MXPA04012937A - Derivados de indolinona sustituidos en la posicion 6, su preparacion y su uso como medicamentos. - Google Patents

Derivados de indolinona sustituidos en la posicion 6, su preparacion y su uso como medicamentos.

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MXPA04012937A
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C A Van Meel Jacobus
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Abstract

La presente invencion se relaciona a derivados de indolinona sustituidos en la posicion 6, de la formula general (ver formula (1),en la que R1 a R6 y X son como se definen en la reivindicacion 1, a sus tautomeros, enantiomeros, diastereoisomeros, a sus mezclas y sus sales, en particular a sus sales fisiologicamente aceptables, que tienen valiosas propiedades farmacologicas, en particular una accion inhibitoria sobre distintas tirosin quinasas de receptores y en la proliferacion de celulas endoteliales y diversas celulas tumorales, a medicamentos que comprenden estos compuestos, a su uso y a procedimientos para su preparacion.

Description

DERIVADOS DE INDOLINONA SUSTITUIDOS EN LA POSICIÓN 6, SU PREPARACION Y SU USO COMO MEDICAMENTOS La presente invención se relaciona a derivados de indolinona, sustituidos en la posición 6, de la fórmula general a sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente aceptables, que tienen útiles propiedades farmacológicas, a medicamentos que comprende estos compuestos, a su uso y a procesos para su preparación. Los compuestos anteriores de la fórmula I tiene útiles propiedades farmacológicas, en particular una acción inhibitoria sobre diversas quinasas, especialmente en de receptores tirosin quinasas tales como VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 , PDGFRa, PDGFR , FGFRl, FGFR3 , EGFR, HER2 , C-Kit, IGF1R y HGFR, Flt-3, y la proliferación de células humanas cultivadas, en particular de células endoteliales, por ejemplo, en la angiogénesis , pero también en la proliferación de otras células, en particular de células tumorales. Por consiguiente, la presente invención proporciona los compuestos anteriores de la fórmula I, que tiene útiles propiedades farmacológicas, medicamentos que comprenden estos compuestos farmacológicamente activos, su uso y proceso para su preparación. Además, la presente invención proporciona las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo co la invención, medicamentos que comprenden . estos compuestos, que además, si es apropiado, contienen uno o más portadores materiales y/o diluyentes inertes, y su uso para la preparación de un medicamento adecuado, en particular para el tratamiento de una proliferación celular excesiva o anormal . La presente invención además proporciona los procesos para la preparación de este medicamento, caracterizado porque en particular los compuestos de acuerdo con la invención o sus sales fisiológicamente aceptables se incorporan en uno o más portadores materiales y/o diluyentes inertes. I. En la anterior Fórmula I, X es un átomo de oxígeno, R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un átomo de flúor, cloro o bromo, o un grupo ciano , R3 es un grupo fenilo o un grupo fenilo que esta monosustituido por un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, o por un grupo alcoxi de Ci_3, donde los grupos fenilo mencionados en lo anterior no sustituidos o monosustituidos, pueden sustituirse adicionalmente en la posición 3 ó 4 por un átomo de flúor, cloro o bromo, por un grupo ciano, por un grupo alcoxi de ¾_3 o alquilo de C1-2-carbonil -amino , por grupo ciano-alquilo de Ci_3, carboxi -alquilo de ¾. 3, carboxi-alcoxi de <¾_4, carboxi- alquilo de Ci-3-amino, carboxi-alquilo de CX-3-N- (alquilo de Ci-3) -amino, alcoxi de Ci_4-carbonil-alquilo de 0?_3, alcoxi de Ci_ -carbonil-alcoxi de Ci-3, alcoxi de Ci-4-carbonil-alquilo de Ci-3-amino, alcoxi de Ci_4-carbonil-alquilo de C1-3-N- (alquilo de C^) -amino , amino-alquilo de Ci-3, aminocarbonil-alquilo de Ci-3, (alquilo de Ci-2-amino) -carbonil-alquilo de Ci_3/ di- (alquilo de Ci_2) -aminocarbonil-alquilo de C1-3, (alquilo de Ci-2-carbonil) -amino-alquilo de C1-3, (alcoxi de Ci-4-carbonil) -amino-alquilo de Ci_3, (alquilo de C3.e-carbonil) -amino-alquilo de Ci_3, (fenil-carbonil) -amino-alquilo de Ci_3, (cicloalquilo de C3-6-carbonil) -amino-alquilo de Ci_3, (cicloalquilo de C3-6-alquilo de Ci_3-carbonil) -amino-alquilo de Ci_3, (fenil-carbonil) -amino-alquilo de C -3, (tiofen-2-il-carbonil) -amino-alquilo de C1-3, (furan-2-il- carbonil) -amino-alquilo de C1-.3, (fenil -alquilo de Ci_3-carbonil) -amino-alquilo de Ci-3/ (2- (alcoxi de Ci_4) -benzoil -carbonil) -amino-alquilo de C1-3, (piridin-2-il-carbonil) -amino-alquilo de Ci_3í (piridin-3-il-carbonil) -amino-alquilo de C1-3, (piridin-4-il-carbonil) amino-alquilo de Ci_3, o alquilo de Ci_3-piperazin-l-il~carbonil-alquilo de Cx-3, por grupo carboxi-alquenilo de C2-3, ' aminocarbonil-alquenilo de C2-3, (alquilo de Ci-3-amino) -carbonil-alquenilo de C2-3/ di- (alquilo de Ci-3) -aminocarbonil-alquenilo de C2_3, o alcoxi de Cx_4-carbonil-alquenilo de C2-3, en donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferen es ; R4 es un grupo fenilo o un grupo fenilo que esta raonosustituido por un grupo alquilo de sustituidos terminalmente por un grupo amino, guanidino, mono- o di (alquilo de C1-2) -amino, N- [?-di- (alquilo de Ci_3) -amino-alquilo de C2-3] -N-(alquilo de ¾-3) -amino, N-metil- (alquilo de C3.4) -amino, N-(alquilo de Ci-3) -N-bencilamino, N- (alcoxi de Ci_4-carbonil) -amino, N- (alcoxi de Ci_4-carbonil) -alquilo de C1_4-amino, 4-(alquilo de C1-3) -piperazin-l-ilo, imidazol-l-ilo, pirrolidin-1-ilo, azetidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-l-ilo, tiomorfolin-4-ilo, por un grupo di- (alquilo de Ci-3) -amino- (alquilo de Ci_3) -sulfonilo, 2- [di- (alquilo de ¾-3) -amino] -etoxi , 4- (alquilo de C1-3) -piperazin-l-il-carbonilo, {?- [di- (alquilo de Ci_3)-amino] - (alquilo de C2_3) } -N- (alquilo de Ci-3) -aminocarbonilo, 1-(alquilo de Ci_3) -imidazol-2-ilo, (alquilo de Ci_3) -sulfonilo, o por un grupo de la fórmula en la que R7 es un grupo alquilo de Ci_2) alquilo de Ci-2-carbonilo, di- (alquilo de Ci_2) -aminocarbonil-alquilo de Cx-3 o alquilo de Ci-3-sulfonilo, y R8 es un grupo alquilo de Ci_3, ?- [di- (alquilo de C1-2) -amino] -alquilo de C2-3, ?- [mono- (alquilo de Ci_2) -amino] -alquilo de C2_3, o un grupo (alquilo de Ci-3) -carbonilo, (alquilo de C4-6) -carbonilo o carbonil- (alquilo de Ci_3) sustituido terminalmente por un grupo di- (alquilo de C1-2) -amino, piperazin-l-ilo, o 4- (alquilo de Ci_3) -piperazin-l-ilo, donde todos los grupos dialquilamino presentes en el resto R4 pueden estar presentes también en forma cuaternizada, por ejemplo como un grupo N-metil- (?,?-dialquil) -amonio, donde el contraión es preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de yoduro, cloruro, bromuro, metilsulfonato, para-toluensulfonato o trifluoroacetato, R5 es un átomo de hidrógeno y R6 es un átomo de hidrógeno, donde los grupos alquilo mencionados en lo anterior incluyen grupos alquilo lineales y ramificados, en los cuales adicionalmente uno hasta 3 átomos de hidrógeno pueden sustituirse por átomos de flúor, donde adicionalmente un grupo carboxilo, amino o imino presente puede estar sustituido por un radical desdoblable o puede presentarse en la forma de un radical de profármaco, por e emplo, en la forma de un grupo que puede convertirse in vivo en un grupo carboxilo, o en la forma de un grupo que puede convertirse in vivo en un grupo imino o amino, sus tautómeros, enantiómeros , diastereoisómeros , sus mezclas y sus sales.
II. Compuestos particularmente preferidos de la fórmula I anterior son aquellos compuestos en los que X, R1, R5 y Rs son como se definen en I, y: II. i. R2 y R4 son como se definen en I, y R3 es un grupo fenilo o un grupo fenilo que esta monosustituido por un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, o por un grupo alcoxi de C1-3, donde los grupos fenilo mencionados en lo anterior, no sustituidos o monosustituidos , pueden sustituirse adicionalmente en la posición 3 ó 4 por un átomo de flúor, cloro o bromo, por un grupo ciano por un grupo alcoxi de Ci-3 o alquilo de Ci-2-carbonil-amino, por un grupo ciano-alquilo de Ci_3, carboxi-alquilo de Ci-3, carboxi-alcoxi de Ci_4/ carboxi-alquilo de Ci_3-amino, carboxi-alquilo de .¾_3-?- (alquilo de Ci-3) -amino, alcoxi de Ci_4-carbonil-alquilo de ¾_3/ alcoxi de Ci-4-carbonil -alcoxi de Cx_3r alcoxi de Ca-4-carbonil-alquilo de Cx-3-amino, alcoxi de Cx-4-carbonil -alquilo de C1-3-N- (alquilo de Ci_3) -amino, amino-alquilo de C1-3, aminocarbonil-alquilo de C1-3, (alquilo de Cx-2-amino) -carbonil-alquilo de Ci_3, di- (alquilo de C3.-2) -aminocarbonil-alquilo de Cx-3, (alquilo de Ci.2-carbonil) -amino-alquilo de <¼._3; (alcoxi de C1-4-carbonil) -amino-alquilo de ¾.3/ (alquilo de C3_6-carbonil) -amino-alquilo de Ci-3, (fenil-carbonil) -amino-alquilo de C1-3, (cicloalquilo de C3-S~carbonil) -amino-alquilo de C1-3í (cicloalquilo de C3-g alquilo de Ci_3-carbonil) -amino-alquilo de Ci-3, (fenil-carbonil) -amino-alquilo de C1-3r (tiofen-2 -il-carbonil) -amino-alquilo de C1-3, (furan-2 -il-carbonil) -amino-alquilo de C1-3, (fenil-alquilo de Ci_3-carbonil) -amino-alquilo de C1-3, (2- (alcoxi de Ci_4) -benzoil- carbonil) -amino-alquilo de C1-3, (piridin-2 -il-carbonil) -amino-alquilo de Ca_3, (piridin-3-il-carbonil) -amino-alquilo de Ci-3/ (piridin-4-il-carbonil) amino-alquilo de ¾-3, o alquilo de Ci_3-piperazin-l-il-carbonil-alquilo de Ci_3, por un grupo carboxi -alquenilo de C2-3, aminocarbonil-alquenilo de C2-3, (alquilo de C1-3 -amino) -carbonil -alquenilo de C2-3, di- (alquilo de Ci_3) -aminocarbonil-alquenilo de C2-3, o alcoxi de Ci_4-carbonil -alquenilo de C2-3, donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes; II. ii R2 y R4 son como se definen en I, y R3 es un grupo fenilo que esta sustituido por un grupo alquilo de Cx-2-carbonil-amino, por un grupo carboxi -alquilo de C3.-3, carboxi -alcoxi de alcoxi de Ci-4-carbonil-alquilo de C1-3, alcoxi de Ci_4 -carbonil-alcoxi de Cx-2r aminocarbonil-alquilo de ¾_3/ (alquilo de Ci-2-amino) -carbonil-alquilo de Ci_3 , di- (alquilo de Ci_2 ) -amino-carbonil-alquilo de Qi _3 , (alquilo de Ci-2-carbonil) -amino-alquilo de Ci_3 , (alcoxi de Ci,4-carbonil) -amino- alquilo de Ci~3 / (fenil-carbonil) -amino-alquilo de Ci-3 , (cicloalquilo de C3.6 -carbonil) -amino-alquilo de Ci-3 , (cicloalquilo de C3_6-alquilo de C!-3-carbo il) amino-alquilo de <¾._3, (fenil-carbonil) -amino-alquilo de QL-3, (tiofen-2-il-carbonil) -amino-alquilo de Ci_3 , (furan-2-il-carbonil) -amino-alquilo de C3.-3, (fenil-alquilo de Ci-3-carbonil) -amino-alquilo de Cx-3, (2- (alcoxi de Ci_4 ) -benzoil-carbonil) -amino-alquilo de Ci-3 í (piridin-2-il-carbonil) -amino-alquilo de C1-3, (piridin-3-il-carbonil) -amino-alquilo de Ci_3 / (piridin-4-il-carbonil) -amino-alquilo de C1-3 , o alquilo de Ci_3 -piperazin-l-il-carbonil-alquilo de C!-3, por un grupo aminocarbonil-alquenilo de C2-3, (alquilamino de C!-3) -carbonil-alquenilo de C2-3, di- (alquilo de ¾-3) -amino-carbonil-alquenilo de C2.3/ o alcoxi de C1- -alcoxi-carbonil-alquenilo de C2-3; Il.iii. R2 y R4 son como se definen en I y R3 significa un grupo fenilo sustituido por un grupo carboxi-alquilo de Ci_3 o alcoxi de Ci_4-carbonil-alquilo de Ci_3 ; II. iv. R3 y R4 son como se definen en I, y R2 es un átomo de flúor o cloro; II.v. R2 y R3 son como se definen en I, y R4 es un grupo fenilo o un grupo fenilo que esta monosustituido por un grupo alquilo de Ca_3 sustituidos terminalmente por un grupo amino, guanidino, mono- o di (alquilo de Cx_2 ) -amino, N- [?-di- (alquilo de Ci_3 ) -amino-alquilo de C2-3] -N-(alquilo de Ci_3 ) -amino, N-metil- (alquilo de C3_ ) -amino, N-(alquilo de Ci_3 ) -N-bencilamino, M- (alcoxi de C1-4-carbonil) -amino, N- (alcoxi de C1-4-carbonil) -alquilo de Ci_4-amino, 4-(alquilo de Ci_3 ) -piperazin-l-ilo, imidazol-l-ilo, pirrolidin-1-ilo, azetidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-l-ilo, tiomorfolin-4-ilo, por un grupo di- (alquilo de C1-3) -amino- (alquilo de Ci-3 ) -sulfonilo, 2- [di- (alquilo de Cx_3) -amino] -etoxi, 4- (alquilo de Ci_3 ) -piperazin-l-il-carbonilo, {?- [di- (alquilo de 0?_3) -amino] - (alquilo de C2-3) } -N- (alquilo de ¾.3) -aminocarbonilo, 1-(alquilo de Ci_3 ) -imidazol-2-ilo, (alquil ( Cx-3 ) -sulfonilo, o por un grupo de la fórmula en la que R7 es un grupo alquilo de Ci_2, alquilo de Ci_2-carbonilo, di- (alquilo de Ci_2) -aminocarbonil-alquilo de Ci_3 o alquilo de Ci_3-sulfonilo, y R8 es un grupo alquilo de <¾.-3, ?- [di- (alquilo de C2.-2) -amino] -alquilo de C2-3, ?- [mono- (alquilo de Ci_2) -amino] -alquilo de C2-3, o un grupo (alquilo de Ci_3) -carbonilo, (alquilo de C4_s) -carbonilo o carbonil- (alquilo (Ci_3) sustituidos terminalmente ' por un grupo di- (alquilo de Ci_2) -amino, piperazin-l-ilo, o 4- (alquilo de Ci_3) -piperazin-l-ilo, donde todos los grupos dialquilamino presentes en el radical R4 pueden presentarse también en forma cuaternizada, por ejemplo como grupo N-metil- (?,?-dialquil) -amonio, donde el contraión es preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de de yoduro, cloruro, bromuro, metilsulfonato, para-toluensulfonato y trifluoroacetato III. Subgrupos que se deben mencionar en particular de los compuestos particularmente preferidos de la fórmula anterior I son aquellos en los que: III. i. X, R1, R2, R5 y R6 son como se definen en I , R3 como se define en II. i y R4 es como se define en II.v.; III. ii. X, R1, R2, R5 y R6 son como se definen en I, R3 como se define en II. ii, y R4 como se define en II.v; III. iii. X, R1, R2, RB y R6 son como se definen en I, R3 como se define en Il.iii, y R4 como se define en II. ; III. iv. X, R1, R5 y Rs son como se definen en I , R2 como se define en II. iv, R3 como se define en II. i, II. ii o Il.iii, y R4 como se define en II. . Un grupo adicional de compuestos de la fórmula anterior I son aquellos en los que X un átomo de oxígeno, R1 un átomo de hidrógeno; R2 un átomo de flúor, cloro o bromo, o un grupo ciano, R3 un grupo fenilo, o un grupo fenilo que esta monosustituido por un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, o por un grupo alcoxi de C1-3, donde los grupos fenilo mencionados en lo anterior, no sustituidos o monosustituidos, pueden sustituirse adicionalmente, en la posición 3 ó 4 por un átomo de flúor, cloro o bromo, por un grupo alcoxi de Ci_3 o un grupo alquilo de Ci-2-carbonil -amino , por un grupo carboxi-alquilo de Ci-3, aminocarbonil-alquilo de Ci_3, (alquilo de C^-amino) -carbonil-alquilo de Ci_3/ di- (alquilo de Ci-2) -aminocarbonil-alquilo de C .3, (alquilo de Ci_2-carbonil) -amino-alquilo de Ci-3, o (fenil-carbonil ) -amino-alquilo de C1-3; en donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, R4 un grupo fenilo que esta sustituido, por un grupo alquilo de Ci_3 sustituido terminalmente por por un grupo di- (alquilo de Ci-2) -amino, o por un grupo de la fórmula ^R8 —N - en la que R7 significa un grupo alquilo de Ci_2, alquilo de C^2~ carbonilo, di- (alquilo de Cx_2) -amino-carbonil-alquilo de C1-3 o alquilo de Ci_3-sulfonilo y R8 significa un grupo alquilo de Cx_3 o ?- [di- (alquilo de Ci_2) -amino] -alquilo de C2_3, o un grupo alquilo de Cx_3-carbonilo sustituido terminalmente por un grupo di- (alquilo de Ci_2) -amino, piperazino o 4- (alquilo de Ci_3) -piperazin-l-ilo, R5 es un átomo de hidrógeno, y R6 es un átomo de hidrógeno, donde los grupos alquilo mencionados en lo anterior incluyen grupos alquilo lineales y ramificados, en los cuales, adicionalmente uno hasta 3 átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por átomos de flúor, donde adicionalmente un grupo carboxilo, amino o imino presentes pueden sustituirse por un radical desdoblable in vivo, sus tautómeros , enantiomeros , dias ereoisómeros , sus mezclas y sus sales. Se prefieren particularmente los siguientes compuestos de la fórmula I : (a) 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil ) metilen] -6-cloro-2 -indolinona; (b) 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona; (c) 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona; (d) 3-Z- [1- (4- (?-4-metil-piperazin-l-il-metilcarbonil) -N-metil-amino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona; (e) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilamino-etil) -N-metilsulfonil-amino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2 indolinona; (f) 3-Z- [1- (4- (N- (3-dimetilamino-propil) -N-acetilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona; (g) 3-Z- [1- (4- (l-metilimidazol-2-il) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona; (h) 3-Z- [1- (4- (N- (dimetilaminometilcarbonil) -N-metil-amino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona; (i) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetilcarbonil) -N-metil-amino) anilino) -1- (4- (2 -carboxietil) fenil) metilen] -6-f1uoro-2- indolinona; (j ) 3-Z- [1- (4- (pirrolidin-l-il-metil) anilino) -1- (4-(2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona; (k) 3-Z- [1- (4-dietilaminometil) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2 -indolinona; (1) 3-Z- [1- (4- (2-dimetilamino-etil) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) etilen] -6-cloro-2 -indolinona; (m) 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona; (n) 3-Z- [1- (4- (pirrolidin-l-il-metil) anilino) -1- (4-(2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2 -indolinona; (o) 3-Z- [1- (4- (pirrolidin-l-il-metil) anilino) -1- (4- (2 -carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona ; (p) 3-Z- [1- (4- (dimetilaminometil) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2 -indolinona; (g) 3-Z- [1- (4- (dietilaminometil) anilino) —(4- (2-carboxietil) metilen] -6-bromo-2-indolinona, donde adicionalmente un grupo carboxilo, amino o imino presentes pueden sustituirse por un radical desdoblable in vivo, o pueden estar en la forma de un radical de profármaco, por ejemplo, en la forma de un grupo que puede convertirse in vivo en un grupo carboxilo, o en la forma de un grupo que puede convertirse in vivo en un grupo imino o amino, así como sus sales.
Un grupo que puede convertirse in vivo en un grupo carboxilo, se entiende que significa, por ejemplo, un grupo hidroximetilo, un grupo carboxilo esterificado con un alcohol, en el cual la parte alcohólica es preferiblemente, un alcanol de Ci-e , un fenil-alcanol de C -3, un cicloalcanol de C3_9 , donde un cicloalcanol de C3-a puede sustituirse adicionalmente con uno o dos grupos alquilo de Ci_3 , un cicloalcanol de C5-8 / en el que un grupo metileno está reemplazado en la posición 3 ó 4 por un átomo de oxigeno, o por un grupo imino eventualmente sustituido por un grupo alquilo de Ci-3 , fenil-alquilo de Cx-2, fenil-alcoxi de Ci-3-carbonilo o alquilo de Ci-6-carbonilo, y en el cual la parte cicloalcanol puede sustituirse adicionalmente por uno o dos grupos alquilo de Ci_3 , un cicloalquenol de C4-7 , un alquenol de C3-s, un fenil-alquenol de C3-5, un alquinol de C3-s o fenil-alquinol de C3-5, con la condición de que ningún enlace al átomo de oxígeno origine un átomo de carbono en el cual lleva un enlace doble o triple, un cicloalquilo de C3-8-alcanol de Ca_3, un bicicloalcanol que tiene un total de 8 a 10 átomos de carbono, que puede sustituirse adicionalmente en la parte de bicicloalquilo de por uno o dos grupos alquilo de C1-3/ un 1,3-dihidro-3 -oxo-l-isobenzfuranol o un alcohol de la fórmula Ra- CO-0- (RbCRc) -OH en el cual Ra es un grupo alquilo de Ci_8 cicloalquilo de C5.7 , fenilo o fenil-alquilo de C3.-3, Rb es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de ¾_3, cicloalquilo de C5_7 o fenilo, y Rc es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de y por un radical desdoblable in vivo de un grupo imino o amino se entenderá que significa, por ejemplo, un grupo hidroxilo, un grupo acilo, tal como el grupo benzoílo o piridinoilo, o un grupo alquilo de Ci-i6-carbonilo, tales como el grupo formilo, acetilo, propionilo, butanoilo, pentanoilo o hexanoilo, un grupo aliloxicarbonilo, un grupo alcoxi de Ci_16-carbonilo, tal como el grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, octiloxicarbonilo, noniloxicarbonilo, deciloxicarbonilo, undeciloxicarbonilo, dodeciloxicarbonilo o hexadeciloxicarbonilo, un grupo fenil-alcoxi de Ci_6-carbonilo tal como el grupo benciloxicarbonilo, feniletoxicarbonilo o fenilpropoxicarbonilo, un grupo alquilo de Ci-3-sulfonil-alcoxi de Ci_4-carbonilo, alcoxi de C!_3-alcoxi de C2-4-carbonilo o un grupo RaC0-0- (RbCRc) -O-CO, en el cual Ra es un grupo alquile de Ci_8/ cicloalquilo de C5-7, fenilo o fenil-alquilo de C^, Rb es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-3, cicloalquilo de C5- o fenilo, y Rc representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-3 o RaCO-0- (RbCRc) -O, en el cual Ra hasta Rc son como se definen en lo anterior, y adicionalmente, por un grupo amino, el grupo ftalimido, donde los radicales esteres mencionados en lo anterior pueden utilizarse como un grupo que puede convertirse in vivo en grupo carboxilo . Radicales de profármacos preferidos para un grupo carboxilo son un grupo alcoxi de Ci-6-carbonilo tal como el grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propiloxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, n~butiloxicarbonilo, n-pen iloxicarbonilo, n-hexiloxicarbonilo o ciclohexiloxicarbonilo, o grupos fenil-alcoxi de Cj.-3-carbonilo tales como los grupos benciloxicarbonilo, y para un grupo imino o amino un grupo alcoxi de C±-s-carbonilo tal como el grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propiloxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, n-butiloxicarbonilo, n-pentiloxicarbonilo, n-hexiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, n-heptiloxicarbonilo, n-octiloxi-carbonilo o n-noniloxicarbonilo, un grupo fenil-alcoxi de Ci_3-carbonilo tal como el grupo benciloxicarbonilo, un grupo fenilcarbonilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo de Ci_3, tal como el grupo benzoílo o 4-etil-benzoílo, un grupo piridinio tal como el grupo nicotinoílo, un grupo alquilo de Cx-3-sulfonil-n-alcoxi de C2-3-carbonilo o un grupo alcoxi de Ci_ 3-alcoxi de C2-3-alcoxi de (¼_ -carbonilo, tal como el grupo 2-metilsulfonil-etoxicarbonilo o el grupo 2- (2-etoxi) -etoxicarbonilo . De acuerdo con la invención, los compuestos novedosos se obtienen, por ejemplo, por los siguientes procesos, que es conocido en el principio de la literatura: a. Reacción de un compuesto de la fórmula general en el que los radicales Z1 y R3 pueden cambiar eventualmente las posiciones, X, R2, R3 y R6 son como se definen al comienzo, R1' tiene los significados mencionados inicialmente para R1 o representa un grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo lactama, donde R1 puede representar también un enlace formado por un espaciador en una fase sólida, Y Z1 es un átomo halógeno, un grupo hidroxi, alcoxi o arilalcoxi, por ejemplo, un átomo de cloro o bromo, un grupo metoxi , etoxi o benciloxi , con una amina de la fórmula general N H (VI), en la que, R4 y R5 son como se definen al comienzo, y, si es requerido, el producto subsecuentemente es adherido a partir de un grupo protector utilizado para el átomo de nitrógeno del grupo lactama o- de una fase sólida. Grupos protectores adecuados para el átomo de nitrógeno del grupo lactama son, por ejemplo, un grupo acetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, ter-butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo y fases sólidas adecuadas son una resina, tal como en la resina de 4- (2 ' , 4 ' -dimetoxifenilaminometil) -fenoxi , donde la unión tiene lugar a través del grupo amino, o una resina de p-benciloxi-alcohol bencílico, donde la unión tiene lugar a través de un espaciador tal como un derivado de 2 , 5-dimetoxi-4-hidroxibencilo. La reacción se lleva a cabo, ventajosamente, en un solvente tal como dimetilformamida, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, cloruro de metileno o una mezcla de la misma, si es apropiado en la presencia de una base inerte, tal como trietilamina, N-etildiisopropilamina o bicarbonato de sodio, a temperaturas entre 20 y 175 °C, donde cualesquier grupos protectores utilizados pueden simultáneamente removerse como consecuencia a la transamidació . Si, en un compuesto de la fórmula general V, Z1 es un átomo de halógeno, la reacción preferiblemente se lleva a cabo en la presencia de una base inerte a temperaturas entre 20 y 120°C. Si, en un compuesto de la fórmula general V, Z1 es un grupo hidroxi, alcoxi o arilalcoxi, la reacción preferiblemente se lleva a cabo a temperaturas entre 20 y 200 "C. La remoción subsecuente de un grupo protector utilizado, que puede requerirse, si es apropiado, se lleva a cabo de manera conveniente por cada hidrólisis en un solvente acuoso o alcohólico, por ejemplo en metanol/agua, etanol/agua, isopropanol/agua, tetrahidrofurano/agua, dioxano/agua, dimetilformamida/agua, metanol o etanol en la presencia de una base alcalina tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, a temperaturas entre 0 y 100 °C, preferiblemente a temperaturas entre 10 y 50 °C, o, ventajosamente, por transmudación con una base orgánica, tal como amoniaco, butilamina, dimetilamina o piperidina, en un solvente tal como metanol, etanol, dimetilformamida y mezclas de las mismas, o en un exceso de la amina utilizada, a temperaturas entre 0 y 100 °C, preferiblemente a temperaturas entre 10 y 50 °C. La hendidura de la fase sólida empleada se lleva a cabo preferiblemente utilizando ácido trifluoroacético y agua, a temperaturas entre 0 y 35 °C, preferiblemente a temperatura ambiente. b. Para la preparación de un compuesto de la fórmula I, en el que R3 representa un grupo fenilo o naftilo sustituido por un grupo carboxi-alquenilo de C2-3, aminocarbonil-alquenilo de C2-3, (alquilo de Ci_3-amino) -carbonil-alquenilo de C2-3, di- (alquilo de C2-3-amino) -carbonil-alquenilo de C2-3 o alcoxi de Ci_4-carbonil , alquenilo de C2-3/ la reacción de un compuesto de la fórmula general en la que R2, R4, R5, R6 y X son como se definen al comienzo, R1' tiene los significados mencionados al comienzo para R1 o es un grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo lactama, donde R1' puede también, .si es apropiado, representar un enlace formado a través de un espaciador a una fase sólida, y Z3 representa un grupo de partida, por ejemplo un átomo de halógeno o un grupo alquil- o arilsulfoniloxi, tal como el átomo de cloro, bromo o yodo, o el grupo metilsulfoniloxi , etilsulfoniloxi , p-toluensulfoniloxi o trifluorometansulfoniloxi, con un alqueno de la fórmula general (X). en la que R3' es un grupo amino, (alquilamino de Ci_3) , di-(alquilo de ¾.3-3t?? ?) o alcoxi de Ci-4, y n el número 0 ó 1. La reacción se lleva a cabo convenientemente con catálisis de paladio, por ejemplo con acetato de paladio (II) , cloruro de paladio (II), acetato de bis- (trifenilfosfina) -paladio (II) , cloruro de bis- (trifenilfosfina) -paladio (II) , paladio/carbón activo, bis- [1 , 2-bis- (difenilfosfino) -etan] -paladio (0), dicloro- (1 , 2-bis- (difenilfosfino) -etan) -paladio (II) , tetrakis-fenilfosfinpaladio (0) , tris- (dibencilidenacetona) -dipaladio (0), 1 , 1 ' -bis- (difenilfosfino) -ferrocendicloropaladio (II) , o aducto de tris- (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) -cloroformo, en la presencia de una base tal como trietilamina, diisopropil-etilamina, carbonato de litio, carbonato de potasio, carbonato sódico, carbonato de cesio, y un ligando tal como trifenilfosfina, tri-orto-tolil-fosfina o tri- (ter-butil) -fosfina, en solventes tales como acetonitrilo, N-metilpirrolidona, dioxano o dimetilformamida y sus mezclas. La hendidura de un grupo protector utilizado para los átomos de nitrógeno del grupo lactama, o de una fase sólida, que pueden requerirse, si es apropiado, se lleva a cabo como descrito en lo anterior bajo el proceso (a) . c . para la preparación de un compuesto de la fórmula I, en el que R3 es un grupo fenilo o naftilo sustituido con un grupo carboxi-alquilo de Ci-3/ alcoxi de C1-.4- carbonil -alquilo de CX-3, aminocarbonil -alquilo de Ci-3, (alquilo de Ci-3-amino) -carbonil -alquilo de Ci-3, o di- (alquilo de Ci_3) - aminocarbonil-alquilo de Ci-3, hidrogenación de un compuesto de la fórmula general R2, R4, R5, Rs y X son como se definen al comienzo, R1' tiene los significados de R1 mencionados inicialmente, o representa un grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo lactama, en el que R1' también puede representar un enlace eventualmente formado a través de un espaciador a una fase sólida, A es un grupo alquenilo de C2-3, y R3' es un grupo hidroxi, alcoxi de Ci_4, amino, (alquilo de Ci_3-amino) , o di- (alquilo de C1-.3) -amino. La hidrogenación preferiblemente se lleva a cabo utilizando hidrogenación catalítica con hidrógeno en la presencia de un catalizador tal como paladio/carbono, o platino, en un solvente tal como metanol, etanol, éster metílico del ácido acético, dimetilformamida, dimetilformamida/acetona o acético glacial, eventualmente con adición de un ácido tal como ácido clorhídrico, a temperaturas entre 0 y 50 °C, preferiblemente, sin embargo, a temperatura ambiente, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7 bar, preferiblemente, sin embargo, de 3 a 5 bar. La hendidura de un grupo protector utilizado para el átomo de nitrógeno del grupo lactama o de una fase sólida, que puede requerirse, si es apropiado, se lleva a cabo como proceso descrito bajo (a) . Si, de acuerdo con la invención, se obtiene un compuesto de la fórmula I, que contiene un grupo alcoxicarbonilo, este puede convertirse mediante hidrólisis en un correspondiente compuesto carboxilo, o si, se obtiene un compuesto de la fórmula I, que contiene un grupo amino o alquilamino, este puede convertirse mediante alquilación reductiva en un correspondiente compuesto alquilamino o dialquilamino, o si, se obtiene un compuesto de la fórmula I, que contiene un grupo dialquilamino, este puede convertirse mediante alquilación en un correspondiente compuesto trialquilamonio, o si, se obtiene un compuesto de la fórmula I, que contiene un grupo amino o alquilamino, este puede convertirse mediante acilación o sulfonación en un correspondiente grupo acilo o sulfpnilo, o si, se obtiene un compuesto de la fórmula I, que contiene un grupo carboxi, este puede convertirse mediante esterificación, en el correspondiente grupo éster o aminocarbonilo, o si, se obtiene un compuesto de la fórmula I, que contiene un grupo nitro, este puede convertirse mediante reducción en un correspondiente compuesto amino, o si, se obtiene un compuesto de la fórmula I, que contiene un grupo ciano, este puede convertirse mediante reducción en un correspondiente compuesto aminometilo, o si, se obtiene un compuesto de la fórmula I, que contiene un grupo aril-alquiloxi, este puede convertirse mediante ácido en un correspondiente compuesto hidroxi , o si, se obtiene un compuesto de la fórmula I, que contiene un grupo alcoxicarbonilo, este puede convertirse mediante hidrólisis en un correspondiente compuesto carboxi, o si, se obtiene un compuesto de la fórmula I, en el que R es un grupo fenilo sustituido por un grupo amino, alquilamino, aminoalquilo o N-alquilo, este puede convertirse a continuación, mediante reacción con un correspondiente cianato, isocianato o halogenuro de carbamoilo,- en un correspondiente compuesto de urea de la fórmula I, o si, se obtiene un compuesto de la fórmula I, en el que es un grupo fenilo sustituido por un grupo amino, alquilamino, aminoalquilo o N-alquilo, este puede convertirse, a continuación, mediante reacción con un correspondiente compuesto portador de un grupo amidinio, o mediante reacción con un correspondiente nitrilo, en un correspondiente compuesto de guanidino de la fórmula I. La hidrólisis subsecuente preferiblemente, se lleva a cabo, en un solvente acuoso, por ejemplo, en agua, metanol/agua, etanol/agua, isopropanol/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en la presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o en la presencia de una base alcalina, tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, a temperaturas entre 0 y 100°C, preferiblemente a temperaturas entre 10 y 50 CC. La alquilación reductiva subsecuente preferiblemente, se lleva a cabo en un solvente adecuado, tal como metanol, metanol/agua, metanol/agua/amoniaco, etanol, éter, tetrahidrofurano, dioxano o dimetilformamida, eventualmente con la adición de un ácido tal como ácido clorhídrico, en la presencia de hidrógeno catalíticamente activado, por ejemplo de hidrógeno en la presencia de níquel Raney, platino o paladio/carbono, o en la presencia de un hidruro metálico tal como borohidruro sódico, borohidruro de litio, cianoborohidruro sódico o aluminio-hidruro de litio, a temperaturas entre 0 y 100°C, preferiblemente, a temperaturas entre 20 y 80 °C. La alquilacion subsecuente preferiblemente se lleva a cabo en un solvente adecuado, tal como éter, tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano, acetona o acetonitrilo, en la presencia de agentes de alquilacion, tales como yoduros- de alquilo, bromuros de alquilo, cloruros de alquilo, esteres de ácido alquilmetansulf nico, esteres de ácido alquil-para-toluensulfónico, o trifluoroacetato de alquilo, a temperaturas entre 0 y 100°C, preferiblemente, a temperaturas entre 20 y 60°C. La acilación o sulfonilación subsecuente se lleva a cabo, convenientemente utilizando los correspondientes ácidos libres o un correspondiente compuesto reactivo, tal como sus anhídridos, ásteres, imidazolidas o halogenuros, preferiblemente en un solvente tal como cloruro de metileno, dietiléter, tetrahidrofurano, tolueno, dioxano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido o dimetilformamida, eventualmente en la presencia de una base inorgánica u orgánica terciaria, a temperaturas entre -20 y 200°C, preferiblemente, a temperaturas entre 20 °C y el punto de ebullición del solvente utilizado. La reacción con el ácido libre puede, si es apropiado, llevarse a cabo en la presencia de un agente que activa el ácido o de un agente deshidratante, por ejemplo, en la presencia de éster butilico del ácido cloro-fórmico, éster etílico del ácido orto-carbónico, éster trimetílico del ácido orto-acético, 2,2-dimetoxipropano, tetrametoxisilano, cloruro de tionilo, trimetilclorosilano, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, ?,?' -diciclohexil-carbodiimida, ?,?' -diciclohexil-carbodiimida/N-hidroxi-succinimida, ?,?' -diciclohexil-carbodiimida/l-hidroxi-benzo-triazol , tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazol-l-il) -1,1,3 , 3-tetrametiluronio, tetrafluoroborato de 2- (lH-benzotriazol-l-il) -1, 1 , 3 , 3-tetrametiluronio/l-hidroxi-benzo-triazol, ?,?' -carbonil-diimidazol o trifenilfosfina/tetracloruro de carbono y, eventualmente, con adición de una base tal como piridina, 4-dimetilamino-piridina, N-metilmorfolina o trietilamina, convenientemente a temperaturas entre 0 y 150 °C, preferiblemente, a temperaturas entre 0 y 100°C. La reacción con un correspondiente compuesto reactivo puede tener lugar, eventualmente, en la presencia de una base orgánica terciaria tal como trietilamina, N-etil-diisopropilamina, N-metilmorfolina o piridina, o utilizando un anhídrido en la presencia del correspondiente ácido, a temperaturas entre 0 y 150 °C, preferiblemente, a temperaturas entre 50 y 100 °C. La subsecuente esterificación o amidación se lleva a cabo convenientemente mediante reacción de un correspondiente derivado de ácido carboxilico reactivo con un apropiado alcohol o amina, como se describió en lo anterior. La esterificación o amidación preferiblemente se lleva a cabo en un solvente, tal como cloruro de metileno, dietiléter, tetrahidrofurano, tolueno, dioxano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido o dimetilformamida, si es apropiado en la presencia de una base inorgánica u orgánica terciaria, preferiblemente a temperaturas entre 20 °C y el punto de ebullición del solvente utilizado. Aquí, la reacción con un correspondiente ácido se lleva a cabo preferiblemente, en la presencia de un agente deshidratante, por ejemplo en la presencia de cloroformarto de isobutilo, ortocarbonato de tetraetilo, ortoacetato de trimetilo, 2 , 2 -dimetoxipropano, tetrametoxisilano, cloruro de tionilo, trimetilclorosilano, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, ?,?'-diciclohexilcarbodiimida, ?,?' -diciclohexilcarbodiimida/N-hidroxisuccinimida, ?,?' -diciclohexilcarbodiimida/1-hidroxibenzotriazol, tetrafluoroborato de 2- (lH-benzotriazol-1-il) -1,1,3,3-tetrametiluronio, tetrafluoroborato de 2- (1H-benzotriazol-l-il)-l,l,3, 3-tetrametiluronio/1-hidroxibenzotria-zol, ?,?' -carbonildiimidazol ·? trifenilfosfina/tetracloruro de carbono, y, si es apropiado, con adición de una base, tal como piridina, 4-dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina o trietilamina, convenientemente a temperaturas entre 0 y 150 °C, preferiblemente a temperaturas entre 0 y 100 °C, y la acilación con un correspondiente compuesto reactivo, tal como su anhídrido, éter, imidazolida o halogenuro, si es apropiado, se lleva a cabo en la presencia de una base orgánica terciaria, tal trietilamina, M-etildiisopropilamina o N-metilmorfolina, a temperaturas entre 0 y 150 °C, preferiblemente a temperaturas entre 50 y 100 °C. La subsecuente reducción de un grupo nitro preferiblemente, se lleva a cabo hidrogenolíticamente, por ejemplo con hidrógeno en la presencia de un catalizador, tal como paladio/carbono o níquel Raney, en un solvente, tal como metanol, etanol, acetato de etilo, dimetilformamida, dimetilformamida/acetona o ácido acético glacial, si es apropiado con adición de un ácido, tal como ácido clorhídrico o ácido acético glacial, a temperaturas entre 0 y 50 °C, preferiblemente, sin embargo, a temperatura ambiente, y con una presión de hidrógeno de 1 a 7 bar, preferiblemente, sin embargo, de 3 a 5 bar. La subsecuente hidrogenación de un grupo ciano preferiblemente se lleva a cabo hidrogenolíticamente , por ejemplo utilizando hidrógeno en la presencia de un catalizador, tal como paladio/carbono o níquel Raney, en un solvente tal como metanol, etanol, acetato de etilo, cloruro de metileno, dimetilformamida, dimetilformamida/acetona o ácido acético glacial, si es apropiado con adición de un ácido, tal como ácido clorhídrico o ácido acético glacial, a temperaturas entre O y 50°C, preferiblemente, sin embargo, a temperatura ambiente, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7 bar, preferiblemente, sin embargo, de 3 a 5 bar. La subsecuente preparación de un correspondiente compuesto de guanidino de la fórmula I se lleva a cabo convenientemente mediante reacción con un compuesto portador de un grupo amidino, tal como ácido 3 , 5-dimetilpirazol-carboxiamidina, preferiblemente en un solvente, tal como dimetilforamida, y, si es apropiado, en la presencia de una base orgánica terciaria, tal como trietilamin , a temperaturas entre 0 y 50 °C, preferiblemente a temperatura ambiente. En las reacciones descritas en lo anterior, cualesquier grupos reactivos presentes, tales como grupos carboxilo, hidroxilo, amino, alquilamino- o imino, pueden protegerse durante la reacción mediante grupos protectores habituales, que se remueven después contra de la reacción. Por ejemplo, como radical protector para un grupo carboxilo, el grupo trimetilsililo, metilo, etilo, ter-butilo, bencilo o tetrahidropiranilo, y un grupo protector para un grupo hidroxilo, amino, alquilamino o imino es, por ejemplo, el grupo acetilo, trifluoroacetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, metoxibencilo o 2 , 4-dimetoxibencilo, y, para el grupo amino, adicionalmente el grupo ftalilo.
La remoción subsecuente de un radical protector utilizado, si es apropiado, se lleva a cabo, por ejemplo, hidrolíticamente en un solvente acuoso, por ejemplo en agua, isopropanol/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en la presencia de un ácido, tal como ácido trifluoroacético , ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o en la presencia de una base de metal álcali, tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, a temperaturas entre 0 y 100 °C, preferiblemente, a temperaturas entre 10 y 50 °C. Sin embargo, se removió un radical bencilo, metoxibencilo o benciloxicarbonilo, por ejemplo, hidrogenolíticamente, utilizando hidrógeno en la presencia de un catalizador, tal como paladio/carbono, en un solvente tal como metanol, etanol, acetato de etilo, dimetilformamida, dimetilformamida/acetona o ácido acético glacial, si es apropiado con adición de un ácido, tal como ácido clorhídrico o ácido acético glacial, a temperaturas entre 0 y 50 °C, preferiblemente, sin embargo, a temperatura ambiente, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7 bar, preferiblemente, sin embargo, de 3 a 5 bar. Un grupo metoxibencilo puede también removerse en la presencia de un agente oxidante, tal como nitrato de amonio (IV)cerio, en un solvente, tal como cloruro de metileno, acetonitrilo o acetonitrilo/agua, a temperaturas entre 0 y 50 °C, preferiblemente, sin embargo, a temperatura ambiente.
Sin embargo, un radical 2 , -dimetoxibencilo, preferiblemente se removió en ácido trifluoroacético en la' presencia de anisol. Un radical ter-butilo o ter-butiloxicarbonilo preferiblemente se removió por el tratamiento con un ácido, tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, utilizando, si es apropiado, un solvente, tal como cloruro de metileno, dioxano, acetato de etilo o éter. Un radical ftalilo preferiblemente ese removió en la ¦ presencia de hidracina o una amina primaria, tal como metilamina, etilamina o n-butilamina, en un solvente, tal como metanol, etanol, isopropanol, tolueno/agua o dioxano, a temperaturas entre 20 y 50°C. Además, los compuestos quirales de la fórmula I obtenidos pueden separarse en sus enant ómeros y/o diastereoisómeros . De este modo, por ejemplo, los compuestos de la fórmula I obtenidos, que se presentan en racematos pueden separarse por métodos en sí conocidos (véase Allinger, N.L. y Eliel, E.L. en "Topics in Stereochemistry" , Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) en sus enatiómeros, y compuestos de la fórmula I que tengan al menos 2 átomos de carbono asimétricos, en base a sus diferencias físico-químicas según métodos en sí conocidos, por ejemplo por cromatografía y/o cristalización fraccionada, en sus diastereoisómeros que, en caso de presentarse en su forma racémica, pueden separarse como en la enantiómeros antes mencionados . La separación de enantiómeros preferiblemente, se lleva a cabo por separación de columna en fases quirales o por recristalización desde un solvente ópticamente activo o por reacción con una sustancia ópticamente activa que forman sales o derivados, tales como, esteres o amidas, con el compuesto racémico, en particular ácidos y sus derivados activos o alcoholes, y separación de la mezcla obtenida de esta forma de sales o derivados diastereoisoméricos , por ejemplo en base a diferentes solubilidades, en donde a partir de las sales o derivados diastereoisoméricos puros pueden liberarse los enantiómeros por acción de agentes adecuados. Ácidos ópticamente activos en particular utilizables son, por ejemplo, las formas D y L del ácido tartárico, ácido dibeñzoiltartárico, ácido di-o-toliltartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido canforsulfónico, ácido glutámico, ácido N-acetilglutámico, ácido aspártico, ácido N-acetilaspártico o ácido quínico. Un alcohol ópticamente activo es, por ejemplo, (+) - o (-)-mentol, y como radical acilo ópticamente activo en amidas, por ejemplo, el radical (+) - o (-) -mentiloxicarbonilo . Adicionalmente, los compuestos de la fórmula I obtenidos pueden convertirse en sus sales, en particular, en sus sales fisiológicamente aceptables para uso farmacéutico, con ácidos inorgánicos u orgánicos. Ácidos adecuados para este propósito son, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succinico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido para-toluensulfónico, ácido fenilsulfónico o ácido L- (+) -amigdálico . Además, los nuevos compuestos resultantes de la fórmula I puede contener un grupo carboxilo, después, se se desea, convertirse en sus sales con bases inorgánicas u orgánicas, en particular en sus sales fisiológicamente aceptables para uso farmacéutico. Bases adecuadas para este propósito son, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, c clohexilamina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina. - También es adecuado, para compuestos de la fórmula I que contienen 2 o más grupos ácidos o básicos, son sales con' 2 o más bases o ácidos inorgánicos u orgánicos (disales, etc.) . Algunos de los compuestos de las fórmulas generales V a XI, utilizados como materiales de partida, son conocidos de la literatura o puede obtenerse por procesos conocidos de la literatura o puede obtenerse por los procesos descritos en lo anterior y en los ejemplos. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula IX se describen en la solicitud de patente alemana 198 44 003. Como se ha mencionado al comienzo, los nuevos compuestos de la fórmula (I) poseen valiosas propiedades farmacológicas, en particular una acción inhibitoria sobre diversas quinasas, especialmente un receptor de tirosin quinasas, tales como VEGFR1, VEGFR2 , VEGFR3, PDGFRa, PDGFRp, FGFR1 , FGFR3 , EGFR, HER2 , c-Kit, IGF1R y HGFR, Flt-3, y en la proliferación de células humanas cultivadas, en particular de las células endoteliales, por ejemplo, en la angiogénesis, pero también en la proliferación de otras células, en particular de células tumorales . Las propiedades biológicas de los nuevos compuestos se analizaron por los siguientes métodos estándar: Se cultivaron células endoteliales del cordón umbilical humano (HUVEC) en IMDM (Gibco BRL) , suplementado con suero bovino fetal al 10% (FBS) (Sigma) , ß-mercaptoetanol 50 µ? (Fluka) , antibióticos estándares, 15 µg/ml de factor de crecimiento de células endoteliales (ECGS, Collaborative Biomedical Products) y 100 µg/ml de heparina (Sigma) , sobre matraces de cultivo recubiertos con gelatina (gelatina al 0.2%, Sigma) a 37°C, C02 al 5%, en una atmósfera saturada con agua. Para examinar la actividad inhibitoria de los compuestos de acuerdo con la invención, las células se mantuvieron "en ayunas" durante 16 horas, es decir, se les mantuvo en el medio de cultivo sin factores de crecimiento (ECGS + heparina) . Las células se desprendieron de los matraces de cultivo utilizando tripsina/EDTA y se lavaron una vez en medio que contenía suero. A continuación, se sembraron 2.5 x 103 células por pocilio. La proliferación de las células se estimuló utilizando 5 ng/ml de VEGFi65 (factor de crecimiento del endotelio vascular; H. Weich, GBF Brunswick) y 10 µ9/p?1 de heparina. Por placa, se mantuvieron seis pocilios como valores de control, no estimulados. Los compuestos de acuerdo con la invención se disolvieron en dimetilsulfóxido al 100% y se agregaron en distintas diluciones a los cultivos en la forma de triple determinación, ascendiendo la concentración máxima de dimetilsulfóxido a 0.3%. Las células se cultivaron durante 76 horas a 37°C y, a continuación se agregó 3H-timidina (0.1 µ??/??s????, Amersham) durante otras 16 horas, para determinar la síntesis de DNA. Seguidamente, las células marcadas radiactivamente se inmovilizaron sobre almohadillas de filtro y se determinó la radiactividad incorporada en un contador ß . Para determinar la actividad inhibitoria de los compuestos de acuerdo con la invención, se sustrajo el valor medio de las células no estimuladas del valor medio de las células estimuladas con factor (en la presencia o ausencia de los compuestos de acuerdo con la invención) . La proliferación celular relativa se calculó en porcentaje de los controles (HUVEC sin inhibidor) y se determinó la concentración del compuesto activo que inhibe la proliferación de las células en 50% (CI50) . Los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula I tienen una CI50 entre 50 µ y 1 nm. En base a su acción inhibitoria sobre la proliferación celular, en particular de células endoteliales y de células tumorales, los compuestos de la fórmula I son adecuados para el tratamiento de enfermedades en las que interviene la proliferación celular, en particular de células endoteliales. De esta forma, por ejemplo, la proliferación de células endoteliales y la neovascularización relacionada con la misma, representan una etapa decisiva en la progresión de tumores (Folkman J. et al., Nature 339, 58-61 (1989); Hanahan D. y Folkman J. , Cell 86, 353-365 (1996)) . Adicionalmente, es también importante la proliferación de células endoteliales en hemangiomas, en el desarrollo de metástasis, artritis reumatoide, psoriasis y neovascularización ocular (Folkman, J. , Nature Med. 1, 27-31 (1995); Carmeliet, P. y Rakeh, J.,. Nature 407:249-257 (2000)) . El beneficio terapéutico de los inhibidores de la proliferación de células endoteliales ha sido demostrado en modelos animales, por ejemplo, por O'Reilly et al. y Parangi et al. (O'Reilly, M.S. et al., Cell 88; 277-285 (1997); Parangi, S. et al., Proc. Nati.' Acad Sci . USA 93; 2002-2007 (1996) ) .
De este modo, los compuestos de la fórmula I, sus tautómeros, estereoisomeros y sus sales fisiológicamente aceptables son adecuados, por lo tanto, por ejemplo, para el tratamiento de tumores (por ejemplo, carcinoma epitelial en placas, astrocitoma, sarcoma de Kaposi, glioblastoma, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, carcinoma de cuello y nuca, carcinoma de esófago, melanoma, carcinoma de ovarios, carcinoma de próstata, cáncer de mama, carcinoma pulmonar de células pequeñas, glioma, carcinoma coloreetal, carcinoma de páncreas, cáncer urogenital y carcinoma gastrointestinal, asi como enfermedades tumorales heraatológicas tales como, por ejemplo, mieloma múltiple y leucemia mieloide aguda) , psoriasis, artritis (por ejemplo, artritis reumatoide) , hemangiomas, angiofibroma, enfermedades oftalmológicas (por ejemplo, retinopatía diabética) , glaucoma neovascular, enfermedades renales (por ejemplo, glomerulonefritis) , nefropatía diabética, nefrosclerosis maligna, síndrome microangiopático trombótico, rechazo de trasplantes y glomerulopatía, enfermedades fibróticas (por ejemplo, cirrosis hepática) , enfermedades por proliferación mesangial, arteriesclerosis, lesiones del tejido nervioso y para inhibir la reoclusión vascular después del tratamiento de cateterización de globo, en las prótesis vasculares o tras la introducción de dispositivos mecánicos para mantener los vasos permeables (por ejemplo, "stents"), u otras enfermedades en las que interviene la proliferación celular o la angiogénesis . Debido a sus propiedades biológicas, los compuestos de acuerdo con la invención pueden utilizarse solos o en combinación con otros compuestos farmacológicamente activos, por ejemplo en el tratamiento de tumores, en monoterapia o en combinación de otros agentes terapéuticos antitumorales , por ejemplo, en combinación con inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, etopósidos) , inhibidores de la mitosis (por ejemplo, vinblastina, taxol) , con compuestos que interactúan con los ácidos nucleicos (por ejemplo, cis-platino, ciclofosfamida, adriamicina) , antagonistas hormonales (por ejemplo, tamoxifeno) , esteroides y sus análogos (por ejemplo, dexametasona) , inhibidores de procesos metabólicos (por ejemplo, 5-FU, etc.), citoquinas (por ejemplo, interferones) , inhibidores de la quinasa (por ejemplo, inhibidores de la EGFR-quinasa tales como, por e emplo, Iressa; Gleevec) , inhibidores de la tirosin-quinasa de receptores de acción alostérica, anticuerpos (por ejemplo, Herceptin) , inhibidores de la COX-2, o también en combinación con radioterapia, etc. Estas combinaciones se pueden administrar de forma simultánea o secuencial .
La invención se ilustra en mayor detalle por los siguientes ejemplos: Ej emplo Nombre 3-Z- [1- (4- (N-metil-N-raetilsulfonilamino) anilino) ~1- 1 .0 (3 -yodofenil) metilen] -S-cloro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (dimetilaminometilTanilino) -1- (3- 1 .1 yodofenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (dimetilaminometilcarbonil) -N- 1 .2 metilamino) anilino) -1- (4-clorofenil) metilen] -6- c1oro-2-indo1inona 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N- 1 .3 acetilamino) anilino) -1- (4-clorofenil) metilen] -6- c1oro-2-indo1i ona 3-Z- [1- (4- (N- (4-Metil-piperazin-l-il-metilcarbonil) - 1 .4 N-metilamino) anilino) -1- (4-clorofenil) metilen] -6- cloro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (3-dimetilaminopropil) -N~ 1 .5 acetilamino) anilino) -1- (4-clorofenil) metilen] -6- cloro-2 -indolinona 3-Z-[l-(4- (dimetilaminometil) anilino) -1- (4- 1 .6 clorofenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N- 1 .7 acetilamino) anilino) -1- (3 ,4-dimetoxifenil) metilen] - 6-cloro-2- ndolinona 3-Z- [1- (4- (N- (4-metil-piperazin-l-il-metilcarbonil) - 1.8 N-metilamino) anilino) -1- (3 ,4-dimetoxifenil) metilen] - 6 -c1oro-2 -indo1inona 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -JV- 1.9 metilsulfonilamino) anilino) -1- (3 ,4- dimetoxifenil) metilen] ~6-cloro-2 -indolinona 3-Z- [1- (4- (dimetilaminometil) anilino) -1- (3 , 4- .10 dimetoxifenil) metilen] -6-cloro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N-metil- .11 carbamoil) anilino) -1- (3 , 4-dimetoxifenil) metilen] -6- cloro-2 - indolinona 3-Z- [1- (4- (dimetilaminometil) anilino) -1- (4- 2.0 cianofenil) metilen] -6-cloro-2 -indolinona 3-Z- [1- (4- (dimetilaminometil) nilino) -1- (4- 3.0 yodofenil) metilen] -6-fluoro-2 -indolinona 3-Z- [1- (4- (dimetilaminometil) anilino) -1- (3 - 3.1 fluorofenil) metilen] -6-fluoro-2 -indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (3-dimetilaminopropil) -N- 3.2 acetilamino) anilino) -1- (3 -fluorofenil ) metilen] -6- fluoro-2 - indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (4-metil-piperazin-l-il-metilcarbonil) - 3.3 N-metilamino) anilino) -1- (3 -fluorofenil) metilen] -6- fluoro-2 -indolinona 3-Z- [1- (4- (dimetilaminometil) anilino) -1- (4- (2-acetilaminoetil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (3-dimetilaminopropil) -N- acetilamino) anilino) -1- (4- (2-acetilaminoetil) fenil) metilen] -6-fluoro-2 -indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (4 -Metil-piperazin-l-il -metilcarbonil) - N-metilamino) anilino) -1- (4- (2-acetilaminoetil) fenil) metilen] -6 -fl oro-2 -indolinona 3-Z- [1- (4- (dimetilaminometil) anilino) -1- (4- metoxicarbonilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (dimetilaminometil) anilino) -1- (3- yodofenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (dimetilaminometil) anilino) -1- (3- metoxicarbonilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2 - indolinona 3-Z- [1- (4- (dimetilaminometil) anilino) -1- (3- (N-ter-butoxicarbonilaminometil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N- metils lfonilamino) anilino) -1- (4- metoxicarbonilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona -Z- [1- (4- (N- (4-metil-piperazin-l-il-metilcarbonil) - N-metilamino) anilino) -1- (4- metoxicarbonilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (dimetilaminometil) anilino) -1- (3- cianometilfenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona -Z- [1- (4- (N- (4-metil-piperazin-l-il-metilcarbonil) - N-metilamino) anilino) -1- (4- (N-ter-butoxicarbonilaminometil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (dimetilaminometil) anilino) -1- (4- (N-ter-butoxicarbonilaminometil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (dimetilaminometil) anilino) -1- (3- (N-ter- utoxicarbonil-2-amino-etil) fenil) metilen] -6-fluoro- 2-indolinona 3-Z- [1- (4- (N-Acetil-N-metilamino) anilino) -1- (4- (2- metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona -Z- [1- (4- (N- (4-metil-piperazin-l-il-metilcarbonil) - N-metilamino) anilino) -1- (4- (2- metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indoli ona 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N- metilsulfonilamino) anilino) -1- (4- metoxicarbonilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (3-dimetilaminopropil) -N- acetilamino) anilino) -1- (4- (2- metoxicarboniletil) fenil) metilen] - 6-fluoro-2- indoli ona 3-Z- [1- (4- (N-ter- butoxicarbonilmetilaminometil) nilino) -1- (4- (2- metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona -Z- [1- (4- (4-metil-piperazin-l-il-carbonil) anilino) - - (4- (2-metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-fluoro- 2 -indolinona 3-Z- [1- (4- (l-metil-imidazol-2-il) anilino) -1- (4- (2- metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indoli ona 3-Z- [1- (4-metilsulfonil-anilino) -1- (4- (2- metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona -Z- [1- (4- (N- (4-metil-piperazin-l-il-metilcarbonil) - N-metilamino) anilino) -1- (3-metoxicarbonilmet- ilfenil) metilen] -6-fluoro-2 -indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N- metilsulfonilamino) anilino) -1- (3- metoxicarbonilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona -Z- [1- (4- (4-metil-piperazin-l-il-carbonil) anilino) - 1- (3 -metoxicarbonilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (dimetilaminometilcarbonil) -N- metilamino) anilino) -1- (3 - metoxicarbonilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (3-dimetilaminopropil) -N- acetilamino) anilino) -1- (3- metoxicarbonilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N- acetilamino) anilino) -1- (3- metoxicarbonilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (4-dime ilaminobu ilcarbonil) -N- metilaminó) anilino) -1- (3- metoxicarbonilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1-Anilino-l- (4- metoxicarbonilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (l-metil-imidazol-2-il) anilino) -1- (4- metoxicarbonilmetilfenil)metilen] -6-fluoro-2- indolinona -Z- [1- (4- (4-metil-piperazin-l-il-carbonil) anilino) - 1- (4 -metoxicarbonilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (dimetilaminocarbonilmetil) -N- metilsulfonilamino) anilino) -1- (4- metoxicarbonilmetilfenil) metilen] -6-fl oro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (dimetilaminometilcarbonil) -N- metilamino) anilino) -1- (4- metoxicarbonilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (N-metil-N-acetilamino) anilino) -1- (4- metoxicarbonilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetilcarbonil) -N- metilamino) anilino) -1- (4- metoxicarbonilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4-metilsulfonil-anilino) -1- (4-metoxicarbonilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona -Z- [1- (4- (M- (3-dimetilaminopropilcarbonil) -N- raetilamino) anilino) -1- (4-metoxicarbonilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (3-dimetilaminopropil) -N- acetilamino) anilino) -1- (4-metoxicarbonilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1-Anilino-l- (3-metoxicarbonilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4-metilsulfonil-anilino) -1- (3-metoxicarbonilmetilfenil) metilen] -6-fl oro-2- indolinona -Z- [1- (4- (l-metil-imidazol-2-il) anilino) -1- (3-metoxicarbonilmetilfenil ) tnetilen] -6 -fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (dimetilaminocarbonilmetil) -N- metilsulfonilamino) nilino) -1- (3-metoxicarbonilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (3-dimetilaminopropilcarbonil) -N- metilamino) anilino) -1- (3 -metoxicarbonilme- tilfenil) meti1en] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetilcarbonil) -limetilamino) anilino) -1- (3- metoxicarbonilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona -Z- [1- (4- (N- (4-metil-piperazin-l-il-metilcarbonil) - N-metilamino) anilino) -1- (3- (2- metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6~fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N- metilsulfonilamino) anilino) -1- (3- (2- metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (dimetilaminometilcarbonil) -N- metilamino) anilino) -1- (3- (2-metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (3-dime ilaminopropil) -N- acetilamino) anilino) -1- (3- (2 -metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona -Z- [1- (4- (N- (4-metil-piperazin-l-il-metilcarbonil) - N-metilamino) anilino) -1- (3- (N-ter-butoxicarbon-ilaminometil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (N-metil-N-acetilamino) anilino) -1- (3-acetilaminometilfenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (3-dimetilaminopropil) -N- acetilamino) anilino) -1- (3 -acetilaminometi- lfenil) metilen] -6-cloro-2 -indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (2--dimetilaminoetil) -N- metilsulfonilamino) anilino) -1- (3-acetilaminometilfenil ) metilen] -6-cloro-2 - indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (dimetilaminometilcarbonil) -N- metilamino) nilino) -1- (3-acetilaminometilfenil) metilen] -6-cloro-2 -indolinona 3-Z- [1- (4- (2-dimetilaminoetil) anilino) -1- (4- (2- metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetilcarbonil) -N- metilamino) anilino) -1- (4- (2-metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-fluoro-2 -indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (dimetilaminometilcarbonil) -N- metilamino) anilino) -1- (4- (2- metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [l- (4- (2 -dimetilaminoetil) anilino) -1- (3- (2- etoxicarbonil-etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- .(N- (2-dimetilaminoetil) -N- acetilamino) anilino) -1- (4- (2- metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (3-dimetilaminopropilcarbonil) -N- metilamino) anilino) -1- (3- (2-etoxicarbonil- etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (4-dimetilaminobutilcarbonil) -N- metilamino) nilino) -1- (3- (2-etoxicarbonil- etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (l-metil-imidazol-2-il) anilino) -1- (3- (2- etoxicarbonil-etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (4-dimetilaminobutilcarbonil) -N- metilamino) anilino) -1- (4- (2 -metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1-anilino-l- (4- (2 -metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (pirrolidin-l-il-metil) anilino) -1- (4- (2- metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-z- [1- (4- (dietilaminometil) anilino) -1- (4- (2-metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (N-ter-butoxicarbonil-amino- metil) anilino) -1- (4- (2 -metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (2-dimetilaminoetil) nilino) -1- (3- metoxicarbonilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (2-dimetilaminoetil) nilino) -1- (4- metoxicarbonilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (dimetilaminometil) anilino) -1- (3- (2- etoxicarbonil-etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z-[l-(4- (2-dimetilaminoetil) anilino) -1- (4- (2- metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-cloro-2- indolinona -Z- [1- (4- (l-metil-imidazol-2-il) anilino) -1- (4- (2- etoxicarbonil-etil) fenil) metilen] -6-cloro-2- indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (4- (2- metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-cloro-2- indolinona 3-Z- [1- (4 -dimetilaminometil -anilino) -1- (4- (2- etoxicarbonil-etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona -Z- [1- (4- ( (4-metil-piperazin-l-il) -metil) anilino) - - (3- (2 -metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-fluoro- 2 -indolinona 3-Z- [1- (4- (imidazol-l-il-metil) anilino) -1- (3- (2- metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-fl oro-2- indolinona -Z- [1- (4- ( (4-metil-piperazin-l-il) -metil) anilino) - - (4- (2 -metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-fluoro- 2-indolinona 3-Z- [1- (4- (imidazol-l-il-metil) nilino) -1- (4- (2- metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N-metil- aminometil) anilino) -1- (4- (2-metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N-metil- aminometil) anilino) -1- (3- (2 -etoxicarbonil- etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona -Z- [1- (4- (pirrolidin-l-il-metil) anilino) -1- (4- (2- metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-cloro-2- indolinona 3-Z- [1-anilino-l- (3- (2 -etoxicarbonilet- il) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (N-ter-butoxicarbonil-amino- metil) anilino) -1- (3- (2-etoxicarbonil- etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (N-ter-butoxicarbonilraetilarainometil) anilino) -1- (3- (2- etoxicarbonil-etil) fenil) met±len] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (3- metoxicarbonilmetoxifenil) metilen] -6-fluoro-2 - indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (4- metoxicarbonilmetoxifenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (3- (2- etoxicarbonil-etoxi) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona -Z- [1- (4- (pirrolidin-l-il-metil) anilino) -1- (4- (2- metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-bromo-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (dimetilaminometil) anilino) -1- (4- (2- metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-bromo-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (dietilaminometil) anilino) -1- (4- (2- metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-bromo-2- indolinona 3-Z- [1- (3-dimetilaminometil-anilino) -1- (4- (2- metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indoli ona 3-Z- [1- (3-dimetilaminometil-anilino) -1- (3- (2- etoxicarbonil-etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (3-dimetilaminometil-anilino) -1- (4- (2- metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-cloro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (dimetilaminometil) anilino) -1- (3 , 4- dimetoxifenil) metilen] -6-ciano-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (N-metil-N-metilsulfonilamino) anilino) -1- (3- (2-metoxicarbonil-vinil) fenil)metilen] -6-cloro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (dimetilaminometil) nilino) -1- (4- (2- metoxicarbonil-vinil) fenil) metilen] -6-cloro-2- indolinona 3-Z-[l-(4- (dimetilaminometil) nilino) -1- (4- (2-carbamoil-vinil) fenil) metilen] -ß-fluoro-2 -indolinona 3-Z- [1- (4- (dimetilaminometil) anilino) -1- (4- (2- metoxicarbonil-vinil) fenil) metilen] -6-fl oro-2- indolinona 3-Z-[l-(4- (dimetilaminometil) anilino) -1- (3- (2- metoxicarbonil-vinil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (3- (2- metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-cloro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (N-metil-N-metilsulfonilamino) anilino) -1- (3- (2-metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-cloro-2- indolinona 3-Z- [1- ( -dimetilaminometil-anilino) -1- (4- (2-carbamoil-etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (4- (2- metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (3- (2- metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (4- aminometilfenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-l-il) - metilcarbonil) -N-metilamino) anilino) -1- (4- aminometilfenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (dimetilaminometil) anilino) -1- (3- aminometilfenil)metilen] -6-fluoro-2-indolinona -Z- [1- (4- (dimetilaminometil) nilino) -1- (3- (2-amino- etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (dimetilaminometil) anilino) -1- (4- aminometilfenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona -Z- [l- (4- (N- (4-metil-piperazin~l-il-metilcarbonil) --metilamino) anilino) -1- (4-aminometilfenil) metilen] - 6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (metilamino-metil) anilino) -1- (4- (2- carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (metilamino-metil) anilino) -1- (4- (2- . metilcarbamoil-etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona -Z- [1- (4- (N- (4-metil-piperazin-l-il-metilcarbonil) --metilamino) anilino) -1- (3-aminometilfenil) metilen] - 6-fluoro-2 -indolinona 3-Z- [1- (4- (amino-metil) anilino) -1- (4- (2- metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (amino-metil) anilino) -1- (3- (2- 9. 8 etoxicarbonil-etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (raetilamino-metil) anilino) -1- (3- (2- 9. 9 etoxicarbonil-etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil- nilino) -1- (3- (2- 10 .0 carboxi-etil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (4- (2- 10 .1 carboxi-etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [l- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (3- 10 .2 carboximetilfenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (3- (2- 10 .3 carboxi-etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (4- 10 .4 carboxime ilfenil) metilen] -6-fluoro-2- ndolinona 3-Z- [1- (4- (N- (4-metil-piperazin-l-il-metilcarbonil) - 10 .5 N-metilamino) anilino) -1- (4- carboximeti1feni1) meti1en] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N- 10 .6 metilsulfonilamino) anilino) -1- (4- carboximetilfenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (N-metil-N-acetilamino) anilino) -1- (4- (2- 10 .7 carboxi-etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona -Z- [1- (4- (N- (4-metil-piperazin-l-il-metilcarbonil) - N-metilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxi- etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N- metilsulfonilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxi- etil) ferril) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (3-dimetilaminopropil) -N- acetilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxi- etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (N-ter- butoxicarbonilmetilaminometil) anilino) -1- (4- (2- carboxi-etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona -Z- [1- (4- (4-metil-piperazin-l-il-carbonil) anilino) - 1- (4- (2 -carboxi-etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (l-metil-imidazol-2-il) anilino) -1- (4- (2-carboxi-etil) fenil)metilen] -6-fluoro-2 -indolinona 3-Z- [1- (4-metilsulfonil-anilino) -1- (4- (2-carboxi- etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona -Z- [1- (4- (4-metil-piperazin-l-il-carbonil) anilino) - 1- (3 -carboximetilfenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (4-Metil-piperazin-l-il-metilcarbonil) - 10 .16 N-metilamino) anilino) -1- (3 - carboximetilfenil) metilen] -6-fluoro-2 -indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (dimetilaminometilcarbonil) -N- 10 .17 metilamino) anilino) -1- (3 -carboximetilfenil) metilen] - 6-fluoro-2 -indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (4-dimetilaminobutilcarbonil) -N- 10 .18 metilamino) anilino) -1- (3 -carboximetilfenil) metilen] - 6 -fluoro-2-indolinona 3-Z- [1-anilino-l- (3 -carboximetilfenil ) metilen] -6- 10 .19 fluoro-2-indo1inona 3-Z- [1- (4-metilsulfonil-anilino) -1- (3- 10 .20 carboximetilfenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (l-metil-imidazol-2-il) anilino) -1- (3- 10 .21 carboximetilfenil) metilen] -6-fluoro-2 -indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (dimetilaminocarbonilmetil) -N- 10 .22 metilsulfonilamino) anilino) -1- (3- carboximeti1feni1) meti1en] - 6-f1uoro-2-indo1inona 3-Z- [1-anilino-l- (4-carboximetilfenil) metilen] -6- 10 .23 fluoro-2 -indolinona 3-Z- [1- (4- (l-metil-imidazol-2-il) anilino) -1- (4- 10 .24 carboximetilfenil) metilen] -6-fluoro-2 -indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (3-dimetilaminopropilcarbonil) -N-etilamino) anilino) -1- (4-carboximetilfenil) metalen] - 6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (dimetilaminometilcarbonil) -N-etilamino) anilino) -1- (4-carboximetilfenil) metilen] - 6-fluoro-2-indolinona -Z- [1- (4- (4-metil-piperazin-l-il-carbonil) anilino) - 1- (4-carboximetilfenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4-metilsulfonil-anilino) -1- (4- carboximetilfenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (N-metil-N-acetilamino) anilino) -1- (4- carboximetilfenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (dimetilaminocarbonilmetil) -N- metilsulfonilamino) anilino) -1- (4- carboximetilfenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetilcarbonil) -N-etilamino) anilino) -1- (4-carboximetilfenil) metilen] - 6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (3-dimetilaminopropilcarbonil) -N-etilamino) anilino) -1- (4-carboximetilfenil) metilen] - 6-fluoro-2 -indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (4-metil-piperazin-l-il-metilcarbonil) - 10.33 N-metilamino) anilino) -1- (3- (2-carboxi- etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona . 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N- 10.34 - metilsulfonilamino) anilino) -1- (3- carboxiraetilfenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N- 10.35 metilsulfonilamino) anilino) -1- (3- (2-carboxi- etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (dimetilaminometilcarbonil) -N- 10.36 metilamino) anilino) -1- (3- (2-carboxi- etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (3-dimetilaminopropil) -N- 10.37 acetilamino) anilino) -1- (3- (2-carboxi- etil ) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (dimetilaminometilcarbonil) -N- 10.38 metilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxi- etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (2 -dimetilaminoetil) anilino) -1- (4- (2- 10.39 carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetilcarbonil) -N- 10.40 metilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxi- etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (2-dimetilaminoetil) anilino) -1- (3- (2- 10.41 carboxi-etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N- 10.42 acetilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxi- etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (3-dime ilaminopropiicarbonil) -N- 10.43 metilamino) anilino) -1- (3- (2-carboxi- etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- tl- (4- (N- (4-dimetilaminobutilcarbonil) -M- 10.44 metilamino) anilino) -1- (3- (2-carboxi- etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (l-metil-imidazol-2-il) anilino) -1- (3- (2- 10.45 carboxi-etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (4-dimetilaminobutilcarbonil) -N- 10.46 me ilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxi- etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2 -indolinona 3-Z- [1-anilino-l- (4- (2-carboxi-etil) fenil) metilen] - 10.47 6-fluoro-2 -indolinona 3-Z- [1- (4- (pirrolidin-l-il-metil) anilino) -1- (4- (2- 10.48 carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (dietilaminometil) anilino) -1- (4- (2- 10.49 carboxi-etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4-aminometil-anilino) -1- (4- (2-carboxi- 10.50 etil) f nil) metilen] -6-fluoro-2 -indolinona 3-Z- [1- (4- (2-dimetilaminoetil) anilino) -1- (3- 10.51 carboximetilfenil) metilen] - 6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (2-dimetilaminoetil) anilino) -1- (4- 10.52 carboximetilfenil) metilen] -6-fluoro-2 -indolinona 3-Z- [1- (4- (2-dimetilaminoetil) anilino) -1- (4- (2- 10.53 carboxi-etil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (l-metil-imidazol-2-il) anilino) -1- (4- (2- 10.54 carboxi-etil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (4- (2- 10.55 carboxi-etil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- ( (4-metil-piperazin-l-il) -metil) anilino) - 10.56 1- (3- (2 -carboxi-etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (imidazol-l-il-metil) anilino) -1- (3- (2- 10.57 carboxi-etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N-metil- 10.58 aminometil) anilino) -1- (3- (2 -carboxi- etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2 -indolinona 3-Z- [1- (4- ( (4-metil-piperazin-l-il) -metil) anilino) - 10.59 1- (4- (2-carboxi-etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (imidazol-l-il-metil) anilino) -1- (4- (2- 10.60 carboxi-etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (pirrolidin-l-il-metil) anilino) -1- (4- (2- 10.61 carboxi-etil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N-metil- 10.62 aminometil) anilino) -1- (4- (2-carboxi- etil) fenil ) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1-anilino-l- (3- (2-carboxi-etil) fenil) metilen] - 10.63 6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4-aminometil -anilino) -1- (3- (2-carboxi- 10.64 etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4-metilaminometil-anilino) -1- (3- (2-carboxi- 10.65 etil) fenil) metilen] -6-fl oro-2-indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (3- 10.66 carboximetoxifenil) metilen] - 6-fluoro-2 -indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (4- 10.67 carboximetoxi-fenil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (pirrolidin-l-il-metil) anilino) -1- (4- (2- 10.68 carboxi-etil) fenil) metilen] -6-bromo-2 -indolinona 3-Z- [1- (4- (dimetilaminometil) anilino) -1- (4- (2- 10.69 carboxi-etil) fenil) metilen] -6-bromo-2 -indolinona 3-Z-[l-(4- (dietilaminometil) anilino) -1- (4- (2- 10.70 carboxi-etil) -metilen] - 6-bromo-2 -indolinona 3-Z- [1- (3-dimetilaminometil-anilino) -1- (4- (2- carboxi-etil) fenil) metalen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (3 -dimetilaminometil-anilino) -1- (3- (2- carboxi-etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (3-dimetilaminometil-anilino) -1- (4- (2- carboxi-etil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona 3-Z- [1- (4 -dimetilaminometil-anilino) -1- (3- (2- carbamoil-etil) fenil) metilen] -6-cloro-2~indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (3- (2- metilcarbamoil-etil) fenil) metilen] -6-cloro-2- indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (4- (2- metilcarbamoil-etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (3- dimetilcarbamoilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2 - indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (3- (2-carbamoil-etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (3- (2- metilcarbamoil-etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (3- (2- dimetilcarbamoil-etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- fl- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (3-carbamoilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (3- metilcarbamoilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2- indoli ona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (4-carbamoilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (4- (2- dimetilcarbamoil-etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -l-(4-(2-(4-etil-piperazin-l-il-carbonil) -etil) fenil) metilen] - 6-fluoro-2-indo1inona -Z- [1- (4- (N- (4-metil-piperazin-l-il-metilcarbonil) - N-metilamino) anilino) -1- (4-carbamoilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N- metilsulfonilamino) anilino) -1- (4-carbamoilmetilfenil) metilen] - 6-fluoro-2 -indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (4- dimetilcarbamoilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (4- 11.15 metilcarbamoilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N- metilsulfonilamino) anilino) -1- (4- 11.16 metilcarbamoilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N- metilsulfonilamino) anilino) -1- (4- 11.17 dimetilcarbamoilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (N- ( -metil-piperazin-l-il -metilcarbonil) - N-metilamino) anilino) -1- (4- 11.18 metilcarbamoilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (N-metil-N-acetilamino) anilino) -1- (4- (2- 11.19 metilcarbamoil-etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (4-metil-piperazin-l-il-metilcarbonil) - 11.20 N-metilamino) anilino) -1- (4- (2-metilcarbamoil- etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N- 11.21 metilsulfonilamino) anilino) -1- (4- (2-metilcarbamoil- etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (N-ter-butoxicarbonilmetilaminome- 11.22 til) anilino) -1- (4- (2 -metilcarbamoil- etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (l-metil-imidazol-2-il) anilino) -1- (4- (2- 11.23 metilcarbamoil-etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4-metilsulfonil-anilino) -1- (4- (2- 11.24 metilcarbamoil-etil) fenil) tnetilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (4-metil-piperazin-l-il-carbonil) anilino) - 11.25 1- (4- (2-metilcarbamoil-etil) fenil) raetilen] -6-fluoro- 2-indolinona 3 -Z- [1- (4- (4-metil-piperazin-l-il-carbonil) anilino) - 11.26 1- (3 -metilcarbamoilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (4-metil-piperazin-l-il-metilcarbonil) - 11.27 N-metilamino) anilino) -1- (3 -metilcarbamoilmetilfe- nil) metilen] -6-fluoro-2 -indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (4- 12.0 acetilaminometilfenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (4-metil-piperazin-l-il-metilcarbonil) - 12.1 N-metilamino) anilino) -1- (4- acetilaminometilfenil) metilen] -6-eloro-2-indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (4- 12.2 benzoilaminofenil) metilen] -6-eloro-2-indolinona 3-Z- ti- (4- (N- (4-metil-piperazin-l-il-metilcarbonil) - N-metilamino) anilino) -1- (4-benzoilaminometilfen.il) metilen] -6-cloro-2-indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (3-acetilaminometilfenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (3- propionilaminometilfenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (3- benzoilaminometilfenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-2- [i- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (3- fenilacetilaminometilfenil) metilen] -6-fl oro-2- indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (3- (2-acetilaminoetil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (3- (2- benzoilamino-etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (3- (2- propionilamino-etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (3- (2- 12 .11 fenilacetilaminoetil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (4- 12 .12 acetilarainometilfenll) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anil-ino) -1- (4- 12 .13 propionilaminometilfenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (4- 12 .14 fenilacetilaminometilfenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (4-metil-piperazin-l-il-metilcarbonil) - 12 .15 N-metilamino) anilino) -1- (4- acetilaminometilfenil) metilen] -6-fluoro-2 -indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (4-metil-piperazin-l-il-metilcarbonil) - 12 .16 N-metilamino) anilino) -1- (4-propionilaminometilfe- nil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z~ [1- (4- (N- (4-metil-piperazin-l-il-metilcarbonil) - 12 .17 N-metilamino) anilino) -1- (4-fenilacetilaminometilfenil) metilen] -6-fluoro-2 -indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (4-metil-piperazin-l-il-metilcarbonil) - N-metilamino) anilino) -1- (3-ciclopropil- 12 .18 carbonilaminometilfenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4- (N- (4-metil-piperazin-l-il -metilcarbonil) - 12 .19 N-metilamino) anilino) -1- (3-ciclobutilcarbo- nilaminometilfenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3 -Z- [1- (4- (N- (4-metil-piperazin-l-il-metilcarbonil) - N-metilamino) anilino) -1- (3- (piridin-2 -il- 12 .20 carbonilaminometil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indoli ona 3 -Z- [1- (4- (N- (4-metil-piperazin-1-il-metilcarbonil) - N-metilamino) anilino) -1- (3 -ciclohexil- 12 .21 carbonilaminometilfenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3 -Z- [1- (4- (N- (4-metil-piperazin-l-il-metilcarbonil) - N-metilamino) anilino) -1- (3- (piridin-3-il- 12 .22 carbonilaminometil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3 -Z- [1- (4- (N- (4-metil-piperazin-l-il-metilcarbonil) - 12 .23 N-metilamino) nilino) -1- (3-isobutiril- aminometilfenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3 -Z- [1- (4- (N- (4-metil-piperazin-l-il-metilcarbonil) - 12 .24 N-metilamino) anilino) -1- (3- (3-metilbutiril- aminometi1feni1) metilen] -6-fluoro-2 -indolinona 3 -Z- [1- (4- (N- (4-metil-piperazin-l-il-metilcarbonil) - 12 .25 N-metilamino) anilino) -1- (3-ciclohexilmetilca- rboni1aminometi1feni1) metilen] -6-fluoro-2-indolinona -Z- [1- (4- (N- (4-metil-piperazin-l-il-raetilcarbonil) - N-metilamino) anilino) -1- (3 -metoxiacetilaminome- tilfenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona -Z- [1- (4- (N- (4-metil-piperazin-l-il-metilcarbonil) - N-metilamino) anilino) -1- (3- (2 -metoxibenzoil- aminometil) fenil) metilen] -6-fluoro-2 - indolinona -Z- [1- (4- (N- (4 -metil-piperazin-l-il -metilcarbonil) -N-metilamino) anilino) -1- (3-ter-butilacetilaminome- tilfenil) metilen] - 6 - fluoro-2 - indolinona -Z- [1- (4- (N- (4-metil-piperazin-l-il-metilcarbonil) -N-metilamino) anilino) -1- (3- (2-tiofencarbonilamin- ometil) fenil) metilen] - 6 -fluoro-2- indolinona -Z- [1- (4- (N- (4-metil-piperazin-l-il-metilcarbonil) - N-metilamino) anilino) -1- (3 -pivaloilaminometil- fenil ) metilen] - 6 -fluoro-2 - indolinona -Z- [1- {4- (N- (4-metil-piperazin-l-il-metilcarbonil) - N-metilamino) anilino) -1- (3- (2 -furoilaminóme- til) fenil) metilen] -6-fluoro-2 -indolinona -Z- [1- (4- (N- (4-metil-piperazin-l-il-metilcarbonil) - N-metilamino) anilino) -1- (3 -acetilaminometilfe- nil) metilen] -ß-fluoro-2 -indolinona -Z- [1- (4- (N- (4-metil-piperazin-l-il-metilcarbonil) - N-metilamino) anilino) -1- (3 -propionilaminóme- tilfenil) metilen] -6-fluoro- 2 -indolinona -Z- [1- (4- (N- (4-metil-piperazin-l-il-metilcarbonil) - N-metilamino) anilino) -1- (3-benzoilaminometilfe- nil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona -Z- [1- (4- (N- (4-metil-piperazin-l-il-metilcarbonil) - N-metilamino) anilino) -1- (3-fenilacetilaminome- tilfenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (3- ciclopropilcarbonilaminometilfenil) metilen] -6- fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4 -dimetilaminome il-anilino) -1- (3-iclobutilcarbonilaminometilfenil) metilen] -6-fluoro- 2 -indolinona -Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (3- (piridin- 2 - il -carbonilaminometil ) fenil ) metilen] - 6 - fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (3-ic1ohexi1carboni1aminometilfenil)me ilen] -6-fluoro- 2 -indolinona -Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (3- (piridin- 3 -il-carbonilaminometil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (3- isobutirilaminometilfenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (3- (3-metilbutiril-aminometilfenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (3-iclohexilmetil-carbonilaminometilfenil) metilen] -6- fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (3- metoxiacetilaminometilfenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (3- (2-etoxibenzoil-aminometil) fenil) metilen] -6-fl oro-2- indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (3-ter- b tilacetilaminometilfenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona -Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (3- (2-tiofen- carbonilaminometil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (3- pivaloilaminometilfenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anilino) -1- (3- (2- furoilaminometil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil-anillno) -1- (3- (piridin- 12.50 4-il-carbonilaminometil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona Yoduro de 3-Z- [1- (4-trimetilamoniometil-anilino) -1- 13.0 (4- (2-carboxi-etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona Yoduro de 3-Z- [1- (4-trimetilamoniometil-anilino) -1- 13.1 (3- (2-carboxi-etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona 3-Z- [1- (4-guanidinometil-anilino) -1- (4- (2-carboxi- 14.0 etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona 3-Z- [1- (4-guanidinometil-anilino) -1- (3- (2-carboxi- 14.1 etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona Abreviaturas utilizadas: HOBt = 1-hidroxi-lH-benzotriazol TBTU = tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-?,?,?' ,?' -tetrametiluronio Preparación y materiales de partida: Ej emplo I : Dimetilo de 2 - (fluoro-2 -nitrofenil) malonato Se agrega una solución de 188 mi de dimetil malonato en 970 mi de N-metilpirrolidona, con enfriamiento con hielo, 185 g de ter-butoxido de potasio y la mezcla se agitó durante 2 horas. Durante un periodo de 30 minutos, se agregaron 150 mi de .2 , 5-difluoronitrobenceno gota a gota a la suspensión resultante, y la mezcla después se agito a 85°C durante 6 horas. La mezcla se vertió en 4 litros de agua con hielo y 250 mi de ácido clorhídrico concentrado y se extrae con 2 litros de acetato de etilo. La fase orgánica se secó y se concentra con sulfato de sodio. El residuo oleoso se agita dos veces con agua y después se recoge en 600 mi de acetato de etilo. La solución se secó con sulfato de sodio y se concentra a sequedad. El producto bruto resultante se cristaliza a partir de S00 mi de acetato de etilo/hexano = 2:8 y se secó. Rendimiento: 222 g (59% del teórico) Valor de Rf: 0.40 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 5:1) CuHioENOs Espectro de masa: m/z = 270 [M-H] " Los siguientes compuestos se preparan análogamente al Ejemplo 1 : : (1.1) Dietilo de 2- (4-bromo-nitrofenil) malonato de 2 , 5-dibromonitrobenceno y dietil malonato Valor de Rf: 0.40 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1) C13H14BrN06 Espectro de masa: m/z = 359/361 [M] + (1.2) dimetilo de 2- (4-ciano-nitrofenil) malonato de 4-cloro-3-nitrobenzonitrilo y dietil malonato Valor de ¾: 0.50 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 50:1) C12H10N2Os Espectro de masa: m/z = 277 [M-H] ~ Ejemplo II: Ester metílico del ácido 4-ciano-2-nitrofenil-acético Se disuelven 14.2 g de dimetilo de 2- (4-ciano-2-nitrofenil) malonato (material de partida 1.2) en 200 mi de dimetilsulfóxido, y se agregaron 4.5 g de cloruro de litio y 1.0 mi de agua. La solución se agita a 100°C durante 3.5 horas, se agrega 300 mi de agua con hielo la mezcla y se deja reposar durante 12 horas . El precipitado resultante se extrae por filtración, se recoge en cloruro de metileno y se lava con agua. La fase orgánica se secó por encima de sulfato de sodio, se concentra y se secó utilizando un evaporador rotatorio. Rendimiento: 7.7 g (68% del teórico) Valor de f: 0.40 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol) = 50:1 C10H8N204 Espectro de masa: m/z = 219 [M-H]" Ejemplo III: Ácido 4-fluoro-2-nitrofenilacético Se agitan 50.0 g de dimetilo de 2- (4-fluoro-2-nitrofenil) malonato (material de partida I) en 400 mi de ácido clorhídrico 6 molar durante 20 horas a 100°C, 400 mi de agua después se agrega y la mezcla se enfría a 0°C. El precipitado resultante se extrae por filtración, se lava con agua y 100 mi de éter de petróleo y se secó. Rendimiento: 34.5 g (94% del teórico) Valor de Rf. 0.30 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo) = 5:2 C8H6FN04 Espectro de masa: m/z = 154 [M-COO-H]" Ejemplo IV: 6-Fluoro-2-indolinona Con adición de 20 g de paladio en carbón activado (10%) , 119 g de ácido 4-fluoro-2-nitrofenilacético (material de partida III) es hidrogenado en 600 mi de ácido acético bajo una presión de hidrógeno de 50 psi. El catalizador se extrae por filtración y el solvente se separa por destilación. El producto bruto se tritura con 500 mi de éter de petróleo, se extrae por filtración, se lava con agua y se secó. Rendimiento: 82.5 g (91% del teórico) Valor de Rg: 0.30 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) C8HsFNO Espectro de masa: m/z = 150 [M-H] " Los siguientes compuestos se preparan análogamente al Ejemplo IV: (IV.1) 6-bromo-2-indolinona, a partir de dietilo de 2- (4-bromo-2-nitrofenil) malonato (material de partida 1.1) utilizando níquel Raney como catalizador de hidrogenación; Valor de Rf: 0.45 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) C8H6BrNO Espectro de masa: m/z = 210/212 [M-H] " (IV.2) 6-ciano-2-indolinona, a partir de metilo de 4-ciano-2-nitrofenilacético (material de partida II) utilizando paladio/carbonato de calcio como catalizador de hidrogenación Valor de Rf: 0.45 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) C9H6N20 Espectro de masa: m/z = 157 [M-H] " Ejemplo V: l-acetil-6-fluoro-2-indolinona 82.5 g de 6-fluoro-2-indolinona (material de partida IV) se agitan en 180 mi de anhídrido acético durante 3 horas a 130°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se extrae por filtración, se lava con 100 mi de éter de petróleo y se secó. Rendimiento: 64.8 g (61% del teórico) Valor de R£: 0.75 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) C10H8FNO2 Espectro de masa: m/z = 192 [M-H] ~ Los siguientes compuestos se preparan análogamente al Ejemplo V: "(V.1) l-acetil-6-cloro-2-indolinona, a partir de 6-cloro-2-indolinona y anhídrido acético Valor de Rf: 0.55 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 2:3) diHxoClNOs Espectro de masa: m/z = 208/210 [M-H] ~ (V.2) l-acetil-6-bromo-2-indolinona, a partir de 6-bromo-2-indolinona (material de partida IV.1) y anhídrido acético Valor de Rf : 0.60 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 50:1) ¾???8?202 Espectro de masa: ra/z = 253/255 [M] + (V.3) l-acetil-6-ciano-2-indolinona, a partir de 6-ciano-2-indolinona (material de partida IV.2) y anhídrido acético Valor de ¾: 0.S0 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 50:1) CnH8N202 Espectro de masa: m/z = 199 [M-H] ' Ejemplo VI : l-acetil-3- [1-hidroxi-l- (3-yodo-fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona Se depositan 10.5 g de l-acetil-6-cloro-2-indolinona (material de partida V.l), 13.6 g de ácido 3 -yodobenzoico y 17.7 g de TBTU en 100 mi de dimetilformamida, se agregaron 35 mi de trietilamina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de este tiempo, se separa el solvente bajo presión reducida, se agrega agua para el residuo y el residuo se extrae por filtración, se lava con poca agua, metanol y éter y seca a 100°C bajo presión reducida. Rendimiento: 12.9 g (59% del teórico) Valor de R£: 0.80 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Ci7HuClIN03 Espectro de masa: m/z = 438/440 [M-H]" Los siguientes compuestos se preparan análogamente al Ej emplo VI : (VI.1) l-acetil-3- [l-hidroxi-1-4- (4-metoxicarbonilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona, a partir de l-acetil-6-fluoro-2-indolinona (material de partida V) y metilo de (4-carboxifenil) acetato (preparación de acuerdo con Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340) . (VI .2) l-acetil-3- [1-hidroxi-1- (4-cloro-fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona, a partir de l-acetil-6-cloro-2-indolinona (material de partida V.l) y ácido 4-clorobenzoico . (VI.3) l-acetil-3- [1-hidroxi-l- (3 , -dimetoxi-fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona, a partir de l-acetil-6-cloro-2-indolinona (material de partida V.3) y ácido 3 , 4-dimetoxibenzoico. (VI .4) l-acetil-3- [1-hidroxi-l- (3 , 4-dimetoxi-fenil) metilen] -6-ciano-2-indolinona, a partir de l-acetil-6-ciano-2-indolinona (material de partida V.3) y acido 3 , 4-dimetoxibenzoico . (VI.5) l-acetil-3- [1-hidroxi-l- (3-fluoro-fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona, a partir de l-acetil-6-fluoro-2-indolinona (material de partida V) y ácido 3-fluorobenzoico. (VI .6) l-acetil-3- [1-hidroxi-l- (4- (2-acetilaminoetil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona, a partir de l-acetil-6-fluoro-2-indolinona (material de partida V) y ácido 4- (2-acetilaminoetil) benzoico (preparación de acuerdo con J. Am. Chem. Soc. 1943, 65, 2377). (VI.7) l-acetil-3- [1-hidroxi-l- (3-metoxicarbonilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona, a partir de l-acetil-6-fluoro-indolinona (material de partida V) y metilo de (3-carboxifenil) acetato (preparación análoga a Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340) . (VI .8) l-acetil-3- [hidroxi-1- (3- (N-ter-butoxicarbonilaminometil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona, a partir de l-acetil-6-fluoro-2-indolinona (material de partida V) y ácido 3- (N-ter-butoxicarbonilaminometil) benzoico (preparación según Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340). (VI.9) l-acetil-3- [1-hidroxi-l- (3-cianometil-fenil) metilen] -6 -fluoro-2 -indolinona, a partir de 1-acetil- 6 -fluoro-2-indolinona (material de partida V) y (3 -carboxifenil) -acetonitrilo (preparación de acuerdo con J. Prakt . Chem. 1998, 340, 367-374) . (VI.10) l-acetil-3- [1-hidroxi-l- (4- (N-ter-butoxicarbonilaminometil) fenil) metilen] - 6-fluoro-2-indolinona, a partir de l-acetil-6-fluoro-2-indolinona (material de partida V) y ácido 4- (N-ter-butoxicarbonilaminometil) benzoico (preparación de acuerdo con Bioorg. Med. Chem. Lett . 2000, 10, 559-557).
(VI.11) l-acetil-3- [l- idroxi-l- (4-yodofenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona, a partir de l-acetil-6-fluoro-2-indolinona (material de partida V) y ácido 4-yodobenzoico . (VI.12) l-acetil-3- [l-hidroxi-l- (4-yodofenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona, a partir de l-acetil-6-cloro-2-indolinona (material de partida V.l) y ácido 4-yodobenzoico. (VI.13) l-acetil-3- [l-hidroxi-l- (3-yodofenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona, a partir de l-acetil-6-fluoro-2-indolinona (material de partida V) y ácido 3-yodobenzoico . (VI .14) l-acetil-3- [l-hidroxi-l- (4- (2-metoxicarboniletil) fenil ) metilen] -6-fluoro-2 -indolinona, a partir de l-acetil-6-fluoro-2 -indolinona (material de partida V) y ácido 4- (2 -metoxicarboniletil) benzoico (preparación análoga .a Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340) . (VI.15) l-acetil-3- [l-hidroxi-l- (3- (2-metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-fluoro-2 -indolinona, a partir de l-acetil-6-fluoro-2 -indolinona (material de partida V) y ácido 3- (2 -metoxicarboniletil) benzoico (preparación análoga a Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340) . (VI .16) l-acetil-3- [l-hidroxi-l- (3- (N-ter-butoxicarbonil -2 -aminoetil ) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona, a partir,, de l-acetil-6-fluoro-2-indolinona (material de partida V) y ácido 3- (N-ter-butoxicarbonil-2-aminoetil) benzoico (preparación análoga a Bioorg. Med. Chem. Lett 2000, 10, 553-557) . (VI.17) l-acetil-3- [1-hidroxi-l- (4- (N-ter-butoxicarbonil-2-arainoetil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona, a partir de l-acetil-6-fluoro-2-indolinona (material de partida V) y ácido 4- (N-ter-butoxicarbonil-2-aminoetil) benzoico (preparación análoga a Bioorg. Med. Chem. Lett 2000, 10, 553-557). (VI.18) l-acetil-3- [1-hidroxi-l- (4-cianofenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona, a partir de l-acetil-6-cloro-2-indolinona (material de partida V.l) y ácido 4-cianobenzoico . (VI.19) l-acetil-3- [1-hidroxi-l- (3-acetilaminometilfenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona, a partir de l-acetil-6-fluoro-2-indolinona (material de partida V) y ácido 3-acetilaminometilbenzoico (preparada según J. Med. Chem. 1997, 40, 4030-4052) . (VI .20) l-acetil-3- [1-hidroxi-l- (3- (2-etoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona, a partir de l-acetil-6-fluoro-2-indolinona (material de partida V) y ácido 3- (2 -etoxicarboniletil) benzoico (preparación análoga a Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340) .
(VI.21) l-acetil-3- [1-hidroxi-l- (4- (2-metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona, a partir de l-acetil-6-cloro-2~indolinona (material de partida V.l) y ácido 4- (2 -metoxicarboniletil) benzoico (preparación análoga a Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340) . (VI.22) l-acetil-3- [1-hidroxi-l- (4- (2-etoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona, a partir de l-acetil-6-fluoro-2-indolinona (material de partida V) y ácido 4- (2-etoxicarboniletil) enzoico (preparación análoga a Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340) . (VI .23) l-acetil-3- [1-hidroxi-l- (3-metoxicarbonilmetiloxifenil) metilen] -6-fluoro-2 -indolinona, a partir de l-acetil-6-fluoro-2 -indolinona (material de partida V) y ácido 3 -metoxicarbonilmetiloxibenzoico (preparación, véase Tetrahedron Letters 1998, 39, 8563-8566) . (VI .24) l-acetil-3- [1-hidroxi-l- (4-metoxicarbonilmetiloxifenil ) metilen] - 6 -fluoro2 - indolinona , a partir de l-acetil-5-fluoro-2 -indolinona (material de partida V) y ácido -metoxicarbonilmetiloxibenzoico (preparación análoga a Tetrahedron Letters 1998, 39, 8563-8566) . (VI .25) l-acetil-3- [1-hidroxi-l- (3- (2-etoxicarboniletiloxi) fenil) metilen] -6-fluoro-2 -indolinona, a partir de l-acetil-6-fluoro-2 -indolinona (material de partida V) y ácido 3- (2-etoxicarboniletiloxi) benzoico (preparación, véase la Solicitud Internacional PCT WO9620173, 60) . (VI.26) l-acetil-3- [1-hidroxi-l- (4- (2-etoxicarboniletiloxi) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona, a partir de l-acetil-6-fluoro-2-indolinona (material de partida V) y ácido 4- (2-etoxicarboniletiloxi) benzoico (preparación, véase Solicitud Internacional PCT O9620173, 58) . (VI.27) l-acetil-3- [1-hidroxi-l- (4- (2-metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona, a partir de l~acetil-6-bromo-2 -indolinona (material de partida V.2) y ácido 4- (2-metoxicarboniletil) benzoico (preparación análoga a Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340) .
Ejemplo VII: l-acetil-3- [1-metoxi-l- (3 -yodofenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona En un tiempo corto, se agrega 2.36 g de tetrafluoroborato de trimetiloxonio a una solución de 3.52 g de l-acetil-3- (1-hidroxi-l- (3 -yodofenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (material de partida VI) y 2.72 mi de etildiisopropilamina en 80 mi de diclorometano, y la mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente. A continuación, se agregaron 1.4 mi de etildiisopropilamina y 1.2 g de tetrafluoroborato de trimetiloxonio, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente para otras dos horas. La mezcla después se extrae con agua y,, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El residuo se recristaliza a partir de éter y se secó a 80°C bajo presión reducida. Rendimiento: 2.40 g (66% del teórico) Valor de Rf : 0.60 (gel de sílice, éter de petróleo/ diclorometano/acetato de etilo = 5:4:1) C13H13C1IN03 Espectro de masa: m/z = 438/440 [M-H] " p.f. 185-187°C. Los siguientes compuestos se preparan análogamente al Ejemplo VII: (VII .1) l-acetil-3- [l-metoxi-l- (4-metoxicarbonilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2 -indolinona, a partir de l-acetil-3- [1-hidroxi-l- (4-metoxicarbonilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (material de partida VI.1) . (VII .2) l-acetil-3- [l-metoxi-l- (4-clorofenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona, a partir de l-acetil-3- [1-hidroxi-l- (4-clorofenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (material de partida VI.2) . (VII .3) l-acetil-3- [l-metoxi-l- (3,4-dimetoxifenil) metilen] -6-cloro-2 -indolinona, a partir de l-acetil-3- [1-hidroxi-l- (3,4-dimetoxifenil) metilen] -6-cloro-2 -indolinona (material de partida VI .3) . (VII.4) l-acetil-3- [1-metoxi-l- (3 , 4-dimetoxifenil) metilen] -6-ciano-2-indolinona, a partir de l-acetil-3- [1-hidroxi-l- (3 , 4-dimetoxifenil) metilen] -6-ciano-2-indolinona (material de partida VI . ) . (VII.5) l-acetil-3- [1-metoxi-l- (3-fluorofenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona, a partir de l-acetil-3- [1-hidroxi-l- (3-fluorofenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (material de partida VI.5) . (VII .6) l-acetil-3- [1-metoxi-l- (4- (2-acetilaminoetil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona, a partir de l-acetil-3- [1-hidroxi-l- (4- (2-acetilaminoetil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (material de partida VI .6) . (VII .7) l-acetil-3- [1-metoxi-l- (3-metoxicarboniImeti1feni1 ) metilen] -6-fluoro-2 -indolinona, a partir de l-acetil-3- [1-hidroxi-l- (3-metoxicarbonilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2 -indolinona (material de partida VI.7) . (VII .8) l-acetil-3- [1-metoxi-l- (3- (N-ter-butoxicarbonilaminometil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona, a partir de l-acetil-3- [1-hidroxi-l- (3- (N-ter-butoxicarbonilaminometil) fenil) metilen] -6-fluoro-2 -indolinona (material de partida VI.8). (VII .9) l-acetil-3- [1-metoxi-l- (3-cianometilfenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona, a partir de l-acetil-3- [l-hidroxi-l- (3-cianometilfenil) metilen] -S-fluoro-2-indolinona (material de partida VI .9) . (VII.10) l-acetil-3- [1-metoxi-l- (4- (N-ter-butoxicarbonilaminometil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona, a partir de l-acetil-3- [l-hidroxi-l- (4- (N-ter-butoxicarbonilaminometil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (material de partida VI.10). (VII .11) l-acetil-3- [1-metoxi-l- (4-yodofenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona, a partir de l-acetil-3- [l-hidroxi-l- (4-yodofenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (material de partida VI.11) . (VII .12) l-acetil-3- [1-metoxi-l- (4-yodofenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona, a partir de l-acetil-3- [l-hidroxi-l- (4-yodofenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (material de partida VI.12) . (VII .13) l-acetil-3- [1-metoxi-l- (3-yodofenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona, a partir de l-acetil-3- [l-hidroxi-l- (3-yodofenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (material de partida VI .13 ) . (VII.14) l-acetil-3- [1-metoxi-l- (3- (2-metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona, a partir de l-acetil-3- [1-hidroxi-l- (3- (2-metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (material de partida VI.14). (VII.15) l-acetil-3- [1-metoxi-l- (4- (2-metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona, a partir de l-acetil-3- [1-hidroxi-l- (4- (2-metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (material de partida VI.15) . (VII .16) l-acetil-3- [1-metoxi-l- (4- (N-ter-butoxicarbonil-2-aminoetil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona, a partir de l-acetil-3- [1-hidroxi-l- (4- (N~ter-butoxicarbonil-2-aminoetil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (material de partida VI.17) . (VII .17) l-acetil-3- [1-metoxi-l- (3- (N-ter-butoxicarbonil -2 -aminoetil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona, a partir de l-acetil-3 - [1-hidroxi-l- (3- (N-ter-butoxicarbonil-2 -aminoetil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (material de partida VI.16) . (VII .18) l-acetil-3- [1-metoxi-l- (3-acetilaminometilfenil) metilen] -6-fluoro-2 -indolinona, a partir de l-acetil-3- [1-hidroxi-l- (3-acetilaminometilfen.il) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (material de partida VI.19) . (VII.19) l-acetil-3- [1-metoxi-l- (3- (2-etoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-fluoro-2- indolinona, a partir de l-acetil-3- [1-hidroxi-l- (3- (2-etoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-fluoro-2 -indolinona (material de partida VI.20) . (VII.20) l-acetil-3- [1-metoxi-l- (4- (2-metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-cloro-2 -indolinona, a partir de l-acetil-3- [1-hidroxi-l- (4- (2-metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (material de partida VI.21) . (VII.21) l-acetil-3- [1-metoxi-l- (4- (2-etoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-fluoro-2 -indolinona, a partir de l-acetil-3- [1-hidroxi-l- (4- (2-etoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-fluoro-2 -indolinona (material de partida VI.22) . (VII.22) l-acetil-3- [1-metoxi-l- (4-metoxicarbonilmetiloxi-fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona, a partir de l-acetil-3- [1-hidroxi-l- (4-metoxicarbonilmetiloxifenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (material de partida VI.23). (VII .23) l-acetil-3- [1-metoxi-l- (3-metoxicarbonilmetiloxifenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona, a partir de l-acetil-3- [1-hidroxi-l- (3-metoxicarbonilmetiloxifenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (material de partida VI.24) . (VII .24) l-acetil-3- [1-metoxi-l- (3- (2-etoxicarboniletiloxi) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona, a partir de l-acetil-3- [1-hidroxi-l- (3- (2-etoxicarboniletiloxi) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (material de partida VI.25). (VII.25) l-acetil-3- [1-metoxi-l- (4- (2-etoxicarboniletiloxi) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona, a partir de l-acetil-3- [1-hidroxi-l- (4- (2-etoxicarboniletiloxi) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (material de partida VI.26) . (VII .26) l-acetil-3- [1-metoxi-l- (4- (2-metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona, a partir de l-acetil-3- [1-hidroxi-l- (4- (2-metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (material de partida VI.27).
Ejemplo VIII: l-acetil-3- [1-cloro-l- (4-cianofenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona Una suspensión de 7.0 g de l-acetil-3 - [1-hidroxi-l-(4-cianofenil) metilen] -6-cloro-2 -indolinona (material de partida VI.18) y 6.39 g de pentacloruro de fósforo en 150 mi de dioxano se agitó a 100°C durante 6 horas. Después de agregar 1.0 g adicional de pentacloruro de fósforo, la mezcla se agitó a 110°C durante 4 horas. El solvente después es destilado y el residuo se lava con acetato de etilo. Rendimiento: 4.5 g (61% del teórico) Valor de Rf: 0.70 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 50:1) Ci8HioCl2N202 Ejemplo IX: Las síntesis de los siguientes compuestos se han descrito ya en la Solicitud Internacional WO 01/27081: (IX.1) 4- (dietilaminometil) anilina (IX.2) N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilsulfonil -p-fenilendiamina (IX.3) 3- (dimetilaminometil) anilina (IX.4) 4- (dimetilaminometil) anilina (IX.5) 4- (2-dimetilaminoetil) anilina (IX.6) 4- [N- (2-dimetilaminoetil) -N-acetilamino] anilina [N- (3-dimetilamino-propil) -N-acetilamino] anilina (IX.8) 4- [ (N-dimetilaminocarbonilmetil-N-metilsulfonil) amino] anilina (IX.9) N- (4-aminofenil) -N-metilmetansulfonamida (IX.10) . N- (dimetilaminometilcarbonil) -N-metil-p-fenilendiamina (IX.11) N- [ (2-dimetilaminoetil) -carbonil] -N-meti'1-?-feni1endiamina (IX.12) 4- (N-ter-butoxicarbonilaminometil) anilina (IX.13) 4- (N-etil-N-ter-butoxicarbonilaminometil) anilina (IX.14) 4- [ (4-metilpiperazin-l-il) metil] anilina (IX.15) 4- (imidazol-l-il-metil) anilina (IX.16) 4- (l-metilimidazol-2-il) anilina (IX.17) 4- [ (N- (2-dimetilaminoetil) -N-metil-amino) metil] nilina (IX.18) 4- (N-metil-N-ter-butoxicarbonilaminometil) anilina (IX.19) N- [ (4-metil-piperazin-l-il) -metilcarbonil] -N-metil-p-fenilendiamina (IX.20) 4- (4-ter-butoxicarbonilpiperazin-l-il-metil) -anilina (IX.21) 4- (tiomorfolin-4-il-metil) anilina (IX.22) 4- (pirrolidin-l-il-metil) anilina (IX.23) 4- (morfolin-4-il-metil) nilina (IX.24) 4- (N-bencil-N-metil-aminometil) anilina (IX.25) 4- (N-etil-N-metil-aminometil) anilina (IX.26) 4- [N- (2-dimetilaminoetil) -N-metil-amino] anilina (IX.27) 4- [ (N-propil-N-metil-amino) metil] anilina Los siguientes compuestos se preparan análogamente al Ejemplo IX: (IX.28) 4- [N- (2- (N-bencil-N-metil-amino)etil) -N-acetilamino] anilina (IX.29) 4-amino-N- (2-dimetilaminoetil) -N-metil-benzamida (IX.30) 4- (4-metilpiperazin-l-il-carbonil) anilina (IX.31) 4- (2-dimetilaminoetoxi) anilina (IX.32) N- (4-dimetilaminobutilcarbonil) -N-metil-p-fenilendiamina (IX.33) N- [ (3 -dimetilaminopropil) carbonil] -N-metil-p-fenilendiamina Preparación de los productos finales: Ejemplo 1.0 3-Z- [1- (4- (N-metil-N-metilsulfonilamino) anilino) -1- (3-yodofenil) metilen] -6-cloro-2 -indolinona Se disuelven 0.9 g de l-acetil-3- (1-metoxi-l- (3-yodofenil) metilen) -6-cloro-2-indolinona (material de partida VII) y 0.5 g de N-metil-N-metilsulfonil-p-fenilendiamina (material de partida IX.9) en 10 mi de dimetilformamida y se agita a 120 °C durante 3 horas. Después del enfriamiento, se agregaron 1.5 mi de piperidina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otra hora. Se agrega agua, se extrae por filtración el precipitado obtenido, se lava con poca agua, metanol y éter y finalmente se secó bajo presión reducida a 100°C. Rendimiento: 0.9 g (74% del teórico), Valor de ¾: 0.6 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) p.f. 292-294°C Espectro de masa: m/z = 578/580 [M-H] " Los siguientes compuestos de la fórmula 1-1 se preparan análogamente al Ejemplo 1.0: *Mezcla de solventes : (A): Gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1 (B) : Gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 10:1 (C) : Gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 4:1 Ejemplo 2.0 3-Z- [l-.(4- (dimetilaminometil) anilino) -1- (4-cianofenil) metilen] - 6-cloro-2-indolinona Se disuelven 1.07 g de l-acetil-3- [1-cloro-l- (4- cianofenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (material de partida CXI) y 0.54 .g de 4- (dimetilaminometil) anilina (material de partida IX.4) en 10 mi de dimetilformamida y se agita a 80 °C durante 3 horas. Después del enfriamiento, se agrega 1 mi de solución de sosa cáustica acuosa 6N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agrega agua y la mezcla se extrae tres veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con agua, se secón sobre sulfato de sodio y se concentran utilizando un evaporador rotatorio, y el producto se recristaliza a partir de dietil ter . Rendimiento: 0.92 g (72% del teórico), Valor de Rf: 0.1 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) C25H21C1N40 Espectro de masa: m/z = 427/429 [M-H] " Ejemplo 3.0 3-Z- [1- (4- (dimetilaminometil) anilino) -1- (4-yodofenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona Se disuelven 3.5 g de l-acetil-3- (1-metoxi-l- (4-yodofenil) metilen) -6-fluoro-2-indolinona (material de partida VII.11) y 1.6 g de 4- (dimetilaminometil) anilina (material de partida IX.4) en 30 mi de dimetilformamida y se agita a 120°C durante 2 horas. Después del enfriamiento, el solvente se removió bajo presión reducida, el residuo se recoge en 30 mi de metanol y se agregaron dos puntas de espátula de metóxido de sodio. Una vez que un precipitado amarillo se ha formado, éste se extrae por filtración del solvente y el residuo se lava con poco metanol y éter y finalmente se secó bajo presión reducida a 100°C. Rendimiento: 1.9 g (46% del teórico), Valor de Rf: 0.3 (gel de sílice, cloruro de metileno/ metanol = 9:1) p.f. 243-246 °C C24H21FIN30 Espectro de masa: m/z = 514 [M+H] + Los siguientes compuestos de la fórmula I-3a se preparan análogamente al Ejemplo 3.0: ( l -3 a ) íoe *Mezcla de solventes : (A) : Gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoniaco 9:1:0.1 (B) : Gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1 (C) : Gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoniaco 8:1:0.1 (D) : Gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoniaco 10:1:0.1 (E) : Gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoniaco 5:1:0,01 (F) : Gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoniaco = 9:1:0.1 (G) : Óxido de aluminio, cloruro de metileno/metanol = 19:1 (H) : Gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoniaco 9:1:0,01 (I): Gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 5:1 (K) : Óxido de aluminio, cloruro de metileno/etanol = 20:1 (L) : Gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo 1:1 (M) : Gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo 1:2 Los siguientes compuestos de la fórmula I-3b se preparan análogamente al Ejemplo 3.0 *Mezcla de solventes: (A) : Gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1 (B) : Gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoniaco 9:1:0.1 ?j emplo 4.0 3-Z- [1- (4- (dimetilaminometil) anilino) -1- (3,4-dimetoxifenil) metilen] -6-ciano-2-indolinona Se disuelven 130 mg de l-acetil-3- (1-metoxi-l- (3 , 4-dimetoxifenil) metilen) -6-ciano-2-indolinona (material de partida VII.4) y 58 mg de 4- (dimetilaminometil) anilina (material de partida IX.4) en 5 mi de dimetilformamida y se agitó a 80 °C durante 2 horas. Después del enfriamiento, el solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice utilizando la fase móvil del cloruro de metileno/metanol 9:1. Rendimiento: 21 mg (12% del teórico) , Valor de Rf. 0.35 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) p.f. 265°C C27H2eN403 Ej emplo 5.0 3-Z- [1- (4- (N-metil-N-metilsulfonilamino) anilino) -1- (3- (2-metoxicarbonilvinil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona Se disuelven 580 mg de 3-Z- [1- (4- (N-metil-N-metilsulfonilamino) anilino) -1- (3 -yodofenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (material de partida 1.0) y 140 mi de acrilato de metilo en 20 mi de acetonxtrilo y 11 mi de dimetilformamida, y se agregaron 11 mg de acetato de paladio (II) , 2 mi de trietilamina y 30 mg de tri-orto-tolilfosfina . La solución se agita a 90 °C durante 10 horas bajo nitrógeno como gas protector. Después del enfriamiento, se filtra sobre Celite, el solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purifica sobre una columna de gel de sílice utilizando la fase móvil de cloruro de metileno/metanol 20:1 como eluyente. Rendimiento: 450 mg (84% del teórico) , Valor de Rf: 0.30 (gel de sílice, tolueno/acetato de etilo = 1:1) p.f. 228-232°C Espectro de masa: m/z = 537/539 [M] + Los siguientes compuestos de la fórmula 1-5 se preparan análogamente al Ejemplo 5.0 (1-5) *Mezcla de solventes : (A) : Gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 5:1 (B) : Gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoniaco 9:1:0.01 Ejemplo 6.0 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (3- (2- metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona Se disuelve 1.0 g de 3-Z- [1- (4- (dimetilaminometil) anilino) -1- (3- (2-metoxicarbonilvinil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (material de partida 5.1) en 100 mi de metanol, y se agregaron 200 mg de paladio/carbono al 10 por ciento como catalizador. La mezcla después se hidrogena a temperatura ambiente durante 6 horas y a una presión de hidrógeno de 50 psi . Después de finalizar la reacción, el catalizador se removió se extrae por filtración, el solvente se removió y bajo presión reducida y el residuo se secó bajo presión reducida a 100°C. Rendimiento: 900 mg (90% del teórico), Valor de Rf: 0.40 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) p.f. 160°C Espectro de masa: m/z = 490/492 [M+H]+ Los siguientes compuestos de la fórmula 1-6 se preparan análogamente al Ejemplo 6.0: (1-6) Material Espectr Fórmula p.f. Valor Ej . R2 R3 R4 ' de o de aditiva [°C] de Rf* partida masa -N(Me) - 538/540 148- 0.50 e.i -Cl 5.0 C27H2SC1N30SS S02 e [M-H] " 150 (A) 459 0.70 6.2 -F -CH2-NMez 5.2 C27H27FN402 150 [M+H] + (B) 474 0.35 6.3 -F -CH2-NMe2 5.3 C28H2BFN303 140 [M+H] + (A) 474 140- 0.30 6.4 -F -CH2-NMe2 5.4 C28H2eFN303 [M+H] * 142 (A) *Mezcla de solventes: (A) Gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1 (B) Gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoniaco 5:1 0.01.
Ejemplo 7.0 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (4-aminometilfenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona Se disuelven 900 mg de 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil anilino) -1- (4-cianofenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (material de partida 2.0) en 20 mi de cloruro de metileno y 30 mi de amoniaco metanólico y, como catalizador, se agregaron 200 mg de níquel Raney. La mezcla después se hidrogenó temperatura ambiente y a una presión de hidrógeno de 50 psi durante 2 horas y 15 minutos. Después de finaliza la reacción, el catalizador se extrae por filtración, el solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se lavó con poco metanol y dietiléter. Para liberar la base, se recoge el residuo en solución de sosa cáustica acuosa 1N y se extrae cuatro veces con cloruro de metileno/metanol 9:1. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y se secón sobre sulfato de sodio. El producto se lava con poco dietiléter y se secó bajo presión reducida. Rendimiento: 680 mg (75% del teórico), Valor de Rf: 0.60 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoniaco = 9:1:0.1) p.f. 211-214°C C25H25C1N40 Espectro de masa: m/z = 433/435 [M+H] + Ej emplo 8.0 3-Z- [1- (4- (N- ( (4-metilpiperazin-l-il) metilcarbonil) -N-metilamino) anilino) -1- (4-aminometilfenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona Se disuelven 1.39 g de l-acetil-3-?- [1- (4- (N- ( (4-metilpiperazin-l-il) metilcarbonil) -N-metilamino) anilino) -1- (4-cianofenil)metilen] -6-cloro-2-indolinona en 20 mi de cloruro de metileno y 30 mi de amoniaco metanólico y se agregaron 200 mg de níquel Raney como catalizador. La mezcla después se hidrogena a temperatura ambiente a una presión reducida de 50 psi durante 2 horas. Después de haber finalizado la reacción, el catalizador se extrae por filtración, el solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se lava con poco metanol y dietiléter. Para liberar la base, el residuo se recoge en solución de sosa cáustica acuosa 1N y se extrae cuatro veces con cloruro de metileno/metanol 9:1. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y se secón sobre sulfato de sodio. El producto se purifica sobre una columna de gel de sílice utilizando, como fase móvil, un gradiente de cloruro de metileno y cloruro de metileno/metanol/amoniaco 8:1:0.1. El producto se lava con poco dietiléter y se secó bajo presión reducida. Rendimiento: 700 mg (54% del teórico), Valor de Rf: 0.15 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoniaco = 9:1:0.1) p.f. 232-235°C Espectro de masa: m/z = 544/546 [M] + Ejemplo 9.0 3-Z- [1- (4- (dimetilaminometil) nilino) -1- (3-aminometilfenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona Se disuelven 2.72 g de 3-Z- [1- (4- (dimetilaminometil) anilino) -1- (3- (N-ter-butoxicarbonilaminometil) fenil) metilen] -6-fluoro-2 -indolinona (material de partida 3.10) en 50 mi de cloruro de metileno y se agregaron 10 mi de ácido trifluoroacético . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de este tiempo, la mayor parte del solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se recoge sobre acetato de etilo y se lava dos veces con solución de sosa cáustica acuosa 1N. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el solvente se removió utilizando un evaporador rotatorio y el residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice utilizando cloruro de metileno/metanol/amoniaco 9:1:0.1. El producto se lava con poco dietiléter y se secó bajo presión reducida. Rendimiento: 1.77 g (81% del teórico), Valor de Rf : 0.25 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoniaco 9:1:0.1) p.f. 168-175°C C25H25FN40 Espectro de masa: m/z = 415 [M-H] " Los siguientes compuestos de la fórmula 1-9 se preparan análogamente al Ejemplo 9.0: 460 205- 0.30 .8 -F -CH2- H2 3.85 C27H26FN303 [M+H] * 210 (B) 474 148- 0.30 .9 -F -CH2-NH e 3.86 C28H28FN303 [M+H] + 150 (B) * ezcla de disolventes: (A) : Gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoniaco 9:1:0.1 (B) : Gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoniaco 9:1:0.01 (C) : Gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoniaco 8:2:0.2 (D) : RP8 de fase inversa, metanol/solución de cloruro sódico (5%) = 3:2 Ejemplo 10.0 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona Se disuelven 900 mg de 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil anilino) -1- (3- (2-metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (material de partida 6.0) en 10 mi de etanol y se agregaron 5 mi de solución de sosa cáustica acuosa 1N. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después del enfriamiento, se agregan 5 mi de ácido clorhídrico 1N. El precipitado obtenido se extrae por filtración y se lava con agua . Rendimiento: 830 mg (95% del teórico), Valor de Rf. 0.50 (RP8 de fase inversa, metanol/solución de cloruro sódico (5%) = 4:1) p.f. 210-215°C Espectro de masa: m/z = 476/478 [M+H] + Los siguientes compuestos de la fórmula I-10a se preparan análogamente al Ejemplo 10.0: *Mezcla de solventes : (A) : RP8 de fase inversa, metanol/solución de cloruro' sódico (5%) = 4:1 (B) : Gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 8:2 (C) : Gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 5:1 (D) : RP8 de fase inversa, metanol/solución de cloruro sódico (5%) = 3:2 (E) : Gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1 (F) : RP8 de fase inversa, metanol/solución de cloruro sódico (5%) =» 7:3 (G) : Gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoniaco = 9:1:0.1 (H) : Óxido de aluminio, cloruro de metileno/metanol = 19:1 (I) : RP8 de fase inversa, metanol/solución de cloruro sódico (5%) = 4:2 (K) : Gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1 (M) : Gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1 Los siguientes compuestos de la fórmula I-10b se preparan análogamente al Ejemplo 10.0: (l-1 0 b ) Material Fórmula Espectro p.f. Valor Ej . 2 R3 R4 ' de partida aditiva de masa [°C] de Rf* 460 0.20 10.71 -F -CH2-N e2 3.93 C27H25FH303 150 [M+H] + (A) 460 105- 0.30 10.72 -F -CH2-NMe2 3.94 C27H26FN303 [M+H] + 109 (B) 476/478 230- 0.50 10.73 -Cl -CH2-NMe2 3.95 C27¾6C1 303 [M+H] + 235 (C) *Mezcla de solventes: (A) : Gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 5:1 (B) : Gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1 (C) : P8 de fase inversa, metanol/solución de cloruro sódico (5%) = 4:1 Ejemplo 11.0 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (3- (2-carbamoiletil) fenil) metilen] -6-cloro-2 -indolinona Se disuelven 480 mg de 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (material de partida 10.0), 350 mg de TBTU, 150 mg de HOBt y 420 mi de trietilamina en 10 mi de dimetilformamida y se agregaron 620 mg de sal de N-hidroxisuccinimidaamonio . La mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de la remoción del solvente bajo presión reducida, el residuo se suspende en poco acetato de etilo y agua, se extrae por filtración y se lava con agua. El residuo se purifica sobre una columna de aluminio (actividad 2-3) utilizando la fase móvil de cloruro de metileno/etanol 20:1. El producto se recristaliza a partir de dietiléter y se secó bajo presión reducida a 100 °C. Rendimiento: 370 mg (78% del teórico) , Valor de Rf: 0.40 (alúmina, cloruro de metileno/etanol = 20:1) p.f. 222-225°C Espectro de masa: m/z = 475/477 [M+H] + Los siguientes compuestos de la fórmula 1-11 se preparan análogamente al Ejemplo 11.0: (M1) *Mezcla de solventes: (A) : Gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoniaco = 5:1:0,01 (B) : Óxido de aluminio, cloruro de metileno/etanol = 20:1 (C) : Gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoniaco = 9:1:0.1 (D) : Gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoniaco = 5:1:0.1 (E) : Gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoniaco = 5:1:0.1 (F) : Gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoniaco = 7:1:0.1 (G) : Gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1 **utilizando cloruro de metilamonio como equivalente de base *** utilizando cloruro de dimetilamonio como equivalente de base **** utilizando hidrocloruro de piperidina como equivalente de base Ejemplo 12.0 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (4-acetilaminometilfenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona Se disuelven 100 mg de 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil anilino) -1- (4-aminometilfenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (material de partida 7.0) en 5 mi de cloruro de metileno y 5 mi de piridina y se agregaron 20 µ? de cloruro de acetilo a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos y temperatura ambiente durante 4 horas adicionales . Se agregaron después otros 20 µ? de cloruro de acetilo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de este tiempo, el solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se recoge en cloruro de metileno y se lava con agua. La fase acuosa se extrae dos veces con cloruro de metileno y las fases orgánicas combinadas se secón sobre sulfato de sodio. El solvente se remueve utilizando un evaporador rotatorio y el residuo se lavo con éter. Rendimiento: 51 mg (47% del teórico), Valor de Rf: 0.30 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoniaco = 9:1:0.01) p.f. 219-220°C C27H27C1N402 ¦ Espectro de masa: m/z = 473/475 [ -H] " Los siguientes compuestos de la fórmula preparan análogamente al Ejemplo 12.0: *Mezcla de solventes: (A) : Gel de sílice, cloruro de metileno/etanol/amoniaco = 20:1:0.01 (B) : Gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoniaco = 9:1:0.01 (C) : Óxido de aluminio, cloruro de metileno/metanol = 19:1 (D) : Gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoniaco = 9:1:0.1 (E) : Gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoniaco = 8:2:0.2 (F) : Óxido de aluminio, cloruro de metileno/metanol = 9:1 Alternativamente, se utilizaron los siguientes agentes de acilación: cloruro de benzoílo, cloruro de propionilo, cloruro de fenilacetilo, cloruro de ciclopropancarbonilo, cloruro de ciclobutancarbonilo, cloruro de piridin-2 -il-carbonilo, cloruro de pirídin-3 -il-carbonilo, cloruro de piridin-4-il-carbonilo, cloruro de ciclohexilcarbonilo, cloruro de isobutirilo, cloruro de 3-metilbutirilo, cloruro de ciclometilcarbonilo, cloruro de metoxiacetilo, cloruro de 2-metoxibenzoílo, cloruro de ter-butilacetilo, cloruro de tiofen-2-carbonilo, cloruro de pivaloílo, cloruro de 2-furoílo.
Ejemplo 13.0 Yoduro de 3-Z- [1- (4-trimetilamoniometilanilino) -1- (4- (2-carboxi etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona Se disuelven 200 mg de 3-Z- [1- (4-dimetilaminometil anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (material de partida 10.1) en 40 mi de acetona y se agregaron 250 mi de yoduro de metilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después de este tiempo, se extrae por filtración el precipitado resultante. El producto se secó a 80°C bajo presión reducida. Rendimiento: 200 mg (83% del teórico) , Valor de Rf: 0.50 (RP8 de fase inversa, metanol/solución de cloruro sódico (5%) = 4:1) p.f. 210°C C28H29FN3O3I Espectro de masa: m/z = 474 [M+H] + El siguiente compuesto de la fórmula 1-13 se prepara análogamente al Ejemplo 13.0: * ezcla de solventes: (A) : RP8 de fase inversa, metanol/solución de cloruro sódico (5%) = 4:1 E emplo 1 .0 Yoduro de 3-Z- [1- (4-guanidinometilanilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona Se disuelven 170 mg de 3-Z- [1- (4-aminometilanilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (material de partida 10.50) en 20 mi de tetrahidrofurano y se agregaron 390 mg de nitrato de amidina de ácido 3,5-dimetilpirazol-l-carboxamida y 330 mi de dietilisopropilamina. La mezcla se agitó bajo reflujo durante 10 horas. Después de este tiempo, se concentra el solvente, se agrega agua y el residuo resultante se extrae por filtración. El producto se secó a 80 °C. Rendimiento: 150 mg (81% del teórico), Valor de Rf: 0.40 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/ácido acético = 5:1:0.1) p.f. 290°C Espectro de masa: m/z = 474 [M+H] + El siguiente compuesto de la fórmula 1-14 se prepara análogamente al Ejemplo 14.0: * ezcla de solventes : (A) : RP8 de fase inversa, metanol/solución de cloruro sódico (5%) = 4:1 Ejemplo 15 Frasco seco con 75 mg de compuesto activo por 10 mi Composición : Compuesto activo 75.0 mg Manitol 50.0 mg Agua para inyección hasta 10.0 mi Preparación: El compuesto activo y manitol se disuelven en agua. Después de envasar, el producto seco se liofiliza. La reconstitución de la solución lista para su uso se obtiene disolviendo el producto en agua por inyección.
Ejemplo 16 Frasco seco con 35 mg de compuesto activo por 2 mi Composición: Compuesto activo Manitol Agua para inyección hasta Preparación: El compuesto activo y manitol se disuelven en agua. Después de envasar, el producto seco se liofiliza. La reconstitución de la solución lista para su uso se obtiene disolviendo el producto en agua por inyección.
Ejemplo 17 Tableta con 50 mg de compuesto activo.
Composición: (1) Compuesto activo 50.0 mg (2) Lactosa 98.0 mg (3) Almidón de maíz 50.0 mg (4) Polivxnilpirrolidona 15.0 mg (5) Estearato de magnesio 2.0 mg 215.0 mg Preparación: (1) , (2) y (3) se mezclan y se granulan utilizando una solución acuosa de (4) . Al granulado seco se le agrega (5) . A partir de esta mezcla, se presionan las tabletas biplanares que tienen un aspecto con lados bilaterales y parcialmente mejorar un lado. Diámetro de las tabletas: 9 mm.
Ejemplo 18 Tableta con 350 mg de compuesto activo Composición: (1) Compuesto activo 350.0 mg (2) Lactosa 136.0 mg (3) Almidón de maíz 80.0 mg (4) Polivinilpirrolidona 30.0 mg (5) Estearato de magnesio 4,0 mg 600.0 mg Preparación: (1), (2) y (3) se mezclan y se granulan utilizando una solución acuosa de (4) . Al granulado seco se le agrega (5) . A partir de esta mezcla, se presionan las tabletas biplanares que tienen un aspecto con lados bilaterales y parcialmente mejorar un lado. Diámetro de las tabletas: 12 mm.
Ejemplo 19 Cápsulas con 50 mg de compuesto activo Composición: (1) Compuesto activo 50.0 mg (2) Almidón de maíz seco 58.0 mg (3) Lactosa pulverizada 50.0 mg (4) Estearato de magnesio 2.0 mg 160.0 mg Preparación: (1) y (3) se trituran. Este material triturado es, mezclado vigorosamente con, la mezcla agregada de (2) y (4) . Esta mezcla pulverizada se envasa en una máquina de llenado de cápsulas, llenada en las cápsulas de gelatina dura de tamaño 3.
Ejemplo 20 Cápsulas con 350 mg de compuesto activo Composición: (1) Compuesto activo 350.0 mg (2) Almidón de maíz seco 46.0 mg (3) Lactosa pulverizada 30.0 mg (4) Estearato de magnesio 4.0 mg 430.0 mg Preparación: (1) y (3) se trituran. Este material triturado es, mezclado vigorosamente con, la mezcla agregada de (2) y (4) . Esta mezcla pulverizada se envasa en una máquina de llenado de cápsulas, llenada en las cápsulas de gelatina dura de tamaño 0.
Ejemplo 21 Supositorios con 100 mg de compuesto activo 1 supositorio contiene : Compuesto activo 100.0 mg Polietilenglicol (P. . 1500) 600.0 mg Polietilenglicol (P.M. 6000) 460.0 mg Monoestearato de polietilensorbitan 840.0 mg 2 000.0 mg Preparación: El polietilenglicol se funde junto con el monoestearato de polietilensorbitán. ? 40°C, se dispersa de forma homogénea la sustancia activa molida. Se enfría a 38 °C y se vierte en moldes para supositorios ligeramente pre-enfriados . Análogamente a los Ejemplos anteriores, es posible preparar los siguientes compuestos: (1) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilsul fonilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (2) 3-Z- [1- (4- (N- (dimetilaminometilcarbonil) -N-metilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indo1inona (3) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N-acetilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-c1oro-2-indo1inona (4) 3-Z- [1- (4- (N- (2-metilaminoetil) -N-acetilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (5) 3-Z- [1- (4- (N- (3-dimetilaminopropil) -N-acetilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (6) 3-Z- [1- (4- (N- (3-metilaminopropil) -N-acetilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (7) 3-Z- [1- (4- (3 -dimetilaminopropil) anilino) -1- (4-(2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (8) 3-Z- [1- (4-etilaminometilanilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil ) metilen] -6-cloro-2-indolinona (9) 3-Z- [1- (4-raetilaminometilanilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (10) 3-Z- [1- (4- (N- (4-metilpiperazin-l-ilmetilcarbo-nil) -N-metilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (11) 3-Z- [1- (4- (4-metilpiperazin-l-il-carbonil) anilino) -1- (4- (2 -carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (12) 3-Z- [1- (4- (N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilsul-fonilamino) anilino) -1- (4- (2 -carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro 2-indolinona (13) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N-propilsul-fonilamino) nilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro 2-indolinona (14) 3-Z- [1- (4-aminometilanilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (15) 3-Z- [1- (3- (metilaminometil) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (16) 3-Z- [1- (3- (2-dimetilaminoetil) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (17) 3-Z- [1- (3- (3 -dimetilaminopropil ) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (18) 3-Z- [1- (4- (N- (dimetilaminocarbonilmetil) -N-metilsulfonilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] 6-cloro-2-indolinona (19) 3-Z- [1- (4- (N-metil-N-metilsulfonilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil ) metilen] -6-cloro-2-indolinona (20) 3-Z- [1- (4- (N-metil-N-acetilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (21) 3-Z- [1- (4- (N- (N- (2-dimetilaminoetil) -N~metilami-nometilcarbonil) -N-metil-amino) nilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (22) 3-Z- [1- (4- (2-dietilaminoetilsulfonil) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (23) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil-carbonil) -N-metilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro 2-indolinona (24) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilamin-ometil) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (25) 3-Z- [1- (4- (2-dimetilaminoetoxi) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] - 6 -cloro-2 -indolinona (26) 3-Z- [1- (4- (N- (4-dimetilaminobutilcarbonil) -N-metilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro 2 -indolinona (27) 3-Z- - (4- (N- (3-dimetilaminopropilcarbonil) -N-metilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (28) 3-Z- [1- (4- (metiletilaminometil) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (29) 3-Z- [1- (4- (metilpropilaminoraetil) anilino) -1- (4-(2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (30) 3-Z- [1- (4- (metilbencilaminometil) anilino) -1- (4-(2 -carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (31) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilamino-metil) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenilmetilen] -6-cloro-2-indolinona (32) 3-Z- [1- (4- (azetidin-l-ilmetil) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (33) 3-Z- [1- (4- ( (4-metilpiperazin-l-il) -metil) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2~ indolinona (34) 3-Z- [1- (4- (piperazin-l-ilmetil) nilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (35) 3-Z- [1- (4- (morfolin-4-ilmetil) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (36) 3-Z- [1- (4- (tiomorfolin-4-ilmetil) anilino) -1- (4-(2 -carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (37) 3-Z- [1- (4- (imidazol-l-ilmetil) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (38) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilsulfon-ilamino) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (39) 3-Z- [1- (4- (N- (dimetilaminometilcarbonil) -N-metilamino) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (40) 3_z- [i- {4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N-acetilamino) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2 -indolinona (41) 3-Z- [1- (4- (N- (2-metilaminoetil) -N-acetilami-no) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indoli ona (42) 3-Z- [1- (4- (N- (3-dimetilaminopropil) -N-acetilami-no) anilino) -1- (3- (2 -carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (43) 3-Z- [1- (4- (N- (3-metilaminopropil) -N-acetilami-no) anilino) -1- (3- (2 -carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (44)·- 3-Z- [1- (4- (3-dimetilaminopropil) anilino) -1- (3-(2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (45) 3-Z- [1- ( -etilaminómetilanilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] - 6-cloro-2 -indolinona (46) 3-Z- [1- (4-metilaminometilanilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (47) 3-Z- [1- (4- (N- (4-metilpiperazin-l-ilmetilcar-bonil) -N-metilamino) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metalen] -6-cloro-2-indolinona (48) 3-Z- [1- (4- (4-metilpiperazin-l-ilcarbonil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (49) 3-Z- [1- (4- (N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilsul-fonilamino) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) raetilen] -6-cloro 2-indolinona (50) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N-propilsulfo nilamino) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2 indolinona (51) 3-Z- [1- (4-aminometilanilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (52) 3-Z- [1- (3- (dimetilaminómetil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2 -indolinona (53) 3-Z- [1- (3- (metilaminometil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (54) 3-Z- [1- (3- (2-dimetilaminoetil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (55) 3-Z- [1- (3- (3-dimetilaminopropil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (56) 3-Z- [1- (4- (2-dimetilaminoetil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (57) 3-Z- [1- (4- (N- (dimetilaminocarbonilmetil) -N-metilsulfonilamino) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] 6-cloro-2-indo1inona (58) 3-Z- [1- (4- (N-metil-N-metilsulfonilamino) anilino) -1- (3- (2 -carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (59) 3-Z- [1- (4- (N-metil-N-acetilamino) anilino) -1- (3- (2 -carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro~2-indolinona (60) 3-Z- [1- (4- (1-metilimidazol-2 -il) anilino) -1- (3-(2 -carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (61) 3-Z- [1- (4- (N- (N- (2-dimetilaminoetil) -N-metil-aminometilcarbonil) -N-metilamino) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) etilen] -6-cloro-2 -indolinona (62) 3-Z- [1- (4- (2-dietilaminoetilsulfonil) anilino) -1 (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2 -indolinona (63) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetilcarbonil) -N-metilamino) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro 2 -indolinona (64) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilamino-metil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (65) 3-Z- [1- (4- (2-dimetilaminoetoxi) anilino) -1- (3- (2 carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (66) 3-Z- [1- (4- (N- (4-dimetilaminobutilcarbonil) -N-metilamino) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro 2 -indolinona (67) 3-Z- [1- (4- (N- (3-dimetilaminopropilcarbonil) -N-metilamino) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (68) 3-Z- [1- (4- (metiletilaminometil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (69) 3-Z- [1- (4- (metilpropilaminometil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2~indolinona (70) 3-Z-[l-(4- (metilbencilaminometil) anilino) -1- (3 -(2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (71) 3-Z- [1- (4- (dietilaminometil) nilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (72) 3-Z- [1- (4- (N- (-2-dimetilaminoetil) -N-metilamino-metil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenilmetilen] -6-cloro-2-indolinona (73) 3-Z- [1- (4- (pirrolidin-l-ilmetil) anilino) -1- (3-(2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (74) 3-Z- [1- (4- (azetidin-l-ilmetil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (75) 3-Z- [1- (4- ( (4-metil-piperazin-l-il) -metil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (76) 3-Z- [1- (4- (piperazin-l-ilmetil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (77) 3-Z- [1- (4- (morfolin-4-ilmetil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (78) 3-Z- [1- (4- (tiomorfolin-4-ilmetil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (79) 3-Z- [1- (4- (imidazol-l-ilmetil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (80) 3-Z- [1- (4- (N- (2-metilaminoetil) -N-acetilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (81) 3-Z- [1- (4- (N- (3-metilamino-propil) -N-acetilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (82) 3-Z- [1- (4- (3-dimetilaminopropil) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -S-fluoro-2-indolinona (83) 3-Z- [1- (4-etilaminometilanilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (84) 3-Z- [1- (4- (N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilsulfonilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (85) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N-propilsul-fonilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (86) 3-Z- [1- (3- (metilaminometil) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (87) 3-Z- [1- (3- (2-dimetilaminoetil) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (88) 3-Z- [1- (3- (3-dimetilaminopropil) anilino) -1- (4-(2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (89) 3-Z- ti- (4- (N- (dimetilaminocarbonilmetil) -N-metilsulfonilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil ) metilen] 6-fluoro-2-indolinona (90) 3-Z- [1- (4- (N-metil-N-metilsulfonilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (91) 3-Z- [1- (4- (N- (N- (2-dimetilaminoetil) -N-metil-aminometilcarbonil) -N-metilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (92) 3-Z- [1- (4- (2-dietilaminoetilsulfonil) anilino) -1 (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (93) 3-Z- [1- (4- (2-dimetilaminoetoxi) anilino) -1- (4- (2 carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (94) 3-Z- [1- (4- (N- (3-dimetilaminopropilcarbonil) -N-metilamino) nilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (95) 3-Z- [1- (4- (metiletilaminometil) anilino) -1- (4- (2 carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (96) 3-Z- [1- (4- (metilpropilaminometil) anilino) -1- (4-(2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (97) 3-Z- [1- (4- (metilbencilaminometil) anilino) -1- (4-(2 -carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (98) 3-Z- [1- (4- (azetidin-l-ilmetil) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (99) 3-Z- [1- (4- (piperazin-l-ilmetil) anilino) -1- (4- (2 carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (100) 3-Z- [1- (4- (morfolin-4-ilmetil) anilino) -1-(4- (2 -carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (101) 3-Z- [1- (4- (tiomorfolin-4-ilmetil) anilino) -1- (4- (2 -carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2 -indolinona (102) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N-acetilamino) nilino) -1- (3 - (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2 -indolinona (103) 3-Z- [1- (4- (N- (2-metilaminoetil) -N-acetilamino) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2 -indolinona (104) 3-Z- [1- (4- (N- (3-metilaminopropil) -N-acetilamino) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2 - indolinona (105) 3-Z- [1- (4- (3-dimetilaminopropil) anilino) -1 (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2 -indolinona (106) 3-Z- [1- (4-etilaminometilanilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (107) 3-Z- [1- (4- (4-metilpiperazin-l-ilcarbonil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (108) 3-Z- [1- (4- (N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilsulfonilamino) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] 6-fluoro-2 -indolinona (109) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N-propil sulfonilamino) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2 - indolinona (110) 3-Z- [1- (3- (metilaminometil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2 -indolinona (111) 3-Z- [1- (3- (2-dimetilaminoetil) nilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (112) 3-Z- [1- (3- (3-dime ilaminopropil) anilino) -1 (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2 -indolinona (113) 3-Z- [1- (4- (N- (dimetilarainocarbonilmetil) -N metilsulfonilamino) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] 6-fluoro-2 -indolinona (114) 3-Z- [1- (4- (N-metil-N-metilsulfonilamino) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (115) 3-Z- [1- (4- (N-metil-N-acetilamino) anilino) - 1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2 -indolinona (116) 3-Z- [1- (4- (N- (N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilaminometilcarbonil) -N-metilamino) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2 -indolinona (117) 3-Z- [1- (4- (2-dietilaminoetilsulfonil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] - 6-fluoro-2 -indolinona (118) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetilcarbonil) - N-metilamino) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (119) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilarainoetil) -N-metila-minometil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro 2-indolinona (120) 3-Z- [1- (4- (2-dimetilaminoetoxi) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (121) 3-Z- [1- (4- (metiletilaminometil) anilino) -1-(3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2 -indolinona (122) 3-Z- [1- (4- (metilpropilaminometil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-flúoro-2 -indolinona (123) 3-Z- [1- (4- (metil.bencilaminómetil) anilino) - 1- (3- (2 -carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2 -indolinona (124) 3-Z- [1- (4- (dietilaminometil) anilino) -1- (3-(2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (125) 3-Z- [1- (4- (pirrolidin-l-ilmetil) nilino) -1-(3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2 -indolinona (126) 3-Z- [1- (4- (azetidin-l-ilmetil) anilino) -1-(3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2 -indolinona (127) 3-Z- [1- (4- (piperazin-l-ilmetil) anilino) -1-(3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (128) 3-Z- [1- (4- (morfolin-4-ilmetil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (129) 3-Z- [1- (4- (tiomorfolin-4-ilmetil) nilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (130) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilsulfonilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] 6-bromo-2 -indolinona (131) 3-Z- [1- (4- (N- (diraetilaminometilcarbonil) -N-metilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (132) 3-Z- [1- (4- (N~ (2-dimetilaminoetil) -N-acetilamino) anilino) -1- (4- (2 -carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2 -indolinona (133) 3-Z- [1- (4- (N- (2-metilaminoetil) -N-acetilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2 -indolinona (134) 3-Z- [1- (4- (N- (3-dimetilaminopropil) -N-acetilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (135) 3-Z- [1- (4- (N- (3-metilaminopropil) -N-acetilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2 -i dolinona (136) 3-Z- [1- (4- (3-dimetilaminopropil) anilino) -1-(4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (137) 3-Z- [1- (4-etilaminometilanilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (138) 3-Z- [1- (4-metilaminometilanilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (139) 3-Z- [1- (4- (N- (4-metil-piperazin-l-il-metilcarbonil) -N-metilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] ~6-bromo-2-indolinona (140) 3-Z- [1- (4- (4-metil-piperazin-l-il-carbonil) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) raetilen] -6-bromo-2-indolinona (141) 3-Z- [1- (4- (N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilsulfonilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] - 5-bromo-2-indolinona (142) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N-propilsulfonilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2 -indoli ona (143) 3-Z- [1- (4-aminometilanilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6 -bromo-2- indolinona (144) 3-Z- [1- (3- (dimetilaminometil) anilino) -1- (4-(2-carboxietil) fenil) metilen] ~6-bromo-2-indolinona (145) 3-Z- [1- (3- (metilaminometil) anilino) -1- (4-(2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (146) 3-Z- [1- (3- (2-dimetilaminoetil) anilino) -1-(4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (147) 3-Z- [1- (3- (3-dimetilaminopropil) anilino) -1-(4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2 -indolinona (148) 3-Z- [1- (4- (2-dimetilaminoetil) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2 -indolinona (149) 3-Z- [1- (4- (N- (dimetilaminocarbonilmetil) -N-metilsulfonilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] - 6-bromo-2-indolinona (150) 3-Z- [1- (4- (N-metil-N-metilsulfonilamino) anilino) -1- (4- (2 -carboxietil) fenil)metilen] -6-bromo-2-indolinona (151) 3-Z- [1- (4- (N-metil-N-acetilamino) anilino) - 1- (4- (2 -carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (152) 3-Z- [1- (4- (l-metilimidazol-2-il) nilino) -1- (4- (2 -carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (153) 3-Z- [1- (4- (N- (N- (2 -dimetilaminoetil) -N-metilaminometilcarbonil) -N-metilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (154) 3-Z- [1- (4- (2-dietilaminoetil-sulfonil) anilino) -1- (4- (2 -carboxietil) fenil) metilen] -6 -bromo-2-indolanona (155) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetilcarbonil) -N-metilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (156) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N-metil-aminometil) anilino) -1- (4- (2 -carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo- 2-indolinona (157) 3-Z- [1- (4- (2-dimetilaminoetoxi) anilino) -1-(4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (158) 3-Z- [1- (4- (N- (4-dimetilaminob tilcarbonil) -N-metilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-brorno-2-i do1inona (159) 3-Z- [1- (4- (N- (3-dimetilaminopropilcarbonil) -N-metil-amino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2 -indolinona . (160) -3-Z- [1- (4- (metiletilaminometil) anilino) -1-(4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (161) 3-Z- [1- (4- (metilpropilaminometil) anilino) -l-(4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2 -indolinona (162) 3-Z- [1- (4- (metilbencilaminometil) anilino) - 1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2 -indolinona (163) 3-Z- [1- (4- (dietilaminometil) anilino) -1- (4-(2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (164) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N-metila-minometil) nilino) -1- (4- (2-carboxietil) -fenil -metilen] -6-bromo- 2 -indolinona (165) 3-Z- [1- (4- (pirrolidin-l-ilmetil) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2 -indolinona (166) 3-Z- [1- (4- (azetidin-l-ilmetil) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (167) 3-Z- [1- (4- ( (4-metilpiperazin-l-il) -metil) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (168) 3-Z- [1- (4- (piperazin-l-ilmetil) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (169) 3-Z- [1- (4- (morfolin-4-ilmetil) anilino) -1-(4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2 -indolinona (170) 3-Z- [1- (4- (tiomorfolin-4-ilmetil) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2 -indolinona (171) 3-Z- [1- (4- (imidazol-1-ilmetil) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (172) 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (3-(2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (173) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilsulfonilamino) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] 6-bromo-2-indolinona (174) 3-Z- [1- (4- (N- (dimetilaminometilcarbonil) -N-metilamino) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo 2-indolinona (175) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N-acetil-amino) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (176) 3-Z- [1- (4- (N- (2-metilaminoetil) -N-acetilamiho) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-brorno-2-i do1inona (177) 3-Z- [1- (4- (N- (3-dimetilaminopropil) -N-acetilamino) anilino) -1- (3 - (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2 -indolinona (178) 3-Z- [1- (4- (N- (3-metilaminopropil) -N-acetilamino) nilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2 -indolinona (179) 3-Z- [1- (4- (3-dimetilaminopropil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (180) 3-Z- [1- (4-etilaminometilanilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (181) 3-Z- [1- (4-metilaminometilanilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (182) 3-Z- [1- (4- (N- (4-metilpiperazin-l-il-metilcarbonil) -N-metilamino) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (183) 3-Z- [1- (4- (4-metil-piperazin-l-il-carbonil) anilino) -1- (3- (2 -carboxietil) fenil) metilen] -6 -bromo-2-indolinona (184) 3-Z- [1- (4- (N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilsulfonilamino) anilino) -1- (3- (2 -carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (185) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N-propil-sulfonilamino) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (186) 3-Z- [1- (4-aminometilanilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2 -indolinona (187) 3-Z- [1- (3- (dimetilaminometil) anilino) -1- (3-(2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2 -indolinona (188) 3-Z- [1- (3- (metilaminometil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] - 6-bromo-2-indolinona (189) 3-Z- [1- (3- (2-dimetilaminoetil) anilino) -1-(3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (190) 3-Z- [1- (3- (3-dimetilaminopropil) anilino) -1-(3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (191) 3-Z- [1- (4- (2-dimetilaminoetil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (192) 3-Z- [1- (4- (N- (dimetilaminocarbonilraetil) -N-metilsulfonilamino) anilino) -1- (3 - (2-carboxietil) fenil) metilen] 6-bromo-2-indolinona (193) 3-Z- [1- (4- (N-metil-N-metilsulfonilamino) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (194) 3-Z- [1- (4- (N-metil-N-acetilaraino) nilino) -l-(3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (195) 3-Z- [1- (4- (l-metilimidazol-2 -il) anilino) -1-(3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (196) 3-Z- [1- (4- (N- (N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilaminometilcarbonil) -N-metilamino) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (197) 3-Z- [1- (4- (2-dietilaminoetilsulfonil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (198) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetilcarbonil) -N-metilamino) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (199) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N-metil-aminometil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo 2-indolinona (200) 3-Z- [1- (4- (2 -dimetilaminoetoxi) anilino) -1-(3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2 -indolinona (201) 3-Z- [1- (4- (N- (4-dimetilaminobutilcarbonil) -N-me il-amino) anilino) -1- (3 - (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-brorno-2-indo1inona (202) 3-Z- [1- (4- (N- (3-dimetilaminopropilcarbonil) -N-metil-araino) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-brorno-2 -indo1inona (203 ) 3-Z- [1- (4- (metiletilaminometil) anilino) -1-(3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (204) 3-Z- [1- (4- (metilpropilaminometil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (205) 3-Z- [1- (4- (metilbencilaminometil) nilino) - 1- (3- (2-carboxietil) fenil ) metilen] -6-bromo-2-indolinona (206) 3-Z- [1- (4- (dietilaminometil) anilino) -1- (3-(2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (207) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N-metil-aminometil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenilmetilen] -6-bromo- 2-indolinona (208) 3-Z- [1- (4- (pirrolidin-l-ilmetil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (209) 3-Z- [1- (4- (azetidin-l-ilmetil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (210) 3-Z- [1- (4- ( (4-metilpiperazin-l-il) -metil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (211) 3-Z- [1- (4- (piperazin-l-ilmetil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (212) 3-Z- [1- (4- (morfolin-4-ilmetil) anilino) -1-(3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (213) 3-Z- [1- (4- (tiomorfolin-4-ilmetil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (214) 3-Z- [1- (4- (imidazol-1-ilmetil) anilino) -1-(3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (215) 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (4-carboximeti1aminofeni1 ) metilen] - 6-fluoro-2 -indolinona (216) 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (3-carboximetilaminofenil) metilen] -6-fluoro-2 -indolinona (217) 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (4-(N-metilcarboximetilamino) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (218) 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (3-(N-metilcarboximetilamino) fenil) metilen] -6-fluoro-2 -indolinona (219) 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (4-carboximetoxifenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (220) 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (3-carboximetoxifenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (221) 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (4-carboximetilaminofenil ) metilen] - 6-cloro-2 -indolinona (222) 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (3-carboximetilaminofenil) metilen] -6-cloro-2 -indolinona (223) 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (4-[N-metilcarboximetilamino) fenil) metilen] -6-cloro-2 -indolinona (224) 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (3- (N-metilcarboximetilamino) fenil) metalen] -6-cloro-2-indolinona (225) 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (4-carboximetoxifenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (226) 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (3-carboximetoxifenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (227) 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (4-carboximetilaminofenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (228) 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (3-carboximetilaminofenil ) metilen] -6-bromo-2 -indolinona (229) 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (4-(N-metilcarboximetilamino) fenil) metilen] -6-bromo- 2-indolinona (230) 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (3- [N-metilcarboximetilamino) fenil) metilen] -6-bromo-2 -indolinona En las tablas anteriores, Me es metilo, Et es etilo, Pr es propilo, nPr es n-propilo, iPr es isopropilo, r.Bu es n-butilo, tBu es ter-butilo, y En es bencilo

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES 1. Compuestos de la fórmula general en la que X es un átomo de oxígeno, R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un átomo de flúor, cloro o bromo, o un grupo ciano, R3 un grupo fenilo o un grupo fenilo que esta monosustituido por un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, o por un grupo alcoxi de Ci-3, en donde los grupos fenilo mencionados en lo anterior, no sustituidos o monosustituidos, pueden estar sustituidos adicionalmente en la posición 3 ó 4 por un átomo de flúor, cloro o bromo, por un grupo ciano, por un grupo alcoxi de CX-3 o alquilo de d-2-carbonil-amino, por un grupo ciano-alquilo de QL-3, carboxi -alquilo de C^, carboxi-alcoxi de Ci_4, carboxi-alquilo de Ci_3-amino, carboxi-alquilo de C1-3-N- (alquilo de Ci_3) -amino, alcoxi de Ci_4-carbonil-alquilo de C1-.3, alcoxi de Ci_ -carbonil-alcoxi de Ci_3, alcoxi de C1-4-carbonil-alquilo de C1-3-amino, alcoxi de Ci-4-carbonil -alquilo de C1-3-M- (alquilo de Ci_3) -amino, amino-alquilo de Ci-3, aminocarbonil-alquilo de ¾.3, (alquilo de QL-2-amino) -carbonil-alquilo de C.3, di- (alquilo de ??_2) -aminocarbonil-alquilo de Ci-3, (alquilo de Ci-2-carbonil) -amino-alquilo de Ci-3/ (alcoxi de Ci-4-carbonil) -araino-alquilo de Ci_3, (alquilo de C3-6-carbonil) -amino-alquilo de Ci-3, (fenil-carbonil) -amino-alquilo de Ci-3, (cicloalquilo de C3_6-carbonil) -amino-alquilo de C1-3, (cicloalquilo de C3_6 alquilo de Cx_3-carbonil) -amino-alquilo de Ci-3, (fenil-carbonil) -amino-alquilo de Ci-3, (tiofen-2-il-carbonil) -amino-alquilo de Ci_3, (furan-2-il-carbonil) -amino-alquilo de Ci-3, (fenil-alquilo de Ci-3-carbonil) -amino-alquilo de Ci-3/ (2- (alcoxi de Ci_4) -benzoil-carbonil) -amino-alquilo de Ci-3, (piridin-2-il-carbonil) -amino-alquilo de Ci_3, (piridin-3-il-carbonil) -amino-alquilo de Ci-3/ (piridin-4-il-carbonil) amino-alquilo de ¾-3> o alquilo de Ci-3-piperazin-l-il-carbonil-alquilo de Ci-3, por un grupo carboxi-alquenilo de C2-3, aminocarbonil-alquenilo de C2-3, (alquilo de Ci-3-amino) -carbonil-alquenilo de C2-3, di- (alquilo de Ci-3) -aminocarbonil-alquenilo de C2-3, o alcoxi de Ci_4-carbonil-alquenilo de C2-3, donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes; R4 es un grupo fenilo o un grupo fenilo que esta monosustituído por un grupo alquilo de C1-3 sustituidos terminalmente por un grupo amino, guanidino, mono- o di (alquilo de Ci_2) -amino, N- [co-di-(alquilo de Ci_3) -amino-alquilo de C2.3] -N- (alquilo de Ci_3) -amino, N-metil- (alquilo de C3-4) -amino, N- (alquilo de Ci-3) -N-bencilamino, N- (alcoxi de Ci-4-carbonil) -amino, N- (alcoxi de Ci_ 4-carbonil) -alquilo de Ci-4-amino, 4- (alquilo de Ci_3) -piperazin-1-ilo, imidazol-l-ilo, pirrolidin-l-ilo', azetidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-l-ilo, tiomorfolin-4-ilo, por un grupo di- (alquilo de Ca.3) -amino- (alquilo de Ci_3) -sulfonilo, 2- [di- (alquilo de Cx_3) -amino] -etoxi, 4- (alquilo de Ci_3) -piperazin-l-il-carbonilo, {?- [di- (alquilo de Ci_3) -amino] - (alquilo de C2-3) } -N- (alquilo de Ci_3) -aminocarbonilo, 1- (alquilo de Ci_3) -imidazol-2 -ilo, (alquilo de C1-3) -sulfonilo, o por un grupo de la fórmula
  2. — N n en la que R7 es un grupo alquilo de i-2, alquilo de Ci_2-carbonilo, di- (alquilo de CX-2) -aminocarbonil -alquilo de Ci_3 o alquilo de C1-3-sulfonilo, y R8 es un grupo alquilo de Ci-3, co- [di- (alquilo de C1-2) -amino] -alquilo de C2-3, ?- [mono- (alquilo de Ci_2) -amino] -alquilo de C2.3, o un grupo (alquilo de C1-3) -carbonilo, (alquilo de C4_e) -carbonilo o carbonil- (alquilo de C!_3) sustituido terminalmente por por un grupo di- (alquilo de C!_2) -amino, piperazin-l-ilo, o 4- (alquilo de Ci_3) -piperazin-l-ilo, donde todos los grupos dialquilamino presentes en el resto R4 pueden estar presentes también en forma cuaternizada, por ejemplo como un grupo N-metil- (?,?-dialquil) -amonio, donde el contraión es preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de yoduro, cloruro, bromuro, metilsulfonato, para-toluensulfonato o trifluoroacetato, Rs es un átomo de hidrógeno y R6 es un átomo de hidrógeno, donde los grupos alquilo mencionados en lo anterior incluyen grupos alquilo lineales y ramificados, en los cuales adicionalmente uno hasta 3 átomos de hidrógeno pueden sustituirse por átomos de flúor, donde adicionalmente un grupo carboxilo, amino o imino presente puede estar sustituido por un radical desdoblable o puede presentarse en la forma de un radical de profármaco, por ejemplo, en la forma de un grupo que puede convertirse in vivo en un grupo carboxilo, o en la forma de un grupo que puede convertirse in vivo en un grupo imino o amino, sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales. 2. Compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en los que X, R1, R2, R4, RB y R6 son como se definen en la reivindicación 1 y R3 es un grupo fenilo que está sustituido por un grupo alquilo de Ci-2-carbonil-amino, por un grupo carboxi-alquilo de Ca_3, carboxi-alcoxi de Ci_4, alcoxi de Ci_4-carbonil-alquilo de Cx-3, alcoxi de Ca-4-carbonil- lcoxi de Ci_3, aminocarbonil-alquilo de Ci-3, (alquilo de Ci-2-amino) -carbonil-alquilo de Ci-3, di- (alquilo de ¾-2) -amino-carbonil-alquilo de Ci_3, (alquilo de Ci-2-carbonil) -amino-alquilo de Ci-3, (alcoxi de Ci_4-carbonil) -amino-alquilo de Ci_3/ (fenil-carbonil) -amino-alquilo de ¾_3, (cicloalquilo de C3.6-carbonil) -amino-alquilo de Ci_3, (cicloalquilo de C3.s-alquilo de Ci_3-carbonil) amino-alquilo de C1-3, (fenil-carbonil) -amino-alquilo de Cx-3, (tiofen-2 -il-carbonil) -amino-alquilo de Ci_3, (furan-2-il-carbonil) -amino-alquilo de Ci-3, (fenil-alquilo de Ci_3-carbonil) -amino-alquilo de 0?.3? (2-(alcoxi de Ci_4) -benzoil-carbonil) -amino-alquilo de ¾_3, (piridin-2-il-carbonil) -amino-alquilo de Ci-3, (piridin-3 -il-carbonil) -amino-alquilo de Ci_3, (piridin-4-il -carbonil) -amino-alquilo de Ci-3, o alquilo de Ci_3-piperazin-l-il-carbonil-alquilo de Ci_3, por un grupo aminocarbonil-alquenilo de C2-3, (alquilamino de Cx_3) -carbonil-alquenilo de C2-3, di- (alquilo de Ci_3) -amino-carbonil-alquenilo de C2-3, o alcoxi de C1-4-alcoxi-carbonil-alquenilo de C2-3;
  3. 3. Compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en los que X, R1, R2, R4, R5 y Rs son como se definen en la reivindicación 1 y R3 es un grupo fenilo sustituido por un grupo carboxi-alquilo de Ci-3í o alcoxi de Ci-4-carbonil -alquilo de Ci_3.
  4. 4. Compuesto de la fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en los que X, R1, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y R2 es un átomo de flúor o de cloro.
  5. 5. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionados del siguiente grupo: (a) 3-Z-[1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona; (b) 3-Z-[l-(4-dimetilaminometilanilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona; (c) 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1-(3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona,- (d) 3-Z- [1- (4- (?-4-metil-piperazin-l-il-metilcarbonil) -N-metil-amino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona; (e) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilamino-etil) -N-metilsulfonilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2 indolinona; (f) 3-Z- [1- (4- (N- (3-dimetilaminopropil) -N-acetalamino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fInoro-2-indolinona; (g) 3-Z- [1- (4- (l-metilimidazol-2-il) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona; (h) 3-Z- [1- (4- (N- (dimetilarrtinometilcarbonil) -N-metilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona; (i) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetilcarbonil) -N-metilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona; ( ) 3-Z- [1-(4- (pirrolidin-l-il-metil) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona; (k) 3-Z- [1- (4-dietilaminometil) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona; (1) 3-Z-[l-(4- (2-dimetilaminoetil) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) etilen] -6-cloro-2-indolinona; (m) 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona; (n) 3-Z- [1- (4- (pirrolidin-l-il-metil) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona; (o) 3-Z- [1- (4- (pirrolidin-l-il-metil) anilino) -1- (4-(2 -carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2 -indolinona; (p) 3-Z- [1-(4- (dimetilaminometil) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2 -indolinona; (q) 3-Z- [1- (4- (dietilaminometil) anilino) — (4- (2-carboxietil) metilen] -6-bromo-2-indolinona, y sus sales.
  6. 6. Sal fisiológicamente aceptable de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
  7. 7. Medicamento, que comprende compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal fisiológicamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 6, si es apropiado además a uno o más materiales portadores inertes y/o diluyentes.
  8. 8. Uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal fisiológicamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 6, para preparar un medicamento adecuado para el tratamiento de proliferaciones celulares excesivas o anormales.
  9. 9. Proceso para la preparación de un medicamento de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque, por vías no químicas, se incorpora un compuesto de la fórmula I de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal fisiológicamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 5, en uno o más materiales portadores inertes y/o diluyentes.
  10. 10. Proceso para la preparación de compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque a. un compuesto de la fórmula general en el cual los radicales Z1 y R3 pueden intercambiar si es apropiado sus posiciones, X, R2, R3 y R6 son como se definen en la reivindicación 1, X, R2, R3 y R6 son como se definen al comienzo, R1' tiene los significados mencionados inicialmente para R1 o representa un grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo lactama, donde R1 puede representar también un enlace formado por un espaciador en una fase sólida, Y Z1 es un átomo halógeno, un grupo hidroxi, alcoxi o arilalcoxi, por ejemplo, un átomo de cloro o bromo, un grupo metoxi, etoxi o benciloxi, con una amina de la fórmula general R4 / R5 N H (VI), en la que R4 y R5 son como se definen al comienzo, y, si es requerido, el producto subsecuentemente es adherido a partir de un grupo protector utilizado para el átomo de nitrógeno del grupo lactama o de una fase sólida, b. Para la preparación de un compuesto de la fórmula I, en el que R3 representa un grupo fenilo o naftilo sustituido por un grupo carboxi-alquenilo de C2-3, aminocarbonil-alquenilo de C2-3, (alquilo de Ci_3-amino) -carbonil-alquenilo de C2-3, di- (alquilo de C2-3-amino) -carbon.il -alquenilo de C2-3 o alcoxi de Ci_4-carbonil, alquenilo de C2-3, un compuesto de la fórmula general en la que 2, R4, R5, R6 y X son como se definen al comienzo, R1' tiene los significados mencionados al comienzo para R1 o es un grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo lactama, donde R1' puede también, si es apropiado, representar un enlace formado a través de un espaciador a una fase sólida, y Z3 representa un grupo de partida, por ejemplo un átomo de halógeno o un grupo alquil- o arilsulfoniloxi , tal como el átomo de cloro, bromo o yodo, o el grupo metilsulfoniloxi , etilsulfoniloxi , p-toluensulfoniloxi o trifluorometansulfoniloxi , con un alqueno de la fórmula general (X)- en la que R3' es un grupo amino, (alquilamino de C^) , di- (alquilo de Ci-3-amino) o alcoxi de Ci_4, y n el número 0 ó 1, c. para la preparación de un compuesto de la fórmula I, en el que R3 es un grupo fenilo o naftilo sustituido con un grupo carboxi-alquilo de Ci_3, alcoxi de C^-carbonil-alquilo de C1-3, aminocarbonil-alquilo de <¾.-3, (alquilo de i-3-amino) -carbonil-alquilo de Cx_3, o di- (alquilo de ¾_3) -aminocarbonil-alquilo de C1-3, hidrogenacion de un compuesto de la fórmula general en la que R2, R4, se definen al comienzo, R1' tiene los significados de R1 mencionados inicialmente, o representa un grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo lactama, en el que R1' también puede representar un enlace eventualmente formado a través de un espaciador a una fase sólida, A es un grupo alquenilo de C2-3, y R3' es un grupo hidroxi, alcoxi de Cx_4, amino, (alquilo de C1-3-amino) , o di- (alquilo de Ci-3) -amino, y el producto subsecuentemente es adherido de cualesquier grupos protectores utilizados para el átomo de nitrógeno del grupo lactama o de una · fase sólida, como se describió en lo anterior en el procedimiento (a) , y un grupo alcoxicarbonilo se convierte por medio de hidrólisis en un correspondiente compuesto carboxi, o un grupo amino o alquilamino se convierte por medio de alquilación reductiva en . un correspondiente compuesto alquilamino o dialquilamino, o un grupo dialquilamino se convierte por medio de alquilación en un correspondiente compuesto trialquilamonio, o un grupo amino o alquilamino se convierte por medio de acilación o sulfonación en un correspondiente compuesto acilo o sulfonilo, respectivamente, o un grupo carboxilo se convierte por medio de esterificación o amidación en un correspondiente compuesto éster o aminocarbonilo, respectivamente, o un grupo nitro se convierte por medio de reducción en un correspondiente compuesto amino, o un grupo ciano se convierte por medio de reducción en un correspondiente compuesto aminometilo, o un grupo arilalquiloxi se convierte con un ácido en un correspondiente compuesto hidroxilo, o un grupo alcoxicarbonilo se convierte por hidrólisis en un correspondiente compuesto carboxilo, o un grupo fenilo sustituido por un grupo amino, alquilamino, aminoalquilo o N-alquil-amino se convierte por medio de reacción con un grupo portador de un correspondiente grupo amidinio, o por reacción con un correspondiente nitrilo en un correspondiente compuesto guanidino de la fórmula I .
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