-М-пропил-амино)-метил)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (24) 3-Z- [1 -(4-((М-етил-М-изопропил-амино)-метил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (25) 3-Z-[1 -(4-(дипропиламинометил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон (26) 3-Z-[1 -(4-(диизопропиламинометил)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (27) 3-Z-[1 -(4-((М-бензил-М-етил-амино)-метил)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (28) 3-Z-[1 -(4-(дибензиламинометил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон (29) 3-Z-[1 -(4-(3,6-дихидро-2Н-пиридин-1 -ил-метил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (30) 3-Z- [1 -(4-(3,5-диметил-пиперидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 - фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон
166 (31) 3-Z-[1 -(4-(азепан-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон (32) 3-Z-[1 -(4-(пиперазин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон (33) 3-Z-[1 -(4-(морфолин-4-ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон (34) 3-Z- [1 -(4-(тиоморфолин-4-ил-метил)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (35) 3-Z-[1 -(4-(1 -оксо-тиоморфолин-4-ил-метил)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (36) 3-Z-[1 -(4-(1,1 -диоксо-тиоморфолин-4-ил-метил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (37) 3-Z-[1 -(4-(ацетиламино-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон (38) 3-Z-[1 -(4-(2-амино-етил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон (39) 3-Z-[1 -(4-(2-метиламино-етил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон (40) 3^-[1-(4-(2-етиламино-етил)-анилино)-1-фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон (41) 3-Z- [1 -(4-(2-етиламино-етил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон (42) 3-Z-[1 -(4-(2-пиперидин-1 -ил-етил)-анилино)-1 -фенил-метилен]6-етоксикарбонил-2-индолинон (43) 3-Z- [1 -(4-(2-ацетиламино-етил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон (44) 3-Z- [1 -(4-(3-амино-пропил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон (45) 3-Z-[1 -(4-(3-диметиламино-пропил)-анилино)-1 -фенил-метилен]6-етоксикарбонил-2-индолинон
167 (46) 3-Z-[1 -(4-(№аминометилкарбонил-М-метил-амино)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (47) 3-Z-[1 -(4-(М-метиламинометилкарбонил-М-метил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (48) 3-Z-[1 -(4-(М-етиламинометилкарбонил-М-метил-амино)- анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (49) 3-Z- [1 -(4-(М-диетиламинометилкарбонил-М-метил-амино)- анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (50) 3-Z-[1 -(4-(М-(пиперидин-1 -ил-метилкарбонил)-М-метил-амино)- анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (51) 3-Z-[1 -(4-(М-(морфолин-4-ил-метилкарбонил)-М-метил-амино)- анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (52) 3-Z-[1 -(4-(М-(пиперазин-1 -ил-метилкарбонил)-М-метил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (53) 3^-[1-(4-(М-(2-амино-етилкарбонил)-М-метил-амино)-анилино)1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (54) 3-Z-[1 -(4-(М-(2-метиламино-етилкарбонил)-М-метил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (55) 3-Z-[1 -(4-(М-(2-диетиламино-етилкарбонил)-М-метил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (56) 3-Z-[1 -(4-(М-ацетил-М-(2-аминоетил)-амино)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (57) 3-Z-[1 -(4-(М-ацетил-М-(2-метиламино-етил)-амино)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (58) 3^-[1-(4-(М-ацетил-М-(2-метиламино-пропил)-амино)-анилино)1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (59) 3-Z-[1 -(4-(М-ацетил-М-(2-пиперидин-1 -ил-етил)-амино)анилино)'1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (60) 3^-[1-(4-(М-ацетил-М-(аминокарбонилметил)-амино)-анилино)1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон
168 (61) 3-Z-[1 -(4-(М-ацетил-М-(диметиламинокарбонилметил)-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (62) 3-Z-[1 -(4-(М-ацетил-М-(пиперидин-1 -ил-карбонилметил)амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (63) 3-Z-[1 -(4-(М-метил-М-(аминокарбонил)-амино)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (64) 3^-[1-(4-(М-метил-М-(метиламинокарбонил)-амино)-анилино)1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (65) 3-Z- [1 -(4-(М-метил-М-(диметиламинокарбонил)-амино)ф анилино)-1 -фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (66) 3-Z-[1 -(4-(М-метил-М-(пиперидин-1 -ил-карбонил)-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (67) 3^-[1-(4-(М-(2-аминоетил)--М-(метилсулфонил-амино)-анилино)1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (68) 3-Z-[1 -(4-(2-метиламино-етил)-М-метилсулфонил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (69) 3-Z-[1 -(4-(2-етиламино-етил)-М-метилсулфонил-амино)- анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (70) 3^-[1-(4-(2-диетиламино-етил)-М-метилсулфонил-амино)~ ф анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (71) 3-Z-[1 -(4-(2-пиролидин-1 -ил-етил)-М-метилсулфонил-амино)- анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (72) 3-Z- [1 -(4-(2-пиперидин-1 -ил-етил)-М-метилсулфонил-амино)- анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (73) 3-Z-[1 -(4-(2-пиперазин-1 -ил-етил)-М-метипсулфонил-амино)- анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (74) 3-Z-[1 -(4-(2-(морфолин-4-ил)-етил)-М-метилсулфонил-амино)- анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (75) 3-Z-[1 -(4-(аминокарбонилметил)-М-метилсулфонил-амино)- анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон
169 (76) 3-Z-[1 -(4-(метиламинокарбонилметил)-М-метилсулфониламино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (77) 3-Z-[1 -(4-(етиламинокарбонилметил)-М-метилсулфонил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (78) 3-Z- [1 -(4-(М-(М-(2-диметиламино-етил)-М-метил-амино)карбонилметил)-М-метилсулфонил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон (79) 3-Z- [1 -(4-(М-(диетиламинокарбонилметил)-К1-метилсулфониламино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (80) 3-Z- [1 - (4-(N-(пирол идин-1 -ил-карбонилметил)-Мметилсулфонил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2индолинон (81) 3-Z-[1 -(4-(М-(пиперидин-1 -ил-карбонил метил)-1Мметилсулфонил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2индолинон (82) 3-Z- [1 -(4-(№(пиперазин-1 -ил-карбонилметил)-1\1метилсулфонил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2индолинон (83) 3-2-[1-(4-(№((морфолин-4-ил)-карбонилметил)-Ь1метилсулфонил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2индолинон (84) 3-Z-[1 -(4-(2-диметиламино-етокси)-анилино)-1 -фенил-метилен]6-етоксикарбонил-2-индолинон (85) 3-Z-[1 -(4-(3-диметиламино-пропокси)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (86) 3-Z-[1 -(4-(аминокарбонилметил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон (87) 3-Z-[1 -(4-(аминокарбонил-етил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6- етоксикарбонил-2-индолинон
170 (88) 3-Z-[1 -(4-(пиридин-2-ил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон (89) 3-Z-[1 -(4-(пиридин-3-ил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон (90) 3-Z-[1 -(4-(пирццин-4-ил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон (91) 3-Z- [1 -(4-(М-ацетил-М-метил-амино)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (92) 3-Z-[1 -(И-етилкарбонил-Щдиметиламинокарбонилметил)амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (93) 3-Z-[1 -(карбамоилметил-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон (94) 3-Z-[1 -(димет!4лкарбамоилметил-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон (95) 3-Z-[1-(пиперидин-1-ил-метил)-анилино)-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон (96) 3-Z- [1 -(пиперидин-1 -ил-метил)-анилино)-пропилиден]-6етоксикарбонил-2-индолинон (97) 3-Z-[1-(пиперидин-1-ил-метил)-анилино)-бутилиден]-6етоксикарбонил-2-индолинон (98) 3-Z-[1 -(4-(М-(3-диметиламино-пропил)-М-ацетил-амино)анилино)-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (99) 3-Z- [1 -(4-(М-(3-диметиламино-пропил)-М-ацетил-амино)анилино)-етилиден]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (100) 3-Z-[1 -(4-(М-(3-диметиламино-пропил)-1М-ацетил-амино)анилино)-пропилиден]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (101) 3-Z-[1 -(4-(М-(3-диметиламино-пропил)-М-ацетил-амино)анилино)-бутилиден]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (102) 3-Z-[1 -(4-(М-(2-диметиламино-етил)-М-метилсулфонил-амино)анилино)-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон
171 (103) 3-Z-[1 -(4-(М-(2-диметиламино-етил)-М-метилсулфонил-амино)анилино)-пропилиден]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (104) 3-Z-[1 -(4-(М-(2-диметиламино-етил)-М-метилсулфонил-амино)анилино)-бутилиден]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (105) 3-Z-[1 -(4-тетразол-5-ил-анилино)-метилен]-6-етоксикарбонил-
2-индолинон (106) 3-Z-[1 -(4-тетразол-5-ил-анилино)-етилиден]-6-
етоксикарбонил-2-индолинон (107) 3-Z-[1 -(4-тетразол-5-ил-анилино)-пропилиден]-6- етоксикарбонил-2-индолинон (108) 3-Z- [1 -(4-тетразол-5-ил-анилино)-бутилиден]-6етоксикарбонил-2-индолинон (109) 3-Z-[1 -(4-карбокси-анилино)-метилен]-6-етоксикарбонил-2индолинон (110) 3-Z-[1 -(4-карбокси-анилино)-пропилиден]-6-етоксикарбонил-
2-индолинон (111) 3-Z-[1 -(4-карбокси-анилино)-бутилиден]-6-етоксикарбонил-2индолинон (112) 3-Z-[1 -(4-(М-(3-диметиламино-пропионил)-М-диметиламинокарбонилметил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2индолинон (113) 3-Z- [1 -(4-(М-(4-диметиламино-бутирил)-М-диметиламинокарбонилметил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2- индолинон (114) 3-Z-[1 -(4-(М-диметиламинокарбонилметил-!\1-(2диметиламино-етилсулфонил)-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон (115) 3-Z- [1 -(4-(Н-диметиламинокарбонилметил-14-(3диметиламино-пропилсулфонил)-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон
172 (116) 3-Z-[1 -(4-((2-хидрокси-етил)-амино-метил)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (117) 3-Z- [1 -(4-((2-метокси-етил)-амино-метил)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (118) 3-Z-[1 -(4-((2-диметиламино-етил)-амино-метил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (119) 3-Z-[1 -(4-((3-диметиламино-пропил)-амино-метил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (120) 3-Z- [1 -(4-((М-трет.-бугоксикарбонил-2-амино-етил)-аминометил)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (121) 3-Z-[1 -(4-((М-трет.-бутоксикарбонил-3-амино-пропил)-аминометил)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (122) 3-Z-[1 -(4-((2-амино-етил)-амино-метил)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (123) 3-Z-[1 -(4-((3-амино-пропил)-амино-метил)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (124) 3-Z-[1 -(4-((2-ацетиламино-етил)-амино-метил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (125) 3-Z-[1 -(4-((3-ацетиламино-пропил)-амино-метил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (126) 3-Z-[1 -(4-((2-метилсулфониламино-етил)-амино-метил)анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (127) 3-Z- [1 -(4-((3-метилсулфониламино-пропил)-амино-метил)анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (128) 3-Z- [1 -(4-(М-(М-третгбутоксикарбонил-2-амино-етил)-1\1метил-амино-метил)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2индолинон (129) 3-Z-[1 -(4-(М-(2-амино-етил)-М-метил-амино-метил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон ΐ
173
(130) 3-Z-[1 -(4-(М-(2-ацетиламино-етил)-М-метил-амино-метил)анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (131) 3-Z-[1 -(4-(М-(2-метилсулфониламино-етил)-М-метил-аминометил)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (132) 3-Z- [1 -(4-(карбоксиметил-амино-метил)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (133) 3-Z- [1 -(4-(етоксикарбонилметил-амино-метил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (134) 3-Z-[1 -(4-(карбамоилметил-амино-метил)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (135) 3-Z-[1 -(4-(диметилкарбамоил-метил-амино-метил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (136) 3-Z-[1 -(4-(метилкарбамоил-метил-амино-метил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (137) 3-Z-[1 -(4-(М-диметиламинометилкарбамоил-М-метил-амино)-
3-амино-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (138) 3-Z-[1 -(4-(Н-диметиламинометилкарбамоил-М-метил-амино)-
3-нитро-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (139) 3^-[1-(4-(М-диметиламинометилкарбамоил-Нметил-амино)-
3-ацетиламино-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2индолинон (140) 3-Z-[1 -(4-(М-диметиламинометилкарбамоил-М-метил-амино)-
3-метилсулфониламино-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2- индолинон (141) 3-Z- [1 -(4-(М-диметиламинометилкарбамоил-М-метил-амино)-
3-циано-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (142) 3-Z-[1 -(4-(М-диметиламинометилкарбамоил-М-метил-амино)-
3-хидрокси-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (143) 3-Z-[1 -(4-(М-диметиламинометилкарбамоил-М-метил-амино)-
3-метокси-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон
174 (144) 3-Z-[1 -(4-(М-диметиламинометилкарбамоил-(\1-метил-амино)- t
3-етоксикарбонил-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2- ij индолинон
I (145) 3-Z-[1 -(4-(М-диметиламинометилкарбамоил-1М-метил-амино)-
3-карбокси-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон j i
(146) 3^-[1-(4-(М-диметиламинометилкарбамоил-1М-метил-амино)-
3-карбамоил-анилино)-1 -фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (147) 3-Z-[1 -(4-(М-диметиламинометилкарбамоил-!\1-метил-амино)-
3-хлоро-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон
Е (148) 3-Z-[1 -(4-(М-диметиламинометилкарбамоил-1М-метил-амино)-
3-флуоро-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон/ (149) 3-Z-[1 -(4-(М-диметиламинометилкарбамоил-М-метил-амино)-';
3-бромо-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (150) 3-Z-[1 -(4-(М-диметиламинометилкарбамоил-М-метил-амино)-
3-метил-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (151) 3-Z-[1 -(4-(М-диметиламинометилкарбамоил-Г\1-метил-амино)-н l·
3-трифлуорометил-анилино)-1 -фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2- ίi индолинон (152) 3-Z-[1 -(4-(М-диметиламинометил карбамоил-Г\1-метил-амино)-|;
3.5- дибромо-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон[ (153) 3-Z-[1 -(4-(М-диметиламинометилкарбамоил-1М-метил-амино)-
3.5- дихлоро-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (154) 3^-[1-(4-(диметиламинометил)-3-амино-анилино)-1-фенилметилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (155) 3-Z-[1 -(4-(диметиламинометил)-3-нитро-анилино)-1 -фенил-
Г ;
метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (156) 3^-[1-(4-(диметиламинометил)-3-ацетиламино-анилино)-1- h фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (157) 3^-[1-(4-(диметиламинометил)-3-(метилсулфониламино)-
Г if анилино)-1 -фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон ‘ ί
Г h
175 (158) 3-Z-[1 -(4-(диметиламинометил)-3-циано-анилино)-1 -фенилметилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (159) 3-Z-[1 -(4-(диметиламинометил)-3-хидрокси-анилино)-1 -фенилметилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (160) 3-Z-[1 -(4-(диметиламинометил)-3-метокси-анилино)-1 -фенилметилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (161) 3-Z-[1 -(4-(диметиламинометил)-3-(етоксикарбонил)-анилино)1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (162) 3-Z-[1 -(4-(диметиламинометил)-3-карбокси-анилино)-1 -фенилметилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (163) 3-Z- [1 -(4-(диметиламинометил)-3-карбамоил-анилино)-1 фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (164) 3-Z- [1 -(4-(диметиламинометил)-3-хлоро-анилино)-1 -фенилметилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (165) 3^-[1-(4-(диметиламинометил)-3-флуоро-анилино)-1-фенилметилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (166) 3-Z- [1 -(4-(диметиламинометил)-3-бромо-анилино)-1 -фенилметилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (167) 3-Z- [1 -(4-(диметиламинометил)-3-метил-анилино)-1 -фенилметилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (168) 3-Z-[1 -(4-(диметиламинометил)-3-трифлуорометил-анилино)-1 фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (169) 3-Z-[1 -(4-(диметиламинометил)-3,5-дибромо-анилино)-1 фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (170) 3-Z-[1 -(4-(диметиламинометил)-3,5-дихлоро-анилино)-1 фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (171) 3-Z- [1 -(4-(М-((4-метил-пиперазин-1 -ил)-метилкарбонил)-1\1метил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон
176 (172) 3-Z-[1 -(4-(М-((имидазо-1 -ил-метилкарбонил)-метилкарбонил)М-метил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2индолинон (173) 3-Z-[1 -(4-(М-(фталимидо-2-ил-метилкарбонил)-М-метиламино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (174) 3-Z-[1 -(4-(П-аминометилкарбонил-М-метил-амино)-анилино)1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (175) 3-Z- [1 -(4-(М-ацетиламинометилкарбонил-М-метил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (176) 3-Z- [1 -(4-(М-метилсулфониламинометилкарбонил-Н-метиламино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (177) 3-Z-[1 -(4-(М-((М-(2-метоксиетил)-М-метил-амино)метилкарбонил)-М-метил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон (178) 3-Z-[1 -(4-(М-((Щ2-диметиламиноетил)-П-метил-амино)метилкарбонил)-М-метил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон (179) 3-Z-[1 -(4-(Н-((ди-(2-хидроксиетил)-амино)-метилкарбонил)-Г\1метил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (180) 3-Z- [1 -(4-(М-диметиламинометилкарбонил-М-метил-амино)анилино)-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (181) 3-Z- [1 -(4-(М-диметиламинометилкарбонил-М-метил-амино)анилино)-етилиден]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (182) 3-Z- [1 -(4-(М-диметиламинометилкарбонил-М-метил-амино)анилино)-пропилиден]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (183) 3-Z-[1 -(4-(М-диметиламинометилкарбонил-М-метил-амино)анилино)-бутилиден]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (184) 3-Z- [1 -(4-(диметиламинометил)-анилино)-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон
177 (185) 3-Z- [1 -(4-(диметиламинометил)-анилино)-етилиден]-6етоксикарбонил-2-индолинон (186) 3-Z-[1 -(4-(диметиламинометил)-анилино)-пропилиден]-6- етоксикарбонил-2-индолинон (187) 3-Z-[1 -(4-(диметиламинометил)-анилино)-бутилиден]-6етоксикарбонил-2-индолинон (188) 3-Z-[1 -(4-(М-диметиламинокарбонилметил-амино)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (189) 3-Z- [1 -(4-(М-(3-диметиламино-пропил)-М-ацетил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон © (190) 3-Z-[1 -(4-((имидазолидин-2,4-дион-5-илиден)-метил)-анилино)1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (191) 3-Z-[1 -(4-((2-диметиламино-етил)-карбонил)-П-метил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (192) 3-Z-[1 -(4-(М-трет.-бугоксикарбонил-аминометил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (193) 3-Z- [1 -(4-(2-оксо-пиролидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (194) 3-Z- [1 -(4-(М-аминокарбонилметил.М-метилсулфонил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон © (195) 3-Z-[1 -(4-(М-цианометил-М-метилсулфонил-амино)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (196) 3-Z-[1 -(4-(2-(имидазол-4-ил)-етил)-анилино)-1 -фенил-метилен]6-етоксикарбонил-2-индолинон (197) 3-Z-[1 -(4-((2-((М-бензил-М-метил-амино)-етил)-1Мметилсулфонил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2индолинон (198) 3-Z- [1 -(4-циклохексиламино-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон
178 (199) 3-Z-[1 -(4-(имидазол-1 -ил)-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]6-етоксикарбонил-2-индолинон (200) 3-Z-[1 -(4-(имидазол-1 -ил)-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]6-етоксикарбонил-2-индолинон (201) 3-Z- [1 -(М-метил-пиперидин-4-ил-амино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон (202) 3-Z-[1 -(4-(имидазол-4-ил)-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]6-етоксикарбонил-2-индолинон (203) 3-Z- [1 -(4-((4-хидрокси-пиперидин-1 -ил)-метил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (204) 3-Z- [1 -(4-((4-метокси-пиперидин-1 -ил)-метил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (205) 3-Z-[1 -(4-бензил-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон (206) 3-Z- [1 -(4-(М-(3-трифлуороацетиламино-пропил)-1\1метилсулфонил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2индолинон (207) 3-Z-[1 -(4-(4-трет.-бугоксикарбонил-пиперазин-1 -ил-метил)анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (208) 3-Z-[1 -(4-(1 -метил-имидазол-2-ил)-анилино)-1 -фенил-метилен]6-етоксикарбонил-2-индолинон (209) 3-Z-[1 -(4-(1 -метил-имидазол-2-ил)-анилино)-1 -фенил-метилен]6-етоксикарбонил-2-индолинон (210) 3-Z-[1 -(4-(М-(2-диметиламино-етил)-М-метилсулфонил-амино)3-амино-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (211) 3-Z-[1 -(4-((3-(М-бензил-М-метил-амино)-пропил)-Мметоксикулфонил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил2-индолинон (212) 3-Z- [1 -(4-(М-(2-диметиламино-етил)-М-ацетил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон
179 (213) 3-Z-[1 -(4-(М-(2-диметиламино-етил)-М-бутирил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (214) 3-Z- [1 -(4-(М-(2-диметиламино-етил)-М-изобутирил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (215) 3-Z- [1 -(4-(М-(2-диметиламино-етил)-М-бензоил-амино)- анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (216) 3-Z-[1 -(4-(М-(2-диметиламино-етил)-М-ацетил-амино)-3-аминоанилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (217) 3-Z-[1 -(4-(4-хидроксиметил-пиперидин-1 -ил-метил)-анилино)1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (218) 3-Z-[1 -(4-(2-(4-хидрокси-пиперидин-1 -ил)-етил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (219) 3-Z- [1 -(4-(М-(2-диметиламино-етил)-Н-пропилсулфониламино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (220) 3-Z- [1 -(4-(М-(2-диметиламино-етил)-М-бутирилсулфониламино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (221) 3-Z-[1 -(4-(М-(2-диметиламино-етил)-М-фенилсулфонил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (222) 3-Z- [1 -(4-(Н-(2-диметиламино-етил)-М-бензилсулфониламино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (223) 3-Z-[1 -(4-((имидазолидин-2,4-дион-5-ил)-метил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (224) 3-Z- [1 -(4-((3-хидрокси-пиролидин-1 -ил)-метил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (225) 3-Z- [1 -(4-(циклохексил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон (226) 3-Z-[1 -(4-(циклохексил-карбонил)-анилино)-1 -фенил-метилен]6-етоксикарбонил-2-индолинон (227) 3-Z- [1 -(4-диетиламинометил-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон
180 (228) 3-Z-[1 -(4-(М-(н-хексил)-М-метил-аминометил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (229) 3-Z-[1 -(4-(М-(2-диметиламино-етил)-И-(фуран-2-карбонил)амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (230) 3^-[1-(4-(М-(2-диметиламино-етил)-М-(2-метокси-бензоил)- амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (231) 3-Z- [1 -(4-(М-(2-диметиламино-етил)-М-(пиридин-3-карбонил)амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (232) 3^-[1-(4-(М-(2-диметиламино-етил)-М-(фенил-ацетил)-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (233) 3-Z- [1 -(4-(имидазол-2-ил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон (234) 3-Z-[1 -(4-(1 -етил-имидазол-2-ил)-анилино)-1 -фенил-метилен]6-етоксикарбонил-2-индолинон (235) 3-Z- [1 -(4-(1 -бензил-имидазол-2-ил)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (236) 3-Z- [1 -(4-(М-(2-диметиламино-етил)-М-изопропилсулфониламино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (237) 3-Z-[1 -(4-(М-((4-бензил-пиперазин-1 -ил)-метилкарбонил)-1\1метил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (238) 3-Z-[1 -(4-(1\1-(пиролидин-1 -ил-метилкарбонил)-М-метиламино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (239) 3^-[1-(4-(М-(2-диметиламино-етил)-М-ацетил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (240) 3-Z-[1 -(4-(5-метил-имидазол-4-ил)-анилино)-1 -фенил-метилен]6-етоксикарбонил-2-индолинон «
(241) 3-Z-[1 -(4-(М-((2-диметиламино-етил)-карбонил)-М-изопропиламино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (242) 3-Z-[1 -(4-(М-((2-диметиламино-етил)-карбонил)-1\1-бензиламино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон
181 (243) 3-Z- [1 -(4-(М-бутил-М-трет.-бутоксикарбонил-аминометил)анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (244) 3-Z-[1 -(4-(Н-((Наминокарбонилметил-М-метил-амино)метилкарбонил)-М-метил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон (245) 3-Z- [1 -(4-(М-((М-бензил-М-метил-амино)-метилкарбонил)-Мметил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (246) 3-Z-[1 -(4-(М-(ди-(2-метоксиетил)-амино-метилкарбонил)-Мметил-амино)- анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (247) 3-Z- [1 -(4-(М-((2-(4-трет.-бугоксикарбонил-пиперазин-1 -ил)етил)-карбонил)-М-метил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон (248) 3-Z- [1 -(4-(М-((2-(пиперидин-1 -ил)-етил)-карбонил)-1Ч-метиламино)- анилино)-1 -фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (249) 3^-[1-(4-(М-((2-(М-бензил-М-метил-амино)-етил)-карбонил)-1\1метил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (250) 3-Z- [1 -(4-(М-диметиламинометилкарбонил-П-изопропиламино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (251) 3-Z- [1 -(4-(1М-(пиперидин-1 -ил-метилкарбонил-П-изопропиламино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (252) 3-Z-[1 -(4-(М-((4-трет.-бутоксикарбонил-пиперазин-1 -ил)метилкарбонил-М-изопропил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон (253) 3-Z- [1 -(4-(Н-((П-бензил-П-метил-амино)-метилкарбонил)-1\1бензил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2индолинон (254) 3-Z- [1 -(4-(М-диметиламинометилкарбонил-М-бензил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (255) 3-Z- [1 -(4-(М-(пиперизин-1 -ил-метилкарбонил-Г\1-бензиламино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон
182 (256) 3-Z-[1 -(4-(1,2,4-триазол-2-ил-метил)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (257) 3-Z-[1 -(4-(1,2,3-триазол-2-ил-метил)-анилино)-1 -фенил-
метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (258) 3-Z- [1 -(4-(1,2,3-триазол-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (259) 3-Z- [1 -(4-((М-аминокарбонилметил-Н-метил-амино)-метил)анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (260) 3-Z- [1 -(4-((ди-(2-метокси-етил)-амино)-метил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (261) 3-Z-[1 -(4-((ди-(2-хидрокси-етил)-амино)-метил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (262) 3-Z- [1 -(4-((М-етоксикарбонилметил-М-метил-амино)-метил)анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (263) 3-Z-[1 -(4-(азетидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон (264) 3-Z-[1 -(4-(М-пропил-М-трет.-бутоксикарбонил-аминометил)анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (265) 3-2-[1-(4-((М-(2-(2-метокси-етокси)-етил)-И-метил-амино)метил)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (266) 3-Z- [1 -(4-((М-(трет.бутоксикарбонил-3-амино-пропил)-1\1метил-амино)-метил)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2- индолинон (267) 3-г-[1-(4-((Н-(метилкарбамоил-метил)-М-метил-амино)-метил)анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (268) 3-Z- [1 -(4-((М-(диметилкарбамоил-метил)-Н-метил-амино)метил)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (269) 3-Z- [1 -(4-((М-пропил-М-метил-амино)-метил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон
MM
183;
(270) 3-Ζ- [1 -(4-((М-(2-диметиламино-етил)-М-метил-амино)-метил)анилино)-1 -фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (271) 3^-[1-(4-((М-(3-диметиламино-пропил)-Г\1-метил-амино)- метил)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон;
(272) 3^-[1-(4-((М-(2-метокси-етил)-М-метил-амино)-метил)- анилино)-1 -фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (273) 3-г-[1-(4-((М-(2-хидрокси-етил)-М-метил-амино)-метил)анилино)-1 -фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (274) 3^-[1-(4-((М-(диоксолан-2-ил-метил)-И-метил-амино)-метил)- анилино)-1 -фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон, (275) 3-Ζ- [1 -(4-(3-оксо-пиперазин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенил-\ метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон· ί
(276) 3-Ζ-[1 -(4-(1\1-(пиперазин-1 -ил-метилкарбонил)-Г\1-изопропил- амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (277) 3-Z-[1 -(4- (ГЧ-((2-пиперазин-1 -ил)-етил)-карбонил)-Г\1-метил- амино)-метил)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон;
( (278) 3-И-[1-(4-((П-(3-амино-пропил)-И-метил-амино)-метил)анилино)-1 -фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (279) 3^-[1-(4-(М-(3-диметиламино-пропил)-1М-метилсулфонил-1 амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинонг (280) 3^-[1-(4-уреидометил-анилино)-1-фенил-метилен]-6-[ етоксикарбонил-2-индолинон (281) 3^-[1-(4-гуанидинометил-анилино)-1-фенил-метилен]-6-·
I етоксикарбонил-2-индолинон (282) 3-Z-[1 -(4-(М-метилсулфонил-аминометил)-анилино)-1 -фенил-Г метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинонf (283) 3-2-[1-(4-(4-бензоил-пиперазин-1-ил-метил)-анилино)-1фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (284) 3-Z-[1 -(4-((М-(3-ацетиламино-пропил)-М-метил-амино)-метил)- ί анилино)-1 -фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон’
184 (285) 3-Z- [1 -(4-((М-(3-метилсулфониламино-пропил)-Г\1-метиламино)-метил)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (286) 3-Z- [1 -(4-((М-карбоксиметил-М-метил-амино)-метил)анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон (287) 3-Z- (1 -анилино-1 -фенил-метилен)-6-метоксикарбонил-2индолинон (288) 3-Z- [1 -(4-нитро-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон (289) 3-Z-[1 -(4-флуоро-анилино)-1 -фенил-метилен]-6- метоксикарбонил-2-индолинон (290) 3-Z- [1 -(4-хлоро-анилино)-1 -фенил-метилен]-6- метоксикарбонил-2-индолинон (291) 3-Z- [1 -(4-бромо-анилино)-1 -фенил-метилен]-6- метоксикарбонил-2-индолинон (292) 3-Z-[1 -(4-йодо-анилино)-1 -фенил-метилен]-6- метоксикарбонил-2-индолинон (293) 3-Z-[1 -(4-циано-анилино)-1 -фенил-метилен]-6- метоксикарбонил-2-индолинон (294) 3^-[1-(4-карбокси-анилино)-1-фенил-метилен]-6- метоксикарбонил-2-индолинон (295) 3-Z- [1 -(4-метокси-анилино)-1 -фенил-метилен]-6- метоксикарбонил-2-индолинон (296) 3-Z- [1 -(4-етокси-анилино)-1 -фенил-метилен]-6- метоксикарбонил-2-индолинон (297) 3-Z-[1 -(4-трифлуорометил-анилино)-1 -фенил-метилен]-6- метоксикарбонил-2-индолинон (298) 3-Z- [1 -(4-метилмеркапто-анилино)-1 -фенил-метилен]-6- метоксикарбонил-2-индолинон (299) 3-Z-[1 -(4-(изопропиламинометил)-анилино)-1 -фенил-метилен]6-метоксикарбонил-2-индолинон
4#
185 (300) 3-Ζ- [1 -(4-(анилинометил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон (301) 3-Ζ-[1 -(4-(изобутиламинометил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон (302) 3-Ζ-[1 -(4-(циклохексиламинометил)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (303) 3-Ζ-[1 -(4-(бензиламинометил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон (304) 3-Ζ-[1 -(4-((М-метил-М-пропиламино)-метил)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (305) 3-Ζ-[1 -(4-((М-изопропил-М-метил-амино)-метил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (306) 3-Ζ-[1 -(4-((М-етил-М-пропил-амино)-метил)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (307) 3-Ζ- [1 -(4-((М-етил-М-изопропил-амино)-метил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (308) 3-Ζ-[1 -(4-(дипропиламинометил)-анилино)-1 -фенил-метилен]6-метоксикарбонил-2-индолинон (309) 3^-[1-(4-(диизопропиламинометил)-анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (310) 3-Ζ-[1 -(4-((М-бензил-М-етил-амино)-метил)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (311) 3-Ζ-[1 -(4-(дибензиламинометил)-анилино)-1 -фенил-метилен]6-метоксикарбонил-2-индолинон (312) 3-Ζ- [1 -(4-(3,6-дихидро-2Н-пиридин-1 -ил-метил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (313) 3-Ζ-[1 -(4-(3,5-диметил-пиперидин-1 -ил-метил)-анилино)”1 фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (314) 3-Ζ-[1 -(4-(азепан-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон ; I
Ί
Ί • j ι
Ί '
186 (315) 3-Ζ-[1 -(4-(2-амино-етил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон (316) 3-Ζ-[1 -(4-(2-метиламино-етил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон (317) 3-Ζ- [1 -(4-(2-етиламино-етил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон (318) 3-Ζ-[1 -(4-(2-диметиламино-етил)-анилино)-1 -фенил-метилен]6-метоксикарбонил-2-индолинон (319) 3-Ζ-[1 -(4-(2-диетиламино-етил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон (320) 3-Ζ-[1 -(4-(2-пиперидин-1 -ил-етил)-анилино)-1 -фенил-метилен]6-метоксикарбонил-2-индолинон (321) 3-Ζ-[1 -(4-(2-ацетиламино-етил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон (322) 3-Ζ- [1 -(4-(3-амино-пропил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон (323) 3-Ζ- [1 -(4-(3-диметиламино-пропил)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (324) 3-Ζ-[1 -(4-(М-аминометилкарбонил-М-метил-амино)-анилино)1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (325) 3-Ζ-[1 -(4-(М-етиламинометилкарбонил-М-метил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (326) 3-Ζ- [1 -(4-(М-диетиламинометилкарбонил-М-метил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (327) 3-Ζ- [1 -(4~(М-дипропиламинометилкарбонил-М-метил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (328) 3-Ζ-[1 -(4-(М-((М-етил-Н-метил-амино)-метилкарбонил)-Мметил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон
I
Ίί
187 (329) 3-Z-[1 -(4-(М-((Нетил-Н-пропил-амино)-метилкарбонил)-1\1метил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон (330) 3-Z- [1 -(4-(М-((М-метил-М-пропил-амино)-метилкарбонил)-1\1метил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон (331) 3-Z- [1 -(4-(Н-диметиламинометил карбонил-1М-етил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (332) 3-Z-[1 -(4-(Н-диметиламинометилкарбонил-М-пропил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (333) 3-Z- [1 -(4-(М-диметиламинометилкарбонил-М-бутил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (334) 3-Z-[1 -(4-(М-(2-амино-етилкарбонил)-М-метил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (335) 3^-[1-(4-(М-(2-диетиламино-етилкарбонил)-Н-метил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (336) 3-Z-[1 -(4-(М-ацетил-М-(2-аминоетил)-амино)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (337) 3^-[1-(4-(М-ацетил-М-(2-метиламино-етил)-амино)-анилино)1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (338) 3-Z- [1 -(4-(М-ацетил-М-(3-метиламино-пропил)-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (339) 3-Z- [1 -(4-(М-ацетил-М-(2-пиперидин-1 -ил-етил)-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (340) 3-Z-[1 -(4-(М-ацетил-М-(аминокарбонилметил)-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (341) 3-Z- [1 -(4-(М-ацетил-М-(пиперидин-1 -ил-карбонилметил)амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (342) 3-Z- [1 -(4-(М-метил-М-(аминокарбонил)-амино)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
188
(343) 3-г-[1-(4-(М-метил-М-(метиламинокарбонил)-амино)-анилино)1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (344) 3-Z- [1 -(4-(М-метил-М-(диметиламинокарбонил)-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (345) 3-Z-[1 -(4-(М-метил-М-(пиперидин-1 -ил-карбонил)-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (346) 3-Z-[1 -(4-(М-(2-етиламино-етил)-М-метилсулфонил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (347) 3^-[1-(4-(М-(2-диетиламино-етил)-М-метилсулфонил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (348) 3-Z-[1 -(4-(1\1-(2-пиролидин-1 -ил-етил)-М-метилсулфониламино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (349) 3-Z-[1 - (4-(N-(2-пиперидин-1 -ил-етил)-М-метилсулфонил- амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (350) 3-Z- [1 -(4-(М-(2-пипелазин-1 -ил-етил)-М-метилсулфониламино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (351) 3-Z-[1 -(4-(М-(2-(4-морфолин-1 -ил)-етил)-М-метилсулфониламино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (352) 3-Z- [1 -(4-(М-(2-етиламинокарбонилметил)-М-метилсулфониламино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (353) 3-Z- [1 -(4-(М-(2-диетиламинокарбонилметил)-№метилсулфонил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон (354) 3-Z- [1 -(4-(Ь1-(пиролидин-1 -ил-карбонилметил)-1М-метилсулфонил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон (355) 3-Z-[1 -(4-((М-(пиперидин-1 -ил-карбонилметил)-1\1метилсулфонил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2- индолинон
189 j
(356) 3-Z-[1 -(4-(М-(пиперазин-1 -ил-карбонилметил)-Ь1метилсулфонил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон (357) 3-Z- [1 -(4-(М-((морфолин-4-ил)-карбонилметил)-М-метилсулфонил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон (358) 3-Z-[1 -(4-(2-диметиламино-етокси)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (359) 3-Z-[1 -(4-(3-диметиламино-пропокси)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (360) 3-Z-[1 -(4-(аминокарбонилметил)-анилино)-1 -фенил-метилен]6-метоксикарбонил-2-индолинон (361) 3-Z-[1 -(4-(аминокарбонил-етил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон (362) 3-Z-[1 -(4-(пиридин-2-ил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон (363) 3-Z- [1 -(4-(пиридин-3-ил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон (364) 3-Z-[1 -(4-((М-фенетил-М-метил-амино)-метил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (365) 3-Z-[1 -(4-(М-ацетил-М-метил-амино)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (366) 3-Z- [1 -(4-(М-етилкарбонил-М-(диметиламинкарбонил-метил)амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (367) 3-Z-[1 -(4-(М-метил-М-метилсулфонил-амино)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (368) 3-Z-[1 -(4-карбоксиметил-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон (369) 3-Z- [1 -(4-карбамоилметил-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон
190 (370) 3-Z-[1 -(4-диметилкарбамоилметил-анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2'индолинон (371) 3-Z- [1 -(4-тетразол-5-ил-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон (372) 3-Z-[1 -(4-(пиперидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]6-метоксикарбонил-2-индолинон (373) 3-Z-[1 -(4-(пиперидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенилетилиден]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (374) 3-Z-[1 -(4-(пиперидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенилпропилиден]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (375) 3-Z- [1 -(4-(пиперидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенилбугилиден]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (376) 3-Z-[1 -(4-(М-(3-диметиламино-пропил)-М-ацетил-амино)анилино)-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (377) 3-Z-[1 -(4-(3-диметиламино-пропил)-М-ацетил-амино)анилино)-1-фенил-етилиден]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (378) 3-Z-[1 -(4-(3-диметиламино-пропил)-М-ацетил-амино)анилино)-1-фенил-пропилиден]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (379) 3-Z-[1 -(4-(3-диметиламино-пропил)-М-ацетил-амино)анилино)-1-фенил-бутилиден]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (380) 3^-[1-(4-(М-(2-диметиламино-етил)-М-метилсулфонил-амино)анилино)-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (381) 3-Z-[1 -(4-(Н-(2-диметиламино-етил)-И-метилсулфонил-амино)анилино)-етилиден]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (382) 3^-[1-(4-(Щ2-диметиламино-етил)-П-метилсулфонил-амино)анилино)-пропилиден]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (383) 3^-[1-(4-(Щ2-диметиламино-етил)-М-метилсулфонил-амино)анилино)-бутилиден]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (384) 3-Z-[1 -(4-тетразол-5-ил-анилино)-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон
191 (385) 3-Z-[1 -(4-тетразол-5-ил-анилино)-етилиден]-6метоксикарбонил-2-индолинон (386) 3-Z- [1 -(4-тетразол-5-ил-анилино)-пропилиден]-6- метоксикарбонил-2-индолинон (387) 3-Z-[1 -(4-тетразол-5-ил-анилино)-бутилиден]-6метоксикарбонил-2-индолинон (388) 3^-[1-(4-карбокси-анилино)-метилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон (389) 3^-[1-(4-карбокси-анилино)-етилиден]-6-метоксикарбонил-2- индолинон (390) 3-Z- [1 -(4-карбокси-анилино)-пропилиден]-6метоксикарбонил-2-индолинон (391) 3-Z-[1 -(4-карбокси-анилино)-бутилиден]-6-метоксикарбонил2-индолинон (392) 3-Z-[1 -(4-бензил-М-метиламинометил)-анилино)-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон (393) 3-Z-[1-(4-(2 Д4,5-тетрахидро-бензо(0)азепин-3-ил-метил)анилино)-1-метил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (394) 3-Z-[1 -(4-((бензо(1,3)диоксол-5-ил-метил)-метил-аминометил)анилино)-1-метил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (395) 3-Z-[1 -(4-(М-фенетил-М-метил-аминометил)-анилино)-1 -метилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (396) 3^-[1-(4-(М-(3,4-диметокси-бензил)-М-метил-амино-метил)анилино)-1-метил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (397) 3-Z- [1 -(4-(М-(4-хлоро-бензил)-М-метил-амино-метип)анилино)-1-метил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (398) 3-Z-[1 -(4-(М-(4-метил-бензил)-М-метил-амино-метил)- анилино)-1-метил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (399) 3-Z-[1 -(4-(М-(4-флуоро-бензил)-Н-метил-амино-метил)анилино)-1-метил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон .¼
192
(400) 3-Z- [1 -(4-(М-(4-бромо-бензил)-М-метил-амино-метил)анилино)-1-метил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (401) 3-Z- [1 -(4-(М-(3-диметиламино-пропионил)-1\1диметиламинокарбонилметил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон (402) 3-Z- [1 -(4-(М-(4-диметиламино-бутирил)-Мдиметиламинокарбонилметил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон (403) 3-Z- [1 -(4-(М-диметиламинокарбонилметил-!\1-(2диметиламино-етилсулфонил)-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон (404) 3-Z-[1 -(4-(М-диметиламинокарбонилметил-И-(3диметиламино-пропилсулфонил)-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон (405) 3-Z-[1 -(4-((2-хидрокси-етил)-амино-метил)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (406) 3-Z- [1 -(4-((2-метокси-етил)-амино-метил)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (407) 3-Z-[1 -(4-((2-диметиламино-етил)-амино-метил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (408) 3-Z-[1 -(4-((3-диметиламино-пропил)-амино-метил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (409) 3-Z- [1 -(4-((М-трет.-бугоксикарбонил-2-амино-етил)-аминометил)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (410) 3-Z-[1 -(4-((Н-трет.-бугоксикарбонил-3-амино-пропил)-аминометил)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (411) 3-Z- [1 -(4-((2-амино-етил)-амино-метил)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (412) 3-Z-[1 -(4-((3-амино-пропил)-амино-метил)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
193 (413) 3-Z-[1 -(4-((2-ацетиламино-етил)-амино-метил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (414) 3-Z-[1 -(4-((3-ацетиламино-пропил)-амино-метил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (415) 3-Z-[1 -(4-((2-метилсулфониламино-етил)-амино-метил)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (416) 3-Z-[1 -(4-((2-метилсулфониламино-етил)-амино-метил)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (417) 3-Z-[1 -(4-(М-(Н-трет.-бутоксикарбонил-2-амино-етил)-Иметил-амино-метил)-анилино)“1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон (418) 3-Z-[1 -(4-(Н-(2-амино-етил)-И-метил-амино-метил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (419) 3-Z- [1 -(4-(М-(2-ацетиламино-етил)-М-метил-амино-метил)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (420) 3-Z-[1 -(4-(М-(2-метилсулфониламино-етил)-М-метил-аминометил)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (421) 3^-[1-(4-(карбоксиметил-амино-метил)-анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (422) 3-Z-[1 -(4-(М-(етоксикарбонилметил-амино-метил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (423) 3-Z-[1 -(4-(карбамоилметил-амино-метил)-анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (424) 3-Z-[1 -(4-(диметилкарбамоил-метил-амино-метил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (425) 3-Z-[1 -(4-(метилкарбамоил-метил-амино-метил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (426) 3-Z-[1 -(4-(М-диметиламинометилкарбонил-М-метил-амино)-3амино-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
194 (427) 3-Ζ-[1 -(4-(М-диметиламинометилкарбонил-М-метил-амино)-3нитро-анилино)-1 -фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (428) 3-Ζ-[1 -(4-(М-диметиламинометилкарбонил-М-метил-амино)-3 ацетиламино-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2
Fиндолинон (429) 3-Ζ-[1 -(4-(М-диметиламинометилкарбонил-М-метил-амино)-3метилсулфониламино-анилино)-1-фечил-метилен]-6-метоксикарбонил-2- ♦
индолинон (430) 3-Ζ-[1 -(4-(М-диметиламинометилкарбонил-М-метил-амино)-3циано-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (431) 3-Х-[1-(4-(М-диметиламинометилкарбонил-И-метил-амино)-3хидрокси-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (432) 3^-[1-(4-(И-диметиламинометилкарбонил-Н-метил-амино)-3метокси-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (433) 3-Ζ-[1 -(4-(М-диметиламинометилкарбонил-М-метил-амино)-3- етоксикарбонил-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон (434) 3^-[1-(4-(М-дйметиламинометилкарбонил-М-метил-амино)-3карбокси-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (435) 3^-[1-(4-(Н-диметиламинометилкарбонил-М-метил-амино)-3карбамоил-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (436) 3-Ζ-[1 -(4-(Н-диметиламинометилкарбонил-М-метил-амино)-3хлоро-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (437) 3^-[1-(4-(М-диметиламинометилкарбонил-М-метил-амино)-3флуоро-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон . .. (438) 3^-[1-(4-(М-диметиламинометилкарбонил-М-метил-амино)-3бромо-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (439) 3-г-[1-(4-(М-дйметиламинометилкарбонил-М-метил-амино)-3- ‘ : ί метил-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
195 (440) 3^-[1-(4-(М-диметиламинометилкарбонил-М-метил-амино)-3трифлуорометил-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон (441) 3-Z-[1 -(4-(М-диметиламинометилкарбонил-М-метил-амино)-3-
3.5- дибромо-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (442) 3-Z-[1 -(4-(М-диметиламинометилкарбонил-М-метил-амино)-3-
3.5- дихлоро-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон *
(443) 3-Z- [1 -(4-(диметиламинометил)-3-амино-анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (444) 3-Z- [1 -(4-(диметиламинометил)-3-нитро-анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (445) 3-Z- [1 -(4-(диметиламинометил)-3-ацетиламино-анилино)-1 фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (446) 3^-[1-(4-(диметиламинометил)-3-метилсулфониламино- анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (447) 3-Z- [1 -(4-(диметиламинометил)-3-циано-анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (448) 3-Z-[1 -(4-(диметиламинометил)-3-хидрокси-анилино)-1 -фенил- метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (449) 3^-[1-(4-(диметиламинометил)-3-метокси-анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (450) 3-Z-[1 -(4-(диметиламинометил)-3-етоксикарбонил-анилино)-1 фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (451) 3-Z-[1 -(4-(диметиламинометил)-3-карбокси-анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (452) 3-г-[1-(4-(диметиламинометил)-3-карбамоил-анилино)-1фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (453) 3^-[1-(4-(диметиламинометил)-3-хлоро-анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
