HRP20050069A2 - Indoline derivatives substituted in position 6, production and use thereof as medicaments - Google Patents

Indoline derivatives substituted in position 6, production and use thereof as medicaments Download PDF

Info

Publication number
HRP20050069A2
HRP20050069A2 HR20050069A HRP20050069A HRP20050069A2 HR P20050069 A2 HRP20050069 A2 HR P20050069A2 HR 20050069 A HR20050069 A HR 20050069A HR P20050069 A HRP20050069 A HR P20050069A HR P20050069 A2 HRP20050069 A2 HR P20050069A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
group
phenyl
carbonyl
amino
Prior art date
Application number
HR20050069A
Other languages
English (en)
Inventor
J�rgen Roth Gerald
Heckel Armin
Lehmann-Lintz Thorsten
Kley J�rg
Hilberg Frank
C.A. Van Meel Jacobus
Tontsch-Grunt Ulrike
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10233366A external-priority patent/DE10233366A1/de
Priority claimed from DE10328533A external-priority patent/DE10328533A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg
Publication of HRP20050069A2 publication Critical patent/HRP20050069A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Prikazani izum se odnosi na derivate indolinona, supstituirane na položaju 6-, formule
[image]
na njihove tautomere, enantiomere, dijastereizomere, njihove smjese te njihove soli, posebice njihove fiziološki prihvatljive soli, koje imaju korisna farmakološka svojstva, na medikamente koji uključuju ove spojeve na njihovu uporabu i na postupke njihove priprave.
Gornji spojevi formule I imaju korisna farmakološka svojstva, posebice inhibirajuće djelovanje na razne kinaze, posebno na kinaze receptora tirozina, kao što su VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFRα, PDGFRβ, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, c-Kit, IGF1R i HGFR, Flt-3, i na proliferaciju uzgojenih ljudskih stanica, posebice endotelnih stanica, primjerice u angigenezi, ali također i na proliferaciju ostalih stanica, posebice tumorskih stanica.
U skladu s time, prikazani izum daje navedene spojeve formule I, koji imaju korisna farmakološka svojstva, medikamente koji uključuju ove farmakološki aktivne spojeve, njihovu uporabu i postupke njihove priprave.
Osim toga, prikazani izum daje fiziološki prihvatljive soli spojeva u skladu s izumom, medikamente koji uključuju ove spojeve koji dodatno, ukoliko je prikladno, jednog ili više inertnih materijala nosača i/ili razrjeđivača te njihovu uporabu za pripravu medikamenata prikladnih posebice za liječenje povećane ili abnormalne proliferacije stanica.
Prikazani izum osim toga daje postupke priprave ovog medikamenta, određenih posebno time da su spojevi u skladu s izumom ili njihove fiziološki prihvatljive soli ugrađeni u jednog ili više inertnih materijala nosača i/ili razrjeđivača.
I. U ranije navedenoj formuli I,
X je atom kisika
R1 je atom vodika
R2 je atom fluora, klora, broma ili ciano skupina,
R3 je fenilna skupina ili fenilna skupina koja je monosupstituirana s atomom fluora, klora, broma ili joda ili C1-3-alkoksi skupinom gdje gorespomenute nesupstituirane i monosupstituirane fenilne skupine mogu dodatno biti supstituirane u položaju 3 ili 4
atomom fluora, klora, broma,
ciano skupinom,
C1-3-alkoksi ili C1-2-alkil-karbonil-amino skupinom,
ciano-C1-3-alkil, karboksi-C1-3-alkil, karboksi-C1-4-alkoksi, karboksi-C1-3-alkilamino, karboksi-C1-3-alkil-N-(C1-3-alkil)-amino, C1-4-alkoksi-karbonil-C1-3-alkil, C1-4-alkoksi-karbonil-C1-3-alkoksi, C1-4-alkoksi-karbonil-C1-3-alkilamino, C1-4-alkoksi-karbonil-C1-3-alkil-N-(C1-3-alkil)-amino, amino-C1-3-alkil, aminokarbonil-C1-3-alkil, (C1-2-alkilamino)-karbonil-C1-3-alkil, di-(C1-2-alkil)-aminokarbonil-C1-3-alkil, (C1-2-alkil-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (C1-4-alkoksi-karbonil)-amino-C1-3-alkil)(C3-6-alkil-karbonil)-amino-C1-3-alkil)(fenil-karbonil)-amino-C1-3-alkil,(C3-6-cikloalkil-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (C3-6-cikloalkil-C1-3-alkil-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (tiofen-2-il-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (furan-2-il-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (fenil-C1-3-alkil-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (2-(C1-4-alkoksi)-benzoil-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (piridin-2-il-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (piridin-3-il-karbonil)-amino-C1-3-alkil-, (piridin-4-il-karbonil)-amino-C1-3-alkil-iliC1-3-alkil-piperazin-1-il-karbonil-C1-3-alkil skupinom,
karboksi-C2-3-alkenil, aminokarbonil-C2-3-alkenil, (C1-3-alkil-amino)-karbonil-C2-3-alkenil, di-(C1-3-alkil)-amino-karbonil-C2-3-alkenil ili C1-4-alkoksi-karbonil-C2-3-alkenil skupinom,
gdje supstituenti mogu biti identični ili različiti
R4 je fenilna skupina ili fenilna skupina koja je monosupstituirana
s C1-3-alkil skupinom koja je terminalno substituirana s amino, guanidino, mono- ili di-(C1-2-alkil)-amino-, N-[ω-di-(C1-3-alkil)-amino-C2-3-alkil]-N-(C1-3-alkil)-amino,N-metil-(C3-4-alkil)-amino, N-(C1-3-alkil)-N-benzilamino, N-(C1-4-alkoksikarbonil)-amino, N-(C1-4-alkoksikarbonil)-C1-4-alkilamino, 4-(C1-3-alkil)-piperazin-1-il, imidazol-1-il, pirolidin-1-il, azetidin-1-il, morfolin-4-il, piperazin-1-il, tiomorfolin-4-il skupinom
s di-(C1-3-alkil)-amino-(C1-3-alkil)-sulfonil, 2-[di-(C1-3-alkil)-amino]etoksi, 4-(C1-3-alkil)-piperazin-1-il-karbonil, {ω-[di-(C1-3-alkil)-amino](C2-3-alkil)}-N-(C1-3-alkil)-amino-karbonil, 1-(C1-3-alkil)imidazol-2-il, (C1-3-alkil)-sulfonil skupinom, ili
ili sa skupinom formule
[image]
u kojoj
R7 je C1-2-alkil, C1-2-alkil-karbonil, di-(C1-2-alkil)-aminokarbonil-C1-3-alkil ili C1-3-alkilsulfonilna skupina i
R8 je C1-3-alkil, ω-[di-(C1-2-alkil)-amino]-C2-3-alkil, ω-[mono-(C1-2alkil)-amino]-C2-3-alkil skupinom, ili
(C1-3-alkil)-karbonil, (C4-6-alkil)-karbonil ili karbonil-(C1-3alkil) skupinom koja je terminalno supstituirana s di-(C1-2-alkil)amino, piperazin-1-il ili 4-(C1-3-alkil)-piperazin-1-il skupinom,
gdje sve dialkilamino skupine prisutne u radikalu R4 mogu također biti prisutne u kvaterniziranom obliku, primjerice kao N-metil-(N,N-dialkil)-amonijeva skupina, gdje je protuion preferirano izabran iz skupine koja se sastoji od jodida, klorida, bromida, metilsulfonata, para-toluensulfonata i trifluoracetata,
R5 je atom vodika i
R6je atom vodika
gdje gorespomenute alkilne skupine uključuju linearne i razgranate alkilne skupine u kojima dodatno jedan do 3 vodikova atoma mogu biti zamijenjena atomima fluora,
gdje prisutna karboksilna, amino ili imino skupina dodatno može biti supstituirana radikalom koje se može otcijepiti in vivo ili može biti prisutna u obliku radikala prolijeka, primjerice u obliku skupine koje se može in vivo prevesti u karboksilnu skupinu ili u obliku skupine koje se može in vivo prevesti u imino ili amino skupinu,
njihovih tautomera, enantiomera, dijastereizomera, njihovih smjesa te njihovih soli.
II. Posebice preferirani spojevi ranije spomenute formule I su oni spojevi i kojima su X, R1, R5 i R6 kao definirani pod I. te:
II.i. R2 i R4 su kao definirani pod I. i
R3 je fenilna skupina ili fenilna skupina koja je monosupstituirana s atomom fluora, klora, broma ili joda ili C1-3-alkoksi skupinom gdje gorespomenute nesupstituirane i monosupstituirane fenilne skupine mogu dodatno biti supstituirane u položaju 3- ili 4-
atomom fluora, klora, broma,
ciano skupinom,
C1-3-alkoksi ili C1-2-alkil-karbonil-amino skupinom,
ciano-C1-3-alkil, karboksi-C1-3-alkil, karboksi-C1-4-alkoksi, karboksi-C1-3-alkilamino, karboksi-C1-3-alkil-N-(C1-3-alkil)-amino, C1-4-alkoksi-karbonil-C1-3-alkil, C1-4-alkoksi-karbonil-C1-3-alkoksi, C1-4-alkoksi-karbonil-C1-3-alkilamino, C1-4-alkoksi-karbonil-C1-3-alkil-N-(C1-3-alkil)-amino, amino-C1-3-alkil, aminokarbonil-C-alkil, (C1-2-alkilamino)-karbonil-C1-3-alkil, di-(C1-2-alkil)-aminokarbonil-C1-3-alkil, (C1-2-alkil-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (C1-4-alkoksi-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (C3-6-alkil-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (fenil-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (C3-6-cikloalkil-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (C3-6-cikloalkil-C1-3-alkil-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (tiofen-2-il-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (furan-2-il-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (fenil-C1-3-alkil-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (2-(C1-4-alkoksi)-benzoil-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (piridin-2-il-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (piridin-3-il-karbonil)-amino-C1-3-alkil-, (piridin-4-il-karbonil)-amino-C1-3-alkil-ili C1-3-alkil-piperazin-1-il-karbonil-C1-3-alkil skupinom,
karboksi-C2-3-alkenil, aminokarbonil-C2-3-alkenil, (C1-3-alkil-amino)-karbonil-C2-3-alkenil, di-(C1-3-alkil)-amino-karbonil-C2-3-alkenil ili C1-4-alkoksi-karbonil-C2-3-alkenil skupinom,
gdje supstituenti mogu biti identični ili različiti
II.ii. R2 i R4 su kao definirani pod I. i
R3 je fenilna skupina koja je supstituirana s C1-2-alkil-karbonil-amino akupinom
s karboksi-C1-3-alkil, karboksi-C1-4-alkoksi, C1-4-alkoksi-karbonil-C1-3-alkil, C1-4-alkoksi-karbonil-C1-3-alkoksi, aminokarbonil-C1-3-alkil, (C1-2-alkilamino)-karbonil-C1-3-alkil, di-(C1-2-alkil)-aminokarbonil-C1-3-alkil, (C1-2-alkil-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (C1-4-alkoksi-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (fenil-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (C3-6-cikloalkil-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (C3-6-cikloalkil-C1-3-alkil-karbonil)-amino-C1-3-alkil,(tiofen-2-il-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (furan-2-il-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (fenil-C1-3-alkil-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (2-(C1-4-alkoksi)-benzoil-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (piridin-2-il-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (piridin-3-il-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (piridin-4-il-karbonil)-amino-C1-3-alkil ili C1-3-alkil-piperazin-1-il-karbonil-C1-3-alkil skupinom
aminokarbonil-C2-3-alkenil, (C1-3-alkilamino)-karbonil-C2-3-alkenil, di-(C1-3-alkil)-amino-karbonil-C2-3-alkenililiC1-4-alkoksi-karbonil-C2-3-alkenil skupinom
II. iii. R2 i R4 su kao definirani pod I. i
R3 je fenilna skupina supstituirana s karboksi-C1-3-alkil ili C1-4-alkoksi-karbonil-C1-3-alkil skupinom
II.iv. R3 i R4 su kao definirani pod I. i
R2 je atom fluora ili klora
II.v. R2 i R3 su kao definirani pod I. i
R4 je fenilna skupina ili fenilna skupina koja je monosupstituirana
s C1-3-alkilnom skupinom koja je terminalno supstituirana s amino, gvanidino mono-ilidi-(C1-2-alkil)-amino-, N-[ω-di-(C1-3-alkil)-amino-C2-3-alkil]-N-(C1-3-alkil)-amino, N-metil-(C3-4-alkil)-amino, N-(C1-3-alkil)-N-benzilamino, N-(C1-4-alkoksikarbonil)-amino, N-(C1-4-alkoksikarbonil)-C1-4-alkilamino, 4-(C1-3-alkil)-piperazin-1-il, imidazol-1-il, pirolidin-1-il, azetidin-1-il, morfolin-4-il, piperazin-1-il, tiomorfolin-4-il skupinom
s di-(C1-3-alkil)-amino-(C1-3-alkil)-sulfonil, 2-[di-(C1-3-alkil)-amino]-etoksi, 4-(C1-3-alkil)-piperazin-1-il-karbonil, {ω-[di-(C1-3-alkil)-amino]-(C2-3-alkil)}-N-(C1-3-alkil)-amino-karbonil, 1-(C1-3-alkil)imidazol-2-il, (C1-3-alkil)-sulfonil skupinom, ili
skupinom formule
[image]
u kojoj
R7 je C1-2-alkil, C1-2-alkil-karbonil, di-(C1-2-alkil)-amino-karbonil-C1-3-alkil ili C1-3-alkilsulfonil skupina i
R8 je C1-3-alkil, ω-[di-(C1-2-alkil)-amino]-C2-3-alkil, ω-[mono-(C1-2-alkil)-amino]-C2-3-alkil skupina, ili
(C1-3-alkil)-karbonil, (C4-6-alkil)-karbonil ili karbonil-(C1-3-alkil) skupina koja je terminalno supstituirana s di-(C1-2-alkil)-amino, piperazin-1-il ili 4-(C1-3-alkil)-piperazin-1-il skupina,
gdje sve dialkilamino skupine prisutne u radikalu R4 mogu također biti prisutne u kvaterniziranom obliku, primjerice kao N-metil-(N,N-dialkil)-amonijeva skupina, gdje je protuion preferirano izabran iz skupine koja se sastoji od jodida, klorida, bromida, metilsulfonata, para-toluensulfonata i trifluoracetata,
III. Podskupine osobito preferiranih spojeva gore spomenute formule I koje treba posebno spomenuti su oni u kojima:
III.i. X, R1, R2, R5 i R6 su kao definirani pod I, R3 je kao definiran pod II.i. i R4 je kao definiran pod II.v.;
III.ii. X, R1, R2, R5 i R6 su kao definirani pod I., R3 je kao definiran pod II.ii. i R4 je kao definiran pod II.v.;
III.iii. X, R1, R2, R5 i R6 su kao definirani pod I„ R3 je kao definiran pod II.iii. i R4 je kao definiran pod II.v.;
III.iv. X, R1, R5 i R6 su kao definirani pod I., R2 je kao definiran pod II.iv., R3 je kao definiran pod II.i., II.ii. ili II.iii. i R4 je kao definiran pod II.v.
Dalje preferirana skupina spojeva ranije spomenute formule I su oni u kojima
X je atom kisika,
R1 je atom vodika
R2 je atom fluora, klora, broma ili ciano skupina,
R3 je fenilna skupina ili fenilna skupina koja je monosupstituirana s atomom fluora, klora, broma ili joda ili Cio-alkoksi skupinom gdje gorespomenute nesupstituirane i monosupstituirane fenilne skupine mogu dodatno biti supstituirane u položaju 3 ili 4
atomom fluora, klora, broma,
C1-3-alkoksi ili C1-2-alkil-karbonil-amino skupinom,
karboksi-C1-3-alkil, aminokarbonil-C1-3-alkil, (C1-2-alkilamino)-karbonilC1-3-alkil, di-(C1-2-alkil)-aminokarbonil-C1-3-alkil, (C1-2-alkil-karbonil)-amino-C1-3-alkil ili (fenil-karbonil)-amino-C1-3-alkil skupinom
gdje supstituenti mogu biti identični ili različiti, R4 je fenilna skupina koja je supstituirana
s C1-3-alkil skupinom terminalno supstituiranom s di-(C1-2-alkil)-amino skupinom, ili skupinom formule
[image]
u kojoj
R7 je C1-2-alkil, C1-2-alkil-karbonil, di-(C1-2-alkil)-amino-karbonil-C1-3-alkil ili C1-3-alkilsulfonil skupina i
R8 je C1-3-alkil, ω-[di-(C1-2-alkil)-amino]-C2-3-alkil skupina, ili
C1-3-alkil-karbonil skupina terminalno supstituiran s di-(C1-2-alkil)-amino, piperazino ili 4-(C1-3-alkil)-piperazin-1-il
R5 je atom vodika i R6je atom vodika
gdje gorespomenute alkilne skupine uključuju linearne i razgranate alkilne skupine u kojima dodatno jedan do 3 vodikova atoma mogu biti zamijenjena atomima fluora,
gdje dodatno prisutna karboksilna, amino ili imino skupina može biti supstituirana radikalom koje se može otcijepiti u vivo,
njihovih tautomera, enantiomera, dijastereizomera, njihovih smjesa te njihovih soli. Slijedeći spojevi formule I su posebice preferirani:
(a) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(b) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(c) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(d) 3-Z-[1-(4-(N-(4-metilpiperazin-l -ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilin)-1-(4(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(e) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilsulfonilamino)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(f) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilaminopropil)-N-acetilamino)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(g) 3-Z-[1-(4-(1-metilimidazol-2-il)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(h) 3-Z-[1-(4-(N-(dimetilaminometilkarbonil)-N-metilamino)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(i) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetilkarbonil)-N-metilamino)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-ndolinon
(j) 3-Z-[1-(4-(pirolidin-1-ilmetil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(k) 3-Z-[1-(4-(dietilaminometil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(l) 3-Z-[1-(4-(2-dimetilaminoetil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(m) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(n) 3-Z-[1-(4-(pirolidin-1-ilmetil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(o) 3-Z-[1-(4-(pirolidin-1-ilmetil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(p) 3-Z-[1-(4-(dimetilaminometil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(q) 3-Z-[1-(4-(dietilaminometil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)-metilen]-6-brom-2-indolinon
gdje dodatno prisutna karboksilna, amino ili imino skupina može biti supstituirana radikalom koje se može odcijepiti in vivo ili može biti prisutna u obliku radikala prolijeka, primjerice u obliku skupine koje se može in vivo prevesti u karboksilnu skupinu ili u obliku skupine koja se može in vivo prevesti u imino ili amino skupinu,
te njihovih soli.
Pod skupinom koja se može in vivo prevesti u karbonilnu skupinu valja podrazumijevati kao da znači, primjerice, hidroksimetilnu skupinu, karboksilnu skupinu koja je esterificirana s alkoholom u kojemu je alkoholni dio preferirano C1-6-alkanol, fenil-C1-3-alkanol, C3-9-cikloalkanol, gdje C5-8-cikloalkanol može dodatno biti supstituiran s jednom ili dvije C1-3-alkil skupine, C5-8-cikloalkanol u kojem je jedna metilenska skupina u položaju 3-ili 4-zamijenjena atomom kisika ili imino skupinom po izboru supstituiranom s C1-3-alkil, fenil-C1-3-alkil, fenil-C1-3-alkoksikarbonil ili C1-6-alkil-karbonil skupinom u kojoj cikloalkanolni dio može dodatno biti supstituiran s jednom ili dvije C1-3-alkil skupine, C4-7-cikloalkenol, C3-5-alkenol, fenil-C3-5-alkenol, C3-5-alkinol ili fenil-C3-5-alkinol, uz uvjet da niti jedna veza prema atomu kisika nema izvorište iz atoma ugljika koji nosi dvostruku ili trostruku vezu, C3-8-cikloalkil-C1-3-alkanol, bicikloalkanol koji imaju 8 do 10 ugljikovih atoma koji mogu biti dodatno supstituirani u bicikloalkilnom dijelu s jednom ili dvije C1-3-alkil skupine, 1,3-dihidro-3-okso-1-izobenzofuranol ili alkoholom formule
Ra-CO-O-(RbCRc)-OH,
u kojem,
Ra je C1-8-alkil, C5.7cikloalkil, fenil ili fenil-C1-3-alkil skupina,
Rb je atom vodika, C1-3-alkil, C5-7-cikloalkil ili fenilna skupina, i
Rc je atom vodika ili C1-3-alkil skupina,
i pod radikalom koji se može in vivo odcijepiti od imino ili amino valja podrazumijevati da znači, primjerice, hidroksilnu skupinu, acilnu skupinu kao što su benzoil ili piridinoil skupina ili C1-i6-alkilkarbonil skupina, kao što su te formil, acetil, propionil, butanoil, pentanoil ili heksanoil skupina, an aliloksikarbonil skupina, C1-16-alkoksikarbonil skupina, kao što su te metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, butoksikarbonil, tert-butoksikarbonil, pentoksikarbonil, heksiloksikarbonil, oktiloksikarbonil, noniloksikarbonil, deciloksikarbonil, undeciloksikarbonil, dodeciloksikarbonil ili heksadeciloksikarbonil skupina, fenil-C1-6-alkoksi-karbonil skupina, kao što su benziloksikarbonil, feniletoksikarbonil ili fenilpropoksikarbonil skupina, C1-3-alkilsulfonil-C1-4-alkoksi-karbonil, C1-3-alkoksi-C2-4-alkoksi-C2-4-alkoksi-karbonil ili RaCO-O-(RbCRc)-O-CO-skupina u kojoj
Ra je C1-8-alkil, C5-7-cikloalkil, fenil ili fenil-C1-3-alkil skupina,
Rb je atom vodika, C1-3-alkil, C5-7-cikloalkil ili fenil skupina i
Rc je atom vodika, C1-3-alkil ili RaCO-O-(RbCRc)-O-skupina, u kojoj su Ra do Rc definirani kao ranije,
i dodatno, za amino skupinu, ftalimido skupinu, gdje se esterski radikali spomenuti ranije mogu također koristiti kao skupine koje koje mogu biti prevedene in vivo u karboksilnu skupinu.
Preferirani radikali prolijeka za karboksilnu skupinu su C1-6-alkoksi-karbonilna skupina, kao što su te metoksikarbonil, etoksikarbonil, n-propiloksikarbonil, izopropiloksikarbonil, n-butiloksikarbonil, n-pentiloksikarbonil, n-heksiloksikarbonil ili cikloheksiloksikarbonil skupina, ili fenil-C1-3-alkoksi-karbonil skupina, kao što su te benziloksikarbonil skupina, i, za imino ili amino skupinu , C1-9-alkoksi-karbonil skupina, kao što su metoksikarbonil, etoksikarbonil, n-propiloksikarbonil, izopropiloksikarbonil, n-butiloksikarbonil, n-pentiloksikarbonil, n-heksiloksikarbonil, cikloheksiloksikarbonil, n-heptiloksikarbonil, n-oktiloksikarbonil ili n-noniloksikarbonil skupina, fenil-C1-3-alkoksi-karbonil skupina, kao što su benziloksikarbonil skupina, fenilkarbonilna skupina po izboru supstituirana s C1-3-alkil skupina, kao što su benzoil ili 4-etil-benzoil skupina, piridinoil skupina, kao što su nikotinoil skupina, C1-3-alkilsulfonil-n-C2-3-alkoksi-karbonil ili C1-3-alkoksi-C2-3-alkoksi-C1-4-alkoksi-karbonil skupina, kao što su 2-metilsulfoniletoksikarbonil ili 2-(2-etoksi)-etoksikarbonil skupina.
U skladu s izumom, dobiveni su novi spojevi, primjerice, slijedećim postupcima, koji su u načelu poznati iz literature:
a. reakcija spoja formule
[image]
u kojoj
radikali Z1 i R3 mogu, ukoliko je prikladno, mijenjati svoje položaje,
X, R2, R3 i R6 su kao definirani na početku,
R1 ima značenja spomenuta na početku za R1 ili je zaštitna skupina za atom dušika laktamske skupine, gdje R1 može također, ukoliko je prikladno, predstavljati vezu, stvorenu preko premosnice, na krutu fazu,
i Z1 je atom halogena, hidroksil, alkoksi ili arilalkoksi skupina, primjerice, atom klora ili
broma, metoksi, etoksi ili benziloksi skupina,
s aminom formule
[image]
u kojoj,
R4 i R5 su kao definirani na početku,
i, ako je potrebno, produkt je naknadno otcijepljen od zaštitne skupine korištene za atom dušika laktamske skupine ili od krute faze.
Prikladne zaštitne skupine za atom dušika laktamske skupine su, primjerice, acetil, benzoil, etoksikarbonil, tert-butiloksikarbonil ili benziloksikarbonil skupina i
prikladne krute faze su taloži, kao što su 4-(2',4'-dimetoksifenilaminometil)fenoksi talog gdje je vezanje pogodno ostvareno preko amino skupine, ili talog p-benziloksibenzil alkohola, gdje je vezanje pogodno ostvareno preko premosnice, kao stoje 2,5-dimetoksi-4-hidroksibenzilni derivat.
Reakcija se pogodno provodi u otapalu, kako što su dimetilformamid, toluen, acetonitril, tetrahidrofuran, dimetilsulfoksid, metilen klorid ili smjesa od tih, ukoliko je prikladno u prisutnosti inertne baze, kao što su trietilamin, N-etildiizopropilamin ili natrijev bikarbonat, pri temperaturama između 20 i 175°C, gdje bilo koja uporabljena zaštitna skupina može istovremeno biti uklonjena zbog transamidiranja.
Ako je, u spoju formule V, Z1 atom halogena, reakcija se preferirano provodi u prisutnosti inertne baze pri temperaturama između 20 i 120°C.
Ako je, u spoju formule V, Z1 hidroksil, alkoksi ili arilalkoksi skupina reakcija se preferirano provodi pri temperaturama između 20 i 200°C.
Naknadno uklanjanje uporabljene zaštitne skupine, koje može biti potrebno, ukoliko je prikladno, se pogodno provodi ili hidrolitički u vodenom ili alkoholnom otapalu, primjerice u metanol/voda, etanol/voda, izopropanol/voda, tetrahidrofuran/voda, dioksan/voda, dimetilformamid/voda, metanol ili etanol, u prisutnosti baze alkalijskog metala, kao što su litijev hidroksid, natrijev hidroksid ili kalijev hidroksid pri temperaturama između 0 i 100°C, preferirano pri temperaturama između 10 i 50°C,
ili, pogodno, transamidiranjem s organskom bazom, kao što su amonijak, butilamin, dimetilamin ili piperidin, u otapalu, kao što su metanol, etanol, dimetilformamid i smjese od tih, ili u suvišku uporabljenog amina, pri temperaturama između 0 i 100°C, preferirano pri temperaturama između 10 i 50°C.
Odcjepljivanje od uporabljene krute faze se preferirano provodi uporabom trifluoroctene kiseline i vode pri temperaturama između 10 i 35°C, preferirano pri sobnoj temperaturi.
b. Za pripravu spoja formule I u kojem R3 je fenilna ili naftilna skupina supstituirana s karboksi-C2-3-alkenilnom, aminokarbonil-C2-3-alkenilnom, (C1-3-alkilamino)karbonil-C2-3-alkenilnom, di-(C1-3-alkilamino)-karbonil-C2-3-alkenilnom ili C1-4-alkoksikarbonil-C2-3-alkenilnom skupinom
reakcija spoja formule
[image]
u kojem
R2, R4, R5, R6 i X su kao definirani na početku,
R1 ima značenja spomenuta na početku za R1 ili je zaštitna skupina za atom dušika laktamske skupine, gdje R1 može također, ukoliko je prikladno, predstavljati vezu, stvorenu preko premosnice, na krutu fazu, te
Z3 je odlazeća skupina, primjerice atom halogena ili alkil- ili arilsulfoniloksi skupina kao što su atomi klora, broma ili joda ili metilsulfoniloksilna, etilsulfoniloksilna, p-toluensulfoniloksilna ili trifiuormetansulfoniloksilna skupina, s alkenom formule
u kojoj
[image]
R3'je amino, (C1-3-alkilamino), di-(C1-3-alkilamino) ili C1-4-alkoksi skupina i nje broj 0 ili 1.
Reakcija se pogodno provodi uz paladijev katalizator, koristeći, primjerice, paladijev(II) acetat, paladijev(II) klorid, bis(trifenilfosfin)paladijev(II)'acetat,
bis(trifenilfosfin)paladijev(II) klorid, paladij/ugljik,bis-[1,2bis(difenilfosfino)etan]paladij(0), diklor-(1,2-bis(difenilfosfino)etan)paladij(II), tetrakistrifenilfosfinpaladij(O), tris(dibenziliden-aceton)dipaladij(O), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocendiklorpaladij(II) ili adukt tris(dibenzilidenaceton)dipaladij(0)/klorform, u prisutnosti baze kao što su trietilamin, diizopropiletilamin, litijev karbonat, kalijev karbonat, natrijev karbonat, cezijev karbonat i liganada kao što su trifenilfosfin, tri-orto-tolilfosfin ili tri-(tert-butil)fosfin u otapalu kao što su acetonitril, N-metilpirolidinon, dioksan ili dimetilformamid i smjese od tih.
Odcjepljivanje zaštitne skupine korištene za atome dušika laktamske skupine ili odcjepljivanje od krute faze, što može biti potrebno, ukoliko je prikladno, se može provesti kao stoje opisano u postupku (a).
c. Za pripravu spoja formule I u kojem je R3 fenilna ili naftilna skupina supstituirana s
karboksi-C1-3-alkilnom, C1-4-alkoksi-karbonil-C1-3-alkilnom, aminokarbonil-C1-3-alkilnom, (C1-3-alkilamino)-karbonil-C1-3-alkilnom ili (C1-3-alkil)-aminokarbonil-C1-3-alkilnom skupinom,
hidrogeniranje spoja formule
[image]
u kojem
R2, R4, R5, R6 i X su kao definirani na početku,
R1 ima značenja spomenuta na početku za R1 ili je zaštitna skupina za atom dušika laktamske skupine, gdje R1 može također, ukoliko je prikladno, predstavljati vezu, stvorenu preko premosnice, na krutu fazu, te
A je C2-3-alkenilna skupina i
R3' je hidroksilna, C1-4-alkoksilna, amino, (C1-3-alkilamino) ili di-(C1-3-alkil)amino skupina.
Hidrogeniranje se preferirano provodi korištenjem katalitičkog hidrogeniranja s vodikom u prisutnosti katalizatora kao što su paladij/ugljik ili platina, u otapalu kao što su metanol, etanol, etil acetat, dimetilformamid, dimetilformamid/aceton ili ledena octena kiselina, ukoliko je prikladno uz dodatak kiseline, kao stoje klorovodična kiselina, pri temperaturama između 0 i 50°C, ali preferirano pri sobnoj temperaturi, i pri tlaku vodika od 1 do 7 bara, ali preferirano od 3 do 5 bara.
Odcjepljivanje zaštitne skupine uporabljene za atome dušika laktamske skupine ili odcjepljivanje od krute faze, što može biti potrebno, ukoliko je prikladno, se može provesti kao što je opisano u postupku (a).
ako je, u skladu s izumom, dobiven spoj formule I koji sadrži alkoksikarbonilnu skupinu, on može hidrolizom biti preveden u odgovarajući karboksilni spoj, ili
ako je dobiven spoj formule I koji sadrži amino ili alkilamino skupinu on može biti preveden redukcijom alkiliranjem u odgovarajući alkilamino ili dialkilamino spoj, ili
ako je dobiven spoj formule I koji sadrži dialkilamino skupinu, on može biti preveden alkiliranjem u odgovarajući trialkilamonijev spoj, ili
ako je dobiven spoj formule I koji sadrži amino ili alkilamino skupinu on može biti preveden aciliranjem ili sulfoniranjem u odgovarajući acil ili sulfonil spoj, kako je redom navedeno, ili
ako je dobiven spoj formule I koji sadrži karboksilnu skupinu, on može biti preveden esterificiranjem ili amidiranjem u odgovarajući ester ili aminokarbonilni spoj, kako je redom navedeno, ili
ako je dobiven spoj formule I koji sadrži nitro skupinu, on može biti preveden redukcijom u odgovarajući amino spoj, ili
ako je dobiven spoj formule I koji sadrži ciano skupinu, on može biti preveden redukcijom u odgovarajući aminometilni spoj, ili
ako je dobiven spoj formule I koji sadrži arilalkiloksilnu skupinu, on može s kiselinom biti preveden u odgovarajući hidroksilni spoj, ili
ako je dobiven spoj formule I koji sadrži alkoksikarbonilnu skupinu, on može biti preveden hidrolizom u odgovarajući karboksilni spoj, ili
ako je dobiven spoj formule I u kojem je R4 fenilna skupina, supstituirana s amino, alkilamino, aminoalkil ili N-alkilamino skupinom, on može zatim biti preveden reakcijom s odgovarajućim cianatom, izocianatom ili karbamoil halidom u odgovarajući urea spoj formule I, ili
ako je dobiven spoj formule I u kojem je R fenilna skupina, supstituirana s amino, alkilamino, aminoalkil ili N-alkilamino skupinom, on može naknadno biti preveden reakcijom
sa spojem koji prenosi odgovarajuću amidino skupinu ili reakcijom s odgovarajućim nitrilom u odgovarajući gvanidino spoj formule I.
Naknadna hidroliza se preferirano provodi u vodenom otapalu, primjerice u vodi, smjesama metanol/voda, etanol/voda, izopropanol/voda, tetrahidrofuran/voda ili dioksan/voda, u prisutnosti kiseline, kao što su trifluoroctena kiselina, klorovodična kiselina ili sumporna kiselina, ili u prisutnosti baze alkalijskog metala, kao što su litijev hidroksid, natrijev hidroksid ili kalijev hidroksid, pri temperaturama između 0 i 100°C, preferirano pri temperaturama između 0 i 50°C.
Naknadno reduktivno alkiliranje se preferirano provodi u odgovarajućem otapalu, kao što su metanol, smjese metanol/voda, metanol/voda/amonijak, etanol, eter, tetrahidrofuran, dioksan ili dimetilformamid, ako je prikladno uz dodatak kiseline, kao što je klorovodična kiselina, u prisutnosti katalitički aktiviranog vodika, primjerice vodika u prisutnosti Raney nikla, platine ili paladij/ugljika, ili u prisutnosti metalnog hidrida kao što su natrijev borhidrid, litijev borhidrid, natrijev cianoborhidrid ili litijev aluminijev hidrid, pri temperaturama između 0 i 100°C, preferirano pri temperaturama između 20 i 80°C.
Naknadno alkiliranje se preferirano provodi u odgovarajućem otapalu, kao što su eter, tetrahidrofuran, dioksan, diklormetan, aceton ili acetonitril, u prisutnosti alkilirajućeg agensa, kao što su alkil jodidi, alkil bromidi, alkil kloridi, alkilni esteri metansulfonske kiseline, alkilni esteri para-toluensulfoniske kiseline ili alkil trifluoracetati, pri temperaturama između 0 i 100°C, preferirano pri temperaturama između 20 i 60°C.
Naknadno aciliranje ili sulfoniranje se prikladno provodi korištenjem odgovarajuće slobodne kiseline ili odgovarajućeg reaktivnog spoja kao što su njihov anhidrid, ester, imidazolid ili halid, preferirano u otapalu, kao što su metilen klorid, dietil eter, tetrahidrofuran, toluen, dioksan, acetonitril, dimetilsulfoksid ili dimetilformamid, ukoliko je prikladno u prisutnosti anorganske ili tercijarne organske baze pri temperaturama između -20 i 200°C, preferirano pri temperaturama između 20°C i vrelišta uporabljenog otapala. Reakcija sa slobodnom kiselinom se može, ukoliko je pogodno, provesti u prisutnosti agensa koji aktivira kiselinu ili u prisutnosti dehidratirajućeg agensa, primjerice u prisutnosti izobutil klorformata, tetraetil ortokarbonata, trimetil ortoacetata, 2,2-dimetoksipropana, tetrametoksisilana, tionil klorida, trimetilklorsilana, fosforovog triklorida, fosforovog pentoksida, N,N'-dicikloheksilkarbodiimida, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid/N-hidroksisukcinimida, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid/1 -hidroksibenzotriazola, 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijevogtetrafluorborata, 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijevog tetrafluorborate/1-hidroksibenzotriazola, N,N'-karbonildiimidazola ili trifenilfosfin/ugljik tetraklorida, i, ukoliko je prikladno, uz dodatak baze, kao što su piridin, 4-dimetilaminopiridin, N-metilmorfolin ili trietilamin, prikladno pri temperaturama između 0 i 150°C, preferirano pri temperaturama između 0 i 100°C. Reakcija s odgovarajućim reaktivnim spojem se može, ukoliko je prikladno, provesti u prisutnosti tercijarne organske baze, kao što su trietilamin, N-etil-diizopropilamin, N-metilmorfolin ili piridin, ili, ako je uporabljen anhidrid, u prisutnosti odgovarajućih kiselina, pri temperaturama između 0 i 150°C, preferirano pri temperaturama između 50 i 100°C.
Naknadno esterificiranje ili amidiranje se prikladno provodi reakcijom reaktivnog derivata karboksilne kiseline s odgovarajućim alkoholom ili aminom, kao stoje opisano ranije.
Esterificiranje ili amidiranje se preferirano provodi u otapalu, kao što su metilen klorid, dietil eter, tetrahidrofuran, toluen, dioksan, acetonitril, dimetilsulfoksid ili dimetilformamid, ukoliko je prikladno u prisutnosti anorganske ili tercijarne organske baze, preferirano pri temperaturama između 20°C i vrelišta uporabljenog otapala. Ovdje se reakcija sa odgovarajućom kiselinom se preferirano provodi u prisutnosti dehidratirajućeg sredstva, primjerice u prisutnosti izobutil klorformata, tetraetil ortokarbonata, trimetil ortoacetata, 2,2-dimetoksipropana, tetrametoksisilana, tionil klorida, trimetilklorsilana, fosforovog triklorida, fosforovog pentoksida, N,N'-dicikloheksilkarbodiimida, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid/N-hidroksisukcinimida, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid/l-hidroksibenzotriazola, 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijevog tetrafluorborata, 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijevogtetrafluorborata/l-hidroksibenzotriazola, N,N'-karbonildiimidazola ili trifenilfosfin/ugljik tetraklorida, i, ukoliko je prikladno, uz dodatak baze kao što su piridin, 4-dimetilaminopiridin, N-metilmorfolin ili trietilamin, prikladno pri temperaturama između 0 i 150°C, preferirano pri temperaturama između 50 i 100°C.
Naknadna redukcija nitro skupine se preferirano provodi hidrogenolitički, primjerice s vodikom u prisutnosti katalizatora, kao što su paladij/ugljik ili Raney nikal, u otapalu, kao što su metanol, etanol, etil acetat, dimetilformamid, dimetilformamid/aceton ili ledena octena kiselina, ukoliko je prikladno uz dodatak kiseline, kao što su klorovodična kiselina ili ledena octena kiselina, prikladno pri temperaturama između 0 i 50°C, ali preferirano pri sobnoj temperaturi, i pri tlaku vodika od 1 do 7 bara, ali preferirano od 3 do 5 bara.
Naknadno hidrogeniranje ciano skupine se preferirano provodi hidrogenolitički, primjerice koristeći vodik u prisutnosti katalizatora, kao što su paladij/ugljik ili Raney nikal, u otapalu, kao što su as metanol, etanol, etil acetat, metilen klorid, dimetilformamid, dimetilformamid/aceton ili ledena octena kiselina, ukoliko je prikladno uz dodatak kiseline, kao što su klorovodična kiselina ili ledena octena kiselina, prikladno pri temperaturama između 0 i 50°C, ali preferirano pri sobnoj temperaturi, i pri tlaku vodika od 1 do 7 bara, ali preferirano od 3 do 5 bara.
Naknadna priprava odgovarajućeg gvanidino spoja formule I se prikladno provodi reakcijom sa spojem koji prenosi amidino skupinu, kao stoje 3,5-dimetilpirazol-1-karboksamidin, preferirano u otapalu kao stoje dimetilformamid, i, ukoliko je prikladno, u prisutnosti tercijarne organske baze, kao što je trietilamin, pri temperaturama između 0 i 50°C, preferirano pri sobnoj temperaturi.
U reakcijama opisanima gore, svaka prisutna reaktivna skupina, kao što su karboksilna, hidroksilna, amino, alkilamino ili imino skupine, može biti zaštićena tijekom reakcije uobičajenim zaštitnim skupinama koje se uklanjaju nakon reakcije.
Zaštitni radikal za karboksilnu skupinu je, primjerice, trimetilsilil, metil, etil, tert-butil, benzil ili tetrahidropiranil skupina, i
zaštitna skupina za hidroksilnu, amino, alkilamino ili imino skupinu je, primjerice, acetilna, trifluoracetilna, benzoilna, etoksikarbonilna, tert-butoksikarbonilna, benziloksikarbonilna, benzilna, metoksibenzilna ili 2,4-dimetoksibenzilna skupina, i, za amino skupinu još ftalilna skupina.
Naknadno uklanjanje korištenog zaštitnog radikala se, ukoliko je prikladno, provodi, primjerice, hidrolitički u vodenom mediju, primjerice u vodi, smjesi izopropanol/voda, tetrahidrofuran/voda ili dioksan/voda, u prisutnosti kiseline, kao što su trifluoroctena kiselina, klorovodična kiselina ili sumporna kiselina, ili u prisutnosti baze alkalijskog metala, ako što su litijev hidroksid, natrijev hidroksid ili kalijev hidroksid, pri temperaturama između 0 i 100°C, preferirano pri temperaturama između 10 i 50°C.
Međutim, benzilni, metoksibenzilni ili benziloksikarbonilni radikal se uklanja, primjerice, hidrogenolitički, primjerice uporabom vodika u prisutnosti katalizatora, kao što je paladij/ugljik, u otapalu kao što su metanol, etanol, etil acetat, dimetilformamid, dimetilformamid/aceton ili ledena octena kiselina, pri temperaturama između 0 i 50°C, ali preferirano pri sobnoj temperaturi, i pri tlaku vodika od 1 do 7 bara, ali preferirano od 3 do 5 bara.
Metoksibenzilna skupina se također može ukloniti u prisutnosti oksidirajućeg agensa, kao što je cerijev(IV) amonijev nitrat, u otapalu, kao što su metilen klorid, acetonitril ili acetonitril/voda, pri temperaturama između 0 i 50°C, ali preferirano pri sobnoj temperaturi.
Međutim, 2,4-dimetoksibenzilni radikal se preferirano uklanja u trifluoroctenoj kiselini u prisutnosti anisola.
tert-butilni ili tert-butiloksikarbonilni radikal se preferirano uklanja tretiranjem s kiselinom, kao što su trifluoroctena kiselina ili klorovodična kiselina, koristeći, ukoliko je prikladno, otapalo kao što su metilen klorid, dioksan, etil acetat ili eter.
Ftalilni radikal se preferirano uklanja u prisutnosti hidrazina ili primarnog amina, kao što su metilamin, etilamin ili n-butilamin, u otapalu kao što su metanol, etanol, izopropanol, toluen/voda ili dioksan, pri temperaturama između 20 i 50°C.
Osim toga, dobiveni kiralni spojevi formule I se mogu razdvojiti na svoje enantiomere i/ili dijastereoizomere.
Stoga, primjerice, dobiveni spojevi formule I koji se pojavljuju kao racemati se mogu razdvojiti metodama poznatima samima za sebe (vidi Allinger N. L. i Eliel E. L. u "Topics in Stereochemistrv", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971.) na svoje enantiomere, i spojevi formule I koji imaju barem dva asimetrična ugljikova atoma se mogu, zbog svojih fizičko kemijskih razlika, razdvojiti metodama poznatima samima za sebe, primjerice kromatografijom i/ili frakcijskom kristalizacijom, na svoje dijastereizomere, koji, ako se dobivaju u racemičnom obliku, mogu biti razdvojeni na enantiomere kao što je ranije spomenuto.
Razdvajanje enantiomera se preferirano provodi razdvajanjem na stupcu na kiralnim fazama ili rekristalizacijom iz optički aktivnih otapala ili reakcijom s optički aktivnom tvari u kojoj nastaju soli ili derivati, kao što su, primjerice, esteri ili amidi, s racemičnim spojem posebice kiselinama i njihovim aktiviranim derivatima ili alkoholima, te odvajanjem smjese dijastereoizomernih soli ili derivata dobivenih na taj način, primjerice na temelju različitih topljivosti, nakon čega se slobodni enantiomer može osloboditi iz čiste dijastereoizomerne soli ili derivata djelovanjem s odgovarajućim sredstvom. Osobito česte optički aktive kiseline su, primjerice, D i L oblici vinske kiseline, dibenzoilvinske kiseline, di-o-tolilvinske kiseline, malinska kiselina, mandelinske kiseline, kamforsulfonske kiseline, glutaminske kiseline, N-acetilglutaminske kiseline, asparaginske kiseline, N-acetilasparaginske kiseline ili kininske kiseline. Prikladni optički aktivni alkoholi je, primjerice, (+)- ili (-)-mentol, i prikladni optički aktivni acilni radikal u amidima je, primjerice, te (+)- ili (-)-mentiloksikarbonilni radikal.
Osim toga, dobiveni spojevi formule I mogu se prevesti u svoje soli, posebice, za farmaceutsku uporabu, u svoje fiziološki prihvatljive soli, s anorganskim i organskim kiselinama. Kiseline prikladne za ovu namjenu su, primjerice, klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, fumarna kiselina, jantarna kiselina, mliječna kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina, maleinska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, para-toluensulfonska kiselina, fenilsulfonska kiselina ili 1-(+)mandelinska kiselina.
K tome, dobiveni novi spojevi formule I mogu, ako je poželjno, biti, ako sadrže karboksilnu skupinu, zatim prevedeni u svoje soli s anorganskim i organskim bazama, posebice, za farmaceutsku uporabu, u svoje fiziološki prihvatljive soli. Baze prikladne za ovu namjenu su, primjerice, natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, cikloheksilamin, etanolamin, dietanolamin i trietanolamin.
Također prikladne, za spojeve koji sadrže 2 ili više kiselih ili bazičnih skupina, su soli s 2 ili više anorganskih i organskih baza ili kiselina (disoli itd.)
Neki od spojeva općenitih formula V do XI korištenih kao početni materijali su poznati iz literature i mogu biti dobiveni postupcima poznatima iz literature ili mogu biti dobiveni postupcima opisanima ranije i u primjerima, spojevi općenite formule IX, primjerice, su opisani u njemačkoj patentnoj prijavi 198 44 003. Kao što je već spomenuto na početku, novi spojevi formule (I) imaju korisna farmakološkla svojstva, posebice u inhibicijskom djelovanju na razne kinaze, posebno na kinaze receptora tirozina, kao što su VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, POGFRα, POGFRβ, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, c-Kit, IGF1R i HGFR, Flt-3, i na proliferaciju uzgojenih ljudskih stanica, posebice endotelnih stanica, primjerice u angiogenezi, ali također i na proliferaciju ostalih stanica, posebice tumorskih stanica.
Biološka svojstva novih spojeva su ispitana slijedećim standardnim metodama.
Ljudske endotelne stanice pupčane vrpce(HUVEC) su kultivirane u IMDM (Gibco BRL), nadopunjene s 10% fetalnim goveđim serumom (FBS) (Sigma), 50 μM β-merkaptoetanolom (Fluka), standardnim antibioticima, 15 μg/ml faktora rasta endotelnih stanica (ECGS, Collaborative Biomedical Products) i 100 μg/ml heparina (Sigma) na želatinom obloženim bocama za kulture (0.2 % gelatin, Sigma) pri 37°C, 5% CO2, u atmosferi zasićenoj s vodom.
U ispitivanju inhibitorske aktivnosti spojeva u skladu s izumom, stanice su izgladnjivane 16 sati, tj. držane u mediju kulture bez faktora rasta (ECGS + heparin). Uporabom tripsin/EDTA, satanice su odvojene od boca za kulture i isprane jednom s medijem koji sadrži serum. 2.5 x 103 stanica je zatim postavljeno u svaku posudu.
Proliferacija stanica je stimulirana korištenjem 5 ng/ml VEGF165 (vaskularni endotelni faktor rasta; H. Weich, GBF Brunswick) i 10 μg/ml heparina. Po ploči, kao kontrolna vrijednost, u svakom slučaju 6 posuda nije bilo stimulirano.
Spojevi u skladu s izumom su otopljeni u 100% dimetilsulfoksid i u triplikatu, dodani u kulture u različitim razrijeđenjima, najveća koncentracija dimetilsulfoksid je bila 0.3%.
Stanice su inkubirane pri 37°C tijekom 76 sata, 3H-timidin (0.1 μ Ci/posuda, Amersham) je zatim dodan za slijedećih 16 sati da se odredi sinteza DNA. Radioaktivno obilježene stanice su zatim imobilizirane na filter pločicama i ugrađena radioaktivnost je bila određena s β brojilom. Za određivanje inhibirajuće aktivnosti spojeva u skladu s izumom, srednja vrijednost ne-stimuliranih stanica je oduzeta od srednje vrijednosti faktorom stimuliranih satnica (u prisutnosti ili odsutnosti spojeva u skladu s izumom).
Relativna proliferacija stanica je izračunata u postotku kontrolne (HUVEC bez inhibitora), i koncentraciji aktivnog spoja pri kojoj je proliferacija stanica 50% inhibirana je odavde izračunata.
Spojevi formule I u skladu s izumom imaju IC50 između'50 μM i 1 nM.
Zbog svog inbirajućeg djelovabja na proliferaciju stanica, posebice endotelnih stanica i stanica tumora, spojevi formule I su prikladni za liječenje bolesti u kojima proliferacija stanica, posebice endotelnih stanica, igra ulogu.
Stoga, primjerice, proliferacija endotelnih stanica i s tim povezana neovaskularizacija je odlučujući koraku razvoju tumora (Folkman J. et al., Nature 339, 58-61, (1989); Hanahan D. i Folkman J., Cell 86, 353-365, (1996)). Osim toga, proliferacija endotelnih stanica je također važna u hemangiomima, metastaziranju, reumatoidnom artritisu, u psorijazi i u okularnoj neovaskularizaciji (Folkman J., Nature Med. 1, 27-31, (1995); Carmeliet P & Rakeh J., Nature 402,249-257, (2000)). Terapeutsku korist inhibitora proliferacije endotelnih stanica su pokazali u animalnom modelu, primjerice, O'Reilly et al. i Parangi et al. (O'Reilly M.S. et al., Cell 88. 277-285, (1997); Parangi S. et al., Proc Natl Acad Sci USA 93, 2002-2007, (1996)).
Stoga, spojevi formule I, njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri ili njihove fiziološki prihvatljive soli su prikladni, primjerice, za liječenje tumora (primjerice karcinoma ljuskastih epitela, astrocitoma, sarkoma Kaposi, glioblasta, karcinoma pluća, karcinoma mjehura, karcinoma vrata, karcinoma jednjaka, melanoma, karcinoma jajnika, karcinoma prostate, karcinoma dojke, karcinoma malih stanica pluća, glioma, karcinoma debelog crijeva, karcinoma gušterače, urogenitalnog karcinoma i gastrointestinalnog karcinoma, te također hematoloških karcinoma, kao što su, primjerice, višetruki mielom i akutna mielotična leukemia), psorijaza, artritis (primjerice reumatoidni artritis), hemangiom, angiofibrom, poremećaji oka (primjerice dijabetična retinopatija), neovaskularni glaukom, poremećaji bubrega (primjerice glomerulonefritis), diabetska nefropatija, maligna nefroskleroza, sindrom trombozne mikroangiopatije, odbacivanje transplantata i glomerulopati, fibrotičnih poremećaja (primjerice ciroza jetre), poremećaji proliferacije mesangialnih stanica, ateroskleroza, ozljede živčanog tkiva i za inhibiciju reokluzije žila nakom liječenja balonskim katetrom, prostetiku žila ili za držanje žila otvorenim nakon implantiranja nehaničkih naprava ili drugih poremećaja u kojima stanična proliferacija ili angiogeneza igraju ulogu.
Zbog svojih bioloških svojstava, spojevi u skladu s izumom se mogu koristiti samo ili u kombinaciji s drugim farmakološki aktivnim spojevima, primjerice u terapiji tumora u monoterapiji ili u kombinaciji s ostalim antitumorskim terapeuticima, primjerice, s mhibitorima topoizomeraze (primjerice etopsid), inhibitorima mitoze (primjerice vinblastin, Taksol), spojevi koji interagiraju s nuklinskim kiselinama (primjerice cisplatin, ciklofosfamid, adriamicin), antagonistima hormona (primjerice tamoksifen) steriodima i analizima od tih (primjerice deksametasone), inhibitorima metabiličkih procesa (primjerice 5-FU itd.), citokinima (primjerice interferonima), inhibitorima kinaza (primjerice inhibitorima EGFR kinaza, kao što su, primjerice, Iressa; Gleevec), inhibitorima kinaza receptora tirozina, koji djeluju alosterički, antitijelima (primjerice Herceptin), inhibitorima COKS-2 ili u kombinaciji s radioterapijom, itd. Ove kombinacije se mogu primjeniti ili istovremeno ili sekvencijalno.
Izum je u više detalja objašnjeni ispod:
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Korištene kratice:
HOBt= 1-hidroksi-1H-benzotriazol
TBTU = 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronium tetrafluorborate
Priprava početnog materijala:
Primjer I:
Dimetil 2-(4-fluor-2-nitrofenil)malonat
Uz hlađenje ledom, 185 g kalijevog tert-butoksida su dodani u otopinu 188 ml dimetil malonata u 970 ml N-metilpirrolidona, i smjesa je miješana tijekom 2 sata. Tijekom perioda od 30 min, 150 ml 2,5-difluornitrobenzena su dodavani kap po kap u nastajuću mješavinu, i smjesa je zatim miješana pri 85°C tijekom 6 sati. Smjesa je prelivena u 4 litre leda i vode i 250 ml klorovodične kiseline te ekstrahirana s 2 litre etil acetata. Ogranska faza je osušena s natrijevim sulfatom i koncentrirana. Uljasti ostatak je dva puta trituriran s vodom i zatim prenesen u 600 ml etil acetata. Otopina je osušena s natrijevim sulfatom i koncentrirana do suhog. Dobiveni nečisti produkt je rekristaliziran iz 600 ml etil acetata/heksana = 2:8 i osušen.
Prinos: 222 g (59% od teoretskog)
Rf vrijednost: 0.40 (silikagel, cikloheksane/etil acetat = 5:1)
C11H10FNO6
Maseni spektar: m/z = 270 [M-H]+
Slijedeći spojevi se pripravljaju analogno Primjeru I:
(1.1) Dietil 2-(4-brom-2-nitrofenil)malonat iz 2,5-dibromnitrobenzena i dietil malonata
Rf vrijednost: 0.40 (silikagel, petroleter/etil acetat = 5:1)
C13H14BrNO6
Maseni spektar: m/z = 359/361 [M]+
(1.2) Dimetil 2-(4-ciano-2-nitrofenil)malonat iz 4-klor-3-nitrobenzonitrila i dimetil malonata
Rf vrijednost: 0.50 (silikagel, metilen klorid/metanol = 50:1)
C12H10N2O6
Maseni spektar: m/z = 277 [M-H]-
Primjer II:
Metil 4-ciano-2-nitrofenilacetat
14.2 g dimetil 2-(4-ciano-2-nitrofenil)malonata (početni materijal 1.2) su otopljeni u 200 ml dimetilsulfoksida, i dodano je 4.5 g litijevog klorida i 1.0 ml vode. Otopina je miješana pri 100°C tijekom 3.5 sata, zatim je dodano 300 ml leda i vode i smjesa je ostavljena stajati 12 sati. Nastali talog je otfiltriran oz odsisavanje, prenesen u metilen klorid i ispran s vodom.
Organska faza je osušena na natrijevom sulfatu, koncentriranja uporabom rotacijskog uparivača i osušena.
Prinos: 7.7 g (68% od teoretskog)
Rf vrijednost: 0.40 (silikagel, metilen klorid/metanol) = 50:1
C10H8N2O4
Maseni spektar: m/z = 219 [M-H]-
Primjer III:
4-Fluor-2-nitrofenilacetic acid
Pri 100°C je, 50.0 g dimetil 2-(4-fluor-2-nitrofenil)malonat (početni materijal I) miješano u 400 ml 6 molarne klorovodične kiseline tijekom 20 sati, zatim je 400 ml vode dodano i smjesa je ohlađena na 0°C. Nastali talog je otfiltriran oz odsisavanje, ispran s vodom i 100 ml petroletera i osušen.
Prinos: 34.5 g (94% od teoretskog)
Rf vrijednost: 0.30 (silikagel, cikloheksane/etil acetat) = 5:2
C8H6FNO4
Maseni spektar: m/z = 154 [M-COO-Hr
Primjer IV:
6-Fluor-2-indolinon
Uz dodatak 20 g paladija na aktiviranom ugljiku (10%), hidrogenirano je 119 g 4-fluor-2-nitrofeniloctene kiseline (početni materijal III) u 600 ml octene kiseline pod tlakom vodika od 50 psi. Katalizator je otfiltriran uz otsisavanje te je otapalo odvojeno destilacijom. Nečisti produkt je trituriran s 500 ml petroletera, otfiltriran uz otsisavanje, ispran s vodom i osušen
Prinos: 82.5 g (91 % od teoretskog)
Rf vrijednost: 0.30 (silikagel, petroleter/etil acetat =1:1)
C8H6FNO
Maseni spektar: m/z = 150 [M-H]-
Slijedeći spojevi se pripravljaju analogno Primjeru IV:
(IV. 1) 6-Brom-2-indolinon
iz dietil 2-(4-brom-2-nitrofenil)malonata (početni materijal 1.1) korištenjem Raney nikla kao katalizatoza za hidrogeniranje
Rf vrijednost: 0.45 (silikagel, petroleter/etil acetat =1:1)
C8H6BrNO
Maseni spektar: m/z = 210/212 [M-H]-
(IV .2) 6-Ciano-2-indolinon
iz metil 4-ciano-2-nitrofenilacetata (početni materijal II) korištenjem paladij/kalcijevog karbonata kao katalizatoza za hidrogeniranje
Rf vrijednost: 0.45 (silikagel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C9H6N2O
Maseni spektar: m/z = 157 [M-H]-
Primjer V:
1-acetil-6-fluor-2-indolinon
Pri 130°C je, 82.5 g 6-fluor-2-indolinona (početni materijal IV) miješano u 180 ml acetanhidrida tijekom 3 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, talog je otfiltriran uz otsisavanje, ispran s 100 ml petroletera i osušen.
Prinos: 64.8 g (61 % od teoretskog)
Rf vrijednost: 0.75 (silikagel, petroleter/etil acetat = 1:1)
C10H8FNO2
Maseni spektar: m/z = 192 [M-H]-
Slijedeći spojevi se pripravljaju analogno Primjeru V:
(V. 1) 1-acetil-6-klor-2-indolinon iz 6-klor-2-indolinona i acetanhidrida
Rf vrijednost: 0.55 (silikagel, petroleter/etil acetat = 2:3)
C11H10ClNO6
Maseni spektar: m/z = 208/210 [M-H]-
(V.2) 1-acetil-6-brom-2-indolinon
iz 6-brom-2-indolinona (početni materijal IV.1) i aoetanhidrida
Rf vrijednost: 0.60 (silikagel, petroleter/etil acetat = 2:1)
C10H8BrNO2
Maseni spektar: m/z = 253/255 [M]+
(V.3) 1-acetil-6-ciano-2-indolinon
iz 6-ciano-2-indolinona (početni materijal IV.2) i acetanhidrida
Rf vrijednost: 0.60 (silikagel, metilen klorid/metanol = 50:1)
C11H8N2O2
Maseni spektar: m/z = 199 [M-H]-
Primjer VI:
1-acetil-3-ri-hidroksi-1-(3-iodofeninmetilenl-6-klor-2-indolinon
10.5 g 1-acetil-6-klor-2-indolinona (početni materijal V.1), 13.6 g 3-jodobenzojeve kiseline i 17.7 g TBTU je prvo stavljeno u 100 ml dimetilformamida, 35 ml trietilamina je dodano i smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi tijekom 12 sati. Nakon tog vremena, otapalo je uklonjeno pri sniženom tlaku, na ostatak je dodana voda i statak je otfiltriran uz otsisavanje, ispran s malo vode, metanola i etera i osušen pri 100°C i pri sniženom tlaku.
Prinos: 12.9 g (59 % od teoretskog)
Rf vrijednost: 0.80 (silikagel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C17H11ClINO3
Maseni spektar: m/z = 438/440 [M-Hr
Slijedeći spojevi se pripravljaju analogno Primjeru V:
(VI.1) 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(4-metoksikarbonilmetilfenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon iz 1-acetil-6-fluor-2-indolinona (početni materijal V) i metil (4-karboksifenil)acetata (Priprava prema Tetrahedron 1997, 53, 73357340)
(VI.2) 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(4-klorfenil)metilen]-6-klor-2-indolinon iz 1-acetil-6-klor-2-indolinona (početni materijal V.1) i 4-klorbenzojeve kiseline
(VI.3) 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(3,4-dimetoksifenil)metilen]-6-klor-2-indolinon iz 1-acetil-6-klor-2-indolinona (početni materijal V.1) i 3,4-dimetoksibenzojeve kiseline
(VIA) 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(3,4-dimetoksifenil)metilen]-6-ciano-2-indolinon iz 1-acetil-6-ciano-2-indolinon a(početni materijal V.3) i 3,4-dimetoksibenzojeve kiseline
(VI.5) 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(3-fluorfenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon iz 1-acetil-6-fluor-2-indolinona (početni materijal V) i 3-fluorbenzojeve kiseline
(VI.6) 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(4-(2-acetilaminoetil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon iz 1-acetil-6-fluor-2-indolinona (početni materijal V) i 4-(2-acetilaminoetil)benzojeve kiseline
(Priprava prema J. Am. Chem. Soc. 1943, 65,2377)
(VI. 7) 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(3-metoksikarbonilmetilfenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon iz 1-acetil-6-fluor-2-indolinona (početni materijal V) i metil (3-karboksifenil)acetata (priprava analogno prema Tetrahedron 1997, 53, 73357340)
(VI.8) 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(3-(N-tert-butoksikarbonilaminometil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon iz 1-acetil-6-fluor-2-indolinona (početni materijal V) i 3-(N-tert-butoksikarbonil-aminometil)benzojeve kiseline (Priprava prema Tetrahedron 1997, 53, 73357340)
(VI.9) 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(3-cianometilfenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon iz 1-acetil-6-fluor-2-indolinona (početni materijal V) i (3-karboksifenil)acetonitrila (priprava prema J. Prakt. Chem. 1998, 340, 367-374)
(VI. 10) 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(4-(N-tert-butoksikarbonilaminometil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
iz 1-acetil-6-fluor-2-indolinona (početni materijal V) i 4-(N-tert-butoksikarbonil-aminometil)benzqjeve kiseline (priprava prema Bioorg. Med. Chem. Lett 2000,10, 553-557)
(VI. 11) 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(4-jodofenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon iz 1-acetil-6-fluor-2-indolinona (početni materijal V) i 4-jodobenzojeve kiseline
(VI. 12) 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(4-jodofenil)metilen]-6-klor-2-indolinon iz 1-acetil-6-klor-2-indolinona (početni materijal V.1) i 4-jodobenzojeve kiseline
(VI. 13) 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(3-jodofenil)metilen]-6-fluor-2-indolinoniz 1-acetil-6-fluor-2-indolinona (početni materijal V) i 3-jodobenzojeve kiseline
(VI. 14) 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(4-(2-metoksikarboniletil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon iz 1-acetil-6-fluor-2-indolinona (početni materijal V) i 4-(2-metoksikarboniletil)benzojeve kiseline (priprava analogno prema Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340)
(VI. 15) 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(3-(2-metoksikarboniletil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon iz 1-acetil-6-fluor-2-indolinona (početni materijal V) i 3-(2-metoksikarboniletil)benzojeve kiseline (priprava analogno prema Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340)
(VI.16) 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(3-(N-tert-butoksikarbonil-2aminoetil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon iz 1-acetil-6-fluor-2-indolinona (početni materijal V) i 3-(N-tert-butoksikarbonil-2-aminoetil)benzojeve kiseline (priprava analogno prema Bioorg. Med. Chem. Lett 2000, 10, 553-557)
(VI. 17) 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(4-(N-tert-butoksikarbonil-2aminoetil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon iz 1-acetil-6-fluor-2-indolinona (početni materijal V) i 4-(N-tert-butoksikarbonil-2-aminoetil)benzojeve kiseline (priprava analogno prema Bioorg. Med. Chem. Lett 2000, 10, 553-557)
(VI.18) 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(4-cianofenil)metilen]-6-klor-2-indolinon iz 1-acetil-6-klor-2-indolinona (početni materijal V. 1) i 4-cianobenzojeve kiseline
(VI.19) 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(3-acetilaminometilfenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon iz 1-acetil-6-fluor-2-indolinona (početni materijal V) i 3-acetilaminometilbenzojeve kiseline (prepared prema J. Med. Chem. 1997, 40, 4030-4052)
(VI.20) 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(3-(2-etoksikarboniletil)feniI)metilen]-6-fluor-2-indolinon iz 1-acetil-6-fluor-2-indolinona (početni materijal V) i 3-(2-etoksikarboniletil)benzojeve kiseline (priprava analogno prema Tetrahedron 1997, 53,7335-7340)
(VI.21) 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(4-(2-metoksikarboniletil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon iz 1-acetil-6-klor-2-indolinona (početni materijal V.1) i 4-(2-metoksikarboniletil)benzojeve kiseline (priprava analogno prema Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340)
(VI.22) 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(4-(2-etoksikarboniletil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon iz 1-acetil-δ-fluor-2-indolinona (početni materijal V) i 4-(2-etoksikarboniletil)benzojeve kiseline (priprava analogno prema Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340)
(VI.23) 1-acetil-3-[1-hidroksM-(3-metoksikarbonilmetiloksi-fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon iz 1-acetil-6-fluor-2-indolinona (početni materijal V) i 3-metoksikarbonilmetiloksibenzojeve kiseline (za pripravu vidi Tetrahedron Letters 1998, 39, 8563-8566)
(VI.24) 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(4-metoksikarbonilmetiloksifenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon iz 1-acetil-6-fluor-2-indolinona (početni materijal V) i 4-metoksikarbonilmetiloksibenzojeve kiseline (priprava analogno prema Tetrahedron Letters 1998, 39, 8563-8566)
(VI.25) 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(3-(2-etoksikarboniletiloksi)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon iz 1-acetil-6-fluor-2-indolinona (početni materijal V) i 3-(2-etoksikarboniletiloksi)benzojeve kiseline (za pripravu vidi PCT Int. Appl. W09620173,60)
(VI.26) 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(4-(2-etoksikarbomletiloksi)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon iz 1-acetil-6-fluor-2-indolinona (početni materijal V) i 4-(2-etoksikarboniletiloksi)benzojeve kiseline (za pripravu vidi PCT Int. Appl. W09620173, 58)
(VI.27) 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(4-(2-metoksikarboniletil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon iz 1-acetil-6-brom-2-indolinona (početni materijal V.2) i 4-(2-metoksikarboniletil)-benzojeve kiseline (priprava analogno to Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340)
Primjer VII:
1-acetil-3-[1-metoksi-1-(3-iodofenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
2.36 g trimetiloksonijev tetrafluorborat je malo po malo dodavano u otopinu 3.52 g 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(3-jodofenil)metilen]-6-klor-2-indolinona (početni materijal VI) i 2.72 ml etildiizopropilamina u 80 ml diklormetana, i smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi tijekom jednog sata.. Dodano je dodatnih 1.4 ml etildiizopropilamina i 1.2 g trimetiloksonijevog tetrafluorborate i smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi tijekom još dva sata. Smjesa je zatim ekstrahirana s vodom i organska faza osušena iznad magnezijevog sulfata i uparena do suhog. Talog je rekristaliziran iz etera i osušen pri 80°C pri snišenom tlaku.
Prinos: 2.40 g (66 % od teoretskog)
Rf vrijednost: 0.60 (silikagel, petroleter/diklormetan/etil acetat = 5:4: 1) C18H13CIINO3
Maseni spektar: m/z = 438/440 [M-H]-
talište 185 - 187°C
Slijedeći spojevi se pripravljaju analogno Primjeru VII:
(VII. 1) 1-acetil-3-[1-metoksi-1-(4-metoksikarbonilmetilfenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon iz 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(4-metoksikarbonilmetilfenil)metilen]-6-fluor-2-indolinona (početni materijal VI. 1)
(VII.2) 1-acetil-3-[1-metoksi-1-(4-klorfenil)metilen]-6-klor-2-indolinon iz 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(4-klorfenil)metilen]-6-klor-2-indolinona (početni materijal VI.2)
(VII.3) 1-acetil-3-[1-metoksi-1-(3,4-dimetoksifenil)metilen]-6-klor-2-indolinon iz 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(3,4-dimetoksifenil)metilen]-6-klor-2-indolinona (početni materijal VI.3)
(VII.4) 1-acetil-3-[1-metoksi-1-(3,4-dimetoksifenil)metilen]-6-ciano-2-indolinon iz 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(3,4-dimetoksifenil)-metilen]-6-ciano-2-indolinona (početni materijal VIA)
(VII.5) 1-acetil-3-tl-metoksi-1-(3-fluorfenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon iz 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(3-fluorfenil)metilen]-6-fluor-2-indolinona (početni materijal VI.5)
(VII.6) 1-acetil-3-[1-metoksi-1-(4-(2-acetilaminoetil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon iz l'acetil-3-[1-hidroksi-1-(4-(2-acetilaminoetil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinona (početni materijal VI. 6)
(VII. 7) 1-acetil-3-[1-metoksi-1-(3-metoksikarbonilmetilfenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon iz 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(3-metoksikarbonilmetilfenil)metilen]-6-fluor-2-indolinona (početni materijal VI.7)
(VII.8) 1-acetil-3-[1-metoksi-1-(3-(N-tert-butoksikarbonilaminometil)fenil)metilen]-6-fluor-2-inđolinon iz 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(3-(N-tert-butoksikarbonilaminometil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinona (početni materijal VI.8)
(VII. 9) 1-acetil-3-[1-metoksi-1-(3-cianometilfenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon iz 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(3-cianometilfenil)metilen]-6-fluor-2-indolinona (početni materijal VI.9)
(VII. 10) 1-acetil-3-[1-metoksi-1-(4-(N-tert-butoksikarbonil-aminometil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon iz 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(4-(N-tert-butoksikarbonilaminometil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinona (početni materijal VI. 1 0)
(VII.11) 1-acetil-3-[1-metoksi-1-(4-jodofenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon iz 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(4-jodofenil)metilen]-6-fluor-2-indolinona (početni materijal VI. 11)
(VII.12) 1-acetil-3-[1-metoksi-1-(4-jodofenil)metilen]-6-klor-2-indolinon iz 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(4-jodofenil)metilen]-6-klor-2-indolinona (početni materijal VI. 12)
(VII.13) 1-acetil-3-[1-metoksi-1-(3-jodofenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon iz 1-acetil-3-[l-hidroksi-1-(3-jodofenil)metilen]-6-fluor-2-indolinona (početni materijal VI.13)
(VII. 14) 1-acetil-3-[1-metoksi-1-(3-(2-metoksikarboniletil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon izl-acetil-3-[1-hidroksi-1-(3-(2-metoksikarboniletil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinona (početni materijal VI. 14)
(VII.15) 1-acetil-3-[1-metoksi-1-(4-(2-metoksikarboniletil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon iz 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(4-(2-metoksikarboniletil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinona (početni materijal VI. 15)
(VII. 16) 1-acetil-3-[1-metoksi-1-(4-(N-tert-butoksikarbonil-2-aminoetil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon iz 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(4-(N-tert-butoksikarbonil-2aminoetil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinona (početni materijal VI. 17)
(VII. 17) 1-acetil-3-[1-metoksi-1-(3-(N-tert-butoksikarbonil-2-aminoetil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon iz 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(3-(N-tert-butoksikarbonil-2aminoetil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinona (početni materijal VI.16)
(VII. 18) 1-acetil-3-[1-metoksi-1-(3-acetilaminometilfenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon iz 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(3-acetilaminometilfenil)metilen]-6-fluor-2-indolinona (početni materijal VI.19)
(VII.19) 1-acetil-3-[1-metoksi-1-(3-(2-etoksikarboniletil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon iz 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(3-(2-etoksikarboniletil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinona (početni materijal V1.20)
(VII.20) 1-acetil-3-[1-metoksi-1-(4-(2-metoksikarboniletil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon iz 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(4-(2-metoksikarboniletil)fenil)metilen]-6-klor2-indolinona (početni materijal V1.21)
(VII.21) 1-acetil-3-[1-metoksi-1-(4-(2-etoksikarboniletil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon iz 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(4-(2-etoksikarboniletil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinona (početni materijal V1.22)
(VII.22) 1-acetil-3-[1-metoksi-1-(4-metoksikarbonil metiloksifenil)-metilen]-6-fluor-2-indolinon iz 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(4-metoksikarbonilmetiloksifenil)metilen]-6-fluor-2-indolinona (početni materijal VI.23)
(VII.23) 1-acetil-3-[1-metoksi-1-(3-metoksikarbonilmetiloksifenil)-metilen]-6-fluor-2-indolinon iz 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(3-metoksikarbonilmetiloksifenil)metilen]-6-fluor-2-indolinona (početni materij al V1.24)
(VII.24) 1-acetil-3-[1-metoksi-1-(3-(2-etoksikarboniletiloksi)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon iz 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(3-(2-etoksikarboniletiloksi)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinona (početni materijal VI.25)
(VII.25) 1-acetil-3-[1-metoksi-1-(4-(2-etoksikarboniletiloksi)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon iz 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(4-(2-etoksikarboniletiloksi)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinona (početni materijal VI.26)
(VII.26) 1-acetil-3-[1-metoksi-1-(4-(2-metoksikarboniletil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon iz 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(4-(2-metoksikarboniletil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinona (početni materijal VI.27)
Primjer VIII:
1-Acetil-3-ri-klor-1-(4-cianofeninmetilenl-6-klor-2-indolinon
Suspenzija 7.0 g 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(4-cianofenil)metilen]-6-klor-2-indolinona (početni materijal VI.18) i 6.39 g fosforovog pentaklorida u 150 ml dioksana je miješana pri 100°C tijekom 6 sati. Nakon dodatka slijedećih 1.0 g fosforovog pentaklorida, smjesa je miješana pri 110°C tijekom slijedećih 4 sata. Otapalo je zatim uklonjeno destilacijom i talog ispran s etil acetatom
Prinos: 4.5 g (61 % od teoretskog)
Rf vrijednost: 0.70 (silikagel, metilen klorid/metanol = 50:1)
C18H10Cl2N2O2
Primjer IX:
Sinteze slijedećih spojeva su već opisane u međunarodnoj prijavi WO 01/27081:
(IX. 1) 4-(dietilaminometil)anilin
(IX.2)N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilsulfonil-p-fenilenediamin
(IX.3) 3-(dimetilaminometil)anilin
(IX.4) 4-(dimetilaminometil)anilin
(IX.5) 4-(2-dimetilaminoetil)anilin
(IX.6)4-[N-(2-dimetilaminoetil)-N-acetilamino]anilin
(IX.7)4-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-acetilamino]anilin
(IX.8)4-[(N-dimetilaminokarbonilmetil-N-metilsulfonil)amino]anilin
(IX.9)N-(4-aminofenil)-N-metilmetansulfonamid
(IX. 10) N-(dimetilaminometilkarbonil)-N-metil-p-fenilenediamin
(IX. 11) N-[(2-dimetilaminoetil)karbonil]-N-metil-p-fenilenediamin
(IX. 12) 4-(N-tert-butoksikarbonilaminometil)anilin
(IX. 13) 4-(N-etil-N-tert-butoksikarbonilaminometil)anilin
(IX.14)4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]anilin
(IX. 15) 4-(imidazol-1-ilmetil)anilin
(IX. 16) 4-(1-metilimidazol-2-il)anilin
(IX. 17) 4-[(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilamino)metil]anilin
(IX. 18) 4-(N-metil-N-tert-butoksikarbonilaminometil)anilin
(IX. 19) N-[(4-metilpiperazin-1-il)metilkarbonil]-N-metil-p-fenilenediamin
(IX.20)4-(4-tert-butoksikarbonilpiperazin-1-ilmetil)anilin
(IX.21)4-(tiomorfolin-4-ilmetil)anilin
(IX.22) 4-(pirolidin-1-ilmetil)anilin
(IX.23)4-(morfolin-4-il-metil)anilin
(IX.24)4-(N-benzil-N-metilaminometil)anilin
(IX.25)4-(N-etil-N-metilaminometil)anilin
(IX.26) 4-[N-(2-dimetila minoetil)-N-metilamino]anilin
(IX.27)4-[(N-propil-N-metilamino)metil]anilin
Slijedeći spojevi se pripravljaju analogno Primjeru IX:
(IX.28) 4-[N-(2-(N-benzil-N-metilamino)etil)-N-acetilam i no]anilin
(IX.29)4-amino-N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilbenzamid
(IX.30) 4-(4-metilpiperazin-1-il-karbonil)anilin
(IX.31) 4-(2-dimetilaminoetoksi)anilin
(IX.32)N-(4-dimetilaminobutilkarbonil)-N-metil-p-fenilenediamin
(IX.33) N-[(3-d i metilam i nopropil)karbonil]-N-metil-p-fenilenediamin
Priprava konačnih produkata:
Primjer 1.0
3-Z-[1-(4-(N-Metil-N-metilsulfonilamino)anilin)-1-(3-jodofenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
0.9 g 1-acetil-3-(1-metoksi-1-(3-jodofenil)metilen)-6-klor-2-indolinona (početni materijal VII) i 0.5 g N-metil-N-metilsulfonil-p-fenilenediamina (starting materiaIIX.9) je otopljeno u 10 ml dimetilformamida i miješano pri 120°C tijekom 3 sata. Nakon hlađenja, dodano je 1.5 ml piperidina i smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi tijekom još jednog sata. Dodana je voda i nastali talog je otfiltriran uz odsisavanje, ispran s malo vode, metanolom i eterom i konačno osušen pri sniženom tlaku pri 100°C.
Prinos: 0.9 g (74% od teoretskog),
Rf vrijednost: 0.6 (silikagel, metilen klorid/metanol = 9: 1)
talište 292-294 °C
C23H19ClIN3O3S
Maseni spektar: m/z = 578/580 [M-H]-
Sljedeći spojevi formule 1-1 se pripravljaju analogno Primjeru 1.0:
[image]
[image]
[image]
*Smjese eluensa:
(A): silikagel, metilen klorid/metanol 9:1
(B): silikagel, metilen klorid/etanol 10:1
(C): silikagel, metilen klorid/metanol 4:1
Primjer 2.0
3-Z-[1-(4-(Dimetilaminometinanilin)-1-4-cianofeninmetilen]-6-klor-2-indolinon
1.07 g 1-acetil-3-[1-klor-1-(4-cianofenil)metilen]-6-klor-2-indolinona (početni materijal VII) i 0.54 g 4-(dimetilaminometil)anilina (početni materijal IX.4) je otopljeno u 10 ml dimetilformamidu i miješano pri 80°C tijekom 3 sata. Nakon hlađenja, dodan je 1 ml 6N vodene otopine natrijevog hidroksida, i otopina je miješana pri sobnoj temperaturi tijekom 30 minuta, dodana je voda i smjesa je ekstrahirana tri puta s metilen kloridom. Spojene organske
faze su isprane dva puta s vodom, osušene na natrijevom sulfatu i koncentrirane uporabom rotacijskog uparivača, i produkt je prekristaliziran iz dietiletera.
Prinos: 0.92 g (72% od teoretskog),
Rf vrijednost: 0.1 (silikagel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C25H21CIN4O
Maseni spektar: m/z = 427/429 [M-H]-
Primjer 3.0
3-Z-[1-(4-(dimetilaminometinanilin)-1-(4-jodofeninmetilenl-6-fluor-2-indolinon
3.5 g 1-acetil-3-(1-metoksi-1-(4-jodofenil)metilen)-6-fluor-2-indolinona (početni materijal VII.11) i 1.6 g 4-(dimetilaminometil)anilina (početni materijal IX.4) je otopljeno u 30 ml dimetilformamida i miješano pri 120°C tijekom 3 sata. Nakon hlađenja, otapalo je uklonjeno pri sniženom tlaku, talog je prenesen u 30 ml metanola te je dodano dva puta koliko stane na vrh spatule natrijevog metoksida. Kad je nastao žuti talog nastao, otfiltriran je uz odsisavanje od otapala i talog je ospran s malo metanola i etera i konačno osušen pri sniženom tlaku pri 100°C
Prinos: 1.9 g (46% od teoretskog),
Rf vrijednost: 0.3 (silikagel, metilen klorid/metanol = 9:1) talište 243-246°C
C24H21FIN3O
Maseni spektar: m/z = 514 [M+H]+
Slijedeći spojevi formule I-3a se pripravljaju analogno Primjeru 3.0:
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
*Smjese eluensa:
(A): silikagel, metilen klorid/metanol/amonijak 9: 1 :0.1
(B): silikagel, metilen klorid/metanol 9:1
(C): silikagel, metilen klorid/metanol/amonijak 8:1 :0.1
(D): silikagel, metilen klorid/metanol/amonijak 10:1 :0.1
(E): silikagel, metilen klorid/metanol/amonijak 5: 1 :0.01
(F): silikagel, etil acetat/metanol/amonijak = 9: 1 :0,l
(G): glina, metilen klorid/metanol = 19: 1
(H): silikagel, metilen klorid/metanol/amonijak 9:1 :0.01
(I): silikagel, metilen klorid/metanol 5:1
(K): glina, metilen klorid/etanol = 20: 1
(L): silikagel, petroleter/etil acetat 1:1
(M): silikagel, petroleter/etil acetat 1:2
Slijedeći spojevi formule I-3b se pripravljaju analogno Primjeru 3.0:
[image]
[image]
[image]
* Smjese eluensa:
(A): silikagel, metilen klorid/metanol 9:1
(B): silikagel, metilen klorid/metanol/amonijak 9:1 :0.1
Primjer 4.0
3-Z-[1-(4-(Dimetilaminometil)anilin)-1-(3,4-dimetoksifeninmetilenl-6cvano-2-indolinon
130 mg 1-acetil-3-(1-metoksi-1-(3,4-dimetoksifenil)metilen)-6-ciano-2-indolinona (početni materijal VII.4) i 58 mg 4-(dimetilaminometil)anilin (početni materijal IX.A) je otopljeno u 5 ml dimetilformamid i miješano pri 80°C tijekom 2 sata. nakon hlađenja, otapalo je uklonjeno pri sniženom tlaku i talog je pročišćen kromatrografijom na silikagelu korišenjem smjese metilen klorid/metanol 9: 1 kao mobilne faze.
Prinos: 21 mg (12% od teoretskog),
Rf vrijednost: 0.35 (silikagel, metilen klorid/metanol = 9:1)
talište 265°C
C27H26N4O
Primjer 5.0
3-Z-[1-(4-(N-Metil-N-metilsulfonvlamino)anilin)-1-(3-(2-metoksvkarbonvlvin vi)fenil)metilenl-6-klor-2-indolinon
580mg3-Z-[1-(4-(N-metil-N-metilsulfonilamino)anilin)-1-(3-jodofenil)metilen]-6-klor-2-indolinona (početni materijal 1.0) i 140 ml metil acrilate je otopljeno u 20 ml acetonitril i 11 ml dimetilformamid i dodano je 11 mg paladijev(II) acetat, 2 ml trietilamin i 30 mg tri-orto-tolilfosfin. Pod dušikom kao zaštitnim plinom, otopine je miješana pri 90°C tijekom 10 sati.
Nakon hlađenja, otopine je profiltrirana kroz Celite, otapalo je uklonjeno pri sniženom tlaku i talog je pročišćen kromatrografijom na silikagelu korišenjem smjese metilen klorid/metanol 20: 1 kao mobilne faze.
Prinos: 450 mg (84% od teoretskog),
Rf vrijednost: 0.30 (silikagel, toluen/etil acetat =1:1)
talište 228-232°C
C27H24ClN3O5S
Maseni spektar: m/z = 537/539 [M]+
Slijedeći spojevi formule 1-5 se pripravljaju analogno Primjeru 5.0:
[image]
[image]
[image]
* Smjese eluensa:
(A): silikagel, metilen klorid/metanol 5:1
(B): silikagel, metilen klorid/metanol/amonijak 9:1 :0.01
Primjer 6.0
3-Z-[1-(4-Dimetilaminometilanilinn-(3-(2metoksvkarbonvletil)fenil)metilenl-64dor-2-indolinon
1 .0 g 3-Z-[1-(4-(dimetilaminometil)anilin)-1-(3-(2-metoksikarbonilvinil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinona (početni materijal 5.1) je otopljeno u 100 ml metanol, i dodano je 200 mg 10 postotnog palladium/karbon kao katalizatora. Smjesa je zatim hidrogenirana pri sobnoj temperaturi i tlaku vodika od 50 psi tijekom 6 sati. Nakon stoje reakcija završina, katalizator je otfiltriran, otapalo je uklonjeno pri sniženom tlaku i talog je osušen pri sniženom tlaku pri 100°C.
Prinos: 900 mg (90% od teoretskog),
Rf vrijednost: 0.40 (silikagel, metilen klorid/metanol = 9:1)
talište 160°C
C28H28ClN3O3
Maseni spektar: m/z = 490/492 [M+H]
Slijedeći spojevi formule 1-6 se pripravljaju analogno Primjeru 6.0:
[image]
[image]
[image]
*Smjese eluensa:
(A): silikagel, metilen klorid/metanol 9:1
(8): silikagel, metilen klorid/metanol/amonijak 5:1 :0.01
Primjer 7.0
3-Z-[1-(4-Dimetilaminometilanilin)-1-(4-aminometilfeninmetilen]-6-klor-2-indolinon
900 mg 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilin)-1-(4-cianofenil)metilen]-6-klor-2-indolinona (početni materijal 2.0) je utopljeno u 20 ml metilen klorid i 30 ml metanolne otopine amonijaka i, dodano je 200 mg Raney nickel kao katalizatora. Smjesa je zatim hidrogenirana pri sobnoj temperaturi i tlaku vodika od 50 psi tijekom 2 sata i 15 minuta. Nakon što je reakcija završila, katalizator je otfiltriran, otapalo je uklonjeno pri sniženom tlaku te je talog ispran s malo metanola i dietiletera. Da se oslobodi baza, talog je prenesen u 1 N vodenu otopinu natrijevog hidroksida i ekstrahiran četiri puta s metilen klorid/metanol 9: 1. Spojene organske faze su isprane s vodom i osušene na natrijevom sulfatu. Produkt je ispran s malo dietiletera i osušen pri sniženom tlaku.
Prinos: 680 mg (75% od teoretskog),
Rf vrijednost: 0.60 (silikagel, metilen klorid/metanol/amonijak = 9:1:0.1)
talište 211-214°C
C25H25ClN4O
Maseni spektar: m/z = 433/435 [M+H]+
Primjer 8.0
3-Z-[1-(4-(N-((4-Metilpiperazin-1-vl)metilkarbonil)-N-metilamino)anilin)-1-(4-aminometilfenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
1.39 g 1-acetil-3-Z-[1-(4-(N-((4-metilpiperazin-1-il)metilkarbonil)-Nmetilamino)anilin)-1-(4-cianofenil)metilen]-6-klor-2-indolinon je otopljeno u 20 ml metilen klorid i 30 ml metanolne otopine amonijaka i, dodano je 200 mg Raney nickel kao katalizatora. Smjesa je zatim hidrogenirana pri sobnoj temperaturi i tlaku vodika od 50 psi tijekom 2 sata. Nakon što je reakcija završila, katalizator je otfiltriran, otapalo je uklonjeno pri sniženom tlaku te je talog ispran s malo metanola i dietiletera. Da se oslobodi baza, talog je prenesen u 1 N vodenu otopinu natrijevog hidroksida i ekstrahiran četiri puta s metilen klorid/metanol 9: 1. Spojene organske faze su isprane s vodom i osušene na natrijevom sulfatu. Pridukt je pročišćen na koloni silikagela, korištenjem, kao mobilne faze, gradijent metilen chlorida i metilen chlorida/metanola/amonijaka 8:1 :0.1. Prudukt je ispran s malo dietiletera i osušen pri sniženom tlaku.
Prinos: 700 mg (54% od teoretskog),
Rf vrijednost: 0.15 (silikagel, metilen klorid/metanol/amonijak= 9:1 :0.1)
talište 232-235°C
C30H33ClN6O2
Maseni spektar: m/z = 544/546 [M]+
Primjer 9.0
3-Z-[1-(4-(Dimetilaminometil)anilin)-1-(3-aminometilfenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
2.72 g3-Z-[1-(4-(dimetilaminometil)anilin)-1-(3-(N-tert-butoksikarbonil-aminometil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinona (početni materijal 3.10) je otopljeno u 50 ml metilen klorida, i dodano je 10 ml trifluoroctene kiseline.-Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi tijekom tri sata. Nakon tog vremena, većina otapala je uklonjena pri sniženom tlaku i talog je prenesen u etil acetat i ispran dva puta s 1 N vodenom otopinom natrijevog hidroksida. Organska faza je osušena na natrijevom sulfatu, otapalo je uklonjeno uporabom rotacijskog uparivača i talog je pročišćen na stupcu silikagela korištenjem smjese metilen klorida/metanola/amonijaka 9:1 :0.1 kao mobilne faze. Prudukt je ispran s malo dietiletera i osušen pri sniženom tlaku
Prinos: 1.77 g (81 % od teoretskog),
Rf vrijednost: 0.25 (silikagel, metilen klorid/metanol/amonijak 9:1 :0.1)
talište 168-175°C
C25H25FN4O
Maseni spektar: m/z = 415 [M-H]-
Slijedeći spojevi formule 1-9 se pripravljaju analogno Primjeru 9.0:
[image]
[image]
[image]
*Smjese eluensa:
(A): silikagel, metilen klorid/ metanol/amonijak 9:1:0.1
(B): silikagel, metilen klorid/ metanol/amonijak 9:1:0.01
(C): silikagel, metilen klorid/ metanol/amonijak 8:2:0.2
(D): Reverzna faza RP8, metanol/otopinanatrijevog klorida (5%) = 3:2
Primjer 10.0
3-Z-[1-(4-Dimetilaminometilanilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
900 mg 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilin)-1-(3-(2metoksikarboniletil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinona (početni materijal 6.0) su otopljeni u 10 ml etanola, i dodano je 5 ml 1 N vodene otopine natrijevog klorida. Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi tijekom 5 sati. Nakon hlađenja dodano je 5 ml 1 N klorovodične kiseline. Nastali talog je otfiltriran uz odsisavanje i ispran s vodom.
Prinos: 830 mg (95% od teoretskog),
Rf vrijednost: 0.50 (reverzna faza RP8, metanol/otopina natrijevog klorida (5%) = 4:1)
talište 210-215°C
C27H26ClN3O3
Maseni spektar: m/z = 476/478 [M+H]+
Slijedeći spojevi formule I-10a se pripravljaju analogno Primjeru 10.0:
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
*Smjese eluensa:
(A): reverzna faza RPB, metanol/otopina natrijevog klorida (5%) = 4:1
(B): silikagel, metilen klorid/metanol = 8:2
(C): silikagel, metilen klorid/metanol = 5:1
(D): reverzna faza RPB, metanol/otopina natrijevog klorida (5%) = 3:2
(E): silikagel, metilen klorid/metanol = 9:1
(F): reverzna faza RPB, metanol/otopina natrijevog klorida (5%) = 7:3
(G): silikagel, metilen klorid/metanol/amonijak = 9:1:0.1
(H): glina, metilen klorid/metanol =19:1
(I): reverzna faza RPB, metanol/otopina natrijevog klorida (5%) = 4:2
(K): silikagel, petroleter/etil acetat =1:1
(M): silikagel, metilen klorid/metanol = 4:1
Slijedeći spojevi formule I-10b se pripravljaju analogno Primjeru 10.0:
[image]
[image]
* Smjese eluensa:
(A): silikagel, metilen klorid/metanol = 5:1
(B): silikagel, metilen klorid/metanol = 9:1
(C): reverzna faza RP8, metanol/natrijev klorid solution (5%) = 4:1
Primjer 11.0
3-Z-[1-(4-Dimetilaminometilanilin)-1-(3-(2-karbamovletil)fenil)metilenl]-6-klor-2-indolinon
480mg3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinona (početni materijal 10.0), 350 mg TBTU, 150 mg HOBt i 420 ml trietilamin je otopljeno u 10 ml dimetilformamid, i dodano je 620 mg amonijeve soli N-hidroksisukcinimida. Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 20 sati. Nakon uklanjanja otapala pri sniženom tlaku, talog je suspendiran u malo etil acetata i vode, otfiltriran i ispran s vodom. Talog je pročošćen na stupcu gline (aktivnost 2-3) korištenjem metilen klorid/etanol 20:1 kao mobilne faze. Produkt je prekristaliziran it dietiletera i osušen pri sniženom tlaku pri 100°C
Prinos: 370 mg (78% od teoretskog),
Rf vrijednost: 0.40 (glina, metilen klorid/etanol = 20:1)
talište 222-225°C
C27H27ClN4O2
Maseni spektar: m/z = 475/477 [M+H]+
Slijedeći spojevi formule 1-11 se pripravljaju analogno Primjeru 11.0:
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
*smjese eluensa:
(A): silikagel, metilen klorid/metanol/amonijak = 5:1:0.01
(B): glina, metilen klorid/etanol = 20:1
(C): silikagel, metilen klorid/metanol/amonijak = 9:1:0.1
(D): silikagel, metilen klorid/metanol/amonijak = 6:1:0.1
(E): silikagel, metilen klorid/metanol/amonijak = 5:1:0.1
(F): silikagel, metilen klorid/metanol/amonijak = 7:1:0.1
(G): silikagel, metilen klorid/metanol = 9:1
** uporabom metilamonijevog klorida kao bazičnog ekvivalenta
*** uporabom dimetilamonijevog klorida kao bazičnog ekvivalenta
**** uporabom piperidin hidroklorida kao bazičnog ekvivalenta
Primjer 12.0
3-Z-[1-(4-Dimetilaminometilanilin)-1-(4-acetilaminometilfenilmetilen]-6-klor-2-indolinon
100 mg 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilin)-1-(4-aminometilfenil)metilen]-6-klor-2-indolinona (početni materijal 7.0) je otopljeno u 5 ml metilen klorida i 5 ml piridina, te je dodano 20 μL acetil klorida pri 0°C. Smjesa je 10 minuta miješana pri 0°C i slijedeća 4 satam pri sobnoj temperaturi. Zatim je dodano dodatnih 20 μL acetil klorida i smjesa je miješana pri
sobnoj temperaturi tijekom 12 sati. Nakon tog vremena, otapalo je uklonjeno pri sniženom tlaku i talog je prenesen u metilen klorid i ispran s vodom. Vodena faza je dva puta ekstrahirana s metilen kloridom i spojene organske faze su osušene na natrijevom sulfatu.
Otapalo je uklonjeno uporabom rotacijskog uparivača i talog je ispran s eterom.
Prinos: 51 mg (47% od teoretskog),
Rf vrijednost: 0.30 (silikagel, metilen klorid/metanol/amonijak = 9:1 :0.01) talište 219-220°C
C27H27ClN4O2
Maseni spektar: m/z = 473/475 [M-H]-
Slijedeći spojevi formule 1-12 se pripravljaju analogno Primjeru 12.0:
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
*Smjese eluensa:
(A): silikagel, metilen klorid/etanol/amonijak = 20:1 :0.01
(B): silikagel, metilen klorid/metanol/amonijak = 9:1 :0.01
(C): glina, metilen klorid/metanol = 19: 1
(0): silikagel, metilen klorid/metanol/amonijak = 9:1 :0.1
(E): silikagel, metilen klorid/metanol/amonijak = 8:2:0.2
(F): glina, metilen klorid/metanol = 9:1
Alternativno, uporabljena su slijedeća acilirajuća sredstva:
benzoil klorid, propionil klorid, fenilacetil klorid, ciklopropankarbonil klorid, ciklobutanekarbonil klorid, piridin-2-il-karbonil klorid, piridin-3ilkarbonil klorid, piridin-4-il-karbonil klorid, cikloheksilkarbonil klorid, izobutiril klorid, 3-metilbutiril klorid, cikloheksilmetilkarbonil klorid, metoksiacetil klorid, 2-metoksibenzoil klorid, tert-butilacetil klorid, tiofen-2-karbonil klorid, pivaloil klorid, 2-furoil klorid
Primjer 13.0
3-Z-[1-(4-Trimetilamoniimetilanilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon iodid
200 mg 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinona (početni materijal 10.1) je otopljeno u 40 ml acetona, i dodano je 250 ml metil jodid. Smjesa je 20 sati miješana pri sobnoj temperaturi. Nakon tog vremena, nastali talog je otfiltriran uz odsisavanje. Produkt je osušen pri 80°C pri sniženom tlaku
Prinos: 200 mg (83% od teoretskog),
Rf vrijednost: 0.50 (reverzna faza RP8, metanol/otopina natrijevog klorida (5%) = 4:1) talište 210°C
C28H29FN3O3I
Maseni spektar: m/z = 474 [M+H]+
Slijedeći spojevi formule 1-13 se pripravljaju analogno Primjeru 13.0:
[image]
[image]
* Smjesa eluensa:
(A): reverzna faza RP8, metanol/otopina natrijevog klorid (5%) = 4:1
Primjer 14.0
3-Z-[1-(4-Guanidinometilanilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinoniodid
170 mg 3-Z-[1-(4-aminometilanilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinona (početni materijal 1 0.50) je otopljeno u 20 ml tetrahidrofiirana, i dodano je 390 mg 3,5-dimetilpirazol-1-karboksamidin nitrata i 330 ml dietilizopropilamina. Smjesa je miješana uz refluksiranje tijekom 10 sati. Nakon tog vremena, otapalo je koncentrirano, dodana je voda i nastali talog je otfiltriran uz otsisavanje. Produkt je osušen pri 80°C.
Prinos: 150 mg (81 % od teoretskog),
Rf vrijednost: 0.40 (silikagel, metilen klorid/metanol/octena kiselina= 5:1:0.1)
talište 290°C
C26H24FN5O3
Maseni spektar: m/z = 474 [M+H]+
Slijedeći spojevi formule 1-14 se pripravljaju analogno Primjeru 14.0:
[image]
[image]
*Smjesa eluensa:
(A): reverzna faza RP8, metanol/ otopina natrijevog klorida (5%) = 4:1
Primjer 15
Posudica za sušenje sa 75 mg aktivnog spoja u 10 ml
Sastav:
Aktivni spoj 75.0 mg
Manitol 50.0 mg
Voda za injektiranje ad 10.0 ml
Priprava:
Aktivni spoj i manitol su otopljeni u vodi. Nakon punjenja, produkt je zamrznut osušen. Otopina spremna-za-uporabu se dobiva otapanjem produkta i vodi za injektiranje.
Primjer 16
Posudica za sušenje sa 35 mg aktivnog spoja per 2 ml
Sastav:
Aktivni spoj 35,0 mg
Manitol 100,0 mg
Voda za injektiranje ad 2.0 ml
Priprava:
Aktivni spoj i manitol su otopljeni u u vodi. Nakon punjenja, produkt je osušen zamrznut (eng. freeze-dried). Otopina spremna-za-uporabu se dobiva otapanjem produkta i vodi za injektiranje.
Primjer 17
Tableta s 50 mg aktivnog spoja
Sastav:
(1) Aktivni spoj 50.0 mg
(2) Laktoza 98.0 mg
(3) Kukuruzni škrob 50.0 mg
(4) Polivinilpirolidon 15.0 mg
(5) Magnezijev stearat 2.0 mg
215.0 mg
Priprava:
(1), (2) i (3) su pomiješani i granulirani korištenjem vodene otopine (4). (5) je dodan osušenim granulama.
Iz ove smjese su prešane biplanarne tablete koje imaju lice s obje strane i koje su djelomično zarezane sjedne strane. Dijametar tableta: 9 mm.
Primjer 18
Tableta s 350 mg aktivnog spoja
Sastav:
(1) Aktivni spoj 350.0 mg
(2)Laktoza 136.0 mg
(3) Kukuruzni škrob 80.0 mg
(4) Polivinilpirolidon 30.0 mg
(5) Magnezijev stearat 4.0 mg
600.0 mg
Priprava:
(1), (2) i (3) su pomiješani i granulirani korištenjem otopine (4). (5) je dodan osušenim granulama. Iz ove smjese su prešane biplanarne tablete koje imaju lice s obje strane i koje su djelomično zarezane sjedne strane.
Dijametar tableta: 12 mm.
Primjer 19
Kapsule s 50 mg aktivnog spoja
Sastav:
(1) Aktivni spoj 50.0 mg
(2) Kukuruzni škrob, osušeni 58.0 mg
(3) Laktoza, u prahu 50.0 mg
(4) Magnezijev stearat 2.0 me
160.0 mg
Priprava: (1) je smrvljen s (3). Ovaj smrvljeni materijal je, uz žustro miješanje, dodan u (2) i (4).
Ovaj praškasti materijal je, strojem za punjenje kapsula, napunjen u tvrde želatinske kapsule veličine 3.
Primjer 20
Kapsule s 350 mg aktivnog spoja
Sastav:
(1) Aktivni spoj 350.0 mg
(2) Kukuruzni škrob, osušeni 46.0 mg
(3) Laktoza, u prahu 30.0 mg
(4) Magnezijev stearat 4.0 mg
430.0 mg
Priprava: (1) je smrvljen s (3). Ovaj smrvljeni materijal je, uz žustro miješanje, dodan u (2) i (4).
Ovaj praškasti materijal je, strojem za punjenje kapsula, napunjen u tvrde želatinske kapsule veličine 0.
Primjer 21
supozitoriji sa 100 mg aktivnog spoja
1 supozitorij sadrži:
Aktivni spoj 100.0 mg
Polietilen glikol (MW 1500) 600.0 mg
Polietilen glikol (MW 6000) 460.0 mg
Polietilen sorbitan monostearat 840.0 mg
2 000.0 mg
Priprava:
Polietilen glikol se tali zajedno s polietilen sorbitan monostearatom. Pri 40°C, smrvljena aktivna tvar se homogeno dispergira u talini.Talina se ohladi na 38°C i izlije u malo prethladene kalupe za supozitorije.
Analogno ranijim primjerima moguće je pripraviti sljedeće spojeve:
(1) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilsulfonilamino)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(2) 3-Z-[1-(4-(N-(dimetilaminometilkarbonil)-N-metilamino)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(3)3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-acetilamino)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(4)3-Z-[1-(4-(N-(2-metilaminoetil)-N-acetilamino)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(5)3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilaminopropil)-N-acetilamino)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(6) 3-Z-[1-(4-(N-(3-metilaminopropil)-N-acetilamino)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(7)3-Z-[1-(4-(3-dimetilaminopropil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(8)3-Z-[1-(4-etilaminometilanilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(9) 3-Z-[1-(4-metilaminometilanilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(10) 3-Z-[1-(4-(N-(4-metilpiperazin-1-ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilin)-1-l(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(11)3-Z-[1-(4-(4-metilpiperazin-1-il-karbonil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(12) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilsulfonilamino)anilin)-1-(4(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(13) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-propilsulfonilamino)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(14)3-Z-[1-(4-aminometilanilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(15)3-Z-[1-(3-(metilaminometil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(16)3-Z-[1-(3-(2-dimetilaminoetil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(17)3-Z-[1-(3-(3-dimetilaminopropil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(18) 3-Z-[1-(4-(N-(dimetilamino-karbonilmetil)-N-metilsulfonilamino)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(19)3-Z-[1-(4-(N-metil-N-metilsulfonilamino)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(20)3-Z-[1-(4-(N-metil-N-acetilamino)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(21)3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilaminometilkarbonil)-N-metilamino)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(22)3-Z-[1-(4-(2-dietilaminoetilsulfonil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(23) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil-karbonil)-N-metilamino)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(24)3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilaminometil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(25)3-Z-[1-(4-(2-dimetilaminoetoksi)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(26) 3-Z-[1-(4-(N-(4-dimetilaminobutilkarbonil)-N-metilamino)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(27)3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilaminopropilkarbonil)-N-metilamino)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(28)3-Z-[1-(4-(metiletilaminometil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(29)3-Z-[1-(4-(metilpropilaminometil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(30)3-Z-[1-(4-(metilbenzilaminometil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(31)3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilaminometil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenilmetilen]-6-klor-2-indolinon
(32) 3-Z-[1-(4-(azetidin-1-ilmetil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(33) 3-Z-[1-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(34)3-Z-[1-(4-(piperazin-1-ilmetil)anilin)-1-(4-(2-karbok'sietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(35)3-Z-[1-(4-(morfolin-4-ilmetil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(36)3-Z-[1-(4-(tiomorfolin-4-ilmetil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(37)3-Z-[1-(4-(imidazol-1-ilmetil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(38)3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilsulfonilamino)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(39)3-Z-[1-(4-(N-(dimetilaminometilkarbonil)-N-metilamino)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(40)3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-acetilamino)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(41)3-Z-[1-(4-(N-(2-metilaminoetil)-N-acetilamino)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(42)3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilaminopropil)-N-acetilamino)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(43)3-Z-[1-(4-(N-(3-metilaminopropil)-N-acetilamino)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(44)3-Z-[1-(4-(3-dimetilaminopropil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(45) 3-Z-[1-(4-etilaminometilanilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(46) 3-Z-[1-(4-metilaminometilanilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(47) 3-Z-[1-(4-(N-(4-metilpiperazin-1-ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(48)3-Z-[1-(4-(4-metilpiperazin-1-il-karbonil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(49)3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilsulfonilamino)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(50) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-propilsulfonilamino)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(51)3-Z-[1-(4-aminometilanilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(52)3-Z-[1-(3-(dimetilaminometil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(53)3-Z-[1-(3-(metilaminometil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(54)3-Z-[1-(3-(2-dimetilaminoetil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(55) 3-Z-[1-(3-(3-dimetilaminopropil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(56)3-Z-[1-(4-(2-dimetilaminoetil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(57) 3-Z-[1-(4-(N-(dimetilaminokarbonilmetil)-N-metilsulfonilamino)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(58)3-Z-[1-(4-(N-metil-N-metilsulfonilamino)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(59)3-Z-[1-(4-(N-metil-N-acetilamino)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(60)3-Z-[1-(4-(1-metilimidazol-2-il)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(61)3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilaminometilkarbonil)-N-metilamino)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(62)3-Z-[1-(4-(2-dietilaminoetilsulfonil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(63)3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetilkarbonil)-N-metilamino)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(64)3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilaminometil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(65)3-Z-[1-(4-(2-dimetilaminoetoksi)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(66)3-Z-[1-(4-(N-(4-dimetilaminobutilkarbonil)-N-metilamino)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(67) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilaminopropilkarbonil)-N-metilamino)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(68)3-Z-[1-(4-(metiletilaminometil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(69)3-Z-[1-(4-(metilpropilaminometil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(70) 3-Z-[1-(4-(metilbenzilaminometil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(71) 3-Z-[1-(4-(dietilaminometil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(72)3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilaminometil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenilmetilen]-6-klor-2-indolinon
(73)3-Z-[1-(4-(pirolidin-1-ilmetil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(74) 3-Z-[1-(4-(azetidin-1-ilmetil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(75)3-Z-[1-(4((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(76)3-Z-[1-(4-(piperazin-1-ilmetil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(77)3-Z-[1-(4-(morfolin-4-ilmetil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(78)3-Z-[1-(4-(tiomorfolin-4-ilmetil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(79) 3-Z-[1-(4-(imidazol-1-ilmetil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(80) 3-Z-[1-(4-(N-(2-metilaminoetil)-N-acetilamino)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(81) 3-Z-[1-(4-(N-(3-metilaminopropil)-N-acetilamino)anilin)-l -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(82)3-Z-[1-(4-(3-dimetilaminopropil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(83)3-Z-[1-(4-etilaminometilanilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(84)3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilsulfonilamino)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(85) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-propilsulfonilamino)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(86)3-Z-[1-(3-(metilaminometil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(87)3-Z-[1-(3-(2-dimetilaminoetil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(88)3-Z-[1-(3-(3-dimetilaminopropil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(89)3-Z-[1-(4-(N-(dimetilaminokarbonilmetil)-N-metilsulfonilamino)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(90)3-Z-[1-(4-(N-metil-N-metilsulfonilamino)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(91)3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilaminometilkarbonil)-N-metilamino)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(92)3-Z-[1-(4-(2-dietilaminoetilsulfonil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(93)3-Z-[1-(4-(2-dimetilaminoetoksi)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(94)3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilaminopropilkarbonil)-N-metilamino)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(95)3-Z-[1-(4-(metiletilaminometil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(96) 3-Z-[1-(4-(metilpropilaminometil)an il ino)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(97) 3-Z-[1-(4-(metilbenzilaminometil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(98)3-Z-[1-(4-(azetidin-1-ilmetil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(99)3-Z-[1-(4-(piperazin-1-ilmetil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(100) 3-Z-[1-(4-(morfol in-4-il metil)a n il ino)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(101)3-Z-[1-(4-(tiomorfolin-4-ilmetil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-nuor-2-indolinon
(102) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-acetilamino)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(103) 3-Z-[1-(4-(N-(2-metilaminoetil)-N-acetilamino)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(104)3-Z-[1-(4-(N-(3-metilaminopropil)-N-acetilamino)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(105)3-Z-[1-(4-(3-dimetilaminopropil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(106)3-Z-[1-(4-etilaminometilanilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolmon
(107) 3-Z-[1-(4-(4-metilpiperazin-1-il-karbonil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(108)3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilsulfonilamino)anilin)-1-(3(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(109) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-propilsulfonilamino)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(110)3-Z-[1-(3-(metilaminometil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(111) 3-Z-[1-(3-(2-dimetilaminoetil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(112)3-Z-[1-(3-(3-dimetilaminopropil)anilin)-1-(3-(2-kafboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(113) 3-Z-[1-(4-(N-(dimetilaminokarbonilmetil)-N-metilsulfonilamino)anilin) 1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(114) 3-Z-[1-(4-(N-metil-N-metilsulfonilamino)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(115)3-Z-[1-(4-(N-metil-N-acetilamino)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(116)3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilaminometilkarbonil)-N-metilamino)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(117)3-Z-[1-(4-(2-dietilaminoetilsulfonil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(118) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetilkarbonil)-N-metilamino)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(119) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilaminometil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(120) 3-Z-[1-(4-(2-dimetilaminoetoksi)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(121)3-Z-[1-(4-(metiletilaminometil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(122) 3-Z-[1-(4-(metilpropilaminometil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(123)3-Z-[1-(4-(metilbenzilaminometil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(124)3-Z-[1-(4-(dietilaminometil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(125) 3-Z-[1-(4-(pirolidin-1-ilmetil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(126) 3-Z-[1-(4-(azetidin-1-ilmetil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(127)3-Z-[1-(4-(piperazin-1-ilmetil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(128)3-Z-[1-(4-(morfolin-4-ilmetil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(129) 3-Z-[1-(4-(tiomorfolin-4-ilmetil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(130)3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilsulfonilamino)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(131) 3-Z-[1-(4-(N-(dimetilaminometilkarbonil)-N-metilamino)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(132)3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-acetilamino)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(133)3-Z-[1-(4-(N-(2-metilaminoetil)-N-acetilamino)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(134) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilaminopropil)-N-acetilamino)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(135)3-Z-[1-(4-(N-(3-metilaminopropil)-N-acetilamino)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(136)3-Z-[1-(4-(3-dimetilaminopropil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(137) 3-Z-[1-(4-etilaminometilanilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(138)3-Z-[1-(4-metilaminometilanilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(139)3-Z-[1-(4-(N-(4-metilpiperazin-1-ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(140)3-Z-[1-(4-(4-metilpiperazin-1-il-karbonil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(141) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilsulfonilamino)anilin)-1-(4(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(142)3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-propilsulfonilamino)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(143) 3-Z-[1-(4-aminometilanilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(144) 3-Z-[1-(3-(dimetilaminometil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(145)3-Z-[1-(3-(metilaminometil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(146)3-Z-[1-(3-(2-dimetilaminoetil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(147)3-Z-[1-(3-(3-dimetilaminopropil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(148) 3-Z-[1-(4-(2-dimetilaminoetil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(149) 3-Z-[1-(4-(N-(dimetilaminokarbonilmetil)-N-metilsulfonilamino)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(150)3-Z-[1-(4-(N-metil-N-metilsulfonilamino)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(151)3-Z-[1-(4-(N-metil-N-acetilamino)anilin)-1-(4-(2-k.arboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(152)3-Z-[1-(4-(1-metilimidazol-2-il)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(153) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilaminometilkarbonil)-N-metilamino)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(154)3-Z-[1-(4-(2-dietilaminoetilsulfonil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(155)3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetilkarbonil)-N-metilamino)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(156) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilaminometil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(157)3-Z-[1-(4-(2-dimetilaminoetoksi)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(158) 3-Z-[1-(4-(N-(4-dimetilaminobutilkarbonil)-N-metilamino)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(159)3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilaminopropilkarbonil)-N-metilamino)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(160)3-Z-[1-(4-(metiletilaminometil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(161) 3-Z-[1-(4-(metilpropilaminometil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(162) 3-Z-[1-(4-(metilbenzilaminometil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(163)3-Z-[1-(4-(dietilaminometil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(164)3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilaminometil)aniIin)-1-(4-(2-karboksietil)-fenil
metilen]-6-brom-2-indolinon
(165)3-Z-tl-(4-(pirolidin-1-ilmetil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(166) 3-Z-[1-(4-(azetidin-1-ilmetil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(167) 3-Z-[1-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(168)3-Z-[1-(4-(piperazin-1-ilmetil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(169) 3-Z-[1-(4-(morfolin-4-ilmetil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(170) 3-Z-[1-(4-(tiomorfolin-4-ilmetil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(171) 3-Z-[1-(4-(imidazol-1-ilmetil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(172)3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(173) 3-Z-[1-(4-{N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilsulfonilamino)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(174)3-Z-[1-(4-(N-(dimetilaminometilkarbonil)-N-metilamino)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(175)3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-acetilamino)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon (176)3-Z-[1-(4-(N-(2-metilaminoetil)-N-acetilamino)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(177)3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilaminopropil)-N-acetilamino)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon (178)3-Z-[1-(4-(N-(3-metilaminopropil)-N-acetilaraino)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(179)3-Z-[1-(4-(3-dimetilaminopropil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(180)3-Z-[1-(4-etilaminometilanilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(181)3-Z-[1-(4-metilaminometilanilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(182) 3-Z-[1-(4-(N-(4-metilpiperazin-1-ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(183)3-Z-[1-(4-(4-metilpiperazin-1-il-karbonil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(184) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilsulfonilamino)anilin)-1-(3(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(185)3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-propilsulfonilamino)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(186) 3-Z-[1-(4-aminometilanilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(187)3-Z-[1-(3-(dimetilaminometil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(188)3-Z-[1-(3-(metilaminometil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(189)3-Z-[1-(3-(2-dimetilaminoetil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(190)3-Z-[1-(3-(3-dimetilaminopropil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(191) 3-Z-[1-(4-(2-dimetilaminoetil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(192)3-Z-[1-(4-(N-(dimetilaminokarbonilmetil)-N-metilsulfonilamino)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(193) 3-Z-[1-(4-(N-metil-N-metilsulfonilamino)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(194)3-Z-[1-(4-(N-metil-N-acetilamino)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(195)3-Z-[1-(4-(1-metilimidazol-2-il)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(196)3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilaminometilkarbonil)-N-metilamino)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(197)3-Z-[1-(4-(2-dietilaminoetilsulfonil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(198)3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetilkarbonil)-N-metilamino)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(199) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilaminometil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(200)3-Z-[1-(4-(2-dimetilaminoetoksi)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinone
(201)3-Z-[1-(4-(N-(4-dimetilaminobutilkarbonil)-N-metilamino)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brotn-2-indolinon
(202)3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilaminopropilkarbonil)-N-metilamino)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(203)3-Z-[1-(4-(metiletilaminometil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(204)3-Z-[1-(4-(metilpropilaminometil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(205)3-Z-[1-(4-(metilbenzilaminometil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(206)3-Z-[1-(4-(dietilaminometil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(207)3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilaminometil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenilmetilen]-6-brom-2-indolinon
(208)3-Z-[1-(4-(pirolidin-1-ilmetil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen)-6-brom-2-indolinon
(209)3-Z-[1-(4-(azetidin-1-ilmetil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen)-6-brom-2-indolinon
(210)3-Z-[1-(4((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen)-6-brom-2-indolinon
(211) 3-Z-[1-(4-(piperazin-1-ilmetil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen)-6-brom-2-indolinon
(212)3-Z-[1-(4-(morfolin-4-ilmetil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen)-6-brom-2-indolinon
(213)3-Z-[1-(4-(tiomorfolin-4-ilmetil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen)-6-brom-2-indolinon
(214) 3-Z-[1-(4-(imidazol-1-ilmetil)anilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(215) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilin)-1-(4-karboksimetilaminofenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(216)3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilin)-1-(3-karboksimetilamino-fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon
(217) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilin)-1-(4-(N-metil-karboksimetilam i no)fenil)metilen)-
6-fluor-2-indolinon
(218)3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilin)-1-(3-(N-metil-karboksimetilamino)fenil)metilen)-6-fluor-2-indolinon
(219) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilin)-1-(4-karboksimetoksifenil)metilen)-6-klor-2-indolinon
(220)3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilin)-1-(3-karboksimetoksifenil)metilen)-6-klor-2-indolinon
(221)3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilin)-1-(4-karboksimetilaminofenil)metilen)-6-klor-2-indolinon
(222)3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilin)-1-(3-karboksimetilaminofenil)metilen)-6-klor-2-indolinon
(223)3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilin)-1-(4-(N-metilkarboksimetilamino)fenil)metilen)-6-klor-2-indolinon
(224) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilin)-1-(3-(N-metilkarboksimetilamino)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon
(225)3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilin)-1-(4-karboksimetoksifenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(226)3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilin)-1-(3-karboksimetoksifenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(227) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilin)-1-(4-karboksimetilaminofenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(228) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilin)-1-(3-karboksimetilaminofenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(229) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilin)-1-(4-(N-metil-karboksimetilamino)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
(230) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilin)-1-(3-(N-metilkarboksimetilamino)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon
U gornjim tablicama,
Me je metil,
Et je etil,
Pr je propil,
nPr je n-propil,
iPr je izopropil,
nBu je n-butil,
tBu je tert-butil i
Bn je benzil.

Claims (10)

1. Spoj, naznačen time, da je spoj formule [image] u kojoj X je atom kisika R1 je atom vodika R2 je atom fluora, klora, broma ili ciano skupina, R3 je fenilna skupina ili fenilna skupina koja je monosupstituirana s atomom fluora, klora, broma ili joda ili C1-3-alkoksi skupinom gdje gorespomenute nesupstituirane i monosupstituirane fenilne skupine mogu dodatno biti supstituirane u položaju 3 ili 4 atomom fluora, klora, broma, ciano skupinom, C1-3-alkoksi ili C1-2-alkil-karbonil-amino skupinom, ciano-C1-3-alkil, karboksi-C1-3-alkil, karboksi-C1-4-alkoksi, karboksi-C1-3-alkilamino, karboksi-C1-3-alkil-N-(C1-3-alkil)-amino, C1-4-alkoksi-karbonil-C1-3-alkil, C1-4-alkoksi-karbonil-C1-3-alkoksi, C1-4-alkoksi-karbonil-C1-3-alkilamino, C1-4-alkoksi-karbonil-C1-3-alkil-N-(C1-3-alkil)-amino, amino-C1-3-alkil, aminokarbonil-C1-3-alkil, (C1-2-alkilamino)-karbonil-C1-3-alkil, di-(C1-2-alkil)-aminokarbonil-C1-3-alkil, (C1-2-alkil-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (C1-4-alkoksi-karbonil)-amino-C1-3-alkil)(C3-6-alkil-karbonil)-amino-C1-3-alkil)(fenil-karbonil)-amino-C1-3-alkil,(C3-6-cikloalkil-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (C3-6-cikloalkil-C1-3-alkil-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (tiofen-2-il-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (furan-2-il-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (fenil-C1-3-dkil-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (2-(C1-4-alkoksi)-benzoil-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (piridin-2-il-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (piridin-3-il-karbonil)-amino-C1-3-alkil-, (piridin-4-il-karbonil)-amino-C1-3-alkil-iliC1-3-alkil-piperazin-1-il-karbonil-C1-3-alkil skupinom, karboksi-C2-3-alkenil, aminokarbonil-C2-3-alkenil, (C1-3-alkil-amino)-karbonil-C2-3-alkenil, di-(C1-3-alkil)-amino-karbonil-C2-3-alkenil ili C1-4-alkoksi-karbonil-C2-3-alkenil skupinom, gdje supstituenti mogu biti identični ili različiti R4 je fenilna skupina ili fenilna skupina koja je monosupstituirana s C1-3-alkil skupinom koja je terminalno substituirana s amino, guanidino, mono- ili di-(C1-2-alkil)-amino-, N-[ω-di-(C1-3-alkil)-amino-C2-3-alkil]-N-(C1-3-alkil)-amino, N-metil-(C3-4-alkil)-amino, N-(C1-3-alkil)-N-benzilamino, N-(C1-4-alkoksikarbonil)-amino, N-(C1-4-alkoksikarbonil)-C1-4-alkilamino, 4-(C1-3-alkil)-piperazin-1-il, imidazol-1-il, pirolidin-1-il, azetidin-1-il, morfolin-4-il, piperazin-1-il, tiomorfolin-4-il skupinom s di-(C1-3-alkil)-amino-(C1-3-alkil)-sulfonil, 2-[di-(C1-3-alkil)-amino]etoksi, 4-(C1-3-alkil)-piperazin-1-il-karbonil, {ω-[di-(C1-3-alkil)-amino](C2-3-alkil)}-N-(C1-3-alkil)-amino-karbonil, 1-(C1-3-alkil)imidazol-2-il, (C1-3-alkil)-sulfonil skupinom, ili ili sa skupinom formule [image] u kojoj R7 je C1-2-alkil, C1-2-alkil-karbonil, di-(C1-2-alkil)-aminokarbonil-C1-3-alkil ili C1-3-alkilsulfonilna skupina i R8 je C1-3-alkil, ω-[di-(C1-2-alkil)-amino]-C2-3-alkil, ω-[mono-(C1-2alkil)-amino]-C2-3-alkil skupinom, ili (C1-3-alkil)-karbonil, (C4-6-alkil)-karbonil ili karbonil-(C1-3alkil) skupinom koja je terminalno supstituirana s di-(C1-2-alkil)amino, piperazin-1-il ili 4-(C1-3-alkil)-piperazin-1-il skupinom, gdje sve dialkilamino skupine prisutne u radikalu R4 mogu također biti prisutne u kvaterniziranom obliku, primjerice kao N-metil-(N,N-dialkil)-amonijeva skupina, gdje je protuion preferirano izabran iz skupine koja se sastoji od jodida, klorida, bromida, metilsulfonata, para-toluensulfonata i trifluoracetata, R5 je atom vodika i R6je atom vodika gdje gorespomenute alkilne skupine uključuju linearne i razgranate alkilne skupine u kojima dodatno jedan do 3 vodikova atoma mogu biti zamijenjena atomima fluora, gdje prisutna karboksilna, amino ili imino skupina dodatno može biti supstituirana radikalom koje se može otcijepiti in vivo ili može biti prisutna u obliku radikala prolijeka, primjerice u obliku skupine koje se može in vivo prevesti u karboksilnu skupinu ili u obliku skupine koje se može in vivo prevesti u imino ili amino skupinu, i njihovih tautomera, enantiomera, dijastereizomera, smjesa od njih te soli od njih.
2. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, da je spoj formule I u kojem su X, R1, R2, R4, R5 i R6 kao definirani u zahtjevu 1 te: R3 je fenilna skupina koja je supstituirana s C1-2-alkil-karbonil-amino skupinom, s karboksi-C1-3-alkil, karboksi-C1-4-alkoksi, C1-4-alkoksi-karbonil-C1-3-alkil, C1-4-alkoksi-karbonil-C1-3-alkoksi, aminokarbonil-C1-3-alkil, (C1-2-alkilamino)-karbonil-C1-3-alkil, di-(C1-2-alkil)-aminokarbonil-C1-3-alkil, (C1-2-alkil-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (C1-4-alkoksi-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (fenil-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (C3-6-cikloalkil-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (C3-6-cikloalkil-C1-3-alkil-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (tiofen-2-il-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (furan-2-il-karbonil)-amino-C1-3-alkil, fenil-C1-3-alkil-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (2-(C1-4-alkoksi)-benzoil-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (piridin-2-il-karbonil)-amino-C1-3-alkil, (piridin-3-il-karbonil)-amino-C1-3-alkil-, (piridin-4-il-karbonil)-amino-C1-3-alkil- ili C1-3-alkil-piperazin-1-il-karbonil-C1-3-alkil skupinom, s aminokarbonil-C2-3-alkenil, (C1-3-alkil-amino)-karbonil-C2-3-alkenil, di-(C1-3-alkil)-amino-karbonil-C2-3-alkenil ili C1-4-alkoksi-karbonil-C2-3-alkenil skupinom.
3. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, daje spoj formule I u kojem su X, R1, R2, R4, R5 i R6 kao definirani u zahtjevu 1 te: R3 je fenilna skupina koja je supstituirana s karboksi-C1-3-alkilnom ili C1-4-alkoksi-karbonil-C1-3-alkilnom skupinom.
4. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva od 1 do 3, naznačen time, da je spoj formule I u kojem su X, R1, R2, R4, R5 i R6 kao definirani u bilo kojem od zahtjeva od 1 do 3 i R2 je atom fluora ili klora.
5. Spoj formule I u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, daje spoj izabran iz sljedeće skupine: (a)3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon (b) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon (c)3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilin)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon (d)3-Z-[1-(4-(N-(4-metilpiperazin-1-ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilin)-1-(4(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon (e)3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilsulfonilamino)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon (f)3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilaminopropil)-N-acetilamino)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon (g) 3-Z-[1-(4-(1-metilimidazol-2-il)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon (h) 3-Z-[1-(4-(N-(dimetilaminometilkarbonil)-N-metilamino)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon (i)3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetilkarbonil)-N-metilamino)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon (j)3-Z-[1-(4-(pirolidin-1-ilmetil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon (k)3-Z-[1-(4-(dietilaminometil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluor-2-indolinon (l)3-Z-[1-(4-(2-dimetilaminoetil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon (m)3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)meti!en]-6-klor-2-indolinon (n)3-Z-[1-(4-(pirolidin-1-ilmetil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-klor-2-indolinon (o)3-Z-[1-(4-(pirolidin-1-ilmetil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon (p)3-Z-[1-(4-(dimetilaminometil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom-2-indolinon (q) 3-Z-[1-(4-(dietilaminometil)anilin)-1-(4-(2-karboksietil)-metilen]-6-brom-2-indolinon i njihove soli.
6. Sol, naznačena time, da je fiziološki prihvatljiva sol spoja u skladu s bilo kojim od zahtjeva od 1 do 5
7. Medikament, naznačen time, da obuhvaća spoj formule I u skladu s bilo kojim od zahtjeva od 1 do 5 ili fiziološki prihvatljivu sol u skladu sa zahtjevom 6, ukoliko je prikladno dodatno jednom ili više inertnih materijala nosača i/ili razrjeđivača.
8. Uporaba, naznačena time, da se upotrebljava spoj formule I u skladu s barem jednim od zahtjeva od 1 do 5 ili fiziološki prihvatljiva sol u skladu sa zahtjevom 6 za pripravu medikamenata prikladnih za liječenje prekomjerne ili abnormalne proliferacije stanica.
9. Postupak, naznačen time, da obuhvaća pripravu medikamenta u skladu sa zahtjevom 7, ne kemijskim putem, spoj formule I u skladu s barem jednim od zahtjeva od 1 do 5 ili fiziološki prihvatljiva sol u skladu sa zahtjevom 6 je inkorporiran u jednog ili više inertnih materijala nosača i/ili razrjeđivača.
10. Postupak, naznačen time, da obuhvaća postupak priprave spojeva u skladu sa zahtjevima od 1 do 5 u kojem a. spoj formule [image] u kojoj radikali Z1 i R3 mogu, ukoliko je prikladno, mijenjati svoje položaje, X, R2, R3 i R6 su kao definirani u zahtjevu 1, R1 ima značenja spomenuta na početku za R1 ili je zaštitna skupina za atom dušika laktamske skupine, gdje R1 može također, ukoliko je prikladno, predstavljati vezu, stvorenu preko premosnice, na krutu fazu, i Z1 je atom halogena, hidroksilna, alkoksilna ili arilalkoksilna skupina, primjerice, atom klora ili broma, metoksi, etoksi ili benziloksi skupina, reagira s aminom formule [image] u kojoj, R4 i R5 su definirani kao što je spomenuto na početku, i, ako je potrebno, produkt je naknadno otcjepljen od zaštitne skupine korištene za atom dušika laktamske skupine ili od krute faze. b. Za pripravu spoja formule I u kojoj R3 je fenilna ili naftilna skupina supstituirana s karboksi-C2-3-alkenilnom, aminokarbonil-C2-3-alkenilnom, (C1-3-alkilamino)karbonil-C2-3-alkenilnom, di-(C1-3-alkilamino)-karbonil-C2-3-alkenilnom ili C1-4-alkoksi-karbonil-C2-3-alkenilnom skupinom spoj formule [image] u kojem R2, R4, R5, R6 i X su kao definirani u zahtjevu 1, R1 ima značenja spomenuta na početku za R1 ili je zaštitna skupina za atom dušika laktamske skupine, gdje R1 može također, ukoliko je prikladno, predstavljati vezu, stvorenu preko premosnice, na krutu fazu, te Z3 je odlazeća skupina, primjerice atom halogena ili alkil- ili arilsulfoniloksi skupina kao što su atom klora, broma ili joda ili metilsulfoniloksilna, etilsulfoniloksilna, p-toluensulfoniloksilna ili trifluormetansulfoniloksilna skupina, reagira s alkenom formule [image] u kojoj R3' je amino, (C1-3-alkilamino), di-(C1-3-alkilamino) ili C1-4-alkoksi skupina i nje broj 0 ili 1. c. za pripravu spoja formule I u kojem je R3 fenilna ili naftilna skupina supstituirana s karboksi-C1-3-alkilnom, C1-4-alkoksi-karbonil-C1-3-alkilnom, aminokarbonil-C1-3-alkilnom, (C1-3-alkilamino)-karbonil-C1-3-alkilnom ili di-(C1-3-alkil)-aminokarbonil-C1-3-alkilnom skupinom, spoj formule [image] u kojem R2, R4, R5, R6 i X su kao definirani u zahtjevu 1, R1 ima značenja spomenuta na početku za R1 ili je zaštitna skupina za atom dušika laktamske skupine, gdje R1' može također, ukoliko je prikladno, predstavljati vezu, stvorenu preko premosnice, na krutu fazu, te A je C2-3-alkenilna skupina i R3' je hidroksilna, C1-4-alkoksilna, amino, (C1-3-alkilamino) ili di-(C1-3-alkil)amino skupina, se hidrogenira i produkt se naknadno otcjepljuje od bilo koje zaštitne skupine uporabljene za atom dušika laktamske skupine ili od krute faze kao što je opisano u postupku (a). i alkoksikarbonilna skupina se, ukoliko je prikladno, naknadno prevodi hidrolizom u odgovarajući karboksilni spoj, ili amino ili alkilamino skupina se prevodi reduktivnom alkilacijom u odgovarajući alkilamino ili dialkilamino spoj, ili dialkilamino skupina se prevodi alkilacijom u odgovarajući trialkilamonijev spoj, ili amino ili alkilamino skupina se prevodi aciliranjem ili sulfoniranjem u odgovarajući acilni ili sulfonilni spoj, kako je redom navedeno, ili karboksilna skupina se prevodi esterificiranjem ili amidiranjem u odgovarajući ester ili aminokarbonilni spoj, kako je redom navedeno, ili nitro skupina se prevodi redukcijom u odgovarajući amino spoj, ili ciano skupina se prevodi redukcijom u odgovarajući aminometilni spoj, ili arilalkiloksilna skupina se prevodi s kiselinom u odgovarajući hidroksilni spoj, ili alkoksikarbonilna skupina se prevodi hidrolizom u odgovarajući karboksilni spoj, ili fenilna skupina, supstituirana s amino, alkilamino, aminoalkil ili N-alkilamino skupinom se prevodi reakcijom s odgovarajućim spojem koji prenosi amidino skupinu ili reakcijom s odgovarajućim nitrilom u odgovarajući gvanidino spoj formule I.
HR20050069A 2002-07-23 2005-01-21 Indoline derivatives substituted in position 6, production and use thereof as medicaments HRP20050069A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10233366A DE10233366A1 (de) 2002-07-23 2002-07-23 In 6-Stellung substituierte Indolinonderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10328533A DE10328533A1 (de) 2003-06-24 2003-06-24 In 6-Stellung substituierte Indolinonderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2003/007961 WO2004009547A1 (de) 2002-07-23 2003-07-22 In 6-stellung substituierte indolinonderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20050069A2 true HRP20050069A2 (en) 2005-12-31

Family

ID=30771725

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20050069A HRP20050069A2 (en) 2002-07-23 2005-01-21 Indoline derivatives substituted in position 6, production and use thereof as medicaments

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP1523473B1 (hr)
JP (1) JP4401291B2 (hr)
KR (2) KR20050052456A (hr)
CN (1) CN1318403C (hr)
AR (1) AR041188A1 (hr)
AU (2) AU2003254557B2 (hr)
BR (1) BR0312799A (hr)
CA (1) CA2493436C (hr)
DK (1) DK1523473T3 (hr)
EA (1) EA008623B1 (hr)
EC (1) ECSP055567A (hr)
ES (1) ES2409062T3 (hr)
HK (1) HK1081554A1 (hr)
HR (1) HRP20050069A2 (hr)
IL (1) IL166404A0 (hr)
MX (1) MXPA04012937A (hr)
MY (1) MY138141A (hr)
NO (1) NO20050937L (hr)
PE (1) PE20040701A1 (hr)
PL (2) PL374879A1 (hr)
RS (1) RS20050047A (hr)
SA (1) SA03240430B1 (hr)
TW (1) TWI343375B (hr)
UY (1) UY27903A1 (hr)
WO (1) WO2004009547A1 (hr)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7514468B2 (en) 2002-07-23 2009-04-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6 position, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7169936B2 (en) 2002-07-23 2007-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments
US20060058311A1 (en) * 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
PE20061155A1 (es) * 2004-12-24 2006-12-16 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona como agentes para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
JP5053997B2 (ja) 2005-04-28 2012-10-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 炎症性疾患の治療用の新規化合物
WO2007057399A2 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer with indole derivatives
RU2010135196A (ru) * 2008-01-25 2012-02-27 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх (De) Способ получения производного 6-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3н-индол-3-илидена
US20110130437A1 (en) * 2008-01-25 2011-06-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of a 6-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3h-indol-3-ylidene derivative, process for their manufacture and pharmaceutical compositions containing same
JP5651110B2 (ja) 2008-07-29 2015-01-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規化合物
HUE034106T2 (en) * 2012-10-17 2018-01-29 Univ Okayama Compound, tautomer and geometric isomer thereof, compound, tautomer or salt of geometric isomer, process for preparing the compound, tautomer, isomer or salt, antimicrobial agent and anti-infectious drug
WO2014086102A1 (zh) * 2012-12-06 2014-06-12 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物
CN105461609B (zh) * 2015-12-25 2019-08-23 杭州新博思生物医药有限公司 一种尼达尼布的制备方法
CN114213396B (zh) * 2022-01-27 2023-03-24 深圳市乐土生物医药有限公司 一种吲哚-2-酮类化合物及其制备方法与用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1115704T1 (en) * 1998-09-25 2003-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Novel substituted indolinones with an inhibitory effect on various kinases and cyclin/cdk complexes
GB9904933D0 (en) * 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Compounds
US6765012B2 (en) * 2001-09-27 2004-07-20 Allergan, Inc. 3-(Arylamino)methylene-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones as kinase inhibitors
US7005444B2 (en) * 2001-09-27 2006-02-28 Allergan, Inc. 3-(heteroarylamino)methylene-1, 3-dihydro-2H-indol-2-ones as kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005533841A (ja) 2005-11-10
EP1523473B1 (de) 2013-02-27
AU2003254557B2 (en) 2010-07-22
BR0312799A (pt) 2005-05-03
AU2010202845A1 (en) 2010-07-22
WO2004009547A1 (de) 2004-01-29
DK1523473T3 (da) 2013-06-03
MY138141A (en) 2009-04-30
CN1668589A (zh) 2005-09-14
PE20040701A1 (es) 2004-11-30
ECSP055567A (es) 2005-04-18
MXPA04012937A (es) 2005-05-16
CN1318403C (zh) 2007-05-30
KR20120003025A (ko) 2012-01-09
TWI343375B (en) 2011-06-11
AU2003254557A1 (en) 2004-02-09
ES2409062T3 (es) 2013-06-24
KR20050052456A (ko) 2005-06-02
CA2493436A1 (en) 2004-01-29
NO20050937L (no) 2005-02-21
CA2493436C (en) 2011-11-08
EA008623B1 (ru) 2007-06-29
JP4401291B2 (ja) 2010-01-20
AR041188A1 (es) 2005-05-04
TW200413314A (en) 2004-08-01
UY27903A1 (es) 2004-02-27
SA03240430B1 (ar) 2008-03-23
EP1523473A1 (de) 2005-04-20
RS20050047A (en) 2007-09-21
HK1081554A1 (en) 2006-05-19
PL397821A1 (pl) 2012-03-12
EA200500148A1 (ru) 2005-08-25
IL166404A0 (en) 2006-01-15
PL374879A1 (en) 2005-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20050069A2 (en) Indoline derivatives substituted in position 6, production and use thereof as medicaments
US7547703B2 (en) Indoline derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments
KR100857734B1 (ko) 6위치가 치환된 인돌리논, 이를 포함하는 약제학적 조성물및 이의 제조방법
JP2003508394A (ja) 新規な置換インドリノン類、その製造及びその薬剤としての使用
JP2006501273A (ja) ヘテロ環置換インドリノン、その製法及び薬物としてのその使用
US6858641B2 (en) Substituted indolinones
EP0923551A1 (en) 4-aminoethoxy indolone derivatives
JP2005537276A (ja) ６−置換インドリノン誘導体、その製法及び医薬組成物としての使用
NZ538337A (en) Indolinone derivatives substituted in position 6, production and use thereof as medicaments for treating abnormal cell proliferation
DE10328533A1 (de) In 6-Stellung substituierte Indolinonderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20120626

Year of fee payment: 10

OBST Application withdrawn