HRP980044A2 - Thiazole benzenesulfonamides as beta3 antagonists for the treatment of diabetes and obesity - Google Patents
Thiazole benzenesulfonamides as beta3 antagonists for the treatment of diabetes and obesityInfo
- Publication number
- HRP980044A2 HRP980044A2 HR9705041.3A HRP980044A HRP980044A2 HR P980044 A2 HRP980044 A2 HR P980044A2 HR P980044 A HRP980044 A HR P980044A HR P980044 A2 HRP980044 A2 HR P980044A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- ethyl
- phenyl
- hydroxy
- benzenesulfonamide
- amino
- Prior art date
Links
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims description 8
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 title claims description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 title claims description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 3
- MYEFHJZLNOFLNK-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonamide;1,3-thiazole Chemical class C1=CSC=N1.NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MYEFHJZLNOFLNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 111
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 89
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 66
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 42
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 42
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 claims description 30
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 26
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 25
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 24
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 23
- -1 (3) naphthyl Chemical group 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 101100295738 Gallus gallus COR3 gene Proteins 0.000 claims description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- KHBQMWCZKVMBLN-IDEBNGHGSA-N benzenesulfonamide Chemical group NS(=O)(=O)[13C]1=[13CH][13CH]=[13CH][13CH]=[13CH]1 KHBQMWCZKVMBLN-IDEBNGHGSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- PVFRBOLJUSQATI-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(1-benzofuran-2-yl)-1,3-thiazol-2-yl]-n-[4-[2-[(2-hydroxy-2-pyridin-3-ylethyl)amino]ethyl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C(NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C=2SC=C(N=2)C=2OC3=CC=CC=C3C=2)C=CC=1CCNCC(O)C1=CC=CN=C1 PVFRBOLJUSQATI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NBFWPPOLIJRMER-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(1-benzothiophen-2-yl)-1,3-thiazol-2-yl]-n-[4-[2-[(2-hydroxy-2-pyridin-3-ylethyl)amino]ethyl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C(NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C=2SC=C(N=2)C=2SC3=CC=CC=C3C=2)C=CC=1CCNCC(O)C1=CC=CN=C1 NBFWPPOLIJRMER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLVDGVNOJUFGPG-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,3-difluorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-n-[4-[2-[(2-hydroxy-2-pyridin-3-ylethyl)amino]ethyl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(O)CNCCC(C=C1)=CC=C1NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C(SC=1)=NC=1C1=CC=CC(F)=C1F ZLVDGVNOJUFGPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SICDBIYRCXMTLV-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,4-dichlorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-n-[4-[2-[(2-hydroxy-2-pyridin-3-ylethyl)amino]ethyl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(O)CNCCC(C=C1)=CC=C1NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C(SC=1)=NC=1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl SICDBIYRCXMTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XWAXZZKYNRSMJU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,4-difluorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-n-[4-[2-[(2-hydroxy-2-pyridin-3-ylethyl)amino]ethyl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(O)CNCCC(C=C1)=CC=C1NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C(SC=1)=NC=1C1=CC=C(F)C=C1F XWAXZZKYNRSMJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZSOINIDVRRDQNP-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3,4-dihydroxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-n-[4-[2-[(2-hydroxy-2-pyridin-3-ylethyl)amino]ethyl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(O)CNCCC(C=C1)=CC=C1NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C(SC=1)=NC=1C1=CC=C(O)C(O)=C1 ZSOINIDVRRDQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HOQQTCAAVAEYCQ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-tert-butylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-n-[4-[2-[(2-hydroxy-2-pyridin-3-ylethyl)amino]ethyl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1=CSC(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2C=CC(CCNCC(O)C=3C=NC=CC=3)=CC=2)=N1 HOQQTCAAVAEYCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ADQJEVIVPNIQEK-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(3,4-difluorophenyl)methyl]-1,3-thiazol-2-yl]-n-[4-[2-[(2-hydroxy-2-pyridin-3-ylethyl)amino]ethyl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(O)CNCCC(C=C1)=CC=C1NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C(SC=1)=NC=1CC1=CC=C(F)C(F)=C1 ADQJEVIVPNIQEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AFPDIGDFXWUUDZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2,4-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]-n-[4-[2-[(2-hydroxy-2-pyridin-3-ylethyl)amino]ethyl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(O)CNCCC(C=C1)=CC=C1NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C(SC=1)=NC=1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(F)(F)F AFPDIGDFXWUUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AGBWYUQFXJPPOT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]-n-[4-[2-[(2-hydroxy-2-pyridin-3-ylethyl)amino]ethyl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(O)CNCCC(C=C1)=CC=C1NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C(SC=1)=NC=1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1F AGBWYUQFXJPPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NASHIEBAWSHTIO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-(difluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]-n-[4-[2-[(2-hydroxy-2-pyridin-3-ylethyl)amino]ethyl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(O)CNCCC(C=C1)=CC=C1NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C(SC=1)=NC=1C1=CC=C(C(F)F)C=C1 NASHIEBAWSHTIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KOYHETGDZIVUHM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]-n-[4-[2-[(2-hydroxy-2-pyridin-3-ylethyl)amino]ethyl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(O)CNCCC(C=C1)=CC=C1NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C(SC=1)=NC=1C1=CC=C(F)C=C1C(F)(F)F KOYHETGDZIVUHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YUXRZMJBOMYGHS-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[(2-hydroxy-2-pyridin-3-ylethyl)amino]ethyl]phenyl]-4-[4-(3,4,5-trifluorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(O)CNCCC(C=C1)=CC=C1NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C(SC=1)=NC=1C1=CC(F)=C(F)C(F)=C1 YUXRZMJBOMYGHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ADOUHIKUSVYGDB-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[(2-hydroxy-2-pyridin-3-ylethyl)amino]ethyl]phenyl]-4-[4-(naphthalen-2-ylmethyl)-1,3-thiazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C(NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C=2SC=C(CC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)N=2)C=CC=1CCNCC(O)C1=CC=CN=C1 ADOUHIKUSVYGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LJHFZRFLGDYKHF-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[(2-hydroxy-2-pyridin-3-ylethyl)amino]ethyl]phenyl]-4-[4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(O)CNCCC(C=C1)=CC=C1NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C(SC=1)=NC=1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F LJHFZRFLGDYKHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YRGWQUSTRJHRQE-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[(2-hydroxy-2-pyridin-3-ylethyl)amino]ethyl]phenyl]-4-[4-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(O)CNCCC(C=C1)=CC=C1NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C(SC=1)=NC=1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 YRGWQUSTRJHRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MSOUIIHPMJCUNI-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[(2-hydroxy-2-pyridin-3-ylethyl)amino]ethyl]phenyl]-4-[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(O)CNCCC(C=C1)=CC=C1NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C(SC=1)=NC=1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 MSOUIIHPMJCUNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IZYGPTKZMIMWKI-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[(2-hydroxy-2-pyridin-3-ylethyl)amino]ethyl]phenyl]-4-[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]methyl]-1,3-thiazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(O)CNCCC(C=C1)=CC=C1NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C(SC=1)=NC=1COC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 IZYGPTKZMIMWKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OZIDOJODOXJIKM-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[(2-hydroxy-2-pyridin-3-ylethyl)amino]ethyl]phenyl]-4-[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]-1,3-thiazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(O)CNCCC(C=C1)=CC=C1NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C(SC=1)=NC=1CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 OZIDOJODOXJIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RNJSCWARWRHCEN-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[(2-hydroxy-2-pyridin-3-ylethyl)amino]ethyl]phenyl]-4-[4-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1,3-thiazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(O)CNCCC(C=C1)=CC=C1NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C(SC=1)=NC=1CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RNJSCWARWRHCEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004496 thiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC=C1* 0.000 claims description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims 6
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 claims 3
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 claims 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims 3
- XBENZUSXFSYEEC-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3,5-difluorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-n-[4-[2-[(2-hydroxy-2-pyridin-3-ylethyl)amino]ethyl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(O)CNCCC(C=C1)=CC=C1NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C(SC=1)=NC=1C1=CC(F)=CC(F)=C1 XBENZUSXFSYEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXQITGQLJXJUBG-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[(2-hydroxy-2-pyridin-3-ylethyl)amino]ethyl]phenyl]-4-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(O)CNCCC(C=C1)=CC=C1NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C(SC=1)=NC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 PXQITGQLJXJUBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 11
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 11
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 2
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JBLUMBNIBNHRSO-UHFFFAOYSA-N iodocyanopindolol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(I)=C(C#N)N2 JBLUMBNIBNHRSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- ZNTDIRUBXSTBGJ-NRFANRHFSA-N n-[4-[2-[[(2s)-2-hydroxy-3-(4-hydroxyphenoxy)propyl]amino]ethyl]phenyl]-4-iodobenzenesulfonamide Chemical compound C([C@H](O)COC=1C=CC(O)=CC=1)NCCC(C=C1)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(I)C=C1 ZNTDIRUBXSTBGJ-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N (+)-Fenfluramine Chemical compound CCN[C@@H](C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- RWIUTHWKQHRQNP-ZDVGBALWSA-N (9e,12e)-n-(1-phenylethyl)octadeca-9,12-dienamide Chemical compound CCCCC\C=C\C\C=C\CCCCCCCC(=O)NC(C)C1=CC=CC=C1 RWIUTHWKQHRQNP-ZDVGBALWSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004607 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- CQMJEZQEVXQEJB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1,3-dioxobenziodoxole Chemical compound C1=CC=C2I(O)(=O)OC(=O)C2=C1 CQMJEZQEVXQEJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEQOJEGTZCTHCF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-phenylethanone Chemical compound NCC(=O)C1=CC=CC=C1 HEQOJEGTZCTHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinemethanol Chemical compound OCC1=CC=CN=C1 MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSNUXVHTFCBHQG-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3,4-difluorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-n-[4-[2-[(2-hydroxy-2-pyridin-3-ylethyl)amino]ethyl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(O)CNCCC(C=C1)=CC=C1NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C(SC=1)=NC=1C1=CC=C(F)C(F)=C1 PSNUXVHTFCBHQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGBWZNGTYRKKFE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-phenyl-1,3-thiazole Chemical compound BrC1=CSC(C=2C=CC=CC=2)=N1 XGBWZNGTYRKKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIPANIYQEBQYGC-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenecarbothioamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=C(Br)C=C1 AIPANIYQEBQYGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004608 5,6,7,8-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC=2CCCCC12)* 0.000 description 1
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical class [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXCUURYYWGCLIH-UHFFFAOYSA-N Dodecanenitrile Chemical compound CCCCCCCCCCCC#N VXCUURYYWGCLIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical class [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003445 Hantzsch reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 230000006179 O-acylation Effects 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 1
- 101150023417 PPARG gene Proteins 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000001494 Sterol O-Acyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010054082 Sterol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940076810 beta sitosterol Drugs 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- DBPQHXPBQWYJQS-UHFFFAOYSA-N bromo-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Br DBPQHXPBQWYJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001593 brown adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Chemical class 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 229960004597 dexfenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001434 dietary modification Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 description 1
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 229960001582 fenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQOBSOSZFYZQOK-UHFFFAOYSA-N fenofibric acid Chemical class C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 MQOBSOSZFYZQOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=N1 YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical compound [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229950008446 melinamide Drugs 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- ADOUHIKUSVYGDB-UMSFTDKQSA-N n-[4-[2-[[(2r)-2-hydroxy-2-pyridin-3-ylethyl]amino]ethyl]phenyl]-4-[4-(naphthalen-2-ylmethyl)-1,3-thiazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1([C@H](CNCCC=2C=CC(NS(=O)(=O)C=3C=CC(=CC=3)C=3SC=C(CC=4C=C5C=CC=CC5=CC=4)N=3)=CC=2)O)=CC=CN=C1 ADOUHIKUSVYGDB-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- YRGWQUSTRJHRQE-LJAQVGFWSA-N n-[4-[2-[[(2r)-2-hydroxy-2-pyridin-3-ylethyl]amino]ethyl]phenyl]-4-[4-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C([C@H](O)C=1C=NC=CC=1)NCCC(C=C1)=CC=C1NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C(SC=1)=NC=1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 YRGWQUSTRJHRQE-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N netoglitazone Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=C2)C2=C1 PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004738 nicotinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 1
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 1
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical class NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 description 1
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 1
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000929 thyromimetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 210000000636 white adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Stanje tehnike
�-Adrenoceptori su od 1967. razvrstani kao b1 i �2 podtipovi. Ubrzani rad srca primarna je posljedica stimulacije �1-receptora, dočim su širenje bronha i opuštanje glatkih mišića tipična posljedica stimulacije �2-receptora. Lipoliza adipocita se isprva smatrala procesom koje posreduje isključivo �1. Međutim, nedavni rezultati upućuju da je receptor koji posreduje lipolizu u biti atipičan. Takvi atipični receptori, kasnije nazvani �3-adrenoceptori , nalaze se na staničnoj površini bijelih i smeđih adipocita, gdje njihova stimulacija u istoj mjeri pospješuje lipolizu (razgradnju masti) i potrošnju energije.
Ranija istraživanja u ovom području rezultirala su spojevima jačeg agonističkog djelovanja na stimulaciju lipolize (�3 aktivnost) od stimulacije brzine rada atrija (�1) i otpuštanja dušnika (�2). Dobiveni spojevi, objavljeni u Ainsworth i sur., SDA Patenti 4,478,849 i 4,396,627, bili su derivati feniletanolamina.
Zbog selektivnosti za �3-adrenoceptore spojevi ovog tipa mogli bi se korisno upotrijebiti kao sredstva protiv pretilosti. Povrh toga, uočeno je da ovi spojevi imaju antihiperglikemičke učinke u životinjskim modelima dijabetes melitusa neovisnog o inzulinu.
Najveća mana u liječenju kroničnih bolesti �3 agonistima jest mogućnost stimulacije ostalih �-receptora i njihove popratne pojave. Najčešće su mišićni tremor (�2) i ubrzani rad srca (�1). Iako navedeni derivati feniletalomina posjeduju stanovitu selektivnost za �3, kod dobrovoljaca su zamijećene nuspojave ovog tipa. prihvatljivo je objašnjenje da su navedene nuspojave posljedica djelomičnog �1 i/ili �2 agonizma.
Novija istraživanja u ovom području objavljena su u Ainsworth i sur., SAD Patent 5,153,210; Caulkett i sur.,SAD Patent 4,999,377; Lecount i sur., Europski patent 427480 i Bloom i sur., Evropski patent 455006.
Iako navedena novija istraživanja drže da dobiveni spojevi imaju veću �3 selektivnost u odnosu �1 i �2, njihova selektivnost određena je pokusima na glodavcima, uglavnom štakorima. S obzirom da i najselektivniji spojevi, prema rezultatima navedenih testova, pokazuju pri testiranju na ljudima nuspojave zbog zaostalih �1 i �2 agonističkih djelovanja, postalo je očito da glodavac nije dovoljno dobar model za određivanje �3 selektivnosti kod ljudi.
Nedavno su razvijeni načini testiranja koji točnije predviđaju učinke koji se mogu očekivati kod ljudi. U njima se koriste klonirani ljudski �3 receptori izraženi u stanicama jajnika kineskog hrčka. Vidi Emorine i sur., Science, 1989., 245:1118-1121; Ligget, Mol. Pharmacol., 1992, 42:634-637; te Grannemann i sur., Mol. Pharmacol., 1992, 42:964-970. Agonistički i antagonistički učinci različitih spojeva na uzgojenim stanicama upućuju na njihove moguće učinke protiv dijabetesa i pretilosti kod ljudi.
U SAD Patentu 5,451,677 otkrivaju se selektivni �3 agonisti sljedeće formule:
[image]
U SAD Patentu 5,561,142 objavljenom 2.11.1995. otkrivaju se selektivni �3 agonisti sljedeće formule:
[image]
Spojevi iz ovog izuma koji spadaju u opći opseg SAD Patenta 5,561,142 predstavljaju novi odabir između njih.
Izlaganje biti izuma
Ovaj izum odnosi se na benzensulfonamide supstituirane tiazolom koji se mogu koristiti kao lijekovi protiv dijabetesa i pretilosti. Prema tome, namjena ovog izuma jest da opiše takve spojeve. Također je namjena ovog izuma da opiše točno određene poželjne stereoizomere supstituiranih sulfonamida, kao i procese za pripravu takvih spojeva. Osim toga, ovaj izum će opisati postupke i pripravke u kojima se navedeni spojevi rabe kao aktivna tvar. U opisu koji slijedi također će biti izložene druge namjene ovog izuma.
Opis izuma
Ovaj izum otkriva spoj formule I:
[image]
gdje
X je
(1) veza;
(2) C1-C3 alkilen, koji se može supstituirati jednom ili dvjema skupinama izabranim između metila i halogena;
(3) C1-C3 alkilen, koji sadrži kisik koji se može se supstituirati jednom ili dvjema skupinama izabranim između metila i halogena;
m je 0 do 5;.
A je
(1) fenil;
(2) 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika;
(3) benzenski prsten spojen na C5-C10 karbociklički prsten;
(4) 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika spojenih na 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika, ili
(5) 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika spojenih na C5-C10 karbociklički prsten;
R1 je
(1) C1-C10 alkil koji se može supstituirati s najviše 5 skupina izabranih između
(a) hidroksi;
(b) halogen;
(c) cijano;
(d) QR2;
(e) C3-C8 cikloalkil;
(f) izborno supstituiran s najviše 5 skupina izabranih između halogena, C1-C10 alkil i C1-C10 alkoksi;
(g) Q'COR3;
(h) S(O)nR3, a n je u rasponu od 0 do 2;
(i) NR2SO2R3;
(j) NR2CO2R2; i
(k) CO2R2;
(2) C3 - C8 cikloalkil;
(3) okso;
(4) halogen;
(5) cijano;
(6) QR2;
(7) S(O)nR3, a n je u rasponu od 0 do 2;
(8) Q'COR3;
(9) NR2SO2R3;
(10) NR2CO2R2;
(11) koji se može supstituirati s najviše 5 skupina neovisno izabranih između
(a) R2;
(b) QR2;
(c) halogen, te
(d) okso, ili
(12) CO2R2;
R2 je
(1) vodik;
(2) C1 - C10 alkil koji se može supstituirati s najviše 5 skupina izabranih između
(a) hidroksi;
(b) halogen;
(c) CO2R4;
(d) S(O)n - C1-C10 alkil, a n je u rasponu od 0 do 2;
(e) C3-C8 cikloalkil;
(f) C1-C10 alkoksi, te
(g) izborno supstituiran s najviše 5 skupina izabranih između halogena, C1-C10 alkil i C1-C10 alkoksi;
(3) C3-C8 cikloalkil, ili
(4) Izborno supstituiran s najviše 5 skupina izabranih između
(a) halogen;
(b) nitro;
(c) okso;
(d) NR4R4;
(e) C1-C10 alkoksi;
(f) S(O)n-C1-C10 alkil, a n je u rasponu od 0 do 2;
(g) C1-C10 alkil koji se može supstituirati s najviše 5 skupina izabranih između halogena, hidroksi, CO2R4, S(O)n-C1-C10 alkil (n je u rasponu od 0 do 2), C3-C8 cikloalkil, C1-C10 alkoksi, a A se može supstituirati s najviše 5 skupina izabranih između halogena, C1-C10 alkil i C1-C10 alkoksi;
R3 je
(1) R2 ili
(2) NR2R2;
R4 je
(1) H, ili
(2) C1-C10 alkil;
Q je
(1) N(R)2;
(2) O, ili
(3) S(O)n, a n je u rasponu od 0 do 2;
Q' je
(1) N(R)2;
(2) O, ili
(3) veza; ili
farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja, te njezin prolijek.
Jedan podskup spojeva formule I obuhvaća spojeve gdje
X je
(1) veza;
(2) CH2;
(3) CH2O, gdje je C vezan na tiazol, a O je vezan na A;
Drugi podskup spojeva formule I obuhvaća spojeve gdje
R1 je
(1) C1-C10 alkil, koji se može supstituirati s najviše 5 halogena;
(2) halogen;
(3) QR2;
(4) Q'COR3;
(5) fenil;
R2 je
(1) vodik;
(2) C1-C10 alkil koji se može supstituirati s najviše 5 halogena;
R3 je (1) C1-C10 alkil; a
Q je (1) O.
Također postoji jedan podskup spojeva formule I gdje je tiazolilni dio vezan na benzensulfonamidni dio preko ugljikova atoma na poziciji 2 (C2) tiazolnog prstena. Kod drugog podskupa spojeva formule I tiazolilni dio je spojen na X, a kada je X veza, izravno na A preko ugljikova atoma na poziciji 2 tiazolnog prstena. Poželjno je da ili benzensulfonamidni dio ili X (ili A, ako je X veza) bude vezan na C2 tiazolnog prstena, a drugi (dio) na poziciju C4 tiazolnog prstena.
Slijedeći podskup spojeva iz formule I obuhvaća spojeve kod kojih je A izabran iz grupe: fenil, naftil, 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma koji su izabrani između kisika, sumpora ili dušika, vezanih na benzenski prsten, te 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma izabranih između kisika, sumpora ili dušika. Poželjno je da se A izabere iz grupe: fenil, naftil, tienil, piridinil, benzotienil, kinolinil, indolil i benzofuranil.
U dobrom ostvarenju izuma spojeva formule I
X je
(1) veza;
(2) CH2;
(3) CH2O, gdje je C vezan na tiazol, a O je vezan na A;
m je 0 do 5;
A je
(1) fenil;
(2) 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika;
(3) benzenski prsten spojen na C5-C10 karbociklički prsten;
(4) 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika spojenih na 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika, ili
(5) 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika spojenih na C5-C10 karbociklički prsten;
R1 je
(1) C1-C10 alkil, koji se može supstituirati s najviše 5 halogena;
(2) halogen;
(3) QR2;
(4) Q'COR3;
(5) fenil;
R2 je
(1) vodik;
(2) C1-C10 alkil koji se može supstituirati s najviše 5 halogena;
R3 je (1) C1-C10 alkil, a
Q je (1) O, ili
farmaceutski prihvatljiva sol navedenih spojeva.
Bolje ostvarenje izuma su spojevi formule I gdje
X je
(1) veza;
(2) CH2;
(3) CH2O, gdje je C vezan na tiazol, a O je vezan na A;
m je 0 do 5;
A je
(1) fenil;
(2) 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika;
(3) naftil;
(4) 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika spojenih na benzenski prsten;
R1 je
(1) C1-C10 alkil, koji se može supstituirati s najviše 5 halogena;
(2) halogen;
(3) QR2;
(4) Q'COR3;
(5) fenil;
R2 je
(1) vodik;
(2) C1-C10 alkil, koji se može supstituirati s najviše 5 halogena;
R3 je (1) C1-C10 alkil, a
Q je (1) O;
bilo benzensulfonamidni dio, bilo X (ili A, ako je X veza) je vezan na poziciju C2 tiazolnog prstena, a drugi dio je vezan na poziciju C4 tiazolnog prstena; ili farmaceutski prihvatljiva sol navedenih spojeva.
Spojevi iz ovog izuma unutar općenite strukture, objavljene u SAD Patentu 5,561,142, predstavljaju novi odabir između njih. Novi spojevi su moćni b3 agonisti s poboljšanom oralnom primjenom kod životinja.
Reprezentativni spojevi ovog izuma s učinkom protiv dijabetesa i pretilosti obuhvaćaju:
1. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(3-piridinil)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(2-naftilmetil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
2. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[4-(trifluormetil)fenil]tiazol-2-il] benzensulfonamid;
3. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[4-(trifluormetoksi)fenil]tiazol-2-il]benzensulfonamid;
4. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(3,4-difluorfenilmetil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
5. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(3-piridil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
6. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(4-fluorfenilmetil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
7. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(3,4-difluorfenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
8. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[4-(trifluormetil)fenilmetil]tiazol-2-il]benzensulfonamid;
9. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(2-piridil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
10. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[1-(2-fenil)etil]tiazol-2-il]benzensulfonamid;
11. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(4-fluorfenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
12. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(2-naftil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
13. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(3,4,5-trifluorfenil)tiazol-2-il] benzensulfonamid;
14. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(4-heksilfenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
15. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[4-(trifluormetoksi)fenilmetil]tiazol-2-il] benzensulfonamid;
16. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[4-(trifluormetoksi)fenoksimetil]tiazol-2-il] benzensulfonamid;
17. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(2-benzo[b]tienil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
18. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(3-kinolinil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
19. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(6-kinolinil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
20. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(2-benzo[b]furil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
21. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(3-indolil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
22. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(2,4-difluorfenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
23. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(3,5-difluorfenil)tiazol-2-il] benzensulfonamid;
24. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]tiazol-2-il]benzensulfonamid;
25. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(2,3-difluorfenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
26.N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[3-(trifluormetil)fenil]tiazol-2-il]benzensulfonamid;
27. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[4-(difluormetil)fenil]tiazol-2-il]benzensulfonamid;
28. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(2,4-diklorfenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
29. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[2-(trifluormetil)fenil]tiazol-2-il]benzensulfonamid;
30. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[2-fluor-4-(trifluormetil)fenil]tiazol-2-il]benzensulfonamid;
31. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]tiazol-2-il]benzensulfonamid;
32. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[2,4-bis(trifluormetil)fenil]tiazol-2-il]benzensulfonamid;
33. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[5-(4-fluorfenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
34. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[2-(4-trifluormetilfenil)tiazol-4-il]benzensulfonamid;
35. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[2-(4-trifluormetilfenil)tiazol-5-il]benzensulfonamid;
36. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(4-fenilfenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
37. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(3,4-dihidroksifenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
38. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(4-hidroksifenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
39. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(4-acetoksifenil)tiazol-2-il] benzensulfonamid;
40. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(4-acetamidofenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
41. N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[2-(4-trifluormetoksifenil)tiazol-4-il]benzensulfonamid.
Svi spojevi iz ovog izuma imaju barem jedno asimetrično središte kao što je zvjezdicom označeno u strukturnoj Formuli I. U molekuli se mogu nalaziti i druga asimetrična središta. Svako od navedenih asimetričnih središta proizvest će dva optička izomera i podrazumijeva se da su svi takvi optički izomeri, odvojeni, čisti ili djelomično pročišćeni, te njihove racemične smjese, uključeni u opseg ovog izuma. U konkretnom slučaju asimetričnog središta prikazanog zvjezdicom u Formuli I, utvrđeno je da je spoj u kojem se hidroksi supstituent nalazi iznad ravnine strukture, kao što je prikazano u Formuli Ic, aktivniji i stoga bolji od spoja u kojem se hidroksi supstituent nalazi ispod ravnine strukture.
Sljedeća stereospecifična struktura predstavlja poželjne stereoizomere iz ovog izuma:
[image]
Tiazolilni dio se brojčano označava na slijedeći način:
[image]
U ovoj patentnoj prijavi, slijedeći termini imaju značenja:
"Alkilen" označava -(CH2)p- , gdje p označava broj ugljikovog atoma; jedan ili dva vodikova atoma mogu se zamijeniti metilom ili halogenom. Kada izborno supstituirani alkilen sadrži atom kisika, taj se kisik može nalaziti na oba kraja alkilenskog lanca, ili može biti umetnut u lanac. Primjeri uključuju OCH2, CH2O, CH2OCH2, C(CH3)2O itd.
Gore opisane alkilne skupine obuhvaćaju alkilne skupine određene duljine bilo u ravnoj ili razgranatoj konfiguraciji. Primjeri takvih alkilnih skupina su metil, etil, propil, izopropil, butil, sek-butil, tercijarni butil, pentil, izopentil, heksil, izoheksil i slično.
Gore opisane alkoksi skupine obuhvaćaju alkoksi skupine određene duljine bilo u ravnoj ili razgranatoj konfiguraciji. Primjeri takvih alkoksi skupina su metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, tercijarni butoksi, pentoksi, izopentoksi, heksoksi, izoheksoksi i slično.
Termin "halogen" označava halogene atome fluora, klora, broma i joda.
Termin "karbociklički prsten" uključuje i aromatske i nearomatske prstenove koji sadrže samo ugljikove atome. Tako, na primjer, benzenski prsten spojen na C5-C10 karbociklički prsten obuhvaća naftil, tetrahidronaftil, indanil i indenil. Petero- ili šesteročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika spojen na C5-C10 karbociklički prsten uključuje benzen spojen na heterociklički prsten kao i nearomatski karbociklički prsten spojen na heterociklički prsten. Poželjno je da karbociklički prsten bude C5-C7.
Petero- ili šesteročlani heterociklički prsten, bilo izoliran ili kao dio spojenog prstenastog sustava, uključuje aromatske i nezasićene nearomatske heterocikle; kada je heterociklik dio spojenog prstena, barem jedan od prstena je aromatski. Primjeri petero- ili šesteročlanog prstena uljučuju piridil, pirimidinil, pirolil, furil, tienil, imidazolil, tiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, oksadiazolil, oksazolil, imidazolidinil, pirazolil, izoksazolil. Primjeri benzenskog prstena spojenog na petero- ili šesteročlani heterociklički prsten uključuju benzotiadiazolil, indolil, indolinil, benzodioksolil, benzodioksanil, benzotiofenil, benzofuranil, benzimidazolil, benzoksazinil, benzizoksazolil, benzotiazolil, 2,3-dihidrobenzofuranil, kinolinil, benzotriazolil, benzoksazolil, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil, 1,2,3,4-tetrahidrokinolinil. Primjeri 5- ili 6-eročlanog heterocikličkog prstena spojenog na 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten uključuju purinil, furopiridin i tienopiridin.
Primjeri 5- ili 6-eročlanog heterocikličkog prstena spojenog na nearomatski karbociklički prsten uključuju tetrahidrobenzotiazolil, 5,6,7,8-tetrahidrokinolinil, 2,3-ciklopentenopiridil, 4,5,6,7-tetrahidroindolil, 5,6,7,8-tetrahidroizokinolil, 5,6,7,8-tetrahidrokinoksalinil.
Termin "pripravak" (composition), kao u terminu farmaceutski pripravak, obuhvaća proizvod u kojem se nalaze aktivni sastojak (sastojci), kao i inertni sastojak (sastojci) koji tvore nosač, kao i bilo koji drugi proizvod koji se dobiva izravno ili neizravno postupcima kombinacije, kompleksacije ili nakupljanja bilo koja dva ili više sastojaka, ili pak razdvajanjem jednog ili više sastojaka, ili drugim tipom reakcija ili interakcija jednog ili više sastojaka. Prema tome, farmaceutski pripravci iz ovog izuma obuhvaćaju bilo koji pripravak sačinjen miješanjem spoja iz ovog izuma s farmaceutski prihvatljivim nosačem.
Kada se u ovoj patentnoj prijavi govori o "spojevima Formule I", podrazumijeva se, osim ako nije drugačije rečeno, da oni uključuju i svoje farmaceutski prihvatljive soli i prolijekovi. Prolijekovi su derivati spojeva Formule I koji se pretvaraju in vivo u aktivnu molekulu lijeka. Prolijekovi uključuju derivate slobodnih hidroksi, amino ili karboksilnih skupina, kao što su esteri, eteri, amidi, karbonati, karbamati te N-alkil derivati. Konkretni primjeri prolijekova spojeva Formule I uljučuju: (a) derivaciju sekundarnog amina, poput N-alkiliranja (metil, etil, izopropil i 2-metoksietil) i N-aciliranja (1-pirolidinilacetil, 4-morfolinilacetil, (1-acetoksi)etoksikarbonil i dimetilaminoacetil); (b) derivaciju sekundarne hidroksi skupine, poput O-alkiliranja (etil) i O-aciliranja (acetil, t-butoksikarbonil, benzoil, ciklopropilkarbonil); (c) vicinalno smješteni sekundarni amin i sekundarni hidroksi, koji zajedno tvore skupine slijedeće formule
[image]
gdje su U i V neovisno: veza, karbonil, metilen, CH(OH) ili C(OH)(CH3). Gore opisani tipovi prolijekova mogu se lako pripraviti iz spojeva Formule I postupcima uvriježenim u struci.
Neki od gornjih termina mogu se pojaviti više puta u gornjoj formuli, u kojem slučaju će se svaki termin definirati neovisno od drugih; tako na primjer NR2R2 može predstavljati NH2, NHCH3, N(CH3)CH2CH3 i slično.
Spojevi (I) iz ovog izuma mogu se pripraviti postupcima opisanim u slijedećim shemama. Tiazoli Ia, Ib i Ic se pripravljaju Hantzschovom sintezom tiazola (Sainsbury, M. In "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds", Coffey, S. Ausell, M.F, Eds; Elsevier: Amsterdam, 1986; Vol. IV C, 399-455) iz odgovarajućih tioamida i derivata 2-halokarbonila. Kao što je pokazano na Shemi I za tiazole Ia, 4-bromtiobenzamid (E.P. Papadopoulos, J. Org. Chem., 1976, 41, 962) se kondenzira prikladnim klorketonom 2, obično zagrijavanjem 6 do 24 h u etanolu u povratnom toku, da se dobije bromfeniltiazol 3. Obradom n-butillitijem, primjerice u tetrahidrofuranu pri - 78°C, a potom sumpor dioksidom, uz zagrijavanje do sobne temperature, dobiva se litij-sulfinat. Dobiveni spoj se lako pretvara u analogni sulfonil-klorid 4 izlaganjem klorirajućem sredstvu poput N-klorsukcinimida. Zaštićeni derivat anilina 5 (Fisher, i sur., SAD 5,561,142; 1.10.1996) izloži se tijekom 0,5 do 24 h sulfonil-kloridu 4 i bazi poput piridina, u bezvodnom otapalu poput diklormetana ili kloroforma pri temperaturama od -20°C do 50°C, najbolje oko 0°C. Potom se ukloni zaštitna skupina, na primjer u slučaju terc-butilkarbamata, kiselinama poput trifluoroctene kiseline ili klorovodikom u metanolu i dobiva se tiazol Ia.
SHEMA 1
[image]
Klorketoni 2 su komercijalno dostupni, poznati su u literaturi, a lako se pripremaju postupcima uvriježenim
u struci. Analogni kiselinski klorid 6 se izloži diazometanu, potom klorovodiku i dobiva se klorketon 2, kao što pokazuje Shema 2.
SHEMA 2
[image]
Alternativni pristup u sintezi tiazola Ia prikazan je na Shemi 3. Nitril 7 (Fisher i sur., SAD 5,561,142; 1.10.1996) se pretvara u analogni tiamid izlaganju vodikovom sulfidu u prisutnosti baze poput trietilamina. Tiazol nastaje iz klorketona 2 na gore opisani način. Ukloni se t-butoksikarbonil (Boc) zaštitna skupina obradom u kiselini, na primjer trifluoroctenoj kiselini u diklormetanu ili klorovodiku u metanolu i dobije traženi tiazol (Ia).
SHEMA 3
[image]
Tiazoli Ib se pripravljaju kao što je pokazano na Shemi 4. Tioamid 8 se izloži djelovanju prikladnog 2-bromaldehida 9 pri povišenim temperaturama, najbolje u inertnim otapalima poput acetonitrila ili smjese acetonitrila/kloroforma na temperaturi povratnog toka. Nakon skidanja zaštite na gore opisani način dobiva se tiazol Ib.
SHEMA 4
[image]
Bromaldehidi 9 su poznati u literaturi i mogu se lako pripraviti postupcima uvriježenim u struci. Analogni alkohol 10 se oksidira do aldehida 11, na primjer obradom s o-jodoksibenzoičnom kiselinom u DMSO (Frigerio i Santagostino, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 8019). Bromiranje se postiže obradom bromirajućim sredstvom, na primjer t-butildimetilsilil-bromidom/DSMO (Bellesia, i sur., J. Chem. Research (S) 1986, 428) čime se dobivaju traženi bromal dehidi 9.
SHEMA 5
[image]
Tiazoli Ic se sintetiziraju na način prikazan na Shemi 6. Prikladni nitril 12, koji je komercijalno dostupan i poznat u literaturi, a lako se sintetizira postupcima uvriježenim u struci, izloži se vodikovom sulfidu u prisutnosti baze kao što je trietilamin. Dobiveni tioamid se izloži djelovanju a,4-dibromacetofenona (13) pri povišenoj temperaturi, primjerice u etanolu u povratnom toku, i dobije se tiazol 14. Ovaj spoj se potom zaštićuje na poziciji 5, na primjer kao derivat 5-trimetilsilila izlaganjem djelovanju n-butillitija i potom trimetilsilil-klorida. Pretvaranje dobivenog bromderivata 15 u analogni sulfonil-klorid, nastajanje sulfonamida s anilinom 5, te uklanjanje Boc zaštitne skupine s TFA odvija se na način opisan u Shemi 1. Potom se uklanja sililna skupina, primjerice obradom fluorovodikom u acetonitrilu i dobiva se traženi tiazol Ic.
SHEMA 6
[image]
Tiazoli Id se mogu pripraviti načinom prikazanim na Shemi 7. Aminoacetofenon 18 se pripravlja iz derivata broma 13 uporabom modificirane Delepinove reakcije (Goddard, C.J. Heterocyclic Chem., 1991, 28, 17), izlaganjem spoja 13 heksametilentetraminu 17, a potom klorovodičnoj kiselini u metanolu. Amin 18 se potom obrađuje prikladnim kiselinskim kloridom da se dobije keton 20. Tiazol se dobiva izlaganjem Lawessonovom reagensu pri povišenoj temperaturi, primjerice uz toluen u povratnom toku. Dobiveni derivat broma 21 se pretvara u traženi tiazol Id na način opisan u Shemi 1 za tiazol Ia.
Kiselinski kloridi 19 su komercijalno dostupni, poznati su u literaturi i lako se pripravljaju postupcima uvriježenim u struci.
SHEMA 7
[image]
U nekim slučajevima, proizvod I reakcija opisanih u Shemama 1 - 7 može se dalje mijenjati, na primjer uklanjanjem zaštitnih skupina ili manipuliranjem supstituenata na R1, koje uključuju, ali nisu ograničene na, reakcije redukcije, oksidacije, alkiliranja, aciliranja i hidrolize koje su dobro poznate u struci.
Spojevi Formule I sadrže jedno ili više asimetričnih središta pa se stoga mogu pojavljivati kao racemati i racemične smjese, jednostruki enantiomeri, diastereomerske smjese i pojedinačni diastereomeri. Ovaj izum obuhvaća sve navedene izomerne oblike spojeva iz Formule I.
Neki od ovdje opisanih spojeva sadrže olefinske dvostruke veze, i uključuju, ako nije drugačije rečeno, E i Z geometrijske izomere.
Neki od ovdje opisanih spojeva mogu postojati i kao tautomeri, kao što su keto-enolni tautomeri. Pojedinačni tautomeri kao i njihove smjese uključene su u opseg spojeva iz ovog izuma.
Spojevi Formule I mogu se razdvojiti u diastereoizomeričke parove enantiomera, na primjer, frakcijskom kristalizacijom iz pogodnog otapala, na primjer iz metanola ili etil-acetata. Parovi enantiomera dobiveni na navedeni način mogu se razdvojiti u pojedinačne stereoizomere konvencionalnim načinima, npr. uporabom optički aktivne kiseline kao resolventa.
Kao alternativa, bilo koji enantiomer spoja opće Formule I ili Ia može se dobiti stereospecifičnom sintezom uz uporabu optički čistih ishodišnih materijala poznate konfiguracije.
Termin "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli pripravljene iz farmaceutski prihvatljivih neotrovnih baza ili kiselina, a uključuju neorganske i organske baze te organske i neorganske kisleine. Soli izvedene iz neorganskih baza uključuju soli aluminija, kalcija, amonija, bakra, magnezija, litija, feri- i fero- soli, manganske i manganične soli, te soli kalija, natrija, cinka i slično. Naročito su poželjne amonijske soli, te soli kalcija, magnezija, kalija i natrija. Soli izvedene iz farmaceutski prihvatljivih organskih neotrovnih baza obuhvaćaju soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina; supstituiranih amina, koji uključuju i prirodne supstituirane amine; cikličke amine, te bazične ionske izmjenjivačke smole, npr. arginin, betain, kofein, kolin, N,N'-dibenziletilendiamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamin, etilendiamin, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, histidin, hidrabamin, izopropilamin, lizin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliaminske smole, prokain, purine, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin i slično.
Kada su spojevi iz ovog izuma bazični, soli se mogu pripravljati iz farmaceutski prihvatljivih neotrovnih kiselina, a obuhvaćaju neorganske i organske kiseline, kao što su: octena, benzensulfonska, benzoična, kamforsulfonska, limunska, etansulfonska, fumarna, glukonska, glutaminska, bromovodična, klorovodična, izetionska, mliječna, maleinska, jabučna, bademova, metansulfonska, mucinska, dušična, pamoična, pantotenska, fosforna, jantarna, sumporna, vinska, p-toluensulfonska i slično.
Spojevi iz ovog izuma su moćni agonisti b3-adrenoceptora, i prema tome korisni u liječenju ili sprečavanju bolesti, poremećaja ili stanja posredovanih aktivacijom b3-adrenoceptora. Prema tome, jedan od aspekta ovog izuma jest postupak liječenja, kontrole i sprečavanja navedenih bolesti, stanja ili poremećaja kod sisavaca, a sastoji se u davanju oboljelom sisavcu terapijski učinkovite količine spoja Formule I. Termin "sisavac" odnosi se na ljude i životinje, poput mačaka i pasa. Bolesti, poremećaji i stanja kod kojih se mogu primijeniti spojevi iz ovog izuma obuhvaćaju, ali se ne ograničavaju na, (1) diabetes mellitus, (2) hiperglikemiju, (3) pretilost, (4) hiperlipidemiju, (5) hipertrigliceridemiju, (6) hiperkolesterolemiju, (7) aterosklerozu koronarnih, cerebrovaskularnih i perifernih arterija, (8) probavne poremećaje koji uključuju peptički ulkus, ezofagitis, gastritis i duodenitis (uključujući i onaj koji uzrokuje H. pylori), crijevne ulceracije (uključujući i upalnu bolest crijeva, ulcerozni kolitis, Crohnovu bolest i proktitis), te probavne ulceracije, (9) neurogene upale dišnih puteva, kao što su kašalj i astma, (10) depresiju, (11) bolesti prostate, poput benigne hiperplazije prostate, (12) sindrom iritabilnog kolona i druge poremećaje kod kojih je poželjno smanjiti crijevni motilitet, (13) povišeni intraokularni tlak i glaukom.
Bilo koji način primjene je pogodan uz uvjet da sisavac, a naročito čovjek, primi učinkovitu količinu spoja iz ovog izuma, primjerice oralno, rektalno, lokalno, parenteralno, okularno, pulmonarno, nazalno i slično. Oblici doziranja su tablete, pastile, disperzije, suspenzije, otopine, kapsule, kreme, masti, aerosoli i slično. Poželjno je da se spojevi iz Formule I daju oralno.
Učinkovito doziranje upotrijebljene aktivnog sastojka se mijenja ovisno o konkretno upotrijebljenom spoju, načinu primjene, vrsti sisavca koju se liječi, stanju koje se liječi i njegovoj težini. Pravilno doziranje lako će odrediti liječnik ili veterinar.
Kada se liječi pretilost (povezana sa dijabetesom i/ili hiperglikemijom, ili sama) kod ljudi i životinja, poput pasa i mačaka, općenito zadovoljavajući rezultati dobivaju se kada se spojevi iz ovog izuma daju u dnevnim dozama od 0,01 miligrama do otprilike 100 miligrama po kilogramu tjelesne težine, najbolje odjednom ili odvojenim dozama, od 2 do 6 puta na dan, ili pak u oblicima za produljeno oslobađanje. Kod odraslog čovjeka težine 70 kg, ukupna dnevna doza bit će od 0,7 miligrama do otprilike 3500 miligrama. Način doziranja se može prilagođavati tako da se postigne optimalan terapijski odziv.
Kod liječenja diabetes mellitusa i/ili hiperglikemije, kao i drugih bolesti ili poremećaja kod kojih su spojevi Formule I korisni, općenito zadovoljavajući rezultati se dobivaju kada se spojevi iz ovog izuma daju u dnevnim dozama od oko 0,001 miligrama do otprilike 100 miligrama po kilogramu tjelesne težine, najbolje odjednom ili u odvojenim dozama, od 2 do 6 puta na dan, ili pak oblicima za produljeno oslobađanje. Kod odraslog čovjeka težine 70 kg, ukupna dnevna doza može biti od 0,07 miligrama do otprilike 350 miligrama. Način doziranja se može prilagođavati tako da se postigne optimalan terapijski odziv.
Sljedeći aspekt ovog izuma su farmaceutski pripravci koji uključuju spojeve Formule I te farmaceutski prihvatljive nosače.
Farmaceutski pripravci iz ovog izuma obuhvaćaju spoj Formule I kao aktivni sastojak ili njegov farmaceutski prihvatljivu sol, a isto tako mogu sadržavati farmaceutski prihvatljiv nosač i eventualno druge terapijske sastojke. Termin "farmaceutski prihvatljiva sol" odnosi se na soli pripravljene iz farmaceutski prihvatljivih neotrovnih baza ili kiselina, i uključuju neorganske baze i kiseline, te organske baze i kiseline.
Spomenuti pripravci uključuju pripravke pogodne za oralnu, rektalnu, lokalnu, parenteralnu (uključujući supkutanu, intramuskularnu i intravenoznu), očnu (oftalmičku), pulmonarnu (nazalnu ili bukalnu inhalaciju) i nazalnu primjenu, iako najpogodniji način primjene u konkretnom slučaju ovisi o prirodi i ozbiljnosti bolesti koja se liječi, te vrsti aktivnog sastojka. Pripravci se lako doziraju i pripravljaju uvriježenim farmaceutskim postupcima.
U praktičnoj primjeni, spojevi iz Formule I mogu se kombinirati kao aktivni sastojak pomiješan s farmaceutskim nosačem prema uvriježenim farmaceutskim postupcima priprave. Nosač se može pojaviti u raznim oblicima, ovisno o načinu primjene, na primjer oralna ili parenteralna (uključujuči i intravenoznu). Kod pripravaka za oralni oblik doziranja može se koristiti bilo koje uobičajeno farmaceutsko sredstvo, poput vode, glikola, ulja, alkohola, aroma, konzervansa, boja i slično, a isto tako i kod tekućih pripravaka za oralnu primjenu, na primjer suspenzije, eliksiri i otopine. Kod pripravaka u čvrstom stanju za oralnu primjenu, poput prašaka, tvrdih i mekih kapsula i tableta, rabe se nosači poput različitih vrsta škroba, šećera, mikrokristalne celuloze, sredstava za razrjeđivanje, granulanata, podmazivača, vezivnih tvari, raspršivača i slično. Kruti pripravci za oralnu primjenu smatraju se boljim od tekućih pripravaka.
Zbog lakoće primjene, tablete i kapsule su najpogodniji oblik za pojedinačnu oralnu primjenu, i pri tom se, razumljivo, koriste kruti nosači. Ako je potrebno, tablete se oblažu uvriježenim vodenim ili bezvodnim tehnikama. Navedeni pripravci moraju sadržavati barem 0,1% aktivnog spoja. Postotak aktivnog spoja u navedenim pripravcima može se naravno mijenjati od oko 2% do otprilike 60% težine jedinice doziranja. Količina aktivnog spoja u takvim terapijski korisnim pripravcima je tolika da se postiže učinkovito doziranje. Aktivni spojevi se također mogu davati intranazalno, na primjer u obliku kapljica ili spreja.
Tablete, kapsule, pilule i slično također mogu sadržavati vezivno sredstvo, kao što su gumeni tragakant, akacija, kukuruzni škrob ili želatine; ekscipijente, poput dikalcij fosfata; raspršivače, poput kukuruznog škroba, krumpirovog škroba, alginske kiseline; podmazivače, poput magnezijevog stearata; te sladila poput saharoze, laktoze ili saharina. Kada je jedinica doziranja kapsula, ona može sadržavati, uz navedene tvari, tekuće nosače poput masnog ulja.
Brojne druge tvari mogu se koristiti kao premazi ili pak modifikatori fizičkog oblika jedinice doziranja. Na primjer, tablete se mogu premazati šelakom, šećerom ili kombinacijom oba. Sirup i eliksir mogu, osim aktivne tvari, sadržavati saharozu kao sladilo, metil i propilparabenz kao konzervans, te boje i arome poput trešnje ili naranče.
Spojevi Formule I također se mogu davati parenteralno. Otopine ili suspenzije navedenih aktivnih spojeva mogu se pripraviti u vodi, prikladno pomiješani sa surfaktantima, poput hidroksi-propilceluloze. Disperzije se također mogu pripravljati u glicerolu, tekućim polietilen-glikolima te njihovim smjesama u uljima. Pod uobičajenim uvjetima skladištenja, navedeni pripravci sadrže i konzervans koji sprječava rast mikroorganizama.
Farmaceutski oblici prikladni za injekcijsku primjenu sterilne vodene otopine i disperzije, te sterilne praške za pripravu na licu mjesta sterilnih vodenih otopina ili disperzija za injekcijsku primjenu. U svakom slučaju, pripravak mora biti sterilan i tekuć u mjeri da se lako daje injekcijski. Također mora biti stabilan u uvjetima proizvodnje i skladištenja, i mora se zaštiti od kontaminacije mikroorganizama poput bakterija i gljivica. Nosač može biti otapalo ili disperzijsko sredstvo koji sadrži, na primjer vodu, etanol, poliol (to jest, glicerol, propilen-glikol i tekući polietilen-glikol), njihove prikladne smjese, te biljna ulja.
Spojevi Formule I mogu se rabiti kombinirano s drugim lijekovima koji se rabe u liječenju/sprečavanju/obuzdavanju ili pak poboljšavanju stanja i bolesti pri kojima se koriste spojevi Formule I. Drugi lijekovi se daju u uobičajenim količinama i na uobičajeni način, istodobno ili u slijedu sa spojevima Formule I. Kada se spoj Formule I daje istodobno s jednim ili više drugih lijekova, poželjna je uporaba farmaceutskog pripravka koji sadrži navedene druge lijekove zajedno sa spojem Formule I. U skladu s tim, farmaceutski pripravci iz ovog izuma uključuju i pripravke koji sadrže jednu ili više aktivnih tvari povrh spojeva iz Formule I. Primjeri navedenih aktivnih tvari koje se mogu kombinirati sa spojevima Formule I, a daju se odvojeno ili u istom farmaceutskom pripravku, obuhvaćaju, ali nisu ograničeni na:
(a) senzibilizatore inzulina, koji uključuju (i) PPARg agoniste poput glitazona (npr. troglitazon, pioglitazon, englitazon, MCC-555, BRL49653 i slično), kao i spojeve objavljene u WO97/27857, 97/28115, 97/28137 i 97/27847; (ii) bigvanide, poput metformina i fenformina;
(b) inzulin i mimetike inzulina;
(c) sulfonilureje, poput tolbutamida i glipizida;
(d) inhibitore a-glukozidaze (npr. akarboza);
(e) sredstva za snižavanje kolesterola, poput (i) inhibitora HMG-CoA reduktaze (lovastatin, simvastatin i pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, te drugi statini); (ii) sekvestrante (kolestiramin, kolestipol i dialkilaminoalkilni derivati polimeriziranog dekstrana); (iii) nikotinil alkohol nikotinske kiseline i njezine soli; (iv) agoniste proliferatora-aktivatora a receptora, poput derivata fenofibrinske kiseline (gemfibrozil, klofibrat, fenofibrat i benzafibrat); (v) inhibitore apsorpcije kolesterola, na primjer beta-sitosterol te inhibitore (acil CoA:kolesterol aciltransferaze), poput melinamida; (vi) probukol; (vii) vitamin E; (viii) tiromimetike.
(f) PPARd agoniste, kao što je objavljeno u WO97/28149;
(g) spojeve protiv pretilosti, na primjer fenfluramin, deksfenfluramin, fentermin, sibutramin, orlistat i drugi agonisti b3 adrenergičkog receptora;
(h) sredstva za mijenjanje načina prehrane, na primjer antagonisti neuropeptida Y (npr. neuropeptid Y5), kao što je objavljeno u u WO97/19682, WO97/20820, WO97/20821, WO97/20822 i WO97/20823;
(i) agoniste PPARa, kao što je opisano u WO97/36579 (Glaxo);
(j) antagoniste PPARg kao što je opisano u WO97/10813; te
(k) inhibitore ponovne pohrane (reuptake) serotonina, npr. fluoksetin i sertralin.
Slijedeći in vitro testovi prikladni su za probir spojeva koji imaju �3 agonističko djelovanja, te za određivanje selektivnosti za �3 receptor u odnosu na �1/ �2 receptore:
Funkcionalni test: Proizvodnja cAMP kao odgovor na ligand mjeri se po Barton i sur. (1991, Agonist-induced desensitization of D2 dopamine receptors in human Y-79 retinoblastoma cells, Mol. Pharamacol., v3229:650-658), modificirana na slijedeći način. Stanice jajnika kineskog hrčka (CHO stanice) stabilno transficirane kloniranim b-adrenergičkim receptorima (�1, �2, �3) se prikupe nakon 3 dana uzgajanja. Prikupljanje se vrši sredstvom za razdvajanje bez encima (Enzyme-free Dissociation Media) od Specialty Media. Stanice se, nakon suspenzije u Tris puferu (ACC pufer: 75mM Tris, pH 7,4; 250 mM saharoze; 12,5 mM MgCl2; 1,5 mM EDTA; 0,2 µM natrij-metabilsulfita; 0,6 mM IBMX) koji sadrži antioksidant i inhibitor fosfodiesteraze, prebroje i razdijele u epruvete. Reakcija se začne miješanjem 200 000 stanica u 100 µL skupa s 20 µL šesterostruke količine liganda/nepoznatog spoja koji se ispituje. Epruvete se okreću 45 minuta (275 okretaja na minutu) na sobnoj temperaturi. Reakcija se zaustavlja tako da se epruvete 3 minute iskuhavaju. Stanični lizat se peterostruko razrijedi u 0,1 N HCl i potom acetilira smjesom od 150 µL kiselinom razrijeđenog uzorka i 6 µL smjese za acetiliranje (octeni anhidrid/trietilamin, 1:2,5). cAMP kao proizvod reakcije na ligand se mjeri u lizatu natjecanjem protiv 125I-cAMP u vezanju na protutijelo usmjereno na 125I-cAMP uporabom automatske RIA naprave (ATTOFLO, Atto Instruments, Baltimore, MD, Brooker i sur., 1979, Radioimmunoassay of Cyclic AMP and Cyclic GMP. Advances in Cyclic Nucleotide Research, vol 10: 1-32). Nepoznata razina cAMP se određuje usporedbom s razinama u standardnoj krivulji. Drugi način mjerenja cAMP je uporabom cAMP SPA kita (broj RPA 556) od Amershama, po uputama proizvođača. Uzorci testirani ovim postupkom ne trebaju se acetilirati.
Neselektivni ligand izoproterenol s punim b-adrenergičkim agonističkim učinkom korišten je na sva tri receptora da se odredi maksimalna stimulacija. Kao kontrola u svim pokusima koristi se ligand (S)-N-[4-[2-[[2-hidroksi-3-(4-hidroksifenoksi)propil] amino]etil]-fenil]-4-jodobenzensulfonamid, selektivan na ljudske �3 adrenergičke receptore (AR). Izoproterenol se titrira u konačnoj koncentraciji u pokusu od 10-10 M do 10-5 M za �3 AR, te 10-11 M do 10-6 M u pokusima s �1 AR i �2 AR. (S)-N-Š4-Š2-ŠŠ2-hidroksi-3-(4-hidroksifenoksi) propil]amino]etil]-fenil]-4-jodobenzensulfonamid se titrira na b3 receptoru pri koncentraciji od 10-11 M do 10-6 M. Na �1 AR rabljene su koncentracije 10-8 M, 10-7 M, 3x10-7 M, 10-6 M, 3x10-6 M i 10-5 M, a na b2 AR je rabljena jedna jedina koncentracija od 10-5 M.
Nepoznati ligandi su na početku ispitivani na b3 u konačnoj koncentraciji u pokusu od 10-7 M. Spojevi koji pri ovoj koncentraciji imaju aktivaciju jednaku ili veću od 35% stimulacije izoproterenola se titriraju na �3 AR u koncentracijama koje su jednake onima korištenim kod titracije kontrolnog (S)-N-[4-[2-[[2-hidroksi-3-(4-hidroksifenoksi)propil]amino]etil]fenil]-4-jodobenzensulfonamida da se odredi EC50. EC50 se definira kao koncentracija spoja koja daje 50% aktivacije vlastitog maksimuma. Podaci se analiziraju korištenjem Prism programa (GraphPan, San Diego, CA).
Pokus vezanja: Spojevi se također podvrgavaju pokusima na �1 i �2 receptorima da se odredi selektivnost. Postupak je istovjetan za sve spojeve uporabom sljedećeg pokusa s vezivanjem na 6 točaka: CHO stanice koje izražavaju �1 i �2 receptore se uzgajaju 3-4 dana nakon dijeljenja. Pripojene stanice se isperu s PBS i potom liziraju 10 minuta u 1 mM Tris, pH 7,2 u ledu. Tikvice se potom ostružu, a membrane se 15 minuta centrifugiraju na 38 000 x g pri 4°C. Membrane se ponovno suspendiraju u TME puferu (75 mM Tris; pH 7,4; 12,5 mM MgCl2; 1,5 mM EDTA) u koncentraciji od 1 mg proteina/ml. Veće količine membrana se mogu pripraviti, alikvotirati i uskladištiti na -70°C do godine dana bez slabljenja djelovanja.
Pokus vezivanja se izvodi zajedničkom inkubacijom membrana (20-50 µg proteina), radioobilježenog markera 125I-cijanopindolola (125I-CYP, 45 pM) i pokusnih spojeva u konačnoj koncentraciji u rasponu od 10-10 M do 10-5 M u konačnom volumenu od 250 µL TME pufera. Epruvete se 1 h inkubiraju uz mućkanje pri sobnoj temperaturi, a uzorci se potom filtriraju u IMSCO pobiraču stanica s 96 jamica. Filteri se potom prebroje u Gamma brojaču i podaci se analiziraju upotrebom rutine s 4 parametra poklapanja u RS1 (vlastiti program razvijen na dobro dokumentiranim programima statističke analize) da se odredi IC50. IC50 se definira kao koncentracija spoja koja može inhibirati 50% vezivanja radioobilježenog markera (125I-CYP). Selektivnost spoja prema �3 receptorima može se odrediti izračunavanjem omjera (IC50 �1 AR, �2 AR) / (EC50 �3 AR).
Izloženi su slijedeći primjeri s namjerom da pojasne ovaj izum, ali ne treba pretpostavljati da oni na bilo koji način ograničavaju ovaj izum.
Primjer 1
[image]
(R)-N-[4-[2-[[2-Hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(2-naftilmetil)tiazol-2-il]benzensulfonamid.
Korak A. 2-Naftilmetil klorometil keton.
Smjesa 2-naftiloctene kiseline (0,75 g) i 5 mL tionil-klorida se 1 h zagrijava u povratnom toku. Višak tionil-klorid se ukloni pod sniženim tlakom, nakon čega slijedi azeotropska destilacija s dva dijela benzena. Preostala žuta tekućina se rastopi u 10 mL suhog etera i potom ukaplje u ledeno hladnu otopinu preostalog diazometan-eterata (dobivena iz Diazalda i vodene otopine kalij-hidroksida pri 0°C). Reakcijska smjesa se1 h miješa pri 0°C, i potom koncentrira pod sniženim tlakom. Žuti uljasti ostatak se rastopi u 40 mL suhog etera, ohladi u ledu i potom se kapanjem dodaje otopina klorovodične kiseline u metanolu (pripravljene iz 0,30 mL acetil-klorida i 2,0 mL metanola na 0°C). nakon 1 h, otopina se koncentrira pod sniženim tlakom. Voskasti kruti ostatak se rekristalizira iz heksana, i dobiva se 0,81 g spoja iz naslova, točke tališta 78-79°C: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) � 7.80 (m, 3H); 7.68 (s, 1H); 7.47 (m, 2H); 7.31 (dd, J=8.4 i 1.8 Hz, 1H); 4.13 (s, 2H); 4.04 (s, 2H).
Korak B. 2-(4-Bromfenil)-4-(2-naftilmetil)tiazol.
Otopina 0,50 g 4-bromtiobenzamida (E.P. Papadopulous, J. Org. Chem., 1976, 41, 962) i 0,44 g 2-naftilmetil-klormetil-ketona, dobivenog u prethodnoj fazi, u 10 mL apsolutnog etanola se 18 h zagrijava u povratnom toku. Smjesa se potom ohladi u ledu, dobivena kruta tvar se pokupi i ispere hladnim etanolom da se dobije 0,53 g žućkastosmeđeg praška, točke tališta 136-138oC: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) � 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 7.74 - 7.84 (m, 4H); 7.67 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.44 (m, 3H); 7.28 (s, 1H); 4.40 (s, 2H).
Korak C. 4-[4-(2-Naftilmetil)tiazol-2-il]benzensulfonil klorid.
Otopina navedenog aril-bromida (0,53 g) u 10 mL suhog tetrahidrofurana se ohladi na -78°C, a otopina n-butillitija (1,0 mL u 1,6 M u heksanu) se doda kapanjem. Nakon 30 minuta, kontinuirana struja sumpor dioksida se tijekom 5 min uvodi na površinu tamnosmeđe-crvene otopine. Dobivena žuta otopina se 10 min miješa na -78°C, i potom pusti da se zagrije na sobnu temperaturu. Nakon 1 h, smjesa se koncentrira pod sniženim tlakom, a ostatak se miješa s 20 mL 1:1 smjese eter:heksan. Nadtalog se odlije i dobiveni sivkasto-bijeli prašak se osuši pod sniženim tlakom, potom suspendira u 10 mL diklormetana i ohladi u ledenoj kupki. Doda se N-klorsukcinimid (0,175 g) odjednom i smjesa se 15 min miješa na 0°C. Ukloni se ledena kupka i nakon 30 min smjesa se razrijedi diklormetanom i filtrira kroz tanki jastučić Celita (Celite pad). Ostatak koji se dobije nakon isparavanja pročisti se fleš kromatografijom na silika gel koloni (8% etil acetat/heksan), i dobije se 0,042 g spoja iz naslova u obliku sivkasto-bijele krute tvari: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.93 (d, J=8.5 MHz, 2H); 7.70 - 7.85 (m, 4H); 7.67 (d, J=8.5 Hz, 2H); 7.40 (m, 3H); 7.26 (s,1H); 4.43 (s, 2H).
Korak D. (R)-N-[4-[2-[[2-Hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(2-naftilmetil)tiazol-2-il] benzensulfonamid.
Otopina 0,035 g (R)-N-[2-[4-(aminofenil)etil]-2-hidroksi-2-(pirid-3-il)etilkarbamin-ska kiselina 1,1-dimetiletil estera (Fisher i sur., SAD 5,561,142; 1.10.1996) u 1,5 mL diklormetana obrađuje se navedenim sulfonil-kloridom (0,042 g) i piridinom (0,015 mL). Otopina se 18 h miješa na 25°C, i doda se trifluoroctena kiselina (3 mL). Nakon 1,5 h miješanja, otopina se koncentrira pod sniženim tlakom. Azeotropskom destilacijom s metanolom (10 mL) dobiveno je narančasto, viskozno ulje, koje se potom pročisti fleš kromatografijom na silika gelu (9:1 diklormetan:10%amonijev hidroksid/metanol kao eluent), što daje spoj iz naslova u obliku žute pjene. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) � 8.50 (d, J=2.0 Hz, 1H); 8.41 (dd, J=4.9 i 1.6 Hz, 1H); 7.83 (d, J=8.0 Hz, 2H); 7.64 - 7.80 (m, 4H); 7.58 (s, 1H); 7.3 - 7.5 (m, 7H); 7.04 (dva d s preklapanjem, J=8.6 Hz, 4H); 4.79 (dd, J=7.3 i 5.7 Hz, 1H); 4.36 (s, 2H); 2.4 - 2.9 (m, 6H). FAB MS m/z 621.
Primjer 2
[image]
(R)-N-[4-[2-[[2-Hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(4-trifluormetilfenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid i soli.
Korak A. (R)-N-[4-[2-[N-(1,1-Dimetiletoksikarbonil)-N-[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-aminotiokarbonil)benzensulfonamid.
Neprekidna struja sumporovodika protiskuje se 15 min kroz otopinu 10,2 g (R)-N-[4-[2-[N-(1,1-dimetiletoksikarbonil)-N-[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4- cijanobenzensulfonamida (Fisher i sur., SAD 5,561,142, 1.10.1996) i trietilamina (2,9 mL) u 100 mL piridina na 25°C. Zelena otopina se miješa 2,5 h i potom se 30 min kroz otopinu protiskuje dušik. Reakcijska smjesa se koncentrira pod sniženim tlakom, a ostatak se pročisti fleš kromatografijom u silika gelu (8% metanola u diklormetanu kao eluent), i dobiva se 9,31 g spoja iz naslova u obliku svijetložute pjene. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) � 8.45 (m, 2H); 7.87 (d, J=8.5 Hz, 2H); 7.80 (m, 1H); 7.70 (m, 2H); 7.01 (s sa poklapanjem, 4H i m, 1H); 4.84 (m, 1H); 3.15-3.45 (m, 4H); 2.7 (m, 2H); 1.30 (s, 9H).
Korak B. (R)-N-[4-[2-[[2-Hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(4-trifluormetilfenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid.
Smjesa 1,77 g tioamida iz prethodnog Koraka A i 1,02 g 4-(trifluormetil)fenil klormetilketona (sintetiziranog iz 4-(trifluormetil)benzoil-klorida i diazometana, kao što je opisano u Primjeru 1, Korak A) u apsolutnom etanolu (10 mL) se 18 h zagrijava u povratnom toku. Ohlađena reakcijska smjesa se koncentrira pod sniženim tlakom, i ostatak se otopi u 8 mL diklormetana i 2 mL trifluoroctene kiseline (TFA). Nakon 1 h miješanja na sobnoj temperaturi, otopina se koncentrira pod sniženim tlakom. Preostala TFA se ukloni azeotropskom destilacijom u diklormetanu, a ostatak se pročisti fleš kromatografijom (9:1 diklormetan/10% NH4OH u metanolu kao eluent), i dobiva se spoj iz naslova (1,36 g) u obliku bijelog praha. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) � 8.49 (d, J=2.1 Hz, 1H); 8.40 (dd, J=5.0 i 1.5 Hz, 1H); 8.18 (d, J=7.9 Hz, 2H); 8.12 (d, J=8.6 Hz, 2H); 8.09 (s, 1H); 7.82 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.77 (m, 1H); 7.71 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.35 (dd, J=7.9 i 5.0 Hz, 1H); 7.09 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.04 (d, J=8.6 Hz, 2H); 4.80 (dd, J=7.3 i 5.7 Hz, 1H); 2.70-2.90 (m, 6H). FAB MS m/s 625.
Dihidrokloridna sol spoja iz naslova
Slobodna baza iz Koraka B, gore (2,50 g) se nakratko promiješa s metanolskom otopinom klorovodične kiseline (koja se pripravi dodavanjem 0,64 mL acetil-klorida u 10 mL metanola tijekom 15 min na 0°C). Koncentracijom pod sniženim tlakom i sušenjem in vacuo dobije se 2,81 g svijetložutog praška, koji se otopi u 35 mL apsolutnog etanola, filtrira, potakne kristalizacija i pusti da lagano ispari na sobnoj temperaturi. Dobivena kristalna kruta tvar se pokupi, opere hladnim etanolom i osuši in vacuo da se dobije spoj iz naslova (2,60 g), točke tališta 215-218°C. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.96 (s, 1H); 8.82 (d, J=5.8 Hz, 1H); 8.68 (d, J=8.2 Hz, 1H); 8.20 (d, J=8.2 Hz, 2H); 8.14 (d, J=8.6 Hz, 2H); 8.13 (s, 1H); 8.08 (dd, J=8.0 i 5.7 Hz, 1H); 7.87 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.73 (d, J=8.0 Hz, 2H); 7.20 (d, J= 8.6, 2H); 7.13 (d, J=8.6 Hz, 2H); 5.30 (dd, J=10.0 i 2.9 Hz, 1H); 3.44 (dd, J=12.7 i 2.9 Hz, 1H); 3.20-3.35 (m, 4H); 2.97 (t, J=8.3 Hz, 2H). FAB MS m/z 625 (M+1).
Dihidrobromidna sol spoja iz naslova
Slobodna baza u metanolu se obradi s 2,2 ekvivalenta metanolske otopine bromovodika, miješa 30 min na sobnoj temperaturi i potom filtrira, a filtrat se koncentrira i osuši pod sniženim tlakom. Preostali prašak se suspendira u 2-propanolu i 18 h zagrijava u povratnom toku. Otopina se, uz miješanje, polagano ohladi na sobnu temperaturu, i potom ohladi u ledenoj vodenoj kupki. Svijetložuti kristalni prašak se pokupi, opere u hladnom 2-propanolu i osuši in vacuo da se dobije spoj iz naslova, točke tališta 199-202°C. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.97 (s, 1H); 8.82 (d, J=5.4 Hz, 1H); 8.68 (d, J=8.2 Hz, 1H); 8.20 (d, J=8.0 Hz, 2H); 8.14 (d, J=8.6 Hz, 2H); 8.13 (s, 1H); 8.08 (dd, J=8.0 i 5.7 Hz, 1H); 7.86 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.73 (d, J=8.0 Hz, 2H); 7.20 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.13 (d, J=8.6 Hz, 2H); 5.31 (dd, J=10.0 i 3.1 Hz, 1H); 3.44 (dd, J=12.8 i 3.1 Hz, 1H); 3.20-3.35 (m, 4H); 2.98 (t, J=8.3 Hz, 2H).
Dimaleinska sol spoja iz naslova
Slobodna baza se suspendira u 2-propanolu i obradi s 2,0 ekvivalenta maleinske kiseline. Suspenzija se zagrijava u povratnom toku dok se svi kruti dijelovi ne otope, potom filtrira, pusti da se polagano ohladi, inicira kristaliziranje i na kraju pusti na sobnoj temperaturi preko noći. Nataložena kruta tvar se pokupi, opere 2-propanolom i osuši in vacuo da se dobije spoj iz naslova kao prljavo-bijeli kristalni prašak, točke tališta 154-156°C. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) � 8.60 (d, J=2.4 Hz, 1H); 8.51 (dd, J=4.9 i 1.6 MHz, 1H); 8.20 (d, J=7.9 Hz, 2H); 8.14 (d, J=8.5 Hz, 2H); 8.13 (s, 1H); 7.93 (m, 1H); 7.86 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.49 (dd, J=7.8 i 4.7 Hz, 1H); 7.17 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.12 (d, J=8.6 Hz, 2H); 6.27 (4H, s, maleinska kiselina); 5.02 (dd, J=10.1 i 3.3 Hz, 1H); 3.15-3.35 (m, 4H); 2.95 (m, 2H).
Primjer 3
[image]
(R)-N-[4-[2-[[2-Hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[2-(4-trifluormetilfenil)tiazol-5-il] benzensulfonamid
Korak A. a-Amino-4-bromacetofenon klorovodik.
Upotrijebljen je opći postupak za modificiranu Delepinovu reakciju (Goddard, C.J, J. Heterocyclic Chem, 1991, 28, 17). Smjesa a,4-dibromacetofenona (2,78 g) i heksametilentetramina (1,47 g) u 40 mL kloroforma se snažno miješa preko noći. Nataložena kruta tvar se pokupi, opere kloroformom, osuši in vacuo i potom suspendira u smjesi 6 mL koncentrirane klorovodične kiseline i 30 mL metanola i miješa preko noći. Nataložena kruta tvar se pokupi, ispere metanolom i osuši in vacuo i dobije se 1,38 g bijelog praška, koji se koristi bez ikakvog dodatnog pročišćivanja.
Korak B. �-Amino-4-bromacetofenon 4-(trifluorometil)benzamid.
Smjesa navedene soli klorovodika (1,38 g) i trietilamina (1,50 mL) u 40 mL kloroforma se ohladi u kupki sa ledenom vodom i kapaljkom se doda otopina 4-(trifluormetil)benzoil-klorida (1,21 g) u 5 mL kloroforma. Smjesa se 1 h miješa na O°C, otopi s 30 mL kloroforma i ispere, zaredom, vodom, 5% vodenom otopinom klorovodične kiseline, zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata i napokon zasićenom slanom otopinom. Sušenjem i uklanjanjem otapala pod sniženim tlakom dobiva se prljavo-bijela kruta tvar, koja se triturira s etil acetatom:heksanom (6:1), pokupi i osuši da se na kraju dobije 1,20 g spoja iz naslova kao bijela kruta tvar, točke tališta 173-174°C. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) � 7.96 (d, J=8.0 Hz, 2H); 7.87 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.72 (d, J=8.0 Hz, 2H); 7.67 (d, J=8.6 Hz, 2H); 4.92 (vidljivi d, J=4.3 Hz, 2H); FAB MS m/z 387.4 (M+1).
Korak C. 5-(4-Bromfenil)-2-(4-trifluormetilfenil)tiazol.
Smjesa amida iz gornje Faze B (0,386 g) i Lawessonovog reagensa (0,410 g) u 6 mL suhog toluena se 1,5 h zagrijava u povratnom toku. Smjesa se ohladi i izravno unese u silika gel kolonu. Elucijom heksanom i potom 10%-tnim etil acetat:heksanom dobiva se 0,380 g spoja iz naslova u obliku bijele krute tvari: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) � 8.05 (d, J=8.5 Hz, 2H); 8.03 (s, 1H); 7.69 (d, J=8.5 Hz, 2H); 7.55 (d, J=8.6, 2H); 7.45 (d, J=8.6 Hz, 2H); FAB MS m/z 385.9 (M+1).
Korak D. 5-(4-Klorsulfonilfenil)-2-(4-trifluormetilfenil)tiazol.
Otopina navede-nog aril-bromida (0,356 g) u 6 mL suhog THF se obrađuje n-butillitijem (0,63 mL u 1.6 M u heksanu), potom sumpor dioksidom i napokon N-klorsukcinimidom, kao što je opisano u Primjeru 1, Korak C gore. Dobiveni sirovi sulfonil-klorid (0,171 g) se rabi bez dodatnog pročišćavanja: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) � 8.09 (d, J=8.5 Hz, 2H); 8.05 (s, 1H); 7.58 (m, 4H); 7.45 (d, J=8.6 Hz, 2H).
Korak E. (R)-N-[4-[2-[[2-Hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[2-(4-trifluormetilfenil)tiazol-5-il]benzensulfonamid.
Otopina 0,131 g (R)-N-[2-[4-(aminofenil)etil]-2-hidroksi-2-(pirid-3-il)etilkarbaminska kiselina 1,1-dimetiletil estera u 1,6 mL diklormetana se izloži djelovanju navedenog sulfonil-klorida (0,171 g) i 0,040 mL piridina, nakon čega se dodaje trifluoroctena kiselina, kao što je opisano u Primjeru 1, Korak D. Sirovi produkt se pročisti fleš kromatografijom u silika gelu (9:1 diklormetan:10% NH4OH/MeOH kao eluent) i dobije se 0,227 g spoja iz naslova u obliku svijetložute pjene: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) � 8.50 (d, J=2.1 Hz, 1H); 8.40 (dd, J= 5.0 i 1.6 Hz, 1H); 8.27 (s, 1H); 8.14 (d, J=8.0 Hz, 2H); 7.79 (m, 7H); 7.09 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.04 (d, J=8.6 Hz, 2H); 4.78 (dd, J=7.3 i 5.2 Hz, 1H); 2.7-2.9 (m, 6H). FAB MS m/z 625.3 (M+1).
Primjer 4
[image]
(R)-N-[4-[2-[[2-Hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(4-trifluormetoksifenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid
Spoj iz naslova pripravljen je prema postupku opisanom u Primjeru 2: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) � 8.52 (d, J=2.0 Hz, 1H); 8.43 (dd, J=4.9 i 1.6 Hz, 1H); 8.12 (d, J=8.5 Hz, 2H); 8.10 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.98 (s, 1H); 7.83 (d s preklapanjem, J=8.5 Hz, 2H i m, 1H); 7.38 (dd, J=7.9 i 5.0 Hz, 1H); 7.33 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.12 (d, J=8.5 Hz, 2H); 7.07 (d, J=8.5 Hz, 2H); 4.85 (dd, J=8.8 i 4.2 Hz, 1H); 2.7-3.1 (m, 6H). FAB MS m/z 641 (M+1).
Spojevi navedeni u Tabeli 1 pripravljeni su postupcima opisanim u Primjerima 1 i 2.
TABLICA 1
[image]
[image] [image]
Primjer 39
[image]
(R)-N-[4-[2-[[2-Hidroksi -2-8piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[5-(4-fluorfenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid
Korak A. 2-brom-2-(4-fluorfenil)etanal.
Otopini 672 mg o-jodoksibenzojeve kiseline u metil-sulfoksidu (5mL) doda se 250 µL 2-(4-fluorfenil)etanola i miješa se 3h. potom se doda voda (20 mL) i reakcijska smjesa se filtrira, a filtrat ekstrahira eterom (3 x 20 mL), ispere slanom otopinom (10 mL), osuši iznad magnezij sulfata i koncentrira da se dobije 2-(4-fluorfenil)etanal kao nestabilno ulje. Dobivena tvar se odmah rastopi u acetonitrilu (3,5 mL) pri 0°C i doda se 264 mL bromtrimetilsilana i 142 mL metil-sulfoksida. Nakon 1 h miješanja, doda se voda (10 mL) i reakcijska smjesa se ekstrahira eterom (3 x 20 mL), ispere slanom otopinom (10 mL), osuši iznad magnezij sulfata i koncentrira da se dobije spoj iz naslova (220 mg) kao nestabilno ulje koji se odmah, bez pročišćavanja, rabi dalje.
Korak B. (R)-N-[4-[2-[[2-Hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[5-(4-fluorfenil)tiazol-2-il] benzensulfonamid.
Smjesa 50 mg tioamida iz Primjera 2, korak A i 220 mg 2-brom-2-(4-fluorfenil)etanala u kloroformu/acetonitrilu (2/1 1,5 mL) zagrijava se 16 h u povratnom toku. Ohlađena reakcijska smjesa se pod sniženim tlakom koncentrira i pročisti preparacijskom tankoslojnom kromatografijom (9:1 diklormetan/metanol eluent) da se dobije (R)-N-[4-[2-[N-(1,1-dimetiletoksikarbonil)-N-[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[5-(4-fluorfenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid (12 mg), koji se otopi u 2 mL diklormetana i 2 mL trifluoroctene kiseline (TFA). Nakon 2 h miješanja na sobnoj temperaturi, otopina se pod sniženim tlakom koncentrira. Preostala TFA se ukloni azeotropskom destilacijom s diklormetanom, a ostatak se pročisti preparacijskom tankoslojnom kromatografijom (9:1 diklormetan/10% NH4OH u metanolu kao eluent) i potom preparacijskom HPLC s povratnom fazom (65/35 metanol/10% TFA u vodi kao eluent), i dobije se spoj iz naslova (5.0 mg). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.75 (m, 1H); 8.66 (m, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.06 (d, J= 8 Hz, 2H); 7.85 (d, J=8 Hz, 2H); 7.79-7.69 (m, 3H); 7.22-7.09 (m, 6H); 5.16-5.10 (m, 1H); 3.30-3.17 (m, 4H); 2.98-2.91 (m, 2H).
Primjer 40
[image]
(R)-N-[4-[2-[[2-Hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[2-(4-trifluormetilfenil)tiazol-4-il]benzensulfonamid
Korak A. 4-(Trifluormetil)tiobenzamid.
4-(Trifluormetil)benzonitril (3,42 g) se izloži trietilaminu (2,12 g) i vodikovom sulfidu u otopini piridina, kao što je opisano u Primjeru 2, korak A. Sirovi proizvod se triturira s heksanom (150 mL) i prikupi, da se dobije 3,80 g žutog praška, točke tališta 133-136°C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) � 7.92 (d, J=8.4 Hz, 2H); 7.64 (d, J=8.4 Hz, 2H).
Korak B. 4-(4-Bromfenil)-2-(4-trifluormetilfenil)tiazol.
Otopina navedenog tioamida (0,41 g) i a,4-dibromacetofenona (0,56 g) u 5 mL apsolutnog etanola se 14 h zagrijava u povratnom toku. Reakcijska smjesa se ohladi u ledu, kruti dio se pokupi i ispere etanolom, i dobije se 0,67 g bijele kristalne krute tvari, točke tališta 143-144°C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) � 8.12 (d, J=7.9 Hz, 2H); 7.85 (d, J=8.5 Hz, 2H); 7.70 (d, J=7.9 Hz, 2H); 7.56 (d, J=8.5 Hz, 2H); 7.53 (s, 1H); FAB MS m/z 386.1 (M+1).
Korak C. 4-(4-Bromfenil)-2-(4-trifluormetilfenil)-5-(trimetilsilil)tiazol.
Otopina aril-bromida dobivenog gornjim postupkom (0,576 g) u 10 mL suhog tetrahidrofurana (THF) se ohladi u kupki od suhog leda i acetona, i u nju se kapanjem doda otopina n-butillitija (1,0 mL u 1,6 M u heksanu).
Nakon dodatnih 10 min, trimetilsilil-klorid (0,196 g; 0,23 mL) se doda odjednom. Nakon slijedećih 15 min, ukloni se kupka za hlađenje i reakcijska smjesa pusti 1 h da se zagrije na sobnu temperaturu. Doda se zasićena vodena otopina amonij-klorida (1 mL) i smjesa se koncentrira pod sniženim tlakom. Potom se razdvoji i ispere smjesom eter-voda i dobije se bijela voštana kruta tvar, točke tališta 88-89°C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) � 8.09 (d, J=8.1 Hz, 2H); 7.67 (d, J=8.1 Hz, 2H); 7.56 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.49 (d, J=8.6 Hz, 2H); 0.25 (s, 9H); FAB MS m/z 458.0 (M+1).
Korak D. 4-(4-Klorsulfonilfenil)-2-(4-trifluormetilfenil)-5-(trimetilsilil)tiazol.
Aril-bromid dobiven gornjim postupkom (0,456 g) izloži se djelovanju n-butillitija, potom sumpor dioksida i napokon N-klorsukcinimida, kao što je opisano u gornjem Primjeru 1, Korak C. Sirovi proizvod (0,223 g) se rabi bez dodatnog pročišćavanja.
Korak E. (R)-N-[4-[2-[[2-Hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[2-(4-trifluormetilfenil)tiazol-4-il]benzensulfonamid.
Otopina 150 g (R)-N-[2-[4-(aminofenil)]etil]-2-hidroksi-2(pirid-3-il)etilkarbaminska kiselina 1,1-dimetiletil estera (Fisher i sur., SAD 5,561,142, 1.10.1996) u 1,6 mL diklormetana se izloži djelovanju navedenog sulfonil-klorida (0,223 g) i piridina (0,040 mL), nakon čega se doda trifluoroctena kiselina, kao što je opisano u Primjeru 1, Korak D. Sirovi proizvod se pročisti fleš kromatografijom na silika gelu (9:1 diklormetan:10% amonij hidroksid/metanol kao eluent) i dobije se 0,171 g svijetložute pjene, koju se potom otopi u 2 mL acetonitrila i obradi 15%-tnom otopinom HF u acetonitrilu. Smjesa se 1,5 h miješa na sobnoj temperaturi i potom koncentrira pod sniženim tlakom. Sirovi proizvod se pročisti fleš kromatografijom na silika gel koloni (9:1 diklormetan:10% amonij hidroksid/metanol kao eluent) i dobije se 0,091 g spoja iz naslova u obliku svijetložute pjene: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) � 8.49 (d, J=2.1 Hz, 1H); 8.40 (dd, J=4.9 i 1.6 Hz, 1H); 8.19 (d, J=7.7 Hz, 2H); 8.11 (d, J=8.6 Hz, 2H); 8.05 (s, 1H); 7.78 (vidljivi t, J=8.5 Hz, 4H); 7.35 (dd, J=5.0 i 7.9 Hz, 1H); 7.09 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.04 (d, J=8.6 Hz, 2H); 4.77 (dd, J=7.4 i 5.2 Hz, 1H); 2.7-2.9 (m, 6H); FAB MS m/z 625.3 (M+1).
Primjer 41
[image]
(R)-N-[4-[2-[[2-Hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[2-(4-trifluormetoksifenil)tiazol-4-il]benzensulfonamid
Spoj iz naslova pripravljen je prema postupku prikazanom u Primjeru 40: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) � 8.50 (d, J=2.1 Hz, 1H); 8.40 (dd, J=4.9 i 1.6 Hz, 1H); 8.11 (d, J=2.9 Hz, 2H); 8.09 (d, J=2.9 Hz, 2H); 7.99 (s, 1H); 7.78 (vidljivi d, J=8.7 Hz, 3H); 7.37 (vidljivi d, J=8.7 Hz, 2H); 7.35 (m, 1H); 7.09 (d, J=8.7 Hz, 2H); 7.04 (d, J=8.7 Hz, 2H); 4.76 (dd, J=7.4 i 5.1 Hz, 1H); 2.7-2.9 (m, 6H); FAB MS m/z 641.3 (M+1).
Claims (18)
1. Spoj slijedeće formule:
[image]
naznačen time da
X je
(1) veza;
(2) C1-C3 alkilen, koji se može supstituirati jednom ili dvjema skupinama izabranim između metila i halogena;
(3) C1-C3 alkilen, naznačen time da sadrži kisik koji se može supstituirati jednom ili dvjema skupinama izabranim između metila i halogena;
m je 0 do 5;
A je
(1) fenil;
(2) 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika;
(3) benzenski prsten spojen na C5-C10 karbociklički prsten;
(4) 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika spojenih na 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika, ili
(5) 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika spojenih na C5-C10 karbociklički prsten
R1 je
(1) C1-C10 alkil, koji se može supstituirati s najviše 5 skupina izabranih između
(a) hidroksi;
(b) halogen;
(c) cijano;
(d) QR2;
(e) C3-C8 cikloalkil;
(f) izborno supstituiran s najviše 5 skupina izabranih između halogena, C1-C10 alkil i C1-C10 alkoksi;
(g) Q'COR3
(h) S(O)nR3, a n je u rasponu od 0 do 2;
(i) NR2SO2R3;
(j) NR2CO2R2; a
(k) CO2R2;
(2) C3-C8 cikloalkil;
(3) okso;
(4) halogen;
(5) cijano;
(6) QR2;
(7) S(O)nR3, a n je u rasponu od 0 do 2;
(8) Q'COR3;
(9) NR2SO2R3;
(10) NR2CO2R2;
(11) izborno supstituiran s najviše 5 skupina neovisno izabranih između
(a) R2;
(b) QR2;
(c) halogen, te
(d) okso, ili
(12) CO2R2;
R2 je
(1) vodik;
(2) C1-C10 alkil, koji se može supstituirati s najviše 5 skupina izabranih između
(a) hidroksi;
(b) halogen;
(c) CO2R4;
(d) S(O)n-C1-C10 alkil, a n je u rasponu od 0 do 2;
(e) C3-C8 cikloalkil;
(f) C1-C10 alkoksi, te
(g) izborno supstituiran s najviše 5 skupina izabranih između halogena, C1-C10 alkil i C1-C10 alkoksi;
(3) C3-C8 cikloalkil, ili
(4) Izborno supstituiran s najviše 5 skupina izabranih između
(a) halogen;
(b) nitro;
(c) okso;
(d) NR4R4;
(e) C1-C10 alkoksi;
(f) S(O)n- C1- C10 alkil, a n je u rasponu od 0 do 2;
(g) C1-C10 alkil koji se može supstituirati s najviše 5 skupina izabranih između halogena, hidroksi, CO2R4, S(O)n-C1-C10 alkil (n je u rasponu od 0 do 2), C3-C8 cikloalkil, C1-C10 alkoksi, a A se može supstituirati s najviše 5 skupina izabranih između halogena, C1-C10 alkil i C1-C10 alkoksi;
R3 je
(1) R2, ili
(2) NR2R2;
R4 je
(1) H, ili
(2) C1-C10 alkil;
Q je
(1) N(R)2;
(2) O, ili
(3) S(O)n, a n je u rasponu od 0 do 2;
Q’ je
(1) NR2;
(2) O, ili
(3) veza; ili
farmaceutski prihvatljiva sol navedenog spoja ili njezin prodrug.
2. Spoj iz Zahtjeva 1, naznačen time, da
X je
(1) veza;
(2) CH2;
(3) CH2O, naznačen time da je C vezan na tiazol, a O je vezan na A;
3. Spoj iz Zahtjeva 1, naznačen time, da
R1 je
(1) C1-C10 alkil, koji se može supstituirati s najviše 5 halogena;
(2) halogen;
(3) QR2;
(4) Q'COR3;
(5) fenil;
R2 je
(1) vodik;
(2) C1-C10 alkil, koji se može supstituirati s najviše 5 halogena;
R3 je (1) C1-C10 alkil; a
Q je (1) O.
4. Spoj iz Zahtjeva 1 naznačen time da
X je
(1) veza;
(2) CH2;
(3) CH2O, naznačen time da je C vezan na tiazol, a O je vezan na A;
m je 0 do 5;
A je
(1) fenil;
(2) 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika;
(3) benzenski prsten spojen na C5-C10 karbociklički prsten;
(4) 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika spojenih na 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika, ili
(5) 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika spojenih na C5-C10 karbociklički prsten;
R1 je
(1) C1-C10 alkil, koji se može supstituirati s najviše 5 halogena;
(2) halogen;
(3) QR2;
(4) Q'COR3;
(5) fenil;
R2 je
(1) vodik;
(2) C1-C10 alkil, koji se može supstituirati s najviše 5 halogena;
R3je (1) C1-C10 alkil, a
Q je (1) O.
5. Spoj iz Zahtjeva 1 naznačen time da su bilo benzensulfonamidni dio bilo X (ili A, ako je X veza) vezani na poziciju C2 tiazolnog prstena, a drugi (dio) je vezan na poziciju C4 tiazolnog prstena.
6. Spoj iz Zahtjeva 5 naznačen time da
X je
(1) veza;
(2) CH2;
(3) CH2O, naznačen time da je C vezan na tiazol, a O je vezan na A;
m je 0 do 5;
A je
(1) fenil;
(2) 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika;
(3) naftil;
(4) 5- ili 6-eročlani heterociklički prsten s 1 do 4 heteroatoma izabranih između kisika, sumpora i dušika spojenih na benzenski prsten;
R1 je
(1) C1-C10 alkil, koji se može supstituirati s najviše 5 halogena;
(2) halogen;
(3) QR2;
(4) Q'COR3;
(5) fenil;
R2 je
(1) vodik;
(2) C1-C10 alkil, koji se može supstituirati s najviše 5 halogena;
R3 je (1) C1-C10 alkil, a
Q je (1) O.
7. Spoj iz Zahtjeva 6 naznačen time da je A izabran iz skupine koju čine fenil, naftil, tienil, piridinil, benzotienil, kinolinil, indolil i benzofuranil.
8. Spoj izabran iz slijedeće grupe:
1) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(3-piridinil)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(2-naftilmetil)tiazol-2-il] benzensulfonamid;
2) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[4-(trifluormetil)fenil]tiazol-2-il] benzensulfonamid;
3) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[4-(trifluormetoksi)fenil]tiazol-2-il]benzensulfonamid;
4) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(3,4-difluorfenilmetil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
5) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(3-piridil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
6) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(4-fluorfenilmetil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
7) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(3,4-difluorfenil)tiazol-2-il] benzensulfonamid;
8) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[4-(trifluormetil)fenilmetil]tiazol-2-il]benzensulfonamid;
9) N-[4-[2-[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(2-piridil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
10) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[1-(2-fenil)etil]tiazol-2-il] benzensulfonamid
11) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(4-fluorfenil)tiazol-2-il] benzensulfonamid;
12) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(2-naftil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
13) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(3,4,5-trifluorfenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
14) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(4-heksilfenil)tiazol-2-il] benzensulfonamid;
15) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[4-(trifluormetoksi)fenilmetil]tiazol-2-il]benzensulfonamid;
16) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[4-(trifluormetoksi)fenoksimetil]tiazol-2-il]benzensulfonamid;
17) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(2-benzo[b]tienil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
18) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(3-kinolinil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
19) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(6-kinolinil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
20) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(2-benzo[b]furil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
21) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(3-indolil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
22) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(2,4-difluorfenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
23) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(3,5-difluorfenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
24) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]tiazol-2-il]benzensulfonamid;
25) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(2,3-difluorfenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
26) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[3-(trifluormetil)fenil]tiazol-2-il]benzensulfonamid;
27) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[4-(difluormetil)fenil]tiazol-2-il]benzensulfonamid;
28) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(2,4-diklorfenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
29) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[2-(trifluormetil)fenil]tiazol-2-il]benzensulfonamid;
30) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[2-fluor-4-(trifluormetil)fenil]tiazol-2-il]benzensulfonamid;
31) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]tiazol-2-il]benzensulfonamid;
32) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-[2,4-bis(trifluormetil)fenil]tiazol-2-il]benzensulfonamid;
33) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[5-(4-fluorfenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
34) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[2-(4-trifluormetilfenil)tiazol-4-il]benzensulfonamid;
35) N-[4-[2-[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[2-(4-trifluormetilfenil)tiazol-5-il]benzensulfonamid;
36) N-[4-[2-[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(4-fenilfenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
37) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(3,4-dihidroksifenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
38) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(4-hidroksifenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
39) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(4-acetoksifenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
40) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[4-(4-acetamidofenil)tiazol-2-il]benzensulfonamid;
41) N-[4-[2-[[2-hidroksi-2-(piridin-3-il)etil]amino]etil]fenil]-4-[2-(4-trifluormetoksifenil)tiazol-4-il]benzensulfonamid.
9. Spoj iz Zahtjeva 1 slijedeće formule:
[image]
10. Postupak liječenja dijabetesa, naznačen time da se dijabetičaru daje učinkovita količina spoja iz Zahtjeva 1.
11. Postupak liječenja pretilosti kod sisavaca, naznačen time da se sisavcu daje učinkovita količina spoja iz Zahtjeva 1.
12. Postupak snižavanja razine triglicerida i kolesterola, te podizanja razine lipoproteina visoke gustoće, naznačen time da se bolesniku kojem treba sniziti razinu triglicerida i kolesterola ili podići razinu lipoproteina visoke gustoće daje učinkovita količina spoja iz Zahtjeva 1.
13. Postupak smanjenja crijevnog motiliteta, naznačen time da se bolesniku kojem treba smanjiti crijevni motilitet daje učinkovita količina spoja iz Zahtjeva 1.
14. Postupak suzbijanja neurogene upale dišnih puteva, naznačen time da se bolesniku kojem treba suzbiti neurogenu upalu daje učinkovita količina spoja iz Zahtjeva 1.
15. Postupak ublažavanja depresije, naznačen time da se bolesniku koji pati od depresije daje učinkovita količina spoja iz Zahtjeva 1.
16. Postupak liječenja probavnih poremećaja, naznačen time da se bolesniku koji ima probavne poremećaje daje učinkovita količina spoja iz Zahtjeva 1.
17. Pripravak za liječenje dijabetesa ili pretilosti, snižavanje razine triglicerida i kolesterola, podizanje razine lipoproteina visoke gustoće, usporavanje crijevnog motiliteta, ublažavanje neurogenih upala, liječenje depresije ili liječenje probavnih poremećaja, naznačen time da sadržava neaktivni nosač I učinkovitu količinu spoja iz Zahtjeva 1.
18. Farmaceutski pripravak, naznačen time da sadržava spoj formule I I farmaceutski prihvatljiv nosač.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US3676097P | 1997-01-28 | 1997-01-28 | |
GBGB9705041.3A GB9705041D0 (en) | 1997-03-12 | 1997-03-12 | Thiazole benzenesulfonamides as selective B3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP980044A2 true HRP980044A2 (en) | 1998-10-31 |
Family
ID=26311166
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR9705041.3A HRP980044A2 (en) | 1997-01-28 | 1998-01-28 | Thiazole benzenesulfonamides as beta3 antagonists for the treatment of diabetes and obesity |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0968209A1 (hr) |
JP (1) | JP2001509166A (hr) |
KR (1) | KR20000070568A (hr) |
CN (1) | CN1251099A (hr) |
AR (1) | AR011092A1 (hr) |
AU (1) | AU728812B2 (hr) |
BG (1) | BG103686A (hr) |
BR (1) | BR9807096A (hr) |
CA (1) | CA2278739A1 (hr) |
EA (1) | EA199900692A1 (hr) |
EE (1) | EE9900328A (hr) |
HR (1) | HRP980044A2 (hr) |
HU (1) | HUP0002053A3 (hr) |
ID (1) | ID22273A (hr) |
IL (1) | IL131130A0 (hr) |
IS (1) | IS5131A (hr) |
NO (1) | NO993646L (hr) |
PE (1) | PE52299A1 (hr) |
PL (1) | PL334833A1 (hr) |
SK (1) | SK100099A3 (hr) |
TR (1) | TR199902442T2 (hr) |
WO (1) | WO1998032753A1 (hr) |
Families Citing this family (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19824175A1 (de) * | 1998-05-29 | 1999-12-02 | Novartis Ag | Amino-azol-Verbindungen |
DE122008000018I1 (de) | 2000-01-21 | 2008-08-14 | Novartis Pharma Ag | Zusammensetzungen bestehend aus Dipeptidylpeptidase-IV Inhibitoren und Antidiabetica |
AU2710301A (en) * | 2000-01-28 | 2001-08-07 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | Novel remedies with the use of beta3 agonist |
PT1138685E (pt) | 2000-03-31 | 2004-08-31 | Pfizer Prod Inc | Processo para a preparacao de piridinas substituidas |
SK632003A3 (en) * | 2000-07-13 | 2003-06-03 | Lilly Co Eli | Beta3 adrenergic agonists |
US6498170B2 (en) | 2000-07-17 | 2002-12-24 | Wyeth | Cyclamine sulfonamides as β-3 adrenergic receptor agonists |
US6525202B2 (en) | 2000-07-17 | 2003-02-25 | Wyeth | Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists |
US6465501B2 (en) | 2000-07-17 | 2002-10-15 | Wyeth | Azolidines as β3 adrenergic receptor agonists |
US6537994B2 (en) | 2000-07-17 | 2003-03-25 | Wyeth | Heterocyclic β3 adrenergic receptor agonists |
US6410734B1 (en) | 2000-07-17 | 2002-06-25 | Wyeth | 2-substituted thiazolidinones as beta-3 adrenergic receptor agonists |
US6369232B1 (en) * | 2000-08-15 | 2002-04-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Tetrazolyl-phenyl acetamide glucokinase activators |
WO2002038544A2 (en) | 2000-11-10 | 2002-05-16 | Eli Lilly And Company | 3-substituted oxindole beta 3 agonists |
EP1348706B1 (en) * | 2000-12-08 | 2009-08-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Substituted thiazole derivatives bearing 3-pyridyl groups, process for preparing the same and use thereof |
AR035605A1 (es) | 2000-12-11 | 2004-06-16 | Bayer Corp | Derivados de aminometil cromano di-sustituidos, un metodo para su preparacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas beta-3-adreno-receptores |
AR035858A1 (es) | 2001-04-23 | 2004-07-21 | Bayer Corp | Derivados de cromano 2,6-sustituidos,composiciones farmaceuticas,uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas adrenorreceptores beta-3 |
ATE316088T1 (de) * | 2001-06-22 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Tyrosin-kinase inhibitoren |
DE60211199T2 (de) | 2001-08-14 | 2007-02-01 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | 3-substituierte oxindol-beta-3-agonisten |
WO2003016307A1 (en) | 2001-08-14 | 2003-02-27 | Eli Lilly And Company | β3 ADRENERGIC AGONISTS |
MXPA04002931A (es) * | 2001-10-12 | 2005-04-11 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Heterociclos que contienen nitrogeno de 5 miembros sustituidos con fenilo para el tratamiento de la obesidad. |
ES2242890T3 (es) | 2001-11-20 | 2005-11-16 | Eli Lilly And Company | Agonistas beta 3 de oxindol 3-sustituido. |
JP2005518357A (ja) | 2001-11-20 | 2005-06-23 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ベータ3アドレナリンアゴニスト |
WO2003059348A1 (en) | 2002-01-11 | 2003-07-24 | Eli Lilly And Company | 2-oxo-benzimidazolyl substituted ethanolamine derivatives and their use as beta3 agonists |
US6872724B2 (en) | 2002-07-24 | 2005-03-29 | Merck & Co., Inc. | Polymorphs with tyrosine kinase activity |
US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
WO2005097127A2 (en) | 2004-04-02 | 2005-10-20 | Merck & Co., Inc. | Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders |
WO2006132196A1 (ja) * | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Asahi Kasei Pharma Corporation | β3作動薬を含有する新規な医薬 |
CA2622608C (en) | 2005-09-14 | 2014-08-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes |
AU2006297443B2 (en) | 2005-09-29 | 2010-08-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
WO2007044296A2 (en) * | 2005-10-04 | 2007-04-19 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for the treatment of urinary frequency, urinary urgency and urinary incontinence |
EP2083831B1 (en) | 2006-09-22 | 2013-12-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
AU2008233662B2 (en) | 2007-04-02 | 2012-08-23 | Msd K.K. | Indoledione derivative |
EA020466B1 (ru) | 2007-06-04 | 2014-11-28 | Синерджи Фармасьютикалз Инк. | Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
EP2810951B1 (en) | 2008-06-04 | 2017-03-15 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
ES2624828T3 (es) | 2008-07-16 | 2017-07-17 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros |
WO2010047982A1 (en) | 2008-10-22 | 2010-04-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
CA2741672A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
WO2011041293A1 (en) | 2009-09-30 | 2011-04-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors |
CN102834393B (zh) | 2010-02-03 | 2015-07-22 | 武田药品工业株式会社 | 细胞凋亡信号调节激酶1抑制剂 |
AU2011218830B2 (en) | 2010-02-25 | 2014-07-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
EP3243385B1 (en) | 2011-02-25 | 2021-01-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
JP2015525782A (ja) | 2012-08-02 | 2015-09-07 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | 抗糖尿病性三環式化合物 |
ES2394349B1 (es) | 2012-08-29 | 2013-11-04 | Fundación Centro Nacional De Investigaciones Cardiovasculares Carlos Iii | Uso de agonistas selectivos de receptores beta-3 adrenérgicos para el tratamiento de hipertensión pulmonar |
US9784726B2 (en) | 2013-01-08 | 2017-10-10 | Atrogi Ab | Screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment |
CN104994848A (zh) | 2013-02-22 | 2015-10-21 | 默沙东公司 | 抗糖尿病二环化合物 |
WO2014139388A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
CA2905438A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
PT3004138T (pt) | 2013-06-05 | 2024-06-18 | Bausch Health Ireland Ltd | Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de produção e utilização dos mesmos |
WO2015051496A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
US11072602B2 (en) | 2016-12-06 | 2021-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic heterocyclic compounds |
US10968232B2 (en) | 2016-12-20 | 2021-04-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic spirochroman compounds |
GB201714740D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
GB201714745D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
GB201714734D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
GB201714736D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
GB202205895D0 (en) | 2022-04-22 | 2022-06-08 | Atrogi Ab | New medical uses |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0091749A3 (en) * | 1982-04-08 | 1984-12-05 | Beecham Group Plc | Ethanolamine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5451677A (en) * | 1993-02-09 | 1995-09-19 | Merck & Co., Inc. | Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
IL113410A (en) * | 1994-04-26 | 1999-11-30 | Merck & Co Inc | Substituted sulfonamides having an asymmetric center and pharmaceutical compositions containing them |
-
1998
- 1998-01-23 BR BR9807096-7A patent/BR9807096A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-01-23 CN CN98803585A patent/CN1251099A/zh active Pending
- 1998-01-23 WO PCT/US1998/001317 patent/WO1998032753A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-01-23 JP JP53214898A patent/JP2001509166A/ja active Pending
- 1998-01-23 KR KR1019997006814A patent/KR20000070568A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-01-23 CA CA002278739A patent/CA2278739A1/en not_active Abandoned
- 1998-01-23 ID IDW990755A patent/ID22273A/id unknown
- 1998-01-23 AU AU60384/98A patent/AU728812B2/en not_active Ceased
- 1998-01-23 HU HU0002053A patent/HUP0002053A3/hu unknown
- 1998-01-23 EP EP98903677A patent/EP0968209A1/en not_active Withdrawn
- 1998-01-23 TR TR1999/02442T patent/TR199902442T2/xx unknown
- 1998-01-23 EA EA199900692A patent/EA199900692A1/ru unknown
- 1998-01-23 SK SK1000-99A patent/SK100099A3/sk unknown
- 1998-01-23 EE EEP199900328A patent/EE9900328A/xx unknown
- 1998-01-23 PL PL98334833A patent/PL334833A1/xx unknown
- 1998-01-23 IL IL13113098A patent/IL131130A0/xx unknown
- 1998-01-27 AR ARP980100357A patent/AR011092A1/es unknown
- 1998-01-28 PE PE1998000064A patent/PE52299A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-01-28 HR HR9705041.3A patent/HRP980044A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-07-23 IS IS5131A patent/IS5131A/is unknown
- 1999-07-27 NO NO993646A patent/NO993646L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-08-24 BG BG103686A patent/BG103686A/bg unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20000070568A (ko) | 2000-11-25 |
JP2001509166A (ja) | 2001-07-10 |
IL131130A0 (en) | 2001-01-28 |
SK100099A3 (en) | 2000-05-16 |
ID22273A (id) | 1999-09-23 |
HUP0002053A3 (en) | 2001-09-28 |
TR199902442T2 (xx) | 2000-07-21 |
BR9807096A (pt) | 2000-04-18 |
BG103686A (bg) | 2000-06-30 |
AR011092A1 (es) | 2000-08-02 |
EP0968209A1 (en) | 2000-01-05 |
PL334833A1 (en) | 2000-03-27 |
AU6038498A (en) | 1998-08-18 |
PE52299A1 (es) | 1999-05-26 |
AU728812B2 (en) | 2001-01-18 |
NO993646L (no) | 1999-09-27 |
HUP0002053A2 (hu) | 2001-08-28 |
CN1251099A (zh) | 2000-04-19 |
CA2278739A1 (en) | 1998-07-30 |
EA199900692A1 (ru) | 2000-02-28 |
IS5131A (is) | 1999-07-23 |
NO993646D0 (no) | 1999-07-27 |
WO1998032753A1 (en) | 1998-07-30 |
EE9900328A (et) | 2000-02-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP980044A2 (en) | Thiazole benzenesulfonamides as beta3 antagonists for the treatment of diabetes and obesity | |
AU712057B2 (en) | Oxadiazole benzenesulfonamides as selective beta3 agonists for the treatment of diabetes and obesity | |
US6011048A (en) | Thiazole benzenesulfonamides as β3 agonists for treatment of diabetes and obesity | |
CN102770415B (zh) | 作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的多环化合物 | |
AU717699B2 (en) | Chemical compounds | |
JP5047175B2 (ja) | アゾールおよびチアゾール誘導体およびその使用 | |
JP3149186B2 (ja) | 糖尿病および肥満の治療のための選択的β▲下3▼作用物質としての置換スルホンアミド | |
JP5290749B2 (ja) | ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤 | |
US6291491B1 (en) | Amide derivatives as β 3 agonists | |
US20110301142A1 (en) | Antagonists of lysophosphatidic acid receptors | |
JP2006516254A (ja) | Pparモジュレータとしての縮合ヘテロ環誘導体 | |
AU2006287513A1 (en) | 1, 3-disubstituted indole derivatives for use as PPAR modulators | |
AU4689500A (en) | Di-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands | |
WO2009083526A1 (en) | Novel compounds | |
JP2009507846A (ja) | Ppar活性化合物 | |
JP2006514069A (ja) | Ppar調節因子としての融合複素環式誘導体 | |
AU2012357747B2 (en) | TRPM8 antagonists | |
JP2005504778A (ja) | 経口抗糖尿病剤 | |
JP2002506033A (ja) | ビトロネクチン受容体アンタゴニスト | |
JP2011500852A (ja) | 疼痛治療のために有用なtrpvl拮抗薬としての2−アミノオキサゾール誘導体 | |
US6034106A (en) | Oxadiazole benzenesulfonamides as selective β3 Agonist for the treatment of Diabetes and Obesity | |
EP0767782B1 (en) | Aryl and heteroaryl alkoxynaphthalene derivatives | |
RU2138488C1 (ru) | Соединения 2-аминокарбоновой кислоты, замещенной 5-арилизоксазол-4-илом, и фармацевтическая композиция на их основе | |
MXPA99007032A (en) | THIAZOLE BENZENESULFONAMIDES AS&bgr;3 | |
CZ268199A3 (cs) | Thiazolbenzensulfonamidy a farmaceutický prostředek |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
ODBC | Application rejected |