196 (454) 3-Z- [1 -(4-(диметиламинометил)-3-флуоро-анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (455) 3-2-[1-(4-(диметиламинометил)-3-бромо-анилино)-1-фенил- метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (456) 3-Z- [1 -(4-(диметиламинометил)-3-метил-анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (457) 3-Z-[1 -(4-(диметиламинометил)-3-трифлуорометил-анилино)-1 - ♦
фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (458) 3-Z-[1 -(4-(диметиламинометил)-3,5-дибромо-анилино)-1 - фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (459) 3-Z-[1 -(4-(диметиламинометил)-3,5-дихлоро-анилино)-1 фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (460) 3-Z-[1 -(4-(диметиламинометил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6[2-хидрокси-етокси)-карбонил]-2-индолинон (461) 3-Z-[1 -(4-(диметиламинометил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6[етоксикарбонил-метокси)-карбонил]-2-индолинон (462) 3 Z-[1 -(4-(диметиламинометил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6[карбокси-метокси)-карбонил]-2-индолинон (463) 3^-[1-(4-(диметиламинометил)-анилино)-1-фенил-метилен]-6[карбамоил-метокси)-карбонил]-2-индолинон (464) 3^-[1-(4-(М-димегиламинометилкарбонил-М-метил-амино)анилино)-1 -фенил-метилен]-6-[(2-хидрокси-етокси)-карбонил]-2индолинон (465) 3^-[1-(4-(М-диметиламинометилкарбонил-Нметил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-[(етоксикарбонил-метокси)-карбонил]-2индолинон (466) 3-Z- [1 -(4-(М-диметиламинометилкарбонил-№метил-амино)анилино)-1 -фенил-метилен]-6-[(карбокси-метокси)-карбонил]-2индолинон
197 (467) 3-Z-[1 -(4-(М-диметиламинометилкарбонил-М-метил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-[(карбамоил-метокси)-карбонил]-2индолинон (468) 3-Z-[1 -(4-(М-диметиламинометилкарбонил-М-метил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-[(2-метокси-етокси)-карбонил]-2-индолинон (469) 3-Z-[1 -(4-(М-диметиламинометилкарбонил-М-метил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-[(2-диметиламино-етокси)-карбонил]-2- «
индолинон (470) 3-Z-[1 -(4-(М-диметиламинометилкарбонил-М-метил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-[(М-трет.-бугоксикарбонил-амино)-етокси)карбонил]-2-индолинон (471) 3-Z-[1 -(4-(М-диметиламинометилкарбонил-М-метил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-[(2-амино-етокси)-карбонил]-2-индолинон (472) 3-Z-[1 -(4-(М-диметиламинометилкарбонил-М-метил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-[(2,2,2-трифлуороетокси)-карбонил]-2индолинон (473) 3-Z-[1 -(4-(И-((4-метил-пиперазин-1 -ил)-метилкарбонил)-1\1- метил-амино)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон (474) 3-7-[1-(4-(М-(имидазов-1-ил-метилкарбонил)-М-метил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (475) 3-Z-[1 -(4-(М-(фталимидо-2-ил-метилкарбонил)-М-метиламино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (476) 3-Z-[1 -(4-(М-аминометилкарбонил-М-метил-амино)-анилино)1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (477) 3-г-[1-(4-(М-ацетиламинометилкарбонил-М-метил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (478) 3-г-[1-(4-(М-метилсулфониламинометилкарбонил-Н-метиламино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
198 (479) 3-Z-[1-(4-(N-((N-(2-MeTOKcneTnn)-N-MeTnn-aMHHO)метилкарбонил)-М-метил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон (480) 3-Z- [1 -(4-(Н-((М-(2-диметиламиноетил)-М-метил-амино)метилкарбонил)-М-метил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон (481) 3-Z-[1 -(4-(М-((ди-(2-хидроксиетил)-амино)-метилкарбонил)-М- ♦ метил-амино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил]-2индолинон (482) 3-Z-[1 -(4-трет.-бутоксикарбонилметил-анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил2-индолинон (483) 3-Z- [1 -(4-(М-диметиламинометилкарбонил-1М-метил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (484) 3-Z-[1 -(4-(М-диметиламинометилкарбонил-М-метил-амино)анилино)-1-фенил-етилиден]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (485) 3-Z- [1 -(4-(М-диметиламинометилкарбонил-!М-метил-амино)анилино)-1-фенил-пропилиден]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (486) 3^-[1-(4-(М-диметиламинометилкарбонил-М-метил-амино)анилино)-1-фенил-бутилиден]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (487) 3-Z-[1-(4-(1\!-диметиламинометил)-анилино)-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон (488) 3-Z-[1 -(4-(М-диметиламинометил)-анилино)-етилиден]-6метоксикарбонил-2-индолинон (489) 3-Z- [1 -(4-(М-диметиламинометил)-анилино)-пропилиден]-6метоксикарбонил-2-индолинон (490) 3-Z- [1 -(4-(М-диметиламинометил)-анилино)-бугилиден]-6метоксикарбонил-2-индолинон (491) 3-г-[1-(4-трет.-бутилоксикарбонил-анилино)-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон
199 (492) 3^-[1-(4-(М-(2-Дйметиламино-етил)-И-метил-амино)-анилино)1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (493) 3-Z- [1 -(4-(М-(3-диметиламино-пропил)-Н-метил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (494) 3-Z-[1 -(4-(М-метил-ацетиламино)-анилино)-1 -фенил-метилен]6-метоксикарбонил]-2-индолинон (495) 3-Z- [1 -(4-(имидазол-4-ил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон (496) 3-7-[1-(4-(М-(диоксолан-2-ил-метил)-И-метил-амино)-метил)- анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон (497) 3-Z-[1 -(4-(М-бензил-М-метил-амино-метил)-анилино)-1 -фенилметилен]-6- карбамоил-2-индолинон (498) 3-Z-[1 -(4-(2,3,4,5-тетрахидро-бензо(с!)азепин-3-ил-метил)анилино)-1 -фенил-метилен]-6- карбамоил-2-индолинон (499) 3-Ζ-[1-(4-((6θΗ3θ(1,3) диоксол-5-ил-метил)-метил-аминометил)анилино)-1 -фенил-метилен]-6- карбамоил-2-индолинон (500) 3^-[1-(4-(М-фенетил-М-метил-амино-метил)-анилино)-1фенил-метилен]-6- карбам0ил-2:индолинон (501) 3-Ζ- [1 -(4-(М-(3,4-диметокси-бензил)-М-метил-амино-метил)анилино)-1-метил-метилен]-6- карбамоил-2-нндолинон (502) 3-Ζ-[1-(4-(Ν-(4-χπορο бензилДИ-метил-амино-метил)- анилино)-1 -метил-метилен]-6- карбамоил-2-индолинон (503) 3^-[1-(4-(М-(4-метил-бензил)-М-метил-амино-метил)- анилино)-1 -метил-метилен]-6- карбамоил-2-индолинон (504) 3-Ζ- [1 -(4-(М-(4-флуоро-бензил)-М-метил-амино-метил)анилино)-1 -метил-метилен]-6- карбамоил-2-индолинон (505) 3-Ζ-[1 -(4-(М-(4-бромо-бензил)-М-метил-амино-метил)анилино)-1-метил-метилен]-6-карбамоил-2-индолинон (506) 3-Ζ- [1 -(4-((М-(2-метокси-етил)-Н-метил-амино-метил)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон
200 (507) 3-Z-[1 -(4-(диметиламинометил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6[(2-амино-етокси)-карбонил]-2-индолинон (508) 3-Z-[1 -(4-((М-(3-метилсулфониламино-пропил)-М-метиламино)-метил)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил]-2индолинон.
Пример 13 «
Суха ампула, съдържаща 75 мг активно вещество в 10 мл
Състав:
активно вещество 75.0 мг
манитол 50.0 мг
вода за инжекционни цели Получаване до 10.0 мл
Активното вещество и манитола се разтварят във вода. След пълнене се суши чрез замразяване. За да се получи готов за приложение разтвор се разтваря във вода за инжекционни цели.
Пример 14
Суха ампула, съдържаща 35 мг активно вещество в 2 мл
активно вещество 35.0 мг
манитол 100.0 мг
вода за инжекционни цели до 2.0 мл
Получаване
Активното вещество и манитола се разтварят във вода. След запълване се суши чрез замразяване. За да се получи готов за приложение разтвор се разтваря във вода за инжекционни цели.
Пример 15
Таблетка с 50 мг активно вещество
Състав: | (1) активно вещество (2) млечна захар
50.0 мг
98.0 мг
201 (3) царевично нишесте 50.0 мг (4) поливинилпиролидон 15.0 мг (5) магнезиев стеарат 2.0 мг общо 215.0 мг
Получаване (1), (2) и (3) се смесват и се гранулират с воден разтвор на (4). Към сухия гранулат се прибавя (5) и се смесва. От тази смес се пресоват таблетки, бипланарни с двустранна фасета и едностранна резка за делене. Диаметър на таблетката: 9 мм.
Пример 16
Таблетка с 350 мг активно вещество
Състав:
(1) активно вещество 350.0 мг
(2) млечна захар 136.0 мг
(3) царевично нишесте 80.0 мг
(4) поливинилпиролидон 30.0 мг
(5) магнезиев стеарат 4.0 мг
общо 600.0 мг
Получаване
(1), (2) и (3) се смесват и се гранулират с воден разтвор на (4). Към
сухия гранулат се прибавя (5) и се смесва. От тази смес се пресоват
таблетки, бипланарни с двустранна фасета и едностранна резка за
делене. Диаметър на таблетката: 12 мм. *
Пример 17
Капсули с 50 мг активно вещество
Състав:
(1) активно вещество 50.0 мг
(2) сухо царевично нишесте 58.0 мг
(3) пулверизирана млечна захар 50.0 мг
(4) магнезиев стеарат 2.0 мг
202
общо Получаване: 160 .0 мг
(1) се стрива с (3). Тази смес се прибавя към сместа от (2) и (4) при интензивно размесване. Получената праховидна смес се поставя в машина за пълнене на твърди желатинови капсулни обвивки с големина
3.
Пример 18
Капсули с 350 мг активно вещество
Състав:
(1) активно вещес/гво (2) сухо царевично нишесте (3) пулверизирана млечна захар (4) магнезиев стеарат общо Получаване: 350.0 мг 46.0 мг 30.0 мг '4.0 мг *430.0 мг
(1) се стрива с (3). Тази смес се прибавя към сместа от (2) и (4) при интензивно размесване. Получената праховидна смес се поставя в машина за пълнене на твърди желатинови капсулни обвивки с големина 0.
Пример 19
Супозитории с 100 мг активно вещество
Една супозитория съдържа:
активно вещество полиетиленгликол (МТ1500) полиетиленгликол (МТ 6000) полиетиленсорбитанмоностеарат общо Получаване: 100.0 мг · 600.0 мг 460.0 мг 840.0 мг 2000.0 мг
Полиетиленгликолът заедно с полиетиленсорбитанмоностеарата се стопяват. При 40°С активното вещество, което предварително е смляно, се прибавя към стопилката и се диспергира до хомогенност.
Охлажда се до 38° С и се излива в предварително леко охладените формички за супозитории.

Claims (10)

1. Заместени в 6-та позиция индолинони с обща формула в която:
X означава кислород или сяра;
Rf означава водород или остатък от пролекарство
R2 означава карбоксилна група, линейна или с разклонена верига Cf.6 алкокси-карбонилна група, С4.7 циклоалкокси-карбонилна или арилоксикарбонилна група;
линейна или с разклонена верига СЬб алкокси-карбонилна група, която в края на алкиловата част е заместена с фенил, хетероарил, карбокси, Cf_3 алкокси-карбонил, аминокарбонил, Сьз алкиламинокарбонил или ди^С^ алкил)аминокарбонил;
линейна или с разклонена верига С2.6 алкокси-карбонилна група, която в края на алкиловата част е заместена с хлорен атом или хидрокси, Cf.3 алкокси, амино, Сьз алкиламино или ди^С^ алкил)амино група;
аминокарбонилна или метиламинокарбонилна група, етил^аминокарбонилна група, която евентуално на 2-ра позиция в етиловата група е заместена с хидрокси или CV3 алкокси група или доколкото R4 не означава аминосулфонил-фенил или N-((^.5 алкил)- Cf_3 алкиламинокарбонил-фенилна група, може да е и ди^С^ алкил)аминокарбонилна група;
j
205
R3 е водород, CV6 алкил, С3.7 циклоалкил, трифлуорометил или хетероарилна група;
фенилова или нафтилова група, моно или дизаместена с флуор, хлор, бром или йод, с трифлуорометил, CV3 алкил или Сьз алкокси група фенилова или нафтилова група, при което в случай на дизаместване, заместителите могат да са еднакви или различни и при което по-рано споменатите незаместени, както и монозаместени и дизаместени фенилови и нафтилови групи могат допълнително да са заместени с хидрокси, хидрокси-С^з алкил или Сьз алкокси-С^з алкилова група, с циано, карбокси, карбокси-С^з алкил, Сьз алкоксикарбонил. аминокарбонил, С^з алкиламинокарбонилна или ди(Сьз алкил)аминокарбонилна група;
с нитрогрупа;
с амино, С,.3 алкиламино, ди-(Сьз алкил)амино или аминоС] 3 алкилова група;
с С|.3 алкилкарбониламино, М-(С1.3алкил)-С1.3 алкилкарбониламино, С,.3 алкилкарбониламино-Сьз алкил, М-(Сьзалкил)Сьз алкилкарбониламино-С^з алкил, Ον3 алкил-сулфониламино, С^з алкил-сулфониламино-С^з алкил, М-(С1.3алкил)-С1.3алкилсулфониламиноCt-з алкил или арил- Сьзалкилсулфониламино група;
с циклоалкиламино, циклоалкиленимино, циклоалкилениминокарбонил, циклоалкиленимино-С^алкил, циклоалкилениминокарбонил-С| Залкил или циклоалкиленимино-сулфонил-С^залкилова група, всеки от тях с 4 до 7 пръстенни члена, при което всяка метиленова група в позиция 4 в 6- или 7-членна циклоалкилениминогрупа може да заменена с кислороден или сярен атом, със сулфинилна, сулфонилна, NH или -М(С1.3алкил)-ова група;
или с хетероалирова или хетероарил-С^алкилова група;
R4 означава С3 7 циклоалкил,
206 при което метипеновата група в позиция 4 в 6- или 7-членна циклоалкилова група може да е заместена с амино, Сьз алкиламино или ди-(Сьз алкил)-аминогрупа или да е заменена с -NH или -М(С!.3алкил)-ова група;
или с групата R6 заместена фенилова група, която допълнително може да е моно- или дизаместена с флуор, хлор, бром или йод, с СЬ5 алкил, трифлуорометил, хидрокси, алкокси, карбокси, Сьз алкоксикарбонил, амино, ацетиламино, Сьз алкилсулфониламино, аминокарбонил, алкиламинокарботил, ди-^.з алкил)аминокарбонил, аминосулфонил, Ct.3 алкиламиносулфонил ди-(С,.3 алкил)-аминосулфонил, нитро или цианогрупа, при което заместителите могат да са еднакви или различни и при което
R6 означава водород, флуор, хлор, бром или йод, циано, нитро, амино, алкил, С3_7 циклоалкил, трифлуорометил, фенил, тетразолил или хетероарилова група, група с формулата в която свързани към азотите водородни атоми, независимо един от друг, могат да са заменени с Сьз алкилова група,
Сьз алкокси, CV3 алкокси-Сьз алкокси, фенил Сьз алкокси,, амино-С2.3 алкокси, Сьз алкиламино-С2.3 алкокси, ди-^.з алкил)-аминоС2_з алкокси, фенил-С^з алкиламино-С2.3 алкокси, N-((^.3 алкил)-фенилСьз алкиламино -С2_3 алкокси, С5.7 циклоалкиленимино-С2.3 алкокси, или
С|.3 алкилмеркапто група, карбокси, Cf.4 алкоксикарбонил, аминокарбонил, Сьз алкиламинокарбонил, ЬЦС^алкиф-С^з алкиламинокарбонил, фенил-С^з
207 алкиламино-карбонил, Ν-((63 апкил)-фенил-С1.3 алкиламинокарбонил, пиперазинокарбонил или N-(0^3 алкил)-пиперазинокарбонилова група,
Cf.3 алкиламинокарбонил или М(С1.5алкил)-С1.3 ; алкиламинокарбонилна група, в която алкиловата част може да е ί
1 заместена с карбокси- или алкоксикарбонилна група или в 2-ра или
I 3-та позиция с ди-^^з алкил)-амино, пиперазинова, N-((6.3 алкил)- пиперазинова или ε 4 до 7-членна циклоалкилениминова група,
I С3_7 циклоалкил-карбонилна група, ί
ί в която метиленовата група в позиция 4 на 6- или 7- членна ΐ
| ф циклоалкилова част може да е заместена с амино, Сьз алкиламино или
3 ди-^-з алкил)-амино група или може да е заменена с -ΝΗ или -N(<6.3 ] алкил)-ова група;
1 4- до 7-членна циклоалкиленимино група, в която | свързана с иминогрупа метиленова група може да е заменена i
1 с карбонилна или сулфонилна група или ! циклоалкиловата част може да е кондензирана с фенилов ‘ пръстен или j един или два водородни атома могат да са заменени с 0μ3 алкилова група и/или ф метиленова група в позиция 4 на 6- или 7-членна j циклоалкилениминова група може да е заместена с карбокси, СЬз ] алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, С^з алкиламинокарбонилна, ди(Cf-з алкил)-аминокарбонилна, фенил-С^з алкиламино или N-(0^3 алкил)фенил- Cf-з алкиламино група или j може да е заменена с кислороден или сярен атом, със ί
' сулфинил, сулфонил, -ΝΗ или -М(С1.3алкил)-ова, -1\1(фенил), ^(С^залкил] карбонил)- или -1М(бензоил)-ова група, с R7 заместена С^алкилова група, при което
R7 означава С3.7 циклоалкилова група,
208 в която метиленовата група в позиция 4 на 6- или 7-членна циклоалкилова група може да е заместена с амино, Сьз алкиламино или ди-^з алкил)-амино група или може да е заменена с -NH или -Ν(Ομ3 алкил)-ова група или в 5- до 7-членна циклоалкилова група една -(СН^- група може да е заменена с -CO-NH- група, една -(СН^з- група може да е заменена с -NH-CO-NH- или -CO-NH-CO-група или -(СН2)4- група може да е заменена с NH-CO-NH-CO група, при което всеки път един водороден атом, свързан към азотен атом, може да е заменен с С^з алкилова група, .
една арилова или хетероарилова група, хидрокси или Сьз алкокси група, амино, CV7 алкиламино или ди-(СЬ7 алкил)-амино, фениламино, Nфенил-С^з алкиламино, фенил-С^з алкиламино, 14-(0^ алкил)-фенил-С1.3 алкиламино или ди^фенил-С^ алкил)-аминогрупа, со-хидрокси-С2.3 алкил-амино, N-(0^3 алкил)-со-хидрокси-С2_3 алкил-амино, ди-(со-хидрокси-С2.3 апкил)-амино, д и-(¢0-((^.3 алкокси)-С2.3 алкил)-амино или 1Ч-(диоксо-лан-2-ил)- Сгз алкил-аминогрупа,
Сьз алкилкарбониламино-С2.3 алкил-амино или Ον3 алкилкарбониламино-С2_3 алкил-М-(Сьз алкил)-аминогрупа,
Сьз алкилсулфониламино, ЬЦС^з алкил)-С1.3 алкилсулфониламино, Сьз алкилсулфониламино-С2_3 алкил-амино или Сьз алкилсулфониламиноС2_з алкил-ЩС^з алкил)-амино група, хидроксикарбонилна-С^з алкил-амино или N-((^.3 алкил)хидроксикарбонил- Сьз алкил-амино група, гуанидинова група, в която един или два водородни атома могат да са заменени с Сьз алкилова група, група с формулата
-N(R8)-CO-(CH2)n-R9 (II), в която
209
R8 означава водороден атом или Сьз алкилова група, η е число 0,1,2 или 3 и
Rg означава амино, С^алкиламино, ди-(С1.4алкил)-амино, фениламино, М-(С1.4алкил)-фениламино, бензиламино, ЩС^алкил)бензиламино или Смалкокси група, 4- до 7-членна циклоалкиленимино група, в която метиленова група в 4-та позиция на 6- или 7-членна циклоалкилениминогрупа може да е заменена с кислороден или сярен атом, със сулфинилна, сулфонилна, -NH, -N(0^3 алкил), -1\1(фенил), -N((^.3 алкил-карбонил)- или -1\1(бензоил)-ова група, или доколкото η означава едно от числата 1,2 или 3, може да означава и водороден атом, група с формулата
-NiRfobiCH^^iCOL-Rff (III), в която:
R10 означава водород, алкил, Сьз алкилкарбонил, арилкарбонил, фенил- Сьз алкилкарбонил, Сьз алкилсулфонил, арилсулфонил или фенил- С^з алкилсулфонилова група, m е число 1,2, 3 или 4, о е числото 1 или, доколкото m е едно от числата 2, 3 или 4, то може да означава и 0 и
Rn означава амино, С^алкиламино, ди-(С1.4алкил)-амино, фениламино, М-(С1.4алкил)-фениламино, бензиламино, М-(Смалкил)бензиламино, СЬ4алкокси или С^з алкокси-С^з алкокси група, в 1-ва позиция евентуално с СЬз алкилова група заместена ди^С^алкил)амино- Cf.3 алкиламино група или 4- до 7-членна циклоалкилениминогрупа, при което циклоалкиленовата част може да е кондензирана с фенилов пръстен или всяка метиленова група в 4-та позиция на 6- или 7-членна циклоалкиленимино група може да е заменена с кислороден или серен атом, със сулфинилна, сулфонилна, NH, -ЬЦСрз алкил), -!\1(фенил), -N((^.3 алкил-карбонил)- или -М(бензоил) ова група,
210
С4_7 циклоапкиламино, С4.7 циклоалкил-С1.3 алкиламино или С4.7 цикпоалкениламино група, в която позиция 1 на пръстена не участва в двойната връзка и при която по-горе споменатите групи могат при аминния азотен атом допълнително да са заместени с С5.7 циклоалкил, С2_4 алкенил или СЬ4 алкилова група,
4-до 7-членна циклоалкилениминова група, в която циклоалкиленовата част може да е кондензирана с фенилова група или с евентуално заместени с флуор, хлор, бром или йод, с нитро, CV3 алкил, Сьз алкокси, или аминогрупа оксазоло, имидазоло, тиазоло, пиридино, пиразино или пиримидино групи и/или един или два от водородните атоми могат да са заменени с Ct.3 алкил, С5.7 циклоалкил или фенилова група и/или метиленовата група в позиция 3 на 5-членната циклоалкиленимино групата може да е заместена с хидрокси, хидроксиСгз алкил, Сьз алкокси или Сьз алкокси-С1.3 алкилова група, метиленовата група в позиция 3 или 4 на 6- или 7-членна циклоалкиленимино група е заместена с хидрокси, хидрокси-С^ алкил, Сьз алкокси^ Ct_3 алкокси-С^ алкил, карбокси, С1ч алкоксикарбонил, аминокарбонил, Сьз алкиламинокарбонил, диЦС^ алкил)аминокарбонил, фенил-Сьз алкиламино или М-(СЬЗ алкил)-фенил-С1_3 алкиламино група или може да е заменена с кислороден или серен атом, със сулфинилна, сулфонилна, -NH, -М(СГЗ алкил), -М(фенил), -М(фенил-С1.3 алкил), -N(Ct.3 алкил-карбонил), -N(0^4 хидрокси-карбонил), -N(C1_4 апкокси-карбонил), -М(бензоил)- или -М(фенил-С1.3 алкил-карбонил)-ова група, при което свързаната с имино-азотен атом на циклоалкиленимино групата метиленова група може да е заменена с карбонилна или сулфонилна група или в 5- до 7-членна моноциклена или с фенилова група кондензирана циклоалкиленимино група и двете
211 свързани с имино-азотен атом метиленови групи могат да са заменени с карбонилна група, или R6 означава См алкилова група, която е заместена с карбокси, Сьз алкокси-карбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил или ди-(Сьз алкил)-аминокарбонилна група или с 4до 7- членна циклоалкилениминокарбонилна група,
N(Cb3 алкил)-С2.4 алканоиламиногрупа, която в алкиловата част допълнително е заместена с карбокси или Сьз алкоксикарбонилна група, група с формулата
-N(R|2)-CO- (CH2)p-Rt3 (IV), в която:
R12 означава водород, С) 6 алкилова или С3.7 циклоалкилова група, или в края с фенил, хетероарил, трифлуорометил, хидрокси, Cv3 алкокси, аминокарбонил, СЬ4алкиламино-карбонил, ди(СЬ4алкил)-аминокарбонил, Cf-з алкилкарбонил, С,_3 алкилсулфониламино, N(C).3 алкил)- Сьз -алкилсулфониламино, Сьз алкил-аминосулфонил или ди-(Сьз алкил)аминосулфонилова група заместена С,.3алкилова група и р означава числата 0,1,2 или 3 и
R13 приема значенията на по-рано споменатата група R7 , или доколкото р означава числата 1,2 или 3, може да означава и водород, група с формулата
-N(R14)-(CH2)q-(CO)r-R,5 (V), в която:
R14 означава водород, См алкил, арилкарбонил, фенил-Сьз алкилкарбонил,
Сьз алкилкарбонил, хетероарилкарбонил, хетероарил-С|_3 алкилкарбонил, См алкилсулфонил, арилсулфонил, фенил-С1.3 алкилсулфонил, хетероарилсулфонил или хетероарил-С^ алкилсулфонилова група, q е число 1,2, 3 или 4,
212 r е числото 1 или, доколкото q е числото 2, 3 или 4, може да означава и числото 0 и
R15 приема значенията на по-рано споменатата група R7, група с формула
-N(R16)-SO2-R17 (VI), в която
R16 означава водород или в края, евентуално с циано, трифлуорометил-карбонил-амино или N-(Cf_3 алкил)-трифлуорометилкарбонил-амино група заместена СЬ4 алкилова група и
R17 означава Сьз алкилова група с ди-(Сьз алкил)-амино-С1.3 алкил-карбонил или ди^С^ алкил)амино-С1_3алкил-сулфонилова група и ди-(С1.3алкил)-аминокарбонил-С1.3 алкилова група заместена аминогрупа, или
N-(Cb3 алкил)-^ алкилсулфониламино или N-(Cf.3 алкил)фенилсулфониламиногрупа, в които алкиловата част е допълнително заместена с циано или карбокси група, при което всички при R6 споменати остатъци съдържат просто свързани или кондензирани към тях фенилови групи, които могат да са моно- или дизаместени с флуор, хлор, бром или йод, с алкил, трифлуорометил, хидрокси, Сьз алкокси, карбокси, Сьз алкоксикарбонил, аминокарбонил, С1.4алкиламино-карбонил, ди-(См алкил)-амино-карбонил, аминосулфонил, Ομ3 алкил-аминосулфонил, ди(Сьз алкил)-амино сулфонил, Ον3 алкил-сулфониламино, нитро или цианогрупи, при което заместителите могат да бъдат еднакви или различни, или два съседни водородни атоми на фениловата група могат да са заменени с метилендиокси групи, и R5 означава водороден атом или алкилова група при което под израза арилова група трябва да се подразбира евентуално с флуор, хлор, бром или йод, с циано, трифлуорометил, нитро,
213 карбокси, аминокарбонил, Сьз алкил или Cb3 алкокси група моно- или дизаместена фенилова или нафтилова група и под израза хетероарилова група трябва да се подразбира във въглеродния скелет евентуално с Cf.3 алкилова група заместена моноциклена 5- или 6-членна хетероарилова група, при което
6-членната хетероарилова група съдържа един, два или три азотни атома и
5-членната хетероарилова група съдържа евентуално с Сьз алкил или фенил-С^3 алкилова група заместена иминогрупа, кислороден или серен атом или съдържат евентуално с CV3 алкил или фенил-Cf.3 алкилова група заместена иминогрупа или кислороден или серен атом и допълнително азотен атом или евентуално с Сьз алкил или фенил-С1.3 алкилова група заместена иминогрупа и съдържа два азотни атома, и освен това към по-рано споменатите моноциклени хетероциклени групи през два съседни въглеродни атоми може да е кондензиран към тях фенилов пръстен и връзката да се осъществява през въглероден атом на хетероцикпичната част или на кондензиран към тях фенилов пръстен, водородните атоми в споменатите алкилови и алкокси групи или в по-горе дефинираните групи с формула I съдържащи алкилови части могат частично или напълно да са заменени с флуорни атоми, и водородният атом, на налична карбоксилна група или свързан с азотен атом водороден атом може да е заменен с отцепващ се in vivo остатък, тяхни тавтомери, диастереомери, енантиомери, смеси от тя\ tt тяхни соли.
2. Индолинони с обща формула I, съгласно претенция 1, при кощо;
214
Rf и R3 имат посочените в претенция 1 значения,
X означава кислороден атом,
R2 е карбоксилна група, линейна или разклонена Cf_6 алкокси карбонилна група, циклоалкоксикарбонилна или феноксикарбонилна група, линейна или разклонена Cf_3 алкокси-карбонилна група, в която алкиловата част е в края заместена с фенил, хетероарил, карбокси-Сгз алкокси-карбонил, аминокарбонил, Сьз алкиламинокарбонил или ди-^.д алкил)-аминокарбонилна група, линейна или разклонена С2.3 алкокси-карбонилна група, в която алкиловата част е в края заместена с хлор или хидрокси, Сьз алкокси амино, Cf_3 алкиламино или ди-(С1_3алкил)-амино група, ►
аминокарбонилна или метиламинокарбонилна група, в 2-ра позиция на етиловата група евентуално заместена с хидрокси или Сьз алкокси група етиламинокарбонилна група или доколкото R4 не е аминосулфонил-фенил или N-(Cb5 алкил)-Сьз алкиламинокарбонилфенилна група, може да е и ди-(СЬ2алкил)-аминокарбонилна група,
R4 е С3_7 циклоалкилова група, при което метиленовата група в позиция 4 на 6- или 7-членна циклоалкилова група може да е заместена с амино, Сьз алкиламино или алкил)-аминогрупа или да е заменена с -NH или -N(Cb3 алкил)ова група, или чрез групата R6 заместена фенилова група, която допълнително може да е моно- или дизаместена с флуор, хлор, бром или йод, Cf-з алкил, трифлуорометил, хидрокси, Сьз алкокси, карбокси, Сьз алкоксикарбонил, амино, ацетиламино, аминокарбонил, Сьз алкиламинокарбонил, ди-(Сьз алкил-аминокарбонил, нитро или циано група, при което заместителите могат да са еднакви или различни и при което
R6 е водород, флуор, хлор, бром или йод,
215 циано, нитро, амино, алкил, С3.7 циклоалкил, трифлуорометил, фенил, тетразол/йли хетероарилова група, група с формулата в която един водороден атом, свързан към азотен атом, може да е заменен с Сгз алкилова група,
Ф Cf.3 алкокси, амино-С2.3 алкокси, Ct.3 алкиламино-С2.3 алкокси, ди(С^ алкил)амино-С2_3 алкокси, фенил-С^ апкиламино-С2_3 алкокси, N(Ομ3 алкил)-фенил-С1.3 алкиламино-С2.3 алкокси, пиролидино-С2.3 алкокси, пиперидино- С2.3 алкокси, или CV3 алкилмеркапто група, карбокси, СЬ4 алкоксикарбонил, аминокарбонил, CV3 алкиламинокарботил, фенил-С1.3 алкиламино-карбонил или алкил)-фенил-С1.3 алкиламинокарбонилна група,
С3.7 циклоалкил-карбонилна група, в която метиленовата група в позиция 4 на 6- или 7- членна циклоалкилова част може да е заместена с -NH или -М(С1.3апкил)-ова ® група;
4- до 7-членна циклоалкиленимино група, в която свързана с иминогрупа метиленова група може да е заменена с карбонилна или сулфонилна група или един или два водородни атоми могат да са заменени с Ομ3 алкилова група или/и метиленова група в позиция 4 на 6- или 7-членна циклоалкилениминова група може да е заместена с карбокси, Сьз алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, CV3 алкиламинокарбонилна, ди(Сьз алкил)-аминокарбонилна, фенил-С^ алкиламино или Ν-(Ομ3 алкил)фенил- Ci.3 алкиламино група или
216 може да е заменена с кислороден или сярен атом, със сулфинил, сулфонил, -NH или -М^-далкил^ова група, с R7 заместена в края Смалкилова група, при което
R7 означава С3.7 циклоалкилова група, в която метиленовата група в позиция 4 на 6- или 7-членна циклоалкилова група може да е заменена с с -NH или -N(0^3 алкил)-ова група или в 5- до 7-членна циклоалкилова група една -(СН^- група може да е заменена с -CO-NH- група, една -(СН9)3- група може да е заменена с-NH-CO-NH-и. . .. а или -(СН2)4- група може
W да е заменена с NH-CO-NH-CO група, при което всеки път един водороден атом, свързан към азотен атом, може да е заменен с Сгз алкилова група, една фенилова или хетероарилова група, хидрокси или Cf-з алкокси трупа, амино, Cf.6 алкиламино, ди-(Сь6 алкил)-амино, фениламино, Nфенил-С^з алкиламино, фенил-С^ алкиламино, N-(0^3 алкил)-фенил-С1.3 алкиламино или ди-(фенил-Сьз алкил)-аминогрупа, со-хидрокси-С2.3 алкил-амино, N-(Cb3 алкил)-щ-хидрокси-С2_3 ф алкил-амино, ди-(о-хидрокси-С2.3 алкил)-амино, ди-(о-(Сьз алкокси)-С2.3 алкил)-амино или М-(диоксо-лан-2-ил)- CV3 алкил-аминогрупа,
Cf-з алкилкарбониламино-С2.3 алкил-амино или Сьз алкилкарбониламино-С2.3 алкил-ЩС^з алкил)-аминогрупа,
Cf.g алкилсулфониламино, N-(CV3 алкил)-Сьз алкилсулфониламино, Cf-з алкилсулфониламино-С2.3 алкил-амино или Сьз алкилсулфониламиноС2.3 алкил-ЩС^з алкил)-амино група, хидроксикарбонилна-С^з алкил-амино или ЩС^з алкил)хидроксикарбонил- Сьз алкил-амино група, гуанидинова група, в която един водороден атом може да езаменени с Сьз алкилова група,
217 група с формулата
-N(R8)-CO-(CH2)n-R9 (II).
в която
R8 означава водороден атом или CV3алкилова група, η е число 0,1,2 или 3 и
R9 означава амино, Сьзалкиламино, ди-(Сьзалкил)-амино фениламино, бензиламино или С14алкокси група, 5- до 7-членна циклоалкиленимино група, в която метиленова група в 4-та позиция на пиперидино групата може да е заменена с кислороден или сярен атом, NH-, -N(CV3 алкил), -ЬЦфенил), алкил-карбонил)- или -1\1(бензоил)ова група, или доколкото η означава едно от числата 1,2 или 3, може да означава и водороден атом, група с формулата
-N(R10)-(CH2)m-(CO)o-Rn (III) в която:
R10 означава водород, Сгз алкил, Сьз алкилкарбонил или С^з алкилсулфонилова група, m е число 1,2 или 3,
0 е числото 1 или, доколкото m е едно от числата 2 или 3, то може да означава и 0 и
Rn означава амино, С) 3алкиламино, ди-(С13алкил)-амино, Cf
4 алкокси или Сьз алкокси-Сьз алкокси група или 5- до 7-членна циклоалкиленимино група, при което метиленовата група в позиция 4 на пиперидиновата група може да е заменена с кислороден или сярен атом, с -NH, -N(Cb3алкил), -М(фенил), -N(Cb3 алкил-карбонил)- или -М(бензоил)ова група,
С4.7 циклоалкиламино или С4.7 циклоалкениламино група, в която позиция 1 на пръстена не участва в двойната връзка,
218
4- до 7-членна циклоалкилениминова група, в която циклоалкиленовата част може да е кондензирана с фенилова група или един или два водородни атома могат да са заменени с CV3 алкилова група и/или метиленовата група в позиция 3 на пиролидино групата може да е заместена с хидрокси или Cf.g алкокси група, метиленовата група в позиция 4 на 6- или 7-членна циклоалкиленимино група е заместена с хидрокси, хидрокси-С^з алкил, Сбз алкокси, карбокси, С^з алкоксикарбонил, аминокарбонил, Сьз алкиламинокарбонил, ди-(Сьз алкил)-аминокарбонил, фенил-Сьз алкиламино или М-(С1.3алкил)-фенил-С1.3 алкиламино група или може да е заменена с кислороден или серен атом, със сулфинилна, сулфонилна, -NH, -N(CV3 алкил), -!М(фенил), -Ь^фенил-Сбз алкил), -N(CV3 алкил-карбонил), -N(CM алкокси-карбонил), -ЬЦбензоил)или -М(фенил-С1.3алкил-карбонил)-ова група, при което свързана с имино азотен атом на циклоалкиленимино групата метиленова група може да е заменена с карбонил или сулфонилна група или в 5- до 7-членна моноциклена или с фенилова група кондензирана циклоалкиленимино група и двете с иминоазотен атом свързани метиленови групи да са заменени с карбонилна група, или R6 означава СЬ4 алкилова група, която е заместена в края с карбокси, Сьз алкокси-карбонил, аминокарбонил, Ομ3 алкиламинокарбонил или дибб-з алкил)-аминокарбонилна група или с 4- до 7членна циклоалкилениминокарбонилна група, група с формулата
-N(R12)-CO- (CH2)p-Ri3 (IV), в която:
219
R12 означава водород, С^з алкилова или С5.7 циклоалкилова група, фенил- Сьз алкилова или хетероарил - Сьз алкилова група и р означава числата 0,1,2 или 3 и
R13 приема значенията на по-рано споменатата група R7, или доколкото р означава числата 1,2 или 3, може да означава и водород, група с формулата
-N(R14)-(CH2)q-(CO)r-R15 (V), в която:
R)4 означава водород, Сьз алкил, Сьз алкилкарбонил, фенил карбонил, фенил-Сьз алкилкарбонил, хетероарил карбонил, хетероарил-Сьз алкилкарбонил, Cf_4 алкилсулфонил, фенилсулфонил, фенил-С|.3 алкилсулфонил, хетероарилсулфонил или хетероарил- Сьз алкилсулфонилова група, q е число 1,2, 3 или 4, г е числото 1 или, доколкото q е числото 2, 3 или 4, може да означава и числото 0 и
R)5 приема значенията на по-рано споменатата група R7, група с формула
-N(R16)-SO2-R17 (VI), в която
R16 означава водород или в края, евентуално с циано, трифлуорометил-карбонил-амино или N-(Cb3 алкил)-трифлуорометилкарбонил-амино група заместена СЬ4 алкилова група и
R17 означава Сьз алкилова група
220 с ди-(Сьз алкил)-амино-С1.3 алкил-карбонил или ди-(Сьз алкил)амино-С^ алкил-сулфонилова група и ди-(Сьз алкил)-аминокарбонил-С1.3 алкилова група заместена аминогрупа, при което всички при R6 споменати остатъци съдържат просто свързани или кондензирани към тях фенилови групи, които могат да са моно- или дизаместени с флуор, хлор или бром, с Сьз алкил, трифлуорометил, хидрокси, Сьз алкокси, карбокси, Сьз алкоксикарбонил, аминокарбонил, С1.3алкиламино-карбонил, аминосулфонил, Сьз алкил-аминосулфонил, нитро или цианогрупи, при което заместителите могат да бъдат еднакви или различни, или два съседни водородни атоми на фениловата група могат да са заменени с метилендиокси групи и
R5 означава водороден атом или Сьз алкилова група при което под израза хетероарилова група трябва да се подразбира във въглеродния скелет евентуално с Сьз алкилова група заместена пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пиролил, фурил, тиенил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, имидазолил или триазолилова група, в които свързан към азотен атом водороден атом може да е заменен с Сьз алкил или фенил-Сьз алкилова група и при което 5-членните, най-малко съдържащи една иминогрупа хетероарилови групи, са свързани през въглероден или азотен атом, и в по-горе споменатите остатъци, свързан към азот водороден атом може да е заменен с остатък, който се отцепва in vivo, съдържащи с в по-горе споменатите остатъци карбокси групи, също така могат да са заместени с отцепващ се in vivo остатък, водородните атоми в гореспоменатите алкилови или алкоксигрупи или в по-горе дефинирани групи на формула I съдържащи алкилови части могат да са частично или цялостно заменени с флуорни атоми, тяхни тавтомери, диастереомери, енатиомери, смеси от тях и тяхни соли.
221
3. Индолинони с обща формула I, съгласно претенция 1, в които:
X е кислороден атом,
Rf означава водороден атом,
R2 означава карбокси група, линейна или разклонена СЬ4 алкокси карбонилна група или феноксикарбонилна група, линейна или разклонена С13 алкокси карбонилна група, която в края на алкиловата част е заместена с фенил, карбокси, Cf.3 алкоксикарбонил, аминокарбонил, С, 3 алкиламинокарбонил или fln-(Cf_3 алкил)-аминокарбонилна група, линейна или разклонена С?3 алкокси карбонилна група, която в края на алкиловата част е заместена с хидрокси, Сьз алкокси, амино, Сьз алкиламино или ди-( С^алкил^аминогрупа, аминокарбонилна или метиламинокарбонилна група, в 2-ра позиция на етиловата група евентуално заместена с хидрокси или Сьз алкокси група етиламинокарбонилна група или, доколкото R4 не е аминосулфонил-фенил или N-(C15 алкил)-С1_3 алкиламинокарбонилфенилна група, може да е и ди-(С) 2 алкил)- алкиламинокарбонилна група,
R3 е СЬ4 алкилова или фенилова група, която може да е заместена с флуор, хлор или бром, с трифлуорматил, Cf_з алкил хидрокси или Cf_3 алкокси група,
R4 означава С5.6 циклоалкилова група, при което метиленовата група в позиция 4 в циклохексиловата група може да е заместена с амино, Cf.3 алкиламино или ди-(С).3 алкил)-аминогрупа или да е заменена с -NH или -N(Cf.3 алкил)-ова група;
фенилова група или двукратно заместена с Cf_3 алкил, Cf_3 алкокси, или нитрогрупа фенилова група, при което заместителите могат да са еднакви или различни или
Ill заместена c групата R6 фенилова група, която допълнително може да е заместена с флуор, хлор или бром, или с амино или нитрогрупа, при което R6 означава флуор, хлор или бром,
Сьз алкил, Сьз алкокси, нитро, амино или С5_6 циклоалкилова група, през въглероден атом свързана пиролил, пиразолил, имидазолил, триазолил или тетразолилова група, при което тези хетероароматни групи във въглеродния скелет могат да са заместени с Ον3 алкилова група или свързан към азотен водороден атом може да е заменен с Сьз алкил или фенил-С^з алкил, група с формулата карбокси, Сьз алкоксикарбонил, фенил-Сьз алкиламино-карбонил или С5.7 циклоалкил-карбонилна група,
5- или 6- членна циклоалкиленимино група, при което метиленовата група в позиция 4 на пиперидиновата група може да е заменена с кислород или сяра, с -ΝΗ или -М(С1.3алкил)-ова група;
неразклонена, заместена в края с групата R7 алкилова група, при което
R7 означава С5.7 циклоалкилова група, при което в 5- или 6-членна циклоалкилова група една (СН2)2- група може да е заменена с -CO-NH- група, една -(СН^з- група може да е заменена с -NH-CO-NH- или -(СН^д- група може да е заменена с NH-CO-NH-CO група, при което всеки път един водороден атом, свързан към азотен атом, може да е заменен с Сьз алкилова група,
223 фенилова или пиридинилова група или през въглероден или азотен атом свързана пиролилова, пиразолилова, имидазолилова или триазолилова група, при което споменатите хетероароматни групи във въглеродния скелет могат да са заместени с Сьзалкилова група или свързан към азотен водороден атом може да е заменен с С^з алкилова група, хидрокси или Cf-з алкокси трупа, амино, СГ6 алкиламино, диЦС^д алкил)-амино, фениламино, Nфенил-С^з алкиламино, фенил-С^ алкиламино или N-(CV3 алкил)-фенилС,_3 алкиламино група,
о)-хидрокси-С2.3 алкил-амино, N-((^.3 алкил)-а>-хидрокси-С2.3 алкил-амино, ди-(ш-хидрокси-С2.3 алкил)-амино или fln-(co-(CV3 алкокси)С2.3 алкил)-аминогрупа,
Сьз алкилкарбониламино-С2_3 алкил-амино или Сьз алкилкарбониламино-С2.3 алкил-М-(Сьз алкил)-аминогрупа,
Сьз алкилсулфониламино, М-(СЬЗ алкил)-С1.3 алкилсулфониламино, Сьз алкилсулфониламино-С2.3 алкил-амино или
Сьз алкилсулфониламино-С2.3 алкил-ЩС,^ алкил)-аминогрупа, хидроксикарбонилна-С^з алкил-амино или Ν-(Ομ3 алкил)хидроксикарбонил- 0μ3 алкил-аминогрупа, гуанидинова група, в която един водороден атом може да е заменени с CV3 алкилова група, група с формулата
-N(R8)-CO-(CH2)n-R9 (II), в която
R8 означава водороден атом или Сьз алкилова група, η е число 0,1,2 или 3 и
Rg означава амино, С^алкиламино, ди-(С1.3алкил)-амино или СЬ4 алкокси група, 5- до 6-членна циклоалкиленимино група, в която
224 метиленовата група в 4-та позиция на пиперидино групата може да е заменена с -NH-, -N(C13 алкил) или алкил-карбонил)- или доколкото η означава едно от числата 1, 2 или 3, може да означава и водороден атом, група с формулата WwHCH^COVRn (III), в която:
R10 означава водород или Сьз алкил, m е число 1,2 или 3, о е числото 1 или, доколкото m е едно от числата 2 или 3. то може да означава и 0 и
Rn означава амино, Сьзалкиламино, ди-(Сьзалкил)-амино, Сь 4 алкокси или метокси-С^з алкокси група или 5- или 6-членна циклоалкиленимино група, при което метиленовата група в позиция 4 на пиперидиновата група може да е заменена с -NH, -N(Cb3 алкил) или Ν(Ομ3 алкил-карбонил), азетидино, пиролидино, пиперидино, 2,6-диметил-пиперидино, 3,5диметил-пиперидино или азепино група, при което метиленовата група в позиция 3 на пиролидино групата може да е заместена с хидрокси ' група, метиленовата група в позиция 4 на пиперидиновата група може да е заместена с хидрокси, хидрокси-Сьз алкил или Сьз алкокси група или може да е заменена с кислороден или ся^ен атом, със сулфинилна, сулфонилна, -ΝΗ, -N(0,-3 алкил), -ЬЦСрз алкил-карбонил), М(бензоил)- или -М(фенил-С1.3алкил-карбонил)-ова група, при което свързана с иминоазотен атом на пиролидино, пиперидино или пиперазино групата метиленова група може да е заменена с карбонилна група или R6 означава правоверижна Сьз алкилова група, която е заместена в края с карбокси или CV3 алкокси-карбонилна група
225 група с формулата
-N(R12)-CO- (CH2)p-R13 (IV), в която:
R12 означава водород, Сьз алкилова или фенил-С1.3 алкилова група, р означава числата 0,1 или 2 и
R13 е амино, С1.4алкиламино, ди^С^алкил^амино, бензиламино, -Ν(Ομ3 алкил)-бензиламино, Сьзалкокси- Сьзалкиламино, N(CV3 алкил)- С^алкокси-С^алкиламино, ди-(2-метокси-етил)-амино, ди(щ-хидрокси-С2.3 алкил)-амино или аминокарбонил-метил-1\1-(метил)аминогрупа, през азотен атом свързана, евентуално с Сьзалкилова група заместена пиролилова, пиразолилова или имидазолилова група, пиролидино, пиперидино, морфолино, тиоморфолино или на 4та позиция евентуално с Сьз алкил, фенил-Сгз алкил, С1.3алкил-карбонил или СЬ4 алкокси-карбонилна група заместена пиперазинова група или доколкото η представлява числото 1 или 2, може да означава и водороден атом, група с формулата
-N(R14)-(CH2)q-(CO)r-R15 (V), в която:
R14 означава водород, См алкил, С13 алкилкарбонил, фенилкарбонил, фенил-Сьз алкилкарбонил, фурил-карбонил, пиридинилкарбонил, фурил-Сьз алкилкарбонил, пиридинил-Сьз алкилкарбонил, СЬ4 алкилсулфонил, фенилсулфонил или фенил-Сьз алкилсулфонил, q е число 1,2 или 3, г е числото 1 или, доколкото q е числото 2 или 3, може да означава и числото 0 и
226
R15 е амино, С^алкиламино, ди-(С1.4алкил)-амино, фениламино, -N-(CM алкил)-фениламино, бензиламино или ЬЦС^алкил)бензиламино група, група с формула
-N(R16)-SO2-R17 (VI), в която
R16 означава водород или в края, евентуално с циано, трифлуорометил-карбонил-амино или N-(0^ алкил)-трифлуорометилкарбонил-амино група заместена 0μ3 алкилова група и
R17 означава Сьз алкилова група при което всички при R6 споменати остатъци съдържащи просто свързани или кондензирани към тях фенилови групи, могат да са заместени с флуор, хлор или бром, с метил, трифлуорометил, метокси, нитро или цианогрупа, и
R5 означава водороден атом, и в по-горе споменатите остатъци, свързан към азот водороден атом, може да е заменен с ацетилов или трет.-бутоксикарбонилов остатък, съдържащи се в по-горе споменатите остатъци карбокси групи, също така могат да са под формата на трет.-бутокси карбонилна прекурсорна група, тяхни тавтомери, диастереомери, енатиомери, смеси от тях и тяхни соли.
4.Индолинони с обща формула I, съгласно претенция 1, в която:
X е кислороден атом,
R, и R5 са водородни атоми,
R2 означава метоксикарбонилна, етоксикарбонилна или аминокарбонилна група,
R3 е фенилова група и
227
R4 е с групата R6 монозаместена фенилова група, при което
R6 е 1М-метил-имидазол-2-илова група, неразклонена С^з алкилова група, която в края е заместена с СЬ4 алкиламино, ди-(СЬ4 алкил-амино, пиперидино или 2,6диметилпиперидинова група, група с формулата
-N(R12)-CO- (CH2)p-R13 (IV), в която
R12 е Cf-з алкилова група, р е число 1 или 2 и
R13 е ди-(Сьз алкил-амино група или група с формулата
-N(R14)-(CH2)q-(CO)r-R15 (V), в която:
R14 означава Сьз алкилкарбонил или Сьз алкилсулфонилна група, q е число 1,2 или 3, г е числото 1 или, доколкото q е числото 2 или 3, може да означава и числото 0 и
R15 е ди-(С1_5алкил)-амино група тяхни тавтомери, диастереомери, енантиомери, смеси от тях и тяхни соли.
* i
5. Заместени индолинони с обща формула I, съгласно претенция 1:
(a) 3-Z-[1 -(4-(пиперидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон, (b) 3-Z-[1 -(4-(пиперидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6карбамоил-2-индолинон, (c) 3-Z-[1 -(4-(пиперидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон,
228 (d) 3-Z-[1 -(4-(диметиламинометил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон, (e) 3-Z-[1 -(4-((2,6-диметил-пиперидин-1 -ил)-метил)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон, (f) 3-Z-[1 -(4-(М-(2-диметиламино-етил)-М-ацетил-амино)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон, (g) 3-Z- [1 -(4-(М-(3-диметиламино-пропил)-М-ацетил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон, (h) 3-Z-[1 -(4-(М-(2-диметиламино-етил)-М-метилсулфонил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон, (i) 3-Z- [1 -(4-(диметиламинометил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон, (j) 3-Z-[1 -(4-(М-ацетил-М-диметиламинокарбонилметил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (k) 3-Z- [1 -(4-етиламинометил-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон, (l) 3-Z-[1 -(4-(1 -метил-имидазол-2-ил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон, (m) 3-Z- [1 -(4-(М-диметиламинометилкарбонил-М-метил-амино)анилино)-1 -фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (η) 3-Z-[1 -(4-(М-(2-диметиламино-етил)-№метилсулфонил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (o) 3^-[1-(4-(М-(3-диметиламино-пропил)-№метилсулфонил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (p) 3-Z- [1 -(4-(М-диметиламинокарбонилметил-М-метилсулфониламино)-анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (q) 3^-[1-(4-(М-((2-диметиламино-етил)-карбонил)-№метил-амино)анилино)-1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, (r) 3-Z-[1 -(4-(М-(2-диметиламино-етил)-М-ацетил-амино)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон и
229 (s) 3-2-[1-(4-метиламинометил)-анилино)-1-фенил-метилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон, тяхни тавтомери, смеси и солите им.
6. физиологично поносими соли на съединения съгласно претенции 1 до 5.
7. Лекарствено средство, съдържащо съединение съгласно наймалко една от претенциите 1 до 5 или сол, съгласно претенция 6, заедно с евентуално един или повече инертни носители и/или разредители.
8. Използване на съединение, съгласно най-малко една от претенциите 1 до 5 или сол, съгласно претенция 6, за получаване на лекарствено средство, което е подходящо за лечение на екцесивни или ненормално клетъчни пролиферации.
9. Метод за получаване на лекарствено средство съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че по нехимичен път се формулира съединение съгласно най-малко една от претенции 1 до 5 или негова сол съгласно претенция 6 в един или повече инертни носители и/или разредители.
10. Метод за получаване на съединения съгласно претенции 1 до 6, характеризиращ се с това, че
а. съединение с обща формула
230 (VII) в която:
X и R3 имат посочените в претенции 1 до 5 значения, R2’ има посочените за R2 в претенции 1 до 5 значения,
Ф R18 е водороден атом или защитна група за азотния атом на лактамовата група, при което един от остатъците R2’ и R18 може евентуално да представлява образувана през Spacer връзка към твърда фаза и другия от R2’ и R18 остатък да има по-горе споменатите значения,
Zf да е халогенен атом, хидрокси, алкокси или арил-алкилокси група, взаимодейства с амин с обща формула
Λ Н —N
0 4 (VIII) в която
R4 и R5 имат посочените в претенции 1 до 5 значения, и при необходимост последващо отцепване на използваната защитна група за азотния атом на лактамната група или така полученото съединение се отцепва от твърдата фаза или
Ь. за получаването на съединения с обща формула I, в която
R2 с изключение на карбоксигрупа има значенията посочени в претенции 1 до 5, съединение с обща формула
231 (IX) в която:
Rf и R3 до Rj, имат посочените в претенции 1 до 5 значения, или тяхна реактивоспособно производно взаимодейства със съединение с обща формула H-R- (X) в която R19 е Cf-g алканол, С4.7 циклоалканол или ароматен алкохол,
Cf_6 алканол, който в края на алкиловата си част е заместен с фенил, хетероарил, карбокси, CV3 алкокси-карбонил, аминокарбонил, Cf-залкиламино-карбонил или ди-(С1.3алкил)-аминокарбонилова група,
С2.6 алканол, който в края на алкиловата си част е заместен с хлорен атом или хидрокси, С4_3 алкокси, амино, Сьз алкиламино или ди(С1.3алкил)-амино група, амино или метиламиногрупа, етиламиногрупа, която във 2-ра позиция на етиловата група е евентуално заместена с хидрокси или Сьз алкокси група или означава ди-( Сь2 апкил)-амино група или
с. за получаването на съединение с обща формула I, в което R4 представлява заместена с R7 CV4 алкилова група, при което
R7 представлява амино, СГ7 алкиламино или ди-( СГ7 алкил)амино група, фениламино, N-фенил- Ον3 алкиламино, фенил-С1.3
232 алкиламино, N-(CV3 алкил) фенил- Сьз алкиламино или ди-(фенил- CV3 !
; алкил)-амино група, го-хидрокси-С2.3 алкил-амино, N-(Cb3 алкил)-(о-хидрокси-С2.3 i алкил-амино, ди-((о-хидрокси-С2.3 алкил)-амин<^ - ди-^С^ алкокси)| С2.3 алкил)-аминогрупа или 1Ч-(диоксолан-2-ил- Ομ3 алкил-аминотрупа,
Сьз алкилкарбониламино-С2.3 алкил-амино или Сьз j алкилкарбониламино- С2.3 алкил-ЩС^ алкил)-аминогрупа,
I Сьз алкилсулфониламино, N-(CV3 алкил)- Сгз j алкилсулфониламино, Сьз апкилсулфониламино-С2.3 алкил-амино или Сьз j ф алкилсулфониламино-С2.3 алкил- N-(CV3 алкил)-аминогрупа, ί група с формулата
-N(R10)-(CH2)m-(CO)o-R11 (III), в която: ^10 означава водород, CV3 алкил, С1-3 алкилкарбонил арилкарбонил, фенил- Cf.3 алкилкарбонил, С1-3 алкилсулфонил
арилсулфонил или фенил- CV3 алкилсулфонилова група, j m е число 1,2,3 или 4, о е числото 1 и
I i ® Rn означава амино, С^алкиламино, ди-(С1.4алкил)-амино, i фениламино, М-(С1.4алкил)-фениламино, бензиламино, М-(СГ4алкил)1 бензиламино, С^алкокси или Сьз алкокси-Сьз алкокси група, в 1-ва ; позиция евентуално с CV3 алкилова група заместена ди-(Смалкил) амино-Сгз алкиламино група или 4- до 7-членна циклоалкилиминогрупа, j при което цикпоалкигйвата част може да е кондензирана с фенилов ί
' пръстен или метиленовата група в 4-та позиция на 6- или 7-членна з| циклоалкиленимино група може да е заменена с кислороден или сярен / атом, със сулфинилна, сулфонилна, -NH, -N(CV3 алкил), -1М(фенил), -Ν(Ομ3 i алкил-карбонил)- или -1\1(бензоил)-ова група, 'i
-я ί
233
С4_7 циклоалкиламино, С4.7 циклоалкил-С^ алкиламино или С4.7 циклоалкениламино група, в която позиция 1 на пръстена не участва в двойната връзка и при която по-горе споменатите групи могат при аминовия азотен атом допълнително да са заместени с С5_7 циклоалкил, С2.4 алкенил или См алкилова група, или 4-до 7-членна циклоалкилениминова група, в която циклоалкиленовата част може да е кондензирана с фенилна група или евентуално с флуор, хлор, бром или йод, с нитро, Сьз алкил, Сьз алкокси, или аминогрупа заместени оксазоло, имидазоло, тиазоло, ф пиридино, пиразино или пиримидино групи и/или един или два от водородните атоми могат да са заменени с Сьз алкил, С5.7 циклоалкил или фенилова група и/или метиленовата група в позиция 3 на 5-членната циклоалкиленимино група може да е заместена с хидрокси, хидроксиCj.3 алкил, Сьз алкокси или Сьз алкокси-С,.3 алкилова група, метиленовата група в позиция 3 или 4 на 6- или 7-членна циклоалкиленимино група е заместена с хидрокси, хидрокси-Сьз алкил, Сьз алкокси или Сьз алкокси-С, 3 алкил, СЬ4 алкоксикарбонил, аминокарбонил, Сьз алкиламинокарбонил, ди-(Сьз алкил)• аминокарбонил, фенил-Сьз алкиламино или N-(Cb3 алкил)-фенил-Сьз алкиламино група или може да е заменена с кислороден или сярен атом, със сулфинилна, сулфонилна, -NH, -N(C13 алкил), -М(фенил), -М(фенил-Сьз алкил), -N(C13 алкил-карбонил), -N(C1: алкокси-карбонил),-М(бензоил)или -М(фенил-С1.3алкил-карбонил)-ова група,
I
I при което свързаната с имино азотен атом на ϊ
| циклоалкиленимино групата метиленова група може да е заменена с | карбонилна или сулфонилна група или в 5- до 7-членна моноциклена или j с фенилова група кондензирана циклоалкиленимино група и двете
J
234 свързани с имино-азотен атом метиленови групи да са заменени с карбонилни група, съединение с обща формула (XI) в която:
R3, R5 и X имат посочените в претенции 1 до 5 значения,
R2’ има посочените в претенции 1 до 5 за R2 значения,
R18 е водороден атом или защитна група за азотния атом на лактамовата група, при което един от остатъците R2’ и R18 може евентуално да представлява образувана през Spacer връзка към твърда фаза и другия от R2’ и R18 остатък да има по-рано споменатите значения,
А е Cf _4 алкилова група и
Z2 означава отцепваща се група, взаимодейства с амин с обща формула:
Η—r7 (XII) в която:
R/ има посочените по-рано значения за R7 и при необходимост последващо отцепване на използваната защитна група за азотния атом на лактамната група или на така полученото съединение от твърдата фаза и при желание, така полученото съединение с обща формула I, което съдържа алкоксикарбонилна група, чрез хидролиза се превръща в съответното карбоксилно съединение или
235 така получено съединение с обща формула I, което съдържа амино или алкиламино група, чрез редуктивно алкилиране се превръща в съответното алкиламино или диалкиламино съединение или така получено съединение с обща формула I, което съдържа амино или алкиламино група, чрез ацилиране или сулфониране се превръща в съответното ацилно или сулфонилно съединение или така получено съединение с обща формула I, което съдържа карбокси група, чрез естерифициране или амидиране се превръща в съответното естерно или аминокарбонилно съединение или така получено съединение с обща формула I, което съдържа циклоалкиленимино група, в която една метиленова група е заменена с серен атом, чрез оксидиране се превръща в съответното сулфинилно или сулфонилно съединение или така полученото съединение с обща формула I, което съдържа нитро група, чрез редуциране се превръща в съответното аминосъединение или така полученото съединение с обща формула I, в което R4 означава заместена с амино, алкиламино, аминоалкил или N-алкиламиногрупа фенилна група, чрез взаимодействие със съответен цианат, изоцианат или карбамоилхалогенид се превръща в съответното карбамидно съединение с обща формула I или така полученото съединение с обща формула I, в което R4 означава заместена с амино, алкиламино, аминоалкил или N-алкиламиногрупа фенилна група, чрез взаимодействие със съответно амидиногрупа пренасящо съединение или чрез взаимодействие със съответен нитрил се превръща в съответно гуанидиносъединение с обща формула I или при необходимост, при взаимодействието, използван за защита на реактивоспособни групи защитен остатък се отцепва или при желание след това така полученото съединение с обща формула I се разделя на стереоизомерите си или
236 така полученото съединение с обща формула I се превръща в негова сол, по-специално за фармацевтично приложение в негова физиологично поносима сол с неорганична или органична киселина или база.
BG106587A 1999-10-13 2002-04-05 Заместени в 6-та позиция индолинони, тяхното получаване и използването им като лекарствени средства Active BG65983B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19949208A DE19949208A1 (de) 1999-10-13 1999-10-13 In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2000142696 DE10042696A1 (de) 2000-08-31 2000-08-31 In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2000/009867 WO2001027081A1 (de) 1999-10-13 2000-10-09 In 6-stellung substituierte indolinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG106587A true BG106587A (bg) 2003-01-31
BG65983B1 BG65983B1 (bg) 2010-08-31

Family

ID=26006858

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106587A Active BG65983B1 (bg) 1999-10-13 2002-04-05 Заместени в 6-та позиция индолинони, тяхното получаване и използването им като лекарствени средства

Country Status (42)

Country Link
EP (2) EP2157081A1 (bg)
JP (2) JP4021664B2 (bg)
KR (2) KR100835546B1 (bg)
CN (1) CN100455568C (bg)
AR (1) AR026036A1 (bg)
AT (1) ATE439342T1 (bg)
AU (1) AU781939B2 (bg)
BE (1) BE2015C018I2 (bg)
BG (1) BG65983B1 (bg)
BR (1) BRPI0014735B8 (bg)
CA (1) CA2387013C (bg)
CO (1) CO5261488A1 (bg)
CY (2) CY1110067T1 (bg)
CZ (1) CZ301073B6 (bg)
DE (1) DE50015711D1 (bg)
DK (1) DK1224170T5 (bg)
EA (1) EA006080B1 (bg)
EE (1) EE05427B1 (bg)
EG (1) EG25931A (bg)
ES (1) ES2331459T3 (bg)
FR (1) FR15C0024I2 (bg)
HK (1) HK1052505B (bg)
HR (1) HRP20020306B1 (bg)
HU (2) HU230416B1 (bg)
IL (2) IL148756A0 (bg)
LU (1) LU92681I2 (bg)
ME (1) MEP45408A (bg)
MX (1) MXPA02002799A (bg)
MY (1) MY127956A (bg)
NL (1) NL300725I2 (bg)
NO (3) NO322746B1 (bg)
NZ (1) NZ518489A (bg)
PE (1) PE20010671A1 (bg)
PL (1) PL207445B1 (bg)
PT (1) PT1224170E (bg)
RS (1) RS51013B (bg)
SA (1) SA01210704B1 (bg)
SI (1) SI1224170T1 (bg)
SK (1) SK287312B6 (bg)
TW (1) TWI268922B (bg)
UA (1) UA75054C2 (bg)
WO (1) WO2001027081A1 (bg)

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19816624A1 (de) * 1998-04-15 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1415987B1 (en) 2000-10-20 2007-02-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous aromatic ring compounds as anti cancer agents
US6638965B2 (en) 2000-11-01 2003-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolinones, preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10117204A1 (de) 2001-04-06 2002-10-10 Boehringer Ingelheim Pharma In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7700610B2 (en) 2001-06-29 2010-04-20 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating allergic diseases
ATE376182T1 (de) 2001-06-29 2007-11-15 Ab Science C-kit inhibitoren
JP2004537537A (ja) 2001-06-29 2004-12-16 アブ サイエンス 炎症性疾患を治療するためのチロシンキナーゼ阻害剤の使用法
US20030091974A1 (en) * 2001-06-29 2003-05-15 Alain Moussy Method for screening compounds capable of depleting mast cells
US7678805B2 (en) 2001-06-29 2010-03-16 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating inflammatory bowel diseases (IBD)
JP2004536097A (ja) * 2001-06-29 2004-12-02 アブ サイエンス 自己免疫疾患を治療するためのチロシンキナーゼ阻害剤の使用法
US6765012B2 (en) * 2001-09-27 2004-07-20 Allergan, Inc. 3-(Arylamino)methylene-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones as kinase inhibitors
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
US6797825B2 (en) 2001-12-13 2004-09-28 Abbott Laboratories Protein kinase inhibitors
CN1290844C (zh) 2001-12-27 2006-12-20 施万制药 用作蛋白激酶抑制剂的二氢吲哚酮衍生物
SE0302546D0 (sv) 2003-09-24 2003-09-24 Astrazeneca Ab New compounds
ITBO20020198A1 (it) * 2002-04-12 2003-10-13 Univ Bologna Derivati 2 , 5 bis diammino 1 , 4 benzochenionici utili per il trattamento della malattia di alzheimer , metodo per la loro preparazione ed
US7169936B2 (en) 2002-07-23 2007-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments
US7514468B2 (en) 2002-07-23 2009-04-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6 position, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10233500A1 (de) 2002-07-24 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
DE10237423A1 (de) 2002-08-16 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von LCK-Inhibitoren für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen
US20040204458A1 (en) 2002-08-16 2004-10-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of Lck inhibitors for treatment of immunologic diseases
US7148249B2 (en) * 2002-09-12 2006-12-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinones substituted by heterocycles, the preparation thereof and their use as medicaments
JP4879492B2 (ja) * 2002-11-27 2012-02-22 アラーガン、インコーポレイテッド 疾患の治療のためのキナーゼ阻害剤
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
CN101337930B (zh) 2003-11-11 2010-09-08 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
SE0401790D0 (sv) * 2004-07-07 2004-07-07 Forskarpatent I Syd Ab Tamoxifen response in pre- and postmenopausal breast cancer patients
US20060058311A1 (en) * 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
WO2006030941A1 (ja) 2004-09-13 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用
EP1797881B1 (en) 2004-09-17 2009-04-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Medicinal composition with improved stability and reduced gelation properties
PE20060777A1 (es) * 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
EP2281901B1 (en) 2005-08-02 2013-11-27 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anti-tumour pharmaceutical composition with angiogenesis inhibitors
WO2007057397A1 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer
EP2036557B1 (en) 2006-05-18 2015-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
EP1870400A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-26 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Salts and crystalline salt forms of an 2-indolinone derivative
KR101472600B1 (ko) 2006-08-28 2014-12-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 미분화형 위암에 대한 항종양제
JP5319306B2 (ja) 2007-01-29 2013-10-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 未分化型胃癌治療用組成物
WO2008152013A1 (en) * 2007-06-12 2008-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indolinone derivatives and their use in treating disease-states such as cancer
DK2170827T3 (da) 2007-06-21 2013-11-18 Janssen Pharmaceutica Nv Indolin-2-oner og aza-indolin-2-oner
US8952035B2 (en) 2007-11-09 2015-02-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
RU2525114C2 (ru) * 2007-12-03 2014-08-10 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способ получения производного индолинона
UY31506A1 (es) * 2007-12-03 2009-08-03 Derivados de indolinona y procedimiento para su preparacion
KR101760657B1 (ko) 2008-06-06 2017-07-24 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 약제학적 병용물
US8853420B2 (en) 2008-07-29 2014-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US20120157472A1 (en) 2009-01-14 2012-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating colorectal cancer
US8802384B2 (en) 2009-03-12 2014-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method or system using biomarkers for the monitoring of a treatment
WO2010108503A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Life & Brain Gmbh Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts
JP2012526766A (ja) 2009-05-14 2012-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 腫瘍性及び線維性疾患の処置における新規な併用療法
US20120107304A1 (en) 2010-04-27 2012-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
CN102958523B (zh) 2010-06-25 2014-11-19 卫材R&D管理有限公司 使用具有激酶抑制作用的组合的抗肿瘤剂
WO2012068441A2 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Ratiopharm Gmbh Intedanib salts and solid state forms thereof
WO2012144463A1 (ja) 2011-04-18 2012-10-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
US9945862B2 (en) 2011-06-03 2018-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
WO2013059740A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Foundation Medicine, Inc. Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof
JP6152389B2 (ja) 2012-01-26 2017-06-21 アンジオン バイオメディカ コーポレーション 抗線維化化合物及びその使用
WO2014071358A2 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Foundation Medicine, Inc. Novel ntrk1 fusion molecules and uses thereof
WO2014071419A2 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Foundation Medicine, Inc. Novel fusion molecules and uses thereof
CN104936944B (zh) 2012-12-06 2017-09-12 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物
BR112015009004A8 (pt) 2012-12-21 2021-07-20 Eisai R&D Man Co Ltd forma amorfa de derivado de quinolina e método de produção da mesma
EP2945652B1 (en) 2013-01-18 2021-07-07 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
US20140350022A1 (en) 2013-05-10 2014-11-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Efficacious treatment of NSCLC and predictive clinical marker of the responsiveness of a tumour to a treatment
MX368099B (es) 2013-05-14 2019-09-19 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cancer de endometrio a compuestos de tipo lenvatinib.
CN104003925B (zh) * 2013-06-05 2016-03-30 四川大学 吲哚酮化合物或其衍生物及其用途
WO2015009889A1 (en) * 2013-07-18 2015-01-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated intedanib derivatives and their use for the treatment of proliferative disorders
HRP20221047T1 (hr) 2014-08-28 2022-11-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Derivat kinolina visoke čistoće i postupak za njegovu proizvodnju
CN104262232B (zh) * 2014-09-09 2016-05-04 苏州明锐医药科技有限公司 尼泰达尼的制备方法
CN107427505A (zh) 2015-02-25 2017-12-01 卫材R&D管理有限公司 用于抑制喹啉衍生物的苦味的方法
WO2016140717A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
WO2016178064A1 (en) 2015-05-06 2016-11-10 Suven Life Sciences Limited Polymorph of nintedanib ethanesulphonate, processes and intermediates thereof
CN104844499B (zh) * 2015-06-05 2017-03-08 北京康立生医药技术开发有限公司 一锅法制备尼达尼布的合成方法
CN114010787A (zh) * 2015-06-06 2022-02-08 拨云生物医药科技(广州)有限公司 用于治疗翼状胬肉的组合物和方法
US11369623B2 (en) 2015-06-16 2022-06-28 Prism Pharma Co., Ltd. Anticancer combination of a CBP/catenin inhibitor and an immune checkpoint inhibitor
CN105126909B (zh) * 2015-07-13 2018-01-23 淮海工学院 固载钯催化剂在4‑苯乙炔基‑3‑硝基苯甲酸甲酯合成中的应用
CZ308695B6 (cs) 2015-07-29 2021-03-03 Zentiva, K.S. Způsob přípravy methyl (Z)-3[[4-[methyl[2-(4-methyl-1piperazinyl)acetyl]amino]fenyl]amino]fenylmethylen)-oxindol-6karboxylátu (intedanibu, nintedanibu)
CN106467500A (zh) * 2015-08-14 2017-03-01 廊坊百瑞化工有限公司 一种一锅煮法合成尼达尼布关键中间体的新方法
EP3394048B1 (en) 2015-12-24 2020-03-11 Respivert Limited Indolinones compounds and their use in the treatment of fibrotic diseases
CZ2016104A3 (cs) 2016-02-24 2017-09-06 Zentiva, K.S. Krystalické modifikace solí methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-karboxylátu a způsoby jejich přípravy
AU2017231860C1 (en) 2016-03-08 2022-01-20 Respivert Limited Indole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
JP2019511547A (ja) 2016-04-13 2019-04-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 結腸直腸癌を治療するためのニンテダニブ、トリフルリジンおよびチピラシルの医薬組合せ
EP3246029A1 (en) 2016-05-19 2017-11-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combination of nintedanib and capecitabine for the treatment of colorectal cancer
US20190275032A1 (en) 2016-05-27 2019-09-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of ecm biomarkers for determining the treatment onset with nintedanib and pirfenidone
JP2019523225A (ja) 2016-06-01 2019-08-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ニンテダニブおよびピルフェニドンによる治療開始を決定するためのｅｃｍバイオマーカーの使用
MX2018014868A (es) 2016-06-02 2019-09-13 Cloudbreak Therapeutics Llc Composiciones y metodos de uso de nintedanib para mejorar el exito de la cirugia del glaucoma.
EP3490553A4 (en) 2016-07-29 2020-03-25 Oncternal Therapeutics, Inc. USE OF INDOLINON COMPOUNDS
CN106748961A (zh) * 2016-11-30 2017-05-31 瑞阳制药有限公司 尼达尼布的杂质化合物、制备方法、应用及其检测方法
CN106748960A (zh) * 2016-11-30 2017-05-31 瑞阳制药有限公司 尼达尼布的潜在杂质化合物、制备方法、应用及其检测方法
WO2018108669A1 (en) 2016-12-12 2018-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nintedanib for use in methods for the treatment of interstitial lung diseases by coadministration with olodaterol
WO2018177893A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nintedanib for use in methods for the treatment of muscular dystrophy
AU2018357775B2 (en) 2017-10-23 2024-02-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh New combination of active agents for the treatment of progressive fibrosing interstitial lung diseases (PF-ILD)
JP7382317B2 (ja) 2017-11-17 2023-11-16 フェルミオン オサケ ユキチュア ニンテダニブを製造するための中間体として公知の２－インドリノン誘導体の合成
JP7061310B2 (ja) * 2018-04-05 2022-04-28 国立大学法人 大分大学 慢性脂肪性疾患の予防および治療用医薬
CN108358827A (zh) * 2018-05-07 2018-08-03 日照市普达医药科技有限公司 一种治疗牛皮癣的2-氧代-吲哚类衍生物及其制备方法
US20230009626A1 (en) * 2018-10-05 2023-01-12 Ichnos Sciences S.A. Indolinone compounds for use as map4k1 inhibitors
WO2021198253A1 (en) 2020-04-01 2021-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of biomarkers in the treatment of fibrotic conditions
CN111848490B (zh) * 2020-08-24 2021-09-24 江西国药有限责任公司 一种高纯度乙磺酸尼达尼布的制备方法
CN112574094B (zh) * 2020-12-14 2022-07-01 成都大学 吲哚酮衍生物及其制药用途
CN116981683A (zh) 2021-01-25 2023-10-31 纳米智能生物医学工程有限公司 用于预防和治疗纤维化的肽
EP4098246A1 (en) 2021-05-31 2022-12-07 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Formulation of nintedanib
CN115703758B (zh) * 2021-08-12 2024-03-26 中国医学科学院药物研究所 一类用作激酶抑制剂的化合物及其制备方法和用途
WO2024037982A1 (en) 2022-08-16 2024-02-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical formulations of nintedanib for intraocular use

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE558210A (bg) * 1956-06-08
CA2166722A1 (en) * 1994-05-06 1995-11-16 Manoj L. Maniar Use of vitamin e tocopheryl derivatives in ophthalmic compositions
US5880141A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
ATE243034T1 (de) * 1996-01-17 2003-07-15 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Intimale verdickungsinhibitoren
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
DE19815020A1 (de) * 1998-04-03 1999-10-07 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19816624A1 (de) * 1998-04-15 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19824922A1 (de) 1998-06-04 1999-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB9904933D0 (en) * 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR100835546B1 (ko) 2008-06-09
NO20021719D0 (no) 2002-04-11
PT1224170E (pt) 2009-10-01
ATE439342T1 (de) 2009-08-15
MEP45408A (en) 2011-02-10
UA75054C2 (uk) 2006-03-15
IL148756A (en) 2007-10-31
NL300725I2 (nl) 2017-07-13
CY2015009I2 (el) 2016-12-14
PL355433A1 (en) 2004-04-19
YU26602A (sh) 2004-11-25
JP2003511441A (ja) 2003-03-25
HRP20020306A2 (en) 2003-10-31
CZ301073B6 (cs) 2009-10-29
EA200200380A1 (ru) 2002-10-31
KR20070095996A (ko) 2007-10-01
EP2157081A1 (de) 2010-02-24
ES2331459T3 (es) 2010-01-05
BRPI0014735B1 (pt) 2012-07-10
RS51013B (sr) 2010-10-31
NO2023033I1 (no) 2023-09-05
FR15C0024I1 (bg) 2015-04-17
BRPI0014735B8 (pt) 2021-07-06
JP2007302697A (ja) 2007-11-22
EG25931A (en) 2012-10-24
LU92681I2 (fr) 2015-05-18
NZ518489A (en) 2005-05-27
NO322746B1 (no) 2006-12-04
HUP0204587A2 (en) 2003-05-28
CY1110067T1 (el) 2015-01-14
DE50015711D1 (de) 2009-09-24
SK287312B6 (sk) 2010-06-07
EE200200197A (et) 2003-06-16
EE05427B1 (et) 2011-06-15
MXPA02002799A (es) 2003-02-27
NO2015009I1 (no) 2015-03-30
SK6462002A3 (en) 2002-08-06
EP1224170B1 (de) 2009-08-12
AR026036A1 (es) 2002-12-26
HUP0204587A3 (en) 2004-07-28
AU781939B2 (en) 2005-06-23
KR100857734B1 (ko) 2008-09-10
PL207445B1 (pl) 2010-12-31
HRP20020306B1 (en) 2010-09-30
DK1224170T5 (en) 2018-01-22
DK1224170T3 (da) 2009-12-07
CA2387013A1 (en) 2001-04-19
LU92681I9 (bg) 2019-01-03
CN1391557A (zh) 2003-01-15
FR15C0024I2 (fr) 2016-08-26
IL148756A0 (en) 2002-09-12
HUS1600022I1 (hu) 2017-02-28
EP1224170B9 (de) 2017-11-22
NO2015009I2 (bg) 2015-03-18
BE2015C018I2 (bg) 2019-10-23
WO2001027081A1 (de) 2001-04-19
JP4021664B2 (ja) 2007-12-12
CN100455568C (zh) 2009-01-28
HU230416B1 (hu) 2016-05-30
BG65983B1 (bg) 2010-08-31
EP1224170A1 (de) 2002-07-24
HK1052505A1 (en) 2003-09-19
KR20020038949A (ko) 2002-05-24
CA2387013C (en) 2009-12-29
CY2015009I1 (el) 2016-12-14
CZ20021410A3 (cs) 2002-07-17
SI1224170T1 (sl) 2009-12-31
EA006080B1 (ru) 2005-08-25
HK1052505B (zh) 2009-06-26
CO5261488A1 (es) 2003-03-31
NO20021719L (no) 2002-04-11
TWI268922B (en) 2006-12-21
AU1023301A (en) 2001-04-23
SA01210704B1 (ar) 2006-12-05
MY127956A (en) 2007-01-31
PE20010671A1 (es) 2001-06-28
BRPI0014735A (pt) 2002-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG106587A (bg) Заместени в 6-та позиция индолинони, тяхното получаване и използването им като лекарствени средства
US6762180B1 (en) Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases
EP1212318B1 (de) Substituierte indolinone als tyrosinkinase inhibitoren
US7148249B2 (en) Indolinones substituted by heterocycles, the preparation thereof and their use as medicaments
AU764782B2 (en) Substituted indolinones, the production thereof and their use as medicaments
JP2002525356A (ja) 新規置換インドリノン、それらの調製及び薬物としてのそれらの使用
MXPA04012937A (es) Derivados de indolinona sustituidos en la posicion 6, su preparacion y su uso como medicamentos.
JP2005537276A (ja) ６−置換インドリノン誘導体、その製法及び医薬組成物としての使用
DE10042696A1 (de) In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19949208A1 (de) In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel