HRP980044A2 - Thiazole benzenesulfonamides as beta3 antagonists for the treatment of diabetes and obesity - Google Patents

Thiazole benzenesulfonamides as beta3 antagonists for the treatment of diabetes and obesity

Info

Publication number
HRP980044A2
HRP980044A2 HR9705041.3A HRP980044A HRP980044A2 HR P980044 A2 HRP980044 A2 HR P980044A2 HR P980044 A HRP980044 A HR P980044A HR P980044 A2 HRP980044 A2 HR P980044A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
ethyl
phenyl
hydroxy
benzenesulfonamide
amino
Prior art date
Application number
HR9705041.3A
Other languages
English (en)
Inventor
Ann E Weber
Original Assignee
Ann E. Weber
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9705041.3A external-priority patent/GB9705041D0/en
Application filed by Ann E. Weber filed Critical Ann E. Weber
Publication of HRP980044A2 publication Critical patent/HRP980044A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Description

Stanje tehnike
�-Adrenoceptori su od 1967. razvrstani kao b1 i �2 podtipovi. Ubrzani rad srca primarna je posljedica stimulacije �1-receptora, dočim su širenje bronha i opuštanje glatkih mišića tipična posljedica stimulacije �2-receptora. Lipoliza adipocita se isprva smatrala procesom koje posreduje isključivo �1. Međutim, nedavni rezultati upućuju da je receptor koji posreduje lipolizu u biti atipičan. Takvi atipični receptori, kasnije nazvani �3-adrenoceptori , nalaze se na staničnoj površini bijelih i smeđih adipocita, gdje njihova stimulacija u istoj mjeri pospješuje lipolizu (razgradnju masti) i potrošnju energije.
Ranija istraživanja u ovom području rezultirala su spojevima jačeg agonističkog djelovanja na stimulaciju lipolize (�3 aktivnost) od stimulacije brzine rada atrija (�1) i otpuštanja dušnika (�2). Dobiveni spojevi, objavljeni u Ainsworth i sur., SDA Patenti 4,478,849 i 4,396,627, bili su derivati feniletanolamina.
Zbog selektivnosti za �3-adrenoceptore spojevi ovog tipa mogli bi se korisno upotrijebiti kao sredstva protiv pretilosti. Povrh toga, uočeno je da ovi spojevi imaju antihiperglikemičke učinke u životinjskim modelima dijabetes melitusa neovisnog o inzulinu.
Najveća mana u liječenju kroničnih bolesti �3 agonistima jest mogućnost stimulacije ostalih �-receptora i njihove popratne pojave. Najčešće su mišićni tremor (�2) i ubrzani rad srca (�1). Iako navedeni derivati feniletalomina posjeduju stanovitu selektivnost za �3, kod dobrovoljaca su zamijećene nuspojave ovog tipa. prihvatljivo je objašnjenje da su navedene nuspojave posljedica djelomičnog �1 i/ili �2 agonizma.
Novija istraživanja u ovom području objavljena su u Ainsworth i sur., SAD Patent 5,153,210; Caulkett i sur.,SAD Patent 4,999,377; Lecount i sur., Europski patent 427480 i Bloom i sur., Evropski patent 455006.
Iako navedena novija istraživanja drže da dobiveni spojevi imaju veću �3 selektivnost u odnosu �1 i �2, njihova selektivnost određena je pokusima na glodavcima, uglavnom štakorima. S obzirom da i najselektivniji spojevi, prema rezultatima navedenih testova, pokazuju pri testiranju na ljudima nuspojave zbog zaostalih �1 i �2 agonističkih djelovanja, postalo je očito da glodavac nije dovoljno dobar model za određivanje �3 selektivnosti kod ljudi.
Nedavno su razvijeni načini testiranja koji točnije predviđaju učinke koji se mogu očekivati kod ljudi. U njima se koriste klonirani ljudski �3 receptori izraženi u stanicama jajnika kineskog hrčka. Vidi Emorine i sur., Science, 1989., 245:1118-1121; Ligget, Mol. Pharmacol., 1992, 42:634-637; te Grannemann i sur., Mol. Pharmacol., 1992, 42:964-970. Agonistički i antagonistički učinci različitih spojeva na uzgojenim stanicama upućuju na njihove moguće učinke protiv dijabetesa i pretilosti kod ljudi.
U SAD Patentu 5,451,677 otkrivaju se selektivni �3 agonisti sljedeće formule:
[image]
U SAD Patentu 5,561,142 objavljenom 2.11.1995. otkrivaju se selektivni �3 agonisti sljedeće formule:
[image]
Spojevi iz ovog izuma koji spadaju u opći opseg SAD Patenta 5,561,142 predstavljaju novi odabir između njih.
Izlaganje biti izuma
Ovaj izum odnosi se na benzensulfonamide supstituirane tiazolom koji se mogu koristiti kao lijekovi protiv dijabetesa i pretilosti. Prema tome, namjena ovog izuma jest da opiše takve spojeve. Također je namjena ovog izuma da opiše točno određene poželjne stereoizomere supstituiranih sulfonamida, kao i procese za pripravu takvih spojeva. Osim toga, ovaj izum će opisati postupke i pripravke u kojima se navedeni spojevi rabe kao aktivna tvar. U opisu koji slijedi također će biti izložene druge namjene ovog izuma.
Opis izuma
Ovaj izum otkriva spoj formule I:
[image]
gdje
X je
(1) veza;
(2) C1-C3 alkilen, koji se može supstituirati jednom ili dvjema skupinama izabranim između metila i halogena;
(3) C1-C3 alkilen, koji sadrži kisik koji se može se supstituirati jednom ili dvjema skupinama izabranim između metila i halogena;
m je 0 do 5;.
A je
(1) fenil;
(2) 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika;
(3) benzenski prsten spojen na C5-C10 karbociklički prsten;
(4) 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika spojenih na 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika, ili
(5) 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika spojenih na C5-C10 karbociklički prsten;
R1 je
(1) C1-C10 alkil koji se može supstituirati s najviše 5 skupina izabranih između
(a) hidroksi;
(b) halogen;
(c) cijano;
(d) QR2;
(e) C3-C8 cikloalkil;
(f) izborno supstituiran s najviše 5 skupina izabranih između halogena, C1-C10 alkil i C1-C10 alkoksi;
(g) Q'COR3;
(h) S(O)nR3, a n je u rasponu od 0 do 2;
(i) NR2SO2R3;
(j) NR2CO2R2; i
(k) CO2R2;
(2) C3 - C8 cikloalkil;
(3) okso;
(4) halogen;
(5) cijano;
(6) QR2;
(7) S(O)nR3, a n je u rasponu od 0 do 2;
(8) Q'COR3;
(9) NR2SO2R3;
(10) NR2CO2R2;
(11) koji se može supstituirati s najviše 5 skupina neovisno izabranih između
(a) R2;
(b) QR2;
(c) halogen, te
(d) okso, ili
(12) CO2R2;
R2 je
(1) vodik;
(2) C1 - C10 alkil koji se može supstituirati s najviše 5 skupina izabranih između
(a) hidroksi;
(b) halogen;
(c) CO2R4;
(d) S(O)n - C1-C10 alkil, a n je u rasponu od 0 do 2;
(e) C3-C8 cikloalkil;
(f) C1-C10 alkoksi, te
(g) izborno supstituiran s najviše 5 skupina izabranih između halogena, C1-C10 alkil i C1-C10 alkoksi;
(3) C3-C8 cikloalkil, ili
(4) Izborno supstituiran s najviše 5 skupina izabranih između
(a) halogen;
(b) nitro;
(c) okso;
(d) NR4R4;
(e) C1-C10 alkoksi;
(f) S(O)n-C1-C10 alkil, a n je u rasponu od 0 do 2;
(g) C1-C10 alkil koji se može supstituirati s najviše 5 skupina izabranih između halogena, hidroksi, CO2R4, S(O)n-C1-C10 alkil (n je u rasponu od 0 do 2), C3-C8 cikloalkil, C1-C10 alkoksi, a A se može supstituirati s najviše 5 skupina izabranih između halogena, C1-C10 alkil i C1-C10 alkoksi;
R3 je
(1) R2 ili
(2) NR2R2;
R4 je
(1) H, ili
(2) C1-C10 alkil;
Q je
(1) N(R)2;
(2) O, ili
(3) S(O)n, a n je u rasponu od 0 do 2;
Q' je
(1) N(R)2;
(2) O, ili
(3) veza; ili
farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja, te njezin prolijek.
Jedan podskup spojeva formule I obuhvaća spojeve gdje
X je
(1) veza;
(2) CH2;
(3) CH2O, gdje je C vezan na tiazol, a O je vezan na A;
Drugi podskup spojeva formule I obuhvaća spojeve gdje
R1 je
(1) C1-C10 alkil, koji se može supstituirati s najviše 5 halogena;
(2) halogen;
(3) QR2;
(4) Q'COR3;
(5) fenil;
R2 je
(1) vodik;
(2) C1-C10 alkil koji se može supstituirati s najviše 5 halogena;
R3 je (1) C1-C10 alkil; a
Q je (1) O.
Također postoji jedan podskup spojeva formule I gdje je tiazolilni dio vezan na benzensulfonamidni dio preko ugljikova atoma na poziciji 2 (C2) tiazolnog prstena. Kod drugog podskupa spojeva formule I tiazolilni dio je spojen na X, a kada je X veza, izravno na A preko ugljikova atoma na poziciji 2 tiazolnog prstena. Poželjno je da ili benzensulfonamidni dio ili X (ili A, ako je X veza) bude vezan na C2 tiazolnog prstena, a drugi (dio) na poziciju C4 tiazolnog prstena.
Slijedeći podskup spojeva iz formule I obuhvaća spojeve kod kojih je A izabran iz grupe: fenil, naftil, 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma koji su izabrani između kisika, sumpora ili dušika, vezanih na benzenski prsten, te 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma izabranih između kisika, sumpora ili dušika. Poželjno je da se A izabere iz grupe: fenil, naftil, tienil, piridinil, benzotienil, kinolinil, indolil i benzofuranil.
U dobrom ostvarenju izuma spojeva formule I
X je
(1) veza;
(2) CH2;
(3) CH2O, gdje je C vezan na tiazol, a O je vezan na A;
m je 0 do 5;
A je
(1) fenil;
(2) 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika;
(3) benzenski prsten spojen na C5-C10 karbociklički prsten;
(4) 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika spojenih na 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika, ili
(5) 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika spojenih na C5-C10 karbociklički prsten;
R1 je
(1) C1-C10 alkil, koji se može supstituirati s najviše 5 halogena;
(2) halogen;
(3) QR2;
(4) Q'COR3;
(5) fenil;
R2 je
(1) vodik;
(2) C1-C10 alkil koji se može supstituirati s najviše 5 halogena;
R3 je (1) C1-C10 alkil, a
Q je (1) O, ili
farmaceutski prihvatljiva sol navedenih spojeva.
Bolje ostvarenje izuma su spojevi formule I gdje
X je
(1) veza;
(2) CH2;
(3) CH2O, gdje je C vezan na tiazol, a O je vezan na A;
m je 0 do 5;
A je
(1) fenil;
(2) 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika;
(3) naftil;
(4) 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika spojenih na benzenski prsten;
R1 je
(1) C1-C10 alkil, koji se može supstituirati s najviše 5 halogena;
(2) halogen;
(3) QR2;
(4) Q'COR3;
(5) fenil;
R2 je
(1) vodik;
(2) C1-C10 alkil, koji se može supstituirati s najviše 5 halogena;
R3 je (1) C1-C10 alkil, a
Q je (1) O;
bilo benzensulfonamidni dio, bilo X (ili A, ako je X veza) je vezan na poziciju C2 tiazolnog prstena, a drugi dio je vezan na poziciju C4 tiazolnog prstena; ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenih spojeva.
Spojevi iz ovog izuma unutar općenite strukture, objavljene u SAD Patentu 5,561,142, predstavljaju novi odabir između njih. Novi spojevi su moćni b3 agonisti s poboljšanom oralnom primjenom kod životinja.
Reprezentativni spojevi ovog izuma s učinkom protiv dijabetesa i pretilosti obuhvaćaju:
1. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(3-piridinil)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(2-naftilmetil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
2. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[4-(trifluormetil)fenil]tiazol-2-il] benzensulfonamid;
3. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[4-(trifluormetoksi)fenil]tiazol-2-il]benzensulfonamid;
4. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(3,4-difluorfenilmetil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
5. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(3-piridil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
6. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(4-fluorfenilmetil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
7. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(3,4-difluorfenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
8. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[4-(trifluormetil)fenilmetil]tiazol-2-il]benzensulfonamid;
9. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(2-piridil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
10. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[1-(2-fenil)etil]tiazol-2-il]benzensulfonamid;
11. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(4-fluorfenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
12. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(2-naftil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
13. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(3,4,5-trifluorfenil)tiazol-2-il] benzensulfonamid;
14. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(4-heksilfenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
15. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[4-(trifluormetoksi)fenilmetil]tiazol-2-il] benzensulfonamid;
16. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[4-(trifluormetoksi)fenoksimetil]tiazol-2-il] benzensulfonamid;
17. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(2-benzo[b]tienil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
18. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(3-kinolinil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
19. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(6-kinolinil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
20. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(2-benzo[b]furil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
21. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(3-indolil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
22. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(2,4-difluorfenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
23. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(3,5-difluorfenil)tiazol-2-il] benzensulfonamid;
24. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]tiazol-2-il]benzensulfonamid;
25. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(2,3-difluorfenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
26.N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[3-(trifluormetil)fenil]tiazol-2-il]benzensulfonamid;
27. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[4-(difluormetil)fenil]tiazol-2-il]benzensulfonamid;
28. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(2,4-diklorfenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
29. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[2-(trifluormetil)fenil]tiazol-2-il]benzensulfonamid;
30. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[2-fluor-4-(trifluormetil)fenil]tiazol-2-il]benzensulfonamid;
31. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]tiazol-2-il]benzensulfonamid;
32. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[2,4-bis(trifluormetil)fenil]tiazol-2-il]benzensulfonamid;
33. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[5-(4-fluorfenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
34. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[2-(4-trifluormetilfenil)tiazol-4-il]benzensulfonamid;
35. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[2-(4-trifluormetilfenil)tiazol-5-il]benzensulfonamid;
36. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(4-fenilfenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
37. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(3,4-dihidroksifenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
38. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(4-hidroksifenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
39. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(4-acetoksifenil)tiazol-2-il] benzensulfonamid;
40. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(4-acetamidofenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
41. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[2-(4-trifluormetoksifenil)tiazol-4-il]benzensulfonamid.
Svi spojevi iz ovog izuma imaju barem jedno asimetrično središte kao što je zvjezdicom označeno u strukturnoj Formuli I. U molekuli se mogu nalaziti i druga asimetrična središta. Svako od navedenih asimetričnih središta proizvest će dva optička izomera i podrazumijeva se da su svi takvi optički izomeri, odvojeni, čisti ili djelomično pročišćeni, te njihove racemične smjese, uključeni u opseg ovog izuma. U konkretnom slučaju asimetričnog središta prikazanog zvjezdicom u Formuli I, utvrđeno je da je spoj u kojem se hidroksi supstituent nalazi iznad ravnine strukture, kao što je prikazano u Formuli Ic, aktivniji i stoga bolji od spoja u kojem se hidroksi supstituent nalazi ispod ravnine strukture.
Sljedeća stereospecifična struktura predstavlja poželjne stereoizomere iz ovog izuma:
[image]
Tiazolilni dio se brojčano označava na slijedeći način:
[image]
U ovoj patentnoj prijavi, slijedeći termini imaju značenja:
"Alkilen" označava -(CH2)p- , gdje p označava broj ugljikovog atoma; jedan ili dva vodikova atoma mogu se zamijeniti metilom ili halogenom. Kada izborno supstituirani alkilen sadrži atom kisika, taj se kisik može nalaziti na oba kraja alkilenskog lanca, ili može biti umetnut u lanac. Primjeri uključuju OCH2, CH2O, CH2OCH2, C(CH3)2O itd.
Gore opisane alkilne skupine obuhvaćaju alkilne skupine određene duljine bilo u ravnoj ili razgranatoj konfiguraciji. Primjeri takvih alkilnih skupina su metil, etil, propil, izopropil, butil, sek-butil, tercijarni butil, pentil, izopentil, heksil, izoheksil i slično.
Gore opisane alkoksi skupine obuhvaćaju alkoksi skupine određene duljine bilo u ravnoj ili razgranatoj konfiguraciji. Primjeri takvih alkoksi skupina su metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, tercijarni butoksi, pentoksi, izopentoksi, heksoksi, izoheksoksi i slično.
Termin "halogen" označava halogene atome fluora, klora, broma i joda.
Termin "karbociklički prsten" uključuje i aromatske i nearomatske prstenove koji sadrže samo ugljikove atome. Tako, na primjer, benzenski prsten spojen na C5-C10 karbociklički prsten obuhvaća naftil, tetrahidronaftil, indanil i indenil. Petero- ili šesteročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika spojen na C5-C10 karbociklički prsten uključuje benzen spojen na heterociklički prsten kao i nearomatski karbociklički prsten spojen na heterociklički prsten. Poželjno je da karbociklički prsten bude C5-C7.
Petero- ili šesteročlani heterociklički prsten, bilo izoliran ili kao dio spojenog prstenastog sustava, uključuje aromatske i nezasićene nearomatske heterocikle; kada je heterociklik dio spojenog prstena, barem jedan od prstena je aromatski. Primjeri petero- ili šesteročlanog prstena uljučuju piridil, pirimidinil, pirolil, furil, tienil, imidazolil, tiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, oksadiazolil, oksazolil, imidazolidinil, pirazolil, izoksazolil. Primjeri benzenskog prstena spojenog na petero- ili šesteročlani heterociklički prsten uključuju benzotiadiazolil, indolil, indolinil, benzodioksolil, benzodioksanil, benzotiofenil, benzofuranil, benzimidazolil, benzoksazinil, benzizoksazolil, benzotiazolil, 2,3-dihidrobenzofuranil, kinolinil, benzotriazolil, benzoksazolil, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil, 1,2,3,4-tetrahidrokinolinil. Primjeri 5- ili 6-eročlanog heterocikličkog prstena spojenog na 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten uključuju purinil, furopiridin i tienopiridin.
Primjeri 5- ili 6-eročlanog heterocikličkog prstena spojenog na nearomatski karbociklički prsten uključuju tetrahidrobenzotiazolil, 5,6,7,8-tetrahidrokinolinil, 2,3-ciklopentenopiridil, 4,5,6,7-tetrahidroindolil, 5,6,7,8-tetrahidroizokinolil, 5,6,7,8-tetrahidrokinoksalinil.
Termin "pripravak" (composition), kao u terminu farmaceutski pripravak, obuhvaća proizvod u kojem se nalaze aktivni sastojak (sastojci), kao i inertni sastojak (sastojci) koji tvore nosač, kao i bilo koji drugi proizvod koji se dobiva izravno ili neizravno postupcima kombinacije, kompleksacije ili nakupljanja bilo koja dva ili više sastojaka, ili pak razdvajanjem jednog ili više sastojaka, ili drugim tipom reakcija ili interakcija jednog ili više sastojaka. Prema tome, farmaceutski pripravci iz ovog izuma obuhvaćaju bilo koji pripravak sačinjen miješanjem spoja iz ovog izuma s farmaceutski prihvatljivim nosačem.
Kada se u ovoj patentnoj prijavi govori o "spojevima Formule I", podrazumijeva se, osim ako nije drugačije rečeno, da oni uključuju i svoje farmaceutski prihvatljive soli i prolijekovi. Prolijekovi su derivati spojeva Formule I koji se pretvaraju in vivo u aktivnu molekulu lijeka. Prolijekovi uključuju derivate slobodnih hidroksi, amino ili karboksilnih skupina, kao što su esteri, eteri, amidi, karbonati, karbamati te N-alkil derivati. Konkretni primjeri prolijekova spojeva Formule I uljučuju: (a) derivaciju sekundarnog amina, poput N-alkiliranja (metil, etil, izopropil i 2-metoksietil) i N-aciliranja (1-pirolidinilacetil, 4-morfolinilacetil, (1-acetoksi)etoksikarbonil i dimetilaminoacetil); (b) derivaciju sekundarne hidroksi skupine, poput O-alkiliranja (etil) i O-aciliranja (acetil, t-butoksikarbonil, benzoil, ciklopropilkarbonil); (c) vicinalno smješteni sekundarni amin i sekundarni hidroksi, koji zajedno tvore skupine slijedeće formule
[image]
gdje su U i V neovisno: veza, karbonil, metilen, CH(OH) ili C(OH)(CH3). Gore opisani tipovi prolijekova mogu se lako pripraviti iz spojeva Formule I postupcima uvriježenim u struci.
Neki od gornjih termina mogu se pojaviti više puta u gornjoj formuli, u kojem slučaju će se svaki termin definirati neovisno od drugih; tako na primjer NR2R2 može predstavljati NH2, NHCH3, N(CH3)CH2CH3 i slično.
Spojevi (I) iz ovog izuma mogu se pripraviti postupcima opisanim u slijedećim shemama. Tiazoli Ia, Ib i Ic se pripravljaju Hantzschovom sintezom tiazola (Sainsbury, M. In "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds", Coffey, S. Ausell, M.F, Eds; Elsevier: Amsterdam, 1986; Vol. IV C, 399-455) iz odgovarajućih tioamida i derivata 2-halokarbonila. Kao što je pokazano na Shemi I za tiazole Ia, 4-bromtiobenzamid (E.P. Papadopoulos, J. Org. Chem., 1976, 41, 962) se kondenzira prikladnim klorketonom 2, obično zagrijavanjem 6 do 24 h u etanolu u povratnom toku, da se dobije bromfeniltiazol 3. Obradom n-butillitijem, primjerice u tetrahidrofuranu pri - 78°C, a potom sumpor dioksidom, uz zagrijavanje do sobne temperature, dobiva se litij-sulfinat. Dobiveni spoj se lako pretvara u analogni sulfonil-klorid 4 izlaganjem klorirajućem sredstvu poput N-klorsukcinimida. Zaštićeni derivat anilina 5 (Fisher, i sur., SAD 5,561,142; 1.10.1996) izloži se tijekom 0,5 do 24 h sulfonil-kloridu 4 i bazi poput piridina, u bezvodnom otapalu poput diklormetana ili kloroforma pri temperaturama od -20°C do 50°C, najbolje oko 0°C. Potom se ukloni zaštitna skupina, na primjer u slučaju terc-butilkarbamata, kiselinama poput trifluoroctene kiseline ili klorovodikom u metanolu i dobiva se tiazol Ia.
SHEMA 1
[image]
Klorketoni 2 su komercijalno dostupni, poznati su u literaturi, a lako se pripremaju postupcima uvriježenim
u struci. Analogni kiselinski klorid 6 se izloži diazometanu, potom klorovodiku i dobiva se klorketon 2, kao što pokazuje Shema 2.
SHEMA 2
[image]
Alternativni pristup u sintezi tiazola Ia prikazan je na Shemi 3. Nitril 7 (Fisher i sur., SAD 5,561,142; 1.10.1996) se pretvara u analogni tiamid izlaganju vodikovom sulfidu u prisutnosti baze poput trietilamina. Tiazol nastaje iz klorketona 2 na gore opisani način. Ukloni se t-butoksikarbonil (Boc) zaštitna skupina obradom u kiselini, na primjer trifluoroctenoj kiselini u diklormetanu ili klorovodiku u metanolu i dobije traženi tiazol (Ia).
SHEMA 3
[image]
Tiazoli Ib se pripravljaju kao što je pokazano na Shemi 4. Tioamid 8 se izloži djelovanju prikladnog 2-bromaldehida 9 pri povišenim temperaturama, najbolje u inertnim otapalima poput acetonitrila ili smjese acetonitrila/kloroforma na temperaturi povratnog toka. Nakon skidanja zaštite na gore opisani način dobiva se tiazol Ib.
SHEMA 4
[image]
Bromaldehidi 9 su poznati u literaturi i mogu se lako pripraviti postupcima uvriježenim u struci. Analogni alkohol 10 se oksidira do aldehida 11, na primjer obradom s o-jodoksibenzoičnom kiselinom u DMSO (Frigerio i Santagostino, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 8019). Bromiranje se postiže obradom bromirajućim sredstvom, na primjer t-butildimetilsilil-bromidom/DSMO (Bellesia, i sur., J. Chem. Research (S) 1986, 428) čime se dobivaju traženi bromal dehidi 9.
SHEMA 5
[image]
Tiazoli Ic se sintetiziraju na način prikazan na Shemi 6. Prikladni nitril 12, koji je komercijalno dostupan i poznat u literaturi, a lako se sintetizira postupcima uvriježenim u struci, izloži se vodikovom sulfidu u prisutnosti baze kao što je trietilamin. Dobiveni tioamid se izloži djelovanju a,4-dibromacetofenona (13) pri povišenoj temperaturi, primjerice u etanolu u povratnom toku, i dobije se tiazol 14. Ovaj spoj se potom zaštićuje na poziciji 5, na primjer kao derivat 5-trimetilsilila izlaganjem djelovanju n-butillitija i potom trimetilsilil-klorida. Pretvaranje dobivenog bromderivata 15 u analogni sulfonil-klorid, nastajanje sulfonamida s anilinom 5, te uklanjanje Boc zaštitne skupine s TFA odvija se na način opisan u Shemi 1. Potom se uklanja sililna skupina, primjerice obradom fluorovodikom u acetonitrilu i dobiva se traženi tiazol Ic.
SHEMA 6
[image]
Tiazoli Id se mogu pripraviti načinom prikazanim na Shemi 7. Aminoacetofenon 18 se pripravlja iz derivata broma 13 uporabom modificirane Delepinove reakcije (Goddard, C.J. Heterocyclic Chem., 1991, 28, 17), izlaganjem spoja 13 heksametilentetraminu 17, a potom klorovodičnoj kiselini u metanolu. Amin 18 se potom obrađuje prikladnim kiselinskim kloridom da se dobije keton 20. Tiazol se dobiva izlaganjem Lawessonovom reagensu pri povišenoj temperaturi, primjerice uz toluen u povratnom toku. Dobiveni derivat broma 21 se pretvara u traženi tiazol Id na način opisan u Shemi 1 za tiazol Ia.
Kiselinski kloridi 19 su komercijalno dostupni, poznati su u literaturi i lako se pripravljaju postupcima uvriježenim u struci.
SHEMA 7
[image]
U nekim slučajevima, proizvod I reakcija opisanih u Shemama 1 - 7 može se dalje mijenjati, na primjer uklanjanjem zaštitnih skupina ili manipuliranjem supstituenata na R1, koje uključuju, ali nisu ograničene na, reakcije redukcije, oksidacije, alkiliranja, aciliranja i hidrolize koje su dobro poznate u struci.
Spojevi Formule I sadrže jedno ili više asimetričnih središta pa se stoga mogu pojavljivati kao racemati i racemične smjese, jednostruki enantiomeri, diastereomerske smjese i pojedinačni diastereomeri. Ovaj izum obuhvaća sve navedene izomerne oblike spojeva iz Formule I.
Neki od ovdje opisanih spojeva sadrže olefinske dvostruke veze, i uključuju, ako nije drugačije rečeno, E i Z geometrijske izomere.
Neki od ovdje opisanih spojeva mogu postojati i kao tautomeri, kao što su keto-enolni tautomeri. Pojedinačni tautomeri kao i njihove smjese uključene su u opseg spojeva iz ovog izuma.
Spojevi Formule I mogu se razdvojiti u diastereoizomeričke parove enantiomera, na primjer, frakcijskom kristalizacijom iz pogodnog otapala, na primjer iz metanola ili etil-acetata. Parovi enantiomera dobiveni na navedeni način mogu se razdvojiti u pojedinačne stereoizomere konvencionalnim načinima, npr. uporabom optički aktivne kiseline kao resolventa.
Kao alternativa, bilo koji enantiomer spoja opće Formule I ili Ia može se dobiti stereospecifičnom sintezom uz uporabu optički čistih ishodišnih materijala poznate konfiguracije.
Termin "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli pripravljene iz farmaceutski prihvatljivih neotrovnih baza ili kiselina, a uključuju neorganske i organske baze te organske i neorganske kisleine. Soli izvedene iz neorganskih baza uključuju soli aluminija, kalcija, amonija, bakra, magnezija, litija, feri- i fero- soli, manganske i manganične soli, te soli kalija, natrija, cinka i slično. Naročito su poželjne amonijske soli, te soli kalcija, magnezija, kalija i natrija. Soli izvedene iz farmaceutski prihvatljivih organskih neotrovnih baza obuhvaćaju soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina; supstituiranih amina, koji uključuju i prirodne supstituirane amine; cikličke amine, te bazične ionske izmjenjivačke smole, npr. arginin, betain, kofein, kolin, N,N'-dibenziletilendiamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamin, etilendiamin, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, histidin, hidrabamin, izopropilamin, lizin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliaminske smole, prokain, purine, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin i slično.
Kada su spojevi iz ovog izuma bazični, soli se mogu pripravljati iz farmaceutski prihvatljivih neotrovnih kiselina, a obuhvaćaju neorganske i organske kiseline, kao što su: octena, benzensulfonska, benzoična, kamforsulfonska, limunska, etansulfonska, fumarna, glukonska, glutaminska, bromovodična, klorovodična, izetionska, mliječna, maleinska, jabučna, bademova, metansulfonska, mucinska, dušična, pamoična, pantotenska, fosforna, jantarna, sumporna, vinska, p-toluensulfonska i slično.
Spojevi iz ovog izuma su moćni agonisti b3-adrenoceptora, i prema tome korisni u liječenju ili sprečavanju bolesti, poremećaja ili stanja posredovanih aktivacijom b3-adrenoceptora. Prema tome, jedan od aspekta ovog izuma jest postupak liječenja, kontrole i sprečavanja navedenih bolesti, stanja ili poremećaja kod sisavaca, a sastoji se u davanju oboljelom sisavcu terapijski učinkovite količine spoja Formule I. Termin "sisavac" odnosi se na ljude i životinje, poput mačaka i pasa. Bolesti, poremećaji i stanja kod kojih se mogu primijeniti spojevi iz ovog izuma obuhvaćaju, ali se ne ograničavaju na, (1) diabetes mellitus, (2) hiperglikemiju, (3) pretilost, (4) hiperlipidemiju, (5) hipertrigliceridemiju, (6) hiperkolesterolemiju, (7) aterosklerozu koronarnih, cerebrovaskularnih i perifernih arterija, (8) probavne poremećaje koji uključuju peptički ulkus, ezofagitis, gastritis i duodenitis (uključujući i onaj koji uzrokuje H. pylori), crijevne ulceracije (uključujući i upalnu bolest crijeva, ulcerozni kolitis, Crohnovu bolest i proktitis), te probavne ulceracije, (9) neurogene upale dišnih puteva, kao što su kašalj i astma, (10) depresiju, (11) bolesti prostate, poput benigne hiperplazije prostate, (12) sindrom iritabilnog kolona i druge poremećaje kod kojih je poželjno smanjiti crijevni motilitet, (13) povišeni intraokularni tlak i glaukom.
Bilo koji način primjene je pogodan uz uvjet da sisavac, a naročito čovjek, primi učinkovitu količinu spoja iz ovog izuma, primjerice oralno, rektalno, lokalno, parenteralno, okularno, pulmonarno, nazalno i slično. Oblici doziranja su tablete, pastile, disperzije, suspenzije, otopine, kapsule, kreme, masti, aerosoli i slično. Poželjno je da se spojevi iz Formule I daju oralno.
Učinkovito doziranje upotrijebljene aktivnog sastojka se mijenja ovisno o konkretno upotrijebljenom spoju, načinu primjene, vrsti sisavca koju se liječi, stanju koje se liječi i njegovoj težini. Pravilno doziranje lako će odrediti liječnik ili veterinar.
Kada se liječi pretilost (povezana sa dijabetesom i/ili hiperglikemijom, ili sama) kod ljudi i životinja, poput pasa i mačaka, općenito zadovoljavajući rezultati dobivaju se kada se spojevi iz ovog izuma daju u dnevnim dozama od 0,01 miligrama do otprilike 100 miligrama po kilogramu tjelesne težine, najbolje odjednom ili odvojenim dozama, od 2 do 6 puta na dan, ili pak u oblicima za produljeno oslobađanje. Kod odraslog čovjeka težine 70 kg, ukupna dnevna doza bit će od 0,7 miligrama do otprilike 3500 miligrama. Način doziranja se može prilagođavati tako da se postigne optimalan terapijski odziv.
Kod liječenja diabetes mellitusa i/ili hiperglikemije, kao i drugih bolesti ili poremećaja kod kojih su spojevi Formule I korisni, općenito zadovoljavajući rezultati se dobivaju kada se spojevi iz ovog izuma daju u dnevnim dozama od oko 0,001 miligrama do otprilike 100 miligrama po kilogramu tjelesne težine, najbolje odjednom ili u odvojenim dozama, od 2 do 6 puta na dan, ili pak oblicima za produljeno oslobađanje. Kod odraslog čovjeka težine 70 kg, ukupna dnevna doza može biti od 0,07 miligrama do otprilike 350 miligrama. Način doziranja se može prilagođavati tako da se postigne optimalan terapijski odziv.
Sljedeći aspekt ovog izuma su farmaceutski pripravci koji uključuju spojeve Formule I te farmaceutski prihvatljive nosače.
Farmaceutski pripravci iz ovog izuma obuhvaćaju spoj Formule I kao aktivni sastojak ili njegov farmaceutski prihvatljivu sol, a isto tako mogu sadržavati farmaceutski prihvatljiv nosač i eventualno druge terapijske sastojke. Termin "farmaceutski prihvatljiva sol" odnosi se na soli pripravljene iz farmaceutski prihvatljivih neotrovnih baza ili kiselina, i uključuju neorganske baze i kiseline, te organske baze i kiseline.
Spomenuti pripravci uključuju pripravke pogodne za oralnu, rektalnu, lokalnu, parenteralnu (uključujući supkutanu, intramuskularnu i intravenoznu), očnu (oftalmičku), pulmonarnu (nazalnu ili bukalnu inhalaciju) i nazalnu primjenu, iako najpogodniji način primjene u konkretnom slučaju ovisi o prirodi i ozbiljnosti bolesti koja se liječi, te vrsti aktivnog sastojka. Pripravci se lako doziraju i pripravljaju uvriježenim farmaceutskim postupcima.
U praktičnoj primjeni, spojevi iz Formule I mogu se kombinirati kao aktivni sastojak pomiješan s farmaceutskim nosačem prema uvriježenim farmaceutskim postupcima priprave. Nosač se može pojaviti u raznim oblicima, ovisno o načinu primjene, na primjer oralna ili parenteralna (uključujuči i intravenoznu). Kod pripravaka za oralni oblik doziranja može se koristiti bilo koje uobičajeno farmaceutsko sredstvo, poput vode, glikola, ulja, alkohola, aroma, konzervansa, boja i slično, a isto tako i kod tekućih pripravaka za oralnu primjenu, na primjer suspenzije, eliksiri i otopine. Kod pripravaka u čvrstom stanju za oralnu primjenu, poput prašaka, tvrdih i mekih kapsula i tableta, rabe se nosači poput različitih vrsta škroba, šećera, mikrokristalne celuloze, sredstava za razrjeđivanje, granulanata, podmazivača, vezivnih tvari, raspršivača i slično. Kruti pripravci za oralnu primjenu smatraju se boljim od tekućih pripravaka.
Zbog lakoće primjene, tablete i kapsule su najpogodniji oblik za pojedinačnu oralnu primjenu, i pri tom se, razumljivo, koriste kruti nosači. Ako je potrebno, tablete se oblažu uvriježenim vodenim ili bezvodnim tehnikama. Navedeni pripravci moraju sadržavati barem 0,1% aktivnog spoja. Postotak aktivnog spoja u navedenim pripravcima može se naravno mijenjati od oko 2% do otprilike 60% težine jedinice doziranja. Količina aktivnog spoja u takvim terapijski korisnim pripravcima je tolika da se postiže učinkovito doziranje. Aktivni spojevi se također mogu davati intranazalno, na primjer u obliku kapljica ili spreja.
Tablete, kapsule, pilule i slično također mogu sadržavati vezivno sredstvo, kao što su gumeni tragakant, akacija, kukuruzni škrob ili želatine; ekscipijente, poput dikalcij fosfata; raspršivače, poput kukuruznog škroba, krumpirovog škroba, alginske kiseline; podmazivače, poput magnezijevog stearata; te sladila poput saharoze, laktoze ili saharina. Kada je jedinica doziranja kapsula, ona može sadržavati, uz navedene tvari, tekuće nosače poput masnog ulja.
Brojne druge tvari mogu se koristiti kao premazi ili pak modifikatori fizičkog oblika jedinice doziranja. Na primjer, tablete se mogu premazati šelakom, šećerom ili kombinacijom oba. Sirup i eliksir mogu, osim aktivne tvari, sadržavati saharozu kao sladilo, metil i propilparabenz kao konzervans, te boje i arome poput trešnje ili naranče.
Spojevi Formule I također se mogu davati parenteralno. Otopine ili suspenzije navedenih aktivnih spojeva mogu se pripraviti u vodi, prikladno pomiješani sa surfaktantima, poput hidroksi-propilceluloze. Disperzije se također mogu pripravljati u glicerolu, tekućim polietilen-glikolima te njihovim smjesama u uljima. Pod uobičajenim uvjetima skladištenja, navedeni pripravci sadrže i konzervans koji sprječava rast mikroorganizama.
Farmaceutski oblici prikladni za injekcijsku primjenu sterilne vodene otopine i disperzije, te sterilne praške za pripravu na licu mjesta sterilnih vodenih otopina ili disperzija za injekcijsku primjenu. U svakom slučaju, pripravak mora biti sterilan i tekuć u mjeri da se lako daje injekcijski. Također mora biti stabilan u uvjetima proizvodnje i skladištenja, i mora se zaštiti od kontaminacije mikroorganizama poput bakterija i gljivica. Nosač može biti otapalo ili disperzijsko sredstvo koji sadrži, na primjer vodu, etanol, poliol (to jest, glicerol, propilen-glikol i tekući polietilen-glikol), njihove prikladne smjese, te biljna ulja.
Spojevi Formule I mogu se rabiti kombinirano s drugim lijekovima koji se rabe u liječenju/sprečavanju/obuzdavanju ili pak poboljšavanju stanja i bolesti pri kojima se koriste spojevi Formule I. Drugi lijekovi se daju u uobičajenim količinama i na uobičajeni način, istodobno ili u slijedu sa spojevima Formule I. Kada se spoj Formule I daje istodobno s jednim ili više drugih lijekova, poželjna je uporaba farmaceutskog pripravka koji sadrži navedene druge lijekove zajedno sa spojem Formule I. U skladu s tim, farmaceutski pripravci iz ovog izuma uključuju i pripravke koji sadrže jednu ili više aktivnih tvari povrh spojeva iz Formule I. Primjeri navedenih aktivnih tvari koje se mogu kombinirati sa spojevima Formule I, a daju se odvojeno ili u istom farmaceutskom pripravku, obuhvaćaju, ali nisu ograničeni na:
(a) senzibilizatore inzulina, koji uključuju (i) PPARg agoniste poput glitazona (npr. troglitazon, pioglitazon, englitazon, MCC-555, BRL49653 i slično), kao i spojeve objavljene u WO97/27857, 97/28115, 97/28137 i 97/27847; (ii) bigvanide, poput metformina i fenformina;
(b) inzulin i mimetike inzulina;
(c) sulfonilureje, poput tolbutamida i glipizida;
(d) inhibitore a-glukozidaze (npr. akarboza);
(e) sredstva za snižavanje kolesterola, poput (i) inhibitora HMG-CoA reduktaze (lovastatin, simvastatin i pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, te drugi statini); (ii) sekvestrante (kolestiramin, kolestipol i dialkilaminoalkilni derivati polimeriziranog dekstrana); (iii) nikotinil alkohol nikotinske kiseline i njezine soli; (iv) agoniste proliferatora-aktivatora a receptora, poput derivata fenofibrinske kiseline (gemfibrozil, klofibrat, fenofibrat i benzafibrat); (v) inhibitore apsorpcije kolesterola, na primjer beta-sitosterol te inhibitore (acil CoA:kolesterol aciltransferaze), poput melinamida; (vi) probukol; (vii) vitamin E; (viii) tiromimetike.
(f) PPARd agoniste, kao što je objavljeno u WO97/28149;
(g) spojeve protiv pretilosti, na primjer fenfluramin, deksfenfluramin, fentermin, sibutramin, orlistat i drugi agonisti b3 adrenergičkog receptora;
(h) sredstva za mijenjanje načina prehrane, na primjer antagonisti neuropeptida Y (npr. neuropeptid Y5), kao što je objavljeno u u WO97/19682, WO97/20820, WO97/20821, WO97/20822 i WO97/20823;
(i) agoniste PPARa, kao što je opisano u WO97/36579 (Glaxo);
(j) antagoniste PPARg kao što je opisano u WO97/10813; te
(k) inhibitore ponovne pohrane (reuptake) serotonina, npr. fluoksetin i sertralin.
Slijedeći in vitro testovi prikladni su za probir spojeva koji imaju �3 agonističko djelovanja, te za određivanje selektivnosti za �3 receptor u odnosu na �1/ �2 receptore:
Funkcionalni test: Proizvodnja cAMP kao odgovor na ligand mjeri se po Barton i sur. (1991, Agonist-induced desensitization of D2 dopamine receptors in human Y-79 retinoblastoma cells, Mol. Pharamacol., v3229:650-658), modificirana na slijedeći način. Stanice jajnika kineskog hrčka (CHO stanice) stabilno transficirane kloniranim b-adrenergičkim receptorima (�1, �2, �3) se prikupe nakon 3 dana uzgajanja. Prikupljanje se vrši sredstvom za razdvajanje bez encima (Enzyme-free Dissociation Media) od Specialty Media. Stanice se, nakon suspenzije u Tris puferu (ACC pufer: 75mM Tris, pH 7,4; 250 mM saharoze; 12,5 mM MgCl2; 1,5 mM EDTA; 0,2 µM natrij-metabilsulfita; 0,6 mM IBMX) koji sadrži antioksidant i inhibitor fosfodiesteraze, prebroje i razdijele u epruvete. Reakcija se začne miješanjem 200 000 stanica u 100 µL skupa s 20 µL šesterostruke količine liganda/nepoznatog spoja koji se ispituje. Epruvete se okreću 45 minuta (275 okretaja na minutu) na sobnoj temperaturi. Reakcija se zaustavlja tako da se epruvete 3 minute iskuhavaju. Stanični lizat se peterostruko razrijedi u 0,1 N HCl i potom acetilira smjesom od 150 µL kiselinom razrijeđenog uzorka i 6 µL smjese za acetiliranje (octeni anhidrid/trietilamin, 1:2,5). cAMP kao proizvod reakcije na ligand se mjeri u lizatu natjecanjem protiv 125I-cAMP u vezanju na protutijelo usmjereno na 125I-cAMP uporabom automatske RIA naprave (ATTOFLO, Atto Instruments, Baltimore, MD, Brooker i sur., 1979, Radioimmunoassay of Cyclic AMP and Cyclic GMP. Advances in Cyclic Nucleotide Research, vol 10: 1-32). Nepoznata razina cAMP se određuje usporedbom s razinama u standardnoj krivulji. Drugi način mjerenja cAMP je uporabom cAMP SPA kita (broj RPA 556) od Amershama, po uputama proizvođača. Uzorci testirani ovim postupkom ne trebaju se acetilirati.
Neselektivni ligand izoproterenol s punim b-adrenergičkim agonističkim učinkom korišten je na sva tri receptora da se odredi maksimalna stimulacija. Kao kontrola u svim pokusima koristi se ligand (S)-N-[4-[2-[[2-hidroksi-3-(4-hidroksifenoksi)propil] amino]etil]-fenil]-4-jodobenzensulfonamid, selektivan na ljudske �3 adrenergičke receptore (AR). Izoproterenol se titrira u konačnoj koncentraciji u pokusu od 10-10 M do 10-5 M za �3 AR, te 10-11 M do 10-6 M u pokusima s �1 AR i �2 AR. (S)-N-Š4-Š2-ŠŠ2-hidroksi-3-(4-hidroksifenoksi) propil]amino]etil]-fenil]-4-jodobenzensulfonamid se titrira na b3 receptoru pri koncentraciji od 10-11 M do 10-6 M. Na �1 AR rabljene su koncentracije 10-8 M, 10-7 M, 3x10-7 M, 10-6 M, 3x10-6 M i 10-5 M, a na b2 AR je rabljena jedna jedina koncentracija od 10-5 M.
Nepoznati ligandi su na početku ispitivani na b3 u konačnoj koncentraciji u pokusu od 10-7 M. Spojevi koji pri ovoj koncentraciji imaju aktivaciju jednaku ili veću od 35% stimulacije izoproterenola se titriraju na �3 AR u koncentracijama koje su jednake onima korištenim kod titracije kontrolnog (S)-N-[4-[2-[[2-hidroksi-3-(4-hidroksifenoksi)propil]amino]etil]fenil]-4-jodobenzensulfonamida da se odredi EC50. EC50 se definira kao koncentracija spoja koja daje 50% aktivacije vlastitog maksimuma. Podaci se analiziraju korištenjem Prism programa (GraphPan, San Diego, CA).
Pokus vezanja: Spojevi se također podvrgavaju pokusima na �1 i �2 receptorima da se odredi selektivnost. Postupak je istovjetan za sve spojeve uporabom sljedećeg pokusa s vezivanjem na 6 točaka: CHO stanice koje izražavaju �1 i �2 receptore se uzgajaju 3-4 dana nakon dijeljenja. Pripojene stanice se isperu s PBS i potom liziraju 10 minuta u 1 mM Tris, pH 7,2 u ledu. Tikvice se potom ostružu, a membrane se 15 minuta centrifugiraju na 38 000 x g pri 4°C. Membrane se ponovno suspendiraju u TME puferu (75 mM Tris; pH 7,4; 12,5 mM MgCl2; 1,5 mM EDTA) u koncentraciji od 1 mg proteina/ml. Veće količine membrana se mogu pripraviti, alikvotirati i uskladištiti na -70°C do godine dana bez slabljenja djelovanja.
Pokus vezivanja se izvodi zajedničkom inkubacijom membrana (20-50 µg proteina), radioobilježenog markera 125I-cijanopindolola (125I-CYP, 45 pM) i pokusnih spojeva u konačnoj koncentraciji u rasponu od 10-10 M do 10-5 M u konačnom volumenu od 250 µL TME pufera. Epruvete se 1 h inkubiraju uz mućkanje pri sobnoj temperaturi, a uzorci se potom filtriraju u IMSCO pobiraču stanica s 96 jamica. Filteri se potom prebroje u Gamma brojaču i podaci se analiziraju upotrebom rutine s 4 parametra poklapanja u RS1 (vlastiti program razvijen na dobro dokumentiranim programima statističke analize) da se odredi IC50. IC50 se definira kao koncentracija spoja koja može inhibirati 50% vezivanja radioobilježenog markera (125I-CYP). Selektivnost spoja prema �3 receptorima može se odrediti izračunavanjem omjera (IC50 �1 AR, �2 AR) / (EC50 �3 AR).
Izloženi su slijedeći primjeri s namjerom da pojasne ovaj izum, ali ne treba pretpostavljati da oni na bilo koji način ograničavaju ovaj izum.
Primjer 1
[image]
(R)-N-[4-[2-[[2-Hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(2-naftilmetil)tiazol-2-il]benzensulfonamid.
Korak A. 2-Naftilmetil klorometil keton.
Smjesa 2-naftiloctene kiseline (0,75 g) i 5 mL tionil-klorida se 1 h zagrijava u povratnom toku. Višak tionil-klorid se ukloni pod sniženim tlakom, nakon čega slijedi azeotropska destilacija s dva dijela benzena. Preostala žuta tekućina se rastopi u 10 mL suhog etera i potom ukaplje u ledeno hladnu otopinu preostalog diazometan-eterata (dobivena iz Diazalda i vodene otopine kalij-hidroksida pri 0°C). Reakcijska smjesa se1 h miješa pri 0°C, i potom koncentrira pod sniženim tlakom. Žuti uljasti ostatak se rastopi u 40 mL suhog etera, ohladi u ledu i potom se kapanjem dodaje otopina klorovodične kiseline u metanolu (pripravljene iz 0,30 mL acetil-klorida i 2,0 mL metanola na 0°C). nakon 1 h, otopina se koncentrira pod sniženim tlakom. Voskasti kruti ostatak se rekristalizira iz heksana, i dobiva se 0,81 g spoja iz naslova, točke tališta 78-79°C: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) � 7.80 (m, 3H); 7.68 (s, 1H); 7.47 (m, 2H); 7.31 (dd, J=8.4 i 1.8 Hz, 1H); 4.13 (s, 2H); 4.04 (s, 2H).
Korak B. 2-(4-Bromfenil)-4-(2-naftilmetil)tiazol.
Otopina 0,50 g 4-bromtiobenzamida (E.P. Papadopulous, J. Org. Chem., 1976, 41, 962) i 0,44 g 2-naftilmetil-klormetil-ketona, dobivenog u prethodnoj fazi, u 10 mL apsolutnog etanola se 18 h zagrijava u povratnom toku. Smjesa se potom ohladi u ledu, dobivena kruta tvar se pokupi i ispere hladnim etanolom da se dobije 0,53 g žućkastosmeđeg praška, točke tališta 136-138oC: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) � 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 7.74 - 7.84 (m, 4H); 7.67 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.44 (m, 3H); 7.28 (s, 1H); 4.40 (s, 2H).
Korak C. 4-[4-(2-Naftilmetil)tiazol-2-il]benzensulfonil klorid.
Otopina navedenog aril-bromida (0,53 g) u 10 mL suhog tetrahidrofurana se ohladi na -78°C, a otopina n-butillitija (1,0 mL u 1,6 M u heksanu) se doda kapanjem. Nakon 30 minuta, kontinuirana struja sumpor dioksida se tijekom 5 min uvodi na površinu tamnosmeđe-crvene otopine. Dobivena žuta otopina se 10 min miješa na -78°C, i potom pusti da se zagrije na sobnu temperaturu. Nakon 1 h, smjesa se koncentrira pod sniženim tlakom, a ostatak se miješa s 20 mL 1:1 smjese eter:heksan. Nadtalog se odlije i dobiveni sivkasto-bijeli prašak se osuši pod sniženim tlakom, potom suspendira u 10 mL diklormetana i ohladi u ledenoj kupki. Doda se N-klorsukcinimid (0,175 g) odjednom i smjesa se 15 min miješa na 0°C. Ukloni se ledena kupka i nakon 30 min smjesa se razrijedi diklormetanom i filtrira kroz tanki jastučić Celita (Celite pad). Ostatak koji se dobije nakon isparavanja pročisti se fleš kromatografijom na silika gel koloni (8% etil acetat/heksan), i dobije se 0,042 g spoja iz naslova u obliku sivkasto-bijele krute tvari: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.93 (d, J=8.5 MHz, 2H); 7.70 - 7.85 (m, 4H); 7.67 (d, J=8.5 Hz, 2H); 7.40 (m, 3H); 7.26 (s,1H); 4.43 (s, 2H).
Korak D. (R)-N-[4-[2-[[2-Hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(2-naftilmetil)tiazol-2-il] benzensulfonamid.
Otopina 0,035 g (R)-N-[2-[4-(aminofenil)etil]-2-hidroksi-2-(pirid-3-il)etilkarbamin-ska kiselina 1,1-dimetiletil estera (Fisher i sur., SAD 5,561,142; 1.10.1996) u 1,5 mL diklormetana obrađuje se navedenim sulfonil-kloridom (0,042 g) i piridinom (0,015 mL). Otopina se 18 h miješa na 25°C, i doda se trifluoroctena kiselina (3 mL). Nakon 1,5 h miješanja, otopina se koncentrira pod sniženim tlakom. Azeotropskom destilacijom s metanolom (10 mL) dobiveno je narančasto, viskozno ulje, koje se potom pročisti fleš kromatografijom na silika gelu (9:1 diklormetan:10%amonijev hidroksid/metanol kao eluent), što daje spoj iz naslova u obliku žute pjene. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) � 8.50 (d, J=2.0 Hz, 1H); 8.41 (dd, J=4.9 i 1.6 Hz, 1H); 7.83 (d, J=8.0 Hz, 2H); 7.64 - 7.80 (m, 4H); 7.58 (s, 1H); 7.3 - 7.5 (m, 7H); 7.04 (dva d s preklapanjem, J=8.6 Hz, 4H); 4.79 (dd, J=7.3 i 5.7 Hz, 1H); 4.36 (s, 2H); 2.4 - 2.9 (m, 6H). FAB MS m/z 621.
Primjer 2
[image]
(R)-N-[4-[2-[[2-Hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(4-trifluormetilfenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid i soli.
Korak A. (R)-N-[4-[2-[N-(1,1-Dimetiletoksikarbonil)-N-[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-aminotiokarbonil)benzensulfonamid.
Neprekidna struja sumporovodika protiskuje se 15 min kroz otopinu 10,2 g (R)-N-[4-[2-[N-(1,1-dimetiletoksikarbonil)-N-[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4- cijanobenzensulfonamida (Fisher i sur., SAD 5,561,142, 1.10.1996) i trietilamina (2,9 mL) u 100 mL piridina na 25°C. Zelena otopina se miješa 2,5 h i potom se 30 min kroz otopinu protiskuje dušik. Reakcijska smjesa se koncentrira pod sniženim tlakom, a ostatak se pročisti fleš kromatografijom u silika gelu (8% metanola u diklormetanu kao eluent), i dobiva se 9,31 g spoja iz naslova u obliku svijetložute pjene. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) � 8.45 (m, 2H); 7.87 (d, J=8.5 Hz, 2H); 7.80 (m, 1H); 7.70 (m, 2H); 7.01 (s sa poklapanjem, 4H i m, 1H); 4.84 (m, 1H); 3.15-3.45 (m, 4H); 2.7 (m, 2H); 1.30 (s, 9H).
Korak B. (R)-N-[4-[2-[[2-Hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(4-trifluormetilfenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid.
Smjesa 1,77 g tioamida iz prethodnog Koraka A i 1,02 g 4-(trifluormetil)fenil klormetilketona (sintetiziranog iz 4-(trifluormetil)benzoil-klorida i diazometana, kao što je opisano u Primjeru 1, Korak A) u apsolutnom etanolu (10 mL) se 18 h zagrijava u povratnom toku. Ohlađena reakcijska smjesa se koncentrira pod sniženim tlakom, i ostatak se otopi u 8 mL diklormetana i 2 mL trifluoroctene kiseline (TFA). Nakon 1 h miješanja na sobnoj temperaturi, otopina se koncentrira pod sniženim tlakom. Preostala TFA se ukloni azeotropskom destilacijom u diklormetanu, a ostatak se pročisti fleš kromatografijom (9:1 diklormetan/10% NH4OH u metanolu kao eluent), i dobiva se spoj iz naslova (1,36 g) u obliku bijelog praha. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) � 8.49 (d, J=2.1 Hz, 1H); 8.40 (dd, J=5.0 i 1.5 Hz, 1H); 8.18 (d, J=7.9 Hz, 2H); 8.12 (d, J=8.6 Hz, 2H); 8.09 (s, 1H); 7.82 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.77 (m, 1H); 7.71 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.35 (dd, J=7.9 i 5.0 Hz, 1H); 7.09 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.04 (d, J=8.6 Hz, 2H); 4.80 (dd, J=7.3 i 5.7 Hz, 1H); 2.70-2.90 (m, 6H). FAB MS m/s 625.
Dihidrokloridna sol spoja iz naslova
Slobodna baza iz Koraka B, gore (2,50 g) se nakratko promiješa s metanolskom otopinom klorovodične kiseline (koja se pripravi dodavanjem 0,64 mL acetil-klorida u 10 mL metanola tijekom 15 min na 0°C). Koncentracijom pod sniženim tlakom i sušenjem in vacuo dobije se 2,81 g svijetložutog praška, koji se otopi u 35 mL apsolutnog etanola, filtrira, potakne kristalizacija i pusti da lagano ispari na sobnoj temperaturi. Dobivena kristalna kruta tvar se pokupi, opere hladnim etanolom i osuši in vacuo da se dobije spoj iz naslova (2,60 g), točke tališta 215-218°C. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.96 (s, 1H); 8.82 (d, J=5.8 Hz, 1H); 8.68 (d, J=8.2 Hz, 1H); 8.20 (d, J=8.2 Hz, 2H); 8.14 (d, J=8.6 Hz, 2H); 8.13 (s, 1H); 8.08 (dd, J=8.0 i 5.7 Hz, 1H); 7.87 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.73 (d, J=8.0 Hz, 2H); 7.20 (d, J= 8.6, 2H); 7.13 (d, J=8.6 Hz, 2H); 5.30 (dd, J=10.0 i 2.9 Hz, 1H); 3.44 (dd, J=12.7 i 2.9 Hz, 1H); 3.20-3.35 (m, 4H); 2.97 (t, J=8.3 Hz, 2H). FAB MS m/z 625 (M+1).
Dihidrobromidna sol spoja iz naslova
Slobodna baza u metanolu se obradi s 2,2 ekvivalenta metanolske otopine bromovodika, miješa 30 min na sobnoj temperaturi i potom filtrira, a filtrat se koncentrira i osuši pod sniženim tlakom. Preostali prašak se suspendira u 2-propanolu i 18 h zagrijava u povratnom toku. Otopina se, uz miješanje, polagano ohladi na sobnu temperaturu, i potom ohladi u ledenoj vodenoj kupki. Svijetložuti kristalni prašak se pokupi, opere u hladnom 2-propanolu i osuši in vacuo da se dobije spoj iz naslova, točke tališta 199-202°C. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.97 (s, 1H); 8.82 (d, J=5.4 Hz, 1H); 8.68 (d, J=8.2 Hz, 1H); 8.20 (d, J=8.0 Hz, 2H); 8.14 (d, J=8.6 Hz, 2H); 8.13 (s, 1H); 8.08 (dd, J=8.0 i 5.7 Hz, 1H); 7.86 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.73 (d, J=8.0 Hz, 2H); 7.20 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.13 (d, J=8.6 Hz, 2H); 5.31 (dd, J=10.0 i 3.1 Hz, 1H); 3.44 (dd, J=12.8 i 3.1 Hz, 1H); 3.20-3.35 (m, 4H); 2.98 (t, J=8.3 Hz, 2H).
Dimaleinska sol spoja iz naslova
Slobodna baza se suspendira u 2-propanolu i obradi s 2,0 ekvivalenta maleinske kiseline. Suspenzija se zagrijava u povratnom toku dok se svi kruti dijelovi ne otope, potom filtrira, pusti da se polagano ohladi, inicira kristaliziranje i na kraju pusti na sobnoj temperaturi preko noći. Nataložena kruta tvar se pokupi, opere 2-propanolom i osuši in vacuo da se dobije spoj iz naslova kao prljavo-bijeli kristalni prašak, točke tališta 154-156°C. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) � 8.60 (d, J=2.4 Hz, 1H); 8.51 (dd, J=4.9 i 1.6 MHz, 1H); 8.20 (d, J=7.9 Hz, 2H); 8.14 (d, J=8.5 Hz, 2H); 8.13 (s, 1H); 7.93 (m, 1H); 7.86 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.49 (dd, J=7.8 i 4.7 Hz, 1H); 7.17 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.12 (d, J=8.6 Hz, 2H); 6.27 (4H, s, maleinska kiselina); 5.02 (dd, J=10.1 i 3.3 Hz, 1H); 3.15-3.35 (m, 4H); 2.95 (m, 2H).
Primjer 3
[image]
(R)-N-[4-[2-[[2-Hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[2-(4-trifluormetilfenil)tiazol-5-il] benzensulfonamid
Korak A. a-Amino-4-bromacetofenon klorovodik.
Upotrijebljen je opći postupak za modificiranu Delepinovu reakciju (Goddard, C.J, J. Heterocyclic Chem, 1991, 28, 17). Smjesa a,4-dibromacetofenona (2,78 g) i heksametilentetramina (1,47 g) u 40 mL kloroforma se snažno miješa preko noći. Nataložena kruta tvar se pokupi, opere kloroformom, osuši in vacuo i potom suspendira u smjesi 6 mL koncentrirane klorovodične kiseline i 30 mL metanola i miješa preko noći. Nataložena kruta tvar se pokupi, ispere metanolom i osuši in vacuo i dobije se 1,38 g bijelog praška, koji se koristi bez ikakvog dodatnog pročišćivanja.
Korak B. �-Amino-4-bromacetofenon 4-(trifluorometil)benzamid.
Smjesa navedene soli klorovodika (1,38 g) i trietilamina (1,50 mL) u 40 mL kloroforma se ohladi u kupki sa ledenom vodom i kapaljkom se doda otopina 4-(trifluormetil)benzoil-klorida (1,21 g) u 5 mL kloroforma. Smjesa se 1 h miješa na O°C, otopi s 30 mL kloroforma i ispere, zaredom, vodom, 5% vodenom otopinom klorovodične kiseline, zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata i napokon zasićenom slanom otopinom. Sušenjem i uklanjanjem otapala pod sniženim tlakom dobiva se prljavo-bijela kruta tvar, koja se triturira s etil acetatom:heksanom (6:1), pokupi i osuši da se na kraju dobije 1,20 g spoja iz naslova kao bijela kruta tvar, točke tališta 173-174°C. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) � 7.96 (d, J=8.0 Hz, 2H); 7.87 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.72 (d, J=8.0 Hz, 2H); 7.67 (d, J=8.6 Hz, 2H); 4.92 (vidljivi d, J=4.3 Hz, 2H); FAB MS m/z 387.4 (M+1).
Korak C. 5-(4-Bromfenil)-2-(4-trifluormetilfenil)tiazol.
Smjesa amida iz gornje Faze B (0,386 g) i Lawessonovog reagensa (0,410 g) u 6 mL suhog toluena se 1,5 h zagrijava u povratnom toku. Smjesa se ohladi i izravno unese u silika gel kolonu. Elucijom heksanom i potom 10%-tnim etil acetat:heksanom dobiva se 0,380 g spoja iz naslova u obliku bijele krute tvari: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) � 8.05 (d, J=8.5 Hz, 2H); 8.03 (s, 1H); 7.69 (d, J=8.5 Hz, 2H); 7.55 (d, J=8.6, 2H); 7.45 (d, J=8.6 Hz, 2H); FAB MS m/z 385.9 (M+1).
Korak D. 5-(4-Klorsulfonilfenil)-2-(4-trifluormetilfenil)tiazol.
Otopina navede-nog aril-bromida (0,356 g) u 6 mL suhog THF se obrađuje n-butillitijem (0,63 mL u 1.6 M u heksanu), potom sumpor dioksidom i napokon N-klorsukcinimidom, kao što je opisano u Primjeru 1, Korak C gore. Dobiveni sirovi sulfonil-klorid (0,171 g) se rabi bez dodatnog pročišćavanja: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) � 8.09 (d, J=8.5 Hz, 2H); 8.05 (s, 1H); 7.58 (m, 4H); 7.45 (d, J=8.6 Hz, 2H).
Korak E. (R)-N-[4-[2-[[2-Hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[2-(4-trifluormetilfenil)tiazol-5-il]benzensulfonamid.
Otopina 0,131 g (R)-N-[2-[4-(aminofenil)etil]-2-hidroksi-2-(pirid-3-il)etilkarbaminska kiselina 1,1-dimetiletil estera u 1,6 mL diklormetana se izloži djelovanju navedenog sulfonil-klorida (0,171 g) i 0,040 mL piridina, nakon čega se dodaje trifluoroctena kiselina, kao što je opisano u Primjeru 1, Korak D. Sirovi produkt se pročisti fleš kromatografijom u silika gelu (9:1 diklormetan:10% NH4OH/MeOH kao eluent) i dobije se 0,227 g spoja iz naslova u obliku svijetložute pjene: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) � 8.50 (d, J=2.1 Hz, 1H); 8.40 (dd, J= 5.0 i 1.6 Hz, 1H); 8.27 (s, 1H); 8.14 (d, J=8.0 Hz, 2H); 7.79 (m, 7H); 7.09 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.04 (d, J=8.6 Hz, 2H); 4.78 (dd, J=7.3 i 5.2 Hz, 1H); 2.7-2.9 (m, 6H). FAB MS m/z 625.3 (M+1).
Primjer 4
[image]
(R)-N-[4-[2-[[2-Hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(4-trifluormetoksifenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid
Spoj iz naslova pripravljen je prema postupku opisanom u Primjeru 2: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) � 8.52 (d, J=2.0 Hz, 1H); 8.43 (dd, J=4.9 i 1.6 Hz, 1H); 8.12 (d, J=8.5 Hz, 2H); 8.10 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.98 (s, 1H); 7.83 (d s preklapanjem, J=8.5 Hz, 2H i m, 1H); 7.38 (dd, J=7.9 i 5.0 Hz, 1H); 7.33 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.12 (d, J=8.5 Hz, 2H); 7.07 (d, J=8.5 Hz, 2H); 4.85 (dd, J=8.8 i 4.2 Hz, 1H); 2.7-3.1 (m, 6H). FAB MS m/z 641 (M+1).
Spojevi navedeni u Tabeli 1 pripravljeni su postupcima opisanim u Primjerima 1 i 2.
TABLICA 1
[image]
[image] [image]
Primjer 39
[image]
(R)-N-[4-[2-[[2-Hidroksi -2-8piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[5-(4-fluorfenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid
Korak A. 2-brom-2-(4-fluorfenil)etanal.
Otopini 672 mg o-jodoksibenzojeve kiseline u metil-sulfoksidu (5mL) doda se 250 µL 2-(4-fluorfenil)etanola i miješa se 3h. potom se doda voda (20 mL) i reakcijska smjesa se filtrira, a filtrat ekstrahira eterom (3 x 20 mL), ispere slanom otopinom (10 mL), osuši iznad magnezij sulfata i koncentrira da se dobije 2-(4-fluorfenil)etanal kao nestabilno ulje. Dobivena tvar se odmah rastopi u acetonitrilu (3,5 mL) pri 0°C i doda se 264 mL bromtrimetilsilana i 142 mL metil-sulfoksida. Nakon 1 h miješanja, doda se voda (10 mL) i reakcijska smjesa se ekstrahira eterom (3 x 20 mL), ispere slanom otopinom (10 mL), osuši iznad magnezij sulfata i koncentrira da se dobije spoj iz naslova (220 mg) kao nestabilno ulje koji se odmah, bez pročišćavanja, rabi dalje.
Korak B. (R)-N-[4-[2-[[2-Hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[5-(4-fluorfenil)tiazol-2-il] benzensulfonamid.
Smjesa 50 mg tioamida iz Primjera 2, korak A i 220 mg 2-brom-2-(4-fluorfenil)etanala u kloroformu/acetonitrilu (2/1 1,5 mL) zagrijava se 16 h u povratnom toku. Ohlađena reakcijska smjesa se pod sniženim tlakom koncentrira i pročisti preparacijskom tankoslojnom kromatografijom (9:1 diklormetan/metanol eluent) da se dobije (R)-N-[4-[2-[N-(1,1-dimetiletoksikarbonil)-N-[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[5-(4-fluorfenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid (12 mg), koji se otopi u 2 mL diklormetana i 2 mL trifluoroctene kiseline (TFA). Nakon 2 h miješanja na sobnoj temperaturi, otopina se pod sniženim tlakom koncentrira. Preostala TFA se ukloni azeotropskom destilacijom s diklormetanom, a ostatak se pročisti preparacijskom tankoslojnom kromatografijom (9:1 diklormetan/10% NH4OH u metanolu kao eluent) i potom preparacijskom HPLC s povratnom fazom (65/35 metanol/10% TFA u vodi kao eluent), i dobije se spoj iz naslova (5.0 mg). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.75 (m, 1H); 8.66 (m, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.06 (d, J= 8 Hz, 2H); 7.85 (d, J=8 Hz, 2H); 7.79-7.69 (m, 3H); 7.22-7.09 (m, 6H); 5.16-5.10 (m, 1H); 3.30-3.17 (m, 4H); 2.98-2.91 (m, 2H).
Primjer 40
[image]
(R)-N-[4-[2-[[2-Hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[2-(4-trifluormetilfenil)tiazol-4-il]benzensulfonamid
Korak A. 4-(Trifluormetil)tiobenzamid.
4-(Trifluormetil)benzonitril (3,42 g) se izloži trietilaminu (2,12 g) i vodikovom sulfidu u otopini piridina, kao što je opisano u Primjeru 2, korak A. Sirovi proizvod se triturira s heksanom (150 mL) i prikupi, da se dobije 3,80 g žutog praška, točke tališta 133-136°C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) � 7.92 (d, J=8.4 Hz, 2H); 7.64 (d, J=8.4 Hz, 2H).
Korak B. 4-(4-Bromfenil)-2-(4-trifluormetilfenil)tiazol.
Otopina navedenog tioamida (0,41 g) i a,4-dibromacetofenona (0,56 g) u 5 mL apsolutnog etanola se 14 h zagrijava u povratnom toku. Reakcijska smjesa se ohladi u ledu, kruti dio se pokupi i ispere etanolom, i dobije se 0,67 g bijele kristalne krute tvari, točke tališta 143-144°C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) � 8.12 (d, J=7.9 Hz, 2H); 7.85 (d, J=8.5 Hz, 2H); 7.70 (d, J=7.9 Hz, 2H); 7.56 (d, J=8.5 Hz, 2H); 7.53 (s, 1H); FAB MS m/z 386.1 (M+1).
Korak C. 4-(4-Bromfenil)-2-(4-trifluormetilfenil)-5-(trimetilsilil)tiazol.
Otopina aril-bromida dobivenog gornjim postupkom (0,576 g) u 10 mL suhog tetrahidrofurana (THF) se ohladi u kupki od suhog leda i acetona, i u nju se kapanjem doda otopina n-butillitija (1,0 mL u 1,6 M u heksanu).
Nakon dodatnih 10 min, trimetilsilil-klorid (0,196 g; 0,23 mL) se doda odjednom. Nakon slijedećih 15 min, ukloni se kupka za hlađenje i reakcijska smjesa pusti 1 h da se zagrije na sobnu temperaturu. Doda se zasićena vodena otopina amonij-klorida (1 mL) i smjesa se koncentrira pod sniženim tlakom. Potom se razdvoji i ispere smjesom eter-voda i dobije se bijela voštana kruta tvar, točke tališta 88-89°C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) � 8.09 (d, J=8.1 Hz, 2H); 7.67 (d, J=8.1 Hz, 2H); 7.56 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.49 (d, J=8.6 Hz, 2H); 0.25 (s, 9H); FAB MS m/z 458.0 (M+1).
Korak D. 4-(4-Klorsulfonilfenil)-2-(4-trifluormetilfenil)-5-(trimetilsilil)tiazol.
Aril-bromid dobiven gornjim postupkom (0,456 g) izloži se djelovanju n-butillitija, potom sumpor dioksida i napokon N-klorsukcinimida, kao što je opisano u gornjem Primjeru 1, Korak C. Sirovi proizvod (0,223 g) se rabi bez dodatnog pročišćavanja.
Korak E. (R)-N-[4-[2-[[2-Hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[2-(4-trifluormetilfenil)tiazol-4-il]benzensulfonamid.
Otopina 150 g (R)-N-[2-[4-(aminofenil)]etil]-2-hidroksi-2(pirid-3-il)etilkarbaminska kiselina 1,1-dimetiletil estera (Fisher i sur., SAD 5,561,142, 1.10.1996) u 1,6 mL diklormetana se izloži djelovanju navedenog sulfonil-klorida (0,223 g) i piridina (0,040 mL), nakon čega se doda trifluoroctena kiselina, kao što je opisano u Primjeru 1, Korak D. Sirovi proizvod se pročisti fleš kromatografijom na silika gelu (9:1 diklormetan:10% amonij hidroksid/metanol kao eluent) i dobije se 0,171 g svijetložute pjene, koju se potom otopi u 2 mL acetonitrila i obradi 15%-tnom otopinom HF u acetonitrilu. Smjesa se 1,5 h miješa na sobnoj temperaturi i potom koncentrira pod sniženim tlakom. Sirovi proizvod se pročisti fleš kromatografijom na silika gel koloni (9:1 diklormetan:10% amonij hidroksid/metanol kao eluent) i dobije se 0,091 g spoja iz naslova u obliku svijetložute pjene: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) � 8.49 (d, J=2.1 Hz, 1H); 8.40 (dd, J=4.9 i 1.6 Hz, 1H); 8.19 (d, J=7.7 Hz, 2H); 8.11 (d, J=8.6 Hz, 2H); 8.05 (s, 1H); 7.78 (vidljivi t, J=8.5 Hz, 4H); 7.35 (dd, J=5.0 i 7.9 Hz, 1H); 7.09 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.04 (d, J=8.6 Hz, 2H); 4.77 (dd, J=7.4 i 5.2 Hz, 1H); 2.7-2.9 (m, 6H); FAB MS m/z 625.3 (M+1).
Primjer 41
[image]
(R)-N-[4-[2-[[2-Hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[2-(4-trifluormetoksifenil)tiazol-4-il]benzensulfonamid
Spoj iz naslova pripravljen je prema postupku prikazanom u Primjeru 40: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) � 8.50 (d, J=2.1 Hz, 1H); 8.40 (dd, J=4.9 i 1.6 Hz, 1H); 8.11 (d, J=2.9 Hz, 2H); 8.09 (d, J=2.9 Hz, 2H); 7.99 (s, 1H); 7.78 (vidljivi d, J=8.7 Hz, 3H); 7.37 (vidljivi d, J=8.7 Hz, 2H); 7.35 (m, 1H); 7.09 (d, J=8.7 Hz, 2H); 7.04 (d, J=8.7 Hz, 2H); 4.76 (dd, J=7.4 i 5.1 Hz, 1H); 2.7-2.9 (m, 6H); FAB MS m/z 641.3 (M+1).

Claims (18)

1. Spoj slijedeće formule: [image] naznačen time da X je (1) veza; (2) C1-C3 alkilen, koji se može supstituirati jednom ili dvjema skupinama izabranim između metila i halogena; (3) C1-C3 alkilen, naznačen time da sadrži kisik koji se može supstituirati jednom ili dvjema skupinama izabranim između metila i halogena; m je 0 do 5; A je (1) fenil; (2) 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika; (3) benzenski prsten spojen na C5-C10 karbociklički prsten; (4) 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika spojenih na 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika, ili (5) 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika spojenih na C5-C10 karbociklički prsten R1 je (1) C1-C10 alkil, koji se može supstituirati s najviše 5 skupina izabranih između (a) hidroksi; (b) halogen; (c) cijano; (d) QR2; (e) C3-C8 cikloalkil; (f) izborno supstituiran s najviše 5 skupina izabranih između halogena, C1-C10 alkil i C1-C10 alkoksi; (g) Q'COR3 (h) S(O)nR3, a n je u rasponu od 0 do 2; (i) NR2SO2R3; (j) NR2CO2R2; a (k) CO2R2; (2) C3-C8 cikloalkil; (3) okso; (4) halogen; (5) cijano; (6) QR2; (7) S(O)nR3, a n je u rasponu od 0 do 2; (8) Q'COR3; (9) NR2SO2R3; (10) NR2CO2R2; (11) izborno supstituiran s najviše 5 skupina neovisno izabranih između (a) R2; (b) QR2; (c) halogen, te (d) okso, ili (12) CO2R2; R2 je (1) vodik; (2) C1-C10 alkil, koji se može supstituirati s najviše 5 skupina izabranih između (a) hidroksi; (b) halogen; (c) CO2R4; (d) S(O)n-C1-C10 alkil, a n je u rasponu od 0 do 2; (e) C3-C8 cikloalkil; (f) C1-C10 alkoksi, te (g) izborno supstituiran s najviše 5 skupina izabranih između halogena, C1-C10 alkil i C1-C10 alkoksi; (3) C3-C8 cikloalkil, ili (4) Izborno supstituiran s najviše 5 skupina izabranih između (a) halogen; (b) nitro; (c) okso; (d) NR4R4; (e) C1-C10 alkoksi; (f) S(O)n- C1- C10 alkil, a n je u rasponu od 0 do 2; (g) C1-C10 alkil koji se može supstituirati s najviše 5 skupina izabranih između halogena, hidroksi, CO2R4, S(O)n-C1-C10 alkil (n je u rasponu od 0 do 2), C3-C8 cikloalkil, C1-C10 alkoksi, a A se može supstituirati s najviše 5 skupina izabranih između halogena, C1-C10 alkil i C1-C10 alkoksi; R3 je (1) R2, ili (2) NR2R2; R4 je (1) H, ili (2) C1-C10 alkil; Q je (1) N(R)2; (2) O, ili (3) S(O)n, a n je u rasponu od 0 do 2; Q’ je (1) NR2; (2) O, ili (3) veza; ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili njezin prodrug.
2. Spoj iz Zahtjeva 1, naznačen time, da X je (1) veza; (2) CH2; (3) CH2O, naznačen time da je C vezan na tiazol, a O je vezan na A;
3. Spoj iz Zahtjeva 1, naznačen time, da R1 je (1) C1-C10 alkil, koji se može supstituirati s najviše 5 halogena; (2) halogen; (3) QR2; (4) Q'COR3; (5) fenil; R2 je (1) vodik; (2) C1-C10 alkil, koji se može supstituirati s najviše 5 halogena; R3 je (1) C1-C10 alkil; a Q je (1) O.
4. Spoj iz Zahtjeva 1 naznačen time da X je (1) veza; (2) CH2; (3) CH2O, naznačen time da je C vezan na tiazol, a O je vezan na A; m je 0 do 5; A je (1) fenil; (2) 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika; (3) benzenski prsten spojen na C5-C10 karbociklički prsten; (4) 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika spojenih na 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika, ili (5) 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika spojenih na C5-C10 karbociklički prsten; R1 je (1) C1-C10 alkil, koji se može supstituirati s najviše 5 halogena; (2) halogen; (3) QR2; (4) Q'COR3; (5) fenil; R2 je (1) vodik; (2) C1-C10 alkil, koji se može supstituirati s najviše 5 halogena; R3je (1) C1-C10 alkil, a Q je (1) O.
5. Spoj iz Zahtjeva 1 naznačen time da su bilo benzensulfonamidni dio bilo X (ili A, ako je X veza) vezani na poziciju C2 tiazolnog prstena, a drugi (dio) je vezan na poziciju C4 tiazolnog prstena.
6. Spoj iz Zahtjeva 5 naznačen time da X je (1) veza; (2) CH2; (3) CH2O, naznačen time da je C vezan na tiazol, a O je vezan na A; m je 0 do 5; A je (1) fenil; (2) 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika; (3) naftil; (4) 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika spojenih na benzenski prsten; R1 je (1) C1-C10 alkil, koji se može supstituirati s najviše 5 halogena; (2) halogen; (3) QR2; (4) Q'COR3; (5) fenil; R2 je (1) vodik; (2) C1-C10 alkil, koji se može supstituirati s najviše 5 halogena; R3 je (1) C1-C10 alkil, a Q je (1) O.
7. Spoj iz Zahtjeva 6 naznačen time da je A izabran iz skupine koju čine fenil, naftil, tienil, piridinil, benzotienil, kinolinil, indolil i benzofuranil.
8. Spoj izabran iz slijedeće grupe: 1) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(3-piridinil)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(2-naftilmetil)tiazol-2-il] benzensulfonamid; 2) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[4-(trifluormetil)fenil]tiazol-2-il] benzensulfonamid; 3) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[4-(trifluormetoksi)fenil]tiazol-2-il]benzensulfonamid; 4) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(3,4-difluorfenilmetil)tiazol-2-il]benzensulfonamid; 5) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(3-piridil)tiazol-2-il]benzensulfonamid; 6) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(4-fluorfenilmetil)tiazol-2-il]benzensulfonamid; 7) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(3,4-difluorfenil)tiazol-2-il] benzensulfonamid; 8) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[4-(trifluormetil)fenilmetil]tiazol-2-il]benzensulfonamid; 9) N-[4-[2-[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(2-piridil)tiazol-2-il]benzensulfonamid; 10) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[1-(2-fenil)etil]tiazol-2-il] benzensulfonamid 11) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(4-fluorfenil)tiazol-2-il] benzensulfonamid; 12) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(2-naftil)tiazol-2-il]benzensulfonamid; 13) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(3,4,5-trifluorfenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid; 14) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(4-heksilfenil)tiazol-2-il] benzensulfonamid; 15) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[4-(trifluormetoksi)fenilmetil]tiazol-2-il]benzensulfonamid; 16) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[4-(trifluormetoksi)fenoksimetil]tiazol-2-il]benzensulfonamid; 17) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(2-benzo[b]tienil)tiazol-2-il]benzensulfonamid; 18) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(3-kinolinil)tiazol-2-il]benzensulfonamid; 19) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(6-kinolinil)tiazol-2-il]benzensulfonamid; 20) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(2-benzo[b]furil)tiazol-2-il]benzensulfonamid; 21) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(3-indolil)tiazol-2-il]benzensulfonamid; 22) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(2,4-difluorfenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid; 23) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(3,5-difluorfenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid; 24) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]tiazol-2-il]benzensulfonamid; 25) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(2,3-difluorfenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid; 26) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[3-(trifluormetil)fenil]tiazol-2-il]benzensulfonamid; 27) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[4-(difluormetil)fenil]tiazol-2-il]benzensulfonamid; 28) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(2,4-diklorfenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid; 29) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[2-(trifluormetil)fenil]tiazol-2-il]benzensulfonamid; 30) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[2-fluor-4-(trifluormetil)fenil]tiazol-2-il]benzensulfonamid; 31) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]tiazol-2-il]benzensulfonamid; 32) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[2,4-bis(trifluormetil)fenil]tiazol-2-il]benzensulfonamid; 33) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[5-(4-fluorfenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid; 34) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[2-(4-trifluormetilfenil)tiazol-4-il]benzensulfonamid; 35) N-[4-[2-[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[2-(4-trifluormetilfenil)tiazol-5-il]benzensulfonamid; 36) N-[4-[2-[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(4-fenilfenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid; 37) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(3,4-dihidroksifenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid; 38) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(4-hidroksifenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid; 39) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(4-acetoksifenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid; 40) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(4-acetamidofenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid; 41) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[2-(4-trifluormetoksifenil)tiazol-4-il]benzensulfonamid.
9. Spoj iz Zahtjeva 1 slijedeće formule: [image]
10. Postupak liječenja dijabetesa, naznačen time da se dijabetičaru daje učinkovita količina spoja iz Zahtjeva 1.
11. Postupak liječenja pretilosti kod sisavaca, naznačen time da se sisavcu daje učinkovita količina spoja iz Zahtjeva 1.
12. Postupak snižavanja razine triglicerida i kolesterola, te podizanja razine lipoproteina visoke gustoće, naznačen time da se bolesniku kojem treba sniziti razinu triglicerida i kolesterola ili podići razinu lipoproteina visoke gustoće daje učinkovita količina spoja iz Zahtjeva 1.
13. Postupak smanjenja crijevnog motiliteta, naznačen time da se bolesniku kojem treba smanjiti crijevni motilitet daje učinkovita količina spoja iz Zahtjeva 1.
14. Postupak suzbijanja neurogene upale dišnih puteva, naznačen time da se bolesniku kojem treba suzbiti neurogenu upalu daje učinkovita količina spoja iz Zahtjeva 1.
15. Postupak ublažavanja depresije, naznačen time da se bolesniku koji pati od depresije daje učinkovita količina spoja iz Zahtjeva 1.
16. Postupak liječenja probavnih poremećaja, naznačen time da se bolesniku koji ima probavne poremećaje daje učinkovita količina spoja iz Zahtjeva 1.
17. Pripravak za liječenje dijabetesa ili pretilosti, snižavanje razine triglicerida i kolesterola, podizanje razine lipoproteina visoke gustoće, usporavanje crijevnog motiliteta, ublažavanje neurogenih upala, liječenje depresije ili liječenje probavnih poremećaja, naznačen time da sadržava neaktivni nosač I učinkovitu količinu spoja iz Zahtjeva 1.
18. Farmaceutski pripravak, naznačen time da sadržava spoj formule I I farmaceutski prihvatljiv nosač.
HR9705041.3A 1997-01-28 1998-01-28 Thiazole benzenesulfonamides as beta3 antagonists for the treatment of diabetes and obesity HRP980044A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3676097P 1997-01-28 1997-01-28
GBGB9705041.3A GB9705041D0 (en) 1997-03-12 1997-03-12 Thiazole benzenesulfonamides as selective B3 agonists for the treatment of diabetes and obesity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP980044A2 true HRP980044A2 (en) 1998-10-31

Family

ID=26311166

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR9705041.3A HRP980044A2 (en) 1997-01-28 1998-01-28 Thiazole benzenesulfonamides as beta3 antagonists for the treatment of diabetes and obesity

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0968209A1 (hr)
JP (1) JP2001509166A (hr)
KR (1) KR20000070568A (hr)
CN (1) CN1251099A (hr)
AR (1) AR011092A1 (hr)
AU (1) AU728812B2 (hr)
BG (1) BG103686A (hr)
BR (1) BR9807096A (hr)
CA (1) CA2278739A1 (hr)
EA (1) EA199900692A1 (hr)
EE (1) EE9900328A (hr)
HR (1) HRP980044A2 (hr)
HU (1) HUP0002053A3 (hr)
ID (1) ID22273A (hr)
IL (1) IL131130A0 (hr)
IS (1) IS5131A (hr)
NO (1) NO993646L (hr)
PE (1) PE52299A1 (hr)
PL (1) PL334833A1 (hr)
SK (1) SK100099A3 (hr)
TR (1) TR199902442T2 (hr)
WO (1) WO1998032753A1 (hr)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19824175A1 (de) * 1998-05-29 1999-12-02 Novartis Ag Amino-azol-Verbindungen
JP2003520226A (ja) 2000-01-21 2003-07-02 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤および抗糖尿病薬剤を含む組合せ物
EP1258253A1 (en) * 2000-01-28 2002-11-20 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Novel remedies with the use of beta3 agonist
TR200401359T4 (tr) 2000-03-31 2004-08-23 Pfizer Products Inc. İkame edilmiş piridinlerin hazırlanmasına yönelik işlem
JP4988128B2 (ja) * 2000-07-13 2012-08-01 イーライ リリー アンド カンパニー β３アドレナリン作動性アゴニスト
US6525202B2 (en) 2000-07-17 2003-02-25 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
US6537994B2 (en) 2000-07-17 2003-03-25 Wyeth Heterocyclic β3 adrenergic receptor agonists
US6410734B1 (en) 2000-07-17 2002-06-25 Wyeth 2-substituted thiazolidinones as beta-3 adrenergic receptor agonists
US6498170B2 (en) * 2000-07-17 2002-12-24 Wyeth Cyclamine sulfonamides as β-3 adrenergic receptor agonists
US6465501B2 (en) 2000-07-17 2002-10-15 Wyeth Azolidines as β3 adrenergic receptor agonists
US6369232B1 (en) * 2000-08-15 2002-04-09 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrazolyl-phenyl acetamide glucokinase activators
CA2421594A1 (en) 2000-11-10 2002-05-16 John Arnold Werner 3-substituted oxindole beta 3 agonists
AU2002221080A1 (en) * 2000-12-08 2002-06-18 Masami Kusaka Substituted thiazole derivatives bearing 3-pyridyl groups, process for preparingthe same and use thereof
AR035605A1 (es) 2000-12-11 2004-06-16 Bayer Corp Derivados de aminometil cromano di-sustituidos, un metodo para su preparacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas beta-3-adreno-receptores
AR035858A1 (es) 2001-04-23 2004-07-21 Bayer Corp Derivados de cromano 2,6-sustituidos,composiciones farmaceuticas,uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas adrenorreceptores beta-3
ES2255621T3 (es) * 2001-06-22 2006-07-01 MERCK & CO., INC. Inhibidores de tirosina quinasa.
DE60211199T2 (de) 2001-08-14 2007-02-01 Eli Lilly And Co., Indianapolis 3-substituierte oxindol-beta-3-agonisten
ES2272749T3 (es) 2001-08-14 2007-05-01 Eli Lilly And Company Derivados de indol como agonistas beta-3 adrenergicos para el tratamiento de diabetes tipo 2.
CA2463441A1 (en) * 2001-10-12 2003-05-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Phenyl substituted 5-membered nitrogen containing heterocycles for the treatment of obesity
JP2005518357A (ja) 2001-11-20 2005-06-23 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ベータ３アドレナリンアゴニスト
ATE297925T1 (de) 2001-11-20 2005-07-15 Lilly Co Eli 3-substituierte oxindol beta 3 agonisten
US7009060B2 (en) 2002-01-11 2006-03-07 Eli Lilly And Company 2-oxo-benzimidazolyl substituted ethanolamine derivatives and their use as β3 agonists
US6872724B2 (en) 2002-07-24 2005-03-29 Merck & Co., Inc. Polymorphs with tyrosine kinase activity
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
WO2006132196A1 (ja) * 2005-06-08 2006-12-14 Asahi Kasei Pharma Corporation β３作動薬を含有する新規な医薬
PE20070458A1 (es) 2005-09-14 2007-07-05 Takeda Pharmaceutical Composicion farmaceutica que comprende 2-[[6-(3r)-3-amino-1-piperidinil]-3,4-dihidro-3-metil-2,4-dioxo-1(2h)-pirimidinil]metil]-benzonitrilo como inhibidor de dipeptidil peptidasa
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
EP1937264B1 (en) * 2005-10-04 2011-06-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination therapy for the treatment of urinary frequency, urinary urgency and urinary incontinence
EP2698157B1 (en) 2006-09-22 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
AU2008233662B2 (en) 2007-04-02 2012-08-23 Msd K.K. Indoledione derivative
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP3239170B1 (en) 2008-06-04 2019-03-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2011041293A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
WO2011097079A1 (en) 2010-02-03 2011-08-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2677869B1 (en) 2011-02-25 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
AU2013296470B2 (en) 2012-08-02 2016-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
ES2394349B1 (es) 2012-08-29 2013-11-04 Fundación Centro Nacional De Investigaciones Cardiovasculares Carlos Iii Uso de agonistas selectivos de receptores beta-3 adrenérgicos para el tratamiento de hipertensión pulmonar
US9784726B2 (en) 2013-01-08 2017-10-10 Atrogi Ab Screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
AU2014219020A1 (en) 2013-02-22 2015-07-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0091749A3 (en) * 1982-04-08 1984-12-05 Beecham Group Plc Ethanolamine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5451677A (en) * 1993-02-09 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
IL113410A (en) * 1994-04-26 1999-11-30 Merck & Co Inc Substituted sulfonamides having an asymmetric center and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
BR9807096A (pt) 2000-04-18
WO1998032753A1 (en) 1998-07-30
IS5131A (is) 1999-07-23
HUP0002053A2 (hu) 2001-08-28
ID22273A (id) 1999-09-23
EE9900328A (et) 2000-02-15
PE52299A1 (es) 1999-05-26
NO993646L (no) 1999-09-27
TR199902442T2 (xx) 2000-07-21
CA2278739A1 (en) 1998-07-30
AR011092A1 (es) 2000-08-02
PL334833A1 (en) 2000-03-27
EA199900692A1 (ru) 2000-02-28
HUP0002053A3 (en) 2001-09-28
JP2001509166A (ja) 2001-07-10
AU6038498A (en) 1998-08-18
BG103686A (bg) 2000-06-30
NO993646D0 (no) 1999-07-27
AU728812B2 (en) 2001-01-18
EP0968209A1 (en) 2000-01-05
CN1251099A (zh) 2000-04-19
IL131130A0 (en) 2001-01-28
KR20000070568A (ko) 2000-11-25
SK100099A3 (en) 2000-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP980044A2 (en) Thiazole benzenesulfonamides as beta3 antagonists for the treatment of diabetes and obesity
AU712057B2 (en) Oxadiazole benzenesulfonamides as selective beta3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US6011048A (en) Thiazole benzenesulfonamides as β3 agonists for treatment of diabetes and obesity
AU717699B2 (en) Chemical compounds
JP5047175B2 (ja) アゾールおよびチアゾール誘導体およびその使用
JP3149186B2 (ja) 糖尿病および肥満の治療のための選択的β▲下３▼作用物質としての置換スルホンアミド
JP5290749B2 (ja) ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤
US6291491B1 (en) Amide derivatives as β 3 agonists
US20110301142A1 (en) Antagonists of lysophosphatidic acid receptors
JP2006516254A (ja) Ｐｐａｒモジュレータとしての縮合ヘテロ環誘導体
AU2006287513A1 (en) 1, 3-disubstituted indole derivatives for use as PPAR modulators
AU4689500A (en) Di-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands
WO2009083526A1 (en) Novel compounds
JP2009507846A (ja) Ｐｐａｒ活性化合物
JP2013506680A (ja) リゾホスファチジン酸受容体アンタゴニストとしての多環式化合物
JP2006514069A (ja) Ｐｐａｒ調節因子としての融合複素環式誘導体
AU2012357747B2 (en) TRPM8 antagonists
JPWO2002046176A1 (ja) ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体の活性化剤
JP2005504778A (ja) 経口抗糖尿病剤
JP2002506033A (ja) ビトロネクチン受容体アンタゴニスト
JP2011500852A (ja) 疼痛治療のために有用なｔｒｐｖｌ拮抗薬としての２−アミノオキサゾール誘導体
US6034106A (en) Oxadiazole benzenesulfonamides as selective β3 Agonist for the treatment of Diabetes and Obesity
EP0767782B1 (en) Aryl and heteroaryl alkoxynaphthalene derivatives
RU2138488C1 (ru) Соединения 2-аминокарбоновой кислоты, замещенной 5-арилизоксазол-4-илом, и фармацевтическая композиция на их основе
MXPA99007032A (en) THIAZOLE BENZENESULFONAMIDES AS&bgr;3

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODBC Application rejected