EA008623B1 - Замещённые в положении 6 индолиноновые производные, их получение и их применение в качестве лекарственных средств - Google Patents

Замещённые в положении 6 индолиноновые производные, их получение и их применение в качестве лекарственных средств Download PDF

Info

Publication number
EA008623B1
EA008623B1 EA200500148A EA200500148A EA008623B1 EA 008623 B1 EA008623 B1 EA 008623B1 EA 200500148 A EA200500148 A EA 200500148A EA 200500148 A EA200500148 A EA 200500148A EA 008623 B1 EA008623 B1 EA 008623B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
methylene
indolinone
group
phenyl
Prior art date
Application number
EA200500148A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500148A1 (ru
Inventor
Геральд Юрген Рот
Армин Хеккель
Йорг Клей
Торстен Леманн-Линтц
Франк Хильберг
Ульрике Тонч-Грунт
Якобус Ван Мел (Жак) С. А.
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10233366A external-priority patent/DE10233366A1/de
Priority claimed from DE10328533A external-priority patent/DE10328533A1/de
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг filed Critical Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Publication of EA200500148A1 publication Critical patent/EA200500148A1/ru
Publication of EA008623B1 publication Critical patent/EA008623B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

В изобретении описаны замещенные в положении 6 индолиноновые производные общей формулы (I)в которой R-Rи X имеют указанные в п.1 формулы изобретения значения, их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и их соли, прежде всего их физиологически совместимые соли, которые обладают ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием на различные рецепторные тирозинкиназы, а также на пролиферацию эндотелиальных клеток и различных опухолевых клеток, а также описаны содержащие эти соединения лекарственные средства, применение этих соединений и способ их получения.

Description

Настоящее изобретение относится к новым замещенным в положении 6 индолиноновым производным общей формулы
К1 их таутомерам, энантиомерам, диастереомерам, их смесям и их солям, прежде всего их физиологически совместимым солям, обладающим ценными фармакологическими свойствами, к содержащим эти соединения лекарственным средствам, к их применению и к способу их получения.
Вышеуказанные соединения общей формулы I обладают ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием на различные киназы, главным образом рецепторные тирозинкиназы, такие как УЕОЕК1, УЕОЕВ2, УЕОЕК3, ΡΌΟΡΚα, ΡΌΟΡΚβ, ЕСЕК1, ЕСЕК3, ЕСЕК, НЕК2, сΚίΐ, ЮЕ1К, НСЕК и Е11-3, а также на пролиферацию культивируемых клеток человека, прежде всего эндотелиальных клеток, например при ангиогенезе (развитии кровеносных сосудов), и на пролиферацию других клеток, прежде всего опухолевых клеток.
В соответствии с этим объектом настоящего изобретения являются представленные выше соединения общей формулы I, обладающие ценными фармакологическими свойствами, а также содержащие эти фармакологически активные соединения лекарственные средства, применение этих соединений и способ их получения.
Объектом настоящего изобретения являются, кроме того, физиологически совместимые соли предлагаемых в изобретении соединений, содержащие эти соединения лекарственные средства, которые дополнительно необязательно содержат один или несколько инертных носителей и/или разбавителей, а также применение подобных соединений для получения лекарственного средства, пригодного прежде всего для лечения избыточной или аномальной пролиферации клеток.
Объектом настоящего изобретения являются далее способы получения лекарственных средств, отличающиеся прежде всего тем, что предлагаемые в изобретении соединения или их физиологически совместимые соли объединяют с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
I. В приведенной выше общей формуле I
X обозначает атом кислорода,
К1 обозначает атом водорода,
К2 обозначает атом фтора, хлора либо брома или цианогруппу,
К3 обозначает фенильную группу или однозамещенную атомом фтора, хлора, брома либо иода или С1-С3алкоксигруппой фенильную группу, при этом указанные незамещенные, а также однозамещенные фенильные группы дополнительно могут быть замещены в положении 3 или 4 идентичными или различными заместителями, выбранными из группы, включающей атом фтора, атом хлора, атом брома, цианогруппу, С1-С3алкоксигруппу, С1-С2алкилкарбониламиногруппу, циано-С1-С3алкил, карбокси-С1-С3алкил, карбокси-С1 -С4алкоксигруппу, карбокси-С1 -С3алкиламиногруппу, карбокси-С1 -С 3алкил-Ы-(С 1 -С3алкил)аминогруппу, С1-С4алкоксикарбонил-С1-С3алкил, С1-С4алкоксикарбонил-С1-С3алкоксигруппу, С1С4алкоксикарбонил-С1 -С3алкиламиногруппу, С1 -С4алкоксикарбонил-С1 -С 3алкил-Ы-(С 1 -С3алкил)аминогруппу, амино-С1-С3алкил, аминокарбонил-С1-С3алкил, (С1-С2алкиламино)карбонил-С1-С3алкил, ди(С1 -С2алкил)аминокарбонил-С1 -С3алкил, (С1 -С2алкилкарбонил)амино-С1 -С3алкил, (С1 -С4алкоксикарбонил)амино-С1 -С3алкил, (С3-С6алкилкарбонил)амино-С1 -С3алкил, (фенилкарбонил)амино-С1 С3алкил, (С3-С6циклоалкилкарбонил)амино-С1 -С3алкил, (С3-С6циклоалкил-С1 -С3алкилкарбонил)аминоС1-С3алкил, (фенилкарбонил)амино-С1-С3алкил, (тиофен-2-илкарбонил)амино-С1-С3алкил, (фуран-2илкарбонил)амино-С1 -С3алкил, (фенил-С1 -С3алкилкарбонил)амино-С1 -С3алкил, (2-(С1 -С4алкокси)бензоилкарбонил)амино-С1 -С3алкил, (пиридин-2-илкарбонил)амино-С1 -С3алкил, (пиридин-3-илкарбонил)амино-С1 -С3алкил, (пиридин-4-илкарбонил)амино-С1 -С3алкил, С1 -С3алкилпиперазин-1-илкарбонил-С1-С3алкил, карбокси-С2-С3алкенил, аминокарбонил-С2-С3алкенил, (С1-С3алкиламино)карбонилС2-С3алкенил, ди(С1-С3алкил)аминокарбонил-С2-С3алкенил и С1-С4алкоксикарбонил-С2-С3алкенил;
К4 обозначает фенильную группу или фенильную группу, монозамещенную замещенной в концевом положении аминогруппой, гуанидиногруппой, моно- либо ди(С1-С2алкил)аминогруппой, Ν-[ωди(С1 -С3алкил)амино-С2-С3алкил]-Ы-(С1 -С3алкил)аминогруппой, №метил-(С3-С4алкил)аминогруппой, Ν(С1 -С3алкил)-Ы-бензиламиногруппой, Ν-(Οι-С4алкоксикарбонил)аминогруппой, Ν-(Οι-С4алкоксикарбонил)-С1-С4алкиламиногруппой, 4-(С1-С3алкил)пиперазин-1-илом, имидазол-1-илом, пирролидин-1илом, азетидин-1-илом, морфолин-4-илом, пиперазин-1-илом, тиоморфолин-4-илом С1-С3алкильной группой или монозамещенную ди(С1-С3алкил)амино-(С1-С3алкил)сульфонилом, 2-[ди(С1С3алкил)амино]этоксигруппой, 4-(С1 -С3алкил)пиперазин-1-илкарбонилом, { ω -[ди(С1 -С3алкил)амино](С2-С3алкил)}-№(С1 -С3алкил)аминокарбонилом, 1 -(С1 -С3алкил)имидазол-2-илом, (С1 -С3алкил)суль- 1 008623 фонилом или группой формулы
в которой
Я7 представляет собой С1-С2алкил, С1-С2алкилкарбонил, ди(С1-С2алкил)аминокарбонил-С1-С3алкил или С1-С3алкилсульфонил и
Я8 представляет собой С1-С3алкил, ш-[ди(С1-С2алкил)амино]-С2-С3алкил, ш-[моно(С1С2алкил)амино]-С2-С3алкил либо замещенную в концевом положении ди(С1-С2алкил)аминогруппой, пиперазин-1-илом или 4-(С1-С3алкил)пиперазин-1-илом (С1-С3алкил)карбонильную, (С4-С6алкил)карбонильную или карбонил(С1-С3алкильную)группу, при этом все присутствующие в остатке Я4 диалкиламиногруппы могут быть также представлены в кватернизованной форме, например в виде Х-метил-(Х,Х-диалкил)аммониевой группы, где противоион предпочтительно выбран из иодида, хлорида, бромида, метилсульфоната, пара-толуолсульфоната и трифторацетата,
Я5 обозначает атом водорода и
Я6 обозначает атом водорода, при этом под вышеуказанными алкильными группами подразумеваются линейные и разветвленные алкильные группы, в которых от одного до трех атомов водорода дополнительно могут быть заменены на атом(-ы) фтора, и помимо этого присутствующая карбокси-, амино- или иминогруппа может быть замещена отщепляемым ίη νΐνο остатком, соответственно может быть представлена в виде пролекарственного остатка, например в виде переводимой ίη νΐνο в карбоксигруппу группы или в виде переводимой ίη νΐνο в имино- или аминогруппу группы, при этом к соединениям формулы I относятся также их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и их соли.
II. К особенно предпочтительным соединениям приведенной выше общей формулы I относятся соединения, в которых X, Я1 ,Я5 и Я6 имеют указанные выше в пЛ значения и в которых далее
Π.ί. Я2 и Я4 имеют указанные выше в пЛ значения, а
Я3 обозначает фенильную группу или однозамещенную атомом фтора, хлора, брома либо иода или С1-С3алкоксигруппой фенильную группу, при этом указанные незамещенные, а также однозамещенные фенильные группы дополнительно могут быть замещены в положении 3 или 4 идентичными или различными заместителями, выбранными из группы, включающей атом фтора, атом хлора, атом брома, цианогруппу, С1-С3алкоксигруппу, С1-С2алкилкарбониламиногруппу, циано-С1-С3алкил, карбокси-С1-С3алкил, карбокси-С1 -С4алкоксигруппу, карбокси-С1 -С3алкиламиногруппу, карбокси-С1 -С3алкил-Х-(С1 -С3алкил)аминогруппу, С1-С4алкоксикарбонил-С1-С3алкил, С1-С4алкоксикарбонил-С1-С3алкоксигруппу, С1С4алкоксикарбонил-С1 -С3алкиламиногруппу, С1 -С4алкоксикарбонил-С1 -С3алкил-Х-(С1 -С3алкил)аминогруппу, амино-С1-С3алкил, аминокарбонил-С1-С3алкил, (С1-С2алкиламино)карбонил-С1-С3алкил, ди-(С1С2алкил)аминокарбонил-С1 -С3алкил, (С1 -С2алкилкарбонил)амино-С1 -С3алкил, (С1 -С4алкоксикарбо нил)амино-С1-С3алкил, (С1-С6алкилкарбонил)амино-С1-С3алкил, (фенилкарбонил)амино-С1-С3алкил, (С3С6-циклоалкилкарбонил)амино-С1 -С3алкил, (С3-С6циклоалкил-С1 -С3алкилкарбонил)амино-С1 -С3алкил, (фенилкарбонил)амино-С1 -С3алкил, (тиофен-2-илкарбонил)амино-С1 -С3алкил, (фуран-2-илкарбонил)амино-С1 -С3алкил, (фенил-С1 -С3алкилкарбонил)амино-С1 -С3алкил, (2-(С1 -С4алкокси)бензоилкарбонил)амино-С1 -С3алкил, (пиридин-2-илкарбонил)амино-С1 -С3алкил, (пиридин-3 -илкарбонил)амино-С1 С3алкил, (пиридин-4-илкарбонил)амино-С1 -С3алкил, С1 -С3алкилпиперазин-1 -илкарбонил-С1 -С3алкил, карбокси-С2-С3алкенил, аминокарбонил-С2-С3алкенил, (С1-С3алкиламино)карбонил-С2-С3алкенил, ди(С1 -С3алкил)аминокарбонил-С2-С3алкенил и С1 -С4алкоксикарбонил-С2-С3алкенил,
Π.ίί. Я2 и Я4 имеют указанные выше в пЛ значения, а
Я3 обозначает фенильную группу, замещенную С1-С2алкилкарбониламиногруппой, карбокси-С1С3алкилом, карбокси-С1-С4алкоксигруппой, С1-С4алкоксикарбонил-С1-С3алкилом, С1-С4алкоксикарбонил-С1-С3алкоксигруппой, аминокарбонил-С1-С3алкилом, (С1-С2алкиламино)карбонил-С1С3алкилом, ди-(С1-С2алкил)аминокарбонил-С1-С3алкилом, (С1-С2алкилкарбонил)амино-С1-С3алкилом, (С1 -С4алкоксикарбонил)амино-С1 -С3алкилом, (фенилкарбонил)амино-С1 -С3алкилом, (С3-С6циклоалкилкарбонил)амино-С1 -С3алкилом, (С3-С6циклоалкил-С1 -С3алкилкарбонил)амино-С1 -С3алкилом, (фенилкарбонил)амино-С1 -С3алкилом, (тиофен-2-илкарбонил)амино-С1 -С3алкилом, (фуран-2-илкарбонил)амино-С1 -С3алкилом, (фенил-С1 -С3алкилкарбонил)амино-С1 -С3алкилом, (2-(С1 -С4алкокси)бензоилкарбонил)амино-С1-С3алкилом, (пиридин-2-илкарбонил)амино-С1-С3алкилом, (пиридин-3-илкарбонил)амино-С1 -С3алкилом, (пиридин-4-илкарбонил)амино-С1 -С3алкилом, С1 -С3алкилпиперазин-1 илкарбонил-С1 -С3алкилом, аминокарбонил-С2-С3алкенилом, (С1 -С3алкиламино)карбонил-С2-С3алкенилом, ди-(С1-С3алкил)аминокарбонил-С2-С3алкенилом или С1-С4алкоксикарбонил-С2-С3алкенилом,
П.ш.Я2 и Я4 имеют указанные выше в пЛ значения, а
Я3 обозначает замещенную карбокси-С1-С3алкилом или С1-С4алкоксикарбонил-С1-С3алкилом фе
- 2 008623 нильную группу,
ΙΙ.ίν. В3 и В4 имеют указанные выше в п.1 значения, а
В2 обозначает атом фтора или хлора,
ΙΙ.ν. В2 и В3 имеют указанные выше в п.1 значения, а
В4 обозначает фенильную группу или фенильную группу, монозамещенную замещенной в концевом положении аминогруппой, гуанидиногруппой, моно- либо ди-(С1-С2алкил)аминогруппой, Ы-[ш-ди(С1 -С3алкил)амино-С2-С3алкил]-Ы-(С1 -С3алкил)аминогруппой, Ы-метил-(С3-С4алкил)аминогруппой, Ν(С1 -С3алкил)-№бензиламиногруппой, Ν-(Οι-С4алкоксикарбонил)аминогруппой, Ν-(Οι-С4алкоксикарбонил)-С1-С4алкиламиногруппой, 4-(С1-С3алкил)пиперазин-1-илом, имидазол-1-илом, пирролидин-1илом, азетидин-1-илом, морфолин-4-илом, пиперазин-1-илом, тиоморфолин-4-илом С1-С3алкильной группой или монозамещенную ди-(С1-С3алкил)амино-(С1-С3алкил)сульфонилом, 2-[ди-(С1С3алкил)амино]этоксигруппой, 4-(С1 -С3алкил)пиперазин-1-илкарбонилом, {ω-[ди-(С1 -С3алкил)амино](С2-С3алкил)}-№(С1 -С3алкил)аминокарбонилом, 1 -(С1 -С3алкил)имидазол-2-илом, (С1 -С3алкил)сульфонилом или группой формулы
К8
в которой
В7 представляет собой С1-С2алкил, С1-С2алкилкарбонил, ди-(С1-С2алкил)аминокарбонил-С1-С3алкил или С1-С3алкилсульфонил и
В8 представляет собой С1-С3алкил, <л-[ди-(С1-С2алкил)амино]-С2-С3алкил, (лДмоноДС^
С2алкил)амино]-С2-С3алкил либо замещенную в концевом положении ди-(С1-С2алкил)аминогруппой, пиперазин-1-илом или 4-(С1-С3алкил)пиперазин-1-илом (С1-С3алкил)карбонильную, (С4С6алкил)карбонильную или карбонил-С1-С3алкильную группу, при этом все присутствующие в остатке В4 диалкиламиногруппы могут быть также представлены в кватернизованной форме, например в виде №метил-(К№диалкил)аммониевой группы, где противоион предпочтительно выбран из иодида, хлорида, бромида, метилсульфоната, пара-толуолсульфоната и трифторацетата.
ΙΙΙ. Среди особенно предпочтительных соединений приведенной выше общей формулы Ι особо следует выделить подгруппу соединений, в которых:
ΙΙΙ.ί. X, В1, В2, В5 и В6 имеют указанные выше в п.1 значения,
В3 имеет указанные выше в п.П.1 значения, а
В4 имеет указанные выше в иЛл значения,
ΙΙΙ.ίί. X, В1 , В2 , В5 и В6 имеют указанные выше в пТ значения,
В3 имеет указанные выше в п. ΙΙ.ίί значения, а
В4 имеет указанные выше в п.Па значения,
ΙΙΙ.ίίί. X, В1, В2, В5 и В6 имеют указанные выше в пб значения,
В3 имеет указанные выше в п.П.и. значения, а
В4 имеет указанные выше в п.Па значения,
ΙΙΙ.ίν. X, В1, В5 и В6 имеют указанные выше в пб значения,
В2 имеет указанные выше в п. ΙΙ.ίν значения,
В3 имеет указанные выше в п. ΙΙ.ί, ΙΙ.ίί или ΙΙ.ίίί значения, а
В4 имеет указанные выше в п.Па значения.
Другую предпочтительную группу предпочтительных соединений приведенной выше общей формулы Ι образуют соединения, в которых X обозначает атом кислорода,
В1 обозначает атом водорода,
В2 обозначает атом фтора, хлора или брома либо цианогруппу,
В3 обозначает фенильную группу или однозамещенную атомом фтора, хлора, брома либо иода или С1-С3алкоксигруппой фенильную группу, при этом указанные незамещенные, а также однозамещенные фенильные группы дополнительно могут быть замещены в положении 3 или 4 идентичными или различными заместителями, выбранными из группы, включающей атом фтора, атом хлора, атом брома, С1С3алкоксигруппу, С1-С3алкилкарбониламиногруппу, карбокси-С1-С3алкил, аминокарбонил-С1-С3алкил, (С1 -С2алкиламино)карбонил-С1 -С3алкил, ди-(С1 -С2алкил)аминокарбонил-С1 -С3алкил, (С1 -С2алкилкарбонил)амино-С1-С3алкил и (фенилкарбонил)амино-С1-С3алкил,
В4 обозначает фенильную группу, замещенную замещенной в концевом положении ди-(С1С2алкил)аминогруппой С1 -С3алкильной группой либо группой формулы в которой
- 3 008623
К7 представляет собой С1-С2алкил, С1-С2алкилкарбонил, ди-(С1-С2алкил)аминокарбонил-С1-С3алкил или С1-С3алкилсульфонил, а
К8 представляет собой С1-С3алкил или ш-[ди-(С1-С2алкил)амино]-С2-С3алкил либо замещенную в концевом положении ди-(С1-С2алкил)аминогруппой, пиперазиногруппой или 4-(С1-С3алкил)пиперазин-1илом С1-С3алкилкарбонильную группу,
К5 обозначает атом водорода и
К6 обозначает атом водорода, при этом под вышеуказанными алкильными группами подразумеваются линейные и разветвленные алкильные группы, в которых от одного до трех атомов водорода дополнительно могут быть заменены на атом(-ы) фтора, и помимо этого присутствующая карбокси-, амино- или иминогруппа может быть замещена отщепляемым ίη νίνο остатком, их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и их соли.
Наиболее предпочтительны следующие соединения общей формулы I:
(а) 3-2-[1-(4-диметиламинометиланилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (б) 3-Ζ-[1 -(4-диметиламинометиланилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон, (в) 3-Ζ-[1 -(4-диметиламинометиланилино)- 1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон, (г) 3^-[1-(4-(Ы-(4-метилпиперазин-1-илметилкарбонил)-М-метиламино)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон, (д) 3^-[1-(4-(М-(2-диметиламиноэтил)-Н-метилсульфониламино)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон, (е) 3 ^-[1-(4-(М-(3-диметиламинопропил)-Н-ацетиламино)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон, (ж) 3^-[1-(4-(1-метилимидазол-2-ил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон, (з) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ы-(диметиламинометилкарбонил)-Н-метиламино)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон, (и) 3 -Ζ - [ 1 -(4-(Ы-(2-диметиламиноэтилкарбонил)-М-метиламино)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон, (к) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(пирролидин-1-илметил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2индолинон, (л) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(диэтиламинометил)анилино)-1 -(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон, (м) 3^-[1-(4-(2-диметиламиноэтил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (н) 3^-[1-(4-диметиламинометиланилино)-1 -(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (о) 3У-|1-(4-(пирролидин-1 -илметил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (п) 3-Ζ- [1 -(4-(пирролидин-1 -илметил)анилино)- 1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон, (р) 3-ζ-[1 -(4-(диметиламинометил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон и (с) 3-Ζ-[1 -(4-(диэтиламинометил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)метилен)] -6-бром-2-индолинон, при этом, кроме того, присутствующая карбокси-, амино- или иминогруппа может быть замещена отщепляемым ίη νίνο остатком, соответственно может быть представлена в виде пролекарственного остатка, например в виде переводимой ίη νίνο в карбоксигруппу группы или в виде переводимой ίη νίνο в имино- или аминогруппу группы, а также их соли.
Под переводимой ίη νίνο в карбоксигруппу группой подразумевается, например, гидроксиметильная группа либо этерифицированная спиртом карбоксигруппа, в которой спиртовой фрагмент предпочтительно представляет собой С1-С6алканол, фенил-С1-С3алканаол, С3-С9циклоалканол, при этом С5С8циклоалканол дополнительно может быть замещен одной или двумя С1-С3алкильными группами, С5С8циклоалканол, в котором метиленовая группа в положении 3 или 4 заменена на атом кислорода или на необязательно замещенную С1-С3алкилом, фенил-С1-С3алкилом, фенил-С1-С3алкоксикарбонилом или С1С6алкилкарбонилом иминогруппу, а циклоалканольный фрагмент дополнительно может быть замещен одной или двумя С1-С3алкильными группами, С4-С7циклоалкенол, С3-С5алкенол, фенил-С3-С5алкенол, С3-С5алкинол или фенил-С3-С5алкинол при условии, что с атомом кислорода не связан атом углерода, несущий двойную или тройную связь, С3-С8циклоалкил-С1-С3алканол, бициклоалканол, который содержит в общей сложности от 8 до 10 атомов углерода и который в бициклоалкильном фрагменте дополнительно может быть замещен одной или двумя С1-С3алкильными группами, 1,3-дигидро-3-оксо-1изобензфуранол либо спирт формулы
Ка-СО-О-(КьСКс)-ОН, в которой
Ка обозначает С1-С8алкил, С5-С7циклоалкил, фенил или фенил-С1-С3алкил,
Кь обозначает атом водорода, С1-С3алкил, С5-С7циклоалкил или фенил и
Кс обозначает атом водорода или С1-С3алкил, а под отщепляемым ίη νίνο от имино- или аминогруппы остатком подразумевается, например, гидроксигруппа, ацильная группа, такая как бензоил или пиридиноил, или С1-16алкилкарбонильная группа, такая как формил, ацетил, пропионил, бутаноил, пентаноил или гексаноил, аллилоксикарбонильная группа, С1-16алкоксикарбонильная группа, такая как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет
- 4 008623 бутоксикарбонил, пентоксикарбонил, гексилоксикарбонил, октилоксикарбонил, нонилоксикарбонил, децилоксикарбонил, ундецилоксикарбонил, додецилоксикарбонил или гексадецилоксикарбонил, фенилС1_6алкоксикарбонильная группа, такая как бензилоксикарбонил, фенилэтоксикарбонил или фенилпропоксикарбонил, С1-3алкилсульфонил-С2-4алкоксикарбонильная группа, С1-3алкокси-С2-4алкокси-С2-4алкоксикарбонильная группа или группа КаСО-О-(КьСКс)-О-СО, в которой
Ка обозначает С1-С8алкил, С5-С7циклоалкил, фенил или фенил-С1-С3алкил,
Кь обозначает атом водорода, С1-С3алкил, С5-С7циклоалкил или фенил и
Кс обозначает атом водорода, С1-С3алкил или группу КаСО-О-(КьСКс)-О, в которой Ка-Кс имеют указанные выше значения, и в случае отщепляемого ίη νίνο от аминогруппы остатка дополнительно имеется в виду также фталимидогруппа, при этом вышеуказанные сложноэфирные остатки также могут использоваться в качестве переводимой ίη νίνο в карбоксигруппу группы.
Предпочтительными пролекарственными остатками, в виде которых может быть представлена карбоксигруппа, являются С1-С6алкоксикарбонильная группа, такая как метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропилоксилкарбонил, изопропилоксикарбонил, н-бутилоксикарбонил, н-пентилоксикарбонил, нгексилоксикарбонил или циклогексилоксикарбонил, или фенил-С1-С3алкоксикарбонильная группа, такая как бензилоксикарбонил, а пролекарственными остатками, в виде которых может быть представлена имино- или аминогруппа, являются С1-Сдалкоксикарбонильная группа, такая как метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропилоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, н-бутилоксикарбонил, н-пентилоксикарбонил, н-гексилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил, н-гептилоксикарбонил, н-октилоксикарбонил или н-нонилоксикарбонил, фенил-С1-С3алкоксикарбонильная группа, такая как бензилоксикарбонил, необязательно замещенная С1-С3алкильной группой фенилкарбонильная группа, такая как бензоил или 4-этилбензоил, пиридиноильная группа, такая как никотиноил, С1-С3алкилсульфонил-п-С2С3алкоксикарбонильная группа или С1-С3алкокси-С2-С3алкокси-С1-С4алкоксикарбонильная группа, такая как 2-метилсульфонилэтоксикарбонил или 2-(2-этокси)этоксикарбонил.
Новые соединения получают согласно изобретению, например, следующими методами, которые в принципе известны из литературы.
а) В этом варианте соединение общей формулы
в которой остатки Ζ1 и К3 необязательно могут меняться положениями, X, К2, К3 и К6 имеют указанные выше значения, К1' имеет указанные выше для К1 значения или обозначает защитную группу для атома азота лактамовой группы, при этом К1 может также представлять собой необязательно образованную спейсером связь с твердой фазой, и Ζ1 обозначает атом галогена, гидрокси-, алкокси- или арилалкоксигруппу, например атом хлора либо брома, метокси-, этокси- или бензилоксигруппу, подвергают взаимодействию с амином общей формулы
в которой К4 и К5 имеют вышеуказанные значения, и затем при необходимости отщепляют использовавшуюся защитную группу для атома азота лактамовой группы или полученное таким путем соединение от твердой фазы.
В качестве примера защитной группы для атома азота лактамовой группы можно назвать ацетильную, бензоильную, этоксикарбонильную, трет-бутилоксикарбонильную или бензилоксикарбонильную группу, а в качестве примера твердой фазы можно назвать смолу, такую как 4-(2',4'диметоксифениламинометил)феноксисмола, связь с которой преимущественно образована аминогруппой, или представляющую собой η-бензилоксибензиловый спирт смолу, связь с которой преимущественно образована промежуточным членом, таким как 2,5-диметокси-4-гидроксибензильное производное.
Описанное выше взаимодействие целесообразно проводить в растворителе, таком как диметилформамид, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, метиленхлорид или их смеси, необязательно в присутствии инертного основания, такого как триэтиламин, Ν-этилдиизопропиламин или гидрокарбонат натрия, при температуре от 20 до 175°С, при этом в результате переамидирования одновременно может происходить отщепление используемой защитной группы.
Если в соединении общей формулы V Ζ1 обозначает атом галогена, то в этом случае взаимодействие предпочтительно проводить в присутствии инертного основания при температуре от 20 до 120°С.
Если же в соединении общей формулы V Ζ1 обозначает гидрокси-, алкокси- или арилалкоксигруппу, то в этом случае взаимодействие предпочтительно проводить при температуре от 20 до 200°С.
Необходимое при определенных условиях последующее отщепление используемой защитной груп
- 5 008623 пы целесообразно осуществлять либо гидролитическим путем в водном или спиртовом растворителе, например в метаноле/воде, этаноле/воде, изопропаноле/воде, тетрагидрофуране/воде, диоксане/воде, диметилформамиде/воде, метаноле или этаноле, в присутствии гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, при температуре от 0 до 100°С, предпочтительно от 10 до 50°С, либо, что предпочтительно, путем переамидирования с помощью органического основания, такого как аммиак, бутиламин, диметиламин или пиперидин, в растворителе, таком как метанол, этанол, диметилформамид и их смеси, либо в избыточном количестве используемого амина при температуре от 0 до 100°С, предпочтительно от 10 до 50°С.
Отщеплять полученное соединение от используемой твердой фазы предпочтительно с помощью трифторуксусной кислоты и воды при температуре от 0 до 35°С, предпочтительно при комнатной темпе (С1 -С3алкиламино)карбонил-С2С1 -С4алкоксикарбонил-С2-С3алратуре.
б) В этом варианте для получения соединения общей формулы I, в которой К3 обозначает замещенную карбокси-С2-С3алкенилом, аминокарбонил-С2-С3алкенилом,
С3алкенилом, ди(С1-С3алкиламино)карбонил-С2-С3алкенилом или кенилом фенильную или нафтильную группу, соединение общей формулы
в которой К2, К4, К5, К6 и X имеют указанные выше значения, К1 имеет указанные выше для К1 значения или обозначает защитную группу для атома азота лактамовой группы, при этом К1 может также представлять собой необязательно образованную спейсером связь с твердой фазой, и Ζ3 обозначает уходящую группу, например атом галогена либо алкильную или арилсульфонилоксигруппу, в частности атом хлора, брома или иода либо метилсульфонилокси-, этилсульфонилокси-, η-толуолсульфонилокси- или трифторметансульфонилоксигруппу, подвергают взаимодействию с алкеном общей формулы
бис[1,2-бис(дифенилв которой К3 обозначает амино-, (С3-С3алкиламино)-, ди(С1-С3алкиламино)- или С3-С4алкоксигруппу, а η обозначает число 0 или 1.
Подобное взаимодействие целесообразно проводить при катализе палладием с использованием, например, ацетата палладия(11), хлорида палладия(11), ацетата бис(трифенилфосфин)палладия(11), хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(11), палладия на активированном угле, фосфино)этан]палладия(0), дихлор(1,2-бис(дифенилфосфино)этан)палладия(11), тетракистрифенилфосфинпалладия(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), 1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладия(11) или аддукта трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и хлороформа, в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат лития, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, и лиганда, такого как трифенилфосфин, три-орто-толилфосфин или три(третбутил)фосфин, в растворителях, таких как ацетонитрил, Ν-метилпирролидинон, диоксан или диметилформамид и их смеси.
Процесс необходимого при определенных условиях последующего отщепления используемой защитной группы для атома азота лактамовой группы или полученного соединения от твердой фазы аналогичен описанному выше для варианта (а).
в) В этом варианте для получения соединения общей формулы I, в которой К3 обозначает замещенную карбокси-С1-С3алкилом, С1-С4алкоксикарбонил-С1-С3алкилом, аминокарбонил-С1-С3алкилом, (С1С3алкиламино)карбонил-С1-С3алкилом или ди(С1-С3алкил)аминокарбонил-С1-С3алкилом фенильную или нафтильную группу, соединение общей формулы
в которой К2, К4, К5, К6 и X имеют указанные выше значения, К1 имеет указанные выше для К1 значения
- 6 008623 или обозначает защитную группу для атома азота лактамовой группы, при этом К? может также представлять собой необязательно образованную спейсером связь с твердой фазой, А обозначает С2С3алкенил и К3' обозначает гидрокси-, С1-С4алкокси-, амино-, (С1-С3алкиламино)- или ди-(С,С3алкил)аминогруппу, подвергают гидрированию.
Подобное гидрирование целесообразно проводить путем каталитического гидрирования водородом в присутствии катализатора, такого как палладий на угле или платина, в растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат, диметилформамид, диметилформамид/ацетон или ледяная уксусная кислота, необязательно с добавлением кислоты, такой как соляная кислота, при температуре от 0 до 50°С, предпочтительно, однако, при комнатной температуре, и при давлении водорода от 1 до 7 бар, предпочтительно, однако, от 3 до 5 бар.
Процесс необходимого при определенных условиях последующего отщепления используемой защитной группы для атома азота лактамовой группы или полученного соединения от твердой фазы аналогичен описанному выше для варианта (а).
Если согласно изобретению получают соединение общей формулы I, содержащее алкоксикарбонильную группу, то это соединение можно перевести путем гидролиза в соответствующее карбоксисоединение, или получают соединение общей формулы I, содержащее амино- или алкиламиногруппу, то такое соединение можно перевести путем гидроалкилирования в соответствующее алкиламино- или диалкиламиносоединение, или получают соединение общей формулы I, содержащее диалкиламиногруппу, то это соединение можно перевести путем алкилирования в соответствующее триалкиламмониевое соединение, или получают соединение общей формулы I, содержащее амино- или алкиламиногруппу, то это соединение можно перевести путем ацилирования или сульфонилирования в соответствующее ацильное или сульфонильное соединение, или получают соединение общей формулы I, содержащее карбоксигруппу, то такое соединение можно перевести путем этерификации или амидирования в соответствующий сложный эфир или соответствующее аминокарбонильное соединение, или получают соединение общей формулы I, содержащее нитрогруппу, то это соединение можно перевести путем восстановления в соответствующее аминосоединение, или получают соединение общей формулы I, содержащее цианогруппу, то это соединение можно перевести путем восстановления в соответствующее аминометильное соединение, или получают соединение общей формулы I, содержащее арилалкилоксигруппу, то такое соединение можно перевести путем обработки кислотой в соответствующее гидроксисоединение, или получают соединение общей формулы I, содержащее алкоксикарбонильную группу, то это соединение можно перевести путем омыления в соответствующее карбоксисоединение, или получают соединение общей формулы I, в котором К4 представляет собой замещенную аминогруппой, алкиламиногруппой, аминоалкилом или аминоалкильной группой фенильную группу, то это соединение можно перевести путем последующего взаимодействия с соответствующим цианатом, изоцианатом или карбамоилгалогенидом в соответствующее мочевинное соединение общей формулы I, или получают соединение общей формулы I, в котором К4 представляет собой замещенную аминогруппой, алкиламиногруппой, аминоалкилом или аминоалкильной группой фенильную группу, то это соединение можно перевести путем последующего взаимодействия с соответствующим передающим амидиногруппу соединением или взаимодействия с соответствующим нитрилом в соответствующее гуанидиносоединение общей формулы I.
Последующий гидролиз предпочтительно проводить в водном растворителе, например в воде, метаноле/воде, этаноле/воде, изопропаноле/воде, тетрагидрофуране/воде или диоксане/воде, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, соляная кислота или серная кислота, либо в присутствии гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, при температуре от 0 до 100°С, предпочтительно от 10 до 50°С.
Последующее гидроалкилирование предпочтительно проводить в пригодном для этой цели растворителе, таком как метанол, метанол/вода, метанол/вода/аммиак, этанол, простой эфир, тетрагидрофуран, диоксан или диметилформамид, необязательно с добавлением кислоты, такой как соляная кислота, в присутствии каталитически активированного водорода, например водорода в присутствии никеля Ренея, платины или палладия на угле, или в присутствии гидрида металла, такого как боргидрид натрия, боргидрид лития, цианоборгидрид натрия или алюмогидрид лития, при температуре от 0 до 100°С, предпочтительно от 20 до 80°С.
Последующее алкилирование предпочтительно проводить в пригодном для этой цели растворителе, таком как простой эфир, тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан, ацетон или ацетонитрил, в присутствии алкилирующих агентов, таких как алкилиодиды, алкилбромиды, алкилхлориды, эфиры алкилметансульфоновых кислот, эфиры алкил-пара-толуолсульфоновых кислот или алкилтрифторацетаты, при температуре от 0 до 100°С, предпочтительно от 20 до 60°С.
Последующее ацилирование или сульфонилирование целесообразно проводить с использованием соответствующей свободной кислоты или соответствующего реакционноспособного соединения, такого как ее ангидрид, эфир, имидазолид или галогенангидрид, предпочтительно в растворителе, таком как метиленхлорид, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, толуол, диоксан, ацетонитрил, диметилсульфоксид или диметилформамид, необязательно в присутствии неорганического или третичного органического основания при температуре от -20 до 200°С, предпочтительно от 20°С до температуры кипения исполь- 7 008623 зуемого растворителя. Взаимодействие со свободной кислотой при необходимости можно проводить в присутствии активатора кислоты или обезвоживающего агента, например в присутствии изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, тетраэтилового эфира ортоугольной кислоты, триметилового эфира ортоуксусной кислоты, 2,2-диметоксипропана, тетраметоксисилана, тионилхлорида, триметилхлорсилана, трихлорида фосфора, пентоксида фосфора, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида, Ν,Ν'дициклогексилкарбодиимида/Ы-гидроксисукцинимида, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида/Х-гидроксибензотриазола, тетрафторбората 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония, тетрафторбората 2(1Н-бензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилурония/1 -гидроксибензотриазола, Ν,Ν'-карбонилдиимидазола или трифенилфосфина/четыреххлористого углерода, и при необходимости с добавлением основания, такого как пиридин, 4-диметиламинопиридин, Ν-метилморфолин или триэтиламин, преимущественно при температуре от 0 до 150°С, предпочтительно от 0 до 100°С. Взаимодействие с соответствующим реакционноспособным соединением можно при необходимости проводить в присутствии третичного органического основания, такого как триэтиламин, Ν-этилдиизопропиламин, Ν-метилморфолин или пиридин, или с использованием ангидрида в присутствии соответствующей кислоты при температуре от 0 до 150°С, предпочтительно от 50 до 100°С.
Последующую этерификацию или последующее амидирование целесообразно проводить путем взаимодействия соответствующего реакционноспособного производного карбоновой кислоты с соответствующим спиртом или амином, как это описано выше.
Этерификацию или амидирование предпочтительно проводить в растворителе, таком как метиленхлорид, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, толуол, диоксан, ацетонитрил, диметилсульфоксид или диметилформамид, необязательно в присутствии неорганического или третичного органического основания, предпочтительно при температуре от 20°С до температуры кипения используемого растворителя. При этом взаимодействие с соответствующей кислотой предпочтительно проводить в присутствии обезвоживающего агента, например в присутствии изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, тетраэтилового эфира ортоугольной кислоты, триметилового эфира ортоуксусной кислоты, 2,2диметоксипропана, тетраметоксисилана, тионилхлорида, триметилхлорсилана, трихлорида фосфора, пентоксида фосфора, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида, N,N'-дициклогексилкарбодиимида/Nгидроксисукцинимида, N,N'-дициклогексилкарбодиимида/1-гидроксибензотриазола, тетрафторбората 2(1Н-бензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилурония, тетрафторбората 2-( 1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилурония/1-гидроксибензотриазола, Ν,Ν'-карбонилдиимидазола или трифенилфосфина/четыреххлористого углерода, и при необходимости с добавлением основания, такого как пиридин, 4диметиламинопиридин, Ν-метилморфолин или триэтиламин, преимущественно при температуре от 0 до 150°С, предпочтительно от 0 до 100°С, а ацилирование предпочтительно проводить путем взаимодействия с соответствующим реакционноспособным соединением, таким как ангидрид, эфир, имидазолид или галогенангидрид указанной кислоты, необязательно в присутствии третичного органического основания, такого как триэтиламин, Ν-этилдиизопропиламин, Ν-метилморфолин или пиридин, при температуре от 0 до 150°С, предпочтительно от 50 до 100°С.
Последующее восстановление нитрогруппы предпочтительно осуществлять путем гидрогенолиза, например, под действием водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле или никель Ренея, в растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат, диметилформамид, диметилформамид/ацетон или ледяная уксусная кислота, необязательно с добавлением кислоты, такой как соляная кислота или ледяная уксусная кислота, при температуре от 0 до 50°С, предпочтительно, однако, при комнатной температуре, и при давлении водорода от 1 до 7 бар, предпочтительно, однако, от 3 до 5 бар.
Последующее гидрирование цианогруппы предпочтительно осуществлять путем гидрогенолиза, например, под действием водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле или никель Ренея, в растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат, метиленхлорид, диметилформамид, диметилформамид/ацетон или ледяная уксусная кислота, необязательно с добавлением кислоты, такой как соляная кислота или ледяная уксусная кислота, при температуре от 0 до 50°С, предпочтительно, однако, при комнатной температуре, и при давлении водорода от 1 до 7 бар, предпочтительно, однако, от 3 до 5 бар.
Последующий процесс получения соответствующего гуанидиносоединения общей формулы I целесообразно осуществлять взаимодействием с передающим амидиногруппу соединением, таким как амидин 3,5-диметилпиразол-1-карбоновой кислоты, предпочтительно в растворителе, таком как диметилформамид, и необязательно в присутствии третичного органического основания, такого как триэтиламин, при температуре от 0 до 50°С, предпочтительно при комнатной температуре.
При проведении описанных выше реакций присутствующие при определенных условиях реакционноспособные группы, такие как карбокси-, гидрокси-, амино-, алкиламино- или иминогруппы, можно защищать на время протекания реакции обычными защитными группами и вновь отщеплять их по завершении реакции.
В качестве примера защитной группы для карбоксигруппы можно назвать триметилсилильную, метильную, этильную,трет-бутильную, бензильную или тетрагидропиранильную группу, в качестве примера защитной группы для гидрокси-, амино-, алкиламино- или иминогруппы можно назвать ацетильную,
- 8 008623 трифторацетильную, бензоильную, этоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную, бензильную, метоксибензильную или 2,4-диметоксибензильную группу, а для аминогруппы дополнительно фталильную группу.
При необходимости последующее отщепление используемой защитной группы можно осуществлять, например, гидролитическим путем в водном растворителе, например в воде, изопропаноле/воде, тетрагидрофуране/воде или диоксане/воде, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, соляная кислота или серная кислота, либо в присутствии гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, при температуре от 0 до 100°С, предпочтительно от 10 до 50°С.
Однако отщепление бензильной, метоксибензильной или бензилоксикарбонильной группы осуществляют, например, путем гидрогенолиза, в частности под действием водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат, диметилформамид, диметилформамид/ацетон или ледяная уксусная кислота, необязательно с добавлением кислоты, такой как соляная кислота или ледяная уксусная кислота, при температуре от 0 до 50°С, но предпочтительно при комнатной температуре, и при давлении водорода от 1 до 7 бар, более предпочтительно от 3 до 5 бар.
Метоксибензильную группу можно отщеплять также в присутствии окислителя, такого как аммонийнитрат церия(1У), в растворителе, таком как метиленхлорид, ацетонитрил или ацетонитрил/вода, при температуре от 0 до 50°С, предпочтительно, однако, при комнатной температуре.
2,4-Диметоксибензильную группу предпочтительно, однако, отщеплять в трифторуксусной кислоте в присутствии анизола.
трет-Бутильную или трет-бутилоксикарбонильную группу предпочтительно отщеплять обработкой кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота, необязательно с использованием растворителя, такого как метиленхлорид, диоксан, этилацетат или простой эфир.
Фталильную группу предпочтительно отщеплять в присутствии гидразина или первичного амина, такого как метиламин, этиламин или н-бутиламин, в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, толуол/вода или диоксан, при температуре от 20 до 50°С.
Кроме того, полученные хиральные соединения общей формулы I можно разделять на их энантиомеры и/или диастереомеры.
Так, например, полученные соединения общей формулы I, которые образуются в виде рацематов, можно разделять по известным методам (см. АШпдет Ы.Ь. и ЕБе1 Е.Ь., Τορίοδ ίη §!егеосйеш18!гу, т. 6, изд-во ^МПеу 1п!ег8С1епсе, 1971) на их оптические антиподы, а соединения общей формулы I по меньшей мере с 2 асимметрическими атомами углерода можно разделять на основе различий их физикохимических свойств по известным методам, например хроматографией и/или фракционированной кристаллизацией, на их диастереомеры, которые при их образовании в рацемической форме в последующем можно разделять, как это описано выше, на энантиомеры.
Разделение на энантиомеры предпочтительно осуществлять путем колоночного разделения на хиральных фазах либо путем перекристаллизации из оптически активного растворителя или взаимодействием с образующим с рацемическим соединением соли или производные, такие как сложные эфиры или амиды, оптически активным веществом, прежде всего с кислотами и их активированными производными или спиртами, и разделением полученной в результате смеси диастереомерных солей или производных, например на основе различий в их растворимости, при этом из чистых диастереомерных солей или производных можно высвобождать свободные антиподы воздействием пригодного для этой цели средства. В качестве примера наиболее часто используемых в вышеуказанных целях оптически активных кислот можно назвать Ό- и Ь-формы винной кислоты, дибензоилвинной кислоты, ди-о-толилвинной кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, камфорсульфоновой кислоты, глутаминовой кислоты, Νацетилглутаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты, Ν-ацетиласпарагиновой кислоты или хинной кислоты. Примером оптически активного спирта служит (+)- или (-)-ментол, а в качестве примера оптически активного ацильного фрагмента в амидах можно назвать (+)- или (-)-ментилоксикарбонильный остаток.
Помимо этого полученные соединения формулы I можно переводить в их соли, прежде всего в их пригодные для фармацевтического применения физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами. В качестве примера пригодных для этой цели кислот можно назвать соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, пара-толуолсульфоновую кислоту, фенилсульфоновую кислоту или Ь-(+)-миндальную кислоту.
Кроме того, полученные таким путем новые соединения формулы I, если они содержат карбоксигруппу, в последующем при необходимости можно переводить в их соли с неорганическими или органическими основаниями, прежде всего в их пригодные для фармацевтического применения физиологически приемлемые соли. В качестве примера пригодных для этой цели оснований можно назвать гидроксид натрия, гидроксид калия, циклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин.
- 9 008623
Соединения общей формулы I, которые содержат две или более кислотных или основных групп, могут быть также представлены в виде солей с двумя или более неорганическими или органическими основаниями или кислотами (в виде так называемых двойных солей и т.д.).
Используемые в качестве исходных продуктов соединения общих формул ν-ΧΙ частично известны из литературы, либо их получают по известным из литературы методам или их можно получать по методам, описанным выше и в последующих примерах. Так, например, соединения общей формулы IX описаны в заявке ΌΕ 19844003.
Как уже указывалось выше, новые соединения общей формулы I обладают ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием на различные киназы, главным образом на рецепторные тирозинкиназы, такие как νΕΟΕΚΤ, νΕ6ΕΚ2, νΕ6ΕΚ3, ΡΌΟΕΚα, ΡΌΟΕΚβ, Е6ЕВ1, Е6ЕВ3, Ε6ΕΚ, ΗΕΚ2, с-Κίΐ, ЮЕ1В, НСЕК и ЕН-3, а также на пролиферацию культивируемых клеток человека, прежде всего эндотелиальных клеток, например при ангиогенезе, и на пролиферацию других клеток, прежде всего опухолевых клеток.
Биологические свойства новых соединений исследовали стандартным методом описанным ниже путем.
Эндотелиальные клетки пуповины человека (НЦХЕС) культивировали в среде ΙΜΌΜ (фирма С1Ьсо ВКЬ), дополненной 10% фетальной телячьей сыворотки (ФТС) (фирма 81дта), 50 мкМ βмеркаптоэтанолом (фирма Е1ика), стандартными антибиотиками, фактором роста эндотелиальных клеток в концентрации 15 мкг/мл (ЕСС8. фирма Со11аЬогаИуе Вютебка1 Ргобиск) и гепарином в концентрации 100 мкг/мл (фирма 81дта), в покрытых желатином культуральных чашках (0,2% желатина, фирма 8щша) при температуре 37°С и 5%-ном содержании СО2 в насыщенной водяными парами атмосфере.
Для исследования ингибирующей активности предлагаемых в изобретении соединений клетки в течение 16 ч выдерживали на голодном пайке, т.е. в культуральной среде без факторов роста (Έί.Ό8 + гепарин). Далее клетки отделяли от культуральных чашек с помощью трипсина/ЭДТК и однократно промывали в содержащей сыворотку среде. После этого клетки высевали на планшеты в количестве 2,5х103 клеток на лунку.
Пролиферацию клеток стимулировали с помощью νΕΟΕ]65 (васкулярный эндотелиальный фактор роста (уаксШаг епбо1йейа1 дго\\111 £ас1ог), Н. Аекй, СВЕ ВгашъсШуещ) в концентрации 5 нг/мл и гепарином в концентрации 10 мкг/мл. По 6 лунок каждого планшета использовали в качестве контроля, не стимулируя находящиеся в них клетки.
Предлагаемые в изобретении соединения растворяли в 100%-ном диметилсульфоксиде и в различных разведениях в трех повторностях добавляли в культуры клеток, при этом максимальная концентрация диметилсульфоксида составляла 0,3%.
Клетки инкубировали в течение 76 ч при 37°С, после чего для выявления синтеза ДНК в течение последующих 16 ч добавляли 3Н-тимидин (0,1 мкКи/лунку, фирма Лтегайат). Затем радиоактивно меченные клетки иммобилизовали на фильтровальных холстах и с помощью счетчика β-излучения определяли связанную (встроенную) радиоактивность. Для определения ингибирующей активности предлагаемых в изобретении соединений полученное для не стимулированных клеток среднее значение вычитали из среднего значения, полученного для стимулированных фактором клеток (в присутствии или в отсутствие предлагаемых в изобретении соединений).
Относительную пролиферацию клеток рассчитывали в процентном отношении к контролю (ΗϋVΕС-клетки без ингибитора) и определяли концентрацию действующего вещества, при которой достигается 50%-ное ингибирование пролиферации клеток (1С50).
Значение 1С50 у предлагаемых в изобретении соединений общей формулы I составляет от 50 мкМ до 1 нМ.
Соединения общей формулы I благодаря их ингибирующему действию на пролиферацию клеток, прежде всего эндотелиальных и опухолевых клеток, пригодны для лечения заболеваний, при которых определенную роль играет пролиферация клеток, прежде всего эндотелиальных клеток.
Так, например, пролиферация эндотелиальных клеток и связанное с ней образование новых сосудов являются решающими факторами при прогрессировании опухолей (Ео1ктап 1. и др., Ыа1иге 339, 1989, сс. 58-61; Напайап Ό. и Ео1ктап 1., Се11 86, 1996, сс. 353-365). Кроме того, пролиферация эндотелиальных клеток имеет особое значение и при гемангиомах, при метастазировании, при ревматическом артрите, псориазе и при образовании новых глазных сосудов (Ео1ктап 1., Ыа1иге Меб. 1, 1995, сс. 27-31; Сагтейе!
Р. и Какей 1., №Ц.1ге 407, 2000, сс. 249-257). Терапевтическая эффективность ингибиторов пролиферации эндотелиальных клеток была подтверждена при моделировании на животных, например, О'КеШу и др., а также Рагапщ и др. (О'КеШу М.8. и др., Се11 88, 1997, сс. 277-285; Рагапщ 8. и др., Ргос. №111. Асаб. 8с1. И8А 93, 1996, сс. 2002-2007).
В соответствии с этим соединения общей формулы I, их таутомеры, их стереоизомеры или их физиологически приемлемые соли пригодны, например, для лечения опухолей (в частности плоскоклеточного рака, астроцитомы, саркомы Капоши, глиобластомы, рака легкого, рака мочевого пузыря, рака затылочной и шейной областей, рака пищевода, меланомы, рака яичника, рака предстательной железы,
- 10 008623 рака молочной железы, мелкоклеточного рака легкого, глиомы, рака толстой кишки, рака поджелудочной железы, рака мочеполовой системы и рака желудочно-кишечного тракта, а также раковых заболеваний крови (таких как множественная миелома и острый миелоидный лейкоз), псориаза, артрита (например ревматоидного артрита), гемангиомы, ангиофибромы, глазных заболеваний (например диабетической ретинопатии), неоваскулярной глаукомы, заболеваний почек (например гломерулонефрита), диабетической нефропатии, злокачественного нефросклероза, синдрома тромботической микроангиопатии, отторжения трансплантата и гломерулопатии, фиброзных заболеваний (например цирроза печени), связанных с пролиферацией клеток мезангия заболеваний, артериосклероза, поражений нервной ткани и для подавления повторной окклюзии сосудов после лечения с использованием баллонного катетера, при протезировании сосудов или после применения, соответственно введения механических приспособлений для поддержания проходимости сосудов (например стентов) либо иных заболеваний, при которых определенную роль играют пролиферация клеток или ангиогенез.
Предлагаемые в изобретении соединения благодаря их биологическим свойствам могут применяться индивидуально или в сочетании с другими фармакологически активными соединениями, например, для терапевтического лечения опухолей при монотерапии либо в сочетании с другими противоопухолевыми лечебными средствами, например в сочетании с ингибиторами топоизомеразы (например этопозидом), с антимитотическими средствами (например винбластином, таксолом), со взаимодействующими с нуклеиновыми кислотами соединениями (например цис-платином, циклофосфамидом, адриамицином), с антагонистами гормонов (например тамоксифеном), со стероидами и их аналогами (например дексаметазоном), с ингибиторами метаболических процессов (например 5-ЕИ и т.д.), с цитокинами (например интерферонами), с ингибиторами киназ (например ингибиторами ЕСЕК-киназы, такими как иресса, С1ссусс). с обладающими аллостерическим действием ингибиторами рецепторной тирозинкиназы, с антителами (например герцептином), с ингибиторами СОХ-2, или же в сочетании с лучевой терапией и т.д. В подобных сочетаниях действующие вещества можно вводить либо одновременно, либо последовательно, соответственно использовать действующие вещества в сочетании с немедикаментозными типами терапии одновременно либо последовательно.
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах.
Пример Название соединения
1.0 3-Ζ-[1 -(4-(М-метил-М-метилсульфониламино)анилино)-1 -(3 иодфенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон
1.1 3-2-[1-(4-(диметиламинометил)анилино)-1-(3-иодфенил)метилен]-6хлор-2-индолинон
1.2 3-2-[1-(4-(Ы-(диметиламинометилкарбонил)-М-метиламино)анилино)-1(4-хлорфенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон
1.3 3-2-[1-(4-(14-(2-диметиламиноэтил)-М-ацетиламино)анилино)-1-(4хлорфенил)метилен]-6-хлор-2-индолиион
1.4 3-2-[1-(4-(14-(4-метилпиперазив-1-илметилкарбонил)-Мметиламино)анилино)-1 -(4-хлорфенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон
- 11 008623
Пример Название соединения
1.5 3-2-[1-(4-(М-(3-диметиламинопро1шл)-14-ацетиламино)анилино)-1-(4хлорфенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон
1.6 3-7-[1-(4-(диметиламиномегил)анилино)-1-(4-хлорфеиил)метилен]-6- хлор-2-индолинон
1.7 3-7-[1-(4-(М-(2-диметиламиноэтил)-Т4-ацетиламино)анилино)-1-(3,4- диметоксифенил)метилен1-6-хлор-2-индолинон
1.8 3 -Ζ- [ 1 -(4-(М-(4-метилпиперазин-1 -илмети лкарбонил)-К метиламино)анилино)-1-(3,4-диметоксифенил)метилен]-6-хлор-2индолинон
1.9 3-7-[1-(4-(ЪГ-(2-диметиламиноэтил)-Н-метилсульфониламино)анилино)- 1-(3,4-Диметоксифенил)метилен1-6-хлор-2-индолинон
1.10 3-Ζ-[ 1 -(4-(диметиламиномети л)анилино)-1-(3,4диметоксифенил)метилен|-6-хлор-2-индолинон
1.11 3-7-[1-(4-(М-(2-диметиламиноэтил)-М-метилкарбамоил)анилино)-1-(3,4- диметоксифеиил)метилен]-6-хлор-2-индолинон
2.0 3-2-[1-(4-(диметиламинометил)анилино)-1-(4-цианофенил)метилен]-6хлор-2-индолинон
3.0 3-г-[1-(4-(диметиламииометил)анилино)-1-(4-иодфенил)метилен]-бфтор-2 -индолинон
3.1 3-г-[1-(4-(диметиламинометил)анилино)-1-(3-фторфенил)метилен]-6фтор-2-иидолинон
3.2 3-Ζ-[1 -(4-(М-(3-диметиламинопропил)-Ы-ацетиламино)анилино)-1 -(3фторфенил)метилен]-6-фтор-2-индолннон
3.3 3-Ζ-[ 1 -(4-(Ъ1-(4-метилпиперазин-1 -илметилкарбонил)-Ы- метиламино)анилино)-1-(3-фторфенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
3.4 3 -Ζ-[ 1 -(4-(диметиламиномети л)ани лино)-1 -(4-(2ацетиламиноэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
3.5 3-Х-[1-(4-(М-(3-диметиламинопропил)-Ь1-ацетиламино)анилино)-1-(4-(2ацетиламиноэтил)фенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
3.6 3-Ζ-[1-(4-(Ν-(4-ΜβτΗΠΠΗπερ83ΗΗ-1 -илметилкарбонил)-Мметиламино)анилино)-1-(4-(2-ацетиламиноэтил)фенил)метилен]-6-фтор2-индолинон
3.7 3 -Ζ- [ 1 -(4-(диметиламинометил)анилино)-1 - (4метоксикарбонилметилфенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
3.8 3-г-[1-(4-(диметиламинометил)анилино)-1-(3-иодфенил)метилен]-6фтор-2-индолинон
3.9 3-г-[1-(4-(диметиламинометил)анилино)-1-(3- метоксикарбонилметилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
3.10 3-г-[1-(4-(диметиламинометил)анилино)-1-(3-(М-м/>ст- бутоксикарбониламинометил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
3.11 3-г-[1-(4-(Ы-(2-диметиламиноэтил)-М-метилсульфоннламино)анилино)- 1-(4-метоксикарбонилметилфенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
3.12 3-Ζ-[ 1 -(4-(М-(4-метилпиперазин-1 -илметилкарбонил)-К метиламино)анилино)-1 -(4-метоксикарбонилметилфенил)метилен]-6фтор-2-индолинон
3.13 3-г-[1-(4-(диметиламинометил)анилино)-1-(3цианометилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
- 12 008623
Пример Название соединения
3.14 3-Ζ-[ 1 -(4-(Ы-(4-метилпиперазин-1 -илметилкарбонил)-Ыметиламино)анилино)-1 -(4-(Ы-третбутоксикарбониламинометил)фенил)метилен!-6-фтор-2-индолинон
3.15 3-Ζ-( 1 -(4-(диметиламинометил)анилино)-1 -(4-(Ν-/ηρίζηбутоксикарбониламинометил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
3.16 3-2-[1'(4-(диметиламинометил)анилино)-1-(3-(Н-трет- бутоксикарбонил-2-аминоэтил)фенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
3.17 3-Ζ-[ 1-(4-(1Ч-ацетил-М-метиламино)анилино)-1-(4-(2метоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
3.18 3 -Ζ- [ 1 -(4-(Ν-(4-метилпиперазин-1 -илмети лкарбонил)-14 метиламино)анилино)-1-(4-(2-метоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6фтор-2-индолинон
3.19 3-2-[1-(4-(14-(2-диметиламиноэтил)-М-метилсульфониламино)анилино)- 1-(4-метоксикарбонилметилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
3.20 3-Ζ-[1 -(4-(Н-(3-диметиламинопролил)-Н-ацетиламино)анилино)-1-(4-(2- метоксикарбонилэтил)фенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
3.21 3-2-[1-(4-(Ы-трет-бутоксикарбонилметиламинометил)анилино)-1-(4-(2- метоксикарбонилэтил)фенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
3.22 3 -Ζ-[ 1 -(4-(4-метилпиперазин-1 -и лкарбони л)анилино)-1-(4-(2метоксикарбонилэтил)фенил)метилен}-6-фтор-2-индолинон
3.23 3-Ζ-[ 1-(4-(1 -метилам ид азол-2-ил)анилино)-1-(4-(2метоксикарбонилэтил)фенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
3.24 3-2-[1-(4-метилсульфониланилино)-1-(4-(2-
3.25 3-2-[1-(4-(Ц-(4-метилпиперазин-1-илметилкарбонил)-Нметиламино)анилино)-1-(3-метоксикарбонилметилфенил)метилен]-6фтор-2-индолинон
3.26 3-г-[1-(4-(Н-(2-диметиламиноэтил)-Ы-метилсульфониламино)анилино)- 1-(3-метоксикарбонилметилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
3.27 3-Ζ-[ 1 -(4-(4-метилпиперазин-1 -илкарбонил)анилино)-1 -(3метоксикарбонилметилфенил)метилен!-6-фтор-2-индолинон
3.28 3-г-[1-(4-(Ы-(диметиламинометилкарбонил)-М-метиламино)анилино)-1(3-метоксикарбонилметилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
3.29 3-г-[1-(4-(Ц-(3-диметиламинопропил)-Н-ацетиламино)анилино)-1-(3- метоксикарбонилметилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
3.30 3-г-[1-(4-(М-(2-диметиламиноэтил)-Ы-ацетиламино)анилино)-1-(3метоксикарбонилметилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
3.31 3-2-[1-(4-(1Ч-(4-диметиламинобутилкарбонил)-М-метиламино)анилиио)- 1-(3-метоксикарбонилметилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
3.32 3 -Ζ- [ 1 -ани лино-1 -(4-метоксикарбонилметилфенил)метилен]-6-фтор-2индолинон
3.33 3 -Ζ- [ 1 -(4-( 1 -метилимидазол-2-ил)анилино)-1 -(4метоксикарбонилметилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
3.34 3-Ζ-[1 -(4-(4-метилпиперазин-1 -илкарбонил)анилино)-1 -(4метоксикарбонилметилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
3.35 3 -Ζ- [ 1 -(4-(Ы-(димети л аминокарбонилмети π)-Ν метилсульфониламиио)аиилино)-1 -(4метоксикарбонилметилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
- 13 008623
Пример Название соединения
3.36 3-г-[1-(4-(М-(диметиламинометилкарбонил)-М-метиламино)анилино)-1(4-метоксикарбонилметилфенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
3.37 3 -Ζ-[ 1 -(4-(М-метил-М-ацетиламино)анилино)-1 -(4метоксикарбонилметилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
3.38 3-Ζ-[ 1 -(4-(Ц-(2-диметиламиноэтилкарбонил)-К-метиламино)анилино)-1 (4-метоксикарбонилметилфенил)метилен1*6-фтор-2-индолинон
3.39 3-2-[1-(4-метилсульфониланилино)-1-(4- метоксикарбонилметилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
3.40 3-г-[1-(4-(М-(3-диметиламинопропилкарбонил)-Ыметиламино)аниляно)-1-(4-метоксикарбонилметилфенил)метилен]-6фтор-2-индолинон
3.41 3-г-[1-(4-(М-(3-диметиламинопропил)-14-ацетиламино)анилино)-1-(4- метоксикарбонилметилфенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
3.42 3-Ζ-[ 1 -анилино-1 -(3-метоксикарбонилметилфенил)метилен]-6-фтор-2индолинон
3.43 3-Ζ-[1 -(4-метилсульфониланилино)-1 -(3метоксикарбонилметилфенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
3.44 3-Ζ-[ 1-(4-(1 -метилимидазол-2-ял)анилино)-1 -(3 метоксикарбонилметилфенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
3.45 3-7-[1-(4-(Н-(диметиламипокарбонилметил)-Мметилсульфониламино)анилино)-1 -(3 метоксикарбонилметилфеннл)метилен1-6-фтор-2-индолинон
3.46 3-Ζ- [1 -(4-(Ν -(3-диметиламииопропилкарбони π)-Ν метиламино)анилино)-1 -(3-метоксикарбонилметилфенил)метилен]-6фтор-2-индолинон
3.47 3-2-[1-(4-Ш-(2-диметиламиноэтилкарбонил)-М-метиламино)анилино)-1(3-метоксикарбонилметилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
3.48 3-Ζ-[1 -(4-(К-(4-метилпиперазин-1 -илметилкарбонил)-Ыметиламино)аяилино)-1-(3-(2-метоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6фтор-2-индолинон
3.49 3-2-[1-(4-(М-(2-диметиламиноэтил)-Ы-метилсульфониламино)анилино)· 1-(3-(2-метоксикарбонилэтил)фенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
3.50 3-Ζ-[1 -(4-(14-(диметиламинометилкарбонил)-19-метиламино)анилино)-1 (3-(2-метоксикарбонилэтил)фенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
3.51 3-Ζ-[ 1 -(4-(Ъ1-(3-димети ламинопропил)-М-ацетиламино)анилино)-1 -(3-(2метоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
3.52 3^-[1-(4-(К-(4-метилпиперазия-1-илметилкарбонил)-Мметиламино)анилино)-1-(3-(М-третбутоксикарбониламинометил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
3.53 3 -Ζ- [ 1 -(4-(Ν-метил-Ν-ацетиламино)анилино)-1 -(3 ацетиламинометилфенил)метилен]-6-хлор-2-индолиион
3.54 3-г-[1-(4-(К-(3-диметиламинопропил)-М-ацетиламино)анилино)-1-(3ацетиламинометилфенил)метилен1-6-хлор-2-индолинон
3.55 3-г-[1-(4-(Ц-(2-диметиламиноэтил)-Н-метилсульфониламино)анилино)- 1-(3-ацетиламинометилфенил)метилен1-6-хлор-2-индолинон
3.56 3-7-[1-(4-(М-(диметиламинометилкарбонил)-К-метиламино)анилино)-1- (3-ацетиламинометилфенил)метилен1-6-хлор-2-индолинон
- 14 008623
Пример Название соединения
3.57 3-Ζ-[ 1 -(4-(2-диметиламиноэтил)анилино)-1 -(4-(2- метоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
3.58 3-Ζ-[ 1 -(4-(М-(2-диметиламиноэтилкарбонил)-К[-метиламино)анилино)-1 (4-(2-метоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
3.59 3-Ζ-[ 1 -(4-(М-(диметиламинометилкарбонил)-М-метиламиио)аиилино)-1 (4-(2-метоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
3.60 3 -Ζ-[ 1 -(4-(2-диметиламиноэтил)анилино)-1 -(3-(2этоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
3.61 3-г-[1-(4-(М-(2-диметиламиноэтил)-М-ацетиламино)анилино)-1-(4-(2- метоксикарбонилэтШ1)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
3.62 3-2-[1-(4-(М-(3-диметиламинопропилкарбонил)-Ыметиламино)анилино)-1-(3-(2-этоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6фтор-2-индолинон
3.63 3-г-[1-(4-(Ы-(4-диметиламинобутилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)- 1-(3-(2-этоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
3.64 3-Ζ-[ 1 -(4-( 1 -метилимидазол-2-ил)анилино)-1 -(3-(2этоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
3.65 3-г-[1-(4-(М-(4-диметиламинобутилкарбонил)-М-метиламино)анилино)- 1-(4-(2-метоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
3.66 3 -Ζ- [ 1 -ани лино-1 -(4-(2-метоксикарбонилэтил)фенил)мети лен] -6-фтор-2индолинон
3.67 3-г-[1-(4-(пирролидин-1-илметил)анилино)-1-(4-(2- метоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
3.68 3-Ζ-[1 -(4-(диэтиламинометил)аниЛино)-1 -(4-(2- метоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
3.69 3-Ζ-[1 -(4-(М-иреот-бутоксикарбониламинометил)анилино)-1 -(4-(2- метоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
3.70 3 -Ζ-[ 1 -(4-(2-диметиламиноэтил)анилино)-1 -(3 метоксикарбонилметилфенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
3.71 3-г-[1-(4-(2-диметиламиноэтил)анилино)-1-(4- метоксикарбонилметилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
3.72 3 -Ζ-[ 1 -(4-(диметиламиномети л)анилино)-1-(3-(2этоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
3.73 3-Ζ-[ 1 -(4-(2-диметиламиноэтил)ани лино)-1 -(4-(2метоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон
3.74 3-Ζ-[1 -(4-(1 -метил имидазол-2-ил)анилино)-1-(4-(2этоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон
3.75 3 -Ζ- [ 1 -(4-диметиламинометилани лино)-1-(4-(2метоксикарбонилэтил)фенил)метилен1-6-хлор-2-индолинон
3.76 3-Ζ-[ 1 -(4-диметиламинометиланилино)-1 -(4-(2- этоксикарбонилэтил)фенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
3.77 3 -Ζ- [ 1 -(4-((4-метилпиперазин-1 -ил)метил)анилино)· 1-(3-(2метоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
3.78 3-2-[1-(4-(имидазол-1-илметил)анилино)-1-(3-(2- метоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
3.79 3-Ζ-[ 1 -(4-((4-метилпиперазин-1 -ил)метил)анилино)-1 -(4-(2метоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
- 15 008623
Пример Название соединения
3.80 3-2-[1-(4-(имидазол-1-илметил)анилино)-1 -(4-(2- метоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
3.81 3-2-[1-(4-(Х-(2-диметиламиноэтил)-М-метиламинометил)анилино)-1-(4- (2-метоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
3.82 3-2-[1-(4-(Ц-(2-диметиламиноэтил)-М-метиламинометил)анилино)-1-(3- (2-этоксикарбонилэтил)фенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
3.83 3-Ζ-[ 1 -(4-(пирролидин-1 -илметил)анилино)-1 -(4-(2метоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон
3.84 3-Ζ-[1-анилино-1-(3-(2-этоксикарбонилэтил)феиил)метилен]-6-фтор-2индолинон
3.85 3-2-[1-(4-(М-трет-бутоксикарбониламинометил)анилино)-1-(3-(2- этоксикарбонилэтил)фенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
3.86 3-2-[1-(4-(М-трет-бутоксикарбонилметиламинометил)анилино)-1-(3-(2- этоксикарбоиилэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
3.87 3-Ζ-[1 -(4-диметиламинометиланилино)-1 -(3- метоксикарбонилметоксифенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
3.88 3 -Ζ-[ 1 -(4-димети ламинометиланилино)-1 -(4метоксикарбонилметоксифенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
3.89 3-Ζ-[ 1 -(4-диметиламинометиланилино)-1 -(3-(2этоксикарбонилэтокси)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
3.90 3 -Ζ-[ 1 -(4-(пирролидин-1 -илметил)анилино)-1 -(4-(2метоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон
3.91 3-2-[ 1 -(4-(диметиламинометил)анилино)-1 -(4-(2- МСТОКСИКармОНИЛЭ ТИЛ)фсНИЛ/М@ТИЛ€л'|~6~ирОМ*2~ИНДОЛИН0Н
3.92 3-2-[1 -(4-(диэтиламинометил)анилино)-1 -(4-(2- метоксикарбоиилэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон
3.93 3-Ζ-[1-(3 -диметиламинометилани лино)-1-(4-(2- метоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
3.94 3-2-[1-(3-диметиламинометиланилино)-1-(3-(2- этоксикарбонилэтил)фенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
3.95 3-2-[1-(3-димётиламинометиланилино)-1-(4-(2- метоксикарбонилэтил)фенил)метилен1-6-хлор-2-индолинон
4.0 3-2-[ 1 -(4-(диметиламинометил)ани лино)-1 -(3,4диметоксифенил)метилен]-6-диано-2-индолинон
5.0 3-2-[1-(4-(Ы-метил-М-метилсульфониламино)анилино)-1-(3-(2метоксикарбонилвинил)фенил)метилен]-б-хлор-2-индолинон
5.1 3-2-[1-(4-(диметиламинометил)анилино)-1-(4-(2- метоксикарбонилвинил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон
5.2 3-Ζ-[1 -(4-(диметиламинометил)анилино)-1 -(4-(2карбамоилвинил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
5.3 3-2-[1 -(4-(диметиламинометил)анилино)-1 -(4-(2- метоксикарбонилвинил)фенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
5.4 3-2-[1-(4-(диметиламинометил)анилино)-1-(3-(2- метоксикарбонилвинил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
6.0 3-2-[ 1 -(4-диметиламинометиланилино)-1 -(3 -(2метоксикарбонилэтил)фенил)метилен1-6-хлор-2-индолинон
6.1 3-2-[1-(4-(М-метил-Е1-метилсульфониламино)анилино)-1-(3-(2- метоксикарбонилэтил)фенил)метилен1-6-хлор-2-индолинон
- 16 008623
Пример Название соединения
6.2 3-2-[1-(4-диметиламинометиланилино)-1-(4-(2- карбамоилэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
6.3 3-2-(1-(4-диметиламинометиланилино)-1-(4-(2- метоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
6.4 3-2-(1-(4-диметиламинометиланилино)-1-(3-(2- метоксикарбонилэтил)фенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
7.0 3-2-[1-(4-диметиламинометиланилино)-1-(4аминометилфенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон
8.0 3-2-[1-(4-(М-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Мметиламино)анилино)-1-(4-аминометилфенил)метилен]-6-хлор-2индолинон
9.0 3-2-[1 -(4-(диметиламинометил)анилино)-1 -(3аминометилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
9.1 3-2-[ 1 -(4-(диметиламинометил)анилино)-1 -(3 -(2аминоэтил)фенил)метилен)-6-фтор-2-индолинон
9.2 3-Ζ-[ 1 -(4-(диметиламинометил)анилино)-1 -(4аминометилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
9.3 3-2-[1-(4-(М-(4-метилпиперазин-1-илметилкарбонил)-Мметиламино)анилино)-1-(4-аминометилфенил)метилен]-6-фтор-2индолинон
9.4 3-Ζ-[ 1 -(4-(метиламинометил)анилино)-1 -(4-(2карбоксиэтил)фенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
9.5 3-2-[1-(4-(метиламинометил)анилино)-1-(4-(2- метилкарбамоилэтил)фенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
9.6 3-2-[1-(4-(Ы-(4-метилпиперазин-1-илметилкарбонил)-Ь1метиламино)анилино)-1-(3-аминометилфенил)метилен]-6-фтор-2индолинон
9.7 3-2-[ 1 -(4-(аминометил)ани лино)-1 -(4-(2метоксикарбонилэтил)фенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
9.8 3-Ζ-[1 -(4-(аминометил)анилино)-1 -(3 -(2этоксикарбонилэтил)фенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
9.9 3-Ζ-[ 1-(4-(метиламинометил)анилино)-1 -(3-(2этоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
10.0 3 -2- [ 1 -(4-диметиламинометиланилино)-1-(3-(2карбоксиэтил)фенил)метилен1-6-хлор-2-индолинон
10.1 3-2-(1-(4-диметиламинометиланилино)-1-(4-(2карбоксиэтил)фенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
10.2 3 -Ζ- [ 1 -(4-димети ламинометиланилино)-1 -(3 карбоксиметилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
10.3 3-Ζ-[ 1 -(4-диметиламинометиланилино)-1 -(3-(2- карбоксиэтил)фенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
10.4 3-2-(1 -(4-диметиламинометиланилино)-1 -(4карбоксиметилфенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
10.5 3-Ζ-[1 -(4-(Г4-(4-метилпиперазин-1 -илметилкарбонил)-Мметиламино)анилино)-1-(4-карбоксиметилфенил)метилен]-6-фтор-2индолинон
10.6 3-2-(1-(4-(М-(2-диметиламиноэтил)-М-метилсульфониламино)анилино)- 1-(4-карбоксиметилфенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
- 17 008623
Пример Название соединения
10.7 3-Ζ-[1 -(4-(Ы-метил-М-ацетиламино)анилино)-1 -(4-(2карбоксиэтил)фенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
10.8 3-Ζ-[ 1 -(4-(Ы-(4-метилпипсразин-1 -илметилкарбонил)-Ыметиламино)анилино)*1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2индолинон
10.9 3-2-[1-(4-(М-(2-диметиламиноэтил)-М-метилсульфониламино)анилино)- 1-(4-(2-карбоксиэтил)феиил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
10.10 3-2-[ 1 -(4-(М-(3-диметиламинопропил)-М-ацетиламино)анилино)-1 -(4-(2карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
10.11 3-Ζ-[ 1 -(4-(14-трет-бутоксикарбоиилметиламинометил)анилино)-1 -(4-(2карбоксиэтил)фенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
10.12 3-Ζ-[ 1 -(4-(4-метилпиперазин-1 -илкарбонил)анилино)-1 -(4-(2карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
10.13 3-Ζ-[ 1 -(4-(1 -метилимидазол-2-ил)анилино)-1 -(4-(2карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
10.14 3 -Ζ- [ 1 -(4-метилсульфониланилино)-1-(4-(2карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
10.15 3 -Ζ- [ 1 -(4-(4-метилпиперазин-1 -илкарбонил)анилино)-1 -(3карбоксиметилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
10.16 3-Ζ-[ 1 -(4-(М-(4-метилпиперазин-1 -илметилкарбонил)-Ыметиламино)анилино)-1-(3-карбоксиметилфенил)метилен]-6-фтор-2индолинон
10.17 3-Ζ-[ 1 -(4-(Ы-(диметиламинометилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1 ί 'ΐ νΟΛίχΑνΛίτι/АЧ'ТГТГ/КпЧчГ тг\* в А'Г ГТ Π «ΛΤϊΊ Λ Дч'Т'Л··» _ 1· П ПА ПТГИА1Г ^’ΛαμυυΛνηιην шлфипнл/т ν д пл νη |-ν-ψ дир^.‘П11цилпдип
10.18 3-г-[1-(4-(Ц-(4-диметиламинобутилкарбонил)-К-метиламино)анилино)- 1-(3-карбоксиметилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
10.19 3-2-|’1-анилино-1-(3-карбоксиметилфенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
10.20 3^-[1-(4-метилсульфониланилино)-1-(3-карбоксиметилфенил)метилен]- 6-фтор-2-индолинон
10.21 3-г-[1-(4-(1-метилимидазол-2-ил)анилино)-1-(3карбоксиметилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
10.22 3-Ζ-[ 1 -(4-(Ы-(диметиламинокарбонилметил )-Ν метилсульфониламино)анилино)-1-(3-карбоксиметилфенил)метилен]-6фтор-2-индолинон
10.23 3-2-[1-анилино-1-(4-карбоксиметилфенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
10.24 3-Ζ-[1 -(4-(1 -метилимидазол-2-ил)анилино)-1 -(4карбоксиметилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
10.25 3-2-[1-(4-(К-(3-диметиламинопропилкарбонил)-Мметиламино)анилино)-1 -(4-карбоксиметилфенил)метилен]-6-фтор-2индолинон
10.26 3-Ζ-[ 1 -(4-(Ы-(диметиламинометилкарбонил)-Н-метиламино)анилино)-1 (4-карбоксиметилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
10.27 3-Ζ-[ 1 -(4-(4-метилпиперазин-1 -илкарбонил)анилино)-1 -(4карбоксиметилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолипоп
10.28 3-2-[1-(4-метилсульфониланилино)-1-(4-карбоксиметилфенил)метилен]- 6-фтор-2-индолинон
10.29 3^-[1-(4-(Ы-метил-М-ацетиламино)анилино)-1-(4карбоксиметилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
- 18 008623
Пример Название соединения
10.30 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ν-(диметиламинокарбонилметил)-М метилсульфониламино)анилино)-1-(4-карбоксиметилфенил)метилен]-6фтор-2-индолинон
10.31 3-2-[1-(4-(М-(2-диметиламиноэтилкарбонил)-1Ч-метиламино)анилино)-1(4-карбоксиметилфенил)метилен1-6-фтор-2-индолиион
10.32 3-Ζ-[ 1 -(4-(М-(3-диметиламинопропилкарбонил)-Ыметиламино)анилино)-1-(4-карбоксиметилфенил)метилен]-6-фтор-2ипдолинон
10.33 3-Ζ-[1 -(4-(Ν-(4-метилпиперазин-1 -илметилкарбонил)-14метиламино)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2индолинон
10.34 3-г-[1-(4-(1Ч-(2-диметиламиноэтил)-М-метилсульфоииламино)анилино)- 1-(3-карбоксиметилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
10.35 3-г-[1-(4-(Ы-(2-диметиламиноэтил)-Ы-метилсульфониламино)анилино)- 1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
10.36 3-г-[1-(4-(М-(диметиламинометилкарбонил)-М-метиламино)анилино)-1- (3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
10.37 3-Ζ-[1 -(4- (М-(3-диметиламинопропил)-М-ацетиламино)анилино)-1 -(3-(2карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
10.38 3-г-[1-(4-(М-(диметиламинометилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индоликон
10.39 3-Ζ-[ 1 -(4-(2-диметиламиноэтил)анилино)-1 -(4-(2карбоксиэтил)фенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
10.40 3-2-[1-(4-(1Ч-(2-диметилами1юэтилкарбонил)-М-метиламино)анилино)-1- (4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
10.41 3-Ζ-[1 -(4-(2-диметиламиноэтил)анилино)-1 -(3-(2карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
10.42 3-Ζ-[1-(4-(М-(2-диметиламиноэтил)-Ы-ацетиламино)анилино)-1-(4-(2карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
10.43 3-2-[1-(4-(М-(3-диметиламинопропилкарбонил)-Ыметиламино)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2индолинон
10.44 3-7-[1-(4-(М-(4-диметиламинобутилкарбонил)-М-метиламино)анилино)- 1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
10.45 3-Ζ-[ 1 -(4-( 1 -метилимидазол-2-ил)ани лино)-1 -(3-(2карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
10.46 3^-[1-(4-(М-(4-диметиламинобутилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)- 1-(4-(2 -карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
10.47 3-Ζ-[1 -анилино-1 -(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2индолинон
10.48 3-Ζ-[ 1 -(4-(пирролидин-1 -илметил)анилино)-1 -(4-(2карбоксиэтил)феннл)метилея1-6-фтор-2-индолинон
10.49 3-г-[1-(4-(диэтиламинометил)анилино)-1-(4-(2карбоксиэтил)фенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
10.50 3-г-[1-(4-аминометиланилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6фтор-2 -индолинон
10.51 3-г-[1-(4-(2-диметиламиноэтил)анилино)-1-(3карбоксиметилфенил)метилен!-6-фтор-2-индолинон
- 19 008623
Пример Название соединения
10.52 3-Ζ-[ 1 -(4-(2-диметиламиноэтил)анилино)· 1 -(4карбоксиметилфенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
10.53 3·Ζ-[1-(4-(2-диметиламиноэтил)анилино)· 1-(4-(2- карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон
10.54 3-Ζ-[ 1 -(4-(1 -метилимидазол-2-ил)аннлино)-1 -(4-(2карбоксиэтил)фенил)метилен1-6-хлор-2-индолинон
10.55 3-Ζ-[ 1 -(4-диметиламинометиланилнно)-1 -(4-(2карбоксиэтил)фенил)метилеп]-6-хлор-2-индолинон
10.56 3-2-[1-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)анилино)-1-(3-(2карбоксиэтил)фенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
10.57 3-Ζ-[1 -(4-(имидазол-1 -илметил)анилино)-1 -(3-(2- карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
10.58 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ν-(2-η и метилами ноэтил)-Ы-метиламиномети л)анилино)-1 -(3 (2-карбоксиэтил)фенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
10.59 3-Ζ-[ 1 -(4-((4-метилпиперазин-1 -ил)метил)ани лино)-1 -(4-(2карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
10.60 3-Ζ-[1 -(4-(имидазол-1 -илметил)анилино)-1 -(4-(2карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
10.61 3-г-[1-(4-(пирролидин-1-илметил)анилино)-1-(4-(2карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон
10.62 3 -Ζ-[ 1 -(4-(14-(2-диметиламиноэтил)-М-метиламинометил)анилино)-1 -(4(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
10.63 3-2-[1-анилино-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2индолинон
10.64 3-г-[1-(4-аминометиланилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6фтор-2-индолинон
10.65 3 -Ζ- [ 1 -(4-метиламинометиланилино)-1-(3-(2карбоксиэтил)фенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
10.66 3 -Ζ- [ 1 -(4-диметиламинометилани лино)-1 -(3 карбоксиметоксифенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
10.67 3^-[1-(4-диметиламинометиланилино)-1 -(4- карбоксиметоксифенил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
10.68 3 -Ζ- [ 1 -(4-(пирролидин-1 -илмети л)ан и лино)-1-(4-(2карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон
10.69 3-г-[1-(4-(диметиламинометил)анилнно)-1-(4-(2карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон
10.70 3-2-[1-(4-(диэтиламинометил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)метилен}· 6-бром-2-индолинон
10.71 3 -Ζ-[ 1-(3 -диметиламинометилани лино)-1 -(4-(2карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
10.72 3-2-[1-(3-диметиламинометиланилино)-1-(3-(2карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
10.73 3-г-[1-(3-диметиламинометиланилино)-1-(4-(2карбоксиэтил)фенил)метилен1-6-хлор-2-индолинон
11.0 3-г-[1-(4-диметиламинометиланилино)-1-(3-(2карбамоилэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон
11.1 3 -Ζ-[ 1 -(4-димети ламинометиланилино)-1-(3-(2метилкарбамоилэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон
- 20 008623
Пример Название соединения
11,2 3-Ζ-[ 1 -(4-диметиламинометиланилино)-1 -(4-(2- метилкарбамоилэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
11.3 3-Ζ-[ 1 -(4-диметиламинометиланилино)-1 -(3 диметилкарбамоилметилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
11.4 3 -Ζ- [ 1 -(4-диметиламинометиланилино)-1 -(3 -(2карбамоилэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
11.5 3 -Ζ-[ 1 -(4-диметиламинометиланилино)-1-(3-(2метилкарбамоилэтил)фенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
11.6 3 -Ζ- [ 1 -(4-диметиламинометиланилино)-1-(3-(2диметилкарбамоилэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-нндолинон
11.7 3 -Ζ- [ 1 -(4-диметиламинометиланилино)-1 -(3 карбамоилметилфенил)метилен1-6-4)тор-2-индолинон
11.8 3 -Ζ-[ 1 -(4-диметиламинометиланилино)-1 -(3 метилкарбамоилметилфенил)метилен]*6-фтор-2-индолинон
11.9 3-2-[1-(4-диметиламинометиланилино)-1-(4карбамоилметилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
11.10 3-Ζ-[1-(4-диметиламинометиланилино)-1-(4-(2- диметилкарбамоилэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
11.11 3-Ζ-[ 1 -(4-диметиламинометиланилино)-1 -(4-(2-(4-метилпиперазин-1 илкарбонил)этил)фенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
11.12 3-Ζ-[1 -(4-(Л-(4-метилпиперазин-1 -илметилкарбони π)-Ν метиламино)анилино)-1-(4-карбамоилметилфенил)метнлен]-6-фтор-2индолинон
11.13 3-г-(1-(4-(М-(2-диметиламиноэтил)-М-метилсульфониламино)анилино)- 1-(4-карбамоилметилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
11.14 3-Ζ-[ 1 -(4-диметиламинометиланилино)-1 -(4- диметилкарбамоилметилфенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
11.15 3-Ζ-[ 1 -(4-диметиламинометиланилино)-1 -(4- метилкарбамоилметилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
11.16 3^-[1-(4-(М-(2-диметиламиноэтил)-1Ч-метилсульфониламино)анилино)- 1-(4-метилкарбамоилметилфенил)метилен}-6-фтор-2-индолинон
11.17 3-7-[1-(4-(Л-(2-диметиламиноэтил)-М-метилсульфониламино)анилино)- 1-(4-диметилкарбамоилметилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
11.18 3-г-[1-(4-(М-(4-метилпиперазин-1-илметилкарбонил)-Мметиламино)анилино)-1 -(4-метилкарбамоилметилфенил)метилен]-6фтор-2-индолинон
11.19 3-г-[1-(4-(Ы-метил-М-ацетиламино)анилино)-1-(4-(2метилкарбамоилэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
11.20 3-г-[1-(4-(Л-(4-метилпиперазин-1-илметилкарбонил)-Пметиламино)анилино)-1-(4-(2-метилкарбамоилэтил)фенил)метилен]-6фтор-2-индолинон
11.21 3-г-[1-(4-(К-(2-диметиламнноэтил)-М-метилсульфониламино)анилино)- 1-(4-(2-метилкарбамоилэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
11.22 3-г-[1-(4-(Ъ1-т/>ет-бутоксикарбонилметиламинометил)анилино)-1-(4-(2метилкарбамоилэтил)фенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
11.23 3-г-[1-(4-(1-метилимидазол-2-ил)анилино)-1-(4-(2метилкарбамоилэтил)фенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
- 21 008623
Пример Название соединения
11.24 3-2-[1-(4-метилсульфониланилино)-1 -(4-(2- метилкарбамоилэтил)фенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
11.25 3-Ζ-[1 -(4-(4-метилпиперазин-1 -илкарбонил)анилино)-1 -(4-(2метилкарбамоилэтил)фенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
11.26 3-Ζ-[1 -(4-(4-метилпиперазин-1 -илкарбонил)анилино)-1 -(3метилкарбамоилметилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
11.27 3-Ζ-[1 -(4-(Ы-(4-метилпиперазин- 1-илметилкарбонил)-Цметиламино)анилино)-1 -(3-метилкарбамоилметилфенил)метилен]-6фтор-2-индолинон
12.0 3-Ζ-[ I -(4-диметиламинометиланилино)-1 -(4ацетиламинометилфенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон
12.1 3-Ζ-[ 1 -(4-(Ы-(4-метилпиперазин-1 -илметил карбонил)-14метиламино)анилино)-1 -(4-ацетиламинометилфенил)метилен]-6-хлор-2индолинон
12.2 3-Ζ-[ 1 -(4-диметиламинометиланилино)-1 -(4бензоиламинофенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон
12.3 3-2-[1-(4-(Ы-(4-метилпиперазин-1-илметилкарбонил)-М- метиламино)анилино)-1-(4-бензоиламинометилфенил)метилен]-6-хлор2-индолинон
12.4 3-Ζ-[ 1 -(4-диметиламинометиланилино)-1 -(3ацетиламинометилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
12.5 3-Ζ-[ 1 -(4-диметиламинометиланилино)-1 -(3 пропиониламинометил фенил)метилеи!-6-фтор-2-индолинон
12.6 3-2-[1-(4-диметиламииометиланилино)-1-(3- бензоиламинометилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
12.7 3-г-[1-(4-диметиламинометиланилино)-1-(3- фенилацетиламинометил фенил )метилен]-6-фтор-2-индолинон
12.8 3-2-[1-(4-диметиламинометиланилино)-1-(3-(2ацетиламиноэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинои
12.9 3-2-[1-(4-диметиламинометиланилино)-1-(3-(2бензоиламиноэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
12.10 3-Ζ-[ 1 -(4-диметиламинометиланилино)-1 -(3-(2пропиониламиноэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
12.11 3-Ζ-[1 -(4-диметиламинометиланилино)-1 -(3-(2- фенилацетиламиноэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
12.12 3-Ζ-[ 1 -(4-диметиламинометиланилино)-1 -(4ацетиламинометилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
12.13 3-г-[1-(4-диметиламинометиланилино)-1-(4- пропионнламинометилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
12.14 3-Ζ-[ 1 -(4-диметиламинометиланилино)-1 -(4фенилацетиламинометилфенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
12.15 3-2-[1-(4-(14-(4-метилпиперазин-1-илметилкарбонил)-Ыметиламино)анилино)-1-(4-ацетиламинометилфенил)метилен]-6-фтор-2индолинон
12.16 3-2-[1-(4-(Л-(4-метилпиперазиН“1-илметилкарбонил)-Нметиламино)анилино)-1 -(4-пропиониламинометилфенил)метилен]-6фтор-2-индолинон
- 22 008623
Пример Название соединения
12.17 3-7-[1-(4-(М-(4-метилпиперазин-1-илметилкарбонил)-Мметиламино)анилино)-1-(4-фенилацетиламинометилфенил)метилен]-6фтор-2-индолинон
12.18 3-2-[1-(4-(ЪЬ(4-метилпиперазин-1-илметилкарбонил)-Мметиламино)анилино)-1 -(3циклопропилкарбониламинометилфенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
12.19 3 -Ζ- [ 1 -(4-(Н-(4-метилпиперазин-1 -илметилкарбони л)-И метиламино)анилино)-1 -(3циклобутилкарбониламинометилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
12.20 3-Ζ- [ 1 -(4-(М-(4-метилпиперазин-1 -илметилкарбонил)-Ыметиламино)анилино)-1 -(3 -(пиридин-2илкарбониламинометил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
12.21 3-2-[1-(4-(Ы-(4-метилпиперазин-1-илметилкарбонил)-Мметиламино)ани лино)-1 -(3 - циклогексил карбонил аминометилфсиил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
12.22 3-2-[1-(4-(М-(4-метилпиперазин-1-илметилкарбонил)-Мметиламино)анилино)-1-(3-(пиридин-3илкарбониламинометил)фенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
12.23 3-г-[1-(4-(К-(4-метилпиперазин-1-илметилкарбонил)-Нметиламино)анилино)-1-(3-изобутириламинометилфенил)метилен]-6фтор-2-индолинон
12.24 3-2-[1-(4-(Н-(4-метилпиперазин-1-илметилкарбонил)-Ыметиламино)анилино)-1-(3-(3метилбутириламинометилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
12.25 3-2-[1-(4-(Ы-(4-метилпиперазин-1-илметилкарбонил)-Ыметиламино)анилино)-1 -(3 -циклогексилметилкарбониламинометилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
12.26 3 -Ζ- [ 1 -(4-(М-(4-метилпиперазин-1 -и лмети лкарбони л)-Ы метиламино)анилино)-1-(3-метоксиацетиламинометилфенил)метилен]6-фтор-2-индолинон
12.27 3-Ζ-[1 -(4-(Ы-(4-метил11Иперазин-1 -илметилкарбонил)-Ыметиламино)анилино)-1 -(3-(2метоксибензоиламинометил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
12.28 3-2-[1-(4-(Н-(4-метилпиперазин-1-илметилкарбонил)-Ы- метиламино)анилино)-1 -(3-третбутилацетиламинометилфенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
12.29 3-7-[1-(4-(Н-(4-метилпиперазин-1-илметилкарбонил)-Мметиламино)анилино)-1-(3-(2тиофенкарбониламинометил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолннон
12.30 3-7-[1-(4-(М-(4-метилпиперазин-1-илметилкарбонил)-Мметиламино)анилино)-1-(3-пивалоиламинометилфенил)метилен]-6фтор-2-иидолинон
12.31 3-2-[1 -(4-(Н-(4-метилпиперазин-1 -илметилкарбонил)-14метиламино)анилино)-1-(3-(2-фуроиламинометил)фенил)метилен]-6фтор-2-индолинон
12.32 3-2-[1 -(4-(1Ч-(4-метилпиперазин-1 -илметилкарбонил)-Мметиламино)анилино)-1-(3-ацетиламинометилфенил)метилен]-6-фтор-2индолинон
- 23 008623
Пример Название соединения
12.33 3-Ζ-[ 1 -(4-(Ы-(4-метилпиперазин-1 -илметилкарбонил)-14метиламино)анилино)-1-(3-пропиониламинометилфенил)метилен]-6фтор-2-индолинон
12.34 3-Ζ-[1 -(4-(14-(4-метилпиперазин-1 -илметилкарбонил)-Мметаламино)анилино)-1 -(3-бензоиламинометилфенил)метилен]-6-фтор2-индолинон
12.35 3-Ζ-[ 1 -(4-(М-(4-метилпиперазин-1 -илметилкарбонил)-1Чметиламино)анилино)-1-(3-фенилацетиламинометилфенил)метилен]-6фтор-2-индолинон
12.36 3 -Ζ- [ 1 -(4-диметиламинометилани лино)-1 -(3циклопропилкарбониламинометилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
12.37 3-Ζ-[1-(4-диметиламинометиланилино)-ко- цикл обутилкарбониламинометилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
12.38 3-Ζ-[ 1 -(4-диметиламинометиланилино)-1 -(3-(пиридин-2- илкарбониламинометил)фенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
12.39 3 -Ζ- [ 1 -(4-диметиламинометиланилино)-1 -(3циклогексилкарбониламинометилфенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
12.40 3-7-[1-(4-диметиламинометиланилино)-1-(3-(пиридин-3- илкарбониламинометил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
12.41 3-2-[1-(4-диметиламинометиланилино)-1-(3- изобутириламинометилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
12.42 3-2-[1 -(4-диметиламинометиланилино)-1 -(3-(3- метилбутириламинометилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
ΙΟ ΛΊ 1А..-ГД Ί_7_Γ1 ХЛ. ττϊζι а гтоуггттгл» а ατ,ττττλτττ· твЬатт л-1 \ 1 ί Ώ 1 Ч” циклогексилметилкарбониламинометилфенил)метилен]-6-фтор-2индолинон
12.44 3-2-[ 1 -(4-диметиламинометиланилино)-1 -(3 - метоксиацетиламинометилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
12.45 3-Ζ-[ 1 -(4-диметиламинометиланилино)-1 -(3-(2- метоксибензоиламинометил)фенил)метнлен1-6-фтор-2-индолинон
12.46 3-Ζ-[ 1 -(4-диметиламинометиланилино)-1 -(3-трет- бутилацетиламинометилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
12.47 3-Ζ-[ 1 -(4-диметиламинометиланилино)-1 -(3-(2- тиофенкарбониламинометил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
12.48 3 -Ζ-[ 1 -(4-диметиламинометиланилино)-1 -(3пивалоиламинометилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
12.49 3 -Ζ- [ 1 -(4-диметиламинометиланилино)-1-(3-(2фуроиламинометил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
12.50 3 -Ζ-[ 1 -(4-диметиламинометиланилино)-1 -(3-(пиридин-4илкарбониламинометил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
13.0 3-г-[1-(4-триметиламмониЙметиланилино)-1-(4-(2карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинониодид
13.1 3 -Ζ- [ 1 -(4-триметил аммониймети ланилино)-1 -(3-(2карбоксиэтил)фенил)метилен1-6-фтор-2-индолинониодид
14.0 3-Ζ-( 1 -(4-гуанидинометиланилино)-1 -(4-(2карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
14.1 3-г-[1-(4-гуанидинометиланилино)-1-(3-(2- карбоксиэтил)фенил)метилен1-6-фтор-2-индолинон
В последующих примерах используются следующие сокращения:
ГОБТ 1-гидрокси-1Н-бензотриазол
ТБТУ тетрафторборат О-бензотриазол-1-ил-М,М,М',М'-тетраметилурония
Получение исходных соединений
Пример I. Диметиловый эфир 2-(4-фтор-2-нитрофенил)малоновой кислоты
К раствору 188 мл диметилового эфира малоновой кислоты в 970 мл Ν-метилпирролидона при охлаждении льдом добавляют 185 г трет-бутилата калия и затем смесь перемешивают в течение 2 ч. К образовавшейся густой суспензии в течение 30 мин по каплям добавляют 150 мл 2,5-дифторнитробензола и затем перемешивают в течение 6 ч при 85°С. После этого смесь сливают в 4 л смеси воды со льдом и 250 мл концентрированной соляной кислоты и экстрагируют 2 л этилацетата. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Маслянистый остаток дважды экстрагируют путем размешивания с водой и затем растворяют в 600 мл этилацетата. Полученный раствор сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха. Выкристаллизовавшийся сырой продукт перекристаллизовывают из 600 мл сме
- 24 008623 си этилацетат/гексан в соотношении 2:8 и сушат.
Выход: 222 г (59% от теории).
Значение К£: 0,40 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 5:1),
СцНшЕЦОб.
Масс-спектр: т/ζ = 270 [М-Н]-.
Аналогично примеру 1 получают следующие соединения:
(1.1) диэтиловый эфир 2-(4-бром-2-нитрофенил)малоновой кислоты: указанное соединение получают из 2,5-дибромнитробензола и диэтилового эфира малоновой кислоты, значение Кг: 0,40 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 5:1),
С13Н14ВгЫО6, масс-спектр: т/ζ = 359/361 [М]+;
(1.2) диметиловый эфир 2-(4-циано-2-нитрофенил)малоновой кислоты:
указанное соединение получают из 4-хлор-3-нитробензонитрила и диметилового эфира малоновой кислоты, значение К£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 50:1),
С12Н1()М2О6, масс-спектр: т/ζ = 277 [М-Н]-.
Пример II. Метиловый эфир 4-циано-2-нитрофенилуксусной кислоты
14,2 г диметилового эфира 2-(4-циано-2-нитрофенил)малоновой кислоты (эдукт Р2) растворяют в 200 мл диметилсульфоксида и добавляют 4,5 г хлорида лития и 1,0 мл воды. Затем раствор перемешивают в течение 3,5 ч при 100°С, после чего смешивают с 300 мл смеси воды со льдом и оставляют стоять на 12 ч. Выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией, растворяют в метиленхлориде и промывают водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, упаривают на роторном испарителе и сушат.
Выход: 7,7 г (68% от теории).
Значение К£: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 50:1), С10Н8Н2О4.
Масс-спектр: т/ζ = 219 [М-Н]-.
Пример III. 4-фтор-2-нитрофенилуксусная кислота
50,0 г диметилового эфира 2-(4-фтор-2-нитрофенил)малоновой кислоты (эдукт I) в течение 20 ч перемешивают при 100°С в 400 мл 6-молярной соляной кислоты, после чего смешивают с 400 мл воды и охлаждают до 0°С. Выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией, промывают водой и 100 мл петролейного эфира и сушат.
Выход: 34,5 г (94% от теории).
Значение К£: 0,30 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 5:2).
С8Н6ЕЫО4.
Масс-спектр: ш/х= 154 [М-СОО-Н]-.
Пример IV. 6-Фтор-2-индолинон
119 г 4-фтор-2-нитрофенил уксусной кислоты (эдукт III) гидрируют в 600 мл уксусной кислоты с добавлением 20 г палладия на активированном угле (10%-ного) при давлении водорода 50 фунтов/кв.дюйм. После этого катализатор отделяют вакуум-фильтрацией и отгоняют растворитель. Сырой продукт экстрагируют путем размешивания с 500 мл петролейного эфира, отделяют вакуумфильтрацией, промывают водой и сушат.
Выход: 82,5 г (91% от теории).
Значение К£: 0,30 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:1),
С8Н6ЕЫО.
Масс-спектр: т/ζ =150 [М-Н]-.
Аналогично примеру 4 получают следующие соединения:
(IV. 1) 6-бром-2-индолинон:
указанное соединение получают из диэтилового эфира 2-(4-бром-2-нитрофенил)малоновой кислоты (эдукт 1.1) в присутствии никеля Ренея в качестве катализатора гидрирования, значение К£: 0,45 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:1),
С8Н6ВгЫО, масс-спектр: т/ζ = 210/212 [М-Н]-;
(РУ.2) 6-циано-2-индолинон:
указанное соединение получают из метилового эфира 4-циано-2-нитрофенилуксусной кислоты (эдукт II) в присутствии палладия на карбонате кальция в качестве катализатора гидрирования, значение К£: 0,45 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),
СЖ^О, масс-спектр: т/ζ =157 [М-Н]-'
Пример ν. 1-ацетил-6-фтор-2-индолинон
82,5 г 6-фтор-2-индолинона (эдукт IV) в течение 3 ч перемешивают при 130°С в 180 мл уксусного ангидрида. После охлаждения до комнатной температуры осадок отделяют вакуум-фильтрацией, промы
- 25 008623 вают 100 мл петролейного эфира и сушат.
Выход: 64,8 г (61% от теории).
Значение К£: 0,75 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:1).
СюН8РМО2.
Масс-спектр: т/ζ =192 [М-Н]-.
Аналогично примеру V получают следующие соединения:
(V. 1) 1-ацетил-6-хлор-2-индолинон:
указанное соединение получают из 6-хлор-2-индолинона и уксусного ангидрида, значение К£: 0,55 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 2:3), С11НЮС1ЫО6, масс-спектр: т/ζ = 208/210 [М-Н]-;
(ν.2) 1-ацетил-6-бром-2-индолинон:
указанное соединение получают из 6-бром-2-индолинона (эдукт ΐν.1) и уксусного ангидрида, значение К£: 0,60 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 2:1),
С10Н8ВгЫО2, масс-спектр: т/ζ = 253/255 [М]+;
(ν.3) 1-ацетил-6-циано-2-индолинон:
указанное соединение получают из 6-циано-2-индолинона (эдукт ΐν.2) и уксусного ангидрида, значение К£: 0,60 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 50:1),
С11Н8М2О2, масс-спектр: т/ζ = 199 [М-Н]-.
Пример VI. 1-ацетил-3 -[1 -гидрокси-1-(3 -иодфенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон
10,5 г 1-ацетил-6-хлор-2-индолинона (эдукт ν.1), 13,6 г 3-иодбензойной кислоты и 17,7 г ТБТУ добавляют к 100 мл диметилформамида, после чего добавляют 35 мл триэтиламина и смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. По истечении этого промежутка времени отгоняют растворитель, остаток смешивают с водой, подвергают вакуум-фильтрации, промывают небольшим количеством воды, метанола и простого эфира и сушат в вакууме при 100°С.
Выход: 12,9 г (59% от теории).
Значение К£: 0,80 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1).
С17НПС11ЫО3.
Масс-спектр: т/ζ = 438/440 [М-Н]-.
Аналогично примеру νΐ получают следующие соединения:
(νΐ.1) 1-ацетил-3-[1-гидрокси-1-(4-метоксикарбонилметилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-6-фтор-2-индолинона (эдукт ν) и метилового эфира (4карбоксифенил)уксусной кислоты (метод получения которого описан в ΤοΙπιΙιοάΓοη. 53, 1997, сс. 73357340);
(νΐ.2) 1 -ацетил-3-[1-гидрокси-1 -(4-хлорфенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон:
указанное соединение получают из 1-ацетил-6-хлор-2-индолинона (эдукт ν.1) и 4-хлорбензойной кислоты;
(νΐ.3) 1-ацетил-3-[1-гидрокси-1-(3,4-диметоксифенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон:
указанное соединение получают из 1-ацетил-6-хлор-2-индолинона (эдукт ν.1) и 3,4диметоксибензойной кислоты;
(νΐ.4) 1 -ацетил-3-[1-гидрокси-1 -(3,4-диметоксифенил)метилен]-6-циано-2-индолинон:
указанное соединение получают из 1-ацетил-6-циано-2-индолинона (эдукт ν.3) и 3,4диметоксибензойной кислоты;
(νΐ.5) 1-ацетил-3-[ 1-гидрокси-1-(3-фторфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон:
указанное соединение получают из 1-ацетил-6-фтор-2-индолинона (эдукт ν) и 3-фторбензойной кислоты;
(νΐ.6) 1 -ацетил-3-[1-гидрокси-1 -(4-(2-ацетиламиноэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон:
указанное соединение получают из 1-ацетил-6-фтор-2-индолинона (эдукт ν) и 4-(2ацетиламиноэтил)бензойной кислоты (метод получения которой описан в ί. Ат. Сйет. ^с., 65, 1943, с. 2377);
(νΐ.7) 1-ацетил-3-[1-гидрокси-1-(3-метоксикарбонилметилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон:
указанное соединение получают из 1-ацетил-6-фтор-2-индолинона (эдукт ν) и метилового эфира (3карбоксифенил)уксусной кислоты (метод получения которого аналогичен описанному в Τеΐ^айеά^οη, 53, 1997, сс. 7335-7340);
(νΐ.8) 1-ацетил-3-[1-гидрокси-1-(3-(Ы-трет-бутоксикарбониламинометил)фенил)метилен]-6-фтор-2индолинон:
указанное соединение получают из 1-ацетил-6-фтор-2-индолинона (эдукт ν) и 3-(Н-третбутоксикарбониламинометил)бензойной кислоты (метод получения которой описан в Τеΐ^айеά^οη, 53, 1997, сс. 7335-7340);
(νΐ.9) 1 -ацетил-3-[ 1-гидрокси-1-(3-цианометилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон:
- 26 008623 указанное соединение получают из 1-ацетил-6-фтор-2-индолинона (эдукт V) и (3карбоксифенил)ацетонитрила (метод получения которого описан в 1. Ргак!. Сйет., 340, 1998, сс. 367374);
(VI. 10) 1-ацетил-3 -[1-гидрокси-1-(4-(Ы-трет-бутоксикарбониламинометил)фенил)метилен]-6-фтор-
2-индолинон:
указанное соединение получают из 1-ацетил-6-фтор-2-индолинона (эдукт V) и 4-(Ы-третбутоксикарбониламинометил)бензойной кислоты (метод получения которой описан в Вюогд. Меб. Сйет. Ьей., 10, 2000, сс. 553-557);
(VI. 11) 1-ацетил-3-[1-гидрокси-1-(4-иодфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон:
указанное соединение получают из 1-ацетил-6-фтор-2-индолинона (эдукт V) и 4-иодбензойной кислоты;
(VI. 12) 1-ацетил-3-[1 -гидрокси-1-(4-иодфенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон:
указанное соединение получают из 1-ацетил-6-хлор-2-индолинона (эдукт ν.1) и 4-иодбензойной кислоты;
(VI. 13) 1-ацетил-3-[1 -гидрокси-1 -(3-иодфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон:
указанное соединение получают из 1-ацетил-6-фтор-2-индолинона (эдукт V) и 3-иодбензойной кислоты;
(VI. 14) 1-ацетил-3-[1 -гидрокси-1 -(4-(2-метоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-6-фтор-2-индолинона (эдукт V) и 4-(2метоксикарбонилэтил)бензойной кислоты (метод получения которой описан в Тейайебгоп, 53, 1997, сс. 7335-7340);
(VI. 15) 1-ацетил-3-[1 -гидрокси-1 -(3-(2-метоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-6-фтор-2-индолинона (эдукт V) и 3-(2метоксикарбонилэтил)бензойной кислоты (метод получения которой аналогичен описанному в Тейайебгоп, 53, 1997, сс. 7335-7340);
(VI. 16)1 -ацетил-3-[1-гидрокси-1 -(3-(Ы-трет-бутоксикарбонил-2-аминоэтил)фенил)метилен]-6-фтор2-индолинон:
указанное соединение получают из 1-ацетил-6-фтор-2-индолинона (эдукт V) и 3-(И-третбутоксикарбонил-2-аминоэтил)бензойной кислоты (метод получения которой описан в Вюогд. Меб. Сйет. Ьей., 10, 2000, сс. 553-557);
(VI. 17) 1 -ацетил-3-[1-гидрокси-1 -(4-(И-трет-бутоксикарбонил-2-аминоэтил)фенил)метилен ]-6-фтор2-индолинон:
указанное соединение получают из 1-ацетил-6-фтор-2-индолинона (эдукт V) и 4-(Ы-третбутоксикарбонил-2-аминоэтил)бензойной кислоты (метод получения которой аналогичен описанному в Вюогд. Меб. Сйет. Ьей. 10, 2000, сс. 553-557);
(VI. 18) 1-ацетил-3-[1 -гидрокси-1 -(4-цианофенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон:
указанное соединение получают из 1-ацетил-6-хлор-2-индолинона (эдукт ν.1) и 4-цианобензойной кислоты;
(VI. 19) 1-ацетил-3-[1 -гидрокси-1 -(3-ацетиламинометилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-6-фтор-2-индолинона (эдукт V) и 3ацетиламинометилбензойной кислоты (полученной согласно 1. Меб. Сйет., 40, 1997, сс. 4030-4052);
(У1.20) 1-ацетил-3-[1 -гидрокси-1 -(3-(2-этоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-6-фтор-2-индолинона (эдукт V) и 3-(2этоксикарбонилэтил)бензойной кислоты (метод получения которой аналогичен описанному в Тейайебгоп, 53, 1997, сс.7335-7340);
(У1.21) 1-ацетил-3-[1 -гидрокси-1 -(4-(2-метоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон:
указанное соединение получают из 1-ацетил-6-хлор-2-индолинона (эдукт ν.1) и 4-(2метоксикарбонилэтил)бензойной кислоты (метод получения которой аналогичен описанному в Тейайебгоп, 53, 1997, сс. 7335-7340);
(У1.22) 1-ацетил-3-[1 -гидрокси-1 -(4-(2-этоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон:
указанное соединение получают из 1-ацетил-6-фтор-2-индолинона (эдукт V) и 4-(2этоксикарбонилэтил)бензойной кислоты (метод получения которой аналогичен описанному в Тейайебгоп, 53, 1997, сс. 7335-7340);
(У1.23) 1-ацетил-3 -[ 1-гидрокси-1-(3 -метоксикарбонилметилоксифенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон:
указанное соединение получают из 1-ацетил-6-фтор-2-индолинона (эдукт V) и 3метоксикарбонилметилоксибензойной кислоты (метод получения которой описан в Тейайебгоп Ьейегк, 39, 1998, сс. 8563-8566);
(У1.24) 1-ацетил-3-[1-гидрокси-1-(4-метоксикарбонилметилоксифенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон:
указанное соединение получают из 1-ацетил-6-фтор-2-индолинона (эдукт V) и 4метоксикарбонилметилоксибензойной кислоты (метод получения которой аналогичен описанному в Те!гайебгоп Ьейегк, 39, 1998, сс. 8563-8566);
(У1.25) 1-ацетил-3-[1-гидрокси-1 -(3 -(2-этоксикарбонилэтилокси)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон:
- 27 008623 указанное соединение получают из 1-ацетил-6-фтор-2-индолинона (эдукт ν) и 3-(2этоксикарбонилэтилокси)бензойной кислоты (метод получения которой описан в \УО 96/20173, с. 60);
(νΐ.26) 1-ацетил-3-[1-гидрокси-1-(4-(2-этоксикарбонилэтилокси)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-6-фтор-2-индолинона (эдукт ν) и 4-(2этоксикарбонилэтилокси)бензойной кислоты (метод получения которой описан в \УО 96/20173, с. 58);
(νΐ.27) 1-ацетил-3-[1 -гидрокси-1 -(4-(2-метоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон: указанное соединение получают из 1 -ацетил-6-бром-2-индолинона (эдукт ν.2) и 4-(2метоксикарбонилэтил)бензойной кислоты (метод получения которой аналогичен описанному в Те!гайе6гоп, 53, 1997, сс 7335-7340).
Пример νΐΐ. 1-Ацетил-3-[1-метокси-1-(3 -иодфенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон
Раствор 3,52 г 1-ацетил-3-[1-гидрокси-1-(3-иодфенил)метилен]-6-хлор-2-индолинона (эдукт νΐ) и
2,72 мл этилдиизопропиламина в 80 мл дихлорметана порциями смешивают с 2,36 г тетрафторбората триметилоксония и перемешивают в течение часа при комнатной температуре. После этого вновь добавляют 1,4 мл этилдиизопропиламина и 1,2 г тетрафторбората триметилоксония и перемешивают еще в течение последующих двух часов при комнатной температуре. Затем экстрагируют водой, органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха. Остаток перекристаллизовывают из простого эфира и сушат в вакууме при 80°С.
Выход: 2,40 г (66% от теории).
Значение К£: 0,60 (силикагель, петролейный эфир/дихлорметан/этилацетат в соотношении 5:4:1).
С18Н13С11ЫО3.
Масс-спектр: т/ζ = 438/440 [М-Н]-.
I 185-187°С.
Аналогично примеру 7 получают следующие соединения:
(νΐΐ. 1)1-ацетил-3-[1-метокси-1-(4-метоксикарбонилметилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-[1-гидрокси-1-(4-метоксикарбонилметилфенил)метилен]-6фтор-2-индолинона (эдукт νΐ. 1);
(νΐΐ.2) 1-ацетил-3-[1 -метокси-1 -(4-хлорфенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон:
указанное соединение получают из 1-ацетил-3-[1-гидрокси-1-(4-хлорфенил)метилен]-6-хлор-2индолинона (эдукт νΐ.2);
(νΐΐ.3) 1-ацетил-3-[1 -метокси-1 -(3,4-диметоксифенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон:
указанное соединение получают из 1-ацетил-3-[1-гидрокси-1-(3,4-диметоксифенил)метилен]-6хлор-2-индолинона (эдукт νΐ.3);
(νΐΐ.4) 1-ацетил-3-[1 -метокси-1 -(3,4-диметоксифенил)метилен]-6-циано-2-индолинон:
указанное соединение получают из 1-ацетил-3-[1-гидрокси-1-(3,4-диметоксифенил)метилен]-6циано-2-индолинона (эдукт νΐ.4);
(νΐΐ.5) 1-ацетил-3-[1 -метокси-1 -(3-фторфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон:
указанное соединение получают из 1-ацетил-3-[1-гидрокси-1-(3-фторфенил)метилен]-6-фтор-2индолинона (эдукт νΐ.5);
(νΐΐ.6) 1-ацетил-3-[1 -метокси-1 -(4-(2-ацетиламиноэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-[1-гидрокси-1-(4-(2-ацетиламиноэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинона (эдукт νΐ.6);
(νΐΐ.7) 1-ацетил-3-[1 -метокси-1 -(3-метоксикарбонилметилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-[1-гидрокси-1-(3-метоксикарбонилметилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинона (эдукт νΐ.7);
(νΐΐ.8) 1 -ацетил-3-[1 -метокси-1 -(3-(Ы-трет-бутоксикарбониламинометил)фенил)метилен]-6-фтор-2индолинон:
указанное соединение получают из 1-ацетил-3-[1-гидрокси-1-(3-(Ы-трет-бутоксикарбониламинометил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинона (эдукт νΐ.8);
(νΐΐ.9) 1-ацетил-3-[1 -метокси-1 -(3-цианометилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон:
указанное соединение получают из 1-ацетил-3-[1-гидрокси-1-(3-цианометилфенил)метилен]-6фтор-2-индолинона (эдукт νΐ.9);
(νΐΐ.10) 1-ацетил-3-[1-метокси-1-(4-(Ы-трет-бутоксикарбониламинометил)фенил)метилен]-6-фтор2-индолинон:
указанное соединение получают из 1-ацетил-3-[1-гидрокси-1-(4-(Ы-трет-бутоксикарбониламинометил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинона (эдукт νΐ.10);
(νΐΐ. 11) 1-ацетил-3-[1-метокси-1-(4-иодфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон:
указанное соединение получают из 1-ацетил-3-[1-гидрокси-1-(4-иодфенил)метилен]-6-фтор-2индолинона (эдукт νΐ.11);
(νΐΐ. 12)1 -ацетил-3 - [ 1 -метокси-1 -(4-иодфенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон:
указанное соединение получают из 1-ацетил-3-[1-гидрокси-1-(4-иодфенил)метилен]-6-хлор-2индолинона (эдукт νΐ.12);
(νΐΐ. 13) 1 -ацетил-3 -[1 -метокси-1-(3-иодфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон:
- 28 008623 указанное соединение получают из 1-ацетил-3-[1-гидрокси-1-(3-иодфенил)метилен]-6-фтор-2индолинона (эдукт У613);
(VII. 14) 1 -ацетил-3-[1 -метокси-1 -(3-(2-метоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-[1-гидрокси-1-(3-(2-метоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинона (эдукт У1.14);
(VII. 15)1 -ацетил-3 -[1-метокси-1 -(4-(2-метоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-[1-гидрокси-1-(4-(2-метоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинона (эдукт У1.15);
(VII. 16)1 -ацетил-3-[1-метокси-1 -(4-(N-трет-бутоксикарбонил-2-аминоэтил)фенил)метилен]-6-фтор2-индолинон:
указанное соединение получают из 1-ацетил-3-[1-гидрокси-1-(4-(N-трет-бутоксикарбонил-2аминоэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинона (эдукт У1.17);
(VII. 17) 1 -ацетил-3-[1 -метокси-1 -(3-(N-трет-бутоксикарбонил-2-аминоэтил)фенил)метилен]-6-фтор2-индолинон:
указанное соединение получают из 1-ацетил-3-[1-гидрокси-1-(3-(N-трет-бутоксикарбонил-2аминоэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинона (эдукт У1.16);
(VII. 18) 1 -ацетил-3-[1 -метокси-1 -(3-ацетиламинометилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-[1-гидрокси-1-(3-ацетиламинометилфенил)метилен]-
6-фтор-2-индолинона (эдукт У1.19);
(УН.19) 1-ацетил-3-[1 -метокси-1-(3-(2-этоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-[1-гидрокси-1-(3-(2-этоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинона (эдукт У1.20);
(УН.20) 1 -ацетил-3-[1 -метокси-1 -(4-(2-метоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-[1-гидрокси-1-(4-(2-метоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинона (эдукт У1.21);
(УН.21) 1 -ацетил-3-[1 -метокси-1 -(4-(2-этоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-[1-гидрокси-1-(4-(2-этоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинона (эдукт У1.22);
ЖП.22) 1 -ацетил-3-[1-метокси-1 -(4-метоксикарбонилметилоксифенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-[1-гидрокси-1-(4-метоксикарбонилметилоксифенил)метилен]-6-фтор-2-индолинона (эдукт У1.23);
(УИ.23) 1 -ацетил-3-[1-метокси-1-(3 -метоксикарбонилметилоксифенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-[1-гидрокси-1-(3-метоксикарбонилметилоксифенил)метилен]-6-фтор-2-индолинона (эдукт У1.24);
ЖП.24) 1 -ацетил-3-[1-метокси-1 -(3-(2-этоксикарбонилэтилокси)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-[1-гидрокси-1-(3-(2-этоксикарбонилэтилокси)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинона (эдукт У1.25);
(УТ[.25) 1 -ацетил-3-[1-метокси-1 -(4-(2-этоксикарбонилэтилокси)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-[1-гидрокси-1-(4-(2-этоксикарбонилэтилокси)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинона (эдукт У1.26);
(УН.26) 1 -ацетил-3-[1 -метокси-1 -(4-(2-метоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон: указанное соединение получают из 1-ацетил-3-[1-гидрокси-1-(4-(2-метоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинона (эдукт У1.27).
Пример VIII. 1 -Ацетил-3-[1-хлор-1 -(4-цианофенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон
Суспензию 7,0 г 1-ацетил-3-[1-хлор-(1-(4-цианометил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинона (эдукт ^.18) и 6,39 г пентахлорида фосфора в 150 мл диоксана в течение 6 ч перемешивают при 100°С. После дополнительного добавления 1,0 г пентахлорида фосфора перемешивают еще в течение последующих 4 ч при 110°С. В завершение отгоняют растворитель и остаток промывают этилацетатом.
Выход: 4,5 г (61% от теории).
Значение В£: 0,70 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 50:1).
018Η10ϋ12Ν2θ2.
Пример IX.
Методы синтеза перечисленных ниже соединений уже описаны в νθ 01/27081:
(IX. 1) 4-(диэтиламинометил)анилин, (БХ2) N-(2-диметиламиноэтил)-N-метилсульфонил-η-фенилендиамин, (IX. 3) 3 -(диметиламинометил)анилин, (БХ4) 4-(диметиламинометил)анилин, (ЕХ5) 4-(2-диметиламиноэтил)анилин, (БХ6) 4-[N-(2-диметиламиноэтил)-N-ацетиламино]анилин, (БХ7) 4-[N-(3-диметиламинопропил)-N-ацетиламино]анилин, (БХ8) 4-[(N-диметиламинокарбонилметил-N-метилсульфонил)амино]анилин, (БХ9) N-(4-аминофенил)-N-метилметансульфонамид,
- 29 008623 (IX. 10) Х-(диметиламинометилкарбонил)-Х-метил-п-фенилендиамин, (IX. 11) М[(2-диметиламиноэтил)карбонил]-Мметил-п-фенилендиамин, (IX. 12) 4-(Ы-трет-бутоксикарбониламинометил)анилин, (ΙΧ.13) 4-(Х-этил-Х-трет-бутоксикарбониламинометил)анилин, (IX. 14) 4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]анилин, (ΙΧ.15) 4-(имидазол-1-илметил)анилин, (IX. 16) 4-(1-метилимидазол-2-ил)анилин, (IX. 17) 4-[(М(2-диметиламиноэтил)-Мметиламино)метил]анилин, (К.18) 4-(Х-метил-Х-трет-бутоксикарбониламинометил)анилин, (IX. 19) М[(4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил]-Мметил-п-фенилендиамин, (Ш20) 4-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-илметил)анилин, (Ш.21) 4-(тиоморфолин-4-илметил)анилин, (Ш.22) 4-(пирролидин-1 -илметил)анилин, (Ш.23) 4-(морфолин-4-илметил)анилин, (Ш.24) 4-(Х-бензил-Х-метиламинометил)анилин, (Ш.25) 4-(Ν-этил-Ν-метиламинометил )анилин, (Ш.26) 4-[М(2-диметиламиноэтил)-№метиламино]анилин, (Ш.27) 4-[(Мпропил-Мметиламино)метил]анилин.
Аналогично примеру IX получают следующие соединения:
(Ш.28) 4-[№(2-(Мбензил-Мметиламино)этил)-Мацетиламино]анилин, (Ш.29) 4-амино -М(2-диметиламиноэтил)-Мметилбензамид, (IX. 30) 4-(4-метилпиперазин-1-илкарбонил)анилин, (Ш.31) 4-(2-диметиламиноэтокси)анилин, (Ш.32) М(4-диметиламинобутилкарбонил)-Мметил-п-фенилендиамин, (IX. 33) М|(3-диметиламинопропил) карбонил |-Ν -метил-п-фенилендиамин.
Получение конечных соединений
Пример 1.0
3-Ζ-[1 -(4-(Мметил-Мметилсульфониламино)анилино)-1-(3 -иодфенил)метилен]-6-хлор-2индолинон
0,9 г 1-ацетил-3-(1-метокси-1-(3-иодфенил)метилен)-6-хлор-2-индолинона (эдукт VII) и 0,5 г Νметил-Мметилсульфонил-п-фенилендиамина (эдукт Ш.9) растворяют в 10 мл диметилформамида и перемешивают в течение 3 ч при 120°С. После охлаждения к реакционной смеси добавляют 1,5 мл пиперидина и перемешивают еще в течение часа при комнатной температуре. Далее добавляют воду, выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией, промывают его небольшим количеством воды, метанола и простого эфира и в завершение сушат в вакууме при 100°С.
Выход: 0,9 г (74% от теории).
Значение К£: 0,6 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1).
1пл 292-294°С.
С23Н19СЖО38.
Масс-спектр: т/ζ = 578/580 [М-Н]-.
Аналогично примеру 1.0 получают следующие соединения общей формулы Ы:
- 30 008623
Пример К3 к4' Эдукты Суммарная формула Массспектр 1пл [°с] Значение КГ
1.1 4 -СН2-ММе2 VII ΙΧ.4 ε24Η21ΟΙΝ30 529/531 [М+Н]+ 238- 240 0,30 (А)
1.2 Ч -Ц(Ме)-(СО)- ΟΗ2-ΝΜβ2 νΐϊ.2 IX. 10 С26Н24С12М4О2 495/497 [М+Н]+ 277- 279 0,20 (Б)
1.3 СК Ч- -14(СОМе)(СН2)2-ЬШе2 VII.2 ΙΧ.6 С27Н26С12Н4О2 507/509 [М-Н]’ 241- 243 0,10 (Б)
1.4 Ск Г м-Ме Ме. Г Го VII.2 ΙΧ.19 С29Н29С12М5О2 548/550 [М-Н]' 266- 268 0,10 (Б)
1.5 Ск ц -Ц(СОМе)(СН2)3-1ЧМе2 VII.2 ΙΧ.7 С28Н28С12М4О2 521/523 [М-Н]’ 241- 242 0,10 (Б)
1.6 Ск Ч· -СН2-1ЯМе2 У11.2 ΙΧ.4 ε24Η2ιθΐ2Ν3ο 438/440 [М+Н]+ 243- 244 0,10 (Б)
1.7 Ме°^ -М(СОМе)(СН2)2-ММе2 νπ.3 ΙΧ.6 С29Нз1С1М4О4 533/535 [М-Н]’ 128- 130 0,75 (В)
Пример К3 К.4 Эдукты Суммарная формула Массспектр 1пл ГЯ Значение к?
1.8 МеО ,ОМе 6· ι 'ыМе •Го ' νπ.3 IX. 19 с31н34сш5о4 : . - 574/576 [М-Н]’ 208- 210 0,65 (В)
1.9 МеО РМе -Ν(8Ο2Μβ)(ΟΗ2)2-ΝΜς2 νιι.3 ΙΧ.2 С28Н31СШ4О58 569/571 [М-Н]’ 198- 200 0,75 (В)
1.10 МеО РМе -ΟΗ2-ΝΜ62 νπ.3 ΙΧ.4 СгбНзеСШзОз 462/464 [М-Н]’ 239- 240 0,70 (В)
1.11 МеО /0Ме о Ме ''*· ΝΜβ, νιι.3 ΙΧ.29 С29Н31С1144О4 533/535 [М-Н]’ 147- 149 0,70 (В)
*Системы растворителей:
(A) : силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1, (Б): силикагель, метиленхлорид/этанол в соотношении 10:1, (B) : силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1.
Пример 2.0
3-2-[1-(4-(диметиламинометил)анилино)-1-(4-цианофенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон
1,07 г 1-ацетил-3-[1-хлор-1-(4-цианофенил)метилен]-6-хлор-2-индолинона (эдукт VII) и 0,54 г 4(диметиламинометил)анилина (эдукт БХ4) растворяют в 10 мл диметилформамида и перемешивают в течение 3 ч при 80°С. После охлаждения к реакционной смеси добавляют 1 мл 6н. раствора натрового щелока и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. После этого добавляют воду и трижды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические фазы дважды промывают водой, сушат над сульфатом натрия, упаривают на роторном испарителе и продукт перекристаллизовывают из диэтилового эфира.
Выход: 0,92 г (72% от теории).
Значение Кг: 0,1 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1).
с^с^о.
Масс-спектр: т/ζ = 427/429 [М-Н]-.
Пример 3.0
3-Ζ-[1 -(4-(диметиламинометил)анилино)-1 -(4-иодфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
3,5 г 1-ацетил-3-(1-метокси-1-(4-иодфенил)метилен)-6-фтор-2-индолинона (эдукт VII. 11) и 1,6 г 4(диметиламинометил)анилина (эдукт БХ4) растворяют в 30 мл диметилформамида и перемешивают в течение 2 ч при 120°С. После охлаждения отгоняют растворитель, а остаток растворяют в 30 мл метанола
- 31 008623 и дважды на кончике шпателя добавляют метилат натрия. После образования желтого осадка его отделяют от растворителя вакуум-фильтрацией, остаток промывают небольшим количеством метанола и простого эфира и в завершение сушат в вакууме при 100°С.
Выход: 1,9 г (46% от теории).
Значение К£: 0,3 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1).
и 243-246°С.
СаДатО.
Масс-спектр: т/ζ = 514 [М+Н]+.
Аналогично примеру 3.0 получают следующие соединения общей формулы !-3а:
К4’
Пример к3 ϊε Эдукты Суммарная формула Массспектр ^ПЛ [°С] Значение КГ*
3.1 -Р А -СНз-ИМег νΐΐ.5 ΙΧ.4 С24Н21Р2МзО 404 [М-Н]* 225- 227 0,20 (А)
3.2 -Р 4 -Ν(ΌΟΜβ)(СН2)3-ИМе2 VII.5 ΙΧ.7 Ο2βΗ28Ρ2Ν4Ο2 491 [М+Н]+ 160- 163 0,20 (А)
- 32 008623
Пример К2 к3 к4' Эдукты Суммарная формула Массспектр ^ПЛ ГС] Значение КГ*
3.3 -Г 4 Г ΝΜθ Ме. Λ -Го VII.5 IX. 19 €29Η29Ρ2Ν5θ2 518 [М+Н]+ 218- 220 0,40 (А)
3.4 -Р нзс го -СН2-ММе2 νιι.6 ΙΧ.4 С28Н29РН4О2 471 [М-Н]‘ 106- 110 0,25 (А)
3.5 -Р НэС ГО -ТДСОМе)(СН2)3ШМе2 νΐΐ.6 ΙΧ.7 С32Н3бГК50з 558 [М+Н]+ 194196 0,25 (А)
3.6 -г НзС г° ч Г нМе Ме. Г •Го νΐΐ.6 ΙΧ.19 С33Н37рЫйО3 583 [М-Н]' 238- 240 0,25 (А)
3.7 -Р Гоме 4 -СН2-1ЧМе2 VII. 1 ΙΧ.4 С27Н2бРЫ3О3 460 [М+Н]+ 173- 176 0,30 (А)
3.8 -Р 4 -СН2-ИМе2 νπ.ΐ3 ΙΧ.4 Οϊ4Η21ΡΙΝ3Ο 514 [М+Н]+ 198- 200 0,30 (Б)
3.9 -Р о Г* ОМе -СНг-ЫМег νΐΐ.7 ΙΧ.4 С27Н2йГ143О3 458 [М-Н]* 195- 198 0,25 (А)
ЗЛО -Р ®иО го ^ΝΗ -ΟΗ2-ΝΜβ2 VII.8 ΙΧ.4 С30Н33ЕЩО3 517 [М+Н]+ 230- 240 0,30 (А)
3.11 -Р °у-ОМе -Ν(8Ο2Μβ)(ΟΗ2)2*ΝΜε2 νιι.ι ΙΧ.2 ΰ29Η3ιΡΝ4Ο58 567 [М+Н]+ 188- 189 0,40 (А)
3.12 -Р °^ОМе 4 Γν-μ· Ме. / -Го VII. 1 IX. 19 С32Н34ГН5О4 572 [М+Н]+ 200- 203 0,35 (В)
- 33 008623
-И(СОМе)(СН2)з-ЧМе2
-Ν(8Ο2Μβ)(СН2)2-КМе2
С35Н41РМ6О4
С^НззРЩОз
03ιΗ35ΡΝ403
С2вН2бРНзО4
СззНз6РН5О4
СзоНззРМ4058
Сз2Нз5рМ4О4
С32Нз4РМзО5
Сз1Н31РН4О4
Суммарная формула С26Н23РМ4О
629 [М+Н]
517 [М+Н]
Массспектр
427 [М+Н]
- 34 008623
Пример К2 к3 к4' Эдукты Суммарная формула Массспектр 1пл [°С] Значение Кг*
3.23 -Р ОМе 0 ) •л> Ме VII. 15 ΙΧ.16 С29Н25РН4О3 497 [Μ+Η]+ ПО115 0,40 (А)
3.24 -Р ОМе г -ЗО2Ме VII. 15 026Η23ΡΝ2Οί8 495 [М+Н]+ 130- 137 0,60 (А)
3.25 -Р о Г* ОМе Г4 ы-Мв Ме. Г -Го νΐΐ.7 IX.19 032Η34ΡΝ504 572 [М+Н]+ 189 0,60 (Б)
3.26 -Р О 0Ме -Н(ЗО2Ме)(€Η2)2-ΝΜβ2 VII.7 ΙΧ.2 029Η31ΡΝ4θ58 567 (М+Н]+ не опр. 0,60 (Б)
3.27 -Р А ОМе 4 °7-О’Ме νΐΐ.7 ΙΧ.30 €3οΗ29ΡΝ4θ4 ТЗ ν, 2 ψ ч© X + 201- 203 0,60 (Б)
3.28 -Р о Г* ОМе -Ν(ΜβΗΟΟ)СН2-ЫМе2 νΐΐ.7 ΙΧ.10 €29Η29ΡΝ4θ4 517 [М+Н]+ 126 0,60 (Б)
3.29 -Р 0 Г* ОМе -Ν(ΟΟΜε)(СН2)2-ЫМе2 νΐΐ.7 ΙΧ.6 €30Η31ΡΝ4θ4 531 [М+Н]+ 179 0,50 (Б)
3.30 -Р О -ТДСОМе)(ΟΗ2)3-ΝΜβ2 νΐΐ.7 IX. 7 С31НззРН4О4 545 [М+Н]+ 123 0,20 (Б)
3.31 -Р О ОМе О. -Ы(Ме)-(СО)(СН2)4-ЫМе2 νΐΐ.7 ΙΧ.32 Ο32Η35ΡΝ4Ο4 559 [М+Н]+ 201 0,20 (Б)
3.32 -Р °э-ОМе -Н VII. 1 С24Н]9Р142Оз + ω Я + 198- 206 0,80 (А)
3.33 -Р °у-ОМе Л* Ме νιι.ι IX. 16 С28Н23РН4Оз 483 [М+Н]+ 223- 226 0,75 (А)
- 35 008623
Пример К1 к3 я4' Эдукты Суммарная формула Массспектр ^пл [°С] Значение кг
3.34 -Р ХоМе Ч уОме VII. 1 ΙΧ.30 ΰ30Η29ΡΝ4Ο4 529 [М+Н]* 215- 220 0,30 (А)
3.35 -Р Х-ОМе Ч -Ν(δΟ2Μβ)(СН2)-(СО)ЫМе2 VII. 1 IX.8 ^29^29-^^4^6^ 581 [М+Н]* 227- 230 0,65 (А)
3.36 -Р °ъ-ОМе ч -И(Ме)-(СО)ΟΗ2-ΝΜβ2 VII. 1 IX. 10 €29Η29ΡΝ4Ο4 517 [М+Н]* 128- 130 0,45 (А)
3.37 -Р θγ-ОМе ч ЖСОМе)- СН3 VII. I С27Н24РН3О4 474 [М+Н]* 218- 223 0,40 (А)
3.38 -Р °у-ОМе ч -Ы(Ме)-(СО)(СН2)2-ЧМе2 VII. 1 IX. 11 СзоН31РМ404 531 [М+Н]* 192194 0,40 (А)
3.39 -Р °л-ОМе ч -8О2Ме VII. 1 С25Н21РП2О38 481 [М+Н]* 205- 214 0,65 (А)
3.40 -Р °>-ОМе ч -Ы(Ме)-(СО)- (СН2)3-КМе2 VII. 1 ΙΧ.33 С31НззРН4О4 + 1 ж 1А м 190- 193 0,15 (А)
3.41 -Р °у-ОМе ч -Ы(СОМе)(СН2)3-ХМе2 VII. 1 ΙΧ.7 СлИззРИдОд 545 [М+Н]* 184- 188 0,50 (А)
3.42 -Р о /ОМе -Н VII.7 С24Н19РМ2О3 403 [М+Н]* 114 0,70 (Б)
3.43 -Р X ОМе ч -8О2Ме νΐΐ.7 45Η2ΙΡΝ2Ο58 481 [М+Н]* 129 0,60 (Б)
3.44 -Р ОМе ч X Ме VII. 7 IX. 16 С28Н2зРМ4О3 483 [М+Н]* 125 0,60 (Б)
- 36 008623
Пример К1 я3 к4' Эдукты Суммарная формула Массспектр 1пл [°С1 Значение КГ*
3.45 -Р } ОМе ц -Ν(8Ο2Μβ)(СНзНСО)ΝΜβ2 VII.7 ΙΧ.8 СадН^РНдОбЗ 581 [М+Н]+ 163 0,60 (Б)
3.46 -Р о Г'* ОМе -Ы(Ме)-(СО)- (0Η2)3-ΝΜβ2 VII.7 ΙΧ.33 СзШззРЩОд 545 [М+Н]4 101 0,10 (Б)
3.47 -Р Г ОМе 4 -Ν(Μβ)-((2Ο)- (СН2)2-1ЧМе2 VII.7 IX. 11 СзоНз^ЩСЦ 531 [М+Н]+ 161 0,20 (Б)
3.48 -Р Ме(\=0 4 г-%Ме Ме. -Го VII. 14 IX. 19 СзоНз^ЩСЦ 586 [М+Н]+ 181- 183 0,20 (Б)
3.49 -Р МеО п ά' -Ν(8Ο2Μβ)(€Η2)2-ΝΜβ2 VII. 14 ΙΧ.2 СзоНззРЩСЦЗ 581 [М+Н]+ 158- 160 0,35 (Б)
3.50 -Р МеО п -14(Ме)-(СО)СН2-ИМе2 VII. 14 IX. 10 СзоНз1РН404 531 [М+Н]+ не опр. 0,40 (Б)
3.51 -Р м<ю о 4 -Ы(СОМе)(€Η2)3-ΝΜβ2 VII. 14 ΙΧ.7 Сз2Н35РК4О4 559 [М+Н]+ не опр. 0,50 (Д)
3.52 -Р (ВиО п Г° ^ΝΗ Г ΝΜβ Ме. Г -Го VII.8 IX. 19 С35Н41РМ6О4 629 [М+Н]+ не опр. 0,35 (А)
3.53 -Р °ГСН3 ΗΝ 4 -ЫМе-(СО)СНз νΐΐ.26 С27Н25РН4Оз 473 [М+Н]+ 122- 126 0,50 (Е)
3.54 -Р °гсн3 ΗΝ ό -Н(СОМе)(СН2)з-НМе2 νΐΐ.26 ΙΧ.7 Сз]Нз4ЕМ5Оз 544 [М+Н]+ 80- 83 0,25 (А)
- 37 008623
Пример ΙΓ к3 к4' Эдукты Суммарная формула Массспектр ^ПЛ [°С] Значение к?
3.55 -Р °ГСН3 ΗΝ 4 -Ы(8О2Ме)(СН2)2-Ь1Ме2 VII. 18 ΙΧ.2 Ο29Η32ΡΝ5Ο48 566 [М+Н]+ 190- 195 0,30 (А)
3.56 -Р °гснэ ΗΝ ч -Ы(Ме)-(СО)СН2-ИМе2 VII. 18 ΙΧ.10 С29Н30РН5О3 516 [М+Н]+ 238- 241 0,30 (Ж)
3.57 -Р ОМе ° ) -(СН2)2-НМе2 VII. 15 ΙΧ.5 Ο29Η30ΡΝ3Ο3 488 [М+Н]+ 205- 208 0,55 (Ж)
3.58 -Р А -Ν(Μβ)-(€Ό)(ΟΗ2)2-ΝΜβ2 VII.15 IX. 11 С31Н3 ϊ ΡΝ4Ο4 543 [М-Н]’ 196- 202 0,20 (А)
3.59 -Р ОМе X -ММе)-(СО)СН2-ЫМе2 VII. 15 IX. 10 — — ч + 5? £ 2 177- 182 0,30 (А)
3.60 -Р Е«Ао ч -(ΟΗ2)2-ΝΜβ2 VII. 19 ΙΧ.5 С30Н32РН3О3 500 [М-Н]' 100- 105 0,35 (Б)
3.61 -Р ОМе ° ? -ЖСОМе)(СН2)2-НМе2 VII. 15 ΙΧ.6 с31н33ри4о4 545 [М+Н]+ 167- 169 0,40 (А)
3.62 -Р Ε’Αο ч -М(Ме)-(СО)(СНгй-ИМег VII.19 ΙΧ.33 С33Н37РМ4О4 571 [М-Н]‘ не опр. 0,35 (А)
3.63 -Р ч -Ы(Ме)-(СО)- (СН2)4-НМе2 VII. 19 ΙΧ.32 585 [М-Н]’ не опр. 0,40 (А)
- 38 008623
Пример К1 к3 к4' Эдукты Суммарная формула Массспектр 1пл [°С] Значение КГ*
3.64 -Р ЕЮ „ д ф Ме VII. 19 ΙΧ.16 СзоНгтРЩОз 511 [М+Н]+ 95- 105 0,25 (Б)
3.65 -Р ОМе г -ТЧ(Ме)-(СО)(СН2)4-КМе2 VII. 15 ΙΧ.32 С33Нз7рМ4О4 573 [М+Н]+ 173- 175 0,20 (А)
3.66 -Р -Н VII. 15 С25Н21РР120з 417 [М+Н]+ 168- 174 0,65 (А)
3.67 -Р ОМе г VII. 15 ΙΧ.22 СзоНзоРЩОз 500 [М+Н]+ 168- 173 0,40 (Б)
3.68 -Р ОМе ° ? Ό. СН2-Ж; VII. 15 IX. 1 СзоНз2РНзОз 502 [М+Н]+ не ОПр. 0,45 (Б)
3.69 -Р ОМе 0 ϊ у^у-СИВи О VII. 15 IX. 12 Сз1Нз2РЛзО5 544 [М-Н]' не опр» 0,30 (Ж)
3.70 -Р Ломе 4 -(ΟΗ2)2-ΝΜβ2 VII.7 ΙΧ.5 С2зН28р1ЧзОз 472 [М-Н]· 165- 170 0,25 (Б)
3.71 -г θΫ-ОМе 4 -(€Η2)2-ΝΜ€2 VII. 1 ΙΧ.5 Ο28Η28ΡΝ3Ο3 472 [М-Н]· 193- 197 0,25 (Б)
3.72 -Р 4 -СНг-ИМег VII. 19 1Х.4 С^НзоРИзОз 488 [М+Н]+ 48- 52 0,45 (Б)
3.73 -С1 ОМе ° ? -(СН2)2-НМе2 VII.20 ΙΧ.5 С^НзоСШзОз 504/506 [М+Н]+ 156- 160 0,30 (3)
- 39 008623
Пример Г в3 в4' Эдукты Суммарная формула Массспектр ^пл [°С] Значение Кг*
3.74 -С1 ОМе Ή Л» Ме νΐΐ.20 IX. 16 С29Н25С1М4О3 513/515 [М+Н]+ по 0,40 (3)
3.75 -С1 ОМе 0 ? (Л -εΗ2-ΝΜβ2 VII.20 ΙΧ.4 С28Н28С1К3О3 490/492 [М+Н]+ 173- 175 0,70 (И)
3.76 -г -СН2-ИМе2 νΐΐ.21 ΙΧ.4 С29Н30ЯМзО3 488 [М+Н]+ 158161 0,35 (Б)
3.77 -Р Μθ°«0 ч ,.ЛО“· VII. 14 IX. 14 ε3ιΗ33ΡΝ4ο3 529 [М+Н]+ 147- 150 0,50 (И)
3.78 -Р <4 /=Ν VII. 14 IX. 15 ο29η25ρν4ο3 497 [М+Н]+ 182185 0,60 (К)
3.79 -Р ОМе “V ^θ-Ме VII. 15 IX.14 С31Н3зР144О3 529 [М+Н]+ 184 0,35 (Б)
3.80 -г ОМе ° ϊ /=Ν VII. 15 IX. 15 ε29Η25ΡΝ4ο3 497 [М+Н]+ 233 0,45 (Б)
3.81 -Р ОМе -СНг-ΝΜβ- (ΌΗ2)2-ΝΜε2 VII. 15 IX. 17 С31Н35РП4О3 531 [М+Н]+ 120 0,40 (Б)
3.82 -Р ΕΚΉθ ч -СНг-ΝΜβ(СН2)2-ЛМе2 VII. 19 IX. 17 032Η37ΡΝ403 545 [М+Н]+ не опр. 0,40 (К)
- 40 008623
Пример К1 в3 “Г--------- к4 Эдукты Суммарная формула Массспектр Цл [°С] Значение Кг*
3.83 -С1 ОМв ° ) VII.20 ΙΧ.22 Сз0НзоС1Нз03 516/518 [М+Н]+ 195- 197 0,30 (3)
3.84 -Р ЕЮ п -н VII. 19 С2бН2зРН20з 431 [М+Н]+ 156- 160 0,80 (М)
3.85 -Р Е,уо 4 н -у^у-О1Ви ‘ О VII. 19 IX. 12 С32Нз4рН3О5 560 [М+Н]+ не опр. 0,50 (Л)
3.86 -Г 4 ме -<^у-О»Вц ‘ О VII. 19 IX. 18 СззНзвРКзО5 574 [М+Н]+ не опр. 0,60 (Л)
3.87 -Р 4 -СН2-ММе2 νΐΐ.22 ΙΧ.4 С27Н26РН3О4 476 гм+нГ 1.--- 129 0,25 (Б)
3.88 -г ОМе °л О -СН2-ЫМе2 νΐΐ.23 ΙΧ.4 ϋ27Η26ΡΝ3Ο4 476 [М+Н]+ 155 0,25 (Б)
3.89 -Р ОЕ( °ή 4 -СН2-11Ме2 VII.24 ΙΧ.4 С29Н30ЕНзО4 504 [М+Н]+ не опр. 0,20 (Б)
3.90 -Вг оме 4 VII.26 ΙΧ.22 СзоНзоВгИзОз 560/562 [М+Н]+ 230- 235 0,45 (Б)
3.91 -Вг ОМе -СН2-ММе2 νΐΐ.26 ΙΧ.4 СгвНгяВгКзОз 534/536 [М+Н]+ 178180 0,35 (Б)
Пример I? к3 В4 Эдукты Суммарная формула Массспектр ^ПЛ ГС] Значение КГ*
3.92 -Вг ОМе ° Ϊ Ό. -ΟΗ2-ΝΕί2 νΐΐ.26 IX. 1 СзоН32ВгМз03 562/564 [М+Н]+ 173- 176 0,40 (Б)
*Системы растворителей:
(A) : силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1, (Б): силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1, (B) : силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 8:1:0,1, (Г): силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 10:1:0,1, (Д): силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 5:1:0,01, (Е): силикагель, этилацетат/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1, (Ж): оксид алюминия, метиленхлорид/метанол в соотношении 19:1, (3): силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,01, (И): силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 5:1, (К): оксид алюминия, метиленхлорид/этанол в соотношении 20:1, (Л): силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:1,
- 41 008623 (М): силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:2. Аналогично примеру 3.0 получают следующие соединения общей формулы 1-3Ь:
Пример К1 й5 К4 Эдукты Суммарная формула Массспектр 1пл [°С] Значение Иг*
3.93 -Г ОМе г -сн2- ЦМе2 VII. 15 ΙΧ.3 С28Н28Е19зО2 474 [М+Н]+ 1 Тб- 179 0,40 (А)
Пример к1 к.3 К4 Эдукты Суммарная формула Массспектр ^пл Г°С] Значение Яг*
3.94 -Р ЕЮ п ф -сн2- ΝΜβ2 VII.19 ΙΧ.3 Ο29Η30ΡΝ3Ο3 486 [М-Н]' не опр. 0,45 (Б)
3.95 -С1 ОМе 0 7 -СН2- ЫМе2 νΐΐ.20 ΙΧ.3 С28Н28СШ3Оз 490/492 [М+Н]+ 163- 165 0,40 (А)
*Системы растворителей:
(А): силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1, (Б): силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1.
Пример 4.0
3-Ζ-[1 -(4-(диметиламинометил)анилино)-1 -(3,4-диметоксифенил)метилен]-6-циано-2-индолинон
130 мг 1-ацетил-3-(1-метокси-1-(3,4-диметоксифенил)метилен)-6-циано-2-индолинона (эдукт VII.4) и 58 мг 4-(диметиламинометил)анилина (эдукт ΙΧ.4) растворяют в 5 мл диметилформамида и перемешивают в течение 2 ч при 80°С. После охлаждения растворитель отгоняют и остаток очищают на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорид/метанол в соотношении 9:0.
Выход: 21 мг (12% от теории).
Значение К£: 0,35 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1).
1пл 265°С.
С27Н26^О3.
Пример 5.0
3-Ζ-[1 -(4-(№метил-№метилсульфониламино)анилино)-1-(3 -(2-метоксикарбонилвинил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон
580 мг 3^-[1-(4-(№метил-№метилсульфониламино)анилино)-1-(3-иодфенил)метилен]-6-хлор-2индолинона (эдукт 1.0) и 140 мл метилового эфира акриловой кислоты растворяют в 20 мл ацетонитрила и 11 мл диметилформамида и добавляют 11 мг ацетата палладия(П), 2 мл триэтиламина и 30 мг три-ортотолилфосфина. Раствор в течение 10 ч перемешивают при 90°С в атмосфере азота в качестве защитного газа. После охлаждения фильтруют через целит, отгоняют растворитель и остаток очищают на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорид/метанол в соотношении 20:1.
Выход: 450 мг (84% от теории).
Значение К£: 0,30 (силикагель, толуол/этилацетат в соотношении 1:1).
1пл 228-232°С.
С27Н24С^3О5 8.
Масс-спектр: т/ζ = 537/539 [М]+.
Аналогично примеру 5.0 получают следующие соединения общей формулы Ι-5:
- 42 008623
Р4'
Пример К1 к.3 К4' Эдукт Суммарная формула Массспектр ^ПЛ [°с] Значение Кг*
5.1 -С1 °^-ОМе -сн2- ΝΜε2 1.1 С28Н26СП43О3 486/488 [М-Н]’ ИО- 155 0,50 (А)
5.2 -Г νη2 У -СН2- ΝΜβ2 3.0 С27Н25ГМ4О2 455 [М-Н]' 269- 270 0,20 (Б)
5.3 -Р ОМе О=\ Ό. -сн2ЫМе2 3.0 С28Н26РН3О3 470 [М-Н]' 205- 208 0,65 (А)
Пример к4 К3 К4' Эдукт Суммарная формула Массспектр *пл [°с] Значение Кг*
5.4 -Р АоМе О. -сн2- ΝΜβ2 1.1 С28Н26РН3О3 472 [М+Н]+ 138- 140 0,45 (А)
*Системы растворителей:
(А): силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 5:1, (Б): силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,01.
Пример 6.0
3-Ζ-[1 -(4-диметиламинометиланилино)-1 -(3-(2-метоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2индолинон
1,0 г 3^-[1-(4-(диметиламинометил)анилино)-1-(3-(2-метоксикарбонилвинил)фенил)метилен]-6хлор-2-индолинона (эдукт 5.1) растворяют в 100 мл метанола и добавляют 200 мг 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора. После этого в течение 6 ч гидрируют при комнатной температуре и давлении водорода 50 фунтов/кв.дюйм. По завершении реакции отфильтровывают катализатор, отгоняют растворитель и остаток сушат в вакууме при 100°С.
Выход: 900 мг (90% от теории).
Значение Кг: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1).
1пл 160°С.
С28Н28С1-Цз°3.
Масс-спектр: т/ζ = 490/492 [М+Н]+.
Аналогично примеру 6.0 получают следующие соединения общей формулы 1-6:
- 43 008623
Пример К5 я3 Эдукт Суммарная формула Массспектр *пл ГЯ Значение Кг*
6.1 -С1 °у-ОМ$ (Д -Ν(Μβ)5О2Ме 5.0 С27Н2бС1МзО55 538/540 [М-Н]’ 148- 150 0,50 (А)
6.2 -Р νη2 у -СН2- ΝΜβ2 5.2 С27Н27РМ4О2 459 [М+Н]+ 150 0,70 (Б)
6.3 -Р ОМе -сн2- ИМе2 5.3 СгяНгаРМзОз 474 [М+Н]+ 140 0,35 (А)
6.4 -Р °^ОМе -СН2- ΝΜβ2 5.4 СгвНгзРЛзОз 474 [М+Н]+ 140142 0,30 (А)
*Системы растворителей:
(А): силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1, (Б): силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 5:1:0,01.
Пример 7.0
3-Ζ-[1 -(4-диметиламинометиланилино)-1 -(4-аминометилфенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон
900 мг 3 -Ζ-[ 1 -(4-диметиламинометиланилино)-1 -(4-цианофенил)метилен]-6-хлор-2-индолинона (эдукт 2.0) растворяют в 20 мл метиленхлорида, после чего добавляют 30 мл метанольного аммиака, а затем 200 мг никеля Ренея в качестве катализатора. Далее гидрируют в течение 2 ч 15 мин при комнатной температуре и давлении водорода 50 фунтов/кв.дюйм. По завершении реакции отфильтровывают катализатор, отгоняют растворитель и остаток промывают небольшим количеством метанола и диэтилового эфира. Для выделения основания остаток растворяют в 1н. растворе натрового щелока и четырежды экстрагируют смесью метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1. Объединенные органические фазы промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Продукт промывают небольшим количеством диэтилового эфира и сушат в вакууме.
Выход: 680 мг (75% от теории).
Значение Яг: 0,60 (силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1).
1пл 211-214°С. θ25Η25θ1Ν4θ.
Масс-спектр: т/ζ = 433/435 [М+Н]+.
Пример 8.0
3-Ζ-[1 -(4-Щ-((4-метилпиперазин-1 -ил)метилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1 -(4-аминометилфенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон
1,39 г 1 -ацетил-3^-[1-(4-Щ-((4-метилпиперазин-1 -ил)метилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1(4-цианофенил)метилен]-6-хлор-2-индолинона растворяют в 20 мл метиленхлорида, после чего добавляют 30 мл метанольного аммиака, а затем 200 мг никеля Ренея в качестве катализатора. Далее гидрируют в течение 2 ч при комнатной температуре и давлении водорода 50 фунтов/кв.дюйм. По завершении реакции отфильтровывают катализатор, отгоняют растворитель и остаток промывают небольшим количеством метанола и диэтилового эфира. Для выделения основания остаток растворяют в растворе 1н. натрового щелока и четырежды экстрагируют смесью метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1. Объединенные органические фазы промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Продукт очищают на силикагелевой колонке с использованием градиента метиленхлорида и смеси метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 8:1:0,1 в качестве элюента. Продукт промывают небольшим количеством диэтилового эфира и сушат в вакууме.
Выход: 700 мг (54% от теории).
Значение Яг: 0,15 (силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1).
1пл 232-235°С. θ30Η33θ1Ν6°2.
Масс-спектр: т/ζ = 544/546 [М]+.
Пример 9.0
3-Ζ-[1 -(4-(диметиламинометил)анилино)-1 -(3 -аминометилфенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон
2,72 г 3^-[1-(4-(диметиламинометил)анилино)-1-(3-Щ-трет-бутоксикарбониламинометил)фе
- 44 008623 нил)метилен]-6-фтор-2-индолинона (эдукт 3.10) растворяют в 50 мл метиленхлорида и добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. По истечении этого промежутка времени практически полностью отгоняют растворитель, остаток растворяют в этилацетате и дважды промывают 1н. раствором натрового щелока. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, растворитель выпаривают на роторном испарителе и остаток очищают на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1. Продукт промывают небольшим количеством диэтилового эфира и сушат в вакууме.
Выход: 1,77 г (81% от теории).
Значение К£: 0,25 (силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1).
1Пл 168-175°С.
СДКРХО.
Масс-спектр: т/ζ = 415 [М-Н]-.
Аналогично примеру 9.0 получают следующие соединения общей формулы !-9:
Пример к1 к3 к7--------- Эдукт Суммарная формула Массспектр ^пл ГЯ Значение К£*
9.1 -Р νη2 -ΟΗ2-ΝΜβ2 3.16 €26Η27ΡΝ4Ο 431 [М+Н]+ 155- 160 0,45 (В)
9.2 -Р -СНг-ИМег 3.15 Ο25Η25ΡΝ4Ο 417 [М+Н]+ 203- 207 0,25 (А)
9.3 -Р ΝΗ, ИМе 3.14 Ο30Η23ΡΝ6Ο2 529 [М+Н]+ 170- 175 0,15 (А)
9.4 -Р он 0 ? -СН2-ЫНМе 10.11 €26Η24ΡΝ3Ο3 446 [М+Н]+ 245- 251 0,20 (Г)
9.5 -Р мнсн, г -СН2-1ЧНМе 11.22 с2бН24Р143О3 459 [М+Н]+ 239- 243 0,30 (А)
9.6 -Р 4 С ИМе 3.52 С3оНззРМб02 529 [М+Н]+ не опр. не опр.
9.7 -Р ОМе ° 7 О. -€Η2-ΝΗ2 3.69 с26н24т3о3 444 [М-Н]' 158- 163 0,25 (А)
9.8 -Р ио о Ό. -οη2-νη2 3.85 С27Н2бРМзОз 460 [М+Н]+ 205- 210 0,30 (Б)
Пример к2 К3 к4' Эдукт Суммарная формула Массспектр ^ПЛ ГЯ Значение Кг*
9.9 -Р Ει<Μο 4 -СНг-ΝΗΜβ 3.86 С28Н28РМзО3 474 [М+Н]+ 148- 150 0,30 (Б)
*Системы растворителей:
(А): силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1, (Б): силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,01,
- 45 008623 (В): силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 8:2:0,2, (Г): обращенная фаза ВР8, метанол/раствор поваренной соли (5%-ный) в соотношении 3:2. Пример 10.0
3-Ζ-[1 -(4-диметиламинометиланилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон
900 мг 3^-[1-(4-диметиламинометиланилино)-1-(3-(2-метоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6хлор-2-индолинона (эдукт 6.0) растворяют в 10 мл этанола и добавляют 5 мл 1н. раствора натрового щелока. Смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. После охлаждения добавляют 5 мл 1н. соляной кислоты. Выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией и затем промывают водой.
Выход: 830 мг (95% от теории).
Значение К.£: 0,50 (обращенная фаза ВР8, метанол/раствор поваренной соли (5%-ный) в соотношении 4:1).
I 210-215°С.
С2 Η;.<·|\;Ο;.
Масс-спектр: т/ζ = 476/478 [М+Н]+.
Аналогично примеру 10.0 получают следующие соединения общей формулы 1-10а:
Пример В.1 к.3 - Эдукт Суммарная формула Массспектр ^ПЛ Г°С] Значение ВГ*
10.1 -Р он 0 ? -СН2-ММе2 6.3 С27Н26РП3Оз 460 [М+Н]+ 250 0,65 (А)
10.2 -г он 0=\ -СН2-ММе2 3.9 С2бН24?ПзОз 444 [М-Н]' 278- 282 0,10 (Б)
10.3 -Р °^он -εΗ2-ΝΜβ2 6.4 С27Н2бРПзОз 458 [М-Н]' 198- 200 0,20 (В)
10.4 -Р °^-он к) -€Η2-ΝΜβ2 3.7 С2бН24РНзОз 444 [М-Н]’ 212- 216 0,30 (Г)
10.5 -Р °^-он •С'' ЫМе 3.12 Сз1Нз2РП5О4 558 [М+Н]+ 260- 263 0,20 (Г)
10.6 -Е °у-ОН -Ν(8Ο2Μβ)(СН2)2-ПМе2 3.11 ΰ28Η29ΡΝ4058 553 [М+Н]+ 246- 249 0,30 (Г)
10.7 -Г он Ό. -ΝΜβ-(ΟΟ)- СН3 3.17 С27Н24РПзО4 474 [М+Н]+ 286- 290 0,60 (Д)
10.8 -Р он 0 7 С' ΝΜβ 3.18 С32Нз4РЛ5О4 570 [М-Н]' 215- 222 0,20 (Г)
- 46 008623
Пример ΙΓ κ3 к4' Эдукт Суммарная формула Массспектр 1пл ГС] Значение КГ*
10.9 -Ρ ОН 0 ϊ 0 -Ы(£О2Ме)(СН2)2-ММе2 3.19 С29Н31РН4О58 567 [М+Н]+ 160- 165 0,20 (Г)
10.10 -Ρ он 0 ? -Ν(ΟΟΜβ)(€Η2)3-ΝΜβ2 3.20 Ϊ331Η33ΡΝ4Ο4 545 [М+Н]+ 153- 158 0,15 (Г)
10.11 -Ρ он Ме -^у_О1Ви О 3.21 Сз1Нз2РНзО5 ' 2 , + 04 1 Я 1 __ Х-— 215219 0,60 (Д)
10.12 -Ρ ΐ °^гГУМе 3.22 СзоН29РК404 529 [М+Н]+ 179- 186 0,25 (Д)
10.13 -Ρ Α Л? Ме 3.23 С28Н2зРРГ4Оз 483 [М+Н]+ 264- 267 0,65 (Д)
10.14 -Ρ он X -8О2Ме 3.24 <ΉΗ21ΡΝ20ί8 481 [М+Н]+ 146- 155 0,70 (Д)
10.15 -Ρ он а <уОме 3.27 С29Н27р144О4 515 [М+Н]+ 251 0,70 (Д)
10.16 -Ρ он о=\ 0 .χ ΝΜβ 3.25 Сз!Нз2РМзО4 558 [М+Н]+ 234 0,10 (Д)
10.17 -Ρ он °Ά 0 -Ц(Ме)-(СО)- СН2-НМе2 3.28 Ο28Η27ΡΝ4Ο4 73 оь £ ° + ω К + 203 0,60 (Д)
10.18 -Ρ а -Ы(Ме)-(СО)(€Η2)4-ΝΜβ2 3.31 Ό31η33ρν4ο4 545 [М+Н]+ 251 не опр.
- 47 008623
Пример к к3 к4’ Эдукт Суммарная формула Массспектр Ιπλ Г°с1 Значение Κί*
10.19 -Р А -н 3.42 С23Н17рЦ2О3 387 [Μ-Η] 130 0,60 (Д)
10.20 -Р он ф -8О2Ме 3.43 С24Н19РЫ2О58 467 [Μ+Η]+ 139 0,55 (Д)
10.21 -Р он Ф Ме 3.44 Ο27Η2ιΡΝ4Ο3 469 [Μ+Η]+ 157 0,35 (Д)
10.22 -Р он -Ы(8О2Ме)(СН2)-(СО)ЫМе2 3.45 Ο28Η27ΡΝ4θ68 567 [Μ+Η]+ 183 0,55 (Д)
10.23 -Р °у-ОН ч -Н 3.32 023Ηι7ΡΝ203 389 [μ+η]·*· 237- 240 0,10 (Γ)
10.24 -Р Аон ч Л? Ме 3.33 Ο27Η21ΡΝ4Ο3 469 [Μ+Η]+ 259265 0,15 (Γ)
10.25 -Р °у-ОН ч -Л(СОМе)(ΟΗ2)3-ΝΜβ2 3.41 03οΗ3ιΡΝ4θ4 531 [Μ+Η]+ 274- 278 0,15 (Γ)
10.26 -Р °у-0Н ч -Ы(Ме)-(СО)- ΟΗ2-ΝΜβ2 3.36 02«Η27ΡΝ+θ4 503 [Μ+Η]+ 258- 264 0,20 (Γ)
10.27 -Р °χ-ΟΗ ч 3.34 Ο2?Η27ΡΝ4Ο4 515 [Μ+Η]+ 279- 282 0,15 (Γ)
10.28 -Р °у-ОН ч -8О2Ме 3.39 Ο24Η19ΡΝ2Ο58 467 [Μ+Η]+ 260- 266 0,35 (Ε)
10.29 -Р А-ОН ч -ЬДСОМе)СН3 3.37 ε26Η22ΡΝ3θ4 460 [Μ+Η]+ 290- 294 0,30 (Ε)
- 48 008623
Пример К2 к3 в4' Эдукт Суммарная формула Массспектр 1пл Г°с1 Значение
10.30 -Р °у-ОН ч -Ы(ЗО2Ме)СН2-(СО)14Ме2 3.35 С28Н27рЦ4Об8 567 [М+Н]+ 238- 242 0,30 (Е)
10.31 -Р Аон ч -И(Ме)-(СО)(СН2)2-1ЧМе2 3.38 С29Н29рМ4О4 517 [М+Н]+ 250- 255 0,35 (Е)
10.32 -г °Х-ОН ч -Ν(Με)-(ΟΌ)(СН2)3-1ЧМе2 3.40 СзоНз1РЦ404 531 [М+Н]+ 184- 190 0,25 (Е)
10.33 -Р А-он ч .Α ΝΜΘ • 0 3.48 С32Нз4РН5О4 572 [М-Н]’ 170- 175 0,40 (В)
10.34 -Р он я -Ы(8О2Ме)(СН2)2-14Ме2 3.26 С28Н29РК4О58 553 [М+Н]+ 180 0,60 (В)
10.35 -Р °^он -Ν(8Ο2Μβ)(СН2)2-ИМе2 3.49 С29Нз1РМ4О58 + а г- ± VI & 196- 199 0,30 (В)
10.36 -Р Аон о. -Ы(Ме)-(СО)СН2-ИМе2 3.50 С29Н29РМ4О4 517 [М+Н]+ 150 0,20 (В)
10.37 -Р <уон о. -И(СОМе)(ΟΗ2)3-ΝΜβ2 3.51 С31НЗЗР144О4 545 [М+Н]+ 206210 0,30 (А)
10.38 -Р у -М(Ме)-(СО)СН2-ЦМе2 3.59 ΰ29Η29ΡΝ4Ο4 517 [М+Н]+ 231- 236 0,60 (А)
10.39 -Р он 0 Ϊ о. -(ΟΗ2)2-ΝΜβ2 3.57 С28Н28РНзО3 474 [М+Н]+ 218- 222 0,50 (А)
- 49 008623
Пример К2 к3 К* Эдукт Суммарная формула Массспектр 1пл ГС1 Значение КГ*
10.40 -Р он -Л(Ме)-(СО)(ΟΗ2)2-ΝΜβ2 3.58 СзоНз1РЫ404 531 [М+Н]+ 215- 218 0,50 (А)
10.41 -Р -(€Η2)2-ΝΜβ2 3.60 СгвНгвГИзОз 474 [М+Н]+ 172- 177 0,15 (Ж)
10.42 -Р ОН Ή -Ы(СОМе)(ΌΗ2)2-ΝΜβ2 3.61 СзоНзЦЛдО, 531 [М+Н]+ 230- 234 0,50 (А)
10.43 -Р с^он -Ы(Ме)-(СО)- (СН2)з-ММе2 3.62 Сз1НззГЬ14О4 545 [М+Н]+ 170- 175 0,30 (Д)
10.44 -г °^он -Р1(Ме)-(СО)(СН2)4-ММе2 3.63 С32Н35РК4О4 559 [М+Н]+ 142- 146 0,10 (Ж)
10.45 -Р Аон 4 •Л? Ме 3.64 СгвЩзГЛдОз 483 [М+Н]+ 262- 269 0,20 (Д)
10.46 -Р он V -Ν(Μο)-(ΟΟ)(ΟΗ2)4-ΝΜβ2 3.65 σ32Η35ΡΝ4ο4 559 [М+Н]+ 234- 236 0,30 (А)
10.47 -Р -Η 3.66 С24Н19рН20з 403 [М+Н]+ 231- 233 0,20 (А)
10.48 -Р он ° ? о. ! \ 3.67 С29Н28ГМ3О3 486 [М+Н]+ 205- 210 0,10 (Д)
- 50 008623
Пример К2 к3 к4' Эдукт Суммарная формула Массспектр ί-ПЛ ГЯ Значение Е( +
10.49 -Р ОН 0 ? о. -ΟΗ2-ΝΕί2 3.68 СгШзоРИзОз 488 [М+Н]* 145- 150 0,15 (Д)
10.50 -Р Рн Е -ΟΗ2-ΝΗ2 9.7 С25Н22РК3Оз 430 [М-Н]' 280- 285 0,05 (3)
10.51 -Р ОН 0 Ϊ 0 -(СН2)2-ММе2 3.70 С27Н2бГНзОз 460 [М+Н]+ 273- 276 0,15 (Д)
10.52 -Р °у-ОН 4 -(ΟΗ2)2-ΝΜβ2 3.71 С27Н26РКзОз 460 [М+Н]+ 230- 235 0,05 (Д)
10.53 -С1 он -(СН2)2-НМе2 3.73 СгвНгвСШзОз 490/492 [М+Н]* 255- 258 0,50 (А)
10.54 С1 он Л? Ме 3.74 С28Н23СШ4Оз 499/501 [М+Н]* 296- 300 0,50 (А)
10.55 -С1 он 0 Ϊ о. -ΟΗ2-ΝΜβ2 3.75 С27Н26СШзО3 476/478 [М+Н]* 228- 230 0,50 (А)
10.56 -Р ΓθΗ о. .лО-ме 3.77 С30Н31РЩО3 515 [М+Н]* 210- 215 0,40 (А)
10.57 -Р θ^ΟΗ /=Ν 3.78 СгвНгзГРЦОз 483 [М+Н]* 240- 245 0,50 (А)
- 51 008623
Пример К1 В3 к.4' Эдукт Суммарная формула Массспектр *пл [°С1 Значение К.£*
10.58 -Р •уон Г/ -СН2-Ш1е(сн2)2-ыме2 3.82 Сзонз 3ΓΝ4Ο3 517 [М+Н]+ не опр. 0,30 (И)
10.59 -Р он 0 1 о. Ν-Ме 3.79 с30н31рк4о3 515 [М+Н]+ 275 0,35 (А)
10.60 -Р он 0 7 О. .γ-ΝΥ 3.80 Ο28Η23ΡΝ4Ο3 483 [М+Н]+ 280 0,55 (А)
10.61 -С1 ОН А 3.83 С29Н28СШ3О3 502/504 [М+Н]+ 260- 266 0,50 (А)
10.62 -Р ОН А -ΟΗ2-ΝΜβ(€Η2)2-ΝΜβ2 3.81 С3йн33рн4о3 517 [М+Н]+ не опр. 0,05 (Д)
10.63 -Р ну0 ч -Η 3.84 С24Н19РМ2О3 403 [М+Н]+ НО- 112 0,60 (К)
10.64 -Р нуо 4 -сн2-ын2 9.8 С25Н22РМ3О3 432 [М+Н]+ 260- 263 0,60 (А)
10.65 -Р НО п д -ΟΗ2-ΝΗΜβ 9.9 С26Н24РН3О3 446 [М+Н]+ 265- 270 0,60 (А)
10.66 -Р НО ГО оД 4 -ΓΗ2-ΝΜβ2 3.87 С2€Н24РК3О4 462 [М+Н]+ 250 0,10 (М)
Пример к5 к3 Β4' Эдукт Суммарная формула Массспектр ^ПЛ ГС] Значение яг*
10.67 -Р ОН °А -ΟΗ2-ΝΜβ2 3.88 С26Н24РН3О4 462 [М+Н]1- 247 0,15 (М)
10.68 -Вг он А 3.90 С29Н28ВгМ3О3 546/548 [М+Н]+ 290- 293 0,30 (Д)
10.69 -Вг он 0 ? о. -сн2-мме2 3.91 С27Н26ВгН3Оз 520/522 [М+Н]+ 243- 246 0,25 (Д)
10.70 -Вг Рн А -ΟΗ2-ΝΕ12 3.92 Сг^НзоВгИзОз 548/550 [М+Н]+ 252- 255 0,35 (Д)
- 52 008623 *Системы растворителей:
(A) : обращенная фаза КР8, метанол/раствор поваренной соли (5%-ный) в соотношении 4:1, (Б): силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 8:2, (B) : силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 5:1, (Г): обращенная фаза КР8, метанол/раствор поваренной соли (5%-ный) в соотношении 3:2, (Д): силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1, (Е): обращенная фаза КР8, метанол/раствор поваренной соли (5%-ный) в соотношении 7:3, (Ж): силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1, (3): оксид алюминия, метиленхлорид/метанол в соотношении 19:1, (И): обращенная фаза КР8, метанол/раствор поваренной соли (5%-ный) в соотношении 4:2, (К): силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:1, (М): силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1.
Аналогично примеру 10.0 получают следующие соединения общей формулы ^10Ь
Пример К1 к3 “Г----- к4 Эдукт Суммарная формула Массспектр ^ЛЛ [°С] Значение ЯГ*
10.71 -Р он ч -сн2- ΝΜβ2 3.93 С27Н26РН3О3 460 [М+Н]+ 150 0,20 (А)
10.72 -Р °^он А -СН2- ΝΜβ2 3.94 С27Н2бРНзОз 460 [М+Н]+ 105- 109 0,30 (Б)
10.73 -С1 он -сн2- ΝΜβ2 3.95 С27Н2бС1М30з 476/478 [М+Н]+ 230- 235 0,50 (В)
*Системы растворителей:
(A) : силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 5:1, (Б): силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1, (B) : обращенная фаза КР8, метанол/раствор поваренной соли (5%-ный) в соотношении 4:1.
Пример 11.0
3-Ζ-[1 -(4-диметиламинометиланилино)-1 -(3-(2-карбамоилэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон
480 мг 3 -Ζ-[ 1 -(4-диметиламинометиланилино)-1 -(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2индолинона (эдукт 10.0), 350 мг ТБТУ, 150 мг ГОБТ и 420 мл триэтиламина растворяют в 10 мл диметилформамида и добавляют 620 мг аммониевой соли Ν-гидроксисукцинимида. Смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. После отгонки растворителя остаток суспендируют в небольшом количестве этилацетата и воды, фильтруют и затем промывают водой. Далее остаток очищают на колонке с набивкой из оксида алюминия (активность 2-3) с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорид/этанол в соотношении 20:1. Продукт перекристаллизовывают из диэтилового эфира и сушат в вакууме при 100°С.
Выход: 370 мг (78% от теории).
Значение К£: 0,40 (оксид алюминия, метиленхлорид/этанол в соотношении 20:1).
I 222-225°С.
С27Н27СШ4О2.
Масс-спектр: т/ζ = 475/477 [М+Н]+.
Аналогично примеру 11.0 получают следующие соединения общей формулы Е11:
- 53 008623
Пример к.2 к3 Эдукт Суммарная формула Массспектр 1пл рс] Значение А*
11.1 -С1 θν-ΝΗΟΗ, -СН2-ХМе2 10.0** С28Н29С1М4О2 489/491 [М+Н]+ 223- 225 0,50 (А)
11.2 -г мнснэ 0 Ϊ -СН2-ЫМе2 10.1** Ο28Η29ΓΝ4Ο2 473 [М+Н]+ 148- 150 0,40 (Б)
11.3 -г Шег Я -ΟΗ2-ΝΜβ2 10.2*** с28н29гшо2 473 [М+Н]+ 98ЮЗ 0,30 (В)
- 54 008623
Пример К2 к3 к4' Эдукт Суммарная формула Массспектр 1пл [°С} Значение Кг*
11.4 -Р °^ΝΗ2 -ϋΗ2-ΝΜβ2 10.3 ε27Η27ΡΝ4Ο2 459 [М+Н]+ 223- 225 0,50 (А)
11.5 -Р °^-МНМе -СНг-ИМег 10.3** с28н29™4о2 473 [М+Н]+ 210- 213 0,70 (А)
11.6 -Р θχ-ΝΜ^ О. -(3Η2-ΝΜβ2 10.3*** С29Нз1РЫ4О2 ·= < 00 + + 213- 215 0,80 (А)
11.7 -Р νη2 г -ΟΗ2-ΝΜβ2 10.2 С2бН25РП4О2 443 [М-Н]’ 115- 120 0,25 (В)
11.8 -Р ΝΗΜβ Ч -СН2-ПМе2 10.2** С27Н27р144О2 457 [М-Н]' 222- 225 0,25 (В)
11.9 -Р %мнг ч -СН2-НМе2 10.4 С26Н25РП4О2 443 [М-Н]' 143- 146 0,40 (Г)
11.10 -Р ЫМвз ° Ϊ О. -СНг-ММе2 10.1*** Ο29Η3ΐΡΝ4θ2 487 [М+Н]+ 198- 200 0,60 (Б)
11.11 -Р О -СН2-НМег 10 1**** Сз2Нз6РМ5О2 542 [М+Н]+ 175 0,60 (Б)
11.12 -Р °^-νη2 ч Г' ММе *ίΑ 0 10.5 Сз|НззЕЫбОз 557 [М+Н]+ 150- 156 0,40 (Д)
- 55 008623
Пример К2 я3 —г-------- к4 Эдукт Суммарная формула Массспектр ^ПЛ [°С] Значение КГ
11.13 -Р -Ν(8Ο2Μβ)(СН2)2-ИМе2 10.6 СгиНзоП^ОдЗ 552 [М+Н]+ 197- 199 0,50 (Г)
11.14 -Р °^·ΝΜβ2 -СН2-ХМе2 10.4*** €28Η29ΡΝ4Ο2 473 [М+Н]+ 147- 152 0,35 (Г)
11.15 -Е °χ·ΝΗΜβ ц -СН2-КМе2 10.4** ^27^27^^4^2 459 [М+Н]+ 208- 214 0,35 (Г)
11.16 -Г ДиНМе ч -1Ч(8О2Ме)(СН2)2-1ЧМе2 10.6** С29Нз2РН5О48 566 [М+Н]+ 218- 222 0,70 (Е)
11.17 -Р Д-ИМва ч -Ν(8Ο2Μβ)(СН2)2-ЫМ€2 10.6*** СзоНз4рК5048 580 [М+Н]+ 199- 205 0,40 (В)
11.18 -Р ДынМе ц Г м«е 10.5** Сз2Н35?ХбОз 571 [М+Н]+ 155- 160 0,20 (В)
11.19 -Р ынснэ -Ы(Ме)-(СО)СН3 10.7** С28Н27РМ4Оз 487 [М+Н]+ 137- 145 0,50 (В)
11.20 -Р МНСНз ц ЫМе 'Μ?'' 10.8** СззНз7ГМ6Оз 585 [М+Н]+ 211- 219 0,40 (В)
11.21 -Р ЫНСНз ° 1 -Ν(8Ο2Μβ)(ΟΗ2)2-ΝΜβ2 10.9** 578 [М-Н]’ 192- 200 0,50 (В)
11.22 -Р ЫНСНз Ή Ме ГУ01511 ’ 0 10.11** 559 [М+Н]+ 180- 187 0,50 (В)
- 56 008623
Пример В.2 я3 в4 Эдукт Суммарная формула Массспектр ^пл ГЯ Значение Вг*
11.23 -Р ИНСН3 •л? Ме 10.13** С29Н26РН5О2 496 [М+Н]+ 262- 266 0,40 (В)
11.24 -Р кнсн3 у -8О2Ме 10.14** С26Н24ГЩО45 -ья + 180- 188 0,60 (В)
11.25 •Р ΝΗΟΗ, У °гОме 10.12** СлНзз^^^Оз 542 [М+Н]+ 226- 230 0,50 (В)
11.26 -Р ΝΗΜβ 10.16** Сз2Нз5рИбОз 571 [М+Н]+ 213 0,10 (Ж)
11.27 -Р ΝΗΜβ 0 1 О. ^ОМв 10.15** СзоНзоРЩОз + 00 Я + 245 0,40 (Ж)
*Системы растворителей:
(A) : силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 5:1:0,01, (Б): оксид алюминия, метиленхлорид/этанол в соотношении 20:1, (B) : силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1, (Г): силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 6:1:0,1, (Д): силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 5:1:0,1, (Е): силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 7:1:0,1, (Ж): силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1, **с метиламмонийхлоридом в качестве эквивалента основания, ***с диметиламмонийхлоридом в качестве эквивалента основания, ****с гидрохлоридом пиперидина в качестве эквивалента основания. Пример 12.0.
3^-[1-(4-диметиламинометиланилино)-1-(4-ацетиламинометилфенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон
100 мг 3 -Ζ-[ 1 -(4-диметиламинометиланилино)-1 -(4-аминометилфенил)метилен]-6-хлор-2-индолинона (эдукт 7.0) растворяют в 5 мл метиленхлорида и 5 мл пиридина и при 0°С добавляют 20 мкл ацетилхлорида. Смесь перемешивают сначала в течение 10 мин при 0°С, а затем в течение последующих 4 ч при комнатной температуре. После этого добавляют еще 20 мкл ацетилхлорида и смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. По истечении этого промежутка времени отгоняют растворитель и остаток растворяют в метиленхлориде и промывают водой. Водную фазу дважды экстрагируют метиленхлоридом и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. После этого растворитель выпаривают на роторном испарителе и остаток промывают простым эфиром.
Выход: 51 мг (47% от теории).
Значение Яг: 0,30 (силикагель, силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,01). 1пл 219-220°С.
С^Н^ОКА.
Масс-спектр: т/ζ = 473/475 [М-Н]-.
Аналогично примеру 12.0 получают следующие соединения общей формулы ^12:
- 57 008623
Пример к3 Эдукт Суммарная формула Массспектр 1цл ГС] Значение Яг*
12.1 -С1 X ГОСНз 8.0 Сз2Нз5СП4бОз 585/587 [М-Н]' 252- 255 0,25 (Б)
12.2 -С1 Р Ч -СНг-ИМег 7.0 Сз2Н29С1Ы4О2 535/537 [М-Н]' 238 (раз л.) 0,45 (Б)
12.3 -С1 ΗΝ% ч 8.0 Сз7Нз7С1М6Оз 647/649 [М-Н] 282- 284 0,40 (Б)
12.4 -Р °у-СН3 -СНг-ИМег 9.0 С27Н27РН4О2 457 [М-Н]' 245- 250 0,40 (В)
12.5 -Р °у-Е1 -СН2-НМе2 9.0 ΰ28Η29ΡΝ4ο2 471 [М-Н]' 212- 214 0,35 (Г)
12.6 -Р Мд δ ΜΗ2-ΝΜβ2 9.0 Сз2Н29ГМ4О2 519 [М-Н]’ 237- 240 0,40 (Г)
- 58 008623
Пример К2 к3 Эдукт Суммарная формула Массспектр ^пл [°С] Значение Вг*
12.7 -Р А 4 -СН2-КМе2 9.0 СпНяРН4О2 533 [М-Н]' 187- 190 0,30 (Г)
12.8 -Р υ ΝΗ -СН2-14Ме2 9.1 С28Н29РМ4О2 471 [М-Н]' 234- 237 0,30 (Г)
12.9 -Р о -СН2-ИМе2 9.1 ΰ33Η3ιΡΝ4Ο2 533 [М-Н]' 144- 150 0,45 (В)
12.10 -Р о -СН2-ИМе2 9.1 С29Н3|РИ4О2 485 [М-Н]' 235- 237 0,25 (Г)
12.11 -Р 0-А 4 -ΟΗ2-ΝΜε2 9.1 С34Н33РК4О2 547 [М-Н]' 217- 220 0,30 (Г)
12.12 -г АГ' X -СН2-ММе2 9.2 С27Н27ГН4О2 457 [М-Н]’ 112- 120 0,25 (Г)
12.13 -Р нД‘ НР 0 -СН2-ЧМе2 9.2 с28н29рц4о2 586 [М+Н]+ 176- 180 0,30 (Г)
12.14 -Р В нГо ц -СН2-ЦМе2 9.2 С33Н3]РЦ4О2 535 [М+Н]+ 80-85 0,35 (Г)
- 59 008623
Пример К2 К3 - Эду кт Суммарная формула Массспектр ^ПЛ [°С] Значение К.£*
12.15 -Р ΗΝ% ц 9.3 С32Нз5рМ6О3 569 [М-Н]’ 230- 235 0,35 (Г)
12.16 -Р р нГо Ц- 9.3 СззНзтРИбОз 583 [М-Н]’ 205- 210 0,30 (Г)
12.17 -Р в ΗΝ% ц 9.3 Сз^Нз^РМбОз 645 [М-Н]’ 217- 220 0,35 (Г)
12.18 -Р нс />· 9.6 С34Н37РК6О3 597 [М+Н]+ 209- 212 0,30 (Г)
12.19 -Р °и> ΗΝ ч 9.6 Сз5Нз9ЕМйО3 611 [М+Н]+ 190- 193 0,30 (Г)
12.20 -Р мэ ά 9.6 С36Н36РН7О3 634 [М+Н]+ 160- 163 0,30 (Г)
12.21 -Р ’г-О ^<°св· 9.6 С37Н43РНбО3 639 [М+Н]+ 223- 227 0,30 (Г)
12.22 -Р °гО 4 9.6 с36н36рм7о3 634 [М+Н]+ ПО175 0,25 (Г)
- 60 008623
Пример к3 Эдукт Суммарная формула Массспектр 1пл [°С] Значение КГ*
12.23 -Р нгГснз 4 НА /-О°Н‘ Ή 9.6 С34Н39РМ6О3 599 [М+Н]+ 194- 196 0,20 (Г)
12.24 -Р <уГсн’ гОСНз Нз%-Г '4 0 9.6 ε35Η41ΡΝ6ο3 613 [М+Н]+ 197- 200 0,70 (Д)
12.25 -Р Р ΗΝ 4· -Е' ЫСН, 9.6 ε38Η45ΡΝ6ο3 653 [М+Н]+ 130- 135 0,75 (Д)
12.26 -Р о 9· Τι ч Г О 9.6 С33Н37РНбО4 601 [М+Н]+ 155- 159 0,60 (Д)
12.27 -Р «о-, ά 9.6 С38Н39рИбО4 663 [М+Н]+ 168- 172 0,35 (В)
12.28 -Р С(С1-ц)3 >° ΗΝ <4 -Μ0*’ 9.6 С3бН43РМбО3 627 [М+Н]+ 85-90 0,35 (В)
12.29 -Р % 9.6 Ο35Η35ΡΝ6Ο38 639 [М+Н]+ ПО175 0,25 (В)
12.30 -Р (СН^С^о ΗΝ 9.6 С35Н4]РНбО3 613 [М+Н]+ 242- 245 0,30 (В)
- 61 008623
Пример к2- к3 к4' Эдукт Суммарная формула Массспектр ^ПЛ ГС] Значение К€*
12.31 •Е □ ΗΝ ч 9.6 Сз5Нз5рЫбО4 σχ + ω Я + 155- 160 0,65 (Е)
12.32 -Г °у-СН3 ΗΝ ч г«ОСНз ' О 9.6 СзгНз5рЫбОз 571 [М+Н]* 190- 195 0,60 (Е)
12.33 -Е °γ-Ε( ΗΝ А 9.6 СззНз7РЫбОз 585 [М+Н]* 203- 209 0,65 (Д)
12.34 -Е Чо 9.6 С37Н37ЕМбОз 633 [М+Н]* 145- 150 0,60 (Е)
12.35 -Р ^«0 ΗΝ 4 .4 ИСН, 9.6 Сз8Нз9РП6Оз 647 [М+Н]* 148151 0,65 (Е)
12.36 -Р -ΟΗ2-ΝΜβ2 9.0 С29Н29рЫдО2 485 [М+Н]* 216- 220 0,35 (Г)
12.37 -Е °А> -СН2-ММе2 9.0 СзоНз1РН402 499 [М+Н]* 214- 217 0,35 (Г)
12.38 -Р чэ 4 -СН2-ПМе2 9.0 ^3ΐΗ28ΓΝ5θ2 522 [М+Н]* 205- 210 0,35 (Г)
- 62 008623
Пример К2 в3 Эдукт Суммарная формула Массспектр ^ПЛ ГС] Значение К.г*
12.39 -Р °г-О -сн2-пме2 9.0 527 [М+Н]+ 235- 237 0,35 (Г)
12.40 -Р уО -СН2-ЫМе2 9.0 ΰ31Η28ΡΝ5Ο2 520 [М-Н]' 135- 140 0,20 (Г)
12.41 -Р сн ΗΝ 4 -СН2-14Ме2 9.0 С29Н31РН4О2 487 [М+Н]+ 210- 215 0,20 (Г)
12.42 -Р уГ'· -СНг-ИМег 9.0 С30Нз3ГМ4О2 501 [М+Н]+ 202- 206 0,25 (Г)
12.43 -Р А -ΟΗ2-ΝΜβ2 9.0 ΰ33Η37ΡΝ4Ο2 541 [М+Н]+ 198- 203 0,35 (Г)
12.44 -Р оДМс -€Η2-ΝΜβ2 9.0 С28Н29РН4О3 489 [М+Н]+ 173- 177 0,35 (Г)
12.45 -Р МеО УО й -СНг-ИМег 9.0 С33Н31ГМ4О3 549 [М-Н]' 202- 207 0,50 (В)
12.46 -Р ΗΝ 4 -ΟΗ2-ΝΜβ2 9.0 С31Н33РН4О2 513 [М-Н]’ 203- 209 0,45 (В)
- 63 008623
Пример К2 к3 —:г--------------- К4 Эдукт Суммарная формула Массспектр ^ПЛ Г°С] Значение Κί*
12.47 -Р V© -СН2-ММе2 9.0 527 [М+Н]+ 245- 250 0,35 (В)
12.48 -Р (снлс^о 5< -СН2-ЫМе2 9.0 СзоНззГ^Ог 501 [М+Н]+ 248- 252 0,45 (В)
12.49 -Р % -СНг-ИМег 9.0 СзоН27ГЫ4Оз 511 [М+Н]+ 216- 219 0,30 (В)
12.50 -Р νθ -СН2-14Ме2 9.0 63ιΗ28ΡΝϊΟ2 522 [М+Н]+ 1 όΤΙ 70 0,20 (Г)
*Системы растворителей:
(A) : силикагель, метиленхлорид/этанол/аммиак в соотношении 20:1:0,01, (Б): силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,01, (B) : оксид алюминия, метиленхлорид/метанол в соотношении 19:1, (Г): силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1, (Д): силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 8:2:0,2, (Е): оксид алюминия, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1.
В других вариантах использовали следующие ацилирующие агенты: бензоилхлорид, пропионилхлорид, фенилацетилхлорид, циклопропанкарбонилхлорид, циклобутанкарбонилхлорид, пиридин-2илкарбонилхлорид, пиридин-3-илкарбонилхлорид, пиридин-4-илкарбонилхлорид, циклогексилкарбонилхлорид, изобутирилхлорид, 3-метилбутирилхлорид, циклогексилметилкарбонилхлорид, метоксиацетилхлорид, 2-метоксибензоилхлорид, трет-бутилацетилхлорид, тиофен-2-карбонилхлорид, пивалоилхлорид, 2-фуроилхлорид.
Пример 13.0.
3-Ζ-[1 -(4-триметиламмонийметиланилино)- 1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинониодид
200 мг 3 -Ζ-[ 1-(4-диметиламинометиланилино)-1 -(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2индолинона (эдукт 10.1) растворяют в 40 мл ацетона и добавляют 250 мл метилиодида. Смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. По истечении этого промежутка времени выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией. Продукт сушат в вакууме при 80°С.
Выход: 200 мг (83% от теории).
Значение В< 0,50 (обращенная фаза ВР8, метанол/раствор поваренной соли (5%-ный) в соотношении 4:1).
!пл 210°С.
Масс-спектр: т/ζ = 474 [М+Н]+.
Аналогично примеру 13.0 получают следующее соединение общей формулы ^13:
- 64 008623
Пример К2 К3 Эдукт Суммарная формула Массспектр Чл [’С] Значение Кг*
13.1 -Р °^-ОН ό. Ме ./-£· г Г Ме 10.3 С2$Н29РКзОз1 474 [М+Н]+ 150 0,50 (А)
*Система растворителей:
(А): обращенная фаза КР8, метанол/раствор поваренной соли (5%-ный) в соотношении 4:1.
Пример 14.0
3-Ζ-[1 -(4-гуанидинометиланилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон иодид
170 мг 3 -Ζ-[ 1 -(4-аминометиланилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинона (эдукт 10.50) растворяют в 20 мл тетрагидрофурана и добавляют 390 мг нитрата амидина 3,5диметилпиразол-1-карбоновой кислоты и 330 мл диэтилизопропиламина. Смесь перемешивают в течение 1 ч при нагревании с обратным холодильником. По истечении этого промежутка времени удаляют растворитель, добавляют воду и выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией. Продукт сушат при 80°С.
Выход: 150 мг (81% от теории).
Значение Кг: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол/уксусная кислота в соотношении 5:1:0,1).
1пл 290°С.
026Η24ΡΝ5θ3.
Масс-спектр: т/ζ = 474 [М+Н]+.
Аналогично примеру 14.0 получают следующее соединение общей формулы Ы4:
Я4'
Пример К2 к3 — Эдукт Суммарная формула Массспектр 1пл [°С] Значение Кг*
14.1 -Г X ό-ΝΗ· 10.64 46Η24ΡΝ5Ο3 474 [М+Н]+ 305 0,70 (А)
*Система растворителей:
(А): обращенная фаза КР8, метанол/раствор поваренной соли (5%-ный) в соотношении 4:1. Пример 15.
Ампулы с сухим препаратом, содержащим 75 мг действующего вещества на 10 мл
Состав:
Действующее вещество 75,0 мг
Маннит 50,0 мг
Вода для инъекций до 10,0 мл
Получение:
Действующее вещество и маннит растворяют в воде. После расфасовывания раствор подвергают лиофилизации. Готовый для применения раствор получают растворением сухого состава в воде для инъекций.
Пример 16.
Ампулы с сухим препаратом, содержащим 35 мг действующего вещества на 2 мл
Состав:
Действующее вещество Маннит Вода для инъекций Получение: 35,0 мг 100,0 мг до 2,0 мл
Действующее вещество и маннит растворяют в воде. После расфасовывания раствор подвергают лиофилизации. Готовый для применения раствор получают растворением сухого состава в воде для инъекций.
- 65 008623
Пример 17.
Таблетка с 50 мг действующего вещества
Состав:
Действующее вещество 50,0 мг
Лактоза 98,0 мг
Кукурузный крахмал 50,0 мг
Поливинилпирролидон 15,0 мг
Стеарат магния 2,0 мг
215,0 мг
Получение:
Ингредиент (1) смешивают с ингредиентами (2) и (3) и смесь гранулируют с использованием водного раствора ингредиента (4). К высушенному грануляту примешивают ингредиент (5). Из этой смеси прессуют двоякоплоские таблетки с двусторонней фасеткой и односторонней насечкой.
Диаметр таблетки: 9 мм.
Пример 18.
Таблетка с 350 мг действующего вещества
Состав:
Действующее вещество 350,0 мг
Лактоза 136,0 мг
Кукурузный крахмал 80,0 мг
Поливинилпирролидон 30,0 мг
Стеарат магния 4,0 мг
600,0 мг
Получение:
Ингредиент (1) смешивают с ингредиентами (2) и (3) и смесь гранулируют с использованием водного раствора ингредиента (4). К высушенному грануляту примешивают ингредиент (5). Из этой смеси прессуют двоякоплоские таблетки с двусторонней фасеткой и односторонней насечкой.
Диаметр таблетки: 12 мм.
Пример 19.
Капсулы с 50 мг действующего вещества
Состав:
Действующее вещество 50,0 мг
Кукурузный крахмал, высушенный 58,0 мг Лактоза, порошковая 50,0 мг
Стеарат магния 2,0 мг
160,0 мг
Получение:
Ингредиент (1) растирают совместно с ингредиентом (3). К этой полученной растиранием смеси при интенсивном перемешивании добавляют смесь ингредиентов (2) и (4). В завершение эту порошковую смесь расфасовывают в машине для заполнения капсул в твердожелатиновые разъемные капсулы размера 3.
Пример 20.
Капсулы с 350 мг действующего вещества
Состав:
Действующее вещество 350,0 мг
Кукурузный крахмал, высушенный 46,0 мг
Лактоза, порошковая 30,0 мг
Стеарат магния 4,0 мг
430,0 мг
Получение:
Ингредиент (1) растирают совместно с ингредиентом (3). К этой полученной растиранием смеси при интенсивном перемешивании добавляют смесь ингредиентов (2) и (4). В завершение эту порошковую смесь расфасовывают в машине для заполнения капсул в твердожелатиновые разъемные капсулы размера 0.
Пример 21.
Суппозитории с 100 мг действующего вещества
Состав 1 свечи:
Действующее вещество 100,0 мг
Полиэтиленгликоль (ММ 1500) 600,0 мг
Полиэтиленгликоль (ММ 6000) 460,0 мг
Полиэтиленсорбитанмоностеарат 840,0 мг
2000,0 мг
- 66 008623
Получение:
Полиэтиленгликоль расплавляют совместно с полиэтиленсорбитанмоностеаратом. При 40°С в полученной расплавленной массе гомогенно диспергируют измельченное действующее вещество. После этого расплавленную массу охлаждают до 38°С и разливают по предварительно слегка охлажденным формам для суппозиториев.
Аналогично приведенным выше примерам можно также получить следующие соединения:
(1) 3^-[1-(4-(№(2-диметиламиноэтил)-Ы-метилсульфониламино)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (2) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(диметиламинометилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (3) 3^-[1-(4-(№(2-диметиламиноэтил)-Ы-ацетиламино)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (4) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(2-метиламиноэтил)-Ы-ацетиламино)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (5) 3 ^-[1-(4-(№(3-диметиламинопропил)-Ы-ацетиламино)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (6) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ν-(3 -метиламинопропил)-Ы-ацетиламино)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (7) 3^-[1-(4-(3-диметиламинопропил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2индолинон, (8) 3-Ζ-[1 -(4-этиламинометиланилино)-1 -(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (9) 3-Ζ-[1 -(4-метиламинометиланилино)-1 -(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (10) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(4-метилпиперазин-1-илметилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (11) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(4-метилпиперазин-1-илкарбонил)анилино)-1 -(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6хлор-2-индолинон, (12) 3 -Ζ-[1 -(4-(Ν-(3 -диметиламинопропил)-Ы-метилсульфониламино)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (13) 3-Ζ-[1 -(4-(№(2-диметиламиноэтил)-Ы-пропилсульфониламино)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (14) 3^-[1-(4-аминометиланилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (15) 3^-[1-(3-(метиламинометил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (16) 3 -Ζ-[ 1 -(3 -(2-диметиламиноэтил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2индолинон, (17) 3^-[1-(3-(3-диметиламинопропил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2индолинон, (18) 3 ^-[1-(4-(№(диметиламинокарбонилметил)-Ы-метилсульфониламино)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (19) 3^-[1-(4-(№метил-Ы-метилсульфониламино)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6хлор-2-индолинон, (20) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№метил-Ы-ацетиламино)анилино)-1 -(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2индолинон, (21) 3^-[1-(4-(№(№(2-диметиламиноэтил)-Ы-метиламинометилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-
1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (22) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(2-диэтиламиноэтилсульфонил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6хлор-2-индолинон, (23) 3-Ζ-[1 -(4-(№(2-диметиламиноэтилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (24) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(2-диметиламиноэтил)-Ы-метиламинометил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (25) 3^-[1-(4-(2-диметиламиноэтокси)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2индолинон, (26) 3^-[1-(4-(№(4-диметиламинобутилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (27) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ν-(3 -диметиламинопропилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)- 1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (28) 3^-[1-(4-(метилэтиламинометил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2индолинон, (29) 3^-[1-(4-(метилпропиламинометил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2индолинон, (30) 3^-[1-(4-(метилбензиламинометил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2индолинон,
- 67 008623 (31) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(2-диметиламиноэтил)-Ы-метиламинометил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (32) 3^-[1-(4-(азетидин-1-илметил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (33) 3 -Ζ-[ 1 -(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6хлор-2-индолинон, (34) 3^-[1-(4-(пиперазин-1-илметил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2индолинон, (35) 3^-[1-(4-(морфолин-4-илметил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2индолинон, (36) 3^-[1-(4-(тиоморфолин-4-илметил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2индолинон, (37) 3^-[1-(4-(имидазол-1-илметил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2индолинон, (38) 3^-[1-(4-(Ы-(2-диметиламиноэтил)-М-метилсульфониламино)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (39) 3-Ζ-[ 1 -(4-(№(диметиламинометилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (40) 3^-[1-(4-(№(2-диметиламиноэтил)-Ы-ацетиламино)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (41) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(2-метиламиноэтил)-Ы-ацетиламино)анилино)-1-(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (42) 3-Ζ-[ 1 -(4-(Ν-(3 -диметиламинопропил)-Ы-ацетиламино)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (43) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ν-(3 -метиламинопропил)-Ы-ацетиламино)анилино)-1-(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (44) 3^-[1-(4-(№диметиламинопропил)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2индолинон, (45) 3^-[1-(4-этиламинометиланилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (46) 3^-[1-(4-метиламинометиланилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (47) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(4-метилпиперазин-1-илметилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (48) 3^-[1-(4-(4-метилпиперазин-1-илкарбонил)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6хлор-2-индолинон, (49) 3 -Ζ-[1 -(4-(Ν-(3 -диметиламинопропил)-Ы-метилсульфониламино)анилино)-1-(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (50) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ы-(2-диметиламиноэтил)-Н-пропилсульфониламино)анилино)-1-(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (51) 3-Ζ-[1 -(4-аминометиланилино)-1 -(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (52) 3^-[1-(3-(диметиламинометил)анилино)-1-(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (53) 3^-[1-(3-(метиламинометил)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (54) 3^-[1-(3-(2-диметиламиноэтил)анилино)- 1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (55) 3^-[1-(3-(3-диметиламинопропил)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2индолинон, (56) 3-Ζ-[1 -(4-(2-диметиламиноэтил)анилино)- 1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (57) 3-Ζ-[ 1 -(4-(№(диметиламинокарбонилметил)-Ы-метилсульфониламино)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (58) 3^-[1-(4-(№метил-И-метилсульфониламино)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6хлор-2-индолинон, (59) 3^-[1-(4-(№метил-И-ацетиламино)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2индолинон, (60) 3 -Ζ-[ 1 -(4-( 1 -метилимидазол-2-ил)анилино)-1-(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2индолинон, (61) 3^-[1-(4-(№(№(2-диметиламиноэтил)-Н-метиламинометилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-
1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (62) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(2-диэтиламиноэтилсульфонил)анилино)-1-(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6хлор-2-индолинон, (63) 3-Ζ-[1 -(4-(№(2-диметиламиноэтилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (64) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(2-диметиламиноэтил)-Ы-метиламинометил)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (65) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(2-диметиламиноэтокси)анилино)-1-(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2индолинон,
- 68 008623 (66) 3^-[1-(4-(Ы-(4-диметиламинобутилкарбонил)-М-метиламино)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (67) 3-Ζ-[ 1 -(4-(Ν-(3 -диметиламинопропилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1-(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (68) 3-Ζ-[ 1 -(4-(метилэтиламинометил)анилино)-1-(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2индолинон, (69) 3^-[1-(4-(метилпропиламинометил)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2индолинон, (70) 3 -Ζ- [ 1 -(4-(метилбензиламинометил)анилино)-1-(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2индолинон, (71) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(диэтиламинометил)анилино)-1-(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2индолинон, (72) 3^-[1-(4-(№(2-диметиламиноэтил)-Н-метиламинометил)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (73) 3^-[1-(4-(пирролидин-1-илметил)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2индолинон, (74) 3^-[1-(4-(азетидин-1-илметил)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (75) 3 -Ζ-[ 1 -(4-((4-метилпиперазин-1 -ил)метил)анилино)-1-(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6хлор-2-индолинон, (76) 3^-[1-(4-(пиперазин-1 -илметил)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (77) 3^-[1-(4-(морфолин-4-илметил)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2индолинон, (78) 3^-[1-(4-(тиоморфолин-4-илметил)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2индолинон, (79) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(имидазол-1-илметил)анилино)-1-(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2индолинон, (80) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(2-метиламиноэтил)-Н-ацетиламино)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон, (81) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ν-(3 -метиламинопропил)-Н-ацетиламино)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон, (82) 3 -Ζ-[ 1-(4-(3 -диметиламинопропил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2индолинон, (83) 3^-[1-(4-этиламинометиланилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон, (84) 3 -Ζ-[1 -(4-(Ν-(3 -диметиламинопропил)-Н-метилсульфониламино)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон, (85) 3^-[1-(4-(№(2-диметиламиноэтил)-Н-пропилсульфониламино)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон, (86) 3^-[1-(3-(метиламинометил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон, (87) 3^-[1-(3-(2-диметиламиноэтил)анилино)- 1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон, (88) 3 -Ζ-[ 1-(3 -(3 -диметиламинопропил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2индолинон, (89) 3-Ζ-[ 1 -(4-(№(диметиламинокарбонилметил)-Н-метилсульфониламино)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон, (90) 3^-[1-(4-(№метил-Н-метилсульфониламино)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6фтор-2-индолинон, (91) 3^-[1-(4-(№(№(2-диметиламиноэтил)-Н-метиламинометилкарбонил)-Н-метиламино)анилино)-
1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон, (92) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(2-диэтиламиноэтилсульфонил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6фтор-2-индолинон, (93) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(2-диметиламиноэтокси)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2индолинон, (94) 3^-[1-(4-(№(3-диметиламинопропилкарбонил)-Н-метиламино)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон, (95) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(метилэтиламинометил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2индолинон, (96) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(метилпропиламинометил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2индолинон, (97) 3^-[1-(4-(метилбензиламинометил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2индолинон, (98) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(азетидин-1-илметил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2индолинон, (99) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(пиперазин-1-илметил)анилино)-1 -(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2
- 69 008623 индолинон, (100) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(морфолин-4-илметил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2индолинон, (101) 3-Ζ-[1 -(4-(тиоморфолин-4-илметил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2индолинон, (102) 3-Ζ-[ 1 -(4-Щ-(2-диметиламиноэтил)-№ацетиламино)анилино)-1-(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон, (103) 3 -Ζ-[ 1 -(4-Щ-(2-метиламиноэтил)-№ацетиламино)анилино)-1-(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон, (104) 3-Ζ-[1 -(4-Щ-(3-метиламинопропил)-№ацетиламино)анилино)-1-(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон, (105) 3 -Ζ-[ 1-(4-(3 -диметиламинопропил)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2индолинон, (106) 3-Ζ-[1 -(4-этиламинометиланилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон, (107) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(4-метилпиперазин-1-илкарбонил)анилино)-1 -(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6фтор-2-индолинон, (108) 3 -Ζ-[1 -(4-(Ν-(3 -диметиламинопропил)-№метилсульфониламино)анилино)-1-(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон, (109) 3 -Ζ-[ 1 -(4-Щ-(2-диметиламиноэтил)-№пропилсульфониламино)анилино)-1-(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон, (110) 3-Ζ-[1 -(3-(метиламинометил)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон, (111) 3^-[1-(3-(2-диметиламиноэтил)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2индолинон, (112) 3 -Ζ-[ 1-(3 -(3 -диметиламинопропил)анилино)-1-(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2индолинон, (113) 3^-[1-(4-Щ-(диметиламинокарбонилметил)-№метилсульфониламино)анилино)-1-(3-(2карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон, (114) 3 -Ζ-[ 1 -(4-Щ-метил-№метилсульфониламино)анилино)-1-(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-
6-фтор-2-индолинон, (115) 3 -Ζ-[ 1 -(4-Щ-метил-№ацетиламино)анилино)-1 -(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2индолинон, (116) 3 -Ζ-[ 1 -(4-Щ-Щ-(2-диметиламиноэтил)-№метиламинометилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон, (117) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(2-диэтиламиноэтилсульфонил)анилино)-1-(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6фтор-2-индолинон, (118) 3 -Ζ-[ 1 -(4-Щ-(2-диметиламиноэтилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1-(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон, (119) 3 -Ζ-[ 1 -(4-Щ-(2-диметиламиноэтил)-№метиламинометил)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон, (120) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(2-диметиламиноэтокси)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2индолинон, (121) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(метилэтиламинометил)анилино)-1-(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2индолинон, (122) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(метилпропиламинометил)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2индолинон, (123) 3^-[1-(4-(метилбензиламинометил)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2индолинон, (124) 3-Ζ-[1 -(4-(диэтиламинометил)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон, (125) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(пирролидин-1-илметил)анилино)-1-(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2индолинон, (126) 3-Ζ-[1 -(4-(азетидин-1-илметил)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон, (127) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(пиперазин-1-илметил)анилино)-1 -(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2индолинон, (128) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(морфолин-4-илметил)анилино)-1-(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2индолинон, (129) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(тиоморфолин-4-илметил)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2индолинон, (130) 3 -Ζ-[ 1 -(4-Щ-(2-диметиламиноэтил)-№метилсульфониламино)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон, (131) 3^-[1-(4-Щ-(диметиламинометилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон, (132) 3-Ζ-[ 1 -(4-Щ-(2-диметиламиноэтил)-№ацетиламино)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)ме
- 70 008623 тилен]-6-бром-2-индолинон, (133) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(2-метиламиноэтил)-Ы-ацетиламино)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон, (134) 3-Ζ-[1 -(4-(Ν-(3 -диметиламинопропил)-Ы-ацетиламино)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон, (135) 3-Ζ-[1 -(4-(№(3-метиламинопропил)-Ы-ацетиламино)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон, (136) 3 -Ζ-[ 1-(4-(3-диметиламинопропил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2индолинон, (137) 3^-[1-(4-этиламинометиланилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон, (138) 3-Ζ-[1 -(4-метиламинометиланилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон, (139) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(4-метилпиперазин-1-илметилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон, (140) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(4-метилпиперазин-1-илкарбонил)анилино)-1 -(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6бром-2-индолинон, (141) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ν-(3 -диметиламинопропил)-Ы-метилсульфониламино)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон, (142) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(2-диметиламиноэтил)-Ы-пропилсульфониламино)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон, (143) 3^-[1-(4-аминометиланилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон, (144) 3^-[1-(3-(диметиламинометил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон, (145) 3-Ζ- [1-(3-(метиламинометил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон, (146) 3^-[1-(3-(2-диметиламиноэтил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2индолинон, (147) 3 -Ζ-[ 1-(3 -(3-диметиламинопропил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2- индолинон, (148) 3^-[1-(4-(2-диметиламиноэтил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2индолинон, (149) 3^-[1-(4-(№(диметиламинокарбонилметил)-Ы-метилсульфониламино)анилино)-1-(4-(2карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон, (150) 3-Ζ-[ 1 -(4-(№метил-Ы-метилсульфониламино)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен|-
6-бром-2-индолинон, (151) 3-Ζ-[1 -(4-(№метил-Ы-ацетиламино)анилино)-1 -(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2индолинон, (152) 3 -Ζ-[ 1 -(4-( 1 -метилимидазол-2-ил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2индолинон, (153) 3^-[1-(4-(№(№(2-диметиламиноэтил)-Ы-метиламинометилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон, (154) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(2-диэтиламиноэтилсульфонил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6бром-2-индолинон, (155) 3^-[1-(4-(№(2-диметиламиноэтилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон, (156) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(2-диметиламиноэтил)-Ы-метиламинометил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон, (157) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(2-диметиламиноэтокси)анилино)-1 -(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2индолинон, (158) 3^-[1-(4-(№(4-диметиламинобутилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон, (159) 3^-[1-(4-(№(3-диметиламинопропилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон, (160) 3^-[1-(4-(метилэтиламинометил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2индолинон, (161) 3^-[1-(4-(метилпропиламинометил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2- индолинон, (162) 3 -Ζ-[1 -(4-(метилбензиламинометил)анилино)-1 -(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2- индолинон, (163) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(диэтиламинометил)анилино)-1 -(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2индолинон, (164) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(2-диметиламиноэтил)-Ы-метиламинометил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон, (165) 3^-[1-(4-(пирролидин-1-илметил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2индолинон,
- 71 008623 (166) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(азетидин-1-илметил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2индолинон, (167) 3 -Ζ-[ 1 -(4-((4-метилпиперазин-1 -ил)метил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6бром-2-индолинон, (168) 3^-[1-(4-(пиперазин-1-илметил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2индолинон, (169) 3^-[1-(4-(морфолин-4-илметил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2индолинон, (170) 3^-[1-(4-(тиоморфолин-4-илметил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2индолинон, (171) 3-Ζ-[1 -(4-(имидазол-1-илметил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон, (172) 3-Ζ-[1 -(4-диметиламинометиланилино)-1-(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон, (173) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(А(2-диметиламиноэтил)А-метилсульфониламино)анилино)-1-(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон, (174) 3А[1-(4-(А(диметиламинометилкарбонил)-Аметиламино)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон, (175) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(А(2-диметиламиноэтил)А-ацетиламино)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон, (176) 3А[1-(4-(А(2-метиламиноэтил)-№ацетиламино)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6бром-2-индолинон, (177) 3^-[1-(4-(А(3-диметиламинопропил)-№ацетиламино)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон, (178) 3-Ζ-[1 -(4-(А(3-метиламинопропил)А-ацетиламино)анилино)-1-(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон, (179) 3 -Ζ-[ 1-(4-(3-диметиламинопропил)анилино)-1-(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2индолинон, (180) 3-Ζ-[1 -(4-этиламинометиланилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон, (181) 3-Ζ-[1 -(4-метиламинометиланилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон, (182) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(А(4-метилпиперазин-1-илметилкарбонил)А-метиламино)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон, (183) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(4-метилпиперазин-1-илкарбонил)анилино)-1 -(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6бром-2-индолинон, (184) 3 -Ζ-[1 -(4-(Ν-(3 -диметиламинопропил)А-метилсульфониламино)анилино)-1-(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон, (185) 3^-[1-(4-(А(2-диметиламиноэтил)А-пропилсульфониламино)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон, (186) 3-Ζ-[1 -(4-аминометиланилино)-1-(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон, (187) 3 -Ζ-[1 -(3 -(диметиламинометил)анилино)-1 -(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2индолинон, (188) 3^-[1-(3-(метиламинометил)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон, (189) 3-Ζ-[1 -(3-(2-диметиламиноэтил)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон, (190) 3 -Ζ-[ 1-(3 -(3-диметиламинопропил)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2индолинон, (191) 3^-[1-(4-(2-диметиламиноэтил)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2индолинон, (192) 3-Ζ-[1 -(4-(А(диметиламинокарбонилметил)А-метилсульфониламино)анилино)-1 -(3 -(2карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон, (193) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Аметил-Аметилсульфониламино)анилино)-1-(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]6-бром-2-индолинон, (194) 3^-[1-(4-(Аметил-Аацетиламино)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2индолинон, (195) 3 -Ζ-[ 1 -(4-( 1 -метилимидазол-2-ил)анилино)-1-(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2индолинон, (196) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(А(2-диметиламиноэтил)-Аметиламинометилкарбонил)А-метиламино)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон, (197) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(2-диэтиламиноэтилсульфонил)анилино)-1-(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6бром-2-индолинон, (198) 3 ^-[1-(4-(А(2-диметиламиноэтилкарбонил)А-метиламино)анилино)-1 -(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон, (199) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(А(2-диметиламиноэтил)А-метиламинометил)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон, (200) 3^-[1-(4-(2-диметиламиноэтокси)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2- 72 008623 индолинон, (201) 3^-[1-(4-(Ы-(4-диметиламинобутилкарбонил)-Н-метиламино)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон, (202) 3^-[1-(4-(Ы-(3-диметиламинопропилкарбонил)-Н-метиламино)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон, (203) 3^-[1-(4-(метилэтиламинометил)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2индолинон, (204) 3^-[1-(4-(метилпропиламинометил)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2- индолинон, (205) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(метилбензиламинометил)анилино)-1 -(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2- индолинон, (206) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(диэтиламинометил)анилино)-1 -(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2индолинон, (207) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ы-(2-диметиламиноэтил)-Н-метиламинометил)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2-индолинон, (208) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(пирролидин-1-илметил)анилино)-1 -(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2индолинон, (209) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(азетидин-1-илметил)анилино)-1-(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2индолинон, (210) 3 -Ζ-[ 1 -(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)анилино)-1-(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6бром-2-индолинон, (211) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(пиперазин-1-илметил)анилино)-1-(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2индолинон, (212) 3^-[1-(4-(морфолин-4-илметил)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2- индолинон, (213) 3^-[1-(4-(тиоморфолин-4-илметил)анилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2- индолинон, (214) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(имидазол-1-илметил)анилино)-1 -(3 -(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2- индолинон, (215) 3^-[1-(4-диметиламинометиланилино)-1-(4-карбоксиметиламинофенил)метилен]-6-фтор-2- индолинон, (216) 3^-[1-(4-диметиламинометиланилино)-1-(3-карбоксиметиламинофенил)метилен]-6-фтор-2индолинон, (217) 3-Ζ-[1 -(4-диметиламинометиланилино)-1-(4-(Ы-метилкарбоксиметиламино)фенил)метилен]-6фтор-2-индолинон, (218) 3-Ζ-[1 -(4-диметиламинометиланилино)-1-(3 -(Ы-метилкарбоксиметиламино)фенил)метилен]-6фтор-2-индолинон, (219) 3-Ζ-[1 -(4-диметиламинометиланилино)-1-(4-карбоксиметоксифенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (220) 3-Ζ-[1 -(4-диметиламинометиланилино)-1-(3 -карбоксиметоксифенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (221) 3 -Ζ-[ 1 -(4-диметиламинометиланилино)-1-(4-карбоксиметиламинофенил)метилен]-6-хлор-2индолинон, (222) 3 -Ζ-[ 1 -(4-диметиламинометиланилино)-1-(3 -карбоксиметиламинофенил)метилен]-6-хлор-2индолинон, (223) 3^-[1-(4-диметиламинометиланилино)-1-(4-(Ы-метилкарбоксиметиламино)фенил)метилен]-6хлор-2-индолинон, (224) 3-Ζ-[1 -(4-диметиламинометиланилино)-1-(3 -(Ы-метилкарбоксиметиламино)фенил)метилен]-6хлор-2-индолинон, (225) 3-Ζ-[1 -(4-диметиламинометиланилино)-1-(4-карбоксиметоксифенил)метилен]-6-бром-2-индолинон, (226) 3-Ζ-[1 -(4-диметиламинометиланилино)-1-(3 -карбоксиметоксифенил)метилен]-6-бром-2-индолинон, (227) 3 -Ζ-[ 1 -(4-диметиламинометиланилино)-1-(4-карбоксиметиламинофенил)метилен]-6-бром-2индолинон, (228) 3 -Ζ-[ 1 -(4-диметиламинометиланилино)-1-(3 -карбоксиметиламинофенил)метилен]-6-бром-2индолинон, (229) 3-Ζ-[1 -(4-диметиламинометиланилино)-1-(4-(Ы-метилкарбоксиметиламино)фенил)метилен]-6бром-2-индолинон и (230) 3-Ζ-[1 -(4-диметиламинометиланилино)-1-(3 -(Ы-метилкарбоксиметиламино)фенил)метилен]-6бром-2-индолинон.
Используемые в приведенных выше таблицах сокращения имеют следующие значения:
Ме метил,
Εΐ этил,
Рг пропил, иРг н-пропил,
- 73 008623
1Рг изопропил, пВи н-бутил, 1Ви трет-бутил и Вп бензил.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения общей формулы в которой
    X обозначает атом кислорода,
    К1 обозначает атом водорода,
    К2 обозначает атом фтора, хлора либо брома или цианогруппу,
    К3 обозначает фенильную группу, замещенную С1-С2алкилкарбониламиногруппой, карбокси-С1С3алкилом, карбокси-С1-С4алкоксигруппой, С1-С4алкоксикарбонил-С1-С3алкилом, С1-С4алкоксикарбонил-С1 -С3алкоксигруппой, аминокарбонил-С1 -С3алкилом, (Сг -С2алкиламино)карбонил-С1 С3алкилом, ди(С1 -С2алкил)аминокарбонил-С1 -С3алкилом, (Сг-С2алкилкарбонил)амино-С1 -С3алкилом, (Сг -С4алкоксикарбонил)амино-С1 -С3алкилом, (фенилкарбонил)амино-С1 -С3алкилом, (С3-С6-циклоалкилкарбонил)амино-С1 -С3алкилом, (С3-С6-циклоалкил-С1 -С3алкилкарбонил)амино-С1 -С3алкилом, (фенилкарбонил)амино-С1 -С3алкилом, (тиофен-2-илкарбонил)амино-С1 -С3алкилом, (фуран-2-илкарбонил)амино-С1-С3алкилом, (фенил-С1-С3алкилкарбонил)амино-С1-С3алкилом, (2-(С1-С4алкокси)бензоилкарбонил)амино-С1 -С3алкилом, (пиридин-2-илкарбонил)амино-С1 -С3алкилом, (пиридин-3 -илкарбонил)амино-С1 -С3алкилом, (пиридин-4-илкарбонил)амино-С1 -С3алкилом, С ι -С3алкилпиперазин-1-илкарбонил-С1 -С3алкилом, аминокарбонил-С 1 -С3алкенилом, (С1 -С3алкиламино)карбонил-С2-С3алкенилом, ди(С1 -С3алкил)аминокарбонил-С2-С3алкенилом или С1 -С4алкоксикарбонил-С2-С3алкенилом,
    К4 обозначает фенильную группу или фенильную группу, монозамещенную замещенной в концевом положении аминогруппой, гуанидиногруппой, моно- либо ди(С1-С2алкил)аминогруппой, №[ш-ди(С3С3алкил)амино-С2-С3алкил]-Ы-(С1-С3алкил)аминогруппой, №метил-(С3-С4алкил)аминогруппой, N-(01С3алкил)-Ы-бензиламиногруппой, И-(С1 -С4алкоксикарбонил)аминогруппой, И-(С1 -С4алкоксикарбонил)С1-С4алкиламиногруппой, 4-(С1-С3алкил)пиперазин-1-илом, имидазол-1-илом, пирролидин-1-илом, азетидин-1-илом, морфолин-4-илом, пиперазин-1-илом, тиоморфолин-4-илом С1-С3алкильной группой или монозамещенную ди(С1-С3алкил)амино-(С1-С3алкил)сульфонилом, 2-[ди(С1-С3алкил)амино]этоксигруппой, 4-(С1 -С3алкил)пиперазин-1 -илкарбонилом, { ω -[ди(С1 -С3алкил)амино]-(С2-С3алкил)}-Ы-(С1 С3алкил)аминокарбонилом, 1-(С1-С3алкил)имидазол-2-илом, (С1-С3алкил)сульфонилом или группой формулы в которой
    К7 представляет собой С1-С2алкил, С1-С2алкилкарбонил, ди(С1-С2алкил)аминокарбонил-С1-С3алкил или С1-С3алкилсульфонил и
    К8 представляет собой С1-С3алкил, <в-[ди(С1-С2алкил)амино]-С2-С3алкил, С'>-|моно(С1С2алкил)амино]-С2-С3алкил либо замещенную в концевом положении ди(С1-С2алкил)аминогруппой, пиперазин-1-илом или 4-(С1-С3алкил)пиперазин-1-илом (С1-С3алкил)карбонильную, (С4С6алкил)карбонильную или карбонил(С1-С3алкильную) группу, при этом все присутствующие в остатке К4 диалкиламиногруппы могут быть также представлены в кватернизованной форме, например в виде Νметил-(Х,И-диалкил)аммониевой группы, где противоион предпочтительно выбран из иодида, хлорида, бромида, метилсульфоната, пара-толуолсульфоната и трифторацетата,
    К5 обозначает атом водорода и
    К6 обозначает атом водорода, при этом под вышеуказанными алкильными группами подразумеваются линейные и разветвленные алкильные группы, в которых от одного до трех атомов водорода дополнительно могут быть заменены на атом(-ы) фтора, и помимо этого присутствующая карбокси-, амино- или иминогруппа может быть замещена отщепляемым ίη νίνο остатком, соответственно может быть представлена в виде пролекарствен
    - 74 008623 ного остатка, например в виде переводимой ίη νΐνο в карбоксигруппу группы или в виде переводимой ίη νΐνο в имино- или аминогруппу группы, их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и их соли.
  2. 2. Соединения общей формулы I по п.1, в которых
    X, К1, К2, К4, К5 и К6 имеют указанные в п.1 значения, а К3 обозначает фенильную группу, замещенную карбокси-С1-С3алкилом или С1 -С4алкоксикарбонил-С1-С3алкилом.
  3. 3. Соединения общей формулы I по одному из пп.1, 2, в которых X, К1, К3, К4, К5 и К6 имеют указанные в пп.1, 2 значения, а К2 обозначает атом фтора или хлора.
  4. 4. Соединения общей формулы I по п.1, выбранные из группы, включающей (а) 3-2-[1-(4-диметиламинометиланилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (б) 3-2-[1-(4-диметиламинометиланилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фгор-2-индолинон, (в) 3-Ζ-[1 -(4-диметиламинометиланилино)-1-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фгор-2-индолинон, (г) 3-Ζ-[ 1 -(4-(Ы-(4-метилпиперазин-1 -илметилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон, (д) 3-Ζ-[1 -(4-(Х-(2-диметиламиноэтил)-Ы-метилсульфониламино)анилино)-1 -(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон, (е) 3-Ζ-[ 1 -(4-(Ν-(3 -диметиламинопропил)-Ы-ацетиламино)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон, (ж) 3^-[1-(4-(1-метилимидазол-2-ил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон, (з) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(диметиламинометилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон, (и) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№(2-диметиламиноэтилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон, (к) 3-Ζ-[1 -(4-(пирролидин-1 -илметил)анилино)- 1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон, (л) 3^-[1-(4-(диэтиламинометил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон, (м) 3^-[1-(4-(2-диметиламиноэтил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2индолинон, (н) 3^-[1-(4-диметиламинометиланилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2-индолинон, (о) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(пирролидин-1-илметил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-хлор-2индолинон, (п) 3^-[1-(4-(пирролидин-1-илметил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2индолинон, (р) 3 -Ζ-[1 -(4-(диметиламинометил)анилино)-1 -(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-бром-2индолинон, (с) 3^-[1-(4-(диэтиламинометил)анилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)метилен)]-6-бром-2-индолинон, (т) 3^-[1-(4-диметиламинометиланилино)-1-(4-(2-этоксикарбонилэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2индолинон, а также их соли.
  5. 5. 3^-[1-(4-Диметиламинометиланилино)-1-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)метилен]-6-фтор-2-индолинон и его соли.
  6. 6. Физиологически совместимые соли соединений по любому из пп.1-5.
  7. 7. Лекарственное средство, содержащее соединение общей формулы I по любому из пп.1-5 или физиологически совместимую соль по п.6 и необязательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.
  8. 8. Применение соединения общей формулы I по любому из пп.1-5 или физиологически совместимой соли по п.6 для получения лекарственного средства, пригодного для лечения избыточной или аномальной пролиферации клеток.
  9. 9. Способ получения лекарственного средства по п.7, отличающийся тем, что соединение общей формулы I по любому из пп.1-5 или физиологически совместимую соль по п.6 не химическим путем объединяют с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
    в которой остатки Ζ1 и К3 необязательно могут меняться положениями, X, К2, К3 и К6 имеют указанные в п.1 значения, К1 имеет указанные выше для К1 значения или обозначает защитную группу для атома азота лактамовой группы, при этом К1 может также представлять собой необязательно образованную спейсером связь с твердой фазой, и Ζ1 обозначает атом галогена, гидрокси-, алкокси- или арилалкоксигруппу,
    - 75 008623 например атом хлора либо брома, метокси-, этокси- или бензилоксигруппу, подвергают взаимодействию с амином общей формулы в которой В4 и В5 имеют вышеуказанные значения, и затем при необходимости отщепляют использовавшуюся защитную группу для атома азота лактамовой группы или полученное таким путем соединение от твердой фазы,
    б) для получения соединения общей формулы I, в которой В3 обозначает замещенную карбокси-С2С3алкенилом, аминокарбонил-С2-С3алкенилом, (С1-С3алкиламино)карбонил-С2-С3алкенилом, ди(С1С3алкиламино)карбонил-С2-С3алкенилом или С1-С4алкоксикарбонил-С2-С3алкенилом фенильную или нафтильную группу, соединение общей формулы в которой В2, В4, В5, В6 и X имеют указанные в п.1 значения, В1 имеет указанные выше для В1 значения или обозначает защитную группу для атома азота лактамовой группы, при этом В1 может также представлять собой необязательно образованную спейсером связь с твердой фазой, и Ζ3 обозначает уходящую группу, например атом галогена либо алкильную или арилсульфонилоксигруппу, в частности атом хлора, брома или иода либо метилсульфонилокси-, этилсульфонилокси-, η-толуолсульфонилокси- или трифторметансульфонилоксигруппу, подвергают взаимодействию с алкеном общей формулы в которой В3' обозначает амино-, (С1-С3алкиламино)-, ди(С1-С3алкиламино)- или С£-С4алкоксигруппу, а η обозначает число 0 или 1,
    в) для получения соединения общей формулы I, в которой В3 обозначает замещенную карбокси-С£С3алкилом, С1-С4алкоксикарбонил-С1-С3алкилом, аминокарбонил-С1-С3алкилом, (С1-С3алкиламино)карбонил-С1-С3алкилом или ди(С1-С3алкил)аминокарбонил-С1-С3алкилом фенильную или нафтильную группу, соединение общей формулы в которой В2 , В4 , В5 , В6 и X имеют указанные в п.1 значения, В1 имеет указанные выше для В1 значения или обозначает защитную группу для атома азота лактамовой группы, при этом В1 может также представлять собой необязательно образованную спейсером связь с твердой фазой, А обозначает С2С3алкенил и В3 обозначает гидрокси-, С1-С4алкокси-, амино-, (С1-С3алкиламино)- или ди-(С1С3алкил)аминогруппу, подвергают гидрированию и затем при необходимости аналогично варианту (а) отщепляют использовавшуюся защитную группу для атома азота лактамовой группы или полученное соединение от твердой фазы и после этого при необходимости алкоксикарбонильную группу переводят путем гидролиза в соответствующее карбоксисоединение, или амино- или алкиламиногруппу переводят путем гидроалкилирования в соответствующее алкиламино- или диалкиламиносоединение, или диалкиламиногруппу переводят путем алкилирования в соответствующее триалкиламмониевое соединение, или амино- или алкиламиногруппу переводят путем ацилирования или сульфирования в соответствующее ацильное либо сульфонильное соединение, или карбоксигруппу переводят путем этерификации или амидирования в соответствующий сложный эфир либо соответствующее аминокарбонильное соединение, или нитрогруппу переводят путем восстановления в соответствующее аминосоединение, или цианогруп пу переводят путем восстановления в соответствующее аминометильное соединение, или арилалкилоксигруппу переводят путем обработки кислотой в соответствующее гидроксисоединение, или алкоксикарбонильную группу переводят путем омыления в соответствующее карбоксисоединение, или замещенную аминогруппой, алкиламиногруппой, аминоалкилом или Ν-алкиламиногруппой фенильную
    - 76 008623 группу переводят взаимодействием с соответствующим передающим амидиногруппу соединением или взаимодействием с соответствующим нитрилом в соответствующее гуанидиносоединение общей формулы I.
  10. 11. 1-Ацетил-6-фтор-2-индолинон формулы
EA200500148A 2002-07-23 2003-07-22 Замещённые в положении 6 индолиноновые производные, их получение и их применение в качестве лекарственных средств EA008623B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10233366A DE10233366A1 (de) 2002-07-23 2002-07-23 In 6-Stellung substituierte Indolinonderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10328533A DE10328533A1 (de) 2003-06-24 2003-06-24 In 6-Stellung substituierte Indolinonderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2003/007961 WO2004009547A1 (de) 2002-07-23 2003-07-22 In 6-stellung substituierte indolinonderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500148A1 EA200500148A1 (ru) 2005-08-25
EA008623B1 true EA008623B1 (ru) 2007-06-29

Family

ID=30771725

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500148A EA008623B1 (ru) 2002-07-23 2003-07-22 Замещённые в положении 6 индолиноновые производные, их получение и их применение в качестве лекарственных средств

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP1523473B1 (ru)
JP (1) JP4401291B2 (ru)
KR (2) KR20120003025A (ru)
CN (1) CN1318403C (ru)
AR (1) AR041188A1 (ru)
AU (2) AU2003254557B2 (ru)
BR (1) BR0312799A (ru)
CA (1) CA2493436C (ru)
DK (1) DK1523473T3 (ru)
EA (1) EA008623B1 (ru)
EC (1) ECSP055567A (ru)
ES (1) ES2409062T3 (ru)
HK (1) HK1081554A1 (ru)
HR (1) HRP20050069A2 (ru)
IL (1) IL166404A0 (ru)
MX (1) MXPA04012937A (ru)
MY (1) MY138141A (ru)
NO (1) NO20050937L (ru)
PE (1) PE20040701A1 (ru)
PL (2) PL397821A1 (ru)
RS (1) RS20050047A (ru)
SA (1) SA03240430B1 (ru)
TW (1) TWI343375B (ru)
UY (1) UY27903A1 (ru)
WO (1) WO2004009547A1 (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7514468B2 (en) 2002-07-23 2009-04-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6 position, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7169936B2 (en) 2002-07-23 2007-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments
US20060058311A1 (en) * 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
PE20061155A1 (es) * 2004-12-24 2006-12-16 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona como agentes para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
WO2006114371A1 (de) 2005-04-28 2006-11-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue verbindungen zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
WO2007057399A2 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer with indole derivatives
JP2011510031A (ja) * 2008-01-25 2011-03-31 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ６−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３ｈ−インドール−３−イリデン誘導体の製造方法
ES2394239T3 (es) * 2008-01-25 2013-01-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Formas salinas de un derivado de 6-fluoro-1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-ilideno, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que las contienen
CA2731919A1 (en) 2008-07-29 2010-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds
WO2014061752A1 (ja) * 2012-10-17 2014-04-24 国立大学法人岡山大学 化合物、その互変異性体、幾何異性体、乃至それらの塩、及びそれらの製造方法、抗菌剤、並びに感染症治療薬
WO2014086102A1 (zh) 2012-12-06 2014-06-12 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物
CN105461609B (zh) * 2015-12-25 2019-08-23 杭州新博思生物医药有限公司 一种尼达尼布的制备方法
CN114213396B (zh) * 2022-01-27 2023-03-24 深圳市乐土生物医药有限公司 一种吲哚-2-酮类化合物及其制备方法与用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000018734A1 (de) * 1998-09-25 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Neue substituierte indolinone mit inhibierender wirkung auf verschiedene kinasen und cyclin/cdk-komplexe
WO2000056710A1 (en) * 1999-03-04 2000-09-28 Glaxo Group Limited 3-(anilinomethylene) oxindoles as protein tyrosine kinase and protein serine/threonine kinase inhibitors
WO2003027102A1 (en) * 2001-09-27 2003-04-03 Allergan, Inc. 3-(arylamino)methylene-1, 3-dihydro-2h-indol-2-ones as kinase inhibitors
WO2003026650A1 (en) * 2001-09-27 2003-04-03 Allergan, Inc. 3-(heteroarylamino)methylene-1,3-dihydro-2h-indol-2-ones as kinase inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000018734A1 (de) * 1998-09-25 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Neue substituierte indolinone mit inhibierender wirkung auf verschiedene kinasen und cyclin/cdk-komplexe
WO2000056710A1 (en) * 1999-03-04 2000-09-28 Glaxo Group Limited 3-(anilinomethylene) oxindoles as protein tyrosine kinase and protein serine/threonine kinase inhibitors
WO2003027102A1 (en) * 2001-09-27 2003-04-03 Allergan, Inc. 3-(arylamino)methylene-1, 3-dihydro-2h-indol-2-ones as kinase inhibitors
WO2003026650A1 (en) * 2001-09-27 2003-04-03 Allergan, Inc. 3-(heteroarylamino)methylene-1,3-dihydro-2h-indol-2-ones as kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
KR20120003025A (ko) 2012-01-09
UY27903A1 (es) 2004-02-27
HRP20050069A2 (en) 2005-12-31
DK1523473T3 (da) 2013-06-03
MY138141A (en) 2009-04-30
TW200413314A (en) 2004-08-01
BR0312799A (pt) 2005-05-03
RS20050047A (en) 2007-09-21
JP2005533841A (ja) 2005-11-10
KR20050052456A (ko) 2005-06-02
PL374879A1 (en) 2005-11-14
PL397821A1 (pl) 2012-03-12
IL166404A0 (en) 2006-01-15
PE20040701A1 (es) 2004-11-30
CA2493436C (en) 2011-11-08
MXPA04012937A (es) 2005-05-16
AU2010202845A1 (en) 2010-07-22
AR041188A1 (es) 2005-05-04
AU2003254557A1 (en) 2004-02-09
CN1668589A (zh) 2005-09-14
JP4401291B2 (ja) 2010-01-20
NO20050937L (no) 2005-02-21
ES2409062T3 (es) 2013-06-24
TWI343375B (en) 2011-06-11
ECSP055567A (es) 2005-04-18
WO2004009547A1 (de) 2004-01-29
EP1523473A1 (de) 2005-04-20
AU2003254557B2 (en) 2010-07-22
HK1081554A1 (en) 2006-05-19
EP1523473B1 (de) 2013-02-27
CA2493436A1 (en) 2004-01-29
SA03240430B1 (ar) 2008-03-23
EA200500148A1 (ru) 2005-08-25
CN1318403C (zh) 2007-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7547703B2 (en) Indoline derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments
ES2443127T3 (es) Nuevos derivados tricíclicos o sales de éstos farmacéuticamente aceptables, su procedimiento de fabricación y composiciones farmacéuticas que los contienen
HRP20050069A2 (en) Indoline derivatives substituted in position 6, production and use thereof as medicaments
AU2006300877A1 (en) Heterocyclic compounds as pSTAT3/IL-6 inhibitors
MXPA03001725A (es) Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su uso y metodos para su produccion.
KR102337149B1 (ko) 인돌 및 피롤의 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물
JP5778297B2 (ja) 癌治療用のｈｄａｃ阻害剤としての新規４−アミノ−ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
JP2012518612A (ja) ガンの治療のための新規なオルトアミノアミド類
KR20200011977A (ko) 아미노피리미딘 화합물, 이의 제조방법 및 용도
JP2005516951A (ja) 尿素誘導体およびバニロイド受容体アンタゴニストとしてのその使用
SK12412003A3 (sk) Indolinónové zlúčeniny substituované v 6-polohe, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
Burdzhiev et al. Reaction between glutaric anhydride and N-benzylidenebenzylamine, and further transformations to new substituted piperidin-2-ones
KR20100132553A (ko) 신규한 ｎ-(2-아미노-페닐)-아크릴아미드
PL186851B1 (pl) Pochodne piperazynodionu jako środki farmaceutyczne
CN116438174A (zh) 化合物及其作为mif抑制剂的用途
JP5330377B2 (ja) ３，４−ジヒドロキナゾリン誘導体
CN110724137B (zh) 一种噻吩类衍生物及其制备方法与应用
JP5846527B2 (ja) ＴＧＦ−βシグナル伝達阻害剤
NZ538337A (en) Indolinone derivatives substituted in position 6, production and use thereof as medicaments for treating abnormal cell proliferation
DE10328533A1 (de) In 6-Stellung substituierte Indolinonderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU